FR 2878439 A1 20060602 FR 0452776 A 20041126 L'invention a pour objet de nouveaux principes actifs utilisables en cosmétique et comme médicaments pour leur aptitude à éclaircir la peau et à inhiber sa pigmentation. La majorité des composés dépigmentants utilisés aujourd'hui dans l'industrie cosmétique agissent en inhibant la tyrosinase qui est l'enzyme limitant la mélanogénèse. La plupart des formulations cosmétiques dépigmentantes commercialisées, sont à base d'acide kojique, d'arbutine ou de magnésium ascorbyl phosphate. La demande internationale WO 2003/061768 divulgue nouveaux actifs dépigmentants qui ont une meilleure compatibilité avec la peau que ceux cités ci-dessus et qui pré-sentent une affinité vis à vis du récepteur de la Mélanocyte Spécifique Hormone, l'a- MSH, c'est à dire qui déplacent la liaison spécifique d'un ligand radioactif comme le Nucléoside diphosphatea-Mélanocyte Spécifique Hormone ([125I]NDP-a-MSH) sur le récepteur de type 1 de l'a-Mélanocyte Spécifique Hormone (a-MSH), dénommé récepteur MC 1 R. Parmi ces produits il y a notamment le N-(w-undécylènoyl) phénylalanine. Les inventeurs ont cherché à développer de nouveaux composés qui aient une ac- tivité éclaircissante de la peau améliorée par rapport au N- wundécylènoyl) phénylala- nine. C'est pourquoi, selon un premier aspect, l'invention a pour objet un composé de formule (I) : R1-C(=O)-N(R5)-CH[C(=O)-OH]-CH(R2)-CH(R3)(R4) (I) ou ses sels, dans laquelle RI-(C=O)- représente un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique aliphatique comprenant 18 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R4 représente atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical éthyle ou un radical (2-amino éthyle) et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. Dans la formule (1) telle que définie précédemment, par radical acyle dérivé d'un acide carboxylique aliphatique comprenant 18 atomes de carbone, on désigne plus particulièrement pour le groupe R,-C(=O)-, un radical choisi parmi les radicaux acyle dérivés des acides octadécanoïque, octadécènoïque, octadécadiènoïque, octadécatriènoïque ou octadécatétraènoique, tels que par exemple les radicaux acyle dérivés des acides 6- octadécènoïque, 9-octadécènoïque, 11-octadécènoïque, 9,12octadécadiènoïque, 9,11 - octadécadiènoïque, 6,9,12-octadécatriènoïque, 8, 10,12-octadécatriènoïque, 9,11.13- octadécatriènoïque, 9,12,15octadécatrièroïque, 6,8,10,12-octadécatétraénoique, 9,11,13,15octadécatétraénoique ou 6,9,12,15-octadécatétraénoique; le groupe RI-C(=0) - représente alors tous particulièrement un radical choisi parmi les radicaux acyle dérivés des acides cis-6-octadécènoïque, cis-9octadécènoïque, cis-11-octadécènoïque, trans-5-octadécènoïque, trans-6octadécènoïque, trans-9-octadécènoïque, trans- 11- octadécènoïque, 9c,12toctadécadiènoïque, 9t,12t-octadécadiènoïque, 9c,1 lt- octadécadiènoïque, 6,9,12-octadécatriénoïque, 8t, I Ot, 12c-octadécatriénoïque, 8t,10t,12toctadécatriénoïque, 9t, lit,!3c-octadécatriénoïque, 9c,l 1t,13toctadécatriénoïque, 9t,11 t,13c-octadécatri énoïque, 8c, I Ot, 12coctadécatriénoïque, 9c,110 3c-octadécatriénoïque, 9c,11 t,13t, 15coctadécatétraénoique, 9t1 1 t,13t,15t- octadécatétraénoique ou 6c,8c,1Oc, 12c-octadécatétraénoique. Selon un premier aspect préféré dans la formule (I) telle que définie précéde m-ment, le radical R5 représente un atome d'hydrogène. Par sels du composé de formule (I), on désigne leurs sels pharmaceutiquement et/ou cosmétiquement acceptables, tels que par exemple leurs sels de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium, de strontium, de zinc, de manganèse, de fer trivalent, de lanthane de cérium ou d'aluminium. Selon un deuxième aspect préféré dans la formule (I) telle que définie précédemment, le radical R2 représente un atome d'hydrogène. Selon un troisième aspect préféré dans la formule (I) telle que définie précédemment soit les radicaux R3 et R4 représentent chacun un radical méthyle soit le radical R3 représente un atome d'hydrogène et le radical R4 représente un radical (2-amino éthyle). L'invention a de préférence pour objet la N-linoléyl leucine ou la Nlinoléyl lysine. Les composés de formule (I) telle que définie précédemment sont préparés par des méthodes chimiques classiques telles que par exemple par la réaction de Schotten-Baumman d'acylation de l'acide aminé correspondant avec le chlorure de l'acide gras souhaité. Les acides aminés mis en cause dans ce procédé sont de préférence d'origine naturelle et de configuration L. L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) telle que 30 définie précédemment, comme principe actif dans des compositions cosmétiques, plus particulièrement comme agent éclaircissant de la peau. L'invention a encore pour objet une composition caractérisée en ce qu'elle comprend dans un milieu cosmétiquement acceptable, de 0,01 % à 10 % en poids, plus particulièrement entre 0,1 % à 5 % en poids et tout particulièrement, entre 1 % et 5 % de son poids total d'un ou plusieurs composés de formule (I), telle que définie précédemment et une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un milieu pharmaceutiquement acceptable et une quantité efficace d'un ou plusieurs composés de formule (I), telle que définie précédemment. Dans les compositions définies ci-dessus, le composé de formule (I) est généralement présent en une quantité comprise entre 0,01 % et 10 , /o de leur poids, plus parti- culièrement entre 0,1 % à 5 % de leurs poids, et tout particulièrement entre 1 % et 5 % de leurs poids. Comme le montrent les exemples suivants, les composés de formule (I) présents dans les compositions cosmétiques ou thérapeutiques définies cidessus, se caractérisent de façon inattendue, par une activité éclaircissante de la peau supérieure aux produits des compositions de l'état de la technique. Ils sent donc de façon générale, appropriés aux traitements destinés à éclaircir la peau notamment par dépigmentation et plus particulièrement pour faire disparaître ou pour atténuer les taches colorées apparaissant sur les peaux âgées. Les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques telles que définies cidessus, se présentent généralement sous forme de solutions aqueuses ou hydroalcooliques diluées, sous forme d'émulsions simples ou multiples, telles que les émulsions eau dans huile (E/H), huile dans eau (H/E) ou eau dans huile dans eau (E/H/E), dans lesquelles l'huile est de nature végétale, minérale ou synthétique, ou sous forme de poudre. Elles peuvent aussi être dispersées ou imprégnées sur du textile ou sur des matériaux non tis- sés qu'il s'agisse de lingettes, de serviettes en papier ou de vêtements. Elles sont administrées au sujet sous les formes classiques utilisées en cosmétique et en pharmacie; il s'agit plus particulièrement des administrations topique, orale ou parentérale. De façon générale, les composés de formule (I), telle que définie précédemment, sont associés à de nombreux types d'adjuvants ou de principes actifs utilisés dans les formulations cosmétiques, qu'il s'agisse, de corps gras, de solvants organiques, d'épaississants, de gélifiants, d'adoucissants, d'antioxydants, d'opacifiants, de stabilisauts, de moussants, de parfums, d'émulsionnants, ioniques ou non, de charges, de séquestrants, de chélateurs, de conservateurs, cle filtres chimiques ou de filtres minéraux, d'huiles essentielles, de matières colorantes, de pigments, d'actifs hydrophiles ou lipophiles, d'humectants, comme par exemple la glycérine, de conservateurs, de colorants, de parfums, d'actifs cosmétiques, de filtres solaires minéraux ou organiques, de charges minérales comme les oxydes de fer, oxydes de titane et le talc, de charges synthétiques comme les nylons et les poly(méthacrylate de méthyle) réticulés ou non, d'élastomères silicone, de séricines ou d'extraits de plantes ou encore de vésicules lipidiques ou tout autre ingrédient habituellement utilisé en cosmétique. Comme exemples d'huiles que l'on peut associer au composé de formule (I), on peut citer, les paraffines, les isoparaffines, les huiles blanches minérales, les huiles végéta-les, les huiles animales, les huiles de synthèse, les huiles siliconées et les huiles fluorées et plus particulièrement: - les huiles d'origine végétale, telles que par exemple l'huile d'amandes douces, l'huile de coprah, l'huile de ricin, l'huile de jojoba, l'huile d'olive, l'huile de colza, l'huile d'arachide, l'huile de tournesol, l'huile de germes de blé, l'huile de germes de maïs, l'huile de soja, l'huile de coton, l'huile de luzerne, l'huile de pavot, l'huile de potiron, l'huile d'onagre, l'huile de millet, l'huile d'orge, l'huile de seigle, l'huile de carthame, l'huile de bancoulier, l'huile de passiflore, l'huile de noisette, l'huile de palme, le beurre de karité, l'huile de noyau d'abricot, l'huile de calophyllum, l'huile de sisymbre, l'huile d'avocat, l'huile de calendula; - les huiles végétales éthoxylées; - les huiles d'origine animale, telles que le squalène, le squalane; - les huiles minérales, telles que l'huile de paraffine, l'huile de vaseline et les isopa-25 raffines; - les huiles synthétiques, notamment les esters d'acides gras tels que le myristate de butyle, le myristate de propyle, le myristate de cétyle, le palmitate d'isopropyle, le stéarate de butyle, le stéarate d'hexadécyle, le stéarate d'isopropyle, le stéarate d'octyle, le stéarate d'isocétyle, l'oléate dodécyle, le laurate d'hexyle, le dicaprylate de propylènegly- 3o col, les esters dérivés d'acide lanolique, tels que le lanolate d'isopropyle, le lanolate d'isocétyle, les monoglycérides, diglycérides et triglycérides d'acides gras comme le trihepta- noate de glycérol, les alkylbenzoates, les polyalphaoléfines, les polyoléfines comme le polyisobutène, les isoalcanes de synthèse comme l'isohexadécane, l'isododécane, les huiles perfluorées et les huiles de silicone. Parmi ces dernières, on peut plus particulièrement citer les diméthylpolysiloxanes, méthylphénylpolysiloxanes, les silicones modifiées par des amines, les silicones modifiés par des acides gras, les silicones modifiés par des alcools, les silicones modifiés par des alcools et des acides gras, des silicones modifiés par des groupements polyéther, des silicones époxy modifiés, des silicones modifiés par des groupements fluorés, des silicones cycliques et des silicones modifiés par des groupements alkyles. Comme autre matière grasse que l'on peut associer à cet actif, on peut citer les alcools gras ou les acides gras. Parmi les polymères épaississants et/ou émulsionnant utilisés dans la présente invention, il y a par exemple, les homopolymères ou copolymères de l'acide acrylique ou de dérivés de l'acide acrylique, les homopolymères ou copolymères de l'acrylamide, les homopolymères ou copolymères de dérivés de l'acrylamide, les homopolymères ou copolymères de l'acide acrylamidométhyl prcpanesulfonique, de monomère vinylique, de chlorure de triméthylaminoéthylacrylate commercialisés sous les dénominations CARBOPOLTM UltrezTM 10, PEMULENTM TRI., PEMULENTM TR2, SIMULGELTM A, SIMULGELTM NS, SIMULGELTM EPG, SIMULGELTM ECi, LUVIGELTM EM, SAL- CARETM SC91, SALCARETM SC92, SALCARETM SC95, SALCARETM SC96, FLOCARETM ET100, HISPAGELTM, SEPIGELTM 305, SEPIGEILTM 501, SEPIGELTM 502, FLOCARETM ET58, STABILEZETM 06; les hydrocolloïdes d'origine végétale ou biosynthétique comme par exemple la gomme de xanthane, la gomme de karaya, les carraghénates, les alginates; les silicates; la cellulose et ses dérivés; l'amidon et ses dérivés hydrophiles; les polyuréthanes. Parmi les cires utilisables dans le cadre de la présente invention, on peut citer par exemple la cire d'abeille; la cire de carnauba; la cire de candelilla; la cire d'ouricoury; la cire du Japon; la cire de fibre de liège ou de canne à sucre; les cires de paraffines; les cires de lignite; les cires microcristallines; la cire de lanoline; l'ozokérite; la cire de polyéthylène; les huiles hydrogénées; les cires de silicone; les cires végétales; les al- cools gras et les acides gras solides à température ambiante; les glycérides solides à température ambiante. Parmi les émulsionnants utilisables dans le cadre de la présente invention, on peut citer par exemple les acides gras; les acides gras éthoxylés; les esters d'acide gras et de sorbitol; les esters d'acides gras éthoxylés; les polysorbates; les esters de polyglycérol; les alcools gras éthoxylés; les esters de suc:rose; les alkylpolyglycosides; les alcools gras sulfatés et phosphatés ou les mélanges d'alkylpolyglycosides et d'alcools gras décrits dans les demandes de brevet français publiées sous les numéros 2 668 080, 2 734 496, 2 756 195, 2 762 317, 2 784 680, 2 784 904, 2 791 565, 2 790 977, 2 807 435 et 2 804 432. Comme exemples de principe actif que l'on peut associer au composé de formule (I), afin d'en potentialiser par synergie ses propriétés, on peut citer les composés ayant une action éclaircissante ou dépigmentante tels que par exemple l'arbutine, l'acide kojique, l'hydroquinone, l'acide ellagique, la vitamine C, le magnésium ascorbyl phosphate les extraits de polyphénols, les extraits de raisin, les extraits de pin, les extraits de vin, les extraits d'olives, les extraits de mare, les protéines N-acylées, les peptides N-acylés, les acides aminés N-acylés, les hydrolysâts partiels de protéines N-acylés, les acides aminés, les peptides, les hydrolysâts totaux de protéines, les hydrolysâts partiels de protéines, les polyols (comme par exemple, la glycérine, le butylène glycol...), l'urée, l'acide pyrroli- donecarboxylique ou les dérivés de cet acide, l'acide glycyrrhétinique, l'alpha-bisabolol, les sucres ou les dérivés des sucres, les polysaccharides ou leurs dérivés, les hydroxyacides comme par exemple l'acide lactique, les vitamines, les dérivés de vitamines comme le Rétinol, la vitamine E et ses dérivés, les minéraux, les enzymes, les co-enzymes, comme, le Coenzyme Q10, les hormones ou "hormone like", les extraits de soja comme par exemple, la RaffermineTM, les extraits de blé comme par exemple la TensineTM ou la GliadineTM, les extraits végétaux, tels que les extraits riches en tanins, les extraits riches en isoflavones ou les extraits riches en terpènes, les extraits d'algues d'eau douce ou marines, les cires essentielles, les extraits bactériens, les minéraux, les lipides en général, les lipides tels que les céramides ou les phospholipides, les actifs ayant une action amincis- 3o santé comme par exemple, la caféine ou ses dérivés, les actifs ayant une activité antimicrobienne ou une action purifiante vis à vis des peaux grasses tels que le LipacideTM PVB, les actifs ayant une propriété énergisante ou stimulante comme le SepitonicTM M3 ou le PhysiogénylTM le panthénol et ses dérivés comme le SepicapTM MP, les actifs antiage comme que SepiliftTM DPHP, le LipacideTM PVB, le SepivinolTM, le SepivitalTM, les actifs hydratants comme le SEPICALMTM S, le SEPICALMTM VG et le lipacideTM DPHP, les actifs anti-age " anti-photo vieillissement ", les actifs protecteurs de l'intégrité de la jonction dermo-épidermique, les actifs augmentant la synthèse des composants de la matrice extracellulaire. Comme filtre solaire que l'on peut incorporer dans la composition selon l'invention, on peut citer tous ceux figurant dans la directive cosmétique 76/768/CEE 10 modifiée annexe VII. L'invention a enfin pour objet, un procédé de traitement non thérapeutique de la peau destiné à l'éclaircir, caractérisé en ce que l'on y applique une composition contenant un milieu cosmétiquement acceptable et une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que définie précédemment. Etude de l'activité dépigmentante des composés de formule (I) dans des cultures de mélanocytes B16/F1 On a comparé les influences du N-linoléyl leucine et du N-linoléyl lysine par rapport à celles, de l'hydroquinone, de l'arbutine, de l'acide kojique, du N-linoléyl glycine, du N- .wundécylènoyl) phénylalanine et de l'acide linoléique, sur la production de mélanine extracellulaire, dans des cultures de mélanocytes B 16/F 1. Les mélanocytes murins de la lignée B16/F1 cultivés en monocouches. sont ensemencés dans des plaques de culture de 96 puits à la densité de 1500 cellules/puits. Les cellules sont cultivées dans un milieu de culture (milieu MCM) à 37 C, dans une atmos- phère humide contenant 5 % de CO2. Les cellules sont utilisées à 50% de confluence. Le milieu MCM a la composition suivante: Milieu DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) contenant 4,5 g/1 de glucose additionné de L-Glutamine (2 mM), de pénicilline (50 UI / ml), de streptomycine (50 g / ml) et de sérum de veau foetal (10% v/v). Les composés de formule (I) sont dilués à 4 mg/ml dans une solution aqueuse de soude décinormale. Il sont testés à 40 pg / ml dans le milieu MCM. La soude n'a pas d'effet sur les paramètres analysés. L'hydroquinone est testée à 5 g / ml dans le milieu MCM. Compte tenu de sa 5 toxicité, elle n'est pas testée à 40 lag / ml. Les autres composés de l'état de la technique, l'arbutine, l'acide kojique, l'acide linoléique et le N-undécylènoyl phénylalanine, sont testés à 40 g / ml dans le milieu MCM. Les cultures de mélanocytes sont incubées en présence du produit à l'essai ou des 10 produits de référence pendant 72 heures à 37 C, dans une atmosphère humide contenant 5 % de CO2. Des cultures témoins sont incubées, en absence de produit, dans le milieu MCM. Ces cultures témoins sont réalisées sur chaque plaque de culture. Chaque essai est réalisé six fois. Après 72 heures d'incubation, les milieux d'incubation des cellules (n = 6) sont prélevés et stockés à - 80 C jusqu'au moment de l'évaluation des effets. La mélanine extracellulaire est quantifiée par spectrophotométrie à 450 nm. Une gamme d'étalonnage de mélanine est réalisée en parallèle. Les résultats sont exprimés en gg / ml de mélanine extracellulaire et en pourcen-20 tage d'inhibition par rapport au groupe témoin. Résultats: Produits testés Mélanine extracellulaire Inhibition de la production de mé- (témoin: 43 g 11 g / lanine extracellulaire en % par ml) rapport au témoin Hydroquinone 7 + 1 g / ml 84 % (5 g / ml) (Etat de la technique) Arbutine (40 g / ml) 23 + 6 g / ml 47 % (Etat de la technique) Produits testés Mélanine extracellulaire Inhibition de la production de mé- (témoin: 43 pg 1 1 g / lapine extracellulaire en % par ml) rapport au témoin acide kojique (40 g / ml) 13 + 2 g / ml 70 % (Etat de la technique) N-undécylènoyl 12 2 g / ml 72 % phénylalanine (40 g / ml) (Etat de la technique) Acide linoléique 41 10 g / ml 5 % (40 iag / ml) (Etat de la technique) N-linoléyl glycine 41 10 g / ml 5 % (40 g / ml) (Etat de la technique) N-linoléyl lysine 5 + 1 g / ml 87 % (40 g / ml) (invention) N-linoléyl leucine REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I) : R1-C(=O)-N(R5)-CH[C(=O)-OH]-CH(R2)-CH(R3)(R4) (I) ou ses sels, dans laquelle R1-(C=O)- représente un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique aliphatique comprenant 18 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R4 représente atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical éthyle ou un radi- cal (2-amino éthyle) et Rs représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. 2. Composé de formule (I) telle que définie à la revendication 1, dans laquelle le groupe R1-C(=O)- représente un radical choisi parmi les radicaux acyle dérivés des acides octadécanoïque, octadécènoïque, octadécadiènoïque, octadécatriènoïque, ou octadé- catétraènoique. 3. Composé de formule (I) telle que définie à la revendication 2, dans laquelle le groupe R1-C(=O)- représente un radical choisi parmi les radicaux acyle dérivés des acides 6-octadécènoïque, 9-octadécènoïque, 11octadécènoïque, 9,12-octadécadiènoïque, 9,11-octadécadiènoïque, 6,9,12octadécatriènoïque, 8,10,12-octadécatriènoïque, 9,11,13octadécatriènoïque, 9,12,15-octadécatriènoïque, 6,8,10,12octadécatétraénoique, 9,11,13,15-octadécatétraénoique ou 6,9,12,15octadécatétraénoique. 4. Composé de formule (I) telle que définie à la revendication 3, dans laquelle le groupe R1-C(=O)- représente, un radical choisi parmi les radicaux acyle dérivés des acides cis-6-octadécènoïque, cis-9octadécènoïque, cis-1 1 -octadécènoïque, trans-5-octadécènoïque, trans-6octadécènoïque, trans-9-octadécènoïque, trans-11-octadécènoïque, 9c,12toctadécadiènoïque, 9t,12t-octadécadiènoïque, 9c, l l t-octadécadiènoïque, 6,9,12-octadécatriénoïque, 8t,10t,12c-octadécatriénoïque, 8t,10t,I2toctadécatriénoïque, 9t,l1t,13c-octadécatriénoïque, 9c, 1 1 t,13toctadécatriénoïque, 9t,110 3c-octadécatriénoïque, 8c,10t,12coctadécatriénoïque, 9c,11t,13c-octadécatriénoïque, 9c,l it,13t,15coctadécatétraénoique, 9t11t,13t,I5t-octadécatétraénoique ou 6c,8c,1 Oc, 12c-octadécatétraénoique. 5. Composé de formule (1) telle que définie à l'une des revendications 1 à 4, dans laquelle le radical R5 représente un atome d'hydrogène. 6. Composé de formule (1) telle que définie à l'une des revendications 1 à 5, dans 10 laquelle le radical R2 représente un atome d'hydrogène. 7. Composé de formule (I) telle que définie à l'une des revendications 1 à 6, dans laquelle les radicaux R3 et R4 représentent un radical méthyle. 8. Composé de formule (I) telle que définie à l'une des revendications 1 à 6. dans laquelle le radical R3 représente un atome d'hydrogène et le radical R4 représente un radical (2-amino éthyle). 9. Composé de formule (I) telle que définie à l'une des revendications 1 à 7, dont 20 le nom suit: le N-linoléyl leucine 10. Composé de formule (I) telle que définie à l'une des revendications 1 à 8 dont le nom suit: le N-linoléyl lysine 11. Utilisation d'un composé de formule (I) telle que définie à l'une des revendications 1 à 10, comme principe actif dans des compositions cosmétiques. 12. Utilisation telle que définie à la revendication 1L, comme agent éclaircissant de la peau. 13. Composition caractérisée en ce qu'elle comprend clans un milieu cosmétique-ment acceptable, de 0,01 % à 10 % en poids, plus particulièrement entre 0,1 % à 5 % en poids et tout particulièrement, entre 1 % et 5 % de son poids total d'un ou plusieurs composés de formule (I), telle que définie à l'une des revendications 1 à 10. 14. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un milieu pharmaceutiquement acceptable et une quantité efficace d'un ou plusieurs composés de formule (I), telle que définie à l'une des revendications 1 à 10. 15. Procédé de traitement non thérapeutique de la peau destiné à l'éclaircir, caractérisé en ce que l'on y applique une composition contenant un milieu cosmétiquement acceptable et une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que défi-nie à l'une des revendications 1 à 10.