FR 2880274 A1 20060707 FR 0414069 A 20041230 DISPERSION SOLIDE STABLE D'UN DERIVE D'ALCALOIDES DE VINCA ET SON PROCEDE DE FABRICATION La présente invention concerne des dispersions solides et stables de dérivés hydrosolubles d'alcaloïdes de vinca et plus particulièrement de dérivés de vinorelbine, notamment de ditartrate de vinorelbine dans au moins un polyéthylèneglycol, qui sont destinées à être incorporées dans des compositions pharmaceutiques pour l'administration orale d'un tel dérivé de vinca. La chimiothérapie anti-cancéreuse a été initialement développée en utilisant la voie intraveineuse. Les arguments en faveur de cette voie d'administration sont: - une moindre toxicité qastrointestinale, - une biodisponibilité totale, ainsi que - des variations d'exposition inter et intra patients potentiellement moindres qu'avec la voie orale. La voie intraveineuse est cependant associée à des inconvénients majeurs qui limitent son utilisation la morbidité de l'accès veineux, les complications possibles des voies veineuses centrales (infection, thrombose), le risque d'extravasation. Depuis quelques années, les formes orales de chimiothérapie anticancéreuse sont de plus en plus développées en raison d'un bénéfice réel pour le patient. De plus, les considérations pharmaco-économiques, qui deviennent de plus en plus importantes dans le choix des stratégies thérapeutiques, orientent également vers le développement des traitements oraux. De nombreux travaux exploratoires ont été conduits sur l'utilisation possible de molécules destinées au traitement du cancer et administrées par voie orale, qu'il s'agisse de principes actifs anciens (ex. étoposide, cyclophosphamide et idarubicine), de dérivés synthétiques nouveaux de fluoropyrimidines (ex: UFT, capecitabine, S-1), de dérivés du platine (ex JM-216) ou d'alcaloïdes de Vinca (ex vinorelbine). La présente invention concerne donc également des compositions pharmaceutiques stables pour l'administration orale d'alcaloïdes de vinca et en particulier de vinorelbine sous forme dispersée. La vinorelbine ou 3'4'-Didéhydro-4'-desoxy-8'- norvincaleucoblastine est un dérivé alcaloïdes de vinca qui exerce un effet cytostatique par inhibition de la polymérisation de la tubuline. La vinorelbine, et plus particulièrement son sel, le ditartrate de vinorelbine, est active entre autres dans le traitementdu cancer du poumon non à petites cellules, du cancer du sein. Une forme injectable a été mise sur le marché pour la première fois, en 1989, en France. Elle est aujourd'hui commercialisée dans le monde entier, sous forme de solution à diluer pour perfusion, à une concentration de 10 mg/ml exprimée en vinorelbine base et répartie en flacons unitaires de volumes 1 et 5 ml. Plus récemment une formulation orale de vinorelbine en solution a été développée et mise sur le marché sous la dénomination NAVELBINE Oral . Elle se présente sous forme d'une capsule molle de gélatine contenant le di-tartrate de vinorelbine et un mélange excipiendaire comprenant du polyéthylèneglycol, du glycérol, de l'éthanol et de l'eau. La masse moléculaire moyenne du polyéthylèneglycol est comprise entre 200 et 600: il s'agit de polyéthylèneglycols liquides tel le Macrogol 400. Les dosages unitaires exprimés en vinorelbine base sont compris entre 5 mg et 100 mg, et plus avantageusement égaux à 20 mg, 30 mg, 40 mg et 80 mg. Ces capsules molles font l'objet d'une demande de brevet R.P. Scherer Technologies, Inc. WO 03/101383. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention sont destinées à l'administration orale des dérivés alcaloïdes de vinca et en particulier de la vinorelbine, sous forme dispersée. Elles contiennent le dérivé hydrosoluble d'alcaloïdes de vinca, avantageusement un sel de vinorelbine, plus particulièrement le ditartrate, dispersé dans des polyéthylèneglycols semi-solides ou solides. Plus précisément, la dispersion solide stable selon l'invention est associée à un dérivé hydrosoluble d'alcaloïdes de vinca, en particulier dans au moins un polyéthylèneglycol de masse moléculaire comprise entre 800 et 30 000, et plus particulièrement à un polyéthylèneglycol de masse moléculaire comprise entre 1 000 et 6 000. Les polyéthylèneglycols choisis dans l'invention ont une masse moléculaire moyenne supérieure à environ 800. Lorsque la masse moléculaire est comprise entre 800 et 2000, ils sont sous forme semi- solide, au-delà, ils sont sous forme solide. Ils se différencient entre eux par leur point de fusion comme l'indique le tableau suivant. Polyéthylèneglycol 1000 1500 4000 6000 8000 20000 30000 (masse moléculaire moyenne) 37 C 44 C 50 C 55 C 60 C 60 C 65 C Point de fusion à à à à à à à 40 C 48 C 58 C 63 C 63 C 63 C 70 C Selon un mode de réalisation avantageux de la présente invention, le rapport massique entre le dérivé hydrosoluble d'alcaloïdes de vinca et plus particulièrement le ditartrate de vinorelbine d'une part, le polyéthylèneglycol d'autre part, est compris entre 1,5/1 et 1/10 et de préférence 1/3 et 1/6. Ces dispersions du dérivé d'alcaloïdes de vinca ou du sel de vinorelbine dans les polyéthylèneglycols selon la présente invention constituent une dispersion solide. De façon générale, l'utilisation de la technologie des dispersions solides, dans le domaine de la formulation pharmaceutique est connue. La raison première du développement des dispersions solides repose sur la possibilité d'améliorer la dissolution, et donc potentiellement 5 la biodisponibilité, de principes actifs peu solubles dans l'eau et administrés par voie orale. L'utilisation de polymères hydrophiles comme les polyéthylèneglycols, la polyvinylpyrrolidone ou les dérivés cellulosiques va dans le sens de cette hydrosolubilisation. Dans le cadre de la présente invention, le recours à des dispersions solides n'est pas motivé par le souhait d'accroître la vitesse de dissolution des composants actifs. En effet, les dérivés hydrosolubles d'alcaloïdes de vinca et notamment les sels de vinorelbine, plus particulièrement le ditartrate, sont très solubles dans l'eau et leurs caractéristiques de mouillabilité ne posent aucun problème. Par contre, les formes galéniques objets de l'invention présentent de façon inattendue une stabilité accrue des dérivés hydrosolubles d'alcaloïdes de vinca et en particulier des sels de vinorelbine. C'est ainsi que le ditartrate de vinorelbine quels que soient sa forme, amorphe ou cristalline, et son degré de division, non broyé, broyé ou micronisé, doit être conservé à l'état pulvérulent à une température inférieure à -15 C. En revanche, les solutions de ditartrate de vinorelbine peuvent être gardées à des températures de +5 C 3 C. C'est le cas tant de la solution injectable à base d'eau pour préparations injectables, que de la solution de remplissage des capsules molles composée de polyéthylèneglycol liquide, de glycérol, d'éthanol et d'eau. Il apparaissait donc que l'opération de solubilisation était responsable d'une meilleure stabilité. De façon surprenante, dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention, les dérivés hydrosolubles d'alcaloïdes de vinca et en particulier le ditartrate de vinorelbine qui est à l'état de poudre dispersée, sont au moins aussi stables, voire plus stables, que dans les capsules molles où ils sont dissous. La préparation des dispersions de dérivés hydrosolubles d'alcaloïdes de vinca, notamment de vinorelbine, et plus particulièrement de ditartrate de vinorelbine, commence toujours par un mélange de ce principe actif avec un polyéthylèneglycol à l'état fondu. Pour ce faire, ledit polyéthylèneglycol sera préalablement chauffé à une température légèrement supérieure à sa température de fusion pour l'amener à l'état liquide, afin de pouvoir le mélanger sous agitation au dérivé hydrosoluble d'alcaloïdes de vinca. Le procédé se termine par une opération de refroidissement de ladite dispersion pour l'amener à l'état solide. Dans le cas où on utilise un polyéthylèneglycol de masse moléculaire élevée, ce dernier sera chauffé de préférence en présence d'un agent plastifiant, ce qui permettra d'amener ledit polyéthylène solide à l'état liquide en ne dépassant pas une température de l'ordre de 80 C. La première étape de préparation de la dispersion solide peut avantageusement s'effectuer comme suit: - soit de manière discontinue: fabrication en cuve, avant répartition du mélange par exemple dans des gélules ou par mise en oeuvre de techniques comme l'injection moulage, soit de manière continue emploi de techniques d'extrusion à chaud. Ces techniques présentent deux avantages. o la concentration de principe actif dans le mélange final peut atteindre 60 ce qui autorise par exemple de forts dosages unitaires, o le temps de séjour du principe actif dans l'extrudeur, donc la durée de son exposition à de fortes températures, est court, ce qui autorise l'emploi de sel de vinorelbine pourtant thermosensible avec des polyéthylèneglycols de masse moléculaire élevée. Les dispersions obtenues peuvent se présenter sous forme divisée, par exemple sous forme de granulés, ou encore sous forme monolithique, par exemple sous forme de comprimés. Afin de protéger le personnel de fabrication ou le patient des risques d'exposition aux sels de vinorelbine qui sont cytotoxiques, les formes pharmaceutiques finales seront soit réparties dans des gélules, soit pelliculées. En effet, le polyéthylèneglycol et la vinorelbine, après mélange et refroidissement, donnent naissance à une masse qui peut être traitée différemment en fonction de la forme particulière recherchée. Elle peut être directement coulée dans les gélules pour conduire à une forme monolithique après refroidissement au sein desdites gélules. De façon traditionnelle, les gélules sont constituées de gélatine, d'hydroxypropylméthycellulose ou encore de polysaccharide bactérien extracellulaire obtenu à l'aide d'Aureobasidium pullulans, connu sous le nom de pullulan. Selon une variante du procédé de la présente invention, la dispersion solide stable est extrudée pour obtenir des granulés permettant la réalisation de gélules ou de comprimés. Dans ce dernier cas, le pelliculage est effectué pendant l'opération proprement dite de fabrication, par exemple par une technique de co-extrusion, la dispersion étant effectivement co-extrudée avec un polymère filmogène d'origine naturelle ou synthétique pour obtenir directement des comprimés pelliculés. En variante, une telle opération de pelliculage peut également être réalisée au cours d'une étape ultérieure additionnelle de fabrication, par exemple en ayant recours à des techniques de pelliculage en lit d'air fluidisé ou en turbine. Dans les deux variantes d'enrobage le pelliculage peut être avantageusement obtenu en utilisant un polymère filmogène, d'origine naturelle ou synthétique en particulier des dérivés de cellulose tels que 1'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose ou encore des copolymères d'esters acryliques et d'esters méthacryliques modifiés ou encore des polyéthylèneglycols de haut poids moléculaire. Lorsque ladite dispersion solide stable utilise les polyéthylèneglycols de faible masse moléculaire (800 - 2000), on y ajoutera avantageusement des adjuvants techniques comme des agents structurants, en particulier la silice, l'oxyde de polyéthylène, la cellulose microcristalline. Les proportions dans lesquelles ces agents structurants additionnels seront présents, varient entre 0,05 % et 10 %, préférentiellement entre 0,5 % et 5%. Il est enfin rappelé que lorsque l'on a recours à des polyéthylèneglycols de masse moléculaire élevée, pour éviter d'élever trop la température de fusion afin de les obtenir à l'état liquide dans le cadre de la première opération de mélange avec les dérivés de vinca, il peut être avantageux d'ajouter des agents plastifiants. A titre d'exemple d'agents plastifiants, on mentionnera par exemple des citrate esters, la triacétine, etc. Les exemples ci-après mettent en avant les possibilités de formulations et de méthodes de préparation: Exemple 1: La mise en oeuvre d'un polyéthylèneglycol semi-solide 25 implique l'incorporation d'un agent structurant comme la silice, ainsi que décrit dans la composition ci-dessous: Ditartrate de vinorelbine (sous forme amorphe) 55,40 mg Soit vinorelbine 40,00 mg Silice 3,00 mg Polyéthylèneglycol 1000 qsp 330,00 mg La préparation s'effectue en discontinu, avec mélange préalable à chaud dans une cuve avant répartition en gélule. Exemple 2. La mise en oeuvre d'un polyéthylèneglycol solide, à haut point de fusion, impose l'utilisation d'un agent plastifiant et le recours à un procédé de fabrication par extrusion à chaud. Le mélange suivant a été préparé en continu à chaud, dans une extrudeuse à double vis: Ditartrate de vinorelbine (sous forme amorphe) 55,40 mg Soit vinorelbine 40,00 mg Citrate de triéthyle 6,00 mg Polyéthylèneglycol 6000 qsp 150,00 mg L'exemple 3 ci-dessous, illustre de façon complète la présente invention et indique un mode de réalisation. Il est relatif à une gélule contenant 40 mg de vinorelbine dispersée 15 dans le polyéthylène glycol 1500. Exemple 3: La composition exacte de ce contenu est: Ditartrate de vinorelbine (sous forme amorphe) 55,40 mg Soit vinorelbine 40,00 mg Polyéthylèneglycol 1500 qsp 330,00 mg Gélule taille 2 1 Le procédé de fabrication comprend les étapes suivantes: - chauffage du polyéthylèneglycol 1500 à une température comprise entre 55 C et 60 C, - dispersion sous agitation mécanique du ditartrate de vinorelbine, - remplissage dans des gélules de taille 2, à raison de 330 mg de mélange par gélule, - refroidissement à température ambiante. Le constituant essentiel de la tunique de la gélule est un polymère hydrophile qui, comme indiqué précédemment, peut être de la gélatine ou de l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC) ou du pullulan. Il n'est nul besoin de sceller les gélules puisqu'aucune fuite ne survient durant leur conservation. Par contre, en regard de la cytotoxicité de la vinorelbine, ce scellage est recommandé pour des raisons de sécurité. Il est effectué soit par banderolage, soit par pulvérisation d'un spray hydro- alcoolique. Cette composition présente une excellente stabilité physico- chimique: après 6 mois de conservation à 25 C/60% HR (condition stressante de température), les dégradations de la vinorelbine dispersée et formulée en gélules sont: - très nettement inférieures à la dégradation observée pour la vinorelbine seule, - inférieures ou égales à la dégradation observée dans les capsules molles. Les résultats sont présentés ci-dessous: Ditartrate Vinorelbine formulée de Vinorelbine Gélule de Gélule Capsule gélatine d'HPMC molle Etat physique du Poudre Poudre Poudre Solution ditartrate de vinorelbine dispersée dispersée Total impuretés + 1,87 + 0,70 + 0,62 + 0,76 Dont impuretés + 1,02 - - - identifiées: - S/D6 + 0,37 - - - -6'-Noxyvinorelbine + 0,05 + 0,10 + 0,10 + 0,15 -6'-N-méthylvinorelbine + 0,05 + 0,04 + 0,08 + 0,37 -4-0-déacétylvinorelbine - + 0,15 + 0,17 + 0,16 -230-deméthylvinorelbine Evolution de la teneur des impuretés (en % relatif) après 6 mois 25 C / 60 HR par rapport au t0 D'autres polymères hydrophiles que les polyéthylèneglycols ont été testés. La stabilité de la vinorelbine en leur présence est nettement moins bonne: après seulement 1 mois à 25 C / 60 % HR, l'évolution de la teneur en impuretés par rapport au tO est respectivement de +7,63% et +29,08 % respectivement pour la polyvinylpyrrolidone et un éther cellulosique. De plus, de façon inattendue, la cinétique de dissolution du ditartrate de vinorelbine contenu dans la gélule de l'exemple 3 précédent, à l'état dispersé, est très proche de celle du ditartrate de vinorelbine contenu dans la capsule molle à l'état dissous. Les profils de dissolution dans 900 ml d'eau, à 37 C, 50 tours/min., pour six échantillons d'un lot de chacune des formes galéniques, sont présentés respectivement dans les Figures lA et 1B annexées. La méthode utilisée est celle à palette tournante de la Pharmacopée européenne 2.9.3. La dissolution du ditartrate de vinorelbine est de 100 % en moins de 30 minutes. Les dosages unitaires des gélules, exprimés en vinorelbine base, sont compris entre 5 et 100 mg et avantageusement égaux à 20 20 mg, 30 mg, 40 mg, et 80 mg. Par contre, la présente invention peut permettre, notamment par injection moulage, d'obtenir des dosages unitaires supérieurs à 100 mg, jusqu'à 300 mg. REVENDICATIONS 1. Dispersion solide stable d'un dérivé hydrosoluble d'alcaloïdes de vinca dans au moins un polyéthylèneglycol de 5 masse moléculaire comprise entre 800 et 30 000. 2. Dispersion solide stable selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé hydrosoluble d'alcaloïdes de vinca est un dérivé de vinorelbine, et en particulier le ditartrate de vinorelbine. 3. Dispersion solide stable selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que le polyéthylèneglycol présente une masse moléculaire comprise entre 1 000 et 6 000. 4. Dispersion solide stable selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que ladite dispersion contient en outre un agent plastifiant ou structurant. 5. Dispersion solide stable selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme monolithique. 6. Dispersion solide stable selon la revendication 5, 25 caractérisée en ce que ladite dispersion solide est répartie dans une gelule. 7. Dispersion solide stable selon la revendication 5, caractérisée en ce que ladite dispersion solide, associée à des excipients de compression, se présente sous la forme d'un comprimé. 30 8. Dispersion solide stable selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de granulés divisés. 9. Dispersion solide stable selon la revendication 8, caractérisée en que ladite dispersion solide se présente sous forme de granulés divisés répartis dans une gélule. 10. Dispersion solide stable selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que le rapport massique entre le dérivé hydrosoluble d'alcaloïdes de vinca et plus particulièrement le ditartrate de vinorelbine d'une part, le polyéthylèneglycol d'autre part, est compris entre 1,5/1 et 1/10 et de préférence 1/3 et 1/6. 11. Procédé de fabrication d'une composition pharmaceutique stable pour l'administration orale de dérivés hydrosolubles d'alcaloïdes de vinca sous forme de dispersion solide, selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'on effectue les opérations suivantes: - chauffage du polyéthylèneglycol à une température légèrement supérieure à sa température de fusion pour l'amener à l'état liquide, et - mélange sous agitation du dérivé hydrosoluble d'alcaloïdes de vinca à l'état pulvérulent avec le polyéthylèglycol obtenu à l'étape précédente pour former une dispersion, et - refroidissement de ladite dispersion pour l'amener à l'état solide. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le polyéthylèneglycol est chauffé en présence d'un agent plastifiant lorsqu'on utilise un polyéthylèneglycol solide jusqu'à une température maximale de 80 C. 13. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'on ajoute à la dispersion un agent structurant tel que la silice, la cellulose microcristalline ou l'oxyde de polyéthylène, lorsqu'on utilise un polyéthylèneglycol semisolide. 14. Procédé selon l'une des revendications 11 à 13, caractérisé en ce qu'il implique la répartition de ladite dispersion dans des gelules, en particulier par une opération de coulage. 15. Procédé selon l'une des revendications 11 à 13, caractérisé 15 en ce que la dispersion est extrudée pour obtenir des granulés permettant la réalisation de comprimés ou de gélules. 16. Procédé selon l'une des revendications 11 à 13, caractérisé en ce que la dispersion est coextrudée avec un polymère filmogène d'origine naturelle ou synthètique pour obtenir des comprimés pelliculés. 17. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que l'on prépare des comprimés pelliculés dans un lit d'air fluidisé 25 ou dans une turbine.