FR 2884924 A1 20061027 FR 0504204 A 20050426 METHODE POUR DIAGNOSTIQUER LA PRESENCE ET/OU LA SEVERITE D'UNE HEMORRAGIE DIGESTIVE CHEZ UN SUJET ET/OU POUR SUIVRE L'EFFICACITE D'UN TRAITEMENT D'UNE TELLE PATHOLOGIE. Les hémorragies digestives sont la principale cause d'urgence en Hépatogastroentérologie. C'est également la première cause de mortalité des accidents iatrogènes, du fait de l'utilisation des traitements anticoagulants de type antivitamine K. Les principales causes des hémorragies digestives sont les lésions non vasculaires de la paroi du tube digestif dont les ulcères et les tumeurs. Une cause doit être mise à part, il s'agit de l'hypertension portale avec des varices oesophagiennes et gastriques. En effet, la mortalité spontanée est élevée, d'environ 40 La gravité de nombreuses maladies aiguës ou chroniques du tube digestif ou du foie réside dans une rupture des couches superficielles de la paroi du tube digestif résultant en une communication entre un vaisseau sanguin et la lumière du tube digestif. La conséquence est une hémorragie digestive. Les causes des hémorragies digestives sont principalement les pertes de substance comme les ulcères, les tumeurs et l'hypertension portale comme les varices oesophagiennes. Jusqu'à présent, l'évaluation des hémorragies d'origine digestive reposait sur des critères cliniques ou symptômes. Les hémorragies d'origine digestive se classent principalement d'après le site de la lésion: hémorragies d'origine haute ou basse et selon le mode de révélation: émission de sang par la bouche (hématémèse) ou par l'anus de sang digéré (méléna) ou frais (rectorragies). Le diagnostic de l'hémorragie digestive se fait en 2 étapes: un médecin peut constater de visu une hémorragie, non pas tant émise par la bouche (hématémèse) que par voie basse (méléna diagnostiqué par le toucher rectal). Cependant, ce diagnostic est subjectif car il fait appel à l'expérience ou il peut être recueilli par l'interrogatoire ou a posteriori. En effet, il n'est pas toujours aisé pour un médecin non expérimenté : 1. de diagnostiquer la présence de sang, notamment lorsqu'il est digéré ; en effet, du sang partiellement digéré, examiné après quelques heures, peut être confondu, lorsque le saignement est d'origine haute, avec un vomito negro comme par exemple dans l'acidocétose alcoolique, ou d'origine basse avec des artéfacts tel qu'un traitement par fer; 2. de diagnostiquer l'origine digestive de l'hémorragie; en particulier lors de l'émission de sang par la bouche, il peut s'agir d'une épistaxis déglutie ou d'un saignement d'origine buccale (hémosialémèse). Une fois que la présomption d'hémorragie digestive est suspectée, il est recommandé d'effectuer une endoscopie digestive rapidement pour la confirmer en mettant en évidence un signe direct comme, par exemple, la présence d'un caillot adhérent ou d'un jet sanguin, ou bien des signes indirects d'hémorragie que l'on appelle par ailleurs une hémorragie inactive. Le second but de l'endoscopie est de préciser la cause de l'hémorragie. L'endoscopie peut également servir à effectuer un geste thérapeutique de type hémostatique (pour arrêter le saignement). Comme on peut le voir, le diagnostic de l'hémorragie a des limites car il est sujet à l'erreur observationnelle. D'autre part, il fait appel à un examen invasif comme l'endoscopie digestive qui ne peut pas toujours faire la preuve de l'hémorragie ou apprécier sa sévérité. Pour l'ensemble de ces raisons, il est intéressant de pouvoir disposer de critères objectifs et non invasifs de diagnostic d'une hémorragie digestive et de sa sévérité. Le traitement des hémorragies digestives fait appel à de nombreux traitements, soit médicamenteux, comme par exemple: - les antisécrétoires acides gastriques, - les traitements vaso-actifs dans l'hypertension portale, 10 soit endoscopiques, comme par exemple: - la sclérothérapie ou la ligature des varices oesophagiennes dans l'hypertension portale, où l'injection d'adrénaline ou la pose de clips dans les ulcères, - le traitement par thermocoagulation à la pince bipolaire ou par la photocoagulation à l'argon (APC) dans les lésions vasculaires. Enfin, il peut y avoir recours à la chirurgie, notamment dans les ulcères récidivants de la face postérieure du bulbe 20 duodénal. En raison de la multiplicité des techniques thérapeutiques, de leurs limites, de la gravité de l'hémorragie, il est nécessaire de pouvoir disposer de paramètres les plus fiables pour apprécier le contrôle de l'hémorragie par ces différents traitements à visée hémostatique. Habituellement, il est fait appel à la mesure de paramètres indirects de l'hémorragie comme les variables hémodynamiques: pression artérielle, fréquence cardiaque ainsi que des variables biologiques reflétant la masse sanguine comme la mesure de l'hémoglobinémie ou de l'hématocrite (% du volume sanguin occupé par les globules rouges). Un essai de standardisation de la mesure de ces variables a été fait dans plusieurs études. Un exemple de réflexion avancée sont des critères utilisés dans les hémorragies de l'hypertension portale définies pas les conférences de consensus internationales de Baveno qui ont été reprises par la société américaine d'hépatologie (AASLD). Les critères de Baveno utilisent principalement la fréquence cardiaque, la pression artérielle et le nombre d'unités de 10 sang transfusées (1,2, 3). Le tableau suivant rapporte les critères de Baveno II relatifs à l'échec du contrôle initial de l'hémorragie digestive par hypertension portale (2, 3). Tableau 1 Période Transfusion Pression Fréquence Clinique (heures) (CGR) artérielle cardiaque de systolique repos (mm Hg) (b / min) 4 _ 100 ou 71 6 > 2 > 20 a 71 > 20 a b hématémèse a: par comparaison à t 6h b: 2 mesures à 1 h d'intervalle c: la durée n'est pas ou peu définie dans les critères Baveno II d: par comparaison à t Oh Nous avons mené la première étude thérapeutique dans l'hypertension portale utilisant les critères de Baveno (4). Cependant, nous nous sommes heurtés à une difficulté d'application de ces critères que nous avons rapportée dans une publication (5). D'autres ont signalé ces limites (6). Or, l'application de ces critères est importante pour l'industrie pharmaceutique car elle conditionne la mise au point d'essais thérapeutiques et d'autre part, la mise en évidence d'effets bénéfiques des traitements testés. Ainsi, les autres études depuis notre première publication (4) se sont avérées négatives pour l'étude du facteur VII activé (7), ainsi que pour le lanréotide (absence de publication de ce fait). Le principal organisateur des conférences de consensus de Baveno a aussi rapporté, récemment ces difficultés (8), mais sans apporter de précision supplémentaire par rapport à notre première publication sur ces limites (5). Ceci nous a amené à mener une étude contrôlée cas-témoins dont le principal objectif était de déterminer des critères diagnostiques d'une hémorragie digestive sous la forme d'un score diagnostique non invasif en mettant en évidence des facteurs diagnostiques indépendants de l'hémorragie digestive et, par extension, de son contrôle. En effet, le second objectif de cette étude était d'appliquer ces meilleurs facteurs prédictifs indépendants pour évaluer l'efficacité des mesures thérapeutiques par ce que l'on appelle le contrôle de l'hémorragie . Les originalités de ces travaux sont la mise au point de scores diagnostiques de l'hémorragie, en particulier pour l'hypertension portale, car cela n'a jamais été décrit à notre connaissance; le concept de score de contrôle de l'hémorragie est également original. Les brevets publiés concernent tous des méthodes de localisation ou de traitement de l'hémorragie digestive (W00244738, W09422017, W09305387, US3216411, US4773430). Ces deux scores ont une application industrielle, en particulier dans les essais thérapeutiques soit médicamenteux soit de dispositifs médicaux. La présente invention a pour objet de proposer de nouveaux outils permettant de déterminer les critères diagnostiques et de contrôle d'une hémorragie digestive, en vue de diagnostiquer la présence et/ou la sévérité d'une hémorragie digestive, et/ou pour suivre l'efficacité d'un traitement curatif. Contrairement aux outils et méthodes de l'art antérieur, la présente invention ne concerne que des critères objectifs ne faisant pas appel au jugement et à l'expérience mais à des grandeurs mesurables. D'autres part, les outils de la présente invention sont plus fiables que ceux de l'art antérieur. Ces outils sont: 1) un score diagnostique de la présence et de la sévérité de l'hémorragie digestive, également appelé score diagnostique de l'hémorragie digestive, et 2) un moyen de quantifier le contrôle de l'hémorragie digestive. Score diagnostique de la présence d'une hémorragie digestive: un but de l'invention est donc de déterminer avec une plus grande précision que ne le permettent les outils actuels (interrogatoire et examen clinique), si un patient avec ou sans maladie du foie connue est atteint d'une hémorragie digestive. L'invention permet de déterminer un score par une méthode de calcul binaire, permettant une réponse oui/non par rapport au seuil du score, fixé à 0,5. Score diagnostique de la sévérité d'une hémorragie digestive: ce même score permet d'apprécier ensuite le degré de sévérité de l'hémorragie, en fonction de sa valeur située entre 0,5 et 1. Le score selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisé par des moyens non invasifs (en particulier sans endoscopie) ou non subjectifs grâce à des variables biologiques et quelques variables cliniques objectives. L'invention permet donc la détermination d'un score non-invasif diagnostique de l'hémorragie digestive de gravité diverse dont celle cliniquement significative. Le score selon l'invention varie de 0 (hémorragie digestive absente) à 1 (hémorragie digestive certaine) avec le seuil de décision fixé à 0,5. Ce score est calculé à partir d'une population de référence de sujets sans ou avec hémorragie digestive. La performance diagnostique est le pourcentage de sujets bien classés par rapport à l'hémorragie digestive observée dans la population de référence. Elle s'exprime aussi par l'aire sous courbe ROC (ou AUROC) qui combine sensibilité (pourcentage de vrais positifs) et la spécificité (pourcentage de vrais négatifs). La performance diagnostique du score diagnostique de la présente invention augmente aux extrémités du score. Le score diagnostique SNIHDI a une performance diagnostique de 92 % et le score SNIHDICS de 96% au cours de la cirrhose avec hémorragie digestive liée à l'hypertension portale. En d'autres termes, ces scores sont très performants (92 à 96% de bonnes réponses) pour une question essentielle que se pose le clinicien: y a t-il un risque de classer à tort un sujet avec hémorragie digestive cliniquement significative ou non? De plus, la présente invention permet non seulement de déterminer un score diagnostique mais aussi de quantifier le contrôle de l'hémorragie digestive. La mesure du contrôle de l'hémorragie digestive permet d'obtenir des résultats plus précis et fiables pour calculer le pourcentage de malades contrôlés que la méthode actuellement utilisée. Une telle quantification objective n'était jusqu'alors possible dans aucune des méthodes décrites. Il s'agit d'un index (ou estimateur) de transfusion ajusté sur les valeurs de la masse sanguine de référence et cible. Cet index a une valeur normale attendue de 0,5 et varie de -20 à 20, respectivement besoin transfusionnel minimal et maximal dans la population de malades de référence. Cet index est calculé avec une référence quantitative d'unité de concentré (ou unités) de globules rouges nécessaire à une augmentation définie de la masse sanguine. L'échelle de cet index est donc réelle car il est le reflet direct (non déformé) d'une mesure réelle objective et non arbitraire. C'est donc une mesure à la fois précise et parlante car estimant sans déformation une grandeur réelle. Deux exemples de résultats: un sujet ne saignant plus à partir de la date de référence aura un index de 0,5 soit, par exemple, une transfusion d'une unité de globules rouges divisée par 2 (%) qui est le gain induit en hématocrite. L'hématocrite est une mesure usuelle de la masse sanguine. Un sujet continuant de saigner aura un index supérieur à 0,5 et un sujet ayant une bonne capacité de régénération de la masse sanguine aura un index inférieur à 0,5. Un index supérieur à 0,75 témoigne d'un saignement persistant donc non contrôlé. En définitive, l'inventeur a mis au point les scores suivants rassemblés dans le tableau 2 ci-dessous: Tableau 2 But du score: mesurer Nom du test Acronyme du score La présence d'une Score non-invasif d' SNIHDI hémorragie digestive hémorragie digestive La présence d'une Score non-invasif d' SNIHDICS hémorragie digestive hémorragie digestive cliniquement cliniquement significative significative Le contrôle d'une Index adjusté du ABRI a hémorragie digestive besoin transfusionnel pour Adjusted Blood Requirement Index La méthode selon l'invention consiste à combiner et à mesurer différents marqueurs d'hémorragie digestive directs (en particulier l'hémoglobine) associés à des marqueurs indirects (comme l'urée) pris dans une combinaison spécifique, lesdits marqueurs étant appelés variables. Ces variables sont mesurées dans un échantillon d'un sujet. Le choix de ces variables est déterminé par la meilleure performance globale de la combinaison de variables obtenue par analyse statistique de différents modèles mathématiques, chacune apportant une information statistiquement significative et indépendante des autres. Autrement dit, il s'agit de la meilleure performance pour le moindre nombre de variables. Ceci signifie que toute nouvelle variable dans le modèle mathématique apporte une information inventive (ou gain de performance diagnostique) par rapport à une combinaison plus restreinte. Par échantillon , on entend dans le cadre de la présente invention un échantillon prélevé sur un sujet préalablement à toute analyse. Cet échantillon peut être un milieu biologique tel que du sang, du sérum, du plasma, de l'urine ou de la salive dudit sujet ou une ou plusieurs cellules dudit sujet telles qu'un biopsie tissulaire. Par hémorragie digestive , on entend une pathologie digestive consistant à la présence de sang autologue dans le tube digestif suite à une lésion de la paroi de celui-ci. L'hémorragie peut être extériorisée par tout orifice naturel: la bouche et/ou l'anus, ou non: stomie, hémorragie interne (hémopéritoine) ou par aspiration telle qu'une sonde naso- gastrique. Par sujet , on entend dans le cadre de la présente invention un homme, une femme ou un animal, jeunes ou adultes, sains ou susceptibles d'être atteints ou atteints par une pathologie digestive telle qu'une lésion ulcérée, tumorale, vasculaire ou par toute autre pathologie, le sujet atteint pouvant ou non recevoir un traitement curatif contre cette pathologie digestive. Par contrôle de l'hémorragie digestive , on entend la mesure permettant de diagnostiquer l'arrêt durable (contrôle) ou la persistance et/ou la récidive (absence ou échec du contrôle) du saignement soit de façon spontanée soit sous l'effet d'un traitement. La présente invention concerne donc une méthode pour diagnostiquer la présence et/ou la sévérité d'une hémorragie digestive et/ou pour suivre l'efficacité d'un traitement curatif contre une hémorragie digestive chez un sujet comprenant l'établissement d'au moins un score diagnostique noninvasif, en particulier d'un score diagnostique d'hémorragie digestive et/ou d'un score diagnostique d'hémorragie digestive cliniquement significative, et/ou d'un score de contrôle de l'hémorragie digestive. La méthode selon l'invention permet notamment d'évaluer une probabilité de présence d'une hémorragie d'origine digestive chez un sujet, ou encore de quantifier l'hémorragie d'un patient transfusé et comprend les étapes de: a) prélever un échantillon biologique dudit sujet, b) doser, dans ledit échantillon, au moins une variable choisie parmi. É Les variables permettant la numération globulaire sanguine ou l'évaluation de la masse sanguine, comprenant les globules rouges ou blanc, hémoglobine, hématocrite, plaquettes (PLQ) ; et/ou É les variables biochimiques choisies dans le groupe constitué par albumine, bilirubine, glycémie, ferritine, natrémie, taux de prothrombine (TP), urée, créatinine, c) optionnellement, recueillir en outre au moins une variable clinique caractérisant ledit sujet, c') optionnellement, recueillir le nombre d'unités sanguines transfusées au sujet, d) combiner les variables dosées à l'étape b), 15 éventuellement en combinaison avec les variables recueillies selon l'étape c) ou selon l'étape c'), soit dans une fonction logistique ou linéaire, de préférence une régression logistique binaire afin d'obtenir un score donnant la probabilité de présence d'une hémorragie d'origine digestive, ladite fonction étant établie à partir d'une population de référence, soit dans une formule associant le nombre d'unités sanguines d'un sujet transfusé avec une variable indicatrice de la masse sanguine (VIMS) du sujet, de préférence l'hémoglobine ou hématocrite, la formule étant de préférence la suivante: Nombre d'unités sanguines transfusées / [(VIMS final - VIMS initial) + constante] dans laquelle la constante est strictement positive, de préférence égale à 0,1, et la VIMS est de préférence 30 l'hémoglobine ou l'hématocrite, afin d'obtenir une valeur indicatrice de l'hémorragie digestive d'un sujet avant une transfusion, en cours de transfusion et/ou après une transfusion. De façon avantageuse, les variables cliniques caractérisant le sujet sont choisies parmi les antécédents ou la présence d'ascite, d'encéphalopathie hépatique, le score de Child-Pugh, reflet de la sévérité de la cirrhose (9), l'âge (âge) à la date du recueil de l'échantillon, le délai entre l'admission du sujet et la mesure de l'échantillon, la présence de complications associées et la cause. Par cause (ou étiologie), on entend la cause de l'hémorragie digestive. Par conséquent, il est clair pour l'homme du métier que la variable clinique cause ne pourra être utilisée qu'à partir du moment où une pathologie digestive telle qu'une hypertension portale aura été préalablement diagnostiquée. Le score de Child-Pugh est un score de sévérité de la cirrhose incluant la détermination de variables suivantes: bilirubine, albumine, TP, ascite et encéphalopathie hépatique (9). Dans le procédé de l'invention, préalablement à l'étape (d), les variables mesurées à l'étape (b) et les variables recueillies à l'étape (c) et (c') peuvent être combinées les unes aux autres. Par conséquent, on peut utiliser dans la fonction logistique mise en uvre dans le cadre de l'invention soit des variables natives également appelées variables isolées ou simples qui sont des variables n'ayant subi aucune modification avant l'introduction dans la fonction logistique, soit des variables combinatoires qui sont des combinaisons arithmétiques de variables isolées entre elles. A titre d'exemples de variables combinatoires utiles dans le cadre de la présente invention et de façon non exhaustive, on trouve. - UCRI = (urée / créatinine) * 100 Le sigle de ces variables combinatoires utilise l'abréviation des variables isolées (simples) en préfixe et le suffixe RI signifie ratio index . Dans l'étape (b) de la méthode de l'invention, on mesure dans un échantillon dudit sujet au moins une variable, de préférence 6 à 22 variables. Les mesures effectuées à l'étape (b) de la méthode de l'invention sont des mesures visant soit à quantifier la variable (par exemple, bilirubine, PLQ, TP, urée, sodium, glycémie, albumine), soit à quantifier l'activité enzymatique de la variable. L'homme du métier connaît différentes méthodes directes ou indirectes permettant de quantifier une substance donnée ou une protéine ou son activité enzymatique. Ces méthodes peuvent mettre en oeuvre un ou plusieurs anticorps monoclonaux ou polyclonaux reconnaissant ladite protéine dans des techniques d'immunoessais (radioimmunoessais ou RIA, tests ELISA, Western Blot, etc.. .), l'analyse des taux d'ARNm de ladite protéine en utilisant des techniques du type Northern Blot, Slot Blot ou PCR, des techniques comme une HPLC éventuellement combinée à une spectrophotométrie de masse, etc... Les dosages d'activité des protéines citées précédemment mettent en uvre des dosages effectués sur au moins un substrat spécifique de chacune de ces protéines. A titre d'exemples et de façon non exhaustive, une liste préférée de dosage ou de kits commerciaux utilisables pour les mesures effectuées à l'étape (b) de la méthode objet de la présente invention sur des échantillons sanguins est donnée ci-après. - Taux de prothrombine: le temps de Quick (TQ) est déterminé en ajoutant au plasma de la thromboplastine calcique (par exemple Neoplastin CI plus, Diagnostica Stago, Asnières, France) et le temps de coagulation est mesuré en secondes. Pour obtenir le taux de prothrombine (TP), une droite d'étalonnage est faite à partir de différentes dilutions d'un pool de plasma normaux estimé à 100%. Les résultas obtenus pour les plasmas de patients sont exprimés en pourcentage par rapport au pool de plasma normaux. La valeur supérieure du TP n'est pas limitée et peut dépasser 100%. - PLQ: les échantillons sanguins sont collectés dans des vacutainers contenant de l'EDTA (ethylenediamine acide éthylène diamine tétraacétique) (par exemple Becton Dickinson, France) et peuvent être analysés sur un compteur Advia 120 {Bayer Diagnostic). - Urée: dosage par exemple par Kinectic UV assay for 15 urea (Roche Diagnostics). - Bilirubine dosage par exemple par Bilirubin assay (Jendrassik-Grof method) (Roche Diagnostics). - Sodium: dosage par exemple par Sodium ion selective electrode (Roche Diagnostics). - Glycémie: dosage par exemple par Glucose GOD-PAP (Roche Diagnostics) . - Urée, bilirubine, sodium, glycémie peuvent être dosés sur un analyseur, par exemple, Hitachi 917, Roche Diagnostics GmbH, D-68298 Mannheim, Germany. Pour les variables mesurées à l'étape (b) de la méthode objet de la présente invention, les valeurs obtenues sont exprimées en: - mol/1 pour bilirubine, créatinine, - Giga/1 pour plaquettes (PLQ), - % pour taux de prothrombine (TP), - mol/1 pour sodium, glycémie* (NA), urée*, -g/1 pour albumine (ALB)*, - g/1 pour ferritine. Les variables cliniques recueillies à l'étape (c) de la méthode objet de la présente invention sont exprimées en - heures pour le délai admissioninclusion** Les variables repérées par une astérisque sont 5 exprimées avec une (*) ou deux (**) décimale(s), les autres le sont sans décimale. De façon avantageuse, l'échantillon du sujet utilisé à l'étape (b) de la méthode objet de la présente invention est un milieu biologique tel que du sang, du sérum, du plasma, de l'urine ou de la salive dudit sujet ou une ou plusieurs cellules dudit sujet telles qu'un biopsie tissulaire. De préférence, on utilise un échantillon sanguin. On peut envisager, dans le cadre de la présente invention que les différentes variables mesurées à l'étape (b) soient mesurées dans des échantillons différents du patient. A titre d'exemples et de façon non exhaustive, une variable est mesurée dans l'urine du sujet alors que trois autres sont mesurées dans le sang du même sujet, les deux prélèvements (sang et urines) étant effectués dans un laps de temps relativement court. Toutefois et de façon particulièrement préférée, l'échantillon du sujet utilisé à l'étape (b) de la méthode objet de la présente invention est un prélèvement sanguin effectué sur le sujet avant toute mesure. Suivant un premier mode de réalisation de la présente invention, on combine, à l'étape (d) de la méthode objet de la présente invention, les variables TP, bilirubine, score de Child-Pugh, antécédent d'ascite, hémoglobine, plaquettes, sodium, glycémie, ascite, délai entre admission et mesure, globules blancs. De façon avantageuse, le score obtenu est un score non invasif de l'hémorragie digestive à au moins 2 variables. Parmi les scores préférés susceptibles d'être obtenus dans ce premier mode de réalisation, on préfère les scores pour lesquels on combine à l'étape (d) . - TP, bilirubine, score de Child-Pugh, antécédent 5 d'ascite, hémoglobine, plaquettes, sodium, glycémie, ascite, délai entre admission et mesure, globules blancs. - bilirubine, score de Child-Pugh, hémoglobine, plaquettes, sodium, glycémie, ascite, délai entre admission et mesure, globules blancs. Le score pouvant être ainsi obtenu est un score non invasif d'hémorragie digestive appelé SNIHDI ou SNIDHICS, qui donne un score de 0 à 1 estimateur de la probabilité d'hémorragie digestive mettant en uvre de 2 à 22 variables, de préférence 6 à 22 variables, très préférentiellement 6, 7, 8 ou 9 variables. Les scores SNIHDI et SNIDHICS (ou variable dépendante) sont prédits par une combinaison de marqueurs biologiques ou cliniques (ou variables indépendantes). Ces combinaisons (ou modèles) ont été obtenues par la méthode statistique appelée régression logistique binaire avec la procédure suivante: Dans un premier temps, les variables indépendantes ont été testées en analyse univariée dans une population de référence de sujets. Dans un deuxième temps, les variables indépendantes significatives en analyse univariée ont été testées en analyse multivariée par régression logistique binaire avec sélection pas à pas ascendante ou descendante. La régression logistique produit la formule de chaque 30 score sous la forme: score = ao + al xl + a2 x2 + ... où les coefficients ai sont des constantes et les variables xi sont les variables indépendantes. Ce score correspond au logit de p où p est la probabilité d'existence d'une fibrose cliniquement significative. Cette probabilité p se calcule avec la formule: p = exp(ao + alxl + a2x2 + ...) / (l+exp (ao + alxl + a2x2 + ...) ) ou p = l/ (l+exp ( - ao - aix1 - a2x2 - ...) ) où les coefficients ai et les variables xi correspondent à ceux de la formule du score. L'existence d'un événement (par exemple hémorragie digestive cliniquement significative) est déterminée par une probabilité p supérieure à 0,5 (sauf spécification différente). Il faut noter que les termes score de régression logistique et score SNIHDI ne correspondent pas au même terme des équations précédentes. En application clinique SNIHDI correspond à p. Nous donnons ci-dessous les tableaux pour chaque score SNIHDI ou SNIHDICS au cours de la cirrhose avec dans la première colonne le nom de chaque variable indépendante, dans la deuxième colonne la valeur du coefficient ai associé (appelé dans le texte et les tableaux ci-dessous et souvent dans la littérature), puis sa déviation standard (appelée D.S. dans les tableaux ci-dessous) puis son degré de significativité (appelé signif. dans les tableaux) et les 2 dernières colonnes donnent exp(ai) (appelé exp((3) dans les tableaux) et l'intervalle de confiance de exp(ai), c'est-à-dire l'intervalle de confiance (appelé IC dans les tableaux) de l'odds-ratio correspondant. Pour chaque score SNIHDI ou SNIHDICS, tel que défini dans les variantes del'invention ci-dessus, la valeur prédictive globale du modèle est reflétée par le pourcentage global de sujets bien classés (performance diagnostique) ou l'AUROC. Pour chaque score, dans l'équation applicable, le coefficient (3i de chaque variable xi indépendante peut varier 5 de la valeur (3 donné dans le tableau correspondant audit score 3,3 déviations standards, valeur également donnée dans les tableaux. De même, ao peut varier de la valeur de la constante donnée dans le tableau 3,3 déviations standards. A titre d'exemple et sur la base des tableaux ci-après, l'homme du métier qui souhaite mettre en uvre le score SNIHDICS à 9 marqueurs utilisera la formule suivante: p = 1/ (l+exp (- ao - al (bilirubine en mol/l) - a2 (score de Child-Pugh) - a3 (hémoglobine en g/dl) - a4 (globules blancs en G/1) - as(plaquettes en G/1) - a6(natrémie en mmol/1) a7(glycémie en mmol /1) a$(ascite en 0 pour non et 1 pour oui) - a9(délai admission mesure en heures)) avec - ao compris entre -46,030 et 15,508 (-15,261 15 3,3*9, 324) et, de préférence, ao vaut -15,261 - al compris entre -0,029 et 0, 005 (0,012 3, 3*0, 005) et, de préférence, al vaut 0, 012 - a2 compris entre -1,102 et 0,396 (-0,353 3,3*0,227) et, de préférence, a2 vaut -0, 353 - a3 compris entre -1,872 et -0,414 (-1,143 3,3*0,221) et, de préférence, a3 vaut -1,143 - a4 compris entre 0,017 et 0,671 (0,344 3, 3*0,099) et, de préférence, a4 vaut 0,344. - as compris entre -0,051 et 0,001 (-0,025 3,3*0,008) 25 et, de préférence, as vaut -0,025. - a6 compris entre -0,025 et 0,443 (0,229 3, 3*0, 071) et, de préférence, a6 vaut 0,229. - a7 compris entre 0,018 et 0,428 (0,223 3,3*0,062) et, de préférence, a7 vaut 0,223. - a8 compris entre -4,579 et 0,859 (-1,860 3,3*0,824) et, de préférence, a8 vaut -1,860. - a9 compris entre 0,091 et 0,705 (0,398 3,3*0,093) et, de préférence, a9 vaut 0,398. Les scores SNIHDI ou SNIHDICS sont exprimés de façon brute (tous les sujets sont inclus) ou optimisée, dans ce cas les sujets extrêmes, caractérisés par un résidu studentisé supérieur à 3, sont écartés de l'analyse. Leur nombre est toujours réduit, en règle De plus, l'homme du métier qui souhaite utiliser des scores dans le cadre de la présente invention pour lesquels les différentes constantes ao et ai n'ont pas été fournies dans la présente invention est capable de déterminer lesdites constantes. Il est nécessaire de disposer alors d'une base de données comportant les variables indépendantes utilisées (comme mesurées à l'étape a et b) et une population de sujets ayant la pathologie étudiée, idéalement plusieurs centaines de sujets, puis de calculer les coefficients ai (ou (3) comme indiqué à l'étape (d) et comme expliqué ci-dessus. La variable dépendante est la pathologie à diagnostiquer, par exemple une hémorragie digestive cliniquement significative liée à des lésions non liées à l'hypertension portale. 1. Pour SNIHDI: Tableau 3 R D.S. Signif. Exp(R) IC pour Exp(R) 95,0% Inférieur Supérieur TP -,078, 025,002,925,881,971 Bilirubine -,013,004,000,987,980,994 Child-Pugh -,766, 214,000,465,306,706 ATCD Ascite -1,280,499,010,278,105,739 Hémoglobine -, 730,128,000,482,375,619 Plaquettes -,020,004,000,981,972, 989 Sodium,217, 054,000 1,243 1,118 1,382 Glucose,204,050,000 1,226 1,112 1,352 Ascite -1, 746,542,001,175,060,505 Délai,376,076,000 1,456 1,255 1, 689 Globules,317, 067,000 1,373 1,203 1,567 blancs -10,767 7,772,166,000 Constante 2. Pour SNIHDICS: Tableau 4 Q D.S. Signif. Exp(f3) IC pour Exp(Q) 95,0% Inférieur Supérieur Bilirubine -,012,005,022,988,977,998 Child-Pugh -,353,227,120,702,450 1, 097 Hémoglobine -1,143,221,000,319,207,492 Globules,344,099,000 1,411 1, 163 1,711 blancs -,025,008,001,976,961,990 Plaquettes Sodium,209,071,003 1,232 1,073 1,415 Glucose,223,062,000 1,250 1,106 1,412 Ascite -1,860,824, 024,156,031,783 Délai,398,093,000 1,488 1,241 1,785 Constante -15,261 9, 324,102,000 Dans un second mode de réalisation de la présente invention, on combine à l'étape (d), la variable nombre d'unités de sang ou de ses dérivés transfusées, et une ou des variables reflétant la masse sanguine comme l'hémoglobine ou l'hématocrite. Le score pouvant être ainsi obtenu est un 15 score non invasif de contrôle de l'hémorragie digestive appelé ABRI. Ce score ou index représente le besoin transfusionnel d'un sujet. Par rapport au nombre d'unités de sang ou de ses dérivés de sang transfusés, il est plus apte à la comparaison entre sujets (ou groupes de sujets) car il tient compte des différences de masse sanguine avant et après transfusion. En terme statistique, il s'agit d'un ajustement. Parmi les scores préférés susceptibles d'être obtenus dans ce deuxième mode de réalisation, on préfère les scores pour lesquels on combine à l'étape (d) la variable nombre d'unités de sang ou de ses dérivés transfusés et (hémoglobine ou hématocrite) dosés au début et à la fin de la période d'observation. La période d'observation peut être de quelques heures, ou de quelques jours. L'hémoglobine est la principale variable prédictive de l'hémorragie. Il est possible de remplacer le dosage de l'hémoglobine par le dosage de l'hématocrite, qui lui est très bien corrélé, car la mesure de l'hématocrite, réalisable au lit du patient, est plus usuelle dans une unité de réanimation ou de soins intensifs. ABRI est exprimé selon la formule suivante: Nombre d'unités sanguines transfusées / [(VIMS final - VINS initial) + constante] où VIMS est une variable indicatrice de la masse sanguine, par exemple l'hémoglobine ou l'hématocrite, et la constante est strictement supérieure à 0, de préférence égale à 0,1. Pour la mise en uvre de ABRI, suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, les conditions d'utilisation suivantes sont respectées: - Le volume d'une unité sanguine transfusée induit une augmentation d'hématocrite de 2%. En cas de volume différent l'utilisateur doit tenir compte de la différence qui modifiera la valeur de référence d'ABRI pour un besoin transfusionnel attendu d'un sujet contrôlé (valeur différente de 0,5) - La vitesse de transfusion est habituellement d'une unité sanguine par heure chez un patient sans conditions mettant en jeu le pronostic vital de façon immédiate. - La vitesse de transfusion devrait être 5 une unité sanguine transfusée / 2 heures. - L'hématocrite final cible est 24%. En cas de variable reflétant la masse sanguine et/ou de cible différente l'utilisateur doit tenir compte de la différence qui modifiera la valeur de référence d'ABRI pour un besoin transfusionnel attendu d'un sujet contrôlé (valeur différente de 0, 5). - ABRI est appelé un score lorsqu'il est utilisé tel quel en tant que variable quantitative et un index lorsqu'il est utilisé en tant que variable qualitative binaire (absence ou présence d'un besoin transfusionnel exagéré). D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront des exemples qui suivent, donnés à titre illustratif, et dans lesquels il sera fait référence aux dessins (figures) en annexe, dans lesquels: - la figure 1 montre la courbe ROC obtenue à partir du score SNIHDI pour l'hémorragie digestive au cours de la cirrhose. - la figure 2 est une représentation des Box plots (médiane, quartiles et extrêmes) du score SNIHDI pour 30 l'hémorragie digestive au cours de la cirrhose. - la figure 3 montre la performance diagnostique (% de patients bien classés) du score SNIHDI par rapport à la population de référence pour l'hémorragie digestive au cours de la cirrhose. - la figure 4 montre la courbe ROC obtenue à partir du score SNIHDICS pour l'hémorragie digestive cliniquement significative au cours de la cirrhose, - la figure 5 est une représentation des Box plots (médiane, quartiles et extrêmes) du score SNIHDICS pour l'hémorragie digestive cliniquement significative au cours de la cirrhose, - la figure 6 montre la performance diagnostique (% de patients bien classés) du score SNIHDICS pour l'hémorragie digestive cliniquement significative par rapport à la population de référence. - la figure 7 présente la valeur du score ABRI en tant que variable quantitative entre des groupes placebo et verum dans un essai thérapeutique de l'hémorragie digestive au cours de la cirrhose. - la figure 8 présente la valeur de l'index ABRI en tant que variable qualitative binaire avec un seuil à 0,5 entre des groupes placebo et verum dans un essai thérapeutique de l'hémorragie digestive au cours de la cirrhose. - la figure 9 présente la valeur de l'index ABRI en tant que variable qualitative binaire avec un seuil à 0,75 entre des groupes placebo et verum dans un essai thérapeutique de l'hémorragie digestive au cours de la cirrhose. - la figure 10 présente la valeur de l'index ABRI en tant que variable quantitative entre des groupes contrôle et hémorragie dans une étude castémoins au cours de la cirrhose. - la figure 11 présente la valeur de l'index ABRI en tant que variable qualitative binaire avec un seuil à 0,5 entre des groupes contrôle et hémorragie dans une étude cas-témoins au cours de la cirrhose. - la figure 12 présente la valeur de l'index ABRI en tant que variable qualitative binaire avec un seuil à 0,75 entre des groupes contrôle et hémorragie dans une étude cas-témoins au cours de la cirrhose. - la figure 13 présente la valeur du score ABRI en tant que variable quantitative entre des groupes contrôle et hémorragie cliniquement significative dans une étude cas-témoins au cours de la cirrhose. - la figure 14 présente la valeur de l'index ABRI en tant que variable qualitative binaire avec un seuil à 0,5 entre des groupes contrôle et hémorragie cliniquement significative dans une étude cas-témoins au cours de la cirrhose. - la figure 15 présente la valeur de l'index ABRI en tant que variable qualitative binaire avec un seuil à 0,75 entre des groupes contrôle et hémorragie cliniquement significative dans une étude cas-témoins cours de la cirrhose. Exemple 1: Détermination d'un score SNIHDICS. A. Patients. Le patient (ou sujet) avec, par exemple, une maladie chronique du foie a un prélèvement sanguin. Les variables biologiques sanguines simples sont déterminées selon les bonnes pratiques de laboratoire. Les résultats sont exprimés avec les unités précisées auparavant. Les variables cliniques simples sont déterminées selon l'observation clinique. B. Méthodes de dosage. La concentration de bilirubine, glycémie, natrémie, taux de prothrombine, albumine est dosée dans le sang ainsi que la numération des globules blancs et plaquettes selon les méthodes déjà décrites. Par exemple, le taux de prothrombine est mesuré à partir du temps de Quick (TQ) qui est déterminé en ajoutant au plasma de la thromboplastine calcique (par exemple Neoplastin CI plus, Diagnostica Stago, Asnières, France) et le temps de coagulation est mesuré en secondes. Pour obtenir le taux de prothrombine (TP), une droite d'étalonnage est faite à partir de différentes dilutions d'un pool de plasma normaux estimé à 100%. C. Calcul du score SNIHDICS. Les résultats des variables isolées (ou simples) sont utilisés tels quels. L'ensemble de ces variables est inclus dans la formule de régression logistique. A titre d'exemple et sur la base du tableau 4 déjà décrit et d'un exemple d'utilisation de formule déjà décrit, l'homme du métier qui souhaite mettre en uvre le score SNIHDICS utilisera la formule suivante: p = 1/ (l+exp (- (-15, 261) -(-0,012) x (bilirubine en mol/l) - (-0,353) x (score de Child-Pugh) -(-1,143) x (hémoglobine en g/dl) - 0,344 x (globules blancs en G/1) -(-0,025) x (plaquettes en G/1) -0,209 (natrémie en mmol/1) - 0,223 (glycémie en mmol /1) - (-1,860) x (ascite avec 0 = non et 1 = oui) - 0,398 (délai admission mesure en heures)) Donnons deux exemples opposés: Tableau 5 N Bill CP Hb GB PLAQ Na Gly Ascite Délai SNIHDICS Groupe Groupe observé prédit 2 71 10 8,2 16, 0 122 139 5,0 0 3, 75 0,99 1 1 241 67 9 11,9 5,7 128 140 6,1 0 4,17 0,14 0 0 Groupes: hémorragie: 0 = sans, 1 = avec Le cas n 2 sera classé ayant une hémorragie digestive 20 cliniquement significative et le cas 241 n'en ayant pas selon la césure fixée à 0,50. Exemple 2: Performances du score SNIHDI de l'invention et comparaison des résultats obtenus avec les scores de l'invention et les méthodes de l'état de la technique. La courbe ROC (figure 1) représente la spécificité et la sensibilité en fonction de la valeur du test. Elle est mesurée par l'index C qui est considéré comme cliniquement pertinent à partir de 0,7. Plus la courbe se rapproche du coin supérieur gauche du cadre (spécificité et sensibilité de 100%) meilleure elle est. Ceci se mesure par l'aire sous courbe ROC (AUROC) appelée aussi C statistique. Il est possible de comparer ces AUROC d'où un intérêt supplémentaire qui permet de démontrer l'effet surprenant des scores SNIHDI selon l'invention. L'index C obtenu dans le cadre des tests de l'invention a une valeur de 0, 968 0,010 pour le score SNIHDI (figure 1) et de 0,982 0, 010 pour le score SNIHDICS (figure 4). Ces index C sont donc cliniquement très pertinents. Les box plots présentés à la figure 2 montrent la distribution statistique des classes de SNIHDI selon les groupes observés (témoins, hémorragie digestive): médianes (trait noir horizontal gras), quartiles (limites haute et basse du rectangle gris) et extrêmes (barres horizontales aux extrémités). La figure 3 est une expression différente de la figure précédente (figure 2) où les malades sont regroupés par groupe prédit d'hémorragie digestive par SNIHDI. Autrement dit, en pratique SNIHDI classe bien 92% des malades pour l'absence ou la présence d'une hémorragie digestive. Exemple 3: Performances de l'index ABRI de l'invention et comparaison des résultats obtenus avec les scores de l'invention et les méthodes de l'état de la technique. Les figures 7, 8 et 9 montrent l'aptitude de l'index ABRI à évaluer l'effet d'un médicament actif (ou verum). La figure 7 présente la valeur de l'index ABRI en tant que variable quantitative entre des groupes placebo et verum dans un essai thérapeutique de l'hémorragie digestive au cours de la cirrhose. Cette figure permet de constater que les patients qui ne sont pas traités (placebo) ont un besoin transfusionnel (reflet du niveau hémorragique) plus élevés que les patients traités (verum). Ainsi, ABRI est un index ou indicateur de la sévérité de l'hémorragie. Il permet d'effectuer le suivi de l'hémorragie. 15 L'hématocrite sanguin est mesuré à l'inclusion du patient et à la fin de la période d'observation, en général au 5e jour chez les patients survivants. On recueille le nombre d'unités de sang transfusées pendant cette même période. On calcule le l'index ABRI brut selon la formule précédente comme dans la figure 7 et le tableau suivant: Tableau 6 Traitement Moyenne D.S. Ht initial Placebo 26,62 6,311 Verum 27,89 6,595 Ht final Placebo 27,94 3, 538 Verum 29,58 4,361 nombre Placebo 2,96 2,995 d'unités 1,93 2, 175 sanguines transfusées Verum ABRI Placebo 1,1256 4,94334 Verum 0,4566 3, 01758 Il est fait remarqué que l'index ABRI est un index individuel, et que les moyennes données dans le tableau ci-dessus ne permettent pas de calculer un ABRI moyen. L'ABRI moyen résulte de la moyenne des ABRI individuels qui tient compte de période d'observation différente (par exemple plus courte en raison du décès du patient). Les différences sont statistiquement significatives pour hématocrite (Ht) final et transfusions. Donc la variable nombre d'unités sanguines transfusées ne peut pas être utilisée telle quelle pour une comparaison entre groupes de traitement. Il faut l'ajuster sur les variables qui la conditionnent. L'index ABRI brut n'est pas sensible dans ce cas car il reflète le besoin transfusionnel physiologique. La figure 8 concerne des sujets dont l'index ABRI est supérieur ou égal à 0,5, et montre que la proportion de sujets non traités (placebo) avec ABRI >_ 0,5 est plus élevée que celle des sujets traités (verum), ce qui montre que les sujets non traités sont plus nombreux à avoir une hémorragie non contrôlée que les sujets traités. ABRI est donc bien un indicateur de l'efficacité du traitement. ABRI peut être alors considéré comme une variable qualitative binaire avec un seuillage à 0,5 voir figure 8 et le tableau suivant: Tableau 7 TRAITEMENT Total Placebo Verum ABRI 0,5 Effectif 58 76 134 >_ 0, 5 Effectif 35 24 59 Total Effectif 93 100 193 Les différences de ABRI entre placebo et verum sont significatives (p=0,03). La figure 9 concerne des sujets dont l'index ABRI est supérieur ou égal à 0,75 et montre que la proportion des sujets avec ABRI >_ 0,75 qui n'ont pas eu de traitement (groupe placebo) est bien plus élevé (37,6 %) que celle des sujets traités (24 %) (groupe verum) La différence entre les 2 groupes est statistiquement significative, p = 0,03 par le test du x2. Le seuillage de ABRI à 0,75 correspond à l'absence de contrôle de l'hémorragie. Les différences de ABRI sont davantage significatives (p=0, 02) (figure 9). On voit ainsi que l'on est capable de mettre en évidence une différence significative du médicament actif (ou verum) comparativement au placebo sur les transfusions en tenant compte des différences d'hématocrite à l'inclusion et à la fin de la période d'observation entre les groupes placebo et verum. Dans les figures 10 à 15, le groupe appelé contrôle est un groupe témoin de sujets sans hémorragie digestive. Ainsi, dans la figure 10, les patients sans hémorragie ont bien un score ABRI nul (ils ne sont pas transfusés), tandis que les patients avec ABRI ont un index variable (des patients ont un abri négatif en raison d'une capacité de régénération spontanée de la masse sanguine ou d'une surtransfusion). Dans la figure 11, les sujets du groupe contrôle n'ont pas d'hémorragie, seuls les patients du groupe hémorragie ont une hémorragie, et elle est telle que l'index ABRI est supérieur ou égal à 0, 5 chez les patients du groupe hémorragie digestive au cours de la cirrhose. La fréquence de non contrôle de l'hémorragie digestive est de 3, 1 % dans le groupe contrôle, ce qui correspond à un artefact du à des transfusions motivées par une anémie non liée à une hémorragie (digestive) , vs 30,6 % dans le groupe hémorragie, la différence étant significative avec p Dans la figure 12, les sujets du groupe contrôle n'ont pas d'hémorragie, et certains sujets du groupe hémorragie au cours de la cirrhose ont une hémorragie importante (ABRI >_ 0,75). La fréquence de non contrôle de l'hémorragie digestive était de 1,9 %, dans le groupe contrôle ce qui correspond à un artefact du à des transfusions motivées par une anémie non liée à une hémorragie, versus 22,3 % dans le groupe hémorragie, la différence étant significative avec p Les figures 13 à 15 correspondent aux figures 10 à 12 à la différence que le groupe hémorragie n'inclue que le sous groupe des hémorragies dites cliniquement significatives définies consensuellement par un besoin transfusionnel d'au moins deux unités sanguines. Dans la figure 13, le groupe contrôle n'a pas d'hémorragie, et le groupe hémorragie a une hémorragie cliniquement significative au cours de la cirrhose, la différence de score ABRI étant significative avec p Dans la figure 14, les sujets du groupe contrôle n'ont pas d'hémorragie, et les sujets du groupe hémorragie ont une hémorragie cliniquement significative. L'index ABRI, en tant que variable qualitative binaire avec un seuil à 0,5, est significativement différent entre les groupes contrôle et hémorragie cliniquement significative dans une étude cas- témoins au cours de la cirrhose. Dans la figure 15, les sujets du groupe contrôle n'ont pas d'hémorragie, et les sujets du groupe hémorragie ont une hémorragie cliniquement significative au cours de la cirrhose. L'index ABRI est calculé avec un seuil à 0,75. La fréquence de non contrôle de l'hémorragie digestive était de 1,9 %, dans le groupe contrôle, ce qui correspond à un artefact, versus 22,3 % dans le groupe hémorragie, la différence étant significative avec p REFERENCES 1. de Franchis R, Pascal JP, Ancona E, Burroughs AK, Henderson M, Fleig W, Groszmann R, Bosch J, Sauerbruch T, Soederlund C, et al. Definitions, methodology and therapeutic strategies in portal hypertension. A Consensus Development Workshop, Baveno, Lake Maggiore, Italy, April 5 and 6, 1990. J Hepatol. 1992;15:256-61. 2. 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Outil en vue du diagnostic de la présence et/ou la sévérité d'une hémorragie d'origine digestive et/ou pour suivre l'efficacité d'un traitement curatif contre l'hémorragie digestive par quantification du contrôle de l'hémorragie digestive chez un sujet, comprenant l'établissement d'au moins un score diagnostic non invasif, ledit outil mettant en uvre une méthode dans laquelle on combine dans une fonction logistique ou linéaire, 2 à 22 variables dosées dans l'échantillon biologique dudit sujet, lesdites variables étant choisies: ^ dans le groupe des variables permettant la numération globulaire sanguine ou l'évaluation de la masse sanguine, constitué par les globules rouges ou blanc, hémoglobine, hématocrite, plaquettes, le nombre d'unités sanguines transfusées au sujet,; et/ou ^ dans le groupe des variables biochimiques constitué par albumine, bilirubine, glycémie, ferritine, natrémie, taux de prothrombine, urée, créatinine, et ^ optionnellement, parmi les variables cliniques caractérisant ledit sujet, de préférence choisies parmi les antécédents ou la présence d'ascite ou d'encéphalopathie hépatique, le score de Child-Pugh, l'âge du sujet à la date du recueil de l'échantillon, le délai entre l'admission du sujet et la mesure de l'échantillon, la présence de complications FR0504204 34 associées et la cause de l'hémorragie digestive. 2. Outil selon la revendication 1, dans lequel ladite fonction logistique ou linéaire est une régression logistique binaire permettant d'obtenir un score donnant la probabilité de présence et/ou de sévérité d'une hémorragie d'origine digestive, ladite fonction étant établie à partir d'une population de référence. 3. Outil selon la revendication 1, dans lequel ladite fonction logistique ou linéaire est une fonction associant le nombre d'unités sanguines d'un sujet transfusé avec une variable indicatrice de la masse sanguine (VIMS) du sujet. 4. Outil selon la revendication 3, dans lequel ladite fonction est la suivante: Nombre d'unités sanguines transfusées / [(VIMS final -VIMS initial) + constante], la constante étant strictement supérieure à 0 et de préférence égale à 0,1 et la VIMS étant de préférence l'hémoglobine ou l'hématocrite. 5. Outil selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que les variables cliniques caractérisant le sujet sont choisies parmi les complications associées du sujet. 6. Outil selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on combine 6 à 22 variables dosées, très préférentiellement 6 à 9 variables dosées. 7. Outil selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'au moins une des variables est du type indiquant la masse sanguine, choisie de préférence parmi l'hémoglobine ou l'hématocrite. 8. Outil selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que lesdites variables sont choisies FR0504204 35 parmi le taux de prothrombine, bilirubine, score de Child-Pugh, antécédent d'ascite, ascite, hémoglobine, hématocrite, globules blancs, plaquettes, natrémie, glycémie, globules blanc, et délai entre l'admission du sujet et la mesure de l'échantillon. 9. Outil selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que lesdites variables sont choisies parmi un premier groupe constitué de taux de prothrombine, bilirubine, score de Child-Pugh, antécédent d'ascite, hémoglobine, plaquettes, sodium, glycémie, ascite, délai entre admission et mesure, globules blancs, ou un second groupe constitué de bilirubine, score de Child-Pugh, hémoglobine, plaquettes, sodium, glycémie, ascite, délai entre admission et mesure, globules blancs. 10. Outil selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans lequel les variables sont la bilirubine, l'hémoglobine, les globules blancs, les plaquettes, de la natrémie, de la glycémie, de l'ascite, le score de Child-Pugh et le délai entre admission et mesure, les variables étant combinées pour donner le score p, suivant la formule suivante: p = 1/(l+ exp(- ao - al(bilirubine en mol/l) - a2(score de Child-Pugh) a3(hémoglobine en g/dl) - a4(globules blancs en G/1) - as(plaquettes en G/l) - a6(natrémie en mmol/1) - a7(glycémie en mmol /1) - a8(ascite en 0 pour non et 1 pour oui) - a9(délai admission mesure en heures)) dans laquelle - ao est compris entre -46,030 et 15,508 (-15,261 30 3,3*9,324) , de préférence ao vaut -15,261 - al est compris entre -0,029 et 0,005 (0, 012 3,3*0,005), de préférence al vaut 0,012 FR0504204 36 3,3*0,227), -a3 est compris 3,3*0,221), - a4 3,3*0,099), - a5 est compris 3,3*0,008), -a6 3,3*0,071), - a7 3,3*0,062), - a$ 3,3*0,824), - a9 3,3*0,093), 11. Outil selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que le dosage de la ou des variables consiste en une quantification de ladite ou desdites variables ou une quantification de l'activité enzymatique de ladite ou desdites variables. 12. Utilisation d'un outil selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 en vue du diagnostic de la présence et/ou la sévérité d'une hémorragie d'origine digestive et/ou pour suivre l'efficacité d'un traitement curatif contre l'hémorragie digestive par quantification du contrôle de l'hémorragie digestive chez un sujet atteint d'une pathologie du type maladie digestive bénigne, tumorale ou vasculaire ou maladie hépatique d'origine virale ou alcoolique ou stéatosique. - a2 est compris entre -1,102 et 0,396 (-0,353 de préférence a2 vaut -0,353 entre -1,872 et -0,414 (-1,143 de préférence a3 vaut -1,143 est compris entre 0,017 et 0,671 (0,344 de préférence a4 vaut 0,344. entre -0,051 et 0,001 (-0,025 de préférence a5 vaut -0,025 est compris entre -0,025 et 0,443 (0,229 de préférence a6 vaut 0,229. est compris entre 0,018 et 0,428 (0,223 de préférence a7 vaut 0, 223. est compris entre -4,579 et 0,859 (-1,860 de préférence a$ vaut -1,860 est compris entre 0,091 et 0,705 (0,398 de préférence a9 vaut 0, 398.