FR 2987267 A1 20130830 FR 1200581 A 20120228 Le modafinil est le 2-[(diphénylméthyl)sulfinyl)]acétamide, dont la formule moléculaire est C 1 5H15NO2S et la formule développée : Actuellement, l'utilisation de cocaïne est cause de nombreux troubles médicaux et complications psychiatriques telles que la dépendance. Ainsi la dépendance à la cocaïne est un grave problème de santé publique qui ne fait que croître. Il est décrit aux Etats-Unis que plus de 200 000 personnes en 2002 ont dû subir des soins d'urgence suite à des problèmes médicaux ou psychiatriques consécutifs à l'usage de cocaïne. Aujourd'hui, de nombreuses molécules sont susceptibles de pouvoir être utilisées dans le traitement de l'addiction à la cocaïne. En effet, le mode d'action de la cocaïne au niveau cérébral fait intervenir au moins trois neuromédiateurs : GABA (Gamma aminobutyric acid), glutamate, et DA (dopamine). Ainsi, différentes molécules actives sur ces médiateurs ont fait l'objet d'étude d'efficacité chez l'homme. Ces molécules sont le baclofène, le topiramate, le modafinil, le disulfiram [BH Herman, A. Elkashef, F. Vocci -Medications for the treatment of cocaine addiction : Emerging candidates. Drug Discovery Today : Therapeutic Strategies, Vol.2, N°1, 2005], [P. Tahsili-Fahadan, GV Carr, GC Harris, and G. Aston-Jones - Modafinil bloks reinstatement of extinguished opiate-seeking in rats: mediation by a glutamate mechanism, Neuropsychopharmacology, 25, 2010, 2203-2210], [J.M. Martinez-Raga; C. Knecht and S. Cepeda - Modafinil: a useful medication for cocaine addiction? Review of the evidence from neuropharmacological, experimental and clinical studies - Current Drug Abuse Reviews, 2008, 1, 213-221]. Le modafinil est un médicament éveillant utilisé en Europe depuis les années 90: il augmente les niveaux d'éveil et de vigilance diurne et est prescrit dans le traitement de la narcolepsie. Le mode d'action n'est pas totalement connu mais il intervient sur les transmissions adrénergiques et glutamatergiques. Il se lie aux transporteurs de la dopamine et en diminue la recapture. Il provoque également une inhibition de la recapture de la noradrénaline au niveau du noyau ventrolatéral optique responsable de l'induction du sommeil. Le modafinil est commercialisé sous les noms de Modiodal, Provigil et Alertec. La dose administrée varie d'une prise de 100 mg à deux prises de 200 mg par jour ; la demi-5 vie d'élimination est d'environ 14 heures chez l'homme. Le modafinil est commercialisé sous sa forme racémique qui présente un centre chiral qui est en fait un atome de soufre. Il existe cependant deux isomères optiquement actifs : l'énantiomère dextrogyre (S) et la forme lévogyre (R), ces deux formes étant a priori présentes en quantité égale dans le racémique. 10 Les deux énantiomères ont la même activité pharmacologique chez l'animal ; cependant, chez l'homme, l'énantiomère R présente une demi-vie de 10 à 14 heures. L'énantiomère S présente, quant à lui, une demi-vie de 3 à 4 heures [Réf. biblio : Wong et al., J.Clin. pharmacol.,39 :30-40(1999) ; Wong et al., J.Clin. pharmacol.,39 :281288(1999) ; Robertson et al., Clin Phannacokinet.,42 :123-137 (2003)]. 15 Après administration, l'énantiomère R présenterait une AUC (aire sous courbe) supérieure au racémique et une moindre variabilité des taux plasmatiques. Le modafinil est utilisé dans le traitement de la somnolence diurne excessive associée à une narcolepsie avec ou sans catalepsie. La somnolence diurne excessive se caractérise par une difficulté à rester éveillé et une augmentation des endormissements 20 survenant à des moments inopportuns. La dose initiale recommandée est de 200 mg par jour administrée en une seule prise le matin, ou en deux prises matin et midi selon la réponse du patient. Les doses peuvent être augmentées jusqu'à 600 mg pour les patients présentant une réponse insuffisante. Le problème des formes commerciales disponibles actuellement réside dans la 25 persistance de l'effet bien au-delà de la période souhaitée par le patient. Cette rémanence de la vigilance est finalement de nature à perturber le cycle normal de sommeil du patient et induit même une insomnie. Le modafinil a également été utilisé avec succès chez l'enfant dans le traitement de l'ADHD (attention deficit hyperactivity disorder). 30 Dans toutes ces pathologies, on observe au niveau des signes cliniques une forte variabilité et il s'avère donc nécessaire de procéder à un ajustement thérapeutique individuel. Un objet de la présente invention est de mettre à la disposition du patient une nouvelle forme médicamenteuse orale de S modafinil possédant une biodisponibilité augmentée comparativement au racémique et une durée d'action raccourcie. L'un des objectifs est également de fournir une formulation capable de répondre à la forte variabilité inter individuelle et donc de mettre à la disposition du patient une formulation homothétique permettant un ajustement aisé de la dose administrée. Un autre objet de l'invention est de mettre à la disposition du patient une préparation thérapeutique permettant un effet thérapeutique très rapide comparativement au racémique et comparativement à l'énantiomère S administré seul. Différents documents de l'art antérieur décrivent l'utilisation du modafinil dans le traitement de la dépendance à la cocaïne ; ainsi, la demande de brevet US2001/0034373 décrit l'utilisation de dose journalière efficace de moins de 100 mg de modafinil, et plus particulièrement de 1 à 75 mg. Le texte n'apporte aucun enseignement sur les données de formulation ni données pharmacocinétiques. La demande internationale PCT W099/25329 mentionne l'utilisation de dérivés benzhydryl sulfonyle, dont le modafinil, pour réduire l'effet de somnolence induit par les traitements aux opiacés. Le document ne décrit pas non plus précisément les compositions pharmaceutiques ni d'effets pharmacocinétiques. La demande de brevet US2004/06532 mentionne l'utilisation d'une forme 20 pharmaceutique comportant entre 250 et 450 mg de modafinil par unité de prise thérapeutique. La présente invention concerne quant à elle des formes pharmaceutiques de S modafinil dosées à 100 mg de principe actif, voire moins. La demande de brevet US2009/0123545 relate une association de composés de modafinil où l'énantiomère S est en concentration supérieure à 50%. Ces compositions 25 sont utilisées pour augmenter l'état de vigilance, d'alerte, et plus globalement pour augmenter la stimulation du SNC (système nerveux central). Les données pharmaceutiques mentionnées enseignent que la composition en S modafinil est supérieure à 80% et que la demi vie est inférieure à 4 heures. La présente invention concerne pour sa part des préparations spécifiquement formulées de manière à obtenir une action rapide, inférieure 30 ou égale à 1 heure, et une courte durée d'activité, demi vie inférieure à 2 heures. Le texte W02007/01362 décrit lui aussi des compositions à 100 mg de S modafinil mais nous apprend que l'effet induit est persistant jusque 4 heures. L'intérêt de la présente invention est de posséder une action très rapide tout en étant fugace. Ainsi la présente invention concerne des formes thérapeutiques orales de S Modafinil se présentant sous la forme de comprimés, sachets ou bien sous la forme de 5 gélules dosés entre 25 et 200 mg de principe actif et préférentiellement de 50 à 100 mg. Les formulations ici présentées sont homothétiques et donc sont identiques quels que soient les dosages administrés au patient, ce qui concourt à diminuer la forte variabilité observée. Le modafinil se présente sous forme d'une poudre blanche cristalline pratiquement 10 insoluble dans l'eau et partiellement soluble dans le méthanol et l'acétone. Il en résulte une faible biodisponibilité du modafinil ; on l'estime à environ 40%. En effet, la solubilité du principe actif étant trop faible, la biodisponibilité absolue n'a pas pu être déterminée. Les compositions ici décrites ont été spécifiquement développées de manière à obtenir in vitro une dissolution très rapide et dans tous les cas supérieure à celle obtenue 15 avec une forme commercialisée sur le marché; une méthode de dissolution discriminante a donc été spécifiquement développée et a permis de sélectionner les excipients et procédés de fabrication. Le procédé d'une nouvelle formulation faisant l'objet de la présente invention, utilise la technologie du CO2 supercritique, basée sur le pouvoir solvant du CO2 qui est 20 modulable à volonté selon les conditions de pression et de température qu'on lui applique. A l'état supercritique (plus de 74 bars et de 31°C), le CO2 possède des propriétés très particulières. Le fluide obtenu est caractérisé par une grande diffusivité (de l'ordre de celle des gaz), ce qui lui confère une bonne aptitude à la diffusion, et une densité élevée qui le dote d'une capacité de transport et d'extraction importante. 25 Un fluide supercritique présente un autre avantage par rapport aux autres solvants : sa solubilité change selon que l'on fait varier sa température ou sa pression. On peut ainsi faire en sorte qu'il soit un solvant pour certaines substances à un moment donné, et plus du tout l'instant d'après. Cela facilite la récupération de la substance qui a été dissoute. Il est apparu que le modafinil présente une solubilité acceptable dans le CO2. 30 L'étape suivante a consisté à pulvériser le principe actif dissous sur un support inerte, puis à étudier la granulométrie des particules obtenues ainsi que la forme cristalline de ces mêmes particules. Différents essais ont été réalisés, tout d'abord en utilisant du lactose anhydre comme support inerte. Différents paramètres ont ensuite été modifiés : - changement du support inerte (lactose anhydre remplacé par du mannitol), - augmentation du taux de charge jusque 30% de charge de principe actif, - utilisation du S modafinil, - solvant supercritique autre que le CO2. Les essais sont récapitulés dans le tableau ci-dessous en utilisant du S modafinil et du mannitol : Essai Quantité de Solubilité (g/g) Quantité de Rendement de Taux de charge modafinil formulation collecte (%) théorique (%) extrait (g) collectée (g) Formulations ?réparées avec CO2 supercritique Formulation 1 10,0 1,0.E-04 29,54 96 32,65 Formulation 2 9,5 9,3.E-05 29,40 98 31,52 Formulation 3 9,7 9,9.E-05 29,62 98 32,18 Formulations préparées avec un autre solvant Formulation 4 11,4 2,5.E-04 28,81 86 31,38 Formulation 5 11,5 1,9.E-04 26,68 80 31,66 Formulation 6 11,5 2,7.E-04 30,36 91 34,27 Les préparations obtenues précédemment ont été formulées de manière à obtenir des comprimés dosés à 2 mg de S modafinil, ces comprimés étant destinés à être administrés au rat lors d'une étude pharmacocinétique. Le procédé utilisé est le suivant : après pesée de chacun des composants, les excipients sont introduits successivement par ordre pondéral croissant dans un mélangeur le mélange est ensuite tamisé pour éliminer les amas éventuels le mélange obtenu est ensuite compacté puis calibré sur une grille d'ouverture 1,25mm 250 tours/minute. la compression sur machine à comprimer SVIAC est ensuite effectuée. Formule réalisée DASC00512 Matières Premières g Echantillon 4 5,000 55,64 Aérosil 200 1,250 13,91 PVP XL 0,358 3,99 PVP K30 0,765 8,51 Pearlitol 400 DC 1,523 16,95 Stéarate de magnésium 0,090 1,00 TOTAL 8,987 100,00 Les résultats de dissolution apparaissent sur la figure suivante. Un autre type de formulation, à savoir des gélules semi solides, a également été réalisé et testé. Formulation 1 Lot : DASC00176-2 Composants Formule de Quantité par Bilan en % fabrication (g) gélule (mg) ASC (2xbroyé) = énantiomère S 20.00 4.00 28.6 Lipoxol 400 MED 25.00 5.00 35.7 Polysorbate 80 25.00 5.00 35.7 TOTAL / 14.00 100.0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Temps (min) o Ref ASB Modiodal 100 mg M1001 SAD-093-01 (Poudre) DASC 00512 paniers In In 50 40 30 20 0 110 100 90 80 70 60 10 Formulation 2 Lot : DASC00177-2 Composants Formule de Quantité par Bilan en % fabrication (g) gélule (mg) ASC (2xbroyé) = énantiomère S 20.00 4.00 28.6 DUB GPE 810 25.00 5.00 35.7 Polysorbate 80 25.00 5.00 35.7 TOTAL / 14.00 100.0 Formulation 3 Lot : DASC00174-2 Composants Formule de Quantité par Bilan en % fabrication (g) gélule (mg) ASC (2xbroyé) = énantiomère S 20.00 4.00 28.6 Lipoxol 400 MED 16.67 3.33 23.8 DUB GPE 810 16.67 3.33 23.8 Polysorbate 80 16.67 3.33 23.8 TOTAL / 13.99 100.0 Formulation 4 Lot : DASB00175-2 Composants Formule de Quantité par Bilan en % fabrication (g) gélule (mg) ASB (2xbroyé) = racémique 20.00 4.00 28.6 Lipoxol 400 MED 16.67 3.33 23.8 DUB GPE 810 16.67 3.33 23.8 Polysorbate 80 16.67 3.33 23.8 TOTAL / 13.99 100.0 A titre d'exemple, le procédé de fabrication de la formulation 1 va maintenant être donné, étant entendu que les autres formulations suivent le même procédé, à savoir : pesée des matières premières et double broyage du principe actif (comme pour les comprimés), dispersion de la poudre obtenue dans les excipients et répartition en gélules. 1- Dans un bécher de 100 ml, Incorporer 25 g de Lipoxol 400 MED (Polyéthylène glycol 400) 2- Mettre sous agitation à 250 tours/mn. 3- Incorporer à température ambiante 25 g de Polysorbate 80 et laisser agiter pendant 2 minutes 4- Incorporer lentement 20 g de principe actif broyé 5- Laisser agiter 10 minutes à 350 tours/mn après dispersion. On obtient une dispersion blanchâtre homogène et légèrement visqueuse à température ambiante titrée à 285,7 mg/g de principe actif. Cette dispersion sera incorporée dans la gélule semi-solide type HIBAR et maintenue sous agitation à 200 tours/mn à l'aide d'un agitateur muni d'une hélice marine afin d'effectuer le remplissage de gélules gélatine. La température de la trémie et de l'injecteur sera réglée à 27° C. on procèdera ensuite à la fermeture des gélules puis à leur mise en stabilité. La figure suivante permet de comparer les profils de dissolution des références et des formulations. 100 80 i 60 40 20 0 30 60 90 120 150 240 180 210 Profils de dissolution des références et formulations ASB /ASC HCI 0,1 N / 900 mi / Paniers / 50 rpm .. 411.0.4sge ...exe «te ....es. a. ver ... .....m. ......a .» smnree me we .or, em ms ez. ae qa. w^ m. .1 / i ''.. ... ASB REF 100 mg ...W. Référence 1: DASC00172 ,.r.mérs... Référence 2 : DASB00171 ...e*«. Formulation 1: DASC00176-2 ay ....«.... Formulation 2 : DASC00177-2 ...11... Formulation 3 : DASC00174-2 Formulation 4 : DASB00175-2 . . Temps en minutes r% dissous 120 Il ressort de cette figure que les quatre formulations en gélules présentent un profil de dissolution plus rapide que la référence ASB dosée à 100 mg. Toutes les formulations en gélules présentent une dissolution supérieure à celle des références internes. Parmi les formulations, celle à base d'ASB présente une dissolution plus lente que les trois formulations ASC dont les profils de dissolution sont identiques. On observe en comparant les profils de dissolution obtenus que l'utilisation de l'énantiomère S de l'ASB et de la formulation spécifique ici présentée permet d'obtenir des résultats de dissolution in vitro très rapides aux alentours de 90% en 30 minutes comparativement aux produits de référence et au mélange racémique dans une formulation identique. Ainsi, qu'il s'agisse de la formulation de S modafinil obtenue par le procédé du fluide supercritique, ou bien des gélules semi solides, on arrive au même résultat concernant le profil pharmacocinétique, à savoir une libération extrêmement rapide, inférieure à une heure, et plus précisément de l'ordre de 30 minutes, et un effet fugace, c'est-à-dire, la disparition de l'effet persistant du modafinil en matière de vigilance accrue dans les 4 heures suivant l'absorption de la composition pharmaceutique par le patient. Cette double caractéristique en termes de libération très rapide et d'effet fugace est particulièrement intéressante dans le traitement des cocaïnomanes. Ainsi que cela a déjà été mentionné, la dépendance à la cocaïne est devenue un fléau majeur de santé publique au niveau mondial pour lequel il n'existe pas actuellement de traitements de fond efficaces. Les patients bénéficient en effet de désintoxications répétées et coûteuses en milieu hospitalier, à l'issue desquelles ils rechutent presque inéluctablement. Le traitement se limite d'ailleurs à des psychotropes non spécifiques pendant les désintoxications et diverses psychothérapies d'efficacité non démontrée sont effectuées entre ces périodes de désintoxication. De nombreux traitements ont été testés avec un succès limité et le modafinil est celui qui paraît le plus prometteur aux experts internationaux. En effet, la cible élective de la cocaïne est le système dopaminergique des régions du cerveau impliquées dans les phénomènes d'addiction. La cocaïne inhibe les transporteurs membranaires neuronaux de la dopamine (DA) et amplifie ainsi les réponses dopaminergiques. Le modafinil est un psychostimulant non amphétaminique dont le mécanisme d'action est incomplètement connu mais a une composante dopaminergique majeure, précisément au niveau des DAT. Ses autres effets, noradrénergique et glutamatergique, sont également reliés aux actions non dopaminergiques de la cocaïne. Ces similitudes neuropharmacologiques ont amené à considérer le modafinil comme un traitement substitutif potentiel de la dépendance à la cocaïne. Le modafinil a été testé dans les années 2000 dans plusieurs essais cliniques chez des patients cocaïnomanes. Ces essais, réalisés aux Etats-Unis, avaient un effectif de patients limité et ont donné des résultats encourageants mais dissociés, l'efficacité étant retrouvée sur certains mais pas tous les critères d'évaluation cliniques et biologiques. L'interprétation de ces résultats positifs mais encore insuffisants a fait appel au concept de substitution imparfaite. Le modafinil mime les effets pharmacologiques de la cocaïne, mais son profil pharmacocinétique est trop différent de celui de la cocaïne pour réaliser une substitution suffisamment « dissuasive » de la sensation de manque (craving) 15 et de la consommation de cocaïne chez le sujet dépendant. L'objectif est d'obtenir un début d'action très rapide en 15 à 30 minutes permettant de réduire la fenêtre du craving et de permettre au sujet de résister à la compulsion addictive. Le produit obtenu réalise une substitution beaucoup plus performante que celle de la molécule native. 20 La forme pharmaceutique selon l'invention aboutit à un profil pharmacocinétique permettant de répondre à cette double exigence : un début d'action très rapide et un effet éveillant du S modafinil limité, inférieur à 4 heures et préférentiellement inférieur à 2 heures, afin d'éviter le risque d'insomnie liée à l'action éveillante prolongée du R modafinil. En effet, la couverture de la période vespérale, un des moments sensibles du 25 craving et des rechutes, nécessite une prise du produit en fin d'après-midi. Il n'y aura donc pas d'inconvénient à ce que le patient prenne une dose de composition selon l'invention à ce moment de la journée. Ladite forme pharmaceutique constitue donc bien une forme thérapeutique de substitution pour les cocaïnomanes ; elle se présentera sous forme non aqueuse, c'est-à-dire sous forme solide ou semi solide, chaque dose unitaire contiendra de 30 20 à 200 mg de S modafinil, et préférentiellement de 50 à 100 mg. Préférentiellement, la forme pharmaceutique selon l'invention se présentera sous forme orale, par exemple des comprimés ou des gélules, évitant ainsi les risques sanitaires liés aux prises par injections. REVENDICATIONS1. Composition à base de modafinil S pour son utilisation dans le traitement de substitution des cocaïnomanes. 2. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que ledit modafinil S présente une libération inférieure à 1 heure à compter de son absorption par le patient. 3. Composition selon la revendication 2 caractérisée en ce que ladite libération se situe entre 15 et 30 minutes. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisée en ce que l'effet dudit modafinil S est inférieur à 4 heures à compter de son absorption par le patient. 5. Composition selon la revendication 4 caractérisée en ce que ledit effet est inférieur à 2 heures. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisée en ce que ladite composition pharmaceutique est apte à être absorbée par voie orale. 7. Composition selon la revendication 6 caractérisée en ce que ledit modafinil S est obtenu par la technologie du fluide supercritique, ledit modafinil S étant absorbé à la surface de granules réalisées en un support inerte. 8. Composition selon la revendication 7 caractérisée en ce que ladite composition pharmaceutique se présente sous forme de comprimés. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisée en ce que ladite composition pharmaceutique se présente sous forme de gélules semi solides, chaque gélule comprenant : du modafinil, sous la forme de son énantiomère S, - un complexe oléique comprenant au moins un composé choisi parmi les polyéthylène glycols ayant un poids moléculaire compris entre 300 et 500 daltons et les glycérides, - un émulsifiant. 10. Composition selon la revendication 9 caractérisée en ce que le ratio modafinil S / complexe oléique se situe entre 35 et 65 %. 11. Composition selon la revendication 10 caractérisée en ce que ledit ratio se situe entre 40 et 60%.