FR 2880886 A1 20060721 FR 0500419 A 20050114 (1) s [0001] La présente invention se rapporte à des dérivés de l'acide phénylhexénoïque utilisables dans le traitement des dyslipidémies, de l'athérosclérose et du diabète. L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques les contenant et les procédés permettant la préparation de ces composés. io [0002] En outre, l'invention concerne l'utilisation de ces composés pour l'élaboration de médicaments destinés au traitement de dyslipidémies, de l'athérosclérose et du diabète. 3] L'effet chronique d'un déséquilibre calorique a résulté en une augmentation épidémique de l'incidence des maladies métaboliques dans la société moderne. De ce fait, l'Organisation Mondiale de la Santé a estimé que l'incidence globale du diabète de type 2 excédera 300 millions en 2030. Bien que plusieurs options thérapeutiques existent, aucune ne renverse la progression de ce fléau. 4] Bien que le contrôle de l'hémoglobine glycquée et de la glycémie plasmatique à jeun soient toujours considérés comme les objectifs primaires des traitements anti-diabétiques, la reconnaissance du fait que l'état diabétique englobe un faisceau de désordres métaboliques a élargi la portée et les attentes de futures thérapies. Au cours de la dernière décennie, l'hyperglycémie a montré ne pas être la seule composante d'une série d'anomalies affectant les patients diabétiques de type 2. Les maladies concourantes, incluant l'insulino-résistance, l'obésité, l'hypertension et la dyslipidémie, qui lorsqu'elles sont présentes ensembles ou en partie, constitue ce qui a été décrit comme le syndrome métabolique ou le syndrome X. Cette constellation de désordres métaboliques fonde les bases d'une augmentation substantielle de l'incidence de la maladie cardiovasculaire chez ces patients. 5] Dans la recherche d'options de traitement nouveau et amélioré pour le patient diabétique, la famille des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes ("peroxisome proliferator-activated receptor" : PPAR) apparaît potentiellement comme une cible idéale. Cette famille de s facteurs de transcriptions activés par des ligands module de multiples aspects du métabolisme des lipides et des carbohydrates, possédant ainsi la possibilité de s'attaquer à plusieurs facettes du phénotype diabétique. Il existe trois types de PPAR, les PPAR alpha, gamma et delta (PPARa, PPARy et PPARb, respectivement). io [0006] Le PPARa est impliqué dans la stimulation de la j3-oxydation des acides gras. Chez les rongeurs, un changement transmis par un PPARa dans l'expression de gènes impliqués dans le métabolisme d'acide gras se situe à la base du le phénomène de prolifération de peroxysome, une réponse cellulaire pléiotropique, principalement limitée au foie et aux reins et qui peut conduire à une hépatocarcinogénèse chez les rongeurs. Le phénomène de prolifération de peroxysomes n'est pas rencontré chez l'homme. En plus de son rôle dans la prolifération de peroxysomes chez les rongeurs, le PPARa est également impliqué dans le contrôle des taux de cholestérol HDL chez les rongeurs et les humains. Cet effet est, au moins partiellement, basé sur une régulation transcriptionnelle transmise par un PPARa des apolipoprotéines HDL majeures, apo A-I et apo A-II. L'action hypotriglycéridémique des fibrates et acides gras implique également le PPARa et peut être résumée comme suit: (i) une lipolyse et une clearance augmentées des particules restantes, dues à des changements dans les taux de lipase de lipoprotéine et d'apo C-III, (ii) une stimulation de prise d'acide gras par la cellule et leur conversion ultérieure en dérivés acyl-CoA par induction d'une protéine de liaison d'acide gras et d'acyl-CoA synthase, (iii) une induction des voies de 3- oxydation des acides gras, (iv) une réduction de synthèse d'acide gras et de triglycérides, et finalement (v) une diminution de production de VLDL. De ce fait, à la fois le catabolisme amélioré des particules riches en triglycéride et la sécrétion réduite de particules de VLDL constituent des mécanismes qui contribuent à l'effet hypolipidémiant des fibrates. 7] Des dérivés d'acide fibrique tels que le clofibrate, le fénofibrate, le benzafibrate, le ciprofibrate, le béclofibrate et l'étofibrate, ainsi que le s gemfibrozil, chacun d'entre eux étant ligands et/ou activateurs de PPARa, produisent une réduction substantielle des triglycérides du plasma ainsi qu'une certaine augmentation des HDL. Les effets sur le cholestérol LDL sont contradictoires et peuvent dépendre du composé et/ou du phénotype dyslipidémique. Pour ces raisons, cette classe de composés a été en premier utilisée pour traiter l'hypertriglycéridémie (c'est à dire, Fredrickson Type IV et V) et/ou l'hyperlipidémie mixte. 8] L'activation d'un PPARâ a été initialement rapportée comme n'étant pas impliquée dans la modulation des taux de glucose ou de triglycérides. (Berger et coll., J. Biot. Chem., (1999), Vol. 274, pp. 6718- 6725). Plus tard il a été montré que l'activation de PPARâ conduit à des taux plus élevés de cholestérol HDL chez la souris dbldb (Leibowitz et coll., FEBS letters, (2000), 473, 333-336). De plus, un agoniste de PPAR5, lors de son administration à des singes rhésus, obèses, adultes, insulino- résistants, a provoqué une augmentation dose-dépendante dramatique de cholestérol HDL dans le sérum, tout en diminuant les taux de LDL de faible densité, en appauvrissant les triglycérides et l'insuline (Oliver et coll., PNAS, (2001), 98, 5306-5311). La même publication a également montré que l'activation de PPARâ augmentait la cassette Al liant le transporteur inverse ATP de cholestérol et induisait un flux de cholestérol spécifique d'apolipoprotéine Al. Prises ensemble, ces observations suggèrent que l'activation de PPARâ est utile pour le traitement et la prévention de maladies et d'états cardiovasculaires comprenant l'athérosclérose, l'hypertriglycéridémie, et la dyslipidémie mixte (publication PCT WO 01/00603 (Chao et coll.)). 9] Les sous types de récepteur PPARy sont impliqués dans l'activation du programme de différentiation d'adipocyte et ne sont pas impliqués dans la stimulation de prolifération des peroxysomes dans le foie. Il existe deux isoformes connues de protéine PPARy: PPARy1 et PPARy2 qui diffèrent seulement par le fait que PPARy2 contient 28 acides aminés supplémentaires présents à l'extrémité amino. Les séquences d'ADN pour les isotypes humains sont décrites par Elbrecht et coll., BBRC, 224, (1996), 431-437. Chez la souris, PPARy2 est spécifiquement exprimé dans les cellules grasses. Tontonoz et coll., Cet!, 79, (1994), 1147-1156, fournissent des preuves montrant qu'un rôle physiologique du PPARy2 est d'induire une différentiation d'adipocyte. Comme avec d'autres membres de la superfamille de récepteurs d'hormones nucléaires, le PPARy2 régule l'expression de io gènes par l'intermédiaire d'une interaction avec d'autres protéines et d'une liaison à des éléments de réponse d'hormone, par exemple dans les régions latérales 5' des gènes de réponse. Un exemple de gène de réponse de PPARy2 est le gène d'adipocyte P2 spécifique du tissu. Bien que des proliférateurs de peroxysome, comprenant les fibrates et des acides gras, activent l'activité transcriptionnelle de récepteurs PPAR, seuls des dérivés de prostaglandine J2 ont été identifiés comme ligands naturels potentiels du sous type PPARy, qui lie également des agents anti-diabétiques thiazolidinedione avec une affinité élevée. 0] On pense généralement que les glitazones exercent leurs effets par liaison à des récepteurs de la famille des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysome (PPAR), en contrôlant certains éléments de transcription en rapport avec les entités biologiques listées ci-dessus. Voir Hulin et coll., Current Pharm. Design, (1996), 2, 85-102. En particulier, le PPARy a été impliqué comme cible moléculaire majeure pour la classe glitazone des sensibilisateurs à l'insuline. 1] De nombreux composés de type glitazone, qui sont des agonistes de PPAR, ont été approuvés pour utilisation dans le traitement du diabète. Ce sont la troglitazone, la rosiglitazone et la pioglitazone, qui sont tous des agonistes primaires ou exclusifs de PPARy. 2] Ceci indique que la recherche de composés présentant divers degrés d'activation PPARa, PPARy et PPARy pourrait conduire à la découverte de médicaments diminuant de manière efficace les triglycérides et/ou le cholestérol et/ou le glucose, présentant un grand potentiel dans le traitement de maladies telles que le diabète de type 2, la dyslipidémie, le syndrome X (comprenant le syndrome métabolique, c'est à dire la tolérance au glucose diminuée, résistance à l'insuline, l'hypertriglycéridémie et/ou l'obésité), les maladies cardiovasculaires (comprenant l'athérosclérose) et l'hypercholestérolémie. 3] Les combinaisons des activités PPAR les plus étudiées sont la combinaison PPAR alpha plus gamma (agonistes doubles ou "dual io agosnists") avec notamment le tesaglitazar ainsi que la combinaison triple alpha, gamma plus delta (agonistes PPAR totaux ou "PPARpan agonists"). 4] Bien que des glitazones soient bénéfiques dans le traitement de NIDDM, on a trouvé quelques effets secondaires défavorables sérieux associés à l'utilisation de ces composés. Le plus sérieux d'entre eux a été une toxicité pour le foie, qui a résulté en un certain nombre de morts. Les problèmes les plus sérieux se sont produits en utilisant la troglitazone, qui a été récemment retirée du marché pour des raisons de toxicité. 5] Outre la toxicité hépatique potentielle des glitazones, d'autres effets délétères ont été associés au PPAR gamma full agonistes comme un gain de poids, une anémie et un oedème, limitant leur utilisation (rosiglitazone, pioglitazone). 6] En raison des problèmes qui ont été rencontrés avec les glitazones, des chercheurs dans de nombreux laboratoires ont étudié des classes d'agonistes de PPAR qui ne sont pas des glitazones et ne contiennent pas d'entités 1,3 thiazolidinedione, mais qui modulent les trois sous types connus de PPAR, ensemble ou de manière séparée, à des degrés variables (mesurés par puissance intrinsèque, étendue maximale de réponse fonctionnelle ou spectre de changements dans l'expression de gène) . 7] C'est ainsi que de récents travaux (cf. WO 01/30343 et WO 02/08188) ont révélé que certains composés possèdent des propriétés d'agonistes ou d'agonistes partiel des PPAR, utiles dans le traitement du diabète de type 2 avec des effets secondaires réduits vis-à-vis du poids cardiaque et corporel. 8] Les inventeurs ont à présent découvert une nouvelle classe de 5 composés qui sont des agonistes, partiels ou totaux, de PPARy, avec différents degrés d'activité PPARa et/ou PPARâ. 9] Plus précisément, l'invention a pour objet des composés dérivés de l'acide 6-phénylhex-5-énoïque de formule (1) suivante: O- R2 dans laquelle: R' représente -O-R'' ou bien -NR''R"', avec R'' et R"', identiques ou différents, étant choisis parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkényle, un radical alkynyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, et un radical hétéroaryle; R2 est choisi parmi: É un radical alkyle, alkényle ou alkynyle; É un radical cycloalkyle; É un radical aryle éventuellement substitué et/ou éventuellement condensé à un noyau monocyclique, polycyclique saturé ou insaturé de 5 à 8 sommets présentant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N et S, ledit noyau étant lui-même éventuellement substitué , et É un radical hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique 25 monocyclique de 5 à 8 sommets éventuellement substitué et présentant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N et S; (1) R3 est choisi parmi l'atome d'hydrogène; un atome d'halogène choisi parmi chlore, fluor, brome et iode, de préférence fluor; un radical alkyle; un radical alkoxy; et un radical alkylcarbonyle; ou bien R3 forme avec R'3, et avec les atomes de carbone porteurs s des substituants R3 et R'3, un radical carbocyclique éventuellement substitué et comportant 5 ou 6 chaînons; R'3 représente un atome d'hydrogène ou bien forme avec R3, et avec les atomes de carbone porteurs des substituants R3 et R'3, un radical carbocyclique éventuellement substitué et comportant 5 ou 6 chaînons; et lo R4 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, le radical hydroxy et un radical -O-A-R5, dans lequel A représente une chaîne alkylène, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone; et R5 est choisi parmi un radical aryle éventuellement substitué et un radical hétérocyclique éventuellement substitué ; leurs éventuels isomères optiques, formes oxydes, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases. 0] Les acides utilisables pour la formation de sels de composés de formule (1) sont des acides minéraux ou organiques. Les sels résultants sont par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, hydrogénosulfates, dihydrogéno-phosphates, citrates, maléates, fumarates, trifluoroacétates, 2-naphtalènesulfonate et para-toluènesulfonate. 1] Les bases utilisables pour la formation de sels de composés de formule (1) sont des bases organiques ou minérales. Les sels résultants sont par exemple les sels formés avec des métaux et notamment des métaux alcalins, alcalino-terreux et de transition (tels que le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, l'aluminium) ou avec des bases comme l'ammoniac ou des amines secondaires ou tertiaires (telles que la diéthylamine, la triéthylamine, la pipéridine, la pipérazine, la morpholine) ou avec des acides aminés basiques, ou avec des osamines (telles que la méglumine) ou avec des aminoalcools (tels que le 3aminobutanol et le 2-aminoéthanol). ] L'invention couvre notamment les sels acceptables du point de vue pharmaceutique, mais également les sels permettant une séparation ou s une cristallisation convenable des composés de formule (1), tels que les sels obtenus avec des amines chirales, ou des acides chiraux. 3] À titre d'amine chirale, on peut utiliser par exemple la quinine, la brucine, la (S)-1-(benzyloxyméthyl)propylamine (3), la (-)-éphédrine, la (4S,5R)-(+)-1,2,2,3,4-tétraméthyl-5-phényl-1,3-oxazolidine, la (R)-1phényl-2- io p-tolyléthylamine, le (S)-phénylglycinol, la (-)-Nméthyléphédrine, le (+)-(2S,3R)-4-diméthylamino-3-méthyl-1,2-diphényl-2butanol, le (S)-phénylglycinol, la (S)-a-méthylbenzylamine ou l'un de leurs mélanges de deux ou plusieurs d'entres elles. 4] À titre d'acide chiral, on peut utiliser par exemple l'acide (+)-ddi- O-benzoyltartrique, l'acide (-)-I-di-O-benzoyltartrique, l'acide (-)di-O,O'-ptoluyl- I-tartrique, l'acide (+)-di-0,0'-p-toluyl-d-tartrique, l'acide (R)-(+)-malique, l'acide (S)-(-)-malique, l'acide (+) camphanique, l'acide (-)-camphanique, l'acide R(-)-1,1'-binaphtalène-2, 2'-diyl hydrogène phosphate, l'acide (S)-(+)-1,1'-binaphtalène-2,2'-diyl hydrogène phosphate, l'acide (+)- camphorique, l'acide (-)-camphorique, l'acide (S)-(+)-2-phénylpropionique, l'acide (R)-(-)-2-phénylpropionique, l'acide d-(-)-mandélique, l'acide I-(+)-mandélique, l'acide d-tartrique, l'acide I-tartrique, ou l'un de leurs mélanges de deux ou plusieurs d'entres eux. 5] De façon préférentielle, l'acide chiral est choisi parmi l'acide ()-di- 0,0'-p-toluyl-l-tartrique, l'acide (+)-di-O,0'-p-toluyl-d-tartrique, l'acide (R)-(-)- 1,1'-binaphtalène-2,2'-diyl hydrogène phosphate, l'acide (S)-(+)-1,1'-binaphtalène-2,2'-diyl hydrogène phosphate, l'acide d-tartrique, l'acide L-tartrique, ou l'un de leurs mélanges de deux ou plusieurs d'entres eux. 6] L'invention englobe également les éventuels isomères optiques, en particulier stéréoisomères et diastéréoisomères le cas échéant, des composés de formule (1), ainsi que les mélanges des isomères optiques dans des proportions quelconques, y compris les mélanges racémiques. 7] Selon la nature des substituants, les composés de formule (1) peuvent également se présenter sous diverses formes tautomères, qui sont également comprises dans la présente invention, seules ou en mélanges de deux ou plusieurs d'entre elles, en toutes proportions. 8] Les composés de formule (1) ci-dessus comprennent également les pro-drogues de ces composés.Par "pro-drogues", on entend des composés qui, une fois administrés chez le patient, sont transformés chimiquement et/ou biologiquement par l'organisme vivant, en composés de formule (1). 9] Dans les composés de formule (1) précédemment définie, et sauf spécification contraire, on entend par radical alkyle une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, mieux encore de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substituée par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi atome d'halogène, radical trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyle, carboxy et oxo. 0] Des exemples de radicaux alkyles préférés sont méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, 2-méthylbutyle, 1-éthylpropyle, hexyle, isohexyle, néohexyle, 1-méthylpentyle, 3-méthylpentyle, 1,1-diméthylbutyle, 1,3-d iméthylbutyle, 1 -éthylbutyle, 1-méthyl-1-éthylpropyle, heptyle, 1 -méthylhexyle, 1propylbutyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 1-méthylheptyle, 2méthylhexyle, 5,5-diméthylhexyle, nonyle, décyle, 1-méthylnonyle, 3,7diméthyloctyle et 7,7-diméthyloctyle. 1] Le terme "radical alkoxy" doit être compris comme un radical -0alkyle, le terme alkyle étant tel que défini ci-dessus. 2] Le terme "radical alkylcarbonyle" doit être compris comme un radical -C(=O)-alkyle, le terme alkyle étant tel que défini ci-dessus. 2880886 10 [0033] On entend par "chaîne alkylène" un radical bivalent de type hydrocarboné aliphatique linéaire ou ramifié dérivé des groupes alkyle définis ci-dessus par arrachement d'un d'atome d'hydrogène. Des exemples préférés de chaînes alkylène sont les chaînes (CH2)k- où k représente un entier choisi parmi 1, 2, 3, 4, 5 et 6, et les chaînes > CH(CH3), >C(CH3)2, -CH2-CH(CH3)-CH2- et -CH2-C(CH3)2-CH2-. 4] Par radical "alkényle", on entend une chaîne hydrocarbonnée, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 10 atomes de carbone, de préférence de 2 à 8 atomes de carbones, avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone, io comprenant une, deux ou plusieurs insaturations sous forme de double liaison, ladite chaîne étant éventuellement substituée par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi atome d'halogène, radical trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyle, carboxy et oxo. 5] À titre d'exemple de radical alkényle, on peut citer le radical éthylényle, le radical propényle, le radical iso-propényle, le radical but-2-ényle, les radicaux pentényle, les radicaux hexényle. 6] Par radical "alkynyle", on entend une chaîne hydrocarbonnée, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 10 atomes de carbone, de préférence de 2 à 8 atomes de carbones, avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone, comprenant une, deux ou plusieurs insaturations sous forme de triple liaison, ladite chaîne étant éventuellement substituée par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi atome d'halogène, radical trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyle, carboxy et oxo. 7] À titre d'exemple de radical alkynyle, on peut citer le radical éthynyle, le radical propynyle, le radical but-2-ynyle, les radicaux pentynyle, les radicaux hexynyle. 8] Dans la présente invention, le radical cycloalkyle est compris 30 comme un radical hydrocarboné cyclique, contenant de 4 à 9 atomes de carbone, de préférence 5, 6 ou 7 atomes de carbone, avantageusement 5 ou 6 atomes de carbone, comprenant éventuellement une ou plusieurs insaturations sous forme de doubles et/ou triples liaisons, ledit radical cycloalkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi atome d'halogène, radical alkyle, radical alkényle, radical alkynyle, radical trifluorométhyle, radical trifluorométhoxy, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyle, carboxy et oxo. 9] Des exemples préférés de radicaux cycloalkyle sont cyclobutyle, cyclopentyle, cyclopentényle, cyclohexyle, cyclohexényle, cyclohexadiényle, cycloheptyle, cycloheptényle et cyclohepadiényle. Io [0040] Par atome d'halogène, on entend un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor, de préférence fluor ou chlore. 1] Par radical aryle, on entend, selon l'invention, un radical aromatique carbocyclique mono- ou polyclique, présentant de 6 à 18 atomes de carbone, de préférence de 6 à 10 atomes de carbone. À titre de radical aryle, on peut mentionner les radicaux phényle, naphtyle, anthryle ou phénanthryle. 2] Les radicaux hétérocycliques sont des radicaux monocycliques, bicycliques ou tricycliques comprenant un ou plusieurs hétéroatomes généralement choisis parmi O, S et N, éventuellement à l'état oxydé (cas de S et de N) , et éventuellement une ou plusieurs insaturations sous forme de doubles liaisons. Lorsqu'ils sont totalement saturés, les radicaux hétérocycliques sont dits aromatiques ou radicaux hétéroaryles. 3] De préférence, au moins l'un des monocycles constituant l'hétérocycle comprend de 1 à 4 hétéroatomes endocycliques, mieux encore 25 de 1 à 3 hétéroatomes. 4] De façon préférée, l'hétérocycle est constitué d'un ou plusieurs monocycles présentant chacun de 5 à 8 sommets. 5] Des exemples de radicaux hétérocycliques aromatiques monocycliques de 5 à 8 sommets sont les radicaux hétéroaryles dérivés, par arrachement d'un atome d'hydrogène, des hétérocycles aromatiques tels que la pyridine, le furane, le thiophène, le pyrrole, l'imidazole, le thiazole, 12 l'isoxazole, l'isothiazole, le furazane, la pyridazine, la pyrimidine, la pyrazine, les thiazines, l'oxazole, le pyrazole, l'oxadiazole, le triazole et le thiadiazole. [0046] Comme radical hétérocyclique aromatique préféré, on peut citer les radicaux pyridyle, pyrimidinyle, triazalyle, thiadiazolyle, oxazolyle, thiazolyle et thiényle. 7] Des exemples d'hétéroaryles bicycliques dans lesquels chaque monocycle comprend de 5 à 8 sommets sont choisis parmi indolizine, indole, isoindole, benzofurane, benzothiophène, indazole, benzimidazole, benzothiazole, benzofurazane, benzothiofurazane, purine, quinoléine, isoquinoléine, cinnoline, phtalazine, quinazoline, quinoxaline, naphtyridines, pyrazolotriazines (tel que pyrazolo-1,3,4-triazine), pyrazolopyrimidine et ptéridine. 8] Comme radical hétéroaryle préféré, on peut citer les radicaux quinolyle, pyridyle, benzothiazolyle et triazolyle. 9] Les hétéroaryles tricycliques dans lesquels chaque monocycle comprend de 5 à 8 sommets sont par exemple choisis parmi l'acridine, la phénazine ou le carbazole. 0] Des hétérocycles saturés ou insaturés, monocycliques de 5 à 8 sommets sont les dérivés saturés, respectivement insaturés des 20 hétérocycles aromatiques mentionnés ci-dessus. 1] Plus particulièrement, on peut citer les morpholine, pipéridine, thiazolidine, oxazolidine, tétrahydrothiényle, tétrahydrofuranyle, pyrrolidine, isoxazolidine, imidazolidine ou pyrazolidine. 2] Lorsque R3 et R'3 forment ensemble, et avec les atomes de carbone qui les portent, un carbocycle, on préfère que R3, R'3 et les carbones auxquels ils sont attachés forment un cycle à 5, 6 ou 7 chaînons, de préférence 5 ou 6 chaînons, de préférence encore 5 chaînons. 3] Ledit carbocycle peut éventuellement être substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, le radical trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxy, un radical alkyle, alkoxy, alkoxycarbonyle, carboxy et oxo. 13 4] On préfère en particulier que R3 et R'3 forment ensemble, et avec les atomes de carbone qui les portent, un carbocycle à 5 chaînons substitué par un groupement oxo. 5] Les radicaux aryle et hétérocycliques sont éventuellement substitués par un ou plusieurs des radicaux G suivants: trifluorométhyle; trifluorométhoxy; styryle; atome d'halogène; radical hétérocyclique aromatique monocyclique bicyclique ou tricyclique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N et S; et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T tels que définis ci- dessous; un groupe Hét-CO- dans lequel Hét représente un radical hétérocyclique aromatique tel que défini ci-dessus éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; une chaîne alkylènediyle en C1-C6; une chaîne alkylène dioxy en C1-C6; nitro; cyano; (C1-C10)alkyle; (C1-C10) alkylcarbonyle; (C1-C10)alcoxycarbonyl-A- où A représente (C1-C6)alkylène, (C2-C6)alcénylène ou une liaison; (C3-C10)cycloalkyle; trifluorométhoxy; di(C1-C10)alkylamino; (C1-C10)alcoxy-(C1-C10)alkyle; (C1-C10)alcoxy; (C6C18)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6C18)aryl-(C1-C10)alcoxy-(CO) - où n est 0 ou 1, et aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18)aryloxy(CO) - où n est 0 ou 1 et où aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18)arylthio où aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18)aryloxy-(C1-C10)alkyl(CO)n où n est 0 ou 1 et où aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; un hétérocycle, saturé ou insaturé, monocyclique de 5 à 8 sommets comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N et S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18) arylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18)aryl-carbonyl-B-(CO)n où n est 0 ou 1; B représente (C1-C6) alkylène ou (C2-C6)alcénylène et aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18)aryl-C-(CO) - où n est 0 ou 1, C représente (C1-C6)alkylène ou (C2-C6)alcénylène et aryle est éventuellement substitué 14 par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18) aryle condensé à un hétérocycle saturé ou insaturé tel que défini cidessus éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C2-C1o) alcynyle; T est choisi parmi un atome d'halogène; (C6-C18)aryle; (Ci-C6) alkyle; (Ci-C6)alcoxy; (CI-C6)alcoxy-(C6- s C18)aryle; nitro; carboxy; (C1-C6)alcoxycarboxy; et T peut représenter oxo dans le cas où il substitue un hétérocycle saturé ou insaturé ; ou bien T représente (C1-C6) alcoxy-carbonyl-(C1-C6)alkyle; ou (CI-C6)alkylcarbonyl-((CI-C6)alkyle)noù n est 0 ou 1. 6] Parmi les composés de formule (1), on préfère ceux pour lesquels io R' représente -O-R'1, et tout particulièrement ceux pour lesquels R' représente -O-R'1, R'l étant l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle. 7] Un premier groupe préféré des composés de l'invention est constitué des composés possédant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prises indépendamment ou en combinaison de une, plusieurs ou de la totalité d'entre elles: R' représente -O-R'1, R'' étant choisi parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkényle, un radical alkynyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, et un radical hétéroaryle; R2 représente un radical alkyle, ou un radical aryleéventuellement substitué ; R3 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène choisi parmi chlore, fluor, brome et iode, de préférence fluor; un radical alkyle; un radical alkoxy; et un radical alkylcarbonyle; ou bien R3 forme avec R'3, et avec les atomes de carbone porteurs 25 des substituants R3 et R'3, un radical carbocyclique éventuellement substitué et comportant 5 ou 6 chaînons; R'3 représente l'atome d'hydrogène ou bien forme avec R3, et avec les atomes de carbone porteurs des substituants R3 et R'3, un radical carbocyclique éventuellement substitué et comportant 5 ou 6 chaînons; et R4 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, le radical hydroxy et un radical -O-A-R5, dans lequel A représente une chaîne alkylène, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone; et R5 est choisi parmi un radical aryle éventuellement substitué et un radical hétérocyclique éventuellement substitué ; leurs éventuels isomères optiques, formes oxydes, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases. 8] Un autre groupe, encore plus préféré, des composés de l'invention est constitué des composés possédant une ou plusieurs des caractéristiques io suivantes, prises indépendamment ou en combinaison de une, plusieurs ou de la totalité d'entre elles: R' représente -O-R'', R'' étant choisi parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, et un radical hétéroaryle; R2 représente un radical alkyle en C1-C6, ou un radical phényle éventuellement substitué ; R3 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène choisi parmi chlore, fluor, brome et iode, de préférence fluor; un radical alkyle en C1-C6; un radical alkoxy en C1-C6; et un radical alkylcarbonyle en C1-C6; ou bien R3 forme avec R'3, et avec les atomes de carbone porteurs des substituants R3 et R'3, un radical carbocyclique éventuellement substitué et comportant 5 chaînons; R'3 représente l'atome d'hydrogène ou bien forme avec R3, et avec les atomes de carbone porteurs des substituants R3 et R'3, un radical carbocyclique éventuellement substitué et comportant 5 chaînons; et R4 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, le radical hydroxy et un radical -O-A-R5, dans lequel A représente une chaîne alkylène linéaire, répondant à la formule -(CH2)k- où k représente un entier choisi parmi 1, 2, 3, 4, 5 et 6; et R5 est choisi parmi un radical phényle éventuellement substitué et un radical hétérocyclique éventuellement substitué ; 16 leurs éventuels isomères optiques, formes oxydes, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases. 9] Un autre groupe préféré de composés de l'invention est constitué des composés possédant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prises indépendamment ou en combinaison de une, plusieurs ou de la totalité d'entre elles: RI représente -O-R'1, R'' étant choisi parmi l'atome d'hydrogène et un radical méthyle, éthyle, propyle ou ispropyle; R2 représente un radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, ou un radical phényle substitué ; R3 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, l'atome de fluor, le radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, le radical méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy, et le radical méthylcarbonyle, éthylcarbonyle, ou 15 propylcarbonyle; ou bien R3 forme avec R'3, et avec les atomes de carbone porteurs des substituants R3 et R'3, un radical carbocyclique substitué et comportant 5 chaînons; R'3 représente l'atome d'hydrogène ou bien forme avec R3, et avec 20 les atomes de carbone porteurs des substituants R3 et R'3, un radical carbocyclique substitué et comportant 5 chaînons; et R4 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, le radical hydroxy et un radical -O-A-R5, dans lequel A représente une chaîne alkylène linéaire, répondant à la formule 25 -(CH2)k- où k représente un entier choisi parmi 1, 2 et 3; et R5 est choisi parmi un radical phényle substitué et un radical hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons, substitué ; leurs éventuels isomères optiques, formes oxydes, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides 30 ou des bases. 0] Un autre groupe encore plus préféré de composés de l'invention est constitué des composés possédant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prises indépendamment ou en combinaison de une, plusieurs ou de la totalité d'entre elles: R' représente -O-R'1, R'1 étant choisi parmi l'atome d'hydrogène, le radical méthyle et le radical éthyle; R2 représente le radical méthyle ou éthyle, ou un radical phényle substitué ; R3 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, l'atome de fluor, le radical io méthyle ou éthyle, le radical méthoxy ou éthoxy, et le radical méthylcarbonyle ou éthylcarbonyle; ou bien R3 forme avec R'3, et avec les atomes de carbone porteurs des substituants R3 et R'3, un radical carbocyclique saturé substitué par un groupement oxo et comportant 5 chaînons; R'3 représente l'atome d'hydrogène ou bien forme avec R3, et avec les atomes de carbone porteurs des substituants R3 et R'3, un radical carbocyclique saturé substitué par un groupement oxo et comportant 5 chaînons; et R4 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, le radical hydroxy et un radical -O-A-R5, dans lequel A représente une chaîne alkylène répondant à la formule (CH2)k- où k représente un entier choisi parmi 1 et 2; et R5 est choisi parmi un radical phényle substitué et un radical substitué hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons, et comprenant au plus trois hétéroatomes, de préférence au plus deux hétéroatomes choisis parmi O, N et S; leurs éventuels isomères optiques, formes oxydes, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases. 18 1] Les substituants des radicaux aryle et hétérocycliques sont de préférence choisis parmi méthyle, éthyle, méthoxy, phényle, fluor et trifuorométhyle. 2] Les radicaux hétérocycliques sont préférentiellement choisis parmi les radicaux thiényles, benzothiophényles, pyridyles et oxazolyles. 3] Plus particulièrement, on préfère les composés de formule (1) choisis parmi: É l'acide 6-[5-méthoxy-2-(5-méthyl-2-phényloxazol-4ylméthoxy)phényl]-2-(4-trifluorométhylphénoxy)hex-5-énoïque; io É le 2(4'-fluorobiphényl-4-yloxy)-6-[5-méthoxy-2-(5-méthyl-2-phényloxazol-4ylméthoxy)phényl]hex-5-énoate d'éthyle; É l'acide 6-{5-méthoxy-2-[2-(5méthyl-2-phényloxazol-4-yl)éthoxy]phényl}-2-(4-trifluorométhylphénoxy)hex5-énoïque; É l'acide 2-(4'-fluorobiphényl-4-yloxy)-6-[5-méthoxy-2-(4trifluorométhyl- benzyloxy)phényl]hex-5-énoïque; É l'acide 6-[2-(2fluorobenzyloxy)-5-méthoxyphényl]-2-(4'-fluorobiphényl-4-yloxy)hex-5énoïque; É l'acide 2-éthoxy-6-{5-fluoro-2-[2-(5-méthyl-2-phényloxazol-4yl)éthoxy]-phényl}hex-5-énoïque; É l'acide 6-{2-[2-(5-éthylpyridin-2-yl) éthoxy]-5-méthoxyphényl}-2-(2-méthoxyphénoxy)hex-5-énoïque; É l'acide 6{2-[2-(5-éthylpyridin-2-yl)éthoxy]-5-fluorophényl}-2-(2-méthoxyphénoxy) hex-5-éno'ique; É le 6-{5-fluoro-2-[2-(5-méthyl-2-phényloxazol-4-yl) éthoxy]phényl}-2-(4- trifluorométhylphénoxy)hex-5-énoate d'éthyle; É l'acide 6-{5-fluoro-2-[2-(5-méthyl-2-phényloxazol-4-yl)éthoxy]phényl}-2(4-trifluorométhylphénoxy)hex-5-énoïque; É l'acide 6-{5-Méthoxy-2-[2-(5méthyl-2-phényloxazol-4-yl)éthoxy]phényl}-2-(2-méthoxyphénoxy)hex-5énoïque; É l'acide 6-[2-(2-fluorobenzyloxy)-5-méthoxyphényl]-2-(2méthoxyphénoxy)hex-5-énoïque; É le 6-[5-méthoxy-2-(5-méthyl-2phényloxazol-4-ylméthoxy)phenyl]-2-(4-trifluorométhylphenoxy)hex-5-énoate d'éthyle; s É l'acide 2-éthoxy-6-{2-[2-(5-éthylpyridin-2-yl)éthoxy]-5fluorophényl}hex-5-énoïque; É l'acide 2-(2-méthoxyphénoxy)-6-[5-méthoxy-2(4-trifluorométhylbenzyloxy)phényl]hex-5-énoïque; É l'acide 6-{5-fluoro-2[2-(5-méthyl-2-phényloxazol-4-yl)éthoxy]phényl}-2- io (2-méthoxyphénoxy) hex-5-énoïque; É l'acide 6-{2-[2-(5-éthylpyridin-2-yl)éthoxy]-5méthylphényl}-2-(2- méthoxyphénoxy)hex-5-énoïque; É l'acide 6-{5-acétyl-2[2-(5-méthyl-2-phényloxazol-4-yl)éthoxy]phényl}-2- (4'-fluorobiphényl-4yloxy)hex-5-énoïque; É l'acide 6-{5-acétyl-2-[2-(5-méthyl-2-phényl-oxazol4-yl)éthoxy]phényl}-2- (2-méthoxyphénoxy)hex-5-énoïque; É l'acide 6-{2-[2(5-éthylpyridin-2-yl)éthoxy]-5-fluorophényl}-2-(4- trifluorométhylphénoxy) hex-5-énoïque; É l'acide 6-[5-méthoxy-2-(5-méthyl-2-phényloxazol-4ylméthoxy)phényl]-2- (2-méthoxyphénoxy)hex-5-énoïque; É le 2-éthoxy-6-[5méthoxy-2-(4-trifluorométhylbenzyloxy)phényl]hex-5- énoate d'éthyle; É l'acide 2-éthoxy-6-[5-méthoxy-2-(4-trifluorométhylbenzyloxy)phényl]hex-5énoïque; É l'acide 2-éthoxy-6-[2-(2-fluorobenzyloxy)-5-méthoxyphényl]hex5- éno'ique; É l'acide 2-(4'-fluorobiphényl-4-yloxy)-6-[5-méthoxy-2-(5méthyl-2-phényloxazol-4-ylméthoxy)phényl]hex-5-énoïque; É l'acide 2éthoxy-6-{5-méthoxy-2-[2-(5-méthyl-2-phényloxazol-4-yl)- éthoxy]phényl} hex-5-énoïque; É l'acide 2-éthoxy-6-[5-méthoxy-2-(5-méthyl-2-phényloxazol4-ylméthoxy)phényl]hex-5-énoïque; É l'acide 2-éthoxy-6-{2-[2-(5éthylpyridin-2-yl)éthoxy]-5-méthylphényl}-hex-5-énoïque; É le 2-éthoxy-6{5-méthoxy-2-[2-(5-méthyl-2-phényloxazol-4-yl)éthoxy]-phényl}hex-5-énoate d'éthyle; É l'acide 2-[4-(5-chlorothiophén-2-yl)phénoxy]-6-phénylhex-5énoïque; É le 2-(4'-fluorobiphényl-4-yloxy)-6-[6-(5-méthyl-2-phényloxazol4-ylméthoxy)-1-oxo-indan-5-yl]hex-5-énoate d'éthyle; É l'acide 2-(4'fluorobiphényl-4-yloxy)-6-[6-(5-méthyl-2-phényloxazol-4-ylméthoxy)-1-oxoindan-5-yl]hex-5-énoïque; É le 2-(2-méthoxyphénoxy)-6-[6-(5-méthyl-2phényloxazol-4-ylméthoxy)-1-oxo-indan-5-yl]hex-5-énoate d'éthyle; et É l'acide 2-(2-méthoxyphénoxy)-6-[6-(5-méthyl-2-phényloxazol-4- ylméthoxy)1-oxo-indan-5-yl]hex-5-énoïque, et parmi les éventuels isomères optiques, formes oxydes, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique, avec des acides ou des bases, de ces composés. 4] L'invention concerne en outre des compositions pharmaceutiques comprenant une quantité efficace du point de vue pharmaceutique d'au moins un composé de formule (1) tel que défini ci-dessus en association avec un ou plusieurs véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. [0065] Ces compositions peuvent être administrées par voie orale sous forme de comprimés, de gélules ou de granules à libération immédiate ou à libération contrôlée, par voie intraveineuse sous forme de solution injectable, par voie transdermique sous forme de dispositif transdermique adhésif, par voie locale sous forme de solution, crème ou gel. 6] Une composition solide pour une administration orale est préparée par addition au principe actif d'une charge et, le cas échéant, d'un liant, d'un agent délitant, d'un lubrifiant, d'un colorant ou d'un correcteur de goût, et par mise en forme du mélange en un comprimé, un comprimé enrobé, un granulé, une poudre ou une capsule. 7] Des exemples de charges englobent le lactose, l'amidon de maïs, le saccharose, le glucose, le sorbitol, la cellulose cristalline et le dioxyde de s silicium, et des exemples de liants englobent le poly(alcool vinylique), le poly(éther vinylique), l'éthylcellulose, la méthylcellulose, l'acacia, la gomme adragante, la gélatine, le Shellac, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthycellulose, le citrate de calcium, la dextrine et la pectine. Des exemples de lubrifiants englobent le stéarate de magnésium, le talc, le io polyéthylèneglycol, la silice et les huiles végétales durcies. Le colorant peut être n'importe lequel de ceux autorisés pour une utilisation dans les médicaments. Des exemples de correcteurs de goût englobent le cacao en poudre, la menthe sous forme d'herbe, la poudre aromatique, la menthe sous forme d'huile, le bornéol et la cannelle en poudre. Bien sûr, le comprimé ou le granulé peut être convenablement enrobé de sucre, de gélatine ou analogue. 8] Une forme injectable contenant le composé de la présente invention en tant que principe actif est préparée, le cas échéant, par mélange dudit composé avec un régulateur de pH, un agent tampon, un agent de mise en suspension, un agent de solubilisation, un stabilisant, un agent de tonicité et/ou un conservateur, et par transformation du mélange en une forme injectable par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, selon un procédé classique. Le cas échéant, la forme injectable obtenue peut être lyophilisée par un procédé classique. 9] Des exemples d'agents de mise en suspension englobent la méthycellulose, le polysorbate 80, l'hydroxyéthylcellulose, l'acacia, la gomme adragante en poudre, la carboxyméthylcellulose sodique et le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé. 0] Des exemples d'agent de solubilisation englobent l'huile de ricin solidifiée par du polyoxyéthylène, le polysorbate 80, le nicotinamide, le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé et l'ester éthylique d'acide gras d'huile de ricin. 1] En outre, le stabilisant englobe le sulfite de sodium, le métasulfite de sodium et l'éther, tandis que le conservateur englobe le ps hydroxybenzoate de méthyle, le p-hydroxybenzoate d'éthyle, l'acide sorbique, le phénol, le crésol et le chlorocrésol. 2] La présente invention a en outre pour objet une utilisation d'un composé de formule (1) de l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter les dyslipidémies, l'athérosclérose et le diabète. io [0073] Les doses et posologies efficaces d'administration des composés de l'invention, destinés à la prévention ou au traitement d'une maladie, trouble ou état causé par ou associé à la modulation de l'activité des PPARs, dépend d'un grand nombre de facteurs, et par exemple de la nature de l'agoniste, de la taille du patient, du but du traitement recherché, de la nature de la pathologie à traiter, de la composition pharmaceutique spécifique utilisée et des observations et des conclusions du médecin traitant. 4] Par exemple, dans le cas d'une administration par voie orale, par exemple un comprimé ou une gélule, une posologie possible convenable des composés de formule (1) se situe entre environ 0,1 mg/kg et environ 100 mg/kg de poids corporel par jour, de préférence entre environ 0,5 mg/kg et environ 50 mg/kg de poids corporel par jour, plus préférentiellement entre environ 1 mg/kg et environ 10 mg/kg de poids corporel par jour et de préférence encore entre environ 2 mg/kg et environ 5 mg/kg de poids corporel par jour de matière active. 5] Si l'on considère des poids corporels représentatifs de 10 kg et 100 kg afin d'illustrer la gamme de posologie journalière par voie orale qui peut être utilisée et comme décrit ci-dessus, des posologies convenables des composés de formule (1), seront comprises entre environ 110 mg et 1000-10 000 mg par jour, de préférence entre environ 5-50 mg et 500-5000 mg par jour, de préférence encore entre environ 10,0-100,0 mg et 100,0-1000,0 mg par jour, et plus préférentiellement entre environ 20,0200,0 mg et environ 50,0-500,0 mg par jour, de matière active comprenant un composé préféré. [0076] Ces gammes de posologie représentent des quantités totales de matière active par jour pour un patient donné. Le nombre d'administration par jour auquel une dose est administrée peut varier dans de grandes proportions en fonction des facteurs pharmacocinétique et pharmacologique, tels que la demi-vie de la matière active, qui reflète son taux de catabolisme et de clairance, ainsi que les niveaux minima et optima dans le plasma sanguin ou d'autres fluides corporels de ladite matière active atteints chez le io patient et qui sont requis pour une efficacité thérapeutique. 7] De nombreux autres facteurs doivent également être considérés pour décider du nombre d'administrations journalières et de la quantité de matière active qui doit être administrée en une fois. Parmi ces autres facteurs, et non des moindres, on trouve la réponse individuelle du patient à traiter. 8] La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation général des composés de formule (1), par couplage d'un composé de formule (2) avec un dérivé d'acide hex-5-énoïque de formule (3) : O O 2 R (2) (3) formules dans lesquelles R2, R3, R'3 et R4 sont tels que définis ci-dessus pour la formule (1) et R représente un groupe protecteur de la fonction acide, par exemple un radical alkyle, tel que méthyle ou éthyle, ledit couplage étant réalisé par catalyse, par exemple un catalyseur au palladium, en particulier le dichlorobis-(tri-ortho-tolylphosphine)palladium II, en présence d'une phosphine, par exemple la triorthotolylphosphine, en présence d'une base faible, telle qu'une base organique, par exemple la triéthylamine, en milieu polaire, par exemple avec un solvant du type du diméthylformamide, ladite réaction étant conduite préférentiellement à chaud, par exemple aux alentours de 110 C, pendant une durée variant de une à quelques heures, par exemple de environ s 5 heures à environ 7 heures, de manière à obtenir le composé de formule (1R) R2 O dans laquelle R2, R3, R'3 et R4 sont tels que définis ci-dessus pour la formule (1) et R représente le groupe protecteur de la fonction acide défini io précédemment, composé de formule (IR) qui est transformé, selon des techniques classiques connues de l'homme du métier, en acide correspondant de formule (1oH) : (1 R) O R2 R'3 R4 O, H (10H) cas particulier des composés de formule (1) dans laquelle R1 représente le radical hydroxy, acide éventuellement estérifié, ou transformé en amide correspondant, également selon des techniques classiques, pour conduire à l'ensemble des composés de formule (1), avec R' différent du radical hydroxy. 9] Cette méthode de synthèse s'applique à tous les composés de formule (1) selon la présente invention, et est décrite plus en détail dans la synthèse des composés des exemples 1 et 3 qui suivent, pour la réaction de couplage, et dans la synthèse des composés des exemples 2 et 4 qui suivent, pour la réaction de dé-protection (saponification). 0] Il doit être compris que les composés de formule (1R) ci-dessus, lorsque R représente un radical alkyle, font partie des composés de formule s (1) selon la présente invention (R' = -O-R'', avec R'' = alkyle) . 1] Lorsque de tels composés sont souhaités, l'étape de dé-protection de la fonction acide, puis d'estérification sont superflues. 2] Selon une variante, les composés de formule (1) peuvent également être préparés par couplage d'un composé de formule (3) avec un io composé de formule (2oH) : O / O'R OH OR2 (3) cas particulier du composé de formule (2) précédemment défini dans lequel R4 représente le radical hydroxy, dans des conditions de couplage similaires, voire identiques, à celles 15 décrites précédemment, pour conduire au composé de formule (1'0H) : R2 O R'3r\OH R (1'oH) dans laquelle R, R2, R3 et Ri3 sont tels que définis précédemment, la fonction hydroxyle portée par le noyau phényle étant éventuellement transformée en les divers substituants définis pour R4 dans la formule (1), le groupement R étant ensuite éventuellement éliminé pour conduire à la fonction acide, et par conséquent aux composés de formule (10H), qui sont finalement éventuellement estérifiés, ou transformés en amides correspondants, pour former l'ensemble des composés de formule (1), avec RI différent du radical hydroxy. (20H) 3] Cette méthode est plus particulièrement détaillée dans la préparation du composé de l'exemple 5. 4] Les réactions permettant la transformation de la fonction hydroxyle portée par le noyau phényle, en les divers substituants définis pour R4, sont s connues en soi et facilement accessibles à l'homme du métier. 5] À titre d'illustration, le composé de formule (1'oH), ci-dessus défini, peut être mis en réaction avec un composé de formule (4) : X-A-R5 (4) dans lequel X représente OH ou un atome d'halogène, et A et R5 io sont tels que définis précédemment pour les composés de formule (1). [0086] Lorsque X représente -OH, cette réaction est conduite de préférence dans un solvant polaire aprotique tel qu'un éther linéaire ou cyclique du type de l'éther diéthylique, de l'éther di-tert-butylique, de l'éther de di-isopropyle, le diméthoxyéthane ou encore du type du dioxane ou du tétrahydrofurane, le tétrahydrofurane et le diméthoxyéthane étant préférés. ] Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le rapport molaire du composé de formule (1'oH) à l'alcool HO-A-R5 varie entre 0,9 et 1,5, un rapport environ stoechiométrique et compris entre 0, 9 et 1,3, de préférence entre 0,9 et 1,1, étant souhaitable. 8] De façon à faciliter la réaction, il est souhaitable d'ajouter au milieu un agent d'aide à la condensation, tel qu'un azodicarboxylate d'alkyle inférieur (c'est-à-dire d'alkyle en C1-C6), par exemple l'azodicarboxylate de di-isopropyle. 9] Lorsqu'il est présent dans le milieu réactionnel, l'agent d'aide à la condensation est incorporé au milieu à raison de 1 à 5 équivalents, mieux encore à raison de 1 à 3 équivalents, par exemple à raison de 1 à 2 équivalents molaires par rapport à la quantité initiale de composé de formule (1'oH). 0] De façon préférée, il est également recommandé d'introduire une phosphine dans le milieu réactionnel, telle que la triphénylphosphine. Dans ce cas, le rapport molaire de la triphénylphosphine au composé de formule (1'oH) est de préférence maintenu entre 1 et 5, par exemple entre 1 et 3, et notamment entre 1 et 2. 1] Dans la formule (4), lorsque X représente un atome d'halogène, le solvant est de préférence de type cétonique et on introduit dans le milieu réactionnel une base, de préférence une base minérale choisie parmi l'hydroxyde de sodium ou de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium ou de potassium, le carbonate de sodium ou de potassium. 2] De façon habituelle, le rapport molaire de la base au composé de formule (1'oH) varie entre 1 et 5, et mieux encore entre 1 et 3. lo [0093] Lorsque X représente un atome d'halogène, la température réactionnelle varie généralement entre 10 et 120 C, par exemple entre 60 et 100 C, mieux encore entre 70 et 90 C. 4] Lorsque X représente OH, la température réactionnelle varie généralement entre -15 et 50 C, étant entendu que des températures comprises entre -15 et 10 C sont souhaitables en présence d'un agent d'aide à la condensation. 5] Le composé de l'exemple 6 a été préparé selon cette méthode, dont les détails sont présentés de manière non limitative dans cet exemple. 6] Les composés de formule (1) pour lesquels R3, R'3 et R4 représentent chacun l'atome d'hydrogène peuvent avantageusement être préparés par réaction d'un composé de formule (5) : (5) dans laquelle R est tel que défini précédemment, avec un composé de formule (6) : R2-X (6) , dans laquelle R2 est tel que défini pour le composé de formule (1), et X représente le radical -OH ou un atome d'halogène, selon des techniques classiques, connues de l'homme du métier, par exemple selon la méthode décrite plus haut de couplage entre le composé de formule (1'oH) et le composé de formule (4), [0097] Les composés ainsi obtenus répondent à la formule (IR) définie s plus haut, avec R3, R'3 et R4 représentant chacun l'atome d'hydrogène. 8] Les détails d'un exemple illustratif de cette méthode de préparation apparaissent à l'exemple 8. 9] Selon la nature des substituants, l'homme du métier comprendra qu'il peut s'avérer nécessaire d'effectuer la réaction de couplage, par io exemple du composé de formule (5), avec un composé R'2-X, où R'2 est un précurseur du substituant R2, l'achèvement de la formation du groupement R2 souhaité étant réalisé après la réaction de couplage proprement dite. Un exemple d'une telle voie synthèse est illustré à l'exemple 10. 0] Les composés de formule (1) dans laquelle R' représente OH peuvent avantageusement être obtenus par saponification des composés correspondants de formule (1) dans laquelle R' représente un radical alkoxy, ou encore à partir des composés de formule (IR), où R représente un radical alkyle. La saponification peut être réalisée par action d'une base, telle qu'une base minérale choisie parmi l'hydroxyde de lithium, de potassium, de sodium, l'hydrogénocarbonate de sodium ou de potassium, et le carbonate de sodium ou de potassium. La quantité molaire de base à utiliser varie généralement de 1 à 20 équivalents, de préférence de 1 à 12 équivalents suivant la force de la base sélectionnée. 1] La réaction est de préférence mise en oeuvre dans un solvant de type polaire protique et plus préférablement dans un mélange d'alcanol inférieur (en C1-C4) et d'eau, tel qu'un mélange d'éthanol et d'eau ou de méthanol et d'eau. 2] La température réactionnelle varie avantageusement entre 35 et 120 C, mieux encore entre 40 et 100 C, par exemple entre 50 C et le reflux. 3] Dans les procédés décrits ci-dessus, il doit être compris que les conditions opératoires peuvent varier substantiellement en fonction des différents substituants présents dans les composés de formule (1) que l'on souhaite préparer. De telles variations et adaptations sont aisément accessibles à l'homme du métier, par exemple à partir des revues scientifiques, de la littérature brevet, des Chemical Abstracts, et des bases de données informatiques, y compris l'internet. De même, les produits de départ sont soit disponibles dans le commerce, soit accessibles par des synthèses que l'homme du métier pourra facilement trouver, par exemple, dans les divers ouvrages et bases de données décrites ci-dessus. 4] Les isomères optiques des composés de formule (1) peuvent être io obtenus soit par des techniques classiques de séparation et/ou purification d'isomères connues de l'homme du métier, à partir du mélange racémique du composé de formule (1). Les isomères optiques peuvent être également obtenus directement par synthèse stéréosélective d'un composé de départ optiquement actif, ou encore par séparation ou recristallisation des sels optiquement actifs des composés de formule (1), sels obtenus avec des amines chirales ou des acides chiraux. 5] Les exemples suivants illustrent la présente invention sans la limiter en aucune façon. Dans ces exemples et les données de résonance magnétique nucléaire (RMN 300 MHz) du proton, les abréviations suivantes ont été utilisées: s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, o pour octuplet et m pour massif complexe. Les déplacements chimiques b sont exprimés en ppm. EXEMPLES Exemple 1: 2-(4'-Fluorobiphényl-4-yloxy)-6-[5-méthoxy-2-(4trifluorométhyl benzyloxy)phényl]hex-5-énoate d'éthyle Étape 1 [0106] Un mélange de 2-bromo-4-méthoxyphénol (2,0 g; 10 mmol), d'alcool 4trifluorométhylbenzylique (1,5 mL; 11 mmol), de triphényl- 3o phosphine (2,84 g; 11 mmol) dans le toluène (40 mL) est chauffé à 54 C. Une solution d'azodicarboxylate d'isopropyle (DIAD) (1,9 mL; 10 mmol) dans le toluène est alors coulée goutte à goutte. Le mélange est chauffé une heure à 54 C puis est agité une nuit à la température ambiante. Le milieu est concentré (9,5 g) puis purifié par flash-chromatographie (heptane/acétate d'éthyle: 95/5). On obtient une huile (2,35 g; 65%) qui cristallise après repos. RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D), b ppm: 3,9 (s, 3 H) ; 5,3 (s, 2 H) ; 6,9(dd, J=8,9, 2,8 Hz, 1 H) ; 7,0 (m, 1 H) ; 7,3 (d, J=2,8 Hz, 1 H) ; 7,8 (m, 4 H). io Étape 2 [0107] Un mélange du composé de l'étape 1 (500 mg; 1,38 mmol), de 2-(4'-fluorobiphényl-4-yloxy)hex-5-énoate d'éthyle (589 mg; 1, 79 mmol) , de dichlorobis-(tri-ortho-tolylphosphine)palladium II (108 mg; 0,14 mmol), de triortho-tolylphosphine (42 mg; 0,14 mmol), de triéthylamine (5 mL) dans le diméthylformamide (DMF) (4 mL) est chauffé pendant 5 heures dans un bain d'huile à 110 C. Le mélange est alors versé dans de l'acide chlorhydrique dilué puis extrait avec de l'éther éthylique. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée. Une flashchromatographie (heptane/acétate d'éthyle: 80/20) fournit le produit attendu (0,49 g; 57%). RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D), b ppm: 1,08-1,37 (m, 5H) ; 1,99-2, 61 (m, 2H) ; 3,70-3,84 (m, 3H) ; 4,11-4,33 (m, 2H) ; 4,48-4,81 (m, 1 H) ; 4,484,81 (m, 1 H) ; 5,03-5,09 (s, 2H) ; 6,13-6,35 (m, 1 H) ; 6,63-7,02 (m, 6H) ; 7,03-7,16 (m, 2H) ; 7,33-7,68 (m, 8H). Exemple 2: Acide 2-(4'-fluorobiphényl-4-yloxy)-6-[5-méthoxy-2-(4trifluoro méthylbenzyloxy)phényl]hex-5-éno'ique [0108] On chauffe à 60 C pendant 4 heures un mélange du composé de l'exemple 1 (0,30 g; 0,49 mmol), d'éthanol (7 mL) et de solution IN de potasse (KOH) (2,5 mL). Le mélange est alors versé dans de l'eau, puis extrait avec de l'éther éthylique. La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 1 N puis extraite avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée (195 mg). Une flash-chromatographie (dichlorométhane/méthanol: 98/2) fournit le produit attendu (120 mg; 42%). LC/MS: ES- 579,4 Exemple 3: 6-[5-Méthoxy-2-(5-méthyl-2-phényloxazol-4ylméthoxy)phényl]- 2-(4-trifluorométhylphénoxy)hex-5-énoate d'éthyle Étape 1 [0109] On chauffe au reflux pendant 11 heures un mélange de 2- bromo- io 4-méthoxyphénol (1,0 g; 4,92 mmol), de 4-chlorométhyl-5-méthyl2-phényloxazole (1,125 g; 5,42 mmol) dans de l'acétone (50 mL). Le mélange est filtré et le filtrat est concentré à sec. Le résidu est repris avec de l'eau et du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de la soude (NaOH) aqueuse 1 N, avec de l'eau, séchée puis concentrée (1 g; 54%). RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D), b ppm: 2,4 (s, 3 H) ; 3,8 (s, 3 H) ; 5,0 (s, 2 H) ; 6,8 (dd, J=9,0, 3,0 Hz, 1 H) ; 7,0 (d, J=9,0 Hz, 1 H) ; 7,1 (d, J=3 Hz, 1 H) ; 7,5 (m, 3 H) ; 8,0 (m, 2 H). Étape 2 [0110] Un mélange du composé de l'étape 1 (288 mg; 0,77 mmol), de 2-(4-trifluorométhylphényl-4-yloxy)hex-5-énoate d'éthyle (541 mg; 1,79 mmol), de dichlorobis-(tri-ortho-tolylphosphine)palladium II (12, 5 mg; 0, 016 mmol), de tri-ortho-tolylphosphine (19,5 mg; 0,06 mmol), de triéthylamine (2,4 mL) dans le DMF (2 mL) est chauffé pendant 7 heures dans un bain d'huile à 110 C. Le mélange est alors versé dans de l'acide chlorhydrique dilué puis extrait avec de l'éther éthylique. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée (0,8 g). Une flash-chromatographie (heptane/acétate d'éthyle: 80/20) fournit le produit attendu (0,1 g; 21%). RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D), b ppm: 1,2 (t, J=7,1 Hz, 3 H) ; 2, 1 (m, 2 H) ; 2,4 (m, 2 H) ; 2,3 (s, 3 H) ; 3,8 (s, 3 H) ; 4,2 (q, J=7,1 Hz, 2 H) ; 4,7 (dd, J=7,5, 5,1 Hz, 1 H) ; 4,9 (s, 2 H) ; 6,2 (m, 1 H) ; 6, 7 (m, 2 H) ; 6,9 (m, 4 H) ; 7,5 (m, 5 H) ; 8,0 (m, 2 H). LC/MS: ES+596,3 s Exemple 4: Acide 6-[5-méthoxy-2-(5-méthyl-2phényloxazol-4-ylméthoxy) phényl]-2-(4-trifluorométhylphénoxy)hex-5éno'ique [0111] On chauffe à 60 C pendant 2 heures un mélange du composé de l'exemple 3 (0,10 g; 0,17 mmol), de méthanol (8 mL) et de solution 1N de soude (NaOH) (0,835 mL). Le mélange est alors versé dans de l'eau, puis io extrait avec de l'éther éthylique. La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 1 N puis extraite avec de l'éther éthylique. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée (50 mg). Une flash-chromatographie (dichlorométhane/méthanol: 95/5) fournit le produit attendu (11 mg, 9%). LC/MS: ES+ 568.3 Exemple 5: 6-(2-Hydroxy-5-méthoxyphényl)-2-(2méthoxyphénoxy)hex-5-énoate d'éthyle Étape 1 [0112] Un mélange de 2-bromo4-methoxyphénol (162 mg; 0,80 mmol), de 2-(2-méthoxylphénoxy)hex-5-énoate d'éthyle (296 mg; 0,89 mmol), de dichlorobis-(tri-ortho-tolylphosphine) palladium II (69 mg; 0,088 mmol), de triortho-tolylphosphine (21,4 mg; 0, 070 mmol), de triéthylamine (2,6 mL) dans le DMF (2 mL) est chauffé pendant 5 heures dans un bain d'huile à 110 C. Le mélange est alors versé dans de l'acide chlorhydrique dilué puis extrait avec de l'éther éthylique. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée (0,59 g). Une flash-chromatographie (heptane/acétate d'éthyle: 70/30) fournit le produit attendu (0,1 g, 32%). RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D), b ppm: 1,3 (t, J=7,2 Hz, 3 H) ; 2, 1 (m, 2 H) ; 2,4 (m, 2 H) ; 3,9 (s, 3 H) ; 4,3 (q, J=7,1 Hz, 2 H) ; 4,7 (dd, J=8,0, 4,8 Hz, 1 H) ; 5,1 (m, 2 H) ; 5,9 (m, 1 H) ; 7,0 (m, 4 H) 33 LC/MS: ES- 385,2 / ES+ 409,1 (M+Na+) Étape 2 [0113] On chauffe à 60 C pendant 5 heures un mélange du composé de l'étape 1 (68 mg, 0,176 mmol), de méthanol (8 mL), d'eau (4 mL) et de solution IN de soude (NaOH) (0,8 mL). Le mélange est alors versé dans de l'eau, puis extrait avec de l'éther éthylique. La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 1 N puis extraite avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée (15 mg, 85%). LC/MS: ES- 357,5 Exemple 6: 2-(2-Méthoxyphénoxy)-6-[5-méhoxy-2-(4trifluorométhyl benzyloxy)phényl]hex-5-énoate d'éthyle [0114] Un mélange du composé de l'étape 1 de l'exemple 5 (300 mg; 0,78 mmol), d'alcool 4trifluorométhylbenzylique (117 pL; 1,1 eq), de triphénylphosphine (215 mg; 0,82 mmol) dans le toluène (3,6 mL) est chauffé à 54 C. Une solution d'azodicarboxylate d'isopropyle (DIAD) (158 pL; 1 eq) dans le toluène (0, 36 mL) est alors coulée goutte à goutte. Le mélange est chauffé 1,5 heures à 54 C. Le milieu est versé dans de l'eau et extrait avec de l'éther éthylique. La phase organique est séchée, concentrée (huile jaune, 0,8 g) puis purifiée par flash-chromatographie (heptane/acétate d'éthyle: 80/20). On obtient une huile (0,28 g; 64%). LC/MS: ES+ 545,3 Exemple 7: Acide 2-(2-méthoxyphénoxy)-6-[5-méthoxy-2-(4trifluorométhyl benzyloxy)phényl] hex-5-éno ïq ue [0115] On chauffe à 60 C pendant 2 heures un mélange du composé de l'exemple 6 (0, 28 g; 0,51 mmol), de méthanol (20 mL) et de solution 1 N de soude (2,57 mL). Le mélange est concentré, repris avec de l'eau et extrait avec de l'éther éthylique. La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique IN puis extraite avec de l'éther éthylique. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée (99 mg). Une flash-chromatographie (dichlorométhane/méthanol: 95/5) fournit le produit attendu (28 mg, 86%). LC/MS: ES- 515.3 Exemple 8: 2-(4-Trifluorométhylphénoxy)-6-phénylhex-5énoate d'éthyle [0116] Un mélange sous atmosphère d'azote de 2-hydroxy-6phénylhex- 5-énoate d'éthyle (820 mg; 3,5 mmoles), de triphénylphosphine (1,38 g; io 5,25 mmoles; 1,5 éq), de 4-trifluorométhylphénol (570 mg; 3,5 mmoles; 1 éq) dans le THF (35 mL), est refroidi à 0 C. Une solution d'azodicarboxylate d'éthyle (DEAD) (900 mg; 5,25 mmoles; 1,5 éq) est coulée goutte à goutte en maintenant à cette température. On laisse ensuite réchauffer à température ambiante, puis agite pendant 20 heures. Le milieu réactionnel est alors concentré à sec sous vide et repris sous agitation par 20 mL d'éther éthylique. On essore et élimine le solide formé. Le filtrat est à nouveau concentré à sec sous vide (huile jaune, 1, 38 g), puis purifié par flash-chromatographie (heptane/acétate d'éthyle 95/5). On obtient une huile incolore qui cristallise lentement (780 mg, 60%). RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D), b ppm: 1,2 (t, J=7,2 Hz, 3 H) ; 2, 1 (m, 2 H) ; 2,4 (m, 2 H) ; 4,1 (q, J=7,2 Hz, 2 H) ; 4,6 (dd, J=7,7, 4,7 Hz, 1 H) ; 6,1 (m, 1 H) ; 6,3 (m, 1 H) ; 6,9 (d, J=8,7 Hz, 2 H) ; 7,2 (m, 5 H) ; 7,5 (d, J=8,3 Hz, 2 H). Exemple 9: Acide 2-(4-trifluorométhylphénoxy)-6-phénylhex-5-énoïque [0117] On chauffe à reflux pendant 30 minutes un mélange du composé de l'exemple 8 (700 mg;1,85 mmoles), d'éthanol (10 mL) et de potasse (KOH) à 85% en pastilles (600 mg; 9,25 mmoles; 5 éq). On ajoute ensuite 5 mL d'eau et on prolonge le reflux pendant 4 heures. La solution est ensuite évaporée à sec sous vide et reprise avec 15 mL d'eau. La solution trouble obtenue est filtrée, acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 5N et extraite avec de l'éther éthylique. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, puis évaporée à sec sous vide. On obtient un solide blanc- jaunâtre (450 mg; 70%). RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D), b ppm: 2,07-2,31 (m, 2H) ; 5 2,34-2,62 (m, 2H) ; 4,76 (m, 1 H) ; 6,18 (m, 1 H) ; 6,38 (m, 1 H) ; 6,96 (d, 2H, J = 8,7 Hz) ; 7,10-7,37 (m, 5H) ; 7,55 (d, 2H, J = 8,7 Hz). Point de fusion: 107-108 C Exemple 10:2-[4-(5-chlorothién-2yl) phénoxy]-6phénylhex-5-énoate d'éthyle io [0118] À un mélange sous atmosphère d'azote de 2-(4-bromophénoxy)- 6-phénylhex-5-énoate d'éthyle (760 mg;1,95 mmoles), de tétrakis-(triphénylphosphine)palladium (68 mg; 0, 059 mmole; 0,03 éq) et d'acide 2-chloro-5-thiophène-boronique dans le 1,2- diméthoxyéthane (monoglyme, 15 mL), on ajoute goutte à goutte une solution de carbonate de sodium (450 mg; 4,3 mmoles; 2,2 éq) dans l'eau (3 mL). Le mélange est chauffé à reflux pendant 4h, puis agité à température ambiante pendant 1 nuit. On verse dans l'eau, on extrait avec de l'éther éthylique et on lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, évaporée à sec sous vide (huile brune, 730 mg), puis purifiée par flash- chromatographie (heptane/acétate d'éthyle: 95/5). On obtient une huile jaune qui cristallise (260 mg, 31%). RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D), b ppm: 1,3 (t, J=7,2 Hz, 3 H) ; 2, 1 (m, 2 H) ; 2,5 (m, 2 H) ; 4,2 (q, J=7,2 Hz, 2 H) ; 4,7 (dd, J=7,9, 4,9 Hz, 1 H) ; 6,2 (m, 1 H) ; 6,4 (m, 1 H) ; 6,9 (m, 3 H) ; 6,9 (d, J=3,8 Hz, 1 H) ; 7,3 25 (m, 5 H) ; 7,4 (m, 2 H). Exemple 11: Acide 2-[4-(5-chlorothién-2yl)phénoxy]-6-phénylhex-5-énoïque [0119] On chauffe à reflux pendant 30 minutes un mélange du composé de l'exemple 10 (230 mg; 0,54 mmoles), d'éthanol (10 mL) et de potasse (KOH) 85% en pastilles (180 mg, 2,7 mmoles, 5 éq). On ajoute ensuite 1,5 mL d'eau et prolonge le reflux pendant 4 heures. La solution est ensuite évaporée à sec sous vide et reprise avec 20 mL d'eau. La suspension obtenue est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 5N, agitée pendant 30 minutes et extaite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, puis évaporée à sec sous vide. On obtient un solide jaune pâle (170 mg, 79%). RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D), b ppm: 2,16 (2H, m) ; 2,46 (2H, m) ; 4, 73 (1H, m) ; 6,07-6,45 (2H, m) ; 6,74-6,98 (4H, m) ; 7,11-7,50 (7H, m). Point de fusion: 158-160 C lo [0120] Les composés 12 à 59 ont été préparés selon des protocoles similaires à ceux décrits pour l'obtention des composés des exemples 1 à 11 ci-dessus. 1] Les structures des composés 12 à 59 sont rassemblées dans le tableau 1 suivant: -- TABLEAU 1 -- Structures des composés 12 à 59 O,R2 N Ex. RI R2 R3 Re R4 12 -CH2-CH3 F H -H -H 13 -H F -H -H -H N Ex. RI R2 R3 R'3 R4 14 -H Br -H -H -H -H s -H H -H 16 -H \ S -H -H -H 17 -CH2-CH3 F H2C O C N 17 H3C 18 -H F H2C 0 _ N \ H3C 19 -CH2-CH3 H C/O H2C_ N 3 O \ 0 H3C -H H3C H2C O N H3C - 38 -N Ex. RI R2 R3 Re R4 21 -CH2-CH3 - -OCH3 -H -OH H3CO 22 -CH2-CH3 F -OCH3 -H C N H3C 23 -H F -OCH3 -H o N S \ \ H3C 24 -CH2-CH3 -CH2-CH3 -OCH3 -H CF3 -CH2- CH3 CF3 -OCH3 1-H el CF3 26 -H -CH2-CH3 -OCH3 -H \ H3C 27 -CH2-CH3 -CH2- CH3 -OCH3 -H,o N H3C 28 -CH2-CH3 F -OCH3 -H j N \ H3C N Ex. R' R2 R3 R'3 R4 29 -CH2-CH3 CF3 -OCH3 -H N H3C -CH2-CH3 H3C -OCH3 -H H3C 31 -H -CH2- CH3 -OCH3 -H CF3 32 -H CF3 -OCH3 -H 0 H3C 33 -H H CIO -OCH3 -H j N 3 0 H3C 34 -H CF3 -OCH3 -H CF3 -H,O -OCH3 -H F -o H3C 36 -H CF3 -OCH3 -H F -o N Ex. RI R2 R3 Re R4 37 -H F -OCH3 -H O F 38 -H -CH2-CH3 -OCH3 -H F O 39 -H HC'O -OCH3 -H -o 3 N H3C -H -CH2-CH3 -OCH3 -H _o N \-5: H3C 41 -H F, CH3 -H N O H3C 42 -CH2-CH3 F OCH3 -H -OH 43 -H H C /CH3 -H N 3 O H3C 2880886 -41- N Ex. R' RZ R3 R R4 44 -H i O -F -H O N H3C H3C _ -H -CH2CH3 -F -H O N \ H3C 46 -H H3C -F -H NCH3 47 -H -CH2-CH3 -F -H N J CH3 48 H -CH2-CH3 -CH3 -H N/CH3 49 -H Î F -OCH3 -H -OH -CH2-CH3 CF3 -F -H H3C 51 -H CF3 -F -H N - CH3 52 -H -CH2-CH3 -OCH3 -H -OH 2880886 -42 N Ex. R' R2 R3 R e R4 53 -H CF3 OCH3 -H -OH 54 -H CF3 F -H -OH -H -O CH3 -H -OH H3C 56 -H -CH2-CH3 CH3 -H -OH 57 -H CF3 -F -H O N \ Hic 58 -H H CIO OCH3 -H o N - CH3 59 -H HC CH3 -H o N CH3 [0122] Les résultats des analyses des produits 12 à 59 synthétisés sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous, tableau dans lequel: M représente la masse molaire théorique du composé ; LC/MS indique le résultat de l'analyse par spectrométrie de masse, couplée à une chromatographie phase liquide; F représente le point de fusion en C; et RMN indique les déplacements chimiques b (en ppm) du proton par résonance magnétique à 300 MHz. -- TABLEAU 2 -- N ex. M LC/MS F RMN (CDCI3) : 1,26 (3H, t, J = 7,2Hz) ; 2,14 (2H, m) ; 2, 46 (2H, m) ; 4,22 12 404,48 80-82 (2H, q, J = 7,2Hz) ; 4,69 (1H, m) ; 6, 08-6,52 (2H, m) ; 6,82-7,14 (4H, m) ; 7,15-7,36 (5H, m) ; 7,36-7,57 (4H, m). (CDCI3) : 2,18 (2H, m) ; 2,47 (2H, 13 376,42 174-176 m) ; 4,76 (1H, m) 6, 09-6,50 (2H, m) ; 6,92-7,15 (4H, m) ;7,15-7,36 (5H, m) ; 7,39-7,56 (4H, m) . (CDCI3) : 2,1 (m, 2 H) ; 2,4 (m, 2 14 361,23 120 H) ; 4,6 (dd, J=7, 2, 5, 3 Hz, 1 H) ; ; 6,1 (m, 1 H) ; 6,3 (m, 1 H) ; 6,7 (m, 2 H) ; 7,2 (m, 5 H) ; 7,3 (m, 2 H) ; (DMSO-d6) : 1,94-2,17 (2H, m) ; 2,27-2,46 (2H, m) ; 4,704,93 (1 H, 414,52 193-194 m) ; 6,21-6,52 (2H, m) ; 6,88-7,10 (2H, m) ; 7, 10-7,49 (7H, m) ; 7,59- 8,07 (5H, m) ; 13,19 (1H, s élargi). (CDCI3) : 2,06-2,36 (2H, m) ; 2,38- 2,66 (2H, m) ; 4,67-4,90 (1H, m) ; 16 414, 52 133-134 6,11-6, 32 (1H, m) ; 6,32-6,52 (1 H, m) ; 6,96-7, 09 (2H, m) ; 7,15-7,44 (8H, m) ; 7,44-7,58 (2H, m) ; 7,79- 8,03 (2H, m). 17 645,72 ES+ 646,4 18 617,67 ES+ 618,3 19 581,66 ES+ 582,3 553,61 ES+ 554,3 21 386,44 ES- 385,3 22 621,70 ES+ 622,4 23 593,65 ES+ 594,3 N ex. M LC/MS F RMN 24 466,49 ES+ 467,3 582,53 ES+ 583,2 26 456,54 ES+ 466, 4 27 493,60 ES+ 494,4 28 635,73 ES+ 636,4 29 609,64 ES+ 610,4 571,67 ES+ 572,4 31 438,44 ES- 437,4 32 581,58 ES- 580,5 33 543,61 ES- 542,5 34 554, 48 ES553,5 466,50 ES- 465,5 36 504,47 ES- 503,5 37 530,56 ES- 529,5 38 388,43 ES- 387,4 39 529,59 ES+ 530,5 451,52 ES+ 452,4 41 619,69 ES- 618,4 80 42 450,50 ES+ 451,2 43 555,62 ES+ 556,4 44 531,58 ES+ 532,6 453,51 ES+ 454,4 46 479,55 ES+ 480,4 47 401,48 ES+ 402,5 48 397,51 ES+ 398,6 N ex. M L C/MS F RMN 49 422,45 ES- 421,5 597,60 ES+ 598,5 51 517,52 ES+ 518,4 52 280,32 ES- 279,3 53 396,36 ES- 395,4 54 384,32 ES- 383,3 342,39 ES-341, 4 56 264,32 ES- 263,4 57 569,55 ES+ 570,5 58 491,58 ES+ 492,4 59 475, 58 ES+ 476,6 RÉSULTATS [0123] La mesure de l'activation des PPARs a été réalisée selon une technique décrite par Lehmann et coll. (J. BioL Chem., 270, (1995), 12953-12956). s [0124] Des cellules CV-1 (cellules de rein de singe) sont cotransfectées avec un vecteur d'expression de la protéine chimère PPARy- GaI4 et avec un plasmide "rapporteur" qui permet l'expression du gène de la luciférase placé sous le contrôle d'un promoteur contenant des éléments de réponse à GaI4. 5] Les cellules sont ensemencées dans des microplaques 96 puits et io cotransfectées à l'aide d'un réactif commercial avec le plasmide rapporteur (pG5-tk-pGL3) et le vecteur d'expression de la protéine chimère (PPARy-GaI4). Après une incubation de 4 heures, du milieu de culture complet (contenant 10% de sérum de veau foetal) est ajouté dans les puits. Après 24 heures, le milieu est enlevé et remplacé par du milieu complet contenant les produits à tester. Les produits sont laissés au contact des cellules pendant 18 heures. Les cellules sont ensuite lysées et l'activité luciférase est mesurée à l'aide d'un luminomètre. Un facteur d'activation de PPARy peut alors être calculé par l'activation de l'expression du gène rapporteur induit par le produit (par rapport aux cellules témoins n'ayant reçu aucun produit). [0126] En absence du domaine de liaison du ligand de PPARy (vecteur exprimant GaI4 seul), l'activité luciférase mesurée en présence d'un agoniste est nulle. 7] Le résultat de transactivation suivant a été obtenu avec une concentration de 10 pM sur PPARy. Ex. Concentration Facteur d'activation de la protéine chimère PPARy-Gal4 44 10 pM 5,8 Sans agoniste (Contrôle) io Exemple d'activités biologiques d'agonistes partiels Test de transactivation [0128] Le test de transactivation utilisant l'expression d'une protéine chimère Gal-4-PPARy permet de savoir également si un agoniste fonctionne comme un agoniste total ou comme un agoniste partiel dans ce système. 9] Un agoniste est partiel dans ce système quand il induit une réponse plus faible, c'est-à-dire qu'il possède une efficacité plus faible, que la rosiglitazone qui est un agoniste total . Concrètement, dans notre système, la transactivation obtenue au plateau avec un agoniste partiel sera comprise entre 20 et 50 % de la réponse maximale (efficacité) au plateau de la rosiglitazone. Ex. Stimulation maximale de la Concentration d'atteinte de la protéine chimère PPARy obtenue stimulation maximale de la protéine avec la rosiglitazone chimère PPARy 51 19% 10pM 47 REVENDICATIONS s 1. Composé de formule (1) : o RZ dans laquelle: R' représente -O-R'' ou bien -NR''R"', avec R'' et R"', identiques ou io différents, étant choisis parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkényle, un radical alkynyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, et un radical hétéroaryle; R2 est choisi parmi: É un radical alkyle, alkényle ou alkynyle; É un radical cycloalkyle; É un radical aryle éventuellement substitué et/ou éventuellement condensé à un noyau monocyclique, polycyclique saturé ou insaturé de 5 à 8 sommets présentant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N et S, ledit noyau étant lui-même éventuellement substitué , et É un radical hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique monocyclique de 5 à 8 sommets éventuellement substitué et présentant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N et S; R3 est choisi parmi l'atome d'hydrogène; un atome d'halogène choisi parmi chlore, fluor, brome et iode, de préférence fluor; un radical alkyle; un radical alkoxy; et un radical alkylcarbonyle; R'3 R4 (1) ou bien R3 forme avec R'3, et avec les atomes de carbone porteurs des substituants R3 et R'3, un radical carbocyclique éventuellement substitué et comportant 5 ou 6 chaînons; Ri3 représente un atome d'hydrogène ou bien forme avec R3, et avec s les atomes de carbone porteurs des substituants R3 et R'3, un radical carbocyclique éventuellement substitué et comportant 5 ou 6 chaînons; et R4 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, le radical hydroxy et un radical -O-A-R5, dans lequel A représente une chaîne alkylène, linéaire ou ramifiée, comportant io de 1 à 6 atomes de carbone; et R5 est choisi parmi un radical aryle éventuellement substitué et un radical hétérocyclique éventuellement substitué ; ses éventuels isomères optiques, formes oxydes, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides 15 ou des bases. 2. Composé selon la revendication 1, possédant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prises indépendamment ou en combinaison de une, plusieurs ou de la totalité d'entre elles: R' représente -O-R'1, R'' étant choisi parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkényle, un radical aikynyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, et un radical hétéroaryle; R2 représente un radical alkyle, ou un radical aryle éventuellement substitué ; R3 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène choisi parmi chlore, fluor, brome et iode, de préférence fluor; un radical alkyle; un radical alkoxy; et un radical alkylcarbonyle; ou bien R3 forme avec R'3, et avec les atomes de carbone porteurs des substituants R3 et R'3, un radical carbocyclique éventuellement substitué 30 et comportant 5 ou 6 chaînons; R'3 représente l'atome d'hydrogène ou bien forme avec R3, et avec les atomes de carbone porteurs des substituants R3 et R'3, un radical carbocyclique éventuellement substitué et comportant 5 ou 6 chaînons; et R4 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, le radical hydroxy et un s radical -O-A-R5, dans lequel A représente une chaîne alkylène, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone; et R5 est choisi parmi un radical aryle éventuellement substitué et un radical hétérocyclique éventuellement substitué ; so ses éventuels isomères optiques, formes oxydes, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases. 3. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, possédant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prises indépendamment ou en combinaison de une, plusieurs ou de la totalité d'entre elles: RI représente -O-R0, R'' étant choisi parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, et un radical hétéroaryle; R2 représente un radical alkyle en C1-C6, ou un radical phényle éventuellement substitué ; R3 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène choisi parmi chlore, fluor, brome et iode, de préférence fluor; un radical alkyle en C1-C6; un radical alkoxy en C1-C6; et un radical alkylcarbonyle en C1-C6; ou bien R3 forme avec R'3, et avec les atomes de carbone porteurs des substituants R3 et R'3, un radical carbocyclique éventuellement substitué et comportant 5 chaînons; R'3 représente l'atome d'hydrogène ou bien forme avec R3, et avec les atomes de carbone porteurs des substituants R3 et R'3, un radical carbocyclique éventuellement substitué et comportant 5 chaînons; et R4 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, le radical hydroxy et un radical -O-A-R5, dans lequel A représente une chaîne alkylène linéaire, répondant à la formule -(CH2)k- où k représente un entier choisi parmi 1, 2, 3, 4, 5 et 6; et R5 est choisi parmi un radical phényle éventuellement substitué et un radical hétérocyclique éventuellement substitué ; ses éventuels isomères optiques, formes oxydes, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, possédant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prises indépendamment ou en combinaison de une, plusieurs ou de la totalité d'entre elles: R' représente -O-R'1, R'' étant choisi parmi l'atome d'hydrogène et un radical méthyle, éthyle, propyle ou ispropyle; R2 représente un radical méthyle, éthyle, propyle ou ispropyle, ou un radical phényle substitué ; R3 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, l'atome de fluor, le radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, le radical méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy, et le radical méthylcarbonyle, éthylcarbonyle, ou propylcarbonyle; ou bien R3 forme avec R'3, et avec les atomes de carbone porteurs des substituants R3 et R'3, un radical carbocyclique substitué et comportant 5 25 chaînons; R'3 représente l'atome d'hydrogène ou bien forme avec R3, et avec les atomes de carbone porteurs des substituants R3 et R'3, un radical carbocyclique substitué et comportant 5 chaînons; et R4 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, le radical hydroxy et un 3o radical -O-A-R5, dans lequel A représente une chaîne alkylène linéaire, répondant à la formule -(CH2)k- où k représente un entier choisi parmi 1, 2 et 3; et R5 est choisi parmi un radical phényle substitué et un radical hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons, substitué ; ses éventuels isomères optiques, formes oxydes, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications io précédentes, possédant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prises indépendamment ou en combinaison de une, plusieurs ou de la totalité d'entre elles: R' représente -O-R", R'' étant choisi parmi l'atome d'hydrogène, le radical méthyle et le radical éthyle; R2 représente le radical méthyle ou éthyle, ou un radical phényle substitué ; R3 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, l'atome de fluor, le radical méthyle ou éthyle, le radical méthoxy ou éthoxy, et le radical méthylcarbonyle ou éthylcarbonyle; ou bien R3 forme avec R'3, et avec les atomes de carbone porteurs des substituants R3 et R'3, un radical carbocyclique saturé substitué par un groupement oxo et comportant 5 chaînons; R'3 représente l'atome d'hydrogène ou bien forme avec R3, et avec les atomes de carbone porteurs des substituants R3 et R'3, un radical carbocyclique saturé substitué par un groupement oxo et comportant 5 chaînons; et R4 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, le radical hydroxy et un radical -O-A- R5, dans lequel A représente une chaîne alkylène répondant à la formule - (CH2)koù k représente un entier choisi parmi 1 et 2; et R5 est choisi parmi un radical phényle substitué et un radical substitué hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons, et comprenant au plus trois hétéroatomes, de préférence au plus deux hétéroatomes choisis parmi O, N et S; ses éventuels isomères optiques, formes oxydes, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications io précédentes, caractérisé en ce que les substituants des radicaux aryle et hétérocycliques sont choisis parmi méthyle, éthyle, méthoxy, phényle, fluor et trifuorométhyle, ses éventuels isomères optiques, formes oxydes, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides 15 ou des bases. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les radicaux hétérocycliques sont choisis parmi les radicaux thiényles, benzothiophényles, pyridyles et oxazolyles, ses éventuels isomères optiques, formes oxydes, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases. 8. Composé selon la revendication 1, choisi parmi: É l'acide 6-[5-méthoxy2-(5-méthyl-2-phényloxazol-4-ylméthoxy)phényl]-2-(4trifluorométhylphénoxy)hex-5-énoïque; É le 2-(4'-fluorobiphényl-4-yloxy)6-[5-méthoxy-2-(5-méthyl-2-phényloxazol-4-ylméthoxy)phényl]hex-5-énoate d'éthyle; É l'acide 6-{5-méthoxy-2-[2-(5-méthyl-2-phényloxazol-4-yl) éthoxy]phényl}- 2-(4-trifluorométhylphénoxy)hex-5-énoïque; 53 É l'acide 2-(4'-fluorobiphényl-4-yloxy)-6-[5-méthoxy-2-(4trifluorométhylbenzyloxy)phényl]hex-5-énoïque; É l'acide 6-[2-(2fluorobenzyloxy)-5-méthoxyphényl]-2-(4'-fluorobiphényl-4-yloxy)hex-5énoïque; s É l'acide 2-éthoxy-6-{5-fluoro-2-[2-(5-méthyl-2-phényloxazol-4yl)éthoxy]-phényl}hex-5-énoïque; É l'acide 6-{2-[2-(5-éthylpyridin-2-yl) éthoxy]-5-méthoxyphényl}-2-(2-méthoxyphénoxy)hex-5-énoïque; É l'acide 6{2-[2-(5-éthylpyridin-2-yl)éthoxy]-5-fluorophényl}-2-(2-méthoxy- io phénoxy)hex-5-énoïque; É le 6-{5-fluoro-2-[2-(5-méthyl-2-phényloxazol-4yl)éthoxy]phényl}-2-(4-trifluorométhylphénoxy)hex-5-énoate d'éthyle; É l'acide 6-{5-fluoro-2-[2-(5-méthyl-2-phényloxazol-4-yl)éthoxy]phényl}-2(4-trifluorométhylphénoxy)hex-5-énoïque; É l'acide 6-{5-Méthoxy-2-[2-(5méthyl-2-phényloxazol-4-yl)éthoxy]phényl}-2-(2-méthoxyphénoxy)hex-5énoïque; É l'acide 6-[2-(2-fluorobenzyloxy)-5-méthoxyphényl]-2-(2méthoxyphénoxy)hex-5-énoïque; É le 6-[5-méthoxy-2-(5-méthyl-2phényloxazol-4-ylméthoxy)phenyl]-2-(4- trifluorométhylphenoxy)hex-5énoate d'éthyle; É l'acide 2-éthoxy-6-{2-[2-(5-éthylpyridin-2-yl)éthoxy]5-fluorophényl}hex-5-énoïque; É l'acide 2-(2-méthoxyphénoxy)-6-[5-méthoxy2-(4-trifluorométhylbenzyloxy)phényl]hex-5-énoïque; É l'acide 6-{5-fluoro2-[2-(5-méthyl-2-phényloxazol-4-yl)éthoxy]phényl}-2-(2-méthoxyphénoxy)hex5-énoïque; É l'acide 6-{2-[2-(5-éthylpyridin-2-yl)éthoxy]-5-méthylphényl}2-(2-méthoxyphénoxy)hex-5-énoïque; É l'acide 6-{5-acétyl-2-[2-(5-méthyl-2phényloxazol-4-yl)éthoxy]phényl}-2- (4'-fluorobiphényl-4-yloxy)hex-5énoïque; É l'acide 6-{5-acétyl-2-[2-(5-méthyl-2-phényl-oxazol-4-yl)éthoxy] phényl}-2-(2-méthoxyphénoxy)hex-5-énoïque; É l'acide 6-{2-[2-(5éthylpyridin-2-yl)éthoxy]-5-fluorophényl}-2-(4-trifluorométhylphénoxy)hex5-énoïque; É l'acide 6-[5-méthoxy-2-(5-méthyl-2-phényloxazol-4-ylméthoxy) phényl]-2-(2-méthoxyphénoxy)hex-5-énoïque; É le 2-éthoxy-6-[5-méthoxy-2(4-trifluorométhylbenzyloxy)phényl]hex-5-énoate d'éthyle; É l'acide 2éthoxy-6-[5-méthoxy-2-(4-trifluorométhylbenzyloxy)phényl]hex- io 5énoïque; É l'acide 2-éthoxy-6-[2-(2-fluorobenzyloxy)-5-méthoxyphényl]hex5-éno'ique; É l'acide 2-(4'-fluorobi phényl-4-yloxy)-6-[5-méthoxy-2-(5méthyl-2-phényloxazol-4-ylméthoxy)phényl]hex-5-énoïque; É l'acide 2éthoxy-6-{5-méthoxy-2-[2-(5-méthyl-2-phényloxazol-4-yl)-éthoxy]phényl}hex5-éno'ique; É l'acide 2-éthoxy-6-[5-méthoxy-2-(5-méthyl-2-phényloxazol-4ylméthoxy)phényl]hex-5-énoïque; É l'acide 2-éthoxy-6-{2-[2-(5éthylpyridin-2-yl)éthoxy]-5-méthylphényl}- hex-5-énoïque; É le 2-éthoxy-6{5-méthoxy-2-[2-(5-méthyl-2-phényloxazol-4-yl)éthoxy]-phényl}hex-5-énoate d'éthyle; É l'acide 2-[4-(5-chlorothiophén-2-yl)phénoxy]-6-phénylhex-5énoïque; É le 2-(4'-fluorobiphényl-4-yloxy)-6-[6-(5-méthyl-2-phényloxazol4-yl- méthoxy)-1-oxo-indan-5-yl]hex-5-énoate d'éthyle; É l'acide 2-(4'fluorobiphényl-4-yloxy)-6-[6-(5-méthyl-2-phényloxazol-4-ylméthoxy)-1-oxoindan-5-yl]hex-5-énoïque; É le 2-(2-méthoxyphénoxy)-6-[6-(5-méthyl-2phényloxazol-4-ylméthoxy)-1-oxo-indan-5-yl]hex-5-énoate d'éthyle; et 2880886 -55 É l'acide 2-(2-méthoxyphénoxy)-6-[6-(5-méthyl-2-phényloxazol4-ylméthoxy)-1-oxo-indan-5-yl]hex-5-énoïque. et parmi les éventuels isomères optiques, formes oxydes, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique, avec 5 des acides ou des bases, de ces composés. 9. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes par couplage d'un composé de formule (2) avec un dérivé d'acide hex-5-énoïque de formule (3) : O /0R O,R2 (2) (3) formules dans lesquelles R2, R3, R'3 et R4 sont tels que définis ci-dessus pour la formule (1) et R représente un groupe protecteur de la fonction acide, ledit couplage étant réalisé par catalyse, en présence d'une phosphine et d'une base faible, en milieu polaire, pendant une durée variant de une à quelques heures, de manière à obtenir le composé de formule (1 R) : R2 O R'3 R4 O, R (1 R) dans laquelle R2, R3, R'3 et R4 sont tels que définis pour la formule 20 (1) et R représente le groupe protecteur de la fonction acide défini précédemment, composé de formule (1R) qui est transformé en acide correspondant de formule (1oH) : R2 O- R'3\R4 O,H (10H) cas particulier des composés de formule (1) dans laquelle R' représente le radical hydroxy, acide éventuellement estérifié, ou transformé en amide 5 correspondant, également selon des techniques classiques, en composé de formule (1), avec R' différent du radical hydroxy. 10. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 8, par couplage d'un composé de formule (3) avec un io composé de formule (2oH) : O (20H) OR2 (3) formules dans lesquelles R2, R3 et R'3 sont tels que définis ci-dessus pour la formule (1) et R représente un groupe protecteur de la fonction acide, ledit couplage étant réalisé par catalyse, en présence d'une phosphine et d'une base faible, en milieu polaire, pendant une durée variant de une à quelques heures, pour conduire au composé de formule (1'oH) : R2 O R' OH O\R (1'oH) dans laquelle R, R2, R3 et R'3 sont tels que définis précédemment, la fonction hydroxyle portée par le noyau phényle étant éventuellement transformée en les divers substituants définis pour R4 dans la formule (1), le groupement R étant ensuite éventuellement éliminé pour conduire à la fonction acide, et par conséquent aux composés de formule (10H) : R2 O, a 0, R R H (10H) cas particulier des composés de formule (1) dans laquelle R' représente le radical hydroxy, qui sont finalement éventuellement estérifiés, ou transformés en amides correspondants, pour former l'ensemble des composés de formule (1), avec R' différent du radical hydroxy. io 11. Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace du point de vue pharmaceutique d'au moins un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou obtenu par un procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 10, en association avec un ou plusieurs véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. 12. Utilisation d'un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou obtenu par un procédé selon l'une des revendications 9 ou 10, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter les dyslipidémies, l'athérosclérose et le diabète.