FR 2881652 A1 20060811 FR 0550364 A 20050208 2881652 1 FORME PHARMACEUTIQUE ORALE MICROPARTICULAIRE ANTI - MESUSAGE. Domaine de l'invention Le domaine de la présente invention est celui des formes pharmaceutiques orales microparticulaires solides dont la composition permet d'éviter le mésusage du principe actif pharmaceutique (PA) qu'elles contiennent. Les principes actifs considérés (PA) sont des PA pharmaceutiques, par exemple ceux classés dans la catégorie des produits stupéfiants. Ces derniers sont ceux dont l'abus peut donner lieu à des conduites toxicomaniaques. Au sens du présent exposé, l'expression "PA", désigne aussi bien un seul 15 principe actif, qu'un mélange de plusieurs principes actifs. Par forme pharmaceutique microparticulaire, on entend au sens de la présente invention toute forme dans laquelle le PA est contenu dans des microparticules de taille inférieure à 1000 microns. Ces particules contenant le PA peuvent être des microcapsules à libération modifiée de PA. Dans ce dernier cas, les microcapsules sont, par exemple, enrobées d'un film polymère qui contrôle la vitesse de libération du PA après administration par voie orale. Le but visé par la présente invention est de prévenir le détournement des médicaments solides oraux, pour tout autre usage que l'usage ou les usages thérapeutiques officiellement approuvés par les autorités de santé publique compétentes. En d'autres termes, il s'agit d'éviter le mésusage volontaire ou involontaire des médicaments solides oraux. Position du Problème Le mésusage se rencontre principalement dans les cas suivants: a. comportement addictif (toxicomanie, dopage), b. comportement criminel (asservissement chimique). c. utilisation d'un médicament de façon non conforme aux recommandations médicales (posologie), par mégarde ou du fait d'invalidités affectant le patient, ci. automédication. 2881652 2 Dans le cas a. (voire dans le cas b.), les personnes ayant l'intention de faire un mésusage du médicament solide, oral, vont généralement s'employer à le mettre soit sous une forme pulvérulente pouvant être inhalée ou avalée, soit sous une forme liquide injectable à l'aide d'une seringue. L'obtention d'une forme liquide injectable à partir d'un médicament oral solide, passe par une étape d'extraction aqueuse ou organique du PA visé. Cette extraction est généralement précédée d'un broyage. Les modes d'administration par inhalation ou par injection, conviennent particulièrement bien aux toxicomanes car ce sont des modes qui permettent d'accentuer les effets du PA et qui favorisent son absorption dans l'organisme sur des temps courts. Lorsque cette poudre est aspirée par le nez ou dissoute dans de l'eau et hjectée, les effets recherchés, dopants ou euphorisants, du PA, se manifestent très rapidement et de manière exacerbée. Le mésusage de médicaments oraux solides peut également être observé lorsque le médicament est mastiqué avant d'être avalé, au lieu d'être avalé rapidement conformément à la posologie. Les risques liés aux comportements addictifs (a.) et criminels (b.) et à l'automédication (d.), sont évidents. On rappellera que le mésusage de médicaments par injection est aggravant: les excipients peuvent être responsables de nécroses locales des tissus, d'infections, de troubles respiratoires et cardiaques. S'agissant des déviations (c.) de l'usage d'un médicament liés à l'inattention et/ou à des invalidités du patient, elles peuvent aussi avoir des conséquences sérieuses. Par exemple, la mastication avant déglutition de formes à libération modifiée de PA, transforment le médicament en une forme à libération immédiate. Ainsi, au mieux le médicament est inefficace après un temps très court, et au pire il devient toxique. Il existe donc clairement un grave problème de santé publique lié au mésusage des médicaments, et en particulier des médicaments oraux solides. Ce phénomène en croissance inquiète de plus en plus les autorités 35 sanitaires qui multiplient les appels au développement de formes médicamenteuses permettant la prévention du détournement. Art antérieur A la connaissance de la demanderesse, les seules tentatives de réponse à ce problème ont consisté à adjoindre au PA, par exemple un opioïde, un antagoniste qui contrecarre les effets physiologiques du PA opioïde, lorsque le médicament est détourné. Cette pseudo -solution présente des dangers certains pour les utilisateurs, en particulier lors d' un emploi dans les conditions approuvées. De surcroît, les combinaisons de PA et d'autres composés actifs tels que des antagonistes du PA, sont délicates à maîtriser et posent un grave problème de santé publique. L'effet thérapeutique visé risque d'être entravé, voire annihilé. En outre, ces propositions ne parviennent pas à faire obstacle à toutes les voies d'accès au mésusage Le brevet US6696088 rapporte une forme pharmaceutique orale multiparticulaire, indiquée comme étant résistante au mésusage. Celle-ci comprend des particules de PA agoniste opioïde sous une forme à libération modifiée et des particules comprenant un antagoniste de l'opioïde. La forme contenant l'antagoniste est décrite comme libérant moins de 36% et encore plus préférentiellement moins de 6,2% du PA antagoniste sur une période de 36h. Les deux types de particules sont inter -dispersées. Le fait, lors d'une pratique du mésusage, de broyer les microparticules pour en extraire le FA opioïde a pour conséquence de libérer de Flçon immédiate et concomitante le PA et son antagoniste et de limiter ainsi les effets recherchés de l'opioïde détourné. Cette invention repose sur l'utilisation d'une substance active autre que le PA et ne propose pas de solution pour diminuer l'impact du broyage ou réduire l'extraction du PA. Le brevet WO2004/054542 décrit une forme pharmaceutique orale semiliquide. Elle se présente sous la forme d'une gélule (par exemple de gélatine) comprenant le PA dans une phase matricielle composé d'un liquide de forte viscosité (sucrose acétate isobutyrate) insoluble dans l'eau et d'un polymère (cellulose acétate butyrate) sensé former un réseau dans la phase liquide. La formulation peut éventuellement comprendre un composé modifiant la rhéologie de la forme pharmaceutique et un solvant. En jouant sur les différents composés et concentration de la formulation, les auteurs déclarent pouvoir modifier les profils plasmatiques du PA (oxycodone base) administré à des chiens. Cette référence ne fournit aucune solution pour faire obstacle au mésusage par voie injectable. En outre sa viscosité chute fortement avec de faibles 5 ajouts d'éthanol. Le brevet WO2004/056337 reprend l'invention détaillée dans le brevet WO2004/054542. La forme pharmaceutique comprend un ou plusieurs PA pouvant être libérés de façon immédiate pour la fraction de PA se trouvant dans l'enveloppe de gélatine et de façon contrôlée pour la fraction des PA se trouvant dans le cceur (liquide, gel ou solide). Les PA présents sont, dans les exemples, un agoniste opioïde (oxycodone) et un antagoniste opioïde (naltrexone). Le système proposé est macroscopique et l'on peut récupérer le 15 principe actif par simple découpe. Il faut également noter qu'il contient un antagoniste. L'US-A-2003/0068371 décrit une formulation pharmaceutique orale comprenant un PA opiacé (oxycodone), un antagoniste de ce PA (naloxone) et un agent gélifiant (e.g. gomme xanthane). En particulier, cette demande US divulgue des granulés de PA comprenant du lactose, de la gomme xanthane, de la pDvidone et un surenrobage à base d'EUDRAGIT RS 30D /triacétine/antagoniste. L'agent gélifiant est présenté comme conférant à la formulation une viscosité telle qu'elle ne puisse pas être administrable par voie nasale et parentérale. Cette parade n'est pas suffisante puisque, conformément à cette invention, l'usage d'un antagoniste est obligatoire. Or, comme déjà dit, la présence de l'antagoniste est un inconvénient majeur, au regard des risques médicaux éventuellement encourus par les utilisateurs et des risques d'inhibition de l'effet thérapeutique visé. Enfin, cette formulation ne comporte pas de moyens anti-broyage, peut donc être mise sous forme pulvérulente et, par conséquent, faire l'objet d'un mésusage par voie nasale ou orale. Objectifs de l'invention Dans ces circonstances, l'un des of jectifs essentiels de la présente invention est de combler les lacunes de l'art antérieur. 2881652 5 Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, dont le mésusage sera rendu très difficile voire impossible, notamment pour les cas (a.) (b.) (c.) (d.) susévoqués, et ce -de préférence- sans recourir à des substances, autres que le PA, pouvant être pharmaceutiquement actives et donc dangereuses pour les utilisateurs, voire inhibitrice du PA, comme par exemple les antagonistes du PA. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un nouveau médicament solide oral, permettant d'éviter le détournement frauduleux des propriétés du PA qu'il contient, en empêchant toute transformation du médicament donnant accès à des prises par les voies orales, nasales et/ou injectables (intra-veineuse, sous -cutanée, intra -musculaire, ...) hors du cadre thérapeutique. Ce faisant les risques associés à ces dérives seraient prévenus ou à tout le moins fortement réduits. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un nouveau médicament solide oral, permettant d'éviter le mésusage, tout en garantissant pour le patient normalement suivi, une qualité de traitement, en particulier une dose, conformes à ses besoins. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un nouveau médicament solide oral, permettant d'éviter le mésusage, sans affecter les propriétés pharmacologiques du médicament, et sans faire courir de risques supplémentaires au patient utilisant normalement le médicament et enfin sans nuire au confort de ce dernier lors de l'administration. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un nouveau médicament solide oral, permettant d'éviter le mésusage, qui soit simple à 30 obtenir et dont le procédé d'obtention ne grève pas son coût de revient. Description succincte de l'invention Pour atteindre ces objectifs, les inventeurs ont eu le mérite de reformuler le problème général du mésusage des formes pharmaceutiques. 2881652 6 Si on examine les différents modes d'administration illicites d'un principe actif, il apparaît en effet que le broyage de la forme sèche est une étape obligée. Dans le cas d'un mésusage par administration nasale, la forme pharmaceutique sèche doit au préalable être transformée sous forme d'une poudre pulvérulente apte à l'aspiration. Le broyage de la forme pharmaceutique est donc bien une étape obligée. Dans le cas d'un mésusage par administration orale d'une forme sèche à libération prolongée, il est nécessaire d'accélérer la libération du principe actif en broyant finement les microparticules ou le comprimé. Dans le cas d'un mésusage par administration parentérale, il est nécessaire de procéder au préalable à l'extraction du PA dans une phase liquide, en pratique de l'eau ou des solvants organiques, et ceci à une concentration suffisamment élevée pour éviter d'injecter des volumes trop élevés, par exemple supérieurs à 1 ml. Cette étape d'extraction est facilitée par une étape préalable de broyage de la forme sèche afin de permettre la dissolution ou la mise en suspension du principe actif. En outre à l'issue de cette phase d'extraction, le mésusage n'est possible que si la viscosité du liquide n'est pas trop élevée (par exemple inférieure ou égale à 100 mPa.$). Ainsi, le broyage d'une forme sèche est également une étape obligée pour 25 le mésusage de ladite forme pharmaceutique par administration parentérale. Il est du mérite de la Demanderesse d'avoir reformulé le problème de la lutte contre le mésusage des formes pharmaceutiques sèches en distinguant ^ un problème principal (a) d'empêchement du broyage du système contenant le PA ^ et un problème secondaire (b) d'empêchement du mésusage du PA après son extraction éventuelle. Cette nouvelle approche lui a permis de découvrir, de manière surprenante et inattendue, qu'il convient de faire intervenir, dans la composition du médicament dont on cherche à empêcher le mésusage, le PA sous forme de microparticules et une combinaison d'excipients pharmaceutiquement 2881652 7 acceptables, sous forme micro-particulaire ou non et dont le mode d'action physico-chimique permet de contrarier, voire de rendre impossible, tout acte volontaire ou non de mésusage. C'est ainsi que l'invention concerne, à titre principal, une forme médicamenteuse orale et solide, caractérisée en ce qu'au moins une partie du PA qu'elle comprend est contenu dans des microparticules et en ce qu'elle comporte également des moyens (a) anti broyage prévus pour permettre aux microparticules de PA de résister au broyage, de manière à éviter le mésusage. De préférence, la forme médicamenteuse selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle est exempte d'agent(s) antagoniste(s) du PA. La forme médicamenteuse selon l'invention résout notamment le problème principal posé et satisfait aux objectifs fixés, de façon efficace, simple et économique, à l'aide de moyens physico-chimiques. Ces derniers sont totalement inoffensifs pour l'utilisateur normal. Ce sont des composés pharmacologiquement neutres (inertes), approuvés par la pharmacopée et par les autorités de santé publiques chargées de délivrer les autorisations de mise sur le marché des médicaments. Description détaillée de l'invention Selon un mode préféré de réalisation, l'invention concerne une forme médicamenteuse orale et solide, caractérisée en ce qu'au moins une partie du PA qu'elle comprend est contenu dans des microparticules et en ce qu'elle comporte, d'une part, des moyens (a) permettant d'empêcher, ou tout au moins de rendre très difficile le broyage des microparticules contenant le PA, et d'autre part, des moyens (b) permettant de rendre très difficile le mésusage du PA après une éventuelle extraction liquide réalisée à des fins de mésusage. De préférence, les moyens (a) anti-broyage sont: > un surenrobage de protection des microparticules de PA ayant au moins l'une des caractéristiques suivantes: -* des propriétés viscoélastiques pour absorber l'énergie dissipée lors du broyage 2881652 8 -> une faible force de cohésion pour favoriser la rupture du surenrobage et non des microparticules - une faible énergie de surface pour favoriser le glissement des microparticules lors du broyage, - une aptitude à former une pâte sous fort cisaillement, - et/ou des excipients à l'état libre, c'est à dire non contenus dans, ni supportés par des microparticules et aptes à contrarier, voire à empêcher le broyage des microparticules de PA. Les moyens anti-broyage (a) préférés sont des particules recouvertes d'un surenrobage ayant des propriétés physico - chimiques spécifiques. Selon un mode particulier de mise en oeuvre de la forme médicamenteuse selon l'invention, au moins une partie des microparticules de PA sont des microparticules, de préférence des microcapsules, à libération modifiée de PA. De manière remarquable, les microparticules de PA ont un diamètre moyen inférieur ou égal à 1000 pm, de préférence compris entre 50 et 800 20 microns et de préférence encore compris entre 100 et 600 microns. Suivant une disposition particulièrement intéressante de l'invention concernant le cas où la forme médicamenteuse comprend des microparticules à libération modifiée de PA, le surenrobage de protection desdites microparticules est conçu de telle sorte qu'il permette, en cas de broyage, le maintien d'une libération non immédiate pour au moins une partie desdites microparticules à libération modifiée. Avantageusement, le surenrobage de protection représente par exemple 30 entre 1 et 60 %, de préférence entre 10 et 60 % en poids de la masse totale des microparticules contenant le PA. On décrit ci -après un mode préféré de réalisation de la forme médicamenteuse selon l'invention, dans lequel le surenrobage de protection 35 des microparticules de PA comprend: i. Le composé filmogène (i) a pour rôle d'assurer la cohésion du surenrobage. 2881652 9 i. au moins un composé filmogène assurant la cohésion du surenrobage et au moins l'un des trois composés suivants: ü. un lubrifiant/mottant iii. un composé viscoélastique iv. un plastifiant. Le composé filmogène (i) est par exemple choisi parmi: -+ les dérivés cellulosiques -+ les dérivés acryliques - et leurs mélanges Le lubrifiant/mottant (ii) est sélectionné de telle sorte que, sous cisaillement, il soit apte à transformer la forme médicamenteuse solide en 15 un système sur lequel le broyage n'a pas ou peu de prise. L'agent lubrifiant/mottant (ii) est de préférence choisi dans le groupe comprenant: É L'acide stéarique et les stéarates, de préférence les stéarates de 20 calcium, de zinc ou de magnésium; É l'oxyde de magnésium; É les poloxamers; É le benzoate de sodium; É les tensioatifs anioniques, cationiques ou non - ioniques; É les amidons, de préférence de maïs; É le talc; É la silice colloïdale; É les cires de préférence les huiles végétales hydrogénées; et plus préférentiellement encore les huiles de coton hydrogénées, les huiles de soja hydrogénées, les huiles de palme hydrogénées, les béhénates de glycérol, les huiles de ricin hydrogénées, les tristéarines, les tripalmitines, les trimyristines, les cires jaunes, les graisses dures, les matières grasses laitières anhydres, les lanolines, les palmitostéarates de glycérol, les stéarates de glycérol, les macrogolglycérides d'acide laurique, les alcools cétyliques, les diisostéarates de polyglycryle, les monostéarates de diéthylène glycol, les monostéarates d'éthylène, les omégas 3 et les mélanges de tout ou partie de ces cires; et/ou 2881652 10 É les bases grasses pour suppositoires comprenant la glycérine, les triglycérides, les huiles de théobroma, les beurres de cacao et les mélanges de tout ou partie de ces produits et leurs mélanges. Le rôle du lubrifiant/mottant (ii) est de limiter fortement, voire de supprimer l'abrasion des microparticul.es contenant le PA lors de leur broyage mécanique. Le lubrifiant(ou glissant)/mottant (ii) rend difficile le broyage de la forme médicamenteuse multiparticulaire, en facilitant son écoulement réduisant ainsi la contrainte de cisaillement appliquée au produit. L'intérêt du lubrifiant(ou glissant)/mottant (ii) est de générer du glissement au paroi, le produit n'adhère donc pas à la paroi du broyeur ce qui empêche la transmission de la contrainte de cisaillement au principe actif présent dans les microparticules. L'agent visco -élastique (iii) a pour rôle de dissiper l'énergie mécanique de cisaillement afin de protéger les microparticules de PA. Cet agent viscoélastique (iii) est, par exemple, sélectionné dans le groupe 20 de produits suivants: É les poly - N -vinylamides, É les gommes bases, É les alcools gras, É les poly - N -vinyl -lactames, É les alcools polyvinyliques (APV), É les polyoxyéthylènes (POE), É les polyéthylèneglycols (PEG), É les polydextroses, É les mono, di et polysaccharides hydrogénés, É les polyvinylpyrrolidones (PVP) (ces dernières étant préférées), É et leurs mélanges. Le plastifiant (iv) a pour rôle d'accroître la résistance à la rupture du surenrobage. Le plastifiant (iv) est de préférence sélectionné dans le groupe de produits suivants: 2881652 11 É le glycérol et ses esters, de préférence dans le sous -groupe suivant: glycérides acétylés, glycérolmonostéarate, glycéryltriacétate, glycéroltributyrate, É les phtalates, de préférence dans le sous -groupe suivant dibutylphthalate, diéthylphthalate, diméthylphthalate, dioctyl -phthalate, É les citrates, de préférence dans le sous -groupe suivant acétyltributylcitrate, acétyltriéthylcitrate, tributylcitrate, triéthyl - citrate, É les sébaçates, de préférence dans le sous -groupe suivant diéthylsébaçate, dibutylsébaçate, É les adipates, É les azélates, É les benzoates, É les huiles végétales, de préférence les huiles de coton, les huiles de soja, les huiles de palme, les huiles de ricin et les mélanges de tout ou 15 partie de ces huiles; É les fumarates de préférence le diéthylfumarate, É les malates, de préférence le diéthylmalate, É les oxalates, de préférence le diéthyloxalate, É les succinates; de préférence le dibutylsuccinate, É les butyrates, É les esters de l'alcool cétylique, É la triacétine, É les malonates, de préférence le diéthylmalonate, É la cutine, É et leurs mélanges. Suivant une variante, les excipients compris dans les moyens antibroyage(a) peuvent être choisis parmi: É les agents de compression É et/ou les microbilles inertes É et/ou les gommes -bases É et/ou les agents viscoélastiques du type des agents viscoélastiques (iii) définis ci-dessus. Les microbilles inertes sont avantageusement insolubles en milieu aqueux ou hydroalcoolique et sont incompressibles. Ces billes neutres supportent une partie des contraintes du broyage, protégeant ainsi les microparticules renfermant le PA. Elles rendent donc inefficaces les tentatives de broyage mécanique. 2881652 12 Pour empêcher l'autre préalable au mésusage, à savoir l'extraction liquide du PA, il est proposé, conformément à un mode de réalisation de l'invention de mettre en oeuvre dans la forme médicamenteuse, des moyens (b) qui permettent d'accroître la viscosité du liquide au -delà de 100, de préférence 200, et, plus préférentiellement encore au delà de 500 mPa.s, et mieux encore 1000 mPa.s. De préférence, les moyens (b) prévus pour éviter le mésusage du PA après une éventuelle extraction liquide comprennent des excipients "viscosifiants" aptes à augmenter la viscosité du liquide d'extraction de manière à contrarier le mésusage notamment par voie injectable. Avantageusement, les excipients "viscosifiants" aptes à augmenter la 15 viscosité du liquide d'extraction de manière à contrarier le mésusage notamment par voie injectable, sont présents: dans et/ou sur des microparticules -p et/ou dans un surenrobage de tout ou partie des microparticules de PA, -> et/ou à l'état libre, c'est à dire non contenus dans, ni supportés par des microparticules. Suivant une modalité préférée, les excipients "viscosifiants" sont aptes à augmenter la viscosité du liquide utilisé pour l'éventuelle extraction selon une cinétique voisine de la cinétique d'extraction du PA contenu dans les microparticules, de façon à piéger le PA extrait dans le milieu visqueux. Il est également du mérite de la demanderesse de proposer des moyens (b) viscosifiants efficaces à la fois dans le cas d'une extraction en phase 30 aqueuse ou en solvant organique. Au sens de l'invention, l'expression "cinétique voisine" signifie que la cinétique de l'augmentation de viscosité induite par les moyens (b) est, par exemple, sensiblement égale à 0,2-5 fois, de préférence à 0,3-3 fois, et, plus préférentiellement encore, à 0,3-2 fois la cinétique d'extraction du PA contenu dans les microparticules. En effet: 2881652 1;3 - si l'augmentation de viscosité est trop rapide, on peut extraire les microparticules de PA qui sont encore chargées; - si en revanche, la viscosification est trop lente, on peut libérer le PA en phase liquide et le récupérer avant que la viscosification n'ait lieu. Ainsi, les excipients compris dans les moyens (b), sont de préférence choisis dans les groupes de polymères suivants: -* les polyacides acryliques et leurs dérivés, et/ou - les polyoxyéthylènes (POE) , et/ou les alcools polyvinyliques (APV) - les polyvinylpyrrolidones (PVP), et/ou -* les gélatines, et/ou - les dérivés de la cellulose (e.g. hydroxypropylméthylcellu - 15 lose, méthylcellulose, hydroxyéthylcellulose, carboxyméthyl - cellulose), et/ou ^ les polysaccharides, de préférence dans le sous -groupe comprenant: l'alginate de sDdium, les pectines, les guars, les xanthanes, les carraghénanes, les gellanes et - et leurs mélanges. Avantageusement, les excipients constitutifs des moyens (b) sont des mélanges de composés hydrophiles et de composés hydrophobes, de manière à assurer une forte viscosité (supérieure à 100 mPa.s par exemple) du liquide d'extraction, qu'il soit aqueux ou organique. De préférence, les moyens (b) viscosifiants sont sous forme de microparticules. Plus préférablement encore, ces microparticules de moyens (b) viscosifiants sont physiquement indiscernables des microparticules de PA, et ce afin de faire obstacle à leur tri par un moyen physique approprié. Les microparticules comprenant moyens (b) viscosifiants sont indiscernables des microparticules de PA, notamment parce qu'elles sont de même taille et/ou de même densité et/ou même forme et/ou de même couleur. S'agissant de la quantité d'excipients viscosifiants compris dans les moyens (b), elle est aisément déterminable par l'homme du métier. Cette quantité 10 2881652 14 correspond à la quantité minimale nécessaire pour viscosifier 10 ml de liquide d'extraction à une valeur supérieure ou égale à 100 mPa.s. Selon un autre mode de réalisation remarquable de l'invention, la forme médicamenteuse comprend: A. des microparticules de PA comprenant des moyens (a) B. et des microparticules d'excipients viscosifianl:s compris dans les moyens (b). Les proportions A-B sont déterminables par l'homme de l'art en fonction de la dose thérapeutique visée. Les microparticules contenant le PA peuvent être des microcapsules à libération modifiée de PA, c'est à dire des microparticules enrobée par un film polymère déposé selon les techniques connues de l'homme de l'art. On consultera sur cette question par exemple l'article formes pharmaceutiques nouvelles de Buri, Puisieux, Doelker et Benoit, Lavoisier 1985, p175-227. A titre d'exemples de microparticules à libération modifiée de PA, on peut citer celles décrites dans les documents brevets suivants: EP-B-O 709 087 et WO-A-03/030878. Suivant une première variante, la forme médicamenteuse selon l'invention, 25 n'est pas transformable en une forme sèche administrable par aspiration nasale. Suivant une deuxième variante, la forme médicamenteuse selon l'invention n'est pas transformable en une forme injectable. Suivant une troisième variante, la forme médicamenteuse selon l'invention comprend du PA à libération immédiate et/ou du PA à libération modifiée. Suivant une quatrième variante, la forme médicamenteuse selon l'invention, 35 l'extraction du PA par mastication et/ou broyage n'est pas efficace. Naturellement, toute combinaison d'au moins deux de ces quatre variantes est comprise dans la présente invention. Le PA mis en oeuvre appartient par exemple à au moins l'une des familles de substances actives suivantes: amphétamines, analgésiques, anorexigènes, antalgiques, antidépresseurs, antiépileptiques, antimigraineux, antiparkinsoniens, antitussifs, anxiolytiques, barbituriques, benzodiazépines, hypnotiques, laxatifs, neuroleptiques, opiacés, psychostimulants, psychotropes, sédatifs, stimulants. Plus précisément encore, le PA mis en oeuvre est choisi parmi les 10 composés suivants: Acétorphine, Acétylalphaméthylfentanyl, Acétyldihydrocodéine, Acétylméthadol, Alfentanil, Allylprodine,Alphacétylméthadol, Alphaméprodine, Alphaméthadol,Alphaméthylfentanyl, Alpha - méthylthofentanyl, Alphaprodine, Aniléridine, Atropine, Benzéthidine, Benzylmorphine, Béta-hydroxyfentanyl, Béta- hydroxy -méthyl - 3 -fentanyl, Bétacétylméthadol, Bétaméprodine, Bétaméthadol, Bétaprodine, Bezitramide, Buprénorphine, Butyrate de dioxaphétyl, Cannabis, Cétobémidone, Clonitazène, Codéine, Coca, Cocaïne, Codoxime, Concentré de paille de pavot, Désomorphine, Dextromoramide, Dextropropoxyphène, Diampromide, Diéthylthiambutène, Difénoxine Dihydrocodéine, Dihydroétorphine, Dihydromorphine, Diménoxadol, Dimépheptanol, Diméthylthiambutène, Diphénoxylate, Dipipanone, Drotébanol, Ecgonine, Ephédrine, Ethylméthylthiambutène, Ethylmorphine, Etonitazène, Etorphine, Etoxéridine, Fentanyl, Furéthidine, Héroïne, Hydrocodone, Hydromorphinol, Hydromorphone, Hydroxypéthidine, Isométhadone, Lévométhorphane,, Lévomoramide, Lévophénacylmorphane, Lévorphanol, Meperidine, Métazocine, Méthadone, Méthyldésorphine, Méthyldihydromorphine, Méthylphéni.date, Méthyl - 3 -thiofentanyl, Méthyl - 3 -fentanyl, Métopon, Moramide, Morphéridine, Morphine, MPPP, Myrophine, Nicocodine, Nicodicodine, Nicomorphine, Noracyméthadol, Norcodéine, Norlévorphanol, Norméthadone, Normorphine, Norpipanone, Opium, Oxycodone, Oxymorphone, Para -fluorofentanyl, PEPAP, Pentazocine, Péthidine, Phénamprornide, Phénazocine, Phénomorphane, Phénopéridine, Pholcodine, Piminodine, Piritramide, Proheptazine, Propanolol, Propéridine, Propiram, Racéméthorphane, Racémoramide, Racémorphane, Rémifentanil, Sufentanil, Thébacone, Thébaïne, Thiofentanyl, Tilidine, Trimépéridine et leurs mélanges. 2881652 16 Les exemples non limitatitifs qui suivent permettent de mieux comprendre l'invention et de faire ressortir ses avantages. Description des figures: ^ La Figure 1 représente le profil de dissolution dans un test de référence (% de dissolution D en fonction du temps T) in vitro des microparticules sans surenrobage de protection de l'exemple 1. ^ La Figure 2 représente le profil de dissolution dans le test de référence 10 (% de dissolution D en fonction du temps T) in vitro des microparticules avec surenrobage de protection de l'exemple 2, avant broyage. ^ La Figure 3 représente le profil de dissolution dans le test de référence (% de dissolution D en fonction du temps T) in vitro des microparticules avec surenrobage de protection de l'exemple 2, après broyage. ^ La Figure 4 représente le profil d'augmentation de la viscosité V en mPa.s en fonction du temps T en heures, des microparticules d'agents viscosifiants de l'exemple 3, mises en présence d'eau. Le test de dissolution de référence dans les exmples qui suivent, est un test de dissolution in vitro réalisé selon les indications de la pharmacopée européenne 4ème édition intitulée: "Essai de la dissolution des formes orales solides" : dissolutest de type II effectué en conditions SINK maintenu à 37 C et agité à 100 tours/min. Exemple 1: Préparation de microparticu les d'acyclovir (principe actif modèle) Etape 1: Granulé g d'acyclovir, 25 g de PEG 40 -huile de ricin hydrogénée et 30 g de Povidone sont préalablement solubilisés dans un mélange eau / acétone / isopropanol (5/57/38 m/m). Cette solution est ensuite pulvérisée sur 800 g de sphères de cellulose (de diamètre compris entre 1 C)0 et 200 pm) dans un appareil à lit d'air fluidisé Glatt GPC -G 1. Etape 2: Enrobage g de granulés obtenus précédemment sont enrobés par 6,5 g d'éthylcellulose, 0,5 g d'huile de ricin, 0,5 g de PEG40 -huile de ricin hydrogénée (BASF) et 2,5 g de povidone dissous dans un mélange acétone / isopropanol (60/40 m/m), dans un appareil à lit d'air fluidisé miniGlatt. 2881652 17 Le diamètre moyen des microparticules obtenues est de 180 pm. Ces microparticules sont quasiment sphériques et libèrent leur contenu sur environ 8 heures dans le test de dissolution de référence. (Figure 1). Exemple 2: Surenrobage des microparticules d'Acyclovir de manière à minimiser leur sensibilité au broyage. g d'ethylcellulose, 25 g de PEG 6000 et 5 g de stéarate de magnésium sont dispersés dans une dans 160 g d'isopropanol. Cette dispersion est ensuite pulvérisée sur 40 g de microparticules obtenues à l'issue de la deuxième étape de l'exemple 1. Dans cet exemple, la couche (ou surenrobage) de protection ne modifie pas la cinétique de libération du PA dans le test de dissolution de référence (Figure 2). Le diamètre moyen des microparticules obtenues est de 250 pm. Lors du cisaillement de ces objets par exemple dans un mortier, la couche contenant l'ethylcellulose, le PEG 6000 et le Stearate de magnésium protègent la particule de principe actif en réduisant les effets du cisaillement. La cinétique de libération dans le test de dissolution de référence des microparticules après broyage, reste prolongée et pratiquement identique aux microparticules de départ (Figure 3). Exemple 3: Préparation de microparticules d'agents viscosifiants. 500 g de polyoxyéthylène, 80 g d'hydroxypropylcellulose et 20 g d'ethylcellulose sont dispersés dans un mélange acétone/isopropanol (60/40 m/m). Cette solution est ensuite pulvérisée sur 400 g de sphères de cellulose (de diamètre compris entre 100 et 200 pm) dans un appareil à lit d'air fluidisé Glatt GPC-G1. Le diamètre moyen des microparticules obtenues est de 260 pm. 2,5 g de microparticules ainsi obtenues sont introduites dans 100 g d'eau. La viscosité à 25 C au cours du temps est donnée en Figure 4. A l'équilibre, la solution obtenue a une viscosité de l'ordre de 3000 mPa.s. Une solution aussi visqueuse ne peut pas être injectée. La cinétique de montée en viscosité est comparable à la cinétique de libération des microparticules de PA obtenues en exemple 1 et 2. 2881652 18 Exemple 4: La forme pharmaceutique finale selon l'invention est la combinaison des microparticules préparées en exemple 2 et en exemple 3. Ces deux types de microparticules sont physiquement indiscernables (même taille, forme, densité, ...). Ces microparticules sont protégées d'un usage abusif car elles Conservent une libération prolongée du PA même après broyage; -Augmentent très fortement la viscosité d'une solution aqueuse ayant 10 servie à extraire le PA des microparticules. 19 REVENDICATIONS 1. Forme médicamenteuse orale et solide, caractérisée en ce qu'au moins une partie du PA qu'elle comprend est contenu dans des microparticules et en ce qu'elle comporte également des moyens (a) anti broyage prévus pour permettre aux microparticules de PA de résister au broyage, de manière à éviter le mésusage. 2. Forme médicamenteuse selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle est exempte d'agent(s) antagoniste(s) du PA. 3. Forme médicamenteuse selon la revendication 1 ou 2 caractérisé e en ce qu'elle comprend des moyens (b) prévus pour éviter le mésusage du PA après une éventuelle extraction liquide. 4. Forme médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les moyens (a) anti - broyage sont: > un surenrobage de protection des microparticules de PA ayant au moins l'une des caractéristiques suivantes: - des propriétés viscoélastiques pour absorber l'énergie dissipée lors du broyage -+ une faible force de cohésion pour favoriser la rupture du surenrobage et non des microparticules > une faible énergie de surface pour favoriser le glissement des microparticules lors du broyage, -a une aptitude à former une pâte sous fort cisaillement, -* et/ou des excipients à l'état libre, c'est à dire non contenus dans, ni supportés par des microparticules et aptes à contrarier, voire à empêcher le broyage des microparticules de PA. 5. Forme médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'au moins une partie des microparticules de PA sont des microparticules, de préférence des microcapsules, à libération modifiée de PA. 2881652 20 6. Forme médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que les microparticules de PA ont un diamètre moyen inférieur ou égal à 1000 m, de préférence compris entre 50 et 800 microns et de préférence encore compris entre 100 et 600 microns. 7. Forme médicamenteuse selon les revendications 4 et 5, caractérisée en ce que le surenrobage de protection des microparticules à libération de PA est conçu de telle sorte qu'il permette, en cas de broyage, le maintien d'une libération non immédiate pour au moins une partie desdites microparticules à libération modifiée de PA. 8. Forme médicamenteuse selon la revendication 4 ou 7, caractérisée en ce que le surenrobage de protection des microparticules de PA comprend: i. au moins un composé filmogène assurant la cohésion du surenrobage et au moins l'un des trois composés suivants: ü. un lubrifiant/mottant iii. un composé viscoélastique iv. un plastifiant. 9. Forme médicamenteuse selon la revendication 8, caractérisée en ce que le composé filmogène (i) est choisi parmi: > les dérivés cellulosiques les dérivés acryliques -* et leurs mélanges 10. Forme médicamenteuse selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'agent lubrifiant/mottant (ii) est choisi dans le groupe comprenant: É L'acide stéarique et les stéarates, de préférence les stéarates de calcium, de zinc ou de magnésium; É L'oxyde de magnésium; É Les poloxamers; É Le benzoate de sodium; É Les tensioatifs anioniques, cationiques ou nonioniques; É Les amidons de préférence de maïs; É Le talc; É la silice colloïdale; 2881652 21 É les cires de préférence les huiles végétales hydrogénées; et plus préférentiellement encore les huiles de coton hydrogénées, les huiles de soja hydrogénées, les huiles de palme hydrogénées, les béhénates de glycérol, les huiles de ricin hydrogénées, les tristéarines, les tripalmitines, les trimyristines, les cires jaunes, les graisses dures, les matières grasses laitières anhydres, les lanolines, les palmitostéarates de glycérol, les stéarates de glycérol, les macrogolglycérides d'acide laurique, les alcools cétyliques, les diisostéarates de polyglycryle, les monostéarates de diéthylène glycol, les monostéarates d'éthylène, les omégas 3 et les mélanges de tout ou partie de ces cires; et/ou É les bases grasses pour suppositoires comprenant la glycérine, les triglycérides, les huiles de théobroma, les beurres de cacao et les mélanges de tout ou partie de ces produits É et leurs mélanges. 11. Forme médicamenteuse selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'agent viscoélastique (iii) est sélectionné dans le groupe de produits suivants: É les poly - N -vinylamides, É les gommes bases, É les alcools gras, É les poly - N -vinyl -lactames, É les alcools polyvinyliques (APV), É les polyoxyéthylènes (POE), É les polyéthylèneglycols (PEG), É les polydextroses, É les mono, di et polysaccharides hydrogénés, É les polyvinylpyrrolidones (PVP) (ces dernières étant préférées), É et leurs mélanges. 12. Forme médicamenteuse selon la revendication 8, caractérisée en ce que le plastifiant (iv) est sélectionné dans le groupe de produits suivants: É le glycérol et ses esters, de préférence dans le sous -groupe suivant: glycérides acétylés, glycérolmonostéarate, glycéryltriacétate, glycéroltributyrate, É les phtalates, de préférence dans le sous-groupe suivant dibutylphthalate, diéthylphthalate, diméthylphthalate, dioctyl phthalate, 2881652 22 É les citrates, de préférence dans le sous -groupe suivant acétyltributylcitrate, acétyltriéthylcitrate, tributylcitrate, triéthyl - citrate, É les sébaçates, de préférence dans le sous -groupe suivant diéthylsébaçate, dibutylsébaçate, É les adipates, É les azélates, É les benzoates, É les huiles végétales, de préférence les huiles de coton, les huiles de soja, les huiles de palme, les huiles de ricin et les mélanges de tout ou partie de ces huiles; É les fumarates de préférence le diéthylfumarate, É les malates, de préférence le diéthylmalate, É les oxalates, de préférence le diéthyloxalate, É les succinates; de préférence le dibutylsuccinate, É les butyrates, É les esters de l'alcool cétylique, É la triacétine, É les malonates, de préférence le diéthylmalonate, É la cutine, É et leurs mélanges. 13. Forme médicamenteuse selon la revendication 4, caractérisée en ce que les excipients compris dans les moyens anti -broyage (a) sont choisis parmi: É les agents de compression É et/ou les microbilles inertes É et/ou les gommes -bases É et/ou les agents viscoélastiques du type de ceux définis ci - dessus dans la revendication 12. 14. Forme médicamenteuse selon la revendication 3, caractérisée en ce que les moyens (b) prévus pour éviter le mésusage du PA après une éventuelle extraction liquide comprennent des excipients "viscosifiants" aptes à augmenter la viscosité du liquide d'extraction de manière à contrarier le mésusage notamment par voie injectable. 15. Forme médicamenteuse selon la revendication 14, caractérisée en ce que les excipients "viscosifiants" aptes à augmenter la viscosité du liquide 2881652 23 d'extraction de manière à contrarier le mésusage notamment par voie injectable, sont présents: -* dans et/ou sur des microparticules --* et/ou dans un surenrobage de tout ou partie des microparticules de PA, ---> et/ou à l'état libre, c'est à dire non contenus dans, ni supportés par des microparticules. 16. Forme médicamenteuse selon la revendication 14 ou 15, caractérisée en ce que les excipients "viscosifiants" sont aptes à augmenter la viscosité du liquide utilisé pour l'éventuelle extraction selon une cinétique voisine de la cinétique d'extraction du PA contenu dans les microparticules, de façon à piéger le PA extrait dans le milieu visqueux. 17. Forme médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications 14 à 16, caractérisée en ce que les excipients compris dans les moyens (b), sont choisis dans les groupes de polymères suivants: -> les polyacides acryliques et leurs dérivés, et/ou -> les polyoxyéthylènes (PO E) , et/ou -i les alcools polyvinyliques (APV) -> les polyvinylpyrrolidones (PVP), et/ou - i les gélatines, et/ou -i les dérivés de la cellulose (e.g. hydroxypropylméthylcellu - lose, méthylcellulose, hydroxyéthylcellulose, carboxyméthyl - cellulose), et/ou - i les polysaccharides, de préférence dans le sous -groupe comprenant: l'alginate de sodium, les pectines, les guars, les xanthanes, les carraghénanes, les gellanes et -> et leurs mélanges. 18. Forme médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle n'est pas transformable en une forme sèche administrable par aspiration nasale. 19. Forme médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle n'est pas transformable en une forme injectable. 20. Forme médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend du PA à libération immédiate et/ou du PA à libération modifiée. 21. Forme médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'extraction du PA par mastication et/ou broyage n'est pas efficace. 22. Forme médicamenteuse selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le PA mis en oeuvre appartient à au moins l'une des familles de substances actives suivantes: amphétamines, analgésiques, anorexigènes, antalgiques, antidépresseurs, antiépileptiques, antimigraineux, antiparkinsoniens, antitussifs, anxiolytiques, barbituriques, benzodiazépines, hypnotiques, laxatifs, neuroleptiques, opiacés, psychostimulants, psychotropes, sédatifs, stimulants. 23. Forme médicamenteuse selon Iu:ne des revendications précédentes, caractérisée en ce que le PA mis en oeuvre est choisi parmi les composés 20 suivants: Acétorphine, Acétylalphaméthylfentanyl, Acétyldihydrocodéine, Acétylméthadol, Alfentanil, All.ylprodine, Alphacétylméthadol, Alphaméprodine, Alphaméthadol,Alphaméthylfentanyl, Alpha méthylthofentanyl, Alphaprodine, Aniléridine, Atropine, Benzéthidine, Benzylmorphine, Béta-hydroxyfentanyl., Béta - hydroxy -méthyl - 3 fentanyl, Bétacétylméthadol, Bétaméprodine, Bétaméthadol, Bétaprodine, Bezitramide Buprénorphine, Butyrate de dioxaphétyl, Cannabis, Cétobémidone, Clonitazène, Codéine, Coca, Cocaïne, Codoxime, Concentré de paille de pavot, Désomorphine, Dextromoramide, I) extropropoxyphène, Diampromide, Diéthylthiambutène, Difénoxine, Dihydrocodéine, Dihydroétorphine, Dihydromorphine, Diménoxadol, Dimépheptanol, Diméthylthiambutène, Diphénoxylate, Dipipanone, Drotébanol, Ecgonine, Ephédrine, Ethylméthylthiambutène, Ethylmorphine, E1:onitazène, Etorphine, Etoxéridine, Fentanyl, Furéthidine, Héroïne, Hydrocodone, Hydromorphinol, Hydromorphone, Hydroxypéthidine, Isométhadone, Lévométhorphane,, Lévomoramide, Lévophénacylmorpha.ne, Lévorphanol, Meperidine, Métazocine, Méthadone, Méthyldésorphine, Méthyldihydromorphine, Méthylphénidate, Méthyl - 3 -thiofentanyl, Méthyl -3 -fentanyl, Métopon, Moramide, Morphéridine, Morphine, MPPP, Myrophine, Nicocodine, Nicodicodine, Nicomorphine, Noracyméthadol, Norcodéine, Norlévorphanol, Norméthadone, Normorphine, Norpipanone, Opium, Oxycodone, Oxymorphone, Para fluorofentanyl, PEPAP, Pentazocine, Péthidine, Phénamprornide, Phénazocine, Phénomorphane, Phénopéridine, Pholcodine, Piminodine, Piritramide, Proheptazine, Propanolol, Propéridine, Propiram, Racéméthorphane, Racémoramide, Racémorphane, Rémifentanil, Sufentanil, Thébacone, Thébaine, Thiofentanyl, Tilidine, Trimépéridine et leurs mélanges.