FR 2879932 A1 20060630 FR 0413937 A 20041227 CI Cl Cl Ou Cl (la) (lb) /SOZMe N Ar FORMULATIONS INJECTABLE OU ADMINISTRABLE PAR VOIE ORALE DE DERIVES D'AZETIDINE La présente invention concerne des formulations injectable ou administrable par voie orale de dérivés d'azétidine. Les dérivés d'azétidine utilisés dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être désignés par la formule générale (Ia) ou (Ib) ci-après: Cl Ci CI ou /SOZMe N Ar CI (la) (lb) dans lesquelles Ar est un groupement aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs (C1-C4) alkyl, halogène, NO2, CN, (Cl-10 C4)alkoxy ou OH. Dans la définition des dérivés d'azétidine ci-dessus, on entend notamment par groupement aromatique un groupement phényle, naphtyle, par groupement hétéroaromatique un groupement pyridyle, furyle, thiényle, thiazolyle, imidazolyle, oxazolyle et par halogène le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Le produit N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-(3,5difluorophényl)-méthylsulfonamide est un produit spécifique de formule (Ia) et correspond à la formule spécifique (Ic) Dans les demandes de brevets WO 00/15609, WO 01/64632, WO 01/64633, 20 WO 01/64634, ont été décrits des dérivés d'azétidine de formule générale (Ia) ou (Ib) ainsi que leurs applications. Notamment, ces dérivés d'azétidine sont particulièrement intéressants pour leur forte affinité pour les récepteurs cannabinoïdes et particulièrement les récepteurs du type CB1. Malheureusement les dérivés d'azétidine sont des produits très peu hydrosolubles. Jusqu'à présent il était envisagé d'administrer les dérivés d'azétidine de formule générale (Ia) ou (lb), notamment par voie orale, sous forme de comprimés dans des formulations comprenant entre autres de la cellulose, du lactose ainsi que d'autres excipients. Cependant de telles formulations ne sont pas toujours suffisamment bien adaptées à ces produits peu hydrosolubles du fait d'une trop faible biodisponibilité. De nombreux documents décrivent des systèmes propres à solubiliser et/ou à améliorer la biodisponibilité de principes actifs hydrophobes. Cependant, les systèmes expérimentés se sont avérés jusqu'à présent inefficaces pour la préparation de compositions pharmaceutiques contenant des dérivés d'azétidine définis ci-dessus, stables, biodisponibles et dans lesquelles le dérivé d'azétidine est solubilisé à une concentration efficace. Notamment, J. Pharm Sciences, 89(8), 967 (2000) et Pharmaceutical Technology Europe, p. 20, septembre 2000 mentionnent la formulation de principes actifs peu solubles dans l'eau, dans des triglycérides à chaines moyennes. Cependant les essais pratiqués avec des formulations à base de Miglyol , ont donné des résultats insuffisants du point de vue de leur biodisponibilité. Par ailleurs, la demande internationale WO 95/24893 décrit des compositions comprenant une huile digestible, un tensio-actif lipophile et un tensio-actif hydrophile destinées à la formulation de principes actifs hydrophobes et à l'amélioration de leur biodisponibilité. Malheureusement les dérivés d'azétidine ci-dessus se sont montrés trop peu biodisponibles dans ce type de formulation. Notamment, la formulation de tels dérivés d'azétidine dans un système Miglyol /Capryol /Cremophor s'est également montrée insuffisante in vivo du point de vue pharmacocinétique. Le produit étant très peu soluble, il est également très difficile d'envisager une formulation iv ou sous forme orale et liquide. Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que l'on peut préparer des compositions pharmaceutiques stables chimiquement et physiquement, comprenant un dérivé de formule générale (Ia), (Ib) et plus particulièrement (le) qui permet une délivrance du produit sous forme liquide administrable sous forme iv ou par voie orale, notamment buvable. La présente invention concerne des formulations constituées soit par un système binaire soit par un système ternaire injectable ou administrable par voie orale pour l'homme. La présente invention concerne un système binaire composé du principe actif de formule (la) ou (Ib) et de l'excipient le polysorbate 80 (POE (polyoxyde d'éthylène) monooleate)ou le solutol HS 15 (PEG( polyéthylène glycol) hydroxystearate). Plus particulièrement, la présente invention concerne un système binaire composé du principe actif le N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3-yl}-N-(3,5-difluorophényl)-méthylsulfonamide et de l'excipient le polysorbate 80 (POE monooleate) ou le solutol FIS 15 (PEG hydroxystearate). La présente invention concerne également un système ternaire composé du principe actif de formule (Ia) ou (lb), du tensioactif le polysorbate 80 (POE monooleate) ou le solutol HS 15 (PEG hydroxystearate) et du co-solvant l'éthanol, le PEG 400 ou le propylène glycol. Plus particulièrement, la présente invention concerne un système ternaire composé du principe actif le N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3-yl}-N-(3,5- difluorophényl)-méthylsulfonamide, du tensioactif le polysorbate 80 (POE monooleate) ou le solutol HS 15 (PEG hydroxystearate) et du co-solvant l'éthanol, le PEG 400 ou le propylène glycol. La caractérisation physico-chimique de ces formulations a démontré leur capacité de solubilisation du N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3-yl}-N-(3,5- difluorophényl)-méthylsulfonamide en milieu aqueux jusqu'à 3mg/ml en comparaison avec une solubilité du N-{I-[bis-(4chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-(3,5-difluorophényl)méthylsulfonamide dans l'eau inférieure à 0,21.tg/ml. Selon l'invention, le principe actif de formule générale (Ia) ou (Ib) représente de 0,01 à 60 % en poids de la composition totale. De préférence il représente de 0,1 à 20% en poids et plus particulièrement encore, de 0,1% à 5% en poids de la composition totale. Pour une formulation pour la voie iv, dans laquelle leprincipe actif est complètement dissout et solubilisé en milieu physiologique simulé), ledit principe actif représente au maximun 5% de la composition totale. Pour une formulation administrable par voie orale, le principe actif peut être à l'état dispersé, et peut représenter jusqu'à 60% en poids de la composition totale. Selon l'invention, ledit co-solvant représente de 1 à 70% par rapport au poids total de la composition pharmaceutique. De préférence il représente de 10 à 50% en poids, et plus particulièrement encore, de 20 à 40% en poids de la composition totale. Il est entendu que la posologie peut varier selon le degré ou la nature de l'affection à traiter. Ainsi, la quantité de produit actif dans une composition selon l'invention sera déterminée de telle manière qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De ce fait la quantité de dérivé d'azétidine de formule générale (Ia) ou (Ib) varie en fonction de sa solubilité dans le mélange et également en fonction du dosage approprié pour le traitement des patients. Chez l'homme, les doses journalières administrées par voie orale sont généralement comprises entre 0,1 et 100 mg de dérivé d'azétidine de formule générale (Ia) ou (lb). Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,1 à 100 mg de produit actif. Selon l'invention, le principe actif de formule (Ia) ou (lb) est dispersé dans le tensioactif ou dans un mélange tensioactif/co-solvant. Dans le cas du Solutol HS 15 (solide à température ambiante), l'excipient sera fondu préalablement à 40-50 C, et mélangé en suite à un co-solvant ou directement au principe actif. Le tout est maintenu sous agitation mécanique jusqu'à une homogénéisation complète. Différents dosages peuvent être préparés, en fonction du ratio initial principe actif/excipient(s). Pour un usage injectable, le dosage en principe actif ne pourra pas être supérieur à la valeur de solubilité du principe actif dans l'excipient ou dans le mélange excipient/co-solvant. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent des compositions selon la présente invention. Exemple 1: Système binaire avec Solutol HS15: le principe actif (20 mg/g excipient) est dispersé dans le Solutol HS15, puis maintenu sous agitation mécanique jusqu'à dissolution complète. Le Solutol HS15 (solide à température ambiante) a été préalablement fondu à 40-50 C. La formulation finale (concentrât) est solide à température ambiante, et doit être fondue avant dilution avec une milieu isotonique et administration par voie iv. La formulation solide (concentrât) est stable chimiquement au moins 6 mois à 5 C. La formulation diluée (prête à l'emploi) est stable chimiquement et physiquement au moins 6 heures après dilution avec un milieu isotonique (glucose 5%). Exemple 2: Système binaire avec Polysorbate 80: le principe actif (10 mg/g excipient) est dispersé dans le Polysorbate 80, puis maintenu sous agitation mécanique jusqu'à dissolution complète. Le Polysorbate a été préalablement chauffé à 40 C pour réduire sa viscosité. La formulation finale (concentrât) est liquide mais visqueuse à température ambiante. La formulation diluée (prête à l'emploi) est stable physiquement au moins 6 heures après dilution avec un milieu isotonique (glucose 5%). Exemple 3: Système ternaire avec Solutol HS15/ethanol 20% : le principe actif (10 mg/g excipient) est dispersé dans le mélange Solutol HS15/ethanol 80:20 (w/w), puis maintenu sous agitation mécanique jusqu'à dissolution complète. Le Solutol HS15 (solide à température ambiante) a été préalablement fondu à 40-50 C. La formulation finale (concentrât) est liquide à température ambiante, et stable chimiquement au moins 8 mois à 5 C. La formulation diluée (prête à l'emploi) est stable chimiquement et physiquement au moins 24 heures après dilution avec un milieu isotonique (glucose 5%). Exemple 4: Système ternaire avec Solutol HS15/ propylene glycol 30%: le principe actif (10 mg/g excipient) est dispersé dans le mélange Solutol HS15/ propylene glycol 70:30 (w/w), puis maintenu sous agitation mécanique jusqu'à dissolution complète. Le Solutol HS15 (solide à température ambiante) a été préalablement fondu à 40-50 C. La formulation finale (concentrât) est liquide à température ambiante, et stable chimiquement au moins 8 mois à 5 C. La formulation diluée (prête à l'emploi) est stable chimiquement et physiquement au moins 24 heures après dilution avec un milieu isotonique (glucose 5%). REVENDICATION 1. Composition pharmaceutique injectable ou administrable par voie orale caractérisée en ce qu'elle est constituée d'un système composé du principe actif de formule (Ia) ou (Ib) cl ou /SOZMe N Ar et (lb) dans lesquelles Ar est un groupement aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs (Cl-C4) alkyl, halogène, NO2, CN, (Cl-C4)alkoxy ou OH et de l'excipient le polysorbate 80 (POEmonooleate) ou le solutol HS 15 (PEG hydroxystearate), et éventuellement du co-solvant l'éthanol, le PEG 400 ou le propylène glycol. 2. Composition pharmaceutique injectable ou administrable par voie orale caractérisée en ce qu'elle est constituée d'un système binaire composé du principe actif le N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3yl}-N-(3,5-difluorophényl)-méthylsulfonamide et de l'excipient le polysorbate 80 (POE monooleate) ou le solutol HS 15 (PEG hydroxystearate). 3. Composition pharmaceutique injectable ou administrable par voie orale caractérisée en ce qu'elle est constituée d'un système ternaire composé du principe actif le N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3-yl}-N-(3,5-difluorophényl)-méthylsulfonamide, du tensioactif le polysorbate 80 (POE monooleate) ou le solutol HS 15 (PEGhydroxystearate) et du co-solvant l'éthanol, le PEG 400 ou le propylène glycol. 4. Composition pharmaceutique injectable ou administrable par voie orale selon la revendication 1, 2 ou 3 caractérisée en ce que le principe actif est présent à raison de 0,01 à 60 % par rapport au poids total de la composition pharmaceutique. 5. Composition pharmaceutique injectable ou administrable par voie orale selon la revendication 4 caractérisée en ce que le principe actif est présent à raison de 0,1 à 5 % par rapport au poids total de la composition pharmaceutique. 6. Composition pharmaceutique injectable ou administrable par voie orale selon la 5 revendication 1,3,4 ou 5 caractérisée en ce que le co-solvant est présent à raison de 1 à 70% par rapport au poids total de la composition pharmaceutique. 7. Composition pharmaceutique injectable ou administrable par voie orale selon la revendication 6 caractérisée en ce que le co-solvant est présent à raison de 20 à 40% par rapport au poids total de la composition pharmaceutique.