FR 2882752 A1 20060908 FR 0502043 A 20050301 (I) La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'aminoacides phosphiniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les nouveaux dérivés d'aminoacides phosphiniques selon l'invention présentent la remarquable propriété d'inhiber à la fois l'enzyme de conversion de l'angiotensine I (ECA) et l'enzyme de conversion de l'endothéline (ECE). La balance existant entre les peptides vasoactifs, vasoconstricteurs (angiotensine II, endothéline 1) d'une part et vasodilatateurs (facteurs natriurétiques, bradykinine) d'autre part, constitue un élément majeur de régulation de la pression artérielle. La synthèse et la dégradation de ces peptides sont sous le contrôle de diverses enzymes parmi lesquelles trois métalloprotéases à zinc semblent jouer un rôle prépondérant: - l'enzyme de conversion de l'angiotensine I (ECA) qui d'une part transforme l'angiotensine I, un décapeptide inactif, en angiotensine II, un octapeptide actif, et d'autre part dégrade la bradykinine en peptides inactifs, - l'enzyme de conversion de l'endothéline (ECE) qui clive la big-endothéline 1 en endothéline 1 et semble participer dans de moindres proportions à la dégradation de la bradykinine, - l'endopeptidase neutre (EPN) qui inactive le peptide atrial natriurétique (ANP ou Atrial Natriuretic Peptide) et la bradykinine en peptides inactifs. L'angiotensine II est un octapeptide vasoconstricteur et antinatriurétique. Les endothélines sont des polypeptides vasoconstricteurs et antinatriurétiques d'une vingtaine d'acides aminés comportant deux ponts disulfures reliant des résidus de cystéine. La bradykinine est un nonapeptide vasodilatateur et natriurétique. L'angiotensine II, l'endothéline, et la bradykinine sont les polypeptides les plus importants à ce jour impliqués dans la régulation du tonus vasculaire, du remodelage cardiovasculaire et de l'homéostasie hydroélectrolytique. Leur métabolisme est essentiellement contrôlé par les trois enzymes ECA, ECE et EPN. L'hypertension artérielle ainsi que d'autres pathologies cardiovasculaires sont caractérisées par un déséquilibre de la balance peptidergique en faveur des peptides vasoconstricteurs lesquels exercent une action globalement délétère sur la sphère réno-cardiovasculaire (rétention hydrosodée, hypertrophie cardiovasculaire, etc). Malgré les avancées thérapeutiques majeures réalisées dans les années 80 par les inhibiteurs sélectifs de l'ECA, le développement de nouvelles molécules est apparu nécessaire afin d'améliorer encore le contrôle tensionnel des patients hypertendus ainsi que leur pronostic vital (action bénéfique sur les facteurs majeurs de risque cardiovasculaire). Les trois métalloprotéases ECA, ECE et EPN apparaissent donc comme des cibles intéressantes pour le traitement des maladies cardiovasculaires. Ainsi, afin de lutter contre les effets vasoconstricteurs et délétères de l'angiotensine II et de l'endothéline 1 et de favoriser les effets vasodilatateurs et protecteurs de l'ANP et de la bradykinine, des inhibiteurs de l'ECA, de l'EPN et de l'ECE ont été développés. De nombreux produits possédant l'une ou l'autre de ces activités sont connus. De nombreuses demandes de brevets décrivent des dérivés d'acides aminés utiles en tant qu'inhibiteurs ECA, ECE et utiles en tant qu'inhibiteurs mixtes ECA/EPN et ECE/EPN. Des inhibiteurs sélectifs de l'ECA utilisés comme anti-hypertenseurs depuis des années sont décrits dans le brevet US 4 396 772. Les composés décrits admettent pour formules: Il 13 R P (CH2). CH .0 Rs-O OR, Les brevets WO 97/32874 et US 5 476 847 décrivent des composés inhibiteurs de l'ECE. 25 Les composés décrits admettent pour formules: O R4 II HS-(CH2)n C-C -NH Ri É pour le brevet US 5 476 847 R6 D'après la demande de brevet WO 95/35302 on connaît certains dérivés de l'acide phosphinique possédant une activité inhibitrice ECE utile dans le traitement des maladies cardiovasculaires. Les composés décrits admettent pour formule: R2 (Cxz)m C-CO-N CH- COOH H H OH CHZ R Des inhibiteurs mixtes ECA/EPN (classe des "inhibiteurs de vasopeptidases") ont aussi été synthétisés et testés en clinique. Des inhibiteurs mixtes ECA/EPN sont décrits dans les brevets WO 97/24341, WO 96/22998, WO 93/08142 et EP 0 723 974. Les composés décrits sont des dérivés sulfurés de peptides. Dans Bioorganic and Medical Chemistry Letters, 1996, 6(11), 1257-1260, sont décrits des dérivés de l'acide phosphinique possédant une activité inhibitrice mixte ECAIEPN utiles dans le traitement des maladies cardiovasculaires. Ces composés admettent pour formule: H I H 2 Na+ RNA/ CO2 O Ri o Ces molécules présentent une efficacité antihypertensive supérieure à celles des inhibiteurs sélectifs de l'ECA. Néanmoins elles présentent des effets secondaires majeurs, notamment à titre d'angioédème, vraisemblablement en relation avec un excès de bradykinine (Trends in Pharmacological Sci., 2001, 22, 106-109; The Lancet, 2001, 358, 1525-1532) . Ceci a conduit à l'interruption du développement clinique des inhibiteurs mixtes ECA/EPN les plus avancés comme l'omapatrilate (Curr Opin Investig Drugs, 2001, 2, 1414-1422). Les propriétés pharmacologiques des inhibiteurs mixtes ECA/EPN décrits dans l'art antérieur négligent le rôle cardiovasculaire majeur du système endothéline (Journal of Hypertension, 1998, 16(8), 1081-1098) ainsi que l'implication de l'EPN dans la dégradation de l'endothéline-1 (J. Biol. Chem., 1990, 265, 1415014155). Ainsi, le traitement par des inhibiteurs mixtes ECA/EPN a pour conséquence l'augmentation du taux d'endothéline-1 qui à long terme, peut se révéler néfaste aux bénéfices thérapeutiques attendus. Enfin des inhibiteurs mixte ECE/EPN sont décrits dans Life Sciences, 2000, 67(9), 1025-1033 et Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. , 358 (1, suppl 1) : R 513-514 (Abstr). Ces composés ont pour formules: É pour Life Sciences \ H N \ /P N HO OH N H L'intérêt d'avoir des inhibiteurs mixtes ECE/EPN est de diminuer le taux d'endothéline 20 tout en augmentant le taux de peptides natriurétiques et ainsi obtenir un effet additif ou synergique bénéfique pour le traitement des maladies cardiovasculaires et rénales. É pour Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. OH Néanmoins l'EPN étant l'un des acteurs les plus importants de la dégradation de la bradykinine in vivo, l'arrêt clinique des inhibiteurs ECA/EPN a également clairement invalidé le développement des autres inhibiteurs multiples de vasopeptidases combinant une inhibition de l'EPN, à savoir les inhibiteurs mixtes ECE/EPN ou triples ECE/ECA/EPN. En revanche, l'alternative des inhibiteurs mixtes ECA/ECE reste prometteuse laissant présager d'une efficacité cardiovasculaire majorée et d'une bonne sécurité d'emploi. Ces molécules devraient permettre de diminuer la formation des deux peptides vasoconstricteurs puissants que sont l'angiotensine II et l'endothéline-1 et d'augmenter raisonnablement les taux de bradykinine. Par ailleurs, il est intéressant de noter que les systèmes angiotensinergique et endothélinergique fonctionnent certes de façon indépendante mais aussi de façon interactive. Ce "crosstalk" existant entre les deux systèmes a été étudié sur le plan expérimental mais également sur le plan clinique. Le rôle de l'endothéline 1, comme médiateur de certains effets cardiovasculaires de l'angiotensine II a été tout particulièrement exploré (Hypertension, 1997, 30, 29-34; Cardiovasc. Res., 1999, 43, 300-307; Hypertension, 2002, 40, 840-846; Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 2003, 30, 278-283; Hypertension, 2002, 39, 715-720; Hypertension, 2003, 42, 825-830; Bioorg. Med. Chem. Letters, 2003, 13, 1093-1096). L'ensemble des données obtenues suggère que l'inhibition d'un des systèmes engendre une hyperactivité de l'autre système, ce qui est en faveur de l'approche "inhibition mixte" pour renforcer le potentiel thérapeutique de chacune des deux propriétés, en évitant ces contre- régulations. Enfin, la preuve du concept inhibition mixte ECA/ECE c'est-à-dire le bénéfice thérapeutique attendu de cette approche à été a ce jour analysé sur le plan expérimental, dans trois axes thérapeutiques: l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque et la protection rénale. La preuve du concept a généralement été réalisée en combinant deux molécules sélectives; d'une part un inhibiteur sélectif de l'ECA ou un bloqueur des récepteurs AT1 de l'angiotensine II pour le blocage du système angiotensinergique et d'autre part un bloqueur des récepteurs ETA de l'endothéline 1 ou un bloqueur mixte des récepteurs ETA/ETB de l'endothéline 1 ou dans de rares cas un ECE inhibiteur, pour le blocage endothélinergique. Cette littérature supporte largement le concept. Les bénéfices thérapeutiques sont mis en évidence chez l'animal que ce soit sur le plan structural ou sur le plan fonctionnel dans l'hypertension artérielle (J Cardiovasc Pharmacol., 2000, 36, S337-S341; Clin Sci., 2002, 103, 363S366S; Am J Hypertens., 2003, 16, 324-328) et l'insuffisance cardiaque (Cardiovasc. Res., 2002, 54, 85-94; Circulation, 2002, 106, 1159-1164). La protection de certains organes cibles tels le rein et le cerveau est fortement anticipée (J Am. Soc. Nephrol., 2001, 12, 2572-2584). La transposition clinique de l'ensemble de ces résultats précliniques pourrait être un plus grand nombre de patients normalisés par le traitement mixte. Il est probable qu'à ce bénéfice "tensionnel" s'ajoutera sur le long terme une meilleure protection des organes cibles de l'hypertension artérielle (ie prévention du "target organ damage" aux niveaux cardiovasculaire, rénal et cérébral) ainsi que des effets favorables sur certains facteurs de risque, prévenant ainsi les complications de l'hypertension artérielle. La présente invention a pour objet de fournir de nouveaux composés qui se comportent comme des inhibiteurs mixtes ECA/ECE sans exercer aucune inhibition sur l'EPN. Ainsi, les composés de la présente invention sont très efficaces dans le traitement des hypertensions artérielles et leurs complications comprenant les hypertensions artérielles pulmonaires, des ischémies myocardiques, de l'angine de poitrine, des insuffisances cardiaques, des vasculopathies, néphropathies, rétinopathies diabétiques, de l'athérosclérose et de la resténose post-angioplastie, des insuffisances rénales aiguës ou chroniques, des maladies cérébrovasculaires comprenant le stroke et les hémorragies sous arachnoïdiennes, des ischémies périphériques. dans laquelle: RI représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi alkyl(CI- C6)carbonyloxyalkyl(C1-C6) linéaire ou ramifiée, la partie alkyle pouvant être linéaire ou ramifiée, ou alkyl(C1-C6) carbonylthioalkyl(C1-C6)linéaire ou ramifié, la partie alkyle pouvant être linéaire ou ramifiée, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi alkyl(C1-C6)carbonyloxyalkyl(C1-C6)linéaire ou ramifié, la partie alkyle pouvant être linéaire ou ramifiée, arylcarbonylthioalkyl(Ci-C6)linéaire ou ramifié, arylalkyl(CI-C6)linéaire ou ramifié éventuellement substitué sur sa partie aryle par un groupement alkyl(Cl-C6)carbonyloxy, R3 représente un phényle éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou R3 représente un groupement 3- indolyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable, ainsi que leurs hydrates et leurs solvats. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... Selon une variante avantageuse de l'invention, les composés préférés sont les composés pour lesquels RI et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène. Plus particulièrement, la présente invention concerne les composés de formule (I) : o \ (I) O Selon une deuxième variante avantageuse de l'invention, les composés préférés sont les composés pour lesquels RI représente un atome d'hydrogène et R3 représente un groupement phényle substitué par un groupement hydroxy. Selon une troisième variante avantageuse de l'invention, les composés préférés sont les composés pour lesquels R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un groupement phényle substitué par un groupement hydroxy. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer plus particulièrement: - acide (5R, 8R,11 S)- 5 -benzyl-6 -hydroxy- 1 1 -( 1Hindol- 3-ylméthyl)-3,9-dioxo-1-phényl- 8-[(3-phényl-5-isoxazolyl)méthyl]2-oxa-4,10-diaza-6-phosphadodécan-12-oique-6- oxide, - acide (5R,8R,115)5,11-dibenzyl-6-hydroxy-3,9-dioxo-1-phényl-8-[(3-phényl-5-isoxazolyl) méthyl] -2-oxa-4,10-diaza-6-phosphadodécan-12-oique-6-oxide, - acide (5R, 8R,11S)-5-benzyl-6-hydroxy-1 l-(4-hydroxybenzyl)-3,9-dioxo-l-phényl-8-[(3phényl-5-i soxazolyl)méthyl]-2-oxa-4,10-diaza-6-phosphadodécan-12-oique-6oxide. Les énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à une base, pharmaceutiquement acceptable, des composés préférés font partie intégrante de l'invention. La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ le chlorure de diphénylméthanamine que l'on fait réagir avec du phénylacétaldéhyde en présence d'acide phosphonique, H3PO2, et d'acide chlorhydrique pour conduire au composé de formule (II) : composé de formule (II) qui est soumis à l'action d'acide bromhydrique aqueux, pour 9 conduire au composé de formule (III) : O p H HZN OH composé de formule (III) que l'on fait réagir avec du chloroformiate de benzyle en milieu basique, pour conduire au composé de formule (IV) : O composé de formule (IV) qui est mis en présence de R (+) N,N-(phényl) (éthyl)amine puis soumis à l'action d'acide chlorhydrique pour conduire au composé de formule (R IV), énantiomère R du composé de formule (IV) : O H É R \p- H (R-IV) OH O l0 composé de formule (R IV) que l'on fait réagir, en présence de 1,1,1,3, 3,3-hexaméthyldisilazane, avec un composé de formule (V) : (V) O pour conduire au composé de formule (R VI) : - 10- O H II R O\ (R-VI) OH O _ O composé de formule (R VI) que l'on fait réagir avec une solution d'hydroxyde de sodium, pour conduire au composé de formule (R VII) : O H II N R POH I OH O O (R-VII) composé de formule (R VII) qui est soumis: 1) soit à l'action d'un composé de formule (VIII), en présence de diisopropyléthylamine, de 1-hydroxybenzotriazole et de chlorure de 1-éthyl-3-[3-(diméthylamino) propyl] carbodiimide: O H2N OR'2 (VIII) R,3 dans laquelle R'2 représente un groupement alkyle (C1C6) linéaire ou ramifié, et R'3 représente un groupement choisi parmi 3indolyle ou phényle éventuellement substitué par un groupement alkoxy (CiC6) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (R,S-IX) : H II H N R i P N OH 0 O (R,S-IX) o OR'2 dans laquelle R'2 et R'3 sont tels que définis précédemment, composé de formule (R,S IX) que l'on fait réagir avec du benzaldoxime en présence de N-chlorosuccinimide en milieu basique, pour conduire au composé de formule (R,S--X) : (R,S-X) dans laquelle R'2 et R'3 sont tels que définis précédemment, composé de formule (R,S X) qui est placé en milieu acide, pour conduire au composé de formule (Pa), cas particulier des composés de formule (I) : O dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), 2) soit aux mêmes conditions que le composé de formule (R,S IX), pour conduire au - 12 - composé de formule (R XI) : O composé de formule (R XI) qui est soumis: Al soit à l'action d'un composé de formule (XII), en présence de diisopropyléthylamine, de 5 1hydroxybenzotriazole et de chlorure de 1-éthyl-3-[3-(diméthylamino)propyl] carbodiimide: (XII) OPGA dans laquelle R2 est tel que défini précédemment et PGA représente un groupement protecteur de la fonction phénol (T. W. Greene, "Protective Group in Organic lo Synthesis", Wiley-Interscience, New-York, 1981) bien connu de l'homme du métier, pour conduire au composé de formule (R,S XIII) : O dans laquelle R2 et PGA sont tels que définis précédemment, OPGA (R,S-XIII) - 13 - composé de formule (R,S XIII) dont la fonction phénol est déprotégée par des techniques usuelles de la chimie organique et bien connu de l'homme du métier, pour conduire au composé de formule (Pb), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R2 est tel que défini précédemment, B/ soit à l'action d'un composé de formule (XIV), dans les mêmes conditions que précédemment: (XIV) OPGA dans laquelle R'2 et PGA sont tels que définis précédemment, pour conduire au composé de formule (R,S XV) : (R,S-XV) OPGA dans laquelle R'2 et PGA sont tels que définis précédemment, composé de formule (R,S XV) qui est soumis: (b) OH a) soit à l'action d'un composé de formule (XVI), en présence d'iodure de sodium, de (nBu) 4HSO4 et de triéthylamine: (XVI) dans laquelle Ra et Rb, indépendamment les uns des autres, représentent un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (R,S XVII) : (R,S-XVII) OPGA O O dans laquelle Ra, Rb, R'2 et PGA sont tels que définis précédemment, [3) soit à l'action d'un composé de formule (XVIII), en présence de PyBOP et de 10 diisopropyléthylamine: HOR a (XVIII) dans laquelle Ra et Rb sont tels que définis précédemment, pour conduire au composé de formule (R,S XIX) : OPGA (R,S-XIX) - 15 - dans laquelle Ra, Rb, R'2 et PGA sont tels que définis précédemment, les composés de formules (R,S XVII) et (R,S XIX) formant le composé de formule (R,S XX) : (R,S-XX) OPGA O dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I) et R'2 et PGA sont tels que définis précédemment, composé de formule (R,S XX) dont la fonction phénol et la fonction acide carboxylique sont déprotégées par des techniques usuelles de la chimie organique et bien connu de l'homme du métier pour conduire au composé de formule (I) : dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, composés de formule (lia), (Pb) et (I/c) dont on sépare les stéréoisomères, lorsqu'on le souhaite par des techniques classiques de séparation, que l'on purifie le cas échéant, par des méthodes classiques de purification, et que l'on transforme, lorsqu'on le souhaite, en leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. OH Le composé de formule (XII) : (XII) OPGA peut être obtenu à partir d'un composé de formule de (XXI) : O H OPGA dans laquelle PGA est tel que défini précédemment et PGB représente un groupement protecteur de la fonction amine (T. W. Greene, "Protective Group in Organic Synthesis", Wiley-Interscience, New-York, 1981), bien connu de l'homme du métier, composé de formule (XXI) qui est mis à réagir: a) soit avec un composé de formule (XXII) en présence de NaI, (nBu)4HSO4, NEt3: 10 R2 Cl (XXII) dans laquelle R2 est tel que défini précédemment, pour conduire au composé de formule (XXIII) : H PGB O'RZ (XXIII) OPGA dans laquelle PGA, PGB et R2 sont tels que définis précédemment, b) soit avec un composé de formule (XXIV) en présence de EDC.HC1 et de 4diméthylaminopyridine: R2 OH (XXIV) dans laquelle R2 est tel que défini précédemment, pour conduire au composé de formule (XV III) tel que défini précédemment, composé de formule (XXIII) dont la fonction amine est déprotégée selon des techniques classiques de la synthèse organique bien connus de l'homme de l'art. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les composés de formule (I) en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les préparations suivantes conduisent à des composés de l'invention ou à des intermédiaires de synthèse utiles dans la préparation de l'invention. Les produits de départ utilisés sont des produits commerciaux ou préparés selon des modes préparatoires connus. Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminés selon les techniques spectrométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse). Par composé (5R,8*,11S), on entend mélange racémique de 2 diastéréoisomères de configurations absolues (5R,8S,11 S) et (5R,8R,11S). -18-Préparation 1: 2-Méthylène-4-pentynoate d'éthyle 34,9 g de diéthyl malonate sont lentement ajoutés à une solution de EtONa préparée par dissolution de 5,0 g de sodium dans 280 ml d'éthanol absolue. Le mélange réactionnel est chauffé à 50 C pendant 1 heure puis 38,8 ml de 3-bromo-1propyne dans 100 ml d'éthanol absolue sont ajoutés goutte à goutte au mélange. Le milieu réactionnel est agité pendant 12 heures à cette température. Après évaporation sous pression réduite, le résidu est repris dans du diéthyléther et extrait avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée sous pression réduite. L'huile obtenue est reprise dans 100 ml d'éthanol absolue puis une solution de KOH (12,2 g dans 340 ml d'éthanol) est ajoutée goutte à goutte. Après agitation à température ambiante pendant 1,5 heures, l'éthanol est évaporée sous pression réduite et le résidu est dissous dans de l'eau et extrait avec du diéthyléther. La phase aqueuse est refroidie à l'aide d'un bain de glace, acidifiée avec HCI 2M jusqu'à pH 1 extrait avec du diéthyléther. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée sous pression réduite. 35,0 ml de pyridine, 13,4 g de paraformaldéhyde et 1,85 ml de pipéridine sont ajoutés au résidu obtenu et le mélange réactionnel est agité à 100-105 C pendant 3 heures. Après refroidissement à température ambiante, le milieu est dilué avec 400 ml de diéthyléther et la phase organique est successivement lavée avec de l'eau, HC1 2M, une solution de NaHCO3 à 5% et une solution saturée de NaCl. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole (40-60" C) /diéthyléther: 9,5/0,5 à 8/12) permet d'isoler le produit attendu. Rf= 0,31 (éther de pétrole (40-60 C)/diéthyléther: 9,5/0,5) Préparation 2: Acide 2-{i(1R)-1-{F(benzyloxy)carbonyllaminol-2-phényléthyl)-(hydroxy) phosphoryll méthyl{-4-pentynoïque Stade A: Acide 1-(benzhydrylamino)-2phényléthylphosphinique 51,5 ml d'une solution aqueuse de H3PO2 50% sont ajoutée à une supension de 109,5 g de chlorure de diphénylméthanamine dans 750 ml d'éthanol à 90% puis le milieu reactionnel - 19 - est chauffé à 85-90 C. A cette température, 58,4 ml de phénylacétaldéhyde dans 175 ml d'éthanol sont additionnés sur une période de 3 heures et, le chauffage est poursuivi pendant 3 heures supplémentaires puis agité pendant 16 heures à température ambiante. Le précipité qui s'est formé est filtré, lavé avec de l'éthanol froid et du diéthyléther puis séché permettant ainsi d'isoler le produit attendu. Stade B: Acide 1-amino-2-phényléthylphosphinique 181,1 g du composé du stade A précédent dans 500 ml d'acide bromhydrique sont chauffés à 110120 C pendant 2 heures. Le mélange est alors concentré sous pression réduite et le résidu est dilué dans de l'eau et extrait avec du diéthyléther. La phase aqueuse est concentrée et 600 ml d'éthanol absolue sont ajoutés au résidu. 60 ml d'oxyde de propylène préalablement refroidi sont ajoutés lentement au mélange réactionnel maintenu à 0 C. Le produit attendu qui précipite lors du refroidissement est filtré, lavé au diéthyléther puis séché. Stade C: Acide 1-ff(benzvloxy)carbonyl/amino}-2-phényléthylphosphinique 110 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 4M sont ajoutées a une suspension de 49,4 g du composé du stade B précédent dans 120 ml d'eau. Le milieu réactionnel est amené à 0 C puis 45,5 ml de chloroformiate de benzyle sont additionnés sur une période de 1 heure. Le mélange est agité à 0 C pendant 1 heure et à température ambiante pendant 4 heures en ramenant le pH de la solution à 9-10 par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium 2M. Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant une nuit, puis extrait avec du diéthyléther. La phase aqueuse est acidifiée par addition d'acide chlorhydrique 6M. Le produit attendu précipite, est filtré, lavé avec de l'eau, du diéthyléther puis séché sur P205 Stade D: Acide (IR)-1-[f(benzylox0carbonyl/amino/-2phényléthylphosphinique Une solution de 83, 4 g du composé du stade C précédent dans 1000 ml d'éthanol absolue est chauffée sous reflux. Une solution de 34,4 ml de R-(+)-N,N-(phényl)(éthyl) amine dans - 20 - ml d'éthanol est lentement ajoutée au milieu réactionnel. Après 15 mn, le milieu réactionnel est ramené à température ambiante et refroidie à 4 C pendant la nuit. Le précipité formé est filtré, lavé avec de l'éthanol absolue et du diéthyléther. Le solide est recristallisé dans 445 ml d'éthanol absolue. Le sel obtenu est mis en suspension dans 300 ml d'acide chlorhydrique 6M et agité pendant 2-3 heures. Le solide est filtré, lavé avec H2O et Et2O puis séchée sur P2O5. Pouvoir rotatoire [a]20D= -46,7 (1% dans éthanol absolue) Stade E: Acide (IR)-1-{[(benzyloxy)carbonyl/amino/-2-phényléthyl!2-(éthoxycarbonyl) -4pentynyl/ph osphinique 1,3 mmol du composé de la préparation 1 sont additionnés goutte à goutte à un mélange de 1 mmol du composé du stade D précédent et de 5 mmol de HMDS chauffé à 110 C pendant 1 heure sous atmosphère d'argon. Le mélange réactionnel est chauffé à 100-105 C pendant 3 heures supplémentaires. Il est alors refroidi à 70 C et de l'éthanol absolue est ajouté par petites portions toujours sous atmosphère d'argon. L'agitation est poursuivie pendant encore 15 min. à cette température. Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (chloroforme/méthanol/acide acétique: 7/0,3/0,3) permet d'isoler le produit attendu. Stade F: Acide 2-J!(1R)-1-(i(benzyloxy)carbonyllamino}-2-phényléthyl) (hydroxy) phosphoryl/méthyl/-4 pentynoïque Une solution de 1 mmol du composé du stade E précédent dans 9 ml d'éthanol est refroidie à 0 C. 5-6 mmol d'hydroxyde de sodium 1M sont additionnés par petites portions puis le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 6-8 heures. Après acidification avec HC1 2M, l'éthanol est évaporé et le résidu est repris dans de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau, une solution saturée de chlorurede sodium puis séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite. Le produit attendu est obtenu par précipitation dans un mélange diéthyléther/éther de pétrole. EXEMPLE 1: Acide (5R,8R,11S)-5-benzyl-6-hydroxy-ll-(1H indol-3-ylméthyl)-3,9-dioxo-lphényl-8-[(3-phényl-5-isoxazolyl)méthyl]-2-oxa-4,10-diaza-6phosphadodécan-12-oique-6-oxide Stade A: Acide (IR)-l-ff(benzvloxy) carbonyl/amino}-2-phényléthyl-[2-({l(1S)-1-(1H-in d ol-3-vlm éth yl) -2-m éth oxy-2-oxoéth yll am in o}ca rb on yl)-4-pen tyn yll phosphinique. A une suspension de 1 mmol du composé du composé de la préparation 2 dans 20 ml de dichlorométhane sont additionnés 3 mmol de diisopropyléthylamine, 1 mmol de chlorure de 1-tryptophane méthylester, 1 mmol de HOBt et 4 mmol de EDC.HC1. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante puis dilué avec du dichlorométhane. De l'acide chlorhydrique 1M est alors ajouté pour former deux phases. La phase organique est lavée avec HC1 1M, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le produit attendu est obtenu par précipitation dans un mélange diéthyléther/éther de pétrole. Stade B: Acide (IR) -l-f[(benzvloxy)carbonyllamino/-2-phényléthyl -(3(J(IS)-1-(IH-in d ol-3-ylméthyl)-2-m éth oxy-2-oxo éth yllam in ol-3-oxo2- f (3-p h én yl-4-isoxazolvl)m éth yl)lpropyl}phosphinique. 6 mmol de benzaldoxime sont dissout dans 5 ml de chloroforme et 2 gouttes de pyridine sont additionnés à la solution. Puis, 6 mmol de Nchlorosuccinimide sont ajoutés et après 10 mm d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est agité à 45 C pendant 3-4 heures. 1 mmol du composé du stade A précédent est alors ajouté ainsi que 7 mmoles de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité à 45 C pendant 96 heures puis concentré sous pression réduite et le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé avec HC1 1M et une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le produit attendu est obtenu par précipitation dans un mélange diéthyléther/éther de pétrole. - 22 - Stade C: Acide (5R,8*,11S)-5-benzol-6-hydroxy-l1-(IH-indol-3vlméthyl)-3,9-dioxo-lph én yl-8-[(3-ph en vl-4-isoxazolyl)m éth vl) J-2oxa-4,10-diaza-6-ph osph adodecan-12-oïpue-6-oxide. Le produit est obtenu selon le procédé du stade F de la préparation 1 en utilisant le composé du stade B précédent à la place du composé du stade E. Stade D: Acide (5R,8R,11S)-5-benzvl-6-hydroxy-ll-(1H-indol-3-vlméthyl)3,9-dioxo-1phényl-8-[(3-phényl-4-isoxazolyl)méthyl)J-2-oxa-4,10-diaza-6phosphadodecan-12-oïpue-6-oxide. Le diastéréoisomère (R,R,S) a été obtenu par purification en mode isocratique avec un tampon composé de 40% d'acétonitrile et de 60% de formate d'ammonium 83,3 mM à pH 6,4 en utilisant une colonne AIT de 250 x 30 mm (phase Kromasil C18 billes de 5 M, pores 100 À) du composé du stade C précédent. Spectrométrie de masse (ES/MS) 733,2 Da EXEMPLE 2: Acide (5R,8R,1 IS)-5,11-dibenzyl-6-hydroxy-3,9-dioxo-l-phényl-8-[(3phényl-5-isoxazolyl)méthyl]-2-oxa-4,10-diaza-6-phosphadodécan-12-oique-6oxide Stade A: Acide 2-(ff(1S)-1-benzvl-2-tert-butoxy-2oxoéthvllamino/carbonvl)-4-pentynvl((1 R)-1-f[(benzvloxy)carbonyl/amino)2-phényléthyl)-phosphinique. Ce composé est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1 en utilisant le chlorure de l'ester L-phénylalanine-O-di- tertbutyl à la place du chlorure de 1-tryptophane méthylester. Stade B: Acide 3-({/(1S)-1-benzol-2-tert-butoxy-2-oxoéthylJamino}-3-oxo-2[(3-phénvl-5-isoxazolyl)méthyl/propyl((1 R)-1-IJ(benzvloxy) carbonvllamino/-2-phényléthvl)-phosphinique. - 23 - Ce composé est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 en utilisant le chlorure du stade A précédent. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (chloroforme/méthanol/acide acétique: 7/0,3/0,3). Stade C: Acide (5R,8*,11S)-5,11-dibenzvl-6-hydroxv-3,9-dioxo-1-phényl-8%(3 phényl- 5-isoxazolyl)méthyl/-2-oxa-4,10-diaza-6-phosphadodécan-12oipue-6-oxide. Le produit est obtenu en faisant réagir le composé du stade B précédent avec de l'acide trifluoroacétique, triisopropylamine, dichlorométhane et de l'eau dans les proportions 85/2,5/10/2,5. Stade D: Acide (5R,8R,11S)-5,11-dibenzvl-6-hydroxv-3,9-dioxo-1 phényl-8f(3-phényl- 5-isoxazolyl)méthyl/-2-oxa-4,10-diaza-6phosphadodécan-12oipue-6-oxide. Le diastéréoisomère (R,R,S) a été obtenu par purification en mode isocratique avec une colonne semi-préparative AIT de 250 x 10 mm (phase Kromasil C18 billes de 10 M, pores 100 À) du composé du stade C précédent. Elution isocratique en condition acide: 52% acétonitrile; 0,1% acide trifluoroacétique. Spectrométrie de masse (ES/MS) = 694,3 Da EXEMPLE 3: Acide (5R,8R,11S)-5-benzyl-6-hydroxy-1 1-(4-hydroxybenzyl)-3,9-dioxo-lphényl-8-I(3-phényl-5-isoxazolyl)méthyll-2-oxa-4,10-diaza-6phosphadodécan-l2-oique-6-oxide Stade A: Acide (IR)-1-f%(benzvloxy) carbonylJamino/-2 phényléthyl[2-({[(1S)-2-tertbutoxv-1-(4-tertbutoxybenzvl)-2-oxoéthyl/amino/carbonyl)-4 pentynyllphosphinique. Ce composé est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1 en utilisant le chlorure de l'ester L-tyrosine-O-di-tertbutyl à la place du chlorure de 1-tryptophane méthylester. - 24 - Stade B: Acide (IR)-1-f[(benzvloxy)carbonyi/amino/-2-phényléthylf3ff(1S)-2-tertbutoxy-1-(4-tert-butoxybenzvl)-2-oxoéth yllam in o/-3-oxo-2f (3-ph én v1-5-isoxazolyl)m éth yl/propyl/ph osph in igue. Ce composé est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 2 en utilisant le chlorure du stade A précédent. Stade C: Acide (5R,8*,115)-5-benzol-6-hydroxy-11-(4-hydroxybenzvl)-3,9dioxo-1-ph én yl-8-f (3-ph én yl-5-isoxazol yl) m éth yll-2-oxa-4,10diaza-6-phosph adodécan-12-oique-6-oxide. Ce composé est obtenu selon le procédé décrit dans le stade C de l'exemple 3 en utilisant le composé du stade B précédent. Stade D: Acide (5R,8R,11S)-5-benzol-6-hydroxy-11-(4-hydroxybenzvl)-3,9dioxo-1-phényl-8-!(3-phényl-5-isoxazolyl)méthyll-2-oxa-4,10-diaza-6phosphadodécan-12-oique-6-oxide. Le diastéréoisomère (R,R,S) a été obtenu par purification en mode isocratique avec une colonne semi-préparative AIT de 250 x 10 mm (phase Kromasil C18 billes de 10 M, pores 100 À) du composé du stade C précédent. Elution isocratique en condition acide: 43% acétonitrile; 0,1% acide trifluoroacétique. Spectrométrie de masse (ES/MS) = 711,3 Da ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION EXEMPLE A: Effet inhibiteur in vitro sur l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) et de - 25 - l'enzyme de conversion de l'endothéline (ECE) Afin de comparer la spécificité, les composés des exemples ont été testés sur 2 enzymes: l'ECA (forme recombinante humaine) et l'ECE (forme recombinante humaine de l'isoforme ECE-1c). Les tests ont été réalisés en duplicate dans des plaques à 96 puits. L'inhibiteur a été incubé avec l'enzyme pendant 45 minutes avant l'ajout d'un substrat à fluorescence éteinte. La fluorescence émise a été détectée et mesurée dans un lecteur de plaques Fluoroscan Ascent (ThermoLabsystems). Les substrats fluorogéniques utiilsés sont: Mca-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-SerPro-DpacooH 10 (5 M) avec l'ECA et Mca-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Ala-PhcLys(Dnp) cooH (5 M; R&D Systems) avec l'ECE. Les composés de l'invention montrent une bonne capacité d'inhibition de l'ECA et de l'ECE avec des IC50 de 25 nM et 8 nM respectivement. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau suivant: Composé IC5o (nM) ECA ECE Exemple 1 36 8 Exemple 2 3,8 7,7 Exemple 3 1,4 1,4 EXEMPLE B: Composition pharmaceutique 1000 comprimé dosés à 5 mg du composé de l'exemple 1 5 g Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g Lactose 30 g Stéarate de magnésium 2 g Silice 1 g Hydroxypropylcellulose 2 g REVENDICATIONS 1- Composés de formule (I) : (I) O dans laquelle: RI représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi alkyl(CIC6)carbonyloxyalkyl(Ci-C6) linéaire ou ramifiée, la partie alkyle pouvant être linéaire ou ramifiée, ou alkyl(CI-C6) carbonylthioalkyl(Ci-C6)linéaire ou ramifié, la partie alkyle pouvant être linéaire ou ramifiée, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi alkyl(C1- C6)carbonyloxyalkyl(C1-C6)linéaire ou ramifié, la partie alkyle pouvant être linéaire ou ramifiée, arylcarbonylthioalkyl(C1-C6)linéaire ou ramifié, arylalkyl(CI-C6)linéaire ou ramifié éventuellement substitué sur sa partie aryle par un groupement alkyl(C1-C6)carbonyloxy, R3 représente un phényle éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou R3 représente un groupement 3- indolyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable, ainsi que leurs hydrates et leurs solvats. 2- Composés de formule (I) selon la revendication, caractérisés en ce que RI et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. - 27 - 3- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisés en ce que RI représente un atome d'hydrogène et R3 représente un groupement phényle substitué par un groupement hydroxy, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 4- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un groupement phényle substitué par un groupement hydroxy, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 5- Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui sont: acide (5R, 8R,11S)-5-benzyl-6-hydroxy-11-(1H-indol-3-ylméthyl)-3,9-dioxo-1-phényl-8[(3-phényl-5-isoxazolyl)méthyl]-2-oxa-4,10-diaza-6-phosphadodécan-12oique-6-oxide, - acide (5R,8R,115)-5,11-dibenzyl-6-hydroxy-3,9-dioxo-1phényl-8-[(3-phényl-5-isoxazolyl)méthyl] -2-oxa-4,10-diaza-6phosphadodécan-12-oique-6-oxide, - acide (5R,8R,115)-5-benzyl-6-hydroxy11-(4-hydroxybenzyl)-3,9-dioxo-1-phényl-8- [(3-phényl-5-i soxazolyl) méthyl]-2 -oxa-4, 1 0-diaza-6 -phosphadodécan- 1 2 -oique-6-oxide, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 6- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ le chlorure de diphénylméthanamine que l'on fait réagir avec du phénylacétaldéhyde en présence d'acide phosphonique, H3PO2, et d'acide chlorhydrique pour conduire au composé de formule (II) : - 28 - composé de formule (II) qui est soumis à l'action d'acide bromhydrique aqueux, pour conduire au composé de formule (III) : O p--H (III) OH composé de formule (III) que l'on fait réagir avec du chloroformiate de benzyle en milieu 5 basique, pour conduire au composé de formule (IV) : O p..--H \/1' \ OH H O composé de formule (IV) qui est mis en présence de R (+) N,N-(phényl) (éthyl)amine puis soumis à l'action d'acide chlorhydrique pour conduire au composé de formule (R IV), énantiomère R du composé de formule (IV) : O N R \P H (R-IV) OH composé de formule (R IV) que l'on fait réagir, en présence de 1,1,1,3,3,3-hexaméthyldisilazane, avec un composé de formule (V) : (V) O pour conduire au composé de formule (R VI) : O * (R-VI) OH O O composé de formule (R VI) que l'on fait réagir avec une solution d'hydroxyde de sodium, pour conduire au composé de formule (R VII) : (RVII) O H II N R P OH composé de formule (R VII) qui est soumis: 1) soit à l'action d'un composé de formule (VIII), en présence de diisopropyléthylamine, de 1hydroxybenzotriazole et de chlorure de 1-éthyl-3-[3-(diméthylamino) propyl] carbodiimide: O H2N OR'2(VIII) R' 3 10 dans laquelle R'2 représente un groupement alkyle (C1C6) linéaire ou ramifié, et R'3 représente un groupement choisi parmi 3indolyle ou phényle éventuellement substitué par un groupement alkoxy (C1C6) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (R,S-IX) : O H II H \/N R P N OH O O (R,S-IX) O OR'2 dans laquelle R'2 et R'3 sont tels que définis précédemment, composé de formule (R,S IX) que l'on fait réagir avec du benzaldoxime en présence de N-chlorosuccinimide en milieu basique, pour conduire au composé de formule (R,S X) : (R, S-X) dans laquelle R'2 et R'3 sont tels que définis précédemment, composé de formule (R,S X) qui est placé en milieu acide, pour conduire au composé de formule (lia), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), 2) soit aux mêmes conditions que le composé de formule (R, S IX), pour conduire au -31-composé de formule (R XI) : composé de formule (R XI) qui est soumis: AI soit à l'action d'un composé de formule (XII), en présence de diisopropyléthylamine, de 5 1-hydroxybenzotriazole et de chlorure de 1-éthyl-3-[3-(diméthylamino)propyl] carbodiimide: (XII) OPGA dans laquelle R2 est tel que défini précédemment et PGA représente un groupement protecteur de la fonction phénol bien connu de l'homme du métier, lo pour conduire au composé de formule (R,S XIII) : OPGA (R,S-XIII) O dans laquelle R2 et PGA sont tels que définis précédemment, - 32 -composé de formule (R,S XIII) dont la fonction phénol est déprotégée par des techniques usuelles de la chimie organique et bien connu de l'homme du métier, pour conduire au composé de formule (Pb), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R2 est tel que défini précédemment, B/ soit à l'action d'un composé de formule (XIV), dans les mêmes conditions que précédemment: (XIV) OPGA dans laquelle R'2 et PGA sont tels que définis précédemment, pour conduire au composé lo de formule (R,S XV) : (R,S-XV) OPGA dans laquelle R'2 et PGA sont tels que définis précédemment, composé de formule (R,S--XV) qui est soumis: (b) OH L a) soit à l'action d'un composé de formule (XVI), en présence d'iodure de sodium, de (nBu)4HSO4 et de triéthylamine: C10Rb (XVI) O dans laquelle Ra et Rb, indépendamment les uns des autres, représentent un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (R,S XVII) : O H II H R P N S (R,S-XVII) OR' O OPGA dans laquelle Ra, Rb, R'2 et PGA sont tels que définis précédemment, (3) soit à l'action d'un composé de formule (XVIII), en présence de PyBOP et de to diisopropyléthylamine: HOC R a(XVIII) O dans laquelle Ra et Rb sont tels que définis précédemment, pour conduire au composé de formule (R,S XIX) : - 34 - dans laquelle Ra, Rb, R'2 et PGA sont tels que définis précédemment, les composés de formules (R,S XVII) et (R,S XIX) formant le composé de formule (R,S XX) : O OPGA (R,S-XX) dans laquelle RI est tel que défini dans la formule (I) et R'2 et PGA sont tels que définis précédemment, composé de formule (R, S XX) dont la fonction phénol et la fonction acide carboxylique sont déprotégées par des techniques usuelles de la chimie organique et bien connu de l'homme du métier pour conduire au composé de formule (I) : (Uc) OH dans laquelle RI est tel que défini précédemment, composés de formule (lia), (Pb) et (I/c) dont on sépare les stéréoisomères, lorsqu'on le souhaite par des techniques classiques de séparation, que l'on purifie le cas échéant, par des méthodes classiques de purification, et que l'on transforme, lorsqu'on le souhaite, en leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 7- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un compose - 35 - selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables 8- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7 utiles pour la préparation d'un médicament pour le traitement des hypertensions artérielles et leurs complications comprenant les hypertensions artérielles pulmonaires, des ischémies myocardiques, de l'angine de poitrine, des insuffisances cardiaques, des vasculopathies, néphropathies, rétinopathies diabétiques, de l'athérosclérose et de la resténose post-angioplastie, des insuffisances rénales aiguës ou chroniques, des maladies cérébrovasculaires comprenant le stroke et les hémorragies sous arachnoïdiennes, des ischémies périphériques.