FR 2881428 A1 20060804 FR 0501029 A 20050202 R2R3N La présente invention concerne un alcaloïde triterpénique de formule générale suivante (1) : R2R3N Elle concerne en outre son procédé de fabrication et son utilisation à titre de 10 médicament. En un siècle, l'espérance de vie a augmenté de 25 ans. Ce vieillissement de la population s'est accompagné d'un accroissement des maladies liées à l'âge, au premier rang desquelles figure la maladie d'Alzheimer. Cette maladie touche 22 millions de personnes dans le monde et représente plus de 75 % des démences chez les personnes âgées. Elle affecte 5 % à 12 % des sujets âgés de plus de 65 ans et 25 % des plus de 85 ans. C'est la quatrième cause de mortalité en gériatrie. En France, on dénombre 135 000 cas de plus par an et actuellement 800 000 personnes environ sont atteintes. La maladie d'Alzheimer se caractérise par des troubles du comportement et de la mémoire. Cette maladie atteint principalement les personnes âgées et est en pleine progression dans les pays industrialisés du fait de l'allongement de l'espérance de vie. Selon l'hypothèse cholinergique, ces troubles de la mémoire sont associés à une perte des fonctions cholinergiques dans le cerveau suite à une diminution très importante en neuromédiateur acétylcholine. Actuellement le traitement symptomatique de la maladie consiste, à augmenter le taux en neurotransmetteur acétylcholine en inhibant l'acétylcholinestérase (AChE), enzyme responsable de la dégradation de l'acétylcholine. Parmi les quatre médicaments commercialisés pour le traitement de la maladie d'Alzheimer, trois sont des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase. Ces composés sont 1' Aricept (donepezil) (commercialisé par Eisai), Exelon (rivastigmine) (commercialisé par Novartis), Réminyl (galanthamine) (commercialisé par Janssen). En 2004, l'Ebixa (mémantine) un antagoniste des récepteurs de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) protégeant les neurones contre un influx élevé et prolongé du calcium a été mis sur le marché par les laboratoires Lundbeck. Certains inhibiteurs de l'acetylcholinestérase commercialisés sont difficiles à préparer et présentent des effets secondaires. Par ailleurs, aucun inhibiteur de la butyrylcholinestérase (BChE) n'est actuellement commercialisé. L'AChE, en plus de ses fonctions catalytiques, possède des propriétés non classiques. Des études ont montré que le site périphérique de l'acétylcholinestérase était impliqué dans l'agrégation de la protéine (3-amyloïde, protéine hautement neurotoxique dans le cas de la maladie d'Alzheimer. En effet si des molécules sont capables d'interagir avec le site périphérique de l'AChE, l'agrégation de la protéine 13-amyloïde est très fortement diminuée. La synthèse d'inhibiteurs pouvant interagir simultanément avec les sites actif et périphérique de l'AChE présente donc un intérêt certain. D'autre part, des données très récentes ont montré que la butyrylcholinestérase jouait également un rôle important dans le cas de la maladie d'Alzheimer en favorisant notamment l'agrégation de la protéine [3-amyloïde. L'utilisation d'inhibiteurs de la BChE pourrait prévenir ce phénomène. Le buis des Baléares est une plante riche en alcaloïdes stéroïdiques de type triterpène tétracyclique. Au cours d'un criblage systématique des molécules de la chimiothéque de l'Institut de Chimie des Substances Naturelles (ICSN, Gif sur Yvette, France), les chercheurs ont identifié un puissant inhibiteur 1 de l'acétylcholinestérase. Le composé 1 est issu de la transformation chimique d'un alcaloïde, la N-3isobutyrylcycloxobuxidine-F 2 isolée du buis des baléares (Buxus balearica IVild) selon un nouveau protocole (cf. exemples 1 et 2). ee âb. 3. N H H3CN. 3 O ..3 CHs CH2OH CH3 CH3 composé (1) composé (2) La N-3isobutyrylcycloxobuxidine-F 2 (D. Herlem-Gaulier et al, Bull. Soc. Chim. De France, 1966, 11, 3478-3486) a précédemment été extraite des feuilles du Buxus balearica Wild dans les années 60 soit par chromatographies successives sur alumine désactivée avec un gradient d'élution soit par séparation des bases faibles et fortes des alcaloïdes bruts. Dans ce dernier cas, une séparation à contre-courant fastidieuse était nécessaire pour séparer le composé 2 de la N-3-benzoylcycloxobuxidine-F 6b. La formule générale de la N-3-isobutyrylcycloxobuxidine-F 2 telle que divulguée dans le document D. Herlem-Gaulier et al (1966) comporte une isomérie erronée sur le carbone 4. Les articles de J. Guilhem et al. (Tetrahedron Letters, 34, 2937-2938, 1975) et de M. Sangare et al (Tetrahedron Letters, 22 et 23, 1791-1794, 1975) décrivent la formule générale du composé 2 dans laquelle l'isomérie au niveau du carbone 4 a été corrigée. D'autre part, une étude RMN 13C (125 MHZ, CDC13) (HMBC HMQC) du composé 2 a permis de corriger le déplacement chimique des carbones 1, 4, 5, 7, 17, 19 et 20 erronés dans la publication de Sangare et al. Dans le cadre de la présente invention, le composé 2 a été isolé selon un nouveau protocole permettant d'éviter l'utilisation de chromatographies (très laborieuses sur de grosses quantités) ainsi que le procédé à contre- courant précédemment cité. Ce procédé permet d'envisager des perspectives intéressantes de scale-up en milieu industriel. CH3 Par ailleurs, la synthèse du composé 1 a été décrite par pyrolyse de 2 en présence d'hydroxyde de tétraméthylammonium à 210 C sous 0,01 mmHg (D. Herlem-Gaulier et al, Bull. Soc. chimique de France, 1968, 2, 763-773; voir également les articles de J. Guilhem et al. (1975) et de M. Sangare et al (1975) pour l'isomérie correcte au niveau du carbone 4). Enfin, les inventeurs ont découvert de façon surprenante un nouveau procédé plus simple de synthèse du composé 1 à partir du composé 2 utilisant une seule étape. D'autres composés présentant une activité inhibitrice de l'AChE ont été préparés de façon originale à partir de l'alcaloïde précurseur (2), très abondant à l'état naturel, isolé à partir des feuilles du Buis des Baléares. Certains de ces composés sont déjà connus en tant que tels mais pas dans leur application thérapeutique. Ainsi, l'article de F. Khuong-Huu et al (Bull. Soc. Chim. De France, 1, 258-262, 1969) décrit les composés de formules suivantes: CH3 N, CH3 "OH H CH O ÇCH3 2OH HN HN H CCHCH2OH CH3 CH3 CH3 De même, l'article de D. Herlem-Gaulier et al (Bull. Soc. Chim. De France, 2, 763-773, 1968) décrit les composés de formules suivantes: CH3 N "CH3 ""OCOCH3 CH3 HN' H3C CH2OH N H3C\H3 bH2 CH3 CH3 N\ CH3 CH3 N\ CH3 "OH ÇH3 N \CH3 HN H3C -lo3cCH2 CH3 HN> O CHCH2OH CH3 HN O CHCH2OH H3CCHCH2OSO2CH ô 3 / CH3 CH3 CH3 CH3 COCH3 H3C N. CH3 CH3 HN H2C H3C CH2 O CH3 CH3 HN CHCH2OCOCH3 O CH3, et Ces composés tels que décrits dans les articles de F. Khuong-Huu et al (1969) et D. 5 Herlem-Gaulier et al (1968) possèdent une isomérie erronée au niveau du carbone 4; les articles de J. Guilhem et al. (1975) et de M. Sangare et al (1975) décrivent la bonne isomérie. Les inventeurs ont donc découvert que les alcaloïdes triterpéniques selon la présente invention agissent comme de puissants inhibiteurs de l'acétycholinestérase et de la butyrylcholinestérase, et peuvent donc être utilisés dans le traitement de la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies du système nerveux central ainsi que dans le traitement de maladies du système nerveux périphérique. En outre, ces alcaloïdes peuvent être facilement obtenus à l'échelle industrielle. Ainsi, selon un premier aspect, l'invention a pour objet un alcaloïde triterpénique de formule générale (I) suivante: R2R3N dans laquelle un des trois traits en pointillés présents dans les cycles a et b et un seul représente une liaison; R, représente -CH2X,R7, -CH=NR8 ou -CH=O dans lesquelles X, représente O, NH ou S; R, représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C1-C10, un alkyl (en C, à phényle, un alkyl (en C,-C,Q) carbonyle ou S02R9, R9 représentant un alkyle en C, à Cl,, ou un alkyl (en C, à cl()) phényle, à condition que R, ne représente pas SO2R, lorsque X, représente S; R8 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C1-C10, un alkyl (en C, à phényle, un alkyl (en C1-C1,,) carbonyle ou SO2R9, R, représentant un alkyle en C, à C,() ou un alkyl (en C, à C,0) phényle; R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou dans laquelle X2 représente O, NH ou S et R,,, représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C, à C,,,, un phényle, un cycloalkyle en C3 à C,0, ou un alkyl (en C, à cl()) phényle, à la condition qu'au moins l'un et un seul de R2 ou R3 représente un atome d'hydrogène, ou R2 est absent, R, représente -CH2X,R7 et -NR3 et -X1R, pris ensemble représentent ^'N R 11 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C, à C10, un phényle, un cycloalkyle en C3 à C10, un alkyl (en C, à C10) phényle, ou R2 représente un atome d'hydrogène, R, représente -CH2X,R, et -NR3 et -X1R, pris ensemble représentent N CH R Il dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C, à C10, un phényle, un cycloalkyle en C3 à C10, un alkyl (en C, à C1() phényle; R4 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C,-C10 ou un radical - X3R12 dans lequel X3 représente O, NH ou S, avantageusement O et R12 représente un atome d'hydrogène, un alkyl (en C1-C10) carbonyle, un alkyl (en C, à C10) phényle ou un alkyl (en C, à C10) sulfonyle, avantageusement un atome d'hydrogène; R5 représente le groupe N-oxyde N+ OCH3R13ou le groupe NCH3R13 dans lesquels R13 représente un atome d'hydrogène, un cycloalkyle en C3 à C10, un alkyle en C, à C10, un phényle ou un phtalimide, avantageusement -CH3 et --R6 représente ou OR14 dans lequel R14 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C1- C10, un alkyl (en C1-C10) carbonyle, un alkyl (en C1 à Cl,) phényle ou un alkyl (en C1 à C10) sulfonyle; ou ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, isomères, énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, à l'exception des composés de formules suivantes: OCHCH2OH CH3 HN -CH O CH2OH CH3 CH3 HN 013C CHCH2OCOCH3 3 HN CH3 CH3 N\ CH3 ""OH CH HN1 H3C É, 3 CH2OH N H3C.,r nô-CH2 CH3 N C CH3 /CH3 ÇH3 N\ H3C N. CH3 CH CH3 H3C z 3 H2 OCHCH2OH -"OH -"OH CH3 CH3 CH H 3 H3C N H3C N CH3 'CH3 CH3 CH3 "'OSO2CH3 wOH H3 HN HN 3.vCH3 CH20S02CH3 O CH3 CH3 CH3 0CHCH2OH CHCH2OCOCH3 O 3 CH3 HN H2C Fi3Ç CH2 et 0 CH3 HN CH3 COCH3 N\ CH3 OCOCH3 ""OH CH3 N, CH3 Dans le cadre de la présente invention, on entend par alkyle en C,-C,o tout radical hydrocarboné saturé monovalent linéaire ou ramifié, ayant de un à dix atomes de carbone compris. Les exemples de radicaux alkyle comprennent, mais ne sont pas limités à, les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, 1-éthylpropyle, sec-butyle, tert-butyle, n-butyle, n-pentyle, n-hexyle, etc. On entend désigner par alkyl (en C1-C1) phényle tout radical R'R", dans lequel R' est un radical alkyle en C1-C1O tel que défini ici, et R" est un radical phényle. Les exemples de radicaux alkyl (en CI-C10) phényle comprennent, mais ne sont pas limités à, les groupes phényléthyle, 3-phénylpropyle et similaires. On entend désigner par cycloalkyle en C3-C1 tout radical carbocyclique monovalent saturé consistant en un ou plusieurs cycles, de préférence deux cycles, de trois à dix atomes de carbone par cycle. Les exemples de radicaux cycloalkyle comprennent, mais ne sont pas limités à, les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, 3-éthylcyclobutyle, cyclopentyle, cycloheptyle et similaires. On entend désigner par alkyl (en CI-Cl),) carbonyle dans la présente invention tout radical R-C(0)-, dans lequel R est un radical alkyle tel que défini ici. Les exemples de radicaux alkyl (en C1-Cl),) carbonyle comprennent, mais ne sont pas limités à, les groupes acétyle, propionyle, n-butyryle, sec-butyryle, t-butyryle, iso-propionyle, etc... On entend désigner par alkyl (en CI-C10) sulfonyle dans la présente invention tout radical -S(0)2-R, dans lequel R est un groupe alkyle tel que défini ici. Les exemples d'alkylsulfonyle comprennent, mais ne sont pas limités à, les groupes méthylsulfonyle, propylsulfonyle et similaires. Dans la présente invention, on entend désigner par isomères des composés qui ont des formules moléculaires identiques mais qui diffèrent par l'agencement de leurs atomes dans l'espace. Les isomères qui diffèrent dans l'agencement de leurs atomes dans l'espace sont désignés par stéréoisomères . Les stéréoisomères qui ne sont pas des images dans un miroir l'un de l'autre sont désignés par diastéréoisomères , et les stéréoisomères qui sont des images dans un miroir non superposables sont désignés par énantiomères , ou quelquefois isomères optiques. Un atome de carbone lié à quatre substituants non identiques est appelé un centre chiral . Isomère chiral signifie un composé avec un centre chiral. Il comporte deux 30 formes énantiomères de chiralité opposée et peut exister soit sous forme d'énantiomère individuel, soit sous forme de mélange d'énantiomères. Un mélange contenant des quantités égales de formes énantiomères individuelles de chiralité opposée est désigné par mélange racémique . Dans la présente invention, on entend désigner par pharmaceutiquement acceptable ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. On entend désigner par sels pharmaceutiquement acceptables d'un composé des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité 10 pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent: (1) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphresulfonique, l'acide citrique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p- toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires; ou (2) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalinoterreux ou un ion d'aluminium; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l'éthanolamine, N- méthylglucamine, la diéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés sont les sels formés à partir d'acide chlorhydrique, d'acide trifluoroacétique, d'acide dibenzoyl-L-tartrique et d'acide phosphorique. Il devrait être compris que toutes les références aux sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les formes d'addition de solvants (solvates) ou les formes cristallines (polymorphes) tels que définis ici, du même sel d'addition d'acide. Avantageusement, la formule générale (I) est telle que les atomes d'hydrogène sont 5 positionnés de la manière suivante: R2R3N Selon un mode de réalisation particulier, l'alcaloïde triterpénique selon l'invention est tel que RI représente -CH2X1R7 De préférence, l'alcaloïde triterpénique selon l'invention est tel que XI représente O. Selon un mode de réalisation préféré, l'alcaloïde triterpénique selon l'invention est représenté par la formule générale (II) suivante: dans laquelle un des deux traits en pointillés présents dans les cycles a et b et un seul représente une liaison; R4, R5, R11 et 6 sont tels que définis ci-dessus et X, est tel que défini ci- dessus ou ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, isomères, énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges. Avantageusement, la formule générale (II) est telle que les atomes d'hydrogène sont positionnés de la manière suivante: De manière encore préférée, l'alcaloïde triterpénique selon l'invention est tel que R 6 représente =0. Selon un autre mode de réalisation préféré, l'alcaloïde triterpénique selon l'invention est représenté par la formule générale (III) suivante: dans laquelle un des deux traits en pointillés présents dans les cycles a et b et un seul représente une liaison; R4i R5 et RI, sont tels que définis ci-dessus, X, est tel que défini ci- dessus, et R 6 est tel que défini ci-dessus; ou ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, isomères, énantiomères, 15 diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges. Avantageusement, la formule générale (III) est telle que les atomes d'hydrogène sont positionnés de la manière suivante: Selon encore un autre mode de réalisation préféré, l'alcaloïde triterpénique selon l'invention est représenté par la formule générale (IV) suivante: H3C H 3C CH2X1 R7 Rio X2 dans laquelle un des deux traits en pointillés présents dans les cycles a et b et un seul représente une liaison, R4, R5, X2 et Ris, sont tels que définis ci-dessus, X1 est tel que défini ci- dessus, et R 6 est tel que défini ci-dessus; ou ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, isomères, énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges. Avantageusement, la formule générale (III) est telle que les atomes d'hydrogène sont positionnés de la manière suivante: CH3 HN HC H R CH2X1R7 2 2881428 16 De manière encore préférée, l'alcaloïde triterpénique selon l'invention est tel que Xz représente O. De manière encore plus préférée, l'alcaloïde triterpénique selon l'invention est tel que Rio ou Ri, représentent indépendamment l'un de l'autre un alkyle en Cl à C,0 5 avantageusement ramifié. De manière préférée entre toutes, l'alcaloïde triterpénique selon l'invention est choisi parmi l'un des composés de formules suivantes: O H3CN HHC CH3 3 7 HO O F13C\N CH H H3 j HO 6h 7e O H3CN HHC H CH3 3 7 HO N IH3C= H H3C0 CH3 7h 8a CH3 CH3 OH 8c 8d N cH3 H3C H3C 8e ee CH3 N = H3C H3CO 5 CH3 8h 8f CH3 8i et Selon un deuxième aspect, l'invention a pour objet un procédé de fabrication du 5 composé de formule générale (IVb) suivante: H 3C CH2X1 R7 Rio X2 dans laquelle R4, R5, R,, R10, X, et 6 sont tels que définis ci-dessus et X2 représente O par réaction, du composé de formule (Vb) suivante: H2N H3C CH2X1R7 dans laquelle R4i R5, R7, X, et R 6 sont tels que définis ci-dessus avec l'anhydride de formule R,o(CO)2O dans laquelle RI est tel que défini ci-dessus, avantageusement dans le méthanol. 2881428 19 Avantageusement, la formule générale (IVb) est telle que les atomes d'hydrogène sont positionnés de la manière suivante: CH3 HN H 3C a H R X2 CH2X1R7 Avantageusement, la formule générale (Vb) est telle que les atomes d'hydrogène 5 sont positionnés de la manière suivante: H2N H3C- H CH2X1 R7 Selon un mode de réalisation particulier, le composé de formule (Vb) est obtenu par hydrolyse acide, avantageusement dans MeOH avec H2SO4, du composé de formule (VI) suivante dans laquelle R4, R5, R7, X1 et R 6 sont tels que définis ci-dessus. Selon un mode de réalisation particulier, le procédé de fabrication du composé de formule générale (IVb) selon l'invention est tel que le composé de formule générale (VI) a la formule (2) suivante Avantageusement, la formule générale (VI) est telle que les atomes d'hydrogène sont positionnés de la manière suivante: Selon un troisième aspect, l'invention a pour objet un procédé de fabrication du 10 composé de formule (2) comprenant les étapes successives suivantes: a) alcalinisation des feuilles broyées et séchées de Buxus balearica Wild, b) extraction et macération dans un mélange CH2C12/EtOH pour obtenir un extrait solide, c) extraction dans du dichlorométhane à un pH compris entre 5,8 et 6 pour obtenir un extrait brut du composé de formule (2), d) purification du composé de formule (2), avantageusement par recristallisation dans l'acétone. Ainsi, selon le nouveau protocole d'extraction, les alcaloïdes bruts ont été fractionnés par extraction à différents pH en milieu tamponné. Le composé 2 a été séparé des autres alcaloïdes par extraction à pH = 5,8-6, 0. Ainsi à partir de 11 kg de feuilles broyées et séchées de Buxus balearica W ild 140 g de N-3-isobutyrylcycloxobuxidine-F 2 bruts ont été recueillis, et 100g de 2 purs ont été isolés après recristallisation dans l'acétone. Le rendement de l'extraction est très bon (0,9 %). Selon un quatrième aspect, l'invention a pour objet un procédé de fabrication des H3C R 5 CH "R CH3 composés de formule générale (IIa) suivante dans laquelle R4, R5, R11, X1 et 6 sont tels que définis ci-dessus comprenant les étapes successives suivantes: a) pyrolyse du composé de formule (IVb) dans laquelle R1o=R11 et R4, R5, R11, X1 et 6 sont tels que définis ci-dessus, et R7 et X2 sont tels que définis ci-dessus, à une pression comprise entre 10 -3 mm Hg et 10-1 mm Hg, avantageusement à une pression de 0,03 mm Hg, avec une température comprise entre 230 et 350 C, avantageusement entre 235 et 270 C pendant 3 heures à 24 heures, avantageusement pendant 3 heures. b) thermolyse du mélange obtenu à l'étape (a), à une pression comprise entre 10 -3 mm Hg et 10-1 mm Hg, avantageusement à une pression de 0,03 mm Hg, avec une température comprise entre 230 et 350 C, avantageusement entre 235 et 270 C et en présence d'hydroxyde de tétraalkylammonium (alkyl=méthyl, éthyl, ou butyl), avantageusement d'hydroxyde de tétraéthylammonium. Avantageusement, la formule générale (IIa) est telle que les atomes d'hydrogène sont positionnés de la manière suivante: Selon un cinquième aspect, l'invention a pour objet un procédé de fabrication du composé de formule générale (IIa) dans laquelle R5 représente -CH3, R4 représente OH, R 6 représente =0, X1 représente 0, Rll represente -CH(CH3)2 comprenant les étapes successives suivantes: a) pyrolyse du composé de formule (2) à une pression comprise entre 10-3 et 10.1 mm Hg, avantageusement 0,03 mm Hg, avec une température comprise entre 200 et 350 C, avantageusement 240 C, b) thermolyse du mélange obtenu à l'étape (a), à une pression comprise entre 10-3 et 10.1 mm Hg, avantageusement 0, 05 mm Hg avec une température comprise entre 200 et 350 C, avantageusement 240 C en présence d'hydroxyde de tétraalkylammonium (alkyl=méthyl, éthyl, butyl), avantageusement d'hydroxyde de tétraéthylammonium. Ainsi, la N-3-isobutyrylcycloxobuxidine-F 1 a été synthétisée en deux étapes à partir de la N-3-isobutyrylcycloxobuxidine-F 2. La thermolyse à 240 C sous 0,05 mmHg de 2 conduit à un mélange (82/18) de la N-3isobutyrylcycloxobuxidine-F 1 et du composé 3 résultant de l'ouverture du cyclopropane. Ce mélange est ensuite transformé en 1 avec un rendement de 74 % par chauffage à 240 C sous 0,05 mmHg en présence de cinq équivalents d'hydroxyde de tétraalkylammonium (alkyl=méthyl, éthyl, butyl), avantageusement d'hydroxyde de tétraéthylammonium. La chromatographie sur alumine du mélange de 1 et de 3 permet de le transformer en uniquement 3 avec un rendement de 91 %. Selon un sixième aspect, l'invention a pour objet un procédé de fabrication du composé de formule générale (IIa) dans laquelle R5 représente -CH3, R4 représente -OH, R 6 représente =0, X1 représente 0, R11 représente -CH(CH3)2 par chauffage à une température entre 200 et 350 C, avantageusement 210 C du composé de formule (2) dans l'éthylène glycol en présence de NaOH. Ainsi, la N-3-isobutyrylcycloxobuxidine-F 1 peut être obtenue en une seule étape 5 avec un rendement de 83 % par chauffage de 2 dans l'éthylène glycol à 210 C en présence de soude. Selon un septième aspect, l'invention a pour objet un procédé de fabrication des composés de formule générale (IVa) suivante dans laquelle R4, R5, R,, R1,,, X1, X2 et =-:--R 6 sont tels que définis ci-dessus comprenant les étapes successives suivantes: a) pyrolyse du composé de formule (IVb) dans laquelle R4, R5, R,, Rio, X1i X2 et R 6 sont tels que définis ci-dessus, avantageusement à une pression comprise entre 10-3 et 10-1 mm Hg, avantageusement 0,03 mm Hg, avec une température 15 comprise entre 200 et 350 C, avantageusement entre 235 et 270 C pendant 3 heures à 24 heures, avantageusement pendant 3 heures. b) Chromatographie sur alumine, ou cristallisation fractionnée, du mélange obtenu à l'étape (a). Avantageusement, la formule générale (IVa) est telle que les atomes d'hydrogène 20 sont positionnés de la manière suivante: 2881428 24 A3C H R 10 X2 CH2X1 R7 Selon un huitième aspect, l'invention a pour objet un procédé de fabrication des composés de formule générale (IIIa) suivante HN CH3 HN dans laquelle R4, R5, R11, X, et '-R 6 sont tels que définis ci-dessus comprenant les étapes successives suivantes: a) hydrolyse acide dans du méthanol, avantageusement avec H2SO4 à 90 C pendant 2 heures puis, après évaporation du méthanol à température ambiante, à 80 C pendant 1 heure, du composé de formule générale (IVa) dans laquelle R4, R5, X, et 6 sont tels que définis ci-dessus et R,, R,,, et X2 sont tels que définis ci- dessus, pour obtenir le composé de formule (Va) suivante: H3C É,,,R a CH dans laquelle R4, R5, X, et R 6 sont tels que définis ci-dessus et R, est tel que défini ci-dessus; b) condensation, avantageusement à 50 C, du composé de formule (Va) avec le composé de formule R15CHO dans laquelle R15CH représente R et R est tel que 5 défini ci-dessus. Avantageusement, la formule générale (IIIa) est telle que les atomes d'hydrogène et le radical R11 sont positionnés de la manière suivante: Avantageusement, la formule générale (Va) est telle que les atomes d'hydrogène 10 sont positionnés de la manière suivante: H2N H3C CH2X1 R7 Selon un neuvième aspect, l'invention a pour objet un procédé de fabrication du composé de formule générale (IIIb) suivante CH3 dans laquelle R4, R5, R11, X, et '-R 6 sont tels que définis ci-dessus par condensation, avantageusement à 50 C, du composé de formule (Vb) dans laquelle R4, R5, X, et R 6 sont tels que définis ci-dessus, et R, est tel que défini ci-dessus avec le composé de formule R15CHO dans laquelle R15CH représente R11 et R est tel que défini ci-dessus. Avantageusement, la formule générale (IIIb) est telle que les atomes d'hydrogène et le radical R sont positionnés de la manière suivante: H3C R5 CH CH3 'R 4 Selon un dixième aspect, l'invention a pour objet un procédé de fabrication du 10 composé de formule (Ilb) suivante dans laquelle R4, R5, R1 1, X1 et R 6 sont tels que définis ci-dessus par chauffage à une température comprise entre 200 et 350 C, avantageusement à 300 C en présence d'hydroxyde de tétraéthylammonium du composé deformule (VII) suivante H2C,0R 5 CH R4 CH3 HN H 3 R C CH2X1 R7 dans laquelle R10= R11 et R4, R5, R11, X1 et R 6 sont tels que définis ci-dessus et R, et X2 sont tels que définis ci-dessus. Avantageusement, la formule générale (IIb) est telle que les atomes d'hydrogène sont positionnés de la manière suivante: Avantageusement, la formule générale (VII) est telle que les atomes d'hydrogène sont positionnés de la manière suivante: HCH R /X 2 CH2X1R7 X2 HN CH3 Selon un mode de réalisation particulier, le composé de formule (VII) est obtenu par réaction en présence d'un acide de Lewis, avantageusement TiC14 dans le dichlorométhane, du composé de formule (IVb) dans laquelle R10=R11, R4, R5, R11, X1 et R 6 sont tels que définis ci-dessus et R7 et X2 sont tels que définis ci-dessus. Selon un onzième aspect, l'invention a pour objet un alcaloïde triterpénique de formule générale (1) suivante: R2R3N dans laquelle un des trois traits en pointillés présents dans les cycles a et b et un seul représente 10 une liaison; R1 représente -CH2XIR,, -CH=NR8 ou -CH=O dans lesquelles X1 représente O, NH ou S, R, représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C1-C10, un alkyl (en CI à CIO) phényle, alkyl (en C1-C10) carbonyle ou SO2R9, R, représentant un alkyle en C1 à C10 ou un alkyl (en C1 à C10) phényle, à condition que R7 ne représente pas SO2R, lorsque XI représente S; R8 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C1-C10, un alkyl (en CI à CIO) phényle, alkyl (en C1-C10) carbonyle ou SO2R,, R, représentant un alkyle en CI à C10 ou un alkyl (en C1 à CIO) phényle; R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou 2 dans laquelle X2 représente O, NH ou S et R10 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C1 à C10, un phényle, un cycloalkyle en C3 à C10, ou un alkyl (en CI à C10) phényle, à la condition qu'au moins l'un et un seul de R2 ou R3 représente un atome d'hydrogène, ou R2 est absent, R1 représente -CH2X,R7 et -NR3 et -X1R; pris ensemble représentent ^'N R 11 dans laquelle R11 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C, à C10, un phényle, un cycloalkyle en C3 à C10, un alkyl (en C1 à C10) phényle, ou R2 représente un atome d'hydrogène, R, représente -CH2X1R, et -NR3 et -X1R, pris ensemble représentent dans laquelle R11 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C, à C10, un phényle, un cycloalkyle en C3 à C10, un alkyl (en C1 à C10) phényle; R4 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C1-C10 ou un radical -X3R12 dans lequel X3 représente O, NH ou S, avantageusement O et R12 représente un atome d'hydrogène, un alkyl (en C1-C10) carbonyle, un alkyl (en C1 à C1() phényle ou un alkyl (en C, à C10) sulfonyle, avantageusement un atome d'hydrogène; R5 représente le groupe N+OCH3R13 ou le groupe NCH3R13 dans lesquels R13 représente un atome d'hydrogène, un cycloalkyle en C3 à C10, un alkyle en C1 à C10, un phényle ou un phtalimide, avantageusement -CH3 et R 6 représente =0 ou OR14 dans lequel R14 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C1-C10, un alkyl (en C1-C10) carbonyle, un alkyl (en C1 à C10) phényle ou un alkyl (en C1 à C10) sulfonyle; ou ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, isomères, énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, à titre de médicament. 10 Avantageusement, la formule générale (I) est telle que les atomes d'hydrogène sont positionnés de la manière suivante: R2R3N Avantageusement, tout alcaloïde triterpénique selon l'invention est utile à titre de médicament, y compris les composés de formules générales II, III et IV. La présente invention comprend des compositions pharmaceutiques, ou médicaments , comprenant au moins un composé de la présente invention, ou un isomère individuel, un mélange racémique ou non-racémique d'isomères ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ou un solvate de ceux- ci conjointement avec au moins un vecteur pharmaceutiquement acceptable, et éventuellement d'autres ingrédients thérapeutiques et/ou prophylactiques. En général, les composés de la présente invention seront administrés en une quantité thérapeutiquement efficace par l'un quelconque des modes acceptés d'administration pour des agents qui servent des utilités similaires. Les gammes de posologies appropriées sont typiquement de 1 à 500 mg par jour, de préférence de 1 à 100 mg par jour, et de manière préférée entre toutes de 1 à 30 mg quotidien, en fonction de nombreux facteurs tels que la sévérité de la pathologie à traiter, l'âge et la santé relative du sujet, la puissance du composé utilisé, la voie et la forme d'administration, l'indication vers laquelle l'administration est dirigée, et les préférences et l'expérience du praticien médical impliqué. L'homme du métier du traitement d'une telle pathologie sera capable, sans expérience indue et en se reposant sur sa connaissance personnelle et la description de cette demande, de s'assurer d'une quantité therapeutiquement efficace des composés de la présente invention pour une pathologie donnée. En général, les composés de la présente invention seront administrés en tant que formulations pharmaceutiques comprenant celles appropriées pour une administration orale (y compris buccale et sublinguale), rectale, nasale, topique, pulmonaire, vaginale ou parentérale (y compris intramusculaire, intraartérielle, intrathécale, sous-cutanée et intraveineuse) ou sous une forme appropriée pour une administration par inhalation ou insufflation. La manière préférée d'administration est généralement orale en utilisant un schéma posologique quotidien qui peut être ajusté selon le degré de l'affection. Un composé ou des composés de la présente invention, conjointement avec un ou plusieurs adjuvants, vecteurs ou diluants classiques, peuvent être placés sous la forme de compositions pharmaceutiques et d'unités de prise. Les compositions pharmaceutiques et les formes galéniques unitaires peuvent se composer d'ingrédients classiques en des proportions classiques, avec ou sans autres composés ou principes actifs, et les formes galéniques unitaires peuvent contenir toute quantité efficace appropriée de l'ingrédient actif proportionné à la gamme posologique quotidienne prévue que l'on doit employer. Les compositions pharmaceutiques peuvent être employées sous forme de solides, tels que les comprimés ou les capsules remplies, de semi-solides, de poudres, de formulations à libération prolongée, ou de liquides tels que les solutions, les suspensions, les émulsions, les élixirs ou les capsules remplies pour une utilisation orale; ou sous la forme de suppositoires pour une administration rectale ou vaginale; ou sous la forme de solutions injectables stériles pour une utilisation parentérale. Les formulations contenant environ un (1) milligramme d'ingrédient active ou, plus largement, environ 0,01 à environ cent (100) milligrammes, par comprimé, sont en conséquence des formes galéniques unitaires représentatives appropriées. Les composés de la présente invention peuvent être formulés dans une grande variété de formes galéniques pour une administration orale. Les compositions pharmaceutiques et les formes galéniques peuvent comprendre un composé ou des composés de la présente invention ou des sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci en tant que composants actifs. Les vecteurs pharmaceutiquement acceptables peuvent être soit solides, soit liquides. Les préparations sous forme solide comprennent les poudres, les comprimés, les pilules, les capsules, les cachets, les suppositoires et les granules dispersibles. Un vecteur solide peut être une ou plusieurs substances qui peuvent également agir en tant que diluants, agents aromatisants, solubilisants, lubrifiants, agents de suspension, liants, conservateurs, agents de désagrégation de comprimés ou matériau encapsulant. Dans les poudres, le vecteur est généralement un solide finement divisé qui est un mélange avec le composant actif finement divisé. Dans les comprimés, le composant actif est généralement mélangé avec le vecteur ayant la capacité de liaison nécessaire en des proportions appropriées et compacté aux formes et taille souhaitées. Les poudres et les comprimés contiennent de préférence d'environ un (1) à environ soixante-dix (70) pour cent du composé actif. Les vecteurs appropriés comprennent, mais ne sont pas limités à, le carbonate de magnésium, le stéarate de magnésium, le talc, le sucre, le lactose, la pectine, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la gomme adragante, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium, une cire à faible point de fusion, le beurre de cacao et similaires. Le terme préparation est entendu comprendre la formulation du composé actif avec un matériau encapsulant tel qu'un vecteur, formant une capsule dans laquelle le composant actif, avec ou sans vecteur, est entouré par un vecteur, qui est en association avec celui-ci. De manière similaire, les cachets et les pastilles sont compris. Les comprimés, les poudres, les capsules, les pilules, les cachets et les pastilles peuvent être sous formes solides appropriées pour une administration orale. D'autres formes appropriées pour une administration orale comprennent les préparations sous forme liquide comprenant les émulsions, les sirops, les élixirs, les solutions aqueuses, les suspensions aqueuses, ou les préparations sous forme solide qui sont destinées à être converties rapidement avant utilisation en préparations sous forme liquide. Les émulsions peuvent être préparées en solutions, par exemple, dans des solutions aqueuses dans le propylène glycol ou peuvent contenir des agents émulsionnants tels que, par exemple, la lécithine, le monooléate de sorbitan ou la gomme arabique. Les solutions aqueuses peuvent être préparées en dissolvant le composant actif dans de l'eau et en ajoutant des colorants, des arômes, des agents stabilisants et épaississants appropriés. Les suspensions aqueuses peuvent être préparées en dispersant le composant actif finement divisé dans de l'eau avec une matière visqueuse, tels que les gommes naturelles ou synthétiques, les résines, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium, et d'autres agents de suspension bien connus. Les préparations sous forme solide comprennent les solutions, les suspensions et les émulsions, et peuvent contenir, en plus du composant actif, des colorants, des arômes, des stabilisants, des tampons, des édulcorants artificiels et naturels, des dispersants, des épaississants, des agents de solubilisation, et similaires. Les composés de la présente invention peuvent être formulés pour une administration parentérale (par exemple par injection, par exemple injection en bol ou infusion continue) et peuvent être présentés sous forme galénique unitaire dans des ampoules, des seringues pré-remplies, des infusions de petit volume ou des conteneurs à doses multiples avec un conservateur ajouté. Les compositions peuvent prendre des formes telles que des suspensions, des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux, par exemple des solutions dans du polyéthylène glycol aqueux. Les exemples de vecteurs, diluants, solvants ou véhicules huileux ou non aqueux comprennent le propylène glycol, le polyéthylène glycol, les huiles végétales (par exemple l'huile d'olive), et les esters organiques injectables (par exemple l'oléate d'éthyle), et peuvent contenir des agents de formulation tels que les agents conservateurs, mouillants, émulsionnants ou de suspension, stabilisants et/ou dispersants. En variante, l'ingrédient actif peut être sous forme de poudre, obtenue par isolation aseptique de solides stériles ou par lyophilisation à partir d'une solution pour la constitution avant utilisation avec un véhicule approprié, par exemple de l'eau apyrogène stérile. Les composés de la présente invention peuvent être formulés pour une administration topique à l'épiderme sous forme de pommades, de crèmes ou de lotions, ou en tant que timbre transdermique. Les pommades et les crèmes peuvent, par exemple, être formulées avec une base aqueuse ou huileuse avec l'addition d'agents épaississants et/ou de gélification appropriés. Les lotions peuvent être formulées avec une base aqueuse ou huileuse et contiendront également en général un ou plusieurs agents émulsionnants, agents stabilisants, agents dispersants, agents de suspension, agents épaississants ou agents colorants. Les formulations appropriées pour une administration topique dans la bouche comprennent les pastilles comprenant des agents actifs dans une base aromatisée, habituellement du saccharose et de la gomme arabique ou de la gomme adragante; des pastilles comprenant l'ingrédient actif dans une base inerte tels que la gélatine et la glycérine ou le saccharose et la gomme arabique; et des collutoires comprenant l'ingrédient actif dans un vecteur liquide approprié. Les composés de la présente invention peuvent être formulés pour une administration en tant que suppositoires. Une cire à faible point de fusion, tel qu'un mélange de glycérides d'acides gras ou de beurre de cacao est tout d'abord fondue et le composant actif est dispersé de manière homogène, par exemple par agitation. Le mélange homogène fondu est ensuite versé dans des moules de taille commode, on le laisse refroidir et se solidifier. Les composés de la présente invention peuvent être formulés pour une administration nasale. Les solutions ou les suspensions sont appliquées directement à la cavité nasale par un moyen classique, par exemple, avec un compte-gouttes, une pipette ou une pulvérisation. Les formulations peuvent être réalisées en une forme unique ou à doses multiples. Dans le dernier cas d'un compte-gouttes ou d'une pipette, ceci peut être atteint par l'administration au patient d'un volume approprié prédéterminé de la solution ou de la suspension. Dans le cas d'une pulvérisation, ceci peut être atteint par exemple au moyen d'une pompe de pulvérisation atomiseur doseur. Les composés de la présente invention peuvent être formulés pour une administration par aérosol, particulièrement au tractus respiratoire et comprenant l'administration intranasale. Le composé aura en général une petite taille de particule, par exemple de l'ordre de cinq (5) microns ou moins. Une telle taille de particule peut être obtenue par des moyens connus dans l'art, par exemple par micronisation. L'ingrédient actif est formé dans un emballage mis sous pression avec un propulseur approprié tel qu'un chlorofluorocarbone (CFC), par exemple, le dichlorodifluorométhane, le trichlorofluorométhane ou le dichlorotétrafluoroéthane ou du dioxyde de carbone ou un autre gaz approprié. L'aérosol peut de manière commode également contenir un agent tensioactif tel que la lécithine. La dose de médicaments peut être régulée par une soupape doseur. En variante, les ingrédients actifs peuvent être produits en une forme de poudre sèche, par exemple un mélange de poudre du composé dans une base de poudre appropriée tels que le lactose, l'amidon, les dérivés d'amidon tels que l'hydroxypropylméthylcellulose et la polyvinyl-pyrrolidine (PVP). Le vecteur de poudre formera un gel dans la cavité nasale. La composition de poudre peut être représentée sous forme galénique unitaire par exemple dans des capsules ou des cartouches, par exemple, de gélatine ou de plaquettes à partir desquelles la poudre peut être administrée au moyen d'un inhalateur. Les composés de la présente invention peuvent être formulés dans des dispositifs de délivrance de médicaments par voie transdermique ou souscutanée. Ces systèmes de délivrance sont avantageux lorsque la libération prolongée du composé est nécessaire et lorsque le fait de conformer un patient avec un schéma de traitement est crucial. Les composés dans des systèmes de délivrance transdermique sont fréquemment fixés à un support solide adhérent à la peau. Le composé d'intérêt peut également être combiné avec un améliorateur de pénétration, par exemple de l'azone (1dodécylazacyeloheptan-2-one). Les systèmes de délivrance à libération prolongée sont insérés de manière sous-cutanée dans la couche sousdermique par chirurgie ou injection. Les implants sous-dermiques encapsulent le composé dans une membrane soluble dans les liquides, par exemple du caoutchouc de silicone, ou un polymère biodégradable, par exemple le polyacide lactique. Les préparations pharmaceutiques sont de préférence sous forme galénique unitaire. Dans une telle forme, la préparation est sous-divisée en doses unitaires contenant des quantités appropriées du composant actif. La forme galénique unitaire peut être une préparation emballée, l'emballage contenant des quantités discrètes de préparation, tels que des comprimés emballés, des capsules et des poudres dans des flacons ou des ampoules. De même, la forme galénique unitaire peut être une capsule, un comprimé, un cachet ou une pastille elle-même, ou elle peut être le nombre approprié de l'un quelconque de ceux-ci sous forme emballée. D'autres vecteurs pharmaceutiques appropriés et leur formulation sont décrits dans Remington, The Science and Practice of Pharmacy 1995, édité par E. W. Martin, Mack 30 Publishing Company, 19erne édition, Easton, Pennsylvanie. Selon un mode de réalisation préféré, l'alcaloïde triterpénique à titre de médicament selon l'invention est caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'un des composés de formules suivantes: 1 O H3CN HHC CH3 3 HO 6h 7e HO 7h 8a N H3C 8c 8d CH3 H3C H3C 8e ebse CH3 H3C = H H3C0 CH3 8h 8f CH3 8i CH3 CH3 N CH3 CH3 OH.,, OH CH3 et 12 32 Selon un autre mode de réalisation préféré, l'alcaloïde triterpénique selon l'invention est caractérisé en ce que le médicament est destiné à traiter un sujet atteint d'une maladie du système nerveux central ou périphérique. Dans la présente invention, on entend désigner par sujet des mammifères et des non mammifères. Les mammifères signifient tout membre de la classe mammifère comprenant, mais n'étant pas limitée à, les humains, les primates non humains tels que les chimpanzés et autres singes et espèces de singes; les animaux de la ferme tels que le bétail, les chevaux, le mouton, les chèvres et le porc; les animaux domestiques tels que les lapins, les chiens et les chats; les animaux de laboratoire y compris les rongeurs, tels que les rats, les souris et les cobayes; et similaires. Les exemples de non mammifères comprennent, mais ne sont pas limités à, les oiseaux et similaires. D'autre part, le terme traiter ou traitement d'un état pathologique utilisé dans la présente invention, comprend: (1) prévenir l'état pathologique, à savoir amener les symptômes cliniques de l'état pathologique à ne pas se développer chez un sujet qui peut être exposé ou prédisposé à l'état pathologique, mais n'a pas encore subi ou affiché les symptômes de l'état pathologique; (2) inhiber l'état pathologique, à savoir arrêter le développement de l'état pathologique ou de ses symptômes cliniques; ou (3) calmer l'état pathologique, à savoir entraîner une régression temporaire ou permanente de l'état pathologique ou de ses symptômes cliniques. Dans la présente invention, on entend désigner par maladie du système nerveux central ou périphérique toute altération de l'état de santé du système nerveux central ou périphérique chez un sujet, attribuée à des causes internes ou externes, se traduisant par des symptômes et des signes, et se manifestant par une perturbations des fonctions ou par des lésions. On peut citer en tant qu'exemples, sans toutefois s'y limiter, la maladie d'Alzheimer, les troubles de la mémoire associés au vieillissement ou à la maladie d'Alzheimer, les troubles associés à la trisomie 21, la démence à corps de Lewy, la démence de Parkinson, la démence vasculaire, le délire, les blessures traumatiques du cerveau, la myasthénie d'origine congénitale ou auto-immune pour reverser des agents bloquants neuromusculaires agissant au niveau des récepteurs post- synaptiques musculaires et tout syndrome cholinergique dans lequel il y a une diminution de la quantité d'acétylcholinestérase libérée, l'épilepsie, une tumeur au cerveau, une maladie neurodégénérative telle que la maladie de Tay-Sachs, la maladie de Lesch-Nyan, la maladie de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique (ou maladie de Lou Gehrig), le syndrome de Down, ou les neuropathies périphériques telles que la neuropathie périphérique diabétique. Selon un mode de réalisation encore plus préféré, l'acaloïde triterpénique selon l'invention est caractérisé en ce que la maladie du système nerveux central ou périphérique est choisie dans le groupe constitué par la maladie d'Alzheimer, les troubles de la mémoire associés au vieillissement ou à la maladie d'Alzheimer, les troubles associés à la trisomie 21, la démence à corps de Lewy, la démence de Parkinson, la démence vasculaire, le délire, les blessures traumatiques du cerveau, la myasthénie d'origine congénitale ou auto-immune pour reverser des agents bloquants neuromusculaires agissant au niveau des récepteurs post- synaptiques musculaires et tout syndrome cholinergique dans lequel il y a une diminution de la quantité d'acétylcholinestérase libérée. L'invention a encore pour objet l'utilisation d'un alcaloïde triterpénique selon la présente invention pour la fabrication d'un médicament destiné à traiter un sujet atteint de la maladie d'Alzheimer, des troubles de la mémoire associés au vieillissement ou à la maladie d'Alzheimer, des troubles associés à la trisomie 21, la démence à corps de Lewy, la démence de Parkinson, la démence vasculaire, le délire, les blessures traumatiques du cerveau, la myasthénie d'origine congénitale ou auto-immune pour reverser des agents bloquants neuromusculaires agissant au niveau des récepteurs post-synaptiques musculaires et tout syndrome cholinergique dans lequel il y a une diminution de la quantité d'acétylcholinestérase libérée. Enfin, l'invention a pour objet une méthode de traitement d'un sujet atteint d'une maladie du système nerveux central ou périphérique, qui comprend l'administration d'un alcaloïde triterpénique selon la présente invention ou d'une composition pharmaceutique comprenant un tel alcaloïde. Les exemples qui suivent sont destinés à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée. EXEMPLES Exemple 1: Isolement de la N-3-isobutyrylcycloxobuxidine-F 2 ou (20S)-3$isobutyrylamino-9,19-cyclo-4a-hydroxyméthyl-4f3,14a-diméthyl-20diméthylamino-5a,9f3 pregnan-16a-ol-ll-one 2: O HO C30HSON204 Aspect: solide incolore Poids moléculaire: 502,73 1.1. Protocole d'extraction des alcaloïdes totaux. 1,5 kg de feuilles broyées et séchées de Buxus Balearica lVild sont alcalinisées avec 20 600 ml d'une solution ammoniacale à 30 %. Une première extraction est réalisée, sous agitation, avec 10 1 d'un mélange de solvants CH2C12 9 / EtOH 1 pendant une nuit à température ambiante. Après filtration, cinq macérations successives sont effectuées avec 10 1 d'un mélange de solvants CH2C12 9 / EtOH 1, en agitant pendant trois heures à température ambiante entre chaque filtration. Les phases organiques réunies sont évaporées sous vide pour fournir 240 g d'un extrait vert foncé. L'extrait est successivement repris avec 7 1 de dichlorométhane, lavé 10 fois avec 1 1 d'acide chlorhydrique 2N. Les phases aqueuses sont alcalinisées avec une solution ammoniacale à 30%, puis extraites avec 6x2 1 de dichlorométhane. Les phases organiques sont évaporées sous vide pour fournir 98 g d'une poudre brune. A partir du marc épuisé par six extractions/macérations, un soxhlet est réalisé au dichlorométhane pendant vingt heures jusqu'à l'obtention d'un test de Meyer négatif. Chaque extrait est successivement repris avec 7 1 de dichlorométhane, lavé 10 fois avec 1 1 d'acide chlorhydrique 2N. Les phases aqueuses sont alcalinisées avec une solution ammoniacale à 30%, puis extraites avec 6x2 1 de dichlorométhane. Les phases organiques sont finalement évaporées et fournissent 7 g d'alcaloïdes. Ainsi, 105 g d'alcaloïdes totaux ont été isolés avec un rendement de 7 %. Cette expérience a aussi été réalisée sur un lot de 11 kg de feuilles broyées et séchées de Buxus Balearica W/ild à l'usine d'extraction de l'I. C.S.N. à Gif-sur-Yvette. 1.2. Isolement de la N-3-isobutyrylcycloxobuxidine-F 2. Préparation des solutions: 4 litres d'une solution tampon 1,0 M AcOH/AcONa à pH = 5 sont préparés comme suit: 17,136 g (0.2348 mol) d'acide acétique glacial et 99,296 g (0,7151 mol) d'acétate de sodium sont dissous dans 1000 ml d'eau permutée. Dissolution des alcaloïdes totaux dans les quatre phases aqueuses à pH = 5. Une solution de 27,3 g d'alcaloïdes bruts dans 500 ml de dichlorométhane est lavée 4x1 1 de solution tampon à pH = 5. Puis, cette phase organique est successivement lavée avec 1 litre d'une solution ammoniacale à 10%, avec 1 litre d'une solution d'eau permutée et avec 1 litre d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, puis séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée sous pression réduite. Ceci fournit un résidu de 1,74g. Neutralisation progressive suivie d'extractions: Fractionnement des alcaloïdes. Ensuite, le pH de chaque phase aqueuse contenant la solution de tampon de départ, dans laquelle les alcaloïdes sont présents, est augmenté d'1 unité de pH par ajout d'ammoniaque à 10 %. Les phases aqueuses sont alors successivement extraites avec 8 x 500 ml de dichlorométhane jusqu'à épuisement des alcaloïdes dans les phases aqueuses. Les 8 phases organiques sont alors successivement lavées avec 1 litre d'une solution ammoniacale à 10%, avec 1 litre d'une solution d'eau permutée et avec 1 litre d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, puis séchées sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporées sous pression réduite. Ainsi, 3,19 g de N-3-isobutyrylcycloxobuxidine-F 2 sont extraits à pH = 5, 8 avec un rendement de 0,8 %. Le pH est mesuré à l'aide d'un pH-mètre étalonné. On obtient à la fin le bilan massique suivant: Masse (g) Résidu 1, 74 pH 4,71 5,8 3,19 6,5 1,80 7,3 4,06 8,2 6,70 9,1 3,25 Total: 25,4 perte de 1, 9g Cette expérience a aussi été réalisée sur un lot de 11 kg de feuilles broyées et séchées de Buxus Balearica Wild à l'usine d'extraction de l'I. C.S.N. à Gif-sur-Yvette et a permis d'isoler, après trituration de l'extrait à pH = 6 dans l'acétone, 100 g de N-3-isobutyrylcycloxobuxidineF 2 avec un rendement de 0,9% dont les caractéristiques spectroscopiques sont identiques à celles décrites par Herlem-Gaulier et al. (1968). PF ( C) : 257 [a]D = + 69 (c = 1,01; 25 C, CHC13) Analyse élémentaire: calculée pour C30HSON2O4 % : C: 71,67; H: 10, 02; N: 5,57; 0: 12,73; mesurée: C: 71,51; H: 10,14; N: 5,34; 0: 12,87 IR (CHC13) u(cm-1) : 3434 (OH, NH) ; 1690 (C=0) ; 1654 et 1513 (CONH) ; 1096 (C-OH). Masse (1E) : m/z: 502,1 (MI; 72,0 (Me-CH=N+(CH3)2, pic de base). (ESI) : m/z: 503,4 ([M+H], 100) ; 504,4 (10). SMHR (ESI) calculée pour C30H51N2O4 m/z = 503,3849; mesurée: 503, 3852. Remarque concernant le déplacement chimique des méthyles rattachés à l'azote NB: À 243 K, les NB(CH3)2 ont pour déplacements chimiques 2,07 ppm et 2,30 ppm sous forme de deux singulets. A 300 K, l'inversion du doublet de l'azote est lente du fait d'une liaison hydrogène intramoléculaire entre l'azote NB et le proton de l'alcool rattaché en C16. Les NB(CH3)2 ont alors pour déplacements chimiques 2,20 ppm sous forme d'un singulet large. En RMN 13C, aucun pic n'est observé à cette température. Exemple 2: Isolement de la N-3- isobutyrylcycloxobuxidine -Fl (ou (20S)- 10(9->1)abeo-4$,14a-diméthyl-20-diméthylamino-(2'-isopropyl-4,4'dihydro[3 ',l 'Joxazine)-Sa,9(3 pregn-1(10)-èn-16a-ol-11-one J C30H48N203 Aspect: solide jaune clair Poids moléculaire: 484,71 dnHnuogr pldesr ahm:ne 91% / s\ OH NaCH(20%rrd), dlylèreglycol 210 C 240 C, 0,06 nri-* Et CH-, 5 eq iferrrdyse far A 4 baies eu trie A adirrrr 74% 83% Schéma 1 Ère méthode: four à boules ou tube à sublimer mg (0,20 mmol, 1,0 éq.) de N-3-isobutyrylcycloxobuxidine-F 2 sont chauffés à 240 C sous 0,05 mmHg dans un four à boules ou un tube à sublimer. Un sublimat solide est obtenu en 3 heures. Le sublimat est un mélange de produit d'ouverture du cyclopropane 3 (18%) et de N-3-isobutyrylcycloxobuxidine-F 1 (82%). À une solution du sublimat dans 2 ml de dichiorométhane sont ajoutés 515 mg (0, 87 mmol, 5,0 éq.) d'une solution d'hydroxyde de tétraéthylammonium à 25 % dans le méthanol. Après évaporation sous vide, le résidu rouge chauffé à 240 C sous 0,05 mmHg pendant 3 heures fournit 71,6 mg de 1 sous forme d'un sublimat cristallin jaune clair avec un rendement de 74%. Il est également possible de réaliser cette synthèse avec l'hydroxyde de tétrabutylammonium 1,0 M dans le méthanol. 2nde méthode: en solution dans le glycol A une suspension de 50 mg (0,10 mmol, 1,0 éq.) N-3-isobutyrylcycloxobuxidine-F 2 dans 5 ml d'éthylène glycol fraîchement distillé sont ajoutés 0,8 mg de soude (0,02 mmol, 0,2 éq). Après 6 heures de chauffage à 215 C sous argon, le mélange est alcalinisé avec 60 ml d'une solution ammoniacale à 10% (pH = 10) et extrait avec 3x40 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont successivement séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées sous vide pour fournir 40 mg de 1 sous forme d'un solide jaune clair avec un rendement de 83%. PF ( C) : 281,5 [a]D = +71 (c = 0,8; 25 C, CHC13) Analyse élémentaire: calculée pour C30H48N203: C: 74,34; H: 9,98; N: 5,78; 0: 9, 90; mesurée C: 74,13; H: 9,91;N: 5,67; 0: 9,97. IR (CHC13) u(cm') : 3433 (OH,) ; 1693 (C=0) ; 1513 (C=H) ; 1043 (C-OH). Masse (ESI) : m/z: 485,3 ([M+H], 95) ; 486,3 (100) ; 487,4 (50) ; 503,4 (2). SMHR (ESI) calculée pour C30H49N203 m/z = 485,3743; mesurée: 485, 3721. Exemple 3: 10(9->1)abeo-N-3-isobutyrylcycloxobuxi-1(10)-ènedine-F 3 (ou (20S)-10(9->1)abeo-4a-hydroxyméthyl-313-isobutyrylamino-413, 14adiméthyl-20-diméthylamino-5a,913pregn-1(10)-èn-16a-ol-11-one O C30HSON204 Aspect: poudre incolore Poids moléculaire: 502,73 1"e méthode: en solution Une suspension de 250 mg (0,49 mmol, 1,0 éq.) N-3isobutyrylcycloxobuxidine-F 2 dans 20 ml d'éthylène glycol fraîchement distillé sur soude (concentration: 12 g/L) est chauffée à 160 C pendant 6 heures sous argon. Le mélange est ensuite alcalinisé avec 50 ml d'une solution ammoniacale à I0% (pH = 10) et extrait avec 3x40 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont successivement lavées avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium anhydre et évaporées sous vide. Le résidu est chromatographié sur colonne d'alumine Merck d'activité II-III (éluant: dichlorométhane 98 / méthanol 2) pour fournir 105 mg de 3 sous forme d'une poudre incolore après trituration dans l'éther diéthylique avec un rendement de 42% dont les caractéristiques spectroscopiques sont identiques à celles décrites par Herlem-Gaulier, D. et al; (1968). 2nde méthode: au four 100 mg (0,20 mmol, 1,0 éq.) de N-3isobutyrylcycloxobuxidine-F 2 sont chauffés à 240 C sous 0,05 mmHg dans un four à boules. Un sublimat est obtenu en 3 heures. Le sublimat solide est un mélange de produit désiré 3 (18%) et de N-3isobutyrylcycloxobuxidine-F 1 (82%). Les résidus (culot et sublimat) réunis sont chromatographiés sur colonne d'alumine Merck d'activité IIIII (éluant: dichlorométhane 98 / méthanol 2) pour fournir 91 mg de 3 sous forme d'une poudre incolore après trituration dans l'acétone avec un rendement de 91% dont les caractéristiques spectroscopiques sont identiques à celles décrites par Herlem-Gaulier, D. et al; (1968). PF ( C) : 242 [a]D = -46 (c = 1,0; 25 C, CHC13) Analyse élémentaire: calculée pour C30HSON204.0,5H20: C: 70,45; H: 9,98; N: 5,47; mesurée: C: 70,84; H: 9,71; N: 5,21. IR (CHC13) u(cm 1) : 3433 (OH, NH) ; 1693 (C=0) ; 1652 et 1513 (CONH) 1043 (C-OH). Masse (ESI) : m/z: 503,3 ([M+H], 100) ; 504,3 (90). SMHR (ESI) calculée pour C30H51N2O4 m/z = 503,3849; mesurée: 503, 3852. Exemple 4: Synthèses d'analogues de la N-3-isobutyrylcycloxobuxidine-F 1 Afin de compléter des études pharmacologiques, des analogues de 1 ont été synthétisés et leurs activités antiacétylcholinestérasiques et antibutyrylcholinestérasiques 5 mesurées. 4.1. Synthèse des composés 5, 6, 7 et 8 Le précurseur commun de ces analogues est la cycloxobuxidine 5, qui est obtenue par hydrolyse acide de la fonction amide de la N-3-isobutyrylcycloxobuxidine-F 2 avec un rendement de 94% (Schéma 2). 2N H2SO4 MeOH reflux 94% Ath.OH o 112N HO/ HO 5 2: N-3isobutyrylcycloxobuxidine Schéma 2 Les amides 6 sont obtenus par réaction de l'amine 5 avec différents anhydrides. La pyrolyse des composés 6 sous 0,03 mmHg à haute température (235 C à 270 C) conduit quantitativement à des mélanges de composés 7 et 8 en proportion variable. Les chromatographies de ces mélanges (7 et 8) sur alumine basique permettent de les transformer en composé 7 correspondants par hydrolyse de la fonction dihydrooxazine présente sur les composés 8. Finalement, les composés 8 ont été obtenus par thermolyse du mélange des composés 7 et 8 correspondants sous 0,03 mmHg à température élevée (235 C à 270 C) en présence d'hydroxyle de tétraéthylammonium avec de bons rendements (3094%) (Schéma 3 ci-dessous) : = H HOC 6a R = CH3 (79%) 6b R = C6H5 (91%) 6c R = C2H5 (80%) 6d R = C6H (68%) 6e R = (S)-(CH3)CH(C2H5) (75%) 6f R=C4H9 (79%) --OH (R1CO)2O/ MeOH O H2N '_ HO/ 6g R = C6H5CH2 (67%) 6h rac- R = (CH3)CH(C2H5) (84%) 6i R= (C2H5)CH(C2H5) (81%) 0,03 mmHg, 235 C à 270 C thermolyse (four à boule) , 3h N RO HO "OH O 0,03 mmHg, 235 C à 270 C thermolyse (four à boule), 3h Et4N'OH- O N OH + 7 8 8a R = CH3 (76%) 7a, 8a R = CH3 (98/2) 8b R = C6H5 (85%) 7b, 8b R = C6H5 (95/5) 8c R = C2H5 (94%) 7c, 8c R = C2H5 (64/36) 8d R = C6H (73%) 7d, 8d R = C6H" (83/17) 8e R = (S)-(CH3)CH(C2H5) (80%) 7e, 8e R = (SXCH3) CH(C2H5) (85/15) 8f R = C4H9 (85%) 7f, 8f R = C41-19 (100/0) 8g R = C6H5CH2 (81%) 7g, 8g R = C6H5CH2 (74/26) 8h R= rac-(CH3)CH(C2H5) (30%) 7h, 8h R = rac-(CH3)CH(C2H5) (80/20) 8i R = (C2H5)CH(C2H5) (49%) 7i, 8i R= (C2H5)CH(C2H5) (90/10) Chromatographie sur alumine 7a R = CH3 (88%) 7b R = C6H5 (68%) 7c R = C2H5 (71%) 7d R = C6H (89%) 7e R = (S)-(CH3)CH(C2H5) (51%) 7f R = C4H9 (88%) 7g R = C6H5CH2 (55%) 7h R= rac-(CH3)CH(C2H5) (30%) 71 R= (C2H5)CH(C2H5) (31%) É Composé 5: cycloxobuxidine-F 5 ou (20S)-3 f3-am in o-9,19-cyclo-4 a-hydroxym éthyl-413,14a-dim éthyl-20-5 diméthylamino-5a,913-pregnan-16a-ol-11-one 5 C26H44N203 Aspect: solide incolore Poids moléculaire: 432,64 A une solution de 821 mg (1,63 mmol, 1, 0 éq.) de N-3-isobutyrylcyclobuxidine-F 2 dans 30 ml de méthanol sont ajoutés 30 ml (30,00 mmol, 18,4 éq.) d'une solution aqueuse d'acide sulfurique 2N lentement à température ambiante. Après 3 heures d'agitation à 90 C, le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et évaporé sous pression réduite au plus à 25 C. La liqueur obtenue est chauffée 1h30 à 70 C. Elle se colore en jaune. Le mélange réactionnel est alcalinisé par 50 ml d'une solution ammoniacale à 10% et extrait avec 3x40 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont successivement lavées avec 40 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées sous vide. Le produit brut est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. Après filtration, lavages et séchage sous pression réduite, 657 mg de 5 sous forme d'un solide incolore sont obtenus avec un rendement de 94%, dont les caractéristiques spectroscopiques sont identiques à celles décrites par Herlem-Gaulier, D. et al; (1968). PF ( C) : 242 [a]D = + 127 (c = 0,6; 25 C, CHC13) Analyse élémentaire: calculée pour C26H43N204: C: 72,18; H: 10,25;N: 6,48; 0: 11, 09 mesurée: C: 71,99; H:10,22; N: 6,31; 0: 11,28. IR (CHC13) u(cm') : 3018 (OH, NH) ; 1680 (C=0) ; 1615 (C-NH) ; 1095 (C-OH) . Masse (ESI) : m/z: 433,3 ([M+H], 100) ; 416,3 (10). SMHR (ESI) calculée pour C26H45N203 m/z = 433,3430; mesurée: 433, 3425. Composé 6a: N-3-acétylcycloxobuxidine-F 6a ou (20S)-3(3-acétylamino-9,19cyclo-4a-hydroxyméthyl-4f6,14a-diméthyl-20-diméthylamino-5a,9$-pregnan16a-ol-11-one 6a O HO C28H46N204 Aspect: poudre incolore Poids moléculaire: 474,68 A une solution de 240 mg (0,55 mmol, 1,0 éq.) de cycloxobuxidine-F 5 dans 10 ml de méthanol sont ajoutés 63 ml (0,66 mmol, 1,2 éq.) d'anhydride acétique. Après 5 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est neutralisé avec quelques gouttes d'une solution de bicarbonate de sodium à 10% (pH = 8), puis alcalinisé avec 50 ml d'une solution ammoniacale à 10% (pH = 10) et extrait avec 3x40 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont successivement lavées avec 30 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées sous vide. Le résidu est chromatographié sur colonne d'alumine Merck d'activité II-III (éluant: dichlorométhane 99,7 / méthanol 0,3 puis dichlorométhane 98 / méthanol 2) pour fournir 210 mg de 6a sous forme d'une poudre incolore après trituration dans l'acétone avec un rendement de 79%. PF ( C) : 255 [a]D = + 73 (c = 0,98; 25 C, CHC13) Analyse élémentaire: calculée pour C28H46N204.0,5H20: C: 70,85; H: 9,77; N: 5,90; mesurée: C: 69,51; H: 9,61;N: 5,39 IR (CHC13) u(cm') : 3436 (OH, NH) ; 1656 (C=O) ; 1656 et 1513 (CONH) ; 1049 (C-OH). Masse (ESI) : m/z: 475,3 ([M+H], 100) ; 476,4 (15). SMHR (ESI) calculée pour C28H47N204 m/z = 475,3536; mesurée: 475, 3511. É Composé 6b: N-3-benzoylcycloxobuxidine-F 6b ou (2 0S)-313-benzoyl am in o-9,19-cyclo-4 a-hydroxym éthyl-4,6,14 a-d im éthyl-20-dim éthylam ino-5 a, 9(i-pregnan-16a-ol-11-one 6b C33H48N204 Aspect: poudre incolore Poids moléculaire: 536,75 O 29/ HO A une solution de 166 mg (0,38 mmol, 1,0 éq.) de cycloxobuxidine-F 5 dans 10 ml de méthanol sont ajoutés 95 mg (0,46 mmol, 1,1 éq.) d'anhydride d'acide benzoïque. Après 4 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est neutralisé avec quelques gouttes d'une solution de bicarbonate de sodium à I0% (pH = 8), puis alcalinisé avec 50 ml d'une solution ammoniacale à 10% (pH = 10) et extrait avec 3x40 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées avec 30 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées sous vide. Le résidu est chromatographié sur colonne d'alumine Merck d'activité II-III (éluant: dichlorométhane 99,8 / méthanol 0,2 puis dichlorométhane 98 / méthanol 2) pour fournir 156 mg de 613 sous forme d'une poudre incolore après trituration dans l'acétone avec un rendement de 76% dont les caractéristiques spectroscopiques sont identiques à celles décrites par Herlem-Gaulier, D. et al (1968). PF ( C) : 277 [a]D = + 52 (c = 1,00; 25 C, CHC13) Analyse élémentaire: calculée pour C33H4,N2O4.0,5H20: C: 72,64; H: 9,04; N:13,12; O:5,13; mesurée: C: 72,87; H: 9,02;N: 12,97;0: 5,14. IR (CHC13) u(cm-') : 3438 (OH, NH) ; 1645 (C=0) ; 1628 et 1518 (CONH) ; 1040 (C-OH). Masse (ESI) : m/z: 537,4 ([M+H], 100) ; 538,4 (15). SMHR (ESI) calculée pour C33H49N2O4 m/z = 537,3692; mesurée: 537, 3679. É Composé 6c: N-3-propionylcycloxobuxidine-F 6c ou (20S)-9,19-cyclo-4ahydroxyméthyl-4fl,14-diméthyl-20-diméthylamino-3i3-propionylamino-5a,9f pregnan-16a-ol-11-one 6c O C29H48N204 Aspect: poudre incolore Poids moléculaire: 488,70 A une solution de 300 mg (0,69 mmol, 1,0 éq.) de cycloxobuxidine-F 5 dans 10 ml de méthanol sont ajoutés 98 ml (0,76 mmol, 1,1 éq.) d'anhydride d'acide propionique. Après 4 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est neutralisé avec quelques gouttes d'une solution de bicarbonate de sodium à 10% (pH = 8), puis alcalinisé avec 50 ml d'une solution ammoniacale à 10% (pH = 10) et extrait avec 3x40 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont successivement lavées avec 30 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées sous vide. Le résidu est chromatographié sur colonne d'alumine Merck d'activité II-III (éluant: dichlorométhane 99,7 / méthanol 0,3 / ammoniaque 0,05 puis dichlorométhane 98 / méthanol 2) pour fournir 269 mg de 6c sous forme d'une poudre incolore après trituration dans l'acétone avec un rendement de 80%. PF ( C) : 221 Analyse élémentaire: calculée pour C29H48N204.0, 5H20: C: 70,02; H: 9,85; N: 5,63; mesurée C: 70,63; H: 9,76; N: 5,21. IR (CHC13) u(cm-l) : 3434 (OH, NH) ; 1653 (C=0) ; 1653 et 1514 (CONH) ; 1049 (C-OH). Masse (ESI) : m/z: 489,3 ([M+H], 100) ; 295,2 (15) ; 490,3 (5). SMHR (ESI) calculée pour C29H49N204 m/z = 489,3692; mesurée: 489, 3655. É Composé 6d: N-3-cyclohexanecarboxylcycloxobuxidine-F 6d ou (2OS)-3 3(cyclohexanecarboxylamino)-9,19-cyclo-4a-hydroxyméthyl-4fl, 14adiméthyl20-diméthylamino-5a,9$-pregnan-16a-ol-11-one 6d O C33H54N204 Aspect: poudre incolore Poids moléculaire: 542,79 A une solution de 300 mg (0,69 mmol, 1,0 éq.) de cycloxobuxidine-F 5 dans 10 ml de méthanol sont ajoutés 182 mg (0,76 mmol, 1,1 éq.) d'anhydride de l'acide cyclohexane carboxylique. Après 4 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est neutralisé avec quelques gouttes d'une solution de bicarbonate de sodium à 10% (pH = 8), puis alcalinisé avec 50 ml d'une solution ammoniacale à 10% (pH = 10) et extrait avec 3x40 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont successivement lavées avec 30 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées sous vide. Le résidu est chromatographié sur colonne d'alumine Merck d'activité II-III (éluant: dichlorométhane 99,7 / méthanol 0,3 puis dichlorométhane 98 / méthanol 2) pour fournir 225 mg de 6d sous forme d'une poudre incolore après trituration dans l'acétone avec un rendement de 68%. PF ( C) : 293 [a]D = + 61,9 (c = 1,09; 25 C, CHC13) Analyse élémentaire: calculée pour C33H54N2O4: C: 73,02; H: 10,03; N: 5,16; 0: 11, 79; mesurée: C: 72,76; H: 9,94; N: 5,07; 0:11,68. IR (CHC13) u(cm-') : 3434 (OH, NH) ; 1650 (C=0) ; 1650 et 1512 (CONH) ; 1050 (C-OH). Masse (ESI) : m/z: 543,4 ([M+H], 100) ; 544,5 (85). SMHR (ESI) calculée pour C33H55N2O4 m/z = 543,4162; mesurée: 543, 4128. É Composé 6e: (S)-N-3-secbutyrylcycloxobuxidine-F 6e ou (20S)-9,19-cyclo4a-hydroxyméthyl-413,14a-diméthyl-20-diméthylamino-3$-(2Sméthylbutyrylamino)-5a,9i3-pregnan-16a-ol-l1-one 6e C31H52N204 Aspect: solide incolore Poids moléculaire: 516,76 A une solution de 300 mg (0,69 mmol, 1,0 éq.) de cycloxobuxidine-F 5 dans 10 ml de méthanol sont ajoutés 151 ml (0,76 rnmol, 1,1 éq.) d'anhydride d'acide (S)-2-méthylbutyrique. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est neutralisé avec quelques gouttes d'une solution de bicarbonate de sodium à 10% (pH = 8), puis alcalinisé avec 50 ml d'une solution ammoniacale à 10% (pH = 10) et extrait avec 3x40 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont successivement lavées avec 30 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées sous vide. Le résidu est chromatographié sur colonne d'alumine Merck d'activité II-III (éluant: dichlorométhane 99,5 / méthanol 0,5 puis dichlorométhane 98 / méthanol 2) pour fournir 266 mg de 6e sous forme d'une poudre incolore après trituration dans l'acétone avec un rendement de 75%. PF ( C) : 262 [a]D = + 59,0 (c = 0,44; 21 C, CHC13) Analyse élémentaire: calculée pour C31H52N2O4.0,5H2O: C: 70,85; H: 10,09; N:5,33; mesurée C: 71,45; H 9,88; N 5,23. IR (CHC13) u(cm-') : 3434 (OH, NH) ; 1651 (C=0) ;1651 et 1511 (CONH) ; 1042 (C-OH). Masse (ESI) : m/z: 517,4 ([M+H], 100) ; 518,5 (75). SMHR (ESI) calculée pour C31H53N2O4 m/z = 517,4005; mesurée: 517, 4024. É Composé 6f: N-3-pivalylcycloxobuxidine-F 6f ou (20S)-9,19-cyclo-4ahydroxyméthyl-4f13,14a-diméthyl-20-diméthylamino-33-(2,2diméthylpropionylamino)-5a,9j pregnan-16a-ol-11-one 6f O C31 H52N2O4 Aspect: poudre incolore Poids moléculaire: 516,76 A une solution de 300 mg (0,69 mrnol, 1,0 éq.) de cycloxobuxidine-F 5 dans 10 ml de méthanol sont ajoutés 156 ml (0,76 mmol, 1,1 éq.) d'anhydride d'acide pivalique. Après 4 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est neutralisé avec quelques gouttes d'une solution de bicarbonate de sodium à 10% (pH = 8), puis alcalinisé avec 50 ml d'une solution ammoniacale à 10% (pH = 10) et extrait avec 3x40 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont successivement lavées avec 40 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées sous vide. Le résidu est chromatographié sur colonne d'alumine Merck d'activité II-III (éluant: dichlorométhane 99,5 / méthanol 0,5 puis dichlorométhane 98 / méthanol 2) pour fournir 282 mg de 6f sous forme d'une poudre incolore après trituration dans l'acétone avec un rendement de 79%. PF ( C) : 267 [a]D = + 69,9 (c = 0,92; 25 C, CHC13) Analyse élémentaire: calculée pour C31H52N2O4.0,5H2O: C: 70,85; H: 10,09; N 5,33; mesurée: C: 71,29; H: 9,93;N: 5,04. IR (CHC13) u(cm 1) : 3454 (OH, NH) ; 1637 (C=0) ; 1637 et 1514 (CONH) ; 1046 (C-OH). Masse (ESI) : m/z: 517,4 ([M+H], 100) ; 518,5 (75). SMHR (ESI) calculée pour C31H53N2O4 m/z = 517,4005; mesurée: 517, 3986. É Composé 6g: N-3-phenylacétylcycloxobuxidine-F 6g ou (20S)-9,19-cyclo-4 a-hydroxyméthyl-413,14 a-dim éthyl-20-dim éthylamin o-3(3(phénylacétylamino)-5a,9(3-pregnan-16a-ol-11-one 6g C34HSON204 Aspect: poudre incolore Poids moléculaire: 550,77 A une solution de 300 mg (0,69 mmol, 1,0 éq.) de cycloxobuxidine-F 5 dans 10 ml de méthanol sont ajoutés une suspension de 194 mg (0,76 mmol, 1,1 éq.) d'anhydride de l'acide phénylacétique dans 5 ml de méthanol. Après 4 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est neutralisé avec quelques gouttes d'une solution de bicarbonate de sodium à 10% (pH = 8), puis alcalinisé avec 50 ml d'une solution ammoniacale à 10% (pH = 10) et extrait avec 3x30 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont successivement lavées par 30 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées sous vide.Le résidu est chromatographié sur colonne d'alumine Merck d'activité II-III (éluant: dichlorométhane 99,7 / méthanol 0,3 puis dichlorométhane 98 / méthanol 2) pour fournir 255 mg de 6g sous forme d'une poudre incolore après trituration dans l'acétone avec un rendement de 67%. PF ( C) : 265,5 [al) = + 62,1 (c = 0,84; 25 C, CHC13) Analyse élémentaire: calculée pour C34HSON204: C: 74,14; H: 9,15; N: 5,09; 0: 11, 62; mesurée: C: 73,98; H: 9,12; N: 4,97; 0:11,61. IR (CHC13) u(cm 1) : 3413 (OH, NH) ; 1650 (C=0) ; 1650 et 1516 (CONH) ; 1047 (C-OH). Masse (ESI) : m/z: 551,4 ([M+H], 100) ; 552,5 (90) ; 553,5 (10). SMHR (ESI) calculée pour C34H51N204 m/z = 551,3849; mesurée: 551, 3816. É Composé 6h: N-3-secbutyrylcycloxobuxidine-F 6h ou (20S)-9,19-cyclo-4ahydroxyméthyl-4$,14a-diméthyl-20-diméthylamino-3j3- (2-méthylbutyrylamino) -5a,9f pregnan-16a-ol-Il-one 6h C31H52N204 Aspect: poudre incolore Poids moléculaire: 516,76 A une solution de 238 mg (0,55 mmol, 1,0 éq.) de cycloxobuxidine-F 5 dans 10 ml de méthanol sont ajoutés 113 mg (0,60 mmol, 1,1 éq.) d'anhydride d'acide 2- méthylbutyrique. Après 5 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est neutralisé avec quelques gouttes d'une solution de bicarbonate de sodium à 10% (pH = 8), puis alcalinisé avec 50 ml d'une solution ammoniacale à 10% (pH = 10) et extrait avec 3x40 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont successivement séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées sous vide.Le résidu est chromatographié sur colonne d'alumine Merck d'activité II-III (éluant: dichlorométhane 99,5 / méthanol 0,5 puis dichlorométhane 99 / méthanol 1) pour fournir 238 mg d'un mélange de deux diastéréoisomères (50/50) 6h sous forme d'une poudre incolore après trituration dans l'acétone avec un rendement de 84%. PF ( C) : 255 Analyse élémentaire: calculée pour C31H52N204: C: 72, 05; H: 10,14;N: 5,42; 0: 12,38; mesurée: C: 71,88; H 10,34;N:5,31;0: 11, 87. O IR (CHC13) u(cm 1) : 3436 (OH, NH) ; 1699 (C=0) ; 1661 et 1508 (CONH) ; 1082 (C-OH). Masse (ESI) : m/z: 517,4 ([M+H], 100) ; 518,4 (70). SMHR (ESI) calculée pour C31H53N204 m/z = 517,4005; mesurée: 517, 4001. 5 Il s'agit d'un mélange racémique de deux diastéréoisomères. É Composé 6i: N-3-secpentyrylcycloxobuxidine-F 6i ou (2 0S)-9,19-cyclo-4 a-hyd roxym éthyl-4 f3,14 a-d im éthyl-2 0-dim éthylam in o-313 -(2éthylbutyrylamino)-5a,9f3 pregnan-16a-ol-11-one 6i O C32H54N204 Aspect: poudre incolore Poids moléculaire: 530,78 A une solution de 207 mg (0,48 mmol, 1,0 éq.) de cycloxobuxidine-F 5 dans 10 ml de méthanol sont ajoutés 113 mg (0,53 mmol, 1,1 éq.) d'anhydride d'acide 2-éthylbutyrique. Après 5 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est neutralisé avec quelques gouttes d'une solution de bicarbonate de sodium à I0% (pH = 8), puis alcalinisé avec 50 ml d'une solution ammoniacale à 10% (pH = 10) et extrait avec 3x40 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont successivement séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées sous vide. Le résidu est chromatographié sur colonne d'alumine Merck d'activité II-III (éluant: dichlorométhane 99,5 / méthanol 0,5 puis dichlorométhane 99 / méthanol 1) pour fournir 206 mg de 6i sous forme d'une poudre incolore après trituration dans l'acétone avec un rendement de 81%. PF ( C) : 251 Analyse élémentaire: calculée pour C32H54N204: C 72, 41; H 10,25; N 5,28; O 12,06; mesurée: C: 72,14; H:10,18;N: 5,23; 0 11,99. IR (CHC13) u(cm') : 3433 (OH, NH) ; 1690 (C=0) ; 1650 et 1511 (CONH) ; 1048 (C-OH). Masse (ESI) : m/z: 531,3 ([M+H], 100) ; 532,3 (10). SMHR (ESI) calculée pour C32H55N204 m/z = 531,4162; mesurée: 531, 4163. É Composé 7a: 10(9->1)abeo-N-3-acétylcycloxobuxi-1(10)-ènedine-F 7a ou (20S)-10(9->1)abeo-3$-acétylamino-4a-hydroxyméthyl-4fl,14a-diméthyl-20diméthylamino-5 a,9f pregn-1 (10)-èn-16a-ol-I1-one 7a O C28H46N204 Aspect: poudre incolore Poids moléculaire: 474,68 221 mg (0,46 mmol, 1,0 éq.) de dérivé N-3-acétylcycloxobuxidine-F 6a sont chauffés à 240 C sous 0,03 mmHg dans un four à boules. Un produit sublime en 3 heures. Le sublimat solide est un mélange du produit désiré 7a (98%) et de dihydrooxazine 8a (2%). Le sublimat est chromatographié sur colonne d'alumine Merck d'activité II-III (éluant: dichlorométhane 99,7 / méthanol 0,3) pour fournir 79,4 mg de 7a sous forme d'une poudre incolore après trituration dans l'acétone avec un rendement de 88 %. PF ( C) : 253 IR (CHC13) u(cm l) : 3435 (OH, NH) ; 1694 (C=0) ; 1654 et 1516 (CONH) ; 1043 (C-OH). Masse (ESI) : m/z: 475,3 ([M+H], 100) ; 476,3 (60). SMHR (ESI) calculée pour C28H47N2O4 m/z = 475,3536; mesurée: 475, 3548. É Composé 7b: 10(9->1)abeo-N-3-benzoylcycloxobuxi-1(10)-ènedine-F 7b ou (20S)-10(9->1)abeo-3f3-benzoylam ino-4a-hydroxym éthyl-4Ç3,14 a-dim éthyl-20-15 diméthylamino-5a,9- pregn-1(10)-èn-16a-ol-ll-one 7b C33H48N2O4 Aspect: poudre incolore Poids moléculaire: 536,75 mg (0,33 mmol, 1,0 éq.) de dérivé N-3-benzoylcycloxobuxidine-F 6b sont chauffés pendant 3 heures à 260 C sous 0,03 mmHg dans un four à boules. Aucun sublimat n'est obtenu. Le culot solide est un mélange du produit désiré 7b (95%) et de dihydrooxazine 8b (5%). Le culot est chromatographié sur colonne d'alumine Merck d'activité II-III (éluant: dichlorométhane 99,7 / méthanol 0,3) pour fournir 126 mg de 7b sous forme d'une poudre incolore après trituration dans l'acétone avec un rendement de 70 %. PF ( C) : 289 IR (CHC13) u(cm-') : 3435 (OH, NH) ; 1693 (C=0) ; 1644 et 1519 (CONH) ; 1042 (C-OH). Masse (ESI) : m/z: 537,3 ([M+H], 100) ; 538,4 (80). SMHR (ESI) calculée pour C33H49N204 m/z = 537,3692; mesurée: 537, 3708. É Composé 7c: 10(9->1)abeo-N-3-propionylcycloxobuxi-1(10)-ènedine-F 7c ou (2OS)-10(9->1)abeo-4a-hydroxyméthyl-e 14a-diméthyl-20-diméthylamino3$-propionylamino-5a,9i3-pregn-1(10)-èn-16a-ol-11-one 7c O HO C29H48N204 Aspect: poudre incolore Poids moléculaire: 488,70 73,0 mg (0, 15 mmol, 1,0 éq.) de dérivé N-3-propionylcycloxobuxidine-F 6e sont chauffés à 240 C sous 0,03 mmHg dans un four à boules. Un sublimat est obtenu en 3 20 heures. Le sublimat solide est un mélange du produit désiré 7c (64%) et de dihydrooxazine 8e (36%). Le sublimat est chromatographié sur colonne d'alumine Merck d'activité II-III (éluant: dichlorométhane 99,7 / méthanol 0,3) pour fournir 51,6 mg de 7c sous forme d'une poudre incolore après trituration dans l'acétone avec un rendement de 71 %. PF ( C) : 229,5 IR (CHC13) u(cm-') : 3433 (OH, NH) ; 1693 (C=0) ; 1653 et 1514 (CONH) ; 5 1044 (C-OH). Masse (ESI) : m/z: 489,2 ([M+H], 100) ; 490,3 (80). SMHR (ESI) calculée pour C29H49N204 m/z = 489,3692; mesurée: 489, 3687. É Composé 7d: 10(9->1)abeo-N-3- cyclohexanecarboxylcycloxobuxi-1(10)ènedine-F 7d ou (20S)-10(9->1)abeo-3$-(cyclohexanecarboxyamino)-4ahydroxyméthyl-4f3,14a-diméthyl-20-diméthylamino-5a,9!3-pregn-1(10)-èn-16aol-ll-one 7d O C33H54N204 Aspect: poudre incolore Poids moléculaire: 542,79 85,0 mg (0, 15 mmol, 1,0 éq.) de dérivé N-3-cyclohexanecarboxylcycloxobuxidine-F 6d sont chauffés à 260 C sous 0,03 mmHg dans un four à boules. Aucun sublimat n'est obtenu après 3 heures. Le culot est un mélange du produit désiré 7d (83%) et de dihydrooxazine 8d (17%). Le culot est chromatographié sur colonne d'alumine Merck d'activité II-III (éluant: dichlorométhane 99,7 / méthanol 0,3) pour fournir 80,0 mg de 7d sous forme d'une poudre incolore après trituration dans l'acétone avec un rendement de 89 %. PF ( C) : 285 Analyse élémentaire: calculée pour C33H54N204.0, 5H20: C: 71,86; H: 9,98; N: 5,08; mesurée: C: 72,13;H: 9,91; N 4,92. IR (CHC13) u(cm') : 3433 (OH, NH) ; 1693 (C=0) ; 1647 et 1512 (CONH) ; 1043 (C-OH). Masse (ESI) : m/z: 543,3 ([M+H], 100) ; 544,4 (70). SMHR (ESI) calculée pour C33H55N204 m/z = 543,4162; mesurée: 543, 4158. É Composé 7e: 10(9->1)abeo-N-3-(S)-secbutyrylcycloxobuxi-1(10)-ènedineF 7e ou (20S)-10(9->1)abeo-4 a-hydroxyméthyl-4(3,14a-diméthyl-20diméthylamino- 32-(S-2-méthylbutyrylamino)-Sa,9f3 pregn-1(10)-èn-16a-ol11-one 7e 15 J B\ OH C31H52N204 Aspect: poudre incolore Poids moléculaire: 516,76 84,2 mg (0, 16 mmol, 1,0 éq.) de dérivé N-3-(S)-secbutyrylcycloxobuxidine-F 6e sont chauffés à 240 C sous 0,03 mrnHg dans un four à boules. Un sublimat est obtenu en 3 heures. Le sublimat est un mélange du produit désiré 7e (85%) et de dihydrooxazine 8e O (15%). Le sublirnat est chromatographié sur colonne d'alumine Merck d'activité II-III (éluant: dichlorométhane 99,7 / méthanol 0,3) pourfournir 80,0 mg de 7e sous forme d'une poudre incolore après trituration dans l'acétone avec un rendement de 95 %. PF ( C) : 219 Analyse élémentaire: calculée pour C31H52N2O4: C: 72, 05; H: 10,14; N: 5,42; 0:12,38; mesurée: C: 72,09; H: 10,06; N: 5,35; 0: 12, 32. IR (CHC13) u(cm 1) : 3433 (OH, NH) ; 1693 (C=0) ; 1649 et 1511 (CONH) ; 1043 (C-OH). Masse (ESI) : m/z: 517,3 ([M+H], 100) ; 518,4 (90). SMHR (ESI) calculée pour C31H53N2O4 m/z = 517,4005; mesurée: 517, 3980. É Composé 7f: 10(9->1)abeo-N-3-pivalylcycloxobuxi-1(10)-ènedine-F 7f ou (20S)-10(9->1)abeo-4a-hydroxyméthyl-4,13,14a-diméthyl-20-dim éthylamino-15 3f1-(2,2-diméthylpropionylamino)-5a,9eipregn-1(10)-èn-16aol-11-one 7f C31 H52N2O4 Aspect: poudre incolore Poids moléculaire: 516, 76 72,2 mg (0,14 mmol, 1,0 éq.) de dérivé N-3-pivalylcycloxobuxidine-F 6f sont 20 chauffés à 250 C sous 0,03 mmHg dans un four à boules. Un sublimat est obtenu en 3 heures. Le sublimat contient 100% du produit désiré 7f puis, est chromatographié sur colonne d'alumine Merck d'activité II-III (éluant: dichlorométhane 99,7 / méthanol 0,3) pour fournit 63,4 mg de 7f sous forme d'une poudre incolore après trituration dans l'acétone avec un rendement de 88 %. PF ( C) : 270 Analyse élémentaire: calculée pour C31H52N2O4: C: 72, 05; H: 10,14; N: 5,42; 0: 12,38; mesurée C: 71,91;H: 10,16; N: 5,37; 0: 12,11. IR (CHC13) u(cm-1) : 3454 (OH, NH) ; 1693 (C=0) ; 1639 et 1515 (CONH) ; 1044 (C-OH). Masse (ESI) : m/z: 517,3 ([M+H], 100) ; 518,4 (60). SMHR (ESI) calculée pour C31H53N2O4 m/z = 517,4005; mesurée: 517, 3990. É Composé 7g: 10(9->1)abeo-N-3-phénylacétylcycloxobuxi-1(10)-ènedine-F 7g ou (20S)-10(9->1)abeo-4a-hydroxyméthyl-4j3,14a-diméthyl-20diméthylamino- 3f3-(phénylacétylamino)-5a,9/3 pregn-1(10)-èn-16a-ol-11one 7g C34HSON204 Aspect: poudre incolore Poids moléculaire: 550,77 101,8 mg (0,18 mmol, 1,0 éq.) de dérivé N-3-phenylacétylcycloxobuxidine-F fig sont chauffés à 270 C sous 0,03 mmHg dans un four à boules. Aucun sublimat n'est obtenu après trois heures. Le culot est un mélange du produit désiré 1g (74%) et de dihydrooxazine eg (26%). Le culot est chromatographié sur colonne d'alumine Merck d'activité II-III (éluant: dichlorométhane 99,7 / méthanol 0,3) pour fournir 40,6 mg de 7g sous forme d'une poudre incolore après trituration dans l'acétone avec un rendement de 55%. PF ( C) : 261 IR (CHC13) u(cm-l) : 3411 (OH, NH) ; 1693 (C=0) ; 1648 et 1519 (CONH) ; 1044 (C-OH). Masse (ESI) : m/z: 551,3 ([M+H], 100) ; 552,3 (70). SMHR (ESI) calculée pour C34H51N204 m/z = 551,3817; mesurée: 551, 3849. É Composé 7h: 10(9->1)abeo-N-3-secbutyrylcycloxobuxi-1(10)-ènedine-F 7h ou (20S)-10(9->1)abeo-4a-hydroxyméthyl-4fl,14a-diméthyl-20diméthylamino-3$-(2-méthylbutyrylamino)-5a,9$-pregn-1(10)-èn-16a-ol-11one 7h O C31 H52N204 Aspect: poudre incolore Poids moléculaire: 516,76 40,0 mg (0, 07 mmol, 1,0 éq.) de dérivé N-3-secbutyrylcycloxobuxidine-F 7h sont chauffés à 250 C sous 0,08 mmHg dans un four à boules. Un sublimat est obtenu en 3 heures. Le sublimat est un mélange du produit désiré 7h (80%) et de dihydrooxazine 8h (20%). Le sublimat est chromatographié sur colonne d'alumine Merck d'activité II-III (éluant: dichlorométhane 99 / méthanol 1) pour fournir 12,0 mg de 7h sous forme d'une poudre incolore après trituration dans l'acétone avec un rendement de 30%. IR (CHC13) u(cm 1) : 3433 (OH, NH) ; 1693 (C=O) ; 1650 et 1511 (CONH) ; 1012 (C-OH). Masse (ESI) : m/z: 517,3 ([M+H], 100) ; 518,4 (40) ; 499,4 (5). SMHR (ESI) calculée pour C31H53N204 m/z = 517,4005; mesurée: 517, 4011. Il s'agit d'un mélange racémique de deux diastéréoisomères. É Composé 7i: 10(9->1)abeo-N-3-secpentyrylcycloxobuxi-1(10)-ènedine-F 7i ou (20S)-10(9->1)abeo-4a-hydroxyméthyl-4f3,14a-diméthyl-20diméthylaminoe-(2-éthylbutyrylamino)-Sa,9f3-pregn-1(10)-èn-16a-ol-11-one 7i O C32H54N204 Aspect: poudre incolore Poids moléculaire: 530,78 40,0 mg (0, 08 mmol, 1,0 éq.) de dérivé N-3-secpentyrylcycloxobuxidine-F 7i sont chauffés à 250 C sous 0,08 mmHg dans un four à boules. Un sublimat est obtenu en 3 heures. Le sublimat est un mélange du produit désiré 7i (90%) et de dihydrooxazine 8i (10%). Le sublimat est chromatographié sur colonne d'alumine Merck d'activité II-III (éluant: dichlorométhane 99 / méthanol 1) pour fournir 12,0 mg de 7i sous forme d'une poudre incolore après trituration dans l'acétone avec un rendement de 310/o. IR (CHC13) u(cm') : 3433 (OH, NH) ; 1693 (C=0) ; 1649 et 1510 (CONH) ; 1042 (C-OH). Masse (EST) : m/z: 531,3 ([M+H], 100) ; 532,4 (50). SMHR (ESI) calculée pour C32H55N204 m/z = 531,4162; mesurée: 531, 4173. É Composé 8a: (20S)-10(9->1)abeo-4$,14a-diméthyl-20-diméthylamino-(2'méthyl-4 '-dihydro[3,l7oxazine)-5a,913-pregn-1(10)-èn-16a-ol-ll-one 8a 171 mg (0,36 mmol, 1,0 éq.) de dérivé N-3-acétylcycloxobuxidine-F 6a sont dissous dans le minimum de dichlorométhane (2 ml) puis sont ajoutés 1059 mg (1,80 mmol, 5,0 éq.) d'une solution d'hydroxyde de tétraéthylamtnonium à 25 % dans le méthanol. La solution se colore en jaune. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le solide rouge foncé est séché puis chauffé à 240 C sous 0,03 mmHg dans un four à boules. Un sublimat est obtenu en 3 heures. Le culot a fondu et a jauni. Le sublimat est recristallisé dans l'acétone et 125 mg de 8a sous forme d'une poudre jaune claire sont isolés avec un rendement de 76 %. PF ( C) : 284 Analyse élémentaire: calculée pour C28H44N2O3:C: 73, 64; H: 9,71; N: 6,13; mesurée C:73,25;H: 9,56;N 5,98. IR (CHC13) u(cm') : 3331 (OH, NH) ; 1694 (C=0) ; 1672 (C=N) ; 1039 (C-OH). Masse (ESI) : m/z: 457,4 ([M+H], 100) ; 458,4 (5). SMHR (ESI) calculée pour C28H45N203 m/z = 457,3430; mesurée: 457, 3470. 3 NA - - 30 H 2' 1 O/29 C28H44N203 Aspect: poudre jaune claire Poids moléculaire: 456,66 É Composé 8b: (20S)-10(9->1)abeo-4e,14a-diméthyl20-diméthylamino- (2' phényl-4,4'-dihydro[3,l7oxazine)-5a,9j3-pregn-1(10)èn-16a-ol-11-one 8b 118 mg (0,22 mmol, 1,0 éq.) de dérivé N-3benzoylcycloxobuxidine-F 613 sont dissous dans le minimum de dichlorométhane (2 ml)sont ajoutés 648 mg (1,10 mmol, 5,0 éq.) d'une solution d'hydroxyde de tétraéthylammonium à 25 % dans le méthanol. La solution est incolore. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le solide rouge foncé est séché puis chauffé à 275 C sous 0,03 mmHg dans un four à boules. Aucun produit ne sublime en 3 heures. Le culot a fondu et a jauni. Le produit contenu dans le culot est recristallisé dans l'acétone et 97 mg de 8b sous forme d'une poudre jaune claire sont isolés avec un rendement de 85 %. Analyse élémentaire: calculée pour C33H46N2O3: C: 73,64; H: 9,71; N: 6,13; 15 mesurée: C: 73,25; H: 9,56; N: 5,98. IR (CHC13) u(cm t) : 3376 (OH, NH) ; 1694 (C=0) ; 1650 (C=N) ; 1027 (C-OH) . Masse (ESI) : m/z: 519,4 ([M+H], 100) ; 520,4 (10). SMHR (ESI) calculée pour C33H47N2O3 m/z = 519,3587; mesurée: 519, 3610. É Composé 8c: (20S)-10(9->1)abeo-4$,14a-diméthyl-20-diméthylamino-20 (2'-éthyl-4,4'-dihydro[3,l7oxazine)-5a,9fl-pregn-1(10)-èn-16a-ol-11-one 8c C33H46N2O3 Aspect: solide jaune clair Poids moléculaire: 518,73 C29H46N203 Aspect: solide jaune clair Poids moléculaire: 470,69 83 mg (0, 17 mmol, 1,0 éq.) de N-3-propionylcycloxobuxidine-F 6c sont chauffés à 240 C sous 0,03 mmHg dans un four à boules. Un sublimat est obtenu en 3 heures. Le sublimat est constitué d'un mélange de produit résultant de l'ouverture du cyclopropane 7c (64%) et de dihydrooxazine 8c (36%). À une solution du sublimat dans 2 ml de dichlorométhane sont ajoutés 500 mg (0, 85 mmol, 5,0 éq.) d'une solution d'hydroxyde de tétraéthylammonium à 25 % dans le méthanol. Après évaporation sous vide, le résidu rouge chauffé à 240 C sous 0,03 mmHg pendant 3 heures fournit 75 mg de 8c sous forme d'un sublimat cristallisé jaune clair avec un rendement de 94%. PF ( C) : 282 Analyse élémentaire: calculée pour C29H46N203.0, 25H20: C: 73,34; H 9,79;N 5,90; mesurée: C: 73,08;H: 9,74;N: 5,91. IR (CHC13) u(cm') : 3363 (OH, NH) ; 1694 (C=0) ; 1667 (C=N) ; 1040 (C-OH). Masse (ESI) : m/z: 471,3 ([M+H], 100) ; 472,4 (70). SMHR (ESI) calculée pour C29H47N203 m/z = 471,3587; mesurée: 471, 3577. É Composé 8d: (20S)-10(9->1)abeo-4j6,14a-diméthyl-20-diméthylamino-(2'cyclohexyl-4,4'-dihydro[3,l7oxazine)-5a,913pregn-1 (10)-èn-16a-ol-ll-one 8d NA H 3' 2' 1 O/ 29 NA 3' 30 4' 2' 1 O/29 5' 7' 6 C33H52N2O3 Aspect: solide jaune clair Poids moléculaire: 524,78 225 mg (0,41 mmol, 1,0 éq.) de N-3cyclohexanecarboxylcycloxobuxidine-F 6d sont chauffés à 260 C sous 0,03 mmHg dans un four à boules. Aucun sublimat n'est obtenu en 3 heures. Le produit contenu dans le culot est constitué d'un mélange de produit résultant de l'ouverture du cyclopropane 7d (83%) et de dihydrooxazine 8d (17). À une solution du résidu composé du mélange précédemment obtenu dans 2 ml de dichlorométhane sont ajoutés 1085 mg (1,84 mmol, 5,0 éq.) d'une solution d'hydroxyde de tétraéthylammonium à 25 % dans le méthanol. Après évaporation sous vide, le résidu rouge chauffé à 260 C sous 0,03 mmHg pendant 3 heures fournit 150 mg de 8d sous forme d'un solide jaune clair dans le culot avec un rendement de 69%. Analyse élémentaire: calculée pour C33H52N2O3: C: 75,53;H: 9,91; N: 5,14; mesurée: C:75,74; H: 9,91; N: 5,14. IR (CHC13) u(cm') : 3433 (OH, NH) ; 1693 (C=0) ; 1659 (C=N) ; 1040 (C-OH). Masse (ESI) : m/z: 525,3 ([M+H], 100) ; 526,4 (40) ; 543,4 (50). SMHR (ESI) calculée pour C33H53N2O3 m/z = 525,4056; mesurée: 525, 4041. É Composé 8e: (20S)-10(9->1)abeo-4fl,14a-diméthyl-20-diméthylamino(2'-(S-1-méthylpropyl)-4 ',4'-dihydro[3 ',l 'Joxazine)-5a, 9/3 pregn-1(10) -èn-16a-ol--11-one 8e C31HSON203 Aspect: solide jaune clair Poids moléculaire: 498,74 63 mg (0,12 mmol, 1,0 éq.) de N-3-(S)secbutyrylcycloxobuxidine-F 6e sont chauffés à 253 C sous 0,04 mmHg dans un four à boules. Un sublimat est obtenu en 3 heures. Le culot est constitué de produit résultant de l'ouverture du cyclopropane 7e tandis que le sublimat est un mélange de ce produit 7e (85%) et de dihydrooxazine 8e (15%). À une solution composée du culot et du sublimat précédemment obtenus dans 2 ml de dichlorométhane sont ajoutés 364 mg (0, 60 mmol, 5,0 éq.) d'une solution d'hydroxyde de tétraéthylammonium à 25 % dans le méthanol. Après évaporation sous vide, le résidu rouge chauffé à 253 C sous 0,04 mmHg pendant 3 heures fournit 49 mg de 8e sous forme d'un solide jaune clair sublimé avec un rendement de 80%. IR (CHC13) v(cm-1) : 3433 (OH, NH) ; 1694 (C=0) ; 1659 (C=N) ; 1040 (C-OH) . Masse (ESI) : m/z: 499,4 ([M+H], 100) ; 500,4 (50). SMHR (ESI) calculée pour C31H51N2O3 m/z = 499,3900; mesurée: 499, 3917. É Composé 8f: (20S)-10(9->1)abeo-413,14a-diméthyl-20-diméthylamino- (2 '-(2,2-dim éthyléthyl)-4 ',4'-dihydro[3,l7oxazine)-5 a, 913pregn-1(10)-èn16a-ol-11-one 8f C31HSON203 Aspect: solide jaune clair Poids moléculaire: 498,74 73 mg (0,14 mmol, 1,0 éq.) de N-3-pivalylcycloxobuxidine-F 6f sont chauffés à 250 C sous 0,03 rnmHg dans un four à boules. Aucun sublimat n'est obtenu. Le culot est constitué 100% de produit d'ouverture du cyclopropane 7f. A' une solution du sublimat dans 2 ml de dichlorométhane sont ajoutés 416 mg (0,70 mmol, 5,0 éq.) d'une solution d'hydroxyde de tétraéthylammonium à 25 % dans le méthanol Après évaporation sous vide, le résidu rouge chauffé à 250 C sous 0,03 mmHg pendant 3 heures fournit 60,4 mg de 8f sous forme d'un solide jaune clair sublimé avec un rendement de 85%. IR (CHC13) u(cm 1) : 3373 (OH, NH) ; 1693 (C=0) ; 1655 (C=N) ; 1015 (C-OH) . Masse (ESI) : m/z: 499,4 ([M+H], 100) ; 500,4 (40). SMHR (ESI) calculée pour C31H51N2O3 m/z = 499,3900; mesurée: 499, 3868. É Composé 8g: (20S)-10(9->1)abeo-4fl,14a-diméthyl-20-diméthylamino-(2'(1-benzyl)-4 ',4'-dihydro[3,l'Joxazine)-5a,9(.i pregn-1 (10)-èn-16a-ol-l1one C34H48N203 Aspect: solide jaune clair Poids moléculaire: 532,76 240 mg (0,43 mmol, 1,0 éq.) de N-3-phénylacétylcycloxobuxidine-F g sont chauffés à 260 C sous 0,03 mmHg dans un four à boules. Aucun sublimat n'est obtenu en 3 heures.Le produit contenu dans le culot est constitué d'un mélange de produit résultant de l'ouverture du cyclopropane 7g (74%) et de dihydrooxazine g (26%). A une solution composée du mélange précédemment obtenu dans 2 ml de dichlorométhane sont ajoutés 926 mg (1, 57 mmol, 5,0 éq.) d'une solution d'hydroxyde de tétraéthylammonium à 25 % dans le méthanol. Après évaporation sous vide, le résidu rouge chauffé à 260 C sous 0,03 mmHg pendant 3 heures fournit 125 mg de eg sous forme d'un solide jaune clair dans le culot avec un rendement de 55%. Analyse élémentaire: calculée pour C34H48N203 1,5H2O: C: 72,98; H: 9,12; N: 5,00; mesurée C: 73,11; H: 8,98;N: 4,74. IR (CHC13) u(cm-l) : 3411 (OH, NH) ; 1694 (C=0) ; 1665 (C=N) ; 1039 (C-OH) . 15 Masse (ESI) : m/z: 533,3 ([M+H], 100) ; 534,4 (50). SMHR (ESI) calculée pour C34H49N203 m/z = 533,3743; mesurée: 533, 3747. É Composé 8h: (20S)-10(9->1)abeo-413,14a-diméthyl-20-diméthylamino-(2'(1-méthylpropyl)-4',4' dihydro[3,l'Joxazine)-5a,9fl-pregn-1(10)-èn-16a-ol11-one 8h C31 HSON2O3 Aspect: solide jaune clair Poids moléculaire: 498, 74 mg (0,20 mmol, 1,0 éq.) de N-3-secbutyrylcycloxobuxidine-F 6f sont chauffés à 257 C sous 0,10 mmHg dans un four à boules. Un sublimat est obtenu en 3 heures. Le sublimat est constitué d'un mélange du produit désiré 7f (85%) et de dihydroxazine 8f (15%). À une solution du résidu (culot et sublimat) dans 2 ml de dichlorométhane sont ajoutés 597 mg (1, 01 mmol, 5,0 éq.) d'une solution d'hydroxyde de tétraéthylammonium à 25 % dans le méthanol. Après évaporation sous vide, le résidu rouge chauffé à 260 C sous 0,1 mmHg pendant 5 heures fournit 30,0 mg d'un mélange de deux diastéréoisomères (50/50) 8f sous forme d'un solide jaune clair sublimé avec un rendement de 30%. IR (CHC13) u(cm 1) : 3361 (OH) ; 1695 (C=0) ; 1651 (C=N) ; 1097 (C-OH). Masse (ESI) : m/z: 499,3 ([M+H], 100) ; 500,4 (20) ; 559,4 (40) ; 250,2 (20). SMHR (ESI) calculée pour C31H51N2O3 m/z = 499,3900; mesurée: 499, 3900. Il s'agit d'un mélange racémique de deux diastéréoisomères. É Composé 8i: (20S)-10(9->1)abeo-413,14a-diméthyl-20-diméthylamino(2'-(1-éthylpropyl)-4 ',4'-dihydro[3,l7oxazine)-5a, 913pregn-1 (10)-èn16a-ol-11-one 8i mg (0,14 mmol, 1,0 éq.) de N-3secpentyrylcycloxobuxidine-F 6i sont chauffés à 250 C sous 0,08 mmHg dans un four à boules. Le produit de départ sublime partiellement en 3 heures. Le sublimat est constitué d'un mélange du produit d'ouverture du cyclopropane 7i (90%) et de dihydrooxazine 8i (10%). A une solution du résidu (culot et sublimat) dans 2 ml de dichlorométhane sont ajoutés 472 mg (0,80 mmol, 5,0 éq.) d'une solution d'hydroxyde de tétraéthylammonium à 25 % dans le méthanol Après évaporation sous vide, le résidu rouge chauffé à 260 C sous 0,1 mmHg pendant 3 heures fournit 40,0 mg de 8i sous forme d'un solide jaune clair sublimé avec un rendement de 49%. IR (CHC13) u(cm-') : 3287 (OH) ; 1694 (C=0) ; 1658 (C=N) ; 1167 (C-OH). Masse (ESI) : m/z: 513,3 ([M+H], 100) ; 514,3 (80) ; 531,4 (10) ; 257,2 (20) ; 257,7 (10). SMHR (ESI) calculée pour C32H53N2O3 m/z = 513,4056; mesurée: 513, 4045. 4.2. Synthèses des composés 9, 11 et 12 (tétrahydrooxazines) Les 1', 2', 4', 4'-tétrahydrooxazines 9 et 10 ont été préparées de façon originale. La condensation de l'isobutyraldéhyde avec la cycloxobuxidine-F 5 dans le 1,4 dioxanne à 50 C conduit à la formation de 9 avec un rendement de 30% (Schéma 4). C32H52N203 Aspect: solide jaune clair Poids moléculaire: 512,76 1, 4-d ioxa nne 50 C, 12h "'OH HN Schéma 4 Le composé 11 est obtenu en deux étapes à partir de l'amide 3. En milieu acide, en présence d'acide sulfurique 2N et de méthanol, le groupement isobutyraldéhyde migre sur l'alcool primaire pour conduire à l'ester correspondant 10 qui est ensuite hydrolysé (Schéma 5). 30% HOC H2SO4 2N, MeOH 2h, 90 C -OH H2SO4 2N 60% 1h, 80 C (CH3)2CHO 1,4-dioxanne 12h, 50 C 30% HAN HO 11 Schéma 5 É Composé 9: (20S)-9,19-cyclo-4fl,14a-diméthyl-20-diméthylamino(2'13- isopropyl-1',2',4',4'-tétrahydro[3,l7oxazine)-5a, 913pregnan-16aol-l1-one 9 C30HSON2O3 Aspect: poudre incolore Poids moléculaire: 486,73 A une suspension de 87 mg (0,20 mmol, 1,0 éq.) de dérivé cycloxobuxidine- F 5 dans 15 ml de 1,4-dioxanne sont ajoutés 37 ml (0,40 mmol, 2,0 éq.) d'isobutyraldéhyde. Après 12 heures d'agitation à 50 C, le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et évaporé sous pression réduite. La liqueur obtenue est alcalinisée avec 30 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 10% et extrait avec 3x40 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont successivement séchées sur sulfate de sodium anhydre et évaporées sous vide.Le produit brut (105 mg) est trituré dans l'éther diéthylique. Après filtration, lavages et séchage sous pression réduite, 28 mg de 9 sous forme d'une poudre incolore sont obtenus avec un rendement de 30%. IR (CHC13) u(cm-l) : 3319 (OH, NH) ; 1663 (C=0) ; 1096 (C-OH). Masse (ESI) : m/z: 487,3 ([M+H], 100) ; 488,4 (30). SMHR (ESI) calculée pour C30H51N2O3 m/z = 487,3900; mesurée: 487, 3897. É Composé 11: 10(9->1)abeocycloxobuxi-1(10)-ènedine-F 11 ou (20S) -10(9>1)abeo-313-amino-4a-hydroxyméthyl-413,14a-diméthyl-20-diméthylamino5a,9/3-pregn-1(10)-èn-16a-ol-11-one 11 HO C26H44N203 Aspect: poudre incolore Poids moléculaire: 432,64 250 mg (0,50 mmol, 1,0 éq.) de N-3-isobutyrylcycloxobuxidine-F 2 sont chauffés à 245 C sous 0,1 mmHg dans un four à boules. Un sublimat est obtenu en 3 heures. Le sublimat est un mélange de produit d'ouverture du cyclopropane 3 (18%) et de dihydrooxazine 1 (82%). Le culot restant est constitué de produit d'ouverture du cyclopropane 3.À une solution de 250 mg du résidu composé du culot et du sublimat précédemment obtenus dans 15 ml de méthanol sont ajoutés 36 ml d'une solution aqueuse d'acide sulfurique 2N au goutte à goutte, à température ambiante. Après 2 heures d'agitation à 90 C, le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et évaporé sous pression réduite au plus à 25 C. La liqueur obtenue est chauffée 1h à 80 C. Elle se colore en jaune.Le mélange réactionnel est alcalinisé avec 40 ml d'une solution ammoniacale à 10% et extrait avec 3x40 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont successivement séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées sous vide. Le produit brut est trituré dans l'acétate d'éthyle. Après filtration, lavages et séchage sous pression réduite, 128 mg de 11 sous forme d'un solide incolore sont obtenus avec un rendement de 60%, dont les caractéristiques spectroscopiques sont identiques à celles décrites par Herlem-Gaulier, D. et al; (1968). PF ( C) : 266 Analyse élémentaire: calculée pour C26H44N2O3.0, 5H2O: C: 70,71; H: 10,27; N: 6,34; 0: 12,68; mesurée: C: 70,67; H:10,31; N: 6,19; 0:12,08. IR (CHC13) o(cm-') : 3383 (OH, NH) ; 1693 (C=0) ; 1602 (C-NH) ; 1038 (COH). Masse (ESI) : m/z: 433,3 ([M+H], 100). SMHR (ESI) calculée pour C26H45N2O3 m/z = 433,3430; mesurée: 433, 3415. É Composé 12: (20S)-10(9->1)abeo-413,14a-diméthyl-20-diméthylamino(2'f-isopropyl-I',2',4',4'-tétrahydro[3',l'Joxazine)-5a, 913 pregn-1(10)èn-16a-ol-11- one 12 C30HSON2O3 Aspect: solide jaune clair Poids moléculaire: 486,73 A une suspension de 85 mg (0,20 mmol, 1,0 éq.) de dérivé 10(9->1)abeocycloxobuxi-1(10)-ènedine-F 11 dans 10 ml de 1,4dioxanne sont ajoutés 37 ml (0,40 mmol, 2,0 éq.) d'isobutyraldéhyde. Après 12 heures d'agitation à 50 C, le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et évaporé sous pression réduite. La liqueur obtenue est alcalinisée avec 40 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à I0% et extrait avec 3x40 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont successivement séchées sur sulfate de sodium anhydre et évaporées sous vide.Le produit brut (94 mg) est trituré dans l'éther diéthylique. Après filtration, lavages et séchage sous pression réduite, 40 mg de 12 sous forme d'une poudre incolore sont obtenus avec un rendement de 42%. dont les caractéristiques spectroscopiques sont identiques à celles décrites par Herlem-Gaulier, D. et al; (1968). PF ( C) : 253 Analyse élémentaire: calculée pour C30HSON203: C: 74, 03; H:10,35; N: 5,76; 0: 9,86; mesurée:C: 73,38; H:10,54;N: 5,63;O: 9,93. IR (CHC13) u(cm') : 3442 (OH, NH) ; 1693 (C=0) ; 1044 (C-OH). Masse (ESI) : m/z: 487,4 ([M+H], 100). SMHR (ESI) calculée pour C30H51N2O3 m/z = 487,3900; mesurée: 487, 3909. Exemple 5: Synthèse des composés 13 à 32. Synthèse des composés possédant une fonction modifiée en 29: Des composés possédant une fonction imine ou ester en position 29 ont été préparés à partir de l'alcool 2. Le composé 2 en présence de bromure de benzyle conduit au composé 27 monobenzylé en position 29. Les composés 13 et 17 monoestérifiés sur la fonction alcool en 16 ont été obtenus par action de l'anhydride acétique ou pivalique sur le composé 2. La fonction alcool primaire des composés 13 et 17 est oxydée en aldéhyde correspondant 14 et 18. Ces aldéhydes conduisent aux imines 16 et 19 par réaction avec la benzylamine. On notera que les deux fonctions alcools primaire et secondaire du composé 2 sont estérifiées par action du chlorure de pivalyle pour former le composé 20 (Schéma 6). HO 13 R2 = COCH3 (87,5%) 17 R2 = COC3Ha (85%) // o 14 R2=COG{3(64%) 18 R2=OEC.1HD (62%) // 16 R2 = COCF{3 (90%) sans purification 19 R2 = COC4H (95%) sans purification Schéma 6 La fonction alcool primaire des esters 13 et 17 a été transformée en sulfonate par action du chlorure de tosyle ou de chlorure de methanesulfonyle pour former les produits 22 à 25 après protection préalable de la fonction amine tertiaire en position 20 sous forme de sel par réaction avec l'acide p-toluènesulfonique (Schéma 7). Schéma 7 5 Réduction de la cétone en 11. La fonction cétone du composé 5 a été réduite de façon diastéréosélective par action de LiAlFI4 pour former l'acool 28 (Schéma 8) . / / N N\ HO 13 R2=000H3 17 R2=COC4H9 pTSOH, MeOH, MgSO4 anh, 30min 21 R2 = COC4H9 98% 22 R2 = COC4H9 R4 = PhCH3 (44%) 23 R2 = COCH3 R4 = PhCH3 (54%) 24 R2 = SO2CH3R4 = CH3 (13%) R2 = COCH3 R4 = CH3 (36%) OR2 H2N HO 28 63% / HO OH^ OH LiAlH4 13eq., 1,4-dioxann_e 20 C, 12h H2N Schéma 8 Synthèse de la Nor-N-isobutyrylcyclobuxidine-F2 30. Le composé 30 a été préparé en deux étapes à partir de la Nisobutyrylcycloxobuxidine-F 2. L'atome d'azote de 2 est oxydé en N-oxyde par action de l'acide p-chloroperbenzoique pour conduire avec un rendement de 79% au composé 29. Ce composé est ensuite soumis à une réaction de déméthylation non classsique en présence de sels de fer pour conduire au composé déméthylé 30 avec un rendement de 76% (Schéma 9) 79% HO m-CPBA, ci- Clz ta, 30 min O OP FeSO4. 7H2Q Fea3. 6E120 McCUI ta 1h30 76% HO HO 29 (79%) (76%) Schéma 9 10 Synthèse d'un isomère de 1 La synthèse d'un composé isomère de 1 dans lequel une fonction cétone a, Ç3-éthylènique est présente a été réalisée en deux étapes. La première étape est une réaction d'ouverture du cyclopropane en présence d'un acide de lewis. La seconde étape consiste en la formation du cycle dihydrooxazine. L'énone 31 ainsi obtenue est ensuite chauffée à haute température en présence d'hydroxyde de triéthylammonium pour conduire au composé pentacyclique 32. TiCI4, CI-I Ci -70 C, 30min puis ta. 2h Schéma 10 É Composé 13: (20S)-16a -acétyl-3/3-acétylamino-9,19-cyclo-4ahydroxyméthyl-4(3,14a-diméthyl-20diméthylamino-5a,9f pregnan-11-one 13 O HO C32H52N205 Aspect: poudre incolore Poids moléculaire: 544,77 À une solution de 1007 mg (2,0 mmol, 1,0 éq.) de N-3-isobutyrylcycloxobuxidineF 2 dans 100 ml de dichlorométhane et 30 ml de pyridine sont ajoutés 568 pi (6,0 mmol, 3,0 éq.) d'anhydride acétique. La solution est jaune claire. Après 2 jours d'agitation à température ambiante, le mélange est co- évaporé en présence de 1,2-dichloroéthane. Le résidu, ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: dichlorométhane 9 / méthanol 1) pour fournir 820 mg de 13 sous forme d'une poudre incolore après recristallisation dans l'acétone avec un rendement de 75%. PF ( C) : 312 Analyse élémentaire: pour C32H52N205 Calculée pour C32H52N205 % C 70,55 H 9,62 N 5,14 O 14,68 Trouvée % C 70,64 H 9,84 N 4, 89 0 14,48 IR (diamant) u(cm-1) : 3276 (OH, NH) ; 1729 (C=0 ester) et 1667 (C=0) ; 1632 et 1555 20 (CONH) ; 1044 (C-OH). Masse (ESI) : m/z: 545,4 ([M+H], 100) ; 546,4 (5) ; 503,4 (60). SMHR (ESI) calculée pour C32H53N205 m/z = 545,3954; trouvée: 545, 3960. É Composé 14: (20S)-16a-acétyl-313-acétylamino-9,19-cyclo-4a formyl-4f3,14adiméthyl-20-diméthylamino-Sa,9f3-pregnan-11-one 14 À une solution de 200 mg (0,36 mmol, 1,0 éq.) de 16-O-acétyl-N-3-isobutyrylcycloxobuxidine-F 13 dans 20 ml de dichlorométhane sont ajoutés 209 mg (0,47 mmol, 1,3 éq.) de periodinane de Dess-Martin. La solution se trouble et devient rose. Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est alcalinisé avec 40 ml d'une solution ammoniacale à I0% (pH = 10) et extrait avec 3x40 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont successivement séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées sous vide. Le résidu, ainsi obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice 15 (éluant: dichlorométhane 95 / méthanol 5) pour fournir 127 mg de 14 sous forme d'une poudre incolore avec un rendement de 64%. IR (CHC13) u(cm-') : 3497 (OH, NH) ; 2773 (CHO) ; 1728 (C=0) ; 1656 et 1517 (CONH) ; 1096 (C-OH). Masse (ESI) : m/z: 543,4 ([M+H], 100) ; 501,4 (5). NA 4 H 2/H O C32HSON205 Aspect: poudre incolore Poids moléculaire: 542,75 SMHR (ESI) calculée pour C32H51N205 m/z = 543,3798; trouvée: 543,3784. É Composé 16: (20S)-16a-acétyl-3$-acétylamino-9,19-cyclo-4abenzyliminométhyl-4$,14adiméthyl-20-diméthylamino-5a,9$ pregnan-11-one 16 O 36 C39H57N304 Aspect: poudre incolore Poids moléculaire: 631,89 Sous argon, à une suspension de 60 mg (0,11 mmol, 1,0 éq.) d'aldéhyde 14 dans 2 ml de dichlorométhane sont ajoutés 50 mg de sulfate de magnésium anhydre et 12 l (0,11 mmol, 1,0 éq.) de benzylamine. Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est filtré puis évaporé sous vide pour fournir 65 mg de 16 sous forme d'une poudre incolore avec un rendement de 92%. IR (diamant) u(cm-1) : 2939 (NH, C=N) ; 1730 (C=0 ester) ; 1659 (C=O, CONH, C=C et C=N) ; 1532 (CONH) ; 1245 (C=C). Masse (ESI) : m/z: 632,4 ([M+H], 50) ; 633,5 (5) ; 590,5 (10) ; 545,3 (100) ; 546,4 (50) ; 503,3 (80) ; 504,4 (10). SMHR (ESI) calculée pour C39H58N304 m/z = 632,4427; trouvée: 632, 4443. É Composé 17: (20S)-16a pivalyl-3,3-acétylamino-9,19-cyclo4ahydroxyméthyl-413,14a-diméthyl-20-diméthylamino-5a,9/3 pregnan-ll-one 17 O HO C35H58N205 Aspect: poudre incolore Poids moléculaire: 586,85 A une solution de 400 mg (0,80 mmol, 1,0 éq.) de N-3-isobutyrylcycloxobuxidineF 2 dans 2,0 ml de pyridine sont ajoutés 0,48 ml (2,40 mmol, 3,0 éq.) d'anhydride pivalique. La solution est jaune claire. Après 5 heures d'agitation à 90 C, le mélange est co-évaporé en présence de 1,2-dichloroéthane. Le résidu, ainsi obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (éluant: dichlorométhane 9 / méthanol 1) pour fournir 400 mg de 17 sous forme d'une poudre incolore avec un rendement de 85%. IR (diamant) u(cm') : 3434, 2972 (OH, NH) ; 1711 (C=0 ester) ; 1655 et 1514 (C=0 et CONH) ; 1175 (C-OH). Masse (ESI) : m/z: 587,5 ([M+H], 100) ; 588,4 (5). SMHR (ESI) calculée pour C35H59N205 m/z = 587,4424; trouvée: 587, 4417. É Composé 18: (2OS)-16a pivalyl-e-acétylamino-9,19-cyclo-4a formyl-4j3, 14a-diméthyl-20-diméthylamino-Sa,9i6-pregnan-11-one 18 C35H56N2O5 Aspect: poudre incolore Poids moléculaire: 584,83 A une solution de 74 mg (0,12 mmol, 1,0 éq.) de 16-0-pivalyl-N-3-isobutyrylcycloxobuxidine-F 17 dans 5 ml de dichlorométhane sont ajoutés 72 mg (0,16 mmol, 1,3 éq.) de periodinane de Dess-Martin. La solution se trouble et devient rose. Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est alcalinisé avec 40 ml d'une solution ammoniacale à 10% (pH = 10) et extrait avec 3x30 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont successivement séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées sous vide. Le résidu, ainsi obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (éluant: dichlorométhane 95 / méthanol 5) pour fournir 44 mg de 18 sous forme d'une poudre incolore avec un rendement de 62%. IR (diamant) u(cm-1) : 2966 (NH, CHO) ; 1720 (C=0 ester) ; 1665 et 1528 (C=0 et CONH). Masse (ESI) : m/z: 585,4 ([M+H], 100) ; 586,4 (45). SMHR (ESI) calculée pour C35H57N2O5 m/z = 585,4267; trouvée: 585, 4281. É Composé 19: (20S)-16a-pivalyl-3fl-acétylamino-9,19-cyclo-4abenzyliminométhyl-4fl,14a-diméthyl-20-diméthylamino-5a,9f3-pregnan-11-one 19 21 / O NA H-H 30 29/ 4' O 38 39 C42H63N3O4 Aspect: poudre incolore Poids moléculaire: 673,97 Sous argon, à une suspension de 113 mg (0,19 mmol, 1,0 éq.) d'aldéhyde 18 dans 3 ml de dichlorométhane sont ajoutés 94 mg de sulfate de magnésium anhydre et 21 l (0,19 mmol, 1,0 éq.) de benzylamine. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est filtré puis évaporé sous vide pour fournir 119 mg de 19 sous forme d'une poudre incolore avec un rendement de 92%. IR (diamant) u(cm-') : 2966 (NH) ; 1720 (C=0 ester) ; 1662 et 1532 (C=0 et CONH) ; 1156 (C=C). Masse (ESI) : m/z: 674,4 ([M+H], 100) ; 675,5 (10). SMHR (ESI) calculée pour C42H64N3O4 m/z = 674,4897; trouvée: 674, 4885. É Composé 20: (20S)-16a pivalyl-313-acétylamino-9,19-cyclo-4a-15 pivalylméthyl-4$,14a-diméthyl-20-diméthylamino-5a,9e-pregnan-ll-one 20 32 0 \ 35 C40H66N2O6 Aspect: poudre incolore Poids moléculaire: 670,96 A une solution de 400 mg (0,80 mmol, 1,0 éq.) de N-3-isobutyrylcycloxobuxidineF 2 dans 2,0 ml de pyridine sont ajoutés, au goutte à goutte, 0,3 ml (2, 40 mmol, 3,0 éq.) de chlorure de pivalyle à température ambiante. La réaction est exothermique. La solution se trouble puis devient jaune claire. Le précipité formé se redissout en 30 minutes. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le mélange est co-évaporé en présence de 1,2-dichloroéthane. Le résidu, ainsi obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (éluant: dichlorométhane 9 / méthanol 1) pour fournir 240,5 mg de 20 sous forme d'une poudre incolore avec un rendement de 45%. IR (diamant) u(cm-') : 3440, 2974 (OH, NH) ; 1715 (C=0 ester) ; 1668 et 1507 (C=0 et CONH) ; 1171 (C-OH). Masse (ESI:) : m/z: 671,5 ([M+H], 100) ; 672,5 (5). SMHR (ESI) calculée pour C4,H67N2O6 m/z = 671,4999; trouvée: 671, 4985 É Composé 21: Tosylate du (20S)-16a -acétyl-3f3-acétylamino-9,19-cyclo-4ahydroxyméthyl-413,14a-diméthyl-20-diméthylhydrogénoamino-5a, 913-pregnan11-one 21 O O=S=O HO C39H60N2O 5S Aspect: poudre incolore Poids moléculaire: 716,97 À une solution de 20 mg (0,04 mmol, 1,0 éq.) de 16-O-acétyl-N-3isobutyrylcycloxobuxidine-F 2 dans 2,0 ml de méthanol sont ajoutés 7 mg (0,04 mmol, 1,0 éq.) d'acide p-toluènesulfonique, en présence d'une pointe de spatule de sulfate de sodium anhydre, à température ambiante. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, la suspension est filtrée et évaporée sous pression réduite, pour fournir 26 mg de 21 sous forme d'une poudre incolore avec un rendement de 99%. IR (diamant) u(cm') : 3492, 2931 (OH, NH) ; 1732 (C=0) ; 1642 et 1546 (CONH) ; 1120 (C-OH) ; 1381 et 1170 (S=O) ; 1032 (C-O) ; 816 (S-O). Masse (ESI) : m/z: 545,4 ([M+H], 100) ; 546,4 (5) ; 503,4 (50) ; 413,3 (10). SMHR (ESI) calculée pour C32H53N205+ m/z = 545,3954; trouvée: 545, 3939. 3836 21 O / 37 2:N H s\ O É Composé 22: (20S)-16apivalyl-3j3-acétylamino-9,19-cyclo-4atosylméthyl413,14a-diméthyl-20-diméthylamino-5a,9$ pregnan-11-one 22 O 37 C42H64N207S Aspect: poudre jaune Poids moléculaire: 741,03 A une solution de 100 mg (0,17 mmol, 1,0 éq.) de 16-O-pivalyl-N-3isobutyrylcycloxobuxidine-F 17 et de 32 mg (0,17 mmol, 1,0 éq.) d'acide ptoluènesulfonique dans 3 ml de méthanol sont ajoutés une spatule de sulfate de sodium anhydre. La suspension est agitée 30 minutes, puis est filtrée et évaporée sous vide. À une solution du sel précédemment obtenu dans 3 ml de pyridine sont ajoutés 99 mg (0,52 mmol, 3,0 éq.) de chlorure de tosyle. La solution se colore en jaune citron. Après 5 heures d'agitation à 90 C, la solution est évaporée sous vide en présence de 1,2-dichloroéthane. Le résidu est repris avec 30 ml de dichlorométhane puis lavé avec 30 ml d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 10% (pH = 8) et extrait avec 3x30 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées sous vide. Le résidu est chromatographié sur plaque de silice préparative (éluant: dichlorométhane 9 / méthanol 1) pour fournir 55 mg de 22 sous forme d'une poudre jaune avec un rendement de 44%. É Composé 23: (20S)-16a -acétyl-3$-acétylamino-9,19-cyclo4ahydroxytosylméthyl-4f3,14a-diméthyl-20-diméthylamino-5a,9/3-pregnan-Ilone 23 O 37 C39H58N207S Aspect: poudre jaune Poids moléculaire: 698,95 A une solution de 100 mg (0,18 mmol, 1,0 éq.) de 16-0-acétyl-N-3isobutyrylcycloxobuxidine-F 13 et de 35 mg (0,18 mmol, 1,0 éq.) d'acide ptoluènesulfonique dans 1,5 ml de méthanol sont ajoutés une spatule de sulfate de sodium anhydre. La suspension est agitée 30 minutes, puis filtrée et évaporée sous vide. À une solution du sel précédemment obtenu dans 2,5 ml de pyridine sont ajoutés 91 mg (0,48 mmol, 2,6 éq.) de chlorure de tosyle. La solution se colore en jaune citron. Après 5 heures d'agitation à 100 C, la solution est évaporée sous vide en présence de 1,2-dichloroéthane. Le résidu est repris avec 20 ml de dichlorométhane puis lavé avec 30 ml d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 10% (pH = 8) et extrait avec 3x20 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées sous vide. Le résidu est purifié sur 0,75 g de célite puis 0,75 g de florysil (trisilicate de magnésium). Enfin, le résidu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (éluant: dichlorométhane 9 / méthanol 1) pour fournir 64 mg de 23 sous forme d'une poudre jaune avec un rendement de 50%. IR (diamant) u(cm') : 2932 (NH) ; 1729 (C=0 ester) ; 1667 (CO, CONH et C=C) ; 1526 (CONH), 1244, (C=C) ; 1357 et 1174 (S=0) ; 1095 (C-O) ; 835 (S-O). Masse (ESI) : m/z: 699,2 ([M+H], 100) ; 700,3 (30) ; 657,3 (45) ; 587,3 (30). SMHR (ESI) calculée pour C39H59N207S m/z = 699,4043; trouvée: 639, 4039. É Composé 27: (20S)-313-acétylamino-9,19-cyclo-4abenzylhydroxyméthyl-413, 14a-diméthyl-20-diméthylamino-29-tosyle-Sa, 9i3-pregnan-16a ol-11-one 27 O 33 34 C37H56N204 Aspect: poudre incolore Poids moléculaire: 592,85 Sous argon, à une solution à O C de 300 mg (0,59 mmol, 1,0 éq.) de N-3isobutyrylcycloxobuxidine-F 2 dans 2 ml de diméthylformamide sont ajoutés 0,22 ml (1,80 mmol, 3,0 éq.) de bromure de benzyle. La solution est agitée 10 minutes à 0 C. Puis, 60 mg d'hydrure de sodium (1,5 mmol, 2,5 éq.) sont ajoutés en plusieurs fois. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, l'excès d'hydrure de sodium est détruit avec du méthanol et la solution est concentrée en présence de toluène. Le résidu est repris avec 20 ml de dichlorométhane puis lavé avec 30 ml d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à I0% (pH = 8) et extrait avec 3x20 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées sous vide. Le résidu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (éluant: dichlorométhane 9 / méthanol 1) pour fournir 131 mg de 27 sous forme d'une poudre incolore avec un rendement de 37%. IR (diamant) u(cm-') : 3321, 2932 (OH, NH) ; 1649 (C=0 et C=C) ; 1649 et 1531 (CONH) ; 1225 (C=C) ; 1092 (C-OH). Masse (EST) : m/z: 593,4 ([M+H], 100) ; 594,5 (10). SMHR (ESI) calculée pour C37H57N204 m/z = 593,4318; trouvée: 593, 4311. É Composé 28: (2OS)-3f3-acétylamino-9,19-cyclo-4a-hydroxyméthyl-4f3,14adiméthyl-20-diméthylamino-5a,9f pregnan-16a,11 f3-diol-11-one 28 29/H HO C26H46N203 Aspect: poudre incolore Poids moléculaire: 434,66 Sous argon, à une solution de 300 mg (0,69 mmol, 1,0 éq.) d'amine 5 dans 25 ml de 1,4dioxanne sont ajoutés 353 mg (9,01 mmol, 13,0 éq.) d'hydrure de lithium et d'aluminium. Après 12 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est hydrolysé avec 0,35 ml d'eau, puis 0,35 ml de soude 6N et 1, 05 ml d'eau. La suspension grise se décolore et est filtrée puis évaporée sous vide pour fournir 190 mg de 28 sous forme d'une poudre incolore après trituration dans l'éther diéthylique avec un rendement de 63%. IR (CHC13) u(cm-') : 3382 (OH, NH) ; 1037 (C-OH). Masse (ESI) m/z: 435,4 ([M+H], 100) ; 436,4 (5) ; 418,4 (10). SMHR (ESI) calculée pour C26H47N203 m/z = 435,3587; trouvée: 435, 3581. É Composé 29: (2OS)-3f-acétylamino-9,19-cyclo-4a-hydroxyméthyl-4fl,14adiméthyl-20-diméthylazinoyl-5a,9f3 pregnan-16x,11 f3-ol-11-one 29 O HO C30HSON205 Aspect: poudre incolore Poids moléculaire: 518,73 15 À une solution de 202 mg (0,40 mmol, 1,0 éq.) de N-3-isobutyrylcycloxobuxidineF 2 dans 6 ml de dichlorométhane sont ajoutés 95 mg (0,55 mmol, 1,4 éq.) d'acide mchloroperbenzoïque. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, le mélange est alcalinisé avec 40 ml d'une solution ammoniacale à I0% (pH = 10) et extrait avec 3x40 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont successivement séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées sous vide. Le résidu, ainsi obtenu est trituré dans du diéthyléther pour fournir 165 mg de 29 sous forme d'une poudre incolore avec un rendement de 79%. IR (CHC13) u(cm 1) : 3434 (OH, NH) ; 1655 (C=O) ; 1655 et 1513 (CONH) ; 1049 (C-OH). Masse (ESI) : m/z: 519,3 ([M+H], 100) ; 520,3 (10) ; 480,3 (20) ; 440,3 (30) ; 370,3 (20) ; 353,2 (10) ; 341,2 (25) ; 323,2 (25). SMHR (ESI) calculée pour C30H51N205 m/z = 519,3798; trouvée: 519, 3770. É Composé 30: (20S)-3j3-acétylamino-9,19-cyclo-4a-hydroxyméthyl-4j3,14adiméthyl-20-méthylamino-5a,9e-pregnan-16a-ol-11-one 30 A une solution de 29,5 mg (0,06 mmol, 1,0 éq.) de N-oxyde 29 dans 3 ml de méthanol sont ajoutés 32 mg (0,11 mmol, 2,0 éq.) de sulfate de fer II heptahydraté et 15 mg (0,06 mmol, 1,0 éq.) de chlorure de fer III hexahydraté. La solution est orange. Après 1 heure et 30 minutes d'agitation à température ambiante, le mélange est évaporé sous vide. Le résidu est alcalinisé avec 10 ml d'une solution de carbonate de sodium à 10%. Un précipité verdâtre se forme et est filtré sur célite. Le filtrat est rincé à l'eau puis au O NA H 30 29/ HO C29T 48N204 Aspect: poudre incolore Poids moléculaire: 488,70 dichlorométhane. La solution filtrée est acidifiée par 30 ml d'une solution tampon acide acétique / acétate de sodium 1,0 M (pH = 4,8). Après 15 minutes d'agitation, la solution est alcalinisée avec 30 ml d'une solution ammonicale à I o% (pH = 10) et extrait avec 5x40 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont successivement lavées avec 20 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées sous vide. Le résidu est trituré dans du diéthyléther pour fournir 21 mg de 30 sous forme d'une poudre incolore avec un rendement de 76%. IR (CHC13) u(cm) : 3434 (OH, NH) ; 1655 (C=0) ; 1655 et 1514 (CONH) ; 1093 (C-OH). Masse (ESI) : m/z: 489,3 ([M+H], 100) ; 503,4 (40). SMHR (ESI) calculée pour C29H49N204 m/z = 489,3692; trouvée: 489, 3688. É Composé 31: (20S)-9(10->19)abeo-4a-hydroxyméthyl-3f3-isobutyrylamino413,14a-diméthyl-20-diméthylamino-5a,9f3-pregn-1(10)-èn-16a-ol-11- one 31 HO C30HSON204 Aspect: poudre incolore Poids moléculaire: 502,73 Sous argon, à une solution de 400 mg (0,80 mmol, 1,0 éq.) de N-3isobutyrylcycloxobuxidine-F 2 dans 30 ml de dichlorométhane sont ajoutés, au goutte à goutte, 2,6 ml (24,0 mmol, 30,0 éq.) de chlorure de titane à - 78 C. La solution devient jaune. Après 30 minutes d'agitation à -78 C, la solution est agitée à température ambiante. Le mélange se colore en vert foncé. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est alcalinisé avec 100 ml d'une solution ammoniacale à 10% (pH = 10) et extrait avec 3x75 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont successivement lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées sous vide. Le résidu, ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur alumine (éluant: 10 dichlorométhane 99,7 / méthanol 0,3) pour fournir 185 mg de 31 sous forme d'une poudre incolore avec un rendement de 46%. PF( C):312 Analyse élémentaire: pour C30HSON2O4 Calculée pour C30HSON204. 0,5H20 % C 70,41 H 10,05 N 5,47 Trouvée % C 70,84 H 9,71 N 5, 21 IR (CHC13) u(cm-1) : 3434 (OH, NH) ; 1675 (C=0) ; 1651 (C=C et CONH) ; 1514 (CONH) ; 1040 (C-OH). Masse (ESI) : m/z: 503,3 ([M+H], 100) ; 504,4 (90). SMHR (ESI) calculée pour C30H51N2O4 m/z = 503,3849; trouvée: 503, 3843. É Composé 32: (20S)-9(10->19)abeo-4(3,14a-diméthyl-20-diméthylamino(2'-isopropyl-4,4'-dihydro[3,l'Joxazine)-Sa,9j pregn-1(10)-èn-16aol-llone 32 À une solution de 100 mg (0,20 rnmol, 1,0 éq.) d'amide 31 dans 2 ml de dichlorométhane sont ajoutés 586 mg (1,00 mmol, 5,0 éq.) d'une solution d'hydroxyde de tétraéthylammonium à 25 % dans le méthanol. Après évaporation sous vide, le résidu rouge chauffé à 300 C sous 0,03 mmHg pendant 4 heures fournit 60 mg de 32 sous forme d'un solide jaune clair non sublimé avec un rendement de 62%. Analyse élémentaire: pour C3 H423N2O3 Calculée pour C30H48N2O3.0, 5H2O % C 72,98 H 10,00 N 5,67 Trouvée % C 72,61 H 9,65 N 5,64 Masse (ESI) : m/z: 485,4 ([M+H], 100) ; 486,4 (10) ; 503,4 (20). SMHR (ESI) calculée pour C3,,H42N2O3 m/z = 485,3743; trouvée: 485, 3702. Exemple 6: Résultats Biologiques Les activités antiacétylcholinestérasiques (AChE isolée d'Electrophocus electricus) et antibutyrylcholinestérasiques (BChE isolée du sérum humain) ont été déterminées en utilisant 20 la méthode spectroscopique d'Ellman (Ellman, G.L. et al; Biochem. Pharmacol. 1961, 7, 88-95). Les résultats sont résumés dans le tableau 1. C30H48N2O3 Aspect: solide jaune clair Poids moléculaire: 484,71 Les valeurs données pour la galanthamine, la tacrine et l'ésérine servent de référence (360 et 74 pour l'activité anti-AchE, et 18600, 58 et 800 pour l'activité anti-BchE). Tableau 1. In vitro inhibition de l'acétylcholinestérase (AChE) isolée d' Electrophorus 5 electricus et de la butyrylcholinestérase de sérum humain (BChE) . composé AChE BChE composé AChE BChE IC50 1050 (nM) (nM) 1 31 > 1000 8e 13 > 1000 2 > 10000 > 10000 8f 225 > 10000 3 9380 7407 8g 4205 > 10000 > 5000 > 30000 8h 27 1535 6b > 10000 2215 8i 102 380 6d > 10000 > 5000 9 2377 > 10000 6g > 5000 30000 11 1498 > 10000 6h > 100000 121 12 823 > 10000 7b > 10000 1878 13 > 10000 > 1000 7d > 1000 4022 14 > 1000 > 1000 7c > 1000 > 10000 19 > 1000 1277 7e 105 > 10000 23 4368 > 100000 7f 4832 > 1000 27 16768 5197 7g > 1000 > 10000 28 >1000 2446 7h 120 1926 29 1418 > 1000 7i 3270 > 10000 32 112 1444 8a 676 > 10000 8b 7648 > 10000 8c 607 > 10000 8d 403 375 galanthamine 360 18 600 tacrine 74 58 eserine 800 Exemple 7: Etude du composé 8e au niveau de la jonction neuromusculaire squelettique de Vertébrés. Le composé 8e s'est révélé posséder un puissant effet inhibiteur de l'acetylcholinestérase in vitro, comme cela a été détaillé précédemment (Tableau 1). Pour vérifier l'efficacité et la spécificité du composé 8e au niveau d'une synapse cholinergique modèle les inventeurs ont testé ces effets au niveau des préparations neuromusculaires isolées de vertébrés (grenouille et souris) maintenus en survie. Pour ce faire, ils ont utilisé des techniques conventionnelles d'électrophysiologie cellulaire. Le composé 8e à des doses comprises entre 1-25 M produit une prolongation du temps de demi-décroissance des réponses synaptiques (potentiels de plaque motrice provoqués par la stimulation nerveuse, et potentiels de plaque motrice miniature spontanés). Cette prolongation des potentiels synaptiques est observée lorsque les préparations neuromusculaires de souris sont placées dans un milieu de survie normal (Krebs-Ringer) contenant (mM: NaCl, 151; KC1, 5; MgCl2, 1; CaC12, 2; glucose, 11 et HEPES-NaOH, 5 (pH 7,4), et lorsque le milieu de survie contient de faibles concentrations de CaC12 (0,4-1 mM) et de fortes concentrations MgCl, (4-8 mM) pour réduire la libération de l'acétylcholine. La prolongation des potentiels synaptiques à la jonction neuromusculaire reflète la durée de vie moyenne des canaux synaptiques ouverts par l'acétylcholine lors de leurs interactions avec les récepteurs nicotiniques du muscle squelettique. L'inhibition de l'acétylcholinestérase augmente la concentration d'acétylcholine au niveau de la fente synaptique, ce qui permet des liaisons répétitives de l'acétylcholine à ces récepteurs, prolongeant ainsi la durée des réponses synaptiques. Les résultats électrophysiologiques obtenus confirment que le composé 8e possède bien un effet anticholinestérasique au niveau de préparations neuromusculaires isolées de souris. Des effets semblables ont été observés sur des jonctions neuromusculaires de grenouille. Aux concentrations qui prolongent la durée des potentiels synaptiques, et même à plus fortes concentrations (160-200 M) le composé 8e n'a pas d'effet significatif sur le potentiel de repos des fibres musculaires. Donc l'inhibition de l'acétylcholinestérase par ce composé ne s'accompagne pas d'une dépolarisation de la membrane musculaire. D'un point de vue pharmacologique, les inventeurs ont testé, dans un premier temps, l'aptitude du composé 8e à modifier la conduction nerveuse axonale. Les résultats obtenus indiquent que cette molécule, à des doses comprises entre 1 et 300 M, ne modifie pas de façon apparente la conduction nerveuse au niveau des préparations neuromusculaires de souris. Dans un deuxième temps, les inventeurs ont déterminé, par électrophysiologie, l'aptitude du composé 8e à interagir avec les récepteurs nicotiniques musculaires à l'acétylcholine. Les résultats obtenus montrent que le composé 8e, à la concentration de 80 M, provoque une diminution de l'amplitude et un blocage des potentiels de plaque motrice miniatures (qui reflètent la libération d'un quantum d'acétylcholine). De plus, les réponses synaptiques (potentiels de plaque motrice), enregistrées en réponse à la stimulation du nerf moteur, et composés d'environ 40 quanta d'acétylcholine, sont également bloquées de 80 % par 160 M du composé 8e, aussi bien sur des jonctions neuromusculaires de grenouille que de souris. L'ensemble de ces résultats met en évidence que le composé 8e produit un blocage de l'interaction de l'acétylcholine avec ses sites récepteurs musculaires. Ces résultats ne sont pas surprenants, car la plupart des agents anticholinestérasiques bloquent aussi les récepteurs nicotiniques musculaires à l'acétylcholine. Cependant il faut noter que l'effet bloquant des récepteurs nicotiniques musculaires à l'acétylcholine se produit à des concentrations nettement supérieures de celles nécessaires pour inhiber l'acétylcholinestérase de la jonction neuromusculaire squelettique, comme cela a été observé pour d'autres inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, tels que la galanthamine et la tacrine. Or le composé 8e est actif comme inhibiteur de l'AChE à partir de 13 nM. Il peut donc être utilisé en une quantité permettant d'inhiber l'AchE tout en ne bloquant pas les récepteurs nicotiniques musculaires à l'AChE. Donc les alcaloïdes triterpéniques selon l'invention ne présentent pas d'effets secondaires lorsqu'ils sont utilisés à une dose permettant d'inhiber l'AChE. REVENDICATIONS 1. Alcaloïde triterpénique de formule générale (I) suivante: H3C, 'R5 CHt R2R3N "R CH3 H3C dans laquelle un des trois traits en pointillés présents dans les cycles a et b et un seul représente une liaison; R1 représente CH2X1R,, -CH=NR8 ou -CH=O dans lesquelles X1 représente O, NH ou S; R7 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C1-C10, un alkyl (en C1 à Cie) phényle, un alkyl (en C1-C10) carbonyle ou S02R9, R9 représentant un alkyle en Ci à C10 ou un alkyl (en C1 à C10) phényle, à condition que R7 ne représente pas S02R9 lorsque X1 représente S; R8 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C1-C10, un alkyl (en C1 à Ci ) phényle, un alkyl (en C1-Clo) carbonyle ou S02R9, R, représentant un alkyle en C1 à C10 ou un alkyl (en C1 à Ci ) phényle; R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou 2 -rC-R 10 dans laquelle X2 représente O, NH ou S et Rio représente un atome 20 d'hydrogène, un alkyle en Ci à Clo, un phényle, un cycloalkyle en C3 à C10, ou un alkyl (en Ci à ClO phényle, à la condition qu'au moins l'un et un seul de R2 ou R3 représente un atome d'hydrogène, ou R2 est absent, Ri représente -CH2X1R, et -NR3 et -X1R, pris ensemble représentent los ^'N R 11 dans laquelle R11 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C1 à C10, un phényle, un cycloalkyle en C3 à C10, un alkyl (en C1 à C10) phényle, ou R2 représente un atome d'hydrogène, R1 représente -CH2X1R7 et -NR3 et -X1R, pris ensemble représentent / x- -'11N CH \ R 11 dans laquelle R11 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C1 à C10, un phényle, un cycloalkyle en C3 à C10 ou un alkyl (en C1 à C10) phényle; R4 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C1-C10 ou un radical -X3R1, dans lequel X3 représente O, NH ou S, avantageusement O et R12 représente un atome d'hydrogène, un alkyl (en C1-C10) carbonyle, un alkyl (en C1 à C1() phényle ou un alkyl (en C1 à C10) sulfonyle, avantageusement un atome d'hydrogène; R5 représente le groupe N-oxyde N+OCH3R13ou le groupe NCH3R13 dans lesquels R13 représente un atome d'hydrogène, un cycloalkyle en C3 à C10, un alkyle en C1 à C10, un phényle ou un phtalimide, avantageusement -CH3 et R 6 représente =0 ou OR14 dans lequel R14 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en Ci-C10, un alkyl (en C1-C10) carbonyle, un alkyl (en C1 à C10) phényle ou un alkyl (en C1 à C10) sulfonyle; ou ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, isomères, énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, à l'exception des composés de formules suivantes: HN OCHCH2OH CH3 N CH3 "'OH O H C 3 HN CH3 CH CH3 CH3 HN H3C CH2OH O CH3 HN H3c CH OCOCH O CH3 23 CH3 ÇH3 N CH3 ""OH CH3 N, CH3 "'OCOCH3 N H C I H3C CH 3 O 2 N C H3c oCH2 CH3 CH3 CH3 CH3 N, CH3 OH H3C/N 3 CH2 HN CHCHZOH 3 CH3 CH3 CH3 HCCHOH 2 3CH O r 3 CH3 CH3 O CHCH2OCOCH3 CH3 CH3 NN CH3 -"OH CH3 HNV HN H2C 39CH2 et CH3 2. Alcaloïde triterpénique selon la revendication 1, caractérisé en ce que R, représente -CH2X,R7 3. Alcaloïde triterpénique selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que X, représente O. 4. Alcaloïde triterpénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale (II) suivante: H3C,0R 5 CH CH3 dans laquelle un des deux traits en pointillés présents dans les cycles a et b et un seul représente une liaison; -R R4, R5, R11 et 6 sont tels que définis dans la revendication 1 et XI est tel que défini dans les revendications 1 ou 3 ou ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, isomères, énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges. 5. Alcaloïde triterpénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, - caractérisé en ce R 6 représente =0. 6. Alcaloïde triterpénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou 5, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale (III) suivante: dans laquelle un des deux traits en pointillés présents dans les cycles a et b et un seul représente une liaison; R4, R5 et R11 sont tels que définis dans la revendication 1, X1 est tel que défini dans les revendications 1 ou 3, et R 6 est tel que défini dans les revendications 1 ou 5; ou ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, isomères, énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges. 7. Alcaloïde triterpénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou 5, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale (IV) suivante: H3C Re "i R a dans laquelle un des deux traits en pointillés présents dans les cycles a et b et un seul représente une liaison, R4, R5, R7, X2 et R10 sont tels que définis dans la revendication 1, X1 est tel que défini dans les revendications 1 ou 3, et 6 est tel que défini dans les revendications 1 ou 5; ou ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, isomères, énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges. 8. Alcaloïde triterpénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que X2 représente O. 9. Alcaloïde triterpénique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R,0 ou R11 représentent indépendamment l'un de l'autre un alkyle en C, à C10, avantageusement ramifié. 10. Alcaloïde triterpénique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'un des composés de formules suivantes: H3C,oN/CH3 CH3 Fl3C N CH3 CH3 O HO 6h 7e O H3CN CH3 H H3C / O H3CN 0-13 H H3 / H HO 7h 8a CH3 CH3 "OH 8c 8d ÇH3 CH3 ""OH CH3 8e 8f N 3C H3C O CH3 N Hic = H3CO CH3 8h 8i, et 11. Procédé de fabrication du composé de formule générale (IVb) suivante: H3C,',R 5 CH R a A 3C C R 10 X2 dans laquelle R4, R5, R7, Rl0, X, et 6 sont tels que définis dans la revendication 7 et X2 représente O par réaction, du composé de formule (Vb) suivante: H3 É,,,R 5 CH H2N H3C CH2X1R7 dans laquelle R4, R5, R7, X, et 6 sont tels que définis dans la revendication 7 avec l'anhydride de formule R10(CO)2O dans laquelle R,, est tel que défini dans la revendication 7, avantageusement dans le méthanol. 12. Procédé selon la revendication 11 caractérisé en ce que le composé de formule (Vb) est obtenu par hydrolyse acide, avantageusement dans MeOH avec H2SO4, du composé de formule (VI) suivante dans laquelle R4, R5, R7, X, et R 6 sont tels que définis dans la revendication 7. 13. Procédé selon la revendication 12 caractérisé en ce que le composé de formule générale (VI) a la formule (2) suivante O H3C N HH C CH3 3 j HO CH3 CH3 14. Procédé de fabrication du composé de formule (2) comprenant les étapes successives suivantes: a) alcalinisation des feuilles broyées et séchées de Buxus balearica Wild, b) extraction et macération dans un mélange CH2C12/EtOH pour obtenir un extrait solide, c) extraction dans du dichlorométhane à un pH compris entre 5,8 et 6 pour obtenir un extrait brut du composé de formule (2), d) purification du composé de formule (2), avantageusement par recristallisation dans l'acétone. 15. Procédé de fabrication des composés de formule générale (IIa) suivante H3C,,,R s CH "R dans laquelle R4, R5, R11, X1 et R 6 sont tels que définis dans la revendication 4 comprenant les étapes successives suivantes: a) pyrolyse du composé de formule (IVb) dans laquelle R10=R11 et R4, R5, R11, X1 et 6 sont tels que définis dans la revendication 4, et R7 et X2 sont tels que définis 10 dans la revendication 7, avantageusement à une pression de 0, 03 mm Hg, avec une température comprise entre 235 et 270 C pendant 3 heures, b) thermolyse du mélange obtenu à l'étape (a), avantageusement à une pression de 0,03 mm Hg, avec une température comprise entre 235 et 270 C et en présence d'hydroxyde de tétraalkylammonium, avantageusement d'hydroxyde de tétraéthylammonium. 16. Procédé de fabrication du composé de formule générale (IIa) dans laquelle R5 représente CH3, R4 représente OH, R 6 représente =0, X1 représente 0, R11 représente CH(CH3)2 comprenant les étapes successives suivantes: a) pyrolyse du composé de formule (2) à une pression de 0,03 mm Hg, avec une 20 température de 240 C, b) thermolyse du mélange obtenu à l'étape (a), à une pression de 0,05 mm Hg avec une température de 240 C en présence d'hydroxyde de tétraalkylammonium, avantageusement d'hydroxyde de tétraéthylammonium. CH3 17. Procédé de fabrication du composé de formule générale (IIa) dans laquelle R5 représente CH3, R4 représente OH, R 6 représente =0, X, représente 0, R représente CH(CH3)2 par chauffage à 210 C du composé de formule (2) dans l'éthylène glycol en présence de NaOH. 18. Procédé de fabrication des composés de formule générale (IVa) suivante H3C R 5 CH R dans laquelle R4, R5, R7, Rio, X,, X2 et 6 sont tels que définis dans la revendication 7 comprenant les étapes successives suivantes: a pyrolyse du composé de formule (IVb) dans laquelle R4, R5, R7, Rion Xi, X2 et R 6 sont tels que définis dans la revendication 7, avantageusement à une pression de 0,03 mm Hg, avec une température comprise entre 235 et 270 C pendant 3 heures b) Chromatographie sur alumine du mélange obtenu à l'étape (a). 19. Procédé de fabrication des composés de formule générale (IIIa) suivante H3C,s'R 5 CH "R a CH3 HN R 11 XÇ dans laquelle R4, R5, R11, XI et R 6 sont tels que définis dans la revendication 6 comprenant les étapes successives suivantes: a) hydrolyse acide dans du méthanol, avantageusement avec H2SO4 à 90 C pendant 2 heures puis, après évaporation du méthanol à température ambiante, à 80 C pendant 1 heure, du composé de formule générale (IVa) dans laquelle R4, R5, XI et R 6 sont tels que définis dans la revendication 6 et R7, Rlo et X2 sont tels que définis dans la revendication 7, pour obtenir le composé de formule (Va) suivante: H3C,. 0R 5 CH R H2N H3C CH2X1R7 dans laquelle R4, R5, XI et R 6 sont tels que définis dans la revendication 6 et R, est tel que défini dans la revendication 7; b) condensation, avantageusement à 50 C, du composé de formule (Va) avec le composé de formule R15CHO dans laquelle R15CH représente Rt1 et R11 est tel que défini dans la revendication 6. 20. Procédé de fabrication du composé de formule générale (IIIb) suivante H3C,',R 5 CH CH3 HN sC R11 X1 dans laquelle R4, R5, R11, XI et R 6 sont tels que définis dans la revendication 6 par condensation, avantageusement à 50 C, du composé de formule (Vb) dans laquelle R4, R5, X1 et R 6 sont tels que définis dans la revendication 6, et R7 est tel que défini dans la revendication 7 avec le composé de formule R15CHO dans laquelle Rt5CH représente R11 et R11 est tel que défini dans la revendication 6. 21. Procédé de fabrication du composé de formule (IIb) suivante H3C R e CH R4 CH3 dans laquelle R4, R5, R11, X1 et R 6 sont tels que définis dans la revendication 4 par chauffage à 300 C en présence d'hydroxyde de tétraéthylammonium du composé de formule (VII) suivante \ 3C C R 10 X2 HN dans laquelle R10= R11 et R4, R5, R11i X1 et R 6 sont tels que définis dans la revendication 4 et R, et X2 sont tels que définis dans la revendication 7. 22. Procédé selon la revendication 21 caractérisé en ce que le composé de formule (VII) est obtenu par réaction en présence d'un acide de Lewis, avantageusement TiC14 dans le dichlorométhane, du composé de formule (IVb) dans laquelle R1o=R11, R4, R5, dans laquelle X2 représente O, NH ou S et Rio représente un atome d'hydrogène, un alkyle en Cl à C10, un phényle, un cycloalkyle en C3 à C,o, ou un alkyl (en C, à C1()) phényle, à la condition qu'au moins l'un et un seul de R2 ou R3 représente un atome d'hydrogène, ou R2 est absent, R, représente -CH2X,R, et -NR3 et -X,R, pris ensemble représentent dans laquelle un des trois traits en pointillés présents dans les cycles a et b et un seul représente une liaison; R, représente -CH2X1R,, -CH=NR8 ou -CH=0 dans lesquelles X, représente O, NH ou S, R7 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C1-C10, un alkyl (en C1 à C10) phényle, alkyl (en C1-C1 ) carbonyle ou S02R9, R9 représentant un alkyle en C, à C10 ou un alkyl (en C, à C1(0) phényle, à condition que R7 ne représente pas S02R9 lorsque X, représente S; R8 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C1-C10, un alkyl (en C, à C1o) phényle, alkyl (en C,-C,0) carbonyle ou S02R9, R9 représentant un alkyle en C1 à C10 ou un alkyl (en C, à C10) phényle; R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou 2 C R 10 R11, X, et F2 6 sont tels que définis dans la revendication 4 et R7 et X2 sont tels que définis dans la revendication 7. 23. Alcaloïde triterpénique de formule générale (I) suivante: H3C, ,,,R 5 CH CH3 R2R3N H3C ^'N R 11 dans laquelle R11 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C1 à C10, un phényle, un cycloalkyle en C3 à C10, un alkyl (en C1 à C10) phényle, ou R2 représente un atome d'hydrogène, R1 représente CH2X1R7 et -NR3 et -X1R, pris 5 ensemble représentent "1-IN CH R 11 dans laquelle R11 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C1 à C10, un phényle, un cycloalkyle en C3 à C10, un alkyl (en C1 à C1() phényle; R4 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C1-C10 ou un radical -X3R12 dans lequel X3 représente 0, NH ou S, avantageusement O et R12 représente un atome d'hydrogène, un alkyl (en C1-C10) carbonyle, un alkyl (en C1 à C10) phényle ou un alkyl (en C1 à C1() sulfonyle, avantageusement un atome d'hydrogène; R5 représente le groupe N+OCH3R13 ou le groupe NCH3R13 dans lesquels R13 représente un atome d'hydrogène, un cycloalkyle en C3 à C10, un alkyle en C1 à C10, 15 un phényle ou un phtalimide, avantageusement -CH3 et 6 représente =0 ou OR14 dans lequel R14 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C1-C10, un alkyl (en C1-C10) carbonyle, un alkyl (en C1 à C10) phényle ou un alkyl (en C1 à C10) sulfonyle; ou ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, isomères, énantiomères, 20 diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, à titre de médicament. 24. Alcaloïde triterpénique à titre de médicament selon la revendication 23, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'un des composés de formules suivantes: N H C I H3C H 3 O cH3 O H3C/7'NN CN3 H H3C / HO 6h 7e O H3C/'N HHC 3 3 HOj 7h 8a 8c 8d N 8e 8f N H3C H3CO CH3 N H3C = H3C O CH3 ÇH3 CH3 CH3 CH3.,,OH 8h 8i ÇH3 H3C H3C CH3 'CH3 CH3 CH3 âbee CH3 HN = N et 12 32 25. Alcaloïde triterpénique selon la revendication 23 ou 24, caractérisé en ce que le 5 médicament est destiné à traiter un sujet atteint d'une maladie du système nerveux central ou périphérique. 26. Alcaloïde triterpénique selon la revendication 25, caractérisé en ce que la maladie du système nerveux central ou périphérique est choisie dans le groupe constitué par la maladie d'Alzheimer, les troubles de la mémoire associés au vieillissement ou à la maladie d'Alzheimer, les troubles associés à la trisomie 21, la démence à corps de Lewy, la démence de Parkinson, la démence vasculaire, le délire, les blessures traumatiques du cerveau, la myasthénie d'origine congénitale ou auto- immune pour reverser des agents bloquants neuromusculaires agissant au niveau des récepteurs post-synaptiques musculaires et tout syndrome cholinergique dans lequel il y a une diminution de la quantité d'acétylcholinestérase libérée. CH3 obs. OH OH CH3