FR 2861733 A1 20050506 FR 0312684 A 20031029 Procédé de préparation de percarboxy-cyclodextrines par oxydation régiosélective en position 6 d'alpha, bêta, ou gamma-cyclodextrines et leurs applications. La présente invention a pour objet un nouveau procédé d'oxydation régiosélective de toutes les fonctions hydroxyles primaires en positions 6 des unités glucopyranosidiques d'a, (3, y - cyclodextrines en vue de préparer des per-6-deoxy-6-carboxy-cyclomalto-hexaose, heptaose ou octaose. Le procédé selon l'invention présente l'avantage de contrôler précisément le degré de substitution des hydroxyles primaires en position 6 des cyclodextrines. Les cyclodextrines sont utilisées notamment comme agent d'inclusion et sont largement utilisées en agroalimentaire, en cosmétique, dans l'industrie chimique, agrochimique et pharmaceutique. En solution, les cyclodextrines forment des chlathrates ou complexes avec des composés hydrophobes peu ou pas solubles dans l'eau et permettent d'accroître la solubilité de ces composés. Les cyclodextrines sont également utilisées pour piéger des polluants lorsqu'elles sont immobilisées sur des supports, et ces supports peuvent également être utilisés comme phase stationnaire chromatographique. Les radicaux aminoxyles constituent, grâce à leurs propriétés oxydoréductrices, des réactifs très adaptés pour l'oxydation régiosélective des alcools primaires. Le 2,2,6,6-tetraméthyl-1piperidinyl-oxy, dit radical TEMPO, fut l'un des premiers synthétisés. WO03/06435 décrit l'utilisation d'un tel radical en association avec de l'iode pour l'oxydation sélective d'alcools primaire. FR2804437 décrit l'oxydation incomplète de cyclodextrines, régiosélectivement en position 6 en présence de TEMPO et d'hypochlorite de sodium et de bromure de sodium, et obtient des mono-6-deoxy-6-carboxy, di-(6-deoxy-6-carboxy), ou tri-(6-deoxy-6-carboxy), cyclomalto-hexaose, heptaose ou octaose. L " utilisation d'halogénures présente l'inconvénient notoire de libérer des halogènes particulièrement néfastes pour l'environnement. De plus, ce procédé ne permet pas d'oxyder toutes les fonctions hydroxyles primaires en position 6 d'une cyclodextrine mais seulement une, deux ou trois d'entre elles. L'invention entend remédier à ces inconvénients et propose un procédé qui respecte l'environnement et permet d'oxyder régiosélectivement toutes les fonctions hydroxyles primaires en position 6 d'a, (3, 'y-cyclodextrines, en contrôlant le degré de substitution de ces fonctions hydroxyles primaires, et donc le taux d'acide uronique sur une cyclodextrine. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé d'oxydation régiosélective d'une cyclodextrine, caractérisé en ce que cette cyclodextrine est soumise à l'action oxydante d'un médiateur d'oxydation qui est de préférence l'ion oxoammonium, éventuellement en présence d'un système redox parallèle permettant la régénération in situ du médiateur d'oxydation consommé Les ions oxoammoniums sont obtenus par oxydation des radicaux aminoxyles, et ont des propriétés déshydrogénantes et qui sont mises à profit pour réaliser l'oxydation des alcools primaires. Les propriétés oxydoréductrices des groupements 30 aminoxyles sont représentées ci-dessous. R R2 Pm _ n "Radical aminoxvle" "Hvdroxvlamine" I I n "Oxoammoniun" Propriétés oxydoréductrices des groupements aminoxyles Suivant un premier mode de réalisation de l'invention, le médiateur d'oxydation peut être utilisé soit en quantité stoechiométrique, et dans ce cas, il est synthétisé préalablement à la réaction d'oxydation, comme montré dans l'exemple 1 ci-dessous. Suivant un second mode de réalisation de l'invention, le médiateur d'oxydation, qui est de préférence l'ion oxoammonium, est utilisé en quantité catalytique accompagné d'un système redox parallèle permettant la régénération in situ du médiateur consommé, et dans le mode de réalisation où le médiateur de l'oxydation est l'ion oxoammonium, des oxoammoniums consommés à partir de la forme réduite (hydroxylamine) obtenue après déshydrogénation de la fonction alcool. Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, le radical aminoxyle utilisé est le radical TEMPO, le 2,2,6,6-tetramethylpipéridinel-oxyl ou un de ses dérivés. Cette régénération peut être réalisée par l'utilisation d'un assistant redox mais aussi par un 25 système électrochimique. Le mécanisme réactionnel de l'oxydation de fonctions hydroxyles primaires par le TEMPO assistée par un système électrochimique est présenté cidessous: R-CHO R-COOH Le radical aminoxyle est dans un premier temps oxydé à l'anode avec l'échange d'un électron. L'oxoammonium ainsi formé déshydrogène une fonction alcool primaire en aldéhyde en se réduisant en hydroxylamine. L'aldéhyde va ensuite s'hydrater instantanément tandis que l'oxoammonium est régénéré à l'anode à partir de l'hydroxylamine en échangeant deux électrons et en présence d'une base capable de capter un proton. Le cycle catalytique est à nouveau réalisé sur la fonction aldéhyde hydratée pour former l'acide carboxylique correspondant. Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, le procédé met en uvre une oxydation par un médiateur d'oxydation qui est de préférence un ion oxoammonium, régénéré par un système électrochimique. L'invention a également pour objet un dispositif de mise en uvre d'un procédé d'oxydation catalytique associée à un système de régénération in situ du médiateur de l'oxydation. Avantageusement, les électrolyses sont effectuées dans une cellule thermostatée, mono- ou bi- compartimentée en Pyrex comprenant un système à deux ou trois électrodes: ^ une électrode de travail (ET), ^ une contre-électrode (CE) séparée par quelque procédé que ce soit de l'électrode de travail par une membrane échangeuse d'ions permettant le passage du courant mais évitant la réduction des oxoammoniums produits à l'anode; ^ une électrode de référence (pour le système à trois électrodes) Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, le système électrochimique assistant l'oxydation est un système à trois électrodes. De préférence, le médiateur de l'oxydation est régénéré à l'anode du système électrochimique, c'est-à-dire au niveau de l'électrode de travail, de préférence en présence d'une base capable de capter un proton. Suivant un premier mode de réalisation de l'invention, le médiateur de l'oxydation est en solution. Suivant un second mode de réalisation de l'invention le médiateur de l'oxydation est immobilisé sur une électrode. De préférence, le montage électronique est constitué d'un générateur de tension, d'un potentiostat (pour le système à trois électrodes) et d'un coulomètre permettant de suivre le nombre de coulombs échangés. Avantageusement, la température de réaction est comprise entre 0 et 40 C, de préférence entre 0 et 5 C. Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, la quantité d'électricité échangée au cours de la réaction d'oxydation est contrôlée et de préférence égale ou avantageusement légèrement supérieure à 4 Faraday par équivalent de fonction alcool primaire (24 Faraday pour 10 l'alpha-, 28 Faraday pour la béta- et 32 Faraday pour la gammacyclodextrine). L'invention se comprendra mieux à la lecture des exemples qui suivent, qui illustrent non limitativement 5 l'invention. Exemple 1: oxydation de la 5-cyclodextrine par une quantité stoechiométrique de sels d'oxoammoniums. 1) préparation de l'oxoammonium. C'est une réaction de dismutation en présence d'un acide minéral fort: 12, 79 g (60 mmol) de radical sont dissous dans un minimum de dichlorométhane. La solution est maintenue sous agitation vigoureuse pendant une demiheure après l'addition goutte à goutte de 3,1 mL (1,5 équivalents) d'acide perchlorique à 70%. Après filtration du précipité jaune sur fritté, lavage au DCM et séchage, 8,95 g (28,6 mmol) de produit sont obtenus (Rdt 95%). 2) réaction d'oxydation. 5,91 g (19 mmol) de sel d'oxoammonium et 1 g (881 mol) de 5cyclodextrine sont dissous séparément dans un minimum d'eau. Le mélange réactionnel est maintenu sous faible agitation pendant une nuit après l'addition goutte à goutte de la solution de (3-CD à celle du médiateur. Après extraction au dichlorométhane, neutralisation de la phase aqueuse par une solution de carbonate de sodium, évaporation de l'eau et lavage à l'acétonitrile, 0,968 g (785 mol) de (3-cyclodextrine totalement oxydée est obtenu. Exemple 2: Oxydation de la (3-cyclodextrine en phase homogène par une quantité catalytique de TEMPO, la régénération s'effectuant à l'aide du système électrochimique. 0,200g (176 mol) de (3-cyclodextrine et 0,15 équivalent de TEMPO (0,029g, 185 mol) sont dissous dans 50 mL d'une solution tampon carbonate (NaHCO3 1M, Na2CO3 1M). L'électrolyse est effectuée sous agitation à 2 C et à potentiel fixe de 0,50V/ESM. Après 24 heures d'électrolyse, 476 C sont consommés. Le brut est alors extrait par 3xlOmL de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est ensuite neutralisé par une solution d'acide chlorhydrique 0.05M. La solution est partiellement concentrée sous pression réduite à une température de 40 C puis déposée sur une colonne Biogel P6 éluée avec une solution de nitrate de sodium 0,05M, afin de séparer les différents constituants. Après dessalage, le contrôle de la pureté s'effectue en chromatographie sur couche mince sur plaque de silice. L'éluant est un mélange acétonitrile-eau (7:3). La révélation des plaques est réalisée par trempage dans un mélange éthanol acide phosphomolibdique à 5% puis chauffage à 300 C. Finalement, le produit est lyophilisé puis analysé 20 par RMN 1H 13C, CLHP et SM. Le rendement de la réaction est de 89 % avec une sélectivité de 100 % et un rendement faradique proche de 100 %. Exemple 3 et 4: Ces exemples concernent respectivement l'oxydation de l'a-cyclodextrine et de la 7-cyclodextrine en phase homogène par une quantité catalytique de TEMPO, la régénération s'effectuant à l'aide du système électrochimique. Les conditions d'électrolyses et de purifications, effectuées sur 325mg d'a-cyclodextrine et sur 500mg de y- cyclodextrine, sont les mêmes que dans l'exemple 1. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau suivant: Taux de Sélectivité Rendement Rendement Conversion Chimique Faradique a-CD 100 % 86 % 86 % 100 % y-CD 100 % 95 % 95 % 100 % Tableau 1: Oxydation de l'a et y-cyclodextrine Exemple 5: Dans ce mode de réalisation, le radical aminoxyle est utilisé en quantité catalytique. La régénération de la forme active est assurée par le système électrochimique. Dans ce mode de réalisation particulier, le médiateur d'oxydation est immobilisé sur l'électrode de travail, ce qui implique de travailler en phase hétérogène. Ce mode de réalisation permet d'améliorer les vitesses de réactions. Le cycle catalytique assisté électrochimiquement est représenté cidessous. Il comporte les phases d'oxydation, d'activation et de régénération. R-COOH + 2H+ R-CHO + H+ Om 0 R-CH2OH OH Nl N ANODE ANODE 2e le- R-CHO + H20 ANODE lère étape: préparation de l'électrode L'électrode en feutre de carbone (1*2*0.2 cm3) est, tout d'abord, extraite au méthanol dans un soxhlet pendant 4 heures. Après séchage, l'électrode est imbibée de 0,5 mL d'une solution de Nafion contenant 50 mg (0,32 mmol) de TEMPO. L'électrode est ensuite soigneusement séchée à température ambiante pendant 48 heures. 2eme étape: réaction d'oxydation 200 mg de (3-cyclodextrine (176 limai) sont dissous dans 50 cm3 d'électrolyte support (NaHCO3 1M, Na2CO3 1M). Le potentiel d'électrolyse est fixé à 0.300 V/ESM. Après 24 heures d'éléctrolyse, 476 C sont échangés. La purification effectuée est la même que dans 15 l'exemple 1. Le rendement chimique de la réaction est de 94 % et un rendement faradique de 92 %. De manière surprenante les inventeurs ont constaté que le contrôle de certains paramètres expérimentaux et en particulier, la quantité d'électricité échangée au cours de la réaction d'oxydation et la température permettaient d'obtenir une meilleure sélectivité envers la formation de dérivés de cyclodextrines peroxydés . REVENDICATIONS 1. Procédé d'oxydation régiosélective d'une cyclodextrine caractérisé en ce que l'on met en contact une a, 13, y - cyclodextrines avec un médiateur d'oxydation qui est de préférence un ion oxoammonium en quantité stoechiométrique ou en quantité catalytique, et dans ce dernier cas, en présence d'un système redox parallèle permettant la régénération in situ du médiateur d'oxydation consommé. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit ion oxoammonium est obtenu par oxydation d'un radical aminoxyle. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que ledit radical est le radical 2,2,6,6-tetraméthylpipéridine-l-oxyl ou un de ses dérivés. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que lorsque le médiateur d'oxydation, qui est de préférence l'ion oxoammonium, est mis en réaction en quantité stoechiométrique, ledit procédé comprend préalablement à l'oxydation une étape de synthèse dudit médiateur. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le médiateur d'oxydation est utilisé en quantité catalytique. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou 5, caractérisé en ce que ledit système redox permettant la régénération du médiateur in situ est un assistant redox ou un système électrochimique. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que ledit système électrochimique est un système à deux ou trois électrodes, de préférence un système à trois électrodes. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 7, caractérisé en ce que ledit médiateur de l'oxydation est régénéré à l'anode du système électrochimique, de préférence en présence d'une base capable de capter un proton. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le médiateur de l'oxydation est en solution. 10. Procédé selon l'une quelconque des 10 revendications 5 à 8, caractérisé en ce que le médiateur de l'oxydation est immobilisé sur une électrode. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que la température de réaction est comprise entre 0 et 40 0C, de préférence entre 0 et 5 C. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que la quantité d'électricité échangée au cours de la réaction d'oxydation est contrôlée et de préférence supérieure à 4 Faraday par équivalent de fonction alcool à oxyder. 13. Dispositif de mise en oeuvre d'une oxydation par ion oxoammonium régénéré par un système électrochimique, caractérisé en ce que ledit système électrochimique est un système à deux ou trois électrodes, de préférence à trois électrodes. 14. Dispositif selon la revendication 13, caractérisé en ce que ledit système comprend une électrode de travail, une contre-électrode séparée par quelque procédé que ce soit de l'électrode de travail par une membrane échangeuse d'ions, et éventuellement une électrode de référence. 15. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 13 ou 14, caractérisé en ce qu'il comprend en outre une cellule thermostatée, un générateur de tension, un coulomètre et éventuellement un potentiostat.