FR 2882260 A1 20060825 FR 0550478 A 20050221 FORME PHARMACEUTIQUE ORALE MULTIMICROPARTICULAIRE A LIBERATION MODIFIEE D'ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L'ANGIOTENSINE II Domaine de l'invention Le domaine de la présente invention est celui des formes pharmaceutiques orales à libération modifiée d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II [ou ARB (Angiotensin Receptor Blocker)], ainsi que des traitements et méthodes d'administration y afférentes Par convention, l'acronyme "ARB" employé au singulier dans le présent exposé désignera indifféremment un ou plusieurs ARBs per se et/ou au moins l'un de leurs sels ou esters pharmaceutiquement acceptables et/ou au moins lun de leurs métabolites actifs, à l'exclusion du losartan L'expression losartan désigne le losartan per se et/ou au moins l'un de ses sels ou esters pharmaceutiquement acceptables. Généralités sur les ARB Les ARBs sont actifs par voie orale et interviennent dans la régulation de l'hypertens:on en 20 agissant sur le système rénine-angiotensine. Comme exemples non limitatifs d'ARBs, on petit citer: L'Irbesartan, l'Olmesartan, l'Eprosartan, le Candesartan, le Candesartan cilexetil, le Valsartan, le Telmisartan, le Zolasartin, le Tasosartan. Les ARB peuvent être associés à un diurétique (hydrochlorothiazide) afin d'augmenter leur 25 efficacité. Les ARB sont notamment utilisés dans le traitement des pathologies suivantes: É hypertension artérielle essentielle. É traitement de l'insuffisance rénale chez les patients diabétiques de type 2 avec protéinurie. É réduction de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires chez des patients hypertendus ayant une hypertrophie ventriculaire gauche (le plus souvent en association à un diurétique thiazidique). É insuffisance cardiaque congestive É polyglobulie des transplantés rénaux. Problématique Les problèmes posés par l'administration orale des ARB sont notamment les suivants. Problème 1: La pression artérielle des patients après administration orale d'ARB est étroitement liée à la concentration plasmatique en ARB. Or, dès 12 à 18 heures après la prise, la concentration plasmatique en ARB est basse. Ceci est dû à la faible valeur du temps de demi-élimiration Ainsi, par exemple, les temps de demiélimination de léprosartan cilexitil, du cardé sartan et du valsartan sont, respectivement, de 5-9h, de 4-9h et de 4-6h. Il serait donc recommandé d'administrer les médicaments oraux à base d'ARB, plusieurs fois par jour. Cependant, il est communément admis qu'une posologie impliquant plusieurs prises par jour n'est pas recommandée en termes d'observance et donc d'efficacité du traitement. Il est donc souhaitable de disposer d'une forme à libération modifiée d'ARB qui prc longe le temps de bio-absorption et qui permette d'administrer le médicament une seule fcis par jour. Problème 2: La garantie de sécurité thérapeutique est un enjeu majeur, en particulier pour les antihypertenseurs tels que les ARBs. En effet, il est capital de pouvoir disposer d'un médicament oral conçu de telle sorte qu'une fais ingéré, le principe actif qu'il contient soit libéré dans le tractus gastro-intestinal et bioabsorbé dans sa fenêtre d'absorption. A défaut, la dose de principe actif est évacuée avec le transit intestinal sans être absorbée correctement. Il ne produit donc pas l'effet thérapeutique attendu. Dans le cas des ARBs, la pression artérielle du patient ayant avalé le comprimé, n'est pas réduite, ce qui accroît considérablement les risques d'infarctus et met ainsi en péril la vie du patient. La littérature décrit des formes à libération modifiée d'ARB: les comprimés gastrorétentifs à libération prolongée. Le comprimé gonfle dans l'estomac jusqu'à une taille qui, lorsque le pylore est fermé (c'est à dire à l'état nourri), empêche sa vidange gastrique. Le principe actif est ainsi libéré progressivement en amont de sa fenêtre d'absorption:située dans les parties hautes du petit intestin. Il peut donc être absorbé correctement. Cependant, pour une fraction non négligeable de patients, la fermeture du pylore peut être erratique. En outre, si le patient ne respecte pas scrupuleusement les prescriptions posologiques et ingère le comprimé avant le repas ou en début de repas avant que le pylore soit fermé, il est possible que le comprimé avalé ne séjourne pas dans l'estomac et soit évacué rapidement sans avoir libéré le principe actif en amont de sa fenêtre de bio- absorption. Ces formes gastro rétentives à libération prolongée ne sont donc pas sûres, puisque le principe actif n'est pas nécessairement bioabsorbé, que le patient soit à l'état nourri ou à jeun. Il est donc crucial pour une forme orale à libération modifiée de pouvoir faire en sorte qu'une fois le médicament oral ingéré, le principe actif est bioabsorbé, que le patient soit à l'état nourri ou à jeun. En conséquence, l'idéal serait de disposer d'une forme pharmaceutique orale d'ARB: ^ qui fasse en sorte qu'une fois la forme pharmaceutique orale ingérée, l'ARB qu'elle contient soit libéré dans le tractus gastrointestinal et bioabsorbé dans sa fenêtre d'absorption gastro-intestinale, et ce que le patient soit à l'état nourri ou à jeun, c'est à dire qui permette une bonne reproductibilité de la concentration plasmatique, en limitant -voire en supprimant- les effets néfastes de la variabilité interindividuelle de la vidange gastrique, ^ qui soit administrable une fois par jour; ^ qui soit plus efficace que les formes "une prise par jour" à libération immédiate. Art antérieur Formes monolithiques La demande de brevet WO-A-03/035039 décrit une forme galénique à libération contrôlée de losartan Le fondement de l'invention selon le WO-A-03/035039, est de proposer une forme galénique gastro-rétentive administrable une fois par jour. Cette forme galénique est constituée d'un comprimé de type gastrorétentif "bioadhésif' pouvant gonfler de manière à atteindre une taille suffisante pour être retenu dans l'estomac nourri. Cette forme galénique à libération contrôlée de losartan est de taille importante, monolithique et multicouche (2, éventuellement 3), à base de polymères de type HydroxypropylméthylCellulose (HPMC) ou Polyoxyde d'éthylène (PEO) capables de gonfler dans le milieu gastrique. Le losartan peut se présenter sous la forme d'un r oyau unique ou d'une pluralité de particules (page 8., lignes 29,30) incluse(s) dans une matrice polymère HPMC/PEO comprimée. Une couche non-active formée par des polymères gonflants HPMC/PEO peut être appliquée sur cette matrice (ou couche active) par compression également. Les paramètres pharmacocinétiques, mesurés chez le chien, des deux formes gastro- rétentives exemplifiées sont donnés dans le tableau 1 suivant: 4 Tableau 1 Paramètres Libération Libération Libération contrôlée immédiate contrôlée par par gastrorétention gastrorétention GR2 GR1 AUC (ng/ml.h) 486 133 590 202 461 176 Cmax (ng/ml) 224 58,5 105 31,7 72 24,1 Tmax (h) 0, 88 0,25 2.5 0,58 5,25 0,5 temps de GR (h) / 7,6 2,5 6,8 0,5 Cmax= concentration plasmatique maximale après l'administration orale 5 Tmax= temps écoulé après l'administration orale et correpondant à Cmax GR= gastrorétention Tout d'abord, le comprimé gastro-rétentif à libération prolongée selon le WO-A-03/035039 est défaillant en termes de garantie de sécurité thérapeutique (problème N 2 vide supra). En effet, il n'est pas sûr qu'une fois le médicament oral ingéré, le losartan qu'il contient soit libéré et bioabsorbé dans sa fenêtre d'absorption. L'action thérapeutique attendue peut ne pas se produire avec pour conséquence la mise en péril de la vie du patient. En particulier, selon que le patient est à l'état nourri ou à jeun, le comprimé gastro-rétentif selon le WOA-03/035039 peut s'échapper de l'estomac prématurément et être évacué rapidemen-; sans avoir libéré le losartan, qui n'est donc pas bioabsorbé et qui ainsi ne produit pas l'effet escompté sur la limitation de la pression artérielle. Ceci renvoie à l'inconvénient majeur de variabilité interindividuelle de la vidange gastrique des formes monolithiques gastro rétentives. En outre, ce comprimé gastro-rétentif peut avoir une taille importante. On ne peut pas le fragmenter pour faciliter son ingestion sans nuire aux caractéristiques de libération modifiée du losartan Il convient donc mal à des patients ayant des difficultés à avaler et encore moins à des enfants ou des nourrissons qui ne peuvent pas davantage avaler et qui, de surcroît, imposent une adaptation de la dose administrée en fonction de leur poids. De plus, il est difficile de mélanger le losartan avec un ou plusieurs principes actifs dans un 25 même comprimé et il est encore plus difficile d'ajuster indépendamment les temps de libération des différents principes actifs. Par ailleurs, avec un comprimé de losartan, on ne peut écarter le risque de détérioration des tissus par surconcentration locale de losartan, qui est bien connu pour être agressif Ainsi, de manière inéluctable, des risques tfiérapeutiques inacceptables persistent donc pour les comprimés gastro-rétentifs selon le WC)-A-03/035039. Formes multimicroparticulaires La demande de brevet PCT WO-A-03/020243 divulgue des comprimés ou des gélules comprenant un agent anticholestérol, un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARB) , de l'aspirine et, éventuellement, de la vitamine B6 ou B12 ou un folate. Cette formulation est destinée à la prévention du risque cardiovasculaire chez des pa-:ients présentant un risque cardiovasculaire élevé. L'ARB peut être du losartan. L'ARB, à l'instar des autres actifs, peut se présenter sous forme de billes, de particules ou de granule; (e.g. 14-26 mesh: 700-1410 m) enrobés (revêtement entérique: EUDRAGIT L 30D-55 et diéthylphtalate) de manière à permettre la libération retardée ou prolongée de L'ARB. Cette proposition technique antérieure ne permet pas de résoudre les problèmes techr.iques sus évoqués. Objectifs Forte de ces constats, la demanderesse s'est assignée les objectifs suivants. L'objectif essentiel de l'invention est de remédier aux insuffisances et aux inconvénients de fart antérieur en proposant une forme à libération modifiée de d'ARB qui prolonge le temps de bio-absorption et qui permette de n'administrer le médicament qu'une fois par jour. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale d'ARB conçue de telle sorte qu'une fois h forme pharmaceutique orale ingérée, lARB qu'elle contient est libérée dans le tractus gastro-intestinal et bioabsorbé dans sa fenêtre d'absorption. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale d'ARB, qui réduise les répercussions de la variabilité inter-individuelle de l'absorption in vivo des ARBs, qui est une conséquence directe de la sensibilité de certaines formes galéniques orales vis à vis de la variabilité interindividuelle de la vidange gastrique. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale d'ARB, administrable une fois par jour et au moins aussi efficace que les formes une prise par jour à libération immédiate, en usage actuellement. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale d'ARB, présentant un profil de dissolution in vitro indépendant de la dose d'ARB. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale d'ARB, ayant la même composition pondérale quelle que soit la dose thérapeutique d'ARB visée. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale d'ARB, administrable une fois par jour et adaptée à des patients ayant des difficultés à avaler, notamment à des enfants ou des nourrissons qui ne peuvent non seulement pas avaler et qui, de surcroît, nécessitent une adaptation de la dose administrée en fonction de leur poids. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale d'ARB, administrable une fois par jour et qui offre la possibilité de mélanger l'ARE avec un ou plusieurs principes actifs dans une même forme orale, avec la possibilité d'ajuster aisément indépendamment les temps de libération des différents principes actifs. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale d'ARB, administrable une fois par jour qui limite le risque de détérioration des tissus par surconcentration locale d'ARB. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale d'ARB, pouvant exister sous diverses présentations galéniques, dont notamment: comprimé, sachet, suspension buvable, gélule.. . Description succincte de l'invention Dans ce contexte, il est tout d'abord du mérite de la demanderesse d'avoir identifié les problèmes 1 et 2 susvisés et ses causes d'avoir mis au point une forme multimicroparticulaire à libération modifiée doge de caractéristiques pharmacocinétiques adaptées. Pour atteindre ces objectifs, parmi d'autres, la demanderesse a eu le mérite de mettre au point une forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire d'ARB, conduisant à une libération progressive de l'ARB dans une zone du tractus gastrointestinal où l'ARB est bioabsorbable. Ainsi, la présente invention propose une nouvelle forme pharmaceutique orale à libération modifiée d'ARB caractérisée: > en ce qu'elle comprend une pluralité de micro-unités contenant de l'ARB, -en ce que le diamètre moyen (Drn en m) des micro-unités est compris entre 50 et 1000, de préférence 100 et 600, et, plus préférentiellement encore entre 150 et 500, -* et en ce qu'elle permet d'obtenir, après une prise, un profil plasmatique défini comme suit: a. C18h* C18h de préférence 1,5.C18h* C18h S Cmax*/1,5 et plus préférentiellement encore; 2,0.C18h* 5 C18h Cmax*/1,5 b. 1,1.Tmax* Tmax de préférence 1,2.Tmax* Tmax et plus préférentiellement 1, 5.Tmax* Cette forme pharmaceutique orale à libération modifiée d'ARB est conçue de telle sorte que les micro-unités, une fois ingérées, sont dispersées et individualisées lorsqu'elles parviennent dans l'estomac, ce qui garantit une vidange gastrique régulière et progressive des micro-unités, à l'état nourri comme à jeun, et donc in fine une libération de l'ARE dans sa fenêtre gastro-intestinale de bioabsorption Au sens de l'invention, l'expression "dispersées et individualisées" signifie que les micro-unités à base d'ARB ne sont pas piégées dans une matrice lorsqu'elles arrivent dans l'estomac juste après leur ingestion. Les micro-unités se disséminent dans l'estomac aussitôt après leur entrée dans ce dernier (par exemple en moins de deux minutes). Description détaillée Par "libération modifiée", on désigne dans le présent exposé, une libération d ARB par une formulation pharmaceutique, cette libération s'effectuant à une vitesse inférieure à celle d'une Formulation à 'Libération Immédiate" de référence FLI*, telle qu'un comprimé ou une gélule à avaler classique. Une telle formulation à libération modifiée peul, par exemple, comprendre une phase à libération immédiate et une phase à libération lente. Des formulations à libération modifiée sont bien connues dans ce domaine; voir par exemple Remington: The science and practice of pharmacy, 19ème edition, Mack publishing Co. Pennsylvanie, USA. Par 'Libération Immédiate", on désigne dans le présent exposé, la libération par une FLI de la plus grande partie de la quantité d'ARB en un temps relativement bref, par exemple 80 % en une heure, de préférence en trente minutes, après l'ingestion orale. Des exemples de telles FLI comprennent des comprimés à avaler classiques, des comprimés dispersables, des comprimés à mâcher, des sachets de doses unitaires et des gélules. La comparaison des paramètres C18h et C18h*, Cmax et Cmax* ainsi que Tmaxet Trnax* se fait de manière statistiquement significative, dans les mêmes conditions et à une même dose d'ARB. Conformément à l'invention, les micro-unités désignent: Des microparticules enrobées par au moins un revêtement permettait la libération modifiée d'ARB et Des micro- granules à libération immédiate d'ARB. Les avantages de l'invention sont notamment les suivants: - Cette forme pharmaceutique orale d'ARB, administrable une fois par jour, est telle que, une fois ingérée, l'ARB qu'elle contient est libéré dans le tractus gastro-intestinal et bioabsorbé dans sa fenêtre d'absorption, même si celle-ci est étroite. - Cette forme pharmaceutique orale d'ARB, administrable une fois par jour, garantit qu'une fois la forme pharmaceutique orale ingérée, l'ARB cu'elle contient ne passera pas devant sa fenêtre de bioabsorption sans être libéré. - Cette forme pharmaceutique orale d'ARB, administrable une fois par jour, garantit qu'une fois la forme pharmaceutique orale ingérée, l'ARB qu'elle contient sera libéré indépendamment de 1' état ouvert ou fermé du pylore. * Cette forme pharmaceutique orale d'ARB, administrable une fois par jour n'est pas ou peu sujette au phénomème de variabilité interindividuelle de la vidange gastrique et in fine de l'absorption in vivo de l'ARB. - Cette forme pharmaceutique orale d'ARB, administrable une fois par jour est au moins aussi efficace que les formes une prise par jour à libération immédiate, en usage actuellement. -f Cette firme pharmaceutique orale d'ARB, administrable une fois par jour et comprenant des micro-unités à libération modifiée d'ARB, tire une partie de ses avantages de la taille réduite (50-1000 m) de ces microunités et leur grand nombre (e.g. plusieurs milliers par dose), ce qui permet une vidange gastrique progressive et bien contrôlée, indépendamment de la prise de nourriture par le s patients. -* Cette forme pharmaceutique orale d'ARB, administrable une fois par jour, permet d'accroître le Tmax des ARB ainsi que la durée pendant laquelle la concentration plasmatique en ARB est supérieure à la concentration plasmatique plancher en ARB, en deçà de laquelle l'ARB est thérapeutiquement inefficace. -+ Cette forme pharmaceutique orale d'ARB, présentant un profil de dissolution in vitro indépendant de la dose d'ARB. -+ Cette forme pharmaceutique orale d'ARB peut avoir la même composition pondérale quelles que soient les doses d'ARB. > Cette forme pharmaceutique orale d'ARB, administrable une fois par jour, est adaptée à des patients ayant des difficultés à avaler, notamment à des enfants ou des nourrissons qui ne peuvent non seulement pas avaler mais qui, de surcroît, nécessitent une adaptation de la dose administrée en fonction de leur poids. - Cette firme pharmaceutique orale d'ARB, administrable une fois par jour, offre la possibilité de mélanger l'ARB avec un ou plusieurs autres principes actifs dans une même forme orale, les temps de libération respectifs de ces différents principes actifs pouvant are facilement ajustés, indépendamment les un; des autres. - + Cette forme pharmaceutique orale d'ARB, peut exister sous diverses présentations galéniques, dont notamment: comprimé, sachet, suspension buvable, gélule... -* La forme galénique orale selon l'invention est constituée d'un grand nombre (par exemple de l'ordre d'un à plusieurs milliers) de micro-unités (microparticules ou micro-granules d'ARB), cette multiplicité assurant statistiquement une bonne reproductibilité de la cinétique de transit de l'ARB dans tout le tractus gastro-intestinal, et par suite un bon contrôle de la biodisponibilité et une meilleure efficacité. ---> La mise en oeuvre d'un mélange de microparticules de profils de libération modifiée différents, permet de réaliser des profils de libération présentant plusieurs vagues de libération ou assurant par un réglage adéquat des diffé entes fractions, un niveau de concentration plasmatique de l'ARB constant. - la sensibilité à la variabilité de la vidange gastrique est moindre, car la vidange, qui s'effectue ici sur un grand nombre de particules est statistique men: plus reproductible; - On évite la mise en contact des tissus avec une dose élevée d'ARB ( - 3 Cette forme pharmaceutique n'induit pas de dégradation de l'ARB de départ et préserve le polymorphisme de cet ARB de départ. - Leur taille comprise entre 50 et 1000 m ainsi que les caractéristiques de leur enrobage éventuel permet aux micro-unités d'accroître leur temps de transi t dans les parties hautes du tractus gastro-intestinal, ce qui assure un accroissement de la durée de passage de l'ARB devant sa fenêtre d'absorption et maximise a:nsi la biodisponibilité de l'ARB. De préférence, au moins une partie des micro-unités sont des microparticules individuellement constituées d'un noyau qui comprend de l'ARB et qui est enrobé; d'au moins un revêtement permettant la libération modifiée de l'ARB. Il peut être également très avantageux, qu'au moins une partie des microunités de la forme pharmaceutique selon l'invention, soit constituée par des micro-granules à libération immédiate de l'ARB. De préférence, la forme pharmaceutique orale selon l' invention est caractérisée en ce que la variabilité CV (en %) de l'aire sous la courbe (ASC) donnant l'évolution de la concentration plasmatique en ARB, en fonction du temps (T) après la prise, est inférieure ou égale à 200 %, de préférence à 150 %, et plus préférentiellement encore à 120%. de la variabilité correspondante CV* (en %) de l'aire sous la courbe (ASC*) donnant l'évolution de la concentration plasmatique en ARB, en fonction du temps (T) après la prise, dans les mêmes conditions, d'une forme pharmaceutique orale à libération immédiate de référence, contenant une même dose d'ARB, c'est à dire: CV 1,5.CV*, de préférence CV 5 1,2.CV*. Les paramètres pharmacocinétiques CV, ASC sont bien connus de l'homme de l'art. La comparaison de la forme à libération modifiée d'ARB selon l'invention et de la FLI*, et en particulier des paramètres CV et CV*, ASC et ASC* se fait de manière statistiquement significative, dans les mêmes conditions et à une même dose d'ARB. Tous les profils de dissolution in vitro, dont il est question dans le présent exposé, sont réalisés selon les indications de la pharmacopée européenne 4ème édition intitulée: "Essai de la dissolution des formes orales solides" : dissolutest de type II effectué en conditions S1NK maintenu à 37 C et agité à 100 tours/min. Conformément à un premier mode de réalisation de l'invention, la forme pharmaceutique orale a un profil de dissolution in vitro tel que: % de l'ARB sont libérés entre 1 et 24h, de préférence entre 2 et 12h, et encore plus préférentiellement entre 2 et 8h, après l'administration. La composition du revêtement des microparticules selon le premier mode de réalisation, correspond, avantageusement, à l'une des deux familles A et B suivantes: Famille A lA -au moins un polymère filmogène (P1) insoluble dans les liquides du tractus, présent à raison de 50 à 90, de préférence 50 à 80 en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins un dérivé non hydrosoluble de la cellulose; 2A -au moins un polymère azoté (P2) présent à raison de 2 à 25, de préférence 5 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins un polyacrylamide et/ou un poly-N--vinylamide et/ou un polyNvinyl-lactame; 3A -au moins un plastifiant présent à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins l'un des composés suivants: les esters du glycérol, les phtalates, les citrates, les sébaçates, les esters de l'alcool cétylique, l'huile de ricin; 4A -au moins un agent tensio-actif et/ou lubrifiant, présent à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la compo; ition d'enrobage et choisi parmi les tensio-actifs anioniques, et/ou parmi les tensio-actif; non ioniques, et/ou parmi les agents lubrifiants; ledit agent pouvant comprendre un seul ou un mélange des susdits produits; Famille B: 1B -au moins un polymère filmogène insoluble dans les liquides du tractus gastro-intestinal, 2B -au moins un polymère hydrosoluble, 3B - au moins un plastifiant, 4B -et éventuellement au moins un agent tensioactif/lubrifiant de préférence constitué par au moins un tensioactif anionique et/ou au moins un tensioactif non ionique. Selon une modalité préférée de l'invention, les familles Aet B dans lesquelles sont choisies 25 les constituants de la composition d'enrobage, sont les suivantes: Famille A lA - éthylcellulose et/ou acétate de cellulose; 2A - polyacrylamide et/ou polyvinyl-pyrrolidane; 3A - huile de ricin; 4A - sel alcalin ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés, ester de sorbitan polyoxyéthyléné, dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénée, stéarate, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, stéarylfumarate, de préférence de sodium béhénate de glycérol; pris à eux seuls ou en mélange entre eux; Famille B: 1B les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose étant particulièrement préférés, les dérivés acryliques, les polyvinylacétates, et leurs mélanges. 2B les dérivés hydrosolubles de la cellulose, les polyacrylamides, les polyN-vinylamides, les poly-N-vinyl-lactames, les alcools polyvinyliques (APV) , les polyoxyéthylènes (POE), les polyvinylpyrrolidones (PVP) (ces dernières étant préférées), et leurs mélanges; 3B le glycérol et ses esters, de préférence dans le sous-groupe suivant: glycérides acétylés, glycérolmonostéarate, glycéryl-triacétate, glycéroltributyrate, les phtalates, de préférence dans le sous-groupe suivant: dibutylphtalate, diéthylphtalate, diméthylphtalate, dioc-tylphtalate, les citrates, de préférence dans le sous-groupe suivant acétyltributylc itrate, acétyltriéthylcitrate, tributylcitrate, triéthyl-citrate, les sébaçates, de préférence dans le sous-groupe suivant: diéthylsébaçate, dibutylsébaçate, les adipates, les azélates, les benzoates, les huiles végétales, les fumarates de préférence le diéthylfumarate, les malates, de préférence le diéthylmahte, les oxalates, de préférence le diéthyloxalate, les succinates; de préférence le dibutylsuccinate., les butyrates, lesesters de l'alcool cétylique, l'acide salicylique, la triacétine, les malonates, de préférence le diéthylmalonate, la cutine, l'huile de ricin (celle-ci étant particulièrement préférée), et leurs mélanges; 4B les sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés, les huiles polyoxyéthylénées de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, les stéarylfumarates, de préférence de sodium, le béhénate de glycérol, et leurs mélanges. De préférence, la pellicule d'enrobage est constituée par une seule couche, dont la masse représente de 1 à 50 % en poids, de préférence de 5 à 40 % en poids, de la masse totale des microparticule s. D'autres détails et des exemples de compositions et de procédés d'obtention des microparticules selon le premier mode de réalisation selon l'invention sont données dans le WO-A-03/084518 dont le contenu est intégré dans le présent exposé par référence. Pour plus de données sur le plan qualitatif et quantitatif, s'agissant de la composition d'enrobage de famille A, on se réfèrera au brevet européen EP-B-O 709 087 dont le contenu est intégré dans le présent exposé par référence. Conformément à un deuxième mode de réalisation de l'invention, la forme pharmaceutique orale est telle que: - la libération de l'ARB, est régie par deux mécanismes distincts de déclenchement, l'un étant basé sur une variation de pH et l'autre permettant la libération de l'ARB, au bout d'un temps prédéterminé de résidence dans l'estomac; à pH constant 1,4, le profil de dissolution comporte une phase de latence de durée inférieure ou égale à 7 heures, de préférence inférieure ou égale à 5 heures,et, plus préférentiellement encore comprise entre 1 à 5 heures, et le passage de pH 1,4 à pH 7,0, conduit à une pha::e de libération débutant sans temps de latence. Conformément au deuxième mode de réalisation de l'invention, la forme pharmaceutique a un profil de dissolution in vitro qui peut être tel qu'indiqué ci après: 35 * moins de 20 % de l'ARB sont libérés au bout de 2 heures à pH = 1,4; + au moins 50 % de l'ARE sont libérés au bout de 16 heures à pH = 1,4. Avantageusement, les microparticules à libération modifiée d'ARB, selon le deuxième mode de réalisation de l'invention, ont les spécificités suivantes: O le revêtement permettant la libération modifiée de l'ARB comprend un matériau composite 4 comportant: É au moins un polymère hydrophile I porteur de groupements ionisés à pH neutre, É au moins un composé hydrophobe II; 4 représentant une fraction massique (% poids par rapport à la masse totale des microparticules) S 40; et O leur diamètre moyen est inférieur à 2000 m, et de préférence compris entre 50 et 800 m et, plus préférentiellement encore, entre 100 et 600 m. Selon une autre caractéristique avantageuse, le matériau composite I-II du revêtement 20 permettant la libération modifiée d'ARB, est tel que: 4 le ratio pondéral IUI, est compris entre 0,2 et 1,5, de préférence entre 0,5 et 1,0, 4 et le composé II hydrophobe est sélectionné parmi les produits cristallisés à l'état solide et ayant une température de fusion Tm 25 40 C, de préférence Tm 50 C, et plus préférentiellement encore 40 C Selon un mode de mise en oeuvre de prédilection, le polymère hydrophile I est choisi parmi: -I.a les copolymères d'acide (méth) acrylique et d'ester alkyle d'acide (méth)acrylique et leurs mélanges; -I. b les dérivés de la cellulose, de préférence les acétates de celluloses, les phtalates de celluloses, les succinates de celluloses et leurs mélanges, et, plus préférentiellement encore les phtalates d'hydroxypropylméthyl- celluloses, les acétates d'hydroxypropylméthylcelluloses, les succinates d'hydroxypropylméthylcellulo,es et leurs mélanges; - et leurs mélanges. 15 35 Les polymères I encore plus préférés sont des copolymères d'acide(méth)acryliques et d'esters d'alkyle (e.g. alkyle en C1-C6) d'acide(méth) acrylique. Ces copolymères sont, par exemple, du type de ceux commercialisés par la société Rdhm Pharma Polymers sous les marques déposées EUDRAGIT , des séries L et S (comme par exemple les EUDRAGIT L100, S100, L30 D-55 et L100-55). Ces copolymères sont des copolymères entériques anioniques et solubles en milieu aqueux à des pH supérieurs à ceux rencontrés dans l'estomac. Toujours selon le mode de mise en oeuvre de prédilection, le composé II est choisi parmi le groupe de produits suivants: II.a cires végétales prises à elles seules ou en mélanges entre-elles; Il.b huiles végétales hydrogénées prises à elles seules ou en mélange entre-elles; II. c mono et/ou di et/ou tri esters du glycérol et d'au moins un acide gras; Il.d mélanges de monoesters, de diesters et de triesters du glycérol et d'au moins un acide gras; II.e et leurs mélanges. De manière plus préférée encore, le composé II est choisi parmi le groupe de produits suivants: huile hydrogénée de graines de coton, huile hydrogénée de graines de soja, huile de palme hydrogénée, béhénate de glycérol, huile de ricin hydrogénée, tristéarine, tripalmitine, trimyristine, cire jaune, matière grasse dure ou matière grasse utile comme bases de suppositoires, matières grasses laitières anhydres, lanoline, palmitostéarate de glycerol, stéarate de glycérol, macrogolglycérides lauryliques, alcool cétylique, diisostéarate de polyglycérol, diéthylène glycol monostéarate, éthylène glycol monostéarate, Oméga 3 et tout mélange d'entre eux, de préférence dans le sous-groupe de produits suivants: huile hydrogénée de graines de coton, huile hydrogénée de graines de soja, huile de palme hydrogénée, béhénale de glycérol, huile de ricin hydrogénée, tristéarine, tripalmitine, trimyristine et tout mé [ange d'entre eux. En pratique et sans que cela ne soit limitatif, on préfère que le composé II soit choisi: O dans le groupe de produits commercialisés sous les marques suivantes: Dynasan , Cutina , Hydrobase , Dub , Castorwax , Croduret , Compritol , Sterotex , Lubritab , Apifil , Akofine , Softtisan , Hydrocote , Livopol , Super Hartolan , MGLA , Corona , Prota:. an , Akosoft , Akosol , Cremao , Massupol , Novata , Suppocire , Wecobee , Witepsol , Lanolin , Incromega , Estaram , Suppoweiss , Gelucire , Precirol , Emulcire , Plurol diisostéarique , Geleol , Hydrine , Monthyle et leurs mélanges; O ainsi que dans le groupe d'additifs dont les codes sont les suivants: E 901, E 907, E 903 et leurs mélanges; 0 et, de préférence dans le groupe de produits commercialisés sous les marques suivantes: Dynasan P60, Dynasan 114, Dynasan 116, Dynasan 118, Cutina HR, Hydrobase 66-68, Dub HPH, Compritol 888, Sterotex NF, Sterotex K, Lubritab et leurs mélanges. Selon une autre caractéristique intéressante de l'invention, le revêtement permettant la libération modifiée de FARB est exempt de talc. Avantageusement, l'enrobage des microparticules peut comprendre, outre les constituants essentiels I et II, d'autres ingrédients classiques et connus de l'homme du métier, tels que 15 notamment: o des colorants, o des plastifiants comme par exemple le dibutylsébaçate, o des composés hydrophiles, comme par exemple la cellulose et ses dérivés ou la polyvinylpirrolidone et ses dérivés, o et leurs mélanges. Sans que cela ne soit limitatif et selon une forme de réalisation encore plus préférée, le revêtement des microparticules à libération modifiée d'ARB comprend une seule pellicule d'enrobage composite I-II. D'autres détails et des exemples de compositions et de procédés d'obtention des microparticules selon le second mode de réalisation selon l'invention sont données dans le WO-A-03/030878 dont le contenu est intégré dans le présent exposé par référence. Sur le plan quantitatif, la monocouche d'enrobant peut représenter, par exemple, au plus 40 %, de préférence au plus 30 % en poids des microparticules. Un tel taux limité d'enrobage permet de réaliser des unités galéniques contenant chacune une haute dose de principe actif, sans dépasser une taille rédhibitoire au regard de la déglutition. L'observance et donc le succès du traitement ne peuvent que s'en trouver améliorés. Selon un troisième mode de réalisation de l'invention la forme pharmaceutique orale selon l'invention comprend au moins deux populations de microparticules à libération molifrée d'ARB. Chaque population de microparticules à libération modifiée d'ARB, peut être conforme au premier ou au deuxième mode de réalisation de l'invention Selon une variante -2idu deuxième mode de réalisation de l'invention combinée au troisième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale selon l'invention comprend au moins deux populations de microparticules ayant des profils de dissolution différents, pour au moins une valeur de pH comprise entre 1,4 et 7,4. Selon une variante -2ii- du deuxième mode de réalisation de l'invention combinée au troisième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale selon l'invention comprend au moins deux populations de microparticules à libération modifiée d'ARB diffère Tt par leurs pH de déclenchement respectifs. Selon encore une autre variante -2iii- du deuxième mode de réalisation de l'invention combinée au troisième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale selon l'invention comprend au moins deux populations de microparticules à libération modifiée d'ARB différant par leurs temps de déclenchement respectifs. Selon un quatrième mode de réalisation de l'invention, la forme pharmaceutique orale selon l'invention comprend au moins une population de microparticules à libération modifiée d'ARB et au moins une population de microgranules à libération immédiate d'ARB. Selon une variante -2iv- du deuxième mode de réalisation de l'invention combinée au quatrième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale selon l'invention comprend: -* au moins une population de micro- granules à libération immédiate d'ARB; --> au moins une population P1 de microparticules à libération modifiée d'ARB, et > au moins une population P2 de microparticules à libération modifiée d'ARB; et, par ailleurs, les pH de déclenchement respectifs de Pl et de P2 differen: d'au moins 0,5 unité de pH, de préférence d'au moins 0,8 unités de pH, et. plus préférentiellement encore, d'au moins 0, 9 unité de pH. Avantageusement, les pH de déclenchement respectifs des différentes populations de 30 microparticules à libération modifiée d'ARB, sont compris entre 5 et 7. Selon une variante -2v- du deuxième mode de réalisation de l'invention combinée au quatrième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale selon l'invention comprend: -+ au moins une population de micro-granules à libération immédiate d'ARB; -+ au moins une population P1' de microparticules à libération modifiée d'ARB, dont le pH de déclenchement est égal à 5,5; et > au moins une population P2' de microparticules à libération modifiée d'ARB, dont le pH de déclenchement est compris entre 6,0 inclus et 6,5 inclus. Les populations P1, P2, P1'et P2' des variantes -2iv- et -2v- du 2eme mode de réalisation comprennent des microparticules à libération modifiée d'ARB, obtenues conformément au 2eme mode de réalisation de l'invention. Pour illustrer les variantes selon lesquelles des micro-unités à libération immédiate d'ARB sont présentes dans la forme pharmaceutique selon l'invention, on peut préciser que ces variantes peuvent correspondre aux cas où cette forme pharmaceutique comprend par exemple au moins une population de microgranules à libération immédiate d'ARB, dont le comportement dans un test de dissolution in vitro est tel qu'au moins 80 % del ARB sont libérés en 1 heure à tout pH compris entre 1,4 et 7,4. Les formes pharmaceutiques orales selon l'invention, peuvent comprendre au moins un autre principe actif différent d'un ARB. L'abréviation PA désignera ci après 15 indifféremment un ou plusieurs principes actifs différents d'un ARB. La libération in vivo ou vitro du PA peut être immédiate ou modifiée. PA peut être contenu dans des micro-unités de type microgranules à libération immédiate du PA ou dans des microparticules à libération modifiée du PA. Ce PA peut être choisi, entre autres, dans le groupe comprenant les diurétiques, les béta- bloquants, les inhibiteurs convertissant l'angiotensine, les bloqueurs des canaux à Sodium, les alpha-bloquants, les alpha-béta-bloquants, les vasodilatateurs, les alpha antagonistes et bloquants neuroniques adrénergiques. Pour plus de détails sur ces PA additionnels, on peut se référer, par exemple, au pi.ssage page 4, ligne 19 page 4, ligne 31 du WO-A03/035039. Les ARB peuvent exister sous plusieurs formes cristallines. Le procédé mis en uvre pour réaliser les formes pharmaceutiques selon l'invention permet de conserver le polymorphisme initial de l'ARB. Les microparticules selon l'invention peuvent avoir plusieurs structures. Ainsi, selon une première forme de structure des microparticules, au moins une partie des microparticules à libération modifiée d'ARB de la forme pharmaceutique orale, comporte chacune: > un noyau contenant de l'ARB et --> au moins un revêtement enrobant le noyau et permettant la libération modifiée de cet ARB. Selon une deuxième forme de structure des microparticules, au moins une partie desdites microparticules à libération modifiée d'ARB de la forme pharmaceutique orale, comporte chacune: - un tuyau comprenant: o un coeur neutre, et o au moins une couche active comprenant l'ARB et enrobant le coeur neutre, + et au moins un revêtement enrobant le noyau et permettant la libération modifiée de l'ARB. Avantageusement, la proportion d'ARB dans les micro-unités (exprimée en % en pot ds sur sec par rapport à la masse totale des micro-unités) est comprise entre 5 et 80, de préférence entre 10 et 70, et, plus préférentiellement encore entre 15 et 60. Selon une possibilité, les microgranules à libération immédiate d'ARB sont des noya x non enrobés de microparticules à libération modifiée d'ARB. S'agissant de la préparation des microparticules selon l'invention, cela renvoie à des techniques de microencapsulation accessibles à l'homme du métier, dont les principales sont résumées dans l'article de C. DUVERNEY et J. P. BENOIT dans "L'actualité chimique", décembre 1986. Plus précisément, la technique considérée est la microencapsulation par pelliculage, conduisant à des systèmes "réservoir" individualisés par opposition aux systèmes matriciels. Pour plus de détails, on se réfèrera au brevet EP-B-O 953 359. Les particules d'ARB de granulométrie désirée et nécessaire à la réalisation des microparticules selon l'invention peuvent être des cristaux d'ARB pur et/ou ayant subi un prétraitement par l'une des techniques conventionnelles en la matière, comme par exemple la granulation, en présence d'au moins un agent liant classique et/ou d'un agent modifiant les caractéristiques de solubilité intrinsèque de l'ARB. L'ARB peut par exemple être déposé sur le noyau par les techniques connues de l'homme de l'art, par exemple la technique de "spray coating" en lit d'air fluidisé,ou mis en forme par granulation humide, compactage, extrusion-sphéronisation... Avantageusement, la firme pharmaceutique orale selon 1' invention se présente sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 1000 à 500000 micro-unités contenant de l'ARB. 21. Plus précisément, la forme pharmaceutique orale selon l'invention, peut se présenter sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 1000 à 500000 microparticules à libération modifiée d'ARB. La forme pharmaceutique orale selon 1' invention peut être fournie sous forme de sachet de poudre de microparticules, de suspension liquide de microparticules, de comprimé obtenu à partir de microparticules, ou de gélule contenant des microparticules. Selon un autre de ses objets, l'invention vise l'utilisation des microparticules à libération modifiée d'ARB telles que définies ci-dessus et éventuellement des microgranu les à libération immédiate d'ARB telles que définies ci-dessus, pour la préparation de formes galéniques orales microparticulaires, pharmaceutiques ou diététiques, de préférence sous forme de comprimés avantageusement orodispersibles, de poudres ou de gélules. Selon un autre encore de ses objets, l'invention vise les microparticules per se telles que définies ci-dessus. Selon un autre encore de ses objets, l'invention vise une méthode de traitement thérapeutique de l'hypertension caractérisée en ce qu'elle consiste à administrer, de préférence en seule prise orale quotidienne, la forme pharmaceutique telle que définie ci-dessus. Description des figures: o La figure 1 représente le profil de dissolution in vitro à pH 6. 8 des microparticules à libération modifiée d'Eprosartan selon l'exemple 2. o La figure 2 représente les profils de dissolution in vitro à pH 1.4 et 7.1 des microparticules à libération modifiée de Candesartan Cilexetil selon l'exemple 4. o La figure 3 représente les profils de dissolution in vitro à pH 1.4 et 7.1 des comprimés à libération modifiée de Candesartan Cilexetil selon l'exemple 5. Dans toutes les figures, le profil de dissolution correspond au pourcentage en poils de losartan dissous (D) en fonction du temps (T) en heures. Les profils de dissolution sont réalisés selon les indications de la pharmacopée européenne 4ème édition intitulée: "Essai de la dissolution des formes orales solides" : dissolutest de type II effectué en conditions SINK maintenu à 37 C et agité à 100 tours/min. 22 EXEMPLES Dans les exemples suivants, les excipients sont désignés par leur nom commercial. On trouvera dans le tableau suivant la correspondance entre le nom commercial et le nom chimique. Nom commercial Nom chimique / Monographie Cremophor RH 40 Macrogolglyceroli hydroxystearas Klucel EF Hydroxypropyl cellulose Plasdone K29/32 Povidone Lutrol F-68 Poloxamer Kollidon CL-M Crospovidone Eudragit L100-55 Poly(methacrylique acide, ethyl acrylate) 1:1 Eudragit S100 Poly(metacrylique acide, methyl methacrylate) 1:2 Exemple 1: Préparation de granulés d'Eprosartan 810 g d'Eprosartan, 10 g de Cremophor RH 40 (BASF) et 80 g de Klucel EF (Aqualon) sont dispersés dans 3000 g d'eau purifiée. La suspension est pulvérisée sur 100 10 g de microsphères neutres (Asahi-Kasei) dans un spray coater Glatt GPCG1. Le granulé obtenu à une concentration en Eprosartan de 81%. Exemple 2: Préparation de microparticules d'Eprosartan 62 g d'éthylcellulose (Ethocel 20 Premium / Dow), 18 g de Plasdone K29/32 (ISP), 14 g de Lutrol F-68 (BASF) et 6 g d'huile de ricin sont solubilisés dans un mélange composé de 60% d'isopropanol et 40% d'acétone. Cette solution est pulvérisée sur 900 g de granulés d'Eprosartan (préparé en exemple 1). Les microparticules obtenues sont ensuite placées dans une gélule en gélatine de taille Oel. La dose d'Eprosartan par gélule a été fixée dans cet essai à 400 mg (soit 550 mg 20 de microparticules). Cette gélule constitue la forme finale du médicament. La gélule contenant les microparticules a été testée dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 37 C et sous une agitation de 100 tours/min à pH 6.8 (KH2PO4 0.05M / NaOH). Voir Figure 1. On constate que la libération de l'Eprosartan est prolongée sur une durée d'environ 6 25 heures ce qui permet lors de l'administration d'un tel médicament d'augmenter les temps de bio-absorption. Exemple 3: Préparation de granulés de Candesartan Cilexetil 500 g de Candesartan Cilexetil, 80 g de Klucel EFO (Aqualon), 40 g de Luirol F-68 et 180 g de Kollidon CL-M (BASF) sont dispersés dans 3000 g d'eau purifiée. La suspension est pulvérisée sur 200 g de microsphères neutres (Asahi-Kasei) dans un spray coater Glatt GPCG 1. Le granulé obtenu à une concentration en Candesartan Cilexetil de 50%. Exemple 4: Préparation de microparticules de Candesartan Cilexetil g d'huile de coton hydrogénée (Penwest), 50 g d'Eudragit L100-55 (Rôhm) et 100 g d'Eudragit S100 (Rôhm) sont dissous à chaud dans de l'éthanol. La solution est pulvérisée sur 750 g de granulés de Candesartan Cilexetil (préparé en exemple 3). Les microparticules obtenues sont ensuite placées dans une gélule en gélatine de taille 4. La dose de Candesartan Cilexetil par gélule a été fixé dans cet essai à 32 mg (soit 85 mg de microparticules). Cette gélule constitue la forme finale du médicament. La gélule contenant les microparticules a été testée dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 37 C et sous une agitation de 100 tours/min à pH 1.4 (HCl) et à pH 7.1. Voir Figure 2. On constate que la libération du Candesartan Cilexetil est retardée et prolongée ce qui permet lors de l'administration d'un tel médicament d'augmenter les temps de bioabsorption. Exemple 5: Comprimé de Candesartan Cilexetil 12 g de granulés obtenus en exemple 3, 70 g de microparticules obtenues en l'exemple 4, 70 g de PEG 6000, 100 g de dextrose, 50 g de crospovidone et 8 g de stéarate de magnésium sont mélangées à l'aide d'un mélangeur de laboratoire ERWEKA. Des comprimés composés de 310 mg du mélange précédent sont préparées à l'aide d'une presse à comprimé KORSCH. Ces comprimés constituent la forme finale du médicament. Le temps de désagrégation de ces comprimés est inférieur à 30 minutes. Après désagrégation, on retrouve un système microparticulaire divisé. Les comprimés ainsi préparés ont été testés dans un dissolutest de type II conforme 30 à la Pharmacopée à 37 C et sous une agitation de 100 tours/min à pH 1.4 (HCI) et à pH 7.1. Voir Figure 3. On constate que la libération du Candesartan Cilexetil est retardée et prolongée. Le fait de pouvoir combiner aisément dans un même dosage une fraction à libération immédiate et une fraction à libération retardée et prolongée, permet d'optimiser le profil plasmatique. FLAMEL 0101 - FR 05 50478 24 REVENDICATIONS 1. Forme pharmaceutique orale à libération modifiée d'ARB caractérisée -+ en ce qu'elle comprend une pluralité de micro-unités contenant de l'ARB, en ce que le diamètre moyen (Dm en m) des micro-unités est compris entre 50 et 1000, de préférence 100 et 600, et, plus préférentiellement encore entre 150 et 500, -* et en ce qu'elle permet d'obtenir, après une prise, un profil plasmatique défini comme suit: -a-C18h* 2. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 1, caractérisée en ce qu' au moins une partie des micro-unités sont des microparticules individuellement constituées d'un noyau qui comprend de l'ARB et qui est enrobé d'au moins un revêtement permettant la libération modifiée de l'ARB. 3. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'au moins une partie des micro-unités qu'elle comprend, est constituée par des micro-granules à libération immédiate d'ARB. 4. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 3, caractérisée par un profil de dissolution in vitro tel que: % de l'ARB sont libérés entre 1 et 24h, de préférence entre 2 et 12h, et encore plus préférentiellement entre 2 et 8h, après l'administration. 5. Forme pharmaceutique orale selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que la libération de l'ARB, est régie par deux mécanismes distincts de déclenchement, l'un étant basé sur une variation de pH et l'autre permettant la libération de l'ARB, au bout d'un temps prédéterminé de résidence dans l'estomac; - à pH constant 1,4, le profil de dissolution comporte une phase de latence de durée inférieure ou égale à 7 heures, de préférence inférieure ou égale à 5 heures, et plus préférentiellement encore comprise entre 1 à 5 heures, -i et le passage de pH 1,4 à pH 7,0, conduit à une phase de libération débutant sans temps de latence. 6. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 5, caractérisée en ce que son profil de dissolution, mesuré dans un test de dissolution in vitro, est tel qu'indiqué ci après: moins de 20 % de l'ARB sont libérés au bout de 2 heures à pH = 1,4; au moins 50 % de l'ARB sont libérés au bout de 16 heures à pH = 1,4. 7. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la variabilité CV (en %) de l'aire sous la courbe (ASC) donnant FLAMEL 0101 - FR 05 50478 26 l'évolution de la concentration plasmatique en ARB, en fonction du temps (T) après la prise, est inférieure ou égale à 200 %, de préférence à 150 %, et plus préférentiellement encore à 120%, de la variabilité correspondante CV* (en %) de l'aire sous la courbe (ASC*) donnant l'évolution de la concentration plasmatique en ARB, en fonction du temps (T) après la prise, dans les mêmes conditions, d'une forme pharmaceutique orale à libération immédiate de référence*, contenant une même dose d'ARB, c'est à dire: CV 2,0.CV*, de préférence CV 1,5.CV*, et plus préférentiellement encore CV 1, 2.CV*. 8. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications 10 précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins deux populations de microparticules selon la revendication 2. 9. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins une population de microparticules selon la revendication 2 et au moins une population de microgranules selon la revendication 3. 10. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 5 et éventuellement l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins deux populations de microparticules ayant des profils de dissolution différents, pour au moins une valeur de pH comprise entre 1,4 et 7,4. 11. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 5 et éventuellement l'une quelconque des revendications 6 à 10, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins deux populations de microparticules à libération modifiée d'ARB différant par leurs pH de déclenchement respectifs. 12. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 5 et éventuellement l'une quelconque des revendications 6 à 11, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins deux populations de microparticules à libération modifiée d'ARB différant par leurs temps de déclenchement respectifs. 13. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 5 et éventuellement l'une quelconque des revendications 6 à 12, caractérisée en ce qu'elle comprend: au moins une population de micro-granules à libération immédiate d'ARB; au moins une population Pl de microparticules à libération modifiée d'ARB, et FLAMEL 0101 - FR 05 50478 27 É au moins une population P2 de microparticules à libération modifiée d'ARB; et en ce que les pH de déclenchement respectifs de P1 et de P2 diffèrent d'au moins 0,5 unité de pH, de préférence d'au moins 0,8 unités de pH, et, plus préférentiellement encore, d'au moins 0,9 unité de pH. 14. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 5 et éventuellement l'une quelconque des revendications 6 à 13, caractérisée en ce que les pH de déclenchement respectifs des différentes populations de microparticules à libération modifiée d'ARB, sont compris entre 5 et 7. 15. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 5 et éventuellement l'une quelconque des revendications 6 à 14, caractérisée en ce qu'elle comprend: É au moins une population de micro-granules à libération immédiate d'ARB; É au moins une population P1' de microparticules à libération modifiée d'ARB, dont le pH de déclenchement est égal à 5,5; et É au moins une population P2' de microparticules à libération modifiée d'ARB, dont le pH de déclenchement est égal à 6,0 ou 6,5. 19. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications 3 à 15, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins une population de microgranules à libération immédiate d'ARB, dont le comportement dans un test de dissolution in vitro est tel qu'au moins 80 % de dARB sont libérés en 1 heure à tout pH compris entre 1,4 et 7,4. 20. Forme pharmaceutique orale selon l'une des revendications 2 à 16, caractérisée en ce qu'au moins une partie des microparticules à libération modifiée d'ARB comporte 30 chacune: É un noyau contenant de dARB et É au moins un revêtement enrobant le noyau et permettant la libération modifiée dudit ARB. 18. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications 2 à 16, caractérisée en ce qu'au moins une partie desdites microparticules à libération modifiée d'ARB comporte chacune: 20 FLAMEL 0101 - FR 05 50478 28 É un noyau comprenant: ^ un coeur neutre, ^ au moins une couche active comprenant l'ARB et enrobant le coeur neutre, É et au moins un revêtement enrobant le noyau et permettant la libération modifiée de l'ARB. 19. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la proportion d'ARB dans les microunités (exprimée en % en poids sur sec par rapport à la masse totale des micro-unités) est comprise entre 5 et 80, de préférence entre 10 et 70, et, plus préférentiellement encore entre 15 et 60. 20. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 3 et éventuellement selon l'une quelconque des revendications 4 à 19, caractérisée en ce que les microgranules à libération immédiate d'ARB sont des noyaux non enrobés de microparticules selon la revendication 3. 21. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de dose unique orale 20 journalière comprenant de 1000 à 500000 micro-unités contenant de l'ARB. 22. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 1000 à 500000 microparticules à libération modifiée d'ARB. 23. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de sachet de poudre de micro-unités, de suspension liquide de microparticules, de comprimé obtenu à partir de micro-unités, ou de gélule contenant des micro-unités. 24. Utilisation des microparticules à libération modifiée d'ARB telles que définies dans l'une quelconque des revendications 2 à 23 et éventuellement des microgranules à libération immédiate d'ARB telles que définies dans l'une quelconque des revendications 3 à 23, pour la préparation de formes galéniques orales microparticulaires, pharmaceutiques ou diététiques, de préférence sous forme de comprimés avantageusement orodispersibles, de poudres ou de gélules. FLAMEL 0101 - FR 05 50478 29 25. Utilisation des microparticules à libération modifiée d'ARB telles que définies dans l'une quelconque des revendications 2 à 23 et éventuellement des microgranules à libération immédiate d'ARB telles que définies dans l'une quelconque des revendications 3 à 23, pour la préparation d'une forme pharmaceutique orale microparticulaire, thérapeutiquement sûre, conçue de telle sorte qu'une fois ladite forme pharmaceutique ingérée, les microparticules qu'elle comprend sont dispersées et individualisées lorsqu'elles parviennent dans l'estomac, ce qui permet à ces microparticules d'être soumises à une vidange gastrique régulière et progressive, que le patient soit nourri ou à jeun lors de la prise, garantissant ainsi une libération d'ARB dans sa fenêtre gastro-intestinale de bioabsorption 26. Microparticules telles que définies dans l'une quelconque des revendications 2 à 25.