FR 2883875 A1 20061006 FR 0503249 A 20050401 R I I wl ' S (I) L'invention se rapporte à de nouveaux composés inhibiteurs de la tyrosinase à titre de produits industriels nouveaux et utiles. Elle se rapporte également à leur procédé de préparation et à leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques et à l'utilisation non thérapeutique de ces dernières. La pigmentation de la p eau humaine résulte de la synthèse d e mélanine par les cellules dendritiques, les mélanocytes. Les mélanocytes contiennent des organelles appelés mélanosomes qui transfèrent la mélanine dans les couches supérieures de kératinocytes qui sont alors transportés à la surface de la peau par la différentiation de l'épiderme (Gilchrest BA, Park HY, Eller MS, Yaar M, Mechanisms of ultraviolet light- induced pigmentation. Photochem Photobiol 1996; 63: 1-10; Hearing VJ, Tsukamoto K, Enzymatic control of pigmentation in mammals. FASEB J 1991; 5: 2902-2909). Parmi les enzymes de la mélanogenèse, la tyrosinase est une enzyme clé qui catalyse les deux premières étapes de la synthèse de mélanine. Des mutations homozygotes de la tyrosinase provoquent un albinisme oculocutané de type I caractérisé par une totale absence de synthèse de mélanine (Toyofuku K, Wada I, Spritz RA, Hearing VJ, The molecular basis of oculocutaneous albinism type 1 (OCA1) : sorting failure and degradation of mutant tyrosinases results in a lack of pigmentation. Biochem J 2001; 355: 259-269). Les désordres de l'hyperpigmentation résultant d'un accroissement de la production de mélanine, de nouvelles approches thérapeutiques par l'inhibition de l'activité de la tyrosinase s'avèrent importantes à développer. La plupart des composés éclaircissants de la peau déjà connus sont des phénols/catéchols. Ces composés inhibent la tyrosinase mais la majorité de ces composés sont cytotoxiques envers les mélanocytes par la formation de quinones. Cet effet toxique risque de provoquer une dépigmentation permanente de la peau. Il apparaît donc intéressant, pour une application chez l'homme, de disposer de nouveaux composés inhibiteurs de la tyrosinase ayant une bonne efficacité et une bonne tolérance. Or, la demanderesse a maintenant découvert, de manière surprenante et inattendue de nouveaux composés ayant une activité inhibitrice de la tyrosinase. Ces composés trouvent des applications en médecine humaine, notamment en dermatologie, et dans le domaine de la cosmétique. Ainsi, la présente invention concerne des composés de formule (I) suivante: N N dans laquelle: - R1 représente: (i) un radical alkyle ayant de 2 à 10 atomes de carbone à chaîne linéaire ou ramifiée à l'exception du tertbutyle, (ii) un radical alcènyle ayant de 2 à 10 atomes de carbone à chaîne linéaire ou ramifiée, (iii) un radical aryle substitué ou non, à l'exception du phényl non substitué, du 3-bromo-phényl, du 4trifluorométhyl-phényl, du naphtalen-2-yl, du naphtalen-1-yl, du 4-tertbutylphényle, du 3,5-bis-trifluorométhyl-phényl, du 4-pentyl-phényl, du 4chlorophényl, du 3,5-dichloro-phényl, du furan-2-yl, du thiophèn-2-yl, du pyridin-3-yl, du pyridin-4-yl, du pyrazin-2-yl, du 4-méthoxy-phényl, du 4hydroxy-phényl et du 3-hydroxy-phényl, (iv) un radical aralkyle substitué ou non à l'exception du benzyle, (v) un radical cycloalkyle à l'exception de l'adamantyl, ou (vi) une fonction amine substituée; Et les sels des composés de formule (I), ainsi que les formes tautomériques et géométriques des composés de formule (I). Les formes tautomères peuvent être représentées de la manière suivante: H jN N N N N N= N N / \ 2LSH R1 \'N)L R SH N H Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme d'un sel, il s'agit de préférence d'un sel d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou encore de zinc ou d'une amine organique. (1) Selon la présente invention, on entend par alkyle ayant de 2 à 10 atomes de carbone de préférence les radicaux éthyle, 2-cyclopentyl-éthyle, npropyle, i-propyle, c-propyle, 2,2-diméthyle-propyle, n-butyle, i-butyle, n-pentyle, n-hexyle, n-heptyle, n-octyle, n-nonyle et ndecyle. Par radical alcènyle ayant de 2 à 10 atomes de carbone, on entend de préférence les radicaux vinyl, propényl, 2-méthyl-propényl et butényl. Par radical aryle, on entend, compte tenu des exceptions mentionnées cidessus, un radical aromatique de type biphényle, phényle substitué par un ou plusieurs atomes, groupes, fonctions ou radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle, un radical alkoxyle, une fonction nitro, un groupement ester d'alkyle, une fonction nitrile, une fonction amide, une fonction carboxyle, une fonction amino éventuellement substituée par au moins un radical alkyle, ou un radical hétéroaromatique de type pyrimidinyle, imidazole, quinoline, triazole, éventuellement fusionné avec un ou plusieurs autres cycles et éventuellement mono ou bi-substitué par un ou plusieurs atomes, groupes, fonctions ou radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle, un radical alkoxyle, une fonction nitro, un groupement ester d'alkyle, une fonction nitrile, une fonction amide, une fonction carboxyle, une fonction amino éventuellement substituée par au moins un radical alkyle. Par radical aralkyle, on entend un radical (CH2)n-aryle de type phénéthyle, ou hétéroaromatique de type quinolyl-méthyle, pyrimidinylméthyle, naphtalèn-2-ylméthyle, thiophèn-méthyle, pyridyl-méthyle, à l'exception du benzyle; éventuellement mono ou bisubstitué par un ou plusieurs atomes, groupes, fonctions ou radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle, un radical alkoxyle, une fonction nitro, un groupement ester d'alkyle, une fonction nitrile, une fonction amide, une fonction carboxyle, un radical hydroxyle, une fonction amino éventuellement substituée par au moins un radical alkyle; et n ayant la valeur 1, 2, 3, 4 ou 5. Par atome d'halogène, on entend de préférence un atome de fluor ou de brome. Par radical alkoxyle, on entend un radical contenant de un à sept atomes de carbones tel que les radicaux méthoxy, éthoxy, isopropyloxy, tertiobutoxy, hexyloxy, benzyloxy ou phenoxy, pouvant être éventuellement substitués par un radical alkyl ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Selon la présente invention, les radicaux cycloalkyles ont de préférence de 3 à 6 atomes de carbone. Ils sont choisis de préférence parmi cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle. Selon la présente invention, les composés de formule (I) plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels R1 représente: (i) un radical alkyle ayant de 2 à 7 atomes de carbone à chaîne linéaire ou ramifiée à l'exception du tert-butyle, (ii) un radical alcènyle ayant de 2 à 10 atomes de carbone à chaîne linéaire ou ramifiée, (iii) un radical aryle substitué ou non, à l'exception du phényl non substitué, du 3-bromophényl, du 4-trifluorométhyl-phényl, du naphtalen-2-yl, du naphtalen-1-yl, du 4-tert-butylphényle, du 3,5-bis-trifluorométhyl-phényl, du 4-pentylphényl, du 4-chlorophényl, du 3,5-dichloro-phényl, du furan-2-yl, du thiophèn-2-yl, du pyridin-3-yl, du pyridin-4-yl, du pyrazin-2-yl, du 4méthoxy-phényl, du 4-hydroxy-phényl et du 3-hydroxy-phényl, ledit radical aryle étant de préférence un radical aromatique de type phényle substitué, ou un radical hétéroaromatique de type pyrimidinyle, imidazole, quinoline, triazole, notamment, ledit radical aromatique ou hétéroaromatique étant éventuellement fusionné avec un ou plusieurs autres cycles et éventuellement mono ou bi-substitué par un ou plusieurs atomes, g roupes, fonctions ou radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle, une fonction amino éventuellement substituée par au moins un radical alkyle, ou (iv) un radical aralkyle substitué ou non de type phénéthyle ou quinolyl-méthyl à l'exception du benzyle, éventuellement mono ou bi-substitué par un ou plusieurs atomes, groupes, fonctions ou radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle, un radical alkoxyle, une fonction nitro, un groupement ester d'alkyle, une fonction nitrile, une fonction amide, une fonction carboxyle, un 30 radical hydroxyle, une fonction amino éventuellement substituée par au moins un radical alkyle. (v) un cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone à l'exception de l'adamantyl. De préférence le cycloalkyle est le cyclopentyl. Par atome d'halogène, on entend de préférence un atome de fluor. 15 20 25 Parmi les composés de formule (I) entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants: 1. 5-(2-Methylpropenyl)-4H-[1,2,4]triazole-3-thiol 2. 5-(2,2-Dimethyl-propyl)-4H-[1,2,4] triazole-3-thiol 3. 5-(4-Dimethylamino-phenyl)-4H-[1,2,4]triazole-3-thiol 4. 5-(2-Cyclopentyl-ethyl)-4H-[I,2,4]triazole-3-thiol 5. 5-(2,4-Difluorophenyl)-4H-[I,2,4]triazole-3-thiol 6. 5-Phenethyl-4H-[1,2,4] triazole-3thiol 7. 5-Quinolin-2-yl-4H-[1,2,4]triazole-3-thiol 10 Le schéma réactionnel décrit dans la figure 1 est un schéma général permettant l'obtention des composés selon l'invention. Les composés de formule générale (I) peuvent être obtenus par réaction d'un halogénure d'acide ou d'un anhydride contenant le radical RI avec du thiosemicarbazide (A) pour obtenir le dérivé 2Cetylhydrazinecarbothioamide (B). L'étape suivante est la cyclisation en milieu basique pour conduire aux triazoles thiols de formule (I) correspondants. Les composés préférés de la présente invention présentent une constante d'inhibition vis-à-vis de la tyrosinase inférieure ou égale à 100 NM, préférentiellement inférieure ou égale à 50 pM, de préférence inférieure ou égale à 10 pM. L'invention vise donc l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'une composition pharmaceutique ou cosmétique dans laquelle ledit composé ayant une activité inhibitrice de la tyrosinase. Les composés utilisés selon l'invention conviennent particulièrement bien au traitement et à la prévention des désordres hyperpigmentaires tels que le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, le vitiligo, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion, une brûlure, une cicatrice, une dermatose, une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou toutes autres lésions hyperpigmentaires. La présente invention a aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse destinée notamment a u traitement des affections susmentionnées, e t qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, au moins un composé de formule (I), l'un de ses isomères ou un de ses sels. L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie orale, entérale, parentérale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. Par voie orale, la composition, peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à plusieurs prises. Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0, 01% et 1% en poids, par rapport au poids de la composition. Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée. Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0, 01% et 1% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans la protection contre les aspects néfastes du soleil, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique de la peau et des phanères. L'invention a donc également pour objet une composition comprenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un des composés de formule (I). L'invention a également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant au moins un composé de formule (I) pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement et/ou la peau sèche. L'invention a aussi pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant au moins un composé de formule (I) pour l'hygiène corporelle ou capillaire. La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de bases lavantes ou de shampooings ou de bases lavantes. La concentration en composé de formule (I) dans la composition cosmétique est de préférence comprise entre 0,001% et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition. Par un milieu cosmétiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau et éventuellement avec ses phanères (cils, ongles, cheveux) et/ou les muqueuses. 25 Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment: - des agents mouillants; - des agents d'amélioration de la saveur; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque, - des agents stabilisants; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH; - des agents modificateurs de pression osmotique; - des agents émulsionnants; -des filtres UV-A et UV-B; - des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol; - des émollients; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée; - des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle; - des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines; - des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones-3; - des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4-diamino-6-pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3-méthyl 1,2,4- benzothiadiazine 1,1- dioxyde) et le Phénytoïne (5,4-diphényl-imidazolidine 2,4-dione) ; - des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens; - des caroténoïdes et, notamment, le (3-carotène; - des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés; - des acides eicosa-5,8,11,14-tétraynoïque et eicosa-5,8,11-triynoïque, leurs esters et amides; - des rétinoïdes, c'est à dire des ligands des récepteurs RXR, naturels ou synthétiques; - des corticostéroïdes ou des oestrogènes; - des a-hydroxy acides et des a- céto acides ou leurs dérivés, tels que les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique, ascorbique, ainsi que leurs sels, amides ou esters, ou des 6-hydroxy acides ou leurs dérivés, tels que l'acide salicylique ainsi que ses sels, amides ou esters; - des bloqueurs de canaux ioniques tels que les canaux potassiques; - o u encore, p lus particulièrement pour 1 es compositions p harmaceutiques, e n association avec des médicaments connus pour interférer avec le système immunitaire (par exemple, la cyclosporine, le FK 506, les glucocorticoïdes, les anticorps monoclonaux, les cytokines ou les facteurs de croissance...). Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. II va maintenant être donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (I) selon l'invention, des résultats d'activité biologique ainsi que diverses formulations concrètes à base de tels composés. EXEMPLE 1: 5-(2-Methyl-propenyl)-4H-[1,2,4]triazole-3-thiol Une solution de thiosemicarbazide (100 mg, 1.1 mmol) dans 10 mL de tétrahydrofuranne est ajoutée à du chlorure de 3-methyl-but-2-enoyle (110 pL, 1 mmol). Le tout est agité 3 heures à température ambiante puis évaporé à sec. Le solide obtenu est repris dans 10 mL d'une solution aqueuse de potasse 10% et porté au reflux pendant 15 heures. Le milieu réactionnel est refroidi et acidifié jusqu'à pH 3 par addition d'acide chlorhydrique 2N. Il y a formation d'un précipité qui est filtré, lavé puis séché. On obtient 33 mg (21%) du composé attendu, sous la forme d'un solide jaune vif. 20 HPLC 100% ES+ [156] RMN 'H/DMSOd6: 1.91 (s, 3H) ; 2. 04 (s, 3H) ; 5.80 (d, j=1.17Hz, 1H) ; 12.90-13.40 (m,2H). RMN 13C/DMSOd6: 20.94 (CH3); 26.92 (CH3); 108.96 (CH); 146.65 (C); 149.52 (C);165.25 (C). EXEMPLE 2: 5-(2,2-Dimethyl-propyl)-4H-[1,2,4]triazole-3-thiol H N } SH N .N Dans les mêmes conditions, à partir de chlorure de 3,3-dimethyl-butyryle (140 pL, 1 mmol) on obtient 107 mg (62%) du composé attendu, sous la forme d'un solide blanc. 35 HPLC 99% ES+ [172] RMN 1H/DMSOd6: 0. 92 (s, 9H); 2.39 (s, 2H); 13.05 (s,1H); 13.25 (s,1H). RMN 13C/DMSOd6: 29.40 (CH3); 31.27 (C) ; 38.87 (CH2); 150.81 (C); 165.81 (C). EXEMPLE 3: 5-(4-Dimethylamino-phenyl)-4H-[1,2,4]triazole-3-thiol Dans les mêmes conditions, à partir de chlorure de 4-dimethylamino-benzoyle (184 mg, 1 10 mmol) on obtient 114 mg (52%) du composé attendu, sous la forme d'un solide beige. HPLC 96% ES+ [220] RMN 1H/DMSOd6: 2.98 (d, j=8.2Hz, 6H); 6.77 (d, j=8.4Hz, 2H); 7.72 (d, j=8.2Hz, 2H); 13.30-13.60 (m, 2H). RMN 13C/DMSOd6: 40.63 (2CH3); 112.11 (2CH); 112.83 (C); 127.05 (2CH); 151. 22 (C); 151.83 (C); 166.47 (C) EXEMPLE 4: 5-(2-Cyclopentyl-ethyl)-4H-[1,2, 4]triazole-3-thiol N N N Dans les mêmes conditions, à partir de chlorure de 3-cyclopentyl-propionyle (150 pL, 1 mmol) on obtient 130 mg (66%) du composé attendu, sous la forme d'un solide blanc. HPLC 99% ES+ [198] RMN 1H/DMSOd6: 1.07-1.08 (m, 2H); 1.46-1.71 (7H) , 2502.54 (m, 2H); 3.31-3.33 (m, 2H); 30 13.10 (s, 1H); 13.20 (s,1 H). RMN 13C/DMSOd6: 24.65 (CH2); 25.00(2CH2); 32.19 (2CH2); 32.93 (CH2) ; 39. 16 (CH); 152.83 (C); 166.04 (C). EXEMPLE 5: 5-(2,4-Difluoro-phenyl)-4H-[1,2,4]triazole-3-thiol N Dans les mêmes conditions, à partir de chlorure de 2,4-difluoro-benzoyle (125 pL, 1 mmol) on obtient 104 mg (49%) du composé attendu, sous la forme d'un solide blanc. HPLC 97% ES+ [214] RMN ' H/DMSOd6: 7.29 (m, 1H); 7.51 (m, 1H); 7. 88 (m,1 H); 13.75 (s,1 H); 13.80 (se, 1H) RMN 13C/DMSOd6: 105.68 (t, j=101.6Hz, CH); 111.75 (d, j=34.5Hz, C); 112.95 (t, j=84.0Hz, CH); 131.34 (t, j=27. 8Hz, CH); 145.89 (C); 158.72 (d, j=50.8Hz, C);161.21 (C); 163.86 (dxd, J=48.8Hz-J=1000Hz, C). EXEMPLE 6: 5-Phenethyl-4H-[1,2,4]triazole-3-thiol Dans les mêmes conditions, à partir de chlorure de 3-phenyl-propionyle (150 pL, 1 mmol) on obtient 190 mg (93%) du composé attendu, sous la forme d'un solide blanc. HPLC 98% ES+ [206] RMN 1H/DMSOd6: 2.81-2.85 (m,2H); 2.92-2.95 (m, 2H); 7. 17-7.23 (m,3H); 7.26-7.31 (m, 2H); 25 13.20 (s, H); 13.25 (s, H) RMN 13C/DMSOd6: 26.81 (CH2); 31.97 (CH2); 126.19 (CH); 128.25 (CH); 128. 36 (2CH); 128.70 (CH);140.16 (C); 151.78 (C); 165.86 (C). EXEMPLE 7: 5-Quinolin-2-yl-4H-[1,2,4]triazole-3-thiol N N Dans les mêmes conditions, à partir de chlorure de quinoline-2-carbonyle (1 g, 5. 22 mmol) on obtient 1.18 g (99%) du composé attendu, sous la forme d'un solide rose. Point de fusion (Tf>350 C) HPLC 96% ES+ [219] RMN ' H/DMSOd6: 7.70 (t, j=7.8Hz, 1H); 7.85 (txd, j=7.1 Hz-j=1.1 Hz, 1H); 8.058.11 (m,3H); 8.54 (d, j=8.6Hz, 1H); 13.90 (s, 1H); 14.12 (se, 1H). RMN 13C/DMSOd6: 118.45 (CH); 128.14 (CH); 128.37 (C); 128.51(CH); 129.31 (CH);130.97 (CH); 138.10 (CH); 144.92 (C); 147.25 (C); 150.83 (C); 168.29 (C). Exemple 8: Test d'inhibition de l'activité tyrosinase 10 L'activité des inhibiteurs est mesurée à partir d'un lysat de cellules B16F1 (lignée de mélanome murin). En présence du substrat L-tyrosine, la tyrosinase présente dans ces cellules catalyse l'hydroxylation de la L-tyrosine en LDOPA puis l'oxydation de la L-DOPA en dopaquinone. En présence de MBTH (3Methyl-2-Benzo-Thiazolinone Hydrazone), la dopaquinone est piégée pour former un complexe rose qui absorbe à 520 nm. Les cellules B16F1 sont cultivées en milieu DMEM + 10% de sérum de veau foetal + 10-9 M d'aSMH pendant 4 jours à 37 C sous 7% de CO2. Elles sont trypsinées, lavées en PBS, numérées et culottées. Le culot est repris à 1o' cellules/ml en tampon de lyse (phosphate de sodium 10 mM pH 6.8 Igepal 1%) et la suspension est soniquée pendant 10 secondes. Après centrifugation 30 minutes à 4000 rpm, le surnageant obtenu constitue le lysat cellulaire utilisé comme source de tyrosinase dans le test enzymatique. Les essais sont réalisés en duplicates en plaques 384 puits sous un volume total de 50 pI. Chaque puits contient: - 40 pl de solution contenant 1.25 mM L-tyrosine, 6.25 pM L-DOPA (cofacteur) et 3.75 mM MBTH en tampon B (phosphate de sodium 62.25 mM pH 6.8 2.5% dimethylformamide) - 5 pl d'inhibiteur dilué en DMSO - 5pl de lysat cellulaire dilué au %2 en tampon Tris HCI 50 mM pH 7.5 La plaque est incubée à 37 C et une lecture spectrophotométrique est réalisée à 520 nm après 6 heures d'incubation. Pour s'affranchir d'une absorption éventuelle des produits, on travaille en absorbance corrigée (absorbance au temps 6h absorbance au temps zéro) . Les inhibiteurs sont testés en dose réponse pour calculer une IC50 (dose inhibant 50% de l'activité enzymatique). Plusieurs contrôles internes sont ajoutés dans chaque expérience: contrôle 100% d'activité : les 5 pl d'inhibiteur sont remplacés par 5p1 de DMSO - contrôle 50% d'activité : les 5 pI d'inhibiteur sont remplacés par 5p1 de phénylthiourée à 300 pM en DMSO - contrôle 0% d'activité : le substrat L-tyrosine est remplacé par du tampon B. Les résultats obtenus pour les composés de l'invention sont présentés dans le tableau A: Nom structure Tyrosine hydroxylase/Dopa oxydase IC50 (pM) Composé 1 N N 3,5 s N H Composé 2 N 20,7 SH N- N Composé 3 N \ 5,8 H N Composé 4 É H sH 23,9 \ // N-N Composé 5 F N sH 6,6 N-N F Composé 6 r" sH 30,1 \ // N-N Composé 7 H 31 N SH NON 14 EXEMPLE 8: EXEMPLES DE FORMULATION Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention. A- VOIE ORALE (a) Comprimé de 0,2 g - Composé 1 - Amidon - Phosphate bicalcique -Silice - Lactose - Talc - Stéarate de magnésium (b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml - Composé 6 - Glycérine - Sorbitol à 70% -Saccharinate de sodium - Parahydroxybenzoate de méthyle - Arome - Eau purifiée (c) Comprimé de 0,8 g - Composé 1 - Amidon prégélatinisé -Cellulose microcristalline - Lactose - Stéarate de magnésium (d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml - Composé 2 - Glycérine 0,001 g 0, 114 g 0,020 g 0, 020 g 0,030 g 0,010 g 0,005 g 0,001 g 0,500 g 0,500 g 0, 010 g 0,040 g qs qsp 5 ml 0,500 g 0,100 g 0,115 g 0,075 g 0,010 g 0,200 g 1,000 g Sorbitol à 70% 1,000 g - Saccharinate de sodium 0,010 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,080 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 10 ml B- VOIE PARENTERALE (a) Composition - Composé 4 - Oléate d'éthyle (b) Composition -Composé 7 Polyéthylène glycol - Solution de NaCl à 0.9% (c) Composition - Composé 3 - Polyéthylène glycol 400 - Solution de NaCl à 0.9% (d) Composition de cyclodextrine injectable Composé 5 0,1mg 6- cyclodextrine 0,10 g Eau pour injectable q.s.p.10,00 g C- VOIE TOPIQUE (a) Onguent - Composé 1 0,020 g - Myristate d'isopropyle 81,700 g -Huile de vaseline fluide 9,100 g - Silice ("Aérosil 200" vendue par DEGUSSA) 9, 180 g (b) Onguent - Composé 6 0,300 g 0,002 g gs10g 0.05 % 20% qs 100 2.5 la 20% qs 100 - Vaseline blanche codex qsp 100 g (c) Crème Eau-dansHuile non ionique - Composé 1 0,100 g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre" vendu par BDF) 39,900 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g (d) Lotion -Composé 7 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g - Ethanol à 95% 30,000 g (e) Onguent hydrophobe - Composé 2 0,300 g - Miristate d'isopropyle 36, 400 g - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" vendu par RHONE-POULENC) 36,400 g - Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300.000 cst" vendu par GOLDSCHMIDT) qsp 100 g (f) Crème Huile-dans-Eau non ionique - Composé 4 1,000 g - Alcool cétylique 4,000 g -Monostéarate de glycérole 2,500 g Stéarate de PEG 50 2,500 g - Beurre de karité 9,200 g - Propylène glycol 2,000 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I) suivante: N (I) dans laquelle: - R1 représente: (i) un radical alkyle ayant de 2 à 10 atomes de carbone à chaîne linéaire ou ramifiée à l'exception du tertbutyle, (ii) un radical alcènyle ayant de 2 à 10 atomes de carbone à chaîne linéaire ou ramifiée, (iii) un radical aryle substitué ou non, à l'exception du phényl non substitué, du 3-bromo-phényl, du 4trifluorométhyl-phényl, du naphtalen-2-yl, du naphtalen-1-yl, du 4-tertbutylphényle, du 3,5-bis-trifluorométhyl-phényl, du 4-pentyl-phényl, du 4chlorophényl, du 3,5-dichloro-phényl, du furan-2-yl, du thiophèn-2-yl, du pyridin-3-yl, du pyridin-4-yl, du pyrazin-2-yl, du 4-méthoxy-phényl, du 4hydroxy-phényl et du 3-hydroxy-phényl, (iv) un radical aralkyle substitué ou non à l'exception du benzyle, (v) un radical cycloalkyle à l'exception de l'adamantyl, ou (vi) une fonction amine substituée, Ainsi que leurs sels, leurs formes tautomériques et géométriques. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le sel des composés de formule (I) est un sel de métal alcalin ou alcalinoterreux, ou encore de zinc ou d'une amine 30 organique. 3. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que 1 es radicaux alkyles ayant de 2 à 10 atomes de carbone sont les radicaux éthyle, 2-cyclopentyl-éthyle, n- propyle, 2,2-diméthyl-propyle, i-propyle, c-propyle, n-butyle, i-butyle, n-pentyle, n-hexyle, nheptyle, n-octyle, n-nonyle et n-decyle. 4. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que les radicaux 5 alcènyles ayant de 2 à 10 atomes de carbone sont les radicaux vinyl, propényl, 2-méthylpropényl et butényl. 5. Composés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que les radicaux aryles sont choisis parmi les radicaux de type biphényle, phényle substitué par un ou plusieurs atomes, groupes, fonctions ou radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle, un radical alkoxyle, une fonction nitro, un groupement ester d'alkyle, une fonction nitrile, une fonction amide, une fonction carboxyle, une fonction amino éventuellement substituée par au moins un radical alkyle, ou un radical hétéroaromatique de type pyrimidinyle, imidazole, quinoline, triazole, notamment, éventuellement fusionné avec un ou plusieurs autres cycles et éventuellement mono o u b i-substitué par un ou plusieurs atomes, groupes, fonctions ou radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle, un radical alkoxyle, une fonction nitro, un groupement ester d'alkyle, une fonction nitrile, une fonction amide, une fonction carboxyle, une fonction amino éventuellement substituée par au moins un radical alkyle. 6. Composés selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée par le fait que les radicaux araikyles, sont choisis parmi les radicaux phénéthyle ou hétéroaromatique de type quinolylméthyle, pyrimidinyl- méthyle, naphtalèn-2-ylméthyle, thiophèn-méthyle, pyridyl-méthyle, à l'exception du benzyle, éventuellement mono ou bi-substitué par un ou plusieurs atomes, groupes, fonctions ou radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle, un radical alkoxyle, une fonction nitro, un groupement ester d'alkyle, une fonction nitrile, une fonction amide, une fonction carboxyle, un radical hydroxyle, une fonction amino éventuellement substituée par au moins un radical alkyle. 7. Composés selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée par le fait que les radicaux alkoxyles sont des radicaux contenant de un à sept atomes de carbones tels que les radicaux méthoxy, éthoxy, isopropyloxy, tertio-butoxy, hexyloxy, benzyloxy ou phenoxy, pouvant être éventuellement substitués par un radical alkyl ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 8. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que 19 l'atome d'halogène est un atome de fluor ou de brome. 9. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que le composé de formule (I) est choisi dans le groupe constitué par: 1. 5-(2-Methyl-propenyl)-4H-[1,2,4]triazole-3-thiol 2. 5-(2,2-Dimethyl-propyl)-4H-[1,2,4]triazole-3-thiol 3. 5-(4Dimethylamino-phenyl)-4H-[1,2,4]triazole-3-thiol 4. 5-(2-Cyclopentylethyl)-4H-[1,2,4]triazole-3-thiol 5. 5-(2,4-Difluoro-phenyl)-4H-[1,2,4] triazole-3-thiol 6. 5-Phenethyl-4H-[1,2,4]triazole-3-thiol 7. 5-Quinolin2-yl-4H-[1,2,4]triazole-3-thiol 10. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que RI représente: (i) un radical alkyle ayant de 2 à 7 atomes de carbone à chaîne linéaire ou ramifiée à l'exception du tert-butyle, (ii) un radical alcènyle ayant de 2 à 10 atomes de carbone à chaîne linéaire ou ramifiée, (iii) un radical aryle substitué ou non, à l'exception du phényl non substitué, du 3-bromophényl, du 4-trifluorométhyl-phényl, du naphtalen-2-yl, du naphtalen-1-yl, du 4-tert-butylphényle, du 3,5-bis-trifluorométhyl-phényl, du 4-pentylphényl, du 4-chlorophényl, du 3,5-dichloro-phényl, du furan-2-yl, du thiophèn-2-yl, du pyridin-3-yl, du pyridin-4-yl, du pyrazin-2-yl, du 4méthoxy-phényl, du 4-hydroxy-phényl et du 3-hydroxy-phényl, ledit radical aryle étant de préférence un radical aromatique de type phényle substitué, ou un radical hétéroaromatique de type pyrimidinyle, imidazole, quinoline, triazole, notamment, ledit radical aromatique ou hétéroaromatique étant éventuellement fusionné avec un ou plusieurs autres cycles et éventuellement mono ou bi-substitué par un ou plusieurs atomes, g roupes, fonctions ou radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle, une fonction amino éventuellement substituée par au moins un radical alkyle, ou (iv) un radical aralkyle substitué ou non de type phénéthyle ou quinolyl-35 méthyle à l'exception du benzyle, éventuellement mono ou bi-substitué par un ou plusieurs atomes, groupes, fonctions ou radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle, un radical alkoxyle, une fonction nitro, un groupement ester d'alkyle, une fonction nitrile, une fonction amide, une fonction carboxyle, un radical hydroxyle, une fonction amino éventuellement substituée par au moins un radical alkyle. (v) un cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone à l'exception de 5 l'adamantyl. 11. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 à titre de médicament. 12. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'ils sont susceptibles d'être obtenus par réaction d'un halogénure d'acide ou d'un anhydride contenant le radical R1 avec du thiosemicarbazide pour obtenir le dérivé 2Cetylhydrazinecarbothioamide, puis par cyclisation en milieu basique pour conduire aux triazoles thiols correspondants. 13. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 dans la fabrication d'une composition destinée au traitement du melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, le vitiligo, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion ou une brûlure ou une cicatrice ou une dermatose ou une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes. 14. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins l'un des composés de formule (I) tels que définis à 25 l'une quelconque des revendications 1 à 10. 15. Composition selon la revendication 14, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) de formule (I) est comprise entre 0,001% et 10% en poids par rapport au poids total de la composition. 16. Composition selon la revendication 14 ou 15, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) de formule (I) est comprise entre 0, 01% et 1% en poids par rapport au poids total de la composition. 17. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 10. 18. Composition selon la revendication 17, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) de formule (I) est comprise entre 0,001% et 3% en poids par rapport au poids total de la composition. 19. Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à l'une des revendications 17 ou 18 pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement et/ou la peau sèche. 20. Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à l'une des revendications 17 ou 18 pour l'hygiène corporelle ou capillaire.