FR 2880890 A1 20060721 FR 0500570 A 20050119 R20 1 I CHZ N-S-RI o cm DERIVES DE N-[(4,5-DIPHENYL-2-THIENYL)METHYL]SULFONAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE. La présente invention a pour objet des dérivés de N-[(4,5-diphényl-2thiényl)méthyl]sulfonamide substitués, leur préparation et leur application en thérapeutique. Des dérivés de diphénylpyrazole présentant une affinité pour les récepteurs CRI des cannabinoïdes ont été décrits notamment dans les brevets US 5 624 941, EP 0 576 357, EP 0 656 354 et EP 1 150 961. Des dérivés de 4,5-diarylthiophène ayant des propriétés antiinflammatoires et analgésiques sont décrits dans la demande internationale WO 91/19708. On a maintenant trouvé des nouveaux dérivés de N-[(4,5-diphényl-2-thiényl) méthyl]sulfonamide substitués qui possèdent des propriétés antagonistes des récepteurs CB1 des cannabinoïdes. La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) : 12 Il CHZ N S R1 O (I) dans laquelle: - R1 représente: un (C1-C7) alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène; un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C3)alkyle; un (C3-C7)cycloalkylméthyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur le carbocycle par un (C1-C3)alkyle; un phényle non substitué ou mono-, di- ou -trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un cyano, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy, un groupe S(0)nAlk, un groupe (C1-C4) alkylcarbonyle, un phényle; un benzyle non substitué ou mono- ou disubstitué sur le phényle par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C 1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle; 25 30 35 R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C3)alkyle; - R3 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(0)nAlk; - R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C 1-C4) alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(0)nAlk; - n représente 0, 1 ou 2; - Alk représente un (C 1-C4)alkyle. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore, de fluor ou d'iode. Par (C1-C3)alkyle ou respectivement (C1-C4)alkyle ou (C1-C7)alkyle, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié de un à trois atomes de carbone ou respectivement de un à quatre atomes de carbone ou de un à sept atomes de carbone, tel que par exemple le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle, heptyle. Par (C1-C4)alcoxy, on entend un radical alcoxy linéaire ou ramifié de un à quatre atomes de carbone, tel que le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy. Par (C3-C7)cycloalkyle on entend un groupe alkyle cyclique de 3 à 7 atomes de carbone, tel que le groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle. Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels: -R1 représente: un 3-chloropropyle; un 3-chlorophényle; un 4-(trifluorométhyl) phényle; 35. un 3-(trifluorométhyl)benzyle; - et/ou R.2 représente un atome d'hydrogène; - et/ou R3 représente un 4-chlorophényle; un 4bromophényle; - et/ou R4 représente un 2,4-dichlorophényle; ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats. Parmi les composés de ce dernier groupe on peut citer les composés de formule (I) pour lesquels: - R1 représente: un 3-chloropropyle; un 3chlorophényle; un 4-(trifluorométhyl)phényle; un 3-É(trifluorométhyl) benzyle; - R2 représente un atome d'hydrogène; - R3 représente un 4chlorophényle; un 4-bromophényle; - R4 représente un 2,4-dichlorophényle; ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats. Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants: - 3-chloro-N-[[4-(4-chlorophényl)5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl]méthyl]benzènesulfonamide; - N-[[4-(4chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl]méthyl]-4-(trifluorométhyl) benzènesulfonamide; - N- [ [4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2thiényl]méthyl]- 1 -[3-(trifluorométhyl)phényl]méthanesulfonamide; - N[[4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl]méthyl]-3chloropropane-1-sulfonamide; ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats. Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur Pg un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans "Protective Group in Organic Synthesis", Green et al., 2'd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991. On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, ptoluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans "Advances in Organic Chemistry", J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon un procédé qui est caractérisé en ce que: on fait réagir, en présence d'une base et dans un solvant, un composé de formule: I2 ICHz-NH (E) R4 dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) avec un halogénure de sulfonyle de formule: Hal-SO2-R1 (III) dans laquelle RI est tel que défini pour un composé de formule (I) et Hal représente un atome d'halogène. Lorsqu'on traite un composé de formule (II) avec un halogénure de sulfonyle de formule (III), on opère en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Selon une variante du procédé on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle R2 représente un (C1-C3)alkyle par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle R2 = H avec un halogénure de (C1-C3)alkyle, en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Les composés de formule (I) ainsi obtenus peuvent être ultérieurement séparés du milieu réactionnel et purifiés selon les méthodes classiques, par exemple par cristallisation ou chromatographie. Les composés de formule (II) se préparent par réaction d'un composé de formule: dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Y représente un groupe partant tel que défini ci-dessus, de préférence un atome d'halogène ou un groupe hydroxy activé tel qu'un groupe méthanesulfonate, benzène sulfonate, p-toluènesulfonate ou triflate, avec un composé de formule: H2N-R2 (V) dans laquelle R2 est tel que défini pour un composé de formule (I). La réaction s'effectue dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide, l'acétonitrile, le dichlorométhane, le toluène ou le propan-2-ol, et en présence ou en l'absence d'une base. Lorsqu'on utilise une base, celle-ci est choisie parmi les bases organiques telles que la triéthylamine, la N, N-diisopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine. La réaction s'effectue à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant. Selon une variante, on peut également préparer un composé de formule (II) dans laquelle R2 = H par réaction d'un composé de formule (IV) dans laquelle Y = Cl avec le 1,3,5,7-tétraazatricyclo[3.3.13'7] décane (ou hexaméthylènetétramine) suivi d'une hydrolyse par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique. Selon une autre variante, on peut également préparer un composé de formule (II) dans laquelle R2 = H par réduction d'un composé de formule: O Il R4 dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I). La réduction s'effectue au moyen d'un agent réducteur tel que le borane dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, suivi d'une hydrolyse acide. Les composés de formule (III) sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites telles que dans J. Org. Chem. USSR, 1970, 6, 2454- 2458; J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2008; J. Med.Chem., 1977, 20(10), 1235- 1239; EPO469 984; WO95/18105. Par exemple les composés de formule (III) peuvent être préparés par halogénation des acides sulfoniques correspondants ou de leurs sels, par exemple de leur sels de sodium ou de potassium. La réaction s'effectue en présence d'un agent halogénant tel que l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore, le 25 30 35 tribromure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore, sans solvant ou dans un solvant tel qu'un hydrocarbure halogéné ou le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre -10 C et 200 C. Les composés de formule (W) se préparent à partir des composés de formule: CH2-OH (VII) R4 dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I), selon des méthodes classiques précédemment citées. Ainsi, par exemple, lorsque dans un composé de formule (IV), Y représente un atome d'halogène, on traite un composé de formule (VII) par un agent d'halogénation tel que PC15, PBr3, HBr ou BBr3, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre -10 C et la température ambiante. Lorsque, dans un composé de formule (W), Y représente un méthanesulfonate, un benzènesulfonate, un p-toluènesulfonate ou un trifluorométhanesulfonate, on fait réagir un composé de formule (VII) avec un chlorure de sulfonyle de formule W-SO2-Cl dans laquelle W représente un méthyle, un phényle, un p-tolyle ou un trifluorométhyle. La réaction s'effectue en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyridine ou la N,N-diisopropyléthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le toluène et à une température comprise entre -20 C et la température de reflux du solvant. Les composés de formule (V) sont connus. Les composés de formule (VI) se préparent par réaction d'un acide ou d'un dérivé fonctionnel de cet acide de formule: R4 dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I), avec l'ammoniaque. Les composés de formule (VII) se préparent par une réaction de réduction des composés de formule: R4 dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Z représente un hydroxy ou un (C1-C2) alcoxy. La réaction s'effectue en présence d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium ou l'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, et à une température comprise entre 20 C et la température ambiante. Lorsqu'on réduit un composé de formule (IX) dans laquelle Z = OH, l'acide peut être précédemment activé par réaction avec du chloroformiate d'éthyle en présence de triéthylamine. Les composés de formule (VIII) ou les composés de formule (IX) dans laquelle Z = OH se préparent par hydrolyse classique d'un composé de formule (I)C) dans laquelle Z = (C 1-C2)alcoxy. La réaction s'effectue par hydrolyse en milieu alcalin en utilisant par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium dans un solvant tel que l'eau, le méthanol, le 1, 2-diméthoxyéthane, le 1,4-dioxane ou un mélange de ces solvants et à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant. Les composés de formule (IX) dans laquelle Z = (C 1-C2)alcoxy se préparent selon le SCHEMA I ci-après dans lequel Hal représente un atome d'halogène de préférence le brome. SCHEMA I O R3-CH2-COOH + R4-COOMe NaHMDS/ R3-CH2-C-R4 (X) (XI) al (XII) bl DMF/POC13 O _cl Z-OC-CH2-SH (XIV) (IX) : Z = (C1-C2)alcoxy A l'étape al du SCHEMA I, la réaction d'un composé de formule (X) avec un composé de formule (XI) s'effectue en présence d'un sel de métal alcalin de l'hexaméthyldisilazane tel que le sel de sodium par exemple, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane et à une température comprise ente - 70 C et 0 C. A l'étape bl, le composé de formule (XII) ainsi obtenu est mis en réaction avec le mélange N,N-diméthylformamide/oxychlorure de phosphore, dans un solvant tel que le 1,2-dichloroéthane et à une température comprise entre -10 C et la température de reflux du solvant. Le composé (XIII) ainsi obtenu est mis à réagir à l'étape cl avec le composé (XIV), en présence d'une base telle que la 1,8-diazabicyclo[5, 4, 0]undec-7-ène, dans un solvant tel que l'acétonitrile et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Les composés de formule (X), (XI) et (XIV) sont connus ou préparés selon des méthodes connues. Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le TABLEAU I ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes: éther: éther diéthylique éther iso: éther diisopropylique DMSO: diméthylsulfoxyde DMF: N,N-diméthylformamide THF: tétrahydrofurane TBTU: tétrafluoroborate de 2-(IH-benzotriazol-1-yl)-1,1, 3,3- tétraméthyluronium DCM: dichiorométhane AcOEt: acétate d'éthyle DIPEA: diisopropyléthylamine DB1J: 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ène TFA: acide trifluoroacétique Ether chlorhydrique 2N: solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique F: point de fusion TA: température ambiante Eb: température d'ébullition CLHP: chromatographie liquide haute performance Silice H: gel de silice 60 H commercialisé par Merck (DARMSTAD) Solution tampon pH = 2: solution de 16,66 g de KHSO4 et 32,32 g de K2SO4 dans 1 litre d'eau. Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN 1H) sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO-d6. Les déplacements chimiques S sont exprimés en parties par million (ppm). Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes: s: singulet, d: doublet, t: triplet, q: quadruplet, qt: quintupla, m: massif, mt: multiplet, se: singulet élargi, dd: doublet dédoublé. Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UVIMS (chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire (MH+) et le temps de rétention (tr) en minutes. Méthode 1: On utilise une colonne Symmetry C18 de 2,1 x 50 mm, 3,5 m, à 30 C, débit 0,4 ml/minute. L'éluant est composé comme suit: solvant A: 0,005 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau à pH 3,15; solvant B: 0,005 % de TFA dans l'acétonitrile. Gradient: Temps (mn) % A % B 0 100 0 10 90 10 90 16 100 0 100 0 La détection UV est effectuée à a, = 210 nM et la détection de masse en mode ionisation chimique ESI positif. Méthode 2: On utilise une colonne XTerra MS C18 de 2,1 x 50 mm, 3, 5 m, à 30 C, débit 0,4 ml/minute. L'éluant est composé comme suit: solvant A: acétate d'ammonium (AcONH4) 10 mM dans l'eau à pH 7; solvant B: acétonitrile. Gradient: Temps (mn) % A % B 0 100 0 10 90 10 90 16 100 0 100 0 La détection UV est effectuée à X = 220 nM et la détection de masse en mode ionisation chimique ESI positif. PREPARATIONS 1. Préparations des composés de formule (XII) : Préparation 1.1 2-(4Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)éthanone. On refroidit à -60 C, sous atmosphère d'azote, 420 ml d'une solution 2M du sel de sodium de l'hexaméthyldisilazane dans le THF, ajoute 350 ml de THF puis, goutte à goutte, une solution de 57,6 g d'acide 4chlorophénylacétique dans 70 ml de THF et laisse 1 heure sous agitation à -60 C. On ajoute ensuite, goutte à goutte et à -60 C, 66 g de 2,4dichlorobenzoate de méthyle, laisse 40 minutes sous agitation à -60 C puis laisse remonter la température à 0 C. On verse le mélange réactionnal sur un mélange glace/1 litre d'HCI 2N, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2SO4, concentre le solvant sous vide jusqu'à un volume de 150 ml, ajoute 200 ml de pentane et essore le produit cristallisé formé. On obtient 60 g du composé attendu. Préparation 1.2 2-(4.-Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)éthanone. On refroidit à -60 C, sous atmosphère d'azote, 436 ml d'une solution 2M du sel de sodium de l'hexaméthyldisilazane dans le THF, ajoute 400 ml de THF puis, goutte à goutte, une solution de 75 g d'acide 4- bromophénylacétique dans 100 ml de THF et laisse 1 heure 30 minutes sous agitation à -70 C. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 67,9 g de 2,4- dichlorobenzoate de méthyle, laisse 30 minutes sous agitation puis laisse remonter la température à 5 C. On verse le mélange réactionnel sur un mélange glace/1 litre d'HCl 2N, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaHCO3, à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide jusqu'à un volume de 200 ml, ajoute du pentane et essore le produit cristallisé formé. On obtient 80 g du composé attendu. 2. Préparations des composés de formule (XIII) : Préparation 2.1 3-Chloro2-(4-chlorophényl)-3 -(2,4-dichlorophényl)acrylaldéhyde. On refroidit à -5 C une solution de 28,7 ml de DMF dans 60 ml de 1, 2dichloroéthane, ajoute, goutte à goutte, 30 ml de POC13 puis laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On ajoute ensuite une solution de 30 g du composé obtenu à la Préparation 1.1 dans 300 ml de 1, 2-dichloroéthane et chauffe à 60 C pendant une nuit. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel sur de la glace, amène le pH à 7 par ajout de NaHCO3, extrait au DCM, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 35 g du composé attendu. Préparation 2.2 2-(4-Bromophényl)-3-chloro-3-(2,4-dichlorophényl) acrylaldéhyde. On refroidit à -5 C une solution de 33,7 ml de DMF dans 75 ml de 1, 2dichloroéthane, ajoute, goutte à goutte, 40,6 ml de POC13 puis laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On ajoute ensuite une solution de 40 g du composé obtenu à la Préparation 1.2 dans 300 ml de 1,2-dichloroéthane et chauffe à reflux pendant 48 heures. Après refroidissement on verse le mélange réactionnel dans 1,5 litre d'eau glacée, amène le pH à 7 par ajout de NaHCO3, extrait au DCM, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le gradient du mélange heptane/DCM de (90/10; v/v) à (50/50; v/v). On obtient 39 g du composé attendu. 3. Préparations des composés de formule (IX) : Préparation 3.1 4-(4Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)thiophène-2-carboxylate de méthyle. A une solution de 33 g du composé obtenu à la Préparation 2.1 dans 300 ml d'acétonitrile on ajoute 8,53 ml de mercaptoacétate de méthyle puis 10,51 ml de DBU et laisse une nuit sous agitation à TA. On essore le produit cristallisé formé et le sèche sous vide. On obtient 22 g du composé attendu. Préparation 3.2 4-(4-Bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)thiophène-2carboxylate de méthyle. A une solution de 39 g du composé obtenu à la Préparation 2.2 dans 300 ml d'acétonitrile, on ajoute 26,8 ml de mercaptoacétate de méthyle puis 45,5 ml de DBU et laisse une nuit sous agitation à TA. On essore le produit précipité formé et le sèche sous vide. On obtient 13 g du produit attendu. 4. Préparation des composés de formule (VII) : Préparation 4.1 [4-(4Chlorophényl)-5 -(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl]méthanol. On refroidit à -20 C une suspension de 1,43 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 100 ml de THF, ajoute, goutte à goutte, une solution de 10 g du composé obtenu à la Préparation 3.1 dans 20 ml de THF et laisse 1 heure sous agitation à -20 C. On hydrolyse le mélange réactionnel par ajout d'eau jusqu'à apparition d'un trouble blanc, filtre les sels minéraux sur Célite et concentre le filtrat sous vide. On reprend le résidu au pentane, laisse sous agitation et essore le produit cristallisé formé. On obtient 7 g du composé attendu. 5. Préparations des composés de formule (IV) : Préparation 5.1 (Chlorométhyl)-3 -(4-chlorophényl)-2-(2,4-dichlorophényl)thiophène. On refroidit à -10 C une solution de 7 g du composé obtenu à la Préparation 4.1 dans 80 ml de DCM, ajoute 4,14 g de PC15 et laisse 24 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel, laisse 15 minutes sous agitation, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu au pentane, laisse sous agitation et essore le produit cristallisé formé. On obtient 6,8 g du composé attendu. 6. Préparations des composés de formule (VIII) Préparation 6.1 Acide 4-(4bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)thiophène-2-carboxylique. A un mélange de 16 g du composé obtenu à la Préparation 3.2 dans 80 ml de 1,2-diméthoxyéthane et 40 ml de MeOH on ajoute 24 ml d'une solution de NaOH à 30 % et laisse 2 heures sous agitation à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'eau, lave la phase aqueuse à l'éther, acidifie la phase aqueuse à pH = 2 par ajout d'une solution d'HCl à 30 %, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 12,4 g du composé attendu après cristallisation dans l'éther iso. 7. Préparations des composés de formule (VI) Préparation 7.1 4-(4Bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)thiophène-2-carboxamide. On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 14 g du composé obtenu à la Préparation 6.1 et 8,35 ml de chlorure de thionyle dans 140 ml de 1, 2-dichloroéthane; On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu au 1,2-dichloroéthane et évapore le solvant sous vide. On reprend le chlorure d'acide ainsi formé dans 150 ml de DCM et ajoute goutte à goutte cette solution à un mélange de 32 ml d'une solution 2M d'ammoniaque dans le MeOH et 4,4 ml de triéthylamine, puis laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide et obtient 13,6 g du composé attendu après cristallisation dans l'eau et séchage sous vide. 8. Préparations des composés de formule (II) : Préparation 8.1 Chlorhydrate de 1- [4-(4-chlorophényl)-5 -(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl] méthanamine. On:laisse 48 heures sous agitation à TA un mélange de 6,8 g du composé obtenu à la Préparation 5.1, 2,75 g d'iodure de sodium et 2,95 g d'hexaméthylènetétramine dans 100 ml d'EtOH puis chauffe à 60 C pendant 3 heures. On ajoute ensuite 28 ml d'HCI concentré et chauffe à reflux pendant 1 heure. On filtre le mélange réactionnel et concentre le filtrat sous vide. On reprend le résidu dans 100 ml d'éther, ajoute 100 ml d'eau, laisse 30 minutes sous agitation et essore le précipité formé. On obtient 7 g du composé attendu. Préparation 8.2 Chlorhydrate de 1-[4-(4-bromophényl)-5-(2,4dichlorophényl)-2-thiényl] méthanamine. A une solution de 13,5 g du composé obtenu à la Préparation 7.1 dans 35 ml de THF. On ajoute 150 ml d'une solution 1M de borane dans le THF puis chauffe à reflux pendant 2 heures. Après refroidessement à TA, on ajoute, goutte à goutte, 40 ml de MeOH. On refroidit le mélange réactionnel à 5 C, ajoute, goutte à goutte, 16 ml d'éther chlorhydrique 2N, laisse une nuit sous agitation à TA et essore le produit cristallisé formé. On obtient 8, 2 g du composé attendu. EXEMPLE 1: Composé N 1 3-Chloro-N-[ [4-(4-chlorophényl)-5-(2,4dichlorophényl)-2-thiényl]méthyl] benzènesulfonamide. A une solution de 0,5 g du composé obtenu à la Préparation 8.1 dans 30 ml de DCM on ajoute 0,43 ml de triéthylamine puis 0,274 g de chlorure de 3chlorobenzène sulfonyle et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/AcOEt jusqu'à (10/10; v/v). On obtient 0,47 g du composé attendu. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. TABLEAU I Composés N R1 R2 R3 R4 MH+ ; tr(mn) Méthode; RMN 1 Cl H Cl â Cl 542; 11,91 Cl Méthode 2; RMN 2 CF3 H Cl â Cl 574; 12,02 Cl Méthode 2; RMN 12 Il CHZ N S RI (1) 25 30 35 3 -CH2 H Cl 588; 11,98 Méthode 2; CF3 Cl Cl RMN 4 -CH2CH2CH2C1 H Br â Cl 550; 11,41 Cl Méthode 2; RMN Composé N 1: RMN1H: DMSO-d6: S (ppm) : 4,34: s: 2H; 7,0-7,8: m: 12H; 8,6. se: 1H.. Composé N 2: RMN1H: DMSO-d6: 8 (ppm) : 4,35: s: 2H; 6,9-8,1: m: 12H; 8,7. se: 1H.. Composé N 3: RMN1H: DMSO-d6: 8 (ppm) : 4,38: d: 2H; 4,57: s: 2H; 7,1-7, 8: 15 m: 12H; 8,01: t: 1H. Composé Na 4: RMN1 H: DMSO-d6: 6 (ppm) : 2,10: qt: 2H; 3,15: mt: 2H; 3, 70: t: 2H; 4,40: d:2H; 7,06: d: 2H; 7,26: s: 1H; 7,36-7,60: m:4H; 7, 71: d: 1H; 8,01:t:1H. Les composés de formule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro (IC50 5.10 7M) pour les récepteurs aux cannabinoïdes CB1, dans les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240-244). La nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée par les résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase comme décrits dans M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 1397313980, M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 et M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339. La toxicité des composés de formule (I) est compatible avec leur utilisation en tant que médicament. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un seld'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un solvat ou un hydrate du composé de formule (I). Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou chez 35 l'animal, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB 1. Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ainsi que pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance. De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives: incluant la chorée, la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de la douleur: les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement de l'obésité ou de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastrointestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, de la stéatose hépatique, de la stéatohépatite, de l'asthme, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier autoimmunes et neuroinflammatoires tel que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré et pour le traitement de l'ostéoporose. Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout particulièrement utiles pour le traitement des troubles psychotiques, en particulier la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ; pour le traitement des troubles de l'appétit et de l'obésité ; pour le traitement des déficits mnésiques et cognitifs; pour le traitement de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique, c'est à dire pour le sevrage alcoolique et pour le sevrage tabagique. Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un solvat ou hydrate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants: Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg. Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats. Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg 25 REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule (I) : (1) dans laquelle: - R1 représente: un (C1-C7)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène; un (C3-C7) cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C3)alkyle; un (C3-C7)cycloalkylméthyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur le carbocycle par un (C1-C3)alkyle; un phényle non substitué ou mono-, di- ou -trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4) alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un cyano, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy, un groupe S(0)nAlk, un groupe (C1-C4) alkylcarbonyle, un phényle; un benzyle non substitué ou mono- ou disubstitué sur le phényle par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C 1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C3)alkyle; - R3 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(0)nAlk; - R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4) alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(0)nAlk; - n représente 0, 1 ou 2; - Alk représente un (C1-C4)alkyle ainsi que ses hydrates ou ses solvats. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle: - RI représente: un 3-chloropropyle; un 3-chlorophényle; un 4-(trifluorométhyl) phényle; 5. un 3-(trifluorométhyl)benzyle; - R2 représente un atome d'hydrogène; - R3 représente un 4-chlorophényle; un 4-bromophényle; - R4, représente un 2,4-dichlorophényle; ainsi que leur hydrate ou leur solvat. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 choisi parmi: -3chloro-N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl]méthyl] benzènesulfonamide; - N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2thiényl]méthyl]-4-(trifluorométhyl)benzènesulfonamide; - N-[[4-(4chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl]méthyl]-1-[3(trifluorométhyl)phényl]méthanesulfonamide; - N-[[4-(4-bromophényl)-5-(2, 4-dichlorophényl)-2-thiényl]méthyl]-3-chloropropane-1-sulfonamide; ainsi que leur hydrate ou leur solvat. 4. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que: on fait réagir, en présence d'une base et dans un solvant, un composé de formule: R4 dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) à la revendication 1 avec un halogénure de sulfonyle de formule: Hal-SO2-RI (III) dans laquelle RI est tel que défini pour un composé de formule (I) à la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène. 5. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). 6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 7. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des troubles de l'appétit, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique. 20 25 30