FR 2978918 A1 20130215 FR 1157291 A 20110810 SOLUTION INJECTABLE A PH 7 COMPRENANT AU MOINS UNE INSULINE BASALE DONT LE PI EST COMPRIS ENTRE 5,8 ET 8,5 [0001] L'invention concerne les thérapies par injection d'insuline(s) pour traiter le diabète. [0002] L'insulinothérapie, ou thérapie du diabète par injection d'insuline, a connu ces dernières années des progrès remarquables grâce notamment à la mise au point de nouvelles insulines offrant une correction de la glycémie des patients, qui permet 10 de mieux simuler l'activité physiologique du pancréas. [0003] Pour couvrir ses besoins journaliers en insuline, un patient diabétique dispose, actuellement, de façon schématisée, de deux types d'insulines ayant des actions complémentaires : les insulines prandiales (ou insulines dites à action rapide) et les insulines basales (ou insulines dites à action lente). 15 [0004] Les insulines prandiales permettent une prise en charge rapide (métabolisation et/ou stockage) du glucose apporté lors des repas et collations. Le patient doit s'injecter une insuline prandiale avant chaque prise alimentaire, soit environ 2 à 3 injections par jour. Les insulines prandiales les plus utilisées sont l'insuline humaine recombinante, NovoLog® (insuline aspart de NOVO NORDISK), 20 Humalog® (insuline lispro de ELI LILLY) et Apidra® (insuline glulisine de SANOFI- AVENTIS). [0005] Les insulines basales assurent le maintien de l'homéostasie glycémique du patient, en dehors des périodes de prise alimentaire. Elles agissent essentiellement pour bloquer la production endogène de glucose (glucose hépatique). La dose 25 journalière d'insuline basale correspond généralement à 40-50 % des besoins totaux journaliers en insuline. Selon l'insuline basale utilisée, cette dose est dispensée en 1 ou 2 injections, régulièrement réparties au cours de la journée. Les insulines basales les plus utilisées sont Levemir (insuline detemir de NOVO NORDISK) et Lantus® (insuline glargine de SANOFI-AVENTIS). 30 [0006] On notera pour être exhaustifs que la NPH (insuline NPH pour Neutral Protamine Hagedorn ; Humuline NPH®, Insulatard®) est la plus ancienne insuline basale. Cette formulation est le résultat d'une précipitation de l'insuline humaine (anionique à pH neutre) par une protéine cationique, la protamine. Ces microcristaux sont dispersés dans une suspension aqueuse et se dissolvent lentement après 35 injection sous-cutanée. Cette dissolution lente assure une libération prolongée de l'insuline. Cependant cette libération n'assure pas une concentration constante d'insuline au cours du temps. Le profil de libération est en forme de cloche et dure seulement entre 12 et 16 heures. Elle est donc injectée deux fois par jour. Cette insuline basale NPH est bien moins performante que les insulines basales modernes, Levernir® et Lantus®. La NPH est une insuline basale à action intermédiaire. [0007] Le principe de la NPH a évolué avec l'apparition des insulines analogues rapides pour donner des produits appelés « Premix » offrant à la fois une action rapide et une action intermédiaire. NovoLog Mix® (NOVO NORDISK) et Humalog Mixe (ELI LILLY) sont des formulations comprenant une insuline analogue rapide, NovoLog® et Humalog®, complexée partiellement par la protamine. Ces formulations contiennent ainsi des microcristaux d'insuline dont l'action est dite intermédiaire et une partie d'insuline restée soluble dont l'action est rapide. Ces formulations offrent bien l'avantage d'une insuline rapide mais elles ont aussi le défaut de la NPH, c.-à-d. une durée d'action limitée entre 12 et 16 heures et une insuline libérée en « cloche ». Cependant, ces produits permettent au patient de s'injecter en une seule fois une insuline basale à action intermédiaire avec une insuline prandiale à action rapide. Or nombreux sont les patients soucieux de réduire leur nombre d'injections. [0008] Les insulines basales actuellement commercialisées et actuellement en développement clinique peuvent être classées en fonction de la solution technique qui permet d'obtenir l'action prolongée et à ce jour deux approches sont utilisées. [0009] La première, celle de l'insuline detemir est la liaison à l'albumine in vivo. Il s'agit d'un analogue, soluble à pH 7, qui comprend une chaine latérale d'acides aminés fixée à la position B29 qui, in vivo, permet à cette insuline de s'associer à l'albumine. Son action prolongée est principalement due à cette affinité pour l'albumine après injection sous-cutanée. [00010] Cependant son profil pharmacocinétique ne permet pas de couvrir une journée, ce qui fait qu'elle est le plus souvent utilisée en deux injections par jour. [00011] D'autres insulines basales solubles à pH 7, comme Degludec® sont actuellement en développement. Degludec® comprend une chaîne latérale d'acide gras fixée sur l'insuline. [00012] La seconde celle de l'insuline glargine, est la précipitation à pH physiologique. Il s'agit d'un analogue de l'insuline humaine obtenu par élongation de la partie C-terminale de la chaîne B de l'insuline humaine par deux résidus d'arginine, et par substitution du résidu d'asparagine A21, par un résidu de glycine (US 5,656,722). L'addition des deux résidus d'arginine a été pensée pour ajuster le pI (point isoélectrique) d'insuline glargine au pH physiologique, et ainsi rendre cet analogue de l'insuline insoluble en milieu physiologique. [00013] La substitution de l'A21 a été pensée afin de rendre l'insuline glargine stable à pH acide et pouvoir ainsi la formuler sous forme de solution injectable à pH acide. Lors de l'injection sous-cutanée, le passage de l'insuline glargine d'un pH acide (pH 4-4,5) à un pH physiologique (pH neutre) provoque sa précipitation sous la peau. La redissolution lente des micro-particules d'insuline glargine assure une action lente et prolongée. [00014] L'effet hypoglycémiant de l'insuline glargine est quasi-constant sur une durée de 24 heures ce qui permet à la plupart des patients de se limiter à une seule injection par jour. [00015] L'insuline glargine est considérée aujourd'hui comme la meilleure insuline basale commercialisée. [00016] Cependant le pH nécessairement acide de la formulation d'insuline glargine est un réel inconvénient. [00017] Ce pH acide de la formulation d'insuline glargine entraîne parfois chez les patients des douleurs à l'injection. [00018] Pour résoudre cet effet secondaire, personne n'a à ce jour, cherché à solubiliser ces insulines basales dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 de type insuline glargine à pH neutre tout en maintenant une différence de solubilité entre le milieu in-vitro (le contenant) et le milieu in-vivo (sous la peau), indépendamment du pH. [00019] En effet, le principe même des insulines basales, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, de type insuline glargine, exposé ci-dessus à savoir qu'elfes sont solubles à pH acide et précipitent à pH physiologique détourne l'homme de l'art de toute solution dans laquelle l'insuline de type insuline glargine serait solubilisée à pH 6-8 tout en gardant sa propriété essentielle qui est de précipiter en milieu sous cutané. [00020] La demanderesse a également noté que ce pH acide des formulations des insulines basales, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, de type insuline glargine, empêche toute combinaison pharmaceutique avec d'autres protéines et en particulier les insulines prandiales car ces dernières ne sont pas stables à pH acide. [00021] L'impossibilité de formuler une insuline prandiale, à pH acide, tient au fait qu'une insuline prandiale subit, dans ces conditions, une réaction secondaire de déamidation en position A21 ; ce qui ne permet pas de répondre à l'exigence de la Pharmacopée US, à savoir moins de 5 % de produit secondaire après 4 semaines à 30°C. [00022] De plus, ce pH acide des formulations des insulines basales, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, de type insuline glargine, empêche même toute combinaison extemporanée avec les insulines prandiales à pH neutre. [00023] Une étude clinique récente, présentée au 69th Scientific Sessions of the American Diabetes Association, New Orleans, Louisiana, 5-9 Juin 2009, a permis de vérifier cette limitation d'usage d'insuline glargine. Une dose d'insuline glargine et une dose d'insuline prandiale (en l'occurrence, l'insuline lispro) ont été mélangées juste avant injection (E. Cengiz et al., 2010 ; Diabetes care - 33(5):1009-12). Cette expérience a permis de mettre en évidence un retard significatif dans les profils pharmacocinétique et pharmacodynamique de l'insuline prandiale, pouvant donner lieu à des hyperglycémies postprandiales et à des hypoglycémies nocturnes. Cette étude confirme bien l'incompatibilité de l'insuline glargine avec les insulines à action rapide actuellement commercialisées. [00024] D'ailleurs la notice d'utilisation de Lantus®, le produit commercial à base d'insuline glargine de la société SANOFI-AVENTIS, indique explicitement aux utilisateurs de ne pas réaliser de mélange avec une solution d'insuline prandiale, quelle qu'elle soit, en raison du risque sérieux de modifier la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l'insuline glargine et/ou de l'insuline prandiale mélangée. [00025] Pourtant, d'un point de vue thérapeutique, des études cliniques rendues publiques lors des 70èmes séances scientifiques annuelles de l'American Diabetes Association (ADA) de 2010. abstract 2163-PO et abstract numéro 0001-LB, en particulier celles menées par la société SANOFI-AVENTIS, ont montré que les traitements qui associent Lantus®, insuline glargine, et une insuline prandiale sont bien plus efficaces que les traitements à base de produits du type « Premix », Novolog Mix® ou Huma 10g Mix®. [00026] S'agissant des combinaisons d'insuline glargine et d'insuline rapide, la société Biodel, a décrit notamment dans la demande de brevet US 7,718,609 des compositions comprenant une insuline basale et une insuline prandiale à un pH compris entre 3,0 et 4,2 en présence d'un agent chélatant et de polyacides. Ce brevet enseigne comment rendre compatible une insuline prandiale à pH acide en présence de l'insuline glargine. Il n'enseigne pas comment préparer une combinaison d'insuline de type insuline glargine et d'une insuline prandiale à pH neutre. [00027] De l'analyse des compositions décrites dans la littérature et les brevets il apparaît que l'insolubilité à pH 7 des insulines basales du type insuline glargine est un prérequis pour avoir son action lente. De ce fait, toutes les solutions proposées pour les combiner à d'autres produits comme les insulines prandiales sont basées sur des essais de solubilisation ou stabilisation des insulines prandiales à pH acide, voir par exemple WO 2007/121256 et WO 2009/021955. [00028] La présente invention, en résolvant ce problème permet : de proposer une composition injectable, destinée au traitement du diabète, comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, sous la forme d'une solution homogène à pH 7, tout en conservant son activité biologique et son profil d'action; - de proposer une composition sous la forme d'une formulation comprenant une combinaison d'une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et d'une insuline prandiale sans modification du profil d'activité de l'insuline prandiale soluble à pH 6-8 et instable à pH acide tout en maintenant le profil d'action basale propre à l'insuline basale ; aux patients de diminuer le nombre de leurs injections ; auxdites compositions d'être conformes aux exigences des Pharmacopées américaines et européennes. [00029] De façon surprenante les compositions selon l'invention permettent un maintien de la durée de l'activité hypoglycémiante de l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 malgré sa solubilisation à pH 7 avant injection. Cette propriété remarquable provient du fait que l'insuline de type insuline glargine solubilisée à pH 7 dans la composition de l'invention précipite en milieu sous-cutané par un changement de composition du milieu. L'élément déclenchant la précipitation de l'insuline type insuline glargine n'est plus la modification de pH mais une modification de composition de l'environnement lors du passage de la composition pharmaceutique au milieu physiologique. [00030] De façon surprenante, le moyen trouvé pour solubiliser l'insuline de type insuline glargine à pH 7 préserve entièrement son activité biologique. Ce maintien constaté in vivo peut également être constaté in vitro par la conservation de la structure tertiaire et quaternaire de cette insuline basale Par exemple, l'insuline de type insuline glargine à la concentration de 100 UI/ml est maintenue dans sa forme hexamérique. Dans les combinaisons, cette composition permet également la conservation de la structure tertiaire et quaternaire de l'insuline glargine et des autres insulines prandiales. [00031] De façon surprenante, dans les combinaisons de l'insuline de type insuline glargine avec une insuline prandiale, objets de l'invention, l'action rapide de l'insuline 35 prandiale est préservée malgré la précipitation de l'insuline de type insuline glargine. 25 30 [00032] L'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins : a) une insuline basale dont le point isoélectrique pl est compris entre 5,8 et 8,5 ; b) un dextrane substitué par des radicaux porteurs de charges carboxylates et des radicaux hydrophobes de formule 1 : O Formule I dans laquelle, - R est -01-1 ou choisi dans le groupe constitué par les radicaux : o -(f [A]-000H)n o -(g-[B]-k-[D]),, D comportant au moins une chaîne alkyle comportant au moins 8 atomes de carbone, - n représente le degré de substitution des unités glucosidiques par -f-[A]-COOH et 0,1 S n S 2 ; - m représente le degré de substitution des unités glucosidiques par -g-[B]-k-[D] et 0 [00033] Dans un mode de réalisation le radical -(f-[A]-COOH)' est tel que 25 - -A- est un radical comprenant 1 atome de carbone ; ledit radical -A- étant lié à une unité glucosidique par une fonction f éther. [00034] Dans un mode de réalisation le radical -(g-[B]-k-[D]), est tel que - -B- est un radical comprenant 1 atome de carbone ; ledit radical -B- étant lié à une unité glucosidique par une fonction g éther, et, 30 - X est un radical issu d'un acide aminé. [00035] Dans un mode de réalisation le radical -(f [A]-COOH)E, est tel que - -A- est un radical comprenant 1 atome de carbone ; ledit radical -A- étant lié à une unité glucosidique par une fonction f éther, et, - le radical -(g-[B]-k-[D]),,, est tel que : 35 - -B- est un radical comprenant 1 atome de carbone ; ledit radical -B- étant lié à une unité glucosidique par une fonction g éther, et, 10 - X est un radical issu d'un acide aminé. - k est une fonction amide. [00036] La structure dessinée correspond à la représentation couramment utilisée pour représenter le dextrane qui est un polysaccharide constitué en majorité d'enchaînements (1,6) entre unités glucosidiques ce qui est la représentation adoptée. Le dextrane contient également des enchaînements (1,3) à environ 5% en général qui ne sont volontairement pas représentés, mais qui sont bien sûr inclus dans la portée de l'invention. [00037] On entend par insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 10 5,8 et 8,5 une Insuline insoluble à pH 7 et dont la durée d'action est comprise entre 8 et 24 heures ou supérieure dans les modèles standard de diabète. [00038] Ces insulines basales dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 sont des insulines recombinantes dont la structure primaire a été modifiée principalement par introduction d'aminoacides basiques comme l'Arginine ou la Lysine. 15 Elles sont décrites par exemple dans les brevets, demandes de brevets ou publications suivants WO 2003/053339, WO 2004/096854, US 5,656,722 et US 6,100,376. [00039] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est l'insuline glargine. [00040] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent 20 100 UI/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [00041] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent 40 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [00042] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent 25 200 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [00043] Dans un mode de réalisation le ratio massique entre l'insuline basale, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, et le dextrane substitué, soit dextrane substitué/insuline basale, est compris entre 0,5 et 5. 30 [00044] Dans un mode de réalisation le ratio massique entre l'insuline basale, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, et le dextrane substitué, soit dextrane substitué/insuline basale, est compris entre 0,5 et 3. [00045] Dans un mode de réalisation le ratio massique entre l'insuline basale, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, et le dextrane substitué, soit dextrane substitué/insuline basale, est compris entre 1 et 3. [00046] Dans un mode de réalisation la concentration en polysaccharide est comprise 5 entre 5 et 20 mg/ml. [00047] Dans un mode de réalisation la concentration en polysaccharide est comprise entre 5 et 10 mg/ml. [00048] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent 10 en outre une insuline prandiale. Les insulines prandiales sont solubles à pH 7. [00049] On entend par insuline prandiale une insuline dite rapide ou « regular ». [00050] Les insulines prandiales dites rapides sont des insulines qui doivent répondre aux besoins provoqués par l'ingestion des protéines et des glucides durant un repas, elles doivent agir en moins de 30 minutes. 15 [00051] Dans un mode de réalisation les insulines prandiales dites « regular » sont choisies dans le groupe comprenant Humulin® (insuline humaine) et Novolin® (insuline humaine). [00052] Les insulines prandiales dites très rapides (fast acting) sont des insulines qui sont obtenues par recombinaison et qui sont modifiées pour diminuer leur temps 20 d'action. [00053] Dans un mode de réalisation les insulines prandiales dites très rapides (fast acting) sont choisies dans le groupe comprenant Humalog® (insuline lispro), Apidra® (insuline glulisine) et NovoLog® (insuline aspart). [00054] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent 25 au total 100 UI/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [00055] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent au total 40 UI/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline 30 basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [00056] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent au total 200 UI/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. 30 [00057] Les proportions entre l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et l'insuline prandiale sont par exemple en UI/mL de 25/75, 30/70, 40/60, 50/50, 60/40, 70/30. Cependant toute autre proportion peut être réalisée. [00058] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 1000 pM. [00059] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 200 et 600 pM. [00060] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 10 en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 50 et 500 pM. [00061] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons choisis dans le groupe comprenant le Tris et les phosphates à des concentrations comprises entre 0 et 100 mM, de préférence entre 15 et 50 mM. 15 [00062] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des conservateurs. [00063] Dans un mode de réalisation, les conservateurs sont choisis dans le groupe constitué par le m-crésol et le phénol seuls ou en mélange. [00064] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est 20 comprise entre 10 et 40 mM. [00065] Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des additifs tels que des agents de tonicité comme la glycérine, NaCl, le mannitol et la glycine. [00066] Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des additifs 25 conformes aux pharmacopées comme des tensioactifs par exemple du polysorbate. [00067] Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre tous les excipients conformes aux pharmacopées et compatibles avec les insulines utilisées aux concentrations d'usage. [00068] D'une façon générale le pH des compositions est ajusté par addition de solution d'HCl à 10 % ou de solution de NaOH à 10 % 11 [00069] Dans un mode de réalisation, 0,3 s n 5 1,7. [00070] Dans un mode de réalisation, 0,7 5 n 5 1,5. [00071] Dans un mode de réalisation, 0,9 5 n 5 1,2. [00072] Dans un mode de réalisation, 0,01 5 m ~~pH fOH 20 [00079] Dans un mode de réalisation le radical -(g-[B]-k-[D])m est choisi dans le groupe constitué par les enchainements suivants ; g, k et D ayant les significations données ci-dessus : p g D [00080] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le radical X est un radical au moins divalent issu d'un acide aminé choisi dans le groupe constitué par la glycine, la phénylalanine, la lysine et l'acide aspartique. [00081] Les radicaux issus d'acides aminés peuvent être soit lévogyre soit 30 dextrogyre. [00082] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le radical X est un radical au moins divalent issu de l'éthylène glycol. 25 [00083] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le radical X est un radical au moins divalent issu de l'éthylènediamine. [00084] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le radical X est un radical au moins divalent issu d'un polyéthylène glycol choisi dans le groupe constitué par le 5 diéthylène glycol et le triéthylène glycol. [00085] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le radical X est un radical au moins divalent issu d'un mono- ou polyéthylène glycol amine choisi dans le groupe constitué par l'éthanolamine, le diéthylène glycol amine et le triéthylène glycol amine. [00086] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le radical X est un radical au 10 moins divalent issu d'un mono- ou polyéthylène glycol diamine choisi dans le groupe constitué parle diéthylène glycol diamine et le triéthylène glycol diamine. [00087] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le groupe Y est un groupe alkyle issu d'un alcool hydrophobe, choisi dans le groupe constitué par l'octanol (alcool caprylique), le 3,7-diméthyloctan-l-ol, le décanol (alcool décylique), le dodécanol 15 (alcool laurylique), le tétradécanol (alcool mérystique) et l'hexadécanol (alcool cétylique). [00088] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le groupe Y est un groupe alkyle issu d'un acide hydrophobe, choisi dans le groupe constitué par l'acide décanoïque, l'acide dodécanoïque, l'acide tétradécanoïque et l'acide hexadécanoïque. 20 [00089] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le radical X est issu de la glycine, p = 1, le groupe Y est issu de l'octanol et la fonction lest une fonction ester. [00090] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le radical X est issu de la glycine, p = 1, le groupe Y est issu du dodécanol et la fonction 1 est une fonction ester. [00091] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le radical X est issu de la 25 glycine, p = 1, le groupe Y est issu de l'hexadécanol et la fonction 1 est une fonction ester. [00092] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le radical X est issu de la phénylalanine, p = 1, le groupe Y est issu de l'octanol et la fonction 1 est une fonction ester. 30 [00093] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le radical X est issu de la phénylalanine, p = 1, le groupe Y est issu du 3,7-diméthyloctan-l-ol et la fonction lest une fonction ester. [00094] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le radical X est issu de l'acide aspartique, p = 2, les groupes Y sont issus de l'octanol et les fonctions 1 sont des 35 fonctions esters. [00095] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le radical X est issu de l'acide aspartique, p = 2, les groupes Y sont issus du décanol et les fonctions 1 sont des fonctions esters. [00096] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le radical X est issu de l'acide 5 aspartique, p = 2, les groupes Y sont issus du dodécanol et les fonctions 1 sont des fonctions esters. [00097] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le radical X est issu de l'éthylènediamine, le groupe Y est issu de l'acide dodécanoïque et la fonction lest une fonction amide. 10 [00098] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le radical X est issu du diéthylène glycol amine, p = 1, le groupe Y est issu de l'acide dodécanoïque et la fonction lest une fonction ester. [00099] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le radical X est issu du triéthylène glycol diamine, p = 1, le groupe Y est issu de l'acide dodécanoïque et la 15 fonction lest une fonction amide. [000100] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le radical X est issu du triéthylène glycol diamine, p = 1, le groupe Y est issu de l'acide hexadécanoïque et la fonction/est une fonction amide. [000101] Dans un mode de réalisation : 20 o -(f-[A]-COOH)' est tel que, A est le radical -CH2- et f est une fonction éther , o -(g-[B]-k-[D])m est tel que, g est une fonction éther, B est le radical -CH2-, k est une fonction amide et D est tel, que X est issu de la glycine, l est une fonction ester et Y est issu de l'octanol ; 25 o q = 38, n = 0,9 et m = 0,2, [000102] Dans un mode de réalisation : o -(f-[A]-COOH)' est tel que, A est le radical -CH2- et f est une fonction éther ; o -(g-[B]-k-[D])m est tel que, g est une fonction éther, B est le radical -CH2-, 30 k est une fonction amide et D est tel, que X est issu de la glycine, p = 1, I est une fonction ester et Y est issu de l'hexadécanol ; o q=19,n=1,0etm=0,1. [000103] Dans un mode de réalisation ; 25 30 o -(f [A]-COOH)' est tel que, A est le radical -CH2- et f est une fonction éther ; o -(g-[B]-k-[D])m est tel que, g est une fonction éther, B est le radical -CH2-, k est une fonction amide et D est tel, que X est issu de la phénylalanine, 5 p = 1, 1 est une fonction ester et Y est issu de l'octanol ; o q = 38, n = 1,1 et m = 0,2. [000104] Dans un mode de réalisation : o -(f-[A]-COOH)' est tel que, A est le radical -CH2- et f est une fonction éther ; 10 o -(g-[B]-k-[D])rr, est tel que, g est une fonction éther, B est le radical -CH2-, k est une fonction amide et D est tel, que X est issu de la phénylalanine, p = 1, 1 est une fonction ester et Y est issu de l'octanol ; o q = 19, n = 1,1 et m = 0,2. [000105] Dans un mode de réalisation 15 o -(f [A]-COOH)n est tel que, A est le radical -CH2- et f est une fonction éther ; o -(g-[B]-k-[D])m est tel que, g est une fonction éther, B est le radical -CH2-, k est une fonction amide et D est tel, que X est issu de la phénylalanine, p = 1, I est une fonction ester et Y est issu du 3,7-diméthyloctan-l-ol ; 20 o q = 38, n = 1,0 et m = 0,1. [000106] Dans un mode de réalisation : o -(f-[A]-COOH)n est tel que, A est le radical -CH2- et f est une fonction éther ; o -(g-[B]-k-[D])n, est tel que, g est une fonction éther, B est le radical -CH2-, k est une fonction amide et D est tel, que X est issu de l'acide aspartique, p = 2, 1 sont des fonctions esters et Y sont issus de l'octanol ; o q = 38, n = 1,05 et m = 0,05. [000107] Dans un mode de réalisation : o -(f [A]-COOH)' est tel que, A est le radical -CH2- et f est une fonction éther ; o -(g-[B]-k-[D]),,, est tel que, g est une fonction éther, B est le radical -CH2-, k est une fonction amide et D est tel, que X est issu de l'acide aspartique, p = 2, 1 sont des fonctions esters et Y sont issus du décanol ; o q = 38, n = 1,05 et m = 0,05. [000108] Dans un mode de réalisation : o -(f-[A]-COOH)' est tel que, A est le radical -CH2- et f est une fonction éther , o -(g-[B]-k-[D])m est tel que, g est une fonction éther, B est le radical -CH2-, k est une fonction amide et D est tel, que X est issu de l'acide aspartique, p = 2, 1 sont des fonctions esters et Y sont issus du dodécanol o q = 19, n = 1,05 et m = 0,05. [000109] Dans un mode de réalisation : o -(f-[A]-COOH)' est tel que, A est le radical -CH2- et f est une fonction éther ; o -(g-[B]-k-[D])m est tel que, g est une fonction éther, B est le radical -CH2-, k est une fonction amide et D est tel, que X est issu de l'éthylènediamine, p = 1, lest une fonction amide et Y est issu de l'acide dodécanoïque ; o q = 38, n = 1,0 et m = 0,1. 20 [000110] Dans un mode de réalisation : o -(f-[A]-COOH)' est tel que, A est le radical -CH2-CH2- et f est une fonction ester ; o -(g-[B]-k-[D])m est tel que, g est une fonction ester, B est le radical -CH2-CH2-, k est une fonction amide et D est tel, que X est issu de la glycine, 25 p = 1, 1 est une fonction ester et Y est issu du dodécanol ; o q=38,n=1,3etm=0,1. [000111] Dans un mode de réalisation : o -(f-[A]-COOH)' est tel que, A est le radical -CH2- et f est une fonction carbamate ; 30 0 -(g-[B]-k-[D])m est tel que, g est une fonction carbamate, B est le radical -CH2-, k est une fonction amide et D est tel, que X est issu de l'acide aspartique, p = 2, 1 sont des fonctions esters et Y sont issus de l'octanol ; o q =38,n=1,3etm=0,1. 15 [000112] Dans un mode de réalisation : o -(f [A]-COOH)' est tel que, A est le radical -CH2- et f est une fonction éther ; o -(g-[B]-k-[D]),m est tel que, g est une fonction éther, B est le radical -CH2-, k est une fonction amide et D est tel, que X est issu de l'acide aspartique, p = 2, I sont des fonctions esters et Y sont issus du dodécanol ; o q = 4, n = 0,96 et m = 0, 07. [000113] Dans un mode de réalisation : o -(f-[A]-COOH)' est tel que, A est le radical -CH2- et f est une fonction éther ; o -(g-[B]-k-[D]),,, est tel que, g est une fonction éther, B est le radical -CH2-, k est une fonction amide et D est tel, que X est issu du diéthylène glycol amine, p = 1, 1 est une fonction ester et Y est issu de l'acide dodécanoïque ; 15 o q=38,n=1,0etm=0,1. [000114] Dans un mode de réalisation : o -(f-[A]-COOH), est tel que, A est le radical -CH2- et f est une fonction éther ; 20 o -(g-[B]-k-[D]),,, est tel que, g est une fonction éther, B est le radical -CH2-, k est une fonction amide et D est tel, que X est issu du triéthylène glycol diamine, p = 1, 1 est une fonction amide et Y est issu de l'acide dodécanoïque ; o q = 38, n = 1,0 et m = 0,1, 25 [000115] Dans un mode de réalisation : o -(f [A]-COOH)' est tel que, A est le radical -CH2- et f est une fonction éther ; o -(g-[B]-k-[D]),r, est tel que, g est une fonction éther, B est le radical -CH2-, k est une fonction amide et D est tel, que X est issu triéthylène glycol 30 diamine, p = 1, I est une fonction amide et Y est issu de l'acide hexadécanoïque ; o q = 38, n = 1,05 et m = 0, 05. 10 [000116] Dans un mode de réalisation : o -(f-[A]-COOH)n est tel que, A est le radical -CH2- et f est une fonction éther ; o -(g-[B]-k-[D]),m est tel que, g est une fonction éther, B est le radical -CH2-, k est une fonction amide et D est tel, que X est issu de la glycine, p = 1, lest une fonction ester et Y est issu de l'hexadécanol ; o q = 19, n = 1,05 et m = 0,05. [000117] Dans un mode de réalisation : o -(f-[A]-COOH)' est tel que, A est le radical -CH2- et f est une fonction éther ; o -(g-[B]-k-[D])m est tel que, g est une fonction éther, B est le radical -CH2-, k est une fonction amide et D est tel, que X est issu de la glycine, p = 1, lest une fonction ester et Y est issu de l'hexadécanol ; o q = 38, n= 0,37 etm=0,05. 15 [000118] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 7 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une insuline prandiale. [000119] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est l'insuline glargine. 20 [000120] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est choisie dans le groupe comprenant Humulin° (insuline humaine) et Novolin® (insuline humaine). [000121] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est choisie dans le groupe comprenant Humalog° (insuline lispro), Apidra° (insuline glulisine) et NovoLog® (insuline aspart). 25 [000122] La solubilisation à pH compris entre 7 et 7,8 des insulines basales dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, par les polysaccharides de formule I, peut être constatée et contrôlée de manière simple, à l'oeil nu, grâce à un changement d'aspect de la solution. 30 [000123] Par ailleurs et de façon toute aussi importante, la demanderesse a pu vérifier qu'une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, solubilisée en présence d'un polysaccharide de formule I n'avait en rien perdu son action d'insuline lente. [000124] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de 35 pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline basale dont 1010 le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, d'une solution de d'insuline prandiale, et d'un polysaccharide de formule I, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH 7. [000125] Exemples Partie A Polysaccharides [000126] Le Tableau 1 ci-après présente, de façon non limitative, des exemples de polysaccharides utilisables dans les compositions selon l'invention. POLYSACCHARIDES SUBSTITUANTS NOM USUEL _ -f-A-COONa -g-B-k-D Polysaccharide 1 O o Dextraneméthylcarboxylate de q : 38 O O sodium modifié par le n 0,9 Na glycinate d'octyle m : 0,2 0 O N~~ O G o Polysaccharide 2 q 19 n . 1,0 0 m : 0,1 O Na Polysaccharide 16 Dextraneméthylcarboxylate de ci : 19 n : 1,05 H O sodium modifié par le m:0,05 14 glycinate de cétyle Polysaccharide 17 p q:38 n : 0,37 m : 0,05 Polysaccharide 3 0~/0 Na O 6 Dextraneméthylcarboxylate de q : 38 ON 0 sodium modifié par le n : 1,0 y phénylalaninate d'octyle m : 0,1 0 Polysaccharide 4 q : 19 n : 1,1 m : 0,2 "'--o ° 0 Na o Polysaccharide 5 o~~p o Dextraneméthylcarboxylate de q:38 a o sodium modifié par le n : 1,0 phénylalaninate de 3,7- m : 0,1 diméthyle-l-octyle 0 0~/0 Na O Polysaccharide 6 0 q : 38 Dextraneméthylcarboxylate de n : ! 05 -0 O sodium modifié par l'aspartate m : 0,05 G de dioctyle 0 O '0Na e Polysaccharide 7 O O Dextraneméthylcarboxylate de Il q : 38 '0~/ sodium modifié par l'aspartate n : 1,05 m : 0,05 0 ` , de didécyle ~/ s O e 0 Na O Polysaccharide 8 N_ p Dextraneméthylcarboxylate de q : 19 0 Off/ sodium modifié par l'aspartate n : 1,05 de dilauryle m:o,a5 0 ~\ ~o 0 0 O Na Polysaccharide 9 0~~ p Dextraneméthylcarboxylate de q 38 0 Tif Io sodium modifié par le N-(2- n : 1,0 H aminoéthyl)dodécanamide m : 0,1 N ~~N H O 0 e o No Polysaccharide 10 0 o 0 Dextranesuccinate de sodium q : 38 o modifié par le glycinate de n : 1, 3 lauryle m : 0,1 Polysaccharide 11 0 o o No o N-méthylcarboxylate de q : 1,3 H Ô sodium dextrane carbamate m : 0,1 0 H modifié par l'aspartate de N o dioctyle H Polysaccharide 12 -0~/ 0~\/ p Dextraneméthylcarboxylate de q:4 e 10 sodium modifié par l'aspartate n : 0,96 p Na O de dilauryle m : 0,07 O H N 0 p~~o Na Polysaccharide 13 b Dextraneméthylcarboxylate de q : 38 o o sodium modifié par le 2-(2- n : 1,0 amino-éthoxy)éthyle m : 0,1 dodécanoate Polysaccharide 14 o opo~ç o Dextraneméthylcarboxylate de q : 38 o - sodium modifié par le 2-(2-{2- n : 1,0 Na [dodécanoylamino]éthoxy}éth m : 0,1 o oxy)éthylamine o Polysaccharide 15 -`'-o~/ Na o1~ o Dextraneméthylcarboxylate de q:38 ô - sodium modifié par le 2-(2-{2- n : 1,05 o [hexadécanoylamino]éthoxy}é m : 0,05 thoxy)éthylamine Tableau 1 Exemple Al : Préparation du Polysaccharide 1 [000127] 16 g (soit 296 mmol d'hydroxyles) de dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (q = 38, PHARMACOSMOS) sont solubilisés dans de l'eau à 42 g/L. A cette solution sont ajoutés 30 mL de NaOH 10 N (296 mmol). Le mélange est porté à 35°C, puis 46 g (396 mmol) de chloroacétate de sodium sont ajoutés. La température du milieu réactionnel est portée à 60°C à 0,5°C/min, puis maintenue à 60°C pendant 100 minutes. Le milieu réactionnel est dilué avec 200 mL d'eau, neutralisé à l'acide acétique et purifié par ultrafiltration sur membrane PES de 5 kDa contre 6 volumes d'eau. La solution finale est dosée par extrait sec pour déterminer la concentration en polysaccharide ; puis dosée par dosage acide/base dans de l'eau/acétone 50 / 50 (V/V) pour déterminer le nombre moyen de motifs méthylcarboxylates par unité glucosidique. [000128] D'après l'extrait sec : [polysaccharide] = 31,5 mg/g [000129] D'après le dosage acide/base : le nombre moyen de motifs méthylcarboxylates par unité glucosidique est de 1,05. [000130] La solution de dextraneméthylcarboxylate de sodium est passée sur une 20 résine Purolite (anionique) pour obtenir le dextraneméthylcarboxylique acide qui est ensuite lyophilisé pendant 18 heures. [000131] Le glycinate d'octyle, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet US 4,826,818. [000132] 10 g de dextraneméthylcarboxylique acide (44,86 mmol méthylcarboxylique acide) sont solubilisés dans le DMF à 60 g/L puis refroidis à 0°C. 3,23 g de glycinate d'octyle, sel d'acide paratoluènesulfonique (8,97 mmol) est mis en suspension dans du DMF à 100 g/L. 0,91 g de triéthylamine (8,97 mmol) est ensuite ajouté à cette suspension. Une fois la solution de polysaccharide à 0°C, une solution de NMM (5,24 g, 51,8 mmol) dans le DMF (530 g/L) et 5,62 g (51,8 mmol) de EtOCOCI sont ensuite ajoutés. Après 10 minutes de réaction, la suspension glycinate d'octyle est ajoutée. Le milieu est ensuite maintenu à 10°C pendant 45 minutes. Le milieu est ensuite chauffé à 30°C. Une solution d'imidazole (10,38 g dans 17 mL d'eau) et 52 mL d'eau sont ajoutés dans le milieu réactionnel. La solution de polysaccharide est ultrafiltrée sur membrane PES 10 kDa contre 15 volumes de solution NaCl 0,9 % et 5 volumes d'eau. La concentration de la solution de polysaccharide est déterminée par extrait sec. Une fraction de solution est lyophilisée et analysée par RMN 11-I dans D20 pour déterminer le degré de substitution des méthylcarboxylate en glycinate d'octyle par unité glucosidique. [000133] D'après l'extrait sec : [Polysaccharide 1] = 36,4 mg/g [000134] D'après le dosage acide/base : n = 0,9 [000135] D'après la RMN 1H : m = 0,2. Exemple A2 : Préparation du Polysaccharide 2 [000136] Le glycinate de cétyle, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet US 4,826,818. [000137] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple Al, un dextraneméthylcarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans l'Exeple Al en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 5 kg/mol (q = 19, PHARMACOSMOS), modifié par le glycinate de cétyle est obtenu. [000138] D'après l'extrait sec : [Polysaccharide 2] = 15,1 mg/g [000139] D'après le dosage acide/base : n = 1,05 [000140] D'après la RMN 1H : m = 0,05. Exemple A3 : Préparation du Polysaccharide 3 [000141] Le phénylalaninate d'octyle, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu 35 selon le procédé décrit dans le brevet US 4,826,818. [000142] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple Al, un dextraneméthylcarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans l'Exemple Al en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (q = 38, PHARMACOSMOS), modifié par le phénylalaninate d'octyle est obtenu. [000143] D'après l'extrait sec : [Polysaccharide 3] = 27,4 mg/g [000144] D'après le dosage acide/base : n = 1,0 [000145] D'après la RMN 'H : m = 0,1. Exemple A4 : Préparation du Polysaccharide 4 [000146] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple A3, un dextraneméthylcarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans l'Exemple Al en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 5 kg/mol (q = 19, PHARMACOSMOS), modifié par le phénylalaninate d'octyle est obtenu. [000147] D'après l'extrait sec : [Polysaccharide 4] = 21,8 mg/g [000148] D'après le dosage acide/base : n = 1,0 [000149] D'après la RMN 'H : m = 0,1. Exemple A5 : Préparation du Polysaccharide 5 [000150] Le phénylalaninate de 3,7-diméthyle-l-octyle, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet US 4,826,818. [000151] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple Al, un dextraneméthylcarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans l'Exemple Al en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (q = 38, PHARMACOSMOS), modifié par le phénylalaninate de 3,7-diméthyle-l-octyle est obtenu. [000152] D'après l'extrait sec : [Polysaccharide 5] = 24,3 mg/g [000153] D'après le dosage acide/base : n = 1,0 [000154] D'après la RMN "H : m = 0,1. Exemple A6 : Préparation du Polysaccharide 6 [000155] L'aspartate de dioctyle, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet US 4,826,818. [000156] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple Al, un dextraneméthylcarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans l'Exemple AI en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (q = 38, PHARMACOSMOS), modifié par l'aspartate de dioctyle est obtenu. [000157] D'après l'extrait sec : [Polysaccharide 6] = 22,2 mg/g [000158] D'après le dosage acide/base : n = 1,05 [000159] D'après la RMN 'H : m = 0,05. Exemple A7 : Préparation du Polysaccharide 7 [000160] L'aspartate de didécyle, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet US 4,826,818. [000161] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple Al, un dextraneméthylcarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans l'Exemple Al en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (q = 38, PHARMACOSMOS), modifié par l'aspartate de didécyle est obtenu. [000162] D'après l'extrait sec ; [Polysaccharide 7] = 19,8 mg/g [000163] D'après le dosage acide/base : n = 1,05 [000164] D'après la RMN 'H : m = 0,05. Exemple A8 : Préparation du Polysaccharide 8 [000165] L'aspartate de dilauryle, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet US 4,826,818. [000166] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple Al, un dextraneméthylcarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans l'Exemple Al en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 5 kg/mol (q = 19, PHARMACOSMOS), modifié par l'aspartate de dilauryle est obtenu. [000167] D'après l'extrait sec : [Polysaccharide 8] = 22,8 mg/g [000168] D'après le dosage acide/base : n = 1,05 [000169] D'après la RMN 1H : m = 0,05. Exemple A9 : Préparation du Polysaccharide 9 [000170] Le N-(2-aminoéthyl)dodécanamide est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet US 2,387,201 à partir du méthyle ester de l'acide dodécanoïque (SIGMA) et de l'éthylènediamine (ROTH). [000171] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple Al, un dextraneméthylcarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans l'Exemple Al en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (q = 38, PHARMACOSMOS), modifié par le N-(2-aminoéthyl)dodécanamide est obtenu. [000172] D'après l'extrait sec : [Polysaccharide 9] = 23,8 mg/g. [000173] D'après le dosage acide/base : n = 1,0 [000174] D'après la RMN 'H m = 0,1. Exemple A10 : Préparation du Polysaccharide 10 [000175] Le dextranesuccinate de sodium est obtenu à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (q = 38, PHARMACOSMOS) selon la méthode décrite dans l'article de Sanchez-Chaves et al., 1998 (Manuel et al., Polymer 1998, 39 (13), 2751-2757). D'après la RMN 'H dans D20/NaOD, le nombre moyen de groupements succinates par unité glucosidique est de 1,4. [000176] Le glycinate de lauryle, sel d'acide paratoluènesuffonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet US 4,826,818. [000177] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple Al, un dextranesuccinate de sodium modifié par le glycinate de lauryfe est obtenu. [000178] D'après l'extrait sec : [Polysaccharide 10] = 16,1 mg/g [000179] D'après le dosage acide/base : n = 1,05 [000180] D'après la RMN 'H : m = 0,05. Exemple A11 : Préparation du Polysaccharide 11 [000181] L'aspartate de dioctyle, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet US 4,826,818. [000182] 12 g (soit 0,22 mol d'hydroxyles) de dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (q = 38, PHARMACOSMOS) sont solubilisés dans un mélange DMF/DMSO. Le mélange est porté à 80°C sous agitation. 3,32 g (0,03 mol) de 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane puis 14,35 g (0,11 mol) d'éthyle isocyanatoacétate sont progressivement introduits. Après 5h de réaction, le milieu est dilué en eau et purifié par diafiltration sur membrane PES de 5 kD contre NaOH 0,1N, NaCI 0,9% et de l'eau. La solution finale est dosée par extrait sec pour déterminer la concentration en polysaccharide; puis dosée par dosage acide/base dans de I'eau/acétone 50 / 50 (V/V) pour déterminer le nombre moyen de motifs N-méthyfcarboxylates carbamates par unité glucosidique. [000183] D'après l'extrait sec [polysaccharide] = 30,5 mg/g [000184] D'après le dosage acide/base : le nombre moyen de motifs N-méthylcarboxylates carbamates par unité glucosidique est de 1,4. [000185] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple Al, un N- méthylcarboxylate de sodium dextrane carbamate modifié par l'aspartate de dioctyle est obtenu. [000186] D'après l'extrait sec [Polysaccharide 11] = 17,8 mg/g [000187] D'après le dosage acide/base : n = 1,3 [000188] D'après la RMN 1H : m = 0,1. Exemple Al2 : Préparation du Polysaccharide 12 [000189] L'aspartate de dilauryle, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet US 4,826,818. [000190] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple Al, un dextraneméthylcarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans l'Exeple Al en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 1 kg/mol (q = 4, PHARMACOSMOS), modifié par l'aspartate de dilauryle est obtenu. [000191] D'après l'extrait sec : [Polysaccharide 12] = 12,3 mg/g [000192] D'après le dosage acide/base : n = 0,95 [000193] D'après la RMN 1H : m = 0,07. Exemple A13 : Préparation du Polysaccharide 13 [000194] Le 2-(2-amino-éthoxy)éthyle dodécanoate, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet US 4,826,818. [000195] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple Al, un dextraneméthylcarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans l'Exemple Al en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (q = 38, PHARMACOSMOS), modifié par le 2-(2-aminoéthoxy)éthyle dodécanoate est obtenu. [000196] D'après l'extrait sec : [Polysaccharide 13] = 25,6 mg/g [000197] D'après le dosage acide/base : n = 1,0 [000198] D'après la RMN 1H m = 0,1. Exemple A14 : Préparation du Polysaccharide 14 [000199] Le 2-(2-{2-[dodécanoylamino]éthoxy}éthoxy)éthylamine est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet US 2,387,201 à partir du méthyl ester de l'acide 30 dodécanoïque (SIGMA) et du triéthylèneglycol diamine (HUNSTMAN). [000200] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple Al, un dextraneméthylcarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans I'Exeple Al en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (q = 38, PHARMACOSMOS), modifié par le 2-(2-{2- 35 [dodécanoylamino]éthoxy}éthoxy)éthylamine est obtenu. [000201] D'après l'extrait sec [Polysaccharide 14] = 24,9 mg/g [000202] D'après le dosage acide/base : n = 1,0 [000203] D'après la RMN 1H : m = 0,1. Exemple A15 : Préparation du Polysaccharide 15 [000204] Le 2-(2-{2-[hexadécanoylamino]éthoxy}éthoxy)éthylamine est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet US 2,387,201 à partir du méthyl ester de l'acide palmitique (SIGMA) et du triéthylèneglycol diamine (HUNSTMAN). [000205] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple Al, un dextraneméthylcarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans l'Exeple Al en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (q 38, PHARMACOSMOS), modifié par le 2-(2-{2- [hexadécanoylamino]éthoxy}éthoxy)éthylamine est obtenu. [000206] D'après l'extrait sec : [Polysaccharide 15] = 22,2 mg/g [000207] D'après le dosage acide/base : n = 1,05 [000208] D'après la RMN 1H : m = 0,05. Exemple A16 : Préparation du Polysaccharide 16 [000209] Le glycinate de cétyle, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet US 4,826,818. [000210] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple Al, un dextraneméthylcarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans l'Exeple Al en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 5 kg/mol (q = 19, PHARMACOSMOS), modifié par le glycinate de cétyle est obtenu. [000211] D'après l'extrait sec : [Polysaccharide 16] = 23 mg/g [000212] D'après le dosage acide/base : n = 1,05 [000213] D'après la RMN 1H : m = 0,05. Exemple A17 Préparation du Polysaccharide 17 [000214] 10 g (soit 185 mmol d'hydroxyles) de dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (q = 38, PHARMACOSMOS) sont solubilisés dans de l'eau à 42 g/L. A cette solution sont ajoutés 19 mL de NaOH 10 N (185 mmol). Le mélange est porté à 35°C, puis 8,6 g (74 ramai) de chloroacétate de sodium sont ajoutés. La température du milieu réactionnel est portée à 60°C à 0,5°C/min, puis maintenue à 60°C pendant 100 minutes. Le milieu réactionnel est dilué avec 200 mL d'eau, neutralisé à l'acide acétique et purifié par ultrafiltration sur membrane PES de 5 kDa contre 6 volumes d'eau. La solution finale est dosée par extrait sec pour déterminer la concentration en polysaccharide ; puis dosée par dosage acide/base dans de l'eau/acétone 50 / 50 (V/V) pour déterminer le nombre moyen de motifs méthylcarboxylates par unité glucosidique. [000215] D'après l'extrait sec [polysaccharide] = 35,1 mg/g [000216] D'après le dosage acide/base : le nombre moyen de motifs 5 méthylcarboxylates par unité glucosidique est de 0,42. [000217] La solution de dextraneméthylcarboxylate de sodium est passée sur une résine Purolite (anionique) pour obtenir le dextraneméthylcarboxylique acide qui est ensuite lyophilisé pendant 18 heures. [000218] Le glycinate de cétyle, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le 10 procédé décrit dans le brevet US 4,826,818. [000219] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple Al, un dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par le glycinate de cétyle est obtenu. [000220] D'après l'extrait sec : [Polysaccharide 17] = 18 mg/g [000221] D'après le dosage acide/base : n = 0,37 15 [000222] D'après la RMN 1H : m = 0,05. [000223] Exemples Partie B Mise en évidence des propriétés des compositions selon l'invention 20 Exemple BI : Solution d'insuline analogue rapide (Novolog®) à 100 UI/mL [000224] Cette solution est une solution commerciale d'insuline aspart commercialisée par la société Novo Nordisk sous le nom de Novolog® aux USA et Novorapid® en Europe. Ce produit est une insuline analogue rapide. 25 Exemple B2 : Solution d'insuline analogue rapide (Humalog) à 100 UI/mL [000225] Cette solution est une solution commerciale d'insuline Lispro commercialisée par la société Eli Lilly sous le nom de Humalog®. Ce produit est une insuline analogue rapide. 30 Exemple B3 : Solution d'insuline analogue rapide (Apidra) à 100 UI/mL [000226] Cette solution est une solution commerciale d'insuline glulisine commercialisée par la société Sanofi-Aventis sous le nom Apidra® Ce produit est une insuline analogue rapide. Exemple B4 : Solution d'insuline analogue lente (Lantus) à 100 UI/mL [000227] Cette solution est une solution commerciale d'insuline Glargine commercialisée par la société Sanofi-Aventis sous le nom de Lantus. Ce produit est 5 une insuline analogue lente. Exemple B5 : Solution d'insuline humaine (ActRapid) à 100 UI/mL [000228] Cette solution est une solution commerciale de Novo Nordisk vendue sous le nom d'Actrapid®. Ce produit est une insuline humaine. 10 Exemple B6 Solubilisation de Lantus à 100 UI/mL et à pH 7 à l'aide d'un dextrane substitué [000229] 20 mg de polysaccharide 4 décrit à l'exemple A4 sont pesés précisément. Ce lyophilisat est repris par 2 mL de Lantus® dans sa formulation commerciale. Un 15 précipité provisoire apparaît mais la solution devient limpide au bout d'environ 30 minutes. Le pH de cette solution est de 6,3. Le pH est ajusté à 7 avec une solution de soude 0,1 N. Cette solution limpide est filtrée sur 0,22 pm puis est placée à +4°C. Exemple B7 : Préparation d'une composition Dextrane substitué/Lantus®/Apidra® 20 75/25 à pH 7 [000230] A 0,75 mL de la solution de polysaccharide 4/Lantus® préparée à l'exemple B6 est ajouté 0,25 mL d'Apidra® (dans sa formulation commerciale) pour former 1 mL d'une composition à pH 7. La composition est limpide attestant de la bonne solubilité de Lantus® et d'Apidra® dans ces conditions de formulation. Cette solution limpide est 25 filtrée sur 0,22 pm puis est placée à +4°C. Exemple B8 : Préparation d'une composition dextrane substitué/Lantus®/Humalog® 75/25 à pH 7 [000231] A 0,75 mL de la solution de polysaccharide 4/Lantus° préparée à l'exemple 30 B6 est ajouté 0,25 mL d'Humalog® (dans sa formulation commerciale) pour former 1 mL d'une composition à pH 7. La composition est limpide attestant de la bonne solubilité de Lantus® et d'Humalog® dans ces conditions de formulation. Cette solution limpide est filtrée sur 0,22 pm puis est placée à +4°C. Exemple B9 : Préparation d'une composition dextrane substitué/Lantus®/Novolog® 75/25 à pH 7 [000232] A 0,75 mL de la solution de polysaccharide 4/Lantus® préparée à l'exemple B6 est ajouté 0,25 mL de Novolog® (dans sa formulation commerciale) pour former 1 mL d'une composition à pH 7. La composition est limpide attestant de la bonne solubilité de Lantus® et de Novolog® dans ces conditions de formulation. Cette solution limpide est filtrée sur 0,22 pm puis est placée à +4°C. Exemple B10 Préparation d'une composition dextrane substitué/Lantus°/ActRapid® 75/25 à pH 7 [000233] A 0,75 mL de la solution de polysaccharide 4/Lantus° préparée à l'exemple B6 est ajouté 0,25 mL d'ActRapid® (dans sa formulation commerciale) pour former 1 mL d'une composition à pH 7. La composition est limpide attestant de la bonne solubilité de Lantus® et d'ActRapid® dans ces conditions de formulation. Cette solution limpide est filtrée sur 0,22 pm puis est placée à +4°C. Exemple B11 Préparation d'une composition dextrane substitué/Lantus®/Apidra® 60/40 à pH 7 [000234] A 0,6 mL de la solution de polysaccharide 4/Lantus° préparée à l'exemple B6 est ajoutés 0,4 mL d'Apidra® (dans sa formulation commerciale) pour former 1 mL d'une composition à pH 7. La composition est limpide attestant de la bonne solubilité de Lantus® et d'Apidra® dans ces conditions de formulation. Cette solution limpide est filtrée sur 0,22 pm puis est placée à +4°C. Exemple B12 : Préparation d'une composition dextrane substitué/Lantus/Apidra® 40/60 à pH 7 [000235] A 0,4 mL de la solution de polysaccharide 4/Lantus° préparée à l'exemple B6 est ajouté 0,6 mL d'Apidra° (dans sa formulation commerciale) pour former 1 mL d'une composition à pH 7. La composition est limpide attestant de la bonne solubilité de Lantus® et d'Apidra° dans ces conditions de formulation. Cette solution limpide est filtrée sur 0,22 pm puis est placée à +4°C. Exemple B13 : Précipitation de Lantus® [000236] 1 mL de Lantus® est ajouté dans 2mL d'une solution de PBS contenant 20mg/mL de BSA (bovine serum albumin). Le mélange PBS/BSA simule la composition du milieu sous-cutané. Un précipité apparaît ce qui est en bon accord avec le mécanisme de fonctionnement de Lantus (précipitation à l'injection due à l'augmentation du pH). [000237] Une centrifugation à 4000 trs/min est effectuée pour séparer le précipité du surnageant. Ensuite Lantus® est dosé dans le surnageant. Il en résulte que 86% de 5 Lantus° se retrouve sous une forme précipitée. Exemple B14 : Précipitation d'une composition dextrane substitué/Lantus® [000238] 1 mL de solution polysaccharide 4/Lantus préparée à l'exemple B6 est ajouté dans 2 mL d'une solution de PBS contenant 20 mg/mL de BSA (bovine serum 10 albumin). Le mélange PBS/BSA simule la composition du milieu sous-cutané. Un précipité apparaît. [000239] Une centrifugation à 4000 trs/min est effectuée pour séparer le précipité du surnageant. Ensuite Lantus® est dosé dans le surnageant. II en résulte que 85% de Lantus° se retrouve sous une forme précipitée. Ce pourcentage de précipitation de 15 Lantus® est identique à celui obtenu pour le contrôle décrit dans l'exemple B13. [000240] Des essais de solubilisation et précipitation identiques à ceux décrits aux exemples B6 et B14 ont été effectués avec d'autres dextranes substitués à la même concentration de 10 rng/mL de polysaccharide pour 100 UI/mL de Lantus®. 20 mg de 20 polysaccharide sous forme de lyophilisat sont pesés précisément. Ce lyophilisat est repris par 2 mL de Lantus® dans sa formulation commerciale. Un précipité provisoire apparaît mais la solution devient limpide au bout d'environ 30 minutes à quelques heures (selon la nature du polysaccharide). Le pH de cette solution est de 6,3. Le pH est ajusté à 7 avec une solution de soude 0,1 N. Cette solution limpide est filtrée sur 25 0,22 pm puis est placée à +4°C. Les résultats sont résumés dans le tableau 2. Polysaccharide n° Solubilisation Précipitation de Lantus® % de de Lantus® précipitation 2 Oui Oui 85 1 Oui Oui Non mesuré 4 Oui Oui 87 3 Oui Oui Non mesuré Oui Oui 94 6 Oui Oui Non mesuré 7 Oui Oui Non mesuré 8 Oui Oui Non mesuré 9 Oui Oui 94 Oui Oui Non mesuré Oui Oui Non mesuré 14 Oui Oui Non mesuré 13 Oui Oui Non mesuré 12 Oui Oui Non mesuré 11 Oui Oui Non mesuré 16 Oui Oui Non mesuré 17 Oui Oui Non mesuré Tableau 2 5 Exemple B15 : Précipitation d'une composition Dextrane substitué/Lantus®/Apidra® 75/25 à pH 7 1 mL de la composition Dextrane substitué/Lantus®/Apidra® 75/25 (contenant 7,5 mg/mL de polysaccharide 75 UI/mL de Lantus® et 25 UI/mL d'Apidra®) préparée à l'exemple B7 est ajouté dans 2 mL d'une solution de PBS contenant 20 mg/mL de BSA 10 (bovine serum albumin). Le mélange PBS/BSA simule la composition du milieu sous-cutané. Un précipité apparaît. [000241] Une centrifugation à 4000 trs/min est effectuée pour séparer le précipité du surnageant. Ensuite Lantus® est dosé dans le surnageant. Les pourcentages de précipitation de Lantus® sont similaires au contrôle décrit dans l'exemple B13. 15 Exemple B16 : Précipitation de différentes compositions en faisant varier la nature du polysaccharide [000242] D'autres essais dans les mêmes conditions que celles de l'exemple B15 ont été effectués en présence d'autres polysaccharides. [000243] Les résultats sont regroupés dans le tableau 3 suivant et on observe que la solubilisation et la précipitation de Lantus® sont conservées. Polysaccharide n° Solubilisation Pourcentage de précipitation Lantus/Apidra® de Lantus® 75/25 2 Oui 85 1 Oui Non mesuré 4 Oui 87 3 Oui Non mesuré 5 Oui 86 6 Oui Non mesuré 7 Oui Non mesuré 8 Oui Non mesuré 9 Oui 86 Oui 85 Oui 87 14 Oui 86 13 Oui 88 12 Oui 91 10 Tableau 3 Exemple B17 : Précipitation de différentes compositions en faisant varier la nature de l'insuline prandiale [000244] Des compositions sont préparées en mélangeant 0,75 mL de la solution de 15 polysaccharide 4/Lantus® préparée à l'exemple B6 avec 0,25 mL d'une insuline prandiale pour former 1 mL de composition dextrane substitué/Lantus®/insuline prandiale (contenant 7,5 rng/mL de polysaccharide, 75 UI/mL de Lantus® et 25 UI/mL d'insuline prandiale) [000245] Cette composition est ajoutée dans 2 mL de PBS contenant 20 mg/mL de 20 BSA (bovine serum albumin). Le mélange PBS/BSA simule la composition du milieu sous-cutané. Un précipité apparaît. [000246] Une centrifugation à 4000 trs/min est effectuée pour séparer le précipité du surnageant. Ensuite Lantus® est dosé dans le surnageant. En présence des 4 insulines prandiales testées, Lantus® précipite à environ 90%. Ce pourcentage de précipitation de Lantus® est similaire au contrôle décrit dans l'exemple B13, les résultats sont regroupés dans le tableau 4. Nature de l'insuline prandiale Solubilisation Pourcentage de précipitation de Lantus®/insuline Lantus® prandiale 75/25 Apidra® Oui 88 Novolog® Oui 92 Humalog® Oui 89 ActRapid® Oui 90 Tableau 4 Exemple B18 : Stabilité chimique des compositions [000247] La composition Dextrane substitué/Lantus®/Apidra® 75/25 à pH 7 décrite à l'exemple B7 ainsi que les contrôles correspondants sont placés à 30°C pendant 4 semaines. La réglementation requiert 95% d'insuline native (non dégradée) après 4 semaines à 30°C. [000248] Après 4 semaines, la formulation remplit le cahier des charges défini par la réglementation, les résultats sont regroupés dans le tableau 5. Compositions Pourcentage de Lantus® natif Pourcentage d'Apidra® après 4 semaines à 30°C natif après 4 semaines à 30°C Lantus® (formulation 97 na commerciale) Apidra® (formulation na 95 commerciale) composition Dextrane 96 98 substitué/Lantus®/Apidra® 75/25 à pH 7 Tableau 5 [000249] On obtient donc un pourcentage d'insuline native de 96,5 %, ce qui est conforme aux exigences de la règlementation. Exemple B19 : Xnjectabilité des solutions [000250] Toutes les compositions préparées sont injectables avec les systèmes habituels d'injection d'insuline. Les solutions décrites dans les exemples B7 à B13 ainsi que les compositions décrites dans les exemples B15 à B17 sont injectées sans aucune difficulté avec des seringues à insuline avec des aiguilles de 31 Gauge qu'avec des stylos à insuline de Novo Nordisk, commercialisés sous le nom de Novopen®, équipés d'aiguilles de 31 Gauge. Exemple B20 : Protocole de mesure de la Pharmacodynamie des solutions d'insuline Des études pré-cliniques ont été réalisées sur porcs en vue d'évaluer deux compositions selon l'invention : [000251] Lantus® / Apidra® (75/25), formulée avec le Polysaccharide 4 (6 mg/mL), et [000252] Lantus° / Humalog° (75/25), formulée avec le Polysaccharide 4 (6 mg/ml). [000253] Les effets hypoglycémiants de ces compositions ont été comparés par rapport à des injections réalisées avec des injections simultanées, mais séparées, de 20 Lantus® (pH 4) puis d'une insuline prandiale Apidra° ou Humalog®. [000254] Six cochons domestiques d'environ 50 kg, préalablement cathétérisés au niveau de la jugulaire, sont mis à jeun 2 à 3 heures avant le début de l'expérience. Dans l'heure précédant l'injection d'insuline, 3 prélèvements sanguins sont réalisés 25 afin de déterminer le niveau basal de glucose. [000255] L'injection d'insuline à la dose de 0,4 UI/kg est réalisée en injection sous-cutanée au niveau du cou, sous l'oreille de l'animal à l'aide du stylo à insuline Novopen® équipé d'une aiguille 31 G. [000256] Des prélèvements sanguins sont ensuite réalisés après 4, 8, 12, 16, 20, 30, 30 40, 50, 60, 90, 120, 240, 360, 480, 600, 660 et 720 minutes. Après chaque prélèvement, le cathéter est rincé avec une solution diluée d'héparine. [000257] Une goutte de sang est prélevée pour déterminer la glycémie au moyen d'un glucomètre. Les courbes de pharmacodynamie du glucose sont ensuite tracées. [000258] Les résultats obtenus sont présentés sous forme de courbes de 35 pharmacodynamie du glucose représentées aux Figures 1 à 6. [000259] Lantus® / Apidra® (75/25), formulée avec le Polysaccharide 4 (6 mg/mL). [000260] Figure 1 : Courbes Moyenne + écart-type de la moyenne pour les administrations séquentielles de Apidra® et Lantus® en comparaison avec une composition selon l'invention Polysaccharide 4/ Lantus® /Apidra® (75/25) [000261] Figure 2 : Courbes individuelles Apidra® Lantus® [000262] Figure 3 : Courbes individuelles Polysaccharide 4/Apidra°/Lantus® [000263] La Figure 1 présente les courbes moyennes de chute de glycémie ainsi que les écarts-type de la moyenne pour les porcs testés pour chaque formulation. La chute de glycémie dans les 30 premières minutes est similaire pour les deux formulations indiquant que la présence d'un polysaccharide ne perturbe pas le caractère rapide d'Apidra®. [000264] En revanche, entre 90 min et 10 h (600 minutes) l'administration séquentielle de Apidra® Lantus° induit une chute de glucose hétérogène avec une réponse en plateau homogène sur trois porcs et une réponse hétérogène sur les trois autres porcs (Figure 2). Au contraire, les 6 porcs testés avec la formulation Polysaccharide 4/Apidra°/Lantus® ont une réponse homogène (figure 3). Ceci se traduit par l'analyse des coefficients de variation (CV) entre 60 min et 10 h qui sont en moyenne de 54% (entre 21% et 113%) pour le contrôle Apidra Lantus° et de 12% (entre 5% et 25%) pour Polysaccharide 4/Apidra®/Lantus®. [000265] Lantus®/Humalog® (75/25), formulée avec le Polysaccharide 4 (6 mg/ml). [000266] Figure 4 : Courbes Moyenne + Écart-type de la moyenne pour les administrations séquentielles de Humalog et Lantus en comparaison avec l'administration d'une composition selon l'invention Polysaccharide 4/Humalog®/Lantus® [000267] Figure 5 : Courbes individuelles Humalog° Lantus® [000268] Figure 6 : Courbes individuelles Polysaccharide 4/Humalog®/Lantus® [000269] La figure 4 présente les courbes moyennes de chute de glycémie ainsi que les Écart-type de la moyenne pour les porcs testés sur chaque formulation. La chute de glycémie dans les 30 premières minutes est similaire pour les deux formulations indiquant que la présence de Polysaccharide 4 ne perturbe pas le caractère rapide d'Humalog®. En revanche, entre 60 min et 8 h (480 minutes) L'administration séquentielle de Humalog® et Lantus® induit une chute de glucose hétérogène avec une réponse en plateau homogène sur quatre porcs et une réponse hétérogène sur les deux autres porcs (Figure 5). Au contraire, les 5 porcs testés avec la formulation Polysaccharide 4/Humalog°/Lantus® ont une réponse homogène (figure 6). Ceci se traduit par l'analyse des coefficients de variation (CV) sur les données de chute de glycémie entre 60 min et 8h qui sont en moyenne de 54% (entre 31% et 72%) pour le contrôle Humalog® Lantus® et de 15% (entre 6% et 28%) pour Polysaccharide 4/Humalog®/Lantus®, La présence de polysaccharide 4 réduit donc fortement la variabilité de Lantus® sur la chute de glycémie. 15 20 25 30 REVENDICATIONS1. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins : a) une insuline basale dont le point isoélectrique pI est compris entre 5,8 et 8,5 ; b) un dextrane substitué par des radicaux porteurs de charges carboxylates et des radicaux hydrophobes de formule I : Formule I dans laquelle, - R est -OH ou choisi dans le groupe constitué par les radicaux o -(f-[A]-COOH)' o -(g-[B]-k-[D]),, D comportant au moins une chaîne alkyle comportant au moins 8 atomes de carbone, . n représente le degré de substitution des unités glucosidiques par -f-[A]-COOH et 0,1 n 2 ; - m représente le degré de substitution des unités glucosidiques par -g-[B]-k-[D] et 0 2 ; et si Y est un alkyle en C16 à C20, alors q*m ? 1 - et lorsque p ? 2, si Y est un alkyle en C8 à C11, alors q*m ? 2 et, si Y est 20 alkyle en C12 à C16, alors q*m ? 0,3. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le radical -(f-[A]-COOH), est choisi dans le groupe constitué par les enchainements suivants, (ayant la signification donnée ci-dessus O H f OH 30 3. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le radical -(g-[B]-k-[D])n, est choisi dans le groupe constitué par les enchainements suivants ; g, k et D ayant les significations données ci-dessus k, ----g p 10 25 4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le radical -(f-[A]-COOH)' est tel que - -A- est un radical comprenant 1 atome de carbone ; ledit radical -A- étant lié à 5 une unité glucosidique par une fonction f éther. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le radical -(g-[B]-k-[D])m est tel que - -B- est un radical comprenant 1 atome de carbone ; ledit radical -B- étant lié 10 à une unité glucosidique par une fonction g éther, et, - X est un radical issu d'un acide aminé. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le radical -(f-[A]-COOH)' est tel que 15 - -A- est un radical comprenant 1 atome de carbone ; ledit radical -A- étant lié à une unité glucosidique par une fonction f éther, et, le radical -(g-[B]-k-[D]), est tel que : - -B- est un radical comprenant 1 atome de carbone ; ledit radical -B- étant lié à une unité glucosidique par une fonction g éther, et, 20 - X est un radical issu d'un acide aminé. - k est une fonction amide. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le radical X est un radical au moins divalent issu d'un acide 25 aminé choisi dans le groupe constitué par la glycine, fa phénylalanine, la lysine et l'acide aspartique. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le radical X est un radical au moins clivaient issu de l'éthylène glycol. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en 30 ce que le radical X est un radical au moins divalent issu de l'éthylénediamine. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le radical X est un radical au moins divalent issu d'un polyéthylène glycol choisi dans le groupe constitué par le diéthylène glycol et le triéthylène glycol. 11. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le radical X est un radical au moins divalent issu d'un mono- ou polyéthylène glycol amine choisi dans le groupe constitué par l'éthanolamine, le diéthylène glycol amine et le triéthylène glycol amine. 12. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le radical X est un radical au moins divalent issu d'un mono- ou polyéthylène glycol diamine choisi dans le groupe constitué par le diéthylène glycol diamine et le triéthylène glycol diamine. 13. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le groupe Y est un groupe alkyle issu d'un alcool hydrophobe, choisi dans le groupe constitué par l'octanol (alcool caprylique), le 3,7-diméthyloctan-l-ol ; le décanol (alcool décylique), le dodécanol (alcool laurylique), le tétradécanol (alcool mérystique) et l'hexadécanol (alcool cétylique). 14. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que le groupe Y est un groupe alkyle issu d'un acide hydrophobe, choisi dans le groupe constitué par l'acide décanoïque, l'acide dodécanoïque, l'acide tétradécano'ique et l'acide hexadécanoïque. 15. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est l'insuline glargine. 16. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, 25 caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une insuline prandiale. 17. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 1000 IJM. 18. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, 30 caractérisée en ce qu'elle comprend des tampons choisis dans le groupe comprenant le Tris et les phosphates à des concentrations comprises entre 0 et 100 mM, de préférence entre 15 et 50 mM. 19. Composition selon l'une quelconque des revendications 16 à 18, caractérisée en ce que ladite insuline prandiale est choisie dans groupe formé par l'insuline humaine, l'insuline glulisine, l'insuline lispro et l'insuline aspart. 20. Formulation unidose contenant une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, à pH compris entre 7 et 7,8 et une insuline prandiale. 21. Formulation unidose selon la revendication 20, caractérisée en ce que l'insuline prandiale est choisie dans le groupe comprenant de l'insuline humaine. 22. Formulation unidose selon la revendication 20, caractérisée en ce que l'insuline prandiale est choisie dans le groupe comprenant l'insuline lispro, l'insuline glulisine et l'insuline aspart.