FR 2878158 A1 20060526 FR 0452744 A 20041124 FORME PHARMACEUTIQUE ORALE MICROPARTICULAIRE SOLIDE CONCUE POUR EVITER LE MESUSAGE. Domaine de l'invention Le domaine de la présente invention est celui des formes pharmaceutiques orales microparticulaires solides dont la composition permet d'éviter le mésusage du principe actif pharmaceutique (PA) qu'elles contiennent. Les principes actifs considérés (PA) sont des PA pharmaceutiques, par exemple ceux classés dans la catégorie des produits stupéfiants. Ces derniers sont ceux dont l'abus peut donner lieu à des conduites toxicomaniaques. Au sens du présent exposé, l'expression "PA", désigne aussi bien un seul principe actif, qu'un mélange de plusieurs principes actifs. Par forme pharmaceutique microparticulaire, on entend au sens de la présente invention toute forme dans laquelle le PA est contenu dans des microparticules de taille inférieure à 1000 microns. Ces particules contenant le PA peuvent être des microcapsules à libération modifiée de PA. Dans ce dernier cas, les microcapsules sont, par exemple, enrobées d'un film polymère qui contrôle la vitesse de libération du PA après administration par voie orale. Le but visé par la présente invention est de prévenir le détournement des médicaments solides oraux, pour tout autre usage que l'usage ou les usages thérapeutiques officiellement approuvés par les autorités de santé publique compétentes. En d'autres termes, il s'agit d'éviter le mésusage volontaire ou involontaire des médicaments solides oraux. Position du Problème Le mésusage se rencontre principalement dans les cas suivants: 35 a. comportement addictif (toxicomanie, dopage), b. comportement criminel (asservissement chimique). c. utilisation d'un médicament de façon non conforme aux recommandations médicales (posologie), par mégarde ou du fait d'invalidités affectant le patient, d. automédication. Dans le cas a. (voire b.), les personnes ayant l'intention de faire un mésusage du médicament solide, oral, vont généralement s'employer à le mettre soit sous une forme pulvérulente pouvant être inhalée, soit sous une forme liquide injectable à l'aide d'une seringue. L'obtention d'une forme liquide injectable à partir d'un médicament oral solide. passe par une étape d'extraction aqueuse ou alcoolique du PA visé. Cette extraction est généralement précédée d'un broyage. Les modes d'administration par inhalation ou par injection, conviennent particulièrement bien aux toxicomanes car ce sont des modes qui permettent d'accentuer les effets du PA et qui favorisent son absorption dans l'organisme sur des temps courts. Lorsque cette poudre est aspirée par le nez ou dissoute dans de l'eau et injectée, les effets recherchés, dopants ou euphorisants, du PA, se manifestent très rapidement et de manière exacerbée. Le mésusage de médicaments oraux solides peut également être observé lorsque le médicament est mastiqué avant d'être avaler, au lieu d'être avaler rapidement conformément à la posologie. Les risques liés aux comportements addictifs (a.) et criminels (b.) et à l'automédication (d.), sont évidents. On rappellera que le mésusage de médicaments par injection est aggravant: les excipients peuvent être responsables de nécroses locales des tissus, d'infections, de troubles respiratoires et cardiaques. S'agissant des déviations (c.) de l'usage d'un médicament liés à l'inattention et/ou à des invalidités du patient, elles peuvent aussi avoir des conséquences sérieuses. Par exemple, la mastication avant déglutition de formes à libération modifiée de PA, transforment le médicament en une forme à libération immédiate. Ainsi, au mieux le médicament est inefficace après un temps très court, et au pire il devient toxique. Il existe donc clairement un grave problème de santé publique lié au mésusage des médicaments, et en particulier des médicaments oraux solides. Ce phénomène en croissance inquiète de plus en plus les autorités sanitaires qui multiplient les appels au développement de formes médicamenteuses permettant la prévention du détournement. Art antérieur A la connaissance de la demanderesse, les seules tentatives de réponse à ce problème ont consisté à adjoindre aux médicaments concernés, des composés chimiquement actifs contre le mésusage. Cette solution présente des dangers certains pour les utilisateurs, y compris pour un emploi dans les conditions approuvées. De surcroît, les combinaisons de PA et d'autres composés actifs sont délicates à maîtriser et posent un problème grave de santé publique. L'US-A-2003/0068371 décrit une formulation pharmaceutique orale comprenant un PA opiacé, un antagoniste de ce PA et un agent gélifiant (e. g. gomme xanthane). L'agent gélifiant est présenté comme conférant à la formulation une viscosité telle qu'elle ne puisse pas être administrable par voie nasale et parentérale. La présence de l'antagoniste est un inconvénient majeur, au regard des risques médicaux éventuellement encourus par les utilisateurs. En outre, cette forme pharmaceutique peut être mise sous forme pulvérulente et, par conséquent peut être l'objet d'un mésusage par voie nasale. Objectifs de l'invention Dans ces circonstances, l'un des objectifs essentiels de la présente invention est de combler les lacunes de l'art antérieur. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, dont le mésusage sera rendu très difficile voire impossible, notamment pour les cas (a.)(b.)(c.)(d.) susévoqués, et ce sans recourir à des substances, autres le PA, pouvant être pharmaceutiquement actives et donc dangereuses pour les utilisateurs. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un nouveau médicament solide oral, permettant d'éviter le détournement frauduleux des propriétés du PA qu'il contient, en empêchant toute transformation du médicament donnant accès à des prises par les voies orales, nasales et/ou injectables (intra-veineuse, sous-cutanée, intra-musculaire, ÉÉÉ) hors du cadre thérapeutique. Ce faisant les risques associés à ces dérives seraient prévenus ou à tout le moins fortement réduits. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un nouveau médicament solide oral, permettant d'éviter le mésusage, tout en garantissant pour le patient normalement suivi, une qualité de traitement, en particulier une dose, conformes à ses besoins. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un nouveau médicament solide oral, permettant d'éviter le mésusage, sans affecter les propriétés pharmacologiques du médicament, et sans faire courir de risques supplémentaires au patient utilisant normalement le médicament et enfin sans nuire au confort de ce dernier lors de l'administration. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un nouveau médicament solide oral, permettant d'éviter le mésusage, qui soit simple à 20 obtenir et qui ne grève pas son coût de revient. Description succincte de l'invention Pour atteindre ces objectifs, les inventeurs ont eu le mérite de reformuler le problème général du mésusage des formes pharmaceutiques microparticulaires. Si on examine les différents modes d'administration illicites d'un principe 30 actif, Il apparaît en effet que le broyage de la forme sèche microparticulaire est une étape obligée. En effet, dans le cas d'un mésusage par administration parentérale, il est nécessaire de procéder au préalable à l'extraction du PA dans une phase liquide, en pratique de l'eau, et ceci à une concentration suffisamment élevée pour éviter d'injecter des volumes trop élevés, par exemple supérieurs à 1 ml. Cette étape d'extraction nécessite au préalable de broyer la forme sèche microparticulaire afin de permettre la dissolution ou la mise en suspension du princpe actif. Dans le cas d'un mésusage par administration nasale, la forme pharmaceutique microparticulaire sèche doit au préalable être transformée sous forme d'une poudre pulvérulente apte à l'aspiration. De nouveau le broyage de la forme microparticulaire est une étape obligée. Dans le cas d'un mésusage par administration orale de la forme 10 microparticulaire sèche, il est nécessaire d'accélérer la libération du principe actif en broyant finement les microparticules. Ainsi, le broyage d'une forme microparticulaire sèche est une étape obligée pour le mésusage de ladite forme pharmaceutique. Il est du mérite de la Demanderesse d'avoir reformulé le problème de la lutte contre le mésusage des formes pharmaceutiques microparticulaires séches en un problème d'empêchement du broyage des microparticules contenant le PA. Cette nouvelle approche lui a permis de découvrir, de manière surprenante et inattendue, qu'il convient de faire intervenir, dans la composition du médicament dont on cherche à empêcher le mésusage, une combinaison d'excipients pharmaceutiquement acceptables dont. le mode d'action physico-chimique permet de contrarier, voire de rendre impossible, tout acte volontaire ou non de mésusage. C'est ainsi que l'invention concerne, à titre principal, une forme médicamenteuse orale et solide, caractérisée en ce qu'au moins une partie du PA qu'elle comprend est contenu dans des microparticules et en ce qu'elle comprend des moyens anti-broyage prévus pour rendre difficile voire impossible le broyage des microparticules de PA, de manière à éviter le mésusage. Les moyens anti-broyage de cette forme pharmaceutique microparticulaire sèche, sont par exemple les excipients qu'elle comprend, qui sont aptes à contrarier, voire à rendre impossible (ou empêcher) le broyage des microparticules contenant le PA. La forme médicamenteuse selon l'invention résout le problème posé et satisfait aux objectifs fixés, de façon efficace, simple et économique, à l'aide de moyens physico-chimiques. Ces derniers sont totalement inoffensifs pour l'utilisateur norrnal. Ce sont des composés pharmacologiquement neutres (inertes), approuvés par la pharmacopée et par les autorités de santé publiques chargées de délivrer les autorisations de mise sur le marché des médicaments. Description détaillée de l'invention La présente invention concerne avantageusernent des formes pharmaceutiques microparticulaires sèches dont la composition permet d'empêcher, ou tout au moins de rendre très difficile le broyage des microparticules contenant le PA. Dans un premier mode de réalisation de l'invention, les moyens anti-20 broyage comprennent au moins un agent mottant (M). Suivant une variante, la forme médicamenteuse selon l'invention est exempte de toute combinaison constituée par au moins un agent mottant A) et par au moins un agent viscosifiant B). Dans cette variante, l'agent mottant A) est choisi dans la classe des composés hydrophobes agissant comme agent liant à sec, de préférence: -> dans le groupe comprenant les huiles de coton, les huiles de soja, les huiles de palme, les huiles de ricin et les mélanges de tout ou partie de ces huiles; et/ou -> dans le groupe des cires, et plus préférentiellement encore dans le sous-groupe des cires comprenant les huiles de coton hydrogénées, les huiles de soja hydrogénées, les huiles de palme hydrogénées, les béhénates de glycérol, les huiles de ricin hydrogénées, les tristéarines, les tripalrnitines, les trirnyristines, les cires jaunes, les graisses dures, les matières grasses laitières anhydres, les lanolines, les palmitostéarates de glycérol, les 35 2878158 7 stéarates de glycérol, les macrogolglycérides d'acide laurique, les alcools cétyliques, les diisostéarates de polyglycryle, les monostéarates de diéthylène glycol, les monostéarates d'éthylène, les omégas 3 et les mélanges de tout ou partie de ces cires; et/ou dans le groupe des bases grasses pour suppositoires comprenant la glycérine, les triglycérides, les huiles de théobroma, les beurres de cacao et les mélanges de tout ou partie de ces produits et l'agent viscosifiant B) est choisi est choisi dans les groupes de polymères suivants - les polyacides acryliques et leurs dérivés, et/ou les polyalkylènes glycols (e.g. polyéthylène glycol), et/ou - les polyvinylpyrrolidones, et/ou - les gélatines, et/ou - les polysaccharides, de préférence dans le sous-groupe comprenant: l'alginate de sodium, les pectines, les guars, les xanthanes, les carraghénanes, les gellanes et les dérivés de la cellulose (e.g. hydroxypropylméthylcellulose, méthylcellulose, hydroxyéthylcellulose, carboxyméthylcellulose), et leurs mélanges. De préférence, l'agent mottant (M) est choisi de telle sorte que, sous 25 cisaillement, il soit apte à transformer la forme médicamenteuse solide en une pâte non pulvérulente rendant difficile le broyage des microparticules de PA. Or, il est bien connu que l'extraction d'un composé à concentrer d'une pâte 30 visqueuse est extrêmement difficile. L'agent mottant M) est choisi dans la classe des composés hydrophobes agissant comme agent liant à sec, de préférence: -* dans le groupe comprenant les huiles végétales:les huiles de coton, les huiles de soja, les huiles de palme, les huiles de ricin et les mélanges de tout ou partie de ces huiles; et/ou les huiles minérales et/ou - dans le groupe des cires, et plus préférentiellement encore dans le sous-groupe des cires comprenant les cires d'huiles de coton hydrogénées, les huiles de soja hydrogénées, les huiles de palme hydrogénées, les béhénates de glycérol, les huiles de ricin hydrogénées, les tristéarines, les tripalrnitines, les trirnyristines, les cires jaunes, les graisses dures, les matières grasses laitières anhydres, les lanolines, les palmitostéarates de glycérol, les stéarates de glycérol. les macrogolglycérides d'acide Taurique, les alcools cétyliques, les diisostéarates de polyglycryle, les monostéarates de diéthylène glycol, les monostéarates d'éthylène, les omégas 3 et les mélanges de tout ou partie de ces cires; et/ou dans le groupe des bases grasses pour suppositoires comprenant la glycérine, les triglycérides, les huiles de théobroma. les beurres de cacao et les mélanges de tout ou partie de ces huiles. Dans un deuxième mode de réalisation de l'invention, la forme médicamenteuse microparticulaire est caractérisée en ce que ses moyens anti-broyage comprennent des microbilles insolubles inertes, de diamètre moyen supérieur ou égal à 1,25 fois, de préférence 1,5 fois, et plus 25 préférentiellement encore 2 fois, le diamètre moyen des microparticules de PA. Ces microbilles insolubles en milieu aqueux ou hydroalcoolique, sont incompressibles. Du fait de leur taille plus importante que celle des microparticules renfermant le PA, les billes neutres supportent principalement les contraintes du broyage, protégeant ainsi les microparticules renfermant le PA. Elles rendent donc inefficaces les tentatives de broyage mécanique. De préférence, les microbilles insolubles neutres sont choisies dans le groupe de matériaux suivants: les celluloses et leurs dérivés insolubles, les résines polyméthacryliques et leurs dérivés, les silices, le talc, la semoule de blé, la bentonite et leurs mélanges. 10 15 Dans un troisième mode de réalisation de l'invention, la forme médicamenteuse microparticulaire est caractérisée en ce ses moyens antibroyage comprennent au moins un agent lubrifiant (L). Le rôle de (des) agent(s) lubrifiant(s) est de limiter fortement, voir de supprimer l'abrasion des microparticules contenant le PA lors de leur broyage mécanique. L'agent lubrifiant ou glissant rend difficile le broyage de la forme médicamenteuse multiparticulaire en facilitant son écoulement réduisant ainsi la contrainte de cisaillement appliquée au produit. L'intérêt de l'agent lubrifiant ou glissant est de générer du glissement au paroi, le produit n'adhère donc pas à la paroi du broyeur ce qui empêche la transmission de la contrainte de cisaillement au principe actif présent dans les microparticules. En présence de lubrifiant ou glissant, la poudre composée de microparticules de principe actifs n'est pas cohésive et a un très bon écoulement. L'agent lubrifiant est soit simplement mélangé à la forme pharmaceutique microparticulaire solide, soit encore directement dépose à la surface des microparticules contenant le PA par tout moyen connu de l'homme de l'art, par exemple par "spray coating". A titre d'exemples non limitatifs d'agents lubrifiants ou glissants, on peut citer: - Le stéarate de calcium; - Le palmitostéarate de glycérol; Les huile végétales hydrogénées; - L'oxyde de magnésium; -Les poloxamer; Les polyethylène glycol; L'alcool polyvinylique; - Le benzoate de sodium; - Les tensioatifs anioniques, cationiques ou non-ioniques; - L'acide stéarique; - Amidon de maïs; - Talc; J, e 2878158 10 -Silice colloïdale; Stearate de zinc, magnésium, - et leurs mélanges. La fraction massique d'agent lubrifiant dans la forme pharmaceutique solide selon l'invention est, par exemple, comprise entre 1 et 40 %. Les microparticules selon l'invention et contenant le PA ont un diamètre moyen inférieur ou égal à 1000 microns, de préférence compris entre 50 et 10 800 microns et de préférence encore compris entre 100 et 600 microns. Les microparticules selon l'invention et contenant le PA peuvent être des microcapsules à libération modifiée de PA, c'est à dire des microparticules enrobée par un film polymère déposé selon les techniques connues de l'homme de l'art. On consultera sur cette question par exemple l'article formes pharmaceutiques nouvelles de Buri, Puisieux, Doelker et Benoit, Lavoisier 1985, p175-227. Avantageusement, la forme médicamenteuse selon l'invention, n'est pas 20 transformable en une forme sèche administrable par aspiration nasale. Il est également à noter que cette forme médicamenteuse selon l'invention peut ne pas être transformable en une forme injectable. Suivant une variante, la forme médicamenteuse selon l'invention comprend du PA à libération immédiate et/ou du PA à libération modifiée. De préférence, au moins une partie des microparticules de PA de la forme médicamenteuse selon l'invention, sont des microparticules, de préférence 30 des microcapsules à libération modifiée de PA. Avantageusement, les microparticules de PA ou les microcapsules de PA ont un diamètre moyen inférieur ou égal à 1000 gm, de préférence compris entre 50 et 800 microns et de préférence encore compris entre 100 et 600 microns. Suivant une autre caractéristique remarquable de la forme médicamenteuse selon l'invention, l'extraction du PA par mastication et/ou broyage n'est pas efficace. Le PA mis en oeuvre appartient par exemple à au moins l'une des familles de substances actives suivantes: amphétamines, analgésiques, anorexigènes, antalgiques, antidépresseurs, antiépileptiques, antimigraineux, antiparkinsoniens, antitussifs, anxiolytiques. barbituriques, benzodiazépines, hypnotiques, laxatifs, neuroleptiques, opiacés, psychostimulants, psychotropes, sédatifs, stimulants. Plus précisément encore, le PA mis en oeuvre est choisi parmi les composés suivants: Méthylphénidate. Fentanyl, Alfentanyl Pentazocine. Péthidine;, Phénopéridine Rémifentanil, Sufentanil, Acétorphine Acétylalphaméthylfentanyl Acétylméthadol Alfentanil Allylprodine Alphacétylméthadol Alphaméprodine Alphaméthadol Alphaméthylfentanyl Alphaméthylthofentanyl Alphaprodine Aniléridine atropine Benzéthidine Benzylmorphine Béta-hydroxyfentanyl Béta-hydroxy-méthyl-3-fentanyl Bétacétylméthadol Bétaméprodine Bétaméthadol Bétaprodine Bezitramide buprénorphine Butyrate de dioxaphétyl Cannabis Cétobémidone Clonitazène codéine Coca, Cocaïne Codoxime Concentré de paille de pavot, Désomorphine Dextromoramide Diampromide Diéthylthiambutène Difénoxine Dihydroétorphine Dihydromorphine Diménoxadol Dimépheptanol Diméthylthiambutène Diphénoxylate, Dipipanone Drotébanol Ecgonine éphédrine Ethylméthylthiambutène Etonitazène Etorphine Etoxéridine Fentanyl Furéthidine Héroïne Hydrocodone Hydromorphinol Hydromorphone Hydroxypéthidine Isométhadone Lévométhorphane, Lévomoramide Lévophénacylmorphane Lévorphanol, meperidine Métazocine Méthadone Méthyldésorphine Méthyldihydromorphine Méthyl-3-thiofentanyl Méthyl-3fentanyl Métopon Moramide Morphéridine morphine MPPP Myrophine Nicomorphine Noracyméthadol Norlévorphanol Norméthadone Normorphine Norpipanone Opium Oxycodone Oxymorphone Para-fluorofentanyl PEPAP Péthidine Phénampromide Phénazocine Phénomorphane Phénopéridine Piminodine Piritramide Proheptazine propanolol Propéridine Racéméthorphane Racémoramide Racémorphane Rémifentanil, Sufentanil Thébacone Thébaïne Thiofentanyl Tilidine Trimépéridine Acétyldihydrocodéine Codéine Dextropropoxyphène Dihydrocodéine Ethylmorphine Nicocodine Nicodicodine Norcodéine Pholcodine Propiram, et leurs mélanges. Les modes de réalisation ci dessus peuvent être pris isolément ou en combinaison les uns avec les autres. Exemple 1: Préparation de microparticules d'acyclovir (principe actif modèle) : Etape 1: Granulé g d'acyclovir, 25 g de PEG 40-huile de ricin hydrogénée et 30 g de Povidone sont préalablement solubilisés dans un mélange eau / acétone / isopropanol (5/57/38 m/m). Cette solution est ensuite pulvérisée sur 800 g de sphères de cellulose (de diamètre compris entre 100 et 200 um) dans un appareil à lit d'air fluidisé Glatt GPC-G1. Etape 2: Enrobage 50 g de granulés obtenus précédemment sont enrobés par 6.5 g d'éthylcellulose, 0.5 g d'huile de ricin, 0.5 g de PEG4O-huile de ricin hydrogénée (BASE) et 2.5 g de povidone dissous dans un mélange acétone / isopropanol (60/40 m/m), dans un appareil à lit d'air fluidisé miniGlatt. Le diamètre moyen des microparticules obtenues est de 180 um. Ces microparticules sont quasiment sphériques. Exemple 2 35 g de PEG 6000 et 5 g de stéarate de magnésium sont dispersés dans une dans 160 g d'isopropanol. Cette dispersion est ensuite pulvérisée sur 40 g de microparticules obtenues à l'issue de la deuxième étape de l'exemple 1. Lors du cisaillement de ces objets, la couche contenant le PEG 6000 et le 30 Stearate de magnésium protège la particules de principe actif en réduisant les effets du cisaillement. 13 REVENDICATIONS - 1- Forme médicamenteuse orale et solide, caractérisée en ce qu'au moins une partie du PA qu'elle comprend est contenu dans des microparticules et en ce qu'elle comprend des moyens anti-broyage prévus pour rendre difficile voire impossible le broyage des microparticules de PA, de manière à éviter le mésusage. -2- Forme médicamenteuse selon la revendication 1, caractérisée en ce que les moyens anti-broyage sont des excipients entrant dans la composition de la forme médicamenteuse et aptes à contrarier, voire à empêcher le broyage des microparticules de PA. -3- Forme médicamenteuse selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle est constituée par une forme sèche. - 4- Forme médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les moyens anti-broyage comprennent 20 au moins un agent mottant (M). - 5-- Forme médicamenteuse selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle est exempte de toute combinaison constituée par au moins un agent mottant A) et par au moins un agent viscosifiant B). - 6- Forme médicamenteuse selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'agent mottant A) est choisi dans la classe des composés hydrophobes agissant comme agent liant à sec, de préférence: -> dans le groupe comprenant les huiles de coton, les huiles de soja, les huiles de palme, les huiles de ricin et les mélanges de tout ou partie de ces huiles; et/ou - dans le groupe des cires, et plus préférentiellement encore dans le sous-groupe des cires comprenant les huiles de coton hydrogénées, les huiles de soja hydrogénées, les huiles de palme hydrogénées, les béhénates de glycérol, les huiles de ricin hydrogénées, les tristéarines, les tripalrnitines, les trirnyristines, les cires jaunes, les graisses dures, les matières grasses laitières anhydres, les lanolines, les palmitostéarates de glycérol, les stéarates de glycérol, les macrogolglycérides d'acide 35 40 laurique, les alcools cétyliques, les diisostéarates de polyglycryle, les monostéarates de diéthylène glycol, les monostéarates d'éthylène, les omégas 3 et les mélanges de tout ou partie de ces cires; et/ou dans le groupe des bases grasses pour suppositoires comprenant la glycérine, les triglycérides, les huiles de théobroma, les beurres de cacao et les mélanges de tout ou partie de ces produits et en ce que l'agent viscosifiant B) est choisi est choisi dans les groupes de polymères suivants: -) les polyacides acryliques et leurs dérivés, et/ou - les polyalkylènes glycols (e.g. polyéthylène glycol), et/ou les polyvinylpyrrolidones, et/ou -* les gélatines, et/ou -> les polysaccharides, de préférence dans le sous-groupe comprenant: l'alginate de sodium, les pectines, les guars, les xanthanes, les carraghénanes, les gellanes et les dérivés de la cellulose (e.g. hydroxypropylméthylcellulose, méthylcellulose, hydroxyéthylcellulose, carboxyméthylcellulose), et leurs mélanges. -7- Forme médicamenteuse selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'agent mottant (M) est choisi de telle sorte que, sous cisaillement, il soit apte à transformer la forme médicamenteuse solide en une pâte non pulvérulente rendant difficile le broyage des microparticules de PA. -8- Forme médicamenteuse selon la revendication 4 ou 7, caractérisée en ce que l'agent mottant (M) est choisi dans la classe des composés hydrophobes agissant comme agent liant à sec, de préférence: -dans le groupe comprenant les huiles de coton, les huiles de soja, les huiles de palme, les huiles de ricin et les mélanges de tout ou partie de ces huiles; et/ou -> dans le groupe des cires, et plus préférentiellement encore dans le sous--groupe des cires comprenant les huiles de coton hydrogénées, les huiles de soja hydrogénées, les huiles de palme hydrogénées, les béhénates de glycérol, les huiles de ricin hydrogénées, les 35 tristéarines, les tripalmitines, les trimyristines, les cires jaunes, les graisses dures, les matières grasses laitières anhydres, les lanolines, les palmitostéarates de glycérol, les stéarates de glycérol, les macrogolglycérides d'acide laurique, les alcools cétyliques, les diisostéarates de polyglycryle, les monostéarates de d'éthylène glycol, les monostéarates d'éthylène, les omégas 3 et les mélanges de tout ou partie de ces cires; et/ou dans le groupe des bases grasses pour suppositoires comprenant la glycérine, les triglycérides, les huiles de théobroma, les beurres de cacao et les mélanges de tout ou partie de ces produits. - 9- Forme médicamenteuse selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que les moyens anti-broyage comprennent des microbilles insolubles inertes, de diamètre moyen supérieur ou égal à 1, 25 fois, de préférence 1,5 fois, et plus préférentiellement encore 2 fois, le diamètre moyen des microparticules de PA. -10- Forme médicamenteuse selon la revendication 9, caractérisée en ce que les microbilles insolubles neutres sont choisies dans le groupe de matériaux suivants: les celluloses et leurs dérivés insolubles, les résines polyméthacryliques et leurs dérivés, les silices, le talc, la semoule de blé, la bentonite et leurs mélanges. - 11- Forme médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les moyens anti-broyage comprennent au moins un agent lubrifiant (L). -12- Forme médicamenteuse selon la revendication 11, caractérisée en ce que l'agent lubrifiant (L) est choisi parrni ceux aptes à supprimer l'abrasion des microparticules contenant le PA lors de leur broyage mécanique. - 13- Forme médicamenteuse selon la revendication 12, caractérisée en ce que l'agent lubrifiant (L) est choisi dans le groupe comprenant: - Le stéarate de calcium; - Le palmitostéarate de glycérol; -Les huile végétales hydrogénées; 10 - L'oxyde de magnésium; - Les poloxamer; - Les polyethylène glycol; - L'alcool polyvinylique; - Le benzoate de sodium; Les tensioatifs anioniques, cationiques ou non-ioniques; - L'acide stéarique; - Amidon de maïs; - Talc; - Silice colloïdale; - Stéarate de zinc, magnésium, - et leurs mélanges. -14- Forme médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle n'est pas transformable en une forme sèche administrable par aspiration nasale. - 15- Forme médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications 20 précédentes, caractérisée en ce qu'elle n'est pas transformable en une forme injectable. -16- Forme médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend du PA à libération immédiate et/ou du PA à libération modifiée. - 17- Forme médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'au rnoins une partie des microparticules de PA sont des microparticules, de préférence des microcapsules, à libération modifiée de PA. - 18- Forme médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les microparticules de PA ou les microcapsules de PA ont un diamètre moyen inférieur ou égal à 1000 pm, de préférence compris entre 50 et 800 microns et de préférence encore compris entre 100 et 600 microns. -19- Forme médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'extraction du PA par mastication et/ou broyage n'est pas efficace. -20- Forme médicamenteuse selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le PA mis en oeuvre appartient à au moins l'une des familles de substances actives suivantes: amphétamines, analgésiques, anorexigènes, antalgiques, antidépresseurs, antiépileptiques, antimigraineux, antiparkinsoniens, antitussifs, anxiolytiques, barbituriques, benzodiazépines, hypnotiques, laxatifs. neuroleptiques, opiacés, psychostimulants, psychotropes, sédatifs, stimulants. -21- Forme médicamenteuse selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le PA mis en oeuvre est choisi parmi les composés suivants: méthylphénidate, Fentanyl, Alfentanyl Pentazocine, Péthidine, Phénopéridine Rémifentanil, Sufentanil, Acétorphine Acétylalphaméthylfentanyl Acétylméthadol Alfentanil Allylprodine Alphacétylméthadol Alphaméprodine Alphaméthadol Alphaméthylfentanyl Alphaméthylthofentanyl Alphaprodine Aniléridine atropine Benzéthidine Benzylmorphine Béta-hydroxyfentanyl Béta-hydroxy-méthyl-3-fentanyl Bétacétylméthadol Bétaméprodine Bétaméthadol Bétaprodine Bezitramide buprénorphine Butyrate de dioxaphétyl Cannabis Cétobémidone Clonitazène codéine Coca, Cocaïne Codoxime Concentré de paille de pavot, Désomorphine Dextromoramide Diampromide Diéthylthiambutène Difénoxine Dihydroétorphine Dihydromorphine Diménoxadol Dimépheptanol Diméthylthiambutène Diphénoxylate, Dipipanone Drotébanol Ecgonine éphédrine Ethylméthylthiambutène Etonitazène Etorphine Etoxéridine Fentanyl Furéthidine Héroïne Hydrocodone Hydromorphinol Hydromorphone Hydroxypéthidine Isométhadone Lévométhorphane, Lévomoramide Lévophénacylmorphane Lévorphanol, meperidine Métazocine Méthadone Méthyldésorphine Méthyldihydromorphine Méthyl-3-thiofentanyl Méthyl-3fentanyl Métopon Moramide Morphéridine morphine MPPP Myrophine Nicomorphine Noracyméthadol Norlévorphanol Norméthadone Normorphine Norpipanone Opium Oxycodone Oxymorphone Para-fluorofentanyl PEPAP Péthidine Phénampromide Phénazocine Phénomorphane Phénopéridine Piminodine Piritramide Proheptazine propanolol Propéridine Racéméthorphane Racémoramide Racémorphane Rémifentanil, Sufentanil Thébacone Thébaïne Thiofentanyl Tilidine Trimépéridine Acétyldihydrocodéine Codéine Dextropropoxyphène Dihydrocodéine Ethylmorphine Nicocodine Nicodicodine Norcodéine Pholcodine Propiram, et leurs mélanges.