FR 2881957 A1 20060818 FR 0501580 A 20050216 Comprimés comprenant une substance biologiquement active et un excipient L'invention se rapporte à des comprimés comprenant au moins une substance biologiquement active et un excipient. Elle concerne plus particulièrement des comprimés où l'excipient contient du carbonate de calcium, un procédé pour l'obtention de tels comprimés et l'utilisation du carbonate de calcium dans des comprimés pour assurer une libération prolongée de la substance biologiquement active. Le comprimé constitue la forme la plus répandue, la plus confortable et la mieux acceptée par les patients, pour l'administration par voie orale d'une substance biologiquement active. Le comprimé comprend généralement la substance biologiquement active (principe actif) et un excipient, c'est-à-dire un système neutre (non biologiquement actif) . Ce dernier sert à rendre le principe actif plus facile à absorber et il peut en outre, influencer le profil de libération du principe actif dans l'organisme. La figure 1 représente cinq profils théoriques différents de libération pour les formes d'administration orale. La concentration plasmatique du principe actif (axe des ordonnées) est portée en fonction du temps (axe des abscisses), depuis le moment de l'administration. La fenêtre thérapeutique efficace du principe actif (fenêtre de concentration plasmatique efficace du principe actif) est représentée par la zone située entre les lignes F et G. La courbe A représente une libération conventionnelle, libération rapide suivie d'une élimination également rapide du principe actif La courbe B représente une libération prolongée de type sustained release au cours de laquelle le niveau thérapeutique est atteint plus lentement que dans le cas précédent mais où ce niveau se maintient plus longtemps avant l'élimination progressive du principe actif selon une vitesse réduite. Ce profil correspond à des comprimés pelliculés avec enrobage de type dérivés cellulosiques ou acryliques. La courbe C représente une libération prolongée de type controlled release au cours de laquelle le niveau thérapeutique est atteint plus lentement que dans le premier cas, la concentration plasmatique du principe actif atteignant un plateau et se maintenant plus longtemps au niveau du plateau (cinétique proche d'un ordre zéro) suite à une élimination progressive. Ce profil correspond à des comprimés à matrice hydrophile, lipidique ou insoluble. Les courbes D et E représentent une libération retardée de type gastro résistant caractérisée par une libération nulle pendant un certain temps suivie soit d'une libération rapide (courbe D), soit d'une libération lente (courbe E). Ces formes correspondent à des comprimés pelliculés avec enrobage de type dérivés cellulosiques ou acryliques. Les excipients les plus utilisés aujourd'hui sont à base de matrices organiques, types polymériques, telles que l'hydroxypropylméthylcellulose, par exemple. L'utilisation de tels composés polymériques comme excipient de comprimés peut constituer un frein psychologique à leur utilisation par les patients, naturellement peu enclins à ingérer des polymères. De façon surprenante, la demanderesse a découvert que les composés organiques entrant dans la composition des excipients pour comprimés pouvaient être substantiellement remplacés par du carbonate de calcium tout en conservant le profil de libération prolongée du principe actif. L'invention vise donc à fournir des comprimés comprenant au moins une substance biologiquement active et un excipient, dans lequel l'excipient contient du carbonate de calcium et au moins un additif sélectionné parmi les acides gras, leurs sels, les matières lipidiques, les polysaccharides, la polyvinylpyrolidone et les dérivés de la polyvinylpyrolidone, les composés acryliques, les esters de mono-, di- ou triglycérides, les protéines animales et les mélanges d'au moins deux d'entre eux. L'invention vise également à fournir un procédé pour:l'obtention de tels comprimés. L'invention vise enfin l'utilisation de carbonate de calcium dans des 25 comprimés contenant au moins une substance biologiquement active, pour la libération prolongée de cette substance. Par comprimé, on entend désigner toute forme faite de poudre comprimée, la poudre pouvant ou non être agglomérée. Les comprimés peuvent avoir n'importe quelle forme, comme la forme de pastilles, de tablettes, pour n'en citer que quelques unes. Par substance biologiquement active, on entend désigner aussi bien des substances à effet pharmaceutique que des nutriments, autres que le carbonate de calcium. La substance biologique selon l'invention peut être utilisée sous n'importe quelle forme solide. On préfère l'utiliser à l'état de poudre ou de granulés. La taille moyenne des particules constituant la substance biologiquement active est usuellement supérieure ou égale à 0,01 m, plus particulièrement supérieure ou égale à 1 m et tout particulièrement supérieure ou égale à 10 m. Cette taille est généralement inférieure ou égale à 1 000 m, de préférence inférieure ou égale à 800 pm et de manière plus particulièrement préférée inférieure ou égale à 750 m. Par excipient, on entend désigner l'ensemble des composants du comprimé autres que la substance biologiquement active. Le carbonate de calcium peut être un carbonate de calcium naturel ou synthétique. Le carbonate de calcium naturel peut être de la calcite ou de l'aragonite naturelle, de la craie ou du marbre. Il peut être préalablement broyé à sec ou en suspension. Le carbonate de calcium synthétique est préféré. Le carbonate de calcium synthétique peut être obtenu par n'importe quel moyen. Parmi ceux-ci, on pense à la précipitation du carbonate de calcium au départ de lait de chaux avec du dioxyde de carbone (procédé de carbonatation) ou au départ de lait de chaux par ajout d'un carbonate alcalin (procédé de y caustification) ou au départ de solutions contenant des sels solubles de calcium par addition d'un carbonate alcalin. Selon un moyen préféré dans le cadre de l'invention, le carbonate de calcium précipité est obtenu par carbonatation d'un lait de chaux. On obtient ainsi une suspension de carbonate de calcium précipité. Selon un moyen qui est particulièrement préféré dans le cadre de l'invention, on précipite du carbonate de calcium par carbonatation d'un lait de chaux avec un gaz contenant du dioxyde de carbone. Dans ce moyen préféré, le lait de chaux est généralement obtenu par dispersion de chaux vive en fines particules dans de l'eau et le gaz contenant du dioxyde de carbone est avantageusement un gaz riche, particulièrement un gaz de four à chaux. Le carbonate de calcium ainsi précipité peut être éventuellement isolé du milieu de préparation par toute technique connue, telles que la filtration, l'atomisation ou la centrifugation. Les techniques par filtration et centrifugation sont préférées. Le carbonate de calcium ainsi obtenu peut se présenter sous forme d'un gâteau humide ou d'une poudre sèche. Par gâteau humide, on entend un solide avec une teneur en eau usuellement supérieure ou égale à 10 % en poids, de préférence supérieure ou égale à 30 %. Cette teneur en eau est habituellement inférieure ou égale à s0 % en poids, plus spécifiquement inférieure ou égale à 50 % en poids. Par poudre sèche, on entend désigner un solide dont la teneur en eau est généralement inférieure ou égale à 10 % en poids. Cette teneur est de préférence inférieure ou égale à 5 % en poids et tout particulièrement inférieure à 2 % en poids. Le carbonate de calcium peut être substantiellement amorphe ou substantiellement cristallin. Par substantiellement amorphe ou cristallin, on entend que plus de 50 %, en particulier plus de 75 % et de préférence plus de % en poids du carbonate de calcium est sous la forme de matière amorphe ou cristalline lorsque analysée par la technique de la diffraction aux rayons X. Les carbonates de calcium substantiellement cristallins sont préférés. Le carbonate de calcium peut être constitué de calcite, de vatérite ou d'aragonite ou d'un mélange d'au moins deux de ces variétés cristallographiques. La variété calcite est préférée. Le diamètre moyen des particules élémentaires de carbonate de calcium synthétique peut varier dans une large mesure. Ce diamètre est cependant généralement inférieur ou égal à 10 m. Des particules de diamètre inférieur ou égal à 1000 nm sont spécialement avantageuses, les diamètres inférieurs ou égaux à 500 nm étant préférés. Des particules de diamètre supérieur ou égal à 10 nm conviennent bien. Des particules de diamètre supérieur ou égal à 30 nm conviennent particulièrement bien. Le diamètre moyen des particules élémentaires est mesuré par la méthode de Léa et Nurse, selon la norme NF 11601/11602. Le carbonate de calcium intervenant dans les comprimés selon l'invention présente généralement une surface spécifique supérieure ou égale à 1 m2/g. La surface spécifique est avantageusement supérieure ou égale à 3 m2/g. Une surface spécifique supérieure ou égale à 5 m2/g est particulièrement recommandée. La surface spécifique est généralement inférieure ou égale à 100 m2/g, de préférence inférieure ou égale à 70 m2/g, les valeurs de la surface spécifique inférieures ou égales à 50 m2/g étant tout particulièrement préférées. La surface spécifique est mesurée par la méthode normalisée BET (norme ISO 9277). Le carbonate de calcium intervenant dans les comprimés selon l'invention peut présenter diverses morphologies. Les particules peuvent avoir la forme d'aiguilles, de scalénoèdres, de rhomboèdres, de sphères, de plaquettes ou de prismes. Ces formes sont déterminées au moyen des techniques de microscopie électronique. Les formes scalénoédriques et rhomboédriques sont préférées. Le carbonate de calcium selon l'invention peut éventuellement être préalablement mélangé avec l'additif. Lorsque l'additif est choisi parmi les acides gras, ceux-ci peuvent être saturés ou insaturés, substitués ou non substitués. Ils comprennent un nombre d'atomes de carbone généralement supérieur ou égal à 6, de préférence supérieur ou égal à 12 et tout particulièrement supérieur ou égal à 14. Ce nombre d'atomes de carbone est habituellement inférieur ou égal à 28 et plus particulièrement inférieur ou égal à 22. Un nombre d'atomes de carbone inférieur ou égal à 18 convient particulièrement bien. Lorsque l'additif est choisi parmi les matières lipidiques, celles-ci comprennent des composés choisis parmi les huiles minérales et les huiles végétales. Les huiles végétales incluent mais ne sont pas limitées à l'huile de canola, à l'huile de noix de coco, à l'huile de graines de coton, à l'huile de graine de colza, à l'huile de graines de tournesol, à l'huile de palme et à l'huile de soja. Lorsque l'additif est choisi parmi les polysaccharides., ceux-ci comprennent des composés choisis parmi les gommes végétales, la cellulose et les dérivés de la cellulose, les amidons natifs et les dérivés des amidons substitués ou hydrolysés. Lorsque l'additif est choisi parmi les gommes végétales, celles-ci incluent mais ne sont pas limitées aux alginates, au carraghenate, à la furcellarane, à la pectine, aux gommes d'agar, de caroube, ghatti, de guar, de tragacanth, d'acacia, arabique, de xanthane, de karaya et de tara. Lorsque l'additif est choisi parmi les dérivés de la cellulose, ceux-ci incluent mais ne sont pas limités à l'hydroxypropylméthylcellulose, 1'hydroxypropylcellulose, 1'hydroxypropyléthylcellulose et l' éthylcellulose. Lorsque l'additif est choisi parmi les dérivés des amidons substitués ou hydrolysés, ceux-ci incluent mais ne sont pas limités à la dextrine et à la maltodextrine. Lorsque l'additif est choisi parmi les composés acryliques, ceux-ci comprennent des composés tels que les éthers de l'acide acrylique et notamment les méthacrylates. Lorsque l'additif est choisi parmi les protéines animales, celles-ci comprennent notamment la gélatine. La teneur en additif du carbonate de calcium est généralement supérieure ou égale à 0,1 % poids du carbonate de calcium, de préférence supérieure ou égale à 0,5 % poids et tout particulièrement supérieure ou égale à 1,0 % poids. Cette teneur est habituellement inférieure ou égale à 30 % poids du carbonate de calcium et plus particulièrement inférieure ou égale à 20 % poids. Une teneur inférieure ou égale à 15 % poids convient particulièrement bien. Le carbonate de calcium selon l'invention peut être utilisé sous n'importe quelle forme solide. On préfère l'utiliser à l'état de poudre ou de granulés. Par poudre, on entend désigner un état où la taille moyenne des particules mesurée par la méthode de Léa et Nurse est usuellement supérieure ou égale à 0,010 m, plus particulièrement supérieure ou égale à 0,030 m et tout particulièrement supérieure ou égale à 0,050 m. Cette taille est généralement inférieure ou égale à 10 m, de préférence inférieure ou égale à 1 m et de manière plus particulièrement préférée inférieure ou égale à 0,5 m. Par granulés, on entend désigner un état où la taille moyenne des granulés mesurée par la méthode de tamisage est usuellement supérieure ou égale à 75 m, plus particulièrement supérieure ou égale à 100 m et tout particulièrement supérieure ou égale à 150 m. Cette taille est généralement inférieure ou égale à 2 000 m, de préférence inférieure ou égale à 1 000 m et de manière plus particulièrement préférée inférieure ou égale à 800 m. Les granulés de carbonate de calcium peuvent être obtenus au départ de poudre par n'importe quel procédé de granulation. Ces procédés peuvent être par voie humide (granulation conventionnelle, sphéronisation, extrusion, atomisation, ...) ou par voie sèche (compactage et briquetage) . Ces procédés utilisent généralement des liants. Parmi ceux-ci, on peut citer, la polyvinylpyrolidone, la gomme arabique, l'amidon, la maltodextrine, etc. La quantité de liant est généralement supérieure ou égale à 2 % et inférieure ou égale à 10 % en poids des granulés. Les additifs du carbonate de calcium peuvent éventuellement être ajoutés à n'importe quelle étape de la fabrication du carbonate de calcium, c'està-dire à la suspension de carbonate de calcium, au gâteau humide ou à la poudre sèche, et/ou lors de la granulation et/ou lors de la fabrication des comprimés. Ces additifs se retrouvent au moins partiellement dans les comprimés. La teneur en carbonate de calcium dans l'excipient est généralement supérieure ou égale à 20 % en poids, de préférence supérieure ou égale à 50 % en poids, plus particulièrement supérieure ou égale à 75 % en poids et tout particulièrement supérieure ou égale à 90 % en poids. Une teneur supérieure ou égale à 95 % en poids convient particulièrement bien. La teneur en excipient dans le comprimé est généralement supérieure ou égale à 10 % en poids, de préférence supérieure ou égale à 20 % en poids et tout particulièrement supérieure à 30 % poids. La teneur en excipient dans le comprimé est généralement inférieure ou égale à 90 % en poids, de préférence inférieure ou égale à 80 % en poids et tout particulièrement inférieure à 70 % poids. La teneur en carbonate de calcium dans le comprimé est généralement supérieure ou égale à 2 % en poids, de préférence supérieure ou égale à 10 % en poids, plus particulièrement supérieure ou égale à 30 % en poids et tout particulièrement supérieure ou égale à 70 % en poids. Une teneur supérieure ou égale à 85 % en poids convient particulièrement bien. L'invention concerne également un procédé de fabrication de comprimés. Les comprimés selon l'invention peuvent être obtenus par différents procédés. D'une façon générale, les comprimés sont obtenus par compression d'un mélange comprenant la substance biologiquement active, le carbonate de calcium, l'additif et optionnellement au moins un liant et/ou au moins un lubrifiant. De façon préférée, les comprimés sont obtenus par compression d'un mélange comprenant la substance biologiquement active, le carbonate de calcium et l'additif, sous forme de poudres ou de granules. Selon un premier mode de réalisation, les comprimés sont obtenus par compression d'un mélange comprenant la substance biologiquement active, le carbonate de calcium mélangé avec l'additif sous forme de poudres et optionnellement au moins un liant et/ou au moins un lubrifiant. La quantité de liant est généralement supérieure ou égale à 2 et inférieure ou égale à 10 % en poids de comprimé. La quantité de lubrifiant est usuellement supérieure ou égale à 0.01 et inférieure ou égale à 2 % en poids de comprimé. Selon un deuxième mode de réalisation qui est préféré, les comprimés sont obtenus par compression de granulés éventuellement en présence d'un lubrifiant. Selon une première variante du second mode de réalisation, on réalise dans une première étape un mélange de poudres. de carbonate de calcium mélangé avec l'additif, du principe actif et d'un liant. Ce mélange est ensuite soumis à une opération de granulation. Les granulés obtenus sont ensuite mélangés à un lubrifiant puis compressés de façon à obtenir des comprimés. Selon une seconde variante du second mode de réalisation, on réalise dans une première étape un mélange de carbonate de calcium mélangé avec l'additif et optionnellement d'un liant. Ce mélange est ensuite soumis à une opération de granulation. Les granulés obtenus sont ensuite mélangés avec des granulés du principe actif et avec optionnellement un lubrifiant puis le mélange ainsi obtenu est compressé de façon à obtenir des comprimés. N'importe quels types de procédés ou d'appareillages destinés à la granulation de poudres peuvent être utilisés pour la fabrication des granulés. La granulation peut par exemple être réalisée dans un appareil de type compacteurs (AlexanderWerk, Bepex), dans des atomiseurs, dans des lits fluidisés, etc. Les conditions de granulation sont ajustées de façon à obtenir des granulés tels que définis ci-dessus. N'importe quels types de procédés et d'appareillages destinés à la compression des poudres ou des granulés peuvent être utilisés. La durée et la pression de compression sont ajustées de façon à obtenir des comprimés de dureté suffisante. La dureté est mesurée par la méthode décrite dans le test intitulé Résistance à la rupture des comprimés , n 2.9.8., Pharmacopée Européenne, 5ième Edition (01/2005: 20908). L'invention concerne également l'utilisation de carbonate de calcium dans des comprimés contenant au moins une substance biologiquement active, pour la libération prolongée de cette substance. Plus spécifiquement, l'invention concerne l'utilisation de carbonate de calcium et d'au moins un additif sélectionné les acides gras, leurs sels, les matières lipidiques, les polysaccharides, la polyvinylpyrolidone et les dérivés de la polyvinylpyrolidone, les composés acryliques, les esters de mono-, di- ou triglycérides, les protéines animales et les mélanges d'au moins deux d'entre eux, dans des comprimés contenant au moins une substance biologiquement active, pour la libération prolongée de cette substance. Ces comprimés peuvent être utilisés pour une libération prolongée du principe actif lors d'une administration par voie orale. Par profil de libération prolongée, on entend désigner un profil similaire au type C de la figure 1. Par libération prolongée du principe actif, on entend une libération selon une cinétique lente de façon à assurer un effet thérapeutique prolongé, en particulier pour les principes actifs à demi-vie biologique courte. Cela signifie qu'au moins 10 % et au plus 50 % de la substance biologiquement active (principe actif), de préférence au moins 20 % et au plus 40 %, sont libérés dans la première heure qui suit l'administration du comprimé, le pourcentage restant de la substance biologiquement active étant libéré sur une période de au minimum 7 heures et de au maximum 24 heures, de préférence sur une période de au minimum 7 heures et de au maximum 16 heures. Les exemples suivants servent à illustrer l'invention, sans toutefois limiter la portée des revendications. Dans ces exemples, on a utilisé la théophylline comme principe actif dans le comprimé. On a déterminé le profil de dissolution de ce principe actif à 37 C, dans une solution aqueuse maintenue à pH 1,2 pendant 1 h puis à pH 6,8 pendant 7 h. On a mesuré la concentration du principe actif dissous par spectrophotométrie UV à une longueur d'onde de 264 nm. On a porté le pourcentage de principe actif dissous (libéré) au cours du temps. Les courbes obtenues sont caractérisées par les pentes des parties linéaires correspondant au début (pH 1,2) et à la fin (pH 6,8) du test et par le temps nécessaire pour observer une libération de 50 % du principe actif. Exemple 1 Préparation d'un carbonate de calcium précipité (CCP) contenant au moins un additif (conforme à l'invention) Un flux de gaz carbonique contenant 22 % vol de CO2 a été introduit dans un réacteur de 40 L contenant un lait de chaux de concentration de chaux (exprimée en CaCO3) de 180 g/L, à une température de 50 C et à un débit de 16 m3/h. Après environ 110 minutes, 100 % de l'hydroxyde de calcium a été transformé en carbonate de calcium. A la suspension obtenue, on a ajouté une quantité d'amidon de façon à obtenir après filtration et séchage, une teneur en amidon de 4,7 % en poids du carbonate de calcium. Exemple 2 Préparation d'un carbonate de calcium précipité (CCP) contenant au moins un additif (conforme à l'invention) Un flux de gaz carbonique contenant 22 % vol de CO2 a été introduit dans un réacteur de 40 L contenant un lait de chaux de concentration de chaux (exprimée en CaCO3) de 180 g/L, à une température de 50 C et à un débit de 16 m3/h. Après environ 110 minutes, 100 % de l'hydroxyde de calcium a été transformé en carbonate de calcium. La suspension obtenue a été soumise à une opération de filtration. Le carbonate de calcium obtenu par filtration a été séché à environ 105 C pendant 24 h puis broyé. On a jouté au CCP sec une quantité de polyvinylpyrolidone (PVP) de façon à obtenir une teneur en PVP de 5 % en poids du carbonate de calcium et on mélange à 25 C. Exemple 3 Préparation d'un carbonate de calcium précipité contenant au moins un additif (conforme à l'invention) Un flux de gaz carbonique contenant 30 % vol de CO? a été introduit dans un réacteur de 40 L contenant un lait de chaux de concentration de chaux (exprimée en CaCO3) de 180 g/L, à une température de 20 C et à un débit de 16 m3/h. Après environ 90 minutes, 100 % de l'hydroxyde de calcium a été transformé en carbonate de calcium. L de la suspension de CCP obtenue ont été mis en contact avec 1 L d'une émulsion aqueuse contenant 1 g de stéarine (mélange d'acide stéarique, palmitique et oléique), sous agitation, pendant 45 minutes à 75 C. A la suspension obtenue, on a ajouté une quantité d'amidon de façon à obtenir après séchage, une teneur en amidon de 4,0 % en poids du carbonate de calcium. Les particules de CCP ont été séchées à 105 C jusqu'à ce que leur teneur en eau soit inférieure à 3 g/kg puis broyées. La teneur en stéarine du CCP est ainsi de 2,8 g/kg. Exemple 4 Préparation d'un carbonate de calcium précipité contenant au moins un additif (conforme à l'invention) On a suivi la procédure de l'exemple 3 sauf que l'amidon a été remplacé par de la PVP de façon à obtenir une teneur en PVP de 5,0 Y0 en poids du carbonate de calcium. Exemple 5 Préparation de granulés de CCP (conforme à l'invention) Les poudres obtenues aux exemples 1 à 4 ont été granulées dans un appareil de type compacteur (AlexanderWerk, Bepex). Les granulés obtenus ont une taille moyenne comprise entre 250 et 700 m. Exemple 6 Préparation de granulés contenant le CCP et le_principe actif (conforme à l'invention) 200 g de poudre de CCP obtenu en suivant la procédure de l'exemple 2 mais où la teneur en PVP est de 10 % en poids, 200 g de théophylline en poudre et 40 g de PVP ont été mélangés dans un mélangeur à chute libre de type TURBULA et mouillés dans un malaxeur planétaire de type KENWOOD. La granulation a été réalisée en faisant passer le mélange humide à travers une grille équipée de mailles calibrées, dans un granulateur oscillant de type ERWEKA FGS. Les granulés ont ensuite été séchés dans un lit fluidisé à 60 C dans un séchoir GLATT TR2. Exemples 7 à 10 Préparation de comprimés au départ de granulés de CCP et de granulés de principe actif (conforme à l'invention) 200 g de granulés de CCP respectivement obtenu selon l'un des exemples 1 à 4 ont été mélangés avec 200 g de théophylline en granulés (BASF, theophylline anhydrous granules 0.2/0.7) et 2 g de stéarate de magnésium dans un mélangeur par retournement de type TURBULA. Le mélange a ensuite été compressé dans une machine instrumentée de type FROGERAIS OA, la chambre de compression étant réglée pour recevoir 400 mg de mélange, à une pression et pendant une durée adaptées de manière à obtenir un comprimé présentant une dureté comprise entre 45 et 55 N. Exemples 11 -Préparation de comprimés au départ de granulés contenant le CCP et le principe actif (conforme à l'invention) La procédure de l'exemple 7 a été suivie en utilisant 400 mg de granulés 10 obtenus selon l'exemple 6 et 4, 5 mg de stéarate de magnésium. Exemple 12 Comprimés contenant de la théophylline et un excipient à base d'une matrice d'hydroxypropylméthylcellulose (non-conforme à l'invention) Il s'agit d'un produit commercial du Laboratoire FABRE, le Theostat LP 200 mg. L'excipient est à base d'hydroxypropylméthylcellulose et comprend en outre, du lactose (diluant), du stéarate de magnésium (lubrifiant lors de l'étape de compactage) et de la silice colloïdale (pour assurer la coulabilité). Test de cinétique de libération du principe actif Le test a été conduit selon la procédure décrite dans la Pharmacopée Européenne sème Edition, Janvier 2005, Chapitre 2.9.3., page 242, test intitulé Essai de dissolution des formes solides . Le test a été mené dans un appareil à palette tournante de type ERWEKA DT 6R décrit dans la pharmacopée européenne. Le réacteur est fermé, parfaitement agité. Les conditions hydrodynamiques, la température et la durée sont fixées et constantes, une variation de pH est imposée. Les comprimés (400 mg) sont immergés dans 900 ml de liquide. Conditions hydrodynamiques: Vitesse de la pale d'agitation de 50 tours par minute Température de 37 C Durée de l'essai: 8 h Procédure 1 (pour les tests des comprimés obtenus selon les exemples 7 à 10 et 12) pH de 1, 2 durant 1 h via une solution d'HCl puis pH de 6,8 via une solution tampon à base de phosphate pour les 7 heures restantes. Des prélèvements réguliers de solution ont été effectués, dilués au 1/50ième 35 et le principe actif dissous a été dosé par spectrophotométrie UV à 264 nm. Les résultats des tests cinétiques de libération du principe actif sont présentés au Tableau 1. On y a repris les pentes (% de principe actif dissous par minute) des parties linéaires des courbes de dissolution correspondant aux début (pH 1,2) et à la fin (pH 6,8) du test, ainsi que le temps nécessaire pour atteindre 50 % de dissolution du principe actifProcédure 2 (pour les tests des comprimés obtenus comprimé selon l'exemple 11) pH de 1.5 durant 1 h via une solution d'HCl puis pH de 4,5 pendant 2 h et ensuite pH de 7,5 pendant 5 heures via une solution tampon (56,3 % de trishydroxyméthylaminométhane et 43,7 % d'acétate de sodium anhydre). Des prélèvements réguliers de solution ont été effectués, dilués au 1/50'ème et le principe actif dissous a été dosé par spectrophotométrie UV à 264 nm. Les résultats du test cinétique de libération du principe actif sont présentés au Tableau 2. On y a repris les pentes (% de principe actif dissous par minute) des parties linéaires des courbes de dissolution correspondant aux début (pH 1,5) et à la fin (pH 7,5) du test, ainsi que le temps nécessaire pour atteindre 50 % de dissolution du principe actif (PA). Tableau 1 Exemple Pente pH 1,2 Pente pH 6,8 Temps dissolution (%/min) (%/min) 50 % PA (min) 7 0,745 0,047 70 8 0,881 0,047 60 9 0,444 0,055 215 0,399 0,099 185 12 0,120 0,120 210 Tableau 2 Exemple Pente pH 1,5 Pente pH 7,5 Temps dissolution (%/min) (%/min) . 50 % PA (min) 11 0,92 0,033 60 - 13 - REVENDICATIONS 1. Comprimé comprenant au moins une substance biologiquement active et un excipient, dans lequel l'excipient contient du carbonate de calcium et au moins un additif sélectionné parmi les acides gras, leurs sels, les matières lipidiques, les polysaccharides, la polyvinylpyrolidone et les dérivés de la polyvinylpyrolidone, les composés acryliques, les esters de:mono-, di- ou triglycérides, les protéines animales et les mélanges d'au moins deux d'entre eux. 2. Comprimé selon la revendication 1 où le carbonate de calcium est du carbonate de calcium précipité. 3. Comprimé selon la revendication 1 ou 2, où l'excipient contient plus de 20 % en poids de carbonate de calcium. 4. Comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 où l'additif est sélectionné parmi: a. Les acides gras contenant de 6 à 28 atomes de carbone, b. Les matières lipidiques comprenant les huiles minérales et les huiles végétales, c. Les polysaccharides comprenant les gommes végétales, la cellulose et les dérivés de la cellulose, les amidons natifs et les dérivés des amidons substitués ou hydrolysés, et d. Les composés acryliques comprenant les éthers de l'acide acrylique et les méthacrylates. 5. Comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 destiné à l'administration orale. 6. Procédé de fabrication de comprimés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, par compression d'un mélange comprenant la substance biologiquement active, le carbonate de calcium, l'additif et optionnellement au moins un liant et/ou au moins un lubrifiant. 7. Procédé selon la revendication 6, où la substance biologiquement active, le carbonate de calcium et l'additif, se présentent sous forme de poudres ou de granulés. 8. Procédé selon la revendication 7 réalisé par compression de granulés où les granulés sont d'un seul type contenant à la fois la substance biologiquement active, le carbonate de calcium et l'additif ou les granulés sont de deux types, le premier contenant la substance biologiquement active et le second contenant le carbonate de calcium et l'additif. 9. Utilisation de carbonate de calcium dans des comprimés contenant au moins une substance biologiquement active pour la libération prolongée de cette substance. 10. Utilisation selon la revendication 9 où le comprimé contient au moins un additif sélectionné parmi les acides gras, leurs sels, les matières lipidiques, les polysaccharides, la polyvinylpyrolidone et les dérivés de la polyvinylpyrolidone, les composés acryliques, les esters de mono-, diou triglycérides, les protéines animales et les mélanges d'au moins deux d'entre eux.