FR 2980796 A1 20130405 FR 1158885 A 20110930 Oligosaccharides fonctionnalisés [0001] La présente invention concerne des oligosaccharides anioniques destinés à un usage thérapeutique et/ou prophylactique, pour l'administration de principe(s) actif(s) aux hommes ou aux animaux. [0002] Les oligosaccharides selon l'invention comportant des groupes carboxyles présentent, du fait de leur structure et de leur biocompatibilité, un intérêt certain pour l'industrie pharmaceutique, notamment pour la stabilisation de principes actifs par exemple protéiques ; [0003] De façon surprenante et malgré la réduction de la longueur de la chaîne macromoléculaire les oligosaccharides selon l'invention conservent la propriété de créer des interactions avec des principes actifs, protéiques par exemple. [0004] D'autre part la fonctionnalisation de ces oligosaccharides par des groupements carboxyles permet avantageusement de moduler les forces d'interaction mises en jeu entre l' oligosaccharide et le principe actif. [0005] La présente invention vise à proposer des oligosaccharides, destinés à la stabilisation, l'administration et la délivrance de principes actifs, pouvant être préparés par des méthodes relativement simples à mettre en oeuvre. La présente invention a ainsi vocation à proposer des oligosaccharides aptes à permettre la stabilisation, l'administration et la délivrance de principes actifs d'une grande diversité. [0006] La présente invention vise également à obtenir des oligosaccharides avec un degré de fonctionnalisation en groupements anioniques pouvant aller au-delà de deux groupements carboxylates par unité saccharidique. [0007] L'invention vise aussi l'obtention d'oligosaccharides pouvant présenter une biodégradabilité suffisamment rapide et appropriée à leur utilisation dans la préparation d'une large catégorie de formulations pharmaceutiques, y compris pour des médicaments destinés à une administration chronique et/ou de fréquence élevée. Outre l'exigence d'une biodégradabilité modulable après administration, l'invention vise à proposer des oligosaccharides répondant aux contraintes établies par l'industrie pharmaceutique, notamment en termes de stabilité dans les conditions normales de conservation et de stockage et notamment en solution. [0008] La présente invention concerne un oligodextrane, choisi parmi les dextranes dont le degré de polymérisation moyen est inférieur à 10, modifié par au moins un substituant de formule générale I : - 15 20 - - 25 - - 30 - -R1-[[AA]-[R2Mm Formule I identiques ou différents lorsqu'il y a au moins deux substituants, dans lequel : - le radical -[AA]- désigne un résidu d'acide aminé fixé sur le squelette du dextrane par l'intermédiaire d'un bras de liaison -R1-, et portant éventuellement un radical -[R2], - le bras de liaison -R1- est une chaîne carbonée en Cl à C15, éventuellement substituée et/ou comportant au moins un hétéroatome (tels que 0, N et S) et au moins une fonction acide ; il forme avec le résidu d'acide aminé [AA] une liaison amide, et est directement fixé sur le squelette du dextrane par une liaison de type ester, carbamate, éther - de préférence une liaison éther -. - Le radical -[R2]n est une chaîne carbonée en Cl à C18, éventuellement substituée, - n étant 0, 1 ou 2, - ni étant 1 ou 2, et, éventuellement un ou plusieurs substituants de même formule générale I, dans laquelle -[AA]-, R1-, n ont les même valeurs que ci-dessus et m =0, et, lorsque m ou n est égal à 0 alors les fonctions salifiables libres sont sous forme de sels de cations alcalins, le degré de substitution i, en -R1-[[AA]-[R2]n]m lorsque m = 0 étant compris entre 0.1 et 3. le degré de substitution j, en -R1-[[AA]-[R2]n]m lorsque m >0 étant compris entre 0.01 et 2.9, et, 5 3. [0009] Dans un mode de réalisation l'oligodextrane à une masse molaire moyenne en nombre inférieure à 2000 g/mol. 35 [00010] Dans un mode de réalisation au moins 50% de la population d'oligosaccharide à un degré de polymèrisation inférieur à 10. [00011] Les cations peuvent être choisis parmi les cations alcalins, comme Na+ ou K. [00012] Dans un mode de réalisation, si l'oligodextrane substitué comporte des fonctions amines, les fonctions amines sont sous la forme d'un sel d'anion. [00013] Dans un mode de réalisation, les anions peuvent être choisis parmi les halogénures, chlorures de préférence. [00014] Dans un mode de réalisation, les acides aminés sont choisis parmi les alpha acides aminés. [00015] Dans un mode de réalisation, les alpha acides aminés sont choisis parmi les alpha acides aminés naturels. [00016] Dans un mode de réalisation, les alpha acides aminés naturels sont choisis parmi les acides aminés hydrophobes choisis dans le groupe comprenant le tryptophane, la leucine, l'alanine, l'iso-leucine, la glycine, la phénylalanine, la valine. Dans un mode de réalisation, les alpha acides aminés naturels sont choisis parmi les acides aminés polaires choisis dans le groupe comprenant l'acide aspartique, l'acide glutamique, la lysine, la sérine. [00017] Dans un mode de réalisation, l'oligosaccharide est caractérisé en ce que le radical -[R2]n est un radical benzyle. [00018] Dans un mode de réalisation, l'oligosaccharide est caractérisé en ce que le radical -[R2],, est issu d'un alcool hydrophobe. [00019] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools constitués d'une chaîne alkyle insaturée et/ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant de 4 à 18 carbones. [00020] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools constitués d'une chaîne alkyle insaturée et/ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant de 6 à 18 carbones. [00021] Dans un mode de réalisation, L'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools constitués d'une chaîne alkyle insaturée et/ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant de 8 à 16 carbones. [00022] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est l'octanol. [00023] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est le 2-éthylbutanol. [00024] Dans un mode de réalisation, l'alcool gras est choisi parmi le méristyl, le cétyl, le stéaryl, le cétéaryl, le butyl, l'oléyl, la lanoline. [00025] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi dans le groupe constitué par lecholestérol et ses dérivés. [00026] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est le cholestérol. [00027] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les dérivés du menthol, [00028] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est le menthol sous sa forme racémique. [00029] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est l'isomère D du menthol. [00030] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est l'isomère L du menthol. [00031] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les tocophérols. [00032] Dans un mode de réalisation, le tocophérol est l'alpha tocophérol. [00033] Dans un mode de réalisation, l'alpha tocophérol est le racémique de l'alpha tocophérol. [00034] Dans un mode de réalisation, le tocophérol est l'isomère D de l'alpha tocophérol. [00035] Dans un mode de réalisation, le tocophérol est l'isomère L de l'alpha 15 tocophérol. [00036] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools porteurs de groupe aryle. [00037] Dans un mode de réalisation, l'alcool porteur de groupe aryle est choisi dans le groupe constitué par l'alcool benzylique et l'alcool phenéthylique. 20 [00038] Dans un mode de réalisation, l'oligosaccharide est caractérisé en ce que le radical -[R2], est issu d'un acide hydrophobe. [00039] Dans un mode de réalisation, l'acide hydrophobe est choisi parmi les acides gras. 25 [00040] Dans un mode de réalisation, les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides constitués d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant de 6 à 50 carbones. [00041] Dans un mode de réalisation, les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides gras linéaires. 30 [00042] Dans un mode de réalisation, les acides gras linéaires sont choisis dans le groupe constitué par l'acide caproïque, l'acide oenanthique, l'acide caprylique, l'acide caprique, l'acide nonanoïque, l'acide décanoïque, l'acide undécanoïque, l'acide dodécanoïque, l'acide palmitique, l'acide stéarique, l'acide arachidique, l'acide béhénique, l'acide tricosanoïque, l'acide lignocérique, l'acide heptacosanoïque, l'acide 35 octacosanoïque et l'acide mélissique. [00043] Dans un mode de réalisation, les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides gras insaturés. [00044] Dans un mode de réalisation, les acides gras insaturés sont choisis dans le groupe constitué par l'acide myristoléique, l'acide palmitoléique, l'acide oléique, l'acide élaidique, l'acide linoléique, l'acide alpha-linoléique, l'acide arachidonique, l'acide eicosapentaenoïque, l'acide erucique et l'acide docosahexaenoïque. [00045] Dans un mode de réalisation, les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides de la bile et leurs dérivés. [00046] Dans un mode de réalisation, les acides de la bile et leurs dérivés sont choisis dans le groupe constitué par l'acide cholique, l'acide déhydrocholique, l'acide désoxycholique et l'acide chénodésoxycholique. [00047] Dans un mode de réalisation,0.1 i 5 3 [00048] Dans un mode de réalisation, 0.5 5 i 5 2.5 [00049] Dans un mode de réalisation, 0.75_ j 5 2 [00050] Dans un mode de réalisation, 0.95 i 5 1.7 [00051] Dans un mode de réalisation, 0.01 s j s 2.9 [00052] Dans un mode de réalisation, 0.02 5 j 5 2 [00053] Dans un mode de réalisation, 0.035 j 5 1.2 [00054] Dans un mode de réalisation, 0,045. j 5 0.7 [00055] L'oligosaccharide selon l'invention, a un degré moyen de polymérisation compris entre 2 et 10. [00056] Dans un mode de réalisation, il a un degré moyen de polymérisation compris entre 2 et 8. [00057] Dans un autre mode de réalisation, il a un degré moyen de polymérisation compris entre 3 et 6. [00058] On entend par anionique un oligosaccharide qui contient des fonctions carboxyles non fonctionnalisées et salifiables. [00059]On entend par degré de polymérisation DP le nombre moyen d'unités répétitives (monomères) par chaîne de polymère. Il se calcule en divisant la masse molaire moyenne en nombre par la masse moyenne du motif répété. [00060] On entend par masse molaire moyenne en nombre (Me) la moyenne arithmétique des masses de chacune des chaînes de polymère. Ainsi pour un nombre ni de chaînes i de masse molaire Mi, on a Mn = [00061] La masse molaire moyenne en poids (M,) est obtenue par M, = (Z,n,M,2)/(Z,n,M,), ni étant le nombre de chaînes de polymère i de masse molaire M. [00062] Les polymères peuvent également être caractérisés par la distribution de longueurs de chaînes, aussi appelée indice de polydispersité (Ip), et est égal au M', divisé par le Mn. [00063] Dans un mode de réalisation l'invention concerne un oligosaccharide choisi dans le groupe constitué par les oligosaccharides suivants dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par l'aspartate de dilauryle [1DMC(1.03)Asp(OC12)2(0.07)] dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par l'aspartate de dilauryle [1DMC(1.65)Asp(OC12)2(0.07)] dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par l'aspartate de dilauryle [1DMC(1.65)Asp(OC12)2(0.15)] dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par l'aspartate de didécyle [1DMC(1.03)Asp(OC10)2(0.05)] dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par l'aspartate de dioctyle [1DMC(1.03)Asp(OC8)2(0.07)] dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par l'aspartate de [3-benzyle [1DMC(1.65)Asp(OBz1)01-f(0.6)] dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par le tryptophane [1DMC(1.65)Trp(1.0)] dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par le phénylalaninate d'octyle [1DMC(1.03)Phe0C8(0.2)] dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par le tryptophane [1DMC(2.1)Trp(1.3)] dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par la phénylalanine [1DMC(1.65)Phe(0.65)] dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par la phénylalanine [1DMC(2.1)Phe(1.0)] N-méthylcarboxylate de sodium dextrane carbamate modifié par la L- Phenylalanine [1DUGIy(1.65)Phe(0,65)] N-méthylcarboxylate de sodium dextrane carbamate modifié par le tryptophane [1DUGly(1,65)Trp(1,0)] [00064] L'invention concerne également l'utilisation des oligosaccharides fonctionnalisés selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques. [00065] L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant l'un des oligosaccharides selon l'invention tel que décrit précédemment et au moins un principe actif. [00066] L'invention concerne également une composition pharmaceutique caractérisée en ce que le principe actif est choisi dans le groupe constitué par les protéines, les glycoprotéines, les peptides et les molécules thérapeutiques non-peptidiques. [00067] On entend par principe actif un produit sous forme d'entité chimique unique et/ou Sous forme d'une combinaison ayant une activité physiologique. Ledit principe actif peut être exogène c'est-à-dire qu'il est apporté par la composition selon l'invention. Il peut également être endogène, par exemple les facteurs de croissance qui vont être sécrétés dans une plaie pendant la première phase de cicatrisation et qui pourront être retenus sur ladite plaie par la composition selon l'invention. [00068] Selon les pathologies visées elle est destinée à un traitement local et/ou systémique. [00069] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique, transdermique, intramusculaire, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonaire etc. [00070] Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont soit sous forme liquide, en solution aqueuse, soit sous forme de poudre, d'implant ou de film. Elles comportent en outre les excipients pharmaceutiques classiques bien connus de l'homme de l'art. [00071] En fonction des pathologies et des modes d'administration les compositions pharmaceutiques pourront avantageusement comporter, en outre, des excipients permettant de les formuler sous forme de gel, d'éponge, de solution injectable, de solution buvable, de lyoc etc. [00072] L'invention concerne également une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle est administrable sous forme de stent, de film ou « coating » de biomatériaux implantables, d'implant. Oligosaccharide 1 : Dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par le phénylalaninate d'octyle [1DMC(1.03)Phe0C8(0.2)] [00073] Le phénylalaninate d'octyle, sel d'acide paratoluènesulfonique est préparé à partir d'octanol et de phénylalanine selon le procédé décrit dans le brevet US 4,826,818 (Kenji M., et al.). [00074]8 g (148 mmol de fonctions hydroxyles) de dextrane de masse molaire moyenne en poids de 1 kg/mol (Pharmacosmos, degré de polymérisation de 3,9), sont dissouts dans l'eau (420 g/L). A cette solution sont ajoutés 15 mL de NaOH 10 N (48 mmol). Le mélange est chauffé à 35°C, et 23 g de chloroacétate de sodium (198 mmol) sont ajoutés. Le mélange est progressivement porté à une température de 60°C et est maintenu à cette température pendant 100 minutes supplémentaires. Le mélange est dilué avec de l'eau, neutralisé par l'acide acétique puis purifié par ultrafiltration sur membrane PES de 1 kDa contre de l'eau. La concentration en oligosaccharide de la solution finale est déterminée par extrait sec, puis un dosage acide/base dans un mélange eau/acétone 50 / 50 (V/V) est effectué pour déterminer le degré de substitution en méthylcarboxylate. [00075] D'après l'extrait sec : [oligosaccharide] = 31,5 mg/g [00076] D'après le dosage acide/base, le degré de substitution en méthylcarboxylate est de 1,03 par unité glucosidique. Ce dextraneméthylcarboxylate de sodium est lyophilisé pendant 18 heures. [00077] La solution de dextraneméthylcarboxylate de sodium est acidifiée sur une résine Purolite (anionique) pour obtenir le dextraneméthylcarboxylique acide qui est ensuite lyophilisé pendant 18 heures. [00078] 10 g de dextraneméthylcarboxylique acide (46 mmol de fonctions méthylcarboxylique acide) sont solubilisés dans le DMF (23 g/L) puis refroidis à 0°C. Un mélange de phénylalaninate d'octyle, sel d'acide paratoluènesulfonique (4,0 g ; 9 mmol) dans du DMF est préparé (100 g/L). 0,9 g de triéthylamine (9 mmol) sont ajoutés au mélange. Une fois la solution d'oligosaccharide à 0°C, une solution de NMM (5,2 g, 51 mmol) et de EtOCOCI (5,6 g ; 51 mmol) est rajoutée. Après 10 minutes, la solution de phénylalaninate d'octyle est ajoutée et le mélange est agité à 10°C. Le mélange est ensuite chauffé à 50°C. 70 mL d'une solution aqueuse d'imidazole (150 g/L) et 120 mL d'eau sont ajoutés. La solution ainsi obtenue est purifiée par ultrafiltration sur membrane PES de 1 kDa contre NaCI 0,9%, NaOH 0,01N, NaCI 0,9% et de l'eau. La concentration en oligosaccharide de la solution finale est déterminée par extrait sec. Un échantillon de solution est lyophilisé et analysé par RMN 1H dans D20 pour déterminer le degré de substitution en méthylcarboxylates greffés par le phénylalaninate d'octyle. [00079] D'après l'extrait sec : [Oligosaccharide 1] = 11,1 mg/g [00080] D'après la RMN 1H : le degré de substitution en méthylcarboxylates greffés par le phénylalaninate d'octyle est de 0,2. Oligosaccharide 2 : Dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par l'aspartate de dilauryle [1DMC(1.03)Asp(0C12)2(0.07)] [00081] L'aspartate de dilauryle, sel d'acide paratoluènesulfonique est préparé à partir de dodécanol et d'acide aspartique selon le procédé décrit dans le brevet US 4,826,818 (Kenji M., et al.). [00082] 10 g de dextraneméthylcarboxylique acide caractérisé par un degré de substitution en méthylcarboxylate de 1,03 par unité glucosidique sont synthétisés à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids de 1 kg/mol (Pharmacosmos, degré de polymérisation de 3,9), selon un procédé similaire à celui décrit pour l'oligosaccharide 1, puis lyophilisés. [00083] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de l'oligosaccharide 1, un sodium méthylcarboxylate dextrane fonctionnalisé par l'aspartate de dilauryle est obtenu. [00084] D'après l'extrait sec : [Oligosaccharide 2] = 12,3 mg/g [00085] D'après la RMN 1H : le degré de substitution en méthylcarboxylates fonctionnalisés par l'aspartate de dilauryle est de 0,07. Oligosaccharide 3 Dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par l'aspartate de dilauryle [1DMC(1.65)Asp(OC12)2(0.07)] [00086] 10 g de dextraneméthylcarboxylate de sodium caractérisé par un degré de substitution en méthylcarboxylate de 1,03 par unité glucosidique sont synthétisés à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids de 1 kg/mol (Pharmacosmos, degré de polymérisation de 3,9), selon un procédé similaire à celui décrit pour VOligosaccharide 1, puis lyophilisés. [00087] 8 g (64 mmol of hydroxyl functions) dextraneméthylcarboxylate de sodium caractérisé par un degré de substitution en méthylcarboxylate de 1,03 par unité glucosidique sont solubilisés dans de l'eau (1000 g/L). 6 mL de NaOH 10 N (64 mmol) sont ajoutés. Le mélange est chauffé à 35°C, et 7,6 g de chloroacétate de sodium (65 mmol) sont ajoutés. Le mélange est progressivement porté à une température de 60°C, et est maintenu à cette température pendant 100 minutes supplémentaires. Le mélange est dilué avec de l'eau, neutralisé par l'acide acétique puis purifié par ultrafiltration sur membrane PES de 1 kDa contre de l'eau. La concentration en oligosaccharide de la solution finale est déterminée par extrait sec, puis un dosage acide/base dans un mélange eau/acétone 50 / 50 (V/V) est effectué pour déterminer le degré de substitution en méthylcarboxylate. [00088] D'après l'extrait sec : [oligosaccharide] 45,8 mg/g [00089] D'après le dosage acide/base, le degré de substitution en méthylcarboxylate est de 1,65 par unité glucosidique. [00090] La solution de dextraneméthylcarboxylate de sodium est passée sur une résine Purolite (anionique) pour obtenir le dextraneméthylcarboxylique acide qui est ensuite lyophilisé pendant 18 heures. [00091] L'Oligosaccharide 3 est un dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par l'aspartate de dilauryle préparé selon un procédé similaire à celui décrit pour l'Oligosaccharide 2. [00092] Extrait sec : [Oligosaccharide 3] = 17,5 mg/g [00093] D'après la RMN 11-1 : le degré de substitution en méthylcarboxylates fonctionnalisés par l'aspartate de dilauryle est de 0,07. Oligosaccharide 4 : Dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par l'aspartate de dilauryle [1DMC(1.65)Asp(OC12)2(0.15)] [00094] 10 g de dextraneméthylcarboxylique acide caractérisé par un degré de substitution en méthylcarboxylate de 1,65 par unité glucosidique sont synthétisés à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids de 1 kg/mol (Pharmacosmos, degré de polymérisation de 3,9), selon un procédé similaire à celui décrit pour l'Oligosaccharide 3, puis lyophilisés. [00095] L'Oligosaccharide 4 est un dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par l'aspartate de dilauryle, préparé selon un procédé similaire à celui décrit pour l'Oligosaccharide 2.D'après l'extrait sec [Oligosaccharide 4] = 16,7 mg/g [00096] D'après la RMN 11-1 : le degré de substitution en méthylcarboxylates fonctionnalisés par de l'aspartate de dilauryle est de 0,15. Oligosaccharide 5 : Dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par l'aspartate de didécyle [1DMC(1.03)Asp(OC10)2(0.05)] [00097] L'aspartate de didécyle, sel d'acide paratoluènesulfonique est préparé à partir de décanol et d'acide aspartique selon le procédé décrit dans le brevet US 4,826,818 (Kenji M., et al.). [00098] 10 g de dextraneméthylcarboxylique acide caractérisé par un degré de substitution en méthylcarboxylate de 1,03 par unité glucosidique sont synthétisés à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids 1 kg/mol (Pharmacosmos, degré de polymérisation de 3,9) selon un procédé similaire à celui décrit pour l'Oligosaccharide 1, puis lyophilisés. [00099] L'Oligosaccharide 5 est un dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par l'aspartate de didécyle, préparé selon un procédé similaire à celui décrit pour l'Oligosaccharide 2. [000100] D'après l'extrait sec : [Oligosaccharide 5] = 19,4 mg/g [000101] D'après la RMN 11-1 : le degré de substitution en méthylcarboxylates fonctionnalisés par l'aspartate de didécyle est de 0,05. Oligosaccharide 6 : Dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par l'aspartate de dioctyle [1DMC(1.03)Asp(OC8)2(0.07)] [000102] L'aspartate de dioctyle, sel d'acide paratoluènesulfonique est préparé à partir d'octanol et d'acide aspartique selon le procédé décrit dans le brevet US 4,826,818 (Kenji M., et al.). [000103] 10 g de dextraneméthylcarboxylique acide caractérisé par un degré de substitution en méthylcarboxylate de 1,03 par unité glucosidique sont synthétisés à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids de 1 kg/mol (Pharmacosmos, degré de polymérisation de 3,9) selon un procédé similaire à celui décrit pour l'Oligosaccharide 1, puis lyophilisés. [000104] L'Oligosaccharide 6 est un dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par l'aspartate de dioctyle, préparé selon un procédé similaire à celui décrit pour l'Oligosaccharide 2. [000105] D'après l'extrait sec : [Oligosaccha ride 6] = 9,8 mg/g [000106] D'après la RMN 11-1 le degré de substitution en méthylcarboxylates fonctionnalisés par l'aspartate de dioctyle est de 0,07. Oligosaccha ride 7 : Dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par l'aspartate de 13-benzyle [1DMC(1.65)Asp(OBzl)OH(0.6)] [000107] 10 g de dextraneméthylcarboxylique acide caractérisé par un degré de substitution en méthylcarboxylate de 1,65 par unité glucosidique sont synthétisés à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids de 1 kg/mol (Pharmacosmos, degré de polymérisation de 3,9) selon un procédé similaire à celui décrit pour l'Oligosaccharide 3, puis lyophilisés. [000108] L'Oligosaccharide 7 est un dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par l'aspartate de [3-benzyle, préparé selon un procédé similaire à celui décrit pour l'Oligosaccharide 2 en utilisant l'acide aspartique de G3-benzyle (Bachem). [000109] D'après l'extrait sec : [Oligosaccharide 7] = 26,0 mg/g [000110] D'après la RMN 'H : le degré de substitution en méthylcarboxylates fonctionnalisés par l'aspartate de ]3-benzyle est de 0,6. Oligosaccharide 8 : Dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par le tryptophane [1DMC(1.65)Trp(1.0)] [000111] 10 g de dextraneméthylcarboxylique acide caractérisé par un degré de substitution en méthylcarboxylate de 1,65 par unité glucosidique sont synthétisés à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids de 1 kg/mol (Pharmacosmos, degré de polymérisation de 3,9) selon un procédé similaire à celui décrit pour l'Oligosaccharide 3, puis lyophilisés. [000112] 10 g de dextraneméthylcarboxylique acide (64 mmol de fonctions méthylcarboxylique acide) sont solubilisés dans le DMF (22 g/L) puis refroidis à 0°C. Une fois la solution d'oligosaccharide à 0°C, une solution de NMM (7,1 g ; 70 mmol) et de EtOCOCI (7,6 g ; 70 mmol) est rajoutée. Après 10 minutes, 11,9 g de tryptophane (Ajinomoto) (58 mmol) sont ajoutés et le mélange est agité à 10°C. 26 mL d'une solution aqueuse d'imidazole (340 g/L) sont ajoutés. Le mélange est ensuite chauffé à 30°C. Lorsque la température atteint 20°C, 70 mL d'eau sont ajoutés. Quand la température atteint 30°C, le mélange est sorti du réacteur et la solution obtenue est purifiée par ultrafiltration sur membrane PES de 1 kDa contre 6 volumes de NaCI 0,9%, 2 volumes de NaOH 0,01N, 4 volumes de NaCI 0,9% and 3 volumes d'eau. La concentration en oligosaccharide de la solution finale est déterminée par extrait sec. Un échantillon de solution est lyophilisé et analysé par RMN 1H dans D20 pour déterminer la fraction molaire des méthylcarboxylates greffés par le tryptophane. [000113] D'après l'extrait sec : [Oligosaccharide 8] = 47,1 mg/g [000114] D'après la RMN 1H : le degré de substitution en méthylcarboxylates fonctionnalisés par le tryptophane est de 1. Oligosaccharide 9 : Dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par le tryptophane [1DMC(2.1)Trp(1.3)] [000115] 10 g de dextraneméthylcarboxylate de sodium caractérisé par un degré de substitution en méthylcarboxylate de 1,65 par unité glucosidique sont synthétisés à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids de 1 kg/mol (Pharmacosmos, degré de polymérisation de 3,9) selon un procédé similaire à celui décrit pour l'Oligosaccharide 2, puis lyophilisés. [000116] 8 g (37 mmol de fonctions hydroxyles) de dextraneméthylcarboxylate caractérisé par un degré de substitution en méthylcarboxylate de 1,65 par unité glucosidique sont solubilisés dans l'eau (430 g/L). La solution est portée à 65°C et 11,1 g de chloroacétate de sodium sont ajoutés. Le mélange à 65°C est agité pendant 30 minutes. 14 mL de NaOH lON (136 mmol) sont ajoutés au compte-gouttes. Puis le mélange est agité à 65°C. Le mélange est dilué de l'eau, neutralisé par l'acide acétique puis purifié par ultrafiltration sur membrane PES de 1 kDa contre de l'eau. La concentration en oligosaccharides de la solution finale est déterminée par extrait sec, puis un dosage acide/base dans un mélange eau/acétone 50 / 50 (V/V) est effectué pour déterminer le degré de substitution en méthylcarboxylate. [000117] D'après l'extrait sec [Oligosaccharide] = 25,8 mg/g [000118] D'après le dosage acide/base, le degré de substitution en méthylcarboxylate est de 2,1 par unité glucosidique. [000119] La solution de dextraneméthylcarboxylate de sodium est passée sur une résine Purolite (anionique) pour obtenir le dextraneméthylcarboxylique acide qui est ensuite lyophilisé pendant 18 heures. [000120] L'Oligosaccharide 9 est un dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par le tryptophane, préparé selon un procédé similaire à celui décrit pour l'Oligosaccharide 8. [000121] D'après l'extrait sec [Oligosaccharide 9] 31,1 mg/g [000122] D'après la RMN 11-1 : le degré de substitution en méthylcarboxylates fonctionnalisés par le tryptophane est de 1,3. Oligosaccharide 10 : Dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par la phénylalanine [1DMC(1.65)Phe(0.65)] [000123] 10 g de dextraneméthylcarboxylique acide caractérisé par un degré de substitution en méthylcarboxylate de 1,65 par unité glucosidique sont synthétisés à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids de 1 kg/mol (Pharmacosmos, degré de polymérisation de 3,9), selon un procédé similaire à celui décrit pour l'Oligosaccharide 3, puis lyophilisés. [000124] 10 g de dextraneméthylcarboxylique acide (64 mmol de fonctions méthylcarboxylique acide) sont solubilisés dans le DMF (58 g/L) puis refroidis à 0°C. Un mélange de phénylalaninate d'éthyle, sel d'hydrochlorure (6,2 g ; 27 mmol) dans du DMF est préparé (100 g/L). 2,7 g de triéthylamine (27 mmol) sont ajoutés à ce mélange. Une fois la solution d'oligosaccharide à 0°C, une solution de NMM (6,5 g, 64 mmol) et de EtOCOCI (6,9 g ; 64 mmol) est rajoutée. Après 10 minutes, la solution de phénylalaninate d'éthyle est ajoutée et le mélange est agité à 10°C. Une solution aqueuse d'imidazole (340 g/L) est ajoutée. La solution est alors chauffée jusqu'à 30°C. 70 mL d'eau sont ajoutés et la solution obtenue est purifiée par ultrafiltration sur membrane PES de 1 kDa contre 7 volumes de NaOH 0,1N, 7 volumes de NaCI 0,9% et 3 volumes d'eau. La concentration en oligosaccharides de la solution finale est déterminée par extrait sec. Un échantillon de solution est lyophilisé et analysé par RMN 1H dans D20 pour déterminer la fraction molaire des méthylcarboxylates greffés par la phénylalanine. [000125] D'après l'extrait sec : [Oligosaccharide 10] 24,2 mg/g [000126] D'après la RMN 1H : le degré de substitution en méthylcarboxylates fonctionnalisés par la phénylalanine est de 0,65.35 Oligosaccharide 11 : Dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par la phénylalanine [1DMC(2.1)Phe(1.0)] [000127] 10 g de dextraneméthylcarboxylique acide caractérisé par un degré de substitution en méthylcarboxylate de 2,1 par unité glucosidique sont synthétisés à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids de 1 kg/mol (Pharmacosmos, degré de polymérisation de 3,9), selon un procédé similaire à celui décrit pour l'Oligosaccharide 9, puis lyophilisés. [000128] L'Oligosaccharide 11 est un dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par la phénylalanine, préparé selon un procédé similaire à celui décrit pour l'Oligosaccharide 10. [000129] D'après l'extrait sec : [Oligosaccharide 11] = 31,8 mg/g [000130] D'après la RMN 11.1 le degré de substitution en méthylcarboxylates fonctionnalisés par la phénylalanine est de 1. Oligosaccharide 12 : N-méthylcarboxylate de sodium dextrane carbamate modifié par la L-Phenylalanine [1DUG1y(1.65)Phe(0,65)] [000131] 8 g (soit 148 mmol de fonctions hydroxyles) de dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 1 kg/mol (Pharmacosmos, degré de polymérisation de 3,9) sont solubilisés dans un mélange DMF/DMSO , en présence de NaBH4 (0,5 g ; 13 mmol). Après 30 minutes d'agitation DABCO (1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane, 2,2 g ; 20 mmol) et 9 mL de toluene sont ajoutés au mélange qui est porté à 120°C sous agitation et distillé hétéroazéotropiquement. Après retour du mélange réactionnel à 80°C, 19,1 g (148 mmol) d'éthyle isocyanatoacétate sont progressivement introduits. Après 1,5 heure de réaction, le milieu est dilué en eau et purifié par diafiltration sur membrane PES de 1 kDa contre NaOH 0,1N, NaCI 0.9% et de l'eau. La solution finale est dosée par extrait sec pour déterminer la concentration en oligosaccharide, puis dosée par dosage acide/base dans de l'eau/acétone 50 / 50 (V/V) pour déterminer le degré de substitution en charges carboxylates. [000132] D'après l'extrait sec : [polymère] = 25,0 mg/g [000133] D'après le dosage acide/base, le degré de substitution des fonctions hydroxyles par des fonctions N-méthylcarboxylates carbamate est de 1,65 par motif saccharidique. [000134] La solution de N-méthylcarboxylate de sodium dextrane carbamate est acidifiée sur une résine Purolite (anionique) pour obtenir le dextrane Nméthylcarboxylique acide qui est ensuite lyophilisé pendant 18 heures. [000135] L'Oligosaccharide 12 est un N-méthylcarboxylate de sodium dextrane carbamate fonctionnalisé par la phénylalanine, préparé selon un procédé similaire à celui décrit pour l'Oligosaccharide 10. [000136] D'après l'extrait sec : [Oligosaccharide 12] = 23,8 mg/g [000137] D'après la RMN 1H: le degré de substitution en N-méthylcarboxylates fonctionnalisés par la phénylalanine est de 0,65. Oligosaccharide 13 : N-méthylcarboxylate de sodium dextrane carbamate modifié par le tryptophane [11DUGly(1,65)Trp(1,0)] [000138] 10 g de dextrane N-méthylcarboxylique acide caractérisé par un degré de substitution en N-méthylcarboxylate de 1,65 par unité glucosidique sont synthétisés à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids de 1 kg/mol (Pharmacosmos, degré de polymérisation de 3,9), selon un procédé similaire à celui décrit pour l'Oligosaccharide 12, puis lyophilisés. [000139] L'Oligosaccharide 13 est un N-méthylcarboxylate de sodium dextrane carbamate fonctionnalisé par le tryptophane, préparé selon un procédé similaire à celui décrit pour l'Oligosaccharide 9. [000140] D'après l'extrait sec : [Oligosaccharide 13] = 37,1 mg/g [000141] D'après la RMN 1H : le degré de substitution en N-méthylcarboxylates fonctionnalisés par le tryptophane est de 1. REVENDICATIONS1. Oligodextrane, choisi parmi les dextranes dont le degré de polymérisation moyen est inférieur à 10, modifié par au moins un substituant de formule générale I : -Ri-[[AA]R2Mm Formule I - identiques ou différents lorsqu'il y a au moins deux substituants, dans lequel : - le radical -[A/A]-. désigne un résidu d'acide aminé fixé sur le squelette du dextrane par l'intermédiaire d'un bras de liaison -R1-, et portant éventuellement un radical -[R2]n le bras de liaison -R1- est une chaîne carbonée en Cl à C15, éventuellement substituée et/ou comportant au moins un hétéroatome (tels que O, N et S) et au moins une fonction acide ; il forme avec le résidu d'acide aminé [AA] une liaison amide, et est directement fixé sur le squelette du dextrane par une liaison de type ester, carbamate, éther - de préférence une liaison éther -. - Le radical -[R2], est une chaîne carbonée en Cl à C18, éventuellement substituée, - n étant 0, 1 ou 2, - m étant 1 ou 2, et, - éventuellement un ou plusieurs substituants de même formule générale I, dans laquelle -[AA]--, -[R2]', n ont les même valeurs que ci-dessus et m =0, et, - lorsque m ou n est égal à 0 alors les fonctions salifiables libres sont sous forme de sels de cations alcalins, le degré de substitution i, en -R1-[[AA]-[R2]n]m lorsque m = 0 étant compris entre 0.1 et 3. - le degré de substitution j, en -R1-[[AA]-[R2]n]m lorsque m >0 étant compris entre 0.01 et 2.9, et, - i+j 5. 3. 2. Oligodextrane selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il a une masse molaire moyenne en nombre inférieure à 2000 g/mol.3. Oligodextrane selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les acides aminés sont choisis parmi les alpha acides aminés naturels. 4. Oligodextrane selon la revendication 3, caractérisé en ce les alpha acides aminés naturels sont choisis parmi les acides aminés hydrophobes choisis dans le groupe comprenant le tryptophane, la leucine, l'alanine, l'iso-leucine, la glycine, la phénylalanine, la valine 5. Oligodextrane selon la revendication 3, caractérisé en ce les alpha acides aminés naturels sont choisis parmi les acides aminés polaires choisis dans le groupe comprenant l'acide aspartique, l'acide glutamique, la lysine, la sérine. 6. Oligodextrane selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le radical -[R2]n est issu d'un alcool hydrophobe. 7. Oligodextrane selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le radical -[R2]n est issu d'un acide hydrophobe. 8. Oligodextrane selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que 0.1 3 et 0.01 j 2.9. 9. Oligodextrane selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe constitué par les oligosaccharides suivants : - dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par l'aspartate de dilauryle [1DMC(1.03)Asp(OC12)2(0.07)] - dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par l'aspartate de dilauryle [1DMC(1.65)Asp(OC12)2(0.07)] - dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par l'aspartate de dilauryle [1DMC(1.65)Asp(OC12)2(0.15)] - dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par l'aspartate de didécyle [1DMC(1.03)Asp(OC10)2(0.05)] - dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par l'aspartate de dioctyle [1DMC(1.03)Asp(OC8)2(0.07)] - dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par l'aspartate de f3-benzyle [1DMC(1.65)Asp(OBzl)OH(0.6)]- dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par le tryptophane [1DMC(1.65)Trp(1.0)] - dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par le phénylalaninate d'octyle [1DMC(1.03)Phe0C8(0.2)] - dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par le tryptophane [1DMC(2.1)Trp(1.3)] - dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par la phénylalanine [1DMC(1.65)Phe(0.65)] - dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par la phénylalanine [1DMC(2.1)Phe(1.0)] - N-méthylcarboxylate de sodium dextrane carbamate modifié par la LPhenylalanine [1DUGiy(1.65)Phe(0,65)] - N-méthylcarboxylate de sodium dextrane carbamate modifié par le tryptophane [1DUGly(1,65)Trp(1,0)] 10. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un oligosaccharides selon l'une quelconsue des revendications précédentes et un principe actif est choisi dans le groupe constitué par les protéines, les glycoprotéines, les peptides et les molécules thérapeutiques non-peptidiques.