FR 2881046 A1 20060728 FR 0500758 A 20050125 L'invention a trait à un procédé de fabrication d'un réservoir contenant une substance active et adapté pour être introduit dans une cavité naturelle d'un être vivant, ce réservoir étant enveloppé par une membrane perméable à la substance active. De tels réservoirs sont utilisés comme dispositifs contraceptifs intrautérins également dénommés stérilets hormonaux. Ce type de réservoir comprend une membrane tubulaire, généralement réalisée dans un matériau à base de silicone. Un produit contenant notamment une matrice, à base de silicone, et une hormone contraceptive est enveloppé par cette membrane. La membrane est perméable à l'hormone, celle-ci diffusant, de manière régulière, de l'intérieur du réservoir vers la cavité utérine. De tels stérilets comprennent également un support inerte, à base de polymère, sur lequel est fixé le réservoir afin d'assurer le maintien en position du dispositif dans la cavité utérine. Ce mode d'administration de produits contraceptifs permet d'utiliser de très faibles doses journalières d'hormones progestatives, celle-ci étant délivrées directement au niveau de l'organe cible. L'efficacité de ces dispositifs est comparable à celle des contraceptifs à base d'hormone à prise par voie orale. Leur durée d'action se situe entre deux et cinq ans et, à la différence des stérilets comprenant, en lieu et place du réservoir, un fil de cuivre, ils sont non allergiques. Ces stérilets hormonaux sont notamment utilisés en cas d'hyperménorrhée, ce qui se produit fréquemment avec des stérilets à base de cuivre. La membrane entourant le réservoir est formée à partir d'un tube de silicone de faible diamètre et d'une épaisseur de paroi la plus petite possible. Les contraintes techniques ne permettent pas, néanmoins, de réaliser des tubes de silicone d'une épaisseur de paroi inférieure à 0,4 millimètre et d'un diamètre inférieur à 1,5 millimètres. Or, la diffusion de l'hormone à travers la membrane doit être lente, continue et régulière, quelle que soit la quantité d'hormones présentes dans le réservoir. Ceci n'est possible, en application des lois de FICK sur la diffusion membranaire, que pour des épaisseurs de membrane beaucoup plus faibles. Compte tenu des dimensions maximales du réservoir imposées par la morphologie, il est connu, par exemple de EP-A-0652738, d'insérer un cylindre d'un produit contenant une hormone dans un tube de silicone. Cette insertion permet d'étendre radialement le tube de silicone et d'amener, par étirement, la paroi du tube à l'épaisseur voulue en jouant sur les propriétés élastiques du silicone. Dans ce procédé un tube de silicone est maintenu en place et reçoit, dans sa lumière, une ébauche. Cette ébauche comprend un moyen d'injection d'air sous pression qui dilate le tube. On remplace ensuite, progressivement, cette ébauche par un cylindre, réalisé au préalable, de produit contenant l'hormone. L'étape finale permet de solidariser la membrane autour du cylindre en diminuant la pression de l'air à l'intérieur du tube. Un tel procédé nécessite de disposer d'une longueur de tube identique à la longueur du cylindre de produit. Autrement dit, celui-ci doit être fabriqué au préalable et découpé à la bonne longueur, il en est de même pour le tube de silicone. Par ailleurs, l'injection d'air sous pression, peut être mal maîtrisée et/ou le tube mal maintenu lors de cette injection. Il peut alors se former, sur la membrane du tube, une hernie dans laquelle se loge une bulle d'air. Enfin, un tel système ne permet pas de solidariser efficacement la membrane externe avec le cylindre interne. C'est à ces inconvénients qu'entend plus particulièrement remédier l'invention en proposant un procédé et un équipement pour réaliser un réservoir contenant une substance active dans lequel une membrane mince est aisément mise en place, tout en évitant la formation d'hernie sur cette membrane. A cet effet, l'invention a pour objet un procédé de fabrication d'un réservoir contenant une substance active et adapté pour être introduit dans une cavité naturelle d'un être vivant, ce réservoir comprenant une membrane perméable à la substance active, caractérisé en ce qu'il comprend des étapes consistant à : - a) placer au moins un tube destiné à constituer ladite membrane, dans au moins un organe de maintien, les extrémités du tube étant ouvertes, - b) injecter par une des extrémités du tube une quantité d'un produit contenant une substance active, cette quantité correspondant sensiblement au volume interne libre du tube, - c) fermer, lorsque le tube est plein, l'extrémité du tube opposée à l'extrémité à partir de laquelle l'injection est réalisée, - d) poursuivre l'injection du produit dans le volume libre du tube jusqu'à obtention du diamètre externe désiré pour le réservoir en laissant le tube 20 s'expandre radialement, - e) effectuer la polymérisation du produit lorsque le réservoir a le diamètre externe désiré en maintenant le réservoir dans l'organe de maintien. Un tel procédé permet, en une seule opération, de réaliser le réservoir et de le remplir de substance active. II n'est plus nécessaire de fabriquer à part un cylindre de produit. L'injection du produit en absence d'air sous pression permet une répartition homogène de celui-ci dans le tube tout en évitant la présence d'hernies ou de bulles d'air. Selon des aspects avantageux, mais non obligatoires de l'invention, le procédé peut incorporer une ou plusieurs des caractéristiques suivantes: Après l'étape e), on tronçonne le réservoir à la longueur finale désirée. - Lors de l'étape a), on insère une tige dans le volume interne du tube. Lors de l'étape a), on place simultanément plusieurs tubes dans au moins un organe de maintien. - On effectue les étapes b) à e) simultanément sur tous les tubes placés dans au moins un organe de maintien. L'invention concerne également une installation permettant de mettre en oeuvre un procédé tel que décrit ci-dessus et, plus spécifiquement, un installation qui comprend: - Au moins un organe de maintien d'au moins un tube destiné à former la membrane, au moins un organe d'injection d'un produit contenant la substance active dans le tube, au moins un organe de fermeture d'au moins une extrémité du tube après son remplissage avec le produit. - Avantageusement, l'organe de maintien comporte au moins un moule 20 définissant un logement de réception du tube lors de son remplissage et lors de la polymérisation du produit. - L'organe de fermeture comprend une tige et un plateau d'obturation d'une extrémité du tube et d'une extrémité du logement. L'invention sera mieux comprise et d'autres avantages de celle-ci apparaîtront plus clairement à la lecture de la description qui va suivre d'un procédé et d'une installation conformes à l'invention, donnée uniquement à titre d'exemple et faite en se référant aux dessins annexés dans lesquels: - La figure 1 est une vue en perspective d'un stérilet hormonal équipé d'un réservoir réalisé selon l'invention, - la figure 2 est une vue en perspective du réservoir du stérilet de la figure 1, - la figure 3 est une vue en perspective, à la même échelle que la figure 2, d'un tube de silicone vide destiné à former la membrane entourant le réservoir de la figure 2, - la figure 4 est une coupe schématique et longitudinale, à une autre échelle, d'un moule formant un moyen de maintien d'un tube de silicone lors de la mise en oeuvre du procédé, - la figure 5 est une coupe schématique, longitudinale, à la même échelle que la figure 4, d'un moyen d'injection du produit dans le tube, et - les figures 6 à 10 sont des coupes schématiques, longitudinales, illustrant les différentes étapes du procédé utilisant les matériels des figures 4 et 5. Un stérilet intra-utérin 1 comprend un support 2 réalisé en un matériau inerte et non allergique à base de polymère. Ce support 2 a globalement la forme d'un T aux branches 3 recourbées en direction de sa tige 4, de manière à être configuré globalement en forme d'ancre de marine. Un réservoir 5 est positionné sur la tige 4 du support 2. Le réservoir est configuré en cylindre à base circulaire et pourvu d'une lumière centrale et longitudinale 6. Le diamètre D6 de cette lumière est adapté pour permettre l'insertion à jeu réduit de la tige 4 dans le réservoir 5. Le réservoir 5 est bloqué en translation sur la tige 4 par deux bossages 70, 71 situés respectivement au voisinage des extrémités de la tige 4. Le bossage terminal 70 de la tige 4 est muni d'un orifice 72 permettant le passage de fils facilitant le retrait du stérilet dans la cavité utérine. Le cylindre 5 comprend, en section transversale, outre la lumière centrale 6, une zone intermédiaire entre la paroi externe du réservoir et la lumière 6. Cette zone, dont l'épaisseur est généralement comprise entre 1 mm et 2 mm s'étend sur toute la longueur du réservoir 5. Elle est remplie par un tube 8 de produit solide. Ce produit solide comprend environ 20% à 40% d'un principe actif, notamment une hormone progestative, par exemple de la levonorgestrel. La quantité d'hormone est suffisante pour assurer l'efficacité du dispositif pendant 2 à 5 ans avec une libération hormonale entre 20 et 25 pg/24 heures ce qui permet une action contraceptive efficace. Le reste du produit 8 est composé essentiellement de silicone. La paroi externe du réservoir 5 est formée par une membrane continue 9, réalisant ainsi un manchon protecteur autour du tube 8. Seules les sections terminales du cylindre 5 sont dépourvues de membrane. Cette membrane est à base d'un silicone ou d'un mélange de silicones. Ce ou ces silicones, sont avantageusement, de type différent de celui entrant dans la composition du produit 8, notamment en ce qui concerne la charge en silice. Comme illustré aux figures 2 et 3, la membrane tubulaire est formée à partir d'un tube 10 qui présente un diamètre interne D10 environ 2 à 3 fois plus petit que le diamètre externe D5 du produit 8. L'épaisseur E10 de sa paroi est plus importante que l'épaisseur E5 de la membrane 9 finale. L'épaisseur de la paroi est inversement proportionnelle au diamètre externe du tube. L'extension radiale du tube 10 lui permet d'entourer le produit 8 en formant le réservoir 5 de diamètre externe D5, avec une épaisseur E5 de paroi suffisamment faible pour former une membrane. Les propriétés élastiques des silicones et leur porosité permettent de satisfaire les contraintes techniques évoquées précédemment. D'autres matériaux inertes, non allergiques, élastiques, extensibles et perméables aux substances actives sont utilisables pour la réalisation d'un réservoir 5 par un procédé tel que décrit ci-après. Comme représenté à la figure 4 un moule, en deux parties séparables, est réalisé dans un matériau rigide mais poreux, de manière à permettre le passage d'air humide entre l'intérieur et l'extérieur du moule. En effet, la polymérisation de certains silicones se fait en présence d'eau, dans ce cas il est nécessaire de maintenir une hygrométrie élevée à l'intérieur du moule. Avantageusement, le moule est en aluminium, ou en un alliage d'aluminium, et pourvu de petits orifices, par exemple d'un diamètre compris entre 0,2 et 0,3 mm, régulièrement répartis sur le moule. En variante, le moule peut être en un matériau fritté ou en silice comprimé. La partie principale 11 du moule définit un logement central 12 cylindrique à base circulaire et centré sur un axe X12. Le diamètre interne D12 du logement 12 est sensiblement identique au diamètre externe final D5 du réservoir 5. Une tige 13, par exemple métallique, est positionnée longitudinalement dans le logement 12, selon l'axe X12. Cette tige a un diamètre externe D13 correspondant sensiblement au diamètre interne du réservoir 5 fini, c'est-à-dire au diamètre D6 de la lumière 6. La tige 13 est solidaire, au niveau de l'une de ses extrémités 13A, d'un support ou plateau 14, globalement en forme de disque, de diamètre D14 supérieur au diamètre D12. La tige 13 traverse, sur toute sa longueur, le moule 11, sans toucher les parois du logement 12. A une extrémité, le logement 12 communique à travers un convergent 12A avec un orifice 15 de diamètre inférieur au diamètre D12. Le plateau 14 est disposé à l'extérieur du moule 11, du côté du débouché 12B du logement 12 opposé au convergent 12A. L'orifice 15 permet l'insertion d'un embout d'un moyen d'injection représenté schématiquement à la figure 5. Ce moyen d'injection 16, globalement en forme de seringue, comprend un corps principal 17 dans lequel un piston 18 se déplace de manière étanche. Ce piston 18 est creux, de manière à permettre le passage de la tige 13 lorsque l'embout d'insertion 19 du corps 17 est en place dans l'orifice 15 du moule 11. Ce dispositif d'injection 16 est relié, éventuellement, à une réserve de produit de manière à pourvoir fonctionner en continu. Comme représenté à la figure 6, la première étape du procédé de fabrication du réservoir 5 consiste à positionner, dans le sens de la flèche F1 à la figure 6 et sur la tige 13, le tube ou manchon 10 de silicone après avoir inséré l'embout 19, en force, dans une extrémité du tube 10. Une fois que le manchon 10 coiffe la tige 13, l'embout 19 du système d'injection 16 est positionné dans le moule comme représenté à la figure 7. Un mouvement du piston 18 en direction de l'autre extrémité 11A du moule, selon la flèche F2, déplace vers l'espace annulaire 20 compris entre la tige 13 et la face interne du tube 10 le produit 8 sous forme pâteuse. Ce produit 8, qui comporte le principe actif, présente une viscosité qui varie en fonction du pourcentage de principe actif. En variante l'injection est effectuée par une vis sans fin ou un système à membrane. L'injection du produit 8 se fait de manière lente, régulière et continue par exemple sous l'action d'une force, électrique, pneumatique ou mécanique exercée sur le piston 18. La quantité injectée est déterminée de manière à remplir sensiblement le volume annulaire 20 disponible dans le tube 10 de silicone ainsi maintenu dans le logement 12. Cette injection s'effectue sans déformation radiale et/ou longitudinale notable du tube 10, compte tenu de la quantité injectée et de la vitesse d'injection. Par ailleurs, le moule assure le maintien en place du tube 10. Comme représenté aux figures 7 et 8, l'extrémité 21 du tube 10, opposée à l'orifice 15 reste ouverte pendant toute la durée de l'injection du produit 8. Une fois le tube 10 rempli, le remplissage étant facilité par l'ouverture de l'extrémité 21, ce qui permet d'évacuer tout l'air résiduel du volume 20, le piston 18 n'est toujours pas en butée contre l'embout 19 inséré dans l'extrémité du moule équipée de l'orifice 15, compte tenu de la quantité de produit 8 présente initialement dans le dispositif 16 comme représenté à la figure 8. Lors de cette étape, le tube 10 est entièrement rempli par le produit 8, à l'exception du volume occupé pour la tige 13. Le produit est uniformément reparti dans l'espace annulaire 20, il est notamment exempt de bulles d'air au voisinage de la paroi du tube 10. Dans l'étape suivante, illustrée à la figure 9, l'extrémité 21 du tube 10 est obturée par le plateau 14 du fait de son déplacement selon la flèche F3 par coulissement sur la tige 13. Le plateau 14 ferme alors le débouché 12B et l'extrémité 21 du tube 10. Seul un passage pour la tige 13 est préservé dans le système de fermeture. La tige 13 est immobilisée par exemple, par un dispositif de mâchoires, de vannes à guillotine. En variante non représentée, l'extrémité 21 et le débouché 12B sont fermés par un système à guillotine ou à pince. Cette obturation de l'extrémité 21 étant effectuée, le produit 8 ne peut plus s'évacuer par cette extrémité du tube 10 opposée à la seringue 16. On poursuit l'injection du produit 8 dans le tube 10 selon la flèche F4. Cette seconde injection a lieu sous une pression plus forte que la première. Compte tenu des propriétés élastiques de la paroi 9 du tube 10 en silicone, celle-ci se dilate radialement dans le sens des flèches F5 et F'5 jusqu'à venir au contact de la face interne 11A du moule 11 qui définit le logement 12. Du fait que la pression exercée par le produit 8 sur la paroi 9 est constante et uniformément répartie sur cette paroi 9, on dilate le tube 10 en évitant toute hernie et en réalisant une paroi 9 dont l'épaisseur finale est régulière en tout point de la paroi. On forme ainsi une membrane dont la porosité et le coefficient de diffusion sont optimaux et réguliers. La quantité de produit 8 injectée lors de cette étape est notamment fonction du diamètre final D5 du réservoir 5, c'est-àdire, en pratique, fonction du diamètre interne D12 du logement 12. L'injection est terminée lorsque la face externe de la paroi 9 du tube 10 et la face interne 11A du moule 11 sont en contact, sur toute leur surface respective. Il convient alors d'attendre la polymérisation du produit dans le tube 10. La polymérisation d'un produit à base de silicone sur un élément lui- même en silicone permet une liaison efficace entre les composants, de manière analogue à un soudage. La porosité, à la fois de la paroi 9 et du matériau constitutif du moule 11, permet de maintenir dans le moule une hygrométrie suffisante pour assurer une polymérisation rapide et complète du produit 8. On réalise ainsi un réservoir 5 dans lequel le produit 8 est maintenu efficacement et régulièrement réparti dans la membrane 9, ce qui améliore la diffusion hormonale. Afin d'éviter tout retrait et/ou extension longitudinale lors de l'injection du produit 8, la face interne 11A n'est pas lisse mais présente des aspérités, non représentées, suffisamment importantes pour former des points d'accrochage de la paroi 9 du tube 10 évitant ainsi son retrait et/ou son extension longitudinale lors de l'injection du produit 8 et/ou de la polymérisation. Si nécessaire, une pause dans l'injection est effectuée pour laisser le temps au tube 10 de reprendre ses dimensions longitudinales initiales. On réalise ainsi, en une seule opération, la fabrication du produit 8 et son insertion dans le réservoir 5. Dans une dernière étape, non illustrée, on retire la tige 13 du moule 11 dans le sens de la flèche F6 à la figure 10, ce qui permet d'extraire le réservoir 5 du logement 12. La tige peut ensuite être extraite du réservoir. Selon un aspect non représenté de l'invention, le moule 11 peut être formé de deux demi-coquilles complémentaires et définissant ensemble le logement 12. Dans ce cas, après la polymérisation, le moule est ouvert pour permettre le retrait du réservoir 5. Lorsque la tige 13 a été retirée, l'ensemble précité est tronçonné à la longueur souhaitée en fonction de la longueur de la tige 4 qui est ensuite introduite dans la lumière 6. En pratique, la longueur du logement 12 peut permettre de réaliser plusieurs réservoirs 5 bout à bout. Dans une variante non représentée, le moule 11 comporte plusieurs gorges 12 disposées en parallèle et/ou en étoile, permettant ainsi la réalisation simultanée et en parallèle, de plusieurs réservoirs. Le dispositif d'injection 16 est adapté en conséquence. En variante, le dispositif d'injection 16 est équipé d'un moyen d'alimentation en continu du corps principal 17 avec du produit 8. Dans un autre mode de réalisation le moule 11 est dépourvu de tige analogue à la tige 13. Le réservoir obtenu est un cylindre plein. II est alors nécessaire de réaliser un support différent de celui décrit précédemment. Ce peut être, par exemple, un support équipé de moyens d'accrochage de type anneau ouvert. En variante, l'installation comprend un moule 11 dont la longueur du logement 12 est plus faible que celle décrite. Ces moules sont adaptés pour recevoir, en lieu et place de la tige centrale 13, la tige 4 d'un support 2. Dans ce cas, on réalise en une seule opération le stérilet hormonal prêt à l'usage par surmoulage du réservoir 5 sur la tige 4. Dans ce cas, la longueur du logement 12 correspond sensiblement à la longueur du stérilet 1, l'étape de tronçonnage n'étant plus nécessaire. REVENDICATIONS 1. Procédé de fabrication d'un réservoir (5) contenant une substance active et adapté pour être introduit dans une cavité naturelle d'un être vivant, ledit réservoir (5) comprenant une membrane (9) perméable à ladite substance active, caractérisé en ce qu'il comprend des étapes consistant à : - a) placer au moins un tube (10) destiné à constituer ladite membrane dans au moins un organe de maintien (11), les extrémités dudit tube étant ouvertes, - b) injecter (16) par une desdites extrémités dudit tube (10) une quantité d'un produit (8) contenant une substance active, cette quantité correspondant sensiblement au volume interne libre (20) dudit tube (10), - c) fermer, lorsque ledit tube (10) est plein, l'extrémité (21) du tube opposée à l'extrémité à partir de laquelle l'injection (16) est réalisée, - d) poursuivre l'injection (16) dudit produit (8) dans ledit volume libre (20) jusqu'à obtention du diamètre (D5) externe désiré pour ledit réservoir (5) en laissant ledit tube s'expandre radialement (F5, F'5), - e) effectuer la polymérisation dudit produit (8) lorsque le réservoir (5) a le diamètre (D5) externe désiré en maintenant le réservoir (5) dans l'organe de maintien (11). 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'après l'étape e) , on tronçonne le réservoir (5) à la longueur finale désirée. 3. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que lors de l'étape a), on insère une tige (13) dans le volume interne (20) dudit tube (10). 4. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que lors de l'étape a), on place simultanément plusieurs tubes (10) dans au moins un organe de maintien. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on effectue les étapes b) à e) simultanément sur tous les tubes (10) placés dans au moins un organe de maintien. 6. Installation pour réaliser un réservoir (5) contenant une substance active et adapté pour être introduit dans une cavité naturelle d'un être vivant, ledit réservoir étant enveloppé par une membrane (9) perméable à ladite substance active, caractérisée en ce qu'elle comprend: - au moins un organe de maintien (11) d'au moins un tube (10) destiné à 15 former ladite membrane (9), - au moins un organe d'injection (16, 17, 18) d'un produit (8) contenant la substance active dans ledit tube, - au moins un organe de fermeture (14, 13) d'au moins une extrémité (21) dudit tube. 7. Installation selon la revendication 6, caractérisée en ce que l'organe de maintien comporte au moins un moule (11) définissant un logement (12) de réception dudit tube (10) lors de son remplissage et lors de la polymérisation dudit produit (8). 8. Installation selon la revendication 6, caractérisée en ce que l'organe de fermeture comprend une tige (13) et un plateau (14) d'obturation d'une extrémité (21) du tube (10) et d'une extrémité (12B) du logement (12).