FR 2983861 A1 20130614 FR 1161436 A 20111209 La présente invention se rapporte au domaine des dispositifs médicaux, notamment implantables, visibles en imagerie par résonance magnétique. La présente invention se rapporte plus particulièrement à un nouveau copolymère, ayant la propriété d'être hydrophobe et insoluble dans les fluides biologiques, utile pour la fabrication et/ou le revêtement d'appareils médicaux, notamment implantables, visibles de façon temporaire ou durable en imagerie par résonance magnétique. L'invention concerne en outre un procédé de préparation d'un tel copolymère et un procédé de préparation d'un appareil médical, notamment implantable, détectable en 10 imagerie par résonance magnétique comprenant un tel copolymère dans sa masse et/ou à titre de revêtement. La présente invention concerne en dernier lieu l'appareil médical, notamment implantable, en résultant. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est un outil d'imagerie médicale 15 qui permet de réaliser des images du corps humain grâce à la présence des atomes d'hydrogène. Afin d'augmenter l'intensité du signal et la qualité des images obtenues, de nombreux agents de contraste sont utilisés, pour la plupart solubles dans les fluides biologiques, permettant une meilleure visualisation ensuite dans l'organisme. 20 Toutefois, l'IRM ne permet pas de visualiser une grande majorité des prothèses ou dispositifs médicaux à base de polymère implantés dans l'organisme dans le but de pallier certaines pathologies, et par conséquent de suivre le devenir de ceux-ci dans l'organisme. Or, il existe un besoin de pouvoir suivre le devenir de ces prothèses ou 25 dispositifs médicaux implantés pour évaluer la qualité et la pérennité de la fixation par exemple, l'intégration cellulaire, ainsi qu'éventuellement la dégradation de la prothèse. Le greffage d'agents de contraste sur des polymères hydrosolubles, à savoir n'ayant pas vocation à demeurer dans l'organisme, a déjà été décrit. De tels polymères hydrosolubles substitués par des agents complexants peuvent en particulier améliorer le 30 ciblage et/ou la rétention au niveau des organes à étudier par IRM. Ainsi, dans le document US2007/0202047, on décrit une polyamine substituée par des agents complexants, présentant une affinité pour les cellules tumorales. De même, le document Irma Perez-Baena et al., « Single-chain polyacrylic nanoparticles with multiple Gd(III) centres as potential MRI contrast agents », Journal of Materials Chemistry, 2010, 20, 6916-6922, décrit un agent de contraste pour IRM présentant une relaxivité améliorée grâce à sa construction macromoléculaire dans laquelle des ions Gd(III) sont incorporés via complexation. Cette technique du greffage a pour le moment peu été utilisée pour des visualisations durables d'implants ayant pour vocation de demeurer dans l'organisme. On connaît toutefois du document W02011/004332 une technique visant une application durable de visualisation d'objets solides implantés dans l'organisme, mettant en oeuvre un greffage chimique d'agents de contraste sur une chaîne polymérique. Ainsi, ce document est relatif à un polymère hydrophobe, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une unité monomère sur laquelle est greffé un ligand chélatant d'un ion paramagnétique complexé avec un tel ion paramagnétique, ladite unité monomère possédant au moins un groupe carbonyle, ladite unité monomère comprenant avant greffage au moins un atome d'hydrogène en a dudit au moins un groupe carbonyle et ledit greffage du ligand chélatant s'opérant au niveau dudit au moins un atome d'hydrogène en a dudit au moins un groupe carbonyle. Toutefois, de par la nécessité de la présence d'un atome d'hydrogène en a du groupe carbonyle, cette technique est limitée quant au choix de la nature du matériau 20 polymérique employé. Il existe par conséquent un besoin de trouver des polymères hydrophobes visibles par imagerie par résonance magnétique susceptibles d'être mis en oeuvre soit en masse soit en surface d'appareils médicaux implantables, la technique associée de préparation desdits polymères étant simple, facile à réaliser, en particulier sur une variété 25 de polymères compatibles avec l'application médicale. Par ailleurs, il existe un besoin de trouver de tels polymères hydrophobes qui permettent une maîtrise de la quantité d'ions paramagnétiques détectables sur les appareils médicaux, en particulier par la maîtrise du taux de substitution de l'agent de contraste. Ainsi, selon un premier de ses aspects, la présente invention concerne un 30 copolymère hydrophobe, notamment utile pour la fabrication et/ou le revêtement d'appareils médicaux, notamment implantables, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une première unité monomère et au moins une deuxième unité monomère sur laquelle est greffé un ligand chélatant d'un ion paramagnétique pouvant complexer avec un tel ion paramagnétique ou un ligand chélatant d'un ion paramagnétique complexé avec un tel ion paramagnétique, la deuxième unité monomère étant greffée en quantité suffisante pour que le copolymère soit visible en imagerie par résonnance magnétique lorsqu'il est complexé avec ledit ion paramagnétique. Par « quantité suffisante », on entend la quantité minimale permettant d'atteindre l'effet recherché, à savoir, une visibilité en imagerie par résonnance magnétique. L'invention a également pour objet un procédé de préparation dudit copolymère tel que défini ci-dessus, comprenant (i) au moins une étape de préparation d'un copolymère comprenant au moins une première unité monomère et au moins une deuxième unité monomère comprenant un groupe fonctionnel capable de former une liaison, notamment une liaison stable, avec un complexe d'un ion paramagnétique ou avec un ligand chélatant d'un ion paramagnétique pouvant complexer avec un tel ion paramagnétique, optionnellement par chimie click et (ii) au moins une étape de greffage sur ladite deuxième unité monomère d'un complexe d'un ion paramagnétique ou d'un ligand chélatant d'un ion paramagnétique pouvant complexer avec un tel ion paramagnétique. Lorsque l'étape (ii) consiste en une étape de greffage sur ladite deuxième unité 20 monomère d'un ligand chélatant d'un ion paramagnétique pouvant complexer avec un tel ion paramagnétique, ledit procédé comporte une étape (iii) de complexation dudit ion paramagnétique avec ledit ligand chélatant. Elle a aussi pour objet un dispositif médical caractérisé en ce qu'il comprend au moins un copolymère tel que défini précédemment dans sa masse et/ou à titre de 25 revêtement et/ou à titre de marquage, notamment à vocation de traçabilité comme exposé ci-après. L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un dispositif médical, notamment implantable, détectable en imagerie par résonance magnétique, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une étape de revêtement par un copolymère tel 30 que défini ci-dessus, notamment par trempage ou par pulvérisation, dans une solution comprenant ledit polymère conforme à l'invention. Elle a en outre pour objet le composé de formule (A) suivante ou de formule (B) suivante COOH (COOH 0 N _IL N3 HOOC (A) rCOOH (COOH N COOHN HOOC (B) N3' M Y N3' M ,Y dans lesquelles M représente un groupe -(CHR)x- ou -(CH2-CHR-0)y où x et y représentent indépendamment un nombre entier compris entre 1 et 18 pour x et entre 1 et 1000 pour y , Y étant une fonction parmi les fonctions susceptibles de réagir avec les groupes anhydrides, par exemple les groupes hydroxyl, amine ou thiol, R étant un groupe (Ci-Ci8)alkyl ou un atome d'hydrogène, notamment utiles à titre d'agent complexant d'un ion paramagnétique. L'invention a également pour objet le complexe correspondant de formule (A') suivante formé à partir de (A) : -00C -00C -\ ' !\1 N' N3 -M -Y y-m -N3 II , 0 Dn- (A') et, le complexe correspondant de formule (B') suivante formé à partir de (B) : 00C, "0 0 C - C00 (B') dans lesquelles M et Y sont tels que définis ci-dessus, et PA désigne un ion paramagnétique, notamment le gadolinium. Le copolymère objet de la présente invention, de par le contrôle possible du taux de fonctionnalisation apporté par incorporation de la deuxième unité monomère fonctionnalisée, permet ainsi d'adapter la teneur en complexe, et de ce fait, en agent de contraste à la nature à la fois du copolymère utilisé et à la fois de l'implant final, et ce afin d'obtenir les conditions de visualisation recherchées, à savoir un contraste optimal au niveau de l'image. Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - comprendre le polymère « dans sa masse », le fait que l'objet concerné comprenne en son sein un tel polymère, et par exemple soit essentiellement ou partiellement constitué dudit polymère, - le terme « chaîne polymérique » désigne une macromolécule ou une partie d'une macromolécule comportant une séquence linéaire ou ramifiée d'unités consécutives située entre deux unités consécutives limites qui peuvent être chacune un groupe terminal, un point de branchement ou une particularité caractéristique de la macromolécule, - le terme « chaîne principale polymérique » désigne la partie de la chaîne polymérique telle que définie ci-dessus, avant l'étape de greffage. - le terme « monomère » couvre une molécule capable d'être convertie en un 20 polymère par combinaison avec lui-même ou avec d'autres molécules du même type, - une « unité monomère » ou « unité monomérique », désigne la plus petite unité constitutive dont la répétition conduit à une macromolécule régulière, - une « unité monomère complexée » désigne une unité monomère sur laquelle est greffé un complexe, 25 - un matériau « dégradable hydrolytiquement », désigne un matériau qui se dégrade en présence d'eau consécutivement à la cassure de la liaison qui relie les unités monomère par hydrolyse et pour lequel on a la preuve que les produits de dégradation du matériau présentent des masses molaires moyennes en nombre inférieures aux masses molaires moyennes en nombre des chaînes polymériques du matériau de départ. 30 - un matériau « bio-résorbable » ou « résorbable », désigne un matériau qui se dégrade enzymatiquement ou hydrolytiquement et pour lequel on a la preuve que les produits de dégradation sont intégrés en biomasse et/ou éliminés de l'organisme par métabolisation ou filtration rénale, - « bloc », désigne une partie d'une macromolécule comprenant plusieurs unités constitutives identiques ou différentes et qui possèdent au moins une particularité de constitution ou de configuration permettant de la distinguer de ses parties adjacentes, - les termes « agent complexant d'un ion paramagnétique », « agent chélatant d'un ion paramagnétique » ou encore « ligand chélatant d'un ion paramagnétique » sont équivalents, et désignent des molécules portant une ou plusieurs fonctions chimiques leur permettant de se lier à un ou plusieurs ions paramagnétiques via une interaction non covalente, par exemple du type acide de Lewis/base de Lewis, électrostatique ou autre, - le terme « complexe », désigne un ou plusieurs cations entourés d'un ou plusieurs ligands qui délocalisent une partie de leur densité électronique sur le ou les cations formant ainsi des liaisons chimiques non covalentes, par exemple du type acide de Lewis/base de Lewis, avec celui ou ceux-ci. Dans le cadre de la présente invention lesdits cations sont des ions paramagnétiques. - les termes « compris entre ... et ... » et « varier de ... » signifient que les bornes sont également décrites, - par « polymère hydrophobe », on entend un polymère pour lequel on mesure un angle de contact compris entre 40 et 180° et plus préférentiellement entre 50 et 150°, par exemple selon le protocole de mesure détaillé ci-dessous. Autrement dit, les copolymères conformes à l'invention sont insolubles dans les fluides biologiques. Protocole de mesure d'un angle de contact La mesure d'angle de contact peut se faire avec un tensiomètre, par exemple KRUSS K100 vendu par la société KRUSS. D'après la méthode de Wihelmy, on plonge une lame en verre de microscope propre et sèche, dans une solution de copolymère conforme à la présente invention, de concentration 5 g/L dissous dans du tétrahydrofurane (THF), correspondant à une immersion de 1 cm dans l'eau, cette opération étant effectuée à 20 °C. Le tensiomètre mesure la tension de surface entre l'eau et la lame recouverte de copolymère, et calcule l'angle de contact avec l'eau qui en résulte. NOUVEAUX COPOLYMERES HYDROPHOBES Le copolymère hydrophobe selon la présente invention est caractérisé en ce qu'il s'agit d'un copolymère obtenu par copolymérisation d'au moins un premier monomère et d'au moins un deuxième monomère fonctionnalisé, sur lequel est greffé après l'étape de copolymérisation, un complexe d'un ion paramagnétique ou un ligand pouvant complexer un ion paramagnétique, optionnellement par chimie click. Dans le cadre de la présente invention, le copolymère comprend ainsi au moins des premières unités, dites des unités monomères A, issues du premier monomère, et au moins des deuxièmes unités, dites des unités monomères B-F, issues du deuxième monomère, dans lesquelles B est une unité monomère et F est un groupe fonctionnel apte à former une liaison avec un complexe d'un ion paramagnétique ou un ligand pouvant complexer un ion paramagnétique. Dans le cadre de la présente invention, l'expression « groupe fonctionnel » entend désigner un groupe d'atomes formant une fonction réactive. Par « taux de fonctionnalisation » on entend dans le cadre de la présente invention la teneur en nombre en unité monomère B-F, par rapport au nombre total d'unités monomères du copolymère. Dans le cas où ladite étape de greffage a été réalisée par chimie click comme exposé ci-après, « taux de fonctionnalisation » désigne également, la teneur en nombre d'unités monomères greffées à un ligand chélatant d'un ion paramagnétique pouvant complexer avec un ion paramagnétique ou à un ligand chélatant d'un ion paramagnétique complexé avec ion paramagnétique par rapport au nombre total d'unités monomères du copolymère. Dans les exemples qui suivent, l'influence du taux de fonctionnalisation a été illustrée par le pourcentage massique en ion paramagnétique dans le copolymère, c'est-à-dire la teneur en poids d'ion paramagnétique par rapport au poids total du copolymère considéré. Selon un mode particulier de réalisation, le taux de fonctionnalisation est compris entre 0,01 et 50 %, notamment entre 0,1 et 10 %, voire entre 0,1 et 5 %. L'invention vise des copolymères hydrophobes tels que définis précédemment pouvant présenter des profils de dégradation variés. Autrement dit, suivant la nature du copolymère envisagé, comme cela est détaillé ci-après, il peut être biorésorbable ou dégradable hydrolytiquement ou non. Cette propriété peut être ainsi aisément modulée suivant l'application envisagée, ce qui constitue un des avantages de la présente invention. Avantageusement, cette propriété peut être évaluée par mise en oeuvre du test de dégradation suivant. Test de dégradation Ce test permet de déterminer si un polymère est biorésorbable ou dégradable hydrolytiquement conformément à la définition donnée ci-dessus. Ce test consiste à étudier l'évolution, par exemple par chromatographie par exclusion stérique, des masses molaires moyennes en nombre dans des conditions mimant une situation physiologique (tampon PBS à pH 7,4, agitation mécanique à 37 °C). Le pourcentage de diminution de la masse molaire moyenne en nombre à différents temps est exprimé par l'équation ci-dessous : % - masse molaire moyenne en nombre à To - masse molaire moyenne en nombre à T masse molaire moyenne en nombre à To A titre indicatif, selon la présente invention : - pour un temps T = 2 mois, le pourcentage de diminution de la masse molaire 20 moyenne en nombre peut être compris entre 0 et 50 %, de préférence entre 0 et 25 %. - pour un temps T = 6 mois, le pourcentage de diminution de la masse molaire moyenne en nombre peut être compris entre 0 et 75 %, de préférence entre 5 et 50 %. - pour un temps T = 1 an, le pourcentage de diminution de la masse molaire moyenne en nombre peut être compris entre 5 et 100 %, de préférence entre 10 et 80 %. 25 - pour un temps T = 2 ans, le pourcentage de diminution de la masse molaire moyenne en nombre peut être compris entre 10 et 100 %, de préférence entre 20 et 90 %. Une illustration de mise en oeuvre du test est donnée dans les exemples ci-après au regard d'un copolymère conforme à la présente invention. 30 Premier monomère Dans le cas où le premier monomère donne un polymère dégradable, le premier monomère doit être biocompatible. Au sens de la présente invention, la « biocompatibilité » est la capacité d'un matériau à induire une réponse appropriée de l'hôte dans une application spécifique. Par ailleurs, on vise dans le cadre de la présente invention les monomères conférant des propriétés hydrophobes au copolymère résultant. Enfin, du fait que l'implantation visée puisse être permanente ou temporaire, les copolymères mis en oeuvre dans le cadre de la présente invention peuvent être biostables ou biorésorbables. Dès lors, le premier monomère peut être choisi parmi les monomères permettant l'obtention d'homopolymères biostables ou biorésorbables. Selon un mode de réalisation particulier, le premier monomère est un monomère utile pour la préparation d'un polymère tel que défini ci-après. Monomères utiles pour la préparation d'homopolymères biostables Parmi les monomères utiles pour la préparation d'homopolymères biostables on peut citer : - les monomères utiles pour la préparation des polyoléfines. Les polyoléfines sont des polymères aliphatiques linéaires, hydrophobes représentés par la formule suivante -(CH2-C(RR'))- dans laquelle R et R' peuvent être des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle, plus particulièrement des groupes (Ci-C18)alkyles. Les thermoplastiques semi-cristallins comme le poly(éthylène) (PE) et le poly(propylène) (PP) sont les plus utilisés dans le domaine biomédical. Le PE est chimiquement inerte, résistant aux oxydations et sa densité peut varier selon le mode de fabrication. - Les monomères utiles pour la préparation des fluoro-polymères. Les fluoro-polymères se caractérisent par leur inertie chimique et de très faibles interactions intermoléculaires. Les chaînes perfluorées sont plus hydrophobes et plus stables que leurs homologues hydrogénées. Le poly(tétrafluoroéthylène) (PTFE) est le fluoro-polymère le plus employé en médecine. Les propriétés anti-adhérentielles des prothèses en PTFE sont mises à profit pour des applications spécifiques. - Les monomères utiles pour la préparation des polymères acryliques et méthacryliques. Dans le domaine biomédical, les poly(méthacrylate de méthyle) (PMMA) et poly(acrylate de méthyle) sont les plus représentatifs des dérivés méthacryliques et acryliques. Le PMMA est un thermoplastique notamment utilisé en chirurgie orthopédique pour ses propriétés mécaniques proches de l'os. Ses propriétés optiques sont par ailleurs utilisées pour la conception d'implants intra-oculaires. - Les monomères utiles pour la préparation des polymères vinyliques. - Les monomères utiles pour la préparation des polyesters semi-aromatiques. Les polyesters semi-aromatiques sont des polyesters non dégradables. Dans cette catégorie et dans le domaine biomédical, le poly(éthylène téréphtalate) (PET) et le poly(butylène téréphtalate) (PBT) sont majoritairement utilisés. Le PET retrouvé à l'état amorphe (transparent) ou semi-cristallin (x=30 %), présente un faible taux d'absorption d'eau, une inertie chimique et de bonnes propriétés de résistance mécanique. - Les monomères utiles pour la préparation des polyuréthanes (PUR). Les polyuréthanes sont des copolymères à blocs, composés d'unités souples et d'unités rigides. Ils sont légers, souples à basse température et résistants à l'hydrolyse. Depuis les années 1970, les PUR, grâce à leurs propriétés de stabilité et de biocompatibilité trouvent de nombreuses applications en chirurgie. - Les monomères utiles pour la préparation des silicones. Les silicones ou polysiloxanes regroupent des polymères aux propriétés très variées, dont le point commun est le motif unitaire siloxane -(Si(R2)-O)-, avec R représentant indépendamment un groupe (Ci-C18)alkyle. La forte liaison silicium/oxygène du motif confère aux silicones une bonne stabilité chimique et une résistance au vieillissement. Les propriétés d'adhérence des silicones peuvent être modulées en fonction de la nature des substituants R. Ainsi, des composés liquides ou gels, sous forme de gomme (bandages) ou sous forme dure peuvent être obtenus. Monomères utiles pour la préparation d'homopolymères biorésorbables Les polyesters aliphatiques sont les matériaux résorbables les plus utilisés dans le domaine biomédical. Ils appartiennent à une famille de polymères qui comprend à la fois des composés produits par voie bactérienne, les poly((3-hydroxyacides), et des composés synthétiques obtenus soit par polycondensation d'hydroxyacides ou de diacides et diols, soit par ouverture d'hétérocycles de type lactone. En réalité selon la nature du polyester, la résorption peut durer de 1 mois à 10 ans. Dans le cadre de la présente invention, les polyesters ayant un temps de résorption mesuré selon le protocole rappelé ci-dessus supérieur à 1 mois, voire 6 mois, sont plus particulièrement visés. On peut citer en particulier les polymères polyesters consistant en totalité ou en partie en des unités monomériques identiques ou différentes, chacune de ces unités présentant la formule (II) suivante : 0 0 11 ( C H R2 x CR4R3)y] (II) dans laquelle : R2, R3 et R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-Ci2)alkyle ou un groupe (Ci-C8)cycloalkyle éventuellement substitué par un groupe (C -C i2)alkyle, x représente un nombre entier compris entre 0 et 12, par exemple entre 0 et 6, et y représente un nombre entier compris entre 0 et 8, par exemple entre 0 et 6, étant entendu que x et y ne sont pas nuls simultanément. De façon générale, les polyesters de formule (II) peuvent être obtenus : a) par polycondensation d'un hydroxyacide sur lui-même, ou b) par polymérisation par ouverture de cycle lactone. Parmi ces polymères comprenant des unités monomériques de formule (II), on cite notamment les polyesters consistant en totalité ou en partie en des unités monomériques identiques ou différentes, chacune des unités présentant la formule (III) suivante 0 11 C CHRd- H2 dans laquelle R3 représente un groupe (Ci-Ci2)alkyle. Parmi les monomères utiles pour préparer des polyesters, on cite notamment l'acide hydroxybutyrique, l'acide hydroxyvalérique, l'acide hydroxyhexanoique et l'acide hydroxyoctanoique. Le tableau suivant donne la correspondance entre la signification du groupe R3 et le nom complet du polymère de formule (III). R3 Nom du polymère CH3 Polyhydroxybutyrate (PHB) C2H5 Polyhydroxyvalérate (PHV) C3H6 Polyhydroxyhexanoate (PHHx) C51-18 Polyhydroxyoctanoate (PHO) A titre d'illustration d'autres polyesters comprenant des unités monomériques de formule (II), on cite les polyesters obtenus par ouverture de cycles lactone de formule (IV) (cH2), 0 (IV) dans laquelle : q représente un nombre entier pouvant varier entre 2 et 9, R5 représente un groupe (C1-C12) alkyle, et n est un nombre entier compris entre 0 et 2, étant entendu que lorsque n est égal à 2, les deux groupes R5, non seulement peuvent être différents mais encore se situer sur le même ou sur deux atomes de carbone différents. Lorsque q est égal à 5 et n est égal à 0, il s'agit de la caprolactone ou s-caprolactone. Les polyesters ainsi obtenus sont des polycaprolactone ou poly (s-caprolactone). Parmi les lactones de formule (IV) pouvant convenir à la présente invention, on peut en outre citer la Ô-valéro lactone, la y-butyrolactone, la s-décalactone, la pivalolactone et la diéthylpropriolactone. A titre d'illustration d'autres polyesters comprenant des unités monomériques de formule (II), on cite les polymères d'acide lactique (PLA) consistant en totalité ou en partie en des unités monomériques identiques ou différentes, chacune de ces unités présentant la formule suivante : 0 CH3 Généralement les polymères d'acide lactique sont obtenus à partir du monomère lactide, par exemple par polymérisation par ouverture de cycle ou à partir d'acide lactique ou de dérivés d'acide lactique par polycondensation. Du fait de la nature chirale de l'acide lactique, il existe le poly-L-lactide (PLLA) et le poly-D-lactide (PDLA), le poly (D,L lactide), le poly-méso-lactide et tous les stéréoisomères qui font partie des polymères conformes pour la présente invention. A titre d'illustration d'encore d'autres polyesters de formule (II), on cite les polymères d'acide glycolique ou poly(glycolide) consistant en totalité ou en partie en des unités monomériques identiques ou différentes, chacune de ces unités présentant la formule 20 suivante 0 Parmi les polyesters comprenant des unités monomériques de formule (II) utilisables dans le cadre de l'invention, on peut encore citer les homopolymères et copolymères de p-dioxanone (1,4-dioxan-2-one) ; 1,4-dioxépan-2-one (incluant ses 25 dimères 1,5,8, 1,2-tétraoxacyclotétradécane-7,1,4-dione) ; 1,4-dioxépan-5-one ; 1,5-dioxépan-2-one ; 6 , 6-diméthy1-1-4-dioxan-2-one ; 2 , 5-dikétomorpholine 3-methy1-1,4-dioxane-2,5-dione ; 3 , 3-diethy1-1,4-dioxan-2,5-dione 6,6-diméthyl- dioxépan-2-one et leurs mélanges de polymères. Le tableau ci-dessous répertorie les principaux types de polyesters aliphatiques : Type de polyesters Polymères et acronymes Structures aliphatiques Poly(a-hydroxyacides) Poly(glycolide) ,{,0 n PGA 0 Poly(lactide) ,[, 0 n PLA 0 Poly(3-hydroxyacides) Poly(hydroxybutyrate) 1,0 n PHB 0 Poly(hydroxyvalérate) _{,01- 0 PHV Poly(3-acide malique) 1,0 COOH 0 n Poly(y-hydroxyacides) Poly(valérolactone) ,0 ,- n PVL L 0 Poly(c-hydroxyacides) Poly(c-caprolactone) f0 5- n PCL 0 Poly(c-décalactone) O' n PDL 0 (-)3 Autres Poly(1,4-dioxane-2,3- 0 n dione) 0 Poly(para-dioxanone) ,,0 )^0 n PDS Le poly(lactide) (PLA), le poly(glycolide) (PGA), la poly(c-caprolactone) (PCL) et leurs copolymères sont les poly(hydroxyacide)s les plus utilisés en raison de leur biocompatibilité et de leur diversité de propriétés. Selon un mode particulier de réalisation de l'invention, on utilise à titre de premier monomère la c-caprolactone. Certains polyamides aliphatiques, en particulier les polypeptides, sont aussi une classe de polymères dégradables potentiellement hydrophobes rentrant dans le cadre de la présente invention. Monomère fonctionnalisé A titre de monomère fonctionnalisé, on choisit un monomère apte à comprendre un groupe fonctionnel permettant le greffage d'un complexe d'un ion paramagnétique ou d'un ligand pouvant complexer le dit ion paramagnétique, via ce groupe fonctionnel, optionnellement par chimie click. Ledit monomère fonctionnalisé peut être hydrophobe ou non. Le monomère pris sans le groupe fonctionnel peut être choisi parmi l'un quelconque des monomères cités à titre de premier monomère. Selon un mode de réalisation particulier, le monomère fonctionnalisé pris sans le groupe fonctionnel est choisi parmi un monomère utile pour la préparation d'un polyester, selon la description ci-dessus pour le premier monomère. Dans le cadre de la présente invention, le groupe fonctionnel peut être toute fonction réactive connue de l'homme du métier, et notamment une fonction azoture, alcyne, nitrile, acide carboxylique, ester, anhydride, halogénure d'acide, amide, iso(thio)cyanate, époxyde, thiol, amine, aziridine, cétone, aldéhyde, diène, alcène ou encore hydroxyle protégées ou non. L'étape de greffage est décrite ci-après. A titre de monomère fonctionnalisé, on peut utiliser la c-caprolactone a propargylée (aPr cCL) ou la 5-NHZ-Ô-valérolactone (5-NHZ-Ô-VL). Agent complexant/complexe fonctionnalisé L'agent complexant est choisi en fonction du type de greffage envisagé. Ainsi, selon un mode de réalisation particulier, lorsqu'un greffage de type chimie click selon la réaction d'Huisgen est envisagé, le complexe d'un ion paramagnétique doit comprendre au moins une fonction azoture si le monomère fonctionnalisé contient une fonction alcyne. L'agent complexant avant complexation pouvant être utilisé dans le cadre de la présente invention peut posséder au moins une fonction acide carboxylique. A ce titre, on cite notamment l'acide diéthylène triamine penta-acétique (DTPA), l'acide tétraazacyclododécane tétra-acétique (DOTA) et l'acide tétraazacyclotétradécane tétraacétique (TETA). L'ion paramagnétique adapté à la présente invention est un métal paramagnétique multivalent incluant, mais non limité aux lanthanides et aux métaux de transition tels que le fer, le manganèse, le chrome, le cobalt et le nickel. De manière privilégiée, cet ion paramagnétique est un lanthanide qui est hautement paramagnétique et, de manière encore plus préférée, est un ion gadolinium (III). A titre d'exemple d'agent complexant on peut citer les composés nouveaux 10 DTPA-monoN3 et DTPA-diN3, qui font partie de l'invention. Les complexes correspondants [Gd(DTPA-monoN3)] et [Gd(DTPA-diN3)], sont également nouveaux, et font partie de l'invention. DTPA-diN3 et [Gd(DTPA-diN3)] sont tels que représentés ci-dessous : rCOOH COoOH HOOC") H N3N H 15 avec R=-(CH2)3N3 et DTPA-monoN3 et [Gd(DTPA-monoN3)] sont tels que représentés ci- dessous : ( OOC rCOOH (COOH -00C-\ /-9_00- HOOC" N3N-i, à N3N H Le complexe de galodinium [Gd(DTPA-diN3)] peut être obtenu par mise en 20 présence du ligand chélatant DTPA-diN3 avec du GdC13 dans de l'eau contenant de la pyridine, en présence ou non d'un solvant tel que le DMF, le DMSO, par exemple à une température comprise entre 20 et 60 °C, par exemple à 40 °C, pour une durée pouvant être comprise entre 30 min et 1 semaine, par exemple pour une durée de 24 heures. A titre d'autres exemples de complexes d'un ion paramagnétique on peut citer 25 les complexes de sels d'europium (Eu3+). Copolymère conforme à l'invention Dans le cadre de la présente invention, les copolymères conformes à l'invention peuvent présenter une masse molaire moyenne en nombre comprise entre 1 000 et 500 000, notamment entre 2 000 et 100 000 et par exemple entre 3 000 et 50 000 g/mol. La nature du premier et du deuxième monomère est avantageusement choisie de sorte que ces derniers puissent donner lieu à une réaction de copolymérisation, ce qui relève des connaissances générales de l'homme de l'art. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le copolymère est un copolymère biorésorbable. Le copolymère peut être un copolymère statistique ou un copolymère bloc ou un copolymère greffé. L'ensemble de ces copolymères peuvent être réalisés selon des protocoles et conditions connues de l'homme de l'art. A titre d'exemple de copolymère conforme à la présente invention on peut en particulier citer les copolymères suivants : Copolymère caprolactone (CL) et caprolactone propargylée (CL-propargylée ou Pr-CL) statistique, Copolymère caprolactone (CL) et caprolactone propargylée (CL-propargylée ou Pr-CL) bloc, Copolymère caprolactone (CL) et 5-NH3+-8-valérolactone (5-NH3+-8-VL) statistique, ou encore Copolymère caprolactone (CL) et 5-NH3+-8-valérolactone (5-NH3+-8-VL) bloc. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le copolymère est un copolymère statistique. Selon un premier mode de réalisation particulier de l'invention, A et B sont identiques. Selon un sous-mode de réalisation de l'invention de ce premier mode de réalisation, A et B sont tous les deux issus des esters cycliques tels que définis ci-dessus. On peut notamment citer à titre de copolymère le copolymère obtenu par copolymérisation d'une c-caprolactone et d'une c-caprolactone a-propargylée selon le schéma suivant : 18 - 0 .,0w 0 0 m n Le copolymère peut être obtenu par mise en contact des deux monomères, en présence d'un catalyseur tel que le Sn(Oct)2 (où « Oct » est octanoate) et en présence ou absence d'un amorceur tel que l'isopropanol et d'un solvant tel que le toluène, à une température pouvant être comprise entre 0 et 200 °C, par exemple à 140 °C pendant une période comprise entre 1 min et 1 semaine, par exemple pendant 3,5 heures. Selon un mode de réalisation encore plus particulier de l'invention, le polymère conforme à l'invention est un copolymère d'c-caprolactone et de c-caprolactone a-propargylée de masse molaire moyenne en nombre comprise entre 1 000 et 500 000, en particulier entre 3 000 et 50 000 g/mol. Selon un deuxième mode de réalisation particulier de l'invention, A et B sont différents. Selon un sous-mode de réalisation de ce deuxième mode de réalisation de l'invention, A et B sont tous les deux issus des esters cycliques tels que définis ci-dessus. On peut notamment citer à titre de copolymère le copolymère poly(5-NH3+-8-valérolactone-co-s-caprolactone) obtenu par copolymérisation d'une c-caprolactone et d'une Ô-valérolactone aminée selon le schéma suivant : 0 )-LO O 1- Copolymérisation NHZ O 2- Déprotection Z= Le copolymère peut être obtenu par mise en contact des deux monomères en présence d'un catalyseur tel que le Sn(Oct)2 et en présence ou absence d'un amorceur tel que l'alcool benzylique et d'un solvant tel que le tétrahydrofurane à une température pouvant être comprise entre 0 et 200 °C, par exemple à 110 °C pendant une période comprise entre 1 min et 1 semaine, par exemple pendant 24 heures. La déprotection des fonctions amines en fonctions ammoniums peut être réalisée selon des protocoles et conditions connues de l'homme de l'art, par exemple par réaction du copolymère protégé avec l'acide bromhydrique dans un solvant tel que le dichlorométhane à température ambiante pendant 20 minutes. Selon un mode de réalisation encore plus particulier de l'invention, le polymère conforme à l'invention est un copolymère d' c-caprolactone et de Ô-valérolactone aminée de masse molaire moyenne en nombre comprise entre 1 000 et 500 000, en particulier entre 3 000 et 50 000 g/mol. Le taux de fonctionnalisation, quel que soit le mode de réalisation, peut être modulé. En particulier dans le cas d'un copolymère d' c-caprolactone et de c-caprolactone a-propargylée ou d'un copolymère d' c-caprolactone et de Ô-valérolactone aminée, le taux de fonctionnalisation peut varier entre 0,01 et 50 %, notamment entre 0,1 et 10 %, voire entre 0,1 et 5 %. Ainsi que cela ressort à la lecture des exemples, il a été constaté que, dans des conditions comparables de synthèse du copolymère et d'environnement, le taux de fonctionnalisation influe sur le temps de relaxation des protons en RMN. D'autre part, au stade de la visualisation IRM, le taux de fonctionnalisation influe sur le contraste de l'image obtenue. Ainsi, il a pu être observé qu'au-delà d'une certaine valeur du taux de fonctionnalisation, le contraste de l'image n'est pas amélioré. Selon un mode de réalisation particulier, le copolymère selon la présente invention peut également comprendre des unités monomères additionnelles, également biocompatibles. Ces unités monomères additionnelles peuvent prendre la forme de blocs additionnels. Parmi ces derniers on peut notamment citer les blocs polymère suivants : poly(éthylèneglycol), poly(propylèneglycol) ou poloxamer. Selon une variante de l'invention, le bloc additionnel est un bloc poly(éthylèneglycol) ou PEG de formule H(OCH2CH2)p0H, où p varie de 5 à 600. PROCEDE DE GREFFAGE DU LIGAND CHELATANT OU DE 5 L'AGENT COMPLEXE AVEC UN ION PARAMAGNETIOUE Le procédé de greffage consiste d'une façon générale à coupler un ligand complexé ou non avec un ion paramagnétique avec les unités monomères fonctionnalisées du copolymère obtenu par copolymérisation d'au moins un premier monomère et d'au moins un monomère fonctionnalisé. 10 Lors dudit greffage il peut par exemple y avoir formation d'une fonction de liaison ou d'une liaison covalente. Par « fonction de liaison », on entend désigner une fonction chimique dont la formation permet de relier, par liaison covalente, deux entités chimiques à l'origine distinctes. 15 Selon un mode de réalisation particulier, le greffage est assuré au moyen d'une ou plusieurs liaisons non hydrolysables en milieu physiologique. Autrement dit, on privilégie les liaisons stables pour la mise en oeuvre de la présente invention. Selon un mode particulier, la fonction de liaison ou la liaison entre l'agent complexant et le monomère auquel il est rattaché est au moins aussi stable que les liaisons 20 de la chaîne principale, c'est-à-dire qu'il n'y a pas d'élimination de l'organisme d'au moins un complexe fonctionnalisé avant que le polymère ne se dégrade lui-même. On entend dans le cadre de la présente invention par « liaison stable » une liaison qui n'est pas détruite suite à la soumission au test de stabilité tel que décrit ci-après : 25 Test de stabilité On dépose dans 30 tubes une quantité définie de copolymère complexé avec l'ion paramagnétique (par exemple Ge) par exemple 50 mg pour chaque tube, dans lequel on ajoute 5 ml de tampon phosphate salin ou PBS. Ces tubes sont ensuite mis dans une étuve à 37 °C sous agitation pour mimer des conditions physiologiques. 30 3 tubes correspondent à un temps de dégradation : - 7 jours - 150 jours - 15 jours - 210 jours - 30 jours - 270 jours - 60 jours - 330 jours - 90 jours - 400 jours A chaque prélèvement on effectue une spectrométrie par torche à plasma ou ICPMS de la phase aqueuse qui mesure la quantité d'ion paramagnétique libéré dans la phase aqueuse sous forme complexée ou libre. En l'absence d'ion paramagnétique dosé dans le milieu de libération c'est la preuve que la liaison polymère-complexe est stable, en particulier au moins aussi stable que la liaison intra-copolymère, et que le complexe n'est pas décomplexé. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le greffage est effectué par un couplage simple, par exemple par chimie click. Le greffage peut par ailleurs être effectué selon toute méthode simple alternative à la chimie click, notamment par des amidifications ou des esterifications. Par ailleurs selon un mode de réalisation particulier, la présente invention comprend également les copolymères comprenant un linker entre le ligand et l'unité monomère fonctionnalisée. Il peut être inclus dans la structure du copolymère en vue d'éloigner le ligand de la chaîne principale. On peut notamment citer à titre de linkers les groupes suivants : chaînes alkyles, chaînes polymères, en particulier chaînes polyéthers, en particulier PEG ou pluronic. A titre de fonction de liaison issue d'une réaction de chimie click (Lclick), on peut notamment citer le triazole, tétrazole, thioéther, carbamate ou urée. Par exemple une fonction de liaison Lclick peut être issue, selon l'invention, de la réaction de chimie click entre un groupe fonctionnel Y et un groupe fonctionnel complémentaire F, et permettre de relier un complexe d'un ion paramagnétique ou un ligand chélatant d'un ion paramagnétique pouvant complexer avec un tel ion paramagnétique conforme à l'invention et un copolymère conforme à l'invention. Par exemple, la réaction de chimie click peut être représentée par le schéma suivant, dans le cas où l'agent complexant est de type monodentate. X-Y (A)-(B-F) (A)-(B) n m Lclick X dans lequel n et m représentent le nombre respectivement d'unités monomères A et B-F, avec n pouvant varier de 5 à 4 500, par exemple de 10 à 1 000 et m pouvant varier de 1 à 500, par exemple de 1 à 10, A représente une première unité monomère, B-F représente une deuxième unité monomère, dans laquelle le groupe fonctionnel F est le groupe fonctionnel qui réagit avec le groupe fonctionnel Y par chimie click pour former la fonction de liaison Lclick. Lclick représente la fonction de liaison obtenue par chimie click entre les groupes fonctionnels F et Y, et X-Y représente un complexe d'un ion paramagnétique ou un ligand chélatant d'un ion paramagnétique pouvant complexer avec un tel ion paramagnétique dans lequel le groupe fonctionnel Y est le groupe fonctionnel qui réagit avec le groupe fonctionnel F par chimie click pour former la fonction de liaison Lclick. Selon un mode de réalisation, la réaction de chimie click mise en oeuvre selon l'invention peut être : - une réaction de cycloaddition d'espèces insaturées, en particulier une réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire ou une réaction de type Diels-Alder ; - une réaction de substitution nucléophile, en particulier une réaction d'ouverture d'hétérocycles électrophiles contraints comme les époxydes, les aziridines, les ions aziridinium et les ions épisulfonium ; - une réaction sur les carbonyles à l'exception de la chimie des aldols, en particulier une réaction de formation d'urées, de thio-urées, d'hétérocycles aromatiques, d'éther d'oximes, d'hydrazones ou d'amides ; ou - une réaction d'addition sur des liaisons carbone-carbone multiples, en particulier une réaction d' époxydation, de dihydroxylation, d' aziridination, d'addition d'halogénure de sulfényle, d'addition de thiol ou encore d'addition de type Michaël. Dans le cas d'une réaction de cycloaddition, on peut faire réagir un groupe azoture soit avec un groupe alcyne conduisant à la formation d'une fonction de liaison triazole, soit avec un groupe nitrile, conduisant à la formation d'un tétrazole. La réaction la plus répandue en chimie click qui peut être mise à profit dans le cadre de la présente invention est la réaction d'Huisgen « cycloaddition d'alcynes sur des azotures », décrite dans R. Huisgen Angew. Chem. 1963, 75, 604 selon le schéma suivant : R1 -N=N=N chauffage R1 --NrNIN R1-N,I\IN R2 R2 R2 Et selon une autre version catalysée décrite dans V. V. Rostovtsev, L. G. Green, V. V. Fokin, K. B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596 et C. W. Tornoe, C. Christensen, M. Meldal, J. Org. Chem. 2002, 67, 3057 selon le schéma suivant : R1-N=N=N + R2 Cu (I) R1,N)\iN R2 Ainsi, selon un mode de réalisation particulier de l'invention, on vise à former un copolymère comprenant une unité monomère fonctionnalisée par un groupe fonctionnel propargyle. Dès lors, par réaction d'un complexe d'un ion paramagnétique fonctionnalisé azoture, ou d'un ligand fonctionnalisé azoture pouvant complexer ledit ion paramagnétique avec les unités monomères fonctionnalisées par un groupe fonctionnel propargyle, on obtient un copolymère étant un complexe d'un ion paramagnétique ou pouvant complexer un ion paramagnétique.25 DISPOSITIF MEDICAL La présente invention s'étend à un dispositif médical comprenant au moins un polymère conforme à la présente invention. Le polymère conforme à la présente invention peut faire partie intégrante du dispositif médical en lui-même ; il est autrement dit compris dans sa masse ou bien se trouve en surface dudit dispositif sous forme d'un revêtement d'une épaisseur telle qu'elle permette de rendre le dispositif médical visible en imagerie par résonance magnétique. Typiquement, le revêtement peut former une épaisseur comprise entre 1 et 1000 iam, par exemple entre 10 et 100 lm. Dans la variante consistant à revêtir le dispositif médical, différentes méthodes peuvent être employées connues en elles-mêmes par l'homme de l'art. A ce titre, on peut citer l'électro-spinning, le trempage, la mise en oeuvre d'un spray drying ou aérographe ou pulvérisation. Bien entendu, la présente demande s'étend aux dispositifs médicaux ayant subi un autre type de traitement en masse et/ou de surface d'une autre nature que celle considérée dans la présente invention. A titre d'exemple, on peut citer les traitements antiadhérentiels bactériens et fongiques, les traitements permettant une libération de principes actifs tels que des antibiotiques, des antibactériens, des antifongiques, des anti-inflammatoires, et toute sorte de principes actifs pouvant être libérés in situ. A titre de dispositifs médicaux particulièrement adaptés à la présente invention, on peut citer les dispositifs médicaux trouvant plus particulièrement une application dans le domaine de la gynécologie par exemple pour des treillis ou prothèses pour prolapsus génital. Selon un autre aspect, la présente invention s'étend à un procédé de marquage d'un dispositif médical, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une étape de dépôt, notamment sur une zone ciblée du dispositif médical, sur la surface du matériau, d'un polymère conforme à l'invention. Selon cet aspect, le polymère selon l'invention est ainsi déposé sur les prothèses, notamment sous la forme d'une inscription afin d'effectuer un suivi post- opératoire grâce au marquage direct sur le matériau. Plus particulièrement, le marquage peut être destiné à la traçabilité du dispositif médical. Le dispositif médical peut ainsi être identifié tout au long de sa vie, que ce soit lors de la fabrication, de la distribution ou encore une fois posé. Ainsi le marquage peut prendre toute forme ou surface sur le dispositif médical. Encore plus particulièrement, les inscriptions peuvent prendre la forme de chiffres, de lettres ou de tout autre type de caractères utiles à la traçabilité. A titre d'exemples, le marquage peut être effectué selon l'un des procédés suivants : - le dépôt d'une surface homogène de polymère selon l'invention à la surface du matériau, dans lequel les caractères sont gravés. - le dépôt des caractères à la surface du matériau par des techniques de micro-imprimerie, dans lequel le polymère conforme à l'invention représente l'encre. CE 1899 Cet aspect de l'invention est particulièrement avantageux dans la mesure où le marquage est ainsi solidaire du dispositif médical et non plus de l'emballage de celui-ci comme c'est habituellement le cas. L'invention s'étend également à un dispositif médical doté d'un marquage réalisé à l'aide d'un polymère selon la présente invention. Le copolymère selon la présente invention peut également trouver son application dans tout domaine médical où l'IRM est utilisée. Ces différents domaines peuvent être classés par spécialités chirurgicales ou par type de matériaux notamment implantables qui sont utilisés dans plusieurs domaines médicaux. Classement par spécialités médico-chirurgicales : Gynécologie : - treillis de soutènement dans la cure de prolapsus génito urinaire et rectal (chirurgie vaginale et abdominale) - clips de stérilisation tubaire - dispositifs d'obstruction tubaire par voie endo-luminale - bandelette de cerclage du col utérin - dispositifs anti adhérentiel intra péritonéaux et endo utérins Urologie : - Sphincter Urinaire Artificielle - prothèse pénienne - patch de renfort des corps caverneux (cure de coudure de verge, maladie de Lapeyronie) - ballonnets péri-urétraux - dispositifs injectables en péri-urétral - bandelettes sous urétrales - stent, prothèses endo-urétrale - sondes de dérivation urinaire (trans cutanées et voies naturelles). Orthopédie : - ligaments synthétiques - néo cartilage ou articulation - disques inter vertébraux synthétiques - tête fémorale - cotyle (fémur et humérus) - plateau tibiale - tète humérale. ORL : - implants cochléaires - prothèses de l'oreille interne, substituts osseux. Endocrinologie : - pompes implantables. Vasculaire : - prothèses endo-vasculaires - prothèses artérielles et veineuses - dispositifs de clôture et d'hémostase d'abord vasculaire trans artérielle - boitiers et cathéters de chambres d'abord vasculaire implantables. Neurologie: - Stents vasculaires - dispositifs d'occlusion d'anévrysme et dissection vasculaire artérielle - sondes d'électrostimulation - patchs et renforts de dure mère et méningée. Ophtalmologie : - cornées synthétiques. Chirurgie digestive : - plaques de renfort (treillis) herniaire (diaphragmatique, pariétale, inguinal, crurale) - anneaux gastriques - filets spléniques - prothèses oesophagiennes - stents de voie biliaire et digestive (grêle, colon, rectum) endoprothèse - sondes de nutrition parentérale - sphincter anale artificielle. Cardiologie : - stents coronariens - étuis et sondes de Pace Maker - sondes d'entrainement systolique Radiologie : - agents d' embolisation vasculaire, d'occlusions vasculaires (artérielles ou veineuses) (temporels ou définitifs. Matériaux implantables utilisés dans plusieurs domaines médicaux : - Fils de sutures chirurgicales. - Cathéters veineux et artérielles (centraux et périphériques). - Sondes thermiques endo corporelles. - Drains chirurgicaux, tubulaires et lames, crains de drainage. - Agrafes synthétiques de rapprochement, de repérage, pour anastomose digestive et de fixation prothétique. - Ingénierie tissulaire : Matrice de support de cellules souches en chirurgie réparatrice. Le copolymère selon l'invention peut, enfin, trouver une application dans l'enceinte même de l'appareillage IRM. L'environnement de travail dans la salle de l'IRM rend nécessaire l'absence de métaux capable de perturber le champ magnétique de l'IRM. Cet environnement implique notamment le développement de matériel de ventilation et de réanimation sans métal, IRM compatible. On peut citer à ce titre le matériel suivant : table, têtière, minerve, attelle, harpons, appuis et cals permettant la mise en position et repérage en IRM. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans en limiter la portée. Exemples Dans les exemples qui suivent, ainsi que dans l'ensemble de la présente demande : - « Pr » désigne le propargyle, - « CL » désigne la caprolactone, - « ECL » désigne la c-caprolactone - « PCL » signifie poly(c-caprolactone) - « P » signifie poly - « co » signifie copolymère - « VL » désigne la valérolactone Exemple 1 : préparation d'un ligand d'acide diéthylène triamine pentaacétique (DTPA) fonctionnalisé azoture (ou DTPA-diN3) 2 Etape 1 : Synthèse de 1-azido-3-aminopropane 1 La synthèse est réalisée selon le schéma réactionnel suivant : NaN3 Cl NI-13+ cr NN 1-12 Ce composé a été obtenu selon une synthèse préalablement décrite par Carboni,B. et al. (Macromolecules, Vol. 40, No. 16, 2007/Carboni, B.; Benanlil, A.; Vaultier, M J. Org. Chem. 1993, 58, 3736). Une solution aqueuse (30mL) d' hydrochlorure de 3-chloropropylamine (4 g ; 30,8 mmol) et d'azoture de sodium (6 g ; 92,3 mmol, 3 equiv) est chauffée à 80 °C pendant 17 h. Après évaporation de l'eau, le mélange réactionnel est placé dans un bain de glace. 50 mL d'éther diéthylique et 4 g d'hydroxyde de potassium sont ajoutés. Les phases sont séparées. Le produit est extrait de la phase aqueuse par 2*20mL d'éther diéthylique. La phase organique est alors séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. Après évaporation, l'huile obtenue est purifiée par distillation sous pression réduite. (2,46 g ; rendement : 80 %; huile incolore) RMN 1F1 (300 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 3,33 (t, 2H, CH2N3) ; 2,55 (t, 2H, CH2NH2) ; 2,34 (s, 2H, NH2) ; 1,55 (q, 2H, CH2CH2CH2). FT-IR (ATR, cm-') : 2100 (N3) Etape 2 : Synthèse de DTPA-diN3 2 La synthèse est réalisée selon le schéma réactionnel suivant : 0 CO2H HO2C N N3 0'11'1 HO2C) H HO y 2 O Ce composé a été obtenu selon un mode opératoire décrit par I. Perez-Baena et al. (J. Mater. Chem., 2010, 20, 6916-6922). Du DTPA dianhydride (1 g ; 2,8 mmol) et du 1-azido-3-aminopropane (0,616 g ; 6,2 mmol ; 2,2 équiv.) sont solubilisés dans du diméthylformamide (DMF) anhydre (20mL) et laissés sous agitation pendant 24h à température ambiante sous argon. Ensuite le DMF est évaporé, le brut réactionnel est repris dans l'eau et lyophilisé. Un solide blanc est alors obtenu (1,48 g ; rendement : 95 %). RMN 1F1 (300 MHz, DMSO), 8 (ppm) : 3,4 (6H, CH2CO2H) ; 3,1 (12H, N(CH2)2N et NCH2C(0)) ; 2,8 (8H, CH2NHC(0) et CH2N3) ; 1,7 (4H, CH2CH2N3). FT-IR (ATR, cm-') : 2100 (N3) LC-MS (ES+, m/z) : 558,4 [M+H+] (calculé 558,27)30 Exemple 2 : préparation d'un complexe [Gd(DTPA-diN3)H20] 3 La synthèse est réalisée selon le schéma réactionnel suivant : wricline Gc1CI3-6H20 N 3 H N N3 H \--rH -R 0 - - -0 2 _,C 02H HOC NNN HO-C f H:: Ch Of," H- H 11 R -H - H H '0H 3 avec R=(CH2)3N3 A une solution aqueuse de ligand (2 ; 1 g ; 1,79 mmol) est ajouté la pyridine (1,44 mL ; 17,9 mmol). Après 10 minutes d'agitation à température ambiante le GdC13-6H20 (1,33 g, 3,58 mmol ; 2 équiv) est ajouté au milieu réactionnel qui est alors laissé sous agitation pendant 24 h à 40 °C. L'eau et la pyridine sont évaporées et le produit est purifié par passage sur résine Chelex. L'absence de Gd libre est vérifiée par un test au MTB. Enfin le produit est lyophilisé et obtenu sous forme de solide blanc brillant (1,26 g ; rendement 99 %). FT-IR (ATR, cm-') : 2100 (N3) MALDI-TOF (dithranol, m/z) : 713,16 [M+H+] ; 1423,33 [2M+H+] (calculé 713,17 et 1425,34) % Gd (ICP-MS) : 15,4 % (calculé 22,09 %) Exemple 3 : préparation d'un copolymère P(aPreCL-co-eCL) 5 Etape 1 : Synthèse de a-propargyl-c-caprolactone 4 La synthèse est réalisée selon le schéma réactionnel suivant : LiN[CH(CH3)2]2 P(0)[N(CH3)2]3 31. Br 4 A une solution de diisopropyl amidure de lithium 2M (12 mL ; 24,1 mmol) dans le tétrahydrofurane (80 mL) à -78 °C est ajoutée au goutte à goutte sous atmosphère inerte une solution de c-caprolactone (cCL) (2,5 g ; 21,9 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre (10 mL). Après une heure à -78 °C, le bromure de propargyle (2,92 mL ; 26,3 mmol) et l'hexamethylphosphoramide (5 mL) sont ajoutés à l'enolate de la lactone. Après 3 heures à -30 °C, le milieu réactionnel est neutralisé par une solution de chlorure d'ammonium. Le produit est extrait par du dichlorométhane (100 mL) et lavé par une solution de chlorure d'ammonium et une solution aqueuse de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le produit est purifié par colonne chromatographique sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle : 7/3, v/v). Une huile incolore est alors obtenue (2,01 g, 13,2 mmol, rendement : 60 %). RMN 1E1 (300 MHz, CDC13) S (ppm)= 4,21 (m, 2H, CH20), 2,73 (m, 1H, COCHCH2), 2,57 (m, 1H, CH2-CCH), 2,29 (m, 1H, CH2-CCH), 1,99 (m, 2H, CH2CH20), 1,95 (td, 1H, CCI-/), 1,65 (m, 1H, CH2CH2 CH20), 1,4 (m, 2H, COCHCH2). RMN 13C (75 MHz, CDC13) S (ppm)= 176,2 (C=0), 82,2 (CCH), 69,75 (CH2O), 68,81 (CC11), 42,60 (COCHCH2), 28,96, 28,89, 28,38, 22,04 (CH2-CCH). IR (ATR, cm-1): 3280 (CCH), 1720 (C=0). MS (ES, %): m/z= 153,1 (40) [M+H-1; 305,2 (100) [21\4-4E1]. E t a p e 2: Synthèse de poly (a-propargyl-c-caprolactone-co-c-caprolactone) (ou 20 P(aPrECL-co-cCL) en masse 5 La synthèse est réalisée selon le schéma réactionnel suivant : 0 5 [CHehl),CH(C,J-1 X00],Sn CH(CH),OH _ ---c------------1))-------------------------° 0 _', 5 Les réactions de polymérisation ont été réalisées en masse, en utilisant la procédure classique en Schlenk sous atmosphère inerte d'argon. 25 Exemple de protocole pour la synthèse de P(aPrECL-co-cCL) 10 % (c'est-à-dire comportant 10 % d'unités monomères fonctionnalisées par un groupe propargyle par rapport au nombre total d'unités monomères) : La cCL (2,66 g, 29,6 mmol, 90 equiv), la lactone 4 (0,5 g, 3,29 mmol, 10 equiv), l'octanoate d'étain (66,4 mg, 0,164 mol, 0,5 equiv) et l'isopropanol (25 0,328 mmol, 1 equiv) sont placés dans un Schlenk. La solution est dégazée par trois cycles gel-dégel. Le mélange réactionnel est agité sous argon pendant 3,5 h à 140 °C. La polymérisation est arrêtée par une solution d'HC1 1N. Le polymère est purifié par précipitation dans le méthanol, filtré et séché sous vide pour donner une poudre blanche. RMN 1E1 (300 MHz, CDC13) S (ppm)= 4,96 (m, (CH3)2CH), 4,02 (t, CH20), 3,60 (m, CH2OH), 2,50 (m, COCHCH2), 2,26 (t, COCH2), 1,96 (m, CCH), 1,49-1,70 (m, CH2- CH2-CH2-CH2-0-), 1,29-1,42 (m, COCH2CH2), 1,18 (d, (CH3)2CH). IR (ATR, cm-1): 3280 (CCH), 1720 (C=0). Le tableau suivant représente l'évolution des masses molaires moyennes en nombre et de l'indice de polydispersité du polymère 5 (déterminés par CES, en milieu THF sur colonnes PL-gel mixed C (Polymer Laboratories)) en fonction du taux de fonctionnalisation (déterminé par RMN du proton). Taux de Mn, SEC M,,/Mn fonctionnalisation (g.mo1-1) 0 % 37000 1,9 2 % 34000 2,3 5 % 25000 1,9 10 % 18000 1,7 Exemple 4 : préparation du copolymère fonctionnalisé PCL-[Gd(DTPA)] 6 La synthèse est réalisée selon le schéma réactionnel suivant : 20 [Oy-----.._..------.._..-----o.-M--._..------.._,-----.._.- o 0 3 caler PMDETA m -00C 00C-1. - "I C 00 R 0 m N N 6 avec R=(CH2)3N3 25 5, le complexe 3 (3 équiv/unité aPrECL) et CuBr (2equiv/unité aPrECL) sont solubilisés dans un minimum de DMF. La solution est dégazée par trois cycles gel-dégel. Ensuite le pentaméthyldiéthylènetriamine (PMDETA) (2equiv/unité aPrCL), préalablement dégazé par bullage d'argon, est ajouté au milieu. Le schlenk est placé sous agitation à température ambiante pendant 48h. Le brut réactionnel est repris dans du THF et dialysé (pore 3500 g.mo1-1) contre de l'eau distillée. Après évaporation du THF les polymères sont séchés sous vide et analysés. Détermination du pourcentage massique de gadolinium par polymère : Etant donné la structure du complexe [Gd(DTPA-diN3)H20] 3, celui-ci peut réagir avec une ou deux entités fonctionnalisées propargyle du polymère. Dans le tableau suivant le calcul de pourcentage massique de gadolinium théorique a été effectué en considérant que chaque complexe a réagi avec 2 entités fonctionnalisées propargyle. Le tableau suivant présente également les pourcentages massiques de gadolinium obtenus par analyse élémentaire ICP-MS (ICP-MS à filtre quadripolaire VG Plasmaquad II Turbo et Element XR, échantillons dégradés par une solution d'acide nitrique et repris dans l'eau ultra-pure, puis introduit par un micro-nébulisateur à un débit de 0,2 ml.min-1) en fonction du taux de fonctionnalisation des polymères. Nature du polyester PCL PCL-g-[Gd(DTPA)] % de fonctionnalisation 0 % 2 % 5 % 10 % initial (unités CL- propargylées) % massique de Gd 0 0,910 2,097 3,712 théorique % massique de Gd 0 1,035 2,655 3,545 mesuré par ICP-MS Exemple 5 : Expériences RMN Préalablement aux expériences de visibilité des PCL-[Gd(DTPA)] 6 en IRM, des expériences de RMN1F1 ont été réalisées afin d'estimer l'importance des perturbations induites par le gadolinium sur les protons environnants. En effet, l'IRM est basée sur le phénomène de résonance magnétique nucléaire et l'abondance de l'eau dans l'organisme fait de l'hydrogène l'atome le plus étudié par cette technique. Les protons soumis à un champ magnétique puis à une brève onde radiofréquence sont excités et leur retour à l'équilibre ou relaxation induit un signal électromagnétique qui après traitement donne une image IRM. L'image et le contraste sont principalement fonction de la densité de proton : p et des deux composantes de la relaxation : la relaxation longitudinale (Tl) et la relaxation transversale (T2). Ces 3 paramètres sont les principaux et déterminent la brillance (intensité) de chaque voxel (unité de volume étudiée) et le contraste (différence d'intensité entre les voxels voisins). Le gadolinium comme tous les agents de contraste paramagnétiques induit une interaction dipolaire entre son moment magnétique électronique et le moment magnétique nucléaire des protons à proximité. Il agit donc indirectement. En raccourcissant les temps de relaxation T1 et T2 des tissus dans lesquels il se trouve, le gadolinium modifie l'intensité de leur signal. L'effet T1 est prépondérant sur l'effet T2, on le nomme donc agent de contraste T1 ou agent de contraste positif en raison du rehaussement de signal qu'il entraîne. La mesure des temps de relaxation des protons des différents polyesters 15 PCL-[Gd(DTPA)] 6 ayant des pourcentages massiques de gadolinium de 1 ; 2,6 et 3,5 % ainsi que des témoins PCL et PCL propargylée 5 a été effectuée à l'aide de RMN iH 400 MHz en milieu organique (DMSO d6). Les échantillons ont été préparés à une concentration de 11 mg.mL-1 dans le DMSO. Les analyses ont été effectuées à 80 °C. La mesure des temps de relaxation montre 20 une perturbation claire des protons du polymère par le complexe soumis au champ magnétique. Une diminution considérable des temps de relaxation (T1) de tous les protons est avérée avec la présence de gadolinium et ce, d'autant plus que le polymère présente une fonctionnalisation importante. proton 8 (ppm) PCL 1 Temps de relaxation (ms) PCL 5 PCL 2 PCL 3 PCL 4 A 4,031 1554 1558 536,53 273,6 252,9 B 2,284 1687 1694 562,127 289,4 346,2 C 1,585 1514 1505 553,936 291 196,399 25 D 1,353 1512 1502 551,918 298,991 289,2 PCL 1 : PCL PCL 2 : PCL propargylée 5 PCL 3 : PCL-[Gd(DTPA)] 1 % PCL 4 : PCL-[Gd(DTPA)] 2,6 % 30 PCL 5 : PCL-[Gd(DTPA)] 3,5 % Les protons A, B, C et D correspondent aux 4 types de protons de la PCL. On constate que globalement l'ensemble des protons est affecté par la présence de gadolinium. Blanquer et al. (W02011/004332 déjà cité) ont visualisé en IRM des polymères qui avaient des temps de relaxation autour de 500 ms, ce qui laisse supposer que les PCL analysés comportent des pourcentages massiques de gadolinium permettant une visualisation en IRM. Un pourcentage massique trop élevé de gadolinium entraîne une perturbation telle que le calcul des temps de relaxation absolus des protons des polymères devient difficile. Ces valeurs de temps de relaxation sont donc à utiliser avec précaution et plutôt comme valeurs relatives. Ainsi, si on établit la courbe représentant les valeurs relatives des T1 des protons des PCL-[Gd(DTPA)], il apparait que la diminution du rapport T F/T1 (T1 des protons des PCL-[Gd(DTPA)]/ T1 des protons de la PCL) est une fonction non-linéaire de la concentration en gadolinium. Or le gadolinium utilisé lors d'examen IRM induit un contraste en diminuant le T1 des tissus dans lesquels il se trouve. Donc un rehaussement du signal en IRM des PCL-[Gd(DTPA)] est attendu mais à priori, à partir d'une certaine quantité de gadolinium, le signal ne sera pas meilleur (au dessus d'un pourcentage massique de 2,6 %). La figure 1 qui se trouve en annexe représente la variation relative des T1 (T1'/T1) des PCL-[Gd(DTPA)] en fonction de la concentration en gadolinium. Exemple 6 : Visualisation IRM Les polymères synthétisés ont été soumis à des expériences d'IRM (7T) (imageur 7T Bruker DRX300SWB, avec une configuration «mini-imagerie» gradient 144mT/m, résonateur «cage d'oiseau» 30 mm ou 64 mm ; séquence écho de spin 3D) afin de vérifier la capacité des PCL-[Gd(DTPA)] préparés à rehausser le signal IRM mais également à déterminer les pourcentages massiques de gadolinium induisant une visualisation optimale en IRM. Des films d'environ 10 mg contenant 30 1.1g de gadolinium ont été préparés en mélangeant des PCL non modifiées et des PCL-[Gd(DTPA)] contenant 1 ; 2,6 ou 3,5 % de gadolinium. Les PCL et PCL-[Gd(DTPA)] ont été solubilisées dans un mélange dichlorométhane/méthanol, avant d'être déposées dans des moules et séchées afin d'obtenir des films. L'échantillon 2 a été obtenu en mélangeant de la PCL et de la PCL-[Gd(DTPA)] avec un pourcentage massique de gadolinium de 1 %. L'échantillon 5 a été obtenu en mélangeant de la PCL et de la 5 PCL-[Gd(DTPA)] avec un pourcentage massique de gadolinium de 2,6 %. L'échantillon 8 a été obtenu en mélangeant de la PCL et de la PCL-[Gd(DTPA)] avec un pourcentage massique de gadolinium de 3,5 %. La figure 2, qui se trouve en annexe présente les résultats obtenus en IRM pour 10 les 3 échantillons 2, 5 et 8 inclus dans des gels d'agarose (imageur 7T Bruker DRX300SWB, avec une configuration «mini-imagerie» gradient 144mT/m, résonateur «cage d'oiseau» 30 mm ou 64 mm ; séquence écho de spin 3D). Les trois images par échantillon correspondent à 3 coupes longitudinales du gel d' agarose contenant l'échantillon. 15 Tous les films testés rehaussent le signal en écho de spin. En revanche, on constate une augmentation du signal plus importante pour l'échantillon 5. Ces résultats confirment ceux obtenus en RMN : au-delà de 2,6 % de gadolinium, il n'y a plus d'effet sur le temps de relaxation des protons. En IRM, le réhaussement du signal est optimal à ce 20 pourcentage massique. Exemple 7 : Synthèse du monomère benzyl 6-oxotetrahydro-2H-pyran-3-ylcarbamate (5-Z-amino-S-valérolactone = 5-NHZ-S-VL) (9) i) (7) 25 a- Synthèse du tertiobuty1-4-(benzyloxycarbonylamino)-5-hydroxypentanoate (8) La réduction sélective de l'acide de la chaîne principale de l'ester d'acide N-benzyloxycarbonyl-glutamique y-tert-butyl (ZGlu(OtBu)OH), (7) est effectué par formation d'un intermédiaire de type ester activé par réaction avec du benzotriazol-1- yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (BOP). Typiquement, une solution de N,N-diisopropyléthylamine (DIPEA) (1,17 ml, 7,1 mmol) et de BOP (2,87 g, 6,5 mmol) dans 10 mL de THF est lentement ajoutée à une suspension de 7 (2,02 g, 6 mmol) dans 20 mL de THF à température ambiante. Après 10 minutes d'agitation, NaBH4 (1,1 g, 30 mmol) est ajouté lentement au milieu réactionnel puis la réaction est laissée sous agitation pendant 2 heures à température ambiante. Le mélange obtenu est dilué dans du CH2C12 (150 mL) puis lavé avec une solution à 5 % d'HC1(5x100 mL), suivi par un lavage par une solution saturée en NaHCO3 (3 x100 mL) puis saturée en NaC1 (3 x100 mL). La phase organique est ensuite séchée sur MgSO4 et concentrée par évaporation du solvant pour obtenir une huile claire. Une purification finale est réalisée par colonne flash avec CH2C12 comme éluant puis l'acétate d'éthyle. (rendement : 90 %). RMN 1F1 (300 MHz; CDC13): S (ppm)= 7,3 (m, 5H, Ph), 5,1 (m, 1H, NH), 5,0 (s, 2H, OCH2Ph), 3,8-3,7 (m, 1H, CH-NHZ), 3,6-3,5 (m, 2H, CH2-0H), 2,3-2,2 (m, 2H, CH2- CH2-CH), 1,9-1,7 (m, 2H, CH2-COOtBu), 1,4 (s, 9H, tBu). HPLC: 1,52 min. Masse monoisotopique calculée (Ci7H25N05) 323,17 g/mol, ES-MS (70 eV, m/z) : 324,3 [M+H]+, 346,3 [M+Na]+ b- Synthèse du benzyl 6-oxotetrahydro-2H-pyran-3-ylcarbamate (9) La lactonisation de 8 est effectuée en 2 étapes simultanées par élimination du groupe tertiobutyl et cyclisation intramoléculaire de l'intermédiaire ainsi formé. Typiquement, 8 (2 g) est dissous dans un mélange d'acide trifluoroacétique (10 mL) et de CH2C12 (10 mL) puis agité pendant 3 heures à température ambiante. Après réaction, de l'eau froide (80 mL) et du CH2C12 (80 mL) sont ajoutés. La phase organique est lavée à l'eau (5x50 mL), séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée par évaporation. Une purification par chromatographie sur colonne avec un éluant AcOEt/Et20 (5:5) conduit à l'obtention du composé 9 (0,85 g, rendement : 55 %) sous la forme de cristaux blancs et une pureté minimum de 98 %. Tf= 65 °C (DSC Perkin Elmer DSC 6000 Thermal Analyser). RMN 1F1 (300 MHz; DMSO-d6): S (ppm)= 7,6 (m, 1H, NH), 7,4-7,3 (m, 5H, Ph), 5,05 (s, 2H, OCH2Ph), 4,3-4,2 (m, 1Ha, CH2-0), 4,1-4,0 (m, 1Hb, CH2-0), 3,9-3,8 (m, 1H, CH- NHZ), 2,6-2,4 (m, 2H, CH2-00), 2,1-2,0 (m, 1Ha, CH2-CH2-CH), 1,8-1,7 (m, 1Hb, CE12- CH2-CH). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6): S (ppm)= 171 (s, C(0)O), 156,2 (s, NHC(0)0), 137,5 (s, CH2CCH), 128,8-127,6 (m, CH), 70,6 (s, CH2O), 65,9 (s, CH2C(0)0NH), 44,3 (s, CHNH), 27,5 (s, CH2CHNH), 24,5 (s, CH2C(0)). HPLC: 1,23 min. Masse monoisotopique calculée (CHH15N04) 249,10 g/mol, ES-MS (70 eV, m/z) : 250,2 [M+ H] +, 499,4 [2M+ H] -P. Exemple 8: Synthèse de poly(5-NH3+-5-valérolactone-co-s-caprolactone) (11) )-Lo 0 1- Copolymérisation NHZ - 9 2- Déprotection Z= 1) Synthèse de poly(5-Z-amino-8-valérolactone-co-s-caprolactone) ou P(5-NHZ-Ô-VL-co-s-CL) (10) Typiquement, 9 (500 mg, 2 mmol) et s-CL (11,3 mg, 0,10 mmol) sont placés dans un schlenk sous atmosphère inerte. Le catalyseur (Sn(Oct)2, 5 % molaire) et l'amorceur (alcool benzylique (BzOH), 2,6 M dans du THF, 0,5 % molaire) sont ajoutés à travers un septum. La réaction est réalisée pendant 24 heures à 110 °C sous atmosphère inerte. La réaction est ensuite arrêtée par addition de 3 mL de THF, suivi par une précipitation dans le méthanol froid. Le polymère obtenu est filtré puis séché. Les ratios en comonomères du copolyester sont déterminés par RMN 1H par comparaison des intensités des signaux caractéristiques à 4,95 ppm (s, 2H, OCH2Ph, 9, NHZVL) et 4,00 ppm (t, 2H, OCH2-CH2 , s-CL) et (m, 1Ha, CH2-0, NHZVL). RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): S (ppm)= 7,40-7,30 (m, 5H, Ph, NHZVL), 7,20 (m, 1H, NH, NHZVL), 4,95 (s, 2H, OCH2Ph, NHZVL), 3,95-4,00 (m, 1Ha, CH2-O, NHZVL et 2H, CH2-O, s-CL), 3,85 (m, 1Hb, CH2-O, NHZVL), 3,65 (m, 1H, CH-NHZ, NHZVL), 2,2-2,3 (m, 2H, CH2-CO, NHZVL et 2H, CH2-CO, s-CL), 1,65 (m, 1Ha, CH2-CH2-CH, NHZVL), 1,50 (m, 1Hb, CH2-CH2-CH, NHZVL et 4H, CH2-CH2-CH2, s-CL), 1,30 (m, 2H,-CH2- CH2-CH2, s-CL). 2) Synthèse de poly( 5-NH3+-8-valérolactone-co-s-caprolactone) ou P(5-NH3+-8-VL-co-s-CL) (11) Les fonctions amine sont déprotégées en milieu acide pour générer le polymère correspondant porteur de groupes pendants ammonium. Typiquement, une solution d'acide bromhydrique (3 eq. par groupe protecteur) dans l'acide acétique (33 m %) est ajouté lentement sous agitation à une suspension de copolymère à déprotéger (10 % m:v) dans le dichlorométhane. La déprotection est effectuée à température ambiante puis arrêtée après 20 minutes. Le milieu réactionnel est précipité puis lavé avec de l'éther diéthylique et de l'eau pour éliminer les sels en excès. RMN 'H: (300 MHz; DMSO-d6): S (ppm)= 4,20 (m, 1Ha, CH2-0, NH3+VL), 4,10 (m, 1Hb, CH2-0, NH3+VL), 4,00 (2H, CH2-0, s-CL), 3,5 (m, 1H, CH-NH3+, NH3+VL), 2,60 (m, 2H, CH2-CO, NH3+VL), 2,30 (m, 2H, CH2-CO, s-CL), 1,90 (m, 2H, CH2-CH2-CH, NH3+VL), 1,55 (m, 4H, CH2-CH2-CH2, s-CL), 1,30 (m, 2H,-CH2-CH2-CH2, s-CL). Exemple 9 : Synthèse de poly(5-DTPA-5-yalérolactone-co-s-caprolactone) (P(DTPAVL-co-CL)) (12) 0 0 n- 0 ' HO> \ _/-N OH 1 -1 N \__\ I-10 / /7 N 0 0 HN 0 n 11 12 Le DTPA dianhydride (5 mg ; 4,14.10-3 moles) préalablement solubilisé dans du DMF anhydre (3 mL) est ajouté goutte à goutte à une solution de P(5-NH3+-8- VL-co-sCL) 11 (25 mg ; 1,05.10-5 moles) dans du DMF anhydre (4 mL) en présence de triéthylamine (6 pt ; 3,17.10-5 moles). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. Après évaporation du DMF, le polymère est précipité dans le méthanol et séché avant analyse. Les chromatogrammes (CES, THF, double détection réfractométrique et UV) superposés des polymères 11, 12 et du polymère 11 couplé à un anhydride phtalique (marqueur UV) confirme le greffage de DTPA sur le copolymère (Figures 3 en annexe illustrant les graphes obtenus des analyses par chromatographie d'exclusion stérique). Le taux de fonctionnalisation déterminée par RMN 1F1 est de 5 %. Contrairement à l'exemple 4, chaque DTPA dianhydride réagit ici avec un unique groupe amine pour former une liaison amide. Exemple 10 : Complexation du gadolinium avec 12 12 Le copolymère 12 (30 mg ; 1,15. 10-5moles) est solubilisé dans un minimum de DMSO (5 mL). Le GdC13-6H20 (8,4 mg ; 2,5. 10-5 moles) est alors ajouté au milieu. Après 4 jours, sous agitation et à température ambiante, le polymère complexé est purifié par dialyse contre du méthanol. Pourcentage massique de gadolinium de 13 mesuré par ICP-MS : 2 % Pourcentage massique de gadolinium calculé en pourcentage de gadolinium par rapport à la formule brute attendue: 5,7 % REVENDICATIONS1. Copolymère hydrophobe, notamment utile pour la fabrication et/ou le revêtement d'appareils médicaux, notamment implantables, caractérisé en ce qu'il 5 comprend au moins une première unité monomère et au moins une deuxième unité monomère sur laquelle est greffé un ligand chélatant d'un ion paramagnétique pouvant complexer avec un tel ion paramagnétique ou un ligand chélatant d'un ion paramagnétique complexé avec un tel ion paramagnétique, la deuxième unité monomère étant greffée en quantité suffisante pour que le copolymère soit visible en imagerie par résonnance 10 magnétique lorsqu'il est complexé avec ledit ion paramagnétique. 2. Copolymère selon la revendication 1, caractérisé en ce que la première unité monomère est choisie parmi les monomères utiles pour la préparation d'homopolymères biostables notamment pouvant être choisis parmi : - les monomères utiles pour la préparation des polyoléfines, 15 - Les monomères utiles pour la préparation des fluoro-polymères, - Les monomères utiles pour la préparation des résines acryliques, - Les monomères utiles pour la préparation des polyesters semi-aromatiques, - Les monomères utiles pour la préparation des polyuréthanes (PUR), et - Les monomères utiles pour la préparation des silicones ; 20 ou choisi parmi les monomères utiles pour la préparation d'homopolymères biorésorbables notamment pouvant être choisis parmi les polyesters aliphatiques tels que les poly(a-hydroxyacides), les poly(J3-hydroxyacides), les poly(y-hydroxyacides), les poly(s-hydroxyacides), les poly(1,4-dioxane-2,3-diones) ou encore les poly(para-dioxanones). 25 3. Copolymère selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la deuxième unité monomère est fonctionnalisée par une fonction azoture, alcyne, nitrile, acide carboxylique, ester, anhydride, halogénure d'acide, amide, iso(thio)cyanate, époxyde, thiol, amine, aziridine, cétone, aldéhyde, diène, alcène ou encore hydroxyle protégées ou non. 30 4. Copolymère selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il est obtenu à partir d'un copolymère choisi parmi les copolymèressuivants : copolymère caprolactone (CL) et caprolactone propargylée (CL-propargylée ou Pr-CL) statistique, copolymère caprolactone (CL) et caprolactone propargylée (CLpropargylée ou Pr-CL) bloc, copolymère caprolactone (CL) et 5-NH3+-8-valérolactone (5- NH3+-8-VL) statistique, ou encore copolymère caprolactone (CL) et 5-NH3+-8- valérolactone (5-NH3+ -8-VL) bloc. 5. Copolymère selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comporte au moins un bloc additionnel choisi parmi les blocs polymère suivants : poly(éthylèneglycol), poly(propylèneglycol) ou poloxamer. 6. Copolymère selon l'une quelconque des revendications précédentes, 10 caractérisé en ce qu'il est biorésorbable. 7. Copolymère selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le greffage est assuré au moyen d'une fonction de liaison choisie parmi le triazole, tétrazole, carbamate, urée et thioéther. 8. Copolymère selon l'une quelconque des revendications précédentes, 15 caractérisé en ce que le complexe d'un ion paramagnétique comprend un ligand chélatant possédant au moins une fonction acide carboxylique et est en particulier choisi parmi l'acide diéthylène triamine penta-acétique (DTPA), l'acide tétraazacyclododécane tétraacétique (DOTA) et l'acide tétraazacyclotétradécane tétra-acétique (TETA). 9. Copolymère selon l'une quelconque des revendications précédentes, 20 caractérisé en ce que le taux de fonctionnalisation est compris entre 0,01 et 10 %, voire entre 0,1 et 5 %. 10. Procédé de préparation d'un copolymère selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant (i) au moins une étape de préparation d'un copolymère comprenant au moins une première unité monomère et au moins une deuxième 25 unité monomère comprenant un groupe fonctionnel capable de former une liaison, notamment une liaison stable, avec un complexe d'un ion paramagnétique ou avec un ligand chélatant d'un ion paramagnétique pouvant complexer avec un tel ion paramagnétique, optionnellement par chimie click et (ii) au moins une étape de greffage sur ladite deuxième unité monomère d'un complexe d'un ion paramagnétique ou d'un 30 ligand chélatant d'un ion paramagnétique pouvant complexer avec un tel ion paramagnétique. 11. Appareil médical, notamment implantable, détectable en imagerie par résonance magnétique, caractérisé en ce qu'il comprend un copolymère tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans sa masse et/ou à titre de revêtement et/ou à titre de marquage. 12. Procédé de préparation d'un dispositif médical notamment implantable détectable en imagerie par résonance magnétique, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une étape de revêtement par un copolymère tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, notamment par trempage ou par pulvérisation, dans une solution comprenant ledit copolymère. 13. Procédé de marquage d'un dispositif médical, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une étape de dépôt, notamment sur une zone ciblée du dispositif médical; sur la surface du matériau, d'un copolymère tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 9. 14. Composé de formule (A) suivante ou de formule (B) suivante O (COOH COOH r - ( 0 N3 ,M,N3 HOOC) (A) M, N( 0 / (B) (COOH (/COOH ) HOOC dans lesquelles M représente un groupe -(CHR)x- ou -(CH2-CHR-0)y où x et y représentent indépendamment un nombre entier compris entre 1 et et 18 pour x et entre 1 et 1000 pour y. Y étant une fonction parmi les fonctions susceptibles .de réagir avec les groupes anhydrides, par exemple les groupes hydroxyle, amine ou thiol, R est un groupe (Ci-C18)alkyl ou un atome d'hydrogène, notamment utile à titre d'agent complexant d'un ion paramagnétique. 15. Complexe de formule (A') suivante formé à partir de (A) :-ooc, -ooc-\ N ,N O PA ---------0 (A') et, complexe de formule (B') suivante formé à partir de (B) : 00c. -00c N3 COO" --000" H (B') dans lesquelles M et Y sont tels que définis en revendication 14, et PA désigne un ion paramagnétique, notamment le gadolinium.