FR 2873923 A1 20060210 FR 0451792 A 20040805 PARTICULE SOLIDE ANHYDRE CONTENANT UNE COMPOSITION LIPIDIQUE LIQUIDE ET COMPOSITION PHARMACEUTIQUE CONTENANT LESDITES PARTICULES L'invention a pour objet une particule solide anhydre contenant un mélange d'au moins un lipide et d'au moins un principe actif peu soluble dans l'eau, le mélange étant capable de s'auto-émulsionner en présence d'eau. Elle concerne également les compositions pharmaceutiques contenant lesdites particules anhydres et notamment les formes multiparticulaires telles que les comprimés. Les systèmes auto-émulsionnables sont composés d'un ou plusieurs excipients lipidiques, et sont généralement constitués d'un mélange d'huiles, d'un ou plusieurs surfactants non ioniques et éventuellement d'un co-surfactant ou d'un co-solvant. Ces systèmes sont capables de former, lorsqu'ils sont introduits en milieu aqueux sous agitation légère, soit une émulsion fine de type H/E, soit une microémulsion ou soit une solution micellaire. Ces systèmes ont montré un intérêt tout particulier dans l'administration par voie orale des principes actifs peu solubles dans l'eau, le milieu stomacal jouant alors le rôle de la phase dispersante aqueuse. Il apparaît que l'incorporation des principes actifs dans ces formules autoemulsionnables, permet d'améliorer les facteurs limitant l'absorption du principe actif tels que sa faible solubilité dans l'eau ou sa cinétique de dissolution. De tels systèmes sont notamment décrits dans le document du Demandeur EP-A-670 715 et connus sous la dénomination SMEDDS . Lors de l'administration d'une telle formule, la motilité gastrique entraîne une agitation du contenu stomacal et donc permet l'autoémulsification qui conduit à la formation d'une dispersion très fine de gouttelettes de lipides. Le principe actif de nature lipophile se retrouve emprisonné dans les goutelettes d'huile qui remplissent rapidement l'estomac. La mise à disposition du principe actif sous forme de gouttelettes dont la taille est généralement inférieure à 500 nm, crée ainsi une large distribution de la substance active tout le long du tractus gastro-intestinal favorisant sa dissolution et son absorption. Des exemples bien connus comme la formulation d'une forme prémicroemulsionnée de la Cyclosporine A (solution lipidique autoemulsionnable commercialisée sous le nom Neoral ) montrent l'intérêt de ce type de formule sur l'augmentation de la biodisponibilité du principe actif mais également sur une diminution de la variabilité intra ou inter individuelle. D'autres exemple récents montrent l'intérêt de ces formulations à base de solutions lipidiques pour augmenter la biodisponibilité d'inhibiteur de protéases HIV (tels que ceux commercialisés sous les marques Aganerase , Fortorase , Norvir , etc..). Ces formules ont montré une augmentation considérable de l'absorption. Ces systèmes autoémulsionnables, formulés à base d'excipients lipidiques, peuvent se présenter sous forme liquide ou semi-solide à température ambiante en fonction de la nature même des corps gras qui les composent. Compte tenu de cette forme, ils sont coulés en gélules molles ou gélules dures, permettant par ailleurs une utilisation satisfaisante par le patient. La méthode de formulation reste très simple et consiste soit dans la préparation d'un mélange ou solution liquide à température ambiante (avec la dissolution du principe actif dans le ou les excipients liquides) soit dans la préparation d'une dispersion solide (par incorporation dans l'excipient préalablement fondu du principe actif). Le mélange obtenu est alors directement coulé en gélule pour revenir à un état semi-solide après refroidissement. Dans le cas des formulations liquides à température ambiante, le principe actif devra être totalement solubilisé afin d'éviter tout problème de déphasage ou de sédimentation dans la forme finale. Cette solubilisation totale n'est pas toujours facile à obtenir car des problèmes de sursaturation peuvent conduire à une reprécipitation du principe actif au cours du temps. De plus, il est parfois très difficile de trouver des excipients présentant une bonne capacité de solubilisation à la dose de principe actif qu'il faut incorporer dans la formule. Comme déjà dit, les formules liquides ou semi solides à température ambiante sont incorporées en vue de leur utilisation commerciale, dans des gélules. Cela nécessite donc que les industriels possèdent les équipements nécessaires d'une part, à la fabrication des formulations liquides ou semi-solides et d'autre part, au remplissage des gélules, ce qui n'est pas souvent le cas. Ce procédé de fabrication est donc très spécifique et la plupart du temps, l'industriel doit faire appel à un sous traitant pour la préparation de ces formes gélules. Une autre limite liée à la présentation gélule se trouve être sa forme monolithique. Dans le cas notamment où la formule n'est pas totalement liquide mais présente une viscosité assez élevée, voire semi-solide, ce type de formule, au contact de l'eau peut mettre un certain temps à se déliter et donc à former l'émulsion fine, retardant alors la mise à disposition du principe actif. Les formules liquides présentent donc un certain nombre de limites, que l'on ne retrouve pas dans la forme sèche, et notamment la forme comprimé, qui reste la forme la plus répandue, la plus utilisée et la plus économique. On a donc recherché à développer des systèmes autoémulsionnables sous forme solide ou sèche. En effet, une forme divisée ou multiparticulaire permettrait d'augmenter plus rapidement la surface d'échange avec la phase dispersante aqueuse disponible pour l'émulsification, et donc de former plus rapidement une dispersion très fine de gouttelettes de lipides, chargées en principe actif Par ailleurs, une forme sèche permettrait également de pouvoir obtenir des poudres, destinées à être remplies en gélules ou à être comprimées. La formule sèche multiparticulaire permettrait également de minimiser les problèmes d'instabilité chimique liés à la migration des molécules entre contenant et contenu, c'est à dire de la formulation liquide vers les composés de la gélule, bien souvent responsable de la dégradation d'un ou plusieurs composés. Des travaux d'adsorbtion à chaud sur des particules poreuses inertes, d'un mélange constitué de lipides semi-solides et d'actifs ont été décrits dans les documents de Dave: "Active-release solid dosage forets, rapid dissolution and solubilization for poorly soluble drugs", 2003 AAPS Annual Meeting and Exposition, et de Gupta: "Enhanced drug dissolution and bulk properties of solid dispersions granulated with a surface adsorbent", Pharmaceutical Development and Technology, 6(4), 563-572 (2001). Ils mentionnent l'utilisation du Gelucire 50/13 ou du Gelucire 44/14, dont les points de fusion sont respectivement égaux à 50 C et 44 C. Ces excipients sont semi-solides et leurs propriétés thermoplastiques permettent donc de les pulvériser à chaud pour obtenir après refroidissement, une dispersion solide partiellement recristallisée et donc suffisamment solide pour adhérer à la surface de la particule. Dans ces documents, la proportion de lipide représente entre 20 et 50 % en poids du granulé. Le document US-A-4 869 900 décrit un mélange de principe actif, de Gelucire 50/13 et de lecitine (poudre), pulvérisé à chaud sur des particules solides du type silice. Les granules ainsi obtenus sont ensuite utilisés tels quels, dans les sachets ou gélules ou mélangés à des excipients complémentaires pour obtenir des comprimés à mâcher. Le Gelucire 50/13, excipient semi-solide, représente entre 20 et 48 % en poids des granules. Le document US-A-6 280 770 envisage quant à lui, d'adsorber des microémulsions liquides ou des SMEDDS (cette composition n'étant cependant pas illustrée) sur des particules solides pour en faire des granules facilement compressibles. Les micro- émulsions dont il est question sont composées d'huile, de surfactants, et d'une majorité de phase aqueuse. Dans ce dernier cas, la présence de la phase aqueuse dans la microemulsion réduit considérablement la quantité de phase lipidique disponible dans la formule et donc diminue d'autant plus la quantité d'actif qui pourra être envisagée dans la forme finale. En outre, la présence d'eau est susceptible d'entraîner des problèmes d'instabilité du principe actif. Lorsque l'information est disponible dans le document précité, il apparaît que la proportion de lipide mise en oeuvre dans la formulation finale, est très inférieure à 50%. Dans la mesure où le pouvoir émulsionnant du lipide est directement dépendant des proportions dudit lipide dans la formule et que par ailleurs, plus la capacité à maintenir l'actif sous forme d'une dispersion fine est élevée, meilleure est la biodisponibilité, il est bien évident que dans les fourchettes indiquées, la capacité à émulsionner l'actif et donc la biodisponibilité des formes solides obtenues ne seront pas optimaux. De plus, il est mentionné dans ce document, que la quantité de microemulsion qu'il est possible d'adsorber doit rester faible afin de garder un aspect de poudre à la forme finale obtenue et d'éviter la formulation de grumeaux pâteux. La quantité de lipides présente dans la formule finale se trouve donc être très faible et bien souvent insuffisante pour conduire à une totale émulsification du principe actif. En d'autres termes, le problème que se propose de résoudre l'invention est de développer des formes solides anhydres auto-émulsionnables incorporant une proportion la plus élevée possible de matière grasse, en pratique représentant au moins 50 % en poids de la formulation finale. Le Demandeur a constaté qu'un tel résultat pouvait être obtenu en appliquant, sur un support solide, non pas un mélange semi-solide de lipides, mais un mélange liquide à 35 température ambiante. En d'autres termes et selon un premier aspect, l'invention a pour objet une particule anhydre constituée d'un support sur lequel est appliqué un mélange constitué d'au moins un principe actif et d'une composition lipidique, caractérisée en ce que la composition lipidique représente au moins 50 % en poids de la particule et est liquide à température ambiante. Selon une caractéristique essentielle, la composition lipidique est autoémulsionnable en présence d'eau, ce qui signifie que la particule de l'invention est capable d'émulsifier l'actif peu soluble et donc d'améliorer considérablement le profil de dissolution de ce dernier. Par ailleurs, la forme liquide de la composition lipidique facilite la préparation de systèmes auto-émulsionnables dans la mesure où on bénéficie d'une flexibilité importante dans le choix des lipides. Dans la suite de la description, par composition lipidique autoémulsionnable , on désigne une composition comprenant essentiellement des esters d'acide gras et d'alcool capable de former, lorsqu'elle est introduite en milieu aqueux, sous agitation légère, soit une émulsion fine de type H/E, soit une microémulsion ou soit une solution micellaire. La composition peut en outre contenir d'autres excipients, tels que par exemple des cosolvants. Dans tous les cas, les esters d'acide gras et d'alcool représentent au moins 70%, avantageusement au moins 80% en poids de la composition lipidique. L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant les particules ci-avant décrites. Une telle composition du type multiparticulaire peut se présenter sous la forme gélule et incorporer les particules telles quelles, ou sous la forme comprimé, en présence d'excipients, notamment de compression. En d'autres termes, l'invention consiste à avoir réussi à adsorber sur des particules solides, une proportion importante de formulation lipidique sous forme liquide à température ambiante, permettant ainsi d'améliorer la capacité émulsionnante dudit lipide. En outre, le Demandeur a constaté que de manière tout à fait surprenante, l'adsorption du mélange lipide/actif sur le support ne diminuait pas la cinétique de dissolution du principe actif dans le milieu, voire au contraire l'améliorait. Cette composition lipidique peut également véhiculer le principe actif sans avoir à le 35 solubiliser totalement au préalable, ce qui offre des avantages très intéressants sur la quantité totale de principe actif que la formule peut contenir tout en conservant les mêmes propriétés sur sa biodisponibilité. Lorsqu'il est indiqué que la composition lipidique est liquide à température ambiante, cela ne signifie pas nécessairement que la totalité des lipides constitutifs de cette composition sont eux-mêmes liquides à température ambiante. En pratique, pour obtenir une composition liquide à température ambiante, ladite composition contient au moins 40 % en poids de lipides liquides à température ambiante. Selon une autre caractéristique de l'invention, les lipides contenus de la composition lipidique sont avantageusement choisis dans le groupe comprenant les mono et/ou diesters et/ou triesters d'acides gras et de glycérol, les mono et/ou diesters d'acide gras et de propylène glycol, les esters d'acide gras et de polyglycérol et les esters d'acides gras et de polyéthylène glycol, seuls ou en mélange. Dans un mode de réalisation particulier, les lipides utilisés correspondent à des mélanges de mono-, di- et triesters de glycérol et de mono- et diesters de PEG ou d'autres esters de polyols avec des acides gras saturés et/ou insaturés, dont le nombre de carbone est compris entre 8 et 18. De tels mélanges peuvent être obtenus par réaction d'alcoolyse de polyéthylène glycol et d'une huile végétale hydrogénée, constituée elle-même d'un mélange en proportions variables en fonction de leur nature, de mono-, di- et triglycérides, d'au moins un des acides gras décrits ci-avant. Un tel mélange peut également être obtenu par estérification de glycérol et de PEG avec au moins un des acides gras précédemment décrits ou encore un mélange d'esters de glycérol et de condensat d'oxyde d'éthylène avec au moins un desdits acides gras. Des lipides, liquides à température ambiante, et utilisés de manière préférée dans l'invention, sont par exemple le Labrafil M1944CS conforme à la monographie de la troisième édition de la Pharmacopée européenne sous la dénomination "Oleoyl macrogolglycérides". Il peut également s'agir du Labrasol cité également dans la Pharmacopée européenne sous l'intitulé "Macrogolglycéride caprilocaprique". Ce type de composés, liquide à température ambiante, peut être associé à des lipides semi- solides à température ambiante, tel que par exemple le Gelucire 44/14 commercialisé par le Demandeur et identifié dans la Pharmacopée européenne sous la dénomination "Macrogolglycéride laurique". Les lipides liquides à température ambiante peuvent être également des esters d'un seul type d'acide gras avec un seul type d'alcool. C'est par exemple le cas du Lauroglycol 90 également commercialisé par le Demandeur et correspondant à un monoester de propylène glycol et d'acide laurique. Des esters d'acide gras et de polyglycérol liquides à température ambiante sont par exemple l'oléate de polyglycérol commercialisé par le Demandeur sous la dénomination Plurol oleique CC497. Selon une caractéristique essentielle de l'invention, la composition lipidique liquide représente au moins 50 % en poids de la particule. Dans un mode de réalisation avantageux, elle représente entre 60 et 75 % en poids de la particule conférant audit lipide un pouvoir émulsifiant optimal vis à vis de l'actif. Comme déjà dit, la composition lipidique qui contient généralement l'actif est appliquée sur un support inerte. En pratique, le support constitutif de la particule est avantageusement choisi dans le groupe comprenant les argiles, les silices colloïdales, les oxydes de silicone, les silicates, et les oxydes métalliques. Dans un mode de réalisation préféré, le support sera choisi dans la famille des silices et des silicates. Le Demandeur a constaté qu'on obtenait de bons résultats en utilisant, en tant que support, des silicates de calcium tels que ceux commercialisés par exemple par Hubert Chemicals sous la dénomination Zeopharm 600, des silicates d'aluminium et de magnésium tel que celui commercialisé sous la marque Neusilin US2 par Fuji Chemicals et des dioxydes de silicone ou silice colloïdale, tels que ceux commercialisés par la société Huber Chemicals sous la dénomination Zeopharm 5162. En pratique, le support solide représente entre 10 et 50 % en poids de la particule, et avantageusement entre 20 et 35% en poids de la particule. En tant que principe actif, peut être mis en oeuvre tout type de principe actif, mais plus spécifiquement les principes actifs peu solubles dans l'eau présentant un Log P compris entre 1,5 et 8, à savoir par exemple: piroxicam, ketoconazole, miconazole, griseofulvine, itraconazole, fenofibrate, acide mefenamique, etc. Le principe actif pourra être soluble partiellement ou totalement dans les excipients lipidiques. Les principes actifs non solubles dans les excipients mais présentant une bonne affinité avec les lipides utilisés pourront être également mis en oeuvre. En principe, le principe actif représente moins de 40 % en poids de la particule, avantageusement entre 5 et 15 %. Comme déjà dit, la composition lipidique, liquide à température ambiante, peut également contenir d'autres excipients tels que des co-solvants. Des co-solvants préférés sont par exemple le propylène glycol, l'éthanol, le diéthylène glycol tel que celui commercialisé par le Demandeur sous la dénomination Transcutol et plus généralement, tout solvant organique présentant une bonne capacité de solubilisation de l'actif. Les particules peuvent être fabriquées par toute technique connue de l'homme du métier, en particulier par granulation dans un mélangeur à fort taux de cisaillement. Avantageusement le procédé mis en oeuvre dans l'invention consiste à adsorber la composition lipidique liquide contenant l'actif sur un support pulvérulent au sein d'un granulateur. La composition est introduite par le haut de cuve avec un débit constant. Il a été observé qu'il est préférable de réaliser le mélange au dessus de la température ambiante, de préférence à 37 C. Après prémélange, on augmente la vitesse d'agitation pour permettre l'adsorption de la composition lipidique sur le support et la formation d'un mélange homogène. Une fois l'adsorption effectuée, on décharge les particules sur un plateau et on laisse refroidir jusqu'à température ambiante. Les particules obtenues contiennent plus de 50% de la composition lipidique liquide et présentent d'une manière surprenante, une fluidité et une compressibilité intéressante. Les travaux antérieurs décrivant ce type de formulation n'ont jamais permis d'obtenir des particules sèches présentant de telles propriétés d'écoulement. En outre, les particules de l'invention libèrent spontanément en milieu aqueux la suspension lipidique, qui garde voire améliore ses propriétés autoémulsionnantes et solubilisantes vis à vis de l'actif car la mise à disposition de l'actif se fait en créant une surface d'échange bien supérieure. Le Demandeur a par ailleurs constaté que les particules obtenues présentaient des aptitudes à la compression particulièrement intéressantes. Selon le support utilisé, les particules sont directement compressibles ou compressibles en présence d'excipients de compression représentant en général moins de 50%, avantageusement entre 30 et 40% en en poids du comprimé, le complément à 100% étant constitué des particules. En pratiques, les excipients de compression sont choisis parmi les liants, les désintégrants, les agents d'écoulement etc...En particulier, le demandeur a constaté que l'utilisation du Neusilin US2, en tant qu'agent de compression, permettait d'améliorer l'écoulement de la poudre et d'éviter les problème de collage au moment de la compression. L'invention et les avantages qui en découlent ressortiront bien des exemples de réalisation suivants à l'appui des figures annexées. Les figures 1 et 2 représentent les profils de dissolution de deux actifs (piroxicam et kétoprofène) lorsqu'ils sont formulés selon l'invention par rapport à l'actif seul ou une forme liquide auto-émulsionnable. Dans les deux exemples qui suivent, on compare le profil de dissolution de deux actifs, respectivement le piroxicam (exemple 1) et le kétoprofène (exemple 2), lorsqu'ils sont formulés seuls, sous la forme de système auto-émulsionnable liquide, sous la forme de particules individualisées selon l'invention, sous la forme de comprimés fabriqués à partir desdites particules (uniquement pour l'exemple 1). Les procédés de fabrication des formulations sont les suivants: al système auto-émulsionnable liquide: Mélange à température ambiante des différents produits b/ Particules de l'invention Le mélange des différents composés se fait dans un mélangeur à fort taux de cisaillement (type Mi Pro de chez PROCEPT). - préchauffage de la cuve (consigne à 23 C) - préchauffage du support d'adsorption (recommandé par le fabricant du support) : ajout du Zeopharm 600 (durée: 2mn, vitesse d'agitation: 100 RPM, consigne 38 C) prémélange: ajout des excipients liquides et de l'actif (durée: 13mn, vitesse d'agitation: 100RPM, consigne 3 8 C) - mélange: (durée: 5mn, vitesse d'agitation: 1000 RPM, consigne 38 C) - refroidissement: sur plateau c/ Comprimé Le particules sont comprimées en présence des différents excipients sur une presse alternative type KORCH. Dans l'exemple 1, on utilise le Neusilin US2, en tant 10 qu'excipient de compression. Exemple 1 piroxicam log P =1.46 1. Compositions des formulations: Composition % mg PIROXICAM 10,00 20,00 Système auto- LABRASOL 74,06 148,12 émulsionnable PLUROL OLEIQUE CC497 12,34 24,68 liquide JMG091 LABRAFIL M 1944 CS 3,60 7,20 TOTAL 100,00 200,00 Composition % mg PIROXICAM 6,80 20, 00 LABRASOL 50,36 148,14 Particules de PLUROL OLEIQUE CC497 8,39 24,68 l'invention LABRAFIL M 1944 CS 2,45 7,20 EGI031 ZEOPHARM 600 32,00 94,13 TOTAL 100,00 294,15 Composition % mg PIROXICAM 4,08 20,00 LABRASOL 30, 22 148,12 Comprimé PLUROL OLEIQUE CC497 5,03 24,68 fabriqué à partir LABRAFIL M 1944 CS 1,47 7,20 desn de AVICEL PH101 19 19,50 95,59 l'invention JMG119 AcDi Sol 1,50 7,35 ZEOPHARM 600 19,20 94,12 NEUSILIN US2 19,00 93,14 TOTAL 100,00 490,20 2. Profil de dissolution établi selon la méthode USP2: Comme le montre la figure 1, le meilleur profil de dissolution du piroxicam est obtenu avec les particules ou les comprimés fabriqués à partir des particules de l'invention. Exemple 2: Kétoprofène log P =3 Compositions des formulations: Composition % mg KETOPROFENE 10,00 50,00 Système auto- LABRASOL 74,06 370, 31 émulsionnable PLUROL OLEIQUE CC497 12,34 61,70 liquide JMG076 LABRAFIL M 1944 CS 3,60 18,00 TOTAL 100,00 500,00 Composition % mg* KETOPROFENE 6, 80 25,00 LABRASOL 50,36 185,12 Particules de PLUROL OLEIQUE CC497 8,39 30, 84 l'invention LABRAFIL M 1944 CS 2,45 9,00 JMG087 ZEOPHARM 600 32,00 117, 63 TOTAL 100,00 367,60 * 2 gélules sont utilisées par bol de dissolution Composition % mg* KETOPROFENE 6,80 25,00 LABRASOL 50,36 185,12 Particules PLUROL OLEIQUE CC497 8,39 30,84 l'invention LABRAFIL M 1944 CS 2,45 9,00 n JMG088 ZEOPHARM 5162 32,00 117,63 TOTAL 100,00 367,60 * 2 gélules sont utilisées par bol de dissolution 2. Profil de dissolution établi selon la méthode USP2: Comme le montre la figure 2, le meilleur profil de dissolution du kétoprofène est obtenu avec les particules de l'invention. REVENDICATIONS 1. Particule anhydre constituée d'un support sur lequel est appliqué un mélange constitué d'au moins un principe actif et d'une composition lipidique, caractérisé en ce que la composition lipidique représente au moins 50 % en poids de la particule et est liquide à température ambiante. 2. Particule anhydre selon la revendication 1, caractérisée en ce que la composition lipidique contient au moins 40 % en poids de lipide liquide à température ambiante. 10 3. Particule selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que les lipides contenus de la composition lipidique sont choisis dans le groupe comprenant les mono et/ou diesters et/ou triesters d'acides gras et de glycérol, les mono et/ou diesters d'acide gras et de propylène glycol, les esters d'acide gras et de polyglycérol et les esters d'acides gras et de polyéthylène glycol, seuls ou en mélange. 4. Particule selon la revendication 1, caractérisée en ce que les lipides liquides à température ambiante sont choisis dans le groupe comprenant le Labrafil M1944C, le Labrasol , le Lauroglycol 90, le Plurol oleique CC497, seuls ou en mélange. 5. Particule selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition lipidique liquide représente entre 60 et 75 % en poids de la particule. 6. Particule selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le support est choisi dans le groupe comprenant les argiles, les silices colloidales, les oxydes de silicone, les silicates, et les oxydes métalliques. 7. Particule selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le support représente entre 10 et 50 %, avantageusement entre 20 et 35% en poids de la 30 particule. 8. Particule selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le principe actif a un log de P compris entre 1.5 et 8. 9. Particule selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le principe actif représente entre 5 et 15 % en poids de la particule. 10. Composition pharmaceutique comprenant les particules objet de l'une des revendications 1 à 9. 11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'il s'agit d'un comprimé. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce que le comprimé contient entre 30 et 40% en poids d'excipients de compression, le complément à 100% étant constitué des particules. 13. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une gélule.