FR 2883179 A1 20060922 FR 0502727 A 20050318 Comprimé enrobé L'objet de la présente invention est relatif à un comprimé enrobé, constitué par un coeur comprimé dépourvu de substance pharmaceutiquement active et comprenant un ou plusieurs agents diluants, et un enrobage comprenant une substance active, ainsi qu'à un procédé de préparation d'un tel comprimé enrobé. La présente invention concerne également l'utilisation 10 d'un tel comprimé enrobé pour l'administration d'une ou plusieurs substances actives par voie sublinguale. La voie sublinguale présente un intérêt pour les substances actives qui, administrées par voie orale, subissent un effet de premier passage hépatique important conduisant à une métabolisation rapide et une perte d'activité thérapeutique liée à l'activité des enzymes du foie transformant la molécule en métabolites inactifs ou dont l'activité est diminuée du fait de cette biotransformation. Dans le cas de la voie sublinguale, le passage systémique est très rapide du fait de la perméabilité et de la vascularisation importantes de la muqueuse buccale. Cela permet d'obtenir un effet qui est plus rapide que celui obtenu par la voie orale. Dans le cas de la voie orale, en effet, le comprimé est avalé et le passage systémique ne se fait qu'au niveau de la muqueuse gastro-intestinale, c'est-à-dire plus tardivement. Dans le cas, par exemple, des antiangoreux tels que la trinitrine, l'administration sublinguale permet de soulager rapidement un patient atteint d'une crise aiguë d'angine de poitrine. Par ailleurs, l'administration par la voie sublinguale peut également permettre l'administration de substances actives qui ne sont normalement pas absorbées au niveau de la muqueuse stomacale ou digestive après administration par voie orale ou bien qui sont partiellement ou complètement dégradées en milieu acide après ingestion du comprimé. Les comprimés sublinguaux connus de l'art antérieur sont habituellement préparés par compression directe d'un mélange de poudres comprenant la substance active et des excipients de compression, tels que des diluants, des agents liants, des agents désintégrants et des adjuvants. Dans un mode de préparation alternatif, la substance active et les excipients de compression peuvent être 15 préalablement granulés par voie sèche ou humide. Dans ce cas, la substance active est répartie dans toute la masse du comprimé. WO 00/16750 décrit un comprimé à usage sublingual se désintégrant rapidement et comprenant un mélange ordonné dans lequel la substance active se trouve sous la forme de microparticules qui adhèrent à la surface de particules hydrosolubles de taille substantiellement plus importante constituant un support pour les microparticules actives, la composition comprenant en outre un agent mucoadhésif. WO 00/57858 décrit un comprimé destiné à la voie sublinguale comprenant une substance active combinée à un système effervescent destiné à promouvoir l'absorption, ainsi qu'un agent modulateur de pH. La voie sublinguale est une voie qui présente certaines limites du fait de la taille de la cavité sublinguale dans laquelle est placé le comprimé, du volume limité de salive pour solubiliser la substance active ou encore de la quantité limitée de substance active pouvant traverser la muqueuse buccale. Du fait de ces limites, les comprimés dont la substance active est répartie uniformément dans la masse du comprimé présentent certains inconvénients que vise à résoudre la présente invention. Un premier inconvénient de ces comprimés dans lesquels la substance active est dispersée dans la masse est la dépendance qui existe entre la taille du comprimé et le dosage de la substance active. Ainsi, si l'on veut disposer de comprimés de différents dosages, il sera nécessaire d'avoir des comprimés de différentes tailles. Il se peut donc que la taille du comprimé le plus fortement dosé, en particulier son diamètre ne soit plus adaptée à une administration par la voie sublinguale. Ceci peut contraindre l'homme de l'art à modifier la formule du comprimé le plus fortement dosé, en particulier pour adapter sa taille à l'usage sublingual, ce qui nécessite au final de disposer de comprimés de formules qualitatives et/ou quantitatives différentes pour une même substance active, ce qui n'est pas souhaitable économiquement, ni en terme de sécurité. Par ailleurs, l'administration par la voie sublinguale nécessite d'utiliser une substance active de granulométrie spécifique, habituellement constituée d'une population dont le diamètre est inférieur à 10 m, de préférence inférieur à 5 m, tel que mesuré par les techniques habituelles, par exemple par diffraction laser. Ce choix vise à assurer une solubilisation rapide et complète de ladite substance active dans la salive et permettre un passage systémique immédiat et suffisant pour obtenir un effet instantané. Or, l'utilisation de particules de cette taille dans des comprimés nécessite d'adapter également la granulométrie des excipients constituant la masse du comprimé et de définir très précisément les paramètres de mélange de la masse pulvérulente, afin d'obtenir un mélange ordonné dans lequel la substance active est uniformément répartie, sans voir apparaître de phénomène de ségrégation dans la trémie d'alimentation de la machine à comprimer, qui serait susceptible de compromettre l'uniformité de teneur des comprimés au cours de la compression. Le risque d'apparition d'un phénomène de ségrégation est encore majoré dans le cas où la dose unitaire de substance active dans chaque comprimé est faible. Ceci est par exemple le cas du fentanyl, pour lequel la dose unitaire est inférieure au milligramme jusqu'à quelques milligrammes. Il est alors difficile d'obtenir une uniformité de teneur acceptable pour un même lot tout au long de l'étape de compression, la substance active étant alors fortement diluée dans le mélange pulvérulent d'excipients. Pour les comprimés destinés à. la voie sublinguale dont la substance active est uniformément dispersé dans la masse, la libération de la substance active est également dépendante de la vitesse de désintégration du comprimé. L'art antérieur décrit des comprimés à désintégration rapide adaptés à la voie sublinguale, dont la substance active est répartie dans la masse du comprimé. Il est connu que ces comprimés ont habituellement une dureté faible, souvent inférieure à 40N, et présentent une friabilité trop importante, de sorte qu'ils doivent être manipulés avec précaution. Dans le cas d'un comprimé ayant une dureté plus élevée, la désintégration est moins rapide, de sorte que le comprimé s'érode progressivement en libérant la substance active à partir de la surface du comprimé jusqu'à son centre. Il est donc particulièrement avantageux de disposer d'une formulation destinée à la voie sublinguale, pouvant libérer rapidement la substance active et permettre une absorption immédiate de celle-ci, sans que cette libération ne soit dépendante de la vitesse de désintégration ou de la dureté du comprimé. Dans le cas où le comprimé est destiné à se désintégrer rapidement et sans mastication, la désintégration mène à la formation d'une pulpe ou d'une suspension pouvant être involontairement avalée. La viscosité de la pulpe ou suspension, liée à l'emploi d'agents désintégrants ou d'agents gonflants destinés à accélérer la désintégration, peut provoquer un réflexe de déglutition. Par conséquent, une partie de la substance active est déglutie avant d'être absorbée par la muqueuse buccale. L'absorption au niveau de la muqueuse buccale dont dépend 30 directement la biodisponibilité de la substance active 2883179 6 est donc dépendante de la nature des excipients utilisés dans ce type de formulation à désintégration rapide. La Demanderesse a mis en évidence qu'il était possible de remédier à l'ensemble de ces inconvénients grâce à une forme solide unitaire, en particulier un comprimé enrobé. Le comprimé enrobé selon l'invention est constitué par un coeur comprimé dépourvu de substance pharmaceutiquement active et comprenant un ou plusieurs agents diluants, et un enrobage comprenant une substance active. Cette forme, bien que pouvant être destinée à la voie orale ou buccale, est cependant particulièrement adaptée à la voie sublinguale car elle contient la substance active, non plus dans la masse du comprimé comme dans l'art antérieur, mais à la surface du coeur comprimé. La libération de la substance pharmaceutiquement active est ainsi rendue complètement indépendante de la vitesse de désintégration ou de la dureté du comprimé, si le coeur comprimé est formulé de telle sorte qu'il ne se désintègre qu'après la libération complète de la substance pharmaceutiquement active. Une fois que la couche formant l'enrobage et comprenant la substance pharmaceutiquement active est entièrement solubilisée dans les fluides de la cavité buccale, en particulier dans la salive, le coeur comprimé peut être avalé ou bien être maintenu sous la langue jusqu'à sa désagrégation complète, la suspension résultante n'étant formée et avalée qu'après absorption de la substance active. Par ailleurs, la composition de l'invention est 30 parfaitement adaptée à la préparation de comprimés faiblement dosés, puisque l'application de l'enrobage par 2883179 7 pulvérisation présente l'avantage d'une répartition uniforme autour du coeur comprimé, et limite ainsi tout risque d'hétérogénéité de teneur dans un même lot de comprimés en évitant d'éventuels démélanges liés à la préparation d'un mélange de poudres dans lequel la substance pharmaceutiquement active est diluée. La présente invention résout également le problème de la taille du comprimé dans le cas où la gamme de dosage est étendue avec un facteur important entre le plus faible dosage unitaire et le plus élevé. En effet, la taille du comprimé ne dépend plus du dosage de la substance pharmaceutiquement active dans le comprimé, mais peut être choisie indépendamment en sélectionnant la taille du coeur comprimé sur lequel est pulvérisée la couche formant l'enrobage comprenant la substance pharmaceutiquement active. Grâce à la présente invention, il est possible de préparer un coeur comprimé de taille unique pour toute la gamme de dosages pour une même substance pharmaceutiquement active. C'est alors l'épaisseur de l'enrobage comprenant la substance active qui règle le dosage final du comprimé. Cette caractéristique est particulièrement avantageuse dans le cas d'une administration buccale ou sublinguale, pour laquelle la taille du comprimé est adaptée pour être facilement placée dans la cavité buccale, quel que soit son dosage en substance pharmaceutiquement active. Cette forme permet également de disposer d'un moyen simple de distinguer les dosages en introduisant notamment dans l'enrobage comprenant la substance pharmaceutiquement active un agent colorant différent selon le dosage final du comprimé. Il peut également être envisagé de colorer le coeur comprimé, par exemple dans le cas où l'enrobage est translucide. Selon un mode de réalisation particulier, les comprimés de l'invention présentent une dureté suffisante pour pouvoir être imprimés sur au moins l'une de leur face, par exemple pour indiquer le dosage unitaire. Le coeur comprimé, dépourvu de substance pharmaceutiquement active, comprend au moins un agent 10 diluant. Le coeur comprimé peut en particulier comprendre, outre le ou les agents diluants, un ou plusieurs excipients choisis parmi les agents liants, les agents gonflants, les agents désintégrants, les lubrifiants, les agents antistatiques, les adjuvants ou leurs mélanges. L'agent diluant est choisi dans le groupe comprenant notamment les dérivés cellulosiques et préférentiellement la cellulose microcristalline, les polyols, les amidons seuls, les dérivés de sucres. L'agent diluant peut avantageusement être choisi parmi le saccharose, le lactose, le fructose, le dextrose, le mannitol, le sorbitol, le lactitol, l'érythritol, le xylitol, le phosphate dicalcique, le phosphate tricalcique ou une cellulose microcristalline, seuls ou en mélange. Les diluants utilisés de préférence sont ceux existant sous une forme directement compressible, dont la granulométrie est supérieure à 100 m. 2883179 9 Dans un premier mode de réalisation le coeur comprimé comprend un mélange de diluant formé par du mannitol et de la cellulose microcristal.line. Dans un mode particulier de l'invention, l'agent diluant peut être constitué par un support inerte, également appelé microgranule neutre , neutre ou sphère de sucre , dont la forme est sensiblement sphérique et dont la distribution granulométrique, mesurée par les méthodes connues telles que la diffraction laser, présente un profil monomodal tel que la variation par rapport aux fourchettes indiquées dans les Pharmacopées, par exemple la Pharmacopée américaine (USP XVII, 1990), est faible, de sorte que le diamètre des microgranules neutres est sensiblement uniforme. Ces caractéristiques de morphologie et de taille confèrent aux microgranules neutres d'excellentes propriétés d'écoulement dans les trémies d'alimentation des machines à comprimer et une bonne comprimabilité, qui permettent de préparer des coeurs comprimés par compression directe de ces microgranules neutres sans ajout d'autres excipients à l'exception d'un lubrifiant, et à une vitesse rapide. Ces caractéristiques permettent ainsi de produire de gros volumes en un minimum de temps et rendent le procédé de préparation de ces coeurs comprimés particulièrement simple et économique. Les supports inertes sont habituellement préparés par enrobage de saccharose cristallin avec une suspension d'amidon dans du sirop de sucre, tels que ceux commercialisés par la société NP PHARM sous la marque Suglets ou NPTAB . Ces supports inertes commercialement disponibles ont un diamètre habituellement compris entre 180 et 1400 m, et présentent l'avantage d'être commercialisés sous la forme d'une sélection de taille. Les supports inertes préférés dans le cadre de la présente invention ont un diamètre compris entre 180 m et 500 m, et de façon encore préférée entre 180 et 250 m. Le diluant est présent dans des proportions pouvant aller jusqu'à 100% en masse du coeur comprimé, de préférence comprises entre 50% et 95% en masse par rapport à la masse du noyau d'excipient. Le liant est utilisé sous forme sèche et peut être un amidon, un sucre, la polyvinylpyrrolidone ou la 15 carboxyméthylcellulose, seuls ou en mélange. Le liant est utilisé dans une proportion pouvant aller jusqu'à 15% en masse, de préférence inférieure à 10% en masse, calculée par rapport à la masse du coeur comprimé L'agent gonflant est choisi dans le groupe comprenant la cellulose microcristalline, les amidons, les amidons modifiés, tels que le carboxyméthylamidon ou le glycolateamidon sodique, l'acide alginique ou l'alginate de sodium, et leurs mélanges. L'agent gonflant est utilisé dans une proportion pouvant aller jusqu'à 20%, de préférence comprise entre 1 et 15 % en masse calculée par rapport à la masse du coeur comprimé. L'agent désintégrant peut être choisi dans le groupe comprenant notamment la carboxyméthylcellulose sodique réticulée désignée par le terme croscarmellose, les 2883179 11 polyvinylpyrrolidones réticulées désignées par le terme crospovidone, et leurs mélanges. Le désintégrant est utilisé dans une proportion pouvant aller jusqu'à 20%, de préférence comprise entre 1 et 20 % en masse, et encore de préférence entre 5 et 15 % en masse, calculée par rapport à la masse du coeur comprimé. Le lubrifiant est choisi dans le groupe comprenant le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le sodium stéaryl fumarate, les polyoxyéthylèneglycols, le benzoate de sodium, une huile pharmaceutiquement acceptable, de préférence la diméthicone ou la paraffine liquide ou leurs mélanges. Le lubrifiant est utilisé dans une proportion pouvant aller jusqu'à 2%, de préférence entre 0,02 et 2 % en masse, de façon encore préférée entre 0,5 et 1 % en masse, calculée par rapport à la masse du coeur comprimé. L'agent antistatique peut être choisi dans le groupe comprenant le talc micronisé ou non micronisé, la silice colloïdale (Aérosil 200), la silice traitée (Aérosil R972), ou la silice précipitée (Syloïd FP244) et leurs mélanges. L'agent antistatique est utilisé dans une proportion pouvant aller jusqu'à 5 % en masse, calculée par rapport à la masse du coeur comprimé. Des adjuvants par exemple des colorants, des édulcorants et/ou des arômes peuvent également être ajoutés au mélange destiné à être comprimé. Ces adjuvants sont identiques à ceux décrits ci-dessous en relation avec l'enrobage du comprimé selon 30 l'invention. 2883179 12 L'enrobage comprend au moins une substance active et de façon optionnelle un ou plusieurs excipients. La ou les substances actives peuvent être choisies dans toute famille de composés, par exemple parmi les sédatifs gastrointestinaux, les antiacides, les antalgiques, les antiinflammatoires, les vasodilatateurs coronariens, les vasodilatateurs périphériques et cérébraux, les antiinfectieux, les antibiotiques, les antiviraux, les antiparasitaires, les anticancéreux, les anxiolytiques, les neuroleptiques, les stimulants du système nerveux central, les antidépresseurs, les antihistaminiques, les antidiarrhéiques, les laxatifs, les suppléments nutritionnels, les immunodépresseurs, les hypocholestérolémiants, les hormones, les enzymes, les antispasmodiques, les antiangoreux, les médicaments influençant le rythme cardiaque, les médicaments utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle, les antimigraineux, anti-émétiques, les médicaments influençant la coagulabilité sanguine, les antiépileptiques, les myorelaxants, les médicaments utilisés dans le traitement du diabète, les médicaments utilisés dans le traitement des dysfonctions thyroïdiennes, les diurétiques, les anorexigènes, les antiasthmatiques, les expectorants, les antitussifs, les mucorégulateurs, les décongestionnants, les hypnotiques, les antinauséeux, les hématopoïétiques, les uricosuriques, les extraits de végétaux, les agents de contraste ou tout autre famille de composés, les substances actives associées dans le comprimé pouvant être choisies dans la même famille ou dans des familles différentes. Elles peuvent se présenter sous la forme de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sous toute forme polymorphe, sous la forme de racémique ou d'énantiomère. Par "sels pharmaceutiquement acceptables", on entend les dérivés des composés décrits dans lesquels le composé pharmaceutiquement actif de base est transformé en son sel basique ou acide, des exemples de sels pharmaceutiquement actifs comprennent notamment les sels d'acides organiques ou minéraux de résidus basiques tels que les amines; les dérivés alcalins ou les sels organiques de résidus acides tels que les acides carboxyliques, et similaires. Les substances actives particulièrement préférées dans cette application sont les substances actives adaptées à une administration par voie buccale ou sublinguale du fait de leur caractéristiques pharmacocinétiques, en particulier dans le cas ou la substance active présente une fenêtre d'absorption au niveau de la cavité buccale, ou un effet de premier passage hépatique important nécessitant une voie alternative à la voie orale traditionnelle, ou bien encore quand on cherche à obtenir un effet systémique très rapide pour pallier aux effets d'une crise telle que la crise d'angine de poitrine, la crise d'angoisse, une douleur aiguë, une crise allergique, une crise d'asthme, ou une crise de manque provoquée par un sevrage par exemple aux opiacées ou à l'alcool. Des exemples de telles substances sont fournis dans la publication Oral Mucosal Drug Delivery , Hao Zhang et 30 al., Clin. Pharmacokinet. 2002, 41 (9) 661-680. Les substances actives préférées sont la buprénorphine, la norbuprénorphine, le fentanyl, citrate de fentanyl, l'alfentanyl, chlorhydrate d'alfentanil, le sufentanyl, citrate de sufentanil, chlorhydrate de remifentanil, droperidol, la morphine, l'apomorphine, le sumatriptan, le diazepam, l'oxazepam, le lorazepam, le nitrazepam, le lorazepam, la trinitrine et autres dérivés nitrés, nitroglycerine, la nicotine, dihydroergotoxine, la cyproheptadine, le misoprostol, , le timolol, la sildénafil, la mifepristone, le captopril, le vérapamil, la propafénone, l'acétazolamide, la sélégiline, l'épinephrine, le midazolam, l'alprazolam, le midazolam, le triazolam, le leuprolide, l'ergotamine, l'hyosciamine, la testostérone, la methyl-testostérone, l'oestradiol, le 17-beta oestradiol, l'éthinyloestradiol la progestérone, l'androstènediol, la nifédipine, la dihydroergotamine, l'étomidate, le piroxicam, la scopolamine, la prochlorpérazine, la benzocaine, , la desmopressine, les traitements par immunothérapie des rhinites allergiques, la clomipramine, l'ibutilide, la prazosine. La substance active peut se présenter sous la forme de 20 poudre ou de microcristaux. Si la substance active est en totalité ou en partie en suspension dans la solution pulvérisée, la poudre ou les microcristaux ont une taille comprise entre 0,5 pm et 10 m, de préférence entre 4 m et 6 m. Dans le cas où la substance active peut faire l'objet de détournements d'utilisation, le coeur comprimé peut comprendre de façon optionnelle des moyens permettant de limiter ou d'empêcher de tels détournements. Des exemples de telles substances actives sont les substances opiacées telles que la morphine ou ses dérivés, ou bien encore les agonistes partiels opiacés tels que la buprénorphine, indiquée dans le traitement de la dépendance aux opiacés, dont les comprimés peuvent être détournés par les toxicomanes en vue d'une administration par voie intraveineuse ou nasale. Dans ce cas précis, le coeur comprimé peut comprendre un antagoniste des récepteurs morphiniques qui n'est pas absorbé par voie sublinguale et qui est rapidement inactivé après administration par voie orale, par exemple la naloxone sous sa forme chlorhydrate ou qui est rendu non absorbable par voie orale par le procédé de préparation. De cette façon, quand le comprimé enrobé de l'invention est administré directement par voie sublinguale, seule la substance active passe dans la circulation générale et exerce son action, l'antagoniste n'étant pour sa part, pas absorbé. Par contre, si le comprimé est solubilisé ou broyé en vue d'une administration par voie intraveineuse ou nasale, l'antagoniste se fixe sur les récepteurs morphiniques et empêche ainsi la substance active d'agir. Au sens de la présente invention, un tel antagoniste n'est pas considéré comme une substance pharmaceutiquement active dans la mesure où il n'exerce son effet que dans le cas où le comprimé enrobé de l'invention n'est pas directement administré par la voie sublinguale ou orale. Les excipients pharmaceutiquement acceptables optionnellement présents sont choisis parmi les agents liants, les agents solubles, les agents tensioactifs, les promoteurs d'absorption, les agents bioadhésifs, les agents antistatiques, les agents ajusteurs de pH, les 2883179 16 couples acides/bases produisant une effervescence, les édulcorants, les arômes, les colorants et leurs mélanges. L'agent liant, qui est optionnellement présent dans l'enrobage, est employé dans des proportions pouvant aller jusqu'à 95 % en masse par rapport à la masse sèche de l'enrobage, de préférence jusqu'à 30 % en masse par rapport à la masse sèche de la couche active. Son rôle est de fixer la substance active sur le coeur comprimé sans perte de matière, ou de coller la poudre ou les microcristaux de substance active et les autres excipients, afin de donner une couche homogène en substance active, régulièrement répartie autour du coeur comprimé. L'agent liant peut être choisi parmi les polymères cellulosiques, les polymères acryliques, les polyvinylpyrrolidones, tels que les povidones et les copovidones, les polyvinylalcools, l'acide alginique, l'alginate de sodium, l'amidon, l'amidon prégélatinisé, les sucroses et leurs dérivés, la gomme guar, les polyéthylèneglycols et leurs mélanges. L'agent liant est choisi de préférence parmi les polymères hydrophiles et/ou solubles au pH de la salive, pour permettre une libération plus rapide de la substance active, tels que les polyvinylpyrrolidones et les polymères cellulosiques, les polymères acryliques et les polyéthylènes glycols. La polyvinylpyrrolidone peut être choisie parmi les polymères de masse moléculaire compris entre 10 000 et 50 000. Le polymère cellulosique est choisi parmi les dérivés hydroxylés, par exemple 1'hydroxypropylméthylcellulose, 2883179 17 l'hydroxypropylcellulose, l' hydroxyméthylcellulose, 1'hydroxypropylméthylcellulose phtalate et 1'hydroxypropyl méthylcellulose acéto-succinate. L'hydroxypropylméthylcellulose préférée est choisie parmi celles dont la viscosité apparente (solution aqueuse à 2%m/m, à 20 C, méthode USP) est comprise entre 2,4 et 18 cP, et de manière encore préférée, comprise entre 2,4 et 5cP. Le polyéthylèneglycol préféré est choisi parmi ceux dont 10 la masse moléculaire nominale est 4000 ou 6000 g/mol L'agent soluble, qui peut être optionnellement présent dans l'enrobage, est utilisé dans une proportion pouvant aller jusqu'à 90 % en masse, de préférence comprise entre 1 % et 60 %, et encore de préférence entre 30 et 60% en masse, calculée par rapport à la masse sèche de l'enrobage appliquée autour du coeur comprimé. Cet agent soluble est utilisé en particulier pour améliorer la solubilisation de la substance active en accélérant la solubilisation de l'enrobage comprenant la substance active. L'agent soluble peut être choisi dans le groupe des sucres tels que le saccharose, le lactose ou le dextrose, de polyols tels que le mannitol, le sorbitol ou le lactitol, ou encore de sels inorganiques tels que le chlorure de sodium. L'agent tensioactif, qui est optionnellement présent dans l'enrobage, peut être choisi parmi les agents cationiques, anioniques, non ioniques ou amphotères, seuls ou en mélange. 2883179 18 L'agent tensioactif peut être choisi par exemple parmi les composés tels que le laurylsulfate de sodium, le monooléate, le monolaurate, le monopalmitate, le monostéarate, le trioléate, le tristéarate ou tout autre ester de sorbitanne polyoxyéthyléné, de préférence les Tween 20, 40, 60 ou 80, des glycérides d'acides gras polyoxyéthylénés, ces acides gras étant saturés ou non saturés, et constitués d'au moins 8 atomes de carbones, des poloxamères tel que le poloxamère 188, des copolymères blocs oxyde d'éthylène/oxyde de propylène tels que les Pluronic F68 ou F87, la lécithine, l'alcool stéarylique, l'alcool cétostéarylique, le cholestérol, l'huile de ricin polyoxyéthylénée, les éthers polyoxyéthylénés d'alcool gras, comme les Brij et les stéarates polyoxyéthylénés. L'agent tensioactif est présent avantageusement dans une proportion pouvant aller jusqu'à 20 %, de préférence comprise entre 0,1 et 20% en masse par rapport à la masse sèche totale de l'enrobage. Les agents promoteurs d'absorption, qui sont optionnellement présents dansl'enrobage, sont des composés permettant d'améliorer l'absorption de la substance active à travers les parois de la cavité buccale vers la circulation sanguine. Ces composés peuvent être choisis dans le groupe comprenant par exemple le laurylsulfate de sodium, le caprate sodique ou les chitosans, ainsi que les inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp), tels que le polysorbate 80, le Crémophor EL (huile de castor hydrogénée), le Solutol HS-15 (PEG- HS ou polyethylèneglycol-660 12-hydroxystéarate). Les agents bioadhésifs peuvent être choisis dans le groupe comprenant par exemple les carbomères, la carboxymethylcellulose sodique, l'alginate de sodium, l'hydroxypropylmethylcellulose, l' hydroxypropylcellulose, l'hydroxyethylcellulose, l'ethylcellulose, la gelatine, la gomme guar, les poly(oxyde d'éthylène) (nom commercial Polyox ), le dextran. L'agent antistatique, qui est optionnellement présent dans l'enrobage, peut être choisi dans le même groupe de composés que l'agent antistatique du coeur comprimé. Il peut être identique à ou différent de ce dernier. L'agent antistatique est utilisé dans une proportion pouvant aller jusqu'à 60% en masse, calculée par rapport à la masse sèche de l'enrobage appliquée autour du coeur comprimé. L'agent ajusteur de pH est choisi dans le groupe comprenant l'acide citrique et le citrate de sodium ou de potassium, l'hydroxyde de sodium, la monoéthanolamine, la diéthanolamine, le bicarbonate de sodium ou de potassium, le phosphate de sodium, l'acide tartarique, l'acide propionique, l'acide lactique, l'acide malique, le glutamate monosodique. Le couple acide/base produisant une effervescence est formé par un agent alcalin et un agent acide qui sont choisis parmi ceux qui sont pharmaceutiquement acceptables de sorte qu'en présence d'eau ils permettent la libération d'un gaz. L'intérêt de l'utilisation d'un mélange effervescent dans la couche active formée autour du coeur comprimé est de faciliter la dissolution rapide de la couche active formée autour du coeur comprimé au contact de la salive 2883179 20 et ainsi d'obtenir, par dégagement d'un gaz pharmaceutiquement acceptable et induction d'un micro pH buccal, une solubilisation rapide de la substance active au niveau des muqueuses buccales ou sublinguales et un passage systémique amélioré tout en améliorant les propriétés organoleptiques de façon à diminuer la perception de la substance active dans la cavité buccale ou en induisant un goût acidulé agréable. L'agent acide est un composé donneur de protons qui peut réagir avec un agent alcalin pour former un gaz qui provoque l'effervescence du liquide dans lequel ce gaz est libéré. L'agent acide peut être constitué par tout acide minéral ou organique, sous forme d'acide libre, d'anhydride 15 d'acide ou de sel d'acide. Cet acide est choisi dans le groupe comprenant notamment l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide malique, l'acide adipique, l'acide succinique, l'acide lactique, l'acide glycolique, les alpha-hydroxy-acides, l'acide ascorbique et les acides aminés, ainsi que les sels et dérivés de ces acides. L'agent alcalin est constitué par un composé capable de générer un gaz par réaction avec un composé donneur de proton. Le gaz formé est le dioxyde de carbone, l'oxygène ou tout autre type de gaz biocompatible. L'agent alcalin est choisi dans le groupe comprenant le carbonate de potassium, de lithium, de sodium, de calcium, d'ammonium ou le carbonate de L-lysine, le carbonate d'arginine, le carbonate de glycine sodique, les carbonates sodiques d'acides aminés, le perborate de 2883179 21 sodium anhydre, le perborate effervescent, le monohydrate de perborate sodique, le percarbonate de sodium, le dichloroisocyanurate de sodium, l'hypochlorite de sodium, l'hypochlorite de calcium, et leurs mélanges. Dans le cadre de la présente invention, on entend par carbonate, indifféremment les carbonates, les sesquicarbonates et les hydrogénocarbonates. Les quantités respectives d'agent acide et d'agent alcalin sont adaptées pour que la réaction entre l'agent alcalin et les protons libérés par l'acide permette la génération d'une quantité suffisante de gaz de façon à obtenir une effervescence satisfaisante. Dans le cas où il est nécessaire d'ajuster le pH ou de produire une effervescence sur une durée plus longue, par exemple pour permettre l'absorption d'une dose plus élevée en substance active, une fraction de l'agent ajusteur de pH ou du couple effervescent peut être incluse dans le coeur comprimé lui-même. Les édulcorants et les arômes de l'enrobage sont choisis 20 dans le même groupe que ceux utilisés dans le coeur comprimé mais peuvent ne pas être le même composé. Les colorants sont ceux utilisés habituellement en pharmacie. Le colorant est utilisé dans une proportion pouvant aller 25 jusqu'à 1% en masse, calculée par rapport à la masse sèche de la couche appliquée autour du coeur comprimé. La composition pharmaceutique solide de l'invention peut être préparée par un procédé comprenant au moins les étapes suivantes: -compression d'un agent diluant ou d'un mélange d'excipients comprenant au moins un agent diluant, - pulvérisation d'une solution ou d'une suspension comprenant une substance active et de façon optionnelle, au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, sur le coeur comprimé formé à l'étape précédente. La compression de l'excipient ou du mélange d'excipients pour l'obtention du coeur comprimé peut être réalisée sur 10 une machine à comprimer alternative ou rotative. L'étape de compression peut être précédée de façon optionnelle par une étape de mélange des excipients destinés à être comprimés, en particulier pour permettre l'ajout d'un agent lubrifiant. Dans le cas où le coeur comprimé est exclusivement formé de microgranules neutres sphériques, la compression est faite directement sans aucune étape préalable de mélange autre que l'ajout d'un lubrifiant. Si nécessaire, le lubrifiant peut être pulvérisé en phase externe sur la paroi des matrices et des poinçons de la machine à comprimer pour faciliter l'éjection du comprimé formé. Les contraintes exercées lors de l'étape de compression peuvent varier de 5kN à 50kN, et sont adaptées de façon à obtenir un comprimé dont la dureté est de préférence comprise entre 10 et 180 N, plus préférentiellement entre 15 et 100 N, mesurée selon la méthode de la Pharmacopée Européenne (2.9.8). De préférence, on adapte la dureté du comprimé de façon à 30 obtenir une friabilité, mesurée selon la méthode de la Pharmacopée Européenne, inférieure à 1%. Les comprimés enrobés peuvent avoir un diamètre compris entre 2 et 14 mm et une forme ronde, ovale, oblongue ou autre, présenter une surface plate, convexe ou autre, et éventuellement présenter des gravures. Comme expliqué précédemment, la taille des coeurs comprimés peut être facilement adaptée pour obtenir le meilleur compromis en fonction des différents critères que sont le dosage unitaire de la substance active, la solubilité de la substance active, le rapport entre le plus faible et le plus fort dosage et la taille finale du comprimé. Il est ainsi possible de moduler l'épaisseur de la couche d'enrobage de sorte que celle-ci sera solubilisée le plus rapidement possible pour permettre un passage systémique immédiat et uniforme entre les différents dosages unitaires et sans influence de la vitesse de désintégration du comprimé lui-même. Cependant, bien que le temps de désintégration du comprimé n'influence pas la vitesse de libération de la substance active, il est préférable pour le confort du patient que le temps de désintégration soit inférieur à 15 minutes, de préférence inférieur à 10 minutes et de façon encore préférée inférieure à 5 minutes. Cependant, pour éviter que le comprimé ne se désintègre en même temps que la couche d'enrobage, on préfère que le temps de désintégration soit supérieur à 1 minute, de préférence supérieur à 2 minutes. Le temps de désintégration est mesuré in-vivo en plaçant le comprimé enrobé dans la cavité sublinguale, et en mesurant, à l'aide d'un chronomètre le temps qui s'écoule entre le début de la mesure et le moment où le comprimé 2883179 24 enrobé est complètement désintégré sous l'action de la salive et sans mastication, pour ne former qu'une pulpe visqueuse, le patient ne devant avoir, pendant tout ce temps, aucune action des mâchoires. La pulvérisation de la couche formant l'enrobage est réalisée dans une turbine à dragéification, une turbine perforée ou en lit fluidisé. Le choix de l'équipement permet de maîtriser l'application de l'enrobage des coeurs comprimés et d'éviter des phénomènes de collage, liés à la nature du principe actif et des excipients de la composition d'enrobage, et aux divers paramètres du procédé (température, pression d'air par exemple, débit de solution). La couche comprenant la substance active formant l'enrobage est répartie uniformément sur la surface du coeur comprimé. La composition de la couche d'enrobage est adaptée de façon à ce que celle-ci soit entièrement solubilisée 20 quand le comprimé se désintègre. En particulier pour les substances insolubles dans l'eau, il est possible de former une couche d'enrobage dans laquelle la substance active se trouve sous la forme d'une dispersion solide, obtenue par coprécipitation de la substance active avec un polymère hydrophile. Dans un mode de réalisation préféré, la pulvérisation de l'enrobage sur les coeurs comprimés est réalisée dans une turbine perforée, en particulier dans une turbine perforée présentant des profilés à profils triangulaires, parallèles les uns aux autres et définissant les 2883179 25 ouvertures entre eux telle que celle décrite dans la demande de brevet EP 1044064. Les turbines à dragéification ou perforées permettent de maintenir l'intégrité des coeurs comprimés pendant la pulvérisation en réduisant les chocs entre les coeurs comprimés par rapport au lit d'air fluidisé. La composition enrobante est pulvérisée sous forme de solution, de suspension ou de dispersion colloïdale dans un solvant organique ou aqueux ou leurs mélanges, puis séchée. Le solvant organique peut être choisi parmi l'éthanol, l'isopropanol, le tétrahydrofuranne, l'éther isopropylique, l'acétone, la méthyléthylacétone, le chlorure de méthylène ou un mélange de ces solvants. L'eau purifiée est le solvant utilisé de préférence si l'enrobage est dépourvu d'agents effervescents, par contre, on utilise obligatoirement un solvant organique dans le cas où la composition pulvérisée contient un couple acide/base effervescent. Le procédé de l'invention est également avantageux en matière de sécurité car il évite la manipulation de substances actives sous la forme de mélanges pulvérulents comme c'est le cas dans les étapes de granulation et/ou de compression, et permet le confinement du produit en mettant en oeuvre la substance active sous la forme d'une solution ou d'une suspension pulvérisée. L'invention sera mieux comprise à l'aide de l'exemple suivant, sans que celui-ci n'en limite en aucune façon la portée. 2883179 26 EXEMPLE 1 1 - Préparation des coeurs comprimés: Formule du mélange d'excipients Parteck M300 (Mannitol granulé) : 49,75% - Avicel PH200 (Cellulose microcristalline) : 49,75% - Stéarate de magnésium: 0,50% Les excipients sont mélangés et comprimés sur une machine à comprimer rotative. Les coeurs comprimés ont les caractéristiques suivantes: - Forme et taille: comprimés ronds, plats chanfreinés de 6mm de diamètre. - Masse 70mg, - Dureté : 150 N. 2 - Enrobage des coeurs comprimés 15 Formule de la solution d'enrobage - Citrate de Fentanyl: 6.3 g -Opadry white 85F28751 (contenant environ 60% d'HPMC calculé par rapport à la masse sèche) : 10,6 g - Eau: 300,0 g La solution d'enrobage est pulvérisée en turbine perforée sur 700 g de coeurs comprimés, cette masse correspondant à environ 10 000 comprimés. Les comprimés enrobés obtenus ont un dosage unitaire de 0.63 mg de citrate de fentanyl soit 0.4 mg de fentanyl 25 base. 2883179 27 Revendications 1. Comprimé enrobé constitué par un coeur comprimé dépourvu de substance pharmaceutiquement active et comprenant un ou plusieurs agents diluants, et un enrobage comprenant au moins une substance active. 2. Comprimé enrobé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le coeur comprimé comprend en outre, un ou plusieurs excipients choisis parmi les agents liants, les agents gonflants, les agents désintégrants, les lubrifiants, les agents antistatiques, les adjuvants et leurs mélanges. 3. Comprimé enrobé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'agent diluant consiste en des microgranules neutres. 4. Comprimé enrobé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 revendication 2 caractérisé en ce que le coeur comprimé est constitué de microgranules neutres et d'un agent lubrifiant. 5. Comprimé enrobé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le coeur comprimé est constitué de mannitol, de cellulose microcr:istalline et d'un agent lubrifiant. 6. Comprimé enrobé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que l'enrobage comprend un ou plusieurs excipients. 7. Comprimé enrobé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le ou les excipients sont choisis parmi les agents liants, les agents solubles, les agents tensioactifs, les promoteurs d'absorption, les agents antistatiques, les agents ajusteurs de pH, les couples acides/bases produisant une effervescence, les édulcorants, les arômes, les colorants et leurs mélanges. 8. Comprimé enrobé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la substance active est la morphine ou un de ses dérivés, la buprénorphine ou le fentanyl, ladite substance active étant présente sous la forme de base ou d'un sel pharmaceutique ment acceptable. 9. Comprimé enrobé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le coeur comprimé comprend un antagoniste des récepteurs morphiniques qui n'est pas absorbé par voie sublinguale et qui est rapidement inactivé après administration par voie orale ou qui est rendu non absorbable par voie orale par le procédé de préparation. 10. Procédé de préparation d'un comprimé enrobé selon les revendications 1 à 9 comprenant les étapes suivantes. - compression d'un agent diluant ou d'un mélange d'excipients comprenant au moins un agent diluant, - pulvérisation d'une solution ou d'une suspension comprenant une substance active sur le coeur comprimé formé à l'étape précédente. 11. Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que la solution ou la suspension comprend au moins un excipient. 12. Procédé selon la revendication 10 ou 11 caractérisé en ce que la solution ou la suspension est une solution ou une suspension aqueuse. 13. Utilisation d'un comprimé enrobé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour l'administration d'une ou plusieurs substances actives par voie sublinguale.