FR 2873924 A1 20060210 FR 0408564 A 20040803 2873924 1 La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale de principes actifs fortement gastro-labiles et leur préparation. Lesdites compositions sont intéressantes en ce qu'en leur sein, lesdits principes actifs fortement gastro-labiles, formulés de façon originale, se révèlent capables, après leur prise par voie orale, de résister à l'acidité gastrique et d'exprimer ensuite leur activité spécifique non altérée. Les formulations en cause ne protégent pas, de façon classique, lesdits principes actifs de l'agressivité du milieu gastrique mais se révèlent capable de neutraliser ladite agressivité. La présente invention a plus particulièrement été développée dans le domaine des benzimidazoles substituées à activité antisécrétoire mais l'homme du métier concevra aisément, à la lecture de ce qui suit, que son domaine d'application est plus large. La solution originale, explicitée ci-après, pour protéger des effets néfastes du suc gastrique, les principes actifs susceptibles d'être fortement altérés par ledit suc gastrique, n'est pas, comme cela ressortira à l'évidence des propos ciaprès, spécifique à la nature desdits principes actifs (une compatibilité chimique est seulement bien évidemment nécessaire). Les benzimidazoles substitués ont introduit un principe totalement nouveau d'inhibition de la sécrétion gastrique acide. Ils inhibent la pompe à protons. Les inhibiteurs de la pompe à protons sont utilisés en gastro-entérologie dans le traitement de nombreuses pathologies, telles l'ulcère duodénal évolutif, l'ulcère gastrique évolutif, l'oesophagite érosive, le syndrome de Zollinger-Elison... La posologie usuelle est de 20 à 40 mg par jour, par voie orale. L'oméprazole (5-méthoxy-2-[[4-méthoxy-3,5-diméthyl-2pyridinyl)méthyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole), le lansoprazole (2-[[[3-méthyl-4-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-2- pyridyl]méthyl] sulfinyl]benzimidazole), le pantoprazole (5-difluorométhoxy)-2-[[(3,4-diméthoxy-2pyridinyl)méthyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole), le rabéprazole (2-[[[4-(3-méthoxypropoxy)-3-méthyl-2- pyridinyl]-méthyl] sulfinyl]-1H-benzimidazole), et l'esoméprazole (isomère S de l'oméprazole), 2873924 2 sont ainsi des anti-sécrétoires puissants. Ces principes actifs sont des substances liposolubles, rapidement dégradées en milieu acide. Ils ne peuvent donc être utilisés par voie orale qu'à la condition d'être efficacement protégés des effets néfastes du suc gastrique, très acide (pH - 1,5). A cette condition seulement, ils peuvent atteindre les parties hautes de l'intestin. La formulation de ces principes actifs, sous des formes gastrorésistantes, notamment des granulés ou comprimés gastro-résistants, a été mise en oeuvre mais se révèle une opération délicate et coûteuse. Ainsi, l'oméprazole est inclus dans de petits granulés revêtus d'un enrobage gastro-résistant (par microencapsulation) ; lesdits petits granulés étant ensuite répartis dans une gélule. Selon l'invention, on propose une alternative à ces formes gastrorésistantes, à enrobage gastro-résista nt. Selon ladite alternative, plutôt que de protéger le principe actif du milieu agressif, on neutralise ledit milieu agressif (= estomac). Dans la demande WO-A-00711770, on a proposé une formulation originale pour le phloroglucinol (1,3,5-trihydroxybenzène). Ce principe actif, à activité antispasmodique, n'est pas un principe actif fortement gastro- labile; les systèmes, responsables de l'effet tampon (et avantageusement de l'effervescence) préconisé(s), sont des systèmes tampon à faible capacité. Ce document insiste tout particulièrement sur la potentialisation de l'activité antispasmodique des compositions pharmaceutiques tamponnées décrites. Dans un tel contexte, la Demanderesse propose présentement une forme galénique originale pour l'administration, par voie orale, de principes actifs fortement gastro-labiles, notamment choisis parmi les benzimidazoles substitués. Ladite forme galénique originale peut se décliner selon de nombreuses variantes. Elle peut être per se nouvelle (voir, par exemple, les formes galéniques effervescentes décrites plus avant dans le présent texte) ou elle peut consister en une forme galénique classique modifiée (voir, par exemple, les comprimés décrits plus avant dans le présent texte). Quelle que soit sa variante de réalisation (variante originale ou non per se), ladite forme galénique est, de façon caractéristique, tamponnée entre pH 4 et 9. 2873924 3 Selon son premier objet, la présente invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques tamponnées. Il s'agit de compositions pharmaceutiques, sous forme liquide ou solide, destinées à l'administration par voie orale de principes actifs fortement gastro-labiles. Une telle composition renferme au moins un tel principe actif fortement gatro-labile. De façon caractéristique, une telle composition, liquide, renferme ainsi un système capable de la tamponner, notamment en milieu gastrique, à un pH compris entre 4 et 9; une telle composition, solide, renferme ainsi un système susceptible d'exercer, lors de sa mise en milieu aqueux, notamment dans l'estomac, un effet tampon entre pH 4 et pH 9. Les compositions pharmaceutiques de l'invention associent, en leur sein: au moins un principe actif fortement gastro-labile; et - un système capable d'exercer un effet tampon, dans la zone de pH énoncée ci-dessus, zone de pH délimitée par les valeurs 4 et 9, qui inclut lesdites valeurs 4 et 9. L'exercice dudit effet tampon dans ladite zone de pH (4 Le système tampon sélectionné doit convenir au vue de la "fragilité" du principe actif en cause et de "l'agressivité" du milieu (milieu gastrique) dans lequel il doit protéger ledit principe actif. Les systèmes tampons convenant aux fins de l'invention sont a priori des systèmes tampons de forte capacité. Il était nullement acquis, préalablement aux travaux qui ont débouché sur l'invention, que des systèmes tampon conviendraient pour diminuer suffisamment l'acidité de l'estomac, suffisamment en référence au caractère fortement gastro-labile des principes actifs en cause. On a notamment, selon l'invention, formulé de l'oméprazole avec un système tampon, ledit système tampon diminuant l'acidité gastrique de sorte que ledit oméprazole et son activité antisécrétoire soient conservés lors du passage dudit oméprazole dans l'estomac; préparé des comprimés effervescents, tamponnés au sens de l'invention, très efficaces. Ceci est montré dans les exemples ci-après. 2873924 4 Avantageusement, les compositions pharmaceutiques de l'invention sont tamponnées (sont susceptibles d'exercer leur effet tampon) à un pH compris entre 5 et 8 (5 Au sein des compositions de l'invention, le principe actif fortement gastro-labile se trouve donc protégé du milieu gastrique non pas par un enrobage gastro-résistant (approche défensive du problème) mais par le système tampon (approche offensive dudit problème) capable de neutraliser l'agressivité dudit milieu gastrique. Cette analyse de l'invention montre que son domaine d'application ne saurait a priori être limité. Tout principe actif fortement gastro-labile est susceptible d'être associé à un système tampon adéquat (compatible, évidemment). Des principes actifs, pour lesquels l'invention a particulièrement été développée, sont, comme indiqué ci-dessus, les benzimidazoles substitués. Les compositions pharmaceutiques de l'invention renferment donc, avantageusement, à titre de principes actifs fortement gastrolabiles, des benzimidazoles substitués, parmi lesquels on trouve préférentiellement l'oméprazole, le lansoprazole, le pantoprazole, le rabéprazole et l'esoméprazole. L'activité antisécrétoire de ces principes actifs est conservée lors du passage des compositions de l'invention les contenant dans l'estomac. Pour ce qui concerne le système tampon des compositions pharmaceutiques de l'invention, il a ci-dessus été défini de façon fonctionnelle. L'intensité de l'effet tampon doit convenir au principe actif fortement gastro-labile en cause. On a vu que les systèmes tampon convenants sont a priori des systèmes tampons de forte capacité. L'homme du métier connaît de tels systèmes et est à même d'optimiser l'association: principe actif fortement gastro-labile/système tampon. De façon nullement limitative, on peut indiquer que le système responsable de l'effet tampon est avantageusement un tampon choisi parmi les tampons phosphate, acétate, maléate, phtalate, succinate, citrate, imidazole, tétrabutylammonium, tris(hydroxyméthyl)aminométhane, tris- glycine, barbital, tris-EDTA BSA, sulfate de cuivre et zwiteronique. 2873924 5 De manière plus générale, le système tampon des compositions de l'invention peut être choisi parmi la liste des systèmes tampons donnée dans la Pharmacopée Européenne, 4ème édition, pages 389 à 393. Ledit système tampon est avantageusement un tampon phosphate. Les compositions pharmaceutiques de l'invention (associant de façon originale au moins un principe actif fortement gastro-labile et un système tampon: pH 4-9) peuvent exister selon deux variantes. Selon une première variante, plus classique, elles sont formulées sous forme unitaire. Tous leurs ingrédients constitutifs, y compris le système tampon, sont formulés ensemble. Dans le cadre de cette première variante, de nombreuses possibilités existent. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent notamment se présenter sous des formes liquides (directement tamponnées à un pH adéquat) telles des solutés, des suspensions, des sirops ou sous des formes solides (qui développent l'effet tampon, lors de leur prise, dans un liquide, généralement de l'eau, ou suite à leur prise, dans l'estomac) telles des comprimés, des comprimés dispersibles, des comprimés effervescents, des gélules, des poudres, des poudres effervescentes, des granulés, des granulés effervescents, des lyophilisats. Ces listes ne sont pas exhaustives. Le galéniste saura formuler, sous l'une ou l'autre des formes unitaires listées ci-dessus, le(s) principe(s) actif(s) en cause avec un système adéquat, responsable de l'effet tampon recherché. Pour la préparation de formes galéniques solides effervescentes, il conviendra d'ajouter les ingrédients aptes à conférer le caractère effervescent escompté. Ce type d'ingrédients (deux réactifs susceptibles de réagir en dégageant du gaz) est familier à l'homme du métier. Les formes effervescentes des compositions pharmaceutiques de l'invention, notamment celles à activité antisécrétoire, sont particulièrement préférées. Des formes effervescentes de principes actifs fortement gastro-labiles n'avaient pu à ce jour être développées... Selon une seconde variante, les compositions pharmaceutiques de l'invention sont des compositions à au moins deux composants séparés, notamment des compositions qui comprennent, séparément: - un composant renfermant au moins le(s) principe(s) actif(s) fortement gastro-labile(s) ; et 2873924 6 - un autre composant renfermant au moins le système générateur de l'effet tampon désiré. Ces deux composants, séparés, sont à administrer conjointement ou quasi conjointement, de sorte, bien évidemment, que l'effet tampon se développe lors du passage du(des) principe(s) actif(s) dans l'estomac. Les compositions pharmaceutiques de l'invention, outre ledit au moins un principe actif fortement gastro-labile et le système tampon associé, voire en sus les ingrédients aptes à les rendre effervescentes, sont bien évidemment susceptibles de renfermer tous les ingrédients intervenant de façon classique en galénique (édulcorant et/ou arôme et/ou lubrifiant...). La préparation des compositions pharmaceutiques de l'invention - unitaires ou non - , telles que décrites ci-dessus, constitue le second objet de ladite invention. Ladite préparation est une préparation de forme galénique tamponnée ou associée à un tampon. De façon caractéristique, elle comprend la formulation du(des) principe(s) actif(s) fortement gastro-labile(s), sous forme liquide, avec un système capable de tamponner ladite forme liquide, notamment en milieu gastrique, à un pH compris entre 4 et 9 ou, sous forme solide, avec un système susceptible d'exercer, lors de la mise en milieu aqueux de ladite forme solide, notamment dans l'estomac, un effet tampon entre pH 4 et 9. Le terme formulation est à prendre au sens classique du terme (en galénique) pour la préparation de compositions unitaires, au sens plus large (formulation = conditionnement) pour la préparation de compositions à composants séparés. De façon classique, d'autres ingrédients sont susceptibles d'intervenir dans la préparation des compositions pharmaceutiques de l'invention. L'homme du métier a déjà compris que la préparation des compositions pharmaceutiques de l'invention est moins coûteuse que celle des compositions pharmaceutiques de l'art antérieur dans lesquelles le principe actif est conditionné sous des formes gastro-résistantes classiques, avec un enrobage gastro-résistant. Il a également compris que l'invention offre à des systèmes tampons un débouché totalement original en galénique. Lesdits systèmes 2873924 7 tampons sont associés à des principes actifs gastro-labiles pour les rendre gastro-résistants selon le concept original de l'invention, pour neutraliser l'acidité gastrique de l'estomac lors de leur passage dans ledit estomac. Selon son troisième objet, l'invention concerne donc une nouvelle utilisation de systèmes tampons en galénique: l'utilisation de systèmes tampons, notamment ceux identifiés ci-dessus, pour préparer des compositions pharmaceutiques, sous forme liquide ou solide, avec principe(s) actif(s) fortement gastro-labile(s), notamment ceux précisés ci-dessus, gastro-résistantes (sans intervention d'enrobages gastrorésistants). A toutes fins utiles, on se propose de préciser ci-après, à titre purement illustratif, un mode opératoire avantageux de préparation, selon l'invention, de comprimés effervescents d'oméprazole. Tous les constituants intervenant sont pris en les quantités indiquées dans la seconde colonne du tableau I qui suit. La fabrication d'un comprimé effervescent à 20 mg d'oméprazole comprend tout d'abord la réalisation, par voie humide, d'un grain contenant: - le mélange des deux composants, apte à générer l'effervescence (le 20 citrate monosodique et le bicarbonate de sodium), - les deux éléments du système tampon (PO4H2Na, 2H20 et PO4HNa2, 2H20), - les deux édulcorants (aspartam, saccharine), et - le docusate de sodium. Ce grain est séché, calibré puis lubrifié en présence: - d'oméprazole (du principe actif) - de benzoate de sodium - de crospovidone, et - d'arôme de menthe (poudre). Le grain lubrifié est comprimé sur presse rotative à la masse unitaire de 3,5 g. Il est mis en tube immédiatement après compression. Ce procédé de fabrication de comprimés effervescents n'est pas per se nouveau. Il est original en ce qu'il est mis en oeuvre avec de l'oméprazole, oméprazole tamponné par un tampon phosphate. 2873924 8 Le comprimé obtenu, d'aspect tout à fait classique, génère, dissous dans un verre d'eau, une solution tamponnée à un pH voisin de 7 (voir le Tableau II ci-après). On se propose maintenant d'illustrer l'invention et son grand intérêt en présentant ci-après des résultats comparatifs de tests physiochimiques réalisés in vitro et de tests pharmacologiques réalisés in vivo. On a préparé, à partir des ingrédients identifiés dans le tableau I ciaprès, pris dans les proportions indiquées dans le tableau I ci-après, des comprimés effervescents d'oméprazole tamponné (selon l'invention) et des comprimés effervescents d'oméprazole non tamponné (au sens de l'invention). Tableau I Composants Oméprazole Oméprazole effervescent effervescent non tamponné (mg) tamponné (mg) Oméprazole 20 20 Citrate monosodique 748,225 1865,732 Bicarbonate de 2244,657 1463,968 sodium 9,4 0 PO4 H2 Na, 2H2O PO4 H Nat, 2H2O 327,4 0 Aspartam 30 30 Saccharine sodique 5 5 Docusate de sodium 0, 3 0,3 Crospovidone 35 35 Benzoate de sodium 70 70 Arome menthe 10 10 3500 3500 Tests in vitro 1) On s'est tout d'abord intéressé à la capacité tampon des comprimés effervescents d'oméprazole non tamponné selon l'invention et à la stabilité dudit oméprazole. 2873924 9 On a suivi à 37 C: le pH d'une solution aqueuse dans laquelle on a dissout un tel comprimé ; ainsi que le pH d'une solution aqueuse dans laquelle on a dissout un tel 5 comprimé puis ajouté 100 ml d'une solution d'HCI 0,1 N (pour se placer dans les conditions acides de l'estomac). Tableau II Temps pH pH (min) Solution après cessation de Solution après cessation de l'effervescence l'effervescence + 100 ml HCI 0,1 N 5,96 3,53 6,68 3,68 6, 83 3,69 6,84 3,70 6,84 3,72 La présence de la combinaison classique de citrate monosodique et de bicarbonate de sodium confère à la solution obtenue par dissolution du comprimé effervescent, après cessation de l'effervescence, un pH voisin de 6 qui se maintient à 6,7-6,8 plus de 3 heures. La simulation du passage de l'oméprazole en solution dans l'estomac montre que le pH de la solution chute à des valeurs inférieures à 4. Dans ces conditions, on a déterminé les quantités d'oméprazole restant dans la solution: (Teneur en oméprazole) après 5 min de contact 10,03 mg après 30 min de contact 1,09 mg après 120 min de contact 0,46 mg après 180 min de contact 0,18 mg On a confirmé que sans système tampon efficace dans le comprimé effervescent, la teneur en oméprazole chute rapidement. La dégradation est presque totale à 30 min. 2873924 10 2) On s'est de la même façon intéressé à la capacité tampon des comprimés effervescents d'oméprazole tamponné (selon l'invention) et à la stabilité dudit oméprazole. On a de la même façon suivi à 37 C le pH: d'une solution aqueuse dans laquelle on a dissout un comprimé ; d'une solution aqueuse, dans laquelle on a dissout un comprimé puis ajouté 100 ml d'une solution HCI 0,1 N (pour se placer dans les conditions acides de l'estomac). Tableau III Temps pH pH (min) Solution après cessation de Solution après cessation de l'effervescence l'effervescence + 100 ml HCI 0,1 N 6,9 6,7 8,08 8,38 8, 25 8,62 8,50 8,77 8,78 8,88 La formule associant l'oméprazole, la combinaison citrate mono-sodique et bicarbonate de sodium (pour assurer l'effervescence) ainsi que le système tampon précité (tampon phosphate) confère à la solution obtenue par dissolution du comprimé effervescent, après cessation de l'effervescence, un pH voisin de 7 qui se maintient supérieur à 8 plus de 3 heures. La simulation du passage de l'oméprazole en solution dans l'estomac montre que le pH de la solution se maintient voisin de 7 les cinq premières minutes puis remonte à des valeurs voisines de 9 pendant trois heures. Dans ces conditions, qui simulent les conditions à l'intérieur de l'estomac, on a déterminé les teneurs en oméprazole et en impuretés: après 1 h de contact Oméprazole Impuretés 19,72 mg 1,33 % après 2 h de contact 19,16 mg 1,34 après 3 h de contact 20,10 mg 1,49 % 2873924 11 Les variations observées ne sont pas significatives. L'oméprazole est resté intact. Ledit oméprazole a été soustrait à l'action néfaste de l'acide (gastrique) par le système tampon. La durée de l'effet tampon est de plus de 3 heures. Cette durée est largement suffisante pour que l'oméprazole, in vivo, reste intact dans l'estomac et atteigne donc, intact, les parties hautes de l'intestin. Tests in vitro L'activité antisécrétoire des deux types de comprimés effervescents (avec et sans système tampon de l'invention) a été étudiée selon la technique de Shay modifiée par Lambling. On a également testé : de l'oméprazole principe actif en poudre mis en suspension dans de la carboxyméthylcellulose à 1 %, à la 15 dose de 10 mg/kg, et de l'oméprazole principe actif en poudre mis en suspension dans de la carboxymethylcellulose à 1 %, à la dose de 10 ml/kg; ladite suspension étant tamponnée à un pH de 7,8. Le test est tout à fait familier à l'homme du métier. Son principe est résumé ci-après. La ligature du pylore chez le rat provoque la rétention d'acide gastrique dans l'estomac. L'administration par voie orale, avant ladite ligature, d'une substance antisécrétoire diminue, voire bloque la sécrétion gastrique. Les animaux (rats femelles d'un poids moyen de 200 g) sont placés dans des cages à fond grillagé pour éviter la coprophagie. Ils sont privés de nourriture solide depuis 48 heures avec boisson (eau salée à 0,8 %, glucosée à 15 %) à volonté. Les animaux sont répartis en cinq lots de dix. Lot 1: animaux témoins recevant 10 ml/kg d'eau gommeuse à 1 % ; Lot 2: animaux recevant 10 mg/kg d'oméprazole contenu dans un comprimé effervescent non tamponné, sous un volume de ml/kg d'eau distillée; Lot 3: animaux recevant 10 mg/kg d'oméprazole contenu dans un comprimé effervescent tamponné, sous un volume de 10 ml/kg d'eau distillée; 2873924 12 Lot 4: animaux recevant 10 mg/kg d'oméprazole principe actif en poudre mis en suspension dans de l'eau gommeuse à 1 %, sous un volume de 10 ml/kg; Lot 5: animaux recevant 10 mg/kg d'oméprazole principe actif en poudre mis en suspension dans de l'eau gommeuse à 1 %, sous un volume de 10 mg/kg, ladite suspension étant tamponnée à un pH de 7,8. Les résultats sont exprimés dans le tableau IV ci-après en 10 pourcentage de diminution de la sécrétion gastrique par rapport aux témoins (Lot 1). Tableau IV Lot Pourcentage d'inhibition de la sécrétion gastrique Lot 2 23* Lot 3 60*** Lot 4 15 Lot 5 50** *p = 0,05 **p = 0,01 ***p = 0,001 L'analyse des résultats montre: les comprimés effervescents d'oméprazole non tamponné présentent une faible activité, à peine significative; p = 0,05; les comprimés effervescents d'oméprazole tamponné présentent une très bonne activité inhibitrice de la sécrétion gastrique: p = 0,001; la poudre oméprazole principe actif présente une très faible activité, non significative; la poudre oméprazole principe actif tamponnée présente une bonne activité inhibitrice de la sécrétion gastrique: p = 0,01 (significative au seuil de 0,01). 2873924 13 Ces résultats montrent que le système tampon phosphate utilisé a permis de conserver l'activité antisécrétoire de l'oméprazole, ce qui est tout à fait compatible avec les résultats obtenus in vitro. Les résultats, tant in vitro que in vivo, démontrent l'efficacité du système tampon pour préserver l'activité du principe actif: - in vitro, en présence d'acide, les préparations non tamponnées voient leur pH descendre à des valeurs inférieures à 4. Dans ces conditions, l'oméprazole est détérioré en quasi totalité. Les préparations tamponnées maintiennent, pendant plus de 3 heures, leur pH à des valeurs supérieures à 8 et l'oméprazole demeure, dans ces conditions, intact; - in vivo, les préparations non tamponnées ne présentent pratiquement pas d'activité alors que l'oméprazole, tamponné à un pH de 7,8, présente une bonne activité, qu'il s'agisse de la poudre ou du comprimé effervescent tamponné. A la considération de ces résultats, on ne manque pas de saisir tout l'intérêt de la présente invention. 14 Revendications 1. Composition pharmaceutique, sous forme liquide ou solide, destinée à l'administration par voie orale et renfermant au moins un principe actif fortement gastro-labile, caractérisée en ce que, liquide, elle renferme un système capable de la tamponner, notamment en milieu gastrique, à un pH compris entre 4 et 9 ou en ce que, solide, elle renferme un système susceptible d'exercer, lors de sa mise en milieu aqueux, notamment dans l'estomac, un effet tampon entre pH 4 et 9. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit pH tampon est compris entre 5 et 8. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que ledit au moins un principe actif fortement gastrolabile est un benzimidazole substitué, notamment choisi parmi l'oméprazole, le lansoprazole, le pantaprazole, le rabéprazole et l'esoméprazole. 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que ledit système, responsable de l'effet tampon, est un tampon choisi parmi les tampons phosphate, acétate, maléate, phtalate, succinate, citrate, imidazole, tétrabutylammonium, tris(hydroxyméthyl)aminométhane, tris-glycine, barbital, tris-EDTA BSA, sulfate de cuivre et zwiteronique. 5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'elle est formulée sous forme unitaire. 6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle se présente, liquide, sous la forme d'un soluté, d'une suspension ou d'un sirop ou, solide, sous la forme de comprimés, de comprimés dispersibles, de comprimés effervescents, de gélules, d'une poudre, d'une poudre effervescente, de granulés, de granulés effervescents ou d'un lyopholisat. 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de préparations galéniques solides effervescentes, notamment de comprimés effervescents. 2873924 15 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que ledit système responsable de l'effet tampon est formulé séparément dudit au moins un principe actif fortement gastro- labile. 9. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend la formulation dudit au moins un principe actif fortement gastrolabile, sous forme liquide, avec un système capable de tamponner ladite forme liquide, notamment en milieu gastrique, à un pH compris entre 4 et 9 ou sous forme solide, avec un système susceptible d'exercer, lors de la mise en milieu aqueux de ladite forme solide, notamment dans l'estomac, un effet tampon entre pH 4 et pH 9. 10. Utilisation d'un système tampon, notamment choisi parmi ceux selon la revendication 4, pour la préparation d'une composition pharmaceutique, liquide ou solide, renfermant au moins un principe actif fortement gastrolabile, notamment choisi parmi ceux selon la revendication 3, gastrorésistante.