FR 2878444 A1 20060602 FR 0412662 A 20041130 2878444 1 La présente invention a pour objet de nouvelles solutions viscoélastiques renfermant du hyaluronate de sodium (NaHA) et de l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC). Il s'agit de solutions aqueuses biocompatibles, convenant tout particulièrement à titres d'auxiliaires et/ou d'implants temporaires de chirurgie. La présente invention a également pour objet la préparation et l'utilisation desdites solutions comme auxiliaires et/ou implants temporaires de chirurgie et comme implants d'hydratation. Toute invasion chirurgicale est dommageable pour les tissus. Pour minimiser les dommages en cause, notamment dans des zones où les tissus sont particulièrement fragiles et/ou irremplaçables, il est connu d'utiliser des solutions viscoélastiques comme auxiliaires de chirurgie. De telles solutions protègent les tissus des instruments chirurgicaux et aident à la manipulation desdits tissus. Elles sont également utilisées pour maintenir des espaces ou volumes, pour éviter des coalescences de tissus annihilant de tels espaces ou volumes. Des solutions de ce type sont tout particulièrement utilisées en chirurgie ophtalmique, plus spécifiquement en chirurgie de la cataracte. En référence à ladite chirurgie de la cataracte, il a ainsi déjà été 20 proposé les produits commerciaux ci-après: - le Viscoat , par la société Alcon Surgical, Inc, qui renferme du hyaluronate de sodium (NaHa) et du sulfate de chondroïtine. Ce produit est aujourd'hui leader sur le marché ; - le Healon et Healon GV , aujourd'hui commercialisés par la société A. M.O., le Amvisc et Amvisc Plus , aujourd'hui commercialisés par la société Bauchelomb, le Vitrax , aujourd'hui commercialisé par la société A.M.O. et, le Viscornéal et Biocornéal , commercialisés par la Demanderesse, qui renferment du hyaluronate de sodium (NaHA) ; l'Orcolon , par la société Optical Radiation Corporation, qui renfermait un polyacrylamide, aujourd'hui non disponible; et - l'Occucoat , par la société Storz, qui renferme de l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC). Chacun de ces produits commerciaux présente des avantages et des inconvénients. Ainsi, le Viscoat est très performant pour adhérer et protéger les tissus, notamment l'endothélium cornéen. Toutefois, en fin d'intervention, il est délicat de retirer ce produit de la chambre antérieure 2878444 2 et pour l'insertion de lentilles intraoculaires, d'autres produits sont plus performants que lui. Des produits du même type ont également été décrits: - dans la demande WOA-95 07085. Il est plus précisément décrit dans ce document des solutions ophtalmiques de mucopolysaccharide modifié, renfermant une fraction viscoélastique consistant en de l'acide hyaluronique substitué par des groupes acyle de 3 à 20 atomes de carbone, de l'acide hyaluronique (HA), de l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC) ou des mélanges de ces composés. Ladite fraction ne renferme pas de sulfate de chondro ine. Des solutions HA (de faible ou forte masse moléculaire)/HPMC (de faible ou forte masse moléculaire) sont décrites, plus précisément des solutions de ce type renfermant 2 fo en poids d'HPMC et 1 % en poids d'HA. Ces solutions ont été préparées et testées à l'échelle du laboratoire; - dans la demande WOA-96 32929. Il est plus précisément décrit dans ce document des solutions renfermant une substance visqueuse ou viscoélastique, dans un véhicule aqueux à pH et osmolalité contrôlés. Ladite substance peut être choisie parmi l'acide hyaluronique ou l'un de ses sels et des mélanges acide hyaluronique ou l'un de ses sels/ cellulose modifiée ou collagène modifié. L'acide hyaluronique ou l'un de ses sels intervient à raison de 0,1 à 5 %, à une masse moléculaire comprise entre 0,6.106 et 2.106; la cellulose ou le collagène modifié à raison de 0,1 à 5 % également. Les solutions décrites, pas réellement identifiées, ont été préparées et testées à l'échelle du laboratoire. Dans un tel contexte, il est proposé, selon l'invention, de nouvelles solutions viscoélastiques qui sont performantes, en terme de viscosité, d'élasticité, d'adhésion, d'étalement et de recouvrement des tissus; et qu'il est possible d'obtenir, présentant une grande qualité optique, dans des conditions industrielles intéressantes. Les solutions de l'invention sont des solutions aqueuses viscoélastiques biocompatibles à base d'un mélange de hyaluronate(s) de sodium (NaHA) et d'hydroxypropylméthylcellulose(s) (HPMC). Elles renferment en fait au moins un hyaluronate de sodium (NaHA) d'une masse moléculaire moyenne donnée et au moins une hydroxypropyl- 2878444 3 méthylcellulose (HPMC) d'une masse moléculaire moyenne donnée; elles renferment généralement du hyaluronate de sodium (NaHA) d'une masse moléculaire moyenne donnée et de l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC) d'une masse moléculaire moyenne donnée. De façon caractéristique, les solutions aqueuses viscoélastiques biocompatibles de l'invention renferment: - de 1 à 2 % en poids d'au moins un hyaluronate de sodium dont la masse moléculaire moyenne est comprise entre 1.106 g/ml et 3,5.106 g/mol; et - de 0,2 à 1 % en poids d'au moins une hydroxypropylméthylcellulose dont la masse moléculaire moyenne est comprise entre 10 000 g/mol et 110 000 g/mol. Le hyaluronate de sodium (NaHA) intervient principalement en référence aux propriétés rhéologiques tandis que l'hydroxypropylméthyl-cellulose (HPMC) intervient principalement en référence aux propriétés de surface. De façon tout à fait inattendue, au sein des solutions de l'invention: ladite HPMC développe lesdites propriétés de surface, en intervenant à faible concentration ( Les propriétés intéressantes des compositions de l'invention 35 sont montrées dans les exemples ci-après. 2878444 4 De façon préférée, les solutions aqueuses viscoélastiques de l'invention renferment: - de 1,2 à 1,8 % en poids d'au moins un hyaluronate de sodium dont la masse moléculaire moyenne est comprise entre 1,6.106 g/mol et 3.106 g/mol; et - de 0,35 à 0,8 % en poids d'au moins une hydroxypropylméthylcellulose dont la masse moléculaire moyenne est comprise entre 10 000 g/mol et 50 000 g/mol. De façon générale, et donc aussi dans le cadre de cette variante préférée, on associe avantageusement aux plus faibles concentrations les plus fortes masses moléculaires et vice-versa (on fait ainsi avantageuse-ment intervenir un NaHA à 1,2 %, de masse moléculaire moyenne d'environ 3. 106 g/mol ou un NaHA à 1,8 %, de masse moléculaire moyenne d'environ 1,6. 106 g/mol). On rappelle ici, à toutes fins utiles, que les solutions de l'invention sont tout à fait susceptibles de renfermer au moins deux hyaluronates de sodium, de masses moléculaires moyennes différentes (comprises entre 1. 106 g/mol et 3,5.106 g/mol) et/ou au moins deux hydroxypropylméthylcelluloses, de masses moléculaires moyennes différentes (comprises entre 10 000 g/mol et 110 000 g/mol). Toutefois, elles renferment généralement un hyaluronate de sodium d'une masse moléculaire adéquate (comprise entre 1.106 g/mol et 3,5.106 g/mol, avantageusement entre 1,6.106 g/mol et 3.106 g/mol) et une hydroxypropylméthylcellulose d'une masse moléculaire adéquate (comprise entre 10 000 g/mol et 110 000 g/mol, avantageusement entre 10 000 g/mol et 50 000 g/mol). Dans le cadre de variantes avantageuses, les solutions de l'invention renferment: 1,2 % en poids d'un hyaluronate de sodium dont la masse 30 moléculaire moyenne est d'environ 3.106 g/mol; ou 1,37 % en poids d'au moins un hyaluronate de sodium dont la masse moléculaire moyenne est comprise entre 2.106 et 3.106 g/mol; ou 1,8 % en poids d'un hyaluronate de sodium dont la masse moléculaire moyenne est d'environ 1,6. 106 g/ml. Dans le cadre d'une autre variante avantageuse, à considérer indépendamment des ou en combinaison avec les variantes avantageuses 2878444 5 ci-dessus, les solutions de l'invention renferment: 0,57 % en poids d'une hydroxypropylméthylcellulose dont la masse moléculaire moyenne est d'environ 20 000 g/mol. Les solutions de l'invention, biocompatibles, sont avantageuse-5 ment tamponnées à pH physiologique (pH = 7). Le tampon en cause est avantageusement un tampon phosphate. Pour la préparation des solutions de l'invention, on préconise de procéder de la manière suivante: - préparer du hyaluronate de sodium purifié, de masse(s) 10 moléculaire(s) adéquate(s); - préparer une solution purifiée adéquate (en référence à la concentration) d'hydroxypropylméthylcellulose(s), de masse(s) moléculaire(s) adéquate(s) ; - dissoudre une quantité adéquate (en référence à la 15 concentration) dudit hyaluronate de sodium purifié dans ladite solution; - homogénéiser la solution résultante; - débarrasser ladite solution résultante, des éventuels agglomérats qu'elle contient, par filtration. Un tel procédé constitue le second objet de la présente 20 invention. Le hyaluronate de sodium (d'une masse moléculaire moyenne adéquate, comprise entre 1.106 g/ml et 3,5.106 g/ml ou d'au moins deux masses moléculaires moyennes adéquates, comprises entre 1.106 g/ml et 3,5.106 g/ml), intervient généralement à l'état de fibres tandis que l'hydroxypropylcellulose (d'une masse moléculaire moyenne adéquate, comprise entre 10 000 g/mol et 110 000 g/mol ou d'au moins deux masses moléculaires moyennes adéquates, comprises entre 10 000 g/mol et 110 000 g/mol) intervient généralement à l'état de poudre. Les purifications sont menées indépendamment l'une de l'autre dans le cadre du procédé de l'invention. On précise ci-après des variantes avantageuses de mise en oeuvre desdites purifications, particulièrement adaptées à la nature des produits en cause. L'étape de filtration du mélange est avantageusement menée 35 sur au moins un filtre de 5 pm. 2878444 6 Cette étape de filtration peut en tout état de cause être mise en oeuvre dans des conditions et délais raisonnables, au vu des faible concentration et masse moléculaire de l'(des) hydroxypropylméthylcellulose(s) présent(s) dans la solution. Pour l'obtention du hyaluronate de sodium purifié, on préconise, au vu de la forte viscosité des solutions renfermant ce produit, de mettre en oeuvre la purification en amont. De façon avantageuse, on préconise de procéder comme suit. On dissout des fibres de NaHA (de masse(s) moléculaire(s) adéquate(s)) à faible concentration. On filtre les solutions diluées obtenues sur des filtres de plus en plus fins. On préconise notamment de les filtrer successivement sur des filtres de 5 pm, 1 pm puis 0,22 pm. Les solutions purifiées sont ensuite traitées de sorte qu'en leur sein, précipite le NaHA, purifié. La précipitation est généralement mise en oeuvre dans l'alcool. A l'issue d'un séchage, on récupère des fibres de NaHA purifié. L'homme du métier connaît ce processus de purification du hyaluronate de sodium. Un processus de ce type est difficilement applicable à l'hydroxypropylméthylcellulose qui ne présente pas les mêmes caractéristiques de solubilité que le hyaluronate de sodium. Pour être précipité, il doit être chauffé ; ce qui, en milieu industriel, peut entraîner une prolifération bactérienne, source d'endotoxines. De plus, ce processus de purification ne résoud en rien les phénomènes d'opalescence. Pour la préparation de solutions purifiées d'hydroxypropylméthylcellulose (solutions précurseurs), on préconise, selon l'invention, de procéder par filtration. La matière première est dissoute, la solution obtenue est homogénéisée puis filtrée. Elle subit en fait des filtrations successives, sur des filtres de plus en plus fins. On rappelle ici que de telles solutions sont difficilement filtrables et que bien évidemment la difficulté augmente avec la concentration en hydroxypropylcellulose. On préconise de filtrer successivement sur des filtres de 5 pm, 1 pm puis 0,22 pm. Ainsi, de manière particulièrement avantageuse, les solutions de l'invention sont obtenues, comme suit: 2878444 7 - la matière première (fibres) NaHA a été préalablement purifiée (par filtration d'une solution diluée de celle-ci, sur des filtres de 5 pm, 1 pm puis 0,22 pm) ; - la matière première (poudre) HPMC a été dissoute dans une 5 solution aqueuse adéquate. Ladite solution est successivement filtrée sur des filtres de 5 pm, 1 pm puis 0,22 pm; - le NaHA purifié est ajouté, en quantité adéquate, à la solution filtrée; celle-ci est homogénéisé ; - la solution homogénéisée est finalement filtrée sur un filtre de 10 5 pm. Ce procédé de préparation des solutions de l'invention a notamment été mis en oeuvre pour la préparation des solutions des exemples ci-après. On peut par ailleurs avantageusement améliorer la qualité de la solution obtenue en mettant en oeuvre sur celle-ci un dégazage. Un tel dégazage est destiné à débarrasser la solution viscoélastique obtenue des petites bulles de gaz, qu'elle est susceptible de renfermer. La solution obtenue est ensuite généralement conditionnée puis stérilisée. Elle est généralement conditionnée dans des seringues. On note incidemment ici que la stérilisation mise en oeuvre est susceptible de modifier quelque peu les masses moléculaires des NaHA et HPMC présents dans la solution. Selon son troisième objet, la présente invention concerne l'utilisation des solutions de l'invention comme auxiliaires et/ou implants 25 temporaires de chirurgie et comme implants d'hydratation. On a parlé d'auxiliaires et/ou d'implants temporaires de chirurgie dans l'introduction du présent texte. Les solutions de l'invention sont particulièrement performantes dans ce contexte d'utilisation, sont donc particulièrement performantes dans un contexte de chirurgie de la cataracte. Dans un tel contexte d'utilisation, les solutions de l'invention sont injectées, remplissent leur fonction, puis récupérées en fin d'intervention. Le débouché desdites solutions n'est pas limité à ce contexte. Elles conviennent également parfaitement comme implants d'hydratation, dans un contexte par exemple de méso-lifting. De tels implants d'hydrata2878444 8 tion sont injectés, remplissent leur fonction et disparaissent sur leur site d'injection. Ils y sont métabolisés. Les solutions de l'invention sont généralement utilisées telles quelles mais il n'est pas exclu qu'il leur soit ajouté au moins un additif, qu'elles soient chargées en au moins un principe actif... Les implants (de chirurgie ou d'hydratation) et/ou auxiliaires mentionnés ci-dessus consistent donc ou consistent donc essentiellement en les solutions de l'invention. On se propose maintenant d'illustrer l'invention et d'en mettre en avant l'intérêt par les exemples ci-après. Les exemples 1, 2 et 3 montrent la synergie, annoncée ci-dessus sur la viscosité. La viscosité dynamique des gels testés a été mesurée avec un rhéomètre à contrainte imposée CARIMED CSL 500 (de TA Instrument), à une température de 25 C, avec un dispositif de mesure cône/plan (4 cm, 2 ). La viscosité dynamique au repos est déterminée par une mesure à l'équilibre sous une contrainte de 1 Pa. L'exemple 4 illustre les problèmes rencontrés à la filtration de solutions d'HPMC. L'exemple 5 montre l'importance des paramètres: concentration et masse moléculaire de l'HPMC utilisé, sur la qualité optique de la solution. Exemple 1 On a préparé trois solutions aqueuses à partir des ingrédients ci-après: fibres de NaHA, de masse moléculaire Mw = 2.5.106 g/mol; -poudre de HPMC, commercialisée par DOW, connue sous la dénomination de Méthocel, référencée E4M, de masse moléculaire Mw = 86.103 g/mol. La première solution, renfermant le NaHA, à une concentration de 1, 28 % en poids, présentait une viscosité au repos de 234 10 Pa.s. La seconde, renfermant l'HPMC, à une concentration de 2 % en poids (en deçà, les solutions sont si peu visqueuses qu'il n'est pas possible de mesurer leur viscosité avec la méthode employée), présentait une 35 viscosité au repos de 4 Pa.s. 2878444 9 La troisième solution, solution de l'invention, renfermant le même NaHA à la concentration de 1,28 %%o en poids et la même HPMC à la concentration de 0,32 %, présentait une viscosité au repos de 417 12 Pa. s. On observe donc une variation de + 183 Pa.s alors que la HPMC ne contribue normalement que faiblement à la viscosité (voir le 4 Pa.s énoncé ci-dessus, pour une concentration environ 6 fois plus importante). Exemple 2 De la même façon, on a préparé trois solutions aqueuses à partir des ingrédients ci-après: - fibres de NaHA, de masse moléculaire Mw = 3. 106 g/mol; - poudre de HPMC, commercialisée par Dow, connue sous la dénomination de Méthocel, référencée E 50, de masse moléculaire Mw 20.103 g/mol. La première solution, renfermant le NaHA, à une concentration de 1, 21 % en poids, présentait une viscosité au repos de 213 9 Pa.s. La seconde, renfermant l'HPMC, à une concentration de 2 % en poids, présentait une viscosité au repos de 0,05 Pa.s. La troisième solution, solution de l'invention, renfermant le même NaHA à la concentration 1,21 % en poids et la même HPMC à la concentration de 0, 47 % en poids, présentait une viscosité au repos de 234 8 Pa.s. L'augmentation de viscosité observée dans ce cas là reste supérieure à celle attendue (synergie) mais est plus mesurée que celle observée dans l'exemple précédent. Exemple 3 De la même façon, on a préparé trois solutions aqueuses à partir des ingrédients ci-après: - fibres de NaHA, de masse moléculaire Mw = 2,5. 106 g/mol; - poudre de HPMC, commercialisée par DOW, connue sous la dénomination de Méthocel, référencée E50, de masse moléculaire Mw = 20 000 g/mol. La première solution, renfermant le NaHA, à une concentration 35 de 1,5 % en poids, présentait une viscosité au repos de 161 2 Pa.s. 2878444 10 La seconde, renfermant le HPMC, à une concentration de 2 % en poids, présentait une viscosité au repos de 0,05 Pa.s. La troisième solution, solution de l'invention, renfermant le même NaHA à la concentration de 1,5 %) en poids et le même HPMC à la concentration de 0,57 %, présentait une viscosité au repos de 7 Pa.s. L'effet de synergie est encore observé dans ce contexte. Exemple 4 Des solutions homogènes d'HPMC sont obtenues par dissolution 10 de quantités adéquates de poudres (Méthocel commercialisé par DOW) dans des solutions de tampon phosphate. L'homogénéisation est obtenue par agitation mécanique, à température ambiante. Après 48 h d'agitation, les solutions sont purifiées, par filtrations successives, jusqu'à filtration sur des filtres de 0,2 pm. On a mesuré la quantité de solution filtrée en fonction du temps. Les résultats obtenus, avec des HPMCs, de masse moléculaire et/ou à des concentrations différentes,, sont indiqués dans le tableau ci-après. HPMC Concentration Type filtration Qté/temps HPMC 0,57 % Filtre 0, 2 pm 4 000 ml en 10 min 000 g/mol HPMC 2,0 % Filtre 1,2 pm 115 ml en 20 min 000 g/mol HPMC 1,5 % Filtre 1,2 pm 2 ml en 30 min 86 000 g/mol Les chiffres ci-dessus confirment que plus la concentration en HPMC et/ou la masse moléculaire de HPMC est élevée, plus la filtration est difficile. L'intérêt économique de l'invention est évident. On note incidemment que l'opération finale de filtration doit en 25 fait être mise en oeuvre, dans le cadre de l'invention, sur des solutions renfermant en sus de l'HPMC, le NaHA. Exemple 5 On a préparé une solution de I"invention contenant: 2878444 11 1,2 % en poids de NaHA de Mw = 3.106 g/mol; et 1 % en poids de HPMC de Mw = 110 000 g/mol. La solution présente des phénomènes d'opalescence, encore tolérables, mais inéluctables. Dans ces conditions limites de l'invention, en référence à l'HPMC (limites supérieures en concentration et en masse moléculaire) on n'obtient pas un produit de qualité optimale. On rappelle que ledit produit est généralement destiné à une utilisation en ophtalmologie... On saisit ici tout l'intérêt des solutions de l'invention par rapport à celles de l'art antérieur décrites dans les documents WO-A-95 07085 et WOA-96 32929, généralement plus concentrées en HPMC, éventuelle-ment de plus forte masse moléculaire (préparées seulement à l'échelle du laboratoire). 12 REVENDICATIONS 1. Solution aqueuse viscoélastique biocompatible à base d'un mélange de hyaluronate(s) de sodium (NaHA) et d'hydroxypropylméthylcellulose(s) (HPMC), caractérisée en ce qu'elle renferme: de 1 à 2 % en poids d'au moins un hyaluronate de sodium dont la masse moléculaire moyenne est comprise entre 1.106 g/ml et 3,5.106 g/mol; et - de 0,2 à 1 % en poids d'au moins une hydroxypropylméthylcellulose dont la masse moléculaire moyenne est comprise entre 10 000 g/mol et 110 000 g/mol. 2. Solution selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle renferme: - de 1,2 à 1,8 % en poids d'au moins un hyaluronate de sodium dont la masse moléculaire moyenne est comprise entre 1,6.106 g/mol et 3. 10'' g/mol; et de 0,35 à 0,8 % en poids d'au moins une hydroxypropylméthylcellulo:se dont la masse moléculaire moyenne est comprise entre 10 000 g/mol et 50 000 g/mol. 3. Solution selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle renferme du hyaluronate de sodium d'une masse moléculaire adéquate et de l'hydroxypropylméthylcellulose d'une masse moléculaire adéquate. 4. Solution selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle renferme: 1,2 % en poids d'un hyaluronate de sodium dont la masse moléculaire moyenne est d'environ 3.106 g/mol; ou 1, 37 % en poids d'au moins un hyaluronate de sodium dont la masse moléculaire moyenne est comprise entre 2.106 et 3.106 g/mol; ou 1,8 % en poids d'un hyaluronate de sodium dont la masse moléculaire moyenne est d'environ 1,6.106 g/mI. 5. Solution selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, 35 caractérisée en ce qu'elle renferme: 0,57 % en poids d'une 2878444 13 hydroxypropylméthylcellulose dont la masse moléculaire moyenne est d'environ 20 000 g/mol. 6. Solution selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle est tamponnée à pH physiologique. 7. Solution selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle est tamponnée par un tampon phosphate. 8. Procédé de préparation d'une solution selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend: - la préparation de hyaluronate de sodium purifié, de masse(s) moléculaire(s) adéquate(s) ; - la préparation d'une solution purifiée adéquate d'hydroxypropylméthylcellulose(s) de masse(s) moléculaire(s) adéquate(s) ; - la dissolution d'une quantité adéquate dudit hyaluronate de sodium purifié dans ladite solution purifiée; - l'homogénéisation de la solution résultante; suivie de - la filtration de ladite solution résultante. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que ladite préparation de hyaluronate de sodium purifié comprend la mise en solution, à faible concentration, de la matière première adéquate, des filtrations successives sur des filtres de plus en plus fins de la solution obtenue puis la précipitation de la matière première dissoute ainsi purifiée. 10. Procédé selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce que ladite préparation de la solution purifiée d'hydroxypropylméthylcellulose(s) comprend des filtrations successives sur des filtres de plus en plus fins. 11. Auxiliaires et/ou implants temporaires de chirurgie, caractérisés en ce qu'ils consistent en ou consistent essentiellement en une solution selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou en une solution préparée selon l'une quelconque des revendications 8 à 10. 12. Implants d'hydratation, caractérisés en ce qu'ils consistent en ou consistent essentiellement en une solution selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou en une solution préparée selon l'une quelconque des revendications 8 à 10.