FR 2874013 A1 20060210 FR 0408700 A 20040805 (I) 15 20 25 30 35 PROCEDE DE PREPARATION DE LA N-AMINOPIPERIDINE ET DE SES SELS. La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de la N-5 aminopipéridine de formule: (I) NH2 Plusieurs procédés de préparation de la N-aminopipéridine sont connus dans la littérature: - procédé Raschig utilisant de la pipéridine et de la chloramine; - procédé via l'hydrazine et la N-acétylaminopipéridine; - procédé via la N-nitrosopipéridine (Lunn, Keefer, J. Org. Chem. 1984, 49 (19), 3470) ; - procédé via le glutaraldéhyde et le benzotriazole (Katritzky A.R., Wei- Quiang Fan, J. Org. Chem. 1990, 55, 3205-3209). Le procédé de préparation de la N-aminopipéridine (I) et de ses sels selon la présente invention est caractérisé en ce que: a) on traite un carbazate de formule: NH2-NH-000R (II) dans laquelle R représente un groupe (C1-C6)alkyle, un phényle ou un benzyle, par un 1,5-dihalogénure de pentyle de formule: Hal-(CH2)5-Hal (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène; b) on traite le pipéridin-1-ylcarbamate ainsi obtenu de formule: ( \N(IV) HN-C OR dans laquelle R représente un groupe (C1-C6)alkyle, un phényle ou un benzyle en milieu acide ou en milieu basique pour obtenir la Naminopipéridine attendue. Le cas échéant, on peut préparer un sel de la N-aminopipéridine (I) par action d'un acide minéral ou organique. Par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore ou d'iode. L'étape a) est réalisée dans un solvant tel que l'acétonitrile ou le toluène, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. L'étape b) est réalisée soit en milieu acide, par exemple en présence d'acide chlorhydrique ou bromhydrique, soit en milieu basique, par exemple en présence de potasse ou de soude dans un solvant tel que l'eau ou l'éthanol et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, à l'étape a) on traite le carbazate d'éthyle NH2-NH-COOC2H5 par du 1,5dibromopentane dans de l'acétonitrile, en chauffant à reflux du solvant. Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, à l'étape b), on traite le composé de formule (IV) dans laquelle R représente un radical éthyle par de la soude dans de l'eau en chauffant à reflux du solvant. Préférentiellement, on prépare un sel de N-aminopipéridine tel que le bromhydrate, le chlorhydrate ou l'oxalate. Par exemple, on peut préparer le bromhydrate de N-aminopipéridine dans un solvant tel que le méthyltert-butyléther (MTBE). EXEMPT F. A - Pipéridin-1-yl-carbamate d'éthyle On prépare un mélange de 565,3 g de carbazate d'éthyle dans 373 ml d'acétonitrile. On coule 415,4 g de 1,5-dibromopentane sur le mélange précédent porté au reflux. Le reflux est maintenu 3 heures. L'acétonitrile est éliminé par concentration sous vide. Le résidu ainsi obtenu est dissous dans un mélange toluène/eau. Le mélange biphasique est amené à pH = 5 par addition de NaOH à 30 %. La phase aqueuse est décantée et réextraite par du toluène. De l'eau et de l'HCl à 36% sont additionnées aux phase toluéniques jointes. La phase aqueuse "riche" est lavée 3 à 4 fois par du méthyl tert-butyléther (MTBE) pour éliminer les neutres (impuretés, carbazate de diéthyle, dibromopentane résiduel). La phase aqueuse acide est basifiée par NaOH puis NaHCO3 en présence de toluène. La phase aqueuse est réextraite par du toluène. Les phases toluéniques sont lavées séparément par de l'eau afin d'appauvrir en éthylcarbazate résiduel. Les phases toluéniques sont concentrées à sec. On obtient 252 g du produit attendu sous forme d'une poudre blanche que l'on purifie par recristallisation dans le méthylcyclohexane. Spectre de RMN'H à 300 MHz: S (ppm) : 1,23: t: 3H; 4,14: qd: 2H; 2,70: t: 4H; 1,66: qt: 4H; 1,36: qt: 2H; 5,54: se: 1H. B - N-aminopipéridine On porte au reflux sous balayage d'Argon pendant 3 heures un mélange de 160 g de composé obtenu à l'étape précédente, 214 ml d'eau et 120 g de soude perles. Après refroidissement, on introduit 640 ml de MTBE avant de filtrer les minéraux présents. On obtient ainsi une solution de N-aminopipéridine brute dans MTBE. C - Préparation du bromhydrate de N-aminopipéridine brute. On coule environ 1 volume d'éthanol bromhydrique à 36% pds/pds, à 25 C et en 0,5 heure sur la solution de N-aminopipéridine dans MTBE obtenue à l'étape précédente. On observe la formation d'un précipité et l'on maintient sous agitation 1 heure. Le bromhydrate est filtré à 20 C, lavé par de l'éthanol, puis par du MTBE, il est ensuite séché sous vide à 4550 C et l'on obtient 156 g du composé attendu. F = 177-177,5 C (littérature 174-175 C). 20 25 30 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de la N-aminopipéridine de formule: (I) NH2 et de ses sels avec un acide minéral ou organique, caractérisé en ce que: a) on traite un carbazate de formule: NH2-NH-000R (II) dans laquelle R représente un groupe (C1-C6)alkyle, un phényle ou un benzyle, par un 1,5dihalogénure de pentyle de formule: Hal-(CH2)5-Hal (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène; b) on traite le pipéridin-1- ylcarbamate ainsi obtenu de formule: dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, en milieu acide ou en milieu basique pour obtenir le composé de formule (I). 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que, à l'étape a), la réaction s'effectue dans un solvant choisi parmi l'acétonitrile ou le toluène, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que, à l'étape b), la réaction s'effectue en utilisant soit un acide choisi parmi l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, soit une base choisi parmi la potasse ou la soude, dans un solvant choisi parmi l'eau ou l'éthanol, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que, à l'étape a), on traite un composé de formule (II) dans laquelle R représente un radical éthyle par un composé de formule (III) dans laquelle Hal représente un atome de brome, dans de l'acétonitrile, en chauffant à reflux du solvant. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que, à l'étape b), on traite un composé de formule (IV) dans laquelle R représente un radical éthyle par de la soude, dans de l'eau, en chauffant à reflux du solvant. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que l'on prépare un sel du composé de formule (I) choisi parmi le bromhydrate, le chlorhydrate ou l'oxalate. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que l'on prépare le bromhydrate du composé de formule (I) dans le méthyl-tert-butyléther. 15 20 25 30