FR 2882359 A1 20060825 FR 0501880 A 20050224 o R o.5 Y R X A A /X2 R2 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de fibrates activateurs des récepteurs de type Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (récepteur activé de la prolifération des peroxysomes ou PPAR) alpha et/ou bêta/delta, ainsi qu'un procédé pour leur préparation. L'invention concerne également l'utilisation de ces dérivés dans des compositions pharmaceutiques utiles en thérapeutique humaine ou animale, notamment pour le traitement de certaines hyperlipidémies et de l'athérosclérose. Les fibrates constituent une classe de médicaments utilisés dans le traitement de certaines hyperlipidémies et de l'athérosclérose. On a montré qu'ils se lient à un récepteur, le PPAR-a, présent dans le foie et impliqué dans la dégradation des acides gras. En se liant à ce récepteur, les fibrates permettent de stimuler l'activité des PPAR-a et ainsi de favoriser son action hypolipidémiante. Ils présentent aussi une activité anti-inflammatoire utile dans le traitement de l'athérosclérose. Les récepteurs PPARs activent la transcription en se liant à des éléments de séquences d'ADN, appelés les éléments de réponse des proliférateurs de peroxysome (PPRE), sous forme d'un hétérodimère avec les récepteurs X des rétinoïdes (appelés les RXRs). On distingue actuellement trois sous-types de PPAR, nommés respectivement les PPAR-a, les PPAR-ri et les PPAR-y, caractérisés par des différences de localisation, d'expression tissulaire et d'activation par des ligands structurellement différents. Les PPAR-a sont principalement exprimés dans le foie, les PPAR-R/8 sont exprimés de façon ubiquitaire, tandis que les PPAR-y sont principalement exprimés dans le tissu adipeux, et permettent la différenciation adipocytaire in vitro par l'induction de l'expression de plusieurs gènes importants pour le stockage des lipides et pour l'adipogénèse. B1539FR L'utilisation des fibrates, tels que le fénofibrate, en tant qu'activateurs des récepteurs PPAR-a est déjà connue. On peut citer notamment l'article intitulé "Mechanism of action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism", B. STAELS et al., Circulation,1998, 98, 2088. Des dérivés de fibrates utilisables en tant qu'activateurs des récepteurs de sous-type PPAR-a ont également été décrits dans les documents WO 0296894 et WO 0296895. Il s'agit de dérivés de l'acide propanoïque comprenant des groupes oxazole ou thiazole. Toutefois, la structure de ces composés implique que leur synthèse soit particulièrement complexe, car elle nécessite le passage par un nombre d'intermédiaires important. Le but de la présente invention est de proposer de nouveaux dérivés de fibrates pouvant être utilisés comme activateurs des PPARs, de structure telle que leur synthèse ne nécessite qu'un nombre d'étapes restreint. A cet effet, l'invention a pour objet des composés répondant à la formule générale (I) suivante: O Y X A l X / 2 R2 R O 5 dans laquelle: A représente un groupe -(CC)-, ou un groupe -(CH2)m-, dans lequel m peut être égal à 1, 2 ou 3; Y représente un atome d'hydrogène ou un radical 25 hydroxyle; X1 et X2, identiques ou différents, représentent un groupe - (CH2) n- ,dans lequel n peut être égal à 0, 1, 2 ou 3, ou un groupe (=CH-), à la condition que X1 et X2 ne représentent pas simultanément un groupe (=CH-) ; R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical aryle; Z représente un atome d'oxygène, de soufre, ou un groupe 5 -(CH)- ; R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué. R3 et R4 représentent de préférence un groupe méthyle ou éthyle; R5 représente plus particulièrement un atome d'hydrogène ou un groupe isopropyle ou tert-butyle. Suivant une forme avantageuse de l'invention, R5 représente un atome d'hydrogène, et R3 et R4 représentent chacun un groupe méthyle. Par radical aryle, on entend de préférence un système mono- ou polycyclique possédant un ou plusieurs noyaux aromatiques parmi lesquels on peut citer le groupe phényle, le groupe naphtyle, le groupe tétrahydronaphtyle, le groupe indanyle et le groupe binaphtyle. Le groupe aryle peut être substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres parmi un groupe hydroxyle, un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone tel que le méthyle, l'éthyle, le propyle ou de préférence le tertbutyle, un groupe nitro, un groupe (C1-C4)alcoxy et un atome d'halogène, tel que le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, les deux substituants pouvant éventuellement former ensemble un cycle. Avantageusement, X1 représente le groupe (=CH-) ou le groupe -(CH2) n-, n pouvant être égal à 0, 1, 2 ou 3 tandis que X2 représente le groupe -(CH2) n-, n pouvant être égal à 0, 1, 2 ou 3. Plus particulièrement R1 et R2 identiques ou différents, représentent un groupe méthyle, éthyle, npropyle, n-butyle ou n-pentyle, ou un groupe phényle, quand X1 et X2 sont définis comme ci-dessus. De préférence, Z représente un atome d'oxygène, et A représente un groupe éthyne -(C=C)- ou le groupe -(CH2)2-. Y peut représenter un radical hydroxyle. Selon une réalisation, X1 représente le groupe (=CH-), Y 5 ne pouvant pas dans ce cas représenter un radical hydroxyle. En variante, X1 représente le groupe -(CH2)n-, n pouvant être égal à 0, 1, 2 ou 3. Egalement selon une réalisation, on peut avoir R1 = R2. Suivant une forme avantageuse de l'invention, R5 représente un atome d'hydrogène, et R3 et R4 représentent chacun un groupe méthyle. Selon une réalisation, les composés selon l'invention répondent à la formule générale (la) suivante: O OH R (la) Dans la formule (la) ci-dessus, R1, R2, X1 et X2 sont définis comme indiqué ci-dessus. En particulier, les composés (la) comprennent le groupe constitué par l'acide 2-[4-(3-hexyl-3-hydroxy-non-l-ynyl)- phénoxy]-2-méthylpropanoique et l'acide 2-[4-(3-hydroxy-3-20 phénéthyl-5-phényl-pent-lynyl)-phénoxy]-2-méthyl-propanoïque. Selon une autre réalisation, les composés selon l'invention répondent à la formule générale (lb) suivante: O Selon une première variante des composés (lb), Y est un 25 atome d'hydrogène. En particulier, ces composés font partie du groupe constitué par l'acide 2-[4-(3-hexyl-nonyl)-phénoxy]-2- méthyl-propanoique, l'acide 2-méthyl-2-[4-(3-phénéthyl-5- OH (lb) phényl-pentyl)-phénoxy]-propanoïque et l'acide 2-[4-(3,3- diphényl-propyl)-phénoxy]-2-méthyl-propanoique. Selon une deuxième variante des composés (lb), Y est un radical hydroxyle. En particulier, il s'agit de l'acide 2-[4- (3-hydroxy-3-phénéthyl-5phényl-pentyl)-phénoxy]-2-méthyl-pro- panoique. Dans la formule (lb) R1, R2, X1 et X2 sont définis comme indiqué ci-dessus. Selon une autre réalisation, les composés selon l'invention répondent à la formule générale (lc) suivante: O OH 1 0 2"2 (1c) Dans la formule (1c) ci-dessus R1, R2, et X2 sont définis comme indiqué dans la formule (1). En particulier, les composés (1c) font partie du groupe constitué par l'acide 2-[4-(3-hexyl-non-3-èn-l-ynyl)phénoxy]-2-méthyl-propanoique et l'acide 2-méthyl-2-[4-(3-phénéthyl-5phényl-pent-3-en-l-ynyl)-phénoxy]-propanoïque. Des essais réalisés par la demanderesse ont montré que certains composés répondant à la formule générale (I) constituaient des ligands sélectifs de l'un des trois sous-type réceptoriel, et que d'autres de ces composés constituaient des ligands dualistes, en particulier des sous-types R/y, ce qui rend le champ d'application de ces composés particulièrement large. Les propriétés pharmacologiques des composés de l'inven- tion sont décrites plus en détail dans les exemples ci-après. Selon un deuxième aspect, l'invention a donc pour objet l'utilisation de ces composés dans des compositions pharmaceutiques destinées au traitement de certaines hyperlipidémies et de l'athérosclérose. Dans ces compositions, le composé de l'invention est associé à un ou plusieurs supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les compositions pharmaceutiques contenant les composés suivant la présente invention peuvent être administrées sous les formes pharmaceutiques usuelles, telles que par exemple comprimés, gélules, capsules pour voie orale, ou solutions administrables par voie injectable, ou en patches transdermiques. De façon générale, la préparation des composés selon l'invention débute par la préparation d'alcools propargyliques de formule générale (IIIa) cidessous, dans laquelle R1, R2, X1 et X2 sont définis comme indiqué dans la formule (1), à partir d'une cétone en présence de bromure d'éthynylmagnésium dans un solvant approprié. OH R2 X2 H X1R1 On fait ensuite réagir les alcools propargyliques obtenus avec le 4-iodophénol en présence de Cul, Pd (PPh3) 2C12 et d'une base Et3N dans un solvant approprié (d'après la réaction dite de Sonogashira, dont le mode opératoire est décrit dans la publication de Shelly A. Glase et coll., J.Med.Chem., 1996, 39, 3176-3187), de sorte à former les phénols de formule générale (IIa) ci-dessous. Puis la synthèse fait intervenir, soit directement sur ces composés IIa, soit après d'autres étapes intermédiaires, la réaction dite de Bargellini, dont le mode opératoire est décrit dans la publication de V. Snieckus et coll., J.Org. 3o Chem, 1998,63, 2808-2809. Cette réaction permet d'obtenir les OH produits finals, en créant la fonction acide caractéristique des dérivés de fibrate. En particulier, après la formation des phénols de type (IIa), quatre voies peuvent être envisagées, selon le type de 5 composés que l'on souhaite obtenir. Selon une première voie, on fait réagir directement les phénols (IIa), dans lesquels X1 = X2 = - (CH2) n-, avec le 2-(trichlorométhyl)-propan-2ol en présence d'une base NaOH dans un solvant approprié (d'après la réaction dite de Bargellini). On obtient ainsi les composés de formule générale (la). La deuxième voie est envisagée lorsqu'on souhaite obtenir les composés de type (lb), dans lesquels Y est un radical hydroxyle. Dans ce cas, on fait subir aux phénols (IIa), dans lesquels X1 = X2 = - (CH2) n-, de manière connue, une hydrogé- nation en présence de Pd/C, de sorte à former les phénols de formule générale (IIb) ci-dessous. (IIb) OH Les composés (lb) correspondants sont alors obtenus en 20 faisant réagir les composés de type (IIb) avec du 2- (trichlorométhyl)-propan-2-ol en présence d'une base NaOH dans un solvant approprié (réaction de Bargellini). Une troisième voie permet d'obtenir les composés de type (lb) dans lesquels Y est un atome d'hydrogène. Elle consiste tout d'abord en la déshydratation des phénols (IIa), dans lesquels X1 = X2 = - (CH2) n-, avec de l'acide trifluoroacétique dans un solvant approprié, de sorte à obtenir les phénols de type (IIIb) ci-dessous. (IIIb) OH On fait ensuite subir aux phénols (IIIb) une hydrogénation en présence de Pd/C de sorte à former les composés de type (IIb). Comme précédemment, les composés (lb) correspondants sont alors obtenus en faisant réagir les composés de type (IIb) avec du 2-(trichlorométhyl)-propan-2-ol en présence d'une base NaOH dans un solvant approprié (réaction de Bargellini). Selon une quatrième voie, il est possible d'obtenir les 10 composés de type (1c) selon l'invention, à partir des phénols (IIIb) décrits cidessus, que l'on fait réagir selon la réaction dite de Bargellini. Par ailleurs, les composés de type (lb) dans lesquels Y est un atome d'hydrogène peuvent également être obtenus selon 15 un autre mode opératoire. Selon ce mode opératoire, on prépare tout d'abord les phénoxyméthylcétones (IIe) O OR5 (IIe) On forme ensuite les dérivés de fibrates (le) ci-dessous par réaction des phénoxyméthylcétones (IIe) avec une cétone en présence d'une base telle que tBuOK dans un solvant approprié. O OH R'X' v (le) dans laquelle R1, R2, X1 et X2 sont définis comme indiqué dans la formule (1). ci-dessous à partir de 4- hydroxyacétophénone, et de 2-bromo-2-méthylpropanoate de tert-butyle en présence d'une base telle que K2CO3 dans un 20 solvant approprié. Les composés (lb) correspondants sont ensuite obtenus par hydrogénation des dérivés (le) en présence de Pd/C. En relation avec les formules ci-dessus, on décrit à présent, à titre illustratif, la préparation d'exemples précis de composés de type (la), (lb) et (1c) selon l'invention. A) COMPOSES DE TYPE (la) : Al) Préparation de l'Acide 2-[4-(3-hexyl-3hydroxy-non-1-ynyl)-phénoxy]-2-méthyl-propanoïque O OH Exemple 1 Préparation du 7-Ethynyl-tridécan-7-ol A une solution de tridécan-7-one (500 mg, 2,5.10-3 mol, 1 eq) dans 5 mL de THF on ajoute 7,5 mL (3, 75.103 mol, 1,5 eq) de bromure d'éthynylmagnésium (0,5 M dans du THF) à 25 C. Après une agitation de 24 h, on refroidit la solution à 0 C, on ajoute 6 mL d'HCl lN et 8 mL d'eau. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, la phase organique est récupérée, séchée et évaporée. Une purification par chromatographie sur gel de silice, avec comme éluant AcOEt/éther de pétrole: 1/99, permet d'obtenir le 7-éthynyl-tridécan-7-ol (530 mg, rdt = 94,5%) sous la forme d'une huile jaune. Spectre IR v max (film de produit à l'état pur) : 3310, 2928, 2858, 1466, 1378, 1138, 1033, 625 cm-1 Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (5 ppm) : 2. 43 (1H, s) ; 1.91 (1H, s large) ; 1.63 (4H, m) ; 1.49 (4H, m) ; 1.30 (12H, m) ; 0.89 (6H, m) . Exemple 2: Préparation du 4-(3-Hexyl-3-hydroxy-non-1-ynyl)-phénol OH Le 7-éthynyltridécan-7-ol (exemple 1) (751 mg, 3,3.10-3 mol, 1,5 eq), le 4-iodophénol (0,5 g, 2,27.10-3 mol, 1 eq) et la triéthylamine (0,957 mL, 6, 81.10-3 mol, 3 eq) sont solubilisés dans 3 mL de dichlorométhane. A cette solution dégazée (N2) on ajoute l'iodure de cuivre (10 mg, 0,05.10-3 mol, 0,02 eq) et le dichlorobis-(triphénylphosphine)palladium (18 mg, 0,025.10- 3 mol, 0,011 eq). On chauffe au reflux sous atmosphère inerte pendant 20 h. Puis on refroidit et on dilue avec du dichlorométhane (5 mL). On lave avec de l'eau (3x5 mL). La phase organique est récupérée, séchée sur MgSO4r filtrée et évaporée sous pression réduite. Une purification par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant AcOEt/éther de pétrole: 5/95 permet d'obtenir le 4-(3-hexyl- 3-hydroxy-non-1-ynyl)phénol (616 mg, rdt = 65 %) sous la forme d'une huile marron. Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (5 ppm) : 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz) ; 6. 76 (2H, d, J = 8.8 Hz) ; 5.06 (1H, s large) ; 1.96 (1H, s) ; 1.71 (4H, m) ; 1.55 (4H, m) ; 1.32 (12H, m) ; 0.89 (6H, m). Exemple 3 Préparation de l'Acide 2-[4-(3-hexyl-3-hydroxy-non-1-ynyl)-phénoxy]-2méthyl-propanoique La soude (145 mg, 3,6.10-3 mol, 4 eq) est mise en suspension dans 1 mL d'acétone. A cette suspension on ajoute le 4-(3hexyl-3-hydroxy-non-1-ynyl)-phénol (exemple 2) (287 mg, 0,9.10-3 mol, 1 eq) puis on diminue la température à 0 C. Le 2-(trichlorométhyl)-propan-2ol (330 mg, 1,8.10-3 mol, 2 eq) en solution dans 1 mL d'acétone est ajoutée goutte à goutte pendant 5 min. L'agitation est maintenue pendant 24 h à température ambiante. Puis on dilue avec 20 mL d'eau et on lave avec de l'éther (3x5 mL). Les phases aqueuses sont réunies puis acidifiées à pH 3 avec HC1 1N à 0 C. Puis on extrait avec de l'éther (3x5mL). Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSO4r filtrées et évaporées sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (10 g) avec comme éluant CH2C12 /AcOEt: 90/10. L'acide 2-[4-(3-hexyl-3-hydroxy-non-1-ynyl)-phénoxy]-2-méthylpropanoique est obtenu (165 mg, rdt = 45 %) sous la forme d'une huile jaune. Spectre IR V max (film de produit à l'état pur) : 2930, 2858, 1715, 1605, 1504, 1468, 1383, 1365, 1283, 1241, 1155, 970, 832, 758 cm-1 Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (5 ppm) : 7.29 (2H, d, J = 8.7 Hz) ; 6. 82 (2H, d, J = 8.7 Hz) ; 1.71 (4H, m) ; 1.59 (6H, s) ; 1.59-1.26 (16H, m) ; 0.88 (6H, m). Spectre de RMN 13C, 75 MHz (CDC13) (6 ppm) + DEPT 135: 178.4 (C) ; 159.4 (C) ; 132.8 (2XCH) ; 119.7 (2XCH) ; 117.2 (C) ; 91.5 (C) ; 83.9 (C) ; 79. 5 (C) ; 72.0 (C) ; 42.1 (2XCH2) ; 31.8 (2XCH2) ; 29.4 (2XCH2) ; 25.3 (2XCH3) ; 24.3 (2XCH2) ; 22.6 (2XCH2) ; 14.1 (2XCH3). A2) Préparation de l'acide 2-[4-(3-hydroxy-3-phénéthyl-5-phényl-pent-1ynyl)-phénoxy]-2-méthyl-propanoïque O OH Exemple 4 Préparation du 3-Phénéthyl-5-phényl-pent-1-yn-3-ol H On procède comme dans l'exemple 1 en remplaçant la tridécan-7-one par la 1,5-diphényl-pentan-3-one. On obtient ainsi le 3-phénéthyl-5-phényl-pent1-yn-3-ol (1,9 g, rdt = 86%) sous la forme d'une huile marron. Spectre IR V max (film de produit à l'état pur) : 3299, 3026, 2928, 1497, 1454, 1218, 1052, 754, 699, 667 cm-1. Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (6 ppm) : 7.24 (10H, m) ; 2.89 (4H, m) ; 2.60 (1H, s) ; 2.00 (5H, m). Exemple 5 Préparation du 4-(3-Hydroxy-3-phénéthyl-5-phényl-pent-1-ynyl)-phénol On procède comme dans l'exemple 2 en remplaçant le 7-éthynyl-tridécan-7-ol par le 3-phénéthyl-5-phényl-pent-1-yn-3-ol (exemple 4). On obtient ainsi le 4-(3-hydroxy-3-phénéthyl- 5-phényl-pent-1-ynyl)-phénol (725 mg, rdt = 90 %) sous la forme d'un solide marron amorphe. Le produit est recristallisé dans du chloroforme. Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (5 ppm) : 7.36 (2H, d, J = 8.8 Hz) ; 7. 35-7.20 (10H, m) : 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz) ; 5.14 (1H, s large) ; 2.96 (4H, t, J - 8.5 Hz) ; 2.09 (4H, m) ; 2.05 (1H, s). Exemple 6 Préparation de l'Acide 2-[4-(3-hydroxy-3-phénéthyl-5-phényl-pent-1-ynyl)phénoxy]-2-méthyl-propanoïque La soude (126 mg, 3,15.10-3 mol, 4 eq) est mise en suspension dans 1 mL d'acétone. A cette suspension on ajoute le 4(3-hydroxy-3-phénéthyl-5-phényl-pent-1-ynyl)-phénol (pro-duit de l'exemple 5) 280 mg, 0,79.10-3 mol, 1 eq) puis on diminue la température à 0 C. Le 2-(trichlorométhyl)-propan-2- ol (280 mg, 1,6.10-3 mol, 2 eq) en solution dans 1 ml d'acétone est ajoutée goutte à goutte pendant 5 min. L'agitation est maintenue pendant 24 h à température ambiante. Puis on dilue avec 20 mL d'eau et on lave avec de l'éther (3x5 mL). Les phases aqueuses sont réunies puis acidifiées à pH 3 avec HC1 1N à 0 C. Puis on extrait avec du dichlorométhane (3x5mL). Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSO4r filtrées et évaporées sous pression réduite. Le produit brut est repris dans un mélange AcOEt/éther de pétrole: 10/90, quelques gouttes de dichlorométhane sont OH ajoutées pour solubiliser puis on refroidit. Le précipité est récupéré, lavé avec de l'éther de pétrole puis séché. L'acide 2-[4-(3-hydroxy-3phénéthyl-5-phényl-pent-l-ynyl)-phénoxy]-2-méthyl-propionique est obtenu (177 mg, rdt = 51 %) sous la forme d'un solide jaune amorphe. Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (ô ppm) : 7.40 (2H, d, J = 8. 8 Hz) ; 7.32-7.20 (10H, m) : 6.90 (2H, d, J = 8. 8 Hz) ; 2.95 (4H, m) ; 2. 09 (4H, m) ; 1.63 (6H, s). B) COMPOSES DE TYPE (lb) B1) Préparation de l'Acide 2-[4-(3-hydroxy-3phénéthyl-5-phényl-pentyl)-phénoxy]-2-méthyl-propanoique O OH Exemple 7 Préparation du 4-(3-Hydroxy-3-phénéthyl-5-phényl-pentyl)-phénol Une solution de 4-(3-hydroxy-3-phénéthyl-5-phényl-pent-1- ynyl)-phénol (exemple 5) (146 mg, 0,4.10-3 mol) dans 5 mL d'acétate d'éthyle en présence de 118 mg de Pd/C 10% est mise en contact 48 h, à TA, avec de l'hydrogène (à l'aide d'un ballon de baudruche). Puis le palladium sur charbon est filtré OH sur célite. Le filtrat est évaporé. Le 4-(3-hydroxy-3-phénéthyl-5-phénylpentyl)-phénol brut est engagé directement dans la réaction suivante (m théorique = 144 mg). Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (ô ppm) : 7.32-7.19 (10H, m) ; 7.04 (2H, d, J = 8.5 Hz) ; 6.75 (2H, d, J = 8.5 Hz) ; 5.44 (1H, bs) ; 2. 66 (6H, m) ; 1.88 (6H, m). Exemple 8 Préparation de l'Acide 2-[4-(3-hydroxy-3-phénéthyl-5-phényl-pentyl)phénoxy]-2-méthyl-propanoique La soude (64 mg, 1,6.10-3 mol, 4 eq) est mise en suspension dans 1 mL d'acétone. A cette suspension on ajoute le 4(3-hydroxy-3-phénéthyl-5-phényl-pentyl)-phénol (exemple 7) (144 mg, 0,4. 10-3 mol, 1 eq) puis on diminue la température à 0 C. Le 2(trichlorométhyl)-propan-2-ol (142 mg, 0,8.10-3 mol, 2 eq) en solution dans 0,5 ml d'acétone est ajoutée goutte à goutte pendant 5 min. L'agitation est maintenue pendant 20 h à température ambiante. Puis on dilue avec 20 mL d'eau et on lave avec de l'éther (3x5 mL). Les phases aqueuses sont réunies puis acidifiées à pH 3 avec HC1 1N à 0 C. Puis on extrait avec du dichlorométhane (3x5mL). Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSO4r filtrées et évaporées sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (5 g) avec comme éluant AcOEt/éther de pétrole: 20/80. L'acide 2-[4-(3-hydroxy-3-phénéthyl5-phényl-pentyl)- phénoxy]-2-méthyl-propionique est obtenu (76 mg, rdt = 43%) sous la forme d'une huile jaune. Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (5 ppm) : 7.33-7.20 (10H, m) ; 7.10 (2H, d, J = 8.6 Hz) ; 6.88 (2H, d, J = 8.6 Hz) ; 2.71(6H, m) ; 2.18 (1H, s) ; 1.90 (6H, m) ; 1.58 (6H, s). B-2) Préparation de l'Acide 2-[4-(3-hexyl-nonyl)-phénoxy]-2-méthylpropanoique OH Exemple 9 Préparation du 4-(3-Hexyl-non-3-en-1-ynyl)-phénol OH Le 4-(3-hexyl-3-hydroxy-non-1-ynyl)-phénol (exemple 2) (287 mg, 0, 9.10-3 mol, 1 eq) est mis en solution dans 6 mL de dichlorométhane (séché et distillé sur P205 au préalable). A température ambiante on ajoute de l'acide trifluoroacétique (67 pL, 0,9.10-3 mol, 1 eq). La réaction est suivie par CCM (AcOEt/éther de pétrole 10/90). Après 30 min. la réaction est terminée; on évapore sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (15 g) avec comme éluant AcOEt/éther de pétrole: 5/95. Le 4-(3-hexyl-non-3-en-1-ynyl)-phénol est obtenu (102 mg, rdt = 38 %) sous la forme d'une huile marron. Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (ô ppm) : 7.33 (2H, d, J = 8.8 Hz) ; 6. 77 (2H, d, J = 8.8 Hz) ; 5.68 (1H, t, J-7.3 2882359 17 Hz) ; 4.91 (1H, bs) ; 2.31(2H, m) ; 2.16 (2H, t large, J - 7.9 Hz) ; 1.57-1.22 (14H, m) ; 0. 89 (6H, m). Exemple 10 Préparation du 4-(3-Hexyl-nonyl)-phénol OH Une solution de 4-(3-hexyl-non-3-en-1-ynyl)-phénol (exemple 9) (246 mg, 0, 8.10-3 mol) dans 6 mL d'acétate d'éthyle, en présence de 100 mg de Pd/C 10%, est mise en contact 24h à température ambiante avec de l'hydrogène (à l'aide d'un ballon de baudruche). Après filtration du Pd/C sur célite puis évaporation, le 4-(3-Hexyl-nonyl)-phénol brut est engagé directement dans la réaction suivante (mthéorique = 251 mg). Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (ô ppm) : 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz) ; 6. 68 (2H, d, J = 8.5 Hz) ; 5.00 (1H, s) ; 2.55 (2H, t, J = 8.2 Hz) ; 1.57-1. 49 (2H, m) ; 1.37-1.26 (21H, m) ; 0.96 (6H, m). Exemple 11 Préparation de l'Acide 2-[4-(3-hexyl-nonyl)-phénoxy]-2-méthyl-propanoique La soude (126 mg, 3,1.10-3 mol, 4 eq) est mise en suspension dans 1 mL d'acétone. A cette suspension on ajoute le 4-(3-hexyl-nonyl)-phénol (exemple 10) (239 mg, 7,8.10-3 mol, leq) puis on diminue la température à 0 C. Le 2-(trichlorométhyl)-propan-2-ol (277 mg, 1,6.10-3 mol, 2 eq) en solution dans 1 ml d'acétone est ajoutée goutte à goutte pendant 5 min. L'agitation est maintenue pendant 24 h à température ambiante. Puis on dilue avec 25 mL d'eau et on lave avec de l'éther (3x5 mL). Les phases aqueuses sont réunies puis acidifiées à pH 3 avec HC1 1N à 0 C. Puis on extrait avec du dichlorométhane (3x5mL). Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSO4r filtrées et évaporées sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sur plaques CCM préparatives avec comme éluant 1% CH3000H / CH2C12. L'acide 2-[4-(3-hexyl-nonyl)-phénoxy]-2méthyl-propanoique est obtenu (197 mg, rdt = 64,5 %) sous la forme d'une huile incolore. Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (b ppm) 7.09 (2H, d, J = 8.5 Hz) ; 6. 73 (2H, d, J = 8.5 Hz) ; 2.53 (2H, t, J = 8.2 Hz) ; 1.57 (6H, s) ; 1. 571.49 (2H, m) ; 1.37-1.26 (21H, m) ; 0.89 (6H, m). Spectre de RMN 13C, 75 MHz (CDC13) (5 ppm) + DEPT 135: 178.7 (C) ; 152.1 (C) ; 138.4 (C) ; 129.0 (2XCH) ; 120.7 (2XCH) ; 79.6 (C) ; 37.2 (CH) ; 35. 7 (CH2) ; 33.5 (2XCH2) 32.4 (CH2) ; 31.9 (2XCH2) ; 29.8 (2XCH2) ; 26.6 (2XCH2) ; 25.1 (2XCH3) ; 22.7 (2XCH2) ; 14.1 (2XCH3). B-3) Préparation de l'Acide 2-méthyl-2-[4-(3-phénéthyl-5- phényl-pentyl)phénoxy]-propanoïque OH Exemple 12 Préparation du 4-(3-Phénéthyl-5-phényl-pent-3-en-1-ynyl)-phénol OH Le 4-(3-hydroxy-3-phénéthyl-5-phényl-pent-1-ynyl)-phénol (exemple 5) (332 mg, 0,9.10-3 mol, 1 eq) est mis en solution dans 7 mL de dichlorométhane (séché et distillé sur P205 au préalable). A température ambiante on ajoute de l'acide trifluoroacétique (69 viL, 0,9.10-3 mol, 1 eq). La réaction est suivie par CCM (AcOEt/éther de pétrole: 20/80). Après 1h la réaction est terminée; on évapore sous pression réduite. Le brut est chromatographié sur gel de silice (20 g) avec comme lo éluant AcOEt/éther de pétrole: 10/90. Le 4-(3-phénéthyl-5-phényl-pent-3-en-1-ynyl)-phénol est obtenu (287 mg, rdt = 91 %) sous la forme d'une huile marron. Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (5 ppm) : 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz) ; 7. 29-7.12 (10H, m) ; 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz) ; 5.77 (1H, t, J = 7. 5 Hz) ; 5.08 (1H, s large) ; 3.65 (2H, d, J = 7.5 Hz) ; 2.93 (2H, t, J = 7.8 Hz) ; 2.53 (2H, t, J = 7.8 Hz). Exemple 13 Préparation du 4-(3-Phénéthyl-5-phényl-pentyl)-phénol OH Une solution de 4-(3-phénéthyl-5-phényl-pent-3-en-1-ynyl)-phénol (exemple 12) (287 mg, 0,85.10-3 mol) dans 6 mL d'acétate d'éthyle, en présence de 100 mg de Pd/C 10%, est mise en contact 24h à température ambiante avec de l'hydrogène (à l'aide d'un ballon de baudruche). Après filtration du Pd/C sur célite puis évaporation, le 4-(3-phénéthyl-5-phénylpentyl)- phénol brut est engagé directement dans la réaction suivante (m théorique = 292 mg). Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (5 ppm) : 7.20 (10H, m) ; 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz) ; 6.73 (2H, d, J = 8.6 Hz) ; 4.67 (1H, s large) ; 2. 56 (6H, m) ; 1.66 (6H, m) ; 1.46 (1H, sep, J = 6. 2 Hz). Exemple 14 Préparation de l'Acide 2-méthyl-2-[4-(3-phénéthyl-5- phényl-pentyl) phénoxy]-propanoïque La soude (129 mg, 3,2.10-3 mol, 4 eq) est mise en suspension dans 1 mL d'acétone. A cette suspension on ajoute le 4-(3phénéthyl-5-phényl-pentyl)-phénol (exemple 13) (278 mg, 0,8.10-3 mol, 1 eq) puis on diminue la température à 0 C. Le 2-(trichlorométhyl)-propan-2-ol (287 mg, 1,6.10-3 mol, 2 eq) en solution dans 1 ml d'acétone est ajoutée goutte à goutte pendant 5 min. L'agitation est maintenue pendant 24 h à température ambiante. Puis on dilue avec 25 mL d'eau et on lave avec de l'éther (3x5 mL). Les phases aqueuses sont réunies puis acidifiées à pH 3 avec HC1 1N à 0 C. Puis on extrait avec du dichlorométhane (3x5mL). Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSO4r filtrées et évaporées sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sur plaques CCM préparatives avec comme éluant 1% CH3COOH / CH2C12. L'acide 2-méthyl-2-[4-(3-phénéthyl-5-phényl-pentyl)-phénoxy]-propanoïque est obtenu (185 mg, rdt = 54%) sous la forme d'une huile jaune. Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (5 ppm) : 7.27 (10H, m) ; 7.02 (2H, d, J = 8.6 Hz) ; 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz) ; 2.57 (6H, m) ; 1.67 (6H, m) ; 1. 57 (6H, s) ; 1.46 (1H, sep, J = 11.6 Hz). Spectre de RMN 13C, 75 MHz (CDC13) (6 ppm) + DEPT 135. 178.8 (C) ; 152.8 (C) ; 138.0 (2XC) ; 129.5 (C) ; 129.0 (2XCH) ; 128.3 (8XCH) ; 125.6 (2XCH) ; 120.5 (2XCH) ; 79.4 (C) ; 36.0 (CH) ; 35.4 (3XCH2) ; 32.9 (2XCH2) ; 32. 1 (CH2) ; 29.1 (2XCH3). B-4) Préparation de l'Acide 2-[4-(3,3-diphényl-propyl)-phénoxy]-2-méthylpropanoique O Exemple 15 Préparation du 2-(4-Acétyl-phénoxy)-2-méthyl-propanoate de tert-butyle A une solution de 4-hydroxyacétophénone (10 g, 73,5 mmol) dans le DMF (20 mL), en présence de K2CO3 (12,2 g, 88,2 mmol), on ajoute, à température ambiante, le 2-bromo-2-méthyl- propanoate de tert-butyle (16, 7 g, 88,2 mmol). Après 1 heure à 70 C, la réaction n'étant pas terminée, on rajoute 0,5 équiv de K2CO3 et 0,5 équiv de dérivé bromé. La même opération est renouvelée au bout de 4 heures et le milieu réactionnel est laissé à agiter une nuit à 70 C avant d'être extrait au CH2C12. Une chromatographie flash (AcOEt/éther de pétrole: OH 5/95 puis 10/90) permet de séparer le 2-(4-acétyl-phénoxy)-2-méthylpropanoate de tert-butyle (12,4 g, rdt = 64,7%) du 2-méthyl-acrylate de tert-butyle formé. Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (6 ppm) : 1.42 (s, 9H), 1.62 (s, 6H), 2.54 (s, 3H), 6.84 (dd, 2.1 et 6.85 Hz, 2H), 7.87 (dd, 2.1 et 6.85, 2H). Exemple 16 Préparation de l'Acide 2-[4-(3,3-Diphényl-acryloyl)- phénoxy]-2-méthylpropanoique O A une solution de 2-(4-acetyl-phénoxy)-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple 15) (2 g, 7,63 mmol) et de benzophénone (6,9 g, 38,2 mmol) dans un mélange de benzène (30 mL) et de tert-butanol (15 mL), on ajoute le tert-butylate de potassium (3 g, 26,7 mmol). Après 3 jours d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est extrait en milieu basique, pour éliminer la benzophénone en excès, puis en milieu acide. Une purification par chromatographie flash (AcOEt/éther de pétrole, 10/90 à 30/70) permet d'obtenir 1,95 g (rdt = 66%) d'acide 2-[4-(3,3-diphénylacryloyl)-phénoxy]-2-méthyl- propanoïque et 230 mg (rdt = 13,6%) d'acide 2-(4-acétyl-phénoxy)-2-méthyl-propanoique. F: 149-150 C (solide blanc recristallisé d'un mélange dichlorométhane/éther de pétrole) Spectre de RMN 1H, 300 MHz (6 ppm) (CDC13) : 1.63 (s, 6H), 6.83 (d, 8.8 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.25 (m, 4H), 7.37 (s large, 4H), 7.84 (d, 8.8 Hz, 2H). OH Spectre de RMN 13C, 75 MHz (ô ppm) (CDC13) : 25.6, 79.7, 118.7, 124.5, 128.7, 128.8, 128.9, 129.7, 130.2, 131.1, 132.6, 139.4, 141.7, 154. 8, 159.4, 178.6, 192.4. Spectre IR (cm-1) : 3368, 1736, 1598 cm-1. Spectre de masse SM (EI) m/z: M+'386. Exemple 17 Préparation de l'acide 2-[4-(3,3-diphényl-propyl)- phénoxy]-2-méthylpropanoique Une solution d'acide 2-[4-(3,3-diphényl-acryloyl)-phénoxy]-2méthyl- propanoïque (exemple 16) (420 mg, 1,1 mmol) dans l'acétate d'éthyle, en présence de Pd/C 10% (300 mg) est mise en contact 24 h avec de l'hydrogène (à l'aide d'un ballon de baudruche). Après filtration du catalyseur, purification par chromatographie flash ((AcOEt/éther de pétrole, 5/95 à 15/85) et recristallisation d'un mélange éther/éther de pétrole, on obtient 295 mg (rdt = 70%) d'acide 2-[4-(3,3-diphényl-propyl)phénoxy]-2-méthyl-propanoique. F: 114-115 C. Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (5 ppm) : 1.56 (s, 6H), 2.33 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 3.89 (t, 7.7 Hz, 1H), 6.84 (d, 8.5 Hz, 2H), 7.04 (d, 8.5 Hz, 2H), 7.23 (m, 10 H). Spectre de RMN 13C, 75 MHz (5 ppm) (CDC13) : 24.9, 33.3, 37.3, 50. 6, 79. 8, 120.9, 126.2, 127.8, 128.5, 128.6, 128.9, 129.2, 137.3, 144.7, 152.1, 177.4. C) COMPOSES DE TYPE (1c) C-1) Exemple 18 Préparation de l'Acide 2-[4-(3-hexyl-non-3-en-1-ynyl)- phénoxy]-2-méthylpropanoique OH La soude (70 mg, 1,7.10-3 mol, 4 eq) est mise en suspension dans 1 mL d'acétone. A cette suspension on ajoute le 4-(3-hexyl-non-3-en-1-ynyl)phénol (exemple 9) (130 mg, 0,4.10-3 mol, 1 eq) puis on diminue la température à 0 C. Le 2- (trichlorométhyl) -propan-2-ol (42 mg, 0,8.10-3 mol, 2 eq) en solution dans 0,5 ml d'acétone est ajoutée goutte à goutte pendant 5 min. L'agitation est maintenue pendant 20 h à température ambiante. Puis on dilue avec 10 mL d'eau et on lave avec de l'éther (3x5 mL). Les phases aqueuses sont réunies puis acidifiées à pH 3 avec HC1 1N à 0 C. Puis on extrait avec du dichlorométhane (3x5mL). Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (8 g) avec comme éluant AcOEt/éther de pétrole. 20/80. L'acide 2-[4-(3hexyl-non-3-en-1-ynyl)-phénoxy]-2-méthyl-propanoique est obtenu (81 mg, rdt = 48 %) sous la forme d'une huile orange. Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (5 ppm) : 7.35 (2H, d, 25 J = 8. 8 Hz) ; 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz) ; 5.70 (1H, t, J-7.3 Hz) ; 2.31(2H, m) ; 2.16 (2H, t large, J - 7.6 Hz) ; 1.57-1.26 (20H, m) ; 0.89 (6H, m). C-2) Exemple 19 Préparation de l'Acide 2-méthyl-2-[4-(3-phénéthyl-5-phénylpent-3-en-1ynyl)-phénoxy]-propanoïque O OH La soude (123 mg, 3,0.10-3 mol, 4 eq) est mise en suspension dans 1 mL d'acétone. A cette suspension on ajoute le 4-(3-phénéthyl-5-phényl-pent-3en-1-ynyl)-phénol (exemple 12) (260 mg, 0,77.10-3 mol, 1 eq) puis on diminue la lo température à 0 C. Le 2-(trichlorométhyl)-propan-2-ol (273 mg, 1,5.10-3 mol, 2 eq) en solution dans 0,5 ml d'acétone est ajoutée goutte à goutte pendant 5 min. L'agitation est maintenue pendant 24 h à température ambiante. Puis on dilue avec 10 mL d'eau et on lave avec de l'éther (3x5 mL). Les phases aqueuses sont réunies puis acidifiées à pH 3 avec HC1 1N à 0 C. Puis on extrait avec du dichlorométhane (3x5mL). Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSO4r filtrées et évaporées sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sur plaques CCM préparatives avec comme éluant 1% CH3COOH / CH2C12. L'acide 2-méthyl- 2- [ 4- (3-phénéthyl-5-phényl-gent-3-en-l-ynyl) -phénoxy]-propanoïque est obtenu ( 178 mg, rdt = 54,5%) sous la forme d'une huile orange. Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) (ô ppm) : 7.40 (2H, d, J = 8.9 Hz) ; 7. 26-7.11 (10H, m) ; 6.90 (2H, d, J = 8.9 Hz) ; 25 5.79 (1H, t, J = 7.5 Hz) ; 3.65 (2H, d, J = 7.5 Hz) ; 2.92 (2H, t, J = 7.9 Hz) ; 2.53 (2H, t, J = 7.9 Hz) ; 1.62 (6H,$). Propriétés pharmacologiques Les études sont réalisées sur cellules COS-7 maintenues en conditions de culture standards. Une 1ere étape de l'étude consiste à tester l'effet des composés sur l'activité transcriptionnelle de PPAR grâce à des constructions de protéines chimériques (contenant le domaine de fixation à l'ADN Ga14 associé à la séquence codante du domaine de fixation du ligand PPAR) par une méthode de transfection. Ainsi, des cellules sont préalablement transfectées avec un vecteur rapporteur (pG5 TK pGL3) et un des 3 vecteurs (pGal4-hPPARa, y ou (3/6) permettant l'expression d'un des sous type de récepteur a, y ou (3/8 (protéine chimérique contenant le domaine GAL4 fusionnant avec la séquence codant pour le PPAR). Après arrêt de la transfection et mise en culture des cellules en plaque 96 puits, celles-ci sont incubées avec le produit à tester à concentrations croissantes ou avec son véhicule pendant 16h. Après lavage et lyse des cellules, la luciférase et l'activité (3galactosidase sont mesurées. Le Wy14643, la rosiglitazone et un activateur du PPAR bêta/delta sont utilisés comme contrôle positif. Les activités sont résumées dans le tableau ci-dessous, exprimées en terme EC50 (nM) obtenus pour chaque sous-type de 25 récepteur PPAR. Ex. a y p/8 Conclusion 17 >1000 581 >100 PPAR a & R/8 co-agoniste 11 >100 200 >10 PPARt3/8 co-agoniste avec activité additionnelle a 18 0 0 383 PPAR (3/8 co-agoniste 8 0 0 >1000 Pas d'activité sur GAL4hPPARa,y Active GAL4-hPPAR (3/8 à 10pM 19 0 0 > 1000 Pas d'activité sur GAL4-hPPARa,y Active GAL4-hPPAR (3/8 à 10pM 2882359 27 14 0 0 >10 Pas d'activité sur GAL4-hPPARa,y Active GAL4-hPPARR/8 La 2ème étape consiste à tester les produits les plus actifs de la lère étape, sur l'activité transcriptionnelle de PPAR en utilisant la séquence complète ( full length construct ). Les cellules sont transfectées pendant 2h à 37 C avec un vecteur rapporteur apo A-II-PPRE TK pGL3 et un des 3 vecteurs permettant l'expression du sous type a, y ou R/8, (pSG5-hPPARa, y ou R/8). Elles sont ensuite incubées 36h avec le produit à 10 tester à des concentrations croissantes ou son véhicule. Après lavage et lyse des cellules, la luciférase et l'activité R-galactosidase sont mesurées. Le WY14643, la rosiglitazone et un activateur du PPAR delta sont utilisés comme contrôle positif. Le tableau ci-après résume les activités exprimées en terme d'EC50 (nM) obtenus pour chaque sous-type de récepteur PPAR. Ex. a y 3/8 conclusion 17 575 383 a & R/8 co-agoniste 11 16.6 1 a/8 agoniste 19 10 R/8 agoniste Ces résultats montrent que les composés suivant l'invention ont une activité marquée de fibrates de type PPAR a et/ou R/8. Ils sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement de certaines hyperlipidémies et de l'athérosclérose. REVENDICATIONS 1. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) suivante: O dans laquelle: A représente un groupe -(C=C)-, ou un groupe -(CH2) m-, dans lequel m peut être égal à 1, 2 ou 3; Y représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle; X1 et X2, identiques ou différents, représentent un groupe - (CH2) n-,dans lequel n peut être égal à 0, 1, 2 ou 3, ou un groupe (=CH-), à la condition que Xl et X2 ne représentent pas simultanément un groupe (=CH-) ; R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 8 atomes 15 de carbone, ou un radical aryle; Z représente un atome d'oxygène, de soufre, ou un groupe -(CH2)- ; R3r R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué. 2. Composés selon la revendication 1, dans lesquel Z représente un atome d'oxygène. 3. Composés selon la revendication 1 ou 2, dans lesquels A représente un groupe éthyne -(C=C)- ou le groupe -(CH2)2-. 4. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lesquels Y représente un radical hydroxyle. 5. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lesquels X1 représente le groupe (=CH-) ou le groupe - (CH2)n-,n pouvant être égal à 0, 1, 2 ou 3. 6. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 4, dans lesquels X2 représente le groupe -(CH2)n-,n pouvant être égal à 0, 1, 2 ou 3. 7. Composés selon l'une quelconque des revendications 5 et 6, dans lesquels R1 et R2 identiques ou différents, représentent un groupe méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle, ou un groupe phényle. 8. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lesquels R5 représente un atome d'hydrogène, et R3 et R4 représentent chacun un groupe méthyle. 9. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce 15 qu'ils répondent à la formule générale (la) suivante: O OH (la) dans laquelle R1, R2, X1 et X2 sont définis comme indiqué dans la revendication 1. 10. Composés selon la revendication 9, caractérisés en ce qu'ils font partie du groupe constitué par l'acide 2-[4-(3-hexyl-3-hydroxy-non-l-ynyl) -phénoxy]-2-méthyl-propanoïque et l'acide 2-[4-(3-hydroxy-3-phénéthyl-5phényl-pent-l-ynyl)- phénoxy]-2-méthyl-propanoïque. 11. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce 25 qu'ils répondent à la formule générale (lb) suivante: O dans laquelle R1r R2, X1 et X2 sont définis comme indiqué dans la revendication 1. OH (lb) 12. Composés selon la revendication 11, caractérisés en ce que Y est un atome d'hydrogène. 13. Composés selon la revendication 12, caractérisés en ce qu'ils font partie du groupe constitué par l'acide 2-[4-(3-5 hexyl-nonyl)-phénoxy]-2méthyl-propanoïque, l'acide 2-méthyl-2-[4-(3-phénéthyl-5-phényl-pentyl)phénoxy]-propanoïque et l'acide 2-[4-(3,3-diphényl-propyl)-phénoxy]-2méthyl-propanoïque. 14. Composés selon la revendication 11, caractérisés en 10 ce que Y est un radical hydroxyle. 15. Composé selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'acide 2-[4-(3-hydroxy-3-phénéthyl-5-phényl-pentyl)phénoxy]-2-méthyl-propanoïque. 16. Composés selon la revendication 1, caractérisé en ce 15 qu'ils répondent à la formule générale (lc) suivante: O OH (1c) dans laquelle R1r R2, et X2 sont définis comme indiqué dans la revendication 1. 17. Composés selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'ils font partie du groupe constitué par l'acide 2-[4-(3- hexyl-non-3-en-1-ynyl)phénoxy]-2-méthyl-propanoïque et l'acide 2-méthyl-2-[4-(3-phénéthyl-5phényl-pent-3-en-1-ynyl)-phénoxy]-propanoïque. 18. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, et un ou plusieurs supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. 19. Procédé de préparation des composés suivant l'une 30 quelconque des revendications 1 à 17, caractérisé en ce qu'on prépare un alcool propargylique de formule générale (IIIa) ci-dessous, OH R2 X2 H (IIIa) dans laquelle R1, R2, X1 et X2 sont définis comme indiqué dans la revendication (1), à partir d'une cétone en présence de bromure d'éthynylmagnésium dans un solvant approprié, puis on fait réagir l'alcool propargylique de formule (IIIa) avec le 4-iodophénol en présence de CuI, Pd(PPh3)C12 et d'une base dans un solvant approprié pour former le phénol de formule générale (IIa) ci-dessous. que l'on traite par la réaction de Bargellini, pour obtenir le 15 composé de formule (I). 20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que l'on fait réagir directement le phénol (IIa), où X1 = X2 = (CH2), avec le 2(trichlorométhyl)-propan-2-ol en présence d'une base dans un solvant approprié suivant la réaction de Bargellini pour obtenir le composé de formule générale (la). 21. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que l'on fait subir aux phénols (IIa), dans lesquels X1 = X2 = (CH2), une hydrogénation en présence de Pd/C, pour former le phénol de formule générale (IIb) cidessous où Y est un radical hydroxyle R2X2 (IIb) que l'on fait réagir avec du 2-(trichlorométhyl)-propan-2-ol en présence d'une base dans un solvant approprié suivant la OH OH réaction de Bargellini, pour obtenir le composé de formule (lb) où Y est un radical hydroxyle. 22. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que l'on effectue la déshydratation des phénols (IIa), dans lesquels X1 = X2 = (CH2), avec de l'acide trifluoroacétique dans un solvant approprié, pour obtenir les phénols de type (IIIb) (IIIb) OH puis on effectue une hydrogénation en présence de Pd/C pour former le composé de type (IIb) que l'on fait réagir avec du 2-(trichlorométhyl)propan-2-ol en présence d'une base dans un solvant approprié suivant la réaction de Bargellini; pour obtenir le composé de formule (lb) où Y est un atome d'hydrogène. 23. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que l'on fait réagir un phénol de formule (IIIb) suivant la réaction de Bargellini pour obtenir le composé de formule (1c).