FR 2997694 A1 20140509 FR 1260548 A 20121107 La présente invention concerne un composé phospho-calcique nanocristallin de structure apatitique à propriétés antimicrobiennes, ainsi que son utilisation pour la fabrication d'un matériau à propriétés antimicrobiennes. Dans toute la présente description, on entend, par composé 5 nanocristallin, un composé présentant une structure nanocristalline, plus précisément une structure formée de cristaux dont toutes les dimensions sont inférieures ou égales à 100 nm. Un domaine d'application particulièrement préféré des composés selon l'invention est le domaine médical, pour la fabrication d'implants osseux 10 ou le revêtement de prothèses ou d'implants, domaine dans lequel les propriétés antibactériennes de ces composés permettent notamment avantageusement de lutter contre les infections nosocomiales post-opératoires. Un tel domaine d'application n'est cependant nullement limitatif de l'invention, qui s'étend également à tout autre domaine dans lequel il peut être 15 souhaité de disposer d'un matériau présentant des propriétés antimicrobiennes, par exemple le domaine sanitaire, pour la fabrication de revêtements d'éléments sanitaires tels que des lavabos ou des cuvettes de toilettes, de sorte à limiter la diffusion des agents pathogènes, en particulier dans les lieux publics ; le domaine des arts de la table, pour la fabrication de 20 revêtements de vaisselle ; le domaine du bâtiment et de la décoration, pour la fabrication de peintures à propriétés antibactériennes ; le domaine du textile, pour la fabrication de fibres composites ; etc. Dans le domaine médical en particulier, on estime qu'à l'heure actuelle, près de 5 % des patients traités dans les hôpitaux européens 25 contractent une infection nosocomiale liée à des bactéries pathogènes présentes à l'hôpital. Ceci représente plus de trois millions de personnes par an. Ces infections provoquent une détérioration importante de l'état des patients, et elles sont la cause d'une augmentation significative, d'une part, du taux de mortalité, avec une estimation d'environ 50 000 morts par an en 30 Europe, et, d'autre part, des dépenses liées aux soins de santé associés, qui peuvent s'élever jusqu'à plusieurs milliers d'euros par patient. Parmi ces contaminations, il a été rapporté que les infections contractées dans les blocs chirurgicaux représentent 17 % des cas, parmi lesquels les infections associées aux procédures de chirurgie osseuse occupent une part importante. La chirurgie osseuse est pratiquée dans plusieurs spécialités médicales, notamment relatives aux implantations orthopédiques et aux greffes osseuses consécutives à des traumatismes ou à des maladies, par exemple à une tumeur osseuse, l'arthroplastie, les reconstructions crâniennes et maxillo-faciales, etc. L'infection osseuse pose des problèmes médicaux particulièrement cruciaux, notamment car elle peut avoir des conséquences dramatiques, par exemple nécessiter une amputation lorsque l'infection se propage rapidement. L'infection des tissus osseux autour d'une prothèse peuvent rendre cette dernière flottante et instable, nécessitant une nouvelle intervention chirurgicale. En outre, une fois qu'elle s'est développée et qu'elle se propage dans les tissus osseux, l'infection est extrêmement difficile à éradiquer, notamment lorsqu'elle se propage en profondeur dans l'os. Les traitements post-chirurgicaux des infections osseuses sont ainsi longs et souvent peu efficaces. Le développement de moyens de prévention des infections osseuses liées à une opération chirurgicale s'avère par conséquent d'un enjeu primordial. Dans le domaine de la chirurgie de réparation osseuse, l'utilisation de greffons osseux autologues, c'est-à-dire issus du patient lui-même, en général de la crête iliaque, a longtemps été privilégiée. En raison des nombreux désavantages d'une telle technique, il a été développé dans les dernières décennies des substituts osseux synthétiques, parmi lesquels les phosphates de calcium, désignés par l'abréviation CaP, sont considérés comme les candidats les plus prometteurs, en raison de leur similitude avec le minéral osseux. Cependant, ces composés, non seulement sont inactifs vis-à-vis des microorganismes pathogènes susceptibles de se développer dans les tissus osseux, mais ils s'avèrent même au contraire susceptibles de favoriser dans certains cas le développement de tels microorganismes, comme montré notamment dans la publication de Vogely et al., 2000, Journal of Orthopedic Research, 18:485-493. Une des stratégies envisagées par l'art antérieur pour remédier à cet inconvénient, et pour prévenir les infections osseuses liées à un acte chirurgical, consiste à traiter le patient par antibiotique avant l'implantation de l'implant ou de la prothèse. Différentes études ont cependant souligné la difficulté de choisir correctement le moment de l'administration de l'antibiotique par rapport à l'opération chirurgicale, pour assurer une efficacité réelle (Bratzler et al., 2005, Arch Surg, 140:174-182). La mise en oeuvre systématique d'antibiotiques est en outre associée à un risque important de développement de souches de microorganismes résistantes. Il a maintenant été découvert par les présents inventeurs que certains composés de structure globalement apatitique, mais d'état de surface particulier et de composition spécifique, dopés par un ou plusieurs agents antimicrobiens correctement choisis, présentaient des propriétés antimicrobiennes tout à fait avantageuses pour lutter contre le développement microbien, notamment dans le cadre de la chirurgie osseuse, et ce sans qu'il soit besoin d'avoir recours à des traitements externes supplémentaires, notamment par antibiotiques. Il est ainsi proposé par la présente invention un composé phospho- calcique nanocristallin de structure générale apatitique, à propriétés antimicrobiennes, non-stoechiométrique, comportant une couche de surface phospho-calcique hydratée non-apatitique, et dopé par au moins un agent antimicrobien choisi parmi l'ion argent Ag, l'ion cuivre Cu2+, l'ion zinc Zn2+ ou une espèce oxygénée choisie parmi l'ion oxygène 02-, l'oxygène 02, l'ion superoxyde 02-, ou l'ion peroxyde 022-, ou par une combinaison de tels agent anti microbiens. Préférentiellement, ce composé répond à la formule générale (I) : Caio-a-b-cMagbDc(P006-d-e(HPO4)d(CO3)e(OH)2_f_g(Q)fOg (I) où M et M', différents l'un de l'autre, représentent chacun un cation choisi parmi Ag, Cu2+, Zn2+, Q représente une espèce chimique oxygénée telle que l'ion oxygène 02-, l'oxygène 02, l'ion su peroxyde 02- ou l'ion peroxyde 022-, D représente des lacunes ioniques, a, b, c, d, e, f et g sont des nombres tels que : 0 a 10,0 b 10,0 O. Une structure apatitique est ici définie de manière classique en elle- même, comme une structure cristallographique typique des apatites. Les apatites constituent une famille de composés isomorphes. Ils cristallisent généralement dans le système hexagonal (groupe d'espace P63/m), et leur structure cristallographique peut être considérée comme un empilement hexagonal d'ions phosphate (P043-). Les groupements phosphate définissent ainsi deux types de tunnels parallèles à l'axe c de la structure apatitique. Le premier, dont le diamètre est d'environ 2,5 À, coïncide avec l'axe ternaire de la structure. Ces tunnels sont occupés par des ions calcium (Ca2+), dit de type I, au nombre de 4 par maille et ayant une symétrie C3. Le second type de tunnel, parallèle à l'axe sénaire hélicoïdal du réseau, est bordé par des atomes d'oxygène et des ions Ca2+, dit de type II, de symétrie Cs. Les composés selon la présente invention présentent une telle structure apatitique générale, comportant cependant, et de manière avantageuse, certains « défauts » de structure tels que des lacunes en sites cationiques et le cas échéant en sites anioniques, ainsi qu'une couche de surface phospho-calcique hydratée mais non-apatitique, c'est-à-dire au sein de laquelle les ions occupent des positions qui ne correspondent pas aux positions normalement rencontrées dans le cas d'une structure apatitique classique. Le composé selon l'invention se présente sous forme de cristaux dont toutes les dimensions sont inférieures ou égales à 100 nm. Ces cristaux peuvent le cas échéant être agglomérés entre eux, pour former des agglomérats de nanocristaux. Son caractère non-stoechiométrique se caractérise par la présence de lacunes ioniques en sites calcium, c'est-à dire par une valeur de c supérieure à 0 dans la formule (I) ci-dessus. Ceci se traduit par un rapport molaire entre les cations en sites dits cationiques (c'est-à-dire occupés normalement par les ions calcium dans la structure cristalline exemplaire de l'hydroxyapatite de formule Caio(PO4)6(OH)2), soit dans le cas présent les ions calcium Ca2+ et le cas échéant M et/ou M', et les anions en sites dits phosphates (c'est-à-dire occupés normalement par les ions phosphates dans une structure apatitique phospho-calcique), soit dans le cas présent les ions phosphates et le cas échéant les ions hydrogénophosphates et carbonates, ce qui équivaut à un rapport (10-c)/6 dans la formule (I) ci-dessus, qui est inférieur à 1,67. Ce rapport molaire est de préférence supérieur ou égal à 1,2 et inférieur à 1,67, préférentiellement compris entre 1,2 et 1,5, et préférentiellement encore compris entre 1,2 et 1,33. Par ces caractéristiques de non-stoechiométrie et d'état de cristallinité relativement faible, analogue à celui du minéral osseux, le composé selon l'invention présente des caractéristiques de bio-mimétisme par rapport à la partie minérale de l'os, et il se distingue notamment de l'hydroxyapatite phospho-calcique (HAP), répondant à la formule (II) : Caio(PO4)6(OH)2 (II) qui présente quant à elle un caractère stoechiométrique et un degré de cristallinité élevé. Dans toute la présente description, on entend, par le terme dopé, le fait que l'agent antimicrobien intègre la structure même du composé, comme illustré par la formule (I) ci-dessus. Ainsi, dans le cas où l'agent antimicrobien est un cation tel que Ag, Cu2+ ou Zn2+, il se substitue à des cations Ca2+ dans les sites dits cationiques du composé. Lorsque l'agent antimicrobien est une espèce oxygénée telle que définie ci-avant, il se substitue à des ions hydroxyles OH- dans les sites dits hydroxyle du composé. Le composé selon l'invention comporte en outre, et de façon particulièrement avantageuse, une couche de surface phospho-calcique hydratée mais non-apatitique, c'est-à-dire impliquant des ions occupant des environnements chimiques non-apatitiques situés en surface des nanocristaux. En particulier, dans le mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention dans lequel le composé comporte des ions hydrogénophosphates HP042-, en sites dits phosphates, c'est-à-dire lorsque d est strictement supérieur à 0 dans la formule (I) ci-dessus, de tels ions hydrogénophosphates sont inclus en partie dans cette couche phospho-calcique non-apatitique hydratée présente en surface des nanocristaux. De même, lorsque des ions carbonates C032- sont présents dans la structure du composé, c'est-à-dire lorsque e est différent de 0 dans la formule (I) ci-dessus, une partie des ions carbonates se situent dans cette couche hydratée de surface. La présence de cette couche de surface non-apatitique est révélée par une analyse fine des cristaux constituant les composés selon l'invention, qui montre une hétérogénéité de composition entre la surface des cristaux et leur coeur. Cette hétérogénéité peut notamment être mise en évidence par des expériences d'échanges ioniques rapides, qui permettent de montrer que la surface de ces cristaux est plutôt constituée d'ions tels que les ions calcium Ca2+, les ions hydrogénophosphates HP042- lorsqu'ils sont présents, et éventuellement les ions dopants Cu2+ et/ou Zn2+ et/ou Ag, ou encore, lorsqu'ils sont présents, c'est-à-dire lorsque e est supérieur à 0 dans la formule (I) ci- dessus, des ions carbonates C032-. Les ions phosphates P043- seraient quant à eux plutôt localisés dans le coeur des cristaux, ainsi que tous les ions hydroxydes OH- s'ils sont présents dans le composé. La présence d'une telle couche de surface phospho-calcique hydratée peut notamment être caractérisée par la présence de bandes vibrationnelles spécifiques en spectroscopie vibrationnelle infrarouge ou Raman. De telles bandes, dites non-apatitiques, ne correspondent pas à des environnements chimiques normalement rencontrés pour les apatites dépourvues de couche de surface non-apatitique, et elles ne se rencontrent pas dans les spectres de ces dernières. En particulier, la couche de surface phospho-calcique hydratée des composés selon l'invention est spécifiquement associée, en analyse infrarouge, à une bande liée à la vibration d'ions P043- non-apatitiques, vers 617 cm-1. Lorsque le composé comporte des ions hydrogénophosphates, une bande liée à la vibration d'ions hydrogénophosphates non-apatitiques est observée à 530-540 cm-1, généralement centrée vers 534 cm-1. Lorsque le composé selon l'invention est carbonaté, c'est-à-dire lorsque e est supérieur à 0 dans la formule (I) ci-dessus, on observe en outre une bande à environ 866 cm-1 liée à la présence d'ions carbonates non-apatitiques. En spectroscopie Raman, cette couche de surface des composés selon l'invention se caractérise par une bande additionnelle, par rapport aux apatites ne comportant pas de telle couche, à environ 955 cm-1, attribuable à des ions phosphates situés en environnement non-apatitique. Une analyse fine des données de spectroscopie Raman montre également la présence de bandes respectivement à 880 et 1003 cm-1, attribuables aux ions hydrogénophosphates également situés en environnement non-apatitique. Ces attributions ioniques ont pu être confirmées, notamment par des analyses chimiques telles que le dosage des ions hydrogénophosphates, lorsqu'ils sont présents dans les cristaux selon l'invention. Il a notamment été mis en évidence un remplacement rapide, en quelques minutes seulement, d'ions hydrogénophosphates par des ions carbonates par immersion d'une poudre de composé selon l'invention dans une solution contenant des ions carbonates. En spectroscopie vibrationnelle, les bandes vibrationnelles relatives aux ions hydrogénophosphates non-apatitiques aux longueurs d'onde mentionnées ci-dessus ont disparu au fur et à mesure que progressait l'échange ionique avec les ions carbonates. La rapidité de ces échanges, qui se sont en outre avérés réversibles, indique que ces ions hydrogénophosphates non-apatitiques sont bien localisés en surface des cristaux, et non dans leur coeur apatitique des nanocristaux. De tels échanges ont notamment été évalués dans la littérature (Cazalbou et al., 2004, Journal of Bone and Minerai Metabolism, vol. 22, pp 310-317). La présence de la couche de surface phospho-calcique hydratée non- apatitique se caractérise en outre, en spectroscopie RMN (pour Résonance Magnétique Nucléaire) du solide à deux dimensions 1H et 13C, lorsque le composé selon l'invention est carbonaté, par la présence d'une zone de corrélation entre les ions carbonates non-apatitiques, donc contenus dans le couche de surface non-apatitique, et des molécules d'eau, témoignant d'une étroite interaction, et ainsi d'une proximité spatiale, des ions localisés en environnements chimiques non-apatitiques du composé et de molécules d'eau. La présence d'une telle zone de corrélation confirme le caractère hydraté de ces composés. Une telle couche de surface phospho-calcique hydratée non-apatitique peut être obtenue par un contrôle adéquat des paramètres de synthèse, et notamment de la température, du pH du milieu réactionnel, du temps de maturation des cristaux, etc. Il est du ressort de l'homme du métier de choisir des valeurs adéquates pour chacun des paramètres opératoires de sorte à parvenir aux composés de structure conforme à l'invention. Les composés selon l'invention diffèrent en outre du phosphate octocalcique, désigné par OCP, à structure cristallographique triclinique, de formule (III) : Ca8(P004(HP002.5H20 (III) qui comporte un empilement de couches successives respectivement apatitiques et hydratées. Contrairement à l'OCP, dans les composés selon l'invention, la couche phospho-calcique hydratée est présente uniquement en surface des nanocristaux et n'est pas localisée entre deux couches apatitiques. Par ailleurs les composés selon l'invention peuvent être carbonatés, contrairement à l'OCP qui ne le peut pas. De manière tout à fait surprenante, les présents inventeurs ont découvert que non seulement, les composés dopés selon l'invention pouvaient être synthétisés et rester stables dans le temps, alors que les connaissances de l'homme du métier dans le domaine suggéraient le contraire, mais qu'en outre ces composés présentaient un comportement particulièrement avantageux en terme d'action antimicrobienne. En effet, dans le cas d'un dopage par des ions cuivre et/ou zinc, tout laissait supposer que des composés conformes à la présente invention ne pouvaient être synthétisés, compte-tenu du fort caractère acidifiant des sels de cuivre et des sels de zinc, et du caractère connu de grande métastabilité en conditions acides des apatites nanocristallines non-stoechiométriques présentant une couche phospho-calcique hydratée non-apatitique en surface des nanocristaux. Concernant le dopage par des ions argent, l'obtention des composés selon la présente invention est tout aussi surprenante. Les ions argent peuvent en effet réagir avec les ions HP042- pour former un composé secondaire de type Ag3PO4 et en entraînant la libération d'ions H+, ce qui conduirait alors d'une part, à une acidification du milieu, non propice a priori à l'obtention d'apatites nanocristallines à couche de surface hydratée nonapatitique, et d'autre part, à l'obtention de systèmes biphasés apatite / Ag3PO4. Les composés de l'invention sont au contraire monophasés. En ce qui concerne enfin le dopage par des espèces oxygénées conformes à l'invention, le caractère métastable de telles espèces aurait dissuadé l'homme du métier de tenter de préparer des composés stables à partir de telles espèces et d'apatites nanocristallines non-stoechiométriques présentant une couche phospho-calcique non-apatitique en surface des nanocristaux, qui présentent elles-mêmes, comme indiqué ci-dessus, un caractère métastable intrinsèque. Ainsi, quel que soit l'agent dopant antimicrobien considéré, non seulement rien n'aurait incité l'homme du métier à tenter de préparer des composés dopés conformes à la présente invention, mais, même, ses connaissances générales concernant la chimie des apatites l'en auraient dissuadé. On ne préjugera pas ici des mécanismes sous-tendant l'obtention d'un comportement particulièrement avantageux, en terme d'action antimicrobienne, des composés dopés conformes à l'invention. On peut cependant penser que la présence de la couche de surface phospho-calcique hydratée non-apatitique participe de manière importante à l'obtention d'un tel résultat avantageux. La mobilité ionique importante au sein de cette couche augmente en effet la réactivité des cristaux, en particulier vis-à-vis d'échanges ioniques avec des ions externes, par exemple présents dans des fluides biologiques dans l'organisme humain, ce qui facilite très certainement la libération de l'agent dopant antimicrobien hors des cristaux, améliorant ainsi les performances antimicrobiennes de ces derniers. L'épaisseur de la couche de surface phospho-calcique hydratée non- apatitique des composés selon la présente invention est modulable, et peut être contrôlée par le choix des paramètres de synthèse. Cette épaisseur, qui peut s'évaluer par observation par microscopie électronique en transmission, est typiquement comprise, en fonction des conditions de synthèse, entre 0 et 2 nm. Selon l'invention, le dopage par l'agent antimicrobien est principalement réalisé dans cette couche de surface. Préférentiellement, l'agent antimicrobien est également présent dans le coeur des cristaux, si bien que sa libération est retardée par rapport à la couche de surface, prolongeant ainsi avantageusement l'effet antimicrobien dans le temps. Là encore, un choix adéquat de la méthode et des conditions de synthèse, parmi celles connues en elles-mêmes de l'homme du métier pour la préparation des apatites, permet de contrôler la localisation de l'agent antimicrobien dans les cristaux. Les composés conformes à l'invention peuvent être préparés par différentes voies, la voie humide, généralement par co-précipitation, étant particulièrement préférée. La synthèse peut être réalisée en milieu aqueux, si bien que l'impact nocif sur l'environnement est faible, et qui plus est sans mettre en oeuvre de produit toxique, assurant ainsi la sécurité des manipulateurs. Leur coût de production est en outre avantageusement faible. De manière générale, une telle synthèse par voie humide consiste en substance à verser rapidement une solution aqueuse d'un sel de calcium (par exemple Ca(NO3)2.4H20), le cas échéant additionné de l'agent antimicrobien ou d'un de ses sels, dans une solution aqueuse de phosphate (par exemple Na2HPO4 ou (NH4)2HPO4), sous agitation vigoureuse, pour obtenir un précipité, qui, après une phase éventuelle de maturation, est filtré, lavé et séché. La substitution d'ions calcium Ca2+ par les ions M et/ou M' peut autrement être effectuée postérieurement à la synthèse des nanocristaux, par échange d'ions, par exemple par post-immersion dans une solution contenant des ions M et/ou M'. De manière générale, le choix particulier de la combinaison des paramètres de synthèse, c'est-à-dire de la température, du pH, des concentrations relatives des ions, de la nature des contre-ions, de l'agitation, du temps de maturation en solution, etc., ainsi que la mise en oeuvre de post-traitements thermiques éventuels, permet de moduler les caractéristiques des nanocristaux, et notamment leur degré de non-stoechiométrie (par le contrôle du nombre de lacunes ioniques en sites calciums) et les caractéristiques de la couche de surface phospho-calcique hydratée non-apatitique. Les propriétés des composés selon l'invention, en particulier leurs propriétés antimicrobiennes, leur réactivité de surface, leur capacité de résorption et leurs propriétés physico-chimiques, telles que la solubilité, varient selon leurs caractéristiques particulières de structure et de composition, et peuvent ainsi avantageusement être adaptées en fonction de l'application visée. En particulier, leurs propriétés antimicrobiennes peuvent être aisément modulées en jouant sur différents facteurs, tels que ceux définis ci-avant, mais également sur le taux de dopage. Le choix du ou des agents à propriétés antimicrobiennes s'effectue en fonction du microorganisme visé, par exemple, pour des applications médicales, de sorte à empêcher le développement des microorganismes potentiellement associés à des infections nosocomiales postopératoires en sites osseux, tels que Staphylococcus aureus, Escherichia colt, Staphylococcus epidermidis, Pseudomonas aeruginosa, Actinomyces denticolens, etc. Par ailleurs, les composés selon l'invention présentent l'avantage important de constituer des analogues biomimétiques du minéral osseux. L'apatite formant le minéral osseux est en effet également constituée de nanocristaux présentant un état de cristallinité relativement faible, et sa composition s'éloigne de la stoechiométrie par l'absence d'un certain nombre d'ions calcium et d'ions hydroxyde, ce qui mène donc à des lacunes ioniques au sein de la structure apatitique. La composition chimique et les structure et microstructure des composés conformes à l'invention miment la partie minérale des os des vertébrés, incluant l'humain, et ils présentent une bioactivité importante vis-à-vis de la régénération du tissu osseux, également appelée ostéo-conduction, ce qui les rend tout à fait pertinents pour une utilisation pour la fabrication de matériaux destinés à constituer, ou à revêtir, les implants osseux ou les prothèses. Ces implants ou prothèses sont alors pourvus de propriétés antimicrobiennes, notamment sur leur surface, si bien que l'effet antimicrobien s'exerce avantageusement dans le site même d'implantation. Pour des applications médicales, un taux de non-stoechiométrie élevé sera notamment favorisé, pour obtenir des matériaux céramiques bioactifs, par exemple ostéo-conducteurs, capables de libérer progressivement l'agent antimicrobien dans le site d'implantation, afin d'éviter la propagation d'une infection post-opératoire. L'état de maturation des composés selon l'invention peut en outre être modulé, par le choix des paramètres de synthèse, de sorte à se rapprocher des caractéristiques chimiques d'un os plus jeune ou d'un os plus vieux. Pour des applications à visée sanitaire, des composés présentant un faible taux de non-stoechiométrie pourront être préférés, afin d'obtenir des composés plus stables thermodynamiquement. En effet, les apatites étant des cristaux ioniques, leur cohésion tridimensionnelle est assurée par de fortes interactions électrostatiques. Une plus faible présence d'ions HP042-, qui est associée à un taux de lacunes moins important, augmente par conséquent la stabilité du composé dans le temps. Il a en outre été observé par les présents inventeurs que les cristaux de composés selon l'invention se dissolvaient en milieu acide, à des pH typiquement inférieurs à 5. Cette dissolution, dans de telles conditions qui sont fréquemment rencontrées en cas d'infection microbienne de l'organisme humain, favorise avantageusement la libération de l'agent antimicrobien dans le milieu. Cette autorégulation en cas d'infection augmente avantageusement la capacité du composé selon l'invention à lutter contre cette dernière, et les composés selon l'invention présentent à ce titre une meilleure adéquation, pour des applications de biomatériaux osseux antibactériens, que les solutions proposées dans l'état de l'art antérieur. Dans des modes de réalisation particuliers de l'invention, M ou M' représente Cu2+, et le nombre d'atomes correspondant dans la formule (I), respectivement a ou b, est de préférence supérieur à 0 et inférieur ou égal à 1, soit un rapport molaire Cu2±/cations en sites cationiques a/(10-c) supérieur à 0 et inférieur ou égal à 0,1. Préférentiellement, le composé selon l'invention est tel que le rapport molaire Cu2+/(total des cations en sites cationiques) est compris entre 0,0001 et 0,05. Dans des modes de réalisation particuliers de l'invention, M ou M' représente Zn2+, et le nombre d'atomes correspondant dans la formule (I), respectivement a ou b, est de préférence supérieur à 0 et inférieur ou égal à 1,5, soit un rapport molaire Zn2±/cations en sites cationiques a/(10-c) supérieur à 0 et inférieur ou égal à 0,15. Préférentiellement, le composé selon l'invention est tel que le rapport molaire Zn2+/(total des cations en sites cationiques) est compris entre 0,01 et 0,10. Dans des modes de réalisation particuliers de l'invention, M ou M' représente Ag, et le nombre d'atomes correspondant dans la formule (I), respectivement a ou b, est préférentiellement supérieur à 0 et inférieur ou égal à 0,4, soit un rapport molaire Ag/cations en sites cationiques a/(10-c) supérieur à 0 et inférieur ou égal à 0,04. Préférentiellement, le composé selon l'invention est tel que le rapport molaire Ag/(total des cations en sites cationiques) est compris entre 0,0001 et 0,04, préférentiellement entre 0,0001 et 0,005. Lorsque le dopage est réalisé en surface des nanocristaux, par échange ionique, les concentrations en ions dopants peuvent être supérieures aux concentrations indiquées ci-avant. Dans des modes de réalisation particuliers de l'invention, le composé est dopé par une espèce oxygénée, c'est-à-dire que f est supérieur à 0 et inférieur ou égal à 2 dans la formule (1). Préférentiellement, la concentration en espèces oxygénées présentes dans le composé est comprise entre 0,01 et 0,02 mmo1/100mg. Sont particulièrement préférés dans le cadre de l'invention les composés dopés par un seul agent antimicrobien, en particulier les composés de formules (la) à (Id) suivantes : Caio_a_cAgaElc(PO4)6_d_e(HPO4)d(CO3)e(OH)2_gElg (la) Caio_a_cCual:Ic(PO4)6_d_e(HPO4)d(CO3)e(OH)2_gOg (lb) Cal o-a-cZnaDc(P006-d-e(H PO0d(CO3)e(OH)2-g Dg (IC) Ca10-cDc(P006-d-e(HPO4)d(CO3)e(OH)2-f-AbOg (Id) où Q, a, c, d, e, f, g sont tels que définis ci-avant. Plus particulièrement, les composés de formule (la), c'est-à-dire comportant l'ion argent en tant qu'agent dopant antimicrobien, et les composés de formule (lb), c'est-à-dire comportant l'ion cuivre en tant qu'agent dopant antimicrobien, s'avèrent particulièrement avantageux en terme d'efficacité anti microbienne. Des composés dopés par deux agents antimicrobiens sont également particulièrement préférés dans le cadre de l'invention, en particulier les composés répondant aux formules (le) et (If) suivantes : Caio-a-b-cMagbOc(P006-d-e(HPO4)d(CO3)e(01-1)2_gOg (le) où M et M' sont tels que M représente Ag + et M' représente Cu2+ ; ou M représente Ag + et M' représente Zn2+ ; ou M représente Cu2+ et M' représente Zn2+ ; et a, b, c, d, e, g sont tels que définis ci-avant, et f est égal à 0 et ca1o-a-cMaDc(P006-d-e(HPO4)d(CO3)e(OH)2_f_g(Q)fOg (If) où M représente Ag + ou Cu2+ ou Zn2+, et Q, a, c, d, e, f, g sont tels que définis ci-avant et b est égal à O. En particulier, les composés de formule (le) ou (If), dans lesquels M ou M' représente Ag, sont particulièrement préférés dans le cadre de la présente invention, en raison de leur performance antimicrobienne particulièrement élevée. Parmi de tels composés, les composés particuliers de formule (le) dans lesquels M représente Ag + et M' représente Cu2+, s'avèrent particulièrement avantageux en termes d'efficacité antimicrobienne. Plus généralement, dans des modes de réalisation particuliers de l'invention, le composé phospho-calcique nanocristallin de structure apatitique à propriétés antimicrobiennes, non-stoechiométrique, comportant une couche de surface phospho-calcique hydratée non-apatitique, est dopé par au moins l'ion argent Ag + ou au moins l'ion cuivre Cu2+. Préférentiellement, il est dopé par au moins l'ion argent Ag + et l'ion cuivre Cu2+. Les composés dopés par trois agents antimicrobiens différents entrent également dans le cadre de l'invention. Un autre aspect de l'invention est l'utilisation d'un composé répondant à l'une ou plusieurs des caractéristiques ci-avant, pour la fabrication d'un matériau à propriétés antimicrobiennes. Ce matériau peut aussi bien être constitué par des cristaux de composé selon l'invention, seuls ou en association avec des composés autres, qu'en être revêtu. Le composé selon l'invention peut également en constituer un intermédiaire de fabrication. A cet effet, les nanocristaux de composé selon l'invention, initialement obtenus sous forme de poudre, peuvent être mis en forme, par exemple par compression, à froid ou en température, notamment sous forme de pastilles ou granules utilisables pour cette fabrication. Le composé selon l'invention peut notamment être utilisé pour la fabrication de biomatériau de comblement osseux ou dentaire, d'implants osseux ou de revêtements de prothèses, d'implants orthopédiques ou dentaires. L'activité antimicrobienne des matériaux ainsi obtenus peut s'exercer 5 par contact de leur surface avec les microorganismes, par libération progressive de l'agent antimicrobien dans le milieu, ou par les deux. L'invention ne se limite cependant pas au domaine d'application médical, mais s'étend également à tout autre domaine dans lequel il peut être souhaité de disposer d'un matériau présentant des propriétés 10 antimicrobiennes, par exemple les domaines sanitaire, des arts de la table, du bâtiment et de la décoration, du textile, etc. Les caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront plus clairement à la lumière des exemples de mise en oeuvre ci-après, fournis à simple titre illustratif et nullement limitatifs de l'invention, avec l'appui des 15 figures 1 à 7, dans lesquelles : - la figure 1 montre une micrographie de cristaux d'un composé selon un mode de réalisation particulier de l'invention, dopé par des ions cuivre, avec un rapport molaire cations/phosphore de 5 %, et maturé pendant 1 jour (Cl), ces cristaux étant observés par microscopie électronique à 20 transmission avec un grossissement de 30 000 fois ; - la figure 2 montre un diffractogramme de diffraction des rayons X obtenu pour le composé Cl ; - la figure 3 montre les spectres obtenus par spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier, pour a) l'hydroxyapatite (HAP) et pour b) 25 un composé selon un mode de réalisation particulier de l'invention, dopé par des ions cuivre (C8) ; - la figure 4 montre en grossissement les détails des spectres infrarouge de l'HAP et de C8 de la figure 3, dans la région de longueurs d'ondes comprises entre 480 et 680 cm-1; - la figure 5 montre un spectre RMN à deux dimensions 1H et 13C d'un composé phospho-calcique nanocristallin de structure apatitique comportant une couche de surface phospho-calcique hydratée non-apatitique ; - la figure 6 représente un graphe en barres montrant l'effet antimicrobien, exprimé en % d'unités relatives de fluorescence (°/0 RFU), sur les bactéries respectivement Escherichia coli (E. coli) et Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), de différents composés phospho-calciques nanocristallins de structure apatitique comportant une couche de surface phospho-calcique hydratée non-apatitique, maturés pendant 1 jour, testés sous forme de poudre : T, non dopé ; C3, dopé par des ions cuivre, avec un rapport molaire cuivre/cations de 0,04 ; A2, dopé par des ions argent, avec un rapport molaire argent/cations de 0,03 ; - et la figure 7 représente un graphe en barres montrant l'effet antimicrobien, exprimé en unités formant colonies (cfu) par millilitre, sur les bactéries respectivement Staphylococcus aureus (S. aureus), Staphylococcus epidermidis (S. epidermidis) et Actinomyces denticolens (A. denticolens), de différents composés phospho-calciques nanocristallins de structure apatitique comportant une couche de surface phospho-calcique hydratée non-apatitique, maturés pendant 1 jour, testés sous forme de pastilles : T, non dopé ; C4, dopé par des ions cuivre, avec un rapport molaire cuivre/cations de 0,0001 ; C5, dopé par des ions cuivre, avec un rapport molaire cuivre/cations de 0,0005 ; A3, dopé par des ions argent, avec un rapport molaire argent/cations de 0,002; A4, dopé par des ions argent, avec un rapport molaire argent/cations de 0,005; A02, dopé par des ions argent, avec un rapport molaire argent/cations de 25 0,001, et par des ions peroxydes à 0,17 mmo1/100mg ; C6, dopé par des ions cuivre, avec un rapport molaire cuivre/cations de 0,005. EXEMPLE 1 - Synthèse de composés selon l'invention et de composés comparatifs 1.1/ Synthèse d'un composé selon l'invention dopé par Cu2+ (Cl), avec 30 Cu/(Ca+Cu) = 0,05 Un composé Cl conforme à l'invention répondant à la formule (I) ci-dessus, dans lequel M représente un cation Cu2+ et b = f = 0, est synthétisé de la manière suivante. Une solution A et une solution B sont préparées comme indiqué ci- après : Solution A : 12,40 g de Ca(NO3)2.4H20 et 0,67 g de Cu(NO3)2.3H20 sont dissous dans 187,5 mL d'eau distillée (les concentrations en cations sont les suivantes : [Ca2+] = 0,280 mol/L et [Cu2+] = 0,015 mol/L). Solution B : 32,25 g de Na2HPO4 sont dissous dans 375 mL d'eau distillée (la concentration en espèces phosphates est égale à 0,6 mol/L). La solution A est ensuite rapidement versée dans la solution B, sous agitation vigoureuse pendant 5 minutes. Un précipité est alors formé. L'agitation est ensuite arrêtée et la solution obtenue est laissée à « maturer » pendant 3 jours à température ambiante. Au bout des 3 jours, le précipité est filtré et lavé avec 4 L d'eau distillée. Le produit ainsi obtenu est alors mis à dessiccation par lyophilisation pendant 3 jours, à -80 °C et sous une pression de 0,01 bar. Le composé nanocristallin enrichi en cuivre est alors obtenu sous forme d'une fine poudre. Ce composé, nommé Ci, est tel que le rapport molaire Cu/(Ca+Cu) est égal à 0,05. La teneur de cet échantillon non-carbonaté en ions HP042- représente 13% des ions phosphates totaux. Le rapport molaire cations/P est égal à 1,44 ± 0,2. Son volume de maille cristalline est de 529 )8^3. La longueur moyenne des cristallites qui le constituent est de 13,3 ± 0,2 nm pour une largeur de 2,3 ± 0,1 nm (dimensions déterminées à partir des résultats de diffraction des rayons X, par application de la formule de Scherrer). 1.2/ Synthèse d'un composé selon l'invention dopé par Cu2+ par échange ionique (C2), avec Cu/(Ca+Cu) = 0,20 Un composé C2 conforme à l'invention répondant à la formule (I) ci-dessus, dans lequel M représente un cation Cu2+ et b = f = 0, est synthétisé de la manière suivante. Une solution A et une suspension B sont préparées comme indiqué ci- après : Solution C : une solution de 200 mL à 0,2 mol/L de cuivre est préparée à partir de Cu(NO3)2.3H20. A cette solution, est ajoutée une certaine quantité de Tris (pour trishydroxyméthylaminométhane) afin de tamponner le pH jusqu'à une valeur proche de 7. Suspension D : la suspension D est préparée en ajoutant 200 mg de poudre d'apatite nanocristalline non dopée, préparée selon le même protocole que décrit dans l'Exemple 1.1, à partir de la solution A et de la solution B, mais en utilisant une solution A exempte d'ions cuivre et contenant une concentration en calcium de 0,3 mol/L, dans 20 mL d'eau distillée également tamponnée à un pH de 7 avec du Tris. La suspension B est placée dans une membrane de dialyse. Cette membrane contenant la suspension B est ensuite plongée dans la solution A, préalablement mise sous agitation, pendant 40 minutes à température ambiante. Le produit ainsi obtenu est alors mis à dessiccation par lyophilisation pendant 3 jours, à -80 °C sous une pression de 0,01 bar. Le composé nanocristallin C2 enrichi en cuivre par échange ionique est alors obtenu sous forme d'une fine poudre. Le rapport molaire Cu/(Ca+Cu) de ce composé est alors de 0,20. Le rapport molaire cations/P de cet échantillon non carbonaté est égal à 1,57 ± 0,2. Son volume de maille cristalline est de 526 )8^3. La longueur moyenne des cristallites qui le constituent est de 12,6 ± 0,1 nm pour une largeur de 2,1 ± 0,1 nm (dimensions déterminées à partir des résultats de diffraction des rayons X, par application de la formule de Scherrer). 1.3/ Synthèse d'un composé selon l'invention dopé par Ag + (Al), avec Aq/(Ca+Aq) = 0,04 Un composé Al conforme à l'invention répondant à la formule (I) ci-dessus, dans lequel M représente un cation Ag + et b = f = 0, est synthétisé de la manière suivante. Une solution A et une solution B sont préparées comme indiqué ci- après : Solution A : 12,0713 g de Ca(NO3)2.4H20 et 0,7040 g de AgNO3 sont dissous dans 187,5 mL d'eau distillée (les concentrations en cations sont les suivantes : [Ca2+] = 0,273 mol/L et [Ag] = 0,022 mol/L). Solution B : 30,00 g de (NH4)2HPO4 sont dissous dans 375 mL d'eau distillée (la concentration en espèces phosphates est égale à 0,6 mol/L). La solution A est rapidement versée dans la solution B sous agitation vigoureuse pendant 24 heures à température ambiante. Un précipité est alors formé. Au bout de ces 24 heures, le précipité est filtré et lavé avec 4 L d'eau distillée. Le produit ainsi obtenu est alors mis à dessiccation par lyophilisation pendant 3 jours, à -80 °C sous une pression de 0,01 bar. Le composé nanocristallin enrichi en argent est alors obtenu sous forme d'une fine poudre. Ce composé, nommé Ai, est tel que le rapport molaire Ag/(Ca+Ag) est égal à 0,04. La teneur de cet échantillon non-carbonaté en ions HP042- représente 16 % des ions phosphates totaux. Le rapport molaire cations/P est égal à 1,51 ± 0,2. Son volume de maille cristalline est de 532 )8^3. La longueur moyenne des cristallites qui le constituent est de 21,5 ± 0,2 nm pour une largeur de 3,4 ± 0,1 nm (dimensions déterminées à partir des résultats de diffraction des rayons X, par application de la formule de Scherrer). 1.4/ Synthèse d'un composé selon l'invention dopé par Zn2+ (Z1), avec Zn/(Ca+Zn) = 0,10 Un composé Z1 conforme à l'invention répondant à la formule (I) ci-dessus, dans lequel M représente un cation Zn2+ et b = f = 0, est synthétisé de la manière suivante. Une solution A et une solution B sont préparées comme indiqué ci- après : Solution A : 11,75 g de Ca(NO3)2.4H20 et 1,62 g de Zn(NO3)2.6H20 sont dissous dans 187,5 mL d'eau distillée (les concentrations en cations sont les suivantes : [Ca2+] = 0,265 mol/L et [Zn2+] = 0,029 mol/L). Solution B : 32,25 g de Na2HPO4 sont dissous dans 375 mL d'eau distillée (la concentration en espèces phosphates est égale à 0,6 mol/L). La solution A est rapidement versée dans la solution B sous agitation vigoureuse pendant 5 minutes. Un précipité est alors formé. L'agitation est ensuite arrêtée et la solution obtenue est laissée à « maturer » pendant 3 jours à 37 °C. Au bout des 3 jours, le précipité est filtré et lavé avec 4 L d'eau distillée. Le produit ainsi obtenu est alors mis à dessiccation par lyophilisation 15 pendant 3 jours, à -80 °C sous une pression de 0,01 bar. Le composé nanocristallin enrichi en zinc est alors obtenu sous forme d'une fine poudre. Ce composé, nommé Z1, est tel que le rapport molaire Zn/(Ca+Zn) est égal à 0,10. La teneur de cet échantillon non-carbonaté en ions HP042- représente 20 29 % des ions phosphates totaux. Le rapport molaire cations/P est égal à 1,42 ± 0,2. Son volume de maille cristalline est de 530 )8^3. La longueur moyenne des cristallites qui le constituent est de 21,0 ± 0,1 nm pour une largeur de 3,4 ± 0,1 nm (dimensions déterminées à partir des résultats de diffraction des rayons X, par application de la formule de Scherrer). 25 1.5/ Synthèse d'un composé selon l'invention dopé par des espèces oxygénées (01), avec une teneur en ions peroxydes de 0,014 mmo1/100 mg Un composé 01 conforme à l'invention répondant à la formule (1) ci- dessus, dans lequel f est supérieur à 0 et a = b = 0, est synthétisé de la manière suivante. Une solution A et une solution B sont préparées comme indiqué ci- après : Solution A : 13,05 g de Ca(NO3)2.4H20 sont dissous dans 187,5 mL d'un mélange d'eau distillée et d'eau oxygénée (H202 à 110 volumes), avec une concentration en H202 de 1 mol/L, la concentration en calcium étant de 0,3 mol/L. Solution B : 30 g de (NH4)2HPO4 sont dissous dans 375 mL d'un mélange d'eau distillée et d'eau oxygénée (H202 à 30 % ou 110 volumes), avec un rapport volumique de 10 % (la concentration en espèces phosphates est égale à 0,6 mol/L). La solution A est rapidement versée dans la solution B sous agitation vigoureuse pendant 5 minutes. Un précipité est alors formé. L'agitation est ensuite arrêtée et la solution obtenue est laissée à « maturer » pendant 3 jours. Au bout des 3 jours, le précipité est filtré et lavé avec 4 L d'eau distillée. Le produit ainsi obtenu est alors mis à dessiccation par lyophilisation pendant 3 jours, à -80 °C sous une pression de 0,01 bar. Le composé nanocristallin 01 enrichi en espèces oxygénées est alors obtenu sous forme d'une fine poudre. La teneur en ions peroxydes de ce composé non carbonaté est de 0,014 mmol pour 100 mg de solide. La présence d'ions HP042- a été confirmée par spectroscopie infrarouge par la présence d'une bande à 875 cm-1. Son volume de maille cristalline est de 533 )8^3. La longueur moyenne des cristallites qui le constituent est de 20,1 ± 0,2 nm pour une largeur de 7,6 ± 0,1 nm (dimensions déterminées à partir des résultats de diffraction des rayons X, par application de la formule de Scherrer). 1.6/ Synthèse d'un composé selon l'invention dopé par Cu2+ et Zn2+ (CZ1), avec Zn/(Ca+Cu+Zn) = 0,01 et Cu/(Ca+Cu+Zn) = 0,005 Un composé CZ1 conforme à l'invention répondant à la formule (I) ci-dessus, dans lequel M représente un cation Cu2+, M' représente un cation Zn2+ et f = 0, est synthétisé de la manière suivante. Une solution A et une solution B sont préparées comme indiqué ci- après : Solution A : 3,4278 g de Ca(NO3)2.4H20, 0,0432 g de Zn(NO3)2.6H20 et 0,0178 g de Cu(NO3)2.3H20 sont dissous dans 50 mL d'eau distillée (les concentrations en cations sont les suivantes : [Ca2+] = 0,290 mol/L, [Zn2+] = 0,003 mol/L et [Cu2+] = 0,0015 mol/L). Solution B : 8,60 g de Na2HPO4 sont dissous dans 100 mL d'eau distillée (la concentration en espèces phosphates est égale à 0,6 mol/L). La solution A est rapidement versée dans la solution B sous agitation vigoureuse pendant 5 minutes. Un précipité est alors formé. L'agitation est ensuite arrêtée et la solution obtenue est laissée à « maturer » pendant 24 heures. Au bout des 24 heures, le précipité est filtré et lavé avec 4 L d'eau distillée. Le produit ainsi obtenu est alors mis à dessiccation par lyophilisation pendant 3 jours, à -80 °C sous une pression de 0,01 bar. Le composé nanocristallin enrichi en cuivre et en zinc est alors obtenu sous forme d'une fine poudre. Ce composé, nommé CZ1, est tel que le rapport molaire Cu/(Ca+Cu+Zn) est égal à 0,005 et le rapport molaire Zn/(Ca+Cu+Zn) est égal à 0,01. La présence d'ions HP042- dans ce composé non carbonaté a par ailleurs été montrée par analyse FTIR par la présence d'une bande à 875 cm-1. 1.7/ Synthèse d'un composé selon l'invention dopé par Ag + et des espèces oxygénées (A01), avec Ab/(Ca+Ab) = 0,005 Un composé A01 conforme à l'invention répondant à la formule (I) ci- dessus, dans lequel M représente un cation Ag, f est supérieur à 0 et b = 0, est synthétisé de la manière suivante. Une solution A et une solution B sont préparées comme indiqué ci- après : Solution A : 12,92 g de Ca(NO3)2.4H20 et 0,09 g d'AgNO3 sont dissous dans 187,5 mL d'un mélange d'eau distillée et d'eau oxygénée (H202 à 110 volumes), avec une concentration en H202 de 0,5 mol/L (les concentrations en cations sont les suivantes : [Ca2+] = 0,29 mol/L et [Ag] = 0,0029 mol/L) Solution B : 30 g de (NH4)2HPO4 sont dissous dans 375 mL d'un mélange d'eau distillée et d'eau oxygénée (H202 à 110 volumes), avec une concentration en H202 de 0,5 mol/L (la concentration en espèces phosphates est égale à 0,6 mol/L). La solution A est rapidement versée dans la solution B sous agitation vigoureuse pendant 5 minutes. Un précipité est alors formé. L'agitation est ensuite arrêtée et la solution obtenue est laissée à « maturer » pendant 24 heures. Au bout des 24 heures, le précipité est filtré et lavé avec 4 L d'eau distillée. Le produit ainsi obtenu est alors mis à dessiccation par lyophilisation pendant 3 jours, à -80 °C sous une pression de 0,01 bar. Le composé nanocristallin enrichi en argent et en espèces oxygénées est alors obtenu sous forme d'une fine poudre. Ce composé, nommé A01, est tel que le rapport molaire Ag/(Ca+Ag) est égal à 0,005. La présence d'ions HP042- dans ce composé a par ailleurs 20 été montrée par analyse FTIR par la présence d'une bande à 875 cm-1. 1.8/ Synthèse d'un composé selon l'invention dopé par Cu2+ et carbonaté (C8), avec Cu/(Ca+Cu) = 0,05 Un composé C8 conforme à l'invention répondant à la formule (I) ci- dessus, dans lequel M représente un cation Cu2+ et b = f = 0, et avec e # 0 25 (présence de carbonates) est synthétisé de la manière suivante. Une solution A et une solution B sont préparées comme indiqué ci- après : Solution A : 12,40 g de Ca(NO3)2.4H20 et 0,67 g de Cu(NO3)2.3H20 sont dissous dans 187,5 mL d'eau distillée (les concentrations en cations sont les suivantes : [Ca2+] = 0,280 mol/L et [Cu2+] = 0,015 mol/L). Solution B : 32,25 g de Na2HPO4 sont dissous dans 375 mL d'eau distillée (la concentration en espèces phosphates est égale à 0,6 mol/L). La solution A est ensuite rapidement versée dans la solution B, puis le pH est ajusté à pH 8 par ajout de quelques gouttes de NH4OH concentré (1 mol/L). L'agitation vigoureuse est continuée sur 5 minutes. Un précipité est alors formé. L'agitation est ensuite arrêtée et la solution obtenue est laissée à « maturer » pendant 6 jours à température ambiante. Au bout des 6 jours, le précipité est filtré et lavé avec 4 L d'eau distillée. Le produit ainsi obtenu est alors mis à dessiccation par lyophilisation pendant 3 jours, à -80 °C et sous une pression de 0,01 bar. Le composé nanocristallin enrichi en cuivre est alors obtenu sous forme d'une fine poudre. Ce composé, nommé C8, est tel que le rapport molaire Cu/(Ca+Cu) est égal à 0,05. La teneur de cet échantillon en ions HP042- représente 15% des ions phosphates totaux. La quantité d'ions carbonates dans le composé représente 1,6 % massique. Le rapport molaire cations/P est égal à 1,47 ± 0,2. Son volume de maille cristalline est de 527 A3. La longueur moyenne des cristallites qui le constituent est de 15,1 ± 0,2 nm pour une largeur de 3,1 ± 0,1 nm (dimensions déterminées à partir des résultats de diffraction des rayons X, par application de la formule de Scherrer). 1.9/ Synthèse d'un composé selon l'invention dopé par Cu2+ (C3), avec Cu/(Ca+Cu) = 0,04 Un composé C3 conforme à l'invention répondant à la formule (1) ci- dessus, dans lequel M représente un cation Cu2+ et b = f = 0, est synthétisé comme indiqué dans l'exemple 1.1 ci-avant, mais en utilisant 200 ml d'une solution A contenant des concentrations [Ca2+] = 0,288 mol/L et [Cu2+] = 0,012 mol/L, et 400 ml d'une solution B contenant une concentration [(NH4)2HPO4] = 0,6 mol/L. Le composé C3 est obtenu sous forme d'une poudre fine. 1.10/ Synthèse d'un composé selon l'invention dopé par Ag + (A2), avec Ag/(Ca+Ag) = 0,03 Un composé A2 conforme à l'invention répondant à la formule (1) ci- dessus, est synthétisé comme indiqué dans l'exemple 1.3 ci-avant, mais en utilisant 200 ml d'une solution A contenant des concentrations [Ca2+] = 0,288 mol/L et [Ag] = 0,012 mol/L, et 400 ml d'une solution B contenant une concentration [(NH4)2HPO4] = 0,6 mol/L. Le composé A2 est obtenu sous forme d'une poudre fine. 1.11/ Synthèse d'un composé selon l'invention dopé par Cu2+ (C4), avec Cu/(Ca+Cu) = 0,0001 Un composé C4 conforme à l'invention répondant à la formule (1) ci- dessus est synthétisé comme indiqué dans l'exemple 1.1 ci-avant, mais en utilisant 200 ml d'une solution A contenant des concentrations [Ca2+] = 0,3 mol/L et [Cu2+] = 3.10-e mol/L, et 400 ml d'une solution B contenant une concentration [Na2HPO4] = 0,6 mol/L. Le composé C4 est obtenu sous forme d'une poudre fine. 1.12/ Synthèse d'un composé selon l'invention dopé par Cu2+ (C5), avec Cu/(Ca+Cu) = 0,0005 Un composé C5 conforme à l'invention répondant à la formule (1) ci- dessus est synthétisé comme indiqué dans l'exemple 1.1 ci-avant, mais en utilisant 200 ml d'une solution A contenant des concentrations [Ca2+] = 0,3 mol/L et [Cu2+] = 1,5.10-4 mol/L, et 400 ml d'une solution B contenant une concentration [Na2HPO4] = 0,6 mol/L. Le composé C5 est obtenu sous forme d'une poudre fine. 1.13/ Synthèse d'un composé selon l'invention dopé par Ag + (A3), avec Ag/(Ca+Ag) = 0,002 Un composé A2 conforme à l'invention répondant à la formule (1) ci- dessus, est synthétisé comme indiqué dans l'exemple 1.3 ci-avant, mais en utilisant 200 ml d'une solution A contenant des concentrations [Ca2+] = 0,3 mol/L et [Ag] = 6.104 mol/L, et 400 ml d'une solution B contenant une concentration [(NH4)2HPO4] = 0,6 mol/L. Le composé A3 est obtenu sous forme d'une poudre fine. 1.14/ Synthèse d'un composé selon l'invention dopé par Ab+ (A4), avec Ag/(Ca+Ag) = 0,005 Un composé A2 conforme à l'invention répondant à la formule (1) ci- dessus, est synthétisé comme indiqué dans l'exemple 1.3 ci-avant, mais en utilisant 200 ml d'une solution A contenant des concentrations [Ca2+] = 0,3 mol/L et [Ag] = 1,5.10-3 mol/L, et 400 ml d'une solution B contenant une concentration [(NH4)2HPO4] = 0,6 mol/L. Le composé A4 est obtenu sous forme d'une poudre fine. 1.15/ Synthèse d'un composé selon l'invention dopé par Aq+ et des espèces oxygénées (A02), avec Ag/(Ca+Ag) = 0,001 et une teneur en ions 15 peroxydes de 0,014 mmo1/100 mg Un composé A02 conforme à l'invention répondant à la formule (1) ci-dessus, est synthétisé comme indiqué dans l'exemple 1.7 ci-avant, mais en utilisant 200 ml d'une solution A contenant des concentrations [Ca2+] = 0,3 mol/L et [Ag] = 3.104 mol/L, et 400 ml d'une solution B contenant une 20 concentration [(NH4)2HPO4] = 0,6 mol/L, par dilution des sels dans un milieu H20/H202 à 1 mol/L en H202. Le composé A02 est obtenu, après 1 jour de maturation, filtration, lavage et lyophilisation, sous forme d'une poudre fine. 1.16/ Synthèse d'un composé selon l'invention dopé par Cu2+ (C6), 25 avec Cu/(Ca+Cu) = 0,005 Un composé C6 conforme à l'invention répondant à la formule (1) ci-dessus est synthétisé comme indiqué dans l'exemple 1.1 ci-avant, mais en utilisant 200 ml d'une solution A contenant des concentrations [Ca2+] = 0,3 mol/L et [Cu2+] = 1,5.10-3 mol/L, et 400 ml d'une solution B contenant une concentration [Na2HPO4] = 0,6 mol/L. Le composé C6 est obtenu sous forme d'une poudre fine. 1.16/ Synthèse d'un composé comparatif T Un composé comparatif présentant une structure conforme à celle des composés selon l'invention, mais non dopé par un agent antimicrobien, et sans ions carbonates, c'est-à-dire pour lequel a= b=e =f dans la formule (I) ci-dessus, est préparé de la façon suivante. Une solution A et une solution B sont préparées comme indiqué ci- après : Solution A : 13,05 g de Ca(NO3)2.4H20 sont dissous dans 187,5 mL d'eau distillée, la concentration en calcium étant de 0,3 mol/L. Solution B : 30 g de (NH4)2HPO4 sont dissous dans 375 mL d'eau distillée, la concentration en espèces phosphates étant égale à 0,6 mol/L. La solution A est rapidement versée dans la solution B sous agitation vigoureuse pendant 5 minutes. Un précipité est alors formé. L'agitation est ensuite arrêtée et la solution obtenue est laissée à « maturer » pendant 1 jour. Au bout des 24 heures de maturation, le précipité est filtré et lavé avec 4 L d'eau distillée. Le produit ainsi obtenu est alors mis à dessiccation par lyophilisation pendant 3 jours, à -80 °C sous une pression de 0,01 bar. Le composé comparatif nanocristallin non-dopé T est alors obtenu sous forme d'une fine poudre. Ce composé présente un volume de maille cristalline de 529,9 )8^3. La longueur moyenne des cristallites qui le constituent est de 19,4 ± 0,1 nm pour une largeur de 3,5 ± 0,1 nm (dimensions déterminées à partir des résultats de diffraction des rayons X, par application de la formule de Scherrer). Il présente un taux d'ions HP042- de 18%, par rapport au total des ions phosphatés, et un rapport calcium/phosphore de 1,46. 1.17/ Synthèse de l'hydroxyapatite (HAP) En tant que composé comparatif l'hydroxyapatite (HAP), de formule (II) ci-avant, est préparée de la façon suivante. Une solution E est préparée, contenant 750 g de nitrate de calcium dissous dans 4 litres d'eau dé-ionisée, et placée à ébullition sur montage à reflux. 300 ml d'ammoniaque à 28 % sont alors ajoutés. Une solution F est également préparée, contenant 254 g d'hydrogénophosphate d'ammonium dissous dans 1,3 I d'eau dé-ionisée. La solution F est ajoutée goutte à goutte dans la solution E en ébullition. Toutes les 30 minutes, 50 ml d'ammoniaque 28 % sont ajoutés au milieu à ébullition. Après finalisation de l'ajout en goutte à goutte de la solution F, le mélange est laissé à ébullition pendant 30 min additionnelles, puis filtré à chaud et lavé à l'eau dé-ionisée. Le précipité est alors séché en étuve à 100 °C puis calciné sous air à 1000 °C pendant un minimum d'une heure. EXEMPLE 2 - Caractérisation physico-chimique des composés Les composés conformes à l'invention et l'hydroxyapatite HAP de formule (II) ci-avant ont été soumis aux analyses de caractérisation physico- chimique suivantes. Microscopie électronique à transmission (MET) Ces observations ont été réalisées sur un microscope électronique en transmission de type JEOL modèle JEM 1400, travaillant à une tension de 20 120 kV et sous 76 microampères. La figure 1 montre une micrographie de cristaux du composé Cl conforme à l'invention. On y observe que tous les cristaux présentent une taille bien inférieure à 100 nm. Diffraction de rayons X 25 Ces analyses de diffraction des rayons X ont été réalisées sur un diffractomètre de type compteur courbe INEL CPS 120 (Xkodco = 1,78901 À et Xkocco = 1,79290 À). La figure 2 montre un diffractogramme de diffraction de rayons X obtenu pour le composé C-1 conforme à l'invention. On y observe la présence de pics larges, témoignant d'un faible état de cristallinité et de la taille nanométrique des cristallites, similaire au cas des os de vertébrés. A partir de ces données, on peut en outre notamment déterminer les dimensions moyennes des cristaux, par exemple par application de la formule de Scherrer aux raies de diffraction (002) et (310) de la phase apatitique indiquées sur la figure, de manière connue en elle-même de l'homme du métier. En se basant sur la largeur à mi-hauteur de ces raies de diffraction des plans atomiques (hkl) considérés, on obtient une détermination de la longueur moyenne (par le biais de l'analyse de la raie (002)) et de la largeur moyenne (par le biais de l'analyse de la raie (310)) des cristaux diffractant. Pour le composé Cl conforme à un mode de réalisation particulier de l'invention, on déduit du diffractogramme obtenu que les cristaux présentent une longueur moyenne de 13,3 nm et une largeur moyenne de 2,3 nm, soit bien inférieures à 100 nm. Ceci confirme que le composé Cl se présente sous forme de nanocristaux. Spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier (FTIR) Ces analyses ont été menées en transmission sur un spectromètre Nicolet 5700 (résolution 4 cm-1, plage spectrale : 400-4000 cm-1). La figure 3 représente les spectres obtenus respectivement pour l'hydroxyapatite (HAP) (ne présentant pas de couche phospho-calcique hydratée de surface non-apatitique) et pour le composé C8 conforme à l'invention. On observe sur le spectre du composé C8 des bandes n'apparaissant pas pour l'hydroxyapatite HAP, en particulier des bandes d'eau (région autour de 3000 cm-1 puis à 1640 cm-1), des bandes liées à la présence d'ions carbonate C032- (dans la région 1360-1500 cm-1) et d'ions HP042- (en particulier à 875 cm-1). Des contributions additionnelles sont également détectables dans la région vibrationnelle v4PO4 : ces bandes sont associées à des environnements d'ions phosphates non-apatitiques. La figure 4 montre en grossissement des détails des spectres infrarouge de la figure 3, dans la région de longueurs d'ondes comprises entre 480 et 680 cm-1, c'est-à-dire dans la région vibrationnelle comprenant le mode de vibration v4PO4 : on observe clairement sur le spectre du composé C8 conforme à l'invention la présence d'une bande liée à des ions HP042- non- apatitiques, à environ 530-540 cm-1, ainsi qu'une bande de plus faible intensité, localisée vers 617 cm-1 et attribuée aux ions P043- non-apatitiques. Ces bandes ne se retrouvent pas sur le spectre de l'HAP. D'autres différences peuvent également être notées en comparant le composé C8 à l'hydroxyapatite HAP, et en particulier une intensité bien moindre de la bande liée aux ions 0H- apatitiques. La présence des ions non-apatitiques et d'eau confirme que la couche de surface phospho-calcique hydratée non-apatitique des nanocristaux est bien présente pour le composé C8. La moindre intensité de la bande 0H par rapport à l'HAP confirme que le composé C8 présente une structure non- stoechiométrique. Spectroscopie RMN du solide à deux dimensions (1H et 13C) Des mesures de RMN du solide en mode « angle magique » (« MAS- solid state NMR ») ont été utilisées pour étudier les corrélations entre protons 1H et atomes de carbone 13C (RMN à 2 dimensions). Les conditions opératoires sont les suivantes : 125,77 MHz (11,7 Tesla) ; fréquence de rotation de 12 kHz, temps de contact de 5 ms. Les déplacements sont indiqués en parties par million (ppm), en utilisant le signal du tétraméthylsilane (TMS) comme référence externe. La figure 5 montre le spectre bidimensionnel obtenu pour un composé nanocristallin de structure apatitique comportant une couche de surface phospho-calcique hydratée non-apatitique, non dopé. Ce composé a été préparé selon le même protocole que décrit dans l'exemple 1.1, mais en utilisant une solution A exempte d'ions cuivre et avec une concentration en calcium de 0,3 mol/L, et une solution B contenant 0,5 mol/L de (NH4)2HPO4 et 0,7 mol/L de NaHCO3. On observe sur ce spectre une zone de corrélation entre les ions carbonates non-apatitiques et les molécules d'eau associées au composé, qui est illustrée en gras sur la figure, et qui témoigne du caractère hydraté de la couche phospho-calcique non-apatitique du composé. Des résultats similaires sont obtenus avec les composés dopés conformément à l'invention. EXEMPLE 3 - Analyse des propriétés antimicrobiennes des composés 3.1/ Composés sous forme de poudre Les composés selon l'invention A2 et C3, ainsi que le composé comparatif non dopé T, sont testés sous forme de poudre, vis-à-vis de 10 bactéries Escherichia coli et Pseudomonas aeruginosa, selon le protocole expérimental d'évaluation antibactérienne suivant. Dans une plaque de culture en polystyrène contenant 96 puits, des puits sont remplis avec 5 mg de poudre de chaque échantillon à tester. A ces puits sont ajoutés 100 pL de suspension des bactéries dans du 15 milieu LB, contenant 10 g/L de tryptone, 5 g/L d'extrait de levure et 5 g/L de NaCI, pour E. cou, et dans de la peptone saline, contenant 3,6 g/L de NaH2PO4, 7,2 g/L de Na2HPO4, 4,3 g/L de NaCI et 1 g/L de peptone de viande, pour P. aeruginosa. Les suspensions de bactéries en contact avec les échantillons sont 20 incubées pendant 48 heures à 37 °C. La viabilité des bactéries est déterminée sur la base de tests à la fluorescéine, consistant à ajouter du diacétate de fluorescéine (FDA) à la concentration de 10 pg/mL dans les suspensions de bactéries. La fluorescéine étant fluorescente, il est alors possible de détecter les bactéries vivantes, qui 25 sont seules devenues fluorescentes, après incubation de 2 heures à 37 °C en présence de FDA, par observation par microscopie, ainsi que de les quantifier par un spectrophotomètre tel que le spectrophotomètre Microtiterplate Reader (Tecan), excitant la fluorescéine à la longueur d'onde de 485 nm et quantifiant l'intensité de l'émission à la longueur d'onde de 570 nm. Les résultats sont 30 exprimés en % RFU (« Relative Fluorescence Units »), par comparaison avec 2 99 76 94 33 une référence. Dans le cas présent, cette référence est constituée par les échantillons du composé comparatif non dopé T. Les résultats obtenus sont montrés sur la figure 6. On y observe que quelle que soit l'espèce de bactéries, Escherichia coli ou Pseudomonas 5 aeruginosa, les composés conformes à des modes de réalisation particuliers de l'invention, C3 dopé au cuivre, et A2 dopé à l'argent, provoquent une mortalité des bactéries largement supérieure à celle provoquée par le composé comparatif non dopé T. Ceci démontre une forte action antimicrobienne de ces composés conformes à l'invention. 3.2/ Composés sous forme de pastilles Les composés conformes à des modes de réalisation particuliers de l'invention C4, C5, A3, A4, A02, C6, et le composé comparatif T, sont conditionnés sous forme de pastilles, de la manière suivante. 150 mg de la fine poudre obtenue à l'issue du protocole de synthèse sont compactés sous forme de pastilles de 13 mm de diamètre, par pressage uni-axialement sous 80 MPa, à température ambiante. Les pastilles ainsi obtenues sont ensuite immergées pendant 24 heures dans un milieu de culture cellulaire (DMEM complété avec 2 mmol/L de glutamine, 100 pg/mL de pénicilline, 100 pg/mL de streptomycine, 1% d'insuline/transferrine/sélénium (ITS) et 10 % de sérum de veau foetal) à 37 °C et sous une atmosphère comportant 5 % de CO2. L'étape d'immersion dans le milieu de culture n'est pas réalisée pour les composés dopés par l'argent A3, A4 et A02. L'action antibactérienne des composés selon l'invention est évaluée 25 par rapport au composé comparatif T, pour les espèces bactériennes suivantes : Staphylococcus aureus (S. Aureus) : C4, C5, A3, A4, A02 Staphylococcus epidermidis (S. epidermidis) : C4, C5, A3, A4 Actinomyces denticolens (A. denticolens) : C6 Le protocole expérimental d'évaluation antibactérienne est le suivant. Chaque pastille d'échantillon est placée dans un puits d'une plaque de culture en polystyrène (plaque de 24 puits), puis immergée avec une suspension de bactéries dans une solution de peptone saline exempte d'ions phosphate, contenant 5 g/L de NaCI et 1 g/L de peptone de viande. La plaque est incubée pendant 24 heures à 37 °C. Le surnageant est ensuite extrait et analysé. La quantification des bactéries viables est effectuée sur plaque d'agar. Le test consiste à ensemencer les bactéries présentes dans le surnageant récupéré, dans une boîte de pétri recouverte d'agar et de nutriments, puis de les faire croître pendant 24 heures à 37 °C. Si des bactéries viables sont présentes, des colonies se forment alors sur l'agar, qu'il est possible de comptabiliser visuellement par observation au microscope. Les résultats sont exprimés en cfu/ml (Colony Forming Units/mi). Les résultats obtenus sont montrés sur la figure 7. On y observe que pour tous les composés conformes à l'invention testés, et pour toutes les espèces de bactéries, le nombre de colonies formées est très bas, notamment nettement inférieur à celui obtenu pour le composé comparatif non dopé. Ceci démontre clairement l'excellent effet antimicrobien des composés conformes à l'invention, y compris pour ceux présentant un très faible taux de dopage, tels que les composés C4, C5, A3 et A4. La description ci-avant illustre clairement que par ses différentes caractéristiques et leurs avantages, la présente invention atteint les objectifs qu'elle s'était fixés. En particulier, elle fournit des composés apatitiques très proches en composition chimique, structure et microstructure, du minéral osseux, présentant des propriétés antimicrobiennes très importantes, et qui sont notamment particulièrement adaptés à la fabrication de matériaux antimicrobiens entrant dans la constitution ou le revêtement des implants osseux ou des prothèses orthopédiques. REVENDICATIONS1. Composé phospho-calcique nanocristallin de structure apatitique à propriétés antimicrobiennes, non-stoechiométrique, comportant une couche de surface phospho-calcique hydratée non-apatitique, et dopé par au moins un agent antimicrobien choisi parmi l'ion argent Ag, l'ion cuivre Cu2+, l'ion zinc Zn 2+ ou une espèce oxygénée choisie parmi l'ion oxygène 02-, l'oxygène 02, l'ion superoxyde 02-, ou l'ion peroxyde 022-, ou par une combinaison de tels agent antimicrobiens. 2. Composé selon la revendication 1, de formule générale (I) : Caio-a-b-cMagbElc(PO4)6-d-e(HPO4)d(CO3)e(OH)24_g(Q)fElg (I) où M et M', différents l'un de l'autre, représentent chacun un cation choisi parmi Ag, Cu2+, Zn2+, Q représente une espèce chimique oxygénée telle que l'ion oxygène 02-, l'oxygène 02, l'ion su peroxyde 02- ou l'ion peroxyde 022-, D représente des lacunes ioniques, 0 a 10,0 b 10,0 O. 3. Composé selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisé en ce qu'il comporte des ions hydrogénophosphates, notamment localisés dans ladite couche de surface phospho-calcique hydratée non-apatitique. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le rapport molaire entre les cations en sites calciums et les anions en sites phosphate, est supérieur ou égal à 1,2 et inférieur à 1,67,de préférence compris entre 1,2 et 1,5, préférentiellement compris entre 1,2 et 1,33. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que M ou M' représente Cu2+, et le nombre d'atomes correspondant dans la formule (I), respectivement a ou b, est de préférence supérieur à 0 et inférieur ou égal à 1. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisé en ce que M ou M' représente Zn2+, et le nombre d'atomes correspondant dans la formule (I), respectivement a ou b, est de préférence supérieur à 0 et inférieur ou égal à 1,5. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisé en ce que M ou M' représente Ag, et le nombre d'atomes correspondant dans la formule (I), respectivement a ou b, est de préférence supérieur à 0 et inférieur ou égal à 0,4. 8. Composé selon l'une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisé en ce que f est supérieur à 0 et inférieur ou égal à 0,2. 9. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la fabrication d'un matériau à propriétés anti microbiennes. 10. Utilisation selon la revendication 9, pour la fabrication d'implants osseux ou de revêtements de prothèses.