FR 2874325 A1 20060224 FR 0408986 A 20040819 COMPOSITION PHARMACEUTIQUE SOUS FORME DE COMPRIME A RESIDENCE GASTRIQUE CONTENANT DE L'ALFUZOSINE La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique sous 5 forme de comprimé à résidence gastrique contenant de l'alfuzosine, utilisable pour une administration une fois par jour. L'alfuzosine, et plus particulièrement le chlorhydrate d'alfuzosine, est une substance active connue dans le traitement de l'hypertrophie bénigne de la prostate. On appellera alfuzosine , l'alfuzosine sous forme de base ou d'un de ses sels. L'alfuzosine est caractérisé par une absorption rapide et complète dans les parties hautes du tractus gastro-intestinal humain, le duodénum, le jéjunum, et l'ilium. Il a une demi-vie d'élimination assez courte qui nécessite une administration trois fois par jour quand l'alfuzosine est formulé dans une forme pharmaceutique conventionnelle, sans modification de la vitesse de dissolution, comme une gélule ou comprimé à libération immédiate. L'alfuzosine est moins absorbé dans les parties distales du tractus intestinal. Les formes pharmaceutiques à libération prolongée classiques conviennent difficilement pour l'alfuzosine parce que l'unité d'administration libère la substance active tout au long de son passage dans le tractus gastrointestinal et non pas uniquement dans la partie haute du tractus où l'absorption de l'alfuzosine est maximale. Le brevet EP0938318 décrit un comprimé à deux ou trois couches, caractérisé en ce que, au contact avec le suc gastrique, cette préparation pharmaceutique gonfle de façon à rester plus longtemps au niveau de l'estomac. Ce comprimé permet ainsi une couverture thérapeutique avec une administration une fois par jour. Cependant, ce comprimé peut être évacué par vidange gastrique avant même d'avoir gonflé suffisamment pour ne pas passer le pylore. Pour cette raison, il doit être administré avec ou juste après un repas. La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique sous forme de comprimé à résidence gastrique contenant de l'alfuzosine, utilisable pour une administration une fois par jour, remédiant aux inconvénients mentionnés plus haut. L'invention est caractérisée par le fait qu'au contact avec le fluide gastrique, la composition pharmaceutique augmente rapidement son volume. Il est effectivement clairement avantageux que cette composition augmente son volume non seulement considérablement mais aussi très rapidement, dès qu'il entre au contact avec le fluide gastrique. Ceci permet d'assurer un temps de séjour plus long de cette composition pharmaceutique dans l'estomac, d'éviter une vidange gastrique prématurée et d'assurer ainsi que la plus grande partie de l'alfuzosine contenue dans la composition pharmaceutique, soit libérée et absorbée dans la portion du tractus gastro-intestinal où la capacité d'absorption est la plus élevée. Un objet de l'invention consiste en une composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel à résidence gastrique, comprenant de l'alfuzosine, et permettant une libération prolongée de ce dernier, qui après quinze minutes au contact avec un milieu représentatif du fluide gastrique augmente rapidement en volume, d'un taux de gonflement d'au moins 200%. On entend par comprimé matriciel une composition pharmaceutique pour administration orale renfermant une substance active dispersée uniformément dans un ou des excipients qui, après compression, permettent la formation d'une matrice capable de freiner la libération du principe actif. On entend par milieu représentatif du fluide gastrique, une solution aqueuse 0,01M en acide chlorhydrique et 0,1 M en chlorure de sodium à 37 C. Le taux de gonflement des comprimés est déterminé par mesure de l'épaisseur et du diamètre du comprimé sec et du comprimé resté quinze minutes en immersion dans le milieu représentatif du fluide gastrique et ce à l'aide d'un instrument de mesure adapté. Le taux de gonflement (en pourcent) peut ainsi être exprimé en épaisseur, diamètre ou volume, selon les formules suivantes: Taux de gonflement en épaisseur: ((Ept15 Epto)IEpto)x 100 Epto = Epaisseur du comprimé à TO Ept15 = Epaisseur du comprimé à15 minutes. Taux de gonflement en diamètre: ((Dt15 Dto)/Dto)x100 Dto = Diamètre du comprimé à TO Dt15 = Diamètre du comprimé à15 minutes. Taux de gonflement en volume: ((Vt15 Vto)Nto)x100 Vto = Volume du comprimé à TO Vt15 = Volume du comprimé à15 minutes. le volume du comprimé étant calculé selon la formule suivante: - pour un comprimé bombé : (1/ _ ((rr x D2 x e)/4) + rr x h x ((D2/4) + (h2/3)) E R Où D est le diamètre du comprimé, e représente l'épaisseur de la tranche du comprimé, h représente la demi-différence entre l'épaisseur totale du comprimé et l'épaisseur de la tranche et R représente le rayon de courbure du comprimé. - pour un comprimé dont le rayon de courbure est égal au diamètre (par exemple, format 10R10, 12R12, etc.) : _ ((rrx D2xe)14)+0,0359 xrrx D3 Où e = E 0,28D. Selon un autre objet, l'invention consiste en une composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel à résidence gastrique comprenant de I'alfuzosine, en tant que principe actif, et, au moins, en tant qu'excipients: - a) de la povidone et! ou acétate de polyvinyle dans des proportions allant de 30 à 80% en poids de la composition pharmaceutique, - b) de la crospovidone dans des proportions allant de 5 à 25% en poids de la composition pharmaceutique et c) du carbomer dans des proportions allant de 5 à 40% en poids de la 20 composition pharmaceutique. Le comprimé matriciel selon l'invention a pour avantage de gonfler très rapidement au contact des fluides gastriques. Effectivement, la présence des excipients a), b) et c) dans les proportions selon l'invention permet d'obtenir une synergie de gonflement. Le comprimé pourra ainsi résider plusieurs heures au niveau de l'estomac. Selon un aspect de l'invention, le comprimé matriciel à résidence gastrique se présente sous la forme d'un comprimé monocouche homogène. Selon un autre aspect de l'invention, la composition pharmaceutique se présente sous forme d'un comprimé matriciel ayant au moins deux couches, plus particulièrement deux couches. La première comprend le principe actif alfuzosine et les excipients a), b) et c) dans les proportions telles qu'indiquées ci-dessus. La deuxième couche ne contient pas d'alfuzosine mais comprend les excipients a), b et c) dans les proportions telles qu'indiquées pour la première couche. La première et la deuxième couche peuvent avoir une composition en excipients a), b) et c) identique ou différente. L'alfuzosine peut se présenter sous forme de base ou de sel. Plus particulièrement, le sel sera un sel d'acide pharmaceutiquement acceptable et en particulier, le chlorhydrate d'alfuzosine. Lorsque le principe actif se trouve sous forme de chlorhydrate d'alfuzosine, la quantité véhiculée de chlorhydrate d'alfuzosine dans la composition pharmaceutique est de 2,5 mg (ou 2,3 mg de base) à 50 mg (45,8mg de base), plus particulièrement de 5 (ou 4,6 mg de base) à 10 mg (ou 9,2 mg de base). Les excipients povidone et acétate de polyvinyle ou le mélange povidonel acétate de polyvinyle se trouvent dans le commerce ou plus particulièrement le mélange est choisi parmi ceux commercialisés sous la dénomination Kollidon SR. La povidone et/ou l'acétate de polyvinyle se trouvent dans le comprimé ou dans une couche dans des proportions en une quantité allant de 30 à 80% en poids respectivement du comprimé ou de la couche et plus particulièrement de 40 à 70%. La crospovidone est un homopolymère réticulé de N-vinyl-2-pyrrolidinone de poids moléculaire supérieur à 1 000 000. Ce polymère appartient à la catégorie des superdésintégrants, capables de capter rapidement et intensément le liquide environnant. A titre d'exemple, on peu citer la crospovidone vendue dans le commerce sous le nom de Kollidon CL. La crospovidone se trouve dans le comprimé ou dans une couche dans des proportions en une quantité allant de 5 à 25% en poids respectivement du comprimé ou de la couche et plus particulièrement de 10% à 20%. Le carbomer est un polymère d'acide acrylique réticulé par un éther allylique de saccharose ou de pentaérythritol ayant un poids moléculaire très élevé (de l'ordre du million). A titre d'exemple, on peut citer le le carbopol 974 ou le carbopol 71G, plus particulièrement le carbopol 71G qui permet d'obtenir des dispersions aqueuses ayant une viscosité comprise entre 4000 et 11000 cps (dispersion à 0,5%). Le carbomer se trouve dans le comprimé ou dans une couche dans des proportions en une quantité allant de 5 à 40% en poids respectivement du comprimé ou de la couche et plus particulièrement de 10 à 30%. Le comprimé peut comprendre également tout excipient adéquat et nécessaire à la fabrication du comprimé, tel que les lubrifiants (stéarate de magnésium, talc, huile de ricin hydrogénée, PEG 6000, béhénate de glycérol, acide stéarique,...) ; les diluants (cellulose microcristalline, lactose, mannitol, phosphate dicalcique,...) et les agents d'écoulement (silice colloïdale, silice précipitée,...). Les comprimés de l'invention peuvent être produits par compression directe d'un mélange des poudres et/ou des granulés en utilisant les technologies de production habituelles. La force de compression de travail varie entre 500 DaN et 3000 DaN de manière à obtenir des comprimés présentant une résistance à la rupture qui permette de les manipuler et de les administrer sans problème (entre 80 et 300N pour des comprimés 10R10, par exemple). On obtient, selon les procédés qui seront décrits d'une façon plus détaillée dans les exemples, des comprimés mono, ou à au moins deux couches ayant une forme qui permette une administration et une déglutition faciles. Selon la quantité de substance active qui est véhiculée,chaque couche du comprimé peut avoir une épaisseur différente allant de 1 à 8mm, mais de préférence de 2 mm à 6mm. Ces dimensions peuvent varier en fonction du format de compression. A la préparation pharmaceutique on peut en outre appliquer un enrobage en matériaux polymériques ayant pour but une simple protection ou bien une modulation de la cinétique de libération du principe actif à partir de la matrice polymérique, selon des techniques biens connues de l'homme du métier. Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer l'invention. Exemple 1: Préparation d'un comprimé monocouche homogène comprenant 10 mg de chlorhydrate d'alfuzosine Excipient Excipient Composition Composition dénomination dénomination centésimale unitaire Pharmacopée commerciale (comprimés de 300 mg) Alfuzosine Alfuzosine 3, 33% 10 mg chlorhydrate chlorhydrate Mélange povidone Kollidon SR 60% 180 mg (19%) et acétate de polyvinyle (80%) Crospovidone Kollidon CL 15% 45 mg Carbomer Carbopol 71 G 20,47% 61,4 mg Silice colloïdale Aérosil 0,2% 0, 6 mg Stéarate de Stéarate de 1% 3 mg magnésium magnésium Procédé de fabrication Les comprimés décrits dans cet exemple sont obtenus par compression directe à l'aide d'une machine à comprimer alternative Forgerais OA. Préalablement, tous les excipients sont tamisés (grille de 1 mm) puis mélangés à l'aide d'un mélangeur Turbula . Le mélange s'écoule librement et facilite le remplissage de la chambre de compression. Caractéristiques mélange et comprimés Ecoulement du mélange: Masse des comprimés: 300 mg. Format des comprimés: 10RI0. Le taux de gonflement des comprimés est déterminé par mesure de l'épaisseur et du diamètre du comprimé sec et du comprimé resté quinze minutes en immersion dans du liquide gastrique à 37 C (0,01M HCI + 0,1 M NaCI), et ce à l'aide d'un instrument de mesure adapté. Dans l'exemple décrit, le taux gonflement est de 80 % en épaisseur et 25 % en diamètre, soit environ 200% en volume. Le profil de libération de l'alfuzosine dans le milieu gastrique (pH2 + 0, IM NaCl) obtenu avec cette formulation est un profils d'ordre 0 soit: à 20% libérés en 1 heure. - 40 à 55% libérés en 6 heures. - 65 à 85% en 12 heures. - 85 à 100% libérés en 20 heures. Exemple 2: Préparation d'un comprimé bi-couche comprenant 10 mg de chlorhydrate d'alfuzosine Excipient Excipient Composition Composition Dénomination Dénomination Centésimale unitaire Pharmacopée Commerciale (comprimés de 500 mg) Couche 1 300 mg Alfuzosine Alfuzosine 3,33% 10 mg chlorhydrate chlorhydrate Mélange povidone Kollidon SR 50% 150 mg et acétate de polyvinyle Cellulose Avicel PH 102 10% 30 mg microcristalline Crospovidone Kollidon CL 15% 45 mg Carbomer Carbopol 71G 20,47% 61,4 mg Silice colloïdale Aérosil 200 0,2% 0,6 mg Stéarate de Stéarate de 1% 3 mg magnésium magnésium Couche 2 200mg Mélange povidone Kollidon SR 63, 3% 126,7 mg et acétate de polyvinyle Crospovidone Kollidon CL 15% 30 mg Carbomer Carbopol 71G 20,47% 40,9 mg Silice colloïdale Aérosil 0,2% 0,4 mg Stéarate de Stéarate de 1% 2 mg magnésium magnésium Procédé de fabrication Les comprimés décrits dans cet exemple sont obtenus par compression directe à l'aide d'une machine à comprimer alternative Forgerais OA, utilisée en 5 mode manuel. - Préalablement, tous les excipients sont tamisés (grille de 1 mm) puis mélangés à l'aide d'un mélangeur Turbula . Le mélange s'écoule librement et facilite le remplissage de la chambre de compression. - Caractéristiques mélange et comprimés Ecoulement du mélange: Masse des comprimés: 500 mg. Format des comprimés: 12R12. Le taux de gonflement des comprimés est déterminé par la méthode décrite précédemment. Dans cet exemple, le gonflement est de 80 % en épaisseur et 30 % en diamètre, soit environ 300% en volume. Le profil de libération de l'alfuzosine dans le milieu gastrique (pH2 + 0, 1 M NaCl) obtenu avec cette formulation est un profils d'ordre 0 soit: 10 à 20% libérés en 1 heure. - 40 à 55% libérés en 6 heures. - 65 à 85% en 12 heures. - 85 à 100% libérés en 20 heures. 11 REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel à résidence gastrique, comprenant de l'alfuzosine, caractérisé en ce qu' au contact avec un milieu représentatif du fluide gastrique, il augmente en volume, après quinze minutes, d'un taux de gonflement d'au moins 200%. 2. Composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel à résidence gastrique comprenant de l'alfuzosine, en tant que principe actif, et, au moins, en tant qu'excipients: a) de la povidone et/ou acétate de polyvinyle dans des proportions allant de 30 à 80% en poids de la composition pharmaceutique, - b) de la crospovidone dans des proportions allant de 5 à 25% en poids de la composition pharmaceutique et c) du carbomer dans des proportions allant de 5 à 40% en poids de la composition pharmaceutique. 3. Composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel à résidence gastrique comprenant de l'alfuzosine, selon la revendication 2 caractérisé en ce que la povidone et/ou acétate de polyvinyle se trouve dans des proportions allant de 40 à 70% en poids de la composition pharmaceutique. 4. Composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel à résidence gastrique comprenant de l'alfuzosine, selon la revendication 2 ou 3 caractérisé en ce que la crospovidone se trouve dans des proportions allant de 10 à 20% en poids de la composition pharmaceutique. 5. Composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel à résidence gastrique comprenant de l'alfuzosine, selon la revendication 2, 3 ou 4 caractérisé en ce que le carbomer se trouve dans des proportions allant de 10 à 30% en poids de la composition pharmaceutique. 6. Composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel à résidence gastrique comprenant de l'alfuzosine, selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que l'alfuzosine se trouve sous forme de chlorhydrate d'alfuzosine. 7. Composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel à résidence gastrique comprenant de l'alfuzosine, selon la revendication 6 caractérisé en ce que l'alfuzosine se trouve en une quantité allant de 2, 5 mg à 50mg. 8. Composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel à résidence gastrique comprenant de l'alfuzosine, selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que le comprimé matriciel se présente sous forme d'un comprimé matriciel monocouche homogène. 9. Composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel à résidence gastrique comprenant de l'alfuzosine, selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que le comprimé matriciel se présente sous forme d'un comprimé matriciel à deux couches. 10. Composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel à résidence gastrique comprenant de l'alfuzosine, selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisé en ce que la composition centésimale est la suivante: Excipient dénomination Composition Pharmacopée centésimale Alfuzosine chlorhydrate 3,33% Mélange povidone (19%) et 60% acétate de polyvinyle (80%) Crospovidone 15% Carbomer 20,47% Silice colloïdale 0,2% Stéarate de magnésium 1 %. 11. Composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel à résidence gastrique comprenant de l'alfuzosine, selon la revendication 9 caractérisé en ce que la composition centésimale est la suivante: Couche 1 Excipient Dénomination Pharmacopée Composition Centésimale Alfuzosine chlorhydrate 3,33% Mélange povidone et acétate de 50% polyvinyle Cellulose microcristalline 10% Crospovidone 15% Carbomer 20,47% Silice colloïdale 0,2% Stéarate de magnésium 1 % Et Couche 2 Excipient Dénomination Pharmacopée Composition Centésimale Mélange povidone et acétate de 63,3% polyvinyle Crospovidone 15% Carbomer 20,47% Silice colloïdale 0,2% Stéarate de magnésium 1%.