FR 2871064 A1 20051209 FR 0451129 A 20040608 TRANSDUCTEUR D'ONDES ULTRASONORES POUR LA PERMEABILISATION DES COUCHES SUPERFICIELLES DE L'EPIDERME La présente invention se rapporte au domaine des transducteurs d'ondes à usage médical ou cosmétique. La présente invention se rapporte plus particulièrement à un transducteur d'ondes ultrasonores permettant une perméabilisation rapide de la peau pour permettre l'administration transdermique de molécules actives de poids variables. Cette utilisation des ultrasons pour l'administration transdermique de molécules actives est connue sous le nom de sonophorèse. Le problème majeur, lié à la sonophorèse, est le contrôle du degré de perméabilisation cutanée. En effet, les différences physiologiques intrinsèques des zones cutanées soumises aux ultrasons, le type et la taille des molécules à administrer et en particulier l'efficacité des ondes ultrasonores ont pour conséquence une mauvaise reproductibilité de la perméabilisation cutanée et par conséquent de la dose administrée. Depuis les résultats positifs obtenus avec les ultrasons basse-fréquence, il est établi que l'efficacité des ondes ultrasonores, et donc de la sonophorèse, est directement liée à la cavitation. Ce phénomène physique décrit la formation, l'oscillation et l'implosion de bulles de gaz sous l'effet d'une onde mécanique et en particulier acoustique. La cavitation intervient plus facilement à basse-fréquence et pour de fortes puissances acoustiques. Cependant, la cavitation est très difficile à contrôler car elle est tributaire de plusieurs paramètres liés aux ultrasons et au milieu dans lequel ils se propagent. Ainsi, plusieurs méthodes ont été proposées pour contrôler la cavitation afin d'obtenir une meilleure perméabilisation et donc améliorer la sonophorèse. Le brevet US6620123 (Mitragotri et al.) par exemple présente un transducteur spécifique permettant d'obtenir une cavitation homogène à la surface de la peau par l'application d'une onde ultra-sonore monofréquentielle. De même, dans le brevet US 6491657, Rowe et Al. proposent différents types de guide d'ondes ultrasonores ayant pour objectif de concentrer l'activité cavitationnelle localement sur la peau. L'utilisation d'ondes ultrasonores spécifiques est également connue de l'art antérieur. Des dispositifs ultrasonores basés sur des systèmes multi-fréquences ont déjà été proposés pour des applications médicales à des fins chirurgicales comme dans le brevet US 5827204 ou pour le traitement de lésions squeletto-musculaires et le diagnostic de fractures osseuses comme dans la demande européenne EP 0925090. Ces transducteurs émettent, en même temps, une onde ultrasonore basse-fréquence et une onde ultrasonore haute-fréquence. Dans ces brevets, les dispositifs présentés sont réalisés de façon à obtenir un fort isolement acoustique entre les deux types d'ondes générées. L'onde acoustique résultante consiste simplement en une sommation de l'onde ultrasonore basse-fréquence et de l'onde ultrasonore haute-fréquence comme sur la figure 1. Les dispositifs présentés dans ces brevets permettent de combiner les effets thérapeutiques des ultrasons de longueurs d'ondes courtes et de longueurs d'onde longues pour les traitements sous-cutanés. L'inconvénient d'une telle sommation d'onde basse- fréquence et haute-fréquence est en particulier un manque d'efficacité dans la cavitation de surface à la surface de 5 la peau. La présente invention entend remédier aux inconvénients de l'art antérieur en proposant une nouvelle onde ultrasonore pour la sonophorèse résultant de la modulation de fréquence d'une onde ultrasonore haute- fréquence et d'une onde ultrasonore basse-fréquence. En particulier, elle permet une perméabilisation ultrasonore rapide (inférieure à 5 minutes), localisée, sécurisée, reproductible et réversible de la peau sans ajout de promoteurs physiques (particules solides de silices par exemple) ou de promoteurs chimiques (SLS par exemple), et de permettre la diffusion à travers la peau de molécules de poids moléculaires variant de 20 Da à 200 kDa. En plus d'une perméabilisation rapide de la peau, l'utilisation de l'invention permet à la peau de rester perméabilisée plus longtemps qu'avec les méthodes de sonophorèse classiques. Pour ce faire, la présente invention est du type décrit ci-dessus et elle est remarquable, dans son acception la plus large, en ce qu'elle concerne un dispositif pour la perméabilisation des membranes biologiques comportant au moins un transducteur, caractérisé en ce que ledit transducteur comprend au moins un moyen pour générer une onde ultrasonore spécifique correspondant à la modulation en fréquence d'une première onde ultrasonore basse-fréquence et d'une deuxième onde ultrasonore hautefréquence. De préférence, il comprend au moins une première partie pour générer ladite onde ultrasonore basse-fréquence et au moins une seconde partie pour générer ladite onde ultrasonore haute-fréquence. Avantageusement, ladite première partie est un 10 transducteur comportant au moins un élément piezoélectrique. De la même façon, ladite seconde partie est un transducteur comportant au moins un élément piezo-15 électrique. Selon un mode de réalisation, ledit transducteur comporte au moins un élément piezo-électrique large bande alimenté par un signal électrique modulé en fréquence. De préférence, ladite onde ultrasonore basse-fréquence correspond à une gamme de fréquence allant de 10 kHz à 200 kHz. De préférence, ladite onde ultrasonore haute-fréquence correspond à une gamme de fréquence allant de 0.5 MHz à 10 MHz. Selon un mode de réalisation, ladite onde spécifique 30 résulte de la modulation de ladite onde ultrasonore basse-fréquence par ladite onde ultrasonore haute-fréquence. Selon un mode de réalisation, ladite onde spécifique résulte de la modulation de ladite onde ultrasonore haute-fréquence par ladite onde ultrasonore basse-fréquence. Avantageusement, ladite onde ultrasonore spécifique a une puissance acoustique inférieure à 20 W/cm2. De préférence, ledit premier moyen est un transducteur composite. De préférence, ledit transducteur comprend un nez de sonde. De préférence, ledit élément piezo-électrique est 15 alimenté par une source électrique basse-fréquence. De préférence, ledit élément piezo-électrique est alimenté par une source électrique haute-fréquence. L'invention concerne également un procédé de perméabilisation des membranes biologiques caractérisé en ce qu'il comporte au moins une étape de génération d'une onde ultrasonore spécifique correspondant à la modulation en fréquence d'une première onde ultrasonore basse-fréquence et d'une deuxième onde ultrasonore basse-fréquence et une étape d'application de ladite onde ultrasonore spécifique au niveau d'au moins une membrane biologique. De préférence, il comprend au moins une étape de 30 génération d'une onde ultrasonore basse-fréquence et une étape de génération d'une onde ultrasonore haute-fréquence. On comprendra mieux l'invention à l'aide de la description, faite ciaprès à titre purement explicatif, d'un mode de réalisation de l'invention, en référence aux figures annexées où : - la figure 1 illustre le type d'onde ultrasonore utilisée selon l'art antérieur; - la figure 2 illustre un exemple de transducteur composite basse- fréquence de type Langevin; - la figure 3 illustre un transducteur de puissance 10 haute-fréquence; - la figure 4 illustre un exemple de transducteur selon un premier mode de réalisation de l'invention; - la figure 5 illustre un exemple de transducteur selon un second mode de réalisation de l'invention; - la figure 6 illustre un exemple du nez de sonde selon un autre mode de réalisation de l'invention; - les figures 7, 8 et 9 illustrent un autre mode d'agencement des éléments du transducteur de l'invention; - les figures 10 et 11 illustrent un exemple de sonde 20 pour l'insertion du transducteur selon l'invention; - la figure 12 illustre le type d'onde ultrasonore obtenue grâce au transducteur selon l'invention. Illustré Figure 2, la source ultrasonore selon l'invention est constituée d'abord d'un transducteur basse- fréquence 100 de type composite, par exemple de type Langevin. Ce type de transducteur est bien connu pour la production d'ultrasons de fortes puissance et de basse- fréquence. Il est par exemple constitué d'un sandwich de matériaux piézo- électrique placés entre deux plaques métalliques utilisé pour générer des ultrasons de forte intensité. Ce type de transducteur est constitué de 2n (n entier positif) éléments piézo-électriques 101 juxtaposés en opposition de polarisation et alimentés en parallèles. Ces éléments piézo- électriques sont positionnés entre deux masses métalliques. La première masse 102 sert d'amortisseur (ou backing) et empêche les ultrasons de se propager vers l'arrière en amortissant les ondes. La seconde masse 103, placée à l'avant, sert de guide d'onde ainsi que d'adaptation d'impédance acoustique entre les céramiques piézo-électriques et le milieu couplant. Elle possède un filetage dans sa partie arrière. Une vis de serrage 104 traverse l'ensemble céramiques / masses métalliques afin de compresser les céramiques, favorisant ainsi la résonance de l'ensemble. Cette vis est isolée des céramiques grâce à une gaine 105 en matériaux isolant. L'onde basse-fréquence est générée au niveau de la face avant 106 du transducteur et le diamètre de la face avant gouverne l'intensité ultrasonore émise. Les dimensions (diamètre et épaisseur) des différents constituants, ainsi que leurs caractéristiques physiques (densité, célérité ...) font varier la fréquence de résonance de l'ensemble. Ce principe de transducteur est de type connu et se retrouve dans toutes les applications où puissance et basse-fréquence sont nécessaires: sonar, soudure par ultrasons, usinage par ultrasons... Illustré figure 3, la source ultrasonore selon l'invention comprend également un transducteur de puissance haute-fréquence 200 constitué d'un élément piézo-électrique 201 d'épaisseur relative à la fréquence de résonance. L'élément piézo- électrique est excité par l'intermédiaire d'une haute-tension alternative haute-fréquence. Cet élément piézo-électrique peut par exemple être collé sur une lame d'adaptation d'impédance acoustique 202 dont l'épaisseur est relative à la fréquence de résonance du transducteur haute-fréquence. L'onde haute-fréquence est générée au niveau de la face avant 203 du transducteur. L'excitation électrique de ces différents éléments piézo- électriques est réalisée par des générateurs distincts. Pour les éléments piézo-électriques basse- fréquence, les signaux électriques sont sinusoïdaux, triangulaires, rectangulaires ou d'une forme quelconque périodique, de fréquence comprise entre 10 kHz et 200 kHz. Pour les éléments piézo-électriques haute-fréquence les signaux électriques sont sinusoïdaux, triangulaires, rectangulaires ou d'une forme quelconque périodique, de fréquence comprise entre 0.5 MHz et 10 MHz. L'alimentation des éléments piézo-électriques basse-fréquence et hautefréquence est indépendante. La puissance des signaux électriques alimentant les éléments piézo-électriques haute-fréquence et bassefréquence est indépendamment variable de zéro watts à 100 watts électrique. L'alimentation électrique des éléments piézo-électriques haute-fréquence et basse-fréquence peut être réalisée de façon indépendante en mode continu ou en mode pulsé. La figure 4 représente un mode de réalisation d'un transducteur générant une onde ultrasonore modulée en fréquence selon l'invention. Deux éléments en matériaux piézo-électriques 1 et 2, de formes annulaires sont juxtaposés en opposition de polarisation et alimentés en parallèles par l'intermédiaire de trois électrodes métalliques 3 conductrices de très faibles épaisseurs. Trois fils électriques 3' sont soudés ou collés, avec une colle conductrice, aux électrodes métalliques 3 et acheminent l'alimentation basse-fréquence aux éléments piézo-électriques bassefréquence 1 et 2. Ces éléments piézo-électriques 1 et 2 et les électrodes métalliques 3 sont positionnés entre d'une part une contre-masse 4, cylindre métallique de forte densité (acier, laiton...) permettant d'amortir les ondes ultrasonores se propageant vers l'arrière et, d'autre part un pavillon 5, cylindre en matériaux de plus faible densité (aluminium, magnésium, titane...) destiné à transmettre les vibrations ultrasonores vers le milieu à insonifier. La forme du pavillon 5 peut varier et influence l'intensité ultrasonore fournie par le transducteur. Le pavillon 5 comporte une extrémité avant 6 et une partie arrière 6'. Le pavillon 5 est percé dans sa partie arrière 6' d'un trou taraudé destiné à recevoir une vis centrale 8 qui traverse la contre masse 4, les éléments en matériaux piézo- électriques 1 et 2 et les électrodes métalliques 3. Cette vis centrale 8 maintient en compression l'ensemble constitué par les éléments en matériaux piézo- électriques 1 et 2, le pavillon 5 et la contre masse 4. Cette vis centrale 8 est isolée électriquement des anneaux en matériaux piézo- électriques 1 et 2 par l'intermédiaire d'une gaine 9 en matériau isolant tel que du PVC, du PTFE ou tout autre matériau plastique. Le pavillon 5 est de préférence de forme conique, avec en particulier un diamètre à l'extrémité 6 plus petit que le diamètre de la partie arrière 6'. L'extrémité avant 6 du pavillon 5 est de diamètre réduit et filetée pour permettre de visser de façon sûre, une bague intermédiaire 10. La bague intermédiaire 10, filetée intérieure / extérieure, est en matériau isolant et isole électriquement le pavillon 5 du nez de sonde 11. Le nez de sonde 11 dont la paroi interne est taraudée est vissé sur la bague intermédiaire 10. Le nez de sonde 11 est en matériau de préférence identique au matériau du pavillon 5. Le nez de sonde 11 est réalisé de façon à recevoir un élément piézo-électrique haute-fréquence 12. Cet élément piézo-électrique haute-fréquence 12 est d'épaisseur relative à sa fréquence de résonance, cette épaisseur est d'autant plus faible que la fréquence de résonance est élevée. L'élément piézo-électrique haute- fréquence 12, placé dans le logement réalisé dans le nez de sonde 11 est maintenu fermement en contact avec le nez de sonde 11. Ce maintien peut être réalisé avec une colle spéciale, conductrice ou isolante ou tout autre système de maintien. L'élément piézo-électrique haute-fréquence 12 est alimenté par une source électrique haute-fréquence par l'intermédiaire de fils électriques 13 et 13' qui traverse tout le transducteur par le trou 7 réalisé dans le pavillon 5 et par le trou 7' réalisé dans la vis centrale 8. Les fils d'alimentation électrique 13 et 13' sont soudés ou collés avec de la colle conductrice, à l'élément piézo-électrique haute-fréquence 12. A l'arrière de l'élément piézo-électrique haute- fréquence 12, une cavité 15 est réalisée pour éviter la propagation des ondes haute-fréquence vers l'arrière. Cette cavité 15 peut être remplie par un gaz (air, ...) ou par un liquide (eau, huile, ...) ou par un matériau solide (silicone, résine chargée ou non, métal...). Cette conception permet que l'onde ultrasonore haute-fréquence et l'onde ultrasonore basse-fréquence soient créées simultanément sur la face avant 14 du nez de sonde 11. La naissance de l'onde ultrasonore modulée en fréquence a ainsi lieu sur la face avant 14. Selon un autre mode de réalisation illustré figure 5, 5 le nez de sonde peut comprendre un élément piézo-électrique haute-fréquence 12 concave afin de focaliser le faisceau ultrasonore haute-fréquence. Un autre mode de réalisation du nez de sonde peut être présenté sur la Figure 6. Ici, la face avant 14 du nez de sonde 11 est convexe afin de faire diverger le faisceau ultrasonore modulé en fréquence. Toutes les formes sont envisageables pour le nez de sonde 11, pour sa face avant 14 et pour l'élément piézo-électrique haute-fréquence 12 pour faire varier la forme de l'onde ultrasonore et améliorer l'efficacité du transducteur pour perméabiliser la peau. En outre, la façon d'agencer les différents éléments de ce transducteur peut varier. Par exemple, sur la figure 7, l'extrémité 6 du pavillon 5 est percée d'un trou taraudé afin de visser une bague intermédiaire 10, en matériau isolant, filetée intérieure / extérieure. La bague intermédiaire 10 isole électriquement le pavillon 5 du nez de sonde 11. Le nez de sonde 11, dont la paroi extérieure est filetée, est vissé à l'intérieur de la bague intermédiaire 10. La face avant 14 du nez de sonde 11 a un diamètre égale au diamètre extérieur de l'extrémité 6 du pavillon 5. Un élément piézo-électrique haute-fréquence 12 est encapsulé à l'intérieur du nez de sonde 11 et l'ensemble est maintenu par une colle spéciale par exemple de type époxy, conductrice ou non. L'élément piézo- électrique hautefréquence 12 est alimenté par une source électrique haute-fréquence par l'intermédiaire de fils électriques 13 et 13' qui traverse tout le transducteur par le trou 7 réalisé dans le pavillon 5. Les fils d'alimentation électrique 13 et 13' sont soudés ou collés avec de la colle conductrice, à l'élément piézo-électrique haute-fréquence 12. La Figure 8 représente une autre façon de réaliser le transducteur, en s'affranchissant du nez de sonde 11 de la Figure 4. L'extrémité 6 du pavillon 5 est percée par un trou lisse dans lequel est collé, avec une colle spéciale de type époxy conductrice ou non, une bague intermédiaire 10 en matériau isolant. Cette bague intermédiaire 10 isole électriquement le pavillon 5 de l'élément piézo-électrique haute-fréquence 12 qui est collé à la bague intermédiaire 10 avec une colle spéciale de type époxy conductrice ou non. Un trou lisse 16 est percé à travers la paroi à l'extrémité 6 du pavillon 5 pour permettre le passage d'un fil d'alimentation électrique 13' haute-fréquence. Le trou 16 est bouché par un produit type silicone pour empêcher l'infiltration de liquide, poussières à l'intérieur de la cavité 15. Les fils d'alimentation électrique 13 et 13' sont soudés ou collés avec de la colle conductrice, à l'élément piézo-électrique haute-fréquence 12. L'extrémité 6 du pavillon 5, l'extrémité de la bague intermédiaire 10 et la face extérieure de l'élément piézo-électrique haute-fréquence 12 se trouve dans un plan identique que l'on nomme la face avant 14 du transducteur. L'onde ultrasonore modulée en fréquence prend naissance sur la face avant 14. Enfin, illustré figure 9, dans tous les modes de réalisations décrits précédemment, il est possible de s'affranchir de la bague isolante 10, en vissant par exemple directement l'extrémité 6 du pavillon 5 au niveau de la partie interne du nez de sonde 11. Les figures 10 et 11 représentent un exemple de sonde spécifique pour la perméabilisation cutanée avec insertion du transducteur dans cette sonde. Cette sonde est un ensemble qui permet de faire l'interface entre la source ultrasonore et la peau. Elle est constituée d'un corps en plastique ou en résine bio-compatible. La source ultrasonore est placée dans ce corps en plastique, la cohésion étant réalisée au niveau d'un noeud de vibration nulle du transducteur. L'extrémité de la source ultrasonore n'est pas en contact direct avec la peau du patient. Elle baigne dans un milieu de couplage (eau, huile, alcool, gel...) retenue par une membrane souple bio-compatible (plastique, caoutchouc, latex, silicone, matière nouvelle...) servant de fenêtre acoustique. La distance séparant l'extrémité de la source ultrasonore et la peau du patient est calculée en fonction des fréquences et des longueurs d'ondes résultantes pour obtenir le maximum d'énergie acoustique à la surface de la peau. Cette distance est donnée par la longueur d'onde de l'onde ultrasonore spécifique modulée en fréquence dans le liquide de couplage divisée par deux. Le respect de cette distance permet l'optimisation du système. C'est un résultat connu pour les adaptations d'impédances acoustiques dans les sondes échographiques. Par ailleurs, selon une variante du procédé selon l'invention, le transducteur permettant l'émission de l'onde ultrasonore modulée n'est constituée que d'un seul élément piezo-électrique de très large bande passante (de quelques kHz à plusieurs MHz) alimenté par un signal électrique directement modulé en fréquence. On peut enfin noter figure 12 le type d'onde ultrasonore obtenue grâce au dispositif selon l'invention. Cette onde est l'onde ultrasonore spécifique qui permet la perméabilisation des couches externes de la peau. La forme d'onde est tout à faite distincte de celle des procédés de physiothérapie connus comme ceux de la figure 1 et correspond à une modulation d'une onde haute-fréquence par une onde basse-fréquence. Cette onde ultrasonore provoque une cavitation instable à la surface de la peau pour des puissances acoustiques faibles. Elle a de préférence une intensité acoustique inférieure à 20 W/cm2, afin de produire une perméabilisation efficace, sans jamais atteindre les seuils de cavitation pouvant provoquer des lésions cutanées superficielles ou profondes. La cavitation est alors facilement contrôlée en jouant simultanément sur la puissance des ondes basse-fréquence et des ondes haute-fréquence ainsi que sur la fréquence de celles-ci. Notons que l'onde modulée, peut être aussi bien la résultante de l'onde basse-fréquence modulée par l'onde haute-fréquence, que la résultante de l'onde haute-fréquence modulée par l'onde basse-fréquence. L'application du transducteur selon l'invention est par exemple la sonophorèse ou toute application nécessitant une perméabilisation de membranes biologiques. En particulier, dans une application au niveau de la peau, l'onde acoustique modulée produite désorganise alors le stratum corneum, couche superficielle de l'épiderme, et ouvre des voies de passage pour des molécules actives. Ce système améliore considérablement les systèmes existants pour faire passer des molécules à travers la peau. L'invention est décrite dans ce qui précède à titre d'exemple. Il est entendu que l'homme du métier est à même de réaliser différentes variantes de l'invention sans pour autant sortir du cadre du brevet. 16 REVENDICATIONS, 1. Dispositif pour la perméabilisation des membranes biologiques comportant au moins un transducteur, caractérisé en ce que ledit transducteur comprend au moins un moyen pour générer une onde ultrasonore spécifique correspondant à la modulation en fréquence d'une première onde ultrasonore basse-fréquence et d'une deuxième onde ultrasonore hautefréquence. 2. Dispositif pour la perméabilisation des membranes biologiques comportant au moins un transducteur selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit moyen est constitué d'une première partie pour générer ladite onde ultrasonore basse-fréquence et d'une seconde partie pour générer ladite onde ultrasonore haute-fréquence. 3. Dispositif pour la perméabilisation des membranes biologiques comportant au moins un transducteur selon la revendication 2, caractérisé en ce que ladite première partie est un transducteur comportant au moins un élément piezo-électrique. 4. Dispositif pour la perméabilisation des membranes biologiques comportant au moins un transducteur selon la revendication 2, caractérisé en ce que ladite seconde partie est un transducteur comportant au moins un élément piezoélectrique. 5. Dispositif pour la perméabilisation des membranes biologiques comportant au moins un transducteur selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit transducteur comporte au moins un élément piezoélectrique large bande alimenté par un signal électrique modulé en fréquence. 6. Dispositif pour la perméabilisation des membranes biologiques comportant au moins un transducteur selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite onde ultrasonore basse-fréquence correspond à une gamme de fréquence allant de 10 kHz à 200 kHz. 7. Dispositif pour la perméabilisation des membranes biologiques comportant au moins un transducteur selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite onde ultrasonore haute-fréquence correspond à une gamme de fréquence allant de 0.5 MHz à 10 MHz. 8. Dispositif pour la perméabilisation des membranes biologiques comportant au moins un transducteur selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite onde ultrasonore spécifique a une intensité acoustique inférieure à 20 W/cm2. 9. Dispositif pour la perméabilisation des membranes biologiques comportant au moins un transducteur selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que ladite première partie est un transducteur composite. 10. Dispositif pour la perméabilisation des membranes biologiques comportant au moins un transducteur selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit transducteur comprend un nez de sonde. 11. Dispositif pour la perméabilisation des membranes biologiques comportant au moins un transducteur selon la revendication 3, caractérisé en ce que ledit élément piezoélectrique est alimenté par une source électrique basse-fréquence. 2871064 18 12. Dispositif pour la perméabilisation des membranes biologiques comportant au moins un transducteur selon la revendication 4, caractérisé en ce que ledit élément piezo- électrique est alimenté par une source électrique haute-fréquence.