FR 2888752 A1 20070126 FR 0507856 A 20050722 R2 Z -Y (I) Améliorer la stabilité d'un principe actif afin de réduire ses effets secondaires reste encore de nos jours un enjeu très important. Généralement, cette stabilisation se réalise à deux niveaux. Tout d'abord au niveau du stockage où l'on peut introduire des conservateurs et des anti-oxydants, puis lors de l'administration du principe actif. Ce dernier sera administré à l'aide d'un véhicule afin de le solubiliser et éventuellement le cibler vers le site d'action. En même temps il sera protégé des multiples dégradations causées par le système immunitaire. De nos jours, il existe de nombreuses techniques de vectorisation de principes actifs. Ces techniques utilisent différentes stratégies en fonction de la nature du principe actif (hydrophile ou lipophile), ainsi que de l'organe visé, de la dose administrée et de la durée d'administration. Par exemple, le principe actif pourra être encapsulé à l'intérieur d'une vésicule de phospholipides ou immobilisé dans des microsphères de polymère biodégradable. La délivrance de principes actifs au travers de la peau présente de nombreux avantages. Les vitesses variables d'absorption et de métabolisation liées à un traitement par voie orale sont évitées, ainsi que d'éventuelles irritations gastrointestinales. La délivrance du principe actif par voie transcutanée permet également de mieux contrôler sa concentration sanguine. Toutefois, la peau présente une structure complexe et les molécules administrées par voie transcutanée ou topique doivent tout d'abord franchir une première barrière constituée par le stratum corneum avant d'atteindre le courant sanguin. Le stratum corneum est constitué d'une couche dense et hautement kératinisée d'une épaisseur moyenne de 10-15 microns. Le degré élevé de kératinisation, ainsi que l'assemblage compact des cellules peut constituer une barrière pratiquement imperméable au passage d'un principe actif. Pour la plupart des médicaments, la vitesse de perméabilisation au travers de la peau, sans adjonction d'additif perméabilisant, est extrêmement lente. De nombreux additifs peuvent être utilisés afin d'augmenter la vitesse de pénétration du principe actif au travers de la peau. La plupart des composés sont administrés en même temps que le médicament (dans certains cas la peau peut être prétraitée avec un agent de perméabilisation) de manière à augmenter la perméabilité du stratum corneum et ainsi accroître la pénétration du principe actif au travers de la peau. La perméabilité de beaucoup d'agents thérapeutiques peut être améliorée grâce à ces agents de perméabilisation. Plusieurs additifs sont capables de promouvoir le transport de principes actifs au travers de la peau selon plusieurs mécanismes dont les plus importants sont: - Extraction des lipides du stratum corneum - Désorganisation de la structure de la bicouche lipidique - Déplacement de l'eau liée Délamination du stratum corneum - Désorganisation de la couche cornée Les agents de perméabilisation peuvent être classés dans différentes catégories. Des solvants tels que des alcools, des alkyles méthyles sulfoxides et des polyols, augmentent la solubilité ce qui accroît le passage cutané. Par ailleurs, quelques solvants comme le diméthylsulfoxyde (DMSO) ou l'éthanol, pourront extraire les lipides et rendre le stratum corneum plus perméable. L'acide oléique et le myristate d'isopropyle sont des exemples types d'agents de perméabilisation qui désorganisent la couche cornée en s'intercalant dans les structures lipidiques. Cet effet émollient accroît ainsi le coefficient de diffusion du principe actif. Egalement, des tensioactifs ioniques ou le DMSO interagissent avec la kératine des cornéocytes, ce qui déploie la structure de la protéine et augmente le coefficient de diffusion. La présente invention décrit une stratégie originale qui consiste à faire participer le principe actif de manière active à son propre transport. Cette association intermoléculaire aura pour but de protéger, solubiliser et véhiculer le médicament jusqu'au site d'action. Pour cela il est proposé d'associer par simple interaction électrostatique acide/base, un principe actif acide avec une molécule amphiphile basique biocompatible. Cette association pourra être stabilisée par des interactions de type hydrophobes entre le principe actif et la molécule amphiphile. En particulier, cette invention concerne des applications en formulation, telles que solubilisation, transport, protection et diffusion transcutanée d'un principe actif. En effet, cette molécule amphiphile pourra également jouer le rôle d'agent de perméabilisation pour un transport transcutané. L'invention concerne l'association d'un transporteur basique biocompatible à un principe actif comportant une ou plusieurs fonctions acides. Cette association intermoléculaire conduit à une nouvelle espèce amphiphile correspondant à la formation d'une paire acide/base liée par des interactions électrostatiques et stabilisée par des interactions de type Van der Waals entre les parties hydrophobes des deux constituants. Le complexe amphiphile ainsi formé par association, conduit, en fonction de sa concentration dans l'eau ainsi que de la nature du principe actif (volume, hydrophobie), à un ensemble de structures auto-assemblées telles que des micelles ou des vésicules. Les objets ainsi formés pourront également servir à l'auto-transport du principe actif. La présente invention concerne donc un complexe d'association formé entre une molécule amphiphile et un principe actif. L'objet de la présente invention est un complexe d'association intermoléculaire de formule (I) d'un transporteur amphiphile et d'un principe actif Z-Y: R2 Z Y (I) dans lequel S représente un résidu d'hydrates de carbone choisi dans le groupe comprenant les monosaccharides, disaccharides, polysaccharides, polyols, ainsi que les combinaisons de ces résidus, X représente un résidu aliphatique C 1-C12 choisi parmi alkyle, alcène, alcyne, linéaire ou ramifié, ou un motif oxyde d'éthylène ou de propylène de degré de polymérisation compris entre 1 et 10 ainsi que toutes les combinaisons de ces résidus, n=0oul RI représente H R2, R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou une chaîne hydrocarbonée C1-C20 ou perfluorée, linéaire ou ramifiée, ainsi que toutes les combinaisons de ces substituants, et dans lequel le principe actif Z Y comprend un résidu Y portant l'activité thérapeutique ou prothérapeutique, choisi dans le groupe comprenant les anti-inflammatoires, antibiotiques, chaîne grasse polyinsaturées, vitamines ou pro-vitamines et un résidu Z acide choisi dans le groupe comprenant les carboxylates, sulfates sulfonates, phosphates, phosphonates ou phosphinates. La présente invention concerne également l'utilisation d'un complexe tel que défini ci-dessus pour protéger, solubiliser et/ou véhiculer un principe actif. L'invention concerne également l'utilisation d'un complexe tel que défini précédemment pour la fabrication d'un médicament destiné à une administration par voie topique ou transcutanée. Le transporteur est choisi parmi des molécules amphiphiles biocompatibles présentant une ou plusieurs fonctions basiques. Selon la présente invention, le transporteur amphiphile sera choisi parmi les dérivés d'hydrates de carbones présentant une ou plusieurs chaînes hydrophobes, ainsi qu'une ou plusieurs fonctions basiques susceptibles d'interagir de manière électrostatique avec le principe actif acide. Ce transporteur amphiphile répond à la formule générale (II) : R2 rc3 (II) dans lequel S représente un résidu d'hydrates de carbone choisi dans le groupe comprenant les monosaccharides, disaccharides, polysaccharides, polyols, ainsi que les combinaisons de ces résidus, X représente un résidu aliphatique C 1-C12, alcène, alcyne, linéaire ou ramifié, ou un motif oxyde d'éthylène ou de propylène de degré de polymérisation compris entre 1 et 10 ainsi que toutes les combinaisons de ces résidus, n=0ou1 R, représente H R2, R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou une chaîne hydrocarbonée C 1-C20 ou perfluorée, linéaire ou ramifiée, ainsi que toutes les 25 combinaisons de ces substituants. Selon la présente invention, le transporteur amphiphile sera avantageusement choisi parmi les tensioactifs aminés à tête sucre et à longue chaîne, tels que les N- alkylamino-1-déoxylactitols comportant une chaîne à 12 ou 16 atomes de carbone que l'on dénommera respectivement Lhyd12 et Lhyd16. La formule générale des N-alkylamino-1-déoxylactitols est la suivante: OH HO O \v/ H OH HO /lem N v v OH m H3 avec m=8 pour le Lhyd12 et avec m=12 pour le Lhyd16 Ces dérivés sont préparés selon une des méthodes connues de l'art antérieur (New Journal of Chemistry,1992, 16(3),387; J. Dipersion Science and Technology, 1991,12(3&4), 227.; Langmuir, 1999, 15, 6163. ; Biochimica et biophysica acta, 1992, 1109, 55; FR2 661 413 publication du 31 oct. 1991) Selon la présente invention, le principe actif sera préférentiellement choisi parmi les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) portant une fonction acide, tels que le kétoprofène, l'ibuprofène ou l'indométacine. Egalement les complexes selon la présente invention pourront avantageusement être utilisés pour solubiliser et transporter par association acide/base des acides gras polyinsaturés (AGPI) tels que l'acide linoléique ou l'acide linolénique. En particulier, selon la présente invention, l'association intermoléculaire (stoechiométrique ou non) sera formée par simple mise en contact dans l'eau ou dans un autre solvant, de la molécule amphiphile sous sa forme basique avec le principe actif sous sa forme acide. L'invention concerne donc une association par simple neutralisation acide/base entre le transporteur amphiphile sous sa forme basique et le principe actif sous sa forme acide. L'invention concerne aussi un procédé de préparation des présents complexes. A cette fin on fait avantageusement réagir le mélange stoechiométrique de transporteur amphiphile et de principe actif, en le chauffant à une température comprise entre l'ambiante et la température d'ébullition du solvant à pression atmosphérique, et sur une durée de 1 à 72 heures. Après réaction le mélange final est débarrassé de son eau, préférentiellement filtré et lyophilisé. Selon des mises en oeuvre préférentielles de l'invention, on choisit les réactifs et le solvant comme suit: - le transporteur basique est le Lhyd12 ou le Lhyd16 - le principe actif est l'indométacine, l'ibuprofène, le kétoprofène ou l'acide linoléique. - le solvant est l'eau ou le méthanol. Exemple 1: A une solution de 337,7 mg (0,66mmol) de Lhyd12 dans 30 ml d'eau distillée maintenue à 25 C, on ajoute sous agitation magnétique 138,9 mg (0,66 mmol) d'ibuprofène. Le mélange est maintenu sous agitation pendant 24 heures. Après réaction, la solution aqueuse contenant l'association est évaporée sous pression réduite à la pompe pour obtenir au final 476,6 mg de produit. L'association constitue une nouvelle espèce amphiphile qui forme des agrégats de 25 80 nm de diamètre à partir d'une CAC de 10"3M. Exemple 2: A une solution de 337,7 mg (0,66 mmol) de Lhyd 12 dans 30 mL d'eau distillée maintenue à 25 C, on ajoute sous agitation magnétique 171,3 mg (0,66 mmol) de kétoprofène. Le mélange est maintenu sous agitation pendant 24 heures. Après réaction, la solution aqueuse contenant l'association est évaporé sous pression réduite à la pompe pour obtenir au final 509 mg de produit. L'association constitue une nouvelle espèce amphiphile qui forme deux populations d'agrégats de 20 et 260 nm de diamètre à partir d'une CAC de 1,3 10" 5 3M. Exemple 3: A une solution de 337,9 mg (0,66 mmol) de Lhyd 12 dans 30 mL d'eau distillée maintenue à 25 C, on ajoute sous agitation magnétique 236,3 mg (0,66 mmol) d'indométacine. Le mélange est maintenu sous agitation pendant 24 heures. Après réaction, la solution aqueuse contenant l'association est lyophilisée pour obtenir au final 574,2 mg de produit. L'association constitue une nouvelle espèce amphiphile qui forme des agrégats 15 d'un diamètre inférieur à 10 nm à partir d'une CAC de 10-3M. Exemple 4: A une solution de 536,9 mg (0,91 mmol) de Lhyd 16 dans 42 mL d'eau distillée maintenue à 25 C et sous agitation magnétique, on ajoute 328,2 mg (0,91 mmol) d'indométacine. Le mélange est maintenu sous agitation pendant 24 heures. Après réaction, la solution aqueuse contenant l'association est lyophilisée pour obtenir au final 865,1 mg de produit. L'association constitue une nouvelle espèce amphiphile qui forme des agrégats 25 d'un diamètre de 50 nm à partir d'une CAC de 4,5 10' M. Exemple 5 Etude de pénétration transcutanée menée sur deux associations réalisées avec 30 l'indométacine et les Lhyd12 et Lhyd16. L'étude de passage est réalisée ex vivo sur de la peau d'oreille de porc en dose infinie et sous occlusion. Les formules testées sont réalisées en solution aqueuse tandis que le contrôle indométacine seule est préparé en gel hydroalcoolique (pour des raisons de solubilité). Les différentes formules sont les suivantes: - formule A: préparation de l'indométacine à 2,5% en gel hydroalcoolique (EtOH/eau 75/25) - formule B: préparation d'une association à 2,5% en indométacine en solution aqueuse formule B1: association indométacine associée au Lhyd16 formule B2: association indométacine associée au Lhyd12 - formule C: préparation d'une association à 2,5% en indométacine en gel aqueux à 1,5% en viscosant formule Cl: association indométacine associée au Lhyd16 Les quantités cumulées d'indométacine mesurées au bout de 24 heures sont représentées ci-dessous: Exemple 6: 469,7 mg de Lhyd 12 (0,66 mmol) sont solubilisés dans 30 ml de méthanol. 208 l (0,66 mmol) d'acide linoléique prélevés sous azote sont ensuite introduits dans la solution aqueuse sans aucune précaution particulière vis-à-vis de l'air et de la lumière. La solution est maintenue sous agitation pendant 24 heures. Le méthanol est ensuite évaporé sous pression réduite pour conduire à un gel. Ce dernier est repris dans l'eau et lyophilisé pour conduire au final à 655 mg de produit. L'association constitue une nouvelle espèce amphiphile qui forme deux populations d'agrégats d'un diamètre de 200 et 1000 nm à partir d'une CAC de 2,5 10-2 M. Exemple 7: 564,6 mg (0,96 mmol) de Lhyd 16 sont introduits dans 42 ml de méthanol. 302 1 l (0,96 mmol) d'acide linoléique prélevés sous azote sont ensuite ajoutés à la suspension sans aucune précaution particulière vis-à-vis de l'air et de la lumière. Après 4 jours d'agitation à température ambiante, la solution est évaporée sous pression réduite pour conduire à un gel. Ce dernier est repris dans l'eau et lyophilisé pour conduire au final à 833. 6 mg de produit. REVENDICATIONS 1. Complexe d'association intermoléculaire de formule (I) d'un transporteur amphiphile et d'un principe actif - Z-Y: dans lequel S représente un résidu d'hydrates de carbone choisi dans le groupe comprenant les monosaccharides, disaccharides, polysaccharides, polyols, ainsi que les combinaisons de ces résidus, X représente un résidu aliphatique C 1-C12 choisi parmi alkyle, alcène, alcyne, linéaire ou ramifié, ou un motif oxyde d'éthylène ou de propylène de degré de polymérisation compris entre 1 et 10 ainsi que toutes les combinaisons de ces résidus, n=0ou1 RI représente H R2, R3 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou une chaîne 25 hydrocarbonée C 1-C20 ou perfluorée, linéaire ou ramifiée, ainsi que toutes les combinaisons de ces substituants, et dans lequel le principe actif R2 Z Y (I) comprend un résidu Y portant l'activité thérapeutique ou prothérapeutique, choisi dans le groupe comprenant les anti-inflammatoires, antibiotiques, chaîne grasse polyinsaturées, vitamines ou pro-vitamines, et un résidu Z acide choisi dans le groupe comprenant les carboxylates, sulfates sulfonates, phosphates, phosphonates ou phosphinates. 2. Utilisation d'un complexe selon la revendication 1, pour protéger, solubiliser et/ou véhiculer un principe actif. 3. Utilisation d'un complexe selon la revendication 1 pour la fabrication d'un médicament destiné à une administration par voie topique ou transcutanée.