FR 2879460 A1 20060623 FR 0413453 A 20041217 Associations anti-douleur comprenant un dérivé de dihydroimidazopyrazine La présente invention concerne des associations antidouleur comprenant un dérivé de dihydroimidazopyrazine, à savoir la (1R)-1--[({(2R)-2-amino- 3 - [(8S)-8(cyclohexylméthyl)-2-phényl-5, 6--dihydroimidazo [ 1,2-a] pyrazin-7 (8H)yl] - 3 -oxopropyl} dithio)méthyl] -2- [(8S)- 8 -(cyclohexylméthyl) -2 phényl- 5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(811)-yi]-2-oxoéthylamine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. La douleur reste encore aujourd'hui une pathologie difficile à soulager ou à guérir. L'usage des composés actuellement disponibles qui permettent de réduire la douleur de manière satisfaisante est souvent associé à des effets secondaires indésirables (sédations, accoutumance, hyperalgie, risque d'ulcères). Pour réduire ces risques d'effets secondaires, la combinaison de plusieurs agents anti-douleur agissant par des mécanismes différents est souvent utilisée.. Cela permet d'améliorer le traitement de la douleur tout en réduisant les risques d'effets secondaires indésirables en utilisant des doses réduites de chacun des agents. La (1R)-1-[({(2R)-2-amino-3-[(8S)-8-(cyclohexylméthyl)-2-phényl- 5, 6-dihydroimidazo [1,2 -a]pyrazin-7(811)-yl] -3 -oxopropyl} dithio)méthyl] -2-[(8S)-8-(cyclohexylméthyl)-2-phényl-5,6-dihydroimidazo[ 1,2-a]pyrazin7(811)-yl]-2-oxoéthylamine a été décrite par la demanderesse en tant qu'agent anti-douleur dans la demande de brevet PCT PCTIFR04/01586. La morphine, aujourd'hui bien connue pour ses effets anti-douleur, a quant à elle été isolée au tout début du XIXe siècle par un pharmacien allemand, Friedrich Sertürner, à partir de l'opium dont elle est le constituant principal. La Demanderesse vient à présent de découvrir que l'association de (1R)-1-[({(2R)-2-amino-3-[(8S)-8-(cyclohexylméthyl)-2-phényl-5,6dihydroimidazo[ 1,2-a]pyrazin- 7(8H)-yl]-3-oxopropyl} dithio)méthyl]-2[(8S)-8-(cyclohexylméthyl)-2-phényl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin7(811)-yl]-2-oxoéthylamine et de morphine ou d'un analogue ou dérivé de la morphine, présente un effet synergique puissant dans le traitement de la douleur au point de pouvoir réduire considérablement les doses de morphine ou d'analogue ou dérivé de la morphine administrées au patient tout en conservant un effet analgésique équivalent. En effet, ces deux principes actifs administrés à des doses subactives (c'est-à-dire à des doses qui ne produisent pas par elles-mêmes d'effet thérapeutique), produisent, lorsqu'ils sont associés, un effet thérapeutique hautement significatif La présente invention concerne un produit comprenant de la (1R)-1-[({(2R)-2-amino- 3-[(8S)-8-(cyclohexylméthyl)-2-phényl-5,6dihydroimidazo[ 1,2-a]pyrazin-7(811)-yl]-3-oxopropyl} dithio)méthyl] -2[(8S)-8-(cycl ohexylméthyl)-2-phényl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin7(811)-yl]-2-oxoéthylamine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec un agent analgésique choisi parmi la morphine, un analogue ou dérivé de la morphine, les inhibiteurs des canaux sodiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs du système glutamatergique, les antidépresseurs tricycliques, les agonistes alpha 2 adrénergiques, les cannabinoïdes et les dérivés gabaergiques pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le traitement ou la prévention de la douleur. Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthanesulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217. Par utilisation thérapeutique simultanée, on entend dans la présente demande une administration de plusieurs principes actifs par la même voie et au même moment. Par utilisation séparée, on entend notamment une administration de plusieurs principes actifs sensiblement au même moment par des voies différentes. Par utilisation thérapeutique étalée dans le temps, on entend une administration de plusieurs principes actifs à des moments différents et notamment un mode d'administration selon lequel l'ensemble de l'administration de l'un des principes actifs est effectué avant que l'administration de l'autre ou des autres ne commence. On peut ainsi administrer l'un des principes actifs pendant plusieurs mois avant d'administrer l'autre ou les autres principes actifs. Il n'y a pas de traitement simultané dans ce cas. Par analogue ou dérivé de la morphine, on entend les substances communément appelées opiacées , et en particulier les substances choisies parmi le fentanyl, 35 l'alfentanil, la codéine, la dihydrocodéine, l'hydrocodone, l'oxycodone, l'hydromorphone, la péthidine, le rémifentanyl, le sufentanil, le dextropropoxyphène, le tramadol, la buprénorphine, la nalbuphine, le sulfate de morphine, le chlorhydrate d'hydromorphone et le sulfate de morphine enrobé. Par inhibiteurs des canaux sodiques , on entend notamment les composés suivants (éventuellement sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables) É'É la carbamazépine É'É la lidocaïne; É'É la tétracaïne; É'É la bupivacaïne; l0 É la procaïne; É'É la mépivacaïne; É'É la dibucaïne; É'É la lamotrigine; É'É la mexilitine; É le riluzole; ou É le 2-(4-[1,1'-biphényl]-4-yl-lH-imidazo1-2-yl)éthylcarbamate de butyle. Par agents anti-inflammatoires non stéroïdiens (ANS) , on entend notamment les composés suivants (éventuellement sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables): É l'acide acétylsalicylique et ses dérivés; É les AINS indoliques et dérivés comme par exemple l'indométacine et le sulindac; É les ANS arylcarbocycliques comme l'acide tiaprofénique, l'alminoprofène, le diclofénac, l'étodolac, le flurbiprofène, l'ibuprofène, le kétoprofène, la nabumétone ou le naproxène; É les AINS dérivés oxicam comme le meloxicam, le piroxicam ou le ténoxicam; É'É le morniflumate; ÉÉÉ la butazolidine; É les inhibiteurs sélectifs de la cycloxygénase-2 (COX-2) comme le célécoxib ou le rofécoxib, le lumiracoxib, le valdécoxib, le déracoxib, parécoxib, l'étoricoxib et la 30 nimésulide; ou É l'acétaminophène (paracétamol) et le dipyrone. Par inhibiteurs du système glutamatergique , on entend notamment les composés suivants (éventuellement sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables) : É'É la kétamine; É 1'amantadine; É'É la mémentine; ou É'É le dextrométorphane. Par antidépresseurs tricycliques , on entend notamment les composés suivants (éventuellement sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables) É la clomipramine; É l' amoxapine; É 1'amitriptyline; É'É la désipramine; É le chlorhydrate de dothiépine É la doxépine; É l'imipramine; É'É la nortriptyline; É'É la protryptiline; É la trimipramine É la mirtazapine; É'É la duloxétine; ou É'É le milnacipran. Par agonistes alpha 2 adrénergiques , on entend notamment les composés suivants (éventuellement sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables) : É la clonidine; É'É la dexmédétomidine; É'É le mivazérol; É la loféxidine; É'É la guanfacine; ou É l'acétate de guanabenz. Par cannabinoïdes , on entend notamment le dronabinol. Par dérivés gabaergiques , on entend notamment les composés suivants (éventuellement sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables) : É la gabapentine; et É la prégabaline. Par douleur , il faut entendre dans la présente demande toute expérience désagréable émotionnelle et sensorielle associée à un dommage tissulaire présent ou potentiel ou décrite par le patient en de tels termes . Une variante préférée de l'invention concerne un produit comprenant de la (1R)-1-[( {(2R)-2-amino-3-[(8S)-8-(cyclohexylméthyl)-2- phényl5,6-dihydroimidazo [ 1,2-a]pyrazin-7(8I1)-yl]-3-oxopropyl} dithio) méthyl]-2-[(8S)-8-(cyclohexylméthyl)-2-phényl-5,6-dihydroimidazo[ 1,2-a] pyrazin-7(811)-yl]-2-oxoéthylamine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec de la morphine ou un analogue ou dérivé de la morphine pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le traitement ou la prévention de la douleur. En particulier, l'invention aura pour objet un produit comprenant de la (1R)-1-[( {(2R)-2-amino-3 -[(8S)-8-(cyclohexylméthyl)-2-phényl- 5,6dihydroimidazo[ 1,2-a]pyrazin-7(81])-yl]-3-oxopropyl} dithio)méthyl]-2[(8S)-8-(cyclohexylméthyl)-2-phényl-5,6-dihydroimidazo [ 1,2-a]pyrazin-7 (81])-yl]-2-oxoéthylamine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec de la morphine pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le traitement ou la prévention de la douleur. L'invention offre aussi un produit comprenant de la (1R)-1-[({(2R)2-amino- 3- [(8S)-8-(cyclohexylméthyl)-2-phényl-5,6-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-7(81l)-yl]-3-oxopropyl} dithio)méthyl]-2-[(8S)-8(cyclohexylméthyl)-2-phényl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(811)-yl]-2oxoéthylamine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec un agent analgésique choisi parmi les inhibiteurs des canaux sodiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs du système glutamatergique, les antidépresseurs tricycliques et les dérivés gabaergiques pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le traitement ou la prévention de la douleur. Parmi les douleurs pouvant être traitées par un produit selon l'invention, on pourra citer notamment: É les douleurs liées à un cancer (particulièrement préférées dans la mesure où la (IR)-1-[( {(2R)-2-amino3-[(8S)-8-(cyclohexylméthyl)-2-phényl- 5,6-dihydroimidazo[ 1,2-a]pyrazin7(81-f)-yl]-3-oxopropyl}dithio)méthyl]-2-[(85)-8-(cyclohexylméthyl)-2phényl-5,6-dihydroimidazo [ 1,2-a]pyrazin-7(8H)-yl]-2-oxoéthylamine est également un agent anti-cancéreux) ; É les douleurs liées à des maladies chroniques autres qu'un cancer telles que les douleurs liées à des maladies virales ou rétrovirales (par exemple les douleurs liées lo au Syndrome Immuno-Déficitaire Acquis (SIDA) ou les douleurs liées au zona) ou les douleurs liées à des neuropathies diabétiques; É les douleurs neuropathiques telles que la névralgie du trijumeau, les névralgies glosso-pharyngiennes, les douleurs liées à des radiculopathies et les douleurs liées à des neuropathies secondaires à des infiltrations métastasiques; É l'adiposis dolorosa; É les douleurs liées aux brûlures; É'É la migraine; É les douleurs pré- et post-opératoires; É les douleurs chroniques, la fibromyalgie, l'algoneurodystrophie ou syndrome douloureux régional complexe ( Complex Regional Pain Syndrome en anglais) ; É les douleurs centrales consécutives aux accidents cérébraux vasculaires, aux lésions thalamiques ou à la sclérose en plaques. L'administration d'un médicament selon l'invention pourra se faire par voie topique, par voie orale, par voie parentérale, par injection intramusculaire, par injection sous-cutanée, par injection intra-veineuse, etc. ou par une combinaison de ces voies. La dose d'un produit selon la présente invention, à prévoir pour le traitement des maladies ou troubles mentionnés ci-dessus, varie suivant le mode d'administration, l'âge et le poids corporel du sujet à traiter ainsi que l'état de ce dernier, et il en sera décidé en définitive par le médecin ou le vétérinaire traitant. Une telle quantité déterminée par le médecin ou le vétérinaire traitant est appelée ici "quantité thérapeutiquement efficace". A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnées ici sont incorporées par référence. Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. Etude pharmacologique des produiits de l'invention L'activité des composés de l'invention a été évaluée in vivo sur un modèle d'hyperalgésie induite par la carragénine sur la patte de rat. Des rats mâles Sprague Dawley (Charles River) de 180 à 240 g le jour de l'expérience sont laissés en stabulation 5 à 8 jours dans les conditions d'animalerie et sont mis à jeun sur grilles 18 h avant et pendant l'expérience. Les groupes sont constitués d'au moins 6 animaux. Les produits sont administrés par voie intrapéritonéale (i.p., 2 ml/kg) ou intraveineuse (i.v., 1 ml/kg), 2 h 30 après l'injection de carragénine. La carragénine 2% a été injectée par voie sous-plantaire dans la patte arrière droite des rats. Le seuil nociceptif a été évalué en mesurant le retrait de la patte du rat suscité par un stimulus mécanique appliqué à l'aide d'un analgésie-mètre (test de Randall-Selitto). Les mesures ont été faites juste avant l'injection de carragénine (t = - 2 h 30) et 30 min, 2h30 et 4h après l'injection des produits à tester (effectuée à t = 0). L'efficacité des produits est évalué par leur capacité à réduire de manière significative l'hyperalgésie induite par la carragénine. Cette efficacité sera statistiquement déterminée par un test d'analyse de variance (une voie) et/ou d'un test de Dunnett (deux voies). Dans les exemples ci-après, on désigne par Composé 1 la (1R)-1[({(2R)-2-amino-3 - [(8S)-8-(cyclohexylméthyl)-2-phényl-5,6dihydroimidazo [1,2-a]pyrazin-7(811)-yl]-3-oxopropyl} dithio)méthyl]-2[(8S)-8-(cyclohexylméthyl)-2-phényl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin7(811)-yl]-2-oxoéthylamine (un inhibiteur du signal médié par les protéines G hétérotrimériques). Exemple 1: Effet du Composé 1 sur l'hyperalgésie induite par la carragénine: Les résultats obtenus en utilisant différentes doses du Composé 1 dans le modèle d'hyperalgésie induite par la carragénine sur la patte de rat décrit ci-dessus sont reportés dans la Figure 1. L'activité analgésique du composé 1 est démontrée dans le test d'hyperalgésie induite par la carragénine. A partir de la dose de 1 mg/kg (i.v.) le seuil de douleur suite à un stimulus mécanique appliqué sur les pattes des rats, est significativement réduit. Exemple 2: Effet de la morphine sur l'hyperalgésie induite par la carragénine: Les résultats obtenus en utilisant différentes doses de la morphine dans le modèle d'hyperalgésie induite par la carragénine sur la patte de rat décrit ci-dessus sont reportés dans la Figure 2. L'activité analgésique de la morphine est démontrée dans le test d'hyperalgésie induite par la carragénine. A partir de la dose de 1 mg/kg (i.p.) le seuil de douleur suite à un stimulus mécanique appliqué sur les pattes des rats, est significativement réduit. Exemple 3: Effet de l'association de Composé 1 et de morphine sur l'hyperalgésie induite par la carragénine: Les résultats obtenus en utilisant différentes associations de Composé 1 et de morphine dans le modèle d'hyperalgésie induite par la carragénine sur la patte de rat décrit ci dessus sont reportés dans la Figure 3. L'activité analgésique de l'association BIM-46187 + morphine est démontrée dans le même modèle que précédemment. L'effet analgésique de cette combinaison est supérieur en puissance et plus durable que les effets de chacun des composées utilisés seuls (autrement dit, on observe un effet synergique). Une dose de 0,015 mg/kg (i.p.) de morphine dans le cadre d'une telle association s'avère alors efficace. En comparant avec les résultats des exemples 1 et 2, l'on constate donc que l'administration de Composé 1 et de morphine ont un effet analgésique synergique lorsqu'ils sont associés. En effet, l'utilisation de Composé 1 permet de réduire d'au moins un facteur 30-50 les doses de morphine nécessaires pour obtenir un effet équivalent. 9-REVENDICATIONS 1. Produit comprenant de la (1 R)- 1-[({(2R)-2-amino-3-[(8S)-8(cyclohexylméthyl)-2-phényl-5,6-dihydroimidazo[ 1,2-a]pyrazin-7(811)-yl]3-oxopropyl} dithio)méthyl]-2-[(8S)-8-(cyclohexylméthyl)-2-phényl-5,6dihydroimidazo [ 1,2-a]pyrazin-7(811)-yl] - 2-oxoéthylamine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec un agent analgésique choisi parmi la morphine, un analogue ou dérivé de la morphine, les inhibiteurs des canaux sodiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs du système glutamatergique, les antidépresseurs tricycliques et les dérivés gabaergiques pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le traitement ou la prévention de la douleur. l0 2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que la (1R)-l-{({(2R)-2-amino-3-[(85)-8-(cyclohexylméthyl)-2-phényl-5,6dihydroimidazo [ 1,2-a]pyrazin-7(8I1)-yl]-3-oxopropyl} dithio)méthyl]-2[(8S)-8-(cyclohexylméthyl)-2-phényl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8H) -yl]-2-oxoéthylamine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables est associé à la morphine ou à un de ses analogues ou dérivés. 3. Produit selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'analogue ou dérivé de la morphine est choisi parmi le groupe composé du fentanyl, de l'alfentanil, de la codéine, de la dihydrocodéine, de l'hydrocodone, de l'oxycodone, de l'hydromorphone, de la péthidine, du rémifentanyl, du sufentanil, du dextropropoxyphène, du tramadol, de la buprénorphine, de la nalbuphine, du sulfate de morphine, du chlorhydrate d'hydromorphone et du sulfate de morphine enrobé. 4. Produit selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il consiste en l'assocuiation de (1R)-1-[( {(2R)-2-amino-3-[(85)-8(cyclohexylméthyl)-2-phényl- 5,6-dihydroimidazo[ 1,2-a]pyrazin-7(811)-yl]3 -oxopropyl} dithio)méthyl] - 2-[(8S)-8-(cyclohexylméthyl)-2-phényl-5,6dihydroimidazo[ 1,2-a]pyrazin-7(811)-yl]-2-oxoéthylamine ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables avec de la morphine pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le traitement ou la prévention de la douleur. 5. Produit selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il est destiné à une 30 utilisation simultanée. - [0- 6. Produit selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il est destiné à une utilisation séparée. 7. Produit selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il est destiné à une utilisation étalée dans le temps. 8. Produit selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la douleur destinée à être traitée est choisie parmi les douleurs liées à un cancer, les douleurs liées à des maladies chroniques autres qu'un cancer, les douleurs neuropathiques, les douleurs liées à des radiculopathies, l'adiposis dolorosa, les douleurs liées aux brûlures, la migraine, les douleurs pré- et post-opératoires, les douleurs chroniques, la fibromyalgie, l'algoneurodystrophie ou syndrome douloureux régional complexe et les douleurs centrales consécutives aux accidents cérébraux vasculaires, aux lésions thalamiques ou à la sclérose en plaques. 9. Produit selon la revendication 8, caractérisé en ce que la douleur destinée à être traitée est liée à un cancer. 10. Produit selon la revendication 8, caractérisé en ce que la douleur destinée à être traitée est liée à une maladie chronique autre qu'un cancer.