FR 2887455 A1 20061229 FR 0506539 A 20050628 FORMULATION A LIBERATION PROLONGEE DE PRINCIPES ACTIFS DE MEDICAMENTS 1] La présente invention se rapporte à une nouvelle formulation à libération 5 prolongée, utilisable pour divers principes actifs de médicaments. 2] L'invention se rapporte en particulier à une nouvelle formulation adaptée pour la libération prolongée de principes actifs qui présentent une solubilité dépendante du pH et qui sont utilisés sous forme de base ou de sels d'addition de ces bases. En particulier, l'invention se rapporte à une formulation à libération prolongée utilisable avec le zolpidem, mais n'est pas limitée à ce seul principe actif. 3] Le zolpidem est un agent hypnotique à durée d'action courte approprié pour la mise en oeuvre de la formulation selon l'invention. Le zolpidem est un principe actif dérivé de la famille chimique des imidazopyridines. Il est administré par voie orale sous forme de comprimé. 4] Le zolpidem agit rapidement, avec une durée d'action allant jusqu 'à 6 heures. Les données pharmacodynamiques et pharmacocinétiques montrent que le zolpidem possède à la fois une absorption et une biodisponibilité rapides. En effet, 70 % du zolpidem sont disponibles après l'administration orale à la dose thérapeutique utilisée, qui varie entre 5 et 10 mg dans les formes conventionnelles. La concentration plasmatique maximale est atteinte entre 0,5 et 3 heures et le temps de demi-vie est court, avec une moyenne de 2,4 heures. 5] Des formes d'administration à libération immédiate du zolpidem sont déjà connues. Elles permettent à la formulation de se désagréger rapidement dans le tractus gastro-intestinal, de se dissoudre dans les fluides du tractus en permettant au principe actif d'être ensuite absorbé et de produire son effet pharmacologique en induisant le sommeil chez le patient. 6] On connaît également une forme d'administration à libération prolongée de zolpidem, permettant de libérer le principe actif dans une période compatible à la fois avec le temps désiré de sommeil et celui nécessaire à l'élimination du médicament du corps humain. 7] Une telle forme à libération prolongée est notamment décrite dans le document EP-A-1 135 125 qui décrit un comprimé à libération prolongée, comprenant une couche unique renfermant le principe actif noyé dans la masse d'un matériau polymérique à base de cellulose. Ce matériau polymérique, qui forme au contact des milieux aqueux une matrice, permet un ralentissement de la dissolution du principe actif, qui peut ainsi produire son effet pharmacologique plus lentement. 8] Le document EP-A-1 135 125 décrit également d'autres formes de réalisation de formulations à libération prolongée de zolpidem. Par exemple, il est décrit un comprimé multicouche dans lequel le zolpidem est présent dans deux entités, une entité à libération immédiate, par exemple externe, et une entité à libération prolongée, par exemple interne. 9] L'entité à libération prolongée comprend une couche ou noyau de matériau polymérique, en particulier un polymère à base de cellulose, libérant la quantité de zolpidem qu'il renferme plus lentement que l'entité à libération immédiate. Selon cette forme d'exécution, le total des deux doses de zolpidem contenues dans chaque entité correspond à la dose que l'on souhaite administrer au patient. 20 [0010] Pour assurer un micro-pH suffisamment bas pour maintenir la solubilité du zolpidem indépendante du pH des milieux digestifs rencontrés, le document EP-A-1 135 125 décrit l'utilisation d'un agent acidifiant, par exemple de l'acide citrique, tartrique ou fumarique. Dans la présente demande de brevet, on entend par micro-pH local (ou pH local) le pH existant dans l'environnement immédiat de la formulation, au fur et à mesure de sa dissolution dans le tractus gastro-intestinal. En particulier dans une portion non désintégrée de la formulation mais dans laquelle de l'eau a déjà pénétré à un temps donné. 1] Ces agents acidifiants présentent cependant l'inconvénient de pouvoir réagir, dans certaines conditions, avec le ou les polymères à base de cellulose présents dans la formulation. 2] On a ainsi remarqué, lorsque la formulation est exposée à la chaleur et à l'humidité, que l'agent acidifiant pouvait provoquer une hydrolyse partielle du polymère à base de cellulose constituant l'excipient matriciel de la formulation, conduisant à des chaînes polymériques plus courtes. Cette dégradation du polymère par l'agent acidifiant peut alors conduire à une stabilité réduite des formulations, et peut obliger le fabricant à préconiser des conditions de stockage plus strictes, vis-à-vis de la chaleur et de l'humidité, ou à prévoir un système de conditionnement plus étanche. 3] L'invention a pour but de résoudre cet inconvénient, en proposant une formulation à libération prolongée permettant de maintenir un pH local suffisamment bas pour assurer une solubilité du principe actif indépendante du pH, et sans dégradation du polymère présent dans la matrice, ni incidence négative sur la stabilité du principe actif. 4] Un premier objet de l'invention concerne une telle formulation à libération prolongée. 5] La formulation de l'invention pour une libération prolongée d'un principe actif présentant une solubilité dépendante du pH comprend un excipient matriciel à base de polymère hydrophile qui renferme une dose déterminée de principe actif, et se caractérise en ce qu'elle comprend un ou plusieurs agents acidifiants sous forme d'un sel acide d'un acide organique. Le sel acide de l'agent acidifiant peut être par exemple un sel acide de l'acide citrique, tartrique, fumarique, succinique ou malique, ainsi que les mélanges de ceux-ci. 6] On a en effet découvert que de tels agents acidifiants, tout en permettant de maintenir un pH local bas, et d'assurer ainsi une libération du principe actif indépendante du pH, ne provoquaient pas de dégradation de la matrice polymérique hydrophile avec laquelle ils sont en contact. 7] Des exemples d'agent acidifiant sous forme de sel acide sont le tartrate 30 monopotassique (ou bitartrate potassique), le tartrate monosodique, le citrate monosodique, le citrate bisodique, et/ou les mélanges de ceux-ci. Parmi les sels acides ci-dessus, le tartrate monopotassique présente de plus l'avantage de ne pas avoir d'influence sur la stabilité du tartrate ou de l'hémitartrate de zolpidem. 8] Le pourcentage d'agent acidifiant est compris entre environ 2 % et environ 10 % en poids, calculé par rapport au poids total de la formulation, par exemple entre environ 4 % et environ 8 % en poids. 9] Il va de soi que l'invention ne se limite pas à la formulation de zolpidem. D'autres principes actifs dont la solubilité dépend du pH environnant peuvent être utilisés dans le cadre de l'invention. Ceci est le cas notamment pour des principes actifs basiques, présents dans la formulation sous forme de base libre ou de sel, ces principes actifs étant insolubles ou faiblement solubles en milieu aqueux à pH neutre, et quand la valeur de pKa est supérieure à 2. 0] Par exemple, d'autres principes actifs utilisables avec l'invention sont le N-[2-[(4-aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-2[[3-[4-(5-chloro-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]amino]pyrimidine-4carboximide, le chlorhydrate de 5-(8-amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4benzodioxin-5-yl)-3-[1-(2-phenylethyi)piperidin-4-yl]-1,3,4-oxodiazol2(3H)-one, la 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-(thieno-[3,2-c]-pyridin-4-yl) piperazin-1-yl]ethyl]-1,2- dihydroquinoline-1-acetamide, le clopidogrel, la mizolastine. 1] Les principes actifs utilisables dans le cadre de l'invention peuvent exister sous forme de base, d'un sel d'addition, notamment un sel acide, d'hydrate ou de solvate, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. Par exemple, le zolpidem peut être utilisé sous forme d'hémitartrate. 2] La formulation de l'invention comprend un excipient matriciel permettant une libération prolongée du principe actif. A titre d'exemples d'excipient matriciel à base de polymère hydrophile, on peut citer la cellulose et ses dérivés, par exemple l'hydroxypropylméthylcellulose (hypromellose), l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, la carboxyméthylcellulose, les gommes végétales et leurs dérivés, les dérivés de l'acide alginique, l'amidon et ses dérivés. 3] La formulation à libération prolongée de l'invention comprend en outre les ingrédients classiques utilisés dans ce type de formulation. Ainsi, la formulation de l'invention peut comprendre un ou plusieurs agents diluants, agents désagrégeants, agents liants, lubrifiants, excipients d'écoulement, agents colorants choisis parmi ceux connus de l'homme du métier. 4] A titre d'exemples d'agents diluants, on peut citer le lactose et ses dérivés, par exemple le lactose m onohydraté, la cellulose et ses dérivés, par exemple la cellulose microcristalline, le mannitol, l'hydrogéno-phosphate de calcium, le phosphate tricalcique, le sulfate de calcium, l'amidon et ses dérivés, notamment l'amidon prégélatinisé, l'amidon réticulé. 5] A titre d'exemples d'agents liants, on peut citer l'hydroxypropylméthylcellulose de bas poids moléculaire et ses dérivés, par exemple le Methocel E5, les povidones par exemple le Kollidon K30. 6] A titre d'exemples d'agents désagrégeants, on peut citer l'amidon et ses dérivés, par exemple la carboxyméthylamidon sodique, la povidone réticulée, le croscarmellose, l'hydroxypropylcellulose de bas poids moléculaire. 7] A titre d'exemples d'agents lubrifiants, on peut citer l'acide stéarique et ses sels, 15 par exemple, le stéarate de magnésium, le fumarate stéaryle de sodium, le behenate de glycéryle. 8] A titre d'exemples d'excipients d'écoulement, on peut citer la silice et ses dérivés par exemple la silice colloïdale anhydre, le dioxyde de silicium colloïdal, le talc. 20 [0029] A titre d'exemples d'agents colorants, on peut citer les oxydes métalliques, par exemple les oxydes de fer, notamment de fer rouge ou jaune, l'indigotine, le curcumin, la riflavine, la tartrazine, l'azorubine, les carmines, l'erythosine, le rouge 2G, le bleu patenté V, les chlorophylles, les complexes de cuivre de chlorophylle, les caroténoïdes, les extraits de paprika, les anthocyanes, le dioxyde de titane, l'aluminium, l'argent, l'or, ainsi que les autres agents colorants pharmaceutiquement acceptables. 0] Selon une forme d'exécution, la formulation de l'invention comprend une couche de pelliculage. Cette couche de pelliculage peut comprendre un ou plusieurs agents opacifiants, agents plastifiants, colorants, ainsi qu'un ou plusieurs excipients, polymères filmogènes. 1] Ces ingrédients sont choisis parmi ceux connus d e l'homme d u m étier. A titre d'exemples d'agents opacifiants, on peut citer l'oxyde de titane; à titre d'exemples d'agents plastifiants, on peut citer le polyéthylène glycol et ses dérivés; à titre d'exemples d'excipients, on peut citer le lactose et ses dérivés, par exemple le lactose monohydraté. A titre d'exemples d'excipients polymères filmogènes, on peut citer l'hydroxypropyléthylcellulose, l'alcool polyvinylique. 2] De façon générale, la formulation de l'invention comprend une entité à libération prolongée et, éventuellement, une entité à libération immédiate. 3] Selon l'invention, on entend par entité à libération immédiate une dose comprenant une quantité déterminée de principe actif à libération immédiate, telle que par exemple un comprimé ou un pellet à libération immédiate, ou plusieurs des ces doses formulées dans une gélule ou un comprimé; une matrice à libération immédiate dans un comprimé; une couche à libération immédiate dans un comprimé multicouche; une couche d'enrobage à libération immédiate dans un comprimé enrobé. 4] On entend par entité à libération prolongée une dose comprenant une dose déterminée de principe actif à libération prolongée, telle qu'un comprimé à libération prolongée, ou plusieurs des ces doses formulées dans une gélule ou un comprimé; une matrice à libération prolongée dans un comprimé; une couche à libération prolongée dans un comprimé multicouche. 5] Les formes unitaires d'administration de la formulation de l'invention comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, notamment les comprimés multicouche, enrobés, à noyau; les gélules molles ou dures. 6] Selon une forme d'exécution, la formulation de l'invention consiste en un comprimé multicouche, notamment un comprimé à deux couches. 7] La première couche est à libération immédiate et comprend une dose de zolpidem, délivrant par désintégration rapide au contact de l'eau la totalité du zolpidem 30 qu'elle renferme. La seconde couche est à libération prolongée et referme également une dose de zolpidem, délivrant progressivement le principe actif par érosion et diffusion. Les teneurs en principe actif de chacune des deux couches peuvent varier, généralement les doses respectives sont sensiblement de même grandeur. 8] Par exemple, la couche à libération immédiate peut contenir de 40 à 55 % de la dose totale de principe actif contenue dans la formulation, par exemple 48 % de principe actif, et la couche à libération prolongée peut contenir de 45 à 60 % de la dose totale de principe actif contenu dans la formulation, par exemple 52 %. 9] Ainsi, selon une forme d'exécution, la formulation de l'invention comprend: - une première couche à libération immédiate comprenant un principe actif dont la solubilité est dépendante d u p H, et un ou plusieurs a gents 1 iants, la première couche comportant é ventuellement un ou p lusieurs a utres excipients tels que agents diluants, agents désagrégeants, agents lubrifiants, agents colorants; -une seconde couche à libération prolongée, adjacente à la première couche, comprenant u n p rincipe actif d ont la s olubilité est d épendante d u pH, un ou plusieurs agents acidifiants sous forme de sel acide et un ou plusieurs excipients matriciels, 1 a seconde couche comportant éventuellement un ou plusieurs autres excipients tels que agents diluants, agents liants, agents lubrifiants, agents colorants. 0] Selon une forme d'exécution, la première couche à libération immédiate comprend, en pourcentage en poids par rapport au poids total de la couche considérée: - de 1 % à 10 % en poids d'hémitartrate de zolpidem, de 50 % à 95 % en poids d'agent diluant, de 0 % à 10 % en poids d'agent désagrégeant, - de 0 % à 5 % en poids d'agent liant, - de 0,5 % à 2,5 % en poids d'agent lubrifiant, de 0 % à 0,5 % en poids d'agent d'écoulement, de 0 % à 1 % en poids d'agent colorant. 1] Selon une forme d'exécution, la seconde couche à libération prolongée comprend, en pourcentage en poids par rapport au poids total de la couche considérée: de 1 % à 10 % en poids d'hémitartrate de zolpidem, de 40 % à 80 % en poids d'agent diluant, de 20 % à 50 % en poids d'excipient matriciel, de 5 % à 15 % en poids d'agent acidifiant, de 0,5 % à 2,5 % en poids d'agent lubrifiant, de 0 % à 0,5 % en poids d'agent d'écoulement. 2] Selon cette forme d'exécution, la formulation peut comprendre également une couche de pelliculage, enrobant la première et la seconde couches. Cette couche de pelliculage peut être réalisée à partir de compositions disponibles commercialement, par exemple les produits commercialisés sous les dénominations OPADRY Il 32F20797, OPADRY YS-1-1418 et comprend généralement comme ingrédients principaux un excipient de charge, un liant polymérique, un agent opacifiant, un agent plastifiant, un agent colorant et un solvant. 3] Les excipients contenus dans la première et la seconde couche peuvent être identiques ou différents entre eux, à l'exception de l'agent acidifiant. 4] Les compositions selon l'invention peuvent être préparées selon les méthodes connues de l'homme du métier. Les comprimés à libération immédiate peuvent être préparés par compression directe de mélanges des principes actifs sous forme de base ou de sels avec des diluants, tels que la cellulose microcristalline, le mannitol, le sorbitol, le lactose. D'autres excipients, tels que des désagrégeants ou des lubrifiants, peuvent être ajoutés. Le choix entre ces excipients fonctionnels ainsi que ces diluants est bien connu de l'homme du métier. 5] Selon une autre forme d'exécution, les comprimés peuvent être préparés par granulation à l'eau d'un mélange du ou des principes actifs avec les diluants, agents désagrégeants et polymère de liaison appropriés, puis calibration et séchage du granulat obtenu, addition d'un agent lubrifiant, suivie par une compression sur une machine à comprimer. 6] Les méthodes mises en oeuvre sont généralement celles décrites dans la littérature, par exemple B. B. Sheth, F. J. Bandelin, R. JF. Shangraw, Compressed tablets, dans Pharmaceutical dosage forms: Tablets, Vol 1, édité par H. A. Lieberman and L. Lachman, Dekker N, Y. (1980). 7] Les comprimés à libération prolongée peuvent être préparés par incorporation d'excipients matriciels dans la formulation, sans agents désagrégeants. De tels excipients matriciels sont par exemple les polymères hydrophiles décrits ci-dessus, par exemple à base de cellulose, qui gonflent en contact avec l'eau et libèrent de façon prolongée le principe actif par diffusion au travers du réseau de polymère gonflé. 8] Les méthodes pour préparer des comprimés à plusieurs couches ou à plusieurs enrobages sont décrites par W. C. Gunsel, compression coated and layer tablets in pharmaceutical dosage forms: Tablets, vol 1, édité par H. A. Lieberman et L. Lachman, Dekker N. Y. (1980). Exemple 1. Préparation d'un comprimé à deux couches, contenant une dose de 6,25 mg de zolpidem. 9] On prépare selon les techniques décrites ci-dessus un comprimé présentant la composition indiquée dans le tableau I ci-après. Tableau I Constituants Poids (pourcentage par couche) Couche à libération immédiate Tartrate de zolpidem 2,4 Lactose monohydraté 70,05 Cellulose microcristalline 20,0 Carboxyméthylamidon sodique 3,8 Hypromellose 6 m.Pa. s 2,5 Stéarate de magnésium 1,0 Silice colloïdale anhydre 0,2 Oxyde de fer 0,049 Eau purifiée q.s. Sous-total 100,00 Couche à libération prolongée Tartrate de zolpidem 2,6 Lactose monohydraté 38,2 Hypromellose 4000 m.Pa.s 30,0 Cellulose microcristalline 20,0 Tartrate monopotassique 8,0 Stéarate de magnésium 1, 0 Silice colloïdale anhydre 0,2 Eau purifiée q.s. Sous-total 100,00 Tableau I (suite) Pelliculage Lactose monohydraté 36,0 Hypromellose 15 m.Pa.s 28,0 Oxyde de titane 24,63 Polyéthylène glycol 3350 10,0 Oxyde de fer 1,37 Eau purifiée q.s. Sous-total 100,00 Masse totale du comprimé (mg) 260,00 Exemple 2. Préparation d'un comprimé à deux couches, contenant une dose de 5 12,5 mg de zolpidem. 0] On prépare selon les techniques décrites ci-dessus un comprimé présentant la composition indiquée dans le tableau Il ci-après. Tableau II Constituants Poids (pourcentage par couche) Couche à libération immédiate Tartrate de zolpidem 4,8 Lactose monohydraté 67,65 Cellulose microcristalline 20,0 Carboxyméthylamidon sodique 3,8 Hypromellose 6 m.Pa. s 2,5 Stéarate de magnésium 1,0 Silice colloïdale anhydre 0,2 Oxyde de fer 0,049 Eau purifiée q.s. Sous-total 100,00 Couche à libération prolongée Tableau II (suite) Tartrate de zolpidem 5,2 Lactose monohydraté 40,6 Hypromellose 4000 m.Pa. s 25,0 Cellulose microcristalline 20,0 Tartrate monopotassique 8,0 Stéarate de magnésium 1,0 Silice colloïdale anhydre 0,2 Eau purifiée q.s. Sous-total 100,00 Pelliculage Lactose monohydraté 36,0 Hypromellose 15 m. Pa.s 28,0 Oxyde de titane 20,54 Polyéthylène glycol 3350 10,0 Indigotine 5,46 Eau purifiée q.s. Sous-total 100,00 Masse totale du comprimé (mg) 260,00 Exemple 3. Préparation d'un comprimé à deux couches, contenant 12,5 mg de 5 tartrate de zolpidem et de l'acide tartrique. 1] On prépare selon les techniques décrites ci-dessus un comprimé présentant la composition indiquée dans le tableau III ci-après. Tableau III Constituants Poids (pourcentage par couche) Couche à libération immédiate Tartrate de zolpidem 4,8 Lactose monohydraté 67,65 Tableau III (suite) Cellulose microcristalline 20,0 Carboxyméthylamidon sodique 3,8 Hypromellose 6 m.Pa.s 2,5 Stéarate de magnésium 1,0 Silice colloïdale anhydre 0,2 Oxyde de fer 0,049 Eau purifiée q.s. Sous-total 100,00 Couche à libération prolongée Tartrate de zolpidem 5,2 Lactose monohydraté 40,2 Hypromellose 4000 m.Pa.s 25,0 Cellulose microcristalline 20,0 Acide tartrique 8,4 Stéarate de magnésium 1,0 Silice colloïdale anhydre 0,2 Eau purifiée q.s. Sous-total 100,00 Pelliculage Hypromellose 15 m.Pa.s 68,0 Oxyde de titane 21,6 Polyéthylène glycol 3350 8,0 Oxyde de fer 1,4 Polysorbate 80 1,0 Eau purifiée q.s. Sous-total 100,00 Masse totale du comprimé (mg) 260,00 Exemple 4. Etude de stabilité des formulations de l'invention. [00521 La stabilité des formulations selon l'invention est comparée à celle d'une formulation préparée selon l'exemple 3. Les conditions expérimentales sont les suivantes: - appareil à panier milieu de dissolution: 500 ml d'HCI 0,01 M dégazé - vitesse de rotation: 100 tpm - température: 37 C, 0,5 C - prise d'essai: un comprimé à analyser par récipient - temps de dissolution: 6 heures -prélèvements: en continu - lecture: toutes les 5 minutes jusqu'à 30 minutes, puis toutes les 15 minutes jusqu'à 6 heures - dosage: par spectrophotométrie U.V. à 295 nm (cuve: 10 mm, filtre: 0,22 pm) - étalon: solution à 25 mg / 1 de tartrate de zolpidem exprimée en tartrate anhydre, étalon de travail, dans HCI 0,01 M. [0053] Les résultats obtenus sont représentés sur les figures 1 et 2, dans lesquelles la figure 1 représente l'évolution des profils de dissolution en fonction du temps, obtenue avec la formulation préparée selon l'exemple 3 (comprimé de zolpidem à 12,5 mg contenant comme agent acidifiant de l'acide tartrique), et la figure 2 représente l'évolution des profils de dissolution en fonction du temps, obtenue avec la formulation préparée selon l'exemple 2 (comprimé de zolpidem à 12,5 mg contenant comme agent acidifiant du tartrate monopotassique). 4] Il apparaît que la formulation de l'exemple 2 présente une stabilité à la chaleur et à l'humidité supérieure à celle de la formulation préparée selon l'exemple 3. 14 REVENDICATIONS 1. Formulation à libération prolongée, utilisable avec un principe actif présentant une solubilité dépendante du pH, comprenant un excipient matriciel à base de polymère hydrophile, l'excipient matriciel renfermant une dose déterminée de principe actif, caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs agents acidifiants sous forme d'un sel acide d'un acide organique. 2. Formulation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le sel acide de l'agent 10 acidifiant est un sel acide de l'acide citrique, tartrique, fumarique, succinique ou malique, ainsi que les mélanges de ceux-ci. 3. Formulation selon la revendication 2, caractérisée en ce que le sel acide de l'agent acidifiant est le tartrate monopotassique, le tartrate monosodique, le citrate 15 monosodique, le citrate bisodique, et/ou les mélanges de ceux-ci. 4. F ormulation selon la revendication 2 o u 3, caractérisée en c e q ue l e pourcentage d'agent acidifiant est compris entre environ 2 % et environ 10 % en poids, par exemple entre environ 4 % et environ 8 % en poids par rapport au poids total de la formulation. 5. Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le principe actif est choisi parmi le zolpidem, le N-[2-[(4-aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-2-[[3-[4-(5-chloro-2methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]amino]pyrimidine-4-carboximide, le chlorhydrate de 5-(8-amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)- 3[1-(2-phenylethyl)piperidin-4-yl]-1,3,4-oxodiazol-2(3H)-one, la 7-fluoro2-oxo-4-[2-[4-(thieno-[3,2-c]-pyridin-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1,2dihydroquinoline-1-acetamide, le clopidogrel, la mizolastine. 6. Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le polymère formant l'excipient matriciel est choisi parmi la cellulose et ses dérivés, par exemple l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, la carboxyméthylcellulose, les gommes végétales et leurs dérivés, les dérivés de l'acide alginique, l'amidon et ses dérivés. 7. Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs agents diluants, agents désagrégeants, agents liants, lubrifiants, excipients d'écoulement, agents colorants. 8. Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend: - une première couche à libération immédiate comprenant un principe actif dont la solubilité est dépendante d u p H, e t u n ou plusieurs agents 1 iants, la première couche comportant éventuellement u n o u p lusieurs a utres excipients tels que agents diluants, agents désagrégeants, agents lubrifiants, agents colorants; une seconde couche à libération prolongée, adjacente à la première couche, comprenant u n p rincipe actif d ont la solubilité est d épendante d u pH, un ou plusieurs agents acidifiants sous forme de sel acide et un ou plusieurs excipients matriciels, la seconde couche comportant éventuellement un ou plusieurs autres excipients tels que agents diluants, agents liants, agents lubrifiants, agents colorants. 9. Formulation selon la revendication 8, caractérisée e n ce q ue la première couche à libération immédiate comprend, en pourcentage en poids par rapport au poids total de la couche considérée: - de 1 % à 10 % en poids d'hémitartrate de zolpidem, de 50 % à 95 % en poids d'agent diluant, - de 0 % à 10 % en poids d'agent désagrégeant, de 0 % à 5 % en poids d'agent liant, - de 0,5 % à 2,5 % en poids d'agent lubrifiant, de 0 % à 0, 5 % en poids d'agent d'écoulement, - de 0 % à 1 % en poids d'agent colorant. 10. Formulation selon la revendication 8, caractérisée en ce que la seconde couche à libération prolongée comprend, en pourcentage en poids par rapport au poids total de la couche considérée: - de 1 % à 10 % en poids d'hémitartrate de zolpidem, de 40 % à 80 % en poids d'agent diluant, - de 20 % à 50 % en poids d'excipient matriciel, - de 5 % à 15 % en poids d'agent acidifiant, - de 0,5 % à 2,5 % en poids d'agent lubrifiant, de 0 % à 0,5 % en poids d'agent d'écoulement. 11. Formulation selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle comprend une couche de pelliculage, comprenant comme ingrédients principaux un excipient de charge, un liant polymérique, un agent opacifiant, un agent plastifiant, un agent colorant et un solvant. 12. Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle comprend: - une première couche à libération immédiate comprenant, exprimé en pourcentage en poids par rapport au poids de la première couche: - 4,8 % d'hémitartrate de zolpidem, - 67,65 % de lactose monohydraté, - 20,0 % de cellulose microcristalline, - 3,8 % de carboxyméthylamidon sodique, - 2,5 % d'hydroxypropylméthylcellulose 6 m.Pa.s, - 1,0 % de stéarate de magnésium, - 0,2 % de silice colloïdale anhydre, - 0,049 % d'oxyde de fer, - eau purifiée q. s. une seconde couche à libération prolongée comprenant, exprimé en pourcentage en poids par rapport au poids de la seconde couche: - 5,2 % d'hémitartrate de zolpidem, - 40,6 % de lactose monohydraté, - 25,0 % d'hydroxypropylméthylcellulose 4000 m.Pa.s, - 20,0 % de cellulose microcristalline, - 8,0 % de tartrate monopotassique, - 1,0 % de stéarate de magnésium, - 0,2 % de silice colloïdale anhydre, - eau purifiée q. s. une couche de pelliculage comprenant, exprimé en pourcentage en poids par rapport au poids de la couche de pelliculage: - 36,0 % de lactose monohydraté, - 28,0 % d'hydroxypropylméthylcellulose 15 m.Pa.s, -20,54 % d'oxyde de titane, - 10,0 % de polyéthylène glycol 3350, - 5,46 % d'indigotine, - eau purifiée q. s. e 2887455 13. Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle comprend: - une première couche à libération immédiate comprenant, exprimé en pourcentage en poids par rapport au poids de la première couche: - 2,4 % d'hémitartrate de zolpidem, - 70,05 % de lactose monohydraté, - 20,0 % de cellulose microcristalline, - 3,8 % de carboxyméthylamidon sodique, 2,5 % d'hydroxypropylméthylcellulose 6 m.Pa.s, 1,0 % de stéarate de magnésium, 0,2 % de silice colloïdale anhydre, 0,049 % d'oxyde de fer, - eau purifiée q. s. - une seconde couche à libération prolongée comprenant, exprimé en pourcentage en 15 poids par rapport au poids de la seconde couche: - 2, 6 % d'hémitartrate de zolpidem, - 38,2 % de lactose monohydraté, - 30,0 % d'hydroxypropylméthylcellulose 4000 m.Pa.s, - 20,0 % de cellulose microcristalline, - 8,0 % de tartrate monopotassique, - 1,0 % de stéarate de magnésium, - 0,2 % de silice colloïdale anhydre, - eau purifiée q. s. - une couche de pelliculage comprenant, exprimé en pourcentage en poids par rapport 25 au poids de la couche de pelliculage: - 36,0 % de lactose monohydraté, - 28,0 % d'hydroxypropylméthylcellulose 15 m.Pa.s, -24,63 % d'oxyde de titane, - 10,0 % de polyéthylène glycol 3350, - 1,37 % d'oxyde de fer, - eau purifiée q. s. 14. Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un comprimé, par exemple un comprimé multicouche, 35 enrobé, à noyau; d'une gélule molle ou dure.