FR 2981935 A1 20130503 FR 1159833 A 20111028 Nouveaux composés di-substitués de la diamino-3,4-cyclobutène-3-dione-1,2 utiles dans le traitement de pathologies médiées par des chimiokines. Domaine de l'invention : La présente invention porte sur de nouveaux composés di-substitués de la diamino-3,4- cyclobutène-3-dione-1,2, sur les compositions pharmaceutiques contenant ces composés ainsi que sur l'utilisation de ces composés et de ces compositions pour le traitement de pathologies médiées par des chimiokines. Etat de la technique antérieur à l'invention : Les chimiokines ou cytokines sont de petites proteines solubles. Leur rôle le plus connu est l'attraction et le contrôle de l'état d'activation des cellules du système immunitaire. Toutes les chimiokines exercent leurs fonctions en se fixant sur des récepteurs couplés aux protéines G. Certaines chimiokines sont considérées comme pro-inflammatoires. La sécrétion de ces chimiokines peut être induite lors de la réponse immune afin de favoriser l'arrivée de cellules du système immunitaire au niveau d'un site infectieux. Il existe deux types de chimiokines : les chimiokines pro-inflammatoires et les chimiokines constitutives. Les chimiokines pro-inflammatoires (ou « inductibles ») sont produites au niveau de sites d'inflammation par des cellules de tissus ou des leucocytes infiltrés, après contact avec un agent pathogène. Les chimiokines constitutives (ou « homéostatiques ») sont produites dans les organes lymphoïdes et dans certains organes non-lymphoïdes tels que la peau et les muqueuses. Elles régulent le trafic lymphocytaire et la localisation des lymphocytes au sein de ces organes pendant la lymphopoïèse mais également pour maintenir l'immunosurveillance. La nomenclature de ces récepteurs à chimiokines est basée sur le groupe de chimiokines auquel son ligand appartient. Ainsi, les récepteurs correspondant aux chimiokines du groupe CXC sont, par exemple, appelés CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, etc, et les récepteurs correspondant aux chémokines du groupe CC sont, par exemple, appelés CCR1, CCR2, CCR3, etc. Ces récepteurs présentent tous une structure tertiaire semblable, et ils sont couplés à une protéine G : ils font donc partie de la superfamille des GPCR (G Protein Coupled Receptor). L'interleukine-8 ou IL-8 (également nommé CXCL-8) est un membre de la famille des chimiokines CXC, qui joue un rôle primordial dans le recrutement des neutrophiles vers le site d'inflammation. Deux récepteurs, CXCR1 & CXCR2 sont connus pour être spécifiquement activés par IL-8. Alors que CXCR2 se lie avec une forte affinité à IL-8 et aux chimiokines apparentées comme CXCL6, CXCL5, CXCL3, CXCL2 et CXCL1, CXCR1 se lie uniquement à IL-8. Des niveaux élevés d'IL-8 et de chimiokines apparentées (CXCL5, CXCL2 & CXCL1) ont été décrits dans les lésions d'acné inflammatoire (J Invest Dermatol. 2006;126:1071-9; Am J Pathol. 2005;166(6):1691-9; Diagn Pathol. 2007 Jan 30;2:4). Des premiers indices démontrent l'expression de CXCR2 dans l'acné inflammatoire (Trivedi et al. J Invest Dermatol. 2006 126(5) :1071-9). Ainsi, des antagonistes doubles de CXCR1 et CXCR2 pourrait permettre de diminuer rapidement les effets délétères de la réponse inflammatoire par IL-8. La demande de brevet WO 02/083624 (SCHERING/PHARMACOPEIA) divulgue plus particulièrement des composés substitués de la cyclobutenedione-1,2 capables de moduler l'activité des récepteurs aux chimiokines de type CXC, et plus particulièrement l'activité des récepteurs CXCR1 et CXCR2. Parmi ces composés, le composé SCH527123 (correspondant à l'exemple 360.71 en page 281), appelé également Navarixin, est en cours de développement (Phase II) pour le traitement de la maladie pulmonaire obstructive chronique (ou COPD pour Chronic Obstructive Pulmonary Disease). Ce composé a également fait l'objet d'études de phase II dans l'asthme et dans le psoriasis, mais ces developpements ont été arrêtés. Il est aujourd'hui connu que de nombreuses pathologies d'ordre inflammatoire sont médiées par des chimiokines. Il existe cependant un besoin non satisfait à ce jour de traiter la composante inflammatoire des pathologies d'intérêt dans le domaine de la dermatologie comme par exemple l'acné, la rosacée ou encore les dermatoses neutrophiliques, notamment le psoriasis. De la même manière, la promesse d'obtenir de nouvelles thérapies efficaces pour traiter des maladies médiées par des chimiokines à l'aide d'antagonistes des récepteurs aux chimiokines n'a pas été tenue. En effet, plusieurs études cliniques ont échoué en phase II. Une des raisons pouvant expliquer ces échecs est l' « overlap » des effets biologiques des différentes chimiokines induites en situation pathologique. A ce jour, le traditionnel « Drug discovery process » a pour objectif d'identifier des molécules ciblant un récepteur spécifique sans effet « off target ». Cette approche n'est sans doute pas la plus adaptée pour traiter des maladies inflammatoires complexes. De plus en plus d'approches semblent privilégier la recherche de molécules antagonistes à large spectre d'action (« promiscuous compounds »), lesdites approches pouvant ainsi s'avérer plus efficaces pour traiter des maladies complexes et multifactorielles (Frantz S. Drug discovery: playing dirty. Nature. 2005 Oct 13;437(7061):942-3 ; Roth BL, Sheffler DJ, Kroeze WK. Magic shotguns versus magic bullets: selectively non-selective drugs for mood disorders and schizophrenia. Nat Rev Drug Discov. 2004 Apr;3(4):353-9.) Or, la demanderesse a découvert de nouveaux composés présentant une activité antagoniste non seulement vis-à-vis des récepteurs de type CXCR1 et CXCR2, mais également une forte activité antagoniste vis-à-vis des récepteurs aux chimiokines, notamment les récepteurs CCR6 et CXCR3. Ces nouveaux composés présentent de manière surprenante une polypharmacologie, ce qui leur confère un intérêt supplémentaire par rapport aux composés déjà connus dans le traitement de pathologies médiées par des chimiokines, et plus particulièrement des pathologies d'ordre dermatologique. De plus, ces nouveaux composés présentent une stabilité hépatique bien inférieure à celle des composés déjà décrits capables de bloquer l'activation des récepteurs CXCR1 et CXCR2 comme par exemple le composé SCH527123. Cette propriété particulière présente l'avantage de disposer de nouveaux composés ayant, de manière surprenante, un profil plus adapté pour le traitement par voie topique de pathologies d'ordre dermatologique. En effet, leur instabilité hépatique entraine une exposition systèmique faible, voire nulle, et donc des effets secondaires limités. Une autre particularité des composés décrits dans la présente invention est leur constante de dissociation vis-à-vis des récepteurs de type CXCR1 et CXCR2, constante qui est bien inférieure à celle des composés décrits dans la demande de brevet WO 02/083624, comme par exemple le SCH-527123. En effet, la molécule SCH5217123 a été décrite pour avoir un temps de dissociation de l'ordre de 22h (Dissociation pseudo-irréversible) (Pharmacological Characterization of Sch527123, a Potent Allosteric CXCR1/CXCR2 Antagonist. JPET 322:477-485, 2007), alors que les temps de dissociation des composés de la présente invention sont bien inférieurs. Des exemples de la littérature montrent qu'une dissociation rapide des antagonistes favorise une diminution de leur toxicité. Ceci a été décrit pour les antagonistes des récepteurs dopamine D2 (Am J Psychiatry (2001) 158(3):360-369), des récepteurs N-methyl-D-aspartate (NMDA) (Nat Rev Drug Disc (2006) 5(2):160-170.) ainsi que pour les anti-inflammatoires non stéroidiens (Lett Drug Des Discov (2006) 3(8):569-574. et Pharm Med (2008) 22(1):23- 34). En effet, un temps de dissociation long aurait plutôt tendance à induire des effets indésirables. Avec des temps de dissociation rapide, les composés selon l'invention présentent par conséquent des effets secondaires réduits. Résumé de l'invention : Un premier objet selon l'invention concerne de nouveaux composés di-substitués de la diamino-3,4- cyclobutène-3-dione-1,2 répondant à la formule générale (I) suivante: R4 R3 N N R2 H H R1 (I) ainsi que leurs sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables pour lesquels les substituants R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-après dans la description détaillée de l'invention. Un second objet selon l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé répondant à la formule générale (I), d'un de ses sels ou un de ses solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptable en association avec un solvant ou un support pharmaceutiquement acceptable. Un troisième objet selon l'invention concerne un composé ou une composition pharmaceutique tel que décrit ci-dessus pour son utilisation en tant que médicament. Un quatrième objet selon l'invention concerne un composé ou une composition pharmaceutique tel que décrit ci-dessus pour son utilisation dans le traitement de maladies médiées par les a-chimiokines. Un cinquième objet selon l'invention concerne un composé ou composition pharmaceutique tel que décrit ci-dessus pour son utilisation dans le traitement de maladies du groupe comprenant les dermatoses neutrophiliques, et notamment le psoriasis, les dermatites atopiques, l'acné, la rosacée, l'asthme, les maladies pulmonaire obstructives chroniques, les maladies respiratoires des adultes, l'arthrite, les maladies intestinales inflammatoires, la maladie de Crohn, le rejet de greffe, la mucoviscidose et les cancers cutanés. Description détaillée de l'invention : A moins qu'il en soit indiqué autrement, les définitions suivantes s'appliquent à l'ensemble de la description et des revendications. Ces définitions s'appliquent indépendamment de savoir si un terme est utilisé seul ou en combinaison avec d'autres termes. Ainsi, par exemple, la définition du terme « aryle » s'applique aussi bien à « aryle » en tant que tel qu'à la partie « aryle » du terme « aryloxy ». "Alkyle" désigne une chaîne hydrocarbonée saturée linéaire ou ramifiée dont le nombre d'atomes de carbone est précisé. Lorsque le nombre d'atomes de carbone n'est pas précisé, cela signifie que la chaine alkyle contient de 1 à 20 atomes de carbone. Les groupes alkyles préférés contiennent de 1 à 12 atomes de carbone, et ceux encore plus préférés contiennent de 1 à 6 atomes de carbone dans la chaîne. «Alkoxy" désigne un oxygène substitué par un groupe alkyle tel que défini précédemment. 30 Des exemples non limitatifs de groupes alkoxy comprennent les groupes méthoxy, éthoxy, npropoxy, isopropoxy et n-butoxy. «Aryle» désigne un système cyclique aromatique monocyclique ou polycyclique comprenant de 6 à 14 atomes de carbone, et de préférence de 6 à 10 atomes de carbone. A titre d'exemples non limitatifs de groupes aryle, il convient notamment de citer les groupes phényle, naphtyle, indényle, tétrahydronaphtyle, indanyle, anthracényle et fluorényle. « Heteroaryle » désigne un système aromatique monocyclique ou polycyclique comprenant de 5 à 14 atomes cycliques, de préférence de 5 à 10 atomes cycliques, dans lequel un ou plusieurs des atomes cycliques représente(nt) un ou plusieurs hétéroatome(s) choisi(s) dans le groupe comprenant l'azote, l'oxygène et le soufre. Les hétéroaryles préférés contiennent 5 ou 6 atomes cycliques. Le préfixe aza, oxa ou thia avant le nom de la racine hétéroaryle signifie qu'au moins un azote, un oxygène ou un soufre est respectivement présent dans le cycle. Un atome d'azote d'un hétéroaryle peut être éventuellement oxydé en N-oxyde. A titre d'exemples non limitatifs d'heteroaryles appropriés, il convient de citer les heteroaryles suivants : pyridyle, pyrazinyle, furanyle, thiényle, pyrimidinyle, isoxazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, thiazolyle, pyrazolyle, furazanyle, pyrrolyle, pyrazolyle, triazolyle, le 1,2,4-thiadiazolyle, pyrazinyle, pyridazinyle, quinoxalinyle, phtalazinyle, imidazo [1,2-al pyridinyle, imidazo [2,1-b] thiazolyle, benzofurazanyl, indolyle, azaindolyl, benzimidazolyle, benzothiényle, quinolinyle, imidazolyle, thienopyridyle, quinazolinyle, thienopyrimidyle, pyrrolopyridyle, imidazopyridyle, isoquinolinyle, benzoazaindolyle, 1,2,4 triazinyle et benzothiazolyle. «Arylalkyle » désigne un groupe aryl-alkyle dans lequel les groupes aryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus. A titre d'exemples non limitatifs d'arylalkyle, il convient de citer les groupes benzyle, phénéthyle et naphthlenylmethyle. La liaison à la structure à laquelle il est rattaché se fait par le groupe alkyle «Heteroarylalkyl » désigne un groupe heteroaryl-alkyle dans lequel les groupes heteroaryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus. A titre d'exemples non limitatifs d'heteroarylalkyle, il convient de citer les groupes pyridylméthyle, pyridyléthyle, imidazolylméthyle, imidazolyléthyle, pyrazolylméthyl et pyrazolyléthyl. La liaison à la structure à laquelle il est rattaché se fait par le groupe alkyle. «Cycloalkyle » désigne un système cyclique non aromatique, ayant de 3 à 10 atomes de carbone et de un à trois cycles, de préférence de 5 à 10 atomes de carbone. Les groupes cycloalkyles préférés contiennent de 5 à 7 atomes cycliques. A titre d'exemples non limitatifs de groupes cycloalkyle, il convient de citer les groupes cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, norbomyle et adamantyle. «Cycloalkylalkyle" désigne un groupe cycloalkyle-alkyle dans lequel les groupes cycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus. A titre d'exemples non limitatifs de cycloalkylalkyle, il convient de citer les groupes cyclopropyl méthyle, cyclopropyléthyl e, cyclobutylméthyle, cyclobutyléthyle, cyclopentylméthyle, cyclopentyléthyle, cycl ohexyl méthyle, cyclohexylméthyl e, norbornylmethyle et adamantylmethyle. «Heterocycloalkyle » désigne un système cycloalkyle tel que défini ci-dessus, mais ayant de 4 à 10 atomes de carbone et de un à trois cycles, de préférence de 5 à 10 atomes de carbone, et dans lequel un à trois atomes de carbone sont remplacés par un à trois heteroatomes choisi dans le groupe constitué par l'azote, l'oxygène et le soufre. Les groupes heterocycloalkyles préférés contiennent de 5 à 7 atomes cycliques. A titre d'exemples non limitatifs de groupes heterocycloalkyle, il convient de citer les groupes tetrahydrofuranyle, tetrahydrothiophényle, tetrahydropyrannyle et 7-oxa-bicyclo-[2.2.1]- heptanyl. Ainsi, un premier objet selon l'invention concerne des nouveaux composés di-substitués de la diamino-3,4- cyclobutène-3-dione-1,2 répondant à la formule générale (I) suivante, dans laquelle : N N R2 H H R1 R3 R4 (I) R1 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle, R2 représente un cycle à cinq atomes choisi parmi les structures (1), (2), (3) et (4) suivantes: ÇX R5 P( R5 / R5 (1) (2) (3) (4) dans lesquelles R5, R7a, X et X' ont la signification donnée ci-après, R3 représente un cycle aromatique ou heteroaromatique sélectionné dans le groupe constitué par les cycles répondant aux formules (a) à (o) suivantes : yY /R7 (d) (e) R7 R7 (a) (c) o R7 (f) R7 R7 R7 (g) -\\ Ir N-N R7 R7 R7 (h) (i) I R7 R7 R7 (k) (I) (m) R7 R7 R7 R7 (n) (o) dans lesquelles R7, R7a, Y et Z ont la signification donnée ci-après. R7 peut être présent plusieurs fois sur un cycle, et au maximum, autant de fois qu'il y a d'atomes substituables. Les significations de chaque substituant R7 peuvent être identiques ou différentes. R4 représente un cycle aromatique ou heteroaromatique sélectionné dans le groupe constitué par les cycles répondant aux formules (p) à (z) et (aa) à (ak) suivantes : R11 R11 R10 R12 R10 R12 R14 R10 R11 R12 R10 R14 N-N N-N, \H R13 H R13 H (p) (a) (r) (s) R11 R15 R10 N R9 R15 R10 R12 R10 N..._ .....0 0 N R10 --..,..- -.... R4 représente un cycle aromatique ou heteroaromatique sélectionné dans le groupe constitué par les cycles répondant aux formules (p), (q), (t), (z), (ad), (ag) et (ah) suivantes : R11 R12 R10 R9 R11 R8 (t) R10 N R13 (q) R10 N. R12 N OH (z) R11 (ad) R11 R12 R11 R10\R12 R10 1 R15,'.N...,''--........../ Ny7 0 OH (ag) (ah) dans lesquelles R8, R9, R10, R11, R12, R13 et R15 ont la signification donnée ci-après, R5 représente un atome d'hydrogène, un fluor, un radical alkyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone inclus ou un radical alkyle fluoré ou perfluoré comportant de 1 à 5 atomes de 10 carbone, R6 représente un atome d'hydrogène, un radical -COOtBu ou un radical -COOBn, R7 représente un radical R16, un halogène, -CF3, -COR16, -0R16, -NR16R17, -NO2, -CN, 15 SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 ou -CO2R16, R7a représente un hydrogène ou bien un alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, R8 représente un hydrogène, -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR160H, -NR16R17, -S 03H, 20 OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, - NHSO2NR16R17, -CO2R16, un pyrrole, un imidazole, un triazole ou un tetrazole, R9, R10, R11 et R12 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un hydrogène, un halogène, un alkyle, un alkoxy, -CF3, -OCF3, -OH, NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, COR16 ou -CO2R16, De plus, lorsque deux des radicaux R9, R10, R11 et R12 se trouvent en position ortho sur un cycle aromatique ou heteroaromatique sélectionné dans le groupe constitué par les cycles répondant aux formules (p), (q), (t), (z), (ad), (ag) et (ah) ci-dessus, alors ils peuvent former un cycle aryle, heteroaryle, cycloalkyle ou heterocycloalkyle, R13 est choisi dans le groupe constitué par un hydrogène, un halogène, un alkyle, -CF3, - OCF3, -OH, -SH, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NHSO2NR16R17, -NR16R17, - NR16CONR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 ou -CO2R16, 15 R15 représente un hydrogène, -OH, -SO2R16, -COR16, -CO2R16, un aryle, un heteroaryle, un arylalkyle, un heteroarylalkyle, un alkyle, un cycloalkyle ou encore un cycloalkylalkyle, R16 et R17 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un hydrogène, un aryle, un heteroaryle, un arylalkyle, un heteroarylalkyle, un 20 alkyle, un cycloalkyle ou un cycloalkylalkyle, ou encore R16 et R17 peuvent être liés entre eux lorsqu'ils sont portés par un même atome d'azote de façon à former un hétérocycle ayant entre 3 et 7 chainons et comportant un ou deux hétéroatomes choisis parmi l'oxygène , le soufre et l'azote en plus de l'atome d'azote 25 auxquels ils sont rattachés. X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote substitué par un radical R6, 30 Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote substitué par un radical R15, et Z représente un atome de carbone ou un atome d'azote. 10 Dans un mode de réalisation plus particulièrement préféré selon l'invention, les composés ainsi que leurs sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, répondent à la formule générale (I): N N R2 H H R1 (I) dans laquelle les substituants R1, R2, R3 et R4 sont tels que : R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un cycle à cinq atomes répondant à la structure (1) suivante: R5 p, (1) dans laquelle R5 et X ont la signification donnée ci-après, R3 représente un cycle heteroaromatique répondant à la formule (d) suivante : R7 (d) dans lesquelles R7, Y et Z ont la signification donnée ci-après. R7 peut être présent plusieurs fois sur un cycle, et au maximum, autant de fois qu'il y a d'atomes substituables. Les significations de chaque substituent R7 peuvent être identiques ou différentes. R4 représente un cycle aromatique répondant à la formule (t) suivante : R3 R4 R10 R9 R8 (t) dans lesquelles R8, R9, R10, R11 et R12 ont la signification donnée ci-après, R5 représente un atome d'hydrogène, un fluor, un radical alkyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone inclus ou un radical alkyle fluoré ou perfluoré comportant de 1 à 5 atomes de carbone, R6 représente un atome d'hydrogène, un radical -COOtBu ou un radical -COOBn, R7 représente un radical R16, un halogène, -CF3, -COR16, -0R16, -NR16R17, -NO2, -CN, - SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 ou -CO2R16, R8 représente un hydrogène, -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR160H, -NR16R17, -S 03H, 15 OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, - NHSO2NR16R17, -CO2R16, un pyrrole, un imidazole, un triazole ou un tetrazole, R9, R10, R11 et R12 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un hydrogène, un halogène, un alkyle, un alkoxy, -CF3, -OCF3, -OH, 20 NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, - COR16 ou -CO2R16, De plus, lorsque deux des radicaux R9, R10, R11 et R12 se trouvent en position ortho sur le cycle aromatique (t), alors ils peuvent former un cycle aryle, heteroaryle, cycloalkyle ou 25 heterocycloalkyle, X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote substitué par un radical R6, Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote substitué par un radical R15, et Z représente un atome de carbone ou un atome d'azote. Parmi les composés plus particulièrement préférés, on peut citer par exemple ceux choisis dans la liste comprenant: 1/- 2-hy droxy-N,N-dim éthy1-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(2-m éthyl-tétrahydrofuran-2-y1)- méthy1]-amino} -3 ,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino)-b enzamide 2/- 2-hy droxy-N,N-dim éthy1-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophèn-2-y1)- méthyl]-amino} -3 ,4-dioxo-cyclobut- l -enylamino)-b enzamide 3/- (S)-1- [2-fluoro-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophèn-2-y1)-méthyl]-amino} - 3 ,4-dioxo-cyclobut-l-énylamino)-b enzoyl] -pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle 4/- (S)-1- [2-fluoro-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophen-2-y1)-méthy1]-amino} - 3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzoyl] -pyrroli dine-2-carb oxyl ate d' i s opropyl e 5/- (S)-1- [2-fluoro-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophen-2-y1)-méthy1]-amino} - 3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzoyl] -pyrroli dine-2-carb oxyl ate d'éthyle 6/- (R)-1- [2-hy droxy-3 -(2- { [(5-methyl-furan-2-y1)-(tetrahydro-thiophen-2-y1)-m ethyl] - amino}-3,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino)-benzoyfl-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle 7/- (S)-1- [2-hy droxy-3 -(2- { [(5-methyl-furan-2-y1)-(tetrahydro-thiophen-2-y1)-methy1]- amino} -3 ,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino)-b enzoyfl-pyrrolidine-2-carb oxylate de méthyle 8/- 2-hy droxy-N-m éthy1-3 -(2- { [(S)-(5-méthyl-furan-2-y1)-tétrahydro-thiophen-2-yl-méthyl]- amino} -3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-N-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-b enzamide 9/- { [2-hy droxy-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophen-2-y1)-méthy1]-amino} -3,4- dioxo-cyclobut-1-enylamino)-benzoyfl-méthyl-amino}-acétate de méthyle 10/- 6-chl oro-2-hy droxy-N,N-dim éthy1-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophèn-2- y1)-méthyl]-amino} -3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzènesulfonamide 11/- 2-hy droxy-N,N-dim ethy1-3 -(2- { [(R)-(5-methyl-furan-2-y1)-tetrahydro-furan-2-yl- methy1]-amino} -3 ,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino)-b enzamide 12/- 2-hy droxy-N,N-dim ethy1-3 -(2- { [(S)-(5-methyl-furan-2-y1)-tetrahydro-furan-2-yl- methyl]-amino} -3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzamide 15/ (S)-1-[2-F luoro-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophen-2-y1)-méthy1]-amino} - 3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzoyl] -pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle 18/ (-)-2-hy droxy-N-m éthy1-3 -(2- { [(S)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophen-2-y1)- méthy1]-amino1-3,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino)-N-(2,2,2-trifluoro-éthyl) -benzamide 19/ (-)- { [2-hy droxy-3 -(2- { [(S)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophen-2-y1)-méthy1]- amino} -3,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino)-benzoyfl-méthyl-amino} -acétate de méthyle 20/ (-)-1- [2-hy droxy-3 -(2- { R(S)-5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophen-2-y1)-méthy1]- amino} -3,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino)-benzoyfl-pyrrolidine-2-(R)-carboxylate de méthyle 21/ (-)-6-chl oro-2-hy droxy-N,N-dim éthy1-3 -(2- { ft(S)-5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro- thiophen-2-y1)-méthyl]-amino} -3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzamide 22/ (-)-3 -[4-chl oro-2-hy droxy-3 -(4-méthyl-pip érazine-1- sulfony1)-phényl amino] -4- { [(5- méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophen-2-y1)-méthy1]-amino} -cyclobut-3-ène-1,2-dione Un second objet selon l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé répondant à la formule générale (I) ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé tel que décrit ci-dessus en association avec un solvant ou un support pharmaceutiquement acceptable. Un troisième objet selon l'invention concerne les composés répondant à la formule générale (I), ainsi que leurs sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables ou encore une composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé répondant à la formule générale (I), d'un de ses sels ou un de ses solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation en tant que médicament. Un quatrième objet selon l'invention concerne les composés répondant à la formule générale (I), ainsi que leurs sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables ou encore une composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé répondant à la formule générale (I), d'un de ses sels ou un de ses solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation dans le traitement de maladies médiées par les a-chimiokines. A titre d'exemples de maladies médiées par les a- chimiokines, on peut citer les dermatoses neutrophiliques, notamment le psoriasis, les dermatites atopiques, l'acné, la rosacée, l'asthme, les maladies pulmonaire obstructives chroniques, les maladies respiratoires des adultes, l'arthrite, les maladies intestinales inflammatoires, la maladie de Crohn, le rejet de greffe, la mucoviscidose et les cancers cutanés. Par dermatoses neutrophiliques, on entend dans son sens le plus large, le syndrome de Sweet, « eccrines hydranite », le syndrome SAPHO, le syndrome de Sneddon Wilkinson, le pyoderma gangrenosum, l'érythème elevatum duitinum, le psoriasis, le psoriasis vulgaire, le psoriasis pustuleux, la pustulose palmo-plantaire, la pustulose exanthématique (PEAG) , la pustulose vascularite, l'acro-pustulose de l'enfant, la maladie de Behcet, ainsi que certains maladies bulleuses comme l'herpès dérivés sous forme de dermatite, la dermatose neutrophilique à IgA, IgA intra-épiderme pustilosis, la pemphigoïde bulleuse, le pemphigus à IgA, la vascularite, le syndrome de Leroy Reiter Fiellinger,la pustulose du cuir chevelu, l'acrodermatite continue d' Hallopeau et les dermatoses liées à l'angio-immunoblastique lymphodenopathie, avec dysmielopoésis induite par le cyclophosphamide, avec des p-ANCA anticorps. Dans un mode de réalisation préféré selon l'invention, le composé ou la composition pharmaceutique selon le quatrième mode de réalisation est utilisé dans le traitement de maladies dermatologiques telles que les dermatoses neutrophiliques, notamment le psoriasis, les dermatites atopiques, l'acné et la rosacée. Un autre aspect de l'invention concerne l'utilisation d'un composé répondant à la formule générale (I), ainsi que leurs sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptable ou encore l'utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé répondant à la formule générale (I), d'un de ses sels ou un de ses solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'un médicament pour le traitement des maladies du groupe comprenant les dermatoses neutrophiliques, notamment le psoriasis, les dermatites atopiques, l'acné, la rosacée, l'asthme, les maladies pulmonaire obstructives chroniques, les maladies respiratoires des adultes, l'arthrite, les maladies intestinales inflammatoires, la maladie de Crohn et les cancers cutanés. Les composés de formule générale (I) de la présente invention sont préparés suivant une ou plusieurs des voies de synthèse telles que décrites ci-dessous ou telles qu'elles ressortent des différents exemples de préparation donnés ci-après de façon non limitative. La voie de synthèse générale pour la préparation des composés de formule (III) est illustrée sur le schéma 1. Le traitement séquentiel des intermédiaires alkyles squarates (A) avec les amines R'2-NH2 et R'3-NH2 donne les composés de formule (III). Dans la formule (A), R'l est un alkyle C1-C6, de préférence méthyle ou éthyle. La réaction est effectuée dans un solvant inerte et polaire (ou dans un mélange de solvants) comme l' éthanol, le méthanol, le diméthylsulfoxide, le diméthylformamide ou l'acétonitrile. Les amines R'2-NH2 et R'3-NH2 peuvent être utilisées comme bases libres ou sous forme de sels. Les réactions peuvent être conduites en présence d'une base convenable comme la triéthylamine, le diisopropyléthylamine, le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium et à 25 °C ou de préférence à des températures élevées de 50-80 °C. Le temps de réaction est généralement compris entre 1 heure et72 heures pour avoir une conversion complète. Les amines R'3-NH2 de formule (IX) sont préparées selon le schéma 2 par des personnes du domaine de l'art à partir de réactifs commerciaux en utilisant une transformation de groupement fonctionnel telle que décrite dans les manuels de synthèse organique comme par exemple « Comprehensive Organic Functional Group Transformation » Vol. 1-7 A.R.Katritzky, O. Meth-Cohn, C.W.Rees, Pergamon Press, 1998. Les alcools primaires (IV) [dans lesquels X et R5 ont la même signification que ci-dessus pour les composés de formule générale (I)] sont oxydés en aldéhydes de formule (V) dans les conditions de Swern (Mancuso, A. J.; Huang, S.-L.; Swern, D. (1978). "Oxidation of long- chain and related alcohols to carbonyls by dimethyl sulfoxide "activated" by oxalyl chloride" I Org. Chem. 43 (12), 2480-2482) ou avec du chlorochromate de pyridinium. L'aldéhyde de formule (V) est successivement traité avec un réactif de Grignard aryle ou hétéroaryle ou avec un dérivé lithié pour donner un alcool secondaire de formule (VI). Les azotures correspondants (VII) sont préparés à partir des alcools (VI) soit en les transformant en mésylates (VIII) qui sont ensuite traités avec les azotures métalliques (par exemple azoture de sodium), soit en les transformant directement en azoture après traitement avec l'azoture de diphénylphosphoryle (DPPA). L'azoture (VII) est finalement réduit en amine (IX) correspondante par de l'hydrogène en présence de différents catalyseurs (par exemple, palladium sur charbon actif) ou par traitement avec la triphénylphosphine suivi par hydrolyse des intermédiaires imidophosphoranes (Gololobov, Y. G. (1981), "Sixty years of staudinger reaction", Tetrahedron 37 (3), 437). Alternativement, les amines primaires R'3-NH2 de formule (IX) peuvent être préparées selon le schéma 3 à partir d'acides commerciaux (X) [dans lesquels X et R5 ont la même signification que ci-dessus pour les composés de formule générale (I)], en les convertissant en amides de Weinreb (XI) (Nahm, S.; Weinreb, S. M. (1981), "N-methoxy-n-methylamides as effective acylating agents", Tetrahedron Letters 22, 3815), qui après réaction avec les réactifs de Grignard aryle ou hétéroaryle ou avec des dérivés lithiés aryle ou hétéroaryle donnent les cétones (XII) qui peuvent être réduites en alcools secondaires (VI). En suivant les étapes décrites dans le schéma 2, l'alcool (VI) est éventuellement transformé en amine R'3-NH2 de formule (IX). L'amine primaire chirale R'3-NH2 de structure (XV) peut également être préparée selon le schéma 4 par condensation du 2-méthyl-2-propanesulfinamide énantiomériquement pur (tertbutanesulfinamide, Elman's sulfinamide: Liu, G. et al. I Am. Soc. Chem. 1997, 119, 9913) avec l'aldéhyde (IV) dans des conditions douces. Cette réaction fournit les tert-butanesulfinyl imines (XIII) Le groupement tert-butanesulfinyle active les imines pour l'addition des réactifs de Grignard et sert de groupement directeur chiral important pour donner les produits (XIV) avec une diastéréosélectivité élevée. La déprotection du groupement tert-butanesulfinyle dans des conditions acides douces donne l'amine chirale (XV). Les dérivés amide de l'acide 3-aminosalicylique de formule (XVIII) sont préparés selon le schéma 5a/ à partir de l'acide 3-nitrosalicylique (XVI) en utilisant des conditions de couplage peptidique standard (Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis Tetrahedron, Volume 60(11), 2447-2467, Han, S.-Y.;Kim, Y.A. ), suivi d'une réduction du groupement nitro en groupement amino par de l'hydrogène en présence d'un catalyseur approprié (par exemple palladium sur charbon actif). Le dérivé (XVIII) réagit ensuite avec le diméthyl ou diéthylsquarate commercial pour donner l'intermédiaire (XIX), lequel est transformé en composé (XX) après réaction avec l'amine primaire R'3-NH2. Alternativement, le couplage de l'acide 3-aminosalicylique (XXI) avec le diméthyl ou diéthylsquarate commercial donne, selon le schéma 5b/, le dérivé acide intermédiaire (XXII) qui, après réaction avec l'amine primaire R'3-NH2, peut donner le composé (XXIII) Ce dernier peut enfin être engagé dans une réaction de couplage peptidique avec une amine de formule RaRbNH pour conduire au composé de formule (XX). A titre d'illustration, les composés suivants répondant à la formule générale (I) de la présente invention ont pu être préparés en suivant l'un des schémas présentés ci-dessus. EXEMPLE 1 Préparation of 2-hyd roxy-N,N-d im éthy1-3-(2- {1(5-m éthyl-fu ran-2-y1)-(2-m éthyl- tétrahydrofuran-2-y1)-m éthyll -am ino}-3,4-dioxo-cyclobut- 1-enylamino)-benzamide Etape 1: (2-Méthyl-tétrahydrofuran-2-y1)-méthanol 19.94 g (0.145 mol, 1 éq) d'acide 2-méthyltétrahydrofurane-2-carboxylique à 95% en solution dans 100 mL d'éther diéthylique sont ajoutés goutte à goutte sur une suspension refroidie à 10°C de 16.6 g (0.438 mol, 3 éq) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 mL d'éther diéthylique. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est refroidi et de l'eau est ajoutée goutte à goutte suivi d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. Le milieu est extrait à l'éther diéthylique. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. 14.45 g de (2-méthyl-tétrahydrofuran-2-y1)-méthanol sont obtenus. Rendement = 86%. CCM/Si02 : CH2C12/MeOH (95/5), révélation au KMnO4. Etape 2: 2-Méthyl-tétrahydrofuran-2-carbaldéhyde Une solution de 14.44 g (0.124 mol, 1 éq) de (2-méthyl-tétrahydrofuran-2-y1)-méthanol dans 140 mL de dichlorométhane est ajoutée goutte à goutte sur un mélange de 43.0 g (0.20 mol, 1.6 éq) de chlorochromate de pyridinium dans 400 mL de dichlorométhane. 15 g de celite sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 7 heures. Le milieu réactionnel est filtré sur 280 g de silice et élue au dichlorométhane (4.5 L). 6.0 g de 2- Etape 1 Etape 2 O Etape 1 OH O HO O O OH Etape 6 HO NO2 O OH Etape 3 O HO Etape 7 No2 Etape 4 0 ---- HO HN 0 Etape 9 HN O méthyl-tétrahydrofuran-2-carbaldéhyde sont obtenus sous forme d'un liquide jaune (lère fraction à 77%). 8.4 g de 2-méthyl-tétrahydrofuran-2-carbaldéhyde sont obtenus sous forme d'un liquide orange (2ème fraction à 54%). Rendement = 65%. CCM/Si02 : Heptane/AcOEt (40/60), révélation au KMnO4 Etape 3: (5-Méthyl-furan-2-y1)-(2-méthyl-tétrahydrofuran-2-y1)-méthanol 24 mL (60 mmol, 1.5 éq) d'une solution de n-butyllithium 2.5 M dans l'hexane sont ajoutés goutte à goutte sur une solution de 5.0 g (60 mmol, 1.5 éq) de 2-méthylfurane dans 100 mL de tétrahydrofuranne refroidie à -70°C. Le milieu réactionnel est agité et laissé remonter à température ambiante pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à -70°C puis 6.0 g (40 mmol, 1 éq) de 2-méthyl-tétrahydrofuran-2-carbaldéhyde à 77% sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est traité avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, filtrées sur sulfate de magnésium et évaporées. 5.21 g de (5-méthyl-furan-2-yl)-(2-méthyltétrahydrofuran-2-yl)-méthanol sont obtenus. Rendement = 66%. CCM/Si 02 : Heptane/AcOEt (60/40), révélation au KMnO4 Etape 4: 2-1Azido-(2-méthyl-tétrahydrofuran-2-y1)-méthyl]-5-méthyl-furan 8.77 g (31.8 mmol, 1.2 éq) de diphénylphosphoryl azide sont ajoutés goutte à goutte sur une solution de 5.21 g (26.5 mmol, 1 éq) de (5-méthyl-furan-2-y1)-(2-méthyl-tétrahydrofuran-2- y1)-méthanol dans 90 mL de toluène. Le milieu réactionnel est refroidi à 0°C puis 4.75 mL (31.8 mmol, 1.2 éq) de 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 41 heures. Le milieu réactionnel (hétérogène) est traité à l'eau et à l'acétate d'éthyle puis décanté. La phase organique est lavée à l'acide chlorhydrique 1N, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur gel de silice HP (colonne puriFlash IR50S1-200G, spot II) élue à l'heptane/acétate d'éthyle (95/5). 2.15 g de 2-[azido-(2-méthyl-tétrahydrofuran-2-y1)-méthy1]- 5-méthyl-furan sont obtenus. Rendement = 37%. CCM/Si02 : Heptane/AcOEt (80/20), révélation au KMnO4. Etape 5: C-(5-Methyl-furan-2-y1)-C-(2-methyl-tétrahydrofuran-2-y1)-méthylamine Une solution de 2.51 g (9.7 mmol, 1 éq) de 2-[azido-(2-méthyl-tétrahydrofuran-2-y1)-méthyl]- 5-méthyl-furan dans 45 mL d'éthanol est agité sous pression atmosphérique d'hydrogène en présence de 323 mg (15% en masse) de palladium sur charbon à 10% pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est filtré et le filtrat est évaporé. 1.82 g de C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(2- méthyl-tétrahydrofuran-2-y1)-méthylamine sont obtenus. Rendement = 96%. CCM/SiO2 : Heptane/AcOEt (60/40), révélation au KMnO4. Etape 6 : 2-Hydroxy-N,N-diméthyl-3-nitro-benzamide 42.9 mL (0.50 mol, 3 éq) de chlorure d'oxalyle sont ajoutés goutte à goutte sur une suspension de 30 g (0.16 mol, 1 éq) d'acide 3-nitrosalicylique dans 1200 mL de dichlorométhane. 30 gouttes de N,N-diméthylformamide sont ajoutées (fort dégagement de gaz, adaptation d'un système de piégeage de vapeurs de monoxide de carbone toxique). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à 0-5°C puis 246 mL (0.49 mol, 3 éq) d'une solution de diméthylamine dans tétrahydrofurane 2N sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 Jours. Le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu est mis en solution dans 300 mL de soude 1N. La solution aqueuse (rouge) est extraite 3 fois avec 300 mL de dichlorométhane. La phase aqueuse est refroidie dans un bain d'eau-glace, et le pH est aJusté à 2 avec environ 50 mL d'acide hydrochlorique 6N. Le mélange (devenu jaune) est extrait 3 fois avec 300 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées 2 fois avec 250 mL d'eau puis une fois avec 250 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et évaporées. 33.5 g de 2-hydroxy-N,N-diméthyl- 3-nitro-benzamide sont obtenus sous forme d'un solide coton jaune. Rendement = 97%. Etape 7: 3-Amino-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide Une solution de 33.5 g de 2-hydroxy-N,N-diméthyl-3-nitro-benzamide dans 600 mL d'éthanol sont ajoutés sur une suspension de 3.35 g de Pd/C 10% dans 70 mL d'éthanol. Le milieu réactionnel est agité sous 2 bars d'hydrogène pendant la nuit. Contrôle CCM et HPLC (t=0.66 M+181). Le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est évaporé. 29 g de 3- amino-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide sont obtenus sous forme d'un solide marron huileux. Rendement = 100%. Etape 8: 3-(2-Ethoxy-3,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino)-2-hydroxy-N, N-diméthyl-benzamide Sous azote et à température ambiante, 39.7 g de diéthoxysquarate sont ajoutés (en 15 minutes) sur une solution de 28 g de 3-amino-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide dans 840 mL d'éthanol refroidie à 0°C. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à 0°C et 48 heures à température ambiante. 700 mL d'éthanol sont rajoutés (ce qui augmente la précipitation du produit attendu). Le solide est filtré, lavé à l'éthanol ambiant et séché. 36.9 g de 3-(2-éthoxy3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-2-hydroxy-N, N-diméthyl-benzamide sont obtenus sous forme d'un solide vert kaki clair. Rendement = 78%. Etape 9: 2-Hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-a(5-méthyl-furan-2-y1)- (2-méthyl-tétrahydrofuran-2-y1)- méthylkamino1-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzamide (diastéréoisomères 1 et 2) 1.82 g (9.3 mmol, 1.5 éq) de C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(2-méthyl-tétrahydrofuran-2-y1)- méthylamine sont ajoutés sur 1.89 g (6.2 mmol, 1 éq) de 3-(2-éthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-lenylamino)-2-hydroxy-N, N-diméthyl-benzamide solubilisés à chaud dans 100 mL de méthanol. Le milieu réactionnel est chauffé à 60°C pendant 3 heures et demie. Le méthanol est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice (colonne puriFlash IR5051-200G, spot II) élué au dichlorométhane/méthanol (gradient). Diastéréoisomère 1, 1.00 g du 2-hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-{ [(5-méthyl-furan-2-y1)-(2- m éthyl-tétrahydrofuran-2-y1)-m éthyl] -amino } -3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzami de sont obtenus sous forme d'un solide beige (Tf = 127-129°C). LC/MS : 98.41% [453]. RMN 1F1 (DMSO, 400 MHz)_: 1.22 (s, 3H) ; 1.57-1.62 (m, 1H) ; 1.67-1.74 (m, 1H) ; 1.82- 1.89 (m, 1H) ; 1.95-1.99 (m, 1H) ; 2.28 (s, 3H) ; 2.94 (s, 6H) ; 3.6 (q, J = 6.7 Hz, 1H) ; 3.8 (q, J = 7.5 Hz, 1H) ; 5.3 (d, J = 10 Hz, 1H) ; 6.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 3.0 Hz, 1H) ; 6.87 (m, 2H) ; 7.76 (dd, J = 6.7 Hz, 1H) ; 8.93 (d, J = 10.0 Hz, 1H) ; 9.56 (s, 1H) ; 9.92 (s, 1H). Diastéréoisomère 2, 1.03 g du 2-hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-{ [(5-méthyl-furan-2-y1)-(2- méthyl-tétrahydrofuran-2-y1)-méthy1]-amino} -3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzami de sont obtenus. (Tf = 127-129°C), LC/MS : 97.76% [453]. RMN 1F1 (DMSO-d6, 400 1\41-1z)_: 1.16 (s, 3H) ; 1.65-1.70 (m, 1H) ; 1.84-1.98 (m, 3H) ; 2.28 (s, 3H) ; 2.94 (s, 6H) ; 3.76-3.80 (m, 2H) ; 5.3 (d, J = 9.9 Hz, 1H) ; 6.06 (dd, J = 2.9 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 3.0 Hz, 1H) ; 6.85-6.91 (m, 2H) ; 7.75 (dd, J = 6.9 Hz, 1H) ; 8.85 (d, J = 10.0 Hz, 1H) ; 9.54 (s, 1H) ; 9.95 (s, 1H). 2-Hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-a(5-méthyl-furan-2-y1)- (2-méthyl-tétrahydrofuran-2-y1)- méthylJ-aminoj-3,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino)-benzamide (énantiomères 1 et 2 de diastéreoisomère 2) La séparation du diastéréoisomère 2 en énantiomères 1 et 2 a été effectuée sur la colonne chirale CHIRALCELR OD-H 5 µm - 250 x 4.6 mm, la phase mobile : dioxyde de carbone/méthanol (80/20), débit de 120 mL/min. Enantiomère 1 du diastéréoisomère 2: temps de rétention à 3.91 min Enantiomère 2 du diastéréoisomère 2: temps de rétention à 5.08 min EXEMPLE 2: Préparation du 2-hyd roxy-N,N-d im éthy1-3-(2- {1(5-m éthyl-fu ran-2-y1)-(tétrahyd ro- thiophèn-2-y1)-méthyll -am ino}-3,4-dioxo-cyclobut- 1-enylam ino)-benzam ide OH HO NO2 Etape 1 O -o Etape 1 Etape 6 N Etape 7 NO2 NH2 O OH HO O O HO HN Etape 9 HN NH2 O OH O OH O N IF1 O OH O O' Etape 8 Etape 1: Méthoxy-méthyl-tétrahydro-thiophène-2-carboxylamide A une solution de 46.0 g (0.35 mol; 1.0 éq) d'acide tétrahydro-thiophène-2-carboxylique dans 200 mL de dichlorométhane sont rajoutés goutte à goutte 32.0 mL (0.44 mol; 1.27 éq) de chlorure de thionyle à température ambiante en 15 minutes. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de dégagement gazeux. Le dichlorométhane et l'excès de chlorure de thionyle sont évaporés sous vide et le résidu est coévaporé trois fois avec 100 mL de toluène. Le chlorure d'acide obtenu est solubilisé dans 200 mL de dichlorométhane et 37.34 g (0.38 mol; 1.1 éq) de chlorhydrate de N,0- diméthylhydroxylamine sont ajoutés. Le milieu réactionnel est refroidi à -10°C et un mélange de 116 mL (0.84 mol; 2.4 éq) de triéthylamine dans 100 mL de dichlorométhane est additionné goutte à goutte en une heure (en maintenant la température en dessous de 5°C). Après l'addition, le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant une heure puis est lavé avec 250 mL d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 1M. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 200 mL d'une solution aqueuse d'hydrogénophosphate de sodium 1M, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et évaporées. 51.0 g de méthoxy-méthyl-tétrahydro-thiophène-2- carboxylamide sont obtenus sous forme d'une huile orange. Rendement = 84%. Etape 2: (5-Méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophèn-2-y1)-methanone 176 mL (440.8 mmol; 1.50 éq) de n-butyllithium à 2.5 M dans l'hexane sont ajoutés goutte à goutte sur une solution de 39.8 mL (440.8 mmol; 1.50 éq) de 2-méthyl-furane dans 1 L de tétrahydrofuranne refroidie à -78°C. Le mélange est laissé remonter à température ambiante pendant 2 heures puis est refroidi à -78°C. Une solution de 51.00 g (291 mmol; 1.00 éq) de méthoxy-méthyl-tétrahydro-thiophène-2-carboxylamide dans 400 mL de tétrahydrofuranne est additionnée et le mélange réactionnel est laissé à 0°C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est dilué avec 500 mL d'acétate d'éthyle puis lavé avec 1 L d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N. La phase aqueuse est séparée et extraite avec 500 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et évaporées. L'huile brune obtenue est filtrée sur silice (éluent : Heptane/AcOEt 90/10). 49.67 g de (5-méthyl-furan-2- y1)-(tétrahydro-thiophèn-2-y1)-méthanone sont obtenus. Rendement = 87%. Etape 3: (5-Méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophèn-2-y1)-méthanol 6.69 g (0.18 mol; 1.20 éq) de borohydrure de sodium sont ajoutés par petites portions sur une solution de 30.24 g (0.15 mol; 1.0 éq) de (5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophèn-2-y1)- méthanone dans 300 mL de tétrahydrofurane et 50 mL de méthanol refroidie à 0°C. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est versé dans 400 mL d'acétate d'éthyle puis 200 mL d'eau sont rajoutés. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution de chlorure de sodium saturée, séchées sur sulfate de magnesium anhydre, filtrées et évaporées. 30.22 g de (5-méthyl-furan-2-y1)-(tetrahydro-thiophen-2-y1)-méthanol sont obtenus. Rendement quantitatif Etape 4 : 2-1Azido-(tétrahydro-thiophèn-2-y1)-méthyl]-5-méthyl-furane A une solution de 30.21 g (0.15 mol; 1.0 éq) de (5-méthyl-furan-2-y1)-(tetrahydro-thiophen-2- y1)-méthanol dans 350 mL de toluène refroidie à 0°C sont ajoutés 39.3 mL (0.18 mol; 1.2 éq) de diphénylphosphoryl azide puis 27.3 mL (0.18 mol; 1.2 éq) de 1,8- diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene goutte à goutte. Le mélange est laissé revenir à température ambiante doucement puis est agité pendant 2 jours. Le milieu réactionnel est traité à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution d'hydrogénophosphate de sodium 1M, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (colonne puriFlash IR-50S1/800G, puriFlash) élué à l'heptane/acétate d'éthyle (95/5). 26.95 g de 2-[azido-(tetrahydro-thiophen-2-y1)- méthyl]-5-méthyl-furan sont obtenus (mélange des 2 diastéréoisomères). Rendement = 79% Etape 5 : C-(5-Méthyl-furan-2-y1)-C-(tétrahydro-thiophèn-2-y1)-méthylamine Une solution de 26.95 g (0.12 mol; 1.0 éq) de 2-[azido-(tetrahydro-thiophen-2-y1)-méthyl]-5- méthyl-furan dans 540 mL d'éthanol et en présence de 6.74 g (25% en masse) de palladium sur charbon 10% est agitée à température ambiante sous pression atmosphérique d'hydrogène pendant 2 jours. Le milieu réactionnel est filtré et le filtrat est évaporé. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (colonne puriFlash IR-50SI-STD/800G, puriFlash) élué au dichlorométhane/acétate d'éthyle (gradient). Diastéréoisomère 1 : 5.52 g de C-[(R)-C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-tetrahydro-thiophen-2-y1]- méthylamine sont obtenus. Rendement = 22%. Diastéréoisomère 2 : 13.30 g de C-[(R)-C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-tetrahydro-thiophen-2-y1]- méthylamine sont obtenus. Rendement = 54%. Etapes 6 à 8: De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étapes 6 à 8), 3-(2-éthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-1- énylamino)-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide est préparé. Etape 9: 2-Hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-a(5-méthyl-furan-2-y1)- (tétrahydro-thiophèn-2-y1)-méthylk amino1-3,4-dioxo-cyclobut-l-énylamino)-benzamide (diastéréoisomère 1) Un mélange de 694 mg (2.28 mmol; 1.0 éq) de 3-(2-éthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-1-énylamino)- 2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide et de 540 mg (2.74 mmol; 1.2 éq) de C-(5-méthyl-furan- 2-y1)-C-(tétrahydro-thiophèn-2-y1)-méthylamine (diastéréoisomère 1) en solution dans 20 mL de méthanol est agité à température ambiante pendant 4 jours. L'insoluble est filtré et séché sous vide à 50°C. 560 mg de 2-hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-{[(5-méthyl-furan-2-y1)- (tétrahydro-thioph èn-2-y1)-méthyl] -amino}-3 ,4-di oxo-cy cl obut-l-énylamino)-b enzami de (diastéréoisomère 1) sont obtenus. Rendement = 54%. RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.63-1.68 (m, 1H), 1.88-1.92 (m, 1H), 1.98-2.04 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.81 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.94 (s, 6H), 3.97 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.41 (q, J = 6.82.7 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 0.9-3.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.86-6.91 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 2.6-7.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.94 (s, 1H). 2-Hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-a(5-méthyl-furan-2-y1)- (tétrahydro-thiophèn-2-y1)-méthyllaminol-3,4-dioxo-cyclobut-1-énylamino) -benzamide (diastéréoisomère 2) Un mélange de 1.29 g (4.22 mmol; 1.0 éq) de 3-(2-éthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-1-énylamino)- 2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide et de 1.0 g (5.07 mmol; 1.2 éq) de C-(5-méthyl-furan-2- y1)-C-(tétrahydro-thiophèn-2-y1)-méthylamine (diastéréoisomère 2) en solution dans 40.00 mL de méthanol est agité à température ambiante pendant 2 jours et demi. L'insoluble est filtré et séché sous vide à 45°C. 1.48 g de 2-hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-{[(5-méthyl-furan-2- y1)-(tétrahy dro-thioph èn-2-y1)-méthyl] -amino}-3 ,4-dioxo-cy cl obut-l-ényl amino)-b enzami de (diastéréoisomère 2) sont obtenus. Rendement = 77%. RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.82-1.86 (m, 2H), 1.90-1.93 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.75- 2.84 (m, 2H), 2.93 (s, 6H), 3.86 (m, 1H), 5.2 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 1.0-3.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.84-6.90 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 2.3-7.2 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.94 (s, 1H). 2-Hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-a(5-méthyl-furan-2-y1)- (tétrahydro-thiophèn-2-y1)-méthylk 30 amino1-3,4-dioxo-cyclobut-1-énylamino)-benzamide (énantiomères 1 et 2) La séparation du diastéréoisomère 1 en énantiomères a été effectuée sur la colonne chirale CHIRALPACKR IC iam, phase mobile: dioxyde de carbone/éthanol (100/0.5), débit de 120 mL/min. Enantiomère 1 du diastéréoisomère 1: temps de rétention à 6.1 min Enantiomère 2 du diastéréoisomère 1: temps de rétention à 8.0 min 2-Hydroxy-N,N-diméthyl-3-(2-a(5-méthyl-furan-2-yl)- (tétrahydro-thiophèn-2-yl)-méthylk amino1-3,4-dioxo-cyclobut-l-énylamino)-benzamide (énantiomères 1 et 2) La séparation du diastéréoisomère 2 en énantiomères a été effectuée sur la colonne chirale CHIRALPACKR ADH 5 i.tm, phase mobile: heptane/éthanol (60/40), débit de 42.5 mL/min. Enantiomère 1 du diastéréoisomère 2: temps de rétention à 3.6 min Enantiomère 2 du diastéréoisomère 2: temps de rétention à 4.7 min EXEMPLE 3 Préparation du (S)-1-12-fluoro-3-(2-{1(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophèn-2-y1)- méthyll-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-énylamino) -benzoyll-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle Etapes 1 à 5: De manière analogue à l'EXEMPLE 2 (étapes 1 à 5), C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(tétrahydro- thiophèn-2-y1)-méthylamine (diastéréoisomère 2) est préparé. Etape 6: (S)-1-(2-Fluoro-3-nitro-benzoyl)-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle Un mélange de 18.51 g (0.10 mol; 1.0 éq) d'acide 2-fluoro-3-nitro-benzoïque et de 100 mL de chlorure de thionyle est chauffé à reflux pendant 3 heures. L'excès de chlorure de thionyle est ensuite concentré et le résidu est coévaporé deux fois avec du toluène. Le chlorure d'acide ainsi obtenu est repris dans 250 mL de dichlorométhane. A ce mélange refroidi à 0°C sont Etape 1 diastéréoisomère 2 O O Etape 1 s Etape 10 Me00C diastéréoisomère 2 O énantiomère 1 Me00C MeOOC énantiomère 2 OH NH2 HO Etape 9 Etape 6 HO , 0 F Etape 7 NH2 N ', ,1 No, Me00C O F rajoutés 16.56 g (0.10 mol; 1.0 éq) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-proline puis 30.50 mL (0.22 mol; 2.2 éq) de triéthylamine. Après 30 minutes à 0°C et une heure à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué et lavé avec 250 mL d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1M puis avec 250 mL d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et évaporée. 25.64 g de (S)-1-(2-fluoro-3-nitro-benzoy1)-pyrrolidine-2- carboxylate de méthyle sont obtenus. Rendement = 87%. Etape 7: (S)-1-(3-Amino-2-fluoro-benzoyl)-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle Une solution de 25.0 g (0.08 mol; 1.0 éq) de (S)-1-(2-fluoro-3-nitro-benzoy1)-pyrrolidine-2- carboxylate de méthyle dans 250 mL de méthanol en présence de 7.0 g (28% en masse) de palladium sur charbon à 10% est agité sous atmosphère d'hydrogène à température ambiante pendant 4 jours. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et lavé avec 100 mL de méthanol. Le filtrat est évaporé. 22.80 g de (S)-1-(3-amino-2-fluoro-benzoy1)-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile claire. Rendement quantitatif. Etape 8: (S)-1-P-Fluoro-3-(2-méthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-1-énylamino) -benzoylkpyrrolidine-2- 20 carboxylate de méthyle A une solution de 20.0 g (0.08 mol; 1.0 éq) de (S)-1-(3-amino-2-fluoro-benzoy1)-pyrrolidine2-carboxylate de méthyle dans 150 mL de méthanol sont rajoutés 21.35 g (0.15 mol; 2.0 éq) de 3,4-diméthoxy-3-cyclobutène-1,2-dione. Le milieu réactionnel est chauffé à 50°C pendant 3 heures et concentré. Le résidu est élué sur un gâteau de silice (de 15 cm de diamètre et de 10 25 cm de haut) avec 2 L d'heptane/acétate d'éthyle (2/1), 2 L d'heptane/acétate d'éthyle (1/2) et 2 L d'acétate d'éthyle/méthanol (95/5). 19 g d'un produit sont obtenus. Ce produit est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec de l'acétate d'éthyle. 15.00 g de (S)-1-[2- fluoro-3-(2-méthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-l-ényl amino)-b enzoyl] -pyrroli dine-2-carb oxyl ate de méthyle sont obtenus. Rendement = 53%. 30 Etape 9: (CD09838) (S)-1-P-Fluoro-3-(241(5-méthyl-furan-2-yl)-(tétrahydro-thiophèn-2-yl) -méthylkaminol3,4-dioxo-cyclobut-1-énylamino) -benzoylkpyrrolidine-2-carboxylate de méthyle Un mélange de 1.02 g (2.70 mmol; 1.0 éq) de (S)-142-fluoro-3-(2-méthoxy-3,4-dioxocyclobut-1-énylamino)-benzoy1] -pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle et de 640 mg (3.24 mmol; 1.2 éq) de C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(tétrahydro-thiophèn-2-y1)-méthylamine (diastéréoisomère 2) en solution dans 25 mL de méthanol est agité à température ambiante pendant 3 jours et demi. Le milieu réactionnel est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice (colonne puriFlash IR-50SI/120G, spot II) élue au dichlorométhane/acétate d'éthyle (gradient). 1.01 g de (S)-1-[2-fluoro-3-(2-{[(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydrothiophèn-2-y1) -méthyl]-amino} -3 ,4-dioxo-cyclobut-1-énylamino)-b enzoyl] -pyrrolidine-2- carb oxylate de méthyle (couple d'énantiomères 1 et 2) sont obtenus. Rendement = 69%. RMN1F1 (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.81-2.07 (m, 7H), 2.26 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.75-2.84 (m, 2H), 3.35-3.38 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.86-3.90 (m, 1H), 4.49-4.53 (m, 1H), 5.17 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 9.64 (s, 1H). Etape 10: (S)-1-P-Fluoro-3-(2-(1(5-méthyl-furan-2-yl)-(tétrahydro-thiophèn-2-yl) -méthylkaminol- 3,4-dioxo-cyclobut-1-énylamino)-benzoylkpyrrolidine-2-carboxylate de méthyle (énantiomère 1 et énantiomère 2) Les énantiomères ont été séparés sur la colonne CHIRALPACK ADH 5 iam avec l'éluant dioxide de carbon / (éthanol + 1% diéthylamine) 85/15, débit de 120 mL/min. Enantiomère 1: temps de rétention à 20.9 min Enantiomère 2: temps de rétention à 33.7 min EXEMPLE 4 Préparation du (S)-1-12-fluoro-3-(2-{1(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophen-2-y1)- méthyll-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino) -benzoyll-pyrrolidine-2-carboxylate d'isopropyle 30 Etape 1 diastéréoisomère 2 O OH NH2 -o Etape 1 HO O Etape 3 Etape 9 o À O Etape 7 'NO2 I I NH2 O F 0 Etape 6 HO O F o NO, F Etapes 1 à 5: De manière analogue à l'EXEMPLE 2 (étapes 1 à 5), C-(5-méthyl-furan-2-yl)-C-(tétrahydro- thiophèn-2-yl)-méthylamine (diastéréoisomère 2) est préparé. Etape 6: (S)-1-(2-Fluoro-3-nitro-benzoy1)-pyrrolidine-2-carboxylate d'isopropyle Un mélange de 1.50 g (8.10 mmol; 1.0 éq) d'acide 2-fluoro-3-nitro-benzoïque et de 16 mL de chlorure de thionyle est chauffé à reflux pendant 3 heures. L'excès de chlorure de thionyle est ensuite concentré et le résidu est coévaporé deux fois avec du toluène. Le chlorure d'acide ainsi obtenu est repris dans 25 mL de dichlorométhane. A ce mélange refroidi à 0°C sont rajoutés 1.27 g (8.10 mmol; 1.0 éq) de (S)-pyrrolidine-2-carboxylate d'isopropyle. Le milieu réactionnel est agité à 0°C pendant 30 minutes puisà température ambiante pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est dilué et lavé avec une solution d'acide chlorhydrique 1M (100 mL) puis avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (100 mL). La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. 2.12 g de (S)-1-(2-fluoro-3-nitrobenzoyl)-pyrrolidine-2-carboxylate d'isopropyle. Rendement = 81%. Etape 7: (S)-1-(3-Amino-2-fluoro-benzoy1)-pyrrolidine-2-carboxylate d'isopropyle Une solution de 2.12 g (6.55 mmol; 1.0 éq) de (S)-1-(2-fluoro-3-nitro-benzoy1)-pyrrolidine-2- carboxylate d'isopropyle dans 40 mL de méthanol en présence de 0.32 g (15% en masse) de palladium sur charbon à 10% est agité sous atmosphère d'hydrogène à température ambiante pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et concentré à sec. 1.87 g de (S)- 1-(3-amino-2-fluoro-benzoy1)-pyrrolidine-2-carboxylate d'isopropyle sont obtenus sous forme d'une huile incolore. Rendement = 97%. Etape 8: (S)-1-P-Fluoro-3-(2-méthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-l-énylamino) -benzoylkpyrrolidine-2- carboxylate d'isopropyle A une solution de 1.87 g (0.08 mol; 1.0 éq) de (S)-1-(3-amino-2-fluoro-benzoyl)-pyrrolidine2-carboxylate d'isopropyle dans 45 mL de méthanol sont rajoutés 1.80 g (0.01 mol; 2.0 éq) de 3,4-diméthoxy-3-cyclobutène-1,2-dione. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 24h. Le solvant est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice (colonne prépackée de 200 g, éluant heptane/acétate d'éthyle20/80 puis 0/100). 1.32 g de (S)-1- [2-fluoro-3 -(2-méthoxy-3 ,4-dioxo-cyclobut-l-énylamino)-b enzoyl] -pyrrolidine-2- carboxylate d'isopropyle sont obtenus sous forme d'un solide amorphe jaune clair. 10 Rendement = 51%. Etape 9: (S)-1-P-Fluoro-3-(2-(1(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophèn-2-y1) -méthylkaminol3,4-dioxo-cyclobut-1-énylamino) -benzoylkpyrrolidine-2-carboxylate d'isopropyle 15 Un mélange de 600 mg (1.48 mmol; 1.0 éq) de (S)-142-fluoro-3-(2-méthoxy-3,4-dioxo- cyclobut-1-énylamino)-benzoy1]-pyrrolidine-2-carboxylate d'isopropyle et de 350 mg (1.78 mmol; 1.2 éq) de C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(tétrahydro-thiophèn-2-y1)-méthylamine (diastéréoisomère 2) en solution dans 25 mL de méthanol est chauffé à 60°C pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice 20 élue au dichlorométhane/acétate d'éthyle (75/25). La pâte obtenue est cristallisée dans l'éther éthylique, filtrée et séchée sous vide à 40°C. 575 mg de (S)-1-[2-fluoro-3-(2-{[(5-méthylfuran-2-y1)-(tétrahydro-thioph èn-2-y1)-m éthyl] -amino}-3 ,4-dioxo-cy cl obut-l-ényl amino)- b enzoyl] -pyrrolidine-2-carb oxylate d'isopropyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc. Rendement = 67%. 25 RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 0.89 (m, 1H), 1.06 (m, 1H), 1.19-1.23 (m, 4H), 1.81-2.07 (m, 7H), 2.26 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.75-2.83 (m, 2H), 3.35(m, 2H), 3.88-3.90 (m, 1H), 4.424.45 (m, 1H), 4.92-4.95 (m, 1H), 5.17 (t, 1H), 6.07 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.26 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.04 (t, 1H), 8.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 9.63 (s, 1H). 30 EXEMPLE 5 Préparation du (S)-1-12-fluoro-3-(2-{1(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophen-2-y1)- méthyll-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino) -benzoyll-pyrrolidine-2-carboxylate d'éthyle Etapes 1 à 5: De manière analogue à l'EXEMPLE 2 (étapes 1 à 5), C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(tétrahydrothiophèn-2-y1)-méthylamine (diastéréoisomère 2) est préparé. 10 Etapes 6 à 9: De manière analogue à l'EXEMPLE 2 (étapes 6 à 9), et à partir du chlorhydrate de l'ester éthylique de la L-proline, (S)-1-[2-fluoro-3-(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thioph en2-y1)-méthyl] -amino } -3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzoyl] -pyrroli dine-2-carb oxylate d'éthyle est préparé. Rendement = 30%. 15 EXEMPLE 6 Préparation du (R)-1-12-hydroxy-3-(2-{1(5-methyl-furan-2-y1)-(tetrahydro-thiophen-2- y1)-methyll-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino) -benzoyll-pyrrolidine-2-carboxylate 20 de méthyle Etape 1 s HO O HO NH2 OH diastéréoisomère 2 Etape 9 Etape 6 NO2 NO2 NH2 Etape 7 Etape 1 Etape 2 Etape 3 HO O O Etape 1 HO NO2 NO2 Etape 6 OH ÇN ---[f NH2 Me00C O OH Etape 5 0 OH HN NH2 Me00C diastéréoisomère 2 Etape 9 O HN 0- O OH Me00C Etape 7 Etape 8 O OH Etapes 1 à 5: De manière analogue à l'EXEMPLE 2 (étapes 1 à 5), C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(tétrahydrothiophèn-2-y1)-méthylamine (diastéréoisomère 2) est préparé. Etape 6: (R)-1-(2-Hydroxy-3-nitro-benzoyl)-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle Un mélange de 3.74 g (20.4 mmol, 1 éq) d'acide 3-nitrosalicylique et de 14.27 g (30.6 mmol, 1.5 éq) de bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate dans 56 mL de dichlorométhane et en présence de 12.3 mL (71.5 mmol, 3.5 éq) de N,N- diisopropyléthylamine est agité à température ambiante pendant 5 minutes. 5.07 g (30.6 mmol, 1.5 éq) d'hydrochlorure de (R)-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle en solution dans 10 mL de dichlorométhane sont ajoutés goutte à goutte et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est lavé trois fois avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et évaporée. L'huile obtenue est chromatographiée sur gel de silice (colonne prépackée de 800 g) élué à l' heptane/acétate d'éthyle (gradient). 4.03 g de (R)-1-(2-hydroxy-3-nitro-benzoy1)-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle sont obtenus sous forme d'une meringue jaune. Rendement = 67% Etape 7: (R)-1-(3-Amino-2-hydroxy-benzoyl)-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle Une solution de 4.03 g (13.63 mmol; 1.0 éq) de (R)-1-(2-hydroxy-3-nitro-benzoy1)- pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle dans 50 mL de méthanol est agité sous pression atmosphérique d'hydrogène en présence de 390 mg (10% en masse) de palladium sur charbon à 10% pendant 3 jours. Le milieu réactionnel est filtré sur célite, rincé au méthanol et évaporé. Le résidu est chromatographié sur gel de silice ((colonne prépackée de 200 g) élué à l'heptane/acétate d'éthyle (gradient). 2.65 g de (R)-1-(3-amino-2-hydroxy-benzoy1)- pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile jaune. Rendement = 74%. Etape 8: (R)-1-P-Hydroxy-3-(2-méthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino) -benzoylkpyrrolidine-2- carboxylate de méthyle Un mélange de 2.64 g (10 mmol, 1 éq) de (R)-1-(3-amino-2-hydroxy-benzoy1)-pyrrolidine-2- carboxylate de méthyle et de 2.84 g (20 mmol, 2.0 éq) de 3,4-diméthoxy-3-cyclobutène-1,2- dione dans 80 mL d'éthanol est chauffé à 50°C pendant 4 heures et demie. Le résidu est repris avec de l'acétate d'éthyle et lavé trois fois avec une solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium 1M. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et évaporée. L'huile est chromatographiée sur gel de silice (colonne prépackée de 300 g) élué à l'heptane/acétate d'éthyle (gradient). 1.27 g de (R)-1-[2-hydroxy-3-(2- méthoxy-3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzoyl] -pyrroli dine-2-carb oxyl ate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc. Rendement = 34% Etape 9: (R)-1-P-Hydroxy-3-(2-(1(5-methyl-furan-2-yl)-(tetrahydro-thiophen-2-yl) -methylkaminol3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino) -benzoylkpyrrolidine-2-carboxylate de méthyle Un mélange de 463 mg (1.24 mmol, 1 éq) de (R)-1-[2-hydroxy-3-(2-methoxy-3,4-dioxo- cyclobut-1-enylamino)-benzoyfl-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle et de 293 mg (1.48 mmol, 1.2 éq) de C-[(R)-C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-tétrahydro-thiophen-2-y1]-méthylamine (diastéréoisomère 2) en solution dans 15 mL de méthanol est chauffé à 50°C pendant 14 heures. Le milieu réactionnel est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice HP (colonne puriFlash PF-15SI/40G, puriFlash) élué au dichlorométhane/acétate d'éthyle (gradient). 538 mg de (R)-1-[2-hydroxy-3-(2-{[(5-methyl-furan-2-y1)-(tetrahydro-thiophen-2- y1)-methy1]-amino} -3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzoyl] -pyrrolidine-2-carb oxylate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide jaune. Rendement = 81%. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.82-1.99 (m, 5H), 2.03-2.05 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.752.84 (m, 2H), 3.59-3.67 (m, 2H), 3.84-3.88 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.53 (m, 1H), 5.19 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 1.0-3.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H). EXEMPLE 7 Préparation du (S)-1-12-hydroxy-3-(2-{1(5-methyl-furan-2-y1)-(tetrahydro-thiophen-2- y1)-methyll-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino) -benzoyll-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle Etapes 1 à 5: De manière analogue à l'EXEMPLE 2 (étapes 1 à 5), C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(tétrahydro- thiophèn-2-y1)-méthylamine (diastéréoisomères 1 et 2) sont préparés. Etapes 6 à 9: De manière analogue à l'EXEMPLE 6 (étapes 6 à 9), et à partir du chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-proline et de C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(tétrahydro-thiophèn-2-y1)- méthylamine (diastéréoi som ère 2), (S)-1- [2-hy droxy-3 -(2- { [(5 -methyl-furan-2-y1)- (tétrahydro-thioph en-2-y1)-méthyl] -amino}-3 ,4-di oxo-cy cl obut-l-enylamino)-b enzoyl] - pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle est préparé. Rendement = 11%. RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.84-1.93 (m, 4H), 2.01-2.04 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.292.33 (m, 1H), 2.79-2.82 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 1H), 3.61-3.65 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.953.97 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 5.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 9.54 (s, 1H). Etapes 6 à 9: De manière analogue à l'EXEMPLE 6 (étapes 6 à 9), et à partir du chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-proline et de C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(tétrahydro-thiophèn-2-y1)- méthylamine (diastéré oi som ère 1), (S)-1- [2-hy droxy-3 -(2- { [(5 -methyl-furan-2-y1)- (tétrahydro-thioph en-2-y1)-méthyl] -amino}-3 ,4-di oxo-cy cl obut-l-enylamino)-b enzoyl] - pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle est préparé. Rendement = 7%. RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.64-1.68 (m, 1H), 1.88-1.93 (m, 4H), 2.03-2.06 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.76-2.81 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.61-3.64 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 5.18 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H). EXEMPLE 8 O Etape 3 OH NH2 diastéréoisomères 1 et 2 Etape 8 HO O Etape 6 Etape 7 HO NO2 NO2 O OH Me00C O OH Me00C O OH Me00C 39 Préparation du 2-hydroxy-N-méthy1-3-(2-{1(S)-(5-méthyl-furan-2-y1)-tétrahydro- thiophen-2-yl-méthyll-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-N-(2,2, 2-trifluoro-éthyl)- benzamide Etapes 1 à 5: De manière analogue à l'EXEMPLE 2 (étapes 1 à 5), C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(tétrahydrothiophèn-2-y1)-méthylamine (diastéréoisomères 1 et 2) sont préparés. 10 Etapes 6 à 9: De manière analogue à l'EXEMPLE 6 (étapes 6 à 9), et à partir du chlorhydrate de méthyl(2,2,2-trifluoro-éthyl)-amine et de C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(tétrahydro-thiophèn-2-y1)- méthylamine (diastéréoisomère 2), 2-hydroxy-N-méthy1-3-(2-{ [(S)-(5-méthyl-furan-2-y1)- 15 tétrahydro-thioph en-2-yl-m éthyl] -amino}-3 ,4-diox o-cy cl obut-l-enylamino)-N-(2,2,2- trifluoro-éthyl)-benzamide est préparé. Rendement = 8%. RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.83 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 5.20 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.8 Hz, 20 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.79 (s, 1H). Etapes 6 à 9: De manière analogue à l'EXEMPLE 6 (étapes 6 à 9), et à partir du chlorhydrate de méthyl(2,2,2-trifluoro-éthyl)-amine et de C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(tétrahydro-thiophèn-2-y1)- 25 méthylamine (diastéréoisomère 1), (S)-1- [2-hy droxy-3 -(2- { [(5 -methyl-furan-2-y1)- (tétrahydro-thioph en-2-y1)-méthyl] -amino}-3 ,4-di oxo-cy cl obut-l-enylamino)-b enzoyl] - pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle est préparé. Rendement = 10%. RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.65 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 4.01 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 5.41 (dd, J = 6.7 Hz, 9.4 Hz, 1H), 6.06 Etape 6 F F Etape 7 Etape 3 O O H NO2 0 OH N°2 O OH Etape 1 J Etape 2 22.N ° Etape 1 F / F N N, OH NH2 diastéréoisomères 1 et 2 O OH HO O (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.81 (s, 1H). EXEMPLE 9 Préparation du {12-hydroxy-3-(2-{1(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophen-2-y1)- méthyll-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino) -benzoyll-méthyl-aminol-acétate de méthyle Etapes 1 à 5: De manière analogue à l'EXEMPLE 2 (étapes 1 à 5), C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(tétrahydrothiophèn-2-y1)-méthylamine (diastéréoisomères 1 et 2) sont préparés. 15 Etapes 6 à 9: De manière analogue à l'EXEMPLE 6 (étapes 6 à 9), et à partir de la méthylamino-acétate de méthyle et de C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(tétrahydro-thiophèn-2-y1)-méthylamine (diastéréoisomère 2), { [2-hydroxy-3-(2-{ [(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophen-2-y1)- 20 méthy1]-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzoyl]-méthyl-amino} -acétate de méthyle est préparé. Rendement = 26%. RMN1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.81-1.98 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.78-2.85 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.84-3.88 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 5.19 (m, 1H), 6.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.79 (d, 1H), 9.32 (s, 1H), 25 10.53 (s, 1H). Etapes 6 à 9: De manière analogue à l'EXEMPLE 6 (étapes 6 à 9), et à partir de la méthylamino-acétate de méthyle et de C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(tétrahydro-thiophèn-2-y1)-méthylamine McOOC N/ Etape 3 Etape 1 J Etape 2 O Etape 1 OH NH2 HO O diastéréoisomères 1 et 2 O Etape 6 Etape 7 Etape 8 ( N M e00C NH2 HO NO2 NO2 M e00C O OH Me 00C O OH O OH (diastéréoisomère 1), {[2-hydroxy-3-(2-{[(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophen-2-y1)- méthy1]-amino1-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzoyl]-méthyl-amino} -acétate de méthyle est préparé. Rendement = 37%. RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.65 (m, 1H), 1.88-1.92 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.79-2.82 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.95-4.00 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 5.40 (dd, 1H), 6.05 (dd, J = 3.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 8.80 (d, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.81 (s, 1H). EXEMPLE 10 Préparation du 6-chloro-2-hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-{1(5-méthyl-furan-2-y1)- (tétrahydro-thiophèn-2-y1)-méthyll-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)- benzènesulfonamide Etape 5 N 2 NH2 Etape 1 diastéréoisomère 2 énantiomère 1 énantiomère 2 CI Etape 2 0 0 Etape 4 NH2 -I.- Etape 3 N Etape 1: C-(5-Méthyl-furan-2-y1)-C-(tétrahydro-thiophen-2-y1)-méthylamine La séparation du diastéréoisomère 2 (préparé dans l'EXEMPLE 2) en énantiomères a été 20 effectuée sur les colonnes semi-préparatives chirales CHIRALPACKR AD-H 5 lm et CHIRALPACKR AZ-H 5 lm, phase mobile: hexane/éthanol (70/30), débit de 5 mL/min. Enantiomère 1 (-) du diastéréoisomère 2 : 1' élué Enantiomère 2 (+) du diastéréoisomère 2 : 2ème élué 25 Etape 2: Acide 2-tert-buty1-6-chloro-benzooxazole-7-sulfonique diméthylamide 12.9 mL (93 mmol; 3.0 éq) de triéthylamine et 93 mL de diméthylamine 2M dans le tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte sur une solution de 9.55 g (31 mmol; 1.0 éq) de chlorure de 2-tert-butyl-6-chloro-benzooxazole-7-sulfonyle dans 200 mL de tétrahydrofuranne refroidie à 0°C. Le milieu réactionnel est agité à 0°C pendant 3 heures puis est traité avec de l'eau. Le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. 9.12 g d'acide 2-tert-butyl-6-chloro-benzooxazole-7-sulfonique dimethylamide sont obtenus sous forme d'un solide beige. Rendement = 93%. Etape 3: 3-Amino-6-chloro-2-hydroxy-N,N-dimethyl-benzènesulfonamide 11 mL (205 mmol; 1.20 V) d'acide sulfurique et 11 mL d'eau sont ajoutés goutte à goutte sur une solution de 9.12 g (28.8 mmol; 1.0 éq) d'acide 2-tert-buty1-6-chloro-benzooxazole-7- sulfonique dimethylamide dans 41 mL de 1,4-dioxanne. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 6 heures et demie. Le milieu réactionnel est concentré et 440 mL de soude 1N sont ajoutés (pH à 8). La solution est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. 6.94 g de 3-amino-6- chloro-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzènesulfonamide sont obtenus sous forme d'un solide marron. Rendement = 96% Etape 4: 6-Chloro-3-(2-éthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-2-hydroxy-N, N-diméthylbenzènesulfonamide Un mélange de 6.94 g (27.7 mmol; 1.0 éq) de 3-amino-6-chloro-2-hydroxy-N,N-dimethyl- benzenesulfonamide et de 9.42 g (55.4 mmol; 2.0 éq) de 3,4-diéthoxy-3-cyclobutène-1,2- dione dans 70 mL d'éthanol est agité à température ambiante pendant 2 heures (4% de produit formé). Le mileu réactionnel est chauffé à 50°C pendant 5 jours. L'insoluble est filtré et séché sous vide à 45°C. 7.67 g de 6-chloro-3-(2-éthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-2- hydroxy-N,N-diméthyl-benzènesulfonamide sont obtenus sous forme d'un solide jaune. Rendement = 73% Etape 5: (+6-Chloro-2-hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-[[(5-méthyl-furan-2-y1)- (tétrahydro-thiophen-2- y1)-methylkaminol-3,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino)-benzènesulfonamide Un mélange de 500 mg (1.33 mmol; 1.0 éq) de 6-chloro-3-(2-éthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-lenylamino)-2-hydroxy-N, N-diméthyl-benzènesulfonamide et de 316 mg (1.60 mmol; 1.2 éq) de (-)-C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(tétrahydro-thiophen-2-y1)-méthylamine en solution dans 20 mL de méthanol est chauffé à 50°C pendant 16 heures. L'insoluble est filtré, lavé avec un peu de méthanol et séché sous vide à 45°C. 615 mg de (-)-6-chloro-2-hydroxy-N,N-diméthy1-3- (2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophen-2-y1)-methy1]-amino}-3, 4-dioxo-cyclobut-lenylamino)-benzènesulfonamide (diastéréoisomère 1) sont obtenus sous forme d'un solide blanc cassé. Rendement = 88% RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.81-1.98 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.75-2.85 (m, 2H), 2.87 (s, 6H), 3.17 (m, 2H), 3.84-3.90 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 6.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 8.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.84 (d, 1H), 9.48 (s, 1H), 10.53 (s, 1H). Etape 5 bis: (+)-6-Chloro-2-hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-(1(5-méthyl-furan-2-y1)- (tétrahydro-thiophen-2- y1)-methylkaminol-3,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino)-benzènesulfonamide Un mélange de 500 mg (1.33 mmol; 1.0 éq) de 6-chloro-3-(2-éthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-1- enylamino)-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzènesulfonamide et de 316 mg (1.60 mmol; 1.2 éq) de (+)-C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(tétrahydro-thiophen-2-y1)-méthylamine en solution dans 20 mL de méthanol est chauffé à 50°C pendant 16 heures. L'insoluble est filtré, lavé avec un peu de méthanol et séché sous vide à 45°C. 595 mg de (+)-6-chloro-2-hydroxy-N,N-diméthyl3 -(2- { [(5 -méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thioph en-2-y1)-m ethyl] -amino}-3 ,4-dioxo-cy cl obut- 1-enylamino)-benzènesulfonamide (diastéréoisomère 2) sont obtenus sous forme d'un solide blanc cassé. Rendement = 85% RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.81-1.98 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.75-2.85 (m, 2H), 2.87 (s, 6H), 3.17 (m, 2H), 3.84-3.90 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 6.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 8.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.84 (d, 1H), 9.48 (s, 1H), 10.53 (s, 1H). EXEMPLE 11 Préparation du 2-hydroxy-N,N-dimethy1-3-(2-{1(R)-(5-methyl-furan-2-y1) -tetrahydrofuran-2-yhmethyll-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino) -benzamide Etape 1 Etape 2 Etape 4 Etape 5 HO N HO H,N Etape 1: (R)-Tétrahydro-furan-2-carboxylic acid méthoxy-méthyl-amide A une solution de 10.0 g (86.1 mmol; 1.0 éq) d'acide tétrahydro-furan-2-carboxylique dans 50 mL de dichlorométhane sont rajoutés goutte à goutte 8.0 mL (110.1 mmol; 1.28 éq) de chlorure de thionyle à température ambiante en 15 minutes. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de dégagement gazeux. Le dichlorométhane et l'excès de chlorure de thionyle sont évaporés sous vide et le résidu est coévaporé trois fois avec 50 mL de dichlorométhane. Le chlorure d'acide obtenu est solubilisé dans 50 mL de dichlorométhane et 9.24 g (94.7 mmol; 1.10 éq) de chlorhydrate de N,Odiméthylhydroxylamine sont ajoutés. Le milieu réactionnel est refroidi à 0°C et un mélange de 27.5 mL (207.0 mol; 2.40 éq) de triéthylamine dans 50 mL de dichlorométhane est additionné goutte à goutte en 90 minutes (en maintenant la température en dessous de 5°C). Après l'addition, le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant une heure puis est lavé avec 250 mL d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 1M. La phase aqueuse est extraite avec 50 mL dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 50 mL d'une solution aqueuse d'hydrogénophosphate de sodium saturée, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et évaporées. 8.5 g de (R)-Tetrahydro-furan-2carboxylicacid methoxy-methyl-amide sont obtenus sous forme d'une huile. Rendement = 62%. Etape 2: (5-Méthyl-furan-2-y1)-(R)-tétrahydro-furan-2-yl-méthanone 87 mL (215.6 mmol; 1.50 éq) de n-butyllithium à 2.5 M dans l'hexane sont ajoutés goutte à goutte sur une solution de 19.5 mL (215.6 mmol; 1.50 éq) de 2-méthyl-furane dans 550 mL de tétrahydrofurane refroidie à -78°C. Le mélange est laissé remonter à température ambiante pendant 2 heures puis est refroidi à -78°C. Une solution de 22.88 g (143.7 mmol; 1.00 éq) de (R)-tetrahydro-furan-2-carboxylic acid methoxy-methyl-amide dans 200 mL de tétrahydrofurane est additionnée et le mélange réactionnel est laissé à 0°C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est dilué avec 200 mL d'acétate d'éthyle puis lavé avec 300 mL d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N. La phase aqueuse est séparée et extraite avec 200 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et évaporées. L'huile brune obtenue est filtrée sur silice (éluant : Heptane/Acétate d'éthyle 90/10). 17.72 g de (5-méthyl-furan-2-y1)-(R)-tétrahydro-furan-2-yl-méthanone sont obtenus. Rendement = 68%. Etape 3: (5-Méthyl-furan-2-y1)-(R)-tétrahydro-furan-2-yl-méthanol 2.27 g (59.9 mmol; 1.20 éq) de borohydrure de sodium sont ajoutés par petites portions sur une solution de 9.00 g (49.9 mmol; 1.0 éq) de (5-méthyl-furan-2-y1)-(R)-tétrahydro-furan-2- yl-méthanone dans 100 mL de tétrahydrofurane refroidie à 0°C. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est versé dans 200 mL d'acétate d'éthyle puis 100 mL d'eau sont rajoutés. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution de chlorure de sodium saturée, séchées sur sulfate de magnesium anhydre, filtrées et évaporées. 8.10 g de (5- méthyl-furan-2-y1)-(R)-tétrahydro-furan-2-yl-méthanol sont obtenus. Rendement = 92%. Etape 4 : 2((R)-Azido-tétrahydro-furan-2-yl-méthyl)-5-méthyl-furan A une solution de 8.40 g (46.1 mmol; 1.0 éq) de (5-méthyl-furan-2-y1)-(R)-tétrahydro-furan2-yl-méthanol dans 300 mL de toluène refroidie à 0°C sont ajoutés 11.9 mL (55.3 mmol; 1.2 éq) de diphénylphosphoryl azide puis 8.3 mL (55.3 mmol; 1.2 éq) de 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec- 7-ene goutte à goutte. Le mélange est laissé revenir à température ambiante doucement puis est agité pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est traité à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution de dihydrogénophosphate de sodium 1M, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (colonne puriFlash IR-50S1/300G, puriFlash) élue à l'heptane/acétate d'éthyle (90/10). 6.0 g de 2-((R)-azido-tétrahydro-furan-2-yl-méthyl)-5- méthyl-furan sont obtenus (mélange des 2 diastéréoisomères). Rendement = 63%. Etape 5 : C-1(R)-C-(5-Méthyl-furan-2-y1)-C-tétrahydro-furan-2-ylkméthylamine Une solution de 6.00 g (29.0 mmol; 1.0 éq) de 2-((R)-azido-tétrahydro-furan-2-yl-methyl)-5- methyl-furan dans 250 mL de méthanol et en présence de 600 mg (10% en masse) de palladium sur charbon 10% est agitée à température ambiante sous pression atmosphérique d'hydrogène pendant 5 jours. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est évaporé. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (colonne puriFlash IR-50SI-STD/300G, puriFlash) élue au dichlorométhane/acétate d'éthyle (gradient). 4.6 g de C-[(R)-C-(5-méthylfuran-2-y1)-C-tétrahydro-furan-2-y1]-méthylamine sont obtenus (mélange des 2 diastéréoisomères). Rendement = 70%. Etape 6: 2-Hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-[[(R)-(5-méthyl-furan-2-y1) -tétrahydro-furan-2-yl-méthylk amino1-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzamide Un mélange de 4.5 g (14.7 mmol; 1.0 éq) de 3-(2-éthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-1-énylamino)-2- hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide et de 2.7 g (14.7 mmol; 1.0 éq) de C-[(R)-C-(5-méthyl- furan-2-y1)-C-tétrahydro-furan-2-y1]-méthylamine en solution dans 100 mL de méthanol est agité à 50°C pendant une nuit. Le milieu réactionnel est évaporé et purifié par chromatographie sur gel de silice (éluent : Dichlorométhane/Acétate d'éthyle 70/30) et est recristallisé dans un mélange Heptane/Dichlorométhane (75/25). 5.6 g de 2-hydroxy-N,Ndim éthy1-3 -(2- { [(R)-(5-méthyl-furan-2-y1)-tétrahydro-furan-2-yl-méthy1]-amino} -3 ,4-di oxo- cyclobut-l-enylamino)-benzamide sont obtenus. Rendement = 54%. RMN 1F1 (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.75-1.80 (m, 2H), 1.80-1.87 (m, 1H), 1.88-2.02 m, 1H), 2.27 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.94 (s, 6H), 3.65-3.75 (m, 2H), 4.24-4.26 (m, 1H), 5.32 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 5.6 Hz, 1H), 6.06 (dd, J1 = 1.0 Hz, J2 = 3.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.87 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 8.84 (m, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.95 (s, 1H). EXEMPLE 12 Préparation du 2-hydroxy-N,N-dimethy1-3-(2-{RS)-(5-methyl-furan-2-y1) -tetrahydrofuran-2-371-methyll-aminol-3,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino) -benzamide De manière analogue à l'EXEMPLE 11 (étapes 1 à 6), 2-hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-{[(S)- (5-méthyl-furan-2-y1)-tétrahydro-furan-2-yl-méthyl]-amino}-3, 4-dioxo-cyclobut-lenylamino)-benzamide est préparé : RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 1.50-1.80 (m, 2H) ; 1.84 (m, 1H) ; 1.98 (m, 1H) ; 2.27 (s, 3H) ; 2.93 (s, 6H) ; 3.60-3.80 (m, 2H) ; 4.24 (m, 1H); 5.20-5.40 (m, 1H) ; 6.05 (d, J = 2.0 Hz, 6.28 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.87 (m, 2H) ; 7.77 (m, 1H) ; 8.81 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 9.46 (s, 9.97 (s, 1H). 1H) ; 1H), EXEMPLE 13 Préparation du 3-(3,4-dioxo-2-{[phenyl-(tétrahydrofuran-2-y1)-méthyl]-aminol- cyclobut-1-enyl-amino)-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étapes 6 à 9), et à partir de C-phényl-C(tétrahydrofuran-2-y1)-méthylamine commerciale et de 3-(2-méthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-lénylamino)-2-hydroxy-N, N-diméthyl-benzamide, 3-(3,4-dioxo-2-{[phenyl-(tétrahydrofuran2-y1)-méthy1] -amino-cyclobut-l-enylamino)-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide est préparé. (mélange de diastéréoisomères) (Tf = 120-125°C). LC/MS : 99.66% [435]. RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 1.57-1.91 (m, 5H) ; 2.94 (s, 6H) ; 3.64-3.73 (m, 2H) ; 3.84- 3.93 (m, 1H); 4.19-4.28 (m, 1H) ; 5.27 (t, 1H) ; 6.85 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.3-7.42 (m, 6H) ; 7.73 (dd, J = 8.1 Hz, 1H) ; 8.86-8.96 (dd, J = 9.6 Hz, 1H). EXEMPLE 14 Préparation de 3-(2-{R(R)-2,2-diméthy1-11,31dioxolan-4-y1)-(5-méthyl-furan-2-y1)- 5 méthyll-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino)-2-hydroxy-N, N-diméthyl-benzamide (diastéréoisomères 1 et 2) 10 De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étapes 3 à 5), et à partir de (S)-glycéraldéhyde acétonide, C-((R)-2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4-y1)-C-(5-méthyl-furan-2-y1) -méthylamine est préparée. Rendement = 10%. La séparation des 2 diastéréoisomères a été effectuée au niveau de l'intermédiaire azide (2ème étape décrite ci-dessous). 15 (R)-4-1Azido-(5-méthyl-furan-2-y1)-méthylk2,2-diméthyl-Mndioxolane 4.15 g (15.0 mmol, 1.2 éq) de diphenylphosphoryl azide sont ajoutés goutte à goutte sur une solution de 2.67 g (12.5 mmol, 1 éq) de ((S)-2,2-diméthy141,3]dioxolan-4-y1)-(5-méthylfuran-2-y1)-méthanol brut dans 40 mL de toluène. Le milieu réactionnel est refroidi à 0°C puis 20 2.2 mL (15.0 mmol, 1.2 éq) de 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 42 heures. Le milieu réactionnel (hétérogène) est décanté, traité à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution de dihydrogénophosphate de sodium 1N, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu est chromatographié 25 sur gel de silice (colonne puriFlash IR-50S1/200G, Spot II puis colonne RediSep Rf Gold 40g, Spot II) élue à l'heptane/acétate d'éthyle (95/5). 562 mg de (R)-4-[azido-(5-méthyl-furan-2-y1)-méthyl]-2,2-diméthy141,3]dioxolane (diastéréoisomère 1) sont obtenus. 257 mg de (R)-4-[azido-(5-méthyl-furan-2-y1)-méthyl]-2,2-diméthy141,3]dioxolane 30 (diastéréoisomère 2) sont obtenus. De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (étapes 6 à 9), et à partir des 2 diastéréoisomères C- ((R)-2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4-y1)-C-(5-méthyl-furan-2-y1)-méthylamine et de 3-(2- éth oxy-3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-2-hy droxy-N,N-dim éthyl-b enzami de, les diastéréoisomères 1 et 2 de 3-(2-{[((R)-2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4-y1)-(5-méthyl-furan-2- y1)-méthy1]-amino}-3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enyl amino)-2-hydroxy-N,N-diméthyl-b enzami de sont préparés. Rendement de 78% (diastéréoisomère 1) et 52% (diastéréoisomère 2). 3-(2-[[((R)-2,2-Diméthy1-11,3fflioxolan-4-y1)-(5-méthyl-furan-2-y1) -méthylkaminol-3,4- dioxo-cyclobut-l-enylamino)-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide (diastéréoisomère 1). RMN1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1.27 (s, 3H) ; 1.29 (s, 3H) ; 2.27 (s, 3H) ; 2.94 (s, 6H) ; 3.86 (m, 1H) ; 4.14 (m, 1H) ; 4.49 (q, J = 5.9 Hz, 1H) ; 5.43 (dd, J = 9.4 Hz, 1H) ; 6.06 (dd, J = 3.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.1 Hz, 1H) ; 6.87 (dd, J = 6.8 Hz, 2H) ; 7.76 (dd, J = 6.7 Hz, 1H) ; 8.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H) ; 9.40 (s, 1H). 3-(2-e(R)-2,2-Diméthy1-11,3fflioxolan-4-y1)-(5-méthyl-furan-2-y1) -méthylkaminol-3,4- dioxo-cyclobut-1-enylamino)-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide (diastéréoisomère 2). RMN1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1.30 (s, 3H) ; 1.36 (s, 3H) ; 2.27 (s, 3H) ; 2.93 (s, 6H) ; 3.67 (q, J = 5.5 Hz, 1H) ; 4.06 (q, J = 6.8 Hz, 1H) ; 4.51 (q, J = 6.6 Hz, 1H) ; 5.32 (dd, J = 9.3 Hz, 1H) ; 6.07 (dd, J = 3.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 3.1 Hz, 1H) ; 6.87 (m, 2H) ; 7.76 (dd, J = 7.1 Hz, 1H) ; 8.76 (d, J = 9.5 Hz, 1H) ; 9.40 (s, 1H) ; 9.92 (s, 1H). EXEMPLE 15 : Préparation de (S)-1-12-Fluoro-3-(2-{1(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophen-2-y1)- méthyll-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino) -benzoyll-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle De manière analogue à l'EXEMPLE 2 (étapes 1 à 5), C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(tétrahydrothiophèn-2-y1)-méthylamine (diastéréoisomère 1) est préparé. De manière analogue à l'EXEMPLE 2 (étapes 6 à 9), et à partir du chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-proline, (S)-1-[2-fluoro-3-(2-{[(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydrothiophen-2-y1) -méthy1]-amino} -3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzoyfl-pyrrolidine-2- carboxylate de méthyle est préparé. RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.66 (m, 1H), 1.85-2.05 (2m, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.80-2.83 (m, 2H), 3.35-3.38 (m, 2H), 3.46-3.68 (2s, 3H), 4.02 (m, 1H), 4.32-4.53 (2m, 1H), 5.40 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 9.83 (s, 1H). EXEMPLE 16 : Préparation de 3-(2-hydroxy-pyridin-3-ylamino)-4-{1(5-méthyl-furan-2-y1)- (tétrahydrothiophen-2-y1)-méthyll-aminol-cyclobut-3-ène-1,2-dione Nri NH2 Etape 1 Etape 2 Chiral N OH De manière analogue à l'EXEMPLE 2 (étapes 1 à 5), C-(5-méthyl-furan-2-yl)-C-(tétrahydro- thiophèn-2-yl)-méthylamine (diastéréoisomère 2) est préparé. Etape 1 : 3-Ethoxy-4-(2-hydroxy-pyridin-3-ylamino)-cyclobut-3-ène-1,2-dione Un mélande de 1.82 g (16.5 mmol, léq) de 3-amino-pyridin-2-ol et de 3.6 ml (24.8 mmol, 1.5 éq) de 3,4-diéthoxy-cyclobut-3-ène-1,2-dione (3.6 ml, 24.8 mmol) en solution dans 87 ml d'éthanol est agité à température ambiante pendant 16 heures puis chauffé à 50°C pendant 3 jours avec formation d'un précipité. De l'éthanol est additionnée pour favoriser la chute du précipité qui est filtré, lavé à l'éther diéthylique et séché sous vide à 45°C. 3.47 g de 3- éthoxy-4-(2-hydroxy-pyridin-3-ylamino)-cyclobut-3-ène-1,2-dione sont obtenus sous forme d' un solide marron. Rendement = 90% Etape 2 : 3-(2-Hydroxy-pyridin-3-ylamino)-4-(1(5-méthyl-furan-2-y1)- (tétrahydro-thiophen-2-y1)- méthylkaminol-cyclobut-3-ène-1,2-dione Un mélange de 500 mg (2.1 mmol; 1.0 éq) de 3-éthoxy-4-(2-hydroxy-pyridin-3-ylamino)- cyclobut-3-ène-1,2-dione et de 505 mg (2.6 mmol; 1.2 éq) de C-[(R)-C-(5-méthyl-furan-2-y1)- C-tétrahydro-furan-2-y1]-méthylamine en solution dans 20 mL de méthanol est chauffé à 50°C pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice avec dépot solide (colonne puriFlash PF-15SI/40G, puriFlash) élue au dichlorométhane/méthanol (gradient). Le solide est repris avec un peu d'éther diéthylique, filtré et séché sous vide à 45°C. 610 mg de 3-(2-hydroxy-pyridin-3-ylamino)-4-{[(5-méthylfuran-2-y1)- (tétrahydro-thioph en-2-y1)-m éthyl] -amino}-cy clobut-3 -ène-1,2-di one sont obtenus sous forme d'un solide blanc cassé. Rendement = 74%. RMN 1F1 (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.79-1.84 (m, 1H), 1.88-1.92 (m, 1H), 2.00-2.06 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.75-2.83 (m, 2H), 3.81-3.86 (m, 1H), 5.17 (t, 1H), 6.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.23-6.28 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 6.5-1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 7.3-1.5 Hz, 1H), 9.00 (d, 1H), 9.53 (s, 1H), 11.98 (s, 1H) EXEMPLE 17 : Préparation de 3-{1(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophen-2-y1)-méthyll-amino}-4- (1-méthyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-ylamino)-cyclobut-3-ène-1,2-dione Etape 1 Etape 2 Chiral OH De manière analogue à l'EXEMPLE 2 (étapes 1 à 5), C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(tétrahydrothiophèn-2-y1)-méthylamine (diastéréoisomère 2) est préparé. Etape 1: 3-Méthoxv-4-(1-méthvl-2-oxo-1,2-dihydro-peidin-3-vlamino) -cyclobut-3-ène-1,2-dione De manière analogue à l'EXEMPLE 16, (étape 1), et à partir du 3,4-diméthoxy-cyclobut-3- ène-1,2-dione, 3 -méthoxy-4-(1-méthy1-2-oxo-1,2-dihy dro-pyri din-3 -yl amino)-cy clobut-3 - ène-1,2-dione est préparée. Rendement = 50%. Etape 2 : 341(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophen-2-y1)-méthylkaminol-4- (1-méthyl-2-oxo1,2-dihydro-pyridin-3-ylamino)-cyclobut-3-ène-1,2-dione De manière analogue à l'EXEMPLE 16, (étape 2), 3-{ [(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydrothiophen-2-y1)-méthy1]-amino}-4- (1-méthyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3 -ylamino)-cyclobut- 3-ène-1,2-dione est préparée. Rendement = 90%. RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.77-1.84 (m, 1H), 1.86-1.94 (m, 1H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.73-2.85 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.82-3.88 (m, 1H), 5.18 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.05-6.07 (m, 1H), 6.25-6.30 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 6.8 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.4 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 9.57 (s, 1H) EXEMPLE 18 : Préparation de (-)-2-hydroxy-N-méthy1-3-(2-{RS)-(5-méthyl-furan-2-y1)- (tétrahydro-thiophen-2-y1)-méthyll-aminol-3,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino) -N-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-benzamide De manière analogue à l'EXEMPLE 10 (étapes 1), (-)-C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(tétrahydro- thiophèn-2-y1)-méthylamine (énantiomère 1) est préparé. De manière analogue à l'EXEMPLE 8 (étapes 6 à 9), et à partir de (-)-C-(5-méthyl-furan-2- y1)-C-(tétrahydro-thiophèn-2-y1)-méthylamine (énantiomère 1), (-)-2-hydroxy-N-méthy1-3-(2- { [(S)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophen-2-y1)-méthy1]-amino}-3, 4-dioxo-cyclobut- 1-enylamino)-N-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-benzamide est préparé. Rendement = 22%. RMN1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.91 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 5.20 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 0.9 Hz, 3.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.79 (s, 1H) EXEMPLE 19 : Préparation de (-)-{12-hydroxy-3-(2-{RS)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophen-2- y1)-méthyll-aminol-3,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino) -benzoyll-méthyl-aminol-acétate de méthyle De manière analogue à l'EXEMPLE 10 (étapes 1), (-)-C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(tétrahydrothiophèn-2-y1)-méthylamine (énantiomère 1) est préparé. De manière analogue à l'EXEMPLE 6 (étapes 6 à 9), et à partir du méthylamino-acétate de méthyle et de (-)-C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(tétrahydro-thiophèn-2-y1)-méthylamine (énantiomère 1), (-)-{[2-hydroxy-3-(2-{[(S)-(5-méthyl-furan-2-y1)- (tétrahydro-thiophen-2-y1)- méthyl]-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzoy1]-méthyl-amino} -acétate de méthyle est préparé. Rendement = 25%. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.80-1.96 (m, 2H), 1.99-2.10 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.74- 2.85 (m, 2H), 2.95 (sl, 3H), 3.67 (sl, 3H), 3.83-3.89 (m, 1H), 4.00-4.35 (m, 2H), 5.20 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.05-6.07 (m, 1H), 6.30 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.65-6.95 (m, 2H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 9.36 (m, 1H), 9.82 (m, 1H) EXEMPLE 20 : Préparation de (+1-12-hydroxy-3-(2-{R(S)-5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophen2-y1) -méthyll-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino)-benzoyll-pyrrolidine-2-(R) - carboxylate de méthyle Chiral De manière analogue à l'EXEMPLE 10 (étapes 1), (-)-C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(tétrahydrothiophèn-2-y1)-méthylamine (énantiomère 1) est préparé. De manière analogue à l'EXEMPLE 6 (étapes 6 à 9), et à partir de l'ester méthylique de la Lproline et de (-)-C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(tétrahydro-thiophèn-2-y1)-méthylamine (énantiomère 1), (-)-1-[2-hydroxy-3-(2-{R(S)-5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophen-2- y1)-méthy1]-amino} -3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzoyl] -pyrrolidine-2-(R)-carb oxylate de méthyle est préparé. Rendement = 7%. RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.87-1.97 (m, 5H), 1.99-2.10 (m, 2H), 2.21-2.33 (m, 4H), 2.73-2.85 (m, 2H), 3.56-3.70 (m, 5H), 3.83-3.89 (m, 1H), 4.50-4.60 (m, 1H), 5.20 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.05-6.07 (m, 1H), 6.30 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 9.37 (m, 1H), 10.98 (m, 1H). EXEMPLE 21 : Préparation de (+6-chloro-2-hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-{R(S)-5-méthyl-furan-2-y1)- (tétrahydro-thiophen-2-y1)-méthyll-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino) -benzamide Etape 1 Etape 2 Etape 3 HO NO2 NO2 NO2 De manière analogue à l'EXEMPLE 10 (étapes 1), (-)-C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(tétrahydrothiophèn-2-y1)-méthylamine (énantiomère 1) est préparé.25 Etape 1: 2,6-Dichloro-N,N-diméthyl-3-nitro-benzamide Une solution de 10.0 g (42.4 mmol, 1 éq) d'acide 2.6-dichloro-3-nitrobenzoïque dans 50 ml de chlorure de thionyle est chauffée à reflux pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est concentré et coévaporé avec du toluène. Le résidu est repris dans 35 ml de tétrahydrofuranne puis 48 ml d'une solution de diméthylamime dans le tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte. Après 20 minutes d'agitation à température ambiante, de l'eau est rajoutée ainsi que de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée. 11.36 g de 2,6-dichloro-N,N-diméthyl-3-nitro-benzamide sont obtenus sous forme d'une huile jaune. Rendement quantitatif. Etape 2: 6-Chloro-2-hydroxy-N,N-diméthyl-3-nitro-benzamide A une suspension de 7.16 g (179.01 mmol; 4.3 éq) d'hydrure de sodium dans 250 ml de tétrahydrofuranne refroidie à 0°C sont rajoutés 3.2 ml (177.6 mmol, 4.2 éq) d'eau et 11.04 g (41.96 mmol; 1.0 éq) de 2,6-dichloro-N,N-diméthyl-3-nitro-benzamide (41.96 mmol; 1.00 eq.) en solution dans 130.00 ml de tétrahydrofuranne. Après 10 minutes, le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 19 heures. Le milieu réactionnel est hydrolysé avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N, séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée. Le résidu (11.82 g) est chromatographié sur gel de silice (colonne prépackée de 300 g, éluant heptane/acétate d'éthyle, de 40 à 80% en acétate d'éthyle, 150 ml/min). 6.10 g de 6-chloro-2-hydroxy-N,N-dimethy1-3-nitro-benzamide sont obtenus sous forme d'un solide jaune. Rendement = 59% Etape 3: 6-Chloro-3-(2-éthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-2-hydroxy-N, N-diméthylbenzamide Une solution de 5.96 g (24.4 mmol, 1 éq) de 6-chloro-2-hydroxy-N,N-diméthyl-3-nitro- benzamide dans 100 mL de méthanol en présence de 0.58 g d'oxyde de platinium hydraté est agité sous pression atmosphérique d'hydrogène pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est concentré. La solution obtenue est ajoutée goutte à goutte sur 8.0 g (48.8 mmol, 2 éq) de 3.4-diéthoxy-3-cyclobutène-1.2-dione en solution dans 50 mL de méthanol. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 heures. Le solvant est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice (colonne prépackée de 300 g, éluant heptane/acétone, de 50 à 100% d'acétone). 4.42 g de 6-chloro-3-(2-éthoxy-3,4- dioxo-cyclobut-l-enylamino)-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide sont obtenus sous forme d'un solide beige. Rendement = 54% Etape 4: (-)-6-Chloro-2-hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-{R(S)-5-méthyl-furan-2-y1)- (tétrahydrothiophen-2-y1)-méthyll-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino) -benzamide Un mélange de 560 mg (2.83 mmol, 1.2 éq) de (-)-C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(tétrahydro- thiophèn-2-y1)-méthylamine (énantiomère 1, préparé dans l'EXEMPLE 10, étapes 1) et de 800 mg (2.36 mmol, 1 éq) de 6-chloro-3-(2-éthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-2- hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide dans 50 mL de méthanol est chauffé à 50°C pendant 23 heures. Le méthanol est évaporé et le résidu est repris avec de l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium 1M. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée. Le résidu (0.90 g) est chromatographié sur gel de silice (colonne prépackée de 120 g, éluant dichlorométhane/méthanol, de 0 à 10% en méthanol. 530 mg de (-)-6-Chloro-2-hydroxy-N,Ndim éthy1-3 -(2- { R(S)-5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahy dro-thioph en-2-y1)-m éthyl] -amino1-3,4- dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzamide sont obtenus sous forme d'un solide marron. Rendement = 45%. Tf = 153-154°C. RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.75-1.95 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.732.85 (m, 5H), 3.00 (s, 1H), 3.75-3.90 (m, 1H), 5.15-5.22 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.27-6.30 (m, 1H), 6.98 (dl, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 8.73-8.78 (m, 1H), 9.37 (m, 1H), 9.90- 10.30 (m, 1H). EXEMPLE 22 : Préparation de (-)-3-14-chloro-2-hydroxy-3-(4-méthyl-pipérazine-1-sulfony1)- phénylamino1-4-{1(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophen-2-y1) -méthyll-aminolcyclobut-3-ène-1,2-dione De manière analogue à l'EXEMPLE 10 (étapes 1), (-)-C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(tétrahydrothiophèn-2-y1)-méthylamine (énantiomère 1) est préparé. Etape 1 : 2-tert-Buty1-6-chloro-7-(4-méthyl-pipérazine-l-sulfony1)-benzooxazole 1.62 ml (11.68 mmol; 1.2 éq) de triéthylamine suivis de 1.20 ml (10.71 mmol; 1.1 éq) de 1-méthylpipérazine sont ajoutés sur une solution de 3.0 g (9.73 mmol; 1.0 éq) de chlorure de 2-tert-butyl-6-chloro-benzooxazole-7-sulfonyle dans 45 ml de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures. De l'eau est rajoutée et le mileu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. 3.57 g de 2-tert-buty1-6-chloro-7-(4-méthylpipérazine-1-sulfony1)-benzooxazole sont obtenus sous forme d'une mousse collante brune. Rendement = 98% Etape 2 : 6-Amino-3-chloro-2-(4-méthyl-pipérazine-l-sulfony1)-phénol 4.27 ml (0.08 mol; 1.20 V) d'acide sulfurique dilué dans 4.3 ml d'eau sont ajoutés goutte à goutte sur 3.56 g de 2-tert-buty1-6-chloro-7-(4-méthyl-pipérazine-1-sulfony1)-benzooxazole (0.01 mol; 1.0 éq) en solution dans 15 ml de 1,4-dioxanne. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 6 heures et demie. Le milieu réactionnel est concentré et de la soude 1N est ajoutés (jusqu'à pH 7). La solution est extraite au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice, éluant acétate d'éthyle/dichlorométhane 95/5. 2.0 g de 6- amino-3-chloro-2-(4-méthyl-pipérazine-1-sulfony1)-phénol sont obtenus sous forme d'une épaisse huile brune. Rendement = 68%. Etape 3 58 Etape 1 Etape 4 Etape 3 : 3-14-Chloro-2-hydroxy-3-(4-méthyl-pipérazine-1-sulfony1) -phénylamino1-4-éthoxycyclobut-3-ène-1,2-dione Un mélange de 1.98 g (6.5 mmol, 1 éq) de 6-amino-3-chloro-2-(4-méthyl-pipérazine-1- sulfonyl)-phénol et de 2.20 g (48.8 mmol, 2 éq) de 3.4-diéthoxy-3-cyclobutène-1.2-dione en solution dans 20 mL d'éthanol. Le milieu réactionnel est chauffé à 50°C pendant 16 heures. L'insoluble est filtré, lavé à l'éthanol et séché sous vide à 45°C. 2.05 g de 3-[4-chloro-2- hydroxy-3-(4-méthyl-pipérazine-l-sulfony1)-phénylamino] -4-éthoxy-cyclobut-3-ène-1,2- dione sont obtenus sous forme d'un solide jaune. Rendement = 74% Etape 4 : (-)-3-14-Chloro-2-hydroxy-3-(4-méthyl-pipérazine-l-sulfonyl) -phénylaminol-4-{1(5- méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophen-2-y1) -méthyll-aminol-cyclobut-3-ène-1,2-dione Un mélange de 280 mg (1.4 mmol, 1.2 éq) de (-)-C-(5-méthyl-furan-2-yl)-C-(tétrahydro- thiophen-2-yl)-méthylamine (énantiomère 1, préparé dans l'EXEMPLE 10, étapes 1) et de 500 mg (1.16 mmol, 1 éq) de 3-[4-chloro-2-hydroxy-3-(4-méthyl-pipérazine-l-sulfony1)- phénylamino]-4-éthoxy-cyclobut-3-ène-1,2-dione dans 20 mL de méthanol est chauffé à 50°C pendant 20 heures. Le méthanol est évaporé et le résidu est repris avec du dichlorométhane et lavé avec une solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium 1M. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur gel de silice élue au dichlorométhane/méthanol (98/2). 410 mg de 3-[4-chloro-2-hydroxy3 -(4-méthyl-pip érazine-l-sulfony1)-phényl amino] -4- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydrothiophen-2-y1)-méthy1]-amino} -cyclobut-3-ène-1,2-dione sont obtenus sous forme d'un solide jaune vif. Rendement = 61%. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.81-1.85 (m, 1H) ; 1.90-1.93 (m, 1H) ; 1.99-2.09 (m,2H) ; 2.26 (s,3H) ; 2.41 (s,3H) ; 2.68 (se, 4H) ; 2.74-2.84 (m, 2H) ; 3.36 (se, 4H) ; 3.83-3.88 (m, 1H) ; 5.19 (t, j=9.6Hz, 1H) ; 6.06 (m, 1H) ; 6.29 (m, 1H) ; 6.80 (se,1H) ; 7.90 ( d, j=8.6Hz, 1H) ; 8.91 ( d, j=9.6Hz, 1H) ; 9.48 (s, 1H) ; 10.00 (se, 1H). TESTS BIOLOGIQUES EXEMPLE 23 : Affinité in vitro L'affinité In Vitro des composés de la présente invention pour les récepteurs CXCR1 et CXCR2 est déterminée sur un test fonctionnel de type recrutement de la 13-arrestine après activation du récepteur. Il a été démontré que l'activation par CXCL8 du récepteur CXCR2 dans les cellules de la lignée PathHunter HEK293-CXCR2 ou du récepteur CXCR1 dans les cellules de la lignée U2OS h CXCR1 P-arrestine conduit au recrutement de la I3-arrestine (Richardson, R. M., R. J. Marjoram, L. S. Barak, R. Snyderman. 2003. Role of the cytoplasmic tails of CXCR1 and CXCR2 in mediating leukocyte migration, activation, and regulation. J. Immunol. 170 : 2904.- 2911.) Pour évalauer l'interaction directe du récepteur CXCR2 ou CXCR1 avec la P-arrestine 2, un test de recrutement P-arrestine 2 pour CXCR2 ou CXCR1 basée sur la complémentation de l'enzyme 3-galactosidase (Olson KR, Eglen RM. Beta galactosidase complementation: a cellbased luminescent assay platform for drug discovery. Assay Drug Dey Technol. 2007 Feb; 5(1) ; 137-44), tel qu'établi par DiscoveRx Corporation a été utilisé. La stimulation de ces deux lignées cellulaires avec CXCL8 (10 nM) induit le recrutement de la P-arrestine 2, comme indiqué par une augmentation significative du facteur d'induction. Tous les antagonistes CXCR2 sont testés de manière dose-depente et la concentration correspondant à 50% d'inhibition de la réponse est déterminée (IC50 = concentration de demi inhibition). Assay Recrutement t3-arrestines : les cellules « PathHunter HEK293-CXCR2 » ou « U2OS hCXCR I b-arrestine » (DiscoveRx Corporation) ont été ensemencées une nuit à 10 000 cellules / puits (384 puits format) dans 20 ul de milieu Opti MEM I. Une préincubation avec l'antagoniste ou le véhicule de 30 min à 37 ° C et 5% de CO2 a été suivie par 60 minutes de stimulation par CXCL8 à 37 ° C et 5% de CO2. Les cellules ont ensuite été placées à température ambiante pendant 30 minutes. Le réactif de détection PathHunter (DiscoveRx Corporation) a été ajouté. Après une incubation de 60 min à température ambiante, la f3- galactosidase induite par la luminescence lors de l'interaction 13-arrestine-CXCR2 a été mesurée pour 0,3 s dans un Envision 2102 Multilabel Reader (PerkinElmer Life and Analytical Sciences). Les données sont analysées par une procédure de courbe non linéaire utilisant le logiciel d'exploitation XLFit4 (IDBS) et les IC50 sont déterminées. Composé CXCR1 CXCR2 N° exemple (IC50 ; nM) (IC50 ; nM) 1 244 (Enantiomère 2 du 53 diastéréoisomère 2) 1 2075 89 (Diastéréoisomère 1) 1 819 94 (Diastéréoisomère 2) 1 9999* (Enantiomère 1 du 9999* diastéréoisomère 2) 2 77 (Enantiomère 1 du 15 diastéréoisomère 2) 2 44 35 (diastéréoisomère 2) 2 692 (Enantiomère 2 du 56 diastéréoisomère 1) 2 1564 (Enantiomère 2 du 134 diastéréoisomère 2) 2 661 135 (diastéréoisomère 1) 2 4554 (Enantiomère 1 du 273 diastéréoisomère 1) 3 552 195 (Enantiomère 1) 3 812 221 (Mélange d'énantiomères 1 et 2) 3 8907 982 (Enantiomère 2) 4 1892 109 711 106 6 108 30 7 171 37 (diastéréoisomère 2) 7 859 86 (diastéréoisomère 1) 8 85 47 (diastéréoisomère 2) 8 508 115 (diastéréoisomère 1) 9 89 80 (diastéréoisomère 2) 9 580 153 (diastéréoisomère 1) 10 20 16 (diastéréoisomère 1) 10 1096 272 (diastéréoisomère 2) 11 1322 176 12 483 83 13 1148 170 14 9999* 1253 (diastéréoisomère 2) 14 9999* 9999* (diastéréoisomère 1) 15 3808 294 16 652 23 17 384 44 18 36 15 19 42 20 20 43 21 21 113 69 22 30 17 * : 9999 signifie non actif EXEMPLE 24 : Polypharmacologie : « profiling réceptoriel » de! ne sur : Les expériences sont réalisées sur la plateforme FLIPR TETRA' de Molecular Devices. Après une lecture du niveau basal, les composés sont ajoutés aux cellules exprimant le récepteur aux chimiokines d'intérêt et l'activité agoniste est lue à 10 secondes. Après une incubation supplémentaire de 10 minutes, les cellules sont activées, avec une concentration équivalente à l'AC80, par un agoniste de référence afin de détecter si ce composé présente une activité antagoniste. Chaque lignée cellulaire exprimant un récepteur aux chimiokines a été établie sur la base de cellule Chem-1 exprimant de manière stable la forme recombinante du récepteur aux chimiokines ainsi qu'une protéine G associée, dans le but de coupler le récepteur à la voie de signalisation du calcium. 21 recepeturs appartenant à la famille des récepteurs aux chimiokines (CCRs et CXCRs) sont analysés. Tous les antagonistes CXCR2 sont testés de manière dose-depente et la concentration correspondant à 50% d'hinibition de la réponse est déterminée (IC50). Les composés répondant à la formule générale (I) ainsi que le composé de Schering SCH527123 ont été profilés sur un panel de 20 récepteurs aux chimiokines. Il ressort de ce profilage que les composés répondant à la formule générale (I) présentent une polypharmacologie. Par exemple, le composé de l'exemple 1 (Enantiomère 2 du diastéréoisomère 2) inhibe les récepteurs CCR4, CCR6, CCR7 et CXCR3 avec des valeurs d'IC50 respectives de 410nM, 2.0nM, 8.7p,M et 1.3nM. Le composé de l'exemple 2 (diastéréoisomère 2) inhibe les récepteurs CCR4, CCR6, CCR7, CCR8, CXCR3 et FPR1 avec des IC50 respectives de 52nM, 4.4nM, 620nM, 1.7p,M et 6.5p,M. Le composé de Schering SCH527123 est inactif ou très peu actif sur l'ensemble de ces récepteurs. Il est également extrêmement intéressant de noter la forte activité du composé de l'exemple 1 (Enantiomère 2 du diastéréoisomère 2) et du composé de l'exemple 2 (diastéréoisomère 2) sur CXCR3 et CCR6. EXEMPLE 25 : Constante de dissociation La détermination des constantes de demi-dissociation des antagonistes CXCR2 est basée sur le modèle InVitro de recrutement de la 13-Arrestin précédemment décrit : les cellules « PathHunter HEK293-CXCR2 » (DiscoveRx Corporation) sont ensemencées une nuit à 20 000 cellules/puits (au format 96 puits) dans 100µL/puits de milieu de culture OptiMEM-1% SVF. Une préincubation avec l'antagoniste ou le véhicule est réalisée pendant 1 heure à 37°C-5% CO2. Les cellules sont ensuite lavées 3 fois avec 100µL/puits de milieu OptiMEM-1% SVF puis une incubation variable (Oh-0.5h-6h-12h-24h) des cellules à 37°C-5% CO2 est réalisée. Les cellules sont ensuite stimulées par 4nM de CXCL8 à 37°C-5% CO2 pendant 1h30. Le réactif de détection PathHunter (DiscoveRx Corporation) est ajouté à raison de 50µL/puits. Après une incubation de 60 minutes à température ambiante, la luminescence émise, par l'hydrolyse du substrat par la P-galactosidase complémentée lors de l'interaction f3-ArrestinCXCR2, est mesurée pendant 0,3 secondes/puits avec un Envision Multilabel Reader (PerkinElmer Life and Analytical Sciences). Les données sont analysées par une procédure de courbe non linéaire utilisant le logiciel d'exploitation XLFit4 (IDBS) et les IC50 sont déterminées. Le temps de demi-dissociation est déterminé sur une régression de type y=(A*(1-exp(((-1)*B)*x))) (où x=temps et y=luminescence normalisée) à concentration saturante en antagoniste. Résultats : Les molécules décrites dans la présente invention sont comparées à la molécule SCH5217123 (décrite pour avoir une dissociation pseudo-irréversible) (Pharmacological Characterization of Sch527123, a Potent Allosteric CXCR1/CXCR2 Antagonist. JPET 322:477-485, 2007).30 EXEMPLE 26 : A/ Stabilités métaboliques en microsomes hépatiques Des microsomes hépatiques (Becton Dickinson) sont incubés à une concentration de protéine de 0.5 mg/mL dans le milieu réactionnel. Le milieu réactionnel des microsomes est composé de tampon Phosphate pH : 7.4 à 100 mM, de MgC12 à 100 mM. (50/50), d'un système de génération d'ATP composé d'un mélange de Nicotinamide Adénine Di-Phosphate (NADP) et de Glucose-6-Phosphate (G6P) à 1 mg/mL. de Glucose-6-Phosphate Deshydrogénase (G6PDH) à 4 U/mL. Les composés sont testés à 1 1.1M (DMSO 0.1%) Les prélèvements de milieu d'incubation après ajout des microsomes sont réalisés aux temps 5, 10, 15, 30 et 60 minutes. A chaque temps, la réaction métabolique est stoppée par ajout de méthanol (1 volume milieu incubation/3 volumes de méthanol). La disparition du produit parent est mesurée par analyse LC/MS/MS. Le temps pour lequel 50% de produit parent a disparu (T1/2) est calculé à partir de la cinétique de disparition du produit parent en fonction du temps. Antagoniste Temps de demi-vie (min) SCH5217123 Stable (>60min) Example 2 11 (diastéréoisomère 2) B/ Stabilités métaboliques en hépatocytes. Les Hépatocytes humains sont fournis par Biopredic en plaque 24 puits. Après 48 h d'adaptation en culture, les hépatocytes sont placés dans un milieu de traitement contenant 0.1% Sérum Albumine Bovine et les composés sont testés à 1 1.1M (DMSO de 0.1%) Les prélèvements de milieu d'incubation après ajout du composé à tester sont réalisés aux temps t=0, 1, 2, 4, 6 et 24 heures. A chaque temps, la réaction métabolique est stoppée par ajout de méthanol (1 volume milieu incubation/3 volumes de méthanol). La disparition du produit parent est mesurée par analyse LC/MS/MS. Le temps pour lequel 50% (T1/2) de produit parent a disparu est calculé à partir de la cinétique de disparition du produit parent en fonction du temps. Antagoniste Temps de demi-vie (min) SCH5217123 900 Example 1 300 (Enantiomère 2 du diastéréoisomère 2) REVENDICATIONS1. Composé di-substitués de la diamino-3,4- cyclobutène-3-dione-1,2 répondant à la formule générale (I) suivante: N N R2 H H R1 (I) ou un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptable, dans laquelle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle, R2 représente un cycle à cinq atomes choisi parmi les structures (1), (2), (3) et (4) suivantes: X R5 P( R5 çi R5 (1) (2) (3) (4) dans lesquelles R5, R7a, X et X' ont la signification donnée ci-après, R3 représente un cycle aromatique ou heteroaromatique sélectionné dans le groupe constitué par les cycles répondant aux formules (a) à (o) suivantes : R3 R4dans lesquelles R7, R7a, Y et Z ont la signification donnée ci-après. R7 peut être présent plusieurs fois sur un cycle, et au maximum, autant de fois qu'il y a d'atomes substituables. Les significations de chaque substituent R7 peuvent être identiques ou différentes. R4 représente un cycle aromatique ou heteroaromatique sélectionné dans le groupe constitué par les cycles répondant aux formules (p) à (z) et (aa) à (ak) suivantes : 72 o R7 yY /R7 R7 (c) (d) (e) (a) (f) (g) (h) R7 (n) (o) R7 R7 R7 R7 R7 R7 R7 R7 R7 / I R7 -\\ Ir N-N (k)R11 R15 R10 R12 R10 N 0 R R9 9 R10 N R9// N-N, H (s) R15 0 N R10 R9 R13 H (r) 73 R11 R11 R10 R12 R10 R12 R13 (q) R14 R11 R12 R10 R14 R8 OH (w) R15 ,N R9 OH (z) R11 (aa) (ae) (af) OH (y) R1ON R12 Il R9 R8 (ad) R8 (t) 0 R1 0 R12 R9 OH (x) R11 R10 R12 R15 0 (ag) OH (u) R10 N N R9 OH (Y) R15 R13 R9 R8 (a c) R11 R11 R10 R12 R12 N N R9Y7 OH OH (ah) (ai) R11 R11 N N R12 R12 I 1 I R15,..N.,...,..,,,./ Ny.,." O OH (aj) (a k) R13 R15 R9 R8 (ab) dans lesquelles R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 et R15 ont la signification donnée ci-après, R5 représente un atome d'hydrogène, un fluor, un radical alkyle comportant de 1 à 5 atomes de carbones inclus ou un radical alkyle fluoré ou perfluoré comportant de 1 à 5 atomes de carbones, 10R6 représente un atome d'hydrogène, un radical -COOtBu ou un radical -COOBn, R7 représente un radical R16, un halogène, -CF3, -COR16, -0R16, -NR16R17, -NO2, -CN, - SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 ou -CO2R16, R7a représente un hydrogène ou bien un alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbones, R8 représente un hydrogène, -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR160H, -NR16R17, -SO3H, - OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, 10 NHSO2NR16R17, -CO2R16, un pyrrole, un imidazole, un triazole ou un tetrazole, R9, R10, R11 et R12 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un hydrogène, un halogène, un alkyle, un alkoxy, -CF3, -OCF3, -OH, NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, 15 COR16 ou -CO2R16, De plus, lorsque deux des radicaux R9, R10, R11 et R12 se trouvent en position ortho sur un cycle aromatique ou heteroaromatique sélectionné dans le groupe constitué par les cycles répondant aux formules (p) à (z) et (aa) à (ak) ci-dessus, alors ils peuvent former un cycle 20 aryle, heteroaryle, cycloalkyle ou heterocycloalkyle, R13 et R14 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un hydrogène, un halogène, un alkyle, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NHSO2NR16R17, -NR16R17, -NR16CONR16R17, -NR16COR17, 25 NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 ou -CO2R16, R15 représente un hydrogène, -OH, -SO2R16, -COR16, -CO2R16, un aryle, un heteroaryle, un arylalkyle, un heteroarylalkyle, un alkyle, un cycloalkyle ou encore un cycloalkylalkyle, 30 R16 et R17 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un hydrogène, un aryle, un heteroaryle, un arylalkyle, un heteroarylalkyle, un alkyle, un cycloalkyle ou un cycloalkylalkyle, ou encoreR16 et R17 peuvent être liés entre eux lorsqu'ils sont portés par un même atome d'azote de façon à former un hétérocycle ayant entre 3 et 7 chainons et comportant un ou deux hétéroatomes choisis parmi l'oxygène , le soufre et l'azote en plus de l'atome d'azote auxquels ils sont rattachés. X et X', identiques ou differents, représentent un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote substitué par un radical R6, Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote substitué par un radical R15, et Z représente un atome de carbone ou un atome d'azote 2. Composé selon la revendication 1, répondant à la formule générale (I): N N R2 H H R1 (I) ou un de ses sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptable, dans laquelle les substituants R1, R2, R3 et R4 sont tels que : R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un cycle à cinq atomes choisi parmi les structures (1), (2) et (3) suivantes: Ria X R5 R5 Ç1 R5 X Ria a (1) (2) (3) dans lesquelles R5, R7a, X et X' ont la signification donnée ci-après, R3 R4 20 25R3 représente un cycle aromatique ou heteroaromatique sélectionné dans le groupe constitué par les cycles répondant aux formules (a), (b) et (d) suivantes : R7 R7 (a) (d) dans lesquelles R7, R7a, Y et Z ont la signification donnée ci-après. R7 peut être présent plusieurs fois sur un cycle, et au maximum, autant de fois qu'il y a d'atomes substituables. Les significations de chaque substituent R7 peuvent être identiques ou différentes. R4 représente un cycle aromatique ou heteroaromatique sélectionné dans le groupe constitué par les cycles répondant aux formules (p), (q), (t), (z), (ad), (ag) et (ah) suivantes : R11 R12 R10R12 OH R8 (t) (z) R11 R11 R10 \R12 Ny7 0 OH (ag) (ah) R11 (ad) R11 R12 R10 dans lesquelles R8, R9, R10, R11, R12, R13 et R15 ont la signification donnée ci-après, R5 représente un atome d'hydrogène, un fluor, un radical alkyle comportant de 1 à 5 atomes de carbones inclus ou un radical alkyle fluoré ou perfluoré comportant de 1 à 5 atomes de carbones,15R6 représente un atome d'hydrogène, un radical -COOtBu ou un radical -COOBn, R7 représente un radical R16, un halogène, -CF3, -COR16, -0R16, -NR16R17, -NO2, -CN, - SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 ou -CO2R16, R7a représente un hydrogène ou bien un alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbones, R8 représente un hydrogène, -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR160H, -NR16R17, -SO3H, - OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, 10 NHSO2NR16R17, -CO2R16, un pyrrole, un imidazole, un triazole ou un tetrazole, R9, R10, R11 et R12 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un hydrogène, un halogène, un alkyle, un alkoxy, -CF3, -OCF3, -OH, NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, 15 COR16 ou -CO2R16, De plus, lorsque deux des radicaux R9, R10, R11 et R12 se trouvent en position ortho sur un cycle aromatique ou heteroaromatique sélectionné dans le groupe constitué par les cycles répondant aux formules (p), (q), (t), (z), (ad), (ag) et (ah) ci-dessus, alors ils peuvent former 20 un cycle aryle, heteroaryle, cycloalkyle ou heterocycloalkyle, R13 est choisi dans le groupe constitué par un hydrogène, un halogène, un alkyle, -CF3, - OCF3, -OH, -SH, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NHSO2NR16R17, -NR16R17, - NR16CONR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 ou -CO2R16, 25 R15 représente un hydrogène, -OH, -SO2R16, -COR16, -CO2R16, un aryle, un heteroaryle, un arylalkyle, un heteroarylalkyle, un alkyle, un cycloalkyle ou encore un cycloalkylalkyle, R16 et R17 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe 30 constitué par un hydrogène, un aryle, un heteroaryle, un arylalkyle, un heteroarylalkyle, un alkyle, un cycloalkyle ou un cycloalkylalkyle, ou encore R16 et R17 peuvent être liés entre eux lorsqu'ils sont portés par un même atome d'azote de façon à former un hétérocycle ayant entre 3 et 7 chainons et comportant un ou deuxhétéroatomes choisis parmi l'oxygène , le soufre et l'azote en plus de l'atome d'azote auxquels ils sont rattachés. X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote substitué par un radical R6, Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote substitué par un radical R15, et Z représente un atome de carbone ou un atome d'azote. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, répondant à la formule générale (I): N N R2 H H R1 (I) ou un de ses sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle les substituants R1, R2, R3 et R4 sont tels que : R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un cycle à cinq atomes de structure (1) suivante: R5 p, (1) dans lesquelles R5 et X ont la signification donnée ci-après, R3 représente un cycle heteroaromatique répondant à la formule (d) suivante : R3 R4 20 25/ Y R7 z (d) dans lesquelles R7, Y et Z ont la signification donnée ci-après. R7 peut être présent plusieurs fois sur un cycle, et au maximum, autant de fois qu'il y a d'atomes substituables. Les significations de chaque substituent R7 peuvent être identiques ou différentes. R4 représente un cycle aromatique répondant à la formule (t) suivante : R11 R10 R12 R9 R8 (t) dans lesquelles R8, R9, R10, R11 et R12 ont la signification donnée ci-après, R5 représente un atome d'hydrogène, un fluor, un radical alkyle comportant de 1 à 5 atomes de carbones inclus ou un radical alkyle fluoré ou perfluoré comportant de 1 à 5 atomes de 15 carbones, R6 représente un atome d'hydrogène, un radical -COOtBu ou un radical -COOBn, R7 représente un radical R16, un halogène, -CF3, -COR16, -0R16, -NR16R17, -NO2, -CN, 20 SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 ou -CO2R16, R8 représente un hydrogène, -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR160H, -NR16R17, -SO3H, - OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, - NHSO2NR16R17, -CO2R16, un pyrrole, un imidazole, un triazole ou un tetrazole, 25 R9, R10, R11 et R12 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un hydrogène, un halogène, un alkyle, un alkoxy, -CF3, -OCF3, -OH, -NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, - COR16 ou -CO2R16, De plus, lorsque deux des radicaux R9, R10, R11 et R12 se trouvent en position ortho sur le cycle aromatique (t), alors ils peuvent former un cycle aryle, heteroaryle, cycloalkyle ou heterocycloalkyle, X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote substitué par un radical R6, Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote substitué par un radical R15, et Z représente un atome de carbone ou un atome d'azote. 4. Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé selon la revendication 1 en association avec un solvant ou un support pharmaceutiquement acceptable. 5. Composé selon la revendication 1 ou composition pharmaceutique selon la revendication 4 pour son utilisation en tant que médicament. 6. Composé selon la revendication 1 ou composition pharmaceutique selon la revendication 4 25 pour son utilisation dans le traitement de maladies médiées par les a-chimiokines. 7. Composé ou composition pharmaceutique selon la revendication 6 pour son utilisation dans le traitement de maladies du groupe comprenant les dermatoses neutrophiliques, notamment le psoriasis, les dermatites atopiques, l'acné, la rosacée, l'asthme, les maladies pulmonaire 30 obstructives chroniques, les maladies respiratoires des adultes, l'arthrite, les maladies intestinales inflammatoires, la maladie de Crohn, le rejet de greffe, la mucoviscidose et les cancers cutanés. 15 20 8. Composé ou composition pharmaceutique selon la revendication 6 pour son utilisation dans le traitement de maladies dermatologiques telles que les dermatoses neutrophiliques, notamment le psoriasis, les dermatites atopiques, l'acné et la rosacée. 9. Composé selon la revendication 1 choisi dans la liste comprenant: 1/- 2-hy droxy-N,N-dim éthy1-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(2-méthyl-tétrahydrofuran-2-y1)- méthy1]-amino} -3 ,4-dioxo-cyclobut- l -enylamino)-b enzamide 2/- 2-hy droxy-N,N-dim éthy1-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophèn-2-y1)- méthy1]-amino} -3 ,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino)-b enzamide 3/- (S)-1- [2-fluoro-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophèn-2-y1)-méthyl]-amino} - 3 ,4-dioxo-cyclobut-l-énylamino)-b enzoyl] -pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle 4/- (S)-1- [2-fluoro-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophen-2-y1)-méthy1]-amino} - 3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzoyl] -pyrroli dine-2-carb oxyl ate d' i s opropyl e 5/- (S)-1- [2-fluoro-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophen-2-y1)-méthy1]-amino} - 3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzoyl] -pyrroli dine-2-carb oxyl ate d'éthyle 6/- (R)-1- [2-hy droxy-3 -(2- { [(5-methyl-furan-2-y1)-(tetrahydro-thiophen-2-y1)-methy1]- amino} -3 ,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino)-b enzoyfl-pyrrolidine-2-carb oxylate de méthyle 7/- (S)-1- [2-hy droxy-3 -(2- { [(5-methyl-furan-2-y1)-(tetrahydro-thiophen-2-y1)-m ethyl] - amino}-3,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino)-benzoyfl-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle 8/- 2-hy droxy-N-m éthy1-3 -(2- { [(S)-(5-méthyl-furan-2-y1)-tétrahydro-thiophen-2-yl-méthyl]- amino} -3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-N-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-b enzamide 9/- { [2-hy droxy-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophen-2-y1)-méthy1]-amino} -3,4- dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzoyl] -méthyl-amino} -acétate de méthyle 10/- 6-chl oro-2-hy droxy-N,N-dim éthy1-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophèn-2- y1)-méthyl]-amino} -3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzènesulfonamide 11/- 2-hy droxy-N,N-dim ethy1-3 -(2- { [(R)-(5-methyl-furan-2-y1)-tetrahydro-furan-2-yl- methy1]-amino} -3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzamide 12/- 2-hy droxy-N,N-dim ethy1-3 -(2- { [(S)-(5-methyl-furan-2-y1)-tetrahydro-furan-2-yl- methy1]-amino} -3 ,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino)-b enzamide) 13/- 3 -(3 ,4-dioxo-2- { [phenyl-(tétrahydrofuran-2-y1)-méthyl]-amino} -cy clobut-l-enyl-amino)- 2-hy droxy-N,N-dim éthyl-b enzami de 14/- 3 -(2- { [((R)-2,2-diméthyl- [1,3 ] dioxolan-4-y1)-(5-méthyl-furan-2-y1)-m éthyl] -amino } -3,4- dioxo-cyclobut-l-enylamino)-2-hy droxy-N,N-dim éthyl-b enzami de15/ (S)-1-[2-F luoro-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophen-2-y1)-méthy1]-amino} - 3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzoyl] -pyrroli dine-2-carb oxyl ate de méthyle 16/ 3 -(2-hy droxy-pyri din-3 -yl amino)-4- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophen-2-y1)- méthy1]-amino} -cyclobut-3-ène-1,2-dione 17/ 3- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophen-2-y1)-méthy1]-amino} -4-(1-méthy1-2-oxo- 1,2-dihydro-pyridin-3-ylamino)-cyclobut-3-ène-1,2-dione 18/ (-)-2-hy droxy-N-m éthy1-3 -(2- { [(S)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophen-2-y1)- méthy1]-amino1-3,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino)-N-(2,2,2-trifluoro-éthyl) -benzamide 19/ (-)- { [2-hy droxy-3 -(2- { [(S)-(5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophen-2-y1)-m éthyl] - amino} -3 ,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino)-b enzoyl] -méthyl-amino} -acétate de méthyle 20/ (-)-1- [2-hy droxy-3 -(2- { R(S)-5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophen-2-y1)-méthy1]- amino} -3 ,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino)-b enzoyfl-pyrrolidine-2-(R)-carb oxylate de méthyle 21/ (-)-6-chloro-2-hydroxy-N,N-diméthy1-3 -(2- { ft(S)-5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro- thiophen-2-y1)-méthyl]-amino} -3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-b enzamide 22/ (-)-3-[4-chloro-2-hydroxy-3-(4-méthyl-pipérazine-l-sulfony1)-phénylamino] -4- { [(5- méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-thiophen-2-y1)-méthy1]-amino} -cyclobut-3-ène-1,2-dione