FR 2880273 A1 20060707 FR 0414099 A 20041230 La présente invention concerne un procédé de fabrication d'une composition pharmaceutique solide à libération prolongée et contrôlée, par traitement sous hautes pressions d'une composition comprenant au moins un principe actif et au moins un polymère. L'utilisation de compositions ayant la propriété de libérer de façon prolongée et contrôlée les principes actifs est très fréquente dans les domaines pharmaceutiques humains et vétérinaires. Cela permet avec une seule prise d'obtenir un effet prolongé de plusieurs heures jusqu'à plusieurs mois pour certaines formes implantables, notamment les inserts ophtalmiques. Afin d'obtenir des compositions présentant de telles propriétés, différents types de formulations ont été élaborées et divers procédés de fabrication desdites compositions sont mis en oeuvre. Ainsi, généralement, les principes actifs sont mélangés à des polymères. Par application d'un procédé de fabrication déterminé, lesdits polymères vont former une matrice renfermant lesdits principes actifs. La propriété de libérer de façon prolongée et contrôlée les principes actifs (ou cinétique de libération) sera donc étroitement corrélée, d'une part, à la nature des polymères utilisés pour former la matrice et, d'autre part, au procédé de fabrication mis en oeuvre pour obtenir une matrice aux caractéristiques déterminées. Notamment, il est préférable que le procédé utilisé permette d'atteindre la température de transition vitreuse des polymères afin que les molécules de polymères fondent entre elles et s'arrangent spatialement pour former une matrice plastique homogène. La température de transition vitreuse désigne la température à partir de laquelle un polymère passe d'un état mou et flexible à un état dur (plastique), voire cassant. Ainsi, pour que le principe actif soit bien isolé dans une matrice de polymère, le procédé de fabrication doit mettre en oeuvre un traitement thermique à une température supérieure à la température de transition vitreuse, pour ramollir le polymère, réaliser la matrice en faisant prendre au polymère une forme densifiée, exempte de trous ou de pores, puis la température doit être diminuée en dessous de 3C cette température de transition vitreuse, pour rendurcir le polymère et le rendre résistant aux agressions extérieures à savoir gaz, vapeur d'eau, oxygène, eau, etc. Plusieurs procédés de préparation permettant de conférer à une composition des propriétés de libération prolongée et contrôlée desdits principes actifs sont bien connus. Ainsi, il est connu un procédé de compression sous forme sèche, la compression pouvant être directe ou double. Le terme double compression désigne la technique dite par double compression et celle par compactage et compression. Ce procédé a de nombreux inconvénients. Notamment, de grandes quantités de polymères sont nécessaires pour former la matrice autour du principe actif. De plus, la compression ne permettant pas d'atteindre la température de transition vitreuse, elle ne permet pas une bonne "fusion" des molécules de polymères entre elles. En conséquence de quoi, la matrice formée présente un grand nombre de pores inter-granulaires et de pores dans le film de polymère enveloppant le principe actif, qui ont un impact négatif sur la libération prolongée et contrôlée du principe actif. En outre, il est connu un procédé de granulation par voie de solvant, suivi d'une compression. Ce procédé, lors de la granulation (grâce à la solubilisation d'une partie ou de tout le polymère dans le solvant et à l'emploi de plastifiant), permet de diminuer la température de transition vitreuse et donc de former un film recouvrant le principe actif. Mais lors de la compression, les forces mises en jeu ne permettent pas une fusion suffisante du polymère pour obtenir la matrice idéale. Ce procédé permet certes de faire des formes retardées et prolongées, mais ces formes présentent généralement des temps de dissolution inférieurs à 8h. Enfin, il est connu un procédé d'extrusion à chaud. Ce type de procédé est le plus fréquemment utilisé pour la préparation de compositions à libération prolongée. Il consiste à forcer à travers une filière une composition comprenant un polymère plastique préalablement ramolli par augmentation de température, afin de former une pièce en continu. Au cours de ce procédé, il est appliqué des températures élevées permettant d'atteindre la température de transition vitreuse, ce qui permet la réalisation d'un film étanche autour des principes actifs et la formation d'une matrice dépourvue de pores inter-granulaires. Ce procédé permet d'obtenir des compositions permettant une libération prolongée et contrôlée du principe actif sur un laps de temps important. Cependant, il présente l'inconvénient de n'être utilisable que pour les principes actifs stables à une température élevée, les principes actifs thermosensibles ne pouvant pas être formulés sous une forme à libération prolongée par ce procédé. En effet, cette technique impose l'application de températures généralement supérieures à 150 C. Les traitements sous hautes pressions sont utilisés pour des procédés de stérilisation de principes actifs ou de compositions. En effet, la demande française FR 00 01059 décrit un procédé de stérilisation d'au moins un principe actif par traitement à de hautes pressions comprises entre 3.108 et 6.108 Pa. En outre, la demande française FR 02 05458 décrit un procédé de stérilisation sans dégradation d'une composition pharmaceutique sous forme micronisée ou nanodispersée 1G comprenant au moins un principe actif par traitement à de hautes pressions comprises entre 200 et 1000 MPa. Des traitements de hautes pressions afin de stériliser des aliments, des médicaments, etc. sont déjà bien connus de l'homme du métier. A contrario, un traitement à hautes pressions n'a jamais été utilisé dans un procédé pour fabriquer une composition permettant une libération prolongée et contrôlée du principe actif. La présente invention résout les inconvénients inhérents aux procédés de fabrication discutés plus haut. En effet, l'invention a pour objet un procédé de fabrication de compositions pharmaceutiques solides à libération prolongée et contrôlée d'au moins un principe actif, ledit procédé comprenant le traitement sous hautes pressions d'une composition solide comprenant au moins un principe actif et au moins un polymère. Les inventeurs ont en effet mis en évidence que la fabrication de compositions pharmaceutiques solides par traitement sous hautes pressions permet d'obtenir une composition homogène permettant une libération prolongée et contrôlée dudit au moins un principe actif. Définitions Par composition , on entend toute composition sous forme solide. Ainsi, les compositions sous forme solide comprennent notamment, d'une part, les formes solides unitaires telles que les comprimés, les implants, les inserts, les dragées, les suppositoires, etc. et d'autre part, les formes solides pulvérulentes telles que les poudres. Par insert , on entend notamment une préparation solide ou semi- solide stérile, d'une taille et d'une forme appropriées, destinée à être insérée dans le sac conjonctival en vue d'une action sur l'oeil (voir par exemple Inserenda Ophtalmica, Monographie 830, La Pharmacopée Européenne, 2004, 4ème édition). La libération prolongée s'entend de la mise à disposition du ou des principes actifs à l'organisme, de manière constante ou programmée sur des durées allant de 8 à 12h à plusieurs mois (pour des implants). Dans le cadre de la présente demande, l'expression libération contrôlée caractérise une libération du principe actif selon une cinétique linéaire (cinétique d'ordre zéro), c'est-à-dire que le principe actif est libéré à une vitesse constante dans le milieu en fonction du temps. 1C Par hautes pressions , on entend un traitement mis en oeuvre à des pressions généralement supérieures 100 MPa (108 Pa). Par thermosensible , on entend un principe actif dont l'activité biologique se trouve diminuée, partiellement ou totalement, suite à un traitement à haute température appliqué pendant plusieurs heures, par exemple un traitement à 100 C pendant 15 heures. Procédé de fabrication de compositions pharmaceutiques à libération prolongée et contrôlée La présente invention concerne donc un procédé de fabrication d'une 2C composition pharmaceutique solide à libération prolongée et contrôlée par traitement sous hautes pressions d'une composition comprenant au moins un principe actif et au moins un polymère. Plus précisément, ledit procédé comprend l'étape consistant à soumettre une composition solide comprenant au moins un principe actif et au moins un polymère à une pression supérieure à 108 Pa et à un traitement thermique pendant une durée déterminée. Le traitement thermique est généralement effectué à une température supérieure à +10 C. La durée de ladite étape est généralement égale ou supérieure à une minute. De préférence, la composition solide est soumise à une pression comprise entre 108 et 109 Pa, préférentiellement encore comprise entre 108 et 6.108 Pa, préférentiellement encore comprise entre 2,5.108 et 5. 108 Pa. De préférence, la température du traitement thermique est comprise entre +10 C et +150 C, de préférence encore comprise entre +20 C et + 120 C, de préférence encore comprise entre +45 C et +100 C, de préférence encore entre +60 C et +90 C. De préférence, la durée de ladite étape est comprise entre une minute et une heure, de préférence encore comprise entre 1 et 30 minute(s) . Ainsi, dans un mode de réalisation particulièrement préféré, ledit procédé comprend l'étape consistant à soumettre une composition solide comprenant au moins un principe actif et au moins un polymère à une pression comprise entre 108 et 6.108 Pa, et à une température comprise entre +20 C et +120 C pendant une durée comprise entre une minute et 30 minutes. Plus spécifiquement, afin d'obtenir une matrice ayant des propriétés satisfaisantes, il est souhaitable que la température de transition vitreuse du ou des polymères soit atteinte au cours du procédé de fabrication. En effet, lorsque la température de transition vitreuse est atteinte, les polymères fondent et deviennent malléables avec un comportement plastique et forment alors une matrice homogène dépourvue (ou faiblement pourvue) de pores inter-granulaires. Cette température dépend de la nature du ou des polymères utilisés. Les températures de transition vitreuse des polymères sont données par les documents du fournisseur du polymère. En effet, ces températures dépendent fortement de la nature du polymère utilisé (poids moléculaire, réticulation, groupements et leur fixation, séquences), et du procédé d'obtention mis en oeuvre (solvants utilisés, procédé de fabrication). Dans les cas où cette valeur n'est pas connue, elle peut être déterminée par analyse thermique différentielle ( differential thermal analysis , DTA) ou par calorimétrie différentielle à balayage ( differential scanning calorymetry , DSC), bien connues de l'homme du métier (voir par exemple Pharmaceuticals Thermal Analysis Techniques and applications , p.9 à 14 p.29 à 31, Ford J. et Timmins P., 2nd edition, Taylor & & Francis, ISBN 0748407618). A noter, notamment que la température de transition vitreuse d'un polymère dépend de la proportion dans ledit polymère de forme cristalline et de forme amorphe. La composition soumise au procédé selon l'invention peut contenir un principe actif de toute nature. Par exemple, la composition peut comprendre au moins un principe actif qui peut appartenir, notamment, à la classe des antibiotiques, à la classe des anti-inflammatoires non stéroïdiens et corticoïdes, à la classe des hormones ou des analogues hormonaux, à la classe des anticancéreux, à la classe des antiviraux, à la classe des médicaments du système nerveux central (antimigraineux, calmants, hypnotiques, anti-parkinsoniens, anti-épileptiques, antidépresseurs). Préférentiellement, la composition comprend au moins un principe actif appartenant notamment à la classe des antibiotiques. Enfin, de manière particulièrement préférée, cette composition comprend de l'acide fusidique. La composition comprend par ailleurs au moins un polymère qui est un polymère biocompatible. Suivant la nature du principe actif et/ou du mode d'administration, les polymères biocompatibles peuvent être hydrosolubles ou non hydrosolubles. Différents types de polymères sont particulièrement adaptés pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, à savoir les polymères appartenant notamment aux dérivés acryliques, aux dérivés polycarbophiliques, aux dérivés cellulosiques, aux dérivés vinyliques (vinyl acétate, vinyl alcool, vinyl acétate phtalate associés ou non à des molécules d'éthylène) ou de la vinyl pyrrolidone, aux gommes (laque, adragante, xanthane, guar, arabique, tragacanthe, sciéroglucanes, carraghenanes), aux dérivés des polysaccharides, aux dérivés polyoxyéthyléniques, aux dérivés du polyethylène-polypropylène glycol (poloxamères), aux dérivés du dextran, aux dérivés de la gélatine, aux dérivés des sucres et polyols, aux dérivés de l'acide alginique, aux dérivés de silicone, aux dérivés des acides lactiques et glycoliques, aux dérivés des polyanhydres, aux dérivés du polybutadiène, aux dérivés de l'acide glutamique, aux dérivés des polyorthoesters et/ou aux dérivés des résines échangeuses d'ions. Préférentiellement, les polymères appartiennent à la famille des dérivés cellulosiques. De manière particulièrement préférée, les polymères sont choisis parmi l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxyméthylpropylcellulose ou l'éthylcellulose. Les proportions respectives de principe(s) actif(s) et de polymère(s) dépendent de la nature des principes actifs et des polymères utilisés. Ainsi, en présence d'un principe actif ayant une très faible solubilité en milieu aqueux, il n'est pas nécessaire d'introduire une grande quantité de polymères dans la composition. En effet, la vitesse de dissolution d'un principe actif solide dans un milieu est proportionnelle à sa solubilité dans ledit millieu. Par conséquent, un principe actif faiblement soluble dans un milieu aura une faible vitesse de dissolution dans ce milieu, la libération du principe actif étant alors prolongée dans le temps. La détermination de ces proportions respectives est à la portée de l'homme du métier. De manière facultative, la composition comprend en outre divers excipients pharmaceutiquement acceptables. Par excipient pharmaceutiquement acceptable, on entend tout composé permettant de faciliter la mise en forme de la composition et ne modifiant pas la nature de l'activité biologique du principe actif. Un excipient pharmaceutiquement acceptable peut être un solvant, plastifiant, lubrifiant, milieu de dispersion, agents retardant l'absorption, agent d'écoulement, etc. De préférence, la composition comprend en outre des plastifiants, des lubrifiants et/ou des agents d'écoulement. Ainsi, la composition comprend en outre éventuellement au moins un plastifiant, en particulier lorsque le polyrnère est difficilement compressible. Différents types de plastifiants sont particulièrement adaptés pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, à savoir les dérivés de polyéthylène glycol, les huiles végétales ou minérales, les dérivés phtaliques ou sébaciques, la triacétine, la triéthylcitrate et les corps gras. Préférentiellement, les plastifiants sont des huiles végétales. De manière particulièrement préférée, le plastifiant est de l'huile de ricin. Par ailleurs, la composition comprend en outre éventuellement au moins un lubrifiant. Différents types de lubrifiants sont particulièrement adaptés pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, à savoir le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, la leucine, le glycocolle, le laury'l sulfate de sodium, le benzoate de sodium, le benzoate de potassium, le stéaryl fumarate de sodium, le béhénate de glycérol, l'huile végétale hydrogénée, le polyéthylène glycol, la silicone, le talc, le stéarate de zinc, le mono-stéarate de glycérine et le palmito stéarate de glycérol. Préférentiellement, le lubrifiant est une huile végétale hydrogénée. De manière préférentielle, la composition solide comprend, en poids par rapport au poids total de la composition: - 10 à 40 % de principe actif, en particulier l'acide fusidique; - 50 à 90 % de polymère(s) et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. De manière encore préférée, la composition solide comprend, en poids par rapport au poids total de la composition: - 20 à 30 % de principe actif, en particulier l'acide fusidique; - 60 à 80 % de polymère(s) et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Selon un mode de réalisation préféré, ladite composition solide soumise au procédé selon l'invention comprend 25 % d'acide fusidique, 1 % d'hydroxyéthylcellulose, 65,5 % d'hydropropylméthylcellulose, 5 % d'éthylcellulose, 3% de d'huile végétale hydrogénée et 0,5% d'huile de ricin, les pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total de la composition. De manière particulièrement préférée, ladite composition solide est un insert ophtalmique. Ledit insert peut être alors inséré directement dans le sac conjonctival. Néanmoins, préalablement à toute utilisation chez l'animal de la composition solide traitée aux hautes pressions, cette composition peut être éventuellement stérilisée (par rayonnement ou autre) et/ou peut être conditionnée (sachet, blister). La composition comprenant au moins un principe actif, au moins un polymère et éventuellement un ou plusieurs excipients, qui est soumise au procédé selon l'invention, est sous forme solide. Avantageusement, préalablement au traitement par hautes pressions, les différents composés (au moins un principe actif, au moins un polymère et éventuellement les excipients) formant la composition sont mélangés pour former une forme solide pulvérulente. La forme solide pulvérulente est éventuellement granulée par les techniques de granulation bien connues de l'homme du métier, pour former une forme solide granulée. Enfin les formes solides pulvérulentes ou les formes solides granulées sont éventuellement comprimées, moulées ou coulées par les techniques bien connues de l'homme du métier afin d'obtenir une forme solide unitaire. De manière préférentielle, les différents composés formant la composition sont mélangés et subissent une granulation avant d'être transformés en forme solide unitaire. La forme solide (pulvérulente, granulée ou unitaire) est alors traitée par les hautes pressions afin d'obtenir une composition permettant une libération prolongée et contrôlée du principe actif. Le traitement par hautes pressions est appliqué de telle sorte à induire une réduction homothétique des dimensions de la composition. Par homothétie (ou réduction d'échelle), on entend la modification d'un objet par réduction ou agrandissement de celui-ci de manière proportionnelle dans toutes les directions de l'espace. Cette réduction homothétique n'entraîne donc aucun changement de forme. Une telle réduction sans modification de forme est obtenue par application d'une pression isostatique, c'est-à-dire qu'au cours du traitement la pression appliquée est identique en tout point de la surface de la forme solide. Le traitement par hautes pressions peut être mis en oeuvre en utilisant un appareillage de presse isostatique, de préférence à chaud de manière à pouvoir également appliquer un traitement thermique. Par exemple, une presse isostatique à chaud à l'échelle industrielle commercialisée par NovaSwiss est appropriée pour mettre en oeuvre l'invention. L'utilisation de hautes pressions est généralement combinée avec des températures déterminées. Le choix de la température est directement corrélé à la nature du ou des polymères utilisés. L'application d'une température adéquate permet une modification des polymères utilisés et, notamment, une modification de leurs caractéristiques physiques. En effet, l'application d'une température supérieure à la température de transition vitreuse du polymère permet la formation d'une matrice homogène et étanche par fusion des polymères et condensation de ceux-ci autour du principe actif. Par ailleurs, les inventeurs ont observé que l'application des hautes pressions permet d'abaisser la température de transition vitreuse des polymères comparativement au procédé d'extrusion à chaud de l'art antérieur. Cet abaissement est important car il permet de travailler avec des principes actifs sensibles à la chaleur et donc d'appliquer le procédé selon l'invention à la fabrication de compositions comprenant au moins un principe actif thermosensible. L'application combinée des hautes pressions et d'une température adéquate entraîne une forte réduction de la porosité de la composition obtenue. Notamment, on observe la diminution du nombre de pores intra- granulaires et inter-granulaires, la réduction du ratio surface/volume et l'augmentation de la densité de la composition. Ces modifications influencent directement le profil au cours du temps de la libération du principe actif ainsi qu'une forte réduction de la pénétration de l'eau et des gaz dans la composition. Ainsi, le procédé selon l'invention, après avoir incorporé le principe actif par mélange suivi éventuellement d'une granulation et/ou compactage puis éventuellement d'une compression, dans une matrice formée essentiellement de polymères, va, sous l'effet d'un traitement par hautes pressions, réaliser la fermeture d'un grand nombre de pores intragranulaires et assurer la continuité et l'étanchéité de la matrice polymérique. Ces continuité et étanchéité donnent à la matrice polymérique les qualités permettant la régulation et le prolongement de la dissolution du principe actif. Le concept obtenu permet des dissolutions au moins aussi le prolongées que celles des produits obtenus par fusion-extrusion. Il a l'avantage lors du procédé de nécessiter des températures très inférieures à celles de la technique de fusion-extrusion. De plus, il permet lors de la granulation, d'avoir des phases de granulation avec des polymères et des solvants différents, offrant ainsi une très grande palette de propriétés possibles en fonction des types et des qualités des polymères utilisés. Compositions pharmaceutiques solides à libération prolongée et contrôlée Un autre objet de l'invention concerne les compositions pharmaceutiques à libération prolongée et contrôlée susceptibles d'être obtenues par le procédé selon l'invention. Selon un mode de réalisation particulier, ladite composition pharmaceutique solide comprend au moins un principe actif thermosensible et au moins un polymère. Ladite composition pharmaceutique permet une libération prolongée et contrôlée dudit au moins un principe actif pendant une durée d'au moins 8 heures, de préférence d'au moins 12 heures ou, de préférence encore pendant un, deux ou plusieurs mois. Selon un mode de réalisation préféré, la composition pharmaceutique selon l'invention comprend de l'acide fusidique à titre de principe actif. Avantageusement, la composition pharmaceutique comprend au moins un polymère qui est choisi dans le groupe constitué d'hydroxyméthylcellulose, de l'hydroxyméthylpropylcellulose et de l'éthylcellulose. De préférence, la composition pharmaceutique comprend 25% d'acide fusidique, 1 % d'hydroxyéthylcellulose, 65,5 % d'hydroxyméthylpropylcellulose, 5 c/o d'éthylcellulose, 3% d'huile végétale hydrogénée et 0,5% d'huile de ricin. La présente invention sera mieux comprise au vu de la figure et de l'exemple ci-dessous qui sont fournis à titre illustratif et non limitatif de l'invention. FIGURE La figure 1 montre l'analyse du profil de libération, par dissolution dans un milieu tampon phosphate, du principe actif contenu dans une composition non traitée par les hautes pressions et dans une composition selon l'invention. EXEMPLES Exemple 1:, Comparaison des caractéristiques techniques des formes solides traitées aux hautes pressions et des formes solides non traitées Les formes solides sont obtenues par granulations successives de 25% d'acide fusidique avec 65,5 % d'hydroxyméthylpropylcellulose, 5 % d'éthylcellulose, 1 % d'hydroxyéthylcellulose, 3 % d'huile végétale hydrogénée et 0,5 % d'huile de ricin, en poids par rapport au poids total du mélange, puis par compression afin d'obtenir une forme solide unitaire d'acide fusidique de forme cylindrique, dont les dimensions sont indiquées dans le tableau ci-dessous. Les étapes de granulation et de compression sont mises en oeuvre avec des appareillages conventionnels. Les formes solides sont traitées selon la présente invention, par utilisation de 25l'appareil Pilote HP tout Inox 7000 bars (référence 7-1000-097, commercialisé par Novaswiss ). Pour ce faire, les forrnes solides sont placées dans des enveloppes plastiques étanches et sont immergés dans de l'eau contenue dans l'enceinte isostatique. Les formes solides sont alors traitées par application d'une pression isostatique de 5.108 Pa à une température de 80 C pendant 10 minutes. Pour préciser, ledit procédé mis en oeuvre comprend une première phase de montée en pression régulière de 5 minutes, suivie d'une seconde phase de plateau par application d'une pression isostatique de 5.108Pa à une température de 80 C pendant 10 minutes et d'une phase de décompression de 50 secondes. Seule la phase stationnaire de 10 minutes influe sur l'amélioration du profil de libération prolongée et contrôlée. Les caractéristiques des formes solides traitées obtenues sont comparées à celles des formes solides non traitées. Notamment, la masse, l'épaisseur, le diamètre, la surface, le volume et le rapport surface/volume des formes solides traitées et non traitées ont été calculés à partir des méthodes bien connues de l'homme du métier. Les résultats obtenus sont détaillés dans le tableau I présenté ci- après. 10 Caractéristiques Formes solides Formes solides traitées non traitées Masse 25,17 mg (cv = 3,33 %) 25,17 mg (cv = 3,33 %) Epaisseur 5, 81 mm (cv = 0,49 %) 5,50 mm (cv = 0,02%) Diamètre 2,4 mm 2,19 mm Surface 52,79 mm2 45,38 mm2 Volume 26,28 mm' 20,72 mm' Rapport surf./vol. 2,01 2, 19 cv : coefficient de variation [(écart-type / moyenne) x Comme attendu, les dimensions des formes solides traitées sont réduites par l'application des hautes pressions. La mesure de la surface et du volume met en évidence que le rapport de ces deux paramètres est supérieur pour les formes solides traitées que les formes solides non traitées. Par conséquent, l'augmentation du rapport surface/volume démontre que le volume diminue plus vite que la surface. Cette augmentation caractérise la contraction importante de la matrice de polymère sur le principe actif. 2C La masse de la composition traitée étant inchangée, l'augmentation du rapport surface/volume entraîne donc une diminution du contact entre le milieu extérieur et la forme solide traitée. Cette surface de contact étant diminuée, cela retarde et prolonge la libération du principe actif. Les effets concomitants de contraction du polymère sur le principe actifet de diminution de la surface de contact avec le milieu extérieur conduisent à une augmentation du temps de dissolution. Cela est dû nécessairement à la disparition des pores inter-granulaires, la température appliquée au cours du traitement ayant modifié le polymère, ledit polymère ayant alors isolé parfaitement le principe actif sous un film étanche de polymère. Exemple 2: Comparaison de la propriété de dissolution des formes solides nontraitées et des formes solides traitées aux hautes pressions 10, Lesdites formes solides traitées et non traitées sont dissoutes dans un litre de milieu tampon phosphate de pH = 7,5 et à 37 C (6,8 g/I de dihydrogénophosphate de potassium ajusté à pH 7,5 avec de la soude à 35%). Ledit milieu est agité à l'aide de pales ayant une vitesse de rotation de 100 rpm. Le dosage du principe actif a été effectué par HPLC. Le dosage est effectué sur une colonne en phase inversée C18 Kromasil avec une phase mobile constituée d'un mélange de 9 volumes de méthanol, 9 volumes d'eau, 16,4 volumes d'acide phosphorique à 10 g/I et 65,6 volumes d'acétonitrile. La détection est effectuée à l'aide d'un spectrophotomètre ultra violet réglé à 235 nm (le temps de rétention de l'acide fusidique est de 5,98 min). A noter que les conditions Sink 2C ont été vérifiées pour l'acide fusidique. Par conditions Sink , on désigne les conditions expérimentales permettant de faire la dissolution d'une forme pharmaceutique, sans que cette dissolution soit freinée par la saturation du milieu et la dissolution en principe actif. Ainsi, dans ces conditions, on doit être capable de solubiliser dans le volume de milieu défini, trois fois la quantité de principe actif normalement présente dans la forme pharmaceutique. Les résultats obtenus sont illustrés dans la figure 1 annexée à la présente demande. On observe que la libération du principe actif contenu dans les formes solides traitées est prolongée d'au moins 2h par rapport aux formes solides non traitées. De 3C) même, on observe que cette libération prolongée s'accompagne d'une transformation de la dissolution en un profil d'ordre O. En d'autres termes, cela signifie que la quantité de principe actif libérée à partir de la forme solide traitée est linéaire en fonction du temps (libération contrôlée) contrairement à la forme solide non traitée pour laquelle le profil de libération est irrégulier en fonction du temps. De même, lorsque l'on exprime le taux de libération du principe actif en fonction du temps (quantité de principe actif libéré en fonction du temps), ce taux est constant dans le cas d'une forme à libération d'ordre 0 et l'on obtient donc une droite horizontale. REVENDICATIONS 1. Procédé de fabrication d'une composition pharmaceutique solide à libération prolongée et contrôlée comprenant l'étape consistant à soumettre une composition solide comprenant au moins un principe actif et au moins un polymère à une pression supérieure à 108 Pa et à un traitement thermique à une température supérieure à +10 C pendant une durée d'au moins une minute. 2. Procédé de fabrication selon la revendication 1 caractérisé en ce que ladite composition solide comprenant au moins un principe actif et au moins un polymère est soumise à une pression comprise entre 108 et 109 Pa. 3. Procédé de fabrication selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le traitement thermique est effectué à une température comprise entre +10 C et +150 C. 4. Procédé de fabrication selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la durée de ladite étape est comprise entre une minute et une heure. 2C 5. Procédé de fabrication selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que ladite composition solide comprenant au moins un principe actif et au moins un polymère est soumise à une pression comprise entre 108 et 6.108 Pa, à une température comprise entre +20 C et +120 C pendant une durée comprise entre une minute et 30 minutes. 6. Procédé de fabrication selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que ladite composition comprenant au moins un principe actif et au moins un polymère est sous une forme solide sélectionnée dans le groupe constitué des 3C formes solides unitaires telles que les comprimés, les implants, les inserts, les dragées, les suppositoires, et des formes solides pulvérulentes telles que les poudres. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que ledit au moins un principe actif est choisi dans le groupe constitué par les principes actifs appartenant à la classe des antibiotiques, à la classe des anti- inflammatoires non stéroïdiens et corticoïdes, à la classe des hormones ou des analogues hormonaux, à la classe des anticancéreux, à la classe des antiviraux, et à la classe des médicaments du système nerveux central. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que ledit au moins un principe actif est choisi parmi les principes actifs appartenant à la classe des antibiotiques. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce ledit au moins un principe actif est l'acide fusidique. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que ledit au moins un polymère est sélectionné dans le groupe constitué par les dérivés acryliques, les dérivés polycarbophiliques, les dérivés cellulosiques, les dérivés vinyliques ou de la vinyl pyrrolidone, les gommes, les dérivés des polysaccharides, les dérivés polyoxyéthyléniques, les dérivés du polyéthylène-polypropylène glycol, les dérivés du dextran, les dérivés de la gélatine, les dérivés des sucres et polyols, les dérivés de l'acide alginique, les dérivés de silicone, les dérivés des acides lactiques et glycoliques, les dérivés des polyanhydres, les dérivés du polybutadiène, les dérivés de l'acide glutamique, les dérivés des polyorthoesters et les dérivés des résines échangeuses d'ions. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que ledit au moins un polymère appartient à la famille des dérivés cellulosiques. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que ladite composition solide comprenant au moins un principe actif et au moins un polymère comprend de l'hydroxyéthylcellulose, de l'hydroxyméthylpropylcellulose et/ou de l'éthylcellulose. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que ladite composition solide comprenant au moins un principe actif et au moins un polymère comprend en outre au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'excipient est choisi dans le groupe constitué par les plastifiants, les lubrifiants et les agents d'écoulement. 15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que le plastifiant est choisi dans le groupe constitué par les dérivés de polyéthylène glycol, les huiles végétales ou minérales, les dérivés phtaliques ou sébaciques, la triacétine, la triéthylcitrate et les corps gras. 16. Procédé selon la revendication 14 ou 15, caractérisé en ce que le plastifiant est une huile végétale. 17. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que le lubrifiant est choisi dans le groupe constitué par le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, la leucine, le glycocolle, le lauryl sulfate de sodium, le benzoate de sodium, le benzoate de potassium, le stéaryl fumarate de sodium, le béhénate de glycérol, l'huile végétale hydrogénée, le polyéthylène glycol, la silicone, le talc, le stéarate de 25' zinc, le mono-stéarate de glycérine et le palmito stéarate de glycérol. 18. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce ladite composition solide comprenant au moins un principe actif et au moins un polymère comprend 25% d'acide fusidique, 1 % d'hydroxyéthylcellulose, 65, 5 0/0 d'hydroxyméthylpropylcellulose, 5 % d'éthylcellulose, 3% d'huile végétale hydrogénée et 0,5% d'huile de ricin. 19. Composition pharmaceutique solide à libération prolongée et contrôlée susceptible d'être obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1à18. 20. Composition pharmaceutique selon la revendication 19, caractérisée en ce qu'elle est un insert ophtalmique.