FR 2873292 A1 20060127 FR 0408155 A 20040723 COMPOSES ET METHODES POUR CONTROLER LA PRISE D'ALCOOL La présente demande concerne des compositions et méthodes permettant de percevoir la prise d'alcool chez des sujets. Elle concerne notamment de nouveaux composés assurant une libération in vivo de substances actives, cette libération étant conditionnée par la présence et/ou la teneur en alcool chez un sujet. L'invention concerne également la préparation de ces produits, des compositions les contenant, notamment destinées à une application buccale ou nasale, et leurs utilisations chez des sujets, essentiellement humains, pour percevoir et/ou io contrôler la prise d'alcool. Il existe environ cinq millions de buveurs excessifs en France et cinq cent millions dans le monde. Non dépendants à l'alcool, dans la mesure où ils peuvent s'arrêter de boire pendant des périodes de quelques jours à plusieurs semaines, par exemple, ils présentent toutefois la caractéristique qu'une fois la molécule d'alcool introduite dans la bouche, ils ne peuvent plus arrêter ou contrôler leur consommation. L'expérience acquise par le demandeur, tant sur le plan hospitalier qu'en suivi libéral, montre que ces patients sont très demandeurs d'une aide à l'arrêt de cette consommation abusive et incontrôlée et qu'ils sont psychologiquement décidés à prévenir cette consommation avant que ne soit réalisé le contact avec la molécule d'alcool. D'autre part, certains patients peuvent, par exemple en raison d'une pathologie et/ou d'une intervention chirurgicale, nécessiter une abstinence momentanée ou de longue durée en alcool. Il peut s'agir notamment de patients présentant des pathologies nécessitant une abstinence pour des raisons nutritionnelle, cardio-vasculaire, diabétique, hépatique, neurologique, ophtalmologique, vasculaire (hypertension), etc. L'abstinence peut également résulter de causes iatrogènes (contreindication d'association avec la présence d'autres molécules thérapeutiques déjà prises par le patient). 2873292 2 Par ailleurs, certaines personnes présentent une hyperréactivité à la prise d'alcool et peuvent souhaiter en prévenir les effets dans leurs relations sociales, personnelles ou professionnelles. Enfin, dans le cadre des actions de prévention routière, il pourrait être utile de disposer d'alertes permettant de ne pas dépasser le dosage légal, fournissant ainsi une réponse quasi-ludique à la maîtrise de la sécurité. io Les molécules actuellement disponibles pour la lutte contre la consommation d'alcool sont essentiellement de deux sortes: L'ESPERAL, molécule à visée antabuse, qui rend impossible toute consommation d'alcool après prise du médicament, sous peine de générer de nombreux troubles physiques: Nausées, vomissements, douleurs digestives, palpitations, tachycardie, etc. C'est cet effet secondaire qui est recherché mais il peut malheureusement entraîner des troubles pouvant devenir majeurs et entraîner un risque vital, ce qui conduit à limiter grandement sa prescription. Le REVIAL et l'AOTAL, molécules qui, à l'inverse de l'ESPERAL, n'entraînent pas d'effet secondaire en cas de consommation d'alcool. Leur mode d'action est plus complexe, puisqu'il vise à diminuer progressivement l'impulsion vers la consommation exagérée d'alcool par des moyens bio-endocriniens dont la bonne efficacité reste encore controversée. Dans ces conditions, il existe un vide médical important, et un besoin très grand de solutions ou traitements permettant aux sujets de contrôler leur prise d'alcool, de manière ciblée, temporaire et volontaire. 2873292 3 La présente invention permet de remédier à ce besoin. La présente invention fournit en effet des composés, méthodes et compositions permettant une maîtrise de l'absorption d'alcool dans une démarche volontaire des utilisateurs. La présente demande repose sur la mise au point de composés particuliers, provoquant chez le sujet un rejet de l'alcool. Les composés de l'invention combinent avantageusement une substance dénaturante et une membrane assurant une libération contrôlée et locale. Ces composés peuvent être dosés et/ou formulés de différentes façons, pour moduler l'effet produit et sa durée. Ainsi par io exemple, les composés de l'invention peuvent être préparés pour agir lorsque la concentration d'alcool au contact des composés atteint ou dépasse un certain seuil. De même, les composés peuvent être préparés ou formulés pour agir pendant une période de temps déterminée, par exemple de 1 à 4 heures. Ainsi, différents modes de mise en oeuvre sont possibles, assurant un domaine d'application très large des molécules de l'invention. Plus particulièrement, un premier objet de l'invention réside dans un composé biocompatible, caractérisé en ce qu'il comprend une substance dénaturant l'alcool enrobée dans une membrane non-hydrosoluble mais soluble dans l'alcool. L'invention repose ainsi sur la mise au point de composés complexes, assurant la libération de substances dénaturant l'alcool, et donc produisant une réaction de rejet de l'alcool, cette libération étant conditionnée par la présence d'alcool (ou la teneur en alcool) chez le sujet. Les composés de l'invention assurent avantageusement un effet dénaturant sur le goût en présence de la molécule d'éthanol (C2H5OH). Cette molécule étant présente dans tous les alcools, ceci confère aux composés de l'invention une application générale, pour tous types d'alcools, dans un contexte curatif ou préventif. Les composés de l'invention n'ont pas pour objectif de transformer les molécules l'alcool ou leur réactivité, mais de libérer une substance dénaturante de l'alcool, créant ainsi un effet répulsif et/ou révulsif. 2873292 4 Au sens de la présente invention, on entend par le terme "substance" aussi bien une molécule unique, par exemple isolée, qu'un mélange de constituants divers. On entend également par le terme "composé biocompatible" tout composé compatible avec un usage chez l'homme, c'està-dire typiquement ne produisant pas d'effet toxique significatif. Plus préférentiellement, les composés de l'invention permettent une libération contrôlée et locale, par exemple dans la bouche d'un sujet, d'une substance alliant des propriétés répulsive et révulsive, et plus préférentiellement d'une substance présentant des propriétés astringente et acide. Le goût se définit de manière générale par quatre caractéristiques: L'acidité, l'amertume l'astringence et le sucré. Par ailleurs, l'olfaction est responsable de 80 % du goût par le système de la retro-olfaction. En outre, le goût inclut une infinité de saveurs, et c'est l'association odeurs / goût qui mobilise, chez le mammifère, l'ensemble des récepteurs des papilles linguales et du palais. L'astringence, ou astriction, est une saveur de base qui est utilisée dans la classification des plantes. C'est une des treize saveurs primaires. L'astringence est une sensation qui se reconnaît mais qui est difficile à définir étant donné qu'elle est très rarement pure. Mêlée la plupart du temps dans les produits naturels à des sensations d'acidité et d'amertume qui viennent la renforcer et qui se confondent avec elle, l'astringence donne un impression de sécheresse et de rugosité, au lieu de l'humidité lisse habituellement perçue. L'astringence produit une impression de dureté et de piquant dans la bouche, accompagnée d'une inhibition de la salivation. L'astringence n'est pas due à des transformations biochimiques. 2873292 5 Dans un mode particulier de mise en oeuvre, la substance utilisée dans l'invention possède des propriétés astringentes, c'est-àdire cause, lorsqu'elle est libérée, une sensation d'astringence chez le sujet. Il existe différents agents astringents d'origine végétale, comestibles. Il s'agit essentiellement de tannins, de la famille des polyphénols. Ceuxci proviennent typiquement des pépins, cosses, enveloppes de fruits, coques, artichauts, cardes, fèves vertes, pommes à cidre, variétés tardives de pêches. En faibles quantités, les tannins améliorent la palatabilité des éléments. En revanche, en grandes quantités, Io ils conduisent à diminuer la prise alimentaire. Dans un mode plus particulier de réalisation des composés selon l'invention, la substance enrobée comprend donc un tanin, de préférence de la famille des polyphénols. Il existe deux groupes de tanins de la famille des polyphénols, à savoir les tanins condensés et les tanins hydrosolubles. Les tanins condensés, appartenant généralement à la famille des flavonoïdes, sont typiquement des composés en C6-C3-C6. Dans le contexte de la présente invention, on préfère tout particulièrement les tanins condensés de la famille de flavonoïdes, notamment les tanins condensés, existant à l'état naturel, et utilisés en tant que tanins industriels. Dans un autre mode particulier de réalisation des composés selon l'invention, la substance enrobée comprend un acide compatible avec un usage alimentaire, causant une sensation locale d'acidité chez le sujet. L'acide compatible utilisé est avantageusement choisi parmi l'acide malique, tannique, citrique, acétique ou lactique. Un composé préféré selon l'invention comprend une substance présentant des propriétés astringente et acide. Il peut s'agir par exemple d'une combinaison d'un tanin et d'un acide compatible, ou d'une molécule possédant les deux propriétés, par exemple l'acide tannique. L'utilisation des substances indiquées ci-dessus, 2873292 6 seules ou en mélange, permet de provoquer un rejet ou une répulsion vis-à-vis de l'alcool chez des sujets, et permet ainsi un contrôle adapté de la prise d'alcool. La substance enrobée peut en outre comprendre des agents ou ingrédients s supplémentaires, tels que des lipides, protides, protéines, glucides, etc. Ces différents ingrédients et/ou excipients permettent de moduler par exemple la consistance, la stabilité, l'efficacité et/ou le goût des composés de l'invention. La composition finale des composés de l'invention peut être ajustée par l'homme du métier, selon l'effet recherché, le type de sujet considéré, etc. i0 Les composés de l'invention sont simples à utiliser, n'induisent pas d'effets secondaires significatifs, et leur durée d'action peut être ajustée, en faisant varier la dose de substance et/ou la nature de la membrane. Ainsi, plus le taux de substance dénaturante (e.g., de tannin et/ou d'acide) est élevé, plus le composé est doté de propriétés répulsives et révulsives à l'alcool. En outre, les composés de l'invention peuvent également exercer un effet répulsif à l'appétit. L'efficacité et les propriétés des composés de l'invention peuvent être modulées en jouant par exemple sur la teneur en tanins de la substance libérée, qui peut varier dans une large proportion. De même, le taux d'astringence est proportionnel au tannin rencontré dans toutes les formules des compositions d'alcool, de sorte que l'effet sera plus prononcé avec des alcools forts, qu'avec des alcools légers. Plusieurs variantes peuvent ainsi être réalisées, comme par exemple un composé proprement répulsif, à forte teneur en substance dénaturante, éventuellement sous forme de pilule, pour les personnes les plus sensibilisées à la prise d'alcool, et pour lesquelles une saveur trop neutre ne serait pas suffisante. S'agissant d'une prise volontaire par les sujets concernés, il convient avantageusement de préparer des composés dont le goût n'est pas systématiquement insupportable, mais qui puissent présenter une saveur déplaisante et surtout dénaturante au regard du goût de l'alcool. 2873292 7 Comme indiqué précédemment, la substance dénaturant est entourée d'une membrane, assurant une libération contrôlée. La membrane entourant la substance peut être composée de tout matériau biocompatible, non-hydrosoluble mais soluble dans l'alcool. Ainsi, en l'absence d'alcool, la substance dénaturante n'est pas libérée et les composés de l'invention sont essentiellement sans effet. En revanche, en présence d'alcool (ou lorsque la concentration en alcool atteint un certain seuil), la membrane se dissout et la substance est libérée, provoquant une action dénaturante, essentiellement locale (c'est-à-dire principalement dans la io bouche). La membrane présente de préférence des propriétés telles que, dans sa mise en oeuvre pratique, le composé assure une compatibilité acide-base (PH) compatible avec un équilibre physiologique buccal et/ou nasal. La membrane des composés de l'invention peut être composée ou à base de différents matériaux, tels que notamment des lipides, polymères, composés biologiques, etc. Dans une variante particulière, la membrane est composée de particules, par exemple de nano-particules (e.g., comprenant la substance enrobée dans une paroi soluble dans l'alcool), dont la libération est déclenchée par le contact d'alcool. Les composés peuvent également être des micelles ou particules lipidiques stables dans l'eau, mais solubles dans l'alcool. Les composés de l'invention peuvent être sous différentes formes, telles que notamment sous forme liquide, solide, de gel, crème, huile, pilule, etc. Ainsi, un autre objet de l'invention concerne une composition comprenant un composé tel que défini précédemment et un excipient adapté à une application chez l'homme, de préférence une application locale, typiquement buccale ou nasale. La composition selon l'invention peut ainsi comprendre différents diluants, excipients ou supports, tels que des solutions salines, physiologiques, aqueuses, tamponnées, des liants, des gélifiants, des particules, etc. La composition finale 2873292 8 des composés de l'invention peut être ajustée par l'homme du métier, selon l'effet recherché, le type de sujet considéré, etc. Dans un mode de mise en oeuvre particulier, les composés de l'invention comprennent en outre un diluant, par exemple une solution aqueuse, pouvant comprendre en outre des lipides, protides, protéines, glucides et/ou tampons. Les composés et compositions de l'invention sont typiquement destinés à une application locale, notamment orale ou nasale. Généralement, ils sont appliqués sur les muqueuses, selon toute forme galénique appropriée. Les saveurs de base (acide, amère, salée, sucrée) sont captées au niveau de la langue et de toute la bouche en des points sensibles particuliers à io savoir, de l'avant au fond de la bouche: bout de la langue: sucré - gencives et dessus de la langue: acide, - périphérie de la langue: salé, fond de la langue: amer, - bout de la langue: picotement, - langue: astringence, palais: chaleur, - partout: consistance. Afin d'assurer une meilleure efficacité aux composés de l'invention, une application buccale ou nasale est donc privilégiée, et toute formulation ou méthode permettant une telle application peut être employée dans le cadre de la présente invention. Parmi les différentes formes galéniques existantes, on préfère tout particulièrement une forme galénique introduite dans la bouche, respectant les conditions physiologiques de celle-ci. On peut citer notamment des patchs, sprays, gels, crèmes, pilules, etc. On peut mentionner, à titre particulièrement intéressant: 2873292 9 - le patch buccal, dont une application est d'ores et déjà effective dans le traitement des aphtes buccaux au Japon, le spray buccal ou nasal, dont il existe aussi plusieurs applications ORL, dentaires, en infectiologie ou en anesthésiologie, - les crèmes buccales ou nasales, qui permettent d'obtenir une épaisseur de membrane très faible et facilement supportable en tant que corps étranger pour un individu ne présentant aucun trouble à traiter, - la petite feuillette appuyée à la voûte du palais, libérant la substance contenue dans les membranes et pouvant être accentuée ou pas par simple io pression de la langue. Un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention comprend l'utilisation d'un composé tel que défini ci-dessus sous forme de spray buccal. Afin de contrôler ou déterminer l'effet des composés de l'invention, la dose de substance et/ou la nature de la membrane (ou du support) peuvent être adaptés. Ainsi, comme indiqué précédemment, plus la teneur en substance dénaturante est importante, plus les composés produisent un effet prononcé et durable. D'autre part, selon la nature de la membrane (ou du support), la substance peut être libérée en fonction de différentes concentrations en alcool. Dans ce contexte, le dosage-seuil de concentration de l'alcool est déterminé typiquement par rapport à la quantité d'alcool présente au contact des composés, c'est-à-dire en volume par litre (et non en concentration d'alcool dans le sang). La demi- vie des composés peut être ajustée par l'homme du métier, par exemple entre une durée minimum de deux heures, éventuellement renouvelable, éventuellement avec un effet progressif croissant, dose dépendante du volume d'alcool mis en présence de la molécule dans la bouche. La durée pendant laquelle l'effet répulsif vis-à-vis du goût de l'alcool continue à être perçu dépend également de la nature et de la teneur en substance dénaturante présente dans les composés de l'invention. Un autre objet de la présente demande réside dans un procédé de préparation d'un composé tel que défini précédemment, comprenant l'enrobage d'une substance telle que définie ci-dessus avec une membrane non hybrosoluble mais soluble dans l'alcool. L'enrobage peut être réalisé par toute technique connue de l'homme s du métier, selon la nature de la membrane choisie. L'invention vise également l'utilisation d'un composé ou d'une composition tels que définis précédemment, pour contrôler la prise d'alcool chez des sujets. io Un autre aspect de l'invention concerne une méthode de régulation de la prise d'alcool chez un sujet, comprenant l'application au sujet, de préférence par voie buccale ou nasale, d'un composé ou d'une composition tels que décrits précédemment, de sorte que la consommation ultérieure d'alcool ou d'une quantité prédéterminée d'alcool provoque une dénaturation du goût. Un aspect supplémentaire de l'invention concerne une méthode de régulation de la prise d'alcool chez un sujet par dénaturation du goût, comprenant l'application au sujet, de préférence par voie buccale ou nasale, d'un composé ou d'une composition tels que décrits précédemment, de sorte que la consommation ultérieure d'alcool ou d'une quantité prédéterminée d'alcool provoque un effet répulsif et/ou révulsif. La sensibilité de la méthode est naturellement fonction du titre d'alcoolémie. Cette méthode repose sur le support de la molécule, qui pourra être choisi entre les différentes formes sus-décrites, mais aussi et surtout sur les caractéristiques de cette molécule, de sa membrane, de l'indication même et de l'aide thérapeutique qu'elle représente pour les personnes concernées. Par ailleurs, la molécule est avantageusement déposée dans la cavité buccale de telle manière qu'elle puisse être dans un endroit localisé de celle-ci, extractible à tout moment et totalement assimilable par l'organisme. Enfin, les propriétés, les caractéristiques et les 2873292 11 modalités d'application des composés et méthodes de l'invention peuvent être modifiées et/ou adaptées au fur et à mesure des nécessités pour les patients, ainsi que des possibilités dues aux progrès technologiques. L'invention est applicable à tout sujet mammifère, typiquement humain, notamment chez l'adulte, et offre pour la première fois une solution adaptée et commode au contrôle de l'absorption d'alcool dans une démarche volontaire des utilisateurs. io REVENDICATION 1. Composé biocompatible, caractérisé en ce qu'il comprend une substance dénaturant l'alcool enrobée dans une membrane non-hydrosoluble mais soluble dans l'alcool, ladite substance enrobée comprenant un acide compatible avec un usage alimentaire et/ou un tanin. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la substance enrobée présente des propriétés astringente et acide. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'acide compatible avec un usage alimentaire est choisi de préférence parmi l'acide malique, tannique, citrique, acétique ou lactique. 4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le tanin est un tanin de la famille des polyphénols. 5. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le tanin est choisi parmi les tanins condensés, notamment de la famille de flavonoïdes, et les tanins 20 hydrosolubles, de préférence les tanins condensés. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la membrane est composée de nanoparticules dont la libération est déclenchée par le contact d'alcool. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend en outre un diluant, par exemple une solution aqueuse, pouvant comprendre en outre des lipides, protides, protéines, glucides et/ou tampons. 8. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est conditionné pour une application buccale ou nasale, de préférence sous forme de patch, spray ou crème. 9. Composition comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 et un excipient adapté à une application buccale ou nasale. 10. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou d'une composition selon la revendication 9, pour contrôler la prise d'alcool chez 10 des sujets.