FR 2883562 A1 20060929 FR 0502921 A 20050324 L'invention concerne des composés chélates utilisables en IRM, les chélates étant destinés à être véhiculés par des transporteurs lipophiles tels que des nanoparticules lipidiques ou des liposomes. L'invention concerne aussi des composés comprenant en association ces chélates et ces transporteurs, reliés le cas échéant par des groupes chimiques de liaison, et leur utilisation en imagerie diagnostique, cette association pouvant en outre comprendre des marqueurs de ciblage biologique désignés biovecteurs. On connaît déjà de nombreux chélates utilisés en 1RM tels que des chélates d'ion de métal paramagnétique, notamment le DTPA, le DOTA, le DOTA bisamide, ainsi que des dérivés lipophiles de ces composés décrits dans les documents 5 804 164, 5 460 799, WO91/14178. De tels dérivés sont décrits à la surface de liposomes ou sous forme de particules en émulsion par exemple dans les documents US 6 132 764, US 6 010 682, US 5 614 170, US 5 833 948. De telles compositions lipidiques et émulsions comprennent dans certains cas des molécules désignées biovecteurs destinés à la reconnaissance spécifique de zones d'intérêt diagnostique ou thérapeutique, notamment des zones pathologiques ayant une expression modifiée des molécules cibles de ces biovecteurs par rapport à des cellules normales. Des émulsions de nanoparticules de fluorocarbone comprenant des biovecteurs sont par exemple décrites dans WO 02/060524, WO 03/062198. De nombreux chélates, rappelés par exemple dans le document US 20040248856, sont décrits ou seulement cités dans ces compositions de liposomes ou émulsions, notamment les chélates: DTPA, EDTA, DOTA, DTPABOA (bisamide), DOTA-PE, DTPA-PE (monoamide), ODDA, TTTA, DOTMA, DOTRP, DO3A, BOPTA. CO2 -\ /-\ N N N CO2 / N N N CONHBOA " - en ciblage d'av[33: angiogénèse tumorale à l'aide des anticorps DM 101 ou d'un antagoniste quinolone (WO 03 062198A) (modèles cornée de lapin, VX-2, mélanome C32, vasa vasorum de la plaque d'athérome (modèle New Zealand Rabbit à régime riche en cholestérol). - en ciblage du facteur tissulaire (TF) à l'aide d'un anticorps polyclonal anti TF pour traiter la resténose (incorporation de doxorubicine dans la micro émulsion). - en ciblage du thrombus à l'aide d'un anticorps monoclonal biotyné antifibrine (S. Flacke, S. Fischer, M.J. Scott et Coll. Novel MRI contrast agent for molecular imaging of fibrin: implications for detecting vulnerable plaques. Circulation 2001, 104, 1280-1285.). Selon un premier aspect l'invention concerne de nouveaux composés de type chélates de type PCTA non décrits d'après le demandeur dans l'art antérieur pour une utilisation dans des compositions lipidiques. CH3(CH2)7\_ \ BOA = (CH2)7NH L'invention concerne plus précisément des chélates lipophiles de formule (I) G-X, G\IC F, IE F3 Q Ez HOOC-CH-N N-CH000H dans laquelle: 1) = représente une simple ou double liaison; 2) Q représente un atome d'azote ou un radical NH; 3) X1, X2, X3, X4 et X5, identiques ou différents, représentent indépendamment, à la condition que les X1, X2, X3, X4 et X5 ne soient pas tous H 3.1) un atome d'hydrogène; 3.2) un groupe -(CH2)a CONRIR2 ou (GHz)a-NH NR,R, avec: a=1,2 ou 3; chaque R1, R2 représente indépendamment un atome H, une chaîne alkyle ou alcényle en C7-C30, substituée ou non substituée, linéaire ou ramifiée ou cyclique, éventuellement interrompue par O, NH, NR3 ou S, où R3 est un alkyl en C1-C3; ou chaque R1, R2 représente indépendamment un groupe 101 H H2 (spacer)b O P O C C C z 2 O O-C R 5 C=O O R5 avec b = 0, 1 ou 2, Z représente O- ou OH, R5 représente un groupe saturé ou insaturé d'au moins 6 atomes de carbone avantageusement en 2883562 4 C6 à C30, éventuellement substitué, et spacer représente un groupe CH2CH2 ou polyalkylèneglycol; 3.3) un groupe (CH2) d R7 N NR,R2 ou R7 ou avec: d compris entre 0 et 3; Y choisi parmi O et S; R7 choisi parmi H, OH, CH3, OCH3; R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus 4) Al, A2, B1, B2, Cl, C2, Dl, D2, El, E2, F1, F2, représentent indépendamment les uns des autres un groupe H ou CH3 ou cyclohexyle; 5) K représente C ou N ou CH ou NH ou N+R4 avec R4 un groupe en C1-C6 choisi parmi alkyle, benzyle ou benzyle substitué ; 6) G représente rien ou O ou NHR4, R4 est tel que défini ci-dessus et ses sels pharmaceutiquement acceptables. F, \ E, x F21/ \QE2 HOOC CH N N CH 000H dans laquelle: En particulier l'invention concerne un composé de formule (I) -x, NH Il NHR,R2 (CH2) d NH R1 2883562 5 1) _ représente une simple ou double liaison 2) Q représente un atome d'azote ou un radical NH 3) X1 ou X2 identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe -(CH2), CONR1R2, ou (cl2)a NH NR1R2 avec: a=1,2 ou 3; chaque R1, R2 représente indépendamment un atome H, une chaîne alkyle ou alcényle en C7-C30, substituée ou non substituée, linéaire ou ramifiée ou cyclique, éventuellement interrompue par O, NH, NR3 ou S, où R3 est un alkyl en C1C3; ou chaque R1, R2 représente indépendamment un groupe 101 H H2 (spacer) b O P O C C C z 20 O-C R C=0 O 1 R5 avec b = 0, 1 ou 2, Z représente 0- ou OH, R5 représente un groupe saturé ou insaturé d'au moins 6 atomes de carbone avantageusement en C6 à C30, avantageusement un groupe alkyle, éventuellement substitué, et spacer représente un groupe CH2CH2 ou polyalkylèneglycol; 4) X3, X4 et X5, identiques ou différents ont la même signification que X1 ou X2 à la condition que les X1, X2, X3, X4 et X5 ne soient pas tous H ou X3, X4 et X5, identiques ou différents, représentent Y (CH2) d --- NH II NHR,R2 ou (CH2) d (CH2) d NR,R2 NH R1 ou R7 d compris entre 0 et 3; Y choisi parmi O et S; R7 choisi parmi H, OH, CH3, OCH3; R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus; 5) Al, A2, B1, B2, Cl, C2, Dl, D2, El, E2, F1, F2, représentent indépendamment les uns des autres un groupe H ou CH3 ou cyclohexyle; 6) K représente C ou N ou CH ou NH ou N+R4 avec R4 un groupe en C1-C6 choisi parmi alkyle, benzyle ou benzyle substitué ; 7) G représente rien ou O ou NHR4, R4 est tel que défini ci-dessus et ses sels pharmaceutiquement acceptables. Au sens de la présente invention, on entend par groupe alcényle en C7C30 tout radical hydrocarboné insaturé monovalent linéaire ou ramifié, contenant une double liaison et ayant de sept à trente atomes de carbone compris, à moins qu'il n'en soit autrement indiqué. Selon une réalisation avantageuse, R1 et/ou R2 représentent une chaîne alkyle ou alcényle en C7-C24, de préférence en C8-C18, linéaire ou cyclique (par exemple comprenant un groupe phénylène, stéroide). De préférence R1 et/ou R2 représentent une chaîne alkyle ou alcényle linéaire en C8-C18. La présente invention concerne en outre un complexe d'un ion de métal paramagnétique et d'un chélate organique de formule (I) selon la présente invention. Elle concerne également un complexe selon la présente invention dans lequel l'ion métallique est un lanthanide de nombre atomique 58-70 ou métal de transition de nombre atomique 21-29, 42 ou 44. De plus, elle concerne un complexe selon la présente invention dans lequel l'ion métallique est choisi parmi Gd(III), Mn(II), fer, dysprosium. Ces chélates et complexes sont destinés à être associés à différents types de transporteurs lipophiles, le produit formé par l'association entre le transporteur et le chélate ou le complexe permettant de générer un signal en imagerie de diagnostic médical. On peut aussi avoir K représenté par C-CH2 O R (avec R choisi parmi H, alkyle en C1-05, benzyle, benzyle substitué) ou par C COO (alkyl en C1-C3) , l'obtention de tels chélates étant décrite dans le document EP 579 802. Selon un autre aspect l'invention concerne ainsi un composé comprenant un chélate de formule (I) ou un complexe selon la présente invention couplé chimiquement avec un transporteur lipophile approprié, choisi de préférence parmi les liposomes, les nanoparticules de fluorocarbone, les émulsions d'huile, les micelles. L'invention concerne également les compositions de diagnostique, en particulier les agents de contraste comprenant ces composés ou complexe ou composition. Ces chélates sont capables de chélater typiquement des ions de métaux paramagnétiques pour l'IRM, des radionucléides pour la scintigraphie et la TEP (tomographie par émission de positons). Le signal permet la mesure d'un paramètre quantifié notamment en IRM (relaxivité) ou en scintigraphie ou en TEP. Par l'expression composé comprenant un chélate de formule (I), on inclut le cas de l'utilisation de différents chélates de formule (I) dans une même composition lipidique administrée au patient. La présente invention concerne en outre une composition lipidique physiologiquement acceptable destinée à l'imagerie IRM comprenant au moins un complexe selon la présente invention. Elle concerne également une composition selon la présente invention sous forme 25 d'émulsion, de liposomes, de micelles. De plus, elle concerne une composition selon la présente invention comprenant de l'eau, une phase lipidique dispersée, éventuellement un fluorocarbone, et au moins un complexe selon la présente invention. Selon une réalisation ces transporteurs sont associés d'une part à au moins un chélate de formule (I) et d'autre part à au moins un biovecteur de ciblage spécifique du diagnostique d'une pathologie, notamment dans les domaines des maladies cancéreuses, des maladies inflammatoires et neurodégénératives, des maladies cardiovasculaires. On pourra notamment utiliser les composés suivants: CO2 -\_N CO, N Ge N C N --PE LCO2 CO,\ (r N d3 CO2 PE = CH3(CH2)14CO2 CH3(CH2)14CO2 O I I O-P-O-(CH2) 2 OH Par chélate lipophile on entend que le chélate a été modifié chimiquement de manière à présenter une hydrophilie telle qu'il peut être associé avec le transporteur lipophile de manière à former une composition lipidique suffisamment stable pour une utilisation diagnostique satisfaisante. Les métaux paramagnétiques incluent les lanthanides de nombre atomique 5870 et les métaux de transition de nombre atomique 21-29, 42 or 44, par exemple scandium, titanium, vanadium, chromium, manganèse, fer, cobalt, nickel, cuivre, molybdenum, ruthenium, cerium, praseodymium, neodymium, promethium, samarium, europium, gadolinium, terbium, dysprosium, holmium, erbium, thulium, et ytterbium. On préfère particulièrement les éléments Gd(III), Mn(II), europium, dysprosium. Les radionucléides incluent les formes radioactives des éléments Sm, Ho, Y, Pm, Gd, La, Lu, Yb, Sc, Pr, Tc, Re, Ru, Rh, Pd, Pt, Cu, Au, Ga, In, Sn, Cr, Pb. Selon une réalisation, comme dans le document US 20040248856, on utilise comme groupe lipophile du chélate de formule (I) des phosphoglycerides issue typiquement de lécithines dans lesquelles les groupes R5COO sont des acides gras tels que les acides oléique, palmitique, stéarique. On peut aussi utiliser des phosphoglycérides où R5 est un groupe optionellement substitué hydrocarbyle saturaté ou insaturaté. Le groupe hydrocarbyle contient typiquement au moins 6, de préférence au moins 10 atomes de carbone pour une lipophilie suffisante. Le groupe R5 peut inclure un ou plusieurs groupes cycliques. On utilise ou non un groupe spacer, le spacer pouvant inclure une partie issue du 10 phosphoglycéride, par exemple un groupe CH2CH2 issu d'un phosphodiglycéride de type phosphatidyl éthanolamine. Selon des réalisations le spacer inclut des parties dérivées de peptides, pseudopeptides, enchaînements d'acides aminés, polyalkylene glycols, notamment de polyethylene glycol PEG et analogues. Les composés de formule (I) sous forme de complexe selon la présente invention sont inclus dans des compositions contenant des transporteurs lipophiles, ces compositions se présentant sous la forme de particules lipophiles au moins en surface, mises en suspension dans un milieu aqueux ou hydrophile. Ces particules sont des nanoparticules, de diamètre de l'ordre de 10 nm à 500 nm, de préférence l0 à 100, voire l0 à 50 nm. On citera comme particules possibles des liposomes, unilamellaires ou multilamellaires des micelles, des gouttelettes d'huiles, des lipoprotéines, tels que HDL, LDL, IDL, VLDL, chylomicrons, des nanoparticules de fluorocarbone, des nanobulles, ou analogues dont la surface est lipophile. Selon des réalisations ces transporteurs comprennent des constituants de type surfactants qui sont utiles notamment pour le couplage avec des biovecteurs grâce à des groupements fonctionnels appropriés des constituants lipides/surfactants (phosphatidyléthanolamine par exemple). De multiples possibilités de couplage sont rappelées dans US 20040248856. Pour des compositions destinées au ciblage spécifique, on peut utiliser les biovecteurs notamment rappelés dans le document WO 2004/112839 (en particulier pages 60 à 82). Selon des réalisations avantageuses, on utilise des liquides de type perfluorocarbone tels que décrits dans US 5,958,371, l'émulsion liquide contenant des nanoparticules comportant un perfluorocarbone à point d'ébullition assez élevé (par exemple entre 50 et 90 C) entouré d'un revêtement composé d'un lipide et/ou d'un surfactant. Le surfactant est capable de se coupler directement à un biovecteur de ciblage ou d'inclure un composé intermédiaire lié de manière covalente à au biovecteur, le cas échéant à l'aide d'un agent de liaison chimique. On peut aussi utiliser un revêtement cationique de manière à adsorber des biovecteurs chargés négativement. On citera comme exemple de lipides/surfactants des phospholipides, des acides gras, des cholestérols, des lysolipides, des sphingomyélines, des lipides conjugués à des PEG. On utilisera alors par exemple comme phospholipides les composés suivants: phosphatidylcholine dioléoylphosphatidylcholine, dimyristoylphosphatidylcholine, dipalmitoylphosphatidylcholine, distéaroylphosphatidylcholine, phosphatidyléthanolamine. On utilisera alors par exemple des perfluorocarbones choisis parmi: perfluorodécalin, perfluorooctane, perfluorodichlorooctane, perfluoro-noctyl bromide, perfluoroheptane et analogues. Selon des réalisations avantageuses, on utilisera pour préparer des agents de contraste selon l'invention des méthodes et des compositions lipidiques appropriées 25 notamment des liposomes, des micelles, des émulsions. On rappelle que les émulsions sont des mélanges lipidiques hétérogènes de lipides obtenues de manière appropriée par agitation mécanique et/ou addition d'agents émulsifiants. Par exemple on mélange mécaniquement les chélates rendus lipophiles à des solvants organiques tels que le chloroforme. Après évaporation du solvant, les lipides sont remis en suspension en milieu aqueux tel que PBS pour obtenir une émulsion qui subit ensuite typiquement une sonication et une microfluidisation. Les émulsions obtenues peuvent être lyophilisées avec le cas échéant utilisation d'agents anti agglutination. La présente invention concerne donc un procédé de préparation d'une composition selon la présente invention comprenant: la préparation d'un mélange comprenant un complexe selon la présente invention et une phase aqueuse; l'agitation du mélange de manière à obtenir une dispersion homogène des constituants. Selon une autre réalisation, on prépare les émulsions selon le procédé suivant: mélange: - phase huileuse de perfluorocarbone (40% environ) eau + huile de carthame et/ou glycérol - solution de tensioactif (1 à 10%, de préférence 2 à 5%, cette solution étant un mélange comprenant par exemple le chélate lipophile, du cholestérol, un phospholipide tel que la lécithine, et éventuellement un biovecteur). La solution de tensioactif contient typiquement 10 à 50 % de chélate ou complexe selon l'invention. -le cas échéant tensioactif fluoré, notamment à fort HLB tel que Pluronic F 68, le Docécyl Sulfate de Sodium, le Triton, le Tween. De manière très avantageuse on utilisera des micelles (monocouches lipidiques, les liposomes étant des bicouches lipidiques) : - dont la taille est contrôlable de manière plus facile que celle de liposomes, la taille préférée des micelles étant de l'ordre de 30 à 300 nm, de préférence 50 à 100 nm, ce qui leur donne un accès plus facile aux tissus que des particules plus grosses -qui sont utilisables avec ou sans incorporation de gaz, les gaz étant utiles notamment en imagerie par ultrasons mais pas nécessairement en IRM - qui peuvent contenir une phase huileuse qui ne pose pas de problème de stabilité, de manière à avoir une stabilité de plusieurs mois. De plus dans le cas des micelles les chélates s'agencent plus aisément à la périphérie externe de la monocouche, ce qui est avantageux si l'on souhaite éviter l'incorporation de chélates à l'intérieur de la sphère formée par le micelle, et optimise le signal pour une quantité de chélates donnée de la composition. Pour formuler l'émulsion d'agent de contraste paramagnétique souhaité, on utilise typiquement 1 à 75% en poids de composé chélate lipophile ou de complexe selon l'invention par rapport aux ingrédients totaux de l'émulsion. La composition formant l'agent de contraste est administrée de préférence en intravasculaire, selon le patient examiné, par exemple à raison de 0,1 mg à 1 g de composé chélate lipophile et de 1 à 50 micromoles d'ion de métal paramagnétique par kg de patient. Les compositions lipidiques obtenues sont le cas échéant formulées à l'aide d'additifs notamment pour une administration par injection intraveineuse. On citera notamment le dextrose, le chlorure de sodium, des antimicrobiens. Avantageusement grâce aux compositions selon l'invention on peut obtenir une augmentation de la relaxivité par ion. On obtient typiquement des relaxivités rl de l'ordre de 10 à 30 s"'Gd"1 voire davantage aux champs de 0,5 à 1,5 T environ. Le couplage approprié de chélates de formule (I) ou de complexe selon l'invention avec les particules est destiné à obtenir une association d'un nombre très élevé de chélates, de l'ordre de 2000 à 100 000 chélates par particule, typiquement de 10 000 à 50 000 chélates. On peut ainsi obtenir des particules dont les caractéristiques principales sont par exemple les suivantes, ces caractéristiques pouvant varier selon les compositions précises des émulsions, leur procédé de préparation, la nature du biovecteur: - index de polydispersité : 0,2 à 0, 3; [Gd3+] = 2 à 10 mM de préférence 3 à 7 mM; concentration en particules: 50 à 100 nM; rl (mM-ls'Gd"') : 5 à 40, de préférence 10 à 40; r2 (mM-'s"'Gd-1) : 20 à 40; rl (mM-'s"'particule"') : 10 6 à 4x10 6; nombre de biovecteurs: 50 à 1000, notamment 100 à 300; En plus des dérivés PCTA, le demandeur a également étudié : -des chélates lipophiles de type TRITA PE et GdP8A-PE NHCSNHPE CO2--\ / \ / /--\ / COz- N N N N > 3 COZ Gd3{ > Gd COZ N (N\ COZ CO2 TRITA PE GdP8A-PE CH3(CH2)14CO2 PE = 0 CH3(CH2)14CO2 O P O (CH2)2 OH -des chélates lipophiles comprenant au moins une partie lipophile couplée à d'autres chélates par exemple choisis parmi les suivants: chélates dérivés du DO3A dont HDD-DO3A, tels que décrits dans les documents: Magnetic Resonance Materials in Physics, Biology and Medicine, 12, 2001, 114-120; J.Chem.Soc, Perkin Trans, 2, 2001, 929- 933; Academic Radiology, vol 9, suppl 1, 2002; Chem.Eur.J, 1995, 10, 2977-2983 -chélates décrits dans les documents W02004/087656, WO 03/008390, US 2003/171561 (Tweedle), US 6 719 958, US 2002/090342, US 6 517 814. L'invention concerne aussi les compositions lipidiques comprenant en association au moins un chélate de formule (I) et au moins un chélate lipophile de l'art antérieur cité dans la demande. De plus on pourra utiliser plusieurs biovecteurs différents dans une même composition diagnostique, par exemple lorsque plusieurs biovecteurs différents sont capables de cibler une même pathologie. L'invention concerne aussi les composés intermédiaires de formule (II) pour la préparation d'un composé de formule (I) NHCSNHPE CO2- COZ G-X, G\K F, E1, F2V/ \Q E2 HOOC CH N N CH COOH dans laquelle: 1) représente une simple ou double liaison; 2) A1,A2,B1,B2,Cl, C2,Dl,D2,El, E2,F1,F2,Q,K,G,R7ontla même signification que dans les revendications précédentes; 3) XI X2 X3, X4ou X5 identiques ou différents, représentent indépendamment (CH2)a CO2H ou (CH2)a NH2 ou (CH2)a NO2 R7 R7 avec a=l,2 ou 3. Avantageusement XI ou X2 identiques ou différents, représentent indépendamment (CH2)a CO2H ou (CH2)a NH2 ou (CH2)a NO2. D'autres aspects de l'invention sont illustrés dans les exemples qui suivent. 15 EXEMPLE 1 a) N,N"-bis(o-nitrophénylsulfonyl) diéthylènetriamine Ns H NH H N--Ns On dissout 8,4 g de NaOH dans 100 ml d'H20 à 0 C et on ajoute 9, 2 g de diéthylènetriamine, puis goutte à goutte à 0 C une solution de 41, 5 g du chlorure de l'acide 2-nitrophénylsulfonique dissous dans 100 ml de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est repris dans CH2C12 et la phase organique est lavée par H2O puis séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on obtient 37,5 g de cristaux. m /z: ES+ 474,7 b) N,N"-bis(2-nitrophénylsulfonyl)N'-t-butoxycarbonyl diéthylène triamine Ns N O 401-LN H H NNs 18 g de carbonate de di-tert-butyle sont ajoutés par fraction à une solution contenant 32,4 g de composé obtenu à l'étape a) dans un mélange de 97 ml de solution aqueuse de NaOH 2N et 225 ml de CH3CN. Après 3 h d'agitation à 25 C, le milieu réactionnel est évaporé à sec et le résidu est 15 repris par 400 ml de CH2C12. La phase organique est lavée 2 fois avec 100 ml d'H20. Après séchage sur sulfate de magnésium puis concentration de la phase organique, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne (d = 15 cm) contenant 1 kg de silice (Merck 40-63 m) en éluant avec un mélange CH2C12/CH3COCH3 gradient de 99/1 à 90/10 (v/v). Après évaporation du solvant, on obtient 28,5 g de produit. m /z: ES- 572,5 c) Ester tert-butylique de 1' acide 3,9-Bis-(2-nitrobenzènesulfonyl)-3,6,9,15-tétraaza-bicyclo[9.3.1] pentadéca-1(14), 11(15), 12-triène-6-carboxylique Une solution contenant 28 g du composé obtenu à l'étape b) dans 210 ml de CH3CN en présence de 41,4 g de K2CO3 calciné est portée à reflux pendant 1 h 30. Après addition de 11 g de 2,6-bis(chlorométhyl)-pyridine, le mélange est chauffé à reflux pendant une nuit. Le précipité formé est filtré, lavé avec 1 1 d'eau, puis séché sous vide; m = 26,8 g. m /z: ES+ 677,8 d) Ester tert-butylique de l'acide 3,6,9,15Tétraaza-bicyclo[9.3.1]pentadéca-1(14),11(15),12-triène-6-carboxylique A 20 g du composé obtenu à l'étape c) en suspension dans 310 ml de diméthylformamide, on ajoute 16 g de LiOH puis goutte à goutte, en Y2 h, 18 g d'acide thioglycolique. Le milieu réactionnel coloré en rouge est agité pendant 6 h à 25 C puis 400 ml d'H20 et 400 ml de CH2C12 y sont ajoutés. Après agitation et décantation, la phase aqueuse est séparée et extraite par 400 ml de CH2C12. Cette phase organique, après lavage deux fois à l'eau, est réunie à la phase précédente et l'ensemble est concentré. Le résidu huileux est purifié par chromatographie flash sur silice (Merck , 40-63 gm) en éluant avec un mélange CH3OH/NH4OH (50/1) après élimination des impuretés par élution avec CH3OH. Après évaporation des fractions conformes, on obtient 5,5 g du produit. m /z: ES+ 307,6 e) Ester tert-butylique de l'acide 3,9-Biséthoxycarbonylméthyl-3,6,9, 15-tétraaza-bicyclo [9.3.1] pentadéca-1(14), 11(15),12-triène-6-carboxylique A une solution de 8 g de composé obtenu à l'étape d) dans 60 ml de CH3CN et 26 ml d'éther diisopropylique, on ajoute 9,6 g de bromoacétate d'éthyle et 11 g de K2CO3 calciné puis le mélange est porté à sa température de reflux pendant 24 h. Après filtration puis évaporation sous vide, l'huile obtenue est purifiée par flashchromatographie sur silice (Merck , 40-63 m) en éluant avec un mélange heptane/acétate d'éthyle (60/40 v/v). Après évaporation, on obtient 6g d'huile. m /z: ES+ 479.4 f) Ester éthylique de l'acide(9-Ethoxycarbonylméthyl-3,6, 9,15-tétraaza-15 bicyclo[9.3.1]pentadéca-1(15), 11,13-trièn-3-yl)acétique É 18 g du composé obtenu à l'étape e) sont dissous dans 30 ml d'acide trifluoroacétique et le mélange est agité durant 1 h 30 à 25 C. Après concentration sous vide du milieu réactionnel, l'huile obtenue est purifiée par flash-chromatographie sur silice (Merck , 40-60 m) en éluant avec un mélange 5 CH2C12/CH3OH (97/3, v/v). Après élimination du solvant, on obtient 3 g du produit solide. m/z:ES+379.5 g) Ester méthylique de l'acide 2-(3,9-Biséthoxycarbonylméthyl-3,6,9,15-tétraaza-bicyclo [9.3.1] pentadéca-1(14), 11(15),12-trièn-6-yl)-4-(4-nitro-phényl)-10 butyrique A une suspension de 3 g du composé obtenu à l'étape f) dans 30 ml d'éther diisopropylique et 65 ml de CH3CN en présence de 2,5 g de K2CO3 calciné, on ajoute 3,6 g de l'ester méthylique de l'acide 2-Bromo-4-(4-nitro-phenyl)-butyrique. Après agitation 48 h à 85 C, le milieu réactionnel est filtré et concentré sous vide, l'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur colonne silice (Merck 40-60 m) en éluant avec un mélange CH2C12/acétone 70/30 v/v. Après concentration à sec, on obtient 2g de produit. m /z: ES+ 600,5 h) Acide 2-(3,9-Bis-carboxyméthyl-3,6,9,15-tétraazabicyclo[9.3.1]pentadéca-1(14),11(15),12-trièn-6-yl)-4-(4-nitro-phényl)butyrique É 19 O OH/ I HO N N Ç N) > HO 2 g du composé obtenu à l'étape g) sont ajoutés à une solution de 10 ml d'HCl 12N, puis le mélange est agité 48 h à sa température de reflux. Après filtration, concentration, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice silanisée (Merck 0,063-0,20 m) en éluant avec un mélange H2O/CH3OH pour donner 1,5 g de produit. m /z: ES- 528,4 i) Complexe de gadolinium de l'acide 2-(3,9-Biscarboxyméthyl-3,6,9,15-tétraaza-bicyclo [9.3.1] pentadéca-1(14),11(15),12trièn-6-yl)-4-(4-nitro-phényl)-butyrique On introduit dans 40 ml d'H20, l g du composé obtenu à l'étape h). Le pH de la suspension est amené à 5 par ajout d'une solution de NaOH aqueuse 2N puis le milieu est chauffé à 50 C jusqu'à solubilisation complète. Après addition de 350mg de Gd2O3, la solution toujours maintenue à pH 5 par ajout 20 d'une solution aqueuse de NaOH 2N, est chauffée à 80 C pendant 6 h. Après filtration des sels par évaporation, le résidu est cristallisé dans l'éthanol; le précipité est dissous dans l'eau et traité par une résine Chelex 100 (Bio-Rad). Après précipitation dans l'éthanol le précipité est filtré et séché. m = 1,2 g. m /z: ES- 682,9 j) Complexe de gadolinium de l'acide 4-(4-Amino-phényl)-2(3,9-biscarboxyméthyl-3,6,9,15-tétraaza-bicyclo [9.3.1] pentadéca-1(14), 11(15),12-trien-6-yl)-butyrique o H, A 1 g du composé obtenu à l'étape i) dissous dans 50 ml d'H2O, on ajoute 0,4 g de catalyseur charbon palladié à10%, puis le milieu réactionnel est agité à 25 C sous une pression d'hydrogène de 3.105 Pa pendant 6 h. Après élimination du catalyseur par filtration sur filtre Millipore (0,45 m et 0,22 m), la solution est évaporée pour donner 0,8 g de produit. m /z: ES+ 654,9 EXEMPLE 2 a) Ester méthylique de l'acide 4-(4-Nitro-phényl)-2-(3,6,9,15-tétraaza-20 bicyclo[9.3.1]pentadéca-1(14),11(15),12-trien-3-yl)-butyrique A une suspension de 70 g de 3,6,9-15-tétraazabicyclo[9.3.1.]pentadéca-1(15),11, 13-triène dans 800 ml de CH3CN en présence de 910 ml de résine échangeuse d'anions sous forme de base forte (Amberlite IRA458), on ajoute une solution de 102 g de l'ester 2-bromo-4-nitrophényl butyrate de méthyle dans 100 ml de CH3CN. Après agitation 3 jours à 25 C, filtration de la résine et évaporation, l'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de 5 kg de silice (Merck , 40-60 m) en éluant avec un mélange CH2C12/CH3OH (70/30 v/v). On obtient 38 g de produit. m /z: ES+ 428,6 b) Ester méthylique de l'acide 2-(6,9-Biséthoxycarbonylméthyl-3,6,9,15-tétraaza-bicyclo [9.3.1] pentadéca-1(14), 11(15),12-trièn-3-yl)-4-(4-nitro-phényl)-butyrique A une solution de 5 g du composé obtenu à l'étape a) dans 70 ml de CH3CN et 35 ml d'éther diisopropylique, on ajoute 5 g de K2CO3 et 4,3 g de bromoacétate d'éthyle puis on laisse sous agitation 24 h à reflux. Après élimination des sels par filtration, concentration de la solution, l'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur silice (Merck 40-63 m) en éluant 20 avec un mélange CH2C12/acétone (70/30 v/v). On obtient 4,9 g de produit solide. m /z: ES+ 600,6 c) Acide 2-(6,9-Bis-carboxyméthyl-3,6,9,15-tétraazabicyclo[9.3.1]pentadéca-1(14),11(15),12-trièn-3-yl)-4-(4-nitro-phényl)butyrique o o o ( Ç o En appliquant le même mode opératoire que pour l'étape h) de l'exemple 1, on obtient 2,8 g de produit à partir de 4 g du composé obtenu à l'étape b). 5 m /z: ES- 528,4 d) Complexe de gadolinium de l'acide 2-(6,9-Bis-carboxyméthyl-3,6,9,15-tétraaza-bicyclo [9.3.1] pentadéca-1(14),11(15),12-trien-3-yl)-4-(4-nitro-phényl)-butyrique Dans 30 ml d'une solution à pH 5 de 2 g du composé obtenu selon l'étape c), on introduit 1,4 g de GdC13, 6H20 et on maintient le mélange à 50 C pendant 5 h au cours desquelles on ajuste le pH en ajoutant une solution de NaOH aqueux (2N). Le milieu est ensuite filtré puis évaporé ; 4 g de résine échangeuse de cations faiblement acide Chelex 100 (Bio-Rad) sont ajoutés à l'huile obtenue dissoute dans 40 ml d'eau. Après agitation 2 h à 25 C, la résine est éliminée par filtration, la solution est 20 évaporée pour donner 2,3 g de produit. m /z: ES- 682,9 e) Complexe de gadolinium de l'acide 4-(4-Amino-phényl)-2(6,9-biscarboxyméthyl-3,6,9,15-tétraaza-bicyclo [9.3.1] pentadéca-1(14), 11(15),12-trièn-5 3-yl)-butyrique En appliquant le même mode opératoire que pour l'étape j) de l'exemple 1, on 10 obtient 1,8 g de produit à partir de 2 g du composé obtenu à l'étape d). m /z: ES+ 654,7 EXEMPLE 3 a) Ester diéthylique de l'acide 2-(3,9-Bis-éthoxycarbonylméthyl-3, 6,9,15tétraaza-bicyclo [9.3.1] pentadéca-1(14),11(15),12-trien-6-yl)pentanedioique En appliquant le même mode opératoire que pour l'étape g) de l'exemple 1 on obtient 1,2g de produit au départ de 2 g de composé obtenu à l'étape f) de l'exemple 1).et 3 g de bromoglutarate de diéthyle après chromatographie sur colonne silice (Merck 40-60 m) en éluant avec un mélange CH2C12/acétone 70/30 v/v. m /z: ES+ 565,5 b) Acide 2-(3,9-Bis-carboxyméthyl-3,6,9,15-tétraazabicyclo[9.3.1]pentadéca-1(14),11(15),12-trien-6-yl)-pentanedioique OH En appliquant le même mode opératoire que pour l'étape h) de l'exemple 1, on obtient 1,7g de produit à partir de 3 g du composé obtenu à l'étape a) après chromatographie sur silice silanisée. m /z: ES- 451.6 c) Complexe de gadolinium de l'acide 2-(3,9-Biscarboxyméthyl-3,6,9,15-tétraaza-bicyclo [9.3.1] pentadéca-1(14),11(15),12trièn-6-yl)-pentanedioique En appliquant le même mode opératoire que pour l'étape i) de l'exemple 1, on obtient 1,2 g de produit à partir de 1 g du composé obtenu à l'étape b). m / z: ES- 605,5 EXEMPLE 4 a) 3-hydroxy-2,4-bis(hydroxyméthyl)pyridine: OH OH OH 71,1g (0.75mo1) de 3-hydroxypyridine sont dissous dans 300mL d'une solution aqueuse de NaOH à 10%. L'ensemble est porté à 90 C puis on introduit par portions 7x60mL d'une solution de formaldéhyde à 30% (5, lmol). Laisser la nuit à température ambiante puis neutraliser par CH3COOH. Concentrer et reprendre dans 600mL de DMF. Séparer le léger insoluble. Acidifier les jus par 75mL d'HCl ION. Concentrer. Purification de l'huile résiduelle par chromatographie sur silice silanisée avec élution à l'eau. Obtention de cristaux. m=47g, m/z:ES+155 b) 3-benzyloxy-2,4-bis(hydroxyméthyl)pyridine: OH OH 47g (0.3mo1) de 3-hydroxy-2,4-bis(hydroxyméthyl)pyridine sont dissous dans 800mL d'acétonitrile. On ajoute 104g de K2CO3 (0.753mo1) et 55mL de bromure de benzyle (0.45mo1). L'ensemble est porté au reflux pendant 12h. Après avoir filtré l'insoluble, la solution est concentrée et le résidu est durci dans l'éther isopropylique. m=39g, m /z: ES+ 245 c) 3-benzyloxy-2,4-bis(bromométhyl)pyridine: Br Br 85g (0.347mo1) de 3-benzyloxy-2,4-bis(hydroxyméthyl)pyridine sont dissous dans 1000mL d'acétonitrile. La solution est refroidie à 5 C et 419g de CBr4 et 336g de triphenylphosphine (1.28mo1) sont ajoutés en maintenant la température à 5 C. Après 6h de réaction à TA, l'insoluble est filtré et les jus sont concentrés. Le produit est purifié par chromatographie sur silice avec élution au dichlorométhane. On obtient des cristaux blancs. m/z:ES+371 d) N,N',N"-tris(2-nitro-benzènesulfonyl) diéthylènetriamine: NOZ O,NH NSO Il I II O O.-S.O O 02N 02N 17g (0.165mo1) de diéthylènetriamine sont ajoutés à une solution de 84mL de triéthylamine dans 1000mL de dichlorométhane. L'ensemble est refroidi à 0 C. Une solution de 120g (0.544mol) de chlorure de 2-nitro-benzènesulfonyl dissous dans 300mL de dichlorométhane est alors ajoutée goutte à goutte en maintenant la température à 0 C. Laisser revenir doucement la température à TA en 3h. Le mélange est ensuite lavé par de l'eau, la phase organique est séchée puis concentrée. On obtient une poudre blanche. m/z:ES+658 e) 12-Benzyloxy-3,6,9-tris-(2-nitro-benzènesulfonyl)-3, 6,9,15tétraazabicyclo[9.3.1]pentadéca- 1 (14), 1 1(15),12-triène: 24g (0. 058mo1) de N,N',N"-Tris(nosyl) diéthylenetriamine sont ajoutés sous une agitation efficace à une solution de 16g de K2CO3 en suspension dans 300mL d'acétonitrile. L'ensemble est porté au reflux pendant 2h, puis on introduit 21.5g (0.057mol) de 3-benzyloxy-2,4-bis(bromométhyl)pyridine. Le mélange est maintenu au reflux pendant une nuit. Après filtration du K2CO3 et concentration des jus, le produit est purifié par chromatographie sur silice avec élution dichlorométhane/méthanol (9/1). m=25g, m /z: ES+ 867 f) 12-Benzyloxy-3,6,9,15-tétraaza-bicyclo[9.3. 1] pentadéca-1(14),11(15),12-triène: I H 24.2g (0.0279mo1) de 12-Benzyloxy-3,6,9-tris-(2-nitro-benzènesulfonyl)-3, 6,9,15-tétraaza-bicyclo[9.3.1]pentadéca-1(14),11(15), 12-triène sont dissous dans 200mL de DMF, puis on introduit 22g de LiOH et 21mL d'acide thioglycolique. L'ensemble est laissé une nuit à TA. Après évaporation du DMF, l'huile résiduelle est reprise dans du dichloromethane puis lavée avec de l'eau, séchée et concentrée. On obtient une huile brune. m=15g, m/z: ES+ 312 g) Ester méthylique de l'acide (12-Benzyloxy-6, 9-bisméthoxycarbonylméthyl-3,6,9,15-tétraaza-bicyclo [9.3.1]pentadéca-1(14), 11(15),12-trièn-3-yl)-acétique o o o 15g (0.0279mo1) de 12-Benzyloxy-3,6, 9,15-tétraaza-bicyclo[9.3.1]pentadéca-1(14),11(15),12-triène sont ajoutés à une solution de 35g de K2CO3 et 25mL de bromoacétate de methyle dans 370mL d'acétonitrile. L'ensemble est porté au reflux pendant 18h. Après filtration, la solution est concentrée, reprise dans 200mL d'HCI 1N puis lavée par de l'éther. On neutralise. On extrait au dichloromethane et on concentre. On obtient une huile jaune. m=9g, m /z: ES+ 522 h) Acide(12-Benzyloxy-6,9-bis-carboxyméthyl-3, 6,9,15tétraaza- bicyclo [9.3.1]pentadéca-1(14),11(15),12-trièn-3-yl)-acétique: HO OH on OH O 9g (0.0170mol) de l'ester méthylique de l'acide (12-Benzyloxy-6,9bisméthoxycarbonylméthyl-3,6,9,15-tétraaza-bicyclo [9.3.1]pentadéca- 1(14) ,11(15),12-trien-3-yl)-acétique sont ajoutés à une solution de 50mL de méthanol et 50mL de NaOH 5N. L'ensemble est porté au reflux 6h. Après concentration et neutralisation par passage sur résine IRC50, le produit est durci dans l'isopropanol. On obtient des cristaux blancs. m=8g, m /z: ES+ 486 i) Acide (6,9-Bis-carboxyméthyl-12-hydroxy-3,6,9,15tétraazabicyclo[9.3.1]pentadéca-1(14),11(15),12-trièn-3-yl)-acétique: OH 8g (0.0170mol) de l'acide (12-Benzyloxy-6,9-bis-carboxyméthyl-3,6, 9,15tétraaza-bicyclo[9.3.1] pentadéca-1(14),11(15),12-trièn-3-yl)-acétique sont ajoutés à 100mL d'HCl 1ON. On laisse réagir une nuit à 40 C. On concentre. Lle produit est cristallisé dans l'acétone. m=6g, m/z:ES+396 j) Complexe de gadolinium du (6,9-Bis-carboxyméthyl-12-hydroxy3,6,9,15-tétraaza-bic yclo [9.3.1]pentadéca- 1 (14), 1 1 (15),12-trien-3yl)-acétique: HO 5g (0.0126mo1) de l'acide (6,9-Bis-carboxyméthyl-12-hydroxy-3,6,9, 15tétraazabicyc lo [9.3.1]p entadéc a- 1 (14), 1 1 ( 15),12-trièn-3-yl)-ac étique sont dissous dans 80mL d'eau. Le pH est ajusté à 6 par NaOH 2N et la température portée à 60 C. On ajoute 2.32g (0.00631mo1) de Gd203. L'ensemble est agité à 60 C pendant 6h en maintenant le pH à 6. Après filtration d'un trouble, la solution est concentrée, puis le produit est durci dans l'éthanol. On obtient des cristaux blancs. m=6.3g, m /z: ES+ 550 HO OH O k) Complexe de gadolinium du (12-Carboxyméthoxy-6,9-bis-carboxyméthyl-3,6, 9,15-tétraaza-bicyclo[9.3.1]pentadéca-1(14),11(15),12-trien-3-yl)acétique: o o o o 550mg (0.001mol) de complexe de gadolinium de l'acide (6,9-Bis-carboxyméthyl-12-hydroxy-3,6,9,15-tétraaza-bicyclo [9. 3.1] pentadeca- 1 (14), 1 1 (15),12-trièn-3-yl)-acetique sont ajoutés à une solution de 20mL d'eau contenant 100mg (0.005mo1) de NaOH. On ajoute 180mg (0.0015mo1) d'acide bromoacétique. La solution est portée à 50 C et laissée une nuit sous agitation. Après concentration et reprise dans l'éthanol, on obtient des cristaux blancs. m=600mg, m /z: ES+ 608 EXEMPLE 5 a) Complexe de gadolinium de l'ester de l'acide Octadécanoique 3-({2-[4(3,9-bis- carboxyméthyl-3,6,9, 15-tétraaza-bicyclo[9.3.1]pentadéca-1(14), 11(15), 12-trien-6- yl)-4-carboxy-butyrylamino]-éthoxy}-hydroxyphosphoryloxy)- 2- octadécanoyloxy-propylique O N N Gd 3+ N Y o o mg du composé obtenu à l'étape c) de l'exemple 3 sont dissous dans 10 ml de Diméthylformamide. A cette solution sont ajoutés 204 mg de N,N'- dicyclohexylcarbodiimide et 40mg de N-hydroxysuccunimide. Le mélange est agité 1h à température ambiante et une solution de 250 mg de 1,2-Distearoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine (DSPE, AVANTI Polar Lipids, Inc.) dans 5 ml de pyridine est ajoutée. Le milieu réactionnel est agité 20h à température ambiante puis précipité dans 50 ml d'éthanol. Le produit est ensuite purifié sur gel de silice. m= 190mg. m /z: ES- 1335 EXEMPLE 6 a) Complexe de gadolinium de l'acide 2-(3,9-Bis-carboxyméthyl-3,6, 9,15tétraazabicyclo[9.3.1]pentadéc a- 1 (14), 1 1(15), 1 2-trien-6-yl)-4-(4octadéc-9-ènoylaminophényl)-butyrique o O NH O O-P-OO 500mg du composé obtenu à l'étape j) de l'exemple 1 sont dissous dans 30 ml de DMSO anhydre. 230 mg de triéthylamine sont ajoutés puis 400mg de chlorure de l'acide Oléique (ALDRICH ). Le mélange est agité 6h à température ambiante et précipité dans l'éthanol. Le produit est ensuite purifié sur gel de silice.m=300 mg. m /z: ES- 917 EXEMPLE 7 a) Complexe de gadolinium de l'acide 2-(6,9-Bis-carboxyméthyl-3,6, 9,15tétraaza- bicyclo[9.3.1]pentadéca- 1 (14), 1 1(15),12-trièn-3-yl)-4-(4hexadécanoylaminophényl)-butyrique HN 100 mg de composé obtenu à l'étape e) de l'exemple 2 sont dissous dans 20m1 de DMSO anhydre. 50mg de triéthylamine puis 63 mg du chlorure de l'acide Palmitique (ALDRICH ) sont ajoutés et le mélange est agité 6h à température ambiante. Après précipitation dans l'éthanol et purification sur gel de silice on obtient 56 mg de produit. m /z: ES- 891 EXEMPLE 8 a) Complexe de gadolinium de l'ester 2-héxadécanoyloxy-3-(hydroxy-{2-[2(3,6,9-25 tris-carboxyméthyl-3,6,9,15-tétraaza-bicyclo[9.3.1] pentadéca1(15),11,13-tri en-12- yloxy)-acétylamino]-éthoxy} -phosphoryloxy)propylique de l'acide Hexadécanoique 200mg du composé obtenu à l'étape k) de l'exemple 4 sont dissous dans 20 ml de 1-methyl-2-pyrolidinone et 500 mg de bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBroP ALDRICH ) puis 230 mg de 1,2-Dipalmitoyl-sn-Glycero-3- Phosphoéthanolamine (DPPE, AVANTI Polar Lipids, Inc) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité 24 h à température ambiante puis précipité dans 50 ml d'éthanol. On obtient après purification sur gel de silice 126 mg de produit. m /z: ES- 1280 EXEMPLE 9 a) Complexe de gadolinium de l'acide 2-(6,9-Bis-carboxyméthyl-3,6, 9,15tétraazabicyclo[9.3.1]pentadéca-1(14),11(15),12-trien-3-yl)-4-(4isothiocyanato-phényl)-20 butyrique 2 g du produit issu de l'étape e) de l'exemple 2 sont dissous dans un mélange de 24 ml d'eau et 16 ml de CHC13. 0.5 ml (6.5 10"3 m)de thiophosgène est additionné goutte à goutte et l'ensemble est agité 1 heure 30. Le milieu réactionnel est décanter et la phase aqueuse est évaporée sous vide. Le résidu est repris dans de l'éther éthylique et agité une nuit à température ambiante. Le précipité est filtré et séché sous vide. m= 2,1g m /z: ES- 695 EXEMPLE 10 a) Complexe de gadolinium de l'acide 2-(6,9-Bis-carboxyméthyl-3,6, 9,15tétraazabicyclo[9.3.1]pentadéca-1(14),11(15),12-trien-3-yl)-4-[4-(3octadéc-9-enylthioureido)-phényl] -butyrique s Le composé obtenu à l'étape a) de l'exemple 9 (1g) est dissous à température ambiante dans 20 ml de DMSO. L'Oléylamine ( 550 mg) est ensuite ajoutée et le milieu réactionnel agité pendant 48h avant d'être précipité dans 200ml d'éther éthylique. Le précipité est lavé avec de l'ether éthylique puis de l'éthanol. Après purification sur gel de silice on obtient m= 650mg de produit. m/z:ES-962 EXEMPLE 11 a) Ester méthylique de l'acide (13-Bromo-6,9-bis-éthoxycarbonylméthyl-3,6, 9,15-tétraaza-bicyclo [9.3.1] pentadéc a- 1 (14), 1 1 (15),12-trièn-3-yl)acétiqu e Br o \ N 70 O Ir o 22 g de 13-bromo-3,6,9,15-tétraazabicyclo[9.3.1.]pentadéca-1(15), 11,13triène obtenus selon J. Heterocyclic Chem. 27, 1990, pages 167-169, sont introduits dans 440 ml de CH3CN en présence de 48 g de K2CO3 calciné et le mélange est maintenu à 80 C pendant 1 h avant l'addition d'une solution de 50 g de Bromoacétate d'éthyle dans 100 ml de CH3CN; le milieu réactionnel est alors agité 20 h à 80 C puis refroidi à température ambiante, filtré et le solvant est évaporé. Le résidu est repris par 500 ml d'une solution aqueuse de HC1 1N en présence d'un volume d'éther diéthylique. Après séparation de la phase organique, la phase aqueuse est neutralisée par NaHCO3 puis extraite par CH2C12. Après lavage à l'eau puis séchage sur sulfate de magnésium, la phase organique est concentrée et le résidu est purifié sur colonne de silice (Merck 500 g, d = 10 cm) en éluant par CH3COOC2H5. m = 20.9 g; m /z: ES+ 544,6 b) Ester éthylique de l'acide [13-(3-tertButoxycarbonylamino-propènyl)-6,9-bis-éthoxycarbonylméthyl-3,6,9,15tétraaza-bicyclo [9.3.1] pentadéca-1(14),l 1(15),12-trièn-3-yl] -acétique o On ajoute 6 g de 3-(tert-butyloxycarbonylamino)-propène, 10 ml de triéthylamine, puis 800mg de triphénylphosphine et enfin 400 mg d'acétate de palladium à une solution de 5g du composé obtenu à l'étape a) dissous dans 100 ml de toluène. Après chauffage à 80 C pendant une nuit sous atmosphère inerte, le milieu est évaporé et le résidu est repris par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (pH = 1). La phase aqueuse est lavée avec 1 volume d'éther diéthylique puis de toluène avant d'être amenée à pH 6 par addition de NaOH (1N). Après extraction de la solution aqueuse par CH2C12, la phase organique séchée sur sulfate de magnésium est évaporée. On obtient une huile marron qui est chromatographiée sur gel de silice. m = 2,8 g m /z: ES+ 621 c) Ester éthylique de l'acide [13-(3-tertButoxycarbonylamino-propyl)-6,9-biséthoxycarbonylméthyl-3,6,9,15-tétraazabicyclo [9.3.1] pentadéca-1(14),11(15),12-trièn-3-yl] -acétiqu e o vo NH O o A 2 g du composé obtenu à l'étape b) dissous dans 80 ml de CH3OH, on ajoute 200mg de catalyseur charbon palladié à 10% puis le milieu réactionnel est agité durant 2 h 30 à 20 C sous 4.105 Pa d'hydrogène. Après filtration sur Clarcel , le solvant est évaporé et on obtient 1,8 g d'huile après chromatographie sur gel de silice. m /z: ES+ 623 d) Acide [13-(3-tert-Butoxycarbonylamino-propyl)-6,9-biscarboxyméthyl-3,6,9,15-tétraaza-bicyclo[9.3.1]pentadéca-1 (14),11(15), 12trien-3-yl]-acétique Y oo NH OH HO 1g du composé obtenu à l'étape c) dissous dans 20 ml d'une solution aqueuse de NaOH 5N et 20 ml de CH3OH sont chauffés à 70 C pendans 18 h. Après concentration du milieu réactionnel, le résidu est repris dans l'eau et la solution, amenée à pH 5,5-6 par quelques gouttes d'acide acétique, est concentrée avant d'être purifiée par chromatographie sur une colonne (d = 15 cm) contenant 50 g de silice silanisée (Merck 0,063 0,200 m) en éluant à l'eau. Après concentration à sec on obtient 480mg de cristaux blancs. m /z: ES- 536,5 e) Complexe de gadolinium de l'acide [13-(3-tertButoxycarbonylaminopropyl)-6,9-bis-carboxyméthyl-3,6,9,15-tétraazabicyclo[9.3.1] pentadéca-1 (14),11(15),12-trièn-3-yl]-acétique oyo /NH 300mg du composé obtenu à l'étape d) sont dissous dans 10 ml d'eau puis on ajoute en une fois 100mg de Gd2O3 et l'ensemble est chauffé à 60 C durant 3 h 45 min en maintenant le pH entre 5,5 et 6 par addition d'une solution aqueuse de NaOH 1N. Après filtration, le milieu réactionnel est évaporé et le résidu est cristallisé dans l'éthanol. Après traitement par une résine Chelex 100 (Bio-Rad) on obtient 320mg de cristaux blancs. m/z:ES-691 1) Complexe de gadolinium de l'acide [13-(3-Amino-propyl)-6,9biscarboxyméthyl-3,6,9,15-tétraaza-bicyclo [9.3.1] pentadéca-1(14),11(15), 12-trièn-3-yl]-acétique NHz On maintient 3 h sous agitation une solution de 300mg du complexe obtenu à l'étape e) dans 18m1 de CF30OOH à 25 C avant d'éliminer le liquide sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'éther diéthylique et la suspension filtrée. Après élimination du solvant, le résidu est introduit par portions dans une suspension d'au moins 1 ml de résine anionique faible (OH") dans 5 ml d'eau; en fin d'addition le pH, stable, doit être de 8 à 8,5. La résine est alors séparée par filtration, le solvant éliminé et le résidu précipité par addition d'éther éthylique.m= 200mg. m /z: ES+ 593 EXEMPLE 12 a) Complexe de gadolinium de l'acide {6,9-Bis-carboxyméthyl-13-[3-(2éthoxy-20 3,4-dioxo-cyclobut-1-ènylamino) -propyl]-3,6,9,15tétraazabicyclo [9.3.1] pentadéca-1(14),11(15),12-trièn-3-yl}-acétique 1 g de composé obtenu à l'étape f) de l'exemple 11 sont séchés au toluène, puis mis en suspension dans 20m1 de DMSO anhydre sous couverture d'argon. 0,4 ml de Et3N séchée sur tamis (1.7 éq) et 720 mg de diéthylsquarate (Aldrich, 2.5 éq.).sont alors ajoutés. Le mélange est agité à température ambiante sous couverture d'argon pendant 1 heure. Le milieu est précipité dans 120 ml d'éther. L'huile jaunâtre est lavée à l'éther éthylique. Le solide obtenu est filtré puis lavé au Dichlorométhane. On obtient après filtration 700mg d'un solide blanc. m /z: ES- 718 EXEMPLE 13 a) Ester benzylique de l'acide 2-(3,9-Bis-éthoxycarbonylméthyl-3,6, 9,15tétraaza-bicyclo[9.3.1]pentadéca-1(14),11(15),12-trièn-6-yl)-5-(1,3-dioxo1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-pentanoique Au départ du composé obtenu à l'étape f) de l'exemple 1 (1g) et de l'ester benzylique de l'acide 2Bromo-5-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-pentanoique (1,5g) selon le mode opératoire décrit à l'étape g) de l'exemple 1. Après purification sur gel de silice, 700mg de produit sont obtenus. m /z: ES+ 715 b) Acide 5-Amino-2-(3,9-bis-carboxyméthyl-3, 6,9,15tétraaza- bicyclo[9.3.1] pentadéca-1(14),11(15),12-trièn-6-yl)pentanoique 500 mg de produit sont obtenus selon le mode opératoire de l'étape h) de l'exemple 1 au départ du composé obtenu à l'étape a) ( 1,6g) . m /z: ES- 436,5 c) Complexe de gadolinium de l'acide 5-Amino-2-(3,9bis-carboxyméthyl-3, 6,9,15-tétraaza-bicyclo [9.3.1]pentadéca-1(14),11(15) ,12-trièn-6-yl)-pentanoique Selon le mode opératoire de l'étape i) de l'exemple 1 au départ de 500mg du composé obtenu à l'étape b). m= 620mg m /z: ES+ 593 EXEMPLE 14, a) Complexe de gadolinium de l'acide 2-(3,9-Bis-carboxyméthyl-3,6, 9,15tétraaza-bicyclo [9.3.1] pentadéca-1(14),11(15),12-trièn-6-yl)-5-(2éthoxy-3,4-5 dioxo-cyclobut-1-énylamino)-pentanoique Selon le mode opératoire de l'étape a) de l'exemple 12 au départ de 500mg du composé obtenu à l'étape c) de l'exemple 13. m= 410mg m/z: ES+ 717 EXEMPLE 15 a) Ester diéthylique de l'acide 2-Bromo-hexanedioique 0 75g du monoester éthylique de l'acide Hexanedioique sont ajoutés à 123mL de SOC12 puis portés 3h au reflux. 26.4mL de Br2 sont ajoutés goutte à goutte en maintenant le reflux. On laisse la nuit à température ambiante. La solution est versée lentement à 0 C dans 225mL d'éthanol. Après addition, le milieu est laissé 2h à 0 C puis versé lentement dans 600mL d'eau glacée. La phase aqueuse est extraite à l'éther éthylique, et la phase éthérée est lavée avec une solution à 10% de NaHCO3 puis à l'eau. Après évaporation de l'éther, l'huile obtenue est distillée. m=80g m/z: ES+ 281 b) Ester diéthylique de l'acide 2-(3,9-Bis-éthoxycarbonylméthyl-3, 6,9,15tétraaza-bicyclo [9.3.1]pentadéca-1(14),11(15),12-trièn-6-yl)hexanedioique En appliquant le même mode opératoire que pour l'étape g) de l'exemple 1 on obtient 750mg de produit au départ de 1 g de composé obtenu à l'étape f) de l'exemple 1.et 1.1g de produit obtenu à l'étape a), .après chromatographie sur colonne silice (Merck 40-60 m) en éluant avec un mélange CH2C12/acétone 70/30 v/v m/z:ES+580 c) Acide 2-(3,9-Biscarboxymethyl-3,6,9,15-tétraaza-bicyclo [9.3.1] pentadéca-1(14),11(15),12trièn-6-yl)-hexanedioique En appliquant le même mode opératoire que pour l'étape h) de l'exemple 1, on obtient 220mg de produit à partir de 500 mg du composé obtenu à l'étape b). 20 m /z: ES- 465 d) Complexe de gadolinium de l'acide 2-(3,9-Bis-carboxyméthyl-3,6,9,15-tétraaza-bicyclo [9.3.1] pentadéca-1(14),11(15),12-trièn-6-yl)-hexanedioique En appliquant le même mode opératoire que pour l'étape i) de l'exemple 1, on obtient 180 mg de produit à partir de 200mg du composé obtenu à l'étape c). m/z:ES-620 EXEMPLE 16 a) Ester diméthylique de l'acide 2-(3,9-Bis-éthoxycarbonylméthyl-3, 6,9, 15-tétraaza-bicyclo [9.3.1] pentadéca-1(14),11(15),12-trièn-6-yl)-but-2énedioique A une solution de 500mg de composé obtenu à l'étape f) de l'exemple 1 dans 20 ml d'acétonitrile, sont ajoutés 380mg d'acéthylènedicarboxylate de diméthyle et le mélange est porté à 55 c durant 1H. Après refroidissement, le solvant est évaporé sous pression réduite et l'huile résiduelle est purifiée sur colonne silice (Merck 4060 m) en éluant avec un mélange Acétate d'éthyle/Heptane. m= 420mg m/z:ES+521.6 b) Ester diméthylique de l'acide 2-(3,9-Biséthoxycarbonylméthyl-3,6,9,15-tétraaza-bicyclo[9.3.1] pentadéca-1(14), 11(15),12-trièn-6-yl)-succinique o N N N Ç/ /N > I v o A une solution composée de 400mg du produit obtenu à l'étape a), de 10m1 d'écétonitrile et de 2m1 d'acide acétique sont ajouté 300mg de NaBH3CN. Le milieu est agité 12h à température ambiante. Le solvant est évaporé sous pression réduite, l'huile résiduelle est dissoute dans le dichlorométhane et la solution est lavée à l'eau bicarbonatée jusqu'à neutralité des eaux de lavage. Après séchage et évaporation de la solution chlorométhylènique, 380mg de produit sont obtenus. m /z: ES+ 523,7 c) Acide 2-(3,9-Bis-carboxyméthyl-3,6,9,15-tétraazabicyclo[9.3.1]pentadéca-15 1(14),11(15),12-trièn-6-yl)-succinique Selon le mode opératoire de l'étape h) de l'exemple 1 au départ de 300mg de 20 produit obtenu à l'étape b). m= 180mg m/z: ES-437 d) Complexe de gadolinium de l'acide 2-(3,9-Bis-carboxyméthyl-3,6,9,15-tétraaza-bicyclo [9.3.1] pentadéca-1(14),11(15),12-trièn-6-yl)-succinique Selon le mode opératoire de l'étape i) de l'exemple 1 au départ de 150mg de composé obtenu à l'étape c). m= 170mg m /z: ES- 591,5 EXEMPLE 17 a) Octadecylamine 2g d' oléylamine dans 120m1 d'éthanol sont hydrogénés à 30 c sous 8 bars d'hydrogène en présence de Palladium sur charbon. Après 4h de réaction et évaporation du solvant, 1.6g de produit sous forme d'une poudre blanche sont obtenus. m /z: ES+ 270,7 b) acide 2-(3,9-Bis-carboxyméthyl-3,6,9,15-tétraazabicyclo[9.3.1]pentadéca-1(14),11(15),12-trièn-6-yl)-N-octadecylsuccinamique A une solution de 100mg du composé préparé à l'étape d) de l'exemple 16 dans 10ml de DMF sont ajoutés 50mg de l'amine préparée à l'étape a), 70mg de DCC (dicyclohexylcarbodiimide) et 500 de triéthylamine. Le milieu est agité 18h à température ambiante puis précipité dans l'éthanol. Le précipité est filtré, rincé à l'éther éthylique et séché sous pression réduite. Après purification sur gel de silice, on obtient m=70mg de produit. m /z: ES- 843 EXEMPLE 18 a) Complexe de gadolinium de l'acide 2-(3,9-Bis-carboxyméthyl-3,6, 9,15tétraaza-bicyclo [9.3.1] pentadéca-1(14),11(15),12-trière-6-yl)-5-(2octadécylamino-3,4-dioxo-cyclobut-1 -énylamino)-pentanoique 150mg de l'amine préparée à l'étape a) de l'exemple 17 et 400 mg du composé préparé à l'étape a) de l'exemple 14 sont mis en suspension dans 4ml de DMSO et trois équivalents de triéthylamine sont ajouté. Le mélange est agité à 50 c 24h. le milieu réactionnel est précipité dans 40m1 d'éthanol et le solide obtenu est lavé à l'éther éthylique et séché sous pression réduite.m= 460mg m /z: ES+ 940 EXEMPLE 19 b) Complexe de gadolinium de l'ester 3-[(2-{3,4-dioxo-2-13-(3,6,9triscarboxyméthyl-3,6, 9,15-tétraaza-bicyclo[9.3.1]pentadéca-1(14),11(15), 12- trièn-13-yl)-propylamino]-cyclobut-l-énylamino}-éthoxy)hydroxyphosphoryloxy]-2-octadécanoyloxy-propylique de l'acide Octadécanoique H o o Selon le mode opératoire de l'étape a) de l'exemple 18, au départ de 500mg du 10 composé préparé à l'étape a) de l'exemple 12 et 520mg de DSPE. m= 350 mg m/z:ES-1417 EXEMPLE 20 a) Complexe de gadolinium de l'acide 2-(3,9-Bis-carboxymethyl-3,6, 9,15tetraaza-bicyclo [9.3.1] pentadeca-1(14),11(15),12-trien-6-yl)-5hexadécanoylamino-pentanoique Selon le mode opératoire de l'étape a) de l'exemple 6 au départ du composé obtenu 20 à l'étape c) de l'exemple 13 (300mg) et 150mg du chlorure de l'acide palmitique.m= 230mg m / z: ES- 829 EXEMPLE 21 a) Complexe de gadolinium de l'ester 3-({2-[5-(3,9-bis-carboxyméthyl-3,6, 9,15-tétraaza-bicyclo [9.3.1] pentadéca-1(14),11(15), 12-trièn-6-yl)-5-carboxy- pentanoylamino]-éthoxy}-hydroxy-phosphoryloxy)-2héxadecanoyloxypropylique de l'acide Hexadécanoique Selon le mode opératoire de l'étape a) de l'exemple 8, au départ de 100mg du 10 composé préparé à l'étape d) de l'exemple 15 et 120mg de DPPE. m= 80 mg m /z: ES1293 EXEMPLE 22 a) Acide [6,9-Bis-carboxyméthyl-13-(3-hexadécanoylamino-propyl)-3, 6,9,15tétraaza-bicyclo[9.3.1] pentadéca-1(14),11 (15),12-trièn-3-yl]-acétique Selon le mode opératoire de l'étape a) de l'exemple 6 au départ du composé obtenu à l'étape) de l'exemple 11 (150mg) et 100mg du chlorure de l'acide palmitique.m= 110mg m /z: ES- 829. REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I) G X, Xz G/\K F,\ E, F2V/ .1E2 Xs HOOC CH N N CH COOH COOH dans laquelle: 1) = représente une simple ou double liaison; 2) Q représente un atome d'azote ou un radical NH; 3) X1, X2, X3, X4 et X5, identiques ou différents, représentent indépendamment, à la condition que les XI, X2, X3, X.4 et X5 ne soient pas tous H 3.1) un atome d'hydrogène; 3.2) un groupe -(CH2)a CONRIR2 OU ("2)a "" NR,RZ' avec: a=1,2 ou 3; chaque RI, R2 représente indépendamment un atome H, une chaîne alkyle ou alcényle en C7-C30, substituée ou non substituée, linéaire ou ramifiée ou cyclique, éventuellement interrompue par O, NH, NR3 ou S, où R3 est un alkyl en CI-C3; ou chaque RI, R2 représente indépendamment un groupe 101 H H2 (spacer)b O P O C C C z 2 O O-C R 5 CI =O O R5 2883562 53 avec b = 0, 1 ou 2, Z représente O- ou OH, R5 représente un groupe saturé ou insaturé d'au moins 6 atomes de carbone avantageusement en C6 à C30, éventuellement substitué, et spacer représente un groupe CH2CH2 ou polyalkylèneglycol; 3.4) un groupe (CH2) d NR,R, ou R7 Y NH II NHR,R, R1 NH (CH2) d ou avec: d compris entre 0 et 3; Y choisi parmi O et S; R7 choisi parmi H, OH, CH3, OCH3; RI et R2 sont tels que définis ci-dessus 4) Al, A2, B1, B2, Cl, C2, D1, D2, El, E2, F1, F2, représentent indépendamment les uns des autres un groupe H ou CH3 ou cyclohexyle; 5) K représente C ou N ou CH ou NH ou N+R4 avec R4 un groupe en CI-C6 choisi parmi alkyle, benzyle ou benzyle substitué ; 6) G représente rien ou O ou NHR4, R4 est tel que défini ci-dessus et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composé de formule (I) G X, G v' \IC F, E, Fs1/ Q VE2 X s dans laquelle: HOOC CH N NCH 000H 2883562 54 1) = représente une simple ou double liaison 2) Q représente un atome d'azote ou un radical NH 3) X) ou X2 identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe -(CH2)a CONRIR2, ou (CH2)a N H NR,R2 avec: a=1,2 ou 3; chaque RI, R2 représente indépendamment un atome H, une chaîne alkyle ou alcényle en C7-C30, substituée ou non substituée, linéaire ou ramifiée ou cyclique, éventuellement interrompue par O, NH, NR3 ou S, où R3 est un alkyl en CI-C3; ou chaque RI, R2 représente indépendamment un groupe 101 H H2 (spacer)b O P O C C C z 2 O O C R 5 C=O O 1 R5 avec b = 0, 1 ou 2, Z représente O" ou OH, R5 représente un groupe saturé ou insaturé d'au moins 6 atomes de carbone avantageusement en C6 à C30, éventuellement substitué, et spacer représente un groupe CH2CH2 ou polyalkylèneglycol; 4) X3, X4 et X5, identiques ou différents ont la même signification que XI ou X2 à la condition que les XI, X2, X3, X4 et X5 ne soient pas tous H ou X3, X4 et X5, identiques ou différents, représentent R7 Y (CH2) d NH II NHR,R, ou (CH2) d R7 NH NR,R2 ou o Il R1 d compris entre 0 et 3; Y choisi parmi O et S; R7 choisi parmi H, OH, CH3, OCH3; R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus; 8) Al, A2, B1, B2, Cl, C2, Dl, D2, El, E2, F1, F2, représentent indépendamment les uns des autres un groupe H ou CH3 ou cyclohexyle; 9) K représente C ou N ou CH ou NH ou N+R4 avec R4 un groupe en C1-C6 choisi parmi alkyle, benzyle ou benzyle substitué ; 10) G représente rien ou O ou NHR4, R4 est tel que défini ci-dessus et ses sels pharmaceutiquement acceptables. Composé selon la revendication 1 ou 2 dans lequel R1 et/ou R2 représentent une chaîne alkyle ou alcényle en C7-C24, de préférence en C8- C18. Complexe d'un ion de métal paramagnétique et d'un chélate organique de formule (I) selon les revendications 1 à 3. Complexe selon la revendication 4 dans lequel l'ion métallique est un lanthanide de nombre atomique 58-70 ou métal de transition de nombre atomique 21-29, 42 ou 44. Complexe selon la revendication 4 ou 5 dans lequel l'ion métallique est choisi parmi Gd(III), Mn(II), fer, dysprosium. Composition lipidique physiologiquement acceptable destinée à l'imagerie IRM comprenant au moins un complexe selon les revendications 4 à 6. Composition selon la revendication 7 sous forme d'émulsion, de liposomes, de micelles. Composition selon les revendications 7 ou 8 comprenant de l'eau, une phase lipidique dispersée, éventuellement un fluorocarbone, et au moins un complexe selon la revendications 4 à 6. Procédé de préparation d'une composition selon la revendication 7 à 9 comprenant: 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. la préparation d'un mélange comprenant un complexe selon les revendications 4 à 6 et une phase aqueuse; l'agitation du mélange de manière à obtenir une dispersion homogène des constituants. 11. Composé de formule (II) G-X, dans laquelle: 1) = représente une simple ou double liaison; 4) Al, A2, B1, B2, Cl, C2, Dl, D2, El, E2, F1, F2, Q, K, G, R7 ont la 10 même signification que dans les revendications précédentes; 5) X1 X2 X3, X4ou X5 identiques ou différents, représentent indépendamment (CH2)a CO2H ou (CH2)a NH2 ou (CH2)a NO2 R7 R7 (CHz) a NO2 (CH,) a ou avec a=1, 2 ou 3.