FR 2875404 A1 20060324 FR 0409879 A 20040917 COMPOSITION PHARMACEUTIQUE POUR LE TRAITEMENT DE LA ROSACEE La présente invention concerne une composition pharmaceutique pour le traitement de la rosacée et, plus particulièrement, de la composante inflammatoire de cette affection. Elle concerne en outre l'utilisation d'une telle composition pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de la rosacée. La rosacée est une dermatose inflammatoire commune chronique et progressive liée à une relaxation vasculaire. Elle affecte principalement la partie centrale du visage et se caractérise par un rougissement du visage ou des bouffées de chaleur, un érythème facial, des papules, des pustules et une télangiectasie. Dans des cas graves, particulièrement chez l'homme, le tissu mou du nez peut enfler et produire un gonflement bulbeux appelé rhinophyma. La rosacée survient généralement entre l'âge de 25 et 70 ans, et elle est beaucoup plus commune chez les gens au teint clair. Elle touche plus particulièrement les femmes, bien que cette affection soit généralement plus sévère chez l'homme. La rosacée est chronique et persiste des années avec des périodes d'exacerbation et de rémission. La rosacée a originellement été appelée "acné rosacée" parce que ses papules (légères surélévations de la peau) et ses pustules inflammatoires (croûtes de pus) ressemblent beaucoup à celles de l'acné vulgaire. Contrairement à l'acné vulgaire, dont l'étiologie est fondée à la fois sur une kératinisation anormale, une augmentation de la production de sébum et une inflammation bactérienne, l'inflammation de la rosacée est de nature vasculaire et mal comprise. Il résulte de cette anomalie vasculaire faciale un dème permanent du derme qui pourrait accompagner une colonisation accrue par Demodex folliculorum, acarien que l'on trouve habituellement dans les follicules du visage. Selon différents travaux, Demodex folliculorum aurait un rôle étiologique dans la rosacée (Erbagi et al., 1998, Int J Dermatol, vol.37, pages 421425; Purcell et al, 1986, J Am Acad Dermatol, vol.15, pages 1159-1162; Sibenge et al., 1992, J Am Acad Dermatol, vol.26, pages 590- 593). Il semble que Demodex folliculorum cause ou aggrave des réactions inflammatoires, se traduisant par des papules et des pustules, en bloquant les follicules pilo-sébacés du visage (Roihu et al., 1998, J Cutan Pathol, vol.25, pages 550-552). Ce parasite déclencherait par ailleurs une réponse immune humorale (Nunzi et al., 1980, Br J Dermatol, vol 103, pages 543-551; Manna et al., 1982, Br J Dermatol, vol 107, pages 203-208). La pathogenèse de la rosacée est mal connue. De nombreux facteurs peuvent être impliqués sans forcément induire cette affection. Ce sont par exemple des facteurs psychologiques, des troubles gastro-intestinaux, des facteurs environnementaux (exposition au soleil, température, humidité), émotionnels (stress), alimentaires (alcool, épices), hormonaux, vasculaires, voire une infection par Helicobacter pilori. La rosacée évolue en 4 stades, mais le passage par tous les stades n'est pas obligatoire: - stade 1 des relaxations vasculaires (vers 20 ans). Les patients ont des poussées soudaines de rougeur paroxystique du visage et du cou, avec sensations de chaleur, mais sans signes systémiques. Après les crises, la peau du visage redevient normale. Ces poussées soudaines sont déclenchées par les changements de température (entraînant parfois une thermophobie), l'absorption de boissons chaudes ou d'alcool. - stade 2 érythémato-télangiectasique (vers 30 ans). Les zones malaires sont diffusément rouges. On y observe des capillaires dilatés constituant la classique couperose. A la différence du stade 1, la rougeur est permanente. Outre les joues, le menton et la partie médiane du front peuvent être touchés. - stade 3 des papulo-pustules (vers 40 ans). Sur un fond d'érythème se développent des papules et des pustules de quelques millimètres de diamètre, sans comédons associés. Cette dermatose peut être très étendue, parfois à la partie glabre du cuir chevelu chez l'homme, mais respecte le pourtour de la bouche et des yeux. Les patients se plaignent d'une peau sensible, avec intolérance subjective à la plupart des topiques et des cosmétiques gras. - stade 4 du rhinophyma (vers 50 ans ou plus tard). Cette phase tardive touche principalement les hommes, contrairement aux autres stades. Le nez est augmenté de volume, diffusément rouge et les orifices folliculaires sont dilatés. La peau s'épaissit progressivement. Certes, les formes mineures de la rosacée peuvent être traitées par des actifs tels que les anti- séborrhéiques et les anti-infectieux, par exemple le peroxyde de benzoyle ou l'acide rétinoïque. Quant aux formes les plus diffuses de l'affection, elles répondent bien à une antibiothérapie générale par les cyclines. Cependant, ces traitements présentent des effets secondaires désagréables pour le patient tels des phénomènes d'irritation ou d'intolérance. En définitive, en raison de l'aspect multi-factoriel de la rosacée, il existe de très nombreuses thérapies contre cette affection, on est encore à la recherche d'un traitement efficace et sans risque pour le patient. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent au moins deux principes actifs le métronidazole et l'acide azélaïque. Le métronidazole, ou (methyl-2 nitro-5 imidazolyl)-2 éthanol, est connu dans l'art antérieur pour ses propriétés antibactérienne, antiparasitaire et antiprotozoaire. Il exerce une toxicité sélective vis à vis des microorganismes anaérobies ainsi que des cellules hypoxiques. Au niveau de ces dernières, le métronidazole est réduit en dérivés capables d'altérer la structure ADN de ces cellules. La Demanderesse a récemment mis en évidence les propriétés intéressantes du métronidazole sur l'inflammation cutanée et, plus particulièrement, sur la composante inflammatoire dans la rosacée. L'acide azélaïque, ou acide 1,7-heptanedicarboxylique, est connu dans l'art antérieur pour ses propriétés antibactériennes et comédolytiques. Largement reconnu comme un anti-acnéique de référence (produit Skinoren (TM) à base de 20% d'acide azélaique, commercialisé par Schering (TM)), il a également été décrit dans l'art antérieur comme ayant des propriétés pharmacologiques pour le traitement de la rosacée (CARMICHAEL A.J., ROBINSON L. et al. - Topical azelaic acid in the treatment of rosacea. J. Dermatol Treatm 4, suppl. 1: S19-S22, 1993.). En agissant notamment comme un inhibiteur des oxydoréductases mitochondriales (G Ital Dermatol Venereol 1989 Oct; 124 (10): 455-63, Passi S; Picardo M; De Luca C; Nazzaro-Porro M), et comme un inhibiteur de la 5-alpha réductase (British Journal of Dermatology, 1988 Nov, 119(5) : 627-32., Stamatiadis, D; Bulteau-Portois, MC; Mowszowicz, I.), l'acide azélaïque possède une activité bactériolytique différente du métronidazole. Récemment, la demande de brevet W02003/061766 suggérait des compositions topiques contenant des principes actifs utilisés seuls ou en combinaison avec un mélange d'acides éthyllinoléique et triéthylcitrique. Le métronidazole et l'acide azélaïque sont cités parmi une liste d'actifs pouvant être utilisés dans ladite composition pharmaceutique. Cependant, aucun mode de réalisation ne divulgue une composition comprenant du métronidazole et de l'acide azélaïque, en particulier, pour le traitement de la rosacée. Plus récemment encore, la demande internationale W02004/022046 divulgue une composition comprenant du métronidazole et de l'acide azélaique pour le traitement de la rosacée. Dans l'unique exemple de cette demande, les concentrations en principes actifs utilisés (acide azélaïque 20% et métronidazole 0,75%) sont identiques aux concentrations retrouvées dans les produits pharmaceutiques correspondants actuellement sur le marché (Skinoren (TM) 20% et Rozex (TM) 0,75%). Toutefois, à de telles concentrations, il n'est pas noté que l'association du métronidazole avec l'acide azélaïque présente un effet synergique. Par ailleurs, la forte teneur en acide azélaïque dans la composition est susceptible d'être à l'origine des effets secondaires suivants: irritations, démangeaisons ou rougeurs locales, voire troubles digestifs tels que la nausée, des vomissements, une perte d'appétit ou des douleurs abdominales. Considérant ce qui précède, un problème que se propose de résoudre l'invention est de réaliser une composition pharmaceutique comprenant du métronidazole et de l'acide azélaïque, qui montre une efficacité améliorée dans le traitement de la rosacée ainsi que l'utilisation d'une telle composition pour la préparation d'un médicament. La solution de l'invention à ce problème posé découle du fait que la demanderesse a découvert que, de manière surprenante, l'association du métronidazole avec l'acide azélaïque, dans des concentrations adéquates, permet d'obtenir un effet synergique dans le traitement d'une inflammation cutanée et, en particulier, de la composante inflammatoire dans la rosacée. Ainsi, la présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique pour le traitement de la rosacée comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable au moins du métronidazole ou l'un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptable et de l'acide azélaïque ou l'un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, à des concentrations telles qu'un effet synergique entre le métronidazole et l'acide azélaïque soit observable. En outre, l'invention se rapporte à l'utilisation d'une composition pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de la rosacée. L'invention, et les avantages qui en découlent seront mieux compris à la lecture de la description de modes de réalisation non limitatifs qui suivent. Le métronidazole et l'acide azélaïque sont présents, dans la composition selon l'invention, dans des concentrations telles qu'ils agissent en synergie pour conférer à la composition un effet thérapeutique supérieur à l'effet théorique obtenu en additionnant les effets obtenus par chacun des deux actifs pris séparément. Dans les compositions selon l'invention, le métronidazole est utilisé à des concentrations comprises entre 0,001 et 20% en poids par rapport au poids total de la composition et, plus préférentiellement, entre 0,1 et 2%, en particulier 0,75%, 1%, 1,5% ou 2%. Dans l'ensemble du présent texte, à moins qu'il ne soit spécifié autrement, il est entendu que lorsque des intervalles de concentrations sont donnés, ils incluent les bornes supérieures et inférieures dudit intervalle. En pratique, la concentration en acide azélaïque utilisée est inférieure à 10% en poids du poids total de la composition. Elle est préférentiellement comprise entre 0,5 et 8% en poids de ce poids total et, plus préférentiellement, entre 1 et 7% en poids%, en particulier 2%, 3%, 6% ou 7%. La demanderesse a ainsi mis en évidence que, de manière surprenante, des doses faibles d'acide azélaïque, inférieures à 10% en poids, associées dans une même composition à 0,75% en poids de métronidazole, ont une efficacité voisine d'une association d'acide azélaïque, à une concentration égale à 20% en poids, avec 0,75% en poids de métronidazole. La composition objet de la présente invention est une composition dermatologique, pour administration 20 topique sur la peau. Elle offre les avantages suivants, par rapport à l'art antérieur, dans le cas de traitement d'affections cutanées: - la composition qui contient une association de métronidazole et d'acide azélaïque à des concentrations telles qu'un effet synergique entre le métronidazole et l'acide azélaïque, est sensiblement plus efficace qu'une composition comprenant du métronidazole seul ou de l'acide azélaïque seul, - l'utilisation d'une association d'acide azélaïque et de métronidazole permet de raccourcir la période de traitement, - la composition qui contient un mélange de métronidazole et d'acide azélaïque en application topique, permet d'utiliser une dose plus faible d'acide azélaïque voire de métronidazole, et de diminuer ainsi les effets secondaires liés, d'une part, au métronidazole et, d'autre part, à l'acide azélaïque. - l'utilisation d'une association de métronidazole et d'acide azélaïque diminue notamment les effets secondaires d'irritation de l'acide azélaïque sur une peau sensible telle que la peau atteinte, en outre, de psoriasis, augmentant ainsi la tolérance du traitement au métronidazole. La présente invention se rapporte également à une composition pharmaceutique telle que définie précédemment, caractérisée en ce qu'elle montre un effet synergique entre le métronidazole et l'acide azélaïque dans le traitement des désordres de la vascularisation cutanée engendrés par la rosacée. Par traitement des désordres de la vascularisation cutanée on entend, selon la présente invention, le traitement et/ou la prévention d'un tel désordre. Par traitement de la rosacée, on entend selon la présente invention, le traitement et/ou la prévention de la rosacée, à un ou plusieurs des stades décrits précédemment. Suivant un premier mode de mise en uvre de l'invention, l'utilisation de la composition est destinée 25 au traitement du premier stade de la rosacée. Suivant un deuxième mode de mise en uvre de l'invention, l'utilisation de la composition est destinée au traitement du deuxième stade de la rosacée. Suivant un troisième mode de mise en uvre de 30 l'invention, l'utilisation de la composition est destinée au traitement du troisième stade de la rosacée. Suivant un quatrième mode de mise en uvre de l'invention, l'utilisation de la composition est destinée au traitement du quatrième stade de la rosacée. Suivant un mode préférentiel de mise en oeuvre, la composition contient 0, 001 à 20% en poids de métronidazole et 0,5 à 8% en poids d'acide azélaïque, de préférence de 0,1 à 2% en poids de métronidazole et 1 à 7% en poids d'acide azélaïque exprimés en pourcentage en poids par rapport au poids total de la composition, en particulier, la composition contient 0,75%, 1%, 1,5% ou 2% en poids de métronidazole et 2%, 3%, 6% ou 7% en poids d'acide azélaïque exprimés en pourcentage en poids par rapport au poids total de la composition. Bien entendu la présente invention concerne, outre l'utilisation du métronidazole et de l'acide azélaïque, l'utilisation de dérivés de ces derniers. On entend par dérivés, des composés qui se distinguent du métronidazole et de l'acide azélaïque, par substitution, addition ou suppression d'un ou plusieurs groupements chimiques et présentant sensiblement la même activité ainsi que leurs sels avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. Avantageusement, les compositions de l'invention comprennent, outre le métronidazole et l'acide azélaïque, au moins un autre agent thérapeutique susceptible d'augmenter l'efficacité du traitement. A titre d'exemples non limitatifs de tels agents, on peut citer des antibiotiques, des antibactériens, des antiviraux, des antiparasitaires, des antifongiques, des anesthésiques, des analgésiques, des antiallergiques, des rétinoïdes, des anti-radicaux libres, des antiprurigineux, des kératolytiques, des antiséborrhéiques, des anti-histaminiques, des sulfures, des produits immunosuppresseurs ou antiprolifératifs ou un mélange de ceux-ci. Les compositions de l'invention peuvent comprendre en outre tout additif usuellement utilisé dans le domaine pharmaceutique, dermatologique, compatible avec le métronidazole et l'acide azélaïque. On peut citer notamment des séquestrants, des antioxydants, des filtres solaires, des conservateurs, par exemple la DL-alpha-tocophérol, des charges, des électrolytes, des humectants, des colorants, de bases ou d'acides usuels, minéraux ou organiques, des parfums, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des composés autobronzants tels que la DHA, des agents apaisants et protecteurs de la peau tels que l'allantoïne, des agents propénétrants, des gélifiants ou un mélange de ceux-ci. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées. Ces additifs peuvent être présents dans la 20 composition à raison de 0 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. On peut citer comme exemples d'agents séquestrants, l'acide éthylènediamine tétracétique (EDTA), ainsi que ses dérivés ou ses sels, la dihydroxyethylglycine, l'acide citrique, l'acide tartrique, ou leurs mélanges. On peut citer comme exemples de conservateurs le chlorure de benzalkonium, le phénoxyéthanol, l'alcool benzylique, la diazolidinylurée, les parabens, ou leurs mélanges. On peut citer comme exemples d'agents humectants, la glycérine et le sorbitol. Les compositions de l'invention sont susceptibles de contenir un ou plusieurs agents propénétrants dans des concentrations préférentielles allant de 0 à 20 % et plus préférentiellement allant de 0,6 à 3% en poids par rapport au poids total de la composition. Parmi les agents propénétrants, on utilise préférentiellement, sans que cette liste soit limitative, des composés tels que le propylène glycol, le dipropylène glycol, le propylène glycol dipélargonate, le lauroglycol et l'éthoxydiglycol. Avantageusement, les compositions selon l'invention peuvent contenir également un ou plusieurs agents tensioactifs dans des concentrations préférentielles allant de 0 à 10 % et plus préférentiellement allant de 0,1 à 2 % en poids du poids total. Les compositions de la présente invention peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique, notamment sous forme de solutions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de dispersions du type lotion, de gels aqueux, anhydres ou lipophiles, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle, semi-liquide ou solide du type crème, gel ou pommade ou encore de micro-émulsions, de micro-capsules, de micro- particules ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique. De préférence, les crèmes peuvent être formulées à partir d'un mélange d'huile minérale, ou d'un mélange de cire d'abeille et d'eau qui s'émulsifie instantanément, dans lequel on additionne métronidazole, dissout dans une petite quantité d'huile telle que l'huile d'amande. De préférence, les crèmes peuvent être formulées à partir d'un mélange d'huile minérale, ou d'un mélange de cire d'abeille et d'eau qui s'émulsifie instantanément, dans lequel on additionne le métronidazole et l'acide azélalque, dissout dans une petite quantité d'huile tel que l'huile d'amande. De préférence, les lotions peuvent être préparées en dissolvant le métronidazole et l'acide azélaïque dans un alcool à masse moléculaire élevée, tel que le polyéthylène glycol. Les pommades peuvent être formulées en mélangeant une solution de métronidazole et d'acide azélaïque dans une huile telle que l'huile d'amande dans de la paraffine chauffée, puis en laissant refroidir le mélange. Les gels peuvent être préparés de préférence en dispersant ou en dissolvant le métronidazole et l'acide azélaïque dans un rapport approprié, dans un gel de type carbomère, poloxamère ou cellulosique. A titre d'exemples de compositions selon l'invention, on peut citer celles comprenant une phase active contenant (exprimé en pourcentage en poids) . - 0 à 10 %, préférentiellement 0 à 2 %, notamment 0 à 0,5 %, de tensioactif; - 0 à 20 %, préférentiellement 0 à 10 %, notamment 2 à 5 %, de propénétrant; - 0,001 à 20% préférentiellement 0,1 à 2%, de métronidazole; - 0,5 à 8% préférentiellement 1 à 7% d'acide azélaïque; et une phase aqueuse comprenant un gélifiant et de 25 l'eau. La phase aqueuse d'une composition selon l'invention se présentant sous la forme d'une émulsion peut comprendre de l'eau, une eau florale telle que l'eau de bleuet, ou une eau thermale ou minérale naturelle, par exemple choisie parmi l'eau de Vittel, les eaux du bassin de Vichy, l'eau d'Uriage, l'eau de la Roche Posay, l'eau de la Bourboule, l'eau d'Enghienles-Bains, l'eau de Saint Gervais-les-Bains, l'eau de Néris-les-Bains, l'eau d'Allevard-les-Bains, l'eau de Digne, l'eau de Maizières, l'eau de Neyrac-les-Bains, l'eau de Lons-le-Saunier, les Eaux Bonnes, l'eau de Rochefort, l'eau de Saint Christau, l'eau des Fumades et l'eau de Tercisles-bains, l'eau d'Avène ou l'eau d'Aix les Bains. Ladite phase aqueuse peut être présente à une teneur comprise entre 10 et 90 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 20 et 80 % en poids. A titre d'exemples non limitatifs, on peut citer les gélifiants de la famille des polyacrylamides tels que le mélange Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 vendu sous le nom SimulgelTM 600 par la société SeppicTM, le mélange polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme, par exemple, celui vendu sous le nom de Sepigel 305' par la société SeppicTM, la famille des polymères acryliques couplés à des chaînes hydrophobes tel que le PEG-150/decyl/SMDI copolymère vendu sous le nom de Aculyn 44TM (polycondensat comprenant au moins comme éléments, un polyéthylèneglycol à 150 ou 180 moles d'oxyde d'éthylène, de l'alcool décylique et du méthylène bis(4-cyclohexylisocyanate) (SMDI), à 35% en poids dans un mélange de propylèneglycol (39%) et d'eau {26%)), la famille des amidons modifiés tels que l'amidon de pomme de terre modifié vendu sous le nom de Structure SolanaceTM ou bien leurs mélanges. Les gélifiants préférés sont issus de la famille des polyacrylamides tel que le Simulgel 600' ou le Sepigel 305TM ou leurs mélanges. Le gélifiant tel que décrit ci-dessus peut être utilisé aux concentrations préférentielles allant de 0,1 à 15 % et, plus préférentiellement, allant de 0,5 à 5 %. Les gels peuvent être préparés de préférence en dispersant ou en dissolvant le métronidazole dans un rapport approprié, dans un gel de type carbomère, poloxamère ou cellulosique. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique pour le traitement de la rosacée comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, une association synergique d'au moins (i) un composé choisi parmi le métronidazole, ses dérivés et ses sels avec un acide ou une base pharmaceutiqueemnt acceptable et (ii) un composé choisi parmi l'acide azélaïque, ses dérivés, et ses sels avec une base pharmaceutiquement acceptable. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la concentration du métronidazole ou ses dérivés est comprise entre 0,001 et 20% en poids du poids total de la composition. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que la concentration du métronidazole est comprise entre 0,1 et 2% en poids du poids total de la composition. 4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que la concentration du métronidazole est 0,75%, 1%, 1,5% ou 2% en poids du poids total de la composition. 5. Composition selon l'une quelconques des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la concentration de l'acide azélaïque est inférieure à 10% en poids du poids total de la composition. 6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que la concentration de l'acide azélaïque est comprise entre 0,5% et 8% en poids du poids total de la composition. 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que la concentration d'acide azélaïque est comprise entre 1 et 7% en poids du poids total de la composition. 8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que la concentration d'acide azélaïque est 2%, 3%, 6% ou 7% en poids du poids total de la composition. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle est une pommade, une crème, une lotion ou un gel 10. Composition selon l'une des revendications précédentes, pour le traitement de la composante inflammatoire de la rosacée. 11. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de la rosacée. 12. Utilisation selon la revendication 11, 25 caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement de la composante inflammatoire de la rosacée. 13. Utilisation selon l'une des revendications 11 ou 12, caractérisée en ce que le médicament est destiné au 30 traitement du premier stade de la rosacée. 14. Utilisation selon l'une des revendications 11, 12 ou 13, caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement du deuxième stade de la rosacée. 15. Utilisation selon l'une des revendications 11 à 14, caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement du troisième stade de la rosacée. 16. Utilisation selon l'une des revendications 11 à 15, caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement du quatrième stade de la rosacée.