FR 2874012 A1 20060210 FR 0408773 A 20040809 DERIVES DE PYRROLE, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN THERAPEUTIQUE. La présente invention se rapporte à des dérivés de 4,5-diphénylpyrrole-25 carboxamide, à leur préparation et à leur application en thérapeutique. La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule: (I) dans laquelle: - R1 représente l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; - R2 représente: un groupe (C4-C10)alkyle; un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12, non substitué ou substitué 20 une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle; un 1,2,3,4-tétrahydronaphtalényle -1 ou -2; un radical hétérocyclique monooxygéné ou monosoufré, saturé, de 5 à 7 atomes, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle; un radical hétérocyclique monoazoté, saturé, de 5 à 7 atomes, l'atome d'azote étant substitué par un groupe (C1-C4)alkyle, phényle, benzyle, (C1-C4) alcoxycarbonyle ou (C1-C4)alcanoyle; É un groupe (C1-C3)alkylène portant un radical carbocyclique non aromatique en C3-C10 non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4) alkyle; 30. un groupement phénylalkylène dans lequel l'alkylène est en (C1-C3), non substitué ou substitué sur l'alkylène par un ou plusieurs groupes méthyle ou (C1-C4)alcoxycarbonyle, et/ou substitué sur le phényle par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, trifluorométhyle, (C1-C4)alcoxy, trifluorométhoxy; un groupement NR10R11 - ou RI et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent soit un radical pipérazin-1-yle ou 1,4-diazépan-1-yle substitué en 4- par un groupe phényle ou benzyle; soit un radical pipéridin-1-yle ou pyrrolidin-1-yle mono ou gem-disubstitué par un groupe phényle, benzyle, (C1-C4)alkyle, hydroxyle, (C1- C3)alcanoyle, (C1-C4)alcoxycarbonyle ou (C1-C4)alcoxycarbonylamino; les groupes phényles ou benzyles étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome d'halogène et/ou un groupe méthyle; - R3, R4, R5, R6, R7, R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C1- C6)alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(0)nAlk; - R9 représente un groupe (C1-C4)alkyle; - R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R11 représente un groupe (C3-C6)alkyle, phényle ou C3-C10 cycloalkyle, lesdits groupes phényle et cycloalkyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou groupes (C1-C4)alkyle; - ou R10 et R11 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique, saturé ou insaturé, de 5 à 11 atomes, ponté ou non, comprenant ou non un carbone spirannique et contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi O ou N, ledit radical étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe hydroxyle, (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxycarbonyle; un groupe phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes (C1-C4)alkyle; n représente 0, 1 ou 2; - Alk représente un groupe (C1-C4)alkyle; ainsi que leurs sels, leurs solvats et leurs hydrates. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisoméres. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. Ces sels sont avantageusement préparés avec des sels pharmaceutiquement acceptables mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés selon l'invention peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou 35 plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Par groupe alkyle, on entend un radical linéaire ou ramifié, tel que en particulier: méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle,' isobutyle, tert-butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle, isohexyle, le groupe méthyle étant préféré pour un (C1-C4)alkyle, les groupes tert-butyle, 2méthylbutyl-2, 3,3-diméthylbutyl-2, étant préférés pour un (C3-C6)alkyle. Par groupe alkylène, on entend un radical bivalent linéaire ou ramifié, le méthylène, le 1-méthyl méthylène, l'éthylène étant préférés. Par groupe alcoxy, on entend un radical linéaire ou ramifié, le groupe méthoxy étant préféré. Par atome d'halogène, on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode; les atomes de fluor, chlore ou brome étant préférés. Les radicaux carbocycliques non aromatiques en C3-Ci2 comprennent les radicaux mono ou polycycliques, condensés ou pontés. Les radicaux monocycliques incluent les cycloalkyles par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle; le cyclohexyle et le cyclopentyle étant préférés. Les radicaux di- ou tricycliques condensés, pontés ou spiraniques, incluent par exemple les radicaux norbornyle, bornyle, isobornyle, noradamantyle, adamantyle, spiro [5.5]undécanyle, bicyclo [2.2.1]heptanyle, bicyclo[3.2.1]octanyle bicyclo[3.1.1]heptanyle. Par radical hétérocyclique, saturé ou insaturé, de 5 à 11 atomes, contenant ou non un deuxième hétéroatome tel que O ou N, on entend des radicaux tel que morpholin-4-yle, pipéridin-1-yle, pipérazin-1-yle, pyrrolidin-1-yle, octahydrocyclopenta[c]pyrrol- 2-yle, les radicaux pipéridin-1-yle et morpholin-4-yle étant préférés. Par radical hétérocyclique monoazoté, saturé, de 5 à 7 atomes, on entend un radical tel que pipéridin-4-yle ou pyrrolidin-3yle, le radical pipéridin-4-yle étant préféré. Par radical hétérocyclique monooxygéné, saturé de 5 à 7 atomes, on entend un radical tel que tétrahydrofuranyle, tétrahydro-2H-pyranyle, oxepanyle: le tétrahydrofuranyle étant préféré. Selon la présente invention, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle: - R1 représente l'hydrogène et R2 représente un groupe NR10R11 dans lequel R10 et R11 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique saturé de 5 à 11 atomes de carbone, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle; ou R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical pipéridin-1-yle gem-disubstitué par un groupe phényle ou benzyle et par un (C1-C3)alcanoyle; - et/ou R3, R4, R5, R6, R7, R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe méthoxy; - R9 représente un groupe (C1-C4)alkyle; ainsi que leurs sels, leurs solvats et leurs hydrates. On distingue en particulier les composés de formule I dans laquelle: R1 représente l'hydrogène et R2 représente un radical pipéridin-1-yle; ou R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés représentent un radical pipéridin-1-yle gem-disubstitué en -4 par un groupe phényle et par un groupe acétyle; R6 est un 4-chloro ou un 4-méthoxy et R3 et R4 représentent 2,4-dichloro, R5, R7, R8 représentant un atome d'hydrogène; R9 représente un groupe méthyle. Parmi les composés de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants: - le 4-(2,4-dichlorophényl-5-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-N-pipéridin-l-yl1H-pyrrole-2-carboxamide; - le 5-(4-chlorophényl-4-(2,4-dichlorophényl)-1-méthyl-N-pipéridin-l-yl1H-pyrrole-2-carboxamide; - le 1-(1-((5-(4-chlorophényl-4-(2,4-dichlorophényl)-1-méthyl-lH-pyrrol-2- yl) carboxyl)-4-phénylpipéridin-4-yl)éthanone. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés selon l'invention. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on traite l'acide de formule (II) ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule: dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8 et R9 sont tels que définis pour (I) avec une amine de formule HNR1R2 (III) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis pour (I) . Eventuellement, on transfoiine le composé ainsi obtenu en un de ses sels ou solvats. Comme dérivé fonctionnel de l'acide (II) on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en C1-C4 dans lequel l'alkyle est droit ou ramifié, un ester benzylique, un ester activé, par exemple l'ester de pnitrophényle, ou l'acide libre opportunément activé, par exemple, avec le N,N-dicyclohexylcarbodiimide ou avec l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxotris(diméthylamino)phosphonium (BOP) ou hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxotris(pyrrolidino)phosphonium (PyBOP). Ainsi dans le procédé selon l'invention, on peut faire réagir le chlorure de l'acide 1,3-oxazole-3-carboxylique, obtenu par réaction du chlorure de thionyle sur l'acide de foiinule (II), avec une amine HNR1R2, dans un solvant inerte, tel qu'un solvant chloré (le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofurane, dioxane par exemple), ou un amide (N,N-diméthylformamide par exemple) sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre 0 C et la température, en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, la N-méthylmorpholine ou la pyridine. Une variante consiste à préprarer l'anhydride mixte de l'acide de formule (II) par réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (II), en présence d'une base telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec une amine HNR1R2, dans un solvant tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, en présence d'une base telle que la triéthylamine. Les composés de formule (II) peuvent être préparés selon le Schéma ciaprès: SCHEMA 1 1) SOC12/A1kOH Tic = C-CH2-CH2NH2 (a) 2) TsCl/NEt3 CO2H Alk = (C1-C4)alkyle; Ts = tosyle = (i) . HC = C-CH2-CHNH-SO2Ts CO2Alk Cul/Pd (0) tetraki s/NEt3 C = C-CH2-CH- SO2Ts CO2Alk IV + (V) (VI) I2/K2CO3 VI + I2/K2CO3 (c) (VII) + (VIII) Pd catalyseur/base R B(OH)2 (d) R5 (d) (f) CO2Alk 1) R9UK2CO3 2) KOH DBU (IX) + (e) La préparation du dérivé de dihydropyrrole de formule (VII) par les étapes a), b) et c) est effectuée selon J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2002, 622-628. La substitution du noyau dihydropyrrole par un groupe phényle substitué est effectuée à l'étape d) par action d'un acide phénylboronique substitué de formule (V) en présence d'un catalyseur au palladium tel que le tetrakis(triphénylphosphine)Pd(0), le palladium (0)bisdibenzylidène acétone [Pd(dba)2], le tris(dibenzylideneacétone)dipalladium(0), l'acétate de palladium Pd(II)[Pd(OCOCH3)2], le dichloro(diphénylphosphinoferrocène) Pd(II) [PdCl2dppf], et en présence d'une base. A l'étape e), la protection de l'azote par le groupe tosyle est enlevée par action d'une diamine telle que DBU(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undécène) simultanément le noyau pyrrole est aromatisé. A l'étape f), on alkyle l'azote du pyrrole par action d'un iodure d'alkyle de formule R9I, puis on hydrolyse l'ester de formule (X) en milieu basique pour obtenir l'acide de formule (II). Les composés de formule (IX), (X) et (II) sont nouveaux. La présente invention a également pour objet les composés de formule: CO2Alk dans laquelle: - R3, R4, R5, R6, R7, R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C1- C6)alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(0)nAlk; - Ts représente un groupe tosyle; - Alk représente un groupe (C 1-C4)alkyle, n représente 0, 1 ou 2. La présente invention a également pour objet le composé de formule: CO2Alk (X) dans laquelle: - R3, R4, R5, R6, R7, R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C1- C6)alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(0)nAlk; - Alk représente un groupe (C1-C4)alkyle, - n représente 0, 1 ou 2. La présente invention a également pour objet les composés de formule: O C-X (II bis) dans laquelle: - X représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C1-C4)alkyle ou benzyle; - R3, R4, R5, R6, R7, R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C 1-C6)alkyle, (C 1-C6)alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(0)nAlk; - R9 représente un (C1-C4)alkyle; - Alk représente un (C1-C4)alkyle; - n représente 0, 1 ou 2. Lorsque X représente un groupe OH, les composés de formule (II bis) peuvent également exister à l'état de sels. De tels sels font partie de l'invention. Selon la présente invention, l'acide 5-(4-chlorophényl)-4-(2,4dichlorophényl)-1-méthyl-1H-pyrrole-2-carboxylique et l'acide 4-(2,4dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1H-pyrrole-2-caroboxylique ainsi que leurs esters méthylique et éthylique et leurs chlorure sont préférés. Les amines de formule HNR1R2 (III) sont connues ou préparées par des méthodes connues. Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans les exemples, on utilise les abréviations suivantes: F: point de fusion PyBOP: hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxotris(pyrrolidino) phosphonium TA: température ambiante MeOH: méthanol. Les spectres de résonance magnétique nucléaire sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO-d6. Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes: s: singulet, d: doublet, t: triplet, m: massif, mt: multiplet, se: singulet élargi, dd: doublet de doublet. Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS (chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire (MH+) et le temps de rétention (tr) en minutes. On utilise une colonne Xterra Waters MS C18, commercialisée par Waters, de 2,1 x 30 mm, 3,5 m, à température ambiante, débit 1 mL/minute. L'éluant est composé comme suit: - solvant A: 0,025 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau, - solvant B: 0,025 % de TFA dans l'acétonitrile. Gradient: Le pourcentage de solvant B varie de 0 à 100 % en 2 minutes avec un plateau à 100 % de B pendant 1 minute. La détection UV est effectuée entre 210 nm et 400 nm et la détection de masse en mode ionisation chimique à pression atmosphérique. Préparation 1 A) 2-(((4-méthylphényl)sulfonyl)amino)pent-3-ynoate de méthyle. 2,5 g d'acide 2-aminobut-3-ynoique sont mis en suspension dans 45 ml de méthanol à 0 C. On coule au goutte à goutte 1,8 ml de chlorure de thionyle à cette température puis le mélange est porté à reflux pendant 3 heures. La solution est concentrée et le résidu est séché sous pression réduite. Ce dernier est solubilisé dans 60 ml d'acétonitrile suivi de 5,4 ml de triéthylamine puis on ajoute 4,6 g de chlorure de tosyle. Le mélange est agité à température ambiante pendant 19 heures puis 50 C une heure supplémentaire. Après concentration, le brut est solubilisé dans le dichlorométhane et la phase organique est lavée successivement par une solution aqueuse saturée de KHSO4 puis de K2CO3. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée et enfin concentrée pour obtenir 5,18 g du composé attendu. RMN1H: 8 (ppm) : 2,35: s: 3H; 2,45: m: 2H; 3,45: s: 3H; 3,9: dd: 1H; 7, 35: d: 2H; 7,65: d: 2H; 8,4: d: 1H. B) 5-(4-chlorophényl)-2-(4-tosylsulfonylamino)pent-4-ynoate de méthyle. 1 g du composé de l'étape précédente et 0,57 g de 4-chloroiodobenzène sont solubilisés dans 20 ml de DMF anhydre. La solution est dégazée sous vide pendant 30 minutes. Puis 0,64 ml de triéthylamine sont ajoutés suivis de 0,28 g de tetrakis(triphénylphosphinepalladium(0) et 0,1g de iodure de cuivre. Le mélange est agité à température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 19 heures. Le brut réactionnel est concentré et purifié par chromatographie sur gel de silice cyclohexane/acétate d'éthyle (80/20; v/v). On récupère 1 g du composé. RMN1H: 8 (ppm) : 2,35: s: 3H; 2,70-2,80: m: 2H; 3,45: s: 3H; 4,05: dd: 1H; 7,35: m: 4H; 7,4: d: 2H; 7,65: d: 2H; 8,51: d: 1H. C) 5-(4-chlorophényl-4-iodo-l-(4-tosylsulfonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrole-2carboxylate de méthyle. On dissout 1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 5 ml d'acétonitrile anhydre en présence de 1g de carbonate de potassium à 0 C. Sous agitation à cette température, on ajoute 2 g d'iode solide en plusieurs petites fractions. Le mélange est laissé revenir à température ambiante pendant 24 heures. La réaction est arrêtée avec une solution de thiosulfate de sodium jusqu'à décoloration et la phase organique est extraite au dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et concentration, on obtient 1,27g du composé attendu. LC/MS: M = 517, tr = 10,8 minutes. D) 5-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-1-tosylsulfonyl-2,3-dihydrolH-pyrrole-2-carboxylate de méthyle g du composé obtenu à l'étape précédente et 6,8 g de l'acide 2,4-dichlorophényle boronique sont solubilisés dans un mélange de 150 ml de méthanol, 710 ml de toluène, en présence de 48 ml d'une solution de carbonate de sodium (2N). On laisse le milieu réactionnel sous argon pendant 30 minutes puis on ajoute 4,7g de tetrakis(triphénylphoshine)palladium(0). La solution est chauffée à 60 C pendant 4 heures sous atmosphère inerte. Après refroidissement, le brut est concentré et purifié par chromatographie sur gel de silice dans le toluène. On obtient 9,7 g du composé attendu sous forme d'une poudre blanche. RMN1H: 8 (ppm) : 2,4: s: 3H; 2,75-2,95: m: 1H; 3,8: s: 3H; 5,15: d: 1H; 6, 7: d: 1H; 7,1-7,7: m: 6H. E) 5-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-1H-pyrrole-2-carboxylate de méthyle. 9,7 g du composé obtenu à l'étape précédente sont solubilisés dans 60 ml de N,N-diméthylformamide anhydre. Puis 5,4 ml de DBU(1,8-diaza-bicyclo[5. 4.0]undecene) sont ajoutés et le mélange est chauffé à 100 C pendant 24 heures. Le brut est concentré puis après ajout d'éthanol, précipité blanc apparaît. Ce dernier est filtré, on recueille 6 g du composé attendu. RMN1H: 8 (ppm) : 3,8: s: 3H; 6,9: s: 1H; 7,2: s: 1H; 7,25: s: 2H; 7,3-7, 4: m: 3H; 7,65: dd: 1H; 12,4: s: 1H. F) Acide 5-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-1-méthyl-1H-pyrrole-2carboxylique. 5,9 g du composé obtenu à l'étape précédente sont solubilisés dans 150 ml de DMF et 3,5 g de carbonate de potassium sont ajoutés. A température ambiante, 1,5 ml de iodométhane sont ajoutés au mélange et la réaction est laissée pendant 24 heures. La solution est filtrée et le filtrat est mis à sec puis solubilisé dans 430 ml de méthanol, 7 ml d'eau sont ajoutés suivis de 8,7 g de potasse en pastille. Le mélange est porté à reflux 24 heures. Après concentration, le solide obtenu est lavé à l'éther puis dissous dans le dichlorométhane. La phase organique est traitée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (10 %). La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée et concentrée. On recueille 5,8 g du composé attendu sous forme d'un solide blanc, F = 194 C. RMN1H: 8 (ppm) : 3,75: s: 3H; 6,9: s: 2H; 7,05: dd: 2H; 7,15-7,30: m: 3H; 7,45: d: 2H; 7,55: dd: 1H; 12,5: s: 1H. EXEMPLE 1: composé n 2. 5-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-1méthyl-N-pipéridin-l-yl-1H- pyrrole-2-carboxamide. 0,8 g du composé de la Préparation 1 sont solubilisés dans 15ml de dichlorométhane et 0,7 ml de triéthylamine sont ajoutés suivis de 0,27 ml de la N-aminopipéridine ensuite 1,31 g de PyBOP sont additionnés et le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. Le brut réactionnel est concentré et le composé précipite dans le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (80/20). On obtient 0,46 g du composé attendu. F = 218 C. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans ce tableau, Me signifie méthyle. TABLEAU 1 O Cl Composé N R6 -NR1R2 Caractérisation F C 1 Cl N 197 C COMe 2 Cl / 218 C -NH-N 3 OMe / 180 C -NH-N Les composés de formule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro (IC50 5.10-7M) pour les récepteurs aux cannabinoïdes CB1, dans les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Cauiiona et al. (H'EBS Letters, 1994, 350, 240-244). La nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée par les résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase comme décrits dans M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 et M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339. La toxicité des composés de formule (I) est compatible avec leur utilisation en tant que médicament. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule (I), ou de l'un de ses sels, solvats ou hydrates pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation de médicaments destinés à traiter ou à prévenir les maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB1. Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques ainsi que pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique. Les composés de foieiule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des déficits mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance. De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives: incluant la chorée, la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de la douleur: les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment en tant qu'anorexigènes ou pour le traitement de l'obésité ou de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, de l'asthme, de la bronchite chronique et de la broncho-pneumopathie chronique obstructive, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier autoimmunes et neuroinflammatoires tel que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse et pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré. Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout particulièrement utiles pour le traitement des troubles psychotiques, en particulier la schizophrénie; les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) pour le traitement des troubles de l'appétit et de l'obésité, pour le traitement des déficits mnésiques et cognitifs; pour le traitement de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique, c'est à dire pour le sevrage alcoolique et pour le sevrage tabagique; et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus. Le composé selon l'invention est généralement administré en unité de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I), un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de leurs solvats. Le composé de formule (I) ci-dessus et ses sels ou solvats pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kg de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,02 à 50 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,05 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 0,1 à 1000 mg par jour selon l'âge du sujet à traiter ou le 30 35 type de traitement, à savoir prophylactique ou curatif. Bien que ces dosages soient des exemples de situations moyennes, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, l'âge, le poids et la réponse dudit patient. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdetinique, locale ou rectale, le principe actif peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales,les fotmes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les formes d'administration topique, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intra-oculaire et les formes d'administration rectale. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention, le principe actif est généralement formulé en unités de dosage contenant de 0,05 à 1000 mg, avantageusement de 0,1 à 500 mg, de préférence de 1 à 200 mg dudit principe actif par unité de dosage pour les administrations quotidiennes. 30 1. (I) dans laquelle: - RI représente l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; - R2 représente: 15. un groupe (C4-C 10)alkyle; un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle; un 1,2,3,4-tétrahydronaphtalényle -1 ou -2; un radical hétérocyclique monooxygéné ou monosoufré, saturé, de 5 à 7 20 atomes, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (CIC4)alkyle; un radical hétérocyclique monoazoté, saturé, de 5 à 7 atomes, l'atome d'azote étant substitué par un groupe (C1-C4)alkyle, phényle, benzyle, (CIC4)alcoxycarbonyle ou (C1-C4)alcanoyle; 25. un groupe (C1-C3)alkylène portant un radical carbocyclique non aromatique en C3-CIO non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (CI-C4) alkyle; un groupement phénylalkylène dans lequel l'alkylène est en (C1-C3), non substitué ou substitué sur l'alkylène par un ou plusieurs groupes méthyle ou (C1-C4)alcoxycarbonyle, et/ou substitué sur le phényle par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, trifluorométhyle, (C1-C4)alcoxy, trifluorométhoxy; . un groupement NR10R11; - ou R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent soit un 35 radical pipérazin-1-yle ou 1,4-diazépan-1-yle substitué en 4- par un groupe phényle ou benzyle; soit un radical pipéridin-1-yle ou pyrrolidin-1-yle mono ou gem-disubstitué par un groupe phényle, benzyle, (C1-C4)alkyle, hydroxyle, (CIC3)alcanoyle, (C1-C4) alcoxycarbonyle ou (C1-C4)alcoxycarbonylamino; les groupes phényles ou benzyles étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome d'halogène et/ou un groupe méthyle; - R3, R4, R5, R6, R7, R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C1- C6)alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(0)nAlk; - R9 représente un groupe (C1-C4)alkyle; - R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; - R11 représente un groupe (C3-C6)alkyle, phényle ou C3-C10 cycloalkyle, lesdits groupes phényle et cycloalkyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou groupes (C1-C4)alkyle; - ou R10 et R11 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique, saturé ou insaturé, de 5 à 11 atomes, ponté ou non, comprenant ou non un carbone spirannique et contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi O ou N, ledit radical étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe hydroxyle, (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxycarbonyle; un groupe phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes (C1-C4)alkyle; - n représente 0, 1 ou 2; - Alk représente un groupe (C1-C4)alkyle; à l'état de bases ou de sels d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle: - R1 représente l'hydrogène et R2 représente un groupe NR10R11 dans lequel R10 et R11 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique saturé de 5 à 11 atomes de carbone, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle; - ou R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical pipéridin-1-yle gem-disubstitué par un groupe phényle ou benzyle et par un (C1-C3)alcanoyle; - et/ou R3, R4, R5, R6, R7, R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe méthoxy; - R9 représente un groupe (C1-C4)alkyle; à l'état de bases ou de sels d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle: - R1 représente l'hydrogène et R2 représente un radical pipéridin-1-yle; - ou R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés représentent un radical pipéridin-1-yle gem-disubstitué en -4 par un groupe phényle et par un groupe acétyle; - R6 est un 4-chloro ou un 4-méthoxy et R3 et R4 représentent 2,4- dichloro, R5, - - R7, R8 représentant un atome d'hydrogène; - R9 représente un groupe méthyle; à l'état de bases ou de sels d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 4. Composé selon la revendication 1 choisi parmi - le 4-(2,4-dichlorophényl-5-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-N-pipéridin-l-yl1H-pyrrole-2-carboxamide; - le 5-(4-chlorophényl-4-(2,4-dichlorophényl)-1-méthyl-N-pipéridin-l-yl- lHpyrrole-2-carboxamide; - le 1-(1-((5-(4-chlorophényl-4-(2,4-dichlorophényl)-1-méthyl-1H-pyrrol-2- yl) carboxyl)-4-phénylpipéridin-4-yl)éthanone; à l'état de bases ou de sels d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 5. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite l'acide de formule (II) ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule: R8 dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8 et R9 sont tels que définis pour (I) à la revendication 1 avec une amine de formule 1-1-NR1R2 (III) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis pour (I). 6. Composé de formule: dans laquelle: - R3, R4, R5, R6, R7, R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C1- C6)alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(0)nAlk; - Ts représente un groupe tosyle. - Alk représente un (C1-C4)alkyle; - n représente 0, 1 ou 2. 7. Composé de formule: CO2AIk (X) dans laquelle: - R3, R4, R5, R6, R7, R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C1- C6)alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(0)nAlk; - Alk représente un groupe (C1-C4)alkyle. - n représente 0, 1 ou 2. 8. Composé de formule: (II bis) dans laquelle: - X représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C1-C4)alkyle ou benzyle; - R3, R4, R5, R6, R7, R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C1- C6)alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(0)nAlk; - R9 représente un (C1-C4)alkyle; - Alk représente un (C1-C4)alkyle; - n représente 0, 1 ou 2. 9. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). 10. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 11. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des troubles de l'appétit, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique.