FR 2872512 A1 20060106 FR 0407230 A 20040630 PROCEDE DE FORMATION D'UNE LIAISON CARBONE-CARBONE ENTRE UN COMPOSE CARBONYLE ET UN COMPOSE ELECTROPHILE PORTEUR D'UN ATOME D'HALOGENE. La présente invention a pour objet un procédé de formation d'une liaison carbone-carbone entre un composé carbonylé et un composé électrophile porteur d'un atome d'halogène. L'invention concerne plus particulièrement la réaction d'un aldéhyde ou 10 d'une cétone avec un a-halogénoester. L'invention vise plus préférentiellement la préparation des f3hydroxyesters. Une voie habituelle de préparation des p-hydroxyesters consiste à faire réagir un a-halogénoester avec du zinc métallique suivi par une réaction 15 subséquente avec un aldéhyde ou une cétone. Cette réaction dite réaction de Réformatsky n'est pas facilement mise en oeuvre à l'échelle industrielle car elle est difficilement contrôlable: soit, il n'y a de réactivité, soit elle est trop importante et conduit à des conditions d'insécurité. II a été proposé par M. Durandetti et al (Organic Letters, 5, N 3, 317320) de réaliser le couplage entre un aldéhyde ou une cétone avec un ahalogénoester par éléctrosynthèse en utilisant une catalyse au fer (bromure de fer), et en présence de 2,2'-bipyridine, de DMF. Toutefois, un tel procédé est difficilement transposable à l'échelle industrielle. L'appareillage est relativement coûteux et le problème de la passivation des électrodes est récurrent. La présente invention a pour objectif de fournir un procédé remédiant aux inconvénients précités. Il a maintenant été trouvé et c'est ce qui constitue l'objet de la présente invention, un procédé de formation d'une liaison carbone-carbone par réaction de couplage entre un composé carbonylé et un composé électrophile porteur d'un atome d'halogène caractérisé par le fait que la réaction a lieu en présence d'une quantité efficace de fer et dans un solvant approprié. Dans le présent texte, on entend par composé électrophile , un composé 35 halogéné qui comprend un groupe électro-attracteur en position a par rapport à l'atome de carbone qui porte l'atome d'halogène. Ainsi, le composé électrophile comprend à la fois un atome d'halogène de préférence un atome de chlore, brome ou d'iode et un groupe électroattracteur tel que notamment: ester, carbonyle, nitro, nitrile, amide, imine, silyle, sulfonique, sulfinique, sulfoxyde, halogènoalkyle, halogène etc... Les différents groupes précités peuvent être portés par une chaîne aliphatique ou un cycle mais il est également possible qu'il soit inclus dans un cycle comme par exemple, une cétone cyclique, une lactone ou un lactame. On entend par groupe électro-attracteur , des groupes tels que définis par H.C. BROWN dans l'ouvrage de Jerry MARCH - Advanced Organic Chemistry, 4eme édition, John Wiley and Sons, 1992, chapitre 9, pp. 273 - 292 Plus précisément, le composé électrophile peut être représenté par la formule suivante: R2 (I) dans ladite formule: - X représente un atome de chlore, brome ou iode, - R1, R2 représentent un atome d'hydrogène, un autre atome d'halogène ou 15 un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone, G représente un atome ou groupe de formule: - COOR3 - CO-R4 -NO2 - CN - C(R3)=NR4 - CO-NH-R3 -Si(R3)3 - S03R4 - SO2R4 - SOR4 - Z -CF3 -Cp F2p + 1 dans lesdites formules, les groupes R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alkényle, alcynyle, cycloalkyle, aryle, aralkyle; 25 30 R4 a la signification donnée pour R3 et représente également un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle substitué par un ou plusieurs atomes de fluor; Z symbolise un atome de fluor ou de chlore; 5. p représente un nombre allant de 1 à 10. Dans le présent texte, on entend par alkyle , une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée en C1_15 et de préférence en C1.1o. Des exemples de groupes alkyle préférés sont notamment méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle. Par alcényle , on entend un groupe hydrocarboné, linéaire ou ramifié en C2_15 comprenant une ou plusieurs doubles liaisons, de préférence, 1 à 2 doubles liaisons. Par alcynyle , on entend un groupe hydrocarboné, linéaire ou ramifié en C2_15, comprenant une ou plusieurs triples liaisons, de préférence, 1 triple liaison. Par cycloalkyle , on entend un groupe hydrocarboné cyclique, monocyclique en en C3_8, de préférence, un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle ou polycyclique (bi- ou tricyclique) en en C4_18, notamment adamantyle ou norbornyle. Par aryle , on entend un groupe mono- ou polycyclique aromatique, de préférence, mono- ou bicyclique en en C6_20, de préférence, phényle ou naphtyle. Lorsque le groupe est polycyclique c'est-à-dire qu'il comprend plus d'un noyau cyclique, les noyaux cycliques peuvent être condensés deux à deux ou rattachés deux à deux par des liaisons 6. Des exemples de groupes (C6-C18)aryle sont notamment phényle, naphtyle, anthryle et phénanthryle. Par arylalkyle , on entend un groupe hydrocarboné, linéaire ou ramifié porteur d'un cycle aromatique monocyclique en en C7_12, de préférence, benzyle. Dans la formule (I), les groupes R1 et R2 représentent plus particulièrement un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alkényle, alcynyle, cycloalkyle, aryle, aralkyle. Les groupes R1 et R2 sont préférentiellement un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cyclohexyle, un groupe phényle ou un groupe benzyle. Dans la formule (I), X est préférentiellement un atome de chlore ou de brome. Dans la formule (I), G est préférentiellement un groupe carboxylique, ester ou nitrile. Ainsi, les composés mis en oeuvre préférentiellement dans le procédé de l'invention sont les halogénoesters, les trihalogénoesters, les halogénonitriles qui peuvent être représentés par les formules suivantes: O O X (la) X (lb) R' (Ic) dans lesdites formules, RI et R3 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle et X représente un atome de chlore ou de brome. Les composés électrophiles préférés sont les a-chloro- ou bromoacétates d'alkyle, les a-chloro- ou a-bromopropionates d'alkyle, les trihalogénoacétates 10 d'alkyle, les a-chloro- ou a-bromopropionitriles. Conformément au procédé de l'invention, on effectue la réaction du composé électrophile avec un composé carbonylé qui peut être représenté par la formule (Il) : R5 Î = O R6 (Il) dans ladite formule, - R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone, - au plus l'un des groupes R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, 20 - R5 et R6 peuvent être reliés ensemble pour former un cycle. Dans ladite formule (Il), R5 et R6 représentent un groupe hydrocarboné d'une nature quelconque. On précisera dans le présent texte, des significations préférées mais sans aucun caractère limitatif. Plus précisément, R5 et R6 représentent un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique; un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique. R5 et R6 représentent préférentiellement un groupe aliphatique acyclique linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, saturé L'invention n'exclut pas la présence d'une autre insaturation sur la chaîne hydrocarbonée telle qu'une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent être conjuguées ou non ou bien une triple liaison. R1 R3 X..CN La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome (par exemple, oxygène ou soufre) ou par un groupe fonctionnel dans la mesure où celui-ci ne réagit pas et l'on peut citer en particulier un groupe tel que notamment éther ou alcool. La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement porteuse d'un ou plusieurs substituants dans la mesure où ils ne réagissent pas dans les conditions réactionnelles et l'on peut mentionner notamment un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle. Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique. Le groupe aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel tels que oxy, carbonyle, carboxy, sulfonyle etc... Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques, ces substituants cycliques étant eux-mêmes éventuellement porteurs d'un substituant quelconque dans la mesure où ils ne gênent pas les réactions intervenant dans le procédé de l'invention. On peut mentionner en particulier, les groupes alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Parmi les groupes aliphatiques linéaires ou ramifiés, on vise en particuliers les groupes alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone. Parmi les groupes aliphatiques porteurs d'un substituant cyclique, on 25 envisage plus particulièrement les groupes aralkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, notamment benzyle ou phényléthyle. Dans les formules, R5 et R6 peuvent représenter un groupe carbocyclique, monocyclique. Le nombre d'atomes de carbone dans le cycle peut varier largement de 3 à 8 atomes de carbone mais il est de préférence égal à 5 ou 6 atomes de carbone. Le carbocycle peut être saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, de préférence de 1 à 2 doubles liaisons. Comme exemples préférés de groupes R5 et R6, on peut citer les groupes cyclohexyle ou cyclohexène-yle. R5 et R6 peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné polycyclique constitué par au moins 2 carbocycles saturés et/ou insaturés ou par au moins 2 carbocycles dont l'un seul d'entre eux est aromatique et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péricondensés. Généralement, les cycles sont en C3 à C8, de préférence en C6. Comme exemples plus particuliers, on peut citer le groupe bornyle ou le groupe tétrahydronaphtalène. R5 et R6 peuvent représenter un groupe carbocyclique aromatique, ayant de 5 4 à 8 atomes de carbone, de préférence un groupe phényle. R5 et R6 peuvent également représenter un groupe carbocyclique aromatique polycyclique; les cycles pouvant former entre eux des systèmes orthocondensés, ortho- et péri-condensés. On peut citer plus particulièrement, un groupe naphtalénique. Dans le cas où R5 et R6 représentent un groupe carbocyclique, monocyclique, saturé ou insaturé, il est possible que l'un ou plusieurs des atomes du carbone du cycle soient remplacés par un hétéroatome, de préférence, oxygène, azote ou soufre ou par un groupe fonctionnel, de préférence carbonyle ou ester, conduisant ainsi à un composé hétérocyclique, monocyclique. Le nombre d'atomes dans le cycle peut varier largement de 3 à 8 mais il est de préférence égal à 5 ou 6 atomes. R5 et R6 peuvent aussi représenter un groupe hétérocyclique aromatique polycyclique défini comme étant soit un groupe constitué par au moins 2 hétérocycles aromatiques ou non contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péricondensés ou soit un groupe constitué par au moins un cycle hydrocarboné aromatique ou non et au moins un hétérocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péricondensés. A titre d'exemples de groupes R5 et R6 de type hétérocyclique, on peut citer entre autres, les groupes furyle, thiényle, isoxazolyle, furazannyle, isothiazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrannyle et les groupes quinolyle, napthyridinyle, benzopyrannyle, benzofurannyle. Il est à noter que si les groupes R5 et R6 comprennent un cycle quelconque, il est possible que ce cycle porte un substituant. La nature du substituant est quelconque dans la mesure où il n'interfère pas au niveau du produit désiré. Les substituants portés le plus souvent par le cycle sont un ou plusieurs groupes alkyle ou alkoxy ou thioéther ayant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence méthyle ou méthoxy ou thiométhyle, un groupe alcényle, de préférence un groupe isopropène- yle, un atome d'halogène, de préférence chlore ou brome, un groupe trihalogénométhyle, de préférence trifluorométhyle et des groupes fonctionnels plus particulièrement nitrile ou ester (de préférence d'alkyle inférieurs C1-C4). Parmi tous les groupes R5 et R6 précités, R5 et R6 représentent préférentiellement un groupe alkyle ou alcényle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe phényle éventuellement porteur d'un groupe alkyle ou alkoxy ou thioéther ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle. R5 et R6 peuvent être liés par une chaîne aliphatique saturée ou insaturée de manière à constituer un carbocycle ou un hétérocycle ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé, monocyclique ou polycyclique comprenant deux ou trois cycles: les cycles adjacents pouvant être de nature aromatique. Dans le cas des composés polycycliques, le nombre d'atomes dans chaque cycle varie de préférence entre 3 et 6. R5 et R6 peuvent former un chaîne alkylène ou alcénylène ayant de 4 à 6 atomes et de préférence 5 atomes de carbone. Dans ce cas, on obtient une cétone cyclique. On donne ci-après des exemples de substrats susceptibles d'être mis en oeuvre dans le procédé de l'invention. Cette liste n'est en aucun cas limitative. Comme exemples de substrats carbonylés de type aldéhyde et illustrés par la formule (II), on peut citer les aldéhydes saturés tels que le butanal, le pentanal, l'hexanal, l'heptanal, l'octanal, le nonal, le décanal, le dodécanal; les aldéhydes insaturés tels que l'acroléine, la méthacroléine, le crotonaldéhyde, le prénal, le citral, le rétinal, l'aldéhyde campholénique, l'aldéhyde cinnamique, l'aldéhyde hexylcinnamique, le formylpinane et le nopal; les aldéhydes aromatiques tels que le benzaldéhyde, l'aldéhyde salicylique, la vanilline, le vératraldéhyde. Comme exemples de substrats cétoniques répondant à la formule (Il), on peut mentionner notamment la pentan-2-one, la pentan-3-one, l'hexan-2-one, l'octan-2-one, la nonan-4-one, la dodécan-2-one, la méthylvinylcétone, l'oxyde de mésityle, la 6-méthyl-hept-5-én-2-one, l'acétophénone, la benzophénone, la cyclopentanone, la cyclohexanone, la cyclododécanone, la cyclohex-2-én-1-one, l'isophorone, l'oxyphorone, la carvone et le camphre, la thiénylméthylcétone. Selon le procédé de l'invention, on fait réagir un composé carbonylé et un composé électrophile. On choisit préférentiellement lorsque le composé carbonylé est un aldéhyde un composé électrophile dans lequel l'atome d'halogène est un atome de brome. Quand le composé carbonylé est une cétone, on choisit indifféremment un composé électrophile porteur d'un atome de brome ou de chlore. La quantité du composé électrophile répondant de préférence à la formule (I), et plus préférentiellement (la) ou (lb) ou (Ic), mise en oeuvre, généralement exprimée par rapport à la quantité du composé carbonylé, est voisine de la stoechiométrie. Ainsi, le rapport entre le nombre de moles du composé électrophile et le nombre de moles du composé carbonylé varie le plus souvent entre 1 et 2, de préférence entre 1 et 1,5. Conformément au procédé de l'invention, on effectue la réaction en présence d'un catalyseur au fer. Il peut être à un degré d'oxydation 0 voire supérieur dans la mesure où il est associé à un métal réducteur tel que par exemple, le manganèse etlou le 10 magnésium. On peut utiliser de la tournure de fonte mais il est également possible de faire appel à un sel à un degré d'oxydation +2 ou +3. On choisit préférentiellement les sels de fer (Il). Comme exemples spécifiques de dérivés du fer, on peut citer les halogénures de fer (Il) tels que chlorure, bromure ou iodure de fer (II) ; le sulfate de fer (II) ; le carbonate de fer (II) ; les sels d'acides organiques comprenant de 1 à 18 atomes de carbone tels que notamment acétate, propionate; les complexes de fer (II) tels que acétylacétonate de fer (Il), dichloro-bis-(triphénylphosphine) de fer (II), le dibromobis(bipyridine) de fer (Il) ; les complexes de fer (0) tels que le bis(cycloocta-1,5-diène) de fer (0), le bis-diphénylphosphinoéthane de fer (0). Le sel ferreux peut être éventuellement sous forme coordinée. On préfère à ce titre les complexes à base de bipyridine, notamment 2-2'-bipyridine ou de phosphine, et plus particulièrement le complexe (FeBr2)(2,2'bipyridine). De préférence, on opère en présence de FeBr2 coordinée, de préférence FeBr2 (2,2'-bipyridine), noté ci-après FeBr2 (bpy). Pour être efficace, il est souhaitable que le fer soit présent en une concentration minimale, au moins égale à 10-2 mol/litre. Pour être économique, il est préférable que le fer ne soit pas trop concentré, aussi préfère-t-on que la teneur en fer soit au plus égale à 0,2 mol/litre. Le complexe à base de bipyridine et de fer est formé de préférence in situ, en présence de entre 0,5 et 2 équivalents de bipyridine par rapport au fer. De préférence, on met en oeuvre un équivalent de 2,2'-bipyridine par rapport au fer. La quantité de fer mise en oeuvre est telle que le rapport entre le nombre de moles de fer et le nombre de moles de substrat carbonylé répondant préférentiellement à la formule (II) varie entre 0,1 et 0,3 et plus particulièrement entre 0,1 et 0,2. Pour ce qui est du métal réducteur, il est généralement sous forme d'une poudre. On choisit le manganèse ou le magnésium mais préférentiellement le manganèse. La quantité de métal réducteur mise en oeuvre est telle que le rapport entre le nombre de moles de manganèse ou de magnésium et le nombre de moles de substrat carbonylé répondant préférentiellement à la formule (H) varie entre 2 et 4 et est de préférence aux environs de 3. D'une manière avantageuse, pour activer le métal réducteur, on préfère effectuer la réaction en présence d'acide. Parmi les acides convenables, on préfère notamment les acides organosolubles, notamment les acides carboxyliques, les acides gras ou acides halogénés ou perhalogénés. Les acides perfluorés présentent un intérêt particulier en raison de leur solubilité dans la phase organique et de leur forte acidité. On préfère notamment l'acide trifluoroacétique ou l'acide acétique. La concentration en acide est avantageusement comprise entre 10-2 mol/litre et 10-1 mol/litre, de préférence 5.x 10-2 mol/litre. La valeur supérieure est essentiellement limitée par la quantité de métal réducteur dans le milieu. La quantité d'acide doit être inférieure à celle qui est nécessaire pour dissoudre la totalité du métal réducteur et laisser suffisamment de métal réducteur pour la réaction. Selon la présente invention, il a également été possible de remplacer l'acide dans des quantités équivalentes (exprimées en moles) par de l'iode (12). En général, que ce soit de l'iode ou des acides, il est préférable de se placer à un niveau relativement faible pour éviter les réactions parasites. Aussi, généralement utilise-t-on des quantités d'acide ou d'iode inférieures à 10 % du composé carbonylé exprimé en moles, avantageusement au plus égal à 5 %. Le procédé selon l'invention est mis en oeuvre dans un milieu solvant comprenant un solvant organique qui est de préférence de type nitrile. Les solvants mis en oeuvre peuvent être du type mono- ou polynitrile. On peut également utiliser un mélange de solvants. Comme exemples de solvants mis en oeuvre, on peut citer les nitriles alphatiques ou aromatiques de préférence l'acétonitrile, le propionitrile, le butanenitrile, l'isobutanenitrile, le pentanenitrile, le 2méthylglutaronitrile, l'adiponitrile, le benzonitrile, les tolunitrile, le malonitrile, le 1,4-benzonitrile. On peut également faire appel aux carboxamides linéaires ou cycliques comme le N,N-diméthylacétamide (DMAC), le N,N-diéthylacétamide, le diméthylformamide (DMF), le diéthylformamide. La quantité de solvant organique à mettre en oeuvre est avantageusement déterminée de telle sorte que la concentration du substrat carbonylé dans le solvant organique soit de préférence comprise entre 0,3 et 2 mol/litre de solvant organique, de préférence aux environs de l mol/litre. De préférence, on opère dans un mélange DMF/bipyridine, acétonitrile/bipyridine ou adiponitrile/bipyridine; encore plus préférentiellement acétonitrile/bipyridine. On choisit préférentiellement de mettre en oeuvre l'acétonitrile seul ou un mélange DMF/bipyridine. La réaction de couplage est conduite à la température variant entre la température ambiante et 80 C, et de préférence entre 40 C et 50 C. Par température ambiante , on entend généralement une température comprise entre 15 C et 25 C. On conduit le procédé de l'invention sous pression atmosphérique mais de préférence sous atmosphère contrôlée de gaz inertes tels que l'azote ou les gaz rares, par exemple l'argon. Une pression légèrement supérieure ou inférieure à la pression atmosphérique peut convenir. D'un point de vue pratique, on mélange tous les réactifs, le solvant puis l'on ajoute le catalyseur et son activateur (acide ou iode). On préfère dans le cas de la réaction d'un aldéhyde, fractionner l'addition de l'aldéhyde dans le milieu réactionnel (par exemple en 4 fois) ou l'ajouter en continu, afin d'améliorer le rendement de la réaction. On chauffe pendant la durée nécessaire pour que la réaction soit finie. La durée de la réaction est généralement entre 1 et 6 heures. En fin de réaction, on sépare le produit formé. On commence par effectuer une hydrolyse à l'aide d'un acide. Comme exemples d'acides, on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique. De préférence, on choisit l'acide chlorhydrique. On fait appel de préférence à une solution aqueuse diluée (par exemple 1 ou 2 N). La quantité d'acide mise en oeuvre est égale à au moins un équivalent par rapport à l'alcool formé jusqu'à un excès pouvant atteindre 20 %. On récupère le composé obtenu d'une manière classique, par exemple par extraction à l'aide d'un solvant organique, et l'on peut citer les éthersoxydes, de préférence, l'éther diéthylique suivi par une distillation ou une recristallisation. On obtient un composé qui peut être représenté par la formule (III) : R R6 RI HO R2 G (III) dans ladite formule, - RI, R2, R5, R6 et G ont la signification donnée précédemment. Dans le cas où R2 représente également un atome d'halogène, on obtient un composé de type époxyde suivant: /K R6 O G (III') Dans le cas où RI et R2 représentent un atome d'halogène, on obtient un composé de type époxyde de formule (III') dans laquelle RI représente un atome. d'halogène. Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention. Le rendement donné dans les exemples correspond au rapport entre le nombre de moles de produit formées et le nombre de moles de substrat engagées. Exemples. Avant de détailler les exemples, on précise les modes opératoires mis en oeuvre. Mode opératoire A: Dans un ballon monocol à température ambiante sous atmosphère d'argon 20 on place 1,6 g (30 mmol) de manganèse (métal réducteur) et 30 ml de N,N-diméthylformamide (DMF). On démarre l'agitation et on ajoute 200 pL de dodécane (0,88 mmole), étalon interne pour pouvoir suivre la réaction par chromatographie en phase gazeuse (CPG). On additionne ensuite 10 mmol du composé carbonylé et on ajoute 1,3 équivalents d'un composé électrophile (a-halogénoester ou a-chloronitrile) auquel on ajoute 0,39 g de 2,2'-bipyridine (2,5 mmol). Puis on ajoute rapidement 0,54g de FeBr2 (2,5 mmol) qui sert de catalyseur, et enfin 50 pi d'acide trifluoroacétique. L'évolution des quantités de réactifs et de produits de couplage est suivie par des prélèvements réguliers (de 100 pL) du mélange réactionnel, qu'on hydrolyse avec 1 ml de HCI 2N et qu'on extrait par 1 ml d'éther. On analyse ces prélèvements par CPG. La réaction est terminée lorsque toute la cétone est consommée. On fait un spectre de masse sur la solution brute, c'est-à-dire après hydrolyse (30 ml de HCL IN) et extraction (lavage de la phase aqueuse avec 3 fois 30 ml d'éther, puis lavage de la phase organique avec 40 ml de NaCl et séchage sur MgSO4). On isole les produits de la réaction par chromatographie sur colonne de silice avec un éluant pentane/éther dans différentes proportions volumiques 5 suivant les produits à isoler. Mode opératoire B Dans un ballon de 50 ml sous argon, on introduit 30 mmol de poudre de manganèse, 15 ml d'acétonitrile puis 200 pi d'étalon interne C12 H26 (0,88 mmol) permettant le suivi par chromatographie phase gazeuse (CPG) du déroulement de la réaction. Ensuite, 10 mmol de composé carbonylé et 13 mmol d'un composé électrophile (a-halogénoester ou a-chloronitrile) sont ajoutées. On laisse homogénéiser le mélange puis très rapidement 1,5 mmol de 15 poudre de FeBr2 puis 50 pi d'acide trifluoroacétique sont ajoutés. Le mélange est maintenu à 50 C à l'aide d'un bain-marie. L'évolution de la réaction est suivie par CPG. La réaction est terminée lorsque toute la cétone est consommée. Le mélange est alors hydrolysé avec 30 ml d'H2O puis 30 ml d'acide 20 chlorhydrique 1 N, et enfin extrait deux fois avec 30 ml d'éther. La phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium. Le spectre de masse est réalisé sur le produit brut de la réaction. Les produits de couplage sont séparés par chromatographie sur colonne de silice avec pour éluant un mélange pentane/éther. Exemples 1 à 11 Dans ces exemples, on effectue le couplage du 2-chloropropionate de méthyle et de divers composés carbonylés en suivant le mode opératoire B, à l'exception des exemples 10 et 11 où le composé carbonylé est additionné en 4 fois et la quantité de bromure ferreux est de 20 %. Les durées de réactions et les résultats sont consignés dans le tableau (I) : 13 Tableau (1 Ref. Substrat carbonylé Durée de Produit obtenu Rendement ex la isolé réaction (%) 1 ≥o 6 h OH jo 88 o 2 1,5 h HO 65 érythro/thréo: 60/40 3 C)=o 1,5 h OH 86 O O 4 2h O 71 HO érythro/thréo: 70/30 1,5h o_ 80 O HO 6 4,5 h 59 érythro/thréo: 59/41 OH 55 7 Ç≥o 6 h O 0 érythro/thréo. 46/54 8 2h H 82 s s érythro/thréo: 52/48 9 5,5 h 18 H OH érythro/thréo: O 60/40 5 h 64 H OH érythro/thréo: O 64/36 11 2,5 h 13 é thro/thréo: OH 0 ry59/41 Exemples 12 à 18 Dans ces exemples, on effectue le couplage du 2-bromopropionate de méthyle et de divers composés carbonylés en suivant le mode opératoire B, àl'exception de l'exemple 16 où il y a deux équivalents de 2bromopropionate de méthyle et la quantité de bromure ferreux est de 20 %. Les durées de réactions et les résultats sont consignés dans le tableau (Il) : Tableau (Il) Ref. Substrat carbonylé Durée de Produit obtenu Rendement ex la isolé réaction 12 ( o 1,5 h OH 91 o o 13 H 2 h OH 71 O érythro/thréo: 67/33 14 1,5 h OH O 31 é thro/thréo: érythro/thréo: F3C H 4 h F3c 26 érythro/thréo. OH O 60/40 16 F3C 0 O 2 h F3c 67 OH O érythro/thréo. 78/22 17 MeO H 2,5 h MeO 56 O érythro/thréo. oH o 75/52 18 Mes 1,5 h Me 49 OH O érythro/thréo. 68/32 Exemples 19 à 24 Dans ces exemples, on effectue le couplage du chloroacétate de méthyle et de divers composés carbonylés en suivant le mode opératoire B. Les durées de réactions et les résultats sont consignés dans le tableau (III) : Tableau (III Ref. ex Substrat Durée de la Produit obtenu Rendement carbonylé réaction isolé 19)=o 5,5 OH o 36 o o 3,5 h HO o 34 -moi-Lo- 21 ( 4h OH 30 o O 22 4 h 49 O HO O 23 5,5 h HO O 36 reste 50% de cétone 24 s Îl 7 h OH 45 Exemples 25 à 28 Dans ces exemples, on effectue le couplage du 2-chloropropionitrile et de 5 divers composés carbonylés en suivant le mode opératoire B. Les durées de réactions et les résultats sont consignés dans le tableau (IV). Tableau (IV) Ref. ex Substrat Durée de Produit obtenu Rendement carbonylé la isolé réaction _}O 2,5 h,N 65 HO 26 ( 0 2 h HO =N 45 27 2 h =N 57 érythro/thréo: 66/34 OH Exemple 28 Dans cet exemple, on fait réagir la 3-pentanone (10 mmol) et le trichloroacétate d'éthyle selon le mode opératoire B mais en ajoutant 19 mmol de ce dernier en 15 minutes. On obtient le produit suivant avec un rendement de 72 %. Exemples 29 et 30 Dans ces exemples, on effectue le couplage du 2-chloropropionate de 10 méthyle et de divers composés carbonylés en suivant le mode opératoire A. Les durées de réactions et les résultats sont consignés dans le tableau (V). Tableau N) Ref. ex Substrat Durée de la Produit obtenu Rendement carbonylé réaction (%) 29 4 h H o 64 o o 7 h H o 98 REVENDICATIONS 1 - Procédé de formation d'une liaison carbone-carbone par réaction de couplage entre un composé carbonylé et un composé électrophile porteur d'un atome d'halogène caractérisé par le fait que la réaction a lieu en présence de fer et dans un solvant approprié. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le composé électrophile est un composé halogéné qui comprend un groupe électro-attracteur 10 en position a par rapport à l'atome de carbone qui porte l'atome d'halogène. 3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que le groupe électro-attracteur est une fonction ou atome suivant: ester, carbonyle, nitro, nitrile, amide, imine, silyle, sulfonique, sulfinique, sulfoxyde, halogènoalkyle, halogène. 4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé par le fait que le composé électrophile répond à la formule suivante: R X C G R2 (I) dans ladite formule: - X représente un atome de chlore, brome ou iode, - RI, R2 représentent un atome d'hydrogène, un autre atome d'halogène ou un groupe hydrocarboné ayant.de 1 à 20 atomes de carbone, G représente un atome ou groupe de formule: -0OOR3 - CO-R4 - NO2 - CN - C(R3)=NR4 -CO-NH-R3 - Si(R3)3 - SO3R4 - SO2R4 - SOR4 -Z 2872512 18 - CF3 - Cp F2p + 1 dans lesdites formules, les groupes R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alkényle, alcynyle, cycloalkyle, aryle, aralkyle; R4 a la signification donnée pour R3 et représente également un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle substitué par un ou plusieurs atomes de fluor; 10. Z symbolise un atome de fluor ou de chlore; p représente un nombre allant de 1 à 10. - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé par le fait que le composé électrophile répond à l'une des formules suivantes: O O XOR3 XXO,R3 XCN R1 (la) X (lb) R1 (Ic) dans lesdites formules, R1 et R3 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle et X représente un atome de chlore ou de brome. 6 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé par le fait que le composé électrophile est un a-chloro- ou bromoacétate d'alkyle, un a-chloro- ou a-bromopropionate d'alkyle, un trihalogénoacétate d'alkyle, un a-chloro- ou abromopropionitrile. 7 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le composé carbonylé répond à la formule (Il) : R5 Î = O R6 (Il) dans ladite formule, - R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone, au plus l'un des groupes R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, - R5 et R6 peuvent être reliés ensemble pour former un cycle. 8 - Procédé selon la revendication 7 caractérisé par le fait que le composé carbonylé répond à la formule (II) dans laquelle R5 et R6 représentent un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique; un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique. 9 - Procédé selon la revendication 7 caractérisé par le fait que le composé carbonylé répond à la formule (Il) dans laquelle R5 et R6 sont liés par une chaîne aliphatique saturée ou insaturée de manière à constituer un carbocycle ou un hétérocycle ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé, monocyclique ou polycyclique comprenant deux ou trois cycles: les cycles adjacents pouvant être de nature aromatique. 10 - Procédé selon la revendication 7 caractérisé par le fait que le composé carbonylé répond à la formule (Il) dans laquelle R5 et R6 représentent un groupe alkyle ou alcényle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe phényle éventuellement porteur d'un groupe alkyle ou alkoxy ou thioéther ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle ou forment un chaîne alkylène ou alcénylène ayant de 4 à 6 atomes et de préférence 5 atomes de carbone. 11 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 10 caractérisé par le fait que le composé carbonylé est choisi parmi le butanal, le pentanal, l'hexanal, l'heptanal, l'octanal, le nonal, le décanal, le dodécanal; l'acroléine, la méthacroléine, le crotonaldéhyde, le prénal, le citral, le rétinal, l'aldéhyde campholénique, l'aldéhyde cinnamique, l'aldéhyde hexylcinnamique, le formylpinane et le nopal; le benzaldéhyde, l'aldéhyde salicylique, la vanilline, le vératraldéhyde, la pentan-2-one, la pentan-3-one, l'hexan-2- one, l'octan-2-one, la nonan-4-one, la dodécan-2-one, la méthylvinylcétone, l'oxyde de mésityle, la 6-méthyl-hept-5-én- 2-one, l'acétophénone, la benzophénone, la cyclopentanone, la cyclohexanone, la cyclododécanone, la cyclohex-2-én-1-one, l'isophorone, l'oxyphorone, la carvone et le camphre, la thiénylméthylcétone. 12 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le composé électrophile porte un atome brome lorsque le composé carbonylé est un aldéhyde; un atome de brome ou de chlore lorsque le composé carbonylé est une cétone. 13 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 12 caractérisé par le fait que le rapport entre le nombre de moles du composé électrophile et le nombre de moles du composé carbonylé varie entre 1 et 2, de préférence entre 1 et 1,5. 14 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 13 caractérisé par le fait que le catalyseur au fer est choisi parmi les halogénures de fer (Il) de préférence chlorure, bromure ou iodure de fer (Il) ; le sulfate de fer (II) ; le carbonate de fer (II) ; les sels d'acides organiques comprenant de 1 à 18 atomes de carbone de préférence acétate, propionate; les complexes de fer (II) de préférence l'acétylacétonate de fer (II), le dichloro-bis-(triphénylphosphine) de fer (II), le dibromo-bis(bipyridine) de fer (Il) ; les complexes de fer (0) tels que le bis-(cycloocta-1,5diène) de fer (0), le bis-diphénylphosphinoéthane de fer (0). - Procédé selon l'une des revendications 1 à 14 caractérisé par le fait que le catalyseur au fer est FeBr2 coordinée, de préférence FeBr2 (2,2'bipyridine) : ledit complexe pouvant être préparé in situ. 16 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 15 caractérisé par le fait que l'on ajoute un métal réducteur, de préférence le manganèse ou le magnésium. 17 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 16 caractérisé par le fait que la réaction est effectuée en présence d'acide ou d'iode moléculaire. 18 - Procédé selon la revendication 17 caractérisé par le fait que ledit acide est 25 choisi parmi l'acide trifluoroacétique et l'acide acétique. 19 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 18 caractérisé par le fait que l'on conduit la réaction dans un milieu solvant de préférence de type nitrile ou de type carboxamide. - Procédé selon l'une des revendications 1 à 19 caractérisé par le fait que le solvant est l'acétonitrile. 21 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 20 caractérisé par le fait que le 35 solvant est un mélange DMF/bipyridine. 22 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 21 caractérisé par le fait que la réaction de couplage est conduite à une température variant entre la température ambiante et 80 C, et de préférence entre 40 C et 50 C.