FR 2877945 A1 20060519 FR 0412242 A 20041118 H RI Procédé de préparation de la Cabergoline La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de la cabergoline, la cabergoline ainsi obtenue et son utilisation en thérapie sous une forme pharmaceutique appropriée. La cabergoline de formule I ci-dessous H OvN- (I) est un produit employé en thérapie, en particulier commercialisation sous la dénomination Dostinex pour le traitement de la maladie de Parkinson. La cabergoline est un dérivé de l'ergoline dont la structure et un premier procédé de préparation ont été décrits dans la demande de brevet FR 2 479 829. D'autres procédés de préparation ont été décrits dans les demandes de brevet BE 894 060 et plus récemment WO 02/085902. De même, différentes méthodes de cristallisation de la cabergoline selon différentes isoformes sont décrites dans les demande de brevet WO 01/70740, WO 01/72746, WO 01/72747, WO 03/078392 et WO 03/078433. La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de la 20 cabergoline tel que défini ci-dessous. Le procédé selon l'invention comprend la réaction d'un dérivé de formule générale III 2 H (III) dans laquelle R1 représente un groupe protecteur de la fonction amine secondaire, avec de l'isocyanate d'éthyle pour obtenir un dérivé protégé de la cabrgoline de formule générale II H OvN/ NN RI (II) dans laquelle R1 représente un groupe protecteur de la fonction amine secondaire, puis une réaction de déprotection appropriée pour enlever le groupe protecteur R1. La réaction d'un dérivé de formule générale III avec l'isocyanate d'éthyle est réalisée dans un milieu approprié et dans des conditions opératoires appropriées pour permettre la condensation du radical éthylamino carbonyle. Ces conditions sont bien connues de l'homme du métier. Dans la présente invention, la réaction d'un dérivé de formule générale III avec l'isocyanate d'éthyle, dans un solvant organique approprié en présence ou pas de CuC1 et de triphénylphosphine à une température comprise entre 20 et 110 C permet d'accéder au dérivé de formule général II. De manière avantageuse, la réaction est réalisée dans les conditions suivantes: - le solvant organique est généralement choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques, alicycliques ou aromatiques comme le petroleum éther, l'hexane, l'heptane, le cyclohexane, le méthylcyclohexane, le benzène, le toluène, le xylène ou la décaline; les hydrocarbures halogénés comme le chlorobenzène, le dichlorobenzène, le trifluorométhylbenzène, le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloroéthane ou le trichloroéthane; les éthers, comme le diéthyléther, le diisopropyléther, le méthyltert-butyl-éther, le méthyl-tert-amyl-éther, le dioxane, le tétrahydrofurane, le 1,2-diméthoxyethane, le 1,2diéthoxyéthane ou 1'anisole; les amides, comme le N,N-diméthyl-formamide, le N,N-diméthyl-acétamide, le N-méthylformanilide, le N-méthylpyrrolidone ou l'hexaméthyl-phosphoricque-triamide; les urées comme le 1, 3-diméthyl-2-2 imidazolinone; le toluène est utilisé de manière plus préférentielle. Le rapport d'isocyanate d'éthyle au composé de formule III est compris entre 1 et 100 équivalents, préférentiellement entre 1 et 10 équivalents, plus préférentiellement d'environ 2, 5 équivalents. La température est comprise entre 20 et 110 C, préférentiellement 20 C. La réaction est réalisée en présence ou non de CuCI et de triphénylphosphine, préférentiellement en présence de CuCI (0.1 à 10 équivalents) et de triphénylphosphine (0.1 à 10 équivalents), préférentiellement le ratio molaire de CuCI et la triphénylphosphine est de 0.2 équivalent. De manière avantageuse, le groupe protecteur de la fonction amine secondaire est choisi parmi les dérivés N-sulfamyles, carbamate, trialkyle silyles, N-benzyles et amides, en particulier les dérivés carbamate et préférentiellement le groupement BOC. La réaction de déprotection et les conditions opératoires dépendront du groupe protecteur employé, conditions connues de l'homme du métier. Pour le groupe BOC, la déprotection est de préférence effectuée par chauffage en solution en présence d'acide, en particulier une solution d'acide chloridrique 1 molaire. La température de la réaction de déprotection est de l'ordre de 80 C, pendant une durée d'environ 1 heure. Selon un premier mode particulier de réalisation de l'invention, le composé de formule III est généralement préparé en faisant réagir son précurseur non protégé de formule IV avec le groupement protecteur approprié ou son précurseur. 4 H N H (IV) Les méthodes, réactifs et conditions opératoires employées pour protéger de manière sélective l'amine secondaire cyclique sont connus de l'homme du métier. Pour le groupement BOC, la réaction est réalisée dans un milieu organique ou aqueux ou un mélange organique/aqueux, à l'aide du (BOC)2O en présence d'une base organique ou minérale. De manière avantageuse, la réaction est réalisée dans les conditions suivantes: Le solvant est organique, de préférence le THF. Le BOC2O est utilisé dans un ratio molaire de 1 à 3 équivalents, préférentiellement 10 1,1 équivalent. La base est organique, préférentiellement la DMAP (4 diméthylaminopyridine), dans un ratio molaire de 0.1 à 1 équivalents, préférentiellement 0.15 équivalents. La température est comprise entre 20 C et 70 C, préférentiellement 40 C. Selon un deuxième mode plus particulier de réalisation de l'invention, le composé de formule III est préparé en faisant réagir son précurseur protégé de formule Vb R1 (Vb) dans laquelle R1 représente un groupe protecteur défini précédemment, avec la 2-hydroxypyridine diméthylamino propylamine. Le schéma de préparation de la cabergoline de formule I à partir des composés de formule IV ou Vb est représenté sur la figure 1. Le produit de formule IV est généralement obtenu par des méthodes connues de l'état de la technique, et notamment par le schéma réactionnel représenté sur la figure 2. De la même manière, le composé de formule Vb est préparé en faisant réagir son précurseur non protégé de formule Va avec le groupement protecteur approprié ou son précurseur selon les conditions opératoires définies ci-dessus et dans les exemples. Un procédé de préparation des composés de formule IV et Vb est représenté sur la figure 2. Les composés de formule II, III et Vb, intermédiaires de synthèse dans le procédé de préparation de cabergoline selon l'invention sont également partie de la présente invention. La cabergoline obtenue par le procédé selon l'invention est ensuite purifiée selon les méthodes connues de l'état de la technique, et notamment selon les méthodes décrites dans les demandes de brevet WO 01/70740, WO 01/72746, WO 01/72747, WO 03/078392 et WO 03/078433 citées précédemment. La cabergoline est ensuite formulée pour son application en thérapie, les préparations pharmaceutiques employées étant bien connues de l'état de la technique. La mise en oeuvre du procédé selon l'invention permet d'augmenter la chemiosélectivité et le rendement chimique en composé de formule II, donc du procédé global de préparation de la cabergoline. Il permet d'évier la formation de produits secondaires de structure proche de la cabergoline et qui seraient difficiles à éliminer. En outre pour le deuxième mode particulier de réalisation de l'invention, l'ajout d'un groupement protecteur sur le composé Va pour donner le composé Vb permet d'éviter la formation d'impuretés susceptibles d'être formées lorsque la protection est réalisée sur le composé de formule IV. D'autres caractéristiques du procédé selon l'invention apparaîtront à la lumière des exemples ci-dessous. Exemple 1 1-(3'-diméthvlaminopropvl)-3-(1'-BOC, 6'-allvler2oline-8' f3-carbonvl) urée Dans un ballon tricol de 50 ml inerté à l'azote et muni d'un barreau aimanté sont chargés, 3g de 1-(3'-diméthylaminopropyl)-3-(6'allylergoline-8'(3-carbonyl)urée (7.8 mMoles, 1 équivalent), 2.2g de BOC2O (diterbutyldicarbonate, 10 mMoles, 1.3 équivalents), 0.16g de DMAP (4-diméthylaminopyridine, 1.3 mMoles, 0.15 équivalents) et 15 ml de THF (tétrahydrofurane). La masse réactionnelle est portée à 40 C à l'aide d'un bain d'huile et cette température est maintenue 2 heures pour obtenir une totale conversion. Après retour à température ambiante, 40 ml de toluène sont additionnés et le THF est évaporé sous vide. La phase organique est ensuite lavé par 15 ml d'HCl aqueux (0.01) puis 3 fois par 15 ml d'eau. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est évaporée sous vide pour conduire à 3.2g d'un solide jaune pale. Rendement isolé 85%. Analyse masse M/Z=480 DA, MH+=481. Exemple 2: 1-(3'-diméthvlaminopropvl)-3-éthyle-3-(1'-BOC, 6'-allvlergoline-8' Rcarbonyl)urée Dans un ballon tricol de 25 ml inerté à l'azote et muni d'un barreau aimanté sont chargés, 1g de 1-(3'-diméthylaminopropyl)-3-(l'- BOC, 6'-allylergoline-8'(3-carbonyl)urée (2 mMoles, 1 équivalent), en solution dans 14 ml de toluène, 0.05g de CuCl (0.48 mMole, 0.24 équivalent), 0.142g de triphénylephosphine (0.5 mMole, 0.26 équivalent) et 0.321g d'isocyanate d'éthyle (4.3 mMole, 2.15 équivalents). La masse réactionnelle est agitée deux heures à 20 C. La masse réactionnelle est filtrée puyis lavée 3 fois par 15 ml d'eau. 2. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est évaporée sous vide pour conduire à 0.85g d'un résidu jaune pale. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme mélange éluant le CH2C12/MeOHNH3 2N: 95/5. Rendement isolé 80%. Analyse masse M/Z= 551 DA, MH+= 552 1-(3'-diméthvlaminopropvl)-3-éthyle-3-(6'-allvlergoline-8' R-carbonvl) urée Dans un ballon tricol de 25 ml inerté à l'azote et muni d'un barreau aimanté sont chargés, 0.5g de 1-(3'-diméthylaminopropyl)-3-éthyle-3-(l'BOC, 6'-allylergoline-8'J3-carbonyl)urée (0.9 mMoles, 1 équivalent) et 5 ml d'HCl aqueux 1N. Le milieu réactionnel est porté à 80 C durant 1 heure. Après retour à 20 C, 20 ml d'AcOEt sont ajoutés, puis une solution de NaOH 2N est ajoutée jusqu'à ce que le pH atteigne 8. Après décantation, la phase aqueuse est écartée et la phase organique est concentrée. On obtient 0.361g de cabergoline sous forme d'une huile jaune. Rendement isolé 89%. Analyse masse M/Z= 451 DA, MH+= 452. Revendications 1. Procédé de préparation de cabergoline de formule I H OvN/ (I) caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un dérivé de formule générale III H RI (III) dans laquelle R1 représente un groupe protecteur de la fonction amine secondaire, avec de l'isocyanate d'éthyle pour obtenir un dérivé protégé de la cabrgoline de formule générale II R1 (II) dans laquelle R1 représente un groupe protecteur de la fonction amine secondaire, puis une réaction de déprotection appropriée pour enlever le groupe protecteur R1. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe protecteur de la fonction amine secondaire est le groupe BOC. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le composé de formule III est préparé en faisant réagir son précurseur non protégé de formule IV avec le groupement protecteur approprié ou son précurseur. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le composé de formule III est préparé en faisant réagir son précurseur protégé de formule Vb RI (Vb) dans laquelle R1 représente un groupe protecteur selon l'une des revendications 1 ou 2, avec la 2hydroxypyridine diméthylamino propylamine. 5. Composé de formule II tel que défini selon l'une des revendications 1 ou 2. 6. Composé de formule III tel que défini selon l'une des revendications 1 ou 2. 7. Composé de formule Vb tel que défini selon la revendication 4. 8. Procédé de préparation d'un composé de formule III selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on fait réagir son précurseur non protégé de formule IV H H avec le groupement protecteur approprié ou son précurseur. 9. Procédé de préparation d'un composé de formule II selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale III selon la revendication 6 avec de l'isocyanate d'éthyle. 10. Procédé de préparation de la cabergoline, caractérisé en ce qu'on enlève le groupe protecteur du dérivé protégé de la cabrgoline de formule générale II selon la revendication 5 par une réaction de déprotection appropriée pour enlever le groupe protecteur R1.