FR 2887150 A1 20061222 FR 0506183 A 20050617 La présente invention concerne le domaine de la formulation de principes actifs en vue d'une application pharmaceutique topique. La présente invention se rapporte plus particulièrement à une composition pharmaceutique stable, anhydre comprenant un élastomère organopolysiloxane et à titre de principe actif au moins un dérivé de la vitamine D sous forme solubilisée, à son procédé de préparation et à son utilisation pour le traitement topique du psoriasis et autres désordres cutanés. La vitamine D et ses dérivés sont généralement utilisés en dermatologie dans le traitement du psoriasis car ils limitent la production excessive de cellules cutanées sur les surfaces atteintes et possèdent des avantages avérés pour le traitement de cette affection qui se caractérise notamment par la présence de lésions épaisses, squameuses et sèches. Il est connu qu'un certain nombre de principes actifs présentant une activité thérapeutique intéressante sont sensibles à l'oxydation et subissent notamment une dégradation chimique conduisant à une perte sensible de leur activité en présence d'eau. La vitamine D ou certains des dérivés de la vitamine D sont notamment instables dans les milieux aqueux, surtout en environnement acide; ils présentent une stabilité maximale à des valeurs de pH aux environs de 8. En conséquence, il convient de formuler ces principes actifs dans des compositions de type anhydre. Les compositions anhydres disponibles actuellement sur le marché, permettant la formulation de principes actifs sensibles à l'eau, tout en leur assurant une bonne stabilité chimique, sont généralement des compositions de type onguent. Ces compositions de type onguent sont constituées principalement de vaseline, et sont appelées onguents oléagineux. Or, la vaseline donne un toucher très gras et non cosmétique au produit, et laisse un résidu gras sur la peau. Ce résidu gras empêche le patient atteint de psoriasis de pouvoir remettre ses vêtements après traitement sans risquer d'y laisser des marques grasses, ce qui n'incite pas forcément le patient à suivre son traitement. La non observance du traitement prescrit est l'une des causes principales d'échec; l'article Patients with psoriasis and their compliance with medication, Richardset al, J. Am. Acad Dermatol., Oct 1999, p. 581-583 indique que près de 40% des patients avec une maladie chronique telle que le psoriasis ne suivent pas leur traitement. De plus, les caractéristiques du véhicule utilisé dans les compositions pharmaceutiques sont directement liées à l'adhésion du patient à son traitement. Les compositions de type onguent oléagineux actuellement sur le marché ne se prêtent pas toujours à la formulation du principe actif sous une forme solubilisée. Dans les documents EP 0 255 369 et US 6 103 250, sont décrites des formulations le plus souvent à base de dérivés siliconés dans lesquelles les matières actives sensibles à l'eau sont conditionnées sous une forme dispersée. Cependant, la forme dispersée est généralement préjudiciable à une libération et/ou à une pénétration optimale de ces matières actives au niveau de la peau. L'un des buts de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique anhydre destinée à une application topique et permettant de s'affranchir des inconvénients précités. Un autre but de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique anhydre destinée à une application topique, présentant une stabilité prolongée, et dont le principe actif est sous une forme solubilisée. 2 0 Ainsi la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique anhydre destinée au traitement du psoriasis comprenant un élastomère organopolysiloxane et, à titre de principe actif, au moins un composé dérivé de la vitamine D, ledit composé étant sous une forme solubilisée dans ladite composition. Les dérivés de vitamine D utilisés dans l'invention sont décrits dans la demande WO 03/050067: il s'agit de composés analogues structuraux de la vitamine D qui montrent une activité sélective sur la prolifération et sur la différenciation cellulaire, et qui possèdent une activité thérapeutique vis-à-vis d'affections dermatologiques ou de troubles cutanés comme par exemple le psoriasis. La présente invention a donc pour objet une composition pharmaceutique anhydre, caractérisée en ce qu'elle comprend un élastomère organopolysiloxane et, à titre de principe actif, au moins un composé dérivé de la vitamine D sous forme solubilisée dans ladite composition, ledit dérivé de vitamine D répondant à la formule générale (I) suivante: (1) dans laquelle: - X-Y représente une liaison choisie parmi les structures suivantes: -CH2-CH2--CH2-O--O-CH2- -CH2-N(R4)- R4 ayant les significations données ci-après, - R, représente un radical méthyle ou un radical éthyle, - R2 représente un radical éthyle, un radical propyle ou un radical isopropyle, - R3 représente un radical éthyle ou un radical trifluorométhyle, - R4 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical éthyle ou un radical propyle. Par forme solubilisée, on entend une dispersion à l'état moléculaire dans un liquide, aucune cristallisation de l'actif n'étant visible à l'oeil nu ni même au microscope optique 35 en polarisation croisée. La composition de l'invention est plus particulièrement destinée à une application topique. La composition de l'invention est particulièrement destinée au traitement du psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et d'autres désordres cutanés. Par autres désordres cutanés, on entend notamment des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, tels que le rhumatisme psoriasique ou l'atopie cutanée, telle que l'eczéma. HO 15 De préférence, la composition contient un seul composé dérivé de vitamine D de formule (I). Le principe actif de formule (I) est à l'état solubilisé, ce qui confère aux compositions de l'invention de bonnes propriétés de libération/pénétration dans la peau du principe actif, et cela allié à une cinétique plus avantageuse. On entend par bonne capacité de libération/pénétration une bonne distribution de la composition de l'invention et donc du principe actif qu'elle contient, à travers le stratum corneum de la peau ainsi qu'à travers les couches sous-cutanées comme l'épiderme et le derme. Par l'expression "composition anhydre", on entend au sens de la présente invention, une composition sensiblement exempte d'eau, c'est-à-dire présentant une teneur en eau inférieure ou égale à 5% en poids par rapport au poids total de la composition, en particulier inférieure ou égale à 3%, et notamment égale à zéro. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la composition se présente sous la forme d'un onguent, ou d'une pommade. De préférence, les compositions de l'invention se présentent sous la forme d'un onguent. Au sens de la présente invention et selon la pharmacopée américaine ( USP ), on entend par onguent une préparation semi-solide destinée à une application externe sur la peau ou les muqueuses. Les onguents ou pommades (de consistance plus molles que l'onguent) sont utilisés en voie topique pour de nombreuses applications, par exemple comme crèmes barrières, antiseptiques, émollients etc. Les onguents sont utilisés pour leur effet émollient, ils sont simples d'application et pénètrent facilement dans la peau. Avantageusement les compositions selon l'invention s'avèrent, après application, dénuées d'effet collant, gras et brillant, et procurent en revanche un toucher doux. Ce nouveau type d'onguent améliore l'absorption au travers de la peau, laisse un résidu poudré non gras et apporte une facilité d'application, ce qui permet d'améliorer l'adhésion du patient à son traitement. Par ailleurs, un aspect avantageux de cette composition est l'absence d'agent conservateur. En outre, les compositions se révèlent particulièrement efficaces pour préserver une stabilité chimique satisfaisante des principes actifs sensibles à l'oxydation, à l'eau et aux milieux aqueux d'une manière générale. Par stabilité chimique satisfaisante , on entend une composition qui, au cours d'une période d'au moins trois mois, respectivement à température ambiante et à 40 C: - ne présente pas de modification substantielle de son aspect macroscopique, - comprend une teneur en principes actifs d'au moins 90 % et plus particulièrement d'au moins 95% de la teneur pondérale initiale. Parmi les composés de formule (I) utilisables comme principe actif dans la présente invention, on peut notamment citer les suivants: 1- {5-[4'-(1Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-yloxymethyl]-2hydroxymethylphenyl}methanol; 2- {5-[6,2'-Diethyl-4'-(1-ethyl-1hydroxypropyl)biphenyl-3-yloxymethyl]-2- hydroxymethyl-phenyl}methanol; 3{4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yloxymethyl] -2- hydroxymethylphenyl}methanol; 4- {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1hydroxypropyl)-2'-isopropylbiphenyl-3-yloxymethyl]-2- hydroxymethylphenyl} methanol; 5- (4-{2-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'propylbiphenyl-3-yl]ethyl}-2- hydroxymethylphenyl)methanol; 6- {4-[4'-(1Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-ylmethoxy]-2hydroxymethylphenyl}methanol; 7- (4-{[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6methyl-2'-propylbiphenyl-3-ylamino]methyl}- 2-hydroxymethylphenyl) methanol; 8- [4-({[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'propylbiphenyl-3- 2 5 yl]methylamino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl] methanol; 9- [4-({Ethyl-[4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'propylbiphenyl-3-yl]amino}methyl)-2-hydroxymethylphenyljmethanol; 10- [4({[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-yl] propylamino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol; 11- (2-Hydroxymethyl4-{2-[6-methyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethylethyl)biphenyl-3-yl]ethyl}phenyl)methanol; 12- {2-Hydroxymethyl-4-[6methyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl) biphenyl-3-yloxymethyl]phenyl}methanol; 13- {2-Hydroxymethyl-4-[6-methyl2'-propyl-4'-(2, 2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- trifluoromethyl-ethyl) biphenyl-3-ylmethoxy]phenyl}methanol; 14- (2-Hydroxymethyl-4-{[6-methyl2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl3-ylamino]methyl}phenyl)methanol; 15- [2-Hydroxymethyl-4-({N-methyl[6methyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl) biphenyl-3-yl]amino}methyl)phenyl]methanol; 16- [4-({N-Ethyl[6-methyl-2'propyl 4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethylethyl)biphenyl-3-yl] amino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol; 17- [2-Hydroxymethyl-4({[6-methyl-2'-propyl-4'- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- trifluoromethylethyl) biphenyl-3-yl]N-propyl-amino}methyl)phenyl]methanol; 18- (4-{2-[6Ethyl-4'-( 1 -ethyl-1 -hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yl]ethyl}-2hydroxymethylphenyl)methanol; 19- {4-[6-Ethyl-4'-( 1 -ethyl-1 hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-ylmethoxy]-2- hydroxymethylphenyl} methanol; 20- (4-{[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl3-ylamino]methyl}-2-hydroxymethylphenyl)methanol; 21- [4-({[6-Ethyl-4'-(1ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yl]methylamino}methyl)-2hydroxymethylphenyljmethanol; 22- [4-({Ethyl-[6-ethyl-4'-(1-ethyl-1hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yl]amino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl] methanol; 23- [4-({[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'propylbiphenyl-3-yl]propylamino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol; 24- (4-{2-[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1trifluoromethyl- ethyl)biphenyl-3-yl]ethyl}-2-hydroxymethylphenyl) methanol; 25- {4-[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1trifluoromethylethyl)biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethylphenyl} methanol; 26- {4-[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1trifluoromethylethyl)biphenyl-3-ylmethoxy]-2-hydroxymethylphenyl}methanol; 27- (4-{[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1trifluoromethyl- ethyl)biphenyl-3-ylamino]methyl}-2-hydroxymethylphenyl) methanol; 28- [4-({[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1trifluoromethyl- ethyl)biphenyl-3-yl]methylamino}methyl)-2hydroxymethylphenyl]methanol; 29- [4-({N-Ethyl[6-ethyl-2'-propyl-4'-(2,2, 2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl- ethyl)biphenyl-3-yl]amino}methyl) -2-hydroxymethylphenyljmethanol; 30- [4-({[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2trifluoro-1 -hydroxy-1 -trifluoromethyl- ethyl)biphenyl-3-yl]-N-propylamino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol; 31- (4-{[4'-(1-Ethyl-1hydroxypropyl)-6,2'-dimethylbiphenyl-3-ylamino]methyl}- 2hydroxymethylphenyl)methanol. De façon particulièrement préférée, le dérivé de vitamine D utilisé dans la présente invention est le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'propyl-biphenyl-3- yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl} -méthanol (composé 3- ci-dessus), de formule (Il) suivante: Avantageusement, la quantité de dérivé de la vitamine D sous forme solubilisée dans la composition de l'invention est de 0,00001 à 5% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0, 0001 à 3% en poids et plus particulièrement de 0,0003 à 1% en poids. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, le principe actif est solubilisé dans un solvant. Le solvant de la présente invention est choisi parmi les composés pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire les composés dont l'utilisation est en particulier compatible avec une application sur la peau, les muqueuses et/ou les fibres kératiniques. Il est généralement pâteux ou fluide, et notamment liquide, à température et pression atmosphérique ambiantes. À titre d'agents solvants selon l'invention, on pourra notamment citer un alcool, notamment pur, tel que l'éthanol absolu, mais aussi l'oleyl macrogol 6 glycérides connu sous le nom de Labrafil M1944CS vendu par Gattefossé, le macrogol 15 hydroxystéarate vendu sous le nom de Solutol HS15 par BASF, l'huile de castor hydrogénée PEG 40 vendu sous le nom de Cremophor RH 40 par BASF, le PEG 400 vendu sous le nom de Lutrol E400 par BASF, le dimethyl isosorbide vendu sous le nom d'Arlasolve DMI par Uniqema, le PPG 15 stearyl éther vendu sous le nom d'Arlamol E par Uniqema, l'éthoxydiglycol commercialisé sous la dénomination Transcutol par GATTEFOSSE, le N-methyl-2-pyrrolidone vendu sous le nom Pharmasolve par ISP, et leurs mélanges. De préférence, on utilise comme solvant l'éthanol absolu, ou bien un mélange d'éthanol absolu avec au moins un des composés ci-dessus, appelé alors cosolvant(s). L'agent solvant est généralement présent dans les compositions de l'invention en une quantité d'une part suffisante pour procurer la solubilité requise du principe actif à formuler, et d'autre part compatible avec la nécessité de préserver une stabilité chimique prolongée de ce même principe actif. En d'autres termes, l'agent solvant se doit d'être inerte chimiquement vis-à-vis du principe actif. Avantageusement, la quantité de solvant est comprise entre 1 et 25% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 1 et 20% en poids, de préférence entre 1 et 15% en poids. De préférence, on utilise l'éthanol absolu en quantité entre 1 et 6% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 4 et 6% en poids, tandis que la quantité de co-solvant(s) est de 1 à 15% en poids par rapport au poids total de la composition, plus particulièrement de 1 à 10% en poids. L'agent solvant confère également un effet bénéfique sur le taux de pénétration dans la 2 0 peau des principes actifs. Selon l'invention, la composition comprend un élastomère organopolysiloxane, et ce en quantité majoritaire en poids par rapport au poids total de la composition. Par élastomère organopolysiloxane , on entend tout polymère de siloxane chimiquement réticulé qui présente des propriétés viscoélastiques. Par propriétés viscoélastiques, on entend la capacité de l'élastomère à se déformer jusqu'à un certain point, lorsque soumis à une charge mécanique, et à reprendre sa 3 0 forme originale suite au retrait de ladite charge. Comme élastomères organopolysiloxanes utilisables dans les compositions de l'invention, on peut citer ceux qui sont notamment décrits dans les brevets US 4 980 167 et US 4 742 142. Il peut notamment s'agir de composés résultant de réactions d'addition, c'est-à-dire de produits d'hydrosilylation ou de produits de polymérisation issus de l'addition d'un organopolysiloxane ayant des groupes insaturés tels que des groupes vinyle ou allyle, en particulier liés à au moins un atome de Si- terminal avec un autre composé siliconé capable de participer à la réaction d'addition tel qu'un organohydrogénopolysiloxane. On peut notamment citer des élastomères siliconés tels que ceux préparés par réaction de réticulation entre des polysiloxanes (A) contenant des groupes ESi-l-1 tels que définis ci-dessous, avec un alpha, oméga-diène (B), en présence d'un catalyseur et d'une huile de silicone (C). Le polysiloxane (A) contenant le motif ESi-H peut être représenté par les composés de formule R314SiO(R152SiO)a(R16HSiO)b SiR314 désignés ici comme le type A' et les composés de formule HR214SiO(R152SiO)cSiR214H ou de formule HR214SiO(R152SiO)a(R16HSiO)b SiR2'4H désignés ici comme le type A2. Dans ces formules, R14, R15 et Rt6 sont des groupes alkyles ayant de un à six atomes de carbone, a est un nombre entier variant de 0 à 250, b est un nombre entier variant de 1 à 250 et c est un nombre entier variant de 0 à 250. Le rapport molaire des composés A2: A' est de 0 à 20, en particulier de 0 à 5. L'alpha, oméga-diène (B) est un composé de formule CH2=CH(CH2) dCH=CH2 dans laquelle d est un nombre entier variant de 1 à 20. Des exemples représentatifs de diènes alpha, oméga appropriés sont les 1,4-pentadiène, 1,5-hexadiène, 1,6-heptadiène, 1,7-octadiène, 1,8-nonadiène, 1,9décadiène, 1,1 1-dodécadiène, 1,13-tétradécadiène, et 1,19-eicosadiène. L'huile de silicone (C) volatile ou non volatile, dans laquelle est formulé l'élastomère organopolysiloxane, est un polysiloxane de faible poids moléculaire, et englobe: - des méthylsiloxanes volatiles de faible poids moléculaire, linaires, cycliques ou ramifiés, - des alkyl-et arylsiloxanes de faible poids moléculaire, linéaires ou cycliques, volatiles ou non volatiles et - des siloxanes fonctionnels de faible poids moléculaire, linéaires ou cycliques, et leurs mélanges. Par huile de silicone volatile , on entend toute huile de silicone susceptible de s'évaporer au contact de la peau, des muqueuses ou des fibres kératiniques en moins d'une heure, à température et pression atmosphérique ambiantes. Avantageusement, l'huile de silicone (C) est une huile polyorganosiloxane volatile linéaire ou cyclique, de viscosité inférieure ou égale à 6 centistokes (6.10-6 m2/s), ayant de préférence de 2 à 10 atomes de silicium, ces silicones comportant éventuellement des groupes alkyles ou alcoxy ayant de 1 à 22 atomes de carbone. De façon plus préférée, l'huile de silicone (C) est choisie parmi les méthylsiloxanes volatiles, de faible poids moléculaire, linéaires ou cycliques. Comme méthylsiloxanes volatiles linéaires on peut citer l'hexaméthyldisiloxane, l'octaméthyltrisiloxane, la décaméthyltétrasiloxane, la dodécaméthylpentasiloxane, la tétradécaméthylhexasiloxane, l'hexadécaméthylheptasiloxane, l'heptaméthylhexyltrisiloxane et l'heptaméthyloctyltrisiloxane. Comme méthylsiloxanes volatiles cycliques, on peut citer le décaméthylcyclopentasiloxane, l'hexaméthylcyclotrisiloxane et le dodécaméthylcyclohexasiloxane. Comme méthylsiloxanes volatiles ramifiées, on peut citer en particulier l'heptaméthyl-3-[(triméthylsilyl)oxy]trisiloxane, l'hexaméthyl-3,3, bis[(triméthylsilyl)oxy]trisiloxane, et la pentaméthyl [(triméthylsilyl) oxy]cyclotrisiloxane. Conviennent également comme huiles (C) dans la présente invention des 2 0 polysiloxanes de faible poids moléculaire, non volatiles, répondant à la formule générale: R" I 17 R Si R 17 R" I 0 Si R 18 e dans laquelle: - e est tel que les polymères répondant à cette formule présentent une viscosité dans la gamme d'environ 100 à 1000 centistockes (mm2/sec), et est notamment choisi dans l'intervalle allant de 80 à 375, -R" et R18 sont des radicaux alkyles ayant de 1 à 20 atomes de 30 carbone ou un groupe aryle tel qu'un groupe phényle. Parmi ces polysiloxanes, on peut citer en particulier le polydiméthylsiloxane, le polydiéthylsiloxane, le polyméthyléthylsiloxane, le polyméthylphénylsiloxane et le polydiphénylsiloxane. Des polysiloxanes fonctionnalisés de faible poids moléculaire peuvent être représentés par des siloxanes fluides portant des fonctions acrylamides, acrylates, amides, amino, carbinol, carboxy, chloroalkyles, époxy, glycol, cétal, mercapto, méthylester, perfluoro et silanol. Des exemples d'élastomères ainsi obtenus par réticulation entre (A) et (B) en présence de (C) sont notamment décrits dans le brevet US 5,654, 362. De préférence, l'élastomère organopolysiloxane utilisé dans les compositions de l'invention est notamment le "ST Elastomer 10e" de DOW CORNING, qui est un copolymère de diméthicone-cyclomethicone formulé dans une huile de décaméthylcyclopentasiloxane se présentant sous la forme d'un gel épais et translucide. Ce type d'élastomère est synthétisé par réaction de réticulation similaire à celle décrite ci-dessus, à savoir préparé par réaction de réticulation entre des polysiloxanes (A) contenant des groupes ESi-H tels que définis ci-dessus, avec un alpha,oméga-diène (B), en présence d'un catalyseur et d'un polysiloxane linéaire ou cyclique de faible poids moléculaire (huile de silicone (C)), auxquels on ajoute des vinylsiloxanes (ou vinylsilanes) (A') contenant des groupes vinyles - CH=CH2. En effet, il a été démontré que l'ajout de ces vinylsiloxanes (ou vinylsilanes) bloque les fonctions SiH restantes n'ayant pas réagi ( quenching agent ). Les composés (A') pouvant être utilisés pour la préparation des agents siliconés préférés selon l'invention sont tels que ceux décrits dans la demande US 5,929,164. A titre d'exemples de tels composés vinylsiloxanes ou vinylsilanes (A'), on peut citer le vinyl-tbutyldiméthylsilane, vinyldiéthylméthylsilane, vinyléthyldiméthylsilane, vinyltriéthylsilane, vinyltriméthylsilane, divinyldiméthylsilane, divinyltétraméthyldisilane, vinylpentaméthyldisiloxane, 1,3divinyltétraméthyldisiloxane, un vinyltrisiloxane de structure (CH3) 3SiOSi(CH=CH2) (CH3)OSi(CH3)3, 1,5-divinylhexaméthyltrisiloxane, et un oligomère divinylsiloxane ayant une structure (CH2=CH)Me2SiO(Me2SiO) 8SiMe2(CH=CH2). L' alpha oméga-diène(B) préféré selon l'invention est le 1,5-hexadiène. Selon un mode de réalisation particulier, les agents siliconés selon l'invention sont préférentiellement des élastomères de polysiloxane ne contenant pas de groupement hydrophile. Par groupement hydrophile selon l'invention, on entend par exemple, un groupement de type polyoxyalkylène, ou un groupement de type glycol. L'élastomère siliconé défini ci-dessus peut exercer notamment la fonction d'épaississant dans les compositions selon l'invention. Il peut participer en outre à leur stabilisation. Avantageusement, la quantité d'élastomère organopolysiloxane, majoritaire dans la composition selon l'invention, peut varier substantiellement, en particulier selon la viscosité de la composition désirée. Par quantité d'élastomère organopolysiloxane, on entend la quantité d'élastomère et d'huile de silicone dans laquelle il est formulé. Avantageusement, la quantité d'élastomère organopolysiloxane dans une composition de l'invention est de 70 à 95 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 80 à 95 % en poids, de préférence de 83 à 92 % en poids. La composition peut également comprendre, en sus de l'huile de silicone (C) dans laquelle est formulé l'élastomère organopolysiloxane, au moins une huile de silicone supplémentaire. Parmi ces huiles de silicone supplémentaires, on peut citer la cyclométhicone et/ou la diméthicone présentant une viscosité comprise entre 20 et 350 centistokes. Ces huiles sont utilisées en quantité comprise entre 1 et 30% en poids, de préférence entre 1 et 15% en poids. Selon un autre mode de réalisation avantageux, la composition comprend en outre un additif de toucher. Par additif de toucher, on entend un composé introduit dans une composition, afin d'en améliorer le toucher sur la peau. Un tel additif est notamment choisi dans le groupe constitué par: l'isopropyl palmitate connu sous le nom de Crodamol IPP, l'isopropyl myristate connu sous le nom de Crodamol IPM, le C12-15 alkyl benzoate, le laurate d'hexyle, l'adipate de diisopropyle, l'isononanoate d'isononyle, le palmitate de 2-éthyl-hexyle, l'isostéarate d'isostéarate, des octanoates, décanoates ou ricinoléates d'alcools ou de polyalcools comme le dioctanoate de propylène glycol, et leurs mélanges; les esters hydroxydés comme le lactate d'isostéaryle, le malate de di- isostéaryle, les esters de pentaérythritol, et leurs mélanges; les huiles non volatiles de formule R21CO OR22 dans laquelle R21 et R22 représentent chacun indépendamment un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical alcényle ou alcoxycarbonylalkyle ou alkylcarbonyloxyalkyle en C, à C25, en particulier en C4 à C20. Des exemples de tels esters englobent l'isononanoate d'isotridécyle, le diheptanoate de PEG-4, le néopentanoate d'isostéaryle, le néopentanoate de tridécyle, l'octanoate de cétyle, le palmitate de cétyle, le ricinoléate de cétyle, le stéarate de cétyle, le myristate de cétyle, le caprate/dicaprylate de coco, l'isostéarate de décyle, l'oléate d'isodécyle, le néopentanoate d'isodécyle, le néopentanoate d'isohexyle, le palmitate d'octyle, le malate de dioctyle, l'octanoate de tridécyle, le myristate de myristyle et l'octododécanol. L'ajout d'un additif de toucher permet d'éviter le peluchage. Préférentiellement on utilisera l'isopropyl palmitate, l'isopropyl myristate, le C12-15 alkyl benzoate ou leurs mélanges. De préférence, la composition selon l'invention comprend: - de 70 à 95% d'élastomère organopolysiloxane; - de 0 à 26% d'une huile de silicone; de 0 à 15% de co-solvant; - de 0 à 10% d'éthanol absolu; 2 0 -de 0 à 5% d'un additif de toucher; - de 0,0001 à 0,5% de principe actif de formule (I). Préférentiellement, la composition comprend: - de 80% à 95% d'élastomère organopolysiloxane; - de 0 à 15% d'huile de silicone; - de 0 à 12% de cosolvant; - de 0 à 6% d'éthanol absolu; - de 0 à 3% d'un additif de toucher; - de 0,0001% à 0,3% de principe actif de formule (I). 30 Encore plus préférentiellement, la composition comprend: - de 83% à 92% d'élastomère organopolysiloxane; - de 0 à 5% d'huile de silicone; -de 0 à 9% de co-solvant; - de 4 à 6% d'éthanol absolu; - de 1 à 2% d'un additif de toucher; - de 0,001% à 0,3% de principe actif de formule (I). Il est à noter que la composition selon l'invention ne comprend aucune cire ni épaississant additionnel, car cela provoque une instabilité physique des formules. La composition selon l'invention peut cependant comprendre différents autres ingrédients. Le choix de ces ingrédients supplémentaires, de même que celui de leurs quantités respectives, est effectué de manière à ne pas porter préjudice aux propriétés attendues pour la composition. En d'autres termes, ces composés ne doivent pas affecter la stabilité chimique des principes actifs, ni leur solubilité. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la composition comprend en outre un agent anti-oxydant choisi dans le groupe constitué par le butylhydroxytoluène (BHT), le butylhydroxyanisole (BHA), l'alphatocophérol DL et le propyl gallate. La composition peut également comprendre un anti-irritant lipophile choisi dans le groupe constitué par l'acétate d'alpha-tocophérol DL, l'huile d'arbre à thé, l'extrait de thé vert et l'extrait de calendula. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. La présente invention concerne encore l'utilisation d'un élastomère organopolysiloxane pour la préparation d'une composition pharmaceutique anhydre destinée au traitement du psoriasis, ladite composition comprenant à titre de principe actif au moins un dérivé de la vitamine D de formule générale (I), ledit principe actif étant sous forme solubilisée. Dans l'utilisation ci-dessus mentionnée, la composition pharmaceutique est telle que définie ci-dessus. La présente invention se rapporte enfin à un procédé de préparation d'une composition telle que décrite précédemment, comprenant le mélange d'au moins deux phases distinctes: une phase comprenant au moins l'élastomère organopolysiloxane, et une phase comprenant au moins le principe actif et le solvant, éventuellement le(s) cosolvant(s) dudit principe actif. Le procédé comprend les étapes suivantes: a) préparation de la phase A, qui comprend à l'élastomère organopolysiloxane, éventuellement mélangé avec une huile de silicone supplémentaire et/ou un additif de toucher, jusqu'à homogénéité ; b) préparation de la phase B, par mélange d'au moins un dérivé de vitamine D de formule générale (I) avec le solvant, jusqu'à homogénéité; c) incorporation de la phase B dans la phase A, puis homogénéisation, jusqu'à obtention d'un gel homogène. De préférence, le solvant de l'étape b) est l'éthanol. Le procédé peut éventuellement comprendre en début d'étape b) une étape de mélange des différents co-solvants dans l'éthanol, avant introduction de l'actif dérivé de vitamine D. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, le procédé est réalisé à froid, c'est-à-dire à température ambiante entre 20 C et 25 C. C'est également pour cette raison que la composition selon l'invention ne contient ni cire ni épaississant additionnel, car si de tels composés sont introduits, le procédé ne peut plus se réaliser à froid. Les exemples ci-après illustrent l'invention, ils ne la limitent en aucune façon. Exemple 1: Essais de solubilité du principe actif La solubilité du {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propyl- biphenyl-3- 2 5 yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol a été testée dans divers solvants. Excipients Sol max (%w/w) Propylene Glycol 2.3351 Ethanol 95 > 20 PEG 400 6.894 Transcutol >20 Huile d'amande douce 0.0932 Cremophor RH4O 3. 989 Arlamol E 1.033 Labrafil M1944CS 0.936 Eutanol G 0.322 Miglyol 812 0. 3167 IPP 0.1654 Mirasil CM5 NA Primol 352 0.0009 Exemple 2: Formulations conformes à l'invention a) Composition 1 Phases Nom INCI % formulaire A Cyclomethicone & 74.8 dimethicone crosspolymer A Cyclomethicone 5 18.0 A Isopropyl palmitate 1.00 A Dl-alpha tocopheryl acetate 1.00 A Dl-alpha tocopherol 0.10 B Ethanol 100 5.00 B {4-[6-Ethyl-4'-(l-ethyl-l- 0.10 hydroxy-propyl)-2'-propyl- biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl} - méthanol b) Composition 2 Phases Nom INCI % formulaire A Cyclomethicone & dimethicone 84.9 crosspolymer A Isopropyl palmitate 1.00 A Dl-alpha tocopherol 0.10 B PEG 8 5.00 B Oleyl macrogol 6 glycerides 2.9 B PEG 40 castor oiI 1.00 hydrogenated B Ethanol 100 5.00 B {4-[6-Ethyl-4'-(l-ethyll-hydroxy- 0.10 propyl)-2'-propyl-biphenyl-3- yloxymethyl]-2hydroxymethyl- phenyl}-méthanol c) Composition 3 Phases Nom INCI % formulaire A Cyclomethicone & 91.8 dimethicone crosspolymer A Isopropyl palmitate 1.00 A Dl-alpha tocopherol 0.10 B Macrogol 15 hydroxystearate 2. 00 B Ethanol 100 5.00 B {4-[6-Ethyl-4'-(l-ethyl-l- 0.10 hyd roxy-propyl)2'-propyl- biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}- méthanol Mode opératoire des compositions 1,2 et 3 Fabrication à température ambiante sous lumière inactinique. PREPARATION DES PHASES Phase A Dans le bécher formulaire homogénéiser les matières premières sous agitation rayneri (pâle défloculeuse). Phase B (phase active) Homogénéiser sous agitation magnétique les différents solvants dans l'éthanol puis introduire l'actif ({4-[6-Ethyl4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2hydroxymethyl-phenyl}-méthanol) et maintenir l'agitation jusqu'à solubilisation complète de l'actif. Incorporer la phase active au gel formé sous agitation rayneri et homogénéiser jusqu'à l'obtention d'un gel homogène. d) Composition 4 Phases Nom INCI % formulaire A Cyclomethicone & 84.8 dimethicone crosspolymer A Isopropyl palmitate 1.00 B PEG 8 5. 00 B Oleyl macrogol 6 glycerides 1.00 B PEG 40 castor cil hydrogéné 3.00 B Butyl hydroxy toluène 0.10 B Ethanol 100 5.00 B {4-[6-Ethyl-4'-(l-ethyl-l- 0.10 hydroxy-propyl)-2'-propyl- biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl} - méthanol e) Composition 5 Phases Nom INCI % formulaire A Cyclomethicone & 89.8 dimethicone crosspolymer A Isopropyl palmitate 1.00 B PPG 15 stearyl ether 2.00 B Dimethyl isosorbide 2.00 B Dl alpha tocopherol 0.10 B Ethanol 100 5.00 B {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1- 0.10 hydroxy-propyl)-2'propyl- biphenyl-3-yloxymethyl]-2- hydroxymethyl-phenyl}- méthanol f) Composition 6 Phases Nom INCI % formulaire A Cyclomethicone & 83.8 dimethicone crosspolymer A Isopropyl palmitate 1.00 B PEG 8 5.00 B PEG 40 castor oil hydrogéné 3.00 B PPG 15 stearyl ether 2.00 B Butyl hydroxy toluene 0.10 B Ethanol 100 5.00 B {4-[6-Ethyl-4'-(l-ethyl-l- 0.10 hydroxypropyl)-2'-propyl- biphenyl-3-yloxymethyl]-2- hydroxymethyl-phenyl}méthanol Mode opératoire des compositions 4, 5 et 6 Fabrication à température ambiante sous lumière inactinique PREPARATION DES PHASES Phase A Dans le bécher formulaire peser le cyclomethicone dimethicone crosspolymer, l'isopropyl palmitate et le Dl alpha-Tocophérol (si présent dans la composition). 10 Homogénéiser l'ensemble sous agitation rayneri (pâle défloculeuse). Phase B (phase active) Solubiliser sous agitation magnétique le butyl hydroxy toluène (si présent dans la composition) dans l'éthanol et les différents solvants. Introduire l'actif ({4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propylbiphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol) et maintenir l'agitation jusqu'à solubilisation complète de l'actif. Incorporer la phase active au gel formé sous agitation rayneri et homogénéiser jusqu'à l'obtention d'un gel homogène. Exemple 3: Etude des stabilités physique et chimique des formulations a) Stabilité physique: La stabilité physique des formulations est évaluée par une observation macroscopique et microscopique de la formulation à température ambiante, 40 C et 4 C à T1 mois, T2 mois et T3 mois. A TA, l'observation macroscopique permet de garantir l'intégrité physique des produits. On complète la caractérisation du produit fini par une mesure du seuil d'écoulement. On utilise un rhéomètre HAAKE de type VT550 avec un mobile de mesure SVDIN. Les rhéogrammes sont réalisés à 25 C et à la vitesse de cisaillement de 4 s 1 (y), et en mesurant la contrainte de cisaillement. Par seuil d'écoulement (tO exprimé en Pascal) on entend la force nécessaire (contrainte de cisaillement minimum) pour vaincre les forces de cohésion de type Van der Waals et provoquer l'écoulement. Le seuil d'écoulement est assimilé à la valeur trouvée à la vitesse de cisaillement de 4s-1. Ces mesures sont réalisées à T24h, à T 1, T2 et T3 mois. b) Stabilité chimique: Dosage de l'actif ({4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}méthanol) en HPLC à TA et 40 C à TO, Ti, T2, et T3 mois. Résultat obtenu: R en % Composition 1 SPECIFICATIONS A TO Dosage TO: Centrifugation 3000 RAS Aspect Gel transparent analytique 101 % tr/min macroscopique et fluide 10000 exsudat Viscosité : r (4s_1 56 tr/min en Pa.s-1 T1 mois T2 mois Viscosité : T (4s_1) TA en Pa. s-1 53 55 Aspect Conforme Conforme macroscopique Aspect Conforme Conforme microscopique Dosage 99.3% 100% analytique Aspect Conforme Conforme macroscopique Aspect Conforme Conforme microscopique Aspect Conforme Conforme macroscopique Aspect Conforme Conforme microscopique Viscosité : T (4s-1) / 48 en Pa s-1 Dosage 99.6% 99.8% analytique Composition 2 SPECIFICATIONS A TO 3000 RAS Aspect Gel tr/min macroscopique opaque Dosage TO: Centrifugation Viscosité : T (4s_1 analytique 103% 10000 Culot tr/min léger en Pa.s-1 96 T1 mois T2 mois T3 mois 4 C 40 C Viscosité : T (4s-1) 108 91 103 en Pa s1 TA Aspect Conforme Conforme Conforme macroscopique Aspect Conforme Conforme Conforme microscopique Dosage 101.2% 101.5% T25 sem: 98.8% analytique 4 C Aspect Conforme Conforme Conforme macroscopique Aspect Conforme Conforme Conforme microscopique 40 C Aspect Conforme Conforme Conforme macroscopique Aspect Conforme Léger Jaunissement microscopique jaunissement Viscosité : T (4s-1) NA NA 111 en Pa s-1 Dosage 101.1% 104. 7% T25 sem: 98.1% analytique Composition 3 SPECIFICATIONS A TO 3000 RAS Aspect Gel épais tr/min macroscopique opaque Dosage TO: Centrifugation Viscosité : T (4s-1) analytique 102.4% 10000 RAS en Pa.s-1 236 tr/min T1 mois T2 mois T3 mois TA Viscosité : r (4s-1) 259 277 247 en Pa.s-1 Aspect Conforme Conforme Conforme macroscopique Aspect Conforme Conforme Conforme microscopique Dosage 101.5% 101.5% 101.9% analytique 4 C Aspect Conforme Conforme Conforme macroscopique Aspect Conforme Conforme I Conforme microscopique 40 C Aspect Conforme 1 Conforme Conforme macroscopique Aspect Conforme Conforme Conforme microscopique 1 Viscosité : T (4s-1) NA NA 431 en Pa s-1 Dosage 101.9% 100.5% 101% analytique Composition 4 SPECIFICATIONS A TO 3000 RAS Aspect Gel tr/min macroscopique opaque Dosage T0: Centrifugation Viscosité : r (4s-1) analytique 100.6% 10000 RAS en Pa.s-1 118 tr/min T1 mois T2 mois T3 mois TA Viscosité : T (as-1) 88 116 104 en Pa s-1 Aspect Conforme Conforme Conforme macroscopique Aspect Conforme Conforme Conforme microscopique Dosage 102.6% 102.3% 100.5% analytique 4 C Aspect Conforme Conforme Conforme macroscopique Aspect Conforme Conforme Conforme microscopique 40 C Aspect Conforme Conforme Conforme macroscopique Aspect Conforme Conforme Conforme microscopique Viscosité : T cas-1> NA NA 122 en Pa s-1 Dosage 103.2% 101.5% 101.3% analytique Composition 5 SPECIFICATIONS A TO 3000 NA Aspect Gel épais Dosage TO: Centrifugation tr/min macroscopique transparent analytique 100.6% 10000 NA Viscosité : T (4s_1) 185 tr/min en Pa.s-1 Composition 6 SPECIFICATIONS A TO 3000 NA Aspect Gel Dosage TO: Centrifugation tr/min macroscopique opaque analytique 101.9% 10000 NA Viscosité : T (4s-1) 102 tr/min en Pa.s-1 T1 mois T2 mois T3 mois TA Viscosité : T (4s-1) 107 106 108 en Pa.s-1 Aspect Conforme Conforme Conforme macroscopique Aspect Conforme Conforme Conforme microscopique Dosage 102.8% ' Pas de dosage T19sem: 104.7% analytique C Aspect Conforme Conforme Conforme 4 C Aspect Conforme Conforme Conforme microscopique 40 C Aspect Conforme Conforme Conforme macroscopique Aspect Conforme Conforme Conforme microscopique Viscosité : T (4s-1) NA NA 115 en Pa s-1 Dosage 101.8% Pas de dosage T19sem: 103% analytique Exemple 4: Optimisation du temps de solubilisation de la phase active a) Réalisation de trois phases actives, deux prélèvements sont effectués sur chacune des phases après un temps d'agitation défini: 15 mn et 30 mn. Phase active Phase active Phase active Composition 3 Composition 4 Composition 5 Macrogol 15 2% hydroxystearate (Solutol HS15) Oleyl macrogol 6 glycerides 1% PEG 40 huile de castor 3% hydrogénée PEG 8 5% Dimethyl isosorbide 2% (Arlasolve DM1) PPG 15 stearyl ether 2% (Arlamol E) Butyl hydroxy toluene 0.1% {4-[6-Ethyl-4'-(l-ethyl-l- 0.1% 0.1% 0.1% hydroxy-propyl)-2'-propyl- biphenyl-3-yloxymethyl]-2- hydroxymethylphenyl}- méthanol Ethanol 5% 5% 5% Mode opératoire Solubilisation du Homogénéisation de Homogénéisation de Solutol HS15 dans tous les solvants dans l'Arlasolve DMI et de l'éthanol puis l'éthanol puis l'Arlamol E dans solubilisation de solubilisation de l'actif l'éthanol puis l'actif solubilisation de l'actif Type d'homogénéisation Magnétique Magnétique Magnétique Temps d'homogénéisation 30 mn 20 mn 5 mn des solvants avant ajout du composé A Quantité fabriquée Pour 1,5 kg de produit fini Aspect macroscopique et 15' d'agitation: ler prélèvement microscopique de la phase phase limpide, absence de cristaux active à TA RAS 20j 30' d'agitation: 2ème prélèvement RAS 20j Aspect macroscopique et 15' d'agitation: le' prélèvement microscopique de la phase RAS 20j active après stockage à 4 C 30' d'agitation: 2ème prélèvement _ RAS 20j Conclusion: cela met en évidence la bonne solubilisation du {4-[6-Ethyl4'-(1-ethyl-lhydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2hydroxymethyl-phenyl}-méthanol au bout de 15 minutes d'agitation. b) On fabrique ainsi la composition 3 avec optimisation du temps de solubilisation du {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propylbiphenyl-3- yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol dans l'éthanol 100 et le macrogol 15 5 hydroxystearate (15 mn), et on évalue sa stabilité physique: SPECIFICATIONS A TO 3000 NA Aspect Gel épais tr/min macroscopique opaque Dosage Pas de Centrifugation Viscosité : T (4s_1) analytique dosage 10000 NA en Pa. s-1 261 tr/min T1 mois T2 mois T3 mois TA Viscosité : T (4s.1) NA NA 248 en Pa a-1 Aspect Conforme Conforme Conforme macroscopique Aspect Conforme Conforme Conforme microscopique 4 C Aspect Conforme Conforme Conforme macroscopique _ Aspect Conforme Conforme Conforme microscopique 40 C Aspect Conforme Conforme Conforme macroscopique Aspect Conforme Conforme Conforme microscopique Viscosité : T (4s-1) NA NA 290 en Pa s-1 Conclusion: bonne solubilisation de l'actif, pas de problème de recristallisation. 10 Exemple 5: Optimisation du procédé On fabrique des formules placébos au réacteur (IKA LR 2.ST) (quantité fabriquée 1,5 kg), et on évalue leur stabilité physique. a) Placébo composition 3: Phases Nom INCI % formulaire A Cyclomethicone & 91.8 dimethicone crosspolymer A Isopropyl palmitate 1.00 A Dl-alpha tocopherol 0.10 B Macrogol 15 2.00 hydroxystearate B Ethanol 100 5.00 Mode opératoire: Dans la cuve du réacteur introduire successivement: Cyclomethicone & dimethicone crosspolymer (vitesse d'agitation 7tr/mn) Isopropyl palmitate + Dl alpha tocopherol, préalablement homogénéisés sous agitation magnétique pendant 10 mn. Vitesse d'agitation 26 tr/mn, vide: -0,7 bar. Puis introduire lentement la phase solvante: Ethanol absolu + macrogol 15 hydroxystearate (préalablement homogénéisés sous agitation magnétique pendant 40 mn). Vitesse d'agitation 53 tr/mn puis augmentation à 89 tr/mn à la fin de l'ajout de la phase solvante pour une bonne homogénéisation. Désaération du produit sous agitation lente, vitesse 7 tr/mn, vide:-0,8 bar pendant 50 mn. 2 0 Stabilité physique: TO T3 mois Viscosité : T (4s_1) 221 207 TA en Pas1 Aspect Gel épais opaque Conforme macroscopique 40 C Aspect / Conforme macroscopique Viscosité : r (4s_1) 221 en Pa.s-1 b) Placébo composition 4: Phases Nom INCI % formulaire A Cyclomethicone & dimethicone 84.9 crosspolymer A Isopropyl palmitate 1.00 B PEG 8 5.00 B PEG 40 castor oil hydrogéné 3.00 B Oleyl macrogol 6 glycerides 1.00 B Butyl hydroxy toluene 0.10 B Ethanol 100 5.00 Mode opératoire: Dans la cuve du réacteur introduire successivement: - Cyclomethicone & dimethicone crosspolymer (vitesse d'agitation 7tr/mn) - Isopropyl palmitate. Vitesse d'agitation 26tr/mn, vide: -0,7 bar. Puis introduire lentement la phase solvante: - Ethanol absolu + oleyl macrogol 6 glycerides + PEG 40 castor oil hydrogéné + PEG 8 + butyl hydroxy toluene (préalablement homogénéisés sous agitation magnétique pendant 20 mn) Vitesse d'agitation 50 tr/mn, puis augmentation à 90 tr/mn à la fin de l'ajout de la phase solvante pour une bonne homogénéisation. Désaération du produit sous agitation lente, vitesse 10 tr/mn, vide:-0,8 bar pendant 30 mn. Stabilité physique: TO T3mois TA Viscosité : r (4s-1) 102 83 en Pa s-1 Aspect Gel épais opaque Conforme macroscopique 40 C Aspect / Conforme macroscopique Viscosité : T (4s-1) / 95 en Pa s-1 Conclusion: - meilleure homogénéisation des produits grâce au système d'agitation (tige à ancre) ; - obtention de produits désaérés grâce à l'agitation sous vide. Exemple 6: Variation de la concentration en actif a) Stabilité physique de la composition 3 avec variation de la concentration en {4-[6-Ethyl-4'(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2hydroxymethyl-phenyl}-méthanol de 0,15% à 0,3% en poids par rapport au poids de la composition totale (m/m): Concentration en {446- Ethyl-4'-(1ethyl-1- hydroxy-propyl)-2'- propyl-biphenyl-3- yloxymethyl]-2hydroxymethyl- phenyl}-méthanol TA Aspect Gel épais Gel épais Gel épais Gel épais TO macroscopique Opaque Opaque Opaque Opaque microscopique 241 237 213 207 Viscosité : T (4s_1) en Pa s-1 TA Aspect Conforme Conforme Conforme Conforme T3m macroscopique 252 256 238 225 microscopique Viscosité : T (4s_1) en Pa s-1 4 C Aspect Conforme Conforme Conforme Conforme T3m macroscopique microscopique 0.15% 0.2% 0.25% 0.3% Aspect Conforme Conforme Conforme Conforme macroscopique 231 256 390 228 40 C T3m microscopique Viscosité : T (4s_1 en Pa s-1 b) Stabilité physique de la composition 4 avec variation de la concentration en {4-[6-Ethyl-4'-(1ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-5 hydroxymethyl-phenyl}-méthanol de 0,15% à 0,3% (m/m): Concentration en {4[6- 0.15% 0.2% 0.25% 0.3% Ethyl-4'-(1-ethyl-1- hydroxy-propyl)-2'- propylbiphenyl-3- yloxymethyl]-2- hydroxymethyl- phenyl}-méthanol TA Aspect Gel épais Gel épais Gel épais Gel épais TO macroscopique Opaque Opaque Opaque Opaque microscopique 98 107 101 86 Viscosité : T (4s_1) TA Aspect Conforme Conforme Conforme Conforme T3m macroscopique 129 112 110 121 microscopique Viscosité : T (4s_1) 4 C Aspect Conforme Conforme Conforme Conforme T3m macroscopique microscopique 40 C Aspect Conforme Conforme Conforme Conforme T3m macroscopique 114 131 121 121 microscopique Viscosité : T (4s_1) Les compositions sont donc stables physiquement pour des concentrations en actif entre 0,15 et 0,3% (m/m). Exemple 5: ETUDE DE TOLERANCE LOCALE Une étude de tolérance a été menée sur des placébos de formulations de référence et de la composition 2. Traitement: application quotidienne du jour 1 au jour 6 de 20pl de la formulation sur l'oreille droite chez la souris Balb/c. Méthode d'évaluation: Observation clinique et mesure de l'épaisseur de l'oreille de souris du jour 2 au jour 12. Pesée des animaux le jour 1 et le jour 12. Le placébo de la composition 2 n'est pas irritant. Exemple 7: ETUDE DE TOLERANCE Etude réalisée sur des formules placébos et composition 2 (contenant 0.1% en poids par rapport au poids total de la composition de {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol). Après application topique quotidienne une fois par jour pendant 6 jours de 20pl de la formulation sur l'oreille droite chez la souris Balb/c. La composition 2 induit le même profil de réponse avec une amplitude inférieure d'environ 30% à celle de {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}méthanol à 0.1 % dans l'éthanol; elle n'induit pas d'effet hypercalcémiant et aucune perte de poids Le placébo de cette même formule n'induit pas de réponse inflammatoire. Exemple 8: ETUDE DE LIBERATION/PENETRATION But: comparer l'absorption percutanée in vitro du {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol radiomarqué à travers la peau humaine à 0.1% (m/m) entre la composition 2 et le {4-[6Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2hydroxymethyl-phenyl}-méthanol formulé dans un véhicule connu pour sa grande tolérance (témoin). Alors que la formule témoin est prise pour référence et donne 100% d'absorption de {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propylbiphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol, la composition 2 donne 224% d'absorption de {4-[6- Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethylphenyl}-méthanol. Les compositions selon l'invention permettent donc une pénétration deux fois plus 5 importante de l'actif. 34 REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique anhydre, caractérisée en ce qu'elle comprend un élastomère organopolysiloxane et, à titre de principe actif, au moins un dérivé de la vitamine D, sous forme solubilisée, ledit dérivé de la vitamine D répondant à la formule générale (I) suivante: HO (1) dans laquelle: - X-Y représente une liaison choisie parmi les structures suivantes: -CH2-CH2- -CH2-O--O-CH2--CH2-N(R4)- R4 ayant les significations données ci-après, - R, représente un radical méthyle ou un radical éthyle, - R2 représente un radical éthyle, un radical propyle ou un radical isopropyle, - R3 représente un radical éthyle ou un radical trifluorométhyle, - R4 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical éthyle ou un radical propyle. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé de la vitamine D est choisi dans le groupe constitué par: 1- {5-[4'-(1Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-yloxymethyl]-2-4 0 hydroxymethylphenyl}methanol; 2- {5-[6,2'-Diethyl-4'-(1-ethyl-1hydroxypropyl)biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}methanol; 3{4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yloxymethyl]2-hydroxymethylphenyl}methanol; 4- {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1hydroxypropyl)-2'-isopropylbiphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethylphenyl} methanol; 5- (4-{2-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'propylbiphenyl-3-yl]ethyl}-2-hydroxymethylphenyl)methanol; 6- {4-[4'-(1Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-ylmethoxy]-2hydroxymethylphenyl}methanol; 7- (4-{[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6methyl-2'-propylbiphenyl-3-ylamino]methyl}-2-hydroxymethylphenyl)methanol; 8- [4-({[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-yI] methylamino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol; 9- [4-({Ethyl-[4'-( 1 -ethyl- 1 -hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3- 1 0 yI]amino} methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol; 10- [4-({[4'-(1-Ethyl-1hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-yI]propylamino}methyl)-2hydroxymethylphenyl]methanol; 11- (2-Hydroxymethyl-4-{2-[6-methyl-2'propyl-4'-(2, 2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3yl]ethyl}phenyl)methanol; 12- {2-Hydroxymethyl-4-[6-methyl-2'-propyl-4'(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yloxymethyl] phenyl}methanol; 13- {2-Hydroxymethyl-4-[6-methyl-2'-propyl-4'-(2,2,2trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-ylmethoxy]phenyl} methanol; 14- (2-Hydroxymethyl-4-{[6-methyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro1-hydroxy-1- 2 0 trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-ylamino]methyl}phenyl) methanol; 15- [2-Hydroxymethyl-4-({N-methyl[6-methyl-2'-propyl-4'-(2,2,2trifluoro-1-hydroxy- 1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yl]amino}methyl) phenyl]methanol; 16- [4-({N-Ethyl[6-methyl-2'-propyl 4'-(2,2,2-trifluoro1-hydroxy-1-trifluoromethyl- ethyl)biphenyl-3-yl]amino}methyl)-2hydroxymethylphenyl]methanol; 2 5 17- [2-Hydroxymethyl-4-({[6-methyl-2'propyl-4'- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3yl]N-propyl-amino}methyl)phenyl]methanol; 18- (4-{2-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yl]ethyl}-2- hydroxymethylphenyl) methanol; 19- {4-[6-Ethyl-4'-( 1 -ethyl-1 -hydroxypropyl)-2'propylbiphenyl-3-ylmethoxy]-2- 3 0 hydroxymethylphenyl}methanol; 20- (4{[6-Ethyl-4'-( 1 -ethyl- 1 -hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-ylamino] methyl}-2-hydroxymethylphenyl)methanol; 21- [4-({[6-Ethyl-4'-( 1 -ethyl-1 -hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3- yl]methylamino}methyl)-2hydroxymethylphenyl]methanol; 22- [4-({Ethyl-[6-ethyl-4'-(1-ethyl-1hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yI]amino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl] methanol; 23- [4-({[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'propylbiphenyl-3- yI]propylamino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol; 24- (4-{2-[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1trifluoromethyl- ethyl)biphenyl-3-yl]ethyl}-2-hydroxymethylphenyl) methanol; 25- {4-[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1trifluoromethyl- ethyl)biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethylphenyl} methanol; 26- {4-[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1trifluoromethyl- ethyl)biphenyl-3-ylmethoxy]-2-hydroxymethylphenyl} methanol; 27- (4-{[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1trifluoromethyl- ethyl)biphenyl-3-ylamino]methyl}-2-hydroxymethylphenyl) methanol; 28- [4-({[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1trifluoromethyl- ethyl)biphenyl-3-yl]methylamino}methyl)-2hydroxymethylphenyl]methanol; 29- [4-({N-Ethyl[6-ethyl-2'-propyl-4'-(2,2, 2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl- ethyl)biphenyl-3-yl]amino}methyl) -2-hydroxymethylphenyl]methanol; 30- [4-({[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl- ethyl)biphenyl-3-yl]-N-propylamino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol; 31- (4-{[4'-(1-Ethyl-1hydroxypropyl)-6,2'-dimethylbiphenyl-3-ylamino]methyl}- 2hydroxymethylphenyl)methanol. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le dérivé de la vitamine D est le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)2'-propyl-biphenyl-3-2 0 yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle est destinée à une application topique. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un onguent, ou d'une pommade. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce ledit principe actif est solubilisé dans un solvant. 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que le solvant est choisi dans le groupe constitué par l'éthanol absolu, l'oléyl macrogol 6 glycérides, le macrogol 15 hydroxystéarate, l'huile de castor hydrogénée PEG 40, le PEG 400, le dimethyl isosorbide, le PPG 15 stearyl ether, l'éthoxydiglycol, le N-methyl-2- pyrrolidone, et leurs mélanges. 8. Composition selon la revendication 6 ou 7, caractérisée en ce que le solvant est un mélange d'éthanol absolu avec au moins un co-solvant choisi parmi l'oléyl macrogol 6 glycérides, le macrogol 15 hydroxystéarate, l'huile de castor hydrogénée PEG 40, le PEG 400, le dimethyl isosorbide, le PPG 15 stearyl ether, l'éthoxydiglycol et le N- methyl-2-pyrrolidone. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que l'élastomère organopolysiloxane est formulé dans au moins une huile de silicone volatile choisie parmi les huiles polyorganosiloxanes linéaires ou cycliques ayant de 2 à 10 atomes de silicium, et comportant éventuellement des groupes alkyles ou alcoxy de 1 à 22 atomes de carbone. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend un additif de toucher choisi dans le groupe constitué par l'isopropyl palmitate, l'isopropyl myristate, le C1215 alkyl benzoate et leurs mélanges. 11. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que la quantité d'élastomère organopolysiloxane est de 70 à 95% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 80 à 95% en poids. 12. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que la quantité de dérivé de la vitamine D sous forme solubilisée est de 0,00001 à 5% en poids par rapport au poids total de la composition. 13. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que la quantité de dérivé de la vitamine D sous forme solubilisée est de 0,0001 à 3% en poids. 14. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce que la quantité de dérivé de la vitamine D sous forme solubilisée est de 0,0003 à 1% en poids. 15. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 14, caractérisée en ce que la quantité de solvant est de 1 à 25% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 1 à 20% en poids et plus particulièrement de 1 à 15% en poids. 16. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un agent anti-oxydant choisi dans le groupe constitué par le butylhydroxytoluène (BHT), le butylhydroxyanisole (BHA), l'alpha-tocophérol DL, le propyl gallate. 17. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisée en ce qu'elle comprend un anti-irritant lipophile choisi dans le groupe constitué par l'acétate d'alpha-tocophérol DL, l'huile d'arbre à thé, l'extrait de thé vert et l'extrait de calendula. 18. Utilisation d'un élastomère organopolysiloxane pour la préparation d'une composition pharmaceutique anhydre destinée au traitement du psoriasis, ladite composition comprenant à titre de principe actif au moins un dérivé de la vitamine D de formule générale (I) , ledit principe actif étant sous une forme solubilisée. 19. Utilisation selon la revendication 18, dans laquelle la composition est telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 17. 20. Procédé de préparation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 17, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: a) préparation de la phase A, qui comprend l'élastomère organopolysiloxane, éventuellement mélangé avec une huile de silicone supplémentaire et/ou un additif de toucher. jusqu'à homogénéité; b) préparation de la phase B, par mélange d'au moins un dérivé de vitamine D de formule générale (I) avec le solvant, jusqu' homogénéisation; c) incorporation de la phase B dans la phase A, puis homogénéisation, jusqu'à obtention d'un gel homogène. 21. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que le solvant est l'éthanol. 22. Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'il comprend en début d'étape b) une étape de mélange des différents co-solvants dans l'éthanol, avant introduction de l'actif dérivé de vitamine D. 23. Procédé selon l'une des revendications 20 à 22, caractérisé en ce qu'il est réalisé à froid.