FR 2982861 A1 20130524 FR 1160536 A 20111118 Peptides inhibiteurs de l'interaction entre Asfl et les histones, et leurs utilisations. La présente invention est relative à une nouvelle classe de molécules présentant un intérêt thérapeutique, en particulier dans le domaine de l'oncologie. Pour protéger leur génome, les cellules ont développé plusieurs stratégies. D'une part, l'ADN est protégé des agressions oxydantes par une structure protéique compacte appelée chromatine. D'autre part, il existe des machineries de réparation et de signalisation qui prennent en charge les dommages de l'ADN pour restaurer un génome intact. Le chaperon d'histone Asfl (Anti-Silencing Factor 1) se situe au carrefour de la réparation de l'ADN et des machineries moléculaires assurant le maintien de la chromatine. Asfl participe au dépôt des histones H3/H4 sur l'ADN lors de nombreux processus cellulaires. La délétion d'Asfl dans différentes espèces (levure, humain, poulet, drosophile) ralentit la prolifération, sensibilise les cellules aux agents génotoxiques utilisés en chimiothérapie classique et empêche l'établissement de marques épigénétiques particulières, révélant ainsi le rôle crucial d'Asfl dans l'assemblage de la chromatine, les réponses cellulaires aux dommages de l'ADN et le maintien de l'information épigénétique. Des études très récentes ont montré que, dans des cellules humaines, l'inhibition d'Asfl par des siRNA provoque le blocage en phase S des cellules. D'autre part, la surexpression de l'isoforme Asflb dans les cellules malignes constitue un marqueur particulièrement performant pour pronostiquer la gravité de cancers du sein (Corpet et al, 2011, Embo J. 30(3): 480-93). Ce dernier travail met en évidence, pour la première fois, l'implication du chaperon d'histones Asfl dans le développement de cancers. L'analyse structurale et fonctionnelle du chaperon d'histone Asfl a permis de montrer que l'interaction entre Asfl et les histones est requise pour l'ensemble de ses fonctions (Mousson, et al. 2005, PNAS USA, 2005. 102(17): 5975-5980; Agez et al. 2007, Structure, 2007. 15(2): 191-199; et Galvani et al. 2008, Molecular And Cellular Biology, 2008. 28(11): 3672-3685). L'interaction entre Asfl et les histones constitue donc une cible intéressante pour le développement de nouveaux agents anticancéreux. Des molécules capables d'inhiber cette interaction auront potentiellement des propriétés anticancéreuses non seulement par la perturbation de la prolifération, mais également de l'information épigénétique et par la sensibilisation les cellules aux agents anticancéreux classiques. L'inhibition d'Asfl par la méthode de siRNA est efficace sur des cellules en culture, mais il reste à l'heure actuelle certaines difficultés de la mettre en oeuvre comme médicament in vivo. Les inventeurs fournissent par la présente invention une stratégie alternative basée sur une approche peptidique. Une stratégie classique pour concevoir des peptides inhibiteurs de l'interaction de deux protéines, notamment dans un complexe, consiste en la mise au point d'un peptide interagissant avec l'un des partenaires du complexe. Les inventeurs, dans la présente invention, ont choisi de cibler plusieurs des partenaires de l'interaction avec Asfl, notamment à la fois l'histone H3 et 'histone H4. Ainsi, par la présente invention, les inventeurs fournissent des peptides inhibiteurs de la formation du complexe entre Asfl et les histones H3-H4. Un avantage de la présente invention vient du fait que la cible ne correspond pas à un enzyme ou un récepteur, comme c'est le plus souvent le cas, mais à une interaction protéine-protéine. En effet, il s'agit d'inhiber une interaction transitoire et labile entre le chaperon d'assemblage, Asfl, et une sous-unité du complexe visé, le nucléosome. Ainsi, un peptide agissant sur une interaction transitoire sera plus efficace que lorsque le peptide doit inhiber un complexe final stable. Cette stratégie peptidique présente en outre l'avantage d'une grande spécificité, prévenant ainsi des effets secondaires. Par ailleurs, le complexe ciblé, qui est vital, peut quand même se former spontanément en absence de protéine chaperon. On peut donc moduler la quantité de complexe formé et donc l'ampleur de l'action des molécules. La présente invention concerne donc une molécule peptidique, capable d'inhiber la formation du complexe entre Asfl et les histones H3-H4, comprenant ou consistant en les éléments E1-B-E2 (disposés dans le sens N-terminal vers C-terminal). El et E2 correspondant respectivement au peptide ciblant la région de liaison de l'histone H3 et celle de l'histone H4 et B désigne la boucle peptidique reliant ces deux éléments. Les éléments E1-B-E2 sont tels que définis ci-dessous : a) El est un peptide de formule (I) Xi-X2-X3-X4-X5-K-X6-X7-X8-L-X9-X10-R-I-X11 (I) dans laquelle al) soit (SEQ ID No 1) Xi et X2 sont absents ; X3 est un acide aminé hydrophobe ou R, de préférence sélectionné parmi le groupe consistant en A, C, V, P, L, I, M, F, W, R et Y, de manière encore plus préférée parmi le groupe consistant en A, C, V, P, L, I, M, F, W et Y ; X4 est un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant en T, S, P, D, M et N, de préférence parmi le groupe consistant en T, S, P, D et N ; X5 est un acide aminé quelconque, de préférence sélectionné parmi les acides aminés naturels (A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y) ; X6 est un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant en Q, E, L, M, A, D et W, de préférence parmi le groupe consistant en Q, E, L, M, A et W ; X7, X8 et X9, indépendamment les uns des autres, sont un acide aminé quelconque, de préférence sélectionné parmi les acides aminés naturels (A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y), à la condition qu'au minimum deux des résidus X7, X8 et X9 soient un acide aminé favorable à une structure secondaire en hélice alpha, de préférence sélectionné parmi le groupe consistant en A, R, D, N, C, G, Q, E, H, L, K, M, F, S, W et Y ; et X10 et X11, indépendamment les uns des autres, sont un acide aminé quelconque, de préférence sélectionné parmi les acides aminés naturels (A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y) ; (SEQ ID No 1) a2) soit (SEQ ID No 2) X1 est absent ou est un acide aminé quelconque, de préférence sélectionné parmi les acides aminés naturels (A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y) ; X2 est absent ou un acide aminé quelconque, de préférence sélectionné parmi les acides aminés naturels (A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y) ; X3 est un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant en T, S, P, D et N ; X4 et X5, indépendamment les uns des autres, sont un acide aminé favorable à une structure secondaire en hélice alpha, de préférence sélectionné parmi le groupe consistant en A, R, D, N, C, G, Q, E, H, L, K, M, F, S, W et Y ; X6 est un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant en Q, E, L, M, A, D et 25 W, de préférence parmi le groupe consistant Q, E, L, M, A et W ; X7, X8 et X9, indépendamment les uns des autres, sont un acide aminé quelconque, de préférence sélectionné parmi les acides aminés naturels (A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y), à la condition qu'au minimum deux des résidus X7, X8 et X9 soient un acide aminé favorable à une structure secondaire en hélice alpha, de préférence sélectionné 30 parmi le groupe consistant en A, R, D, N, C, G, Q, E, H, L, K, M, F, S, W et Y ; et X10 et X11, indépendamment les uns des autres, sont un acide aminé quelconque, de préférence sélectionné parmi les acides aminés naturels (A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y) ; (SEQ ID No 2) b) B est un peptide de formule (II) G-X12-G-X13-X14 (II) (SEQ ID No 3) dans laquelle X12 est un acide aminé quelconque, de préférence sélectionné parmi les acides aminés naturels (A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y) ; X13 est absent ou sélectionné parmi les acides aminés G, A et S ; X14 est absent ou est un acide aminé quelconque, de préférence sélectionné parmi les acides aminés naturels (A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y) ; et c) E2 est un peptide de formule (III) X15-X16-X17-X18-G-X19-X20 (III) (SEQ ID No 4) dans laquelle X15 est un acide aminé quelconque, de préférence sélectionné parmi les acides aminés naturels (A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y), de préférence parmi A, T, V, I et R, de manière encore plus préférée est R ou V ; Xi6 est T ou V ; X17, est un acide aminé quelconque, de préférence sélectionné parmi les acides aminés naturels (A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y) ; X18 est un acide aminé quelconque non-chargé positivement, de préférence sélectionné parmi le groupe consistant en A, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, M, F, P, S, T, V, W et Y ; X19 est un acide aminé hydrophobe, de préférence sélectionné parmi le groupe consistant en A, C, V, P, L, I, M, F, W et Y ; et X20, est absent ou est un acide aminé quelconque, de préférence sélectionné parmi les acides aminés naturels (A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y). De préférence, la molécule peptidique comprend les éléments E1-B-E2, dans laquelle soit X1 et X2 sont absents ; X3 est un acide aminé hydrophobe sélectionné parmi le groupe consistant en A, C, V, P, L, I, M, F, W et Y; X4 est un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant en T, S, P, D et N ; et X5 est un acide aminé quelconque, de préférence sélectionné parmi les acides aminés naturels (A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y) ; X6 est un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant Q, E, L, M, A, et W; X7, X8, et X9, indépendamment les uns des autres, sont un acide aminé favorable à une structure secondaire en hélice alpha, de préférence sélectionné parmi le groupe consistant en A, R, D, N, C, G, Q, E, H, L, K, M, F, S, W et Y ; et Xio et Xii, indépendamment les uns des autres, sont un acide aminé quelconque, de préférence sélectionné parmi les acides aminés naturels (A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y) ; soit Xi, X2, Xio et Xii, indépendamment les uns des autres, sont un acide aminé quelconque, de préférence sélectionné parmi les acides aminés naturels (A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y) ; X4 et X5, indépendamment les uns des autres, sont un acide aminé favorable à une structure secondaire en hélice alpha, de préférence sélectionné parmi le groupe consistant en A, R, D, N, C, G, Q, E, H, L, K, M, F, S, W et Y ; X3 est un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant en T, S, P, D et N; X6 est un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant en Q, E, L, M, A, et W; et X7, X8, et X9, indépendamment les uns des autres, sont un acide aminé favorable à une structure secondaire en hélice alpha, de préférence sélectionné parmi le 20 groupe consistant en A, R, D, N, C, G, Q, E, H, L, K, M, F, S, W et Y ; et les autres résidus étant tels que définis ci-dessus. Plus particulièrement, la molécule peptidique comprend les éléments El -B-E2, dans laquelle soit 25 X1 et X2 sont absents ; X3 est I, R ou L, de préférence I ou L ; X4 est T ou M, de préférence T ; X5 est P ; X6 est E ou D, de préférence D ; 30 X7 est sélectionné parmi le groupe consistant en R, A, I et E, de préférence R, A et E ; X8 est sélectionné parmi le groupe consistant en R, Q et E ; X9 est R ou A ; X10 est R; et X11 est R ou E ; soit Xi, X7 et X9 sont A ; X2 est S; X3 est T; X4 est E ou R ; X6 est W ; X8 est E ; et X5, X10 et XII sont R ; et X12 est A ou P ; X13 est absent ou sélectionné parmi les acides aminés G, A et S ; X14 est absent ou S ; X15 est R ou V ; X16 est T ou V ; X17 est L ; X18 est Y, N ou D ; X19 est sélectionné par le groupe consistant en F, M, A et Q ; et X20 est sélectionné par le groupe consistant en G, Q et N. Autrement formulé, la présente invention concerne donc une molécule peptidique comprenant ou consistant en les éléments El -B-E2, dans laquelle les éléments El -B-E2 présente l'une des deux formules suivantes X3-X4-X5-K-X6-X7-X8-L-X9-X10-R-I-X11-G-X12-G-X13-X14-X15-X16-X17-X18-G-X19 - X20 (IV) (SEQ ID No 5) dans laquelle X3 est un acide aminé hydrophobe ou R, de préférence sélectionné parmi le groupe consistant en A, C, V, P, L, I, M, F, W, R et Y, de manière encore plus préférée parmi le groupe consistant en A, C, V, P, L, I, M, F, W et Y ; X4 est un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant en T, S, P, D, M et N, de préférence parmi le groupe consistant en T, S, P, D et N ; X6 est un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant en Q, E, L, M, A, D et W, de préférence parmi le groupe consistant en Q, E, L, M, A et W ; X7, X8 et X9, indépendamment les uns des autres, sont un acide aminé quelconque, de préférence sélectionné parmi les acides aminés naturels (A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y), à la condition qu'au minimum deux des résidus X7, X8 et X9 soient un acide aminé favorable à une structure secondaire en hélice alpha, de préférence sélectionné parmi le groupe consistant en A, R, D, N, C, G, Q, E, H, L, K, M, F, S, W et Y ; et X5, X10, X11, X12, et X17, indépendamment les uns des autres, sont un acide aminé quelconque, de préférence sélectionné parmi les acides aminés naturels (A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y) ; X13 est absent ou sélectionné parmi les acides aminés G, A et S ; X14 est absent ou est un acide aminé quelconque, de préférence sélectionné parmi les acides aminés naturels (A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y) ; Xi5 est R ou V ; X16 est T ou V ; X18 est un acide aminé quelconque non-chargé positivement, de préférence sélectionné parmi le groupe consistant en A, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, M, F, P, S, T, V, W et Y ; X19 est un acide aminé hydrophobe, de préférence sélectionné parmi le groupe consistant en A, C, V, P, L, I, M, F, W et Y ; et X20, est absent ou est un acide aminé quelconque, de préférence sélectionné parmi les acides aminés naturels (A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y) OU X1-X2-X3-X4-X5-K-X6-X7-X8-L-X9-X10-R-I-X11-G-X12-G-X13-X14-X15-X16-X17-X18 -G- X19-X20 (V) (SEQ ID No 6) dans laquelle X1 est absent ou est un acide aminé quelconque, de préférence sélectionné parmi les acides aminés naturels (A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y) ; X2 est absent ou un acide aminé quelconque, de préférence sélectionné parmi les acides aminés naturels (A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y) ; X3 est un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant en T, S, P, D et N ; X4 et X5, indépendamment les uns des autres, sont un acide aminé favorable à une structure secondaire en hélice alpha, de préférence sélectionné parmi le groupe consistant en A, R, D, N, C, G, Q, E, H, L, K, M, F, S, W et Y ; X6 est un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant en Q, E, L, M, A, D et W, de préférence parmi le groupe consistant en Q, E, L, M, A et W ; X7, X8 et X9, indépendamment les uns des autres, sont un acide aminé quelconque, de préférence sélectionné parmi les acides aminés naturels (A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y), à la condition qu'au minimum deux des résidus X7, X8 et X9 soient un acide aminé favorable à une structure secondaire en hélice alpha, de préférence sélectionné parmi le groupe consistant en A, R, D, N, C, G, Q, E, H, L, K, M, F, S, W et Y ; et X13 est absent ou sélectionné parmi les acides aminés G, A et S ; X14 est absent ou est un acide aminé quelconque, de préférence sélectionné parmi les acides aminés naturels (A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y) ; X15 est un acide aminé quelconque, de préférence sélectionné parmi les acides aminés naturels (A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y), de préférence parmi A, T, V, I et R, de manière encore plus préférée est R ou V ; Xi6 est T ou V ; X10, X11, X12, et X17, indépendamment les uns des autres, sont un acide aminé quelconque, de préférence sélectionné parmi les acides aminés naturels (A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y) ; X18 est un acide aminé quelconque non-chargé positivement, de préférence sélectionné parmi le groupe consistant en A, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, M, F, P, S, T, V, W et Y ; X19 est un acide aminé hydrophobe, de préférence sélectionné parmi le groupe consistant en A, C, V, P, L, I, M, F, W et Y ; et X20, est absent ou est un acide aminé quelconque, de préférence sélectionné parmi les acides aminés naturels (A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y). Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention concerne une molécule peptidique comprenant ou consistant en les éléments E1-B-E2 telle que définis ci-dessus, dans laquelle soit El est un peptide de formule (I) (SEQ ID No 7) avec X1 et X2 sont absents ; X3 est un acide aminé hydrophobe sélectionné parmi le groupe consistant en A, C, V, P, L, I, M, F, W et Y; X4 est un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant en T, S, P, D et N ; et X5 est un acide aminé quelconque, de préférence sélectionné parmi les acides aminés naturels (A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y) ; X6 est un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant en Q, E, L, M, A, et W ; X7, X8, et X9, indépendamment les uns des autres, sont un acide aminé favorable à une structure secondaire en hélice alpha, de préférence sélectionné parmi le groupe consistant en A, R, D, N, C, G, Q, E, H, L, K, M, F, S, W et Y ; et Xio et Xii, indépendamment les uns des autres, sont un acide aminé quelconque, de préférence sélectionné parmi les acides aminés naturels (A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y) soit El est un peptide de formule (I) (SEQ ID No 8) avec X1, X2, X10 et Xii, indépendamment les uns des autres, sont un acide aminé quelconque, de préférence sélectionné parmi les acides aminés naturels (A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y) ; X4, X5, X7, X8, et X9, indépendamment les uns des autres, sont un acide aminé favorable à une structure secondaire en hélice alpha, de préférence sélectionné parmi le 10 groupe consistant en A, R, D, N, C, G, Q, E, H, L, K, M, F, S, W et Y ; X3 est un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant en T, S, P, D et N ; et X6 est un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant en Q, E, L, M, A, et W. Dans ce mode de réalisation, la présente invention concerne donc une molécule peptidique comprenant ou consistant en les éléments E1-B-E2, dans laquelle les éléments El- 15 B-E2 présente l'une des deux formules suivantes X3-X4-X5-K-X6-X7-X8-L-X9-X10-R-I-X11-G-X12-G-X13-X14-X15-X16-X17-X18-G-X19 - X20 (VI) (SEQ ID No 9) dans laquelle X3 est un acide aminé hydrophobe sélectionné parmi le groupe consistant en A, C, V, 20 P, L, I, M, F, W et Y; X4 est un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant en T, S, P, D et N ; et X6 est un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant en Q, E, L, M, A, et W ; X7, X8, et X9, indépendamment les uns des autres, sont un acide aminé favorable à une structure secondaire en hélice alpha, de préférence sélectionné parmi le groupe consistant en 25 A, R, D, N, C, G, Q, E, H, L, K, M, F, S, W et Y ; X13 est absent ou sélectionné parmi les acides aminés G, A et S ; X14 est absent ou est un acide aminé quelconque, de préférence sélectionné parmi les acides aminés naturels (A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y) ; X15 est sélectionné parmi le groupe consistant en A, T, V, I et R, de préférence est R 30 ou V ; X16 est T ou V ; X5, X10, X11, X12, et X17, indépendamment les uns des autres, sont un acide aminé quelconque, de préférence sélectionné parmi les acides aminés naturels (A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y) ; X18 est un acide aminé quelconque non-chargé positivement, de préférence sélectionné parmi le groupe consistant en A, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, M, F, P, S, T, V, W et Y ; X19 est un acide aminé hydrophobe, de préférence sélectionné parmi le groupe consistant en A, C, V, P, L, I, M, F, W et Y ; et X20, est absent ou est un acide aminé quelconque, de préférence sélectionné parmi les acides aminés naturels (A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y) OU X1-X2-X3-X4-X5-K-X6-X7-X8-L-X9-X10-R-I-X11-G-X12-G-X13-X14-X15-X16-X17-X18 -G- X19-X20 (VII) (SEQ ID No 10) dans laquelle X4, X5, X7, X8, et X9, indépendamment les uns des autres, sont un acide aminé favorable à une structure secondaire en hélice alpha, de préférence sélectionné parmi le groupe consistant en A, R, D, N, C, G, Q, E, H, L, K, M, F, S, W et Y ; X3 est un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant en T, S, P, D et N ; X6 est un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant en Q, E, L, M, A, et W ; X13 est absent ou sélectionné parmi les acides aminés G, A et S ; X14 est absent ou est un acide aminé quelconque, de préférence sélectionné parmi les acides aminés naturels (A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y) ; X15 est sélectionné parmi le groupe consistant en A, T, V, I et R, de préférence est R ou V ; X16 est T ou V ; X1, X2, X10, X11, X12, et X17, indépendamment les uns des autres, sont un acide aminé quelconque, de préférence sélectionné parmi les acides aminés naturels (A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y) ; X18 est un acide aminé quelconque non-chargé positivement, de préférence sélectionné parmi le groupe consistant en A, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, M, F, P, S, T, V, W et Y ; X19 est un acide aminé hydrophobe, de préférence sélectionné parmi le groupe consistant en A, C, V, P, L, I, M, F, W et Y ; et X20, est absent ou est un acide aminé quelconque, de préférence sélectionné parmi les acides aminés naturels (A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y). Dans un mode de réalisation encore plus préféré, la présente invention concerne une molécule peptidique comprenant ou consistant en les éléments E1-B-E2 telle que définis ci-dessus, dans laquelle les éléments E1-B-E2 présentent l'une des deux formules suivantes X3-X4-X5-K-X6-X7-X8-L-X9-X10-R-I-X11-G-X12-G-X13-X14-X15-X16-X17-X18-G-X19 - X20 (VI) telle que définie ci-dessus et présentant en particulier une ou plusieurs des caractéristiques suivantes X3 est I, R ou L, de préférence I ou L ; X4 est T ou M, de préférence T ; X5 est P ; X6 est E ou D, de préférence D ; X7 est sélectionné parmi le groupe consistant en R, A, I et E, de préférence R, A et E ; X8 est sélectionné parmi le groupe consistant en R, Q et E ; X9 est R ou A ; X10 est R ; X11 est R ou E ; X12 est A ou P ; X13 est absent ou sélectionné parmi les acides aminés G, A et S ; X14 est absent ou S ; X15 est R ou V ; X16 est T ou V ; X17 est L; X18 est Y, N ou D ; X19 est sélectionné par le groupe consistant en F, M, A et Q ; et X20 est sélectionné par le groupe consistant en G, Q et N ; OU X1-X2-X3-X4-X5-K-X6-X7-X8-L-X9-X10-R-I-X11-G-X12-G-X13-X14-X15-X16-X17-X18 -G- X19-X20 (VII) telle que définie ci-dessus et présentant en particulier une ou plusieurs des caractéristiques suivantes X1, X7 et X9 sont A ; X2 est S; X3 est T; X4 est E ou R ; X6 est W ; X8 est E ; X5, X10 et X11 sont R ; X12 est A ou P ; X13 est absent ou sélectionné parmi les acides aminés G, A et S ; Xi4 est absent ou S ; X15 est R ou V ; Xi6 est T ou V ; X17 est L ; Xig est Y, N ou D ; Xi9 est sélectionné par le groupe consistant en F, M, A et Q ; et X20 est sélectionné par le groupe consistant en G, Q et N. Dans un mode de réalisation tout particulièrement préféré, la présente invention concerne une molécule peptidique comprenant ou consistant en les éléments E1-B-E2 telle que définis ci-dessus, dans laquelle les éléments E1-B-E2 présentent l'une des deux formules suivantes X3-X4-P-K-X6-X7-X8-L-X9-R-R-I-X11-G-X12-G-X13-X14-X15-X16-1--X18-G-X19-X2o (VIII) (SEQ ID No 11) dans laquelle X3 est I, R ou L, de préférence I ou L ; X4 est T ou M, de préférence T ; X6 est E ou D, de préférence D ; X7 est sélectionné parmi le groupe consistant en R, A, I et E, de préférence parmi R, A et E ; X8 est sélectionné parmi le groupe consistant en R, Q et E ; X9 est R ou A ; Xii est R ou E ; Xi2 est A ou P ; X13 est absent ou sélectionné parmi les acides aminés G, A et S ; X14 est absent ou S ; X15 est R ou V ; X16 est T ou V ; Xig est Y, N ou D ; X19 est sélectionné par le groupe consistant en F, M, A et Q ; et X20 est sélectionné par le groupe consistant en G, Q et N ; ou A-S-T-X4-R-K-W-A-E-L-A-R-R-I-R-G-X12-G-X13-X14-X15-X16-L-X18-G-X19-X20 (IX) (SEQ ID No 12) dans laquelle X4 est E ou R ; X12 est A ou P ; X13 est absent ou sélectionné parmi les acides aminés G, A et S ; X14 est absent ou S ; X15 est R ou V ; X16 est T ou V ; X18 est Y, N ou D ; Xi9 est sélectionné par le groupe consistant en F, M, A et Q ; et X20 est sélectionné par le groupe consistant en G, Q et N. Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une molécule peptidique comprenant ou consiste en les éléments E1-B-E2 telle que définis ci-dessus, dans laquelle les éléments E1-B-E2 présentent l'une des séquences suivantes IMPKDIQLARRIRGAGGRTLYGFG (SEQ ID No 13) IMPKDIQLARRIRGAGASRTLYGFG (SEQ ID No 14) ITPKEAQLARRIRGAGGRTLNGFG (SEQ ID No 15) ITPKEAQLARRIRGAGASRTLNGFG (SEQ ID No 16) LTPKEAELARRIRGAGGRTLNGFG (SEQ ID No 17) LTPKEAELARRIRGAGASRTLNGFG (SEQ ID No 18) ITPKEAQLARRIEGAGASVTLNGFG (SEQ ID No 19) LTPKEAELARRIEGAGASVTLNGFG (SEQ ID No 20) ITPKEEQLRRRIEGAGASVTLNGFG (SEQ ID No 21) ITPKEAQLARRIRGAGGVTLNGFG (SEQ ID No 22) LTPKEAELARRIRGAGGVTLNGFG (SEQ ID No 23) LTPKEAELARRIRGAGRTLNGFG (SEQ ID No 24) LTPKEAELARRIRGAGGRTLNGFG (SEQ ID No 25) LTPKEAELARRIRGAGASRTLNGFG (SEQ ID No 26) RTPKERRLARRIRGAGGRTLNGFG (SEQ ID No 27) RTPKEARLARRIRGAGGRTLNGFG (SEQ ID No 28) LTPKEAELARRIRGAGGVTYDGFG (SEQ ID No 29) LTPKEAELARRIRGAGGVTLNGAN (SEQ ID No 30) STERKWAELARRIRGAGGVTLNGFG (SEQ ID No 31) ASTERKWAELARRIRGAGGVTLNGFG (SEQ ID No 32) ASTRRKWAELARRIRGAGGVTLNGFG (SEQ ID No 33), ainsi qu'une séquence présentant 90 ou 95 % d'identité avec celles-ci. De préférence, la molécule peptidique selon la présente invention comprend en outre un élément facilitant la pénétration cellulaire de la molécule. En particulier, cet élément est un peptide facilitant la pénétration cellulaire de la molécule (élément CPP). Ces peptides sont bien connus de l'homme du métier (par exemple, Vives et al, Biochimic et Biophysica Acta, 2008, 1786, 126-138). Par exemple et à titre non limitatif, le peptide facilitant la pénétration cellulaire peut être choisi par le groupe consistant en un peptide de Tat, notamment RKKRRQRRR (SEQ ID No 34), un peptide d'antennapedia ou penetratin, notamment RQIKIWFQNRRMKWKK (SEQ ID No 35), et un peptide riche en arginine et en lysine, de préférence riche en arginine, notamment un peptide comprenant au moins 9 résidus d' arginine tel qu'un poly-arginine RRRRRRRRR (SEQ ID No 36) ou RRPRRPRRPRRPRRP (SEQ ID No 37). Ce peptide facilitant la pénétration cellulaire de la molécule peut être présent du coté N-terminal ou C-terminal des éléments E1-B-E2, de préférence du coté N-terminal de ces éléments. Il peut soit être lié directement aux éléments E1-B-E2, soit y être lié par l'intermédiaire d'un peptide. Facultativement, la molécule peptidique peut comprendre en outre d'autres séquences peptidiques, du coté N-terminal ou C-terminal des éléments E1-B-E2 ou/et entre ces éléments et le peptide facilitant la pénétration cellulaire et/ou à l'extrémité du peptide facilitant la pénétration cellulaire. Dans un mode de réalisation très particulier, la molécule peptide comprend ou consiste en une séquence choisie parmi le groupe consistant en GAMGTIMPKDIQLARRIRGAGGRTLYGFG (SEQ ID No 38) GAMGTIMPKDIQLARRIRGAGASRTLYGFG (SEQ ID No 39) GAMGTITPKEAQLARRIRGAGGRTLNGFG (SEQ ID No 40) GAMGTITPKEAQLARRIRGAGASRTLNGFG (SEQ ID No 41) GAMGTLTPKEAELARRIRGAGGRTLNGFG (SEQ ID No 42) GAMGTLTPKEAELARRIRGAGASRTLNGFG (SEQ ID No 43) GAMGTITPKEAQLARRIEGAGASVTLNGFG (SEQ ID No 44) GAMGTLTPKEAELARRIEGAGASVTLNGFG (SEQ ID No 45) GAMGTITPKEEQLRRRIEGAGASVTLNGFG (SEQ ID No 46) GAMGTITPKEAQLARRIRGAGGVTLNGFG (SEQ ID No 47) GAMGTLTPKEAELARRIRGAGGVTLNGFG (SEQ ID No 48) GAMGTLTPKEAELARRIRGAGRTLNGFG (SEQ ID No 49) GAMGTLTPKEAELARRIRGAGASRTLNGFG (SEQ ID No 51) GAMGLTAAEHAKRSTLTPKEAQLARRIRGAGGVTLNGFG (SEQ ID No 52) LTAAEHAKRSTLTPKEAELARRIRGAGGVTLNGFG (SEQ ID No 53) LTAAEHAKRSTLTPKEAQLARRIEGAGASVTLNGFG (SEQ ID No 54) LTAAEHAKRSTLTPKEAELARRIEGAGASVTLNGFG (SEQ ID No 55) GAMGTRTPKERRLARRIRGAGGRTLNGFG (SEQ ID No 56) GAMGTRTPKEARLARRIRGAGGRTLNGFG (SEQ ID No 57) GRKKRRQRRRGAMGTITPKEAQLARRIRGAGGVTLNGFG (SEQ ID No 58) RRPRRPRRPRRPRRPGAMGTITPKEAQLARRIRGAGGVTLNGFG (SEQ ID No 59) GAMGTLTPKEAELARRIRGAGGVTYDGFG (SEQ ID No 61) GAMGTLTPKEAELARRIRGAGGVTLNGFGASTG (SEQ ID No 62) GAMGTLTPKEAELARRIRGAGGVTLNGANFVSTG (SEQ ID No 63) GAMGRVPPAVRKLGNSTERKWAELARRIRGAGGVTLNGFG (SEQ ID No 64) GAMGRVPPAVRKLGNASTERKWAELARRIRGAGGVTLNGFG (SEQ ID No 65) ASTERKWAELARRIRGAGGVTLNGFG (SEQ ID No 32) ASTRRKWAELARRIRGAGGVTLNGFG (SEQ ID No 33), RRPRRPRRPRRPRRPASTERKWAELARRIRGAGGVTLNGFGGCA (SEQ ID No 66) RRPRRPRRPRRPRRPASTERKWAELARRIRGAGGVTLNGFG (SEQ ID No 67) RRPRRPRRPRRPRRPGAMGTITPKEAQLARRIRGAGGVTLNGFGCA (SEQ ID No 50) ainsi qu'une séquence présentant 90 ou 95 % d'identité avec celles-ci. Dans un mode de réalisation tout particulièrement préféré, la molécule peptide comprend ou consiste en une séquence choisie parmi le groupe consistant en RRPRRPRRPRRPRRPGAMGTITPKEAQLARRIRGAGGVTLNGFGCA (SEQ ID No 50) RRPRRPRRPRRPRRPGAMGTITPKEAQLARRIRGAGGVTLNGFG (SEQ ID No 59) RRPRRPRRPRRPRRPASTERKWAELARRIRGAGGVTLNGFGGCA (SEQ ID No 66) et RRPRRPRRPRRPRRPASTERKWAELARRIRGAGGVTLNGFG (SEQ ID No 67). La molécule peptidique selon la présente invention peut comprendre des acides aminés non-naturels. Par « acide aminé non-naturel » est entendu un analogue ou dérivé d'un acide aminé naturel. Par exemple, un acide aminé non-naturel peut présenter une chaine latérale allongée, plus courte, ou variante présentant des groupements fonctionnels appropriés. Bien entendu, les isomères L et D des acides aminés sont envisagés. En effet, les isomères D ne sont pas sensibles aux protéases et la présente invention comprend également des molécules comprenant uniquement ou essentiellement des D acides aminés. Dans un mode particulier, les acides aminés L sont préférés. Les séquences peptidiques définies dans le présent document sont représentées avec le symbole en une lettre tel qu'indiqué ci-dessous: A Ala (alanine) R Arg (arginine) N Asn (asparagine) D Asp (acide aspartique) C Cys (cystéine) Q Gln (glutamine) E Glu (acide glutamique) G Gly (glycine) H His (histidine) I Ile (isoleucine) L Leu (leucine) K Lys (lysine) M Met (méthionine) F Phe (phénylalanine) P Pro (proline) S Ser (sérine) T Thr (thréonine) W Trp (tryptophane) Y Tyr (tyrosine) / Val (valine) Par ailleurs, les ou des liaisons peptidiques de la molécule peptidique selon la présente invention peuvent être modifiées pour les rendre résistantes à la protéolyse. Par exemple, au moins une liaison peptidique (-CO-NH-) peut être remplacée par une liaison divalente choisie parmi (-CH2-NH-), (-NH-CO-), (-CH2-0-), (-CH2-S-), (-CH2-CH2-), (-CO-CH2-), (-CHOHCH2-), (-N=N-), et (-CH=CH-). Facultativement, toutes les liaisons peptidiques peuvent être remplacées. La molécule peptidique peut comprendre soit une extrémité C terminale carboxylique 30 (-000-) ou amidée (-CONH2). Le peptide peut également être facultativement modifié à son extrémité N-terminale, par exemple par un radical acétyle. En outre, la molécule peptidique selon la présente invention peut être modifiée pour la rendre plus stable, et notamment plus résistante aux protéases. Ainsi, la molécule peut porter des groupements PEG (polyéthylèneglycol). Les procédés de PEGylation sont bien connus de l'homme du métier (Olson et al, 2009, Integrative Biology, 1(5-6): p. 382-393). Par « acide aminé favorable à une structure en hélice alpha » est entendu notamment un acide aminé qui est adapté ou favorable à l'adoption d'une structure secondaire en hélice alpha. En particulier, cela exclut les acides aminés défavorables à cette structure secondaire comme T, V, P et I. Ainsi, ce résidu pourra être sélectionné dans la liste consistant en A, R, D, N, C, G, Q, E, H, L, K, M, F, S, W et Y, de préférence parmi A, R, D, N, C, Q, E, H, L, K, M, F, S, et W, de manière encore plus préférée une combinaison d'acides aminés peut être sélectionnée avec l'aide de logiciels de prédiction de stabilité des structures hélicoïdales bien connues de l'homme du métier, tel que AGADIR. De préférence, la molécule peptidique a une taille maximale de 200, 150 ou 100 acides aminés. La présente invention concerne également un acide nucléique codant pour la molécule peptidique selon l'invention ainsi qu'une cassette d'expression ou qu'un vecteur d'expression comprenant cet acide nucléique et capable d'exprimer et de produire la dite molécule dans des conditions appropriées. Ainsi, la molécule peptidique peut être produite par génie génétique. Alternativement, la molécule peut également être produite par une méthode de synthèse peptique, bien connue de l'homme du métier. La présente invention concerne en outre une molécule peptidique selon la présente invention en tant que médicament. De préférence, la présente invention concerne une molécule peptidique selon la présente invention en tant qu'agent anticancéreux ou qu'agent sensibilisant les cellules cancéreuses aux agents anticancéreux. La présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une molécule peptidique selon la présente invention et un support pharmaceutiquement acceptable. Facultativement, la composition peut comprendre en outre un autre agent thérapeutique, en particulier un agent anticancéreux. De préférence, la composition est destinée au traitement du cancer. La présente invention concerne une molécule peptidique selon la présente invention pour utilisation dans le traitement ou la prévention du cancer, facultativement en combinaison avec un autre agent thérapeutique, en particulier un agent anticancéreux, et/ou avec la radiothérapie. Ainsi, la présente invention concerne également un produit ou kit comprenant une molécule peptidique selon la présente invention et un agent anticancéreux en tant que préparation combinée destinée à une utilisation simultanée, séparée ou séquentielle, en particulier pour une utilisation dans le traitement du cancer. En outre, la présente invention concerne l'utilisation d'une molécule peptidique selon la présente invention pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou la prévention du cancer, facultativement en combinaison avec un autre agent thérapeutique, en particulier un agent anticancéreux, et/ou avec la radiothérapie. Enfin, la présente invention concerne une méthode de traitement d'un cancer chez un patient, comprenant l'administration au patient d'une quantité thérapeutiquement efficace d'une molécule peptidique selon la présente invention. Facultativement, la méthode peut comprendre en outre l'administration d'un autre agent anticancéreux et/ou le traitement par radiothérapie. Dans le contexte de la présente invention, le terme « traitement » ou « traiter » inclut le traitement préventif, curatif, palliatif, ainsi que la prise en charge des patients (réduction de la souffrance, amélioration de la durée de vie, ralentissement de la progression de la maladie, réduction de la croissance tumorale, diminution de la taille des tumeurs, la prévention ou la diminution des métastases et des rechutes etc.). Les cancers incluent les cancers à tumeurs solides ou les cancers hématopoïétiques. Les cancers peuvent être choisis, de manière non-exhaustive, parmi les cancers du sein, les ostéocarcinomes, les cancers de la peau, des ovaires, des poumons, de l'utérus, du col de l'utérus, du vagin, de la prostate, des testicules, de la tyroïde, du système lymphatique, du sang, du foie, du pancréas, du rein, de la vessie, du cerveau ou du colon, les cancers gastriques. La présente demande concerne la combinaison de la molécule selon la présente invention avec un autre agent anticancéreux qui peut être choisi par la chimiothérapie, la radiothérapie, l'hormonothérapie, l'immunothérapie, et la thérapie génique. Les traitements et médicaments de l'invention sont tout particulièrement destinés aux 25 humains. Les molécules ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être administrés de manière systémique, par voie orale, par inhalation ou par injection, comme par exemple par voie intraveineuse, intra-musculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc., les voies 30 intraveineuse, intra-musculaire, sous-cutanée, orale et par inhalation étant préférées. Pour les injections, les molécules sont généralement conditionnées sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. A cet égard, les molécules sont généralement dissoutes dans des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Ainsi, les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents, supports ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations liquides et/ou injectables sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc. Les molécules peuvent également être administrées sous forme de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons. Par « quantité efficace » est entendue la quantité qui est nécessaire pour prévenir, abolir ou diminuer les effets délétères du cancer. Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie concernée, du mode d'administration, etc. Typiquement, les molécules sont administrées à des doses pouvant varier entre 1 pg et 1000 mg/kg de poids corporel, plus généralement de 10 pg à 100 mg/kg, typiquement entre 1 mg et 20 mg/kg. En outre, des injections répétées peuvent être réalisées, le cas échéant. D'autre part, pour des traitements chroniques, des systèmes retard ou prolongés peuvent être avantageux. Les exemples illustrent la présente invention et ne sont pas destinés à limiter celle-ci. Description des figures Figure 1: Courbes ITC de l'interaction Asfl 1-156 (30pM en A, 101.1M en B et C) avec le peptide il (A), i4(B) et i5 (C). La concentration de il utilisée pour cette expérience est de 0,5mM, et 0,16mM pour i4 et i5. Figure 2: Structure RMN (A) et cristallographique (B et C) d'Asfl en interaction avec le peptide il (A) i4 (B) et i5 (C). Figure 3: Analyse par Western Blot du test de compétition sur colonne GST de l'interaction Asfl-H3-H4 par i5 (ou i5mut), révélé par un anticorps anti-Asfl (hAsfla) et anti- Histone H3. Figure 4: Figure 4A: Visualisation par microscopie de Fluorescence (en haut) et optique (en bas) du peptide i5, i5mut et des histones H3 entières étiquetés avec la GFP (Green fluorescent protein) dans des cellules humaines U205, Figure 4B: co-immunoprécipitation de Asfl avec l'histone H3 entière, mutée (H3-R3A) et avec les peptide i5 et i5mut, révélée par un anticorps anti-Asfl(hAsfl a) et anti-GFP. L'astérisque indique la présence de produits de dégradation (GFP seule) Figure 5: Analyse de la pénétration des peptides (portant un FITC) dans les cellules 5 U2OS par cytométrie de flux Figure 6 : Résultats de toxicité à 24h sur des cellules U2OS transduites avec différents peptides sans peptide (T WT) sans peptide en présence de Pyrène Buryrate (T PyBu), en présence de Pyrène Buryrate et le peptide indiqué à la concentration indiquée. Figure 7 : Perturbation de la progression du cycle cellulaire par l'action du peptide i5 10 ou i5mut. EXEMPLES Résultats Stratégie de conception 15 La stratégie que les inventeurs ont adoptée a consisté à mimer non pas un partenaire, mais plusieurs partenaires et à optimiser par un lien le plus rigide possible pour le couplage des épitopes de liaison de chacun des partenaires afin d'augmenter l'affinité de la molécule chimérique ainsi générée. Ce design rationnel a été effectué in silico, puis validé par plusieurs méthodes biophysiques complémentaires. Enfin, la caractérisation de l'activité biologique a 20 été effectuée sur des cellules humaines en culture. Optimisation du design du peptide inhibiteur de l'interaction H3H4: L'objectif de l'invention est le design d'un peptide inhibiteur de l'interaction entre le chaperon Asfl et les histones H3 et H4. Pour ce faire, les inventeurs ont couplé les épitopes de liaison des histones H3 et H4 à Asfl entre eux. Pour cela, l'hélice a3 de l'histone H3 25 (peptide il, SEQ ID No 70) a été reliée avec le brin (3 C-terminal de l'histone H4 par une boucle peptidique, dont la longueur et la composition ont été optimisées. Plusieurs acides aminés des épitopes de H3 et H4 ont été modifiés, afin de stabiliser la forme liée du peptide, de le rendre plus soluble et plus résistante aux protéases afin d'améliorer sa durée de vie dans les cellules humaines. Les inventeurs ont alors obtenu une série de peptides notés i4, i4 1, 30 i4 2, i4V, i42V. Enfin, certaines modifications de la séquence ont permis d'optimiser l'interaction du peptide avec Asfl (peptide i5, SEQ ID No 32). Schéma de conception du peptide Peptide de départ : fragment de l'histone H3 SEQ ID No 70 (il) GAMGTIMPKDIQLARRIRG Kd=8,7 la présence des résidus GAIVIG résultant du vecteur de clonage utilisé. Stabilisation du peptide SEQ ID No 71 GAMGTITPKEAQLARRIRG Kd=1,4 SEQ ID No 72 GAMGTLTPKEAELARRIRG Kd=2,23 Peptides couplant le domaine H3 au domaine H4 via une boucle SEQ ID No 38 (i4 1) GAMGTIMPKDIQLARRIRGAGGRTLYGFG Kd=0,56 SEQ ID No 39 GAMGTI MPKD I QLARRIRGAGASRTLYGFG Kd=0,35 SEQ ID No 40 (i4 2) GAMGTITPKEAQLARRIRGAGGRTLNGFG Kd=0,22 SEQ ID No 41 GAMGTITPKEAQLARRIRGAGASRTLNGFG Kd=0,80 SEQ ID No 42 (i4) GAMGTLTPKEAELARRIRGAGGRTLNGFG Kd=0,18 SEQ ID No 43 GAMGTLTPKEAELARRIRGAGASRTLNGFG Kd=0,35 Peptides plus résistants aux protéases SEQ ID No 44 GAMGTITPKEAQLARRI EGAGASVTLNGFG Kd=0,66 SEQ ID No 45 GAMGTLTPKEAELARRI EGAGASVTLNGFG Kd=2,00 SEQ ID No 46 GAMGTITPKEEQLRRRI EGAGASVTLNGFG Kd=0,42 SEQ ID No 47 (i42V)GAMGTITPKEAQLARRIRGAGGVTLNGFG Kd=0,35 SEQ ID No 48 (i4V) GAMGTLTPKEAELARRIRGAGGVTLNGFG Kd=0,06 Test sur les longueurs de boucle SEQ ID No 73 GAMGTLTPKEAELARRIRGARTLNGFG Kd=3,89 SEQ ID No 49 GAMGTLTPKEAELARRIRGAGRTLNGFG Kd=0,95 SEQ ID No 42 GAMGTLTPKEAELARRIRGAGGRTLNGFG Kd=0,18 SEQ ID No 51 GAMGTLTPKEAELARRIRGAGASRTLNGFG Kd=0,35 SEQ ID No 74 GAMGTLTPKEAELARRIRGAGASGRTLNGFG Kd=1,89 Test sur l'allongement en N terminal SEQ ID No 52 GAMGLTAAEHAKRSTLTPKEAQLARRIRGAGGVTLNGFG Kd=0,03 SEQ ID No 53 LTAAEHAKRSTLTPKEAELARRIRGAGGVTLNGFG Kd=0,06 SEQ ID No 54 LTAAEHAKRSTLTPKEAQLARRI EGAGASVTLNGFG Kd=0,12 SEQ ID No 55 LTAAEHAKRSTLTPKEAELARRI EGAGASVTLNGFG Kd=0,88 Test pour transformer le peptide en peptide pénétrant les cellules (CPP) SEQ ID No 56 GAMGTRTPKERRLARRIRGAGGRTLNGFG Kd=0,03 SEQ ID No 57 GAMGTRTPKEARLARRIRGAGGRTLNGFG Kd=0,26 Kd=0,62 Kd=0,59 Kd=0,46 Kd=0,42 Test pour l'ajout de peptides pénétrant les cellules (CPP) SEQ ID No 58 (TAT-i42V) GRKKRRQRRRGAMGTITPKEAQLARRIRGAGGVTLNGFG SEQ ID No 59 (RRP5-i42V) RRPRRPRRPRRPRRPGAMGTITPKEAQLARRIRGAGGVTLNGFG SEQ ID No 60 (RRP5-il) RPRRPRRPRRPRRPGAMGTIMPKDIQLARRIRGGCA SEQ ID No 50 (RRP5-i42V-CA) RRPRRPRRPRRPRRPGAMGTITPKEAQLARRIRGAGGVTLNGFGCA Test sur l'allongement en C terminal SEQ ID No 61 GAMGTLTPKEAELARRIRGAGGVTYDGFG Kd=0,10 SEQ ID No 62 GAMGTLTPKEAELARRIRGAGGVTLNGFGASTG Kd=0,32 SEQ ID No 63 GAMGTLTPKEAELARRIRGAGGVTLNGANFVSTG Kd=1,68 Optimisation de la liaison avec Asfl SEQ ID No 64 GAMGRVPPAVRKLGNSTERKWAELARRIRGAGGVTLNGFG Kd=0,08 SEQ ID No 65 GAMGRVPPAVRKLGNASTERKWAELARRIRGAGGVTLNGFG Kd=0,06 SEQ ID No 32 (i5) ASTERKWAELARRIRGAGGVTLNGFG Kd=0,04 SEQ ID No 33 ASTRRKWAELARRIRGAGGVTLNGFG Kd=1,33 SEQ ID No 66 (RRP5-i5) RRPRRPRRPRRPRRPASTERKWAELARRIRGAGGVTLNGFGGCA Kd=0,67 Ces différentes étapes de design ont permis d'augmenter l'affinité des peptides pour Asfl d'un facteur 200 : partant d'un fragment de l'histone H3 seul (le peptide il) montrant une affinité de 81.1M, un inhibiteur i4 (SEQ ID No 42) a été obtenu, qui montre une affinité de 180nM ±40nM pour lequel les inventeurs ont résolu la structure du complexe avec Asfl à haute résolution (Figure 2). Un autre peptide, i5 (SEQ ID No 32), a pu alors être conçu, présentant une affinité de 40nM ±13nM (Figure 1). A partir de ce peptide, un peptide contrôle a été conçu (i5 muté, SEQ ID No 68). Il a 90% d'identité avec le peptide i5, mais est muté sur trois résidus clés en alanine et ne se lie plus à Asfl. Ce peptide a été synthétisé pour servir de contrôle négatif dans les expériences de compétition ainsi que de test d'interaction. Caractérisation biophysique et structurale: Le design des peptides a été réalisé grâce à plusieurs allers-retours entre la caractérisation biophysique des propriétés de liaison du peptide et la modélisation moléculaire. L'impact des mutations sur la structuration a été systématiquement vérifié par dichroïsme circulaire et par RMN. Les structures tridimensionnelles des peptides i4 et i5 en interaction avec Asfl (1-156) ont été résolues par cristallographie des rayons X (Figure 2). Compétition peptide/histones in vitro: Les inventeurs ont contrôlé que le peptide inhibiteur est capable de rentrer en compétition avec les histones pour la liaison à Asfl par des tests de compétition sur colonne GST. Pour cela, des billes de GST liées à Asfl ont été incubées avec un excès d'histones H3-H4, puis lavées et incubées avec des concentrations croissantes de peptide. Les histones éluées ont été analysées par Western Blot. Lorsque les billes sont incubées avec seulement du tampon (0 mM i5 sur la Figure 3) ou avec le peptide i5muté (i5muté 0,1 et 1mM sur la Figure 3), les histones restent accrochées à Asfl. Par contre, lorsque les billes sont incubées avec 0,1 mM puis 1 mM de peptide i5, on a observé que des histones sont décrochées des billes (puits 0,1 mM i5 et 1 mM i5 sur la Figure 3). Ce résultat montre que, in vitro, le peptide est capable de dissocier l'interaction entre Asfl et les histones. Caractérisation de l'interaction Asfl-peptide in vivo: Les inventeurs ont contrôlé que l'interaction entre Asfl et les peptides peut s'établir dans des cellules humaines par co-immunoprécipitation (Figure 4). Pour cela, des cellules U2OS ont été transfectées grâce à de la Lipofectamine (Invitrogen) avec des plasmides contenant le gène des peptides i5 et i5mut, capables (ou non respectivement) de lier Asfl, sous forme d'une protéine de fusion avec la protéine fluorescente eGFP afin de contrôler la localisation du peptide par microscopie de fluorescence. La localisation des protéines de fusion a été analysée par microscopie de fluorescence (Figure 4A). Le contrôle positif est constitué par des cellules transfectées avec l'histone H3 entière également fusionnée à eGFP, tandis qu'un second contrôle négatif est constitué de cellules transfectées avec l'histone H3 mutée sur 3 résidus clés pour ne pas interagir avec Asfl (H3-R3A). Dans ce système, on observe comme attendu une co-immunoprécipitation avec Asfl (Figure 4B). Caractérisation du phénotype lié à l'ajout du peptide dans des cellules humaines: Afin d'analyser l'effet biologique du peptide sur des cellules en culture, les inventeurs ont testé en même temps sa capacité à pénétrer dans les cellules. Le peptide a été vectorisé à l'aide d'une courte séquence d'environ 10 acides aminés en N terminal qui confère au peptide une propriété de « Cell Penetrating Peptide », c'est-à-dire la capacité d'être internalisé dans les cellules par un mécanisme dit de transduction. Cette séquence (RRP)5 a été publiée par le groupe de Schepartz en 2007 (Journal Of The American Chemical Society 129(47): 14578). La capacité du peptide i42V (SEQ ID N° 47) couplée soit à la séquence TAT (peptide TAT-i42V, SEQ ID N° 58) ou à la séquence (RRP)5 (peptide RRP5-i42V, SEQ ID N° 59) a été mesurée grâce à ces peptides couplés avec un marqueur FITC. La fluorescence moyenne des cellules a été analysée par cytométrie de flux (Figure 5). De façon intéressante, les peptides couplés aux séquences de pénétration pénètrent plus efficacement que les séquences de pénétration seules. Afin d'optimiser l'internalisation du peptide, la transduction est effectuée en présence de pyrène butyrate, selon le protocole proposé par Takeuchi et al. (2006, ACS CHEMICAL BIOLOGY, 2006. 1(5): p. 299-303). Des peptides présentant des affinités diverses pour Asfl ont été transduits, ainsi qu'un peptide contrôle ne liant pas Asfl grâce à trois mutations sur des résidus clé pour l'interaction avec Asfl (i5mut, SEQ ID N°68) dans les cellules U2OS. De façon remarquable, 24h après la transduction du peptide le plus affin à une concentration de 10 1.1M, une mortalité de 30% est observée alors qu'aucune toxicité n'est observée pour les cellules contrôle traitées soit avec du pyrène butyrate seul ou avec le peptide RRP5-i5mut qui le lie pas Asfl. De plus, cette toxicité est corrélée à l'affinité des peptides initialement mesurée par micro-calorimétrie, ce qui suggère fortement que la toxicité observée est bien reliée à l'inhibition de la protéine chaperon Asfl (Figure 5). RRP5-i 1 correspond au peptide de SEQ ID No 60. RRP5-i5 correspond au peptide de SEQ ID No 66. La toxicité cellulaire pouvant résulter d'un ensemble de raisons très diverses, les inventeurs ont cherché à mettre en évidence un phénotype plus spécifiquement relié à l'inhibition du chaperon d'histones Asfl. Ils ont pour cela analysé l'effet de la transduction des peptides sur la progression du cycle cellulaire. Les cellules U2OS ont été synchronisées en phase Gl. Après redémarrage du cycle et transduction des peptides RRP5-i5 (SEQ ID No 66) ou RRP5-i5mut (SEQ ID N°69) on constate que la transition entre les phases G1 et S est ralentie pour la version active du peptide et pas sa version muté (Figure 7), prouvant la spécificité d'action du peptide inhibiteur de l'interaction Asfl-Histone. Matériels et Méthodes Expression et clonage Les protéines humaines Asfla et b ainsi que le domaine N-terminal conservé (1-156) de chacune des isoformes ont été clonés dans le vecteur peTM30. Les protéines recombinantes, non marquées, marquées 15N et 13C/15N ont été purifiées d'après le protocole de Mousson et al (2004, Journal Of Biomolecular Nmr, 29(3): 413-414). Les peptides ont été soit produits par synthèse chimique (Genecust), soit clonés après une synthèse de gène (GENECUST) dans le vecteur Gateway pDest 17 (Invitrogen), puis purifiés d'après le protocole de Mousson et al (2005, Proc. Natl. Sci. USA, 102(17): p. 5975-5980). Conception La conception des peptides a été effectuée en utilisant les logiciels Rosetta (Das et al, 2008, Annual Review Of Biochemistry, 77: p. 363-382), Fold-X (Guerois et al. 2002, J Mol Biol 320(2): 369-387) et AGADIR (Lacroix, et al 1998, J Mol Biol 284(1): 173-191). Dichroïsme circulaire : Les expériences de dichroïsme circulaire ont été réalisées grâce à un appareil Jasco en utilisant une concentration des peptides à 501.1M, dans H2O à pH 5.5, à 5°C. Calorimétrie : Toutes les expériences de calorimétrie ont été menées dans un tampon Tris 50mM pH7,4 à 5°C, sauf mention contraire. Les peptides ont été introduits dans la seringue à une concentration de 0,5mM ou 0,16mM, et Asfl a été introduit dans la cuve à une concentration de 30 1.1M ou de 10p.M. Des tests de calorimétrie ont aussi été menés à 25°C ou dans le tampon Tris 50mM NaC1 150mM pH7,4 pour obtenir des informations plus précises sur les caractéristiques des interactions étudiées. RMN: Tous les échantillons de RMN ont été préparés soit dans un tampon H2O, 10% D20, 0,1% NaN3, 1mM EDTA 0.1% NaN3, 0.1 mM 2,2-dimethyl-2-silapentane-5-sulfonate, pH5,5 pour les spectres RMN des peptides seuls, soit dans un tampon Tris D11 10mM, 0.1% NaN3, 1 mM EDTA, 0.1 mM 2,2-dimethyl-2-silapentane-5-sulfonate, 10% D20, pH7,4. Plusieurs types d'échantillons ont été utilisés : Asfla 1-156 uniformément marqué 15N ou 13C/15N, en complexe avec des peptides non marqués. Pour ces expériences, la concentration des échantillons était de 0.1mM. Les expériences de RMN ont été réalisées sur des spectromètres Bruker de 600 ou 7001\411z équipés de cryosondes. Cristallographie : Les cristaux de Asfl en complexe avec le peptide inhibiteur i4 (SEQ ID No 60) ont été 30 obtenus par diffusion de vapeur dans une solution de Tris/HC1 100mM pH7.5, 5% PEG 8000, 30% Glycérol. Ceux du complexe avec le peptide inhibiteur i5 (SEQ ID No 66) ont été obtenus dans des conditions de LiSO4 250mM, 7% PEG 8000, Acide Citrique 100mM pH2.5, Xylitol 22.5%. La structure des complexes a été résolue par remplacement moléculaire à l'aide de la structure cristallographique de Asfl a (code Pdb 2io5) Tests de compétition sur colonne GST : La protéine humaine GST-Asfl 1-156 a été produite puis incubée avec des billes GST (glutathione S Transferase, Sigma). Pour chaque expérience, 40 pg d'Asfl recombinant fixés sur des billes d'agarose ont été incubés avec 400ug d'histones. Après lavage avec le tampon Tris 50mM pH8, NaC1 150mM, EDTA 1mM, DTT 1mM, NP40 0.5%, les billes ont été incubées avec des concentrations croissantes de peptide (0 à 1mM) solubilisé dans le même tampon. La quantité d'histones dissociée a été révélée par Western Blot et des anticorps anti- I 0 GST et anti-H3 (Ab C am) . Co-Immuno Précipitations : Des cellules U2OS ont été transfectées avec des plasmides contenant des histones ou le peptide, taggé à la EYFP. 24h après les cellules ont été lysées puis incubées sur des billes comprenant un anticorps anti-GFP (Miltenyi Biotec). Après lavage dans un tampon Acétate 15 de potassium 100mM, 30mM KC1, 10mM NaH2PO4, 1mM MgC12, Triton X100 0.2%, NaC1 200mM, les protéines associées aux billes ont été analysées par Western Blot, avec des anticorps anti-GFP (AbCam) et anti-Asfl (produit par l'équipe de Carl Mann). Test de pénétration des cellules Des cellules U2OS ont été incubées avec du milieu de culture complété avec du 20 peptide fluorescent à une concentration finale de 111.M pendant une heure puis lavées avec du tampon PBS et détachées par l'ajout de trypsine, lavées avec un tampon PBS puis analysées par cytométrie de flux (FACS) Tests de toxicité et phénotypes: Pour tester les phénotypes induits par le peptide, un protocole récemment développé 25 pour le « Cell Penetrating TAT » a été utilisé. Les peptides sont solubilisés dans un tampon PBS contenant 501.1M de pyrène butyrate et incubés avec les cellules U2OS pendant 4 minutes. Les cellules sont ensuite lavées 3 fois avec du tampon PBS puis reprises dans du milieu de culture contenant du serum de veau fetal. La mortalité cellulaire a été analysée par FACS 24 à 48h plus tard par l'incorporation d'iodure de propidium. 30 Test de perturbation du cycle Des cellules U2OS ont été synchronisées en phase G1 par l'incubation pendant une nuit avec de la mimosine (200pM). Le redémarrage du cycle est déclenché par un lavage PBS. Les peptides solubilisés dans un tampon PBS contenant 501.1M de pyrène butyrate ont ensuite été incubés avec les cellules pendant 4 minutes, les cellules lavées 3 fois avec du tampon PBS puis reprises dans du milieu de culture contenant du serum de veau fetal. Elles sont récoltées 1H, 4H, 7H et 10H plus tard. Le milieu est éliminé et le culot cellulaire repris dans 5001.it de PBS + IP (iodure de propiduim) 401.1g/mL + RNAse 401.1g/mL. Après une incubation de 20 minutes à 4°C, la fluorescence des cellules est analysée par cytométrie de flux (FACS). Tableau de listage de séquences SEQ ID No Description 1 El de formule (I), mode al) 2 El de formule (I), mode a2) 3 B de formule (II) 4 E2 de formule (III) E 1 -B-E2 de formule (IV) 6 E 1 -B-E2 de formule (V) 7 El de formule (I), mode al) 8 El de formule (I), mode a2) 9 E 1 -B-E2 de formule (VI) E1-B-E2 de formule (VII) 11 E 1 -B-E2 de formule (VIII) 12 E 1 -B-E2 de formule (IX) 13 élément E1-B-E2 14 élément E1-B-E2 élément E1-B-E2 16 élément E1-B-E2 17 élément E1-B-E2 18 élément E1-B-E2 19 élément E1-B-E2 élément E1-B-E2 21 élément E1-B-E2 22 élément E1-B-E2 23 élément E1-B-E2 24 élément E1-B-E2 élément E1-B-E2 26 élément E1-B-E2 27 élément E1-B-E2 28 élément E1-B-E2 29 élément E1-B-E2 30 élément E1-B-E2 31 élément El-B-E2 32 élément E1-B-E2 - peptide i5 33 élément E1-B-E2 34 peptide de Tat 35 penetratin 36 poly-arginine 37 (RRP)5 38 peptide inhibiteur Asfl / H3-H4-peptide i4_1 39 peptide inhibiteur Asfl / H3-H4 40 peptide inhibiteur Asfl / H3-H4-peptide i4_2 41 peptide inhibiteur Asfl / H3-H4 42 peptide inhibiteur Asfl / H3-H4- peptide i4 43 peptide inhibiteur Asfl / H3-H4 44 peptide inhibiteur Asfl / H3-H4 45 peptide inhibiteur Asfl / H3-H4 46 peptide inhibiteur Asfl / H3-H4 47 peptide inhibiteur Asfl / H3-H4-peptide i42V 48 peptide inhibiteur Asfl / H3-H4-peptide i4V 49 peptide inhibiteur Asfl / H3-H4 50 peptide inhibiteur Asfl / H3-H4-peptide RRP5-i42V-CA 51 peptide inhibiteur Asfl / H3-H4 52 peptide inhibiteur Asfl / H3-H4 53 peptide inhibiteur Asfl / H3-H4 54 peptide inhibiteur Asfl / H3-H4 55 peptide inhibiteur Asfl / H3-H4 56 peptide inhibiteur Asfl / H3-H4 57 peptide inhibiteur Asfl / H3-H4 58 peptide inhibiteur Asfl / H3-H4-peptide TAT-i42V 59 peptide inhibiteur Asfl / H3-H4-peptide RRP5-i42V 60 peptide inhibiteur Asfl / H3-H4-peptide RRP5-il 61 peptide inhibiteur Asfl / H3-H4 62 peptide inhibiteur Asfl / H3-H4 63 peptide inhibiteur Asfl / H3-H4 64 peptide inhibiteur Asfl / H3-H4 65 peptide inhibiteur Asfl / H3-H4 66 peptide inhibiteur Asfl / H3-H4-peptide RRP5-i5 67 peptide inhibiteur Asfl / H3-H4 68 Peptide i5 muté 69 Peptide RRP5-i5 muté 70 Peptide il 71 Fragment H3 stabilisé 72 Fragment H3 stabilisé 73 peptide inhibiteur Asfl / H3-H4 74 peptide inhibiteur Asfl / H3-H4 REVENDICATIONS1- Molécule peptidique comprenant les éléments E1-B-E2, dans laquelle a) El est un peptide de formule (I) Xi-X2-X3-X4-X5-1(-X6-X7-X8- L-X9-X10-R-I-X11 (I) dans laquelle al) soit Xi et X2 sont absents ; X3 est un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant en A, C, V, P, L, I, M, F, W, R et Y, de manière encore plus préférée parmi le groupe consistant en A, C, V, P, L, I, M, F, W et Y ; X4 est un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant en T, S, P, D, M et N, de préférence parmi le groupe consistant en T, S, P, D et N ; X5 est un acide aminé sélectionné parmi A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y ; X6 est un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant en Q, E, L, M, A, D, et W, de préférence parmi le groupe consistant en Q, E, L, M, A, et W ; X7, X8 et X9, indépendamment les uns des autres, sont un acide aminé sélectionné parmi A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y, à la condition qu'au minimum deux des résidus X7, X8 et X9 soient un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant en A, R, D, N, C, G, Q, E, H, L, K, M, F, S, W et Y ; et X10 et Xii, indépendamment les uns des autres, sont un acide aminé sélectionné parmi A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y ; (SEQ ID No 1) a2) soit X1 est absent ou est un acide aminé sélectionné parmi A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y ; X2 est absent ou un acide aminé sélectionné parmi A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y ; X3 est un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant en T, S, P, D et N; X4 et X5, indépendamment les uns des autres, sont un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant en A, R, D, N, C, G, Q, E, H, L, K, M, F, S, W et Y ; X6 est un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant en Q, E, L, M, A, D et W, de préférence parmi le groupe consistant en Q, E, L, M, A et W ;X7, X8 et X9, indépendamment les uns des autres, sont un acide aminé sélectionné parmi les acides aminés A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y, à la condition qu'au minimum deux des résidus X7, X8 et X9 soient un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant en A, R, D, N, C, G, Q, E, H, L, K, M, F, S, W et Y ; et X10 et XII, indépendamment les uns des autres, sont un acide aminé sélectionné parmi A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y ; (SEQ ID No 2) b) B est un peptide de formule (II) G-X12-G-X13-X14 (II) (SEQ ID No3) dans laquelle X12 est un acide aminé sélectionné parmi A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F,P, S, T, V, W et Y; X13 est absent ou sélectionné parmi les acides aminés G, A et S ; X14 est absent ou est un acide aminé sélectionné parmi A, R, D, N, C, G, Q, E, 15 H,I,L,K,M,F,P,S,T,V,WetY; et c) E2 est un peptide de formule (III) X15-X16-X17-X18-G-X19-X20 (III) (SEQ ID No 4) dans laquelle 20 X15 est un acide aminé sélectionné parmi A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y, de préférence parmi A, T, V, I et R, de manière encore plus préférée est R ou V ; X16 est T ou V ; X17 est un acide aminé sélectionné parmi A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, 25 M, F, P, S, T, V, W et Y ; X18 est un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant en A, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, M, F, P, S, T, V, W et Y ; X19 est un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant en A, C, V, P, L, I, M, F, W et Y. 30 X20 est absent ou un acide aminé sélectionné parmi A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y ; 2. Molécule peptidique selon la revendication 1, dans laquelle soitXi et X2 sont absents ; X3 est un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant en A, C, V, P, L, I, M, F, W et Y; X4 est un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant en T, S, P, D et N; et X5 est un acide aminé sélectionné parmi A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y ; X6 est un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant Q, E, L, M, A, et W; X7, X8, et X9, indépendamment les uns des autres, sont un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant en A, R, D, N, C, G, Q, E, H, L, K, M, F, S, W et Y ; et X10 et Xii, indépendamment les uns des autres, sont un acide aminé sélectionné parmi A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y ; soit X1, X2, X10 et X11, indépendamment les uns des autres, sont un acide aminé sélectionné parmi A, R, D, N, C, G, Q, E, H, I, L, K, M, F, P, S, T, V, W et Y ; X4 et X5, indépendamment les uns des autres, sont un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant en A, R, D, N, C, G, Q, E, H, L, K, M, F, S, W et Y ; X3 est un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant en T, S, P, D et N ; X6 est un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant en Q, E, L, M, A, et W; X7, X8, et X9, indépendamment les uns des autres, sont un acide aminé sélectionné parmi le groupe consistant en A, R, D, N, C, G, Q, E, H, L, K, M, F, S, W et Y ; et les autres résidus étant tels que définis dans la revendication 1. 3. Molécule peptidique selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle soit X1 et X2 sont absents ; X3 est I, R ou L, de préférence I ou L ; X4 est T ou M, de préférence T ; X5 est P ; X6 est E ou D, de préférence D ;X7 est sélectionné parmi le groupe consistant en R, A, I et E, de préférence R, AetE; X8 est sélectionné parmi le groupe consistant en R, Q et E ; X9 est R ou A ; X10 est R; et X11 est R ou E ; soit Xi, X7 et X9 sont A ; X2 est S; X3 est T; X4 est E ou R ; X6 est W ; X8 est E ; et X5, X10 et XII sont R ; et X12 est A ou P ; X13 est absent ou sélectionné parmi les acides aminés G, A et S ; X14 est absent ou S ; X15 est R ou V ; X16 est T ou V ; X17 est L ; X18 est Y, N ou D ; X19 est sélectionné par le groupe consistant en F, M, A et Q ; et X20 est sélectionné par le groupe consistant en G, Q et N. 4. Molécule selon l'une quelconque des revendications 1-3, dans laquelle les éléments E1-B-E2 présentent l'une des séquences suivantes IMPKDIQLARRIRGAGGRTLYGFG IMPKDIQLARRIRGAGASRTLYGFG ITPKEAQLARRIRGAGGRTLNGFG ITPKEAQLARRIRGAGASRTLNGFG LTPKEAELARRIRGAGGRTLNGFG LTPKEAELARRIRGAGASRTLNGFG ITPKEAQLARRIEGAGASVTLNGFG (SEQ ID No 13) (SEQ ID No 14) (SEQ ID No 15) (SEQ ID No 16) (SEQ ID No 17) (SEQ ID No 18) (SEQ ID No 19)LTPKEAELARRIEGAGASVTLNGFG (SEQ ID No 20) ITPKEEQLRRRIEGAGASVTLNGFG (SEQ ID No 21) ITPKEAQLARRIRGAGGVTLNGFG (SEQ ID No 22) LTPKEAELARRIRGAGGVTLNGFG (SEQ ID No 23) LTPKEAELARRIRGAGRTLNGFG (SEQ ID No 24) LTPKEAELARRIRGAGGRTLNGFG (SEQ ID No 25) LTPKEAELARRIRGAGASRTLNGFG (SEQ ID No 26) RTPKERRLARRIRGAGGRTLNGFG (SEQ ID No 27) RTPKEARLARRIRGAGGRTLNGFG (SEQ ID No 28) LTPKEAELARRIRGAGGVTYDGFG (SEQ ID No 29) LTPKEAELARRIRGAGGVTLNGAN (SEQ ID No 30) STERKWAELARRIRGAGGVTLNGFG (SEQ ID No 31) ASTERKWAELARRIRGAGGVTLNGFG (SEQ ID No 32) ASTRRKWAELARRIRGAGGVTLNGFG (SEQ ID No 33) ainsi qu'une séquence présentant 90 ou 95 % d'identité avec celles-ci. 5. Molécule selon l'une quelconque des revendications 1-4, dans laquelle la molécule comprend en outre un peptide facilitant la pénétration cellulaire. 6. Molécule selon la revendication 5, dans laquelle le peptide facilitant la pénétration cellulaire est RRPRRPRRPRRPRRP (SEQ ID No 37). 7. Molécule selon l'une quelconque des revendications 1-6, la molécule comprenant ou consistant en une séquence sélectionnée parmi le groupe consistant en GAMGTIMPKDIQLARRIRGAGGRTLYGFG (SEQ ID No 38) GAMGTIMPKDIQLARRIRGAGASRTLYGFG (SEQ ID No 39) GAMGTITPKEAQLARRIRGAGGRTLNGFG (SEQ ID No 40) GAMGTITPKEAQLARRIRGAGASRTLNGFG (SEQ ID No 41) GAMGTLTPKEAELARRIRGAGGRTLNGFG (SEQ ID No 42) GAMGTLTPKEAELARRIRGAGASRTLNGFG (SEQ ID No 43) GAMGTITPKEAQLARRIEGAGASVTLNGFG (SEQ ID No 44) GAMGTLTPKEAELARRIEGAGASVTLNGFG (SEQ ID No 45) GAMGTITPKEEQLRRRIEGAGASVTLNGFG (SEQ ID No 46) GAMGTITPKEAQLARRIRGAGGVTLNGFG (SEQ ID No 47)GAMGTLTPKEAELARRIRGAGGVTLNGFG (SEQ ID No 48) GAMGTLTPKEAELARRIRGAGRTLNGFG (SEQ ID No 49) GAMGTLTPKEAELARRIRGAGASRTLNGFG (SEQ ID No 51) GAMGLTAAEHAKRSTLTPKEAQLARRIRGAGGVTLNGFG (SEQ ID No 52) LTAAEHAKRSTLTPKEAELARRIRGAGGVTLNGFG (SEQ ID No 53) LTAAEHAKRSTLTPKEAQLARRIEGAGASVTLNGFG (SEQ ID No 54) LTAAEHAKRSTLTPKEAELARRIEGAGASVTLNGFG (SEQ ID No 55) GAMGTRTPKERRLARRIRGAGGRTLNGFG (SEQ ID No 56) GAMGTRTPKEARLARRIRGAGGRTLNGFG (SEQ ID No 57) GRKKRRQRRRGAMGTITPKEAQLARRIRGAGGVTLNGFG (SEQ ID No 58) RRPRRPRRPRRPRRPGAMGTITPKEAQLARRIRGAGGVTLNGFG (SEQ ID No 59) GAMGTLTPKEAELARRIRGAGGVTYDGFG (SEQ ID No 61) GAMGTLTPKEAELARRIRGAGGVTLNGFGASTG (SEQ ID No 62) GAMGTLTPKEAELARRIRGAGGVTLNGANFVSTG (SEQ ID No 63) GAMGRVPPAVRKLGNSTERKWAELARRIRGAGGVTLNGFG (SEQ ID No 64) GAMGRVPPAVRKLGNASTERKWAELARRIRGAGGVTLNGFG (SEQ ID No 65) ASTERKWAELARRIRGAGGVTLNGFG (SEQ ID No 32) ASTRRKWAELARRIRGAGGVTLNGFG (SEQ ID No 33) RRPRRPRRPRRPRRPASTERKWAELARRIRGAGGVTLNGFGGCA (SEQ ID No 66) RRPRRPRRPRRPRRPASTERKWAELARRIRGAGGVTLNGFG (SEQ ID No 67), et RRPRRPRRPRRPRRPGAMGTITPKEAQLARRIRGAGGVTLNGFGCA (SEQ ID No 50) ainsi qu'une séquence présentant 90 ou 95 % d'identité avec celles-ci. 8. Molécule selon l'une quelconque des revendications 1-6, la molécule comprenant ou consistant en une séquence sélectionnée parmi le groupe consistant en RRPRRPRRPRRPRRPGAMGTITPKEAQLARRIRGAGGVTLNGFG (SEQ ID No 59) RRPRRPRRPRRPRRPASTERKWAELARRIRGAGGVTLNGFGGCA (SEQ ID No 66) RRPRRPRRPRRPRRPASTERKWAELARRIRGAGGVTLNGFG (SEQ ID No 67) et RRPRRPRRPRRPRRPGAMGTITPKEAQLARRIRGAGGVTLNGFGCA (SEQ ID No 50). 9. Molécule selon l'une quelconque des revendications 1-8 en tant que médicament. 10. Composition pharmaceutique comprenant une molécule selon l'une quelconque des revendications 1-8, et facultativement un autre composé d'intérêt thérapeutique. 11. Molécule selon l'une quelconque des revendications 1-8 pour une utilisation dans le traitement d'un cancer, facultativement en combinaison avec un autre composé d'intérêt thérapeutique ou avec une radiothérapie.5