FR 2882365 A1 20060825 FR 0501860 A 20050221 2882365 1 DERIVES DE 2 - (1,5-DIPHENYL- 1H-PYRAZOL-3 -YL) - 1,3,4-OXADIAZOLE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE. La présente invention a pour objet des dérivés de 2-(1,5-diphényl-lHpyrazol-3- yl)-1,3,4-oxadiazole, leur préparation et leur application en thérapeutique. Des dérivés de diphénylpyrazole présentant une affinité pour les récepteurs CB1 des cannabinoïdes ont été décrits notamment dans les brevets EP 0 576 357, EP 0 656 354 et US 5 624 941 et dans la demande WO 2005/000 820. Des dérivés de 2-(1,5-diphényl-lH-pyrazol-3-yl)-1,3,4-oxadiazole sont décrits dans J. Org. Chem. USSR, 1989, 25 (5), 935-940. On a maintenant trouvé des nouveaux dérivés de 2-(1,5-diphényl-lH-pyrazol3-yl)-1,3,4-oxadiazole qui possèdent des propriétés antagonistes des récepteurs CB1 des cannabinoïdes. La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) : N N R2 (I) dans laquelle: R1 représente: un (C1-C7)alkyle non substitué ou substitué par un phényle lui-même non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy; un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle; un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C 1-C4)alkyle, un (C 1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy; un groupe -NR5R6; un groupe É-NR7COR8; R2 représente un (C1-05)alkyle ou un cyano; R3 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (CI- C4) alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(0)nAlk; - R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1- C4)alkyle, un (C1-C4) alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(0)nAlk; - R5 et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; ou bien R5 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine; R7 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C3)alkyle; - R8 représente un (C 1-C4)alkyle; n représente 0, 1 ou 2; - Alk représente un (C1-C4)alkyle. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore, de fluor ou d'iode. Par (C1-C3)alkyle ou respectivement (C1-C4)alkyle, (C1-05)alkyle ou (C1C7)alkyle, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié de un à trois atomes de carbone ou respectivement de un à quatre atomes de carbone, de un à cinq atomes de carbone ou de un à sept atomes de carbone, tel que le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle, heptyle. Par (C1-C4)alcoxy on entend un radical alcoxy linéaire ou ramifié de un à quatre atomes de carbone tel que le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy. Les radicaux carbocycliques non aromatiques en C3-C12 comprennent les radicaux mono ou polycycliques, condensés, pontés ou spiraniques. Les radicaux monocycliques incluent les cycloalkyles par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle. Les radicaux di- ou tricycliques condensés, pontés ou spiraniques, incluent par exemple les radicaux norbornyle, bornyle, isobornyle, noradamantyle, adamantyle, spiro[5.5]undécyle, bicyclo[2.2.1] heptyle, bicyclo[3.2.1] octyle; bicyclo[3.1.1]heptyle. Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels: RI représente: un méthyle, un propyle, un isopropyle, un 1,1-diméthylpropyle, un 1-éthylpropyle, un 3-phénylpropyle, un isobutyle, un tert-butyle, un 1propylbutyle, un 1-(4-chlorophényl)-1-méthyléthyle; un cyclopropyle, un cyclobutyle, un cyclohexyle, un 1-adamantyle; un 3-(trifluorométhyl) phényle; un amino, un diméthylamino; un acétylarnino, un pivaloylamino; 15. un pipéridin-1-yle; et/ou R2 représente un méthyle, un éthyle ou un cyano; et/ou R3 représente un 4-bromophényle ou un 4-chlorophényle; et/ou R4 représente un 2-chlorophényle ou un 2,4-dichlorophényle; ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats. Parmi les composés de ce dernier groupe on peut citer les composés de formule (I) pour lesquels: - RI représente: un méthyle, un propyle, un isopropyle, un 1,1-diméthylpropyle, un 1-éthylpropyle, un 3-phénylpropyle, un isobutyle, un tert-butyle, un 1- propylbutyle, un 1-(4-chlorophényl)1-méthyléthyle; un cyclopropyle, un cyclobutyle, un cyclohexyle, un 1adamantyle; un 3-(trifluorométhyl)phényle; un amino, un diméthylamino; un acétylamino, un pivaloylamino; 30. un pipéridin-1-yle; - R2 représente un méthyle, un éthyle ou un cyano; - R3 représente un 4-bromophényle ou un 4chlorophényle; - R4 représente un 2-chlorophényle ou un 2,4dichlorophényle; ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats. Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants: 2-tert-But vl-5-[ 1-(2chlorophényl)- 5- (4-chlorophényl)-4-méthyl- 1H-pyrazol-3-yl]- 1,3,4oxadiazole; 2-[ 1-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol3-yl]-5-isopropyl-1,3,4-oxadiazole; 2-tert-Butyl- 5- [5- (4-chlorophényl)1 -(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl- 1H-pyrazol-3-yl]- 1,3,4-oxadiazole; 2[5- (4-chlorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl- 1H-p yrazol- 3 yl] -5-isopropyl-1,3,4-oxadiazole; 2- [5-(4-chl orophényl)- 1 -(2,4dichlorophényl) -4-méthyl- 1H-p yrazol- 3 -yl]-5- 1 0 isobutyl-1,3,4oxadiazole; 2-[ 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1Hpyrazol-3 -yl] -5-(1-éthylpropyl)-1,3,4-oxadiazole; 2- [5-(4-chlorophényl) - 1 -(2,4-dichlorophényl) -4-méthyl- 1H-p yrazol-3 -yl] -5-(3phénylpropyl)-1,3,4-oxadiazole; 2- [5-(4-chl orophényl)- 1 -(2,4dichlorophényl) -4-méthyl- 1H-p yrazol- 3 -yl] -5-cyclohexyl-1,3.,4oxadiazole; 2-(1-adama.ntyl)-5-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl]-1,3,4-oxadiazole; 1- [5- [5-(4-chlorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl- 1H-pyrazol-3-yl] - 1,3,4-oxadiazol-2-yl] pipéridine; 5- [5-(4-chl orophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl) -4-méthyl-1Hp yrazol-3-yl] -1,3,4-oxadiazol-2- amine; 5-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]acétamide; 5-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl]-1, 3,4-oxadiazol-2-yl]-2,2-diméthylpropanamide; 2- [5- (4-bromophényl) - 1 (2,4-dichlorophényl)-4-éthyl- 1H-pyrazol-3 -yl]-5-méthyl-1,3,4-oxadiazole; 2- [5- (4-bromophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl- 1H-pyrazol-3 yl] -5- 3 0 isopropyl-1,3,4-oxadiazole; 2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3-yl]-5-tert- butyl-1,3,4-oxa.diazole; 2- [5- (4-bromophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl- 1H-pyrazol-3-yl]5-( 1 - propylbutyl)-1,3,4-oxadiazole; 2- [5-(4-bromophényl)- 1 -(2,4dichlorophényl)-4-éthyl- 1H-pyrazol-3 -yl] -5 -( 1, 1 - diméthylpropyl)-1, 3,4-oxadiazole; 2- [5-(4-bromophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl) -4-éthyl1H-pyrazol-3-yl] -5 -(3 - phénylpropyl)-1,3,4-oxadiazole; 2- [5-(4bromophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl- 1H-p yrazol-3 -yl] - 5-[ 1(4-chlorophényl)-1-méthyléthyl] 1,3,4-oxadiazole; 2- [5-(4-bromophényl)- 1 - (2,4-dichlorophényl) -4- éthyl- 1H-pyrazol-3- yl] - 5-cyc loprop yl-1, 3,4-oxadiazole; 2- [5-(4-bromophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl1H-pyrazol-3 -yl] - 5-cyclobutyl-1,3,4-oxadiazole; 2-[5-(4-bromophényl)-1(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3-yl]-5-[3- (tri fluorométhyl) phényl] -1,3,4-ox adiazole; 2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4éthyl-1H-pyrazol-3-yl]-N,N-diméthyl-1,3,4-oxadiazole-2-amine; 5-(4chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-3-(5-propyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1 H-pyrazole-4-carbonitrile; 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-3-(5isopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1H-pyrazole-4-Écarbonitrile; 3-(5-tertbutyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-1Hpyrazole-4-.carbonitrile; 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-3-[5(3-phénylpropyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1H-pyrazole-4-carbonitrile; 5-(4chlorophényl)-3-(5-cyclopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(2,4dichlorophényl)- 1H-pyrazole-4-carbonitrile; 5-(4-bromophényl)-1-(2,4dichlorophényl)-3-(5-isopropyl-1,3, 4-oxadiazol-2-yl)-1H-pyrazole-4carbonitrile; 5-(4-bromophényl)-3 -(5 -tert-butyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)- 1 - (2,4-dichlorophényl) - 1 H-p yrazo le-4- carbonitri le; 5-(4bromophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl) -3 -(5 -(3 -phénylpropyl)-1,3,4oxadiazol-2-yl]-1H-pyrazole-4-carbonitrile; ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats. Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur Pg un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans "Protective Group in Organic Synthesis", Green et al., 2'd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991. On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, ptoluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans "Advances in Organic Chemistry", J. March, 3'd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon un procédé qui est caractérisé en ce que: on cyclise un composé de formule: C-NH-CH-C-RI N,N (II) 1 R4 dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I). La réaction de cyclisation s'effectue de façon générale en présence d'une quantité catalytique d'un acide tel que l'acide toluène-4-sulfonique, dans un solvant tel que le toluène, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant et en éliminant l'eau formée par azéotropie. Selon une variante du procédé, on effectue la cyclisation par réaction du composé de formule (II) avec le chlorure de toluène-4-sulfonyle, en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Selon une autre variante du procédé on effectue la cyclisation en présence d'oxychlorure cle phosphore selon le procédé décrit dans J. Org. Chem. USSR, 1989, 25 (5), 935-940. De façon particulière on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle R1 = -NH2 par réaction d'un composé de formule: 25 30 R4 dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) , avec du bromure de cyanogène dans un solvant tel que l'éthanol, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, suivi d'une hydrolyse en milieu basique. De façon particulière aussi on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle R1 = NR5R6 par réaction d'un composé de formule (III) avec un composé de formule: R5x Cl RN=C (IV) 6 (+) Cl Hal (-) dans laquelle R5 et R6 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. De façon particulière enfin on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle R1 = NR7COR8 par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle R1 = NHR7 avec un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule: HOOC-Rg (V) dans laquelle R8 est tel que défini pour un composé de formule (I). Lorsqu'on utilise l'acide de formule (V) lui-même, on opère en présence d'un agent de couplage utilisé en chimie peptidique tel que le 1, 3dicyclohexylcarbodiimide ou l'hexafluorophosphate de benzotriazollyloxytris(diméthylamino) phosphonium ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-lyloxytris(pyrrol.idino) phosphonium ou le tétrafluoroborate de 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyl uronium, en présence d'une base telle que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthyl amine ou la 4-diméthylaminopyridine, dans un solvant tel que le dichlorométhane, le dichloroéthane, le N-N-diméthylformamide ou le tétrahydrofurane à une température comprise entre -10 C et la température de reflux du solvant. Comme dérivé fonctionnel de l'acide (V) on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en C1-C4 dans lequel l'alkyle est droit ou ramifié, un ester activé, par exemple l'ester de p-nitrophényle. Ainsi, on peut aussi faire réagir le chlorure de l'acide obtenu par réaction du chlorure de thionyle ou du chlorure d'oxalyle sur l'acide de formule (V), avec le composé de formule (I: R1 = NHR7), dans un solvant, tel qu'un solvant chloré (le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofurane, dioxane par exemple) , ou un amide (N,N-diméthylformamide par exemple) sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre 0 C et la température ambiante, en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, la Nméthylmorpholine ou la pyridine. Une variante consiste à préparer l'anhydride mixte de l'acide de formule (V) par réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (V), en présence d'une base telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec le composé de formule (I: R1 = NHR7), dans un solvant tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, en présence d'une base telle que la triéthylamine. Les composés de formule (I) ainsi obtenus penvent être ultérieurement séparés du milieu réactionnel et purifiés selon les méthodes classiques, par exemple par cristallisation ou chromatographie. Les composés de formule (II) se préparent par réaction d'un composé de formule: O C-NH-NH2 N (H) N I R4 dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I), avec un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule: HOOC-R1 (VI) dans la quelle R1 est tel que défini pour un composé de formule (I), dans les conditions opératoires telles que définies précédemment pour la réaction d'un composé de formule (V). Les composés de formule (III) se préparent à partir des composés de formule: 10 15 R2 R4 dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Z représente un hydroxy ou un (C 1-C2) alcoxy. Lorsque Z = OH, on fait réagir l'acide de formule (VII) lui-même ou un dérivé fonctionnel de cet acide avec un composé de formule: H2N-NH-Pg (VIII) dans laquelle Pg représente un groupe N-protecteur tel que le tertbutyloxycarbonyle, dans les conditions précédemment décrites pour un composé de formule (V) et le composé intermédiaire obtenu est déprotéger selon les méthodes classiques. Lorsque Z = (C1-C2)alcoxy, on fait réagir l'ester de formule (VII) avec l'hydrazine, dans un solvant tel que l'éthanol et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Les composés de formule (IV) sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier telles que la réaction du phosgène avec l'amine correspondante. Les composés de formule (V) et (VI) sont connus. Les composés de formule (VII) sont connus et se préparent selon des méthodes connues telles que celles décrites dans EP 0 656 354, EP 0 576 357, WO 00/46209 et WO 2005/000820. L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formule (II). Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I). Ainsi, l'invention a pour objet des composés de formule: O O C-NH-NH-C-RI \S NON (II) 1 R4 dans laquelle: R1 représente: un (C1-C7)alkyle non substitué ou substitué par un phényle lui-même non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C 1-C4)alkyle, un (CI- C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy; un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle; un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1- C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy; . un groupe -NR5R6; un groupe -NR7COR8; - R2 représente un (C1-05)alkyle, un cyano; R3 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4) alkyle, un (C 1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(0)nAlk; - R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1- C4)alkyle, un (C -C4) alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(0)nAlk; - R5 et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (C 1-C4)alkyle; ou bien R5 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine; - R7 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C3)alkyle; - R8 représente un (C1-C4)alkyle; n représente 0, 1 ou 2; Alk représente un (C1-C4)alkyle. Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le TABLEAU 2 ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes: 15 éther: éther diéthylique éther iso: éther diisopropylique EtOH: éthanol MeOH: méthanol DMSO: diméthylsulfoxyde DMF: N,Ndiméthylformamide THF: tétrahydrofurane DCM: dichlorométhane AcOEt: acétate d'éthyle DIPEA: diisopropyléthylamine TFA: acide trifluoroacétique Ether chlorhydrique 2N: solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique PyBOP: benzotriazol-1- yloxytris(pyrrolidine)phosphonium hexafluorophosphate 15 F: point de fusion TA: température ambiante Eb: température d'ébullition CLHP: chromatographie liquide haute performance Silice H: gel de silice 60 H commercialisé par Merck (DARMSTAD) Solution tampon pH = 2: solution de 16, 66 g de KHSO4 et 32,32 g de K2SO4 dans 1 litre d'eau. Les spectres de résonance magnétique nucléaire sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO-d6. Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes: s: singulet, d: doublet, t: triplet, qd: quadruplet, qt: quintuplet, m: massif, mt: multiplet, se: singulet élargi. Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS (chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire (MH+) et le temps de rétention (tr) en minutes. L'appareil utilisé, commercialisé par Agilent, est composé d'un chromatographe 30 HP 1100 équipé d'un détecteur à barette de diodes Agilent et d'un spectromètre de masse quadripolaire MSD Quad. Méthode: On utilise une colonne Symmetry C 18 de 2,1 x 50 mm, 3,5 m, à 30 C, débit 0,4 ml/minute. L'éluant est composé comme suit: - solvant A: 0,005 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau à pH 3,15; solvant B: 0,005 % de TFA dans l'acétonitrile. Gradient: Temps (minute) % A % B 0 100 0 10 90 10 90 16 100 0 100 0 La détection UV est effectuée à = 210 nM et la détection de masse est effectuée en mode électrospray (EST) positif, afin d'observer les ions issus de la protonation des + composés analysés (MH). PREPARA.TIONS 1. Préparations des composés de formule (VII) : Préparatiort 1.1 1-(2-Chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-4-méthyl-1Hpyrazole-3-carboxylate d'éthyle. (VII) : R2 = -CH3; R3 = (_i Cl; R4 = ; Z = OCHZCH3 Cl A) Sel de lithium du 4-(4-chlorophényl)-3-méthyl-2-oxo-4-oxydobut-3-énoate d'éthyle. On refroidit à -78 C, sous atmosphère d'azote, une solution de 125 ml d'une solution 1M du sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane dans le THF et 500 ml d'éther, ajoute, goutte à goutte, une solution de 21 g de 4chloropropiophénone dans 100 ml d'éther et laisse 45 minutes sous agitation. On ajoute ensuite rapidement 19,2 ml d'oxalate de diéthyle et laisse 16 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. On essore le précipité formé, le lave à l'éther et le sèche sous vide. On obtient 12,6 g du composé attendu. B) 1 -(2-Chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-4-méthyl- 1H-pyrazole-3carboxylate d'éthyle. A une solution de 10 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml d'EtOH on ajoute 6,5 g de chlorhydrate de 2-chlorophénylhydrazine et laisse une nuit sous agitation à TA. On essore le précipité formé, le lave à l'EtOH puis à l'éther et le sèche sous vide. On reprend le précipité dans 50 ml d'acide acétique et chauffe à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel 15 20 25 30 35 dans 400 ml d'eau glacée et essore le précipité formé. On obtient 4 g du composé attendu. Préparation 1.2 Acide 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyllH-pyrazole-3-5 carboxylique. (VII) : R2 = -CH3; R3 = ( Cl; R4 = (_1 Cl; Z = OH Cl On prépare ce composé selon les modes opératoires décrits dans EP 0 656 354 B. Préparation 1.3 Acide 5-(4É-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl1H-pyrazole-3-carboxylique. (VII) : R2 = -CH2CH3. R3 = Br; R4 = Cl; Z = OH Cl On prépare ce composé selon les modes opératoires décrits dans WO 00/46 209. Préparation 1.4 5(4-Chlorophényl)-4-cyano-1-(2,4-dichlorophényl)-1H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle. (VII) : R2 = -CN; R3 = (_l Cl; R4 = (_1 Cl; Z = OCH2CH3 Cl On prépare ce composé selon les modes opératoires décrits dans WO 2005/000 820. Préparation 1.5 5-(4-Bromophényl)-4-cyano-1 -(2,4-dichlorophényl)-1Hpyrazole-3-carboxylate d'éthyle. (VII) : R, = -CN; R3 = (_1 Br; R4 = (_l Cl; Z = OCH2CH3 On prépare ce composé selon les modes opératoires décrits dans WO 2005/000 2. Préparations des composés de formule (III) : Préparation 2.1 1-(2Chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazole-3-carbohydrazide. 820. (III) : R2 = -CH3; R3 = (_l Cl; R4 = Cl On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 1 g du composé obtenu à la Préparation 1.1 et 5 ml d'hydrate d'hydrazine dans 30 ml d'éthanol. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans l'éther iso et essore le précipité formé. On obtient 0,79 g du composé attendu. Préparation 2.2 5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1Hpyrazole-3-carbohydrazide. (III) : R2 = -CH3 R3 = (_1 Cl R4 = (_1 Cl Cl A) Chlorure de 5-(4chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazole-3-carbonyle. A une suspension de 5 g du composé obtenu à la Préparation 1.2 dans 50 ml de 1,2-dichloroéthane, on ajoute 2,9 ml de chlorure de thionyle puis chauffe à 60 C pendant 2 heures et concentre le mélange réactionnel sous vide. On obtient 5,25 g du composé attendu que l'on utilise tel quel. B) 2-[[5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl] carbonyl]hydrazinecarboxylate de tert-butyle. On refroidit à 0 C un mélange de 1,82 g d'hydrazine carboxylate de tertbutyle et 2,4 ml de triéthylamine dans 50 ml de DCM, ajoute une solution de 5,24 g du composé obtenu à l'étape A dans 50 ml de DCM et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On lave le mélange réactionnel à l'eau, par une solution tampon à pH = 2, par une solution saturée de NaHCO3, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans l'éther iso, ajoute du pentane et essore le précipité formé. On obtient 6,2 g du composé attendu. C) 5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazole-3carbohydrazide. A une solution de 6,2 g du composé obtenu à l'étape B) dans 100 ml de MeOH, on ajoute 20 m.l d'éther chlorhydrique 2N puis chauffe à 40 C pendant 3 heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave deux fois la phase organique par une solution de NaHCO3 à 10 %, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu au pentane et essore le précipité formé. On obtient 4, 09 g du composé attendu. Préparation 2.3 -(4-Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl- l Hpyrazo le-3 - carbohydrazide. (III) : R, = -CH2CH3. R3 = ' Br; R4 = (_l Cl Cl A) Chlorure de 5-(4Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazole-3-carbonyle. A un mélange de 10 g du composé obtenu à la Préparation 1.3 dans 100 ml de 1,2-dichloroéthane, on ajoute 5,6 ml de chlorure de thionyle puis chauffe à 80 C pendant 2 heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide et obtient 10,5 g du composé attendu que l'on utilise tel quel. B) 2- [ [5 - (4-Bromophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl- 1H-pyrazol3 -yl] carbonyl]hydrazinecarboxylate de tert-butyle. On refroidit à 0 C un mélange de 3,2 g d'hydrazinecarboxylate de tertbutyle et 3,9 ml de triéthylamine dans 100 ml de DCM, ajoute, goutte à goutte, une solution de 10,5 g du composé obtenu à l'étape A dans 100 ml de DCM et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On lave le mélange réactionnel à l'eau, par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de NaHCO3, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 12,7 g du composé attendu. C) 5-(4-Bromophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl- 1H-p yrazo le-3carbohydrazide. A une solution de 12,7 g du composé obtenu à l'étape B dans 200 ml deMeOH, on ajoute 40 ml d'éther chlorhydrique 2N puis chauffe à 40 C pendant 3 heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave deux fois la phase organique par une solution de NaHCO3 à 10 %, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 8,3 g du composé attendu après cristallisation dans le mélange éther/pentane. Préparation 2.4 5-(4-Chlorophényl)-4-cyano- l -(2,4-dichlorophényl) -1 Hpyrazole-3-carbohydrazide. (III) : R2 = -CN R3 = Cl R4 = Cl 15 20 25 30 15 20 25 30 On chauffe à 60 C un mélange de 6,5 g du composé obtenu à la Préparation 1.4 et 35 ml d'hydrate d'hydrazine dans 200 ml d'EtOH puis laisse sous agitation en laissant revenir la température à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu dans un mélange eauléther, essore le précipité formé, le lave à l'eau puis à l'éther. On obtient 5,3 g du composé attendu après séchage sous vide à 60 C. Préparation 2.5 5-(4-Bromophényl)-4-cyano- l -(2,4-dichlorophényl)-1 Hpyrazole-3-carbohydrazide. (III) : R2 = -CN. R3 = (_1 Br; R4 = (-1 Cl Cl On chauffe à 60 C un mélange de 4,9 g du composé obtenu à la Préparation 1.5 et 25 ml d'hydrate d'hydrazine dans 150 ml d'EtOH puis laisse sous agitation en laissant revenir la température à TA. On essore le produit cristallisé formé, le lave à l'EtOH puis à l'éther iso. On obtient 2,99 g du composé attendu. 3. Préparations des composés de formule (II) : Préparation 3.1 1-(2Chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-N'-(2,2-diméthylpropanoyl)-4-méthyl-1 Hpyrazole-3 -É carbohydrazide. A une solution de 0,4 g du composé obtenu à la Préparation 2.1 et 0,23 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM on ajoute, à TA, 0,16 ml de chlorure de pivaloyle et laisse 30 minutes sous agitation. On lave le mélange réactionnel à l'eau, par une solution d'HCI 1N, par une solution saturée de NaHCO3, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu à l'éther iso et essore le précipité formé. On obtient 0,43 g du composé attendu. Préparation 3.3 5-(4-Chlorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-N'-(2, 2diméthylpropano yl)-4-méthyl-1 H-pyrazo le-3 -carbohydrazide. On refroidit à 0 C une solution de 0,7 g du composé obtenu à la Préparation 2.2 et 0,3 ml de triéthylamine dans 15 ml de DCM, ajoute 0,22 ml de chlorure de pivaloyle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On lave le mélange réactionnel à l'eau, par une solution saturée de NaHCO3, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans l'éther iso, essore le produit cristallisé formé, le lave à l'éther iso puis au pentane. On obtient 0,77 g du composé attendu. Préparation 3.5 -(4-Chlorophényl)-1-(2, 4-dichlorophényl)-4-méthyl-N'-(3 méthylbutanoyl)-1 H-pyrazole-3-carbohydrazide. On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 0,5 g du composé obtenu à la Préparation 2.2, 0,13 g d'acide isovalérique, 0,35 ml de triéthylamine et 0,79 g de PyBOP dans 10 ml de DCM. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution d'HCl IN, par une solution à 10 0/o de NaHCO3, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0, 52 g du composé attendu après cristallisation dans l'éther iso. Préparation 3.7 -(4- Chlorophényl) - 1 - (2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-N'(4-phénylbutanoyl)-1 H-pyrazole-3 -c arbohydrazide. On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 0,64 g du composé obtenu à la Préparation 2.2, 0,27 g d'acide 4-phénylbutyrique, 0, 56 ml de triéthylamine et 1,01 g de PyBOP dans 10 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution d'HCl IN, à l'eau, par une; solution à 10 % de NaHCO3, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,76 g du composé attendu après cristallisation dans l'éther iso. Préparation 3.11 N'-Ac étyl- 5 -(4-bromophényl)- 1 -(2,4 -dichlorophényl)4 -éthyl- 1H-p yrazo le-3-carbohydrazide. On refroidit à 0 C une solution de 0,8 g du composé obtenu à la Préparation 2.3 et 0,29 ml de triéthylamine dans 15 ml de DCM, ajoute 0, 13 ml de chlorure d'acétyle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On lave le mélange réactionnel à l'eau, par une solution de NaHCO3 à 10 %, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,85 g du composé attendu. Préparation 3.14 5-(4-Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-N'-(2propylpentanoyl)-1H-pyrazole-3-carbohydrazide. On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 0,7 g du composé obtenu à la Préparation 2.3, 0,23 g d'acide 2-propylpentanoïque, 0,54 ml de triéthylamine et 0,96 g de PyBOP dans 20 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution d'HCl 1N, à l'eau, par une solution de NaHCO3 à 10 %, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le mélange heptane/AcOEt (80/20; v/v). On obtient 0,88 g du composé attendu que l'on cristallise dans le mélange éther iso/pentane. Préparation 3.21 N'-Butyryl- 5 - (4-chlorophényl) -4-c yano - 1 -(2,4dichlorophényl)- 1H-p yrazole- 3- carbohydrazide. On refroidit à 0 C un mélange de 0,5 g du composé obtenu à la Préparation 2.4 et 0,31 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM, ajoute 0, 19 ml de chlorure de butyryle et laisse 45 minutes sous agitation. On lave le mélange réactionnel à l'eau, par une solution d'HCl 1N, par une solution de NaHCO3 à 10 %, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,55 g du composé attendu. Préparation 3.24 5-(4-Chlorophényl)-4-cyano-1-(2,4-dichlorophényl)-N'-(4phénylbutanoyl)-1H-pyrazole-3 -carbohydrazide. On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 0,5 g du composé obtenu à la Préparation 2.4, 0,21 g d'acide 4-phénylbutyrique, 0, 43 ml de triéthylamine et 0,76 g de PyBOP dans 15 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu dans un mélange eau/éther, essore le produit cristallisé formé et le lave à l'eau puis à l'éther. On obtient 0,54 g du composé attendu après séchage sous vide. Préparation 3.26 5-(4-Bromophényl)-4-cyano-1-(2,4-dichlorophényl)-N'isobutyry1-1H-pyrazole-3-carbohydrazide. A une solution de 0,5 g du composé obtenu à la Préparation 2.5 et 0,23 ml de triéthylamine dans 15 ml de DCM on ajoute, goutte à goutte et à TA, 0, 19 ml de chlorure d'isobutyryle puis laisse 15 minutes sous agitation. On lave le mélange réactionnel à l'eau, par une solution d'HCl 1N, par une solution de NaHCO3 à 10 %, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,55 g du composé attendu. Préparation 3.28 5-(4-Bromophényl)-4-cyano-1-(2,4-dichlorophényl)-N'-(4phénylbutanoyl)-1H-pyrazole-3-carbohydrazide. On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 0,5 g du composé obtenu à la Préparation 2.5, 0,19 g d'acide 4-phénylbutyrique, 0, 32 ml de triéthylamine et 0,7 g de PyBOP dans 15 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous vide, de moitié de son volume, essore le produit cristallisé formé et le lave au DCM puis à l'éther. On obtient 0, 46 g du produit attendu. En suivant les modes opératoires décrits dans les Préparations 3 cidessus, on prépare les composés de formule (II) rassemblés dans le TABLEAU 1 ci-après. TABLEAU 1 O O R2 C-NH-NH-C-RI 1 1( RN,N R4 Préparations R1 R2 R3 R4 3.1 -C(CH3)3 -CH3 Cl â Cl 3.2 -CH(CH3)2 -CH3 Cl â Cl (a) 3.3 -C(CH3)3 -CH3 Cl â Cl Cl 3.4 CH(CH3)2 -CH3 Cl â Cl (b) Cl 3.5 -CH2CH(CH3)2 -CH3 Cl â Cl Cl Préparations R1 R2 R3 R4 3.6 -CH(CH2CH3)2 -CH3 Cl Cl Cl (c) 3.7 - CHZCHZCHZ -CH3 Cl Cl Cl 3.8 -CH3 Cl Cl Cl (b) 3.9 -CH3 Cl Cl Cl (b) 3.10 / -CH3 Cl Cl Cl (b) N 3.11 -CH3 -CH2CH3 Br Cl Cl 3.12 -CH(CH3)2 -CH2CH3 Br Cl Cl (d) 2882365 21 Préparations R1 R2 R3 R4 3.13 -C(CH3)3 -CH2CH3 Cl (d) Br Cl 3.14 -CH(CH2CH2CH3)2 -CH2CH3 Br â Cl Cl 3.15 j \ H2CH3 -CH2CH3 Br â Cl (e) Cl H3C CH3 3.16 -CH2CH3 Cl (e) -CH2CH2CH2 Br Cl 3.17 -CH2CH3 Cl (e) Ç Cl Br â H3C CH3 Cl 3.18 -CH2CH3 Cl (d) -- (b) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 3.3 à partir du composé obtenu à la Préparation 2.2 et des chlorure d'acides correspondant. (c) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 3.5 à partir du composé obtenu à la Préparation 2.2 et des acides correspondant. (d) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 3.11 à partir du composé obtenu à la Préparation 2.3 et des chlorure d'acides correspondant. (e) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 3.14 à partir du composé obtenu à la Préparation 2.3 et des acides correspondant. (f) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 3.21 à partir du composé obtenu à la Préparation 2.4 et des chlorure d'acides correspondant. (g) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 3.26 à partir du composé obtenu à la Préparation 2.5 et des chlorure d'acides correspondant. EXEMPLE 1: Composé N 1 2- tert-Butyl- 5-[ 1-(2chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl]-1,3,4oxadiazole. On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 0,43 g du composé obtenu à la Préparation:3.1 et 0,07 g d'acide toluène-4-sulfonique monohydrate dans 10 ml de toluène en éliminant l'eau formée à l'aide d'un Dean Starck. On ajoute de l'éther au mélange réactionnel, lave la phase organique par une solution saturée de NaHCO3, essore le produit cristallisé formé et le lave à l'eau puis à l'éther. Après décantation des jus d'essorage, on sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu et le produit cristallisé isolé précédemment sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/AcOEt jusqu'à (70/30 / v/v). On reprend le produit obtenu dans l'éther iso et essore le précipité formé, on obtient 0,29 g du composé attendu. EXEMPLE 2: Composé N 3 2-tert-Butyl-5- [ 5 -(4-chlorophényl)-1-(2, 4dichlorophényl)-4-méthyl-1 H-pyrazol- 3-yl]-1,3,4-oxadiazole. On chauffe à reflux pendant 18 heures un mélange de 0,5 g du composé obtenu à la Préparation 3.3 et 0,06 g d'acide toluène-4-sulfonique monohydrate dans 15 ml de toluène en éliminant l'eau formée à l'aide d'un Dean Starck. On lave le mélange réactionnel par une solution de NaHCO3 à 10 %, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/AcOEt jusqu'à (85/15; v/v). On obtient 0,31 g du composé attendu après cristallisation dans le pentane. EXEMPLE 3: Composé N 10 1 -[ 5 - [5- (4-Chlorophényl) -1 -(2,4-dichlorophényl)-4méthyl- 1H-p yrazol-3-yl]- 1,3,4-oxadiazol.-2-yl]pipéridine. On laisse 5 jours sous agitation et sous atmosphère d'azote un mélange de 0,42 g du composé obtenu à la Préparation 3.10, 0,16 g de chlorure de toluène-4-sulfonyle et 1,2 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM. On lave le mélange réactionnel à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/AcOEt jusqu'à (60/40; v/v). On obtient 0,21 g du composé attendu après cristallisation dans le mélange éther iso/pentane. EXEMPLE 4: Composé N 11 5-[5 -(4-Chlorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)4-méthyl- 1H-pyrazol-3-yl] -1,3,4- oxadiazol-2-amine. On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 2,3 g du composé obtenu à la Préparation 2.2 et 0,62 g de bromure de cyanogène dans 20 ml d'éthanol. On ajoute ensuite 30 ml d'eau au mélange réactionnel, puis 0, 52 g de NaHCO3, essore le précipité formé, le lave à l'eau puis à l'éther. On obtient 1,4 g du composé attendu après cristallisation dans l'éthanol. EXEMPLE 5: Composé N 12 N-[5-[5-(4ÉÉChlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl]-1, 3,4-oxadiazol.-2-yl] acétamide. A un mélange de 0,4 g du composé N 11 dans 4 ml de pyridine on ajoute 0, 42 ml d'anhydride acétique puis chauffe à 60 C pendant 3 heures. On verse le mélange réactionnel dans un mélange eau/HCl 1N, essore le précipité formé et le lave à l'eau. On reprend le précipité dans l'éther et essore le produit cristallisé formé. On obtient 0,13 g du composé attendu. EXEMPLE 6: Composé N 13 N-[5-[5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)4-méthyl-1 H-pyrazol-3-yl]- 1, 3,4-oxadiazo l-2-yl] -2,2-diméthylprop anamide. A un mélange de 0,4 g du composé N 11 dans 4 ml de pyridine on ajoute 0, 5 ml d'anhydride pivalique puis chauffe à 60 C pendant 3 heures. On rajoute ensuite 0,5 ml d'anhydride pivalique et chauffe à 120 C pendant une nuit. On verse le mélange réactionnel sur de la glace, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution d'HC1 concentrée, extrait à l'éther, essore le produit cristallisé formé et le lave à l'eau puis à l'éther. On dissout le produit cristallisé dans du DCM, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,37 g du composé attendu après cristallisation dans l'éther iso. EXEMPLE 7: Composé N 14 2-[5-(4-Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4éthyl-1H-pyrazol-3-yl]-5-méthyl-1,3,4-oxadiazole. On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 0,85 g du composé obtenu à la Préparation 3.11 et 0,07 g d'acide toluène-4-sulfonique monohydrate dans 20 ml de toluène en éliminant l'eau formée à l'aide d'un Dean Starck. Après refroidissement à TA, on lave le mélange réactionnel par une solution de NaHCO3 à 10 %, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le mélange heptane/AcOEt (75/25; v/v). On obtient 0,265 g du composé attendu après cristallisation dans l'éther iso puis recristallisation dans le mélange EtOH/pentane. EXEMPLE 8: Composé Na 24 5-[5-(4-Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4éthyl-1H-pyrazol-3-yl]-N,N-diméthyl-1,3,4-Éoxadiazol-2-amine. On refroidit à -20 C sous atmosphère d'azote, une solution de 0,25 g de chlorure de dichlorométhylène-diméthylimmonium dans 10 ml de DCM, ajoute 0,5 g du composé obtenu à la Préparation 2.3, laisse 10 minutes sous agitation, puis ajoute 1 ml de triéthylamine et laisse une nuit sous agitation en laissant remonter la température à TA. On lave le mélange réactionnel à l'eau, par une solution de NaHCO3 à 10 %, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/AcOEt jusqu'à (50/50; v/v). On obtient 0,325 g du composé attendu après cristallisation dans le pentane. EXEMPLE 9: Composé N 25 5-(4-Chlorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)- 3 (5-propyl-1,3,4 -oxadi azol-2-yl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile. On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 0,55 g du composé obtenu à la Préparation 3.21 et 0,07 g d'acide toluène-4-sulfonique monohydrate dans 10 ml de toluène en éliminant l'eau formée à l'aide d'un Dean Starck. Après refroidissement à TA, on dilue le mélange réactionnel par ajout d'éther, lave la phase organique par une solution de NaFICO3 à 10 %, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/AcOEt jusqu'à (70/30; v/v). On obtient 0,36 g de composé attendu après précipitation dans l'éther iso. EXEMPLE 10: Composé N 30 5-(4-Bromophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-3 (5-isopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile. On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 0,55 g du composé obtenu à la Préparation 3.26 et 0,09 g d'acide toluène-4-sulfonique monohydrate dans 15 ml de toluène en éliminant l'eau formée à l'aide d'un Dean Starck. On chromatographie le mélange réactionnel sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/AcOEt jusqu'à (80/20; v/v). On obtient 0,37 g du composé attendu après précipitation dans l'éther iso. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. TABLEAU 2 2882365 27 Composés R1 R2 R3 R4 MH+ ; tr N (mn) RMN 1 -C(CH3)3 -CH3 â Z Cl 427;11'2 Cl 2 -CH(CH3)2 -CH3 â Z Cl 413; 10'79 (a) Cl 3 -C(CH3)3 -CH3 â â Cl 461;11'93 Cl et RMN 4 -CH(CH3)2 -CH3 â â Cl 447;11'58 (b) Cl Cl ÉÉCH2CH(CH3)2 -CH3 â â Cl 461; 11,72 (b) Cl Cl 6 CH(CH2CH3)2 -CH3 â â Cl 475;12'35 (b) Cl et 7 -CHZCH2CH2 -CH3 â â Cl 523; 12,52 (b) Cl C1 RMN Composés R1 R2 R3 R4 MH+ ; tr N (mn) RMN 8 -CH3 â â Cl 487;12,49 (b) Cl Cl 9 -CH3 â â Cl 539;13,53 (b) Cl Cl / CH3 â â Cl 488;11,54 N Cl Cl 11 -NH2 -CH3 â â Cl 420;9,59 Cl Cl 12 -NH-CCH3 -CH3 â â Cl 462; 9,67 Cl Cl 13 -NH-C-C(CH3)3 -CH3 Cl â C1 504; 10,76 Cl 14 -CH3 -CH2CH3 Br Cl Cl 477;11,28 Composés R1 R2 R3 R4 MH+ ; tr N (mn) RMN -CH(CH3)2 -CH2CH3 Br â Cl 505; 12,11 (c) Cl 16 -C(CH3)3 -CH2CH3 Br â C1 519; 12,52 (c) Cl RMN 17 -CH(CH2CH2CH3)2 -CH2CH3 Cl 561; 13,72 (c) Br Cl 18 H2CH3 -CH2CH3 C1 533; 12,80 (c) H3C CH3 â Br Cl 19 -CI581 Cl; 12, 91 (c) -CHZCH2CH2 Br â Cl -CH2CH3 Cl 615; 13,38 (c) Cl â H3C CH3 Br Cl 21 - RMN Cl 22 -CH2CH3 517; 12,33 (c c) Br Cl C1 23 -CH2CH3 607; 13,29 (c) CF3 Br Cl 24 -N(CH3)2 -CH2CH3 Z C1 506;10,07 Br Cl -CH2CH2CH3 -CN â Z Cl 458; 10,42 Cl Cl 26 -CH(CH3)2 -CN â â C1 458; 11,12 (d) Cl Cl 27 -C(CH3)3 -CN â â Cl 472; 11,48 (d) Cl Cl 28 -CN â Cl 534; 11,97 (d) -CH,CH2CH2 Cl â Cl Composés R l R2 R3 R4 MH+ ; tr N (mn) RMN 29 -- (b) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 2 à partir des composés correspondant obtenus aux Préparations 3. (c) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 7 à partir des composés correspondant obtenus aux Préparations 3. (d) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 9 à partir des composés correspondant obtenus aux Préparations 3. (e) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 10 à partir des composés correspondant obtenus aux Préparations 3. Composé N 3: RMN1H: DMSO-d6: S (ppm) : 1,42: s: 9H; 2,33: s: 3H; 7,29: d: 2H; 7,49: d: 2H; 7,60: dd: 1H; 7,75-7,85: m: 2H. Composé N 7: RMN1H: DMSO-d6: (ppm) : 2,05: qt: 2H; 2,34: s: 3H; 2, 70: t: 2H; 2,95: t: 2H; 7,10-7,35: m: 7H; 7,40-7,85: m: 5H. Composé N 16: RMN1H: DMSO-d6: 8 (ppm) : 1,13: t: 3H; 1,41: s: 9H; 2,74: qd: 2H; 7,24: d: 2H; 7,55-7,70: m: 3H; 7,76-7,86: m: 2H. Les composés de formule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro (IC50 5.10-7M) pour les récepteurs aux cannabinoïdes CB1, dans les conditions 5 expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240- 244). La nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée par les résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase comme décrits dans M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 1397313980, M. Rinaldi- Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 et M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339. La toxicité des composés de formule (I) est compatible avec leur utilisation en tant que médicament. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un solvat ou un hydrate du composé de formule (I). Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou chez l'animal, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux 20 cannabinoïdes CB l. Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ainsi que pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance. De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénéraitives: incluant la chorée, la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de la douleur: les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments clans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement de l'obésité ou de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastrointestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, de la stéatose hépatique, de la stéatohépatite, de l'asthme, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier autoimmunes et neuroinflammatoires tel que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré et pour le traitement de l'ostéoporose. Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout particulièrement utiles pour le traitement des troubles psychotiques, en particulier la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ; pour le traitement des troubles de l'appétit et de l'obésité ; pour le traitement des déficits mnésiques et cognitifs; pour le traitement de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique, c'est à dire pour le sevrage alcoolique et pour le sevrage tabagique. Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un solvat ou hydrate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants: Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropylméthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg. Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats. 20 25 30 REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule (I) : dans laquelle: - R1 représente: un (CI-C7)alkyle non substitué ou substitué par un phényle lui-même non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (CI-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy; un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle; un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy; . un groupe -NR5R6; un groupe -NR7COR8; - R2 représente un (C1-05)alkyle ou un cyano; - R3 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4) alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(0)nAlk; - R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4) alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(0)nAlk; - R5 et R( représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; - ou bien R5 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine; - R7 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C3)alkyle; - R8 représente un (C1-C4)alkyle; - n représente 0, 1 ou 2; - Alk représente un (C1-C4) alkyle; ainsi que ses hydrates ou ses solvats. 2. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle: - R1 représente: un méthyle, un propyle, un isopropyle, un 1,1-diméthylpropyle, un 1-éthylpropyle, un 3-phénylpropyle, un isobutyle, un tert-butyle, un 1-propylbutyle, un 1 -(4- ch lorophényl)- 1 -méthyléthyle; un cyclopropyle, un cyclobutyle, un cyclohexyle, un 1-adamantyle; 15. un 3(trifluorométhyl)phényle; un amino, un diméthylamino; un acétylamino, un pivaloylamino; un pipéridin-1-yle; - R2 représente un méthyle, un éthyle ou un cyano; - R3 représente un 4-bromophényle ou un 4-chlorophényle; - R4 représente un 2-chlorophényle ou un 2,4-dichlorophényle; ainsi que ses hydrates ou ses solvats. 3. Composé selon la revendication 1 de formule (I) choisi parmi: 2-tertButyl-5-[ 1 -(2 -chlorophényl)- 5 -(4-chlorophényl) -4 -méthyl- 1Hpyrazol-3 - yl]-1,3,4-oxadiazole; 2-[ 1-(2-chlorophényl)-5-(4chlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl]-5-isopropyl-1,3,4-oxadiazole; 2tert-Butyl- 5- [5- (4-chlorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl) -4-méthyl-1Hpyrazol-3 -yl] -1,3,4-oxadiazole; 2-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl]-5-isopropyl-1,3,4-oxadiazole; 2[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1 H-pyrazol-3-yl]-5isobutyl-1 3,4-oxadiazole; 2- [5 - (4-chlorophényl)- 1 -(2,4dichlorophényl)-4-méthyl- 1H-pyrazol- 3-yl] -5-(1- éthylpropyl)-1,3,4oxadiazole; 2- [5-(4-chl orophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl- 1Hpyrazol-3 -yl] -5 -(3 - phénylpropyl)-1,3,4-oxadiazole; 2-[5-(4chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl] -5cyclohexyl-1,3,4-oxadiazole; 2 -( 1 -adamantyl)- 5- [5-(4-chlorophényl)-1 -(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl- 1H-pyrazol- 3-yl] -1,3,4-oxadiazole; 1-[ 5- [5-(4-chlorophényl)- 1 - (2,4-dichlorophén yl)-4-méthyl- 1H-pyrazol-3yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pipéridine; 5- [5-(4-chlorophényl)- 1 -(2,4dichlorophényl) -4-méthyl- 1H-pyrazol- 3 -yl] -1,3,4- 1 0 oxadiazol-2amine; 5-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]acétamide; 5- [5-(4-chl orophényl) - 1 -(2,4dichlorophényl) -4-méthyl- 1H-pyrazol-3- yl] -1,3,4-ox adi azol-2-yl] -2, 2-diméthylpropanamide; 2- [5- (4-bromophényl)- 1 - (2,4-dichlorophényl) 4- éthyl- 1H-pyrazol-3-yl]-5-méthyl-1,3,4-oxadiazole; 2- [5-(4bromophényl)- 1 - (2,4-dichlorophényl) -4- éthyl- 1H-pyrazol-3- yl] - 5isopropyl- 1,3,4-oxadiazole; 2- [5-(4-bromophényl)- 1 -(2,4dichlorophényl) -4- éthyl- 1H-pyrazol-3-yl] - 5-tert- butyl-1,3,4oxadiazole; 2- [5-(4-bromophényl)- 1 - (2,4-dichlorophényl) -4- éthyl- 1Hp yrazol- 3-yl] -5-(1-propylbutyl)-1,3,4-oxadiazole; 2- [5-(4-bromophényl) - 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3 -yl]-5-(1,1diméthylpropyl) -1,3,4-oxadiazole; 2- [5-(4-bromophényl)- 1 -(2,4dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol- 3 -yl] -5 -(3 - phénylpropyl)-1,3,4oxadiazole; 2- [5-(4-bromophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl) -4-éthyl- 1Hpyrazol-3-yl] -5-[ 1-(4-chlorophén.yl)-1-méthyléthyl] 1,3,4-oxadiazole; 2[5- (4-bromophényl)-1 -(2,4-dichlorophényl) -4-éthyl- 1H-pyrazol-3- yl] 5- 3 0 cyclopropyl-1,3,4-oxadiazole; 2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3-yl]-5-cyclobutyl-É1,3,4-oxadiazole; 2-[5-(4-broomophényl)-1-(2, 4-dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3-yl]-5[3-(tri fluorométhyl)phényl] -1,3,4-oxadiazole; 2-[5-(4-bromophényl)-1-(2, 4-dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3 -yl]-N,N-diméthyl-1,3,4-oxadiazole2-amine; 5-(4-chlorophényl)-1 -(2,4-dichlorophényl)- 3 - (5-propyl-1,3,4oxadiazol-2-yl)- 1H-pyrazole-4-carbonitrile; 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4dichlorophényl)-3-(5-isopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1H-pyrazole-4carbonitrile; 3 -(5-tert-butyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(4-chlorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-1H-pyrazole-4-carbonitri le; 5-(4-chlorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-3 - [5-(3-phénylpropyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]- 1Hpyrazole-4-carbonitrile; 5-(4-chlorophényl)-3-(5-cyclopropyl-1,3,4oxadiazol-2-yl)-1-(2,4-dichlorophényl)- 1H-pyrazole-4-carbonitrile; 5-(4bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-3-(5-isopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)1H-pyrazole-4-carbonitrile; 5-(4-bromophényl)-3-(5-tert-butyl-1,3,4oxadiazol-2-yl)-1-(2,4-dichlorophényl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile; 5-(4bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-3-(5-(3-phénylpropyl)-1,3,4-oxadiazol:2-yl]- 1H-pyrazole-4-carbonitrile; ainsi que ses hydrates ou ses solvats. 4. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que: on cyclise un composé de formule: II NH-CH-C-RI \\ NON (II) 1 R4 dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) à la revendication 1. 5. Composé de formule: dans laquelle: 30 35 - R1 représente: un (C1-C7) alkyle non substitué ou substitué par un phényle lui-même non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1- C4) alcoxy., un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy; un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle; un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1- C4) alcoxy., un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy; É un groupe -NR5R6; un groupe -NR7COR8; - R2 représente un (C1-05)alkyle, un cyano; - R3 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4) alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(0)nAlk; - R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1- C4) alkyle, un (C1-C4) alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(0)nAlk; - R5 et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (C 1-C4)alkyle; - ou bien R5 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine; - R7 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C3)alkyle; - R8 représente un (C1-C4)alkyle; - n représente 0, 1 ou 2; - Alk représente un (C1-C4)alkyle. 6. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). 7. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 8. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des troubles de l'appétit, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique. 15 20 25 30