FR 2882259 A1 20060825 FR 0550476 A 20050221 FORME PHARMACEUTIQUE ORALE MULTIMICROPARTICULAIRE A LIBERATION MODIFIEE DE LOSARTAN Domaine de l'invention Le domaine de la présente invention est celui des formes pharmaceutiques orales à libération modifiée de losartan, ainsi que des traitements et méthodes d'administration y afférentes. Généralités sur le losartan Le losartan (ou losartan potassique) est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (type AT1). Il est actif par voie orale et intervient dans la régulation de l'hypertension en agissant sur le système rénine-angiotensine. Sa formule est la suivante: [2-butyl-4-chloro-l-[4-[2-(IH-tétrazol-5-yl) phényl]benzyl]-1H-imidazol-5-yl]méthanol potassique. Il existe de nombreux sels ou esters de ce produit qui sont pharmaceutiquement effici.ces et acceptables. Ainsi, dans tout le présent exposé, l'expression "losartan" désigne le losartan per se et/ou au moins l'un de ses sels ou esters pharmaceutiquement acceptables. Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II comme le losartan, sont égal:ment appelés ARB (Angiotensin Receptor Blocker). Les ARB peuvent être associés à un diurétique (hydrochlorothiazide) afin d'augmenter leur efficacité. Le losartan est notamment utilisé dans le traitement des pathologies suivantes: É hypertension artérielle essentielle, É traitement de l'insuffisance rénale chez les patients diabétiques de type 2 avec protéinurie, É réduction de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires chez des patients hypertendus ayant une hypertrophie ventriculaire gauche (le plus souvent en association à un diurétique thiazidique), É insuffisance cardiaque congestive, É polyglobulie des transplantés rénaux. Le losartan, administré par voie orale, subit un métabolisme de premier passage important au niveau du système enzymatique du cytochrome P450. Il est converti, en partie, 2n un acide carboxylique (E-3174), métabolite actif plus puissant que la molécule mère de losartan, laquelle est considérée, à ce titre, comrne un promédicament ("prodrug"). Problématique Les ARB, notamment le losartan, sont le plus souvent administrés oralement, sous forme de comprimé, à raison d'une fois par jour. Mais, il s'avère qu'un tel traitement est imparfait. En effet, il arrive que le contrôle visé de la pression artérielle ne soit pas ou soit mal obtenu, ou bien encore soit obtenu de manière non reproductible. On observe également parfois des effets secondaires. Les problèmes sous-jacents sont notamment les suivants: Problème 1: Chez la plupart des patients, la posologie est de 50 mg ou 100 mg une fois par jour. Toutefois, certains auteurs [The Angiotensin II type 1 receptor antagonists: a new ciass of antihypertensive drugs, Bauer et al., Arch. Inter. Med. 1960, 1995, 155, 13, p1361-1368] décrivent la prise d'une dose de 50 mg deux fois par jour comme étant plus efficace que la prise d'une seule dose de 100mg. Ainsi, pour 20% environ des patients, une prise quotidienne de, par exemple, 100 mg, ne permet pas un traitement efficace et deux prises par jour (2 fois 50 mg) sont nécessaires. Cette performance imparfaite d'une administration journalière unique s'explique par le fait que la pression artérielle des patients après administration orale de losartan est étroil.ement liée à la concentration plasmatique en métabolite actif E-3174. Or, seulement 12 heures après une prise journalière unique, la concentration plasmatique en actif E-3174 e; t déjà très faible. En effet, la décroissance de la concentration plasmatique en E-3174 survient dès 2 à 4 heures après la prise; en outre, cette décroissance est rapide: le temps de demi-vie du E-3174 étant de 69 h. Il serait donc recommandé d'administrer ce médicament deux fois par jour. Cependant, il est communément admis qu'une posologie impliquant plusieurs prises par jour, n'est pas des plus souhaitables en termes d'observance et donc d'efficacité du traitement. Il est donc souhaitable de disposer d'une forme à libération modifiée de losartan. qui prolonge le temps de bio-absorption et qui permet de n'administrer le médicament qu'une fois par jour. Cependant de telles formes posent les problèmes exposés ci après. Problème 2: La garantie de sécurité thérapeutique est un enjeu majeur, en particulier pour les antihypertenseurs tels que le losartan. En effet, il est capital de pouvoir disposer d'un médicament oral conçu de telle sorte qu'une fois ingéré, le principe actif qu'il contient soit libéré dans le tractus gastro-intestinal et bioabsorbé dans sa fenêtre d'absorption. A défaut, la dose de principe actif est évacuée avec le transit intestinal sans être absorbée correctement. II ne produit donc pas l'effet thérapeutique attendu. Dans le cas du losartan, la pression artérielle du patient ayant avalé le comprimé, n'est pas réduite, ce qui accroît considérablement les risques d'infarctus et met ainsi en péril la vie du patient. La littérature décrit des comprimés gastro-rétentifs à libération prolongée de losartan. Le comprimé gonfle dans l'estomac jusqu'à une taille qui, lorsque le pylore est fermé (c'est à dire à l'état nourri), empêche sa vidange gastrique. Le principe actif est ainsi libéré progressivement en amont de sa fenêtre d'absorption située dans les parties hautes du petit intestin. Il peut donc être absorbé correctement.. Cependant, pour une fraction non négligeable de patients, la fermeture du pylore peut être erratique. En outre, si le patient ne respecte pas scrupuleusement les prescriptions posologiques et ingère le comprimé avant le repas ou en début de repas avant que le pylore soit fermé, il est possible que le comprimé avalé ne séjourne pas dans l'estomac,ct soit évacué rapidement sans avoir libéré le losartan en amont de sa fenêtre de bio-absorption. Ces formes gastro rétentives à libération prolongée ne sont donc pas sûres, puisque le losartan n'est pas nécessairement bioabsorbé, que le patient soit à l'état nourri ou à jeun. Il est donc crucial pour une forme orale à libération modifiée de pouvoir faire en sorte qu'une fois le médicament oral ingéré, le losartan est bioabsorbé, que le patient soit à l'état nourri ou à jeun. Problème 3: Un problème supplémentaire se greffe dans le cas des formes à libération modif.ée de losartan. Ce principe actif a une solubilité dans l'eau qui varie fortement en fonction 3u pH (voir tableau 1 infra). pH 1,4 2,0 4,5 6,8 9,8 Solubilité (g/L) 1 0,6 0,01 10 > 5C0 Tableau 1: Evolution de la solubilité en milieu aqueux du losartan potassique en fonction du pH. Or, à jeun le pH gastrique est de 1,4, tandis qu'il est de 5 après un repas. Ainsi, dans des formes à libération modifiée de losartan pour lesquelles la libération du losartan est soit dépendante du pH (revêtement entérique), soit dépendante de la solubilité du principe actif, la cinétique de libération peut varier selon que le patient est à jeun ou non. En conséquence, l'idéal serait de disposer d'une forme pharmaceutique orale de losartan: ^ qui soit administrable une fois par jour; ^ qui soit plus efficace que les formes "une prise par jour" à libération immédiate; ^ qui fasse en sorte qu'une fois la forme pharmaceutique orale ingérée, le principe actif qu'elle contient est libéré dans le tractus gastrointestinal et bioabsorbé dans sa fenêtre d'absorption gastro-intestinale, et ce, que le patient soit à l'état nourri ou à jeun, c'est à dire qui permette une bonne reproductibilité de la concentration plasmatique, en limitant -voire en supprimant- les effets néfastes de la variabilité interindividuelle de la vidange gastrique, ^ et qui surmonte le problème de la variabilité de la solubilité en fonction Ju pH du losartan. Art antérieur Formes monolithiques La demande de brevet WO-A-03/035039 décrit une forme galénique à libération contrôlée de losartan. Le fondement de l'invention selon le WO-A-03/035039, est de proposer une forme galénique gastro-rétentive administrable une fois par jour. Cette forme galénique est constituée d'un comprimé de type gastrorétentif "bioadhésif' pouvant se gonfler de manière à atteindre une taille suffisante pour être retem:. dans l'estomac nourri. Cette forme galénique à libération contrôlée de losartan est de taille importante, monolithique et multicouche (2, éventuellement 3) à base de polymères de type HydroxypropylméthyCellulose (HPMC) ou Polyoxyde d'éthylène (PEO) capables de gonfler dans le milieu gastrique. Le losartan peut se présenter sous la forme d'un noyau unique ou d'une pluralité de particules (page 8, lignes 29,30) incluse(s) dans une matrice polymère HPMC/PEO comprimée. Une couche non-active formée par des polymères gonflants HPMCIPEO peut être appliquée sur cette matrice (ou couche active) par compression également. Les paramètres pharmacocinétiques, mesurés chez le chien, des deux formes gastro- rétentives exemplifiées sont donnés dans le tableau 2 suivant: Tableau 2 Paramètres Libération Libération Libération immédiate contrôlée par contrôlée par gastrorétention gastrorétention GR1 GR2 AUC (ng/ml.h) 486 133 590 202 461 176 Cmax (ng/ml) 224 58,5 105 31,7 72 24,1 Tmax (h) 0,88 0,25 2,5 0,58 5,25 0,5 temps de GR (h) / 7,6 2,5 6,8 0,5 Cmax= concentration plasmatique maximale après l'administration orale Tmax= temps écoulé après l'administration orale et correpondant à Cmax GR= gastrorétention Tout d'abord, le comprimé gastro-rétentif à libération prolongée selon le WO-A-03/035039 est défaillant en termes de garantie de sécurité thérapeutique (problème N 2 vide supra). En effet, il n'est pas garanti que, clans 100% des cas, une fois le médicament oral ingéré, le losartan qu'il contient soit libéré et bioabsorbé dans sa fenêtre d'absoiption. L'action thérapeutique attendue n'est donc pas produite et cela met en péril la vie du patient. En particulier, selon que le patient est à l'état nourri ou à jeun, le comprimé gastrorétentif selon le WO-A03/035039 peut s'échapper de l'estomac prématurément et être évacué rapidement sans avoir libéré le losartan, qui n'est donc pas bioabsorbé et qui ainsi ne produit pas l'effet escompté sur la limitation de la pression artérielle. Ceci renvoie à l'inconvénient majeur de variabilité interindividuelle de la vidange gastrique des formes monolithiques gastro rétentives. En outre, ce comprimé gastro-rétentif peut avoir une taille importante. On ne peut pas le fragmenter pour faciliter son ingestion sans nuire aux caractéristiques de libération modifiée du losartan. Il convient donc mal à des patients ayant des difficultés à avaler et encore moins à des enfants ou des nourrissons qui ne peuvent pas davantage avaler et qui, de surcroît, imposent une adaptation de la dose administrée en fonction de leur poids. De plus, il est difficile de mélanger le losartan avec un ou plusieurs principes actifs dans un même comprimé et il est encore plus difficile d'ajuster indépendamment les temps de libération des différents principes actifs. Par ailleurs, avec un comprimé de losartan, on ne peut écarter le risque de détérioration des tissus par surconcentration locale de losartan, qui est bien connu pour être agressif. En outre, dans la mesure où la solubilité du losartan varie en fonction du pH, il est clair que le losartan contenu dans la forme "comprimé" selon le WO-A-03/035039 n'a pas la même cinétique de libération selon que le patient est à jeun ou non. Ainsi, de manière inéluctable, des risques thérapeutiques inacceptables persistent donc pour les comprimés gastro-rétentifs selon le WO-A03/035039. Formes multimicroparticulaires La demande de brevet PCT WO-A-03/020243 divulgue des comprimés ou des gélules comprenant un agent anticholestérol, un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARB) , de l'aspirine et, éventuellement, de la vitamine B6 ou B12 ou un folate. Cette formulation est destinée à la prévention du risque cardiovasculaire chez des patients présentant un risque cardiovasculaire élevé. L'ARB peut être du losartan. L'ARB, à l'instar des autres actifs, peut se présenter sous forme de billes, de particules ou de granules (e.g. 14-26 mesh: 7001410 m) enrobés (revêtement entérique: EUDRAGIT L 30D-55 et diéthylphtalate) de manière à permettre la libération retardée ou prolongée de L'ARB. Cette proposition technique vise essentiellement à isoler les différents principes actifs les uns des autres afin d'améliorer leur stabilité. En aucun cas cette proposition n'enseigne le moyen d'augmenter le temps de bio-absorption du losartan et ne permet donc pas de résoudre les problèmes techniques susévoqués. Dans ce contexte, il est tout d'abord du mérite de la demanderesse d'avoir identifié les problèmes susvisés et ses causes. Ainsi, sans que cela ne la lie à la théorie, la demanderesse a formulé l'hypothèse que l'insuffisance d'efficacité du traitement consistant à administrer une fois par jour du losartan par voie orale, pourrait être relié au temps de bio-absorption insuffisant du métabolite actif E-3174 et à la variabilité inter-individuelle de la vidange gastrique et, par conséquent, à la variabilité de la bio-absorption du losartan. Objectifs Forte de ces constats, la demanderesse s'est assignée les objectifs suivants. L'objectif essentiel de l'invention est de remédier aux insuffisances et aux inconvénients de l'art antérieur. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale de losartan qui, une fois ingérée, permet que le losartan qu'elle contient soit libéré dons le tractus gastro-intestinal et bioabsorbé dans sa fenêtre d'absorption. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale de losartan, qui réduise la variabilité interindividuelle de l'absorption in vivo du losartan, qui est une conséquence directe de la sensibilité de certaines formes galéniques orales vis à vis de la variabilité interindividuelle de la vidange gastrique. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale de losartan, administrable une fois par jour et au moins aussi efficace que les formes une prise par jour à libération immédiate, en usage actuellement. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale de losartan, qui, lorsqu'elle est administrée une fois jour, est thérapeutiquement efficace, par exemple, pour plus de 80 % des patients. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale de losartan, présentant un profil de dissolution in vitro indépendant de la dose de losartan. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale de losartan, ayant la même composition pondérale quelle que soit la dose thérapeutique de losartan visée. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale de losartan, administrable une fois par jour et adaptée à des patients ayant des diffict.1tés à avaler, notamment à des enfants ou des nourrissons qui ne peuvent non seulement pas avaler et qui, de surcroît, nécessitent une adaptation de la dose administrée en fonction de leur poids. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale de losartan, administrable une fois par jour et qui offre la possibilité de mélanger le losartan avec un ou plusieurs principes actifs dans une même forme orale, avec la possibilité d'ajuster aisément et indépendamment les ternps de libération des différents principes actifs. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale de losartan, administrable une fois par jour qui limite le risque de détérioration des tissus par surconcentration locale de losartan. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale de losartan, administrable une fois par jour et qui, malgré la variabilité de la solubilité du losartan dans l'eau en fonction du pH, libère le losartan selon la même cinétique, que le patient soit ou non à jeun. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale de losartan, pouvant exister sous diverses présentations galéniques, dont notamment: comprimé, sachet, suspension buvable, gélule... Description succincte de l'invention Pour atteindre ces objectifs, parmi d'autres, la présente invention propose une nouvelle forme pharmaceutique orale à libération modifiée de losartan caractérisée - en ce qu'elle comprend une pluralité de microunités contenant de losartan, - en ce que le diamètre moyen (Dm en m) des micro-unités est compris entre 50 et 1000, de préférence 100 et 600, et, plus préférentiellement encore entre 150 et 500, -p et en ce qu'elle permet d'obtenir, après une prise, un profil plasmatique défini comme suit: a. C18h* 1,1.Tmax* Tmax Tmax de préférence 1,2.Tmax* et plus préférentiellement 1, 5.Tmax* Tmax et plus préférentiellement encore 1,7. Tmax* Tmax 5 6.Tmax avec o C18h représentant la concentration plasmatique en métabolite actif (E 3174) du losartan, 18h après la prise, É C18h* représentant la concentration plasmatique en E 3174 obtenue dans les mêmes conditions que C18h, avec une forme pharmaceutique orale à libération immédiate de réfé:ence, contenant une même dose de losartan, o Cmax représentant la concentration plasmatique maximale en E 3174 après la prise, Tmax représentant le temps qui s'est écoulé après la prise et qui correspond à Cmax, 35 Cmax* représentant la concentration plasmatique maximale en E 3174 obtenue dans les mêmes conditions que Cmax, avec une forme pharmaceutique orale à libération immédiate de référence, contenant une même dose de losartan, Tmax* représentant le temps qui s'est écoulé après la prise et qui correspond à Cmax*. Avantageusement, cette forme pharmaceutique est conçue de telle sorte que les micro-unités, une fois ingérées, sont dispersées et individualisées lorsqu'elles parviennent dans l'estomac, ce qui garantit une vidange gastrique régulière et progressive des micro-unités, à l'état nourri comme à jeun, et donc in fine une libération du losartan dans sa fenêtre g;astrointestinale de bioabsorption. Au sens de l'invention, l'expression "dispersées et individualisées" signifie que les micro-unités à base de losartan ne sont pas piégées dans une matrice lorsqu'elles arriver: dans l'estomac juste après leur ingestion. Les micro-unités se disséminent dans l'estomac aussitôt après leur entrée dans ce dernier (par exemple en moins de deux minutes). Description détaillée La définition de "losartan" donnée ci-dessus, peut être avantageusement complétée par celle mentionnée dans le WO-A-03/035039 (page 3, ligne 28 à page 4, ligne 18). Par "libération modifiée", on désigne dans le présent exposé, une libération de losartan par une formulation pharmaceutique, cette libération s'effectuant à une vitesse inférieure à celle d'une Formulation à "Libération Immédiate" de référence FLI*, telle qu'un comprimé ou une gélule à avaler classique. Une telle formulation à libération modifiée peut, par exemple, comprendre une phase à libération immédiate et une phase à libération lente. Des formulations à libération modifiée sont bien connues dans ce domaine; voir par exemple Remington: The science and practice of pharmacy, 19ème edition, Mack publishing Co. Pennsylvanie, USA. Par "Libération Immédiate", on désigne dans le présent exposé, la libération par une FLI de la plus grande partie de la quantité de losartan en un temps relativement bref, par exemple au moins 80 % en une heure, de préférence en trente minutes, après l'ingestion orale. Des exemples de telles FLI comprennent des comprimés à avaler classiques, des comprimés dispersables, des comprimés à mâcher, des sachets de doses unitaires et des gélules. La comparaison des paramètres C18h et C18h*, Cmax et Cmax* ainsi que Tmax et Tmax* se fait de manière statistiquement significative et dans les mêmes conditions et à une même dose de losartan. Conformément à l'invention, les micro-unités désignent: des microparticules enrobées par au moins un revêtement permettant la libération modifiée de losartan et des micro-granules à libération immédiate de losartan. Les avantages de l'invention sont notamment les suivants: -* Cette forme pharmaceutique orale de losartan, administrable une fois par jour, garantit qu'une fois la forme pharmaceutique orale ingérée, le losartan qu'elle contient est libéré dans le tractus gastrointestinal et bioabsorbé dans sa fenêtre d'absorption. - Cette forme pharmaceutique orale de losartan, administrable une fois par jour, garantit qu'une fois la forme pharmaceutique orale ingérée, le losartan qu'elle contient ne passera pas devant sa fenêtre de bioabsorption sans être libéré. + Cette forme pharmaceutique orale de losartan, administrable une fois par jour, garantit qu'une fois la forme pharmaceutique orale ingérée, le losartan qu'elle contient sera libéré indépendamment de l'état ouvert ou fermé du pylore. - Cette forme pharmaceutique orale de losartan, administrable une fois par jour cst au moins aussi efficace que les formes une prise par jour à libération immédiate, en usage actuellement. > Cette forme pharmaceutique orale de losartan, administrable une fois par jour n'est pas ou peu sujette au phénomène de variabilité interindividuelle de la vidange gastrique et in fine de l'absorption in vivo du losartan et de son métabolite actif E 3174. - Cette forme pharmaceutique orale de losartan, est thérapeutiquement efficace par exemple pour plus de 80 % des patients, lorsqu'elle est administrée une fois jour. - Cette forme pharmaceutique orale de losartan, administrable une fois par jour et comprenant des micro-unités à libération modifiée de losartan, tire une partie de ses avantages de la taille réduite (50-1000 m) de ces micro-unités et leur grand nombre (e.g. plusieurs milliers par dose), ce qui permet une vidange gastrique progressive et bien contrôlée, indépendamment de la prise de nourriture par les patients. -+ Cette forme pharmaceutique orale de losartan, administrable une fois par jour, permet d'accroître le Tmax du losartan ainsi que la durée pendant laquelle la concentration plasmatique en losartan est supérieure à la concentration plasmatique plancher en losartan, en deçà de laquelle le losartan est thérapeutiquement inefficace. 11. > Cette forme pharmaceutique orale de losartan, présentant un profil de dissolution in vitro, indépendant de la dose de losartan. --> Cette forme pharmaceutique orale de losartan peut avoir la même composition pondérale quelle que soit la dose de losartan qu'elle contient. -+ Cette forme pharmaceutique orale de losartan, administrable une fois par jour, est adaptée à des patients ayant des difficultés à avaler, notamment à des enfants ou des nourrissons qui ne peuvent non seulement pas avaler mais qui, de surcroît, nécessitent une adaptation de la dose administrée en fonction de leur poids. -* Cette forme pharmaceutique orale de losartan, administrable une fois par jour, offre la possibilité de mélanger le losartan avec un ou plusieurs autres principes actifs dar.s une même forme orale, les temps de libération respectifs de ces différents principes actifs pouvant être facilement ajustés, indépendamment les uns des autres. > Cette forme pharmaceutique orale de losartan, administrable une fois par jour, malgré la variabilité de la solubilité du losartan dans l'eau en fonction du pH, peut libérer le losartan selon la même cinétique que le patient soit ou non à jeun. - Cette forme pharmaceutique orale de losartan, peut exister sous diverses présentations galéniques, dont notamment: comprimé, sachet, suspension buvable, gélule... - La forme galénique orale selon l'invention est constituée d'un grand nombre (par exemple de l'ordre d'un à plusieurs milliers) de micro-unités (microparticules ou micro- granules de losartan), cette multiplicité assurant statistiquement une bonne reproductibilité de la cinétique de transit du losartan dans tout le tractus gastro-intestinal, et par suite un bon contrôle de la biodisponibilité et une meilleure efficacité. La mise en oeuvre d'un mélange de microparticules de profils de libération modifiée différents, permet de réaliser des profils de libération présentant plusieurs vagues de libération ou assurant par un réglage adéquat des différentes fractions, un niveau de concentration plasmatique du losartan constant. > La sensibilité à la variabilité de la vidange gastrique est moindre, car la vidange, qui s'effectue ici sur un grand nombre de particules est statistiquement plus reproductible; - On évite la mise en contact des tissus avec une dose élevée en losartan ( dose dumping ). Chaque microunité ne contient en effet qu'une dose très réduite de losartan. On s'affranchit ainsi du risque de détérioration des tissus par surconcentration locale de losartan agressif. -* Cette forme pharmaceutique n'induit pas de dégradation du losartan et préserve le polymorphisme du losartan de départ. * Leur taille comprise entre 50 et 1000 m ainsi que les caractéristiques de leur enrobage éventuel permet aux micro-unités d'accroître leur temps de transit dans les parties hautes du tractus gastro-intestinal, ce qui assure un accroissement de la durée de passage du losartan devant sa fenêtre d'absorption et maximise ainsi la biodisponibilité du losartan. De préférence, au moins une partie des micro-unités sont des microparticules individuellement constituées d'un noyau qui comprend du losartan et qui est enrobe: d'au moins un revêtement permettant la libération modifiée du losartan. Concernant les micro-unités de type microparticules, il est à noter que leur revêtement contrôlant la libération modifiée de Losartan comprend essentiellement des exci dents pharmaceutiquement acceptables. Il peut être également très avantageux, qu'au moins une partie des microunités de la Forme pharmaceutique selon l'invention, soit constituée par des micro-granules à libération immédiate de losartan. De préférence, la forme pharmaceutique orale selon l'invention est caractérisée en ce que la variabilité CV (en %) de l'aire sous la courbe (ASC) donnant l'évolution Je la concentration plasmatique en métabolite actif E 3174, en fonction du temps (T) après la prise, est inférieure ou égale à 200 %, de préférence à 150 %, et plus préférentiellement encore à 120%, de la variabilité correspondante CV* (en %) de l'aire sous la courbe (ASC*) donnant l'évolution de la concentration plasmatique en métabolite actif E 31'14, en fonction du temps (T) après la prise, dans les mêmes conditions, d'une Forme pharmaceutique orale à libération immédiate de référence*, contenant une même dose de losartan, c'est à dire: CV 1,5.CV*, de préférence CV S 1,2.CV*. Les paramètres pharmacocinétiques CV, ASC sont bien connus de l'homme de l'art. La comparaison de la forme à libération modifiée de losartan selon l'invention et de la FLI*, et en particulier des paramètres CV et CV*, ASC et ASC* se fait de manière statistiquement significative, dans les mêmes conditions et à une même dose de losartan. Tous les profils de dissolution in vitro, dont i1 est question dans leprésent exposé, sont réalisés selon les indications de la pharmacopée européenne 4ème édition intitulée: ''Essai de la dissolution des formes orales solides" : dissolutest de type II effectué en conditions SINK maintenu à 37 C et agité à 100 tours/min. Conformément à un premier mode de réalisation de l'invention, la forme pharmaceutique orale a un profil de dissolution in vitro tel que: % du losartan sont libérés entre 1 et 24h, de préférence entre 2 et 12h, et encore plus préférentiellement entre 2 et 8h, après l'administration. Avantageusement, la forme pharmaceutique orale selon le premier mode de réalisation de l'invention est caractérisée en ce que la vitesse cle libération du losartan in vitro dans un test de dissolution, est indépendante du pH. Les pH plus spécifiquement concernés, sont les pH physiologiques, par exemple ceux s'étendant de 1 à 7. Cette propriété remarquable des formes pharmaceutiques orales selon le premier mode de réalisation de l'invention, est d'autant plus intéressante pour le losartan, que ce dern er est connu pour sa solubilité dans l'eau très dépendante du pH, comme cela a été rappelé supra. La composition du revêtement des microparticules selon le premier mode de réalisation, correspond, avantageusement, à l'une des deux familles A et B suivantes: Famille A lA -au moins un polymère filmogène (Pl) insoluble dans les liquides du tractus, présent à raison de 50 à 90, de préférence 50 à 80 en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins un dérivé non hydrosoluble de la cellulose; 2A -au moins un polymère azoté (P2) présent à raison de 2 à 25, de préférence 5 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins un polyacrylamide et/ou un poly-N--vinylamide et/ou un polyNvinyl-lactame; 3A -au moins un plastifiant présent à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins l'un des composés suivants: les esters du glycérol, les phtalates, les citrates, les sébzçates, les esters de l'alcool cétylique, l'huile de ricin; 4A -au moins un agent tensio-actif et/ou lubrifiant, présent à raison de 2 à 2.0, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et choisi parmi les tensio-actifs anioniques, et/ou parmi les tensio-actifs non ioniques, et/ou parmi les agents lubrifiants; ledit agent pouvant comprendre un seul ou un mélange des susdits produits; Famille B: 1B -au moins un polymère filmogène insoluble dans les liquides du tractus gastro-intestinal, 2B -au moins un polymère hydrosoluble, 3B au moins un plastifiant, 4B -et éventuellement au moins un agent tensioactif/lubrifiant de préférence constitué par au moins un tensioactif anionique et/ou au moins un tensioactif non ionique. Selon une modalité préférée de l'invention, les familles Aet B dans lesquelles sont choisies 10 les constituants de la composition d'enrobage, sont les suivantes: Famille A 1A - éthylcellulose et/ou acétate de cellulose; 2A - polyacrylamide et/ou polyvinyl-pyrroliclone; 3A - huile de ricin; 4A - sel alcalin ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés, ester de sorbitan polyoxyéthyléné, dérivés de l'huile de ricin polyoxyéth;,ilénée stéarate, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, stéarylfumarate, de préférence de sodium béhénate de glycérol; pris à eux seuls ou en mélange entre eux; Famille B: 1B les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose 25 étant particulièrement préférés, les dérivés acryliques, les polyvinylacétates, et leurs mélanges. 2B les dérivés hydrosolubles de la cellulose, les polyacrylamides, les polyN-vinylamides, les poly-N-vinyl-lactames, les alcools polyvinyliques (APV) , les polyoxyéthylènes (POE), les polyvinylpyrrolidones (PVP) (ces dernières étant préférées), et leurs mélanges; 3B le glycérol et ses esters, de préférence dans le sous-groupe suivant: glycérides acetylés, glycérolmonostéarate, glycéryl-triacétate, glycéroltributyrate, les phtalates, de préférence dans le sous-groupe suivant: dibutylphtalate, diéthylphtalate, diméthylphtalate, dioc-tylphtalate, les citrates, de préférence dans le sous-groupe suivant: acétyltributylcitrate, acétyltriéthylcitrate, tributylcitrate, triéthyl-citrate, les sébaçates, de préférence dans le sous-groupe suivant: diéthylsébaçate, dibutylsébaçate, les adipates, les azélates, les benzoates, les huiles végétales, les fumarates de préférence le diéthylfumarate, les malates, de préférence le diéthylmalate, les oxalates, de préférence le diéthyloxalate, les succinates; de préférence le dibutylsuccinate, les butyrates, les esters de l'alcool cétylique, l'acide salicylique, la triacétine, les malonates, de préférence le diéthylmalonate., la cutine, l'huile de ricin (celle-ci étant particulièrement préférée), et leurs mélanges; 4B les sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés, les huiles polyoxyéthylénées de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylérée, les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, les stéarylfumarates, de préférence de sodium, le béhénate de glycérol, et leurs mélanges. De préférence, la pellicule d'enrobage est constituée par une seule couche, dont la masse représente de 1 à 50 % en poids, de préférence de 5 à 40 % en poids, de la masse totale des microparticules. D'autres détails et des exemples de compositions et de procédés d'obtention des microparticules selon le premier mode de réalisation selon l'invention sont données dans le WO-A-03/084518 dont le contenu est intégré dans le présent exposé par référence. Pour plus de données sur le plan qualitatif et quantitatif, s'agissant de la composition d'enrobage de famille A, on se réfèrera au brevet européen EP-B-O 709 087 dont le contenu est intégré dans le présent exposé par référence. Conformément à un deuxième mode de réalisation de l'invention, la forme pharmaceutique orale est telle que: - la libération du losartan, est régie par deux mécanismes distincts de déclenchement, l'un étant basé sur une variation de pH et l'autre permettant la libération du PA, au bout d'un temps prédéterminé de résidence dans l'estomac; - à pH constant 1,4, le profil de dissolution comporte une phase de latence de durée inférieure ou égale à 7 heures, de préférence inférieure ou égale à 5 heures,et, plus préférentiellement encore comprise entre 1 à 5 heures, et le passage de pH 1,4 à pH 7,0, conduit à une phase de libération débutant sans temps de latence. Conformément au deuxième mode de réalisation de l'invention, la forme pharmaceutique orale peut avoir un profil de dissolution in vitro tel qu'indiqué ci après: -* moins de 20 % du losartan sont libérés au bout de 2 heares à pH = 1,4; - au moins 50 % du losartan sont libérés au bout de 16 heures à pH = 1,4. Avantageusement, les microparticules à libération modifiée de losartan, selon le deu dème mode de réalisation de l'invention, ont les spécificités suivantes: O le revêtement permettant la libération modifiée du losartan comprend un matériau composite 4 comportant: É au moins un polymère hydrophile I porteur de groupements ionisés à pH neutre, É au moins un composé hydrophobe II; 4 représentant une fraction massique (% poids par rapport à la masse totale des microparticules) Selon une autre caractéristique avantageuse, le matériau composite I-II du revêtement permettant la libération modifiée du losartan, est tel que: 4 le ratio pondéral I1/1, est compris entre 0,2 et 1,5, de préférence entre 0,5 et 4 et le composé II hydrophobe est sélectionné parmi les produits cristallsés à l'état solide et ayant une température de fusion Tfli >_ 40 C, de préférence Tm 50 C, et plus préférentiellement encore 40 C T1I 90 C. Selon un mode de mise en oeuvre de prédilection, le polymère hydrophile I est choisi parmi: -I.a les copolymères d'acide (méth) acrylique et d'ester alkyle d acide (méth)acrylique et leurs mélanges; -I. b les dérivés de la cellulose, de préférence les acétates de celluloses, les phtalates de celluloses, les succinates de celluloses et leurs mélanges, et, plus préférentiellement encore les phtalates d'hydroxypropylméthylcelluloses, les acétates d'hydroxypropyl- méthylcelluloses, les suce inates d'hydroxypropylméthylcelluloses et leurs mélanges; -et leurs mélanges. Les polymères I encore plus préférés sont des copolymères d'acide(méth)acryliques et d'esters d'alkyle (e.g. alkyle en C1-C6) d'acide(méth) acrylique. Ces copolymères sort, par exemple, du type de ceux commercialisés par la société R.5hm Pharma Polymers sous les marques déposées EUDRAGIT , des séries L et S (comme par exemple les EUDRA("J'IT L100, 5100, L30 D-55 et L100-55). Ces copolymères sont des copolymères entériques anioniques et solubles en milieu aqueux à des pH supérieurs à ceux rencontrés dans l'estomac. Toujours selon le mode de mise en oeuvre de prédilection, le composé II est choisi parmi le groupe de produits suivants: II.a cires végétales prises à elles seules ou en mélanges entre-elles; II.b huiles végétales hydrogénées prises à elles seules ou en mélange entre-elles; II. c mono et/ou di et/ou tri esters du glycérol et d'au moins un acide gras; II.d mélanges de monoesters, de diesters et de triesters du glycérol et d'au moins un acide gras; II.e et leurs mélanges. De manière plus préférée encore, le composé II est choisi parmi le groupe de produits suivants: huile hydrogénée de graines de coton, huile hydrogénée de graines de soja, huile de palme hydrogénée, béhénate de glycérol, huile de ricin hydrogénée, tristéarine, tripalmitine, trimyristine, cire jaune, matière grasse dure ou matière grasse utile comme bases de suppositoires, matières grasses laitières anhydres, lanoline, palmitostéarate de glycerol, stéarate de glycérol, macrogolglycérides lauryliques, alcool cétylique, diisostéarate de polyglycérol, diéthylène glycol monostéarate, éthylène glycol monostéarate, Oméga 3 et tout mélange d'entre eux, de préférence dans le sous-groupe de produits suivants: huile hydrogénée de graines de coton, huile hydrogénée de graines de soja, huile de palme hydrogénée, béhénate de glycérol, huile de ricin hydrogénée, tristéarine, tripalmitine, trimyristine et tout mÉ lange d'entre eux. En pratique et sans que cela ne soit limitatif, on préfère que le composé II soit choisi: O dans le groupe de produits commercialisés sous les marques suivantes: Dynasan , Cutina , Hydrobase , Dub , Castorwax , Croduret , Compritol , Sterotex , Lubritab , Apifil , Akofine , Softtisan , Hydrocote , Livopol , Super Hartclan , MGLA , Corona , Protalan , Akosoft , Akosol , Cremao , Massupol , Novata , Suppocire , Wecobee , Witepsol , Lanolin , Incromega , Estai am , Suppoweiss , Gelucire , Precirol , Emulcire , Plurol diisostéarique , Geleol , Hydrine , Monthyle et leurs mélanges; O ainsi que dans le groupe d'additifs dont les codes sont les suivants: E 901, E 907, E 903 et leurs mélanges; 0 et, de préférence dans le groupe de produits commercialisés sous les marques suivantes: Dynasan P60, Dynasan 114, Dynasan 116, Dynasan 118, Cutina HR, Hydrobase 66-68, Dub HPH, Compritol 888, Sterotex NF, Sterotex K, Lubritab et leurs mélanges. Selon une autre caractéristique intéressante de l'invention, le revêtement permettant la libération modifiée du losartan est exempt de talc. Avantageusement, l'enrobage des microparticules peut comprendre, outre les constituants essentiels I et II, d'autres ingrédients classiques et connus de l'homme du métier, tels que notamment: o des colorants, o des plastifiants comme par exemple le dibutylsébaçate, o des composés hydrophiles, comme par exemple la cellulose et ses dérivés ou la polyvinylpirrolidone et ses dérivés, o et leurs mélanges. Sans que cela ne soit limitatif et selon une forme de réalisation encore plus préférée, le revêtement des microparticules à libération modifiée de losartan comprend une seule pellicule d'enrobage composite I-II. D'autres détails et des exemples de compositions et de procédés d'obtention des microparticules selon le second mode de réalisation selon l'invention sont données dans le WO-A-03/030878 dont le contenu est intégré dans le présent exposé par référence. Sur le plan quantitatif, la monocouche d'enrobant peut représenter, par exemple, au plus 40 %, de préférence au plus 30 % en poids des microparticules. Un tel taux limité d'enrobage permet de réaliser des unités galéniques contenant chacune une haute dose de losartan, sans dépasser une taille rédhibitoire au regard de la déglutition. L'observance et donc le succès du traitement ne peuvent que s'en trouver améliorés. Selon un troisième mode de réalisation de l'invention, la forme pharmaceutique orale selon l'invention comprend au moins deux populations de microparticules à libération modifiée de losartan. Chaque population de microparticules à libération modifiée de losartan, peut être conforme au premier ou au deuxième mode de réalisation de l'invention Selon une variante -2i- du deuxième mode de réalisation de l'invention combinée au troisième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale selon l'invention comprend au moins deux populations de microparticules ayant des profils de dissolution différents, pour au moins une valeur de pH comprise entre 1,4 et 7,4. Selon une variante -2ii- du deuxième mode de réalisation de l'invention combinée au troisième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale selon l'invention comprend au moins deux populations de microparticules à libération modifiée de losartan différant par leurs pH de déclenchement respectifs. Selon encore une autre variante -2iii- du deuxième mode de réalisation de l'invention combinée au troisième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale selon l'invention comprend au moins deux populations de microparticules à libération mcdifiée de losartan diffèrant par leurs temps de déclenchement respectifs. Selon un quatrième mode de réalisation de l'invention, la forme pharmaceutique orale selon l'invention comprend au moins une population de microparticules à libération modifiée de losartan et au moins une population de microgranules à libération immédiate de losartan. Selon une variante -2iv- du deuxième mode de réalisation de l'invention combinée au quatrième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale selon l'invention comp end: --> au moins une population de microgranules à libération immédiate de losartan; - au moins une population P1 de microparticules à libération modifiée de losartan, et - au moins une population P2 de microparticules à libération modifiée de losartan; et, par ailleurs, les pH de déclenchement respectifs de P1 et de P2 diffèrent d'au moins 0,5 unité de pH, de préférence d'au moins 0,8 unités de pH, et, plus préférentiellement encore, d'au moins 0,9 unité de pH. Avantageusement, les pH de déclenchement respectifs des différentes populations de microparticules à libération modifiée de losartan, sont compris entre 5 et 7. Selon une variante -2v- du deuxième mode de réalisation de l'invention combinée au quatrième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale selon l'invention comprend: > au moins une population de microgranules à libération immédiate de losartan; -* au moins une population P1' de microparticules à libération modifiée de losartan, dont le pH de déclenchement est égal à 5,5; et --> au moins une population P2' de microparticules à libération modifiée de losartan, dont le pH de déclenchement est compris entre 6,0 inclus et 6,5 inclus. Les populations Pl, P2, P1'et P2' des variantes -2iv- et -2v- du 2ème mode de réalisation comprennent des microparticules à libération modifiée de losartan, obtenues conformément au 2ème mode de réalisation de l'invention. Pour illustrer les variantes de l'invention selon lesquelles des microunités à libération immédiate de losartan sont présentes dans la forme pharmaceutique selon l'invention, on peut préciser que ces variantes peuvent correspondre aux cas où cette forme pharmaceutique comprend par exemple au moins une population de microgranules à libération immédiate de losartan, dont le comportement dans un test de dissolution in vitro est tel qu'au moins 80 % du losartan sont libérés en 1 heure à tout pH compris entre 1,4 et 7,4. Lorsque la forme pharmaceutique orale selon le premier mode de réalisation comprend, des microparticules à libération modifiée de losartan, les profils de dissolution desdites microparticules entre pH 1 et pH 5 sont similaires, selon le facteur de similarité f2 calculé comme indiqué dans la directive de la FDA SUPAC-MR Modified Release Solid Oral Dosage Forms, à savoir dès lors que f2 50% . Les formes pharmaceutiques orales selon l'invention, peuvent comprendre au moins un 35 autre principe actif différent du losartan. L'abréviation PA désignera ci-après indifféremment un ou plusieurs principes actifs différents du losartan. La libération in vivo ou vitro du PA peut être immédiate ou modifiée. PA peut être contenu dans des micro-unités de type microgranules à libération immédiate du PA ou dails des microparticules à libération modifiée du PA. Ce PA peut être choisi, entre autres, dans le groupe comprenant les diurétiques, les béta- bloquants, les inhibiteurs convertissant l'angiotensine, les bloqueurs des canaux à Sodium, les alpha-bloquants, les alpha-béta-bloquants, les vasodilatateurs, les alpha antagonistes et bloquants neuroniques adrénergiques. Pour plus de détails sur ces PA additionnels, on peut se référer, par exemple, au passage page 4, ligne 19 - page 4, ligne 31 du WO-A-03/035039. Le losartan existe sous plusieurs formes cristallines dont l'une est particulièrement cruciale pour l'activité pharmaceutique, à savoir la forme cristalline 1. Il est important que celle-ci soit préservée. Ainsi, le procédé employé pour réaliser la forme pharmaceutique selon l'invention, permet de conserver le losartan sous sa forme cristalline initiale. Dans la forme pharmaceutique selon l'invention, par exemple au moins 50 % du losartan est sous sa forme cristalline I. Les microparticules selon l'invention peuvent avoir plusieurs structures. Ainsi, selon une première forme de structure des microparticules, au moins une partie des microparticules à libération modifiée de losartan de la forme pharmaceutique orale, comporte chacune: -> un noyau contenant du losartan et -* au moins un revêtement enrobant le noyau et permettant la libération modifiée dudit losartan. Selon un deuxième forme de structure des microparticules, au moins une partie desdites microparticules à libération modifiée de losartan de la forme pharmaceutique gale, comporte chacune: -3 un noyau comprenant: o un coeur neutre, et o au moins une couche active comprenant le losartan et enrobant le coeur neutre, > et au moins un revêtement enrobant le noyau et permettant la libération modifiée du losartan. Avantageusement, la proportion de losartan dans les micro-unités (exprimée en % en poids sur sec par rapport à la masse totale des micro- unités) est comprise entre 5 et 80, de préférence entre 10 et 70, et, plus préférentiellement encore entre 15 et 60. Selon une possibilité, les microgranules à libération immédiate de losartan sont des noyaux non enrobés de microparticules à libération modifiée de losartan. S'agissant de la préparation des microparticules selon l'invention, cela renvoie à des techniques de microencapsulation accessibles à l'homme du métier, dont les principales sont résumées dans l'article de C. DUVERNEY et J. P. BENOIT dans "L'actualité chimique", décembre 1986. Plus précisément, la technique considérée est la microencapsulation par pelliculage, conduisant à des systèmes "réservoir" individualisés par opposition aux systèmes matriciels. Pour plus de détails, on se réfèrera au brevet EP-B-O 953 359. Les particules de losartan de granulométrie désirée et nécessaire à la réalisation des microparticules selon l'invention peuvent être des cristaux de losartan pur et/ou ayant subi un prétraitement par l'une des techniques conventionnelles en la matière, comme par exemple la granulation, en présence d'au moins un agent liant classique et/ou d'un agent modifiant les caractéristiques de solubilité intrinsèque du losartan. Le losartan peut par exemple être déposé sur le noyau par les techniques connues de l'homme de l'art, par exemple la technique de "spray coating" en lit d'air fluidisé ou mis en forme 'Dar la granulation humide, le compactage, l'extrusion--sphéronisation... Avantageusement, la forme pharmaceutique orale selon l'invention, se présente sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 1000 à 500000 micro-unités contenant du losartan. Plus précisément, la forme pharmaceutique orale selon l'invention, peut se présenter sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 1000 à 500000 microparticules à libération modifiée de losartan. La forme pharmaceutique orale selon l'invention peut être fournie sous forme de sachet de poudre de microparticules, de suspension liquide de microparticules, de comprimé obtenu à partir de microparticules, ou de gélule contenant des microparticules. Selon un autre de ses objets, l'invention vise l'utilisation des microparticules à libération modifiée de losartan telles que définies cidessus et éventuellement des microgranules à libération immédiate de losartan telles que définies ci-dessus, pour la préparation de formes galéniques orales microparticulaires, pharmaceutiques ou diététiques, de préférence sous forme de comprimés avantageusement orodispersibles, de poudres ou de gélules. 2:3 Selon un autre encore de ses objets, l'invention vise les microparticules per se telles que définies ci-dessus. Selon un autre encore de ses objets, l'invention vise une méthode de traitement thérapeutique de l'hypertension caractérisée en ce qu'elle consiste à administrer, de préférence en seule prise orale quotidienne, la forme pharmaceutique telle que défine ci-dessus. Description des figures: o La figure 1 représente le profil de dissolution in vitro à pH 6, 8 des microparticules à libération modifiée de losartan selon l'exemple 2: % o La figure 2 représente le profil de dissolution in vitro à pH 1,4; 4,5 et 6.8 des microparticules à libération modifiée de losartan selon l'exemple 2 o La figure 3 représente le profil de dissolution in vitro à pH 6,8 des microparticules à libération modifiée de losartan selon l'exemple 2 pour des doses de losartan variant entre 10 et 200mg. o La figure 4 représente le profil de clissolution in vitro à pH 1, 4 et 6,8 des microparticules à libération modifiée de losartan selon l'exemple 3 o La figure 5 représente le profil de dissolution in vitro à pH 1,4 et 6,8 des microparticules à libération modifiée de losartan selon l'exemple 4 o La figure 6 représente le profil de dissolution in vitro à pH 1,4 des microparticules à libération modifiée de losartan selon l'exemple 4 pour des doses de losartan variant entre 10 et 200mg. Dans toutes les figures, le profil de dissolution correspond au pourcentage en poids de losartan dissous (D) en fonction du temps (T) en heures. Les profils de dissolution sont réalisés selon les indications de la pharmacopée européenne 4ème édition intitulée: "Essai de la dissolution des formes orales solides" : dissolutest de type II effectué en conditions SINK maintenu à 37 C et agité à 100 tours/min. EXEMPLES Dans les exemples suivants, les excipients sont désignés sous leur nom commercial. On trouvera la correspondance avec l'appellation chimique dans le tableau ci-dessous: Nom commercial Nom chimique / Monographie Cremophor RH 40 Macrogolglyceroli hydroxystearas Klucel EF Hydroxypropyl cellulose Plasdone K29/32 Povidone Eudragit L100-55 Poly(methacrylique acide, ethyl acrylate) 1:1 Eudragit 5100 Poly(metacrylique acide, methyl methacrylate) 1:2 Exemple 1: Préparation de granulés de losartan potassium 810 g de losartan potassium et 90 g de Klucel EF (Aqualon) sont dispersés dans 2,000 g d'isopropanol. La suspension est pulvérisée sur 100 g de microsphères neutres (Asahi-5 Kasei) dans un spray coater Glatt GPCG1. Le granulé obtenu a une concentration en losartan potassium de 81%. Exemple 2: Préparation de microparticules de losartan potassium 200 g d'éthyl cellulose (Ethocel 20 Premium / Dow), 15 g de Plasdone K29/32 (ISP), 10 g de Cremophor RH 40 (BASF) et 25 g d'huile de ricin sont dispersé dans un mélange composé de 60% d'isopropanol et 40% d'acétone. Cette solution est pulvérisée sur 750 g de granulé de losartan potasium (préparé en exemple 1). Les microparticules obtenues sont ensuite placées dans une gélule en gélatine de taille 2. 15 La dose de losartan potassium par gélule a été fixée dans cet essai à 100 mg soit 165 mg de microparticules). Cette gélule constitue la forme finale du médicament. La gélule contenant les microparticules a été testée dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 37 C et sous une agitation de 100 tours/min à pH 6.8 (KH2PO4 0.05M/ NaOH). Voir Figure 1. On constate que la libération du losartan potassium est prolongée sur une durée d'environ 5 heures ce qui permet lors de l'administration d'un tel médicament d'augmenter les temps de bio-absorption. La gélule contenant les microparticules a été testée dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 37 C et sous une agitation de 100 tours/min à pH 1,4 (HCI); 4,5 25 (KH2PO4 / NaOH) et 6,8 (KH2PO4 / NaOH). Voir Figure 2. On constate que la libération du losartan est quasiment indépendante du pH du milieu de dissolution ce qui permet d'avoir une libération in vivo ne dépendant pas du pH des fluides gastriques. Afin d'étudier l'influence de la dose de losartan Potassium sur le profil de dissolution, la 30 libération du losartan par les microparticules a été déterminée pour une dose de 10, 25, 50, 100, 150 et 200mg de principe actif dans dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 37 C et sous une agitation de 100 tours/min à pH 6,8 (KH2PO4 / NaOH). Voir figu:- e 3. Le profil de dissolution est indépendant de la dose de losartan. Exemple 3: Préparation de microparticules de losartan potassium g d'huile de coton hydrogénée (Penwest) et 150 g d'Eudragit L100-55 (RShn-. ) sont dissous à chaud dans de l'isopropanol. La solution est pulvérisée sur 750 g de granulés de losartan potasium (préparé en exemple 1). Les microparticules obtenues sont ensuite placées dans une gélule en gélatine de taille 2. 10 La dose de losartan potassium par gélule a été fixée dans cet essai à 100 mg soit 165 mg de microparticules). Cette gélule constitue la forme finale du médicament. La gélule contenant les microparticules a été testée dans un dissolutestde type II conforme à la Pharmacopée à 37 C et sous une agitation de 100 tours/min à pH 1.4 (HC1) et à pH 6,8 (KH2PO4 0.05M/ NaOH) . Voir Figure 4. On constate que la libération du losartan potassium est retardée et prolongée sur une durée d'environ 5 heures ce qui permet lors de l'administration d'un tel médicament d'augmenter les temps de bioabsorption. On constate que la libération du potassium est immédiate à pH 6,8 ce qui permet lors de 20 l'administration du médicament d'avoir une forte absorption du principe actif dans la partie supérieure du petit intestin. Exemple 4: Préparation de microparticules de losartan potassium 100 g d'huile de coton hydrogénée (Penwest), 50 g d'Eudragit L100-55 (Rôhm) et 100 g d'Eudragit 5100 (Rdhm) sont dissous à chaud dans de l'isopropanol. La solution est pulvérisée sur 750 g de granulés de losartan potasium (préparé en exemple 1). Les microparticules obtenues sont ensuite placées dans une gélule en gélatine de taille 2. La dose de losartan potassium par gélule a été fixée dans cet essai à 100 mg soit 165 mg de microparticules). Cette gélule constitue la forme finale du médicament. La gélule contenant les microparticules a été testée dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 37 C et sous une agitation de 100 tours/min à pH 1.4 (I-ICI) et à pH 6,8 (KH2PO4 0.05M / NaOH). Voir Figure 4. On constate que la libération du losartan potassium est retardée et prolongée sur une durée 35 d'environ 10 heures ce qui permet lors de l'administration d'un tel médicament d'augmenter les temps de bioabsorption. On constate que la libération du potassium est immédiate à pH 6,8 ce qui permet lors de l'administration du médicament d'avoir une absorption forte du principe actif dans la partie supérieure du petit intestin. Afin d'étudier l'influence de la dose de losartan Potassium sur le profil de dissolution, la libération du losartan par les microparticules a été déterminée pour une dose de 10, 25, 50, 100, 150 et 200mg de principe actif dans dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 37 C et sous une agitation de 100 tours/min à pH 1,4 (KH2PO4 / NaOH). Voir figure 6. Le profil de dissolution est indépendant de la dose de losartan. Exemple 5: Préparation de microparticules de losartan potassium g des microparticules obtenues à l'exemple 4, 280 g de lactose, 40 g de crospovidone et 15 g de stéarate de magnésium sont mélangées à l'aide d'un mélangeur de 15 laboratoire ERWEKA. Des comprimés composés de 500 mg du mélange précédent sont préparées à l'aide d'une presse à comprimé KORSCH. Ces comprimés constituent la forme finale du médicament. Le profil de dissolution in vitro à pH 1.4 (HC1) des comprimés ainsi prépares est 20 identique à celui des gélules de l'exemple 4 (voir figure 5). On constate que la libération du losartan potassium est retardée et prolongée sur une durée d'environ 10 heures ce qui permet lors de l'administration d'un tel médicament d'augmenter les temps de bioabsorption et de respecter au mieux la chronobiologie du patient. FLAMEL 0100 FR 05 50476 27 REVENDICATIONS 1. Forme pharmaceutique orale à libération modifiée de losartan caractérisée -* en ce qu'elle comprend une pluralité de micro-unités contenant de losartan, --> en ce que le diamètre moyen (Dm en m) des micro-unités est compris entre 50 et 1000, de préférence 100 et 600, et, plus préférentiellement encore entre 150 et 500, * et en ce qu'elle permet d'obtenir, après une prise, un profil plasmatique défini comme suit: -a- C18h* C18h de préférence 1,5.C18h* 5 C18h 5 Cmax*/2 et plus préférentiellement encore; 2,0.C18h* FLAMEL 0100 - FR 05 50476 28 2. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'au moins une partie des microunités sont des microparticules individuellement constituées d'un noyau qui comprend du losartan et qui est enrobé d'au moins un revêtement permettant la libération modifiée du losartan. 3. Forme pharmaceutique orale selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'au moins une partie des micro-unités qu'elle comprend, est constituée par des micro-granules à libération immédiate de losartan. 4. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 3, caractérisée par un profil de dissolution in vitro tel que: % du losartan sont libérés entre 1 et 24h, de préférence entre 2 et 12h, et encore plus préférentiellement entre 2 et 8h, après l'administration. 5. Forme pharmaceutique orale selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que la libération du losartan, est régie par deux mécanismes distincts de déclenchement, l'un étant basé sur une variation de pH et l'autre permettant la libération du losartan, au bout d'un temps prédéterminé de résidence dans l'estomac; à pH constant 1,4, le profil de dissolution comporte une phase de latence de durée inférieure ou égale à 7 heures, de préférence inférieure ou égale à 5 heures, et, plus préférentiellement encore comprise entre 1 à 5 heures, et le passage de pH 1,4 à pH 7,0, conduit à une phase de libération débutant sans temps de latence. 6. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 5, caractérisée en ce que son profil de dissolution, mesuré dans un test de dissolution in vitro, est tel qu'indiqué ci après: moins de 20 % du losartan sont libérés au bout de 2 heures à pH = 1,4; au moins 50 % du losartan sont libérés au bout de 16 heures à pH = 1,4. 7. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications précédentes,caractérisée en ce que la variabilité CV (en %) de l'aire sous la courbe (ASC) donnant l'évolution de la concentration plasmatique en métabolite actif E 3174, en fonction du temps (T) après la prise, est inférieure ou égale à 200 %, de préférence à 150 %, et plus 25 30 FLAMEL 0100 - FR 05 50476 29 préférentiellement encore à 120%, de la variabilité correspondante CV* (en %) de l'aire sous la courbe (ASC*) donnant l'évolution de la concentration plasmatique en métabolite actif E 3174, en fonction du temps (T) après la prise, dans les mêmes conditions, d'une forme pharmaceutique orale à libération immédiate de référence*, contenant une même dose de losartan, c'est à dire: CV 2,0.CV*, de préférence CV 1,5.CV*, et plus préférentiellement encore CV 1,2.CV*. 8. Forme pharmaceutique orale selon l'une des revendications 1, 2 ou 4, caractérisée en ce que la vitesse de libération du losartan in vitro dans un test de dissolution, est 10 indépendante du pH. 9. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 8 et éventuellement la revendication 6, caractérisée en ce que les profils de dissolution des microparticules entre pH 1 et pH 5 sont similaires. 10. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins deux populations de microparticules selon la revendication 2. 11. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins une population de microparticules selon la revendication 2 et au moins une population de microgranules selon la revendication 3. 12. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 5 et éventuellement la revendication 6 ou 10, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins deux populations de microparticules ayant des profils de dissolution différents, pour au moins une valeur de pH comprise entre 1,4 et 7,4. 13. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 5 et éventuellement l'une des revendications 6, 10 et 12, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins deux populations de microparticules à libération modifiée de losartan différant par leurs pH de déclenchement respectifs. 14. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 5 et éventuellement l'une des revendications 6, 10, 12 et 13, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins deux populations de microparticules à libération modifiée de principe actif diffèrent par leurs temps de déclenchement respectifs. FLAMEL 0100 FR 05 50476 30 15. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 5 et éventuellement l'une des revendications 6, 10, 12 à 14, caractérisée en ce qu'elle comprend: o au moins une population de microgranules à libération immédiate de losartan; au moins une population P 1 de microparticules à libération modifiée de losartan, et o au moins une population P2 de microparticules à libération modifiée de losartan; et en ce que les pH de déclenchement respectifs de Pl et de P2 diffèrent d'au moins 0,5 unité de pH, de préférence d'au moins 0,8 unités de pH, et, plus préférentiellement encore, d'au moins 0,9 unité de pH. 16. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 5 et éventuellement l'une des revendications 10, 12 à 15, caractérisée en ce que les pH de déclenchement respectifs des différentes populations de microparticules à libération modifiée de losartan, sont compris entre 5 et 7. 17. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 5 et éventuellement l'une des revendications 10 à 16, caractérisée en ce qu'elle comprend: É au moins une population de micro-granules à libération immédiate de losartan; o au moins une population P l' de microparticules à libération modifiée de losartan, dont le pH de déclenchement est égal à 5,5; et o au moins une population P2' de microparticules à libération modifiée de losartan, dont le pH de déclenchement est compris entre 6,0 inclus et 6,5 inclus. 21. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications 3 à 16 caractérisée en ce qu'elle comprend au moins une population de microgranules à libération immédiate de losartan, dont le comportement dans un test de dissolution in vitro est tel qu'au moins 80 % du losartan sont libérés en 1 heure à tout pH compris entre 1,4 et 7,4. 22. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'au moins 50% du losartan est sous sa forme cristalline I. 25 FLAMEL 0100 FR 05 50476 31 20. Forme pharmaceutique orale selon l'une des revendications 2 à 19, caractérisée en ce qu'au moins une partie des microparticules à libération modifiée de losartan comporte chacune: É un noyau contenant du losartan et É au moins un revêtement enrobant le noyau et permettant la libération modifiée dudit losartan. 21. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications 2 à 19, caractérisé en ce qu'au moins une partie desdites microparticules à libération modifiée de 10 losartan comporte chacune: É un noyau comprenant: ^ un coeur neutre, ^ au moins une couche active comprenant le losartan et enrobant le coeur neutre, É et au moins un revêtement enrobant le noyau et permettant la libération modifiée du losartan. 22. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que la proportion de losartan dans les micro-unités (exprimée en % en poids sur sec par rapport à la masse totale des micro-unités) est comprise entre 5 et 80, de préférence entre 10 et 70, et, plus préférentiellement encore entre 15 et 60. 23. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 3 et éventuellement selon l'une quelconque des revendications 4 à 22 caractérisée en ce que les microgranules à libération immédiate de losartan sont des noyaux non enrobés de microparticules selon la revendication 3. 24. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de dose unique orale journalière 30 comprenant de 1000 à 500000 micro-unités contenant du losartan. 25. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 1000 à 500000 microparticules à libération modifiée de losartan. 26. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de sachet de poudre de micro-unités, de FLAMEL 0100 - FR 05 50476 32 suspension liquide de microparticules, de comprimé obtenu à partir de micro-unités, ou de gélule contenant des micro-unités. 27. Utilisation des microparticules à libération modifiée de losartan telles que définies dans l'une quelconque des revendications 1 à 26 et éventuellement des microgranules à libération immédiate de losartan telles que définies dans l'une quelconque des revendications 3 à 26, pour la préparation de formes galéniques orales microparticulaires, pharmaceutiques ou diététiques, de préférence sous forme de comprimés avantageusement orodispersibles, de poudres ou de gélules. 28. Utilisation des microparticules à libération modifiée de losartan telles que définies dans l'une quelconque des revendications 1 à 27 et éventuellement des microgranules à libération immédiate de losartan telles que définies dans l'une quelconque des revendications 3 à 27, pour la préparation d'une forme pharmaceutique orale microparticulaire, thérapeutiquement sûre, conçue de telle sorte qu'une fois ladite forme pharmaceutique ingérée, les microparticules qu'elle comprend sont dispersées et individualisées lorsqu'elles parviennent dans l'estomac, ce qui permet à ces microparticules d'être soumises à une vidange gastrique régulière et progressive, que le patient soit nourri ou à jeun lors de la prise, garantissant ainsi une libération du losartan dans sa fenêtre gastro-intestinale de bioabsorption 29. Microparticules telles que définies dans l'une quelconque des revendications 2 à 28. 25 30