FR 2987269 A1 20130830 FR 1251758 A 20120227 L'invention concerne une formulation gélifiante à base de gluconate de calcium, son utilisation dans le traitement des brûlures provoquées par l'acide fluorhydrique, et son procédé de préparation. Le fluorure d'hydrogène (HF) est un liquide fumant incolore ou bien un gaz avec une odeur forte et irritante, extrêmement corrosif. L'acide fluorhydrique est une solution aqueuse de fluorure d'hydrogène. Il s'agit d'un acide fort ayant des effets hautement caustiques et corrosifs sur les tissus organiques, du fait des ions fluorures dissociés (F-). L'acide fluorhydrique est principalement utilisé dans l'industrie comme 10 matière première, notamment dans la fabrication d'acier inoxydable, d'aluminium, de produits chimiques organiques ou inorganiques, dans le raffinage du pétrole, dans la fabrication du verre et de composants électroniques. L'acide fluorhydrique est également présent dans différents produits domestiques (par exemple les produits antirouille). Par conséquent, le risque d'exposition à l'acide fluorhydrique concerne une large population 15 d'invidus. L'acide fluorhydrique peut provoquer des brûlures graves et douloureuses sur la peau et les yeux. Les symptômes, généralement retardés et localisés avec des solutions diluées d'acide fluorhydrique, comprennent des érythèmes, des oedèmes et des douleurs. Comme pour les autres acides, la gravité des brûlures dépend de la 20 concentration et de la température de l'acide fluorhydrique ainsi que de la durée d'exposition. L'acide fluorhydrique se distingue toutefois des autres acides en ce que les ions fluorures pénètrent rapidement la peau, pouvant ainsi causer une destruction des tissus en profondeur, une nécrose des tissus mous, des tendinites, des ténosynovites ou une décalcification de l'os. Contrairement à d'autres acides qui peuvent être rapidement 25 neutralisés, ce processus peut continuer pendant des jours s'il n'est pas traité. Il existe plusieurs types de traitement des brûlures à l'acide fluorhydriques, parmi lesquels on peut citer notamment l'application topique d'une pâte à base d'oxyde de magnésium[1] ou bien l'injection de composés à base de magnésium tels que le sulfate de magnésium ou l'acétate de magnésium21. 30 D'autres traitements impliquent notamment l'utilisation de composés à base d'ammonium quaternaire[3] tels que la solution de chlorure de benzethonium (Hyamine0)13'41 ou le chlorure de benzalkonium (Zephirane)13'41. Toutefois, le traitement à l'Hyamine® requière de saturer la zone de brûlure pendant une période prolongée. Les infiltrations à base de gluconate de calcium sont depuis longtemps 35 utilisées pour traiter efficacement les brûlures à l'acide fluorhydrique[1' 2' 4-71. Elles permettent de restreindre le degré d'oedème ou de nécrose par l'acide fluorhydrique et empêchent les ions fluorures de pénétrer en profondeur. Ce traitement lourd et invasif est toutefois généralement réservé aux cas de brûlures particulièrement graves, et n'est pas adapté pour prodiguer les premiers soins. Le gel à base de gluconate de calcium[8-121, notamment à base de 2,5% de gluconate de calcium, est par ailleurs largement utilisé en premiers soins des brûlures à l'acide fluorhydrique. Après rinçage à l'eau froide, le gel est appliqué sur la peau pour éviter que la blessure ne s'étende. Toutefois, du fait d'une demande assez limitée, le gel à base de gluconate de calcium n'est pas disponible commercialement auprès des laboratoires pharmaceutiques. En France, ce gel également disponible sous forme de préparation magistrale, a le statut réglementaire de préparation hospitalière. Un gel prêt à l'emploi à base de carboxyméthylcellulose/glycérol est ainsi fabriqué et distribué par l'Agence Générale des Produits de Santé (AGEPS, Paris, France). Aux Etats-Unis, ce gel, qui n'a pas reçu l'approbation de l'Agence du Médicament (Food and Drug Administration, FDA), est préparé de façon extemporanée en mélangeant le gluconate de calcium en solution ou sous forme de poudre dans un lubrifiant soluble dans l'eau. Toutefois, l'absence de standardisation de la préparation du gel, ainsi que l'absence de tests de stabilité et de stérilité représentent des facteurs limitants importants pour ces produits non commerciaux. Par ailleurs, ces formulations de type gel ne permettent pas une répartition large du traitement. En outre, cette répartition s'effectue généralement par la main ou au moyen d'une spatule non stérile, ce qui pose des risques de contamination microbienne. Il a maintenant été mis au point une nouvelle formulation permettant de pallier aux inconvénients des traitements actuels, et notamment du gel à base de gluconate de calcium. Plus particulièrement, l'invention concerne une formulation à base de gluconate de calcium, capable de façon avantageuse, d'être pulvérisée sous forme liquide sur la brûlure et de se gélifier instantanément au contact de la peau. Comparé à une solution, la présence d'une texture gel à la surface de la peau permet un contact prolongé du gluconate de calcium avec la blessure. Cette formulation offre plusieurs avantages : elle est tout d'abord facile à appliquer et peut être répartie de façon large sur les brûlures à traiter ; elle peut être par ailleurs aisément préparée et conditionnée pour être conservée dans des conditions stériles ; cette formulation est particulièrement stable dans le temps et peut être conservée pendant plusieurs mois. Enfin, cette formulation permet de prodiguer des premiers soins de façon rapide, sûre et économique dans des cas de brûlures accidentelles à l'acide fluorhydrique. Ainsi, selon un premier aspect, l'invention concerne une formulation gélifiante comprenant du gluconate de calcium en solution dans Peau et un poloxamer. Par « formulation gélifiante », on entend, au sens de la présente description, une formulation capable de se gélifier, en particulier dans laquelle la concentration du ou des poloxamers est suffisante pour permettre à la solution aqueuse de se gélifier à une température donnée, notamment au contact de la peau. Le gluconate de calcium est le composé de structure suivante : L'avidité des ions fluorures pour les ions calcium pour former des sels insolubles est à la base des traitements des brûlures à l'acide fluorhydrique par le gluconate de calcium. Les formulations selon la présente demande comprennent de préférence de 1 à 5 % en poids de gluconate de calcium, plus préférentiellement environ 2,5 % en 10 poids par rapport au poids total de la formulation. Tel qu'on l'emploie ici, le terme « poloxamer » désigne un copolymère bloc comprenant ou consistant en une chaîne centrale polyoxypropylène (encore appelé polypropylène glycol, POP) greffée de part et d'autre par une chaîne polyoxyéthylène (encore appelé polyéthylène glycol, POE). Les poloxamers sont généralement désignés par 15 la lettre « P » (pour poloxamer) suivie par trois chiffres : les deux premiers chiffres multipliés par 100 donnent la masse moléculaire du coeur polyoxypropylène, et le dernier chiffre multiplié par 10 donne le pourcentage de la teneur en polyoxéthylène. A titre d'exemple, P407 correspond à un poloxamer dont le coeur en polyoxypropylène a une masse moléculaire de 4000g/mol et une teneur en polyoxyéthylène de 70%. 20 Les poloxamers utiles selon l'invention sont des poloxamers thermosensibles, qui sont à l'état liquide à température ambiante, notamment entre 15 et 25°C, et à l'état gel à une température supérieure ou égale à leur température de gélification (Tg), notamment dans des conditions physiologiques. Les températures de gélification des poloxamers (Tg) peuvent être 25 déterminées selon des méthodes conventionnelles ou sont disponibles dans des ouvrages de référence tels que le Handbook of Pharmaceutical Excipients. Plus particulièrement, ces poloxamers sont présents dans une concentration suffisante dans la solution aqueuse de gluconate de calcium pour permettre sa gélification lorsque la température est supérieure ou égale à leur température de 30 gélification (Tg), notamment dans des conditions physiologiques. De préférence, la formulation se gélifie à une température comprise entre 27 et 37°C, plus préférentiellement au contact de la peau, notamment à une température o (3H OH HO b OH comprise entre 31 et 34°C. Les formulations selon la présente demande comprennent généralement de 10 à 30% en poids de poloxamer, de préférence de 10 à 25 % en poids par rapport au poids total de la composition. Comme exemple, on peut citer notamment le poloxamer 407, le poloxamer 188 ou un mélange de ceux-ci. Selon une variante préférée, les formulations selon l'invention comprennent environ 2,5 % en poids de gluconate de calcium et environ 13 à 16 % en poids, notamment environ 15 % en poids de poloxamer 407, par rapport au poids total de la composition. Elles peuvent comprendre en outre du poloxamer 188, en une quantité pouvant varier notamment de 1 à 10 % en poids, en particulier de 1 à 6% en poids par rapport au poids total de la composition. Les formulations selon la présente demande peuvent comprendre en outre des excipients, notamment des agents de solubilisation du gluconate de calcium tels que le propylène glycol ou des sels tels que le chlorure de sodium, ou encore des agents de bioadhésion tels que l'hydroxypropylméthylcellulose, la méthylcellulose ou les polymères d'acide acrylique réticulés. Selon un mode de réalisations, les formulations selon l'invention comprennent en outre du chlorure de sodium, en particulier de 1 à 6% en poids de chlorure de sodium par rapport au poids total de la composition. Selon une variante préférée, les formulations de l'invention comprennent 20 environ 15 % en poids de poloxamer 407, de 0 à 6 % en poids environ de poloxamer 188 et de 0 à 6 % en poids environ de chlorure de sodium, les pourcentages en poids se référant au poids total de la composition. De manière avantageuse, les formulations selon l'invention sont stériles et peuvent être préparées par filtration stérilisante, par radiostérilisation, ou bien dans des 25 conditions aseptiques. Plus particulièrement, cette solution peut être préparée et/ou conservée dans des conditions stériles dans un flacon muni d'un pulvérisateur adapté. Selon un autre aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant ou consistant en une formulation gélifiante telle que définie ci-dessus. 30 Selon encore un autre aspect, l'invention concerne une formulation gélifiante telle que définie ci-dessus pour son utilisation dans le traitement des brûlures cutanées provoquées par l'acide fluorhydrique, destinée notamment à être administrée par voie topique, sur la brûlure. De façon préférée, la formulation selon la présente demande est 35 pulvérisée sur la peau, et forme instantanément un gel sur la zone d'application. Selon un autre aspect, l'invention concerne un procédé de préparation d'une formulation gélifiante telle que définie ci-dessus, ledit procédé comprenant les étapes de : i) Dissolution à froid du poloxamer dans Peau ; ii) Ajout et dissolution du gluconate de calcium dans la solution obtenue à l'étape i) préalablement portée à une température comprise entre 60°C et 90°C ; et éventuellement iii) Récupération de la formulation obtenue. Selon une alternative, le procédé comprend les étapes de : i) Dissolution du gluconate de calcium dans l'eau à une température comprise entre 60°C et 90°C ; et ii) Ajout et dissolution du poloxamer dans la solution obtenue à l'étape i) préalablement refroidie, notamment à une température comprise entre 15 et 25°C ; et éventuellement iii) Récupération de la formulation obtenue. Définitions Tel qu'on l'utilise dans la présente description, le terme « environ » se réfère à un intervalle de valeurs de ± 10 % d'une valeur spécifique. A titre d'exemple, l'expression « 16 % environ » comprend les valeurs de 16 % 10 %, soit les valeurs de 14,4 % à 17,6 %. Au sens de la présente description, les pourcentages se réfèrent à des 20 pourcentages en poids par rapport au poids total de la formulation, sauf indication contraire. Tel qu'on l'entend ici, les plages de valeur sous forme de « x-y » ou « de x à y » ou « entre x et y » incluent les bornes x et y ainsi que les entiers compris entre ces bornes. A titre d'exemple, « 1-6 », ou « de 1 à 6 » ou « entre 1 et 6 » désignent les entiers 25 1, 2, 3, 4, 5 et 6. Les modes de réalisations préférés incluent chaque entier pris individuellement dans la plage de valeur, ainsi que toute sous-combinaison de ces entiers. A titre d'exemple, les valeurs préférées pour « 1-6 » peuvent comprendre les entiers 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, etc. 30 EXEMPLES Exemple 1 : Préparation d'une formulation gélifiante à 2,5% de gluconate de calcium (méthode A) 16 g de poloxamer 407 (Lutrol®, BASF) ont été dissous à froid, i.e. à 35 température ambiante, dans 81,5 mL d'eau. La solution obtenue a ensuite été chauffée à 80°C environ puis 2,5 g de gluconate de calcium ont été ajoutés et dissous en agitant pendant une heure environ. La solution obtenue se gélifie au contact de la peau. Exemple 2: Préparation d'une foilaulation gélifiante à 2,5% de gluconate de calcium (méthode B) 2,5 g de gluconate de calcium ont été dissous sous agitation dans 81,5 mL d'eau préalablement chauffée à 80°C. La solution obtenue a ensuite été refroidie 5 jusqu'à la température ambiante avant ajout de 16 g de poloxamer 407. La solution obtenue se gélifie au contact de la peau. Exemple 3 : Les formulations rapportées dans le tableau ci-après ont été préparées 10 selon les méthodes A et B ci-dessus. L'osmolarité est comprise entre 600 et 1000 mOsm/Kg. 15 Gluconate de calcium (mlm) P.407 (m/m) 111227B 39 à 32°C (-) 111222B 38,8 à 31,8°C T I ue 24)% 16% c7.8 Système . . 32,9 à 24,5°C biphasique Limpide 2% 120104B 2,6% 16% :6% P.188 (m/m) NaCI (m/V) T°C de gélification Limpide Limpide Stabilité REFERENCES [1]. Jones AT., J. Ind. Hyg. Toxicol, 1939, 21: 205. [2]. Harris JC, Rumack BH, Bregman DJ., Clin. Toxicol, 1981, 18 : 1027-1032. [3]. Reinhardt CF, Hume WG, Linch AL, Wetherhold JM, Am. Ind. Hyg. Assoc. J, 1966, 27 : 166-171. [4]. Dibbell DG, Iverson RE, Jones WJ, Laub DR, Madison MS, J. Bone Joint Surg., 1970, 52 : 931-936. Paley and Seifter, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1941, 46 : 190. Iverson RE, Laub DR, Madison MS, Piast. Reconstr. Surg., 1971, 48 : 107-112. Velvart J., Hum. Toxicol, 1983, 2 : 233-238. Browne TD, J. Soc. Occup. Med., 1974, 24 : 80-89. 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Formulation gélifiante selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le poloxamer est choisi parmi le poloxamer 407, le poloxamer 188 ou un mélange de ceux-ci. 5. Formulation gélifiante selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant en outre du chlorure de sodium. 6. Formulation gélifiante selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est stérile. 7. Composition pharmaceutique comprenant ou consistant en une formulation gélifiante selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 8. Formulation gélifiante selon l'une quelconque des revendications I à 6, pour son utilisation dans le traitement des brûlures cutanées provoquées par l'acide fluorhydrique. 9. Formulation gélifiante pour son utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle est pulvérisée sur la peau. 10. Procédé de préparation d'une solution gélifiante selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 précédentes, ledit procédé comprenant les étapes de : i) Dissolution à froid du poloxamer dans l'eau ; ii) Ajout et dissolution du gluconate de calcium dans la solution obtenue à l'étape i) portée à une température comprise entre 60°C et 90°C . 11. Procédé de préparation d'une solution gélifiante selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 précédentes, ledit procédé comprenant les étapes de : i) Dissolution du gluconate de calcium dans l'eau à une 5 température comprise entre 60°C et 90°C ; et ii) Ajout et dissolution du poloxamer dans la solution obtenue à l'étape i) préalablement refroidie.