FR 2981934 A1 20130503 FR 1159829 A 20111028 Nouveaux composés di-substitués de la diamino-3,4-cyclobutène-3-dione-1,2 utiles dans le traitement de pathologies médiées par des chimiokines. Domaine de l'invention : La présente invention porte sur de nouveaux composés di-substitués de la diamino-3,4- cyclobutène-3-dione-1,2, sur les compositions pharmaceutiques contenant ces composés ainsi que sur l'utilisation de ces composés et de ces compositions pour le traitement de pathologies médiées par des chimokines. Etat de la technique antérieur à l'invention : Les chimiokines ou cytokines sont de petites proteines solubles. Leur rôle le plus connu est l'attraction et le contrôle de l'état d'activation des cellules du système immunitaire. Toutes les chimiokines exercent leurs fonctions en se fixant sur des récepteurs couplés aux protéines G. Certaines chimiokines sont considérées comme pro-inflammatoires. La sécrétion de ces chimiokines peut être induite lors de la réponse immune afin de favoriser l'arrivée de cellules du système immunitaire au niveau d'un site infectieux. Il existe deux types de chimiokines : les chimiokines pro-inflammatoires et les chimiokines constitutives. Les chimiokines pro-inflammatoires (ou « inductibles ») sont produites au niveau de sites d'inflammation par des cellules de tissus ou des leucocytes infiltrés, après contact avec un agent pathogène. Les chimiokines constitutives (ou « homéostatiques ») sont produites dans les organes lymphoïdes et dans certains organes non-lymphoïdes tels que la peau et les muqueuses. Elles régulent le trafic lymphocytaire et la localisation des lymphocytes au sein de ces organes pendant la lymphopoïèse mais également pour maintenir l'immunosurveillance. La nomenclature de ces récepteurs à chimiokines est basée sur le groupe de chimiokines auquel son ligand appartient. Ainsi, les récepteurs correspondant aux chimiokines du groupe CXC sont, par exemple, appelés CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, etc, et les récepteurs correspondant aux chémokines du groupe CC sont, par exemple, appelés CCR1, CCR2, CCR3, etc. Ces récepteurs présentent tous une structure tertiaire semblable, et ils sont couplés à une protéine G : ils font donc partie de la superfamille des GPCR (G Protein Coupled Receptor). L'interleukine-8 ou IL-8 (également nommé CXCL-8) est un membre de la famille des chimiokines CXC, qui joue un rôle primordial dans le recrutement des neutrophiles vers le site d'inflammation. Deux récepteurs, CXCR1 & CXCR2 sont connus pour être spécifiquement activés par IL-8. Alors que CXCR2 se lie avec une forte affinité à IL-8 et aux chimiokines apparentées comme CXCL6, CXCL5, CXCL3, CXCL2 et CXCL1, CXCR1 se lie uniquement à IL-8. Des niveaux élevés d'IL-8 et de chimiokines apparentées (CXCL5, CXCL2 & CXCL1) ont été décrits dans les lésions d'acné inflammatoire (J Invest Dermatol. 2006;126:1071-9; Am J Pathol. 2005;166(6):1691-9; Diagn Pathol. 2007 Jan 30;2:4). Des premiers indices démontrent l'expression de CXCR2 dans l'acné inflammatoire (Trivedi et al. J Invest Dermatol. 2006 126(5) :1071-9). Ainsi, des antagonistes doubles de CXCR1 et CXCR2 pourraient permettre de diminuer rapidement les effets délétères de la réponse inflammatoire par IL-8. La demande de brevet WO 02/083624 (SCHERING/PHARMACOPEIA) divulgue plus particulièrement des composés substitués de la cyclobutenedione-1,2 capables de moduler l'activité des récepteurs aux chimiokines de type CXC, et plus particulièrement l'activité des récepteurs CXCR1 et CXCR2. Parmi ces composés, le composé SCH527123 (correspondant à l'exemple 360.71 en page 281), appelé également Navarixin, est en cours de développement (Phase II) pour le traitement de la maladie pulmonaire obstructive chronique (ou COPD pour Chronic Obstructive Pulmonary Disease). Ce composé a également fait l'objet d'études de phase II dans l'asthme et dans le psoriasis, mais ces developpements ont été arrêtés. Il est aujourd'hui connu que de nombreuses pathologies d'ordre inflammatoire sont médiées par des chimiokines. Il existe cependant un besoin non satisfait à ce jour de traiter la composante inflammatoire des pathologies d'intérêt dans le domaine de la dermatologie comme par exemple l'acné, la rosacée ou encore les dermatoses neutrophiliques, notamment le psoriasis. De la même manière, la promesse d'obtenir de nouvelles thérapies efficaces pour traiter des maladies médiées par des chimiokines à l'aide d'antagonistes des récepteurs aux chimiokines n'a pas été tenue. En effet, plusieurs études cliniques ont échoué en phase II. Une des raisons peuvant expliquer ces échecs est l' « overlap » des effets biologiques des différentes chimiokines induites en situation pathologique. A ce jour, le traditionnel « Drug discovery process » a pour objectif d'identifier des molécules ciblant un récepteur spécifique sans effet « off target ». Cette approche n'est sans doute pas la plus adaptée pour traiter des maladies inflammatoires complexes. De plus en plus d'approches semblent privilégier la recherche de molécules antagonistes à large spectre d'action (« promiscuous compounds »), lesdites approches pouvant ainsi s'avérer plus efficaces pour traiter des maladies complexes et multifactorielles (Frantz S. Drug discovery: playing dirty. Nature. 2005 Oct 13;437(7061):942-3 ; Roth BL, Sheffler DJ, Kroeze WK. Magic shotguns versus magic bullets: selectively non-selective drugs for mood disorders and schizophrenia. Nat Rev Drug Discov. 2004 Apr;3(4):353-9.) Or, la demanderesse a découvert de nouveaux composés présentant une activité antagoniste non seulement vis-à-vis des récepteurs de type CXCR1 et CXCR2, mais également une forte activité antagoniste vis-à-vis des récepteurs aux chimiokines, notamment les récepteurs CCR6 et CXCR3. Ces nouveaux composés présentent de manière surprenante une polypharmacologie, ce qui leur confère un intérêt supplémentaire par rapport aux composés déjà connus dans le traitement de pathologies médiées par des chimiokines, et plus particulièrement des pathologies d'ordre dermatologique. De plus, ces nouveaux composés présentent une stabilité hépatique bien inférieure à celle des composés déjà décrits capables de bloquer l'activation des récepteurs CXCR1 et CXCR2 comme par exemple le composé SCH527123. Cette propriété particulière présente l'avantage de disposer de nouveaux composés ayant, de manière surprenante, un profil plus adapté pour le traitement par voie topique de pathologies d'ordre dermatologique. En effet, leur instabilité hépatique entraine une exposition systèmique faible, voire nulle, et donc des effets secondaires limités. Une autre particularité des composés décrits dans la présente invention est leur constante de dissociation vis-à-vis des récepteurs de type CXCR1 et CXCR2, constante qui est bien inférieure à celle des composés décrits dans la demande de brevet WO 02/083624, comme par exemple le SCH-527123. En effet, la molécule SCH5217123 a été décrite pour avoir un temps de dissociation de l'ordre de 22h (Dissociation pseudo-irréversible) (Pharmacological Characterization of Sch527123, a Potent Allosteric CXCR1/CXCR2 Antagonist. JPET 322:477-485, 2007), alors que les temps de dissociation des composés de la présente invention sont bien inférieurs. Des exemples de la littérature montrent qu'une dissociation rapide des antagonistes favorise une diminution de leur toxicité. Ceci a été décrit pour les antagonistes des récepteurs dopamine D2 (Am J Psychiatry (2001) 158(3):360-369), des récepteurs N-methyl-D-aspartate (NMDA) (Nat Rev Drug Disc (2006) 5(2):160-170.) ainsi que pour les anti-inflammatoires non stéroidiens (Lett Drug Des Discov (2006) 3(8):569-574. et Pharm Med (2008) 22(1):23- 34). En effet, un temps de dissociation long aurait tendance à induire des effets indésirables. Avec des temps de dissociation rapide, les composés selon l'invention présentent par conséquent des effets secondaires réduits. Résumé de l'invention : Un premier objet selon l'invention concerne de nouveaux composés di-substitués de la diamino-3,4- cyclobutène-3-dione-1,2 répondant à la formule générale (I) suivante: N N R2 H H R1 (I) ainsi que leurs sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptable pour lesquels les substituants R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-après dans la description détaillée de l'invention. Un second objet selon l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé répondant à la formule générale (I), d'un de ses sels ou un de ses solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptable en association avec un solvant ou un support pharmaceutiquement acceptable. Un troisième objet selon l'invention concerne un composé ou une composition pharmaceutique tel que décrit ci-dessus pour son utilisation en tant que médicament. Un quatrième objet selon l'invention concerne un composé ou une composition pharmaceutique tel que décrit ci-dessus pour son utilisation dans le traitement de maladies médiées par les a-chimiokines. R3 R4 Un cinquième objet selon l'invention concerne un composé ou composition pharmaceutique tel que décrit ci-dessus pour son utilisation dans le traitement de maladies du groupe comprenant les dermatoses neutrophiliques, et notamment le psoriasis, les dermatites atopiques, l'acné, la rosacée, l'asthme, les maladies pulmonaire obstructives chroniques, les maladies respiratoires des adultes, l'arthrite, les maladies intestinales inflammatoires, la maladie de Crohn, le rejet de greffe, la mucoviscidose et les cancers cutanés. Description détaillée de l'invention : A moins qu'il en soit indiqué autrement, les définitions suivantes s'appliquent à l'ensemble de la description et des revendications. Ces définitions s'appliquent indépendamment de savoir si un terme est utilisé seul ou en combinaison avec d'autres termes. Ainsi, par exemple, la définition du terme « aryle » s'applique aussi bien à « aryle » en tant que tel qu'à la partie « aryle » du terme « aryloxy ». "Alkyle" désigne une chaîne hydrocarbonée saturée linéaire ou ramifiée dont le nombre d'atomes de carbone est précisé. Lorsque le nombre d'atomes de carbone n'est pas précisé, cela signifie que la chaine alkyle contient de 1 à 20 atomes de carbone. Les groupes alkyles préférés contiennent de 1 à 12 atomes de carbone, et ceux encore plus préférés contiennent de 1 à 6 atomes de carbone dans la chaîne. «Alkoxy" désigne un oxygène substitué par un groupe alkyle tel que défini précédemment. Des exemples non limitatifs de groupes alkoxy comprennent les groupes méthoxy, éthoxy, npropoxy, isopropoxy et n-butoxy. «Aryle» désigne un système cyclique aromatique monocyclique ou polycyclique comprenant de 6 à 14 atomes de carbone, et de préférence de 6 à 10 atomes de carbone. A titre d'exemples non limitatifs de groupes aryle, il convient notamment de citer les groupes phényle, naphtyle, indényle, tétrahydronaphtyle, indanyle, anthracényle et fluorényle. « Heteroaryle » désigne un système aromatique monocyclique ou polycyclique comprenant de 5 à 14 atomes cycliques, de préférence de 5 à 10 atomes cycliques, dans lequel un ou plusieurs des atomes cycliques représente(nt) un ou plusieurs hétéroatome(s) choisi(s) dans le groupe comprenant l'azote, l'oxygène et le soufre. Les hétéroaryles préférés contiennent 5 ou 6 atomes cycliques. Le préfixe aza, oxa ou thia avant le nom de la racine hétéroaryle signifie qu'au moins un azote, un oxygène ou un soufre est respectivement présent dans le cycle. Un atome d'azote d'un hétéroaryle peut être éventuellement oxydé en N-oxyde. A titre d'exemples non limitatifs d'heteroaryles appropriés, il convient de citer les heteroaryles suivants : pyridyle, pyrazinyle, furanyle, thiényle, pyrimidinyle, isoxazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, thiazolyle, pyrazolyle, furazanyle, pyrrolyle, pyrazolyle, triazolyle, le 1,2,4-thiadiazolyle, pyrazinyle, pyridazinyle, quinoxalinyle, phtalazinyle, imidazo [1,2-a] pyridinyle, imidazo [2,1-b] thiazolyle, benzofurazanyl, indolyle, azaindolyl, benzimidazolyle, benzothiényle, quinolinyle, imidazolyle, thienopyridyle, quinazolinyle, thienopyrimidyle, pyrrolopyridyle, imidazopyridyle, isoquinolinyle, benzoazaindolyle, 1,2,4 triazinyle et benzothiazolyle. «Arylalkyle » désigne un groupe aryl-alkyle dans lequel les groupes aryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus. A titre d'exemples non limitatifs d'arylalkyle, il convient de citer les groupes benzyle, phénéthyle et naphthlenylmethyle La liaison à la structure à laquelle il est rattaché se fait par le groupe alkyle. «Heteroarylalkyl » désigne un groupe heteroaryl-alkyle dans lequel les groupes heteroaryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus. A titre d'exemples non limitatifs d'heteroarylalkyle, il convient de citer les groupes pyridylméthyle, pyridyl éthyle, i midazol yl méthyle, imidazolyléthyle, pyrazolyl méthyle et pyrazolyléthyle. La liaison à la structure à laquelle il est rattaché se fait par le groupe alkyle. «Cycloalkyle » désigne un système cyclique non aromatique, ayant de 3 à 10 atomes de carbone et de un à trois cycles, de préférence de 5 à 10 atomes de carbone. Les groupes cycloalkyles préférés contiennent de 5 à 7 atomes cycliques. A titre d'exemples non limitatifs de groupes cycloalkyle, il convient de citer les groupes cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, norbomyle et adamantyle. «Cycloalkylalkyle" désigne un groupe cycloalkyle-alkyle dans lequel les groupes cycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus. A titre d'exemples non limitatifs de cycloalk /alkyle, il convient de citer les groupes cyclopropylméthyl e, cyclopropyléthyle, cyclobutylméthyle, cyclobutyléthyl e, cyclopentylméthyl e, cyclopentyléthyle, cyclohexylméthyl e, cy clohexyl m éthyle, norbornylmethyle et adamantylmethyle. «Heterocycloalkyle » désigne un système cycloalkyle tel que défini ci-dessus, mais ayant de 4 à 10 atomes de carbone et de un à trois cycles, de préférence de 5 à 10 atomes de carbone, et dans lequel un à trois atomes de carbone sont remplacés par un à trois heteroatomes choisi dans le groupe constitué par l'azote, l'oxygène et le soufre. Les groupes heterocycloalkyles préférés contiennent de 5 à 7 atomes cycliques. A titre d'exemples non limitatifs de groupes heterocycloalkyle, il convient de citer les groupes tetrahydrofuranyle, tetrahydrothiophényle, tetrahydropyrannyle et 7-oxa-bicyclo-[2.2.1]- heptanyle. Ainsi, un premier objet selon l'invention concerne des nouveaux composés di-substitués de la diamino-3,4- cyclobutène-3-dione-1,2 répondant à la formule générale (I) suivante, dans laquelle : N N R2 H H R1 (I) R1 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle, R2 représente un cycle à quatre atomes choisi parmi les structures (1) et (2) suivantes: R3 R4 X R5 j X R5 (1) (2) dans lesquelles R5 et X ont la signification donnée ci-après, R3 représente un cycle aromatique ou heteroaromatique sélectionné dans le groupe constitué par les cycles répondant aux formules (a) à (o) suivantes : dans lesquelles R7, R7a, Y et Z ont la signification donnée ci-après. R7 peut être présent plusieurs fois sur un cycle, et au maximum, autant de fois qu'il y a d'atomes substituables. Les significations de chaque substituant R7 peuvent être identiques ou différentes. (f) (g) (h) R7 (n) (o) R7 R7 R7 R7 R7 R7 R7 R7 (a) R7 R7 o R7a Ra (b) o (c) (d) (e) R7 /R7 R7 / I R7 -\\ Ir N-N (k) N N R7 (i) R4 représente un cycle aromatique ou heteroaromatique sélectionné dans le groupe constitué par les cycles répondant aux formules (p) à (z) et (aa) à (ak) suivantes : R11 R11 R10 R12 R10 R12 N-N, R13 H R13 H R14 R14 R10 R11 R12 (q) (r) (s) R11 R15 R10 R12 R10 N 0 R9 R9 R10 N R9// R15 0 N R10 R9/ OH (w) R15 ,N R9 (aa) R8 R8 (t) 0 R10 R12 R9N/ OH (x) R13 (ab) R11 R1 R15 O (ag) OH (u) R10 N N R9/ OH (Y) R15 R13 R9 R8 (ac) R11 R1 OR12 N OH (ah) OH (y) R1ON R12 Il OH (z) R11 S N R9 R8 (ad) (ae) (af) R11 R11 N N R12 R12 I 1 I 1 R15N N O OH (aj) (ak) OH (ai) dans lesquelles R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 et R15 ont la signification donnée ci- après, R5 représente un atome d'hydrogène, un fluor, un radical alkyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone inclus ou un radical alkyle fluoré ou perfluoré comportant de 1 à 5 atomes de 10 carbone, R6 représente un atome d'hydrogène, un radical -COOtBu ou un radical -COOBn, R7 représente un radical R16, un halogène, -CF3, -COR16, -0R16, -NR16R17, -NO2, -CN, - SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 ou -CO2R16, R7a représente un hydrogène ou bien un alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, R8 représente un hydrogène, -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR160H, -NR16R17, -SO3H, - OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, - NHSO2NR16R17, -CO2R16, un pyrrole, un imidazole, un triazole ou un tetrazole, R9, R10, R11 et R12 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un hydrogène, un halogène, un alkyle, un alkoxy, -CF3, -OCF3, -OH, - NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, COR16 ou -CO2R16, De plus, lorsque deux des radicaux R9, R10, R11 et R12 se trouvent en position ortho sur un cycle aromatique ou heteroaromatique sélectionné dans le groupe constitué par les cycles répondant aux formules (p) à (z) et (aa) à (ak) ci-dessus, alors ils peuvent former un cycle aryle, heteroaryle, cycloalkyle ou heterocycloalkyle, R13 et R14 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un hydrogène, un halogène, un alkyle, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NHSO2NR16R17, -NR16R17, -NR16CONR16R17, -NR16COR17, - NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 ou -CO2R16, R15 représente un hydrogène, -OH, -SO2R16, -COR16, -CO2R16, un aryle, un heteroaryle, un arylalkyle, un heteroarylalkyle, un alkyle, un cycloalkyle ou encore un cycloalkylalkyle, R16 et R17 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un hydrogène, un aryle, un heteroaryle, un arylalkyle, un heteroarylalkyle, un alkyle, un cycloalkyle ou un cycloalkylalkyle, ou encore R16 et R17 peuvent être liés entre eux lorsqu'ils sont portés par un même atome d'azote de façon à former un hétérocycle ayant entre 3 et 7 chainons et comportant un ou deux hétéroatomes choisis parmi l'oxygène , le soufre et l'azote en plus de l'atome d'azote auxquels ils sont rattachés. X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote substitué par un radical R6, Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote substitué par un radical R15, et Z représente un atome de carbone ou un atome d'azote A titre d'exemple de composés répondant à la formule générale (I), on peut citer les composés suivants sans que cette liste soit limitative : 1/ 2-hy droxy-N,N-dim éthy1-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3 -m éthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl] - amino -3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzamide 2/ 3 -(2- { [(3 -F luorométhyl-ox etan-3 -y1)-(5-m éthyl-furan-2-y1)-méthyl] -amino}-3,4-dioxo- cyclobut-l-enylamino)-2-hy droxy-N,N-dim éthyl-b enzami de 3/ 3 -(2- { [(3 -Ethyl-oxetan-3 -y1)-(5-méthyl-furan-2-y1)-méthyl] -amino}-3,4-dioxo-cy cl °but-1- enyl-amino)-2-hy droxy-N,N-dim éthyl-b enzami de 4/ acide 2-hy droxy-3 -(2- { [(5-m éthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl] -amino}-3,4- 25 dioxo-cyclobut-1-enylamino)-benzoïque 5/ 3 - [2-hy droxy-3 -((R)-3 -hy droxy-pyrroli dine-l-carb ony1)-phényl amino] -4- { [(5-méthyl- furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-aminoI-cyclobut-3-ène-1,2-dione 6/ 3 -[2-hy droxy-3 -((S)-3 -hy droxy-pyrroli dine-l-carb ony1)-phenyl amino] -4- { [(5-méthyl- furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-aminoI-cyclobut-3-ène-1,2-dione 30 7/ (R)-1- [2-hy droxy-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-aminoI- 3,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino)-benzoy11-pyrrolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester 8/ (R)-1- [2-Hy droxy-3 -(2- { [(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(3 -m éthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl] - amino -3 ,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino)-b enzoy1]-pyrrolidine-2-carb oxylate de méthyle 9/ (S)-1- [2-Hy droxy-3 -(2- { [(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(3 -m éthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl] - amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzoy1]-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle 10/ acide (R)-1- [2-hy droxy-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]- amino}-3,4-dioxocyclobut-l-enylamino)-benzoyl] -pyrroli dine-2-carb oxyli que 11/ 3 - [2-hy droxy-3 -(1-hy droxy-ethyl)-phenyl amino] -4- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl- oxetan-3-y1)-méthy1]-aminoI-cyclobut-3-ène-1,2-dione 12/ 3 -(2-hy droxy-3 -i sobutyryl-phenylamino)-4- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3- y1)-méthy1]-aminoI-cyclobut-3-ène-1,2-dione 13/ 3 -(4-hy droxy-2-m éthy1-3 -oxo-2,3 -dihy dro-1H-i so indo1-5-ylamino)-4- { [(5-méthyl-furan- 2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-méthyl] -aminoI-cy cl obut-3-ène-1,2-dione 14/ 3 - [2-hy droxy-3 -(pyrroli dine-l-carb ony1)-phenyl amino] -4- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3- méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-aminoI-cyclobut-3-ène-1,2-dione 15/ 3 42-hydroxy-3 -(morpholine-4-carb ony1)-phenylamino]-4- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3- méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-aminoI-cyclobut-3-ène-1,2-dione 16/ 3 -(4-hy droxy-pyrimi din-5-ylamino)-4- { [(5-m éthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)- m éthyl] -aminoI-cy clobut-3 -ène-1,2-dione 17/ 3- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-aminoI-4- (1-méthy1-2-oxo- 1,2-dihydro-quinolin-3-ylamino)-cyclobut-3-ène-1,2-dione 18/ 3- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl] -aminoI-4-(6-méthy1-2-oxo- 2H-pyran-3-ylamino)-cyclobut-3-ène-1,2-dione 19/ 3- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-aminoI-4- (1-méthy1-2-oxo- 1,2-dihydro-pyridin-3-ylamino)-cyclobut-3-ène-1,2-dione 20/ 3 -(2-hy droxy-py ridin-3 -ylamino)-4- { [(5-m éthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)- m éthyl] -aminoI-cy clobut-3 -ène-1,2-dione 21/ 2-hy droxy-N,N-dim éthy1-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3 -m éthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl] - amino 1 -3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzènesulfonamide 22/ 2-Hy droxy-N,N-dim éthy1-3 -(2- { [(R)-(5-m éthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)- méthy1]-amino 1 -3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzènesulfonamide 23/ 3 -(3H-b enzotri azol-4-ylamino)-4- { [(5-m éthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)- méthy1]-aminoI-cyclobut-3-ène-1,2-dione 24/ 3- { [(5-Méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3 -y1)-méthy1]-aminoI-4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzooxazol-7-ylamino) -cyclobut-3-ène-1,2-dione 25/ 3 -hy droxy-4-(2- { [(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthyl]-amino}-3,4- dioxcyclobut-l-enylamino)-thiophene-2-carboxylate de diméthylamide 26/ 34 [2-(3 -Diméthylcarbamoy1-2-hydroxy-phenyl amino)-3 ,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino] - (5 -méthyl-furan-2-y1)-m éthyl] -3 -m éthyl-azetidi ne- 1-carb oxyl ate de tert-butyle 27/ 3 -(2- { [(4,5 -di méthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-méthyl ] -ami no}-3,4-dioxo- cyclobut-l-enyl ami no)-2-hy droxy-N,N-di m éthyl-b enzami de 28/ 3 -(2- { [(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-(3 -méthoxy-pheny1)-méthyl ] -ami no1-3 ,4-dioxo-cyclobut- 1-enyl amino)-2-hy droxy-N,N-di m éthyl-b enzami de 29/ 3 -(2- { [(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-(4-méthoxy-pheny1)-méthyl ] -ami no1-3 ,4-dioxo-cyclobut1-enyl amino)-2-hy droxy-N,N-di m éthyl-b enzami de 30/ 3 -(2- { [b enzo [1,3 ] di oxo1-5-y1-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-méthyl] -amino}-3 ,4-dioxo-cyclobut -1-enyl ami no)-2-hy droxy-N,N-di m éthyl-b enz ami de 31/ 3 - [3 -(3 -hydroxy-pyrroli dine-l-carb ony1)-phényl amino] -4- { [(5 -méthyl-furan-2-y1)-(3 - m éthyl-ox etan-3 -y1)-méthyl ] -ami noI-cy clobut-3 -ène-1,2-dione 32/ 1- [3 -(2- { [(5 -méthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-méthyl ] -ami no}-3,4-dioxo- cyclobut-1-enylamino)-b enzoyl] -piperidine-2-carboxylate de méthyle 33/ 1-[3 -(2- { [(5-Méthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-méthyl ] -ami no}-3,4-dioxo- cyclobut-l-enyl ami no)-b enzoyl] -pyrrol i di ne-2-carb oxyl ate de méthyle 34/ 2-hy droxy-N,N-di m éthy1-3 -(2- { [(3 -méthyl- oxetan-3 -y1)-thiop hen-2-yl-m éthyl] -aminoI3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzami de 35/ 2-hy droxy-N,N-di m éthy1-3 -(2- { [(3 -méthyl-ox etan-3 -y1)-(5 -m éthyl-thiop hen-2-y1)- méthyl] -amino 1 -3 ,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino)-b enzami de 36/ 3 -(2- { [furan-2-y1-(3 -méthyl-ox etan-3 -y1)-m éthyl ] -amino1-3 ,4-dioxo-cy cl obut-1 enyl amino)-2-hy droxy-N,N-di m éthyl-b enzami de 37a/ 2-hy droxy-N,N-di m éthy1-3 -(2- { [(4-méthyl-furan-2-y1)-(3 -m éthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl ] - amino 1 -3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzami de 37b/ 2-Hydroxy-N,N-di m éthy1-3 -(2- { [(3 -méthyl-furan-2-y1)-(3 -m éthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl ] - amino 1 -3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzami de 38/ 2-hy droxy-N,N-di m éthy1-3 -(2- { [(4-i sopropyl-furan-2-y1)-(3 -m éthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl ] - amino 1 -3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzami de 39/ 3 -(2-hy droxy-6-m éthoxy-pyri di n-3 -yl ami no)-4 - { [(5 -méthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan- 3 -y1)-m éthyl ] -aminoI-cy clobut-3 -ène-1,2-di one 40/ 3 -(6-chl oro-2-hy droxy-pyri di n-3 -yl amino)-4- { [(5 -méthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 - y1)-méthyl ] -ami noI-cy clobut-3 -ène-1,2-di one 41/ 3- { [(5-Méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3 -y1)-méthy1]-amino}-4-(2-oxo-2,3-dihydro1H-benzoimidazol-4-ylamino) -cyclobut-3-ène-1,2-dione 42/ 2-hy droxy-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-amino}-3,4- dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzonitrile 43/ (R)-1- [3 -(2- { [(5 -méthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-méthyl] -ami no}-3,4-dioxo- cyclobut-1 -enyl ami no)-b enzène sul fo nyl] -pyrrol i di ne-2-carb oxyl ate de méthyle 44/ (S)-1 - [4-chl oro-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-amino}-3,4- dioxo-cyclobut-1-enylamino)-benzènesulfony1]-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle 45/ (S)-1-[2,6-Difluoro-3-(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-amino - 3 ,4-dioxo-cyclobut-1 -enylamino)-b enzoyl] -pyrroli dine-2-carb oxyl ate de méthyle 46/ (S)-1 - [2-chl oro-3 -(2- { [(5-m éthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl] -amino}-3,4- dioxo-cyclobut-1-enylamino)-benzoyfl-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle 47/ (R)-1- [2-hy droxy-3 -(2- { [(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(3 -m éthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl] - amino -3 ,4-dioxo-cyclobut-1-énylamino)-b enzoy11-pyrroli dine-2-carb oxylate de méthyle 48/ 2-hy droxy-N-m éthy1-3 -(2- { [(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(3 -m éthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl] - amino -3 ,4-dioxo-cyclobut-1 -énylamino)-N-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-b enzami de 49/ 2-hy droxy-N,N-di m éthy1-3 -(2- { R(R)-5-m éthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)- méthyl] -amino -3 ,4-dioxo-cyclobut-1 -enylamino)-b enzami de 51/ { [2-hy droxy-3 -(2- { [(R)-(5 -méthyl-furan-2-y1)-(3 -m éthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl] -ami no}- 3 ,4-di oxo-cyclobut-1 -enyl ami no)-b enzoy11-m éthyl -aminoI-acétate de méthyle 52/ 6-chl oro-2-hy droxy-N,N-di m éthy1-3 -(2- { [(R)-(5 -méthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 - y1)-méthy1]-amino -3 ,4-dioxo-cyclobut-1 -enyl amino)-b enzamide 53/ 3 44-chloro-2-hydroxy-3 -(4-méthyl-pipérazine-1 - sulfony1)-phényl amino] -4- { [(R)-(5- m éthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-méthyl] -ami no}-cy clobut-3 -ene-1,2-di one Dans un mode de réalisation préféré selon l'invention, les composés ainsi que leurs sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, répondent à la formule générale (I): N N R2 H H R1 R3 R4 (I) 15 dans laquelle les substituants R1, R2, R3 et R4 sont tels que : R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un cycle à quatre atomes répondant à la structure (2) suivante: (2) dans laquelle R5 et X ont la signification donnée ci-après, R3 représente un cycle aromatique ou heteroaromatique sélectionné dans le groupe constitué par les cycles répondant aux formules (a), (b) et (d) suivantes : 10 R7 R7 (a) (d) 15 dans lesquelles R7, R7a, Y et Z ont la signification donnée ci-après. R7 peut être présent plusieurs fois sur un cycle, et au maximum, autant de fois qu'il y a d'atomes substituables. Les significations de chaque substituent R7 peuvent être identiques ou différentes. R4 représente un cycle aromatique ou heteroaromatique sélectionné dans le groupe constitué 20 par les cycles répondant aux formules (p), (q), (t), (z), (ad), (ag) et (ah) suivantes : R10 NR12 N/ OH (z) 16 R11 R12 R10 R9 R11 R10 N R13 (q) R8 (t) R15N1 Ny/ 0 OH (ag) (ah) R11 R11 R10/ R12 (ad) R11 R12 R10 dans lesquelles R8, R9, R10, R11, R12, R13 et R15 ont la signification donnée ci-après, R5 représente un atome d'hydrogène, un fluor, un radical alkyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone inclus ou un radical alkyle fluoré ou perfluoré comportant de 1 à 5 atomes de carbone, R6 représente un atome d'hydrogène, un radical -COOtBu ou un radical -COOBn, R7 représente un radical R16, un halogène, -CF3, -COR16, -0R16, -NR16R17, -NO2, -CN, - SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 ou -CO2R16, R7a représente un hydrogène ou bien un alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbones, R8 représente un hydrogène, -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR160H, -NR16R17, -S 03H, - OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, - NHSO2NR16R17, -CO2R16, un pyrrole, un imidazole, un triazole ou un tetrazole, 20 R9, R10, R11 et R12 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un hydrogène, un halogène, un alkyle, un alkoxy, -CF3, -OCF3, -OH, - 15 NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, COR16 ou -CO2R16, De plus, lorsque deux des radicaux R9, R10, R11 et R12 se trouvent en position ortho sur un cycle aromatique ou heteroaromatique sélectionné dans le groupe constitué par les cycles répondant aux formules (p), (q), (t), (z), (ad), (ag) et (ah) ci-dessus, alors ils peuvent former un cycle aryle, heteroaryle, cycloalkyle ou heterocycloalkyle, R13 est choisi dans le groupe constitué par un hydrogène, un halogène, un alkyle, -CF3, 10 OCF3, -OH, -SH, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NHSO2NR16R17, -NR16R17, - NR16CONR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 ou -CO2R16, R15 représente un hydrogène, -OH, -SO2R16, -COR16, -CO2R16, un aryle, un heteroaryle, un arylalkyle, un heteroarylalkyle, un alkyle, un cycloalkyle ou encore un cycloalkylalkyle, 15 R16 et R17 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un hydrogène, un aryle, un heteroaryle, un arylalkyle, un heteroarylalkyle, un alkyle, un cycloalkyle ou un cycloalkylalkyle, ou encore 20 R16 et R17 peuvent être liés entre eux lorsqu'ils sont portés par un même atome d'azote de façon à former un hétérocycle ayant entre 3 et 7 chainons et comportant un ou deux hétéroatomes choisis parmi l'oxygène , le soufre et l'azote en plus de l'atome d'azote auxquels ils sont rattachés. 25 X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote substitué par un radical R6, Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote substitué par un radical R15, et 30 Z représente un atome de carbone ou un atome d'azote. Parmi ces composés plus préférés, on peut citer par exemple ceux choisis dans la liste comprenant: 1/ 2-hy droxy-N,N-di m éthy1-3 -(2- { R(R)-5-m éthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)- méthyl] -amino -3 ,4-dioxo-cyclobut-1 -enylamino)-b enzami de 2/ 3 -(2- { [(3 -F luorométhyl-ox etan-3 -y1)-(5 -m éthyl-furan-2-y1)-méthyl ] -ami no1-3 ,4-dioxo- cyclobut-1 -enyl ami no)-2-hy droxy-N,N-di m éthyl-b enzami de 3/ 3 -(2- { [(3 -Ethyl-oxetan-3 -y1)-(5 -méthyl-furan-2 -y1)-m éthyl -amino}-3,4-dioxo-cy cl obut-1 - enyl-ami no)-2-hy droxy-N,N-di m éthyl-b enzami de 4/ acide 2-hy droxy-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthyl]-amino}-3,4- dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzoïque 5/ 3 - [2-hy droxy-3 -((R)-3 -hy droxy-pyrrol i di ne-1 -carb ony1)-phényl ami no] -4- { [(5 -méthyl- furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl -amino 1-cyclobut-3 -ène-1,2-di one 6/ 3 -[2-hy droxy-3 -((S)-3 -hy droxy-pyrrol i di ne-1 -carb ony1)-phenyl ami no] -4- { [(5 -méthyl- furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl -amino 1-cyclobut-3 -ène-1,2-di one 7/ (R)-1- [2-hy droxy-3 -(2- { [(5 -méthyl-furan-2-y1)-(3 -m éthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl -aminoI- 3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzoy1]-pyrrolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester 8/ (R)-1- [2-Hy droxy-3 -(2- { [(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthyl]- amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzoy1]-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle 9/ (S)-1- [2-Hy droxy-3 -(2- { [(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthyl]- amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzoy1]-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle 10/ acide (R)-1 - [2-hy droxy-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]- amino}-3,4-dioxocyclobut-l-enylamino)-benzoyl] -pyrroli dine-2-carb oxyli que 11/ 3 - [2-hy droxy-3 -(1 -hy droxy-ethyl)-phenyl ami no] -4- { [(5 -méthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl- oxetan-3 -y1)-m éthyl -aminoI-cy clobut-3 -ène-1,2-dio ne 12/ 3 -(2-hy droxy-3 sobutyryl-phenyl ami no)-4- { [(5 -méthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 - y1)-méthyl ] -ami noI-cy clobut-3 -ène-1,2-di one 13/ 3 -(4-hy droxy-2-m éthy1-3 -oxo-2,3 -dihy dro-1H-i so indo1-5 -yl ami no)-4- { [(5 -méthyl-furan2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-méthyl ] -ami noI-cy cl obut-3 -ène-1,2-di one 14/ 3 - [2-hy droxy-3 -(pyrrol i di ne-1 -carb ony1)-phenyl ami no] -4- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3- méthyl-oxetan-3-y1)-méthyl]-amino}-cyclobut-3-ène-1,2-dione 15/ 3 42-hydroxy-3 -(morpholine-4-carb ony1)-phenyl amino] -4- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3- méthyl-oxetan-3-y1)-méthyl]-amino}-cyclobut-3-ène-1,2-dione 16/ 3 -(4-hy droxy-pyrimi di n-5 -yl ami no)-4- { [(5 -m éthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)- m éthyl -aminoI-cy clobut-3 -ène-1,2-di one 17/ 3- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl] -aminoI-4-(1-méthy1-2-oxo- 1,2-dihy dro-quinolin-3 -ylamino)-cy clobut-3 -ène-1,2-di one 19/ 3- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-aminoI-4- (1-méthy1-2-oxo- 1,2-dihydro-pyridin-3-ylamino)-cyclobut-3-ène-1,2-dione 20/ 3 -(2-hy droxy-py ridin-3 -ylamino)-4- { [(5-m éthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)- m éthyl] -amino}-cy clobut-3 -ène-1,2-di one 21/ 2-hy droxy-N,N-dim éthy1-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3 -m éthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl] - amino 1 -3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzènesulfonamide 22/ 2-Hy droxy-N,N-dim éthy1-3 -(2- { [(R)-(5-m éthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)- méthyl] -amino 1 -3 ,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino)-b enzènesulfonamide 23/ 3 -(3H-b enzotri azol-4-ylamino)-4- { [(5-m éthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)- m éthyl] -aminoI-cy clobut-3 -ène-1,2-di one 24/ 3- { [(5-Méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3 -y1)-méthy1]-aminoI-4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzooxazol-7-ylamino) -cyclobut-3-ène-1,2-dione 25/ 3 -hy droxy-4-(2- { [(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthyl]-amino}-3,4- dioxcyclobut-l-enylamino)-thiophene-2-carboxylate de diméthylamide 26/ 34 [2-(3-Diméthylcarbamoy1-2-hydroxy-phenylamino)-3 ,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino] - (5-méthyl-furan-2-y1)-m éthyl] -3 -m éthyl-azetidine- 1-carb oxyl ate de tert-butyle 27/ 3 -(2- { [(4,5-diméthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-méthyl] -amino}-3,4-dioxo- cyclobut-l-enylamino)-2-hy droxy-N,N-dim éthyl-b enzami de 31/ 34343 -hydroxy-pyrrolidine-1-carb ony1)-phénylamino]-4- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3- méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-aminoI-cyclobut-3-ène-1,2-dione 32/ 1- [3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-amino}-3,4-dioxo- cyclobut-1-enylamino)-benzoyl] -piperidine-2-carboxylate de méthyle 33/ 1-[3 -(2- { [(5-Méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-amino}-3,4-dioxo- cyclobut-l-enylamino)-benzoyl] -pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle 34/ 2-hy droxy-N,N-dim éthy1-3 -(2- { [(3 -méthyl- oxetan-3 -y1)-thiop hen-2-yl-m éthyl] -aminoI3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzami de 35/ 2-hy droxy-N,N-dim éthy1-3 -(2- { [(3 -méthyl-ox etan-3 -y1)-(5-m éthyl-thiop hen-2-y1)- méthyl] -amino 1 -3 ,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino)-b enzami de 36/ 3 -(2- { [furan-2-y1-(3 -méthyl-ox etan-3 -y1)-m éthyl] -amino}-3 ,4-dioxo-cy cl obut-1 enylamino)-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide 37a/ 2-hy droxy-N,N-dim éthy1-3 -(2- { [(4-méthyl-furan-2-y1)-(3 -m éthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl] - amino 1 -3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzami de 37b/ 2-Hydroxy-N,N-di m éthy1-3 -(2- { [(3 -méthyl-furan-2-y1)-(3 -m éthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl - amino -3 ,4-dioxo-cyclobut-1 -enylamino)-b enzami de 38/ 2-hy droxy-N,N-di m éthy1-3 -(2- { [(4-i sopropyl-furan-2-y1)-(3 -m éthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl - amino -3 ,4-dioxo-cyclobut-1 -enylamino)-b enzami de 39/ 3 -(2-hy droxy-6-m éthoxy-pyri di n-3 -yl ami no)-4 - { [(5 -méthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan- 3 -y1)-m éthyl ] -ami no}-cy clobut-3 -ène-1,2-di one 40/ 3 -(6-chl oro-2-hy droxy-pyri di n-3 -yl amino)-4- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3- y1)-méthy1]-amino}-cyclobut-3-ène-1,2-dione 41/ 3- { [(5-Méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl ] -ami no}-4-(2-oxo-2,3 -dihy dro- 1H-benzoimidazol-4-ylamino)-cyclobut-3-ène-1,2-dione 42/ 2-hy droxy-3 -(2- { [(5-m éthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl ] -ami no}-3,4- dioxo-cyclobut-1 -enylamino)-b enzonitril e 43/ (R)-1- [3 -(2- { [(5 -méthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-méthyl -amino}-3,4-dioxo- cyclobut-1 -enyl ami no)-b enzène sul fo nyl ] -pyrrol i di ne-2-carb oxyl ate de méthyle 44/ (S)-1 - [4-chl oro-3 -(2- { [(5-m éthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl ] -ami no}-3,4- dioxo-cyclobut-1-enylamino)-benzènesulfonyfl-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle 49/ 2-hy droxy-N,N-di m éthy1-3 -(2- { R(R)-5-m éthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)- méthyl] -amino -3 ,4-dioxo-cyclobut-1 -enylamino)-b enzami de 51/ { [2-hy droxy-3 -(2- { [(R)-(5 -méthyl-furan-2-y1)-(3 -m éthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl ] -ami no}- 3 ,4-di oxo-cyclobut-1 -enyl ami no)-b enzoyl] -m éthyl -aminoI-acétate de méthyle 52/ 6-chl oro-2-hy droxy-N,N-di m éthy1-3 -(2- { [(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3- y1)-méthyl]-amino -3 ,4-dioxo-cyclobut-1 -enyl amino)-b enzamide 53/ 3 44-chloro-2-hydroxy-3 -(4-méthyl-pipérazine-1 - sulfony1)-phényl amino] -4- { [(R)-(5- m éthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl ] -ami no}-cy clobut-3 -ene-1,2-dion e 30 Dans un mode de réalisation plus particulièrement préféré selon l'invention, les composés ainsi que leurs sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptable, répondent à la formule générale (I): N N R2 H H R1 (I) dans laquelle les substituants R1, R2, R3 et R4 sont tels que : R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un cycle à quatre atomes répondant à la structure (2) suivante: X R5 J 1 (2) dans laquelle R5 et X ont la signification donnée ci-après, R3 représente un cycle heteroaromatique répondant à la formule (d) suivante : Y / \\ ii R7 z (d) 15 dans lesquelles R7, Y et Z ont la signification donnée ci-après. R7 peut être présent plusieurs fois sur un cycle, et au maximum, autant de fois qu'il y a d'atomes substituables. Les significations de chaque substituent R7 peuvent être identiques ou différentes. R4 représente un cycle aromatique répondant à la formule (t) suivante : R11 R10 R12 21 R3 R4 10 R9 R8 20 (t) dans lesquelles R8, R9, R10, R11 et R12 ont la signification donnée ci-après, R5 représente un atome d'hydrogène, un fluor, un radical alkyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone inclus ou un radical alkyle fluoré ou perfluoré comportant de 1 à 5 atomes de carbone, R6 représente un atome d'hydrogène, un radical -COOtBu ou un radical -COOBn, R7 représente un radical R16, un halogène, -CF3, -COR16, -0R16, -NR16R17, -NO2, -CN, - SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 ou -CO2R16, R8 représente un hydrogène, -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR160H, -NR16R17, -SO3H, - OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, 15 NHSO2NR16R17, -CO2R16, un pyrrole, un imidazole, un triazole ou un tetrazole, R9, R10, R11 et R12 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un hydrogène, un halogène, un alkyle, un alkoxy, -CF3, -OCF3, -OH, NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, 20 COR16 ou -CO2R16, De plus, lorsque deux des radicaux R9, R10, R11 et R12 se trouvent en position ortho sur le cycle aromatique (t), alors ils peuvent former un cycle aryle, heteroaryle, cycloalkyle ou heterocycloalkyle, 25 X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote substitué par un radical R6, Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote substitué par un 30 radical R15, et Z représente un atome de carbone ou un atome d'azote. Parmi les composés plus particulièrement préférés, on peut citer par exemple ceux choisis dans la liste comprenant: 1/ 2-hy droxy-N,N-di m éthy1-3 -(2- { R(R)-5-m éthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)- méthyl] -amino -3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzami de 2/ 3 -(2- { [(3 -F luorométhyl-ox etan-3 -y1)-(5 -m éthyl-furan-2-y1)-méthyl] -ami no1-3 ,4-dioxo- cyclobut-l-enyl ami no)-2-hy droxy-N,N-di m éthyl-b enzami de 3/ 3 -(2- { [(3 -Ethyl-oxetan-3 -y1)-(5 -méthyl-furan-2 -y1)-m éthyl] -amino}-3,4-dioxo-cy cl °but-1- enyl-ami no)-2-hy droxy-N,N-di m éthyl-b enzami de 4/ acide 2-hy droxy-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-amino}-3,4- dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzoïque 5/ 3 - [2-hy droxy-3 -((R)-3 -hy droxy-pyrrol i di ne-l-carb ony1)-phényl ami no] -4- { [(5 -méthyl- furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl] -amino 1-cyclobut-3 -ène-1,2-di one 6/ 3-[2-hydroxy-3-((S)-3-hydroxy-pyrrolidine-l-carbonyl)-phenylamino]-4-{[ (5-méthyl- furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl] -amino 1-cyclobut-3 -ène-1,2-di one 7/ (R)-1- [2-hy droxy-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-aminoI- 3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzoyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester 8/ (R)-1- [2-Hy droxy-3 -(2- { [(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(3 -m éthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl] - amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzoy1]-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle 9/ (S)-1- [2-Hy droxy-3 -(2- { [(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(3 -m éthyl-oxetan-3 -y1)-méthyl] - amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzoy1]-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle 10/ acide (R)-1- [2-hy droxy-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]- amino}-3,4-dioxocyclobut-l-enylamino)-benzoyl] -pyrroli dine-2-carb oxyli que 11/ 3 - [2-hy droxy-3 -(1-hy droxy-ethyl)-phenyl ami no] -4- { [(5 -méthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl- oxetan-3 -y1)-m éthyl] -aminoI-cy clobut-3 -ène-1,2-dio ne 12/ 3 -(2-hy droxy-3 sobutyryl-phenyl ami no)-4- { [(5 -méthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 - y1)-méthyl] -ami noI-cy clobut-3 -ène-1,2-di one 13/ 3 -(4-hy droxy-2-m éthy1-3 -oxo-2,3 -dihy dro-1H-i so indo1-5 -yl ami no)-4- { [(5 -méthyl-furan2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-méthyl] -ami noI-cy cl obut-3 -ène-1,2-di one 14/ 3 - [2-hy droxy-3 -(pyrrol i di ne-l-carb ony1)-phenyl ami no] -4- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3- méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-amino}-cyclobut-3-ène-1,2-dione 15/ 3 42-hydroxy-3 -(morpholine-4-carb ony1)-phenyl amino] -4- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3- méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-amino}-cyclobut-3-ène-1,2-dione 21/ 2-hy droxy-N,N-di m éthy1-3 -(2- { [(5 -méthyl-furan-2-y1)-(3 -m éthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl ] - ami no1-3 ,4-dioxo-cycl obut-1 -enyl ami no)-b enzène sul fo nami de 22/ 2-Hydroxy-N,N-di m éthyl3 -(2- { [(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-ox etan-3 -y1)-m éthyl ] -amino1-3 ,4-di oxo-cyclobut1 -enyl amino)-b enzènesulfonamide 24/ 3- { [(5-Méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3 -y1)-méthy1]-amino}-4-(2-oxo-2,3-dihydro- benzooxazol-7-ylamino)-cyclobut-3-ène-1,2-dione 26/ 34 [2-(3 -Diméthylcarbamoy1-2-hydroxy-phenyl amino)-3 ,4-dioxo-cyclobut-1 -enylamino] - (5 -méthyl-furan-2-y1)-m éthyl] -3 -m éthyl-az etidi ne- 1 -carb oxyl ate de tert-butyle 27/ 3 -(2- { [(4,5 -di méthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-méthyl ] -ami no}-3,4-dioxo- cyclobut-1 -enyl ami no)-2-hy droxy-N,N-di m éthyl-b enzami de 31/ 343 -(3 -hydroxy-pyrroli dine-1 -carb ony1)-phényl amino] -4- { [(5 -méthyl-furan-2-y1)-(3 - m éthyl-ox etan-3 -y1)-méthyl ] -ami noI-cy clobut-3 -ène-1,2-dione 32/ 1 - [3 -(2- { [(5 -méthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-méthyl ] -ami no}-3,4-dioxo- cyclobut-1-enylamino)-b enzoyl] -piperidine-2-carboxylate de méthyle 33/ 1 -[3 -(2- { [(5-Méthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-méthyl ] -ami no}-3,4-dioxo- cyclobut-1 -enyl ami no)-b enzoyl] -pyrrol i di ne-2-carb oxyl ate de méthyle 34/ 2-hy droxy-N,N-di m éthy1-3 -(2- { [(3 -méthyl- oxetan-3 -y1)-thiop hen-2-yl-m éthyl] -aminoI3 ,4-dioxo-cyclobut-1 -enylamino)-b enzami de 35/ 2-hydroxy-N,N-di m éthy1-3 -(2- { [(3 -méthyl-ox etan-3 -y1)-(5 -m éthyl-thiop hen-2-y1)- méthyl] -amino 1 -3 ,4-dioxo-cyclobut-1 -enylamino)-b enzami de 36/ 3 -(2- { [furan-2-y1-(3 -méthyl-ox etan-3 -y1)-m éthyl ] -ami no}-3 ,4-dioxo-cy cl obut-1 enyl amino)-2-hy droxy-N,N-di m éthyl-b enzami de 37a/ 2-hy droxy-N,N-di m éthy1-3 -(2- { [(4-méthyl-furan-2-y1)-(3 -m éthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl ] - amino 1 -3 ,4-dioxo-cyclobut-1 -enylamino)-b enzami de 37b/ 2-Hydroxy-N,N-di m éthy1-3 -(2- { [(3 -méthyl-furan-2-y1)-(3 -m éthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl ] - amino 1 -3 ,4-dioxo-cyclobut-1 -enylamino)-b enzami de 38/ 2-hy droxy-N,N-di m éthy1-3 -(2- { [(4-i sopropyl-furan-2-y1)-(3 -m éthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl ] - amino 1 -3 ,4-dioxo-cyclobut-1 -enylamino)-b enzami de 42/ 2-hy droxy-3 -(2- { [(5-m éthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl ] -ami no}-3,4- dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzonitrile 43/ (R)- 1 - [3 -(2- { [(5 -méthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-méthyl ] -amino}-3,4-dioxo- cyclobut-1 -enyl ami no)-b enzène sul fo nyl ] -pyrrol i di ne-2-carb oxyl ate de méthyle 44/ (S)-1 - [4-chl oro-3 -(2- { [(5-m éthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl ] -ami no}-3,4- dioxo-cyclobut-1-enylamino)-benzènesulfonyfl-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle 49/ 2-hy droxy-N,N-dim éthy1-3 -(2- { R(R)-5-m éthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)- méthy1]-amino 1 -3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzamide 51/ { [2-hy droxy-3 -(2- { [(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(3 -m éthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl] -amino}- 3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzoy11-m éthyl-aminoI-acétate de méthyle 52/ 6-chl oro-2-hy droxy-N,N-dim éthy1-3 -(2- { [(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 - y1)-méthy1]-amino 1 -3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzamide 53/ 3 44-chloro-2-hydroxy-3 -(4-méthyl-pipérazine-1- sulfony1)-phénylamino]-4- { [(R)-(5- méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthyl]-amino}-cyclobut-3-ene-1, 2-dione Un second objet selon l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé répondant à la formule générale (I) ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable duduit composé tel que décrit ci-dessus en association avec un solvant ou un support pharmaceutiquement acceptable. Un troisième objet selon l'invention concerne les composés répondant à la formule générale (I), ainsi que leurs sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptable ou encore une composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé répondant à la formule générale (I), d'un de ses sels ou un de ses solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptable pour leur utilisation en tant que médicament. Un quatrième objet selon l'invention concerne les composés répondant à la formule générale (I), ainsi que leurs sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptable ou encore une composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé répondant à la formule générale (I), d'un de ses sels ou un de ses solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptable pour leur utilisation dans le traitement de maladies médiées par les a-chimiokines. A titre d'exemples de maladies médiées par les a- chimiokines, on peut citer les dermatoses neutrophiliques, notamment le psoriasis, les dermatites atopiques, l'acné, la rosacée, l'asthme, les maladies pulmonaires obstructives chroniques, les maladies respiratoires des adultes, l'arthrite, les maladies intestinales inflammatoires, la maladie de Crohn, le rejet de greffe, la mucoviscidose et les cancers cutanés. Par dermatoses neutrophiliques, on entend dans son sens le plus large, le syndrome de Sweet, « eccrines hydranite », le syndrome SAPHO, le syndrome de Sneddon Wilkinson, le pyoderma gangrenosum, l'érythème elevatum duitinum, le psoriasis, le psoriasis vulgaire, le psoriasis pustuleux, la pustulose palmo-plantaire, la pustulose exanthématique (PEAG) , la pustulose vascularite, l'acro-pustulose de l'enfant, la maladie de Behcet, ainsi que certains maladies bulleuses comme l'herpès dérivés sous forme de dermatite, la dermatose neutrophilique à IgA, IgA intra-épiderme pustilosis, la pemphigoïde bulleuse, le pemphigus à IgA, la vascularite, le syndrome de Leroy Reiter Fiellinger,la pustulose du cuir chevelu, l'acrodermatite continue d' Hallopeau et les dermatoses liées à l'angio-immunoblastique lymphodenopathie, avec dysmielopoesis induite par le cyclophosphamide, avec des p-ANCA anticorps. Dans un mode de réalisation préféré selon l'invention, le composé ou la composition pharmaceutique selon le quatrième mode de réalisation est utilisé dans le traitement de maladies dermatologiques telles que les dermatoses neutrophiliques, notamment le psoriasis, les dermatites atopiques, l'acné et la rosacée. Un autre aspect de l'invention concerne l'utilisation d'un composé répondant à la formule générale (I), ainsi que leurs sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptable ou encore l'utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé répondant à la formule générale (I), d'un de ses sels ou un de ses solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'un médicament pour le traitement des maladies du groupe comprenant les dermatoses neutrophiliques, notamment le psoriasis, les dermatites atopiques, l'acné, la rosacée, l'asthme, les maladies pulmonaire obstructives chroniques, les maladies respiratoires des adultes, l'arthrite, les maladies intestinales inflammatoires, la maladie de Crohn et les cancers cutanés. Les composés de formule générale (I) de la présente invention sont préparés suivant une ou plusieurs des voies de synthèse telles que décrites ci-dessous ou telles qu'elles ressortent des differents exemples de préparation donnés ci-après de façon non limitative. La voie de synthèse générale pour la préparation des composés de formule (III) est illustrée sur le schéma 1. Le traitement séquentiel des intermédiaires alkyles squarates (A) avec les amines R'2-NH2 et R'3-NH2 donne les composés de formule (III). Dans la formule (A), R'l est un alkyle C1-C6, de préférence méthyle ou éthyle. La réaction est effectuée dans un solvant inerte et polaire (ou dans un mélange de solvants) comme l' éthanol, le méthanol, le diméthylsulfoxide, le diméthylformamide ou l'acétonitrile. Les amines R'2-NH2 et R'3-NH2 peuvent être utilisées comme bases libres ou sous forme de sels. Les réactions peuvent être conduites en présence d'une base convenable comme la triéthylamine, le diisopropyléthylamine, le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium et à 25 °C ou de préférence à des températures élevées de 50-80 °C. Le temps de réaction est généralement compris entre 1 heure et72 heures pour avoir une conversion complète. Les amines R'3-NH2 de formule (IX) sont préparées selon le schéma 2 par des personnes du domaine de l'art à partir de réactifs commerciaux en utilisant une transformation de groupement fonctionnel telle que décrite dans les manuels de synthèse organique comme par exemple « Comprehensive Organic Functional Group Transformation » Vol. 1-7 A.R.Katritzky, O. Meth-Cohn, C.W.Rees, Pergamon Press, 1998. Les alcools primaires (IV) [dans lesquels X et R5 ont la même signification que ci-dessus pour les composés de formule générale (I)] sont oxydés en aldéhydes de formule (V) dans les conditions de Swern (Mancuso, A. J.; Huang, S.-L.; Swern, D. (1978). "Oxidation of long- chain and related alcohols to carbonyls by dimethyl sulfoxide "activated" by oxalyl chloride" I Org. Chem. 43 (12), 2480-2482) ou avec du chlorochromate de pyridinium. L'aldéhyde de formule (V) est successivement traité avec un réactif de Grignard aryle ou hétéroaryle ou avec un dérivé lithié pour donner un alcool secondaire de formule (VI). Les azotures correspondants (VII) sont préparés à partir des alcools (VI) soit en les transformant en mésylates (VIII) qui sont ensuite traités avec les azotures métalliques (par exemple azoture de sodium), soit en les transformant directement en azoture après traitement avec l'azoture de diphénylphosphoryle (DPPA). L'azoture (VII) est finalement réduit en amine (IX) correspondante par de l'hydrogène en présence de différents catalyseurs (par exemple, palladium sur charbon actif) ou par traitement avec la triphénylphosphine suivi par hydrolyse des intermédiaires imidophosphoranes (Gololobov, Y. G. (1981), "Sixty years of staudinger reaction", Tetrahedron 37 (3), 437). Alternativement, les amines primaires R'3-NH2 de formule (IX) peuvent être préparées selon le schéma 3 à partir d'acides commerciaux (X) [dans lesquels X et R5 ont la même signification que ci-dessus pour les composés de formule générale (I)], en les convertissant en amides de Weinreb (XI) (Nahm, S.; Weinreb, S. M. (1981), "N-methoxy-n-methylamides as effective acylating agents", Tetrahedron Letters 22, 3815), qui après réaction avec les réactifs de Grignard aryle ou hétéroaryle ou avec des dérivés lithiés aryle ou hétéroaryle donnent les cétones (XII) qui peuvent être réduites en alcools secondaires (VI). En suivant les étapes décrites dans le schéma 2, l'alcool (VI) est éventuellement transformé en amine R'3-NH2 de formule (IX). L'amine primaire chirale R'3-NH2 de structure (XV) peut également être préparée selon le schéma 4 par condensation du 2-méthy1-2-propanesulfinamide énantiomériquement pur (tertbutanesulfinamide, Elman's sulfinamide: Liu, G. et al. I Am. Soc. Chem. 1997, 119, 9913) avec l'aldéhyde (IV) dans des conditions douces. Cette réaction fournit les tert-butanesulfinyl imines (XIII) Le groupement tert-butanesulfinyle active les imines pour l'addition des réactifs de Grignard et sert de groupement directeur chiral important pour donner les produits (XIV) avec une diastéréosélectivité élevée. La déprotection du groupement tertbutanesulfinyle dans des conditions acides douces donne l'amine chirale (XV). Les dérivés amide de l'acide 3-aminosalicylique de formule (XVIII) sont préparés selon le schéma 5a/ à partir de l'acide 3-nitrosalicylique (XVI) en utilisant des conditions de couplage peptidique standard (Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis Tetrahedron, Volume 60(11), 2447-2467, Han, S.-Y.;Kim, Y.A. ), suivi d'une réduction du groupement nitro en groupement amino par de l'hydrogène en présence d'un catalyseur approprié (par exemple palladium sur charbon actif). Le dérivé (XVIII) réagit ensuite avec le diméthyl ou diéthylsquarate commercial pour donner l'intermédiaire (XIX), lequel est transformé en composé (XX) après réaction avec l'amine primaire R'3-NH2. Alternativement, le couplage de l'acide 3-aminosalicylique (XXI) avec le diméthyl ou diéthylsquarate commercial donne, selon le schéma 5b/, le dérivé acide intermédiaire (XXII) qui, après réaction avec l'amine primaire R'3-NH2, peut donner le composé (XXIII) Ce dernier peut enfin être engagé dans une réaction de couplage peptidique avec une amine de formule RaRbNH pour conduire au composé de formule (XX). A titre d'illustration, les composés suivants répondant à la formule générale (I) de la présente invention ont pu être préparés en suivant l'un des schémas présentés ci-dessus. EXEMPLE 1 Préparation du 2-hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-{[(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan3-y1) -méthyll-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzamide HO Etape 2 Etape 5 N2-22 HO HN Etape 7 HN O OH Etape 6 NH2 Etape 1 O Etape 1 Etape 4 LI I HO 'NO2 NO2 O OH O OH Etape 1: (5-Méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthanol 12.0 mL (30 mmol, 1.7 éq) d'une solution de n-butyllithium 2.5 M dans l'hexane sont ajoutés goutte à goutte sur une solution de 2.46 g (30 mmol, 1.7 éq) de 2-méthylfurane dans 50 mL de tétrahydrofuranne refroidie à -70°C. Le milieu réactionnel est agité et laissé remonter à température ambiante pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à -70°C puis 2.17 g (18 mmol, 1 éq) de 3-méthyl-oxétane-3-carbaldéhyde à 83% sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est traité avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium et évaporées. 3.02 g de (5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-methanol sont obtenus sous forme d'une huile orange. Rendement = 92%. Etape 2: 2-1Azido-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthyl]-5-méthyl-furane 5.30 g (19 mmol, 1.1 éq) de diphenylphosphoryl azide sont ajoutés goutte à goutte sur une solution de 3.02 g (17 mmol, 1 éq) de (5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)- méthanol dans 50 mL de toluène. Le milieu réactionnel est refroidi à 0°C puis 2.9 mL (19 mmol, 1.1 éq) de 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 23 heures. Le milieu réactionnel est décanté et la phase organique est lavée à l'eau puis à l'acide chlorhydrique 1N, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (colonne Analogix SF40-150g, Spot II) élue à l'heptane/acétate d'éthyle (95/5). 1.68 g de 2- [azido-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-5-méthyl-furane sont obtenus sous forme d'une huile orange. Rendement = 48%. Etape 3: C-(5-Méthyl-furan-2-y1)-C-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthylamine Une solution de 1.68 g (8 mmol, 1 éq) de 2-[azido-(3-méthyl-oxetan-3-yl)-méthyl]-5-méthyl- furane dans 30 mL d'éthanol en présence de 252 mg (15% en masse) de palladium sur charbon à 10% est agitée sous pression atmosphérique d'hydrogène pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est filtré et le filtrat est évaporé. 1.42 g de C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(3- méthyl-oxetan-3-y1)-méthylamine sont obtenus sous forme d'une huile verdâtre. Rendement = 98%. Etape 4: 2-Hydroxy-N,N-diméthyl-3-nitro-benzamide 42.9 mL (0.50 mol, 3 éq) de chlorure d'oxalyle sont ajoutés goutte à goutte sur une suspension de 30 g (0.16 mol, 1 éq) d'acide 3-nitrosalicylique dans 1200 mL de dichlorométhane. 30 gouttes de N,N-diméthylformamide sont ajoutées (fort dégagement de gaz, adaptation d'un système de piégeage de vapeurs de monoxide de carbone toxique). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à 0-5°C puis 246 mL (0.49 mol, 3 éq) d'une solution de diméthylamine dans tétrahydrofurane 2N sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 Jours. Le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu est mis en solution dans 300 mL de soude 1N. La solution aqueuse (rouge) est extraite 3 fois avec 300 mL de dichlorométhane. La phase aqueuse est refroidie dans un bain d'eau-glace, et le pH est aJusté à 2 avec environ 50 mL d'acide hydrochlorique 6N. Le mélange (devenu jaune) est extrait 3 fois avec 300 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées 2 fois avec 250 mL d'eau puis une fois avec 250 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et évaporées. 33.5 g de 2-hydroxy-N,N-diméthy1- 3-nitro-benzamide sont obtenus sous forme d'un solide coton jaune. Rendement = 97%. Etape 5: 3-Amino-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide Une solution de 33.5 g de 2-hydroxy-N,N-diméthyl-3-nitro-benzamide dans 600 mL d'éthanol sont ajoutés sur une suspension de 3.35 g de Pd/C 10% dans 70 mL d'éthanol. Le milieu réactionnel est agité sous 2 bars d'hydrogène pendant la nuit. Contrôle CCM et HPLC (t=0.66 M+181). Le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est évaporé. 29 g de 3- amino-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide sont obtenus sous forme d'un solide marron huileux. Rendement = 100%. Etape 6: 3-(2-Éthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-2-hydroxy-N, N-diméthyl-benzamide Sous azote et à température ambiante, 39.7 g de diéthoxysquarate sont ajoutés (en 15 minutes) sur une solution de 28 g de 3-amino-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide dans 840 mL d'éthanol refroidie à 0°C. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à 0°C et 48 heures à température ambiante. 700 mL d'éthanol sont rajoutés (ce qui augmente la précipitation du produit attendu). Le solide est filtré, lavé à l'éthanol ambiant et séché. 36.9 g de 3-(2-éthoxy3 ,4-di oxo-cyclobut-l-enylamino)-2-hy droxy-N,N- dim éthyl-b enzami de sont obtenus sous forme d'un solide vert kaki clair. Rendement = 78%. Etape 7: 2-Hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2[[(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1) -méthylk amino1-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzamide 1.42 g (7.8 mmol, 2 éq) de C-(5-méthyl-furan-2-yl)-C-(3-méthyl-oxetan-3-yl)-méthylamine sont ajoutés sur 1.19 g (3.9 mmol, 1 éq) de 3-(2-éthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-2- hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide solubilisés à chaud dans 100 mL de méthanol. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 22 heures (75% de produit formé au bout de 6 heures). Le méthanol est évaporé et le résidu (huile verte) est chromatographié sur gel de silice (colonne Analogix SF40-150g, Spot II) élue au dichlorométhane/méthanol 98/2. Le solide amorphe est repris avec de l'éther diéthylique, filtré et séché sous vide à 45°C. 1.51 g de 2-hy droxy-N,N-dim éthy1-3 -(2- { [(5-m éthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)- m éthyl] -amino1-3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzami de sont obtenus sous forme d'un solide jaune. Rendement = 88%. (Tf = 196-198°C); LC/MS: 98.69% [439]. RMN 1F1 (DMSO-d6, 400 MHz)_: 1.32 (s, 3H) ; 2.26 (s, 3H) ; 2.94 (s, 6H) ; 4.29 (dd, J=6.2 Hz, 2H) ; 4.6 (dd, J=28.8 Hz, 2H) ; 5.6 (d, J=9.7 Hz, 1H) ; 6.06 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.25 (d, J=3.1 Hz, 1H) ; 6.88 (dd, J=11.2 Hz, 2H) ; 7.76 (q, J=9.3 Hz, 1H) ; 8.83 (d, J=9.7 Hz, 1H) ; 9.45 (s, 1H). EXEMPLE 2 3-(2-{[(3-Fluorométhyl-oxetan-3-y1)-(5-méthyl-furan-2-y1)-méthyll-amino} -3,4-dioxocyclobut-l-enylamino)-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide 15 Etape 1: (3-Fluorométhyl-oxetan-3-y1)-methanol Un mélange de 21.5 g (0.119 mol, 1 éq) de 3-bromométhyl-3-hydroxyméthyloxetane et de 27.7 g (0.476 mol, 4 éq) de fluorure de potassium dans 60 mL de diéthylène glycol est chauffé à 150°C pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est dilué avec 120 mL d'eau et extrait à 20 l'éther diéthylique (18 x 30 mL) puis à l'acétate d'éthyle (8 x 50 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (colonne SuperFlash SF40-240g) élue à l'heptane/acétate d'éthyle 30/70 (élimination du diéthylène glycol). 10.55 g de (3-fluorométhyl-oxetan-3-y1)- methanol sont récupérés sous forme d'une huile incolore. Rendement = 74%. CCM 25 Si02/Heptane:AcOEt (20/80), révélation au KMn04. Etape 2: 3-Fluorométhyl-oxetane-3-carbaldéhyde 0 OH OH Etape 4 N H,N Etape 6 Etape 1 Etape 2 Etape 3 HO Etape 5 10 Une solution de 5.3 g (44 mmol, 1 éq) de (3-fluorométhyl-oxetan-3-y1)-méthanol dans 50 mL de dichlorométhane est ajoutée goutte à goutte sur un mélange de 15.2 g (70 mmol, 1.6 éq) de pyridinium chlorochromate dans 220 mL de dichlorométhane. 5.3 g de celite sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 7 heures. Le milieu réactionnel est filtré sur 75 g de silice et élué au dichlorométhane. 2.16 g de 3-fluorométhyl-oxetane-3- carbaldéhyde sont obtenus sous forme d'un liquide Jaunâtre. Rendement = 42% (présence de -9% de dichlorométhane). CCM Si02/CH2C12:Me0H (96/4), révélation au KMnO4 Etape 3: (3-Fluorométhyl-oxetan-3-y1)-(5-méthyl-furan-2-y1)-méthanol 11.0 mL (27 mmol, 1.5 éq) d'une solution de n-butyllithium 2.5 M dans l'hexane sont ajoutés goutte à goutte sur une solution de 2.25 g (27 mmol, 1.5 éq) de 2-méthylfurane dans 40 mL de tétrahydrofuranne refroidie à -70°C. Le milieu réactionnel est agité et laissé remonter à température ambiante pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à -70°C puis 2.16 g (18 mmol, 1 éq) de 3-fluorométhyl-oxetane-3-carbaldehyde sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures et demie. Le milieu réactionnel est traité avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium et évaporées. 3.83 g de (3-fluorométhyl-oxetan-3-y1)-(5-méthyl-furan-2-y1)-methanol sont obtenus sous forme d'une huile orange foncé. Rendement = 71%. CCM Si02/CH2C12:Me0H (96/4), révélation au KMnO4 Etape 4: 2-1Azido-(3-fluorométhyl-oxetan-3-y1)-méthyl]-5-méthyl-furane 5.80 g (21 mmol, 1.1 éq) de diphénylphosphoryl azide sont ajoutés goutte à goutte sur une solution de 3.83 g (19 mmol, 1 éq) de (3-fluorométhyl-oxetan-3-y1)-(5-méthyl-furan-2-y1)- méthanol dans 50 mL de toluène. Le milieu réactionnel est refroidi à 0°C puis 3.15 mL (21 mmol, 1.1 éq) de 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 heures. Le milieu réactionnel (hétérogène) est traité à l'eau et à l'acétate d'éthyle puis décanté. La phase organique est lavée à l'acide chlorhydrique 1N, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (colonne puriFlash IR-50SI/200G, Spot II) élué à l'heptane / acétate d'éthyle (91/9). 2.25 g de 2-[azido-(3 -fluorom éthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl] -5-m éthyl- furan sont obtenus sous forme d'une huile jaune. Rendement = 53%. CCM Si02/Heptane:AcOEt (80/20), révélation au KMnO4 Etape 5: C-(5-Méthyl-furan-2-y1)-C-(3-fluorométhyl-oxetan-3-y1)-méthylamine Une solution de 2.25 g (10 mmol, 1 éq) de 2-[azido-(3-fluorométhyl-oxetan-3-y1)-méthyl]-5- méthyl-furane dans 40 mL d'éthanol en présence de 378 mg (17% en masse) de palladium sur charbon à 10% est agitée sous pression atmosphérique d'hydrogène pendant 2 heures et demie. Le milieu réactionnel est filtré et le filtrat est évaporé. 2.0 g de C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(3- fluorométhyl-oxetan-3-y1)-méthylamine sont obtenus sous forme d'une huile grisâtre. Rendement = 100%. CCM Si02/Heptane:AcOEt (70/30), révélation au KMnO4 Etape 6: 3-(241(3-Fluorométhyl-oxetan-3-y1)-(5-méthyl-furan-2-y1)-méthylkaminol-3, 4-dioxo15 cyclobut-l-enylamino)-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide 1.50 g (7.5 mmol, 1.5 éq) de C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(3-fluorométhyl-oxetan-3-y1)- méthylamine sont ajoutés sur 1.52 g (5.0 mmol, 1 éq) de 3-(2-éthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-lenylamino)-2-hydroxy-N, N-diméthyl-benzamide solubilisés à chaud dans 100 mL de méthanol. Le milieu réactionnel est chauffé à 50°C pendant 16 heures puis à 60°C pendant 6 20 heures. Le méthanol est évaporé et le résidu (huile verte) est chromatographié sur gel de silice (colonne puriFlash IR50S1-120G, Spot II) élue au dichlorométhane / méthanol 98/2. Le solide amorphe est repris avec de l'éther diéthylique, filtré et séché sous vide à 45°C. 1.85 g de 3 -(2- { [(3 -fluorométhyl-oxetan-3 -y1)-(5 -méthyl-furan-2-y1)-m éthyl] -amino1-3,4- dioxo-cyclobut-l-enylamino)-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide sont obtenus sous forme 25 d'un solide beige. (Tf = 186-188°C). Rendement = 81%. LC/MS: 100% [457] RMN 1F1 (DMSO-d6, 400 MHz)_: 2.26 (s, 3H) ; 2.94 (s, 6H) ; 4.47 (t, 2H) ; 4.59-4.81 (m, 4H) ; 5.7 (d, J=9.7 Hz, 1H) ; 6.08 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.3 (d, J=3.0 Hz, 1H) ; 6.88 (m, 2H) ; 7.75 (q, J=9.5 Hz, 1H) ; 8.95 (d, J=12.6 Hz, 1H) ; 9.48 (s, 1H). 30 EXEMPLE 3 Préparation du 3-(2-{[(3-Ethyl-oxetan-3-y1)-(5-méthyl-furan-2-y1)-méthyll-amino}-3,4- dioxo-cyclobut-l-enyl-amino)-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide Etape 1: 3-Ethyl-oxetane-3-carbaldéhyde Une solution de (3-éthyloxetan-3-yl)méthanol (5.0 g, 43.0 mmol) dans 60 mL de dichlorométhane est ajoutée goutte à goutte sur un mélange de chlorochromate de pyridinium (14.85 g, 68.9 mmol) et de celite (4.30 g) dans 200 mL de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est filtré sur 70 g de silice et élue au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées et concentrées. 4.0 g du produit attendu sont obtenus sous forme d'une huile vert pâle. Rendement = 82.3 %. Etape 2: De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étape 1), (3-ethyl-oxetan-3-y1)-(5-méthyl-furan-2-y1)- methanol est préparé. Rendement = 82%. Etape 3: De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étape 2), 2-[azido-(3-éthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-5- méthyl-furane est préparé. Rendement = 53%. Etape 4: De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étape 3), C-(3-éthyl-oxetan-3-y1)-C-(5-méthyl-furan2-y1)-méthylamine est préparé. Rendement = 94%. Etape 5: De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étape 7), 3-(2-{[(3-éthyl-oxetan-3-y1)-(5-méthyl- furan-2-y1)-méthy1]-amino} -3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enyl-amino)-2-hy droxy-N,N-dim éthylb enzamide est préparé. Rendement = 66%, LC / MS: 97.0% ES+ [454]. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 0.95 (t, J=7.4Hz, 3H) ; 1.43 (m, 1H) ; 1.79 (m, 1H) ; 2.26 ( s, 3H) ; 2.94 (s, 6H) ; 4.34-4.40 (m, 2H) ; 4.55 (d, 1H) ; 4.74 (d, 1H) ; 5.55 (d, 1H) ; 6.06 (m, Etape 1 Etape 2 Etape 3 Etape 5 Etape 4 H2 35 HO OH 1H) ; 6.27 (d, 1H) ; 6.87-6.92 (m, 2H) ; 7.75-7.78 (dm, 1H) ; 8.95 (d, 1H) ; 9.46 (s, 1H) ; 10.00 (s, 1H). EXEMPLE 4 Préparation de l'acide 2-hydroxy-3-(2-11(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)- méthyll-aminn1-3,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino)-benzoïque HO Etape 1 Etape 2 HO NH2 HO Etape 1: Acide 3-(2-éthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-2-hydroxybenzoïque Un mélange de 1.68 g (11 mmol, 1.1 éq) d'acide 3-aminosalicylique et de 1.70 g (10 mmol, 1 éq) de 3,4-diéthoxy-3-cyclobutene-1,2-dione dans 15 mL d'éthanol est chauffé à 50°C pendant 3 heures et demie puis à 60°C pendant 20 heures (66% produit formé) et à 70°C pendant 4 heures (55% produit formé). Le milieu réactionnel est filtré et le filtrat est chromatographié sur gel de silice (colonne puriFlash IR-50SI/120G, Spot II) élué au dichlorométhane/méthanol (gradient). Le solide est repris avec un peu d'acétate d'éthyle, filtré et séché sous vide à 55°C. 1.04 g de 3-(2-éthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-2- hydroxy-benzoic acid sont obtenus sous forme d'un solide jaune-beige. Rendement = 38%. Etape 2: Acide 2-hydroxy-3-(2-(1(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1) -méthylkaminol-3,4- dioxo-cyclobut-1-enylamino)-benzoïque 453 mg (2.5 mmol, 1.5 éq) de C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(3-méthyl-oxetan-3-y1)- méthylamine sont ajoutés sur 471 mg (1.7 mmol, 1 éq) de d'acide 3-(2-éthoxy-3,4-dioxocyclobut-1-enylamino)-2-hydroxybenzoïque solubilisés à chaud dans 50 mL de méthanol. Le milieu réactionnel est chauffé à 50°C pendant 18 heures puis à 60°C pendant 7 Jours. Le méthanol est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice (colonne puriFlash IR5051-80G, Spot II) élué au dichlorométhane / méthanol (gradient). Le solide est repris avec un peu d'acétate d'éthyle, filtré et séché sous vide à 55°C. 310 mg d'acide 2-hydroxy-3-(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-aminoI-3, 4-dioxo-cyclobut-lenylamino)-benzoïque sont obtenus sous forme d'un solide marron. (Tf = 180-185°C). Rendement = 44%. LC/MS: 97.08% [412] RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz)_: 1.32 (s, 3H) ; 2.26 (s, 3H) ; 4.29 (dd, J=6.2 Hz, 2H) ; 4.6 (dd, J=28.8 Hz, 2H) ; 5.66 (d, J=9.8 Hz, 1H) ; 6.06 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.24 (d, J=3.1 Hz, 1H) ; 6.46 (t, J=7.8 Hz, 1H) ; 7.33 (d, J=7.7 Hz, 1H) ; 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1H) ; 8.90 (d, J=9.8 Hz, 1H) ; 9.46 (s, 1H). EXEMPLE 5 Préparation du 3-12-hydroxy-3-((R)-3-hydroxy-pyrrolidine-l-carbony1)-phénylaminol-4- {1(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1) -méthyll-aminol-cyclobut-3-ène-1,2-dione HO Etape 1 HO Etape 2 HO NO2 NO2 Etape 3 HO. Etape 4 HO Etape 1: (2-Hydroxy-3-nitro-pheny1)-((R)-3-hydroxy-pyrrolidin-l-y1)-méthanone Un mélange de 4.86 g (26 mmol, 1 éq) d'acide 3-nitrosalicylique et de 12.16 g (26 mmol, 1 éq) de bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate dans 65 mL de dichlorométhane et en présence de 13.7 mL (78 mmol, 3 éq) de N,N-diisopropyléthylamine est agité à température ambiante pendant 30 minutes. 4.52 g (4.10 mmol, 2 éq) de (R)-(+)-3- pyrrolidinol en solution dans 10 mL de dichlorométhane sont ajoutés goutte à goutte et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant la nuit. Le milieu réactionnel est extrait avec une solution de soude 1N et décanté. La phase aqueuse est acidifiée avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N et extraite à l'acétate d'éthyle (5x150 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. 7.83 g de (2-hydroxy-3-nitro-pheny1)-((R)-3-hydroxy-pyrrolidin-1-y1)-methanone sont obtenus sous forme d'un solide amorphe Jaune d'or. Rendement brut > 100%. HPLC : 93% [252]. Etape 2: (3-Amino-2-hydroxy-pheny1)-((R)-3-hydroxy-pyrrolidin-1-y1)-méthanone Une solution de 7.83 g (26 mmol, 1 éq) de (2-hydroxy-3-nitro-phényl)-((R)-3-hydroxy- pyrrolidin-l-y1)-méthanone à 84% dans 100 mL de méthanol est agité sous pression atmosphérique d'hydrogène en présence de 728 mg (10% en masse) de palladium sur charbon à 10% pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est filtré et le filtrat est évaporé. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (colonne puriFlash IR-50SI/300G, spot II) élué au dichlorométhane / méthanol (96/4). 3.63 g de (3-amino-2-hydroxy-pheny1)-((R)-3-hydroxy- pyrrolidin-l-yl)-methanone sont obtenus sous forme d'un solide amorphe Jaune. Rendement = 63%. SiO2 / CH2C12 90 : Me0H 10, révélation au KMn04. Etape 3: 3-Éthoxy-4-P-hydroxy-34(R)-3-hydroxy-pyrrolidine-1-carbony1) -phénylaminokcyclobut-3- ène-1,2-dione Un mélange de 3.63 g (16 mmol, 1 éq) de (3-amino-2-hydroxy-phény1)-((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-y1)-méthanone et de 3.40 g (20 mmol, 1.2 éq) de 3,4-diéthoxy-3-cyclobutène1,2-dione dans 70 mL d'éthanol est chauffé à 60°C pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est filtré et le filtrat est chromatographié sur gel de silice (colonne puriFlash IR-50SI/300G, Spot II avec dépôt solide) élué au dichlorométhane/méthanol (gradient). 3.67 g de 3-éthoxy-4- [2-hydroxy-3-((R)-3-hydroxy-pyrrolidine-l-carbony1)-phenylamino] -cyclobut-3-ène-1,2- dione sont obtenus sous forme d'un solide beige. Rendement = 66%. Etape 4: 3-P-Hydroxy-34(R)-3-hydroxy-pyrrolidine-l-carbony1)-phénylamino]-441 (5-méthyl-furan2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1) -méthylkaminol-cyclobut-3-ène-1,2-dione 544 mg (3 mmol, 1.5 éq) de C-(5-Méthyl-furan-2-y1)-C-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthylamine sont ajoutés sur 693 mg (2 mmol, 1 éq) de 3-éthoxy-442-hydroxy-34(R)-3-hydroxypyrrolidine-1-carbony1)-phénylamino] -cyclobut-3-ène-1,2-dione solubilisés à chaud dans 30 mL de méthanol. Le milieu réactionnel est chauffé à 50°C pendant 3 Jours puis à 60°C pendant 5 heures. Le méthanol est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice (colonne puriFlash IR-5051/80G, Spot II) puis ensuite sur gel de silice (colonne puriFlash PF15SIHP/25Gx2, Spot II) élué au dichlorométhane/méthanol (gradient). 694 mg de 3-[2- hydroxy-3 -((R)-3 -hy droxy-pyrroli dine-l-carb ony1)-phenyl amino] -4- { [(5-méthyl-furan-2-y1)- (3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl] -aminoI-cy clobut-3 -ène-1,2-dione sont obtenus sous forme d'un solide amorphe orange. Rendement = 72%. LC/MS: 99.6% [481] RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz)_: 1.32 (s, 3H) ; 1.83-1.94 (m, 2H) ; 2.26 (s, 3H) ; 3.38 (m, 2H) ; 3.57 (m, 1H) ; 3.68 (m, 2H) ; 4.29 (dd, J=6.2 Hz, 2H) ; 4.6 (dd, J=29.2 Hz, 2H) ; 5.02 (s, 1H) ; 5.64 (d, J=9.7 Hz, 1H) ; 6.06 (dd, J=3.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J=3.1 Hz, 1H) ; 6.90 (t, J=8.0 Hz, 1H) ; 7.16 (d, J=6.9 Hz, 1H) ; 7.85 (d, J=7.8 Hz, 1H) ; 8.85 (dd, J=9.7 Hz, 1H) ; 9.50 (s, 1H). EXEMPLE 6 Préparation du 3-12-hydroxy-34(S)-3-hydroxy-pyrrolidine-l-carbony1)-phenylaminol-4- {1(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1) -méthyll-aminol-cyclobut-3-ène-1,2-dione HO De manière analogue à l'EXEMPLE 5 (étapes 1 à 4), 3-[2-hydroxy-3-((S)-3-hydroxypyrrolidine- l -carb ony1)-phenyl amino] -4- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-ox etan-3 -y1)- méthy1]-amino}-cyclobut-3-ène-1,2-dione est préparé. HPLC = 98.87 % (mélange de deux diastéréoisomères 53.84 % + 45.03 %). RMN 1E1 (méthanol-d4, 400 MHz): = 1.40 (s, 3H); 1.90-2.15 (m, 2H); 2.28 (s, 3H); 3.47- 3.65 (m, 1H); 3.66-3.90 (m, 3H); 4.35-4.55 (m, 3H); 4.79 (d, J=6.3 Hz, 1H); 4.82-5.00 (m, 1H); 5.67 (s, 1H); 6.00 (dd, J=2.8 Hz, J=0.7 Hz, 1H); 6.23 (d, J=3.0 Hz, 1H); 6.92 (t, J=8.0 Hz, 1H); 7.15-7.25 (m, 1H); 8.05 (dl, J=7.9 Hz, 1H). EXEMPLE 7 Préparation du (R)-1-12-hydroxy-3-(2-{1(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)- méthyll-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino) -benzoyll-pyrrolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester Etape 1: De manière analogue à l'EXEMPLE 5 (étape 1), (R)-1-(2-hydroxy-3-nitro-benzoy1)- pyrrolidine-2-carboxylate de tert-butyle est préparé. Rendement = 68%. Etape 2: De manière analogue à l'EXEMPLE 5 (étape 2), (R)-1-(3-amino-2-hydroxy-benzoy1)- pyrrolidine-2-carboxylate de tert-butyle est préparé. Rendement = 87%. Etape 3: De manière analogue à l'EXEMPLE 5 (étape 3), (R)-143-(2-éthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-1- enylamino)-2-hydroxy-benzoyfl-pyrrolidine-2-carboxylate de tert-butyle est préparé. Rendement = 66%. Etape 4: (R)-1-P-Hydroxy-3-(2[[(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1) -méthylkaminol-3,4- dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzoylkpyrrolidine-2-carboxylate de tert-butyle Un mélange de 253 mg (1.44 mmol, 1.2 éq) de C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(3-méthyl-oxetan3-y1)-méthylamine et de 516 g (1.2 mmol, 1 éq) de (R)-1-[3-(2-éthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-1- enylamino)-2-hydroxy-benzoyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester dans 10 mL de méthanol est chauffé à 50°C pendant 4 Jours. Le milieu réactionnel est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice HP (colonne RediSep Rf Gold 40g, Spot II) élue dichlorométhane/méthanol (gradient). Le solide amorphe est repris avec un peu d'éther diéthylique, filtré et séché sous vide à 50°C. 476 mg de (R)-1-[2-hy droxy-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]- amino } -3 ,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino)-b enzoyfl-pyrrolidine-2-carb oxylate de tert-butyle sont obtenus. (Tf = 162-164°C). Rendement = 70%. LC/MS: 98.7% [565] : présence de 2 diastéréoisomères. Etape 4 40 Etape 1 Etape 2 Etape 3 HO NO2 RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz)_: 1.20 (s, 3H) ; 1.32 (s, 3H) ; 1.42 (s, 6H) ; 1.89 (m, 3H) ; 2.24 (m, 1H) ; 2.26 (s, 3H) ; 3.61 (m, 2H) ; 4.29 (dd, J=6.0 Hz, 2H) ; 4.40 (s, 1H) ; 4.6 (dd, J=28.9 Hz, 2H) ; 5.64 (d, J=9.8 Hz, 1H) ; 6.06 (dd, J=3.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J=3.0 Hz, 1H) ; 6.91-7.15 (m, 2H) ; 7.75-7.87 (m, 1H) ; 8.83 (d, J=9.8 Hz, 1H) ; 9.48 (s, 1H). EXEMPLE 8 Préparation du (R)-1- 12-Hydroxy-3-(2- {1(R)-(5-m éthyl-furan-2-y1)-(3-m éthyl-oxetan-3- y1)-méthyll-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino) -benzoyll-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle De manière analogue à l'EXEMPLE 7 (étape 1 à 4), (R)-1-[2-hydroxy-3-(2-{[(R)-(5-méthyl- furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-aminoI-3, 4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)- benzoyl]-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle est préparé. Présence de deux conformères, description du conformère majoritaire à environ 80 % : RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz) 1.32 (s, 3H), 1.80-2.00 (m, 3H), 2.15-2.35 (m, 4H), 3.55- 3.75 (m, 5H), 4.27-4.30 (m, 2H), 4.50-4.60 (m, 2H), 4.65 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 3.1 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (dl, J = 7.52 Hz, 1H), 7.86 (dl, J = 7.8 Hz, 1H), 8.84 (dl, J = 9.72 Hz, 1H), 9.49 (sl, 1H). EXEMPLE 9 Préparation du (S)-1-12-Hydroxy-3-(2-{1(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3- y1)-méthyll-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino) -benzoyll-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle 30 De manière analogue à l'EXEMPLE 7 (étape 1 à 4), (S)-142-hydroxy-3-(2-1[(R)-(5-méthylfuran-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1) -méthyl]-aminoI-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)- benzoy1]-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle est préparé. RMN 1E1 /DMSO-d6, 400 MHz 1.33 (s, 3H) ; 1.88-1.92 (m, 3H) ; 2.26-2.33 (m,4H) ; 3.363.41 (m, 1H) ; 3.62-3.68 (m, 4H) ; 4.28-4.36 (m, 2H) ; 4.55-4.60 ( m, 2H) ; 4.65 (d, j=6.2Hz, 1H) ; 5.65 (d, j=9.7Hz, 1H) ; 6.06 (m, 1H) ; 6.25 (d, j=3.0Hz,1H) ; 6.94 (d, j=6.7Hz, 1H) ; 7.15 (d, j=7.5Hz, 1H) ; 7.86 (d, j=7.4Hz,1H) ; 8.83 (d, j=9.7Hz,1H) ; 9.49 (s, 1H) ; 10.00- 11.20 (m, 1H) EXEMPLE 10 Préparation de l'acide (R)-1-12-hydroxy-3-(2-11(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan- 3-y1)-méthyll-aminnl-3,4-dioxocyclobut-1-enylamino) -benzoyll-pyrrolidine-2- carboxylique Etape 2 Etape 1: Acide (R)-1-P-(2-éthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino) -2-hydroxybenzoylkpyrrolidine2-carboxylique 1.00 g (2.32 mmol) de (R)-1-[3-(2-éthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-2-hydroxybenzoy1] -pyrrolidine-2-carboxylate de tert-butyle sont mis en solution dans 5 mL d'acide trifluoroacétique. 25 minutes plus tard, le milieu réactionnel est concentré à sec et est repris dans du toluène avant d'être à nouveau concentré. Une meringue rose est obtenue. Cette meringue est reprise avec de l'éther diéthylique sous agitation puis filtrée. 0.75 g est obtenu sous forme d'un solide beige. Rendement = 86%. Etape 2: Acide (R)-1-P-hydroxy-3-(2-[[(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1) -méthylk amino1-3,4-dioxocyclobut-l-enylamino)-benzoylkpyrrolidine-2-carboxylique A une solution de 500 mg (1.34 mmol) de (R)-143-(2-éthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-1- enylamino)-2-hydroxy-benzoyfl-pyrrolidine-2-carboxylic acid dans 47 mL de méthanol à 50 °C sont rajoutés 494 mg (2.73 mmol) de C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(3-méthyl-oxetan-3- y1)-méthylamine dans 3 mL de méthanol. Au bout de 3 Jours, 248 mg (1.37 mmol) de C-(5- méthyl-furan-2-y1)-C-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthylamine sont rajoutés. Au bout de 4 Jours, le milieu réactionnel est concentré à sec. Le milieu réactionnel est repris dans de l'acétate d'éthyle et est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis avec une solution aqueuse à 1M de dihydrogénophosphate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le solide obtenu est repris sous agitation dans de l'éther diéthylique et un peu d'acétate d'éthyle et est filtrée. 400 mg d'un solide beige sont obtenus. Ce solide est chromatographié sur gel de silice (acétate d'éthyle/acétone/eau : 50/50/2 puis 50/50/5). 240 mg sont obtenus sous forme d'un solide beige. Rendement = 35%, HPLC = 52.43% + 45.15% (mélange des deux diastéréoisomères), Tf = 198-205 °C. RMN 1F1 (DMSO-d6, 400 MHz): = 1.32 (s, 3H); 1.75-1.95 (m, 3H); 2.18-2.26 (m, 4H); 3.40-3.51 (m, 2H); 4.27-4.44 (m, 1H); 4.58 (d, J=6.2 Hz, 1H); 4.65 (d, J=6.1 Hz, 1H); 5.66 (d, J=9.7 Hz, 1H); 6.05-6.06 (m, 1H); 6.25 (d, J=3.1 Hz, 1H); 6.80-6.88 (m, 1H); 7.01 (d, J=7.4 Hz, 1H); 7.80-7.85 (m, 1H); 8.92 (dl, J=9.4 Hz, 1H); 9.57 (s, 1H). EXEMPLE 11 Préparation du 3-12-hydroxy-3-(1-hydroxy-ethyl)-phenylamino1-4-{1(5-méthyl-furan-2- y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthyll-aminol-cyclobut-3-ène-1,2-dione Etape 1: 3-Ethoxy-4-P-hydroxy-3-(1-hydroxy-ethyl)-phenylaminokcyclobut-3-ène-1, 2-dione Un mélange de 1.16 g (7.6 mmol, 1 éq) de 2-amino-6-(1-hydroxy-éthyl)-phénol et de 5.15 g (30.3 mmol, 4 éq) de 3,4-diéthoxy-3-cyclobutène-1,2-dione dans 50 mL d'éthanol est chauffé 30 à 60°C pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice (colonne puriFlash IR-50SI/300G, Spot II) élue à l'heptane/acétate d'éthyle Etape 1 Etape 2 NH2 H H OH OH OH OH OH OH25 (gradient). 800 mg de 3-éthoxy-4-[2-hydroxy-3-(1-hydroxy-ethyl)-phenylamino]-cyclobut-3- ène-1,2-dione sont obtenus sous forme d'un solide orange. Rendement = 38%. Etape2: 3-P-Hydroxy-3-(1-hydroxy-ethyl)-phénylamino]-4-(1(5-méthyl-furan-2-y1)- (3-méthyloxetan-3-y1)-méthylkaminol-cyclobut-3-ène-1,2-dione Un mélange de 314 mg (1.73 mmol, 1.2 éq) de C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(3-méthyl-oxetan3-y1)-méthylamine et de 400 g (1.44 mmol, 1 éq) de 3-éthoxy-4-[2-hydroxy-3-(1-hydroxyethyl)-phenylamino]-cyclobut-3-ène-1, 2-dione dans 15 mL de méthanol est chauffé à 50°C pendant 2 Jours. Le milieu réactionnel est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice HP (colonne RediSep Rf Gold 40g, Spot II) élue dichlorométhane/méthanol (gradient). Le solide amorphe est repris avec un peu d'éther diéthylique, filtré et séché sous vide à 50°C. 151 mg de 3-[2-hydroxy-3-(1-hydroxy-ethyl)-phenylamino]-4-{[(5-méthyl-furan-2-y1)- (3- méthyl-oxetan-3-y1)-méthyl]-aminoI-cyclobut-3-ène-1,2-dione sont obtenus sous forme d'un solide orange. (Tf = 129-131°C). Rendement = 25%. LC/MS: 96.1% [412] : 2 diastéréoisomères. RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.32 (s, 3H) ; 1.35 (d, J=6.4 Hz, 3H) ; 2.26 (s, 3H) ; 4.29 (dd, J=6.1 Hz, 2H) ; 4.6 (dd, J=29.9 Hz, 2H) ; 5.06 (q, J=6.3 Hz, 1H) ; 5.64 (d, J=9.7 Hz, 1H) ; 6.06 (d, J=2.0 Hz, 1H) ; 6.25 (d, J=3.0 Hz, 1H) ; 6.82 (t, J=7.9 Hz, 1H) ; 6.95 (d, J=7.6 Hz, 1H) ; 7.58 (d, J=7.8 Hz, 1H) ; 8.76 (d, J=9.8 Hz, 1H) ; 9.39 (s, 2H). EXEMPLE 12 Préparation du 3-(2-hydroxy-3-isobutyryl-phenylamino)-4-{[(5-méthyl-furan-2-y1)-(3- méthyl-oxetan-3-y1)-méthyll-aminol-cyclobut-3-ène-1,2-dione Etape 1: Etape 2 Etape 3 Br NH2 OH Etape 5 Etape 6 Etape 130 Isobutyrate de 2-bromo-phényle A une suspension de 6.40 g (160 mmol) d'hydrure de sodium (60 % dans l'huile) dans 150 mL de tétrahydrofuranne à 0°C sous azote sont rajoutés goutte à goutte 25 g (145 mmol) de 2- bromophénol dans 100 mL de tétrahydrofuranne. 15 minutes plus tard, 26.5 mL (160 mmol) sont rajoutés goutte à goutte, le milieu réactionnel prend en masse, 100 mL de tétrahydrofuranne sont alors rajoutés. Une heure plus tard, le milieu réactionnel est hydrolysé avec de l'eau et une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium est rajouté ainsi que de l'acétate d'éthyle (présence d'un précipité dans la phase aqueuse, sûrement des sels). La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée. 34.75 g d'une huile incolore sont obtenus et filtrés sur silice (heptane 100 % puis environ 90/10 heptane/acétate d'éthyle). 31.59 g sont obtenus sous forme d'une huile incolore. Rendement = 90% (présence d'anhydride d'isobutyrique en RMN Etape 2: 1-(2-Hydroxy-pheny1)-2-méthyl-propan-l-one A une solution de 31.59 g (130 mmol) d'isobutyrate de 2-bromo-phényle dans 300 mL de tétrahydrofuranne à -85 °C sous azote sont rajoutés goutte à goutte 100 mL de secbutyllithium à 1.4 M dans le cyclohexane. Le milieu réactionnel est maintenu 30 minutes à environ -75°C et est ensuite laissé revenir en douceur à température ambiante. Après 2 heures, un peu d'acétate d'éthyle est rajouté suivi d'environ 400 mL d'une solution aqueuse de dihydrogénocarbonate de sodium 1M. La phase organique est recueillie, lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée. 23.97 g d'une huile orange sont obtenus et purifiés sur gâteau de silice. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de silice prépackée (éluant heptane/acétate d'éthyle). 4.3 g de produit sont obtenus sous forme d'une huile jaune. Rendement = 20%. Etape 3: 1-(2-Hydroxy-3-nitro-pheny1)-2-méthyl-propan-l-one A une solution de 4.1 g de 1-(2-hydroxy-pheny1)-2-méthyl-propan-l-one dans 25 mL d'acide acétique refroidie à 5°C sont ajoutés 1.6 mLd'acide nitrique fumant en 20 minutes. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 5 heures (suivi par CCM heptane/acetate d'éthyle 10/1). La réaction est arrêtée avant que la totalité de 1-(2-hydroxy-pheny1)-2-méthylpropan-l-one soit consommée. Le milieu réactionnel est dilué avec 70 mL d'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle (4:1, 3x50 mL). Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau (20 mL) puis avec une solution saturée de chlorure de sodium (25 mL) et séchées sur sulfate de magnésium. Le solvent est évaporé et le résidu est chromatographié sur silice. 1.40 g de 1-(2- hydroxy-5-nitro-pheny1)-2-méthyl-propan-l-one and 1.2 g of 1-(2-hydroxy-3-nitro-pheny1)-2- méthyl-propan-l-one sont obtenus. Etape 4: 1-(3-Amino-2-hydroxy-pheny1)-2-méthyl-propan-l-one Une solution de 1.04 g de 1-(2-hydroxy-5-nitro-pheny1)-2-méthyl-propan-l-one dans 20 mL d'éthanol et en présence de 200 mg (20% en masse) de palladium sur charbon activé à 10% est agité sous pression atmosphérique d'hydrogène pendant la nuit. A la fin de la réaction, le dérivé alcool IV s'est également formé. Le solvant est évaporé et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue à l'heptane/acétate d'éthyle (10/1). 390 mg de 1-(3- amino-2-hydroxy-phény1)-2-méthyl-propan-l-one sont obtenus sous forme d'une huile jaune (Rendement = 44%). 220 mg de 2-amino-6-(1-hydroxy-2-méthyl-propyl)-phénol sont obtenus sous forme d'un solide beige (Rendement = 25%). Etape 5: 3-Ethoxy-4-(2-hydroxy-3-isobutyryl-phénylamino)-cyclobut-3-ène-1,2-dione Une solution de 0.39 g (2.18 mmol, 1 éq) de 1-(3-amino-2-hydroxy-pheny1)-2-méthyl-propan- 1-one et de 1.51 g (8.87 mmol, 4 éq) de 3,4-diéthoxy-cyclobut-3-ène-1,2-dione dans 4 mL d'éthanol est chauffée à 60°C pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est concentré. Le résidu (1.80 g) est chromatographiée sur gel de silice (colonne prépackée de 120 g, éluant heptane/acétate d'éthyle de 10% à 50 % en acétate d'éthyle). 0.46 g de produit sont obtenus sous forme d'une huile jaune. Rendement = 70%. Etape 6: 3-Ethoxy-4-(2-hydroxy-3-isobutyryl-phenylamino)-cyclobut-3-ène-1,2-dione A une solution de 0.46 g (1.52 mmol, 1 éq) de 3-éthoxy-4-(2-hydroxy-3-isobutyrylphenylamino)-cyclobut-3-ène-1,2-dione dans 10 mL de méthanol à 50°C sont rajoutés 551 mg (3.04 mmol, 2 éq) de C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthylamine en solution dans 3 mL de méthanol. Au bout de 15 heures, un précipité s'est formé et est filtré. 0.49 g de produit est obtenu sous forme d'un solide jaune. Rendement = 73%, pureté HPLC = 96.75%, Tf = 216-217°C. RMN 1F1 (DMSO-d6, 400 MHz) = 1.17 (d, J=6.8 Hz, 6H); 2.26 (s, 3H); 3.77 (sext, J=6.8 Hz, 1H); 4.28-4.31 (m, 2H); 4.57 (d, J=6.2 Hz, 1H); 4.65 (d, J=6.2 Hz, 1H); 5.64 (d, J=9.8 Hz, 1H); 6.06-6.07 (m, 1H); 6.26 (d, J=3.1 Hz, 1H); 7.00 (t, J=8.0 Hz, 1H); 7.72 (dd, J =8.3 Hz, J=1.0 Hz, 1H); 8.06 (dd, J=7.9 Hz, J=0.9 Hz, 1H); 8.86 (d, J=9.8 Hz, 1H); 9.57 (s, 1H); 13.00- 13.20 (m, 1H). EXEMPLE 13 Préparation du 3-(4-hydroxy-2-méthy1-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindo1-5-ylamino)-4-{1(5- méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthyll-amino}-cyclobut-3-ène-1, 2-dione Br Etape 2 N- Etape 3 OEt OEt Etape 1 02N OH 0 OH 0 Etape 4 N- Etape 5 - Etape 6 Etape 7 H2N Etape 1: 2-Bromométhyl-6-méthoxy-benzoate d'éthyle A une solution de 19.40 g de 2-méthoxy-6-méthyl-benzoate d'éthyle dans 150 mL de tétrachlorure de carbone sont additionnés 19.56 g de N-bromosuccinimide et 4.84 g de peroxide de benzoyle. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 6 heures (plus d'évolution). Le milieu réactionnel est refroidi à 5°C et le succinimide est filtré. La phase organique est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (2x150 mL), séchée sur sulphate de magnésium et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (colonne puriFlash, IR-50SI/800G, Spot II) élue à l'heptane/acétate d'éthyle (gradient). 15.5 g de 2-bromométhyl-6-méthoxy-benzoate d'éthyle sont obtenus sous forme d'une huile jaune qui cristallise plus tard. Rendement = 56% Etape 2: 7-Méthoxy-2-méthyl-2,3-dihydro-isoindol-l-one A une solution de 14.82 g de 2-bromométhyl-6-méthoxy-benzoate d'éthyle dans le méthanol est ajoutée goutte à goutte une solution de méthylamine (2M dans méthanol) à 0°C et le milieu réactionnel est agité 5 heures à 0°C laissé agité à température ambiante pendant 2 Jours. Le solvent est évaporé et 30 mL d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium sont ajoutés sur le résidu. Le produit est extrait à l'acétate d'éthyle (3x50 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnesium et évaporées. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. 4.52 g de 7-méthoxy-2-méthyl-2,3-dihydro- isoindol-l-one sont obtenus. Rendement = 47%. Etape 3: 7-hydroxy-2-méthyl-2,3-dihydro-isoindol-1-one A une solution de 3.7 g de 7-méthoxy-2-méthyl-2,3-dihydro-isoindol-1-one dans 50 mL de dichlorométhane sont ajoutés goutte à goutte 100 mL d'une solution de tribromure de bore 1M dans dichlorométhane à -78°C. Le milieu réactionnel est agité à -78°C pendant 1 heure puis laissé remonter à 0°C pendant 1 heure. Le milieu réactionnel est refroidi à -78°C puis hydrolyse lentement par addition goutte à goutte de 20 mL de méthanol (température inférieure à -60°C). Le milieu réactionnel est lavé avec 30 mL d'une solution de dihydrogénophosphate de sodium 1M et la phase aqueuse est extradite avec l'acétate d'éthyle (2x50 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnesium et évaporées. Le résidu est trituré avec de l'éther diéthylique. 2.6 g de 7-hydroxy-2-méthy1-2,3- dihydro-isoindo1-1-one sont obtenus. Etape 4: 7-Hydroxy-2-méthyl-6-nitro-2,3-dihydro-isoindol-1-one 2.49 g (91.5 mmol) de 7-hydroxy-2-méthyl-2,3-dihydro-isoindol-1-one sont mis en solution à 0°C dans 6 mL d'acide sulfurique concentré. Le milieu réactionnel est refroidi à -20°C et 1.8 mL d'un mélange 4/5 d'acide sulfurique concentré / acide nitrique à 70% sont rajoutés. Au bout de 10 minutes, le milieu réactionnel est hydrolysé à l'eau. Du chlorure de sodium est rajouté et le milieu est extrait deux fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium anhydre et concentrées. Le résidu est chromatographiés sur colonne C18 en 2 fois (colonne prépackée de 40 g, gradient eau/acétonitrile). 350 mg de produit sont obtenus sous forme d'un solide jaune. Rendement = 11%. Etape 5: 6-Amino-7-hydroxy-2-méthy1-2,3-dihydro-isoindo1-1-one A une solution de 0.35 g (1.68 mmol) de 7-hydroxy-2-méthy1-6-nitro-2,3-dihydro-isoindo1-1- one dans 20 mL de méthanol sous azote, sont rajoutés 38 mg de palladium sur charbon à 10%. Le milieu réactionnel est agité sous atmosphère d'hydrogène pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est filtré et concentré. Le résidu est chromatographiée sur colonne C18 prépackée (colonne de 12 g, 30 mL/min, eau/acétonitrile 95/5). 0.19 g de produit sont obtenus sous forme d'une huile marron. Rendement = 64%. Etape 6: 3-Ethoxy-4-(4-hydroxy-2-méthy1-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindo1-5-ylamino) -cyclobut-3- 10 ène-1,2-dione Un mélange de 0.19 g (1.07 mmol) de 6-amino-7-hydroxy-2-méthy1-2,3-dihydro-isoindo1-1- one et de 0.80 g (4.70 mmol) de 3,4-diéthoxy-cyclobut-3-ène-1,2-dione dans 10 mL d'éthanol est chauffé à 60 °C pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est concentré et est repris avec de l'éther diéthylique sous agitation (formation d'un précipité). Le solide obtenu est filtré, 15 lavé deux fois à l'éther diéthylique et séché. 235 mg de produit sont obtenus. Rendement = 73%. Etape 7: 3-(4-hydroxy-2-méthy1-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindo1-5-ylamino)-441 (5-méthyl-furan-2- 20 yl)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthylkaminol-cyclobut-3-ène-1,2-dione A une suspension de 235 mg (0.78 mmol) de 3-(2-éthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino)- 2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide dans 20 mL de méthanol à 55°C sont rajoutés 287 mg (1.58 mmol) de C-(5-méthyl-furan-2-yl)-C-(3-méthyl-oxetan-3-yl)-méthylamine dans 3 mL de méthanol. Le milieu réactionnel est chauffé à 55°C pendant 24 heures puis concentré à sec. 25 Le résidu est chromatographié sur gel de silice (colonne prépackée de 40 g, 30 mL/min, 100% dichlorométhane puis 4% de méthanol). Un résidu de 130 mg est obtenu et est purifié par CCM préparative (éluant : acétate d'éthyle/acétone/eau 50/50/1). 52 mg sont obtenus puis précipités dans le diméthylsulfoxide et filtrés. 15 mg de produit sont obtenus sous forme d'un solide blanc. Rendement = 4%, HPLC = 98.56% 30 RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz) 1.32 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 3.04 (s, 3H); 4.28-4.31 (m, 2H); 4.40 (s, 2H); 4.58 (d, J=6.2 Hz, 1H); 4.64 (d, J=6.2 Hz, 1H); 5.64 (d, J=9.8 Hz, 1H); 6.06-6.07 (m, 1H); 6.26 (d, J=3.0 Hz, 1H); 7.01 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.88 (d, J=8.1 Hz, 1H); 8.84 (d, J=9.8 Hz, 1H); 9.50 (s, 1H); 9.76 (s, 1H). EXEMPLE 14 Préparation du 3-12-hydroxy-3-(pyrrolidine-1-carbony1)-phenylamino1-4-{[(5-méthyl- furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthyll-amino}-cyclobut-3-ène-1,2-dione Etape 1: De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étape 4), (2-hydroxy-3-nitro-phenyl)-pyrrolidin-1-yl- méthanone est préparée. Etape 2: De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étape 5), (3-amino-2-hydroxy-pheny1)-pyrrolidin-lyl-méthanone est préparée. Etape 3: Une solution de 0.99 g (4.8 mmol) de (3-amino-2-hydroxy-pheny1)-pyrrolidin-l-ylméthanone et de 2.73 g (19.2 mmol) de 3,4-diméthoxy-cyclobut-3-ène-1,2-dione dans 100 mL de méthanol est chauffée à 50°C pendant 5 heures et demie. Le milieu réactionnel est concentré. Le résidu est repris avec de l'acétate d'éthyle et est lavé deux fois avec une solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium à 1M. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (colonne prépackée de 300 g, éluant heptane/acétate d'éthyle de 60% à 100% d'acétate d'éthyle). 0.85 g de produit sont obtenus sous forme d'un solide jaune pâle. Rendement = 56%. Etape 4: 3-P-Hydroxy-3-(pyrrolidine-l-carbony1)-phenylamino]-4-[[ (5-méthyl-furan-2-y1)-(3- méthyl-oxetan-3-y1)-méthylkaminol-cyclobut-3-ène-1,2-dione A une solution de 443 mg (1.40 mmol) de 3-éthoxy-442-hydroxy-3-(pyrrolidine-1- carbony1)-phenylamino]-cyclobut-3-ène-1,2-dione dans 42 mL de méthanol sont rajoutés 385 mg (2.12 mmol) de C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthylamine en solution dans 3 mL de méthanol. Le milieu réactionnel est chauffé à 50°C pendant 13 heures. Le milieu réactionnel est concentré. Le résidu est repris avec de l'acétate d'éthyle et est lavée deux fois avec une solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium à 1M. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée. 0.62 g de produit sont obtenus sous forme d'un solide beige. Rendement = 95%, HPLC = 94.06%, Tf = 210°C. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.33 (s, 3H); 1.86 (m, 4H); 2.26 (s, 3H); 3.53 (m, 4H); 4.28-4.31 (m, 2H); 4.58 (d, J=6.2 Hz, 1H); 4.66 (d, J=6.2 Hz, 1H); 5.66 (d, J=9.8 Hz, 1H); 6.06-6.07 (m, 1H); 6.26 (d, J=3.1 Hz, 1H); 6.89 (t, J=8.0 Hz, 1H); 7.16 (dd, J=7.9 Hz, J=1.4 Hz, 1H); 7.86 (dd, J=8.0 Hz, J=1.2 Hz, 1H); 8.86 (d, J=9.8 Hz, 1H); 9.50 (s, 1H); 11.56 (s, 1H). EXEMPLE 15 Préparation du 3-12-hydroxy-3-(morpholine-4-carbony1)-phenylamino1-4-{1 (5-méthylfuran-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthyll-amino} -cyclobut-3-ène-1,2-dione Etape 1: De manière analogue à l'EXEMPLE 5 (étape 1), (2-hydroxy-3-nitro-phenyl)-morpholin-4-ylméthanone est préparée. Etape 2: De manière analogue à l'EXEMPLE 5 (étape 2), (3-amino-2-hydroxy-pheny1)-morpholin-4- yl-méthanone est préparée. Etape 3: 3-P-Hydroxy-3-(morpholine-4-carbony1) -phenylaminok4-méthoxy-cyclobut-3-ène-1,2- 30 dione Une solution de 1.00 g (4.5 mmol) de (3-amino-2-hydroxy-phenyl)-morpholin-4-ylméthanone et de 2.56 g (18.0 mmol) de 3,4-diméthoxy-cyclobut-3-ène-1,2-dione dans 100 mL de méthanol est chauffée à 50°C pendant 5 heures et demie. Le milieu réactionnel est concentré. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle et est lavé deux fois avec une solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium à 1M. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée. Le solvant est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice (colonne prépackée de 200 g, éluant dichlorométhane/méthanol de 0 à 5% en méthanol). 0.81 g d'un solide jaune est obtenu (fraction sale). Ce solide est repris dans du méthanol sous agitation, filtré et rincé au méthanol. 0.50 g de produit sont obtenus sous forme d'un solide jaune pâle. Rendement = 33%. Etape 4: 3-P-hydroxy-3-(morpholine-4-carbony1)-phenylamino]-4-(1 (5-méthyl-furan-2-y1)-(3- méthyl-oxetan-3-y1)-méthylkaminol-cyclobut-3-ène-1,2-dione A une suspension de 249 mg (0.75 mmol) de 342-hydroxy-3-(morpholine-4-carbony1)- phenylamino]-4-méthoxy-cyclobut-3-ène-1,2-dione dans 22 mL de méthanol sont rajoutés 205 mg (1.13 mmol) de C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthylamine en solution dans 3 mL de méthanol. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 50°C pendant deux heures et agité à température ambiante pendant 3 Jours. Le milieu réactionnel est concentré. Le résidu est repris avec de l'acétate d'éthyle et est lavée deux fois avec une solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium à 1M. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (colonne prépackée de 25 g, éluant heptane/acétate d'éthyle, de 80% à 100% d'acétate d'éthyle). 0.23 g de produit sont obtenus sous forme d'un solide jaune. Rendement = 64%, pureté HPLC = 98.01% RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 1.32 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 3.20-3.70 (m, 8H); 4.29 (dd, J=6.2 Hz, J=2.4 Hz, 2H); 4.58 (d, J=6.2 Hz, 1H); 4.65 (d, J=6.2 Hz, 1H); 5.65 (d, J=9.7 Hz, 1H); 6.06-6.07 (m, 1H); 6.26 (d, J=3.1 Hz, 1H); 6.82-6.93 (m, 2H); 7.79 (dd, J=7.7 Hz, J=1.7 Hz, 1H); 8.86 (d, J=9.8 Hz, 1H); 9.40-9.55 (m, 1H); 9.85-10.20 (m, 1H). EXEMPLE 16 Préparation du 3-(4-hydroxy-pyrimidin-5-ylamino)-4-11(5-méthyl-furan-2-y1)- (3-méthyloxetan-3-y1)-méthyll-aminol-cyclobut-3-ène-1,2-dione Etape 1: 3-(4-Hydroxy-pyrimidin-5-ylamino)-4-méthoxy-cyclobut-3-ène-1,2-dione A une suspension de 3.86 g (27.16 mmol, 4 éq) de 3,4-diméthoxy-cyclobut-3-ène-1,2-dione dans 20 mL de méthanol sont rajoutés 1.00 g (6.78 mmol, 1 éq) de chlorhydrate de 5-aminopyrimidin-4-ol et 0.95 mL (6.78 mmol, 1 éq) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est chauffé à 50°C pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est laissé à température ambiante. Le précipité est filtré et lavé au méthanol. 1.19 g de produit sont obtenus sous forme d'un solide jaune. Rendement = 79%. Etape 2: 3-(4-Hydroxy-pyrimidin-5-ylamino)-4[[(5-méthyl-furan-2-y1)- (3-méthyl-oxetan-3-y1)- 15 méthylJ-aminoj-cyclobut-3-ène-1,2-dione Un mélange de 300 mg (1.36 mmol, 1 éq) de 3-(4-hydroxy-pyrimidin-5-ylamino)-4-méthoxycyclobut-3-ène-1,2-dione et de 504 mg (2.78 mmol, 2 éq) de C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(3- méthyl-oxetan-3-y1)-méthylamine dans 25 mL de méthanol est chauffé à 50°C pendant 22 heures. Le milieu réactionnel est filtré et l'insoluble est lavé au méthanol et à l'éther 20 diéthylique. 0.36 g de produit sont obtenus sous forme d'un solide blanc. Rendement = 72%, pureté HPLC = 97.81%, Tf = 281°C (dégradation). RMN1H (DMSO-d6, 400 MHz) 1.30 (s, 3H); 2.25 (s, 3H); 4.27-4.29 (m, 2H); 4.57 (d, J=6.2 Hz, 1H); 4.62 (d, J=6.2 Hz, 1H); 5.60 (d, J=9.7 Hz, 1H); 6.05-6.06 (m, 1H); 6.25 (d, J=3.1 Hz, 1H); 7.99 (s, 1H); 8.52 (s, 1H); 8.98 (d, J=9.8 Hz, 1H); 9.58 (s, 1H); 12.88 (s, 1H). 25 EXEMPLE 17 Préparation du 341(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthyll-amin61-4-(1- 30 méthy1-2-oxo-1,2-dihydro-quinolin-3-ylamino)-cyclobut-3-ène-1,2-dione N H OH N, NH2 Etape 1 N N OH Etape 2 N Etape 1: De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étape 6), 3-méthoxy-4-(1-méthy1-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-ylamino) -cyclobut-3-ène-1,2-dione est préparée. Rendement = 67%. Etape 2: De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étape 7), (3-{[(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-aminoI-4- (1-méthy1-2-oxo-1,2-dihydro-quinolin-3-ylamino)-cyclobut-3-ène-1,2-dione est préparée. Rendement = 31%, Tf = 155-161°C. RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz) 1.33 (s, 3H); 2.27 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 4.30 (t, J=4.2-5.6 Hz, 2H); 4.58 (d, J=6.1 Hz, 1H); 4.65 (d, J=9.3 Hz, 1H); 5.65 (d, J=9.3 Hz, 1H); 6.07 (s, 1H); 7.27 (d, J=2.7 Hz, 1H); 7.30 (t, J=6.1-6.4 Hz, 1H); 7.45-7.65 (m, 3H); 8.38 (s, 1H); 9.16 (d, J=9.4 Hz, 1H); 9.88 (s, 1H). EXEMPLE 18 Préparation du 3-{1(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthyll-amino}-4-(6- méthy1-2-oxo-2H-pyran-3-ylamino)-cyclobut-3-ène-1,2-dione Etape 1 NH2 o 54 Etape 1 Etape 2 NH2 Etape 1: De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étape 6), 3-méthoxy-4-(6-méthy1-2-oxo-2H-pyran-3- ylamino)-cyclobut-3-ène-1,2-dione est préparée. Etape 2: 25 De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étape 7), 3-{ [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan3 -y1)-m éthyl] -amino}-4-(6-m éthy1-2-oxo-2H-pyran-3 -ylamino)-cy clobut-3 -ène-1,2-di one est préparée. EXEMPLE 19 Préparation du 3-{1(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthyll-amino}-4-(1- méthy1-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-ylamino)-cyclobut-3-ène-1,2-dione Etape 1 Etape 2 NH2 o o Etape 1: De manière analogue à l'EXEMPLE 1, (étape 6), 3-méthoxy-4-(1-méthy1-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino) -cyclobut-3-ène-1,2-dione est préparée. Rendement = 50%. Etape 2: De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étape 7), (3-{[(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-aminoI-4- (1-méthy1-2-oxo-1,2-dihydro-quinolin-3-ylamino)-cyclobut-3-ène-1,2-dione est préparée. Rendement = 86%. RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz) 1.31 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 3.53 (s, 3H); 4.27-4.29 (m, 2H); 4.57 (d, J=6.2 Hz, 1H); 4.63 (d, J=6.2 Hz, 1H); 5.62 (d, J=9.7 Hz, 1H); 6.05-6.06 (m, 1H); 6.24 (d, J=3.1 Hz, 1H); 6.29 (t, J=7.1 Hz, 1H); 7.41 (dd, J=6.7 Hz, J=1.6 Hz, 1H); 8.00 (dd, J=7.4 Hz, J=1.5 Hz, 1H); 9.08 (dl, J=9.8 Hz, 1H); 9.70 (s, 1H). EXEMPLE 20 Préparation du 3-(2-hydroxy-pyridin-3-ylamino)-4-{[(5-méthyl-furan-2-y1)- (3-méthyloxetan-3-y1)-méthyll-aminol-cyclobut-3-ène-1,2-dione De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étapes 6 et 7), 3-(2-hydroxy-pyridin-3-ylamino)-4- { [(5 -méthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl] -aminoI-cy clobut-3 -ène-1,2-di one est préparée à partir du 3-amino-pyridine-2-ol. HPLC 94.84%, ES- [369]. RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.31 (s, 3H) ; 2.25 (s, 3H) ; 4.27 (d, J=6.2 Hz, 2H) ; 4.57- 4.65 ( m, 2H) ; 5.63 (d, J=9.8 Hz, 1H) ; 6.02 ( s, 1H) ; 6.20-6.25 (m, 2H) ; 7.05-7.06 (m, 2H) ; 8.03-8.05 (m, 1H) ; 9.05 (d, J=9.8 Hz, 1H) ; 9.64 (s, 1H) EXEMPLE 21 Préparation du 2-hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-11(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan3-y1) -méthyll-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino)-benzènesulfonamide Etape 4 Etape 3 Etape 2 0 II 0 O OH NH2 O OH 0 0 Etape 1 CI \\ 0 ° O NO2 O OH Etape 5 Etape 6 Etape 1: 2-Méthoxy-N,N-diméthyl-benzènesulfonamide A une solution de 9.90 g (47.9 mmol, 1 éq) de chlorure de 2-méthoxy-benzènesulfonyle dans 300 mL de tétrahydrofuranne à 0°C sous azote sont rajoutés goutte à goutte 72 mL (144 mmol, 3 éq) de solution de diméthylamine 2M dans le tétrahydrofuranne. Après 30 minutes, le milieu réactionnel est hydrolysé avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle est rajouté. La phase organique est à nouveau lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée. 8.78 g de produit sont obtenus sous forme d'une huile marron. Rendement = 85%.25 Etape 2: 2-Hydroxy-N,N-diméthyl-benzènesulfonamide A une solution de 8.78 g (40.8 mmol, 1 éq) de 2-méthoxy-N,N-diméthyl-benzènesulfonamide dans 250 mL de dichlorométhane à -70 °C sous azote sont rajoutés goutte à goutte 200 mL (200 mmol, 4.9 éq) d'une solution de tribromoboranne 1M dans le dichlorométhane. Le milieu réactionnel est laissé une heure à - 70°C puis est laissé revenir Jusqu'à 10 °C pendant 1 heure et demie. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à -70°C et environ 100 mL de méthanol sont rajoutés goutte à goutte (environ une heure d'addition). Le milieu réactionnel est ensuite laissé revenir à température ambiante et est concentré. Le résidu obtenu est filtré sur silice avec l' éluant heptane/acétate d'éthyle 6/4. 7.81 g de produit sont obtenus sous forme d'un solide beige. Rendement = 95%. Etape 3: 2-Hydroxy-N,N-diméthy1-3-nitro-benzènesulfonamide A un mélange de 7.17 g (35.6 mmol, 1 éq) de 2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzènesulfonamide dans 35.5 mL d'acide acétique dans un bain à 5°C sont rajoutés en 15 minutes 2.24 mL (47.4 mmol, 1.3 éq) d'acide nitrique fumant à 90%. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante. Après 1 heure et demie, le milieu réactionnel est hydrolysé avec de l'eau et de la saumure. Le milieu réactionnel est ensuite extrait avec un mélange d'acétate d'éthyle/heptane 4/1 (2 x 100 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées. Le solide obtenu (8.66 g) est réuni avec GUL1537-178 et est chromatographié sur gel de silice (colonne prépackée, éluant heptane/(acétate d'éthyle + 1% méthanol), de 20% à 65% en (acétate d'éthyle + 1% méthanol)). Une fraction enrichie en isomère ortho est isolé soit 3.7 g d'un solide jaune. Ce solide est recristallisé dans 40 mL d'éthanol. 1.93 g de produit sont obtenus sous forme d'un solide jaune pâle. Rendement = 20%. Etape 4: 3-Amino-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzènesulfonamide A une solution de 1.01 g (4.10 mmol) de 2-hydroxy-N,N-diméthyl-3-nitrobenzènesulfonamide dans 20 mL de méthanol et 20 mL de tétrahydrofuranne sont rajouté 104 mg (10% en masse) de palladium sur charbon à 10%. Le milieu réactionnel est agité sous atmosphère d'hydrogène pendant 17 heures. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et est concentré. 0.94 g de produit sont obtenus sous forme d'un solide marron. Rendement quantitatif. Etape 5: 2-Hydroxy-3-(2-méthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-N,N-diméthyl- benzènesulfonamide Un mélange de 0.94 g (4.10 mmol) de 3-amino-2-hydroxy-N,N-diméthylbenzènesulfonamide et de 2.47 g (17.40 mmol) de 3,4-diméthoxy-cyclobut-3-ène-1,2-dione dans 20 mL de méthanol est agité à température ambiante pendant 4 Jours. Le milieu réactionnel est concentré. Le résidu (3.29 g) est chromatographié sur gel de silice (colonne prépackée de 200 g, 100 mL/min, éluant heptane/acétate d'éthyle, de 50% à 85% en acétate d'éthyle). 0.86 g de produit sont obtenus sous forme d'un solide jaune. Rendement = 64%. Etape 6: 2-Hydroxy-N,N-diméthy1-3-(241(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1) -méthyliaminol-3,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino)-benzènesulfonamide Un mélange de 284 mg (0.87 mmol) de 2-hydroxy-3-(2-méthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-lenylamino)-N, N-diméthyl-benzènesulfonamide et de 318 mg (1.75 mmol) de C-(5-méthylfuran-2-y1)-C-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthylamine dans 20 mL de méthanol est chauffé à 50°C pendant 3 Jours. Le milieu réactionnel est concentré. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle et est lavé deux fois avec une solution aqueuse à 1M de dihydrogénophophate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée. 0.29 g de produit sont obtenus sous forme d'un solide ocre. Rendement =70%, HPLC = 98.68 %, Tf = 123°C. RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz) 1.32 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 2.73 (s, 6H); 4.28-4.30 (m, 2H); 4.58 (d, J=6.2 Hz, 1H); 4.64 (d, J=6.2 Hz, 1H); 5.62 (d, J=9.8 Hz, 1H); 6.06-6.07 (m, 1H); 6.27 (d, J=3.1 Hz, 1H); 7.08 (t, J=8.0 Hz, 1H); 7.32 (dd, J=8.0 Hz, J=1.3 Hz, 1H); 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1H); 8.80 (d, J=9.8 Hz, 1H); 9.54 (s, 1H); 9.66 (s, H). EXEMPLE 22 Préparation du 2-Hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2- {1(R)-(5-m éthyl-furan-2-y1)-(3-m éthyloxetan-3-y1)-méthyll -aminci} -3,4-dioxo-cyclobut- 1 -enylam ino)-benzènesulfonamide Etape 1: 2-tert-Buty1-6-chloro-benzooxazole-7-sulfonic acid diméthylamide A une solution de 3.0 g de 2-tert-butyl-6-chloro-benzooxazole-7-sulfonyl chloride (9.73 mmol; 1.0 éq) dans 90 mL de tétrahydrofurane sous azote à 0°C sont rajoutés 4.05 mL de triéthylamine (29.20 mmol; 3.0 éq) et 29.2 mL de diméthylamine 2M (58.41 mmol; 6.0 éq) dans le tétrahydrofuranne. Après 2 heures et demie, le mileu réactionnel est hydrolysé avec de l'eau et extrait deux fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées. 2.96 g d'acide 2-tert-butyl-6-chloro-benzooxazole-7-sulfonique diméthylamide sont obtenus. Rendement = 95.98%. Etape 2: 3-Amino-6-chloro-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzènesulfonamide A une solution de 2.93 g d'acide 2-tert-butyl-6-chloro-benzooxazole-7-sulfonique diméthylamide (9.25 mmol; 1.0 eq) dans 13 mL de 1,4-dioxane sont rajoutés 3.4 mL d'acide sulfurique (63.59 mmol; 1.16 V) et 3.4 mL d'eau. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures et demie. Le milieu réactionnel est concentré. 130 mL de soude 1M sont rajoutés dans le résidu (pH = 10) suivis de 400 mL d'eau. La solution est extraite à l'acétate d'éthyle (2 x 250 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (colonne prépackée de 250 g, éluant heptane/acétate d'éthyle, de 20% à 40% en acétate d'éthyle, débit 100 mL/min). 1.66 g de 3-amino-6-chloro-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzènesulfonamide sont obtenus. Rendement = 72%). CI , ---- CI O\\ Etape 1 O ,...S O ol - -".- S N ,` Cr \` 0 59 Etape 4 Cid Etape 2 0 N 0 ci0 Etape 3 0 N I H O OH NH2 OH Etape 3: 6-Chloro-2-hydroxy-3-(2-méthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-N, Ndimethbenzènesulfonamide A une solution de 3,4-cyclobutane-1,2-dione (1.80 g; 12.68 mmol; 2.0 eq) dans 80 mL de méthanol est rajouté du 3-amino-6-chloro-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzènesulfonamide (1.59 g; 6.34 mmol; 1.0 eq). Le milieu réactionnel est chauffé à 50°C pendant 5 heures. Le précipité formé est filtré. Le filtrat est concentré et le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice (colonne prépackée de 240 g, éluant heptane/acétate d'éthyle de 40% à 70% en acétate d'éthyle, 100 mL/min). 1.04 g de 6-chloro-2-hydroxy-3-(2-méthoxy-3,4-dioxocyclobut-l-enylamino)-N, N-diméthyl benzène-sulfonamide sont obtenus. Rendement = 45%. Etape 4: 2-Hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-[[(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)- (3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthylk amino1-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzènesulfonamide Un mélange de 6-chloro-2-hy droxy-3 -(2-méthoxy-3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-N,N- diméthyl-benzènesulfonamide (0.25 g; 0.69 mmol; 1.0 eq) et de C-[(R)-C-(5-méthyl-furan-2- y1)-C-(3-méthyl-oxetan-3-y1)]-méthylamine (0.19 g; 1.04 mmol; 1.5 eq) dans 20 mL de méthanol est chauffé à 50°C pendant 23 heures. Le milieu réactionnel est concentré en laissant quelques millilitres de solvant et est filtré sous vide. Le solide obtenu est lavé au méthanol. 210.00 mg de 6-chloro-2-hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-{[(R)-(1-méthyl-cyclobuty1)- (5-méthyl-furan-2-y1)-méthy1]-amino } -3 ,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino)-b enzènesulfonamide sont obtenus. Rendement = 59.43%, Tf = 152°C. RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz): 1.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.88 (s, 6H), 4.28-4.30 (m, 2H), 4.57 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.64 (d, J=6.2 Hz, 1H), 5.63 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.07 (dd, J=3.1 Hz, J=1.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.90 (d, J=9.8 Hz, 1H), 9.58 (s, 1H), 10.58 (s, 1H) EXEMPLE 23 Préparation du 3-(3H-benzotriazol-4-ylamino)-4-{1(5-méthyl-furan-2-y1)- (3-méthyloxetan-3-y1)-méthyll-amino}-cyclobut-3-ène-1,2-dione Etape 1 H2 Etape 1: 3-(3H-Benzotriazol-4-ylamino)-4-méthoxy-cyclobut-3-ène-1,2-dione Un mélange de 2.045 g (15.2 mmol, 1 éq) de 1H-1,2,3-benzotriazol-4-amine et de 1.80 g (12.7 mmol, 1 éq) de 3,4-diméthoxy-3-cyclobutene-1,2-dione dans 30 mL de méthanol est agité à température ambiante pendant 2 Jours. Le milieu réactionnel (pris en masse) est filtré. 2.04 g de mélange de 3-(3H-benzotriazol-4-ylamino)-4-méthoxy-cyclobut-3-ène-1,2-dione et de 3,4-bis-(3H-benzotriazol-4-ylamino)-cyclobut-3-ène-1,2-dione sont obtenus sous forme d'un solide jaune. Mélange de produits (29% bon produit). Rendement = 19% Etape 2: 3-(3H-Benzotriazol-4-ylamino)-441(5-méthyl-furan-2-y1)- (3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthylk aminol-cyclobut-3-ène-1,2-dione Un mélange de 263 mg (1.45 mmol, 1.2 éq) de C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(3-méthyl-oxetan- 3-y1)-méthylamine et de 1.02 g (1.21 mmol, 1 éq) de 3-(3H-benzotriazol-4-ylamino)-4- méthoxy-cyclobut-3-ène-1,2-dione à 29% dans 25 mL de méthanol est chauffé à 50°C pendant 24 heures. L'insoluble (dimère) est filtré et le filtrat est évaporé. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (colonne puriFlash PF-30SIHP/40G, Spot II) élue dichlorométhane/méthanol (gradient). Le solide est repris avec de l'acétate d'éthyle et cette phase organique est lavée plusieurs fois avec une solution de dihydrogénophosphate de sodium 1N, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. 205 mg de 3-(3Hbenzotriazol-4-ylamino)-4- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1] -aminoIcyclobut-3-ène-1,2-dione sont obtenus sous forme d'un solide jaune. (Tf = 178-180°C). Rendement = 43% ; LC/MS: 95.97% [393]. RMN1F1 (DMSO-d6, 400 MHz): 1.35 (s, 3H) ; 2.27 (s, 3H) ; 4.31 (t, J=5.8 Hz, 1H) ; 4.6 (dd, J=24.4 Hz, 2H) ; 5.67 (d, J=9.8 Hz, 1H) ; 6.08 (dd, J=3.1 Hz, 1H) ; 6.30 (d, J=3.1 Hz, 1H) ; 7.40 (d, J=8.0 Hz, 1H) ; 7.45-7.49 (t, J=8.0 Hz, 1H) ; 7.85 (d, J=7.5 Hz, 1H) ; 8.93 (d, J=9.2 Hz, 1H) ; 10.6 (s, 1H) ; 15.87 (s, 1H). EXEMPLE 24 3-{1(5-Méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthyll-amino}-4- (2-oxo-2,3-dihydrobenzooxazol-7-ylamino)-cyclobut-3-ène-1,2-dione Etape 1 : 2-Amino-6-nitro-phenol 8.6 g de 2,6-dinitro-phenol (46.71 mmol) sont solubilisés dans 95 mL d'acétate d'éthyle. La solution est dégazée puis 0.86 g (10% en masse) de palladium sur charbon à 10% sont ajoutés. 10 Le milieu réactionnel est agité sous atmosphère d'hydrogène pendant 6 Jours à température ambiante. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et concentré à sec. Le résidu obtenu est chromatographié sur une cartouche de gel de silice élue au dichlorométhane 100% à dichlorométhane/acétate d'éthyle 80/20. 3.43 g de produit sont obtenus sous forme d'un solide cuivre foncé. Rendement = 48%. 15 Etape 2: 7-Nitro-3H-benzooxazol-2-one. 2.27 g de N,N'-carbonyldiimidazole (14 mmo11.4 éq) en suspension homogène dans 6 mL d'acétate d'éthyle est additionné sur 1.54 g de 2-amino-6-nitro-phenol (10 mmol, 1 éq) en 20 solution dans 10 mL d'acétate d'éthyle. Le milieu réactionnel est agité vivement pendant 3 heures, puis 10 mL d'eau sont ajoutés. L'agitation est poursuivie pendant 15 minutes avant d'évaporer environ 3/4 d'acétate d'éthyle. Le milieu réactionnel est amené à 0°C puis 2 mL d'acide chlorhydrique à 37% sont ajoutés. L'agitation est de nouveau poursuivie pendant 15 minutes. Le milieu réactionnel est filtré. Le solide obtenu est lavé avec une solution d'acide 25 chlorhydrique 1N, de l'eau et avec un mélange eau-éthanol (4:1) puis séché à l'étuve. 1.3 g de produit sont obtenus sous forme d'un solide jaune pâle. Rendement = 73%. Etape 3: 7-Amino-3H-benzooxazol-2-one. 02N OH NH2 NO2 Etape 1 NH Etape 3 Etape 4 Hs 02N Etape 5 Etape 2 Une solution de 0.3 g de 7-nitro-3H-benzooxazol-2-one (1.67 mmol) dans 5 mL d'éthanol est dégazée puis additionnée de 0.03 g (10% en masse) de palladium sur charbon (5%- 50%wet). Le milieu réactionnel est agité sous atmosphère d'hydrogène pendant 2 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et concentré à sec. 0.25 g de produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement = 99%. Etape 4: 3-Ethoxy-4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzooxazol-7-ylamino)-cyclobut-3-ène-1, 2-dione Un mélange de 0.247 g de 7-amino-3H-benzooxazol-2-one (1.6 mmol, 1 éq) et de 0.36 mL de 3,4-diéthoxy-cyclobut-3-ène-1,2-dione (2.5 mmol, 1.5 éq) dans 9 mL d'éthanol est agité à température ambiante pendant 2 jours (formation d'un précipité). De l'éthanol est additionné pour favoriser la chute du précipité qui est filtré, lavé à l'éther diéthylique et séché sous vide à 45°C. 0.35 g de produit sont obtenus sous forme d'un solide kaki clair. Rendement = 78%. Etape 5: 3-a(5-Méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthylkaminol-4-(2-oxo-2, 3-dihydrobenzooxazol-7-ylamino)-cyclobut-3-ène-1,2-dione Un mélange de 0.35 g (1.28 mmol, 1 éq) de 3-éthoxy-4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzooxazol-7- ylamino)-cyclobut-3-ène-1,2-dione et de 0.278 g (1.53 mmol, 1.2 éq) de C-(5-méthyl-furan-2- yl)-C-(3-méthyl-oxetan-3-yl)-méthylamine dans 6 mL de méthanol est chauffé à 65°C pendant 5 heures. Le méthanol est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice, élue au dichlorométhane/méthanol 95/5. La pâte obtenue est cristallisée dans l'éther éthylique, filtrée et séchée sous vide à 40°C. 0.24 g de produit est obtenu sous forme d'un solide beige. Rendement = 46%. HPLC 96.4%, ES+ [410]. RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.33 (s, 3H) ; 2.27 (s, 3H) ; 4.29-4.31 (m, 2H) ; 4.58 ( d, J=6.3 Hz, 2H) ; 4.64 ( d, J=6.2 Hz, 2H) ; 5.62 (d, J=9.8 Hz, 1H) ; 6.07 (m, 1H) ; 6.28 (m, 1H) ; 6.78-6.80 (m, 1H) ; 7.13 (t, J=8.0 Hz, 1H) ; 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H) ; 8.62 (d, J=9.8 Hz, 1H) ; 9.84 (s, 1H) ; 11.79 (s, 1H). EXEMPLE 25 Préparation du 3-hydroxy-4-(2-{1(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)- méthyll-amino}-3,4-dioxcyclobut-l-enylamino)-thiophene-2-carboxylate de diméthylamide Etape 1 Etape 2 NH2 OH Etape 1: 3-Hydroxy-4-(2-méthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino) -thiophene-2-carboxylate de diméthylamide Un mélange de 5.20 g (27.92 mmol, 1.0 éq) de 4-amino-3-hydroxy-thiophène-2-carboxylate de diméthylamide et de 5.95 g (41.88 mmol, 1.5 éq) de 3,4-diméthoxy-cyclobut-3-ène-1,2- dione dans 52 mL de méthanol est chauffé à 50°C pendant 16 heures. L'insoluble est filtré et séché à l'étuve sous vide à 45°C. 7.38 g de 3-hydroxy-4-(2-méthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-lénylamino) -thiophène-2-carboxylate de diméthylamide sont obtenus. Rendement = 89%. Etape 2: 3-hydroxy-4-(2-[[(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1) -méthylkaminol-3,4- dioxcyclobut-l-enylamino)-thiophene-2-carboxylate de diméthylamide Un mélange de 300 mg (1.01 mmol, 1.0 éq) de 3-hydroxy-4-(2-méthoxy-3,4-dioxo-cyclobutl-énylamino) -thiophène-2-carboxylate de diméthylamide et de 220 mg (1.21 mmol, 1.2 éq) de C-[(R)-C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(3-méthyl-oxetan-3-y1)]-méthylamine dans 15 mL de méthanol est agité à température ambiante pendant 2 Jours et demi puis est chauffé à 50°C pendant 21 heures. Le milieu réactionnel est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice (colonne puriFlash IR-50SI/40G, spot II) élue au dichlorométhane/acétate d'éthyle (75/25). 350 mg de 3 -hy droxy-4-(2- { [(R)-(5-m éthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)- méthy1]-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-énylamino)-thiophène-2-carboxylate de diméthylamide sont obtenus. Rendement = 78%. RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.15 (s, 6H), 4.29 (dd, J=2.9-6.2 Hz, 2H), 4.60 (dd, J=6.2-20.4 Hz, 2H), 5.60 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.06 (dd, J=1.0-3.0 Hz, 1H), 6.25 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.67 (d, J=9.8 Hz, 1H), 9.66 (s, 1H), 13.01 (s, 1H).30 EXEMPLE 26 Préparation du 3-112-(3-Diméthylcarbamoy1-2-hydroxy-phenylamino)-3,4-dioxo- cyclobut-l-enylaminol-(5-méthyl-furan-2-y1) -méthy11-3-méthyl-azetidine-l-carboxylate de tert-butyle N Etape 1 Etape 2 Etape 3 Etape 4 Etape 1: De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étape 1), 3-[hydroxy-(5-méthyl-furan-2-y1)-méthy1]-3- méthyl-azetidine-l-carboxylate de tert-butyle est préparé. Rendement = 100%. Etape 2: De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étape 2), 3-[azido-(5-méthyl-furan-2-y1)-méthy1]-3- méthyl-azetidine-l-carboxylate de tert-butyle est préparé. Rendement = 48%. Etape 3: De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étape 3), 3-[amino-(5-méthyl-furan-2-y1)-méthy1]-3- méthyl-azetidine-l-carboxylate de tert-butyle est préparé. Rendement = 75%. Etape 4: De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étape 7), 34[2-(3-Diméthylcarbamoy1-2-hydroxyphenyl amino)-3 ,4-di oxo-cyclobut-l-enyl amino] -(5 -méthyl-furan-2-y1)-m éthyl] -3 -méthyl azetidine-1- carboxylate de tert-butyle est préparé. Rendement = 88%, Tf = 162-165°C, LC/MS : 99.56% [538]. RMN1H (DMSO-d6, 400 MHz)_: 1.27 (s, 3H) ; 1.36 (s, 9H) ; 2.27 (s, 3H) ; 2.94 (s, 6H) ; 3.55 (s, 2H) ; 3.9 (m, 2H) ; 5.45 (d, 1H) ; 6.07 (dd, J=3.0 Hz, 1H) ; 6.29 (d, J=3.1 Hz, 1H) ; 6.88 (m, 2H) ; 7.75 (d, J=2.9 Hz, 1H) ; 8.8 (d, 1H) ; 9.42 (s, 1H) ; 10.1 (s, 1H). EXEMPLE 27 Préparation du 3-(2-{[(4,5-diméthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthyll-amino}- 3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide Etape 1 Etape 2 Etape 3 H Etape 4 HO Etape 1: De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étape 1) et à partir de 2,3-diméthylfurane, (4,5- diméthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthanol est préparé. Rendement = 65%. Etape 2: De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étape 2), 5-[azido-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]- 2,3-diméthyl-furane est préparé. Rendement = 60%. Etape 3: De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étape 3), C-(4,5-diméthyl-furan-2-y1)-C-(3-méthyl- oxetan-3-y1)-méthylamine ester est préparé. Rendement = 96%. Etape 4: De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étape 7), 3-(2-{ [(4,5-diméthyl-furan-2-y1)-(3-méthyloxetan-3 -y1)-m éthyl] -amino1-3 ,4-di oxo-cy clobut-l-enyl amino)-2-hy droxy-N,N- diméthylbenzamide est préparé. Rendement = 75%, Tf = 207-209°C, LC/MS: 97.42% [453]. RMN1H (DMSO-d6, 400 1.32 (s, 3H) ; 1.88 (s, 3H) ; 2.17 (s, 3H) ; 2.94 (s, 6H) ; 4.28 (dd, J=6.2 Hz, 2H) ; 4.6 (dd, J=29.6 Hz, 2H) ; 5.59 (d, J=9.7 Hz, 1H) ; 6.15 (s, 1H) ; 6.88 (m, 2H) ; 7.76 (dd, J=6.6 Hz, 1H) ; 8.80 (d, J=9.8 Hz, 1H) ; 9.45 (s, 1H) ; 10.0 (s, 1H). EXEMPLE 28 Préparation du 3-(2-{[(3-méthyl-oxetan-3-y1)-(3-méthoxy-pheny1)-méthyll-amino}-3,4- dioxo-cyclobut-l-enylamino)-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide 30 Etape 1 Etape 2 HO Etape 3 H2N Etape 1: (3-Méthoxy-pheny1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthanol. A une solution de 3-méthyl-oxetane-3-carbaldehyde (0.5 g, 5.0 mmol) dans 8 mL de tétrahydrofuranne refroidie à -70°C est ajoutée goutte à goutte le bromure de m- méthoxybenzène magnésium 1.0 M dans le tétrahydrofuranne (25 mL, 25.0 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant 4 heures à -70°C puis laissé remonter à 0°C, hydrolysé avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium et évaporées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une cartouche de gel de silice (élue à l'heptane/acétate d'éthyle, gradient de 90/10 à 60/40). 0.45 g de produit est obtenu sous forme d'une huile épaisse incolore. Rendement = 43%. Etape 2: De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étape 2), 3-[azido-(3-méthoxy-pheny1)-méthy1]-3- méthyl-oxetane est préparé. Rendement = 28%. Etape 3: De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étape 3), C-(3-méthoxy-phenyl)-C-(3-méthyl-oxetan3-yl)-méthylamine est préparée. Rendement = 64%. Etape 4: De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étape 7), 3-(2-{[(3-méthyl-oxetan-3-y1)-(3-méthoxypheny1)-méthyl]-amino} -3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-2-hy droxy-N,N-dim éthylbenzamide est préparé. Rendement = 76%, HPLC 94.3%, ES+ [466]. RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.09 (s, 3H) ; 2.95 (s, 6H) ; 3.77 (s, 3H) ; 4.18 (d, 1H) ; 4.29 (d, 1H) ; 4.74 (t, 2H) ; 5.58 (d, 1H) ; 6.82-6.93 (m, 5H) ; 7.34 (t, 1H) ; 8.74 (d, 1H) ; 9.40 (s, 1H) ; 10.05 (s, 1H). EXEMPLE 29 Préparation du 3-(2-{1(3-méthyl-oxetan-3-y1)-(4-méthoxy-pheny1)-méthyll-amino1-3,4- dioxo-cyclobut-1-enylamino)-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide N De manière analogue à l'EXEMPLE 28, (étapes 1 à 4), 3-(2-1[(3-méthyl-oxetan-3-y1)-(4- méthoxy-pheny1)-méthyl]-aminoI-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino) -2-hydroxy-N,Ndiméthyl-benzamide est préparé. HPLC 98.97%, ES+[465]. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.28 (s, 3H) ; 2.95 (s, 6H) ; 3.75 (s, 3H) ; 4.18 ( d, 1H) ; 4.29 (d, 1H) ; 4.67 (d, 1H) ; 4.72 (d, 1H) ; 5.56 (d, 1H) ; 6.88 (d, 2H) ; 6.97 (d, 2H) ; 7.21 (d, 2H) ; 7.72-7.74 (m, 1H) ; 8.74 (d, 1H) ; 9.40 (s, 1H) EXEMPLE 30 Préparation du 3-(2-{Ibenzo11,31dioxol-5-y1-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthyll-amino}-3,4- dioxo-cyclobut -1-enylamino)-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide Etape 4 Etape 1 Etape 2 HO Etape 3 H2N Etape 1: De manière analogue à l'EXEMPLE 28, (étape 1), benzo[1,3]dioxo1-5-y1-(3-méthyl-oxetan-3- y1)-méthanol est préparé. Rendement = 62%. Etape 2: De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étape 2), C-benzo[1,3]dioxol-5-yl-C-(3-méthyl- oxetan-3-y1)-méthylazide est préparé. Rendement = 33%. Etape 3: De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étape 3), C-benzo[1,3]dioxo1-5-yl-C-(3-méthyloxetan-3-y1)-méthylamine est préparée. Rendement = 99%. Etape 4: De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étape 7), 3-(2-{[benzo[1,3]dioxo1-5-y1-(3-méthyloxetan-3-y1)-méthyl]-amino} -3 ,4-di oxo-cy clobut-l-enyl amino)-2-hy droxy-N,N- diméthylbenzamide est préparé. Rendement = 57%, HPLC 98.0%, ES+ [480]. RMN1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.29 (s, 3H) ; 2.95 (s, 6H) ; 4.17 (d, J=6.0Hz, 2H) ; 4.28 (d, J=6.1Hz, 2H) ; 4.68-473 (m, 2H) ; ; 5.51 (d, J=9.8Hz, 2H) ; 6.03 (s, 2H) ; 6.74-6.77 (m, 1H) ; 6.84-6.95 (m, 4H) ; 7.71-7.73 (m, 1H) ; 8.70 (d' 1H) 9.40 (s, 1H) ; 10.05 (s, 1H). EXEMPLE 31 Préparation du 3-13-(3-hydroxy-pyrrolidine-l-carbony1)-phénylaminol-4-{1 (5-méthylfuran-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1) -méthyll-aminol-cyclobut-3-ène-1,2-dione Etape 1: (3-Hydroxy-pyrrolidin-l-yl)-(3-nitro-phény1)-méthanone 20 A une solution de 3.71 g de chlorure de 3-nitro-benzoyle (20 mmol) dans 40 mL de dichlorométhane refroidie à 0°C sont ajoutés 2.22 g de triéthylamine (20 mmol) suivis de 1.74 g de pyrrolidin-3-ol (20 mmol). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis est dilué avec 50 mL de dichloromethane. La phase organique est lavée avec 50 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 1N puis avec 50 mL d'une solution saturée 25 d'hydrogénocarbonate de sodium, séchée sur sulphate de magnésium et évaporée. 3.78 g de (3-hydroxy-pyrrolidin-l-y1)-(3-nitro-pheny1)-méthanone sont obtenus et utilisés sans purification dans l'étape suivante. Rendement = 80%. Etape 2: Etape 1 HO CI NO2 Etape 2 Etape 3 HO NH2 NO2 Etape 4 HO HO (3-Amino-phény1)-(3-hydroxy-pyrrolidin-l-y1)-méthanone Un mélange de 2.36 g de (3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-(3-nitro-phenyl)-méthanone dans 40 mL d'éthanol et en présence de 300 mg de palladium sur charbon à 10% est agité sous pression atmosphérique d'hydrogène pendant 2 Jours. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et lavé avec 50 mL d'éthanol. Le solvant est concentré Jusqu'à 30 mL. Cette solution de (3-amino-phény1)-(3-hydroxy-pyrrolidin-l-y1)-méthanone est utilisée dans l'étape suivante. Rendement supposé = 100%. Etape 3 3-Ethoxy-4-P-(3-hydroxy-pyrrolidine-l-carbony1) -phenylaminokcyclobut-3-ène-1,2-dione: Un mélange des 30 mL de la solution de (3-amino-phény1)-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-y1)- méthanone dans l'éthanol et de 6.81 g de 3,4-diéthoxy-cyclobut-3-ène-1,2-dione (40.0 mmol, 2.5 éq) est chauffé à 60°C pendant la nuit. Le milieu réactionnel est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice élué à l'heptane/acétate d'éthyle 4/1, 2:1 puis dichlorométhane/méthanol (6%). 3.03 g de 3-éthoxy-4-[3-(3-hydroxy-pyrrolidine-1- carbony1)-phenylamino]-cyclobut-3-ène-1,2-dione sont obtenus. Rendement = 63%. Etape 4 3-P-(3-Hydroxy-pyrrolidine-l-carbony1)-phenylamino]-4-[[ (5-méthyl-furan-2-y1)-(3- méthyl-oxetan-3-y1)-méthylkaminol-cyclobut-3-ène-1,2-dione Un mélange de 314 mg (1.73 mmol, 1.2 éq) de C-(5-méthyl-furan-2-yl)-C-(3-méthyl-oxetan3-yl)-méthylamine et de 500 g (1.44 mmol, 1 éq) de 3-éthoxy-4-[2-hydroxy-3-(3-hydroxypyrrolidine-1-carbony1)-phenylamino] -cyclobut-3-ène-1,2-dione dans 15 mL de méthanol est chauffé à 50°C pendant 6 Jours. Le milieu réactionnel est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice HP (colonne RediSep Rf Gold 40g, Spot II) élué dichlorométhane/méthanol (gradient). 388 mg de 343 -(3 -hydroxy-pyrrolidine-1-carb ony1)-phenylamino]-4-1 [(5-méthyl-furan-2-y1)- (3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl] -aminoI-cy clobut-3 -ène-1,2-dione sont obtenus sous forme d'un solide jaune. Rendement = 58%, Tf = 242-245°C, LC/MS: 98.24% [465] RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz)_: 1.32 (s, 3H) ; 1.79-1.94 (m, 2H) ; 2.26 (s, 3H) ; 3.35-3.43 (m, 2H) ; 3.50-3.62 (m, 2H) ; 4.23 & 4.32 (d, J=37.7 Hz, 1H) ; 4.29 (dd, J=6.2 Hz, 2H) ; 4.6 (dd, J=24.9 Hz, 2H) ; 4.95 (d, 1H) ; 5.59 (d, J=9.6 Hz, 1H) ; 6.06 (dd, J=3.0 Hz, 1H) ; 6.28 (d, J=3.1 Hz, 1H) ; 7.16 (dd, J=7.3 Hz, 1H) ; 7.40-7.47 (m, 2H) ; 7.64 (s, 1H) ; 8.27 (d, J=6.6 Hz, 1H) ; 9.80 (s, 1H). EXEMPLE 32 Préparation du 1-13-(2-11(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthyll-aminnl- 3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzoyll-piperidine-2-carboxylate de méthyle Etape 1: De manière analogue à l'EXEMPLE 31, (étape 1), 1-(3-nitro-b enzoy1)-piperi dine-2- 10 carboxylate de méthyle est préparé. Rendement = 84%. Etape 2: De manière analogue à l'EXEMPLE 31, (étape 2), 1-(3-amino-benzoy1)-piperidine-2- carboxylate de méthyle est préparé. Rendement = 99%. 15 Etape 3: De manière analogue à l'EXEMPLE 31, (étape 3), 1-[3-(2-éthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-lenylamino)-benzoy1] -piperidine-2-carboxylate de méthyle est préparé. Rendement = 81%. 20 Etape 4: De manière analogue à l'EXEMPLE 31, (étape 4), 1-[3-(2-{[(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyloxetan-3-y1)-méthy1]-amino } -3 ,4-dioxo-cy clobut-l-enyl amino)-b enzoyl] -pip eridine-2- carboxylate de méthyle est préparé. Rendement = 52%, Tf = 130-132°C, LC/MS: 97.12% [521] 25 RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz)_: 1.27 (m, 1H) ; 1.32 (s, 3H) ; 1.41-1.52 (m, 2H) ; 1.70 (m, 2H) ; 2.26 (s, 3H) ; 3.66-3.73 (d, 3H) ; 4.30 (dd, J=6.2 Hz, 1H) ; 4.6 (dd, J=24.6 Hz, 2H) ; 5.58 (d, J=9.7 Hz, 1H) ; 6.06 (dd, J=3.0 Hz, 1H) ; 6.28 (d, J=3.1 Hz, 1H) ; 7.03 (m, 1H) ; 7.42-7.51 (m, 3H) ; 7.64 (s, 1H) ; 8.27 (d, J=9.8 Hz, 1H) ; 9.80 (s, 1H). Etape 4 Etape 1 Etape 2 Etape 3 CI NO2 NO2 NH2 O Me00C O EXEMPLE 33 Préparation du 1-13-(2-{[(5-Méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthyll-aminol- 3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzoyll-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle De manière analogue à l'EXEMPLE 31, (étapes 1 à 4), 1-[3-(2-{[(5-méthyl-furan-2-y1)-(3- méthyl-oxetan-3 -y1)-méthyl] -amino1-3,4-dioxo-cy clobut-l-enylamino)-b enzoyl] -pyrrol i dine- 2-carboxylate de méthyle est préparé. RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.33 (s, 3H) ; 1.86-1.92 (m, 3H) ; 2.20-2.30 (m, 1H) ; 2.26 (s, 3H) ; 3.54-3.59 (m, 2H) ; 367 (s, 3H) ; 4.29-4.30 (dd, 2H) ; 4.47-4.51 ( 1H) ; 4.58 (d, J=6.2 Hz, 1H) ; 4.64 (d, J=6.3 Hz, 1H) ; 5.58 (d, J=9.8 Hz, 1H) ; 6.06 (m, 1H) ; 6.28 (d, 1H) ; 7.18 (d, J=7.5 Hz, 1H) ; 7.42-7.44 (m, 1H) ; 7.52-7.54 (m, 1H) ; 7.64 (s, 1H) ; 7.09-7.11 (d, J=9.8 Hz, 1H) ; 9.81(s, 1H). EXEMPLE 34 Préparation du 2-hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-{[(3-méthyl-oxetan-3-y1) -thiophen-2-ylméthyll-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzamide De manière analogue à l'EXEMPLE 28, (étapes 1 à 4), 2-hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-{[(3- m éthyl-oxetan-3 -y1)-thiophen-2-yl-m éthyl] -aminoI-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)- 25 benzamide est préparé. HPLC 96.6% ES+ [441] RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.35 (s, 3H) ; 2.89 (s, 6H) ; 4.31-4.34 (m, 2H) ; 4.65-4.69 ( m, 2H) ; 5.95 (d, 1H) ; 6.88-6.92 (m, 2H) ; 7.02-7.07 (m, 2H) ; 7.53-7.55 (d, 1H) ; 7.74-7.76 (m, 1H) ; 8.82 (d 1H) ; 9.45 (s, 1H). EXEMPLE 35 Préparation du 2-hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-{1(3-méthyl-oxetan-3-y1)-(5-méthyl- thiophen-2-y1)-méthyll-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzamide. De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étapes 1 à 7) et à partir du 2-bromo-5- méthylthiophène, 2-hy droxy-N,N-dim éthy1-3 -(2- { [(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-(5 -méthyl- thiophen-2-y1)-méthy1]-amino } -3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzami de est préparé. 15 HPLC 98.7%, ES+ [457]. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.35 (s, 3H) ; 2.42 (s, 3H) ; 2.94 (s, 6H) ; 4.29-4.33 (m, 2H) ; 4.62-4.67 (m, 2H) ; 5.84 (d , J=9.7 Hz, 1H) ; 6.71-6.72 (m, 1H) ; 6.79 (m, 1H) ; 6.876.90 (d, 2H) ; 7.73-7.75 (m, 1H) ; 8.75 (d 1H) ; 9.43 (s, 1H) ; 10.00 (s, 1H) ; 20 EXEMPLE 36 Préparation du 3-(2-{iTuran-2-y1-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthyll-amino}-3, 4-dioxocyclobut-1 enylamino)-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide. 25 10 De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étapes 1 à 7), 3-(2-{[furan-2-y1-(3-méthyl-oxetan-3- y1)-méthyl] -amino1-3 ,4-dioxo-cyclobut-1 enylamino)-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide est préparé. HPLC 96.8%, ES- [424]. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.30 (s, 3H) ; 2.94 (s, 6H) ; 4.31 (d, J=6.2 Hz, 2H) ; 4.62 (d, J=6.3Hz, 1H) ; 4.67 (d, J=6.2 Hz, 1H) ; 5.71 (d, J=9.7 Hz, 1H) ; 6.41 (d, J=3.2 Hz, 1H) ; 6.48 (m, 1H) ; 6.87-6.92 (m, 2H) ; 7.71(m, 1H) ; 7.75-7.78 (m, 1H) ; 8.85 (d, J=9.7 Hz, 1H) ; 9.46 (s, 1H) ; 10.00 (s, 1H) ; EXEMPLE 37a et 37b Préparation du (a) 2-hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-{1(4-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyloxetan-3-y1) -méthyll-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzamide et du (b) 215 Hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-{[(3-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1) -méthyllamino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzamide. De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étapes 1 à 7), et à partir de la litiation du 3- méthylfurane qui n'est pas régiosélective et qui se fait aux positions 5- et 2-, 2-hydroxy-N,N- 20 dim éthy1-3 -(2- { [(4-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-amino}-3,4-dioxo- cyclobut-l-enylamino)-benzamide et 2-hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-{[(3-méthyl-furan-2-y1)- (3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl] -amino}-3 ,4-di oxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzami de sont préparés. Sachant que la séparation des régioisomères s'est faite à l'étape de l'azide par chromatographie sur gel de silice élue à l'heptane/acétate d'éthyle 95/5. 25 2-hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-{[(4-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1) -méthyl]- amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzamide: HPLC 93.8%, ES+ [440] RMN1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.30 (s, 3H) ; 1.97 (s, 3H) ; 2.95 (s, 6H) ; 4.30 (d, J=6.1 Hz, 1H) ; 4.60 ( d, J=6.1 Hz, 1H) ; 4.66 (d, J=6.0 Hz, 1H) ; 5.65 (d, J=12.2 Hz, 1H) ; 6.29 (s, 1H) ; 6.89-6.92 (m, 2H) ; 7.45 (s, 1H) ; 7.77 (m, 1H) ; 8.82 (d, J=9.6 Hz, 1H) ; 10.05 (s, 1H). 2-Hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-{ [(3-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthyll- amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzamide: HPLC 88.00% +12%, ES+ [440] RMN1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.30 (s, 3H) ; 2.02 (s, 3H) ; 2.94 (s, 6H) ; 4.27 (d, J=6.1 Hz, 1H) ; 4.31 ( d, J=6.3 Hz, 1H) ; 4.48 (d, J=6.1 Hz, 1H) ; 4.76 (d, J=6.1 Hz, 1H) ; 5.63 (d, J=9.7Hz, 1H) ; 6.36 (s, 1H) ; 6.87-6.91 (m, 2H) ; 7.61 (s, 1H) ; 7.75 (m, 1H) ; 9.00(d, J=9.6 Hz, 1H) ; 9.49 (s, 1H). EXEMPLE 38 Préparation du 2-hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-{[(4-isopropyl-furan-2-y1)- (3-méthyloxetan-3-y1)-méthyll-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino) -benzamide De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étapes 1 à 7), et à partir de 3-isopropylfurane, 2- hydroxy-3-(2-{ [(4-isopropyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-aminoI-3, 4-dioxocyclobut-l-enylamino)-N,N-diméthyl-benzamide est préparé. HPLC 97.2%, ES- [466]. RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H) ; 1.30 (s, 3H) ; 6.68-2.73 (m, 1H) ; 2.94 (s, 6H) ; 4.29-4.31 (m, 2H) ; 4.60 (d, J=6.3 Hz, 1H) ; 4.65 (d, J=6.2 Hz, 1H) ; 5.67 (d, J=9.7 Hz, 1H) ; 6.37 (s, 1H) ; 6.87-6.90 (m, 2H) ; 7.44 (s, 1H) ; 7.76-7.79 (m, 1H) ; 8.84 (d, J=9.7 Hz, 1H) ; 9.46 (se, 1H) ; 10.00 (s, 1H). EXEMPLE 3930 Préparation du 3-(2-hydroxy-6-méthoxy-pyridin-3-ylamino)-4-11(5-méthyl-furan-2-y1)- (3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthyll-aminol-cyclobut-3-ène-1,2-dione Etape 1 EXEMPLE 1 (METHODE A) Etapes 1-3; 6-7 N OH NH2 NO2 OH Etape 1: 3-Amino-6-méthoxy-JH-pyridin-2-one. 1.0 g de 6-méthoxy-3-nitro-1H-pyridin-2-one (5.88 mmol) est solubilisé dans 16 mL de méthanol. La solution est dégazée puis additionnée de palladium sur charbon 10% (0.10 g, 10% en masse). Le milieu réactionnel est agité sous atmosphère d'hydrogène à 40°C pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et concentré à sec. Le résidu est chromatographié sur gel de silice, élue au dichlorométhane/méthanol 95/5. 0.30 g du composé a été isolé. Rendement = 36%. De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étapes 1 à 3, 6 et 7), 3-(2-hydroxy-6-méthoxypyridin-3-ylamino)-4- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1] -aminoIcyclobut-3-ène-1,2-dione est préparée. HPLC 98.8%, ES- [399]. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.30 (s, 3H) ; 2.25 (s, 3H) ; 3.80 (s, 3H) ; 4.26-4.29 (m, 2H) ; 4.56 (d, J=6.2 Hz, 1H) ; 4.63 (d, J=6.2 Hz, 1H) ; 5.62 (d, J=9.8 Hz, 1H) ; 6.05-6.06 (m, 1H) ; 6.23-6.24 (m, 12H) ; 8.00 (d, J=8.2 Hz, 1H) ; 9.40 (s, 1H). EXEMPLE 40 Préparation du 3-(6-chloro-2-hydroxy-pyridin-3-ylamino)-4-11(5-méthyl-furan-2-y1)-(3- méthyl-oxetan-3-y1)-méthyll-aminol-cyclobut-3-ène-1,2-dione CI N H OH EXEMPLE 1 (METHODE A) Etapes 1-3; 6-7 CI CI Etape 1 N le NO, N NH2 OH OH Etape 1: 3-Amino-6-chloro-JH-pyridin-2-one A une solution de 1.0 g de 6-chloro-3-nitro-1H-pyridin-2-one (5.73 mmol) dans 15 mL d'acétate d'éthyle est ajouté par portions 9.2 g de chlorure d'étain dihydrate (40.7 mmol, 7 éq). Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures, refroidit puis dilué avec 60 mL d'acétate d'éthyle et neutralisé avec 14 g de bicarbonate de sodium (poudre). Le milieu réactionnel est filtré. Le solide est lavé à l'acétate d'éthyle (2 x 15 mL) et le filtrat est concentré à sec. Le résidu est chromatographié sur gel de silice, élue au dichlorométhane/méthanol 95/5. 0.60 g de produit est obtenu sous forme d'un solide beige. Rendement = 72%. De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étapes 1 à 3, 6 et 7), et à partir de 6-chloro-3-nitro- 1H-pyridin-2-one, 3 -(6-chl oro-2-hy droxy-py ri din-3 -ylamino)-4- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3- méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-amino} -cyclobut-3-ène-1,2-dione est préparée. HPLC 94.8%, ES- [402]. RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.37 (s, 3H) ; 2.32 (s, 3H) ; 4.33-4.35 (m, 2H) ; 4.62 (d, J=6.2 Hz, 1H) ; 4.68 (d, J=62 Hz, 1H) ; 5.68 (d, J=9.7 Hz, 1H) ; 6.12 (s, 1H) ; 6.31 (s, 1H) ; 8.18 (s, 2H) ; 9.00 (s, 1H) ; 9.59 (s, 1H) ; 12.70-13.00 (s, 1H). EXEMPLE 41 Préparation du 3-{1(5-Méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthyll-amino}-4-(2- oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-4-ylamino)-cyclobut-3-ène-1,2-dione Etape 2 Etape 3 Etape 1 H2N' NO2 H2N NH2 Etape 4 Etape 1 : Benzène-1,2,3-triamine Une solution de 3-nitro-benzène-1,2-diamine à 0.05 mol/L dans le méthanol a été passée dans le H-Cube sur une cartouche de palladium sur charbon avec un débit de lmL/mn. Au bout d'une heure et demie, le produit est complètement hydrogéné. Le solvant est concentré. 450.7 g de benzène-1,2,3-triamine sont obtenus sous forme d'une huile verte. Rendement >100%. Etape 2: 4-Amino-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-one 0.53 g (6.5 mmol, 2 éq) de N-N'-carbonyliimidazole sont additionnés par portions sur 450.7 mg (3.24 mmol, 1 éq) de benzène-1,2,3-triamine en solution dans 30 mL d'acétonitrile Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 6 heures puis chauffé à 70°C pendant la nuit. La réaction est arrêtée par l'ajout de 50 mL d'eau puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol/ammoniaque : 95/5/2). 229.9 mg de 4-amino-1,3-dihydro- benzoimidazol-2-one sont obtenus. Rendement = 42%. Etape 3: 3-Ethoxy-4-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-4-ylamino) -cyclobut-3-ène-1,2-dione A une solution de 0.59 g de 4-amino-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-one (4.0 mmol, 1 éq) dans 21 mL d'éthanol est ajoutée 0.86 mL de 3,4-diéthoxy-cyclobut-3-ène-1,2-dione (5.9 mmol, 1.5 éq). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 jours (formation d'un précipité). De l'éthanol est additionnée pour favoriser la chute du précipité qui est filtré, lavé à l'éther diéthylique et séché sous vide à 45°C. Le résidu est chromatographié sur gel de silice, élue au dichlorométhane/méthanol 90/10. 0.42 de produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement = 38.6%. Etape 4: 341(5-Méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthylkaminol-4-(2-oxo-2, 3-dihydro-1Hbenzoimidazol-4-ylamino)-cyclobut-3-ène-1,2-dione. A une solution de 0.41 g de 3-éthoxy-4-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-4-ylamino)- cyclobut-3-ène-1,2-dione (1.50 mmol, 1 éq) dans 8 mL de méthanol est ajoutée 0.33 g de C(5-Méthyl-furan-2-yl)-C-(3-méthyl-oxetan-3-yl)-méthylamine (1.80 mmol, 1.2 éq). Le milieu réactionnel est chauffé à 65°C pendant 18 heures. Le méthanol est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice, éluant dichlorométhane/méthanol 95/5 avec 0.1% de triéthylamine. Le produit reste scotché sur la silice. La pâte obtenue est cristallisée dans l'éther diéthylique, filtrée et séchée sous vide à 40°C. 0.11 g de 3-{[(5-méthyl-furan-2-y1)-(3- méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-amino} -4-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-4-ylamino)- cyclobut-3-ène-1,2-dione est obtenu. Rendement = 18%. HPLC 94.8%, ES- [407]. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.32 (s, 3H) ; 2.26 (s, 3H) ; 4.28-4.30 (m, 2H) ; 4.59 (d, J=6.2 Hz, 1H) ; 4.66 (d, J=6.2 Hz, 1H) ; 5.59 (d, J=8.0 Hz, 1H) ; 6.07 (m, 1H) ; 6.27 (m, 1H) ; 6.75-6.77 (m, 1H) ; 6.88-6.94 (m, 2H) ; 8.16 (s, 1H) ; 9.28 (s,1H) ; 10.72-10.75 (m, 2H). EXEMPLE 42 Préparation du 2-hydroxy-3-(2-{1(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1) -méthyllamino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzonitrile 0 0 H H De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étapes 1 à 7), et à partir de 3-amino-2- hydroxybenzonitrile, 2-hy droxy-3 -(2- { [(5 -m éthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)- méthy1]-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzonitrile est préparé. HPLC 96.13% ES- [393]. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.32 (s, 3H) ; 2.26 (s, 3H) ; 4.28-4.30 (m, 1H) ; 4.57 (d, J=6.3 Hz, 1H) ; 4.64 (d, J=6.2 Hz, 1H) ; 5.63 (d, J=9.8 Hz, 1H) ; 6.02 (m, 1H) ; 6.26 (d, J=3.1 Hz, 1H) ; 7.00 (s, 1H) ; 7.30 (s, 1H) ; 8.03 (d, 1H) ; 9.85 (d, 1H) ; 9.50 (s, 1H). EXEMPLE 43 Préparation du (R)-1-13-(2-{1(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthyllamino} -3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino) -benzènesulfonyll-pyrrolidine-2-carboxylate de 30 méthyle Etape 1 Etape 2 NO2 NH2 NO2 Me(DOC 0 0 Pss Me00C 0 0 Etape 3 Etape 4 Etape 1: (R)-1-(3-Nitro-benzènesulfonyl)-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle A une solution de 2.56 g de chlorure de 3-nitrobenzène sulfonyle et de 1.91 g d'hydrochorure de (R)-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle dans 30 mL de dichlorométhane (30 mL) refroidie à 0°C sont ajoutés goutte à goutte 3.38 mL de triéthylamine pendant 30 minutes. Le milieu réactionnel est laissé à température ambiante et agité pendant 1 heure. Le milieu réactionnel est dilué avec 50 mL de dichloromethane, lavé avec une solution hydrogénophosphate de sodium 1M (2 x 50 mL) et une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (50 mL). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. 3.00 g de (R)-1-(3-nitro-benzènesulfony1)-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle sont obtenus et utilisés dans l'étape suivante sans purification. Etape 2: (R)-1-(3-Amino-4-chloro-benzènesulfonyl)-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle Un mélange de 3.0 g de (R)-1-(3-nitro-benzènesulfonyl)-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle dans 40 mL de méthanol et en présence de 300 mg de palladium sur charbon à 10% (10% en masse) est agité sous pression atmosphérique d'hydrogène pendant la nuit. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et lavé au méthanol. Le solvent est évaporé. 2.80 g de (R)-1-(3- amino-4-chloro-benzènesulfonyl)-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle sont obtenus et utilisés dans l'étape suivante sans purification. Rendement = 100%. Etape 3: (R)-1-[3-(2-Méthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino) -benzènesulfonylkpyrrolidine-2- 25 carboxylate de méthyle Un mélange de 2.54 g de (R)-1-(3-amino-4-chloro-benzènesulfony1)-pyrrolidine-2- carboxylate de méthyle et de 5.68 g de 3,4-diméthoxy-cyclobut-3-ène-1,2-dione dans 50 mL de méthanol est chauffé à 60°C pendant la nuit. Le solvent est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice élue à l'heptane/acétate d'éthyle (4:1, 2:1 et acétate d'éthyle pur). 0.92 g de (R)-1-[3-(2-méthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzènesulfony1]- pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle est obtenu. Rendement = 23%. Etape 4: (R)-1-[3-(241(5-Méthyl-furan-2-yl)-(3-méthyl-oxetan-3-yl)-méthylkaminol-3, 4-dioxocyclobut-l-enylamino)-benzènesulfonylkpyrrolidine-2-carboxylate de méthyle Un mélange de 408.4 mg de (R)-143-(2-méthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)- benzènesulfony1]-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle et de 350 mg de C-(5-méthyl-furan-2- y1)-C-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthylamine dans 30 mL d'éthanol est chauffé à 60°C pendant la nuit.. Le solvent est évaporé et le résidu est repris avec 50 mL d'acétate d'éthyle et lavé 2 fois avec une solution hydrogénophosphate de sodium 1M. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. 432 mg de (R)-1-[3-(2-{[(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl- oxetan-3-y1)-méthy1]-amino} -3 ,4-di oxo-cy -enylamino)-benzènesulfonyl]-pyrrolidine- li dine- 2-carboxylate de méthyle sont obtenus. Rendement = 79% EXEMPLE 44 Préparation du (S)-1-14-chloro-3-(2-{1(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)- méthyll-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino) -benzènesulfonyll-pyrrolidine-2- carboxylate de méthyle Me00C s 0 c) Cl., O O CI Etape 2 CI NO2 NH2 Etape 3 Etape 1: (S)-1-(4-Chloro-3-nitro-benzènesulfonyl)-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle A 0°C, une solution de 0.647 g (3.9 mmol) de chlorhydrate de (S)-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle dans 6 mL d'eau est ajouté 0.83 g de carbonate de sodium (7.8 mmol, 2 éq) puis par portions 1.0 g (3.9 mmol) de 4-chloro-3-nitrobenzènesulfonyl chloride. Le milieu est agité à 0°C pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle et amené à pH5-6 avec HC1 2N. Après extraction, la phase aqueuse est basifiée avec du bicarbonate de soude et extraite 2 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées. 1.22 g (90%) de produit sont obtenus. Rendement = 90%. Etape 2: (S)-1-(3-Amino-4-chloro-benzènesulfonyl)-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle A une solution de 1.21 g de 4-chloro-N-N-diméthyl-3-nitro-benzènesulfonamide (3.47 mmol) dans 9 mL d'acétate d'éthyle sont ajoutés par portions 5.56 g de chlorure d'étain dihydrate (24.63 mmol, 7 éq). Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures, refroidit puis dilué avec 12 mL d'acétate d'éthyle et neutralisé avec 2.50 g de bicarbonate de sodium. Le milieu réactionnel est filtré. Le solide est lavé à l'acétate d'éthyle (2 x 15 mL) et le filtrat est concentré à sec. Le résidu est chromatographié sur gel de silice, élue au dichlorométhane/méthanol 50/50. 0.622 g de produit est obtenu sous forme d'un solide beige. Rendement = 56%. Etape 3: De manière analogue à l'EXEMPLE 44 (étape 3), (S)-1-[3-(2-méthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-lenylamino)-benzènesulfony1] -pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle est préparé. Rendement = 32%. Etape 4: De manière analogue à l'EXEMPLE 44 (étape 4), (S)-144-chloro-3-(2-{[(5-méthyl-furan-2- y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-méthy1]-amino}-3 ,4-dioxo-cyclobut- l -enylamino)- benzènesulfony1]-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle est préparé. Rendement = 87%. HPLC 95.3%, ES- [576]. RMN1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.34 (s, 3H) ; 1.55-1.70 (m, 1H) ; 1.75-1.93 (m, 2H) ; 1.952.10 (m, 1H) ; 2.27 (s, 3H) ; 3.20-3.33 (m, 1H) ; 3.35-3.50 (m, 1H) ; 3.67 (s, 1H) ; 4.29-4.32 (m, 2H) ; 4.45-4.55 (m, 1H) ; 4.59 (d, J=6.0 Hz, 1H) ; 4.65 (d, J=6.0 Hz, 1H) ; 5.65 (d, J=9.7 Hz, 1H) ; 6.09 (s, 1H) ; 6.30 (d, J=3.0 Hz, 1H) ; 7.50 (d, 1H) ; 7.75 (d, J=8.3 Hz, 1H) ; 8.00(d, 1H) ; 8.80 (d, 1H) ; 9.57 (s, 1H). EXEMPLE 45 Préparation du (S)-1-12,6-Difluoro-3-(2-{1(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)- méthyll-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino) -benzoyll-pyrrolidine-2-carboxylate de 10 méthyle Etape 1: (S)-1-(2,6-difluoro-3-nitro-benzoyl)-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle 15 Une solution de 1.82 g (8.94 mmol) d'acide 2,6-difluoro-3-nitro-benzoïque dans 36 mL de chlorure de thionyle est chauffée au reflux pendant 3 heures et demie. Le milieu réactionnel est concentré et est coévaporé deux fois avec du toluène. Le résidu obtenu est mis en solution dans 50 mL de dichlorométhane sous azote. 1.48 g (8.94 mmol) de chlorhydrate de (S)- pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle est rajouté et le milieu réactionnel est refroidi à 0°C. 20 2.75 mL (19.67 mmol, 2.2 éq) de triéthylamine sont alors rajoutés goutte à goutte. Après 22 heures, une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium est ajouté. La phase organique est à nouveau lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis deux autres fois avec une solution aqueuse à 1 M d'acide chlorhydrique. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée. 2.52 g sont 25 obtenus. Rendement = 83%. Etape 2: (S)-1-(3-Amino-2,6-difluoro-benzoyl)-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle Etape 4 Etape 3 NH2 Etape 2 HO NO2 Etape 1 NO2 A une solution de 2.52 g de (S)-1-(2,6-difluoro-3-nitro-benzoy1)-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle sous azote est rajouté 0.71 g (28% en masse) de palladium sur charbon à 10%. Le milieu réactionnel est agité sous atmosphère d'hydrogène pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et concentré. Le résidu a été utilisé tel quel dans l'étape suivante. Etape 3: (S)-1-[2,6-difluoro-3-(2-méthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino) -benzoylkpyrrolidine-2- carboxylate de méthyle Un mélange de (S)-1-(3-amino-2,6-difluoro-benzoyl)-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle (préparé ci-dessus) et de 4.20 g (29.55 mmol) de 3,4-diméthoxy-cyclobut-3-ène-1,2-dione en solution dans 50 mL de méthanol est chauffé à 60°C pendant une heure puis agité à température ambiante pendant 4 jours. Le milieu réactionnel est concentré et le résidu (6.29 g) est chromatographié sur gel de silice (colonne prépackée de 300 g, élue à l'heptane/acétate d'éthyle de 70% à 100% d'acétate d'éthyle). 2.30 g de (S)-1-[2,6-difluoro-3-(2-méthoxy-3,4- dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzoy1]-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle sont obtenus. Rendement = 79 %. Etape 4 : (S)-1-[2,6-difluoro-3-(2-{[(5-méthyl-furan-2-yl)-(3-méthyl-oxetan-3-yl) -méthylkaminol-3,4- dioxo-cyclobut-1-enylamino)-benzoylkpyrrolidine-2-carboxylate de méthyle Un mélange de 500 mg (1.27 mmol) de (S)-142,6-difluoro-3-(2-méthoxy-3,4-dioxo-cyclobut1-enylamino)-benzoy1] -pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle et de 344 mg (1.90 mmol, 1.5 éq) de C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthylamine dans 25 mL de méthanol est chauffé à 60°C puis est agité à température ambiante pendant la nuit. Le milieu réactionnel est concentré. Le résidu est repris avec l'acétate d'éthyle et est lavé deux fois avec une solution aqueuse de dihydrogénophophate de sodium 1M. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée. 0.64 g de (S)-1-[2,6-difluoro-3-(2-{ [(5- méthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl] -amino1-3 ,4-dioxo-cyclobut-1- enylamino)-benzoyfl-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle est obtenu. Rendement = 93%, Tf = 122°C. RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz) : (présence de deux conformères, description du conformère principal) : 1.33 (s, 3H); 1.80-2.10 (m, 3H); 2.15-2.35 (m, 4H); 3.30-3.50 (m, 2H); 3.68 (s, 3H); 4.28-4.31 (m, 2H); 4.53-4.58 (m, 2H); 4.64 (d, J=6.2 Hz, 1H); 5.61 (d, J=9.7 Hz, 1H); 6.07 (d, J=2.0 Hz, 1H); 6.28 (d, J=2.9 Hz, 1H); 7.28 (t, J=8.4 Hz, 1H); 7.95-8.15 (m, 1H); 8.55-8.65 (m, 1H); 9.68 (m, 1H). EXEMPLE 46 Préparation du (S)-1-12-chloro-3-(2-{1(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)- méthyll-aminn1-3,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino) -benzoyll-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle c O Etape 1: De manière analogue à l'EXEMPLE 46 (étape 1), (S)-1-(2-chloro-3-nitro-benzoy1)- pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle est préparé. Etape 2: Une solution de 2.64 g de (S)-1-(2-chloro-3-nitro-benzoy1)-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle et de 10.0 g de chlorure d'étain dans 60 mL de méthanol est chauffé à reflux pendant 1 heure. Le milieu réactionnel est filtré et le filtrat est concentré de la moitié de son volume et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 50 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées. 2.20 g de (S)-1-(3-amino-2-chloro-benzoy1)-pyrrolidine2-carboxylate de méthyle sont obtenus. Rendement = 92%. Etapes 3: De manière analogue à l'EXEMPLE 46 (étape 3), (S)-1-[2-chloro-3-(2-méthoxy-3,4-dioxocyclobut-l-enylamino)-benzoy1] -pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle est préparé. Etapes 4: De manière analogue à l'EXEMPLE 46 (étape 4), (S)-1-[2-chloro-3-(2-{[(5-méthyl-furan-2- y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-méthy1]-amino -3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzoy1]- pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle est préparé. Rendement = 83%. Tf = 148-158°C, LC/MS: 99.47% [541]. RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz) : (présence de deux conformères, description du conformère principal) : 1.35 (s, 3H); 1.80-2.05 (m, 3H); 2.15-2.35 (m, 4H); 3.20-3.30 (m, 2H); 3.70 (s, 3H); 4.30 (t, J=6.2 Hz, 2H); 4.49-4.52 (m, 1H); 4.58 (d, J=6.2 Hz, 1H); 4.65 (d, J=6.2 Hz, 1H); 5.65 (d, J= .7 Hz, 1H); 6.08 (dd, J=3.0-0.9 Hz, 1H); 6.29 (d, J=3.0 Hz, 1H); 7.06 (d, J=7.4 Hz, 1H); 7.43 (t, J=7.9 Hz, 1H); 7.67 (d, J=8.2 Hz, 1H); 8.77 (d, J=9.9 Hz, 1H); 9.46 (s, 1H). EXEMPLE 47 Préparation du (R)-1- 12-hydroxy-3-(2- {1(R)-(5-m éthyl-furan-2-y1)-(3-m éthyl-oxetan-3- 15 y1)-méthyll-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-1-énylamino) -benzoyll-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle : 20 De manière analogue à l'EXEMPLE 7 (étape 1 à 4), (R)-142-hydroxy-3-(2-{[(R)-(5-méthylfuran-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1) -méthyl]-aminoI-3,4-dioxo-cyclobut-l-énylamino)- benzoy1]-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle est préparé. Tf = 140°C, HPLC : 99.31%, ES+ [524] RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz) : présence de deux conformères, description du conformère 25 majoritaire à environ 80 % : 1.32 (s, 3H), 1.80-2.00 (m, 3H), 2.15-2.35 (m, 4H), 3.55-3.75 (m, 5H), 4.27-4.30 (m, 2H), 4.50-4.60 (m, 2H), 4.65 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 3.1 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (dl, J = 7.52 Hz, 1H), 7.86 (dl, J = 7.8 Hz, 1H), 8.84 (dl, J = 9.72 Hz, 1H), 9.49 (sl, 1H). 30 EXEMPLE 48 Préparation du 2-hydroxy-N-méthy1-3-(2-{1(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan3-y1) -méthyll-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-énylamino)-N-(2,2,2-trifluoro-éthyl)- 5 benzamide : F F FU De manière analogue à l'EXEMPLE 7 (étape 1 à 4), 2-hydroxy-N-méthy1-3-(2-{[(R)-(5- méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-amino}-3, 4-dioxo-cyclobut-1- 10 énylamino)-N-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-benzamide_est préparé. Tf = 123°C, HPLC : 99.53%, ES+ [508] RMN1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.85-3.15 (m, 3H), 3.90-4.45 (m, 4H), 4.58 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 3.0, J = 3.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 6.94 (t, J 15 = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 9.45-9.55 (m, 1H), 9.75-10.00 (m, 1H). EXEMPLE 49 20 Préparation du 2-Hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-{1(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)- (3-méthyloxetan-3-y1)-méthyll-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino) -benzamide O So. N O OH (R) (S) A partir du 2-hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-{[(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1) - 25 méthy1]-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino)-benzamide obtenu à l'exemple 1, une séparation chirale est effectuée sur 130 mg de solubilisés dans 4 mL d'éthanol. La séparation s'effectue sur la colonne Chiralpack IA éluée avec heptane/éthanol (90/10) sur 80 minutes avec un débit de 12 mL/min. Les injections sont de 800 !IL (15-20 mg). fractions de 23 mg de chaque énantiomère sont obtenues : - énantiomère (R)- : 27.1 min , LC/MS: 99.8% [439], - énantiomère (S)- : 33.7 min , LC/MS: 99.5% [439]. RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz) énantiomère (R)- ou (S)- : 1.32 (s, 3H) ; 2.26 (s, 3H) ; 2.94 (s, 6H) ; 4.29 (dd, J=6.2 Hz, 2H) ; 4.6 (dd, J=28.8 Hz, 2H) ; 5.6 (d, J=9.7 Hz, 1H) ; 6.06 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.25 (d, J=3.1 Hz, 1H) ; 6.88 (m, 2H) ; 7.76 (q, J=9.5 Hz, 1H) ; 8.83 (d, J=9.8 Hz, 1H) ; 9.46 (s, 1H). EXEMPLE 50 Préparation du 2-hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-{k(R)-5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl15 oxetan-3-y1)-méthyll-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzamide Etape 1 (Méthode a) 3-Méthyl-oxetane-3-carbaldéhyde 20 6.8 mL (80 mmol, 1.6 éq) de chlorure d'oxalyle sont ajoutés goutte à goutte sur une solution de 135 mL de dichlorométhane refroidie à -78 °C (bain acétone/carboglace) suivi de 12 mL de diméthylsulfoxide (0.17 mol, 3.3 éq) goutte à goutte (attention, fort dégagement de gaz toxique de monoxide de carbone). Le milieu réactionnel est agité 15 minutes à -78°C. Une 25 solution de 5.0 mL (50 mmol, 1 éq) de (3-méthyloxetan-3-y1)-méthanol dans 110 mL de dichlorométhane est ajoutée goutte à goutte en 30 minutes à -78 °C (la température du milieu réactionnel atteint -55°C) et le milieu réactionnel est agité à -70°C pendant 1 heure et demie. OH N 1-12 Etape 5 Etape 3 Etape 2 Etape 4 Etape 1 44 mL de N,N-diisopropyléthylamine (0.25 mol, 5.0 éq) sont ajoutés goutte à goutte (la température du milieu réactionnel atteint -25°C). Le bain refroidissant est enlevé et le milieu réactionnel est doucement ramené à température ambiante et agité pendant 30 minutes (rendement similaire en laissant agiter toute la nuit). La réaction est arrêtée par addition de 150 mL d'une solution de bisulfate de sodium à 10% sous une forte agitation et en s'assurant que le pH de la phase aqueuse soit inférieur à 5. Le milieu réactionnel est versé dans 200 mL de dichloromethane et décanté. 100 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium sont ajoutés à la phase aqueuse puis celle-ci est extraite au dichlorométhane (3 x 100 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées (260 mm Hg, bain marie à 40°C). 41.5 g de produit brut sont obtenus. (Il est important de ne pas trop concentrer car l'aldéhyde formé est très volatile. Etape 1 (Méthode b) 3-Méthyl-oxetane-3-carbaldéhyde Une solution de (3-méthyloxetan-3-y1)-méthanol (20.4 g, 0.2 mol) dans 200 mL de dichlorométhane est ajoutée goutte à goutte sur un mélange de pyridinium chlorochromate (68.9 g, 0.32 mol) et de célite (20.4 g) dans 700 mL de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est filtré sur 250 g de silice et élues au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées et évaporées à 30°C sous -500 mBar puis 3 fois 30 secondes 10°C sous -30 mBar. 12.42 g de 3- méthyl-oxetane-3-carbaldéhyde sont obtenus sous forme d'une huile volatile vert pâle. Rendement = 62%. Etape 2: (R)-2-Méthyl-propane-2-sulfinic acid 1-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-meth-(E)-ylideneamide 18 mL d'éthoxide de Titanium (IV) (86 mmol, 2 éq) sont ajoutés sur 46 g de 3-méthyloxetane-3-carbaldéhyde à 9.7% (45 mmol, 1 éq) refoidis à 5°C. Le milieu réactionnel est agité pendant 10 minutes. 5.73 g de (R)-(+)-2-méthyl-2-propanesulfinamide (47.3 mmol, 1.1 éq) sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité pendant 16 heures. 5.54 g de sulfate de sodium décahydrate (17.2 mmol) sont broyés en poudre et ajoutés au milieu réactionnel. Le milieu réactionnel est agité vigoureusement pendant 20 minutes et 400 mL d'acétate d'éthyle sont ajoutés et l'agitation est maintenue pendant 30 minutes. 100 mL de celite et 20 g de sulphate de sodium sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité pendant 10 minutes. La suspension est filtrée sur 100 mL de celite et le gateau est lave avec de l'acétate d'éthyle (2 x 100 mL). Le filtrat est évaporé sous pression réduite pour donner 19.2 g d'une huile brune qui est purifiée sur colonne de silice éluée à l'heptane / acétate d'éthyle. 8.38 g de (R)-2-Méthyl-propane-2- sulfinic acid 1-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-meth-(E)-ylideneamide sont obtenus sous forme d'un solide jaune pâle. Rendement = 90%, 81% sur 2 étapes). Etape 3: (R)- 2-Méthyl-propane-2-sulfinic acid [(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)- méthylkamide 23 mL de butyllithium à 2.7 M dans l'hexane (62 mmol, 1.4 éq) sont ajoutés goutte à goutte en 5 minutes sur une solution de 6.8 mL de 2-méthylfurane (75 mmol, 1.7 éq) dans 38 mL d'éther diéthylique refroidie à 5°C. Le bain de glace est enlevé et la solution orange est agitée pendant 1 heure et demie à température ambiante. Le milieu réactionnel est refroidi à 5°C et 16.0 g de magnesium bromide ethyl etherate solide (62.1 mmol, 1.4 éq) sont ajoutés. Le bain de glace est enlevé et la suspension obtenue est agitée à température ambiante pendant 45 minutes et séparée en 2 phases une fois l'agitation arrêtée (phase supérieure Jaune pâle et phase inférieure marron avec quelques cristaux blancs insolubles). Dans un tricol de 1 L équipé d'un système d'agitation mécanique sont introduits 9.0 g de sulfinylimine (44.3 mmol, 1 éq) et 240 mL de toluène. Le mélange est refroidi à -70°C (bain acétone-carboglace) et le réactif de Grignard est transféré sur la sulfinylimine via une canule en 30 minutes. Le milieu réactionnel est laissé remonter à température ambiante lentement et agité pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à 5°C et 100 mL d'une solution saturée de chlorure d'ammonium sont ajoutés pour hydrolyser le réactif de Grignard. Le milieu réactionnel est laissé remonter à température ambiante et 10 mL d'eau sont ajoutés pour dissoudre les sels présents. Le milieu réactionnel est décanté et la phase aqueuse est extraite avec t-Butyl méthyléther (100 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulphate de sodium, filtrées et évaporées. 13.5 g sont obtenus sous forme d'huile orange. L'analyse du produit brut par RMN 1H montre qu'il y a moins de 5% de diastéréoisomère non désiré. La purification sur colonne de silice éluée à l'heptane / acétate d'éthyle permet d'obtenir 11.5 g de (R)-2-méthyl-propane-2-sulfinic acid [(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(3- méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-amide sous forme d'une huile orange qui cristallise plus tard. Rendement = 91%). Etape 4: C-[(R)-C-(5-Méthyl-furan-2-y1)-C-(3-méthyl-oxetan-3-y1E-méthylamine Dans un tricol de 1 L équipé d'un système d'agitation mécanique sont introduits 14.5 g d'amine protégée (51.0 mmol, 1 éq) et 255 mL de cyclopentyl méthyl ether (CPME). Le mélange est refroidi à -40°C (bain acétone-carboglace) et 78 mL d'une solution de chlorure d'hydrogène à 1.2M dans CPME (94 mmol, 1.85 éq) sont ajoutés goutte à goutte via une canule en 30 minutes. Le milieu réactionnel est agité pendant 1 heure et demie (température montée à 10°C). Un contrôle CCM (acetate d'éthyle / heptane 2/1) montre qu'il reste de la matière première. Le milieu réactionnel est filtré sur célite (300 mL) et le gâteau est lavé avec CPME (4 x 50 mL). Le réceptacle est changé et le gâteau est lavé au méthanol (5 x 100 mL). Le filtrat est évaporé pour donner 15 g d'une pâte marron clair. L'analyse du produit brut par RMN 1F1 (CD3OD) montre qu'il y a 10-15% de produit secondaire provenant de l'ouverture de l'oxétane (2 diastéréoisomères). 200 mL d'isopropanol sont ajoutés, le solide est cassé en petits morceaux et la suspension est partiellement concentrée pour enlever 75 mL de solvent. La suspension est alors agitée à température ambiante pendant 3 heures et filtrée. Le gâteau est lavé à l' isopropanol (2 x 20 mL). 8.9 g de solide humide blanc sont obtenus sous forme de sel d'hydrochlorure, déterminé par analyse RMN 1F1 (CD3OD). L'amine libre est obtenue en agitant le sel d'hydrochlorure dans une solution de soude 2M (80 mL) et de t-butyl méthyléther (100 mL) pendant 30 minutes. Le milieu hétérogène est décanté et la phase aqueuse est extraite au t-butyl méthyléther (3 x 100 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulphate de sodium, filtrées et évaporées. Le résidu est séché sous vide (ca. 1 mm Hg) pendant 1 heure. 5.22 g de produit sont obtenus sous forme d'une huile jaune. Rendement = 56%). [a]D -12.8 (c = 1.9, CHC13). Etape 5: 2-Hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-eR)-(5-méthyl-furan-2-y1)- (3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthyliaminol-3,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino) -benzamide 471 mg (2.6 mmol, 1.3 éq) de C-(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(3-méthyl-oxetan-3-y1)- méthylamine sont ajoutés sur 609 mg (2.0 mmol, 1 éq) de 3-(2-éthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-l- enylamino)-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide solubilisés à chaud dans 40 mL de méthanol. Le milieu réactionnel est chauffé à 50°C pendant 17 heures. Le méthanol est évaporé et le résidu (huile verte) est chromatographié sur gel de silice (colonne puriFlash IR-50SI/80G, Spot II) élue au dichlorométhane/méthanol (97/3). Le solide amorphe est repris avec de l'éther diéthylique pour donner une poudre Jaune qui est recristallisée dans le n-propanol. 519 mg de 2-hy droxy-N,N-dim éthy1-3 -(2- { [(R)-(5-m éthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)- 92 méthy1]-amino}-3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzami de sont obtenus. Rendement = 70%. EXEMPLE 51 : Préparation du {12-hydroxy-3-(2-{KR)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)- méthyll-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino) -benzoyll-méthyl-aminol-acétate de méthyle Etape 2 HO NO2 Me00C Etape 3 Etape 4 rN Me00C 10 Etape 1: [(2-Hydroxy-3-nitro-benzoyl)-méthyl-aminoJ-acétate de méthyle A un mélange de 25.46 g (54.6 mmol, 2éq) de bromo-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate et de 5.0 g (27.30 m mol, 1 éq) d'acide 3-nitrosalicylique dans 75.00 ml de dichlorométhane sous azote sont rajoutés 18.8 ml (109.2 mmol, 4 éq) de N,N- 15 diisopropylamine puis 7.62 g (54.6 mmol, 2 éq) de chlorhydrate de méthylamino-acétate de méthyle. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 22 heures. Le milieu réactionnel est lavé trois fois avec une solution aqueuse à 1 M d'acide chlorhydrique. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée. Le résidu (30 g) est chromatographié sur gel de silice (colonne prépackée de 800 g, éluant heptane/acétate d'éthyle, 20 de 40 à 100% d'acétate d'éthyle, 200 ml/min). 5.85 g de [(2-hydroxy-3-nitro-benzoyl)-méthyl-amino]-acétate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile jaune. Rendement = 79.88 %. Etape 2: 25 [(3-Amino-2-hydroxy-benzoyl)-méthyl-aminokacétate de méthyle Une solution de 5.78 g (21.5 mmol, 1 éq) de [(2-hydroxy-3-nitro-benzoy1)-méthyl-amino]- acétate de méthyle dans 75 mL de méthanol en présence de 0.52 g (10% en masse) de Pd/C 10% est agité sous pression atmosphérique d'hydrogène pendant 2 heures et demie. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est évaporé. Le résidu (4.78 g) est chromatographié sur gel de silice (colonne prépackée de 300 g, éluant heptane/acétate d'éthyle, de 40 à 90% en acétate d'éthyle, 120 ml/min). 3.92 g de [(3-amino-2-hydroxy-benzoy1)-méthyl-amino]-acétate de méthyle sont obtenus sous forme d'un huile jaune. Rendement = 76%. Etape 3: [P-Hydroxy-3-(2-méthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino) -benzoylkméthyl-aminolacétate de méthyle Un mélange de 3.92 g (16.4 mmol, léq) de [(3-amino-2-hydroxy-benzoy1)-méthyl-amino]- acétate de méthyle et de 4.68 g (32.9 mmol, léq) de 3.4-diméthoxy-3-cyclobutène-1.2-dione est agité à température ambiante pendant 24 heures. Le solvant est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice (colonne prépackée de 200 g, éluant heptane/acétate d'éthyle 20/80 puis 0/100). 3.49 g de {[2-hydroxy-3-(2-méthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino)- benzoyfl-méthyl-amino}-acétate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc. Rendement = 61%. Etape 4: {12-Hydroxy-3-(2-{1(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1) -méthyll-amino}- 3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzoyll-méthyl-aminol-acétate de méthyle Un mélange de 371 mg (2.07 mmol, 1.2 éq) de C-(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(3-méthyl- oxetan-3-y1)-méthylamine (préparée dans l'EXEMPLE 50, étapes 1 à 4) et de 600 mg (1.7 mmol, 1 éq) de {[2-hydroxy-3-(2-méthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzoy1]- méthyl-amino}-acétate de méthyle dans 24 mL de méthanol est chauffé à 60°C pendant 16 heures. Le méthanol est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice, éluant dichlorométhane/acétate d'éthyle (75/25). La pâte obtenue est cristallisée dans l'éther diéthylique et l'heptane et séchée sous vide à 40°C. 660 mg de {[2-hydroxy-3-(2-{[(R)-(5- méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthyl]-amino} -3 ,4-dioxo-cyclobut-1- enylamino)-b enzoyl] -méthyl- amino } -acétate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide jaune pâle. Rendement = 76%. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.33 (s, 3H) ; 2.26 (s, 3H) ; 2.96 (se,3H) ; 3.67 (s,3H) ; 4.80 (se, 1H) ; 4.28 (d, j=6.2Hz, 2H) ; 4.29 (d, j=6.2Hz, 1H) ; 4.88 (d, j=6.2Hz, 1H) ; 4.65 (d, j=6.2Hz, 1H) ; 5.65 (d, j=9.8Hz, 1H) ; 6.06 (m, 1H) ; 6.26 (m, 1H) ; 6.85 (se,1H) ; 6.88-6.93 (m, 1H) ; 7.78 ( d, j=7.7Hz, 1H) ; 8.83 ( d, j=9.8Hz, 1H) ; 9.46 (s, 1H) ; 9.87 (se, 1H). EXEMPLE 52 : Préparation du 6-chloro-2-hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-{1(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(3- méthyl-oxetan-3-y1)-méthyll-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino) -benzamide Etape 1: 2,6-Dichloro-N,N-diméthyl-3-nitro-benzamide Une solution de 10.0 g (42.4 mmol, 1 éq) d'acide 2.6-dichloro-3-nitrobenzoïque dans 50 ml de chlorure de thionyle est chauffée à reflux pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est concentré et coévaporé avec du toluène. Le résidu est repris dans 35 ml de tétrahydrofuranne puis 48 ml d'une solution de diméthylamime dans le tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte. Après 20 minutes d'agitation à température ambiante, de l'eau est rajoutée ainsi que de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée. 11.36 g de 2,6-dichloro-N,N-diméthyl-3-nitro-benzamide sont obtenus sous forme d'une huile jaune. Rendement quantitatif. Etape 2: 6-Chloro-2-hydroxy-N,N-diméthyl-3-nitro-benzamideA une suspension de 7.16 g (179.01 mmol; 4.3 éq) d'hydrure de sodium dans 250 ml de tétrahydrofuranne refroidie à 0°C sont rajoutés 3.2 ml (177.6 mmol, 4.2 éq) d'eau et 11.04 g (41.96 mmol; 1.0 éq) de 2,6-dichloroN,N-diméthyl-3-nitro-benzamide (41.96 mmol; 1.00 eq.) en solution dans 130.00 ml de tétrahydrofuranne. Après 10 minutes, le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 19 heures. Le milieu réactionnel est hydrolysé avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N, séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée. Etape 4 Etape 1 Etape 2 Etape 3 HO NO2 NO2 NO2 Le résidu (11.82 g) est chromatographié sur gel de silice (colonne prépackée de 300 g, éluant heptane/acétate d'éthyle, de 40 à 80% en acétate d'éthyle, 150 ml/min). 6.10 g de 6-chloro-2- hydroxy-N,N-dimethy1-3-nitro-benzamide sont obtenus sous forme d'un solide jaune. Rendement = 59% Etape 3: 6-Chloro-3-(2-éthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-2-hydroxy-N, N-diméthyl- benzamide Une solution de 5.96 g (24.4 mmol, 1 éq) de 6-chloro-2-hydroxy-N,N-diméthyl-3-nitro- benzamide dans 100 mL de méthanol en présence de 0.58 g d'oxyde de platinium hydraté est agité sous pression atmosphérique d'hydrogène pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est concentré. La solution obtenue est ajoutée goutte à goutte sur 8.0 g (48.8 mmol, 2 éq) de 3.4-diéthoxy-3-cyclobutène-1.2-dione en solution dans 50 mL de méthanol. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 heures. Le solvant est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice (colonne prépackée de 300 g, éluant heptane/acétone, de 50 à 100% d'acétone). 4.42 g de 6-chloro-3-(2-éthoxy-3,4- dioxo-cyclobut-l-enylamino)-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide sont obtenus sous forme d'un solide beige. Rendement = 54% Etape 4: 6-Chloro-2-hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-{1(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)- (3-méthyl-oxetan-3- y1)-méthyll-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzamide Un mélange de 412 mg (2.27 mmol, 1.1 éq) de C-(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(3-méthyloxetan-3-y1)-méthylamine (préparée dans l'EXEMPLE 50, étapes 1 à 4) et de 700 mg (2.07 mmol, 1 éq) de 6-chloro-3-(2-éthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-2-hydroxy-N, Ndiméthyl-benzamide dans 45 mL de méthanol est agité à température ambiante pendant 3 jours. Le méthanol est évaporé et le résidu est repris avec de l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium 1M. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée. Le résidu (0.90 g) est chromatographié sur gel de silice (colonne prépackée de 80 g, éluant dichlorométhane/méthanol, de 0 à 10% en méthanol. 520 mg de 6-chloro-2-hydroxy-N,Ndiméthy1-3 -(2- { [(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthyl]-amino} -3,4- dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzamide sont obtenus sous forme d'un solide ocre. Rendement = 53%. Tf = 165-167°C. RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.31 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 4.28 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.55-4.58 (m, 1H), 4.64 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 6.85-7.05 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 8.75-8.90 (m, 1H), 9.35-9.60 (m, 1H), 9.90-10.30 (m, 1H) EXEMPLE 53 : Préparation du 3-14-chloro-2-hydroxy-3-(4-méthyl-pipérazine-l-sulfony1)-phénylaminol4-{e) -(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1) -méthyll-aminol-cyclobut-3-ene-1,2- dione Etape 3 Etape 4 HN N- Etape 1 \-/ Etape 1 : 2-tert-Buty1-6-chloro-7-(4-méthyl-pipérazine-l-sulfony1)-benzooxazole 1.62 ml (11.68 mmol; 1.2 éq) de triéthylamine suivis de 1.20 ml (10.71 mmol; 1.1 éq) de 1-méthylpipérazine sont ajoutés sur une solution de 3.0 g (9.73 mmol; 1.0 éq) de chlorure de 2-tert-buty1-6-chloro-benzooxazole-7-sulfonyle dans 45 ml de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures. De l'eau est rajoutée et le mileu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. 3.57 g de 2-tert-butyl-6-chloro-7-(4-méthyl- pipérazine-1-sulfonyl)-benzooxazole sont obtenus sous forme d'une mousse collante brune. Rendement = 98% Etape 2 : 6-Amino-3-chloro-2-(4-méthyl-pipérazine-l-sulfony1)-phénol 4.27 ml (0.08 mol; 1.20 V) d'acide sulfurique dilué dans 4.3 ml d'eau sont ajoutés goutte à goutte sur 3.56 g de 2-tert-buty1-6-chloro-7-(4-méthyl-pipérazine-1-sulfony1)-benzooxazole (0.01 mol; 1.0 éq) en solution dans 15 ml de 1,4-dioxanne. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 6 heures et demie. Le milieu réactionnel est concentré et de la soude 1N est ajoutés (jusqu'à pH 7). La solution est extraite au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice, éluant acétate d'éthyle/dichlorométhane 95/5. 2.0 g de 6- amino-3-chloro-2-(4-méthyl-pipérazine-l-sulfony1)-phénol sont obtenus sous forme d'une épaisse huile brune. Rendement = 68%. Etape 3 : 3-14-Chloro-2-hydroxy-3-(4-méthyl-pipérazine-l-sulfony1) -phénylaminol-4-éthoxycyclobut-3-ène-1,2-dione Un mélange de 1.98 g (6.5 mmol, 1 éq) de 6-amino-3-chloro-2-(4-méthyl-pipérazine-lsulfony1)-phénol et de 2.20 g (48.8 mmol, 2 éq) de 3.4-diéthoxy-3-cyclobutène-1.2-dione en solution dans 20 mL d'éthanol. Le milieu réactionnel est chauffé à 50°C pendant 16 heures. L'insoluble est filtré, lavé à l'éthanol et séché sous vide à 45°C. 2.05 g de 3-[4-chloro-2- hydroxy-3-(4-méthyl-pipérazine-l-sulfony1)-phénylamino] -4-éthoxy-cyclobut-3-ène-1,2- dione sont obtenus sous forme d'un solide jaune. Rendement = 74% Etape 4 : 3-14-Chloro-2-hydroxy-3-(4-méthyl-pipérazine-l-sulfony1) -phénylaminol-4-WR)-(5- méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthyll-aminol-cyclobut-3-ène-1, 2-dione Un mélange de 250 mg (1.4 mmol, 1.2 éq) de C-(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(3-méthyloxetan-3-y1)-méthylamine (préparée dans l'EXEMPLE 50, étapes 1 à 4) et de 500 mg (1.16 mmol, 1 éq) de 3-[4-chloro-2-hydroxy-3-(4-méthyl-pipérazine-l-sulfony1)-phénylamino]-4- éthoxy-cyclobut-3-ène-1,2-dione dans 20 mL de méthanol est chauffé à 50°C pendant 16 heures. Le méthanol est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice élue au dichlorométhane/méthanol (98/2). Le résidu est lavé avec une solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium 1M. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et évaporée. 450 mg de 3-[4-chloro-2-hydroxy-3-(4-méthyl-pipérazine-1- sulfony1)-phényl amino] -4- { [(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthyl]- amino} -cyclobut-3-ène-1,2-dione sont obtenus sous forme d'un solide jaune sombre. Rendement = 68%. RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz) :1.31 (s, 3H) ; 2.26 (s, 3H) ; 2.42 (se, 3H) ; 2.70 (se, 4H) ; 3.37 (se, 4H) ; 4.28 (d, j=6.1Hz, 1H) ; 4.29 (d, j=6.1Hz, 1H) ; 4.57 (d, j=6.2Hz, 1H) ; 4.65 (d, j=6.2Hz, 1H) ; 5.62 (d, j=9.7Hz, 1H) ;6.06 (m, 1H) ; 6.24 (m, 1H) ; 6.70 (se, 1H) ; 7.85 ( d, j=8.5Hz, 1H) ; 8.97 ( d, j=9.8Hz, 1H) ; 9.60 (s, 1H) ; 10.00 (se, 1H). TESTS BIOLOGIQUES EXEMPLE 54 : Affinité in vitro L'affinité In Vitro des composés de la présente invention pour les récepteurs CXCR1 et CXCR2 est déterminée sur un test fonctionnel de type recrutement de la 13-arrestine après activation du récepteur. Il a été démontré que l'activation par CXCL8 du récepteur CXCR2 dans les cellules de la lignée PathHunter HEK293-CXCR2 ou du récepteur CXCR1 dans les cellules de la lignée U2OS h CXCR1 13-arrestine conduit au recrutement de la P-arrestine (Richardson et al. 2003 Role of the cytoplasmic tails of CXCR1 and CXCR2 in mediating leukocyte migration, activation, and regulation. J. Immunol. 170 : 2904.- 2911.) Pour évalauer l'interaction directe du récepteur CXCR2 ou CXCR1 avec la P-arrestine 2, un test de recrutement P-arrestine 2 pour CXCR2 ou CXCR1 basée sur la complémentation de l'enzyme J3-galactosidase (Olson KR, Eglen RM. Beta galactosidase complementation: a cell- based luminescent assay platform for drug discovery. Assay Drug Dey Technol. 2007 Feb; 5(1) ; 137-44), tel qu'établi par DiscoveRx Corporation a été utilisé. La stimulation de ces deux lignées cellulaires avec CXCL8 (10 nM) induit le recrutement de la P-arrestine 2, comme indiqué par une augmentation significative du facteur d'induction. Tous les antagonistes CXCR2 sont testés de manière dose-depente et la concentration correspondant à 50% d'inhibition de la réponse est déterminée (IC50 = concentration de demi inhibition). Assay Recrutement P-arrestines : Les cellules « PathHunter HEK293-CXC ft2» ou « U2OS hCXCRI b-arrestine » (DiscoveRx Corporation) ont été ensemencées une nuit à 10 000 cellules / puits (384 puits format) dans 20 pl de milieu Opti MEM L Une préincubation avec l'antagoniste ou le véhicule de 30 min à 37 ° C et 5% de CO2 a été suivie par 60 minutes de stimulation par CXCL8 à 37 ° C et 5% de CO2. Les cellules ont ensuite été placées à température ambiante pendant 30 minutes. Le réactif de détection PathHunter (DiscoveRx Corporation) a été ajouté. Après une incubation de 60 min à température ambiante, la 3-galactosidase induite par la luminescence lors de l'interaction 3-arrestine-CXCR2 a été mesurée pour 0,3 s dans un Envision 2102 Multilabel Reader (PerkinElmer Life and Analytical Sciences). Les données sont analysées par une procédure de courbe non linéaire utilisant le logiciel d'exploitation XLFit4 (IDBS) et les IC50 sont déterminées. Composé CXCR1 (nM) CXCR2 (nM) (Exemple n°) 38 322 25 48 566 26 22 117 31 37a 827 32 0 8 604 37 9 666 60 50 312 72 25 3899 96 7 2412 100 12 9999 100 1 34 1611 106 3 1150 106 35 3031 146 36 1706 198 37b 7685 207 27 1541 244 2 21 1442 257 14 1300 262 2 1595 272 42 9999 311 20 6621 335 2620 341 3 30 2245 349 19 4957 394 29 9999 433 28 5541 475 40 5225 502 11 6510 549 4 15 3171 626 31 3533 716 49 7386 733 (énantiomère S) 33 9999 962 39 9999 1035 6 2841 1088 5 51 650 72 52 897 373 53 115 30 EXEMPLE 55 : Polypharmacologie : « profiling réceptoriel » Mesure rin fl c l ins.,r sur : Les expériences sont réalisées sur la plateforme FLIPR TETRA R de Molecular Devices. Après une lecture du niveau basal, les composés sont ajoutés aux cellules exprimant le récepteur aux chimiokines d'intérêt et l'activité agoniste est lue à 10 secondes. Après une incubation supplémentaire de 10 minutes, les cellules sont activées, avec une concentration équivalente à l'AC80, par un agoniste de référence afin de détecter si ce composé présente une activité antagoniste. Chaque lignée cellulaire exprimant un récepteur aux chimiokines a été établie sur la base de cellule Chem-1 exprimant de manière stable la forme recombinante du récepteur aux chimiokines ainsi qu'une protéine G associée, dans le but de coupler le récepteur à la voie de signalisation du calcium. 6 21 recepeturs appartenant à la famille des récepteurs aux chémokines (CCRs et CXCRs) sont analysés. Tous les antagonistes CXCR2 sont testés de manière dose-depente et la concentration correspondant à 50% d'hinibition de la réponse est déterminée (IC50). EXEMPLE 56 : Constante de dissociation La détermination des constantes de demi-dissociation des antagonistes CXCR2 est basée sur le modèle InVitro de recrutement de la 13-Arrestin précédemment décrit : les cellules « PathHunter HEK293-CXCR2 » (DiscoveRx Corporation) sont ensemencées une nuit à 20 000 cellules/puits (au format 96 puits) dans 100µL/puits de milieu de culture OptiMEM-1% SVF. Une préincubation avec l'antagoniste ou le véhicule est réalisée pendant 1 heure à 37°C-5% CO2. Les cellules sont ensuite lavées 3 fois avec 100µL/puits de milieu OptiMEM-1% SVF puis une incubation variable (Oh-0.5h-6h-12h-24h) des cellules à 37°C-5% CO2 est réalisée. Les cellules sont ensuite stimulées par 4nM de CXCL8 à 37°C-5% CO2 pendant 1h30. Le réactif de détection PathHunter (DiscoveRx Corporation) est ajouté à raison de 50µL/puits. Après une incubation de 60 minutes à température ambiante, la luminescence émise, par l'hydrolyse du substrat par la P-galactosidase complémentée lors de l'interaction f3-ArrestinCXCR2, est mesurée pendant 0,3 secondes/puits avec un Envision Multilabel Reader (PerkinElmer Life and Analytical Sciences). Les données sont analysées par une procédure de courbe non linéaire utilisant le logiciel d'exploitation XLFit4 (IDBS) et les IC50 sont déterminées. Le temps de demi-dissociation est déterminé sur une régression de type y=(A*(1-exp(((-1)*B)*x))) (où x=temps et y=luminescence normalisée) à concentration saturante en antagoniste. Résultats : Les molécules décrites dans la présente invention sont comparées à la molécule SCH5217123 (décrite pour avoir une dissociation pseudo-irréversible) (Pharmacological Characterization of Sch527123, a Potent Allosteric CXCR1/CXCR2 Antagonist. JPET 322:477-485, 2007). EXEMPLE 57 : A/ Stabilités métaboliques en microsomes hépatiques Des microsomes hépatiques (Becton Dickinson) sont incubés à une concentration de protéine de 0.5 mg/mL dans le milieu réactionnel. 7 Le milieu réactionnel des microsomes est composé de tampon Phosphate pH : 7.4 à 100 mM, de MgC12 à 100 mM. (50/50), d'un système de génération d'ATP composé d'un mélange de Nicotinamide Adénine Di-Phosphate (NADP) et de Glucose-6-Phosphate (G6P) à 1 mg/mL. de Glucose-6-Phosphate Deshydrogénase (G6PDH) à 4 U/mL. Les composés sont testés à 1 1.1M (DMSO 0.1%) Les prélèvements de milieu d'incubation après ajout des microsomes sont réalisés aux temps 5, 10, 15, 30 et 60 minutes. A chaque temps, la réaction métabolique est stoppée par ajout de méthanol (1 volume milieu incubation/3 volumes de méthanol). La disparition du produit parent est mesurée par analyse LC/MS/MS. Le temps pour lequel 50% de produit parent a disparu (T1/2) est calculé à partir de la cinétique de disparition du produit parent en fonction du temps. B/ Stabilités métaboliques en hépatocytes. Les Hépatocytes humains sont fournis par Biopredic en plaque 24 puits. Après 48 h d'adaptation en culture, les hépatocytes sont placés dans un milieu de traitement contenant 0.1% Sérum Albumine Bovine et les composés sont testés à 1 1.1M (DMSO de 0.1%) Les prélèvements de milieu d'incubation après ajout du composé à tester sont réalisés aux temps t=0, 1, 2, 4, 6 et 24 heures. A chaque temps, la réaction métabolique est stoppée par ajout de méthanol (1 volume milieu incubation/3 volumes de méthanol). La disparition du produit parent est mesurée par analyse LC/MS/MS. Le temps pour lequel 50% (T1/2) de produit parent a disparu est calculé à partir de la cinétique de disparition du produit parent en fonction du temps.25 REVENDICATIONS1. Composé di-substitués de la diamino-3,4- cyclobutène-3-dione-1,2 répondant à la formule générale (I) suivante: N N R2 H H R1 (I) ou un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptable, dans laquelle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle, R2 représente un cycle à quatre atomes choisi parmi les structures (1) et (2) suivantes: X R5 j X R5 j 1 (1) (2) dans lesquelles R5 et X ont la signification donnée ci-après, R3 représente un cycle aromatique ou heteroaromatique sélectionné dans le groupe constitué par les cycles répondant aux formules (a) à (o) suivantes : R3 R49 (d) (e) (\( R7 R7 R7 (a) R7 R7 R7 R7 R7 R7 R7 R7 (f) (g) (h) N N R7 / I R7 / I R7 N-N R7 (i) (k) R7 R7 R7 R7 (n) (o) dans lesquelles R7, R7a, Y et Z ont la signification donnée ci-après. R7 peut être présent plusieurs fois sur un cycle, et au maximum, autant de fois qu'il y a d'atomes substituables. Les significations de chaque substituent R7 peuvent être identiques ou différentes. R4 représente un cycle aromatique ou heteroaromatique sélectionné dans le groupe constitué par les cycles répondant aux formules (p) à (z) et (aa) à (ak) suivantes :0 R11 R11 R10 R12 R10 R12 R10 R14 N -NN N-N. 1.1 . . \ , H H R13 R13 (p) (q) (r) R10 N R9,f N-N\H (s) R15 0 N R10 R9// R11 R15 R10 R12 R10 N 0 \// R9 R9 R11 R12 R10 R14 R8 (t) 0 R1 0 R12 R9 OH (x) R13 R15 R9 (ab) OH (u) R10 N N R9/ OH (Y) R15 R13 R9 R8 (a c) OH (y) R1ON R12 Il N OH (z) OH (w) R15 )N\I )\1 R9 (aa) R10 R15 R9 R8 R9 R8 (ae) (af) R8 R8 R11 R9 R8 (ad) R11 R1 OR12 R15 0 (ag) R11 R11 R1 OR12 R12 N N R9 OH OH (ah) (ai) R11 R11 R12 R12 I I R15 O OH (aj) (a k) dans lesquelles R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 et R15 ont la signification donnée ci-après, R5 représente un atome d'hydrogène, un fluor, un radical alkyle comportant de 1 à 5 atomes de carbones inclus ou un radical alkyle fluoré ou perfluoré comportant de 1 à 5 atomes de carbones, 10 R6 représente un atome d'hydrogène, un radical -COOtBu ou un radical -COOBn,1 R7 représente un radical R16, un halogène, -CF3, -COR16, -0R16, -NR16R17, -NO2, -CN, - SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 ou -CO2R16, R7a représente un hydrogène ou bien un alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbones, R8 représente un hydrogène, -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR160H, -NR16R17, -SO3H, - OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, - NHSO2NR16R17, -CO2R16, un pyrrole, un imidazole, un triazole ou un tetrazole, R9, R10, R11 et R12 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un hydrogène, un halogène, un alkyle, un alkoxy, -CF3, -OCF3, -OH, NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, COR16 ou -CO2R16, De plus, lorsque deux des radicaux R9, R10, R11 et R12 se trouvent en position ortho sur un cycle aromatique ou heteroaromatique sélectionné dans le groupe constitué par les cycles répondant aux formules (p) à (z) et (aa) à (ak) ci-dessus, alors ils peuvent former un cycle aryle, heteroaryle, cycloalkyle ou heterocycloalkyle, R13 et R14 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un hydrogène, un halogène, un alkyle, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NHSO2NR16R17, -NR16R17, -NR16CONR16R17, -NR16COR17, - NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 ou -CO2R16, R15 représente un hydrogène, -OH, -SO2R16, -COR16, -CO2R16, un aryle, un heteroaryle, un arylalkyle, un heteroarylalkyle, un alkyle, un cycloalkyle ou encore un cycloalkylalkyle, R16 et R17 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe 30 constitué par un hydrogène, un aryle, un heteroaryle, un arylalkyle, un heteroarylalkyle, un alkyle, un cycloalkyle ou un cycloalkylalkyle, ou encore R16 et R17 peuvent être liés entre eux lorsqu'ils sont portés par un même atome d'azote de façon à former un hétérocycle ayant entre 3 et 7 chainons et comportant un ou deux 15 20 252 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène , le soufre et l'azote en plus de l'atome d'azote auxquels ils sont rattachés. X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote substitué par un radical R6, Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote substitué par un radical R15, et Z représente un atome de carbone ou un atome d'azote. 2. Composé selon la revendication 1, répondant à la formule générale (I): N N R2 H H R1 (I) ou un de ses sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptable, dans laquelle les substituants R1, R2, R3 et R4 sont tels que : R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un cycle à quatre atomes répondant à la structure (2) suivante: X R5 (2) dans laquelle R5 et X ont la signification donnée ci-après, R3 R4 20 25 R3 représente un cycle aromatique ou heteroaromatique sélectionné dans le groupe constitué par les cycles répondant aux formules (a), (b) et (d) suivantes :3 R7 R7 (a) (d) dans lesquelles R7, R7a, Y et Z ont la signification donnée ci-après. R7 peut être présent plusieurs fois sur un cycle, et au maximum, autant de fois qu'il y a d'atomes substituables. Les significations de chaque substituent R7 peuvent être identiques ou différentes. R4 représente un cycle aromatique ou heteroaromatique sélectionné dans le groupe constitué par les cycles répondant aux formules (p), (q), (t), (z), (ad), (ag) et (ah) suivantes : R11 R12 R10 R9 R11 R8 (t) R10 R13 (q) R10 N R12 N/ OH (z) R11 R10 \R12 R15 N 0 OH (ag) (ah) R11 (ad) R11 R12 R10 dans lesquelles R8, R9, R10, R11, R12, R13 et R15 ont la signification donnée ci-après, R5 représente un atome d'hydrogène, un fluor, un radical alkyle comportant de 1 à 5 atomes de carbones inclus ou un radical alkyle fluoré ou perfluoré comportant de 1 à 5 atomes de 15 carbones, R6 représente un atome d'hydrogène, un radical -COOtBu ou un radical -COOBn,4 R7 représente un radical R16, un halogène, -CF3, -COR16, -0R16, -NR16R17, -NO2, -CN, - SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 ou -CO2R16, R7a représente un hydrogène ou bien un alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbones, R8 représente un hydrogène, -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR160H, -NR16R17, -S 03H, - OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, - NHSO2NR16R17, -CO2R16, un pyrrole, un imidazole, un triazole ou un tetrazole, R9, R10, R11 et R12 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un hydrogène, un halogène, un alkyle, un alkoxy, -CF3, -OCF3, -OH, - NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, COR16 ou -CO2R16, De plus, lorsque deux des radicaux R9, R10, R11 et R12 se trouvent en position ortho sur un cycle aromatique ou heteroaromatique sélectionné dans le groupe constitué par les cycles répondant aux formules (p), (q), (t), (z), (ad), (ag) et (ah) ci-dessus, alors ils peuvent former un cycle aryle, heteroaryle, cycloalkyle ou heterocycloalkyle, R13 est choisi dans le groupe constitué par un hydrogène, un halogène, un alkyle, -CF3, - OCF3, -OH, -SH, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NHSO2NR16R17, -NR16R17, - NR16CONR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 ou -CO2R16, R15 représente un hydrogène, -OH, -SO2R16, -COR16, -CO2R16, un aryle, un heteroaryle, un arylalkyle, un heteroarylalkyle, un alkyle, un cycloalkyle ou encore un cycloalkylalkyle, R16 et R17 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un hydrogène, un aryle, un heteroaryle, un arylalkyle, un heteroarylalkyle, un alkyle, un cycloalkyle ou un cycloalkylalkyle, ou encore R16 et R17 peuvent être liés entre eux lorsqu'ils sont portés par un même atome d'azote de façon à former un hétérocycle ayant entre 3 et 7 chainons et comportant un ou deux hétéroatomes choisis parmi l'oxygène , le soufre et l'azote en plus de l'atome d'azote auxquels ils sont rattachés.5 X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote substitué par un radical R6, Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote substitué par un radical R15, et Z représente un atome de carbone ou un atome d'azote. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, répondant à la formule générale (I): R3 R4 N N R2 H H R1 (I) ou un de ses sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptable, dans laquelle les substituants R1, R2, R3 et R4 sont tels que : R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un cycle à quatre atomes répondant à la structure (2) suivante: X R5 (2) dans laquelle R5 et X ont la signification donnée ci-après, R3 représente un cycle heteroaromatique répondant à la formule (d) suivante :6 Y / \\ ii R7 z (d) dans lesquelles R7, Y et Z ont la signification donnée ci-après. R7 peut être présent plusieurs fois sur un cycle, et au maximum, autant de fois qu'il y a d'atomes substituables. Les significations de chaque substituent R7 peuvent être identiques ou différentes. R4 représente un cycle aromatique ou heteroaromatique sélectionné dans le groupe constitué par les cycles répondant aux formules (p), (q), (t), (z), (ad), (ag) et (ah) suivantes : R11 R10 R12 R11 R10 R12 R9 R8 (t) R10 N R12 N/ OH (z) R15 N1 N 0 OH (ag) (ah) R11 R11 R10/ R12 (ad) R11 R12 R10 dans lesquelles R8, R9, R10, R11, R12, R13 et R15 ont la signification donnée ci-après, R5 représente un atome d'hydrogène, un fluor, un radical alkyle comportant de 1 à 5 atomes de carbones inclus ou un radical alkyle fluoré ou perfluoré comportant de 1 à 5 atomes de 15 carbones, R6 représente un atome d'hydrogène, un radical -COOtBu ou un radical -COOBn, R7 représente un radical R16, un halogène, -CF3, -COR16, -0R16, -NR16R17, -NO2, -CN, 20 SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 ou -CO2R16,7 R8 représente un hydrogène, -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR160H, -NR16R17, -S 03H, - OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, - NHSO2NR16R17, -CO2R16, un pyrrole, un imidazole, un triazole ou un tetrazole, R9, R10, R11 et R12 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un hydrogène, un halogène, un alkyle, un alkoxy, -CF3, -OCF3, -OH, NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, COR16 ou -CO2R16, De plus, lorsque deux des radicaux R9, R10, R11 et R12 se trouvent en position ortho sur un cycle aromatique ou heteroaromatique sélectionné dans le groupe constitué par les cycles répondant aux formules (p), (q), (t), (z), (ad), (ag) et (ah) ci-dessus, alors ils peuvent former un cycle aryle, heteroaryle, cycloalkyle ou heterocycloalkyle, R13 est choisi dans le groupe constitué par un hydrogène, un halogène, un alkyle, -CF3, - OCF3, -OH, -SH, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NHSO2NR16R17, -NR16R17, - NR16CONR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 ou -CO2R16, 20 R15 représente un hydrogène, -OH, -SO2R16, -COR16, -CO2R16, un aryle, un heteroaryle, un arylalkyle, un heteroarylalkyle, un alkyle, un cycloalkyle ou encore un cycloalkylalkyle, R16 et R17 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un hydrogène, un aryle, un heteroaryle, un arylalkyle, un heteroarylalkyle, un 25 alkyle, un cycloalkyle ou un cycloalkylalkyle, ou encore R16 et R17 peuvent être liés entre eux lorsqu'ils sont portés par un même atome d'azote de façon à former un hétérocycle ayant entre 3 et 7 chainons et comportant un ou deux hétéroatomes choisis parmi l'oxygène , le soufre et l'azote en plus de l'atome d'azote 30 auxquels ils sont rattachés. X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote substitué par un radical R6, 10 158 Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote substitué par un radical R15, et Z représente un atome de carbone ou un atome d'azote. 4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, répondant à la formule générale (I): N N R2 H H R1 (I) ou un de ses sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptable, dans laquelle les substituants R1, R2, R3 et R4 sont tels que : R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un cycle à quatre atomes répondant à la structure (2) suivante: X R5 J (2) dans laquelle R5 et X ont la signification donnée ci-après, R3 représente un cycle heteroaromatique répondant à la formule (d) suivante : R7 R3 R4 (d)9 dans lesquelles R7, Y et Z ont la signification donnée ci-après. R7 peut être présent plusieurs fois sur un cycle, et au maximum, autant de fois qu'il y a d'atomes substituables. Les significations de chaque substituent R7 peuvent être identiques ou différentes. R4 représente un cycle aromatique répondant à la formule (t) suivante : R11 R10 R12 R9 R8 (t) dans lesquelles R8, R9, R10, R11 et R12 ont la signification donnée ci-après, R5 représente un atome d'hydrogène, un fluor, un radical alkyle comportant de 1 à 5 atomes de carbones inclus ou un radical alkyle fluoré ou perfluoré comportant de 1 à 5 atomes de carbones, R6 représente un atome d'hydrogène, un radical -COOtBu ou un radical -COOBn, R7 représente un radical R16, un halogène, -CF3, -COR16, -0R16, -NR16R17, -NO2, -CN, - SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 ou -CO2R16, R8 représente un hydrogène, -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR160H, -NR16R17, -S 03H, 20 OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, - NHSO2NR16R17, -CO2R16, un pyrrole, un imidazole, un triazole ou un tetrazole, R9, R10, R11 et R12 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un hydrogène, un halogène, un alkyle, un alkoxy, -CF3, -OCF3, -OH, 25 NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, - COR16 ou -CO2R16, De plus, lorsque deux des radicaux R9, R10, R11 et R12 se trouvent en position ortho sur le cycle aromatique (t), alors ils peuvent former un cycle aryle, heteroaryle, cycloalkyle ou 30 heterocycloalkyle,0 X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote substitué par un radical R6, Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote substitué par un radical R15, et Z représente un atome de carbone ou un atome d'azote. 5. Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable duduit composé selon la revendication 1 en association avec un solvant ou un support pharmaceutiquement acceptable. 6. Composé selon la revendication 1 ou composition pharmaceutique selon la revendication 5 pour son utilisation en tant que médicament. 7. Composé selon la revendication 1 ou composition pharmaceutique selon la revendication 5 pour son utilisation dans le traitement de maladies médiées par les a-chimiokines. 8. Composé ou composition pharmaceutique selon la revendication 7 pour son utilisation dans le traitement de maladies du groupe comprenant les dermatoses neutrophiliques, notamment le psoriasis, les dermatites atopiques, l'acné, la rosacée, l'asthme, les maladies pulmonaire obstructives chroniques, les maladies respiratoires des adultes, l'arthrite, les maladies intestinales inflammatoires, la maladie de Crohn, le rejet de greffe, la mucoviscidose et les cancers cutanés. 9. Composé ou composition pharmaceutique selon la revendication 7 pour son utilisation dans le traitement de maladies dermatologiques telles que les dermatoses neutrophiliques, notamment le psoriasis, les dermatites atopiques, l'acné et la rosacée. 10. Composé selon la revendication 1 choisi dans la liste comprenant: 1/ 2-hy droxy-N,N-dim éthy1-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]- amino} -3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzamide1 2/ 3 -(2- { [(3 -F luorométhyl-ox etan-3 -y1)-(5 -m éthyl-furan-2-y1)-méthyl ] -ami no1-3 ,4-dioxo- cyclobut-1 -enyl ami no)-2-hy droxy-N,N-di m éthyl-b enzami de 3/ 3 -(2- { [(3 -Ethyl-oxetan-3 -y1)-(5 -méthyl-furan-2 -y1)-m éthyl -amino}-3,4-dioxo-cy cl obut-1 - enyl-ami no)-2-hy droxy-N,N-di m éthyl-b enzami de 4/ acide 2-hy droxy-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-aminoI-3,4- dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzoïque 5/ 3 - [2-hy droxy-3 -((R)-3 -hy droxy-pyrrol i di ne-1 -carb ony1)-phényl ami no] -4- { [(5 -méthyl- furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl] -amino 1-cyclobut-3 -ène-1,2-di one 6/ 3-[2-hydroxy-3-((S)-3-hydroxy-pyrrolidine-1-carbonyl)-phenylamino]-4-{[ (5-méthyl- furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl] -amino 1-cyclobut-3 -ène-1,2-di one 7/ (R)-1- [2-hy droxy-3 -(2- { [(5 -méthyl-furan-2-y1)-(3 -m éthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl -aminoI- 3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzoy1]-pyrrolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester 8/ (R)-1- [2-Hy droxy-3 -(2- { [(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthyl]- amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzoy1]-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle 9/ (S)-1- [2-Hy droxy-3 -(2- { [(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthyl]- amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzoy1]-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle 10/ acide (R)- 1 - [2 - hy droxy- 3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthyl]- amino}-3,4-dioxocyclobut-l-enylamino)-benzoyl] -pyrroli dine-2-carb oxyli que 11/ 3 - [2-hy droxy-3 -(1 -hy droxy-ethyl)-phenyl ami no] -4- { [(5 -méthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl- oxetan-3 -y1)-m éthyl -aminoI-cy clobut-3 -ène-1,2-dio ne 12/ 3 -(2-hy droxy-3 sobutyryl-phenyl ami no)-4- { [(5 -méthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 - y1)-méthyl ] -ami noI-cy clobut-3 -ène-1,2-di one 13/ 3 -(4-hy droxy-2-m éthy1-3 -oxo-2,3 -dihy dro-1H-i so indo1-5 -yl ami no)-4- { [(5 -méthyl-furan2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-méthyl ] -ami noI-cy cl obut-3 -ène-1,2-di one 14/ 3 - [2-hy droxy-3 -(pyrrol i di ne-1 -carb ony1)-phenyl ami no] -4- { [(5 -méthyl-furan-2-y1)-(3 - m éthyl-ox etan-3 -y1)-méthyl ] -ami noI-cy clobut-3 -ène-1,2-dione 15/ 3 42-hydroxy-3 -(morpholine-4-carb ony1)-phenyl amino] -4- { [(5 -méthyl-furan-2-y1)-(3 - m éthyl-ox etan-3 -y1)-méthyl ] -ami noI-cy clobut-3 -ène-1,2-dione 16/ 3 -(4-hy droxy-pyrimi di n-5 -yl ami no)-4- { [(5 -m éthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)- m éthyl -aminoI-cy clobut-3 -ène-1,2-di one 17/ 3- { [(5 -méthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl -amino1-4-(1 -méthy1-2-oxo- 1,2-dihy dro-quino lin-3 -yl ami no)-cy clobut-3 -ène-1,2-di one 18/ 3- { [(5 -méthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl -aminoI-4-(6-méthy1-2-oxo- 2H-pyran-3 -yl ami no)-cyclobut-3 -ène-1,2-di one2 19/ 3- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-aminoI-4- (1-méthy1-2-oxo- 1,2-dihydro-pyridin-3-ylamino)-cyclobut-3-ène-1,2-dione 20/ 3 -(2-hy droxy-py ridin-3 -ylamino)-4- { [(5-m éthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)- m éthyl] -aminoI-cy clobut-3 -ène-1,2-dione 21/ 2-hy droxy-N,N-dim éthy1-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3 -m éthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl] - amino 1 -3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzènesulfonamide 22/ 2-Hy droxy-N,N-dim éthy1-3 -(2- { [(R)-(5-m éthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)- méthy1]-amino 1 -3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzènesulfonamide 23/ 3 -(3H-b enzotri azol-4-ylamino)-4- { [(5-m éthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)- méthy1]-aminoI-cyclobut-3-ène-1,2-dione 24/ 3- { [(5-Méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3 -y1)-méthy1]-aminoI-4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzooxazol-7-ylamino) -cyclobut-3-ène-1,2-dione 25/ 3 -hy droxy-4-(2- { [(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthyl]-amino}-3,4- dioxcyclobut-l-enylamino)-thiophene-2-carboxylate de diméthylamide 26/ 34 [2-(3-Diméthylcarbamoy1-2-hydroxy-phenylamino)-3 ,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino]- (5-méthyl-furan-2-y1)-m éthy1]-3 -m éthyl-azetidine-l-carb oxyl ate de tert-butyle 27/ 3 -(2- { [(4,5-diméthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-méthyl] -amino}-3,4-dioxo- cyclobut-l-enylamino)-2-hy droxy-N,N-dim éthyl-b enzami de 28/ 3 -(2- { [(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-(3 -méthoxy-pheny1)-méthyl] -amino1-3 ,4-dioxo-cyclobut20 1-enylamino)-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide 29/ 3 -(2- { [(3-méthyl-oxetan-3-y1)-(4-méthoxy-pheny1)-méthyl]-aminoI-3, 4-dioxo-cyclobutl-enylamino)-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide 30/ 3 -(2- { [b enzo [1,3 ] di oxo1-5-y1-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-méthy1]-amino}-3 ,4-dioxo-cyclobut -1-enyl amino)-2-hy droxy-N,N-dim éthyl-b enz ami de 25 31/ 34343 -hydroxy-pyrrolidine-1-carb ony1)-phénylamino]-4- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3- méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-aminoI-cyclobut-3-ène-1,2-dione 32/ 1- [3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-amino}-3,4-dioxo- cyclobut-1-enylamino)-benzoyl] -piperidine-2-carboxylate de méthyle 33/ 1-[3 -(2- { [(5-Méthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-méthyl] -amino}-3,4-dioxo- 30 cyclobut-l-enylamino)-b enzoyl] -pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle 34/ 2-hy droxy-N,N-dim éthy1-3 -(2- { [(3 -méthyl- oxetan-3 -y1)-thiop hen-2-yl-m éthyl] -aminoI3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzami de 35/ 2-hy droxy-N,N-dim éthy1-3 -(2- { [(3-méthyl-oxetan-3-y1)-(5-méthyl-thiophen-2-y1)- méthy1]-amino 1 -3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzamide3 36/ 3 -(2- { [furan-2-y1-(3 -méthyl-ox etan-3 -y1)-m éthyl] -amino1-3 ,4-dioxo-cy cl obut-1 enyl amino)-2-hy droxy-N,N-di m éthyl-b enzami de 37a/ 2-hy droxy-N,N-di m éthy1-3 -(2- { [(4-méthyl-furan-2-y1)-(3 -m éthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl] - amino 1 -3 ,4-dioxo-cyclobut-1 -enylamino)-b enzami de 37b/ 2-Hydroxy-N,N-di m éthy1-3 -(2- { [(3 -méthyl-furan-2-y1)-(3 -m éthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl] - amino 1 -3 ,4-dioxo-cyclobut-1 -enylamino)-b enzami de 38/ 2-hy droxy-N,N-di m éthy1-3 -(2- { [(4-i sopropyl-furan-2-y1)-(3 -m éthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl] - amino 1 -3 ,4-dioxo-cyclobut-1 -enylamino)-b enzami de 39/ 3 -(2-hy droxy-6-m éthoxy-pyri di n-3 -yl ami no)-4 - { [(5 -méthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan- 3 -y1)-m éthyl] -aminoI-cy clobut-3 -ène-1,2-di one 40/ 3 -(6-chl oro-2-hy droxy-pyri di n-3 -yl amino)-4- { [(5 -méthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 - y1)-méthyl] -ami noI-cy clobut-3 -ène-1,2-di one 41/ 3- { [(5-Méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3 -y1)-méthy1]-amino}-4-(2-oxo-2,3-dihydro1H-benzoimidazol-4-ylamino) -cyclobut-3-ène-1,2-dione 42/ 2-hy droxy-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-amino}-3,4- dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzonitrile 43/ (R)-1- [3 -(2- { [(5 -méthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-méthyl] -ami no}-3,4-dioxo- cyclobut-1 -enyl ami no)-b enzène sul fo nyl] -pyrrol i di ne-2-carb oxyl ate de méthyle 44/ (S)-1 - [4-chl oro-3 -(2- { [(5-m éthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl] -amino}-3,4- dioxo-cyclobut-1-enylamino)-benzènesulfonyfl-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle 45/ (S)-1-[2,6-Difluoro-3-(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-amino 1 - 3 ,4-dioxo-cyclobut-1 -enylamino)-b enzoyl] -pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle 46/ (S)-1 - [2-chl oro-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthy1]-amino}-3,4- dioxo-cyclobut-1-enylamino)-benzoy1]-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle 47/ (R)-1- [2-hy droxy-3 -(2- { [(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(3 -m éthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl] - amino 1 -3 ,4-dioxo-cyclobut-1-énylamino)-b enzoyl] -pyrroli dine-2-carb oxylate de méthyle 48/ 2-hy droxy-N-m éthy1-3 -(2- { [(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(3 -m éthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl] - amino 1 -3 ,4-dioxo-cyclobut-1 -énylamino)-N-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-b enzami de 49/ 2-hy droxy-N,N-di m éthy1-3 -(2- { R(R)-5-m éthyl-furan-2-y1)-(3 -méthyl-oxetan-3 -y1)- méthyl] -amino 1 -3 ,4-dioxo-cyclobut-1 -enylamino)-b enzami de 51/ { [2-hy droxy-3 -(2- { [(R)-(5 -méthyl-furan-2-y1)-(3 -m éthyl-oxetan-3 -y1)-m éthyl] -ami no}- 3 ,4-di oxo-cyclobut-1 -enyl ami no)-b enzoyl] -m éthyl -aminoI-acétate de méthyle 52/ 6-chl oro-2-hy droxy-N,N-di m éthy1-3 -(2- { [(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3- y1)-méthyl]-amino 1 -3 ,4-dioxo-cyclobut-1 -enyl amino)-b enzamide4 53/ 344-chloro-2-hydroxy-3-(4-méthyl-pipérazine-1-sulfony1)-phénylamino]-4-{[ (R)-(5- méthyl-furan-2-y1)-(3-méthyl-oxetan-3-y1)-méthyl]-amino}-cyclobut-3-ene-1, 2-dione