FR 2983077 A1 20130531 FR 1350671 A 20130125 DOMAINE TECHNIQUE La présente invention concerne une seringue, en particulier une seringue de petit volume telle qu'une seringue appropriée pour les injections ophtalmiques. CONTEXTE DE L'INVENTION De nombreux médicaments sont distribués à un patient dans une seringue à partir de laquelle l'utilisateur peut distribuer le médicament. Si le médicament est distribué à un patient dans une seringue, elle est souvent prévue pour permettre au patient ou à un personnel soignant d'injecter le médicament. Il est important pour la sécurité du patient et l'intégrité du médicament que la seringue et le contenu de cette seringue soient suffisamment stériles pour éviter une infection ou d'autres risques pour les patients. La stérilisation peut être obtenue par stérilisation finale dans laquelle le produit assemblé, typiquement déjà dans son emballage associé, est stérilisé à l'aide de chaleur ou d'un gaz stérilisant. Pour les seringues de petit volume, par exemple celles pour les injections dans l'oeil dans lequel il est prévu d'injecter environ 0,1 ml ou moins de liquide, la stérilisation peut poser des difficultés qui ne sont pas nécessairement associées aux plus grandes seringues. Les changements de pression, interne ou externe dans la seringue, peuvent provoquer le déplacement imprévu des parties de la seringue, ce qui peut modifier les caractéristiques d'étanchéité et compromettre potentiellement la stérilité. La manipulation incorrecte de la seringue peut également créer des risques de stérilité du produit. En outre, certains médicaments tels que les molécules biologiques sont particulièrement sensibles à la stérilisation, qu'il s'agisse de stérilisation au gaz froid, stérilisation thermique ou rayonnement. Ainsi, un équilibre minutieux est nécessaire pour garantir que, alors qu'un niveau de stérilisation appropriée est réalisé, la seringue reste convenablement hermétique, de sorte que le traitement ne soit pas compromis. Bien entendu, la seringue doit également rester facile à utiliser, en ce que la force requise pour enfoncer le piston plongeur afin d'administrer le médicament ne doit pas être trop élevée. Il existe par conséquent un besoin pour une nouvelle construction de seringue qui fournit un joint d'étanchéité robuste pour son contenu, mais qui conserve la facilité d'utilisation. DESCRIPTION DE L'INVENTION La présente invention propose une seringue pré-remplie, la seringue comprenant un fluide, un corps, une butée et un piston plongeur, le corps comprenant une sortie au niveau d'une extrémité de sortie et la butée étant agencée à l'intérieur du corps de sorte qu'une face avant de la butée et le corps définissent une chambre à volume variable à partir de laquelle le fluide peut être expulsé par la sortie, le piston plongeur comprenant une surface de contact de piston plongeur à une première extrémité et une tige s'étendant entre la surface de contact du piston plongeur et une partie arrière, la surface de contact du piston plongeur étant agencée pour être en contact avec la butée, de sorte que le piston plongeur peut être utilisé pour forcer la butée vers l'extrémité de sortie du corps, réduisant le volume de la chambre à volume variable, caractérisé en ce que le fluide comprend une solution ophtalmique. Dans un mode de réalisation, la solution ophtalmique comprend un antagoniste du VEGF. Dans un mode de réalisation, la seringue est appropriée pour les injections ophtalmiques, plus particulièrement les injections intravitréennes, et a donc un petit volume approprié. La seringue peut également être dépourvue d'huile de silicone, ou sensiblement dépourvue d'huile de silicone, ou peut comprendre un faible niveau d'huile de silicone en tant que lubrifiant. Dans un mode de réalisation, malgré le faible niveau d'huile de silicone, la force de détachement et de coulissement de la butée est inférieure à 20N. Pour les injections ophtalmiques, il est particulièrement important que la solution ophtalmique ait un contenu de particules particulièrement faible. Dans un mode de réalisation, la seringue satisfait la norme de la Pharmacopée US 789 (USP789). Seringue -2- Le corps de la seringue peut être une coque sensiblement cylindrique, ou peut comprendre un alésage sensiblement cylindrique avec une forme externe non circulaire. L'extrémité de sortie du corps comprend une sortie à travers laquelle un fluide logé à l'intérieur de la chambre à volume variable peut être expulsé lorsque le volume de ladite chambre est réduit. La sortie peut comprendre une saillie à partir de l'extrémité de sortie à travers laquelle s'étend un canal ayant un plus petit diamètre que celui de la chambre à volume variable. La sortie peut être adaptée, par exemple, via un raccord de type Luer, pour le raccordement à une aiguille ou un autre accessoire tel qu'un dispositif d'étanchéité qui peut sceller la chambre à volume variable, ou peut être actionné ou retiré, pour desceller la chambre à volume variable ou permettre le raccordement de la seringue à un autre accessoire tel qu'une aiguille. Un tel raccordement peut être réalisé directement entre la seringue et l'accessoire, ou via le dispositif d'étanchéité. Le corps s'étend le long d'un premier axe à partir de l'extrémité de sortie jusqu'à une extrémité arrière. Le corps peut être réalisé à partir d'une matière plastique (par exemple un polymère oléfinique cyclique) ou à partir de verre ou peut comprendre des marques sur sa surface pour servir de guide d'injection. Dans un mode de réalisation, le corps peut comprendre une marque d'amorce. Ceci permet au médecin d'aligner une partie prédéterminée de la butée (telle que la pointe de la surface avant ou l'une des nervures circonférentielles, abordée ultérieurement) ou le piston plongeur avec la marque, expulsant ainsi la solution ophtalmique en excès et les bulles d'air de la seringue. Le processus d'amorçage garantit qu'un dosage prédéterminé exact est administré au patient. Par conséquent, le « volume de dosage » est déterminé par le volume de la chambre à volume variable lorsqu'une partie prédéterminée de la butée est alignée avec une marque d'amorce sur la seringue. La butée peut être réalisée à partir de caoutchouc, de silicone ou d'un autre matériau élastiquement déformable approprié. La butée peut être sensiblement cylindrique et la butée peut comprendre une ou plusieurs nervures circonférentielles autour d'une surface externe de la butée, la butée et les nervures étant dimensionnées de sorte que les butées forment un joint sensiblement étanche au fluide avec une surface interne du corps de seringue. La surface avant de la butée peut avoir n'importe quelle forme appropriée, par exemple sensiblement -3- plane, sensiblement conique ou en forme de dôme. La surface arrière de la butée peut comprendre un évidement sensiblement central. Un tel évidement central peut être utilisé pour raccorder un piston plongeur à la butée en utilisant une caractéristique d'ajustement avec serrage ou raccordement fileté d'une manière connue. La butée peut être sensiblement symétrique en rotation autour d'un axe passant par la butée. Le piston plongeur comprend une surface de contact de piston plongeur et, à partir de celle-ci, une tige s'étend à partir de la surface de contact de piston plongeur jusqu'à une partie arrière. La partie arrière peut comprendre une partie de contact d'utilisateur adaptée pour être en contact avec un utilisateur pendant un évènement d'injection. La partie de contact d'utilisateur peut comprendre une partie sensiblement en forme de disque, le rayon du disque s'étendant sensiblement perpendiculairement à l'axe le long duquel la tige s'étend. La partie de contact d'utilisateur peut être de n'importe quelle forme appropriée. L'axe le long duquel la tige s'étend peut être le premier axe ou peut être sensiblement parallèle au premier axe. La seringue peut comprendre un dispositif anti-retour agencé au niveau d'une partie arrière du corps. Le dispositif anti-retour peut être retiré de la seringue. Si le corps de seringue comprend des rebords terminaux au niveau de l'extrémité opposée à l'extrémité de sortie, le dispositif anti-retour peut être configuré pour prendre sensiblement en sandwich les rebords terminaux du corps étant donné que ceci empêche le mouvement du dispositif anti-retour dans une direction parallèle au premier axe. La tige peut comprendre au moins un épaulement de tige dirigé à distance de l'extrémité de sortie et le dispositif anti-retour peut comprendre un épaulement de dispositif anti-retour dirigé vers l'extrémité de sortie afin de coopérer avec l'épaulement de tige pour empêcher sensiblement l'éloignement de la tige de l'extrémité de sortie lorsque l'épaulement de dispositif anti-retour et l'épaulement de tige sont en contact. La limitation de l'éloignement de la tige de l'extrémité de sortie peut aider à maintenir la stérilité pendant des opérations de stérilisation finale, ou d'autres opérations pendant lesquelles la pression à l'intérieur de la chambre à volume variable ou à l'extérieur de la chambre peut changer. Pendant de telles opérations, le gaz piégé à l'intérieur de la chambre à volume variable ou les bulles qui peuvent se former dans un liquide à l'intérieur de cette dernière, -4- peuvent changer de volume et amener ainsi la butée à se déplacer. L'éloignement de la butée par rapport à la sortie peut se traduire par la rupture d'une zone de stérilité créée par la butée. Ceci est particulièrement important pour les seringues à petit volume où il y a des tolérances plus faibles dans les tailles de composant et moins de flexibilité dans la butée. Le terme zone de stérilité tel qu'utilisé ici, est utilisé en référence à la zone située à l'intérieur de la seringue qui est scellée par la butée par rapport à l'accès par chaque extrémité de la seringue. Ceci peut être la zone située entre un joint d'étanchéité de la butée, par exemple une nervure circonférentielle, le plus près de la sortie, et un joint d'étanchéité de la butée, par exemple une nervure circonférentielle, le plus éloigné de la sortie. La distance entre ces deux joints d'étanchéité définit la zone de stérilité de la butée étant donné que la butée est installée dans le corps cylindrique de seringue dans un environnement stérile. Afin d'aider à maintenir la stérilité pendant les opérations mentionnées ci-dessus, la butée peut comprendre une nervure circonférentielle avant et une nervure circonférentielle arrière, et ces nervures peuvent être séparées dans une direction située le long du premier axe par au moins 3 mm, par au moins 3,5 mm, par au moins 3,75 mm ou par 4 mm ou plus. Une ou plusieurs nervures supplémentaires (par exemple, 2, 3, 4 ou 5 nervures supplémentaires, ou entre 1-10, 2-8, 3-6 ou 4-5 nervures supplémentaires) peuvent être agencées entre les nervures avant et arrière. Dans un mode de réalisation, il y a un total de trois nervures circonférentielles. Une butée avec une telle zone de stérilité améliorée peut également fournir la protection pour le médicament injectable pendant un processus de stérilisation finale. Davantage de nervures sur la butée ou une plus grande distance entre les nervures avant et arrière, peuvent réduire l'exposition potentielle du médicament à l'agent de stérilisation. Cependant, l'augmentation du nombre de nervures peut augmenter la friction entre la butée et le corps de seringue, réduisant la facilité d'utilisation. Alors que ceci peut être maîtrisé en augmentant le siliconage de la seringue, une telle augmentation des niveaux d'huile de silicone est particulièrement indésirable pour les seringues à usage ophtalmique. L'épaulement de la tige peut être agencé à l'intérieur du diamètre externe de la tige, ou peut être agencé à l'extérieur du diamètre externe de la tige. En proposant un épaulement qui s'étend au-delà du diamètre externe de la tige, mais qui -5- s'adapte toujours à l'intérieur du corps, l'épaulement peut aider à stabiliser le mouvement de la tige à l'intérieur du corps en réduisant le mouvement de la tige perpendiculairement au premier axe. L'épaulement de la tige peut comprendre n'importe quel élément formant épaulement approprié sur la tige, mais dans un mode de réalisation, l'épaulement de la tige comprend une partie sensiblement en forme de disque sur la tige. Dans un mode de réalisation de la seringue, lorsqu'elle est agencée avec la surface de contact de piston plongeur en contact avec la butée et que la chambre à volume variable est à son volume maximum prévu, il existe un jeu non supérieur à environ 2 mm entre l'épaulement de la tige et l'épaulement du dispositif anti- retour. Dans certains modes de réalisation, il y a un jeu inférieur à environ 1,5 mm et dans certains inférieurs à environ 1 mm. Cette distance est sélectionnée pour limiter sensiblement ou empêcher le mouvement vers l'arrière excessif (à distance de l'extrémité de sortie) de la butée. Dans un mode de réalisation, la chambre à volume variable a un diamètre interne supérieur à 5 mm ou 6 mm ou inférieur à 3 mm ou 4 mm. Le diamètre interne peut être compris entre 3 mm et 6 mm, ou entre 4 mm et 5 mm. Dans un autre mode de réalisation, la seringue est dimensionnée pour avoir un volume de remplissage maximum nominal compris entre environ 0,1 ml et environ 1,5 ml. Dans certains modes de réalisation, le volume de remplissage maximum nominal est compris entre environ 0,5 ml et environ 1 ml. Dans certains modes de réalisation, le volume de remplissage maximum nominal est d'environ 0,5 ml ou d'environ 1 ml, ou d'environ 1,5 ml. La longueur du corps de la seringue peut être inférieure à 70 mm, inférieure à 25 60 mm ou inférieure à 50 mm. Dans un mode de réalisation, la longueur du corps de seringue est comprise entre 45 mm et 50 mm. Dans un mode de réalisation, la seringue est remplie avec une valeur comprise entre environ 0,01 ml et environ 1,5 ml (par exemple entre environ 0,05 ml et environ 1 ml, entre environ 0,1 ml et environ 0,5 ml, entre environ 0,15 ml et 30 environ 0,175 ml) d'une solution antagoniste du VEGF. Dans un mode de réalisation, la seringue est remplie avec 0,165 ml d'une solution antagoniste du VEGF. Bien entendu, typiquement une seringue est remplie avec une valeur -6- supérieure à la dose que l'on souhaite administrer au patient, pour prendre en compte le gaspillage dû à « l'espace mort » à l'intérieur de la seringue et de l'aiguille. Il peut également y avoir une certaine quantité gaspillée lorsque la seringue est amorcée par le médecin, de sorte qu'elle est prête à être injectée dans le patient. Ainsi, dans un mode de réalisation, la seringue est remplie avec un volume de dosage (c'est-à-dire le volume du médicament prévu pour être administré au patient) compris entre 0,01 ml et environ 1,5 ml (par exemple entre environ 0,05 ml et environ 1 ml, entre environ 0,1 ml et environ 0,5 ml) d'une solution antagoniste du VEGF. Dans un mode de réalisation, le volume de dosage est compris entre 0,03 ml et environ 0,05 ml. Par exemple, pour Lucentis, le volume de dosage est de 0,05 ml ou 0,03 ml (0,5 mg ou 0,3 mg) d'une solution médicamenteuse injectable de 10 mg/ml ; pour Eylea, le volume de dosage est de 0,05 ml d'une solution médicamenteuse injectable de 40 mg/ml. Bien que non agréé pour les indications ophtalmiques, le bevacizumab est utilisé de manière non conforme dans de telles indications ophtalmiques à une concentration de 25 mg/mi ; typiquement à un volume de dosage de 0,05 ml (1,25 mg). Dans un mode de réalisation, le volume extractible de la seringue (c'est-à-dire la quantité de produit pouvant être obtenue de la seringue suite au remplissage, en prenant en compte la perte due à l'espace mort dans la seringue et l'aiguille) est d'environ 0,09 ml. Dans un mode de réalisation, la longueur du corps de seringue est comprise entre 45 mm et environ 50 mm, le diamètre interne est compris entre environ 4 mm et environ 5 mm, le volume de remplissage est compris entre 0,12 et environ 0,3 ml et le volume de dosage est compris entre environ 0,03 ml et environ 0,05 ml. Etant donné que la seringue contient une solution médicamenteuse, la sortie doit être scellée de manière réversible pour maintenir la stérilité du médicament. Cette étanchéité peut être obtenue à l'aide d'un dispositif d'étanchéité comme cela est connu dans l'art. Par exemple, le système OVSTM qui est distribué par Vetter Pharma International GmbH. Il est typique de siliconer la seringue afin de faciliter l'utilisation, c'est-à-dire d'appliquer de l'huile de silicone à l'intérieur du corps cylindrique, ce qui diminue la force requise pour déplacer la butée. Cependant, pour l'usage -7- ophtalmique, il est souhaitable de diminuer la probabilité que des gouttelettes d'huile de silicone soient injectées dans Avec de multiples injections, la quantité de gouttelettes de silicone peut s'accumuler dans provoquant des effets indésirables potentiels, comprenant les « flotteurs » et une augmentation de pression intraoculaire. En outre, l'huile de silicone peut provoquer une agrégation des protéines. Une seringue typique de 1 ml comprend 100 - 800 gg d'huile de silicone dans le corps cylindrique, bien qu'une étude des fabricants reportait que 500 - 1 000 gg étaient typiquement utilisés dans les seringues pré-remplies (Badkar et associés 2011, AAPS PharmaSciTech, 12(2) : 564-572). Ainsi, dans un mode de réalisation, une seringue selon l'invention comprend moins d'environ 800 pg (c'est-à-dire environ moins d'environ 500 pg, moins d'environ 300 pg, moins d'environ 200 pg, moins d'environ 100 gg, moins d'environ 75 lig, moins d'environ 50 gg, moins d'environ 25 lig, moins d'environ 15 pg, moins d'environ 10 lig) d'huile de silicone dans le corps cylindrique. Si la seringue comprend un faible niveau d'huile de silicone, celui-ci peut être supérieur à environ 1 'Lig, supérieur à environ 3 gg, supérieur à environ 5 gg, supérieur à environ 7 gg ou supérieur à environ 10 pg d'huile de silicone dans le corps cylindrique. Ainsi, dans un mode de réalisation, la seringue peut comprendre environ 1 gg à environ 500 gg, environ 3µg à environ 200 p,g, environ 5 lig à environ 100 gg ou environ 10 lig à environ 50 gg d'huile de silicone dans le corps cylindrique. Dans un autre mode de réalisation, le corps cylindrique de la seringue de l'invention a un revêtement interne inférieur à environ 800 gg (c'est-à-dire environ inférieur à environ 500 pg, inférieur à environ 300 pg, inférieur à environ 200 lig, inférieur à environ 100 gg, inférieur à environ 75 lig, inférieur à environ 50 pg, inférieur à environ 25 gg, inférieur à environ 15 lig, inférieur à environ 10 gg) d'huile de silicone. Si le corps cylindrique de la seringue a un revêtement interne comprenant un faible niveau d'huile de silicone, celui-ci peut être supérieur à environ 1 gg, supérieur à environ 3 pg, supérieur à environ 5 lig, supérieur à environ 7 gg ou supérieur à environ 10 µg d'huile de silicone. Ainsi, dans un mode de réalisation, le corps cylindrique de la seringue a un revêtement interne d'environ 1 lig à environ 500 pg, d'environ 3 gg à environ 200 lig, d'environ 5 lig à environ 100 gg ou d'environ 10 gg à environ 50 gg d'huile de silicone. Les procédés pour mesurer la quantité d'huile de silicone dans un tel corps cylindrique de seringue sont connus dans l'art et comprennent par exemple, les méthodes de pesée différentielles et la -8- quantification par spectroscopie infrarouge de l'huile diluée dans un solvant approprié. Il existe différents types d'huile de silicone, mais typiquement l'émulsion DC360 (Dow Corning® ; avec une viscosité de 1000cP) ou l'émulsion DC365 (Dow Corning® ; huile DC360 avec une viscosité de 350cP) sont utilisées pour le siliconage des seringues. Dans un mode de réalisation, la seringue pré- remplie de l'invention comprend l'émulsion DC365. Pendant l'essai, on a étonnamment découvert que pour les seringues ayant de petites dimensions, telles que celles discutées ci-dessus, et en particulier celles décrites conjointement avec les figures ci-dessous, les forces de détachement et de coulissement pour la butée à l'intérieur de la seringue sont sensiblement non affectées en réduisant le niveau de siliconage nettement au-dessous de la norme actuelle jusqu'aux niveaux discutés ici. Ceci est en contraste par rapport à la pensée classique qui suggère que si vous diminuez le niveau d'huile de silicone, les forces requises augmentent (voir par exemple Schoenknecht, AAPS National Biotechnology Conference 2007 - Abrégé n° NBC07-000488, qui indique que tandis que 400 lig d'huile de silicone est acceptable, la capacité d'utilisation augmente lorsqu'on l'augmente jusqu'à 800 lig). Le fait d'avoir une force trop importante pour déplacer la butée peut provoquer des problèmes pendant l'utilisation pour certains utilisateurs, par exemple le dosage précis ou une administration de dose régulière peut être rendue plus difficile si une résistance significative est requise pour déplacer, et/ou maintenir en mouvement, la butée. L'administration régulière est particulièrement importante dans les tissus sensibles tels que l'oeil, où le mouvement de la seringue pendant l'administration peut provoquer un endommagement local du tissu. Les forces de détachement et de coulissement pour les seringues pré-remplies connues dans l'art sont typiquement dans la région inférieure à 20N, mais lorsque les seringues pré-remplies contiennent environ 100 lag à environ 800 lig d'huile de silicone. Dans un mode de réalisation, la force de glissement/coulissement pour la butée à l'intérieur de la seringue pré-remplie est inférieure à environ 11N ou inférieure à 9N, inférieure à 7N, inférieure à 5N ou entre environ 3N et 5N. Dans un mode de réalisation, la force de détachement est inférieure à environ 11N ou inférieure à 9N, inférieure à 7N, inférieure à 5N ou entre environ 2N et 5N. Il faut noter que de telles mesures sont faites pour une seringue remplie, plutôt que pour une seringue vide. Les forces sont typiquement mesurées lorsqu'une butée se déplace à une vitesse de 190 mm/min. Dans un mode de réalisation, les forces sont mesurées avec une -9- aiguille de 30G x 0,5 pouce fixée à la seringue. Dans un mode de réalisation, la seringue a un volume de remplissage maximal nominal compris entre environ 0,5 ml et 1 ml, contient moins d'environ 100 gg d'huile de silicone et a une force de détachement comprise entre environ 2N à 5N. Dans un mode de réalisation, le corps cylindrique de la seringue a un revêtement interne d'huile de silicone qui a une épaisseur moyenne d'environ 450 nm ou moins (c'est-à-dire 400 nm ou moins, 350 nm ou moins, 300 nm ou moins, 200 nm ou moins, 100 nm ou moins, 50 nm ou moins, 20 nm ou moins). Les procédés pour mesurer l'épaisseur de l'huile de silicone dans une seringue sont connus dans l'art et comprennent l'application de rap.ID Layer Explorer®, qui peut également être utilisé pour mesurer la masse d'huile de silicone à l'intérieur d'un corps cylindrique de seringue. Dans un mode de réalisation, la seringue est dépourvue d'huile de silicone, ou sensiblement dépourvue d'huile de silicone. De tels faibles niveaux d'huile de silicone peuvent être obtenus en utilisant des corps cylindriques de silicone non recouverts et/ou en évitant l'utilisation de l'huile de silicone en tant que lubrifiant pour des parties de machine en contact avec le produit ou des pompes dans l'assemblage des seringues et la ligne de remplissage. Une autre manière de réduire les niveaux d'huile de silicone et de silice non organique dans une seringue pré-remplie consiste à éviter l'utilisation de tubulure en silicone dans les lignes de remplissage, par exemple entre les réservoirs de stockage et les pompes. La seringue selon l'invention peut également satisfaire certaines exigences pour un contenu particulier. Dans un mode de réalisation, la solution ophtalmique contenant ledit antagoniste du VEGF comprend une valeur non supérieure à 2 particules > 50 gm de diamètre par ml. Dans un mode de réalisation, la solution ophtalmique comprend une valeur non supérieure à 5 particules > 25 jam de diamètre par ml. Dans un mode de réalisation, la solution ophtalmique comprend une valeur non supérieure à 50 particules > 10 µm de diamètre par ml. Dans un mode de réalisation, la solution ophtalmique comprend une valeur non supérieure à 2 particules > 50 jim de diamètre par ml, une valeur non supérieure à 5 particules > 25 pm de diamètre par ml et une valeur non supérieure à 50 particules > 10 i..tm de diamètre par ml. Dans un mode de réalisation particulier, la solution antagoniste du VEGF remplissant la seringue de l'invention comprend une ou plusieurs des valeurs parmi (i) une valeur non supérieure à -10- particules > 25 1.1,m de diamètre par ml, et (ii) une valeur non supérieure à 50 particules > 10 p.m de diamètre par ml. Dans un mode de réalisation, une seringue selon l'invention satisfait la norme USP789 (Pharmacopée américaine : matière particulaire dans les solutions ophtalmiques). Dans un mode de réalisation, la seringue a de faibles niveaux d'huile de silicone suffisants pour que la seringue satisfasse la norme USP789. Antagonistes du VEGF Les antagonistes du VEGF qui peuvent être utilisés dans la seringue selon 10 l'invention peuvent être des anticorps anti-VEGF ou des antagonistes du VEGF non-anticorps comme des immunoadhésines ou des mimétiques d'anticorps. Dans un mode de réalisation, la solution d'antagoniste du VEGF remplissant la seringue de l'invention satisfait la norme USP789. 15 Antagonistes du VEGF à base d'anticorps Le VEGF est une protéine de signal bien caractérisée qui stimule l'angiogenèse. Deux antagonistes du VEGF à base d'anticorps ont été approuvés pour un usage humain, à savoir le ranibizumab (Lucentis®) et le bévacizumab (Avastin®). Dans un mode de réalisation particulier, la seringue de l'invention contient une solution 20 d'antagoniste du VEGF contenant l'anticorps anti-VEGF ranibizumab (Lucentis®). Dans un mode de réalisation préféré, ledit anticorps ranibizumab est à une concentration de 10 mg/ml. Antagonistes du VEGF non-anticorps 25 Dans un aspect de l'invention, l'antagoniste du VEGF non-anticorps est une immunoadhésine. Cette immunoadhésine est l'aflibercept (Eylea®), qui a été approuvée récemment pour un usage humain et qui est également connue sous le nom de VEGF-Trap (Holash et al. (2002) PNAS USA 99: 11393-98 ; Riely & Miller (2007) Clin Cancer Res 13: 4623-7s). L'aflibercept est l'antagoniste du 30 VEGF non-anticorps préféré pour une utilisation avec l'invention. L'aflibercept est une protéine de fusion du récepteur du VEGF soluble humain recombinant constituée de parties des domaines extracellulaires des récepteurs 1 et 2 du VEGF humain fusionnées à la partie Fc de l'IgGl humaine. Il s'agit d'une glycoprotéine 9 dimérique ayant une masse moléculaire protéique de 97 kilodaltons (kDa) et elle contient une glycosylation, représentant 15 % supplémentaires de la masse moléculaire totale, résultant en une masse moléculaire de 115 kDa. Elle est produite en pratique sous la forme d'une glycoprotéine par expression dans des cellules CHO K1 recombinantes. Chaque monomère peut avoir la séquence d'acides aminés suivante (SEQ ID NO : 1) : SDTGRPFVEMYSEI PE I IHMTEGRELVI PCRVT S PNI TVTLKKFPLDTL I PDGKRI IWDSRK GFI I SNAT YKE IGLLTCEATVNGHLYKTNYLTHRQTNT I IDVVLS PSHGIELSVGEKLVLNC TARTELNVGIDFNWEYPSSKHQHKKLVNRDLKTQSGSEMKKFLSTLTIDGVTRSDQGLYTCA AS SGLMTKKNS T FVRVHEKDKTHTCP PC PAPELLGGPSVFL FP PKPKDT LMISRT PEVTCVV VDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNS TYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSN KALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQP ENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG et des ponts disulfure peuvent se former entre les résidus 30-79, 124-185, 246-306 et 352-410 au sein de chaque monomère, et entre les résidus 211-211 et 214-214 10 entre les monomères. Dans un mode de réalisation préféré, l'antagoniste du VEGF non-anticorps est l'aflibercept à une concentration de 40 mg/ml. Une autre immunoadhésine antagoniste du VEGF non-anticorps actuellement en développement préclinique est une protéine de fusion du récepteur du VEGF soluble humain recombinant similaire à VEGF-Trap contenant les domaines 15 extracellulaires de liaison au ligand 3 et 4 de VEGFR2/KDR et le domaine 2 de VEGFR1/Flt-1 ; ces domaines sont fusionnés en un fragment de protéine Fc d'IgG humaine (Li et al., 2011 Molecular Vision 17: 797-803). Cet antagoniste se lie aux isoformes VEGF-A, VEGF-B et VEGF-C. La molécule est préparée en utilisant deux procédés de production différents entraînant des profils de glycosylation 20 différents sur les protéines finales. Les deux glycoformes sont nommées KH902 (conbercept) et KH906. La protéine de fusion peut avoir la séquence d'acides aminés suivante (SEQ ID NO : 2) : MVSYWDTGVLLCALLSCLLLTGSSSGGRPFVEMYSEI PE I IHMTEGRELVI PCRVTS PNI TV T LKKFP LDTL I PDGKRI IWDSRKGFI ISNATYKEI GLLT CEATVNGHLYKTNY LTHRQ TNT I I DVVLS PSHGIELSVGEKLVLNCTARTELNVGIDFNWEYPS SKHQHKKLVNRDLKTQSGSEM KKFLS T LT IDGVTRSDQGLYTCAASSGLMTKKNST FVRVHEKP FVAFGSGMESLVEATVGER VRLPAKYLGYPP PE IKWYKNGI PLESNH T IKAGHVLT IMEVSERDTGNY TVI L TNP ISKEKQ SHVVS LVVYVPPGPGDKTHTC P LC PAPE LLGGP SVFL FP PKPKDT LMISRT PEVTCVVVDVS HE DPEVKFNWYVDGVEVHNAKT KPREEQYNS TYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALP -12- AP IEKT ISKAKGQPREPQVYTL PPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNY KAT P PVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHyTQKSLSLS PGK et, comme VEGF-Trap, peut être présente sous la forme d'un dimère. Cette protéine de fusion et les molécules apparentées sont caractérisées plus avant dans le document EP 1767546. Dans un mode de réalisation particulier, ledit antagoniste du VEGF non-anticorps contenu dans la solution ophtalmique est l'aflibercept ou le conbercept. D'autres antagonistes du VEGF non-anticorps comprennent des mimétiques d'anticorps (par exemple, des molécules Affibody®, des affilines, des affitines, des anticalines, des avimers, des peptides des domaines de type Kunitz et des monobodies) possédant une activité antagoniste du VEGF. Ceci inclut des protéines de liaison recombinantes comprenant un domaine de répétition d'ankyrine qui lie le VEGF-A et l'empêche de se lier au VEGFR-2. Un exemple d'une telle molécule est DARPin® MP0112. Le domaine de liaison de l'ankyrine peut avoir la séquence d'acides aminés suivante (SEQ ID NO : 3) : GS DL GKKLL EAARAGQ DDEVR I LMANGADVNTADS TGWTPLHLAVPWGHLE IV EVL LKY GAD VNAKDFQGWTPLHLAAAI GHQ E IVEVLL KNGADVNAQDK FGKTAFDI S I DNGNEDLAE ILQK AA Des protéines de liaison recombinantes comprenant un domaine de répétition d'ankyrine qui lie le VEGF-A et l'empêche de se lier au VEGFR-2 sont décrites plus en détail dans les documents WO 2010/060748 et WO 2011/135067. D'autres mimétiques d'anticorps spécifiques possédant une activité antagoniste du VEGF sont l'anticaline pégylée de 40 kD PRS-050 et le monobody angiocept (CT-322). L'antagoniste du VEGF non-anticorps susmentionné peut être modifié pour encore améliorer ses propriétés pharmacocinétiques ou sa biodisponibilité. Par exemple, un antagoniste du VEGF non-anticorps peut être modifié chimiquement (par exemple, pégylé) pour prolonger la demi-vie in vivo. En variante ou en outre, il peut être modifié par glycosylation ou addition d'autres sites de glycosylation non -13- présents dans la séquence de la protéine naturelle à partir de laquelle l'antagoniste du VEGF a été dérivé. Des variants des antagonistes du VEGF spécifiés ci-dessus qui présentent des caractéristiques améliorées pour l'utilisation souhaitée peuvent être produits par l'addition ou la délétion d'acides aminés. Habituellement, ces variants auront une séquence d'acides aminés présentant au moins 60 % d'identité de séquence d'acides aminés avec les séquences d'acides aminés de SEQ ID NO : 1, SEQ ID NO : 2 ou SEQ ID NO : 3, de préférence au moins 80 %, de manière davantage préférée au moins 85 %, de manière davantage préférée au moins 90 %, et de manière préférée entre toutes au moins 95 %, y compris, par exemple, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % et 100 %. L'identité ou l'homologie en ce qui concerne sa séquence est définie dans ce document comme le pourcentage de résidus d'acides aminés dans la séquence candidate qui sont identiques à SEQ ID NO : 1, SEQ ID NO : 2 ou SEQ ID NO : 3, après l'alignement des séquences et l'introduction d'espaces vides, le cas échéant, pour obtenir le pourcentage maximal d'identité de séquence, et en ne considérant pas toutes les substitutions conservatives comme faisant partie de l'identité de séquence. L'identité de séquence peut être déterminée par des procédés classiques qui sont couramment utilisés pour comparer la similarité en position des acides aminés de deux polypeptides. En utilisant un programme informatique comme BLAST ou FASTA, deux polypeptides sont alignés pour une correspondance optimale de leurs acides aminés respectifs (soit sur la pleine longueur de l'une ou des deux séquences soit sur une partie prédéterminée de l'une ou des deux séquences). Les programmes fournissent une pénalité d'ouverture par défaut et une pénalité de vide par défaut, et une matrice de score comme PAM 250 [une matrice de score classique ; voir Dayhoff et al., dans Atlas of Protein Sequence and Structure, vol. 5, supp. 3 (1978)] peut être utilisée conjointement avec le programme informatique. Par exemple, le pourcentage d'identité peut être alors calculé comme : le nombre total des correspondances identiques multiplié par 100 et ensuite divisé par la somme de la longueur de la séquence la plus longue au sein des correspondances couvertes et du nombre d'espaces vides introduits dans les séquences plus longues afin d'aligner les deux séquences. -14- De préférence, l'antagoniste du VEGF non-anticorps de l'invention se lie au VEGF par l'intermédiaire d'un ou de plusieurs domaines de protéine qui ne sont pas dérivés du domaine de liaison de l'antigène d'un anticorps. L'antagoniste du VEGF non-anticorps de l'invention est de préférence de nature protéique, mais il peut inclure des modifications qui ne sont pas de nature protéique (par exemple, pégylation, glycosylation). Thérapie La seringue de l'invention peut être utilisée pour traiter une maladie oculaire, y compris, mais sans limitation, une néovascularisation choroïdienne, une dégénérescence maculaire liée à l'âge (formes humide ou sèche), un oedème maculaire à la suite d'une occlusion de la veine rétinienne (OVR) y compris une occlusion d'une branche de la veine rétinienne (OVRb) ou une occlusion de la veine rétinienne centrale (OVRc), une néovascularisation choroïdienne à la suite d'une myopie pathologique (MP), un oedème maculaire diabétique (OMD), une rétinopathie diabétique et une rétinopathie proliférative. Par conséquent, la présente invention concerne la seringue de l'invention, pour utilisation en thérapie, de préférence dans le traitement d'une maladie oculaire, y compris, mais sans limitation, une néovascularisation choroïdienne, une dégénérescence maculaire liée à l'âge (formes humide ou sèche), un oedème maculaire à la suite d'une occlusion de la veine rétinienne (OVR) y compris une occlusion d'une branche de la veine rétinienne (OVRb) ou une occlusion de la veine rétinienne centrale (OVRc), une néovascularisation choroïdienne à la suite d'une myopie pathologique (MP), un oedème maculaire diabétique (OMD), une rétinopathie diabétique et une rétinopathie proliférative. De préférence, la seringue de l'invention contient un antagoniste du VEGF non-anticorps. De manière davantage préférée, la seringue de l'invention est utilisée pour traiter des patients ayant reçu auparavant un traitement avec un antagoniste du VEGF à base d'anticorps. -15- De préférence, cette utilisation comprend en outre une étape initiale d'amorçage dans laquelle le médecin appuie sur le piston de la seringue préremplie pour aligner la partie prédéterminée de la butée avec la marque d'amorçage. Kits On propose également des kits comprenant les seringues pré-remplies de l'invention. Dans un mode de réalisation, un tel kit comprend une seringue pré-remplie de l'invention dans un emballage blister. L'emballage blister peut être lui-même stérile à l'intérieur. Dans un mode de réalisation, les seringues selon l'invention peuvent être placées à l'intérieur de tels emballages blister avant de subir une stérilisation, par exemple une stérilisation finale. Un tel kit peut en outre comprendre une aiguille pour l'administration de l'antagoniste du VEGF. Si l'antagoniste du VEGF doit être administré de manière intravitréenne, il est typique d'utiliser une aiguille de calibre 30 x 1/2 pouce, bien que l'on peut utiliser des aiguilles de calibre 31 et de calibre 32. Pour l'administration intravitréenne, on peut utiliser en variante des aiguilles de calibre 33 ou de calibre 34. De tels kits peuvent en outre comprendre les instructions d'utilisation. Dans un mode de réalisation, l'invention propose une boîte contenant une seringue pré-remplie selon l'invention contenue à l'intérieur d'un emballage blister, une aiguille et facultativement les instructions d'administration. Dans un mode de réalisation préféré, de telles instructions sont prévues pour l'administration ou l'utilisation aux patients souffrant de néovascularisation choroïdale, de dégénérescence maculaire exsudative liée à l'âge, d'oedème maculaire secondaire à une occlusion veineuse rétinienne (OVR) comprenant la OVR de branche veineuse (OVRb) et la OVR centrale (OVRc), de néovascularisation choroïdale secondaire à une myopie pathologique (MP), d'oedème maculaire diabétique (OMD), de rétinopathie diabétique et de rétinopathie proliférative. Stérilisation Comme mentionné ci-dessus, un procédé de stérilisation finale peut être utilisé pour stériliser la seringue et un tel procédé peut utiliser un procédé connu comme le procédé de stérilisation à l'oxyde d'éthylène (EtO) ou au peroxyde -16- d'hydrogène (H2O2). Les aiguilles à utiliser avec la seringue peuvent être stérilisées par le même procédé, comme peuvent l'être les kits selon l'invention. L'emballage est exposé au gaz stérilisant jusqu'à ce que l'extérieur de la seringue soit stérile. Suite à un tel procédé, la surface externe de la seringue peut rester stérile (tout en étant dans son emballage blister) jusqu'à 6 mois, 9 mois, 12 mois, 15 mois, 18 mois, 24 mois ou plus longtemps. Ainsi, dans un mode de réalisation, une seringue selon l'invention (tout en étant dans son emballage blister) peut avoir une durée de vie allant jusqu'à 6 mois, 9 mois, 12 mois, 15 mois, 18 mois, 24 mois ou plus longtemps. Dans un mode de réalisation, moins d'une seringue sur un million présente une présence microbienne détectable à l'extérieur de la seringue après 18 mois de stockage. Dans un mode de réalisation, la seringue pré-remplie a été stérilisée en utilisant le procédé EtO avec un niveau garanti de stérilité d'au moins 10-6. Dans un mode de réalisation, la seringue pré-remplie a été stérilisée en utilisant le peroxyde d'hydrogène avec un niveau garanti de stérilité d'au moins 10-6. Bien entendu, il ne faut pas que des quantités significatives de gaz stérilisants pénètrent dans la chambre à volume variable de la seringue. Le terme « quantités significatives » tel qu'utilisé ici concerne une quantité de gaz qui provoquerait une modification inacceptable de la solution ophtalmique à l'intérieur de la chambre à volume variable. Dans un mode de réalisation, le procédé de stérilisation provoque Dans cet exemple, la seringue comprend un corps de 0,5 ml 2 rempli avec une quantité comprise entre environ 0,1 et 0,3 ml d'un médicament injectable 20 comprenant une solution injectable de 10 mg/ml comprenant le ranibizumab. Le corps de seringue 2 a un diamètre interne compris entre environ 4,5 mm et 4,8 mm, une longueur comprise entre environ 45 mm et 50 mm. Le piston plongeur 4 et la butée 10 sont décrits de manière plus détaillée en référence aux dernières figures. La figure 3 représente une vue en perspective du piston plongeur 4 de la figure 1 représentant la surface de contact 22 du piston plongeur à la première extrémité 24 du piston plongeur 4. La tige 26 s'étend à partir de la première extrémité 24 jusqu'à la partie arrière 25. La partie arrière 25 inclut une collerette en forme de disque 42 pour faciliter la manipulation du dispositif par l'utilisateur. La collerette 42 fournit une plus grande surface de contact pour l'utilisateur qu'une extrémité nue de la tige 26. La figure 4 représente une coupe dans le corps de seringue 2 et la tige 26. La tige 26 comprend quatre nervures longitudinales 44 et l'angle entre les nervures est de 90°. -20- La figure 5 représente une vue détaillée d'une butée 10 représentant une surface avant de forme conique 16 et trois rainures circonférentielles 52, 54, 56 autour d'un corps sensiblement cylindrique 58. L'espace axial entre la première nervure 52 et la dernière nervure 56 est d'environ 3 mm. La surface arrière 60 de la butée 10 comprend un évidement sensiblement central 62. L'évidement central 62 comprend un alésage initial 64 ayant un premier diamètre. L'alésage initial 64 allant de la surface arrière 60 à la butée 10 jusqu'à un évidement interne 66 a un second diamètre, le second diamètre étant supérieur au premier diamètre. Forces de mouvement de la butée Des seringues de 0,5 ml siliconées avec de l'huile de silicone REVENDICATIONS1. Seringue pré-remplie, la seringue comprenant un fluide, un corps en verre, une butée et un piston plongeur, le corps comprenant une sortie au niveau d'une extrémité de sortie et la butée étant agencée à l'intérieur du corps de sorte qu'une surface avant de la butée et le corps définissent une chambre à volume variable à partir de laquelle le fluide peut être expulsé par la sortie, le piston plongeur comprenant une surface de contact à une première extrémité et une tige s'étendant entre la surface de contact du piston plongeur et une partie arrière, la surface de contact du piston plongeur étant agencée pour entrer en contact avec la butée, de sorte que le piston plongeur peut être utilisé pour forcer la butée vers l'extrémité de sortie du corps, réduisant le volume de la chambre à volume variable, caractérisée en ce que le fluide est une solution ophtalmique qui comprend un antagoniste du VEGF, dans laquelle : (a) la seringue a un volume de remplissage maximum nominal compris entre environ 0,5 ml et environ 1 ml, (b) la seringue est remplie avec un volume de dosage compris entre environ 0,03 ml et environ 0,05 ml de ladite solution antagoniste du VEGF, (c) le corps cylindrique de seringue comprend moins d'environ 500 lig d'huile de silicone, et (d) la solution antagoniste du VEGF ne comprend pas plus que 2 particules > 50 µm de diamètre par ml. 2. Seringue pré-remplie selon la revendication 1, dans laquelle la seringue est remplie d'une solution antagoniste du VEGF comprise entre environ 0,15 ml et environ 0,175 ml. 3. Seringue pré-remplie selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans laquelle la seringue est remplie avec environ 0,165 ml de ladite solution 30 antagoniste du VEGF. 4. Seringue pré-remplie selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la seringue est remplie avec un volume de dosage d'environ 0,05 ml d'une solution antagoniste du VEGF. 35 -23-. Seringue pré-remplie selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le volume de dosage est déterminé par le volume de la chambre à volume variable lorsqu'une partie prédéterminée de la butée est alignée avec une marque d'amorce sur la seringue. 6. Seringue pré-remplie selon l'une quelconque des revendications précédentes, dont le corps cylindrique a un revêtement interne d'huile de silicone qui a une épaisseur moyenne d'environ 450 nm ou moins, de préférence 400 nm ou moins, de préférence 350 nm ou moins, de préférence 300 nm ou moins, de préférence 200 nm ou moins, de préférence 100 nm ou moins, de préférence 50 nm ou moins, de préférence 20 nm ou moins. 7. Seringue pré-remplie selon l'une quelconque des revendications précédentes, dont le corps cylindrique a un revêtement interne inférieur à environ 500 lig d'huile de silicone, de préférence inférieur à environ 100 lig d'huile de silicone, de préférence inférieur à environ 50 lig d'huile de silicone, de préférence inférieur à environ 25 itg d'huile de silicone, de préférence inférieur à environ 10 p,g d'huile de silicone. 8. Seringue pré-remplie selon l'une quelconque des revendications précédentes, dont le corps cylindrique a un revêtement interne supérieur à environ 1 itg, supérieur à environ 3 lig, supérieur à environ 5 lig, supérieur à environ 7 lig ou supérieur à environ 10 lig d'huile de silicone. 9. Seringue pré-remplie selon l'une quelconque des revendications précédentes, dont le corps cylindrique a un revêtement interne d'environ 1 iig à environ 500 lig, d'environ 3 lig à environ 200 lig, d'environ 5 itg à environ 100 lig ou d'environ 10 ptg à environ 50 lig d'huile de silicone. 10. Seringue pré-remplie selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'huile de silicone est une émulsion DC365. 11. Seringue pré-remplie selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle la seringue est dépourvue d'huile de silicone. -24-. Seringue pré-remplie selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la solution antagoniste du VEGF comprend en outre une ou plusieurs parmi (i) une valeur non supérieure à 5 particules > 25 jam de diamètre par ml, et (ii) une valeur non supérieure à 50 particules > 10 i_tm de diamètre par ml. 13. Seringue pré-remplie selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la solution antagoniste du VEGF satisfait la norme USP789. 14. Seringue pré-remplie selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'antagoniste du VEGF est un anticorps anti-VEGF. 15. Seringue pré-remplie selon la revendication 14, dans laquelle l'anticorps anti-VEGF est le ranibizumab. 16. Seringue pré-remplie selon la revendication 15, dans laquelle le ranibizumab est à une concentration de 10 mg/ml. 17. Seringue pré-remplie selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, dans laquelle l'antagoniste du VEGF est un antagoniste du VEGF non anticorps. 18. Seringue pré-remplie selon la revendication 17, dans laquelle l'antagoniste du VEGF non anticorps est l'aflibercept ou le conbercept. 19. Seringue pré-remplie selon la revendication 18, dans laquelle l'antagoniste du VEGF non anticorps est l'aflibercept à une concentration de 40 mg/ml. 20. Seringue pré-remplie selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la seringue a une force de détachement de butée inférieure à environ 11N. -25-. Seringue pré-remplie selon la revendication 20, dans laquelle la seringue a une force de détachement de butée inférieure à environ 5N. 22. Seringue pré-remplie selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la seringue a une force de coulissement de butée inférieure à environ 11N. 23. Seringue pré-remplie selon la revendication 22, dans laquelle la seringue a une force de coulissement de butée inférieure à environ 5N. 10 24. Seringue pré-remplie selon l'une quelconque des revendications 20 à 23, dans laquelle la force de détachement de butée ou la force de coulissement de butée est mesurée à l'aide d'une seringue remplie, à une vitesse de déplacement de butée de 190 mm/min, avec une aiguille de 30 G x 0,5 pouce 15 fixée à la seringue. 25. Emballage blister comprenant une seringue pré-remplie selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la seringue a été stérilisée à l'aide de H202 ou EtO. 20 26. Emballage blister comprenant une seringue pré-remplie selon la revendication 25, dans lequel la surface externe de la seringue a