FR 2988722 A1 20131004 FR 1253044 A 20120403 NOUVEAUX DÉRIVÉS DE THIÉNOPYRIMIDINES, LEURS PROCÉDÉS DE PRÉPARATION ET LEURS UTILISATIONS THÉRAPEUTIQUES La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de thiénopyrimidines, leurs procédés de préparation, ainsi que leurs utilisations thérapeutiques, notamment en tant qu'agents anticancéreux via l'inhibition de la kinase ALK. La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant ces dérivés, présentant une activité anticancéreuse, via la modulation de la io kinase ALK. A ce jour, la plupart des composés commerciaux utilisés en chimiothérapie sont des cytotoxiques qui posent des problèmes importants d'effets secondaires et de tolérance par les patients. Ces effets pourraient être limités dans la mesure où les médicaments utilisés agissent sélectivement sur les cellules cancéreuses, à l'exclusion des cellules 15 saines. Une des solutions pour limiter les effets indésirables d'une chimiothérapie peut donc consister en l'utilisation de médicaments agissant sur des voies métaboliques ou des éléments constitutifs de ces voies, exprimés majoritairement dans les cellules cancéreuses, et qui ne seraient pas ou peu exprimés dans les cellules saines. Les protéines kinases sont une famille d'enzymes qui catalysent la phosphorylation de 20 groupes hydroxy de résidus spécifiques de protéines tels que des résidus tyrosine, sérine ou thréonine. De telles phosphorylations peuvent largement modifier la fonction des protéines : ainsi, les protéines kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération cellulaire, l'adhésion et la motilité cellulaire, la différentiation cellulaire ou la 25 survie cellulaire, certaines protéines kinases jouant un rôle central dans l'initiation, le développement et l'achèvement des évènements du cycle cellulaire. Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activité d'une protéine kinase est impliquée, certains processus représentent des cibles attractives pour traiter certaines maladies. Comme exemple, on peut citer notamment l'angiogenèse et le contrôle du cycle 30 cellulaire et ainsi que celui de la prolifération cellulaire, dans lesquels les protéines kinases peuvent jouer un rôle essentiel. Ces processus sont notamment essentiels pour la croissance des tumeurs solides ainsi que d'autres maladies. Notamment, des molécules inhibitrices de telles kinases sont susceptibles de limiter des proliférations cellulaires non désirées telles que celles observées dans les cancers, et peuvent 35 intervenir dans la prévention, la régulation ou le traitement de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer ou encore l'apoptose neuronale. La kinase ALK (ou `anaplastic lymphoma kinase') est un récepteur tyrosine kinase, qui appartient à la sous-famille des récepteurs de l'insuline. ALK est exprimée majoritairement dans le cerveau des nouveaux-nés, ce qui suggère un rôle possible pour ALK dans le développement du cerveau. ALK a été identifiée à l'origine sous la forme d'une protéine de fusion activée constitutivement et oncogénique dans les lymphomes anaplasiques à larges cellules. Il a notamment été démontré que la protéine mutante nucléophosmine (NMP)/ALK possède un domaine actif tyrosine kinase responsable de son activité oncogénique (Falini, B. et al., Blood, 1999, 94, 3509-3515; Morris, S.W. et al., Brit. J. Haematol, 2001, 113, 275-295; Duyster et al.; Kutok & Aster). Récemment, des protéines de fusion de formes similaires ont été identifiées dans d'autres types de cancers humains, DLBCL lymphome diffus à grande cellule B, IMT tumeur immunomyofibroblastique, cancer de l'ovaire, du sein, cancer colorectal, glioblastome ainsi que dans les carcinomes de poumon à petite cellule (NSCLC). Les cancers NSCLC sont fréquents et létaux chez l'homme. Par ailleurs, des amplifications du gène ALK ainsi que des mutations actives ont été trouvées dans des neuroblastomes. Chez l'adulte sain, l'expression d'ALK est faible et reste cantonnée dans les tissus neuronaux. ALK est donc une cible thérapeutique dans de nombreux types de cancers (Cheng et Ott, Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 236-249). La présente invention a pour but de fournir de nouveaux composés inhibiteurs de la kinase ALK, destinés au traitement du cancer. Ainsi, la présente invention concerne des composés de formule (I) : R6 (I) dans laquelle : R6 représente un groupe -CONH2 ou un groupe -C(Fla)(Rp)(OH) dans lequel Ra et Flp représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1- C6)alkyle ou forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un carbocycle comprenant de 3 à 5 chaînons ; R représente un groupe phényle ou hétéroaryle substitué par R1, R'1, R2 et R3 ; R1 représente un atome d'hydrogène ou est choisi parmi les groupes suivants : (ClC6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyle et aryle, ces groupes étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi : amino, hydroxy, thiol, halogène, (ClC6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C1-C6)alkylthio, (C1-C6)alkylamino, aryloxy, aryl(Ci-C6)alcoxY, cyano, halogéno(Ci-C6)alkyle, carboxyle et carboxy(Ci-C6)alkyle ; R'l représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alcoxy ; R2 représente un substituant choisi parmi : - un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe (C1-6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle ou (Cl- C6)alcoxy ; - un groupe hétérocycloalkyle, hétérocycloalkyle-CH2- ou hétéroaryle ; ces groupes hétérocycloalkyle, hétérocycloalkyle-CH2- et hétéroaryle étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi : (C1-C6)alkyle, (03- C7)cycloalkyle, (Ci-C6)alcoxy, hétérocycloalkyle, carboxy(Ci-C6)alkyle, NR4R5 et OR4 ; ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alcoxy, hétérocycloalkyle, NH2 ou OH ; et - un groupe NRaRb, où Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre : . un atome d'hydrogène ; . un groupe hétérocycloalkyle, ledit groupe hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alkyle ; ou . un groupe (C1-C6)alkyle, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un groupe NR4R5 ; R4 et R5 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou un groupe hétérocycloalkyle ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un cycle de 4 à 7 chaînons ; R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ; et lorsque R représente un groupe phényle, deux substituants adjacents sur le groupe phényle peuvent former ensemble un cycle hétérocycloalkyle, fusionné avec le phényle les portant, cet hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : un groupe oxo et un groupe (C1-C6)alkyle ;35 R7 est un groupe aryle ou hétéroaryle, ce groupe étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : cyano, halogène, (C1-C6)alkyle, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0),R'4, R8 et OR8 ; R'4 représentant un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou aryle, lesdits groupes alkyle et aryle étant éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe NH2 ou OH ; n étant égal à 1 ou à 2 ; et R8 représentant un groupe halogéno(Ci-C6)alkyle. io Dans les composés de formule générale (I), le ou les atomes d'azote peuvent éventuellement être sous forme oxydée (N-oxyde). La présente invention concerne également des composés de formule (I') : 15 //o \ NH2 R7 dans laquelle : 20 R représente un groupe phényle ou hétéroaryle substitué par R1, R'1, R2 et R3 ; R1 représente un atome d'hydrogène ou est choisi parmi les groupes suivants : (ClC6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyle et aryle, ces groupes étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi : amino, hydroxy, thiol, halogène, (Cl- 25 C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C1-C6)alkylthio, (C1-C6)alkylamino, aryloxy, aryl(Ci-C6)alcoxY, cyano, halogéno(Ci-C6)alkyle, carboxyle et carboxy(Ci-C6)alkyle ; R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alcoxy ; 30 R2 représente un substituant choisi parmi : - un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe (C1-6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle ou (ClC6)alcoxy ; - un groupe hétérocycloalkyle, hétérocycloalkyle-CH2- ou hétéroaryle ; ces groupes hétérocycloalkyle, hétérocycloalkyle-CH2- et hétéroaryle étant 35 éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi : (C1-C6)alkyle, (03- C7)cycloalkyle, (Ci-C6)alcoxy, hétérocycloalkyle, carboxy(Ci-C6)alkyle, NR4R5 et OR4 ; ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alcoxy, hétérocycloalkyle, NH2 ou OH ; et - un groupe NRaRb, où Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre : . un atome d'hydrogène ; . un groupe hétérocycloalkyle, ledit groupe hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alkyle ; ou . un groupe (C1-C6)alkyle, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un groupe NR4R5 ; R4 et R5 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou un groupe hétérocycloalkyle ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un cycle de 4 à 7 chaînons ; R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ; et lorsque R représente un groupe phényle, deux substituants adjacents sur le groupe phényle peuvent former ensemble un cycle hétérocycloalkyle, fusionné avec le phényle les portant, cet hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : un groupe oxo et un groupe (C1-C6)alkyle ; R7 est un groupe aryle ou hétéroaryle, ce groupe étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : cyano, halogène, (C1-C6)alkyle, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0),R'4, R8 et OR8 ; R'4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou aryle, lesdits groupes alkyle et aryle étant éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe NH2 ou OH; n est égal à 1 ou à 2; R8 représentant un groupe halogéno(Ci-C6)alkyle. La présente invention concerne également des composés de formule (I") : R Z OER r R OH R7 10 dans laquelle : Ra et Flp représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ; ou Ra et R6 peuvent former ensemble avec l'atome de carbone les portant un carbocycle comprenant de 3 à 5 chaînons ; R représente un groupe phényle ou hétéroaryle substitué par R1, R'1, R2 et R3 ; R1 représente un atome d'hydrogène ou est choisi parmi les groupes suivants : (ClC6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyle et aryle, ces groupes étant éventuellement 15 substitués par au moins un substituant choisi parmi : amino, hydroxy, thiol, halogène, (Cl- C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C1-C6)alkylthio, (C1-C6)alkylamino, aryloxy, aryl(Ci-C6)alcoxy, cyano, halogéno(Ci-C6)alkyle, carboxyle et carboxy(Ci-C6)alkyle ; R'l représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alcoxy ; 20 R2 représente un substituant choisi parmi : - un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe (C1-6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle ou (ClC6)alcoxy ; - un groupe hétérocycloalkyle, hétérocycloalkyle-CH2- ou hétéroaryle ; 25 ces groupes hétérocycloalkyle, hétérocycloalkyle-CH2- et hétéroaryle étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi : (C1-C6)alkyle, (03- C7)cycloalkyle, (Ci-C6)alcoxy, hétérocycloalkyle, carboxy(Ci-C6)alkyle, NR4R5 et OR4 ; ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alcoxy, hétérocycloalkyle, NH2 ou OH ; et 30 - un groupe NRaRb, où Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre : . un atome d'hydrogène ; . un groupe hétérocycloalkyle, ledit groupe hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alkyle ; ou . un groupe (C1-C6)alkyle, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un 35 groupe NR4R5 ; R4 et R5 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou un groupe hétérocycloalkyle ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un cycle de 4 à 7 chaînons ; R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ; et lorsque R représente un groupe phényle, deux substituants adjacents sur le groupe phényle peuvent former ensemble un cycle hétérocycloalkyle, fusionné avec le phényle lo les portant, cet hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : un groupe oxo et un groupe (C1-C6)alkyle ; R7 est un groupe aryle ou hétéroaryle, ce groupe étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : cyano, halogène, (C1-C6)alkyle, OR'4, CH2OH, 15 CH2NH2, S(0),R'4, R8 et OR8 ; R'4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou aryle, lesdits groupes alkyle et aryle étant éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe NH2 ou OH; n est égal à 1 ou à 2; 20 R8 représentant un groupe halogéno(Ci-C6)alkyle. La présente invention a également pour objet les précurseurs (« prodrugs ») des composés de formule (I). 25 Les composés de formule (I), (I') ou (I") peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I), (I') ou (I") peuvent exister à l'état de bases ou de sels 30 d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I), (I') ou (I") font également partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - Ct-C, où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 7, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple Cl-C3 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone ; - un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un groupe alkyle : un groupe aliphatique hydrocarboné, saturé, linéaire ou ramifié comprenant, sauf mention contraire, de 1 à 12 atomes de carbone. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle ou pentyle ; - un groupe cycloalkyle : un groupe carboné cyclique comprenant, sauf mention contraire, de 3 à 6, atomes de carbone. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc ; - un groupe halogénoalkyle : un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, dans lequel un ou plusieurs des atomes d'hydrogène est(sont) remplacé(s) par un atome d'halogène. A titre d'exemple, on peut citer les fluoroalkyles, en particulier CF3 ou CHF2 ; - un groupe alcoxy : un radical -0-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini. A titre d'exemples, on peut citer les groupes -0-(01-C4)alkyle, et en particulier le groupe -O-méthyle, le groupe -O-éthyle, comme groupe -O-C3alkyle, le groupe -O-propyle, -0-isopropyle, et comme groupe -O-C4alkyle, le groupe -0-butyle, -0-isobutyle, - 0-tertbutyle ; - un groupe aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 6 et 10 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupes aryles, on peut citer les groupes phényle ou naphtyle ; - un hétéroaryle : un groupe monocyclique ou bicyclique aromatique de 5 à 10 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S ou N. A titre d'exemples, on peut citer les groupes imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle, furanyle, thiophényle, pyrazolyle, oxadiazolyle, tétrazolyle, pyridinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolyle, benzofuranyle, benzothiophényle, benzoxazolyle, benzimidazolyle, indazolyle, benzothiazolyle, isobenzothiazolyle, benzotriazolyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle ; à titre d'hétéroaryle comprenant 5 à 6 atomes, dont 1 à 4 atomes d'azote, on peut notamment citer les groupes représentatifs suivants : pyrrolyle, pyrazolyle, 1,2,3-triazolyle, 1,2,4-triazolyle, tétrazolyle, 1,2,3-triazinyle ; On peut également citer, à titre d'hétéroaryle, le thiophényle, l'oxazolyle, le furazanyle, le 1,2,4-thiadiazolyle, le naphthyridinyle, le quinoxalinyle, le phtalazinyle, l'imidazo[1,2- a]pyridine, l'imidazo[2,1-b]thiazolyle, le cinnolinyle, le benzofurazanyle, l'azaindolyle, le benzimidazolyle, le benzothiophényle, le thiénopyridyle, le thiénopyrimidinyle, le pyrrolopyridyle, l'imidazopyridyle, le benzoazaindole, le 1,2,4-triazinyle, l'indolizinyle, l'isoxazolyle, l'isoquinolinyle, l'isothiazolyle, le purinyle, le quinazolinyle, le quinolinyle, l'isoquinolyle, le 1,3,4-thiadiazolyle, le thiazolyle, l'isothiazolyle, le carbazolyle, ainsi que les groupes correspondants issus de leur fusion ou de la fusion avec le noyau phényle ; - un hétérocycloalkyle : un groupe monocyclique ou bicyclique saturé ou partiellement insaturé de 4 à 10 chaînons, comprenant de un à trois hétéroatomes choisis parmi O, S ou N ; le groupe hétérocycloalkyle peut être rattaché au reste de la molécule par un atome de carbone ou par un hétéroatome ; le terme hétérocycloalkyle bicylique inclue les bicycles fusionnés et les cycles de type spiro. A titre d'hétérocycloalkyle saturé comprenant de 5 à 6 atomes, on peut citer l'oxétanyle, le tétrahydrofuranyle, le dioxolanyle, le pyrrolidinyle, l'azépinyle, l'oxazépinyle, le pyrazolidinyle, l'imidazolidinyle, le tétrahydrothiophényle, le dithiolanyle, le thiazolidinyle, le tétrahydropyranyle, le tétrahydropyridinyle, le dioxanyle, le morpholinyle, le pipéridinyle, le pipérazinyle, le tétrahydrothiopyranyle, le dithianyle, le thiomorpholinyle, ou l'isoxazolidinyle. Parmi les hétérocycloalkyles, on peut également citer à titre d'exemples les groupes bicycliques tels que les groupes (8aR)-hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1H)-yle, octahydroindozilinyle, diazépanyle, dihydroimidazopyrazinyle et diazabicycloheptanyle, ou encore les cycles diazaspiro comme le 1,7-diazaspiro[4.4]non-7-yle ou le 1-éthy1-1,7- diazaspiro[4.4]non-7-yle. Lorsque l'hétérocycloalkyle est substitué, la (les) substitution(s) peuvent être sur un(des) atome(s) de carbone et/ou sur le(s) hétéroatome(s). Lorsque l'hétérocycloalkyle comporte plusieurs substituants, ceux-ci peuvent être portés par un même atome ou des atomes différents ; Les radicaux "alkyle", "cycloalkyle", "aryle", "hétéroaryle" et "hétérocycloalkyle" susmentionnés peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants. Parmi ces substituants, on peut citer les groupes suivants : amino, hydroxy, thiol, oxo halogène, alkyle, alcoxy, alkylthio, alkylamino, aryloxy, arylalcoxy, cyano, trifluorométhyle, carboxy ou carboxyalkyle. - un alkylthio : un groupe -S-alkyle, le groupe alkyle étant tel que défini ci-dessus. - un alkylamino : un groupe -NH-alkyle, le groupe alkyle étant tel que défini ci-dessus. - un aryloxy : un groupe -0-aryle, le groupe aryle étant tel que défini ci-dessus. - un arylalcoxy : un groupe aryl-alcoxy-, les groupes aryles et alcoxy étant tels que définis ci-dessus. - un carboxyalkyle : un groupe HOOC-alkyl-, le groupe alkyle étant tel que défini ci-dessus. Comme exemple de groupes carboxyalkyles, on peut citer notamment le carboxyméthyle ou le carboxyéthyle. - un carboxyle : un groupe COOH. - un oxo signifie "=0 ". Lorsqu'un radical alkyle est substitué par un groupe aryle, on parle de radical "arylalkyle" ou "aralkyle". Les radicaux "arylalkyles" ou "aralkyles" sont des radicaux aryl-alkyl-, les groupes aryles et alkyles étant tels que définis ci-dessus. Parmi les radicaux arylalkyles, on peut notamment citer le radical benzyle ou phénéthyle. Le sous-groupe 1 est défini par les composés de formule (I) pour lesquels : R6 représente un groupe -CONH2 ou un groupe -C(Fla)(Rp)(OH) dans lequel Ra et Ri3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1- C6)alkyle. Le sous-groupe 2 est défini par les composés de formule (I) pour lesquels : R6 représente un groupe -CONH2, -CH2OH ou C(CH3)20H. Le sous-groupe 3 est défini par les composés de formule (I) pour lesquels : 20 R représente un groupe phényle, pyridinyle ou pyrazolyle substitué par R1, R'1, R2 et R3 ; R1, R'1, R2 et R3 étant tels que définis dans la formule (I). Le sous-groupe 4 est défini par les composés de formule (I) pour lesquels : R est choisi parmi les groupes suivants : 15 25 R1 R1 (B) R1 (C) R3 R1NN (D) N R2 R2 R2 R2 30 R1 (E) R1 (F) R2 R2 35 R1, R'1, R2 et R3 étant tels que définis dans la formule (I). Le sous-groupe 5 est défini par les composés de formule (I) pour lesquels : R représente un groupe (A), (E) ou (F) R-1 R-1 (F) R2 R2 R2 R1, R'1, R2 et R3 étant tels que définis dans la formule (I). io Le sous-groupe 6 est défini par les composés de formule (I) pour lesquels : R représente un groupe (A) 15 R-1 R2 R1, R'1, R2 et R3 étant tels que définis dans la formule (I). Le sous-groupe 7 est défini par les composés de formule (I) pour lesquels : 20 R1 représente un atome d'hydrogène ou est choisi parmi les groupes suivants : (Cl- C6)alkyle, tel que méthyle ou isopropyle, (C1-C6)alcoxy, tel que méthoxy ou isopropyloxy, (C3-C7)cycloalkyle, tel que cyclobutyle, et aryle, tel que phényle. Le sous-groupe 8 est défini par les composés de formule (I) pour lesquels : 25 R1 représente un groupe isopropyloxy. Le sous-groupe 9 est défini par les composés de formule (I) pour lesquels : R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe isopropyloxy. 30 Le sous-groupe 10 est défini par les composés de formule (I) pour lesquels : R'1 représente un atome d'hydrogène. Le sous-groupe 11 est défini par les composés de formule (I) pour lesquels : R2 représente un substituant choisi parmi : 35 - un atome d'hydrogène, de chlore, ou un groupe méthyle, cyclopropyle ou méthoxy ; - un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle, tetrahydropyridinyle, piperazinyle, tetrahydropyranyle, 1 ,4-diazépan-1 -yle, diazabiclycloheptanyle, (8aR)- hexahydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yle, 1,7-diazaspiro[4.4]non-7-yle, octahydroindolizinyle, dihydroimidazopyrazinyle, pipérazinyle-CH2, pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle, pyridinyle ; ces groupes étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi : (Ci-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (Ci-C6)alcoxy, hétérocycloalkyle, carboxy(Ci-C6)alkyle, NR4R5 et OR4 ; ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alcoxy, hétérocycloalkyle, NH2 ou OH ; et - un groupe NRaRb, où Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre : . un atome d'hydrogène ; . un groupe pipéridinyle ou tétrahydropyranyle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alkyle, tel que méthyle ; ou . un groupe méthyle ou éthyle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un groupe NR4R5 ; R4 et R5 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, tel que méthyle ou éthyle, ou un groupe hétérocycloalkyle, tel que oxétanyle ; ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un cycle de 4 à 7 chaînons , tel qu'un pyrrolidinyle ; R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, tel qu'un fluor, ou un groupe (C1-C6)alkyle, tel qu'un méthyle ; et lorsque R répond à la formule (A), R2 et R3 peuvent former ensemble un cycle azépinyle ou oxazépinyle, fusionné avec le phényle les portant, cet hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : un groupe oxo et un groupe (C1-C6)alkyle, tel que méthyle. Le sous-groupe 12 est défini par les composés de formule (I) pour lesquels : R2 représente un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle, tetrahydropyridinyle, piperazinyle, tetrahydropyranyle, 1,4-diazépan-1-yle, diazabiclycloheptanyle, (8aR)- hexahydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yle, 1,7-diazaspiro[4.4]non-7-yle, octahydroindolizinyle, dihydroimidazopyrazinyle, pipérazinyle-CH2, pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle, pyridinyle ; ces groupes étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi : (C1-C6)alkyle, tel que méthyle, éthyle, isopropyle, (C3-C7)cycloalkyle, tel que cyclopropyle, (C1-C6)alcoxy, tel que méthoxy, hétérocycloalkyle, tel que oxétanyle, pyrrolidinyle, carboxy(Ci-C6)alkyle tel que C(0)O(CH3)3, NR4R5 et OH ; ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alcoxy, tel que méthoxy, ou OH ; R4 et R5 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, tel que méthyle ou éthyle, ou un groupe hétérocycloalkyle, tel que oxétanyle ; ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un cycle de 4 à 7 chaînons , tel qu'un pyrrolidinyle ; R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, tel qu'un fluor, ou un groupe (C1-C6)alkyle, tel qu'un méthyle. Le sous-groupe 13 est défini par les composés de formule (I) pour lesquels : R2 représente un groupe pipéridinyle ou piperazinyle, ces groupes étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi : (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C1-C6)alcoxy, hétérocycloalkyle, carboxy(Ci-C6)alkyle, NR4R5 et OR4 ; ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alcoxy, hétérocycloalkyle, NH2 ou OH ; R4 et R5 étant tels que définis dans la formule (I) ; R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, tel qu'un fluor, ou un groupe (C1-C6)alkyle, tel qu'un méthyle. Le sous-groupe 14 est défini par les composés de formule (I) pour lesquels : R2 représente un groupe pipéridinyle ou piperazinyle, ces groupes étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi : un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, cyclopropyle, OH, oxetanyle, pyrrolidinyle, C(0)O(CH3)3, NR4R5 et OR4 ; ledits groupes méthyle, éthyle, isopropyle étant éventuellement substitués par un groupe (C1-C6)alcoxy, tel que méthoxy, ou par un OH ; R4 et R5 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, tel que méthyle ou un groupe hétérocycloalkyle, tel que oxétanyle ; R3 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou un méthyle. Le sous-groupe 15 est défini par les composés de formule (I) pour lesquels : R2 représente un groupe pipéridinyle ou piperazinyle, ces groupes étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi : un groupe méthyle, éthyle, isopropyle : 14 R3 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou un méthyle. Le sous-groupe 16 est défini par les composés de formule (I) pour lesquels : R2 représente un groupe choisi par les groupes suivants : \N e / / \ N > -\ F NN - 15 20 }-Nr-\ R3 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou un méthyle. Le sous-groupe 17 est défini par les composés de formule (I) pour lesquels : R7 est un groupe phényle, pyridinyle, thiényle, furanyle, pyrazolyle, pyrolyle, ce groupe 25 étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : cyano, halogène, (C1-C6)alkyle, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0),R'4, R8 et OR8 ; R'4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou aryle, lesdits groupes alkyle et aryle étant éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe NH2 ou OH; 30 n est égal à 1 ou à 2 ; R8 représentant un groupe halogéno(Ci-C6)alkyle. Le sous-groupe 18 est défini par les composés de formule (I) pour lesquels : R7 est un groupe phényle, pyridinyle, thiényle, furanyle, pyrazolyle, pyrolyle, ce groupe 35 étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : cyano, halogène, tel que chlore ou fluor, (C1-C6)alkyle, tel que méthyle, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0),R'4 et OR8 ; R'4 représente un groupe (C1-C6)alkyle, tel que méthyle ou éthyle ; n est égal à 1 ; R8 représentant un groupe halogéno(Ci-C6)alkyle, tel que CF3 ou CHF2. Le sous-groupe 19 est défini par les composés de formule (I) pour lesquels R, R6 et R7 sont définis dans l'un des sous-groupes 1 à 18 ci-dessus. io Le sous-groupe 20 est défini par les composés de formule (I) pour lesquels R6 représente un groupe -CONH2 ou un groupe -C(Ra)(Rp)(OH) dans lequel Ra et Flp représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (ClC6)alkyle ; R représente un groupe phényle, pyridinyle ou pyrazolyle substitué par R1, R'1, R2 et 15 R3; R1 représente un atome d'hydrogène ou est choisi parmi les groupes suivants : (ClC6)alkyle, tel que méthyle ou isopropyle, (C1-C6)alcoxy, tel que méthoxy ou isopropyloxy, (C3-C7)cycloalkyle, tel que cyclobutyle, et aryle, tel que phényle ; R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe isopropyloxy ; 20 R2 représente un substituant choisi parmi : - un atome d'hydrogène, de chlore, ou un groupe méthyle, cyclopropyle ou méthoxy ; - un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle, tetrahydropyridinyle, piperazinyle, tetrahydropyranyle, 1,4-diazépan-1-yl, diazabiclycloheptanyle, (8aR)- hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1H)-yle, 1,7-diazaspiro[4.4]non-7-yle, 25 octahydroindolizinyle, dihydroimidazopyrazinyle, pipérazinyl-CH2, pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle, pyridinyle ; ces groupes étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi : (Ci-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (Ci-C6)alcoxy, hétérocycloalkyle, carboxy(Ci-C6)alkyle, NR4R5 et OR4 ; 30 ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alcoxy, hétérocycloalkyle, NH2 ou OH ; et - un groupe NRaRb, où Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre : . un atome d'hydrogène ; . un groupe pipéridinyle ou tétrahydropyranyle, ledit groupe étant éventuellement 35 substitué par un groupe (C1-C6)alkyle, tel que méthyle ; ou . un groupe méthyle ou éthyle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un groupe NR4R5 ; R4 et R5 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, tel que méthyle ou éthyle, ou un groupe hétérocycloalkyle, tel que oxétanyle ; ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un cycle de 4 à 7 chaînons , tel qu'un pyrrolidinyle ; R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, tel qu'un fluor, ou un groupe (C1-C6)alkyle, tel qu'un méthyle ; io et lorsque R répond à la formule (A), R2 et R3 peuvent former ensemble un cycle azépinyle ou oxazépinyle, fusionné avec le phényle les portant, cet hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : un groupe oxo et un groupe (C1-C6)alkyle, tel que méthyle ; R7 est un groupe phényle, pyridinyle, thiényle, furanyle, pyrazolyle, pyrolyle, ce groupe 15 étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : cyano, halogène, (C1-C6)alkyle, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0),R'4, R8 et OR8 ; R'4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou aryle, lesdits groupes alkyle et aryle étant éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe NH2 ou OH; 20 n est égal à 1 ou à 2 ; R8 représentant un groupe halogéno(C1-C6)alkyle. Le sous-groupe 21 est défini par les composés de formule (I) pour lesquels R6 représente un groupe -CONH2 ou un groupe -C(Ra)(Rp)(OH) dans lequel Ra et Flp 25 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1- C6)alkyle ; R est choisi parmi les groupes suivants : 30 R-1 R1 (B) R1 (C) R3 (D) R2 R2 R2 R2 35 R-1 (E) R-1 (F) R2 R2 R1 représente un atome d'hydrogène ou est choisi parmi les groupes suivants : (ClC6)alkyle, tel que méthyle ou isopropyle, (C1-C6)alcoxy, tel que méthoxy ou isopropyloxy, (C3-C7)cycloalkyle, tel que cyclobutyle, et aryle, tel que phényle ; R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe isopropyloxy ; R2 représente un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle, tetrahydropyridinyle, piperazinyle, tetrahydropyranyle, 1 ,4-diazépan-1-yl, diazabiclycloheptanyle, (8aR)- hexahydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yle, 1,7-diazaspiro[4.4]non-7-yle, octahydroindolizinyle, dihydroimidazopyrazinyle, pipérazinyl-CH2, pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle, pyridinyle ; io ces groupes étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi : (C1-C6)alkyle, tel que méthyle, éthyle, isopropyle, (C3-C7)cycloalkyle, tel que cyclopropyle, (C1-C6)alcoxy, tel que méthoxy, hétérocycloalkyle, tel que oxétanyle, pyrrolidinyle, carboxy(Ci-C6)alkyle tel que C(0)O(CH3)3, NR4R5 et OH ; ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alcoxy, tel que 15 méthoxy, ou OH ; R4 et R5 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, tel que méthyle ou éthyle, ou un groupe hétérocycloalkyle, tel que oxétanyle ; ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un cycle de 4 à 7 20 chaînons , tel qu'un pyrrolidinyle ; R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, tel qu'un fluor, ou un groupe (C1-C6)alkyle, tel qu'un méthyle ; R7 est un groupe phényle, pyridinyle, thiényle, furanyle, pyrazolyle, pyrolyle, ce groupe étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : cyano, 25 halogène, (C1-C6)alkyle, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0),R'4, R8 et OR8 ; R'4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou aryle, lesdits groupes alkyle et aryle étant éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe NH2 ou OH; n est égal à 1 ou à 2; 30 R8 représentant un groupe halogéno(Ci-C6)alkyle. Le sous-groupe 22 est défini par les composés de formule (I) pour lesquels R6 représente un groupe -CONH2 ou un groupe -C(Fla)(Rp)(OH) dans lequel Ra et Flp représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (ClC6)al kyle ; R représente un groupe (A), (E) ou (F) R-1 R-1 (F) R2 R2 R2 R1 représente un groupe isopropyloxy ; R'1 représente un atome d'hydrogène ; R2 représente un groupe pipéridinyle ou piperazinyle, ces groupes étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi : un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, cyclopropyle, OH, oxetanyle, pyrrolidinyle, C(0)O(CH3)3, NR4R5 et OR4 ; ledits groupes méthyle, éthyle, isopropyle étant éventuellement substitués par un groupe (C1-C6)alcoxy, tel que méthoxy, ou par un OH : R4 et R5 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, tel que méthyle ou un groupe hétérocycloalkyle, tel que oxétanyle ; R3 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou un méthyle ; R7 est un groupe phényle, pyridinyle, thiényle, furanyle, pyrazolyle, pyrolyle, ce groupe étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : cyano, halogène, tel que chlore ou fluor, (C1-C6)alkyle, tel que méthyle, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0),R'4 et OR8 ; R'4 représente un groupe (C1-C6)alkyle, tel que méthyle ou éthyle ; n est égal à 1 ; R8 représentant un groupe halogéno(Ci-C6)alkyle, tel que CF3 ou CHF2 Le sous-groupe 23 est défini par les composés de formule (1') pour lesquels R représente un groupe phényle, pyridinyle ou pyrazolyle substitué par R1, R'1, R2 et R3 ; R1, R'1, R2 et R3 étant tels que définis dans la formule (1'). Le sous-groupe 24 est défini par les composés de formule (1') pour lesquels R est choisi parmi les groupes suivants : R1 R1 (B) R1 (C) R3 R1NN (D) N R2 R2 R2 R2 R1 (E) R1 (F) R2 R2 R1, R'1, R2 et R3 étant tels que définis dans la formule (1'). Le sous-groupe 25 est défini par les composés de formule (1') pour lesquels R représente un groupe (A), (E) ou (F) R1 (F) R2 R1 (E) R2 R2 R1, R'1, R2 et R3 étant tels que définis dans la formule (1'). R1 Le sous-groupe 26 est défini par les composés de formule (1') pour lesquels R représente un groupe (A) R1 R2 R1, R'1, R2 et R3 étant tels que définis dans la formule (1'). Le sous-groupe 27 est défini par les composés de formule (I') pour lesquels : R1 représente un atome d'hydrogène ou est choisi parmi les groupes suivants : (ClC6)alkyle, tel que méthyle ou isopropyle, (C1-C6)alcoxy, tel que méthoxy ou isopropyloxy, (C3-C7)cycloalkyle, tel que cyclobutyle, et aryle, tel que phényle. Le sous-groupe 28 est défini par les composés de formule (I') pour lesquels : R1 représente un groupe isopropyloxy. Le sous-groupe 29 est défini par les composés de formule (I') pour lesquels : R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe isopropyloxy. Le sous-groupe 30 est défini par les composés de formule (I') pour lesquels : R'1 représente un atome d'hydrogène. Le sous-groupe 31 est défini par les composés de formule (I') pour lesquels : R2 représente un substituant choisi parmi : - un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, cyclopropyle ou méthoxy ; - un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle, tetrahydropyridinyle, piperazinyle, tetrahydropyranyle, 1 ,4-diazépan-1 -yle, diazabiclycloheptanyle, (8aR)- hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1H)-yle, 1,7-diazaspiro[4.4]non-7-yle, octahydroindolizinyle, dihydroimidazopyrazinyle, pipérazinyl-CH2, pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle, pyridinyle ; ces groupes étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi : (Ci-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (Ci-C6)alcoxy, hétérocycloalkyle, carboxy(Ci-C6)alkyle, NR4R5 et OR4 ; ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alcoxy, hétérocycloalkyle, NH2 ou OH ; et - un groupe NRaRb, où Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre : . un atome d'hydrogène ; . un groupe pipéridinyle ou tétrahydropyranyle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alkyle, tel que méthyle ; ou . un groupe méthyle ou éthyle, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un groupe NR4R5 ; R4 et R5 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, tel que méthyle ou éthyle, ou un groupe hétérocycloalkyle, tel que oxétanyle ; ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un cycle de 4 à 7 chaînons , tel qu'un pyrrolidinyle ; R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, tel qu'un fluor, ou un groupe (C1-C6)alkyle, tel qu'un méthyle ; et lorsque R répond à la formule (A), R2 et R3 peuvent former ensemble un cycle azépinyle ou oxazépinyle, fusionné avec le phényle les portant, cet hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : un groupe oxo et un groupe (C1-C6)alkyle, tel que méthyle. io Le sous-groupe 32 est défini par les composés de formule (I') pour lesquels : R2 représente un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle, tetrahydropyridinyle, piperazinyle, tetrahydropyranyle, 1,4-diazépan-1-yle, diazabiclycloheptanyle, (8aR)- hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1H)-yle, 1,7-diazaspiro[4.4]non-7-yle, octahydroindolizinyle, dihydroimidazopyrazinyle, pipérazinyle-CH2, pyrazolyle, imidazolyle, 15 triazolyle, pyridinyle ; ces groupes étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi : (C1-C6)alkyle, tel que méthyle, éthyle, isopropyle, (C3-C7)cycloalkyle, tel que cyclopropyle, (C1-C6)alcoxy, tel que méthoxy, hétérocycloalkyle, tel que oxétanyle, pyrrolidinyle, carboxy(Ci-C6)alkyle tel que C(0)O(CH3)3, NR4R5 et OH ; 20 ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alcoxy, tel que méthoxy, ou OH ; R4 et R5 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, tel que méthyle ou éthyle, ou un groupe hétérocycloalkyle, tel que oxétanyle ; 25 ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un cycle de 4 à 7 chaînons , tel qu'un pyrrolidinyle ; R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, tel qu'un fluor, ou un groupe (C1-C6)alkyle, tel qu'un méthyle. 30 Le sous-groupe 33 est défini par les composés de formule (I') pour lesquels : R2 représente un groupe pipéridinyle ou piperazinyle, ces groupes étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi : (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C1-C6)alcoxy, hétérocycloalkyle, carboxy(Ci-C6)alkyle, NR4R5 et OR4 ; ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe 35 (C1-C6)alcoxy, hétérocycloalkyle, NH2 ou OH ; R4 et R5 étant tels que définis dans la formule (I) ; R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, tel qu'un fluor, ou un groupe (C1-C6)alkyle, tel qu'un méthyle. Le sous-groupe 34 est défini par les composés de formule (I') pour lesquels : R2 représente un groupe pipéridinyle ou piperazinyle, ces groupes étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi : un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, cyclopropyle, OH, oxetanyle, pyrrolidinyle, C(0)O(CH3)3, NR4R5 et OR4 ; ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alcoxy, tel que méthoxy, ou par un OH ; R4 et R5 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, tel que méthyle ou un groupe hétérocycloalkyle, tel que oxétanyle ; R3 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou un méthyle. Le sous-groupe 35 est défini par les composés de formule (I') pour lesquels : R2 représente un groupe pipéridinyle ou piperazinyle, ces groupes étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi : un groupe méthyle, éthyle, isopropyle : R3 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou un méthyle. Le sous-groupe 36 est défini par les composés de formule (I') pour lesquels : R2 représente un groupe choisi par les groupes suivants : 1 1 ( _\* /NH I\ > - \ F UN- N( NH } NIC /-\N-( 30 35 R3 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou un méthyle. Le sous-groupe 37 est défini par les composés de formule (I') pour lesquels : R7 est un groupe phényle, pyridinyle, thiényle, furanyle, pyrazolyle, pyrolyle, ce groupe étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : cyano, halogène, (C1-C6)alkyle, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0),R'4, R8 et OR8 ; R'4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou aryle, lesdits groupes alkyle et aryle étant éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe NH2 ou OH; n est égal à 1 ou à 2 ; R8 représentant un groupe halogéno(Ci-C6)alkyle. Le sous-groupe 38 est défini par les composés de formule (I') pour lesquels : R7 est un groupe phényle, pyridinyle, thiényle, furanyle, pyrazolyle, pyrolyle, ce groupe étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : cyano, halogène, tel que chlore ou fluor, (C1-C6)alkyle, tel que méthyle, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0),R'4 et OR8 ; R'4 représente un groupe (C1-C6)alkyle, tel que méthyle ou éthyle ; n est égal à 1 ; R8 représentant un groupe halogéno(Ci-C6)alkyle, tel que CF3 ou CHF2. Le sous-groupe 39 est défini par les composés de formule (I') pour lesquels R et R7 sont définis dans l'un des sous-groupes 23 à 38 ci-dessus. Le sous-groupe 40 est défini par les composés de formule (I') pour lesquels R représente un groupe phényle, pyridinyle ou pyrazolyle substitué par R1, R'1, R2 et R3 ; R1 représente un atome d'hydrogène ou est choisi parmi les groupes suivants : (ClC6)alkyle, tel que méthyle ou isopropyle, (C1-C6)alcoxy, tel que méthoxy ou isopropyloxy, (C3-C7)cycloalkyle, tel que cyclobutyle, et aryle, tel que phényle ; R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe isopropyloxy ; R2 représente un substituant choisi parmi : - un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, cyclopropyle ou méthoxy ; - un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle, tetrahydropyridinyle, piperazinyle, tetrahydropyranyle, 1 ,4-diazépan-1-yl, diazabiclycloheptanyle, (8aR)- hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1 H)-yle, 1,7-diazaspiro[4.4]non-7-yle, octahydroindolizinyle, dihydroimidazopyrazinyle, pipérazinyl-CH2, pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle, pyridinyle ; ces groupes étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi : (Ci-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (Ci-C6)alcoxy, hétérocycloalkyle, carboxy(Ci-C6)alkyle, NR4R5 et OR4 ; ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alcoxy, hétérocycloalkyle, NH2 ou OH ; et - un groupe NRaRb, où Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre : . un atome d'hydrogène ; . un groupe pipéridinyle ou tétrahydropyranyle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alkyle, tel que méthyle ; ou . un groupe méthyle ou éthyle, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un groupe NR4R5 ; R4 et R5 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, tel que méthyle ou éthyle, ou un groupe hétérocycloalkyle, tel que oxétanyle ; ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un cycle de 4 à 7 chaînons , tel qu'un pyrrolidinyle. R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, tel qu'un fluor, ou un groupe (C1-C6)alkyle, tel qu'un méthyle ; et lorsque R répond à la formule (A), R2 et R3 peuvent former ensemble un cycle azépinyle ou oxazépinyle, fusionné avec le phényle les portant, cet hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : un groupe oxo et un groupe (C1-C6)alkyle, tel que méthyle ; R7 est un groupe phényle, pyridinyle, thiényle, furanyle, pyrazolyle, pyrolyle, ce groupe étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : cyano, halogène, (C1-C6)alkyle, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0),R'4, R8 et OR8 ; R'4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou aryle, lesdits groupes alkyle et aryle étant éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe NH2 ou OH; n est égal à 1 ou à 2; R8 représentant un groupe halogéno(Ci-C6)alkyle. Le sous-groupe 41 est défini par les composés de formule (I') pour lesquels R est choisi parmi les groupes suivants : R-1 R-1 (B) R-1 (C) R3 (D) R2 R2 R2 R2 R-1 (E) R-1 (F) R2 R2 R1 représente un atome d'hydrogène ou est choisi parmi les groupes suivants : (ClC6)alkyle, tel que méthyle ou isopropyle, (C1-C6)alcoxy, tel que méthoxy ou isopropyloxy, (C3-C7)cycloalkyle, tel que cyclobutyle, et aryle, tel que phényle ; R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe isopropyloxy ; R2 représente un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle, tetrahydropyridinyle, piperazinyle, tetrahydropyranyle, 1,4-diazépan-1-yle, diazabiclycloheptanyle, (8aR)- hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1H)-yle, 1,7-diazaspiro[4.4]non-7-yle, octahydroindolizinyle, dihydroimidazopyrazinyle, pipérazinyl-CH2, pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle, pyridinyle ; ces groupes étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi : (C1-C6)alkyle, tel que méthyle, éthyle, isopropyle, (C3-C7)cycloalkyle, tel que cyclopropyle, (C1-C6)alcoxy, tel que méthoxy, hétérocycloalkyle, tel que oxétanyle, pyrrolidinyle, carboxy(C1-C6)alkyle tel que C(0)O(CH3)3, NR4R5 et OH ; ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alcoxy, tel que méthoxy, ou OH ; R4 et R5 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, tel que méthyle ou éthyle, ou un groupe hétérocycloalkyle, tel que oxétanyle ; ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un cycle de 4 à 7 chaînons , tel qu'un pyrrolidinyle ; R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, tel qu'un fluor, ou un groupe (C1-C6)alkyle, tel qu'un méthyle ; R7 est un groupe phényle, pyridinyle, thiényle, furanyle, pyrazolyle, pyrolyle, ce groupe étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : cyano, halogène, (C1-C6)alkyle, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0),R'4, R8 et OR8 ; R'4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou aryle, lesdits groupes alkyle et aryle étant éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe NH2 ou OH n est égal à 1 ou à 2; R8 représentant un groupe halogéno(C1-C6)alkyle. io Le sous-groupe 42 est défini par les composés de formule (I') pour lesquels R représente un groupe (A), (E) ou (F). R-1 R-1 (F) 15 R2 R2 R2 R1 représente un groupe isopropyloxy ; R'1 représente un atome d'hydrogène ; R2 représente un groupe pipéridinyle ou piperazinyle, ces groupes étant éventuellement 20 substitués par au moins un substituant choisi parmi : un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, cyclopropyle, OH, oxetanyle, pyrrolidinyle, C(0)O(CH3)3, NR4R5 et OR4 ; ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alcoxy, tel que méthoxy, ou par un OH : R4 et R5 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe 25 (C1-C6)alkyle, tel que méthyle ou un groupe hétérocycloalkyle, tel que oxétanyle ; R3 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou un méthyle ; R7 est un groupe phényle, pyridinyle, thiényle, furanyle, pyrazolyle, pyrolyle, ce groupe étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : cyano, halogène, tel que chlore ou fluor, (C1-C6)alkyle, tel que méthyle, OR'4, CH2OH, 30 CH2NH2, S(0),R'4 et OR8 ; R'4 représente un groupe (C1-C6)alkyle, tel que méthyle ou éthyle ; n est égal à 1 ; R8 représentant un groupe halogéno(C1-C6)alkyle, tel que CF3 ou CHF2 Le sous-groupe 43 est défini par les composés de formule (I") pour lesquels R représente un groupe phényle, pyridinyle ou pyrazolyle substitué par R1, R'1, R2 et R3 ; R1, R'1, R2 et R3 étant tels que définis dans la formule (I"). Le sous-groupe 44 est défini par les composés de formule (I") pour lesquels R est choisi parmi les groupes suivants : R-1 (D) R2 R2 R1, R'1, R2 et R3 étant tels que définis dans la formule (I"). Le sous-groupe 45 est défini par les composés de formule (I") pour lesquels R représente un groupe (A) R-1 R2 R1, R'1, R2 et R3 étant tels que définis dans la formule (I"). Le sous-groupe 46 est défini par les composés de formule (I") pour lesquels : R1 est choisi parmi les groupes suivants : (C1-C6)alkyle, tel que isopropyle, (C1-C6)alcoxy, tel que méthoxy ou isopropyloxy. Le sous-groupe 47 est défini par les composés de formule (I") pour lesquels : R1 représente un groupe isopropyloxy. Le sous-groupe 48 est défini par les composés de formule (I") pour lesquels : R'1 représente un atome d'hydrogène. Le sous-groupe 49 est défini par les composés de formule (I") pour lesquels : R2 représente un substituant choisi parmi : - un atome d'hydrogène, de chlore, ou un groupe méthyle ; - un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, tetrahydropyranyle, 1,7- diazaspiro[4.4]non-7-yle, pyrazolyle ; ces groupes étant éventuellement substitués par au moins un groupe (C1-C6)alkyle; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, tel qu'un méthyle. Le sous-groupe 50 est défini par les composés de formule (I") pour lesquels : R2 représente un substituant choisi parmi un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, tetrahydropyranyle, 1,7-diazaspiro[4.4]non-7-yle, pyrazolyle ; ces groupes étant éventuellement substitués par au moins un groupe (C1-C6)alkyle, tel io que méthyle; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, tel qu'un méthyle. Le sous-groupe 51 est défini par les composés de formule (I") pour lesquels : R2 représente un groupe pipéridinyle ou piperazinyle, ces groupes étant éventuellement 15 substitués par au moins un groupe (C1-C6)alkyle, tel que méthyle; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, tel qu'un méthyle. Le sous-groupe 52 est défini par les composés de formule (I") pour lesquels : R2 représente un groupe choisi par les groupes suivants : 20 K )N- -N/ \N- R3 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle. 25 Le sous-groupe 53 est défini par les composés de formule (I") pour lesquels : R7 est un groupe phényle ou pyridinyle, ce groupe étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : cyano, halogène, (C1-C6)alkyle, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0),R'4, R8 et OR8 ; R'4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou aryle, lesdits groupes 30 alkyle et aryle étant éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe NH2 ou OH; n est égal à 1 ou à 2; R8 représentant un groupe halogéno(Ci-C6)alkyle. 35 Le sous-groupe 54 est défini par les composés de formule (I) pour lesquels : R7 est un groupe phényle ou pyridinyle, ce groupe étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : halogène, tel que fluor, (C1-C6)alkyle, tel que méthyle, OR'4 et OR8 ; R'4 représente un groupe (C1-C6)alkyle, tel que méthyle ou éthyle ; R8 représentant un groupe halogéno(C1-C6)alkyle, tel que CF3. Le sous-groupe 55 est défini par les composés de formule (I") pour lesquels R et R7 sont définis dans l'un des sous-groupes 43 à 54 ci-dessus. io Le sous-groupe 56 est défini par les composés de formule (I") pour lesquels R représente un groupe phényle, pyridinyle ou pyrazolyle substitué par R1, R'1, R2 et R3 ; R1 est choisi parmi les groupes suivants : (C1-C6)alkyle, tel que isopropyle, (C1-C6)alcoxy, tel que méthoxy ou isopropyloxy ; 15 R'1 représente un atome d'hydrogène ; R2 représente un substituant choisi parmi : - un atome d'hydrogène, de chlore, ou un groupe méthyle ; - un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, tetrahydropyranyle, 1 ,7- diazaspiro[4.4]non-7-yle, pyrazolyle ; 20 ces groupes étant éventuellement substitués par au moins un groupe (C1-C6)alkyle; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, tel qu'un méthyle ; R7 est un groupe phényle ou pyridinyle, ce groupe étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : cyano, halogène, (C1-C6)alkyle, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0),R'4, R8 et OR8 ; 25 R'4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou aryle, lesdits groupes alkyle et aryle étant éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe NH2 ou OH n est égal à 1 ou à 2; R8 représentant un groupe halogéno(C1-C6)alkyle. 30 Le sous-groupe 57 est défini par les composés de formule (I") pour lesquels R est choisi parmi les groupes suivants : 35 R1 (A) R1NN (D) N R2 R2 R1 est choisi parmi les groupes suivants : (C1-C6)alkyle, tel que isopropyle, (C1-C6)alcoxy, tel que méthoxy ou isopropyloxy ; R'l représente un atome d'hydrogène ; R2 représente un substituant choisi parmi un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, tetrahydropyranyle, 1,7-diazaspiro[4.4]non-7-yle, pyrazolyle ; ces groupes étant éventuellement substitués par au moins un groupe (C1-C6)alkyle, tel que méthyle; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, tel qu'un méthyle ; R7 est un groupe phényle ou pyridinyle, ce groupe étant éventuellement substitué par au io moins un substituant choisi parmi : cyano, halogène, (C1-C6)alkyle, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0),R'4, R8 et OR8 ; R'4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou aryle, lesdits groupes alkyle et aryle étant éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe NH2 ou OH 15 n est égal à 1 ou à 2 ; R8 représentant un groupe halogéno(C1-C6)alkyle. Le sous-groupe 58 est défini par les composés de formule (I") pour lesquels R représente un groupe (A) 20 R-1 R2 25 R1 représente un groupe isopropyloxy ; R'l représente un atome d'hydrogène ; R2 représente un groupe pipéridinyle ou piperazinyle, ces groupes étant éventuellement substitués par au moins un groupe (C1-C6)alkyle, tel que méthyle; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, tel qu'un méthyle ; 30 R7 est un groupe phényle ou pyridinyle, ce groupe étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : halogène, tel que fluor, (C1-C6)alkyle, tel que méthyle, OR'4 et OR8 ; R'4 représente un groupe (C1-C6)alkyle, tel que méthyle ou éthyle ; R8 représentant un groupe halogéno(C1-C6)alkyle, tel que CF3. 35 Plus particulièrement, la présente invention concerne les composés suivants : 2-({2-méthoxy-4-[4-(pyrrolidin-1-yl)pipéridin-1-yl]phényl}amino) -7-phénylthiéno [3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-({2-méthy1-414-(pyrrolidin-1-Apipéridin-1-yl]phényl}amino) -7-phénylthiéno [3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(3-chlorophény1)-2-({2-méthoxy-414-(pyrrolidin-1-yl)pipéridin-1-yl] phényl} amino)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(4-chlorophény1)-2-({2-méthoxy-414-(pyrrolidin-1-yl)pipéridin-1-yl] phényl} amino)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-({2-méthoxy-414-(pyrrolidin-1-Apipéridin-1-yl]phényl}amino)-7- (thiophén-3- yl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-({2-méthoxy-414-(pyrrolidin-1-Apipéridin-1-yl]phényl}amino)-7- (thiophén-2- yl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-({2-méthoxy-414-(propan-2-Apipérazin-1-yl]phényl}amino)-7-phénylthiéno [3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-({2-méthoxy-411-(propan-2-yl)pipéridin-4-yl]phényl}amino)-7-phénylthiéno [3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2-yloxy) phényl] amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(4-fluoro-3-méthoxyphény1)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2- (propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(4-méthoxyphény1)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2-yloxy) phényl] amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(4-fluorophény1)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2-yloxy) phényl] amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[2-méthoxy-5-méthy1-4-(1-méthylpipéridin-4-yl)phényl]amino} -7-phénylthiéno[3,2- d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(4-fluoro-2-méthoxyphényI)-2-{[2-méthoxy-4-(4-méthylpipérazin-1-yl) phényl] amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[2-méthoxy-4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]amino}-7-(3-méthoxyphényl) thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[4-(1-méthylpipéridin-4-y1)-2-(propan-2-yloxy) phényl] amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[5-méthy1-4-(1-méthylpipéridin-4-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7- phénylthiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[2-méthoxy-5-méthy1-4-(1-méthylpipéridin-3-yl)phényl]amino} -7-phénylthiéno[3,2- d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-({2-méthoxy-4-[1 -(propan-2-yl)pipéridin-4-yl]phényl}amino)-7-phénylthiéno [3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-5- yl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 7-(2-éthoxyphényI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl] amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(3-méthoxyphényI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl] amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-{[5-méthy1-4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]am ino}-7-(pyridin-2- yl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 2-{[4-(4-méthy1-1 ,4-diazépan-1 -yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-phénylthiéno[3,2- d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-fluoro-5-méthoxyphényI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(3-cyanophényI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]a mino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-712- (trifluorométhoxy)phényl]thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-phénylthiéno [3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-({4-[(1 S,4S)-5-méthy1-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-y1]-2-(propan-2-yloxy) phényl}amino)-7-phénylthiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(1 -méthyl-1 ,2,3,6- tétrahydropyridin-4-yl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[5-méthy1-4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-{[4-méthoxy-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-phénylthiéno[3,2-d] pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]am ino}-713- (méthylsu Ifinyl)phényl]th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-yI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-cyanophényI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl] amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-{[4-(1 H-imidazol-1 -yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]am ino}-7-phénylth iéno[3,2-d]pyrimidine- 6-carboxam ide ; 2-{[4-{méthyl[2-(pyrrolidin-1 -y1)éthyl]am ino}-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7- phénylthiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxyphényI)-2-{[6-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-4-(propan-2-yloxy)pyridin-3- yl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxyphényI)-2-{[6-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-4-(propan-2-yloxy)pyridi n-3- yl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(5-fluoro-2-méthoxyphényI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(3-fluoro-2-méthoxyphényI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]am ino}-712- (méthylsu Ifinyl)phényl]th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-({413-(diméthylamino)pyrrolidin-1 -yI]-2-(propan-2-yloxy)phényl}amino)-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxyphényI)-2-{[4-{méthyl[2-(pyrrolidin-1 -y1)éthyl]amino}-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-fluoro-3-méthoxyphényI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[4-(1 -éthylpipéridin-3-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-fluorophényI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl] amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(1 H-pyrrol-2- yl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 712-fluoro-5-(hydroxyméthyl)phény1]-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-{[4-(5-méthoxy-1 -méthyl-1 ,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}-7-(2-méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(4-fluoro-2-méthoxyphényI)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[4-(1 H-imidazol-1 -yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(2-méthoxyphényl) th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 415-{[6-carbamoy1-7-(2-méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]amino}-1 -(propan-2-yI)- 1 H-pyrazol-3-yl]pipéridine-1 -carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle ; 7-(2-méthoxyphényI)-2-{[2-(propan-2-yloxy)-4-(2,2,6, 6-tétraméthylpipéridin-4- yl)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[4-(2,6-diméthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[4-(2-éthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[4-(pipéridin-4-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino} th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 7-(4-fluoro-2-méthoxyphény1)-2-{[4-(1-méthylpipéridin-4-y1)-2- (propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[4-(3,5-diméthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxyphényI)-2-{[2-(propan-2-yloxy)-4-(3,4,5-triméthylpipérazin-1 -yl) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-({4-[(8aR)-hexahydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yI]-2-(propan-2-yloxy) phényl}amino)-7-(2-méthoxyphényl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[3-(pipéridin-4-y1)-1-(propan-2-y1)-1 H-pyrazol-5- yl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide; 2-({4-[(3R)-1 -éthylpipéridin-3-yI]-2-(propan-2-yloxy)phényl}amino)-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-({4-[(3S)-1 -éthylpipéridin-3-yI]-2-(propan-2-yloxy)phényl}amino)-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[4-(1-méthylpipéridin-4-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7- (thiophén-3-yl)thiéno[3,2- d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(5-fluoro-2-méthoxypyridin-4-yI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxyphény1)-2-({2-(propan-2-yloxy)-4-[(2R,4S)-2-(propan-2-y1) pipéridin-4-yl]phényl}amino)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxyphény1)-2-({2-(propan-2-yloxy)-4-[(2R,4R)-2-(propan-2-y1) pipéridin-4-yl]phényl}amino)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-chlorophény1)-2-{[4-(1-méthylpipéridin-4-y1)-2-(propan-2-yloxy) phényl] amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-({4-[(8aR)-hexahydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yI]-2-(propan-2-yloxy) phényl}amino)-7-(2-méthoxypyridin-3-yl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 7-(3-chlorophény1)-2-{[4-(1-méthylpipéridin-4-y1)-2-(propan-2-yloxy) phényl] amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthylphény1)-2-{[4-(1-méthylpipéridin-4-y1)-2-(propan-2-yloxy) phényl] amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4- yl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 7-(2,5-diméthoxyphényI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 712-(difluorométhoxy)phény1]-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(1 H-pyrazol-4- yl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 2-({413-(2-hydroxyéthyl)-4-méthylpipérazin-1 -yI]-2-(propan-2-yloxy) phényl}amino)-7-(2-méthoxyphényl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)-2-{[5-méthy1-4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-yI)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-({411 -(2-hydroxyéthyl)pipéridin-4-yI]-2-(propan-2-yloxy)phényl}amino)-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[4-(3-méthoxypyridin-4-y1)-2-(propan-2-yloxy) phényl] amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxyphényI)-2-{[6-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3- yl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxyphényI)-2-{[4-(1 ,2,2,6,6-pentaméthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-({4-[(2S,4S)-2-éthy1-1 -méthylpipéridin-4-yI]-2-(propan-2-yloxy)phényl} amino)-7-(2-méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-({4-[(2S,4R)-2-éthy1-1 -méthylpipéridin-4-yI]-2-(propan-2-yloxy)phényl} amino)-7-(2-méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)-2-({2-(propan-2-yloxy)-411 -(propan-2-yl)pipéridin-4- yl]phényl}amino)thiéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 7-(5-fluoro-2-méthoxypyridin-3-yI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(5-fluoro-2-méthoxypyridin-3-y1)-2-({2-(propan-2-yloxy)-411 -(propan-2-y1) pipéridin-4-yl]phényl}amino)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(5-fluoro-2-méthoxypyridin-3-y1)-2-{[5-méthy1-4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(6-méthoxypyridin-2-yI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-chlorophény1)-2-({411-(2-hydroxyéthyl)pipéridin-4-y1]-2- (propan-2-yloxy) phényl}amino)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxyphényI)-2-{[6-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)pyridi n-3- yl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-{[4-(1 ,7-diazaspiro[4.4]non-7-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-({413-(diéthylamino)pyrrolidin-1 -yI]-2-(propan-2-yloxy)phényl}am ino)-7-(2- méthoxypyridin-3-yl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-({413-(diméthylamino)pyrrolidin-1-y1]-2-(propan-2-yloxy)phényl}amino)-7- (1-méthy1-1 H- pyrrol-2-yl)th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(1 -méthyl-1 H-pyrrol-2- yl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]am ino}-7-(2-méthylpyridin-3- yl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 7-(furan-2-y1)-2-{[4-(1-méthylpipéridin-4-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl] amino}thiéno[3,2- d]pyrimidine-6-carboxamide ; 715-(am inométhyl)furan-2-yI]-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)-2-{[5-méthy1-4-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-{[4-(1-méthylpipéridin-4-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(1 H-pyrrol-3- yl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 2-({413-(diméthylamino)pyrrolidin-1 -yI]-2-(propan-2-yloxy)phényl}amino)-7-(2- méthoxypyridin-3-yl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-éthoxypyridin-3-y1)-2-({2-(propan-2-yloxy)-411-(propan-2-yl) pipéridin-4-yl] phényl}amino)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-éthoxypyridin-3-y1)-2-{[5-méthy1-4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[5-méthy1-4-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-éthoxypyridin-3-yI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-éthoxypyridin-3-yI)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxy-5-méthylpyridin-3-yI)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxy-5-méthylpyridin-3-yI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(5-fluoro-2-méthoxypyridin-3-yI)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxy-5-méthylpyridin-3-y1)-2-{[5-méthy1-4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-3- yl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 2-({413-(2-méthoxyéthyl)-4-méthylpipérazin-1 -yI]-2-(propan-2-yloxy) phényl}amino)-7-(2-méthoxyphényl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide 7-(2-méthoxyphényI)-2-{[4-{(3R)-3-[méthyl(oxétan-3-yl)amino]pipéridin-1 -yI}-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthylfuran-3-yI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(6-méthoxypyridin-2-y1)-2-{[5-méthy1-4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-({413-(diméthylamino)pyrrolidin-1-y1]-5-méthy1-2-(propan-2-yloxy) phényl}amino)-7-(2-méthoxypyridin-3-yl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 2-({413-(diméthylamino)pyrrolidin-1-y1]-5-méthy1-2-(propan-2-yloxy) phényl}amino)-7-(2-méthoxyphényl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 2-({3[1-(oxétan-3-yl)pipéridin-4-y1]-1-(propan-2-y1)-1 H-pyrazol-5-yl}amino)-712- (trifluorométhoxy)phényl]thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxy-6-méthylpyridin-3-y1)-2-{[5-méthy1-4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxy-6-méthylpyridin-3-yI)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxy-6-méthylpyridin-3-yI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-{[3-(1-éthylpipéridin-4-y1)-1 -(propan-2-yI)-1 H-pyrazol-5-yl]amino}-712- (trifluorométhoxy)phényl]thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-({4-[(3R,4S)-3-hydroxy-1 -méthylpipéridin-4-yI]-2-(propan-2-yloxy) phényl}amino)-7-(2-méthoxyphényl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)-2-({4-[(8S,8aS)-octahydroindolizin-8-y1]-2- (propan-2- yloxy)phényl}amino)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)-2-({4-[(8R,8aS)-octahydroindolizin-8-y1]-2- (propan-2- yloxy)phényl}amino)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide 7-(2-méthoxyphényI)-2-{[4-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-y1)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)-2-[(1 -méthy1-2-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-1 -benzazépin-8- yl)amino]th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)-2-{[4-(2-méthy1-1 H-imidazol-1-y1)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[5-fluoro-4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[5-fluoro-4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]am ino}-7-(2- méthoxypyridin-3-yl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)-2-{[5-méthy1-4-(2-méthy1-1 H-imidazol-1 -yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxyphényl)-2-{[2-(propan-2-yloxy)-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -yl)phényl] amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxyphény1)-2-[(1-phény1-1 H-pyrazol-5-yl)amino]thiéno[3,2-d]pyrimidine-6- carboxam ide ; 7-(2-méthoxyphényI)-2-{[4-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-3-y1)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)-2-{[3-méthy1-1 -(propan-2-yI)-1 H-pyrazol-5-yl]amino} th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 7-(2-fluorophény1)-2-{[5-méthy1-4-(1-méthylpipéridin-4-y1)-2- (propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxyphényI)-2-[(1-méthyl-2-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-1 -benzazépin-8- yl)amino]th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(4-fluoro-2-méthoxyphény1)-2-{[3-(pipéridin-3-y1)-1-(propan-2-y1)-1 H-pyrazol-5- yl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-{[3-cyclopropy1-1 -(propan-2-yI)-1 H-pyrazol-5-yl]am ino}-7-(2-méthoxypyridin-3- yl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 7-(4-fluoro-2-méthoxyphény1)-2-{[1-(propan-2-y1)-3-(pyridin-3-y1)-1 H-pyrazol-5- yl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)-2-[(1 -méthy1-2-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-1 -benzazépin-7- yl)amino]th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-2-{[2-(propan-2-yloxy)-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -yl) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[4-(2,4-diméthyl-1 H-imidazol-1 -yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]am ino}-7-(2- méthoxypyridin-3-yl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-{[4-méthoxy-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(2-méthoxypyridin-3-y1) th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 2-[(3-cyclopropy1-1 -phényl-1 H-pyrazol-5-yl)amino]-7-(2-méthoxyphényl) th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 2-{[4-(5,6-dihydroimidazo[1 ,2-a]pyrazin-7(8H)-yI)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}-7-(2-méthoxypyridin-3-yl)thiéno[3,2-d] pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[4-(1-cyclopropylpipéridin-4-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[4-(1 -cyclopropylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]am ino}-7-(5-fluoro-2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[4-(1 -cyclopropylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]am ino}-7-(2-méthoxypyridin-3- yl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)-2-{[4-(4-méthy1-1 H-imidazol-1-y1)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(4-fluoro-2-méthoxyphényI)-2-[(1-méthyl-2-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-1 -benzazépin-7- yl)amino]th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-{[4-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(1 -oxidopyridin-2- yl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 2-{[4-(1-éthy1-1 ,7-diazaspiro[4.4]non-7-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-éthoxypyridin-3-y1)-2-{[5-méthy1-4-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-{[4-(3,5-diméthyl-1 H-1 ,2,4-triazol-1-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(5-fluoro-2-méthoxypyridin-3-y1)-2-{[5-méthy1-4-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxy-6-méthylpyridin-3-y1)-2-{[4-(2-méthy1-1 H-imidazol-1 -yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxyphény1)-2-({4-[(4-méthylpipérazin-1 -yl)méthyI]-2-(propan-2- yloxy)phényl}amino)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxy-6-méthylpyridin-3-y1)-2-{[5-méthy1-4-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[1-méthy1-2-oxo-6-(propan-2-yloxy)-2,3,4, 5-tétrahydro-1 H-1 - benzazépin-7-yl]amino}th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-yI)-2-{[1 -méthy1-2-oxo-6-(propan-2-yloxy)-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-1 - benzazépin-7-yl]amino}th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[5-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxyphényI)-2-{[2-(propan-2-yloxy)-4-(tétrahydro-2H-pyran-4- ylamino)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(3-méthoxypyridin-2-y1)-2-{[5-méthy1-4-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-{[4-(4-hydroxypipéridin-1 -yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(2-méthoxypyridin-3- yl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxyphény1)-2-({4-[(1 -méthylpipéridin-4-yl)am ino]-2-(propan-2- yloxy)phényl}amino)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[1-cyclobuty1-3-(1-éthylpipéridin-4-y1)-1 H-pyrazol-5-yl]amino}-7-(4-fluoro-2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)-2-({4-[(4-méthylpipérazin-1 -yl)méthyI]-2-(propan-2- yloxy)phényl}amino)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-yI)-2-{[4-(1 -méthylpyrrolidin-3-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxyphényI)-2-{[3-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(5-fluoro-2-méthoxypyridin-3-y1)-2-{[1-(propan-2-y1)-3- (tétrahydro-2H-pyran-4-y1)-1 H- pyrazol-5-yl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(5-fluoro-2-méthoxypyridin-3-y1)-2-{[3-méthy1-1 -(propan-2-yI)-1 H-pyrazol-5- yl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)-2-[(5-méthy1-2,3,4,5-tétrahydro-1 ,5-benzoxazépin-7- yl)amino]th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-{[1-(propan-2-y1)-3-(tétrahydro-2H-pyran-4-y1)-1 H-pyrazol-5-yl]amino}-712- (trifluorométhoxy)phényl]thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-yI)-2-{[3-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-yI)-2-{[5-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-yI)-2-({4-[(1-méthylpipéridin-4-yl)amino]-2- (propan-2- yloxy)phényl}amino)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[4-(4-éthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(2-méthoxypyridin-3- yl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[1-méthy1-2-oxo-8-(propan-2-yloxy)-2,3,4, 5-tétrahydro-1 H-1 - benzazépin-7-yl]amino}th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[1-(propan-2-y1)-3-(tétrahydro-2H-pyran-4-y1)-1 H-pyrazol-5- yl]am ino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-yI)-2-{[1 -méthy1-2-oxo-8-(propan-2-yloxy)-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-1 - benzazépin-7-yl]amino}thiéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxypyriclin-3-y1)-2-{[4-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; [7-(2-méthoxyphényI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; [7-(2-méthoxyphényI)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; [7-(2-méthoxy-6-méthylpyridin-3-yI)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1 -y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; [7-(5-fluoro-2-méthoxypyridin-3-yI)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1 -y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; [7-(2-éthoxypyridin-3-yI)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1 -y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; [7-(2-méthoxypyridin-3-y1)-2-{[5-méthy1-4-(4-méthylpipérazin-1 -y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; [7-(5-fluoro-2-méthoxypyridin-3-y1)-2-{[5-méthy1-4-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; [7-(2-méthoxy-6-méthylpyridin-3-y1)-2-{[5-méthy1-4- (4-méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; [7-(2-méthoxy-6-méthylpyridin-3-y1)-2-{[1-(propan-2-y1)-3- (tétrahydro-2H-pyran-4-y1)-1 Hpyrazol-5-yl]am ino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; [7-(2-éthoxypyridin-3-y1)-2-{[5-méthy1-4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2- (propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; [7-(2-méthoxyphény1)-2-{[5-méthy1-4-(4-méthylpipérazin-1 -y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; [7-(2-méthoxy-6-méthylpyridin-3-yI)-2-{[4-(1 -méthyl-1 ,7-diazaspiro[4.4]non-7-yI)-2- (propan-2-yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; [2-{[4-chloro-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7- (2-méthoxypyridin-3-yhthiéno[3,2- d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; (2-{[3-méthy1-1 -(propan-2-yI)-1 H-pyrazol-5-yl]amino}-712- (trifluorométhoxy)phényl]thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yhméthanol ; [7-(5-fluoro-2-méthoxypyridin-3-y1)-2-{[3-méthy1-1 -(propan-2-yI)-1 H-pyrazol-5- yl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; (2-{[1 -(propan-2-y1)-3-(tétrahydro-2H-pyran-4-y1)-1 H-pyrazol-5-yl]amino}-712- (trifluorométhoxy)phényl]thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yhméthanol ; [7-(2-méthoxyphény1)-2-{[1 -(propan-2-y1)-3-(tétrahydro-2H-pyran-4-y1)-1 H-pyrazol-5- yl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; [7-(5-fluoro-2-méthoxyphény1)-2-{[3-méthy1-1 -(propan-2-yI)-1 H-pyrazol-5- yl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; [7-(5-fluoro-2-méthoxyphényI)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; (2-{[4-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]am ino}-712- (trifluorométhoxy)phényl]thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yhméthanol ; [7-(2-méthoxypyridin-3-yI)-2-{[4-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-Améthanol ; [7-(2-méthoxyphényI)-2-{[4-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-Améthanol ; [2-{[5-méthy1-4-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]am ino}-7-(6- méthylpyridin-3-yhth iéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; [7-(2-méthoxypyridin-3-yI)-2-{[4-(4-méthylpipérazi n-1 -yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; [7-(2-méthoxyphényI)-2-{[4-(1 -méthylpyrrolidin-3-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; 2-(2-{[2-méthoxy-4-(4-méthylpipérazin-1 -yhphényl]amino}-7-phénylthiéno[3,2-d]pyrimidin6-yhpropan-2-ol ; 212-{[2-méthoxy-4-(4-méthylpipérazin-1 -yhphényl]amino}-7-(2-méthoxyphényhthiéno[3,2- d]pyrimidin-6-yl]propan-2-ol ; et 217-(4-fluoro-2-méthoxyphény1)-2-{[2-méthoxy-4-(4-méthylpipérazin-1 - yhphényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]propan-2-ol. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir une thiénopyrimidine de formule (11) : N--**--S S N (0)n R7 ? R16 dans laquelle R7 est tel que défini dans la formule (I) ci-dessus ; io n est égal à 1 ou 2 ; et R16 représente un groupe (C1-C6)alcoxy ; a) avec un composé de formule (111b) suivante : 15 HN C110 (111b) R dans laquelle R est tel que défini dans la formule (I) ci-dessus ; Selon un mode de réalisation particulier de l'étape a), la réaction entre les composés (11) et (111b) est effectuée en présence d'une base organique ou inorganique, dans un solvant 20 aprotique polaire. b) puis l'étape a) est suivie : - soit d'une étape de traitement du mélange obtenu par une solution d'ammoniaque, par exemple dans un solvant tel que le méthanol, ce qui permet d'obtenir les composés de 25 formule (I) dans laquelle R6 représente un groupe -CONH2 ; - soit d'une étape de réduction du mélange obtenu par un réducteur, tel que le DIBALH, dans un solvant tel que le toluène ou le THF, ce qui permet d'obtenir les composés de formule (I) dans laquelle R6 représente un groupe -C(Ra)(Rp)(OH) où Ra et Flp représentent des atomes d'hydrogène ; 30 - soit d'une étape de traitement du mélange obtenu par un excès d'un dérivé organométallique (RaMgX ou RpLi par exemple) dans un solvant tel que le THF, ce qui permet d'obtenir les composés de formule (I) dans laquelle R6 représente un groupe -C(Ra)(Rp)(OH) où Ra et Flp sont identiques et représentent un groupe (C1-C6)alkyle. 35 Les produits de formule (11) peuvent être préparés selon les schémas 1 et 2 ci-après. Schéma 1 N CI Me0H N CI S N / OH acide S N OMe 1 0 HS 2 0 base R16 N--"S N (VI) NS R16 SiN OH (V) 25 L1 = groupe partant tel que OSO2CF3 ou OTs. L'acide 5-chloro-2-(méthylsulfanyl)pyrimidine-4-carboxylique (1) commercial est converti en ester (2) par réaction avec le méthanol en présence d'acide comme catalyseur. Le traitement de l'ester (2) avec le sulfanylacétate de méthyle en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, le carbonate de potassium, sodium ou césium dans un solvant aprotique polaire tel que le DMF ou le THF, donne un dérivé (V). Le dérivé (V) peut aussi être isolé sous forme de sel. Enfin, le groupement hydroxyle peut être transformé en groupe partant par réaction avec un anhydride sulfonique ou chlorure d'acide sulfonique, en présence de base telle que la pyridine, le carbonate de potassium, sodium ou césium dans un solvant aprotique polaire tel que le DMF ou le THF. Schéma 2 N S R16 % S N 0 S N 0 R16 30 (VI) (VII) R7 i R16 R16 R7 (VIII) N---S S N (0)n NS S)N 0 (0)n (II) 35 Une réaction de couplage métallo-catalysée de type Suzuki sur le composé (VI) permet l'installation du groupement R7 (hétéro)aryle en position 7. Cette réaction peut précéder ou suivre une réaction d'oxydation du soufre avec un oxydant tel que l'acide 3- chloroperbenzoïque, l'eau oxygénée, le perborate de sodium tétra-hydrate ou le bromate de sodium afin de préparer les dérivés II (n = 1, 2). Alternativement, les produits de formule (VII) peuvent être préparés selon le schéma 3. où R16 représente un groupe méthoxy. Schéma 3 H R7 N 0 ICI S N S N 0 (IX) OH 1 15 HS-r R-16 N 0 fl base S N 7 (X) ° 20 R7 (VII) R16 = OCH3 Le chauffage de l'acide 5-chloro-2-(méthylsulfanyl)pyrimidine-4-carboxylique (1) en présence d'un aldéhyde, dans un solvant apolaire comme le toluène, conduit à un alcool benzylique (IX) (J. Heterocyclic Chem. 2003, 40, 219). L'oxydation de l'alcool par le 25 dioxyde de manganèse ou une réaction de type Swern, donne une cétone (X). Le traitement de la cétone (X) avec le sulfanylacétate de méthyle en présence de base telle que l'hydrure de sodium, le carbonate de potassium, sodium ou césium dans un solvant aprotique polaire tel que le DMF ou le THF, à une température comprise entre l'ambiante et le reflux, donne le dérivé (VII). 46 Alternativement, les produits de formule (I') peuvent être préparés selon le schéma 4. Schéma 4 NS R16 NS NH2 N S N O R7 R7 (VII) R16 = OCH3 (XI) 10 15 (r) NH2 R7 NH2 S N O (0)n R7 (XII) n = 1,2 NS HN N R C1-10 HN R (Mb) Le traitement des dérivés (VII) pour lesquels R16 représente un groupe méthoxy par une solution d'ammoniaque, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou l'eau, donne des 20 dérivés carboxamide (XI). On effectue alors l'oxydation du soufre avec un oxydant tel que l'acide 3-chloroperbenzoïque, l'eau oxygénée, le perborate de sodium tétra-hydrate, le mono-peroxyphtalate de magnésium ou le bromate de sodium, afin de préparer les dérivés (XII) avec n = 1 ou 2. Enfin, la réaction d'un composé de formule (111b) sur les thiénopyrimidine (XII) en présence d'une base organique comme DBU, BTTP, ou 25 inorganique comme l'hydrure de sodium, le carbonate de césium ou de potassium, dans un solvant aprotique polaire tel que le DMF, le DMA, le DMSO ou le THF, conduit aux composés (I'). 47 Alternativement, les produits de formule (I") peuvent être préparés selon le schéma 5. Schéma 5 NS R16 NS Il Il SN 0 S N R7 10 15 (Vila) R16 = -OCH3 (XIII) (VIIb) R16 = -NMeOMe FINCE10 1 R7 N----..S HN N I R OH I (111b) R NS R OE R \ OH Ra RR S N (0)n R7 (XIV) n = 1,2 Une réaction des dérivés (Vila) pour lesquels R16 représente un groupe méthoxy avec un réducteur tel que le DIBALH dans un solvant tel que le THF ou le toluène, donne des dérivés alcools (XIII), pour lesquels les groupements ROE et Flp sont des atomes 20 d'hydrogène. Une réaction des dérivés (Vila) pour lesquels R16 représente un groupe méthoxy avec un excès d'un dérivé organométallique (ROEMgX ou ROELi par exemple) dans un solvant tel que le THF, donne des dérivés alcools (XIII) pour lesquels les groupements ROE et Flp sont identiques et représentent un groupe (C1-C6)alkyle. 25 L'obtention de dérivés alcools (XIII) pour lesquels les groupements ROE et Flp sont des groupes alkyles différents l'un de l'autre, peut se faire par l'intermédiaire d'un amide de Weinreb (VI lb) pour lequel R16 est N(OCH3)CH3 (obtenu après hydrolyse de l'ester (Vila) par NaOH ou LiOH et formation de l'amide de Weinreb selon les méthodes connues de l'homme du métier), par addition d'un dérivé organométallique RMgX ou ROELi, puis par 30 traitement de la cétone résultante par un autre dérivé RMgX ou RpLi. L'obtention de dérivés alcools (XIII) pour lesquels l'un des groupements ROE ou Ra est un hydrogène et l'autre un groupement alkyle, peut se faire par l'intermédiaire d'un amide de Weinreb (VIlb) pour lequel R16 est N(OCH3)CH3, par une addition d'un dérivé organométallique RMgX ou RLi, puis par traitement de la cétone résultante par un 35 réducteur tel que le borohydrure de sodium dans le méthanol ou le DIBALH dans un solvant tel que le THF ou le toluène. L'obtention de dérivés alcools (XIII) pour lesquels les groupements FI, et Flp forment ensemble avec l'atome de carbone qui les portent un carbocycle de 3 chaînons peut se faire par réaction avec le bromure d'éthylmagnésium en présence d'isopropylate de titane IV, dans un solvant comme le THF ou l'éther (voir par exemple Tetrahedron 2011, 67(33), 5979). L'obtention de dérivés alcools (XIII) pour lesquels les groupements FI, et Flp forment ensemble avec l'atome de carbone qui les portent un carbocycle de 4 à 5 chaînons peut se faire par réaction avec les réactifs bis-magnésium dérivés du 1,3-dibromopropane ou du 1,4-dibromobutane dans un solvant comme le THF (voir par exemple European io Journal of Organic Chemistry 2004, 24, 4995). On effectue ensuite l'oxydation du soufre des composés (XIII) avec un oxydant tel que l'acide 3-chloroperbenzoïque, l'eau oxygénée, le monoperoxyphtalate de magnésium, le perborate de sodium tétra-hydrate ou le bromate de sodium, afin de préparer les dérivés (XIV) avec n = 1 ou 2. Enfin, la réaction d'un composé de formule (111b) sur les 15 thiénopyrimidine (XIV) en présence d'une base organique comme DBU, BTTP, ou inorganique comme l'hydrure de sodium, le carbonate de césium ou de potassium, dans un solvant aprotique polaire tel que le DMF, le DMA, le DMSO ou le THF, conduit aux composés (I"). 20 La préparation des composés de formule (111b) peut se faire selon le schéma 6. Schéma 6 0 HN H R (111b) Les produits de formule (111b) peuvent être préparés à partir des composés (Illa) par réaction avec l'acide formique, en présence ou non d'anhydride acétique, à une température comprise entre la température ambiante et le reflux. La plupart des 30 composés (Illa) sont préparés selon les méthodes connues de l'homme du métier. La présente invention concerne également les composés de formule générale (11), (XII) et (XIV). Ces composés sont utiles an tant qu'intermédaires de synthèse pour la préparation des composés de formule générale (I). NH HCO2H 2 25 (111a) 35 Les tableaux A et B ci-après décrivent des composés de l'invention, sans pour autant être limitatifs. Tableau A - Composés de formule (I') R7 R R1 R2 R3 R'1 1 (A) OCH3 NO-N1/ H H - 2 (A) CH3 -NO-N1/ H H - 3 (A) OCH3 FNO-N1/ H H Cl . 4 (A) OCH3 NO-N1/ H H 0 a R7 R R1 R2 R3 R'1 1.7)........' s (A) OCH3 FNO-r-. H H 6 (A) OCH3 Nr---- H H FNO- S / , 7 (A) OCH3 /-- H H \ FN N-( - 8 (A) OCH3 H H - }--( 1\1-( 9 (A) isopropyloxy H H F N/ \N- \O - (A) isopropyloxy H H - F N/ \N- \__/ -O F R7 R R1 R2 R3 R'1 11 (A) isopropyloxy H H Fi \N- - 0- 1 2 (A) isopropyloxy H H 0 FN/ \N- F 13 (A) OCH3 Me H \ --( IV- - 14 (A) isopropyloxy H H \O FN/ \N- F 15 (A) OCH3 H H - N/ \N- -0 16 (A) isopropyloxy H H \N- \ CD H on ÀxolkloJdos! (y) ZZ -N/ H H ÀxolkloJdos! (y) O- Z -N/ 4) \ H H ÀxolkloJdosi (y) OZ C)/- -N/ )q \ . H H ÀxolkloJdos! (y) N-----r j N 6 / -N \ )1 H on EHOO (y) 8 7 le H on ÀxolkloJdos! (y) L -N/ - \ LEI OH ZEI 1-1:1 H LEI ZS ZZL886Z H H ÀxolkloJdos! (y) Z / - -N \ )1 H H ÀxolkloJdos! (y) d d 9Z Y d -N/ . - \ H H ÀxolkloJdos! (y) 9 -N/ . \ H H ÀxolkloJdos! (y) tz -N/ 0 - d \ H H ......., r-\ NN.... ...."N H ÀxolkloJdos! (y) . - LEI OH ZEI 1-1:1 H LEI £S ZZL886Z H H -N/ \ ÀxolkloJdos! (y) (e ee H H -N\ ÀxolkloJdos! (y) o ZO \\ s- 4. H H 01/10 ÀxolkloJdos! (y) 0 - H an -N\ ÀxolkloJdos! (y) oe 0 le \ H H N -----\N ÀxolkloJdos! (y) 6Z lb V--./ H H H ÀxolkloJdos! (y) 8Z N .i.. LEI OH ZEI 1-1:1 H LEI ZZL886Z H ÀxolkloJdos! (8) 80 -N/ O \ , H -Nr-\11 ÀxolkloJdos! (8) LO \ / 0 H H \-{ ÀxolkloJdos! (y) 90 /-/ NI lb / \ H H N ÀxolkloJdos! (y) ge H N---...--,-,-/ - H H ÀxolkloJdos! (y) -170 -N/ \ - LEI 01:1 ZEI 1-1:1 H LEI SS ZZL886Z H H ÀxolkloJdos! (y) 0- -17-17 -N/ \ 4. d H H / \N7----/ NH ÀxolkloJdos! (y) et O \ H H --.., V-------/ -------\ ÀxolkloJdos! (y) Zi7 N N H 0 \ H H ÀxolkloJdos! (y) ,, 0. s/ -N/ \ \O H H -N/ ÀxolkloJdos! (y) d 0-17 e - H H ÀxolkloJdos! (y) 60 d é -N/ \ )q LEI 01:1 ZEI 1-1:1 H LEI 9S ZZL886Z H H -Nr-\11 ÀxolkloJdos! (y) A 09 \ / / - - H H ÀxopçcloJdos! (y) 6-17 / 0 -N / \ / le^ \ 0 / H H ÀxolkloJdos! (y) I-0 et -N/ \ d H H ÀxolkloJdos! (y) NH Lb / -N\ H H ÀxopçdoJdos! (y) 9-17 - A -N/ )q \ H H ÀxolkloJdos! (y) gt O N \ LEI OH ZEI 1-1:1 H LEI LS ZZL886Z H H ÀxolkloJdos! (y) 99 / HN 1 \ . \ 0 H H ÀXOIMOJCIOSI (y) 99 Hi > { 4.1 O H H ÀXOIMOJCIOSI (V) -175 HN > { . O H H ÀXOIMOJCIOSI (V) e, le HN > { O\ H Mdcmclos! (a) Z5 O . ---- O\ / >1 0 \ H H '`NH N...-:-.z." ÀxolkloJdos! (v) L5 O \ LEI OH ZEI 1-1:1 H LEI 8S ZZL886Z H H ÀXOIMOJCIOSI (y) Z9 j . 0 N slee H Mdcmclos! (a) ,9 / H ) 1 ii, , \ H H H Àxolkicudos! (y) 09 0Ni \N H . 0\ \ / H H ÀXOIMOJCIOSI (y) 69 . 0 \ -N NI / H H ÀxolkloJdos! (y) 89 0. HN \N A 0\ / H H ÀxolkloJdos! (y) A L9 / - \ ) LEI OH ZEI LAI H LEI 6S ZZL886Z H H ÀxolkloJdos! (y) 89 -N( ) 1 0 H H ÀxolkloJdos! (y) L9 HN/ )--4 \ - 0\ -\ H H ÀxolkloJdos! (y) 99 / HN \ -\ . 0\ H H ÀxolkloJdos! (y) _ 99 0 d \ / / -N ) \ H H ÀxolkloJdos! (y) sqr i79 / 1 -N \ H H ÀxolkloJdos! (y) eg HO H H ÀxolkloJdos! (y) ---N 9L HNL____r / 1 -N \ H H ÀxolkloJdos! (y) 5L / -N ) e) -I LEI OH ZEI 1-1:1 H LEI Z9 ZZL886Z H ÀxolkloJdos! (y) ce\ 98 1 H H H ÀxolkloJdos! (y) 98 -d )--- \ 0 0. \ H H ÀxolkloJdos! (y) te -N/ 0. \ 0\ H H -1.1> ÀxolkloJdos! (y) ee O H H ÀxolkloJdos! (0) u \N 0, 0 -N/ \ / 1 H H ÀxolkloJdos! (y) 8 \ N/ \ O 0 / . LEI OH ZEI 1-1:1 H LEI £9 ZZL886Z H H ÀxopçcloJdos! (0) Z6 _N/ slee 0 \ H H / ÀxolkloJdos! (y) 6 HO-rN\ . 0 ) H H ÀxolkloJdos! (y) O- 06 -N/ - \ __N N \ 136 (D) isopropyle méthyle H % / N 137 (A) isopropyloxy CH3 H ( )N- F - 138 (A) H ,-Navec fusionné le phényle H \ - 0 / 0 139 (D) isopropyle H H % - F 140 (D) isopropyle cyclopropyle H % / N-/ H aMoJclopÀ3 (G) 917. * O . H H Àxoglaw ÀxolMoJdos! (y) N gti, 0 \ \ H H -.-!,- \- ÀxolMoJdos! (y) N tfr N-{ N\/ 0 \ \ H H N ÀxolM oJdos! (y) d Et r \N H N --7z--..../ 0 4. \ H oiÀ uaqd al 0 H (y) N 1,,i, 3OA auuopril / N 0 \ \ H N alMoJclos! (G) d I.17 I. \ - 0\ '1:1 Cd Z1:1 1-13 d Lb £L, ZZL886Z H oiÀuaqd al O / H (y) d 0 Z9 3OA auuopril N - \ H H .---.---"------------\ ÀxolMoJdos! (y) N 0 1,g I, N -.."-:--,/ H \ \ H H ÀxolMoJdos! (y) N 0 og / >-N ) \ H H ÀxolMoJdos! (y) 0 61 d - >-N1( ) 1 H H ÀxolMoJdos! (y) 0\ 817. . >-N1/ ) H H ? ÀxolMoJdos! (y) N o Lin N/ \N \ N '1:1 Cd Z1:1 l-1:1 d Lb -17L ZZL886Z H H N\ N N ÀXOIMOJCIOSI (y) N 89 { :'\s,. 0\ H e0 ri ri0S1 (`d) _N L9 EHO d \ 0 / -N \ \ N / 1 H H N.,............,N ÀXOIMOJCIOSI (y) 99 N H N.::::--...K 0. 0\ H EHO ÀXOIMOJCIOSI (V) N gg I, / \N 0 -N / \ \ H H /\N ÀXOIMOJCIOSI (y) ,,,,, 0\ . I H H ÀXOIMOJCIOSI (y) Eg / -N \N \ \ +N-0 / 1 '1:1 Cd Z1:1 1-13 d Lb SL ZZL886Z H H ÀxolMoJdos! (y) 0 slee O 1791 H H ÀxolMoJdos! (y) E9 / \N . -N 0\ \ / ÀxolMoJdos! oiÀuaqd al 0 H (y) N 0 Z9 3OA auuopril / \ N ÀxolMoJdos! oiÀuaqd al 0 H (y) O 9 3OA auuoisnl N---- H EHO ÀxolMoJdos! (y) N c) 09 / \N -N \ / 1 H H /-- ÀxolMoJdOS! (y) O 691 \ -N . N» \ / 1'13 Cd Z1:1 11:1 d Lb 9L, ZZL886Z R7 R R1 R2 R3 R'1 165 0- (A) isopropyloxy CH3 H N/ N \N_ 1 166 (A) isopropyloxy H H 0 / 1 N/ \ OH N 167 (A) isopropyloxy H H FN \N_ H \ - 0 168 (D) cyclobutyle H ô a> ( \N / -\ F 169 (A) isopropyloxy H H 0 \N- N/ \ / N 170 (A) isopropyloxy / H H CN c) N- H ÀxolMoJdos! b) N 0 9L I, / \N -N 1 \ \ \ / H alMoJclos! (G) 0 9L I. d d d 0/ . \ > 1 H oiÀuaqd al H (y) 1711- 3OA auuopni. 0 N N \ \ H EHO alMoJclos! (G) d 0 EL I, H alMoJclos! (G) d 0 ni, / O > 1 H ÀxolMoJdos! b) 0 I.L I- le / \N -N \ / 1-'13 EU Z1:1 I-1:1 1:1 Lb 8L ZZL886Z H oiÀuaqc101 oanu auuopril O / ÀxolMoJdos! (y) N 0 Z8 \ N--- / H alMoJclos! (G) O lel. 0/ \ > 1 H oiÀuagcl 01 oanu auuopril 0 / ÀxclÀdcmclos! (y) 08 N O H H ÀxolMoJdos! (y) N 0 6L1, \-N1/ \N \ \ / 1 \ H xxoixdoJdos! (y) O 8L N / H \ -N )-NI H ÀxolMoJdos! (d) N 0 LL / -N \ \ \ N \ / Lb ZZL886Z R7 R R1 R2 R3 R'1 183 (A) isopropyloxy ----- N H H \ / 0 N N- Tableau B - Composés de formule (I") N------S ...'--,...' / P (I") OH H N R R7 R7 R R1 R2 R3 Ra RI3 R'1 184 \ (A) isopropyloxy / H H H H o / \ ?I - \ . 185 \c) (A) isopropyloxy H H H H - N \N_ \ / 186 (A) isopropyloxy / H H H H 187 o N \N \ / N 0 (A) isopropyloxy H H H H / j-F N N/ \N- / \ H H H EHO ÀxolMoJdos! (y) _N E61. \N -N \ 0 \ / 1 H H H 01ÀdoJclos! (G) N Z6 0/ \ > 0\ .'\s,. /...', H H H EHO ÀxolMoJdos! (y) N 1.61. / \N -N\ / 1 H H H eHo ÀxolMoJdos! (y) _N 061. d \ / \N -N \ / / H H H eHo ÀxOIMoadOS! (y) 68 / \N 1 -N \ / \ / \ \ / H H H H Àx0IMOJCIOSI (y) _N 88 / \N -N \ \ / 1 =1 qd 1)a EU Z1:1 1. d 1:1 Lb Z8 ZZL886Z H H H 01ÀdoJclos! (G) 661. 0/ 0 > d d H H H EHO 01ÀdoJclos! (G) _N 961. \ 0 H H H EHO 01Àdcudos! (G) L61. - 0 d d H H H H 10 ÀxolMoJdos! (y) N 961. 0 \ \ H H H H ÀxolMoJdos! (y) 961. N N H H H EHO -N/ ÀxolMoJdos! (y) 1761. \N 0 \ / . 1'1:1 q1:1 1)1:1 eu Z1:1 1.13 1:1 Lb £8 ZZL886Z R7 R R1 R2 R3 Ra RI3 R'1 200 (D) isopropyle H H H / ( )0 \ 0 201 (D) isopropyle CH3 H H H \ 0 0 F 202 (A) isopropyloxy H H H H \ 0 \N- 0 F N/ \ / 203 F F (A) isopropyloxy H H H H F \N- 0 4, N/ \ 204 \ (A) isopropyloxy N I H H H H 07) N , 205 (A) isopropyloxy N I H H H H 0 \ N R7 R R1 R2 R3 Ra RI3 R'1 206 (A) isopropyloxy CH3 H H H 1 \N- N/ \ / N- 207 (A) isopropyloxy H H H H \o-) N N- \ / 208 (A) isopropyloxy CN H H H H 0 \ 209 (A) OCH3 H CH3 CH3 H 1 N N- \ / 210 (A) ocH3 H CH3 CH3 H o 1 N N- \ 48, \ / 211 (A) OCH3 H CH3 CH3 H / \ N % 7- 1 - F Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. EXEMPLES I - MATERIELS ET METHODES Les spectres de RMN 'H à 250, 400 et 500 MHz ont été effectués sur spectromètre BRUKER AVANCE 250, BRUKER AVANCE DRX-400 ou BRUKER AVANCE DPX-500 avec les déplacements chimiques (Ô en pm) dans le diméthylsulfoxide-d6 (DMSO-d6) référencé à 2,5 ppm à la température de 303K. Les spectres de masse (SM) ont été obtenus par les méthodes A à E. Méthode A Appareil WATERS UPLC-SQD ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : ACQUITY BEH C18 1,7 lm - 2,1 x 50 mm ; Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) ; Température de colonne : 50 °C ; Débit : 1 ml/min ; Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1,2 min : 100 % de B ; 1,85 min : 100 % de B ; 1,95: 5 % de B ; Temps de rétention = Tr (min). Méthode B Appareil WATERS UPLC-SQD ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : ACQUITY BEH C18 1,7 lm - 2,1 x 50 mm ; Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) ; Température de colonne : 50 °C ; Débit : 0,8 ml/min ; Gradient (2,5 min) : de 5 à 100 (3/0 de B en 1,8 min ; 2,4 min : 100 % de B ; 2,45 min : 100% à 5% de B en 0,05 min ; Temps de rétention = Tr (min). Méthode C Appareil WATERS UPLC-XEVO/QTof ; Ionisation : électrospray en mode positif ; Conditions chromatographiques : Colonne : ACQUITY UPLC BEH C8 1,7 lm - 2,1 x 100 mm ; Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) ; Température de colonne : 55 °C ; Débit : 0,55 ml/min ; Gradient (11 min): de 5 à 97 % de B en 8,3 min ; 8,6 min : 100 % de B ; 9 min : 5 % de B ; Temps de rétention = Tr (min). Méthode D Appareil WATERS ZQ ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : XBridge C18 2,5 pm - 3 x 50 mm ; Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) ; Température de colonne : 70°C ; Débit : 0,9 ml/min ; Gradient (7 min) : de 5 à 100 % de B en 5,3 min ; 5,5 io min : 100 % de B ; 6,3 min : 5 % de B ; Temps de rétention = Tr (min). Méthode E Appareil WATERS UPLC-TOF ; Ionisation : électrospray en mode positif ; Conditions chromatographiques : Colonne : ACQUITY UPLC BEH C8 1,7 pm - 2,1 x 50 mm ; 15 Solvants : A : H2O (0,05 % TFA) B : CH3CN (0,035 % TFA) ; Température de colonne : 40°C ; Débit : 1,0 ml/min ; Gradient (3 min): TO : 98% de A ;T1,6 min à T2,1min : 100%B ; T2,5 min à T3 min : 98%A. Le four à microondes utilisé est un appareil Biotage, InitiatorTM Eight , 400W max, 2450 20 MHz ou un appareil CEM discover, 300W max. Le H-cube utilisé est un appareil Thales-nanotechnology. 11 - PREPARATION DE COMPOSES DE FORMULE (II) et (XII) Exemple 1 : 2-(méthylsulfany1)-7-{[(trifluorométhyl)sulfonyl]oxy}thiéno[3,2-d] pyrimidine-6- carboxylate de méthyle S N ()H S N OMe 1 0 2 0 NS OMe NS S N 0 S N OSO2CF3 ONa 4 3 15 A une solution de 6,2 g d'acide 5-chloro-2-(méthylsulfanyl)pyrimidine-4-carboxylique 1 dans 100 ml de méthanol et 100 ml de dichlorométhane est ajouté goutte à goutte 16,0 g de chloro(triméthyl)silane. Le mélange est agité à l'ambiante pendant 20h, puis concentré sous vide. Le résidu est repris à l'eau et extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide pour obtenir 6,3 20 g de 5-chloro-2-(méthylsulfanyl)pyrimidine-4-carboxylate de méthyle 2 sous forme d'une huile brune. A un mélange de 6,0 g de 5-chloro-2-(méthylsulfanyl)pyrimidine-4-carboxylate de méthyle 2 et de 3,0 g de sulfanylacétate de méthyle dans 60 ml de DMF on ajoute lentement 1,2 g 25 d'hydrure de sodium (60% dans l'huile). Après 15 min à l'ambiante, le mélange est chauffé à 60°C pendant 3h, puis refroidi à l'ambiante pendant la nuit. La suspension résultante est filtrée et le solide lavé avec de l'acétate d'éthyle et séché sous vide pour obtenir 3,6 g de 6-(méthoxycarbonyI)-2-(méthylsulfanyl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-7-olate de sodium 3 sous forme de solide beige. 30 A une solution de 10,0 g de 6-(méthoxycarbonyI)-2-(méthylsulfanyl)thiéno[3,2-d]pyrimidin7-olate de sodium 3 dans 400 ml de pyridine anhydre est ajouté 30 g de N-phenylbistrifluoromethane-sulfonimide. Le mélange est agité à l'ambiante 48h, puis concentré sous pression réduite. Le brut réactionnel est solubilisé dans 400 ml de dichlorométhane puis la 35 phase organique est lavée trois fois avec 250 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est 10 purifié sur silice, élution avec 15-30% d'acétate d'éthyle dans l'heptane pour obtenir 11,6 g de 2-(méthylsulfanyl)-7-{[(trifluorométhyl) sulfonyl]oxy}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxylate de méthyle 4 sous forme d'une poudre blanchâtre. Rf = 0.39 (heptane/Acétate d'éthyle : 70/30). Exemple 2 : 2-(méthylsulfony1)-7-{[(trifluorométhyl)sulfonyl]oxy}thiéno[3,2-d] pyrimidine-6- carboxylate de méthyle N/-_,--S OMe N- ----S OMe S N 0 S N 0 OSO2CF3 (0)2 OSO2CF3 4 5 A une solution de 10,0 g de 2-(méthylsulfanyl)-7-{[(trifluorométhyl)sulfonyl]oxy} thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxylate de méthyle 4 (exemple 1) dans 140 ml de 15 dichlorométhane, refroidie dans un bain de glace, est ajouté lentement 14,3 g d'acide 3- chloro-perbenzoïque par fractions. Le mélange est agité pendant 6h à froid, puis laissé à l'ambiante pendant la nuit. Le mélange est alors dilué avec 400 ml de dichlorométhane et traité avec 300 ml de solution saturée de sodium thiosulfate. Après agitation et décantation, la phase aqueuse est extraite avec 2x100 ml de dichlorométhane. Les 20 phases organiques sont lavées avec 400 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec 100 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide pour obtenir 10,8 g de 2-(méthylsulfony1)-7-{[(trifluorométhyl)sulfonyl]oxy}thiéno[3,2- d]pyrimidine-6-carboxylate de méthyle 5 sous forme de poudre blanche. RMN 1H (DMS0- 25 d6) b 3,48 (s, 3H) ; 4,02 (s, 3H) ; 10,01 (s, 1H). Exemple 3 : 2-(méthylsulfonyI)-7-phénylthiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxylate de méthyle Un mélange de 253 mg de 2-(méthylsulfonyl)-7-{[(trifluorométhyl)sulfonyl]oxy} 30 thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxylate de méthyle 5 (exemple 2), 110 mg d'acide benzèneboronique, 392 mg de carbonate de césium et de 49 mg de dichloropalladium(I1)bis(diphénylphosphino)férocène dans 3,5 ml de toluène est chauffé à 90 °C pendant 30 min. Le mélange est refroidi et versé dans l'eau. La phase aqueuse est extraite par trois fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur 35 sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide. Le résidu est purifié sur 25 g 10 de silice, élution avec du dichlorométhane, pour obtenir 145 mg de 2-(méthylsulfonyI)-7- phénylthiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxylate de méthyle, sous forme de solide beige. Exemple 4 : 2-(méthylsulfanyI)-7-phénylthiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxylate de méthyle A un mélange de 2,5 g de 2-(méthylsulfanyl)-7-{[(trifluorométhyl)sulfonyl]oxy} thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxylate de méthyle 4 (exemple 1) et de 0,785 g d'acide phénylboronique est ajouté du dioxanne anhydre sous argon. Après ajout de 250 mg de dichloro palladium (dppf) et de 4,09 g de BTPP, le mélange est chauffé au reflux pendant 20 h, puis refroidi à l'ambiante. Le mélange est filtré sur gel de silice avec élution à l'acétate d'éthyle. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est trituré avec un mélange acétate d'éthyle/heptane pour obtenir 1,6 g de 2-(méthylsulfanyI)-7- phénylthiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxylate de méthyle sous forme de précipité blanchâtre. Exemple 5 : 712-(difluorométhoxy)phény1]-2-(méthylsulfanyl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6- carboxylate de méthyle N O S H 0 6 OH OF 30 Un mélange de 780 mg de 2-(difluorométhoxy)benzaldéhyde et de 300 mg d'acide 5- chloro-2-(méthylsulfanyl)pyrimidine-4-carboxylique 1 dans 15 ml d'anisole est chauffé au micro-ondes à 130°C pendant 45 min puis à nouveau 15 min et encore à 140°C pendant 15 min. On ajoute alors 160 mg d'acide 5-chloro-2-(méthylsulfanyl)pyrimidine-4- carboxylique 1 et l'on chauffe à nouveau à 130°C pendant 30 min. Le mélange est 35 concentré sous vide et purifié sur 40 g de silice, élution avec 0-10% d'acétate d'éthyle dans l'heptane pour obtenir 268 mg de [5-chloro-2-(méthylsulfanyl)pyrimidin-4-yl][2- (difluorométhoxy)phényl]méthanol 6 sous forme d'une huile incolore. A une solution de 75 mg de chlorure d'oxalyl dans 2 ml de dichlorométhane, refroidie à - 78°C on ajoute lentement sous argon une solution de 78 mg de DMSO dans 0,5 ml de dichlorométhane. Après 20 min à -78°C, on ajoute une solution de 308 mg de [5-chloro-2- (méthylsulfanyl)pyrimidin-4-yl][2-(difluorométhoxy)phényl] méthanol 6 dans 2 ml de dichlorométhane. Après 1h30 à -78°C, on ajoute lentement 182 mg de triéthylamine et on laisse le mélange revenir à l'ambiante pendant 30 min. Le io mélange est alors versé dans l'eau et extrait trois fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide pour obtenir 303 mg de [5-chloro-2-(méthylsulfanyl)pyrimidin-4-yl][2- (difluorométhoxy)phényl]méthanone 7 sous forme d'nue huile jaune pâle. 15 Un mélange de 303 mg de [5-chloro-2-(méthylsulfanyl)pyrimidin-4-yl][2- (difluorométhoxy)phényl]méthanone 7, de 107 mg de sulfanylacétate de méthyle, de 253 mg de carbonate de potassium et de 5 ml d'acétonitrile est chauffé dans un tube scellé au micro-ondes à 60°C pendant 4 h. Le mélange est dilué avec une solution aqueuse d'acide chlorihydrique 0,5 N et extrait par deux fois avec de l'acétate d'éthyle et une fois avec du 20 dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide pour obtenir 343 mg de 712-(difluorométhoxy)phény1]-2- (méthylsulfanyl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxylate de méthyle 8 sous forme de solide jaune pâle. 25 Exemple 6 : Oxydation du thiométhyle NS OMe N R7 (VII) 30 OMe 0 R7 Exemple 6.1 2-(méthylsulfonyI)-7-phénylthiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxylate de méthyle A une solution de 1,6 g de 2-(méthylsulfanyI)-7-phénylthiéno[3,2-d]pyrimidine-6- carboxylate de méthyle (exemple 4) dans 25 ml de dichlorométhane, refroidie dans un bain de glace, est ajouté lentement 2,3 g d'acide 3-chloroperoxybenzoïque (75%) par 35 fractions. Le mélange est agité pendant 2,5 h à froid, puis laissé à l'ambiante pendant la nuit. Le mélange est alors dilué avec 80 ml de dichlorométhane et traité avec 60 ml de solution saturée de sodium thiosulfate. Après agitation et décantation, la phase aqueuse est extraite avec 60 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont lavées avec 60 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec 60 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide pour obtenir le produit brut qui est purifié sur 200 g de silice, élution avec du dichlorométhane, pour obtenir 1,4 g de 2- (méthylsulfonyI)-7-phénylthiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxylate de méthyle sous forme de solide blanc. io Exemple 6.2 7-(1-méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-2-(méthylsulfinyhthiéno[3,2-d]pyrimidine-6- carboxylate de méthyle A un mélange de 25 équivalents de peroxyde d'hydrogène (30% dans de l'eau) et de 1,49 g de phénol, on ajoute 230 mg de 7-(1-méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-2- (méthylsulfanyhthiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxylate de méthyle, préparé par analogie à 15 la méthode décrite dans l'exemple 4. Le milieu réactionnel est agité 30 minutes à température ambiante puis chauffé 1 heure à 50°C. Le milieu réactionnel est dilué dans de l'acétate d'éthyle et lavée avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 puis avec une solution saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide pour obtenir le produit brut qui est purifié 20 sur silice, élution avec un gradient 0-10% de méthanol dans le dichlorométhane pour obtenir 170 mg de 7-(1-méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-2-(méthylsulfinyhthiéno[3,2-d] pyrimidine6-carboxylate de méthyle sous forme de solide beige. Exemple 6.3 7-(2-éthoxyphény1)-2-(méthylsulfonyhthiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxylate 25 de méthyle Un mélange de 330 mg de 7-(2-éthoxyphény1)-2-(méthylsulfanyhthiéno[3,2-d]pyrimidine6-carboxylate de méthyle, préparé par analogie à la méthode décrite dans l'exemple 4, et de 634 mg de perborate de sodium tétra-hydrate dans 15 ml d'acide acétique est chauffé à 70°C dans un tube scellé au micro-ondes pendant 1h30. Le mélange est dilué avec 5 30 volumes d'eau et le précipité résultant est filtré et lavé à l'eau. Le solide est repris avec du dichlorométhane et 100 ml d'une solution de sodium thiosulfate. Le pH est ajusté à pH 8-9 par ajout de carbonate de potassium solide et la phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide. Ce brut est purifié sur 40 g de silice, élution avec du 35 dichloromethane, pour obtenir 296 mg de 7-(2-éthoxyphény1)-2-(méthylsulfonyhthiéno[3,2- d]pyrimidine-6-carboxylate de méthyle sous forme de solide jaune. Exemple 6.4 7-(6-méthoxypyridin-2-yI)-2-(méthylsulfinyl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6- carboxylate de méthyle A une suspension de 55 mg de 7-(6-méthoxypyridin-2-yl)-2-(méthylsulfanyl) thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxylate de méthyle, préparé par analogie à la méthode décrite dans l'exemple 5, (à 50%) dans 2 ml d'eau, on ajoute 24 mg de bromure de sodium, 18 mg de bromate de sodium sous agitation, suivi de 6,5 pl d'acide sulfurique concentré lentement. La suspension jaune se colore rapidement en orange. Après 2h30 minutes d'agitation à l'ambiante, la suspension jaune est filtrée sur verre frité numéro 4. io Le solide jaune est séché sous vide pour obtenir 28 mg de 7-(6-méthoxypyridin-2-yI)-2- (méthylsulfinyl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxylate de méthyle. Exemple 7 : 7-(4-fluorophényI)-2-(méthylsulfonyl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide 15 Un mélange de 200 mg de 2-(méthylsulfanyl)-7-{[(trifluorométhyl)sulfonyl]oxy} thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxylate de méthyle 4 (exemple 1), de 216 mg d'acide 4- fluorophénylboronique, 19 mg de dichloro palladium (dppf) et de 322 mg de BTPP dans 2,5 ml de dioxanne sous argon est chauffé à 120°C dans un tube scellé au micro-ondes pendant 1 h. Le milieu est reprit avec du dichlorométhane et filtré. La phase organique est 20 lavée par 3 fois avec de l'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide pour donner un solide jaune. Le brut est purifié sur 80 g de silice, élution avec 0-20% de méthanol dans le dichlorométhane pour obtenir 135 mg de 7-(4- fluorophény1)-2-(méthylsulfanyl) thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxylate de méthyle sous forme de solide jaune. 25 Une solution de 200 mg de7-(4-fluorophényI)-2-(méthylsulfanyl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6- carboxylate de méthyle dans 75 ml de méthanol ammoniacal 7N est agitée à l'ambiante pendant 64h. Le mélange est concentré sous vide pour donner 135 mg de 7-(4- fluorophény1)-2-(méthylsulfanyl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide sous forme de 30 solide jaune. Un mélange de 135 mg de 7-(4-fluorophényI)-2-(méthylsulfanyl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide et de 293 mg de perborate de sodium tétra-hydrate dans 5 ml d'acide acétique est chauffé à 70°C dans un tube scellé au micro-ondes pendant 1h30. Le mélange est repris avec du dichlorométhane et 100 ml d'une solution de sodium 35 thiosulfate. Le pH est ajusté à pH 8-9 par ajout de carbonate de potassium solide et la phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide pour obtenir un solide beige. Ce brut est purifié sur 40 g de silice, élution avec du dichlorométhane, pour obtenir 90 mg de7-(4-fluorophény1)-2-(méthylsulfonyhthiéno[3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide sous forme de solide blanc. Les composés (II) et (XII) obtenus suivant les exemples 3 à 7 sont décrits dans le tableau 1 ci-après. Tableau 1 Composés Nom Préparé RMN SM : Il / XII selon conditions/ l'exemple N° MH+/ Tr Il-1 2-(méthylsulfonyI)-7- 4/6.1 3,45 (s, 3 H) ; 3,89 (s, 3 H) ; 7,54 A phénylthiéno[3,2-d]pyrimidine- à 7,67 (m, 5 H) ; 10,00 (s, 1 H) 349 6-carboxylate de méthyle 0,82 Il-2 7-(2-chlorophényI)-2- 4/6.1 3,37 (s, 3 H) ; 3,81 (s, 3 H) ; 7,46 A (méthylsulfonyl)thiéno[3,2- à 7,59 (m, 3 H) ; 7,64 (d large, J = 383 d]pyrimidine-6-carboxylate de 8,0 Hz, 1 H) ; 9,98 (s, 1 H) 0,87 méthyle Il-3 7-(3-chlorophényI)-2- 3 3,40 (s, 3 H) ; 3,85 (s, 3 H) ; 7,52 A (méthylsulfonyl)thiéno[3,2- à 7,60 (m, 3 H) ; 7,70 (s large, 1 383 d]pyrimidine-6-carboxylate de H) ; 9,97 (s, 1 H) 0,93 méthyle Il-4 7-(4-chlorophényI)-2- 4/6.3 3,40 (s, 3 H) ; 3,85 (s, 3 H) ; 7,57 B (méthylsulfonyl)thiéno[3,2- (d, J = 8 Hz, 2 H) ; 7,63 (d, J = 8 383 d]pyrimidine-6-carboxylate de Hz, 2 H) ; 9,97 (s, 1 H) 1,22 méthyle Il-5 7-(2-méthoxyphényI)-2- 3 3,37 (s, 3 H) ; 3,68 (s, 3 H) ; 3,80 (s, 3 H) ; 7,10 (t large, J = 7,6 Hz, 1 H) ; 7,17 (dd, J = 2,0 et 7,6 Hz, 1 H) ; 7,44 (dd, J = 2,0 et 7,6 Hz, 1 H) ; 7,48 (m, 1 H) ;9,92 (s, 1 H) A (méthylsulfonyl)thiéno[3,2- 379 d]pyrimidine-6-carboxylate de 0,81 méthyle Il-6 7-(3-méthoxyphényl)-2- 4/6.1 3,40 (s, 3 H); 3,80 (s, 3 H); 3,84 A (méthylsulfonyl)thiéno[3,2- (s, 3 H); 7,07 (ddd, J = 1,0 et 2,7 379 d]pyrimidine-6-carboxylate de et 8,3 Hz, 1 H); 7,13 (dt, J = 1,3 et 0,83 méthyle 7,6 Hz, 1 H); 7,18 (dd, J = 1,7 et 2,4 Hz, 1 H); 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1 H); 9,94 (s, 1 H) XII-7 7-(4-méthoxyphényl)-2- 7 3,42 (s, 3 H) ; 3,84 (s, 3 H) ; 7,11 (d large, J = 8,8 Hz, 2 H) ; 7,60 (d A (méthylsulfonyl)thiéno[3,2- large, J = 8,8 Hz, 2 H) ; 7,69 (s [M-H]- 362 d]pyrimidine-6-carboxamide large, 1 H) ; 8,05 (s large, 1 H) ; 0,57 9,86 (s, 1 H) Il-8 7-(2,5-diméthoxyphényI)-2- 3 3,39 (s, 3 H) ; 3,62 (s, 3 H) ; 3,75 A (méthylsulfonyl)thiéno[3,2- (s, 3 H) ; 3,81 (s, 3 H) ; 7,00 à 409 d]pyrimidine-6-carboxylate de 7,11 (m, 3 H) ; 9,91 (s, 1 H) 0,82 méthyle Il-9 7-(3-fluoro-2-méthoxyphényl)- 3 3,39 (s, 3 H) ; 3,67 (d, J = 2,2 Hz, A 2-(méthylsulfonyl)thiéno[3,2- 3 H) ; 3,82 (s, 3 H) ; 7,17 à 7,27 397 d]pyrimidine-6-carboxylate de (m, 2 H) ; 7,39 à 7,48 (m, 1 H) ; 0,86 méthyle 9,96 (s, 1 H) Il-10 7-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)- 3 3,38 (s, 3 H); 3, 7 (s, 3 H); 3,8 (s, A 2-(méthylsulfonyl)thiéno[3,2- 3 H); 6,9 (m, 1 H), 7,1 (dd, J = 11,6 et 2,3 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 397 d]pyrimidine-6-carboxylate de 8,2 et 6,6 Hz, 1 H), 9,9 (s, 1 H) 1,13 méthyle Il-11 7-(5-fluoro-2-méthoxyphényl)- 3 3,38 (s, 3 H) ; 3,67 (s, 3 H) ; 3,82 A 2-(méthylsulfonyl)thiéno[3,2- (s, 3 H) ; 7,19 (m, 1 H) ; 7,28 à 397 d]pyrimidine-6-carboxylate de 7,37 (m, 2 H) ; 9,93 (s, 1 H) 0,84 Composés Nom Préparé RMN SM Il / XII selon conditions/ l'exemple N° MH+/ Tr méthyle XII-12 7-(4-fluoro-3-méthoxyphényI)- 7 3,43 (s, 3 H) ; 3,87 (s, 3 H) ; 7,21 (ddd, J = 2,1 et 4,4 et 8,4 Hz, 1 H) A 2-(méthylsulfonyl)thiéno[3,2- 8,4 et 11 1 H) Hz [M-H]- 380 d]pyrimidine-6-carboxamide 7,39 (dd, , 11,5 Hz, 0,60 ; 7, J = 8 J = 2 1 H) ;4 Hz ; 7 2,1 et 8 7,52 (dd ,, ,,, 7,83 (s large, 1 H) ; 8,10 (s large, 1 H) ; 9,88 (s, 1 H) Il-13 7-(2-fluoro-5-méthoxyphényl)- 4/6.3 3,40 (s, 3 H) ; 3,78 (s, 3 H) ; 3,86 (s, 3 H) ; 7,11 (m, 1 H) ; 7,19 (dd, J = 3,2 et 5,9 Hz, 1 H) ; 7,30 (t, J = 9,3 Hz, 1 H) ; 9,97 (s, 1 H) A 2-(méthylsulfonyl)thiéno[3,2- 397 d]pyrimidine-6-carboxylate de 0,85 méthyle Il-14 7-(2-fluoro-3-méthoxyphényI)- 3 3,38 (s, 3 H) ; 3,85 (s, 3 H) ; 3,91 A 2-(méthylsulfonyl)thiéno[3,2- (s, 3 H) ; 7,10 (m, 1 H) ; 7,21 à 397 d]pyrimidine-6-carboxylate de 7,40 (m, 2 H) ; 9,97 (s, 1 H) 0,82 méthyle Il-15 7-(2-éthoxyphényl)-2- . 1,08 (t, J= 6,8 Hz, 3 H) ; 3,38 (s, 3 H) ; 3,80 (s, 3 H) ; 3,98 (q, J = 6,8 Hz, 2 H) ; 7,09 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,42 à 7,50 (m, 2 H) ; 9,92 (s, 1 A (méthylsulfonyl)thiéno[3,2- 4/63 H) 393 d]pyrimidine-6-carboxylate de 0,90 méthyle Il-16 7-(2-fluorophényI)-2- 3 3,38 (s, 3 H) ; 3,85 (s, 3 H) ; 7,34 A (méthylsulfonyl)thiéno[3,2- à 7,41 (m, 2 H) ; 7,53 à 7,64 (m, 2 367 d]pyrimidine-6-carboxylate de H) ; 9,97 (s, 1 H) 0,83 méthyle XII-17 7-(4-fluorophényl)-2- 7 3,42 (s, 3 H) ; 7,39 (t large, J = 8,3 Hz, 2 H) ; 7,70 (dd large, J = 5,5 et 8,3 Hz, 2 H) ; 7,87 (s large, 1 H) ; 8,07 (s large, 1 H) ; 9,88 (s, A (méthylsulfonyl)thiéno[3,2- 1 H) 352 d]pyrimidine-6-carboxamide 0,57 Il-18 7[2-(difluorométhoxy)phény1]- 5/6.4 3,17 (s, 3 H), 3,8 (m, 1 H), 3,81 A 2-(méthylsulfinyl)thiéno[3,2- (s, 3 H), 7,35 (m, 2 H), 7,6 (m, 2 399 d]pyrimidine-6-carboxylate de H), 9,9 (s, 1 H) 0,78 méthyle Il-19 2-(méthylsulfony1)-742- . 3,37 (s, 3 H) ; 3,82 (s, 3 H) ; 7,51 A (trifluorométhoxy)phényl]thiéno 4/63 à 7,72 (m, 4 H) ; 9,99 (s, 1 H) 433 [3,2-d]pyrimidine-6-carboxylate 0,95 de méthyle Il-20 2-(méthylsulfony1)-743- 4/6.3 3,39 (s, 3 H) ; 3,84 (s, 3 H) ; 7,52 A (trifluorométhoxy)phényl]thiéno (m, 1 H) ; 7,62 à 7,69 (m, 3 H) ; 433 [3,2-d]pyrimidine-6-carboxylate 9,96 (s, 1 H) 0,99 de méthyle Il-21 7-(2-méthylphényI)-2- 3 2,02 (s, 3 H) ; 3,34 (s, 3 H) ; 3,80 A (méthylsulfonyl)thiéno[3,2- (s, 3 H) ; 7,20 à 7,42 (m, 4 H) ; 363 d]pyrimidine-6-carboxylate de 9,95 (s, 1 H) 0,87 méthyle Il-22 7-(2-cyanophényl)-2- 3 3,37 (s, 3 H) ; 3,85 (s, 3 H) ; 7,74 374 (méthylsulfonyl)thiéno[3,2- ( m, 2 H) ; 7,89 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 0,73 d]pyrimidine-6-carboxylate de ; 8,04 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) ; 10,01 méthyle (s, 1 H) Il-23 7-(3-cyanophényI)-2- 4/6.3 3,40 (s, 3 H) ; 3,86 (s, 3 H) ; 7,75 A (méthylsulfonyl)thiéno[3,2- (t, J = 7,8 Hz, 1 H) ; 7,95 (td, J = 374 d]pyrimidine-6-carboxylate de 1,5 et 7,8 Hz, 1 H) ; 7,99 (td, J = 0,77 méthyle 1,5 et 7,8 Hz, 1 H) ; 8,13 (t, J = 1,5 Hz, 1 H) ; 9,97 (s, 1 H) Il-24 7-[2-(méthylsulfinyl)phényl]-2 3 A (méthylsulfonyl)thiéno[3,2- 411 d]pyrimidine-6-carboxylate de 0,57 et 0,59 méthyle Il-25 7-[3-(méthylsulfinyl)phényl]-2- 3 A (méthylsulfonyl)thiéno[3,2- 411 d]pyrimidine-6-carboxylate de 0,88 Composés Nom Préparé RMN SM Il / XII selon conditions/ l'exemple N° MH+/ Tr méthyle 11-26 7-[2-fluoro-5- 3 3,39 (s, 3 H) ; 3,85 (s, 3 H) ; 4,56 A (hydroxyméthyl)phényI]-2- (d, J = 5,7 Hz, 2 H) ; 5,30 (t, J = 397 (méthylsulfonyl)thiéno[3,2- 5,7 Hz, 1 H) ; 7,32 (m, 1 H) ; 7,47 0,68 d]pyrimidine-6-carboxylate de à 7,57 (m, 2 H) ; 9,97 (s, 1 H) méthyle 11-27 2-(méthylsulfonyl)-7-(thiophén- 3 3,45 (s, 3 H) ; 3,89 (s, 3 H) ; 7,52 (dd, J = 1,3 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,66 (dd, J = 3,1 et 5,0 Hz, 1 H) ; 8,08 (dd, J = 1,3 et 3,1 Hz, 1 H) ; 9,93 C 3-yl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6- (s, 1 H) 355 carboxylate de méthyle 4,35 11-28 2-(méthylsulfonyl)-7-(thiophén- 4/6.3 B 2-yl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6- 355 carboxylate de méthyle 1,33 11-29 7-(1-méthy1-1H-pyrazol-5-y1)-2- 4/6.1 0,55 A (méthylsulfonyl)thiéno[3,2- 353 d]pyrimidine-6-carboxylate de méthyle 11-30 2-(méthylsulfonyI)-7-(1- 5/6.1 D oxidopyridin-2-yl)thiéno[3,2- 365 d]pyrimidine-6-carboxylate de 2,45 méthyle Il-31 7-(2-méthoxypyridin-3-yI)-2- 3 3,38 (s, 3 H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 3,83 (s, 3 H) ; 7,19 (dd, J = 5,1 et 7,3 Hz, 1 H) ; 7,90 (dd, J = 2,0 et 7,3 Hz, 1 H) ; 8,32 (dd, J = 2,0 et 5,1 A (méthylsulfonyl)thiéno[3,2- Hz, 1 H) ; 9,95 (s, 1 H) 380 d]pyrimidine-6-carboxylate de 0,71 méthyle 11-32 7-(1-{[(2-méthylpropan-2- 3 D yl)oxy]carbony11-1H-pyrrol-2- 438 yI)-2- 4,01 (méthylsulfonyl)thiéno[3,2- d]pyrimidine-6-carboxylate de méthyle 11-33 7-(5-fluoro-2-méthoxypyridi n-4- 3 2,90 (s, 3 H) ; 3,88 (s, 3 H) ; 3,92 (s, 3 H) ; 7,10 (d, J = 4,8 Hz, 1 H) ; 8,31 (s large, 1 H) ; 9,91 (s, 1 H) A y1)-2- (méthylsulfonyl)thiéno[3,2- d]pyrimidine-6-carboxylate de méthyle 382 0,69 11-34 7-(1-méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-2- 4/6.2 3,51 (s, 3 H) ; 3,95 (s, 3 H) ; 3,99 A (méthylsulfonyl)thiéno[3,2- (s, 3 H) ; 8,21 (s, 1 H) ; 8,49 (s, 1 353 d]pyrimidine-6-carboxylate de H) ; 9,90 (s, 1 H) 0,60 méthyle 11-35 2-(méthylsulfonyl)-7-(1 H- 4/6.2 3,50 (s, 3 H) ; 3,95 (s, 3 H) ; 6,75 A pyrazol-4-yl)thiéno[3,2- (m étalé, 1 H) ; 8,30 (m étalé, 1 H) 339 d]pyrimidine-6-carboxylate de ; 9,90 (s, 1 H) ; 13,20 (m étalé, 1 0,54 méthyle H) 11-36 7-(5-fluoro-2-méthoxypyridin-3- 3 3,40 (s, 3 H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 3,86 A yI)-2- 3 H) ; 7, (dd, 3,0 , 398 (méthylsulfonyl)thiéno[3,2- (s, 7,97 (dd J = 3 8,5 et 8 0,80 d]pyrimidine-6-carboxylate de Hz J = 3 1 Hz méthyle 1 H) Hz, ; 8,, 3,0 8,32 (d H) ; 9,97 (s, 1 H) 11-37 7-(6-méthoxypyridin-2-yl)-2- 5/6.4 2,95 (s, 3 H) ; 3,81 (s, 3 H) ; 3,88 (s, 3 H) ; 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,91 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 9,89 (s, 1 H) A (méthylsulfinyl)thiéno[3,2- 364 d]pyrimidine-6-carboxylate de 0,66 méthyle 11-38 7-(1-méthy1-1H-pyrrol-2-y1)-2- 3 3,41 (s, 3 H) ; 3,48 (s, 3 H) ; 3,88 (s, 3 H) ; 6,19 (dd, J = 2,8 et 3,8 Hz, 1 H) ; 6,32 (dd, J = 2,0 et 3,8 Hz, 1 H) ; 7,01 (dd, J = 2,0 et 2,8 A (méthylsulfonyl)thiéno[3,2- Hz, 1 H) ; 9,92 (s, 1 H) 352 d]pyrimidine-6-carboxylate de 0,74 méthyle 11-39 7-(2-méthylpyridin-3-yl)-2- 3 2,21 (s, 3 H) ; 3,35 (s, 3 H) ; 3,81 (s, 3 H) ; 7,36 (dd, J = 5,1 et 7,3 A (méthylsulfonyl)thiéno[3,2- 364 Composés Nom Préparé RMN SM Il / XII selon conditions/ l'exemple N° MH+/ Tr d]pyrimidine-6-carboxylate de Hz, 1 H) ; 7,70 (dd, J = 2,0 et 7,3 0,33 méthyle Hz, 1 H) ; 8,58 (dd, J = 2,0 et 5,1 Hz, 1 H) ; 9,98 (s, 1 H) 11-40 7-(furan-2-yI)-2- 4/6.1 3,51 (s, 3 H) ; 3,97 (s, 3 H) ; 6,78 (dd, J = 1,5 et 3,0 Hz, 1 H) ; 7,41 A (méthylsulfonyl)thiéno[3,2- (dd, ,,, 1 H) ; 7, 339 d]pyrimidine-6-carboxylate de J = 0,8 et 3,0 Hz, 7,97 0,74 méthyle (dd, J = 0,8 et 1,5 Hz, 1 H) ; 9,93 (s, 1 H) II-41 7-{5[({[(2-méthylpropan-2- 4/6.1 1,40 (s, 9 H) ; 3,51 (s, 3 H) ; 3,98 (s, 3 H) ; 4,22 (d large, J = 5,5 Hz, A yl)oxy]carbonyl}amino)méthyl]f 2 H) ; 6,48 (d, J = 3,5 Hz, 1 H) ; 7,38 (d, J = 3,5 Hz, 1 H) ; 9,91 (s, 1 H) ; 13,30 (m étalé, 1 H) 468 uran-2-y11-2- 0,92 (méthylsulfonyl)thiéno[3,2- d]pyrimidine-6-carboxylate de méthyle 11-42 7-(2-méthylfuran-3-yI)-2- 4/6.2 3,39 D (méthylsulfinyl)thiéno[3,2- 337 d]pyrimidine-6-carboxylate de méthyle 11-43 7-(1-[[(2-méthylpropan-2- 3 1,60 (s, 9 H) ; 3,50 (s, 3 H) ; 3,93 (s, 3 H) ; 6,89 (dd, J = 2,0 et 3,8 Hz, 1 H) ; 7,39 (dd, J = 2,8 et 3,8 Hz, 1 H) ; 8,15 (dd, J = 2,0 et 2,8 A yl)oxy]carbony11-1H-pyrrol-3- Hz, 1 H) ; 9,91 (s, 1 H) 438 yI)-2- 1,03 (méthylsulfonyl)thiéno[3,2- d]pyrimidine-6-carboxylate de méthyle 11-44 7-(2-éthoxypyridin-3-yl)-2- 3 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) ; 3,40 (s, A (méthylsulfonyl)thiéno[3,2- 3 H) ; 3,83 (s, 3 H) ; 4,29 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) ; 7,19 (dd, J = 5,1 et 7,3 Hz, 1 H) ; 7,91 (dd, J = 2,0 et 7,3 Hz, 1 H) ; 8,30 (dd, J = 2,0 et 394 d]pyrimidine-6-carboxylate de 5,1 Hz, 1 H) ; 9,96 (s, 1 H) 0,79 méthyle 11-45 7-(2-méthoxy-5-méthylpyridin- 3 2,30 (s, 3 H) ; 3,40 (s, 3 H) ; 3,75 A (méthylsulfonyl)thiéno[3,2- d]pyrimidine-6-carboxylate de méthyle 3 H) ; 3 3 H) ; 7 J (d 394 3,83 (s 0,78 (s, ,, 7,74 (s = 3 1 H) ; 8 3,0 Hz 8,11 (d 3,0 J = 3 ,, ,, , Hz, 1 H) ; 9,94 (s, 1 H) 11-46 7-(1-méthy1-1H-pyrazol-3-y1)-2- 4/6.1 3,47 (s, 3 H) ; 3,88 (s, 3 H) ; 3,92 A (méthylsulfonyl)thiéno[3,2- (s, 3 H) ; 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 353 d]pyrimidine-6-carboxylate de ; 7,87 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 9,91 0,56 méthyle (s, 1 H) 11-47 7-(2-méthoxy-6-méthylpyridin- 3 2,50 (s partiellement masqué, 3 A 3-yl)-2- H) ; 3,39 (s, 3 H) ; 3,77 (s, 3 H) ; 394 (méthylsulfonyl)thiéno[3,2- 3,83 (s, 3 H) ; 7,05 (d, J = 7,3 Hz, 0,84 d]pyrimidine-6-carboxylate de 1 H) ; 7,79 (d, J = 7,3 Hz, 1 H) ; méthyle 9,92 (s, 1 H) 11-48 7-(3-méthoxypyridin-2-yI)-2- 5/6.4 2,86 (s, 3 H) ; 3,75 (s, 3 H) ; 3,78 A (méthylsulfinyl)thiéno[3,2- (s, 3 H) ; 7,57 (dd, J = 8,0 et 5,0 364 d]pyrimidine-6-carboxylate de Hz, 1 H) ; 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 0,69 méthyle ; 8,32 (t, J = 5,0 Hz, 1 H) ; 9,89 (s, 1 H) 11-49 7-(6-méthylpyridin-3-yl)-2- 3 2,58 (s, 3 H) ; 3,4 (s, 3 H) ; 3,85 D (méthylsulfinyl)thiéno[3,2- (s, 3 H) ; 7,42 (d, J = 7 Hz, 1 H) ; 364 d]pyrimidine-6-carboxylate de 7,93 (dd, J = 7 et 1 Hz, 1 H) ; 8,65 2,33 méthyle (d, J = 1 Hz, 1 H) ; 9,95 (s, 1 H) 11-50 2-(méthylsulfonyl)-7-(pyridin-2- 5/6.1 A yl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6- 350 carboxylate de méthyle 0,78 III - PREPARATION DES COMPOSES DE FORMULE (Illa) (exemple 8) Méthode 1 4-(1-méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)aniline Un mélange de 10,0 g de 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzène, de 44,4 g de carbonate de césium et de 100 ml d'isopropanol est chauffé à 85°C (bain) pendant 1h30, puis laissé refroidir à l'ambiante. Le mélange est concentré sous vide et le résidu repris avec 400 ml d'eau et 300 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite avec 100 ml d'acétate d'éthyle et les phases organiques combinées sont lavées deux fois avec 200 ml d'eau. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous vide io pour obtenir 11,59 g de 4-bromo-1-nitro-2-(propan-2-yloxy)benzène brut sous forme d'une huile jaune qui cristallise. CCM : Rf = 0,52 (dichlorométhane/Heptane (1/1). Un mélange de 10,0 g de 4-bromo-1-nitro-2-(propan-2-yloxy)benzène, de 5,78 g d'acide 4-pyridyl-boronique, de 12,2 g de carbonate de sodium, et de 1,0 g de bis(triphénylphosphine)dichloropalladium, dans 200 ml de dioxanne et 35 ml d'eau est 15 chauffé à 110°C (bain) pendant 9h. Le mélange est dilué avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase aqueuse est extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle puis par du dichlorométhane. Les phases organiques combinées sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous vide. Le résidu est purifié sur 330 g de silice, élution avec acétate d'éthyle/heptane (1/1 à 4/1) pour obtenir 7,35 g de 4-[4-nitro-3-(propan-2- 20 yloxy)phényl]pyridine sous forme de solide jaune pâle. Un mélange de 7,35 g de 4-[4-nitro-3-(propan-2-yloxy)phényl]pyridine et de 16,1 g d'iodure de méthyle dans 150 ml d'acétonitrile est chauffé à 50°C (bain) pendant 1h. On ajoute 2,5 ml d'iodure de méthyle et l'on poursuit le chauffage pendant 1h50. Le mélange est alors concentré sous vide pour obtenir 11,1 g de iodure de 1-méthy1-414-nitro-3- 25 (propan-2-yloxy)phényl]pyridiniu m. Une solution de 10 g d'iodure de 1-méthyl-4-[4-nitro-3-(propan-2-yloxy)phényl]pyridinium dans 280 ml de méthanol est hydrogénée en autoclave sur 2,9 g d'oxyde de platine hydrate, à une pression de 15 bars d'hydrogène et à température ambiante pendant 4 h. Le catalyseur est retiré par filtration sur Clarcel et le mélange est concentré sous vide. Le 30 résidu est repris dans 200 ml d'acétate d'éthyle et lavé avec 200 ml de soude 1M puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide pour obtenir 6,0 g de 4-(1-méthylpipéridin4-yl)-2-(propan-2-yloxy)aniline. 35 Méthode 2 : 414-amino-3-(propan-2-yloxy)phény1]-2-éthylpipéridine-1-carboxylate de 2- méthylpropan-2-yle On introduit 0,89 ml de diisopropylamine dans 5 mL de THF. Après refroidissement à 78°C, on ajoute 2,45 mL de n-BuLi 2.5 M dans de l'hexane et on agite 15 minutes à 78°C. On additionne goutte à goutte une solution de 1 g de 1-boc-2-éthyl-pipéridin-4-one en solution dans 10 ml de THF. Le milieu réactionnel est agité 15 minutes à -78°C puis on additionne le N-phénylbis(trifluorométhanesulfonimide) en solution dans 15 ml de THF. Le milieu réactionnel est ramené à température ambiant et agité 16 heures à cette température. Le mélange est versé dans 15 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis extrait à l'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré sous pression réduite. On purifie par flash-chromatographie sur gel de io silice (40-63 lm), en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol (98/2). On obtient 870 mg de 6-éthy1-4-{[(trifluorométhyl)sulfonyl]oxy}-3,6-dihydropyridine-1(2H) -carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle sous forme d'une huile jaune pâle. Un mélange de 5 g de 4-bromo-1-nitro-2-(propan-2-yloxy)benzène, 5,65 g d'acétate de potassium, 5,85 g de bis(pinacolato)diborane et de 704 mg de [1,1'- 15 (bis(diphénylphosphino)ferrocene)dichloropalladium(II) dans 115 ml de dioxanne est chauffé 4h30 à 90°C. Le milieu réactionnel est versé dans 250 ml d'eau puis extrait avec 2 fois 50 ml d'eau. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. On purifie par flash-chromatographie sur gel de silice (40-63 lm), en éluant par un mélange dichlorométhane/heptane (80/20). On obtient 2,5 g 20 de 4,4,5,5-tétraméthy1-214-nitro-3-(propan-2-yloxy)phény1]-1,3, 2-dioxaborolane sous forme d'une huile jaune. On introduit 450 mg de 6-éthy1-4-{[(trifluorométhyl)sulfonyl]oxy}-3,6-dihydropyridine-1(2H)- carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle dans 27 mL de 1-4-dioxanne. Après un barbotage de 10 min d'argon dans le milieu réactionnel, on ajoute 843 mg de 4,4,5,5-tétraméthy1-2- 25 [4-nitro-3-(propan-2-yloxy)phényI]-1,3,2-dioxaborolane, 100mg de chlorure de lithium, 1,46 ml d'une solution 2N de carbonate de sodium et 203 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0). Le mélange réactionnel est chauffé à 80°C pendant 2 h. Après refroidissement, le mélange est coulé dans de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de 30 magnésium, filtré et concentré sous pression réduite. On purifie par flash- chromatographie sur gel de silice (40-63 lm), en éluant par un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (90/10), on obtient 470 mg de 6-éthy1-414-nitro-3-(propan-2- yloxy)phény1]-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle sous forme d'une huile jaune. 35 Dans un tube micro-ondes, on introduit 470 mg de 6-éthy1-414-nitro-3-(propan-2- yloxy)phény1]-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle dans 20 ml 0 de méthanol. On additionne 456 mg de formiate d'ammonium et 385 mg de Pd/C (10%). Le milieu réactionnel est chauffé 5 minutes à 80°C au micro-ondes. Le mélange est filtré sur Clarcel, le Clarcel rincé avec du méthanol. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris avec 30 ml d'acétate d'éthyle et 3 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite pour obtenir 370 mg de 414-amino-3-(propan-2-yloxy)phény1]-2-éthylpipéridine-1- carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle sous forme d'une huile incolore. Méthode 3 : 4-(5-méthoxy-1-méthy1-1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-y1)-2-(propan-2- yloxy)aniline Un mélange de 2,5 g de 4-bromo-1-nitro-2-(propan-2-yloxy)benzène, de 2,58 g de 3- méthoxy-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-Apyridine, de 9,4 g de carbonate de césium, et 703 mg de [1,1'-bis(diphénylphosphino) ferrocene]dichloropalladium(11), dans 27 ml de dioxanne et 8,8 ml d'eau est chauffé à 20 minutes à 130°C au micro-ondes. Le mélange est dilué avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (2x) puis par du dichlorométhane (2x10 ml). Les phases organiques combinées sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous vide. Le résidu est purifié sur 100 g de silice, élution avec heptane/acétate d'éthyle (50/50 à 0/100) pour obtenir 2,63 g de 3-méthoxy-4-[4- nitro-3-(propan-2-yloxy)phényl]pyridine sous forme d'un solide marron. Un mélange de 3,41 g de 3-méthoxy-4-[4-nitro-3-(propan-2-yloxy)phényl] pyridine et de 1,33 ml d'iodure de méthyle dans 55 ml d'acétone est chauffé à 50°C (bain) pendant 3h30. On ajoute 147 pl d'iodure de méthyle et l'on poursuit le chauffage pendant 50 minutes à 50°C. Le mélange est alors concentré sous vide pour obtenir 5,13 g de iodure de 3-méthoxy-1-méthy1-414-nitro-3-(propan-2-yloxy)phényl]pyridinium sous forme d'un solide jaune. A une suspension de 5.09 g de iodure de 3-méthoxy-1-méthy1-414-nitro-3-(propan-2- yloxy)phényl]pyridinium dans 90 ml d'éthanol ramenée à 5°C, on additionne 672 mg de NaBH4 par portion. Le milieu réactionnel est agité 30 minutes à température ambiante. 50 ml d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyle sont additionnés. Les deux phases sont séparées, la phase aqueuse est lavée avec 2 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. On purifie par flash-chromatographie sur gel de silice (40-63 pm), en éluant par un mélange de dichlorométhane et d'acétone (95/5 à 80/20), on obtient 2,78 g de 5-méthoxy-1-méthy1-4- [4-nitro-3-(propan-2-yloxy)phény1]-1,2,3,6-tétrahydropyridine sous forme d'une huile brune. 1 A une solution de 500 mg de 5-méthoxy-1-méthy1-414-nitro-3-(propan-2-yloxy)phény1]- 1,2,3,6-tétrahydropyridine dans 8 ml d'acide acétique, on additionne 747 mg de zinc. Le milieu réactionnel est agité 1 heure à température ambiante puis filtré sur Clarcel. Le Clarcel est rincé avec 8 ml d'acide acétique puis 10 ml d'éthanol puis de l'acétate d'éthyle. Le filtrat est évaporé sous pression réduite puis le résidu est repris dans 10 ml d'Acétate d'éthyle, 5 ml d'eau et 10 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. 20 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés et les deux phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (2x10 ml). Les phases organiques combinées sont lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, io séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous vide. Le résidu est purifié sur 25 g de silice, élution avec dichlorométhane/Acétone (100/0 à 95/5) pour obtenir 140 mg de 4-(5-méthoxy-1-méthy1-1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-y1)-2-(propan-2-yloxy) aniline sous forme d'une huile brune. 15 Méthode 4 : 4[4-amino-3-(propan-2-yloxy)phény1]-1-méthylpipéridin-3-ol A une solution de 5,75 g de 3-méthoxy-4-[4-nitro-3-(propan-2-yloxy)phényl]pyridine dans 100 ml de méthanol, on additionne 7,55 g de formiate d'ammonium et 1,5 g de Pd/C (10%). Le milieu réactionnel est chauffé 5 minutes à 80°C au micro-ondes. Le mélange est filtré sur Clarcel, le Clarcel rincé avec du méthanol. Le filtrat est concentré sous 20 pression réduite. Le résidu est repris avec 60 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau. Les 2 phases sont séparées, la phase aqueuse est extraite avec 2 fois 20 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées pour conduire à 5,35 g de 4-(3-méthoxypyridin-4-yl)-2-(propan-2-yloxy)aniline sous forme d'une gomme brune. 25 A une solution de 4,6 g de 4-(3-méthoxypyridin-4-yl)-2-(propan-2-yloxy)aniline dans 115 ml de THF, on additionne 85 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis 3,81 ml de chloroformate de benzyle. Le milieu réactionnel est agité une nuit à température ambiante puis 3,81 ml de chloroformate de benzyle sont additionnés et le milieu réactionnel est agité 2 heures à température ambiante. 2,54 ml de chloroformate de 30 benzyle sont additionnés et le milieu réactionnel est agité 2 heures supplémentaires à température ambiante. Le milieu réactionnel est versé dans 100 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau. Les deux phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec 2 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu est purifié sur 100 g de 35 silice, élution avec dichlorométhane/acétone (100/0 à 95/5) pour conduire à 3,12 g de [4- 2 (3-méthoxypyridin-4-yl)-2-(propan-2-yloxy)phényl]carbamate de benzyle sous forme d'une huile incolore. Un mélange de 3,58 g de [4-(3-méthoxypyridin-4-yl)-2-(propan-2-yloxy)phényl]carbamate de benzyle et de 1,14 ml d'iodure de méthyle dans 107 ml d'acétone est chauffé à 50°C (bain) pendant 1h. On ajoute 568 pl d'iodure de méthyle et l'on poursuit le chauffage pendant 30 minutes à 50°C. Le mélange est alors concentré sous vide pour conduire à 4,57 g d'iodure de 414-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-3-(propan-2-yloxy)phény1]-3- méthoxy-1-méthylpyridinium sous forme d'un solide jaune. A une suspension de 4,57 g de 414-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-3-(propan-2- yloxy)phényl]-3-méthoxy-1-méthylpyridinium dans 100 ml d'éthanol ramenée à 5°C, on additionne 486 mg de NaBH4 par portion. Le milieu réactionnel est agité 1h30 à température ambiante. 50 ml d'eau, 50 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 100 ml d'acétate d'éthyle sont additionnés. Les deux phases sont séparées, la phase aqueuse est lavée avec 2 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. On purifie par flash-chromatographie sur gel de silice (40-63 pm), en éluant par un mélange de dichlorométhane et de (MeOH + 10% NH4OH) (99/1 à 90/10), on obtient 1,87 g de [4-(5- méthoxy-1-méthy1-1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl] carbamate de benzyle sous forme d'une huile orangée. A une solution de 1,77 g de [4-(5-méthoxy-1-méthy1-1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-y1)-2- (propan-2-yloxy)phényl]carbamate de benzyle dans 60 ml de THF, on additionne 30 ml d'une solution aqueuse 6N d'acide chlorhydrique. Le milieu réactionnel est chauffé 2h30 à 50°C puis évaporé à sec. Le résidu est repris dans 15 ml d'eau, 5 ml d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et 50 ml d'acétate d'éthyle. Les deux phases sont séparées, la phase aqueuse est lavée avec 2 fois 15 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées pour conduire à 1,7 g de [4-(1-méthy1-3-oxopipéridin-4-y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]carbamate de benzyle sous forme d'une gomme brune. A une suspension de 700 mg de [4-(1-méthy1-3-oxopipéridin-4-y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]carbamate de benzyle dans 35 ml d'éthanol ramenée à 5°C, on additionne 486 mg de NaBH4 par portion. Le milieu réactionnel est agité 50 minutes à température ambiante. 4 ml d'eau, 15 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et 40 ml d'acétate d'éthyle sont additionnés. Les deux phases sont séparées, la phase aqueuse est lavée avec 2 fois 20 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. On purifie par flash- chromatographie sur gel de silice (40-63 pm), en éluant par un mélange de 3 dichlorométhane et de (MeOH + 10% NH4OH) (99/1 à 90/10), on obtient 183 mg de [4-(3- hydroxy-1-méthylpipéridin-4-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl]carbamate de benzyle (diastéréoisomères trans) et de 183 mg de [4-(3-hydroxy-1-méthylpipéridin-4-yI)-2- (propan-2-yloxy)phényl]carbamate de benzyle (diastéréoisomères cis). 178 mg de [4-(3-hydroxy-1-méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl] carbamate de benzyle (mélange des diastéréoisomères cis) sont dissouts dans 45 ml de méthanol. La solution est filtrée sur Acrodisc 0.45 1..1M puis hydrogénée dans un H-cube (cartouche Pd/C 10% et P H2 = 1 atm). Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite pour conduire à 111 mg de 414-amino-3-(propan-2-yloxy)phény1]-1- méthylpipéridin-3-ol sous forme d'un solide orangé (mélange des diastéréoisomères cis). 179 mg de [4-(3-hydroxy-1-méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl] carbamate de benzyle (mélange des diastéréoisomères trans) sont dissous dans 45 ml de méthanol. La solution est filtrée sur Acrodisc 0.45 1..1M puis hydrogénée dans un H-cube (cartouche Pd/C 10% et P H2 = 1 atm). Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite pour conduire à 127 mg de 414-amino-3-(propan-2-yloxy)phény1]-1- méthylpipéridin-3-ol sous forme d'une gomme brune (mélange des diastéréoisomères trans). Méthode 5 : 4[4-amino-3-(propan-2-yloxy)phényl]pipéridine-1-carboxylate de 2- méthylpropan-2-yle Un mélange de 3,26 g de 4-bromo-1-nitro-2-(propan-2-yloxy)benzène, de 4,65 g de 4- (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)-3,6-dihydropyridine-1(2H) -carboxylate de 2- méthylpropan-2-yle, de 12,5 ml d'une solution 3M de carbonate de sodium et de 350 mg de bis(triphénylphosphine)dichloropalladium(II) dans 41 ml de dioxanne est chauffé au reflux pendant 1h30. Le mélange est dilué avec 150 ml d'eau et 200 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite par trois fois avec 200 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont lavées avec 100 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous vide. Le résidu est purifié sur 600 g de silice, élution avec dichlorométhane/acétate d'éthyle (99/1) pour conduire à 2,95 g de 414-nitro-3-(propan-2-yloxy)phény1]-3,6-dihydropyridine-1(2H)- carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle sous forme de solide jaune. Une solution de 2,76 g de 414-nitro-3-(propan-2-yloxy)phény1]-3,6-dihydropyridine-1(2H)- carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle dans 60 ml de méthanol est hydrogénée sur 300 mg de palladium sur charbon (10%) à une pression de 10 bars et à température ambiante pendant 3h. Le catalyseur est retiré par filtration sur Célite et le filtrat est évaporé à sec 4 pour obtenir 2,44 g de 4[4-amino-3-(propan-2-yloxy)phényl]pipéridine-1-carboxylate de 2- méthylpropan-2-yle sous forme de poudre rose. Méthode 6 : 4-(4-méthylpipérazin-1-yI)-2-(propan-2-yloxy)aniline Un mélange de 18,0 g de 5-fluoro-2-nitrophénol, 29,0 g de carbonate de césium et de 13,7 ml de 2-iodopropane dans 119 ml de DMF est agité à l'ambiante pendant la nuit. Le mélange est concentré sous vide et le résidu est repris avec 250 ml d'eau et extrait par deux fois avec 250 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées par deux fois avec 200 ml avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de io magnésium et concentrées sous vide pour obtenir 17 g de brut. Le produit brut est purifié sur 400 g de silice, élution avec cyclohexane/acétate d'éthyle (95/5) pour obtenir 13,0 g de 4-fluoro-1-nitro-2-(propan-2-yloxy)benzène sous forme d'une huile jaune clair. Un mélange de 10,0 g de 4-fluoro-1-nitro-2-(propan-2-yloxy)benzène, 10,0 g de 1- 15 méthylpipérazine et de 10,4 g de carbonate de potassium dans 93 ml de DMSO est agité à l'ambiante pendant la nuit. Le mélange est dilué avec 160 ml d'eau et extrait par trois fois avec 150 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous vide. Le résidu est purifié sur 200 g de silice, élution avec dichlorométhane/méthanol (98/2 puis 95/5) pour obtenir 13,6 g de 1-méthy1-4[4- 20 nitro-3-(propan-2-yloxy)phényl]pipérazine sous forme d'une huile jaune. Un mélange de 9,0 g de 1-méthyl-4-[4-nitro-3-(propan-2-yloxy)phényl]pipérazine, 19,3 g d'hydrazine hydrate et de 1,7 g de 10% palladium sur charbon dans 205 ml d'éthanol est chauffé à 80°C (bain) pendant 45 min. Le mélange est filtré et le filtrat concentré sous 25 vide pour obtenir 13 g d'une huile orangée. Le résidu est purifié sur 300 g de silice, élution avec dichlorométhane/méthanol (95/5) pour obtenir 7,1 g de 4-(4-méthylpipérazin-1-yI)-2- (propan-2-yloxy)aniline sous forme d'une huile brune. Méthode 7 : acétate de 1-[4-amino-3-(propan-2-yloxy)phényl]pipéridin-4-yle 30 A un mélange de 2 g de 4-hydroxy-pipéridine dans 4 ml d'eau et 13,8 ml d'une solution aqueuse de soude 2N on additionne 4,75 g de di-tert-butyl dicarbonate. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis on ajoute 50 ml de chloroforme. Les deux phases sont séparées, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse 25% de NH4OH puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de 35 sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée 5 pour conduire à 4 g de 4-hydroxypipéridine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle sous forme d'une huile incolore. A une solution de 4,0 g de 4-hydroxypipéridine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle dans 6 ml de pyridine, on additionne 2,84 g d'anhydride acétique. Le milieu réactionnel est agité 5 heures à température ambiante puis concentré à sec. Le résidu est repris dans du dichlorométhane et une solution aqueuse à 25% de NH4OH. Les deux phases sont séparées, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. On purifie par flash-chromatographie sur gel de silice (40-63 lm), en éluant par un mélange de dichlorométhane et de Me0H (95/5), pour obtenir 3 g de 4-(acétyloxy)pipéridine-1- carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle sous forme d'une huile incolore. A une solution de 3,18 g de 4-(acétyloxy)pipéridine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2- yle dans 40 ml de dichlorométhane refroidie à 0°C, on additionne 3 ml d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est agité 1 heure à 0°C puis 1 heure à température ambiante. 5 ml d'acide trifluoroacétique sont additionnés et le milieu réactionnel est agité 30 minutes à température ambiante. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite, repris avec du dichlorométhane et une solution aqueuse de NH4OH à 1%. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée pour conduire à 175 mg d'acétate de pipéridin-4-yle sous forme d'une huile jaune. Un mélange de 1 g de 4-bromo-1-nitro-2-(propan-2-yloxy)benzène, de 1,19g d'acétate de pipéridin-4-yle, de 5,01 g de carbonate de césium, de 86 mg d'acétate de palladium et de 334 mg de 9,9-diméthyl-4,5-bis(diphénylphosphino)xanthène, dans 50 ml de dioxanne est chauffé à 3 heures au reflux. Le mélange est dilué avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (2x). Les phases organiques combinées sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous vide. Le résidu est purifié sur silice, élution avec cyclohexane/Acétate d'éthyle (80/80 à 50/50) pour conduire à 530 mg d'acétate de 1-[4-nitro-3-(propan-2-yloxy)phényl]pipéridin-4-yle sous forme d'un solide marron. A une solution de 530 mg d'acétate de 114-nitro-3-(propan-2-yloxy)phényl]pipéridin-4-yle dans 13 ml de méthanol,on additionne 622 mg de formiate d'ammonium et 525 mg de Pd/C (10%). Le milieu réactionnel est chauffé 5 minutes à 80°C au micro-ondes. Le mélange est filtré sur Clarcel, le Clarcel rincé avec du méthanol. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris avec 20 ml d'acétate d'éthyle, 2 ml d'eau et 8 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Les deux phases sont séparées, la phase aqueuse est lavée avec 3 fois 10 ml d'acétate d'éthyle. Les phases 6 organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu est purifié sur silice, élution avec dichlorométhane/MeOH (95/5) pour conduire à 190 mg d'acétate de 1-[4-amino-3-(propan-2-yloxy)phényl]pipéridin-4-yle sous forme d'une huile brune. Méthode 8 : 2-(propan-2-yloxy)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)aniline Un mélange de 1g de 4-bromo-1-nitro-2-(propan-2-yloxy)benzène, 319 mg de triazole, 110 mg de iodure de cuivre (I), 585 mg de carbonate de potassium et de 84 mg de 8- hydroxyquinoline dans 8 ml de DMSO est agité 1 nuit à température ambiant puis io chauffée 3 heures à 120°C. Le milieu réactionnel est versé dans 10 ml d'une solution aqueuse à 25% de NH4OH, 40 ml d'eau et 10 ml d'acétate d'éthyle. Le mélange est agité 30 minutes à température ambiante puis on sépare les deux phases. La phase aqueuse est lavée avec 2 fois 40 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. On purifie par flash- 15 chromatographie sur gel de silice (40-63 lm), en éluant par un mélange de dichlorométhane et d'acétone (100/0 à 95/5), on obtient 695 mg de 114-nitro-3-(propan-2- yloxy)phény1]-1H-1,2,4-triazole sous forme d'un solide beige. A une solution de 691 mg de 114-nitro-3-(propan-2-yloxy)phény1]-1H-1,2,4-triazole dans 14 ml de méthanol,on additionne 965 mg de formiate d'ammonium et 172 mg de Pd/C 20 (10%). Le milieu réactionnel est chauffé 5 minutes à 80°C au micro-ondes. Le mélange est filtré sur Clarcel, le Clarcel rincé avec du méthanol. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris avec 20 ml d'acétate d'éthyle, 2 ml d'eau et 8 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Les deux phases sont séparées, la phase aqueuse est lavée avec 3 fois 10 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques 25 réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées pour conduire à 589 mg de 2-(propan-2-yloxy)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)aniline sous forme d'une huile brune. Méthode 9 : 413-(2-méthoxyéthyl)-4-méthylpipérazin-1-y1]-2-(propan-2-yloxy)aniline A une suspension de 1g de 4-fluoro-1-nitro-2-(propan-2-yloxy)benzène dans 10 ml 30 d'acétonitrile, on ajoute 974 mg de N,N-diisopropyléthylamine et 724 mg de 2-(1- méthylpipérazin-2-Mthanol. Le milieu réactionnel est chauffé 6 heures à 110°C au micro-ondes puis concentré à sec sous pression réduite. On purifie par flash-chromatographie sur gel de silice (40-63 microm), en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (100/0) à (90/10), on obtient 1,15 g de 2-{1-méthy1-4[4- 35 nitro-3-(propan-2-yloxy)phényl]pipérazin-2-yl}éthanol sous forme d'une huile jaune 7 42 microl de chlorure de mésyle sont additionnés à une solution de 160 mg de 2-{1- méthy1-414-nitro-3-(propan-2-yloxy)phényl]pipérazin-2-yl}éthanol dans 2 ml de dichlorométhane et 0,2 ml de pyridine. Le milieu réactionnel est agité une nuit à température ambiante puis concentré à vide sous pression réduite pour conduire à 190 mg de méthanesulfonate de 2-{1-méthyl-4-[4-nitro-3-(propan-2-yloxy)phényl] pipérazin-2-yl}éthyle sous forme d'une huile orangée. 51,1 mg de méthoxyde de sodium sont additionnés à une solution de 2-{1-méthy1-414- nitro-3-(propan-2-yloxy)phényl]pipérazin-2-yl}éthyle dans 3 ml de méthanol. Le milieu réactionnel est agité 10 minutes à température ambiante puis 30 minutes à 90°C au io micro-ondes (CEM). Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, repris avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. On purifie par flash-chromatographie sur gel de silice (40-63 microm), en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (100/0) à (80/20), on obtient 100 mg de 2-(2-méthoxyéthyl)-1-méthyl-4-[4-nitro- 15 3-(propan-2-yloxy)phényl]pipérazine sous forme d'une huile jaune. A une solution de 100 mg de 2-(2-méthoxyéthyl)-1-méthy1-414-nitro-3-(propan-2- yloxy)phényl]pipérazine dans 2 ml de méthanol,on additionne 112 mg de formiate d'ammonium et 10 mg de Pd/C (10%). Le milieu réactionnel est chauffé 5 minutes à 80°C au micro-ondes. Le mélange est filtré sur Clarcel, le Clarcel rincé avec du méthanol. Le 20 filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris avec 10 ml d'acétate d'éthyle, 2 ml d'eau. Les deux phases sont séparées, la phase aqueuse est lavée avec 2 fois 10 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées pour conduire à 80 mg de 413-(2-méthoxyéthyl)-4- méthylpipérazin-1-y1]-2-(propan-2-yloxy)aniline sous forme d'une huile brune. 25 Méthode 10 : 5-méthy1-4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2-yloxy)aniline A une solution de 7,62 g de 1-chloro-2-méthyl-4-nitro-5-(propan-2-yloxy)benzène (préparé selon W02008/073687 p31) dans 380 ml de dioxane sous argon sont ajoutés 24,9 g de carbonate de césium, 745 mg d'acétate de palladium, 2,88 g de (9,9-diméthy1-9H- 30 xanthène-4,5-diyl)bis(diphénylphosphane) et 4,89 g de 1-méthylpipérazine. Le mélange est chauffé au reflux pendant 5,5h, puis refroidi à l'ambiante. Le mélange est combiné au brut d'une même réaction effectuée sur 1,89 g de 1-chloro-2-méthy1-4-nitro-5-(propan-2- yloxy)benzène dans les mêmes conditions. Le mélange est concentré sous vide et le résidu repris avec 100 ml d'eau, 200 ml d'acétate d'éthyle et un peu de méthanol. Le 35 mélange est filtré sur Clarcel et la phase aqueuse est extraite par deux fois avec 100 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont lavées avec 100 ml d'une 8 solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous vide. Le brut est purifié sur 340 g de silice, élution avec 0-100% d'acétone dans le dichlorométhane, pour obtenir 5,60 g de 1-méthy1-412-méthy1-4-nitro-5- (propan-2-yloxy)phényl]pipérazine sous forme de solide noir. Deux tubes de 20 ml contenant chacun un mélange de 614 mg de 1-méthy1-412-méthy1-4- nitro-5-(propan-2-yloxy)phényl]pipérazine, 185 mg de 10% Pd sur charbon, et 793 mg de formiate d'ammonium dans 10 ml de méthanol sont chauffés au micro-ondes à 80°C (P 67 bars) pendant 5 min. Le contenu des tubes est combiné, filtré sur Clarcel. Le Clarcel est lavé au méthanol et le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est repris avec 20 ml io d'acétate d'éthyle, 2 ml d'eau et 8 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. La phase aqueuse est extraite par trois fois avec 10 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont lavées avec 10 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous vide pour obtenir 1,053 g de 5-méthy1-4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2-yloxy)aniline sous forme de solide 15 brun clair. Méthode 11 : 6-(1-méthylpipéridin-4-y1)-4-(propan-2-yloxy)pyridin-3-amine 3,38 g d'isopropoxyde de sodium sont additionnés à une solution de 2,6 g de 2,4-dichloro5-nitropyridine dans 39 ml de DMF. Le milieu réactionnel est agité 1h15 à température 20 ambiante puis 3,18 g d'isopropoxyde de sodium sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité 15 minutes supplémentaires puis le mélange est versé dans 200 ml d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. On purifie par flash-chromatographie sur gel de silice (40-63 microm), en éluant par un mélange heptane/acétate d'éthyle (90/10 à 25 80/20). On obtient 1,78 g de 2-chloro-5-nitro-4-(propan-2-yloxy)pyridine sous forme d'un solide jaune pâle. On introduit 800 mg de 2-chloro-5-nitro-4-(propan-2-yloxy)pyridine dans 62 mL de 1-4- dioxane. Après un barbotage de 10 min d'argon dans le milieu réactionnel, on ajoute 1,25 g de chlorhydrate de 1-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)-1,2,3,6- 30 tétrahydropyridine, 6,02 g de carbonate de césium, 6,2 ml d'eau et 467 mg de bis(triphénylphosphine)palladium (Il) dichlorure Le mélange réactionnel est chauffé à 100°C pendant 16 h. Après refroidissement, le mélange est coulé dans de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. On 35 purifie par flash-chromatographie sur gel de silice (40-63 microm), en éluant par un mélange de dichlorométhane et méthanol (90/10 à 80/20), on obtient 401 mg de 1'- 9 méthy1-5-nitro-4-(propan-2-yloxy)-1',2',3',6'-tétrahydro-2,4'-bipyridine sous forme d'une gomme jaune. Dans un tube micro-ondes, on introduit 400 mg de 1'-méthy1-5-nitro-4-(propan-2-yloxy)- 1',2',3',6'-tétrahydro-2,4'-bipyridine dans 30 ml de méthanol. On additionne 546 mg de formiate d'ammonium et 333 mg de Pd/C (10%). Le milieu réactionnel est chauffé 5 minutes à 80°C au micro-ondes. Le mélange est filtré sur Clarcel, le Clarcel rincé avec du méthanol. Le filtrat est concentré sous pression réduite. pour conduire à 380 mg de 6-(1- méthylpipéridin-4-y1)-4-(propan-2-yloxy)pyridin-3-amine sous forme d'une huile marron. io Méthode 12 : 6-(4-méthylpipérazin-1-yI)-4-(propan-2-yloxy)pyridin-3-amine A une solution de 400 mg de 2-chloro-5-nitro-4-(propan-2-yloxy)pyridine dans 3.7 ml de DMSO, on additionne 383 mg de carbonate de potassium et 185 mg de 1- méthylpipérazine. Le milieu réactionnel est chauffé 1 heure à 105°C. Après refroidissement, le mélange est coulé dans de l'eau, extrait à l'Acétate d'éthyle, lavé avec 15 une solution saturée en chlorure de sodium, séché sur sur sulfate de magnésium, filtré et concentré sous pression réduite Le résidu est repris dans de l'éther diisopropylique, l'insoluble est filtré et séché sous vide pour conduire à 481 mg de 1-méthy1-4-[5-nitro-4(propan-2-yloxy)pyridin-2-yt]pipérazine sous forme d'un solide orangé. Dans un tube micro-ondes, on introduit 390 mg de 1-méthy1-415-nitro-4-(propan-2- 20 yloxy)pyridin-2-Apipérazine dans 12 ml de méthanol. On additionne 525 mg de formiate d'ammonium et 210 mg de Pd/C (10%). Le milieu réactionnel est chauffé 5 minutes à 80°C au micro-ondes. Le mélange est filtré sur Clarcel, le Clarcel rincé avec du méthanol. Le filtrat est concentré sous pression réduite. pour conduire à 340 mg de 6-(4- méthylpipérazin-1-y1)-4-(propan-2-yloxy)pyridin-3-amine sous forme d'une huile marron. 25 Méthode 13 : 6-(1-méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-amine On introduit 1,63 g de 6-chloro-3-nitropyridin-2-ol, 66 ml d'heptane, 3,175 g de 2- iodopropane et 3,09 g de carbonate d'argent. Le milieu réactionnel est chauffé 10 minutes à 130°C au micro-ondes puis est évaporé à sec, fixé sur silice et purifié par flash- 30 chromatographie sur gel de silice (40-63 lm), en éluant par un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (90/10), on obtient 1,79 g de 6-chloro-3-nitro-2-(propan-2-yloxy)pyridine sous forme d'un solide beige. On introduit 1 g de 6-chloro-3-nitro-2-(propan-2-yloxy)pyridine dans 78 mL de 1-4- dioxane. Après un barbotage de 10 min d'argon dans le milieu réactionnel, on ajoute 2,16 35 g de chlorhydrate de 1-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)-1,2,3,6- tétrahydropyridine, 7,5 g de carbonate de césium, 7,75 ml d'eau et 584 mg de 0 bis(triphénylphosphine)palladium (11) dichloride Le mélange réactionnel est chauffé à 100°C pendant 2 h. Le mélange est concentré sous pression réduite et fixé sur silice. On purifie par flash-chromatographie sur gel de silice (40-63 lm), en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 à 80/20), on obtient 500 mg de 1'-méthy1-5- nitro-6-(propan-2-yloxy)-1',2',3',6'-tétrahydro-2,4'-bipyridine sous forme d'une gomme orangée. Dans un tube micro-ondes, on introduit 300 mg de 1'-méthy1-5-nitro-6-(propan-2-yloxy)- 1',2',3',6'-tétrahydro-2,4'-bipyridine dans 22 ml de méthanol. On additionne 410 mg de formiate d'ammonium et 345 mg de Pd/C (10%). Le milieu réactionnel est chauffé 5 io minutes à 80°C au micro-ondes. Le mélange est filtré sur Clarcel, le Clarcel rincé avec du méthanol. Le filtrat est concentré sous pression réduite. pour conduire à 288 mg de 6-(1- méthylpipéridin-4-y1)-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-amine sous forme d'une gomme marron. Méthode 14 : 6-(4-méthylpipérazin-1-yI)-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-amine 15 A une solution de 484 mg de 6-chloro-3-nitro-2-(propan-2-yloxy)pyridine dans 4.45 ml de DMSO, on additionne 463 mg de carbonate de potassium et 224 mg de 1- méthylpipérazine. Le milieu réactionnel est chauffé 1 heure à 105°C. Après refroidissement, le mélange est coulé dans de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate 20 de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'éther diisopropylique, l'insoluble est filtré et séché sous vide pour conduire à 460 mg de 1-méthy1-415-nitro-6-(propan-2-yloxy)pyridin-2-Apipérazine sous forme d'un solide jaune. Dans un tube micro-ondes, on introduit 500 mg de 1-méthy1-415-nitro-6-(propan-2- yloxy)pyridin-2-Apipérazine dans 15 ml de méthanol. On additionne 675 mg de formiate 25 d'ammonium et 270 mg de Pd/C (10%). Le milieu réactionnel est chauffé 5 minutes à 80°C au micro-ondes. Le mélange est filtré sur Clarcel, le Clarcel rincé avec du méthanol. Le filtrat est concentré sous pression réduite. pour conduire à 512 mg de 6-(4- méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-amine sous forme d'une gomme violette. 30 Méthode 15 : 7-amino-1-méthy1-1,3,4,5-tétrahydro-2H-1-benzazépin-2-one A une solution de 25 ml d'acide nitrique à 70% dans de l'eau et de 35 ml d'acide sulfurique refroidie à 0°C, on additionne 2 g de 1,3,4,5-tétrahydro-2H-1-benzazépin-2-one. Le milieu réactionnel est agité 15 minutes à 0°C puis versé dans de l'eau (250 ml) et 35 extrait à acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, à l'eau, séchée sur sur sulfate de magnésium, filtrée et 1 concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris avec de l'éther diisopropylique, l'insoluble est filtré et séché sous vide pour conduire à 1,04 g de 7-nitro-1,3,4,5- tétrahydro-2H-1-benzazépin-2-one sous forme de solide beige. 202 mg de NaH (50%) sont additionnés à une solution de 771 mg de 7-nitro-1,3,4,5- s tétrahydro-2H-1-benzazépin-2-one dans 20 ml de DMF. Le milieu réactionnel est agité 15 minutes puis on additionne 583 mg d'iodométhane. Le mélange est agité 4 heures à température ambiante puis coulé dans de l'eau glacée, extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. On purifie par flash- 10 chromatographie sur gel de silice (40-63 lm), en éluant par un mélange de heptane/acétate d'éthyle (80/20 à 50/50), on obtient 275 mg de 1-méthy1-7-nitro-1,3,4,5- tétrahydro-2H-1-benzazépin-2-one sous forme d'un solide jaune. Dans un tube micro-ondes, on introduit 275 mg de 1-méthy1-7-nitro-1,3,4,5-tétrahydro-2H1-benzazépin-2-one dans 26 ml de méthanol. On additionne 473 mg de formiate 15 d'ammonium et 398 mg de Pd/C (10%). Le milieu réactionnel est chauffé 5 minutes à 80°C au micro-ondes. Le mélange est filtré sur Clarcel, le Clarcel rincé avec du méthanol. Le filtrat est concentré sous pression réduite pour conduire à 250 mg de 7-amino-1- méthy1-1,3,4,5-tétrahydro-2H-1-benzazépin-2-one sous forme d'une gomme violette. 20 Méthode 16 : 7-am ino-1-méthy1-6-(propan-2-yloxy)-1,3,4,5-tétrahydro-2H-1-benzazépin- 2-one Un mélange de 2,5 g de 5-hydroxy-1-tétralone, 30 ml d'acétonitrile, 5 g de carbonate de césium et 3,87 ml de 2-iodopropane est chauffé une heure à 80°C puis évaporé à sec. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase organique est lavée avec 25 une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite pour conduire à 4,87 g de 5-(propan-2-yloxy)-3,4- dihydronaphtalén-1(2H)-one sous forme d'une huile orangée. Un mélange de 4,39 g de 5-(propan-2-yloxy)-3,4-dihydronaphtalén-1(2H)-one, 1,74 g d'azidure de sodium dans 70 ml de TFA est chauffé 2 heures à reflux. Le milieu 30 réactionnel est versé dans 250 ml d'eau, ramené à pH 7 par addition de carbonate potassium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée sous pression réduite. On purifie par flash-chromatographie sur gel de silice (40-63 lm), en éluant par un mélange de dichlorométhane et Me0H (100/0 à 90/10), on obtient 2,87 g de 6-(propan-2-yloxy)-1,3,4,5-tétrahydro-2H-1- 35 benzazépin-2-one sous forme d'un solide beige. 2 750 mg de nitrate de potassium sont additionnés par portion à une solution de 1,3 g de 6- (propan-2-yloxy)-1,3,4,5-tétrahydro-2H-1-benzazépin-2-one dans 13 ml d'anhydride trifluoroacétique ramenée à -5°C. Le milieu réactionnel est agité 5 minutes à -5°C puis ramené à pH 5 par addition d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. On purifie par flash-chromatographie sur gel de silice (40-63 lm), en éluant par un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (80/20 à 50/50), on obtient 450 mg de 7-nitro-6-(propan-2-yloxy)- 1,3,4,5-tétrahydro-2H-1-benzazépin-2-one sous forme d'un solide beige. 91 mg d'hydrure de sodium à 50% sont additionnés à une solution de 445 mg de 7-nitro- 6-(propan-2-yloxy)-1,3,4,5-tétrahydro-2H-1-benzazépin-2-one dans 10 ml de DMF. Le milieu réactionnel est agité 10 minutes à température ambiante puis 263 mg d'iodométhane sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité 1 heure à température ambiante, versé dans de l'eau glacée et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée sous pression réduite pour conduire à 417 mg de 1-méthy1-7-nitro-6-(propan-2-yloxy)-1,3,4,5-tétrahydro-2H-1- benzazépin-2-one sous forme d'une gomme jaune. A une solution de 416 mg de 1-méthy1-7-nitro-6-(propan-2-yloxy)-1,3,4,5-tétrahydro-2H-1- benzazépin-2-one dans 30 ml de méthanol,on additionne 567 mg de formiate d'ammonium et 478 mg de Pd/C (10%). Le milieu réactionnel est chauffé 5 minutes à 80°C au micro-ondes. Le mélange est filtré sur Clarcel, et le Clarcel est rincé avec du méthanol. Le filtrat est concentré sous pression réduite. pour conduire à 380 mg de 7- amino-1-méthy1-6-(propan-2-yloxy)-1 ,3,4,5-tétrahydro-2 H-1-benzazépin-2-one sous forme d'une gomme incolore. Méthode 17 : 8-amino-1-méthy1-1,3,4,5-tétrahydro-2H-1-benzazépin-2-one 5 g d'alpha-tétralone sont additionnés à 18.2 ml d'acide sulfurique refroidie à 0°C en maintenant la température Le milieu réactionnel est agité 30 minutes à une température Méthode 29 : 415-amino-1-(propan-2-y1)-1H-pyrazol-3-Apipéridine-1-carboxylate de 2- méthylpropan-2-yle A une solution de 3,18 g de 4-(2-Cyano-acetyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester et de 1,41 g de chlorhydrate d'isopropyl-hydrazine dans 70 ml d'éthanol sous atmosphere d'argon, est ajouté 1,82 ml de triéthylamine. Le mélange est chauffé au reflux sous agitation magnétique pendant 3 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange de 100 ml d'eau et de 100 ml d'acétate d'éthyle, puis la phase organique est lavée par deux fois avec 100 ml d'eau. Les phases aqueuses réunies sont extraites par deux fois avec 100 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite pour obtenir 3,9 g de 4[5-amino-1-(propan-2-y1)-1H-pyrazol-3- Apipéridine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle sous forme de solide. Méthode 30 : 1-(propan-2-y1)-3-(tétrahydro-2H-pyran-4-y1)-1H-pyrazol-5-amine A 25 ml de THF anhydre sous atmosphère d'argon est introduit 26,8 ml d'une solution 1M de LiHMDS dans le THF. Le mélange est porté à une température voisine de -78°C, puis on ajoute 1,47 ml d'acétonitrile en solution dans 3 ml de THF anhydre. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à -78°C pendant 40 minutes puis on ajoute une solution de 3,0 g de méthyltétrahydropyran-4-carboxylate dans 3 ml de THF. Après 2 heures d'agitation à -78°C, on laisse le mélange revenir à température ambiante pendant 15 heures puis il est dilué avec 200 ml d'un mélange eau/glace. Le pH est ajusté à une 3 valeur voisine de 3 par ajout de HCI 2N, puis on extrait par trois fois avec 150 ml d'acétate d'éthyle. Les phase organiques réunies, sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite pour donner 3,18 g de 3-oxo-3- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)propanenitrile sous forme d'une huile brune claire. A une solution de 640 mg de 3-oxo-3-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)propanenitrile et de 347 mg de chlorhydrate d'isopropyl-hydrazine dans 8 ml d'éthanol sous atmosphere d'argon, est ajouté 0,43 ml de triéthylamine. Le mélange est chauffé au reflux sous agitation magnétique pendant 1 h, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans 100 ml d'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée par deux fois avec 40 ml io d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium. Les phases aqueuses réunies sont extraites par deux fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite pour obtenir 536 mg de 1-(propan-2-y1)-3-(tétrahydro-2H-pyran-4-y1)-1H-pyrazol-5-amine. 15 Méthode 31 : 4-méthoxy-2-(propan-2-yloxy)aniline Un mélange de 5,0 g de 4-fluoro-1-nitro-2-(propan-2-yloxy)benzène, de 4,07 g de méthoxide de sodium et de 200 mg de 18C6 dans 100 ml de méthanol est chauffé à 65°C pendant 2h. Le mélange est alors concentré et le résidu repris avec un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite par trois fois avec de l'acétate d'éthyle. 20 Les phases organiques réunies, sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite pour obtenir 5,0 g de 1-nitro-4-méthoxy-2- (propan-2-yloxy)benzène. Une solution de 5,0 g de 1-nitro-4-méthoxy-2-(propan-2-yloxy)benzène dans 300 ml de méthanol est hydrogénée sur 2,5 g d'oxyde de platine à une pression d'hydrogène de 15 25 bar, pendant 2h à l'ambiante. Le mélange est filtré et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite, pour obtenir 4,36 g de 4-méthoxy-2-(propan-2-yloxy)aniline. Méthode 32 : 4-chloro-2-(propan-2-yloxy)aniline Un mélange de 1,0 g de 4-chloro-2-fluoronitrobenzène et de 9,3 g de carbonate de 30 césium dans 10 ml de 2-propanol est chauffé à 60°C pendant 24h. Le mélange est alors concentré et le résidu repris avec 100 ml d'un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite par trois fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies, sont lavées avec 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis concentrées à sec sous pression 35 réduite. Le résidu est purifié sur 90 g de silice, élution avec heptane/acétate d'éthyle 95/5, 4 pour obtenir 885 mg de 4-chloro-1-nitro-2-(propan-2-yloxy)benzène sous forme de solide jaune. Un mélange de 2,55 g de 4-chloro-1-nitro-2-(propan-2-yloxy)benzène dans 40 ml d'acide acétique est chauffé à 50°C, puis 7 ml d'eau et 2,64 g de poudre de fer sont ajoutés. Le mélange est agité 1h à 50°C, puis refroidi à l'ambiante et filtré sur Célite. La Célite est rinsée par trois fois avec 20 ml de méthanol, et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans 50 ml de soude 1N et 50 ml de dichlorométhane. La phase aqueuse est extraite par deux fois avec 50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis io concentrées à sec sous pression réduite, pour obtenir 2,25 g de 4-chloro-2-(propan-2- yloxy)aniline sous forme d'une huile verte. Méthode 33 : 4-(4-méthy1-1,4-diazépan-1-y1)-2-(propan-2-yloxy)aniline Un mélange de 250 mg de 4-bromo-1-nitro-2-(propan-2-yloxy)benzène, 1,13 g de 15 carbonate de césium, 197 mg de N-méyhylhomopipérazine, 47,5 mg de tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium (0) et de 50 mg de 9,9-diméthy1-4,5- bis(diphénylphosphino)xanthène dans 5 ml de 1,4-dioxane est chauffé au micro-ondes dans un tube scellé, à 150°C pendant 30 min, puis 200°C pendant 10 min. Le mélange est dilué à l'acétate d'éthyle et filtré sur Clarcel. Le Clarcel est lavé avec de l'acétate 20 d'éthyle et la phase organique est lavée à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié sur 12 g de silice, élution avec 0-5% méthanol dans le dichlorométhane, pour obtenir 110 mg de 4-(4-méthy1-1,4-diazépan-1-y1)-2-(propan-2-yloxy)nitrobenzène sous forme d'une huile orangée. 25 Une solution de 267 mg de 4-(4-méthy1-1,4-diazépan-1-y1)-2-(propan-2- yloxy)nitrobenzène dans 90 ml de méthanol est hydrogénée à l'aide d'un H-cube, sur une cartouche de 10% palladium sur charbon, à un débit de 1 ml/min. La solution hydrogénée est concentrée sous pression réduite, pour obtenir 220 mg de 4-(4-méthy1-1,4-diazépan-1- yI)-2-(propan-2-yloxy)aniline sous forme d'une huile grise. 30 Méthode 34 : 7-am ino-1-méthy1-8-(propan-2-yloxy)-1,3,4,5-tétrahydro-2H-1-benzazépin2-one Une suspension de 2,0 g de 7-hydroxy-3,4-dihydronaphtalen-1(2H)-one, 4,04 g de carbonate de césium et de 3,15 ml de 2-iodopropane dans 23 ml d'acétonitrile est 35 chauffée 1 heure à 80°C. Le milieu réactionnel est ramené à température ambiante puis évaporé à sec. Le résidu est repris avec 100 ml d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyle. La 5 phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite, pour obtenir 2,24 g de 7-(propan-2-yloxy)-3,4-dihydronaphtalén-1(2H)-one sous forme d'une huile orangée. 900 mg d'azidure de sodium sont additionnés à température ambiante à une solution de 2,24 g de 7-(propan-2-yloxy)-3,4-dihydronaphtalén-1(2H)-one dans 35 ml d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est chauffé 3 heures à reflux puis est ramené à température ambiante. Le milieu réactionnel est versé dans 100 ml d'eau et le pH est ajusté à pH 7 par addition de carbonate de sodium. Le mélange est extrait par deux fois avec 100 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate io de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice en éluant par du dichlorométhane puis un mélange dichlorométhane/méthanol (9/1), pour obtenir 346 mg de 8-(propan-2-yloxy)-1,3,4,5- tétrahydro-2H-1-benzazépin-2-one sous forme d'une huile orangée. A une solution de 797 mg de 8-(propan-2-yloxy)-1,3,4,5-tétrahydro-2H-1-benzazépin-2- 15 one dans 8 ml d'anhydride trifluoroacétique, refroidie à -5°C, sont ajoutés 460 mg de nitrate de potassium. Le milieu réactionnel est agité 5 minutes à -5°C, ramené à pH 7 par addition d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice en 20 éluant par un mélange heptane/acétate d'éthyle (1/1), pour obtenir 489 mg de 7-nitro-8- (propan-2-yloxy)-1,3,4,5-tétrahydro-2H-1-benzazépin-2-one sous forme d'un solide jaune A une solution de 485 mg de 7-nitro-8-(propan-2-yloxy)-1,3,4,5-tétrahydro-2H-1- benzazépin-2-one dans 8 ml de DMF, refroidie à 0°C, sont ajoutés 100 mg d'hydrure de sodium à 60%. Le milieu réactionnel est agité 5 minutes puis on additionne 263 mg 25 d'iodométhane. Le milieu réactionnel est ramené à température ambiante et agité 1 heure à cette température. Le milieu réactionnel est versé dans 100 ml d'eau glacée et le mélange est extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange heptane/ acétate d'éthyle (1/1), pour obtenir 30 318 mg de 1-méthy1-7-nitro-8-(propan-2-yloxy)-1,3,4, 5-tétrahydro-2H-1-benzazépin-2-one sous forme d'un solide jaune . Dans un tube micro-ondes, on introduit 316 mg de 1-méthy1-7-nitro-8-(propan-2-yloxy)- 1,3,4,5-tétrahydro-2H-1-benzazépin-2-one dans 20 ml de méthanol. On additionne 443 mg de formiate d'ammonium et 363 mg de Pd/C (10%). Le milieu réactionnel est chauffé 35 5 minutes à 80°C au micro-ondes. Le mélange est filtré sur Clarcel, le Clarcel rincé avec du méthanol. Le filtrat est concentré sous pression réduite pour obtenir 280 mg de 7- 6 amino-1-méthy1-8-(propan-2-yloxy)-1,3,4,5-tétrahydro-2H-1-benzazépin-2-one sous forme d'une gomme incolore. Méthode 35 : 4-(1,2,2,6,6-pentaméthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)aniline A une solution de 500mg de 2,2,6,6-tétraméthy1-414-nitro-3-(propan-2-yloxy)phény1]- 1,2,3,6-tétrahydropyridine (obtenu selon la méthode 2) dans 15 mL de DMSO, on additionne 180 pl de formaldéhyde et 3,4 ml d'acide formique. Le tube est chauffé au micro-ondes 5 minutes à 100°C. Après refroidissement, le mélange est coulé dans de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée io en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. On purifie par flash-chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5), pour obtenir 230 mg de 1,2,2,6,6- pentaméthy1-414-nitro-3-(propan-2-yloxy)phény1]-1,2,3,6-tétrahydropyridine sous forme d'une huile jaune. 15 Dans un tube micro-ondes, on introduit 230 mg de 1,2,2,6,6-pentaméthy1-414-nitro-3- (propan-2-yloxy)phény1]-1,2,3,6-tétrahydropyridine dans 11.5 ml de méthanol. On additionne 262 mg de formiate d'ammonium et 221 mg de Pd/C (10%). Le milieu réactionnel est chauffé 5 minutes à 80°C au micro-ondes. Le mélange est filtré sur Clarcel, le Clarcel rincé avec du méthanol. Le filtrat est concentré sous pression réduite et 20 le résidu purifié par flash-chromatographie sur alumine en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol (98/2), pour obtenir 120 mg de 4-(1 ,2,2,6,6- pentaméthylpipéridin-4-y1)-2-(propan-2-yloxy)aniline sous forme d'une huile jaune. Méthode 36 : 4-(1-méthy1-1H-pyrazol-3-y1)-2-(propan-2-yloxy)aniline 25 On introduit 1,02 g de 3-iodo-1-méthyl-1H-pyrazole dans 33 mL de 1-4-dioxanne. Après un barbotage d'argon pendant 10 min dans le milieu réactionnel, on ajoute 1.5 g de 4,4,5,5-tétraméthy1-214-nitro-3-(propan-2-yloxy)phény1]-1,3, 2-dioxaborolane (obtenu comme dans la méthode 2), 4,77 g de carbonate de césium, 6,5 ml d'eau et 179 mg de [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocene]clichloropalladium (II). Le milieu réactionnel est 30 chauffé 1 heure à 90°C puis est dilué avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase aqueuse est extraite par deux fois avec l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du dichlorométahne puis un mélange dichlorométhane/méthanol (98/2) pour conduire à 865 mg de 1-méthy1-3- 35 [4-nitro-3-(propan-2-yloxy)phényI]-1H-pyrazole sous forme d'une huile orange. 7 Dans un tube micro-ondes, on introduit 860 mg de 1-méthy1-314-nitro-3-(propan-2- yloxy)phény1]-1H-pyrazole dans 30 ml de méthanol. On additionne 1,25 g de formiate d'ammonium et 1,05 g de Pd/C (10%). Le milieu réactionnel est chauffé 3 fois 7 minutes à 80°C au micro-ondes. Le mélange est filtré sur Clarcel, le Clarcel rincé avec du méthanol. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu est repris avec 30 ml d'acétate d'éthyle et 3 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5), pour obtenir 110 mg de 4-(1-méthy1-1H-pyrazol-3-y1)-2-(propan-2-yloxy)aniline sous forme d'une huile violette. Les composés (Illa) obtenus suivant l'exemple 8 (méthodes 1 à 36) sont décrits dans le tableau 2. Tableau 2 : Composés Illa Nom Méthode Illa -1 2-méthoxy-441-[1-2-Apipéridin-4-yl]aniline W02009/020990 p92 Illa -2 2-méthoxy-5-méthy1-4-(1-méthylpipéridin-4-yl)aniline Analogie avec W02008/073687 p48 Illa -3 4-(1-méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)aniline Méthode 1 111a-4 444-amino-3-(propan-2-yloxy)phényl]pipéridine-1- Méthode 5 carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle 111a-5 2-(propan-2-yloxy)-4-[1-(propan-2-yl)pipéridin-4- Méthode 1 yl]aniline 111a-6 4-(1-cyclopropylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2- Méthode 2 yloxy)aniline 111a-7 5-méthy1-4-(1-méthylpipéridin-4-y1)-2-(propan-2- W02008/073687 p48 yloxy)aniline Illa-8 4-(5-méthoxy-1-méthy1-1,2,3,6-tétrahydropyridi n-4- Méthode 3 yl)-2-(propan-2-yloxy)aniline Illa-9 2-(propan-2-yloxy)-4-(2,2,6,6-tétraméthylpipéridin-4- Méthode 2 yl)aniline Illa-10 4-(1,2,2,6,6-pentaméthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2- Méthode 35 yloxy)aniline Illa 11 4[4-amino-3-(propan-2-yloxy)phény1]-2,6- Méthode 2 diméthylpipéridine-1-carboxylate de 2- méthylpropan-2-yle Illa-12 2-éthy1-4-[4-(formylamino)-3-(propan-2- Méthode 2 yloxy)phényl]pipéridine-1-carboxylate de 2- méthylpropan-2-yle Illa-13 4[2-éthy1-1-méthylpipéridin-4-y1]-2-(propan-2- Méthode 35 8 Composés Illa Nom Méthode yloxy)aniline Il1a-14 (cis)-414-amino-3-(propan-2-yloxy)phényl]-1- Méthode 4 méthylpipéridin-3-ol Illa-15 4[4-(formylamino)-3-(propan-2-yloxy)phény1]-2- Méthode 2 (propan-2-yl)pipéridine-1-carboxylate de 2- méthylpropan-2-yle I11a-16 2-(414-amino-3-(propan-2-yloxy)phényl]pipéridin-1- Méthode 27 yl}éthanol 111a-17 5-fluoro-4-(1-méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2- Méthode 1 yloxy)aniline Illa 18 2-méthoxy-5-méthy1-4-(1-méthylpipéridin-3-yl)aniline Méthode 1 Illa 19 4-(1-éthylpipéridin-3-yI)-2-(propan-2-yloxy)aniline Méthode 1 Illa 20 4-(octahydroindolizin-8-yl)-2-(propan-2-yloxy)aniline Méthode 2 Illa 21 2-méthoxy-414-[4-1-Apipéridin-1-yl]aniline US2006/46990 p6 Illa 22 2-méthy1-414-[4-1-yl)pipéridin-1-yl]aniline Méthode 6 Illa 23 2-méthoxy-444-[4-2-Apipérazin-1-yl]aniline W02009/020990 p102 Illa 24 2-méthoxy-4-(4-méthylpipérazin-1-yl)aniline W02004/080980 p138 Illa 25 4-(4-méthylpipérazin-1-yI)-2-(propan-2-yloxy)aniline Méthode 6 1lla-26 5-méthyl-4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-2-(propan-2- Méthode 10 yloxy)aniline 111a-27 4-(3,5-diméthylpipérazin-1-yI)-2-(propan-2- Méthode 6 yloxy)aniline 2-(propan-2-yloxy)-4-(3,4,5-triméthylpipérazin-1-11Ia-28 yl)aniline Méthode 35 111a-29 4-(5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8H)-y1)-2- Méthode 6 (propan-2-yloxy)aniline I1la-30 2-(4-[4-amino-3-(propan-2-yloxy)phényl]-1- Méthode 6 méthylpipérazin-2-ylléthanol Il1a-31 4-[3-(2-méthoxyéthyl)-4-méthylpipérazin-1-yl]-2- Méthode 9 (propan-2-yloxy)aniline 111a-32 4-(4-méthy1-1,4-diazépan-1-y1)-2-(propan-2- Méthode 33 yloxy)aniline 111a-33 4-[(1S,4S)-5-méthy1-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2- Méthode 6 yl]-2-(propan-2-yloxy)aniline Illa-34 114-amino-3-(propan-2-yloxy)phény1]-N,N- Méthode 6 diméthylpyrrolidin-3-amine 11la-35 1-[4-amino-2-méthyl-5-(propan-2-yloxy)phény1]-N,N- Méthode 7 diméthylpyrrolidin-3-amine 111a-36 114-amino-3-(propan-2-yloxy)phény1]-N,N- Méthode 6 diéthylpyrrolidin-3-amine 9 Composés Illa Nom Méthode Illa 37 4-(1H-imidazol-1-y1)-2-(propan-2-yloxy)aniline Méthode 6 111a-38 4-(2-méthy1-1H-imidazol-1-y1)-2-(propan-2- Méthode 6 yloxy)aniline 111a-39 5-méthy1-4-(2-méthy1-1H-imidazol-1-y1)-2-(propan-2- Méthode 8 yloxy)aniline 111a-40 4-(4-méthy1-1H-imidazol-1-y1)-2-(propan-2- Méthode 6 yloxy)aniline 111a-41 4-(2,4-diméthy1-1H-imidazol-1-y1)-2-(propan-2- Méthode 6 yloxy)aniline Illa-42 2-(propan-2-yloxy)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)aniline Méthode 8 Illa-43 N-4--méthy1-2-(propan-2-yloxy)-N-4-42- (pyrrolidin-1-y1)éthyl]benzène-1,4-diamine Méthode 6 111a-44 4-[(8aR)-hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1H)-yI]-2- (propan-2-yloxy)aniline Méthode 26 Illa 45 7[4-amino-3-(propan-2-yloxy)phény1]-1,7- Méthode 23 diazaspiro[4.4]nonane-1-carboxylate de 2- méthylpropan-2-yle 111a-46 4-(1-éthy1-1,7-diazaspiro[4.4]non-7-y1)-2-(propan-2- Méthode 25 yloxy)aniline 111a-47 (3R)-144-amino-3-(propan-2-yloxy)phény1]-N- Méthode 28 méthyl-N-(oxétan-3-yl)pipéridin-3-amine Illa 48 4-(3-méthoxypyridin-4-yl)-2-(propan-2-yloxy)aniline Méthode 3 111a-49 4-(1-méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-2-(propan-2- Méthode 36 yloxy)aniline 111a-50 4-(1-méthy1-1H-pyrazol-3-y1)-2-(propan-2- Méthode 36 yloxy)aniline Illa 51 4-méthoxy-2-(propan-2-yloxy)aniline Méthode 31 111a-52 8-amino-1-méthy1-1,3,4,5-tétrahydro-2H-1- Méthode 17 benzazépin-2-one 111a-53 7-amino-1-méthy1-1,3,4,5-tétrahydro-2H-1- Méthode 15 benzazépin-2-one Illa-54 6-(4-méthylpipérazin-1-yI)-4-(propan-2-yloxy)pyridin- Méthode 12 3-amine Illa-55 6-(1-méthylpipéridin-4-yI)-4-(propan-2-yloxy)pyridin- Méthode 11 3-amine Illa-56 6-(4-méthylpipérazin-1-yI)-2-(propan-2-yloxy)pyridin- Méthode 14 3-amine Illa-57 6-(1-méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)pyridin- Méthode 13 3-amine Illa-58 4-[5-amino-1-(propan-2-y1)-1H-pyrazol-3- Méthode 29 Apipéridine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle 0 Composés Illa Nom Méthode Illa-59 3-[5-(formylamino)-1-(propan-2-y1)-1H-pyrazol-3- Méthode 29 yl]pipéridine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle Illa-60 1-phény1-1H-pyrazol-5-amine [827-85-7] Illa-61 3-cyclopropy1-1-phény1-1H-pyrazol-5-amine [175137-45-8] Illa 62 1-(propan-2-y1)-3-(pyridin-3-y1)-1H-pyrazol-5-amine Méthode 29 Illa-63 3-cyclopropy1-1-(propan-2-y1)-1H-pyrazol-5-amine Méthode 29 Illa-64 3-méthy1-1-(propan-2-y1)-1H-pyrazol-5-amine [1124-16-9] 111a-65 7-amino-1-méthy1-6-(propan-2-yloxy)-1,3,4,5- Méthode 16 tétrahydro-2H-1-benzazépin-2-one A 111a-66 4-[(4-méthylpipérazin-1-yl)méthyl]-2-(propan-2- Méthode 18 yloxy)aniline 111a-67 4-(3,5-diméthy1-1H-1,2,4-triazol-1-y1)-2-(propan-2- Méthode 8 yloxy)aniline Illa 68 5-(4-méthylpipérazin-1-yI)-2-(propan-2-yloxy)aniline Méthode 19 Illa-69 2-(propan-2-yloxy)-N-4--(tétrahydro-2H-pyran-4- Méthode 20 yl)benzène-1,4-diamine 111a-70 acétate de 1-[4-amino-3-(propan-2- Méthode 7 yloxy)phényl]pipéridin-4-yle Illa 71 4-(1-méthylpyrrolidin-3-yI)-2-(propan-2-yloxy)aniline Méthode 2 IIIa-72 1-(propan-2-y1)-3-(tétrahydro-2H-pyran-4-y1)-1H- Méthode 30 pyrazol-5-amine 111a-73 N-4--(1-méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2- Méthode 22 yloxy)benzène-1,4-diamine Illa-74 4-(5-amino-1-cyclobuty1-1H-pyrazol-3-Apipéridine- Méthode 29 1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle Illa-75 3-(4-méthylpipérazin-1-yI)-2-(propan-2-yloxy)aniline Méthode 21 Illa 76 5-méthy1-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzoxazépin-7- Analogie avec amine US20100173823 p36 Illa-77 4-(4-éthylpipérazin-1-yI)-2-(propan-2-yloxy)aniline Méthode 6 111a-78 7-amino-1-méthy1-8-(propan-2-yloxy)-1,3,4,5- Méthode 34 tétrahydro-2H-1-benzazépin-2-one Illa-79 4-chloro-2-(propan-2-yloxy)aniline Méthode 32 Illa-80 4-(1-méthy1-1,7-diazaspiro[4.4]non-7-y1)-2-(propan- Méthode 6 2-yloxy)aniline IV - FORMATION DES COMPOSES DE FORMULE (Illb) (exemple 9) Exemple 9.1: N-[4-(1-méthylpipéridin-4-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl] formamide Une solution de 12,3 g d'anhydride acétique est ajoutée lentement à 19 ml d'acide formique à l'ambiante. Après une heure d'agitation, une solution de 6,0 g de 4-(1- 1 méthylpipéridin-4-yl)-2-(propan-2-yloxy)aniline dans 28 ml d'acide formique est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est agité à l'ambiante pendant 2h, puis concentré sous vide et repris à l'eau. La phase aqueuse est neutralisée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et extraite par trois fois avec 100 ml de dichorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le brut est trituré avec de l'éther éthylique et le solide est filtré pour obtenir 5,0 g de N-[4-(1-méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]formamide. Exemple 9.2 : N-[5-méthy1-4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2-yloxy) phényl]formamide Un mélange de 0,53 g de 5-méthyl-4-(1-méthylpipéridin-4-yl)-2-(propan-2-yloxy)aniline dans 5,7 ml d'acide formique est chauffé au reflux pendant 20 h. Le mélange est refroidi, dilué à l'eau et neutralisé avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide. Le brut est purifié sur 50 g de silice, élution avec du méthanol dans le dichlorométhane (97/3 et 1% NH4OH), pour obtenir 0,56 g de N15-méthyl-4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl]formamide. Les composés (111b) obtenus suivant l'exemple 9 sont décrits dans le tableau 3. Tableau 3 : Composés Nom Méthode SM MI-1± Tr Illb 111b-1 N-(2-méthoxy-4-[1-(propan-2-Apipéridin- D 277 0,83 4-yl]phényllformamide N-[2-méthoxy-5-méthy1-4-(1-11Ib-2 méthylpipéridin-4-yl)phényl]formamide A 263 0,28 111b-3 N-[4-(1-méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2- A 277 0,37 yloxy)phényl]formamide Illb-4 4-[4-(formylamino)-3-(propan-2- A 363 1,08 yloxy)phényl]pipéridine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle 111b-5 N-(2-(propan-2-yloxy)-4-[1-(propan-2- A 305 0,44 yl)pipéridin-4-yl]phényl}formamide 111b-6 N-[4-(1-cyclopropylpipéridin-4-yI)-2- A 303 0,55 (propan-2-yloxy)phényl]formamide 111b-7 N45-méthy1-4-(1-méthylpipéridin-4-y1)-2- A 291 0,39 (propan-2-yloxy)phényl]formamide 111b-8 N-[4-(5-méthoxy-1-méthy1-1,2,3,6- A 305 0,40 2 Composés Nom Méthode SM MI-1± Tr Illb tétrahydropyridin-4-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényI]formamide 111b-9 N-[2-(propan-2-yloxy)-4-(2,2,6,6- A 319 0,52 tétraméthylpipéridin-4- yl)phényl]formamide 111b-10 N44-(1,2,2,6,6-pentaméthylpipéridin-4-y1)- A 333 0,48 2-(propan-2-yloxy)phényl]formamide 111b-11 4-[4-(formylamino)-3-(propan-2- C 391 6,28 yloxy)phényI]-2,6-diméthylpipéridine-1- carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle Illb-12 2-éthy1-4[4-(formylamino)-3-(propan-2- C 391 6,26 yloxy)phényl]pipéridine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle 111b-13 N44-(2-éthy1-1-méthylpipéridin-4-y1)-2- A 305 0,55 (propan-2-yloxy)phényl]formamide 111b-14 formiate de (cis)-4-[4-(formylamino)-3- A 321 0,33 et 0,36 (propan-2-yloxy)phényI]-1-méthylpipéridin- 3-yle 111b-15 4-[4-(formylamino)-3-(propan-2- A 405 1,19 yloxy)phényl]-2-(propan-2-yl)pipéridine-1- carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle 111b-16 formiate de 2-(4-[4-(formylamino)-3- A 335 0,39 (propan-2-yloxy)phényl]pipéridin-1- ylléthyle 111b-17 N-[5-fluoro-4-(1-méthylpipéridin-4-yI)-2- A 295 0,41 (propan-2-yloxy)phényl]formamide N-[2-méthoxy-5-méthy1-4-(1-11Ib-18 méthylpipéridin-3-yl)phényl]formamide A 263 0,31 111b-19 N-[4-(1-éthylpipéridin-3-yI)-2-(propan-2- A 291 0,41 yloxy)phényl]formamide Illb-20 N-[4-(octahydroindolizin-8-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]formamide A 303 0,41 N-(2-méthoxy-4-[4-(pyrrolidin-1-11Ib-21 Apipéridin-1-Aphényllformamide E 304 0,83 111b-22 N-(2-méthy1-444-(pyrrolidin-1-Apipéridin- E 288 0,78 1-yl]phényl}formamide Illb-23 N-(2-méthoxy-4-[4-(propan-2-yl)pipérazin- 1-Aphényllformamide N-[2-méthoxy-4-(4-méthylpipérazin-1-11Ib-24 yl)phényl]formamide A 250 0,20 111b-25 N-[4-(4-méthylpipérazin-1-yI)-2-(propan-2- A 278 0,32 yloxy)phényl]formamide 111b-26 N[5-méthy1-4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2- A 292 0,39 3 Composés Nom Méthode SM MI-1± Tr Illb (propan-2-yloxy)phényl]formamide 111b-27 N-[4-(3,5-diméthylpipérazin-1-yI)-2- (propan-2-yloxy)phényl]formamide A 292 0,39 11lb-28 N-[2-(propan-2-yloxy)-4-(3,4,5- A 306 0,38 triméthylpipérazin-1-yl)phényl]formamide 111b-29 N44-(5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin- A 301 0,55 7(8H)-yl)-2-(propan-2- yloxy)phényl]formamide 111b-30 N-(413-(2-hydroxyéthyl)-4- D 322 0,93 méthylpipérazin-1-yI]-2-(propan-2- yloxy)phényllformamide 111b-31 N-(443-(2-méthoxyéthyl)-4- D 336 2,22 méthylpipérazin-1-yI]-2-(propan-2- yloxy)phényllformamide 111b-32 N44-(4-méthy1-1,4-diazépan-1-y1)-2- B 292 0,46 (propan-2-yloxy)phényl]formamide 111b-33 N-(4-[(1S,4S)-5-méthy1-2,5- B 290 0,43 diazabicyclo[2.2.1]hept-2-y1]-2-(propan-2- yloxy)phényllformamide I1lb-34 N-{443-(diméthylamino)pyrrolidin-1-yl]-2- A 292 0,37 (propan-2-yloxy)phényl}formamide Illb-35 N-(4[3-(diméthylamino)pyrrolidin-1-y1]-5- D 306 2,58 méthyl-2-(propan-2- yloxy)phényllformamide I11b-36 N-(413-(diéthylamino)pyrrolidin-1-yl]-2- D 320 2,26 (propan-2-yloxy)phényl}formamide 111b-37 N-[4-(1H-imidazol-1-y1)-2-(propan-2- D 246 1,12 yloxy)phényl]formamide 111b-38 N44-(2-méthy1-1H-imidazol-1-y1)-2- A 260 0,36 (propan-2-yloxy)phényl]formamide 111b-39 N[5-méthy1-4-(2-méthyl-1H-imidazol-1-y1)- 2-(propan-2-yloxy)phényl]formamide D 274 1,28 111b-40 N44-(4-méthy1-1H-imidazol-1-y1)-2- D 260 1,61 (propan-2-yloxy)phényl]formamide 111b-41 N44-(2,4-diméthy1-1H-imidazol-1-y1)-2- D 274 1,79 (propan-2-yloxy)phényl]formamide IIIb-42 N-[2-(propan-2-yloxy)-4-(1H-1,2,4-triazol- A 247 0,56 1-yl)phényl]formamide Il1b-43 N44-{méthyl[2-(pyrrolidin-1- B 306 0,51 yl)éthyl]amino}-2-(propan-2- yloxy)phényl]formamide 111b-44 N-(4-[(8aR)-hexahydropyrrolo[1,2- A 304 0,39 a]pyrazin-2(1H)-yI]-2-(propan-2- yloxy)phényllformamide 4 Composés Nom Méthode SM MH± Tr Illb 111b-45 N-[4-(1-formy1-1,7-diazaspiro[4.4]non-7- yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]formamide A 332 1,36 111b-46 N44-(1-éthy1-1,7-diazaspiro[4.4]non-7-y1)- B 332 0,55 2-(propan-2-yloxy)phényl]formamide 111b-47 N44-{(3R)-3-[méthyl(oxétan-3- B 348 0,52 yl)amino]pipéridin-1-y11-2-(propan-2- yloxy)phényl]formamide 111b-48 N-[4-(3-méthoxypyridi n-4-yl)-2-(propan-2 A 287 0,47 yloxy)phényl]formamide 111b-49 N-[4-(1-méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-2- A 260 0,66 (propan-2-yloxy)phényl]formamide 111b-50 N-[4-(1-méthy1-1H-pyrazol-3-y1)-2- A 260 0,70 (propan-2-yloxy)phényl]formamide Illb-51 N-[4-méthoxy-2-(propan-2- D 210 0,38 yloxy)phényl]formamide IIIb-52 N-(1-méthy1-2-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1H- D 219 2,63 1-benzazépin-8-yl)formamide IIIb-53 N-(1-méthy1-2-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1H- A 219 0,60 1-benzazépin-7-yl)formamide 111b-54 N-[6-(4-méthylpipérazin-1-yI)-4-(propan-2- D 279 0,32 yloxy)pyridin-3-yl]formamide 111b-55 N-[6-(1-méthylpipéridin-4-yI)-4-(propan-2- A 278 0,14 yloxy)pyridin-3-yl]formamide 111b-56 N-[6-(4-méthylpipérazin-1-yI)-2-(propan-2- D 279 0,98 yloxy)pyridin-3-yl]formamide 111b-57 N-[6-(1-méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2- D 278 1,93 yloxy)pyridin-3-yl]formamide 111b-58 415-(formylamino)-1-(propan-2-y1)-1H- A 337 0,82 pyrazol-3-yl]pipéridine-1-carboxylate de 2- méthylpropan-2-yle 11lb-59 3-[5-(formylamino)-1-(propan-2-y1)-1H- D 337 3,76 pyrazol-3-yl]pipéridine-1-carboxylate de 2- méthylpropan-2-yle 111b-60 N-(1-phény1-1H-pyrazol-5-yl)formamide A 188 0,39 111b-61 N-(3-cyclopropy1-1-phény1-1H-pyrazol-5- D 228 3,20 yl)formamide 111b-62 N41-(propan-2-y1)-3-(pyridin-3-y1)-1H- A 231 0,29 pyrazol-5-yl]formamide 111b-63 N43-cyclopropy1-1-(propan-2-y1)-1H- A 194 0,49 pyrazol-5-yl]formamide 111b-64 N[3-méthy1-1-(propan-2-y1)-1H-pyrazol-5- A 168 0,33 yl]formamide 111b-65 N-[1-méthy1-2-oxo-6-(propan-2-yloxy)- A 277 0,81 5 Composés Nom Méthode SM MH± Tr Illb 2,3,4,5-tétrahydro-1H-1-benzazépin-7- yl]formamide 111b-66 N-(4-[(4-méthylpipérazin-1-y1)méthyI]-2- A 292 0,47 (propan-2-yloxy)phényl}formamide 111b-67 N44-(3,5-diméthy1-1H-1,2,4-triazol-1-y1)-2- A 275 0,78 (propan-2-yloxy)phényl]formamide 111b-68 N-[5-(4-méthylpipérazin-1-yI)-2-(propan-2- B 278 0,55 yloxy)phényl]formamide Illb-69 N-[4-(formylamino)-3-(propan-2- B 307 0,82 yloxy)phényl]-N-(tétrahydro-2H-pyran-4- yl)formamide Illb-70 acétate de 1-[4-(formylamino)-3-(propan- A 321 0,87 2-yloxy)phényl]pipéridin-4-yle 111b-71 N-[4-(1-méthylpyrrolidin-3-yI)-2-(propan-2- D 263 0,88 yloxy)phényl]formamide IIIb-72 N-[1-(propan-2-y1)-3-(tétrahydro-2H-pyran4-y1)-1 H-pyrazol-5-yl]formamide A 238 0,66 111b-73 N-[4-(formylamino)-3-(propan-2- A 320 0,52 yloxy)phényI]-N-(1-méthylpipéridin-4- yl)formamide IIIb-74 4-[1-cyclobuty1-5-(formylamino)-1H- B 349 1,26 pyrazol-3-Apipéridine-1-carboxylate de 2- méthylpropan-2-yle 111b-75 N-[3-(4-méthylpipérazin-1-yI)-2-(propan-2- B 278 0,55 yloxy)phényl]formamide 111b-76 N-(5-méthy1-2,3,4,5-tétrahydro-1,5- D 207 1,49 benzoxazépin-7-yl)formamide 111b-77 N-[4-(4-éthylpipérazin-1-yl)-2-(propan-2- A 292 0,65 yloxy)phényl]formamide 111b-78 N-[1-méthy1-2-oxo-8-(propan-2-yloxy)- D 277 3,16 2,3,4,5-tétrahydro-1H-1-benzazépin-7- yl]formamide 111b-79 N-[4-chloro-2-(propan-2- A 214 1,19 yloxy)phényl]formamide 111b-80 N44-(1-méthy1-1,7-diazaspiro[4.4]non-7- y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl]formamide A 318 0,69 V - PRÉPARATION DES COMPOSES DE FORMULE (I) Exemple 10 : 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[4-(1-méthylpipéridin-4-y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide (I-16) 6 Un mélange de 527 mg de N14-(1-méthylpipéridin-4-y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]formamide et de 953 mg de 11N-(2-méthylpropan-2-y1)-P,P-di(pyrrolidin-1- yl)phosphorimidoyl]pyrrolidine (BTPP) dans 10 ml de DMF anhydre est agité à l'ambiante pendant 30 min, puis une solution de 577 mg de 7-(2-méthoxyphény1)-2- (méthylsulfonyl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxylate de méthyle dans 15 ml de DMF anhydre est ajoutée lentement. Le mélange est agité à l'ambiante pendant 48 h, puis dilué avec de l'acétate d'éthyle et lavé par trois fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le brut est purifié sur 80 g de silice, élution avec 5-10% de méthanol dans le dichlorométhane pour obtenir 615 mg de 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[4-(1-méthylpipéridin-4-y1)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno [3,2-d]pyrimidine-6-carboxylate de méthyle formamide sous forme de solide jaune. Le brut est dilué avec 600 ml de méthanol ammoniacal 7N et la solution est agitée à l'ambiante pendant 48 h, puis concentrée sous vide. Le résidu est solubilisé avec 100 ml d'acétate d'éthyle à chaud et la solution est laissée refroidir pour obtenir une suspension. La suspension est refroidie dans un bain de glace et filtrée. Le solide est lavé à l'ether éthylique et séché sous vide pour obtenir 477 mg de 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[4-(1- méthylpipéridin-4-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d] pyrimidine-6- carboxamide sous forme de solide jaune. Exemple 11 : 2-{[4-(1-méthylpipéridin-4-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(1H- pyrazol-4-yl)th iéno[3 ,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide (1-76) A une solution de 117 mg de acide 2-{[4-(1-méthylpipéridin-4-y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}-7-(1H-pyrazol-4-yl)thiéno[3,2-d] pyrimidine-6-carboxylique dans 6 ml de diméthylformamide, on additionne 123 mg de N,N-diisopropyléthylamine, 181 mg de HATU et 14 mg de chlorure d'ammonium. Le milieu réactionnel est agité 16 heures à température ambiante puis concentré à sec sous pression réduite. On purifie par flash-chromatographie sur alumine, en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (+ 10% NH4OH) (95/5). Le produit issu de la purification sur colonne est repris dans du méthanol et est purifié par chromatographie couche mince préparative (éluant : dichlorométhane/méthanol (+ 10% NH4OH) (95/5)) pour conduire à 23 mg de 2-{[4-(1- méthylpipéridin-4-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(1H-pyrazol-4-yl) thiéno[3,2- d]pyrimidine-6-carboxamide sous forme de solide jaune. Exemple 12 : 7-(4-fluorophény1)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide (1-12) 7 On ajoute 27 mg d'hydrure de sodium (à 60%) à une solution de 126 mg de N-[4-(4- méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl]formamide dans 2 ml de diméthylformamide. La suspension est agitée à l'ambiante pendant 30 min, puis est dilué avec 1 ml de diméthylformamide et l'on ajoute une solution de 80 mg de 7-(4- s fluorophényI)-2-(méthylsulfonyl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide dans 2 ml de diméthylformamide. Le mélange est agité à l'ambiante pendant 30 min, puis dilué avec 50 ml de méthanol. Le mélange est agité à l'ambiante pendant 1 h, puis concentré sous vide. Le résidu est purifié sur 40 g de silice, élution avec 0-20% de méthanol dans le dichlorométhane, puis par chromatographie liquide à haute pression (colonne Macherey- 10 Nagel 250x40mm phase inverse C18 Nucleodur 10p. Eluant : MeCN à 0,07%TFA et H2O à 0,07%TFA. Palier 10% MeCN : 3 min, gradient jusqu'à 95% MeCN en 37 min puis palier à 95% MeCN de 8 min. Débit : 70 ml/min). Les fractions contenant l'attendu sont chargées sur une Cartouche Bond Elut VARIAN SCX de 2 g (préalablement conditionnée au Me0H). Lavage de la cartouche par quatre fois avec du méthanol puis élution de 15 l'attendu avec de l'ammoniac 2N dans du méthanol donne après séchage 10 mg de 7-(4- fluorophény1)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl] amino}thiéno [3 ,2-d]pyrim idine-6-carboxamide. Les composés (1') obtenus suivant les exemples 10 à 12 sont décrits dans le tableau 4. 20 Tableau 4 : Composé Composé Composé Nom RMN SM l' Il Illb conditions/ MH+/ Tr 1-1 11-1 Illb-21 2-([2-méthoxy-4-[4- 1,85 à 2,25 (m, 8 H) ; 2,88 (m, 1 H) ; E (pyrrolidin-1-yl)pipéridin-1- 3,10 (m, 2 H) ; 3,23 à 3,858 (m 529 yl]phényllamino)-7- partiellement masqué, 6 H) ; 3,87 (s, 3 0,78 phénylthiéno[3,2- H) ; 6,55 à 7,00 (m étalé, 2 H) ; 7,48 (t, d]pyrimidine-6- J = 7,7 Hz, 1 H) ; 7,53 (t, J = 7,7 Hz, 2 carboxamide H) ; 7,58 (s large, 1 H) ; 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 2 H) ; 7,87 (s large, 1 H) ; 8,02 (m étalé, 1 H) ; 8,11 (s large, 1 H) ; 9,21 (s, 1 H) ; 10,48 (m étalé, 1 H) 1-2 11-1 Illb-22 2-([2-méthy1-414- 1,82 à 2,27 (m, 8 H) ; 2,20 (s, 3 H) ; 2,85 (m, 1 H) ; 3,10 (m, 2 H) ; 3,25 à 3,85 (m partiellement masqué, 6 H) ; E (pyrrolidin-1-yl)pipéridin-1- 6,80 à 7,10 (m étalé, 2 H) ; 7,38 à 7,55 (m, 5 H) ; 7,60 (d, J = 7,7 Hz, 2 H) ; 513 yl]phényllamino)-7- 7,84 (m, 1 H) ; 8,70 (s, 1 H) ; 9,16 (s, 1 0,70 phénylthiéno[3,2- H) ; 10,68 (m étalé, 1 H) d]pyrimidine-6- carboxamide 1-3 11-3 Illb-21 7-(3-chlorophényl)-2-({2- 1,78 à 2,30 (m, 8 H) ; 2,93 à 3,85 (m, 9 H) ; 3,81 (s, 3 H) ; 6,70 à 7,20 (m étalé, 2 H) ; 7,45 (m, 3 H) ; 7,70 (s, 1 H) ; 7,79 (s, 1 H) ; 7,83 (s, 1 H) ; 8,09 (m, 1 H) ; 8,20 (s, 1 H) ; 9,19 (s, 1 H) ; 11,08 (m E méthoxy-4-[4-(pyrrolidin-1- étalé, 1 H) 563 yl)pipéridin-1- 1,03 yl]phényl}amino)thiéno[3,2- d]pyrimidine-6- carboxamide 8 Composé Composé Composé Nom RMN SM l' Il Illb conditions/ MH+/ Tr 1-4 11-4 Illb-21 7-(4-chlorophényI)-2-([2- 1,80 à 2,23 (m, 8 H) ; 2,65 à 3,90 (m partiellement masqué, 9 H) ; 3,82 (s, 3 H) ; 6,45 à 6,90 (m étalé, 2 H) ; 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) ; 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) ; 7,77 (s, 1 H) ; 7,87 (m, 2 H) ; 8,12 (s, 1 H) ; 9,19 (s, 1 H) ; 11,70 (m étalé, E méthoxy-4-[4-(pyrrolidin-1- 1 H) 563 yl)pipéridin-1- 1,05 yl]phényllamino)thiéno[3,2- d]pyrimidine-6- carboxamide 1-5 11-27 Illb-21 2-([2-méthoxy-4-[4- 1,83 à 2,40 (m, 8 H) ; 3,00 à 3,92 (m, 9 H) ; 3,85 (s, 3 H) ; 6,70 à 7,22 (m étalé, E (pyrrolidin-1-yl)pipéridin-1- 2 H) ; 7,52 (d, J = 4,0 Hz, 1 H) ; 7,69 535 yl]phényllamino)-7- (m, 1 H) ; 7,82 (s, 1 H) ; 7,98 (s, 1 H) ; 0,68 (thiophén-3-yl)thiéno[3,2- 8,07 (m, 1 H) ; 8,10 (m étalé, 1 H) ; 8,30 d]pyrimidine-6- (s, 1 H) ; 9,21 (s, 1 H) ; 11,09 (m étalé, carboxamide 1 H) 1-6 11-28 Illb-21 2-({2-méthoxy-4-[4- 1,88 à 2,34 (m, 8 H) ; 3,00 à 3,94 (m, 9 H) ; 3,89 (s, 3 H) ; 6,78 à 7,22 (m étalé, E (pyrrolidin-1-yl)pipéridin-1- 2 H) ; 7,20 (m, 1 H) ; 7,63 (m, 1 H) ; 7,72 (m, 1 H) ; 8,02 (s, 1 H) ; 8,10 (s, 1 H) ; 8,22 (m étalé, 1 H) ; 8,31 (s, 1 H) ; 535 yl]phényl}amino)-7- 9,21 (s, 1 H) ; 11,94 (m étalé, 1 H) 0,69 (thiophén-2-yl)thiéno[3,2- d]pyrimidine-6- carboxamide 1-7 11-1 Illb-23 2-([2-méthoxy-4-[4- 1,31 (d, J= 6,0 Hz, 6 H) ; 3,15 (m, 4 H) ; 3,50 (m, 3 H) ; 3,80 (m, 2 H) ; 3,84 (s, E (propan-2-yl)pipérazin-1- 3 H) ; 6,48 (d large, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 6,70 (s large, 1 H) ; 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) ; 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 2 H) ; 7,58 (s large, 1 H) ; 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 2 H) ; 7,85 (s large, 1 H) ; 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 503 yl]phényllamino)-7- 1 H) ; 8,10 (s large, 1 H) ; 9,20 (s, 1 H) ; 0,81 phénylthiéno[3,2- 10,55 (m étalé, 1 H) d]pyrimidine-6- carboxamide 1-8 11-1 Illb-1 2-([2-méthoxy-4-[1- 1,00 (d, J=6,4 Hz, 6 H); 1,55 à 1,69 (m, A (propan-2-yl)pipéridin-4- 2 H); 1,69 à 1,78 (m, 2 H); 2,13 à 2,25 502 yl]phényllamino)-7- (m, 2 H); 2,35 à 2,47 (m, 1 H); 2,70 0,65 phénylthiéno[3,2- (quin, J=6,6 Hz, 1 H); 2,82 à 2,94 (m, 2 d]pyrimidine-6- H); 3,85 (s, 3 H); 6,71 (dd, J=1,5 et 8,3 carboxamide Hz, 1 H); 6,89 (d, J=1,5 Hz, 1 H); 7,40 à 7,59 (m, 4 H); 7,65 (d, J=6,8 Hz, 2 H); 7,84 (s large, 1 H); 8,05 (s, 1 H); 8,12 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 9,23 (s, 1 H) 1-9 11-5 Illb-25 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[4- 1,26 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 2,23 (s, 3 H); 2,42 à 2,48 (m, 4 H); 3,01 à 3,10 (m, 4 H); 3,70 (s, 3 H); 4,65 (quin, J=6,1 Hz, 1 H); 6,30 (dd, J=2,4 et 8,8 Hz, 1 H); 6,61 (d, J=2,4 Hz, 1 H); 6,82 à 6,93 (m, 1 H); 7,12 (t, J=7,2 Hz, 1 H); 7,18 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,42 à 7,53 (m, 2 H); 7,71 (s large, 1 H); 7,77 (s, 1 H); 7,97 (d, J=9,0 A (4-méthylpipérazin-1-yI)-2- Hz, 1 H); 9,16 (s, 1 H) 533 (propan-2- 0,65 yloxy)phényl]amino}thiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-10 11-12 Illb-25 7-(4-fluoro-3- 1,25 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 2,23 (s, 3 H); 2,44 à 2,48 (m, 4 H); 3,02 à 3,12 (m, 4 H); 3,82 (s, 3 H); 4,65 (quin, J=5,9 Hz, 1 H); 6,37 (dd, J=2,3 et 8,9 Hz, 1 H); 6,64 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 7,17 (ddd, J=2,0 et 4,3 et 8,4 Hz, 1 H); 7,35 (dd, J=8,3 et 11,5 Hz, 1 H); 7,46 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H); 7,59 (s large, 1 H); 7,86 (s large, 1 H); 7,91 (s, 1 H); 8,01 (d, J=8,1 Hz, 1 A méthoxyphény1)-2-{[4-(4- H); 9,19 (s, 1 H) 551 méthylpipérazin-1-y1)-2- 0,67 (propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-11 11-7 Illb-25 7-(4-méthoxyphényl)-2-{[4- 1,27 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 2,24 (s, 3 H); 2,44 à 2,48 (m, 4 H); 3,06 à 3,12 (m, 4 H); 3,84 (s, 3 H); 4,66 (spt, J=6,1 Hz, 1 H); 6,43 (dd, J=2,4 et 8,8 Hz, 1 H); 6,64 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 7,09 (d, J=8,6 Hz, 2 A (4-méthylpipérazin-1-y1)-2- 533 (propan-2- 0,67 yloxy)phényl]amino}thiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- 9 Composé Composé Composé Nom RMN SM l' Il Illb conditions/ MH+/ Tr carboxamide H); 7,46 (s large, 1 H); 7,60 (d, J=8,6 Hz, 2 H); 7,81 (s large, 1 H); 7,84 (s, 1 H); 8,06 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 9,16 (s, 1 H) 1-12 11-17 Illb-25 7-(4-fluorophény1)-2-{[4-(4- 1,27 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 2,23 (s, 3 H); 2,43 à 2,48 (m, 4 H); 3,05 à 3,12 (m, 4 H); 4,66 (spt, J=6,1 Hz, 1 H); 6,44 (dd, J=2,4 et 8,8 Hz, 1 H); 6,64 (d, J=2,4 Hz, 1 H); 7,32 à 7,40 (m, 2 H); 7,62 à 7,73 (m, 3 H); 7,83 (s large, 1 H); 7,87 (s, 1 H); 8,01 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 9,19 (s, 1 H) A méthylpipérazin-1-yI)-2- 521 (propan-2- 0,67 yloxy)phényl]amino}thiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-13 11-1 Illb-2 2-{[2-méthoxy-5-méthy1-4- 1,49 à 1,80 (m, 4 H); 1,89 à 2,05 (m, 2 H); 2,13 (s, 3 H); 2,20 (s, 3 H); 2,53 à 2,64 (m, 1 H); 2,87 (d, J=11,2 Hz, 2 H); 3,83 (s, 3 H); 6,82 (s, 1 H); 7,38 à 7,57 (m, 4 H); 7,59 à 7,70 (m, J=6,8 Hz, 2 H); 7,85 (s large, 1 H); 8,00 (d, J=9,3 A (1-méthylpipéridin-4- Hz, 2 H); 9,23 (s, 1 H) 488 yl)phényl]amino}-7- 0,62 phénylthiéno[3,2- d]pyrimidine-6- carboxamide 1-14 11-10 Illb-24 7-(4-fluoro-2- 2,23 (s, 3 H); 2,42 à 2,49 (m, 4 H); 3,04 à 3,14 (m, 4 H); 3,70 (s, 3 H); 3,80 (s, 3 H); 6,37 (dd, J=2,4 et 9,0 Hz, 1 H); 6,61 (d, J=2,4 Hz, 1 H); 6,94 (td, J=2,4 et 8,4 Hz, 1 H); 7,01 à 7,16 (m, 2 H); 7,46 (dd, J=7,1 et 8,6 Hz, 1 H); 7,72 (s large, 1 H); 7,80 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 7,96 (s, 1 A méthoxyphény1)-2-{[2- H); 9,14 (s, 1 H) 523 méthoxy-4-(4- 0,57 méthylpipérazin-1- yl)phényl]aminolthiéno[3,2- d]pyrimidine-6- carboxamide 1-15 11-6 Illb-24 2-{[2-méthoxy-4-(4- 2,23 (s, 3 H); 2,45 à 2,49 (m, 4 H); 3,08 à 3,13 (m, 4 H); 3,79 (s, 3 H); 3,81 (s, 3 H); 6,37 (dd, J=2,3 et 8,7 Hz, 1 H); 6,63 A méthylpipérazin-1- (d, J=2,4 Hz, 1 H); 7,02 (dd, J=2,2 et 505 yl)phényl]amino}-7-(3- 8,1 Hz, 1 H); 7,18 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 0,58 méthoxyphényl)thiéno[3,2- 7,24 (s, 1 H); 7,41 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,59 (s large, 1 H); 7,83 à 7,94 (m, 2 H); d]pyrimidine-6- 8,04 (s, 1 H); 9,17 (s, 1 H) carboxamide 1-16 11-5 Illb-3 7-(2-méthoxyphényl)-2-{[4- 1,29 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 1,56 à 1,74 (m, 4 H); 1,88 à 1,98 (m, 2 H); 2,19 (s, 3 H); 2,30 à 2,43 (m, 1 H); 2,80 à 2,90 (m, 2 H); 3,70 (s, 3 H); 4,67 (spt, J=6,0 Hz, 1H); 6,60 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 6,87 (d, J=1,2 Hz, 1 H); 6,90 (s large, 1 H); 7,13 (t, J=7,3 Hz, 1 H); 7,20 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,36 à 7,58 (m, 2 H); 7,73 (s large, 1 H); 7,86 (s, 1 H); 8,13 (d, J=8,3 Hz, 1 A (1-méthylpipéridin-4-y1)-2- H); 9,21 (s, 1 H) 532 (propan-2- 0,69 yloxy)phényl]amino}thiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-17 11-1 Illb-7 2-{[5-méthy1-4-(1- 1,29 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 1,53 à 1,75 (m, A méthylpipéridin-4-yI)-2- 4 H); 1,96 (td, J=2,9 et 11,1 Hz, 2 H); 516 (propan-2- 2,12 (s, 3 H); 2,19 (s, 3 H); 2,53 à 2,60 0,67 yloxy)phényl]amino}-7- (m, 1 H); 2,82 à 2,91 (m, 2 H); 4,63 phénylthiéno[3,2- (quin, J=6,1 Hz, 1 H); 6,82 (s, 1 H); 7,38 d]pyrimidine-6- à 7,58 (m, 4 H); 7,67 (d, J=7,3 Hz, 2 H); carboxamide 7,80 à 7,95 (m, 2 H); 8,12 (s, 1 H); 9,25 (s, 1 H) 1-18 11-1 Illb-18 2-{[2-méthoxy-5-méthy1-4- 1,35 à 1,48 (m, 1 H); 1,54 à 1,74 (m, 3 H); 1,90 (t, J=11,0 Hz, 2 H); 2,14 (s, 3 H); 2,18 (s, 3 H); 2,64 à 2,92 (m, 3 H); 3,83 (s, 3 H); 6,83 (s, 1 H); 7,42 à 7,56 (m, 4 H); 7,65 (d, J=7,8 Hz, 2 H); 7,87 (s large, 1 H); 8,00 (s, 1 H); 8,03 (s, 1 A (1-méthylpipéridin-3- H); 9,24 (s, 1 H) 488 yl)phényl]amino}-7- 0,64 phénylthiéno[3,2- d]pyrimidine-6- carboxamide 1-19 11-29 Illb-3 2-{[4-(1-méthylpipéridin-4- 1,28 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 1,57 à 1,76 (m, 4 H); 1,86 à 2,00 (m, 2 H); 2,19 (s, 3 H); 2,35 à 2,45 (m, 1 H); 2,80 à 2,90 (m, 2 H); 3,69 (s, 3 H); 4,66 (quin, J=6,1 Hz, 1 A y1)-2-(propan-2- 506 yloxy)phényl]amino}-7-(1- 0,61 méthyl-1 H-pyrazol-5- 0 Composé Composé Composé Nom RMN SM l' Il Illb conditions/ MH+/ Tr yl)thiéno[3,2-d]pyrimidine- H); 6,47 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 6,67 (dd, J=1,7 et 8,3 Hz, 1 H); 6,89 (d, J=1,5 Hz, 1 H); 7,44 (s large, 1 H); 7,58 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 7,93 (s large, 1 H); 8,00 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,05 (s, 1 H); 9,26 (s, 1 6-carboxamide H) 1-20 11-15 Illb-3 7-(2-éthoxyphényl)-2-{[4- 1,13 (t, J=7,0 Hz, 3 H); 1,29 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 1,56 à 1,74 (m, 4 H); 1,88 à 1,98 (m, 2 H); 2,19 (s, 3 H); 2,29 à 2,43 (m, 1 H); 2,80 à 2,88 (m, 2 H); 4,00 (q, J=7,1 Hz, 2 H); 4,67 (quin, J=6,1 Hz, 1 H); 6,60 (dd, J=1,5 et 8,3 Hz, 1 H); 6,87 (d, J=1,5 Hz, 1 H); 6,91 (s large, 1 H); 7,06 à 7,21 (m, 2 H); 7,40 à 7,52 (m, 2 H); 7,73 (s large, 1 H); 7,86 (s, 1 H); 8,15 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 9,21 (s, 1 H) A (1-méthylpipéridin-4-yI)-2- 546 (propan-2- 0,72 yloxy)phényl]amino}thiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-21 11-6 Illb-3 7-(3-méthoxyphény1)-2-{[4- 1,30 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 1,55 à 1,82 (m, 4 H); 1,93 à 2,08 (m, 2 H); 2,22 (s large, A (1-méthylpipéridin-4-yI)-2- 3 H); 2,35 à 2,47 (m, 1 H); 2,81 à 2,98 (m, 2 H); 3,81 (s, 3 H); 4,68 (quin, J=5,4 Hz, 1 H); 6,66 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 6,90 (s, 1 H); 7,06 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H); 7,21 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 7,28 (d, J=1,7 Hz, 1 H); 7,44 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,56 (s large, 1 H); 7,87 (s large, 1 H); 7,95 (s, 1 H); 8,27 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 9,24 (s, 1 532 (propan-2- H) 0,70 yloxy)phényl]amino}thiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-22 11-50 Illb-7 2-{[5-méthy1-4-(1- 1,30 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 1,55 à 1,82 (m, B méthylpipéridin-4-y1)-2- 4 H); 1,93 à 2,08 (m, 2 H); 2,22 (s large, 517 (propan-2- 3 H); 2,35 à 2,47 (m, 1 H); 2,81 à 2,98 (m, 2 H); 3,81 (s, 3 H); 4,68 (quin, J=5,4 Hz, 1 H); 6,66 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 6,90 (s, 1 H); 7,06 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H); 7,21 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 7,28 (d, J=1,7 Hz, 1 H); 7,44 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,56 (s large, 1 H); 7,87 (s large, 1 H); 7,95 (s, 1 H); 8,27 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 9,24 (s, 1 0,78 yloxy)phényl]amino}-7- H) (pyridin-2-yl)thiéno[3,2- d]pyrimidine-6- carboxamide 1-23 11-1 Illb-32 2-{[4-(4-méthy1-1,4- 1,25 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 1,89 (dq, J=5,7 A diazépan-1-y1)-2-(propan- et 5,9 Hz, 2 H); 2,27 (s, 3 H); 2,45 (m, 2 517 2-yloxy)phényl]amino}-7- H); 2,62 (m, 2 H); 3,31 à 3,51 (m 0,68 phénylthiéno[3,2- masqué, 4 H); 4,60 (qd, J=5,9 et 6,0 d]pyrimidine-6- Hz, 1 H); 6,17 (dd, J=2,4 et 9,3 Hz, 1 carboxamide H); 6,34 (d, J=2,7 Hz, 1 H); 7,43 (m, 1 H); 7,51 (m, 3 H); 7,66 (d, J=6,8 Hz, 2 H); 7,76 à 7,89 (m, 3 H); 9,14 (s, 1 H) 1-24 11-13 Illb-3 7-(2-fluoro-5- 1,29 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 1,65 (m, 4 H); A méthoxyphény1)-2-{[4-(1- 1,95 (m, 2 H); 2,19 (s, 3 H); 2,37 (m, 1 550 méthylpipéridin-4-yI)-2- H); 2,85 (m, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 4,67 0,70 (propan-2- (quin, J=6,1 Hz, 1 H); 6,62 (dd, J=2,0 et yloxy)phényl]amino}thiéno[ 8,3 Hz 1 H); 6 1 H); 7 3,2-d]pyrimidine-6- 8 6,89 (s 7,08 (dt carboxamide ,, ,, ,, J=3,5 et 9,0 Hz, 1 H); 7,20 (dd, J=3,2 et 5,9 Hz, 1 H); 7,27 (t, J=9,3 Hz, 1 H); 7,56 (s large, 1 H); 7,77 (s large, 1 H); 7,96 (s, 1 H); 8,19 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 9,26 (s, 1 H) 1-25 11-23 Illb-3 7-(3-cyanophényl)-2-{[4-(1- 1,30 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 1,59 à 1,76 (m, A méthylpipéridin-4-y1)-2- 4 H); 1,95 (td, J=2,9 et 11,6 Hz, 2 H); 2,19 (s, 3 H); 2,39 (m, 1 H); 2,85 (d, J=11,2 Hz, 2 H); 4,68 (spt, J=6,2 Hz, 1 H); 6,81 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H); 6,92 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 7,72 (t, J=7,8 Hz, 1 527 (propan-2- 0,68 yloxy)phényl]amino}thiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1 Composé Composé Composé Nom RMN SM l' Il Illb conditions/ MH+/ Tr H); 7,91 (m, 4 H); 8,03 (s, 1 H); 8,17 (m, 2 H); 9,27 (s, 1 H) 1-26 11-19 Illb-3 2-{[4-(1-méthylpipéridin-4- 1,28 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 1,59 à 1,78 (m, A yI)-2-(propan-2- 4 H); 2,11 (m, 2 H); 2,28 (s large, 3 H); 586 yloxy)phényl]amino}-712- 2,42 (m, 1 H); 2,95 (m, 2 H); 4,66 (spt, 0,76 (trifluorométhoxy)phényl]thi J=6,0 Hz, 1 H); 6,61 (dd, J-1,7 et 8,1 éno[3,2-d]pyrimidine-6- Hz, 1 H); 6,88 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 7,46 carboxamide (s large, 1 H); 7,50 (dt, J=1,6 et 8,1 Hz, 1 H); 7,56 (td, J=1,2 et 7,3 Hz, 1 H); 7,62 (td, J=2,0 et 7,6 Hz, 1 H); 7,69 (dd, J=2,0 et 7,3 Hz, 1 H); 7,75 (s large, 1 H); 7,93 (s, 1 H); 8,07 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 9,26 (s, 1 H) 1-27 11-1 Illb-3 2-{[4-(1-méthylpipéridin-4- 1,30 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 1,57 à 1,75 (m, 502 yI)-2-(propan-2- 4 H); 1,94 (td, J=2,4 et 11,4 Hz, 2 H); 0,69 yloxy)phényl]amino}-7- 2,19 (s, 3 H); 2,39 (m, 1 H); 2,86 (m, 2 phénylthiéno[3,2- H); 4,68 (spt, 6 d]pyrimidine-6- J=1,6 et 8,4 Hz, 1 H); 6,90 (d, J=268 ,0(dd Hz, carboxamide 1 H); 7,47 (t, J=7,3 Hz, 1 H); 7,55 (m, 3 H); 7,67 (d, J=7,1 Hz, 2 H); 7,85 (s large, 1 H); 7,94 (s, 1 H); 8,24 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 9,24 (s, 1 H) 1-28 11-1 Illb-33 2-({4-[(1S,4S)-5-méthyl- 1,25 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 1,74 à 1,98 (m, A 2,5- 2 H); 2,33 (s large, 3 H); 2,61 (s large, 1 H); 2,82 (m, 1 H); 3,13 (m, 1 H); 3,32 (m masqué, 1 H); 3,51 (s large, 1 H); 4,30 515 diazabicyclo[2.2.1]hept-2- (s large, 1 H); 4,61 (m, 1 H); 6,07 (d, J=9,1 Hz, 1 H); 6,26 (s large, 1 H); 7,32 à 7,60 (m, 4 H); 7,66 (d, J=7,4 Hz, 2 H); 0,66 y1]-2-(propan-2- 7,76 à 7,97 (m, 3 H); 9,14 (s, 1 H) yloxy)phényl}amino)-7- phénylthiéno[3,2- d]pyrimidine-6- carboxamide 1-29 11-1 Illb-34 2-({4-[3- 1,26 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 1,79 (m, 1 H); 2,12 (m, 1 H); 2,21 (s, 6 H); 2,79 (m, 1 A (diméthylamino)pyrrolidin- H); 3,02 (t, J=8,4 Hz, 1 H); 3,25 (m masqué, 2 H); 3,41 (m, 1 H); 4,63 (m, 1 H); 6,03 (dd, J=2,7 et 8,8 Hz, 1 H); 6,23 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 7,39 à 7,57 (m, 4 H); 7,66 (d, J=7,1 Hz, 2 H); 7,79 (s, 1 H); 7,81 (s large, 1 H); 7,92 (d, J=8,3 Hz, 1 517 1-y1]-2-(propan-2- H); 9,14 (s, 1 H) 0,68 yloxy)phényl}amino)-7- phénylthiéno[3,2- d]pyrimidine-6- carboxamide 1-30 11-5 Illb-7 7-(2-méthoxyphényl)-2-{[5- 1,28 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 1,54 à 1,71 (m, 4 H); 1,95 (m, 2 H); 2,04 (s, 3 H); 2,19 (s, 3 H); 2,54 (m masqué, 1 H); 2,85 (d, J=11,0 Hz, 2 H); 3,69 (s, 3 H); 4,62 (m, 1 H); 6,79 (s, 1 H); 6,82 (s large, 1 H); 7,13 (t, J=7,3 Hz, 1 H); 7,20 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,48 (m, 2 H); 7,74 (s large, 1 H); 7,81 (s, 1 H); 8,02 (s, 1 H); 9,21 (s, A méthyl-4-(1- 1 H) 546 méthylpipéridin-4-y1)-2- 0,67 (propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-31 11-1 Illb-51 2-{[4-méthoxy-2-(propan-2- 1,28 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 3,73 (s, 3 H); A yloxy)phényl]amino}-7- 4,64 (spt, J=6,0 Hz, 1 H); 6,40 (dd, 435 phénylthiéno[3,2- J=2,3 et 8,9 Hz, 1 H); 6,63 (d, J=2,2 Hz, 1,06 d]pyrimidine-6- 1 H); 7,46 (t, J=7,1 Hz, 1 H); 7,53 (m, 3 carboxamide H); 7,66 (d, J=7,3 Hz, 2 H); 7,83 (s large, 1 H); 7,90 (s, 1 H); 8,09 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 9,20 (s, 1 H) 1-32 11-25 Illb-3 2-{[4-(1-méthylpipéridin-4 - 1' 29 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 1,55 à 1,78 (m, 4 H); 1,91 à 2,02 (m, 2 H); 2,20 (s, 3 H); 2,34 à 2,45 (m, 1 H); 2,79 (s, 3 H); 2,82 à 2,93 (m, 2 H); 4,68 (spt, J=5,9 Hz, 1 H); 6,72 (dd, J=1,5 et 8,3 Hz, 1 H); 6,89 (d, J=1,2 Hz, 1 H); 7,67 à 7,81 (m, 4 H); 7,88 (s large, 1 H); 7,92 à 8,01 (m, 2 H); A yI)-2-(propan-2- 564 yloxy)phényl]amino}-7 1 3- 0,62 (méthylsulfinyl)phényl]thie' n o[3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 2 Composé Composé Composé Nom RMN SM l' Il Illb conditions/ MH+/ Tr 8,16 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 9,27 (s, 1 H) 1-33 11-31 Illb-3 7-(2-méthoxypyridin-3-yl)- 1,29 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 1,53 à 1,77 (m, 4 H); 1,91 à 2,05 (m, 2 H); 2,21 (s, 3 H); 2,34 à 2,46 (m, 1 H); 2,78 à 2,95 (m, 2 H); 3,80 (s, 3 H); 4,67 (spt, J=6,1 Hz, 1 H); 6,64 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 6,88 (s, 1 H); 7,18 (dd, J=5,0 et 7,2 Hz, 1 H); 7,47 (s large, 1 H); 7,70 (s large, 1 H); 7,86 à 7,95 (m, 2 H); 8,11 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 8,28 (dd, J=1,7 et 4,9 Hz, 1 H); 9,23 (s, A 2-{[4-(1-méthylpipéridin-4- 1 H) 533 yI)-2-(propan-2- 0,64 yloxy)phényl]amino}thiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-34 11-22 IlIb-3 7-(2-cyanophény1)-2-{[4-(1- 1,31 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 1,62 à 1,80 (m, 4 H) ; 2,03 (m, 2 H) ; 2,24 (s, 3 H) ; 2,44 A méthylpipéridin-4-yl)-2- m partiellement 525 (propan-2- ((m, 2 ar H) ; 4,70 (m,a 1squé 91 0,64 yloxy)phényl]amino}thiéno[ H) ; 6,81 (dd, 3,2-d]pyrimidine-6- J=1,3 et 8,6 Hz, 1 H) ; 6,95 (d, J=1,3 Hz, 1 H) ; 7,64 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,78 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,88 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 8,13 (s, 1 H) ; 8,26 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,46 (s, 1 H) ; 8,52 (s, 1 H) ; 8,80 carboxamide (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 9,28 (s, 1 H) 1-35 11-1 Illb-37 2-{[4-(1H-imidazol-1-y1)-2- 1 ,35 , J=5,9 Hz, 6 4,87 A (propan-2- Hz, 1(d H); 7,07 (m, 2 H);H); 7,31( (d,spt J=2,41 471 yloxy)phényl]amino}-7- Hz, 1 H); 7,48 (t, J=7,3 Hz, 1 H); 7,58 (m, 3 H); 7,69 (d, J=6,8 Hz, 2 H); 7,71 (s, 1 H); 7,87 (s large, 1 H); 8,10 (s, 1 H); 8,21 (s, 1 H); 8,46 (d, J=8,8 Hz, 1 0,68 phénylthiéno[3,2- H); 9,30 (s, 1 H) d]pyrimidine-6- carboxamide 1-36 11-1 111b-43 2-{[4-{méthyl[2-(pyrrolidin- (Mélange conformères 70-30) : 1,27 (d, J=6,4 Hz, 6 H); 1,74 (m, 4 H); 2,66 (m, 6 H); 2,87 (s, 3 H); 3,40 (t, J=7,1 Hz, 2 H); 4,56 (m, 1 H); 6,21 (dd, J=2,9 et 8,8 A 1-y1)éthyl]amino}-2- Hz, 0.7 H); 6,26 (m, 0.3 H); 6,37 (d, J=2,4 Hz, 0.3 H); 6,40 (d, J=2,9 Hz, 0.7 H); 7,34 à 7,55 (m, 5 H); 7,65 (m, 3 H); 531 (propan-2- 7,92 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 9,11 (s, 1 H) 0,71 yloxy)phényl]amino}-7- phénylthiéno[3,2- d]pyrimidine-6- carboxamide 1-37 11-5 Illb-54 7-(2-méthoxyphényl)-2-{[6- 1,19 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 2,25 (s, 3 H); 2,43 (s large, 4 H); 3,42 (s large, 4 H); 3,69 (s, 3 H); 4,75 (spt, J=5,9 Hz, 1 H); 6,38 (s, 1 H); 6,74 (s large, 1 H); 7,05 (t, J=7,5 Hz, 1 H); 7,13 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,38 (dd, J=1,7 et 7,6 Hz, 1 H); 7,40 à 7,47 (m, 1 H); 7,69 (s large, 1 H); 7,97 A (4-méthylpipérazin-1-yl)-4- (s, 1 H); 8,27 (s, 1 H); 9,09 (s, 1 H) 534 (propan-2-yloxy)pyridin-3- 0,46 yl]amino}thiéno[3,2- d]pyrimidine-6- carboxamide 1-38 11-5 Illb-55 7-(2-méthoxyphényl)-2-{[6- 1,25 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 1,70 à 1,78 (m, A (1-méthylpipéridin-4-yl)-4- 4 H); 1,88 à 2,00 (m, 2 H); 2,19 (s, 3 H); 533 (propan-2-yloxy)pyridin-3- 2,52 à 2,56 (m, 1 H); 2,79 à 2,92 (m, 2 0,44 yl]amino}thiéno[3,2- H); 3,70 (s, 3 H); 4,78 (quin, J=6,4 Hz, 1 d]pyrimidine-6- H); 6,80 (s large, 1 H); 6,89 (s, 1 H); carboxamide 7,07 (t, J=7,3 Hz, 1 H); 7,15 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,40 (dd, J=1,2 et 7,6 Hz, 1 H); 7,43 à 7,49 (m, 1 H); 7,72 (s large, 1 H); 8,07 (s, 1 H); 8,82 (s, 1 H); 9,19 (s, 1 H) 1-39 11-11 Illb-3 7-(5-fluoro-2- 1,29 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 1,57 à 1,75 (m, A méthoxyphény1)-2-{[4-(1- 4 H); 1,95 (m, 2 H); 2,20 (s, 3 H); 2,38 550 méthylpipéridin-4-yl)-2- (m, 1 H); 2,86 (m, 2 H); 3,68 (s, 3 H); 0,70 (propan-2- 4,67 (spt, J=6,2 Hz, 1 H); 6,62 (dd, yloxy)phényl]amino}thiéno[ J=1,5 et 8,3 Hz, 1 H); 6,88 (d, J=1,5 Hz, 3,2-d]pyrimidine-6- 1 H); 7,15 (dd, J=4,6 et 9,3 Hz, 1 H); carboxamide 7,25 (s large, 1 H); 7,30 (td, J=3,2 et 8,8 3 Composé Composé Composé Nom RMN SM l' Il Illb conditions/ MH+/ Tr Hz, 1 H); 7,37 (dd, J=3,2 et 9,3 Hz, 1 H); 7,70 (s large, 1 H); 7,92 (s, 1 H); 8,16 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 9,22 (s, 1 H) 1-40 11-9 Illb-3 7-(3-fluoro-2- 1,27 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 1,56 à 1,73 (m, A méthoxyphényl)-2-{[4-(1- 4 H); 1,94 (m, 2 H); 2,19 (s, 3 H); 2,37 550 méthylpipéridin-4-yl)-2- (m, 1 H); 2,85 (m, 2 H); 3,65 (m, 3 H); 0,69 (propan-2- 4,65 (spt, J=6,0 Hz, 1 H); 6,60 (dd, yloxy)phényl]amino}thiéno[ J=1,5 et 8,8 Hz, 1 H); 6,87 (d, J=1,0 Hz, 3,2-d]pyrimidine-6- 1 H); 7,26 (m, 3 H); 7,39 (ddd, J=2,3 et carboxamide 7,7 et 12,0 Hz, 1 H); 7,76 (s large, 1 H); 7,92 (s, 1 H); 8,06 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 9,23 (s, 1 H) 1-41 11-24 Illb-3 2-{[4-(1-méthylpipéridin-4- (Mélange 70/30 rotamères) : 1,25 (m, 6 H); 1,56 à 1,71 (m, 4 H); 1,93 (m, 2 H); 2,18 (s, 3 H); 2,35 (m, 1.9 H); 2,54 (s, 2.1 H); 2,84 (d, J=11,0 Hz, 2 H); 4,62 A yI)-2-(propan-2- (m, , 0.7 H); 6,55 564 yloxy)phényl]amino}-712- (d, J=8,)6 Hz, 0.3 H); 6,84Hz (s, 1 H); 7,24 (s large, 1 H); 7,37 (d, J=7,1 Hz, 0.7 H); 7,46 (d, J=7,1 Hz, 0.3 H); 7,64 (t, J=7,5 0,60 (méthylsulfinyl)phényl]thién Hz, 0.7 H); 7,70 (d, J=7,8 Hz, 0.3H); 7,75 à 7,94 (m, 3.7 H); 8,06 (m, 1.3 H); o[3,2-d]pyrimidine-6- 9,92 (m, 1 H) carboxamide 1-42 11-5 Illb-34 2-({4-[3- 1,26 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 1,79 (m, 1 H); A (diméthylamino)pyrrolidin- 2,11 (m, 1 H); 2,21 (s, 6 H); 2,47 (m 547 1-y1]-2-(propan-2- masqué, 1 H); 2,78 (quin, J=7,8 Hz, 1 0,67 yloxy)phényl}amino)-7-(2- H); 3,00 (t, J=8,3 Hz, 1 H); 3,19 (m, 1 méthoxyphényl)thiéno[3,2- H); 3,38 (t, J=8,1 Hz, 1 H); 3,70 (s, 3 H); d]pyrimidine-6- 4,62 (spt, J=6,0 Hz, 1 H); 5,94 (dd, carboxamide J=1,8 et 8,4 Hz, 1 H); 6,21 (d, J=2,4 Hz, 1 H); 6,82 (s large, 1 H); 7,11 (t, J=7,1 Hz, 1 H); 7,17 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,47 (m, 2 H); 7,68 (m, 2 H); 7,83 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 9,11 (s, 1 H) 1-43 11-5 Illb-43 7-(2-méthoxyphényl)-2-{[4- 1,26 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 1,68 (m, 4 H); 2,48 (m masqué, 4 H); 2,54 (m, 2 H); A {méthyl[2-(pyrrolidin-1- 2,86 (s, 3 H); 3,38 (t, J=7,5 Hz, 2 H); 3,70 (s, 3 H); 4,58 (spt, J=6,1 Hz, 1 H); 6,10 (dd, J=2,4 et 8,6 Hz, 1 H); 6,35 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 6,84 (s large, 1 H); 7,10 (t, J=7,5 Hz, 1 H); 7,16 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,44 (m, 2 H); 7,70 (m, 2 H); 7,83 (d, 561 yl)éthyl]amino}-2-(propan- J=8,6 Hz, 1 H); 9,12 (s, 1 H) 0,70 2- yloxy)phényl]amino}thiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-44 11-14 Illb-3 7-(2-fluoro-3- 1,29 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 1,66 (m, 4 H); 1,95 (m, 2 H); 2,20 (s, 3 H); 2,37 (m, 1 H); 2,86 (m, 2 H); 3,93 (s, 3 H); 4,67 (spt, J=6,0 Hz, 1 H); 6,61 (dd, J=1,6 et 7,9 Hz, 1 H); 6,88 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 7,13 (m, 1 H); 7,28 (m, 2 H); 7,53 (s large, 1 H); 7,77 (s large, 1 H); 7,93 (s, 1 H); 8,15 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 9,25 (s, 1 A méthoxyphényl)-2-{[4-(1- H) 550 méthylpipéridin-4-y1)-2- 0,69 (propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-45 11-5 Illb-19 2-{[4-(1-éthylpipéridin-3- 1,00 (t, J=7,1 Hz, 3 H); 1,29 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 1,40 (m, 1 H); 1,51 (m, 1 H); 1,73 (m, 2 H); 1,89 (m, 2 H); 2,34 (q, J=7,1 Hz, 2 H); 2,65 (m, 1 H); 2,85 (t, J=11,1 Hz, 2 H); 3,70 (s, 3 H); 4,67 (spt, J=6,0 Hz, 1 H); 6,61 (d, J=9,0 Hz, 1 H); 6,85 à 6,94 (m, 2 H); 7,13 (t, J=7,5 Hz, 1 H); 7,20 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,48 (m, 2 H); 7,73 (s large, 1 H); 7,87 (s, 1 H); 8,12 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 9,21 (s, 1 H) A y1)-2-(propan-2- 546 yloxy)phényl]amino}-7-(2- 0,72 méthoxyphényl)thiéno[3,2- d]pyrimidine-6- carboxamide 4 Composé Composé Composé Nom RMN SM l' Il Illb conditions/ MH+/ Tr 1-46 11-16 Illb-3 7-(2-fluorophényI)-2 -{[ 4-(1- 1,29 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 1,65 (m, 4 H); 1,93 (m, 2 H); 2,19 (s, 3 H); 2,38 (m, 1 H); 2,85 (d, J=11,2 Hz, 2 H); 4,67 (spt, J=5 9 Hz, 1 H); 6,64 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 6,88 (s, 1 H); 7,36 (m, 2 H); 7,58 (m, 3 H); 7,78 (s large, 1 H); 7,94 (s, 1 H); 8,15 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 9,26 (s, 1 H) A méthylpipéridin-4-yI)-2- 520 (propan -2- thiéno[ yloxy)phényl]amin 0,69 3,2-d]pyrimidine-6- ol carboxamide 1-47 11-32 Illb-3 2-{[4-(1-méthylpipéridin-4- 1,27 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 1,71 (m, 4 H); 1,96 (m, 2 H); 2,20 (s, 3 H); 2,43 (m, 1 A yI)-2-(propan-2- H); H); 6,20 (q,2 J=2,9 Hz6 ,( spH)t 6 491 yloxy)phényl]amino}-7-(1H- 2,87 (m, 0,56 pyrrol-2-yl)thiéno[3,2- 1 ; ,83 (dd,1 d]pyrimidine-6- J=1,7 et 8,1 Hz, 1 H); 6,94 (m, 3 H); 7,95 à 8,04 (m, 3 H); 8,33 (s, 1 H); 9,19 (s, 1 H); 11,74 (s large, 1 H) carboxamide 1-48 11-26 Illb-3 7-[2fluoro-5- (hydroxyméthyl)phényI]-2- - {[4-(1-méthylpipéridin-4-yI)- 1,30 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 1,56 à 1,74 (m, 4 H); 1,95 (m, 2 H); 2,19 (s, 3 H); 2,36 (m, 1 H); 2,85 (d, J=11,5 Hz, 2 H); 4,59 (d, J=5,6 Hz, 2 H); 4,68 (spt, J=6,1 Hz, 1 H); 5,30 (t, J=5,9 Hz, 1 H); 6,68 (dd, J=1,0 et 7,6 Hz, 1 H); 6,88 (d, J=1,5 Hz, ' 1 H); 7,30 (dd, J=8,6 et 10,0 Hz, 1 H); 7,43 à 7,53 (m, 1 H); 7,53 à 7,61 (m, 2 H); 7,75 (s large, 1 H); 7,93 (s, 1 H); 8,17 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 9,26 (s, 1 H) A 2-(propan-2- 550 3,2-d]pyrimidine-6- 0,64 carboxamide 1-49 11-5 Illb-8 2-{[4-(5-méthoxy-1-méthyl- 1,2,3,6-tétrahydropyridin-4- 1,31 (d, J=6,4 Hz, 6 H); 2,30 (s large, 3 C y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2- H); 2,39 (m, 2 H); 2,47 (m masqué, 2 H); 3,02 (s large, 2 H); 3,43 (s large, 3 560 d]pyrimidine-6- H); 3,71 (s large, 3 H); 4,62 (s, 1 H); 6,76 (d, J=9,3 Hz, 1 H); 6,91 (s large, 1 H); 7,10 (m, 2 H); 7,19 (dd, J=0,6 et 7,9 Hz, 1 H); 7,46 (m, 2 H); 7,74 (s large, 1 3,58 carboxamide H); 7,91 (d, J=0,7 Hz, 1 H); 8,18 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 9,23 (s large, 1 H) 1-50 11-10 Illb-25 7-(4-fluoro-2- 1,26 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 2,22 (s, 3 H); C méthoxyphényI)-2-{[4-(4- 2,45 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,06 (t, J=4,6 551 méthylpipérazin-1-yI)-2- Hz, 4 H); 3,71 (s, 3 H); 4,65 (spt, J=6,0 3,39 (propan-2- Hz, 1 H); 6,36 (dd, J=2,6 et 8,9 Hz, 1 y loxy)phényl]aminolthiéno[ 6,62 ,, 6,95 3,2-d]pyrimidine-6- H); 662 (d, J=24 Hz, 1 H); 695 (td 1 8,5 Hz carboxamide 6 et 8 J=2,,, 1 H); 7,04 (s large, H); 7,08 (dd, J=2,4 et 11,5 Hz, 1 H); 7,48 (dd, J=7,0 et 8,4 Hz, 1 H); 7,69 (s large, 1 H); 7,78 (s, 1 H); 7,95 (d, J=9,0 Hz, 1 H); 9,15 (s, 1 H) 1-51 11-5 Illb-37 2-{[4-(1H-imidazol-1-y1)-2 - 1,34 (d, J=6,0 Hz, 6 H); 3,72 (s, 3 H); C (propan-2- 4 87 (m, 1 H); 6,94 (s large, 1 H); 6,98 ' 501 méthoxyphényl)thiéno yloxy)phényl]amino}-7-(2 - (dd, J=2,5 et 8,7 Hz, 1 H); 7,08 (t, J=1,2 3,46 d]pyrimidine-6- [3,2- Hz, 1 H); 7,16 (m, 1 H); 7,21 (d, J=7,8 Hz 1 H)- 7,29 (d J=2,5 Hz, 1 H); 7,48 (m, ,2 H); '7,69 (t, J=1,4 Hz, 1 H); 7,76 (s large, 1 H); 8,03 (s, 1 H); 8,18 (t, J=1,2 Hz, 1 H); 8,35 (d, J=8,7 Hz, 1 H); 9,27 carboxamide (s, 1 H) 1-52 11-5 Illb-58 4-[5-{[6-carbamoy1-7-(2- 1,23 (d, J=6,4 Hz, 6 H); 1,32 (m, 2 H); 1,45 (s, 9 H); 1,70 (m, 2 H); 2,62 (m, 1 H); 2,74 à 2,89 (m, 2 H); 3,66 (s, 3 H); 3,99 (m, 2 H); 4,54 (m, 1 H); 6,03 (s, 1 H); 6 72 (s large, 1 H); 7,05 (t, J=7,0 Hz:1 ,H); 7,13 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 7,37 (dd, J=1,7 et 7,6 Hz, 1 H); 7,45 (ddd, J=1,7 et 7,2 et 8,5 Hz, 1 H); 7,75 (s large, 1 H); 9,22 (s, 1 H); 9,44 (s large, A méthoxyphényl)thiéno[3,2- 1 H) 592 d]pyrimidin-2-yl]amino}-1- 0,99 (propan-2-yI)-1H-pyrazol- 3-yl]pipéridine-1- carboxylate de 2- méthylpropan-2-yle Composé Composé Composé Nom RMN SM l' Il Illb conditions/ MH+/ Tr 1-53 11-5 Illb-9 7-(2-méthoxyphényl)-2-{[2- 1,10 (m, 6 H); 1,23 (m, 6 H); 1,29 (m, 2 A (propan-2-yloxy)-4- H); 1,30 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 1,59 (m, 2 574 (2,2,6,6- H); 2,96 (m, 1 H); 3,71 (s, 3 H); 4,68 0,79 tétraméthylpipéridin-4- (spt, J=6,1 Hz, 1 H); 6,60 (dd, J=1,2 et y1)phényl]aminolthiéno[3,2- 8,3 Hz, 1 H); 6,89 (m, 2 H); 7,14 (td, d]pyrimidine-6- J=1,0 et 7,5 Hz, 1 H); 7,20 (d, J=7,8 Hz, carboxamide 1 H); 7,45 (m, 2 H); 7,73 (s large, 1 H); 7,88 (s, 1 H); 8,14 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 9,22 (s, 1 H) 1-54 11-5 Illb-11 2-{[4-(2,6- (Mélange 60/40 de diastéréoisomères) 0,90 à 1,12 (m, 8.6 H); 1,29 (dd, J=2,6 et 6,0 Hz, 6 H); 1,41 (m, 0.4 H); 1,63 (m, 0.6 H); 1,99 (d, J=13,9 Hz, 0.4 H); 2,56 (s, 1 H); 2,64 à 2,82 (m, 2 H); 3,68 à 3,73 (m, 3 H); 4,53 à 4,72 (m, 1 H); A diméthylpipéridin-4-yI)-2- 657 (dd, J=1,2 et 7,6 Hz, 0.6 H); 6,70 ' 546 (propan-2- (d, J=8,6 Hz, 0.4 H); 6,82 à 6,96 (m, 2 0,75 yloxy)phényl]amino}-7-(2- H); 7,08 à 7,22 (m, 2 H); 7,42 à 7,56 (m, méthoxyphényl)thiéno[3,2 2 H); 7,73 (s large, 1 H); 7,87 (d, J=10,5 Hz, 1 H); 8,03 à 8,16 (m, 1 H); 9,21 (s, d]pyrimidine-6- 1 H) carboxamide 1-55 11-5 Illb-12 2-{[4-(2-éthylpipéridin-4- (Mélange 50/50 de Diastéréoisomères) C y1)-2-(propan-2- 0,88 (t, J=7,4 Hz, 3 H); 1,06 à 1,83 (m, 546 yloxy)phényl]amino}-7-(2- 12 H); 2,35 à 2,43 (m, 0.5 H); 2,52 à 3,72 et méthoxyphényl)thiéno[3,2- 2,86 (m, 5 H); 3,04 (m, 0.5 H); 3,70 (s, 3 3,75 d]pyrimidine-6- H); 4,66 (spt, J=6,0 Hz, 1 H); 6,57 (m, 1 carboxamide H); 6,86 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 6,91 (s large, 1 H); 7,13 (t, J=7,4 Hz, 1 H); 7,20 (d, J=8,2 Hz, 1 H); 7,48 (m, 2 H); 7,74 (s large, 1 H); 7,87 (s, 1 H); 8,13 (d, J=8,5 Hz, 1 H); 9,21 (s, 1 H) 1-56 11-5 Illb-4 7-(2-méthoxyphényl)-2-{[4- 1,30 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 1,49 (qd, J=3,9 et 12,3 Hz, 2 H); 1,65 (m, 2 H); 2,48 (m masqué, 1 H); 2,59 (m, 2 H); 3,03 (m, 2 H); 3,70 (s, 3 H); 4,66 (spt, J=6,1 Hz, 2 H); 6,58 (dd, J=1,7 et 8,6 Hz, 1 H); 6,85 (d, J=1,2 Hz, 1 H); 6,90 (s large, 1 H); 7,13 (td, J=1,1 et 7,4 Hz, 1 H); 7,20 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 7,48 (m, 2 H); 7,74 (s large, 1 H); 7,87 (s, 1 H); 8,14 (d, J=8,3 A (pipéridin-4-y1)-2-(propan- Hz, 1 H); 9,21 (s, 1 H) 518 2- 0,68 yloxy)phényl]amino}thiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-57 11-10 Illb-3 7-(4-fluoro-2- 1,29 (d, J=6,0 Hz, 6 H); 1,54 à 1,77 (m, A méthoxyphény1)-2-{[4-(1- 4 H); 1,97 (td, J=3,4 et 11,2 Hz, 2 H); 550 méthylpipéridin-4-y1)-2- 2,20 (s, 3 H); 2,39 (m, 1 H); 2,87 (d, 0,68 (propan-2- J=11,8 Hz, 2 H); 3,71 (s, 3 H); 4,67 (spt, yloxy)phényl]amino}thiéno[ J=6,1 Hz, 1 H); 6,66 (dd, J=1,7 et 8,4 3,2-d]pyrimidine-6- Hz, 1 H); 6,88 (d, J=1,7 Hz, 1 H); 6,96 carboxamide (td, J=2,5 et 8,5 Hz, 1 H); 7,10 (, 1 H); 7,10 (dd, J=2,6 et 11,6 Hz, 1 H); 7,49 (dd, J=7,1 et 8,3 Hz, 1 H); 7,72 (s large, 1 H); 7,88 (s, 1 H); 8,13 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 9,21 (s, 1 H) 1-58 11-5 Illb-27 2-{[4-(3,5- 1,13 (m, 6 H); 1,27 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 2,19 (m, 2 H); 2,89 à 3,13 (m, 2 H); 3,52 (s large, 2 H); 3,70 (s, 3 H); 4,66 (spt, J=6,1 Hz, 1 H); 6,32 (d, J=9,0 Hz, 1 H); 6,64 (s large, 1 H); 6,86 (s large, 1 H); 7,13 (t, J=7,3 Hz, 1 H); 7,18 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,47 (m, 2 H); 7,71 (s large, 1 H); 7,78 (s, 1 H); 7,96 (d, J=8,6 Hz, 1 A diméthylpipérazin-1-y1)-2- H); 9,16 (s, 1 H) 547 (propan-2- 0,69 yloxy)phényl]amino}-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2- d]pyrimidine-6- carboxamide 1-59 11-5 Illb-28 7-(2-méthoxyphényl)-2-{[2- 1,06 (s, 3 H); 1,08 (s, 3 H); 1,26 (d, A 6 Composé Composé Composé Nom RMN SM l' Il Illb conditions/ MH+/ Tr (propan-2-yloxy)-4-(3,4,5- J=5,9 Hz, 6 H); 2,19 (s, 3 H); 2,29 (m, 4 H); 3,43 (d, J=10,8 Hz, 2 H); 3,70 (s, 3 H); 4,66 (spt, J=6,0 Hz, 1 H); 6,29 (dd, J=2,3 et 8,7 Hz, 1 H); 6,61 (dd, J=0,5 et 2,2 Hz, 1 H); 6,85 (s large, 1 H); 7,13 (t, J=7,5 Hz, 1 H); 7,18 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 7,47(m, 2 H); 7,71 (s large, 1 H); 7,77 (s, 1 H); 7,93 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 9,15 561 triméthylpipérazin-1- (s, 1 H) 0,70 yl)phényl]aminolthiéno[3,2- d]pyrimidine-6- carboxamide 1-60 11-5 1116-44 2-([4-[(8aR)- 1,26 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 1,37 (m, 1 H); 1,71 (m, 2 H); 1,83 (m, 1 H); 2,06 (m, 2 H); 2,23 (td, J=3,2 et 11,1 Hz, 1 H); 2,34 (m, 1 H); 2,67 (td, J=3,2 et 11,5 Hz, 1 H); 3,00 (m, 2 H); 3,51 (d, J=11,2 Hz, 1 H); 3,66 (d, J=10,5 Hz, 1 H); 3,70 A hexahydropyrrolo[1,2- (s, 3 H); 4,65 (spt, J=6,1 Hz, 1 H); 6,31 (dd, J=2,4 et 9,0 Hz, 1 H); 6,63 (d, J=2,7 Hz, 1 H); 6,86 (s large, 1 H); 7,13 559 a]pyrazin-2(1H)-yI]-2- (t, J=7,5 Hz, 1 H); 7,19 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 7,46 (m, 2 H); 7,71 (s large, 1 H); 7,76 (s, 1 H); 7,96 (d, J=9,0 Hz, 1 H); 9,15 (s, 1 H) 0,69 (propan-2- yloxy)phényllamino)- 7-(2 méthoxyphényl)thiéno - [3,2- d]pyrimidine-6- carboxamide 1-61 11-5 1116-58 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[3- 1,23 (d, J=6,4 Hz, 6 H); 1,68 (m, 2 H); A (pipéridin-4-yI)-1-(propan- 1 2m 492 2-y1)-1H-pyrazol-5- H); 3,30 (m,) 2 H); 3,67 (s,H); ,98 ( , 2 3 H); 4,52 0,52 yl]aminolthiéno[3,2- (spt, J=6,0 Hz, 1 H); 6,01 (s, 1 H); 6,73 (s large, 1 H); 7,09 (t, J=7,3 Hz, 1 H); 7,17 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,35 (dd, J=1,2 et 7,6 Hz, 1 H); 7,47 (t, J=7,3 Hz, 1 H); 7,78 (s large, 1 H); 8,49 (m, 1 H); 8,83 (m, 1 H); 9,22 (s, 1 H); 9,44 (s, 1 H) d]pyrimidine-6- carboxamide 1-62 11-5 1116-19 2-([4-[(3R)-1- éthylpipéridin-3-yI]-2- r 1,00 (t, J=7,2 Hz, 3 H); 1,29 (d, J=5,9 A (popan-2- Hz, 6 H); 1,40 (m, 1 H); 1,55 (ddd, 546 yloxy)phényllamino)-7-(2- J=3,8 et 3,9 et 12,3 Hz, 1 H); 1,72 (m, 2 0,73 méthoxyphényl)thiéno[3,2- H); 1,89 (m, 2 H); 2,34 (q, J=7,1 Hz, 2 d]pyrimidine-6- H); 2,64 (m, 1 H); 2,84 (m, 2 H); 3,70 (s, carboxamide 3 H); 4, t J=6 1 Hz 6,61 1 H); 6 4,67 (spt, , Hz, , (dd, J=1,7 et 8,6 Hz, 1 H); 6,90 (s large, 1 H); 6,90 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 7,13 (td, J=1,0 et 7,5 Hz, 1 H); 7,20 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 7,47 (m, 2 H); 7,73 (s large, 1 H); 7,87 (s, 1 H); 8,12 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 9,21 (s, 1 H) 1-63 11-5 1116-19 2-({4-[(3S)-1-éthylpipéridin- 1,00 (t, J=7,1 Hz, 3 H); 1,29 (d, J=5,9 A 3-y1]-2-(propan-2- Hz, 6 H); 1,40 (qd, J=3,7 et 12,1 Hz, 1 546 yloxy)phényl}amino)-7-(2- H); 1,53 (m, 1 H); 1,72 (m, 2 H); 1,90 0,73 méthoxyphényl)thiéno[3,2- (m, 2 H); 2,34 (q, J=7,3 Hz, 2 H); 2,64 d]pyrimidine-6- (m, 1 H); 2,84 (m, 2 H); 3,70 (s, 3 H); carboxamide 4,67 (spt, J=6,0 Hz, 1 H); 6,61 (dd, J=1,5 et 8,1 Hz, 1 H); 6,90 (s large, 1 H); 6,90 (d, J=1,5 Hz, 1 H); 7,13 (td, J=1,1 et 7,4 Hz, 1 H); 7,20 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 7,49 (m, 2 H); 7,73 (s large, 1 H); 7,87 (s, 1 H); 8,12 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 9,21 (s, 1 H) 1-64 11-27 1116-3 2-{[4-(1-méthylpipéridin-4- 1,29 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 1,68 (m, 4 H); 1,96 (m, 2 H); 2,19 (s, 3 H); 2,41 (m, 1 H); 2,86 (m, 2 H); 4,68 (spt, J=6,1 Hz, 1 H); 6,76 (dt, J=1,0 et 8,3 Hz, 1 H); 6,92 A yI)-2-(propan-2- (d, J=2,0 Hz, 1 H); 7,53 (dd, J=1,3 et 5,0 Hz, 1 H); 7,70 (dd, J=2,9 et 5,1 Hz, 1 H); 7,78 (s large, 1 H); 7,92 (s large, 1 508 yloxy)phényl]amino}-7- 0,68 (thiophén-3-yl)thiéno[3,2- d]pyrimidine-6- carboxamide 7 Composé Composé Composé Nom RMN SM l' Il Illb conditions/ MH+/ Tr H); 8,02 (m, 2 H); 8,20 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 9,22 (s, 1 H) 1-65 11-33 Illb-3 7-(5-fluoro-2- 1,27 (m, 6 H); 1,55 à 1,83 (m, 4 H); 1,92 à 2,35 (m, 6 H); 2,83 à 3,02 (m, 2 H); 3,94 (s large, 3 H); 4,66 (m, 1 H); 6,67 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 6,90 (s large, 1 H); 7,11 (m, 1 H); 7,80 (m, 2 H); 8,04 (s large, 1 H); 8,12 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,26 (s large, 1 H); 9,28 (s large, 1 H) A méthoxypyridin-4-yl)-2-{[4- 551 (1-méthylpipéridin-4-yl)-2- 0,67 (propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamid 1-66 11-5 Illb-15 7-(2-méthoxyphényl)-2-({2- 0,89 (t, J=7,3 Hz, 6 H); 1,15 (m, 1 H); A (propan-2-yloxy)-4- 1,29 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 1,39 à 1,72 (m, 560 [(2R,4S)-2-(propan-2- 4 H); 2,35 (m, 1 H); 2,53 (d, J=6,6 Hz, 1 0,77 yl)pipéridin-4- H); 2,65 (m, 1 H); 3,09 (m, 1 H); 3,70 (s, yl]phényl}amino)thiéno[3,2- 3 H); 4,66 (spt, J=6,0 Hz, 1 H); 6,59 d]pyrimidine-6- (dd, J=1,6 et 8,2 Hz, 1 H); 6,85 (d, carboxamide J=1,5 Hz, 1 H); 6,90 (s large, 1 H); 7,13 (t, J=7,5 Hz, 1 H); 7,19 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 7,49 (m, 2 H); 7,73 (s large, 1 H); 7,87 (s, 1 H); 8,12 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 9,21 (s, 1 H) 1-67 11-5 Illb-15 7-(2-méthoxyphényI)-2-([2- 0,86 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 0,92 (d, J=6,6 A (propan-2-yloxy)-4- Hz, 3 H); 1,30 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 1,55 à 560 [(2R,4R)-2-(propan-2- 1,82 (m, 4 H); 1,94 (m, 1 H); 2,38 (m, 1 0,77 yl)pipéridin-4- H); 2,61 à 2,91 (m, 3 H); 3,70 (s, 3 H); yl]phényllamino)thiéno[3,2- 4,64 (spt, J=6,0 Hz, 1 H); 6,62 (d, J=8,3 d]pyrimidine-6- Hz, 1 H); 6,87 (s, 1 H); 6,90 (s large, 1 carboxamide H); 7,13 (t, J=7,5 Hz, 1 H); 7,19 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,49 (m, 2 H); 7,73 (s large, 1 H); 7,87 (s, 1 H); 8,13 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 9,21 (s, 1 H) 1-68 11-2 Illb-3 7-(2-chlorophényl)-2-{[4-(1- 1,28 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 1,63 (m, 4 H); 1,93 (m, 2 H); 2,19 (s, 3 H); 2,36 (m, 1 H); 2,84 (m, 2 H); 4,66 (spt, J=6,1 Hz, 1 H); 6,54 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H); 6,86 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 7,19 (s large, 1 H); 7,52 (m, 3 H); 7,63 (m, 1 H); 7,79 (s large, 1 H); 7,91 (s, 1 H); 8,01 (d, J=8,3 A méthylpipéridin-4-y1)-2- Hz, 1 H); 9,25 (s, 1 H) 536 (propan-2- 0,71 yloxy)phényl]amino}thiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-69 11-31 Illb-44 2-([4-[(8aR)- 1,26 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 1,32 à 1,58 (m, A hexahydropyrrolo[1,2- 1 H); 1,65 à 1,76 (m, 1 H); 1,83 (m, 1 560 a]pyrazin-2(1H)-yI]-2- H); 2,06 (m, 2 H); 2,23 (m, 1 H); 2,34 0,64 (propan-2- (m, 2 H); 2,67 (m, 1 H); 3,02 (m, 2 H); yloxy)phényllamino)-7-(2- 3,53 (d, J=11,7 Hz, 1 H); 3,68 (d, méthoxypyridin-3- J=11,7 Hz, 1 H); 3,80 (s, 3 H); 4,66 (spt, yl)thiéno[3,2-d]pyrimidine- J=6,0 Hz, 1 H); 6,35 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 6-carboxamide 6,64 (d, J=1,5 Hz, 1 H); 7,17 (dd, J=5,1 et 7,6 Hz, 1 H); 7,46 (s large, 1 H); 7,68 (s large, 1 H); 7,82 (s, 1 H); 7,92 (m, 2 H); 8,26 (d, J=2,9 Hz, 1 H); 9,18 (s, 1 H) 1-70 11-5 Illb-58 2-{[3-(1-éthylpipéridin-4- 1,04 (t, J=7,1 Hz, 3 H); 1,22 (d, J=6,8 Hz, 6 H); 1,48 (m, 2 H); 1,73 (m, 2 H); 1 91 (m, 2 H); 2,37 (m, 3 H); 2,91 (d, J=1,1,7 Hz, 2 H); 3,66 (s, 3 H); 4,48 (spt, J=6 0 Hz, 1 H); 6,00 (s, 1 H); 6,71 (s A yI)-1-(propan-2 -y1)-1H- large, H); 7,08 (t, Hz, 1 H); 7,14 520 pyrazol-5-yl]arninol-7-(2- (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,36 (d, J=7,3 Hz, 1 0,53 méthoxyphényl)thiéno[3,2- H); 7,43 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,75 (s d]pyrimidine-6- large, 1 H); 9,21 (s, 1 H); 9,34 (s, 1 H) carboxamide 1-71 11-3 Illb-3 7-(3-chlorophényl)-2-{[4-(1- 1,30 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 1,67 (m, 4 H); 1,95 (td, J=2,3 et 11,8 Hz, 2 H); 2,19 (s, 3 H); 2,40 (m, 1 H); 2,86 (m, 2 H); 4,69 (spt, J=6,1 Hz, 1 H); 6,76 (dd, J=2,0 et A méthylpipéridin-4-y1)-2- 536 (propan-2- 0,73 yloxy)phényl]amino}thiéno[ 8 Composé Composé Composé Nom RMN SM l' Il Illb conditions/ MH+/ Tr 3,2-d]pyrimidine-6- 8,3 Hz, 1 H); 6,91 (d, J=1,5 Hz, 1 H); 7,55 (m, 3 H); 7,81 (d, J=1,5 Hz, 1 H); 7,84 (s large, 1 H); 7,88 (s large, 1 H); 8,00 (s, 1 H); 8,24 (d, J=8,3 Hz, 1 H); carboxamide 9,26 (s, 1 H) 1-72 11-21 Illb-3 7-(2-méthylphény1)-2-{[4- 1,27 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 1,55 à 1,71 (m, 4 H); 1,93 (m, 2 H); 2,11 (s, 3 H); 2,19 A (1-méthylpipéridin-4-yI)-2- Hz, 2 H); 4,64 (spt, J=6,0 Hz,(d 1 H);16,52 (dd, J=1,5 et 8,3 Hz, 1 H); 6,63 (s large, 1 H); 6,86 (d, J=1,0 Hz, 1 H); 7,33 (m, 2 H); 7,44 (m, 2 H); 7,84 (s large, 1 H); 7,90 (s, 1 H); 7,95 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 516 (propan-2- 9,24 (s, 1 H) 0,73 yloxy)phényl]amino}thiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-73 11-34 Illb-3 2-{[4-(1-méthylpipéridin-4- 1,29 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 1,72 (m, 4 H); A yl)-2-(propan-2- 1,96 (t, J=10,5 Hz, 2 H); 2,20 (s, 3 H); 506 yloxy)phényl]amino}-7-(1- 2,45 (m, 1 H); 2,87 (d, J=11,5 Hz, 2 H); 0,60 méthy1-1H-pyrazol-4- 3,92 (s, 3 H); 4,69 (m, 1 H); 6,84 (d, yl)thiéno[3,2-d]pyrimidine- J=7,8 Hz, 1 H); 6,95 (s, 1 H); 7,90 (s 6-carboxamide large, 1 H); 7,97 (m, 2 H); 8,08 (s, 1 H); 8,14 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,32 (s, 1 H); 9,18 (s, 1 H) 1-74 11-8 Illb-3 7-(2,5-diméthoxyphényl)-2- 1,29 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 1,53 à 1,75 (m, A [[4-(1-méthylpipéridin-4-yI)- 4 H); 1,94 (m, 2 H); 2,19 (s, 3 H); 2,37 (m, 1 H); 2,85 (d, J=11,2 Hz, 2 H); 3,65 (s, 3 H); 3,77 (s, 3 H); 4,67 (spt, J=5,9 Hz, 1 H); 6,59 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 6,88 (s, 1 H); 6,97 (s large, 1 H); 7,07 (m, 3 H); 7,72 (s large, 1 H); 7,88 (s, 1 H); 8,18 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 9,21 (s, 1 H) 562 2-(propan-2- 0,69 yloxy)phényl]amino}thiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-75 11-18 lllb-3 7-[2- 1,27 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 1,66 à 1,90 (m, A (difluorométhoxy)phényI]- 4 H) ; 2,38 à 2,57 (m partiellement 568 2-{[4-(1-méthylpipéridin-4- maq u é, 6 H) ; m, 2 H) ; 4, (m, 0,70 yl)-2-(propan-2- H) ; 6,61 (dd,3,20 J=1,(3 et 8,5 Hz,62 1 H) ; 1 yloxy)phényl]aminolthiéno[ 6,86 (d, J=1,3 Hz, 1 H) ; 6,92 (t, J=74,1 Hz, 1 H) ; 7,32 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,35 (s large, 1 H) ; 7,40 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,52 à 7,59 (m, 2 H) ; 7,77 (s large, 1 H) 3,2-d]pyrimidine-6- ; 8,01 (m, 2 H) ; 9,24 (s, 1 H) carboxamide 1-76 11-35 Illb-3 2-{[4-(1-méthylpipéridin-4- 1,30 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 1,74 (m, 4 H); 2,03 (t, J=10,5 Hz, 2 H); 2,24 (s, 3 H); spt, J=6,1 Hz, H); 1 H); 6,81 (dd, J=1,5 et( 8,3 Hz, 1 H); 6,94 (d, J=1,5 Hz, 1 H); 7,91 (m, 2 H); 8,05 (s, 1 H); 8,19 (m, 3 H); 9,19 (s, 1 H); 12,96 (s large, 1 H) A yI)-2-(propan-2- 492 yloxy)phényl]amino}-7-(1H- 0,59 pyrazol-4-yl)thiéno[3,2- d]pyrimidine-6- carboxamide 1-77 11-5 lllb-30 2-({4-[3-(2-hydroxyéthyl)-4- 1,26 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 1,52 (dq, J=7,0 A méthylpipérazin-1-yl]-2- et 14,0 Hz, 1 H); 1,77 (m, 1 H); 2,26 (m, 577 (propan-2- 5 H); 2,48 (m masqué, 1 H); 2,74 (m, 2 0,64 yloxy)phényl}amino)-7-(2- H); 3,38 (m, 2 H); 3,53 (t, J=6,7 Hz, 2 méthoxyphényl)thiéno[3,2- H); 3,70 (s, 3 H); 4,44 (s large, 1 H); d]pyrimidine-6- 4,64 (spt, J=6,0 Hz, 1 H); 6,30 (dd, carboxamide J=2,3 et 8,9 Hz, 1 H); 6,60 (d, J=2,4 Hz, 1 H); 6,86 (s large, 1 H); 7,12 (t, J=7,5 Hz, 1 H); 7,18 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,47 (m, 2 H); 7,71 (s large, 1 H); 7,77 (s, 1 H); 7,94 (d, J=9,0 Hz, 1 H); 9,15 (s, 1 H) 1-78 11-31 Illb-7 7-(2-méthoxypyridin-3-yl)- 1,28 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 1,64 (m, 4 H); A 2-{[5-méthyl-4-(1- 1,96 (t, J=10,3 Hz, 2 H); 2,09 (s, 3 H); 547 méthylpipéridin-4-yl)-2- 2,19 (s, 3 H); 2,55 (m, 1 H); 2,86 (d, 0,63 (propan-2- J=10,8 Hz, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 4,62 (spt, 9 Composé Composé Composé Nom RMN SM l' Il Illb conditions/ MH+/ Tr yloxy)phényl]amino}thiéno[ J=6,0 Hz, 1 H); 6,81 (s, 1 H); 7,16 (dd, J=5,4 et 11,7 Hz, 1 H); 7,46 (s large, 1 H); 7,71 (s large, 1 H); 7,86 (s, 1 H); 7,91 (d, J=6,8 Hz, 1 H); 8,00 (s, 1 H); 8,27 (d, J=3,9 Hz, 1 H); 9,24 (s, 1 H) 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-79 11-31 Illb-25 7-(2-méthoxypyridin-3-yI)- 1,26 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 2,22 (s, 3 H); 2,44 (m, 4 H); 3,05 (m, 4 H); 3,80 (s, 3 H); 4,65 65 (spt, J=6 0 Hz, 1 H); 6,34 (dd, A 2-{[4-(4-méthylpipérazin-1- Hz, 1 H); 6,62 (d, J=2,4 Hz, 534 yI)-2-(propan-2- J=2,3 8,9 H ' 0,60 yloxy)phényl]aminolthiéno[ 1 H); 7,17 (dd, J=4,9 et 7,3 Hz, 1 H); 7,45 (s large, 1 H); 7,67 (s large, 1 H); 7,83 (s, 1 H); 7,90 (dd, J=2,0 et 7,3 Hz, 1 H); 7,94 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 8,26 (dd, 3,2-d]pyrimidine-6- J=2,0 et 5,1 Hz, 1 H); 9,18 (s, 1 H) carboxamide 1-80 11-5 111b-16 2-([4-[1-(2- 1,29 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 1,64 (m, 4 H); 2,07 (m, 2 H); 2,41 (m, 3 H); 2,98 (d, J=10,8 Hz, 2 H); 3,52 (s large, 2 H); 3,70 (s, 3 H); 4,37 (s large, 1 H); 4,67 A hydroxyéthyl)pipéridin-4- (spt, 1 H);(d, 562 y1]-2-(propan-2- 1 H); 6,87 (s, 1 H)- 6 92 (s large, 1 H); 0,67 yloxy)phényllamino)-7-(2- 7,13 (t, J=7,1, Hz, '1 1-1, ); 7,20 (d, J=8,3 méthoxyphényl)thiéno[3,2- Hz, 1 H); 7,49 (m, 2 H); 7,75 (s large, 1 d]pyrimidine-6- H); 7,87 (s, 1 H); 8,14 (d, J=8,3 Hz, 1 carboxamide H); 9,21 (s, 1 H) 1-81 11-5 Illb-48 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[4- 1,35 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 3,72 (s, 3 H); A (3-méthoxypyridin-4-y1)-2- 3,91 (s, 3 H); 4,72 (spt, J=6,0 Hz, 1 H); 542 (propan-2- 6,96 (s large, 1 H); 6,98 (dd, J=1,7 et 0,78 yloxy)phényl]amino}thiéno[ 8,6 Hz, 1 H); 7,15 (t, J=7,5 Hz, 1 H); 3,2-d]pyrimidine-6- 7,21 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,26 (d, J=1,7 carboxamide Hz, 1 H); 7,37 (d, J=4,6 Hz, 1 H); 7,51 (m, 2 H); 7,76 (s large, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 8,26 (d, J=4,6 Hz, 1 H); 8,37 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,43 (s, 1 H); 9,29 (s, 1 H) 1-82 11-5 Illb-56 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[6- 1,27 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 2,22 (s, 3 H); A (4-méthylpipérazin-1-yI)-2- 2,40 (t, J=4,7 Hz, 4 H); 3,37 (m, 4 H); 534 (propan-2-yloxy)pyridin-3- 3,70 (s, 3 H); 5,19 (spt, J=6,1 Hz, 1 H); 0,68 yl]aminolthiéno[3,2- 6,16 (d, J=8,5 Hz, 1 H); 6,85 (s large, 1 d]pyrimidine-6- H); 7,11 (t, J=7,4 Hz, 1 H); 7,17 (d, carboxamide J=8,2 Hz, 1 H); 7,42 (d, J=7,4 Hz, 1 H); 7,47 (t, J=7,2 Hz, 1 H); 7,73 (s large, 1 H); 7,83 (s, 1 H); 8,02 (d, J=7,7 Hz, 1 H); 9,15 (s, 1 H) 1-83 11-5 Illb-10 7-(2-méthoxyphényl)-2-{[4- 1,11 (m, 12 H); 1,30 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 1,56 (m, J=12,7 Hz, 4 H); 2,14 à 2,29 (m, 3 H); 2,88 (s large, 1 H); 3,71 (s, 3 H); 4,69 (spt, J=5,9 Hz, 1 H); 6,61 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 6,91 (m, 2 H); 7,14 (t, J=7,3 Hz, 1 H); 7,20 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,49 (m, 2 H); 7,74 (s large, 1 H); 7,88 (s, 1 H); 8,15 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 9,22 A (1,2,2,6,6- (s, 1 H) 588 pentaméthylpipéridin-4-y1)- 0,78 2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-84 11-5 Illb-13 2-([4-[(2S,4S)-2-éthy1-1- méthylpipéridin-4-yI]-2- r 0,84 (t, J=7,3 Hz, 3 H); 1,30 (d, J=5,9 A (popan-2- Hz, 6 H); 1,33 à 1,70 (m, 6 H); 1,86 (m, 560 yloxy)phényllamino)-7-(2- 1 H); 2,12 (m, 1 H); 2,18 (s, 3 H); 2,44 0,74 méthoxyphényl)thiéno[3,2- (m, 1 H); 2,89 (dt, J=2,9 et 11,2 Hz, 1 d]pyrimidine-6- H); 3 H); 4,68J=6,1 Hz, 1 carboxamide H)- 6,60 (dd J=1 6 et 8 4 Hz, 1 H)- 6 87 "_ " H); " " . (d, J-1,5 Hz, 1 H), 6,90 (s large, 1 H), 7,14 (t, J=7,5 Hz, 1 H); 7,20 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 7,49 (m, 2 H); 7,74 (s large, 1 H); 7,87 (s, 1 H); 8,13 (d, J=8,3 Hz, 1 0 Composé Composé Composé Nom RMN SM l' Il Illb conditions/ MH+/ Tr H); 9,22 (s, 1 H) 1-85 11-5 Illb-13 2-([4-[(2S,4R)-2-éthy1-1- 0,86 (t, J=7,5 Hz, 3 H); 1,30 (dd, J=1,2 A méthylpipéridin-4-yI]-2- et 6,1 Hz, 6 H); 1,43 à 1,84 (m, 6 H); 560 (propan-2- 2,30 (s, 3 H); 2,45(m, 1 H); 2,55 à 2,74 0,76 yloxy)phényllamino)-7-(2- (m, 3 H); 3,71 (s, 3 H); 4,68 (spt, J=5,9 méthoxyphényl)thiéno[3,2- Hz, 1 H); 6,62 (dd, J=1,7 et 8,6 Hz, 1 d]pyrimidine-6- H)-' 6,89 (d, J=1 7 Hz, 1 H); 6,92 (s carboxamide large, 1,H); 7,14 (t, J-7,,5 Hz, 1 H); 7,20 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,49 (m, 2 H); 7,74 (s large, 1 H); 7,87 (s, 1 H); 8,13 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 9,22 (s, 1 H) 1-86 11-31 Illb-5 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)- 1,00 (d, J=6,4 Hz, 6 H); 1,30 (d, J=5,9 A 2-([2-(propan-2-yIoxy)-4- Hz, 6 H); 1,58 (m, 2 H); 1,72 (m, 2 H); 561 [1-(propan-2-yl)pipéridin-4- 2,20 (t, J=10,6 Hz, 2 H); 2,40 (m, 0,69 yl]phényl}amino)thiéno[3,2- J=12,0 Hz, 1 H); 2,72 (m, 1 H); 2,88 (d, d]pyrimidine-6- J=9,3 Hz, 2 H); 3,80 (s, 3 H); 4,68 (m, 1 carboxamide H); 6,64 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 6,88 (s, 1 H); 7,19 (t, J=5,9 Hz, 1 H); 7,48 (s large, 1 H); 7,70 (s large, 1 H); 7,92 (m, 2 H); 8,11 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 8,28 (d, J=3,7 Hz, 1 H); 9,24 (s, 1 H) 1-87 11-36 Illb-3 7-(5-fluoro-2- 1,29 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 1,56 à 1,75 (m, A méthoxypyridin-3-y1)-2-[[4- 4 H); 1,98 (t, J=11,0 Hz, 2 H); 2,21 (s, 3 H); 2,40 (m, 1 H); 2,87 (d, J=11,2 Hz, 2 H); 3,78 (s, 3 H); 4,67 (spt, J=6,1 Hz, 1 H); 6,64 (dd, J=1,5 et 8,3 Hz, 1 H); 6,89 551 (1-méthylpipéridin-4-y1)-2- (d, J=1,7 Hz, 1 H); 7,66 (m, 2 H); 7,93 (dd, J=2,9 et 8,8 Hz, 1 H); 7,99 (s, 1 H); 8,09 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,26 (d, J=3,2 Hz, 1 H); 9,25 (s, 1 H) 0,67 (propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-88 11-36 Illb-5 7-(5-fluoro-2- 1,01 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 1,29 (d, J=6,1 A méthoxypyridin-3-yI)-2-([2- Hz, 6 H); 1,48 à 1,66 (m, 2 H); 1,75 (s, 579 (propan-2-yloxy)-4-[1- 2 H); 2,14 à 2,29 (m, 2 H); 2,41 (s large, 0,72 (propan-2-yl)pipéridin-4- 1 H); 2,73 (s large, 1 H); 2,84 à 2,95 (m, yl]phényllamino)thiéno[3,2- 2 H); 3,78 (s, 3 H); 4,67 (spt, J=6,2 Hz, d]pyrimidine-6- 1 H); 6,63 (dd, J=1,6 et 8,4 Hz, 1 H); 6,89 (d, J=1,2 Hz, 1 H); 7,61 à 7,74 (m, carboxamide 2 H); 7,93 (dd, J=3,1 et 8,9 Hz, 1 H); 7,99 (s, 1 H); 8,09 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,26 (d, J=2,9 Hz, 1 H); 9,25 (s, 1 H) 1-89 11-36 Illb-7 7-(5-fluoro-2- 1,28 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 1,63 (m, 4 H); 1,99 (t, J=10,5 Hz, 2 H); 2,09 (s, 3 H); 2,20 (s, 3 H); 2,57 (m, 1 H); 2,87 (d, A méthoxypyridin-3-y1)-2-[[5- J=11,0 Hz, 2 H); 3,78 (s, 3 H); 4,62 (spt, J=6,1 Hz, 1 H); 6,81 (s, 1 H); 7,61 (s 565 méthy1-4-(1- large, 1 H); 7,71 (s large, 1 H); 7,91 (m, 0,68 méthylpipéridin-4-y1)-2- 2 H); 7,98 (s, 1 H); 8,25 (d, J=2,9 Hz, 1 (propan-2- H); 9,25 (s, 1 H) yloxy)phényl]amino}thiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-90 11-37 IIIb-3 7-(6-méthoxypyridin-2-yI) - 1' 31 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 1,76 à 2,03 (m, 4 H); 2,55 à 2,63 (m masqué, 2 H); 2,68 à 2,79 (m, 4 H); 3,89 (s, 3 H); 4,67 (m, 1 A 2-{[4-(1-méthylpipéridin-4- H); 6,79 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 6,88 (dd, J=3,5 et 5,3 Hz, 1 H); 6,93 (s large, 1 H); 7,86 à 7,93 (m, 4 H); 8,09 (s, 1 H); 533 yI)-2-(propan 2- 8,25 (s, 3 H); 9,26 (s, 1 H) 0,70 yloxy)phényl] amino -lthiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-91 11-2 IIlb-16 7-(2-chlorophényI)-2-([4-[1- ,28 m, A (2-hydroxyéthyl)pipéridin- 14 H)-(d 1,965, à 2 07 (m, 2 H); ,34 (m,( 1 566 4-yI]-2-(propan-2- , 2 H); 2,95 (d, 0,69 yloxy)phényl}amino)thiéno[ H);'2,40 (t, J=6,4 Hz, 2 3,2-d]pyrimidine-6- J=11,5 Hz, 2 H); 3,51 (q, J=5,9 Hz, 2 carboxamide H); 4,31 (t, J=5,4 Hz, 1 H); 4,66 (spt, J=6,0 Hz, 1 H); 6,54 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 6,86 (s, 1 H); 7,18 (s large, 1 H); 7,46 à 1 Composé Composé Composé Nom RMN SM l' Il Illb conditions/ MH+/ Tr 7,57 (m, 3 H); 7,63 (m, 1 H); 7,79 (s large, 1 H); 7,91 (s, 1 H); 8,01 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 9,25 (s, 1 H) 1-92 11-5 Illb-57 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[6- 1,34 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 1,98 (m, 4 H); A (1-méthylpipéridin-4-yl)-2- 2,76 (s, 4 H); 3,02 (s, 2 H); 3,45 (m, 533 (propan-2-yloxy)pyridin-3- J=5,4 Hz, 2 H); 3,70 (s, 3 H); 5,30 (spt, 0,71 yl]amino}thiéno[3,2- J=6,2 Hz, 1 H); 6,66 (d, J=7,6 Hz, 1 H); d]pyrimidine-6- 6,92 (s large, 1 H); 7,12 (td, J=0,9 et 7,4 carboxamide Hz, 1 H); 7,19 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,45 (dd, J=1,6 et 7,5 Hz, 1 H); 7,49 (td, J=1,7 et 8,3 Hz, 1 H); 7,76 (s large, 1 H); 7,98 (s, 1 H); 8,36 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 9,27 (s, 1 H); 9,74 (s large, 1 H) 1-93 11-5 Illb-45 2-{[4-(1,7- 1,27 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 1,54 (m, 1 H); 1,89 (m, 4 H); 2,15 (m, 2 H); 2,35 (m, 1 H); 3,15 (t, J=7,1 Hz, 1 H); 3,23 (m masqué, 2 H); 3,41 (s, 1 H); 3,70 (s, 3 H); 4,63 (spt, J=6,0 Hz, 1 H); 5,96 (dd, J=2,6 et 8,9 Hz, 1 H); 6,22 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 6,83 (s large, 1 H); 7,11 (td, J=1,1 et 7,5 Hz, 1 H); 7,17 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,47 (m, 2 H); 7,71 (s large, 1 H); 7,73 (s, 1 H); 7,88 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 9,12 (s, 1 H) A diazaspiro[4.4]non-7-yl)-2- 559 (propan-2- 0,71 yloxy)phényl]amino}-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2- d]pyrimidine-6- carboxamide 1-94 11-31 Illb-36 2-({4-[3- 0,98 (t, J=7,1 Hz, 6 H) ; 1,25 (d, J=5,9 Hz, 6 H) ; 1,80 (m, 1 H) ; 2,12 (m, 1 H) ; 2,59 (m, 4 H) ; 2,98 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; A (diéthylamino)pyrrolidin-1- 3,18 (m, 1 H) ; 3,38 à 3,42 (m partiellement masqué, 3 H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 4,63 (spt, J=5,9 Hz, 1 H) ; 5,97 (dd, J=2,4 et 8,8 Hz, 1 H) ; 6,21 (d, J=2,4 Hz, 1 H) ; 7,15 (dd, J=5,1 et 7,3 Hz, 1 H) ; 7,43 (s large, 1 H) ; 7,66 (s large, 1 H) ; 7,77 (s, 1 H) ; 7,80 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 7,89 (dd, J=1,7 et 7,3 Hz, 1 H) ; 8,25 (dd, J=1,7 et 5,1 Hz, 1 H) ; 9,13 (s, 576 y1]-2-(propan-2- 1 H) 0,67 yloxy)phényl}amino)-7-(2- méthoxypyridin-3- yl)thiéno[3,2-d]pyrimidine- 6-carboxamide 1-95 11-38 Illb-34 2-([4-[3- 1,24 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 1,79 (m, 1 H) ; 2,13 (m, 1 H) ; 2,21 (s, 6 H) ; 2,78 (m, 1 H) ; 3,01 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 3,21 (m, 1 H) ; 3,28 à 3,44 (m partiellement A (diméthylamino)pyrrolidin- 2 H) ; 3 3 H) ; 4 t 520 1-yI]-2-(propan-2- masq 3,48 (s 4,61 (s 0,67 yloxy)phényllamino)-7-(1- masqué, , (s, , (spt, méthy1-1H-pyrrol-2- J=6,1 Hz, 1 H) ; 6,02 (dd, J=2,4 et 8,8 Hz, 1 H) ; 6,17 à 6,28 (m, 3 H) ; 6,80 (s yl)thiéno[3,2-d]pyrimidine- large, 1 H) ; 7,04 (t, J=2,2 Hz, 1 H) ; 7,74 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 7,86 (s, 1 H) ; 6-carboxamide 7,91 (s large, 1 H); 9,12 (s, 1 H) 1-96 11-38 Illb-3 2-{[4-(1-méthylpipéridin-4- 1,29 (d, J=5,9 Hz, 6 H) ; 1,63 à 1,88 (m, A y1)-2-(propan-2- 4 H) ; 2,24 à 2,58 (m partiellement 505 yloxy)phényl]amino}-7-(1- masqué, 6 H) ; 3,08 (m, 2 H) ; 3,48 (s, 3 0,68 méthyl-1 H-pyrrol-2- H) ; 4,66 (m, 1 H) ; 6,22 (t, J=3,2 Hz, 1 yl)thiéno[3,2-d]pyrimidine- H); 6,30 (dd, J=1,3 et 3,8 Hz, 1 H) ; 6-carboxamide 6,69 (d large, J=8,1 Hz, 1 H) ; 6,85 (s large, 1 H) ; 6,89 (s large, 1 H) ; 7,08 (s large, 1 H) ; 7,96 (s large, 1 H) ; 8,00 (s, 1 H) ; 8,10 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 9,23 (s, 1 H) 1-97 11-39 lllb-3 2-{[4-(1-méthylpipéridin-4- 1,27 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 1,54 à 1,74 (m, 4 H) ; 1,97 (m, 2 H) ; 2,20 (s, 3 H) ; 2,29 (s, 3 H) ; 2,38 (m, 1 H) ; 2,86 (m, 2 H) ; 4,65 (m, 1 H) ; 6,55 (dd, J=2,1 et 8,3 Hz, 1 H) ; 6,87 (d, J=2,1 Hz, 1 H) ; 7,36 A y1)-2-(propan-2- 517 yloxy)phényl]amino}-7-(2- 0,49 méthylpyridin-3- yl)thiéno[3,2-d]pyrimidine- 2 Composé Composé Composé Nom RMN SM l' Il Illb conditions/ MH+/ Tr 6-carboxamide (dd, J=4,9 et 7,6 Hz, 1 H) ; 7,39 (s large, 1 H) ; 7,70 (dd, J=2,0 et 7,6 Hz, 1 H) ; 7,79 (s large, 1 H) ; 7,92 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 7,95 (s, 1 H) ; 8,56 (dd, J=2,0 et 4,9 Hz, 1 H) ; 9,26 (s, 1 H) 1-98 11-40 Illb-3 7-(furan-2-yl)-2-{[4-(1- 1,29 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 1,62 à 1,80 (m, 4 H) ; 1,97 (m, 2 H) ; 2,20 (s, 3 H) ; 2,45 (m, 1 H) ; 2,88 (m, 2 H) ; 4,68 (m, 1 H) ; A méthylpipéridin-4-yl)-2- 6,68 (dd, J=1,8 et 3,3 Hz, 1 H) ; 6,86 492 (propan-2- (dd, J=2,1 et 8,4 Hz, 1 H) ; 6,95 (d, J=2,1 Hz, 1 H) ; 7,33 (d large, J=3,3 Hz, 0,65 yloxy)phényl]amino}thiéno[ 1 H) ; 7,84 (d large, J=1,8 Hz, 1 H) ; 7,90 (s large, 1 H) ; 8,09 (s large, 1 H) ; 8,12 (s, 1 H) ; 8,20 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 3,2-d]pyrimidine-6- 9,20 (s, 1 H) carboxamide 1-99 11-41 Illb-3 7-[5-(aminométhyl)furan-2- 1,30 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 1,59 à 1,80 (m, 4 H) ; 1,98 (m, 2 H) ; 2,21 (s, 3 H) ; 2,43 (m partiellement masqué, 1 H) ; 2,88 (m, 2 H) ; 3,77 (s, 2 H) ; 4,69 (m, 1 H) ; 6,42 (d large, J=2,9 Hz, 1 H) ; 6,84 (d large, J=8,3 Hz, 1 H) ; 6,95 (s large, 1 H) ; 7,20 (d large, J=2,9 Hz, 1 H) ; 7,94 (s large, 1 H) ; 8,04 (s large, 1 H) ; 8,10 (s, 1 H) ; 8,22 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 9,19 A y1]-2-{[4-(1-méthylpipéridin- (s, 1 H) 521 4-y1)-2-(propan-2- 0,48 yloxy)phényl]amino}thiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-100 11-31 Illb-26 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)- 1,28 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 2,05 (s, 3 H) ; A 2-{[5-méthyl-4-(4- 2,23 (s, 3 H) ; 2,46 (m, 4 H) ; 2,78 (m, 4 548 méthylpipérazin-1-y1)-2- H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 4,60 (spt, J=6,1 Hz, 1 0,63 (propan-2- H) ; 6,69 (s, 1 H) ; 7,16 (dd, J=5,1 et 7,3 yloxy)phényl]amino}thiéno[ Hz, 1 H) ; 7,43 (s large, 1 H) ; 7,69 (s 3,2-d]pyrimidine-6- large, 1 H) ; 7,82 (s, 1 H) ; 7,91 (dd, carboxamide J=2,0 et 7,3 Hz, 1 H) ; 8,01 (s, 1 H) ; 8,27 (dd, J=2,0 et 5,1 Hz, 1 H) ; 9,22 (s, 1 H) 1-101 11-43 Illb-3 2-{[4-(1-méthylpipéridin-4- 1,32 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 1,61 à 1,79 (m, 4 H) ; 1,97 (m, 2 H) ; 2,20 (s, 3 H) ; 2,42 (m, 1 H) ; 2,88 (m, 2 H) ; 4,70 (m, 1 H) ; 6,56 (m, 1 H) ; 6,81 (dd, J=2,0et 8,5 Hz, A y1)-2-(propan-2- 1 H) ; 6,92 (m, 2 H) ; 7,51 (m, 1 H) ; 7,60 (s large, 1 H) ; 7,88 (s large, 1 H) ; 7,92 (s, 1 H) ; 8,37 (d, J=8,5 Hz, 1 H) ; 491 yloxy)phényl]amino}-7-(1 H- 9,16 (s, 1 H) ; 11,18 (s large, 1 H) 0,64 pyrrol-3-yl)thiéno[3,2- d]pyrimidine-6- carboxamide 1-102 11-31 111b-34 2-([4-[3- 1,25 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 1,79 (m, 1 H) ; 2,13 (m, 1 H) ; 2,21 (s, 6 H) ; 2,78 (m, 1 H) ; 3,00 (m, 1 H) ; 3,21 (m, 1 H) ; 3,25 à 3,42 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 4,63 (m, 1 H) ; 5,98 (dd, J=2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 6,21 (d, J=2,5 Hz, 1 H) ; 7,15 (dd, J=5,1 et 7,3 Hz, 1 H) ; 7,42 (s large, 1 H) ; 7,66 (s large, 1 H) ; 7,77 (s, 1 H) ; 7,80 (d large, J=9,0 Hz, 1 H) ; 7,89 (dd, J=2,1 et 7,3 Hz, 1 H) ; 8,25 (dd, J=2,1 et 5,1 Hz, 1 H) ; A (diméthylamino)pyrrolidin- 9,13 (s, 1 H) 548 1-yI]-2-(propan-2- 0,62 yloxy)phényllamino)-7-(2- méthoxypyridin-3- yl)thiéno[3,2-d]pyrimidine- 6-carboxamide 1-103 11-44 Illb-5 7-(2-éthoxypyridin-3-y1)-2- 0,99 (d, J=6,6 Hz, 6 H) ; 1,19 (t, J=7,1 Hz, 3 H) ; 1,29 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 1,59 (m, 2 H) ; 1,72 (m, 2 H) ; 2,18 (m, 2 H) ; 2,39 (m, 1 H) ; 2,70 (m, 1 H) ; 2,87 (m, 2 H) ; 4,28 (q, J=7,1 Hz, 2 H) ; 4,68 (m, 1 H) ; 6,64 (dd, J=2,3 et 8,5 Hz, 1 H) ; 6,88 (d, J=2,3 Hz, 1 H) ; 7,17 (dd, J=5,1 A ({2-(propan-2-yloxy)-4-[1- et 7,3 Hz, 1 H) ; 7,48 (s large, 1 H) ; 575 (propan-2-yl)pipéridin-4- 0,72 yl]phényl}amino)thiéno[3,2- d]pyrimidine-6- carboxamide 3 Composé Composé Composé Nom RMN SM l' Il Illb conditions/ MH+/ Tr 7,69 (s large, 1 H) ; 7,91 (s, 1 H) ; 7,93 (dd, J=2,1 et 7,3 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=8,5 Hz, 1 H) ; 8,25 (dd, J=2,1 et 5,1 Hz, 1 H) ; 9,23 (s, 1 H) 1-104 11-44 Illb-7 7-(2-éthoxypyridin-3-yl)-2- 1,17 (t, J=7,1 Hz, 3 H) ; 1,28 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 1,50 à 1,71 (m, 4 H) ; 1,97 (m, 2 H) ; 2,09 (s, 3 H) ; 2,19 (s, 3 H) ; 2,54 (m partiellement masqué, 1 H) ; 2,86 (m, 2 H) ; 4,28 (q, J=7,1 Hz, 2 H) ; 4,62 (m, 1 H) ; 6,81 (s, 1 H) ; 7,14 (dd, J=5,1 et 7,3 Hz, 1 H) ; 7,46 (s large, 1 H) ; 7,69 (s large, 1 H) ; 7,85 (s, 1 H) ; 7,93 (dd, J=2,1 et 7,3 Hz, 1 H) ; 8,02 (s, 1 H) ; 8,24 (dd, J=2,1 et 5,1 Hz, 1 H) ; A {[5-méthy1-4-(1- 9,24 (s, 1 H) 561 méthylpipéridin-4-yl)-2- 0,67 (propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-105 11-5 Illb-26 7-(2-méthoxyphényI)-2-{[5- 1 28 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 2,00 (s, 3 H); A méthy1-4-(4- 2,22 (s, 3 H); 2,43 (m, 4 H); 2,77 (t, 547 méth lpipérazin-1 I)-2- J=4,4 Hz, 4 H); 3,69 (s, 3 H); 4,59 (spt, 0,68 y J=6,1 Hz, 1 H); 6,68 (s, 1 H); 6,82 (s (propan-2- -y large, 1 H); 7,13 (t, J=7,3 Hz, 1 H); 7,19 yloxy)phényl]amino}thiéno[ (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,48 (m, 2 H); 7,73 3,2-d]pyrimidine-6- (s large, 1 H); 7,77 (s, 1 H); 8,03 (s, 1 carboxamide H); 9,19 (s, 1 H) 1-106 11-44 Illb-3 7-(2-éthoxypyridin-3-y1)-2- 1,19 (t, J=7,1 Hz, 3 H); 1,29 (d, J=6,1 A {[4-(1-méthylpipéridin-4-yI)- Hz, 6 H); 1,58 à 1,75 (m, 4 H); 1,93 (m, 547 2-(propan-2- 2 2, 0,67 yloxy)phényl]amino}thiéno[ (d, J=); 11,0 Hz, 2 H); 4,28 (q, J=7,H);1 Hz,85 3,2-d]pyrimidine-6- 2 carboxamide H); 4,67 (quin, J=6,1 Hz, 1 H); 6,64 (dd, J=1,7 et 8,3 Hz, 1 H); 6,88 (d, J=1,5 Hz, 1 H); 7,16 (dd, J=5,1 et 7,3 Hz, 1 H); 7,48 (s large, 1 H); 7,69 (s large, 1 H); 7,93 (m, 2 H); 8,13 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,24 (dd, J=2,0 et 5,1 Hz, 1 H); 9,23 (s, 1 H) 1-107 11-44 Illb-25 7-(2-éthoxypyridin-3-y1)-2- 1,20 (t, J=7,1 Hz, 3 H) ; 1,26 (d, J=5,9 A {[4-(4-méthylpipérazin-1- Hz, 6 H) ; 2,22 (s, 3 H) ; 2,44 (m, 4 H) ; 548 y1)-2-(propan-2- 3,05 (m, 4 H) ; 4,28 (q, J=7,1 Hz, 2 H) ; 0,85 yloxy)phényl]amino}thiéno[ 4,65 (m, 1 H) ; 6,34 (dd, J=2,5 et 8,8 3,2-d]pyrimidine-6- Hz, 1 H) ; 6,62 (d, J=2,5 Hz, 1 H) ; 7,15 carboxamide (dd, J=5,1 et 7,3 Hz, 1 H) ; 7,46 (s large, 1 H) ; 7,67 (s large, 1 H) ; 7,82 (s, 1 H) ; 7,91 (dd, J=2,2 et 7,3 Hz, 1 H) ; 7,96 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 8,23 (dd, J=2,2 et 5,1 Hz, 1 H) ; 9,18 (s, 1 H) 1-108 11-45 Illb-25 7-(2-méthoxy-5- 1,26 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 2,22 (s, 3 H); 2,32 (s, 3 H); 2,45 (m, 4 H); 3,06 (m, 4 H)-' 3,76 (s, 3 H); 4,65 (spt, J=6,0 Hz, 1 , J=2,4et 8,8 Hz, 1 H); 6,64 A méthylpyridin-3-yI)-2-{[4- H); (dd, , 548 (4-méthylpipérazin-1-yI)-2- large, 1 H); 7,65 (s large, 1 H); 7,77 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 7,85 (s, 1 H); 7,94 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 8,07 (d, J=2,4 Hz, 1 H); 9,17 (s, 1 H) 0,63 (propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-109 11-45 Illb-3 7-(2-méthoxy-5- 1,30 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 1,54 à 1,77 (m, 4 H); 1,94 (td, J=2,3 et 11,6 Hz, 2 H); 2,19 (s, 3 H); 2,34 (s, 3 H); 2,40 (m, 1 A méthylpyridin-3-yI)-2-{[4- H); 2 85 J=1 2 Hz 2 3 77 s, 3 547 (1-méthylpipéridin-4-y1)-2- H); 4,68 (s(dp,t, J=1 6,1 Hz, 1 H)H)-'; 6,64( (dd, 0 67 (propan-2- J=1,5 et 8,3 Hz, 1 H); 6,90 (d, J=1,7 Hz, 1 H); 7,45 (s large, 1 H); 7,67 (s large, 1 H); 7,80 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 7,94 (s, 1 H); 8,09 (dd, J=0,7 et 2,4 Hz, 1 H); 8,14 ' yloxy)phényl]amino}thiéno[ (d, J=8,3 Hz, 1 H); 9,23 (s, 1 H) 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 4 Composé Composé Composé Nom RMN SM l' Il Illb conditions/ MH+/ Tr I-110 11-36 Illb-25 7-(5-fluoro-2- 1,25 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 2,22 (s, 3 H); 2,43 (m, 4 H); 3,06 (m, 4 H); 3,78 (s, 3 H); 4,64 (spt, J=6,0 Hz, 1 H); 6,33 (dd, J=2,4 et 8,8 Hz, 1 H); 6,63 (d, J=2,4 Hz, 1 H); 7,62 (s large, 1 H); 7,68 (s large, 1 H); 7,87 à 7,93 (m, 3 H); 8,24 (d, J=2,9 A méthoxypyridin-3-yI)-2-{[4- Hz, 1 H); 9,19 (s, 1 H) 552 (4-méthylpipérazin-1-yI)-2- 0,63 (propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-111 11-45 Illb-7 7-(2-méthoxy-5- 1,28 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 1,65 (m, 4 H); A méthylpyridin-3-y1)-2-[[5- 2,05 (s, 3 H); 2,25 (m, 8 H); 2,55 (d, 561 méthyl-4-(1- J=8,3 Hz, 1 H); 2,90 (d, J=8,6 Hz, 2 H); 0,67 méthylpipéridin-4-y1)-2- 3,76 (s, 3 H); 4,61 (spt, J=6,1 Hz, 1 H); (propan-2- 6,80 (s, 1 H); 7,35 (s large, 1 H); 7,68 yloxy)phényl]amino}thiéno[ (d, J=2,4 Hz, 1 H); 7,71 (s large, 1 H); 3,2-d]pyrimidine-6- 7,88 (s, 1 H); 7,96 (s, 1 H); 8,09 (d, carboxamide J=1,5 Hz, 1 H); 9,23 (s, 1 H) 1-112 11-46 Illb-3 2-{[4-(1-méthylpipéridin-4- 1,30 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 1,68 (m, 4 H); 1,97 (m, 2 H); 2,20 (s, 3 H); 2,41 (m, 1 H); 2,87 (d, J=11,2 Hz, 2 H); 3,99 (s, 3 H); 4,6 506 yI)-2-(propan-2- J=1,6 et8 6 0,66 yloxy)phényl]amino}-7-(1- 8,4 Hz, 1 H);H 6,93 (d, J=1,9 7(dd Hz, 1 H); 7,17 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 7,98 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 8,02 (s, 1 H); 8,04 (s large, 1 H); 8,26 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 9,23 (s, 1 H); 9,85 (s large, 1 H) méthy1-1H-pyrazol-3- yl)thiéno[3,2-d]pyrimidine- 6-carboxamide 1-113 11-5 Illb-31 2-([413-(2-méthoxyéthyl)- 1,26 (d, J=5,8 Hz, 6 H); 1,62 (m, 1 H); A 4-méthylpipérazin-1-y1]-2- 1,86 (m, 1 H); 2,13 à 2,31 (m, 5 H); 2,71 591 (propan-2- , J=9,6 Hz, 1 0,71 yloxy)phényllamino)-7-(2- (H) 3,26 (s, 3 H);H); 3,35 à 3,491(m, 5 H);1 méthoxyphényl)thiéno[3,2- 3,70 (s, 3 H); 4,59 à 4,72 (m, 1 H); 6,30 d]pyrimidine-6- (d, J=8,5 Hz, 1 H); 6,60 (s, 1 H); 6,91 (s carboxamide large, 1 H); 7,12 (t, J=7,4 Hz, 1 H); 7,18 (d, J=8,2 Hz, 1 H); 7,48 (m, 2 H); 7,74 (s large, 1 H); 7,79 (s, 1 H); 7,95 (d, J=9,6 Hz, 1 H); 9,16 (s, 1 H) 1-114 11-5 Illb-47 7-(2-méthoxyphényl)-2-{[4- 1,26 (d, J=6,1 Hz, 7 H); 1,51 (m, 1 H); A {(3R)-3-[méthyl(oxétan-3- 1,71 (d, J=8,8 Hz, 2 H); 2,21 (s, 3 H); 603 yl)amino]pipéridin-1-y11-2- 2,46 (s large, 3 H); 3,48 (m, 2 H); 3,70 0,70 (propan-2- (s, 3 H); 4,00 (quin, J=6,8 Hz, 1 H); 4,50 yloxy)phényl]amino}thiéno[ (m, 4 H); 4,65 (spt, J=5,9 Hz, 1 H); 6,28 3,2-d]pyrimidine-6- (d, J=7,1 Hz, 1 H); 6,58 (d, J=2,0 Hz, 1 carboxamide H); 6,86 (s large, 1 H); 7,12 (t, J=7,6 Hz, 1 H); 7,18 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,38 à 7,53 (m, 2 H); 7,71 (s large, 1 H); 7,76 (s, 1 H); 7,94 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 9,15 (s, 1 H) 1-115 11-42 Illb-3 7-(2-méthylfuran-3-yI)-2- 1,30 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 1,57 à 1,77 (m, 4 H) ; 1,95 (m, 2 H) ; 2,19 (s, 3 H) ; 2,21 A [[4-(1-méthylpipéridin-4-y1)- (s , 3 H) ; 2,40 ,6 506 2-(propan-2- 4,68 (m, 1 H) ;( 6,68 (d,) J=2 82,0 Hz, 1 H) ; 6,73 (dd, J=2,3 et 8,3 Hz, 1 H) ; 6,90 (d, 0,68 yloxy)phényl]amino}thiéno[ J=2,3 Hz, 1 H) ; 7,30 (s large, 1 H) ; 7,71 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 7,90 (s large, 1 H) ; 7,95 (s, 1 H) ; 8,24 (d, J=8,3 Hz, 1 3,2-d]pyrimidine-6- H) ; 9,22 (s, 1 H) carboxamide 1-116 11-37 Illb-7 7-(6-méthoxypyridin-2-yI)- 1,29 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 1,62 (m, 4 H); 1,95 à 2,06 (m, 2 H); 2,20 (s, 3 H); 2,21 (s, 3 H); 2,60 (m, 1 H); 2,88 (d, J=11,0 Hz, 2 H); 3,88 (s, 3 H); 4,64 (dt, J=6,1 et 11,9 Hz, 1 H); 6,85 (s, 1 H); 6,89 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 7,88 (m, 3 H); 7,97 (s, 1 H); 8,14 (s, 1 H); 8,20 (s large, 1 H); A 2-{[5-méthy1-4-(1- 9,25 (s, 1 H) 547 méthylpipéridin-4-yI)-2- 0,70 (propan-2- yloxy)phényl]aminolthiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide Composé Composé Composé Nom RMN SM l' Il Illb conditions/ MH+/ Tr 1-117 II-31 Illb-35 2-([4-[3- 1,28 (dd, J=1,0 et 5,9 Hz, 6 H); 1,58 (m, 1 H); 1,86 (m, 1 H); 2,06 (s, 3 H); 2,18 (s, 3 H); 2,23 (dd, J=6,0 et 9,2 Hz, 1 H); A (diméthylamino)pyrrolidin- 2,41 H); 2,59 H); 3,61 (m, 1 562 1-y1]-5-méthy1-2-(propan-2- H); 3,79 (m, 3 H); 4,60 (dt, J=6,3 et 12,2 Hz, 1 H); 6,77 (s, 1 H); 7,16 (dd, J=5,0 et 7,2 Hz, 1 H); 7,44 (s large, 1 H); 7,70 0,70 yloxy)phényllamino)-7-(2- (s large, 1 H); 7,84 (s, 1 H); 7,91 (dd, J=2,0 et 7,3 Hz, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 8,27 (dd, J=1,8 et 5,0 Hz, 1 H); 9,22 (s, 1 H) méthoxypyridin-3- yl)thiéno[3,2-d]pyrimidine- 6-carboxamide 1-118 11-5 Illb-35 2-([4-[3- 1,28 (dd, J=1,0 et 5,9 Hz, 6 H); 1,57 (m, A (diméthylamino)pyrrolidin- 1 H); 1,85 (m, 1 H); 2,02 (s, 3 H); 2,18 561 1-y1]-5-méthy1-2-(propan-2- (s, 3 H); 2,21 (dd, J=6,0 et 9,2 Hz, 1 H); 0,75 yloxy)phényllamino)-7-(2- 2,38 (m, 1 H); 2,46 (s, 4 H); 2,58 (dd, méthoxyphényl)thiéno[3,2- J=7,2 et 8,9 Hz, 1 H); 3,60 (m, 1 H); d]pyrimidine-6- 3,70 (s, 3 H); 4,60 (spt, J=6,1 Hz, 1 H); carboxamide 6,76 (s, 1 H); 6,82 (s large, 1 H); 7,13 (t, J=7,5 Hz, 1 H); 7,20 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,49 (m, 2 H); 7,73 (s large, 1 H); 7,79 (s, 1 H); 8,03 (s, 1 H); 9,20 (s, 1 H) 1-119 11-19 Illb-58 2-([3-[1-(oxétan-3- 1,22 (d, J=6,4 Hz, 6 H); 1,50 (qd, J=3,4 et 12,2 Hz, 2 H); 1,74 (d, J=11,5 Hz, 2 H); 1,83 (m, 2 H); 2,42 (tt, J=3,8 et 11,6 Hz, 1 H); 2,73 (d, J=11,2 Hz, 2 H); 3,39 (s, 1 H); 4,43 à 4,51 (m, 3 H); 4,57 (m, 2 A yl)pipéridin-4-y1]-1-(propan- H); 6,01 (s, 1 H); 7,36 (s large, 1 H); 602 2-y1)-1 H-pyrazol-5- 7,47 (m, 2 H); 7,60 (m, 2 H); 7,74 (s large, 1 H); 9,26 (s, 1 H); 9,40 (s large, 0,59 yl}amino)-7-[2- 1 H) (trifluorométhoxy)phényl]thi éno[3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-120 11-47 Illb-7 7-(2-méthoxy-6- 1,29 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 1,56 à 1,73 (m, 4 H); 2,03 (m, 2 H); 2,10 (s, 3 H); 2,23 A méthylpyridin-3-yI)-2-[[5- (s, 3 H); 2,49 (s, 3 H); 2,58 (m, 1 H); 2,90 (d, J=10,5 Hz, 2 H); 3,77 (s, 3 H); 4,62 (spt, J=6,0 Hz, 1 H); 6,80 (s, 1 H); 7,01 (d, J=7,3 Hz, 1 H); 7,31 (s large, 1 561 méthy1-4-(1- H); 7,71 (s large, 1 H); 7,77 (d, J=7,6 0,68 méthylpipéridin-4-yI)-2- Hz, 1 H); 7,84 (s, 1 H); 8,03 (s, 1 H); (propan-2- 9,22 (s, 1 H) yloxy)phényl]aminolthiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-121 11-47 Illb-25 7-(2-méthoxy-6- 1,26 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 2,25 (s, 3 H); 2,46 (m masqué, 7 H); 3,07 (m, 4 H); 3,77 (s, 3 H); 4,64 (spt, J=6,0 Hz, 1 H); 6,35 (dd, J=2,6 et 8,9 Hz, 1 H); 6,62 (d, J=2 4 Hz, 1 H); 701 (d, J=76 Hz, 1 H); A méthylpyridin-3-yI)-2-[[4- ,, 7,01 ,, 548 (4-méthylpipérazin-1-y1)-2- 7,33 (s large, 1 H); 7,66 (s large, 1 H); 0,64 (propan-2- 7,78 (d, J=7,3 Hz, 1 H); 7,82 (s, 1 H); y loxy)phényl]aminolthiéno[ 7,92 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 9,16 (s, 1 H) 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-122 11-47 Illb-3 7-(2-méthoxy-6- 1,29 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 1,55 à 1,78 (m, 4 H); 2,00 (t, J=10,8 Hz, 2 H); 2,22 (s, 3 H); 2,41 (m, 1 H); 2,50 (s masqué, 3 H); 2,89 (d, J=11,2 Hz, 2 H); 3,78 (s, 3 H); A méthylpyridin-3-yI)-2-[[4- 4 0 Hz 1 H); 6 547 (1-méthylpipéridin-4-yI)-2- t J=6 6,65 (dd 0,68 (propan-2- 4,67 (spt, ,, ,, yloxy)phényl]amino}thiéno[ J=1,6 et 8,4 Hz, 1 H); 6,89 (d, J=1,5 Hz, 3,2-d]pyrimidine-6- 1 H); 7,03 (d, J=7,3 Hz, 1 H); 7,36 (s carboxamide large, 1 H); 7,69 (s large, 1 H); 7,80 (d, J=7,3 Hz, 1 H); 7,91 (s, 1 H); 8,11 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 9,22 (s, 1 H) 1-123 11-19 Illb-58 2-{[3-(1-éthylpipéridin-4- 1,04 (t, J=7,3 Hz, 3 H); 1,22 (d, J=6,8 Hz, 6 H); 1,48 (qd, J=3,4 et 12,7 Hz, 2 H); 1,73 (d, J=11,7 Hz, 2 H); 1,93 (m, 2 H); 2,37 (m, 3 H); 2,90 (d, J=11,7 Hz, 2 H); 4,47 (dt, J=6,8 et 13,3 Hz, 1 H); 5,98 (s, 1 H); 7,33 (s large, 1 H); 7,46 A y1)-1-(propan-2-y1)-1H- 572 pyrazol-5-yl]amino}-7-[2- 0,61 (trifluorométhoxy)phényl]thi éno[3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 6 Composé Composé Composé Nom RMN SM l' Il Illb conditions/ MH+/ Tr (m, 2 H); 7,57 (m, 2 H); 7,72 (s large, 1 H); 9,25 (s, 1 H); 9,35 (s, 1 H) 1-124 11-5 111b-8 2-([4-[(3R,45)-3-hydroxy- 1-méthylpipéridin-4-yI]-2- r d]pyrimidine-6- A (popan-2- Spectre RMN 1H (500MHz, d en ppm , 548 yloxy)phényllamino)-7-(2- CHLOROFORM-d) : 1,37 (d, J=5,5 Hz, 0,64 méthoxyphényl)thiéno[3,2- 6 H); 1,65 (d, J=11,0 Hz, 1 H); 2,06 (m, 1 H); 2,21 (m, 2 H); 2,32 (s, 3 H); 2,36 (s large, 1 H); 2,55 (d, J=12,6 Hz, 1 H); 2,95 (d, J=11,0 Hz, 1 H); 3,01 (d, J=11,0 Hz, 1 H); 3,76 (s, 3 H); 3,87 (s large, 1 H); 4,61 (dt, J=6 0 et 12,1 Hz, 1 carboxamide H); 5' ,49 (s large, 1 large, (s large, 1 H); 6,64 (d, J=8,5 Hz, 1 H); 6,88 (s, 1 H); 7,11 (d, J=8,2 Hz, 1 H); 7,18 (t, J=7,4 Hz, 1 H); 7,47 (d, J=7,7 Hz, 1 H); 7,54 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,86 (s, 1 H); 8,31 (d, J=8,2 Hz, 1 H); 8,97 (s, 1 H) 1-125 11-31 Illb-20 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)- 1,24 (m, J=6,1 Hz, 7 H); 1,35 à 1,80 (m, 7 H); 1,91 (td, J=6,1 et 9,8 Hz, 1 H); 2,07 (m, 2 H); 2,31 (m, 1 H); 3,01 (m, 2 H); 3,80 (s, 3 H); 4,67 (spt, J=6,0 Hz, 1 H); 6,62 (dd, J=1,5 et 8,3 Hz, 1 H); 6,87 (d, J=1,5 Hz, 1 H); 7,18 (dd, J=5,1 et 7,3 Hz, 1 H); 7,47 (s large, 1 H); 7,69 (s large, 1 H); 7,91 (dd, J=2,0 et 7,3 Hz, 1 H); 7,93 (s, 1 H); 8,08 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,28 (dd, J=2,0 et 5,1 Hz, 1 H); 9,24 A 2-({4-[(85,8a5)- (s, 1 H) 559 octahydroindolizin-8-y1]-2- 0,67 (propan-2- yloxy)phényl}amino)thiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-126 11-31 Illb-20 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)- 1,25 à 1,34 (m, 6 H); 1,39 à 1,74 (m, 8 A (8R,8aS)- s large, 1 559 octahydroindolizin-8-yI]-2- H3,00 (d,( J=16,9 Hz, 2( H); H); 3,12 (d, 0,68 (propan-2- J=10,0 Hz, 1 H); 3,79 (s, 3 H); 4,52 (spt, yloxy)phényllamino)thiéno[ J=6,0 Hz, 1 H); 6,84 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 3,2-d]pyrimidine-6- 7,14 (dd, J=5,0 et 7,2 Hz, 1 H); 7,47 (s carboxamide large, 1 H); 7,53 (s large, 1 H); 7,69 (s large, 1 H); 7,90 (m, 2 H); 8,03 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,26 (dd, J=2,0 et 4,9 Hz, 1 H); 9,23 (s, 1 H) 1-127 11-5 Illb-49 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[4- 1,33 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 3,72 (s, 3 H); 3,85 (s, 3 H); 4,78 (spt, J=6,0 Hz, 1 H); 6,92 (d, J=6,8 Hz, 2 H); 7,19 (m, 3 H); 7,51 (m, 2 H); 7,74 (s large, 1 H); 7,81 (s, 1 H); 7,92 (s, 1 H); 8,08 (s, 1 H); 8,23 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 9,24 (s, 1 H) A (1-méthy1-1H-pyrazol-4-y1)- 484 2-(propan-2- 0,97 yloxy)phényl]amino}thiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-128 11-31 Illb-52 7-(2-méthoxypyridin-3-yI)- 1,99 (m, 2 H)- 2,13 (m, 2 H); 2,55 (t, A 2-[(1-méthy1-2-oxo-2,3,4,5- J=6,8 Hz, ' 2 H); 2,97 (s, 3 H); 3,77 (s, 3 475 tétrahydro-1H-1- H); 7,06 (m, 2 H); 7,38 (m, 2 H); 7,67 (s large, 1 H); 7,75 (s, 1 H); 7,86 (m, 1 H); 0,70 benzazépin-8- 8,22 (d, J=4,9 Hz, 1 H); 9,27 (s, 1 H); yl)amino]thiéno[3,2- 9,75 (s, 1 H) d]pyrimidine-6- carboxamide 1-129 11-31 Illb-38 7-(2-méthoxypyridin-3-yI)- 1,32 (d, J=6,4 Hz, 6 H); 2,27 (s, 3 H); 3,80 (s, 3 H); 4,77 (spt, J=6,1 Hz, 1 H); 6,79 (dd, J=2,0 et 8,8 Hz, 1 H); 6,88 (s, 1 H); 7,10 (s, 1 H); 7,19 (dd, J=4,9 et A 2-{[4-(2-méthy1-1H- imidazol-1-y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[ 7 3 Hz H); , 1 H)- 7,22 (s, 1 H); 7,48 (s large, 561 3,2-d]pyrimidine-6- 1 H); 7,70 (s large, 1 H); 7,93 (d, J=7,3 0,63 carboxamide Hz, 1 H); 8,12 (s, 1 H); 8,25 (d, J=4,9 Hz, 1 H); 8,34 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 9,30 (s, 1 H) 1-130 11-5 Illb-17 2-{[5-fluoro-4-(1- 1,29 (d, J=6,0 Hz, 6 H); 1,54 à 1,81 (m, 4 H); 1,95 (m, 2 H); 2,19 (s, 3 H); 2,63 (m, 1 H); 2,85 (d, J=11,3 Hz, 2 H); 3,71 A méthylpipéridin-4-y1)-2- 550 (propan-2- 0,71 7 Composé Composé Composé Nom RMN SM l' Il Illb conditions/ MH+/ Tr yloxy)phényl]amino}-7-(2- (s, 3 H); 4,65 (spt, J=6,2 Hz, 1 H); 6,89 (d, J=6,8 Hz, 1 H); 6,95 (s large, 1 H); 7,11 (t, J=7,5 Hz, 1 H); 7,19 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,49 (m, 2 H); 7,77 (s large, 1 H); 7,93 (s, 1 H); 8,14 (d, J=13,2 Hz, 1 méthoxyphényl)thiéno[3,2- H); 9,27 (s, 1 H) d]pyrimidine-6- carboxamide 1-131 11-31 Illb-17 2-{[5-fluoro-4-(1- 1,30 (d, J=5,9 Hz, 6 H); 1,59 à 1,81 (m, 4 H); 1,94 (m, 2 H); 2,19 (s, 3 H); 2,66 (m, 1 H); 2,85 (d, J=11,2 Hz, 2 H); 3,81 (s, 3 H); 4,65 (spt, J=6,0 Hz, 1 H); 6,90 A méthylpipéridin-4-yI)-2- , J=7, , J=4, et 551 (propan-2- 7,(d3 Hz, 11 H); 7,49 (s large, 1(dd H); 7,79 2 (s 0,56 yloxy)phényl]aino}-7-(2- large, 1 H); 7,93 (dd, J=1,8 et 7,2 Hz, 1 méthoxypymridin-3- H); 7,97 (s, 1 H); 8,11 (d, J=13,0 Hz, 1 yl)thiéno[3,2-d]pyrimidine- H); 8,28 (dd, J=1,8 et 5,0 Hz, 1 H); 9,29 6-carboxamide (s, 1 H) 1-132 11-31 Illb-39 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)- 1,30 (d, J = 6,0 Hz, 6 H) ; 1,79 (s, 3 H) ; 2,08 (s, 3 H) ; 3,80 (s, 3 H) ; 4,70 (m, 1 H) ; 6,89 (s, 1 H) ; 6,98 (s, 1 H) ; 7,08 (s, 1 H) ; 7,18 (m, 1 H) ; 7,49 (s, 1 H) ; 7,73 (s, 1 H) ; 7,92 (d, J = 7,3 Hz, 1 H) ; 8,03 (s, 1 H) ; 8,25 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) ; A 2-{[5-méthyl-4-(2-méthyl- 8,30 (s, 1 H) ; 9,30 (s, 1 H) 530 1H-imidazol-1-y1)-2- 0,66 (propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-133 11-5 Illb-42 7-(2-méthoxyphényl)-2-{[2- 1,35 (d, J = 6,0 Hz, 6 H) ; 3,71 (s, 3 H) ; 4,81 (m, 1 H) ; 6,85 (s large, 1 H) ; 7,12 à 7,25 (m, 3 H) ; 7,45 à 7,55 (m, 3 H) ; 7,78 (s large, 1 H) ; 8,07 (s, 1 H) ; 7,19 (s, 1 H) ; 8,42 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 9,22 A (propan-2-yloxy)-4-(1H- (s, 1 H) ; 9,29 (s, 1 H) 502 1,2,4-triazol-1- 0,91 yl)phényl]amino}thiéno[3,2- d]pyrimidine-6- carboxamide 1-134 11-5 Illb-60 7-(2-méthoxyphényl)-2-[(1- 3,78 (s, 3 H) ; 6,31 (d, J= 1,9 Hz, 1 H) ; 6,24 (s large, 1 H) ; 7,05 (t, J = 7,7 Hz, A phény1-1H-pyrazol-5- 1 H) ; 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 8,26 (m, 2 H) ; 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 2 H) ; 7,44 443 yl)amino]thiéno[3,2- (m, 3 H) ; 7,59 (d, J = 1,9 Hz, 1 H) ; 7,71 (s large, 1 H) ; 9,10 (s, 1 H) ; 9,29 0,76 d]pyrimidine-6- (s large, 1 H) carboxamide 1-135 11-5 Illb-50 7-(2-méthoxyphényl)-2-{[4- 1,35 (d, J= 6,0 Hz, 6 H) ; 3,71 (s, 3 H) ; 3,88 (s, 3 H) ; 4,75 (m, 1 H) ; 6,63 (d, J = 1,9 Hz, 1 H) 6,92 (s large, 1 H) ; 7,16 (m, 2 H) ; 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,39 (d, J = 1,7 Hz, 1 H) ; 7,48 à 7,56 (m, 2 H) ; 7,69 (d, J = 1,9 Hz, 1 H) ; 7,75 (s large, 1 H) ; 7,98 (s, 1 H) ; 8,30 A (1-méthy1-1H-pyrazol-3-y1)- (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 9,26 (s, 1 H) 515 2-(propan-2- 1,0 yloxy)phényl]amino}thiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-136 11-31 Illb-64 7-(2-méthoxypyridin-3-yI)- 1,22 (d, J = 6,0 Hz, 6 H) ; 2,09 (s, 3 H) ; 3,78 (s, 3 H) ; 4,45 (m, 1 H) ; 5,93 (s, 1 H) ; 7,10 (dd, J = 5,0 et 7,2 Hz, 1 H) ; 7,39 (m étalé, 1 H) ; 7,69 (m étalé, 1 H) ; 7,80 (dd, J = 2,2 et 7,2 Hz, 1 H) ; 8,22 (dd, J = 2,2 et 5,0 Hz, 1 H) ; 9,21 (s, 1 A 2-{[3-méthy1-1-(propan-2- H) ; 9,32 (s, 1 H) 424 y1)-1H-pyrazol-5- 0,58 yl]aminolthiéno[3,2- d]pyrimidine-6- carboxamide 1-137 11-16 Illb-7 7-(2-fluorophény1)-2-{[5- 1,29 (d, J = 6,0 Hz, 6 H) ; 1,53 à 1,70 (m, 4 H) ; 1,97 (m, 2 H) ; 2,08 (s, 3 H) ; 2,20 (s, 3 H) ; 2,52 (m partiellement masqué, 1 H) ; 2,85 (m, 2 H) ; 4,62 (m, 1 H) ; 6,80 (s, 1 H) ; 7,35 (m, 2 H) ; 7,48 à 7,67 (m, 3 H) ; 7,78 (m étalé, 1 H) ; 7,88 (s, 1 H) ; 8,02 (s, 1 H) ; 9,28 (s, 1 B méthy1-4-(1- H) 534 méthylpipéridin-4-yI)-2- 0,83 (propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-138 11-5 Illb-52 7-(2-méthoxyphényI)-2-[(1- 1,99 (m, 2 H) ; 2,11 (t, J = 6,9 Hz, 2 H) ; 2,52 (t, J = 6,9 Hz, 2 H) ; 2,72 (s, 3 H) ; 3,68 (s, 3 H) ; 6,72 (m étalé, 1 H) ; 7,05 B méthyl-2-oxo-2,3,4,5- 474 tétrahydro-1H-1- 1,01 8 Composé Composé Composé Nom RMN SM l' Il Illb conditions/ MH+/ Tr benzazépin-8- (m, 2 H) ; 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,38 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,40 à 7,49 (m, 2 H) ; 7,73 (m étalé, 1 H) ; 7,79 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 9,23 (s, 1 H) ; 9,73 yl)amino]thiéno[3,2- (s, 1 H) d]pyrimidine-6- carboxamide 1-139 11-10 Illb-59 7-(4-fluoro-2- 1,21 (d large, J = 6,0 Hz, 6 H) ; 1,30 à B méthoxyphényl)-2-{[3- 1,53 (m, 2 H) ; 1,63 (m, 1 H) ; 1,88 (m, 510 (pipéridin-3-yl)-1-(propan- 1 H) ; 2,40 à 2,60 (m partiellement 0,74 2-y1)-1H-pyrazol-5- masqué, 3 H) ; 2,90 à 3,08 (m, 2 H) ; yl]amino}thiéno[3,2- 3,58 (m étalé, 1 H) ; 3,68 (s, 3 H) ; 4,52 d]pyrimidine-6- (m, 1 H) ; 6,00 (s, 1 H) ; 6,89 (dt, J = 2,5 carboxamide et 8,5 Hz, 1 H) ; 6,93 (m étalé, 1 H) ; 7,04 (dd, J = 2,5 et 11,4 Hz, 1 H) ; 7,39 (dd, J = 7,1 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,72 (m étalé, 1 H) ; 9,21 (s, 1 H) ; 9,39 (s large, 1 H) 1-140 11-31 Illb-63 2-([3-cyclopropy1-1- 0,49 (m, 2 H) ; 0,80 (m, 2 H) ; 1,22 (d, J B (propan-2-y1)-1H-pyrazol- = 6,0 Hz, 6 H) ; 1,78 (m, 1 H) ; 3,78 (s, 450 5-yl]amino}-7-(2- 3 H) ; 4,49 (m, 1 H) ; 5,79 (s, 1 H ) ; 0,92 méthoxypyridin-3- 7,10 (dd, J = 5,0 et 7,3 Hz, 1 H) ; 7,38 yl)thiéno[3,2-d]pyrimidine- (m étalé, 1 H) ; 7,70 (m étalé, 1 H); 7,79 6-carboxamide (dd, J = 2,0 et 7,3 Hz, 1 H) ; 8,23 (dd, J = 2,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 9,21 (s, 1 H) ; 9,31 (s large, 1 H) 1-141 11-10 Illb-62 7-(4-fluoro-2- 1,33 (d, J= 6,0 Hz, 6 H) ; 3,68 (s, 3 H) ; 4,69 (m, 1 H) ; 6,71 (s, 1 H) ; 6,89 (dt, J = 2,9 et 8,8 Hz, 1 H) ; 6,97 (m étalé, 1 H) ; 7,05 (dd, J = 2,9 et 11,9 Hz, 1 H) ; 7,39 à 7,49 (m, 2 H) ; 7,73 (m étalé, 1 H) ; 7,99 (td, J = 1,7 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,50 (dd, J = 1,7 et 5,0 Hz, 1 H) ; 8,90 (d, J = 1,7 Hz, 1 H) ; 9,27 (s, 1 H) ; 9,65 B méthoxyphényI)-2-([1- (s large, 1 H) 504 (propan-2-y1)-3-(pyridin-3- 0,86 y1)-1H-pyrazol-5- yl]amino}thiéno[3,2- d]pyrimidine-6- carboxamide 1-142 11-31 Illb-53 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)- 2,00 (m, 2 H) ; 2,11 (m, 2 H) ; 2,48 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,28 (s, 3 H) ; 3,80 (s, 3 H) ; 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) ; 7,18 (dd, J = 5,0 et 7,3 Hz, 1 H) ; 6,91 (m étalé, 1 H) ; 7,48 (dd, J = 2,6 et 8,8 Hz, 1 H) ; 7,71 (m étalé, 1 H) ; 7,82 (d, J = 2,6 Hz, 1 H) ; 7,90 (dd, J = 1,8 et 7,3 Hz, 1 H) ; 8,28 (dd, J = 1,8 et 5,0 Hz, 1 H) ; 9,28 (s, 1 H) ; 9,80 (s large, 1 B 2-[(1-méthy1-2-oxo-2,3,4,5- H) 475 tétrahydro-1H-1- 0,88 benzazépin-7- yl)amino]thiéno[3,2- d]pyrimidine-6- carboxamide 1-143 11-10 Illb-42 7-(4-fluoro-2- 1,35 (d, J= 6,0 Hz, 6 H) ; 3,72 (s, 3 H) ; B méthoxyphény1)-2-([2- 4,73 (m, 1 H) ; 6,99 (m, 1 H) ; 7,08 à 7,19 (m, 2 H) ; 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 520 (propan-2-yloxy)-4-(1H- 7,51 (m, 2 H) ; 7,73 (s, 1 H) ; 8,09 (s, 1 H) ; 8,20 (s, 1 H) ; 8,42 (d, J = 8,5 Hz, 1 1,19 1,2,4-triazol-1- H) ; 9,22 (s, 1 H) ; 9,29 (s, 1 H) yl)phényl]aminolthiéno[3,2- d]pyrimidine-6- carboxamide 1-144 11-31 Illb-41 2-{[4-(2,4-diméthyl-1 H- 1,30 (d, J= 6,0 Hz, 6 H) ; 2,09 (s, 3 H) ; 2,21 (s, 3 H) ; 3,80 (s, 3 H) ; 4,75 (m, 1 H) ; 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 6,90 (s, 1 H) ; 7,05 (s, 1 H) ; 7,20 (m, 1 H) ; 7,49 B imidazol-1-y1)-2-(propan-2- (m étalé, 1 H) ; 7,70 (m étalé, 1 H) ; 7,92 (m, 1 H) ; 8,10 (s, 1 H) ; 8,25 (m, 1 530 yloxy)phényl]amino}-7-(2- H) ; 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 9,30 (s, 0,89 méthoxypyridin-3- 1 H) yl)thiéno[3,2-d]pyrimidine- 6-carboxamide 1-145 11-31 Illb-51 2-{[4-méthoxy-2-(propan-2- 1,28 (d, J = 6,0 Hz, 6 H) ; 3,71 (s, 3 H) ; B yloxy)phényl]amino}-7-(2- 3,80 (s, 3 H) ; 4,63 (m, 1 H) ; 6,35 (d 466 méthoxypyridin-3- large, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 6,61 (s large, 1 1,26 y1)thiéno[3,2-d]pyrimidine- H) ; 7,17 (m, 1 H) ; 7,43 (m étalé, 1 H) ; 9 Composé Composé Composé Nom RMN SM l' Il Illb conditions/ MH+/ Tr 6-carboxamide 7,68 (m étalé, 1 H) ; 7,88 (m, 2 H) ; 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 8,25 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) ; 9,19 (s, 1 H) 1-146 11-5 Illb-61 2-[(3-cyclopropyl-1-phényl- 0,61 (m, 2 H) ; 0,89 (m, 2 H) ; 1,36 (m, B 1 H-pyrazol-5-yl)amino]-7- 1 H) ; 3,68 (s, 3 H) ; 6,04 (s, 1 H) ; 6,75 (m étalé, 1 H) ; 7,08 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) ; 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,27 (tt, J = 1,7 et 7,5 Hz, 1 H) ; 7,29 (dd, J = 2,0 et 8,0 Hz, 1 H) ; 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 2 H) ; 7,45 (m, 3 H) ; 7,71 (m étalé, 1 H) ; 9,11 483 (2- (s, 1 H) ; 9,22 (s large, 1 H) 1,17 méthoxyphényl)thiéno[3,2- d]pyrimidine-6- carboxamide 1-147 11-31 Illb-29 2-{[4-(5,6- 1,29 (d, J = 6,0 Hz, 6 H) ; 3,61 (m, 2 H) ; 3,80 (s, 3 H) ; 4,08 (m, 2 H) ; 4,31 (s, 2 H) ; 4,72 (m, 1 H) ; 6,48 (dd, J = 3,0 et 8,9 Hz, 1 H) ; 6,79 (d, J = 3,0 Hz, 1 H) ; 6,90 (d, J = 10 Hz, 1 H) ; 7,10 (d, J = 1,0 Hz, 1 H) ; 7,19 (dd, J = 5,0 et 7,3 Hz, 1 H) ; 7,46 (m étalé, 1 H) ; 7,69 (m étalé, 1 H) ; 7,88 (s, 1 H) ; 7,90 (dd, J = 2,0 et 7,3 Hz, 1 H) ; 8,00 (d, J = 8,9 Hz, B dihydroimidazo[1,2- 1 H) ; 8,28 (dd, J = 2,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 557 a]pyrazin-7(8H)-yI)-2- 9,20 (s, 1 H) 0,84 (propan-2- yloxy)phényl]amino}-7-(2- méthoxypyridin-3- yl)thiéno[3,2-d]pyrimidine- 6-carboxamide 1-148 11-5 Illb-6 2-{[4-(1- 0,30 (m, 2 H) ; 0,42 (m, 2 H) ; 1,29 (d, J B cyclopropylpipéridin-4-yI)- = 6,0 Hz, 6 H) ; 1,48 à 1,72 (m, 5 H) ; 558 2-roan-2- 2,21 (m, 2 H) ; 2,41 (m, 1 H) ; 3,00 (m, 0,95 (p p 2 H) ; 3,70 (s, 3 H) ; 4,68 (m, 1 H) ; 6,59 yloxy)phényl]amino}-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2- d]pyrimidine-6- carboxamide (dd, J = 1,7 et 6,86 (d, J = 1 7 Hz, 1 H) - 6 90 (m étalé, 1 H) ; 7,13 (t, J = 7,8 Hz, l'H) ; 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,42 à 7,52 (m, 2 H) ; 7,74 (m étalé, 1 H) ; 7,86 (s, 1 H) ; 8,12 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) ; 9,20 (s, 1 H) 1-149 11-11 Illb-6 2-{[4-(1- 0,30 (m, 2 H) ; 0,42 (m, 2 H) ; 1,29 (d, J B cyclopropylpipéridin-4-y1)- = 6,0 Hz, 6 H) ; 1,48 à 1,72 (m, 5 H) ; 576 2-(propan-2- 2,21 (m, 2 H) ; 2,42 (m, 1 H) ; 3,00 (m, 0,96 yloxy)phényl]amino}-7-(5- 2 H) ; 3,69 (s, 3 H) ; 4,68 (m, 1 H) ; 6,60 fluoro-2- (dd, J = 1,7 et 8,6 Hz, 1 H) ; 6,89 (d, J = méthoxyphényl)thiéno[3,2- 1,7 Hz, 1 H) ; 7,15 (dd, J = 4,5 et 9,2 d]pyrimidine-6- Hz, 1 H) ; 7,24 (m étalé, 1 H) ; 7,30 (dt, carboxamide J = 3,0 et 9,02 Hz, 1 H) ; 7,38 (dd, J= 3,0 et 9,4 Hz, 1 H) ; 7,70 (m étalé, 1 H) ; 7,90 (s, 1 H) ; 8,15 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) ; 9,21 (s, 1 H) 1-150 11-31 Illb-6 2-{[4-(1- 0,30 (m, 2 H) ; 0,42 (m, 2 H) ; 1,29 (d, J = 6,0 Hz, 6 H) ; 1,48 à 1,72 (m, 5 H) ; 2,22 (m, 2 H) ; 2,42 (m, 1 H) ; 3,01 (m, B cyclopropylpipéridin-4-yI)- 2 H) ; 3,80 (s, 3 H) ; 4,68 (m, 1 H) ; 6,61 (dd, J = 1,7 et 8,4 Hz, 1 H) ; 6,89 (d, J = 1,7 Hz, 1 H) ; 7,19 (dd, J = 4,9 et 7,4 Hz, 1 H) ; 7,48 (m étalé, 1 H) ; 7,70 (m étalé, 1 H) ; 7,81 (m, 2 H) ; 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) ; 8,29 (dd, J = 1,9 et 4,9 559 2-roan-2- Hz, 1 H) ; 9,22 (s, 1 H) 0,89 (p p yloxy)phényl]amino}-7-(2- méthoxypyridin-3- yl)thiéno[3,2-d]pyrimidine- 6-carboxamide 1-151 11-31 Illb-40 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)- 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 6 H) ; 2,25 (s, 3 H) ; 3,80 (s, 3 H) ; 3,83 (m, 1 H) ; 6,98 (dd, J = 2,1 et 8,7 Hz, 1 H) ; 7,21 (dd, J = 5,0 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,24 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) ; 7,40 (s, 1 H) ; 7,50 (m étalé, 1 H) ; 7,71 (m étalé, 1 H) ; 7,92 (dd, J = 1,9 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,08 (s, 2 H) ; 8,28 (m, 2 B 2-{[4-(4-méthyl-1 H- imidazol-1-y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[ H) ; 9,29 (s, 1 H) 516 3,2-d]pyrimidine-6- 0,87 carboxamide 1-152 11-10 Illb-53 7-(4-fluoro-2- 2,00 (m, 2 H) ; 2,10 (m, 2 H) ; 2,48 (m, B 0 Composé Composé Composé Nom RMN SM l' Il Illb conditions/ MH+/ Tr méthoxyphényI)-2-[(1- 2 H) ; 3,18 (s, 3 H) ; 3,70 (s, 3 H) ; 6,90 492 méthyl-2-oxo-2,3,4,5- à 7,16 (m, 4 H) ; 7,48 (m, 2 H) ; 7,72 (m 0,99 tétrahydro-1H-1- étalé, 1 H) ; 7,82 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) ; benzazépin-7- 9,22 (s, 1 H) ; 9,78 (s, 1 H) yl)amino]thiéno[3,2- d]pyrimidine-6- carboxamide 1-153 11-30 Illb-25 2-{[4-(4-méthylpipérazin-1- 1,25 (d, J = 6,0 Hz, 6 H) ; 2,21 (s, 3 H) ; 2,43 (m, 4 H) ; 3,05 (m, 4 H) ; 4,65 (m, 1 H) ; 6,40 (dd, J = 2,2 et 9,0 Hz, 1 H) ; 6,60 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) ; 7,62 (m, 2 H) ; 7,76 (m, 2 H) ; 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 7,89 (s, 1 H) ; 8,50 (m, 1 H) ; 9,00 B yI)-2-(propan-2- (m étalé, 1 H) ; 9,29 (s, 1 H) 520 yloxy)phényl]amino}-7-(1- 0,68 oxidopyridin-2- yl)thiéno[3,2-d]pyrimidine- 6-carboxamide 1-154 11-5 Il lb-46 2-{[4-(1-éthy1-1,7- 1,02 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) ; 1,23 (d, J = 6,0 Hz, 6 H) ; 1,64 (m, 1 H) ; 1,76 (m, 4 58B 7 diazaspiro[4.4]non-7-y1)-2- H) ; 2,08 (m, 1 H) ; 2,40 à 2,65 (m partiellement masqué, 3 H) ; 2,82 (m,, 1 H) ; 2,92 (d, J = 9,3 Hz, H) H) ; 3,10 a 3,38 (m partiellement masqué, 3 H) ; 3,70 (s, 3 H) ; 4,61 (m, 1 H) ; 5,92 (dd, J = 2,1 et 9,0 Hz, 1 H) ; 6,19 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) ; 6,82 (m étalé, 1 H) ; 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) ; 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ;7,41 à 7,51 (m, 2 H) ; 7,70 (m, 2 H) ; 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 9,10 (s, 1 H) 0,96 (propan-2- yloxy)phényl]amino}-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2- d]pyrimidine-6- carboxamide 1-155 11-44 Illb-26 7-(2-éthoxypyridin-3-y1)-2- 1,08 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) ; 1,29 (d, J = 6,0 Hz, 6 H) ; 2,03 (s, 3 H) ; 2,22 (s, 3 H) ; 2,45 (m, 4 H) ; 2,79 (m, 4 H) ; 4,29 B {[5-méthy1-4-(4- 60 ( 562 méthylpipérazin-1-y1)-2- (, J = 7,0 H z, ) ; 0,88 (propan-2- q yloxy)phényl]aminolthiéno[ 6,70 (s, 1 H) ; 7,13 (dd, J = 5,11 etH 7,4 Hz, 1 H) ;7,47 (m étalé, 1 H) ; 7,70 (m étalé, 1 H) ; 7,81 (s, 1 H) ; 7,92 (dd, J = 2,1 et 7,4 Hz, 1 H) ; 8,03 (s, 1 H) ; 8,23 (dd, J = 2,1 et 5,1 Hz, 1 H) ; 9,21 (s, 1 3,2-d]pyrimidine-6- H) carboxamide 1-156 11-5 Il lb-67 2-{[4-(3,5-diméthy1-1H- 1,31 (d, J = 6,0 Hz, 6 H) ; 2,25 (s, 3 H) ; 2,39 (s, 3 H) ; 3,70 (s, 3 H) ; 4,76 (m, 1 H) ; 6,85 (dd, J = 2,1 et 8,8 Hz, 1 H) ; 6,95 (m étalé, 1 H) ; 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) ; 7,19 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) ; 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,49 (m, 2 H) ; 7,78 (m étalé, 1 H) ; 8,09 (s, 1 H) ; 8,40 (d, J B 1,2,4-triazol-1-y1)-2- = 8,8 Hz, 1 H) ; 9,29 (s, 1 H) 530 (propan-2- 1,13 yloxy)phényl]amino}-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2- d]pyrimidine-6- carboxamide 1-157 11-36 Illb-26 7-(5-fluoro-2- 1,28 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 2,05 (s, 3 H) ; B méthoxypyridin-3-yI)-2-{[5- 2,23 (s, 3 H) ; 2,46 (m, 4 H) ; 2,78 (m, 4 566 méthy1-4-(4- H) ; 3,78 (s, 3 H) ; 4,60 (m, 1 H) ; 6,70 0,88 méthylpipérazin-1-y1)-2- (s, 1 H) ; 7,55 à 7,74 (m étalé, 2 H) ; (propan-2- 7,86 à 7,94 (m, 2 H) ; 7,98 (s, 1 H) ; yloxy)phényl]aminolthiéno[ 8,25 (d, J=3,1 Hz, 1 H) ; 9,23 (s, 1 H) 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-158 11-47 Illb-38 7-(2-méthoxy-6- 1,31 (d, J= 6,0 Hz, 6 H) ; 2,29 (s, 3 H) ; 2,47 (s, 3 H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 4,79 (m, 1 H) ; 6,81 (dd, J = 2,2 et 8,6 Hz, 1 H) ; 6,90 (d, J = 1,0 Hz, 1 H) ; 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) ; 7,11 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) ; 7,22 (d, J = 1,0 Hz, 1 H) ; 7,40 (m étalé, 1 H) ; 7,70 (m étalé, 1 H) ; 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) ; 8,11 (s, 1 H) ; 8,36 (d, J = B méthylpyridin-3-y1)-2-{[4- 8,6 Hz, 1 H) ; 9,29 (s, 1 H) 530 (2-méthy1-1H-imidazol-1- 0,89 y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]aminolthiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-159 11-5 Il lb-66 7-(2-méthoxyphényI)-2-({4- 1,30 (d, J = 6,0 Hz, 6 H) ; 2,13 (s, 3 H) ; B 1 Composé Composé Composé Nom RMN SM l' Il Illb conditions/ MH+/ Tr [(4-méthylpipérazin-1- 2,30 (m large, 8 H) ; 3,38 (s, 2 H) ; 3,70 547 yl)méthyl]-2-(propan-2- (s, 3 H) ; 4,61 (m, 1 H) ; 6,82 (dd, J = 1,9 et 8,8 Hz, 1 H) ; 6,89 (m étalé, 1 H) ; 0,82 yloxy)phényl}amino)thiéno[ 6,91 (d, J = 1,9 Hz, 1 H) ; 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) ; 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,42 à 7,52 (m, 2 H) ; 7,71(m étalé, 1 H) ; 7,90 (s, 1 H) ; 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) 3,2-d]pyrimidine-6- ; 9,21 (s, 1 H) carboxamide 1-160 11-47 Illb-26 7-(2-méthoxy-6- 1,30 (d, J = 6,0 Hz, 6 H) ; 2,03 (s, 3 H) ; B méthylpyridin-3-yl)-2-{[5- 2,22 (s, 3 H) ; 2,40 à 2,53 (m 562 méthyl-4-(4- partiellement masqué, 7 H) ; 2,79 (m, 4 0,89 méthylpipérazin-1-yl)-2- H) ; 3,78 (s, 3 H) ; 4,60 (m, 1 H) ; 6,70 (propan-2- (s, 1 H) ; 7,01 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) ; 7,30 yloxy)phényl]amino}thiéno[ (m étalé, 1 H) ; 7,70 (m étalé, 1 H) ; 3,2-d]pyrimidine-6- 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) ; 7,80 (s, 1 H) ; carboxamide 8,03 (s, 1 H) ; 9,20 (s, 1 H) 1-161 11-5 Illb-65 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[1- 1,22 (d, J = 6,0 Hz, 6 H) ; 2,04 (m, 2 H) ; 2,16 (m, 2 H) ; 2,69 (m, 2 H) ; 3,20 (s, 3 H) ; 3,70 (s, 3 H) ; 4,18 (m, 1 H) ; 6,90 (m, 2 H) ; 7,11 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,19 B méthyl-2-oxo-6-(propan-2- (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,48 (m, 2 H) ; 7,72 (m étalé, 1 H) ; 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 532 yloxy)-2,3,4,5-tétrahydro- 1 H) ; 8,13 (s, 1 H) ; 9,22 (s, 1 H) 1,18 1H-1-benzazépin-7- yl]amino}thiéno[3,2- d]pyrimidine-6- carboxamide 1-162 11-31 Illb-65 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)- 1,21 (d, J = 6,0 Hz, 6 H) ; 2,04 (m, 2 H) ; 2,17 (m, 2 H) ; 2,69 (m, 2 H) ; 3,20 (s, 3 H) ; 3,70 (s, 3 H) ; 4,16 (m, 1 H) ; 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) ; 7,18 (dd, J = 5,0 et 7,3 Hz, 1 H) ; 7,48 (m étalé, 1 H) ; 7,70 (m étalé, 1 H) ; 7,91 (dd, J = 2,0 et 7,3 B 2-{[1-méthyl-2-oxo-6- Hz, 1 H) ; 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) ; 533 (propan-2-yloxy)-2,3,4,5- 8,23 (m, 2 H) ; 9,26 (s, 1 H) 1,09 tétrahydro-1H-1- benzazépin-7- yl]amino}thiéno[3,2- d]pyrimidine-6- carboxamide 1-163 11-5 Illb-68 7-(2-méthoxyphényl)-2-{[5- 1,28 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 2,24 (s, 3 H) ; 2,34 (m, 4 H) ; 2,68 (m, 4 H) ; 3,68 (s, 3 H) ; 4,49 (m, 1 H) ; 6,43 (dd, J=2,9 et 9,0 Hz, 1 H) ; 6,64 (s large, 1 H) ; 6,89 (d, J=9,0 Hz, 1 H) ; 7,09 (t large, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,19 (d large, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,38 (dd, J=1,8 et 7,8 Hz, 1 H) ; 7,48 (m, 1 H) ; 7,74 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 7,78 (s large, 1 H) ; 7,92 (s, 1 H) ; 9,26 (s, 1 B (4-méthylpipérazin-1-y1)-2- H) 533 (propan-2- 0,93 yloxy)phényl]amino}thiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-164 11-5 Illb-69 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[2- 1,24 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 1,33 (m, 2 H) ; B (propan-2-yloxy)-4- 1,8 534 (tétrahydro-2H-pyran-4- H) ; 5 3,86 (m,) 2 H) ;1 4,49 (m,) 0 1 H) ; 5,17 0,98 ylamino)phényl]amino}thié (d large, J=8,3 Hz, 1 H) ; 6,03 (dd, no[3,2-d]pyrimidine-6- J=2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 6,31 (d, J=2,5 carboxamide Hz, 1 H) ; 6,82 (s large, 1 H) ; 7,09 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,15 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,40 à 7,50 (m, 2 H) ; 7,65 à 7,75 (m, 3 H) ; 9,10 (s, 1 H) 1-165 11-48 Illb-26 7-(3-méthoxypyridi n-2-y1) 2-{[5-méthy1-4-(4- méthylpipérazin-1-y1)-2- (propan-2- 1,28 (m, 6 H) ; 2,00 (s, 3 H) ; 2,23 (s, 3 H) ; 2,50 (m masqué, 4 H) ; 2,77 (m, 4 H) ; 3,70 (s, 3 H) ; 4,59 (m, 1 H) ; 6,68 (s, 1 H) ; 7,49 à 7,97 (m, 6 H) ; 8,35 (m, B yloxy)phényl]amino}thiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1 H) ; 9,23 (s, 1 H) 548 0,82 1-166 11-31 Il lb-70 2-{[4-(4-hydroxypipéridin- 1,26 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 1,49 (m, 2 H) ; 1,82 (m, 2 H) ; 2,75 (m, 2 H) ; 3,42 (m, 2 H) ; 3,60 (m, 1 H) ; 3,80 (s, 3 H) ; 4,57 à 4,68 (m, 2 H) ; 6,34 (dd, J=2,1 et 8,4 Hz, 1 H) ; 6,61 (d, J=2,1 Hz, 1 H) ; 7,17 B 1-y1)-2-(propan-2- 535 yloxy)phényl]amino}-7-(2- 0,83 méthoxypyridin-3- y1)thiéno[3,2-d]pyrimidine- 2 Composé Composé Composé Nom RMN SM l' I I Illb conditions/ MH+/ Tr 6-carboxamide (dd, J=5,1 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,45 (m étalé, 1 H) ; 7,67 (m étalé, 1 H) ; 7,81 (s, 1 H) ; 7,87 à 7,93 (m, 2 H) ; 8,26 (dd, J=2,0 et 5,1 Hz, 1 H) ; 9,17 (s, 1 H) 1-167 11-5 Illb-73 7-(2-méthoxyphényl)-2-({4- 1,24 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 1,35 (m, 2 H) ; 1,85 (m, 2 H) ; 2,02 (m, 2 H) ; 2,17 (s, 3 H) ; 2,71 (m, 2 H) ; 3,13 (m, 1 H) ; 3,69 (s, 3 H) ; 4,48 (m, 1 H) ; 5,09 (d large, J=8,6 Hz, 1 H) ; 6,00 (dd, J=2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 6,28 (d, J=2,5 Hz, 1 H) ; 6,82 (s large, 1 H) ; 7,08 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,15 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,39 à 7,48 (m, 2 H) ; 7,62 à 7,76 (m, 3 H) ; 9,09 (s, 1 B [(1-méthylpipéridin-4- H) 547 yl)amino]-2-(propan-2- 0,86 yloxy)phényl}amino)thiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-168 11-10 Illb-74 2-{[1-cyclobutyl-3-(1- 1,03 (t, J=7,3 Hz, 3 H) ; 1,44 à 1,82 (m, B éthylpipéridin-4-yl)-1 H- 6 H) ; 1,94 (m, 2 H) ; 2,16 (m, 2 H) ; 2,34 (q, J=7,3 Hz, 2 H) ; 2,42 (m, 3 H) ; 2,91 (m, 2 H) ; 3,67 (s, 3 H) ; 4,78 (m, 1 H) ; 6,02 (s, 1 H) ; 6,88 (td, J=2,4 et 8,6 Hz, 1 H) ; 6,94 (m étalé, 1 H) ; 7,03 (dd, J=2,4 et 11,5 Hz, 1 H) ; 7,39 (dd, J=6,8 550 pyrazol-5-yl]amino}-7-(4- et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,72 (m étalé, 1 H) ; 0,84 fluoro-2- 9,21 (s, 1 H) ; 9,42 (s large, 1 H) méthoxyphényl)thiéno[3,2- d]pyrimidine-6- carboxamide 1-169 11-31 Illb-66 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)- 1,30 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 2,15 (s, 3 H) ; B 2-({4-[(4-méthylpipérazin- 2,55 à 2,45 (m large, 8 H) ; 3,38 (s, 2 H) 548 1-yl)méthyl]-2-(propan-2- ; 3,80 (s, 3 H) ; 4,63 (m, 1 H) ; 6,68 (dd, 0,83 yloxy)phényl}amino)thiéno[ J=1,7 et 8,3 Hz, 1 H) ; 6,94 (d, J=1,7 3,2-d]pyrimidine-6- Hz, 1 H) ; 7,17 (dd, J=5,0 et 7,3 Hz, 1 carboxamide H) ; 7,48 (s large, 1 H) ; 7,71 (s large, 1 H) ; 7,91 (dd, J=2,0 et 7,3 Hz, 1 H) ; 7,96 (s, 1 H) ; 8,14 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 8,28 (dd, J=2,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 9,25 (s, 1 H) 1-170 11-31 Illb-71 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)- 1,29 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 1,73 (m, 1 H) ; B 2-{[4-(1-méthylpyrrolidin-3- 2,20 (m, 1 H) ; 2,30 (s, 3 H) ; 2,39 (dd, 519 y1)-2-(propan-2- J=5,7 et 8,5 Hz, 1 H) ; 2,61 (m, 2 H) ; 0,89 yloxy)phényl]amino}thiéno[ 2,83 (t, J=8,5 Hz, 1 H) ; 3,27 (m 3,2-d]pyrimidine-6- partiellement masqué, 1 H) ; 3,80 (s, 3 carboxamide H) ; 4,64 (m, 1 H) ; 6,66 (dd, J=2,1 et 8,3 Hz, 1 H) ; 6,92 (d, J=2,1 Hz, 1 H) ; 7,17 (dd, J=5,1 et 7,3 Hz, 1 H) ; 7,47 (m étalé, 1 H) ; 7,70 (m étalé, 1 H) ; 7,91 (dd, J=2,0 et 7,3 Hz, 1 H) ; 7,93 (s, 1 H) ; 8,08 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 8,28 (dd, J=2,0 et 5,1 Hz, 1 H) ; 9,24 (s, 1 H) 1-171 11-5 Illb-75 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[3- 1,20 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 2,22 (s, 3 H) ; 2,47 (m large partiellement masqué, 4 H) ; 2,99 (m large, 4 H) ; 3,70 (s, 3 H) ; B (4-méthylpipérazin-1-y1)-2- 4,85 (m, 1 H) ; 6,59 (dd, J=1,5 et 8,3 Hz, 1 H) ; 6,81 (t, J=8,3 Hz, 1 H) ; 7,00 (s large, 1 H) ; 7,12 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,19 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,45 à 7,52 (m, 533 (propan-2- 2 H) ; 7,79 (s large, 1 H) ; 7,99 (dd, 0,83 yloxy)phényl]amino}thiéno[ J=1,5 et 8,3 Hz, 1 H) ; 8,03 (s, 1 H) ; 3,2-d]pyrimidine-6- 9,25 (s, 1 H) carboxamide 1-172 11-36 Il lb-72 7-(5-fluoro-2- 1,23 (d, J=6,6 Hz, 6 H) ; 1,54 (m, 2 H) ; 1,71 (m, 2 H) ; 2,70 (m, 1 H) ; 3,41 (m, 2 H) ; 3,75 (s, 3 H) ; 3,89 (m, 2 H) ; 4,50 (m, 1 H) ; 6,02 (s, 1 H) ; 7,48 à 7,72 (m étalé, 2 H) ; 7,78 (dd, J=2,9 et 8,6 Hz, 1 H) ; 8,19 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 9,25 (s, 1 B méthoxypyridin-3-y1)-2-[[1- H) ; 9,43 (s large, 1 H) 512 (propan-2-y1)-3- 1,01 (tétrahydro-2H-pyran-4-y1)- 1 H-pyrazol-5- yl]amino}thiéno[3,2- d]pyrimidine-6- 3 Composé Composé Composé Nom RMN SM l' Il Illb conditions/ MH+/ Tr carboxamide 1-173 11-36 Illb-64 7-(5-fluoro-2- 1,23 (d, J=6,6 Hz, 6 H) ; 2,10 (s, 3 H) ; 3,76 (s, 3 H) ; 4,46 (m, 1 H) ; 5,98 (s, 1 H) ; 7,53 à 7,72 (m étalé, 2 H) ; 7,82 (dd, J=3,1 et 8,7 Hz, 1 H) ; 8,21 (d, J=3,1 Hz, 1 H) ; 9,23 (s, 1 H) ; 9,39 (s B méthoxypyridin-3-yI)-2-([3- large, arge, 1 H) 442 méthy1-1-(propan-2-y1)-1H- 0,95 pyrazol-5- yl]aminolthiéno[3,2- d]pyrimidine-6- 1-174 11-31 Illb-76 7-(2-méthoxypyridin-3-yI)- 1,88 (m, 2 H) ; 2,52 (s, 3 H) ; 3,00 (m, 2 H) ; 3,78 (s, 3 H) ; 3,87 (m, 2 H) ; 6,66 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,07 à 7,16 (m, 2 H) B 2-[(5-méthy1-2,3,4,5- ; 7 J=2 1 Hz 1 H) ; 7 463 tétrahydro-1,5- 7,23 (d 7,33 (s large 0,90 benzoxazépin-7- ,, ,, ,, yl)amino]thiéno[3,2- 1 H) ; 7,67 (s large, 1 H) ; 7,82 (dd, d]pyrimidine-6- J=2,0 et 7,3 Hz, 1 H) ; 8,25 (dd, J=2,0 carboxamide et 5,1 Hz, 1 H) ; 9,21 (s, 1 H) ; 9,45 (s large, 1 H) 1-175 11-19 Illb-72 2-([1-(propan-2-y1)-3- 1,23 (d, J=6,5 Hz, 6 H) ; 1,50 (m, 2 H) ; B (tétrahydro-2H-pyran-4-y1)- 1,68 (m, 2 H) ; 2,68 (m, 1 H) ; 3,40 (m, 547 1 H-pyrazol-5-yl]amino}-7- 2 H) ; 3,89 (m, 2 H) ; 4,49 (m, 1 H) ; 5,99 (s, 1 H) ; 7,36 (m étalé, 1 H) ; 7,41 à 7,50 (m, 2 H) ; 7,57 (m, 2 H) ; 7,74 (m étalé, 1 H) ; 9,26 (s, 1 H) ; 9,41 (s large, 1,14 [2- 1 H) (trifluorométhoxy)phényl]thi éno[3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-176 11-31 Illb-75 7-(2-méthoxypyridin-3-yI)- Pour ce lot, tous les signaux sont larges avec : 1,20 (d, J=6,0 Hz, 6 H) ; 2,22 (s, B 2-([3-(4-méthylpipérazin-1- 3 H) ; 2,48 (m partiellement masqué, 4 H) ; 2,99 (m, 4 H) ; 3,80 (s, 3 H) ; 4,83 (m, (t, J=8,2 Hz,6 1 H) ; 78,19 (m, 1 H) ; 7,53 (s, 1 H) ; 7,75 (s, 1 H) ; 7,90 à 8,00 (m, 2 H) ; 8,08 (s, 1 H) ; 8,28 (d, J=5,0 Hz, 534 yI)-2-(propan-2 - 1 H) ; 9,28 (s, 1 H) 0,74 yloxy)phényl]amino}thiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-177 11-31 Illb-68 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)- Pour ce lot, tous les signaux sont larges avec : 1,19 (d, J=6,0 Hz, 6 H) ; 2,25 (s, 3 H) ; 2,39 (m, 4 H) ; 2,71 (m, 4 H) ; 3,78 (s, 3 H) ; 4,50 (m, 1 H) ; 6,45 (dd, J=2,1 et 8,5 Hz, 1 H) ; 6,90 (d, J=8,5 Hz, 1 H) ; 7,11 (m, 1 H) ; 7,41 (s, 1 H) ; 7,72 (s, 1 H) ; 7,76 (d, J=2,1 Hz, 1 H) ; 7,81 (d, J=7,4 Hz, 1 H) ; 7,96 (s, 1 H) ; 8,27 (d, J=5,0 Hz, 1 H) ; 9,29 (s, 1 H) B 2-([5-(4-méthylpipérazin-1- 534 y1)-2-(propan-2- 0,82 yloxy)phényl]amino}thiéno[ 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-178 11-31 Illb-73 7-(2-méthoxypyridin-3-yI)- 1,24 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 1,36 (m, 2 H) ; 1,85 (m, 2 H) ; 2,01 (m, 2 H) ; 2,17 (s, 3 H) ; 2,70 (m, 2 H) ; 3,13 (m, 1 H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 4,48 (m, 1 H) ; 5,11 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 6,03 (dd, J=2,4 et 8,8 Hz, 1 B 2-({4-[(1-méthylpipéridin-4- H) 6,29 (d, J=2,4 Hz, 1 H) ; 7,11 (dd, 0,73 yl)amino]-2-(propan-2- ; yloxy)phényl}amino)thiéno[ J=5,1 et 7,3 Hz, 1 H) ; 7,42 (s large, 1 H) ; 7,65 (s large partiellement masqué, 1 H) ; 7,68 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 7,72 (s, 1 H) ; 7,87 (dd, J=2,0 et 7,3 Hz, 1 H) ; 8,23 (dd, J=2,0 et 5,1 Hz, 1 H) ; 9,12 (s, 3,2-d]pyrimidine-6- 1 H) carboxamide 548 1-179 11-31 Illb-77 2-([4-(4-éthylpipérazin-1- 1,03 (t, J=7,2 Hz, 3 H) ; 1,26 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 2,37 (q, J=7,2 Hz, 2 H) ; 2,50 (m masqué, 4 H) ; 3,06 (m, 4 H) ; 3,80 (s, 3 H) ; 4,64 (m, 1 H) ; 6,34 (dd, J=2,5 et 8,8 Hz, 1 H) ; 6,62 (d, J=2,5 Hz, 1 H) ; 7,17 (dd, J=4,9 et 7,3 Hz, 1 H) ; 7,44 (s large, 1 H) ; 7,67 (s large, 1 H) ; 7,83 (s, 1 H) ; 7,90 (dd, J=2,0 et 7,3 Hz, 1 H) B y1)-2-(propan-2- ; 7,93 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 8,26 (dd, 548 yloxy)phényl]amino}-7-(2- 0,79 méthoxypyridin-3- yl)thiéno[3,2-d]pyrimidine- 6-carboxamide 4 Composé Composé Composé Nom RMN SM l' Il Illb conditions/ MH+/ Tr J=2,0 et 4,9 Hz, 1 H) ; 9,18 (s, 1 H) 1-180 11-5 Illb-78 7-(2-méthoxyphényI)-2-([1- 1,32 (d, J=6,0 Hz, 6 H) ; 1,96 (m, 2 H) ; B méthyl-2-oxo-8-(propan-2- 2,10 (t, J=6,5 Hz, 2 H) ; 2,35 (t large, J=6,5 Hz, 2 H) ; 3,19 (s, 3 H) ; 3,69 (s, 3 H) ; 4,71 (m, 1 H) ; 6,82 (m étalé, 1 H) ; 532 yloxy)-2,3,4,5-tétrahydro- 7,00 (s, 1 H) ; 7,13 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,20 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,41 à 7,55 (m, 2 H) ; 7,76 (m étalé, 1 H) ; 7,91 (s, 1 H) 1,3 1H-1-benzazépin-7- ; 8,14 (s, 1 H) ; 9,25 (s, 1 H) yl]amino}thiéno[3,2- d]pyrimidine-6- carboxamide 1-181 11-5 Illb-72 7-(2-méthoxyphényI)-2-([1- 1,68 (m,J Hz, 6 2 H) ; 2,68 (m, 1 H) ;( 3,40 (m, B (propan-2-yI)-3- 2 H) ; 3,67 (s, 3 H) ; 3,90 (m, 2 H) ; 4,50 493 (tétrahydro-2H-pyran-4-yI)- (m, 1 H) ; 6,01 (s, 1 H) ; 6,70 (m étalé, 1 1,03 1H-pyrazol-5- H) ; 7,07 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,15 (d, yl]aminolthiéno[3,2- J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,36 (dd, J=1,8 et 7,8 d]pyrimidine-6- Hz, 1 H) ; 7,45 (td, J=1,8 et 7,8 Hz, 1 H) carboxamide ; 7,75 (m étalé, 1 H) ; 9,21 (s, 1 H) ; 9,37 (s large, 1 H) 1-182 11-31 Illb-78 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)- 1,32 (d, J=6,0 Hz, 6 H) ; 1,99 (m, 2 H) ; B 2-([1-méthy1-2-oxo-8- 2,11 (t, J=6,5 Hz, 2 H) ; 2,41 (t large, 533 (propan-2-yloxy)-2,3,4,5- J=6,5 Hz, 2 H) ; 3,19 (s, 3 H) ; 3,79 (s, 3 1,31 tétrahydro-1H-1- H) ; 4,71 (m, 1 H) ; 7,01 (s, 1 H) ; 7,15 benzazépin-7- (dd, J=5,0 et 7,3 Hz, 1 H) ; 7,45 (m yl]amino}thiéno[3,2- étalé, 1 H) ; 7,73 (m étalé, 1 H) ; 7,89 d]pyrimidine-6- (dd, J=2,0 et 7,3 Hz, 1 H) ; 7,95 (s, 1 H) carboxamide ; 8,12 (s, 1 H) ; 8,27 (dd, J=2,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 9,27 (s, 1 H) 1-183 11-31 Il lb-49 7-(2-méthoxypyridin-3-yI)- 1,33 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 3,81 (s, 3 H) ; B 2-([4-(1-méthy1-1H-pyrazol- 3, (s, , 516 4-yI)-2-(propan-2- J 85 =2,1 et 8,6 Hz, 1 H) ;m 7,17 à 7,23 ((ddm, 2 1,19 yloxy)phényl]amino}thiéno[ H) ; 7,49 (m étalé, 1 H) ; 7,71 (m étalé, 1 H) ; 7,82 (s, 1 H) ; 7,94 (dd, J=2,1 et 7,3 Hz, 1 H) ; 7,98 (s, 1 H) ; 8,09 (s, 1 H) ; 8,20 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,29 (dd, J=2,1 et 5,0 Hz, 1 H) ; 9,26 (s, 1 H) 3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide Note 1: Les exemples 1-1 à1-8 ont été préparés sous forme de chlorhydrates. Note 2: Les exemples 1-54, 1-55, 1-56, 1-66, 1-67, 1-99 et 1-139 du tableau 4 sont obtenus après déprotection du cycle pipéridinyle, protégé sur l'atome d'azote par un groupement terbutyloxycabonyle, par traitement par un acide comme décrit dans l'exemple ci-dessous : 7-(2-méthoxyphény0-2-{14-(pipéridin-4-y0-2-(propan-2-yloxy)phényliamino} thiéno[3,2- d]pyrimidine-6-carboxamide Une solution 1M d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle (90 ml) est ajoutée lentement à un mélange de 536 mg de 414-{[6-carbamoy1-7-(2-méthoxyphényhthiéno[3,2- d]pyrimidin-2-yl]amino}-3-(propan-2-yloxy)phényl]pipéridine-1-carboxylate de 2- méthylpropan-2-yle dans 5 ml d'acétate d'éthyle refroidi dans un bain de glace. Après l'addition, le mélange est agité à l'ambiante pendant 18 h, puis le précipité est filtré et 5 rincé à l'éther. Le solide est suspendu dans 60 ml d'eau et l'on ajoute 40 ml d'une solution de soude 1M et on laisse agiter le mélange 5 mn. Le mélange est extrait par trois fois avec 100 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec 50 ml d'eau, puis avec 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est repris à l'éther et le solide est filtré et séché sous vide pour obtenir 321 mg de 7-(2- méthoxyphény1)-2-{[4-(pipéridin-4-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino} thiéno[3,2- d]pyrimidine-6-carboxamide sous forme d'un solide jaune. io Note 3: L'exemple 1-61 a été préparé à partir de l'exemple 1-52 selon la méthode suivante : 140 mg de 415-{[6-carbamoy1-7-(2-méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]amino}-1- (propan-2-y1)-1H-pyrazol-3-yl]pipéridine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle sont ajoutés à une solution de 4 ml d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxanne à une 15 température voisine de 20°C et on laisse sous agitation pendant 30 minutes. Après concentration du mélange sous pression réduite, on obtient un solide qui est lavé successivement à l'éther éthylique, au dichlorométhane, au dioxane pour finir au dichlorométhane. Le solide est séché sous pression réduite pour obtenir 112 mg de chlorhydrate de 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[3-(pipéridin-4-y1)-1-(propan-2-y1)-1H-pyrazol-5- 20 yl]am ino}th iéno[3 ,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide. Note 4: L'exemple 1-70 a été préparé à partir de l'exemple 1-61 selon la méthode suivante : A une solution de 69 mg de chlorhydrate de 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[3-(pipéridin-4-y1)-1- 25 (propan-2-yl)-1 H-pyrazol-5-yl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide dans 1,7 ml de DMF, sous atmosphère d'argon, on ajoute à une température voisine de 20°C, 57 microL de triéthylamine et 14 microL d'iodoéthane et on laisse agiter 15h à l'ambiante. On ajoute alors 30 microL de triéthylamine et 6 microL d'iodoéthane puis après 15h d'agitation, un nouvel ajout de 30 microL de triéthylamine et de 16 microL de iodoéthane 30 est effectué, en laissant agiter 48 heures supplémentaires. Le milieu réactionnel est dilué avec 30 ml d'acétate d'éthyle puis la phase organique est lavée trois fois avec 15 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite par deux fois avec 25 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide pour obtenir un solide jaune. Le résidu est purifié par flash- 35 chromatographie sur gel de silice, en utilisant un gradient d'élution dichlorométhane/méthanol/NH4OH (95/5/0,05% à 90/10/0,1%), pour obtenir 40 mg de 2- 6 {[3-(1-éthylpipéridin-4-y1)-1-(propan-2-y1)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide sous forme d'un solide jaune. Note 5: L'exemple 1-119 a été préparé à partir du 415-({6-carbamoy1-712- (trifluorométhoxy)phényl]thiéno[3,2-d]pyrimidin-2-yl}am ino)-1-(propan-2-yI)-1 H-pyrazol-3- yl]pipéridine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle, obtenu selon l'exemple 10, selon les étapes suivantes : 220 mg de 415-({6-carbamoy1-712-(trifluorométhoxy)phényl]thiéno[3,2-d]pyrimidin-2- yl}amino)-1-(propan-2-y1)-1H-pyrazol-3-yl]pipéridine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2- yle sont ajoutés est ajouté à 5 ml d'une solution 1N d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle à une température voisine de 20°C et on laisse sous agitation pendant 30 minutes. On procède à un nouvel ajout de 3 ml de la solution 1N d'acide et on laisse agiter 15h. Après concentration du mélange sous pression réduite, on obtient un solide qui est lavé successivement au dichlorométhane puis à l'éther. Le solide est séché sous pression réduite, pour obtenir 139 mg de 2-{[3-(pipéridin-4-y1)-1-(propan-2-y1)-1H-pyrazol- 5-yl]amino}-712-(trifluorométhoxy)phényl]thiéno[3,2-d] pyrimidine-6-carboxamide chlorhydrate. A une solution de 50 mg de 2-{[3-(pipéridin-4-y1)-1-(propan-2-y1)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-7- [2-(trifluorométhoxy)phényl]thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide chlorhydrate dans 10 ml d'acétate d'éthyle est ajouté 10 ml de soude 1N. Le mélange est agité, puis la phase aqueuse est extraite deux fois avec 30 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide pour obtenir 42 mg de 2-{[3-(pipéridin-4-y1)-1-(propan-2-y1)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-712- (trifluorométhoxy)phényl]thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide. A une solution de 50 mg de 2-{[3-(pipéridin-4-y1)-1-(propan-2-y1)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-7- [2-(trifluorométhoxy)phényl]thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide dans 3 ml de THF anhydre, sous atmosphère d'argon, on ajoute à une température ambiante, 1 mL d'acide acétique, 6 microL de 3-oxetanone et 190 mg de résine amberlite IRA400 cyanoborohydrure (Aldrich, loading 2 10-3 mole/gr). Après 4h d'agitation à température ambiante, on ajoute 10 microL de 3-oxetanone et 186 mg de la même résine amberlite IRA400 cyanoborohydrure puis on laisse agiter 15h supplémentaires. On ajoute encore 6 microL de 3-oxetanone et 100 mg de résine amberlite IRA400 cyanoborohydrure puis on laisse agiter 2h. Le mélange est filtré et la résine est lavée avec 50 ml d'acétate d'éthyle puis 20 ml d'éthanol. Le filtrat est concentré sous vide et le produit brut est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol/NH4OH (96/4/0,1%), pour obtenir 30 mg de 2-({3-[1-(oxétan-3- 7 yl)pipéridin-4-y1]-1-(propan-2-y1)-1H-pyrazol-5-yl}amino)-712- (trifluorométhoxy)phényl]thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide sous forme de solide jaune. Note 6: L'exemple 1-123 a été préparé à partir du 2-{[3-(pipéridin-4-y1)-1-(propan-2-y1)-1H- pyrazol-5-yl]am ino}-712-(trifluorométhoxy)phényl]thiéno[3 ,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide chlorhydrate (voir note 5), selon les étapes suivantes : A une solution de 100 mg de 2-{[3-(pipéridin-4-y1)-1-(propan-2-y1)-1H-pyrazol-5-yl]amino}- 712-(trifluorométhoxy)phényl]thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide chlorhydrate dans 2,5 ml de DMF sous atmosphère d'argon, on ajoute à une température voisine de 20°C, 70 microL de triéthylamine et 17 microL d'iodoéthane et on laisse agiter 4h. On ajoute alors 70 microL de triéthylamine et 10 microL d'iodoéthane puis après 15h d'agitation, un nouvel ajout de 70 microL de triéthylamine et 10 microL de iodoéthane est effectué et on laisse agiter 24 heures supplémentaires. Le milieu réactionnel est dilué avec 40 ml d'acétate d'éthyle puis la phase organique est lavée trois fois avec 15 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite par deux fois avec 20 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide pour obtenir un solide jaune. Le brut est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol/NH4OH (96/4/0,1%), pour obtenir 57 mg de 2-{[3-(1-éthylpipéridin-4-y1)-1-(propan-2-y1)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-712- (trifluorométhoxy)phényl]thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide sous forme d'un solide jaune. Note 7 : Les exemples 1-62 et 1-63 sont isolés par séparation des énantiomères de l'exemple 1-45 par chromatographie sur phase chirale selon les conditions suivantes : Chiralpak IC, 5 colonne de 20x250 mm, détection à X = 254 nm, élution avec MTBE 60/heptane 15 /méthanol 5/TEA 0.1 à un débit de 20 ml/min. Cette séparation conduit à 1-62 (TR 14,2 min, OR (589 nM) 20,1 (c=1,635 mg/0,5 ml DMSO)) et à1-63 (TR 19,3 min, OR (589 nM) - 20,1 (c=1,793 mg/0,5 ml DMSO)). Note 8 : 212-isopropy-4-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-phénylamino]-7-(2-méthoxy- phény1)-thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide L'exemple 1-164 a été obtenu à partir du 2-{4-[formy1-(tetrahydro-pyran-4-y1)-amino]-2- isopropoxy-phénylamino}-7-(2-méthoxy-phényI)-thiéno[3,2-d] pyrimidine-6-carboxamide, obtenu selon l'exemple 10, selon les étapes suivantes : 8 Un mélange de 0,3 g de 2-{4-[formy1-(tetrahydro-pyran-4-y1)-amino]-2-isopropoxyphénylamino}-7- (2-méthoxy-phény1)-thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide et de 30 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1,25 M dans le méthanol est agité en autoclave à 60°C pendant 15 h. Le mélange est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'eau et alcalinisé par une solution ammoniacale, puis extrait par trois fois avec 30 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de 50 g de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol/acétonitrile (95/5/5 v/v/v), pour obtenir un lot de 0,23 g impur io que l'on soumet à une deuxième purification sur 50 g de silice, avec le même éluant, pour obtenir 0,20 g de 212-isopropy-4-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-phénylamino]-7-(2- méthoxy-phény1)-thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide. Ce dernier est repris sous agitation dans un mélange de 5 ml d'ether diéthylique et de 5 ml d'éther de pétrole puis filtré. Le solide jaune obtenu est séché sous vide (20 mbar /1h) à 40°C, pour obtenir 0,19 15 g de 212-isopropy-4-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-phénylamino]-7- (2-méthoxy-phény1)- thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide, sous forme d'un solide orangé (point de fusion : 192°C). Temps de rétention Tr (min) = 0,98; [M+H]+ : m/z 534 (méthode B). 20 Note 9 : 212-isopropoxy-4-(1-méthyl-pipéridin-4-ylamino)-phénylamino]-7-(2-méthoxy- phény1)-thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide. L'exemple 1-167 a été obtenu à partir du 2-{4-[formy1-(1-méthyl-pipéridin-4-y1)-amino]-2- isopropoxy-phénylamino}-7-(2-méthoxy-phény1)-thiéno[3 ,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide, obtenu selon l'exemple 10, selon les étapes suivantes : 25 Dans un ballon monocol contenant 0,25 g de 2-{4-[formy1-(1-méthyl-pipéridin-4-y1)-amino]- 2-isopropoxy-phénylam ino}-7-(2-méthoxy-phény1)-thiéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide est additionné une solution d'acide chlorhydrique 5N (6,25 m1). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 40 h, puis 2,0 ml de solution d'acide chlorhydrique 5N supplémentaire est ajoutée et l'agitation est poursuivie pendant 20 h. Le 30 mélange est ensuite versé dans 25 ml d'eau et alcalinisé par ajout d'une solution d'ammoniaque à 28% (8 ml). Après extraction à l'acétate d'éthyle (3x30 ml), les extraits organiques sont réunis, lavés à l'eau (3x20 ml) jusqu'à pH neutre, séchés sur sulfate de magnésium, puis concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une cartouche de 25 g de silice 15-40 en éluant successivement 35 avec des mélanges dichlorométhane/ méthanol/acétonitrile (94/3/3 v/v/v), puis (90/5/5 v/v/v), puis un mélange dichlorométhane/ méthanol/acétonitrile/ammoniaque à 28% 9 (93/3/3/1 v/v/v/v) à un débit de 20 ml/ min. Le solide pâteux orange obtenu est trituré dans du diisopropyl éther et reconcentré à sec sous pression réduite, puis trituré dans de l'éther de pétrole et filtré. Le solide obtenu est séché à l'étuve sous pression réduite (40°C, 10-3 mbar), pour obtenir 0,13 g de 2-[2-isopropoxy-4-(1-méthyl-pipéridin-4-ylamino)- phénylamino]-7-(2-méthoxy-phényI)-thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide sous forme d'un solide orange foncé. Temps de rétention Tr (min) = 0,86; [M+H]+ : m/z 547 (méthode B). Note 10 : L'exemple 1-93 a été obtenu à partir du 2-{[4-(1-formy1-1,7-diazaspiro[4.4]non-7- yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(2-méthoxyphényl)thiéno[3,2-d] pyrimidine-6- carboxamide, obtenu selon l'exemple 10, selon les étapes suivantes : Un mélange de 76 mg de 2-{[4-(1-formy1-1,7-diazaspiro[4.4]non-7-y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}-7-(2-méthoxyphényl)thiéno[3,2-d] pyrimidine-6-carboxamide, et de 2 ml de soude 5N dans 15 ml de méthanol est agité à l'ambiante pendant 3 heures, puis porté au reflux pendant 1h30. Le mélange est agité à TA pendant 15h puis encore porté au reflux pendant 5h30. Le milieu réactionnel est alors coulé dans 20 ml d'eau puis le méthanol est éliminé par concentration sous pression réduite. La phase aqueuse résultante est lavée plusieurs fois avec du dichlorométhane (3 fois 20 ml) puis acidifiée pour obtenir un pH d'une valeur voisine de 7/8 puis on extrait encore trois fois la phase aqueuse avec 20 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide pour obtenir 72 mg d' acide 2- {[4-(1,7-diazaspiro[4.4]non-7-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]am ino}-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxylique sous forme d'un solide brun. Un mélange de 40 mg d'acide 2-{[4-(1,7-diazaspiro[4.4]non-7-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}-7-(2-méthoxyphényl)thiéno[3,2-d] pyrimidine-6-carboxylique, de 63 mg de BOP et de 68 mg d'HOBt dans 20 ml de DMF est agité à l'ambiante pendant 20 minutes. On ajoute alors du 23 mg de chlorure d'ammonium et 74 mg de N,Ndiisopropylethylamine. Le mélange est agité à TA pendant 48h. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice, en utilisant un gradient d'élution dichlorométhane/méthanol (100/0 à 90/10). Après concentration à sec des fractions on obtient un solide brun qui est repurifié par HPLC phase inverse (Colonne Macherey-Nage) 250x40 mm, phase inverse C18 Nucleodur 10 pM; éluant : MeCN à 0.07% TFA, H2O à 0.07% TFA ; gradient d'éluation de 10 à 95% de MeCN ; débit 70 ml/min et collecte en détection UV 254 nm). Les fractions contenant le produit attendu sont chargées sur une cartouche Bond Elut VARIAN SCX (2g) conditionnée au méthanol. Lavage de la phase au méthanol puis 0 méthanol/NH3 7N. Après concentration à sec du solvant on obtient 7 mg de 2-{[4-(1,7- diazaspiro[4.4]non-7-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7- (2-méthoxyphényl)thiéno[3,2- d]pyrimidine-6-carboxamide sous forme de solide orangé. Exemple 13 : [7-(2-méthoxyphény1)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol (1-185) Un mélange de 1,80 g de 7-(2-méthoxyphényI)-2-(méthylsulfonyl)thiéno[3,2-d]pyrimidine6-carboxylate de méthyle, 1,37 g de N-[4-(4-méthylpipérazin-1-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]formamide et de 4,44 g de 1-[N-(2-méthylpropan-2-yI)-P,P-di(pyrrolidin-1- yl)phosphorimidoyl]pyrrolidine (BTPP) dans 50 ml de DMF anhydre est agité à l'ambiante pendant 16 h. Le mélange est alors évaporé sous vide à une température de 55°C, et le résidu est dilué avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase aqueuse est extraite par trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le brut est purifié sur 100 g de silice, élution avec 0-2,5% de méthanol contenant 10% volume de solution aqueuse à 28% d'amoniaque dans le dichlorométhane pour obtenir 2,264 g de 2-{formy1[4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}-7-(2-méthoxyphényl)thiéno[3,2-d] pyrimidine-6-carboxylate de méthyle sous forme d'un solide marron. Une solution 1M de hydrido[bis(2-méthylpropyl)]aluminum dans le toluène est ajoutée goutte à goutte à une solution de 2,26 g de 2-{formy1[4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan- 2-yloxy)phényl]amino}-7-(2-méthoxyphényl)thiéno[3,2-d] pyrimidine-6-carboxylate de méthyle dans 30 ml de toluène et 30 mL de THF, refroidie à -70°C sous argon. Après 5 min, le bain est remplacé par un bain d'eau glacée et le mélange est agité pendant 2h. Le mélange est ensuite refroidi à -40°C et traité avec 10 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, 10 ml d'eau et 30 ml d'acétate d'éthyle. La suspension résultante est filtrée sur Clarcel, et le Clarcel est rincé avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est saturée avec du chlorure de sodium et extraite par trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide, pour obtenir 1,47 g d'un mélange contenant principalement de la {[6-(hydroxyméthyl)-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-2-yl][4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2- (propan-2- yloxy)phényl]amino}méthanol sous forme de solide orangé. Une solution de 1,47 g du mélange de {[6-(hydroxyméthyl)-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-2-yl][4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2- (propan-2- yloxy)phényl]amino}méthanol dans 30 ml de THF et de 13,4 ml de soude 1 M est agitée à 1 l'ambiante pendant 1h40. Le mélange est dilué avec 80 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'une solution aqueuse d'acide citrique à 10%. La phase aqueuse est extraite par trois fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est saturée avec du chlorure de sodium et extraite de nouveau par deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le brut est purifié sur 50 g de silice, élution avec 50-100% d'acétone dans le dichlorométhane, puis avec 2-4% de méthanol contenant 10% volume de solution aqueuse à 28% d'amoniaque dans le dichlorométhane pour obtenir un solide brun. Trituration dans l'éther éthylique donne 457 mg de [7-(2- méthoxyphény1)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl] amino}thiéno[3,2- d]pyrimidin-6-yl]méthanol sous forme de solide jaune. Exemple 14 : 2-[2-{[2-méthoxy-4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]amino}-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]propan-2-ol (1-210) Une solution 3M de bromure de méthyle magnésium (11,2 ml) est ajoutée lentement à une solution de 2,60 g de 7-(2-méthoxyphény1)-2-(méthylsulfanyl)thiéno[3,2-d]pyrimidine6-carboxylate de méthyle dans 30 ml de THF, refroidie à -70°C. Le mélange est agité en laissant la température remonter à l'ambiante. Après 1 h à l'ambiante, le mélange est traité par une solution saturée en chlorure d'ammonium et la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide pour obtenir 2,58 g de 217-(2-méthoxyphény1)-2- (méthylsulfanyl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yeropan-2-ol sous forme d'une poudre jaune. Un mélange de 2,58 g de 217-(2-méthoxyphény1)-2-(méthylsulfanyl)thiéno[3,2- d]pyrimidin-6-yeropan-2-ol et de 4,08 g de perborate de sodium hydrate dans 15 ml d'acide acétique est chauffé à 95°C pendant 1h, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est dilué avec de la soude 1M et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié sur 80 g de silice, élution avec du dichlorométhane, pour obtenir 1,57 g de 217-(2-méthoxyphény1)-2-(méthylsulfonyl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-6- yl]propan-2-ol sous forme d'une poudre jaune. A une solution de 424 mg de 1\112-méthoxy-4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]formamide dans 7 ml de DMSO est ajouté 170 mg d'hydrure de sodium à 60%. Le mélange est agité à l'ambiante pendant 30 min, puis on ajoute 643 mg de 217-(2-méthoxyphény1)-2- (méthylsulfonyl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yeropan-2-ol. Le mélange est agité à l'ambiante pendant 4h. Le mélange est purifié sur 40 g de silice (dépôt solide), élution avec 2% méthanol dans le dichlorométhane. Les fractions contenant le produit attendu sont 2 combinées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par HPLC en phase inverse, élution avec acétonitrile/0,001 M acide chlorhydrique pour obtenir 180 mg de chlorhydrate de 2-[2-{[2-méthoxy-4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]amino}-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]propan-2-ol sous forme d'une poudre jaune. Exemple 15 : 217-(4-fluoro-2-méthoxyphény1)-2-{[2-méthoxy-4-(4-méthylpipérazin-1- yl)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yeropan-2-ol (1-211) A une solution de 424 mg de 1\112-méthoxy-4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]formamide dans 7 ml de DMSO est ajouté 170 mg d'hydrure de sodium à 60%. Le mélange est agité io à l'ambiante pendant 30 min, puis on ajoute 674 mg de 7-(4-fluoro-2-méthoxyphény1)-2- (méthylsulfonyl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxylate de méthyle. Le mélange est agité à l'ambiante pendant 4h. Le mélange est purifié sur silice (dépôt solide), élution avec dichorométhane/cyclohexane (1/1), puis avec dichorométhane/méthanol/NH4OH (96/4/0,4). Le composé est à nouveau purifié sur 80 g de silice, élution avec 15 dichorométhane/méthanol/NH4OH (98/2/0,2), pour obtenir 217 mg de 7-(4-fluoro-2- méthoxyphény1)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl] amino}thiéno[3,2- d]pyrimidine-6-carboxylate de méthyle sous forme d'une poudre beige. Une solution 3M de bromure de méthyle magnésium (0,44 ml) est ajoutée lentement à une solution de 158 mg de 7-(4-fluoro-2-méthoxyphény1)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2- 20 (propan-2-yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxylate de méthyle dans 1,2 ml de THF, refroidie à 0°C. Le mélange est agité en laissant la température remonter à l'ambiante. Après 1h à l'ambiante, le mélange est traité par une solution saturée en chlorure d'ammonium et la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide. 25 Le brut est purifié par chromatographie su 40 g de silice, élution avec dichorométhane/méthanol (98/2), pour obtenir 150 mg de 217-(4-fluoro-2- méthoxyphény1)-2-{[2-méthoxy-4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]amino}thiéno [3,2- d]pyrimidin-6-yeropan-2-ol. Le solide est traité avec un équivalent d'une solution 1M d'acide chlorhydrique dans le dioxane et le mélange est concentré sous vide pour obtenir 30 130 mg de chlorhydrate de 217-(4-fluoro-2-méthoxyphény1)-2-{[2-méthoxy-4-(4- méthylpipérazin-1-yl)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yeropan-2-ol sous forme d'une poudre orange. 35 3 Exemple 16 : [7-(2-méthoxy-6-méthylpyridin-3-y1)-2-{[5-méthy1-4- (4-méthylpipérazin-1-y1)- 2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol (1-191) A un mélange de 300 mg de 7-(2-méthoxy-6-méthylpyridin-3-y1)-2- (méthylsulfonyl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxylate de méthyle, et de 231 mg de N-[5- méthy1-4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl]formamide dans 8 ml de DMF anhydre, on ajoute 0,7 mL de 11N-(2-méthylpropan-2-y1)-P,P-di(pyrrolidin-1- yl)phosphorimidoyl]pyrrolidine (BTPP). Le mélange est agité à l'ambiante pendant 16 h, puis évaporé sous vide à une température de 55°C, et le résidu est dilué avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase aqueuse est extraite par trois fois avec de l'acétate d'éthyle. io Les phases organiques sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le brut est purifié sur 25 g de silice, élution avec 50-100% d'acétone dans le dichlorométhane pour obtenir 422 mg de 2-{formy1[5-méthy1-4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl] amino}- 7-(2-méthoxy-6-méthylpyridin-3-y1)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxylate de méthyle sous 15 forme d'un solide orangé. 4,85 ml d'une solution 1M de hydrido[bis(2-méthylpropyl)]aluminum dans le toluène sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 419 mg de 2-{formy1[5-méthy1-4-(4- méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7- (2-méthoxy-6-méthylpyridin-3- Athiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxylate de méthyle dans 15 ml de toluène et 15 mL de 20 THF, refroidie à -70°C sous argon. Après 5 min, le bain est remplacé par un bain d'eau glacée et le mélange est agité pendant 2h. Le mélange est ensuite refroidi à -40°C et traité avec 30 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et 30 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite par trois fois avec 15 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont combinées avec les phases organiques d'une autre réaction 25 effectuée dans les mêmes conditions, mais en partant de 145 mg de 2-{[5-méthy1-4-(4- méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7- (2-méthoxy-6-méthylpyridin-3- yl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxylate de méthyle. Les phases organiques combinées sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide, pour obtenir 457 mg d'un mélange 30 contenant principalement de la {[6-(hydroxyméthyl)-7-(2-méthoxy-6-méthylpyridin-3- yl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-2-yl][5-méthyl-4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2- (propan-2-yloxy) phényl]amino}méthanol sous forme de solide beige. Une solution de 457 mg du mélange de {[6-(hydroxyméthyl)-7-(2-méthoxy-6- méthylpyridin-3-yl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-2-yl][5-méthyl-4- (4-méthylpipérazin-1-y1)-2- 35 (propan-2-yloxy)phényl]amino}méthanol dans 30 ml de THF et de 4,75 ml de soude 1 M est agitée à l'ambiante pendant 2h15. Le mélange est dilué avec 80 ml d'acétate d'éthyle, 4 40 ml d'eau et 5 ml d'une solution aqueuse d'acide citrique à 10%. La phase aqueuse est extraite par trois fois avec 40 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le brut est purifié sur 25 g de silice, élution avec 1-5% de méthanol (contenant 10% volume d'hydroxide d'ammonium à 28%) dans le dichlorométhane, pour obtenir une huile brune. Mise en solution dans 1 ml d'acétonitrile et ajout de di-isopropyl éther et de pentane donne une suspention qui est concentrée sous vide. Après trituration avec du pentane, le solide résultant est filtré et séché sous vide pour obtenir 177 mg de [7-(2-méthoxy-6-méthylpyridin-3-y1)-2-{[5-méthy1-4-(4- méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d] pyrimidin-6- yl]méthanol sous forme de solide beige. Exemple 17 : [7-(5-fluoro-2-méthoxyphény1)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol (1-202) A une solution de 245 mg de N-[4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]formamide dans 5 ml de DMF anhydre, on ajoute 0,7 mL de 1-[N-(2- méthylpropan-2-y1)-P,P-di(pyrrolidin-tyl)phosphorimidoyl]pyrrolidine (BTPP). Après 10 min, une solution de 350 mg de 7-(5-fluoro-2-méthoxyphény1)-2- (méthylsulfonyl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxylate de méthyle, dans 6,5 ml de DMF anhydre est ajoutée et le mélange est agité à l'ambiante pendant 42 h. Le mélange est alors évaporé sous vide à une température de 60°C, et le résidu est purifié sur 120 g de silice, élution avec 5% de méthanol dans le dichlorométhane pour obtenir 503 mg de 2- {formy1[4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7- (5-fluoro-2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxylate de méthyle sous forme d'un solide orangé. 5,47 ml d'une solution 1M de hydrido[bis(2-méthylpropyl)]aluminum dans le toluène sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 500 mg de 2-{formy1[4-(4-méthylpipérazin-1-y1)- 2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(5-fluoro-2-méthoxyphényl)thiéno[3,2-d] pyrimidine-6- carboxylate de méthyle dans 13 ml de toluène anhydre, refroidie à -70°C sous argon. Après 3h à -70°C, on ajoute 10 ml d'une solution de soude 5N. Après retour à l'ambiante, le mélange est extrait par trois fois avec 10 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec un mélange de 10 ml d'eau et 6 ml de soude 5N. La phase aqueuse est extraite par deux fois avec 10 ml d'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide, pour obtenir 517 mg d'un mélange contenant principalement de la {[6-(hydroxyméthyl)-7-(5-fluoro-2- 5 méthoxyphényhthiéno[3,2-d]pyrimidin-2-yl][4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2- (propan-2-yloxy) phényl]amino}méthanol sous forme de solide orangé. Une solution de 517 mg du mélange de f[6-(hydroxyméthyl)-7-(5-fluoro-2- méthoxyphényhthiéno[3,2-d]pyrimidin-2-yl][4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2- (propan-2-yloxy) phényl]amino}méthanol dans 24 ml de THF et de 10 ml de soude 1 M est agitée à l'ambiante pendant 4h. Le mélange est extrait par trois fois avec 10 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec 10 ml d'eau et les phases organiques sont concentrées sous vide. Le brut est purifié sur 80 g de silice, élution avec 5-8% de méthanol dans le dichlorométhane, pour obtenir une mousse jaune. Après trituration avec io de l'éther, le solide résultant est filtré et séché sous vide pour obtenir 247 mg de [7-(5- fluoro-2-méthoxyphény1)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino} thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol sous forme de solide jaune. 15 6 Les composés (I") obtenus suivant les exemples 13 à 17 sont décrits dans le tableau 5. Tableau 5 : Composé Composé Composé Nom RMN conditions/ I" Il Illb SM MH+/ Tr I-184 11-5 Il lb-3 [7-(2-méthoxyphényl)-2- 1,30 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 1,53 à 1,74 A {[4-(1-méthylpipéridin-4- (m, m, 4 H) ; 1,93 (m, 2 H) ; 2,18 (s, 3 519 yl)-2-(propan-2- H) ; 2,37 (m, 1 H) ; 2,84 (m, 2 H) ; 0,73 yloxy)phényl]amino}thién 3,74 (s, 3 H) ; 4,66 (m, 3 H) ; 5,86 (t, o[3,2-d]pyrimidin-6- J=5,6 Hz, 1 H) ; 6,60 (dd, J=1,7 et yl]méthanol 8,3 Hz, 1 H) ; 6,86 (d, J=1,7 Hz, 1 H) ; 7,10 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,19 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,38 (dd, J=1,8 et 7,8 Hz, 1 H) ; 7,47 (dt, J=1,8 et 7,8 Hz, 1 H) ; 7,72 (s, 1 H) ; 8,21 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 9,06 (s, 1 H) 1-185 11-5 Illb-25 [7-(2-méthoxyphényI)-2- 1,27 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 2,22 (s, 3 H) ; 2,44 (m, 4 H) ; 3,04 (m, 4 H) ; 3,74 (s, 3 H) ; 4,53 à 4,71 (m, 3 H) ; 5,84 (t large, J=5,7 Hz, 1 H) ; 6,31 (dd, J=1,9 et 8,8 Hz, 1 H) ; 6,61 (d, J=1,9 Hz, 1 H) ; 7,09 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,18 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,37 (dd, J=1,7 et 8,0 Hz, 1 H) ; 7,45 (td, J=1,7 et 8,0 Hz, 1 H) ; 7,61 (s, 1 H) ; 8,05 B {[4-(4-méthylpipérazin-1- (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 9,01 (s, 1 H) 0,79 yI)-2-(propan-2- 520 yloxy)phényl]amino}thién o[3,2-d]pyrimidin-6- yl]méthanol 1-186 11-47 Illb-25 [7-(2-méthoxy-6- 1,26 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 2,22 (s, 3 H) ; 2,45 (m, 4 H) ; 2,50 (s masqué, 3 H) 3,05 (m, 4 H) ; 3,83 (s, 3 H) ; 4,64 B méthylpyridin-3-yI)-2-{[4- . 535 (4-méthylpipérazin-1-y1)- (m, 3 H) , 5,88 (s large, 1 H) ; 6,34 J=19 et 8,8 Hz 0,79 2-(propan-2 - (dd, ,,, 1 H) ; 6,61 (d, yloxy)phényl]amino}thién J=1,9 Hz, 1 H) ; 7,01 (d, J=7,6 Hz, 1 H) ; 7,65 (s, 1 H) ; 7,69 (d, J=7,6 Hz, o[3,2-d]pyrimidin-6- 1 H) ; 7,97 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 9,02 yl]méthanol (s, 1 H) 1-187 11-36 Illb-25 [7-(5-fluoro-2- 1,26 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 2,22 (s, 3 H) B méthoxypyridin-3-yI)-2- ; 2,45 (m, 4 H) ; 3,04 (m, 4 H) ; 3,84 539 {[4-(4-méthylpipérazin-1- (s, 3 H) ; 4,64 (spt, J=6,1 Hz, 1 H) ; 4,69 (d, J=5,8 Hz, 1 H) ; 5,94 (t, J=5,8 Hz, 1 H) ; 6,31 (dd, J=2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 6,62 (d, J=2,5 Hz, 1 H) ; 7,72 (s, 1 H) ; 7,87 (dd, J=2,9 et 8,8 Hz, 1 H) ; 7,95 (d, J=9,0 Hz, 1 H) ; 8,28 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 9,04 (s, 1 H) 0,91 yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thién o[3,2-d]pyrimidin-6- yl]méthanol 1-188 11-44 Illb-25 y1) 1,21 (t, J=7,2 Hz, 3 H) ; 1,27 (d, B 2-{[4-(4-méthylpipérazin1-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thién o[3,2-d]pyrimidin-6- yl]méthanol J=6,1 Hz, 6 H) ; 2,22 (s, 3 H) ; 2,44 535 3,0 , 0,91 J= (7,2 Hz,) 2 H) ;4 4 (q J,65 (spt, J=6,1 Hz, 1 H) ; 4,69 (s large, 2 H) ; 5,92 (s large, 1 H) ; 6,32 (dd, J=2,6 et 8,9 Hz, 1 H) ; 6,62 (d, J=2,6 Hz, 1 H) ; 7,15 (dd, J=5,0 et 7,3 Hz, 1 H) ; 7,66 (s, 1 H) ; 7,83 (dd, J=2,0 et 7,3 Hz, 1 H) ; 8,00 (d, J=8,9 Hz, 1 H) ; 8,26 (dd, J=2,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 9,03 (s, 1 H) 1-189 11-31 Illb-26 [7-(2-méthoxypyridin-3- 1,28 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 2,03 (s, 3 H) ; 2,22 (s, 3 H) ; 2,45 (m large, 4 H) ; 2,77 (m, 4 H) ; 3,85 (s, 3 H) ; 4,59 (m, 1 H) ; 4,67 (d, J=5,7 Hz, 2 H) ; 5,92 B y1)-2-{[5-méthy1-4-(4- (t, J=5,7 Hz, 1 H) ; 6,68 (s, 1 H) ; 535 méthylpipérazin-1-y1)-2- 0,89 (propan-2- yloxy)phényl]amino}thién 7 Composé Composé Composé Nom RMN SM I" Il Illb conditions/ MH+/ Tr o[3,2-d]pyrimidin-6- 7,17 (dd, J=4,9 et 7,3 Hz, 1 H) ; 7,68 (s, 1 H) ; 7,85 (dd, J=2,1 et 7,3 Hz, 1 H) ; 8,07 (s, 1 H) ; 8,29 (dd, J=2,1 et 4,9 Hz, 1 H) ; 9,07 (s, 1 H) yl]méthanol 1-190 11-36 Illb-26 [7-(5-fluoro-2- 1,28 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 2,04 (s, 3 H) B méthoxypyridin-3-yI)-2- ;,2,23 (s, 3 H) ; 2,45 (m large, 4 H) ; 553 {[5-méthy1-4-(4- 2 77 (m, 4 H) ; 3,84 (s, 3 H) ; 4,59 (m, ' 0,95 méthylpipérazin-1-y1)-2- 1 H) ; 4,70 (d, J=5,7 Hz, 2 H) ; 5,95 (propan-2- (t, J=5,7 Hz, 1 H) ; 6,69 (s, 1 H) ; yloxy)phényl]amino}thién 7,73 (s, 1 H) ; 7,89 (dd, J=2,9 et 8,7 o[3,2-d]pyrimidin-6- Hz, 1 H) ; 8,04 (s, 1 H) ; 8,29 (d, yl]méthanol J=2,9 Hz, 1 H) ; 9,08 (s, 1 H) 1-191 11-47 Illb-26 [7-(2-méthoxy-6- 1,28 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 2,04 (s, 3 H) B méthylpyridin-3-yI)-2-{[5- ; 2,23 (s, 3 H) ; 2,45 (m, 4 H) ; 2,50 (s 549 méthy1-4-(4- masqué, 3 H) ; 2,78 (m, 4 H) ; 3,82 0,84 méthylpipérazin-1-y1)-2- (s, 3 H) ; 4,59 (m, 1 H) ; 4,67 (d, (propan-2- J=5,7 Hz, 2 H) ; 5,90 (t, J=5,7 Hz, 1 yloxy)phényl]amino}thién H) ; 6,69 (s, 1 H) ; 7,01 (d, J=7,6 Hz, o[3,2-d]pyrimidin-6- 1 H) ; 7,67 (s, 1 H) ; 7,71 (d, J=7,6 yl]méthanol Hz, 1 H) ; 8,09 (s, 1 H) ; 9,05 (s, 1 H) 1-192 11-47 Illb-72 [7-(2-méthoxy-6- 1,25 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 1,53 (m, 2 B méthylpyridin-3-y1)-2-{[1- H) ; 1,69 (m, 2 H) ; 2,47 (s, 3 H) ; 495 (propan-2-y1)-3- 2,69 (m, 1 H) ; 3,41 (m, 2 H) ; 3,80 (s, 1,11 (tétrahydro-2H-pyran-4- 3 H) ; 3,90 (m, 2 H) ; 4,55 (m, 1 H) ; y1)-1H-pyrazol-5- 4,64 (d, J=5,6 Hz, 2 H) ; 5,89 (t, yl]amino}thiéno[3,2- J=5,6 Hz, 1 H) ; 6,06 (s, 1 H) ; 6,96 d]pyrimidin-6-yl]méthanol (d, J=7,6 Hz, 1 H) ; 7,63 (d, J=7,6 Hz, 1 H) ; 9,07 (s, 1 H) ; 9,27 (s, 1 H) 1-193 11-44 Illb-26 [7-(2-éthoxypyridin-3-y1)- 1,18 (t, J=7,2 Hz, 2 H) ; 1,28 (d, B 2-{[5-méthyl-4-(4- J=6,1 Hz, 4 H) ; 2,03 (s, 3 H) ; 2,23 549 méthylpipérazin-1-y1)-2- (s, 3 H) ; 2,45 (m large, 4 H) ; 2,77 0,98 (propan-2- (m, 4 H) ; 4,34 (q, J=7,2 Hz, 2 H) ; yloxy)phényl]amino}thién 4,59 (m, 1 H) ; 4,69 (m large, 1 H) ; o[3,2-d]pyrimidin-6- 5,93 (t large, J=5,6 Hz, 1 H) ; 6,69 (s, yl]méthanol 1 H) ; 7,15 (dd, J=5,0 et 7,5 Hz, 1 H) ; 7,68 (s, 1 H) ; 7,85 (dd, J=2,1 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,07 (s, 1 H) ; 8,27 (dd, J=2,1 et 5,0 Hz, 1 H) ; 9,07 (s, 1 H) 1-194 11-5 Illb-26 [7-(2-méthoxyphényI)-2- 1,28 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 2,01 (s, 3 H) B {[5-méthy1-4-(4- ; 2,22 (s, 3 H) ; 2,44 (m, 4 H) ; 2,76 534 méthylpipérazin-1-yI)-2- (m, 4 H) ; 3,73 (s, 3 H) ; 4,54 à 4,69 0,85 (propan-2 - (m, 3 H) ; 5,85 (t, J=5,7 Hz, 1 H) ; yloxy)phényl]aminolthién 6,68 (s, 1 H) ; 7,10 (t, J=7,8 Hz, 1 H) o[3,2-d]pyrimidin-6- .: 7,18 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,39 (dd, yl]méthanol J=1,7 et 7,8 Hz, 1 H) ; 7,45 (dt, J=1,7 et 7,8 Hz, 1 H) ; 7,64 (s, 1 H) ; 8,12 (s, 1 H) ; 9,04 (s, 1 H) 1-195 11-47 lllb-80 [7-(2-méthoxy-6- 1,25 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 1,65 (m, 1 H) ; 1,69 à 1,81 (m, 4 H) ; 2,08 (m, 1 H) ; 2,24 (s, 3 H) ; 2,50 (s masqué, 3 H) ; 2,64 (m, 1 H) ; 2,74 (m, 1 H) ; 2,91 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 3,19 (m, 1 H) ; 3,26 (d partiellement masqué, J=9,5 Hz, 1 H) ; 3,33 (m, 1 H) ; 3,83 B méthylpyridin-3-y1)-2-{[4- (s, 3 H) ; 4,57 à 4,65 (m, 3 H) ; 5,86 575 (1-méthy1-1,7- (t, J=5,8 Hz, 1 H) ; 5,97 (dd, J=2,2 et 8,6 Hz, 1 H) ; 6,19 (d, J=2,2 Hz, 1 H) ; 7,00 (d, J=7,5 Hz, 1 H) ; 7,58 (s, 1 H) ; 7,68 (d, J=7,5 Hz, 1 H) ; 7,83 (d, 1,01 diazaspiro[4.4]non-7-y1)- J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,97 (s, 1 H) 2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thién o[3,2-d]pyrimidin-6- yl]méthanol 8 Composé Composé Composé Nom RMN SM I" Il Illb conditions/ MH+/ Tr 1-196 11-31 Illb-79 [2-{[4-chloro-2-(propan-2- 1,30 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 3,85 (s, 3 H) B yloxy)phényl]amino}-7-(2- ; 4,66 à 4,77 (m, 3 H) ; 5,95 (s large, 457 méthoxypyridin-3- 1 H) ; 6,78 (dd, J=2,2 et 8,8 Hz, 1 H) 1,59 yl)thiéno[3,2-d]pyrimidin- ; 7,09 (d, J=2,2 Hz, 1 H) ; 7,19 (dd, 6-yl]méthanol J=5,1 et 7,4 Hz, 1 H) ; 7,85 (dd, J=1,7 et 7,4 Hz, 1 H) ; 7,88 (s, 1 H) ; 8,27 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 8,30 (dd, J=1,7 et 5,1 Hz, 1 H) ; 9,14 (s, 1 H) 1-197 11-19 Illb-64 (2-{[3-méthy1-1-(propan-2- 1,22 (d, J=6,6 Hz, 6 H) ; 2,07 (s, 3 H) ; 4,41 (spt, J=6,6 Hz, 1 H) ; 4,63 (m large, 2 H) ; 5,89 (s, 1 H) ; 5,98 (t large, J=5,6 Hz, 1 H) ; 7,46 à 7,62 B y1)-1 H-pyrazol-5- (m, 4 H) ; 9,06 (s, 1 H) ; 9,12 (s large, 464 yl]amino}-742- 1 H) 1,22 (trifluorométhoxy)phényl]t hiéno[3,2-d]pyrimidin-6- yl)méthanol 1-198 11-36 Illb-64 [7-(5-fluoro-2- 1,23 (d, J=6,6 Hz, 6 H) ; 2,08 (s, 3 H) ; 3,81 (s, 3 H) ; 4,44 (spt, J=6,6 Hz, 1 H) ; 4,66 (d, J=5,4 Hz, 2 H) ; 5,94 (m, B méthoxypyridin-3-y1)-2- 2 H) ; 7,80 (dd, J=2,9 et 8,6 Hz, 1 H) ; 8,24 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 9,07 (s, 1 H) ; 9,19 (s large, 1 H) 429 {[3-méthy1-1-(propan-2- 1,05 y1)-1H-pyrazol-5- yl]amino}thiéno[3,2- d]pyrimidin-6-yl]méthanol 1-199 11-19 Illb-72 (2-{[1-(propan-2-yI)-3- 1,23 (m large, 6 H) ; 1,50 (m, 2 H) ; 1,69 (m, 2 H) ; 2,68 (m, 1 H) ; 3,39 (m, 2 H) ; 3,88 (m, 2 H) ; 4,48 (spt, J=6,6 Hz, 1 H) ; 4,64 (m large, 2 H) ; 5,98 (s large, 1 H) ; 6,01 (s, 1 H) ; 7,45 à 7,63 (m, 4 H) ; 9,09 (s, 1 H) ; B (tétrahydro-2H-pyran-4- 9,22 (s large, 1 H) 534 y1)-1H-pyrazol-5- 1,27 yl]amino}-7-[2- (trifluorométhox l t y)phény ] hiéno[3,2-d]pyrimidin-6- yl)méthanol 1-200 11-5 Illb-72 [7-(2-méthoxyphényI)-2- 1,23 (d, J=6,6 Hz, 6 H) ; 1,52 (m, 2 H) ; 1,69 (m, 2 H) ; 2,69 (m, 1 H) ; 3,40 (m, 2 H) ; 3,69 (s, 3 H) ; 3,89 (d, J=14,0 Hz, 2 H) ; 4,49 (dt, J=6,6 et 13,0 Hz, 1 H); 4,60 (m large, 2 H) ; 5,85 (t large, J=5,7 Hz, 1 H) ; 6,03 (s, 1 H) ; 7,04 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,12 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,29 (dd, J=1,8 et 7,5 Hz, 1 H) ; 7,40 (m, 1 H) ; 9,05 (s, B {[1-(propan-2-yI)-3- 1 H) ; 9,17 (s, 1 H) 480 (tétrahydro-2H-pyran-4- 1,2 y1)-1H-pyrazol-5- yl]aminolthiéno[3,2- d]pyrimidin-6-yl]méthanol 1-201 11-11 Illb-64 [7-(5-fluoro-2- 1,23 (d, J=6,5 Hz, 6 H) ; 2,08 (s, 3 H) ; 3,69 (s, 3 H) ; 4,45 (spt, J=6,5 Hz, 1 H) ; 4,61 (s large, 2 H) ; 5,88 (s large, 1 H) ; 5,95 (s, 1 H) ; 7,12 (dd, J=4,6 B méthoxyphényl)-2-{[3- et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,17 (dd, J=3,2 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,24 (dt, J=3,2 et 9,0 Hz, 1 H) ; 9,04 (s, 1 H) ; 9,14 (s, 1 H) 428 méthy1-1-(propan-2-y1)- 1,04 1H-pyrazol-5- yl]aminolthiéno[3,2- d]pyrimidin-6-yl]méthanol 1-202 11-11 Illb-25 [7-(5-fluoro-2- 1,27 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 2,22 (s, 3 H) B méthoxyphényI)-2-{[4-(4- ; 2,44 (m, 4 H) ; 3,04 (m, 4 H) ; 3,72 538 méthylpipérazin-1-y1)-2- (s, 3 H) ; 4,64 (m, 3 H) ; 5,87 (t, J=5,7 0,82 (propan-2- Hz, 1 H) ; 6,31 (dd, J=2,6 et 8,9 Hz, 1 yloxy)phényl]amino}thién H) ; 6,62 (d, J=2,6 Hz, 1 H) ; 7,17 o[3,2-d]pyrimidin-6- (dd, J=4,6 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,23 à yl]méthanol 7,33 (m, 2 H) ; 7,66 (s large, 1 H) ; 8,02 (d, J=8,9 Hz, 1 H) ; 9,02 (s, 1 H) 1-203 11-19 Illb-25 (2-{[4-(4-méthylpipérazin- 1,25 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 2,22 (s, 3 H) B 1-y1)-2-(propan-2- ; 2,44 (m, 4 H) ; 3,04 (m, 4 H) ; 4,56 574 yloxy)phényl]amino}-742- à 4,76 (m, 3 H) ; 5,97 (t, J=5,7 Hz, 1 H) ; 6,30 (dd, J=2,5 et 8,8 Hz, 1 H) ; 6,60 (d, J=2,5 Hz, 1 H) ; 7,49 à 7,65 0,89 (trifluorométhoxy)phényl]t (m, 4 H) ; 7,66 (s, 1 H) ; 7,94 (d, hiéno[3,2-d]pyrimidin-6- J=8,8 Hz, 1 H) ; 9,05 (s, 1 H) yl)méthanol 9 Composé Composé Composé Nom RMN SM I" Il Illb conditions/ MH+/ Tr 1-204 11-31 Illb-49 [7-(2-méthoxypyridin-3- 1,33 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 3,85 (s, 3 H) B y1)-2-{[4-(1-méthyl-1H- - 3,87 (s, " 3 H) - 4,69 (d large, J=5,3 50 $ pyrazol-4-y1)-2-(propan-2 - Hz, 2 H) ; 4,78 (spt, J=6,1 Hz, 1 H) ; 1,28 yloxy)phényl]amino}thién 5 94 (t large, J=5,3 Hz, 1 H) ; 6,94 ' o[3,2-d]pyrimidin-6- 7,23(dd (m et 8 1, 2 H) ; 7,80 (s, 1 H)H) yl]méthanol ; 7,83 (s, 1 H) ; 7,87 (dd, J=2,0 et 7,3 Hz, 1 H) ; 8,08 (s, 1 H) ; 8,24 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 8,32 (dd, J=2,0 et 4,9 Hz, 1 H) ; 9,11 (s, 1 H) 1-205 11-5 Illb-49 [7-(2-méthoxyphényl)-2- 1,33 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 3,75 (s, 3 H) - B {[4-(1-méthy1-1H-pyrazol- 3" 85 (s, 3 H) ; 4,66 (m large, 2 H) ; 1,34 4-yI)-2-(propan-2- 4,77 (spt, J=6,1 Hz, 1 H) ; 5,87 (t yloxy)phényl]amino}thién large, J=5,7 Hz, 1 H) ; 6,93 (d, J=7,8 o[3,2-d]pyrimidin-6- Hz, 1 H) ; 7,12 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; yl]méthanol 7,17 à 7,24 (m, 2 H) ; 7,40 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,48 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,79 (s, 1 H) ; 7,80 (s, 1 H) ; 8,07 (s, 1 H) ; 8,30 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 9,09 (s, 1 H) 502 1-206 11-49 Illb-26 [2-{[5-méthy1-4-(4- 1,29 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 2,11 (s, 3 H) B méthylpipérazin-1-yI)-2- ; 2,25 à 2,93 (m étalé partiellement 519 (propan-2- masqué, 8 H) ; 2,56 (s, 3 H) ; 4,61 0,59 yloxy)phényl]amino}-7-(6- 6t (spt, J=6,1 Hz, 1 H) ; 4,87 (d, J=5, Hz, 2 H) ; 6,00 (t, J=5,6 Hz, 1 H) ; méthylpyridin-3- 6 71 (s, 1 H) ; 7,42 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ' yl)thiéno[3,2-d]pyrimidin ; 7,75 (s, 1 H) ; 7,94 (dd, J=2,4 et 8,1 Hz, 1 H) ; 8,17 (s, 1 H) ; 8,70 (d, J=2,4 Hz, 1 H) ; 9,11 (s, 1 H) 6-yl]méthanol 1-207 11-31 Illb-25 [7-(2-méthoxypyridin-3- 1,27 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 2,22 (s, 3 H) ; 2,44 (m, 4 H) ; 3,05 (m, 4 H) ; 3,85 B y1)-2-{[4-(4- (s, 3 H) ; 4,57 à 4,72 (m, 3 H) ; 5,89 521 méthylpipérazin-1-y1)-2- (t, J=5,7 Hz, 1 H) ; 6,31 (dd, J=2,6 et 8,8 Hz, 1 H) ; 6,61 (d, J=2,6 Hz, 1 H) 0,72 (propan-2- ; 7,17 (dd, J=5,0 et 7,4 Hz, 1 H) ; 7,66 (s, 1 H) ; 7,83 (dd, J=2,0 et 7,4 yloxy)phényl]amino}thién Hz, 1 H) ; 7,98 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 8,29 (dd, J=2,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 9,03 o[3,2-d]pyrimidin-6- (s, 1 H) yl]méthanol 1-208 11-5 Illb-71 [7-(2-méthoxyphényl)-2- 1,30 (d, J=6,1 Hz, 6 H) ; 1,72 (m, 1 B {[4-(1-méthylpyrrolidin-3- H) ; 2,19 (m, 1 H) ; 2,29 (s, 3 H) ; 505 y1)-2-(propan-2- 2,37 (t, J=8,6 Hz, 1 H) ; 2,60 (m, 2 H) 0,81 yloxy)phényl]amino}thién ; 2,82 (t, J=8,6 Hz, 1 H) ; 3,23 (m o[3,2-d]pyrimidin-6- partiellement masqué, 1 H) ; 3,74 (s, yl]méthanol 3 H) ; 4,56 à 4,72 (m, 3 H) ; 5,85 (t large, J=5,7 Hz, 1 H) ; 6,63 (d large, J=8,3 Hz, 1 H) ; 6,90 (s large, 1 H) ; 7,10 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,18 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,38 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,47 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,73 (s, 1 H) ; 8,19 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 9,07 (s, 1 H) 1-209 11-1 Illb-24 2-(2-{[2-méthoxy-4-(4- 1,36 (s, 6 H) ; 2,81 (d, J=4,8 Hz, 3 H) ; 3,02 (m, 2 H) ; 3,13 (m, 2 H) ; 3,45 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,72 (m, 2 H) ; 3,81 (s, 3 H) ; 6,29 (dd, J=2,5 et 8,8 Hz, 1 H) ; 6,66 (d, J=2,5 Hz, 1 H) ; 7,31 (m, 2 H) ; 7,43 à 7,54 (m, 3 H) ; 7,78 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 7,84 (m étalé , 1 H) ; 9,01 (s, 1 H) ; E méthylpipérazin-1- 10,72 (m étalé, 1 H) 490 yl)phényl]amino}-7- 0,75 phénylthiéno[3,2- d]pyrimidin-6-yl)propan-2- ol 1-210 11-5 Illb-24 2-[2-{[2-méthoxy-4-(4- 1,25 (s, 3 H) ; 1,37 (s, 3 H) ; 2,72 (s E 0 Composé Composé Composé Nom RMN SM I" Il Illb conditions/ MH+/ Tr méthylpipérazin-1- large, 3 H) ; 3,00 à 3,50 (m étalé partiellement masqué, 8 H) ; 3,65 (s, 3 H) ; 3,80 (s, 3 H) ; 6,28 (dd, J=2,5 et 8,8 Hz, 1 H) ; 6,64 (d, J=2,5 Hz, 1 H) ; 7,04 (td, J=1,3 et 7,5 Hz, 1 H) ; 7,10 à 7,16 (m, 2 H) ; 7,25 (m étalé, 1 H) ; 7,45 (ddd, J=2,0 et 7,5 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,78 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 8,95 (s, 1 H) ; 10,64 (m étalé, 1 H) 520 yl)phényl]amino}-7-(2- 0,82 méthoxyphényl)thiéno[3,2 -d]pyrimidin-6-yl]propan- 2-01 1-211 11-10 Illb-24 2-[7-(4-fluoro-2- Spectre à 500 MHz : 1,25 (s, 3 H) ; E méthoxyphény1)-2-{[2- 1,37 (s, 3 H) ; 2,82 (d, J=4,7 Hz, 3 H) 538 méthoxy-4-(4- - 0,85 méthylpipérazin-1- 3" 00 (m, 2 H) ; 3,15 (m, 2 H) ; 3,48 yl)phényl]aminolthiéno[3, (m, 2 H) ; 3,67 (s, 3 H) ; 3,74 (m, 2 H) 2-d]pyrimidin-6-yl]propan- ; 3,81 (s, 3 H) ; 6,34 (dd, J=2,5 et 8,8 2-ol Hz, 1 H) ; 6,67 (d, J=2,5 Hz, 1 H) ; 6,88 (dt, J=2 5 et 8,5 Hz, 1 H) - 7,07 ' " " . " (dd, J=2,5 et 11,5 Hz, 1 H) , 7,16 (dd, J=7,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,75 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 7,87 (m étalé, 1 H) ; 8,97 (s, 1 H) ; 10,47 (m étalé, 1 H) Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur de la kinase ALK. Des essais ont consisté à mesurer l'activité in vitro des composés de l'invention sur ALK. Un premier test utilise une protéine GST-Alk (forme sauvage 1058-1620), obtenue chez Carna Biosciences (référence 08-518). Les réactifs utilisés ont pour composition : - Tampon enzymatique (TE) : HEPES (pH :7,0) 50 mM (SIGMA H7523), NaCI 100 mM (SIGMA S7653), NaN3 à 0,01% (SIGMA S8032), BSA à 0,005% (SIGMA A2153), orthovanadate de sodium 0,05 mM (Calbiochem 567540). - Tampon de détection (TD) : HEPES (pH: 7,0) 50 mM, BSA à 0,1%, KF 0.8M (Fluka 60239), EDTA 20 mM (SIGMA E5134). Le peptide utilisé est celui décrit dans Biochemistry, 2005, 44, 8533-8542 ; A-21- K(biotin)NH2, obtenu chez NeoMPS (référence SP081233). Tous les réactifs HTRF Mab PT66-K (61T66KLB), Streptavidine-XL665 (610SAXLB) et le SEB réactif sont achetés chez Cisbio. Le test est réalisé en plaque 384 puits (Greiner 784076). Les dilutions sérielles sont faites en DMSO pur, puis une dilution intermédiaire dans l'eau au tiers est effectuée, distribution de 1 microL de chaque concentration toutes ces opérations sont exécutées par le zyphyr (Caliper life sciences). Le mélange substrat/ATP et préparé de la façon suivante : ajout d'ATP (concentration finale 400 microM, SIGMA A7699), du peptide (concentration finale 1 microM) et du réactif SEB (concentration finale 1,56 nM) dans le TE puis distribué sous 1 la forme de 7 pl. La réaction enzymatique est initiée par l'ajout de 2 pl de mélange enzymatique (concentration finale 2 nM) en TE additionné de DTT (concentration finale 1 mM, SIGMA D5545). Ces deux distributions sont effectuées à la pipette multicanaux (biohit). La plaque est incubée à 30°C pendant 1 heure. Pour arrêter la réaction enzymatique, 10 microL du mélange de détection préparé en additionnant les deux anticorps le Mab PT66-K et le streptavidine-XL665 dans le TD, sont ajoutés. Le temps d'incubation avant la lecture est d'une nuit à 4°C. Le signal HTRF est détecté sur un rubystar (BMG Labtech). io Un second test utilise une protéine GST-Alk (mutant L1196M 1058-1620) commerciale de chez Carnabio sciences (08-529). Le protocole est le même que celui de la forme sauvage, mais la concentration finale en ATP est de 200 microM et la concentration finale en enzyme de 1 nM. 15 L'activité inhibitrice vis à vis de ALK dans ces tests est donnée par la concentration qui inhibe 50% de l'activité d'ALK (ou 0150). Les valeurs de 0150 des composés selon l'invention sont inférieures à 1 pM, de préférence inférieures à 10 pM, et plus particulièrement inférieures à 100 nM. 20 Le tableau ci-après indique les résultats d'activité pour des composés selon l'invention. Ex. Nom ALK (nM) ALK No L11 96M (nM) 1-7 2-({2-méthoxy-414-(propan-2- yl)pipérazin-1-yl]phényllamino)-7- phénylthiéno[3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 28 NT 1-13 2-([2-méthoxy-5-méthy1-4-(1- méthylpipéridin-4-yl)phényl]amino}-7- phénylthiéno[3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 14 NT 1_16 7-(2-méthoxyphényI)-2-([4-(1- méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]aminolthiéno[3,2- d]pyrimidine-6-carboxamide 7 NT 2 No Nom ALK (nM) ALK LK L11 96M (nM) 1-26 2-([4-(1-méthylpipéridin-4-y1)-2- (propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-[2- (trifluorométhoxy)phényl]thiéno[3,2- d]pyrimidine-6-carboxamide 0,5 NT 1-38 7-(2-méthoxyphény1)-2-([6-(1- méthylpipéridin-4-y1)-4-(propan-2- yloxy)pyridin-3-yl]aminolthiéno[3,2- d]pyrimidine-6-carboxamide 7 NT 1-100 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)-2-([5- méthy1-4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2- (propan-2- yloxy)phényl]aminolthiéno[3,2- d]pyrimidine-6-carboxamide 3 3 1-115 7-(2-méthylfuran-3-y1)-2-([4-(1- méthylpipéridin-4-y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]aminolthiéno[3,2- d]pyrimidine-6-carboxamide 13 17 1-118 2-({413-(diméthylamino)pyrrolidin-1- y1]-5-méthy1-2-(propan-2- yloxy)phényl}amino)-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2- d]pyrimidine-6-carboxamide 2 2 1-123 2-([3-(1-éthylpipéridin-4-y1)-1-(propan2-y1)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-742- (trifluorométhoxy)phényl]thiéno[3,2- d]pyrimidine-6-carboxamide 0,5 4 1-127 7-(2-méthoxyphény1)-2-([4-(1-méthyl1H-pyrazol-4-y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]aminolthiéno[3,2- d]pyrimidine-6-carboxamide 43 54 3 No Nom ALK (nM) ALK LK L11 96M (nM) 1-131 2-([5-fluoro-4-(1-méthylpipéridin-4-y1)- 2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7- (2-méthoxypyridin-3-yl)thiéno[3,2- d]pyrimidine-6-carboxamide 3 1 1-132 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)-2-([5- méthy1-4-(2-méthy1-1H-imidazol-1-y1)- 2-(propan-2- yloxy)phényl]aminolthiéno[3,2- d]pyrimidine-6-carboxamide 17 65 1-159 7-(2-méthoxyphény1)-2-({4-[(4- méthylpipérazin-1-yl)méthy1]-2- (propan-2- yloxy)phényllamino)thiéno[3,2- d]pyrimidine-6-carboxamide 4 9 1-164 7-(2-méthoxyphény1)-2-([2-(propan-2- yloxy)-4-(tétrahydro-2H-pyran-4- ylamino)phényl]aminolthiéno[3,2- d]pyrimidine-6-carboxamide 35 57 1-172 7-(5-fluoro-2-méthoxypyridin-3-y1)-2- 8 13 ([1-(propan-2-y1)-3-(tétrahydro-2H- pyran-4-y1)-1H-pyrazol-5- y1]aminolthiéno[3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 1-176 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)-2-([3-(4- 23 43 méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]aminolthiéno[3,2- d]pyrimidine-6-carboxamide 1-180 7-(2-méthoxyphény1)-2-([1-méthy1-2- 310 424 oxo-8-(propan-2-yloxy)-2,3,4,5- tétrahydro-1H-1-benzazépin-7- y1]aminolthiéno[3,2-d]pyrimidine-6- carboxamide 4 No Nom ALK (nM) ALK LK L11 96M (nM) 1-191 [7-(2-méthoxy-6-méthylpyridi n-3-y1)-2- 12 14 ([5-méthy1-4-(4-méthylpipérazin-1-y1)- 2-(propan-2- yloxy)phényl]aminolthiéno[3,2- d]pyrimidin-6-yl]méthanol 1-202 [7-(5-fluoro-2-méthoxyphény1)-2-{[4- 27 29 (4-méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]aminolthiéno[3,2- d]pyrimidin-6-yl]méthanol 1-210 212-{[2-méthoxy-4-(4- 130 NT méthylpipérazin-1-y1)phényl]amino}-7- (2-méthoxyphényl)thiéno[3,2- d]pyrimidin-6-y1]propan-2-o1 NT : non testé Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité inhibitrice de ALK. Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs de ALK. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), (I') ou (I"), ou un sel d'addition de ce dernier à io un acide pharmaceutiquement acceptable. Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement du cancer. Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de tumeurs solides ou liquides, au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques. 15 Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ainsi qu'au moins 20 un excipient pharmaceutiquement acceptable. 5 Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I), (I') ou (I") ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale io telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les 15 composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg 20 Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg 25 Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention concerne un composé de formule (I), (I') ou (I") selon la présente invention pour son utilisation pour le traitement du cancer. 30 La présente invention concerne un composé de formule (I), (I') ou (I") telle que définie ci- dessus, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation à titre de médicament. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un 35 patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) : R6 (I) io dans laquelle : R6 représente un groupe -CONH2 ou un groupe -C(Ra)(Rp)(OH) dans lequel Ra et Flp représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (ClC6)alkyle ou forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un carbocycle 15 comprenant de 3 à 5 chaînons ; R représente un groupe phényle ou hétéroaryle substitué par R1, R'1, R2 et R3 ; R1 représente un atome d'hydrogène ou est choisi parmi les groupes suivants : (C1- 20 C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyle et aryle, ces groupes étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi : amino, hydroxy, thiol, halogène, (ClC6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C1-C6)alkylthio, (C1-C6)alkylamino, aryloxy, aryl(Ci-C6)alcoxY, cyano, halogéno(Ci-C6)alkyle, carboxyle et carboxy(Ci-C6)alkyle ; 25 R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alcoxy ; R2 représente un substituant choisi parmi : - un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe (C1-6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle ou (C1- C6)alcoxy ; 30 - un groupe hétérocycloalkyle, hétérocycloalkyle-CH2- ou hétéroaryle ; ces groupes hétérocycloalkyle, hétérocycloalkyle-CH2- et hétéroaryle étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi : (C1-C6)alkyle, (C3- C7)cycloalkyle, (C1-C6)alcoxy, hétérocycloalkyle, carboxy(Ci-C6)alkyle, NR4R5 et OR4 ; ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe 35 (C1-C6)alcoxy, hétérocycloalkyle, NH2 ou OH ; et - un groupe NRaRb, où Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre :7 . un atome d'hydrogène ; . un groupe hétérocycloalkyle, ledit groupe hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alkyle ; ou . un groupe (C1-C6)alkyle, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un groupe NR4R5 ; R4 et R5 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou un groupe hétérocycloalkyle ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un cycle de 4 à 7 chaînons ; R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ; et lorsque R représente un groupe phényle, deux substituants adjacents sur le groupe phényle peuvent former ensemble un cycle hétérocycloalkyle, fusionné avec le phényle les portant, cet hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : un groupe oxo et un groupe (C1-C6)alkyle ; R7 est un groupe aryle ou hétéroaryle, ce groupe étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : cyano, halogène, (C1-C6)alkyle, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0),R'4, R8 et OR8 ; R'4 représentant un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou aryle, lesdits groupes alkyle et aryle étant éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe NH2 ou OH ; n étant égal à 1 ou à 2 ; et R8 représentant un groupe halogéno(Ci-C6)alkyle ; le ou les atomes d'azote des composés de formule (I) pouvant éventuellement être sous forme oxydée (N-oxyde) ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 2. Composé selon la revendication 1, dans laquelle : R6 représente un groupe -CONH2 ou un groupe -C(Ra)(Rp)(OH) dans lequel Ra et Flp représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1- C6)alkyle. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que8 R représente un groupe phényle, pyridinyle ou pyrazolyle substitué par R1, R'1, R2 et R3 ; R1, R'1, R2 et R3 étant tels que définis dans la formule (I) selon la revendication 1. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R est choisi parmi les groupes suivants' R1 R1 2 R1 R2 15 R1 R2 R1, R'1, R2 et R3 étant tels que définis dans la formule (I) selon la revendication 1. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4' caractérisé en ce que R1 20 représente un atome d'hydrogène ou est choisi parmi les groupes suivants : (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyle et aryle. 6. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe isopropyloxy. 25 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R2 représente un substituant choisi parmi : - un atome d'hydrogène, de chlore, ou un groupe méthyle, cyclopropyle ou méthoxy ; - un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle, tetrahydropyridinyle, piperazinyle, 30 tetrahydropyranyle, 1 ,4-diazépan-1-yl, diazabiclycloheptanyle, (8aR)- hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1H)-yle, 1,7-diazaspiro[4.4]non-7-yle, octahydroindolizinyle, dihydroimidazopyrazinyle, pipérazinyl-CH2, pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle, pyridinyle ; ces groupes étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi : 35 (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C1-C6)alcoxy, hétérocycloalkyle, carboxy(C1-C6)alkyle, NR4R5 et OR4 ; R1 R'1 (A) R3 (B) R2 R2 (E) R1 R2 (F) N NI (D) R29 ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alcoxy, hétérocycloalkyle, NH2 ou OH ; et - un groupe NRaRb, où Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre : . un atome d'hydrogène ; . un groupe pipéridinyle ou tétrahydropyranyle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alkyle ; ou . un groupe méthyle ou éthyle, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un groupe NR4R5 ; R4 et R5 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou un groupe hétérocycloalkyle ; ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un cycle de 4 à 7 chaînons ; R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ; et lorsque R répond à la formule (A), R2 et R3 peuvent former ensemble un cycle azépinyle ou oxazépinyle, fusionné avec le phényle les portant, cet hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : un groupe oxo et un groupe (C1-C6)alkyle. 8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que : R7 est un groupe phényle, pyridinyle, thiényle, furanyle, pyrazolyle, pyrolyle, ce groupe étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : cyano, halogène, (C1-C6)alkyle, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0),R'4, R8 et OR8 ; R'4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou aryle, lesdits groupes alkyle et aryle étant éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe NH2 ou OH ; n est égal à 1 ou à 2; R8 représentant un groupe halogéno(Ci-C6)alkyle. 9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que R6 représente un groupe -CONH2 ou un groupe -C(Ra)(Rp)(OH) dans lequel Ra et Flp représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1C6)alkyle ; R représente un groupe phényle, pyridinyle ou pyrazolyle substitué par R1, R'1, R2 et R3 ; R1 représente un atome d'hydrogène ou est choisi parmi les groupes suivants : (C1- C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyle et aryle ;0 R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe isopropyloxy ; R2 représente un substituant choisi parmi : - un atome d'hydrogène, de chlore, ou un groupe méthyle, cyclopropyle ou méthoxy ; - un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle, tetrahydropyridinyle, piperazinyle, tetrahydropyranyle, 1 ,4-diazépan-1-y1 , diazabiclycloheptanyle, (8aR)- hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1H)-yle, 1,7-diazaspiro[4.4]non-7-yle, octahydroindolizinyle, dihydroimidazopyrazinyle, pipérazinyl-CH2, pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle, pyridinyle ; ces groupes étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi : (Ci-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (Ci-C6)alcoxy, hétérocycloalkyle, carboxy(Ci-C6)alkyle, NR4R5 et OR4 ; ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alcoxy, hétérocycloalkyle, NH2 ou OH ; et - un groupe NRaRb, où Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre : . un atome d'hydrogène ; . un groupe pipéridinyle ou tétrahydropyranyle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alkyle ; ou . un groupe méthyle ou éthyle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un groupe NR4R5 ; R4 et R5 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou un groupe hétérocycloalkyle ; ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un cycle de 4 à 7 chaînons ; R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ; et lorsque R répond à la formule (A), R2 et R3 peuvent former ensemble un cycle azépinyle ou oxazépinyle, fusionné avec le phényle les portant, cet hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : un groupe oxo et un groupe (C1-C6)alkyle ; R7 est un groupe phényle, pyridinyle, thiényle, furanyle, pyrazolyle, pyrolyle, ce groupe étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : cyano, halogène, (C1-C6)alkyle, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0),R'4, R8 et OR8 ; R'4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou aryle, lesdits groupes alkyle et aryle étant éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe NH2 ou OH; n est égal à 1 ou à 2 ; R8 représentant un groupe halogéno(Ci-C6)alkyle.1 10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que R6 représente un groupe -CONH2 ou un groupe -C(Fla)(Rp)(OH) dans lequel Ra et Flp représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1C6)alkyle ; R est choisi parmi les groupes suivants : R1 R2 (F) R1 R2 R1 R2 R2 R1 (E) R1 (C) R3 N R2 (D) R1 (B) R2 R-I représente un atome d'hydrogène ou est choisi parmi les groupes suivants : (C1C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyle et aryle ; R-1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe isopropyloxy ; R2 représente un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle, tetrahydropyridinyle, piperazinyle, tetrahydropyranyle, 1,4-diazépan-1-yle, diazabiclycloheptanyle, (8aR)- hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(-1H)-yle, 1,7-diazaspiro[4.4]non-7-yle, octahydroindolizinyle, dihydroimidazopyrazinyle, pipérazinyle-CH2, pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle, pyridinyle ; ces groupes étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi : (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C1-C6)alcoxy, hétérocycloalkyle, carboxy(C1-C6)alkyle, NR4R5 et OH ; ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alcoxy ou OH ; R4 et R5 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou un groupe hétérocycloalkyle ; ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un cycle de 4 à 7 chaînons ; R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe (C1C6)alkyle ; R7 est un groupe phényle, pyridinyle, thiényle, furanyle, pyrazolyle, pyrolyle, ce groupe étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : cyano, halogène, (C1-C6)alkyle, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0),R'4, R8 et OR8 ;2 R'4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou aryle, lesdits groupes alkyle et aryle étant éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe NH2 ou OH; n est égal à 1 ou à 2 ; R8 représentant un groupe halogéno(C1-C6)alkyle. 11. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que : R6 représente un groupe -CONH2 ou un groupe -C(Fla)(Rp)(OH) dans lequel Ra et Ri3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1- C6)alkyle ; R représente un groupe (A), (E) ou (F) R-1 R-1 (F) R2 R2 R2 R1 représente un groupe isopropyloxy ; R'1 représente un atome d'hydrogène ; R2 représente un groupe pipéridinyle ou piperazinyle, ces groupes étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi : un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, cyclopropyle, OH, oxetanyle, pyrrolidinyle, C(0)O(CH3)3, NR4R5 et OR4 ; ledits groupes méthyle, éthyle, isopropyle étant éventuellement substitués par un groupe (C1-C6)alcoxy, tel que méthoxy, ou par un OH : R4 et R5 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou un groupe hétérocycloalkyle ; R3 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou un méthyle ; R7 est un groupe phényle, pyridinyle, thiényle, furanyle, pyrazolyle, pyrolyle, ce groupe étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : cyano, halogène, (C1-C6)alkyle, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0),R4 et OR8 ; R'4 représente un groupe (C1-C6)alkyle ; n est égal à 1 ; R8 représentant un groupe halogéno(Ci-C6)alkyle 12. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants :3 2-({2-méthoxy-4-[4-(pyrrolidin-1-yl)pipéridin-1-yl]phényl}amino) -7-phénylthiéno [3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-({2-méthy1-414-(pyrrolidin-1-Apipéridin-1-yl]phényl}amino) -7-phénylthiéno [3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(3-chlorophény1)-2-({2-méthoxy-414-(pyrrolidin-1-yl)pipéridin-1-yl] phényl} amino)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(4-chlorophény1)-2-({2-méthoxy-414-(pyrrolidin-1-yl)pipéridin-1-yl] phényl} amino)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-({2-méthoxy-414-(pyrrolidin-1-Apipéridin-1-yl]phényl}amino)-7- (thiophén-3- yl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-({2-méthoxy-414-(pyrrolidin-1-Apipéridin-1-yl]phényl}amino)-7- (thiophén-2- yl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-({2-méthoxy-414-(propan-2-Apipérazin-1-yl]phényl}amino)-7-phénylthiéno [3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-({2-méthoxy-411-(propan-2-yl)pipéridin-4-yl]phényl}amino)-7-phénylthiéno [3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2-yloxy) phényl] amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(4-fluoro-3-méthoxyphény1)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2- (propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(4-méthoxyphény1)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2-yloxy) phényl] amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(4-fluorophény1)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2-yloxy) phényl] amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[2-méthoxy-5-méthy1-4-(1-méthylpipéridin-4-yl)phényl]amino} -7-phénylthiéno[3,2- d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(4-fluoro-2-méthoxyphényI)-2-{[2-méthoxy-4-(4-méthylpipérazin-1-yl) phényl] amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[2-méthoxy-4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]amino}-7-(3-méthoxyphényl) thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[4-(1-méthylpipéridin-4-y1)-2-(propan-2-yloxy) phényl] amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[5-méthy1-4-(1-méthylpipéridin-4-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7- phénylthiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[2-méthoxy-5-méthy1-4-(1-méthylpipéridin-3-yl)phényl]amino} -7-phénylthiéno[3,2- d]pyrimidine-6-carboxamide ;4 2-({2-méthoxy-4-[1 -(propan-2-yl)pipéridin-4-yl]phényl}amino)-7-phénylthiéno [3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-5- yl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 7-(2-éthoxyphényI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl] amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(3-méthoxyphényI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl] amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-{[5-méthy1-4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]am ino}-7-(pyridin-2- yl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 2-{[4-(4-méthy1-1 ,4-diazépan-1 -yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-phénylthiéno[3,2- d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-fluoro-5-méthoxyphényI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(3-cyanophényI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]a mino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-712- (trifluorométhoxy)phényl]thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-phénylthiéno [3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-({4-[(1 S,4S)-5-méthy1-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-y1]-2-(propan-2-yloxy) phényl}amino)-7-phénylthiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(1 -méthyl-1 ,2,3,6- tétrahydropyridin-4-yl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[5-méthy1-4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-{[4-méthoxy-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-phénylthiéno[3,2-d] pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]am ino}-713- (méthylsu Ifinyl)phényl]th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-yI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-cyanophényI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl] amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-{[4-(1 H-imidazol-1 -yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]am ino}-7-phénylth iéno[3,2-d]pyrimidine- 6-carboxam ide ;5 2-{[4-{méthyl[2-(pyrrolidin-1 -y1)éthyl]am ino}-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7- phénylthiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxyphényI)-2-{[6-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-4-(propan-2-yloxy)pyridin-3- yl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxyphényI)-2-{[6-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-4-(propan-2-yloxy)pyridi n-3- yl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(5-fluoro-2-méthoxyphényI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(3-fluoro-2-méthoxyphényI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]am ino}-712- (méthylsu Ifinyl)phényl]th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-({413-(diméthylamino)pyrrolidin-1 -yI]-2-(propan-2-yloxy)phényl}amino)-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxyphényI)-2-{[4-{méthyl[2-(pyrrolidin-1 -y1)éthyl]amino}-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-fluoro-3-méthoxyphényI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[4-(1 -éthylpipéridin-3-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-fluorophényI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl] amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(1 H-pyrrol-2- yl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 712-fluoro-5-(hydroxyméthyl)phény1]-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-{[4-(5-méthoxy-1 -méthyl-1 ,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}-7-(2-méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(4-fluoro-2-méthoxyphényI)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[4-(1 H-imidazol-1 -yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(2-méthoxyphényl) th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 415-{[6-carbamoy1-7-(2-méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]amino}-1 -(propan-2-yI)- 1 H-pyrazol-3-yl]pipéridine-1 -carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle ; 7-(2-méthoxyphényI)-2-{[2-(propan-2-yloxy)-4-(2,2,6, 6-tétraméthylpipéridin-4- yl)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ;6 2-{[4-(2,6-diméthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[4-(2-éthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[4-(pipéridin-4-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino} th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 7-(4-fluoro-2-méthoxyphény1)-2-{[4-(1-méthylpipéridin-4-y1)-2- (propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[4-(3,5-diméthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxyphényI)-2-{[2-(propan-2-yloxy)-4-(3,4,5-triméthylpipérazin-1 -yl) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-({4-[(8aR)-hexahydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yI]-2-(propan-2-yloxy) phényl}amino)-7-(2-méthoxyphényl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[3-(pipéridin-4-y1)-1-(propan-2-y1)-1 H-pyrazol-5- yl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide; 2-({4-[(3R)-1 -éthylpipéridin-3-yI]-2-(propan-2-yloxy)phényl}amino)-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-({4-[(3S)-1 -éthylpipéridin-3-yI]-2-(propan-2-yloxy)phényl}amino)-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[4-(1-méthylpipéridin-4-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7- (thiophén-3-yl)thiéno[3,2- d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(5-fluoro-2-méthoxypyridin-4-yI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxyphény1)-2-({2-(propan-2-yloxy)-4-[(2R,4S)-2-(propan-2-y1) pipéridin-4-yl]phényl}amino)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxyphény1)-2-({2-(propan-2-yloxy)-4-[(2R,4R)-2-(propan-2-y1) pipéridin-4-yl]phényl}amino)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-chlorophény1)-2-{[4-(1-méthylpipéridin-4-y1)-2-(propan-2-yloxy) phényl] amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-({4-[(8aR)-hexahydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yI]-2-(propan-2-yloxy) phényl}amino)-7-(2-méthoxypyridin-3-yl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 7-(3-chlorophény1)-2-{[4-(1-méthylpipéridin-4-y1)-2-(propan-2-yloxy) phényl] amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthylphény1)-2-{[4-(1-méthylpipéridin-4-y1)-2-(propan-2-yloxy) phényl] amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ;7 2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4- yl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 7-(2,5-diméthoxyphényI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 712-(difluorométhoxy)phény1]-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(1 H-pyrazol-4- yl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 2-({413-(2-hydroxyéthyl)-4-méthylpipérazin-1 -yI]-2-(propan-2-yloxy) phényl}amino)-7-(2-méthoxyphényl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)-2-{[5-méthy1-4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-yI)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-({411 -(2-hydroxyéthyl)pipéridin-4-yI]-2-(propan-2-yloxy)phényl}amino)-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[4-(3-méthoxypyridin-4-y1)-2-(propan-2-yloxy) phényl] amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxyphényI)-2-{[6-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3- yl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxyphényI)-2-{[4-(1 ,2,2,6,6-pentaméthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-({4-[(2S,4S)-2-éthy1-1 -méthylpipéridin-4-yI]-2-(propan-2-yloxy)phényl} amino)-7-(2-méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-({4-[(2S,4R)-2-éthy1-1 -méthylpipéridin-4-yI]-2-(propan-2-yloxy)phényl} amino)-7-(2-méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)-2-({2-(propan-2-yloxy)-411 -(propan-2-yl)pipéridin-4- yl]phényl}amino)thiéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 7-(5-fluoro-2-méthoxypyridin-3-yI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(5-fluoro-2-méthoxypyridin-3-y1)-2-({2-(propan-2-yloxy)-411 -(propan-2-y1) pipéridin-4-yl]phényl}amino)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(5-fluoro-2-méthoxypyridin-3-y1)-2-{[5-méthy1-4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(6-méthoxypyridin-2-yI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ;8 7-(2-chlorophény1)-2-({411-(2-hydroxyéthyl)pipéridin-4-y1]-2- (propan-2-yloxy) phényl}amino)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[6-(1-méthylpipéridin-4-y1)-2-(propan-2-yloxy) pyridi n-3- yl]am ino}th iéno[3 ,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-{[4-(1,7-diazaspiro[4.4]non-7-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-({413-(diéthylamino)pyrrolidin-1-y1]-2-(propan-2-yloxy)phényl}am ino)-7-(2- méthoxypyridin-3-yl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-({413-(diméthylamino)pyrrolidin-1-y1]-2-(propan-2-yloxy)phényl}amino)-7- (1-méthy1-1 H- pyrrol-2-yl)thiéno[3 ,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-{[4-(1-méthylpipéridin-4-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7- (1-méthy1-1H-pyrrol-2- yl)thiéno[3 ,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 2-{[4-(1-méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7- (2-méthylpyridin-3- yl)thiéno[3 ,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 7-(furan-2-y1)-2-{[4-(1-méthylpipéridin-4-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl] amino}thiéno[3,2- d]pyrimidine-6-carboxamide ; 715-(am inométhyl)furan-2-y1]-2-{[4-(1-méthylpipéridin-4-y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)-2-{[5-méthy1-4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2- (propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-{[4-(1-méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7- (1H-pyrrol-3- yl)thiéno[3 ,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 2-({413-(diméthylamino)pyrrolidin-1-y1]-2-(propan-2-yloxy)phényl}amino)-7- (2- méthoxypyridin-3-yl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-éthoxypyridin-3-y1)-2-({2-(propan-2-yloxy)-411-(propan-2-yl) pipéridin-4-yl] phényl}amino)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-éthoxypyridin-3-y1)-2-{[5-méthy1-4-(1-méthylpipéridin-4-y1)-2- (propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[5-méthy1-4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-éthoxypyridin-3-y1)-2-{[4-(1-méthylpipéridin-4-y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-éthoxypyridin-3-y1)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxy-5-méthylpyridin-3-y1)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2- (propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ;9 7-(2-méthoxy-5-méthylpyridin-3-yI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(5-fluoro-2-méthoxypyridin-3-yI)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxy-5-méthylpyridin-3-y1)-2-{[5-méthy1-4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-3- yl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 2-({413-(2-méthoxyéthyl)-4-méthylpipérazin-1 -yI]-2-(propan-2-yloxy) phényl}amino)-7-(2-méthoxyphényl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide 7-(2-méthoxyphényI)-2-{[4-{(3R)-3-[méthyl(oxétan-3-yl)amino]pipéridin-1 -yI}-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthylfuran-3-yI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(6-méthoxypyridin-2-y1)-2-{[5-méthy1-4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-({413-(diméthylamino)pyrrolidin-1-y1]-5-méthy1-2-(propan-2-yloxy) phényl}amino)-7-(2-méthoxypyridin-3-yl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 2-({413-(diméthylamino)pyrrolidin-1-y1]-5-méthy1-2-(propan-2-yloxy) phényl}amino)-7-(2-méthoxyphényl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 2-({3[1-(oxétan-3-yl)pipéridin-4-y1]-1-(propan-2-y1)-1 H-pyrazol-5-yl}amino)-712- (trifluorométhoxy)phényl]thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxy-6-méthylpyridin-3-y1)-2-{[5-méthy1-4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxy-6-méthylpyridin-3-yI)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxy-6-méthylpyridin-3-yI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-{[3-(1-éthylpipéridin-4-y1)-1 -(propan-2-yI)-1 H-pyrazol-5-y1]amino}-712- (trifluorométhoxy)phényl]thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-({4-[(3R,4S)-3-hydroxy-1 -méthylpipéridin-4-yI]-2-(propan-2-yloxy) phényl}amino)-7-(2-méthoxyphényl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)-2-({4-[(8S,8aS)-octahydroindolizin-8-y1]-2- (propan-2- yloxy)phényl}amino)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)-2-({4-[(8R,8aS)-octahydroindolizin-8-y1]-2- (propan-2- yloxy)phényl}amino)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide0 7-(2-méthoxyphényI)-2-{[4-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-y1)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)-2-[(1 -méthy1-2-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-1 -benzazépin-8- yl)amino]th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)-2-{[4-(2-méthy1-1 H-imidazol-1-y1)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[5-fluoro-4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[5-fluoro-4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]am ino}-7-(2- méthoxypyridin-3-yl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)-2-{[5-méthy1-4-(2-méthy1-1 H-imidazol-1 -yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxyphényl)-2-{[2-(propan-2-yloxy)-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -yl)phényl] amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxyphényl)-2-[(1-phényl-1 H-pyrazol-5-yl)amino]thiéno[3,2-d]pyrimidine-6- carboxam ide ; 7-(2-méthoxyphényI)-2-{[4-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-3-y1)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)-2-{[3-méthy1-1 -(propan-2-yI)-1 H-pyrazol-5-yl]amino} th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 7-(2-fluorophény1)-2-{[5-méthy1-4-(1-méthylpipéridin-4-y1)-2- (propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxyphényI)-2-[(1-méthyl-2-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-1 -benzazépin-8- yl)amino]th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(4-fluoro-2-méthoxyphény1)-2-{[3-(pipéridin-3-y1)-1-(propan-2-y1)-1 H-pyrazol-5- yl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-{[3-cycIopropy1-1-(propan-2-yI)-1 H-pyrazol-5-yl]am ino}-7-(2-méthoxypyridin-3- yl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 7-(4-fluoro-2-méthoxyphény1)-2-{[1-(propan-2-y1)-3-(pyridin-3-y1)-1 H-pyrazol-5- yl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)-2-[(1 -méthy1-2-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-1 -benzazépin-7- yl)amino]th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-2-{[2-(propan-2-yloxy)-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -yl) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[4-(2,4-diméthyl-1 H-imidazol-1 -yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]am ino}-7-(2- méthoxypyridin-3-yl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ;1 2-{[4-méthoxy-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(2-méthoxypyridin-3-y1) thiéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 2-[(3-cyclopropy1-1 -phényl-1 H-pyrazol-5-yI)amino]-7-(2-méthoxyphényl) thiéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 2-{[4-(5,6-dihydroimidazo[1 ,2-a]pyrazin-7(8H)-yI)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}-7-(2-méthoxypyridin-3-yl)thiéno[3,2-d] pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[4-(1-cyclopropylpipéridin-4-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[4-(1 -cyclopropylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]am ino}-7-(5-fluoro-2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[4-(1 -cyclopropylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]am ino}-7-(2-méthoxypyridin-3- yl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)-2-{[4-(4-méthy1-1 H-imidazol-1-y1)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(4-fluoro-2-méthoxyphényI)-2-[(1-méthyl-2-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-1 -benzazépin-7- yl)amino]th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-{[4-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(1 -oxidopyridin-2- yl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 2-{[4-(1-éthy1-1 ,7-diazaspiro[4.4]non-7-yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-éthoxypyridin-3-y1)-2-{[5-méthy1-4-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-{[4-(3,5-diméthy1-1 H-1 ,2,4-triazol-1-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(5-fluoro-2-méthoxypyridin-3-y1)-2-{[5-méthy1-4-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxy-6-méthylpyridin-3-y1)-2-{[4-(2-méthy1-1 H-imidazol-1 -yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxyphény1)-2-({4-[(4-méthylpipérazin-1 -yl)méthyI]-2-(propan-2- yloxy)phényl}amino)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxy-6-méthylpyridin-3-y1)-2-{[5-méthy1-4-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[1-méthy1-2-oxo-6-(propan-2-yloxy)-2,3,4, 5-tétrahydro-1 H-1 - benzazépin-7-yl]amino}th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-yI)-2-{[1 -méthy1-2-oxo-6-(propan-2-yloxy)-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-1 - benzazépin-7-yl]amino}th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ;2 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[5-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2-yloxy) phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxyphényI)-2-{[2-(propan-2-yloxy)-4-(tétrahydro-2H-pyran-4- ylamino)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(3-méthoxypyridin-2-y1)-2-{[5-méthy1-4-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-{[4-(4-hydroxypipéridin-1 -yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(2-méthoxypyridin-3- yl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxyphény1)-2-({4-[(1 -méthylpipéridin-4-yl)am ino]-2-(propan-2- yloxy)phényl}amino)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[1-cyclobuty1-3-(1-éthylpipéridin-4-y1)-1 H-pyrazol-5-yl]amino}-7-(4-fluoro-2- méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)-2-({4-[(4-méthylpipérazin-1 -yl)méthyI]-2-(propan-2- yloxy)phényl}amino)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-yI)-2-{[4-(1 -méthylpyrrolidin-3-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxyphényI)-2-{[3-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(5-fluoro-2-méthoxypyridin-3-y1)-2-{[1-(propan-2-y1)-3- (tétrahydro-2H-pyran-4-y1)-1 H- pyrazol-5-yl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(5-fluoro-2-méthoxypyridin-3-y1)-2-{[3-méthy1-1 -(propan-2-yI)-1 H-pyrazol-5- yl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-y1)-2-[(5-méthy1-2,3,4,5-tétrahydro-1 ,5-benzoxazépin-7- yl)amino]th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 2-{[1-(propan-2-y1)-3-(tétrahydro-2H-pyran-4-y1)-1 H-pyrazol-5-yl]amino}-712- (trifluorométhoxy)phényl]thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-yI)-2-{[3-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-yI)-2-{[5-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}th iéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-yI)-2-({4-[(1-méthylpipéridin-4-yl)amino]-2- (propan-2- yloxy)phényl}amino)thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide ; 2-{[4-(4-éthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7-(2-méthoxypyridin-3- yl)th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[1-méthy1-2-oxo-8-(propan-2-yloxy)-2,3,4, 5-tétrahydro-1 H-1 - benzazépin-7-yl]amino}th iéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ;3 7-(2-méthoxyphény1)-2-{[1-(propan-2-y1)-3-(tétrahydro-2H-pyran-4-y1)-1 H-pyrazol-5- yl]am ino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxypyridin-3-yI)-2-{[1 -méthy1-2-oxo-8-(propan-2-yloxy)-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-1 - benzazépin-7-yl]amino}thiéno[3,2-d]pyrim idine-6-carboxam ide ; 7-(2-méthoxypyriclin-3-y1)-2-{[4-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}thiéno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxam ide ; [7-(2-méthoxyphényI)-2-{[4-(1 -méthylpipéridin-4-yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]am ino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; [7-(2-méthoxyphényI)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; [7-(2-méthoxy-6-méthylpyridin-3-yI)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1 -y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; [7-(5-fluoro-2-méthoxypyridin-3-yI)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1 -y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; [7-(2-éthoxypyridin-3-yI)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1 -y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; [7-(2-méthoxypyridin-3-y1)-2-{[5-méthy1-4-(4-méthylpipérazin-1 -y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; [7-(5-fluoro-2-méthoxypyridin-3-y1)-2-{[5-méthy1-4-(4-méthylpipérazin-1 -yI)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; [7-(2-méthoxy-6-méthylpyridin-3-y1)-2-{[5-méthy1-4- (4-méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; [7-(2-méthoxy-6-méthylpyridin-3-y1)-2-{[1-(propan-2-y1)-3- (tétrahydro-2H-pyran-4-y1)-1 Hpyrazol-5-yl]am ino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; [7-(2-éthoxypyridin-3-y1)-2-{[5-méthy1-4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2- (propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; [7-(2-méthoxyphény1)-2-{[5-méthy1-4-(4-méthylpipérazin-1 -y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; [7-(2-méthoxy-6-méthylpyridin-3-yI)-2-{[4-(1 -méthyl-1 ,7-diazaspiro[4.4]non-7-yI)-2- (propan-2-yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; [2-{[4-chloro-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-7- (2-méthoxypyridin-3-yhthiéno[3,2- d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; (2-{[3-méthy1-1 -(propan-2-yI)-1 H-pyrazol-5-yl]amino}-712- (trifluorométhoxy)phényl]thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yhméthanol ; [7-(5-fluoro-2-méthoxypyridin-3-y1)-2-{[3-méthy1-1 -(propan-2-yI)-1 H-pyrazol-5- yl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ;4 (2-{[1-(propan-2-y1)-3-(tétrahydro-2H-pyran-4-y1)-1 H-pyrazol-5-yl]amino}-712- (trifluorométhoxy)phényl]thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)méthanol ; [7-(2-méthoxyphény1)-2-{[1-(propan-2-y1)-3-(tétrahydro-2H-pyran-4-y1)-1 H-pyrazol-5- yl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; [7-(5-fluoro-2-méthoxyphény1)-2-{[3-méthy1-1-(propan-2-y1)-1H-pyrazol-5- yl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; [7-(5-fluoro-2-méthoxyphény1)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; (2-{[4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino}-712- (trifluorométhoxy)phényl]thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)méthanol ; [7-(2-méthoxypyridin-3-y1)-2-{[4-(1-méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; [7-(2-méthoxyphény1)-2-{[4-(1-méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; [2-{[5-méthy1-4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2-yloxy)phényl]amino} -7-(6- méthylpyridin-3-yl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; [7-(2-méthoxypyridin-3-y1)-2-{[4-(4-méthylpipérazin-1-y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; [7-(2-méthoxyphény1)-2-{[4-(1-méthylpyrrolidin-3-y1)-2-(propan-2- yloxy)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]méthanol ; 2-(2-{[2-méthoxy-4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]amino}-7-phénylthiéno[3, 2-d]pyrimidin6-yl)propan-2-ol ; 212-{[2-méthoxy-4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]amino}-7- (2-méthoxyphényl)thiéno[3,2- d]pyrimidin-6-yl]propan-2-ol ; et 217-(4-fluoro-2-méthoxyphény1)-2-{[2-méthoxy-4-(4-méthylpipérazin-1- yl)phényl]amino}thiéno[3,2-d]pyrimidin-6-yeropan-2-ol. 13. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir une thiénopyrimidine de formule (11) : R7 est un groupe aryle ou hétéroaryle, ce groupe étant éventuellement substitué par au 35 moins un substituant choisi parmi : cyano, halogène, (C1-C6)alkyle, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0)nR'4, R8 et OR8 ; N----S S N dans laquelle (0)n R75 R'4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou aryle, lesdits groupes alkyle et aryle étant éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe NH2 ou OH, R8 représentant un groupe halogéno(Ci-C6)alkyle ; n est égal à 1 ou à 2 ; R16 représente un groupe (C1-C6)alcoxy ; a) avec un composé de formule (111b) : 1-INCHO (111b) R dans laquelle R représente un groupe phényle ou hétéroaryle substitué par R1, R'1, R2 et R3 ; R1 représente un atome d'hydrogène ou est choisi parmi les groupes suivants : (Cl- C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyle et aryle, ces groupes étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi : amino, hydroxy, thiol, halogène, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C1-C6)alkylthio, (C1-C6)alkylamino, aryloxy, aryl(CiC6)alcoxy, cyano, halogéno(Ci-C6)alkyle, carboxyle et carboxy(Ci-C6)alkyle ; R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alcoxy ; R2 représente un substituant choisi parmi : - un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe (C1-6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle ou (ClC6)alcoxy ; - un groupe hétérocycloalkyle, hétérocycloalkyle-CH2- ou hétéroaryle ; ces groupes hétérocycloalkyle, hétérocycloalkyle-CH2- et hétéroaryle étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi : (C1-C6)alkyle, (03- C7)cycloalkyle, (Ci-C6)alcoxy, hétérocycloalkyle, carboxy(Ci-C6)alkyle, NR4R5 et OR4 ; ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alcoxy, hétérocycloalkyle, NH2 ou OH ; et - un groupe NRaRb, où Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre : . un atome d'hydrogène ; . un groupe hétérocycloalkyle, ledit groupe hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alkyle ; ou . un groupe (C1-C6)alkyle, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un groupe NR4R5 ; R4 et R5 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou un groupe hétérocycloalkyle6 ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un cycle de 4 à 7 chaînons ; R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe (ClC6)alkyle ; et lorsque R représente un groupe phényle, deux substituants adjacents sur le groupe phényle peuvent former ensemble un cycle hétérocycloalkyle, fusionné avec le phényle les portant, cet hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : un groupe oxo et un groupe (C1-C6)alkyle ; b) puis l'étape a) est suivie : - soit d'une étape de traitement du mélange obtenu par une solution d'ammoniaque pour obtenir les composés de formule (I) dans laquelle R6 représente un groupe -CONH2; - soit d'une étape de réduction du mélange obtenu par un réducteur dans un solvant, ce qui permet d'obtenir les composés de formule (I) dans laquelle R6 représente un groupe - C(Fla)(Rp)(OH) dans lequel Ra et Flp représentent des atomes d'hydrogène ; - soit d'une étape de traitement du mélange obtenu par un excès d'un dérivé organométallique (RaMgX ou RpLi par exemple) dans un solvant, ce qui permet d'obtenir les composés de formule (I) dans laquelle R6 représente un groupe -C(Ra)(Rp)(OH) où Ra et Flp sont identiques et représentent un groupe (C1-C6)alkyle. 14. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 et dans laquelle R6 représente un groupe -CONH2, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (XII) : NS NH2 N 0 (0)n R7 (XII) dans laquelle R7 est un groupe aryle ou hétéroaryle, ce groupe étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : cyano, halogène, (C1-C6)alkyle, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0),R'4, R8 et OR8 ; R'4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou aryle, lesdits groupes alkyle et aryle étant éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe NH2 ou OH;7 R8 représentant un groupe halogéno(Ci-C6)alkyle ; n est égal à 1 ou à 2; avec un composé de formule (111b) dans laquelle R représente un groupe phényle ou hétéroaryle substitué par R1, R'1, R2 et R3 ; R1 représente un atome d'hydrogène ou est choisi parmi les groupes suivants : (ClC6)alkyle, (Ci-C6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyle et aryle, ces groupes étant éventuellement io substitués par au moins un substituant choisi parmi : amino, hydroxy, thiol, halogène, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C1-C6)alkylthio, (C1-C6)alkylamino, aryloxy, aryl(CiC6)alcoxy, cyano, halogéno(Ci-C6)alkyle, carboxyle et carboxy(Ci-C6)alkyle ; R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alcoxy ; R2 représente un substituant choisi parmi : 15 - un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe (C1-6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle ou (Cl- C6)alcoxy ; - un groupe hétérocycloalkyle, hétérocycloalkyle-CH2- ou hétéroaryle ; ces groupes hétérocycloalkyle, hétérocycloalkyle-CH2- et hétéroaryle étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi : (C1-C6)alkyle, (03- 20 C7)cycloalkyle, (C1-C6)alcoxy, hétérocycloalkyle, carboxy(Ci-C6)alkyle, NR4R5 et OR4 ; ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alcoxy, hétérocycloalkyle, NH2 ou OH ; et - un groupe NRaRb, où Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre : . un atome d'hydrogène ; 25 . un groupe hétérocycloalkyle, ledit groupe hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alkyle ; ou . un groupe (C1-C6)alkyle, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un groupe NR4R5 ; R4 et R5 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un 30 groupe (C1-C6)alkyle ou un groupe hétérocycloalkyle ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un cycle de 4 à 7 chaînons ; R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe (ClC6)alkyle ;8 et lorsque R représente un groupe phényle, deux substituants adjacents sur le groupe phényle peuvent former ensemble un cycle hétérocycloalkyle, fusionné avec le phényle les portant, cet hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : un groupe oxo et un groupe (C1-C6)alkyle ; en présence d'une base organique ou inorganique dans un solvant aprotique polaire. 15. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 et dans laquelle R6 représente un groupe -C(Ra)(Rp)(OH) dans lequel Ra et Flp représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ou io forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un carbocycle comprenant de 3 à 5 chaînons, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (XIV) NS \S/N (0)n R7 (XIV) n = 1 ,2 dans laquelle 15 Ra et Flp représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ou forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un carbocycle comprenant de 3 à 5 chaînons ; R7 est un groupe aryle ou hétéroaryle, ce groupe étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : cyano, halogène, (C1-C6)alkyle, OR'4, CH2OH, 20 CH2NH2, S(0),R4, R8 et OR8 ; R'4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou aryle, lesdits groupes alkyle et aryle étant éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe NH2 ou OH; R8 représentant un groupe halogéno(Ci-C6)alkyle ; 25 n est égal à 1 ou à 2 ; avec un composé de formule (111b) dans laquelle R représente un groupe phényle ou hétéroaryle substitué par R1, R'1, R2 et R3 ; OH R 359 R1 représente un atome d'hydrogène ou est choisi parmi les groupes suivants : (C1C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyle et aryle, ces groupes étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi : amino, hydroxy, thiol, halogène, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C1-C6)alkylthio, (C1-C6)alkylamino, aryloxy, aryl(C1- C6)alcoxy, cyano, halogéno(C1-C6)alkyle, carboxyle et carboxy(C1-C6)alkyle ; R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alcoxy ; R2 représente un substituant choisi parmi : - un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe (C1-6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle ou (C1C6)alcoxy ; - un groupe hétérocycloalkyle, hétérocycloalkyle-CH2- ou hétéroaryle ; ces groupes hétérocycloalkyle, hétérocycloalkyle-CH2- et hétéroaryle étant éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi : (C1-C6)alkyle, (03- C7)cycloalkyle, (C1-C6)alcoxy, hétérocycloalkyle, carboxy(C1-C6)alkyle, NR4R5 et OR4 ; ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alcoxy, hétérocycloalkyle, NH2 ou OH ; et - un groupe NRaRb, où Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre : . un atome d'hydrogène ; . un groupe hétérocycloalkyle, ledit groupe hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alkyle ; ou . un groupe (C1-C6)alkyle, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un groupe NR4R5 ; R4 et R5 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou un groupe hétérocycloalkyle ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un cycle de 4 à 7 chaînons ; R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe (C1C6)alkyle ; et lorsque R représente un groupe phényle, deux substituants adjacents sur le groupe phényle peuvent former ensemble un cycle hétérocycloalkyle, fusionné avec le phényle les portant, cet hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : un groupe oxo et un groupe (C1-C6)alkyle ; en présence d'une base organique ou inorganique dans un solvant aprotique polaire. 16. Composé de formule (Il) : S N (0)n 0 (II) R16 R70 dans laquelle R7 est un groupe aryle ou hétéroaryle, ce groupe étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : cyano, halogène, (C1-C6)alkyle, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0),R4, R8 et OR8 ; R'4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou aryle, lesdits groupes alkyle et aryle étant éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe NH2 ou OH; R8 représentant un groupe halogéno(Ci-C6)alkyle ; n est égal à 1 ou à 2; R16 représente un groupe (C1-C6)alcoxy. 17. Composé de formule (XII) : NS NH2 S N 0 (0)n R7 dans laquelle R7 est un groupe aryle ou hétéroaryle, ce groupe étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : cyano, halogène, (C1-C6)alkyle, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0),R4, R8 et OR8 ; R'4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou aryle, lesdits groupes alkyle et aryle étant éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe NH2 ou OH R8 représentant un groupe halogéno(Ci-C6)alkyle ; n est égal à 1 ou à 2. 18. Composé de formule (XIV) NS OH \SN Ra (0)n R7 RR (XIV) n = 1,2 dans laquelle1 Ra et Flp représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ou forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un carbocycle comprenant de 3 à 5 chaînons ; R7 est un groupe aryle ou hétéroaryle, ce groupe étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi : cyano, halogène, (C1-C6)alkyle, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0),R'4, R8 et OR8 ; R'4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou aryle, lesdits groupes alkyle et aryle étant éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe NH2 ou OH R8 représentant un groupe halogéno(Ci-C6)alkyle ; n est égal à 1 ou à 2. 19. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable. 20. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 21. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, pour son utilisation pour le traitement du cancer.