FR 2873586 A1 20060203 FR 0408427 A 20040730 (I) DERIVES PHOSPHOLES COMPLEXES A DES METAUX, ET LEURS UTLISATIONS PHARMACEUTIQUES --------------------------------------------------------------------------------------------------------- La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant des dérivés phospholes complexés à des métaux, et leurs utilisations pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de pathologies liées à une activité excessive de la glutathion réductase et/ou de la thiorédoxine réductase. Les thiorédoxine réductases (TrxR) comme les glutathion réductases (GR) sont des flavoenzymes dimériques NADPH-dépendantes possédant dans leur site catalytique un centre redox actif. La TrxR réduit la thiorédoxine oxydée (Trx), une protéine disulfure de 12 kDa, en thiorédoxine dithiol; la GR réduit le glutathion disulfure en glutathion réduit (GSH) (Williams, 1992; Holmgren, 2000). La Trx et le GSH sous forme réduits jouent un rôle essentiel dans la régulation cellulaire redox, la défense antioxydante, la régulation enzymatique, l'apoptose et la prolifération cellulaire associée aux tumeurs. Les systèmes basés sur le glutathion et la thiorédoxine fournissent les équivalents réducteurs pour un grand nombre de processus infra- et extra-cellulaires incluant la réduction des acides ribonucléiques, la réduction de composés de faible poids moléculaire comme le lipoamide, l'acide lipoïque, le peroxyde d'hydrogène, les hydroperoxydes lipidiques, le S-nitrosoglutathion, 1'ascorbate, 1'alloxane, 1'ebselen (diselenide), le méthylséléninate, l'ubiquinone et les protéines comme celles se liant au calcium (protéines 1 et 2), la NKlysine, la protéine disulfure isomérase, et les glutathion peroxydases (Arnér & Holmgren, 2000; Holmgren, 2000; Gromer & Gross, 2002; May et al., 2002; Zhong & Holmgren, 2002; Zhao ' et al., 2002; Zhao & Holmgren, 2002; Xia et al., 2003). De plus, les Trx et/ou le GSH modulent l'activité des facteurs de transcription comme NF-Y, Pax-8, TTF-1, NF-tcB, et servent de facteur d'activation du récepteur glucocorticoïde, jouent un rôle dans la biosynthèse des protéines, ont un impact sur la structure des protéines d'export, régulent l'activité des enzymes, servent d'antioxydants et peuvent agir de façon extracellulaire comme facteur de croissance autocrine (Holmgren, 2000). D'un point de vue mécanisme catalytique, les électrons sont transférés du NADPH à la flavine adénine dinucléotide (FAD), le groupe prosthétique de ces enzymes, et de là au pont disulfure du site actif (Cys58 et Cys63 dans la GR humaine). Dans les GRs, les électrons sont ensuite transférés du dithiol, généré au cours de la catalyse, au substrat glutathion disulfure. Cependant, dans les TrxRs de mammifères, un centre redox additionnel, représenté par une paire cystéine-selenocystéine localisée dans la partie C-terminale transfère les équivalents réducteurs du premier site actif dans la partie N-terminale au deuxième site actif dans la partie C-terminale. La flexibilité de cette chaîne polypeptidique C- terminale permet l'exposition des équivalents réducteurs à la surface de la protéine, permettant la réduction de la Trx, mais aussi d'un large spectre de différents substrats (Gladyshev et al., 1996; Arscott et al., 1997; Gromer et al., 1997 & 1998; Tamura & Stadtman, 1996; Zhong et al., 1998 & 2000). Différentes approches ont démontré que la sélénocysteine est localisée sur un bras accessible extrêmement flexible de la protéine et est essentielle pour le mécanisme catalytique. La première structure tridimensionnelle TrxR de mammifères la seule décrite jusqu'à maintenant a été résolue par Sandalova et al., 2001. La structure globale du mutant TrxR de rat étudiée SeCys498Cys est similaire à la GR au niveau des domaines liant le FAD et le NADPH. La structure 3D de la GR humaine est bien connue. La Trx est secrétée par des cellules normales et néoplasiques. Elle agit sous forme réduite comme un facteur de croissance autocrine (Powis et al., 1998). De nombreuses cellules tumorales sont connues pour exprimer des taux accrus en Trx, en glutathion, et des deux réductases TrxR et GR (Kahlos et al., 2001; Soini et al., 2001). L'implication du système thiorédoxine/TrxR en oncogénèse et en tumorogénèse et son ciblage potentiel en chimiothérapie anticancéreuse ont été récemment confiimés par Lincoln et al., 2003. La TrxR mitochondriale a été démontrée pour participer à la régulation de la prolifération cellulaire (Kim et al., 2003) et la Trx-1 règle l'expression des gènes spécifiques du cancer du sein (Husbeck & Powis, 2002). La surexpression de la Trx-1 résulte en un accroissement de la production du facteur de' croissance vasculaire endothélial, et de l'angiogénèse au niveau de la tumeur (Welsh et al., 2002). De plus, puisque la TrxR humaine est inhibée par une variété de principes actifs anticancéreux (comme le cis-Platine, la doxorubicine, la nitrosourée BCNU...), l'enzyme est généralement reconnue pour promouvoir la viabilité et la multiplication cellulaires. Par ailleurs, les GRs et TrxRs jouent un rôle crucial dans les mécanismes de résistance aux médicaments. Le large spectre fonctionnel des TrxRs et GRs de mammifères, leur implication dans une variété de processus cellulaires et donc leur importance potentielle dans une multitude de maladies rendent extrêmement intéressantes ces deux flavoenzymes comme cibles-candidats pour le développement de médicaments contre les tumeurs, les parasites, et les maladies inflammatoires rhumatoïdes (Sarma et al., 2003). Une inactivation spécifique de ces disulfure réductases est en réalité une approche tentante pour, simultanément, diminuer la synthèse d'ADN, la défense antioxydante, la stimulation de croissance autocrine, et la croissance des cellules tumorales. Un nombre de médicaments utilisés en clinique et expérimentalement ont récemment été démontrés pour inhiber les disulfure réductases de façon efficace. Un exemple majeur est l'inhibition des GR et TrxR par l'agent cytostatique BCNU (carmustine). De façon plus intéressante, le BCNU est un des rares agents cytostatiques employés avec succès dans le traitement des glioblastomes. La GR est inhibée par les dérivés isoalloxazines, les inhibiteurs de dimérisation, les dérivés naphtoquinones (Davioud-Charvet et al., 2001), et une variété de composés libérant de l'oxyde nitrique (Becker et al., 1998 & 2000; Savvides et al., 2002). Différents composés ont été décrits pour inhiber la TrxR humaine et pour exercer des effets antitumoraux; ces composés incluent les complexes d'or (I) comme l'aurothioglucose et l'auranofine (Gromer et al., 1998; Smith et al., 1999), les dérivés trivalents arsenicaux comme le methyl-As(III) (Lin et al., 2001), les composés organotellurium solubles dans l'eau, et aussi les naphtoquinones (Wipf et al., 2001; Irmler et al., 2002; Engman et al., 2003), et les complexes du cisdiamminedichioroplatine (II) (Arnér et al., 2001). De plus, les complexes (2,2':6',2'-terpyridine) platine (II) ont été décrits pour cibler quasi-stoechiométriquement la TrxR humaine, qui est inhibée efficacement in vitro. In vivo, la prolifération de différentes lignées cellulaires de glioblastomes est fortement inhibée par ces composés (Becker et al., 2001; Ross et al., 2000). Les bases de Mannich représentent aussi des inhibiteurs de TrxR d'intérêt (Davioud-Charvet et al., 2003) puisque ces composés ont été décrits et développés comme des agents antitumoraux potentiels dans le passé pendant près de 15 ans (Dimmock et al., 1998). En considérant ensemble ces données, les inhibiteurs de GRs et de TrxRs sont d'un grand intérêt comme candidat-médicaments cytostatiques et antirhumatismaux et sont d'excellents outils pour étudier la fonction des réseaux cellulaires régulés de façon redox. La présente invention résulte de la mise en évidence du fait que des dérivés phospholes contenant de l'or et du platine, et dont la synthèse a déjà été décrite (synthèse des phospholes: Hay et al., 2001; Sauthier et al., 2002; synthèse des complexes de platine: Fave C., 2003; synthèse des complexes d'or: Nelsen L., 2002), sont des inhibiteurs puissants de la GR et de la TrxR humaines (voir Tableau 1 ci-après). Ainsi la présente invention a essentiellement pour but de fournir de nouvelles compositions pharmaceutiques pour la prévention ou le traitement de pathologies liées à une activité excessive de la glutathion réductase et/ou de la thiorédoxine réductase. La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de composé actif au moins un composé de formule générale (I) suivante: (I) dans laquelle: - a représente une liaison simple ou aucune liaison, - R1 représente un groupement É alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, É cycloalkyle saturé ou non de 3 à 7 atomes de carbone, É aryle de 6 à 14 atomes de carbone, É alkoxy linéaire ou ramifié de I à 6 atomes de carbone, É cycloalkoxy saturé ou non de 3 à 7 atomes de carbone, É aryloxy de 6 à 14 atomes de carbone, É alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, É cycloalkylthio saturé ou non de 3 à 7 atomes de carbone, ou É arylthio de 6 à 14 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupement aryle de 6 à 14 atomes de carbone; - R2 représente un groupement hétéroaryle azoté ou un hétérocycle azoté à 5 ou 6 atomes possédant de 1 à 4 atomes d'azote; - R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, ou un groupement É alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, É cycloalkyle saturé ou non de 3 à 7 atomes de carbone, É aryle de 6 à 14 atomes de carbone, É alkoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, É cycloalkoxy saturé ou non de 3 à 7 atomes de carbone, É aryloxy de 6 à 14 atomes de carbone, É alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, É cycloalkylthio saturé ou non de 3 à 7 atomes de carbone, ou É arylthio de 6 à 14 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupement aryle de 6 à 14 atomes de carbone, le cas échéant un groupement alkyle peut ponter les atomes de carbone en positions 3 et 4 du cycle phosphole portant, respectivement, les substituants R3 et R4, de manière à former un cycle de 3 à 8 atomes de carbone; - R5 représente un atome d'hydrogène, un hétérocycle à cinq ou six chaînons possédant de 1 à 4 atomes d'azote ou de soufre, ou un groupement É alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, É cycloalkyle saturé ou non de 3 à 7 atomes de carbone, É aryle de 6 à 14 atomes de carbone, É alkoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, É cycloalkoxy saturé ou non de 3 à 7 atomes de carbone, É aryloxy de 6 à 14 atomes de carbone, É alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, É cycloalkylthio saturé ou non de 3 à 7 atomes de carbone, ou É arylthio de 6 à 14 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupement aryle de 6 à 14 atomes de carbone; - M représente un atome métallique, portant éventuellement de 1 à 2 substituants, identiques ou différents, lesquels substituants sont choisis parmi un atome d'halogène ou un groupement thioalkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou thioaryle de 6 à 14 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un groupement alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupement aryle de 6 à 14 atomes de carbone; en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. L'invention concerne plus particulièrement une composition pharmaceutique telle 5 que définie ci-dessus, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de composé actif au moins un composé de formule générale (II) suivante: R4 R 3 dans laquelle: - a représente une liaison simple ou aucune liaison, b représente 0 ou 1, - R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus, - R6 et R7 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'halogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupement aryle de 6 à 14 atomes de carbone; - M représente un atome métallique divalent, trivalent ou tétravalent, sous réserve que lorsque M représente un atome métallique divalent alors a ne représente aucune liaison et b vaut 0, lorsque M représente un atome métallique trivalent alors a ne représente aucune liaison et b vaut 1 et que lorsque M représente un atome métallique tétravalent alors a représente une liaison simple et b vaut 1; en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. L'invention a plus particulièrement pour objet une composition pharmaceutique de formule (I) ou (II) telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de composé actif au moins un composé de formule générale (III) : dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus, et M représente un atome métallique divalent, tel que Au, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Une composition pharmaceutique de formule (III) telle que définie cidessus 5 particulièrement préférée, est caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de composé actif au moins un composé de formule générale (IV) suivante: R4 R3 notamment au moins un composé de formule générale (IV') suivante: R,4 R 3 (IV') P R Au R6 dans lesquelles, R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. L'invention concerne également une composition pharmaceutique de formule (I) ou (II) telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de composé actif au moins un composé de formule générale (V) : dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 sont tels que définis cidessus, et M représente un atome métallique tétravalent, tel que Pt, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Une composition pharmaceutique de formule (V) telle que définie ci-dessus particulièrement préférée, est caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de composé actif au moins un composé de formule générale (VI) suivante: /\ Rtt R6 R7 notamment au moins un composé de formule générale (VI') suivante: R4 R 3 (VI') dans lesquelles R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. L'invention a plus particulièrement pour objet une composition pharmaceutique 20 de formule (VI) telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de composé actif au moins un composé de formule générale (VII) suivante: R6 R7 notamment au moins un composé de formule générale (VII') suivante: R6 R7 15 P / R1 /p N dans lesquelles R1, R3, R4, R5, R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. L'invention a également pour objet toute composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que: - RI représente un groupement cycloalkyle de 3 à 7 atomes de carbone ou aryle de 6 à 14 atomes de carbone, et plus particulièrement un groupement cyclohexyle ou phényle; - R2 représente un groupement hétéroaryle azoté à six atomes possédant de 1 à 3 atomes d'azote, et plus particulièrement le groupement 2-pyridyl; - R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupements alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, et plus particulièrement un groupement alkyle à 3 ou 4 atomes de carbones reliant les atomes en positions 3 et 4 du cycle phosphole; - R5 représente un groupement aryle de 6 à 14 atomes de carbone, thiényle de 6 à 14 atomes de carbone, ou pyridyle de 6 à 14 atomes de carbone, substitué ou non, et plus particulièrement un groupement phényle, 2- thiényle ou 2-pyridyle; - R6 et le cas échéant R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, et plus particulièrement un atome de chlore. L'invention a plus particulièrement pour objet toute composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de composé actif au moins un composé de formule (1), (2), (3), ou (4) suivante: L'invention concerne également toute composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de composé actif au moins un composé de formule générale (I), et plus particulièrement de formule (II) à (VII), tel que défini cidessus, en association avec au moins un composé anticancéreux tels que le cisplatin, la mitomycine C, la doxorubicine, l'étoposide, la carmustine. A ce titre, l'invention a plus particulièrement pour objet les produits comprenant: * au moins un composé de formule générale (I), et plus particulièrement de 10 formule (II) à (VII), tel que défini ci-dessus, * et au moins un composé anticancéreux, tel que défini ci-dessus, comme produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, en thérapie cancéreuse. Avantageusement, les produits de combinaison susmentionnés contiennent un produit de formule (I) et un agent anticancéreux dans un rapport d'environ 0,1/1 à environ 2,5/1 et, le cas échéant, un ou plusieurs véhicules pharmaceutiquement acceptables. De préférence, les compositions pharmaceutiques, ou produits de combinaison susmentionnés, se présentent sous une forme administrable par voie intraveineuse. Avantageusement encore, la posologie des composés de formule (I) contenus dans les compositions pharmaceutiques ou produits de combinaison susmentionnés, est d'environ 5 à environ 200 mg/m2/j ou par cure. L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I), et plus particulièrement de formule (II) à (VII), tel que défini ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de pathologies liées à une activité excessive de la glutathion réductase et/ou de la thiorédoxine réductase. Une activité excessive de la glutathion réductase et/ou de la thiorédoxine réductase peut être détectée selon les méthodes suivantes. Elles sont basées sur le dosage, soit de la concentration en protéine, ou de l'activité enzymatique, ou de la concentration en produit de la réaction catalysée (glutathion, thiorédoxine), ou de la concentration en ARNm. L'excès de protéine est difficile à mettre en évidence par Western-blot, à cause de 15 la teneur faible de ces enzymes dans la cellule. Il existe des anticorps anti-glutathion réductase et des anticorps anti- thiorédoxine réductase. La méthode la plus fiable consiste à prendre un nombre de cellules exact, à préparer un extrait et à mesurer l'activité enzymatique par spectrophotométrie classique, en mesurant l'oxydation du NADPH au cours de la réduction du glutathion disulfure ou de la thiorédoxine oxydée. La comparaison de l'activité obtenue à celle d'un même nombre de cellules saines, comme contrôle, permet d'évaluer l'excès en activité disulfure réductase. Une autre méthode consiste aussi à mesurer le potentiel rédox dans une seule cellule par méthode électrochimique. Comme le glutathion est le thiol majoritaire dans la cellule, la mesure du potentiel redox dans le cytosol permet de donner une image très exacte du ratio GSHIGSSG. Pour connaître le ratio thioredoxine/thioredoxine réduite, il faut faire le même traitement en présence de diamide. Les méthodes de mesures du taux de glutathion sont nombreuses. Cependant, elles ont toutes pour défaut de donner une image peu exacte de la réalité. Quand un extrait cellulaire est préparé, de nombreuses réactions (oxydation à l'air, conditions de lyse des cellules, ...) modifient le ratio initial glutathion réduit/glutathion oxydé. Si bien que les résultats de la littérature sont peu fiables. Généralement c'est plutôt au niveau des ARNm que l'excès peut être mis en évidence par Northern-blot. Parmi les pathologies liées à une activité excessive de la glutathion réductase et/ou de la thiorédoxine réductase, susceptibles de pouvoir être traitées dans la cadre de la présente invention, on peut citer notamment: - les cancers, à savoir toutes tumeurs liquides ou solides, et plus particulièrement les cancers associés à l'infection par le virus d'Epstein-Barr, - la polyarthrite rhumatoïde, - le psoriasis ou les rhumatismes psoriasiques, - le syndrome de Sjdgren, - l'infection au virus HIV et maladies associées comme la carcinome de Kaposi. L'invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I), et plus particulièrement de formule (II) à (VII), tel que défini ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des phénomènes de résistance aux médicaments anticancéreux tels que le cisplatin, la mitomycine C, la doxorubicine, l'étoposide, la carmustine, et, le cas échéant, aux médicaments antinfectieux tels que le métronidazole, l'isoniazide. L'invention sera davantage illustrée à l'aide de la description détaillée qui suit de la synthèse de dérivés phospholes utilisés dans le cadre de la présente invention, et de la démonstration de leurs propriétés d'inhibition de la GR et de la TrxR humaines. Les 2-pyridylphospholes sont accessibles par diverses méthodes connues de l'homme de métier. On peut citer les références suivantes: (a) C. Hay, D. Le Vilain, V. Deborde, L. Toupet, R. Réau Chem. Commun., 1999, 345-346 (b) Holand, S.; Jeanjean, M.; Mathey, F. Angew. Chem., Int. Ed. 1997, 36, 98. (c) M. Sauthier, F. Leca, L. Toupet, R. Réau Organometallics, 2002, 3 21, 1591. Plus particulièrement, les 2-pyridylphospholes (5) et (6) suivantes sont décrites dans les publications (a) et (c), respectivement. La réaction d'un composé (5) ou (6) avec un complexe de formule LAuX ou HAuC14, 3 H2O pour obtenir le complexe de formule (1) ou (2) correspondant susmentionné peut être menée sous atmosphère inerte (argon, azote) dans un solvant organique usuel à une température comprise entre - 90 C et +80 C. Les composés (1) et (2) sont purifiés par des méthodes classiques de purification (lavages et cristallisation à froid). Ces composés sont décrits dans le rapport de Diplôme d'Etude Approfondi de Chimie Moléculaire de N. Lessen, Université de Rennes 1, juin 2002. La réaction d'un composé (5) ou (6) avec un complexe de formule L2PtX2 pour obtenir le complexe (3) ou (4) correspondant peut être menée sous atmosphère inerte (argon, azote) dans un solvant organique usuel à une température comprise entre -90 C et +80 C. Les composés (3) et (4) sont purifiés par des méthodes classiques de purification (lavages et cristallisation à froid). Ces composés sont décrits dans le mémoire de Doctorat de l'Université de Rennes 1 de C. Fave, octobre 2003. Dans les précurseurs cités ci-dessus LAuX et L2PtX2, L peut être un ligand de type base de Lewis, et plus particulièrement un ligand soufré tel que le diméthylsulfure ou le tétrahydrothiophène, ou azoté tel que l'acétonitrile ou le benzonitrile. X est un atome d'halogène, tel que défini précédemment. Ces complexes sont commerciaux ou accessibles par les méthodes connues de l'homme de métier. En tant que solvant organique usuel, on peut utiliser des hydrocarbures aromatiques (benzène, toluène...), des éthers (diethyléther, tétrahydrofurane...), des halogénoalcanes (dichlorométhane, chlorofoilne.. .) ainsi que des alcool aliphatiques (méthanol, éthanol...). Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures de synthèse et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. Exemple 1 A une solution de CH2C12 (10 mL) du of 1phényl-2,5-di(2-pyridyl)phosphole (5) (0.030 g, 0.081 mmol), du AuCI(tétrahydrothiophène) (0.026 g, 0.081 mmol) est ajouté sous forme de poudre à température ambiante. Le mélange est laissé trois heures sous agitation à température ambiante, puis les produits volatils sont évaporés sous vide. Le solide est lavé avec du pentane (4 x 10 mL) et le complexe (1) est obtenu sous forme d'un solide stable à l'air (0.034 g, 70% de rendement). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 6 1,85 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 7,09 (dd, J(H,H) = 7,2 Hz, J(H,H) = 4,7 Hz, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,68 (m, 6H), 8, 51 (d, 2H, J(H,H) = 4,7 Hz), 13C-{'H} NMR (CDC13; 75,46 MHz): 8 22,7 (s), 30,0 (s), 30,2 (s), 122,8 (s) , 124,5 (d, J(P,C) = 5,5 Hz), 129,3 (d, J(P,C) = 12,4 Hz), 132,2 (s), 134,5 (d, J(P,C) 14,0 Hz) 137,2 (s), 149,4 (s), 152,2 (d, J(P,C) = 13,9 Hz), 153,6 (m) ; certains atomes de carbone quaternaires ne sont pas observés, 31P-{1H} NMR (CDC13, 121,5 MHz): 6 +39,9 (s), Spectrométrie de masse haute résolution (mNBA, FAB): (m/z) 601,0859 [M+H]+ , 10 UV-Vis, (CH2C12) 2 max (nm), s (M-' cm-1) : 271 (7850), 383 (8300), Emission (CH2C12) 2. em (nm) : 495. Exemple 2 A une solution de CH2C12 (10 mL) du 1-phényl-2-(2-pyridyl)-5-(2-thiényl) phosphole (6) (0,092 g, 0,25 mmol), du AuCI(tétrahydrothiophène) (0,079 g, 0,25 mmol) est ajouté sous forme de poudre à température ambiante, Le mélange est laissé trois heures sous agitation à température ambiante, puis les produits volatils sont évaporés sous vide, Le solide est lavé avec du pentane (4 x 10 mL) et le complexe (2) est obtenu sous forme d'un solide stable à l'air (0,105 g, 70% de rendement), 1H NMR (300 MHz, CDC13): 8 1,85-2,10 (m, 4H), 2,95-3,35 (m, 4H), 6,99 (dd, J(H,H) = 4,5 Hz, 3 J(H,H) = 4,0 Hz, 1H), 7,11 (ddd, J(H,H) = 2,3 Hz, J(H, H) = 4,6 Hz, J(H,H) = 6,8 Hz, 1H), 7,44-7,52 (m, 2H), 7,65-7,59 (m, 2H), 7,77 (ddd, J(H,H) = 1,3 Hz, J(H,H) = 7,4 Hz, J(H,H) = 8,0 Hz, 1H), 8,52 (dd, 2H, J(H,H) = 4,6 Hz, J(H,H) _ 1,6 Hz), 13C-{'H} NMR (CDC13; 75,46 MHz): 8 22,7 (s), 22,8 (s, 29,7 (d, J(P,C) = 10,2 Hz), 30,5 (d, J(P,C) = 9,9 Hz), 122,4 (s), 123,5 (d, J(P,C) = 7,1 Hz) , 127,8 (s), 128,1 (s), 128,8 (d, J(P,C) = 7,8 Hz), 129,6 (d, J(P,C) = 12, 5 Hz), 132,5 (d, J(P,C) = 3,1 Hz), 134,4 (d, J(P,C) = 14,0 Hz) 136,7 (s), 149,7 (s) ; certains atomes de carbone quaternaires ne sont pas observés, 31P-{'H} NMR (CDC13, 121,5 MHz): 8 +40,2 (s), Spectrométrie de masse haute résolution (mNBA, FAB): (m/z) 606,0 [M+H]+ . Exemple 3 A une solution de CH2C12 (10 mL) du 1-phényl-2,5-di(2-pyridyl)phosphole (5) (0, 10 g, 0,27 mmol), du (PhCN)2PtC12 (0,128 g, 0,27 mmol) est ajouté sous forme de poudre à température ambiante, Le mélange est laissé une heure sous agitation à température ambiante, puis les produits volatils sont évaporés sous vide. Le solide est lavé avec à l'éther diéthylique (3 x 10 mL) et le complexe (3) est obtenu sous forme d'un solide stable à l'air (86% de rendement), 1H NMR (300 MHz, CDC13): S 1,70-2,00 (m, 4H), 2,50-2,75 (m, 1H), 2,85-3, 22 (m, 3H), 7.08 (dd, J(H,H) = 7.3 Hz, 3 J(H,H) = 4,9 Hz, 1H), 7.72-8.00 (m, 9H), 8.55 (d, J(H,H) = 8.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J(H,H) = 4.1 Hz, 1H), 9. 94 (d, J(H,H) = 6.1 Hz, 1H), 13C-{'H} NMR (CDC13; 75,46 MHz): S 21,2 (s), 22,8 (s), 28,1 (d, J(P,C) = 9,4 Hz), 30,6 (d, J(P,C) = 10,1 Hz), 123,0 (s), 124,2 (s), 127,9 (s), 129, 4 (d, J(P,C) = 12,2 Hz), 129,5 (s), 132,9 (d, J(P,C) = 2,8 Hz), 134,2 (d, J(P,C) = 12,7 Hz), 139,2 (s), 149,8 d, J(P,C) = 13,6 Hz), 149,5 (s), 149, 8 (d, J(P,C) = 12,1 Hz), 152,1 (d,J(P,C) = 18,4 Hz), 152,8 (d, J(P,C) = 14,0 Hz), 153,1 (s). 31P-{'H} NMR (CDC13, 121,5 MHz): 6 +35,7 (s, J(P,Pt) = 3712 Hz), Spectrométrie de masse haute résolution (oNPOE, FAB): (m/z) 635,0568 [M+H] +. Exemple 4 A une solution de CH2C12 (10 mL) du 1-phényl-2-(2-pyridyl)-5-(2-thiényl) phosphole (6) (0,07 g, 0,20 mmol), du (PhCN)2PtC12 (0,09 g, 0,20 mmol) est ajouté sous forme de poudre à température ambiante. Le mélange est laissé une heure sous agitation à température ambiante, puis les produits volatils sont évaporés sous vide, Le solide est lavé avec à l'éther diéthylique (3 x 10 mL) et le complexe (4) est obtenu sous forme d'un solide stable à l'air (0,11 g, 86% de rendement), H NMR (300 MHz, CDC13): S 1,62-2,00 (m, 4H), 2,60-2,73 (m, 2H), 3,07-2,86 (m, 2H), 7,65-7,59 (m, 2H), 6,26 (d, J(H,H) = 4,3 Hz, 1H), 7,10-7,90 (m, 9H), 9,88 (d, 2H, J(H,H) = 5,8 Hz), 13C-{1H} NMR (CDC13; 75,46 MHz): 6 21,5 (s), 22,4 (s), 27,9 (d, J(P,C) = 9,3 Hz), 29,5 (d, J(P,C) = 10,6 Hz), 122,4 (s), 123,4 (d, J(P,C) = 9,7 Hz) , 123,5 (s), 124,3 (d, J(P,C) = 57,3 Hz), 127,7 (s), 128,8 (d, J(P,C) = 12,4 Hz), 129,1 (s), 130,5 (d, J(P,C) = 60.6 Hz), 132,6 (d, J(P,C) = 2,9 Hz), 133,5 (d, J(P,C) = 12,9 Hz), 133,9 (d, J(P,C) _ 4,1 Hz), 135,3 (d, J(P,C) = 19,4 Hz), 135,8 (d, J(P,C) = 57,5 Hz), 138,9 (s), 148,3 (d, J(P, C) = 15,8 Hz), 150,8 (d, J(P,C) = 12,0 Hz), 152,1 (s), 31P-{'H} NMR (CDC13, 121,5 MHz): 6 +37,3 (s, J(P,Pt) = 3704 Hz). Spectrométrie de masse haute résolution (mNBA, FAB): (m/z) 602,0375 [M - Cl]+. Etude des propriétés d'inhibition de la GR et de la TrxR humaines par les composés (1) à (4) Les dérivés phospholes contenant de l'or et du platine ont identifiés comme des inhibiteurs puissants de la GR et de la TrxR humaines (voir Tableau 1). Avec soit le substrat TrxC72S, ou le DTNB, de très basses valeurs d'IC50 dans le bas nanomolaire réaction quasistoechiométrique ont été obtenues avec la TrxR humaine type sauvage. Par contre, les valeurs d'IC50 avec le mutant Sec --3 Cys étaient au moins 1000 fois plus hautes prouvant que le résidu sélénocystéine est la cible d'inhibition de la TrxR humaine. La GR humaine était très efficacement inhibitée par les complexes de l'or et moins efficacement par ceux de platine (voir Tableau 1). Une réduction de ces enzymes est nécessaire pour compléter l'inhibition, ce qui prouve que le site actif composé des résidus Cys/Cys dans la GR ou Cys/Sec dans la TrxR est le site de l'inactivation. La pré-réduction de ces enzymes accélère l'inhibition. La réaction entre l'inhibiteur et ces enzymes est très rapide et pas exactement mesurable avec les techniques d'enzymologie standard. Les inhibiteurs montrent une très faible compétition avec le GSSG et la Trx avec des valeurs de Ki dans l'échelle du bas M. Cette compétition ne contribuerait vraisemblablement pas avec l'inactivation irréversible enzymatique. La stoechiométrie de liaison de (1) à la GR humaine a été déterminée par titration. Basé sur ces expériences, (1) se lie très étroitement au site de liaison du GSSG de chaque sous-unité de GR humaine. La valeur de la constante de dissociation Kd = Ki = [GR humaine][(1)]/[GR humaine*(1)], déterminée à partir des cinétiques mesurées en vitesse initiale avec 0.52.0 M GSSG, était de 0.46 M. Les différences du coefficient d'extinction à des longueurs d'onde sélectionnées ont révélé une stoechiométrie de 1.25 équivalents de (1) par FAD ou par sous-unité de GR humaine Bien que de nombreux inhibiteurs hydrophobes de la GR humaine et de la GR de Plasmodium falciparum se lient dans la cavité entre les deux sous-unités du dimère avec une stoechiométrie de 0.5 par sous-unité, ce n'est pas le cas pour l'inhibiteur (1). La stoechiométrie de 1.25 équivalents de (1) par FAD ou par sous-unité de GR humaine peut s'expliquer par la présence d'une seconde molécule de (1) liée moins étroitement à une autre position dans la GR humaine, en confirmation avec la structure 3D du complexe GR-(1). Basées sur nos études de cinétique aussi bien que sur les données préliminaires de la radiocristallographie, (1) réagit avec la Cys58 et/ou la Cys63 de la GR humaine selon l'ordre séquentiel de l'ajout des réactants dans le milieu de pré-incubation, i.e. pré-réduction de l'enzyme par l'agent réducteur puis réaction avec l'inhibiteur, ou pré- réaction de l'enzyme avec l'inhibiteur puis réduction par l'agent réducteur. Quelque soit l'ordre séquentiel choisi, les molécules de GR humaine modifiées par (1) n'ont plus d'activité catalytique. En conclusion, (1) se lie étroitement au site de liaison du GSSG de chaque sous-unité de GR humaine (Eox) avec un Kd dans l'échelle submicromolaire. De plus, l'inhibiteur foiine une liaison covalente avec la Cys58 ou la Cys63 de l'enzyme réduite, ce qui conduit à une inactivation complète de la GR humaine. En se basant sur les fonctions essentielles de la TrxR et de la GR humaines dans l'équilibre redox cellulaire, la promotion de la croissance cellulaire, la synthèse de l'ADN, les processus de régulation redoxdépendants aussi bien que la résistance aux médicaments, ces protéines servent de cibles prometteuses pour le développement des agents chimiothérapeutiques contre les tumeurs, les parasites, les insectes, et autres maladies caractérisées par une inflammation et/ou une intense prolifération cellulaire (comme la polyarthrite rhumatoïde, le syndrome de Sjôgren, le psoriasis). Les phospholes (1) à (4) aussi bien que leurs dérivés sont hautement efficaces comme inhibiteurs de TrxR et GR humaines et peuvent donc servir en tant que médicaments potentiels pour la chimiothérapie des maladies mentionnées ci-dessus aussi bien que pour étudier le métabolisme cellulaire redox. Dans les expériences préliminaires, les inhibiteurs sont actifs contre les cellules humaines des glioblastomes dans l'échelle du bas micromolaire. Tableau 1. Inhibition des TrxR et GR humaines par les phospholes P9-P12. Conditions: 10 min de pre-incubation avec 200 M NADPH (dans l'essai de réduction du DTNB par la TrxR) ou avec 100 M NADPH (dans l'essai de réduction de la Trx par la TrxR, et l'essai de réduction du GSSG par la GR). Concentrations enzymatiques: avec le mutant hTrxR-Mut, essai DTNB: 90.6 nM; essai Trx: 1.8 M; avec le type sauvage hTrxR-Wt, essai DTNB: 4. 8 nM, essai Trx: 24 nM. Les essais TrxR ont été réalisés soit en présence de 3 mM DTNB ou de 20 M hTrxC72S; les essais GR ont été réalisés en présence de 100 M GSSG. 2873586 18 Inhibiteur IC50 IC50 IC50 WT hTrxR hTrxRSec- Cys GR hu manie 3 mM DTNB/ 3 mM DTNBI M hTrxC72S 20 jtM hTrxC72S (1) 0.8 nM/7 nM 2500 nM/ 1 nM 800 nM (2) 1 nM/7 nM 2500 nM/ 2 nM 1400 nM (3) 1 nM/7nM 30000 nM/ 1000 nM 1400 nM (4) 1 nM/8 nM 24000 nMI 400 nM 2300 nM Références Arnér ES, Holmgren A. Physiological functions of thioredoxin and thioredoxin 5 reductase. Eur J Biochem 2000; 267:6102-09. Arnér ES, Nakamura H, Sasada T, Yodoi J, Holmgren A, Spyrou G. Analysis of the inhibition of mammalian thioredoxin, thioredoxin reductase. and glutaredoxin by cis-diamminedichlorplatinum(II) and its major metabolite, glutathione-platinum complex. Free Rad Biol Med 2001; 31:1170-78. Arscott LD, Gromer S, Schirmer RH, Becker K, Williams CH, Jr. The mechanism of thioredoxin reductase from human placenta is similar to the mechanisms of lipoamide dehydrogenase and glutathione reductase and is distinct from the mechanism of thioredoxin reductase from Escherichia coli. Proc Natl Acad Sci U S A 1997; 94:3621-26. Becker K, Gromer S, Schirmer RH, Muller S. Thioredoxin reductase as a pathophysiological factor and drug target. Eur J Biochem 2000; 267:611825. Becker K, Herold-Mende C, Park JJ, Lowe G, Schirmer RH. Human thioredoxin reductase is efficiently inhibited by (2,2':6',2"-terpyridine)platinum(II) complexes. Possible implications for a novel antitumor strategy. J Med Chem 2001; 44: 2784-92. Becker K, Savvides S, Keese M, Schirmer RH & Karplus PA. Enzyme inactivation through sulfhydryl oxidation by physiologic NO-carriers. Nature Struct Biol 1998; 5: 267-271. Davioud-Charvet E, Delarue S, Biot Ch, Schwôbel B, Boehme CC, Müssigbrodt A, Maes L, Sergheraert Ch, Grellier P, Schirmer RH, Becker K. A prodrug form of a Plasmodium falciparum glutathione reductase inhibitor conjugated with a 4-anilinoquinoline. J Med Chem 2001; 44: 4268-4276. Davioud-Charvet E, McLeish MJ, Veine DM, Giegel D, Arscott LD, Andricopulo AD, Becker K, Müller S, Schirmer RH, Williams Jr CH, Kenyon GL. Mechanism-based inactivation of thioredoxin reductase by Mannich bases. Implication for cytotoxicity. Biochemistry 2003; 42, 13319-13330. Dimmock JR, Vashishtha SC, Quail JW, Pugazhenthi U, Zimpel Z, Sudom AM, Allen TM, Kao GY, Balzarini J, De Clercq E. 4-(beta-Arylvinyl)-3(betaarylvinylketo)-1-ethyl-4-piperidinols and related compounds: a novel class of cytotoxic and anticancer agents. J. Med. Chem. 1998, 41, 40124020. Engman L, Al-Maharik N, McNaughton M, Birmingham A, Powis G. Thioredoxin reductase and cancer cell growth inhibition by organotellurium antioxidants. Anticancer Drugs 2003; 14:153-61. Fave, C. Thèse de Doctorat de l'Université de Rennes 1, n 2900, octobre 2003. Gladyshev VN, Jeang KT, Stadtman TC. Selenocysteine, identified as the penultimate C-tenninal residue in human T-cell thioredoxin reductase, corresponds to TGA in the human placental gene. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93:6146-51. Gromer S, Arscott LD, Williams CH, Jr., Schirmer RH, Becker K. Human placenta thioredoxin reductase. Isolation of the selenoenzyme, steady state kinetics, and inhibition by therapeutic gold compounds. J Biol Chem 1998; 273:20096-101. Gromer S, Gross JH. Methylseleninate is a substrate rather than an inhibitor of mammalian thioredoxin reductase. Implications of the antitumor effects of selenium. J Biol Chem 2002; 277:9701-06. Gromer S, Schirmer RH, Becker K. The 58 kDa mouse selenoprotein is a BCNUsensitive thioredoxin reductase. FEBS Lett 1997; 412:318-20. Gromer S, Wissing J, Behne D, et al. A hypothesis on the catalytic mechanism of the selenoenzyme thioredoxin reductase. Biochem J 1998; 332:591-92. Hay, C., Hissler, M., Fischmeister, C., Rault-Berthelot, J., Toupet, L., Nyulaszi, L., Réau, R. Phosphole-containing p-conjugated systems: from model molecules to polymer films on electrodes. Chem. Eur. J., 2001, 7, 4222-4236. Holmgren A. Antioxidant function of thioredoxin and glutaredoxin systems. Antioxid Redox Signal 2000; 2:811-20. Husbeck B, Powis G. The redox protein thioredoxin-1 regulates the constitutive and inducible expression of the estrogen metabolizing cytochromes P450 1B1 and IA1 in MCF-7 human breast cancer cells. Carcinogenesis 2002; 23:1625-30. Irmler, A., Bechthold, A., Davioud-Charvet, E., Hofinann, V., Réau, R., Gromer, S., Schirmer, R. H., and Becker, K. (2002) Disulfide reductases Current developments, pp 803-815. In Flavins and Flavoproteins 2002. Chapman, S.K., Perham, R.N., Scrutton N.S., Eds. Agency for Scientific Publications, Berlin, 2002. Kahlos K, Soini Y, Saily M, Koistinen P, Kakko S, Paakko, P, Holmgren A, Kinnula VL. Up-regulation of thioredoxin and thioredoxin reductase in human malignant pleural mesothelioma. Int J Cancer 2001; 95:198-204. Kim MR, Chang HS, Kim BH, Bask SH, Lee SR, Kim JR. Involvements of mitochondrial thioredoxin reductase (TrxR2) in cell proliferation. Biochem Biophys Res Comm 2003; 304:119-24. Lin, S, Del Razo LM, Styblo M, Wang C, Cullen WR, Thomas DJ. Arsenicals inhibit thioredoxin reductase in cultured rat hepatocytes. Chem Res Toxicol 2001; 14:305-11. Lincoln DT, Ali Emadi EM, Tonissen KF, Clarke FM. The thioredoxinthioredoxin reductase system: over-expression in human cancer. Anticancer Res 2003; 23:2425-33. May JM, Morrow JD, Burk RF. Thioredoxin reductase reduces lipid hydroperoxides and spares alpha-tocopherol. Biochem Biophys Res Commun 2002; 292:45-49. Nelsen, L. Rapport de DEA Chimie moléculaire, Université de Rennes 1, juin 2002. Powis G, Kirkpatrick DL, Angulo M, Baker A. Thioredoxin redox control of oeil growth and death and the effects of inhibitors. Chem Biol Interact 1998; 111-112:23-34. Ross SA, Carr CA, Briet JW, Lowe G. Transfer of 4'-chloro-2,2':6',2"terpyridine platinum(II) between human serum albumin, glutathione and other thiolate ligands. A possible selective natural transport mechanism for the delivery of platinum(II) drugs to tumour cells. Anticancer Drug Des 2000; 15:431-39. Sandalova T, Zhong L, Lindqvist Y, Holmgren A, Schneider G. Threedimensional structure of a mammalian thioredoxin reductase: Implications for mechanisrn and evolution of a selenocysteine-dependent enzyme. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98:9533-38. Sarma GN, Savvides SN, Becker K, Schirmer M, Schirmer RH & Karplus PA. Glutathione reductase of the malarial parasite Plasmodium falciparum: Crystal structure and inhibitor development. J Mol Biol 2003; 308: 893907. Sauthier, M., Leca, F., Toupet, L., Réau, R. Palladium Complexes of a novel family of P,N-chelates, the 2-(2-pyridyl)phospholes: synthesis, structural characterization, and catalytic activity for olefin/CO copolymerization. Organometallics, 2002, 21, 1591-1602. Savvides SN, Scheiwein M, Boehme CC, Arteel GE, Karplus PA, Becker K & Schirmer RH. Crystal structure of the antioxidant enzyme glutathione reductase inactivated by peroxynitrite. J Biol Chem 2002; 277: 2779-2784. Smith AD, Guidry CA, Morris VC, Levander OA. Aurothioglucose inhibits murine thioredoxin reductase activity in vivo. J Nutr 1999; 129:194-98. Soini Y, Kahlos K, Napankangas U, Kaarteenaho-Wiik R, Saily M, Koistinen P, Paaakko P, Holmgren A, Kinnula VL. Widespread expression of thioredoxin and thioredoxin reductase in non-small cell lung carcinoma. Clin Cancer Res 2001; 7:1750-57. Tamura T, Stadtman TC. A new selenoprotein from human lung adenocarcinoma tells: purification, properties, and thioredoxin reductase activity. Proc Natl Acad Sci U S A 1996; 93:1006-11. Welsh SJ, Bellamy WT, Briehl MM, Powis G. The redox protein thioredoxin-1 (Trx-l) increases hypoxia-inducible factor l alpha protein expression: Trx-1 overexpression results in increased vascular endothelial growth factor production and enhanced tumor angiogenesis. Cancer Res 2002; 62:5089-95. 22 2873586 Williams CHJ. Lipoamide dehydrogenase, glutathione reductase, thioredoxin reductase, and mercuric ion reductase - a family of flavoenzyme transhydrogenases. In: Müller F, ed. Chemistry and biochemistry of flavoenzymes. Vol. 3. Boca Raton: CRC Press, 1992:121-211. Wipf P, Hopkins TD, Jung JK, Rodriguez S, Birmingham A, Southwick EC, Lazo JS, Powis G. New inhibitors of the thioredoxin-thioredoxin reductase system based on a naphtoquinone spiroketal natural product lead. Bioorg Med Chem Lett 2001; 11:2637-41. Xia L, NordmanT, Olsson JM, Damdimopoulos A, Bjorkhem-Bergman L, Nalvarte I, Eriksson LC, Amer ES, Spyrou G, Bjornstedt M. The mammalian cytosolic selenoenzyme thioredoxin reductase reduces ubiquinone. A novel mechanism for defense against oxidative stress. J Biol Chem 2003; 278:2141-46. Zhao R, Holmgren A. A novel antioxidant mechanism of ebselen involving ebselen diselenide, a substrate of mammalian thioredoxin and thioredoxin reductase. J 15 Biol Chem 2002; 277:39456-62. Zhao R, Masayasu H, Holmgren A. Ebselen: a substrate for human thioredoxin reductase stongly stimulating its hydroperoxide reductase activity and a superfast thioredoxin oxidant. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99:8579-84. Zhong L, Arnér ES, Holmgren A. Structure and mechanism of mammalian thioredoxin reductase: the active site is a redox-active selenolthiol/selenenylsulfide formed from the conserved cysteineselenocysteine sequence. Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 97:5854-59. Zhong L, Arnér ES, Ljung J, Aslund F, Holmgren A. Rat and calf thioredoxin reductase are homologous to glutathione reductase with a carboxyl-terminal elongation 25 containing a conserved catalytically active penultimate selenocysteine residue. J Biol Chem 1998; 273:8581-91. Zhong L, Holmgren A. Mammalian thioredoxin reductases as hydroperoxide reductases. Methods Enzymol 2002; 347:236-43. 23 2873586 REVENDICATIONS 1. Composition phatniaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de composé actif au moins un composé de formule générale (I) suivante: dans laquelle: - a représente une liaison simple ou aucune liaison, - RI représente un groupement É alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, É cycloalkyle saturé ou non de 3 à 7 atomes de carbone, É aryle de 6 à 14 atomes de carbone, É alkoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, É cycloalkoxy saturé ou non de 3 à 7 atomes de carbone, É aryloxy de 6 à 14 atomes de carbone, É alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, É cycloalkylthio saturé ou non de 3 à 7 atomes de carbone, ou É arylthio de 6 à 14 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupement aryle de 6 à 14 atomes de carbone; - R2 représente un groupement hétéroaryle azoté ou un hétérocycle azoté à 5 ou 6 atomes possédant de 1 à 4 atomes d'azote; - R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, ou un groupement É alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, É cycloalkyle saturé ou non de 3 à 7 atomes de carbone, É aryle de 6 à 14 atomes de carbone, É alkoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, É cycloalkoxy saturé ou non de 3 à 7 atomes de carbone, (1) É aryloxy de 6 à 14 atomes de carbone, É alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, É cycloalkylthio saturé ou non de 3 à 7 atomes de carbone, ou É arylthio de 6 à 14 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupement aryle de 6 à 14 atomes de carbone, le cas échéant un groupement alkyle peut ponter les atomes de carbone en positions 3 et 4 du cycle phosphole portant, respectivement, les substituants R3 et R4, de manière à former un cycle de 3 à 8 atomes de carbone; - R5 représente un atome d'hydrogène, un hétérocycle à cinq ou six chaînons possédant de 1 à 4 atomes d'azote ou de soufre, ou un groupement É alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, É cycloalkyle saturé ou non de 3 à 7 atomes de carbone, É aryle de 6 à 14 atomes de carbone, É alkoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, É cycloalkoxy saturé ou non de 3 à 7 atomes de carbone, É aryloxy de 6 à 14 atomes de carbone, É alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, É cycloalkylthio saturé ou non de 3 à 7 atomes de carbone, ou É arylthio de 6 à 14 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupement aryle de 6 à 14 atomes de carbone; - M représente un atome métallique, portant éventuellement de 1 à 2 substituants, identiques ou différents, lesquels substituants sont choisis parmi un atome d'halogène ou un groupement thioalkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou thioaryle de 6 à 14 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un groupement alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupement aryle de 6 à 14 atomes de carbone; en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de composé actif au moins un composé de formule générale (II) suivante: dans laquelle: - a représente une liaison simple ou aucune liaison, b représente 0 ou 1, - RI, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1, - R6 et R7 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'halogène, un 15 groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupement aryle de 6 à 14 atomes de carbone; - M représente un atome métallique divalent, trivalent ou tétravalent, sous réserve que lorsque M représente un atome métallique divalent alors a ne représente aucune liaison et b vaut 0, lorsque M représente un atome métallique trivalent alors a ne représente aucune liaison et b vaut 1 et que lorsque M représente un atome métallique tétravalent alors a représente une liaison simple et b vaut 1. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de composé actif au moins un composé de formule générale 25 (III) : P /\ RI M R6 dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis dans la revendication 1 ou 2, et M représente un atome métallique divalent, tel que Au. 4. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de composé actif au moins un composé de formule générale (IV) suivante: dans laquelle R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis dans la revendication 1 ou 2. 5. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de composé actif au moins un composé de formule générale (IV') suivante: R,4 (IV') P RI Au R6 dans laquelle R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis dans la revendication 1 ou 2. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de composé actif au moins un composé de formule générale Rl M / R6 R7 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 sont tels que définis dans la revendication 1 ou 2, et M représente un atome métallique tétravalent, tel que Pt. 7. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1, 2 ou 6, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de composé actif au moins un composé de formule générale (VI) suivante: dans laquelle R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis dans la revendication 1 ou 2, 8. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1, 2, 6 ou 7, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de composé actif au moins un composé de 15 formule générale (VI') suivante: 10 (VI') dans laquelle R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis dans la revendication 1 ou 2. 9. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1, 2, 6 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de composé actif au moins un composé de formule générale (VII) suivante: R6 R7 dans laquelle R1, R3, R4, R5, R6 et R7 sont tels que définis dans la revendication 1 ou 2. 10. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1, 2, 6 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de composé actif au moins un composé de formule générale (VII') suivante: dans laquelle R,, R3, R4, R5, R6 et R7 sont tels que définis dans la revendication 1 ou 2. 11. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que: - RI représente un groupement cycloalkyle de 3 à 7 atomes de carbone ou aryle 15 de 6 à 14 atomes de carbone, et plus particulièrement un groupement cyclohexyle ou phényle; - R2 représente un groupement hétéroaryle azoté à six atomes possédant de 1 à 3 atomes d'azote, et plus particulièrement le groupement 2-pyridyl; - R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupements alkyle de 20 1 à 6 atomes de carbone, et plus particulièrement un groupement alkyle à 3 ou 4 atomes de carbones reliant les atomes en positions 3 et 4 du cycle phosphole; - R5 représente un groupement aryle de 6 à 14 atomes de carbone, thiényle de 6 à 14 atomes de carbone, ou pyridyle de 6 à 14 atomes de carbone, substitué ou non, et plus particulièrement un groupement phényle, 2- thiényle ou 2-pyridyle; - R6 et le cas échéant R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, et plus particulièrement un atome de chlore. 12. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de composé actif au moins un composé de 30 formule suivante: 13. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de composé actif au moins un composé de formule générale (I), et plus particulièrement de formule (II) à (VII), en association avec au moins un composé anticancéreux tels que le cisplatin, la mitomycine C, la doxorubicine,1'étoposide, la carmustine. 14. Produits comprenant: * au moins un composé de formule générale (I), et plus particulièrement de formule (II) à (VII), tel que défini dans l'une des revendications 1 à 12, * et au moins un composé anticancéreux, tel que défini dans la revendication 13, comme produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, en thérapie cancéreuse. 15. Produit de combinaison selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il contient un produit de formule (I) et un agent anticancéreux dans un rapport d'environ 0,1/1 à environ 2,5/1 et, le cas échéant, un ou plusieurs véhicules pharmaceutiquement acceptables. 16. Compositions pharmaceutiques, ou produits de combinaison, selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous une forme administrable par voie intraveineuse. 17. Compositions pharmaceutiques, ou produits de combinaison, selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisés en ce que la posologie des composés de formule (I) contenus dans ces compositions pharmaceutiques ou produits de combinaison, est d'environ 5 à environ 200 mg /m2/j ou par cure. 18. Utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) tel que défini dans l'une des revendications 1 à 12 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de pathologies liées à une activité excessive de la glutathion réductase et/ou de la thiorédoxine réductase. 19. Utilisation selon la revendication 18, caractérisée en ce que les pathologies liées à une activité excessive de la glutathion réductase et/ou de la thiorédoxine réductase, sont: - les cancers, à savoir toutes tumeurs liquides ou solides, et plus particulièrement les cancers associés à l'infection par le virus d'Epstein-Barr, - la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis ou les rhumatismes psoriasiques, - le syndrome de Sjdgren, l'infection au virus HIV et maladies associées comme la carcinome de Kaposi. 20. Utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) tel que défini dans l'une des revendications 1 à 12 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des phénomènes de résistance aux médicaments anticancéreux tels que le cisplatin, la mitomycine C, la doxorubicine, l'étoposide, la carmustine, et, le cas échéant, aux médicaments antinfectieux tels que le métronidazole, l'isoniazide.