FR 2887549 A1 20061229 FR 0506382 A 20050623 (I) NOUVEAUX COMPOSÉS DE LA FAMILLE DES IMINOSUCRES, LEURS UTILISATIONS, NOTAMMENT POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES LYSOSOMALES, AINSI QUE LEUR PROCÉDÉ DE PRÉPARATION La présente invention a pour objet de nouveaux composés de la famille des iminosucres, ainsi que leur procédé de préparation. La présente invention a également pour objet l'utilisation de ces nouveaux composés de la famille des iminosucres, notamment dans le cadre du traitement de maladies lysosomales. Les maladies lysosomales sont des maladies héréditaires qui se caractérisent par la déficience d'une enzyme entrant en jeu dans le catabolisme des glycosphingolipides au sein des lysosomes; ce processus de dégradation est dû à l'action d'une série de glycosidases qui hydrolysent les liaisons glycosidiques présentes dans les glycosphingolipides pour conduire finalement à la libération de céramide. Le dysfonctionnement de l'une ou l'autre de ces glycosidases est la cause des maladies lysosomales comme par exemple la maladie de Gaucher. La maladie de Gaucher est une affection héréditaire rare qui touche une personne sur 50,000 dans le monde mais qui est beaucoup plus représentée dans la communauté juive Ashkénaze avec près d'une personne sur 500 (Futerman, A. H. ; Sussman, J. L.; Horowitz, M.; Silman, I.; Zimran, A New directions in the treatment of Gaucher disease Trends in Pharm. Sci. 2004, 25, 147). La maladie de Gaucher provient de l'altération de l'activité catalytique de la (3-glucocérébrosidase et conduit à l'accumulation de glucosylcéramide dans différents tissus et, progressivement, à de sévères dysfonctionnements notamment d'ordre neuropathologique ou psychomoteur pouvant entraîner la mort avant l'âge adulte dans certains cas. La stratégie thérapeutique la plus utilisée consiste à injecter par voie intraveineuse une enzyme recombinante, la Cérédase , afin de compenser l'activité de l'enzyme déficiente (ERT: "enzyme replacement therapy" : Grabowski, G.A; Hopkin, R.J. Enzyme therapy for lysosomal storage disease: principle, practice and prospect. Annu. Rev. Genomics Human Genet. 2003, 4, 403). Le coût de cette thérapie est extrêmement élevé. De plus, celle-ci ne permet pas de soigner les formes neurologiques de la maladie et a peu d'effets sur les patients atteints au niveau des os et des poumons (Grabowski, G.A; Hopkin, R.J. Enzyme therapy for lysosomal storage disease: principle, practice and prospect. Annu. Rev. Genomics Human Genet. 2003, 4, 403). La seconde stratégie utilise un iminosucre, la N-butyl-1désoxynojirimycine, comme principe actif d'un médicament, le Zavescâ . Ce composé agit en limitant la biosynthèse des glycosphingolipides et en réduisant ainsi la quantité de glucosylcéramide, le substrat naturel de la glucocérébrosidase (SRT: "substrate reduction therapy" : Cox et al., Novel oral treatment of Gaucher's disease with N-butyldeoxynojirimycin (OGT 918) to decrease substrate biosynthesis. Lancet 2000, 355, 1481). Ce traitement oral conduit à de nombreux effets secondaires et n'est indiqué que dans le cas où la Cérédase ne peut-être utilisée. Ainsi, le Zavesca est contre-indiqué pour certaines catégories de personnes (enfants, adolescents et femmes enceintes) et le traitement est accompagné de divers inconvénients liés principalement à l'inhibition de glucosidases intestinales (perte de poids, douleurs abdominales, diarrhées). Ce médicament bloque la spermatogenèse (Van der Spoel et al., Reversible infertility in male mice after oral administration of alkylated imino sugars: a nonhormonal approach to male contraception. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2002, 99, 17173) et de larges doses (100-300 mg) doivent être utilisées chaque jour (Zimran, A.; Elstein, D. Gaucher disease and the clinical experience with substrate reduction therapy. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 2003, 355, 961). Ainsi, la présente invention a pour but de fournir de nouveaux composés de type iminosucre, présentant une très forte activité d'inhibition de l'enzyme pglucocérébrosidase. Un autre but de l'invention consiste à fournir de nouveaux composés utiles dans le cadre du traitement de maladies lysosomales, notamment de la maladie de Gaucher, lesdits composés présentant une très forte activité d'inhibition de l'enzyme f3-glucocérébrosidase, et ce à des doses plus faibles que dans le cadre de l'utilisation des produits actuellement utilisés pour le traitement de telles maladies. La présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule générale (I) suivante: R4 (I) dans laquelle: Ro représente: * un atome d'hydrogène, ou * un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, et de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de 5 carbone, notamment de 6 à 12 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un groupe phényle, ou * un groupe n-oxaalkyle comprenant de 3 à 12 chaînons, R1 représente: * un atome d'hydrogène, ou * un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 4 à 16 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par ou portant un substituant choisi parmi les groupes suivants: hydroxyle, alkoxy comprenant de 1 à 12 atomes de carbone et phényle, ou * un groupe n- oxaalkyle comprenant de 4 à 12 chaînons, n représentant un nombre entier supérieur ou égal à 3, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment les uns des autres: * un atome d'hydrogène, ou * un groupe hydroxyle, ou * un groupe alkoxy de formule OR5, R5 représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone, ou un groupe benzyle, ou * un groupe acyloxy de formule O-CO-R6, R6 représentant un groupe 25 alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, l'un au moins des groupes R1, R2, R3 et R4 représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 4 à 16 atomes de carbone tel que défini ci-dessus, ou représentant un groupe comprenant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone tel que défini ci-dessus, ledit composé de formule (I) étant sous forme de stéréoisomère pur ou sous forme de mélange d'énantiomères et/ou de diastéréoisomères, y compris de mélange racémique ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmacologiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de maladies lysosomales liées à un dysfonctionnement d'au moins une enzyme glycosidase lysosomale, sous réserve que: dans la formule (I), lorsque Ro représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone et RI représente un atome d'hydrogène, l'un au moins des groupes R2, R3 et R4 représente un groupe alkoxy OR5 ou acyloxy OCOR6 tel que défini ci- dessus, dans lesquels R5 ou R6 représente un groupe alkyle comprenant au moins 3 atomes de carbone, et dans la formule (I), au moins deux des groupes R2, R3 et R4 ne représentent 15 pas un atome d'hydrogène. L'expression "n-oxaalkyle" désigne une chaîne alkyle dans laquelle le nième groupe -CH2- est remplacé par un atome d'oxygène. Parmi les groupes n-oxaalkyles, on peut citer le groupe 5-oxanonyle, correspondant à une chaîne nonyle dans laquelle le cinquième groupe CH2 est remplacé par un atome d'oxygène; un tel groupe répond à la formule suivante: -CH2-CH2-CH2CH2-O-CH2-CH2-CH2-CH3. L'expression "sels d'addition aux acides pharmacologiquement acceptables" désigne les sels des composés de formule générale (I) formés par addition d'acides dont les anions forment des sels non toxiques, comme par exemple les sels formés avec les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, lactique, citrique, tartrique, gluconique, saccharique. L'expression "maladies lysosomales liées à un dysfonctionnement d'au moins une enzyme glycosidase lysosomale" désigne des maladies héréditaires qui se caractérisent par la déficience d'une enzyme entrant en jeu dans le catabolisme des glycosphingolipides au sein des lysosomes; par exemple, la maladie de Gaucher est liée au dysfonctionnement de la (3glucocérébrosidase, la maladie de Fabry au dysfonctionnement de l'agalactosidase A, la maladie de Krabbe au dysfonctionnement de la j3galactocérébrosidase, la maladie de Tay-Sachs au dysfonctionnement de la f3- hexosaminidase A et la maladie de Sandhoff au dysfonctionnement de la [3-hexosaminidase B. La stratégie thérapeutique mise en oeuvre dans le cadre de la présente invention consiste à utiliser des composés qui agissent comme "chaperon chimique" de l'enzyme mutante déficiente en stabilisant sa structure tridimensionnelle (Fan, J.-Q. A contradictory treatment for lysosomal storage disorders: inhibitors enhance mutant enzyme activity, Trends Pharm. Sci. 2003, 24, 355). L'utilisation de ces composés à très faible concentration est capable d'augmenter l'activité hydrolytique résiduelle in vivo de l'enzyme mutante et ainsi de diminuer l'accumulation du glucosylcéramide impliqué dans la maladie de Gaucher. Cette approche possède de nombreux avantages: traitement oral, aucun effet secondaire envisagé (les composés de l'invention sont extrêmement spécifiques de la (3-glucocérébrosidase et les doses utilisées sont très faibles: de l'ordre de 10-9 molaire dans les tests cellulaires). La présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Gaucher. La maladie de Gaucher se caractérise par un déficit en (3glucocérébrosidase, enzyme lysosomale qui catalyse la transformation du glucocérébroside en glucose et céramide. Le glucocérébroside est un lipide complexe, constituant des membranes cellulaires, issu essentiellement de la dégradation des globules rouges. Les manifestations cliniques de la maladie sont secondaires à son accumulation dans les tissus. L'élimination du glucocérébroside s'effectue habituellement dans les cellules du système réticulo-endothélial, qui adoptent, au cours de la maladie, une morphologie caractéristique (cellules de Gaucher) par accumulation du glucocérébroside dans les lysosomes. Sont concernés les hystiocytes de la rate, les cellules de Küpfer du foie, les macrophages de la moelle osseuse et les cellules péri- adventitielles de l'espace de Wirchow-Robin du cerveau. La présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Krabbe. La maladie de Krabbe ou leucodystrophie à cellules globoïdes est une affection à transmission autosomique récessive, conséquence d'un déficit en galactocérébrosidase, enzyme lysosomale intervenant dans le catabolisme d'un constituant lipidique majeur de la myéline. La fréquence semble de l'ordre de 1/150 000 naissances en France. La maladie entraîne une démyélinisation du système nerveux central et périphérique. La présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Fabry. La maladie de Fabry est une pathologie héréditaire du métabolisme des glycosphingolipides, de transmission récessive liée au chromosome X, due au déficit en a-galactosidase A. Le défaut enzymatique conduit à l'accumulation du substrat non dégradé dans les tissus et le plasma. Dans sa forme classique, l'affection touche plus sévèrement les hommes hémizygotes, chez qui les signes cliniques débutent dans l'enfance par des douleurs des extrémités et des signes dermatologiques (angiokératomes) . Par la suite, se développe une maladie de surcharge multiviscérale to avec des symptômes cardiaques (hypertrophie ventriculaire gauche), neurologiques (accidents vasculaires cérébraux), ORL (hypoacousie) et rénaux (protéinurie, insuffisance rénale). Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, de composés de formule (I) dans laquelle Ro 15 représente un atome d'hydrogène. La présente invention concerne donc l'utilisation telle que définie cidessus de composés répondant à la formule (I-1) suivante: RI, R2, R3 et R4 étant tels que définis ci-dessus. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation du composé suivant: Ce composé correspond à un composé de formule (I-1) telle que définie ci-dessus, 30 dans laquelle RI représente un groupe nonyle. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, de composés de formule (I-1) dans laquelle RI représente un groupe alkyle comprenant de 4 à 16 atomes de carbone, et de préférence comprenant 9 atomes de carbone. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, de composés de formule (I-1) dans laquelle R2, R3 et R4 représentent un groupe OH. La présente invention concerne donc l'utilisation telle que définie cidessus de 5 composés répondant à la formule (I-2) suivante: HO HO HO RI étant tel que défini ci-dessus. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation du composé suivant: HO HO 15 HO O- CH3 Ce composé correspond à un composé de formule (I-2) telle que définie ci-dessus, dans laquelle RI représente un groupe nonyle. La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus, de composés de formule (I) dans laquelle Ro représente un groupe alkyle comprenant de 6 à 12 atomes de carbone, et de préférence comprenant 9 atomes de carbone. Ainsi, de façon avantageuse, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule suivante: x4 8CH3 Ce composé correspond à un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle Ro représente un groupe nonyle. La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus, 30 de composés de formule (I), dans laquelle Ro représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus et RI représente un atome d'hydrogène. La présente invention concerne donc l'utilisation telle que définie cidessus de composés répondant à la formule (I-3) suivante: RZ dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus. De manière avantageuse, la présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus du composé suivant: H3 R dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, de composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe alkoxy de formule OR5, R5 représentant un groupe alkyle comprenant de 3 à 15 atomes de carbone, de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, de composés de formule (I) dans laquelle Ro représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus et R2 représente un groupe alkoxy de formule OR5, R5 représentant un groupe alkyle comprenant de 3 à 15 atomes de carbone, de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone. Selon un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, de composés de formule (I) dans laquelle Ro représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, RI représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe alkoxy de formule OR5, R5 représentant un groupe alkyle comprenant de 3 à 15 atomes de carbone, de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone. Ainsi, la présente invention concerne l'utilisation de composés de formule (I-3) susmentionnée, dans laquelle R2 représente un groupe alkoxy de formule OR5 tel que défini ci-dessus. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que R3 et R4 représentent des groupes OH. La présente invention concerne donc l'utilisation telle que définie cidessus de 5 composés répondant à la formule (I-4) suivante: HO R2 dans laquelle Ro représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, et R2 est tel que défini ci-dessus, et représente de préférence un groupe alkoxy OR5 tel que défini ci-dessus. La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que R3 représente un groupe OH et R4 représente un groupe alkoxy de formule OR5, R5 représentant un groupe alkyle comprenant de 3 à 15 atomes de carbone, de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone. La présente invention concerne donc l'utilisation telle que définie cidessus de composés répondant à la formule (I-5) suivante: R2 dans laquelle Ro et R5 représentent un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, et R2 est tel que défini ci-dessus, et représente de préférence un groupe alkoxy OR5 tel que 25 défini ci-dessus. La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus d'un composé de formule générale (II) suivante: RÀ Ro, RI, R2, R3 et R4 étant tels que définis ci-dessus. Un tel composé est un dérivé du 1,5-didéoxy-1,5-imino-D-xylitol. La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus d'un composé de formule (III) suivante: HO HO 20 HO R dans laquelle RI représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, et de préférence un groupe nonyle. l0 La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus d'un composé de formule (IV-1) suivante: HO (IV-1) dans laquelle: p représente un nombre entier variant de 0 à 11, et de préférence égal à 8, Ro représente un groupe alkyle tel que défini cidessus, et de préférence un groupe nonyle. La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus d'un composé de formule (IV) suivante: HO HOC-( N- (IV) (IV) O P H3C dans laquelle: p représente un nombre entier variant de 0 à 11, et de préférence égal à 8, Ro représente un groupe alkyle tel que défini cidessus, et de préférence un groupe nonyle. La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus d'un composé de formule (V-1) suivante: HC\, O (V-1) H3C O P dans laquelle: p représente un nombre entier variant de 0 à 11, et de préférence égal à 8, - Ro représente un groupe alkyle tel que défini cidessus, et de préférence un groupe nonyle. La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus d'un composé de formule (V) suivante: H3C,/ .0 p (V) 30 H3C dans laquelle: p représente un nombre entier variant de 0 à 11, et de préférence égal à 8, - Ro représente un groupe alkyle tel que défini cidessus, et de préférence un groupe nonyle. La présente invention concerne également un composé de formule générale (I) suivante: (I) dans laquelle: Ro représente: * un atome d'hydrogène, ou * un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, et de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone, notamment de 6 à 12 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un groupe phényle, ou * un groupe oxaalkyle comprenant de 3 à 12 chaînons, RI représente: * un atome d'hydrogène, ou * un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 4 à 16 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par ou portant un substituant choisi parmi les groupes suivants: hydroxyle, alkoxy comprenant de 1 à 12 atomes de carbone et phényle, ou * un groupe n-oxaalkyle comprenant de 4 à 12 chaînons, n représentant un nombre entier supérieur ou égal à 3, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment les uns des autres: * un atome d'hydrogène, ou * un groupe hydroxyle, ou * un groupe alkoxy de formule OR5, R5 représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone, ou un groupe benzyle, ou * un groupe acyloxy de formule O-CO-R6, R6 représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 15 20 atomes de carbone, l'un au moins des groupes RI, R2, R3 et R4 représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 4 à 16 atomes de carbone tel que défini ci-dessus, ou représentant un groupe comprenant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone tel que défini ci-dessus, ledit composé de formule (I) étant sous forme de stéréoisomère pur ou sous forme de mélange d'énantiomères et/ou de diastéréoisomères, y compris de mélange racémique ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmacologiquement acceptables, sous réserve que: dans la formule (I), lorsque Ro représente un atome d'hydrogène ou un 30 groupe alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone et RI représente un atome d'hydrogène, l'un au moins des groupes R2, R3 et R4 représente un groupe alkoxy OR5 ou acyloxy OCOR6 tel que défini ci-dessus, dans 10 lesquels R5 ou R6 représente un groupe alkyle comprenant au moins 3 atomes de carbone, et dans la formule (I), au moins deux des groupes R2, R3 et R4 ne représentent pas un atome d'hydrogène. Une classe de composés préférés de l'invention est constituée de composés de formule (I) dans laquelle Ro représente un atome d'hydrogène. La présente invention concerne donc des composés de formule (I-1) suivante: R3: NH R2 RI, R2, R3 et R4 étant tels que définis ci-dessus. Parmi les composés de formule (I-1), un composé particulièrement avantageux est le composé suivant: Ce composé correspond à un composé de formule (I-1) telle que définie ci-dessus, 20 dans laquelle R1 représente un groupe nonyle. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne des composés de formule (I-1) dans laquelle R1 représente un groupe alkyle comprenant de 4 à 16 atomes de carbone, et de préférence comprenant 9 atomes de carbone. Selon un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne des composés de formule (I-1) dans laquelle R2, R3 et R4 représentent un groupe OH. La présente invention concerne donc des composés répondant à la formule (I-2) HO suivante: HO R1 étant un groupe alkyle tel que défini ci-dessus. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation du composé suivant: HO HO 5 Ce composé correspond à un composé de formule (I-2) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R1 représente un groupe nonyle. La présente invention concerne également des composés de formule (I), dans 10 laquelle Ro représente un groupe alkyle comprenant de 6 à 12 atomes de carbone, et de préférence comprenant 9 atomes de carbone. Ainsi, de façon avantageuse, la présente invention concerne un composé de formule suivante: 8 CH3 RI, R2, R3 et R4 étant tels que définis ci-dessus. La présente invention concerne également des composés de formule (I), dans laquelle Ro représente un groupe alkyle et RI représente un atome d'hydrogène. La présente invention concerne donc l'utilisation des composés répondant à la formule (I-3) suivante: R2 dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus. De manière avantageuse, la présente invention concerne la famille de composés suivants: CH3 R2 dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus. Ce composé correspond à un composé de formule (I-3) telle que définie cidessus, dans laquelle Ro représente un groupe nonyle. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne des composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe alkoxy de formule OR5, R5 représentant un groupe alkyle comprenant de 3 à 15 atomes de carbone, de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone. Selon un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne des composés de formule (I) dans laquelle Ro représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus et R2 représente un groupe alkoxy de formule OR5, R5 représentant un groupe alkyle comprenant de 3 à 15 atomes de carbone, de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone. Selon un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne des composés de formule (I) dans laquelle Ro représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, RI représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe alkoxy de formule OR5, R5 représentant un groupe alkyle comprenant de 3 à 15 atomes de carbone, de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone. Ainsi, la présente invention concerne des composés de formule (I-3) susmentionnée, dans laquelle R2 représente un groupe alkoxy de formule OR5 tel que défini ci- dessus. La présente invention concerne également des composés de formule (1), dans laquelle R3 et R4 représentent des groupes OH. La présente invention concerne donc des composés répondant à la formule (I-4) 20 suivante: R2 dans laquelle Ro représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, et R2 est tel 25 que défini ci-dessus, et représente de préférence un groupe alkoxy OR5 tel que défini ci-dessus. La présente invention concerne également des composés de formule (I), dans laquelle R3 représente un groupe OH et R4 représente un groupe alkoxy de formule OR5, R5 représentant un groupe alkyle comprenant de 3 à 15 atomes de carbone, de 30 préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone. HO (I-4) HO N Ro La présente invention concerne donc des composés répondant à la formule (I-5) suivante: RsO R2 dans laquelle Ro et R5 représentent un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, et R2 est tel que défini cidessus, et représente de préférence un groupe alkoxy OR5 tel que défini ci-dessus. La présente invention concerne un composé tel que défini ci-dessus, répondant à la formule (II) suivante: / N Ro R2 R1 Ro, R1, R2, R3 et R4 étant tels que définis ci-dessus dans la formule (I). La présente invention concerne également un composé répondant à la formule (III) suivante: HO RA dans laquelle R1 représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus dans la formule (I), et de préférence un groupe nonyle. Les composés de formule (III) correspondent à des composés de formule (II) , 25 dans laquelle Ro représente un atome d'hydrogène, R1 représente un groupe alkyle et R2, R3 et R4 représentent un groupe OH. Un composé préféré de l'invention est un composé de formule (III-2) suivante: HO HO (III-2) HO CH3 s Les composés de formule (III-2) correspondent à des composés de formule (III), dans laquelle R1 représente un groupe nonyle. La présente invention concerne un composé répondant à la formule (IV) suivante: HO (W) dans laquelle: p représente un nombre entier variant de 0 à 11, et de préférence égal à 8, Ra représente un groupe alkyle tel que défini cidessus, et de préférence un groupe nonyle. Les composés de formule (IV) correspondent à des composés de formule (II), dans laquelle Ro représente un groupe alkyle, RI représente un atome d'hydrogène, R2 représente un groupe alkoxy et R3 et R4 représentent un groupe OH. Un composé préféré selon l'invention est un composé répondant à la formuleHO HO N C H / (W-2) H3C\ â p Les composés de formule (IV-2) correspondent à des composés de formule (W), dans laquelle Ro représente un groupe nonyle. Un autre composé préféré selon l'invention est un composé répondant à la formule (IV-3) suivante HO (IV-3) H3C/ \ â .s Le composé de formule (IV-3) correspond à un composé de formule (W-2), dans laquelle p est égal à 8. La présente invention concerne également un composé répondant à la formule (V) suivante: HO / N Ro V dans laquelle: p représente un nombre entier variant de 0 à 11, et de préférence égal à 8, 10 - Ro représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, et de préférence un groupe nonyle. Les composés de formule (V) correspondent à des composés de formule (II), dans laquelle Ro représente un groupe alkyle, RI représente un atome d'hydrogène, R2 et R4 représentent un groupe alkoxy et R3 représente un groupe OH. Un composé préféré selon l'invention est un composé répondant à la formule H;C( O O N 8 CH, (V-2) (V-2) suivante: Les composés de formule (V- 2) correspondent à des composés de formule (V), dans laquelle Ra représente un groupe nonyle. Un autre composé préféré selon l'invention est un composé répondant à la 25 formule (V-3) suivante: H (V-3) H,C,, .yO Le composé de formule (V-3) correspond à un composé de formule (V-2), dans laquelle p est égal à 8. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5), (II), (III), (III-2), (IV), (IV-1), (IV-2), (IV-3), (V), (V-1), (V-2) et (V-3) telles que définies ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les composés selon la présente invention peuvent être administrés par voie intraveineuse, par voie orale, par voie sous-cutanée, intradermique ou épicutanée. La présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle RI représente un groupe alkyle ou un groupe n-oxaalkyle, comprenant les étapes suivantes: a) l'addition d'un organométallique, tel qu'un organomagnésien ou un organolithien, de formule R1-M, dans laquelle R1 représente un groupe alkyle ou un groupe n-oxaalkyle tels que définis ci-dessus, M représente un métal, de préférence Li, ou un groupe MgX dans lequel X représente un atome d'halogène, de préférence Br, sur une imine de formule (1) suivante: (1) dans laquelle: GP0 représente un groupe protecteur notamment choisi parmi les groupes 20 allyle, benzyle, p-méthoxybenzyle et 2-naphtalèneméthyle, et représente de préférence un groupe benzyle, et GP3 représente un groupe protecteur notamment choisi parmi les groupes allyle, benzyle et 2-naphtalèneméthyle, et représente de préférence un groupe benzyle, pour obtenir un composé de formule (2) suivante: (2) O- GP3 dans laquelle GP0, GP3 et RI sont tels que définis ci-dessus, b) l'hydrolyse en milieu acide du composé de formule (2) telle que définie ci-dessus, suivie d'une réaction d'amination réductrice intramoléculaire, pour obtenir une pipéridine substituée de formule (3) suivante: HO GP.-O (\ N GP0 HO (3) GP0, GP3 et RI étant tels que définis ci-dessus, le composé de formule (3) étant, le cas échéant, déprotégé afin d'obtenir un composé de formule (III) telle que définie ci-dessus, ledit composé de formule (III) ainsi obtenu étant ensuite éventuellement soumis à une étape d'alkylation de la fonction amine libre, par exemple par alkylation avec un halogénure d'alkyle RoX ou par amination réductrice avec un aldéhyde provenant de l'oxydation d'un alcool de formule RoOH, Ro représentant un groupe alkyle ou un groupe oxaalkyle tels que définis ci- dessus dans la formule, afin d'obtenir un composé de formule (II) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R2, R3 et R4 représentent un groupe OH, c) la protection des fonctions OH libres du composé (3) susmentionné, pour obtenir une pipéridine substituée de formule (4) suivante: GP,O GP 0- - \ GPo (4) GP3 O R1 dans laquelle: GP2 représente un groupe protecteur notamment choisi parmi les groupes acétyle, benzoyle et pivaloyle, et représente de préférence un groupe benzoyle, GP4 représente un groupe protecteur notamment choisi parmi les groupes trialkylsilyles, et représente de préférence un groupe t-butyldiméthylsilyle, et GP0, GP3 et R, sont tels que définis ci-dessus, d) la déprotection chimiosélective de l'un des groupements GP2, GP3 ou GP4, des composés de formule (4) susmentionnée, pour obtenir respectivement un composé de formule (5) suivante: A4 -0 Ai 0 o (5) 30 dans laquelle: AZ O R1 A2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur GP2, A3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur GP3, A4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur GP4, et l'un seulement des groupes A2, A3 et A4 représente H, GPo, GP2, GP3, GP4, et RI étant tels que définis ci-dessus, les composés de formule (5) regroupant les composés suivants: 15 GP4 O GP40 HO N GPo GP3 O--( N GPo ??zZ GPZ O R1 GPZ O R1 (5-2) (5-3) e) la réaction de la fonction hydroxyle libre des composés susmentionnés de formule (5), * soit dans le cadre de la mise en oeuvre d'un procédé d'alkylation, par exemple avec un halogénure d'alkyle de formule R5-X, X représentant un atome d'halogène, et R5 étant tel que défini ci-dessus, pour obtenir un composé de formule (6) suivante: B4O (6) 13 0 ---( N GP dans laquelle: B2 O R1 B2 représente un groupe R5 ou un groupe protecteur GP2, B3 représente un groupe R5 ou un groupe protecteur GP3, GPZ O N GPo HO R1 HO o B4 représente un groupe R5 ou un groupe protecteur GP4, et l'un seulement des groupes B2, B3 et B4 représente R5, GP0, GP2, GP3, GP4, et RI étant tels que définis ci-dessus, les composés de formule (6) regroupant les composés suivants: N GPo R50 R (6-l) GP.-O GP40 GP4 O GP2 O R (6-2) R50 (6-3) * soit dans le cadre de la mise en oeuvre d'un procédé d'acylation, par exemple avec un chlorure d'acide de formule R6COC1, R6 étant tel que défini ci-dessus, pour obtenir un composé de formule (7) suivante: C40 dans laquelle: C2 représente un groupe COR6 ou un groupe protecteur GP2, C3 représente un groupe COR6 ou un groupe protecteur GP3, C4 représente un groupe COR6 ou un groupe protecteur GP4, et l'un seulement des groupes C2, C3 et C4 représente COR6, GP0, GP2, GP3, GP4, et RI étant tels que définis ci-dessus, les composés de formule (7) regroupant les composés suivants: GP40 GP4 O R6-CO -0 R6-CO-O N GPo GP-O--{ N GP0 GP20 R1 GP2 O Ri (7-2) (7-3) (7) GP-O--( N GPo R6-CO-0 R, (7-l) 10 * soit dans le cadre de la mise en oeuvre d'un procédé de désoxygénation, par exemple par réaction avec Im2CS puis Bu3SnH, pour obtenir l'un des composés de formule (8) suivante: D4, o dans laquelle: D2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OGP2, D3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OGP3, D4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OGP4, et l'un seulement des groupes D2, D3 et D4 représente H, GP0, GP2, GP3, GP4, et RI étant tels que définis ci-dessus, les composés de formule (8) regroupant les composés suivants: GP4 O GP4 O GP2 70 R (8-1) (8-2) (8-3) * soit dans le cadre de la mise en oeuvre d'un procédé d'inversion de configuration, par exemple par la mise en oeuvre de la réaction de Swern, suivie d'une réduction avec un hydrure de bore, pour obtenir l'un des composés de formules (9-1), (9-2) ou (9-3) suivantes: GP40 HO (9-1) (9-2) GPo, GP2, GP3, GP4, et RI étant tels que définis ci-dessus, (8) GP-O---( N GPo N GPo GP3 Omo ( N GP0 R GP2-0 R GP40 30 GP3 O HO N GPo HO É N GPo GP3O --{ N GPo R GP20 RI GP20 Rl les composés susmentionnés de formules (6), (7), (8), (9-1), (9-2) et (9-3) pouvant être déprotégés pour obtenir respectivement les composés de formules suivantes (I-6), (I-7), (I-8), (I-9-1), (I-9-2) et (I-9-3), correspondant à des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus: B'4 O C O D' B'.7 O NH C'3 O NH R1 HOC NH HO I.'. NH HO NH HO R1 HO R1 (I-9-2) (I-9-3) HO HO HO dans lesquelles: * B'2 représente un groupe R5 ou un atome d'hydrogène, B'3 représente un groupe R5 ou un atome d'hydrogène, B'4 représente un groupe R5 ou un atome d'hydrogène, et l'un seulement des groupes B'2, B'3 et B'4 représente R5, * C'2 représente un groupe COR6 ou un atome d'hydrogène, C'3 représente un groupe COR6 ou un atome d'hydrogène, C'4 représente un groupe COR6 ou un atome d'hydrogène, et l'un seulement des groupes C'2, C'3 et C'4 représente COR6, * D'2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OH, D'3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OH, D'4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OH, et l'un seulement des groupes D'2, D'3 et D'4 représente H, les composés ainsi obtenus de formules (I-6), (I-7), (I-8), (I-9-l), (I-9-2) et (I-9-3) pouvant être ensuite éventuellement soumis à une étape d'alkylation de la fonction amine libre, par exemple par alkylation avec un halogénure d'alkyle RoX ou par amination réductrice avec un aldéhyde provenant de l'oxydation d'un alcool de formule RoOH, Ro représentant un groupe alkyle ou un groupe oxaalkyle tels que définis ci-dessus, afin d'obtenir les composés de formules suivantes (I-6-bis), (I-7-bis), (I-8-bis), (I-9-1bis), (I-9-2-bis) et (I-9-3-bis), correspondant à des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus: B' 0 C'40 B'2, B'3, B'4, C'2, C'3, C'4, D'2, D'3, D'4, Ro et RI étant tels que définis ci-dessus, f) et, éventuellement, la déprotection régiosélective de l'un des groupements protecteurs restants GP2, GP3 ou GP4, des composés susmentionnés de formule (6), (7), (8), (9-1), (9-2) ou (9-3) pour obtenir une fonction hydroxyle libre déprotégée, et la réaction de cette fonction hydroxyle libre, comme décrit précédemment dans l'étape e), soit dans le cadre de la mise en oeuvre d'un procédé d'alkylation, soit dans le cadre de la mise en oeuvre d'un procédé d'acylation, soit dans le cadre de la mise en oeuvre d'un procédé de désoxygénation, soit dans le cadre de la mise en oeuvre d'un procédé d'inversion de configuration, et une éventuelle étape de déprotection afin d'obtenir des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus, suivie éventuellement par une étape d'alkylation de la fonction amine libre, par exemple par alkylation avec un halogénure d'alkyle RoX ou par amination réductrice avec un aldéhyde provenant de l'oxydation d'un alcool de formule RoOH, Ro représentant un groupe alkyle ou un groupe oxaalkyle HO--Ç N Ro HO "" N Ro RI HO RI (I-9-1-bis) (I-9-2-bis) HO D' z Ri (I-8-bis) HO (I-9-3-bis) 2887549 26 tels que définis ci-dessus dans la formule (I), afin d'obtenir des composés de formule (I) dans laquelle Ro est différent d'un atome d'hydrogène, l'étape f) pouvant être éventuellement répétée si le composé obtenu de formule (I) contient encore une fonction hydroxyle libre. Le procédé de l'invention peut être représenté par exemple selon le schéma suivant: O_ O 00' 1. AcOH/HCI 5N (9/1) L-xylose N_ Ether, -78 C GPoHN 2. NaBH3CN OGP3 R, OGP3 AcOH/HCI 5N (9/1) GPo 1 2 6 étapes 45% Hz, Pd/C N MeOH/HCI 5N (10/1) OH 3 OH OBn OH O TBDMSCI TBDMS O OGP3/ Po 1. Im2CS OGP3 GP o N RI 2. Bu3SnH l / NR, 1. BnBr, NaH, THF 2. nBu4NF, THF TBDMS O OGP3G Po R, OH 1. Réaction de Swern 2. Réduction NaBH3CN, AcOH MeOH, TA RoNH2 GPo R51, NaH, THF OGP N R OR5 TBDMS O OH OBn OH 1. Réaction de Swern 2. Réduction OGP3/ Po HOC / N'/ R Déprotection HO R6000I J-0GP3 j Po R 0 N7R OBn Mode opératoire général A partir d'un dérivé du 1,2-O-isopropylidène L-xylofuranose sélectivement protégé en position 3 (Bordier, A.; Compain, P.; Martin, O. R.; Ikeda, K.; Asano, N. First Stereocontrolled Synthesis and Biological Evaluation of 1,6-DideoxyL- nojirimycin. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 47-51), par exemple avec un benzyle, on réalise une réaction d'oxydation en position 5 pour obtenir l'aldéhyde correspondant qui est ensuite utilisé pour former l'imine correspondante par réaction avec une amine primaire par exemple la benzylamine. On additionne ensuite sur cette imine un réactif organométallique, comme par exemple un organomagnésien ou un organolithien, éventuellement en présence d'acide de Lewis, puis on réalise l'hydrolyse de l'isopropylidène en milieu acide suivie d'une réaction d'amination réductrice intramoléculaire, en présence de NaBH3CN par exemple, pour donner une pipéridine substituée de formule générale (3) telle que mentionnée ci-dessus. Le composé de formule générale (3) peut ensuite être déprotégé pour donner les pipéridinols correspondants (Ro=GP3=H). La fonction amine de ces dérivés peut être ensuite alkylée par alkylation avec un halogénure d'alkyle ou par amination réductrice par réaction avec un aldéhyde, en présence de NaBH3CN par exemple. Alternativement, le composé de formule générale (3) est protégé régiosélectivement sur la position 4, par exemple sous forme d'un éther de silyle. L'alcool secondaire restant est ensuite protégé de façon orthogonale avec par exemple un groupement benzoate ou acétate pour donner une pipéridine substituée de formule générale (4) telle que définie ci-dessus. Chacun des 3 groupements GP4, GP3 et GP2 est déprotégé chimiosélectivement pour donner l'hydroxyle secondaire correspondant en C4, C3 et C2 respectivement. Cet hydroxyle est soit alkylé, par exemple par utilisation d'un halogénure d'alkyle en présence de NaH, soit acylé par exemple par utilisation d'un chlorure d'acide, soit désoxygéné, par exemple par réaction avec Im2CS puis Bu3SnH, soit sa configuration est inversée, par exemple par une stratégie en 2 étapes: oxydation en cétone puis réduction avec un hydrure tel que NaBH4 ou L-selectride. La déprotection régiosélective de l'un des deux autres hydroxyles secondaires restants dans les composés obtenus permet d'accéder à un alcool libre qui peut être soit alkylé, par exemple par utilisation d'un halogénure d'alkyle en présence de NaH, soit acylé par exemple par utilisation d'un chlorure d'acide, soit désoxygéné, par exemple par réaction avec Im2CS puis nBu3SnH, soit sa configuration absolue est inversée, par exemple par une stratégie en 2 étapes: oxydation en cétone puis réduction avec un hydrure tel que NaBH4 ou L-selectride. Les composés obtenus par les différentes voies de synthèse précitées sont ensuite déprotégés de façon classique. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un 5 composé de formule (III) telle que définie ci-dessus, HO HO-K N H RI HO 25 comprenant les étapes suivantes: b) l'addition d'un organométallique, tel qu'un organomagnésien ou un organolithien, de formule R1-M, dans laquelle R1 représente un groupe alkyle ou un groupe n-oxaalkyle tels que définis dans la formule (III), M représente un métal, de 15 préférence Li, ou un groupe MgX dans lequel X représente un atome d'halogène, de préférence Br, sur une imine de formule (1) suivante: dans laquelle: GP0 représente un groupe protecteur notamment choisi parmi les groupes allyle, benzyle, pméthoxybenzyle et 2-naphtalèneméthyle, et représente de préférence un groupe benzyle, et GP3 représente un groupe protecteur notamment choisi parmi les groupes allyle, benzyle et 2-naphtalèneméthyle, et représente de préférence un groupe benzyle, pour obtenir un composé de formule (2) suivante: GP O-GP3 (1) (2) O-GP, dans laquelle GP0, GP3 et R1 sont tels que définis ci-dessus, et b) l'hydrolyse en milieu acide du composé de formule (2) telle que définie ci-dessus, suivie d'une réaction d'amination réductrice intramoléculaire, pour obtenir une pipéridine substituée de formule (3) suivante: HO GP3 O--(\ N GP HO R1 o (3) GP0, GP3 et R1 étant tels que définis cidessus, le composé de formule (3) étant déprotégé afin d'obtenir un composé de formule (III) telle que définie ci-dessus. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène, comprenant les étapes suivantes: a) la réaction d'un composé de formule (10) suivante: HO (10) O-GP3 dans laquelle GP3 représente un groupe protecteur notamment choisi parmi les groupes allyle, benzyle et 2-naphtalèneméthyle, et représente de préférence un groupe benzyle, avec un réactif contenant un groupe activateur Y, afin d'introduire ledit groupe activateur en position 5 du composé de formule (10), pour obtenir le composé de formule (11) suivante: 5 Y-O O-GP3 Y-O représentant un groupe nucléofuge, dans lequel Y est un groupe activateur notamment choisi parmi les groupes mésyle, p-toluènesulfonyle et trifluorométhanesulfonyle, et étant de préférence un groupe mésyle, b) la substitution du composé de formule (11) susmentionnée par une amine primaire RoNH2, Ro représentant un groupe alkyle ou oxaalkyle tels que définis ci-dessus, pour obtenir un composé de formule (12) suivante: 5 HO GP3 et Ro étant tels que définis ci-dessus, d) la réaction du composé de formule (13) susmentionnée avec un composé de formule R5X, R5 étant tel que défini ci-dessus et X représentant un atome d'halogène, ou avec un chlorure d'acide R6COC1, R6 étant tel que défini ci-dessus, pour obtenir l'un des composés (14-1) ou (14-2) suivants: R,O HO GP30 j Ro GP3O j Ro R,0(14-1) R,o (14-2) R7 représentant un groupe COR6 ou un groupe R5 tels que définis ci-dessus, 30 GP3 et Ro étant tels que définis ci-dessus, les composés de formules (14-1) et (14-2) étant notamment séparés par chromatographie sur gel de silice, GP3 0 N Ro O (13) le composé de formule (14-2) étant, le cas échéant, déprotégé afin d'obtenir un composé de formule (I) suivante: HO R,O R7 et Ro étant tels que définis ci-dessus, e) la déprotection régiosélective du groupe OGP3 du composé de folmule (14-1) 10 pour obtenir le composé de formule suivante (14-3) contenant une fonction hydroxyle libre et correspondant à un composé de formule (I) : R,0 R70 (14-3) R7 et Ro étant tels que définis ci-dessus, f) la réaction de la fonction hydroxyle libre des composés susmentionnés de 20 formule (14-2) et (14-3), * soit dans le cadre de la mise en oeuvre d'un procédé d'alkylation, par exemple avec un halogénure d'alkyle de formule R5-X, X représentant un atome d'halogène, et R5 étant tel que défini ci-dessus, pour obtenir respectivement un composé de formule (15-2) ou (15-3) suivante: R50 R70 GP3 0 R,O (15-2) GP3, R5, R7 et Ro étant tels que définis ci-dessus, R70 (15-3) le composé de formule (15-2) étant ensuite déprotégé afin d'obtenir un composé de formule (I) suivante: R50 R,O R5, R7 et Ro étant tels que définis ci- dessus, * soit dans le cadre de la mise en oeuvre d'un procédé d'acylation, par exemple avec un chlorure d'acide de formule R6COC1, R6 étant tel que défini ci-dessus, pour obtenir respectivement un composé de formule (16-2) ou (16-3) suivante: R GP - 0 --K j Ro O j Ro O -R,0(16_2) GP3, R6, R7 et Ro étant tels que définis ci-dessus, R,O (16-3) le composé de formule (16-2) étant ensuite déprotégé afin d'obtenir un composé de formule (I) suivante: R,O R6, R7 et Ro étant tels que définis ci-dessus, * soit dans le cadre de la mise en oeuvre d'un procédé de désoxygénation, par exemple par réaction avec Im2CS puis Bu3SnH, pour obtenir respectivement un composé de formule (17- 2) ou (17-3) suivante: R,O GP-O C N Ro N Ro R,O (17-2) GP3, R7 et Ro étant tels que définis ci-dessus, R,O (17-3) le composé de formule (17-2) étant ensuite déprotégé afin d'obtenir un composé de formule (I) suivante: R70 15 R7 et Ro étant tels que définis ci-dessus, * soit dans le cadre de la mise en oeuvre d'un procédé d'inversion de configuration, par exemple par la mise en oeuvre de la réaction de Swern, suivie d'une réduction avec un hydrure de bore, pour obtenir respectivement un composé de formule (18-2) ou (18-3) suivante: HO R70 G130 N Ro HO"' N Ro R'O RO (18-2) ' (18-3) GP3, R7 et Ro étant tels que définis ci-dessus, le composé de formule (18-2) étant ensuite déprotégé afin d'obtenir un composé 20 de formule (I) suivante: HO R7O R7 et Ro étant tels que définis ci-dessus. Le procédé de l'invention peut être représenté par exemple selon le schéma suivant: Mode opératoire général A partir d'un dérivé du 1,2-Oisopropylidène L-xylofuranose sélectivement protégé en position 3 (Bordier, A.; Compain, P.; Martin, O. R.; Ikeda, K.; Asano, N. First Stereocontrolled Synthesis and Biological Evaluation of 1,6-Dideoxy-Lnojirimycin. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 47-51), par exemple avec un benzyle, on introduit un groupe nucléofuge en position 5 par exemple un groupement mésyle par action du chlorure de mésyle en présence de triéthylamine. Le groupe nucléofuge est ensuite substitué par une amine primaire pour donner l'amine secondaire correspondante. L'hydrolyse de l'isopropylidène en milieu acide suivie d'une réaction d'amination réductrice, en présence de NaBH3CN par exemple, permet d'accéder à une pipéridine substituée de formule générale (13) telle que décrite précédemment. Le composé de formule générale (13) est ensuite soit alkylé, par exemple par utilisation d'un halogénure d'alkyle en présence de NaH, soit acylé par exemple par utilisation d'un chlorure d'acide pour donner les pipéridines correspondantes mono- et OGP3 1. TFA / H20 (9/1) HO GP3O 2. NaBH3CN, AcOH MeOH, TA R + HO Gp30 ----\---.\ OR5 1. Im2CS 2. Bu3SnH N Ro 2. Réduction R R50 nie o RIO R R50 OR5 OR5 4 étapes L-xylose.- 68% HO MsO 10 15 disubstitué sur les positions 2 et 4 pour donner le composé de formule générale (14-2) et le composé de formule générale (14-1) respectivement. Les deux composés sont ensuite séparés par chromatographie sur gel de silice. L'hydroxyle en C4 du composé de formule générale (14-2) est soit alkylé, par exemple par utilisation d'un halogénure d'alkyle en présence de NaH, soit acylé par exemple par utilisation d'un chlorure d'acide, soit désoxygéné, par exemple par réaction avec Im2CS puis nBu3SnH, soit sa configuration absolue est inversée, par exemple par une stratégie en 2 étapes: oxydation en cétone puis réduction avec un hydrure tel que NaBH4 ou L-selectride, soit protégé de façon orthogonale par exemple sous forme d'un ether silylé. La déprotection régiosélective de l'hydroxyle en C3 du composé de formule générale (14-1) permet d'accéder à un alcool libre qui peut être soit alkylé, par exemple par utilisation d'un halogénure d'alkyle en présence de NaH, soit acylé par exemple par utilisation d'un chlorure d'acide, soit désoxygéné, par exemple par réaction avec Im2CS puis nBu3SnH, soit sa configuration absolue est inversée, par exemple par une stratégie en 2 étapes: oxydation en cétone puis réduction avec un hydrure tel que NaBH4 ou L-selectride. Les composés obtenus par les différentes voies de synthèse précitées sont ensuite déprotégés de façon classique. Une partie du procédé est décrite dans l'article suivant: Bordier, A.; Compain, P.; Martin, O. R.; Ikeda, K.; Asano, N. First Stereocontrolled Synthesis and Biological Evaluation of 1,6-Dideoxy-L-nojirimycin. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 47-51. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un 25 composé de formule (IV) telle que définie ci-dessus, HO comprenant les étapes suivantes: O-GP3 dans laquelle GP3 représente un groupe protecteur notamment choisi parmi les groupes allyle, benzyle et 2naphtalèneméthyle, et représente de préférence un groupe benzyle, avec un réactif contenant un groupe activateur Y, afin d'introduire ledit groupe activateur en position 5 du composé de formule (10), pour obtenir le composé de formule (11) suivante: 5 O RoHN V O-GP3 GP3 étant tel que défini ci-dessus, a) la réaction d'un composé de formule (10) suivante: O HO (10) 5 c) l'hydrolyse en milieu acide du composé de formule (12) telle que définie ci-dessus, suivie d'une réaction d'amination réductrice intramoléculaire, pour obtenir une pipéridine substituée de formule (13) suivante: HO (13) GRz O N Ro HO GP3 et Ro étant tels que définis ci-dessus, d) la réaction du composé de formule (13) susmentionnée avec un composé de formule R5X, R5 étant tel que défini ci-dessus et représentant notamment un groupe -(CH2) p-CH3 et X représentant un atome d'halogène, pour obtenir l'un des composés (14-1- 1) ou (14-2-1) suivants: R50 HO GP-O--K N Ro GP-O /N Ro R5p R56 (14-1-1) (14-2-1) GP3, R5 et Ro étant tels que définis ci-dessus, les composés de formules (14-1-1) et (14-2-1) étant notamment séparés par chromatographie sur gel de silice, et le composé de formule (14-2-1) étant déprotégé afin d'obtenir un composé de 25 formule (IV) suivante: HO R50 R5 et Ro étant tels que définis ci-dessus. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (V) telle que définie ci-dessus, (V) H3CO P comprenant les étapes suivantes: a) la réaction d'un composé de formule (10) suivante: HO (10) 5 dans laquelle GP3 représente un groupe protecteur notamment choisi parmi les groupes allyle, benzyle et 2-naphtalèneméthyle, et représente de préférence un groupe benzyle, avec un réactif contenant un groupe activateur Y, afin d'introduire ledit groupe activateur en position 5 du composé de formule (10), pour obtenir le composé de formule (11) suivante: Y-O O-GP3 Y-O représentant un groupe nucléofuge, dans lequel Y est un groupe activateur notamment choisi parmi les groupes mésyle, p-toluènesulfonyle et trifluorométhanesulfonyle, et étant de préférence un groupe mésyle, b) la substitution du composé de formule (11) susmentionnée par une amine primaire RoNH2, Ro représentant un groupe alkyle ou oxaalkyle tels que définis ci-dessus, pour obtenir un composé de formule (12) suivante: (12) O-GP3 GP3 étant tel que défini ci-dessus, c) l'hydrolyse en milieu acide du composé de formule (12) telle que définie ci-dessus, suivie d'une réaction d'amination réductrice intramoléculaire, pour obtenir une pipéridine substituée de formule (13) suivante: HO (13) HO GP3 et Ro étant tels que définis ci-dessus, d) la réaction du composé de formule (13) susmentionnée avec un composé de formule R5X, R5 étant tel que défini ci-dessus et représentant notamment un groupe -(CH2) p-CH3 et X représentant un atome d'halogène, pour obtenir l'un des composés (14-1- 1) ou (14-2-1) suivants: R50 HO GP3 0 j Ro GP3 O j Ro R5O (14-1-1) GP3, R5 et Ro étant tels que définis ci-dessus, les composés de formules (14-1- 1) et (14-2-1) étant notamment séparés par chromatographie sur gel de silice, et R50 (14-2-1) e) la déprotection régiosélective du groupe OGP3 du composé de formule (14-1-1) pour obtenir le composé de formule suivante(14-3-1) contenant une fonction hydroxyle libre et correspondant à un composé de formule (V). L'invention sera davantage illustrée à l'aide de la description détaillée qui suit de l'obtention de composés préférés de l'invention, et de leurs propriétés biologiques. Dans le cadre de travaux sur la synthèse d'iminosucres C-glycosylés, des méthodologies de synthèse efficaces ont été développées pour accéder à des dérivés d'iminosucres portant en position pseudoanomérique des mimes de l'aglycone de certains glycosides. En particulier l'addition d'une chaîne alkyle substituée ou non permet d'augmenter de façon marquée la sélectivité des iminoalditols comme inhibiteurs de glycosidases (Godin, G. ; Compain, P; Martin, O.R. ; Ikeda, K. ; Asano, N. a-1-C-Alkyl-ldeoxynojirimycin derivatives as potent and selective inhibitors of intestinal isomaltase: remarkable effect of the alkyl chain length on glycosidase inhibitory profile. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 59915995). Par une étude de relation structure-activité, on a pu mettre en évidence l'a-1-C-nonyliminoxylitol l'a comme l'inhibiteur le plus puissant et le plus sélectif actuellement connu de la [3- glucocérébrosidase humaine (K; = 2 nM). Le composé l'a (a-1-C-nonyl-XYL) est ainsi 150 fois plus actif que la N-nonyl-1-désoxynojirimycine 2' (N- nonyl-DNJ) décrite par le groupe de Wong en 2002 (Sawkar, A. R. ; Cheng, W.-C.; Beutler, E.; Wong, C.-H.; Balch, W. E.; Kelly, J. W. Chemical chaperones increase the cellular activity of N370S (3-glucosidase: A therapeutic strategy for Gaucher disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 15428). Des tests cellulaires réalisés sur fibroblastes issus de patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1, 2 ou 3 ont montré que l'utilisation de très faibles quantités de l'a permettait de doubler l'activité enzymatique résiduelle de (3-glucocérébrosidase humaine. Le composé l'a correspond à un composé de formule (III-2) tel que défini ci-30 dessus, et est un composé de formule (I) dans laquelle Ro représente un atome d'hydrogène, Ri représente un groupe nonyle et R2, R3 et R4 représentent un groupe OH. PARTIE EXPÉRIMENTALE I - SYNTHÈSE DES IMINOSUCRES La stratégie générale de synthèse utilisée pour accéder aux a-1-C-alkyliminoxylitols est décrite dans le schéma 1 (voir ci-après). Le composé de départ 3' est synthétisé suivant une méthodologie publiée dans Bordier, A.; Compain, P.; Martin, O. R.; Ikeda, K.; Asano, N. First Stereocontrolled Synthesis and Biological Evaluation of 1,6-Dideoxy-L-nojirimycin. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 47-51. Cette stratégie de synthèse générale permet d'accéder à des a-1-C-alkyl-iminoxylitols avec des rendements globaux compris entre 27% et 43% sur 9 étapes à partir du L-xylose. La première étape concerne l'addition d'un organomagnésien sur l'imine 3' dans l'éther qui conduit à la formation des amines 4' de configuration R en C-1 sous la forme d'un seul diastéréoisomère. La déprotection des acétals 4' dans l'acide acétique en présence d'acide chlorhydrique concentré, suivie d'une réaction d'amination réductrice intramoléculaire par addition de NaBH3CN, permet d'obtenir les iminosucres C-glycosylés attendus 5'. Ces composés sont ensuite facilement déprotégés sous atmosphère d'hydrogène en présence de palladium sur charbon pour donner les a-1-C-alkyl-iminoxylitols 1'. Protocoles Généralités Les réactions nécessitant des conditions rigoureusement anhydres ont été effectuées avec une verrerie mise à l'étuve (140 C), puis refroidie dans un dessiccateur contenant du chlorure de calcium. Un flux d'argon séché par filtrage sur trois niveaux (soude, chlorure de calcium, soude) est délivré par une double rampe. L'éther diéthylique a été distillé sur sodium et benzophénone. Les purifications par chromatographie sur colonne ont été effectuées sur gel de silice "flash" Merck 40-70.im (230-400 mesh) sous pression d'azote. 1) Préparation des iminoxylitols l'a et l'b Schéma 1: Synthèse des composés l'a et l'b à partir du L-xylose 6 étapes L-xylose N 45% RMgBr Ether, -78 C BnHN 30-38% R OBn 4'a R = nC9H19 4'b R = nC12H25 e. d. > 98% 1. AcOH/HCI 5N (9/1) 2. NaBH3CN AcOH/HCI 5N (9/1) 16-32% OBn Bn N 7 R OH OH 5'a R = nC9H19 5'b R = nC12H25 H2, Pd/C a MeOH/HCI 5N (10/1) > 95% OH OH 1'a R = nC9H19 1'b R = nC12H25 Mode opératoire général pour obtenir les composés aminés 4'a et 4'b L'imine 3' est mise en solution dans de l'éther diéthylique (0,06 M) fraîchement distillé, sous courant d'argon et à -78 C. Une solution 1M dans l'éther diéthylique de 4 équivalents de bromure de nonyl magnésien (pour obtenir l'amine 4'a) ou de bromure de dodécyl magnésien (pour obtenir l'amine 4'b) sont alors ajouté goutte à goutte et le milieu réactionnel est agité pendant 3 heures à -78 C. Une solution saturée de chlorure d'ammonium est additionnée goutte à goutte, la réaction étant très exothermique. Après séparation des phases, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant l'éluant toluène / acétate d'éthyle (5/1) pour obtenir le produit souhaité. Caractéristiques du composé 4'a Rendement: 38% Aspect: huile orange Rf: 0, 15 (toluène / acétate d'éthyle 4/1) HRMS (ESI) : m/z 496, 3423 [M+H]+ (théorique 496,3427) RMN 1H (CDC13), 5(ppm) : 0,88 (t, 3H, J = 6,9 Hz) ; 1,25 (m, 16H) ; 1,32 (s, 3H) ; 1,48 (s, 3H) ; 3,11 (m, 1H) ; 3,79 (s, 2H) ; 3,86 (d, 1H, J= 2,8 Hz) ; 4,11 (dd, 1H, J= 2,8 et 9,1 Hz) ; 4,43 (d, 1H, J = 11,6 Hz) ; 4,63 (d, 1H, J = 4,1 Hz) ; 4,68 (d, 1H, J = 11,6 Hz) ; 5, 94 (d, 1H, J= 3,8 Hz) ; 7,20-7,34 (m, 10H). RMN 13C (CDC13), 8(ppm) : 14,3; 22,8; 25,4; 26,4; 26,8; 29,4; 29,7; 29,8; 30,1; 30,3; 32,1; 51,3; 55,7; 5 71,7; 81,9; 82,0; 82,8; 104,8; 111, 5; 126,8; 128,1; 128,2; 128,4; 128,5; 128,6; 128,7; 137,3; 141,1 Caractéristiques du composé 4'b Rendement: 30% Aspect: huile orange Rf: 0, 3 (toluène / acétate d'éthyle 4/1) HRMS (ESI) : m/z 538,3897 [M+H]+ (théorique 538,3896) RMN 1H (CDC13), 8(ppm) : 0,88 (t, 3H, J = 6,8 Hz) ; 1,26 (m, 22H) ; 1,32 (s, 3H) ; 1,48 (s, 3H) ; 3,11 (m, 1H) ; 3,79 (s, 2H) ; 3,86 (d, 1H, J= 2,8 Hz) ; 4,11 (dd, 1H, J= 2,8 et 9,1 Hz) ; 4,43 (d, 15 1H, J = 11,7 Hz) ; 4,63 (d, 1H, J = 3,6 Hz) ; 4,68 (d, 1H, J = 11,7 Hz) ; 5,94 (d, 1H, J= 3,9 Hz) ; 7,19-7,33 (m, 10H) RMN 13C (CDC13), 8(ppm) : 14, 2; 22,8; 25,4; 26,4; 26,8; 29,5; 29,7; 29,8; 30,1; 30,3; 32,0; 51,3; 55, 7; 71,7; 81,87; 81,94; 82,8; 104,7; 111,5; 126,8; 128,06; 128,1; 128,36; 128,5; 20 128,55; 137,3; 141,1 Mode opératoire général pour obtenir les iminosucres 5'a et 5'b Les amines 4' sont mises en solution dans un mélange d'acide acétique (0,2 M) et d'acide chlorhydrique (5N)(9/1). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 5 heures et 30 minutes. Du cyanoborohydrure de sodium (9 éq) est ensuite additionné et la réaction est agitée pendant 4,5 jours à température ambiante. Une solution saturée de carbonate de sodium et une solution de soude (2M) sont ajoutées, à 0 C, pour neutraliser le milieu réactionnel. On extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant l'éluant toluène / acétate d'éthyle (10/1) pour obtenir le produit souhaité. Caractéristiques du composé 5'a Rendement: 16% Aspect: solide blanc Rf: 0, 2 (toluène / acétate d'éthyle 4/1 + 1% Et3N) MS: m/z 440,0 [M+ H]+ (théorique 439,6) [a]D -17,7 (c = 1, CHC13) RMN 1H (CDC13), 8(ppm) : 0,88 (t, 3H, J= 6,6 Hz) ; 1,20-1,40 (m, 14H) ; 1,63 (m, 2H) ; 2,64 (m, 2H) ; 2, 79 (m, 1H) ; 3,48 (d, 1H, J= 13,5 Hz) ; 3,54 (d, 1H, J= 6,3 Hz) ; 3, 78 (m, 1H) ; 3,86 (m, 1H) ; 3,93 (d, 1H, J= 13,5 Hz) ; 4,69 (d, 1H, J= 11, 9 Hz) ; 4,75 (d, 1H, J= 12,2 Hz) ; 7,23-7,36 (m, 10H) RMN 13C (CDC13), 8(ppm) : 14,3; 22,8; 26,4; 27,6; 29,5; 29,7; 30,2; 32,1; 52,5; 57,8; 61,5; 69,3; 70,5; 73,6; 80,8; 127,1; 127,8; 128,0; 128,5; 128,7; 138,6; 139,7 Caractéristiques du composé 5'b Rendement: 32% Aspect: solide blanc Rf: 0, 1 (toluène / acétate d'éthyle 10/1+ 1% Et3N) HRMS (ESI) : m/z 482,3629 [M+ H]+ (théorique 482,36342) RMN 1H (CDC13), 8(ppm) : 0,88 (t, 3H, J= 6, 6 Hz) ; 1,20-1,40 (m, 20H) ; 1,63 (m, 2H) ; 2,65 (m, 2H) ; 2,78 (m, 1H) ; 3,48 (d, 1H, J= 9,4 Hz) ; 3,53 (d, 1H, J= 6,6 Hz) ; 3,77 (m, 1H) ; 3,86 (m, 1H) ; 3,92 (d, 1H, J= 13,5 Hz) ; 4,68 (d, 1H, J= 11,9 Hz) ; 4,73 (d, 1H, J= 12,2 Hz) ; 7,22-7,33 (m, 10H) RMN 13C (CDC13), 8(ppm) : 14,3; 22,8; 26,4; 27,6; 29,5; 29,8; 30,2; 32,1; 52,5; 57,8; 61,4; 69,2; 70,4; 73,6; 80,7; 127,2; 127,8; 128,0; 128,5; 128,69; 128,71; 138,6; 139,6 Mode opératoire général pour obtenir les iminosucres l'a et l'b Les iminosucres 5' sont mis en solution, à température ambiante et sous courant d'argon, dans un mélange méthanol (0,01 M) et d'acide chlorhydrique (5N) (10/1). Puis on ajoute dans le milieu réactionnel du palladium sur charbon activé (10% en mole). La solution est ensuite mise sous vide, puis sous hydrogène. L'ensemble est agité pendant 24 heures à température ambiante, puis filtré sur filtre millipores, rincé au méthanol et concentré sous pression réduite pour donner le produit brut attendu. Ce composé est purifié par colonne sur résine échangeuse d'ions Amberlyst 15 [H+] (éluant: solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium 1M). Caractéristiques du composé l'a Rendement: quantitatif Aspect: solide blanc MS: m/z 260,0 [M+H]+ (théorique 259,4) RMN 'H (CDC13), S(ppm) : 0, 89 (t, 3H, J= 7,0 Hz) ; 1,29-1,38 (m, 14H) ; 1,44 (m, 1H) ; 1,56 (m, 1H) ; 2,78 (dd, 1H, J = 3,7 et 13,5 Hz) ; 2,88 (dt, 1H, J = 2,3 et 7,3 Hz) ; 3, 03 (dd, 1H, J = 2,7 et 13,5 Hz) ; 3,53 (m, 2H) ; 3,76 (t, 1H, J= 4,0 Hz) RMN 13C (125 MHz, CD3OD), S(ppm) : 14,5; 23,8; 27,2; 30,5; 30,75; 30, 84; 30,93; 30,98; 33,1; 47,5; 55,6; 70,7; 15 71,4;71,9 Caractéristiques du composé l'b Rendement: quantitatif Aspect: solide blanc HRMS (FAB) : m/z 302,2697 [M+H]+ (théorique 302,2695) [ ]D -19.0 (c = 0.4, MeOH] RMN 1H (CDC13), S(ppm) : 0,90 (t, 3H, J= 6,9 Hz) ; 1,27-1,35 (m, 20H) ; 1,43 (m, 1H) ; 1,54 (m, 1H) ; 2,76 (dd, 1H, J= 3,7 et 13,5 Hz) ; 2,88 (dt, 1H, J= 2,3 et 7,3 Hz) ; 3,02 (dd, 1H, J= 2,8 et 25 13,5 Hz) ; 3,54 (m, 2H) ; 3, 76 (t, 1H, J= 4,6 Hz) RMN 13C (CDC13), S(ppm) : 14,5; 23,8; 27,2; 30,5; 30,7; 30,78; 30,8 (2xC) ; 30,83 (2xC) ; 30,9; 33,1; 47,5; 55,6; 70,6; 71, 5; 71,8 2) Préparation des iminoxylitols 10' et Il' Les premières étapes de la préparation des iminoxylitols 10' et 11' reprennent une stratégie de synthèse décrite par Bordier, A.; Compain, P.; Martin, O. R.; Ikeda, K. ; Asano, N. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 47-51. Le groupement octylamine est introduit en deux étapes à partir du 3-O-benzyl-1,2-Oisopropylidène-a-L-xylofuranose via le mésylate 6'. Comme dans le cadre de la synthèse des composés l', l'étape clé de cette stratégie fait appel à une déprotection en milieu acide de la fonction acétal de 7' suivie d'une réaction d'amination réductrice intramoléculaire par addition de NaBH3CN pour donner le diol 8' attendu. Une réaction d'alkylation non régiosélective conduit aux composés tri-alkylé 9'a et di-alkylé 9'b. Ces dérivés sont séparés sur gel de silice et déprotégés pour donner les iminoxylitols 10' et 11' correspondants avec de bons rendements. Schéma 2. Synthèse des composés 10' et 11' à partir du L-xylose 4 étapes L-xylose 68% 2. NaBH3CN, AcOH MeOH, TA 86% C8H N 17 OC8H17 HO H C80 1. TFA / H2O(9/1) HO BnO C8H17 6' OBn MsO N'CBH17 nC8H,71 NaH, nBu4NI THF, A BnO 42% OC8H17 35% OH 8' 9'a 9'b H2, Pd/C MeOH / HCI (5N) 92% CBH N n HO HO avec p = 7 Mode opératoire général pour obtenir le composé mésylé 6' Le 3O-benzyl-1,2-O-isopropylidène-a-L-xylofuranose (1,78 g; 6,35 mmol) est mis en solution dans du dichlorométhane anhydre (20 mL), à température ambiante et sous courant d'argon. Puis, la triéthylamine (1,1 mL; 7,89 mmol) et le chlorure de mésyle (0,6 mL; 7,75 mmol) sont ajoutés dans le milieu réactionnel. Après 1 nuit d'agitation, la phase organique est lavée avec de l'eau (1 x 20 mL) et une solution saturée de chlorure de sodium (1 x 20 mL), puis séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice avec un gradient d'élution éther de pétrole / acétate d'éthyle (4/1- 3/12/1) pour donner le composé mésylé 6' (2,26 g). Caractéristiques du composé mésylé 6' Rendement: 99% Aspect: solide blanchâtre Rf: 0,2 (éther de pétrole / acétate d'éthyle 4/1) MS: m/z 359, 5 [M+H]+ (théorique 358,4) HRMS (ESI) : m/z 381,0983 [M+Na]+ (théorique 381,0984) [ ]D+45,5 (c = 1,1, CHC13) RMN 1H (250 MHz, CDCl3), 8(ppm) : 1, 32 (s, 3H) ; 1,48 (s, 3H) ; 2,99 (s, 3H) ; 4,00 (d, 1H, J= 2,5 Hz) ; 4,44 (m, 4H) ; 4,66 (m, 2H) ; 5,95 (d, 1H, J= 3,8 Hz) ; 7,28-7,39 (m, 5H) RMN 13C (250 MHz, CDC13), 8(ppm) : 26,3; 26,9; 37,5; 67,7; 72,0; 77,9; 81,5; 81,9; 105,3; 112,2; 127,9; 128,3; 15 128,7; 136,9 Mode opératoire général pour obtenir l'iminosucre 8' Le composé 6' (1,56 g; 4, 35 mmol) est mis en solution dans de l'octylamine (10 mL) et le milieu réactionnel est chauffé à 80 C pendant 1 nuit. Puis on coévapore à l'aide du toluène sous pression réduite pour éliminer l'excès d'octylamine. Le résidu obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle (50 mL), la phase organique est lavée avec de l'eau (2 x 30 mL) et une solution saturée de chlorure de sodium (1 x 30 mL). Cette phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium, et concentrée sous pression réduite. L'octylamine étant toujours présente avec le produit brut obtenu, le composé aminé 7' a donc été engagé dans les étapes suivantes sans aucune purification. Néanmoins, les spectres de masse et de RMN 1H ont été réalisés sur cette amine brute intermédiaire: MS: m/z 392,5 [M+H]+ (théorique 391,6) RMN 1H (250 MHz, CDC13), 8(ppm) : 0,88 (t, 3H, J= 6,6 Hz) ; 1,15-1,50 (m, 18H) ; 2,60 (m, 2H) ; 2,90 (m, 2H) ; 3,90 (d, 1H, J= 2,5 Hz) ; 4,31 (m, 1H) ; 4, 48 (d, 1H, J= 12,1Hz) ; 4, 62 (d, 1H, J= 3,8 Hz) ; 4,70 (d, 1H, J= 12,1 Hz) ; 5,93 (d, 1H, J= 3,6 Hz) ; 7,32 (m, 5H) A une solution de l'amine brute 7' obtenue ci-dessus dans de l'acide trifluoroacétique (60 mL) à 0 C, est ajouté de l'eau afin d'obtenir une solution 9/1 (v/v), sous vive agitation. Après 5 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est coévaporé à l'aide du toluène sous pression réduite, puis le produit brut est repris dans du méthanol (176 mL). On ajoute alors au milieu réactionnel, à 0 C et sous courant d'argon, de l'acide acétique (0,52 mL; 9,1 mmol) et du cyanoborohydrure de sodium (5,6 g; 89,1 mmol). On laisse revenir la solution à température ambiante et on agite pendant 40 heures. Ensuite, le solvant est évaporé sous pression réduite, le résidu est repris dans du dichlorométhane (400 mL). La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (2 x 200 mL), et avec de l'eau (200 mL). Puis elle est séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice avec un gradient d'élution éther de pétrole / acétate d'éthyle (1/1 *1/2) pour donner l'iminosucre attendu 8' (1,25 g). Caractéristiques de l'iminosucre 8' Rendement: 86% Aspect: solide blanc Rf: 0,4 (éther de pétrole / acétate d'éthyle 1/1) MS: m/z 337,0 [M+ H]+ (théorique 335,5) IR (v, cm 1, NaCl) : 3372; 2934; 2858; 1666; 1074; 1024 RMN 1H (250 MHz, CDC13), S(ppm) : 0,88 (t, 3H, J = 6,9 Hz) ; 1,26 (m, 10H) ; 1,46 (m, 2H) ; 2,20 (dd, 2H, J = 8,5 et 11,0 Hz) ; 2,37 (m, 2H) ; 2,60 (m, 2H) ; 2,86 (dd, 2H, J= 3,5 et 11,3 Hz) ; 3,25 (t, 1H, J= 6,9 Hz) ; 3, 77 (m, 2H) ; 4,78 (s, 2H) ; 7,26-7,37 (m, 5H) RMN 13C (250 MHz, CDC13) , S(ppm) : 14,2; 22,8; 26,9; 27,6; 29,4; 29,6; 31,9; 57,4; 58,0; 69,8; 74, 0; 84,5; 127,9; 128,0; 128,7; 138,7 Mode opératoire général pour obtenir les iminosucres 9'a et 9'b Le diol 8' (1,25 g; 3,72 mmol) est mis en solution dans du tétrahydrofurane fraîchement distillé (120 mL) à 0 C et sous courant d'argon. Puis on ajoute de l'hydrure de sodium 60% (0,76 g; 31,7 mmol) toujours à 0 C. Le milieu réactionnel est agité pendant 30 minutes en laissant la température remonter à l'ambiante. Ensuite, de l'iodooctane (5,4 mL; 29,7 mmol) et de l'iodure de tétrabutylammonium (0, 28 g; 0,75 mmol) sont introduits et la réaction est portée au reflux du tétrahydrofurane pendant 28 heures. L'excès de réactif est détruit par addition lente de méthanol, et le mélange est extrait avec du dichlorométhane (2 x 50 mL). La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau (1 x 50 mL) et une solution saturée de chlorure de sodium (1 x 50 mL), séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice avec un gradient d'élution éther de pétrole / acétate d'éthyle (10/1-*8/16/1 X4/1-2/1) pour donner l'iminosucre 9'a (832,9 mg) et l'iminosucre racémique 9'b (586,4 mg). Caractéristiques de l'iminosucre 9'a Rendement: 42% Aspect: huile jaune Rf: 0,7 (éther de pétrole / acétate d'éthyle 10/1) MS: m/z 561,0 [M+ H]+ (théorique 559,9) IR (v, cm-', NaCl) : 2930; 2864; 1674; 1272; 1099 RMN 1H (250 MHz, CDC13), 8(ppm) : 0,88 (m, 9H) ; 1,20-1,58 (m, 36H) ; 1, 83 (t, 2H, J= 10,7 Hz) ; 2,36 (m, 2H) ; 3,05 (dd, 2H, J = 4,1 et 10,7 Hz) ; 3,21 (t, 1H, J = 9,1 Hz) ; 3,38 (m, 2H) ; 3,59 (t, 4H, J= 6,6 Hz) ; 4, 83 (s, 2H) ; 7,21-7,40 (m, 5H) RMN 13C (250 MHz, CDC13), 8(ppm) : 14,2; 22,8; 26,3; 27,1; 27,6; 29,4; 29,6; 30,5; 31,9; 56,6; 58,2; 71,3; 75,3; 79,2; 86,4; 127,4; 127,9; 128,3; 139,5 Caractéristiques de l'iminosucre racémique 9'b Rendement: 35% Aspect: solide jaunâtre Rf: 0,15 (éther de pétrole / acétate d'éthyle 10/1) MS: m/z 449,0 [M+H]+ (théorique 447,7) IR (v, cm-', NaCl) : 3418; 2930; 2855; 1638; 1376; 1100 RMN 1H (250 MHz, CDC13), 8(ppm) : 0,88 (m, 6H) ; 1,22-1,60 (m, 24H) ; 2,15 (m, 2H) ; 2,37 (m, 2H) ; 2,89 (m, 2H) ; 3,27 (t, 1H, J= 7,2 Hz) ; 3,44-3,60 (m, 3H) ; 3, 65 (m, 1H) ; 4,66 (d, 1H, J= 11,6 Hz) ; 4,90 (d, 1H, J= 11,6 Hz) ; 7,28-7, 36 (m, 5H) RMN 13C (250 MHz, CDC13), 8(ppm) : 14,2; 22,8; 26,3; 27,0; 27, 6; 29,5; 29,6; 30,3; 31,9; 55,4; 56,8; 58,2; 69,5; 70,4; 74,1; 78,5; 127, 9; 128,7; 138,9 Mode opératoire général pour obtenir l'iminosucre 10' L'iminosucre 9'a (397,6 mg, 0,71 mmol) est mis en solution, à température ambiante et sous courant d'argon, dans un mélange méthanol (20 mL) et d'acide chlorhydrique 5N (2 mL). Puis on ajoute dans le milieu réactionnel du palladium sur charbon activé (10% en mole). La solution est ensuite mise sous vide, puis sous hydrogène. L'ensemble est agité pendant 27 heures à température ambiante, puis filtré sur filtre millipores, rincé au méthanol et concentré sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice avec un mélange éther de pétrole / acétate d'éthyle (10/1) pour donner l'iminosucre souhaité 10' (306,5 mg). Caractéristiques de l'iminosucre 10' Rendement: 92% Aspect: huile jaune Rf: 0,2 (éther de pétrole / acétate d'éthyle 10/1) MS: m/z 471,0 [M+ H]+ (théorique 469,8) HRMS (ESI) : m/z 470,4585 [M+H]+ (théorique 470, 4573) RMN 1H (250 MHz, CDC13), 8(ppm) : 0,88 (m, 9H) ; 1,20-1,60 (m, 36H) ; 1, 82 (t, 2H, J= 10,0 Hz) ; 2,39 (m, 2H) ; 2,64 (m, 1H) ; 3,07 (dd, 2H, J= 3, 1 et 11,3 Hz) ; 3,29 (m, 3H) ; 3,57 (m, 4H) RMN 13C (250 MHz, CDC13), 8(ppm) : 14,2; 22,8; 26,2; 27,1; 27,6; 29,4; 29,5; 29,6; 30,3; 31,9; 55, 6; 58,3; 70,7; 25 77,9;78,6 Mode opératoire général pour obtenir l'iminosucre racémique 11' L'iminosucre racémique 9'b (248,1 mg, 0,55 mmol) est mis en solution, à température ambiante et sous courant d'argon, dans un mélange méthanol (15 mL) et d'acide chlorhydrique 5N (1,5 mL). Puis on ajoute dans le milieu réactionnel du palladium sur charbon activé (10% en mole). La solution est ensuite mise sous vide, puis sous hydrogène. L'ensemble est agité pendant 26 heures à température ambiante, puis filtré sur filtre millipores, rincé au méthanol et concentré sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle / méthanol (20/1) pour donner l'iminosucre racémique 11' (161,2 mg). Caractéristiques de l'iminosucre racémique 11' Rendement: 82% Aspect: huile jaune Rf: 0,5 (acétate d'éthyle / méthanol 20/1) MS: m/z 358,0 [M+H]+ (théorique 357,6) RMN 1H (250 MHz, CD3OD), 8(ppm) : 0,93 (m, 6H) ; 1,22-1,45 (m, 20H) ; 1,46-1,62 (m, 4H) ; 1,86 (t, 1H, J= 11,0 Hz) ; 1,90 (t, 1H, J = 11,0 Hz) ; 2,42 (m, 2H) ; 2,99 (dd, 1H, J = 3,5 et 9,8 Hz) ; 3,11 (m, 1H) ; 3,16-3,31 (m, 2H) ; 3,51 (m, 1H) ; 3,62 (t, 2H, J= 6,6 Hz) RMN 13C (250 MHz, CD3OD), 8(ppm) : 14,5; 23,7; 27,2; 27,8; 28,6; 30,4; 30,5; 30,6; 31,2; 32,9; 33,0; 57,0; 59,1; 15 59,3;71,4;71,9;79,4;79,7 Schéma 3: Synthèse du composé 12' à partir du composé l'a CBH17CH=O NaBH3CN 58% 12 20 Mode opératoire général pour obtenir le composé N-alkylé 12' L'iminosucre l'a est mis en solution (0,02 M), à température ambiante et sous courant d'argon, dans un mélange méthanol- acide acétique (200/1, v/v). Puis on ajoute dans le milieu réactionnel du nonanal (1,2 éq) et du cyanoborohydrure de sodium (1,2 éq) et la réaction est agitée pendant 1 nuit à température ambiante. Les solvants sont ensuite évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant l'éluant acétate d'éthyle/méthanol (5/1) et 1% de triéthylamine pour donner le composé 12' souhaité. Rendement: 58% Caractéristiques du composé 12' Aspect: solide blanc Rf: 0,35 (acétate d'éthyle / méthanol 5/1 + 1% Et3N) RMN 1H (250 MHz, CD3OD), 8(ppm) : 0,91 (m, 6H) ; 1,31-1,51 (m, 30H) ; 2,46-2,68 (m, 3H) ; 2,75 (dd, 1H, J = 4,7 et 12,6 Hz) ; 2,85 (m, 1H) ; 3,39 (t, 1H, J= 8,5 Hz) ; 3,54 (m, 1H) ; 3, 64 (dd, 1H, J= 4,7 et 8,8 Hz) RMN 13C (250 MHz, CD3OD), 8(ppm) : 14,5; 23, 8; 24,3; 28,3; 28,5; 30,0; 30,4; 30,5; 30,6; 30,7; 31,0; 33,1; 52,5; 55, 2; 63,0;71,2;72,6;75,6 II - TESTS D'INHIBITION SUR LA [3GLUCOCEREBROSIDASE HUMAINE ET D'AUTRES GLYCOSIDASES Les tests d'inhibition sur la (3-glucocérébrosidase humaine ont été réalisés en collaboration avec le Prof. N. Asano. Les résultats les plus pertinents sont regroupés sur le tableau 1. L'a-1-C-nonyl-XYL l'a est actuellement l'inhibiteur le plus puissant connu de la (3-glucocérébrosidase humaine avec une constante d'inhibition (Ki) de 2nM. Ce composé est également extrêmement spécifique puisqu'il n'a aucune activité sur les différentes a-glucosidases testées. Cette sélectivité est due en partie à l'absence d'une fonction hydroxyméthyle en C-5 caractéristique du glucose. L'allongement de la longueur de la chaîne alkyle de C9 à C12 conduit à une diminution de l'activité d'inhibition. De même, la position du groupement nonyle est cruciale. Le N-nonyl iminoxylitol 6' est ainsi 220 fois moins actif que son analogue C-alkylé l'a. Tableau 1 Clso (p.M) OH H OH H enzyme a-glucosidase riz 0,08 levure NIb maltasea 1,3 sucrases 0, 66 isomaltasea 0,23 p-glucosidase OH 6" OH OH 1,a OH OH 1.b JH n=7 n=7 n=10 ND NI ND ND NI ND ND NI ND ND NI ND ND NI ND /.3-glucocérébrosidase 1,0 1,5 0,0068 (0.002)d 0,012 (0.031)d amande douce 150 ND 1,9 ND Caldocellum 80 ND 800 ND saccharolyticum a Intestin de rat. bNl: moins de 50% d'inhibition à 1000 M. 'ND: Non déterminé. 20 d valeur de K;. Le composé 6' est un composé de référence. Le composé l'a correspond à un composé de formule (I) dans laquelle Ro représente un atome d'hydrogène, RI représente un groupe nonyle, R2, R3 et R4 25 représentent un groupe OH. Le composé l'b correspond à un composé de formule (I) dans laquelle Ro représente un atome d'hydrogène, Ri représente un groupe dodécyle, R2, R3 et R4 représentent un groupe OH. Les a-glucosidases de riz et de levure, ainsi que les (3-glucosidases de l'amande douce et de Caldocellum saccharolyticum proviennent de Sigma Chemical Co. Des membranes brush border' préparées à partir de l'intestin grêle de rat d'après la méthode de Kessler (Kessler, M.; Acuto, O.; Strelli, C.; Murer, H.; Semenza, G. A. Biochem. Biophys. Acta 1978, 506, 136) ont été utilisées comme source de maltase, sucrase et isomaltase intestinales. Les activités de l'a-glucosidase de riz ainsi que des glucosidases intestinales ont été déterminées en utilisant un disaccharide approprié comme substrat. Le D-glucose ainsi libéré a été dosé par colorimétrie en utilisant le glucose B-test de Wako (Wako Pure Chemical Ind., Japon). Les activités sur les autres glycosidases ont été déterminées en utilisant le glycoside de p-nitrophényle approprié comme substrat au pH optimum de chaque enzyme. La réaction est stoppée par addition de Na2CO3 400 mM. Le p-nitrophénol ainsi libéré a été dosé par spectrophotométrie à 400 nm. Pour la f3-glucocérébrosidase, la technique utilisée est celle décrite dans Kato, A.; Kato, N.; Kano, E.; Adachi, I.; Ikeda, K.; Yu, L.; Okamoto, T.; Banba, Y.; Ouchi, H.; Takahata, H.; Asano, N. Biological properties of D- and L-1-deoxyazasugars. J. Med. Chem. 2005, 48, 2036-2044. III - EFFETS DE L'a-1-C-NONYL-IMINOXYLITOL l'a SUR LES GLYCOSIDASES LYSOSOMALES INTRACELLULAIRE DANS DES FIBROBLASTES DE PATIENTS ATTEINTS DE LA MALADIE DE GAUCHER (TYPE 1, 2 ET 3) Une étude a été effectuée pour explorer l'effet des inhibiteurs sur l'activité de (3-glucocérébrosidases intracellulaires (fibroblastes issus de patients atteints de la maladie de Gaucher de Type 1, 2 ou 3). De manière générale, une augmentation d'un facteur 1,1 à 1,9 de l'activité enzymatique résiduelle a été constatée pour l'a-l-C-nonyl-XYL l'a à une concentration comprise entre 2,5 et 10 nM. (les résultats principaux sont regroupés dans le tableau 2). De façon remarquable, l'utilisation de l'a-1-C-nonyl-XYL (l'a) à une très faible concentration de 10 nM a permis de presque doubler l'efficacité de pglucocérébrosidases déficientes de type 1 et 3 (1,8 et 1, 9 respectivement) sans inhiber l'action d'autres glycosidases lysosomales. Il est à noter que la maladie de Gaucher de type 1 est la plus répandue. Les tests comparatifs réalisés avec la N-nonyl DNJ 2' ont montré que l'augmentation de l'activité enzymatique était également multiplié d'un facteur 2 mais à des concentrations 1000 fois plus élevées (10 M) et avec une mauvaise sélectivité vis-à-vis d'autres glycosidases (a- Glucosidase et a-Mannosidase). Tableau 2 récapitulatif des résultats obtenus Augmentation de Augmentation de Augmentation de Effets sur l'activité l'activité l'activité l'activité d'autres glycosidases enzymatique enzymatique enzymatique (fibroblastes (fibroblastes (fibroblastes de type 1) de type 2) de type 3) x 2,4 à 10 M x 1,1 à 2,5 M x 1,6 à 10 tM Effets marqués x 1,8 à 10 nM x 1,1 à 2,5 nM x 1,9 à 10 nM Aucun effet Pour R = nC9H19 OH Tests biologique détaillés: Les tests ont été effectués dans les conditions décrites dans: Sawkar, A. R.; Cheng, W.-C.; Beutler, E.; Wong, C.-H.; Balch, W. E.; Kelly, J. W. Chemical chaperones increase the cellular activity of N370S beta-glucosidase: a therapeutic 10 strategy for Gaucher disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002, 99, 15428-15433. Type 1 Gaucher fibroblastes. N-Nonyl-DNJ 2' (3-glucocérébrosidase: Activité résiduelle augmentée d'un facteur 2,4 à 10.iM. 15 a-Glucosidase: 70% d'inhibition à 50 M. a-Mannosidase: légère inhibition. Type 2 Gaucher fibroblastes. N-Nonyl-DNJ 2' 3-glucocérébrosidase: Activité résiduelle augmentée d'un facteur 1,1 à 2,5 M. a-Glucosidase: inhibition significative à 50 M. a-Mannosidase: légère inhibition à 50 M. Type 3 Gaucher fibroblastes N-Nonyl-DNJ 2' (3-glucocérébrosidase: Activité résiduelle augmentée d'un facteur 1,6 à 10 M. a-Glucosidase: inhibition significative. a-Mannosidase: pas d'inhibition. Type 1-3 Gaucher fibroblastes a-1-C-Nonyl-XYL l'a (3-glucocérébrosidase de Type 1: Activité résiduelle augmentée d'un facteur 1,8 à Io nM. (3-glucocérébrosidase de Type 2: Activité résiduelle augmentée d'un facteur 1,1 à 2,5 nM. (3-glucocérébrosidase de Type 3: Activité résiduelle augmentée d'un facteur 1,9 à I o nM. a-Glucosidases de Type 1-3: pas d'inhibition. a-Mannosidase de Type 1-3: pas d'inhibition. Conclusion Les résultats obtenus avec l'a-1-C-nonyl-iminoxylitol l'a ouvrent la voie vers de 20 futurs agents thérapeutiques utilisables contre la maladie de Gaucher en très faible quantité et dénués d'effets secondaires. Ces composés permettent d'augmenter significativement l'activité enzymatique résiduelle de la (3-glucocérébrosidase des patients de type 1 et 3. On peut également envisager une bithérapie associant le Zavesca , pour inhiber la formation du glycosphingolipide impliqué, et un "chaperon 25 chimique" activant l'activité résiduelle d'hydrolyse enzymatique de ce glycolipide. 10 15 REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un composé de formule générale (I) suivante: R4 (I) dans laquelle: Ro représente: * un atome d'hydrogène, ou * un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, et de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone, notamment de 6 à 12 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un groupe phényle, ou * un groupe oxaalkyle comprenant de 3 à 12 chaînons, RI représente: * un atome d'hydrogène, ou * un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 4 à 16 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par ou portant un substituant choisi parmi les groupes suivants: hydroxyle, alkoxy comprenant de 1 à 12 atomes de carbone et phényle, ou * un groupe n-oxaalkyle comprenant de 4 à 12 chaînons, n représentant un nombre entier supérieur ou égal à 3, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment les uns des autres: * un atome d'hydrogène, ou * un groupe hydroxyle, ou * un groupe alkoxy de formule OR5, R5 représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone, ou un groupe benzyle, ou * un groupe acyloxy de formule O-CO-R6, R6 représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, l'un au moins des groupes R1, R2, R3 et R4 représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 4 à 16 atomes de carbone tel que défini cidessus, ou représentant un groupe comprenant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone tel que défini ci-dessus, ledit composé de formule (I) étant sous forme de stéréoisomère pur ou sous forme de mélange d'énantiomères et/ou de diastéréoisomères, y compris de mélange racémique ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmacologiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de maladies lysosomales liées à un dysfonctionnement d'au moins une enzyme glycosidase lysosomale, sous réserve que: dans la formule (I), lorsque Ro représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone et R1 représente un atome d'hydrogène, l'un au moins des groupes R2, R3 et R4 représente un groupe alkoxy OR5 ou acyloxy OCOR6 tel que défini ci-dessus, dans lesquels R5 ou R6 représente un groupe alkyle comprenant au moins 3 atomes de carbone, et dans la formule (I), au moins deux des groupes R2, R3 et R4 ne représentent pas un atome d'hydrogène. 2. Utilisation selon la revendication 1, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Gaucher. 3. Utilisation selon la revendication 1, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Krabbe. 4. Utilisation selon la revendication 1, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Fabry. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que Ro représente un atome d'hydrogène. 20 6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que R1 représente un groupe alkyle comprenant de 4 à 16 atomes de carbone, et de préférence comprenant 9 atomes de carbone. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 5 ou 6, caractérisée en ce que R2, R3 et R4 représentent un groupe OH. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en 1 o ce que Ro représente un groupe alkyle comprenant de 6 à 12 atomes de carbone, et de préférence comprenant 9 atomes de carbone. 9. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que RI représente un atome d'hydrogène. 10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 8 ou 9, caractérisée en ce que R2 représente un groupe alkoxy de formule OR5, R5 représentant un groupe alkyle comprenant de 3 à 15 atomes de carbone, de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone. 11. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisée en ce que R3 et R4 représentent des groupes OH. 12. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisée en ce que R3 représente un groupe OH et R4 représente un groupe alkoxy de formule OR5, R5 représentant un groupe alkyle comprenant de 3 à 15 atomes de carbone, de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone. 13. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, d'un composé de formule générale (II) suivante: R Ro, RI, R2, R3 et R4 étant tels que définis dans l'une des revendications 1 à 12. 14. Utilisation selon la revendication 13, d'un composé de formule (III) suivante: HO HO R 1 dans laquelle RI représente un groupe alkyle tel que défini dans la revendication 1, et de préférence un groupe nonyle. 15. Utilisation selon la revendication 13, d'un composé de formule (IV) suivante: HO H3CJ LO P dans laquelle: p représente un nombre entier variant de 0 à 11, et de préférence égal à 8, - Ro représente un groupe alkyle tel que défini dans la revendication 1, et de préférence un groupe nonyle. 16. Utilisation selon la revendication 13, d'un composé de formule (V) (V) dans laquelle: p représente un nombre entier variant de 0 à 11, et de préférence égal à 8, - Ro représente un groupe alkyle tel que défini dans la revendication 1, et de préférence un groupe nonyle. 17. Composé de formule générale (I) suivante: R4 dans laquelle: Ro représente: * un atome d'hydrogène, ou * un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, et de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone, notamment de 6 à 12 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un groupe phényle, ou * un groupe oxaalkyle comprenant de 3 à 12 chaînons, RI représente: * un atome d'hydrogène, ou * un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 4 à 16 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par ou portant un substituant choisi parmi les groupes suivants: hydroxyle, alkoxy comprenant de 1 à 12 atomes de carbone et phényle, ou * un groupe n- oxaalkyle comprenant de 4 à 12 chaînons, n représentant un nombre entier supérieur ou égal à 3, suivante: (1) N Ro R2, R3 et R4 représentent, indépendamment les uns des autres: * un atome d'hydrogène, ou * un groupe hydroxyle, ou * un groupe alkoxy de formule OR5, R5 représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, de préférence comprenant de 4 à 12 atomes de carbone, ou un groupe benzyle, ou * un groupe acyloxy de formule O-CO-R6, R6 représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, l'un au moins des groupes RI, R2, R3 et R4 représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 4 à 16 atomes de carbone tel que défini ci-dessus, ou représentant un groupe comprenant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone tel que défini ci-dessus, ledit composé de formule (I) étant sous forme de stéréoisomère pur ou sous forme de mélange d'énantiomères et/ou de diastéréoisomères, y compris de mélange racémique ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharrnacologiquement acceptables, sous réserve que: dans la formule (I), lorsque Ro représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone et RI représente un atome d'hydrogène, l'un au moins des groupes R2, R3 et R4 représente un groupe alkoxy OR5 ou acyloxy OCOR6 tel que défini ci-dessus, dans lesquels R5 ou R6 représente un groupe alkyle comprenant au moins 3 atomes de carbone, et 25. dans la formule (I), au moins deux des groupes R2, R3 et R4 ne représentent pas un atome d'hydrogène. 10 18. Composé selon la revendication 17, répondant à la formule (II) suivante: R,4 Ro, R1, R2, R3 et R4 étant tels que définis dans la revendication 17. 19. Composé selon la revendication 17, répondant à la formule (III) suivante: HO HO R dans laquelle R1 représente un groupe alkyle tel que défini dans la revendication 1, et de préférence un groupe nonyle. 20. Composé selon la revendication 17, répondant à la formule (IV) suivante: HO dans laquelle: p représente un nombre entier variant de 0 à 11, et de préférence égal à 8, - Ro représente un groupe alkyle tel que défini dans la revendication 1, et de préférence un groupe nonyle. 21. Composé selon la revendication 17, répondant à la formule (V) suivante: H3C/ ,,PO' (V) dans laquelle: p représente un nombre entier variant de 0 à 11, et de préférence égal à 8, Ro représente un groupe alkyle tel que défini dans la revendication 1, et de préférence un groupe nonyle. 22. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 17 à 21, en association avec un véhicule 15 pharmaceutiquement acceptable. 23. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 17 à 21, dans laquelle R1 représente un groupe alkyle ou un groupe n-oxaalkyle, comprenant les étapes suivantes: a) l'addition d'un organométallique, tel qu'un organomagnésien ou un organolithien, de formule R1-M, dans laquelle R1 représente un groupe alkyle ou un groupe n-oxaalkyle tels que définis dans la revendication 17, M représente un métal, de préférence Li, ou un groupe MgX dans lequel X représente un atome d'halogène, de 25 préférence Br, sur une imine de formule (1) suivante: (1) dans laquelle: GPo représente un groupe protecteur notamment choisi parmi les groupes allyle, benzyle, pméthoxybenzyle et 2-naphtalèneméthyle, et représente de préférence un groupe benzyle, et GP3 représente un groupe protecteur notamment choisi parmi les groupes allyle, benzyle et 2-naphtalèneméthyle, et représente de préférence un groupe benzyle, O-GP3 dans laquelle GP0, GP3 et R1 sont tels que définis ci-dessus, a) l'hydrolyse en milieu acide du composé de formule (2) telle que définie ci-dessus, suivie d'une réaction d'amination réductrice intramoléculaire, pour obtenir une pipéridine substituée de formule (3) suivante: HO pour obtenir un composé de formule (2) suivante: (2) GP 0-- HO GPo, GP3 et R1 étant tels que définis ci-dessus, le composé de formule (3) étant, le cas échéant, déprotégé afin d'obtenir un composé de formule (III) telle que définie dans la revendication 19, ledit composé de formule (III) ainsi obtenu étant ensuite éventuellement soumis à une étape d'alkylation de la fonction amine libre, par exemple par alkylation avec un halogénure d'alkyle RoX ou par amination réductrice avec un aldéhyde provenant de l'oxydation d'un alcool de formule RoOH, Ro représentant un groupe alkyle ou un groupe oxaalkyle tels que définis dans la revendication 17, afin d'obtenir un composé de formule (II) telle que définie dans la revendication 18, dans laquelle R2, R3 et R4 représentent un groupe OH, b) la protection des fonctions OH libres du composé (3) susmentionné, pour obtenir une pipéridine substituée de formule (4) suivante: GP4 O GP3 O--( N GPo (4) R dans laquelle: GP2 représente un groupe protecteur notamment choisi parmi les groupes acétyle, benzoyle et pivaloyle, et représente de préférence un groupe benzoyle, GP4 représente un groupe protecteur notamment choisi parmi les groupes trialkylsilyles, et représente de préférence un groupe t- butyldiméthylsilyle, et GP0, GP3 et RI sont tels que définis ci-dessus, c) la déprotection chimiosélective de l'un des groupements GP2, GP3 ou GP4, des composés de formule (4) susmentionnée, pour obtenir respectivement un composé de formule (5) suivante: A-0 GP, O (5) dans laquelle: A2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur GP2, A3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur GP3, A4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur GP4, et l'un seulement des groupes A2, A3 et A4 représente H, GPo, GP2, GP3, GP4, et RI étant tels que définis ci-dessus, d) la réaction de la fonction hydroxyle libre des composés susmentionnés de 30 formule (5), * soit dans le cadre de la mise en oeuvre d'un procédé d'alkylation, par exemple avec un halogénure d'alkyle de formule R5-X, X représentant un atome d'halogène, et R5 étant tel que défini dans la revendication 17, pour ]o ] 5 obtenir un composé de formule (6) suivante: B4 0 B T O N GPo (6) R1 dans laquelle: B2 représente un groupe R5 ou un groupe protecteur GP2, B3 représente un groupe R5 ou un groupe protecteur GP3, B4 représente un groupe R5 ou un groupe protecteur GP4, et l'un seulement des groupes B2, B3 et B4 représente R5, GPo, GP2, GP3, GP4, et RI étant tels que définis ci-dessus, * soit dans le cadre de la mise en oeuvre d'un procédé d'acylation, par exemple avec un chlorure d'acide de formule R6COC1, R6 étant tel que défini dans la revendication 17, pour obtenir un composé de formule (7) suivante: C40 BZ O Ci -0 o (7) C2 0 R dans laquelle: C2 représente un groupe COR6 ou un groupe protecteur GP2, C3 représente un groupe COR6 ou un groupe protecteur GP3, C4 représente un groupe COR6 ou un groupe protecteur GP4, et l'un seulement des groupes C2, C3 et C4 représente COR6, GPo, GP2, GP3, GP4, et RI étant tels que définis ci-dessus, * soit dans le cadre de la mise en oeuvre d'un procédé de désoxygénation, par exemple par réaction avec Im2CS puis Bu3SnH, pour obtenir l'un des composés de formule (8) suivante: D4. o (8) dans laquelle: D2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OGP2, D3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OGP3, D4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OGP4, et l'un seulement des groupes D2, D3 et D4 représente H, GPo, GP2, GP3, GP4, et RI étant tels que définis ci-dessus, * soit dans le cadre de la mise en oeuvre d'un procédé d'inversion de configuration, par exemple par la mise en oeuvre de la réaction de Swern, suivie d'une réduction avec un hydrure de bore, pour obtenir l'un des composés de formules (9-1), (9-2) ou (9-3) suivantes: GP4 O GP-O o N GPo GP3 Omo ( N GPo GP2 O R GP-O R1 (9-2) (9-3) HO HO GPo, GP2, GP3, GP4, et RI étant tels que définis ci-dessus, les composés susmentionnés de formules (6), (7), (8), (9-1), (9-2) et (9-3) pouvant être déprotégés pour obtenir respectivement les composés de formules suivantes (I-6), (I-7), (I-8), (I-9-1), (I-9-2) et (I-9-3), correspondant à des composés de formule (I) telle que définie dans la revendication 17: B'4OC'ro, D' B'3 O--{ NH C'3 O--( NH D'3 NH B'270 R1 (I-6) C'2O R1 (I-7) HO HO HO HO --{ NH HO "K NH HO _-( NH HO R1 (I-9-3) dans lesquelles: * B'2 représente un groupe R5 ou un atome d'hydrogène, B'3 représente un groupe R5 ou un atome d'hydrogène, B'4 représente un groupe R5 ou un atome d'hydrogène, et l'un seulement des groupes B'2, B'3 et B'4 représente R5, * C'2 représente un groupe COR6 ou un atome d'hydrogène, C'3 représente un groupe COR6 ou un atome d'hydrogène, C'4 représente un groupe COR6 ou un atome d'hydrogène, et l'un seulement des groupes C'2, C'3 et C'4 représente COR6, * D'2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OH, D'3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OH, D'4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OH, et l'un seulement des groupes D'2, D'3 et D'4 représente H, les composés ainsi obtenus de formules (I-6), (I-7), (I-8), (I-9-1), (I-9-2) et (I-9-3) pouvant être ensuite éventuellement soumis à une étape d'alkylation de la fonction amine libre, par exemple par alkylation avec un halogénure d'alkyle RoX ou par amination réductrice avec un aldéhyde provenant de l'oxydation d'un alcool de formule HO R (I-9-2) RoOH, Ro représentant un groupe alkyle ou un groupe oxaalkyle tels que définis dans la revendication 17, afin d'obtenir les composés de formules suivantes (I-6-bis), (I-7-bis), (I-8-bis), (I-9-1- bis), (I-9-2-bis) et (I-9-3-bis), correspondant à des composés de formule (I) telle que définie dans la revendication 17: B'4 O C'4 0 D' 4, B'-0 B', 70 R (I-6-bis) c'270 R (I-7-bis) z R1 (I-8-bis) HO HO --{ N Ro HO''' Ç N Ro HO- N Ro R1 HO HO HO HO HO (I-9-1-bis) (I-9-2-bis) (I-9-3-bis) B'2, B'3, B'4, C'2, C'3, C'4, D'2, D'3, D'4, Ro et RI étant tels que définis ci-dessus, e) et, éventuellement, la déprotection régiosélective de l'un des groupements protecteurs restants GP2, GP3 ou GP4, des composés susmentionnés de formule (6), (7), (8), (9-1), (9-2) ou (9-3) pour obtenir une fonction hydroxyle libre déprotégée, et la réaction de cette fonction hydroxyle libre, comme décrit précédemment dans l'étape e), soit dans le cadre de la mise en oeuvre d'un procédé d'alkylation, soit dans le cadre de la mise en oeuvre d'un procédé d'acylation, soit dans le cadre de la mise en oeuvre d'un procédé de désoxygénation, soit dans le cadre de la mise en oeuvre d'un procédé d'inversion de configuration, et une éventuelle étape de déprotection afin d'obtenir des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus, suivie éventuellement par une étape d'alkylation de la fonction amine libre, par exemple par alkylation avec un halogénure d'alkyle RoX ou par amination réductrice avec un aldéhyde provenant de l'oxydation d'un alcool de formule RoOH, Ro représentant un groupe alkyle ou un groupe oxaalkyle tels que définis dans la revendication 17, afin d'obtenir des composés de formule (I) dans laquelle Ro est différent d'un atome d'hydrogène, (12) 15 l'étape f) pouvant être éventuellement répétée si le composé obtenu de formule (I) contient encore une fonction hydroxyle libre. 24. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 17 à 21, dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène, comprenant les étapes suivantes: a) la réaction d'un composé de formule (10) suivante: O-GP3 dans laquelle GP3 représente un groupe protecteur notamment choisi parmi les groupes allyle, benzyle et 2naphtalèneméthyle, et représente de préférence un groupe benzyle, avec un réactif contenant un groupe activateur Y, pour obtenir le composé de 5 HO formule (11) suivante: 5 Y-O O-GP3 Y-O représentant un groupe nucléofuge, dans lequel Y est un groupe activateur notamment choisi parmi les groupes mésyle, p-toluènesulfonyle et trifluorométhanesulfonyle, et étant de préférence un groupe mésyle, b) la substitution du composé de formule (11) susmentionnée par une amine primaire RoNH2, Ro représentant un groupe alkyle ou oxaalkyle tels que définis dans la revendication 17, pour obtenir un composé de formule (12) suivante: O-GP3 GP3 étant tel que défini ci-dessus, 5 HO G130 -- j Ra (13) HO 1 o GP3 et Ro étant tels que définis ci-dessus, d) la réaction du composé de formule (13) susmentionnée avec un composé de formule R5X, R5 étant tel que défini dans la revendication 17 et X représentant un atome d'halogène, ou avec un chlorure d'acide R6000I, R6 étant tel que défini dans la 15 revendication 17, pour obtenir l'un des composés (14-1) ou (14- 2) suivants: R,O HO GP3 O N Ro GP3 O N Ro R,O (14-1)R7O (14-2) R7 représentant un groupe COR6 ou un groupe R5 tels que définis ci-dessus, GP3 et Ro étant tels que définis ci-dessus, les composés de formules (141) et (14-2) étant notamment séparés par chromatographie sur gel de silice, le composé de formule (14-2) étant, le cas échéant, déprotégé afin d'obtenir un composé de formule (I) suivante: HO R70 R7 et Ro étant tels que définis ci-dessus, e) la déprotection régiosélective du groupe OGP3 du composé de formule (14-1) pour obtenir le composé de formule suivante (14-3) contenant une fonction hydroxyle libre et correspondant à un composé de formule (I) : R70 R,O (14-3) R7 et Ro étant tels que définis ci-dessus, f) la réaction de la fonction hydroxyle libre des composés susmentionnés de formule (14-2) et (14-3), * soit dans le cadre de la mise en oeuvre d'un procédé d'alkylation, par exemple avec un halogénure d'alkyle de formule R5-X, X représentant un atome d'halogène, et R5 étant tel que défini dans la revendication 17, pour obtenir respectivement un composé de formule (15-2) ou (15-3) suivante: R70 R70 (15-2) (15-3) GP3, R5, R7 et Ro étant tels que définis ci-dessus, le composé de formule (15-2) étant ensuite déprotégé afin d'obtenir un composé de formule (I) suivante: R50 R70 R5, R7 et Ro étant tels que définis ci-dessus, * soit dans le cadre de la mise en oeuvre d'un procédé d'acylation, par exemple avec un chlorure d'acide de formule R6COC1, R6 étant tel que défini dans la revendication 17, pour obtenir respectivement un composé de formule (16-2) ou (16-3) suivante: R,O R,O (16-2) GP3, R6, R7 et Ro étant tels que définis ci-dessus, (16-3) R,O R6, R7 et Ro étant tels que définis ci-dessus, * soit dans le cadre de la mise en oeuvre d'un procédé de désoxygénation, par exemple par réaction avec Im2CS puis Bu3SnH, pour obtenir respectivement un composé de formule (17-2) ou (17-3) suivante: R,O le composé de formule (16-2) étant ensuite déprotégé afin d'obtenir un composé de formule (I) suivante: R GP3-O-'\ j Ro N Ro R,O R,O (17-2) (17-3) GP3, R7 et Ro étant tels que définis ci- dessus, le composé de formule (17-2) étant ensuite déprotégé afin d'obtenir un composé de formule (I) suivante: HO--- HO RIO GP3, R7 et Ro étant tels que définis ci-dessus, le composé de formule (182) étant ensuite déprotégé afin d'obtenir un composé R70 (18-3) de formule (I) suivante: HO R7O R7 et Ro étant tels que définis ci-dessus.