FR 2886150 A1 20061201 FR 0551345 A 20050524 2886150 1 FORME PHARMACEUTIQUE ORALE A BASE D'AU MOINS UN PRINCIPE ACTIF DONT LA SOLUBILITE VARIE EN FONCTION DES CONDITIONS DE pH GASTRIQUE Domaine de l'invention Le domaine de la présente invention est celui des formes pharmaceutiques orales de principe(s) actif(s) -PAdont la solubilité varie fortement en fonction des conditions de pH gastrique, ainsi que des traitements et méthodes d'administration y afférentes. Au sens du présent exposé, l'acronyme "PA", désigne aussi bien un seul principe actif, qu'un mélange de plusieurs principes actifs, à l'exclusion du losartan. En outre, l'acronyme "PA" désigne le PA per se et/ou au moins l'un de ses sels, esters ou autres formes pharmaceutiquement acceptables, y compris ses métabolites. Généralités Problématique La garantie de qualité et de reproductibilité d'un traitement est une exigence majeure pour toute forme pharmaceutique, et notamment pour les formes orales de PA. Pourtant, il peut se faire que certaines formes pharmaceutiques orales de PA ne satisfassent pas à cette exigence et c'est ainsi que pour une même forme thérapeutique administrée oralement à la même dose, certains patients bénéficient d'une protection thérapeutique adéquate et de qualité alors que certains autres sont incorrectement traités et/ou, plus grave encore, sont victimes d'effets secondaires dangereux. De telles formes pharmaceutiques orales de PA conduisent à des profils plasmatiques erratiques et ne garantissent pas un traitement thérapeutique homogène, efficace et tolérable pour tous les patients. Ces graves inconvénients s'observent pour les formes pharmaceutiques orales à libération immédiate (FLI) administrables une ou plusieurs fois par jour. En particulier, il a été observé que les profils de concentration plasmatique obtenus après administration de formes pharmaceutiques orales IR de PA, entraînent pour 1 à 25 % des patients, un pic de concentration plasmatique de grande amplitude et souvent précoce, alors que pour la majorité des patients, le pic de concentration plasmatique est de nuindre amplitude et survient plus tard. Les variations des profils pharmacocinétiques peuvent être observées chez un même patient, selon son état général, selon que le médicament est pris à l'état nourri ou à l'état à jeun, ou encore selon l'heure de la prise. 2886150 2 Cette forte variabilité avec libération prématurée et massive de PA peut avoir de graves conséquences, notamment lorsque le PA est un antihypertenseur. En premier lieu, les patients pour lesquels le pic de concentration est de très forte amplitude peuvent souffrir d'effets secondaires graves, par exemple d'hypotension lorsque le PA est un antihypertenseur, ou d'hypoglycémie lorsque le PA est un hypoglycémiant. En deuxième lieu, la décroissance précoce de la concentration plasmatique après le pic, se traduit par un niveau de concentration en PA très bas, en fin de période entre deux administrations. Ainsi, après avoir subi une surconcentration en PA correspondant au pic, ces patients sont insuffisamment traités en fin de période entre deux administrations. Enfin, cette forte variabilité conduit le praticien à limiter les doses prescrites pour l'ensemble des patients et de ce fait, certains patients peuvent être incorrectement traités. Il y aurait donc intérêt à disposer de formes pharmaceutiques orales de PA permettant d'éviter, en particulier pour les formes administrables une fois par jour, un comportement erratique du profil de concentration plasmatique. En d'autres termes, il y aurait intérêt à ce que la forme pharmaceutique conduise à une population homogène de profils de concentration plasmatique sans libération massive et/ou précoce et/ou rapide du PA. Cet objectif est donc distinct de la recherche d'une forme à libération prolongée de PA. Art antérieur On connaît des formes pharmaceutiques orales monolithiques et des formes pharmaceutiques orales multimicroparticulaires. Formes monolithiques La demande de brevet WO-A-98/24411 décrit une méthode de traitement thérapeutique à l'aide de buspirone consistant à administrer oralement une forme galénique à libération immédiate (e.g. comprimé ou gélule) comprenant, à la fois du buspirone et une quantité suffisante de néfazodone, de façon à augmenter la biodisponibilité du buspirone et à diminuer son élimination, la formation de métabolite ainsi que la variabilité des paramètres pharmacocinétiques. Cette association du néfazodone au buspirone est censée remédier au problème du haut niveau de variabilité des paramètres pharmacocinétiques, observé pour les formulations à libération contrôlée/prolongée du buspirone divulguées dans l'US-B-5,431,922 (cf page 3, lignes 7 à 16 du WO-A-98/24411). Le brevet US-B-6,248,359 divulgue un système multi-comprimés pour le traitement de l'incontinence urinaire à l'aide d'oxybutynine. Ce système comprend un 1er comprimé qui libère l'oxybutynine sur une courte période de temps (e.g. moins de 6 heures) et un 2nd comprimé qui libère l'oxybutynine sur une période de temps étendue (18 à 24 heures). Ce système est présenté comme permettant de compenser la variabilité interindividuelle, en réponse à la thérapie à l'aide d'oxybutynine. Ces comprimés comprennent par exemple chacun un coeur d'oxybutynine et plusieurs enrobages. L'oxybutynine a une solubilité élevée en milieu acide. Cette solubilité ne varie pas fortement en fonction des conditions de pH gastrique. Formes multimicroparticulaires La demande PCT WO-A-96/11675 décrit des microcapsules pour l'administration per os de principes actifs médicamenteux et/ou nutritionnels (PA), dont la taille est inférieure ou égale à 1000 m. Ces microcapsules sont constituées par des particules enrobées par un matériau d'enrobage, lui-même constitué par un mélange d'un polymère filmogène (éthylcellulose), d'un agent plastifiant hydrophobe (huile de ricin), d'un agent tensioactif et/ou lubrifiant (stéarate de magnésium) et d'un polymère azoté (PolyVinylPyrrolidone: PVP) . Ces microcapsules sont également caractérisées par leur aptitude à séjourner longtemps (au moins 5 heures) dans l'intestin grêle et à permettre, lors de ce séjour, l'absorption du PA sur une période supérieure au temps de transit naturel dans l'intestin grêle. La demande de brevet PCT WO-A-03/030878 décrit un système à libération retardée, contrôlée et certaine du PA, caractérisé par un double mécanisme de déclenchement de la libération du PA:1) libération "temps dépendante" déclenchée au bout d'une durée contrôlée dans l'estomac, sans changement de pH et 2) libération "pH dépendante" déclenchée par une remontée du pH, lorsque la forme galénique pénètre dans l'intestin. Ces microcapsules de diamètre compris entre 200 et 600 microns sont caractérisées par une pellicule d'enrobage à base d'un polymère hydrophile A de type EUDRAGIT L associé à un composé B hydrophobe, tel qu'une cire végétale (LUBRITAB ) de température de fusion comprise entre 40 et 90 C, le rapport B/A étant compris entre 0,2 et 1,5. La demande de brevet US-A-2005/0059667 concerne une formulation à libération prolongée de ranolazine sous forme de comprimés obtenus par compression de granulés. Chaque granulé est par exemple à base de ranolazine, d'au moins un liant partiellement pH dépendant tel que le copolymère d'acide méthacrylique (EUDRAGIT L 100-55), de cellulose microcristalline, de polyvinylpyrrolidone, de copolymère d'ester méthylique d'acide méthacrylique et d'ester éthylique d'acide méthacrylique (EUDRAGIT NE 30D). Les granulés sont mélangés avec du stéarate de magnésium et de la croscarmellose de sodium, pour la compression. Les comprimés peuvent être enrobés par un revêtement entérique ou parun revêtement à base d'OPADRY . Le liant partiellement pH dépendant tel que le copolymère d'acide méthacrylique, est essentiellement insoluble à pH inférieur à 5,5 et soluble à pH supérieur à 5,5. Cette formulation est administrable oralement deux fois par jour et permet de contrôler la vitesse de dissolution de la ranolazine et de maintenir la concentration plasmatique entre 550 et 7500 ngbase/mL. Il est indiqué dans ce brevet que le problème de la ranolazine est d'avoir une solubilité haute aux pH gastriques bas. La ranolazine a une demi-vie plasmatique courte. Cette haute solubilité aux pH gastriques bas entraîne une absorption et une élimination rapides de la ranolazine ainsi que des fluctuations plasmatiques indésirables et une faible durée d'action. Il en résulte que les administrations orales doivent être fréquentes pour obtenir un traitement adéquat. L'invention selon US-A-2005/0059667 prétend remédier à cela en préconisant l'administration une ou deux fois par jour de la formulation susdécrite, ce qui est censé permettre l'obtention de concentrations plasmatiques efficaces pour le traitement des angines de poitrines. L'US-B-5,576,533 décrit des formes pharmaceutiques orales comprenant une multiplicité de micro-granules à libération contrôlée de furosémide, individuellement enrobés par une membrane muco-adhésive. Ces formes pharmaceutiques sont présentées comme réduisant la variabilité interet/ou intra- individuelle. Aucune de ces formes pharmaceutiques orales connues n'est présentée comme offrant une garantie en termes de reproductibilité inter-et/ou intraindividuelle du profil de concentration plasmatique avec la suppression du risque de libération prématurée et massive et une couverture thérapeutique sur tout l'intervalle de temps entre deux prises. Lesdites formes orales peuvent donc être améliorées. A la connaissance des inventeurs, l'art antérieur est donc dénué de proposition technique susceptible d'apporter un début de solution à ce problème des formes pharmaceutiques orales conduisant à des profils plasmatiques erratiques. Objectifs Forts de ces constats, les inventeurs se sont assignés les objectifs suivants. Un objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale de PA qui soit utilisée de telle sorte qu'elle donne accès à une qualité de traitement plus uniforme et plus reproductible d'un patient à l'autre et/ou pour un patient, par rapport à ce qui est proposé dans l'art antérieur. Un autre objectif essentiel de la présente invention est de proposer un moyen permettant de réduire l'écart type inter- et/ou intra-individuel de la concentration maximale Cmax et/ou de l'instant de passage au maximum de concentration, Tmax, du profil de concentration plasmatique. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale de PA qui permette de réduire la variabilité interet/ou intra- individuelle des profils de concentration plasmatique des formes pharmaceutiques orales connues de PA, pour éviter notamment l'apparition d'une population "rapide", à risque, pour laquelle le profil plasmatique présente un pic de concentration élevé et précoce. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale de PA qui offre une garantie en termes de sécurité thérapeutique: suppression du risque pour certains patients de libération massive et/ou rapide du PA et couverture thérapeutique sur tout l'intervalle de temps entre deux prises. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale de PA qui préserve les patients de tout risque de surconcentration plasmatique du PA et les protègent ainsi de tout accident médicamenteux. Un autre objectif essentiel de l'invention est de proposer un moyen pour réduire le rapport pic/vallée des concentrations plasmatiques en PA. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale de PA qui permette de réduire la variabilité interet/ou intra- individuelle des profils de concentration plasmatiques des formes pharmaceutiques orales connues de PA, pour éviter notamment l'apparition de deux populations de profils de concentration plasmatiques: une population Pr à risque de profils "rapides" et une population Pl de profils "lents". Un autre objectif essentiel de la présente invention est de proposer un moyen permettant de réduire, voire de supprimer la population rapide Pr. Un autre objectif essentiel de l'invention est de proposer, pour les formes pharmaceutiques orales, une nouvelle utilisation des moyens de contrôle de la libération du PA (enrobage ou matrice contenant le PA) de façon à satisfaire à au moins l'un des objectifs ci-dessus, et en particulier de réduire la variabilité inter- et/ou intra-individuelle des profils plasmatiques. Un autre objectif essentiel de l'invention est de proposer une nouvelle utilisation des formes pharmaceutiques orales comportant des moyens de contrôle de la libération du PA du type enrobage ou matrice contenant le PA, de façon à satisfaire à au moins l'un des objectifs ci-dessus. Un autre objectif essentiel de l'invention est de proposer, pour les formes pharmaceutiques orales, une nouvelle utilisation des moyens de contrôle de la libération du PA(enrobage ou matrice contenant le PA), pour réduire la variabilité inter- et/ou intra- individuelle des profils de concentration plasmatique et, notamment, réduire l'écart-type inter- et/ou intraindividuel de la concentration plasmatique maximale après administration. Un autre objectif essentiel de l'invention est de proposer une nouvelle utilisation des formes pharmaceutiques orales comportant des moyens de contrôle de la libération du PA du type enrobage ou matrice contenant le PA, pour réduire la variabilité inter- et/ou intraindividuelle des profils de concentration plasmatique et, notamment, réduire l'écart-type interet/ou intra-individuel de la concentration plasmatique maximale après administration. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une méthode thérapeutique consistant à employer une forme pharmaceutique orale satisfaisant à au moins l'un des objectifs thérapeutiques ci-dessus. Toutes les améliorations visées ci-dessus sont par référence à une forme pharmaceutique orale à libération immédiate de PA. Description succincte de l'invention Dans ce contexte, la demanderesse a eu le mérite: d'avoir formulé l'hypothèse que la non-reproductibilité de la qualité du traitement d'un patient à l'autre et/ou chez un même patient, pouvait être reliée à la variation importante de la solubilité dans l'intervalle des pH qui sont ceux de l'estomac. Cette variabilité de la solubilité, conditionnant la vitesse de bioabsorption, constitue donc un important facteur de la variabilité de la pharmacocinétique du médicament; d'avoir tenu compte du fait que cette variabilité du pH gastrique dépend de divers paramètres incontrôlables, notamment: état nourri ou à jeun, moment de la prise, variabilité inter- et/ou intra-individuelle, action d'un médicament influant sur ces conditions gastro-intestinales... - et enfin d'avoir imaginé une solution technique pour limiter voire supprimer cette dépendance, cette solution consistant à préconiser la mise en oeuvre d'un enrobage ou d'une matrice contenant le PA apte à réduire voire supprimer la population Pr de profils plasmatiques rapides et d'éviter la libération prématurée et/ou massive et/ou rapide du PA quelle que soit l'acidité gastrique, ce qui est de nature à réduire la variabilité inter- et/ou intra- individuelle des profils de concentration plasmatique. Ce faisant, d'une part, on améliore la sécurité thérapeutique en prévenant les effets délétères de l'administration orale de PA pour une certaine population de patients, et, d'autre part, on promeut l'efficacité thérapeutique. C'est ainsi que la présente invention atteint les objectifs ci dessus, parmi d'autres, en proposant: l'utilisation, dans une forme pharmaceutique orale comprenant au moins un PA dont la solubilité varie d'un facteur au moins de 3, de préférence au moins de 10 et, plus préférentiellement encore, au moins de 30 dans des conditions de pH gastrique compris entre 1,0 et 5,5, de préférence entre 1,5 et 5,0, d'un enrobage ou d'une matrice incluant ledit PA et permettant la libération contrôlée dudit PA, pour faire en sorte que cette forme administrée oralement à un échantillon de sujets humains conduise, quel que soit l'état nourri ou à jeun des sujets, à la diminution de l'écart type inter- et/ou intra-individuel du Cmax et/ou du Tmax, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de PA administrée à ce même échantillon de sujets, à une même dose; et/ou l'utilisation de PA contenu dans une forme enrobée ou dans une matrice permettant la libération contrôlée de ce PA, dont la solubilité varie d'un facteur au moins de 3, de préférence au moins de 10 et, plus préférentiellement encore, au moins de 30 dans des conditions de pH gastrique compris entre 1,0 et 5,5, de préférence entre 1,5 et 5,0, pour fabriquer une forme pharmaceutique orale qui, après administration orale à un échantillon de sujets humains, conduise, quel que soit l'état nourri ou à jeun des sujets, à la diminution de l'écart type inter- et/ou intraindividuel du Cma x et/ou du Tmax, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de PA administrée à ce même échantillon de sujets, à une même dose. L'invention se rapporte donc aux formes pharmaceutiques contenant au moins un PA dont la solubilité varie fortement en fonction du pH gastrique. L'invention est ainsi définie au travers d'un test clinique de référence dans lequel la forme pharmaceutique est administrée oralement à un échantillon de sujets humains, dans des conditions expérimentales qui peuvent être celles données dans les exemples infra. Ce test clinique définit l'invention par les propriétés pharmacocinétiques obtenues spécifiquement dans les conditions du test. Pour autant, l'invention n'est pas limitée à une mise en oeuvre dans les conditions de ce test clinique de référence. L'utilisation selon l'invention permet de réduire, voire de supprimer, le caractère erratique des profils de concentration plasmatique d'un sujet à l'autre et, ce faisant, d'éviter, d'une part, la libération prématurée du PA et, par là même, une surconcentration plasmatique avec les effets secondaires que cela entraîne et, d'autre part, tout éventuel défaut de couverture thérapeutique entre deux prises. Ainsi la fonction technique exploitée et mise en exergue conformément à l'invention n'est pas l'extension du temps de libération, mais plutôt la diminution de la variabilité du traitement dommageable pour le patient. Ainsi, l'invention permet de garantir une meilleure efficacité et une plus grande sécurité thérapeutique. Le pH gastrique est une grandeur intrinsèquement variable dans une gamme de pH allant pH 1,0 à pH 5,5. Cette variation s'observe pour un même individu notamment selon l'état nourri ou à jeun, et d'un individu à l'autre. En outre, certains patients peuvent être traités par des médicaments qui modifient le pH gastrique. C'est le cas, par exemple, avec les inhibiteurs de pompe à proton (e.g. oméprazole) ou les antiacides. Il est du mérite de la demanderesse d'avoir remarqué qu'un PA dont la solubilité dépend fortement du pH gastrique conduit à des profils de concentration plasmatiques erratiques d'un patient à l'autre et/ou chez un même patient. Sans que la demanderesse puisse fournir une explication complète à ce phénomène, on peut avancer que cette variabilité du profil de concentration plasmatique découle de la variation de la solubilité du PA en fonction du pH gastrique. En effet pour être absorbé, le PA doit au préalable être dissous. Cette étape de dissolution dépend donc fortement du pH gastrique. Ainsi, pour la même dose de PA, et selon le pH gastrique du patient, le PA se dissout intégralement et rapidement ou au contraire, ne se dissout pas dans l'estomac, selon les patients ou, chez un même patient, selon les conditions d'administration. On conçoit donc qu'un PA dont la solubilité dépend fortement du pH gastrique, la solubilisation, donc in fine le profil de concentration plasmatique, subisse de grandes 35 variations d'un individu à l'autre, et, pour un même individu, d'un jour à l'autre. Ainsi, une forme à libération immédiate (FLI cf définition infra) de PA, administrée à la dose de 100 mg à un échantillon de 20 sujets, conduit à un Cmax variant d'un individu à l'autre, d'un facteur supérieur à 10 (70 à 800 ng/ml). Ce caractère erratique des profils de concentration plasmatique peut se traduire par l'apparition de deux populations de profils: la population rapide et la population lente. Les profils de la population rapide sont ceux pour lesquels on observe un pic plasmatique élevé de manière très précoce. Les profils de la population lente sont ceux pour lesquels on n'observe pas de pic plasmatique élevé de manière très précoce. Pour la population rapide, la libération prématurée du PA a trois conséquences très 15 préjudiciables: (a) Les patients soumis à une surconcentration plasmatique précoce en PA, sont potentiellement soumis à des effets secondaires dangereux, tels que l'hypotension ou l'hypoglycémie. (b) L'existence de ces risques conduit à limiter les doses prescrites, ce qui peut priver 20 certains patients d'un traitement adéquat. (c) Pour les profils rapides, la concentration plasmatique est très faible à la fin de l'intervalle de temps entre deux administrations. La couverture thérapeutique de ces patients est de ce fait insuffisante. Ainsi, l'un des éléments essentiels de l'invention consiste à utiliser ou à proposer l'utilisation, à des fins thérapeutiques, d'une forme pharmaceutique orale comprenant du PA contenu dans une forme enrobée ou dans une matrice conçues pour régir la libération contrôlée du PA, de sorte que cette forme pharmaceutique administrée oralement à un échantillon de sujets humains, conduise, quel que soit l'état nourri ou à jeun des sujets, à une diminution de l'écart type inter- et/ou intraindividuel du Cmax, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de PA administrée à ce même échantillon de sujets, à une même dose. La mise en oeuvre du susdit enrobage ou de la susdite matrice pour fabriquer une telle forme pharmaceutique orale, est également visée par l'invention. La forme pharmaceutique orale concernée par les susdites utilisations, est aussi un objet à part entière de la présente invention. Il est donc du mérite de la demanderesse d'avoir trouvé que le fait d'enrober du PA par une membrane à libération contrôlée, ou d'inclure le PA dans une matrice à libération contrôlée, permet de supprimer ou de diminuer le caractère erratique des profils de libération du PA d'un individu à l'autre. Cette invention apparaît particulièrement importante pour optimiser lusage du PA qui peut, par lui-même, être administré une fois par jour, mais qui souffre de ce comportement erratique des profils plasmatiques. Ainsi le but de l'invention n'est pas principalement l'extension du temps de libération, mais surtout la diminution de la variabilité du traitement dommageable pour le patient. Ainsi, l'invention permet de garantir une meilleure efficacité et sécurité thérapeutique En résumé, le mérite inventif de la demanderesse repose essentiellement sur le fait d'avoir clairement identifié et posé le problème de la variabilité de la solubilité du PA selon le pH gastrique et de la variabilité de ce dernier. Partant de ces facteurs intangibles, la demanderesse a proposé une utilisation nouvelle et inventive de moyens généraux connus pour limiter l'influence de ces facteurs. Ces moyens sont la membrane d'enrobage ou la matrice contenant le PA. Ils permettent d'éviter sa libération rapide et précoce dans l'estomac, même chez les patients ayant un pH gastrique tel que la solubilité du PA est élevée. Définitions "Un PA dont la solubilité varie fortement en fonction du pH gastrique" est, au sens de la présente invention, un PA dont la solubilité varie d'un facteur au moins de 3, de préférence au moins de 10 et, plus préférentiellement encore, au moins de 30 dans des conditions de pH gastrique compris entre 1,0 et 5,5, de préférence entre 1,5 et 5,0. Cette solubilité est mesurée dans un milieu aqueux à 37 C, maintenu au pH considéré. Par forme pharmaceutique "réservoir", on désigne dans le présent exposé, une forme dans laquelle une fraction au moins du PA est libérée en franchissant une membrane (ou film) continue qui contrôle sa diffusion vers l'extérieur. A titre d'exemples non limitatifs, on peut citer les microparticules contenant du PA et individuellement enrobées par une membrane ou encore les comprimés enrobés par une membrane contrôlant la diffusion du PA. Par forme pharmaceutique "matricielle ", on désigne dans le présent exposé une forme pharmaceutique dans laquelle le PA est dispersé dans une phase continue solide (la matrice) constituée d'excipients pharmaceutiquement acceptables, cette phase n'étant pas enrobée par une membrane (ou film) continue contrôlant la diffusion du PA. Par "Libération Immédiate", on désigne dans le présent exposé, la libération par une Forme à Libération Immédiate (FLI) de la plus grande partie de la quantité de PA en un temps relativement bref, par exemple: ^ au moins 70 % du PA sont libérés in vivo en une heure, de préférence en trente 10 minutes, après l'ingestion orale. ^ ou au moins 70 % du PA sont libérés en 1 heure, de préférence en trente minutes, à tout pH compris entre 1,4 et 6,8 dans un test de dissolution in vitro. Tous les profils de dissolution in vitro dont il est question dans le présent exposé, sont réalisés selon les indications de la pharmacopée européenne 4ème édition intitulée: "Essai de la dissolution des formes orales solides" : dissolutest de type II effectué en conditions SINK à 37 C et agité à 100 tours/min. Par "forme à libération contrôlée", on désigne dans le présent exposé, une forme dans laquelle une fraction au moins du PA se libère à une vitesse inférieure ou égale à la vitesse d'une forme à libération immédiate. Cette fraction peut être, par exemple comprise entre 1 et 100 %, de préférence entre 10 et 100 %, et, plus préférentiellement encore, entre 30 et 100%. Ainsi, une telle formulation à libération contrôlée peut, par exemple, comprendre une phase à libération immédiate et une phase à libération lente ou retardée. Des formulations à libération contrôlée sont bien connues dans ce domaine; voir par exemple Remington: The science and practice of pharmacy, 19eme edition, Mack publishing Co. Pennsylvanie, USA. La libération contrôlée peut être notamment une libération prolongée et/ou retardée. Les paramètres pharmacocinétiques dont il est question dans la présente invention sont définis de la façon suivante. Après administration orale de la forme pharmaceutique à un échantillon de N sujets humains, on mesure le profil de concentration plasmatique individuel sur chacun des patients, d'où l'on tire les paramètres pharmacocinétiques individuels traditionnels: Tmax, Cmax, C24h, : - Tmax est le temps au bout duquel la concentration plasmatique atteint son 35 maximum, Cmax. - C24h est la concentration plasmatique 24 heures après l'administration. A partir de ces paramètres individuels, l'homme de l'art calcule traditionnellement les valeurs moyennes de ces paramètres et leurs écartstypes. On trouvera plus de détails sur la discussion de ces paramètres dans l'ouvrage: Pharmacokinetics and pharmacodynamic Data Analysis 3rd ed. , J. Gabrelsson et al., Kristianstads Bocktryckeri AB, Sweden, 2000. Description détaillée de l'invention Suivant un premier mode particulier de mise en oeuvre de l'invention, les PA dont la solubilité varie fortement en fonction du pH gastrique, sont des PA dont la dispersion d'une dose D dans un volume d'eau de 100 ml à 37 C, ne permet pas, à l'équilibre, une solubilisation totale de la dose D pour au moins une valeur de pH gastrique comprise entre 1 et 5,5. Suivant un deuxième mode particulier de mise en oeuvre de l'invention, les PA dont la solubilité varie fortement en fonction du pH gastrique, sont des PA dont la dispersion d'une dose D dans un volume d'eau de 100 ml à 37 C, ne permet pas, à l'équilibre, une solubilisation totale de la dose D pour au moins 15 une valeur de pH gastrique comprise entre 1 et 5, 5; et permet, à l'équilibre, une solubilisation totale de la dose D pour au moins une autre valeur de pH gastrique comprise entre 1 et 5,5. Suivant un troisième mode particulier de mise en oeuvre de l'invention, la forme pharmaceutique est définie par un nombre de prise(s) quotidienne(s) identique à celui d'une forme pharmaceutique à libération immédiate comprenant une même dose PA. Ce troisième mode, tout comme les deux premiers, illustre le fait que le but de l'invention n'est pas l'extension du temps de libération du PA, mais la réduction de la variabilité. Le test de solubilisation du PA caractérise linvention, mais permet aussi de sélectionner les PA concernés par l'invention et sujets au problème de la dépendance de la solubilité du PA vis-à-vis du pH gastrique. Avantageusement les PA concernés par l'invention sont ceux présentant une solubilité fortement dépendante du pH gastrique et, par exemple, sont choisis dans le groupe 30 comprenant les familles de PA suivantes: inhibiteurs de pompe à protons, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II [ou ARB (Angiotensin Receptor Blocker)], antiulcéreux, antidiabétiques, anticoagulants, antithromb o tiques, hypolipémiants, antiarythmiques, vasodilatateurs, antiangineux, antihypertenseurs, vasoprotecteurs, promoteurs de fécondité, inducteurs et inhibiteurs du travail utérin, contraceptifs, antibiotiques, antifongiques, antiviraux, anticancéreux, anti inflammatoires, analgésiques, antiépileptiques, antiparkinsoniens, neuroleptiques, hypnotiques, anxiolytiques, psychostimulants, antimigraineux, antidépresseurs, antitussifs, antihistaminiques ou antiallergiques, agents permettant de lutter contre l'insuffisance cardiaque congestive, l'angine de poitrine, l'hypertrophie ventriculaire gauche, les arythmies cardiaques, les infarctus du myocarde, la tachycardie réflexe, la maladie cardiaque ischémique, l'athéromatose, l'hypertension associée au diabète mellitus, l'hypertension portale, les vertiges, la bradycardie, l'hypotension artérielle, la rétention hydrosodée, l'insuffisance rénale aigue, l'hypotension orthostatique et la congestion cérébrale, et les associations de tous les produits précédemment cités pris au sein d'une ou plusieurs familles. Les ARB sont préférés, et plus particulièrement les ARB sélectionnés dans le sous-groupe 10 comprenant: L'Irbesartan, l'Olmesartan, l'Eprosartan, le Candesartan, le Candesartan cilexetil, le Valsartan, le Telmisartan, le Zolasartin, le Tasosartan. Les ARB peuvent être associés au moins à un co-principe actif choisis parmi les diurétiques (hydrochlorothiazide), les béta-bloquants, les inhibiteurs de l'enzyme convertissant l'angiotensine, les bloqueurs des canaux à sodium, les alpha-bloquants, les alpha-béta-bloquants, les vasodilatateurs, les alpha-antagonistes et bloquants neuroniques adrénergiques. Pour plus de détails sur ces co-principes actifs pour les ARB, on peut se référer, par exemple, au passage page 4, ligne 19 page 4, ligne 31 du WO-A- 03/035039. Comme exemples de PA différents des ARB, on peut citer les PA dont la solubilité est fortement dépendante du pH et qui appartiennent à l'ensemble non limitatif des composés choisis dans le groupe de composés suivants: acide acétylsalycilique, carbamazepine pentoxifylline, prazosine, acyclovir, nifedipine, diltiazem, naproxen, ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen, fenoprofen, indométhacine, diclofenac, fentiazac, oestradiol valérate, métoprolol, sulpiride, captopril, cimetidine, zidovudine, nicardipine, terfenadine, atenolol, salbutamol, carbamazépine, ranitidine, énalapril, simvastatine, fluoxétine, alprazolam, famotidine, ganciclovir, famciclovir, spironolactone, 5-asa, quinidine, périndopril, morphine, pentazocine, paracétamol, oméprazole, lansoprazole, métoclopramide, acide aminosalicylique, acide nalidixique, amoxicilline, amoxicilline et clavulanate de potassium, ampicilline, ampicilline et sulbactame, azithromycine, bacampicilline, carbénicillineindanyl sodium (et autres sels de carbénicilline), capréomycine, céfadroxile, céfazoline, céphalexine, céphalothine, céphapirine, céphacelor, céphprozile, céphadrine, céfamandole, céfonicide, céforanide, céfuroxime, céfixime, céfopérazone, céfotaxime, cefpodoxime, ceftaxidime, ceftibuten, ceftizoxime, ceftriaxone, cefepime, cefmétazole, céfotetane, céfoxitine, ciprofloxacine, clarithromycoine, clindamycine, clofazimine, cloxacilline, co-triamoxazole, cyclosérine, dicloxacilline, dirithromycine, érythromycine (et sels d'érythromycine tels que estolate, éthylsuccinate, gluceptate, lactobionate, stéarate), éthambutol HC1 et autres sels, éthionamide, fosfomycine, imipenem, isoniazide, levofloxacine, lomefloxacine, loracarbef, méthicilline, méthenamine, métronidazole, métoclo-pramide, mezlocilline, nafcilline, nitrofurantoine, norfloxacine, novobiocine, ofloxacine, oxacilline, pénicilline, sels de pénicilline, complexes de pénicilline, pentamidine, pipéracilline, pipéracilline et tazobactame, sparfloxacine, sulfacytine, sulfamérazine, sulfaméthazine, sulfaméthixole, sulfasalazine, sulfisoxazole, sulfapyrizine, sulfadiazine, sulfméthoxazole, sulfapyridine, ticarcilline, ticarcilline et clavulanate de potassium, triméthoprime, trimétrexate, troléanomycine, vancomycine, vérapamil et leurs mélanges. Suivant une variante, le PA ne comprend pas de diurétiques. Le facteur (f) de diminution de l'écart-type est défini par le rapport de l'écart type du Cmax de la forme FLI* à l'écart-type correspondant de la forme concernée par l'utilisation selon l'invention. De préférence, le facteur (f) de diminution de l'écart type interindividuel du Cmax est tel que: f > 1,05; de préférence f 1,5, et, plus préférentiellement encore f est compris entre 2,0 et 20. Selon une autre disposition avantageuse de l'invention, la forme pharmaceutique peut être administrée quotidiennement par l'intermédiaire d'une ou plusieurs unités de dosage de tous types (e.g. comprimé, gélule, unité volumique de poudre ou de liquide), à l'exclusion des systèmes à plusieurs comprimés par prise, dans lesquels au moins l'un de ces comprimés est un comprimé à libération rapide du principe actif (moins de six heures) et au moins un autre de ces comprimés est un comprimé à libération prolongée du même principe actif (18 à 24 heures). Avantageusement, l'enrobage ou la matrice sont conçus de telle sorte qu'ils permettent la libération contrôlée du PA, d'une part, pour éviter toute libération prématurée et/ou massive et/ou rapide du PA et subséquemment toute surconcentration plasmatique en PA délétère et, d'autre part, pour assurer une couverture thérapeutique entre deux prises. Suivant une variante, l'enrobage est non-mucoadhésif au sens du brevet USB-5,571,533. Selon une caractéristique intéressante de l'invention, le coeur des microparticules à 35 libération prolongée de PA n'est pas lipophile, c'est-àdire, par exemple, qu'il ne contient pas un ou plusieurs excipients ayant une HLB globale inférieure à 8. Au sens de la présente invention, la modulation pic/vallée MPV moyenne du profil plasmatique d'un PA, est définie de la façon suivante: sur chacun des profils plasmatiques individuels, on mesure la concentration maximale individuelle cmax' et la concentration cT', T heures après une administration orale unique. La MPV est la moyenne arithmétique des rapports individuels cmax'/cT'. Pour un produit destiné à être administré quotidiennement au patient, T vaut 24 heures après l'administration unique. Si la concentration cT' (T=24h) est inférieure à la limite de détection de la méthode de dosage utilisée et en dessous de la limite de détection de la méthode recommandée par la Pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique et/ou connue de l'homme de l'art, la concentration c24' utilisée pour calculer la MPV sera remplacée par la concentration cx' mesurée x heures après administration orale, x étant l'heure la plus tardive à laquelle on peut mesurer une concentration supérieure à la limite de détection de la méthode utilisée. Dans ce cas, x est inférieur à 24 heures après administration unique. Par exemple, x est égal à 18h, ou à défaut 12h. Pour un produit destiné à être administré bi-quotidiennement au patient, T vaut 12 heures en administration unique. Ici également, si la concentration cT' (T=12h) est inférieure à la limite de détection de la méthode de dosage utilisée et en dessous de la limite de détection de la méthode recommandée par la Pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique et/ou connue de l'homme de l'art, la concentration c12' utilisée pour calculer la MPV sera remplacée par la concentration cx' mesurée x heures après administration orale, x étant l'heure la plus tardive à laquelle on peut mesurer une concentration supérieure à la limite de détection de la méthode utilisée. Dans ce cas, x est inférieur à 12 heures après administration unique. Conformément à l'utilisation selon l'invention, l'enrobage ou la matrice de la forme pharmaceutique sont conçus de telle sorte que l'administration orale de cette forme, à un échantillon de sujets humains, conduise à une modulation pic/vallée (MPV) moyenne des profils de concentration plasmatique du PA, inférieure à la modulation pic/vallée moyenne du PA du même échantillon de sujets ayant reçu une même dose d'une forme à libération immédiate de PA. Au sens de l'invention, la réduction de la modulation pic/vallée des profils de concentration plasmatique est donnée, par exemple, par le facteur g de diminution de la modulation pic/vallée. Le facteur g est défini par le rapport de la modulation pic/vallée de la forme FLI* à la modulation pic/vallée de la forme concernée par l'utilisation selon l'invention. De préférence, le facteur g de diminution de la modulation pic /vallée est tel que: g ? 1,05; de préférence g ? 1,5, et, plus préférentiellement encore g est compris entre 2,5 et 20. Conformément à l'utilisation selon l'invention, l'enrobage ou la matrice de la forme pharmaceutique sont conçus de telle sorte que l'administration orale de cette forme, à un échantillon de sujets humains, conduise à une variabilité de la modulation pic/vallée des profils plasmatiques du PA, inférieure à la variabilité de la modulation pic/vallée du PA, du même échantillon de sujets ayant reçu une même dose d'une forme à libération immédiate de PA. Au sens de l'invention, la réduction de la variabilité de la modulation pic/vallée des profils de concentration plasmatique est donnée, par exemple, par le facteur g' de diminution l'écart type de la modulation pic /vallée. Le facteur g' est défini par le rapport de l'écart-type de la modulation pic/vallée de la forme FLI* à l'écart-type de la modulation pic/vallée de la forme concernée par l'utilisation selon l'invention. De préférence, le facteur g' de diminution de l'écart type de la modulation pic /vallée est tel que: g' > 1,05; de préférence g' > 1, 5, et, plus préférentiellement encore g' est 15 compris entre 2,5 et 20. Les profils plasmatiques obtenus sont plus homogènes. Leur variabilité inter- et/ou intraindividuelle est réduite. De manière remarquable, l'invention propose également: > L'utilisation, dans une forme pharmaceutique orale comprenant du PA, d'un enrobage ou d'une matrice incluant ledit PA permettant la libération contrôlée de PA, de sorte que cette forme pharmaceutique administrée oralement, à un échantillon de sujets humains (par exemple à l'état nourri), conduise à la diminution du nombre ou à la disparition des profils plasmatiques individuels ayant un Tmax inférieur ou égal à une heure, de préférence inférieur ou égal à 1,5 heures, au profit des profils plasmatiques individuels ayant un Tmax supérieur à une heure, de préférence supérieur à 1,5 heures, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de PA administrée à ce même échantillon de sujets (par exemple à l'état nourri), à une même dose. > ou, l'utilisation de PA contenu dans une forme enrobée ou dans une matrice permettant la libération contrôlée de PA, pour fabriquer une forme pharmaceutique qui, après administration orale à un échantillon de sujets humains (par exemple à l'état nourri), conduise à la diminution du nombre ou à la disparition des profils plasmatiques individuels ayant un Tmax inférieur ou égal à une heure, de préférence inférieur ou égal à 1,5 heures, au profit des profils plasmatiques individuels ayant un Tmax supérieur à une heure, de préférence supérieur à 1,5 heures, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de PA administrée à ce même échantillon de sujets (par exemple à l'état nourri), à une même dose. La comparaison de la forme à libération contrôlée de PA utilisée selon l'invention et de la forme à libération immédiate (FLI*), et en particulier des paramètres pharmacocinétiques et de leur écart-type, se fait dans les mêmes conditions et à une même dose de PA, sur un nombre de volontaires par exemple supérieur ou égal à quinze, de préférence supérieur ou égal à 20. De manière plus précise encore et toujours à titre d'exemple, la comparaison peut être réalisée au moyen d'un test clinique de référence selon lequel on procède à l'administration orale du médicament à un échantillon de N sujets humains, de préférence N = 20 ou 30 sujets. On mesure ensuite le profil de concentration plasmatique individuel sur chacun des volontaires, d'où l'on tire les paramètres pharmacocinétiques individuels tels que le temps Tmax au bout duquel la concentration plasmatique atteint son maximum et la valeur de cette concentration maximum Cmax. A partir de ces paramètres individuels, l'homme de l'art calcule traditionnellement les valeurs moyennes de ces paramètres et leurs écarts types. On trouvera plus de détails sur la discussion de ces paramètres dans l'ouvrage: Pharmacokinetics and pharmacodynamics Data Analysis 3rd ed., J. Gabrelsson et al., Kristianstads Bocktryckeri AB, Sweden, 2000. Les conditions expérimentales du test clinique de référence peuvent être, par exemple, les suivantes: administration de la forme (gélule ou comprimé ou suspension) une fois par jour, à une dose donnée, après le petit déjeuner, à 20 volontaires sains au cours d'une étude en essais croisés. Les concentrations plasmatiques en PA sont, par exemple, mesurées aux temps: 0-0,25-0,5-0,75-1-1,5-2-3-4-6-8-10-12-16-18-20-24-36- 48 heures post-administration. Ce test clinique définit l'invention par les propriétés pharmacocinétiques obtenues spécifiquement dans les conditions du test. Pour autant, l'invention n'est pas limitée à une mise en oeuvre dans les conditions de ce test clinique de référence. Suivant une variante, l'invention vise également: ^ l'utilisation, dans une forme pharmaceutique orale comprenant du PA, d'un enrobage ou d'une matrice incluant ledit PA, pour réduire la variabilité des profils plasmatiques lors l'administration de cette forme pharmaceutique à un échantillon de sujets, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate FLI* de PA administrée à ce même échantillon de sujets, à une même dose, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate FLI* de PA administrée à ce même échantillon de sujets, à une même dose. ^ ou l'utilisation de PA contenu dans une forme enrobée ou dans une matrice, pour fabriquer une forme pharmaceutique conduisant à une réduction de la variabilité des profils de concentration plasmatique lors l'administration de cette forme pharmaceutique à un échantillon de sujets, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate FLI* de PA administrée à ce même échantillon de sujets, à une même dose, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de PA administrée à ce même échantillon de sujets, à une même dose. La forme pharmaceutique visée dans l'utilisation selon l'invention, peut contenir du PA se présentant sous forme de micro-unités, qui peuvent être notamment: ^ des micro-particules individuellement constituées d'un coeur qui comprend du PA et qui est enrobé d'au moins un revêtement permettant la libération contrôlée du PA 20 (également dénommées ci-après microparticules enrobées) ; ^ et/ou des micro-granules individuellement constitués d'une matrice qui inclut du PA et qui permet la libération contrôlée du PA (également dénommées ci-après micro- granules matriciels) ; ^ et/ou des micro-granules à libération immédiate de PA. La forme pharmaceutique orale visée dans l'utilisation selon l'invention, peut être, l'une quelconque des formes connues de l'homme de l'art, à savoir notamment gélules, sachets, suspensions contenant des micro-unités de PA ou bien encore des comprimés. Ces comprimés peuvent être ^ (i) soit des comprimés contenant des micro-unités de PA, ^ (ii) soit des comprimés exempts de micro-particules individuellement constituées d'un coeur comprenant du PA et étant enrobé d'au moins un revêtement permettant la libération contrôlée du PA, et/ou exempt de micro-granules individuellement constitués d'une matrice incluant du PA et permettant la libération contrôlée du PA; Ces comprimés (ii) peuvent être des comprimés matriciels ou des comprimés individuellement enrobés. Les micro-unités de PA (micro-particules enrobées et/ou micro-granules matriciels à libération contrôlée ou micro-granules à libération immédiate) ont, de préférence, un diamètre moyen (Dm en m) est inférieur à 1000, de préférence compris entre 50 et 800, et, plus préférentiellement encore entre 50 et 500. Avantageusement, la forme pharmaceutique orale visée dans l'utilisation selon l'invention permet d'obtenir, après une prise, un profil plasmatique défini comme suit: Cmax / C24h Conformément à un premier mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale comprend des micro-particules enrobées ou matricielles et possède un profil de dissolution in vitro tel que: le temps t(70 %) après l'administration et au bout duquel 70% du PA sont libérés, est compris entre 1 et 24h, de préférence entre 2 et 12h, et encore plus préférentiellement entre 2 et 8h. Selon une caractéristique avantageuse de ce premier mode de réalisation, pour toute valeur 30 du temps t comprise entre 2h et t(70 %), de préférence entre 1 h et t(70 %), le pourcentage de PA dissous ( est supérieur ou égal à 35 t / t(70 %). La composition du revêtement individuel ou de la matrice individuelle des micro-particules selon le premier mode de réalisation, correspond, avantageusement, à l'une des deux 35 familles A et B suivantes: Famille A A-1 -au moins un polymère filmogène (P1) insoluble dans les liquides du tractus, présent (% en poids sur sec) à raison de 50 à 90, de préférence 50 à 80 par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et comprenant notamment au moins un dérivé non hydrosoluble de la cellulose; A-2 -au moins un polymère azoté (P2) présent (% en poids sur sec) à raison de 2 à 25, de préférence 5 à 15 en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins un polyacrylamide et/ou un poly-N-vinylamide et/ou un polyN-vinyl- lactame; A-3 -au moins un plastifiant présent (% en poids sur sec) à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins l'un des composés suivants: les esters du glycérol, les phtalates, les citrates, les sébaçates, les esters de l'alcool cétylique, l'huile de ricin; A-4 - au moins un agent tensio-actif et/ou lubrifiant, présent (% en poids sur sec) à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et choisi parmi les tensio-actifs anioniques, et/ou parmi les tensio-actifs non ioniques, et/ou parmi les agents lubrifiants; ledit agent pouvant comprendre un seul ou un mélange des susdits produits; Des exemples de composés A-1, A- 2, A-3, A-4 sont cités ci-après: A-1: éthylcellulose et/ou acétate de cellulose; A-2: polyacrylamide et/ou polyvinyl-pyrrolidone; A-3: huile de ricin; A-4: sel alcalin ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés, ester de sorbitan polyoxyéthyléné, dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénée, stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, Famille B: B1 -au moins un polymère filmogène insoluble dans les liquides du tractus gastrointestinal, B2 -au moins un polymère hydrosoluble, B3 -au moins un plastifiant, B4 -et éventuellement au moins un agent tensioactif/lubrifiant de préférence constitué par au moins un tensioactif anionique et/ou au moins un tensioactif non ionique. Des exemples de composés B1, B2, B3 et B4, sont cités ci-après: B1: les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose étant particulièrement préférés, les polymères acryliques, les polyvinylacétates, et leurs mélanges. B2: les dérivés hydrosolubles de la cellulose, les polyacrylamides, les polyN-vinylamides, les poly-N-vinyl-lactames, les alcools polyvinyliques (APV) , les polyoxyéthylènes (POE), les polyvinylpyrrolidones (PVP) (ces dernières étant préférées), et leurs mélanges; B3: le glycérol et ses esters, de préférence dans le sous-groupe suivant: glycérides acétylés, glycérylmonostéarate, glycéryl-triacétate, glycéryltributyrate, les phtalates, de préférence dans le sous-groupe suivant: dibutylphtalate, diéthylphtalate, diméthylphtalate, dioc-tylphtalate, les citrates, de préférence dans le sous-groupe suivant acétyltributylcitrate, acétyltriéthylcitrate, tributylcitrate, triéthyl-citrate, les sébaçates, de préférence dans le sous-groupe suivant: diéthylsébaçate, dibutylsébaçate, les adipates, les azélates, les benzoates, les huiles végétales, les fumarates de préférence le diéthylfumarate, les malates, de préférence le diéthylmalate, les oxalates, de préférence le diéthyloxalate, les succinates; de préférence le dibutylsuccinate, les butyrates, les esters de l'alcool cétylique, l'acide salicylique, la triacétine, les malonates, de préférence le diéthylmalonate, l'huile de ricin (celle-ci étant particulièrement préférée), et leurs mélanges; B4: les sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés, les huiles polyoxyéthylénées de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, les stéarylfumarates, de préférence de sodium, le béhénate de glycérol, et leurs mélanges. De préférence, le revêtement d'enrobage est constituée par une seule couche, dont la masse représente de 1 à 50 % en poids, de préférence de 5 à 40 % en poids, de la masse totale des micro-particules. D'autres détails et des exemples de compositions et de procédés d'obtention des micro-particules selon le premier mode de réalisation selon l'invention sont données dans le WO- A-03/084518 dont le contenu est intégré dans le présent exposé par référence. Pour plus de données sur le plan qualitatif et quantitatif, s'agissant des compositions d'enrobage des familles Al & A2, on se référera respectivement au brevet européen EP-B-0709087 et à la demande WO-A2004/010984 dont les contenus sont intégrés dans le présent exposé par référence. Conformément à un deuxième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale, d'une part, comprend des micro-particules enrobées et/ou des microparticules matricielles, et, d'autre part, est telle que: la libération du PA, est régie par deux mécanismes distincts de déclenchement, l'un 30 étant basé sur une variation de pH et l'autre permettant la libération du PA, au bout d'un temps prédéterminé de résidence dans l'estomac; à pH constant 1,4, le profil de dissolution comporte une phase de latence de durée inférieure ou égale à 7 heures, de préférence inférieure ou égale à 5 heures, et, plus préférentiellement encore comprise entre 1 à 5 heures, et le passage de pH 1,4 à pH 7,0, conduit à une phase de libération débutant sans temps de latence. Avantageusement, la forme pharmaceutique orale selon ce deuxième mode a un profil de dissolution, mesuré dans un test de dissolution in vitro, tel qu'indiqué ci après: o moins de 20 % du PA sont libérés au bout de 2 heures à pH = 1,4; o au moins 50 % du PA sont libérés au bout de 16 heures à pH = 1,4. Suivant une caractéristique préférée, la forme pharmaceutique orale selon ce deuxième mode comprend des micro-particules à libération contrôlée de PA, dont le pH de déclenchement est compris entre 5,0 et 7,0 inclus. Suivant une autre caractéristique préférée, la forme pharmaceutique orale selon ce deuxième mode comprend des micro-particules à libération contrôlée de PA, dont le pH de 10 déclenchement est compris entre 6,0 inclus et 6,5 inclus. Avantageusement, les micro-particules à libération contrôlée de PA, selonle deuxième mode de réalisation, ont les spécificités suivantes: O le revêtement ou la matrice permettant la libération contrôlée du PA comprend un 15 matériau composite 4 comportant É au moins un polymère hydrophile I porteur de groupements ionisés à pH neutre, É au moins un composé hydrophobe II; 4 représentant une fraction massique (% poids par rapport à la masse totale des micro-particules) 40; et O leur diamètre moyen est inférieur à 1000 m, et de préférence compris entre 50 et 800 m et, plus préférentiellement encore, entre 50 et 500 m. Selon une autre caractéristique avantageuse, le matériau composite I-II du revêtement ou de la matrice permettant la libération contrôlée du PA, est tel que: 4 le ratio pondéral I111, est compris entre 0,2 et 1,5, de préférence entre 0,5 et 1,0, 4 et le composé II hydrophobe est sélectionné parmi les produits cristallisés à l'état solide et ayant une température de fusion Tm 40 C, de préférence Tm 50 C, et plus préférentiellement encore 40 C Tm 90 C. Selon un mode de mise en oeuvre de prédilection, le polymère hydrophile I est choisi parmi: - I.a les copolymères d'acide (méth) acrylique et d'ester alkyle d'acide (méth)acrylique et leurs mélanges; -I.b les dérivés de la cellulose, de préférence les acétates de celluloses, les phtalates de celluloses, les succinates de celluloses et leurs mélanges, et, plus préférentiellement encore les phtalates d'hydroxypropylméthylcelluloses, les acétates d'hydroxypropyl- méthylcelluloses, les succinates d'hydroxypropylméthylcelluloses et leurs mélanges; - et leurs mélanges. Les polymères I encore plus préférés sont des copolymères d'acide(méth)acryliques et d'esters d'alkyle (e.g. alkyle en C1-C6) d'acide(méth) acrylique. Ces copolymères sont, par exemple, du type de ceux commercialisés par la société Rôhm Pharma Polymers sous les marques déposées EUDRAGIT , des séries L et S (comme par exemple les EUDRAGIT L100, S100, L30 D-55 et L100-55). Ces copolymères sont des copolymères entériques anioniques et solubles en milieu aqueux à des pH supérieurs à ceux rencontrés dans l'estomac. Toujours selon le mode de mise en oeuvre de prédilection, le composé II est choisi parmi le groupe de produits suivants: Il.a cires végétales prises à elles seules ou en mélanges entre-elles; Il.b huiles végétales hydrogénées prises à elles seules ou en mélange entre- elles; II.c mono et/ou di et/ou tri esters du glycérol et d'au moins un acide gras; II.d mélanges de monoesters, de diesters et de triesters du glycérol et d'au moins un acide gras; 11.e et leurs mélanges. De manière plus préférée encore, le composé II est choisi parmi le groupe de produits suivants: huile hydrogénée de graines de coton, huile hydrogénée de graines de soja, huile de palme hydrogénée, béhénate de glycérol, huile de ricin hydrogénée, tristéarine, tripalmitine, trimyristine, cire jaune, matière grasse dure ou matière grasse utile comme bases de suppositoires, matières grasses laitières anhydres, lanoline, palmitostéarate de glycerol, stéarate de glycérol, macrogolglycérides lauryliques, alcool cétylique, diisostéarate de polyglycérol, diéthylène glycol monostéarate, éthylène glycol monostéarate, Oméga 3 et tout mélange d'entre eux, de préférence dans le sous-groupe de produits suivants: huile hydrogénée de graines de coton, huile hydrogénée de graines de soja, huile de palme hydrogénée, béhénate de glycérol, huile de ricin hydrogénée, tristéarine, tripalmitine, trimyristine et tout mélange d'entre eux. En pratique et sans que cela ne soit limitatif, on préfère que le composé II soit choisi: O dans le groupe de produits commercialisés sous les marques suivantes: Dynasan , Cutina , Hydrobase , Dub , Castorwax , Croduret , Compritol , Sterotex , Lubritab , Apifil , Akofine , Softtisan , Hydrocote , Livopol , Super Hartolan , MGLA , Corona , Protalan , Akosoft , Akosol , Cremao , Massupol , Novata , Suppocire , Wecobee , Witepsol , Lanolin , Incromega , Estaram , Suppoweiss , Gelucire , Precirol , Emulcire , Plurol diisostéarique , Geleol , Hydrine , Monthyle et leurs mélanges; O ainsi que dans le groupe d'additifs dont les codes sont les suivants: E 901, E 907, E 903 et leurs mélanges; 0 et, de préférence dans le groupe de produits commercialisés sous les marques suivantes: Dynasan P60, Dynasan 114, Dynasan 116, Dynasan 118, Cutina HR, Hydrobase 66-68, Dub HPH, Compritol 888, Sterotex NF, Sterotex K, Lubritab et leurs mélanges. Selon une autre caractéristique intéressante de l'invention, le revêtement ou la matrice permettant la libération contrôlée du PA sont exempts de talc. Avantageusement, l'enrobage ou la matrice des micro-particules peut comprendre, outre les constituants essentiels I et II, d'autres ingrédients classiques et connus de l'homme du métier, tels que notamment: o des colorants, o des plastifiants comme par exemple le dibutylsébaçate, o des composés hydrophiles, comme par exemple la cellulose et ses dérivés ou la polyvinylpirrolidone et ses dérivés, o et leurs mélanges. Sans que cela ne soit limitatif et selon une forme de réalisation encore plus préférée, le revêtement des micro-particules enrobées à libération contrôlée de PA comprend une seule pellicule d'enrobage composite I-II. D'autres détails et des exemples de compositions et de procédés d'obtention des micro-particules selon le second mode de réalisation selon l'invention sont données dans le WO-A-03/030878 dont le contenu est intégré dans le présent exposé par référence. Sur le plan quantitatif, la monocouche d'enrobant peut représenter, par exemple, au plus 40 %, de préférence au plus 30 % en poids des micro-particules. Un tel taux limité d'enrobage permet de réaliser des unités galéniques contenant chacune une haute dose de PA, sans dépasser une taille rédhibitoire au regard de la déglutition. L'observance et donc le succès du traitement ne peuvent que s'en trouver améliorés. Selon un troisième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale comprend au moins deux populations de micro-particules. Chaque population de micro-particules à libération contrôlée de PA, peut être conforme au premier ou au deuxième mode de réalisation présentés ci-dessus. Selon une variante -2i- du deuxième mode de réalisation combinée au troisième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale mise en oeuvre dans l'utilisation selon l'invention comprend au moins deux populations de micro-particules ayant des profils de dissolution différents, pour au moins une valeur de pH comprise entre 1,4 et 7,4. Selon une variante -2ii- du deuxième mode de réalisation combinée au troisième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale mise en oeuvre dans l'utilisation selon l'invention comprend au moins deux populations de micro-particules à libération contrôlée de PA différant par leurs pH de déclenchement respectifs. Selon encore une autre variante -2iii- du deuxième mode de réalisation combinée au troisième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale selon l'invention comprend au moins deux populations de micro-particules à libération contrôlée de PA différant par leurs temps de déclenchement respectifs. Selon un quatrième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale mise en oeuvre dans l'utilisation selon l'invention comprend au moins une population de micro-particules à libération contrôlée de PA et au moins une population de micro-granules à libération immédiate de PA. Selon une variante -2iv- du deuxième mode de réalisation combinée au quatrième mode de 20 réalisation, la forme pharmaceutique orale mise en oeuvre dans l'utilisation selon l'invention comprend: au moins une population de micro- granules à libération immédiate de PA; au moins une population P1 de micro-particules à libération contrôlée de PA, et au moins une population P2 de micro-particules à libération contrôlée de PA; et, par ailleurs, les pH de déclenchement respectifs de P1 et de P2 diffèrent d'au moins 0,5 unité de pH, de préférence d'au moins 0,8 unités de pH, et, plus préférentiellement encore, d'au moins 0,9 unité de pH. Avantageusement, les pH de déclenchement respectifs des différentes populations de 30 micro-particules à libération contrôlée de PA, sont compris entre 5 et 7. Selon une variante -2v- du deuxième mode de réalisation combinée au quatrième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale mise en oeuvre dans l'utilisation selon l'invention comprend: -* au moins une population de micro- granules à libération immédiate de PA; au moins une population P1' de micro-particules à libération contrôlée de PA, dont le pH de déclenchement est égal à 5,5; et au moins une population P2' de micro-particules à libération contrôlée de PA, dont le pH de déclenchement est compris entre 6,0 inclus et 6,5 inclus. Les populations P1, P2, P1' et P2' des variantes -2iv- et -2v- du 2ème mode de réalisation 5 comprennent des micro-particules à libération contrôlée de PA, obtenues conformément au 2ème mode de réalisation. Pour illustrer les variantes de l'invention selon lesquelles des microunités à libération immédiate de PA sont présentes dans la forme pharmaceutique orale mise en oeuvre dans l'utilisation selon l'invention, on peut préciser que ces variantes peuvent correspondre aux cas où cette forme pharmaceutique comprend par exemple au moins une population de micro- granules à libération immédiate de PA. Lorsque la forme pharmaceutique orale mise en oeuvre dans l'utilisation selon le premier mode de réalisation comprend des micro-particules à libération contrôlée de PA, les profils de dissolution desdites microparticules entre pH 1 et pH 5 sont similaires, selon le facteur de similarité f2 calculé comme indiqué dans la directive de la FDA SUPAC-MR Modified Release Solid Oral Dosage Forms, à savoir dès lors que f2 50% . Les micro-particules enrobées susvisées peuvent avoir plusieurs structures. Ainsi, selon une première forme de structure des micro-particules enrobées, au moins une partie des micro-particules à libération contrôlée de PA de la forme pharmaceutique orale, comporte chacune: un coeur contenant du PA et au moins un revêtement enrobant le coeur et permettant la libération contrôlée dudit 25 PA. Selon un deuxième forme de structure des micro-particules enrobées, au moins une partie desdites micro-particules à libération contrôlée de PA de la forme pharmaceutique orale, comporte chacune: -* un coeur comprenant: o un coeur neutre, et o au moins une couche active comprenant le PA et enrobant le coeur neutre, et au moins un revêtement enrobant le coeur et permettant la libération contrôlée du PA. Avantageusement, la proportion de PA dans les micro-unités (exprimée en % en poids sur sec par rapport à la masse totale des micro-unités) est comprise entre 5 et 80, de préférence entre 10 et 75, et, plus préférentiellement encore entre 15 et 70. Selon une possibilité, les micro-granules à libération immédiate de PA sont des noyaux non enrobés de micro-particules à libération contrôlée de PA. S'agissant de la préparation des micro-particules enrobées selon l'invention, cela renvoie à des techniques de micro-encapsulation accessibles à l'homme du métier, dont les principales sont résumées dans l'article de C. DUVERNEY et J. P. BENOIT dans "L'actualité chimique", décembre 1986. Plus précisément, la technique considérée est la microencapsulation par pelliculage, conduisant à des systèmes "réservoir" individualisés par opposition aux systèmes matriciels. Pour plus de détails, on se référera au brevet EP-B-O 953 359. Les particules de PA de granulométrie désirée et nécessaire à la réalisation des micro-particules selon l'invention peuvent être des cristaux de PA pur et/ou ayant subi un prétraitement par l'une des techniques conventionnelles en la matière, comme par exemple la granulation, en présence d'au moins un agent liant classique et/ou d'un agent modifiant les caractéristiques de solubilité intrinsèque du PA. Le PA peut par exemple être déposé sur le coeur par les techniques connues de l'homme de l'art, par exemple la technique de "spray coating" en lit d'air fluidisé ou mis en forme par la granulation humide, le compactage, 1' extrusion- sphéronisation... Avantageusement, la forme pharmaceutique orale mise en oeuvre dans l'utilisation selon l'invention, se présente sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 1000 à 500000 micro-unités contenant du PA. Plus précisément, la forme pharmaceutique orale mise en oeuvre dans l'utilisation selon l'invention, peut se présenter sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 1000 à 500000 micro-particules à libération contrôlée de PA. La forme pharmaceutique orale selon l'invention peut être fournie sous forme de sachet de poudre de micro-particules à libération contrôlée de PA, de suspension liquide ou de suspension à reconstituer de microparticules à libération contrôlée de PA, de comprimé contenant ou non des micro-particules à libération contrôlée de PA, ou de gélule contenant des micro-particules à libération contrôlée de PA. La présente invention a également pour objet la forme pharmaceutique orale, telle que décrite ci-dessus dans le cadre de l'utilisation selon l'invention et prise en tant que telle indépendamment de l'utilisation selon la présente invention. Selon un autre de ses objets, l'invention vise l'utilisation des microparticules à libération contrôlée de PA telles que définies ci-dessus et éventuellement des micro- granules à libération immédiate de PA telles que définies ci dessus, pour la préparation de formes galéniques orales microparticulaires, pharmaceutiques ou diététiques, de préférence sous forme de comprimés avantageusement orodispersibles, de poudres ou de gélules. Selon encore un autre de ses objets, l'invention vise l'utilisation des micro-particules et/ou des micro-granules à libération contrôlée de PA telles que définies ci-dessus et éventuellement des micro-granules à libération immédiate de PA telles que définies ci dessus, pour la préparation d'une forme pharmaceutique orale microparticulaire, thérapeutiquement sûre, conçue de telle sorte qu'une fois ladite forme pharmaceutique ingérée, les micro-particules qu'elle comprend sont dispersées et individualisées lorsqu'elles parviennent dans l'estomac, ce qui permet à ces micro-particules d'être soumises à une vidange gastrique régulière et progressive, que le patient soit nourri ou à jeun lors de la prise, garantissant ainsi une libération du PAdans sa fenêtre gastrointestinale de bioabsorption et pouvant participer à la diminution de la variabilité des profils de concentration plasmatique de PA. Selon un autre encore de ses objets, l'invention vise les microparticules enrobées et/ou les micro- granules matriciels per se tels que définies ci-dessus. Selon d'autres de ses objets, l'invention vise: ^ une méthode de traitement thérapeutique caractérisée en ce qu'elle consiste à administrer, de préférence en seule prise orale quotidienne, la forme pharmaceutique mise en oeuvre dans l'utilisation selon l'invention telle que définie ci-dessus; ^ une méthode reproductible de traitement thérapeutique humain ou animal par voie orale caractérisée en ce qu'elle consiste essentiellement à administrer oralement une forme pharmaceutique comprenant du PA contenu dans une forme enrobée ou dans une matrice et permettant la libération contrôlée dudit PA, de sorte que cette forme administrée oralement à un échantillon de sujets humains conduise, quel que soit l'état nourri ou à jeun des sujets, à la diminution de l'écart type inter- et/ou intraindividuel du Cmax et/ou du Tmax, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de PA administrée à ce même échantillon de sujets, à une même dose; ^ une méthode reproductible de traitement thérapeutique humain ou animal par voie orale caractérisée en ce qu'elle consiste essentiellement à administrer oralement une forme pharmaceutique comprenant du PA contenu dans un enrobage ou dans une matrice qui confère à cette forme pharmaceutique des propriétés telles que l'administration orale de cette forme pharmaceutique, à l'état nourri, à un échantillon de sujets, conduise à la diminution du nombre ou à la disparition des profils de concentration plasmatique individuels ayant un Tmax inférieur ou égal à une heure, de préférence inférieur ou égal à 1,5 heures, au profit des profils de concentration plasmatique individuels ayant un Tmax supérieur à une heure, de préférence supérieur à 1,5 heures, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de PA administrée à ce même échantillon de sujets; ^ une méthode reproductible de traitement thérapeutique humain ou animal par voie orale caractérisée en ce qu'elle consiste essentiellement à administrer oralement une forme pharmaceutique comprenant du PA contenu dans une forme enrobée ou dans une matrice, pour réduire la variabilité des profils plasmatiques lors l'administration orale de cette forme pharmaceutique à un échantillon de sujets, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de PA administrée à ce même échantillon de sujets, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique; ^ une méthode reproductible de traitement thérapeutique humain ou animal par voie orale caractérisée en ce qu'elle consiste essentiellement à administrer oralement une forme pharmaceutique comprenant du PA dont la solubilité est dépendante du pH gastrique, le PA étant contenu dans une forme enrobée ou dans une matrice qui confèrent à cette forme pharmaceutique des propriétés telles que l'administration orale de cette forme pharmaceutique à un échantillon de sujets conduise à une réduction du coefficient de variation inter- et/ou intra-individuel du Tmax par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de PA administrée à ce même échantillon de sujets, à une même dose, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique. EXEMPLES Exemple 1: Solubilité de l'irbesartan en fonction du pH La solubilité de l'irbesartan varie fortement dans le domaine des pH gastriques: pH Solubilité à 37 C (mg/1) 1.2 2420 2.0 362 3.0 48 4.5 20 5. 5 65 6.8 666 Exemple 2: Préparation de gélule dosée à 300 mg d'Irbesartan Etape 1: 700 g d'Irbesartan et 100 g de Klucel EF (Hydroxypropyl cellulose / Aqualon) sont dispersés dans 3000 g d'isopropanol. La suspension est pulvérisée sur 200 g de microsphères neutres (Asahi-Kasei) dans un spray coater Glatt GPCG1. Le granulé obtenu a une concentration en Irbesartan de 70%. Etape 2: g d'éthylcellulose (Ethocel 20 Premium / Dow), 10 g de Plasdone K29/32 (Povidone/ISP), 5 g de Cremophor RH 40 (Macrogolglyceroli hydroxystearas / BASF) et 15 g d'huile de ricin sont dispersé dans un mélange composé de 60% d'isopropanol et 40% d'acétone. Cette solution est pulvérisée sur 900 g de granulé d'Irbesartan (préparé à l'étape 1). Les micro-particules obtenues sont ensuite placées dans une gélule en gélatine de taille Oel. La dose d'Irbesartan par gélule a été fixée dans cet essai à 300 mg soit 476 mg de micro-25 particules). Cette gélule constitue la forme finale du médicament. Exemple 3: Solubilité de l'Eprosartan en fonction du pH La solubilité de l'Eprosartan varie fortement dans le domaine des pH gastrique: pH Solubilité à 37 C (mg/1) 1.2 795 2.0 142 3.0 33 4.5 18 5.5 15 6.8 1191 Exemple 4: Préparation de gélule dosée à 300 mg d'Eprosartan Etape 1: 950 g d'eprosartan et 30 g de Povidone (Plasdone K29/32) sont préalablement mélangés à sec dans la cuve d'un granulateur à haut cisaillement (Aeromatic PMA1) pendant 5 minutes. Ce mélange pulvérulent est ensuite granulé à l'eau (200 g). Les granulés sont séchés à 40 C en étuve ventilée, puis calibrés sur grille de 500 m. On sélectionne par tamisage la fraction 200-500 m. Le granulé obtenu a une concentration en eprosartan de 95%. Etape 2: g d'éthylcellulose (Ethocel 7 Premium / Dow), 15 g de Plasdone K29/32 (Povidone/ISP), 10 g de Lutrol F-68 (Poloxamer 188 / BASF) et 10 g de triéthylcitrate sont dispersés dans un mélange composé de 60% d'isopropanol et 40% d'acétone. Cette solution est pulvérisée sur 900 g de granulé d'eprosartan (préparé à l'étape 1). Les micro-particules obtenues sont ensuite placées dans une gélule en gélatine de taille lel. La dose d'éprosartan par gélule a été fixée dans cet essai à 300 mg soit 350 mg de micro-particules). Cette gélule constitue la forme finale du médicament. Exemple 5: Solubilité de l'acyclovir en fonction du pH La solubilité de l' acyclovir varie fortement dans le domaine des pH gastriques: pH Solubilité à 37 C (mg/1) 1.2 10500 2.0 6000 2.5 3300 4.5 2600 6.8 2500 Exemple 6: Préparation de comprimé d'acyclovir dosé à 200 mg Etape 1: 800 g d'acyclovir, 100 g de lactose, 50 g de Povidone (Plasdone K29/32) et 50 g de stéarate de magnésium sont préalablement mélangés à sec dans un mélangeur à roue. Des comprimés composés de 250 mg du mélange précédent sont préparées à l'aide d'une presse à comprimer KORSCH. Etape 2: g d'éthylcellulose (Ethylcellulose N7 / Aqualon), 8 g de Klucel EF2 (Hydroxypropyl cellulose/Aqualon), 7 g de Lutrol F-68 (Poloxamer 188 / BASF) et 5 g de dibutylsebacate sont dispersé dans un mélange composé de 70% d'éthanol et 30% d'eau. Cette solution est pulvérisée sur 950 g de comprimés d'acyclovir (préparé à l'étape 1). Ces comprimés enrobés constituent la forme finale du médicament. Exemple 7: Préparation de gélule dosée à 200 mg d'acyclovir Etape 1: 970 g d'acyclovir et 30 g de Plasdone K29/32 (Povidone / ISP) sont préalablement mélangés à sec dans la cuve d'un granulateur à haut cisaillement (Aeromatic PMA1) pendant 5 minutes. Ce mélange pulvérulent est ensuite granulé à l'eau (200 g). Les granulés sont séchés à 40 C en étuve ventilée, puis calibrés sur grille de 500 m. On sélectionne par tamisage la fraction 200-500 m. Le granulé obtenu a une concentration en acyclovir de 97%. Etape 2: g d'éthylcellulose (Ethocel 20 Premium / Dow), 18 g de Plasdone K29/32 (Povidone/ISP), 6 g de Lutrol P68 (Poloxamer 188 / BASF) et 6 g d'huile de ricin sont dispersé dans un mélange composé de 70% d'éthanol et 30% d'eau. Cette solution est pulvérisée sur 920 g de granulé d'acyclovir (préparé à l'étape 1) dans un Glatt GPCG1. Les micro-particules obtenues sont ensuite placées dans une gélule en gélatine de taille 1. La dose d'acyclovir par gélule a été fixée dans cet essai à 200 mg soit 302 mg de micro-particules). Cette gélule constitue la forme finale du médicament. Exemple 8: Données in vivo Formes pharmaceutiques mises en oeuvre: Cl: Comprimé Zovirax 200mg (référence commerciale) M1: Gélule de microcapsules selon l'exemple 6, contenant 600mg d'acyclovir Description de l'essai: 3 comprimés Cl et une gélule M1 sont administrés après le dîner à 48 volontaires sains au cours d'une étude en essais croisés. Les concentrations plasmatiques en acyclovir sont mesurées au temps: 0 0,5 1 2 3 4 6 8 10 12 16 20 24 36 48 heures post administration. Résultats pharmacocinétiques Les principaux paramètres pharmacocinétiques obtenus sont les suivants: Produit C24h (ng/ml) Cmax (ng/ml) Ecart type Cmax (ng/ml) M1 23,2 618,7 185,7 P1 22,1 975,1 208,3 On constate que la forme M1 selon l'invention permet de réduire d'un facteur 1,65 le rapport Cmax/C24h par rapport à la forme Cl. Dans le même temps, la variabilité du Cmax est diminuée d'un facteur 1,12. REVENDICATIONS 1. Utilisation, dans une forme pharmaceutique orale comprenant au moins un PA dont la solubilité varie d'un facteur au moins de 3, de préférence au moins de 10 et, plus préférentiellement encore, au moins de 30 dans des conditions de pH gastrique compris entre 1,0 et 5,5, de préférence entre 1,5 et 5,0, d'un enrobage ou d'une matrice incluant ledit PA et permettant la libération contrôlée dudit PA, pour faire en sorte que cette forme administrée oralement à un échantillon de sujets conduise, quel que soit l'état nourri ou à jeun des sujets, à la diminution de l'écart type inter et/ou intra-individuel du Cmax et/ou du Tmax, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de PA administrée à ce même échantillon de sujets, à une même dose. 2. Utilisation de PA contenu dans une forme enrobée ou dans une matrice permettant la libération contrôlée de ce PA, dont la solubilité varie d'un facteur au moins de 3, de préférence au moins de 10 et, plus préférentiellement encore, au moins de 30 dans des conditions de pH gastrique compris entre 1,0 et 5,5, de préférence entre 1,5 et 5,0, pour fabriquer une forme pharmaceutique orale qui, après administration orale à un échantillon de sujets, conduise, quel que soit l'état nourri ou à jeun des sujets, à la diminution de l'écart-type inter- et/ou intra- individuel du Cmax et/ou du Tmax, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de PA administrée à ce même échantillon de sujets, à une même dose. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique est définie par un nombre de prise(s) quotidienne(s) identique à celui d'une forme pharmaceutique à libération immédiate comprenant une même dose PA. 4. Utilisation selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le PA est choisi dans le groupe comprenant les familles de PA suivantes: inhibiteurs de pompe à protons, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II [ou ARB (Angiotensin Receptor Blocker) ], antiulcéreux, antidiabétiques, anticoagulants, antithrombotiques, hypolipémiants, antiarythmiques, vasodilatateurs, antiangineux, antihypertenseurs, vasoprotecteurs, promoteurs de fécondité, inducteurs et inhibiteurs du travail utérin, contraceptifs, antibiotiques, antifongiques, antiviraux, anticancéreux, anti-inflammatoires, analgésiques, antiépileptiques, antiparkinsoniens, neuroleptiques, hypnotiques, anxiolytiques, psychostimulants, antimigraineux, antidépresseurs, antitussifs, antihistaminiques ou antiallergiques, agents permettant de lutter contre l'insuffisance cardiaque congestive, l'angine de poitrine, l'hypertrophie ventriculaire gauche, les arythmies cardiaques, les infarctus du myocarde, la tachycardie réflexe, la maladie cardiaque ischémique, l'athéromatose, l'hypertension associée au diabète mellitus, l'hypertension portale, les vertiges, la bradicardie, l'hypotension artérielle, la rétention hydrosodée, l'insuffisance rénale aigue, l'hypotension orthostatique et la congestion cérébrale et les associations de tous les produits précédemment cités pris au sein d'une ou plusieurs familles; les ARB étant préférés, et plus particulièrement les ARB sélectionnés dans le sous-groupe 15 comprenant: l'Irbesartan, l'Olmesartan, l'Eprosartan, le Candesartan, le Candesartan cilexetil, le Valsartan, le Telmisartan, le Zolasartin, le Tasosartan, pris à eux seuls ou en mélanges entre eux. 5. Utilisation selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique contient une dose D de PA et en ce que la mise en présence de cette forme pharmaceutique avec 100 ml d'eau à 37 C en atmosphère ambiante, ne permet pas, à l'équilibre, la solubilisation totale de la dose D pour au moins une valeur de pH gastrique comprise entre 1 et 5,5. 6. Utilisation selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le facteur (f) de diminution de l'écart-type interindividuel du Cmax est défini comme suit: f > 1,05; de préférence f > 1,5, et, plus préférentiellement encore f est compris entre 30 2,0 et 20. 7. Utilisation selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'enrobage ou la matrice de la forme pharmaceutique sont conçus de telle sorte qu'ils permettent la libération contrôlée du PA, d'une part, pour éviter toute libération prématurée et/ou massive et/ou rapide du PA et subséquemment toute surconcentration plasmatique en PA délétère et, d'autre part, pour assurer une couverture thérapeutique entre deux prises. 8. Utilisation selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'enrobage ou la matrice de la forme pharmaceutique est conçu de telle sorte que l'administration orale de cette forme, un échantillon de sujets, conduise à une modulation pic/vallée moyenne des profils plasmatiques du PA, inférieure à la modulation pic/vallée moyenne du PA du même échantillon de sujets ayant reçu une même dose d'une forme à libération immédiate de PA. 9. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que le facteur (g) de diminution de la modulation pic /vallée est tel que: g > 1,05; de préférence g > 1,5, et, 10 plus préférentiellement encore g est compris entre 2,5 et 20. 10. Utilisation selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'enrobage ou la matrice de la forme pharmaceutique sont conçus de telle sorte que l'administration orale de cette forme, un échantillon de sujets, conduise à une variabilité de la modulation pic/vallée des profils plasmatiques du métabolite PA, inférieure à la variabilité de la modulation pic/vallée du métabolite PA, du même échantillon de sujets ayant reçu une même dose d'une forme à libération immédiate de PA. 11. Utilisation selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le facteur (g') de diminution de l'écart type de la modulation pic /vallée est tel que: g' > 1,05; de préférence g' > 1,5, et, plus préférentiellement encore g' est compris entre 2,5 et 20. 12. Utilisation selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce 25 que la forme pharmaceutique orale contient du PA se présentant sous forme de micro-unités, qui peuvent être: o des microparticules individuellement constituées d'un coeur qui comprend du PA et qui est enrobé d'au moins un revêtement permettant la libération contrôlée du PA; o et/ou des micro-granules individuellement constitués d'une matrice qui inclut du PA et qui permet la libération contrôlée du PA; É et/ou des micro-granules à libération immédiate de PA. 13. Utilisation selon au moins l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale est un comprimé exempt de micro-particules individuellement constituées d'un coeur comprenant du PA et enrobé d'au moins un revêtement permettant la libération contrôlée du PA et/ou exempt de micro-granules individuellement constitués d'une matrice incluant du PA et permettant la libération contrôlée du PA. 14. Utilisation selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique permet d'obtenir, après une prise, un profil plasmatique défini comme suit: Cmax / C24h 15. Utilisation selon au moins l'une des revendications 7 à 9, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale comprend des microparticules et possède un profil de dissolution in vitro tel que le temps t(70 %) après l'administration et au bout duquel 70% du PA sont libérés, est compris entre 1 et 24h, de préférence entre 2 et 12h, et encore plus préférentiellement entre 2 et 8h. 16. Utilisation selon la revendication 15, caractérisée en ce que le profil de dissolution in vitro de la forme pharmaceutique orale est tel que, pour toute valeur du temps t comprise entre 2h et t(70 %), de préférence pour toute valeur du temps t comprise entre 1 h et t(70 %), le pourcentage de PA dissous est supérieur ou égal à 35 t / t(70 %). 17. Utilisation selon au moins l'une des revendications 7 à 9, caractérisée en ce que la 30 forme pharmaceutique orale est telle que: É la libération du PA, est régie par deux mécanismes distincts de déclenchement, l'un étant basé sur une variation de pH et l'autre permettant la libération du PA, au bout d'un temps prédéterminé de résidence dans l'estomac; o à pH constant 1,4, le profil de dissolution comporte une phase de latence de durée 35 inférieure ou égale à 7 heures, de préférence inférieure ou égale à 5 heures, et, plus préférentiellement encore comprise entre 1 à 5 heures, É et le passage de pH 1,4 à pH 7,0, conduit à une phase de libération débutant sans temps de latence. 18. Utilisation selon la revendication 17, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale a un profil de dissolution, mesuré dans un test de dissolution in vitro, tel qu'indiqué ci après: moins de 20 % du PA sont libérés au bout de 2 heures à pH = 1,4; au moins 50 % du PA sont libérés au bout de 16 heures à pH = 1,4. 19. Utilisation selon la revendication 17, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale comprend des micro-particules à libération contrôlée de PA, dont le pH de 10 déclenchement est compris entre 5,0 inclus et 7,0 inclus. 20. Utilisation selon la revendication 19, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale comprend des micro-particules à libération contrôlée de PA, dont le pH de déclenchement est compris entre 6,0 inclus et 6,5 inclus. 21. Utilisation selon l'une des revendications 7 à 9 et 15 à 20, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale comprend au moins deux populations de micro-particules. 22. Utilisation selon l'une des revendications 7 à 9 et 15 à 21, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale comprend au moins une population de micro-particules et/ou de micro-granules à libération contrôlée et/ou au moins une population de micro- granules à libération immédiate. 23. Utilisation selon l'une des revendications 7 à 9 et 18 à 22, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale comprend au moins deux populations de micro-particules et/ou de micro- granules à libération contrôlée ayant des profils de dissolution différents, pour au moins une valeur de pH comprise entre 1,4 et 7,4. 24. Utilisation selon l'une des revendications 7 à 9 et 18 à 23, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale comprend au moins deux populations de micro-particules et/ou de micro- granules à libération contrôlée de PA différant par leurs pH de déclenchement respectifs. 25. Utilisation selon l'une des revendications 7 à 9 et 18 à 24, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale comprend au moins deux populations de micro-particules et/ou de micro- granules à libération contrôlée de PA diffèrent par leurs temps de déclenchement respectifs. 26. Utilisation selon l'une des revendications 7 à 9 et 18 à 25, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale comprend: o au moins une population de micro- granules à libération immédiate de PA; o au moins une population P1 de micro-particules et/ou de micro-granules à libération contrôlée de PA, et o au moins une population P2 de micro- particules et/ou de micro-granules à libération contrôlée de PA; et en ce que les pH de déclenchement respectifs de P1 et de P2 diffèrent d'au moins 0,5 unité de pH, de préférence d'au moins 0,8 unités de pH, et, plus préférentiellement encore, d'au moins 0,9 unité de pH. 27. Utilisation selon l'une des revendications 7 à 9 et 18 à 26, caractérisée en ce que les pH de déclenchement respectifs des différentes populations micro-particules et/ou de micro- granules à libération contrôlée de PA, sont compris entre 5 et 7. 28. Utilisation selon l'une des revendications 7 à 9 et 18 à 27, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale comprend: o au moins une population de micro- granules à libération immédiate de PA; o au moins une population P1' micro-particules et/ou de micro-granules à libération 20 contrôlée de PA, dont le pH de déclenchement est égal à 5,5; et o au moins une population P2' micro-particules et/ou de micro- granules à libération contrôlée de PA, dont le pH de déclenchement est compris entre 6,0 inclus et 6,5 inclus. 29. Utilisation selon l'une des revendications 7 à 28, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale comprend au moins une population de micro-granules à libération immédiate de PA, dont le comportement dans un test de dissolution in vitro est tel qu'au moins 80 % du PA sont libérés en 1 heure à tout pH compris entre 1,4 et 7,4. 30. Utilisation selon l'une des revendications 7 à 29, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale se présente sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 1000 à 500000 micro-unités contenant du PA. 31. Utilisation selon l'une des revendications 7 à 30, caractérisée en ce que la forme 35 pharmaceutique orale se présente sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 1000 à 500000 micro-particules et/ou de micro-granules à libération contrôlée de PA. 32. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale se présente sous forme de sachet de poudre, de suspension liquide ou de suspension à reconstituer, de comprimé ou de gélule. 33. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique comprend au moins un autre principe actif PA différent du PA. 34. Utilisation selon au moins l'une des revendications 7 à 9 et 15 à 17, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique comprend des microparticules et/ou de micro- granules à libération contrôlée de PA dont la composition du revêtement ou de la matrice est choisie dans le groupe comprenant la formule A ou la formule B décrites ci-après: Formule A Al au moins un polymère filmogène (P1) insoluble dans les liquides du tractus, présent à raison de 50 à 90, de préférence 50 à 80 en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et comprenant notamment au moins un dérivé non hydrosoluble de la cellulose; A2 -au moins un polymère azoté (P2) présent à raison de 2 à 25, de préférence 5 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins un polyacrylamide et/ou un poly-N--vinylamide et/ou un polyN vinyl- lactame; A3 -au moins un plastifiant présent à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins l'un des composés suivants: les esters du glycérol, les phtalates, les citrates, les sébaçates, les esters de l'alcool cétylique, l'huile de ricin; A4 -au moins un agent tensio-actif et/ou lubrifiant, présent à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et choisi parmi les tensio-actifs anioniques, et/ou parmi les tensio-actifs non ioniques, et/ou parmi les agents lubrifiants; ledit agent pouvant comprendre un seul ou un mélange des susdits produits; ou Formule B B1 -au moins un polymère filmogène insoluble dans les liquides du tractus gastro-intestinal, B2 -au moins un polymère hydrosoluble, B3 - au moins un plastifiant, B4 -et éventuellement au moins un agent tensioactif/lubrifiant de préférence constitué par au moins un tensioactif anionique et/ou au moins un tensioactif non ionique. 35. Utilisation selon au moins l'une des revendications 12, 15, 19 à 31 et 34, caractérisée en ce que en ce que les micro-particules et/ou de micro-granules à libération contrôlée de PA ont un diamètre moyen (Dm en m) inférieur à 1000, de préférence 50 et 800, et, plus préférentiellement encore entre 50 et 500.