FR 2877335 A1 20060505 FR 0411701 A 20041103 2877335 1 UTILISATION D'UN ACIDE CARBOXYLIQUE AROMATIQUE DANS UNE REACTION DE CATALYSE ASYMETRIQUE FAISANT INTERVENIR DES COMPOSES CHIRAUX DÉRIVES D'UNE DIAMINE OU D'UN AMINOALCOOL, MONOSULFONYLES ET CARBONYLES PORTEURS D'UN GROUPE PYRROLIDINYLE. La présente invention a pour objet l'utilisation d'un acide carboxylique aromatique dans une réaction de catalyse asymétrique faisant intervenir à titre de catalyseurs, des composés chiraux dérivés d'une diamine ou d'un aminoalcool, monosulfonylés et carbonylés, porteurs d'un groupe pyrrolidinyle. L'invention vise plus particulièrement les réactions d'aldolisation ou de cétolisation asymétrique. La production de composés optiquement actifs purs est un problème qui se pose dans de nombreux domaines techniques tels que par exemple, la pharmacie, l'agrochimie, l'industrie alimentaire (additifs alimentaires, arômes) et également dans l'industrie de la parfumerie. On s'attend à ce que ce problème prenne une importance croissante car 20 de plus en plus, on constate que dans une application donnée, seul l'un des stéréomères présente la propriété recherchée. En particulier, on demande des produits optiquement purs dans la synthèse de composés à visées thérapeutiques. Ainsi, de nombreux principes actifs comprennent un groupe hydroxyle ou 25 amino porté par un atome de carbone en position R par rapport à un groupe carbonyle, ayant une stéréochimie bien définie. Par exemple, la réaction de cross-aldolisation entre un aldéhyde (ou cétone) et un aldéhyde conduit à la formation d'un ou de deux centres chiraux et ainsi deux paires d'énantiomères peuvent être obtenus: OH O OH O syn/érythro E Les énantiomères sont obtenus en mélange racémique si aucune induction asymétrique n'est effectuée. Dans la demande de brevet FR n 04 00551 déposée au nom de Rhodia Chimie, on a décrit un nouveau réactif chiral susceptible de contrôler la stéréochimie du groupe OH formé. Lesdits composés chiraux répondent à la formule suivante (I) : RZ H HN SO R F (I) dans ladite formule: - A symbolise un squelette de formule générale (FI) ou (F2) : CD(x) R' O(Y) 2 (FI) (F2) dans les formules (FI) et (F2) : - R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atonies de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique; un enchaînement des groupes précités; - ou encore, R' et R" peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 4 à 20 atomes, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique, - Art et Are symbolisent, indépendamment l'un de l'autre deux cycles aromatiques, carbocycliques ou hétérocycliques, substitués ou non, condensés ou non et portant le cas échéant un ou plusieurs hétéroatomes, - x et y repèrent respectivement les deux liaisons établies entre le squelette symbolisé par A et les hétéroatomes, - Rf représente un groupement hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone comprenant ou non au moins un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor, - RZ représente un ou plusieurs substituants quelconques sur le groupe pyrrolidinyle, - G représente un groupe chiral, - W représente un atome d'oxygène ou un groupe RyN dans lequel Ry représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique; un enchaînement des groupes précités, - n représente le nombre de substituants sur le cycle, - m est un nombre égal allant de 0 à 3, de préférence égal à 0 ou 1. symbolise une liaison chirale, symbolise une liaison chirale ou non. Un autre objet de l'invention de la demande FR n 04 00551 réside dans l'utilisation du composé chiral tel que défini ci-dessus dans le domaine de la catalyse organique asymétrique et plus particulièrement l'aldolisation ou la cétolisation, asymétrique intermoléculaire ou intramoléculaire. Cette réaction met en jeu deux groupes fonctionnels portés par deux molécules distinctes ou par la même molécule. L'une des molécules comporte un groupe carbonyle et joue le rôle d'électrophile par sa liaison CO, l'autre de nucléophile par sa forme énol en raison de la présence d'au moins un atome d'hydrogène en position a du groupe carbonyle. Une liaison se crée entre l'atome de carbone du groupe carbonyle et l'atome de carbone en position a du groupe carbonyle. Ainsi, conformément au procédé de l'invention décrit dans FR n 04 00551, on forme un p-aldol avec contrôle de la stéréochimie du groupe OH formé par réaction d'un aldéhyde ou d'une cétone, avec un autre aldéhyde énolisable, en présence d'un composé chiral selon l'invention. On forme un p-cétol avec contrôle de la stéréochimie du groupe OH formé par réaction d'un aldéhyde (ou d'une cétone) avec une cétone énolisable, en présence d'un composé chiral selon l'invention. La demande FR n 04 00551 envisage également la formation d'une j3aminocétone avec contrôle de la stéréochimie du groupe amino formé par réaction d'un aldéhyde énolisable ou d'une cétone énolisable avec une imine, en présence d'un composé chiral selon l'invention. Poursuivant ses recherches, la Demanderesse a trouvé qu'il était possible d'améliorer le rendement et l'énantiosélectivité d'une réaction asymétrique, en particulier d'une réaction d'aldolisation ou de cétolisation, asymétrique en associant le composé chiral dérivé d'une diamine ou d'un aminoalcool, monosulfonylé et carbonylé, porteur d'un groupe pyrrolidinyle avec un acide carboxylique aromatique fort. Par acide carboxylique aromatique , on entend un composé aromatique carbocyclique dont un atome d'hydrogène directement lié au noyau aromatique est remplacé par un groupe carboxylique ou bien le groupe carboxylique est 1 0 porté par une chaîne latérale. Dans l'exposé qui suit de la présente invention, on entend par "aromatique", la notion classique d'aromaticité telle que définie dans la littérature, notamment par Jerry MARCH, Advanced Organic Chemistry, 4eme édition, John Wiley and Sons, 1992, pp. 40 et suivantes. Par acide carboxylique aromatique fort , on entend un composé aromatique carbocyclique ayant un pka inférieur au pka de l'acide benzoïque à savoir un pka de 4,2 mesuré dans l'eau à 25 C Le pka varie avantageusement entre 2 et 4. La borne limite inférieure n'est pas critique et peut être dépassée. L'acide carboxylique aromatique peut être symbolisé par la formule suivante: (Rg)q ILS --COOH dans ladite formule: - B représente le reste d'un carbocycle aromatique ayant de 6 à 14 atomes:25 de carbone, - S symbolise un lien valentiel, une chaîne alkyle ou alcényle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, - Rg, identiques ou différents, symbolisent les substituants sur le cycle aromatique et représentent au moins un groupe électro-attracteur, 30 - q représente le nombre de substituants. Parmi les acides répondant à la formule (X), ceux qui sont préférés répondent à ladite formule dans laquelle B représente un cycle benzénique ou naphtalénique. B est plus préférentiellement un cycle benzénique. En ce qui concerne S, il s'agit plus particulièrement d'un lien valentiel, d'un 35 groupe méthylène, éthylène, propylène ou un groupe éthynylène. S est préférentiellement un lien valentiel. (X) L'acide carboxylique aromatique de formule (X) comprend un cycle aromatique qui peut être porteur d'un ou plusieurs substituants. Le nombre de substituants présents sur le cycle dépend de la condensation en carbone du cycle et de la présence ou non d'insaturations sur le cycle. Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle, est aisément déterminé par l'Homme du Métier. Dans le présent texte, on entend par "plusieurs", généralement, moins de 4 substituants sur un noyau aromatique. q est égal de préférence à 1 ou 2. La nature du ou des substituants symbolisés par Rg peut être très variée. Avantageusement, il est souhaitable que Rg représente au moins un groupe électro-attracteur. On entend par groupe électro-attracteur , des groupes tels que définis par H.C. BROWN dans l'ouvrage de Jerry MARCH - Advanced Organic Chemistry, 4eme édition, John Wiley and Sons, 1992, chapitre 9, pp. 273 - 292. A titre d'exemples de groupes électro-attracteurs susceptibles d'être présents dans l'acide carboxylique aromatique, on peut mentionner entre autres: - un groupe de formule: - COOR12 - CO-R13 -NO2 - CN -CO-NH-R12 - N+(R12)3 - SO3R13 - SO2R13 - SO R13 -S-CF3 - Z -CF3 - Cp F2p + 1 dans lesdites formules, 35. les groupes R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en (C1-C12), alkényle en (C2-C15), cycloalkyle en (C3-C8), aryle en (C6-C18), aralkyle en (C7-012) ; R13 a la signification donnée pour R12 et représente également un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle substitué par un ou plusieurs atomes de fluor; Z symbolise un atome de fluor, de chlore ou de brome, de préférence un atome de fluor ou de chlore; p représente un nombre allant de 1 à 10. Selon un aspect préféré de la présente invention, les acides aromatiques carboxyliques mis en oeuvre préférentiellement répondent à la formule (X) dans laquelle Rg représente un groupe choisi parmi les groupes de formule -CN, -SO2R13, -COOR12, perfluoroalkyle, -F, -NO2 où R12 et R13 représentent un groupe alkyle et R13 représentant également un groupe alkyle perhalogéné, de préférence perfluoré. Comme exemples préférés d'acides carboxyliques aromatiques, on peut citer notamment les acides suivants: - acide 2-nitrobenzoïque - acide 3-nitrobenzoïque - acide 4-nitrobenzoïque - acide 2-bromobenzoïque - acide 3-bromobenzoïque - acide 4-bromobenzoïque - acide 2-fluorobenzoïque acide 3-fluorobenzoïque - acide 4-fluorobenzoïque - acide 2-nitrocinnamique - acide 3,5-dinitrobenzoïque - acide 5-hydroxy-4-nitrobenzoïque - acide 2-nitro-5-aminobenzoïque - acide 3-méthylsulfonylbenzoïque - acide 4-méthylsulfonylbenzoïque Parmi les acides précités, l'acide 2- nitrobenzoïque est préféré. Conformément au procédé de l'invention, on associe un acide carboxylique aromatique et un catalyseur chiral tel que défini ci-après, dans une réaction de catalyse asymétrique, de préférence, dans une réaction d'aldolisation ou de cétolisation, asymétrique, réaction qui peut être intermoléculaire ou intramoléculaire. Le procédé de l'invention s'applique à toute molécule comprenant une fonction aldéhyde ou cétone sur lequel on fait réagir un autre aldéhyde, une cétone ou une imine. Ainsi, le procédé de l'invention concerne les schémas réactionnels suivants faisant intervenir les groupes fonctionnels suivants: O 0 + H (A) (B) (C) O N H 1 + H O NH (A) Conformément au procédé de l'invention, on fait réagir deux molécules d'aldéhyde ou deux molécules de cétone [composés (A) et (B)] ou bien une molécule d'aldéhyde ou de cétone [composé (A)] avec une imine [composé (D) ]. 10 Plus précisément les composés (A) et (B) carbonylés peuvent être représentés par les formules (VII) ou (VIII) : R 00 H C=0 I I R2 (VII) ou R3 (VIII) dans lesdites formules (VII) et (VIII) : - RI et R2, identiques ou différents représentent: 15. un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique; un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique, - au moins un atome de carbone présent dans le groupe R2 ou R3 en position a par rapport au groupe carbonyle porte au moins un atome d'hydrogène, - R3 a la signification donnée pour R2, - RI et R2 peuvent être liés ensemble pour former un cycle conduisant à une cétone cyclique. Dans les formules (VII) et (VIII), RI, R2 et R3 peuvent prendre différentes significations. Différents exemples sont donnés ci-après mais ils ne sont en aucun cas limitatif. Le composé carbonylé intervenant dans le procédé de l'invention répond plus particulièrement, à la formule (VII) ou (VIII) dans laquelle RI, R2 et R3 représentent un groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié. Plus précisément, RI, R2 et R3 représentent un groupe aliphatique acyclique linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, saturé ou comprenant une à plusieurs insaturations sur la chaîne, généralement, 1 à 3 insaturations qui peuvent être des doubles liaisons simples ou conjuguées. La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome (par exemple, oxygène ou soufre) ou par un groupe fonctionnel dans la mesure où celui-ci ne réagit pas et l'on peut citer en particulier un groupe tel que notamment -CO-. La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement porteuse de un ou plusieurs substituants dans la mesure où ils ne réagissent pas dans les conditions réactionnelles et l'on peut mentionner notamment un groupe nitrile, un groupe nitro ou un groupe trifluorométhyle ou un groupe (Ph)2PO- ou un groupe (PhO)2-PO- ou équivalent. Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique. Le groupe aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel ou par l'un des atomes ou groupes tels que oxy, carbonyle, carboxy, sulfonyle etc. Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques, ces substituants cycliques étant eux-mêmes éventuellement porteurs d'un substituant quelconque. Dans les formules générales (VII) et (VIII) des composés carbonylés acycliques, l'un des groupes RI, R2 et R3 peut également représenter un groupe hydrocarboné cyclique, saturé ou non ayant de préférence 5 ou 6 atomes de carbone dans le cycle; un groupe hétérocyclique, saturé ou non, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont 1 ou 2 hétéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène; un groupe hydrocarboné aromatique, monocyclique ou polycyclique condensé ou non. Comme exemples de composés carbonylés mis en oeuvre dans le procédé de l'invention, on peut mentionner entre autres: - aldéhydes aliphatiques saturés - acétaldéhyde, - propionaldéhyde, - butyraldéhyde, benzaldéhyde, - cétones aliphatiques saturées - acétone, méthyléthylcétone, - méthylisopropylcétone, - méthylisobutylcétone, 2-pentanone, - 3-pentanone, - 2-carboxyméthyl-3-pentanone - 2-hexanone, 3-hexanone, - 5-méthyl 2-hexanone, - 2-heptanone, :20 - 3-heptanone, 4-heptanone, - 2-octanone, - 3-octanone, - diisobutylcétone, - 5-méthyl 2-octanone - 2-nonanone, - 2,6,8-triméthyl 4-nonanone - cétones porteuses d'un groupe fonctionnel - 1,3-dihydroxy 2-propanone, - diacétonealcool, triacétonedialcool, - 4-méthoxy 4-méthyl 2-pentanone, (diphényl-phsophinoyl)acétaldéhyde, - 2-(diphényl-phsophinoyl)propanal, cétones aliphatiques insaturées - oxyde de mésityle, - 3-butène 2-one, 4-méthyl 4-pentène 2-one, - cétones porteuses d'un cycle - l'acétophénone Dans la formule (VII), RI et R2 peuvent être liés pour former un cycle comprenant au moins un groupe carbonyle. Ainsi, le composé de formule (VII) peut être: - un composé cétonique monocyclique, carbocyclique, saturé ou insaturé, - un composé cétonique polycyclique comprenant au moins deux carbocycles, saturés et/ou insaturés, - un composé cétonique polycyclique comprenant au moins deux cycles saturés et/ou insaturés: un ou plusieurs des atomes de carbone pouvant être remplacés par un hétéroatome, - un composé cétonique polycyclique comprenant au moins deux carbocycles dont l'un d'eux est aromatique. La cétone cyclique de formule (VII) peut donc être un composé monocyclique ou polycyclique. Lorsqu'il s'agit d'un composé monocyclique, le nombre d'atomes de carbone dans le cycle peut varier largement de 3 à 20 atomes de carbone mais il est de préférence de 5 ou 6 atomes de carbone. Le carbocycle peut être saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le 20 cycle, de préférence de 1 à 2 doubles liaisons qui sont le plus souvent en position aa du groupe carbonyle. Le carbocycle saturé ou insaturé peut porter des substituants. Le nombre de substituants sur chaque cycle, peut varier largement de 1 à 5. II est généralement de 1 ou 2. Le groupe carbonyle est porté de préférence par un carbocycle saturé ou insaturé ayant 5 ou 6 atomes de carbone Le composé peut être également polycyclique, de préférence bicyclique ce qui signifie qu'au moins deux cycles ont deux atomes de carbone en commun. Dans le cas de composés polycycliques, la condensation en carbone de chaque cycle est plus faible, généralement de 3 à 8 mais est égale, de préférence à 5 ou 6 atomes de carbone. Le composé carbocyclique polycyclique, de préférence, bicyclique peut comprendre deux carbocycles saturés, ayant chacun de préférence de 4 à 8 atomes de carbone. Il peut y avoir présence d'un groupe carbonyle sur l'un ou les deux cycles. Il est également possible qu'il y ait deux groupes carbonyle sur le même cycle. Le groupe carbonyle est de préférence porté par un ou deux carbocycles saturés ayant de 5 ou 6 atomes de carbone. Dans ces composés polycycliques, un ou plusieurs atomes de carbone, de préférence deux, peuvent être remplacés par un hétéroatome, de préférence un atome d'azote ou d'oxygène. Le ou les cycles de ce composé polycyclique peuvent porter des substituants. Le nombre de substituants sur chaque cycle est généralement de 1 Le composé carbocyclique bicyclique peut comprendre deux carbocycles, ayant chacun de préférence de 4 à 7 atomes de carbone, l'un saturé, l'autre insaturé, généralement avec une seule double liaison. Le groupe carbonyle peut intervenir aussi bien dans le cycle saturé qu'insaturé ou sur les deux. Le groupe carbonyle est de préférence porté par un carbocycle saturé ou insaturé, ayant de 5 ou 6 atomes de carbone. Le ou les cycles de ce composé polycyclique peuvent porter des substituants. Le nombre de substituants sur chaque cycle est généralement de 1 à 3, de préférence 1 ou 2. Le composé carbocyclique polycyclique, de préférence, bicyclique peut comprendre deux carbocycles insaturés, ayant chacun de préférence de 5 ou 6 atomes de carbone. II peut y avoir présence d'un groupe carbonyle sur l'un des deux cycles. Dans ces composés polycycliques, un ou plusieurs atomes de carbone, de 20 préférence deux, peuvent être remplacés par un hétéroatome, de préférence un atome d'azote ou d'oxygène. Le ou les cycles de ce composé polycyclique peuvent porter des substituants. Le nombre de substituants sur chaque cycle est généralement de 1 à 5, de préférence 1 ou 2. Le composé carbocyclique polycyclique peut comprendre au moins un carbocycle aromatique, de préférence, un cycle benzénique et un carbocycle ayant de préférence de 4 à 7 atomes de carbone et comprenant un ou deux groupes carbonyle. Le composé polycyclique est de. préférence, un composé bicyclique 30 comprenant un cycle benzénique et un carbocycle de 5 ou 6 atomes de carbone comprenant un ou deux groupes carbonyle. Les deux cycles de ce composé bicyclique peuvent porter des substituants. Le nombre de substituants sur chaque cycle est généralement de 1 ou 2. Comme mentionné ci-dessus, il peut y avoir sur un ou les cycles, un ou plusieurs substituants dans la mesure où ils ne gênent pas la réaction selon le procédé de l'invention. Comme exemples de substituants, on peut mentionner un groupe alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe benzylidène éventuellement porteur d'un atome d'halogène. Les cétones cycliques répondant à la formule (VII) mises en oeuvre préférentiellement dans le procédé de l'invention sont choisies parmi: un composé cétonique monocyclique saturé comprenant un seul groupe carbonyle, tel que: - cyclobutanone, - cyclopentanone, 2-méthylcyclopentanone, 10 - 3-méthylcyclopentanone, 2-méthyl-2-carboxyméthylcyclopentanone - 2,2-diméthylcyclopentanone, 2-(2-octényl)-cyclopentanone, - 2-(3,7-diméthyl-2,6-octadiényl) cyclopentanone, - 2-cyclopentylidènecyclopentanone, 2-benzylidènecyclopentanone, - 2-[(p-chloro)benzylidène]cyclopentanone, 2-méthyl-2-carboxyméthyl-5-[(p-chloro)benzylidène]cyclopentanone 2,4-diméthylcyclopentanone, - 2,5-diméthylcyclopentanone, 3,4-diméthylcyclopentanone, - 2,2,4-triméthylcyclopentanone, 5-méthyl-2-(1-méthyléthylidène)-cyclohexanone, - cyclohexanone, 3-méthylcyclohexanone, - 4-n-pentylcyclohexanone, 2-benzylidènecyclohexanone, - 2-(N,N,-diméthylamino)cyclohexanone, 3,5-diméthylcyclohexanone, 30 - dihydrocarvone, - cycloheptanone, cyclooctanone, - cycloheptadécanone, - un composé cétonique monocyclique saturé comprenant deux groupes carbonyle tel que: - 1,3-cyclopentanedione - 2-allyl-2-méthyl-1,3-cyclopentanedione, 3,3-diméthyl-1,2-cyclopentanedione, - 3,4-diméthyl-1,2-cyclopentanedione, - 1,2-cyclohexanedione, - 1,3-cyclohexanedione, - 1,4-cyclohexanedione, 1,2-cycloheptanedione, - un composé cétonique monocyclique insaturé comprenant un seul groupe carbonyle, tel que: - 2-cyclopenténone, 3-méthyl-2-cyclopenténone, - 4,4-diméthyl-2-cyclopenténone, 2-pentyl-2-cyclopenténone, - 3-éthoxy-2-cyclopenténone, 2-hydroxy-3-éthyl-2-cyclopenténone, 2-hydroxy-3,4-diméthyl-2-cyclopenténone, - 2-éthoxy-2-cyclohexénone, 3-bromo-2-cyclohexénone, - carvone, - 8-hydroxycarvotanacétone, 2-méthyl-5-(1-méthyléthènyl)-2-cyclohexénone, 3,5,5-triméthyl-2-cyclohexénone, - méthyl ester de l'acide abscisique, 2-hydroxy-3-méthyl-6-(1-méthyléthyl)-2-cyclohexénone, 5-cyclohexadécènone. - un composé cétonique monocyclique insaturé comprenant deux groupes carbonyle tel que: - 2-cyclopentène-1,4-dione, 4-hydroxy-5-méthyl-4-cyclopentène-1, 3-dione, - un composé cétonique bicyclique saturé comprenant un ou deux groupes carbonyle tel que: camphor, - norcamphor, - 3-bromocamphor, - 2,3-bornanedione, - 1-décalone, - 2-décalone, - N-(éthoxycarbonyl)nortropinone, - un composé cétonique bicyclique saturé/insaturé comprenant un ou deux groupes carbonyle tel que: - bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-one, 1-(méthoxyméthyl)-bicyclo[2.2.0]hept-5-en-2-one, 3,4,8,8a-tétrahydro-8a-méthyl-1,6(2H,7H)-naphtalènedione. - un composé cétonique bicyclique insaturé comprenant un groupe carbonyle, tel que: - 6,7-dihydro-cyclopenta-1,3-dioxin-5(4H)-one 6,7-dihydro-1,1,2,3,3-pentaméthyl-4(5H)-indanone, 4-oxo-4,5,6,7-tétrahydroindole. - un composé cétonique bicyclique dont l'un d'eux est aromatique comprenant 10 un ou deux groupes carbonyle tel que: - 2-indanone, 2-méthyl-1-indanone, - 4-méthyl-1-indanone, - 4-méthoxy-1-indanone, 6-méthoxy-1-indanone, - 4-hydroxy-1-indanone, - 5-bromo-1-indanone, 1,3-indanedione, - 1-tétralone, - 2-tétralone, - 4-méthyl-1-tétralone, 5,7-diméthyl-1-tétralone, - 5-méthoxy-1-tétralone, 6,7-diméthoxy-1-tétralone, - 5-hydroxy-1-tétralone, - levobunolol. On a donné ci-dessus, des listes d'aldéhydes, de cétones alicycliques ou cycliques en aucun cas limitatives de substrats de départ susceptibles d'être mis en oeuvre dans le procédé de l'invention. Parmi tous les composés carbonylés répondant à la formule (VII) ou (VIII), ceux qui sont préférés sont ceux de formule (VII) ou (VIII) dans laquelle RI, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence, 1 à 4. Une autre classe de substrats auxquels s'applique le procédé de l'invention sont les composés de formule (IX) dans laquelle Z symbolise un atome d'azote ou un groupe fonctionnel comprenant un atome d'azote et qui sont représentés par la formule (IXa) : N H' R4 (lXa) dans ladite formule (IXa) : - R4 a la signification donnée précédemment pour R, - R7 représente: 5. un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe OR8 un groupe hydrocarboné R8, un groupe de formule - N H - C - NH2 N R1t avec R8, R9, R19, et RI qui représentent un atome d'hydrogène ou un groupement hydrocarboné ayant de 1 à 30 atomes de carbone. Il est à noter que l'invention inclut également des substrats qui comprennent plusieurs groupes fonctionnels définis ci-dessus et qui peuvent être dérivés de composés dicétoniques, les groupes fonctionnels étant en position a, (3, y ou S. Les composés mis en oeuvre préférentiellement dans le procédé de l'invention répondent plus particulièrement aux formules suivantes: OR8 R8 N N H R4 H R4 (IXa1) (IXa2) R9 NH2 1 N / NR C N 10 N N 1 H R4 HR4 R11 (lXa3) (IXa4) dans lesdites formules (IXa1) à (lXa4) : R9. un groupe de formule N \ R10 - les groupes R4, R8 à Rl1 représentent: un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle ayant de 5 à 12 atomes de carbone, un groupe aryle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, 5. un groupe aralkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, un groupe aryle ayant de 6 à 12 atomes de carbone porteurs de substituants tels qu'un groupe alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe amino, (CI-C4)alkylamino ou di-(CI-C4)alkylamino, un groupe nitro, un atome d'halogène, un groupe (CI-C4)alkoxycarbonyle, 10. un groupe aryle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, un groupe hétérocyclique saturé ou insaturé, un groupe alcanoyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe arylcarbonyle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, un groupe arylalcanoyle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, - R4 et R8, R4 et Rio, R4 et RI peuvent former un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, substitué ou non, monocyclique ou polycyclique, ayant de 5 à 6 atomes dans chaque cycle. Dans les formules (lXa1) à (lXa4), les groupes R4, R8 à Rll, identiques ou différents représentent préférentiellement: 20. un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, . un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle, un groupe phényle un groupe benzyle ou phényléthyle, un groupe phényle porteur de substituants tels qu'un groupe alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe amino, (CIC4)alkylamino ou di-(CI-C4)alkylamino, un groupe nitro, un atome d'halogène, un groupe (CI-C4)alkoxycarbonyle, un groupe naphtyle, un groupe hétérocyclique oxygéné ou azoté saturé ou insaturé à 5 ou 6 atomes, un groupe acétyle, un groupe benz:oyle, un groupe arylalcanoyle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, Les composés répondant à la formule (IXa1) sont de type oxime. Comme exemples, on peut citer entre autres, l'oxime de l'acétophénone: OH N CH3 Les composés répondant à la formule (IXa2) sont des imines. Comme exemples plus spécifiques, on peut mentionner: . comme N-alkylcétoimine N-isobutyl-2-iminopropane - N-isobutyl-1-méthoxy-2-iminopropane. comme N-arylalkylcétoimine N- benzyl-1-imino-1-(phényl)éthane -N-benzyl-1-imino-1-(4-méthoxyphényl)éthane N-benzyl-1-imino-1-(2-méthoxyphényl)éthane 10. comme N-arylcétoimine N-phényl-2-iminopentane - N-(2,6-diméthylphényl)-2-iminopentane N-(2,4,6-triméthylphényl)-2-iminopentane - N-phényl-1-imino-1-phényléthane - N-phényl-1-méthoxy-2-iminopropane N-(2,6-diméthylphényl)-1-méthoxy-2-iminopropane N-(2-méthyl-6-éthylphényl)-1-méthoxy-2-iminopropane En ce qui concerne les composés de formule (lXa3), il s'agit de composés de type hydrazone, éventuellement N-acylés ou N-benzoylés et l'on peut citer plus particulièrement: - 1-cyclohexyl-1-(2-benzoylhydrazono)éthane, 1-phényl-1-(2-benzoylhydrazono)éthane, 1-p-méthoxyphényl-1-(2-benzoylhydrazono)éthane, 1-p-éthoxyphényl-1-(2-benzoylhydrazono)éthane, 1-p-nitrophényl-1-(2-benzoylhydrazono)éthane, 1-p-bromophényl-1-(2-benzoylhydrazono)éthane, 1-p-carboéthoxyphényl-1-(2-benzoylhydrazono)éthane, 1,2-diphényl-1-(2-benzoylhydrazono)éthane, 1,2-diphényl-1-(2-benzoylhydrazono)éthane, - 3-méthyl-2-(2-p-d iméthylaminobenzoylhydrazono)butane, 1-phényl-1-(2-p-méthoxylbenzoylhydrazono)éthane, 1-phényl-1-(2-p-diméthylaminobenzoylhydrazono)éthane, éthyl-2-(2-benzoylhydrazono)propionate méthyl-2-(2-benzoylhydrazono)butyrate méthyl-2-(2-benzoylhydrazono)vatérate méthyl-2-phényl-2-(2-benzoylhydrazono)acétate L'invention inclut également les semi-carbazones de formule (lXa4). On peut également citer comme substrats de départ, les cétoimines cycliques avec liaison endo ou exocyclique et plus particulièrement: H HNN, NH CH3O CHO CH3O CH3O CH3O N-CH2-COOCH3 Conformément à l'invention, on met en oeuvre les réactifs choisis en présence du composé chiral de formule (I) associé à un acide carboxylique aromatique fort. Le rapport molaire entre le nombre de moles du composé (A) et le nombre de moles du composé (B) ou (D) peut varier largement entre 1 et 100, et plus préférentiellement entre 20 et 50. La quantité de composé chiral répondant à la formule (I) exprimée par rapport au réactif carbonylé en défaut varie entre 0,01 et 0,3, de préférence 15 entre 0,1 et 0,2. La quantité d'acide carboxylique aromatique est choisie avantageusement de telle sorte que le rapport molaire entre le composé chiral de formule (A) et l'acide carboxylique aromatique varie entre 0,8 et 1,2. Le rapport est avantageusement choisi proche de la stoechiométrie c'est-à-dire aux environs de 1 La réaction est conduite avantageusement dans un solvant organique. II peut s'agir d'un solvant organique quelconque, aprotique, polaire ou apolaire. Comme exemples préférés de solvants, on peut mentionner les solvants organiques aprotiques, polaires et l'on peut citer plus particulièrement les carboxamides linéaires ou cycliques comme le N,N-diméthylacétamide (DMAC), le N,N-diéthylacétamide, le diméthylformamide (DMF), le diéthylformamide ou la 1-méthyl-2-pyrrolidinone (NMP) ; le diméthylsulfoxyde (DMSO) ; l'hexaméthylphosphoramide (HMPA), l'hexaméthylphosphotriamide (HMPT) ; la tétraméthylurée; les composés nitrés tels que le nitrométhane, le nitroéthane, le 1-nitropropane, le 2-nitropropane ou leurs mélanges, le nitrobenzène; les nitriles aliphatiques ou aromatiques comme l'acétonitrile, le propionitrile, le butanenitrile, l'isobutanenitrile, le benzonitrile, le cyanure de benzyle; les éthers comme le dioxane; la tétraméthylène sulfone (sulfolane), la 1,3-diméthyl-3,4,5,6-tétrahydro-2-(1, H)- pyrimidinone (DMPU) ; les halogénures aliphatiques de préférence le dichlorométhane. On obtient une meilleure stéréosélectivité en faisant appel au diméthylsulfoxyde. On obtient un meilleur taux de conversion des réactifs en faisant appel au à l'acétonitrile, au 1,4-dioxane et au dichlorométhane. Ainsi, on choisit avantageusement un mélange de l'un de ces solvants aprotiques avec un solvant aprotique qui peut être l'un des réactifs à savoir la cétone. La réaction est conduite à une température comprise entre -5 C et 50 C, de préférence entre 15 C et 25 C. II est à noter que la présence de l'acide carboxylique aromatique permet à température ambiante d'obtenir un bon rendement et un excès énantiomérique élevé. Généralement, la réaction est conduite à pression atmosphérique mais des pressions plus faibles ou plus élevées peuvent également convenir. Il n'est pas nécessaire de conduire la réaction dans des conditions anhydres car le milieu peut supporter jusqu'à 5 % en poids d'eau. Selon un mode de réalisation de l'invention, on peut mélanger tous les réactifs et porter ensuite le mélange réactionnel à la température souhaitée. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, on fait réagir généralement à température ambiante le plus souvent entre 15 C et 25 C, le composé chiral et l'acide carboxylique aromatique. Ensuite, on introduit le(s) réactif(s) carbonylé(s), aldéhyde ou cétone. Après mise en contact des réactifs, on porte le mélange réactionnel à la température souhaitée. En fin de réaction, on obtient le produit souhaité. Ce dernier est récupéré selon les techniques classiques de séparation, par exemple par extraction à l'aide d'un solvant organique approprié, par exemple, l'acétate d'éthyle. On peut également le récupérer par cristallisation, distillation ou tout autre 35 moyen, par exemple une chromatographie sur colonne. Conformément à un autre mode de réalisation de l'invention, il est possible que le (i-aldol ou le (3-cétol obtenu réagisse à son tour avec l'aldéhyde ou la cétone qui est énolisable à savoir le composé carbonylé qui porte un atome d'hydrogène sur l'atome de carbone en position a du groupe carbonyle. La réaction peut se faire avec ou sans séparation du produit intermédiaire obtenu. Ainsi, selon le procédé de l'invention, on a trouvé que le rendement et l'énantiosélectivité d'une réaction asymétrique étaient améliorés dès lors que l'on mettait en oeuvre un acide carboxylique aromatique fort. Composés chiraux. Les composés chiraux intervenant dans le procédé de l'invention ont la caractéristique de posséder deux centres de chiralité. Une première caractéristique est la présence sur le cycle pyrrolidine d'un atome de carbone asymétrique situé en position a du groupe imino. Une deuxième caractéristique est l'existence d'un second centre chiral soit sur les atomes de carbone qui portent les hétéroatomes O, N ou N,N, soit en raison de la présence d'un groupe chiral G* présent sur un cycle achiral, par exemple benzénique. Comme exemples de groupes G, on peut citer par exemple, un groupe menthyle, un groupe proline, méthylbenzylamino, bornyle, isobornyle. Dans les composés répondant à la formule (I), le cycle pyrrolidine peut être porteur d'un ou plusieurs substituants RZ dans la mesure où ils ne gênent pas le procédé de l'invention. Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle, est aisément déterminé par l'Homme du Métier. Dans le présent texte, on entend par "plusieurs", généralement, moins de 3 substituants sur le cycle. Des exemples de substituants sont donnés ci-dessous mais cette liste ne présente pas de caractère limitatif. On peut citer notamment: - les groupes alkyle linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, - les groupes alkyle mono-, poly- ou perhalogénés, linéaires ou ramifiés ayant de préférence de 1 à 6 atomes de carbone et de 1 à 13 atomes d'halogène et encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone et de 1 à 9 atomes d'halogène, - les groupes éther Rb-O- ou thioéther Rb-S- dans lesquels Rb représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone et encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe phényle, - les groupes acyloxy ou aroyloxy Rb-CO-O- dans lesquels le groupe Rb a la signification donnée précédemment, - les groupes acyle ou aroyle Rb-CO- dans lesquels le groupe Rb a la signification donnée précédemment, - les groupes ester -O-CO-Rb ou -COORb dans lesquels Rb a la signification donnée précédemment, - les groupes amino -N-(Rc)(Rd) dans lesquels Rc, Rd, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - les groupes amido Rc-CO-NH ou (Rc)(Rd)-N-CO- dans lesquels dans lesquelles Etc, Rd, ont la signification donnée précédemment, - un groupe hydroxyle, - un groupe nitro, - un atome d'halogène, de préférence, un atome de fluor. Parmi les groupes RZ précités, l'invention vise plus particulièrement ceux qui suivent: - un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, - un groupe alkoxy Rb-O- ou thioéther Rb-S- dans lesquels Rb représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone - un groupe CF3, - un groupe hydroxyle, - un atome d'halogène, de préférence, un atome de fluor. Dans les composés répondant à la formule (I), Rf représente préférentiellement un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone et plus particulièrement: - un groupe alkyle en CI à Cio, de préférence en CI à C4, et plus préférentiellement un groupe méthyle ou éthyle, - un groupe alkyle en CI à Cio, de préférence en CI à C4, mono-, poly- ou per- halogéné ayant de 1 à 21 atomes d'halogène, de préférence un groupe CF3, - un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence un groupe cyclohexyle, - un groupe cycloalkyle éventuellement mono-, poly- ou per-halogéné, ayant de 3 à 8 atomes de carbone, - un groupe phényle, - un groupe phényle mono-, poly- ou per-halogéné, - un groupe phényle substitué par au moins un groupe alkyle en CI à Cho, de préférence en CI à C4, éventuellement mono-, poly- ou per- halogéné ou un groupe nitro ou nitrile; - un groupe aryle éventuellement mono-, poly- ou per-halogéné, ayant de 6 à 12 atomes de carbone, Plus préférentiellement, Rf représente un groupe CF3, C4F9 ou un groupe phényle substitué par un ou plusieurs atonies d'halogène de préférence de fluor, ou par un ou plusieurs groupements alkyle en C1-C2 mono-, poly- ou per- fluoré. Les groupes sulfonyle -S02- Rf préférés sont: - les tosyles (p-toluènesulfonyle) SO2-C6H4-CH3 - les brosyles (p-bromobenzènesulfonyle) -SO2-C6H4-Br - les nosyles (p-nitrobenzènesulfonyle) -SO2-C6H4-NO2 - les mésyles (méthanesulfonyle) -SO2-CH3 - les triflyles (trifluorométhanesulfonyle) -SO2-CF3 - les nonaflyles (nonafluorobutanesulfonyle) -SO2-C4F9 - les trésyles (2,2,2-trifluroéthanesulfonyle) -SO2-CH2-CF3 Rf est plus préférentiellement un groupe trifluorométhyle. Pour ce qui est du groupe Ry porté par l'atome d'azote, sa nature n'est pas critique. A titre d'exemples, Ry peut avoir les significations suivantes: - un atome d'hydrogène, - un groupe alkyle de préférence en C1 à C12, - un groupe alcényle ou alcynyle de préférence en C2 à C12, - un groupe cycloalkyle de préférence en C3 à C12, - un groupe aryle ou arylalkyle de préférence en C6 à C12. Les groupes cycliques peuvent éventuellement porter un ou plusieurs substituants et à titre d'exemples, on peut se référer à la liste donnée pour R. Toutefois, il est à noter qu'il n'y a aucun intérêt à ce que le groupe Ry soit compliqué. Ainsi, Ry représente plus particulièrement un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle. Selon une première variante de l'invention décrite dans FR n 04/00551, les composés préférés de formule générale (I) répondent à la formule générale (lb) dans laquelle A représente un groupe de formule (F2) : C=0 i RN H Y (x) y. dans laquelle: - Rf, Ry, RZ, (x), (y) sont tels que définis précédemment et Art et Are figurent ensemble un groupement aromatique qui peut être un carbocycle ayant de 6 à 5 12 atomes de carbone ou un hétérocycle ayant de 5 à 12 atomes, - au moins l'une des liaisons (x) et (y) symbolisée par ---- est une liaison chirale. Dans l'exposé qui suit de la présente invention, on entend par aromatique la notion classique d'aromaticité telle que définie dans la littérature, notamment par J. March Advanced Organic Chemistry , 4ème ed., John Wiley & Sons, 1992, pp 40 et suivantes. Dans le cadre de la présente invention, le dérivé aromatique peut être monocyclique ou polycyclique. Dans le cas d'un dérivé monocyclique, il peut comporter au niveau de son cycle un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, de phosphore, de soufre et d'oxygène. Selon un mode privilégié, il s'agit d'atomes d'azote N-protégés. A titre illustratif des dérivés hétéroaromatiques monocycliques convenant à la présente invention, on peut notamment citer les dérivés pyridinique, 20 pyrimidinique, pyridazinique et pyrazinique. Les atomes de carbone du dérivé aromatique peuvent également être substitués. Deux substituants vicinaux présents sur le cycle aromatique peuvent également former ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle hydrocarboné de préférence aromatique et comprenant le cas échéant au moins un hétéroatome. Le dérivé aromatique est alors un dérivé polycyclique. A titre illustratif de ce type de composés, on peut notamment citer les dérivés du naphtalène, de la quinoléine et de l'isoquinoléine. A titre représentatif des composés répondant à la formule générale (lb), on peut plus particulièrement citer ceux dans lesquels Art et Ar2 figurent ensemble soit un groupement diphényl-2,2'-diyle, soit un groupement dinaphtyle-2,2'-diyle. Dans le cas où Ar) et Ar2 figurent ensemble un groupement diphényl-2,2'diyle, les deux noyaux phényle sont substitués de manière à bloquer la configuration de la structure correspondante avec des substituants tels que un groupe alkyle, alkoxy ou alkylthio en CI à C6, de préférence en CI à C4: lesdits groupements sont de préférence en position 3 et 3'. Les composés de formule générale (I) dans laquelle A symbolise un squelette de formule (FI) s'avèrent en fait tout particulièrement intéressants. Plus préférentiellement, ces composés répondent à la formule générale (la) : RZ 1 H Rf dans laquelle - Rf, Ry, RZ sont tels que définis ci-dessus en formule générale (I), - R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique, - ou R' et R" peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de 20 carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 4 à 20 atomes, saturé, insaturé, monocyclique ou polycyclique, - au moins l'une des liaisons (x) et (y) symbolisée par ---- est une liaison chirale. Dans la formule générale (la), R' et R", identiques ou différents, peuvent 25 prendre diverses significations. Différents exemples sont présentés ci-après mais ils ne sont en aucun cas limitatifs. Ainsi, R' et R" peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié. Plus précisément, R' et R" représentent préférentiellement un groupe aliphatique acyclique saturé linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, et encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone. L'invention décrite dans dans FR n 04/00551 n'exclut pas la présence d'une insaturation sur la chaîne hydrocarbonée telle qu'une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent être conjuguées ou non. La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome (par exemple, oxygène ou soufre) ou par un groupe fonctionnel dans la mesure où celui-ci ne réagit pas et l'on peut citer en particulier un groupe tel que notamment -CO-. La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement porteuse d'un ou plusieurs substituants (par exemple, halogène, ester) dans la mesure où ils n'interfèrent pas. Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique. Le groupe aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel tels que oxy, carbonyle, carboxyle, sulfonyle etc... Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques, ces substituants cycliques étant eux-mêmes éventuellement porteurs d'un substituant quelconque dans la mesure où ils ne gênent pas les réactions intervenant dans le procédé de l'invention. On peut mentionner en particulier, les groupes alkyle, alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Parmi les groupes aliphatiques porteurs d'un substituant cyclique, on vise plus particulièrement les groupes cycloalkylalkyle, par exemple, cyclohexylalkyle ou les groupes arylkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, notamment benzyle ou phényléthyle. Dans la formule générale (la), les groupes R' et R" peuvent représenter également indépendamment l'un de l'autre un groupe carbocyclique saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, ayant généralement de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence 6 atomes de carbone dans le cycle; ledit cycle pouvant être substitué. Comme exemples préférés de ce type de groupes, on peut citer les groupes cyclohexyle éventuellement substitués par des groupes alkyles linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Les groupes R' et R" peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre, un groupe hydrocarboné aromatique, et notamment benzénique répondant à la formule générale (F3) : (F3) dans laquelle: - n' représente un nombre de 0 à 5, - Q représente un groupe choisi parmi: un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, 10. un groupe alkoxy linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alkylthio linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, . un groupe -NO2, un groupe -CN, un atome d'halogène, 15. un groupe CF3. R' et R" peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné aromatique polycyclique avec les cycles pouvant former entre eux des systèmes ortho- condensés, ortho- et péricondensés. On peut citer plus particulièrement un groupe naphtyle; ledit cycle pouvant être substitué. R' et R" peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont un ou deux hétéroatomes tels que les atomes d'azote (non substitué par un atome d'hydrogène), de soufre et d'oxygène; les atomes de carbone de cet hétérocycle peuvent également être substitués. R' et R" peuvent aussi représenter un groupe hétérocyclique polycyclique défini comme étant soit un groupe constitué d'au moins deux hétérocycles aromatiques ou non contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés, ou soit un groupe constitué par au moins un cycle hydrocarboné aromatique ou non et au moins un hétérocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes orthoou ortho- et péri- condensés; les atomes de carbone desdits cycles pouvant éventuellement être substitués. A titre d'exemples. de groupements R' et R" de type hétérocyclique, on peut citer entre autres, les groupes furyle, thiényle, isoxazolyle, furazannyle, isothiazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrannyle et les groupes quinolyle, napthyridinyle, benzopyrannyle, benzofurannyle. Le nombre de substituants présents sur chaque cycle dépend de la condensation en carbone du cycle et de la présence ou non d'insaturation sur le cycle. Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle est aisément déterminé par l'homme du métier. R' et R" peuvent être également liés pour représenter des groupes carbocycliques ou hétérocycliques, mono- ou poly-cycliques, saturés, insaturés ou aromatiques, de préférence bicycliques ce qui signifie qu'au moins deux cycles ont deux atomes de carbone en commun. Dans le cas des composés polycycliques, le nombre d'atomes de carbone dans chaque cycle varie de préférence entre 3 et 6. A titre illustratif de ce type de structure, on peut mentionner notamment les groupes cycliques suivants: Sont particulièrement intéressants, les composés de formule générale (la) dans laquelle: - R' et R" représentent tous deux un groupement phényle, - R' et R" sont liés entre eux de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe cyclohexyle. Comme évoqué précédemment, les composés de formule générale (I) sont d'autant plus intéressants qu'ils se présentent sous une forme optiquement 25 active. A cet effet, les deux carbones de la formule générale (I) impliqués respectivement au niveau des liaisons symbolisées par (x) et (y) peuvent constituer un ou deux centres de chiralité. Les réactifs préférés selon l'invention répondent à la formule suivante (Ic) : Rf dans ladite formule, - Rf représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de 1 à 5 atomes de fluor ou un groupe trifluorométhyle, - RZ représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, - Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro, - Ry représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Une autre classe préférée de réactifs sont ceux qui répondent à la formule RZ RF dans ladite formule, - Rf représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de 1 à 5 atomes de fluor ou un groupe trifluorométhyle, - RZ représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, - Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro, - Ry représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. A titre représentatif de composés illustratifs de l'invention, on peut notamment citer: - acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2R)-(1,2-d iphényl-2- trifluorométhanesulfonylamino-éthyl)amide, - acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2R)-(1,2-diphényl-2trifluorométhanesulfonylamino-éthyl)amide, - acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2S)-(1,2-diphényl-2trifluorométhanesulfonylamino-éthyl)amide, - acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, méthanesulfonylamino-éthyl) amide, acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, méthanesulfonylamino-éthyl) amide, - acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, méthanesulfonylamino-éthyl) amide, - acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, méthanesulfonylamino-éthyl) amide, acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, méthanesulfonylamino-éthyl) amide, - acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, méthanesulfonylaminocyclohexyl)amide, - acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, méthanesulfonylamino- cyclohexyl)amide, - acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, méthanesulfonylaminocyclohexyl)amide, - acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, méthanesulfonylamino- cyclohexyl)amide, - acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, méthanesulfonylaminocyclohexyl)amide, - acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, méthanesulfonylamino- cyclohexyl)amide, - acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, méthanesulfonylaminocyclohexyl)amide, - acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, méthanesulfonylamino- cyclohexyl)amide, 25)-(1,2-diphényl-2-trifluoro-2S)-(1,2-diphényl-2-trifluoro-2R)-(1,2diphényl-2-trifluoro-2S)-(1,2-diphényl-2-trifluoro-2R)-(1,2-diphényl-2trifluoro-2R)-(1,2-diphényl-2-trifluoro-2R)-(1,2-diphényl-2-trifluoro-2S)(1,2-diphényl-2-trifluoro-2S)-(1,2-diphényl-2-trifluoro-2S)-(1,2-diphényl2-trifluoro-2R)-(1,2-diphényl-2-trifluoro-2S)-(1,2-diphényl-2-trifluoro2R)-(1,2-diphényl-2-trifluoro- Préparation des composés chiraux. Les composés chiraux de formule (I), de préférence, (la) à (Id), peuvent être obtenus en faisant réagir: - l'acide aminé sous forme protégé qui est la L- ou D-proline ou dérivé que l'on peut représenter par la formule: Rz P dans ladite formule, - P représente un groupe protecteur, - Re représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 10 préférence de 1 à 4 atomes de carbone, - RZ a la signification donnée précédemment. - et un composé diaminé ou aminoalcool porteur d'un groupe sulfonyle répondant à la formule suivante: HW HN $02 R f (IV) dans ladite formule, A, W, Rf, G et m ont la signification donnée précédemment. Dans la formule (IV), WH est avantageusement un groupe OH ou NH2. L'invention décrite dans FR n 04/00551, envisage la mise en oeuvre de la proline sous forme d'ester, par exemple, d'ester d'alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone mais d'un point de vue économique, la forme acide est préférée. II est possible que le groupe Re soit un groupe hydrocarboné de toute autre nature et l'invention ne l'exclut pas. Toutefois, d'un point de vue économique, cela ne présente guère d'intérêt. II est à noter qu'il est souhaitable de bloquer l'atome d'hydrogène du groupe imino du cycle pyrrolidine, à l'aide d'un groupe protecteur. On fait appel aux groupes protecteurs couramment utilisés à ses fins et l'on peut mentionner notamment les groupes de type acyle (acétyle, benzoyle), BOC (butyloxycarbonyl), Cbz (carbobenzoxy), Fmoc (9fluorénylméthoxycarbonyl) ou MSOC (méthanesulfényl-2 éthoxycarbonyl). On peut se référer à l'ouvrage de Theodora W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis, (2emè édition) John Wiley & Sons, Inc pour conduire la protection du groupe imino ainsi que sa déprotection. Ainsi, le procédé de préparation des composés chiraux de formule (I) 5 comprend: - une étape de protection du groupe imino de la L- ou D- proline ou dérivé, - une étape de couplage dudit acide aminé ou dérivé avec une diamine ou un aminoalcool répondant à la formule (IV). - une étape de déprotection du groupe imino. Le couplage entre la D- ou L-proline N-protégée et la diamine ou l'aminoalcool s'effectue dans les conditions classiques d'un couplage peptidique. Ainsi, on peut se référer à la littérature et notamment à l'ouvrage de M. BODANSZKY, Principles of Peptide Synthesis Springer Verlag, 1984, p. 9 à 44. La réaction est effectuée en présence des agents de couplage classiques dont la sélection relève de la compétence de l'Homme du Métier. Comme exemples d'agents de couplage, on peut mentionner notamment: - les carbodiimides tels que par exemple, le N,N'- dicyclohexylcarbodiimide, les cyanamides comme par exemple le N,N-dibenzylcyanamide, - les cétèneimines, - les sels d'isoxazolium tels que par exemple le N-éthyl-5phénylisoxazolium-3-sulfonate, - les hétérocycles azotés tels que par exemple les imidazolides, les pyrazolides et les 1,2,4-triazolides et plus particulièrement le N,N'- 25 carbonyldiimidazole et leN,N'-carbonyl-di-1,2,4-triazole, - l'acétylène alkoxylé et préférentiellement l'éthoxyacétylène, - les réactifs tels que le chloroformiate d'éthyle ou d'isobutyle qui forme un anhydre mixte avec la fonction carboxyle de l'acide aminé, - les hétérocycles azotés ayant un groupe hydroxyle sur le cycle azoté tels 30 que par exemple le N-hydroxyphtalimide, le N-hydroxysuccinimide et le 1-hyd roxybenzotriazole. Parmi les différents agents de couplage précités, les réactifs tels que le chloroformiate d'éthyle ou d'isobutyle sont préférés. La réaction de couplage est effectuée généralement en mettant en contact l'acide aminé et la diamine ou l'aminoalcool, en présence d'un agent de couplage dans un solvant organique. Comme exemples de solvants, on peut citer en particulier le chlorure de méthylène et le tétrahydrofurane. Dans une étape suivante, on effectue la déprotection du groupe imino, d'une manière classique. Par exemple, dans le cas d'un groupe protecteur CbZ, on effectue une hydrogénation en présence d'un sel de palladium, de préférence l'hydroxyde de 5 palladium (Il). On obtient ainsi un composé répondant à la formule (I). Conformément au procédé décrit dans dans FR n 04/00551, le composé diaminé ou aminoalcool sulfonylé de formule (IV) peut être obtenu en faisant 10 réagir un composé apportant le groupe électro-attracteur S02 - Rf et une diamine ou un aminoalcool de formule (V) : HW,, (G*)m H2N (V) dans ladite formule, W, A, G et m ont la signification donnée précédemment. Plus précisément, le composé apportant le groupe sulfonyle peut être 15 représenté par la formule (VI) : O Z S --Rf n 0 (VI) dans ladite formule (VI) : - Rf a la signification donnée précédemment, - Z représente: 20. un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, un groupe -O-S02- RfÉdans lequel Rf', identique ou différent de Rf, a la signification donnée pour Rf. Les composés préférés répondent à la formule (VI) dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome. Comme exemples plus particuliers de composés de formule (VI), on peut citer notamment: - le chlorure de mésyle, - le chlorure de benzènesulfonyle, - le chlorure de tosyle, - le chlorure de trifluorométhanesulfonyle, - le chlorure de pentafluorobenzènesulfonyle, le chlorure de p-trifluorométhylbenzènesulfonyle. On obtient un composé répondant à la formule (IV). Comme exemples plus spécifiques de composés de formule (IV), on peut mentionner notamment: - (1S, 2S)-1-amino-2-(trifluorométhane sulfonamido)cyclohexane, - (IR, 2R)-1-amino-2-(trifluorométhane sulfonamido)cyclohexane, - (1S, 2S)-1-amino-2-(pentafluorobenzène sulfonamido)cyclohexane, - (IR, 2R)-1-amino-2-(pentafluorobenzène sulfonamido)cyclohexane, - (1S, 2S)-1-amino-2-(trifluorométhanesulfonamido)-1,2-diphényléthane, - (IR, 2R)-1-amino-2-(trifluorométhanesulfonamido)-1,2-diphényléthane, - (1S, 2S)-1-amino-2-(trifluorométhanesulfonamido)-N-méthylcyclohexane, - (1R, 2R)-1-amino-2-(trifluorométhanesulfonamido)-N-méthylcyclohexane, - (1S, 2S)-1-amino-2-(méthanesulfonamido)cyclohexane, - (1R, 2R)-1-amino-2-(méthanesulfonamido)cyclohexane, - (1S, 2S)-1-amino-2-(benzènesulfonamido)cyclohexane. - (IR, 2R)-1-amino-2-(benzènesulfonamido)cyclohexane. Les configurations (IR, 2R) sont préférées. La réaction entre le composé diaminé de formule (V) et le composé de formule (VI) a lieu en présence éventuellement d'une base. Peut donc intervenir dans le procédé de préparation, une base qui peut être une base minérale ou organique dont le rôle est de piéger l'acide formé au:20 cours de la réaction. On peut faire appel à n'importe quel type de base. On met en oeuvre une base dont le pKa de l'acide conjugué est supérieur ou égal au pKa du produit obtenu (IV). II est à noter que si le pKa du produit obtenu est faible (inférieur à environ 25 6), il n'est pas nécessaire de mettre en oeuvre une base. Le pKa est défini comme la constante de dissociation ionique du couple acide/base, lorsque l'eau est utilisée comme solvant. Pour le choix d'une base ayant un pKa tel que défini par l'invention, on peut se reporter, entre autres, au HANDBOOK OF CHEMISTRY AND PHYSICS, 30 66eme édition, p. D-161 et D-162. On peut faire appel à des bases fortes telles que les hydroxydes de métaux alcalins, de préférence l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou à des sels de métaux alcalins, notamment carbonates, bicarbonates, phosphates, hydrogénophosphates, sulfates, acétates et trifluoroacétates de métaux alcalins. La concentration de la solution basique de départ n'est pas critique. La solution d'hydroxyde de métal alcalin mise en oeuvre a une concentration généralement comprise entre 10 et 50 % en poids. II est possible d'ajouter une base, de préférence une amine tertiaire afin de piéger l'hydracide libéré. Comme exemples préférés d'amines tertiaires, on peut mentionner entre autres, la triéthylamine, la tri-n-propylamine, la tri-n-butylamine, la méthyldibutylamine, la méthyldicyclohexylamine, l'éthyldiisopropylamine, la pyridine, la N,N-diéthylcyclohexylamine, la diméthylamino-4 pyridine, la N- méthylpipéridine, la N-éthylpipéridine, la N-n-butylpipéridine, la 1,2- diméthylpipéridine, la N-méthylpyrrolidine, la 1,2-diméthylpyrrolidine. Conviennent également comme bases, les amines aromatiques telles que par exemple, la pyridine. On conduit la réaction des composés (V) et (VI), en présence d'une base, de préférence dans un solvant organique. On fait appel à n'importe quel type de solvant organique polaire ou apolaire ou à un mélange de solvants organiques. On peut faire appel également à un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction. Ainsi, on peut utiliser des hydrocarbures aliphatiques ou cycloaliphatiques, halogénés ou non tels que par exemple, l'hexane, le cyclohexane, le dichlorométhane, le dichloroéthane ou aromatiques, halogénés ou non tels que le benzène, le toluène, les xylènes, les chlorobenzènes; des :20 esters tels que le benzoate de méthyle, le téréphtalate de méthyle, l'adipate de méthyle, le phtalate de dibutyle; des esters ou éthers de polyols tels que le diacétate de tétraéthylèneglycol; des éthers aliphatiques, linéaires ou cycliques tels que l'éther isopropylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne; des nitriles aliphatiques ou aromatiques comme l'acétonitrile, le propionitrile, le butanenitrile, l'isobutanenitrile, le benzonitrile, le cyanure de benzyle. Pour ce qui est des différents réactifs et substrats, ils sont mis en oeuvre dans les quantités précisées ci-après. La concentration du composé de formule (V) mis en oeuvre dans le solvant peut varier dans de très larges limites. Généralement, la concentration du composé de formule (V) varie entre 0,1 et 5 mol/L, de préférence entre 1,0 et 2,0 mol/L de solvant. La quantité de base mise en oeuvre, exprimée par le rapport du nombre de moles de base au nombre de moles de composé de formule (VI) peut varier dans de larges limites. Ainsi, le rapport molaire base/composé de formule (VI) varie de préférence entre 1,0 et 2,0. La quantité de composé de formule (VI) mise en uvre exprimée par le rapport entre le nombre de moles de composé de formule (VI) et le nombre de moles de composé de formule (V) varie avantageusement entre 0,5 et 1,0. La température à laquelle on réalise la réaction des composés (V) et (VI) se situe entre -15 C et 50 C, de préférence, entre 0 C et la température ambiante (le plus souvent entre 15 C et 25 C). D'un point de vue pratique, on peut effectuer le mélange de tous les réactifs dans un ordre quelconque. Un autre mode de préparation consiste à ajouter le composé de formule (VI) dans un milieu réactionnel comprenant la base et le composé aminé, éventuellement un solvant organique. En fin de réaction, on récupère le composé de formule (IV) de manière 10 classique. On peut par exemple ajouter de l'eau, séparée la phase organique puis la sécher à l'aide notamment de sulfate de sodium. On élimine ce dernier par filtration puis l'on évapore la phase organique. On peut également le séparer par chromatographie sur colonne de gel de silice. Le composé obtenu est mis en oeuvre pour préparer le composé chiral. 15 EXEMPLES On donne ci-après des exemples de réalisation de l'invention mais auparavant, on précise le procédé de préparation du composé chiral qui est ensuite mis en oeuvre dans le procédé de l'invention. Dans les exemples, le taux de transformation (TT) correspond au rapport entre le nombre de moles de substrat transformées et le nombre de moles de substrat engagées. Le rendement (RR) correspond au rapport entre le nombre de moles de produit formées et le nombre de moles de substrat engagées. L'excès énantiomérique ee correspond au rapport entre l'excès (R) l'excès (S) sur l'excès (R) + l'excès (S). Exemple 1: Dans cet exemple, on prépare le catalyseur qui sera mis en oeuvre dans 30 l'exemple 3 après déprotection effectuée selon le mode opératoire de l'exemple 2. On effectue la condensation de la L-proline protégée par un groupe CbZ et du (1S, 2S)1,-(trifluorométhanesulfonamido)-2(amino)-1,2-diphényléthane, Dans un ballon monocol de 100 mL_, on ajoute sous agitation magnétique, 0,73 g (2,9 mmol, 1 éq.) de CbZ-L-proline commerciale dans 15 mL de THF anhydre de formule: On additionne alors 0,3 g (2,9 mmol, 1 éq.) de triéthylamine. Le mélange réactionnel est porté à 0 C et l'on additionne goutte à goutte 0,32 g (2,9 mmol, 1,0 éq.) d'éthylchloroformiate. On laisse 30 minutes sous agitation magnétique puis on additionne 1,0 g (2,9 mmol, 1,0 éq.) d'un composé préparé selon l'exemple 3 de WO 00/76942 (PCT/FR/01662), dans 5 mL de THF anhydre et répondant à la formule suivante: H2N HN' O_ "0 F3C On laisse alors remonter la température du mélange réactionnel à 25 C sur 14 h puis on chauffe à reflux pendant 3h. Après refroidissement, on filtre le solide en suspension, on le lave avec 15 mL d'acétate d'éthyle puis on concentre sous pression réduite. Le résidu obtenu est alors chromatographié sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle 1:1) et on obtient 1,2 g (ce qui correspond à un rendement de 75 %) d'un composé sous la forme d'un solide blanc qui répond à la formule suivante: N i Z N HN O_\O F3C Les analyses sont les suivantes: - RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 8 (ppm) 1,64-1,95 (m, 3H) ; 2,29-2,46 (m, 1H) ; 3,29-3,38 (m, 2H) ; 4,39-4,47 (m, 2H) ; 4,68 (t, 1H, J = 8,82 Hz) ; 4, 98 (d, 1H, J = 12,81 Hz) ; 5,08-5,17 (m, 3H) ; 6,95-7 23 (m, 10H). Exemple 2: Dans cet exemple, on effectue la déprotection de l'atome d'azote du composé obtenu selon l'exemple 1. Dans un réacteur en acier, on place 400 mg (0,7 mmol, 1 éq.) du composé 5 de l'exemple 1 dans 10 mL de méthanol anhydre. On additionne alors en une fois 40 mg de Pd(OH)2. Le réacteur est placé sous atmosphère d'hydrogène (5 bars, 40 C) pendant 4 h. La solution est alors filtrée sur célite et les volatiles sont concentrés sous 10 pression réduite. On obtient alors 307 mg (ce qui correspond à un rendement de 92%) d'un composé sous la forme d'un solide rose pale qui répond à la formule suivante: N-H HN" O_SO F3C Les analyses sont les suivantes: - RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 8 (ppm) 1,52-1,60 (m, 2H) ; 1,77 (m, 1H) ; 2, 06 (m, 1H) ; 2,76-2,93 (m, 2H) ; 3,84 (m, 1 H) ; 4,66 (d, 1H, J = 10,3 Hz) ; 5, 18 (t, 1H, J = 11,0 Hz) ; 6,99-7,20 (m, 10H). Exemple 3 On introduit dans un réacteur sous atmosphère d'azote, le catalyseur préparé selon les exemples précédents (2 mg, 0.1 éq.) et le paranitrobenzaldéhyde (7 mg, 0.0464 mmol) avant d'injecter 400 pL d'acétonitrile. On ajoute l'acide ortho-nitrobenzoïque (10 pL d'une solution à 8,6 % dans l'acétonitrile, 0.1 éq.) puis l'eau (8 pL, 10 éq. déminéralisée) puis de l'acétone (50 pL). Le système est scellé au mieux afin de contenir l'acétone au maximum puis il est agité toute une nuit. On concentre le mélange sous pression réduite (environ 20 mm de mercure) puis on l'analyse par RMN. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant; éther de pétrole/éther 9/1 * 4/6), le produit d'aldolisation est obtenu avec un rendement de -95% ( 9 mg). L'excès énantiomérique (ee) est mesuré par chromatographique liquide haute performance sur une colonne chirale OD-H à phase normale avec un éluant hexane/ méthyl-tert-butyléther (60/40). II est de 94 %. Exemples 4 à 7 On répète l'exemple précédent mais en mettant en oeuvre d'autres acides carboxyliques aromatiques. Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau (I). Tableau (I) Ref. exemple Nature de l'acide Rendement Excès carboxylique (%) énantiomérique aromatique (ee) 4 Acide 2- 95 92 nitrocinnamique Acide 3,580 92 dinitrobenzoïque 6 Acide 5-hydroxy-4- 95 92 nitrobenzoïque 7 Acide 2-nitro-5- 95 94 aminobenzoïque En reproduisant l'exemple 3, sans mettre en oeuvre d'acide carboxylique mais en présence simplement d'eau, on obtient les résultats suivants: - Rendement = 95 0/0 - Excès énantiomérique ee = 70 Exemples 8 à 12 On répète le protocole opératoire de l'exemple 3 mais en faisant varier l'aldéhyde. Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau (II). Tableau (II) Ref. exemple Nature de l'aldéhyde Rendement Excès (%) énantiomérique (ee) 8 2,6-dichlorobenzaldéhyde 94 90 9 benzaldéhyde 80 92 4-chlorobenzaldéhyde 91 83 11 2-chlorobenzaldéhyde 82 83 12 4-hydroxybenzaldéhyde 25 74 REVENDICATIONS 1 - Utilisation d'un acide carboxylique aromatique fort dans une réaction de catalyse asymétrique faisant intervenir à titre de catalyseurs, des composés chiraux dérivés d'une diamine ou d'un aminoalcool, monosulfonylés et carbonylés, porteurs d'un groupe pyrrolidinyle. 2 - Utilisation selon la revendication 1 caractérisée par le fait que la réaction asymétrique est une réaction d'aldolisation ou de cétolisation, asymétrique, 10 intermoléculaire ou intramoléculaire. 3 - Utilisation selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisée par le fait que le composé chiral répond à la formule suivante (I) : RZ dans ladite formule: - A symbolise un squelette de formule générale (FI) ou (F2) : R11 (Y) (FI) (F2) dans les formules (FI) et (F2) : - R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atornes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique; un enchaînement des groupes précités; - ou encore, R' et R" peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou (I) hétérocyclique ayant de 4 à 20 atomes, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique, Art et Are symbolisent, indépendamment l'un de l'autre deux cycles aromatiques, carbocycliques ou hétérocycliques, substitués ou non, 5 condensés ou non et portant le cas échéant un ou plusieurs hétéroatomes, x et y repèrent respectivement les deux liaisons établies entre le squelette symbolisé par A et les hétéroatomes, - Rf représente un groupement hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de 10 carbone comprenant ou non au moins un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor, - RZ représente un ou plusieurs substituants quelconques sur le groupe pyrrolidinyle, - G représente un groupe chiral, - W représente un atome d'oxygène ou un groupe RyN dans lequel Ry représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique; un enchaînement des groupes précités, - n représente le nombre de substituants sur le cycle, - m est un nombre égal allant de 0 à 3, de préférence égal à 0 ou 1, - symbolise une liaison chirale, ---symbolise une liaison chirale ou non. 4 - Utilisation selon la revendication 3 caractérisée par le fait que le composé chiral répond à la formule suivante (I) dans laquelle RZ représente: - un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, - un groupe alkyle mono-, poly- ou perhalogéné, linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 6 atomes de carbone et de 1 à 13 atomes d'halogène et encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone et de 1 à 9 atomes d'halogène, - un groupe éther Rb-O- ou thioéther Rb-S- dans lequel Rb représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone et encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe phényle, un groupe acyloxy ou aroyloxy Rb-CO-O- dans lequel le groupe Rb a la signification donnée précédemment, - un groupe acyle ou aroyle Rb-CO- dans lequel le groupe Rb a la signification donnée précédemment, - un groupe ester -O-CO-Rb ou -COORb dans lequel Rb a la signification donnée précédemment, - un groupe amino -N-(Rc)(Rd) dans lequel Rc, Rd, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupe amido Rc-CO-NH- ou (Rc)(Rd)-N-CO- dans lequel dans lesquelles Rc, Rd, ont la signification donnée précédemment, - un groupe hydroxyle, - un groupe nitro, - un atome d'halogène, de préférence, un atome de fluor. - Utilisation selon la revendication 4 caractérisée par le fait que le composé chiral répond à la formule suivante (I) dans laquelle RZ représente: - un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, - un groupe alkoxy Rb-O- ou thioéther Rb-S- dans lesquels Rb représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupe CF3, - un groupe hydroxyle, - un atome d'halogène, de préférence, un atome de fluor. 6 - Utilisation selon l'une des revendications 3 à 5 caractérisée par le fait que le composé chiral répond à la formule suivante (I) dans laquelle Rf représente: - un groupe alkyle en CI à Cio, de préférence en CI à C4i et plus préférentiellement un groupe méthyle ou éthyle, - un groupe alkyle en CI à Cio, de préférence en CI à C4, mono-, poly- ou per- halogéné ayant de 1 à 21 atomes d'halogène, de préférence un groupe CF3, - un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence un groupe cyclohexyle, - un groupe cycloalkyle éventuellement mono-, poly- ou per-halogéné, ayant de 3 à 8 atomes de carbone, - un groupe phényle, - un groupe phényle mono-, poly- ou per-halogéné, - un groupe phényle substitué par au moins un groupe alkyle en C1 à C10, de préférence en C1 à C4, éventuellement mono-, poly- ou per- halogéné ou un groupe nitro ou nitrile; - un groupe aryle éventuellement mono-, poly- ou per-halogéné, ayant de 6 5 à 12 atomes de carbone. 7 - Utilisation selon la revendication 6 caractérisée par le fait que le composé chiral répond à la formule suivante (I) dans laquelle Rf représente un groupe CF3, C4F9 ou un groupe phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène de préférence de fluor, ou par un ou plusieurs groupements alkyle en C1-C2 mono-, poly- ou per- fluoré. 8 - Utilisation selon l'une des revendications 3 à 7 caractérisée par le fait que le composé chiral répond à la formule suivante (I) dans laquelle Ry représente: 1 5 - un atome d'hydrogène, - un groupe alkyle de préférence en C1 à C12, - un groupe alcényle ou alcynyle de préférence en C2 à C12, - un groupe cycloalkyle de préférence en C3 à C12, - un groupe aryle ou arylaikyle de préférence en C6 à C12. 9 - Utilisation selon la revendication 8 caractérisée par le fait que le composé chiral répond à la formule suivante (I) dans laquelle Ry représente un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tertbutyle. - Utilisation selon l'une des revendications 3 à 9 caractérisée par le fait que le composé chiral répond à la formule (I) et qu'il présente sur le cycle pyrrolidine, un atome de carbone asymétrique situé en position a du groupe imino et un second centre chiral soit sur les atomes de carbone qui portent les hétéroatomes O, N ou N,N, soit en raison de la présence d'un groupe chiral G* présent sur un cycle achiral, de préférence benzénique. 11 - Utilisation selon la revendication 10 caractérisée par le fait que le groupe G* chiral est un groupe menthyle, un groupe proline, méthylbenzylamino, 35 bornyle, isobornyle. 12 - Utilisation selon l'une des revendications 3 à 11 caractérisée par le fait que le composé chiral répond à la formule générale (lb) : dans laquelle: - Rf, Ry, RZ, (x), (y) sont tels que définis précédemment et Art et Ar2 figurent ensemble un groupement aromatique qui peut être un carbocycle ayant de 6 à 5 12 atomes de carbone ou un hétérocycle ayant de 5 à 12 atomes, - au moins l'une des liaisons (x) et (y) symbolisée par ---- est une liaison chirale. 13 - Utilisation selon la revendication 12 caractérisée par le fait que le composé chiral répond à la formule (lb) dans laquelle Art et Ar2 figurent ensemble soit un groupement diphényl-2,2'-diyle, soit un groupement dinaphtyl-2,2'-diyle. 14 - Utilisation selon l'une des revendications 3 à 11 caractérisée par le fait que le composé chiral répond à la formule générale (la) : RZ (v),- \ HN' R" SO2 R, f (la) dans laquelle - Rf, Ry, RZ sont tels que définis ci-dessus en formule générale (I), (Y HN' SI Rf - R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique, - ou R' et R" peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 4 à 20 atomes, saturé, insaturé, monocyclique ou polycyclique, - au moins l'une des liaisons (x) et (y) symbolisée par ---- est une liaison chirale. 15 - Utilisation selon l'une des revendications 3 à 14 caractérisée par le fait que le composé chiral répond à la formule (I) ou (la) dans laquelle R' et R", identiques ou différents, représentent: - un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. - un groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique, de préférence un cycle bezénique, un groupe carbocyclique saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence 6 atomes de carbone dans le cycle; ledit cycle pouvant être substitué - un groupe hydrocarboné aromatique, de préférence benzénique, éventuellement substitué, - un groupe hydrocarboné aromatique polycyclique avec les cycles pouvant former entre eux des systèmes ortho- condensés, ortho- et péricondensés de 25 préférence un groupe naphtyle. - un groupe hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, comportant 5 ou 6 atomes dans le cycle dont un ou deux hétéroatomes de préférence les atomes d'azote (non substitué par un atome d'hydrogène), de soufre et d'oxygène; les atomes de carbone de cet hétérocycle peuvent également être substitués. - un groupe hétérocyclique polycyclique défini comme étant soit un groupe constitué d'au moins deux hétérocycles aromatiques ou non contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés, ou soit un groupe constitué par au moins un cycle hydrocarboné aromatique ou non et au moins un hétérocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péricondensés; les atomes de carbone desdits cycles pouvant éventuellement être substitués. 16 - Utilisation selon l'une des revendications 3 à 14 caractérisée par le fait que le composé chiral répond à la formule (l) ou (la) dans laquelle R' et R" peuvent être liés pour représenter des groupes carbocycliques ou hétérocycliques, mono- ou poly-cycliques, saturés, insaturés ou aromatiques, de préférence les groupes cycliques suivants: 17 Utilisation selon l'une des revendications 3 à 14 caractérisée par le fait que le composé chiral répond à la formule (I) ou (la) dans laquelle R' et R", identiques ou différents, représentent tous deux un groupement phényle ou sont liés entre eux de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe cyclohexyle. 18 - Utilisation selon l'une des revendications 3 à 11 caractérisée par le fait que 15 le composé chiral répond à la formule générale (Ic) : RZ Rf dans ladite formule, - Rf représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de 1 à 5 atomes de fluor ou un groupe trifluorométhyle, - RZ représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, - Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro, - Ry représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 19 - Utilisation selon l'une des revendications 3 à 11 caractérisée par le fait que le composé chiral répond à la formule générale (Id) : RZ H dans ladite formule, - Rf représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de 1 à 5 atomes de fluor ou un groupe trifluorométhyle, - RZ représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, - Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro, - Ry représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. - Utilisation selon l'une des revendications 3 à 19 caractérisée par le fait que le composé chiral répond à la formule suivante: - acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2R)-(1,2-d iphényl-2- trifluoro-20 méthanesulfonylamino-éthyl)amide, - acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2R)-(1,2-diphényl-2- trifluorométhanesulfonylamino-éthyl)amide, acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2S)-(1,2-diphényl-2trifluorométhanesulfonylamino-éthyl)amide, - acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 25)-(1,2-diphényl-2trifluorométhanesulfonylamino-éthyl)amide, - acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2S)-(1,2-diphényl-2trifluorométhanesulfonylamino-éthyl)amide, - acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2R)-(1,2-diphényl-2trifluorométhanesulfonylamino-éthyl)amide, - acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2S)-(1,2-diphényl-2trifluorométhanesulfonylamino-éthyl)amide, - acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2R)-(1,2-diphényl-2- trifluoro méthanesulfonylamino-éthyl)amide, - acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2R)-(1,2-d iphényl-2- trifluorométhanesulfonylamino-cyclohexyl)amide, - acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2R)-(1,2-diphényl-2trifluoro- méthanesulfonylamino-cyclohexyl)amide, - acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 25)-(1,2-d iphényl-2trifluorométhanesulfonylamino-cyctohexyl)amide, - acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 25)-(1,2-d iphényl-2trifluorométhanesulfonylamino-cyclohexyl)amide, - acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 25)-(1,2-d iphényl-2trifluorométhanesulfonylamino-cyclohexyl)amide, - acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2R)-(1,2-d iphényl-2trifluorométhanesulfonylamino-cyclohexyl)amide, - acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2S)-(1,2-diphényl-2- trifluorométhanesulfonylamino-cyclohexyl)amide, - acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2R)-(1,2-diphényl-2trifluorométhanesulfonylamino-cyclohexyl)amide. 21 - Utilisation selon l'une des revendications 1 à 20 caractérisée par le fait que l'acide carboxylique aromatique fort a un pka inférieur à 4,2, de préférence compris entre 2 et 4. 22 - Utilisation selon la revendication 2:1 caractérisée par le fait que l'acide carboxylique aromatique répond à la formule suivante: (Rg)q S --COOH (X) dans ladite formule: - B représente le reste d'un carbocycle aromatique ayant de 6 à 14 atomes de carbone, - S symbolise un lien valentiel, une chaîne alkyle ou alcényle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, - Rg, identiques ou différents, symbolisent les substituants sur le cycle aromatique et représentent au moins un groupe électro-attracteur, - q représente le nombre de substituants. 23 - Utilisation selon la revendication 22 caractérisée par le fait que l'acide carboxylique aromatique répond à la formule (X) dans laquelle B représente un cycle benzénique ou naphtalénique, de préférence un cycle benzénique. 24 - Utilisation selon l'une des revendications 22 et 23 caractérisée par le fait que l'acide carboxylique aromatique répond à la formule (X) dans laquelle S représente un lien valentiel, d'un groupe méthylène, éthylène, propylène ou un groupe éthynylène, de préférence un lien 'valentiel. - Utilisation selon l'une des revendications 22 à 24 caractérisée par le fait 15 que l'acide carboxylique aromatique de formule (X) comprend un cycle aromatique porteur d'au moins un substituant électro-attracteur. 26 - Utilisation selon la revendication 25 caractérisée par le fait que le groupe électro-attracteur est: - un groupe de formule: - COOR12 -CO-R13 NO2 - CN -CO-NH-R12 -N+(R12)3 -S03R13 - S02R13 - SO R13 -S-CF3 - z - CF3 -Cp F2p +1 dans lesdites formules, 35. les groupes R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en (C1-C12), alkényle en (C2-C15), cycloalkyle en (C3-05), aryle en (C6-C15), aralkyle en (C7-C12) ; R13 a la signification donnée pour R12 et représente également un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle substitué par un ou plusieurs atomes de fluor; Z symbolise un atome de fluor, de chlore ou de brome, de préférence un atome de fluor ou de chlore; p représente un nombre allant de 1 à 10. 27 - Utilisation selon l'une des revendications 22 à 26 caractérisée par le fait que l'acide carboxylique aromatique répond à la formule (X) dans laquelle Rg représente un groupe choisi parmi les groupes de formule -CN, -SO2R13, COOR12, perfluoroalkyle, -F, -NO2 où R12 et R13 représentent un groupe alkyle et R13 représentant également un groupe alkyle perhalogéné, de préférence perfluoré. 28 - Utilisation selon l'une des revendications 22 à 27 caractérisée par le fait que l'acide carboxylique aromatique est choisi parmi les acides suivants: - acide 2-nitrobenzoïque - acide 3-nitrobenzoïque - acide 4-nitrobenzoïque - acide 2-bromobenzoïque - acide 3-bromobenzoïque - acide 4-bromobenzoïque - acide 2-fluorobenzoïque - acide 3-fluorobenzoïque acide 4-fluorobenzoïque - acide 2-nitrocinnamique - acide 3,5-dinitrobenzoïque - acide 5-hydroxy-4-nitro benzoïque - acide 2-nitro-5-aminobenzoïque - acide 3-méthylsulfonylbenzoïque - acide 4-méthylsulfonylbenzoïque 29 - Utilisation selon l'une des revendications 22 à 28 caractérisée par le fait que l'acide carboxylique aromatique est l'acide 2-nitrobenzoïque. - Utilisation selon l'une des revendications 1 à 29 caractérisée par le fait que le rapport molaire entre le composé chiral de formule (I) et l'acide carboxylique aromatique varie entre 0,8 et 1,2, et se situe de préférence aux environs de 1. 31 - Utilisation selon l'une des revendications 1 à30 caractérisée par le fait que l'on fait réagir de deux molécules d'aldéhyde, de deux molécules de cétone, d'une molécule d'aldéhyde et d'une molécule de cétone ou d'un aldéhyde ou bien d'une cétone avec une imine. 32 - Utilisation selon la revendication 31 caractérisée par le fait que l'aldol ou le cétol obtenu réagit à nouveau avec un aldéhyde ou une cétone énolisable. 33 - Utilisation selon l'une des revendications 31 et 32 caractérisée par le fait que les composés carbonylés répondent à l'une des formules: R C O H C O R2 (VII) ou R3 (VIII) dans lesdites formules (VII) et (VIII) : - R1 et R2, identiques ou différents représentent: 15. un groupe hydrocarboné ayant de 1 è.20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique; un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique, - au moins un atome de carbone présent dans le groupe R2 ou R3 en position a par rapport au groupe carbonyle porte au moins un atome d'hydrogène, - R3 a la signification donnée pour R2, - R1 et R2 peuvent être liés ensemble pour former un cycle conduisant à une cétone cyclique. 34 Procédé de préparation d'un aldol ou d'un cétol par réaction de deux molécules d'aldéhyde, de deux molécules de cétone, d'une molécule d'aldéhyde et d'une molécule de cétone caractérisé par le fait que la réaction a lieu, en présence d'un composé chiral de formule (I) et d'un acide carboxylique aromatique fort décrit dans l'une des revendications 21 à 29. - Procédé selon la revendication 34 caractérisé par le fait que la quantité de 35 composé chiral répondant à la formule (I) exprimée par rapport au réactif carbonylé en défaut varie entre 0,01 et 0,3, de préférence entre 0,1 et 0,2. 36 - Procédé selon l'une des revendications 34 et 35 caractérisé par le fait que le rapport molaire entre le composé chiral de formule (A) et l'acide carboxylique aromatique varie entre 0,8 et 1,2 et se situe de préférence aux environs de 1. 37 - Procédé selon l'une des revendications 34 à 36 caractérisé par le fait que la réaction est conduite à une température comprise entre -5 C et 50 C, de préférence entre 15 C et 25 C. 38 - Procédé selon l'une des revendications 34 à 37 caractérisé par le fait que 110 la réaction est conduite dans un solvant organique, de préférence le diméthylsulfoxyde, l'acétonitrile, le 1,4-dioxane et le dichlorométhane.