FR 2885616 A1 20061117 FR 0504758 A 20050512 R2 (I) La présente invention concerne de nouveaux dérivés de phénylpyridimrlpipérazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés de la présente invention sont particulièrement intéressants d'un point de vue pharmacologique pour leur interaction spécifique avec les récepteurs histaminergiques centraux de type H3, trouvant leur application dans le traitement des neuropathologies associées au vieillissement cérébral, des troubles de l'humeur, du comportement alimentaire et du rythme veille-sommeil, ainsi que du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels. Le vieillissement de la population par augmentation de l'espérance de vie à la naissance a entraîné parallèlement un large accroissement de l'incidence des neuropathologies liées à l'âge et notamment de la maladie d'Alzheimer. Les principales manifestations cliniques du vieillissement cérébral et surtout des neuropathologies liées à l'âge, sont les déficits des fonctions mnésiques et cognitives qui peuvent conduire à la démence. Au niveau du système nerveux central, de récentes études neuropharmacologiques ont montré que l'histamine via les systèmes histaminergiques centraux jouait un rôle de neurotransmetteur ou neuromodulateur en situations physiologiques ou physiopathologiques (Annu. Rev. Neurosci., 1986, 9, 209-254; Physiol. Rev., 1991, 71, 1-51). Ainsi, il a été montré que l'histamine intervenait dans divers processus physiologiques et cDmportementaux tels que la thermorégulaton, la régulation neuro-endocrinienne, le rythme circadien, les états cataleptiques, la motricité, l'agressivité, le comportement alimentaire, l'apprentissage et la mémorisation, ainsi que la plasticité synaptique (Hass et coll., histamin2rgic neurones: morphology and function, Boca Raton, FL: CRC Press, 1991, pp. 196-208; Prog. Neurobiology, 2001, 63, 637-672). Parmi les 3 sous-types de récepteurs (HI, H2 et H3) à l'histamine, il a été initialement montré que le récepteur de type H3 était un autorécepteur pré-synaptique qui contrôlait la libération de l'histamine (Nature, 1987, 327, 117-123). Son activation inhibe la libération et la synthèse d'histamine par un mécanisme de feedback négatif (Neuroscience, 1987, 23, 149-157). Par la suite, il a été montré l'existence d'hétérorécepteurs pré-synaptiques, capables de moduler la libération de quelques neuropeptides et de nombreux neurotransmetteurs tels que noradrénaline, sérotonine, dopamine, GABA, acétylcholine et glutamate (T'iPS, 1998, 19, 177-183). Des études, réalisées chez l'animal, ont montré que l'augmentation des taux endogènes extra-synaptiques d'histamine via le blocage des récepteurs de type H3 par des antagonistes H3 permettait de promouvoir les états de vigilance, les processus d'apprentissage et de mémoire, de réguler la prise alimentaire, et de s'opposer à des crises convulsives (Prog. Neurobiol., 2000, 63, 637-672; Neurosci. Biobehav. Rev., 2000, 2z:, 107113). En conséquence, les indications thérapeutiques potentielles pour des antagonistes H3 sont le traitement des déficits cognitifs associés au vieillissement cérébral et aux maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, la maladie de Korsakoff et les démences frontales ou sous-corticales d'origine vasculaires ou autres, ainsi que le traitement des troubles de l'humeur, des crises convulsives, du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels, de l'obésité et de la douleur. Les composés de la présente invention, outre leur originalité structurale, présentent des propriétés pharmacologiques tout à fait surprenantes et intéressantes dans ce domaine. Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) : dans laquelle: X représente un groupement C(0) ou S02, R1 représente: - un groupement aryle, - ou un groupement NR3R4 dans lequel R3 et R4, identiques ou différe:lts, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8) linéaire ou ramifié ou cycloalkyl (C3-Cg) alkyle (C1- C6) linéaire ou ramifié, ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un c ycle comportant R2 (I) de 5 à 8 chaînons et pouvant contenir, en plus de l'atome d'azote un autre hétéroatome choisi parmi azote, oxygène et soufre, le cycle ainsi défini pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, carboxy, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), R2 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle (C3-C8), ou un groupement cycloalkyle (C3-C8) alkyle (C1-C6), leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que: par groupement aryle, on comprend les groupements phényle, naphtyle et biphényle, ces groupements étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, carboxy, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié). Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, tifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthane sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbuty amine, etc... Les composés préférés selon l'invention sont les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement NR3R4. - 4 Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un cycle comportant de 5 à 8 chaînons et pouvant contenir, en plus de l'atome d'azote un autre hétéroatome choisi parmi azote, oxygène et soufre, le cycle ainsi formé étant non substitué ou substitué, préfÉTentiellement par un ou plusieurs atomes d'halogène comme le fluor par exemple, ou par un groupement alkyle comme le groupement méthyle par exemple. Encore plus préférentiellement, les groupements RI préférés sont:es groupements morpholinyle, thiomorpholinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, 4méthy pipérazinyle et pyrrolidinyle. X représente avantageusement un groupement SO2. Le groupement R2 préféré est le groupement cycloalkyle ou alkyle(C2-C6) et plus préférentiellement le groupement isopropyle. Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont: É le 4-( {4-[6-(4-isopropylpipérazin- l -yl)pyridin3-yl]phényl} sulfonyl)morpholir e dichlorhydrate, É le 1-isopropyl-4-{5[4-(pipéridin-1-ylsulfonyl)phényl]pyridin-2-yl}pipérazine; dichlorhydrate, É le 1-cyclopentyl-4-{5-[4-(pipéridin-1-ylsulfonyl)phényl]pyridin-2-yl} pipérazine dichlorhydrate, É le 1-cyclopropyl-4-{5-[4-(pipéridin-1ylsulfonyl)phényl]pyridin-2-yl}pipérazine dichlorhydrate, É le 1 -éthyl-4{5- [4-(pipéridin- 1 -ylsulfonyl)phényl]pyridin-2-yl} pipérazine dichlorhydrate, É le 1-cyclobutyl-4-{5-[4-(pipéridin-l-ylsulfonyl)phényl] pyridin-2-yl}pipérazine dichlorhydrate, É le 1 -(5- {4-[(4,4-di fluoropipéridin- 1 -yl)sulfonyl]phényl} pyridin-2-yl)-4-isop -opyl pipérazine dichlorhydrate, - 5 É le 4-({4-[6-(4-cyclopropylpipérazin-l-yl) pyridin-3-yl]phényl}sulfonyl)morpholine dichlorhydrate, É le 1-isopropyl4-(5- {4-[(4-méthylpipérazin-l-yl)sulfonyl]phényl} pyridin-2-yl) pipérazine trichlorhydrate, É le 4-({4-[6-(4-isopropylpipérazin- l -yl) pyridin-3-yl]phényl} sulfonyl)thiomorpholi rie dichlorhydrate, É le 1cyclopentyl-4-{5-[4-(phénylsulfonyl)phényl]pyridin-2-yl}pipérazine d. chlorhydrate, É le 1-cyclopentyl-4-{5-[3-(pipéridin-l-ylsulfonyl)phényl] pyridin-2-yl}pipérazine dichlorhydrate, É le 1-isopropyl-4-{5-[4(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)phényl]pyridin-2-yl}pipérazine dichlorhydrate, É le 4-[6-(4-isopropylpipérazin-l-yl)pyridin-3-yl]-N,Ndiméthylbenzènesulfonamide dichlorhydrate, É le N-cyclopentyl-4- [6-(4isoprop yl- 1 -p ip érazinyl)-3-p yridinyl]b enzènesul fo namide, 10 É le 1-cyclopentyl-4-{5-[4-(pipéridin-1-ylcarbonyl)phényl]pyridin-2-yl} pipérazine dichlorhydrate, É le 1-isopropyl-4-{5-[4-(pipéridin-lylcarbonyl)phényl]pyridin-2-yl}pipérazine dichlorhydrate, É le 1-méthyl-4- {5-[4-(pipéridin-l-ylsulfonyl)phényl]pyridin-2-yl}pipérazine dichlorhydrate, É le N-cyclopropyl-4-[6-(4-isopropylpipérazin-l-yl) pyridin-3-yl]benzène sulfonamide dihydrochloride. L'invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) 15 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) : OR B\ (II) OR' dans laquelle RI et X sont tels que définis dans la formule (I) et R et R', identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou forment ensemble une chaîne alkylène (C,-C6) linéaire ou ramifiée, sur lequel on condense en présence de palladium (0) un composé de formule (III) : dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (I), composé de formule (I) que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères, selon une technique classique de 10 séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition, à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (II) et (III), tels que définis précédemment, sont commerciaux ou obtenus par des réactions classiques de la chimie organique. Les composés de la présente invention, de par leurs propriétés pharmacologiques de ligands histaminiques du récepteur H3, sont utiles dans le traitement des déficits cognitifs associés au vieillissement cérébral et aux maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, la maladie de Korsakoff et les démences frontales ou sous-corticales d'origine vasculaires ou autres, ainsi que le traitement des troubles de l'humeur, des crises convulsives, du syndrome d'hyperactivié avec déficits attentionnels, de l'obésité et de la douleur. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I), un de ses isomères, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Hal 5 Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse. intramusculaire, ou sous-cutanée), per ou trans-cutanée, intravaginale, rectale, nasale, perl nguale, buccale, oculaire ou respiratoire. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention pour les injections parentérales comprennent notamment les solutions stériles aqueuses et non aqueuses, le;; dispersions, les suspensions ou émulsions ainsi que les poudres stériles pour la reconstitution des solutions ou des dispersions injectables. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention, pour les administrations orales solides, comprennent notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les gélules, les granules, et pour les administrations liquides orales, nasales, buccales ou oculaires, comprennent notamment les émulsions, les solutions, les suspensions, les gouttes, les sirops et les aérosols. Les compositions pharmaceutiques pour l'administration rectale ou vaginale sont préférentiellement des suppositoires, et celles pour l'administration per ou trans-cutanée comprennent notamment les poudres, les aérosols, les crèmes, les pommades, les gels et les patchs. Les compositions pharmaceutiques citées précédemment illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Parmi les excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquemenf acceptables, on peut citer à titre indicatif et non limitatif les diluants, les solvants, les conservateurs, les agents mouillants, les émulsifiants, les agents dispersants, les liants, les agents gonflants, les agents désintégrants, les retardants, les lubrifiants, les absorbants, les agents de suspension, les colorants, les aromatisants, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'ac. ministration, la composition pharmaceutique utilisée, la nature et la sévérité de l'affection, et la prise de traitements associés éventuels. La posologie s'échelonne de 10 mg à 1 g en une ou plusieurs prises par jour. Les préparations et exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les structures des composés, décrits dans les exemple, ont été détenninées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse...). Préparation 1: 1-(5-Bromopyridin-2-yl)-4-isopropylpipérazine Une solution contenant 12,1 g de 2,5-dibromopyridine (51,1 mmol), 8,8 ml de 1isopropylpipérazine (61,5 mmol) et 9,2 ml de DBU (61,5 mmol) est agitée une nuit à 100 C. La réaction est ramenée à température ambiante et la solution diluée dans de l'eau et extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par de la saumure, séchées (MgSO4) et évaporées sous pression réduite. Le résidu est chrcmatographié sur colonne de SiO2 en éluant par un mélange CH2C12/MeOH 98/2 puis 96/4 pour conduire au produit du titre. Point de fusion: 76-78 C Microanalyse élémentaire C H N Br % théorique 50, 72 6,38 14, 79 28,12 % expérimental 50,96 6,47 14,53 28,33 Préparation 2: 1-(5-Bromopyridin-2-yl)-4-cyclopentylpipérazine Mode opératoire identique à celui de la Préparation 1 en remplaçant la 1isopropylpipérazine par la 1-cyclopentylpipérazine. Point de fusion: 127-128 C Préparation 3: 1-(5-Bromopyridin-2-yl)-4cyclopropylpipérazine Mode opératoire identique à celui de la Préparation 1 en remplaçant la 1-isopropylpipérazine par la 1-cyclopropylpipérazine. Point de fusion: 110-115 C Préparation 4: 1-(5-Bromopyridin-2-yl)-4éthylpipérazine Mode opératoire identique à celui de la Préparation 1 en remplaçant la 1-iscpropylpipérazine par la 1-éthylpipérazine. Point de fusion: 66 C Microanalyse élémentaire C H N théorique 48,90 5,97 15,55 expérimental 48,98 6,19 15,07 Préparation 5: 1(5-Bromopyridin-2-yl)-4-cyclobutylpipérazine Mode opératoire identique à celui de la Préparation 1 en remplaçant la 1-isopropylpipérazine par la 1cyclobutylpipérazine. Point de fusion: 98-102 C Préparation 6: 1-(5-Bromo-2-pyridinyl)-4méthylpipérazine Mode opératoire identique à celui de la Préparation 1 en remplaçant la 1-isol,ropylpipérazine par la 4-méthylpipérazine. Point de fusion: 71-73 C - 10- Exemple 1: 4-({4-[6-(4-Isopropylpipérazin1-yl)pyridin-3-yl]phényl)sulfonyl) morpholine dichlorhydrate Stade A: 4[(4-Iodophényl)sulfonyl]morpholine A une solution de 50 g de chlorure de 4-iodobenzènesulfonyle (0,165 mol) dans 500 ml de CH2C12, sont ajoutés 46 ml de triéthylamine (0,33 mol) puis, goutte à goutte, 17 ml de morpholine (0,198 mol). La réaction étant exothermique, le ballon est place dans un bain de glace jusqu'à retour à température ambiante. La réaction est agitée 1 heure à température ambiante. Après lavage du milieu réactionnel par environ 100 ml de HC1 1N puis 100 ml d'eau, la phase organique est séchée (MgSO4) et évaporée sous pression réduite. Le résidu solide ainsi obtenu est repris en suspension dans un peu d'éther isopropylique pour conduire après filtration et séchage sous vide au produit du titre. Point de fusion: 141-144 C Stade B: Acide [4-(morpholin-4-ylsulfonyl) phényl)boronique A une solution de 25 g du composé obtenu au Stade A (70, 8 mmol) et 26 ml de borate de triisopropyle dans 400 ml de THF refroidis à 60 C, sont additionnés goutl e à goutte en 45 minutes et sous léger courant d'azote, 53 ml d'une solution 1,6 M de BuLi (84,9 mmol) dans l'hexane. La solution réactionnelle est ensuite agitée 1 heure 30 à 60 C pu is est ramenée à température ambiante en 2 heures. La réaction est traitée par environ 100 ml,le HC1 1N et est extraite 3 fois par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par de la saumure, séchées (MgSO4) et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de SiO2 en éluant par CH2C12 puis par un mélange CH2C12/MeOH 98/2 puis 95/5. Après évaporation des fractions, le résidu est trituré dans l'éther éthylique pour conduire après filtration au produit du titre. Point de fusion: 104-110 C Stade C: 4-({4-[6-(4-Isopropylpipérazin-l-yl) pyridin-3-yl]phényI}sulfonyl) morpholine dichlorhydrate Dans un tricol sont introduits 10,88 g du composé obtenu dans la Préparation 1 (38,3 mmol), 13,5 g du composé obtenu au Stade B (49,8 mmol), 250 ml de dioxanne et 190 ml de Na2CO3 0,4 M dans l'eau. Le milieu réactionnel est dégazé en faisant buller de l'azotc pendant 30 min. Le Pd(0) tétrakistriphénylphosphine (2,21 g, 1,91 mmol) est introduit et la réaction est agitée à 100 C sous léger courant d'azote pendant 3 heures. Après refroidissement à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué dans l'eau et extrait par de l'acétate d'éthyle. Au cours de l'extraction, il se forme un précipité qui est filtré, rincé par de l'eau et un peu d'acétate d'éthyle pour donner après séchage sous vide un premier lot du produit du titre sous forme de base. Les phases d'extractions sont jointes au filtrat et la phase organique est décantée puis lavée par de la saumure. La phase organique est séchée (MgS O4) et évaporées sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris en suspension dans de l'éthanol et filtré pour donner après séchage sous vide un deuxième lot du composé du titre sous forme de base. Les 2 lots sont joints et mis en suspension dans de l'éthanol. De l'éther chlorhydrique est ajouté et la suspension est filtrée pour conduire au produit du titre. Point de fusion: 254-256 C Microanalyse élémentaire: C H N S Cl % théorique 52,48 6,41 11,13 6,37 14,08 % expérimental 52,62 6,40 10,93 6, 50 14,45 Exemple 2: 1-Isopropyl-4-{5-[4-(pipéridin-l-ylsulfonyl)phényl] pyridin-2-yl}pipérazine 20 dichlorhydrate Stade A: 1-[(4-Iodophényl) sulfonyl]pipéridine Mode opératoire identique au Stade A de l'exemple 1 en remplaçant la morpholine par la pipéridine. Microanalyse élémentaire: C H N S I % théorique 37,62 4,02 3,99 9,13 36,13 % expérimental 37,91 4,08 4, 01 8, 98 36,54 Stade B: Acide [4-(pipéridin-l-ylsulfonyl)phényl]boronique Mode opératoire identique au stade B de l'Exemple 1 à partir du produit obtenu au Stade A. Point de fusion: 110 C Stade C: 1-Isopropyl-4-{5-[4(pipéridin-1-ylsulfonyl)phényl]pyridin-2-yl} pipérazine dichlorhydrate Mode opératoire identique au Stade C de l'Exemple 1 à partir du produit obtenu au Stade B. Point de fusion: 249-252 C Microanalyse élémentaire C H N S Cl % théorique 55,08 6,83 11,17 6,39 14,14 % expérimental 54,83 7, 00 11, 05 6,18 13, 74 Exemple 3: 1-Cyclopentyl-4-{5-[4-(pipéridin-1ylsulfonyl)phényl]pyridj n-2-yl} pipérazine dichlorhydrate Mode opératoire identique au Stade C de l'Exemple 2 mais en remplaçant le produit de la Préparation 1 par le produit obtenu dans la Préparation 2. Point de fusion: 241-243 C -13-Microanalyse élémentaire C H N S Cl % théorique 56,92 6,88 10,62 6,08 13,44 % expérimental 56,65 7,11 10, 37 6, 13 13,07 Exemple 4: 1-Cyclopropyl-4-{5-[4-(pipéridin-1-ylsulfonyl) phénylJpyridin-2-yl} pipérazine dichlorhydrate Le produit du Stade B de l'exemple 2 est mis en réaction avec le composé obtenu dans la 5 Préparation 3 selon les conditions décrites dans le Stade C de l'Exemple 1. Point de fusion: 204-208 C Microanalyse élémentaire C H N S Cl % théorique 55,31 6,46 11,22 6,42 14,20 % expérimental 56,01 6,74 11,14 5, 81 13,99 Exemple 5: 1-Ethyl-4-{5-[4-(pipéridin-l-ylsulfonyl)phényl] pyridin-2-yl Fpppérazine dichlorhydrate Le produit obtenu dans le Stade B de l'Exemple 2 est mis en réaction avec le composé obtenu dans la Préparation 4 selon les conditions décrites au stade C de l'Exemple 1. Point de fusion: 245-247 C Microanalyse élémentaire C H N S Cl % théorique 54,20 6,62 11,49 6,58 14,54 %expérimental 54,87 7,01 11,56 6,12 14,92 - 14 - Exemple 6: 1-Cyclobutyl-4-{5-[4-(pipéridin-1-ylsulfonyl) phényl]pyridin-2-yl}pipérazine dichlorhydrate Le produit obtenu au Stade B de l'Exemple 2 est mis en réaction avec le composé obtenu dans la Préparation 5 selon les conditions décrites au Stade C de l'Exemple 1. Point de fusion: 250-253 C Microanalyse élémentaire: C H N S Cl % théorique 57, 77 6, 79 11,23 6, 43 13,81 % expérimental 57,54 6,84 11,00 6,04 11,69 Exemple 7: 1-(5-{4-[(4,4-Difluoropipéridin-1-yl)sulfonyl] phényl}pyridinÉ.2-yl)-4-isopropylpipérazine dichlorhydrate Stade A: 4,4Difluoro-l-[(4-iodophényl)sulfonyl]pipéridine Mode opératoire identique au Stade A de l'Exemple 1 en remplaçant la morp;ioline par la 4,4difluoropipéridine. Point de fusion: 148-150 C Microanalyse élémentaire C H N S I % théorique 34,12 3,12 3,62 8,28 32, 78 % expérimental 34,62 3,27 3, 66 8, 30 33,36 Stade B: Acide {4-[(4,4-difluoropipéridin-1-yl)sulfonyllphényl} boronique Mode opératoire identique au Stade B de l'Exemple 1 à partir du produit obtenu au Stade A. Point de fusion: 289 C Stade C: 1-(5-{4-[(4,4Difluoropipéridin-1-yl)sulfonyl]phényl}pyridin-2-yl)-4isopropylpipérazine dichlorhydrate Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 en utilisant le produit ob tenu au stade B. Point de fusion: 260-262 C Microanalyse élémentaire: C H N S Cl % théorique 51,4 6,00 10,42 5,97 13,19 % expérimental 51,07 5,85 10,03 6,07 13,84 Exemple 8: 4-({4-[6-(4-Cyclopropylpipérazin-1-yl)pyridin-3-yl]phényl} sulfonyl) morpholine dichlorhydrate Le produit du Stade B de l'Exemple 1 est mis en réaction avec le compose obtenu dans la Préparation 3 selon les conditions décrites au Stade C de l'Exemple 1. Point de fusion: 220 C Microanalyse élémentaire: C H N S Cl % théorique 52,69 6,03 11,17 6,39 14,14 % expérimental 52,67 6,04 10,83 6, 35 14,22 Exemple 9: 1-Isopropyl-4-(5-{4-[(4-méthylpipérazin-1-yl)sulfonyl] phén;yl} pyridin-2-yl)pipérazine trichlorhydrate Stade A: 1-[(4-Iodophényl) sulfonyl]-4-méthylpipérazine Mode opératoire identique au Stade A de l'Exemple 1 en remplaçant la morpholine par la 4-méthylpipérazine. Point de fusion: 181-182 C - 16 - Stade B: 1-Méthyl-4-{[4-(4,4,5, 5tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolar -2-yl)phényl]sulfonyl}pipérazine Dans un bicol de 100 ml sont introduits 5,4 g du composé obtenu au Stade A (14,75 mmol), 4,52 g de bis-pinacolatodiborane (19,18 mmol), 4,34 g d'acétate de potassium (44,25 mmol) et 50 ml de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est dégazé en barbotant un courant d'azote pendant 30 min, puis 165 mg d'acétate de palladium (0,737 mmol', sont ajoutés. La réaction est agitée sous léger courant d'azote pendant 2 heures 30 à 85 C. Après refroidissement à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué dans pie l'eau et extrait par CH2C12. Les phases organiques sont collectées, lavées par de la saumure, séchées, évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sa.r SiO2 (CH2C12/ MeOH 95/5) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc crème. Point de fusion: 126-136 C Stade C: 1-Isopropyl-4-(5-{4-1(4méthylpipérazin-1-yl)sulfonyl]phényl} pyridin-2-yl)pipérazine trichlorhydrate Mode opératoire identique au Stade C de l'Exemple 1 à partir du produit obtenu au stade B précédent. Point de fusion: 254-258 C Microanalyse élémentaire: C H N S Cl théorique 49,96 6,56 12,66 5,80 19,23 % expérimental 50,57 6,55 12,50 5, 82 18,50 Exemple 10: 4-({4-[6-(4-Isopropylpipérazin-l-yl)pyridin-3-yl] phényl}su lfonyl) thiomorpholine dichlorhydrate Stade A: 4-[(4-Iodophényl) sulfonyl]thiomorpholine Mode opératoire identique au Stade A de l'Exemple 1 en remplaçant la morpholine par la thiomorpholine. Point de fusion: 131 C Stade B: Acide [4-(thiomorpholin-4-ylsulfonyl) phényl]boronique Mode opératoire identique au Stade B de l'Exemple 1 à partir du produit obtenu au Stade A. Point de fusion: > 300 C Stade C: 4-({4-[6-(4-Isopropylpipérazin-1-yl)pyridin-3-yl] phénylFsulfonyl) thiomorpholine dichlorhydrate Mode opératoire identique au Stade C de l'Exemple 1 à partir du produit obtenu dans le Stade B. Point de fusion: 248-253 C Microanalyse élémentaire C H N S Cl % théorique 50,86 6,21 10, 78 12,34 13,65 % expérimental 51,51 6,41 10,35 11, 74 13,95 Exemple 11: 1Cyclopentyl-4-{5-[4-(phénylsulfonyl)phényl] pyridin-2-yl}pipérazine dichlorhydrate Stade A: 1-Bromo-4-(phénylsulfonyl) benzène A une solution de 199 gl de bromobenzène (1,88 mmol) et 361 l de chlorure de benzène sulfonyle (2,83 mmol) dans 4 ml d'acide trifluoroacétique sont ajoutés successivement 83 mg de chlorure d'indium (0,376 mmol) puis goutte à goutte 251,1l d'acide trifluorométhanesulfonique. La réaction est agitée 2 heures à 70 C puis ramenée à température ambiante et diluée dans de l'eau glacée. Après alcalinisation à p1 10 par addition de soude concentrée, le milieu réactionnel est extrait par CH2C12. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par NaCl saturé, séchées (MgSO4) et évaporées sous pression réduite pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion: 95-99 C Microanalyse élémentaire C H S Br théorique 48, 50 3,05 10, 79 26, 89 % expérimental 48,21 3,21 11,17 27,32 Stade B: Acide [4-(phénylsulfonyl)phényl]boronique Mode opératoire identique au Stade B de l'Exemple 1 à partir du produit obtenu au Stade A. Point de fusion: 287-290 C Stade C: 1-Cyclopentyl-4-{5-[4-(phénylsulfonyl)phényl] pyridin-2-yl} pipérazine dichlorhydrate Mode opératoire identique au Stade C de l'Exemple 1 à partir du produit obtenu au Stade B et 20 en remplaçant le produit de la Préparation 1 par le produit de la Préparation 2. Point de fusion: 155-159 C Microanalyse élémentaire: C H N S Cl % théorique 59,99 6,00 8,07 6,16 13, 62 expérimental 60,36 5,86 7,95 5,99 13,99 Exemple 12: 1-Cyclopentyl-4-{5-[3-(pipéridin-1-ylsulfonyl)phényl] pyriclin-2-yl} pipérazine dichlorhydrate Stade A: 1-[(3-Bromophényl) sulfonyl]pipéridine Mode opératoire identique au Stade A de l'Exemple 1 à partir du chlorure de 3-bromobenzènesulfonyle et de la pipéridine. Point de fusion: 87 C Microanalyse élémentaire. C H N S Br % théorique 43, 43 4, 64 4, 60 10, 54 26,27 % expérimental 43, 71 4,75 4,72 11,02 26,37 Stade B: Acide [3-(pipéridin-l-ylsulfonyl)phényl] boronique Mode opératoire identique au Stade B de l'Exemple 1 à partir du produit obtenu au stade A. Point de fusion: 115-119 C Stade C: 1Cyclopentyl-4-{5-[3-(pipéridin-l-ylsulfonyl)phényl] pyridin-2-yl}pipérazine dichlorhydrate Mode opératoire identique au Stade C de l'Exemple 1 à partir du produit obtenu au Stade B et en remplaçant le composé de la Préparation 1 par le produit obtenu dans la Préparation 2. Point de fusion: 229-231 C Microanalyse élémentaire C H N S Cl % théorique 56,92 6,88 10, 62 6, 08 13,44 % expérimental 56, 76 6,92 10,42 5,91 13,47 Exemple 13: 1-Isopropyl-4-{5-[4-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phényl]pyrillin-2-yl} pipérazine dichlorhydrate Stade A: 1-[(4-Iodophényl) sulfonyl]pyrrolidine Mode opératoire identique au Stade A de l'Exemple 1 en remplaçant la niorpholine par la pyrrolidine. Point de fusion: 126 C Microanalyse élémentaire C H N S I % théorique 35, 62 3,59 4,15 9,51 37, 64 % expérimental 37,13 3,80 4,19 9, 29 36,89 Stade B: Acide [4-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)phényl] boronique Mode opératoire identique au Stade B de l'Exemple 1 à partir du produit obtenu au Stade A. Point de fusion: 306 C Stade C: 1-Isopropyl-4-{5-[4(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)phényl]pyridin-2-yl}pipérazine dichlorhydrate Mode opératoire identique au Stade C de l'Exemple 1 à partir du produit obtenu au Stade B. -21 - Point de fusion: 240 C Microanalyse élémentaire. C H N S Cl % théorique 54,20 6,62 11,49 6,58 14,54 % expérimental 54,32 6, 54 11,18 6,57 15,23 Exemple 14: 4-[6-(4-Isopropylpipérazin-1-yl) pyridin3-yl]-N,N-dimétliylbenzène sulfonamide dichlorhydrate Stade A: 4-Iodo-N,Ndiméthylbenzènesulfonamide Mode opératoire identique au Stade A de l'Exemple 1 en remplaçant la morpholine par la diméthylamine. Point de fusion: 128 C Microanalyse élémentaire: C H N S I % théorique 30,88 3,24 4,50 10,31 40,79 % expérimental 31,56 3,32 4,41 10, 10 39,50 Stade B: Acide {4-[(diméthylamino)sulfonyl]phényl} boronique Mode opératoire identique au Stade B de l'Exemple 1 à partir du produit obtenu au stade A. Point de fusion: 306 C Stade C: 4-[6-(4Isopropylpipérazin-1-yl)pyridin-3-yl]-N,N-diméthylbenzène sulfonamide dichlorhydrate Mode opératoire identique au Stade C de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade B. - 22 - Point de fusion: 240 C Microanalyse élémentaire: C H N S Cl % théorique 52,06 6,55 12,14 6,95 15, 52 expérimental 52,39 6,68 11,69 6,91 15,74 Exemple 15: N Cyclopentyl-4[6-(4-isopropyl-1-pipérazinyl)-3-pyridinyl]benzène sulfonamide dichlorhydrate Stade A: N-Cyclopentyl-4-iodobenzènesulfonamide Mode opératoire identique au Stade A de l'Exemple 1 en remplaçant la niorpholine par la cyclopentylamine. Stade B: N-Cyclopentyl-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzènesulfon amide Mode opératoire identique au Stade B de l'Exemple 9 à partir du produit obtenu au stade A. Stade C: N-Cyclopentyl-4-16-(4isopropyl-1-pipérazinyl)-3-pyridi nyl] benzènesulfonamide dichlorhydrate Mode opératoire identique au Stade C de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade B. Exemple 16: 1-Cyclopentyl-4-{5-[4-(pipéridin-1ylcarbonyl)phényl]pyridin-2-15 yl}pipérazine dichlorhydrate Stade A: 1-(4lodobenzoyl)pipéridine - 23 - A une suspension de 4,0 g d'acide 4iodobenzoïque (16,13 mmol) dans 40 Inl de CH2C12 sont ajoutés 3,65 ml de diisopropyléthylamine (20,97 mmol) puis, après 10 min, 5,18 g de TBTU (16, 13 mmol). Après 10 min supplémentaires d'agitation, 1,60 ml de pipéricine (16,13 mmol) sont ajoutés et la réaction est agitée une nuit à température ambiante. Le mil: eu réactionnel est lavé 3 fois par de l'eau puis 1 fois par NaCl saturé. Après séchage (MgSO4) et évaporation sous pression réduite le résidu est chromatographié sur silice (CH2C12/acétone 9/1) pour conduire au produit du titre. Point de fusion: 115-118 C Stade B: Acide [4-(pipéridin-l-ylcarbonyl) phényl]boronique Mode opératoire identique au Stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade A. Point de fusion: 135-140 C Stade C: 1-Cyclopentyl-4-{5-[4-(pipéridin-l-ylcarbonyl)phényl} pyridin-2-yl} pipérazine dichlorhydrate Mode opératoire identique au Stade C de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au Stade B et du composé obtenu dans la Préparation 2. Point de fusion: 227-230 C Microanalyse élémentaire C H N Cl théorique 63,54 7,38 11,40 14,43 expérimental 63,45 7,42 11,31 14,46 Exemple 17: 1Isopropyl-4-{5-14-(pipéridin-1-ylcarbonyl)phényl]pyriclin-2-y1}pipérazine dichlorhydrate Mode opératoire identique au Stade C de l'Exemple 16 en remplaçant le produit obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 1. Point de fusion: 240-243 C Microanalyse élémentaire: C H N Cl % théorique 61,93 7,36 12,04 15,23 % expérimental 62,14 7,35 11,62 15,33 Exemple 18: 1-Méthyl-4-{5-14-(pipéridin-1-ylsulfonyl)phényl]pyridin- t-yl} pipérazine dichlorhydrate Le produit du Stade B de l'Exemple 2 est mis en réaction avec le compose obtenu dans la 10 Préparation 6 selon les conditions décrites au Stade C de l'Exemple 1. Point de fusion: 250-255 C Microanalyse élémentaire: C H N S Cl % théorique 53,27 6,39 11,83 6,77 14,98 % expérimental 53,51 6,40 11,82 6, 71 15,16 Exemple 19: N-Cyclopropyl-4-16-(4-isopropylpipérazin-1-yl) pyridin-3-yl]benzène sulfonamide dihydrochloride Stade A: N-Cyclopropyl-4iodobenzènesulfonamide Mode opératoire identique au Stade A de l'Exemple 1 en remplaçant la morpholine par la cyclopropylamine. - 25 - Stade B: N-Cyclopropyl-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2yl)benzènesulfon amide Mode opératoire identique au Stade B de l'Exemple 9 à partir du produit obtenu au stade A. Point de fusion: 99 C Stade C: N-Cyclopropyl-4-[6-(4-isopropylpipérazin-l-yl)pyridin-3-yl] benzène sulfonamide dihydrochloride Mode opératoire identique au Stade C de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade B. Point de fusion: 269 C Microanalyse élémentaire: C H N S Cl % théorique 53,27 6,39 11,83 6,77 14,98 expérimental 53,22 6,44 11,66 6,51 14,98 - 26 - ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION EXEMPLE A: Dosages cérébraux de la NT-Méthylhistamine chez la souris NMRI Cette étude réalisée selon la méthode de Taylor et Coll. (Biochem. Pharm., 1992, 44, 1261-1267), a pour objectif d'évaluer l'activité ex vivo des composés de la présente invention en tant qu'antagonistes des récepteurs histaminergiques centraux de type H3. Cette activité est révélée par la mesure, après traitement par voie intrapéritonéale des composés sous étude, des taux centraux de NtMéthylhistamine, métabolite principal de l'histamine. Une augmentation des concentrations cérébrales de Nt- Méthylhistamine signe une augmentationa du turn-over de l'histamine par blocage des récepteurs histaminergiques centraux de type H3. Des souris NMRI (18-20g) sont traitées par voie intrapéritonéale par les composés de la présente invention ou par leur véhicule (20 ml/kg). Une heure après le traitement pharmacologique, les animaux sont sacrifiés, les cerveaux sont prélevés, congelés dans l'azote liquide, pesés et homogénéisés dans HC1O4 0,1N à 4 C. Les homogénats sont centrifugés (15000g, 17 min, 4 C). Les surnageants sont récupérés et aliquotés. Les aliquotes sont congelés dans l'azote liquide et stockés à -80 C jusqu'à leur analyse. La détermination des taux cérébraux de Nt- Méthylhistamine est réalisée par dosage radio-immunologique (RIA) à l'aide d'un kit de dosage. Les taux tissulaires de Nt-:Méthylhistamine sont exprimés en gg/g de cerveau frais. La comparaison des taux cérébraux de NTMéthylhistamine entre les animaux traités par le véhicule (témoins) et les animaux traités par les composés de la présente invention est effectuée par une analyse de variance à un facteur suivie si nécessaire par une analyse complémentaire (test de Dunnett). Les résultats montrent que les composés de la présente invention sont capables, pour des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg PO, d'augmenter de 100% les concentrations cérébrales endogènes de Nt-Méthylhistamine. Ces résultats indiquent que les composés de la présente invention sont de puissants antagonistes des récepteurs histaminergiques centraux de type H3. - 27 - COMPOSITION PHARMACEUTIQUE Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg de 4-({4-[6-(4isopropyl pipérazin-1-yl)pyridin-3-yl]phényl}sulfonyl)morpholine di chlorhydrate (exemple 1) 100 g Hydroxypropycellulose 2 g Amidon de blé 10 g Lactose 100 g Stéarate de magnésium 3 g Talc 3 g - 28 - REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I) : R1 X (1) dans laquelle: X représente un groupement C(0) ou SO2, R1 représente: - un groupement aryle, - ou un groupement NR3R4 dans lequel R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8) linéaire ou ramifié ou cycloalkyl (C3-C8) alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un cycle comportant de 5 à 8 chaînons et pouvant contenir, en plus de l'atome d'azote un autre hétéroatome choisi parmi azote, oxygène et soufre, le cycle ainsi défini pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1- C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C -C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, carboxy, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), R2 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, an groupement cycloalkyle (C3-C8), ou un groupement cycloalkyle (C3-C8) alkyle (C1-C6), -29-étant entendu que: par groupement aryle, on comprend les groupements phényle, naphtyle et biphényle, ces groupements étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupe vents, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, carboxy, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 2. Composés de formule (I), selon la revendication 1, pour lesquels R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un cycle comportant de 5 à 8 chaînons et pouvant contenir, en plus de l'atome d'azote un autre hétéroatome choisi parmi azote, oxygène et soufre, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 3. Composés de formule (I), selon la revendication 1, pour lesquels R représente un groupement morpholinyle, thiomorpholinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, 4-méthylpipérazinyle ou pyrrolidinyle, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 4. Composés de formule (I), selon la revendication 1, pour lesquels représente un groupement SO2, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 5. Composés de formule (I), selon la revendication 1, pour lesquels R2 représente le groupement isopropyle, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 6. Composé de formule (I), selon la revendication 1, qui est le 4-({4 -[6(4-isopropyl pipérazin-1-yl)pyridin-3-yl]phényl}sulfonyl) morpholine dichlorhydrate ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. - 30 - 7. Procédé de préparation des composés de formule (I), selon la revendicalion 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) : i OR B\ (II) OR' dans laquelle R1 et X sont tels que définis dans la formule (I) et R et R', identiques ou 5 différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou forment ensemble une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifiée, sur lequel on condense en présence de palladium (0) un composé de formule (III) : Hal dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I) et Hal représente un atome 10 d'halogène, pour conduire au composé de formule (I), composé de formule (I) que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères, selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition, à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 8. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 9. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 contenant comrr e principe actif 20 un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 utiles pour la synthèse d'un médicament en tant qu'antagoniste des récepteurs histaminergiques centraux de type H3. 1 0. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 utiles, en tant que médicament, dans le traitement des déficits cognitifs associés au vieillissement cérébral et aux maladies neurodégénératives, ainsi que dans le traitement des troubles de l'humeur, des crises convulsives, du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels, de l'obésité et de la douleur. 11. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 utiles, en tant que médicament, dans le traitement des déficits cognitifs associés à la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, la maladie de Korsakoff, et les démences:rontales et souscorticales d'origines vasculaires ou autres.