FR 2880276 A1 20060707 FR 0500092 A 20050105 UTILISATON DES ANTI-ANDROGENES DANS LE TRAITEMENT DES COMPORTEMENTS AGRESSIFS OU IMPULSIFS INDUITS PAR DES MALADIES DU SYSTEME NERVEUX CENTRAL La présente invention se rapporte à une nouvelle utilisation des antiandrogènes dans le traitement des comportements agressifs ou impulsifs induits notamment par des maladies du système nerveux central. Des troubles du comportement (agitation, agressivité) surviennent au cours de l'évolution de près de 85 A) des patients déments (MEGA MS, CUMMINGS JL, FIORELLO T et al. 1996 The spectrum of behavioral changes in A/zheimers disease. Neuro%ogy, 46: 130-135) et ils sont plus fréquents chez l'homme que chez la femme. Les patients ayant une démence dégénérative (maladie d'Alzheimer, maladie à corps de Lewy diffus, démence fronto-temporale, maladie d'Huntington) et plus encore ceux ayant une démence vasculaire développent fréquemment des troubles du comportement. Ces troubles du comportement sont la principale cause d'épuisement de l'environnement de ces patients et conduisent fréquemment à la décision d'institutionnalisation en unité de soins de longue durée. Plusieurs types de comportement agressif sont particulièrement délétères pour l'entourage, qu'il soit familial ou professionnel: - l'agressivité physique permanente lors des soins dans la maladie d'Alzheimer et les démences apparentées; - les crises clastiques souvent imprévisibles dans la démence vasculaire, souvent en rapport avec une intolérance aux frustrations; - les crises d'agressivité, avec ou sans agressivité sexuelle dans la maladie d'Huntington; - les comportements impulsifs permanents dans les démences fronto-temporales; - les troubles du comportement agressifs associés à un syndrome confusionnel des patients cérébro-lésés. - les troubles du comportement agressifs des pathologies psychiatriques. L'évaluation analytique des troubles comportementaux, en particulier en institution, repose surtout sur l'échelle de Cohen- Mansfield (KOSS E, WEINER M, ERNESTO C et al. 1997 Assessing patterns of agitation in A/zheimer's disease patients with the Cohen-Mansfie/d agitation in ventory. The A/zheimer's Disease cooperative study. Alzheimer Dis Assoc Disorci, 11 (suppl 2): S45-50). La prise en charge des troubles comportementaux des patients cérébro-lésés est habituellement complexe. L'arsenal médicamenteux actuel (anxiolytiques, antidépresseurs, neuroleptiques atypiques ou classiques, inhibiteurs de la cholinestérase) peut 10 s'avérer insuffisant et/ou induire des effets indésirables importants. Les thérapies environnementales s'adressent surtout à des patients ayant une démence légère ou modérée. Le recours à la contention physique chez les déments agités renforce souvent l'agressivité ou l'agitation et accélère le déclin fonctionnel et cognitif. Les psychotropes ont presque tous des effets indésirables importants: augmentation du risque de chutes (avec risque fracturaire élevé), aggravation des troubles de mémoire ou de la confusion mentale, diminution de l'autonomie par syndrome parkinsonien médicamenteux. De plus, il n'y a pas de critère prédictif d'efficacité des psychotropes, quelle que soit leur classe et il est parfois difficile de trouver une juste mesure entre sédation (responsable de chutes et de troubles de déglutition) et agitation. L'effet favorable des inhibiteurs de la cholinestérase sur les troubles comportementaux a été récemment contesté (AD 2000 COLLABORATIVE GROUP 2004, Long-term donezepi/ treatment in 565 patients with A/zheimer's disease (AD2000) randomised doub/e-b/ind tria/. The Lancet, 363: 2105-2115). La présente invention a pour but de proposer une nouvelle thérapie des troubles du comportement, de type agressif ou impulsif, cette nouvelle thérapie permettant de maintenir et soigner à domicile plus de patients atteints de démence dégénérative, de démence vasculaire ou de troubles agressifs non associés à un état délirant dans un contexte psychiatrique. A cet effet, l'invention a pour objet l'utilisation des anti- androgènes pour la 30 préparation d'un médicament pour le traitement des comportements agressifs ou impulsifs. Dans la plupart des cas, les comportements agressifs ou impulsifs sont induits par des maladies du système nerveux central comme la démence vasculaire, ou la démence dégénérative telle que la maladie d'Alzheimer, la maladie à corps de Lewy diffus, la dégénérescence fronto-temporale, la maladie d'Huntington ou des pathologies psychiatriques. Selon un deuxième aspect, l'invention concerne une préparation pharmaceutique comprenant des anti-androgènes destinée à être utilisée dans le traitement des comportements agressifs ou impulsifs. Les anti-androgènes pouvant contrôler les comportements agressifs ou 10 impulsifs sont sélectionnés dans le groupe: cyprotérone, bicalutamide, flutamide, nilutamide. Dans une variante préférée de réalisation, la préparation pharmaceutique selon l'invention comprend de la cyprotérone, notamment sous forme d'acétate. L'acétate de cyprotérone, stéroïde progestatif anti-androgène, est utilisé depuis 25 ans comme traitement de l'hirsutisme chez la femme et comme traitement adjuvant du cancer de la prostate chez l'homme, avec une très bonne tolérance. L'invention va maintenant être décrite en détail. Dans le cadre du suivi de patients hospitalisés ou en institution, l'effet d'un traitement par un anti-androgène a été évalué chez des patients déments sévères, ou ayant des troubles comportementaux majeurs, rebelles aux traitements psychotropes prescrits, souvent en association jusqu'à la dose maximale tolérée (anxiolytiques, neuroleptiques atypiques ou conventionnels, antidépresseurs, voire anti-convulsivants aux doses maximales tolérées), associés à des inhibiteurs de la cholinestérase et/ou la mémantine en cas de maladie d'Alzheimer. Ces patients étaient dans un contexte d'impasse thérapeutique et de crise comportementale majeure. Il s'agit donc d'un essai en ouvert, sans insu. D'une manière tout à fait surprenante, l'administration d'anti- androgènes à ces patients a amélioré de façon très significative les comportements agressifs, impulsifs et l'agressivité sexuelle. Dans une variante préférée de réalisation, l'anti-androgène administré a été l'acétate de cyprotérone, en raison de sa (bonne tolérance clinique et de son caractère lipophile, facilitant le passage de la barrière hémato-encéphalique. Quinze patients, treize hommes et deux femmes ont été traités par cyprotérone pendant onze mois. Les patients ont été sélectionnés sur la sévérité des troubles du comportement dont les caractéristiques compromettaient le maintien en hospitalisation ou à domicile. Ces patients relevaient d'une hospitalisation en psychiatrie en raison de leur dangerosité pour eux-mêmes ou leur entourage. Les traitements psychotropes n'avaient pas permis d'obtenir une réduction satisfaisante des troubles comportementaux. Le critère de traitement était une agressivité physique se répétant de façon pluri hebdomadaire ou journalière. Les critères de non traitement étaient les contre indications à l'acétate de cyprotérone: diabète déséquilibré, pathologie thrombo-embolique, hépatopathie et dépression chronique sévère. Aucun de ces patients n'avait de pathologie contre-indiquant l'acétate de cyprotérone. La moyenne d'âge était de 71 ans (extrêmes: 45 92). Les troubles cognitifs étaient en rapport avec une maladie d'Alzheimer dans six cas, une démence vasculaire dans sept cas, une dégénérescence fronto-temporale dans un cas et une maladie d'Huntington dans un cas. Tous les; patients avaient bénéficié d'un bilan neurologique avec évaluation cognitive et imagerie cérébrale (scanner ou IRM). Un bilan biologique systématique avec dosage des enzymes hépatiques était réalisé avant traitement, et un mois après l'instauration de celui-ci. Lors de l'introduction du traitement, le MMS était toujours inférieur à 15, parfois d'interprétation difficile, du fait d'une aphasie marquée ou d'un défaut de coopération. Tous les patients avaient une désinhibition frontale, responsable de troubles du comportement d'expression diverse. L'agressivité ou l'agitation n'était pas associée à des troubles anxieux ou dépressifs perceptibles, à l'exception d'un patient ayant un syndrome dépressif modéré, lié à une séquelle d'hémiplégie et à son institutionnalisation. L'autonomie était évaluée par la mesure de l'indépendance fonctionnelle (MIF) avant traitement et après stabilisation du traitement psychotrope sous cyprotérone. L'agressivité a été évaluée par l'échelle de Cohen-Mansfield (COHEN-MANSFIELD J 1996 Conceptua/ization of agitation: resu/ts based on the Cohen-Mansfield agitation inventory and the agitation behavior mapping instrument. Int Psychogeriatr, 8 (suppl 3) : 309-315) avant traitement et après stabilisation du comportement sous traitement. L'instauration du traitement fut faite après stabilisation des traitements médicamenteux depuis plus d'une semaine. La décision de traitement était prise après une évaluation tenant compte du retentissement des troubles comportementaux sur l'entourage (c'est-à-dire sur les autres patients, l'équipe soignante et les familles). L'acétate de cyprotérone était prescrit à 50 mg/j et augmenté à 100 mg/j en cas de réponse partielle au traitement, par prescription nominative. L'objectif était de voir disparaître le comportement agressif. Après instauration du traitement, tout événement clinique ou comportemental était notifié q uotidiennement. Les principaux effets indésirables furent recherchés systématiquement (variation de poids, dyspnée, céphalée, dépression, toxicité hépatique). Les modalités possibles de prise en charge des troubles comportementaux furent discutées avec l'environnement familial, lorsqu'il existait. Le consentement du patient ne pouvait être obtenu, compte tenu de la sévérité des troubles cognitifs. La réduction des psychotropes a été évaluée après stabilisation du comportement sous traitement. La réduction ou l'arrêt des neuroleptiques était tenté dans tous les cas. Les scores d'agitation et d'agressivité furent réalisés avant traitement et 10 jours après stabilisation des prescriptions associées, soit environ 6 semaines après l'instauration du traitement. Le suivi clinique et comportemental (avant et après traitement) fut en moyenne de 3 mois (extrêmes: 1 10). EVALUATION DU TRAITEMENT PAR ACETATE DE CYPROTERONE Avant traitement, huit patients (cinq ayant une démence vasculaire, trois ayant une maladie d'Alzheimer) avaient une agressivité physique et verbale, un patient avait une agressivité physique, verbale et de violentes crises clastiques (démence vasculaire), trois patients avaient une agressivité physique et sexuelle (deux ayant une maladie d'Alzheimer et un patient une maladie d'Huntington), une patiente avait une agitation permanente avec impulsivité majeure (démence frontotemporale) et deux patients avaient une agressivité physique et des comportements moteurs aberrants à type de déambulation incessante (maladie d'Alzheimer). Les comportements agressifs et impulsifs ont été améliorés sous cyprotérone chez les quinze patients traités; cette amélioration était d'autant plus spectaculaire que l'agressivité initiale était sévère. 2880276 6 Les résultats sont présentés dans les tableaux 1 et 2 ci- après. Le tableau 1 donne une description des patients enrôlés dans l'étude. Le tableau 2 présente une description des patients et les résultats de l'évaluation comportementale et fonctionnelle. Les abréviations suivantes ont été utilisées: AGR = agressivité, P = physique, V = verbale, S = sexuelle, C = crises clastiques, IMP = impulsivité, DEAMBUL = déambulations; M.I.F. est la mesure de l'indépendance fonctionnelle avant et après traitement par acétate de cyprotérone; NA signifie non applicable (neuroleptiques ou anxiolytiques interrompus car inefficaces ou mal tolérés). Deux patients (N 1 et 10 des tableaux) avait une agressivité majeure, gênant considérablement les soins. Le score global d'agitation était respectivement de 150 et 131 sur 203. Les soignants de chacun de ces patients étaient victimes, de façon pluriquotidienne, de coups de pied, coups de poing, crachats, morsures ou de projections d'objets, alors qu'aucune cause somatique et environnementale n'avait été identifiée à l'origine des troubles. Les soins d'hygiène nécessitaient la présence de 4 à 5 aides-soignantes. Ces patients développaient aussi une agressivité physique à l'égard des autres résidants ou de leur famille, et auraient justifié une hospitalisation en psychiatrie à la demande d'un tiers, si le syndrome démentiel avait été moins sévère. L'amélioration comportementale fut spectaculaire, 12 à 72 heures après la prescription de 100 mg d'acétate de cyprotérone. Cette évolution sous traitement entraîna une réduction importante de la charge de soins, car les soins de base n'étaient plus faits que par une ou deux aides-soignantes, au lieu de cinq. La régression de l'agressivité a restauré une vie relationnelle et une interaction sociale, non seulement avec les équipes soignantes (qui n'avaient plus peur du patient), mais aussi avec l'environnement familial. Cet effet sur l'interaction sociale rend compte de l'amélioration de la MIF (tableau 2). Les neuroleptiques furent interrompus et les anxiolytiques réduits chez le premier patient, sans altération des bénéfices obtenus par l'acétate de cyprotérone. Le patient N 4 avait une démence vasculaire avec épisodes pluri hebdomadaires de crises clastiques, survenant de façon imprévisible ou en réaction à une frustration (due aux visites irrégulières de la famille, à la limitation de la consommation de tabac ou à tout type de contraintes). Ces crises comportaient des Patients sexe diagnostic durée d'évolution dose (mg) d'acétate de cyprotérone durée de traitement âge (années) (semaines) 76 M maladie d'Alzheimer 7 50 16 89 M démence vasculaire 3 100 40 92 M maladie d'Alzheimer 6 50 12 M démence vasculaire 5 100 12 49 F démence fronto-temporale 1,5 100 13 84 M démence vasculaire 3 50 7 86 M démence vasculaire 2 100 8 F Maladie d'Alzheimer 4 100 4 77 M Démence vasculaire 7 100 8 71 M Maladie d'Alzheimer 10 100 22 M Maladie d'Alzheimer 8 100 15 43 M Démence vasculaire 0,5 100 12 83 M Maladie d'Alzheimer 2 100 4 M Maladie d'Huntington 16 100 4 74 M Démence vasculaire 3 100 13 moyenne moyenne Moyenne moyenne 71 (ET =16) 5,2 (ET =4) 90 (ET =20) 12 (ET =9) TABLEAU 1 V Patients motif traitement Cohen-Mansfield / Cohen-Mansfield / % amélioration % réduction % réduction MIF 203 (avant) 203 (après) sousscore neuroleptiques anxiolytiques avant /après d'agressivité 1 AGR.P.+V. 150 64 100% 100% 50% 30 / 55 2 AGR.S. 50 31 100% NA NA 46 / 48 3 AGR.P.+S. 77 36 90% 100% NA 24 / 24 4 AGR.P+V. + C. 96 54 90% NA 20% 46 / 48 IMP. 87 61 60% 100% 100% 36 / 41 6 AGR.P.+V. 86 50 70% 66% 50% 33 / 36 7 AGR.P. +V. 62 35 85% 100% 0% 43 / 43 8 AGR.P.+DEAMBUL. 42 39 60% 0% 0% 58 / 59 9 AGR.P.+V. 71 55 50% 0% NA 32 / 32 AGR.P+V 131 75 66% NA NA 32 / 42 11 AGR. P.+DEAMBUL. 103 76 63% 100% NA 23 / 25 12 AGR.P+V. 83 41 100% NA 50% 67 / 70 13 AGR.P.+V. 104 70 72% NA 50% 68 / 82 14 AGR.P+V. 118 95 50% NA NA 55 / 55 AGR.P+V. 87 51 60% 100% NA 78 / 92 moyenne 90 55 74 % 74% 40% 45 / 50 TABLEAU 2 gestes très violents, des propos menaçants à l'égard du personnel ou des autres patients et des insultes répétées. Par exemple, il pouvait renverser un ordinateur, ou tout ce qui se trouvait sur son passage. Il pouvait agripper le bras d'un soignant et le blesser. Sous cyprotérone (100 mg/j), les crises clastiques ont disparu. Sa capacité à tolérer ce qu'il percevait comme une frustration s'est considérablement améliorée. En particulier, le retard (délibéré) pour lui donner une cigarette qu'il réclamait n'entraînait plus de crise d'agressivité. Le patient paraissait avoir aussi une meilleure acceptation de la vie en institution et de son hémiplégie séquellaire. Pour l'ensemble des patients, les scores d'agressivité et d'agitation, selon l'échelle de Cohen-Mansfield étaient en moyenne de 90 avant traitement et de 55 après traitement. La variation, évaluée par le test de Wilcoxon, était très significative (W = 5177, p Le score partiel, évaluant uniquement l'agressivité physique et verbale, s'améliora en moyenne de 74% sous traitement (tableau 2). L'amélioration obtenue persista inchangée après l'arrêt des neuroleptiques chez sept patients, et sa réduction chez un patient. Chez deux patients, la réduction du neuroleptique majora les troubles comportementaux. Les anxiolytiques furent réduits chez six patients. En revanche, l'agitation non agressive était peu ou pas modifiée, sauf chez la patiente impulsive. Les comportements moteurs aberrants, observés plus particulièrement chez une patiente ancienne psychotique (N 8) ne furent pas améliorés. EVOLUTION DES TROUBLES APRES ARRET DU TRAITEMENT PAR ACETATE DE CYPROTERONE L'arrêt du traitement, qui fut tenté chez huit patients après deux mois de traitement, entraîna la réapparition d'une agressivité physique et verbale chez les patients ayant une démence vasculaire, et une agressivité verbale chez les patients ayant une maladie d'Alzheimer. La conséquence la plus marquante fut observée chez le patient N 4, dont les crises clastiques réapparues à l'arrêt de la cyprotérone ont conduit à son hospitalisation en milieu psychiatrique. Il n'y eut pas d'effet rebond mais les troubles constatés avant traitement sont réapparus. 2880276 10 Ces résultats montrent que l'acétate de cyprotérone, prescrit à des patients ayant une démence sévère et/ou des lésions cérébrales d'origines diverses, améliore très sensiblement leurs comportements agressifs ou impulsifs. Par ailleurs, l'administration de l'acétate de cyprotérone ne produit aucun effet sur les comportements moteurs aberrants observés chez ces patients. Ces résultats suggèrent donc l'intérêt potentiel des anti-androgènes dans le traitement de l'agressivité du patient dément ou cérébro-lésé, en cas de résistance aux traitements psychotropes et environnementaux classiques, ou en cas d'effets indésirables des psychotropes. Les mécanismes d'action des hormones sexuelles et des anti- androgènes au niveau du système nerveux central sont inconnus. Des récepteurs spécifiques des androgènes ont été détectés essentiellement dans l'hypothalamus, le noyau amygdalien, l'hippocampe et le cortex temporal, chez l'animal et chez l'homme. Cependant, l'effet de la stimulation ou du blocage de ces récepteurs n'est pas connu. En particulier, les conséquences sur les neuromédiateurs les plus communs (dopamine, gaba, acétylcholine, sérotonine...) sont inconnues. Il est possible que la stimulation des récepteurs androgéniques cérébraux augmente la production d'adrénaline, créant une réaction de stress. Dans cette étude, le traitement par acétate de cyprotérone eut peu d'effets indésirables. Durant les 48 à 72 heures suivant l'introduction de l'acétate de cyprotérone, une sédation fut constatée chez trois patients, sédation qui s'amenda lorsque les psychotropes furent diminués ou arrêtés. Cet effet sédatif pourrait être lié à l'effet progestatif de l'acétate de cyprotérone. Enfin, l'effet cognitif des antiandrogènes est probablement mineur par rapport à ceux induits par les psychotropes, en particulier par les neuroleptiques. La durée optimale de traitement reste à définir. La récurrence constante de l'agressivité après l'arrêt du traitement chez tous les patients (même si elle fut moins sévère qu'avant traitement dans la maladie cl'Alzheimer, probablement du fait d'une adaptation au cadre de vie) suggère qu'une prescription au long cours est nécessaire. 2880276 11 De manière préférée, la préparation pharmaceutique à base d'acétate de cyprotérone est administrée oralement. Le dosage, en fonction notamment du poids de la personne, est compris entre 25 et 200 mci par jour. Avantageusement, la préparation pharmaceutique à base d'acétate de 5 cyprotérone peut se présenter sous forme de tablettes. De manière préférée, les tablettes comprennent deux doses d'acétate de cyprotérone: 75 mg et 125 mg. 12 REVENDICATIONS 1. Utilisation des anti-androgènes pour la préparation d'un médicament pour le traitement des comportements agressifs ou impulsifs. 2. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle les comportements agressifs ou impulsifs sont induits par des maladies du système nerveux central. 3. Utilisation selon la revendication 2, dans laquelle les maladies du système nerveux central font partie du groupe: démence vasculaire, démence dégénérative telle que la maladie d'Alzheimer, la maladie à corps de Lewy diffus, la dégénérescence fronto-temporale, la maladie d'Huntington. 4. Utilisation selon la revendication 1, dams laquelle les comportements agressifs et impulsifs sont induits par des maladies psychiatriques. 5. Préparation pharmaceutique comprenant des anti-androgènes pour une utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 6. Préparation pharmaceutique selon la revendication 5, dans laquelle les antiandrogènes sont sélectionnés parmi: cyprotérone, bicalutamide, flutamide, nilutamide. 7. Préparation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 5 et 6 dans laquelle l'anti-androgène est l'acétate de cyprotérone. 8. Préparation selon la revendication 7 dans laquelle l'acétate de cyprotérone est administré oralement. 9. Préparation selon la revendication 8 dans laquelle le dosage de l'acétate de cyprotérone est compris entre 25 et 200 mg par jour. 10. Préparation selon l'une quelconque des revendications 8 et 9 se présentant sous forme de tablettes. 11. Préparation selon la revendication 10 dans laquelle les tablettes sont de 75 ou de 125 mg.