FR 2880807 A1 20060721 FR 0500532 A 20050119 La présente invention a trait aux thérapeutiques médicamenteuses mises en oeuvre au cours de la réanimation spécialisée des arrêts cardiorespiratoires et des états de chocs vasoplégiques notamment rencontrés au cours du choc anaphylactique, choc hémorragique, ou choc septique. Cette réanimation spécialisée vient en complément de la réanimation cardiovasculaire de base, qui comprend les gestes de survie, à savoir ventilation et massage cardiaque externe, en lui faisant suite, avec l'utilisation éventuelle de la défibrillation et de l'oxygénation, et comprenant éventuellement une ou plusieurs thérapeutique médicamenteuse. Classiquement cette thérapeutique médicamenteuse comprend l'utilisation d'adrénergiques et plus particulièrement de l'adrénaline ou épinephrine et celle-ci constitue le médicament de base au cours de la réanimation spécialisée. Celle-ci améliore l'efficacité du massage cardiaque externe en augmentant la pression de perfusion coronarienne et le débit sanguin cérébral. L'action principale de l'adrénaline est liée à son effet alphasympathomiimétique qui se traduit par une vasoconstriction artérielle; celle-ci en fonction des protocoles sera utilisée en bolus répétés ou en bolus unique de forte dose. L'adrénaline est une catécholamine, c'est-à-dire une substance constituée d'un noyau benzénique substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyles et portant une chaîne comportant une fonction amine. D'autres catécholamines comme la noradrénaline, l'isosuproxine, l'isoprénaline, la dobutamine, la dopamine, la phényléphrine, l'alpha-méthylnoradrénaline (nordefrin), methoxamine et l'éphédrine sont susceptibles d'être utilisées dans cette indication. D'autres hormones polypeptidiques vasoactives font partie de cette thérapeutique médicamenteuse et notamment la vasopressine. La vasopressine est une hormone peptidique, anti-diurétique, sécrétée par l'hypophyse. Elle possède une action vasoconstrictrice périphérique de type non-adrénergique et est recommandée lors des arrêts cardiaques sur fibrillation ventriculaire. Des substances anti-arythmiques telles que l'amiodarone voire la lidocaine sont également recommandées. L'intérêt de l'administration conjointe et/ou simultanée de la vasopressine et d'un adrénergique a été mis en évidence dès 1997 dans la demande de brevet WO97/36609 et plus récemment une étude clinique a démontré que l'administration de vasopressine suivie par l'administration d'épinéphrine, (voir New England Journal of Medicine, volume 350, n 2, p105) était plus efficace que l'administration d'épinéphrine seule, dans les procédures de réanimation cardio-pulmonaire, hors de l'hôpital. Les substances et doses médicamenteuses devant être utilisées dans des procédures d'urgence comme en réanimation cardio-pulmonaire se doivent d'être simples à utiliser, pratiques et ne doivent pas nécessiter de préparations longues fastidieuses ou difficiles. Des kits contenant de la vasopressine et une substance adrénergique ont été décrits et prévus dans la demande de brevet ci-dessus 10 citée. Cependant ces kits contenant des produits dans des conditionnements à préparer extemporanément ne pouvaient permettre de répondre de façon pleinement satisfaisante, aux besoins des praticiens urgentistes lors d'interventions de réanimation spécialisée d'arrêts cardiorespiratoires, et la pratique de cette double administration médicamenteuse se trouvait freinée dans son développement et sa généralisation. Les molécules phénoliques sont très facilement oxydables et sont souvent stabilisées par l'addition d'antioxydant comme les sulfites qui par ailleurs peuvent entraîner au niveau clinique des réactions anaphylactiques et au niveau chimique des réactions de racémisation et/ou de formation d'un acide sulforiique par addition. La présence d'antioxydants, et notamment des sulfites, est un problème qui peut donc limiter l'utilisation de ces catécholamines. Des tentatives de résolution de ce problème de stabilité ont été faites et notamment par la mise au point de procédés de production de solutions aqueuses de ces substances, par la désoxygénation des solutions et des installations suivie d'un inertage à l'aide d'un gaz rare et dense tel que l'argon. De tels procédés ont été décrits par exemple dans WO01/93830 et WO03/041687; toutefois ceux-ci comportent également, en complément éventuel, l'addition d'un anti-oxydant mais dans des proportions moindre que celles utilisées précédemment. L'instabilité connue des ces molécules phénoliques ne permettait donc pas d'envisager un conditionnement de ceux-ci en mélange avec d'autres composés chimiques potentiellement oxydants ou oxydables et notamment pas avec la vasopressine, qui elle est instable en présence des antioxydants classiquement utilisés dans les préparations injectables, comme les sulfites. Il n'était donc pas envisageable au vu des connaissances de l'homme de l'art, d'entreprendre la production et le conditionnement de deux produits appartenant à ces familles chimiques, dans le but d'obtenir des produits permettant de satisfaire aux exigences de stabilité nécessaires pour la production de produits injectables, comme par exemple celles définies par les règles de l'ICH (International Committee of Harmonization). Ainsi de telles entités chimiques, à savoir une hormone peptidique telle que la vasopressine et une catécholamine ne pouvaient être conditionnées en mélange dans une solution préparée à l'avance et seuls des conditionnements dans lesquels les produits sont séparés pour la préparation de solutions, extemporanément pouvaient être réalisés, par exemple sous la forme de kits. Des solutions contenant une hormone peptidique telle que la vasopressine et une catécholamine, pour la préparation de formes sèches n'étaient pas non plus envisageables, du fait de l'instabilité potentielle, pendant la durée des processus de fabrication, comme par exemple la lyophilisation. Le problème de la production de mélanges de catécholamine et de vasopressine a été résolu par la mise en oeuvre d'un procédé de préparation par désoxygénation de solutions de mélange et a permis d'obtenir des compositions pharmaceutiques nouvelles et utilisables en médecine d'urgence, soit sous forme de lyophilisats soit sous forme de solutions. La présente invention concerne ainsi une composition pharmaceutique injectable comprenant en mélange au moins une catécholamine et une hormone peptidique, caractérisée en ce que ledit mélange est stable. Elle concerne également ladite composition caractérisée en ce qu'elle est sous forme de solution stable. La stabilité est définie par les critères fixés par l'ICH, pour les préparations injectables. L'invention concerne l'utilisation de ladite solution pour la préparation d'un lyophilisat. Elle concerne également son utilisation à titre de solution 35 injectable. Dans un mode de réalisation la composition selon l'invention ne comporte pas d'antioxydant. De préférence la solution est une solution aqueuse. La présente invention concerne également un conditionnement unitaire, étanche à l'oxygène et contenant une composition selon l'invention, à savoir un mélange stable d'une catécholamine et d'une hormone peptidique. Dans un mode de réalisation le mélange est sous forme de solution. Dans un mode de réalisation le mélange est sous forme de 10 lyophilisat. L'hormone peptidique est dans un mode de réalisation la vasopressine (ou argipressine, ou arginine-vasopressine). Dans un autre mode de réalisation elle est choisie dans le groupe constitué par les composés suivants seuls ou en mélanges: lysinevasopressine, ornithine-vasopressine, terlipressine, angiotensine-II ou endothelin-l. La catécholamine est choisie dans le groupe constitué par l'adrénaline ou épinephrine, la noradrénaline, l'isosuproxine, l'isoprénaline, la dobutamine, la dopamine, l'éphédrine, la phényléphrine, l'alphaméthylnoradrenaline seules ou en mélange. La présente invention concerne également la composition pharmaceutique précédemment définie, caractérisée en ce qu'elle comporte en outre des substances anti-arythmiques. Dans un mode de réalisation lesdites substances antiarythmiques seront choisies dans le groupe constitué par l'amiodarone et la lidocaine. Dans la composition pharmaceutique selon l'invention la teneur en catécholamine est comprise par dose entre 0,05 mg et 1000 mg et la teneur en vasopressine est comprise entre 0,5 UI et 81 UI par dose. Les conditionnements unitaires seront constitués par exemple par des seringues pré-remplies, des ampoules de verre, des poches en matière polymérique étanches à l'oxygène, des flacons ou tout autre conditionnement utilisable en médecine d'urgence et transportable. Selon l'invention les compositions sont obtenues par un procédé de désoxygénation et d'inertage. La désoxygénation et l'inertage sont réalisés par utilisation de gaz inerte et de préférence dense comme l'argon seul ou en mélange avec un autre gaz inerte comme l'azote qui est mis en circulation et/ou barbotage dans les installations et autres tubulures et dans les solutions afin d'éliminer le plus possible toute trace d'oxygène des volumes résiduels et en solution. Selon l'invention la composition pharmaceutique est caractérisée par sa teneur en oxygène qui est inférieure à 20 mm de Hg. Dans d'autres modes de réalisation et en fonction des durées de stabilité visées, cette teneur en oxygène pourra être inférieure à 25 mm Hg. Dans d'autres modes de réalisation et en fonction des durées de stabilité visées, cette teneur en oxygène pourra être inférieure à 30 mm Hg. Dans d'autres modes de réalisation et en fonction des durées de stabilité visées, cette teneur en oxygène pourra être inférieure à 35 mm Hg. Dans d'autres modes de réalisation et en fonction des durées de stabilité visées, cette teneur en oxygène pourra être inférieure à 40 mm Hg. Dans un mode de réalisation le procédé mis en oeuvre pour la fabrication de conditionnements unitaires, par exemple d'ampoules, qui seront utilisées pour l'injection comprend trois étapes qui sont décrites schématiquement ci-après. 1 ère étape:- Préparation de la solution (cuve de préparation) Nappage de la cuve à l'azote Introduction de l'eau ppi froide (8 -10 C) Barbotage continu d'azote dans l'eau jusqu'à obtenir une concentration en oxygène dissous inférieure à 0.3 ppm. Introduction des matières premières et maintien du barbotage tout au long de la préparation. On obtient une solution dont la teneur en oxygène dissous est inférieure à 0.3 ppm. La cuve est ensuite mise sous pression d'azote pour l'étape de transfert. 2ème étape:- Transfert (cuve de stockage) Purge des canalisations à l'azote Nappage de la cuve de stockage à l'azote Transfert de la solution de la cuve de préparation à la cuve de stockage sous pression d'azote Thermorégulation de la cuve de stockage pour maintien de la 5 température de la solution à 8-10 C Barbotage d'azote en continu de la solution dans la cuve de stockage 3ème étape:- Remplissage (ampoules) Pré-inertage à l'azote des ampoules vides Post-inertage à l'azote des ampoules après remplissage Optimisation du débit de gaz de pré et post inertage par rapport à la vitesse de remplissage de la machine A titre d'exemples des ampoules préparées selon ce procédé comprennent des compositions pharmaceutiques injectables dont la teneur en oxygène dans la phase liquide est inférieure à 25 mm Hg. Selon l'invention la composition est stable dans les conditions définies et selon les règles fixées par l'ICH. Dans un autre mode de réalisation, les solutions de mélange obtenues sont conditionnées puis lyophilisées ou lyophilisées puis conditionnées pour obtenir des doses de lyophilisat comprenant la composition selon l'invention. L'invention concerne également le procédé de préparation desdits condionnernents unitaires, étanches à l'oxygène et contenant un mélange stable d'une catécholamine et d'une hormone peptidique, comportant au moins trois étapes: - une étape de préparation de la solution de mélange, - une étape de transfert sous pression d'azote, - remplissage des conditionnements après leur inertage. Eventuellement le procédé comporte une étape de lyophilisation avant fermeture étanche des conditionnements. Par fermeture étanche on entend par exemple, pose d'un opercule, d'un bouchon, scellement pour des ampoules ou des poches, mise en place 5 d'un piston étanche dans le cas de seringues pré-remplies. L'invention concerne également l'utilisation des compositions selon l'invention dans le traitement des chocs anaphylactiques, ou des chocs septiques (chocs vasoplégique d'origine septique), ou dans le traitement de l'arrêt cardiaque. A titre d'exemple des essais de stabilité comparatifs ont été effectués. Les dosages de la vasopressine et de l'adrénaline sont effectués par 15 chromatographie liquide haute performance selon les préconisations des monographies. La teneur en oxygène dissous est mesurée par un appareil type ABL-5 de marque Radiometer. Les résultats obtenus sont rassemblés dans les tableaux ci-dessous 1 et 2. Tableau 1: Résultats stabilité lot pilote T3 mois à 4 C VASOPRESSINE 4UI/ml + ADRENALINE 0.01 % sans sulfite Ampoule bouteille 10mI TO T1 mois T3 mois Aspect Limpide, Limpide, Limpide, incolore incolore incolore PO2 (mmHg) 24 24 25 pH 3.42 3.43 3.44 VASOPRESSINE (103. 2% ) 4.134.18 4.09 1. 6 (104.5 / ) (102.2 / ) 1.7 1.7 - Dosage vasopressine en Ul/ml (% théorie) - Teneur en impuretés %aire/aire ADRENALINE 0.01017 0.01016 0. 01018 ( 101.7%) ( 101.6%) ( 101.8% ) nd nd nd - Dosage adrénaline en %m/v (% théorie) - Teneur en impuretés %aire/aire Tableau 2: Résultats stabilité sur 1 heure à température ambiante 5 2 ml VASOPRESSINE 40U1/2ml + 1ml ADRENALINE 0.1% avec sulfites TO T 15min T 30min T 60min ASPECT Limpide, Limpide, Limpide, Limpide, incolore incolore incolore incolore pH 3.5 3.5 3.5 3.5 VASOPRESSINE 13.1 11.4 9. 7 7.7 ( 98.3% ) (85.5/ ) ( 72.8/ ) ( 57.8/ ) nd 14 33 52 - Dosage vasopressine en Ul/ml (% théorie) - Teneur en impuretés %aire/aire ADRENALINE 0.037 NE NE 0.037 ( 112.1% ) ( 112.1% ) 4.1 4.1 - Dosage adrénaline en %m/v (%théorie) Teneur en impuretés %aire/aire nd: non détecté 10 NE: non effectué On observe que la présence de sulfite entraîne une dégradation de plus de 40 % en une heure de la vasopressine REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique injectable, comprenant en mélange au moins une catécholamine et une hormone peptidique, caractérisée en ce que ledit mélange est stable. 2. Composition selon la revendication précédente caractérisée en ce qu'elle est sous forme de solution stable. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que la solution est une solution aqueuse. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que l'hormone peptidique est choisie dans le groupe constitué par les composés suivants seuls ou en mélanges: vasopressine (ou argipressine, ou arginine-vasopressine), lysine-vasopressine, ornithine-vasopressine, terlipressine, angiotensine-II, endothelin-l. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que l'hormone peptidique est la vasopressine (ou argipressine, ou arginine-vasopressine). 6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que la catécholamine est choisie dans le groupe constitué par l'adrénaline ou épinephrine, la noradrénaline, l'isosuproxine, I'isoprénaline, la dobutamine, la dopamine, l'éphédrine, la phényléphrine, l'alpha-méthylnoradrenaline seules ou en mélange. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle comporte en outre des substances antiarythmiques. 8. Composition selon la revendication précédente caractérisée en ce que lesdites substances antiarythmiques seront choisies dans le groupe constitué par l'amiodarone et la lidocaine. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que la teneur en catécholamine est comprise par dose entre 0,05 mg et 1000 mg et la teneur en vasopressine est comprise entre 0,5 UI et 81 UI par dose. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que la teneur en oxygène est inférieure à 20 mm de Hg. 11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que la teneur en oxygène est inférieure à 25 mm Hg. 12. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que la teneur en oxygène est inférieure à 35 mm Hg. 13. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que la teneur en oxygène est inférieure à 40 mm Hg. 14. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, sous forme de solution pour la préparation d'un lyophilisat. 15. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, pour la préparation d'une solution injectable. 16 Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des chocs anaphylactiques. 17 Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des chocs septiques (chocs vasoplégique d'origine septique). 18. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'arrêt cardiaque. 19. Conditionnement unitaire, étanche à l'oxygène et contenant un mélange stable d'une catécholamine et d'une hormone peptidique. 20. Conditionnement selon la revendication 19 contenant une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 13. 21. Conditionnement selon l'une des revendications 19 ou 20, caractérisé en ce que la composition est sous forme de solution. ou 20, 21. Conditionnement selon l'une des revendications 19 caractérisé en ce que la composition est sous forme de lyophilisat. 22. Procédé de préparation d'un conditionnement unitaire, étanche à l'oxygène et contenant un mélange stable d'une catécholamine et d'une hormone peptidique, comportant au moins trois étapes: - une étape de préparation de la solution de mélange, - une étape de transfert sous pression d'azote, remplissage des conditionnements après leur inertage. 23. Procédé selon la revendication précédente caractérisé en ce qu'il comporte une étape de lyophilisation avant fermeture étanche des conditionnements.