FR 2883876 A1 20061006 FR 0503071 A 20050330 (I) La présente invention concerne des dérivés d'indanyl-pipérazines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent, ainsi que leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de recapture de la sérotonine et antagonistes NK1. Les composés de la présente invention agissent comme inhibiteurs de recapture de la 5 sérotonine. A ce titre, ils sont utiles dans le traitement des états dépressifs (Goodnick and Goldstein, J Psychopharmacol 1998, 12 (Suppl B) :S55-S87; Cheer and Goa, Drugs 2001, 61:81-110; MacQueen et al, CNS Drug Rev 2001, 7:1-24; Wagstaff et al, Drugs 2002, 62:655-703), des états anxieux tels que l'anxiété généralisée, les attaques de paniques et les phobies (Feighner, J Clin Psychiatry 1999, 60 (Suppl 22):18-22; Bakker et al, Int clin Psychopharmacol 2000, 15 (Suppl 2):S25-S30; Davidson, Int Clin Psychopharmacol 2000, 15 (suppl 1):S13-S17; Schneier, J Clin Psychiatry 2001, 62 (Suppl 1):43-48), l'impact néfaste du stress tantôt psychologique (Marona-Lewicka and Nichols, Stress 1997, 2:91-100; Mar et al, Pharmacol Biochem Behav 2002, 73:703-712; Will et al, Mol Psychiatry 2003, 8:925-932; Ballenger, J Clin Psychiatry 2004, 65:1696-1707), tantôt neurotoxique (Malberg and Duman, Neuropsychopharmacology 2003, 28:15621571; Santarelli et al, Science 2003, 301:805-809; Czeh et al, Neuropsychopharmacology 2005, 30:67-79; Malberg and Schechter, Curr Pharm Des 2005, 11:145-155), des états impulsifs tels que les "TOC", ou troubles de comportement obsessionnel-compulsif (Njung'e and Handley, Br J Pharmacol 1991, 104:105-112; Ichimaru et al, Jpn J Pharmacol 1995, 68:65-70; Pigott and Seay, J Clin Psychiatry 1999, 60:101-106; Vythilingum et al, Int Clin Psychopharmacol 2000, 15 (Suppl 2)S7-S 13), des états agressifs (Knutson et al, Am J Psychiatry 1998, 155:373-379; Lanctot et al, Neuropsychopharmacology 2002, 27:646-654; New et al, Psychopharmacology 2004, 176:451-458), de l'obésité et des troubles de l'appétit tels que la boulimie (Proietto et al, Expert Opin Investig Drugs 2000, 9:1317-1326; Ljung et al, J Intern Med 2001, 250:219-224; Appolinario et al, CNS Drugs 2004, 18:629-651; Appolinario and McElroy, Curr Drug Targets 2004, 5:301-307), des états douloureux (Aragona et al, Eur J Pain 2005, 9:33-38; Millan et al, Neuropharmacology 2002, 42:677684; Duman et al, J Pharmacol Sci 2004, 94:161-165; Otsuka et al, J Anesth 2004, 15:154-158); en rapport avec ces éléments, des troubles de comportements et de dégénération neuronale liées à la démence et d'autres maladies du vieillissement (Lyketos et al, Am JPsychiatry 2000, 157:16861689; Lanctot et al, JNeuropsyhiatry Clin Neurosci 2001, 13:5-21; Lanctot et al, Neuropsychopharmacology 2002, 27:646-654; Pollock et al, Am JPsychiatry 2002, 159:460-465). De plus, les composés de la présente invention sont également actifs comme antagonistes de neurokinine NK1. A ce titre, ils sont également utiles dans le traitement des états dépressifs (Rupniak et al, Behav Pharmacol 2001, 12:497-508; Rupniak et al, Neuropharmacology 2003, 44:516-523; Kramer et al, Neuropsychopharmacology 2004, 29:385-392; Dableh et al, Eur J Pharmacol 2005, 507:99-105), des états anxieux tels que l'anxiété généralisée, les attaques de paniques et les phobies (Rupniak et al, Behav Pharmacol 2001, 12:497-508; Santarelli et al, Proc Natl Acad Sci USA 2001, 98:1912-1927; Varty et al, Neuropsychopharmacology 2002, 27:371-379; Rupniak and Kramer, Neuropsychopharmacology 2002, 13:169-177), de l'impact néfaste du stress, tantôt psychologique (Ballard et al, Eur J Pharmacol 2001, 412:255-264; Rupniak and Kramer, Neuropsychopharmacology 2002, 13:169-177; Spooren et al, Eur J Pharmacol 2002, 435:161-170; Steinberg et al, J Pharmacol Exp Ther 2002, 303:1180-1188), tantôt neurotoxique (Van der Hart et al, Mol Psychiatry 2002, 7:933-941; Morcuende et al, Eur J Neurosci 2003, 18:18281836; Guest et al, Brain Res 2004, 1002:1-10; Czeh et al, Neuropsychopharmacology 2005, 30:67-79), des états impulsifs tels que les troubles du comportement obsessionnel-compulsif (Culman et al, Br J Pharmacol 1995, 114:1310-1316; Tschdpe et al, Br JPharmacol 1992, 107:750755; Rupniak et al, Behav Pharmacol 2001, 12:497-508; Millan et al, Neuropharmacology 2002, 42:677-684), des états agressifs (Siegel and Schubert, Rev Neurosci 1995, 6:47-61; De Felipe et al, Nature 1998, 392:394-397; Rupniak et al, Behav Pharmacol 2001, 12:497-508), mais aussi de l'abus de drogue (Murtra et al, Nature 2000, 405:180-183; Ripley et al, Neuropharmacology 2002, 43:1258-1268; Gadd et al, J Neurosci 2003, 23:8271-8280), des états psychotiques (Zachrisson et al, Eur Neuropsychopharmacol 2000, 10:355-363) et de l'induction des effets moteurs extrapyramidaux par les antipsychotiques (Anderson et al, J Pharmacol Exp Ther 1995, 274:928-936, Steinberg et al, J Pharmacol Exp Ther 2002, 303:1180-1188), des dysfonctions sexuelles (Priest et al, Brain Res Mol Brain Res 1995, 28:61-71; Daniels et al, Neurosci Lett 2003, 338:111-114; Kramer et al, Science 1998, 281:1640-1644; Kramer et al, Neuropsychopharmacology 2004, 29:385-392), des perturbations des rythmes chronobiologiques tels que les rythmes circadiens (Shibata et al Brain Res 1992, 597:257-263; Challet et al, Brain Res 1998, 800:32-39; Challet et al Neuropharmacology 2001, 40:408-415; Gannon et al, Neuropharmacology, in press), de la douleur (Seguin et al, Pain 1995, 61:325-343; De Felipe et al, Nature 1998, 392:394-397; Sanger, Br J Pharmacol 2004, 141:1303- 1312) et/ou l'inflammation (Seabrook et al, Eur J Pharmacol 1996, 317:129- 135; Holzer, Digestion 1998, 59:269-283; Joos and Pauwels, Curr Opin Pharmacol 2001, 1:235-241; Sanger, Br J Pharmacol 2004, 141:1303-1312), de la nausée et d'autres troubles gastro-intestinaux (McAllister and Pratt Eur JPharmacol 1998, 353:141-148; Gardner et al, Regulatory Peptides 1996, 65:45-53; Patel and Lindley, Expert Opin. Pharmacother 2003, 4:2279-2296; Sanger, Br J Pharmacol 2004, 141:1303-1312); et en rapport avec ces éléments, des troubles de comportements et de dégénération neuronale liés à la démence et d'autres maladies du vieillissement (Raffa, Neurosci Biobehav Rev 1998, 22:789-813). Les composés actifs à la fois sur les récepteurs NK1 et sur les sites de recapture de la sérotonine (5-HT) posséderaient des mécanismes complémentaires et synergiques pour contrôler les états impulsifs, agressifs, douloureux et surtout dépressifs. De plus, il a été montré qu'un blocage des récepteurs NK1 potentialise l'influence des inhibiteurs de recapture de la 5-HT sur la transmission sérotoninergique: de ce fait, de tels composés devraient induire des effets antidépresseurs plus rapides et plus robustes (Guiard et al, J Neurochem 2004, 89:54-63; Froger et al, JNeurosci 2001, 21:8188-8197). Par ailleurs, les effets anxiolytiques rapides des antagonistes NK1 seraient complémentaires des effets anxiolytiques des inhibiteurs de recapture de la 5-HT qui s'expriment après un traitement à long terme. Quant aux effets anxiogènes provoqués par la 5-HT en début de traitement (Bagdy et al, Int J Neuropsychopharmacol 2001, 4:399-408), ils devraient être prévenus par les propriétés antagonistes NK1 (Ballard et al, Eur J Pharmacol 2001, 412:255-264; Rupniak et al, Neuropharmacology 2003, 44:516-523). En ce qui concerne les autres effets indésirables liés au blocage de recapture de la 5-HT, comme les effets émétisants (Goldstein and Goodnick, J Psychopharmacol 1998, 12 (Suppl B):S55-S87; Edwards and Anderson, Drugs 1999, 57:507-533; Waugh and Goa, CNS Drugs 2003, 17:343-362) et l'induction de dysfonctions sexuelles (Goldstein and Goodnick, J Psychopharmacol 1998, 12 (Suppl B):S55-S87; Montgomery et al, JAffect disord 2002, 69:119-140; Hirschfeld, J Clin Psychiatry 2003, 64 (Suppl 18) :20-24), les antagonistes NK1 pourraient également s'y opposer. Par conséquent, les composés à la fois antagonistes NK1 et inhibiteurs de recapture de la sérotonine devraient présenter des avantages thérapeutiques par rapport aux composés n'interagissant qu'avec l'une ou l'autre de ces deux cibles. Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) : (1) dans laquelle: - R3 représente un atome d'hydrogène, et R1 et R2 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle benzène, naphtalène ou quinoléine, préférentiellement un cycle benzène, chacun de ces cycles étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi hydrogène, halogène et alkyle C1-C6 linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou bien R1 représente un atome d'hydrogène, et R2 et R3 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle benzène, naphtalène ou quinoléine, préférentiellement un cycle benzène, chacun de ces cycles étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi hydrogène, halogène et alkyle C1-C6 linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, n représente 1 ou 2, - -X- représente un groupement choisi parmi -(CH2)mO-Ak-, -(CH2)m NR4-Ak-, - (CO)-NR4-Ak- et -(CH2)m-NR4-(CO)-, m représente un entier compris entre 1 et 6 inclus, Ak représente une chaîne alkylène C1-C6 linéaire ou ramifiée éventuellement substituée par un groupement hydroxy, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle C1C6 linéaire ou ramifié, - Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle, leurs isomères optiques, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement 10 acceptable. Par isomères optiques, on entend les énantiomères et diastéréoisomères. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, camphorique. Par groupement aryle, on entend phényle, biphénylyle ou naphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle C1C6 linéaire ou ramifié, alkoxy C1-C6 linéaire ou ramifié, hydroxy, et trihalogénoalkyle C1-C6 linéaire ou ramifié. Par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle C1-C6 linéaire ou ramifié, alkoxy C1-C6 linéaire ou ramifié, hydroxy, et trihalogénoalkyle C1-C6 linéaire ou ramifié. Parmi les groupements hétéroaryle, on peut citer à titre non limitatif les groupements thiényle et pyridyle. n représente préférentiellement 1. m représente préférentiellement 1. Ar représente préférentiellement un groupement aryle. Les composés préférés selon l'invention sont: la 1-[(1RS)-1-(3,5-dibromobenzyloxyméthyl)-indan-1-yl]-pipérazine, ses isomères optiques, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, -la 1-[(1RS) -1-(3,5-diméthyl-benzyloxyméthyl)-indan-l-yl]-pipérazine, ses isomères optiques, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - la 1-[2-(3,5-diméthyl-benzyloxyméthyl)-indan-2-yl]pipérazine, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - le N-(3,5-bis(tri fluorométhyl) -b enzyl] -2 -( 1 pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - le (1RS)-N-benzyl-N-méthyl-1 -(1 - pip érazinyl)- 1 -indanec arbox amide, ses isomères optiques, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - le (1RS)N-[3,5-bis(trifluorométhyl)-benzyl]-N-méthyl-1 -(1 -pipérazinyl)- 1 indanecar- boxamide, ses isomères optiques, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - le (1RS)-N-(3,5diméthylbenzyl)-1 -( 1 -p ip érazinyl)- 1 -indanec arbox amide, ses isomères optiques, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - le N-(3,5-difluorobenzyl)-2-(1pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - le N-(3,5-dichlorobenzyl)-N-méthyl2-(1-pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, le (1RS)-N-(3,5 -di fluorobenzyl)-Nméthyl-1 -(1-pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, ses isomères optiques, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, le (1 RS)-N-[3-fluoro-5-(tri fluorométhyl)-benzyl]-N-méthyl-1 -( 1 pipérazinyl)- 1 -indane- carboxamide, ses isomères optiques, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - la (1RS)- 1-[1 -(3,5-difluoro-benzyloxyméthyl)-indan-l-yl]-pipérazine, ses isomères optiques, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - et le N-(3-chloro-5-fluorobenzyl)-N-méthyl-2-(1-pipérazinyl) -2-indanecarboxamide, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) à partir du composé de formule (II) : NHP1 CO2H dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), et P1 représente un 15 groupement protecteur de la fonction amine, dont on protège la fonction acide, pour conduire au composé de formule (III) : NHP1 CO2P2 dans laquelle R1, R2, R3 et P1 sont tels que définis précédemment, et P2 représente un groupement protecteur de la fonction acide qui est différent de P1, dont on déprotège la fonction amine avant de le mettre en réaction avec le composé de formule (IV) : G (IV) N Tos dans laquelle Gl et G2 représentent chacun un atome d'halogène ou un groupement p-5 toluènesulfonate, Tos représente le groupement paratoluènesulfonyle, et n est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (V) : (v) dans laquelle R1, R2, R3, P2, n et Tos sont tels que définis précédemment, 10 dont on clive le groupement para-toluènesulfonyle, déprotège la fonction acide, puis protège la fonction amine, pour conduire au composé de formule (VI) : dans laquelle R1, R2, R3 et n sont tels que définis précédemment, et P3 représente un 15 groupement protecteur de la fonction amine, - composé de formule (VI) que l'on met en réaction, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels X représente (CO)-NR4-Ak- ou -CH2-NR4-Ak, avec un composé de formule (VII) : HNR4-Ak-Ar (VII) dans laquelle R4, Ak et Ar sont tels que définis dans la formule (I), en présence d'un ou plusieurs agents de couplage, pour conduire, après déprotection de l'amine cyclique, aux composés de formule (Ia), cas particulier des composés de formule (I) pour lesquels X représente un groupement (CO)-NR4-Ak: dans laquelle RI, R2, R3, n, R4 et Ak sont tels que définis précédemment, et Ar est tel que défini dans la formule (I), que l'on met en réaction, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (lb), cas particulier des composés de formule (I) pour lesquels X représente un groupement CH2-15 NR4-Ak, avec un agent réducteur, pour conduire aux composés de formule (lb) : - 10dans laquelle RI, R2, R3, n, R4, Ak et Ar sont tels que définis précédemment, - ou bien composé de formule (VI) que l'on estérifie, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels X représente un groupement -CH2-OAk- ou -CH2-NR4-(CO)-, pour conduire au composé de formule (VIII) : (VIII) dans laquelle R1, R2, R3, n et P3 sont tels que définis précédemment, et P4 représente un groupement benzyle ou alkyle C1-C6 linéaire ou ramifié, que l'on met en présence d'un agent réducteur, pour conduire à l'alcool de formule (IX) : dans laquelle RI, R2, R3, n et P3 sont tels que définis précédemment, alcool de formule (IX) que l'on met en réaction, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (Ic), cas particulier des composés de formule (I) pour lesquels X représente le groupement -CH2-O-Ak-, avec un composé de formule (X) : HalAk-Ar (X) dans laquelle Ak et Ar sont tels que définis dans la formule (I) , et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire après déprotection de l'amine cyclique aux composés de formule (Ic) : oc) dans laquelle R1, R2, R3, n, Ak et Ar sont tels que définis précédemment, ou alcool de formule (IX) que l'on transforme par des réactions classiques de la chimie organique, en amine de formule (XI) : dans laquelle RI, R2, R3, n, R4, et P3 sont tels que définis précédemment, lo que l'on met en réaction avec un composé de formule (XII) : CIE Ar (XII) O dans laquelle Ar est tel que défini dans la formule (I), pour conduire, après déprotection de l'amine cyclique, aux composés de formule (Id), cas particulier des composés de formule (I) pour lesquels X représente un groupement -CH2-NR4-(CO)- : dans laquelle RI, R2, R3, n, R4 et Ar sont tels que définis précédemment, composés de formule (Ia), (lb), (Ic) et (Id) que l'on purifie selon une technique classique de purification, dont on sépare, lorsqu'on le souhaite, les isomères optiques, et que l'on transforme, lorsqu'on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (Ie), cas particulier des composés de formule (I) pour lesquels X représente le groupement de formule -CH2O-CH(CH3)- : H CHZ OAr CH3 dans laquelle R1, R2, R3, n et Ar sont tels que définis précédemment, peuvent également être obtenus par condensation du composé de formule (IX) avec le 15 composé de formule (XIII) : Ar-CO2H (XIII) dans laquelle Ar est tel que défini précédemment, pour conduire au composé de formule (XIV) : (XIV) dans laquelle R1, R2, R3, n, Ar et P3 sont tels que définis précédemment, que l'on met en réaction avec du bis(cyclopentadiényl)diméthyltitane, pour conduire au composé de formule (XV) : dans laquelle R1, R2, R3, n, Ar et P3 sont tels que définis précédemment, que l'on hydrogène, pour conduire au composé de formule (XVI) : (xvp dans laquelle R1, R2, R3, n, Ar et P3 sont tels que définis précédemment, dont on déprotège l'amine, pour conduire au composé de formule (Ie), dont on sépare, lorsqu'on le souhaite, les isomères optiques, et que l'on transforme, lorsqu'on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Les composés de la présente invention sont des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et des antagonistes NK1. Ils sont utiles, en tant que médicament, pour le traitement des états dépressifs, des états anxieux, des troubles impulsifs, des comportements agressifs, de l'abus de drogue, de l'obésité et des troubles de l'appétit, de la douleur et l'inflammation, des démences, des états psychotiques, des perturbations des rythmes chronobiologiques, de la nausée et des troubles gastrointestinaux. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule (I), ou son sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), per ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les capsules, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales. La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature 15 et la sévérité de l'affection, et la prise de traitements éventuels associés et s'échelonne de 0,5 mg à 500 mg en une ou plusieurs prises par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les différentes préparations conduisent à des intermédiaires de synthèse utiles pour la préparation des composés de l'invention. Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, résonance magnétique nucléaire, spectrométrie de masse). Par composé de configuration (la), on entend composé choisi parmi les composés de configurations absolues (1R) et (1S), étant entendu que lorsque le composé (la) représente le composé de configuration (1R), alors le composé (1(3) représente l'autre énantiomère. Par composé de configuration (la'), on entend composé choisi parmi les composés de configurations absolues (1R) et (1S), étant entendu que lorsque le composé (la') représente le composé de configuration (1R), alors le composé (43') représente l'autre énantiomère. Par composé de configuration (1RS), on entend mélange racémique des 2 énantiomères de configurations absolues (IR) et (1S). PREPARATION 1: Acide (1RS)-1-[4-(tert-butyloxycarbonyl)-1-pipérazinyl]-1indanecarboxylique. Stade A: (1RS)-1-[(Tert-butyloxycarbonyl)-aminoJ-1-indanecarboxylate de benzyle. A 0,140 mole d'acide 1-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-1indanecarboxylique sont ajoutés 750 ml de diméthylformamide, puis 0,147 mole de carbonate de césium. On agite ensuite pendant 2h30 à température ambiante, puis on coule goutte à goutte en 1/2h 0,145 mole de bromure de benzyle en solution dans 150 ml de diméthylformamide et agite 20h à température ambiante. On filtre les sels minéraux et évapore le solvant. Le résidu est redissout dans de l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. La phase organique est séchée puis évaporée, pour conduire au produit attendu. IR v: 3284 nm-1 NH 1735-1672 cm-1 >C=0 Stade B: (1RS)-1 Amino-1indanecarboxylate de benzyle, chlorhydrate. 0,471 Mole du composé obtenu au stade précédent sont ajoutés à 2 1 d'acétate d'éthyle. On fait passer sous agitation pendant 1h15 un courant d'acide chlorhydrique gaz puis continue l'agitation 20h à température ambiante. Par évaporation de l'acétate d'éthyle, on obtient le produit attendu. IR v: 1741 cm-1 >C=0 Stade C: (1RS)-1-[4-(Paratoluènesulfonyl)1 pipérazinylJ-1- indanecarboxylate de benzyle. A 0,235 mole du composé obtenu au stade précédent sont ajoutés 750 ml de diméthylformamide, 750 ml de diisopropyléthylamine et 0,235 mole de N, N bis (2- chloroéthyl) paratoluène sulfonamide. On porte 48h au reflux puis évapore les solvants. Le résidu est dissout dans de l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. La phase organique est séchée et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant un mélange chlorure de méthylène acétate d'éthyle 98-2, pour conduire au produit attendu. IR v C=0 1728 cm-' SO2 asymétrique 1348 cm-' S02 symétrique 1164 cm-' Stade D: Acide (1RS)-1-[4-(paratoluènesulfonyl)-1 pipérazinylJ-1indanecarboxylique. A 0,181 mole du composé obtenu au stade précédent sont ajoutés 620 ml de dioxanne, puis 620 ml de soude 1N et 360 ml d'eau. On porte 20h au reflux, puis évapore le dioxanne. On neutralise par addition de 620 ml d'acide chlorhydrique 1N puis extrait par du chlorure de méthylène. La phase organique est séchée et évaporée. Le résidu est cristallisé dans de l'éther éthylique puis filtré, pour conduire au produit attendu. IR v OH 1800-3000 cm-' C=0 1706 cm-' C=0 1596 cm-' S02 1348-1165 cm-' CH.. . 772-732 cm-' Stade E: Acide (1RS)-1-(1 pipérazinyl)-1indanecarboxylique, dibromhydrate. A 100 ml d'une solution 30% d'acide bromhydrique dans l'acide acétique sont ajoutés 40 25 ml d'acide acétique, 12,5 mmoles de naphtalène et 12,5 mmoles du composé obtenu au stade précédent. On porte 1h au reflux puis concentre. Le résidu est repris à l'eau, la phase aqueuse lavée à l'acétate d'éthyle puis évaporée. Le résidu solide est lavé à l'acétonitrile puis séché, pour conduire au produit attendu. IR v C=0 1740 cm-' Stade F: Acide (1RS)-1-[4-(tert-butyloxycarbonyl)-1 pipérazinylJ-1-indanecarboxylique. A 9,26 mmoles du composé obtenu au stade précédent sont ajoutés 40 ml de dioxanne et 37 ml de soude 1N. A la solution obtenue, on ajoute goutte à goutte à température ambiante une solution de 10,2 mmoles de diterbutyl dicarbonate dans 100 ml de dioxanne. On agite 5h, puis évapore le dioxanne. On amène à pH= 4-5 par de l'acide chlorhydrique 1 N, sature par du chlorure de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée et évaporée, pour conduire au produit attendu. IR v OH 2200-2300 cm' C=0 1624-1731 cm ' PREPARATION 2: Acide 2-[4-(tertbutyloxycarbonyl)-1-pipérazinyl]-2-indanecarboxylique. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation 1, en remplaçant, au stade A, l'acide 1-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-1indanecarboxylique par l'acide 2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-2indanecarboxylique, et le bromure de benzyle par le 1-bromoéthane. EXEMPLE 1: 1-[(1RS)-1-(3,5-Dibrorno-benzyloxyméthyl)-indan-l-yl]pipérazine, 20 dichlorhydrate. Stade A: (1RS)-1-[4-(Tert-butyloxycarbonyl)-1 pipérazinylJ-1indanecarboxylate de benzyle. A 63,5 moles du composé de la préparation 1 sont ajoutés 550 ml de diméthylformamide et 66 mmoles de carbonate de césium; on agite 2h à température ambiante puis ajoute goutte 25 à goutte en Y2 h une solution de 65,7 mmoles de bromure de benzyle dans 50 ml de diméthylformamide. On continue l'agitation 20h à température ambiante puis évapore le solvant. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle; la phase organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée, pour conduire au produit attendu sous forme d'une huile incolore. Stade B: (1RS)-1-[4-(Tert-butyloxycarbonyl)-1 pipérazinyl]-lhydroxyméthyl-indane. A 250 ml de tétrahydrofurane et 63,2 mmoles d'hydrure de lithium et d'aluminium, est ajoutée en 1h15, en maintenant la température du milieu réactionnel inférieure à 20 C, une solution de 57,.5 mmoles du composé obtenu au stade précédent dans 550 ml de tétrahydrofurane. Après l'addition, on continue l'agitation 1/2h à 20 C, puis hydrolyse par 50 ml d'isopropanol, suivis de 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On filtre et évapore le filtrat, et le résidu, redissout dans de l'acétate d'éthyle, est lavé à l'eau. La phase organique séchée et évaporée conduit au produit attendu. IR v OH 3440 cm -1 C=0 1691 cm-1 Stade C: 4-(Tert-butyloxycarbonyl) -1[(1RS)-1-(3,5-dibromo-benzyloxyméthyl)-indan-l-15 yl] pipérazine. A 30 ml de diméthylformamide et 5,4 mmoles d'hydrure de sodium 95% est ajoutée en 10 minutes une solution de 3.6 mmoles du composé obtenu au stade précédent dans 50 ml de diméthylformamide. On porte 1/2h à 50-60 C puis laisse revenir à température ambiante. On ajoute 0,36 mmole d'iodure de tétrabutylammonium puis, en 10 mn, une solution de 5,4 mmoles de bromure de 3,5-dibromobenzyle dans 30 ml de diméthylformamide. On continue l'agitation 20 h à température ambiante. On évapore solvant, puis redissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau et par une solution de chlorure de sodium. La phase organique est séchée et évaporée. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant CH2C12-AcOEt 90-10), pour conduire au produit attendu. IR v C=0 1688 cm-1 - 19- Stade D: 1-[(1RS)-1-(3,5-Dibromo-benzyloxyméthyl)-indan-1 ylJ pipérazine, dichlorhydrate. A 2,75 mmoles du composé obtenu au stade précédent en solution dans 30 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés 15 ml d'une solution 1N d'acide chlorhydrique dans le dioxanne. Après 20 h d'agitation à température ambiante, le précipité obtenu est filtré et lavé à l'acétate d'éthyle, puis redissout dans l'eau. Après évaporation et séchage, on obtient le produit attendu. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 45,60 4, 74 5,06 12, 82 Trouvé 45,95 4,80 5,12 13,16 EXEMPLE 2: 1-1(1RS)-1-(3,5-Diméthylbenzyloxyméthyl)-indan-1-ylJ-pipérazine, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit à l'Exemple 1, en remplaçant au stade C le bromure de 3,5-dibromobenzyle par le bromure de 3,5-diméthylbenzyle. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 65,24 7,62 6,62 16,75 Trouvé 65,71 7,49 6,53 16,46 EXEMPLE 3: 1-[2-(3,5Diméthyl-benzyloxyméthyl)-indan-2-yl]-pipérazine, dichlorhydrate. Stade A: 2-[4-(Tert-butyloxycarbonyl)-1 pipérazinylJ-2-hydroxyméthylindane. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit aux stades A et B de l'Exemple 1, en remplaçant au stade A le composé de la préparation 1 par le composé de la préparation 2. Stade B: 1 -[2-(3,5-Diméthyl-benzyloxyméthyl)-indan-2yl]pipérazine, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit aux stades C et D de l'Exemple 1, à partir du composé obtenu au stade A précédent et de bromure de 3,5-diméthylbenzyle. Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé 65,24 7, 62 6, 62 16, 75 Trouvé 65,92 7,52 6, 64 16, 91 EXEMPLE 4: (1 RS)-N-(3,5-Dibromobenzyl)-1-(1-pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Stade A: (1RS)-N-(3,5-Dibromobenzyl)-1-[4-(tert-butyloxycarbonyl)-1 pipérazinyl]-1-indanecarboxamide. A 2 mmoles du composé de la préparation 1 sont ajoutés 50 ml de diméthylformamide, 2 mmoles de 3,5-dibromobenzylamine, 2 mmoles de 1hydroxybenzotriazole et 2 mmoles de dicyclohexylcarbodiimide. On agite 20h à température ambiante puis évapore. Le résidu est ensuite repris à l'acétate d'éthyle. On élimine par filtration la dicyclohexylurée formée, puis lave la phase organique par une solution saturée de bicarbonate de sodium, suivie d'une solution saturée en chlorure de sodium. Après séchage, évaporation et purification par chromatographie sur gel de silice (éluant CH2C12-AcOEt 95-5), on obtient le produit attendu. IR v NH 3347 cm-' C=O 1668 cm-1 Stade B: (1RS)-N-(3,5-Dibromobenzyl)-1-(1 pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. A 1,6 mmoles du composé obtenu au stade précédent en solution dans 30m1 d'acétate 25 d'éthyle, sont ajoutés 15 ml d'une solution 4N d'acide chlorhydrique dans le dioxanne, puis le milieu réactionnel est agité 20h à température ambiante. Le précipité obtenu est filtré, puis redissout dans 5 ml d'eau. Après évaporation de l'eau et séchage, on obtient le produit attendu. Microanalyse élémentaire: C %H %N %Cl Calculé 44,55 4,45 7,42 12, 52 Trouvé 44,92 4,61 7,44 11,54 EXEMPLE 5: N-13,5-Bis(trifluorométhyl)benzyl]-2-(1-pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'exemple 4 à partir du composé de la préparation 2 et de 3,5-bis(trifluorométhyl) benzylamine. Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé 51,44 4,63 7, 72 11,88 Trouvé 51,42 4,73 7,71 10,82 EXEMPLE 6: 13,5-Bis(trifluorométhyl) -phényl] -N-{ 12-(1-pipërazinyl-indan-2-yl]-méthyl}-métbanamine, trichlorhydrate. A 3 mmoles du composé de l'exemple 5 en solution dans 80 ml de tétrahydrofurane sont ajoutés sous azote et en 20 mn, 30 mmoles d'une solution 2N de borane diméthylsulfure dans le tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est ensuite porté à reflux pendant 18h, puis ramené à température ambiante. On ajoute alors au goutte à goutte 50 ml d'acide chlorhydrique 4N, puis on porte à nouveau à reflux pendant 20h, avant d'évaporer les solvants, alcaliniser par de la soude et extraire le mélange réactionnel à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée puis évaporée. Après purification par chromatographie, salification par de l'acide chlorhydrique et évaporation, on obtient après séchage le produit attendu. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 49,69 5,02 7,56 17, 22 Trouvé 49,77 5,01 7,38 17,37 EXEMPLE 7: N-Benzyl N-méthyl-2-(1pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4 à partir du composé de la préparation 2 et de N-benzyl-N-méthylamine. Microanalyse élémentaire: C %H %N %Cl Calculé 63,66 6,99 9,95 15,37 Trouvé 63,64 6,71 10,24 15,86 EXEMPLE 8: 1-[(1 a)-1-(3,5-Diméthyl-benzyloxyméthyl)-indan-lyl]-pipérazine, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu par séparation sur colonne chirale HPLC du composé de l'exemple 2. EXEMPLE 9: 1-[(1(3)-1-(3,5-Diméthyl-benzyloxyméthyl)-indan-l-yl]pipérazine, dichlorhydrate. Le produit attendu est le deuxième des énantiomères obtenus par séparation sur colonne 20 chirale HPLC du composé de l'exemple 2. EXEMPLE 10: (1RS)-N-[3,5-Bis(trifluorométhyl)-benzyl]-1-(1-pipérazinyl)-1indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, en remplaçant au stade A la 3,5-dibromobenzylamine par la 3,5bis(trifluorométhyl)benzylamine. - 23 - Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé 50,75 4,63 7, 72 13, 03 Trouvé 51,08 4,86 7, 79 13,45 EXEMPLE 11: (1RS)-N-Benzyl-N-méthyl-l-(1pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 1 et de N-méthyl-benzylamine. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 62,56 6,92 9,95 16, 79 Trouvé 62,27 6,86 9, 73 17,91 EXEMPLE 12: 1-12-(Biphényl-4ylméthoxyméthyl)-indan-2-yl]-pipérazine, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1, à partir du composé de la préparation 2 et de bromure de biphényl-4-ylméthyle. Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé 68,78 6,84 5,94 15,04 Trouvé 69,38 7,09 5,99 15,03 EXEMPLE 13: 1-12-(3,5-Diméthoxybenzyloxyméthyl)-indan-2-yl]-pipérazine, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1, à partir du composé de la préparation 2 et de bromure de 3,5-diméthoxybenzyle. - 24 - Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé 60,66 7,08 6, 15 15, 57 Trouvé 60,96 7,30 6,07 15,71 EXEMPLE 14: 1-[2-(3,5-Dichlorobenzyloxyméthyl)-indan-2-yl]-pipérazine, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1, à partir du composé de la préparation 2 et de bromure de 3,5-dichlorobenzyle. Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé 54,33 5,64 6,03 30, 55 Trouvé 54,08 5,31 6,12 30,15 EXEMPLE 15: 1-[2-(3,4-Dichlorobenzyloxyméthyl)-indan-2-yl]-pipérazine, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1, à partir du composé de la préparation 2 et de bromure de 3,4-dichlorobenzyle. Microanalyse élémentaire C %H %N %Cl Calculé 54,33 5,64 6,03 30,55 Trouvé 53,99 5,46 6,03 29,99 EXEMPLE 16: 1-[2-(3,5-Dibromo-benzyloxyméthyl)indan-2-yl]-pipérazine, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1, à partir du composé de la préparation 2 et de bromure de 3,5-dibromobenzyle. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 45,60 4,74 5,06 12, 82 Trouvé 45,48 4,83 5,03 12,79 EXEMPLE 17: 1-[2-[3,5-Bis(trifluorornéthyl)benzyloxyméthyl]-indan-2-yl]-pipérazine, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1, à partir du composé de la préparation 2 et de bromure de 3,5-bis(trifluorométhyl)benzyle. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 51,99 4,93 5,27 13, 34 Trouvé 52,48 5,05 5,34 13,12 EXEMPLE 18: (1 RS)-N-Benzyl-1-(1-pipérazinyl) -1-in danecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4 en remplaçant, au stade A, la 3,5-dibromobenzylamine par la benzylamine. Microanalyse élémentaire: C %H %N %Cl Calculé 61,77 6,66 10,29 17,36 Trouvé 61,63 7,06 10,24 17,38 EXEMPLE 19: 1-[2-(Naphtalén-2ylméthoxyméthyl)-indan-2-yl]-pipérazine, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1, à partir du composé de la préparation 2 et de bromure de naphtalén-2-yl méthyle. Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé 67,41 6,79 6,29 15, 92 Trouvé 66,99 7,18 6,29 15,69 EXEMPLE 20: (1RS)-N-13,5-Bis(trifluorométhyl) -benzyl]-N-méthyl-1-(1-pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 1 et de N-méthyl-3,5-bis(trifluorométhyl)benzylamine. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 51,62 4,87 7,53 12, 70 Trouvé 51,40 4,85 7,48 11,77 EXEMPLE 21: N-(3,5-Dichlorobenzyl)-2-(1pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de 3,5-dichlorobenzylamine. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 52,85 5,28 8,80 29,71 Trouvé 53,30 5,34 9,00 28,89 EXEMPLE 22: (1a)-N-[(1S)-1-Phénéthyl]-1-(1- pipérazinyl)- 1 indanecarboxamide, dichlorhydrate. Stade A: (1RS)-N-[(IS)-1-Phénéthyl]-1-[4-(tert-butyloxycarbonyl)-1 pipérazinyl-lindanecarboxamide. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 1 et de (1S)-1phénéthylamine. Stade B: (1 a)-N-[(IS)-1-PhénéthylJ-1-[4-(tert-butyloxycarbonyl)-1 pipérazinyl-lindanecarboxamide. Le produit attendu est obtenu par séparation par chromatographie sur silice du mélange diastéréoisomérique obtenu au stade A. Stade C: (1 a)-N[(IS)-1-PhénéthylJ-1-(1pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 4, à partir du 10 composé obtenu au stade B. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 62, 56 6, 92 9, 95 16, 79 Trouvé 62, 69 7,21 9, 85 16,54 EXEMPLE 23: (1(3)-N-[(1S)-1-PhénéthylJ-1-(1-pipérazinyl)1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 4, à partir du deuxième des diastéréoisomères séparés au stade B de l'Exemple 22. Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé 62, 56 6, 92 9, 95 16, 79 Trouvé 62,57 7,08 9, 90 16, 32 EXEMPLE 24: (l a)-N-[(1 R)-1-PhénéthylJ-1(1-pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Stade A: (1RS)-N-[(1R)-1-Phénéthyl]-1-[4-(tert-butyloxycarbonyl)-1 pipérazinyl-lindanecarboxamide. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 1 et de (1R)-1phénéthylamine. Stade B: (1 a)-N-[(IR)-1-PhénéthylJ-1-[4-(tert-butyloxycarbonyl)-1 pipérazinyl-1-indanecarboxamide. Le produit attendu est obtenu par séparation par chromatographie sur silice du mélange diastéréoisomérique obtenu au stade A. Stade C: (1 a)-N[(IR)-1-Phénéthyl]-1-(1pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 4 à partir du composé obtenu au stade B. Microanalyse élémentaire: C %H %N %Cl Calculé 62, 56 6, 92 9,95 16, 79 Trouvé 62, 69 7, 21 9,85 16,54 EXEMPLE 25: (1 P)-N-[(1R)-1-Phénéthyll-1-(1-pipérazinyl)-1indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 4, à partir du deuxième des diastéréoisomères séparés au stade B de l'Exemple 24. Microanalyse élémentaire: C %H %N %Cl Calculé 62, 56 6, 92 9, 95 16, 79 Trouvé 62, 71 7,25 9,92 16,27 - 29 - EXEMPLE 26: (1 RS)-N-(2-Phénéthyl)-1(1-pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4 en remplaçant, au stade A, la 3,5-dibromobenzylamine par la 2-phénéthylamine. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 62,56 6,92 9,95 16, 79 Trouvé 62,34 7,17 9,83 16,65 EXEMPLE 27: (1 RS)-N-(3,4-Dichlorobenzyl)-1(1-pipérazinyl)-1- indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4 en remplaçant, au stade A, la 3,5-dibromobenzylamine par la 3,4dichlorobenzylamine. Microanalyse élémentaire % C %H %N %Cl Calculé 52,85 5,28 8,80 29,71 Trouvé 53,26 5,52 8,83 28,98 EXEMPLE 28: 2-(1-Pipérazinyl) -N-(3-pyridylméthyl)-2-indanecarboxamide, trichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de 3-pyridylméthylamine. Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé 53,88 6,10 12,57 23, 86 Trouvé 53,94 6,20 12,30 23,76 EXEMPLE 29: 2-(1-Pipérazinyl)-N-(2thiénylméthyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de 2-thiénylméthylamine. Microanalyse élémentaire %C %H %N %S %Cl Calculé 55,07 6,08 10,14 7,74 17, 11 Trouvé 54,96 6,07 10,75 7,53 16,56 EXEMPLE 30: 2-(1-Pipérazinyl)-N-14(trifluorométhyl)-benzyl)-2-10 indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de 4-(trifluorométhyl)-benzylamine. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 55,47 5,50 8, 82 14,88 Trouvé 55,13 5,43 8,93 14,98 EXEMPLE 31: N-(2-Phénéthyl)-2-(1-pipérazinyl) -2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la 20 préparation 2 et de 2-phénéthylamine. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 62,56 6,92 9,95 16, 79 Trouvé 63,42 6,91 10,06 16,63 EXEMPLE 32: N-(1-Naphtyl-méthyl)-2-(1pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de 1-naphtylméthylamine. Microanalyse élémentaire: % C %H %N %Cl Calculé 65,50 6,38 9,17 15, 47 Trouvé 65,86 6,52 9,83 14,72 EXEMPLE 33: (1RS)-N-(2,4-Dichlorobenzyl)-1(1-pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, en remplaçant au stade A la 10 3,5-dibromobenzylamine par la 2,4dichlorobenzylamine. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 52,85 5,28 8,80 29,71 Trouvé 53,69 5,31 8,84 30,27 EXEMPLE 34: (1RS)-1-(1Pipérazinyl)-N-(3-thiénylméthyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, en remplaçant au stade A la 3,5-dibromobenzylamine par la 3thiénylméthylamine. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %S %Cl Calculé 55, 07 6,08 10,14 7,74 17,11 Trouvé 55,68 6,33 10,28 7,62 17,79 EXEMPLE 35: (1RS)-1 -(1-Pipérazinyl)-N-(2-thiénylméthyl)-1-ind anecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, en remplaçant au stade A la 3,5-dibromobenzylamine par la 2thiénylméthylamine. Microanalyse élémentaire % C % H % N %S %Cl Calculé 55,07 6,08 10, 14 7, 74 17,11 Trouvé 55,73 6,35 10,30 7,76 17,49 EXEMPLE 36: (1 RS)-N-(3, 5Dichlorobenzyl)-1-(1-pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, en remplaçant au stade A la 3,5-dibromobenzylamine par la 3,5dichlorobenzylamine. Microanalyse élémentaire: % C %H %N %Cl Calculé 66,94 6,45 8,67 14, 64 Trouvé 66,26 6,41 8,57 14,09 EXEMPLE 37: N-(Biphényl-4-ylméthyl)-2-(1pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de biphényl-4-ylméthylamine. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 66,94 6,45 8,67 14,64 Trouvé 66,26 6,41 8,57 14,09 EXEMPLE 38: N-(3,5-Diméthylbenzyl)-2-(1pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de 3,5-diméthylbenzylamine. - 32 - Microanalyse élémentaire: C %H %N %Cl Calculé 63,30 7,16 9, 63 16, 25 Trouvé 63,50 7,28 10,23 16,19 EXEMPLE 39: N-1(1R)-1-Phénéthyll-2-(1pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de (1R)-1-phénéthylamine. Microanalyse élémentaire: C %H %N %Cl Calculé 62,56 6,92 9,95 16, 79 Trouvé 62,49 7,03 10,44 16,97 EXEMPLE 40: N-I(1 S)-1-Phénéthyll-2-(1pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de (1S)- 1-phénéthylamine. Microanalyse élémentaire: % C %H %N %Cl Calculé 62,56 6,92 9,95 16,79 Trouvé 62,83 7, 10 10,34 16,19 EXEMPLE 41: (1 RS)-N-(2-Méthoxybenzyl)-1-(1-pipérazinyl)-1indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 1 et de 2-méthoxybenzylamine. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 60,27 6,67 9,58 16, 17 Trouvé 59,71 6,91 9,41 15,88 EXEMPLE 42: (1RS)-N-(3,5-Diméthylbenzyl)-1(1-pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 1 et de 3,5-diméthylbenzylamine. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 63,30 7,16 9,63 16, 25 Trouvé 62,89 7,53 9,44 16,06 EXEMPLE 43: 2-(1-Pipérazinyl)-N-(3thiénylméthyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de 3-thiénylméthylamine. Microanalyse élémentaire % C % H % N %S %Cl Calculé 55,07 6,08 10, 14 7, 74 17,11 Trouvé 55,34 6,53 9,93 7,96 17,70 EXEMPLE 44: N-(3,5Difluorobenzyl)-2-(1-pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de 3,5-difluorobenzylamine. Microanalyse élémentaire: C %H %N %Cl Calculé 56,76 5,67 9,46 15, 96 Trouvé 57,26 5,74 9,45 15,41 EXEMPLE 45: N-(4-Méthoxybenzyl)-2-(1pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de 4-méthoxybenzylamine. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 60,27 6,67 9,58 16, 17 Trouvé 59,45 6,79 10,41 16,36 EXEMPLE 46: N-(4-Bromobenzyl)-2-(1pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de 4-bromobenzylamine. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 51,76 5,38 8,62 14, 55 Trouvé 52,30 5,36 8,90 13,95 EXEMPLE 47: N-(3-Bromobenzyl)-2-(1pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de 3-bromobenzylamine. Microanalyse élémentaire C %H %N %Cl Calculé 51,76 5,38 8,62 14,55 Trouvé 52,08 5,60 8,84 14,43 EXEMPLE 48: N-(4-Chlorobenzyl)-2-(1-pipérazinyl)-2indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de 4-chlorobenzylamine. Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé 56,96 5,92 9,49 24, 02 Trouvé 57,22 6,03 9,46 24,07 EXEMPLE 49: N-Benzyl-2-(1-pipérazinyl)-2indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la 15 préparation 2 et de benzylamine. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 61,77 6,66 10,29 17, 36 Trouvé 61,09 6,74 10,24 16,80 EXEMPLE 50: (1RS)-N-(3,5-Dibromobenzyl)-Nméthyl-l-(1-pipérazinyl)-1 indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 1 et de N-méthyl-3,5-dibromobenzylamine. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 45,54 4,69 7,24 12,22 Trouvé 45,11 4,73 7,14 12,96 EXEMPLE 51: (1RS)-1-[ 1-(3,5Bis(trifluorométhyl)-benzyloxyméthyl)-indan-1-yl]-pipérazine, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1, à partir du composé de la préparation 1 et de bromure de 3,5-bis(trifluorométhyl)benzyle. Microanalyse élémentaire: % C %H %N %Cl Calculé 51,99 4,93 5,27 13, 34 Trouvé 52,31 4,77 5,28 13,54 EXEMPLE 52: 1-1(1RS)-1-(3,5-Dichlorobenzyloxyméthyl)-indan-l-yl]-pipérazine, to dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1, à partir du composé de la préparation 1 et de bromure de 3,5-dichlorobenzyle. Microanalyse élémentaire: C %H %N %Cl 15 Calculé 54,33 5, 64 6,03 30,55 Trouvé 54,97 5,81 6,00 29,88 EXEMPLE 53: 1-1(1RS)-1-(3-(Trifluorométhyl)benzyloxyméthyl)-indan-1-yl]-pipérazine, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1, à partir du composé de la 20 préparation 1 et de bromure de 3-(trifluorométhyl)benzyle. Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé 57,03 5,87 6,05 15, 30 Trouvé 56,75 6,33 5,81 15,16 EXEMPLE 54: 2-(1-Pipérazinyl)-N-(2pyridylméthyl)-2-indanecarboxamide, trichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de 2-pyridylméthylamine. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl 5 Calculé 53,88 6,10 12,57 23,86 Trouvé 52,54 6,13 12,00 23,85 EXEMPLE 55: 2-(1-Pipérazinyl)-N-(3pyridylméthyl)-2-indanecarboxamide, trichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la 10 préparation 2 et de 3-pyridylméthylamine. Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé 53,88 6,10 12,57 23, 86 Trouvé 53,92 5,94 12,43 24,62 EXEMPLE 56: N-(2-Bromobenzyl)-2-(1pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de 2-bromobenzylamine. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 51,76 5,38 8,62 14, 55 Trouvé 52,54 5,33 8,66 13,77 EXEMPLE 57: N-(4-Fluorobenzyl)-2-(1pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de 4-fluorobenzylamine. Microanalyse élémentaire % C % H % N %Cl Calculé 59,16 6,15 9,86 16,63 Trouvé 58,93 6,04 9,69 16,81 EXEMPLE 58: N-(4-Méthylbenzyl)-2-(1pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de 4-méthylbenzylamine. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 62,56 6,92 9,95 16, 79 Trouvé 62,15 6,60 9,78 17,06 EXEMPLE 59: N-(3,5-Dibromobenzyl)-2-(1pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de 3,5-dibromobenzylamine. Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé 44,55 4,45 7,42 12,52 Trouvé 44,53 4,76 7,35 12,22 EXEMPLE 60: N-[3,5-Bis(trifluorométhyl)-benzyl]-N-méthyl-2-(1pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de N-méthyl-3,5-bis(trifluorométhyl) benzylamine. Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé 53,37 4,94 7,78 9,84 Trouvé 53,21 5,15 7, 63 9, 78 EXEMPLE 61: 2-(1-Pipérazinyl)-N-[4(trifluorométhyl)-benzyll-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de 4-(trifluorométhyl)-benzylamine. Microanalyse élémentaire: C % H % N %Cl Calculé 55,47 5,50 8,82 14, 88 Trouvé 55,24 5,32 8,62 14,70 EXEMPLE 62: N-(2-Naphtylméthyl)-2-(1pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de 2-naphtylméthylamine. Microanalyse élémentaire: C %H %N %Cl Calculé 65,50 6,38 9,17 15,47 Trouvé 66,04 6,22 9,00 15,29 EXEMPLE 63: N-(3,5-Difluorobenzyl)-2-(1-pipérazinyl)-2indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de 3,5-difluorobenzylamine. Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé 56, 76 5,67 9,46 15, 96 Trouvé 56,87 5,81 9,49 15,99 EXEMPLE 64: (1RS)-1-[1-(3-Fluoro-5(trifluorométhyl)-benzyloxyméthyl)-indan-1-ylJ-pipérazine, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1, à partir du composé de la préparation 1 et de bromure de 3-fluoro-5(trifluorométhyl)-benzyle. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 54,89 5,44 5,82 14, 73 Trouvé 54,78 5,58 5,79 14,65 EXEMPLE 65: (1 RS)-1-(1-Pipérazinyl)-N-[3(trifluorométhyl)-benzyl]-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 1 et de 3-(trifluorométhyl)-benzylamine. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 55,47 5,50 8, 82 14,88 Trouvé 56,07 5, 78 8, 79 14, 73 EXEMPLE 66: (1RS)-1-(1-Pipérazinyl)-Nméthyl-N-[3-(trifluorométhyl)-benzyll-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 1 et de N-méthyl-3-(trifluorométhyl)benzylamine. - 42 - Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé 56,33 5,76 8, 57 14, 46 Trouvé 56,10 5,78 8,47 14,72 EXEMPLE 67: N-(3,5-Dichlorobenzyl)-Nméthyl-2-(1-pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de N-méthyl-3,5-dichlorobenzylamine. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 53,79 5,54 8,55 28, 87 Trouvé 54,52 5,50 8,68 27,84 EXEMPLE 68: (1RS)-N-(3,5-Dic uorobenzyl)-Nméthyl-l-(1-pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 1 et de N-méthyl-3,5-difluorobenzylamine. Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé 57,65 5,94 9,17 15, 47 Trouvé 57, 73 6,29 9,06 15,71 EXEMPLE 69: (1RS)-N-13-Fluoro-5(trifluorométhyl)-benzytl-N-méthyl-1-(1-pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 1 et de N-méthyl-3-fluoro-5-(trifluorométhyl) -benzylamine. Microanalyse élémentaire % C % H % N %Cl Calculé 54,34 5,35 8,27 13,95 Trouvé 53,78 5,68 8,11 14,83 EXEMPLE 70: (1RS)-1-[1-(3,5-Difluorobenzyloxyméthyl)-indan-l-yl]-pipérazine, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1, à partir du composé de la préparation 1 et de bromure de 3,5-difluorobenzyle. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 58,47 6, 08 6,49 16,44 Trouvé 58,36 6,04 6,49 16,30 EXEMPLE 71: N-(3,5-Dibromobenzyl)-N-méthyl-2(1-pipérazinyl)-2- indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de N-méthyl-3,5-dibromobenzylamine.Spectrométrie de masse: ESI: [M+H]+ m/z 506,0 Th. EXEMPLE 72: N-[3-(Tritluorométhyl)-benzylj-N-méthyl-2-(1-pipérazinyl)-2indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de N-méthyl-3-(trifluorométhyl)benzylamine. Spectrométrie de masse: ESI: [M+H]+ m/z 418,2 Th. EXEMPLE 73: N-(3,5-Difluorobenzyl)-N-méthyl-2-(1-pipérazinyl)-2indanecarboxamide, dichlorhydrate. - 43 - Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la - 44 - préparation 2 et de N-méthyl-3,5difluorobenzylamine. Spectrométrie de masse: ESI: [M+H]+ m/z 386,2 Th. EXEMPLE 74: N-(3,5-Diméthylbenzyl)-N-méthyl-2-(1-pipérazinyl)-2indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de N-méthyl-3,5-diméthylbenzylamine. Spectrométrie de masse: ESI: [M+H]+ m/z 378,3 Th. EXEMPLE 75: N-Benzyl-N-méthyl-[2-(1-pipérazinyl)-indan-2-yl]-méthanamine, trichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 6, à partir du composé de l'exemple 7. Spectrométrie de masse: ESI: [M+HJ+ m/z 336,2 Th. EXEMPLE 76: N-[3-Fluoro-5-(trifluorométhyl)-benzyl]-2-(1-pipérazinyl)-2indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de 3-fluoro-5-(trifluorométhyl)benzylamine. Microanalvse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 53,45 5,10 8, 50 14,34 Trouvé 53,55 5,29 8,73 13,74 EXEMPLE 77: N-(3,5-Difluorobenzyl)N-méthyl-[2-(1-pipérazinyl)-indan-2-yl]-méthanamine, trichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 6, à partir du composé de l'Exemple 73. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 54,95 6,29 8,74 22, 12 Trouvé 54,98 6,49 8,51 22,00 EXEMPLE 78: N-3,5-(Diméthylbenzyl)-N-méthyl[2-(1-pipérazinyl)-indan-2-yl]-méthanamine, trichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 6, à partir du composé de l'Exemple 74. Spectrométrie de masse: ESI: [M+H]+ m/z 364,3 Th. EXEMPLE 79: N-(3,5-Dichlorobenzyl)-N-méthyl-[2-(1-pipérazinyl)-indan-2-yl] -méthanamine, trichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 6, à partir du composé de l'Exemple 67. Spectrométrie de masse: ESI: [M+H]+ m/z 404,2 Th. EXEMPLE 80: N-[3-Fluoro-5-(trifluorométhyl)-benzyl]-N-méthyl-2-(1pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de N-méthyl-3-fluoro-5-(trifluorométhyl) -benzylamine. Spectrométrie de masse: ESI: [M+H]+ m/z 436,2 Th. EXEMPLE 81: N-[3-Fluoro-5-(trifluorométhyl)-benzyl]-N-méthyl-[2-(1pipérazinylr indan-2-yl]-méthanamine, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 6, à partir du composé de l'Exemple 80. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 55,88 5,91 8,50 14, 34 Trouvé 55,50 6,32 7,98 14,47 EXEMPLE 82: N-[3-(Trifluorométhyl)-benzyl] N-méthyl-[2-(1-pipérazinyl)-indan-2-yl]-méthanamine, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 6, à partir du composé de l'Exemple 72. Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé 57,99 6,35 8,82 14, 88 Trouvé 57,60 6,70 8,59 14,33 EXEMPLE 83: N-[3,5-Bis-(trifluorométhyl)benzyl]-N-méthyl-[2-(1-pipérazinyl)-indan-2-yl]-méthanamine, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 6, à partir du composé de l'Exemple 60. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 52,95 5,37 7,72 13, 02 Trouvé 52,87 5,80 7,42 12,74 EXEMPLE 84: (1RS)-N-(3,5-Dibromobenzyl)-Néthyl-l-(1-pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 1 et de N-éthyl-3,5-dibromobenzylamine. Microanalyse élémentaire C %H %N %Cl Calculé 46,49 4,92 7,07 11,93 Trouvé 46,42 5,16 6,96 11,59 EXEMPLE 85: (1RS)-N-(3,5-Dichlorobenzyl)-N-méthyl-l(1-pipérazinyl)-1- indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 1 et de N-méthyl-3,5-dichlorobenzylamine. Microanalyse élémentaire: C %H %N %Cl Calculé 53, 79 5,54 8,55 28, 87 Trouvé 54,22 5,61 8,67 29,81 EXEMPLE 86: (la)-N-(3,5-Diméthylbenzyl)-1-(1pipérazinyl)-1 indanecarboxamide, dichlorhydrate. Stade A: (1 a)-1-[4-(Tert-butyloxycarbonyl)-1 pipérazinyl]-lindanecarboxylate de benzyle. Le produit attendu est le premier des énantiomères obtenus par séparation sur colonne chirale HPLC du composé obtenu au stade A de l'Exemple 1. Stade B: Acide (1 a)-1-[4-(tert-butyloxycarbonyl)-1 pipérazinylJ-lindanecarboxylique. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade F de la préparation 1, à partir du composé du stade A précédent. Stade C: (1 a)-N-(3,5-Diméthylbenzyl)-1-(1pipérazinyl)-1indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé du stade B précédent et de 3,5-diméthylbenzylamine. Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé 63,30 7,16 9,63 16,25 Trouvé 62,93 7,30 9,50 16,40 EXEMPLE 87: (1 R)-N-(3,5-Diméthylbenzyl)-1(1-pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Stade A: Acide (1/3)-1-[4-(tert-butyloxycarbonyl)-1 pipérazinyl)-lindanecarboxylique. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade F de la préparation 1, à partir 10 du deuxième des énantiomères séparés au stade A de l'Exemple 86. Stade B: (1/3)-N-(3,5-Diméthylbenzyl)-1-(1pipérazinyl)-1indanecarboxamide, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé du stade A précédent et de 3, 5-diméthylbenzylamine. 15 Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 63,30 7,16 9,63 16,25 Trouvé 63,46 7,24 9,61 16,77 EXEMPLE 88: N-(3,5Dibromobenzyl)-N-méthyl-[2-(1-pipérazinyl)-indan-2-yl]-20 méthanamine, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 6, à partir du composé de l'Exemple 71. Spectrométrie de masse: ESI: [M+H]+ m/z 492,1 Th. EXEMPLE 89: (1 a)-N-[(1 a')-l-(3,5-Diméthylphényl)-éthyl]-1-(1pipérazinyl)-1-25 indanecarboxamide, dichlorhydrate. Stade A: (1 a)-N-[(1RS)-1-(3,5-Diméthylphényl)-éthylJ-1-[4-(tertbutyloxycarbonyl)-1-pipérazinylJ-1-indanecarboxamide. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de l'Exemple 4, à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 86 et de (RS)-1-(3,5-diméthylphényl)-5 éthylamine. Stade B: (1 a)-N-[(1 a')-1-(3,5-Diméthylphényl)-éthylJ-1-[4-(tertbutyloxycarbonyl)-1-pipérazinylJ-1-indanecarboxamide. Le produit attendu est obtenu par chromatographie sur silice (éluant: dichlorométhane/acétate d'éthyle) du mélange diastéréoisomérique obtenu au stade A. Stade C: (1 a)-N-[(1 a')-1-(3,5-Diméthylphényl)-éthylJ-1-(1 pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 4 à partir du composé obtenu au stade B précédent. Microanalyse élémentaire: % C %H %N %Cl Calculé 63, 99 7,38 9, 33 15, 74 Trouvé 63,16 7, 59 9, 09 15,93 EXEMPLE 90: (1 a)-N-[(1 P')-1-(3,5Diméthylphényl)-éthyl]-1-(1-pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 4 à partir du deuxième des diastéréoisomères séparés au stade B de l'Exemple 89. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 63, 99 7,38 9,33 15, 74 Trouvé 64, 35 7, 60 9, 39 15,45 - 50 - EXEMPLE 91: (1(3)-N-[(la')-l-(3,5Diméthylphényl)-éthyll-1-(1-pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Stade A: (1 /l3)-N-[(1 RS)-1-(3, 5-Diméthylph ényl)-éthylJ-1-[4-(tertbutyloxycarbonyl)-1- pipérazinylJ-1-indanecarboxamide. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de l'Exemple 4 à partir du composé obtenu au stade A de l'Exemple 87 et de (RS)-1-(3,5-diméthylphényl)-éthylamine. Stade B: (1/3)-N-[(1 a')-1-(3,5-Diméthylphényl)-éthylJ-1-[4-(tertbutyloxycarbonyl)-1-pipérazinyl]-1-in dan ecarboxam ide. Le produit attendu est obtenu par chromatographie sur silice (éluant: dichlorométhane/acétate d'éthyle) du mélange diastéréoisomérique obtenu au stade A. Stade C: (1/3)-N-[(I a')-1-(3, 5-Diméthylphényl)-éthylJ-1-(1 pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 4, à partir du composé obtenu au stade B précédent. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 63,99 7,38 9,33 15, 74 Trouvé 64,49 7,75 9,57 15,33 EXEMPLE 92: (1(3)-N-[(1(3')-1-(3,5Diméthylphényl)-éthyll-1-(1-pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 4 à partir du deuxième des diastéréoisomères séparés au stade B de l'Exemple 91. Microanalyse élémentaire %H %N -51- %Cl %C Calculé 63, 99 7, 38 9, 33 15, 74 Trouvé 64,00 7, 66 9, 31 16,13 EXEMPLE 93: (1RS)-N-(3,5-Diméthylbenzyl) -N-méthyl-l-(1-pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 1 et de N-méthyl-3,5-diméthylbenzylamine. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 63,99 7, 38 9,33 15, 75 Trouvé 64, 79 7,38 9, 57 14, 78 EXEMPLE 94: (1 a)-N-[(1 S)-2-Hydroxy- 1 ph ényléthyl]- 1 -(1-pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Stade A: (1 RS)-N-[(1 S)-2-Hydroxy-1phényléthylJ-1-[4-(tertbutyloxycarbonyl)-1-pipérazinylJ-1-indanecarboxamide. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 1 et de (S)-2phénylglycinol. Stade B: (1 cz)-N-[(1S)-2-Hydroxy-1phényléthyl]-1-[4-(tertbutyloxycarbonyl)-1-20 pipérazinylJ-l-indanecarboxamide. Le produit attendu est obtenu par séparation par chromatographie sur silice (éluant: dichlorométhane/acétate d'éthyle) du mélange diastéréoisomérique obtenu au stade A. Stade C: (1 a)-N-[(IS)-2-Hydroxy-1 phényléthyl]-1-(1 pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 4, à partir du composé obtenu au stade B précédent. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 60,27 6,67 9,58 16, 17 Trouvé 59,95 6,43 9,35 16,25 EXEMPLE 95: (1 P)-N-[(1 S)-2-Hydroxy-lphényléthyl]-1-(1-pipérazinyl)-lindanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 4, à partir du 10 deuxième des diastéréoisomères séparés au stade B de l'Exemple 94. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 60,27 6,67 9,58 16, 17 Trouvé 59,95 6,64 9,50 16,42 EXEMPLE 96: N-[(1R)-1-(3,5-Diméthylphényl) éthyl]-2-(1-pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de (R)-1-(3,5-diméthylphényl)- éthylamine. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 63,99 7,38 9, 33 15,74 Trouvé 64,34 7,04 9,45 16,22 EXEMPLE 97: N-{ [2-(1-Pipérazinyl)indan-2-yl]-méthyl}-3,5-bis(trifluorométhyl)-benzamide, dichlorhydrate. Stade A: 2 Azidométhyl-2-[4-(tert-butyloxycarbonyl)-1 pipérazinyl]-2indane. - 53 - Le produit attendu est obtenu par réaction du composé obtenu au stade A de l'Exemple 3 avec de l'azidure de diphénylphosphoryle (DPPA) et du 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène (DBU), selon le procédé décrit dans J. Org Chem. 1993, 58, 5886-5888, puis purification par chromatographie sur silice (éluant: dichlorométhane / acétate d'éthyle 98/2). IR: N3: 2095 cm-1 CO: 1692 cm-1 Stade B: 2 Aminométhyl-2-[4-(tertbutyloxycarbonyl)-1 pipérazinylJ-2-indane. 2,35 mmoles du composé obtenu au stade A précédent sont dissous dans 80 ml de tétrahydrofurane, puis on ajoute 2,59 mmole de triphénylphosphine et agite '/4 h. On ajoute ensuite 10ml d'eau et continue l'agitation pendant 24h. Après évaporation des solvants, le produit est purifié par chromatographie sur silice (éluant: dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 85/15/1) pour conduire au produit attendu. Stade C: N-{[2-[4-(tert-butyloxycarbonyl)-1 pipérazinylJ-indan-2 ylJméthyl}-3,5-bis(trifluorométhyl)benzamide 2 mmoles de l'amine obtenue au stade B précédent sont dissous dans 15 ml de tétrahydrofurane, puis on refroidit à 0 C et ajoute goutte à goutte une solution de 2 mmoles de chlorure de 3,5-bis(trifluorométhyl)-benzoyle dans 5 ml de tétrahydrofurane. On agite ensuitelh, évapore le solvant, redissout dans du chlorure de méthylène et lave successivement par une solution de bicarbonate de sodium, une solution 10% d'acide citrique puis à l'eau. Après évaporation et chromatographie sur silice (éluant: dichlorométhane / acétate d'éthyle 98/2), on recueille le produit attendu. Stade D: N-[[2-(1-Pipérazinyl)-indan-2 y1J-méthyl}-3,5bis(trifluorométhyl)-benzamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade D de l'Exemple 1, à partir du composé obtenu au stade C précédent. Microanalyse élémentaire % C %H %N %Cl Calculé 50, 75 4, 63 7, 72 13,03 Trouvé 51,52 4,84 7, 72 12, 72 EXEMPLE 98: N-[(la)-1-(3,5-Dibromophënyl)éthyl]-2-(1-pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de (la)-1-(3,5-dibromophényl)- éthylamine. Point de fusion:178-180 C. EXEMPLE 99: N-[(1S)-1-(3,5-Diméthylphényl)-éthyl]-2-(1-pipérazinyl) -2indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de (S)-l-(3,5-diméthylphényl)- éthylamine. Point de fusion:175 C. EXEMPLE 100: N-[(1f3)-1-(3,5-Dibromophényl)-éthyl]-2-(1-pipérazinyl)-2indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de (1[3)-1-(3,5-dibromophényl)- éthylamine. Point de fusion:192-194 C. EXEMPLE 101: (l a)-N-[(la')-l-[(3,5-Bis(trifluorométhyl)-phényl)-éthyl]-1(1-pipérazinyi)-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Stade A: (1 a')-1-[3,5-Bis(trifluorométhyl) ph ényl]-éthylamine. La (1RS)-1-[3,5-Bis(trifluorométhyl)-phényl]-éthylamine est salifiée par l'acide (L)- tartrique, le mélange de diastéréoisomères ainsi obtenu est séparé, puis un retour base est effectué sur chacun des deux diastéréoisomères. Le produit attendu est le premier des énantiomères ainsi obtenus. Stade B: (1RS)-N-[(1 a')-1-[(3,5-Bis(trifluorométhyl) phényl)-éthylJ-1-[4(tert- butyloxycarbonyl)-1pipérazinylJ-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de l'Exemple 4, à partir de la préparation 1 et du composé obtenu au stade A précédent. Stade C: (1 a)-N-[(1 a')-1-[(3,5-Bis(trifluorométhyl) phényl)-éthylJ-1-[4(tertbutyloxycarbonyl)-1pipérazinylJ-l-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu par séparation par chromatographie sur silice (éluant: dichlorométhane/acétate d'éthyle) du mélange diastéréoisomérique obtenu au stade B. Stade D: (1 a)-N-[(1 a')-1-[(3,5Bis(trifluorométhyl) phényl)-éthylJ-1-(1-pipérazinyl)-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 4, à partir du 15 composé obtenu au stade C précédent. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 51, 62 4,87 7,53 12, 70 Trouvé 52,46 5,10 7,50 12,06 EXEMPLE 102: (lei)-N-[(la')-l-[(3,5Bis(trifluorométhyl)-phényl)-éthyll-1-(1-pipérazinyl)-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 4, à partir du deuxième des diastéréoisomères séparés au stade C de l'Exemple 101. Microanalyse élémentaire: C %H %N %Cl Calculé 51,62 4,87 7,53 12, 70 Trouvé 51,97 5,00 7,38 11,79 EXEMPLE 103: (la)-N-1(1 ')-1-[(3,5Bis(trifluorométhyl)-phényl)-éthyll-1-(1-pipérazinyl)-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Stade A: (113')-1-[3,5-Bis(trifluorométhyl) phénylJ-éthylamine. Le produit attendu est le deuxième des énantiomères obtenus au stade A de l'Exemple 101. Stade B: (1RS)-N-[(1[3')-1-[(3,5-Bis(trifluorométhyl) phényl)-éthyll-1-[4(tert- butyloxycarbonyl)-1 pipérazinylJ-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 1 et du composé obtenu au stade A précédent. Stade C: (1 a)-N-[(1[3')-1-[(3,5-Bis(trifluorométhyl) phényl)-éthyll-l-[4(tertbutyloxycarbonyl)-1pipérazinylJ-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu par séparation par chromatographie sur silice (éluant: dichlorométhane/acétate d'éthyle) du mélange diastéréoisomérique obtenu au stade B. Stade D: (1 a)-N-[(l f')-1-[(3,5Bis(trifluorométhyl) phényl)-éthyll-1-(1-pipérazinyl)-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 4, à partir du 20 composé obtenu au stade C précédent. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 51,62 4,87 7,53 12, 70 Trouvé 51,05 4,68 7,24 12,25 EXEMPLE 104: (1f)-N-[(1P')-1-[(3,5Bis(trifluorométhyl)-phényl)-éthyl]-1-(1-pipérazinyl)-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 4, à partir du deuxième des diastéréoisomères séparés au stade C de l'Exemple 103. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 51,62 4,87 7,53 12, 70 Trouvé 52,43 5,16 7,52 11,94 EXEMPLE 105: 1-[1-(3-Bromo-5-fluorobenzyloxyméthyl)-indan-1-yl]-pipérazine, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1, à partir du composé de la préparation 1 et de bromure de 3-bromo-5-fluorobenzyle. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 51,24 5,32 5,69 14,40 Trouvé 51,96 5,28 5,56 14,36 EXEMPLE 106: 1-[1-(3-Chloro-5-fluorobenzyloxyméthyl)-indan-1-yl]-pipérazine, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1, à partir du composé de la préparation 1 et de bromure de 3-chloro-5-fluorobenzyle. 25 Spectrométrie de masse: ESI (H20/CH3CN) . [M+H]+ m/z 375.2 Th EXEMPLE 107: 1-[2-(3,5-Difluoro-benzyloxyméthyl)-indan-2-yl]-pipérazine, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1, à partir du composé de la préparation 2 et de bromure de 3,5-difluororobenzyle. Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé 58,47 6,08 6,49 16, 44 Trouvé 58,49 6,07 6,47 17,04 EXEMPLE 108: N-[(1 S)-1-(3,5-Diméthylphényl)éthyl]-N-méthyl-2-(1-pipérazinyl)- 2-indanecarboxarnide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de N-[(1 S)-1-(3,5-diméthylphényl)éthyl]-N-méthylamine. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 64,65 7,60 9,05 15, 27 Trouvé 64,66 7,66 9,29 15,18 EXEMPLE 109: N-[(1 R)-1-(3,5-Diméthylphényl)éthyl]-N-méthyl-2-(1-pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de N-[(1R)-1-(3,5-diméthylphényl) éthyl]-N-méthylamine. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 64, 65 7,60 9,05 15,27 Trouvé 64,66 7,66 9,29 15,18 EXEMPLE 110: 1-[2-(3Bromo-5-fluoro-benzyloxyméthyl)-indan-2-yl]-pipérazine, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1, à partir du composé de la préparation 2 et de bromure de 3-bromo-5-fluorobenzyle. Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé 51,24 5,32 5,69 14, 40 Trouvé 51,37 5,33 5,67 14,72 EXEMPLE 111: N-[(1 R)-1-(3,5-Dichlorophényl)éthylj-2-(1-pipérazinyl)-2- indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de (1R)-1-(3,5-dichlorophényl)- éthylamine. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 53,79 5,54 8, 55 28,87 Trouvé 54,58 5,55 8,45 28,63 EXEMPLE 112: 1-[2-(3-Fluoro-5(trifluorométhyl)-benzyloxyméthyl)-indan-2-yl]-pipérazine, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1, à partir du composé de la préparation 2 et de bromure de 3-fluoro-5(trifluorométhyl)-benzyle. Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé 54,89 5,44 5,82 14, 73 Trouvé 55,40 5,53 5,69 14,90 EXEMPLE 113: N-[(1S)-1-(3,5Bis(trifluorométhyl)-phényl)-éthylj-2-(1-pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. - 60 - Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de (1S)-1-[3,5bis(trifluorométhyl)-phényl]-éthylamine. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 51,62 4,87 7,53 12, 70 Trouvé 51,10 4,77 7,22 12,30 EXEMPLE 114: 1-[2-(3-Chloro-5-fluorobenzyloxyméthyl)-indan-2-yll-pipérazine, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1, à partir du composé de la préparation 2 et de bromure de 3-chloro-5-fluorobenzyle. Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé 56,33 5,85 6,26 23, 75 Trouvé 56,40 6,00 6,25 23,67 EXEMPLE 115: (la)-N-[(la')-l-[(3,5Dibromophényl)-éthyll-l-(1-pipérazinyl)-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Stade A: (1 a')-1-[3,5-DibromophénylJ-éthylamine. La (1RS)-1-[3,5-Dibromophényl]-éthylamine est salifiée par l'acide (L)tartrique, le mélange de diastéréoisomères ainsi obtenu est séparé, puis un retour base est effectué sur chacun des deux diastéréoisomères. Le produit attendu est le premier des énantiomères ainsi obtenus. Stade B: (1RS)-N-[(1 a')-1-[(3,5-Dibromophényl)-éthyll-l-[4(tertbutyloxycarbonyl)-1 pipérazinyl]-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de l'Exemple 4, à partir de la préparation 1 et du composé obtenu au stade A précédent. Stade C: (1 a)-N-[(1 a)-1-[(3,5-Dibromophényl)-éthylJ-1-[4(tertbutyloxycarbonyl)-1 pipérazinyl]-l-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu par séparation par chromatographie sur silice (éluant: 5 dichlorométhane/acétate d'éthyle) du mélange diastéréoisomérique obtenu au stade B. Stade D: (1 a)-N-[(1 a)-1-[(3,5Dibromophényl)-éthylJ-1-(1 pipérazinyl)-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 4, à partir du composé obtenu au stade C précédent. Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé 45,54 4,69 7,24 12, 22 Trouvé 45,94 4, 77 7,02 11,32 EXEMPLE 116: (1 R)-N-[(la')-l-I(3,5Dibromophényl)-éthyll-1-(1-pipérazinyl)-15 indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 4, à partir du deuxième des diastéréoisomères séparés au stade C de l'Exemple 115. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl 20 Calculé 45,54 4,69 7,24 12,22 Trouvé 45,58 4,80 6,98 11,64 EXEMPLE 117: (1 a)-N-1(1 P')-l-[(3,5Dibromophényl)-éthyll-1-(1-pipérazinyl)-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Stade A: (1/3')-1-[3,5-DibromophénylJ-éthylamine. - 62 - Le produit attendu est le deuxième des énantiomères obtenus au stade A de l'Exemple 115. Stade B: (1RS)-N-[(1)6')-1-[(3,5-Dibromophényl)-éthylJ-1-[4(tertbutyloxycarbonyl)-1pipérazinyl]-l-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 1 et du composé obtenu au stade A précédent. Stade C: (1 a)-N-[(1/3')-1-[(3,5-Dibromophényl)-éthylJ-1-[4(tertbutyloxycarbonyl)-1 pipérazinylJ-1-indanecarboxam ide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu par séparation par chromatographie sur silice (éluant: dichlorométhane/acétate d'éthyle) du mélange diastéréoisomérique obtenu au stade B. Stade D: (1 a)-N-[(1[3')-1-[(3,5Dibromophényl)-éthylJ-1-(1 pipérazinyl)-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 4, à partir du composé obtenu au stade C précédent. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 45,54 4, 69 7, 24 12,22 Trouvé 45, 70 4, 76 7, 06 11,08 EXEMPLE 118: (1(1)-N-[(1(3')-l-[(3, 5Dibromophényl)-éthylJ-1-(1-pipérazinyl)-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 4, à partir du deuxième des diastéréoisomères séparés au stade C de l'Exemple 117. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 45,54 4,69 7,24 12, 22 Trouvé 45,53 4,56 7,10 12,08 EXEMPLE 119: N-[(la)-1-(3,5-Dichlorophényl)éthyl]-N-méthyl-2-(1-pipérazinyl)-2- indanecarboxamide, dichlorhydrate. Stade A: N-[(IRS)-1-(3,5-Dichlorophényl)-éthylJ-N-méthyl-2-(1 pipérazinyl) -2-indanecarboxamide. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la 10 préparation 2 et de N-méthyl-l-(3,5-dichlorophényl)éthylamine. Stade B: N-[(I a)-1-(3,5-Dichlorophényl)-éthylJ-N-méthyl-2-(1 pipérazinyl) -2-indanecarboxamide. Le composé obtenu au stade précédent est séparé par chromatographie HPLC sur phase chirale du composé racémique obtenu au stade précédent. 15 Le produit attendu est le premier des énantiomères ainsi séparés. Stade C: N-[(1 a)-1-(3,5-Dichlorophényl)-éthylJ-N-méthyl-2-(1 pipérazinyl) -2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu par salification du composé obtenu au stade précédent à l'aide d'acide chlorhydrique. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 54,67 5,78 8,32 14, 03 Trouvé 54, 73 5,88 8,26 13,89 - 63 - - 64 - EXEMPLE 120: N-[(1(3)-1-(3, 5Dichlorophényl)-éthyl]-N-méthyl-2-(1-pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le deuxième des énantiomères séparés au stade B de l'exemple 119 est salifié par l'acide chlorhydrique, pour conduire au produit attendu. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 54,67 5,78 8,32 14, 03 Trouvé 54,95 5,96 8,15 13,41 EXEMPLE 121: N-[(1 a)-1-(3,5-Difluorophényl)éthyll-2-(1-pipérazinyl)-2-10 indanecarboxamide, dichlorhydrate. Stade A: N-f(1RS)-1-(3,5-Difluorophényl)-éthylj-2-(1 pipérazinyl)-2indanecarboxamide. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de 1-(3,5-difluorophényl)-éthylamine. Stade B: N-f(1 rx)-1-(3,5-Difluorophényl)-éthylj-2-(1 pipérazinyl)-2indanecarboxamide. Le composé obtenu au stade précédent est séparé par chromatographie HPLC sur phase chirale du composé racémique obtenu au stade précédent. Le produit attendu est le premier des énantiomères ainsi séparés. Stade C: N-f(1 a)-1-(3,5-Difluorophényl)-éthylJ-2-(1 pipérazinyl)-2indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu par salification du composé obtenu au stade précédent à l'aide d'acide chlorhydrique. Microanalyse élémentaire C % H % N %Cl Calculé 57,65 5,94 9,17 15, 47 Trouvé 57,87 5,86 9,08 15,47 EXEMPLE 122: N-[(1(3)-1-(3,5-Difluorophényi)-éthyl]-2-(1-pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le deuxième des énantiomères séparés au stade B de l'exemple 121 est salifié par l'acide chlorhydrique, pour conduire au produit attendu. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 57,65 5,94 9,17 15,47 Trouvé 58,30 5,88 9,14 15,61 EXEMPLE 123: (l a)-N-{(1 RS)-1-[3,5Bis(trifluorométhyl)-phényl]-éthyl}-N-méthyl-1-(1-pipérazinyl)-1indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 86 et de (RS)-N-méthyl-1-[3,5bis(trifluorométhyl)-phényl]-éthylamine. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 52,46 5,11 7,34 12, 39 Trouvé 52,16 5,37 6,93 11,94 EXEMPLE 124: (1P)-N-{(1RS)-1-[3,5Bis(trifluorométhyl)-phényl]-éthyl}-N-méthyl-1-(1-pipérazinyl)-1indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé obtenu 25 au stade A de l'Exemple 87 et de (RS)-N-méthyl-l-[3, 5-bis(trifluorométhyl)-phényl]-éthylamine. - 65 - Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 52,46 5,11 7, 34 12, 39 Trouvé 52,99 5,15 7,20 12,21 EXEMPLE 125: (l a)-N-[(la')-1 -(3,5Difluorophényl)-éthyl]-1-(1-pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Stade A: (1 a)-N-[(1RS)-1-(3,5-Difluorophényl)-éthylJ-1-[4-(tertbutyloxycarbonyl)-1-pipérazinylJ-1-indanecarboxamide. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de l'Exemple 4, à partir du 10 composé obtenu au stade B de l'Exemple 86 et de (RS)-1-(3,5-difluorophényl)-éthylamine. Stade B: (1 a)-N-[(1 a')-1-(3,5- Difluorophényl)-éthylJ-1-[4-(tertbutyloxycarbonyl)-1-pipérazinylJ-l-indanecarboxamide. Le produit attendu est obtenu par chromatographie sur silice (éluant: dichlorométhane/acétate d'éthyle) du mélange diastéréoisomérique obtenu au stade A. Stade C: (1 a)-N-[(l a')-1-(3,5- Difluorophényl)-éthylJ-1-(1 pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 4 à partir du composé obtenu au stade B précédent. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 57,65 5,94 9,17 15, 47 Trouvé 57,22 6, 30 8,85 15, 62 EXEMPLE 126: (l a)-N-[(1(l')-l-(3,5Difluorophényl)-ëthyl]-1-(1-pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. - 66 - - 67 - Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 4 à partir du deuxième des diastéréoisomères séparés au stade B de l'Exemple 125. Microanalyse élémentaire % C %H %N %Cl Calculé 57,65 5,94 9,17 15, 47 Trouvé 57,15 6,31 8,84 15,38 EXEMPLE 127: (1 P)-N-[(1 a')-1-(3,5Difluorophényl)-éthyll-1-(1-pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Stade A: (1 /l3)-N-[(1 RS)-1-(3, 5-Difluorophényl)-éthyll-l-[4-(tertbutyloxycarbonyl)-1- pipérazinylJ-1-indanecarboxamide. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de l'Exemple 4 à partir du composé obtenu au stade A de l'Exemple 87 et de (RS)-1-(3,5-difluorophényl)-éthylamine. Stade B: (1)6)-N-[(1 a')-1-(3,5-Difluorophényl)-éthyll-1-[4-(tertbutyloxycarbonyl)-1-pipérazinyl]-1-indanecarboxamide. Le produit attendu est obtenu par chromatographie sur silice (éluant: dichlorométhane/acétate d'éthyle) du mélange diastéréoisomérique obtenu au stade A. Stade C: (1/3)-N-[(1 a')-1-(3,5-Difluorophényl)-éthyll-l-(1 pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 4, à partir du 20 composé obtenu au stade B précédent. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 57,65 5,94 9,17 15, 47 Trouvé 57,38 6,36 8,88 15,69 - 68 - EXEMPLE 128: (1[i)-N-[(1 l')-1-(3, 5Difluorophényl)-éthyl]-1-(1-pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 4 à partir du deuxième des diastéréoisomères séparés au stade B de l'Exemple 127. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 57,65 5,94 9,17 15, 47 Trouvé 57,38 6,33 8,87 15,34 EXEMPLE 129: N-(3-Chloro-5-fluorobenzyl)-2(1-pipérazinyl)-2-10 indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de 3-chloro-5-fluorobenzylamine. Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl 15 Calculé 54,74 5,47 9,12 15,39 Trouvé 55,24 5,61 9,06 15,29 EXEMPLE 130: N-[(1 S)-1-(3,5-Dichlorophényl)éthyl]-2-(1-pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la 20 préparation 2 et de (1S)-1-[3,5-dchlorophényl]éthylamine. Microanalvse élémentaire: %C %H %N %C1 Calculé 53,79 5,54 8,55 28, 87 Trouvé 54,53 5,59 8,52 28,80 EXEMPLE 131: (la)-N-[(la')-1-I(3,5Dichlorophényl)-éthyl]-1-(1-pipérazinyl)-indanecarboxamide, dichlorhydrate Stade A: (1 a)-N-[(1RS)-1-(3,5-Dichlorophényl)-éthylJ-1-[4(tert-butyloxycarbonyl)-1-pipérazinylJ-l-indanecarboxamide. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de l'Exemple 4, à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 86 et de (RS)-1-(3,5-dichlorophényl)-éthylamine. Stade B: (1 a)-N-[(1 a')-1-(3,5-Dichlorophényl)-éthylJ-1-[4-(tertbutyloxycarbonyl)-1-pipérazinylJ-l-indanecarboxamide. Le produit attendu est obtenu par chromatographie sur silice (éluant: dichlorométhane/acétate d'éthyle) du mélange diastéréoisomérique obtenu au stade A. Stade C: (1 a)-N-[(1 a')-1-(3,5-Dichlorophényl)-éthylJ-1-(1 pipérazinyl)-1- indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 4 à partir du composé obtenu au stade B précédent. Microanalyse élémentaire C %H %N %Cl Calculé 53, 79 5,54 8,55 28, 87 Trouvé 54,21 5, 69 8, 04 28,87 EXEMPLE 132: (la)-N-[(1(3')-l-(3,5Dichlorophényl)-éthylJ-1-(1-pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 4 à partir du 20 deuxième des diastéréoisomères séparés au stade B de l'Exemple 131. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 53, 79 5,54 8, 55 28,87 Trouvé 54, 26 5,40 8, 04 28,03 - 70- EXEMPLE 133: (1(3)-N-[(la')-l-(3,5Dichlorophényl)-éthyl]-1-(1-pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Stade A: (1/3)-N-[(1RS)-1-(3,5-Dichlorophényl)-éthylJ-1-[4-(tertbutyloxycarbonyl)-1-pipérazinyl]-l-indan ecarboxam ide. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de l'Exemple 4 à partir du composé obtenu au stade A de l'Exemple 87 et de (RS)-1-(3,5-dichlorophényl)-éthylamine. Stade B: (1J3)-N-[(1 a')-1-(3,5-Dichlorophényl)-éthylJ-1-[4-(tertbutyloxycarbonyl)-1-pipérazin ylJ-l-indan ecarboxam ide. Le produit attendu est obtenu par chromatographie sur silice (éluant: dichlorométhane/acétate d'éthyle) du mélange diastéréoisomérique obtenu au stade A. Stade C: (1/3)-N-[(l a')-1-(3,5-Dichlorophényl)-éthylJ-1-(1 pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 4, à partir du 15 composé obtenu au stade B précédent. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 53, 79 5,54 8,55 28, 87 Trouvé 54,00 5,54 8,08 28,19 EXEMPLE 134: (1(3)-N-[(lei')-l-(3,5Dichlorophényl)-éthyl]-1-(1-pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 4 à partir du deuxième des diastéréoisomères séparés au stade B de l'Exemple 133. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 53, 79 5,54 8,55 28, 87 Trouvé 53,80 5, 62 7,93 27,54 EXEMPLE 135: N-(3-Chloro-5-fluorobenzyl)-Nméthyl-2-(1-pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de N-méthyl-3-chloro-5- fluorobenzylamine. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 55,65 5, 73 8,85 22,40 Trouvé 55,54 5,95 8,81 22,55 EXEMPLE 136: N-[(1 a)-1-(3,5Difluorophényl)-éthyl]-N-méthyl-2-(1-pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Stade A: N-[(1RS)-1-(3,5-Difluorophényl)-éthylJ-N-méthyl-2-(1 pipérazinyl) -2-indanecarboxamide. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de N-méthyl-1-(3,5-difluorophényl)éthylamine. Stade B: N-[(1 (4)-1-(3,5-Difluorophényl)-éthylJ N méthyl-2-(1 pipérazinyl)-2-20 indanecarboxamide. Le composé obtenu au stade précédent est séparé par chromatographie HPLC sur phase chirale du composé racémique obtenu au stade précédent. Le produit attendu est le premier des énantiomères ainsi séparés. - 72 - Stade C: N-[(1 a)-1-(3,5-Difluorophényl)-éthylJ-N-méthyl-2-(1 pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu par salification du composé obtenu au stade précédent à l'aide d'acide chlorhydrique. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 58,48 6,19 8,89 15, 01 Trouvé 57,93 6,09 8, 62 15,18 EXEMPLE 137: N-[(1 P)-1-(3,5-Difluorophényl) -éthylJ-N-méthyl-2-(1-pipérazinyl)-2-10 indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le deuxième des énantiomères séparés au stade B de l'exemple 136 est salifié par l'acide chlorhydrique, pour conduire au produit attendu. Microanalyse élémentaire: C %H %N %Cl 15 Calculé 58,48 6,19 8,89 15,01 Trouvé 57,83 6,35 8,64 15,56 EXEMPLE 138: (l a)-N-[(la')-1-[(3,5Dibromophényl)-éthyl]-N-méthyl-l-(1-pipérazinyl)-indanecarboxamide, dichlorhydrate Stade A: (1 a)-N-[(1RS)-1-(3,5-Dibromophényl)-éthylJ-Nméthyl-l-[4-(tert-20 butyloxycarbonyl)-1 pipérazinyl]-l-indanecarboxamide. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de l'Exemple 4, à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 86 et de (RS)-N-méthyl-1-(3,5-dibromophényl)-éthylamine. Stade B: (1 a)-N-[(1 a')-1-(3,5-Dibromophényl)-éthylJ-N-méthyl-l-[4-(tert25 butyloxycarbonyl)-1pipérazinyl]-1-indanecarboxamide. - 73 - Le produit attendu est obtenu par chromatographie sur silice (éluant: dichlorométhane/acétate d'éthyle) du mélange diastéréoisomérique obtenu au stade A. Stade C: (1 a)-N-[(1 a')-1-(3,5-Dibromophényl)-éthylJN-méthyl -1-(1 pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 4 à partir du composé obtenu au stade B précédent. Microanalyse élémentaire: % C % H % N %Cl Calculé 46,49 4,92 7,07 11,93 Trouvé 46,62 5,05 6,78 11,01 EXEMPLE 139: (1 a)-N-[(1(3')-l-(3,5Dibromophényl)-éthyl]-N-méthyl-1-(1-pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 4 à partir du deuxième des diastéréoisomères séparés au stade B de l'Exemple 138. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 46,49 4,92 7,07 11, 93 Trouvé 46,14 5,05 6,65 11,14 EXEMPLE 140: N-{(la)-1-[3,5Bis(trifluorométhyl)-phényl]-éthyll-N-méthyl-2-(1- pipérazinyl)-2indanecarboxamide, dichlorhydrate. Stade A: N-[(1RS)-1-[3,5-Bis(trifluorométhyl) phénylJ-éthyl)-N-méthyl-2(1-pipérazinyl)-2-indanecarboxamide. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de N-méthyl-l-[3,5-bis(trifluorométhyl) phényl]-éthylamine. - 74 - Stade B: N-{(1 a)-1-[3,5-Bis(trifluorométhyl)phénylJ-éthylJ-Nméthyl-2-(1 pipérazinyl)-2-indanecarboxamide Le composé obtenu au stade précédent est séparé par chromatographie HPLC sur phase chirale du composé racémique obtenu au stade précédent. 5 Le produit attendu est le premier des énantiomères ainsi séparés. Stade C: N-[(1 a)-1-[3,5-Bis(trifluorométhyl)-phénylJ-éthyl} N méthyl-2(1 pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu par salification du composé obtenu au stade précédent à l'aide d'acide chlorhydrique. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 52,46 5,11 7,34 12, 39 Trouvé 53,00 5,39 7,20 12,03 EXEMPLE 141: N-{(1(3)-1-[3,5Bis(trifluorométhyl)-phényl]-éthyl}-N-méthyl-2-(1-15 pipérazinyl)-2indanecarboxamide, chlorhydrate. Le deuxième des énantiomères séparés au stade B de l'exemple 140 est salifié par l'acide chlorhydrique, pour conduire au produit attendu. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl 20 Calculé 56,03 5,27 7,84 6,61 Trouvé 56,54 5,44 7,66 6,49 EXEMPLE 142: N-[(1R)-1-Phényléthyl]-N-méthyl2-(1-pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la 25 préparation 2 et de (1R)-N-méthyl-l-phénéthylamine. - 75 - Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé 63,30 7,16 9, 63 16, 25 Trouvé 63,25 7,34 9,35 16,78 EXEMPLE 143: N-[(1S)-1-Phényléthyl]-Nméthyl-2-(1-pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la préparation 2 et de (1S)-N-méthyl-l-phénéthylamine. Microanalyse élémentaire lo C %H %N %Cl Calculé 63,30 7,16 9,63 16, 25 Trouvé 63,81 7,29 9,48 16,72 EXEMPLE 144: (la)-N-[(1S}-1-Phényléthyl)-Nméthyl-l-(1-pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé obtenu au stade B de l'exemple 86 et de (15)-N-méthyl-lphénéthylamine. Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé 63,30 7,16 9,63 16, 25 Trouvé 62,68 7,29 9,25 16,04 EXEMPLE 145: (1f3)-N-[(1S)-1-Phényléthyl]-Nméthyl-1-(1-pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé obtenu au stade A de l'exemple 87 et de (1S)-N-méthyl-lphénéthylamine. - 76 - Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé 63,30 7,16 9, 63 16, 25 Trouvé 63,51 7,54 9,47 16, 06 EXEMPLE 146: (1P)-N-[(1R)-1-Phényléthyl]N-méthyl-1-(1-pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé obtenu au stade A de l'exemple 87 et de (1R)-N-méthyl-lphénéthylamine. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 63,30 7,16 9, 63 16, 25 Trouvé 63,63 7, 67 9, 68 15,51 EXEMPLE 147: (1a -N-[(1R)-1-Phényléthyl] N-méthyl-l-(1-pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé obtenu au stade B de l'exemple 86 et de (1R)-N-méthyl-lphénéthylamine. Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé 63,30 7,16 9,63 16, 25 Trouvé 62,87 7,16 9, 06 15,95 EXEMPLE 148: N-[(la)-1-(3,5-Dibromophényl)éthyl]-N-méthyl-2-(1-pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Stade A: N-[(1RS)-1-(3,5-Dibromophényl)-éthyl]-N-méthyl-2-(1 pipérazinyl)2-25 indanecarboxamide. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir du composé de la - 77 - préparation 2 et de N-méthyl-l-(3,5-dibromophényl) -éthylamine. Stade B: N-[(1 a)-1-(3,5-Dibromophényl)-éthylJ-NV méthyl-2-(1 pipérazinyl) -2-indanecarboxamide Le composé obtenu au stade précédent est séparé par chromatographie HPLC sur phase 5 chirale du composé racémique obtenu au stade précédent. Le produit attendu est le premier des énantiomères ainsi séparés. Stade C: N-[(1 a)-1-(3,5-Dibromophényl)-éthylJ-N-méthyl-2-(1 pipérazinyl)2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu par salification du composé obtenu au stade précédent à 10 l'aide d'acide chlorhydrique. Spectrométrie de masse: M+HJ+=519,1 EXEMPLE 149: N-[(1(i)-1-(3,5Dibromophényl)-éthyl]-N-méthyl-2-(1-pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le deuxième des énantiomères séparés au stade B de l'exemple 148 est salifié par l'acide chlorhydrique, pour conduire au produit attendu. Microanalyse élémentaire: C %H %N %Cl Calculé 46,49 4,92 7,07 11,93 Trouvé 46,99 4,85 6,90 11,28 EXEMPLE 150: (RS)-1-{2-[(1-(3,5Diméthylphényl)-éthoxy)-méthyl]-indan-2-yl}-pipérazine, dichlorhydrate. Stade A: (RS)-4-(2-[[(3,5-Diméthylbenzoyl)oxy]méthyl]-indan-2 yl)-1pipérazinecarboxylate de tert-butyle A 4,8 g du composé obtenu au stade A de l'Exemple 3 et 2,16 g d'acide 3,5-diméthylbenzoïque en solution dans 10 ml de chlorure de méthylène, sont ajoutés à 0 C 2,76 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 150 mg de diméthylaminopyridine. Après 20h d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé, le résidu est redissout dans de l'acétate d'éthyle, puis la phase organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: dichlorométhane / acétate d'éthyle 92,5 / 7,5), pour conduire au produit attendu. Point de fusion: 139 C. Stade B: 4-[2-([[1-(3,5-Diméthylphényl)vinylJoxy}méthyl)-indan-2 ylJ-1pipérazinecarboxylate de tert-butyle A 4,55 g du produit obtenu au stade précédent en solution dans 40 ml de tétrahydrofurane sont ajoutés 19,4 ml d'une solution 1M de diméthyl titanocène dans le toluène. Le mélange est ensuite porté au reflux sous azote. Après 6h d'agitation au reflux, on rajoute 9,7 ml de la solution de titanocène et continue le reflux pendant 18h. Après retour à température ambiante, on ajoute 300 ml de pentane et filtre le mélange. Le filtrat est évaporé puis le résidu chromatographié sur gel de silice (éluant: dichlorométhane / acétate d'éthyle 90/10), pour conduire au produit attendu. Point de fusion: 128 C. Stade C: (RS)-4-(2-{[I-(3,5-Diméthylphényl)éthoxyJméthyl)-indan-2 yl)-1pipérazinecarboxylate de tert-butyle A 1,6g du produit obtenu au stade précédent en solution dans 40 ml de toluène et 20 ml d'éthanol anhydre, sont ajoutés, après dégazage, 165 mg (5% molaire) de Tris triphénylphosphine rhodium chlorure. Le mélange est ensuite hydrogéné pendant 20 h à température ambiante et pression atmosphérique. Après évaporation des solvants et chromatographie sur gel de silice (éluant: dichlorométhane / acétate d'éthyle 80/20), on obtient le produit attendu. IR:>=CO 1688 cm-1. - 79 - Stade D: (RS)-1-{2-[(1-(3,5-Diméthylphényl)-éthoxy)-méthylJ-indan2 yl}pipérazine, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu par réaction du composé obtenu au stade précédent avec l'acide chlorhydrique. Microanalyse élémentaire % C %H %N %Cl Calculé 65,90 7,83 6,40 16, 21 Trouvé 66,36 8,34 6,43 15,98 EXEMPLE 151: 1-{2-[((l a)-1-(3,5Dichlorophényl)-éthoxy}-méthyl]-indan-2-yl}-10 pipérazine, dichlorhydrate. Stade A: (RS)-4-(2-{[I-(3,5-Dichlorophényl)éthoxyJméthyl]-indan-2 yl)-1pipérazinecarboxylate de tert-butyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit aux stades A à c de l'Exemple 150, en remplaçant au stade A l'acide 3,5-diméthylbenzoïque par l'acide 3,5-dichlorobenzoïque. Stade B: 4-(2-{[(1 a)-1-(3,5-Dichlorophényl)éthoxyJméthyl}-indan-2 yl)-1pipérazinecarboxylate de tert-butyle Le composé obtenu au stade précédent est séparé par chromatographie HPLC sur phase chirale du composé racémique obtenu au stade précédent. Le produit attendu est le premier des énantiomères ainsi séparés. Stade C: 1-{2-[((1 a)-1-(3,5-Dichlorophényl)-éthoxy)-méthylJ-indan-2 yl} pipérazine, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu par réaction du composé obtenu au stade précédent avec l'acide chlorhydrique. Microanalyse élémentaire: C %H %N %Cl Calculé 55,25 5,90 5,86 29, 65 Trouvé 55,17 6,29 5,65 28,95 EXEMPLE 152: 1-{2-[((1 [3)-1-(3,5Dichlorophényl)-éthoxy)-méthyl]-indan-2-yl]-pipérazine, dichlorhydrate. Le deuxième des énantiomères séparés au stade B de l'exemple 151 est mis en réaction avec l'acide chlorhydrique, pour conduire au produit attendu. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 55,25 5,90 5,86 29,65 Trouvé 55,63 6,24 5,65 29,48 EXEMPLE 153: 1-{(1 a)-1-[((1 a)-1-(3,5Difluorophényl)-éthoxy)-méthyl]-indan-1-yl]-pipérazine, dichlorhydrate. Stade A: (1 a)-1-[4-(Tert-butyloxycarbonyl)-1 pipérazinylJ-1hydroxyméthyl-indane. Le produit attendu est le premier des énantiomères obtenus par séparation sur colonne chirale HPLC du composé obtenu au stade B de l'Exemple 1. Stade B: 4-((1 a)-1-{[(1RS)-1-(3,5-Difluorophényl)éthoxyJméthyl]-indan-1 yl)-1-pipérazinecarboxylate de tert-butyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit aux stades A à c de l'Exemple 150, à partir du composé obtenu au stade précédent et d'acide 3,5-difluorobenzoïque. Stade C: 4-((1 a)-1-[[(1 a)-1-(3,5-Difluorophényl)éthoxyJméthyl]-indan-1 yl)-1-pipérazinecarboxylate de tert-butyle so Le composé obtenu au stade précédent est séparé par chromatographie sur silice. Le produit attendu est le premier des diastéréoisomères ainsi séparés. Stade D: 1-{(1 a)-1-[((1 a)-1-(3,5-Difluorophényl)-éthoxy)-méthylJ-indan1 ylJ-pipérazine, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu par réaction du composé obtenu au stade précédent avec 5 l'acide chlorhydrique. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 59,33 6,34 6,29 15, 92 Trouvé 60,09 6,38 5,88 16,00 EXEMPLE 154: 1-{(1 a)-1-[((1 [3')-1-(3,5Difluorophényl)-éthoxy)-méthyl]-indan-1-yI}-pipérazine, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu par réaction du deuxième des diastéréoisomères séparés au stade C de l'exemple 153 avec l'acide chlorhydrique. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 59,33 6,34 6,29 15,92 Trouvé 58,86 6,18 6,05 15,85 EXEMPLE 155: 1-1(1E3)-1- R(la')-l(3,5-Difluorophényl)-éthoxy)-méthyl]-indan-1-yl}-pipérazine, dichlorhydrate. Stade A: (113)-1-[4-(Tert-butyloxycarbonyl)-1 pipérazinylJ-1hydroxyméthyl-indane. Le produit attendu est le deuxième des énantiomères obtenus par séparation sur colonne chirale HPLC du composé obtenu au stade B de l'Exemple 1. Stade B: 4-((1/3)-1-{[(IRS)-1-(3,5-Difluorophényl)éthoxyJméthyl)-indan-1 yl)-1-pipérazinecarboxylate de tert-butyle - 82 - Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit aux stades A à c de l'Exemple 150, à partir du composé obtenu au stade précédent et d'acide 3,5- difluorobenzoïque. Stade C: 4-((1/3)-1-[[(1 a)-1-(3,5-Difluorophényl)éthoxyJméthyl}-indan-1 yl)-1-pipérazinecarboxylate de tert-butyle Le composé obtenu au stade précédent est séparé par chromatographie sur silice. Le produit attendu est le premier des diastéréoisomères ainsi séparés. Stade D: 1-[(1/3)-1-[((1 a9-1-(3,5-Difluorophényl)-éthoxy)-méthylJ-indan1 yl)-pipérazine, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu par réaction du composé obtenu au stade précédent avec 10 l'acide chlorhydrique. Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl Calculé 59,33 6,34 6,29 15, 92 Trouvé 58,91 6,38 6,12 16,07 EXEMPLE 156: 1-{((1(3)-1-[(la')-l-(3,5Difluorophényl)-éthoxy)-méthylJ-indan-1-yl}-pipérazine, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu par réaction du deuxième des diastéréoisomères séparés au stade C de l'exemple 155 avec l'acide chlorhydrique. Microanalyse élémentaire: C %H %N %Cl Calculé 59,33 6,34 6, 29 15,92 Trouvé 59,58 6,41 5,93 15,94 EXEMPLE 157: 1-{2-[((la)-1-(3,5Dibromophényl)-éthoxy)-méthyl]-indan-2-yl}-pipérazine, dichlorhydrate. Stade A: (RS)-4-(2-[[1-(3,5-Dibromophényl)éthoxy]méthyl}-indan-2 yl)-1pipérazinecarboxylate de tert-butyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit aux stades A à c de l'Exemple 150, en remplaçant au stade A l'acide 3,5-diméthylbenzoïque par l'acide 3,5-dibromobenzoïque. Stade B: 4-(2-[[(1 a)-1-(3,5-Dibromophényl)éthoxyJméthyl}-indan-2 yl)-1pipérazinecarboxylate de tert-butyle Le composé obtenu au stade précédent est séparé par chromatographie HPLC sur phase chirale du composé racémique obtenu au stade précédent. Le produit attendu est le premier des énantiomères ainsi séparés. Stade C: 1-[2-[((1 a)-1-(3,5-Dibromophényl)-éthoxy)-méthylJ-indan-2 yl} pipérazine, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu par réaction du composé obtenu au stade précédent avec l'acide chlorhydrique. Microanalyse élémentaire: % C %H %N %Cl Calculé 46,59 4,98 4,94 12, 50 Trouvé 47,21 4, 73 4,95 12,54 EXEMPLE 158: 1-{2-[((1(3)-1-(3,5Dibromophényl)-éthoxy)-méthylJ-indan-2-yl}-pipérazine, dichlorhydrate. Le deuxième des énantiomères séparés au stade B de l'exemple 157 est mis en réaction avec l'acide chlorhydrique, pour conduire au produit attendu. Microanalyse élémentaire: %C %H %N %Cl Calculé 46,59 4,98 4,94 12,50 Trouvé 46, 73 4, 70 4,95 12, 70 - 84 - EXEMPLE 159: 1-{(1 a)-1-[((1 a')-l[3,5-Bis(trifluorométhyl)-phénylJ-éthoxy)-méthyll-indan-1-yl}-pipérazine, dichlorhydrate. Stade A: 4-((1 a)-1-[[(IRS)-1-[3,5-Bis(trifluorométhyl) phénylJéthoxyJméthyl)-indan-1-yl)-1 pipérazinecarboxylate de tert-butyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit aux stades A à c de l'Exemple 150, à partir du composé obtenu au stade A de l'Exemple 153 et d'acide 3,5-bis(trifluorométhyl)-benzoïque. Stade B: 4-((1 a)-1-[[(1 a)-1-[3,5-Bis(trifluorométhyl) phénylJéthoxyJméthyl)-indan-1-yl)-lpipérazinecarboxylate de tert-butyle Le composé obtenu au stade précédent est séparé par chromatographie sur silice. Le produit attendu est le premier des diastéréoisomères ainsi séparés. Stade C: 1-{(1 a)-1-[((1 a)-1-[3,5-Bis(trifluorométhyl) phényl]-éthoxy)méthylJ-indan-1-yl} pipérazine, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu par réaction du composé obtenu au stade précédent avec 15 l'acide chlorhydrique. EXEMPLE 160: 1-{(1 a)-1-[((1R')-1-[3,5-Bis(trifluorométhyl)-phénylJéthoxy)-méthyl]-indan-1-yl}-pipérazine, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu par réaction du deuxième des diastéréoisomères séparés au stade B de l'exemple 159 avec l'acide chlorhydrique. EXEMPLE 161: 1-{(1(3)-1-[((la')-l-[3,5-Bis(trifluorométhyl)-phénylJéthoxy)-méthylj-indan-1-yl}-pipérazine, dichlorhydrate. - 85 - Stade A: 4-((1/3)-1-[[(1RS)-1-[3,5-Bis(trifluorométhyl) phényl] éthoxyJméthyl}-indan-lyl)-1 pipérazinecarboxylate de tert-butyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit aux stades A à c de l'Exemple 150, à partir du composé obtenu au stade A de l'Exemple 155 et d'acide 3,5-bis(trifluorométhyl)-5 benzoïque. Stade B: 4-((1/3)-1-{[(1 a)-1-[3,5-Bis(trifluorométhyl) phénylJéthoxyJméthyl)-indan-1-yl)-(pipérazinecarboxylate de tert-butyle Le composé obtenu au stade précédent est séparé par chromatographie sur silice. Le produit attendu est le premier des diastéréoisomères ainsi séparés. Stade C: 1-{(1[3)-1-[((1 a)-1-[3,5-Bis(trifluorométhyl) phénylJ-éthoxy)méthylJ-indan-1-yl} pipérazine, dichlorhydrate Le produit attendu est obtenu par réaction du composé obtenu au stade précédent avec l'acide chlorhydrique. EXEMPLE 163 (la)-N-[(la')-1-(3,5-Difluorophényl)-éthyl]-N-méthyl-l-(1pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. EXEMPLE 162: 1-((1 f3)-1-[((1')-1-[3,5-Bis(trifluorométhyl)-phényl] éthoxy}-15 méthyl]-indan-1-yl}-pipérazine, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu par réaction du deuxième des diastéréoisomères séparés au stade B de l'exemple 161 avec l'acide chlorhydrique. Stade A: (1 a)-N-[(1RS)-1-(3,5-Difluorophényl)-éthylJ-N-méthyl-l-[4(tertbutyloxycarbonyl)-1 pipérazinylJ-1-indanecarboxamide. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de l'Exemple 4, à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 86 et de (RS)-N-méthyl-1-(3,5-difluorophényl)- éthylamine. Stade B: (1 a)-N-1(1 a')-1-(3,5- Difluorophényl)-éthylJ-N-méthyl-1-[4- (tertbutyloxycarbonyl)-1pipérazinylJ-1-indanecarboxamide. Le produit attendu est obtenu par chromatographie sur silice (éluant: 5 dichlorométhane/acétate d'éthyle) du mélange diastéréoisomérique obtenu au stade A. Stade C: (1 a)-N-[(1 a')-1-(3,5-Difluorophényl)-éthylJ-Nméthyl-1-(1 pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 4 à partir du composé obtenu au stade B précédent. lo EXEMPLE 164: (la)-N-[(1p')-1-(3,5-Difluorophényl)-éthylJ-N-méthyl-l-(1pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 4 à partir du deuxième des diastéréoisomères séparés au stade B de l'Exemple 163. EXEMPLE 165: (113)-N-[(1 a')-1-(3,5-Difluorophënyl)-éthylJ-N-méthyl-l-(115 pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Stade A: (1/3)-N-[(1RS)-1-(3,5-Difluorophényl)-éthylJ-N-méthyl-1-[4(tertbutyloxycarbonyl)-(pipérazinylJ-l-indanecarboxamide. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de l'Exemple 4 à partir du composé obtenu au stade A de l'Exemple 87 et de (RS)-N-méthyl-1-(3,5-difluorophényl)-20 éthylamine. Stade B: (1/3)-N-[(1 a')-1-(3,5-Diuorophényl)-éthylJ-N-méthyl-l-[4(tertbutyloxycarbonyl)-(pipérazinyl]-1-indanecarboxamide. - 87 - Le produit attendu est obtenu par chromatographie sur silice (éluant: dichlorométhane/acétate d'éthyle) du mélange diastéréoisomérique obtenu au stade A. Stade C: (1/3)-N-[(l a')-1-(3,5-Diflorophényl)-éthylJN-méthyl-1-(1 pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 4, à partir du composé obtenu au stade B précédent. EXEMPLE 166: (1 13)-N-[(1(3')-1-(3,5-Difluorophényl)-éthyl]-N-méthyl-1-(1pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 4 à partir du 10 deuxième des diastéréoisomères séparés au stade B de l'Exemple 165. EXEMPLE 167 (1 a)-N-[(1 a')-l-(3,5-Dichlorophényl)-éthyl]-N-méthyl-1-(1pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Stade A: (1 a)-N-[(1RS)-1-(3,5-Dichlorophényl)-éthylJ-N-méthyl-l-[4-(tertbutyloxycarbonyl)-I pipérazinyl]-1-indanecarboxamide. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de l'Exemple 4, à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 86 et de (RS)-N-méthyl-1-(3,5-dichlorophényl)-éthylamine. Stade B: (1 a)-N-[(1 a')-1-(3,5- Dichlorophényl)-éthylJ-N-méthyl-l-[4(tert- butyloxycarbonyl)-I pipérazinyl]-l-indanecarboxamide. Le produit attendu est obtenu par chromatographie sur silice (éluant: dichlorométhane/acétate d'éthyle) du mélange diastéréoisomérique obtenu au stade A. Stade C: (1 a)-N-[(1 a')-1-(3,5- Dichlorophényl)-éthylJ-Nméthyl-l-(1 pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. - 88 - Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 4 à partir du composé obtenu au stade B précédent. EXEMPLE 168: (la)-N-[(1 j3')-1-(3,5-Dichlorophényl)-éthyll-N-méthyl-1-(1pipérazinyl)-1-indanecarboxarnide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 4 à partir du deuxième des diastéréoisomères séparés au stade B de l'Exemple 167. EXEMPLE 169: (1(3)-N-[(1 a')-l-(3,5-Dichlorophényl)-éthylJ-N-méthyl-1-(1pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Stade A: (1)6)-N-[(1RS)-1-(3,5-Dichlorophényl)-éthylJ-N-méthyl-l-[4-(tertbutyloxycarbonyl)-1pipérazinylJ-1-indanecarboxamide. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de l'Exemple 4 à partir du composé obtenu au stade A de l'Exemple 87 et de (RS)-N-méthyl-1-(3,5-dichlorophényl)-éthylamine. Stade B: (1/3)-N-[(1 a')-1-(3,5-Dichlorophényl)-éthylJ-N-méthyl-l-[4(tert- butyloxycarbonyl)-1pipérazinyl]-l-indanecarboxamide. Le produit attendu est obtenu par chromatographie sur silice (éluant: dichlorométhane/acétate d'éthyle) du mélange diastéréoisomérique obtenu au stade A. Stade C: (113)-N-[(1 a')-1-(3,5-Dichlorophényl)-éthylJ-Nméthyl-1-(1 pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 4, à partir du composé obtenu au stade B précédent. - 89 - EXEMPLE 170: (1[3)-N-[(lei')-l-(3,5-Dichorophényl)-éthylj-N-méthyl1-(1-pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 4 à partir du deuxième des diastéréoisomères séparés au stade B de l'Exemple 169. EXEMPLE 171: 1-{2-[((1RS)-1-(3,5-Difluorophényl)-éthoxy)-méthyl]-indan-2yl}-pipérazine, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 150, en remplaçant au stade A l'acide 3,5-diméthylbenzoïque par l'acide 3,5difluorobenzoïque. EXEMPLE 172: 1-{2-[((1RS)-1-[3,5-Bis(trifluorométhyl)-phénylJ-éthoxy)méthyl]- indan-2-yl}-pipérazine, dichlorhydrate. Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 150, en remplaçant au stade A l'acide 3,5-diméthylbenzoïque par l'acide 3,5bis(trifluorométhyl)benzoïque. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION EXEMPLE 173: Détermination de l'affinité pour les sites de recapture de la sérotonine chez le rat. L'affinité des composés pour le site de recapture de la sérotonine (5-HTT) est évaluée par des expériences de compétition avec le [3H]-citalopram sur membranes de cortex frontal de rat. Les cortex sont homogénéisés au Polytron dans 40 volumes (poids/volume) de tampon d'incubation Tris-HC1 (50 mM, pH 7,4) froid contenant 120 mM de NaCl et 5 mM de KC1 puis centrifugés une première fois. Le culot est re-suspendu dans le même tampon et incubé 10 min à 37 C puis re-centrifugé. Les membranes sont lavées encore deux fois puis le culot est re-suspendu dans un volume approprié de tampon d'incubation. Les membranes sont ensuite incubées pendant 2 heures à 25 C avec le composé étudié en présence de 0. 7 nM de [3H]-citalopram. La liaison non spécifique est déterminée avec 10 M de fluoxétine. A la fin de la période d'incubation, les échantillons sont filtrés au travers de filtres de type Unifilter GF/B pré-traités au PEI (0.05%) et lavés plusieurs fois avec le tampon d'incubation. La radioactivité retenue sur les filtres est comptée après adjonction de liquide scintillant à l'aide d'un compteur à scintillation. Les isothermes obtenus sont analysés par régression non linéaire afin de déterminer des valeurs d'IC50 qui sont converties en K; par l'équation de Cheng-Prussof: K; = IC50/(1 + L/Kd) dans laquelle L représente la concentration en radioligand et le Kd est la constante de dissociation du [3H]-citalopram sur le site de recapture de la sérotonine (0.7 nM). Les résultats sont exprimés en pK, = -log K. Les résultats obtenus pour les composés représentatifs de l'invention sont rassemblés dans le tableau suivant: Composé pKi r5-HTT Exemple 1 6,61 Exemple 2 7,27 Exemple 3 7,20 Exemple 68 7,47 Exemple 69 6,82 Exemple 70 8,49 Exemple 85 7,03 Exemple 135 7,36 EXEMPLE 174: Binding hNK1. L'affinité des composés de l'invention a été déterminée par des expériences de compétition en présence de [3H]-Substance P (Sar-9, MetO211,2-propyl-3,4-3H). Les cellules de lymphoblastes humains IM9 exprimant les récepteurs NK1 de manière endogène sont centrifugées et reprises dans le tampon d'incubation contenant 50mM de TRIS, 150mM de NaCl, 4mM de CaC12, des inhibiteurs de protéases au 1/100e (Cocktail SIGMA P8340) et 0, 2% de BSA. Le volume de tampon d'incubation est déterminé de manière à obtenir une concentration de 5.106 cellules / ml. Cette préparation cellulaire est ensuite incubée avec 1.5 nM de [3H]-Substance P et le composé étudié, pendant 90 min à température ambiante. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 1 M de GR 205171. A la fin de la période d'incubation, les échantillons sont filtrés au travers de filtres de type Unifilter GF/B pré-traités au PEI (0.1%) et lavés plusieurs fois avec le tampon de filtration (50mM de TRIS, 150mM de NaCl, 4mM de CaC12). La radioactivité retenue sur les filtres est mesurée par comptage après adjonction, sur les filtres, de liquide scintillant. Les comptages sont analysés par régression non-linéaire permettant de tracer les isothermes et de déterminer les valeurs d'IC50. Elles sont converties en constante d'inhibition (Ki) par l'intermédiaire de l'équation de Cheng- Prusoff: K;=IC50/(1+L/KD) dans laquelle L est la concentration de [3H]- Substance P et KD est la constante de dissociation de [3H]-Substance P pour les récepteurs NK1 humains (0,53 nM). Les résultats sont exprimés en pKi (-log Ki). Les résultats obtenus pour les composés représentatifs de l'invention sont rassemblés dans le tableau suivant: Composé pKi NK1 Exemple 1 8,47 Exemple 2 7,74 Exemple 3 6,79 Exemple 5 6,40 Exemple 1 l 6,31 Exemple 79 6,29 - 92 - EXEMPLE 175: Composition pharmaceutique. Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg: Composé de l'exemple 1 10 g Hydroxypropylcellulose 2 g Amidon de blé 10 g Lactose 100 g Stéarate de magnésium 3 g Talc 3 g - 93 - REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I) : (1) dans laquelle: - R3 représente un atome d'hydrogène, et R1 et R2 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle benzène, naphtalène ou quinoléine, chacun de ces cycles étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi hydrogène, halogène et alkyle C1C6 linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou bien R1 représente un atome d'hydrogène, et R2 et R3 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle benzène, naphtalène ou quinoléine, chacun de ces cycles étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi hydrogène, halogène et alkyle C1-C6 linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, n représente 1 ou 2, - -X- représente un groupement choisi parmi -(CH2)n,O-Ak-, -(CH2)m NR4-Ak-, - (CO)-NR4-Ak- et -(CH2)m NR4-(CO)-, - 94 - m représente un entier compris entre 1 et 6 inclus, Ak représente une chaîne alkylène C1-C6 linéaire ou ramifiée éventuellement substituée par un groupement hydroxy, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle C1-C6 linéaire ou ramifié, - Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle, ses isomères optiques, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que: par isomères optiques, on entend les énantiomères et diastéréoisomères, par groupement aryle, on entend phényle, biphénylyle ou naphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle C1-C6 linéaire ou ramifié, alkoxy C1-C6 linéaire ou ramifié, hydroxy, et trihalogénoalkyle C1-C6 linéaire ou ramifié, et par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle C1-C6 linéaire ou ramifié, alkoxy C1-C6 linéaire ou ramifié, hydroxy, et trihalogénoalkyle C1-C6 linéaire ou ramifié. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, où R1 et R2 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle benzène et R3 représente un atome d'hydrogène, ou bien R2 et R3 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle benzène et R1 représente un atome d'hydrogène. 3. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, où n représente 1. 4. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, où m représente 1. 5. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, où Ar 5 représente un groupement aryle. 6. Composé de formule (I) selon la revendication 1, choisi parmi: - la 1[(1RS)-1-(3,5-dibromo-benzyloxyméthyl)-indan-l-yl]-pipérazine, ses isomères optiques, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - la 1-[(1RS)-1-(3,5-diméthylbenzyloxyméthyl)-indan-l-yl]-pipérazine, ses isomères optiques, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, la 1-[2-(3, 5-diméthyl-benzyloxyméthyl)-indan-2-yl]-pipérazine, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, le N-(3,5bis(trifluorométhyl)-benzyl]-2-(1-pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - le ( 1 RS)-N-benzyl-N-m éthyl- 1 -( 1 -p ip érazinyl)- 1 -indanec arbox amide, ses isomères optiques, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - le (1RS)-N- [3,5 -bis(trifluorométhyl)benzyl]-N-méthyl- 1 -(1-pipérazinyl)-1-indanecar-box amide, ses isomères optiques, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - le (1RS)-N-(3,5 -diméthylbenzyl)- 1 -(1-pipérazinyl)-1indanecarboxamide, ses isomères optiques, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - le N-(3,5-difluorobenzyl)-2-(1pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - le N-(3,5-dichlorobenzyl)-N-méthyl2-(1-pipérazinyl)-2-indanecarboxamide, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - le (1 RS)-N-(3,5-difluorobenzyl)-Nméthyl-1 -(1 -pipérazinyl)- 1 -indanecarbox amide, ses isomères optiques, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement - 95 - acceptable, le (1RS)-N- [3-fluoro-5-(trifluorométhyl)-benzyl]-N-méthyl-1 -(1pipérazinyl)-1-indanecarboxamide, ses isomères optiques, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - la (1RS)-1-[1(3,5-difluoro-benzyloxyméthyl)-indan-l-yl]-pipérazine, ses isomères optiques, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - et le N-(3-chloro-5-fluorobenzyl)-N-méthyl-2-(1-pipérazinyl) -2-indanecarboxamide, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 7. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, à partir du composé de formule (II) : NHPi CO2H dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), et P1 représente un groupement protecteur de la fonction amine, dont on protège la fonction acide, pour conduire au composé de formule (III) : dans laquelle R1, R2, R3 et P1 sont tels que définis précédemment, et P2 représente un groupement protecteur de la fonction acide qui est différent de P1, dont on déprotège la fonction amine avant de le mettre en réaction avec le composé de formule (IV) : NHP1 CO2P2 G, N G2 (IV) N Tos dans laquelle Gl et G2 représentent chacun un atome d'halogène ou un groupement ptoluènesulfonate, Tos représente le groupement para- toluènesulfonyle, et n est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (V) : (v) dans laquelle R1, R2, R3, P2, n et Tos sont tels que définis précédemment, dont on clive le groupement para-toluènesulfonyle, déprotège la fonction acide, puis protège la fonction amine, pour conduire au composé 10 de formule (VI) : dans laquelle R1, R2, R3 et n sont tels que définis précédemment, et P3 représente un groupement protecteur de la fonction amine, - composé de formule (VI) que l'on met en réaction, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels X représente (CO)-NR4-Ak- ou CH2- NR4-Ak, avec un composé de formule (VII) : HNR4-Ak-Ar (VII) dans laquelle R4, Ak et Ar sont tels que définis dans la formule (I), en présence d'un ou plusieurs agents de couplage, pour conduire, après déprotection de l'amine cyclique, aux composés de formule (Ia), cas particulier des composés de formule (I) pour lesquels X représente un groupement (CO)- NR4-Ak: dans laquelle RI, R2, R3, n, R4 et Ak sont tels que définis précédemment, et Ar est tel que défini dans la formule (I), que l'on met en réaction, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (lb), cas particulier des composés de formule (I) pour lesquels X représente un groupement 15 CH2-NR4-Ak, avec un agent réducteur, pour conduire aux composés de formule (lb) : dans laquelle R1, R2, R3, n, R4, Ak et Ar sont tels que définis précédemment, - ou bien composé de formule (VI) que l'on estérifie, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels X représente un groupement -CH2-OAkou - CH2-NR4-(CO)-, pour conduire au composé de formule (VIII) : (vni) dans laquelle R1, R2, R3, n et P3 sont tels que définis précédemment, et P4 représente un groupement benzyle ou alkyle C1-C6 linéaire ou ramifié, que l'on met en présence d'un agent réducteur, pour conduire à l'alcool de formule 10 (IX) : dans laquelle R1, R2, R3, n et P3 sont tels que définis précédemment, alcool de formule (IX) que l'on met en réaction, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (Ic), cas particulier des composés de formule (I) pour lesquels X 15 représente le groupement -CH2-O-Ak-, avec un composé de formule (X) : Hal-Ak-Ar (X) dans laquelle Ak et Ar sont tels que définis dans la formule (I), et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire après déprotection de l'amine cyclique aux composés de formule (Ic) : dans laquelle RI, R2, R3, n, Ak et Ar sont tels que définis précédemment, ou alcool de formule (IX) que l'on transforme par des réactions classiques de la chimie organique, en amine de formule (XI) : dans laquelle RI, R2, R3, n, R4, et P3 sont tels que définis précédemment, que l'on met en réaction avec un composé de formule (XII) : CIAr (XII) dans laquelle Ar est tel que défini dans la formule (I), pour conduire, après déprotection de l'amine cyclique, aux composés de formule (Id), cas particulier des composés de formule (I) pour lesquels X représente un groupement - CH2-NR4-(CO)- : CHZ NH R4 \/Ar 5 O dans laquelle R1, R2, R3, n, R4 et Ar sont tels que définis précédemment, composés de formule (Ia), (lb), (Ic) et (Id) que l'on purifie selon une technique classique de purification, dont on sépare, lorsqu'on le souhaite, les isomères optiques, et que l'on transforme, lorsqu'on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide l0 pharmaceutiquement acceptable. 8. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. 9. Utilisation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 6 pour la fabrication de médicaments utiles en tant qu'inhibiteurs de recapture de sérotonine et antagonistes NK1. 10. Utilisation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la fabrication de médicaments utiles pour le traitement des états dépressifs, des états anxieux, des troubles impulsifs, des comportements agressifs, de l'abus de drogue, 20 de l'obésité et des troubles de l'appétit, de la douleur et l'inflammation, des démences, - 102- des états psychotiques, des perturbations des rythmes chronobiologiques, de la nausée ou des troubles gastro- intestinaux.