FR 2880022 A1 20060630 FR 0413910 A 20041224 R7 R8\NN I R6 Ra X R5 (I) La présente invention concerne des dérivés de la Nhydroxy-N'-phénylurée et de la N-hydroxy-N'-phénylthiourée, leur utilisation comme inhibiteurs de la mélanogénèse et de la tyrosinase, et notamment comme agent dépigmentant et/ou blanchissant, ainsi que les compositions cosmétiques ou dermatologiques les comprenant. Prisés par les pays asiatiques où la blancheur de la peau est un véritable critère esthétique mais également par les populations occidentales où l'homogénéité du teint est un signe de santé corporelle, les produits éclaircissants sont un véritable phénomène de société. Les secteurs de la dermatologie et de la cosmétique ont su répondre à ce besoin en proposant des produits dépigmentants, éclaircissants ou blanchissants destinés à favoriser l'élimination des taches pigmentaires (taches solaires, taches de rousseur, taches de sénescence) ou à éclaircir le teint. La pigmentation cutanée et folliculaire est la résultante de l'exposition de mélanine à la surface de la peau et du follicule pileux. La mélanogénèse est assurée spécifiquement par les mélanocytes, cellules dendritiques présentes dans la couche basale de l'épiderme, qui émettent des ramifications de contact avec les kératinocytes. La mélanine nouvellement synthétisée est transférée des dendrites mélanocytaires vers les kératinocytes qui finalement exposent la mélanine à la surface de l'épiderme assurant ainsi une coloration uniforme de l'épiderme. La synthèse des mélanines (phéomélanines, riches en soufre, donnant une couleur orangée; eumélanines, conférant une couleur brune) est assurée au sein des mélanosomes, organelles apparentés aux lysosomes spécifiques des mélanocytes, par un processus enzymatique complexe. Trois enzymes localisées sur la face interne de la membrane mélanosomale sont impliquées successivement dans la mélanogénèse: la tyrosinase, la TRP-2 (tyrosinase-related protein-2) et la TRP-1 (tyrosinase-related protein- 1) . Précurseur de la synthèse de mélanine, la tyrosine est hydroxylée en Dopa (dihydroxyphénylalanine) puis oxydée en Dopaquinone, ces deux transformations étant dues à l'action de la tyrosinase. A ce stade, la synthèse de la mélanine peut être orientée vers la phéomélanine (mélanine jaune orangé) rencontrée chez les blonds ou les roux, ou vers l'eumélanine (mélanine brun foncé) rencontrée chez les personnes à pigmention foncée. L'eumélanine résulte de la polymérisation de la dopaquinone pour conduire à la leucodopachrome puis à la dopachrome. Cette dernière est convertie à son tour soit en 5,6 dihydroxyindole (DHI) soit en acide 5,6 dihydroxyindole-2-carboxylique (DHICA) sous l'action de la TRP-2. A ce stade, la synthèse de l'eumélanine peut se faire selon deux voies. La DHI est oxydée sous l'action de la tyrosinase ou d'une péroxydase en indole 5, 6-quinone, tandis que la DHICA sous l'action de la TRP-1 conduit au 5,6dihydroindole-2-carboxyacide. L'indole 5,6-quinone et le 5,6dihydroindole-2-carboxyacide polymérisent pour former des mélanochromes puis de l'eumélanine. La synthèse de la phéomélanine passe par la formation de composés soufrés (cystéinyl-DOPA) suite à l'action sur la dopaquinone du gluthation et de cystéine. La cystéinyl-DOPA est transformée en alanylhydroxybenzothiazine, puis en phéomélanine. Les mécanismes moléculaires régulant les mélanocytes et la production de mélanine sont relativement peu élucidés. Les travaux de Y. Yada ont montré que sous l'effet de rayonnement solaire de type UVB, les kératinocytes humains produisent et sécrètent l'hormone peptidique endothéline qui exerce un effet paracrine sur les mélanocytes (Imokawa G et al, J. Invest. Dermatol., 105:32-37, 1995). L'endothéline active un récepteur membranaire (ETR) couplé à une protéine G induisant la prolifération des mélanocytes, la transcription des gènes codant pour la tyrosinase et l'ETR. De même, en réponse à des rayonnements UV, les kératinocytes et les mélanocytes secrètent le peptide aMSH (melanocortin stimulating hormone) qui régule l'activité de pigmentation des mélanocytes. Pour ce faire l'aMSH se lie au MC-R (melanocortin receptor) induisant l'activation de la voie de transduction AMPc/PKA voire de la ser/thr kinase PKC aboutissant à la synthèse de novo de tyrosinase, et la synthèse d'eumélanine. La PKCp activerait directement la tyrosinase par phosphorylation de son domaine cytoplasmique (Park et al, J. Biol. Chem., 268: 11742-11749, 1993). L'aMSH faciliterait également le transfert de mélanine vers les kératinocytes en stimulant la dendricité des mélanocytes (Hunt et al, J. Cell. Sei., 107: 205-211, 1994). En outre, l'activité accrue des mélanocytes peut occasionner l'apparition de phénomène d'hyperpigmentation localisée consécutive ou accentuée par une exposition UV. Cela se caractérise par une augmentation des taches de rousseur, fréquentes chez les personnes à carnation claire, dont la couleur fonce sous l'effet des UV. On note également l'apparition de taches d'hyperpigmentation cutanée dans des zones soumises à une irritation (piqûre d'insecte, plaie à cicatrisation lente, eczéma, ...). Le facteur hormonal est à l'origine d'hyperpigmentations régionales par hyperactivité mélanocytaire telles que les mélasmas idiopathiques survenant lors de la grossesse (masque de grossesse) ou d'une contraception oestro-progestative. De même apparaissent souvent chez le sujet âgé des taches pigmentaires par hyperactivité et prolifération mélanocytaire bénigne (lentigo séniles). Une substance est reconnue comme dépigmentante: - si elle agit directement sur la viabilité des mélanocytes épidermiques 5 et/ou folliculaires où se déroule la mélanogénèse, et/ou - si elle interfère avec une des étapes de la biosynthèse de la mélanine, soit en inhibant une des enzymes impliquées dans la mélanogénèse, soit en s'intercalant comme analogue structural d'un des composés chimiques de la chaîne de synthèse de la mélanine, chaîne qui peut alors être bloquée et assurer la dépigmentation, et/ou - si elle interfère dans le transfert de la mélanine des mélanocytes vers les kératinocytes. Les substances les plus utilisées en tant que dépigmentants sont des dérivés phénoliques et plus particulièrement l'hydroquinone et ses dérivés, tels que le monométhyl éther et le mono benzyl éther d'hydroquinone. Toutefois ces produits ne sont pas sans danger et présentent une cytotoxicité importante susceptible de provoquer des dépigmentations irréversibles. L'hydroquinone associée à la vitamine A acide et à un dermocorticoïde 20 constitue le célèbre trio de Kligman , objet d'une prescription magistrale de la part du dermatologue. Diverses autres substances sont proposées comme dépigmentant. Elles présentent toutes une bonne tolérance locale mais aussi une efficacité réduite: la vitamine C,1'arbutine (hydroquinone 3-D- gluconopyranoside). Parmi des agents dépigmentants récemment décrits dans la littérature, on peut citer des dérivés de la phénylthiourée et du benzimidazole (WO0164206) ou des isocyanates et des isothiocyanates (WO02058664). L'utilisation de substances dépigmentantes topiques inoffensives présentant une bonne efficacité est tout particulièrement recherchée en vue de prévenir ou traiter les hyperpigmentations régionales dues à une activité mélanocytaire, telles que: - les mélasmas idiopathiques, survenant lors de la grossesse, également appelés masque de grossesse ou chloasma, ou ceux qui sont la conséquence d'une contraception oestroprogestative; - les hyperpigmentations localisées par hyperactivité et prolifération mélanocytaire bénigne, telles que les taches de rousseur, les taches solaires ou les taches pigmentaires séniles, dites lentigo actiniques; - les hyperpigmentations ou dépigmentations accidentelles, éventuellement dues à la photosensibilisation ou à la cicatrisation postlésionnelle, comme par exemple dans les zones soumises à une irritation (piqûre d'insecte, plaie à cicatrisation lente, eczéma, ...), ainsi que certaines leucodermies telles que le vitiligo. Il subsiste donc le besoin de nouvelles substances susceptibles d'inhiber la tyrosinase et/ou la mélanogénèse et qui soient dénuées d'effets toxiques. De façon surprenante, la demanderesse a découvert que des dérivés de la N-hydroxy-N'-phénylurée et N-hydroxy-N'-phénylthiourée avaient un effet inhibiteur de la tyrosinase et/ou sur la synthèse de mélanine in vitro. La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la N-hydroxyN'-phénylurée et N-hydroxy-N'-phénylthiourée répondant à la formule I générale suivante: 15 I3 2 I R R8 N0R1 R6 R4 X R (I) dans laquelle: - X représente un atome choisi parmi O et S; - RI est un groupement choisi parmi: l'hydrogène, un cation pharmaceutiquement acceptable, un groupement alkyle en C1-C6, un groupement aryle, éventuellement substitué, un groupement SiQ1Q2Q3 dans lequel QI, Q2, Q3, identiques ou différents, représentent un groupement choisi parmi: un alkyle en C1-C6, un phényle; - R2 représente un groupement choisi parmi: É un atome d'hydrogène; É un alkyle en C 1 à C 12, éventuellement substitué par une ou plusieurs fonctions choisies parmi: -OH, -NH2, -0OOH, -NO2, -OQ4, un groupement -C(0)Q4, un groupement NQ5Q6, et Q4 représente un groupement choisi parmi: un phényle, un alkyle en C1 à C12, un aralkyle en C6 à C12, Q5, Q6, identiques ou différents, représentant H, un phényle, un alkyle en C1-C12, un aralkyle en C6 à C12; É C(0)Q7, dans lequel Q7 représente un groupement choisi parmi: un groupement alkyle en C1-C12, un phényle, un aralkyle en CI à C12, un groupement OW1, un groupement NW2W3, dans lesquels W1, représente un groupement choisi parmi: un alkyle en C1-C6, un phényle; W2, W3, identiques ou différents, représentent un groupement choisi parmi: H, un alkyle en C1-C6, un phényle; É un hétérocycle comprenant de 4 à 6 atomes, choisis parmi C, N, S, O É un groupement aryle ou aralkyle en C6-C12, éventuellement substitué par une ou plusieurs fonctions choisies parmi: -OH, -NH2, -COOH, -NO2, -OQ4, un groupement -C(0)Q4, un groupement NQ5Q6; Q4, Q5, Q6, ayant la même définition que ci-dessus; - R3 représente un groupement choisi parmi: É l'atome d'hydrogène; É une chaîne alkyle en C1-C4; É une chaîne aralkyle en C6-C12 - R4, R5, R6, R7, R8, identiques ou différents, sont choisis parmi les groupements répondant à la formule CQ8, l'un ou deux des groupements R4, R5, R6, R7, R8 peut représenter l'atome d'azote N; Q8 représente un groupement choisi parmi: l'atome d'hydrogène; un groupement alkyle en C1-C6; les halogènes; un groupement halogéno alkyle en C1-C6; -NO2; ; -CN; -NHC(0)NHOH; OW4; C(0)W4; -C(0)OW4; SW4; OSO2W4; C(S)W4; NHC(0)W4; - NHC(S)W4; NW5W6; (CO)NW5W6; W4 représente un groupement choisi parmi: l'atome d'hydrogène, un phényle, un alkyle en C1 à C12, un aralkyle en C6 à Cu; un groupement halogéno alkyle en C1-C6; W5, W6, identiques ou différents, représentent H, un phényle, un alkyle en C1-C12; un groupement halogéno alkyle en C1-C6 ou un aralkyle en C6- C12; R6, R7 peuvent être reliés par une chaîne en C4 de type alkyle saturé ou insaturé de façon à former un dérivé bicyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements Q8; par exemple R6, R7 peuvent être reliés pour former un dérivé naphthyl. Selon la présente invention, on désigne par alkyle un groupement 30 hydrogénocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé. Parmi les groupements alkyles saturés en C1-C6 on peut citer notamment les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n- butyle, ter butyle, iso butyle, 2-méthyl butyle, n-pentyle, 2-éthyl butyle, n-hexyle, le cyclohexyle. Parmi les groupements alkyles saturés en C1-C12, on peut citer notamment les groupements méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, le ter butyl cyclohexyle. Parmi les groupements alkyles insaturés en C1-C12, on peut citer 5 notamment le groupement allyle. Selon la présente invention, on désigne par aryle un groupement aromatique, tel que par exemple un radical phényle, un radical pyridinyle. Selon la présente invention, on désigne par aralkyle un groupement comportant un radical alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique et au moins un groupement aromatique, tel que par exemple un phényle. Parmi les groupements aralkyle en C1-C12, on peut citer le benzyle. Parmi les hétérocycles comprenant de 4 à 6 atomes on peut citer l'oxazolidine, le 1-H-azole, l'oxazole, l'isothiazole, le pyrane, le furane, le pyrrole, l'imidazole, le pyrazole. Parmi les halogènes on peut citer le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Selon la présente invention, un groupement halogéno alkyle en C1- C6 désigne un groupement alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé dont un au moins des atomes d'hydrogène a été remplacé par un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode. Parmi les halogénoalkyles en C1-C6, on peut citer le trifluorométhyle, le bromométhyle, le 2,2,2-trichloroéthyle. Parmi les cations pharmaceutiquement acceptables on peut citer les cations minéraux, tels que le sodium, le lithium, le potassium, le magnésium et les cations organiques tels que les sels de triméthylamine, triéthylamine, tri(n-propyl)amine, dicyclohexylamine, triéthanolamine, arginine, lysine, histidine, éthylènediamine, glucosamine, méthylglucamine, pipérazine, pipéridine, cafféine, procaine. De façon préférentielle, les composés de formule (I) vérifient une ou plusieurs des conditions ci-dessous: É RI est choisi parmi: un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en 30 C1-C3, un groupement SiQ1Q2Q3 dans lequel QI, Q2, Q3, identiques ou différents, représentent un groupement choisi parmi: un alkyle en C1-C6, un phényle; É R2 est choisi parmi: un atome d'hydrogène, un alkyle en C1-C6; É R3 représente un groupement choisi parmi: un atome d'hydrogène, une chaîne alkyle en C1C4: É R4, R5, R6, R7, R8, identiques ou différents, sont choisis parmi les groupements répondant à la formule -CQ8; Q8 représente un groupement choisi parmi: l'atome d'hydrogène; les alkyles en CI-C6; les halogènes; les halogéno alkyles en CI-C6; -NO2; ; ; -NHC(0)NHOH; OW4; W4 représente un groupement choisi parmi: l'atome d'hydrogène, un phényle, un alkyle en CI à C12, un aralkyle en C6 à Cl2; R6, R7 peuvent être reliés par une chaîne en C4 de type alkyle insaturé de façon à former un dérivé naphthyl. Encore plus préférentiellement, les composés de formule (I) vérifient une ou plusieurs des conditions suivantes: É RI est choisi parmi: un atome d'hydrogène, un groupement méthyle, un groupement Si(Me) 213u; É R2 est choisi parmi: un atome d'hydrogène, un groupement méthyle; 15 É R3 représente un atome d'hydrogène; É R4, R5, R6, R7, R8, identiques ou différents, sont choisis parmi les groupements répondant à la formule CQ8; Q8 représente un groupement choisi parmi: l'atome d'hydrogène; les alkyles en C1-C3; les halogènes; les halogéno alkyles en -NO2; -NO2; NHC(0)NHOH; OW4; W4 représente un groupement choisi parmi: l'atome d'hydrogène, un phényle, un alkyle en CI à C6, un groupement benzyle; R6, R7 peuvent être reliés par une chaîne en C4 de façon à former un dérivé naphthyl. Les composés de formule (I) particulièrement préférés sont les suivants: Exemple 1: N-hydroxy-N'-phénylurée Exemple 2: N-hydroxy-N'-[4(benzyloxy)phényl]urée Exemple 3: N-hydroxy-N'-(4-nitrophényl)urée Exemple 4: N-(2,4-diméthoxyphényl)-N'-hydroxyurée Exemple 5: N-hydroxy-N'(4-méthoxyphényl)urée Exemple 6: N-hydroxy- N-méthyl-N'-phénylurée Exemple 7: N',N'-1,4phénylenebis(N-hydroxyurée) Exemple 8: N-hydroxy-N'[4-(trifluorométhyl)phényl]urée Exemple 9: N-hydroxy- N-méthyl-N'-(4nitrophényl)urée Exemple 10: N' -(4-bromophényl)-N-hydroxy-N-méthylurée Exemple 11: N-hydroxy-N'-(4-hydroxyphényl)urée Exemple 12: N-(4butoxyphényl)-N'-hydroxyurée Exemple 13: N-(4-bromophényl)-N'-hydroxyurée Exemple 14: N-{[tert-butyl(diméthyl)silyl]oxy}-N'-phénylurée Exemple 15: N-méthoxy-N'-phénylurée Exemple 16: N-méthoxy-N'-(4-nitrophényl)thiourée Exemple 17: N-méthoxy-N'-2-naphtylthiourée Exemple 18: N-hydroxy-N'phénylthiourée Exemple 19: N-hydroxy-N'-méthyl-N'-phénylurée Exemple 20: N-hydroxy-N,N'-diméthyl-N'-phénylurée Exemple 21: N-méthoxy-N'-méthyl-N'phénylurée Les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus peuvent être préparés suivant les procédés décrits ci-dessous. Notamment, les molécules de formule (I) peuvent être préparées en solution en suivant un schéma de synthèse qui est résumé sur le schéma 1 dans le cas où 15 R3=H: R2 H (11) (III) (I) Schéma 1 Selon cette première méthode de synthèse, l'isocyanate ou l'isothiocyanate de formule (II) est mis à réagir en solution avec le dérivé amino-alcool de formule (III) pour donner directement le composé (I). De préférence la réaction se fait dans un alcool comme de l'éthanol, en présence de triéthylamine. Le produit (I) est purifié par tout moyen connu de l'homme du métier, notamment par chromatographie sur colonne de gel de silice. Les molécules de formule (I) peuvent également être préparées sur support solide à l'aide de la résine Wang O hydroxylamine (J.org.Chem., vol 64, N 6, 1999 Salvino et al) en suivant un schéma de synthèse qui est résumé sur le schéma 2 dans le cas où R3=H: R N C X RR N- ,,- N OR1 + R2 N OR1 R I R4 R6 I\ R4 X R5 R5 o, NH2 R5 R4 'R6 NH)R6 X R4-' R5 R6 Ii HO, H NH R8 iv H (I) Schéma 2 La résine de Wang en suspension dans du tétrahydrofurane est tout d'abord traitée par (i) le N-hydroxyphtalimide et de la triphénylphosphine. La résine obtenue est alors traitée par (ii) du diisopropyl azodicarboxylate puis par de la méthylamine. On obtient alors une résine à terminaison -O-NH2. La résine est alors traitée (iii) par un isocyanate de formule (II), identique à celui du schéma 1 en présence d'1(3-diméthylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC). Après plusieurs lavages successivement avec du diméthylformamide, du tétrahydrofurane et du méthanol, le composé (I) est décroché de la résine par traitement avec de l'acide trifluoroacétique suivi de lavages avec du dichlorométhane et du toluène. Dans le cas de composés répondant à la formule (I), lorsque R3 est différent de H, l'approche de synthèse peut être celle décrite sur le schéma 3: R6,R*R4 X R5 (IV) (II) (I) Schéma 3 Selon cette méthode, un chlorure d'acide de l'acide phénylcarbamique ou thiocarbamique de formule (IV) est mis en contact avec une amine de formule (II) en 20 solution de façon à donner le composé (I) en une seule étape. De façon plus détaillée, selon cette méthode, à un mélange hétérogène d'amine de formule (II) dans de la soude et du diéthyl éther est ajouté un chlorure d'acide de l'acide phényl carbamique ou thiocarbamique (IV). Le précipité formé est repris avec de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse saturée en hydrogéno carbonate de sodium. R8 N Cl 2 R 8 ( y + HN.0,Ri R6, * R4 X R5 R3 R2 R.RsNUN,0 Iyl Après extraction le brut résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. Comme cela est illustré dans les exemples, la demanderesse a constaté que les composés répondant à la formule (I) avaient la propriété d'inhiber la tyrosinase et/ou la synthèse de mélanine in vitro. Notamment, certains de ces composés ont la propriété d'être de meilleurs inhibiteurs de la tyrosinase et/ou de la synthèse de mélanine in vitro par comparaison avec les composés de l'art antérieur tels que l'acide kojique, l'hydroquinone, l'arbutine. En outre, ces composés sont peu ou pas toxiques. Par conséquent, les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus peuvent être utilisés pour la préparation d'une composition cosmétique et/ou dermatologique destinée à dépigmenter et/ou blanchir la peau humaine et/ou enlever les taches pigmentaires de la peau et/ou dépigmenter les poils et/ou les cheveux. Ils peuvent également être utilisés pour la préparation d'une composition cosmétique et/ou dermatologique destinée à prévenir l'apparition de taches pigmentaires ou de marques de dépigmentation sur la peau. La présente invention à également pour objet des compositions cosmétiques et/ou dermatologiques comprenant un composé répondant à la formule (I) dans un support cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable. La composition selon l'invention est appropriée pour une utilisation topique et contient donc un milieu cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable, c'est-à-dire compatible avec la peau, les poils ou les cheveux. Dans les compositions de l'invention, les dérivés de formule (I) sont présents en une quantité préférentiellement comprise dans une fourchette allant de 0,01 % à 5% et mieux, de 0,1% à 1% en poids par rapport au poids total de la composition. Les compositions selon l'invention sont de préférence adaptées à une application topique sur la peau. Les compositions cosmétique et/ou dermatologique peuvent être utilisables dans un but préventif ou curatif. Les compositions de l'invention peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques habituellement employées pour une application topique, et en particulier sous forme d'une solution aqueuse, d'une solution hydroalcoolique ou d'une solution huileuse. Elles peuvent être sous forme d'une émulsion eau-dans-huile, huile-dans-eau, d'une émulsion multiple, d'une dispersion de nanoparticules ou de vésicules lipidiques du type liposomes, d'un gel aqueux, d'un gel huileux, d'un produit anhydre liquide, pâteux ou solide. Cette composition cosmétique et/ou dermatologique peut consister en une formule du type: lotion, gel, crème, mousse, onguent, patch, masque, stick, shampooing, après-shampooing, produit de maquillage. De façon comme, la composition de l'invention peut contenir également des adjuvants habituels dans le domaine de la cosmétique ou de la dermatologie, tels que par exemple les agents gélifiants, hydrophiles ou lipophiles, les agents émulsionnants, les conservateurs, les antioxydants, les charges, les solvants, les parfums, les filtres UV, les pigments, les colorants. Elle peut en outre contenir un ou plusieurs autres actifs, qui peuvent être présents dans la même phase que le composé de formule (I), ou, s'il s'agit d'une composition comprenant plusieurs phases, dans une autre phase de la composition. Parmi les autres actifs utilisables dans les compostions de l'invention, on peut citer les agents hydratants, comme la glycérine, les agents anti-vieillissement, tels que les antirides,comme par exemples les alpha hydroxyacides, l'acide ascorbique, la 7-hydroxy-DHEA, le rétinol. On peut également prévoir d'utiliser un autre composé dépigmentant, en particulier, l'acide kojique ou l'arbutine, en association avec un composé de formule (I) dans les compositions de l'invention. Comme huiles utilisables dans les compositions de l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline, huile de paraffine), les huiles végétales (huile d'avocat, huile de soja), les huiles d'origine animale (lanoline), les huiles siliconées (cyclométhicone), les huiles de synthèse. La composition peut également contenir d'autres corps gras tels que des alcools gras, des cires (cire de carnauba, cire d'abeille). Comme agents émulsionnants on peut citer de façon connue: les esters d'acide gras et de polyéthylène glycol, les esters d'acide gras et de glycérine. PARTIE EXPERIMENTALE A - SYNTHESE 1-Mode opératoire général de préparation des composés (I) en solution / Exemples 1 à 18 (Schéma 1) : A l'amine (5,03 mmol, 1,1 éq) solubilisée dans 5 mL d'éthanol, est ajoutée la triéthylamine (5,05 mmol, 1,1 éq). Le milieu réactionnel hétérogène est mis sous atmosphère d'azote et refroidi à 0 C. L'isocyanate ou l'isothiocyanate (4,51 mmol, 1,0 éq) est ensuite ajouté, lentement, au mélange réactionnel. Après 2 h d'agitation, à l'aide d'un agitateur magnétique, à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré. Le filtrat est ensuite évaporé. Le produit est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice (Eluant: hexane/ acétate d'éthyle). 2-Mode opératoire général de préparation des composés (I) sur résine de Wang (Schéma 2) : A la résine Wang 1,1 mmol/g de résine (2,79 mmol, 1 éq) dans 62 mL de THF, est ajouté la triphénylphosphine (16,57 mmol, 6 éq) et le N-hydroxyphtalimide (27,89 mmol, 10 éq). Le milieu réactionnel est agité 15 min à température ambiante puis il est refroidi à 0 C. Le diisopropyl azodicarboxylate (16,01 mmol, 6 éq) est ajouté lentement. Le mélange réactionnel est agité encore 20 minutes à froid puis une nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel est filtré et lavé avec 3 fois 30 mL de DMF, 3 fois 30 mL de MeOH, 3 fois 30mL de THF et 30 mL de MeOH. La résine obtenue est séchée sous courant d'azote à température ambiante pendant une nuit. IR: bande C=0 à 1733cm"1 A la résine (2,79 mmol, 1 éq) dans 60 mL de THF est ajouté la méthylamine aqueuse (355,22 mmol, 127 éq). Le milieu réactionnel est agité à 45 C pendant 2h puis à température ambiante pendant une nuit. Le mélange réactionnel est filtré et lavé avec 3 fois 30 mL de DMF, 3 fois 30 mL de MeOH, 2 fois 30mL de THF et 30 mL de MeOH. La résine obtenue est séchée sous vide à 40 C. On suit par IR la disparition de la bande C=0 à 1733 cm"1. La résine (0,200 mmol, l éq) est agitée, doucement, pendant 4 h dans 4 mL de DMF. L'EDC (0,600 mmol, 3éq) est ajouté, puis l'isocyanate (0,600 mmol, 3éq). Le milieu réactionnel est agité une nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel est filtré et lavé avec 5 fois 3 mL de DMF, 4 fois 6 mL de DMF 50% aqueux, 4 fois 3 mL de THF et 3 fois 5 mL de MeOH. A la résine (0.200 mmol, l éq) dans 2 ml de dichlorométhane (DCM) est ajoutée 2 ml d'acide trifluoroacétique (TFA) et 20 L d'eau. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant l h. Le mélange réactionnel est filtré et lavé avec 2 ml de DCM, et enfin avec 2 fois 1 ml de toluène. Les jus sont rassemblés et concentrés sous vide à 30 C. 3- Mode opératoire général de préparation des composés (I) en 30 solution / Exemples 19 à 21 (Schéma 3) : Au chlorhydrate du dérivé de l'hydroxylamine (1.0 éq) dans 0.3 ml d'H2O et 7 ml de diéthyl éther, est ajoutée de la soude (1.0 éq). Le milieu réactionnel est agité 30 min puis le chlorure d'acide de l'acide phényl carbamique ou thiocarbamique (1.0 éq) dans 5 ml de diéthyl éther est ajouté. Le mélange réactionnel est agité 30 min à température ambiante. Le précipité formé est repris avec de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse saturée en hydrogéno carbonate de sodium. Après extraction le brut résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. Exemple 1: Préparation de la N-hydroxy-N'-phényl urée A l'hydrochlorure d'hydroxylamine (17,8g 0,248 mol, 1,1 éq) solubilisée dans 230 mL d'éthanol, est ajoutée la triéthylamine (35 ml 0,249 mol, 1, 1 éq). Le milieu réactionnel hétérogène est mis sous atmosphère d'azote et refroidi à 0 C. Puis le phényl isocyanate (25 ml 0,225 mol, 1,0 éq) est ajouté, goutte à goutte. Après 4 h d'agitation magnétique à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous vide. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (Eluant: hexane/ acétate d'éthyle: 8/2) puis recristallisé avec de l'acétate d'éthyle. Onobtient 7,02 g - Rendement: 20,5 % - RMN H' (DMSO d6, 250 MHz) : 8 8,95 ppm (s, 1H), 8,85 ppm (s, 1H), 8,80 ppm (s, 1H), 7, 50 ppm 7,70 ppm (m, 2H), 7,10 ppm 7,35 ppm (m, 2H), 7,85 ppm 7,05 ppm (m, 1H) - Point de fusion: 150 C - IR: 3391 vOH libre; 3241 vOH lié ; 1631 vC=O; 1595 vC=C UV: Abs = 1,109 à 258,5 nm; e = 140 L mol-'cm' - CCM: hexane/ acétate d'éthyle 5/5 Rf = 0,20 Exemple 2: N-hydroxy-N'-[4(benzyloxy)phényl]urée - RMN H' (DMSO d6, 250 MHz) : 8 8.60 à 9.00 ppm (3s, 3H, 2-NH et - OH), 7.30 à 7.70 ppm (m, 7H, H des cycles aromatiques), 6.90 ppm (d, 2H, H des cycles 25 aromatiques), 5.10 ppm (s, 2H, O-CH2-Ph) . - masse ES1+ et ESI- : présence de l'ion [M+Na]+ à m/z=281 en ESI+ et présence de l'ion [M-H]- à m/z=257 en ESI". Exemple 3: N-hydroxy-N'-(4-nitrophényl)urée - RMN H' (DMSO d6, 250 MHz) : 8 9.00 ppm à 9.70 ppm (3s, 3H, 2-NH 30 et -OH), 8.20 ppm (d, 2H, H du cycle aromatique), 7.90 ppm (d, 2H, H du cycle aromatique), 5.10 ppm (s, 2H, O-CH2-Ph). - masse ESI+ et ESI- : présence de l'ion [M+H]+ à m/z=198 et de l'ion [M+Na]+ à m/z=220 en ESl+ ainsi que la présence de l'ion [M-H]- à m/z=196 en ESI-. Exemple 4: N-(2,4-diméthoxyphényl)-N'-hydroxyurée - RMN H' (dioxane d6, 250 MHz) : S 8.10 ppm (d, 1H, H du cycle aromatique), 6.60 ppm (d, 1H, H du cycle aromatique), 6.50 ppm (dd, 1H, H du cycle aromatique), 3.90 ppm (s, 3H, -CH3), 3.8 ppm (s, 3H, -CH3). - masse ESI+ et ESI- : présence de l'ion [M+Na]+ à m/z=235 en ESI+ ainsi que la présence de l'ion [M-Hi- à m/z=211 en ESI-. Exemple 5: N-hydroxy-N'-(4-méthoxyphényl)urée - RMN H' (DMSO d6, 250 MHz) : S 8.60 ppm 9.90 ppm (d, I H, H du cycle aromatique), 7.50 ppm (d, 2H, H du cycle aromatique), 7.85 ppm (d, 2H, H du cycle 10 aromatique). - masse ESI+ et ESI- : présence de l'ion [M+H]+ à m/z=183 et de l'ion [M+Na]+ à m/z=205 en ESI+ ainsi que la présence de l'ion [M-H]" à m/z=181 en ESI. Exemple 6: N-hydroxy- N-méthyl-N'-phénylurée - RMN H' (DMSO d6, 250 MHz) : S 9.75 ppm (s, 1H, -OH), 8.90 ppm (s, 1H, -NH), 7.60 ppm (dd, 2H, H du cycle aromatique), 7.25 ppm (dd, 2H, H du cycle aromatique), 6.95 ppm (dd, 1H, H du cycle aromatique), 3.05 ppm (s, 3H, - CH3). - masse ESI+ et ESI" : présence de l'ion [M+H]+ à m/z=167 et de l'ion [M+Na]+ à m/z=189 en ESI+ ainsi que la présence de l'ion [M-Hf à m/z=165 en ESI-. Exemple 7: N',N' -1,4phénylenebis(N-hydroxyurée) - RMN H' (DMSO d6, 250 MHz) : 8 8.60 ppm 8.95 ppm (3s, 3H, 4-NH et 2-OH), 7. 50 ppm (s, 4H, H du cycle aromatique). - masse ESI+ et ESI" : présence de l'ion [M+H]+ à m/z=227 et de l'ion [M+Na]+ à m/z=249 en ESI+ ainsi que la présence de l'ion [M-H]" à m/z=225 en ESh. Exemple 8: N-hydroxy-N'-[4-(trifluorométhyl)phényl]urée - RMN H' (DMSO d6, 250 MHz) : 6 9.15 ppm (s, 1H, -OH), 9.00 ppm (s, 2H, 2- NH), 7.80 ppm (d, 2H, H du cycle aromatique), 7.50 ppm (d, 2H, H du cycle aromatique). - masse ESI+ et ESI- : présence de l'ion [M-H]- à m/z=219 en ESI. Exemple 9: N-hydroxy- N-méthyl-N'-(4-nitrophényl)urée - RMN H' (DMSO d6, 250 MHz) : 8 9.80 ppm (s, 1H, -OH), 9.60 ppm (t, 1H, -NH), 8.10 ppm (d, 2H, H du cycle aromatique), 7.80 ppm (d, 2H, H du cycle aromatique), 3.1 ppm (s, 3H, -CH3). - masse ESI+ et ESI- : présence de l'ion [M-H]- à m/z=210 en ESI-. Exemple 10: N'-(4-bromophényl)-N-hydroxy-N-méthylurée - RMN H' (DMSO d6, 250 MHz) : 6 9.80 ppm (s, 1H, -OH), 9.10 ppm (s, 1H, -NH), 7.60 ppm (d, 2H, H du cycle aromatique), 7.35 ppm (d, 2H, H du cycle aromatique), 3.00 ppm (s, 3H, -CH3). - masse ESI+ et ESI- : présence de l'ion [M+H]+ à m/z=247 et de l'ion [M+Na]+ à m/z=269 en ESI+ ainsi que la présence de l'ion [M-HI- à m/z=245 en ESI. Exemple 11: N-hydroxy-N'-(4-hydroxyphényl)urée - RMN H' (DMSO d6, 250 MHz) : S 8.45 ppm à 9.05ppm (4s, 4H, 2-NH et 2-OH), 7.35 ppm (d, 2H, H du cycle aromatique), 6.65 ppm (d, 2H, H du cycle 10 aromatique). - masse ESI+ et ESI" : présence de l'ion [M+Na]+ à m/z=191 en ESI+ ainsi que la présence de l'ion [M-H]" à m/z=167 en ESI-. Exemple 12: N-(4-butoxyphényl)-N'-hydroxyurée - RMN H' (DMSO d6, 250 MHz) : S 8.60 ppm à 8.90ppm (3s, 3H, 2-NH et -OH), 7.50 ppm (d, 2H, H du cycle aromatique), 6.80 ppm (d, 2H, H du cycle aromatique), 3.90 ppm (t, 2H, -O-CH2), 1.70 ppm (m, 2H, -CH2), 1.45 ppm (m, 2H, -CH2), 0.90 ppm (t, 3H, CH3). - masse ESI+ et ESI- : présence de l'ion [M+H]+ à m/z=225 et de l'ion [M+Na]+ à m/z=247 en ESI+ ainsi que la présence de l'ion [M-Hf à m/z=223 en ESI-. Exemple 13: N-(4-bromophényl)-N'-hydroxyurée - RMN H' (DMSO d6, 250 MHz) : 6 9.00 à 9.20 ppm (3s, 3H, 2-NH et - OH), 7.70 ppm (d, 2H, H du cycle aromatique), 7.40 ppm (d, 2H, H du cycle aromatique). - masse ESI+ et ESI- : présence de l'ion [M+H]+ à m/z=232 et de l'ion [M+Na]+ à m/z=254 en ESI+ ainsi que la présence de l'ion [M-H]- à m/z=230 en ESI-. Exemple 14: N-{[tert-butyl(diméthyl)silyl]oxy}-N'-phénylurée - RMN H' (CDCI3, 250 MHz) : 6 7.65 ppm (s, 1H, -NH), 7.45 ppm (d, 2H, H du cycle aromatique), 7.30 ppm (dd, 2H, H du cycle aromatique), 7.05 ppm (dd, 1H, H du cycle aromatique), 1.05 ppm (s, 9H, tBu), 0.25 ppm (s, 6H, Si(CH3)2-). - masse ESI+ et ESI- : présence de l'ion [M+H]+ à m/z=267 et de l'ion [M+Na]+ à m/z=289 en ESI+ ainsi que la présence de l'ion [M-H]- à m/z=265 en ESI. Exemple 15: N-méthoxy-N'-phénylurée - RMN H' (CDC13, 250 MHz) : 8 7.55 ppm (d, 2H, H du cycle aromatique), 7.30 ppm (dd, 2H, H du cycle aromatique), 7.00 ppm (dd, 1H, H du cycle aromatique), 3.8 ppm (s, 3H, -O-CH3). - masse ESI+ et ESI: présence de l'ion [M+H]+ à m/z=167 et de l'ion 5 [M+Na]+ à m/z=189 en ESI+ ainsi que la présence de l'ion [M-Hf à m/z=l 65 en EST'. Exemple 16: N-méthoxy-N' -(4-nitrophényl)thiourée - RMN H' (DMSO d6, 250 MHz) : 8 11.25 ppm (s, 1H, -NH), 10.2 ppm (s, 1H, -NH), 8.2 ppm (d, 2H, H du cycle aromatique), 7.95 ppm (d, 2H, H du cycle aromatique), 3.75 ppm (s, 3H, -O-CH3). - masse ESI+ et ESI" : présence de l'ion [M+H]+ à m/z=228 et de l'ion [M+Na]+ à m/z=250 en ESI+ ainsi que la présence de l'ion [M-Hf à m/z=226 en ESI-. Exemple 17: N-méthoxy-N'-2-naphtylthiourée - RMN H' (DMSO d6, 250 MHz) : 8 11.10 ppm (s, 1H, -NH), 10.10 ppm (s, 1H, -NH), 7. 30 à 8.00 ppm (m, 7H, H des cycles aromatiques), 3.85 ppm (s, 3H, -O-15 CH3). - masse ESI+ et ESI: présence de l'ion [M+H]+ à m/z=233 et de l'ion [M+Na]+ à m/z=255 en ESI+ ainsi que la présence de l'ion [M-H]- à m/z=231 en ESI-. Exemple 18: N-hydroxy-N'-phénylthiourée - RMN H' (DMSO d6, 250 MHz) : 8 8.40 ppm (s, 1 H, -OH), 7.30 ppm 20 (d, 2H, H du cycle aromatique), 6.90 ppm (dd, 1 H, H du cycle aromatique), 5.85 ppm (s, 2H, 2-NH). - masse ESI+ : présence de l'ion [M+Na]+ à m/z=191 en ESI+. Exemple 19: N-hydroxy-N'-méthyl-N'-phénylurée Au chlorydrate de l'hydroxylamine (0.21 g 2.93 mmol, 1.0 éq) dans 0.3 ml d'H2O et 7 ml de diéthyl éther, est ajouté de la soude (0.12 g 2.94 mol, 1.0 éq). Le milieu réactionnel est agité 30 min puis le chlorure d'acide du N-méthyl- N-phénylcarbamique (0.50 g 2.89 mmol, 1.0 éq) dans 5 ml de diéthyl éther est ajouté. Le mélange réactionnel est agité 30 min à température ambiante. Le précipité formé est filtré et repris avec 20 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau. En fin d'extraction, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium (Na2SO4) puis concentrée sous vide. La poudre obtenue est purifiée sur colonne de gel de silice (Eluant: hexane/ acétate d'éthyle: 5/5). Obtention de 0.07g - Rendement: 14,6 % - RMN H' (DMSO d6, 250 MHz) : 8 8.80 ppm (s, 1H, -OH), 8.20 ppm (s, 1H, -NH), 7.10 à 7.45 ppm (m, 5H, H du cycle aromatique), 3.10 ppm (s, 3H, -CH3). - masse ESI+ et ESI: présence de l'ion [M+H]+ à m/z=167 et de l'ion [M+Na]+ à m/z=189 en ESI+ ainsi que la présence de l'ion [M-H]- à m/z=165 en ESI-. - Point de fusion: 105 C - IR: 3337 vOH libre et vNH; 3193 vOH lié ; 2965 vCH; 1975, 1950, 1903 et 1881 SCH; 1654 vC=O; 1591, 1488, 1445 vC=C aromatique. - UV: Abs = 0.266 à 284 nm; s = 74 L mol"'cm-' - CCM: hexane/ acétate d'éthyle 5/5 Rf = 0.20 Exemple 20: N-hydroxy-N,N'-diméthyl-N'phénylurée - RMN H' (DMSO d6, 250 MHz) : 8 8.85 ppm (s, 1H, -OH), 7.05 à 7.40 ppm (m, 5H, H du cycle aromatique), 3.15 ppm (s, 3H, -CH3), 2.90 ppm (s, 3H, -CH3). - masse ESI+ et ESI- : présence de l'ion [M+H]+ à m/z=181 et de l'ion [M+Na]+ à m/z=203 en ESI+ ainsi que la présence de l'ion [M-H]- à m/z=179 en ESI-. Exemple 21: N-méthoxy-N'-methyl-N'-phénylurée - RMN H' (DMSO d6, 250 MHz) : S 9.40 ppm (s, 1H, -NH), 7.15 à 7.45 ppm (m, 5H, H du cycle aromatique), 3.45 ppm (s, 3H, -O-CH3), 3.10 ppm (s, 3H, -NCH3). - masse ESI+ et ESI- : présence de l'ion [M+H]+ à m/z=181 et de l'ion 20 [M+Na]+ à m/z=203 en ESI+ ainsi que la présence de l'ion [M-HI-à m/z=179 en ESI-. B -EVALUATION BIOLOGIQUE: Nous avons évalué l'effet des composés de formule (1) sur l'activité de la tyrosinase isolée in vitro, sur la synthèse de mélanine dans une lignée mélanocytaire en culture et dans des cultures primaires de mélanocytes normaux humains. La potentialité 25 cytotoxique des composés a été systématiquement évaluée sur ces deux modèles cellulaires. Protocoles: 1- Activité tyrosinase L'activité inhibitrice des molécules de formule (I) sur la tyrosinase est évaluée dans un essai acellulaire in vitro. Les composés de formule (I) sont dissous dans le solvant (H20, DMSO) à 10-3- 10-2 M. Des dilutions croissantes de ces composés (10-8-10-3 M) sont pré-incubées à 37 C avec la tyrosinase extraite de champignon avant d'ajouter le l0 15 substrat de l'enzyme (L- tyrosine ou L-DOPA). La formation du produit coloré est quantifiée par spectrophotométrie à 590 nm. Une activité de 100% correspond à l'enzyme incubée en l'absence de molécules. L'acide kojique, l'hydroquinone et l'arbutine sont utilisés comme produits de référence 2- Activité cytotoxique La cytotoxicité des composés de l'invention est évaluée sur la lignée de mélanome murine B16FO et sur les mélanocytes humains normaux. Les cellules B16FO (105 /ml) sont ensemencées dans du milieu DMEM complémenté avec 2 mM de glutamine et 0,05 mg/ml de gentamycine en présence de 10% de sérum de veau foetal. Les mélanocytes humains normaux sont cultivés dans du milieu complet M2. Au bout de 24h, les cellules sont incubées en présence de dilutions croissantes de molécules (10"8- 10"3 M). La quantité finale de solvant est 3- Activité sur la synthèse de mélanine par les cellules B16F0 Les cellules B16FO sont ensemencées dans du milieu DMEM complémenté avec 2 mM de glutamine et 0,05 mg/ml de gentamycine en présence de 10% de sérum de veau foetal. Au bout de 24h, les composés de l'invention sont ajoutés aux cellules à des concentrations non cytotoxiques. La quantité finale de solvant est La mélanine sécrétée est quantifiée par mesure spectrophotométrique à 490 nm. 4- Activité sur la synthèse de mélanine par les mélanocytes normaux humains Les mélanocytes humains normaux sont ensemencés et cultivés dans du milieu complet M2. Au bout de 24h, les composés de l'invention sont ajoutés aux cellules à des concentrations non cytotoxiques. La quantité finale de solvant est Résultats Exemple 1: Effet de la N-hydroxy-N'-phényl urée sur l'activité de la tyrosinase L'effet de la N-hydroxy-N'-phényl urée a été évalué sur l'activité de la tyrosinase de champignon. Ce composé inhibe la tyrosinase avec une IC50 (concentration de produit induisant 50% d'inhibition de l'enzyme) de 2,9.10-' M. Il est nettement plus efficace que les composés de référence, acide kojique, hydroquinone et arbutine qui montrent des IC50 de 7,5.10"5 M, 3,7.105 M et 2,3.10-4 M respectivement. Effet de la N-hydroxy-N'-phényl urée sur la production de mélanine 5 par les cellules B16F0 En tant qu'inhibiteur de la tyrosinase la la Nhydroxy-N'-phényl urée a ensuite été évalué pour sa capacité à inhiber la synthèse de mélanine. Nous avons utilisé dans un premier temps le modèle B16FO plus adapté pour un premier screening moléculaire. Incubé en présence des cellules B16FO la N-hydroxy-N'-phényl urée inhibe la production de mélanine de 78% à 10-4 M, concentration à laquelle le produit n'a montré aucune cytotoxicité. Comparativement aux composés de référence, ce produit est plus actif puisque l'acide kojique exerce un effet inhibiteur sur la quantité de mélanine produite de 54,3% à 10-3 M et l'arbutine de 43,8% à 10' M. L'hydroquinone étant trop cytotoxique n'est pas utilisé dans ce modèle. Effet de la N-hydroxy-N'-phényl urée sur la production de mélanine par les mélanocytes humains normaux Nous avons ensuite vérifié l'activité inhibitrice de la mélanogénèse de ce produit sur des mélanocytes humains normaux en culture. La N-hydroxy-N'-phényl urée montre une activité maximale à 3,3.10-5 M (24 % d'inhibition) qui est meilleure que celle obtenue avec l'acide kojique (22% à 10-3 M, inactif à 104 M). A travers ces résultats nous avons démontré les propriétés dépigmentantes de la N-hydroxy-N'-phényl urée. Ce composé inhibe la synthèse de mélanine via une inhibition de la tyrosinase à des concentrations non cytotoxiques. Evaluation du potentiel de la N-hydroxy-N'-phényl urée par le test d'Ames Le potentiel mutagène de ce composé est évalué sur trois souches de Salmonella thyphimurium (TAI537, TA98 et TA100). Le produit est testé en présence ou non d'une fraction microsomale de foie (S9) afin d'évaluer l'effet des métabolites. Aucune activité mutagène significative de la Nhydroxy-N'-phényl urée n'a été observée sur les trois souches dans ce test d'Ames en microméthode. Les activités des produits des autres exemples sont mentionnées dans le tableau I. TABLEAU I Effet des composés de formule I sur l'activité de la tyrosinase, la production de mélanine et la viabilité des cellules. Composé Tyrosinase Production de Cytotoxicité ICM) (M) mélanine IC50 (M) (% inhibition à 10-4 M) Acide kojique 7,5.10-5 54,3%* ne Hydroquinone 3,7.10-5 - _ Arbutine 2,3.10 43,8% ne N-hydroxy-N'-phényl urée 2,9.10-' 78% ne N-hydroxy-N'-[4-(benzyloxy)phényl]urée 6,3.10-6 ni ne N-hydroxy-N'-(4-nitrophényl)urée 2,6.10-6 86% ne N-(2,4diméthoxyphényl)-N'-hydroxyurée ni ni ne N-hydroxy-N'-(4-méthoxyphényl) urée 3,2.10-5 ni ne N-hydroxy- N-méthyl-N'-phénylurée >10-3 ni ne N', N'-1,4phénylenebis(N-hydroxyurée) 2,1.10-5 66% ne N-hydroxy-N'-[4(trifluorométhyl)phényl]urée 4,3.10-6 79,3% ne N-hydroxy- N-méthyl-N'-(4nitrophényl)urée 7,7.10-4 82% ne N'-(4-bromophényl)-N-hydroxy-Nméthylurée >10-3 ni ne N-hydroxy-N'-(4-hydroxyphényl)urée 4,1.10"5 19% ne N-(4-butoxyphényl)-N'-hydroxyurée >10"3 ni ne N-(4-bromophényl)-N'hydroxyurée 2,7.10-6 75,5% ne N-{ [tert-butyl(diméthyl)silyl]oxy}-N'- 7. 10-5 ni ne phénylurée _ _ N-méthoxy-N'-phénylurée >10"3 ni ne Nméthoxy-N'-(4-nitrophényl)thiourée ni 75,5%** ne ** N-méthoxy-N'-2-na Éhtylthiourée 2,6.10"5 _ ne 85% N-hydroxy-N'-phénylthiourée ni ni ne Nhydroxy-N'-méthyl-N'-phénylurée 1,6.10-5 _ _ - - N-hydroxy-N,N'-diméthyl-N'-phénylurée ni - - N-méthoxy-N'-méthylN'-phénylurée ni - - e *Acide kojique évalué à 10-3 M; ** Composé Nméthoxy-N'-(4-nitrophényl)thiourée évalué à 5.10-5 M; ni: non inhibiteur; ne: non cytotoxique. REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule (I) : R3 2 R ReN R7 II R6 / R4 X R5 (I) dans laquelle: - X représente un atome choisi parmi O et S; - R1 est un groupement choisi parmi: l'hydrogène, un cation pharmaceutiquement acceptable, un groupement alkyle en C1-C6, un groupement aryle, éventuellement substitué, un groupement SiQ1Q203 dans lequel Q1, Q2, Q3, identiques ou différents, représentent un groupement choisi parmi: un alkyle en C1-C6, un phényle; - R2 représente un groupement choisi parmi: É un atome d'hydrogène; É un alkyle en C1 à C12, éventuellement substitué par une ou plusieurs fonctions choisies parmi: OH, -NH2, -COOH, -NO2, -0Q4, un groupement -C(0)Q4, un groupement NQ5Q6, et Q4 représente un groupement choisi parmi: un phényle, un alkyle en C1 à C12, un aralkyle en C6 à C12, Q5, Q6, identiques ou différents, représentant H, un phényle, un alkyle en C1-C12, un aralkyle en C6 à C12; É -C(0)Q7, dans lequel Q7 représente un groupement choisi parmi: un groupement alkyle en C1-C12, un phényle, un aralkyle en C1 à C12, un groupement OW1, un groupement -NW2W3, dans lesquels W1, représente un groupement choisi parmi: un alkyle en C1-C6, un phényle; W2, W3, identiques ou différents, représentent un groupement choisi parmi: H, un alkyle en C1-C6, un phényle; É un hétérocycle comprenant de 4 à 6 atomes, choisis parmi C, N, S, É un groupement aryle ou aralkyle en C6-C12, éventuellement substitué par une ou plusieurs fonctions choisies parmi: OH, -NH2, -COOH, -NO2, -0Q4, un groupement -C(0)Q4, un groupement NQ5Q6; Q4, Qs, Q6, ayant la même définition que ci-dessus; - R3 représente un groupement choisi parmi: É l'atome d'hydrogène; É une chaîne alkyle en C1C4; É une chaîne aralkyle en C6-C 12; - R4, R5, R6, R7, R8, identiques ou différents, sont choisis parmi les groupements répondant à la formule CQ8, l'un ou deux des groupements R4, R5, R6, R7, R8 peut représenter l'atome d'azote N; Q8 représente un groupement choisi parmi: l'atome d'hydrogène; un groupement alkyle en C1-C6; les halogènes; un groupement halogéno alkyle en C1-C6; -NO2; ; -CN; -NHC(0)NHOH; OW4; C(0)W4; -C(0) OW4; SW4; OSO2W4; C(S)W4; NHC(0)W4; - NHC(S)W4; NW5W6; (CO)NW5W6; W4 représente un groupement choisi parmi: l'atome d'hydrogène, un phényle, un alkyle en C1 à C12, un aralkyle en C6 à C12; un groupement halogéno alkyle en C1-C6; W5, W6, identiques ou différents, représentent H, un phényle, un alkyle en C1-C12; un groupement halogéno alkyle en C1-C6 ou un aralkyle en C6-C12; R6, R7, peuvent être reliés par une chaîne en C4 de type alkyle saturé ou insaturé de façon à former un dérivé bicyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements Q8. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il vérifie une ou plusieurs des conditions ci-dessous: É R1 est choisi parmi: un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en 20 C1-C3, un groupement SiQ1Q2Q3 dans lequel QI, Q2, Q3, identiques ou différents, représentent un groupement choisi parmi: un alkyle en C1-C6, un phényle; É R2 est choisi parmi: un atome d'hydrogène, un alkyle en C1-C6; É R3 représente un groupement choisi parmi: un atome d'hydrogène, une chaîne alkyle en C1-C4; É R4, R5, R6, R7, R8, identiques ou différents, sont choisis parmi les groupements répondant à la formule CQ8; Q8 représente un groupement choisi parmi: l'atome d'hydrogène; les alkyles en C1-C6; les halogènes; les halogéno alkyles en C1-C6; -NO2; ; ; -NHC(0)NHOH; OW4; W4 représente un groupement choisi parmi: l'atome d'hydrogène, un phényle, un alkyle en C1 à C12, un aralkyle en C6 à C12; R6, R7, peuvent être reliés par une chaîne en C4 de type alkyle insaturé de façon à former un dérivé naphthyl. 3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il vérifie une ou plusieurs des conditions suivantes: É RI est choisi parmi: un atome d'hydrogène, un groupement méthyle, un groupement Si(Me)2tBu; É R2 est choisi parmi: un atome d'hydrogène, un groupement méthyle; É R3 représente un atome d'hydrogène; É R4, R5, R6, R7, R8, identiques ou différents, sont choisis parmi les groupements répondant à la formule CQ8; Q8 représente un groupement choisi parmi: l'atome d'hydrogène; les alkyles en C1-C3; les halogènes; les halogéno alkyles en C1-C3; -NO2; - NHC(0)NHOH; OW4; W4 représente un groupement choisi parmi: l'atome d'hydrogène, un phényle, un alkyle en CI à C6, un groupement benzyle; R6, R7, peuvent être reliés par une chaîne en C4 de façon à former un dérivé naphthyl. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est choisi dans la liste constituée de: - la Nhydroxy-N'-phénylurée - la N-hydroxy-N'-[4-(benzyloxy)phényl]urée - la Nhydroxy-N'-(4-nitrophényl)urée - la N-(2,4-diméthoxyphényl)-N' hydroxyurée - la N-hydroxy-N'-(4-méthoxyphényl)urée - la N-hydroxy- Nméthyl-N'-phénylurée - la N',N'-1,4phénylenebis(N-hydroxyurée) - la Nhydroxy-N'-[4-(trifluorométhyl)phényl]urée - la N-hydroxy- N-méthyl-N'-(4nitrophényl)urée - la N'-(4-bromophényl)-N-hydroxy-N-méthylurée - la Nhydroxy-N'-(4-hydroxyphényl)urée - la N-(4-butoxyphényl)-N'-hydroxyurée la N-(4-bromophényl)-N'-hydroxyurée - la N-{ [tert-butyl(diméthyl)silyl] oxy}-N'-phénylurée - la N-méthoxy-N'-phénylurée - la N-méthoxy-N'-(4nitrophényl)thiourée - la N-méthoxy-N'-2-naphtylthiourée - la N-hydroxyN'-phénylthiourée - la N-hydroxy-N'-méthyl-N'-phénylurée - la N-hydroxy-N, N'-diméthyl-N'-phénylurée - la N-méthoxy-N'-méthyl-N'-phénylurée. 5. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans le cas où R3=H: R N C X H R7 + R2 N OR1 RI\ R4 R5 (II) (III) (I) Schéma 1 Caractérisé en ce que l'isocyanate ou l'isothiocyanate de formule (II) est mis à réagir en solution avec le dérivé amino-alcool de formule (III) pour donner directement le composé (I) suivant le schéma 1. 6. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans le cas où R3=H ( NN OR R7 1 X R6 /R4 R5 H R2 ü o, NH2 /R5 Ra '.i fi NHRB R7 X R4' R5 R6 HO H R7, NH Re iv H (1) Schéma 2 ce procédé étant caractérisé en ce que, suivant le schéma 2, on utilise une résine de Wang qui est tout d'abord traitée par (i) le N-hydroxyphtalimide et de la triphénylphosphine; la résine obtenue est alors traitée par (ii) du diisopropyl azodicarboxylate puis par de la méthylamine; on obtient alors une résine à terminaison - O-NH2 qui est alors traitée (iii) par un isocyanate de formule (II) : R7- RN=C=X RI\ /R4 R5 en présence d'EDC puis le composé (I) est décroché de la résine par traitement (iv) avec de l'acide trifluoroacétique. 7. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que suivant le schéma 3: R3 R (R8NyCI R6,R R4 X 5 R2 + HN.O-R1 R3 R2 R.R8 NyN,0-R1 R6, R,R4 X R5 (IV) (I) Schéma 3 un chlorure d'acide de l'acide phényl carbamique ou thiocarbamique de formule (IV) est mis en contact avec une amine de formule (II) en solution de façon à donner le composé (I) en une seule étape. 8. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour la préparation d'une composition cosmétique et/ou dermatologique destinée à dépigmenter et/ou blanchir la peau humaine et/ou enlever les taches pigmentaires de la peau et/ou dépigmenter les poils et/ou les cheveux. 9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour préparation d'une composition cosmétique et/ou dermatologique destinée à prévenir l'apparition de taches pigmentaires ou de marques de dépigmentation sur la peau. 10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour la préparation d'une composition destinée à prévenir ou traiter les hyperpigmentations régionales dues à une activité mélanocytaire, telles que: les mélasmas idiopathiques, survenant lors de la grossesse, également appelés masque de grossesse ou chloasma, ou ceux qui sont la conséquence d'une contraception oestro-progestative; - les hyperpigmentations localisées par hyperactivité et prolifération mélanocytaire bénigne, telles que les taches de rousseur les taches solaires ou les taches 25 pigmentaires séniles, dites lentigo actiniques; - les hyperpigmentations ou dépigmentations accidentelles, éventuellement dues à la photosensibilisation ou à la cicatrisation post-lésionnelle, comme dans les zones soumises à une irritation, ainsi que certaines leucodermies telles que le vitiligo. 11. Composition cosmétique et/ou dermatologique comprenant un composé répondant à la formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans un support cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable. 12. Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle 5 comprend un dérivé de formule (I) en une quantité comprise entre 0,01% à 5% en poids par rapport au poids total de la composition. 13. Composition selon la revendication 11 ou la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle comporte en outre au moins un autre composé dépigmentant. 14. Composition selon l'une quelconque des revendications 11 à 13, caractérisée en ce qu'elle est une formule du type: lotion, gel, crème, mousse, onguent, patch, masque, stick, shampooing, après-shampooing, produit de maquillage.