FR 2877846 A1 20060519 FR 0412086 A 20041115 2877846 1 BIOMATERIAUX PORTEURS DE CYCLODEXTRINES AUX P'ROPRIETES D'ABSORPTION AMELIOREES ET DE LIBERATION PROGRESSIVE ET RETARDEE DE MOLECULES THERAPEUTIQUES La présente invention est relative à des biomatériaux porteurs de cyclodextrines aux propriétés d'absorption améliorées et de libération progressive et retardée de molécules thérapeutiques, leur procédé de préparation ainsi que leur utilisation notamment à titre de prothèse ou d'implant. L'implantation de biomatériaux dans un organisme animal ou humain occasionne dans une proportion non négligeable des phénomènes d'infection liés à l'introduction de germes pathogènes lors de l'intervention chirurgicale. Ceci concerne environ 1% des cas dans le domaine de la chirurgie vasculaire, et ces complications peuvent aboutir à la mort du patient dans environ 50% des cas. Il est possible de combattre ce problème par un traitement curatif à l'aide de biocide (antibiotique ou antiseptique), ou de le combattre de manière prophylactique, en traitant le biomatériau par immersion dans une solution d'antibiotique ou d'antiseptique, juste avant son implantation. Le principe actif est ensuite sensé être libéré i situ, directement au sein de la zone sensible. Cependant, cette parade n'est pas infaillible, puisque la nature de la matière qui constitue le biomatériau est telle que: - la quantité de principe actif réellement adsorbée par celui-ci peut être très faible, le principe actif est libéré de manière immédiate dans l'organisme (quelques 25 minutes à quelques heures), et - sa concentration décroît rapidement en dessous de la concentration minimale inhibitrice (CMI). La conséquence est que ces systèmes ont une efficacité trop [mitée dans le temps par rapport à la durée possible de risque d'infection (quelques 30 semaines). 2877846 2 Différents types de biomatériaux permettant une libération contrôlée (en temps et/ou en quantité) de principes actifs ont été proposés. Dans certains cas, il s'agit de biomatériaux constitués de matrices polymères comportant des pores, à l'intérieur desquels est contenu le principe 5 actif. La libération du principe actif se fait par diffusion à l'extérieur des pores de la matrice. A cette fin, le document WO 02/41928 décrit l'utilisation d'un biomatériau à base de polymère poreux constitué d'un réseau polymère hydrophile ou amphiphile (réseau support) dont les pores renferment un polymère gélifié contenant un ou plusieurs principes actifs (réseau de remplissage). De préférence, le réseau support est une microsphère poreuse formée de copolymères acryliques modifiés par de groupements diéthylaminoéthyl. L'exemple 3 de ce document illustre l'étude comparative de la cinétique de libération de l'indométacine, de différentes microsphères conformes à l'invention chargées en indométacine. Les résultats présentés dans le tableau II de ce document montrent que, bien qu'il y ait une libération progressive de la quantité de principe actif, le retard par rapport aux microsphères témoins (contenant le principe actif dans le pores du réseau support) n'est pas significatif. Dans d'autres cas, il s'agit de biomatériaux constitués de polymères biodégradables qui libèrent le(s) principe(s) actif(s) inclus dans la matrice polymère au fur et à mesure que celle-ci se dégrade et se résorbe dans le corps. La vitesse de libération du principe actif dépend de la vitesse de dégradation de la matrice. Ainsi, le document US 6.525.145 décrit un copolymère biodégradable formé de polylactate et d'un polysaccharide tel que le dextran; prés ablement à leur copolymérisation, au moins un principe actif est lié de manière covalente au dextran. Dans une variante de réalisation un second principe actif peut être incorporé de manière non covalente au copolymère; ce second principe actif peut être libéré par deux mécanismes différents: par diffusion, avant la dégradation du copolymère; 2877846 3 par libération de la matrice polymère au fur et à rnesure que le copolymère se dégrade. Selon les auteurs, la libération du ou des principe(s) actif(s) de ce biomatériau peut être modulée en fonction de plusieurs critères, à savoir: - la nature (hydrophile ou non) du principe actif lié de façon covalente au dextran; l'hydrolyse de la molécule de dextran, qui est fonction: o de la nature de ses liaisons glycosidiques (vitesse d'hydrolyse plus élevée pour les liaisons 1,6 par rapport aux liaisons 1,4) ; o de la quantité de dextran incorporé dans le copolymère. Cependant, aucune étude de cinétique de libération du principe actif n'étant incluse dans ce document, il est difficile d'apprécier l'efficacité de ce système de libération contrôlée. La présente invention se propose de pallier les inconvénients présentés 15 par les différents types de biomatériaux connus aptes à libérer progressivement un principe actif. L'invention a pour objet des biomatériaux porteurs de cyclodextrines qui présentent une capacité de relargage améliorée, en termes de quantité totale d'agents bioactifs libérés, en termes de libération progressive et en termes de durée totale de libération de l'agent bioactif. Cette invention fait appel au principe du greffage du biomatériau par la cyclodextrine, de façon à ce que celle-ci y adhère de manière quasi permanente, via des liaisons covalentes ou par interactions physiques. A cet effet et selon un premier aspect, l'invention a pour objet un procédé de préparation d'un biomatériau comportant au moins une molécule bioactive à partir d'un biomatériau de base caractérisé par les opérations successives suivantes effectuées sur ledit biomatériau de base: a) application d'un mélange solide de: - cyclodextrine(s) et/ou de dérivé(s) de cyclodextrine(s) et/ou de complexe(s) d'inclusion de cyclodextrine(s) et/ou de dérivés de cyclodextrine(s), 2877846 4 - d'au moins un acide poly(carboxylique), - et éventuellement d'un catalyseur; b) chauffage à une température comprise entre 100 C et 220 C, pendant une durée de 1 à 60 minutes; c) lavage à l'eau; d) séchage, et en ce qu'au moins un agent bioactif est incorporé au biomatériau, soit par imprégnation du biomatériau après l'étape de séchage dans une solution concentrée d'agent bioactif, soit par utilisation dans ledit mélange solide de complexes d'inclusion cyclodextrine - agent bioactif préparés au préalable. Selon un deuxième aspect, l'invention concerne un biomatériau préparé à partir d'un biomatériau de base présentant une structure chimique qui comporte une fonction hydroxyle et/ou une fonction amine, ladite structure de base étant liée de façon covalente à au moins une molécule de cyclodextrine ou à un polymère composé de cyclodextrine dont la structure comporte la répétition du motif de formule générale: [SB]-X-[-CO-[[Ac]-CO-O-[CD]-O-] - (COOH)X_y SB représentant la structure du biomatériau de base constitué d'un matériau polymère d'origine naturelle ou artificielle et/ou d'un matériau biocéramique, X étant soit un atome d'oxygène faisant partie d'un groupe ester, soit un groupe NH, x >_ 3, et 2sy 5(x-1) et (x-y) >1, - x étant le nombre de fonctions acide carboxylique portées par l'acide poly(carboxylique) avant réaction, - y représente le nombre de fonctions acide carboxyliques de l'acide poly(carboxylique) estérifiées ou amidifiées lors de la réaction, - (x-y) est le nombre de fonctions acide carboxyliques de l'acide poly(carboxylique) non estérifiées ou amidifiées après réaction, (COOH)x-y 1 [Ac] représentant la chaîne moléculaire d'un acide poly(carboxylique) de formule (COOH)x [Ac] dont au moins deux fonctions carboxyle (-COOH) ont subi une estérification ou subi respectivement une estérification et une amidification et qui porte au moins une fonction carboxyle n'ayant pas subi de réaction d'estérification ou d'amidification; - [CD] représentant la structure moléculaire des cyclodextrines choisies préférentiellement parmi: l'a-cyclodextrine, la p-cyclodextrine et la ycyclodextrine; leurs dérivés qui sont choisis préférentiellement parmi les dérivés aminés, méthylés, hydroxypropylés, sulfobutylés, carboxyméthylés, ou carboxyliques; les complexes d'inclusion clesdites cyclodextrine:; ou desdits dérivés de cyclodextrine avec des molécules bioactives, caractérisé en ce que, ledit biomatériau comportant au moins un agent bioactif formant un complexe avec les molécules de cyclodextrine et/ou de dérivés de cyclodextrine, ledit agent bioactif est une molécule thérapeutique. Selon un troisième aspect, l'invention concerne un biomatériau préparé à partir d'un biomatériau de base dont la structure poreuse est occupée, ou la surface de la structure est enrobée ou recouverte par un polymère réticulé de cyclodextrine(s) et/ou de dérivés de cyclodextrine(s) et/ou de complexes d'inclusion de cyclodextrine ou de dérivés de cyclodextrines et dont la structure comporte la répétition d'un motif de formule générale: 2877846 6 -[[CD]-O-CO-[Ac]-CO-O-]n-1 (COOH)X_y avec x >_ 3, et 2 2877846 7 Selon un quatrième aspect, l'invention se rapporte à l'utilisation d'un biomatériau tel que défini précédemment à titre d'implant, prothèse ou dispositif pour la libération contrôlée d'au moins une molécule thérapeutique. L'invention va maintenant être décrite en détail. La présente invention concerne un nouveau type de biomatériaux porteurs de cyclodextrines complexées avec au moins un agent bioactif, qui présentent une capacité de relargage améliorée, en termes de quantité totale d'agent bioactif libéré, en terme de libération progressive et en terme de durée totale de libération de l'agent bioactif. Cette nouvelle fonctionnalité a pour but de réduire sensiblement les risques d'infections post-opératoires liés à la colonisation de la plaie ou de la greffe par des bactéries pathogènes, pendant une période critique qui peut s'étaler jusqu'à 6 à 8 semaines. Ces conditions justifient par conséquent la conception d'un biomatériau 15 capable d'absorber une quantité suffisante d'agent bioactif et qui puisse ensuite être libérée progressivement pendant la totalité de cette période. L'invention fait appel au principe du greffage du biomatériau de base par la cyclodextrine (CD), de façon à ce que celle-ci y adhère de manière quasi permanente, via des liaisons covalentes ou par interactions physiques. Dans ce cas la cyclodextrine fait partie intégrante du biomatériau de base. Dans un mode de réalisation, au moins un agent bioactif est incorporé dans un second temps au biomatériau de base greffé, par imprégnation dans une solution concentrée d'agent bioactif, opération pendant laquelle il vient s'inclure à l'intérieur des cavités de la cyclodextrine présente sur le biomatériau. Dans un autre mode de réalisation, le complexe d'inclusion cyclodextrineagent bioactif est formé dans un premier temps, puis celuici est greffé sur le biomatériau de base, dans un second temps. Par "biomatériau" on entend tout matériau non vivant, d'origine naturelle ou artificielle, toléré par l'organisme humain ou animal, ayant une durée de contact avec l'organisme supérieure à plusieurs semaines, utilisé dans l'élaboration d'un dispositif médical destiné à être mis en contact avec des tissus biologiques (peau, dent, os, sang, ...) et visant à remplacer, ou traiter, un tissu, un organe ou une fonction. Le biomatériau de base est un biomatériau qui ne comporte pas de molécules bioactives. La fixation des molécules de cyclodextrine(s) sur le biomatériau de base est principalement réalisée selon deux mécanismes qui dépendent chacun de la nature chimique de ce biomatériau. Dans le cas du traitement de biomatériaux de base présentant une structure chimique qui comporte une fonction hydroxyle et/ou amine, le procédé de l'invention permet dans un premier temps, de former un anhydride de l'acide poly(carboxylique) qui réagit avec le biomatériau en formant une liaison covalente de type amide ou ester entre le biomatériau traité et l'acide poly(carboxylique). Ensuite, dans le cas de figure le plus simple, un second anhydride de l'acide poly(carboxylique) déjà lié au biomatériau est formé, celui- ci réagit avec une molécule de cyclodextrine ou de dérivé de cyclodextrine en créant une liaison ester avec la molécule de cyclodextrine ou de dérivé de cyclodextrine. Par ailleurs, certains biomatériaux polymères synthétiques ou minéraux ne possèdent pas de groupes fonctionnels aptes à réagir selon le mécanisme proposé ci-dessus. Dans ce cas, la fixation de cyclodextrine(s) et/ou de dérivés de cyclodextrine(s) est réalisée par la formation d'un polymère réticulé obtenu par réaction exclusive entre les molécules de cyclodextrine(s) et/ou de dérivé de cyclodextrine(s) et au moins un acide poly(carboxylique). Le polymère réticulé ainsi formé forme un film ou un dépôt en surface du biomatériau de base ou est confiné à l'intérieur de sa structure poreuse et y reste fixé de façon permanente, selon la structure du biomatériau traité. Lorsque le polymère: -[-CO-[ (COOH)X_y 2877846 9 se forme à partir d'une molécule de cyclodextrine fixée à la structure du biomatériau de base par liaison covalente, il présente au moins une liaison covalente avec le biomatériau de base. Lorsque le copolymère: -[[CD]-O-CO-[Ac]-CO-O-]n- (COOH)X_y se forme à partir de molécules d'acide poly(carboxylique) et de cyclodextrine et/ou de dérivé(s) de cyclodextrine(s) non liées à la structure de base du biomatériau il peut néanmoins, s'il est réticulé, c'est-à-dire qu'il forme un réseau tridimensionnel entremêlant ou enrobant la structure du biomatériau de base, être fixé, physiquement, de manière permanente au biomatériau considéré. Le mécanisme de base mettant; en jeu une molécule d'acide poly(carboxylique) et une molécule de cyclodextrine ou de dérivé de cyclodextrine a été décrit par le demandeur dans les brevets antérieurs EP 1 165 621 B1 et EP 1 157 156 B1. Dans le cas d'un biomatériau polymère de base comportant une fonction amine ou hydroxyle comme par exemple, le chitosane, la kératine ou la cellulose et ses dérivés, les deux mécanismes de fixation, à savoir la fixation par une liaison covalente et la formation d'un film, d'un enrobage polymère réticulé sur le biomatériau coexistent. Selon un mode de réalisation préféré, l'application du mélange solide est obtenue par imprégnation du matériau avec une solution aqueuse: - de cyclodextrine(s) et/ou de dérivé(s) de cyclodextrine(s) ou de complexes de cyclodextrines, ou de complexes d'inclusion cyclodextrine agent bioactif, - d'au moins un acide poly(carboxylique), - et éventuellement d'un catalyseur puis séchage du biomatériau de base imprégné. Cette imprégnation et ce séchage permettent de déposer uniformément les réactifs en surface du biomatériau de base ou à l'intérieur de - 10 - ses pores ce qui facilite ultérieurement, à la fois la réaction de fixation de la cyclodextrine et l'obtention d'un dépôt ou enrobage uniforme de polymère en surface ou dans les pores du biomatériau de base. Selon une variante préférée, le biomatériau de base est séché à une température comprise entre 40 C et 90 C, de préférence, avant l'opération de chauffage proprement dite réalisée à une température comprise entre 100 C et 220 C, pendant une durée variant de 1 à 60 minutes. Le chauffage proprement dit est destiné à la fixation permanente des molécules de cyclodextrine(s) sur le biomatériau de base, par réaction entre l'acide poly(carboxylique) et le biomatériau de base, selon au rnoins un des mécanismes suivants: - greffage chimique par liaison covalente entre la structure du biomatériau de base et la molécule de cyclodextrine ou de dérivé de cyclodextrine éventuellement complexée avec au moins une molécule bioactive, voire de polymère de cyclodextrine(s) et d'acide(s) poly(carboxylique)(s) ; - réaction entre l'acide poly(carboxylique) et la cyclodextrine et/ou le dérivé de cyclodextrine(s) ou de leurs complexes d'inclusion avec des molécules bioactives pour former un copolymère réticulé (greffage physique par enrobage). De préférence, l'acide polycarboxylique est choisi parmi les acides poly(carboxyliques) acycliques saturés et insaturés cycliques saturés et insaturés aromatiques, les acides hydroxypoly(carboxyliques), de préférence, l'acide citrique, l'acide polyacrylique, l'acide poly(méthacrylique), l'acide 1,2,3,4-butanetétracarboxylique, l'acide maléique, l'acide citraconique, l'acide itaconique, l'acide 1,2,3propanetricarboxylique, l'acide trans-aconitique, l'acide all-cis-1,2,3,4cydopentanetétracarboxylique, l'acide méllittique, l'acide oxydisuccinique, l'acide thiodisuccinique. On pourra aussi utiliser les anhydrides dérivés des acides sus nommés. De préférence, le mélange contient un catalyseur choisi parmi les 30 dihydrogénophosphates, les hydrogénophosphates, les phosphates, les hypophosphites, les phosphites de métaux alcalins, les sels de métaux alcalins des acides polyphosphoriques, les carbonates, les bicarbonates, les acétates, - 11 - les borates, les hydroxydes de métaux alcalins, les amines aliphatiques et l'ammoniaque, et de préférence, parmi l'hydrogénophosphate de sodium, le dihydrogénophosphate de sodium et l'hypophosphite de sodium. De préférence, la cyclodextrine est choisie parmi l'a-cyclodextrine, la 13- cyclodextrine et la y-cyclodextrine et les dérivés de cyclodextrine sont choisis parmi les dérivés aminés, méthylés, hydroxypropylés, sulfobutylés, carboxyméthylés, ou carboxyliques de l'a-cyclodextrine, de la (3- cyclodextrine et de la y-cyclodextrine, et les complexes d'inclusion desdites cyclodextrines et desdits dérivés de cyclodextrine avec des molécules bioactives. Selon un deuxième aspect, l'invention concerne un biomatériau préparé à partir d'un biomatériau de base présentant une structure chimique qui comporte une fonction hydroxyle et/ou une fonction amine, ladite structure de base étant liée de façon covalente à au moins une molécule de cyclodextrine ou à un polymère composé de cyclodextrine dont la structure comporte la répétition du motif de formule générale: [SB]-X-[-CO-[[Ac]-CO-O-[CD]-O-]n- (COOH)X_y SB représentant la structure du biomatériau de base constitué d''un matériau 20 polymère d'origine naturelle ou artificielle et/ou d'un matériau biocéramique ou d'un polyol, X étant un atome d'oxygène ou un groupe NH, x >_ 3, et 2 _1, - x étant le nombre de fonctions carboxyle portées par l'acide poly(carboxylique) avant réaction, - y représente le nombre de fonctions carboxyle de l'acide poly(carboxylique) estérifiées ou amidifiées lors de la réaction, - (x-y) est le nombre de fonctions carboxyle de l'acide poly(carboxylique) non estérifiées ou amidifiées après réaction, (COOH)x-y 1 [Ac] représentant la chaîne moléculaire d'un acide poly(carboxylique) de formule (COOH)x 1 [Ac] dont au moins deux fonctions carboxyle (-COOH) ont subi une estérification ou subi respectivement une estérification et une amidification et qui porte au moins une fonction carboxyle n'ayant pas subi de réaction d'estérification ou d'amidification; - [CD] représentant la structure moléculaire des cyclodextrines choisies préférentiellement parmi: l'a-cyclodextrine, la [i-cyclodextrine et la y- cyclodextrine; leurs dérivés qui sont choisis préférentiellement parmi les dérivés aminés, méthylés, hydroxypropylés, sulfobutylés, carboxyméthylés, ou carboxyliques; les complexes d'inclusion desdites cyclodextrines ou desdits 15 dérivés de cyclodextrine avec des molécules bioactives, caractérisé en ce que, ledit biomatériau comportant au moins un agent bioactif formant un complexe avec les molécules de cyclodextrine et/ou de dérivés de cyclodextrine, ledit agent bioactif est une molécule thérapeutique. Par "molécule thérapeutique" on entend toute molécule destinée à la prophylaxie et/ou au traitement des maladies chez l'homme ou l'animal. Selon un troisième aspect, l'invention concerne un biomatériau préparé à partir d'un biomatériau de base dont la structure poreuse est occupée, ou la surface de la structure est enrobée ou recouverte par un polymère réticulé de cyclodextrine(s) et/ou de dérivés de cyclodextrine(s) et/ou de complexes d'inclusion de cyclodextrine ou de dérivés de cyclodextrines et dont la structure comporte la répétition d'un motif de formule générale: -[[CD]-O-CO-[Ac]-CO-O-]r3-1 (COOH)x_y avec x 3, et 2 Ainsi, la présente invention concerne les biomatériaux préparés à partir de biomatériaux de base sur lesquels des molécules de cyclodextrine(s) et/ou de dérivés de cyclodextrine(s) sont uniquement fixées par liaison 10 15 2877846 - 14 - covalente, les biomatériaux préparés à partir de biomatériaux de base sur lesquels des molécules de cyclodextrine(s) et/ou de dérivés de cyclodextrine(s) sont fixées à la fois par liaison covalente et par occupation de la structure poreuse, ou par enrobage ou revêtement: de la surface de la structure du biomatériau de base par un polymère réticulé de cyclodextrine(s), et les biomatériaux préparés à partir de biomatériaux de base sur lesquels la cyclodextrine est uniquement fixée par occupation de la structure poreuse, ou par enrobage ou revêtement de la surface de la structure du biomatériau de base par un polymère réticulé de cyclodextrine(s). Le biomatériau peut être fonctionnalisé avec un agent bioactif selon l'invention par différents mécanismes. Dans une variante de réalisation, le biomatériau de base est greffé avec les molécules de cyclodextrine(s) et/ou de dérivés de cyclodextrine(s) selon l'un ou l'autre des modes de réalisation décrits plus haut, puis il est imprégné dans une solution concentrée de l'agent bioactif. Cette opération a pour but de mettre en présence la cyclodextrine greffée et l'agent bioactif, et il en résulte la formation du complexe d'inclusion de type Note-invitée. Ainsi on obtient un biomatériau chargé en principe actif qui sera libéré ensuite de manière ralentie une fois celui-ci implanté dans l'organisme. Dans un autre mode de réalisation, le biomatériau de base est greffé avec le complexe d'inclusion cyclodextrine - agent bioactif ou dérivé de cyclodextrine - agent bioactif qui aura préalablement été préparé selon les techniques de l'art du métier. Ainsi dans le procédé de fabrication, il suffit de remplacer la cyclodextrine par le complexe de cyclodextrine agent bioactif. La présente invention permet de tirer partie des qualités de complexation de la cyclodextrine en greffant cette dernière sur le biomatériau de base, par l'établissement d'une liaison chimique covalente, ou par dépôt d'un polymère de cyclodextrine qui adhèrerait au biomatériau par interactions physiques. Le greffage chimique ou physique de la cyclodextrine sur le biomatériau de base présenterait l'avantage que celle-ci reste présente sur ce dernier, et 2877846 - 15 - n'en soit pas détachée par dissolution immédiate dans le milieu physiologique dans lequel serait implanté le biomatériau. Les biomatériaux faisant l'objet de l'invention présentent la capacité d'absorber de manière accrue et à libérer de manière prolongée des substances bioactives telles que des anticoagulants, des antithrombogéniques, des agents anti-mitotiques, des agents antiprolifération, anti-adhésion, anti-migration, des promoteurs d'adhésion cellulaire, des facteurs de croissance, des molécules antiparasitaires, des anti-inflammatoires, des angiogéniques, des inhibiteurs de l'angiogenèse, des vitamines, des hormones, des protéines, des antifongiques, des molécules antimicrobiennes, des antiseptiques ou des antibiotiques. L'effet de capacité accrue d'absorption des molécules bioactives provient du fait que les cyclodextrines greffées sont des sites de complexation qui complexent activement ces molécules bioactives, contrairement aux surfaces non greffées qui ne présentent que des interactions non spécifiques avec les substrats (liaisons hydrogène ioniques et de Van der Waals). L'effet de libération retardée provient de l'action de la cyclodextrine qui a la propriété de former des complexes d'inclusion de type hoteinvitée avec les molécules précitées, et de libérer l'invitée de manière ralentie et progressive. Selon un quatrième aspect, l'invention se rapporte à l'utilisation d'un biomatériau tel que défini précédemment à titre d'implant, prothèse ou dispositif pour la libération contrôlée d'au moins une molécule thérapeutique. La présente invention concerne l'utilisation des biomatériaux, porteurs de cyclodextrine complexée avec au moins un agent bioactif, à titre de prothèses et endoprothèses vasculaires (stents couverts), de plaques de contention d'hernies, de membranes de régénération tissulaire guidée, de régénération osseuse guidée, ou de dispositifs de libération intrasucculaires, de tubes et cathéters de dialyse, de perfusion, de transfusion, de nutrition artificielle, d'implants transcutanés, detreillis et réseaux pour ingénierie tissulaire, de substituts osseux micro et macroporeux, de fils de suture et de passements à usage médical ou vétérinaire. 2877846 - 16 - La structure du biomatériau de base selon l'invention peut être constituée de matière polymère, telles que le polytéréphtalate d'éthylène glycol (PET), l'acide polylactique (PLA), l'acide polyglycolique (PGA) et leurs copolymères (PLA-GA), le fluorure de polyvinylidène (PVDF), le polytétrafluoroéthylène (PTFE), la cellulose, la cellulose oxydée, la cellulose régénérée, le polyéthylène glycol (PEG), le polyamide-6, le polyamide-6,6, le polypropylène, le polyéthylène, les polysaccharides tels que pectine, carraghénanes, alginates et dextranes, la kératine, le chitosane, le collagène ou la gélatine ou de la combinaison de ces polymères. Dans d'autres modes de réalisation, la structure du biomatériau de base selon l'invention est constituée de composés minéraux tels que les biocéramiques: phosphates de calcium, hydroxyapatites, alumine, zircone, verres, verres ionomères... Dans d'autres modes de réalisation, la structure du biomatériau de 15 base selon l'invention est constituée de composites combinant des composés minéraux et des matières polymères telles que décrites ci-dessus. L'invention a pour objet également des dispositifs pour la libération contrôlée d'au moins une molécule thérapeutique comprenant au moins un biomatériau tel que décrit ci-dessus. L'invention concerne aussi des compositions renfermant au moins un biomatériau tel que défini ci-dessus. La présente invention sera mieux comprise à la lecture des exemples suivants qui sont donnés, de façon non limitative, en vue de mieux illustrer les caractéristiques des biomatériaux qui font l'objet de la présente invention. EXEMPLE 1 Un échantillon de prothèse vasculaire en PET tissé a été imprégné à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant cle la f3-CD (100 g/L), de l'acide citrique (80 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (10 g/L). Le taux d'emport était de 70%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 7 minutes à 90 C, puis traité pendant 30 minutes à 140 , lavé par soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 2,4%. 2877846 - 17 - EXEMPLE 2 Un échantillon de prothèse vasculaire en PET tissé a été imprégné à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la 3-CD (100 g/1_) , de l'acide citrique (80 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (10 g/L). Le taux d'emport était de 70%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 7 minutes à 90 C, puis traité pendant 30 minutes à 150 C, lavé par soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 7,4%. EXEMPLE 3 Un échantillon de prothèse vasculaire en PET tissé a été imprégné à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la [3-CD (100 g/L. ), de l'acide citrique (80 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (10 g/L). Le taux d'emport était de 70%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 7 minutes à 90 C, puis traité pendant 30 minutes à 160 C, lavé pair soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 9,2%. EXEMPLE 4 Un échantillon de prothèse vasculaire en PET tissé a été imprégné à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la [3-CD (100 g/L) , de l'acide citrique (80 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (10 g/L). Le taux d'emport était de 70%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 7 minutes à 90 C, puis traité pendant 30 minutes à 170 C, lavé par soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 9,9%. EXEMPLE 5 Un échantillon de prothèse vasculaire en PET' tissé a été imprégné à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la 3-CD (100 g/L), de l'acide citrique (80 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (10 g/L). Le taux d'emport était de 70%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 7 minutes à 90 C, puis traité pendant 5 minutes à 170 C, lavé par scxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 8,8%. EXEMPLE 6 Un échantillon de prothèse vasculaire en PET tissé a été imprégné à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la [3-CD (100 g/L) , d'acide 1,2,3,4- 2877846 - 18 - butanetétracarboxylique (80 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (10 g/L). Le taux d'emport était de 70%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 7 minutes à 90 C, puis traité pendant 6 minutes à 175 C, lavé par soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 25%. EXEMPLE 7 Un échantillon de prothèse vasculaire en PET tissé a été imprégné à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la hydroxypropylbêtacyclodextrine (100 g/L), de l'acide citrique (80 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (10 g/L). Le taux d'emport était de 70%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 7 minutes à 90 C, puis traité pendant 10 minutes à 140 C, lavé par soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 5%. EXEMPLE 8 Un échantillon de prothèse vasculaire en PET tissé a été imprégné à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la hydroxypropyl- bêta- cyclodextrine (100 g/L), de l'acide citrique (80 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (10 g/L). Le taux d'emport était de 70%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 7 minutes à 104 C, puis traité pendant 10 minutes à 150 C, lavé par soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 11,1%. EXEMPLE 9 Un échantillon de prothèse vasculaire en PET tissé a été imprégné à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la hydroxypropylgammacyclodextrine (100 g/L), de l'acide citrique (80 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (10 g/L). Le taux d'emport était de 70%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 7 minutes à 90 C, puis traité pendant 10 minutes à 160 C, lavé par soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 10%. EXEMPLE 10 Un échantillon de prothèse vasculaire en PET tissé a été imprégné à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la hydroxypropyl-gamma- cyclodextrine (100 g/L), de l'acide citrique (80 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (10 g/L). Le taux d'emport était de 70%. L'échantillon a ensuite été 2877846 - 19 - séché pendant 7 minutes à 90 C, puis traité pendant 5 minutes à 150 C, lavé par soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 6,5%. EXEMPLE 11 Un échantillon de prothèse vasculaire en PET tissé a été imprégné à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la hydroxypropyl-gammacyclodextrine (100 g/L), de l'acide citrique (80 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (10 g/L). Le taux d'emport était de 70%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 7 minutes à 90 C, puis traité pendant 10 minutes à 150 C, lavé par soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 8,1%. EXEMPLE 12 Un échantillon de prothèse vasculaire en PEr tissé a été imprégné à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la hydroxypropylgammacyclodextrine (100 g/L), de l'acide citrique (80 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (10 g/L). Le taux d'emport était de 70%. L'échantillon a ensuite été 15: séché pendant 7 minutes à 90 C, puis traité pendant 15 minutes à 150 C, lavé par soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 11%. EXEMPLE 13 Une membrane microporeuse de PVDF a été imprégnée à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la (3- CD (100 g/L), de l'acide citrique (100 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (30 g/L). Le taux d'emport était de 60%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 3 minutes à 90 C, puis traité pendant 10 minutes à 140 C, lavé par soxhlet à l'eau,, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 2,4%. EXEMPLE 14 Une membrane microporeuse de PVDF a été imprégnée à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la p-CD (100 g/L), de l'acide citrique (100 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (30 g/L). Le taux d'emport était de 86%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 3 minutes à 90 C, puis traité pendant 10 minutes à 150 C, lavé par soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 10,5%. 2877846 - 20 - EXEMPLE 15 Une membrane microporeuse de PVDF a été imprégnée à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la f3-CD (100 g/L), de l'acide citrique (100 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (30 g/L). Le taux d'emport était de 78%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 3 minutes à 90 C, puis traité pendant 10 minutes à 170 C, lavé par soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 15,5 %. EXEMPLE 16 Une membrane microporeuse de PVDF a été imprégnée à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la hydroxypropyl-bêta-cyclodextrine (100 g/L), de l'acide citrique (100 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (30 g/L). Le taux d'emport était de 85%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 3 minutes à 90 C, puis traité pendant 10 minutes à 170 C, lavé par soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 15,8%. EXEMPLE 17 Une membrane microporeuse de cellulose régénérée a été imprégnée à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la p-CD (100 g/I_), de l'acide citrique (100 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (30 g/L). Le taux d'emport était de 163%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 3 minutes à 90 C, puis traité pendant 10 minutes à 170 C, lavé par soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 3,95%. EXEMPLE 18 Une membrane microporeuse de cellulose régénérée a été imprégnée à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la 13-CD (100 g/L.), de l'acide citrique (100 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (30 g/L). Le taux d'emport était de 187%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 3 minutes à 90 C, puis traité pendant 10 minutes à 150 C, lavé par soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 14,9%. EXEMPLE 19 Un échantillon de tissu en polyamide-6 a été imprégné à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la f3-CD (100 g/L), de l'acide citrique (100 2877846 - 21 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (30 g/L). Le taux d'emport était de 70%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 3 minutes à 104 C, puis traité pendant 3 minutes à 170 C, lavé par soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 5%. EXEMPLE 20 Un échantillon de tissu en polyamide-6 a été imprégné à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la I3-CD (100 g/L), de l'acide citrique (100 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (30 g/L). Le taux d'emport était de 70%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 3 minutes à 104 C, puis traité pendant 5 minutes à 170 C, lavé par soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 10%. EXEMPLE 21 Un échantillon de tissu en polyamide-6 a été imprégné à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la R-CD (100 g/L), de l'acide citrique (100 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (30 g/L). Le taux d'emport était de 70%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 3 minutes à 104 C, puis traité pendant 12 minutes à 170 C, lavé par soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 12,5%. EXEMPLE,22 Cet exemple illustre les capacités d'absorption accrue et de libération retardée d'une membrane de PVDF fonctionnalisée par la 13-CD vis-à-vis de la chlorhexidine, antiseptique choisi comme principe actif. Une membrane vierge et une seconde fonctionnalisée par la p-CD ont été plongées dans un premier temps dans une solution de chlorhexidine (0,04 g/L). Dans un second temps, les membranes chargées en chlorhexidine ont été rincées à l'eau puis plongées dans un milieu physiologique maintenu à 37 sous agitation. On a ensuite mesuré l'évolution de la concentration en chlorhexidine libérée dans le milieu par spectrophotométrie UV-visible à 255 nm. La figure 1 annexée représente l'évolution de la quantité de chlorhexidine 30 libérée dans le milieu par les deux membranes, pendant une durée de 130 jours. 2877846 - 22 - EXEMPLE 23 Cet exemple illustre les capacités d'absorption accrue et de libération retardée d'une prothèse vasculaire en PET tissé fonctionnalisée par la f3CD vis-à-vis de la Vancomycine, antibiotique choisi comme principe actif. Une prothèse vierge et une seconde fonctionnalisée par la [3-CD avec un taux de greffage 10 % ont été plongées dans un premier temps dans une solution de Vancomycine (5 g/L). Dans un second temps, les membranes chargées en Vancomycine ont été rincées à l'eau puis plongées dans un milieu physiologique maintenu à 37 sous agitation. On a ensuite mesuré l'évolution de la concentration en vancomycine dans le milieu par spectrophotométrie UV-visible à 280 nm. La figure 2 annexée représente l'évolution de la concentration de Vancomycine (en mg/L) libérée dans le milieu par les deux prothèses, pendant une durée de 86 jours. 2877846 - 23 - REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un biomatériau comportant au moins une molécule bioactive à partir d'un biomatériau de base caractérisé par les opérations successives suivantes effectuées sur ledit biomatériau de base: a) application d'un mélange solide de: - cyclodextrine(s) et/ou de dérivé(s) de cyclodextrine(s) et/ou de complexe(s) d'inclusion de cyclodextrine(s) et/ou de dérivés de cyclodextrine(s), - d'au moins un acide poly(carboxylique), - et éventuellement d'un catalyseur; b) chauffage à une température comprise entre 100 C et 220 C, pendant une durée de 1 à 60 minutes; c) lavage à l'eau; d) séchage, et en ce qu'au moins un agent bioactif est incorporé au biomatériau, soit par imprégnation du biomatériau après l'étape de séchage dans une solution concentrée d'agent bioactif, soit par utilisation dans ledit mélange solide de complexes d'inclusion cyclodextrine - agent bioactif préparés au préalable. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'application du mélange solide est obtenue par imprégnation du biomatériau de base avec une solution aqueuse: - de cyclodextrine(s) et/ou de dérivé(s) de cyclodextrine(s) ou de complexes de cyclodextrines, ou de complexes d'inclusion cyclodextrine agent bioactif, - d'au moins un acide poly(carboxylique), - et éventuellement d'un catalyseur, et par séchage du biomatériau de base imprégné. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le biomatériau de base est séché à une température comprise entre 40 C et 90 C, de préférence, avant l'opération de chauffage proprement dite réalisée à une température comprise entre 100 C et 220 c. 2877846 - 24 - 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le biomatériau de base est constitué de matière polymère, tel que le polytéréphtalate d'éthylène glycol (PET), l'acide polylactique, l'acide polyglycolique et leurs copolymères, le fluorure de polyvinylidène (PVDF), le polytétrafluoroéthylène (PTFE), la cellulose, la cellulose oxydée, la cellulose régénérée, le polyéthylène glycol (PEG), le polyamide-6, le polyamide-6,6, le polypropylène, le polyéthylène, la kératine, le chitosane, le collagène ou la gélatine ou de la combinaison de ces polymères. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le biomatériau de base est constitué de composés minéraux tels que les biocéramiques: phosphates de calcium, hydroxyapatites, alumine, zircone, verres, verres ionomères ou d'un matériau composite à base de composé minéral et de matière polymère. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'acide poly(carboxylique) est choisi parmi les acides poly(carboxyliques) acycliques saturés et insaturés cycliques saturés et insaturés aromatiques, les acides hydroxypoly(carboxyliques), de préférence, l'acide citrique, l'acide polyacrylique, l'acide poly(méthacrylique), l'acide 1, 2, 3, 4-butanetétracarboxylique, l'acide maléique, l'acide citraconique, l'acide itaconique, l'acide 1, 2, 3propanetricarboxylique, l'acide trans-aconitique, l'acide all-cis-1, 2, 3, 4-cydopentanetétracarboxylique, l'acide méllittique, l'acide oxydisuccinique, l'acide thiodisuccinique, ou parmi les anhydrides dérivés des acides sus nommés. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le catalyseur est choisi parmi les dihydrogénophosphates, les hydrogénophosphates, les phosphates, les hypophosphites, les phosphites de métaux alocalins, les sels de métaux alcalins des acides polyphosphoriques, les carbonates, les bicarbonates, les acétates, les borates, les hydroxydes de métaux alcalins, les amines aliphatiques et l'ammoniaque, et de préférence, parmi l'hydrogénophosphate de sodium, le dihydrogénophosphate de sodium et l'hypophosphite de sodium. 2877846 - 25 - 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la cyclodextrine est choisie parmi l'acyclodextrine, la f3-cyclodextrine et la y-cyclodextrine ou de leurs dérivés qui sont choisis préférentiellement parmi les dérivés aminés, méthylés, hydroxypropylés, sulfobutylés, carboxyméthylés, ou carboxyliques de ces cyclodextrines ou d'un complexe d'inclusion desdites cyclodextrines ou desdits dérivés de cyclodextrine avec des molécules bioactives. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que ledit agent bioactif est sélectionné parmi les anticoagulants, les anti- thrombogéniques, les agents anti-mitotiques, les agents anti- prolifération, antiadhésion, anti-migration, les promoteurs d'adhésion cellulaire, les facteurs de croissance, les molécules antiparasitaires, les anti-inflammatoires, les angiogéniques, les inhibiteurs de l'angiogenèse, les vitamines, les hormones, les protéines, les antifongiques, les molécules antimicrobiennes, les antiseptiques ou les antibiotiques. 10. Biomatériau préparé de préférence selon le procédé de l'une quelconque des revendications 1 à 9 à partir d'un biomatériau de base présentant une structure chimique qui comporte une fonction hydroxyle et/ou une fonction amine, ladite structure étant liée de façon covalente à au moins une molécule de cyclodextrine ou à un polymère composé de cyclodextrine dont la structure comporte la répétition du motif de formule générale: [SB]-X-[-CO-[[Ac]-CO-O-[CD]-O-]n-1 (COOH)X_y SB représentant la structure du biomatériau de base constitué d'un matériau polymère d'origine naturelle ou artificielle et/ou d'un matériau biocéramique, X étant soit un atome d'oxygène soit un groupe NH, x >_ 3, et 25y 1, - x étant le nombre de fonctions carboxyle portées par l'acide 2877846 - 26 - poly(carboxylique) avant réaction, - y représente le nombre de fonctions carboxyle de l'acide poly(carboxylique) estérifiées ou amidifiées lors de la réaction, - (x-y) est le nombre de fonctions carboxyle de l'acide poly(carboxylique) non 5 estérifiées ou amidifiées après réaction, (COOH)x-y 1 [Ac] représentant la chaîne moléculaire d'un acide poly(carboxylique) de formule (COOH)x [Ac] dont au moins deux fonctions carboxyle (-COOH) ont subi une estérification ou subi respectivement une estérification et une amidification et qui porte au moins une fonction carboxyle n'ayant pas subi de réaction d'estérification ou d'amidification; - [CD] représentant la structure moléculaire des cyclodextrines choisies préférentiellement parmi: l'a-cyclodextrine, la R-cyclodextrine et la ycyclodextrine; leurs dérivés qui sont choisis préférentiellement parmi les dérivés aminés, méthylés, hydroxypropylés, sulfobutylés, carboxyméthylés, ou carboxyliques; les complexes d'inclusion desdites cyclodextrines ou desdits dérivés de cyclodextrine avec des molécules bioactives, caractérisé en ce que, ledit biomatériau comportant au moins un agent bioactif formant un complexe avec les molécules de cyclodextrine et/ou de dérivés de cyclodextrine, ledit agent bioactif est une molécule thérapeutique. 11. Biomatériau préparé de préférence selon le procédé de l'une quelconque des revendications 1 à 9 à partir d'un biomatériau de base dont la structure poreuse est occupée, ou la surface de la structure est enrobée ou recouverte 2877846 - 27 - par un polymère réticulé de cyclodextrine(s) et/ou de dérivés de cyclodextrine(s) et/ou de complexes d'inclusion de cyclodextrine ou de dérivés de cyclodextrines et dont la structure comporte la répétition d'un motif de formule générale: -[[CD]-O-CO-[Ac]-CO-O-]n-1 (COOH)X_y avec x 3, et 2 12. Biomatériaux selon l'une quelconque des revendications 10 et 11, caractérisé en ce que le biomatériau de base est constitué de matière polymère, tel que le polytéréphtalate d'éthylène glycol (PET) l'acide polylactique, l'acide polyglycolique et leurs copolymères, le fluorure de polyvinylidène (PVDF), le polytétrafluoroéthylène (PTFE), la cellulose, la cellulose oxydée, la cellulose régénérée, le polyéthylène glycol (PEG), le polyamide-6, le polyamide-6,6, le polypropylène, le polyéthylène, les polysaccharides tels que pectine, carraghénanes, alginates et dextranes, la kératine, le chitosane, le collagène ou la gélatine ou de la combinaison de ces polymères. 13. Biomatériaux selon l'une quelconque des revendications 10 et 11, caractérisé en ce que le biomatériau de base est constitué de composés minéraux tels que les biocéramiques: phosphates de calcium, hydroxyapatites, alumine, zircone, verres, verres ionomères ou d'un matériau composite à base de composé minéral et de matière polymère. 14. Biomatériau selon l'une des revendications 10 à 13 caractérisé en ce que l'agent bioactif est choisi parmi les anticoagulants, les antithrombogéniques, les agents anti-mitotiques, les agents antiprolifération, anti-adhésion, antimigration, les promoteurs d'adhésion cellulaire, les facteurs de croissance, les molécules antiparasitaires, anti-inflamatoires, les antifongiques, les molécules antimicrobiennes, les antiseptiques et les antibiotiques. 15. Utilisation d'un biomatériau tel que défini par l'une quelconque des revendications 10 à 14 à titre d'implant, de prothèse ou de dispositif pour la libération contrôlée d'au moins une molécule thérapeutique. 16. Utilisation d'un biomatériau selon la revendication 15 caractérisée en ce que le biomatériau exerce la fonction de prothèse et endoprothèse vasculaire (stent 2877846 _29_ couvert), de plaque de contention de hernies, de membrane de régénération tissulaire guidée, de membrane de régénération osseuse guidée, ou de dispositif de libération intrasucculaires, de tube et cathéter de dialyse, de perfusion, de transfusion, de nutrition artificielle, d'implant transcutanés, de treillis et réseau pour ingénierie tissulaire, de substitut osseux micro et macroporeux, de fil de suture et de pansement à usage médical et vétérinaire. 17. Dispositif pour la libération contrôlée d'au moins une molécule thérapeutique caractérisé par le fait qu'il comprend au moins un biomatériau tel que défini par l'une quelconque des revendications 10 à 14. 18. Composition caractérisée par le fait qu'elle renferme au moins un biomatériau tel que défini par l'une quelconque des revendications 10 à 14.