FR 2890314 A1 20070309 FR 0509003 A 20050902 L'invention se rapporte à une composition dépigmentante de la peau comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, de l'adapalene (l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-2-naphthanoique), au moins un agent dépigmentant et au moins un agent anti-inflammatoire et son utilisation pharmaceutique ou cosmétique. A. M. Kligman décrit dans le brevet US 3,856,934, une composition dépigmentante comprenant de I'hydroquinone, de l'acide rétinoique et un corticostéroïde. Ce type d'association permet une bonne dépigmentation de la peau mais engendre des effets indésirables importants comme l'irritation et les démangeaisons. L'acide rétinoique (trétinoine) est connu pour avoir à lui seul une activité dépigmentante de la peau (Guevara I. A. et Pandya A. G. Int. J. Dermatol. 40, 210-215 (2001) contrairement à I'adapalene qui n'a aucune activité dépigmentante comme cela est montré dans l'exemple 2 ci-après. De part son manque d'activité dépigmentante notamment, rien n'encourageait donc l'homme du métier à l'associer à un agent dépigmentant dans une composition dépigmentante contenant ou non un agent anti-inflammatoire. Cependant, la Demanderesse a découvert de manière surprenante que la combinaison de l'adapalene, d'un agent dépigmentant et d'un agent antiinflammatoire permettait d'obtenir une réponse dépigmentante beaucoup plus rapide que celle obtenue avec l'agent dépigmentant seul. La Demanderesse a également découvert de manière surprenante que l'on obtenait une bonne tolérance cutanée par la combinaison de I'adapalene, d'un agent dépigmentant et 25 d'un agent anti-inflammatoire tout en gardant une activité dépigmentante importante. L'invention se rapporte donc à une composition dépigmentante de la peau comprenant dans un milieu physiologiquement acceptable, de l'adapalene, au moins un agent dépigmentant, et au moins un agent anti-inflammatoire. On entend par milieu physiologiquement acceptable, un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères. Par agent dépigmentant, on entend tout agent actif ayant une activité dépigmentante de la 35 peau. Cette activité permet de diminuer la pigmentation déjà existante de la peau et également d'empêcher toute pigmentation supplémentaire supérieure à la pigmentation naturelle. On peut citer comme agent dépigmentant, à titre d'exemple non limitatif, les dérivés phénoliques, tels que I'hydroquinone, le monoethyl éther d'hydroquinone, monobenzylether d'hydroquinone ou le 4-hydroxyanisol, l'acide kojique et ses dérivés, l'acide azélaique et ses dérivés, l'acide linoléique, le résorcinol et ses dérivés, l'acide ellagique, les hydroxyacides tels que l'acide glycolique, l'acide ascorbique, le peroxyde de zinc, et le chlorure de mercure. En particulier, la composition dépigmentante de la peau pourra comprendre, comme agent dépigmentant, un dérivé phénolique, notamment, l'hydroquinone. L'invention se rapporte aussi à une composition dépigmentante de la peau comprenant 15 dans un milieu physiologiquement acceptable, de I'adapalene, au moins un agent dépigmentant et au moins un agent anti-inflammatoire. Pour donner un ordre de grandeur, la composition selon l'invention comprend avantageusement entre 0,0001 et 20 % en poids d'adapalene par rapport au poids total de la composition et entre 0,0001 et 20 % en poids d'agent dépigmentant par rapport au poids total de la composition, et de préférence, respectivement, entre 0,001 et 10 % en poids d'adapalene par rapport au poids total de la composition et entre 0,025 et 5 % en poids d'agent dépigmentant par rapport au poids total de la composition. La composition comprend au moins un agent anti-inflammatoire stéroïdien ou nonstéroïdien dans des concentrations préférentielles allant de 0.001 à 20.00 % en poids par rapport au poids total de la composition. Parmi les agents anti-inflammatoires stéroïdiens, on peut citer à titre d'exemple non limitatif, le butyrate de clobetasone, le propionate de clobetasol, le dipropionate de clobetasol, l'hydrocortisone, la cortisone, la prednisolone, le miconazole, la prednisone, la triamcinolone acetonide, la methylprednisolone, la fluometholone, la fluocinolone acetonide, le desonide, la betamethasone, la dexamethasone ou leurs mélanges. Parmi les agents anti-inflammatoires non-stéroidiens, on peut citer à titre d'exemple non limitatif, les dérivés indoliques, les dérivés arylcarboxyliques tels que I'ibuprofène, les oxicams, les pyrazolés, l'acide salicylique et les inhibiteurs sélectifs de COX-2. En particulier, la composition dépigmentante de la peau pourra comprendre, comme agent anti-inflammatoire, la fluocinolone acetonide. La composition peut comprendre en outre tout additif usuellement utilisé dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, tel que des séquestrants, des antioxydants, des filtres solaires, des conservateurs, des charges, des électrolytes, des humectants, des colorants, de bases ou d'acides usuels, minéraux ou organiques, des parfums, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des composés auto-bronzants, des agents apaisants et protecteurs de la peau tels que l'allantoïne. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées. Ces additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0,001 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. On peut citer comme exemple d'agents séquestrants: l'acide éthylènediamine tétracétique (EDTA), ainsi que ses dérivés ou ses sels, la dihydroxyethylglycine, l'acide citrique, et l'acide tartrique. On peut citer comme exemples de conservateurs le chlorure de benzalkonium, le phénoxyéthanol, l'alcool benzylique, la diazolidinylurée, et les parabens. On peut citer comme exemples d'agents humectants: la glycérine et le sorbitol. La présente invention a aussi pour objet la composition selon l'invention telle que décrite précédemment à titre de médicament. L'invention se rapporte également à l'utilisation de la composition selon l'invention telle que décrite précédemment dans le domaine pharmaceutique et cosmétique. Les compositions de l'invention conviennent particulièrement bien au traitement et à la prévention des désordres hyperpigmentaires tels que le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion, une brûlure, une cicatrice, une dermatose, une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou toutes autres lésions hyperpigmentaires. Les compositions selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans la protection contre les aspects néfastes du soleil, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique de la peau et des phanères. Les exemples de formulations ci-dessous permettent d'illustrer les compositions selon l'invention, sans toutefois en limiter la portée. Des exemples illustrant l'activité dépigmentante des différentes compositions selon l'invention, sont également décrits. Dans les compositions ci-après, les proportions des différents constituants sont exprimées 15 en pourcentage en poids par rapport au poids total de la composition. Exemple 1: Adapalene 0.10 Hydroquinone 4.00 Fluocinolone acetonide 0.01 Silicate de Magnésium et d'Aluminium 3.00 Butyle Hydroxytoluène 0.04 Méthyle Paraben 0.18 Propyle Paraben 0.02 Alcool Cetylique 4.00 Acide Stéarique 3.00 Alcool Stearylique 4.00 Glycéryl Stéarate/PEG-100 Stéarate 3.50 Méthyle Gluceth-10 5.00 Glycérine 4.00 acide Citrique 0.05 Metabisulfite de sodium 0.20 Eau purifiée Qsp 100 Cette composition devra être appliquée 1 fois par jour jusqu'à totale dépigmentation pour le traitement du chloasma. Exemple 2: Adapalene 0.10 4-hydroxyanisol 3.00 Fluocinolone acetonide 0.01 Silicate de Magnésium et d'Aluminium 3.00 Butyle Hydroxytoluène 0.04 Méthyle Paraben 0.18 Propyle Paraben 0.02 Alcool Cetylique 4.00 Acide Stéarique 3. 00 Alcool Stearylique 4.00 Glycéryl Stéarate/PEG-100 Stéarate 3.50 Méthyle Gluceth-10 5.00 Glycérine 4.00 acide Citrique 0.05 Metabisulfite de sodium 0.20 Eau purifiée Qsp 100 Cette composition devra être appliquée 2 fois par jour jusqu'à totale dépigmentation pour lo le traitement des lentigines. Exemple 3: Adapalene 0.1 Hydroquinone 2 Desonide 0.05 Carbomer 0.1 Methyl Paraben 0. 18 Propyl Paraben 0.02 Alcool Cétylique 1 Acide Stéarique 0.8 Capryliccapric triglyceride 1.5 Cyclomethicone 1 Huile minérale 2 Propylène glycol 5 Glycérine 2 Triethanolamine 5 Acide citrique (qsp pH 5.5-6.0) / Eau purifiée Qsp 100 Cette composition devra être appliquée 1 fois par jour jusqu'à totale dépigmentation pour le traitement du melasma. Exemple 4: Adapalene 0.1 4-hydroxyanisol 2 Acide salicylique 1 Steareth-2 3 Steareth21 2 Caprylic-capric triglyceride 4 Isohexadecane 5 Alcool Cetearylique 1 Acide Stearique 1.5 Sulfite de sodium 0.2 Propylène glycol 8 Glycérine 2 Phenoxyethanol 1 Acide citrique (qsp pH 5.5-6.0) / Eau purifiée Qsp 100 Cette composition devra être appliquée 2 fois par jour jusqu'à totale dépigmentation pour 10 le traitement des lentigines. Exemple 5- Mesure de l'activite depipmentante de la combinaison de I'adapalene et un agent dépidmentant L'évaluation de l'activité dépigmentante et/ou anti-pigmentante de I'hydroquinone 3% et de l'Adapalene 0.1% seuls ou en combinaison pendant 8 semaines est réalisée sur la queue de souris SKH:HR2 irradiée ou non aux ultraviolets B. La queue de la souris SKH:HR2 est naturellement pigmentée et cette pigmentation augmente sous l'effet d'irradiations UVB répétées. L'activité dépigmentante est mesurée sur la pigmentation naturelle après application du produit à tester sur la queue d'animaux non irradiés. L'activité anti-pigmentante est mesurée par l'inhibition de l'induction de la pigmentation UV-induite: le produit à tester est appliqué sur la queue d'animaux irradiés aux UVB. Le traitement est réalisé 5 jours par semaine pendant 8 semaines. 20pl de produit à tester dilué dans l'acétone sont appliqués sur la queue de façon différée: l'hydroquinone le matin et l'adapalene 4h après. Les jours d'irradiation, le traitement est appliqué après irradiation. Les animaux sont irradiés 3 fois par semaine pendant 8 semaines (lundi, mercredi, vendredi) à la dose de 90 mJ/cm2 d'UVB. L'évaluation de la pigmentation se fait 1 fois par semaine avant irradiation grâce à un 20 score sur une échelle de 0 à 4. La répartition des scores est la suivante: échelle de dépigmentation: scores -1 à -4 0: pigmentation naturelle -1: dépigmentation légère -2: dépigmentation modérée -3: dépigmentation marquée -4: dépigmentation totale échelle de pigmentation: scores 1 à 4 1: pigmentation légère 2: pigmentation modérée 3: pigmentation marquée 4: pigmentation intense Les résultats sont représentés dans les figures 1 et 2. La figure 1 représente la cinétique des scores de pigmentation de la peau de queue de souris en fonction du temps de traitement avec ou sans irradiation aux ultraviolets B (jusqu'à 8 semaines de traitement) avec (,) UVB + acétone, (-) UVB + Adapalene, (t) UVB + hydroquinone, (É) UVB+ hydroquinone+ adapalene, (^) peau non irradiée + acétone, (A) peau non irradiée + adapalene (o) peau non irradiée + hydroquinone (v) peau non irradiée + hydroquinone + adapalene. La figure 2 représente les scores de pigmentation sur la queue en fin d'étude (J57) avec (o) Acétone, (s) hydroquinone, ( ) adapalene, ( ) adapalene + hydroquinone avec ou sans irradiation aux ultraviolets B. Activité dépigmentante: L'Hydroquinone seule à 3% induit une dépigmentation cliniquement visible à partir de la 6ème semaine de traitement (J43) et statistiquement significative en fin d'étude. L'adapalene seul ne modifie pas la pigmentation naturelle. Lorsque l'adapalene est combiné à I'Hydroquinone, il potentialise son activité dépigmentante. Activité anti-pigmentante: chez les animaux irradiés et traités de façon concomitante l'hydroquinone montre un effet anti-pigmentant à la 6ème et à la 7ème semaine (J50) qui s'estompe en fin d'étude. En revanche, la combinaison adapalene + hydroquinone inhibe la pigmentation induite par l'irradiation UVB dès son apparition et jusqu'en fin d'étude où la différence est statistiquement significative (**, p Conclusion Après 8 semaines de traitement topique sur la queue de souris SKH:HR2, on note que la combinaison hydroquinone + adapalene présente une forte activité antipigmentante et inhibe significativement la pigmentation induite par l'irradiation UVB dès son apparition et jusqu'en fin d'étude. La combinaison hydroquinone + adapalène présente un bénéfice significatif comme dépigmentant vis à vis de l'hydroquinone seule. Exemple 6 Mesure de la tolérance de la combinaison de l'adapalene, d'un agent antipigmentant et d'un agent anti-inflammatoire L'évaluation de la tolérance de la combinaison adapalene + hydroquinone + fluocinolone acetonide ("Trio adapalene") formulé dans une crème en comparaison avec celle obtenue 35 avec la combinaison acide rétinoique (trétinoine) + hydroquinone + fluocinolone acetonide ("Trio témoin") dans le même véhicule pendant 4 semaines est réalisée sur la queue de souris SKH:HR2 irradiée ou non aux UVB. Les mêmes mesures sont également réalisées sur le véhicule seul et sans agents actifs. La tolérance après application du produit à tester est mesurée avec irradiation aux ultraviolets B (UVB) et sans irradiation aux ultraviolets B. Le traitement est réalisé 5 jours par semaine pendant 4 semaines. 2Opl de produit formulé à tester sont appliqués sur la queue. Les jours d'irradiation, le traitement est appliqué après irradiation. Les animaux sont irradiés 3 fois par semaine pendant 4 semaines (lundi, mercredi, vendredi) à la dose de 90 mJ/cm2 d'UVB. L'évaluation de l'inflammation (érythème et squames) se fait 1 fois par semaine avant irradiation grâce à un score sur une échelle de 0 à 4. La répartition des scores est la suivante: 0: Peau normale sans inflammation 1: inflammation légère 2: inflammation modérée 3: inflammation marquée 4: inflammation sévère Les résultats sont représentés dans la figure 3. La figure 3 présente le score clinique global d'inflammation sur la queue à la fin des 4 semaines d'étude après application soit du véhicule (^), soit du Trio adapalene ( ), soit du Trio témoin ( ). Conclusion Les signes inflammatoires sont nettement moins marqués avec le Trio adapalene qu'avec le Trio témoin. L'étude comparative Trio adapalene versus Trio témoin pendant 4 semaines sur la queue chez la souris montre que le Trio adapalene présente une bien meilleure tolérance que le 30 Trio témoin. l0 Revendications 1. Composition dépigmentante de la peau, comprenant de l'adapalene, au moins un agent dépigmentant et au moins un agent anti-inflammatoire dans un véhicule 5 physiologiquement acceptable. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent dépigmentant est un dérivé phénolique. 3. Composition selon l'une quelconque des revendications de 1 à 2, caractérisée en ce que l'agent dépigmentant est l'hydroquinone. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications de 1 à 3, caractérisée en ce que l'agent anti-inflammatoire est la fluocinolone acetonide. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications de 1 à 4 à titre de médicament. 6. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications de 1 à 5 pour la fabrication d'une préparation pharmaceutique destinée à prévenir ou à traiter des désordres hyperpigmentaires tels que le melasma, le chloasma, les lentigines, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion, une brûlure, une cicatrice, une dermatose, une allergie de contact, les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou toutes autres lésions hyperpigmentaires. 7. Utilisation selon la revendication 6 pour la fabrication d'une préparation pharmaceutique destinée à prévenir ou à traiter le melasma. 8. Utilisation cosmétique d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la protection contre les aspects néfastes du soleil, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photoinduit ou chronologique de la peau et des phanères.