FR 2882930 A1 20060915 FR 0502357 A 20050309 NOUVELLES COMPOSITIONS OPHTALMOLOGIQUES ET LEUR MODE D'UTILISATION La présente invention concerne le domaine de la thérapeutique et plus particulièrement le domaine de l'ophtalmologie. Elle a plus particulièrement de nouvelles compositions pharmaceutiques destinées au traitement de la douleur et/ou des lésions de l'oeil au cours d'une intervention chirurgicale ou 10 physique. Elle a précisément pour objet des compositions à base d'un agent parasympatholytique, d'une substance adrénergique et d'un anesthésique de contact, en solution ou en dispersion dans un solvant aqueux stérile, en vue d'un traitement chirurgical ou post chirurgical de l'opération de la cataracte ou d'un traitement au laser. Selon une particularité de l'invention l'agent parasympatholytique est un agent mydriatique et de préférence un dérivé de l'acide tropique comme un ester de l'acide tropique ou un amide de l'acide tropique ou un amide de l'acide cyclohexyl ou cyclopentylacetique. Parmi ceux-ci, on nommera plus particulièrement la cyclopentolate, la cyclodrine, l'eucatropine, l'homatropine ainsi que l'atropine (ester benzylique de l'acide tropique) la N-methylhyoscine et surtout le tropicamide (N-éthyl 2-phényl N-4 pyridyl méthyl hydracrylamide ou pyridyl méthyl benzène acétamide). Parmi les anesthésiques de contact, on citera plus particulièrement la butocaïne, la prilocaïne, la procaïne, la novocaïne, la tétracaïne, l'ambucaïne, l'amylocaïne, la bupivacaïne, la carticaïne, la butoxycaïne, la formocaïne, la mévipacaïne l'étidocaïne, la prilocaïne, l'orthocaïne et principalement la xylocaïne ou diethylamino 2,6 diméthyl acètanilide. Parmi les substances adrénergiques, on citera plus particulièrement la noradrenaline, la neosynéphrine, l'isopropylnorepinephrine ou isoprenaline, la dipivefrine, la dimetrophine, la norfenefrine, la pholedrine, ou l'octedrine. De telles compositions s'adressent plus particulièrement à la préparation de l'oeil lors d'une intervention chirurgicale et en particulier dans le traitement chirurgical de la cataracte ou bien lors d'une intervention au laser sur la rétine. Les compositions selon l'invention assurent une anesthésie très rapide et une dilatation quasi-instantanée de la pupille permettant l'examen et l'intervention chirurgicale dans les plus courts délais. Il apparaît en outre qu'une telle association renforce l'effet mydriatique du dérivé parasympatholytique sans toutefois en prolonger exagérément l'effet. En effet lors d'interventions chirurgicales sur l'oeil, l'ophtalmologiste a besoin de procéder à une paralysie du sphincter de l'iris qui entraîne une dilatation de la pupille, pour mieux accéder au cristallin. Pour cela, il doit avoir recours à un agent mydriatique dont l'effet est rapide. Pour ce faire, il doit instiller, le plus souvent dans l'oeil, un produit concentré dont l'action se fera sentir au bout de 10 à 15 minutes, mais dont l'effet se poursuivra pendant un laps de temps prolongé (lheure et demie à 2 heures) rendant la vision du patient perturbée pendant plusieurs heures. Cette perturbation de la vision dûe à la mydriase intense, nécessite des précautions post- opé- ratoires car elle peut entraîner des troubles de l'équilibre, un malaise général ou bien encore des effets du type atropinique comme la sécheresse de la bouche ou une augmentation de la pression intra oculaire. On connaissait déjà des préparations à base de tropicamide dont l'effet mydriatique est reconnu. Cependant de tels collyres présentent l'inconvénient sérieux de provoquer une mydriase de trop longue durée et peuvent conduire aux effet généraux des produits atropiniques. On connaissait déjà des collyres à base de Tropicamide et de phenylephrine commercialisés sous la dénomination Mydriaticum Ils assurent une mydriase pour l'observation du fond de l'oeil. On connaissait également des inserts oculaires à base de tropicamide et de norepinephrine Mydriasert destinés à être appliqués sur l'oeil ou dans l'oeil et de s'y dissoudre progressivement. Le rôle de la norepinephrine est de renforcer l'effet mydriatique du tropicamide. C'est pourquoi, il est apparu nécessaire de pouvoir mieux maîtriser les effets bénéfiques de l'agent mydriatique en conjuguant un effet survenant d'une manière très rapide, quasiment instantanée, à une durée d'action programmée peu susceptible de provoquer des effets secondaires gênants et surtout de perturber la vision pendant une période excessive (4 à 6 heures) L'agent adrénergique joue également un rôle important en renforçant l'effet anesthésique de contact, vraisemblablement en assurant une vasoconstriction locale qui empêche ou ralentit la diffusion ou le métabolisme de l'agent anesthésique. De ce fait, la région est pratiquement indolore et l'ophtalmologiste peut procéder à son intervention sans susciter de réaction de la part du patient ou sans devoir recourir à une anesthésie plus profonde ou plus prolongée. On sait effectivement que l'opération de la cataracte tout en étant une opération chirurgicale délicate, nécessitant beaucoup de dextérité, doit pouvoir être effectuée rapidement et sans effet secondaire gênant. Ce mélange de substances mydriatiques et d'anesthésiques local trouve son indication majeure au cours de l'intervention de la cataracte. Les avantages sont: - dilatation pupillaire rapide (instantanée) et durable jusqu'à la fin de l'intervention, - anesthésie rapide et durable, respect de l'épithélium et de la transparence de la cornée, - dispense de la dilatation pupillaire préopératoire, - compatible avec tous les procédés d'extraction du cristallin (récents et moins récents tel que l'extraction extra capsulaire) En dehors de l'intervention de la cataracte, ce mélange peut être indiqué (en respectant un protocole bien particulier) dans la dilatation pupillaire avant la photo coagulation rétinienne par laser, ce qui permet d'atténuer la douleur. Cet effet particulier des compositions selon l'invention, est dû plus précisément au mode d'administration spécifique de la composition, par injection de la composition dans une incision pratiqué au moment de l'intervention dans la chambre antérieure de l'oeil. Il en résulte une dilatation immédiate de la pupille et une suppression complète de la douleur. A cette fin, les compositions selon l'invention seront présentées sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, contenant les trois principes actifs simultanément ou séparément. Les compositions selon l'invention peuvent être sous forme solide ou sous forme liquide, comme par exemple sous forme de collyres, sous forme de récipients uni doses, sous forme de prépa- ration instillables prêtes à l'emploi ou au contraire sous forme de lyophilisat à reconstituer avec un solvant aqueux au moment de l'emploi. Les compositions selon l'invention peuvent également se présenter sous forme mixte comme par exemple un lyophilisat d'un des principes actifs que l'on reconstitue en ajoutant une solu- tion aqueuse contenant les autres principes actifs. Il est possible également de disposer dans un flacon un des principes actifs solides, surmonté d'une membrane frangible au-dessus de laquelle se trouve la solution des autres principes actifs Les compositions pharmaceutiques selon l'invention renferment de, 0,1 à 0, 6% d'agent my-20 driatique, de 0,2 à 3% d'agent anesthésique de contact et de 0,1% à 0,5% d'agent sympathomimétique. Une composition préférée renfermera, de 0,20 à 0,5% d'agent mydriatique, de 1 à 2% d'anesthésique de contact et de 0,2 à 0,4% d'agent sympathomimétique. Une composition davantage préférée, renfermera de 0,25 à 0,50% d'un agent mydriatique comme le tropicamide, de 1,5% à 2% de xylocaïne et de 0,25% à 0,4% de neosynéphrine Dans le cas d'intervention chirurgicale au laser, les concentrations des compositions pharma- ceutiques seront différentes, en particulier les concentrations en agent parasympatholytique seront plus faibles et les concentrations en agent anesthésique de contact seront sensiblement plus élevées. A cette fin, les concentrations en agent sympathomimétique seront de l'ordre de 0,1 à 0,25% et la concentration en agent anesthésique de contact sera de 2 à 3 %. Le mode d'administration peut également être différent en procédant à l'instillation de la préparation dans l'oeil traité, de deux à quatre fois, à 10 minutes d'intervalle. Ainsi la sédation de la douleur est assurée d'une manière plus immédiate et plus prolongée. L'invention sera mieux définie à l'aide des exemples qui figurent ciaprès: EXEMPLE 1 ^ Collyre au tropicamide - Tropicamide 0,05g - Norepinephrine 0, 02g Xylocaïne (chlorhydrate) 0,02g - Eau distillée stérile 10ml EXEMPLE 2 ^ Flacon uni dose contenant une solution de tropicamide -Tropicamide 0, 002g - Norepinephrine 0,002g - Xylocaïne (chlorhydrate) 0, 004g - Eau distillée stérile QSPpour un flacon uni dose de lml. EXEMPLE 3 ^ Collyre au Tropicamide. - Tropicamide 0,0015g - Phenylephrine 0,030g - Bupivacaïne ((chlorhydrate) 0,050g - Eau distillée stérile QSP 10 ml Ce collyre convient particulièrement pour le traitement de la douleur après chirurgie au laser. Les collyres sont à instiller dans l'oeil à raison de trois fois une goutte. 6 REVENDICATIONS 1- Compositions pharmaceutiques destinées à assurer une paralysie immédiate mais de courte durée du sphincter de l'iris avant une intervention chirurgicale sur le cristallin ou la rétine, caractérisé en ce qu'elles sont formées d'une association d'un agent parasympatholytique soluble dans l'eau, d'un anesthésique de contact et d'un agent sympathomimétique, dissous ou dispersés dans un véhicule aqueux stérile. 2- Compositions pharmaceutiques selon les revendications 1 dans lesquelles l'agent 10 parasympatholytique est un composé qui provoque essentiellement de la mydriase. 3- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 ou la revendication 2 dans lesquelles l'agent parasympatholytique est un dérivé de l'acide tropique ou de l'acide cyclohexyl ou cyclopentyl-acetique. 4- Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications de 1 à 3 dans lesquelles l'agent parasympatholytique, est un ester ou un amide de l'acide tropique. 5- Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 4 dans lesquelles 20 l'agent parasympatholytique est le tropicamide ou pyridylmethyl benzène acétamide. 6- Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications précédentes dans lesquelles l'anesthésique de contact est choisi parmi la butocaïne, la prilocaïne, la procaïne, la novocaïne, la bupivacaïne., la mepivacaïne, la tetracaïne, la carticaïne, la butoxycaïne et l'orthocaïne. 7- Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications précédentes dans lesquelles l'anesthésique de contact est la xylocaïne ou un de ses sels. 8- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 dans lesquelles l'agent sympathomimétique est choisi parmi la phenylephrine, la néosynephrine, l'isoprénaline, la dipivefrine, la norfenefrine, la pholedrine et l'octédrine. 9- Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications précédentes dans les-quelles la concentration en agent parasympatholytique varie de 0,1 à 0,6%, la concentration en anesthésique de contact varie de 0,2 à 3% et la concentration en agent sympathomimétique varie de 0,1 à 0,5%. 10- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 dans lesquelles pour la préparation à l'opération de la cataracte, les concentrations en agent parasympatholytique varient de 0,20 à 0,50%, la concentration en anesthésique de contact varie de 1,0 à 2% et les concentrations en agent sympathomimétique varient de 0,20 à 0,4%. 11- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 dans lesquelles pour l'anesthésie après intervention par laser, les concentrations en agent parasympatholytique comme le Tropicamide varient de 0,1 à 0,25%, les concentrations en anesthési- que de contact comme la Xylocaïne varient de 1,5 à 2% et les concentrations en agent sympathomimétique tel que la neosynephrine varient de 0,2 à 0,4%. 12- Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisées en ce qu'elles sont présentées sous forme de solution ou suspensions aqueuses prêtes à l'emploi, de flacons uni-doses ou de préparations lyophilisées reconstituées au moment de l'emploi.