FR 2883477 A1 20060929 FR 0502919 A 20050324 Nouvelle utilisation de la tritoqualine pour le traitement des maladies inflammatoires digestives et plus particulièrement gastriques et oesophagiennes Inventeurs: Emile Loria, Mike Nikolaou, Gaëtan Terrasse, Yves Tréhin La présente invention se rapporte à l'utilisation de substances chimiques les énantiomères lévogyres et dextrogyres de la (AMINO-7 TRIETHOXY-4,5,6 0X0-1 DIHYDRO-1,3 ISOBENZOFURANNYL-3)-1METHOXY-8 METHYL- 2METHYLENEDIOXY-6,7TETRAHYDRO-,2,3, 4ISOQUINOLEINE ou tritoqualine. La tritoqualine est une substance chimique connue depuis de très nombreuses années, et utilisée comme antihistaminique. Sa fabrication est décrite dans le brevet français FR 1.295.309. La tritoqualine est connue pour son activité antiallergique par son action inhibitrice sur l'histidine décarboxylase. Elle possède de nombreuses propriétés sur des symptômes cliniques variés, rhinite, urticaire, eczéma, mastocytose, mais n'est pas connue pour une activité sur les secrétions digestives et en particulier sur les pathologies hautes du tube digestif: oesophagite, reflux gastro-oesophagien, gastrite, ulcère gastrique et duodénal. Les inventeurs ont mis en évidence les propriétés anti-inflammatoires digestives dela tritoqualine, plus particulièrement sur le reflux gastrooesophagien, à partir de nombreuses observations cliniques. Comment expliquer qu'un anti-allergique puisse traiter et guérir de nombreuses pathologies inflammatoires digestives et en particulier le reflux gastro-oesophagien ? Les auteurs envisagent une nouvelle hypothèse à l'origine des maladies inflammatoires digestives et en particulier du reflux gastro- oesophagien. Le reflux gastro-oesophagien est une maladie fréquente qui touche plus de 10% de la population mondiale'. Cette fréquence qui semble augmenter depuis plus de 20 ans n'a pas reçue d'explication satisfaisante. De nombreuses publications mettent en évidence le très grand nombre de patients asthmatiques qui présentent un reflux gastro-oesophagien. Cette fréquence dépasse dans certain cas plus de 50% des patients2. Dans de nombreux cas, le patient est asymptomatique, mais la PH-métrie démontre la réalité du reflux3. L'hypothèse des auteurs de ces publications est que la maladie asthmatique est très souvent provoquée ou aggravée par un reflux. Cette hypothèse est ancienne et n'apporte rien de nouveau dans l'explication, ni dans le traitement des patients présentant un reflux gastrooesophagien. Chez un grand nombre de patients allergiques, les inventeurs ont également observé la présence d'un reflux, objectivé par une fibroscopie, avec ou sans atteinte respiratoire. Sur une série de plus de 1000 patients allergiques, plus de 25% présentent un reflux gastrooesophagien. Cette fréquence représente plus du double que ce que l'on rencontre dans la population générale. Ainsi, l'observation des inventeurs et celle des différentes publications semblent intriquer reflux et allergie. C'est à partir de ces observations que les inventeurs ont posé l'hypothèse nouvelle que le phénomène allergique n'était pas simplement lié aux organes cibles usuels de l'allergie (poumon, nez, peau, yeux), mais que le tube digestif pouvait être un nouvel organe cible de l'allergie. Le mécanisme du reflux est en partie lié à une hypersécrétion acide du liquide gastrique dont les cellules pariétales sont responsables. Les 3 facteurs principaux de la sécrétion acide sont l'histamine, l'acétylcholine et la gastrine. L'histamine agit sur la cellule pariétale par l'intermédiaire des récepteurs H2 à l'histamine; la sécrétion de l'histamine est dûe aux cellules entérocromaffines like (ECL) présentes dans l'estomac. L'acétylcholine est libérée par les terminaisons post ganglionnaires parasympathiques et se fixe sur les récepteurs muscariniques de type M3. L'action de l'acétylcholine est médiée in fine par l'histamine. La gastrine est secrétée par les cellules G de l'antre de l'estomac et accessoirement par le duodénum et son action terminale s'effectue sur les récepteurs CCK-B des cellules ECL en libérant de l'histamine. Enfin, la secrétion acide est stimulée par certains acides aminés et en particulier par l'histidine, dont on sait qu'elle est le précurseur de l'histamine. On voit ainsi à travers cette description brève de la secrétion acide de l'estomac que l'élément majeur et constant de cette secrétion est l'histamine. Cette dernière intervient à au moins 4 niveaux: cellules ECL, acétylcholine, gastrine, acides aminés (histidine) ; chacun contribuant à l'augmentation de cette secrétion. Ainsi, l'histamine qui est fortement impliquée dans l'allergie, est également fortement impliquée dans la secrétion acide de l'estomac; secrétion acide qui est au centre de toutes les inflammations digestives: gastrite, duodénite, ulcère, oesophagite et reflux gastro-oesophagien. Les premières thérapeutiques du reflux gastro-oesophagien ont été de neutraliser les secrétions acides par des anti-acides, mais ces premiers médicaments s'il conviennent dans les faibles secrétions acides sont incapable de corriger les fortes secrétions acides. La connaissance de l'implication de l'histamine dans la secrétion acide de l'estomac a conduit a essayer de traiter les patients par des antihistaminiques H1, mais ceci sans résultat, ce qui conduisit à la découverte des récepteurs H2 et des premiers traitements par des antagonistes H2 dès le début des années 70. Ces médicaments ont cependant montré qu'ils entraînaient une certaine tachyphylaxie, diminuant leur efficacité au fil du temps. Enfin, la connaissance du fonctionnement de la secrétion acide par la pompe à protons a conduit à mettre au point des inhibiteurs de la pompe a protons au milieu des années 80. Ces derniers médicaments sont aujourd'hui les médicaments de choix du traitement des reflux. Mais, il semble qu'ils seraient des promoteurs de certaines cancérisations au niveau gastrique quand ils sont utilisés sur une longue période. De nombreuses pathologies, dont l'allergie, sont caractérisées par des phénomènes inflammatoires. L'allergie est considérée comme le prototype de la maladie inflammatoire atteignant les sphères cutanée, ORL et respiratoire. Les inventeurs considèrent que le tube digestif est également un organe cible de la maladie allergique, d'une part au vue de leur expérience clinique et d'autre part, par les résultats thérapeutiques obtenus. Ainsi les oesophagites, gastrites, duodénites, dyspepsies ne seraient que l'expression de la maladie allergique au niveau digestif. Sous la double conjonction d'une histaminie importante et d'une hypersecrétion acide, la sphère gastro-intestinale serait alors la cible d'une inflammation persistante. Cette inflammation donnerait ainsi la majorité des symptômes de dyspepsie et ulcères. Elle augmenterait la perméabilité intestinale et favoriserait certaines sensibilisations alimentaires, aggravant le phénomène allergique général et l'inflammation locale intestinale et digestive. L'allergie est généralement considérée par les médecins et les immunologistes comme un dérèglement du système immunitaire et en particulier par une synthèse accrue d'Ig E sous tendue par un dérèglement de la balance des cellules TH1/TH2. Le mécanisme biologique de l'allergie est décrit par les professionnels comme une réaction anormalement amplifiée contre des allergènes. Globalement, la suite des évènements biochimiques se déroule selon le schéma suivant: pénétration de l'allergène au niveau d'un organe cible, identification et présentation de l'allergène aux cellules immunocompétentes, fixation des allergènes sur les Ig E puis après pontage des Ig E sur le basophile, libération d'histamine et sérotonine permettant ensuite la libération d'autres médiateurs de l'inflammation. Cette succession d'évènement se révèle alors cliniquement par l'apparition de rhinite, eczéma, asthme et plus rarement par un choc anaphylactique. Pour l'homme du métier, la maladie allergique est considérée comme une maladie spécifique vis-à-vis d'un allergène ou de plusieurs allergènes responsables de la pathologie observée. Pour les inventeurs, l'allergie n'est pas 30 une maladie spécifique cille aux allergènes, mais une maladie dysimmunitaire environnementale. La maladie allergique est actuellement mal comprise. L'explication immunologique d'aujourd'hui ne 10 permet pas d'expliquer de manière satisfaisante la cause de l'aggravation du nombre d'allergiques dans le monde, le mode d'action exact des traitements immunologiques, comme la désensibilisation, et aussi la survenue de maladies allergiques après des infections sévères. Les inventeurs ont affiné le mécanisme physiopathologique du processus inflammatoire induisant l'allergie et en propose une explication innovante qui dépasse le cadre de l'allergie. Il en découle directement de nouvelles indications thérapeutiques de la tritoqualine pour le traitement de maladies gastriques. A l'encontre de l'homme de métier, les inventeurs ont considéré l'allergie comme un syndrome dysimmunitaire directement lié à l'environnement viral, bactérien, mycosique, alimentaire, domestique et industriel; ce syndrome se traduisant par des pathologies ORL, pulmonaires, cutanées ou digestives avec des expressions cliniques variées. Les inventeurs ont identifié un cercle vicieux de l'allergie qui explique les dysfonctionnements immunitaires à l'origine des pathologies et qui permet de proposer des solutions innovantes au niveau thérapeutique. Ce cercle vicieux comprend 4 populations cellulaires principales en interaction permanente: la cellule dendritique, la cellule CD4 THO, la cellule B et enfin la cellule mastocytaire. Ce système de population cellulaire se comporte de la façon suivante à l'équilibre: Un agent extérieur, tel qu une bactérie, un allergène ou un virus est dégradé et absorbé par la cellule dendritique. La cellule dendritique stimule ensuite le CD 4 THO qui se multiplie et se diviser en cellule TH1 ou TH2. Chacune de ces cellules secréte ses propres cytokines de communication et régulation: la cellule TH2 secrétant de l'IL 4 et de l'IL 13 principalement, la cellule TH1 secrétant principalement de l'interféron Gamma. Les cytokines TH2 stimulent alors la cellule B pour la transformer en plasmocyte. Le plasmocyte secrète alors des IgE. Les IgE vont capter par adhésion des antigènes. Le basophile capte à son tour les IgE. Lors du pontage des IgE, le basophile libère de l'histamine et de la sérotonine. Dans le cadre de l'allergie et des pathologies qui en découlent, il existe une rupture d'équilibre en faveur de certaines populations cellulaires. Selon les inventeurs, la masse cellulaire totale des CD4 est une constante. Ce qui signifie que la somme des populations CD4 THO, CD4 TH1, CD4 TH2 est un nombre constant. Cela a pour conséquence que lorsqu'une population CD4 particulière augmente, elle le fait toujours au détriment d'une autre population CD4. Ainsi dans l'allergie, les CD4 TH2 se multiplient préférentiellement au détriment des CD4 TH1. Cette rupture d'équilibre a 2 conséquences: D'une part, l'augmentation de la population TH2 entraîne une augmentation de la secrétion des interleukines IL 4 et IL 13 responsables de la transformation des cellules B en plasmocytes avec pour corollaire, une production accrue d'IgE et le déclenchement de processus inflammatoires allergiques. D'autre part, la diminution concomittante de la population TH1 entraîne une baisse de la secrétion d'interféron gamma avec pour corollaire, la diminution de la captation des virus et de certaines bactéries. Cette diminution va se traduire par une augmentation des infections non contrôlées par le système immunitaire. On peut ainsi considérer qu'au niveau digestif, l'infection par l'Helicobacter pylori est dûe au déséquilibre immunitaire TH2/TH1;la diminution des TH1 étant telle que le contrôle de l'infection n'est plus possible. La rupture de l'équilibre précité entraîne une cascade d'évènements au coeur desquels la libération d'histamine joue un rôle majeur. On comprendra mieux l'invention à l'aide de la description, faite ciaprès à titre purement explicatif, de la cascade d'évènements résultant de la rupture de l'équilibre symbiotique, en référence aux figures annexées: la figure 1 représente le cercle vicieux de l'allergie et le processus inflammatoire sous-jacent, la figure 2 met en évidence les effets de l'histamine dans les processus inflammatoires inductifs des pathologies gastriques. Cette mise en évidence permet de découvrir sous un jour nouveau les effets de l'histamine dans les pathologies gastriques. De cette nouvelle compréhension des processus physio-pathologiques, il résulte de nouvelles indications de la tritoqualine pour le traitement d'affections pathologiques dépassant le cadre des manifestations allergiques usuellement reconnues. La tritoqualine est connue pour inhiber la synthèse d'histamine par inhibition de l'histidine décarboxylase, mais le processus biologique exact conduisant à cet effet inhibiteur reste mal connu, et par ailleurs, l'effet de la tritoqualine ne se limite pas à l'inhibition de la synthèse d'histamine. Ainsi, une étude4 confirme l'intérêt de la tritoqualine dans le traitement de l'allergie par inhibition de l'histidine decarboxylase, mais suggère également le rôle déterminant de la tritoqualine en tant qu'agent inhibiteur de la libération d'histamine par les cellules mastocytes. Les nouvelles indications de la tritoqualine envisagées par l'invention, reposent ainsi sur la déduction non évidente faite par les inventeurs que le mode d'action de la tritoqualine est induit par le processus biologique décrit ci-après: inhibition de la synthèse d'histamine, stabilisation de la membrane des granules riche en histamine et enfin une modulation de la synthèse de l'interleukine 2. Cette compréhension nouvelle du mode d'action de la tritoqualine est confirmée par les constatations cliniques faites par l'un des inventeurs, qui a pu observer auprès de ses patients allergiques la très grande fréquence d'une oesophagite de grade I ou II résultant d'un reflux gastrique oesophagien concomittant à des manifestations allergiques, et l'amélioration significative des signes cliniques de la pathologie gastrique; amélioration associée à la prise de tritoqualine prescrite dans le cadre d'un traitement anti-allergique. Plusieurs séries de patients ont bénéficié d'un traitement à base de tritoqualine à la dose variant de 100 à 800 mg. Sur une première série de 50 patients qui présentaient un reflux gastro-oesophagien étiqueté par une fibroscopie et des signes cliniques pertinents de reflux a l'interrogatoire, après 6 semaines de traitement, les signes objectifs de reflux à la fibroscopie avaient disparu pour près de 46 d'entre eux. La plupart décrirent une amélioration des signes du reflux dès la première semaine du traitement. La fibroscopie de contrôle après 6 semaines de traitement n'objectivait plus aucun signe d'érosion. Le traitement a été poursuivi sur une période d'un an. A l'arrêt du traitement une seule rechute a été notée. Sur une deuxième série de 8 patients pour lesquels une fibroscopie digestive avait mis en évidence une ulcère gastrique avec infection par helicobacter pylori, la mise en route d'un traitement à la dose de 800 mg/jour sur 6 semaines, a permis d'éradiquer la maladie gastrique ulcéreuse sans l'ajout de traitement antibiotique. Sur une troisième série de 86 patients présentant un syndrome dyspeptique associé à un ou plusieurs tests d'allergie alimentaire positifs aux allergènes alimentaires suivants: farine, uf, soja, tomate, pomme de terre, arachide, mais sans signes cliniques d'allergie alimentaire évidents, avec également des tests aux pneumallergènes positifs, , la mise en route d'un traitement à la dose de 400 mg repartie en 2 prises de 200 mg avant les repas à permis de faire disparaître le syndrome dyspeptique pour 78 d'entre eux. Ceci soulève une hypothèse nouvelle sur la cause des dyspepsies digestives. Le phénomène initial pourrait être l'extension de la maladie à la sphère digestive. En effet, les patients ayant consulté se plaignaient essentiellement de rhinite et d'asthme. Ce sont les données de l'interrogatoire qui ont permis de débusquer la dyspepsie. La plupart des patients, sinon tous, avaient consulté leur médecin pour ce problème, mais apparemment sans résultat. C'est la positivité des tests alimentaires qui a permis de révéler la dyspepsie lors de l'interrogatoire. Ainsi, après avoir atteint la sphère ORL et respiratoire, la maladie allergique atteindrait la sphère digestive, sans doute par le biais d'une hypersécrétion d'histamine. Cette hypersécrétion d'histamine favoriserait l'augmentation de la sécrétion acide de l'estomac. Enfin, l'hypersécrétion acide de l'estomac favoriserait le reflux gastro- oesophagien, l'oesophagite, voire les ulcérations buccales dans la partie haute du tube digestif incluant notamment les aphtes. Dans la partie basse, la sécrétion acide favoriserait la duodénite, l'inflammation de l'intestin grêle et éventuellement celui du colon. Ceci se traduirait localement par une inflammation minimale persistante comme on peut la rencontrer dans l'asthme. Cette inflammation persistante favoriserait alors le passage d'aliment natif et enclencherait des sensibilisations alimentaires, créant ainsi un cercle vicieux d'inflammation. La flore locale pourrait être modifiée d'une part par la sécrétion acide et d'autre part par la modification du rapport CD4 TH2 et CD4 TH1, au profit des CD4 TH2. Ce nouvel équilibre des cellules immunitaires entraînerait alors un mauvais contrôle de la prolifération de certains germes et pourrait être à l'origine du développement d'helicobacter pylori. Le traitement utilisé chez les patients traité était sous forme de comprimé. Cependant dans un certain nombre de cas des préparations sous forme de gel et de gélules, ont été réalisées pour faciliter la prise de ces traitements à la capacité d'absorption des patients Nous décrivons cijoint une forme mucosale: Tritoqualine 10 mg CMC haute viscosité 0,5 g Eau distillée 50 g Arome menthe 10 mg Nous décrivons ci après un gel fluide utilisable dans un flacon avec une pompe sous forme de spray Tritoqualine 1 mg CMC haute viscosité 0,1 g Eau distillée 50 g Arome menthe 1 mg 1 Aliment Pharmacol Ther. 2004 Oct 1;20(7):751-60 Natural history of gastro-oesophageal reflux disease diagnosed in general practice. Ruigomez A, Garcia Rodriguez LA, Wallander MA, Johansson S, Graffner H, Dent J. 1 Chest. 2004 Nov;126(5):1490-4 The prevalence of gastroesophageal reflux disease in adult asthmatics 30 Kiljander TO, Laitinen JO 1 Am J Respir Crit Care Med. 2000 Jul;162(1):34-9 The prevalence of gastroesophageal reflux in asthma patients without reflux symptoms Harding SM, Guzzo MR, Richter JE 2883477 14 1 Jpn J Pharmacol. 1985 Jun;38(2):153-60 Inhibitory effect of tritoqualine (TRQ) on histamine release from mast cells Umezu K, Yuasa S, Sudoh A, Kikumoto R, 5 Ichikawa A. REVENDICATIONS Utilisation_ d'un ou plusieurs énantiomères lévogyre ou dextrogyre de AMINO-7 TRIETHOXY-4,5,6 0X0-1 DIHYDRO-1,3 ISOBENZOFURANNYL-3)- 1METHOXY-8 METHYL-2METHYLENEDIOXY-6,7TETRAHYDRO- 2,3,4ISOQUINOLEINE ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament pour le traitement des phénomènes inflammatoires digestifs et plus particulièrement des pathologies liées à l'hypersecrétion de sucs digestifs, telles que notamment, la gastrite, l'ulcère gastrique, le reflux gastro-oesophagien, l'oesophagite, la duodénite, la dyspepsie, ainsi que les ulcérations buccales. 2. Utilisation du composé selon la revendication 1 avec une quantité comprise entre 200 et 800 mg 3. Utilisation du composé selon les revendications 1 et 2 avec différentes formes galéniques: mucosales, comprimés, gélules, gel et spray.