FR 2871377 A1 20051216 FR 0406338 A 20040611 L'invention se rapporte à une composition dépigmentante pour application cosmétique ou pharmaceutique comprenant dans un milieu physiologiquement acceptable du méquinol (4-hydoxyanisol), de l'adapalène (l'acide 6-[3-(1adamantyl)-4-méthoxyphényl]-2-naphthanoique) notamment sous forme dispersée, sous la forme d'un gel ou gel-crème hydroalcoolique. Parmi les agents thérapeutiques préconisés dans le traitement de l'hyperpigmentation cutanée, les dérivés phénoliques tels que le méquinol et ses dérivés restent depuis des décennies parmi les actifs les plus efficaces. io Cependant, les dérivés phénoliques sont connus pour leur sensibilité à l'oxydation et à la chaleur entraînant un brunissement rapide des formulations, pouvant parfois aller jusqu'à leur déphasage. Par ailleurs, l'adapalène étant très peu soluble dans l'eau, il est nécessaire de le disperser dans la composition formulaire et donc la sédimentation possible de ce produit actif est le problème majeur rencontré lorsqu'il doit être inclus dans une formulation. Ainsi, la difficulté réside dans le fait d'obtenir une formulation à la fois suffisamment fluide, ayant une certaine viscosité pour maintenir le produit en suspension et ne pas couler, et contenant de l'adapalène en suspension. Dans la présente invention, la mise en suspension de l'adapalène est réussie grâce à la forme gel ou gel-crème hydroalcoolique et à l'emploi de gels de carbomer et de tensio-actifs mouillants afin de palier aux problèmes de sédimentation. Dans l'art antérieur, les sels de sulfites sont classiquement utilisés pour diminuer le problème de brunissement des formulations. Cependant, ils peuvent altérer la viscosité des formulations sensibles aux électrolytes. Notamment, les sels de sulfites sont connus pour casser les gels de carbomer, ce 30 qui se traduit par une chute du pouvoir viscosant des gélifiants et par la même entraîner une sédimentation des actifs. II existe donc un besoin de disposer d'une composition pharmaceutique topique contenant du mequinol et de l'adapalène, dont la formulation est stable physiquement (sans séparation de phase et sans chute significative de viscosité) et chimiquement (sans modification de la stabilité des actifs) et qui optimise la pénétration de l'adapalène et du méquinol dans la peau. La Demanderesse a mis en évidence de manière surprenante qu'une formulation sous forme de gel ou gel-crème hydroalcoolique contenant les excipients tels que décrits dans la présente demande, donne de bons résultats de stabilité physique io et chimique des composés actifs. II offre en outre un excellent compromis entre stabilité, notamment à la température et à l'oxydation, efficacité, innocuité et cosméticité. En effet, le gel ou le gel-crème hydroalcoolique, de par sa composition et 15 notamment par la présence de 2 à 10% d'alcool, garantit à la fois la stabilité de la composition et de ses composants ainsi que l'innocuité de celle-ci. De plus, le suivi de stabilité des formulations présentées dans les exemples ci-après montre que l'association des composés actifs avec les sels de sulfite et notamment le métabisulfite de sodium et le sulfite de sodium, l'EDTA et l'alcool (éthanol) diminue considérablement le brunissement du mequinol. En absence des sulfites, on observe un brunissement à 55 C dès 1 mois de stabilité et en l'absence de l'ensemble des composés cités ci-dessus, le brunissement intervient en quelques jours à 55 C. La solution au problème de la chute du pouvoir viscosant des carbomers, affecté par les sels de sulfite, pour mettre l'adapalène en suspension, réside dans le fait d'ajouter aux formulations d'autres agents gélifiants. Le ou les gélifiant(s) choisi(s), seuls ou en association, doivent avoir les propriétés 30 suivantes: - gélifier une phase aqueuse, afin de former un gel aqueux suffisamment rigide pour que le produit final ne s'écoule pas lors du renversement du récipient; - apporter une viscosité suffisamment importante pour permettre de maintenir en suspension l'adapalène; - être peu sensible aux eiectroiytes, c'est-à-dire ne pas perare leur propriété de gélification en présence d'électrolytes; - ne pas se déstructurer ni dans le temps, ni aux différentes températures de stockage (4 C température ambiante (Ta) 40 C). Les formulations présentées dans les exemples ci-après montrent que la dispersion de l'adapalène est aisée et reste homogène dans le temps, aidée par le io réseau formé par les agents gélifiants et par l'ajout d'un tensioactif mouillant. Notamment, la stabilité de la phase active des compositions selon l'invention explique en particulier l'efficacité du produit. La demanderesse a également mis en évidence que l'action dépigmentante du mequinol est augmentée de manière synergique par la présence de l'adapalène dans la composition. En effet, les résultats présentés dans les exemples montrent que l'association donne avantageusement un effet dépigmentant plus rapide et plus efficace. La demanderesse a également mis au point un procédé de fabrication de la composition selon l'invention. L'invention se rapporte donc à une composition dépigmentante comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, du mequinol et de l'adapalène, 25 caractérisée en ce qu'il s'agit d'un gel ou un gel crème hydroalcoolique. On entend par milieu physiologiquement acceptable, un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères. Par composition dépigmentante, on entend toute composition comprenant au moins agent actif ayant une activité dépigmentante de la peau. Cette activité permet de diminuer la pigmentation déjà existante de la peau. Par gel hydroalcoolique, on entend un gel aqueux contenant de l'alcool, de l'eau et au moins un agent gélifiant. Par gel-crème hydroalcoolique, on entend un gel aqueux contenant une phase aqueuse, une faible proportion (de 0 à 20 % et de préférence 10 %) de phase grasse, contenant un agent gélifiant pouvant former un réseau piégeant les gouttelettes huileuses et les maintenant en suspension, et de l'alcool. Le gel-crème hydroalcoolique est une formulation qui allie les avantages d'un gel (facilité d'application, libération rapide de l'actif, fraîcheur à l'application) à ceux io d'une crème (confort de la peau dû à la faible proportion de phase grasse, pas de sécheresse cutanée) . La composition selon l'invention contient préférentiellement de 2 à 10% d'alcool et de manière préférée 5 %. Parmi les alcools, on peut citer à titre non limitatif, l'éthanol, l'isopropanol, le butanol. L'éthanol étant particulièrement préféré. La composition selon l'invention peut également comprendre un chélatant, un 20 agent tensioactif mouillant et un ou plusieurs agents gélifiants. La composition selon l'invention comprend de manière préférentielle un ou plusieurs des ingrédients suivants: a) un carbomer; b) un ou plusieurs autres agents gélifiants; c) un agent antioxydant; d) une phase huileuse; e) un tensioactif mouillant; f) un agent chélatant; g) un agent humectant/émollient; h) un agent anti-irritant; i) un agent neutralisant du pH; j) un agent conservateur. Parmi les carbomers et autres gélifiants possibles, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs, le carbomer 1382 vendu sous le nom de Carbopol 1382 par la société BF Goodrich ou l'acrylate/CI0-C30 alkyl acrylate crosspolymer, vendu sous le nom de Pemulen TRI par la société BF Goodrich, la gomme de xanthane telle que le Keltrol T vendu par la société Kelco, le carbopol 980, l'hydroxypropylcellulose tel que le produit vendu sous le nom de Natrosol HHX 250 par la société Aqualon, et le l'Acrylamide/Sodium Acryloyldimethyltaurate Copolymer and Isohexadecane and polysorbate 80 vendu sous le nom de ro Simulgel 600 par la société Seppic. Parmi les agents gélifiants, on peut citer de manière préférée l'association du carbomerl acrylate/C10-C30 alkyl acrylate crosspolymer avec la gomme xanthane et l'hydroxyethylcellulose. Parmi les agents antioxydants, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs, l'acide ascorbique et ses sels, les tocophérols et les sels de sulfites tels que le métabisulfite de sodium, le sulfite de sodium. La phase huileuse de la composition selon l'invention peut comprendre par 20 exemple, les huiles végétales, minérales, animales ou synthétiques, des huiles de silicones, et leurs mélanges. Comme exemple d'huile minérale, on peut citer par exemple des huiles de paraffine de différentes viscosités telles que le Primol 352, le Marcol 82, Marcol 152 vendus par la société Esso. Comme huile végétale, on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol. Comme huile animale, on peut citer la lanoline, le squalene, l'huile de poisson, l'huile de vison Comme huile synthétique, on peut citer un ester tel que le cetearyl isononanoate comme le produit vendu sous le nom de Cetiol SN par la société Cognis France, le diisopropyl adipate comme le produit vendu sous le nom de Ceraphyl 230 par la société ISF, le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP par la société Croda, le caprylique caprique triglyceride tel que Miglyol 812 vendu par la société Huis / Lambert Rivière. Comme huile de silicone, on peut citer une dimethicone comme le produit vendu sous le nom de Dow Corning 200 fluid, une cyclomethicone comme le produit vendu sous le nom de Dow Corning 244 fluid par la société Dow Corning ou le produit vendu sous le nom le Mirasil CM5 par la société SACI-CFPA. On pourra également mettra des corps gras solides tel que des cires naturelles ou synthétiques. Dans ce cas, l'homme du métier adaptera la température de 10 chauffage de la préparation en fonction de la présence ou non de ces solides. Pour la composition dépigmentante de type gel-crème hydoalcoolique selon l'invention, les huiles de paraffine et plus particulièrement le Marcol 152 sont préférées. La composition selon l'invention comprend avantageusement un ou plusieurs agents tensioactifs mouillants dans des concentrations de 0 à 10 % et préférentiellement de 0,1 à 2 %. De préférence, il s'agit de tensioactifs ayant une HBL (Hydrophilic Lipophilic 20 Balance) de 7 à 9, ou bien des tensioactifs non ioniques de type copolymères polyoxyéthylénés et/ou polyoxypropylénés. Parmi les tensio-actifs mouillants, on peut citer de manière non limitative, les composés de la famille des Poloxamers et plus particulièrement le Poloxamer 124 et le Poloxamer 182. L'agent tensioactif mouillant particulièrement préféré est le Poloxamer 124. On peut citer comme exemple d'agent chélatant, l'acide éthylènediamine tétracétique (EDTA), l'edetate calcium disodium, l'edetate de sodium et préférentiellement l'edetate de sodium. La composition peut comprendre en outre des additifs usuellement utilisés dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, tel qu'un agent neutralisant, un agent humectant et/ou co-solvant, un agent émollient, un agent apaisant, un conservateur, un agent correcteur de pH ou leurs mélanges. Bien entendu l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou s substantiellement pas, altérées. Ces additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0,001 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. io On peut citer comme exemples d'agents humectants/émollients la glycérine, le sorbitol, le propylène glycol. On peut citer comme co-solvant le macrogol 400. Des anti-irritants et/ou agents apaisants peuvent également être ajoutés dans les formulations, tels que le strontium nitrate, le beurre de karité, le sel de potassium de l'acide 18 beta-glycyrrhetinique, l'acide dipotassium glycyrrhizate, le tea tree oil, l'enoxolone, l'alphatocopherol acetate, l'allantoine, le talc. On peut citer comme exemples d'agent neutralisant du pH pour obtenir un pH adéquat, une base aminée telle que la triéthanolamine, la diéthanolamine, la trométhamine, le trométhamol ou bien d'autres bases telle que l'hydroxyde de sodium On peut citer comme exemples de conservateurs le chlorure de benzalkonium, le phénoxyéthanol, l'alcool benzylique, la diazolidinylurée, les parabens, ou leurs mélanges. Cependant, la composition préférée selon l'invention ne contient avantageusement aucun conservateur. Les agents actifs selon l'invention sont le méquinol (4-hydroxyanisol) ainsi que ses précurseurs et/ou dérivés et l'adapalene (l'acide 6-[3-(1adamantyl)-4-méthoxyphényl]-2-naphthanoique) notamment sous forme dispersée, ainsi que ses précurseurs et/ou dérivés auxquels il est possible d'adjoindre d'autres agents comme cela est explicité précédemment. Bien entendu, la quantité des agents actifs dans la composition selon l'invention 5 dépendra de l'association choisie et donc particulièrement de la qualité du traitement désiré. La composition de type gel ou gel-crème hydroalcoolique selon l'invention offre une bonne tolérance cutanée. Son étalement est avantageusement plus aisé 10 qu'une émulsion visqueuse et laisse une sensation de fraîcheur agréable. Plus particulièrement, l'invention est un gel ou un gel-crème hydroalcoolique à visée dépigmentante comprenant un ou plusieurs des ingrédients suivants: - de 0,01 à 5 % de mequinol; 15 - de 0,10 à 2 % d'adapalène; - de2à10%d'éthanol; - de 0,01 à 2 % d'un ou plusieurs agents gélifiants; - de 0 à 1 % d'un agent antioxydant; - de 0,01 à 20 % de chélatant; 20 - de 0 à 20 % d'une phase huileuse. Une composition préférée selon l'invention comprend: - 2 % de mequinol; 0,10 % d'adapalène; - 5 % d'éthanol; - de 1 à 2 % d'un ou plusieurs agents gélifiants; - de 0,1 à 0,5 % d'un agent antioxydant; - 0,10%EDTA; - de 0 à 15 % d'une phase huileuse. Une composition particulièrement préférée selon l'invention comprend: - 2 % de mequinol; - 0,10 % d'adapalène; - 5 % d'éthanol; - 1 à 2 % d'un ou plusieurs agents gélifiants; - 0,1 à 0,4 % d'un agent antioxydant et préférentiellement de sels de sulfites; -0,10% deEDTA; - de 5 à 15 % d'une phase huileuse. La présente invention se rapporte aussi à une composition définie telle que précédemment et contenant un filtre solaire chimique ou physique. Par filtres solaires, on entend un filtre solaire chimique ou physique et leurs io mélanges, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs les filtres solaires physiques tels que le dioxyde de titane, l'oxyde de zinc et les filtres solaires chimiques tels que l'octocrylene, l'ethylhexyl methoxycinnamate, l'octyl salicylate, l'avobenzone, l'oxybenzone, l'ecamsule, le drometrizole trisiloxane. Chaque filtre solaire pourra être ajouté à une concentration allant de 0, 001 à 20 % 15 en poids par rapport au poids total de la composition et de préférence entre 0,001 et 5 %. La présente invention a aussi pour objet la composition telle que décrite précédemment à titre de médicament. L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'une composition de type gel ou gel-crème hydroalcoolique comprenant successivement les étapes suivantes: a) préparer une phase formulaire avec l'eau et placer sous agitation Rayneri, puis 25 verser le chélatant et laisser sous agitation jusqu'à dissolution; b) chauffer le mélange de l'étape a) à 60 C et y saupoudrer le ou les agents gélifiants en maintenant sous agitation jusqu'à homogénéité ; c) laisser le mélange revenir à température ambiante en maintenant sous agitation Rayneri; d) préparer dans un bécher annexe, une première phase active comprenant le mequinol et l'alcool, placée sous agitation magnétique jusqu'à solubilisation complète; io e) ajouter cette première phase active, à la phase formulaire revenue à température ambiante et maintenue sous agitation; f) préparer dans un bécher annexe, une seconde phase active comprenant l'adapalène, le tensioactif mouillant et l'agent humectant placés sous agitation 5 jusqu'à obtenir une dispersion lisse et homogène; g) ajouter ensuite cette deuxième phase active, à la phase formulaire revenue à température ambiante et maintenue sous agitation; h) neutraliser avec un agent neutralisant pour obtenir un pH compris entre 5 et 7, et de préférence égal à 6 +1- 0,3 sous agitation Rayneri; io i) ajouter les agents anti-oxydants à la phase formulaire maintenue sous agitation. La vérification du pH natif du mélange est faite et sa correction éventuelle est effectuée avec une solution d'un agent neutralisant. L'incorporation des additifs éventuels, pourra se faire en fonction de leur nature chimique au cours d'une des étapes du procédé de préparation décrit ci-dessus. Selon un mode particulier de réalisation du procédé de l'invention, un humectant et/ou un anti-irritant peuvent optionnellement être ajouter dans l'étape a) en même 20 temps que le chélatant. Dans un autre mode de réalisation particulier du procédé de l'invention, une phase grasse obtenue en mélangeant une huile, un tensio-actif et un conservateur chauffés au bain marie à 60 C est introduite dans la phase formulaire obtenu à l'issue de l'étape b). En fonction des caractéristiques physico-chimiques du filtre solaire, l'homme du métier prendra soin de l'incorporer au cours d'une des étapes définies ci-dessus. On entend par phase formulaire, le mélange d'un groupe d'ingrédients introduits ensemble dans une phase unique. On entend par phase active, une phase formulaire contenant un ou plusieurs actifs. L'invention se rapporte également à l'utilisation de la nouvelle composition telle 5 que décrite précédemment en cosmétique et en dermatologie. En particulier, l'invention se rapporte à l'utilisation d'une composition telle que décrite précédemment pour la fabrication d'une préparation pharmaceutique destinée au traitement et/ou à la prévention des affections dermatologiques liées à des désordres de la pigmentation. i0 Les compositions de l'invention conviennent particulièrement bien au traitement et/ou à la prévention des affections dermatologiques liées à des désordres de la pigmentation tels que le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, le vitiligo, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion, une brûlure, une cicatrice, une dermatose, une allergie de contact, les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou toutes autres lésions hyperpigmentaires. Les compositions selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier pour prévenir et/ou pour lutter contre les effets néfastes du soleil et/ou contre le vieillissement photo-induit ou chronologique de la peau et des phanères. Les compositions selon l'invention trouvent aussi une application dans l'hygiène corporelle et capillaire. L'invention porte également sur un procédé de traitement cosmétique non thérapeutique d'embellissement de la peau et/ou d'amélioration de son aspect de surface, caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau et/ou ses phanères un gel ou un gel-crème hydroalcoolique comprenant du mequinol et de l'adapalène, et éventuellement un filtre solaire. Les exemples de formulations ci-dessous permettent d'illustrer les compositions selon l'invention, sans toutefois en limiter la portée. Des exemples illustrant la stabilité des compositions selon l'invention, sont également décrits. EXEMPLES, Dans les compositions ci-après (exemples 1, 3, 5, 7 et 9), les proportions des différents constituants sont exprimés en pourcentage en poids par rapport au 10 poids total de la composition. Exemple 1: formulation qel Eau purifiée EDTA Glycérine Xanthan Gum Acrylate / Cl0 C30 Alkyl Acrylate crosspolymer Ethanol Méquinol Phenoxyéthanol Propylène glycol Poloxamer 124 Adapalène Triéthanolamine Eau purifiée Sodium métabisulfite Sodium sulfite La formulation gel est préparée selon le procédé suivant: a) phase formulaire: Qsp 100 % 0.10 5.00 0.40 0.60 5.00 2.00 1.00 5.00 0.20 0.10 1.30 5.00 0.20 0.20 Dans le bécher de réception introduire l'eau majoritaire et placer sous agitation Rayneri. Y verser le chélatant, l'anti-irritant et la glycérine puis laisser sous agitation jusqu'à dissolution. Chauffer à 60 C pour faciliter la dispersion des agents gélifiants. Saupoudrer dans la phase formulaire le ou les agents gelifiant(s) et maintenir l'agitation jusqu'à homogénéité. Puis laisser revenir à température ambiante (TA) en maintenant l'agitation. b) phase active É dans un bécher annexe peser le dépigmentant et l'éthanol puis placer sous agitation magnétique jusqu'à solubilisation complète; É enfin ajouter à la phase formulaire revenu à température ambiante (TA), sous agitation Rayneri; É dans un bécher annexe peser l'adapalène, le propylène glycol et le poloxamer 124 puis placer sous agitation ultra-turax à 20500 tr/mn pendant 15 min jusqu'à obtenir une dispersion homogène et lisse; É enfin ajouter à la phase formulaire revenu à TA, sous agitation Rayneri. c) Neutraliser avec une base de manière à obtenir un pH de 6 +1- 0,3 sous agitation Rayneri. d) Enfin ajouter les anti-oxydants à la phase formulaire sous agitation Rayneri. Exemple 2: stabilité physique et chimique de la formulation qel selon l'exemple 1 La stabilité physique de la formulation gel selon l'exemple 1 est mesurée pendant 3o 3 mois à température ambiante (TA), à 4 C, à 40 C et à 55 C: Caractéristiques de la formulation à TO: Aspect Gel Fluide et 3000 tr/min conforme 5,93 macroscopique Blanc pH Aspect Dispersion Centrifugation 10000 tr/min conforme microscopique homogène de l'Adapalène T1 mois T2 mois T3 mois TA pH 5.69 5.41 5.35 centri Conforme Conforme Conforme Aspect Conforme Conforme Conforme macroscopique 4 C Aspect Conforme Conforme Conforme macroscopique Aspect Conforme Conforme Conforme microscopique 40 C Aspect Conforme Conforme Conforme macroscopique Aspect Conforme Conforme Conforme microscopique 55 C Aspect Conforme, plus Conforme, plus Conforme, plus macroscopique fluide qu'à 4 C fluide qu'à 4 C fluide qu'à 4 C L'indication conforme veut dire que les caractéristiques de la composition mesurée s à 1, 2 ou 3 mois sont conformes à celles obtenues à TO. La stabilité chimique de la formulation gel selon l'exemple 1 est mesurée par HPLC sur3moisàTAetà40 C: TA 40 C TO Méquinol: 94,4% Méquinol: l Adapalène: 92,6% Adapalène:1 TA 40 C STABILITE T1 M Méquinol: 96, 6% Méquinol: 93,9% Chimique Adapalène: 91,7% Adapalène: 92,6% TA 40 C T2 M Méquinol: 93,6% Méquinol: 93,8% Adapalène: 93,0% Adapalène:93,% T3 M TA 40 C Méquinol: 93,9% Adapalène: 92,8% Méquinol: 93,5% Adapalène: 94, 0% Les résultats montrent que cette composition est stable physiquement et chimiquement pendant 3 mois et à toutes températures. De plus, aucun brunissement de la formule à 40 C n'est observé au bout de 3 5 mois. Exemple 3: formulation gel-crème io Eau purifiée EDTA Glycérine Xanthan gum Acrylate / Cl0 C30 Alkyl Acrylate crosspolymer 15 Minerai oil Ceteareth 20 Phenoxyéthanol Ethanol Méquinol Propylène glycol Poloxamer 124 Adapalène Triéthanolamine Eau purifiée Sodium métabisulfite Sodium sulfite Qsp 100 % 0.10 5.00 0.40 0.60 10.00 0.50 1.00 5.00 2.00 5.00 0.20 0.20 0.40 5.00 0.20 0. 20 La formulation gel-crème est préparée selon le procédé suivant: a) phase formulaire aqueuse: Dans le bécher de réception introduire l'eau majoritaire et placer sous agitation Rayneri. Y verser le chélatant, l'anti-irritant et la glycérine puis laisser sous agitation jusqu'à dissolution. Chauffer à 60 C pour faciliter la dispersion des gels. Y Saupoudrer le ou les gels et maintenir l'agitation jusqu'à homogénéité. b) Phase grasse: Dans un bécher annexe peser l'huile minérale, le tensioactif et le conservateur. Chauffer au bain-marie à 60 C. Puis incorporer à la phase aqueuse a) sous agitation Rayneri suffisante. 10 Laisser revenir l'émulsion à température ambiante. c) phase active É dans un bécher annexe peser le mequinol et l'éthanol puis placer sous agitation magnétique jusqu'à solubilisation complète; É enfin ajouter à la phase formulaire revenu à TA, sous agitation Rayneri; É dans un bécher annexe peser l'adapalène, le propylène glycol et le poloxamer 124 puis placer sous agitation ultra-turax à 20500 tr/mn pendant 15 min jusqu'à obtenir une dispersion homogène et lisse; É enfin ajouter à la phase formulaire revenu à TA, sous agitation Rayneri. g) Neutraliser avec une base de manière à obtenir un pH de 6 +/- 0,3 sous agitation Rayneri. h) Enfin ajouter la solution de sulfites à la phase formulaire sous agitation 25 Rayneri. Exemple 4: stabilité physique et chimique de la formulation qel-crème selon l'exemple 3 La stabilité chimique de la formulation gel-crème selon l'exemple 3 est mesurée par HPLC pendant 3 mois à température ambiante (TA) et à 40 C: CARACTERISTIQUES DE LA FORMULATION A TO Aspect Gel crème blanc et Centri 3000 Exudat macroscopique brillant tr/min pH 5,80 Tau 0 13 Aspect Dispersion microscopique homogène de 10000 Exudat I'adapalène tr/min Par seuil d'écoulement (tau 0), on entend la force nécessaire (contrainte de cisaillement minimum) pour vaincre les forces de cohésion de type Van der Waals 5 et provoquer l'écoulement. Le seuil d'écoulement est assimilé à la valeur trouvée à 4 s-1. TA 40 C TO Méquinol: 100,5% Méquinol: / Adapalène: 99,2% Adapalène: / STABILITE T1 M Méquinol: 99,8% Méquinol: 98,3% Chimique Adapalène: 99, 8% Adapalène: 99,1% T2 M Méquinol:99,7% Méquinol:99,4% Adapalène: 101, 0% Adapalène: 100,3% T3 M Méquinol: 100,0% Méquinol: 99,6% Adapalène: 100, 0% Adapalène: 100,5% Cette composition est stable chimiquement pendant 3 mois à toutes les > o températures. Exemple 5: autre formulation qel-crème Eau purifiée Qsp 100 0/0 EDTA 0.10 Allantoïne 0.20 Glycérine 5.00 Xanthan gum 0.40 Hydroxyéthylcellulose 0. 70 Carbomer 1382 0.20 Minerai oil 10.00 Sorbitan monooléate 1.00 Ethanol 5.00 Méquinol 2.00 Propylène glycol 5.00 Poloxamer 124 0.20 Adapalène 0.20 Solution de tris amino à 10% 1.30 Eau purifiée 5.00 Sodium métabisulfite 0.10 Sodium sulfite 0.10 Cette formulation est préparée selon le procédé décrit dans l'exemple 3. Exemple 6: stabilité physique et chimique de la formulation gel-crème selon l'exemple 5 La stabilité physique de la formulation gel-crème selon l'exemple 5 est mesurée 20 pendant 2 mois à température ambiante (TA), à 4 C et à 40 C: CARACTERISTIQUES DE LA FORMULATION A TO Aspect Gel crème blanc Centri 3000 RAS macroscopique brillant et onctueux tr/min pH 5,97 Tau 0 24 Aspect Emulsion fine, microscopique globules de 2,5p à 10000 RAS 7,5p. Dispersion tr/min homogène de l'adapalène T1 mois T2 mois TA pH 5, 57 5,39 Centri RAS RAS Aspect Conforme Conforme macroscopique Aspect Conforme. Conforme. microscopique Globules de 2.5p à Globules de 2,5p à 12.5p. 10p. 0 (tau) 45,16 32,86 4 C Aspect Conforme Conforme macroscopique Aspect Conforme. Conforme. microscopique Globules de 2.5p à 6p. Globules de 2,5p à 15p. 40 C pH 6,05 5,96 Aspect Conforme Conforme macroscopique Aspect Conforme. Conforme. microscopique Globules 2.5p à 12.5p. Globules de 2.5p à 8p. La stabilité chimique de la formulation gel-crème selon l'exemple 5 est mesurée TA 40 C STABILITE TO Méquinol: 99.8 % Méquinol: / CHIMIQUE par HPLC pendant 1 mois à température ambiante (TA) et à 40 C: 0/0 Adapalène: 100,9 % Adapalène: / T1 M Méquinol: 100,2 % Méquinol: 107,0 % Adapalène: 104,0 Adapalène: 101,1 % Cette composition est stable physiquement et chimiquement à toutes les températures. Exemple 7: autre formulation gel-crème Eau purifiée EDTA Allantoïne Glycérine Xanthan gum Hydroxyéthylcellulose Acrylate / C10 C30 Alkyl Acrylate crosspolymer 20 Minerai oil Sorbitan monooleate Ethanol Méquinol Propylène glycol Poloxamer 124 Qsp 100 0.10 0.20 5.00 0.40 0.70 0.20 10.00 1.00 5.00 2.00 5.00 0.20 Adapalène 0. 20 Solution de tris amino à 10% 1.30 Eau purifiée 5.00 Sodium métabisulfite 0.05 Sodium sulfite 0.05 Cette formulation est préparée selon le procédé décrit dans l'exemple 3. Exemple 8: stabilité physique et chimique de la formulation qel-crème selon l'exemple 7 La stabilité physique de la formulation gel-crème selon l'exemple 7 est mesurée pendant 2 mois à température ambiante (TA), à 4 C et à 40 C: CARACTERISTIQUES DE LA FORMULATION A TO Aspect Gel crème blanc Centri 3000 RAS macroscopique brillant et onctueux tr/min pH 6,16 Tau 0 65 Aspect Emulsion fine, microscopique globules de 2,5p à 10000 RAS 7,5p. Dispersion tr/min homogène de l'adapalène TI mois T2 mois TA pH 5, 95 5,92 centri RAS RAS Aspect macroscopique Conforme Conforme Aspect microscopique Conforme Conforme Globules 2.5p Globules 2.5p à 5p. à 12,5 p. 00 (tau) 52 41,16 4 C Aspect macroscopique Conforme Conforme Aspect microscopique Conforme Conforme Globules 2.5p Globules 2.5p à 10p. à 12,5p. 40 C pH 5,85 5,69 Aspect macroscopique Conforme Conforme Aspect microscopique Conforme Conforme Globules 2.5p Globules 2.5p à 5p. à 7,5p. La stabilité chimique de la formulation gel-crème selon l'exemple 7 est mesurée par HPLC pendant 1 mois à température ambiante (TA) et à 40 C: TA 40 C STABILITE TO Méquinol: 100,6 % Méquinol: / CH MIQUE Adapalène: 98,0 % Adapalène:1 T1 M Méquinol: 100,7 % Méquinol: 106,2 % Adapalène: 98,4 % Adapalène: 103,4 % Cette composition est stable physiquement et chimiquement à toutes les températures. io Exemple 9: autre formulation gel crème avec filtre solaire Eau purifiée EDTA Glycérine ecamsule Xanthan gum Acrylate / Cl0 C30 Alkyl Acrylate crosspolymer Minerai oil octocrylène Ceteareth 20 Phenoxyéthanol Ethanol Méquinol Propylène glycol 25 Poloxamer 124 Adapalène Triéthanolamine Eau purifiée Sodium métabisulfite Sodium sulfite Qsp 100 % 0.10 5.00 2.00 0.40 0.60 5.00 5.00 0.50 1.00 5.00 2.00 5.00 0.20 0.20 0.40 5. 00 0.20 0.20 La formulation gel-crème est préparée selon le procédé décrit dans l'exemple 3. Les filtres solaires sont introduits au cours de l'étape b). Exemple 10: Mesure de l'activité dépigmentante de la combinaison Adapalène et Méquinol chez la souris SKH2 La présente étude a pour but d'évaluer l'activité dépigmentante de composition to comprenant soit (i) 2% de Mequinol, (ii) 0.1% d'adapalene ou (iii) la combinaison des deux (composition selon l'invention) sur la peau de la queue de la souris SKH2 après 4 semaines d'application topique. Les deux formulations gel et gel-crème sont également comparées. L'application topique des deux formulations (20 pl) est réalisée sur la queue des souris SKH2 réparties en deux groupes (souris femelles et âgées de 9 semaines environ) à raison d'une application par jour pendant 5 jours durant 4 semaines. L'évaluation se fait par différentes observations cliniques: 1 fois par semaine, la pigmentation est évaluée grâce à un score sur une échelle de 0 à 4. La répartition des scores est la suivante: 0: pigmentation naturelle Echelle de dépigmentation: scores -1 à - 4 - 1: dépigmentation légère -2: dépigmentation modérée -3: dépigmentation marquée - 4: dépigmentation totale Les résultats sont représentés dans les figures 1 et 2. La figure 1 représente la cinétique des scores de dépigmentation de la peau de souris en fonction du temps de traitement pour les deux formulations avec: - (a) peau non traitée, - pour la formule GEL: (A) peau traitée avec le placebo, (A) peau traitée avec Mequinol 2%, (o) peau traitée avec Adapalène 0.1 %, () peau traitée avec la combinaison Mequinol 2% + Adapalène 0.1 % ; - our la formule GEL-CREME: (1) peau traitée avec le placebo, (-) peau traitée 5 avec Mequinol 2%, (.) peau traitée avec Adapalène 0.1 %, (*) peau traitée avec la combinaison Mequinol 2% + Adapalène 0.1 %. scores de dépigmentation comparés des deux) peau traitée avec la combinaison Mequinol 2% + ) peau taitée avec Adapalène 0.1 %, (m) peau traitée avec la combinaison Mequinol 2% + Adapalène 0.1 %. Les résultats de l'étude montrent qu'après 4 semaines, la composition comprenant 2% mequinol a un effet dépigmentant significatif, qui est augmenté lorsque 0.1% d'adapalene est appliqué en combinaison. L'adapalene seul à 0.1 % n'a pas d'effet dépigmentant puisque le graphe donne un score égal à 0 pour la formulation gel et la formulation gelcrème. Le même score égal est 0 est également enregistré pour les témoins (souris non traitées et les souris traitées avec le placebo). L'effet dépigmentant est plus rapide et plus intense avec la formulation gel-crème et en particulier dans le cas de l'association du Méquinol avec l'Adapalène. Les résultats montrent un effet synergique sur l'activité dépigmentante entre Méquinol et Adapalène. En particulier, l'association du Méquinol 2% avec l'Adapalène 0.1% à un effet dépigmentant plus rapide et plus intense que le Méquinol seul. Les formulations selon les exemples de 1, 3, 5 et 7 peuvent être appliquées 1 ou 2 fois par jour jusqu'à totale dépigmentation pour le traitement des lentigines, du chloasma ou du melasma. i0 La figure 2 représente les formulations avec: - (mal) peau non traitée pour la formule GEL: ( Adapalène 0.1 %. - pour la formule GEL-CREME: Revendications 1. Composition dépigmentante comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, du mequinol et de l'adapalène, caractérisée en ce qu'il s'agit d'un gel 5 ou d'un gel-crème hydroalcoolique. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le gel ou le gel-crème hydroalcoolique contient de 2 à 10% d'alcool. io 3. Composition selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que l'alcool est l'éthanol. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend également, un chélatant, un agent tensioactif 15 mouillant et un ou plusieurs agents gélifiants. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le gel ou gel crème hydroalcoolique contient également un ou plusieurs des ingrédients suivants: a) un carbomer; b) un ou plusieurs autres agents gélifiants; c) un agent antioxydant; d) une phase huileuse; e) un agent humectant/émollient; f) un agent antiirritant; g) un agent neutralisant du pH; h) un agent conservateur. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le gel ou gel crème hydroalcoolique comprend: - de 0,01 à 5 % de mequinol; - de 0,10 à 2 % d'adapalène; - de 2 à 10 % d'éthanol; - de 0,01 à 2 % d'un ou plusieurs agents gélifiants; - de 0 à 1 % d'un agent antioxydant; - de 0,01 à 20 % de chélatant; - de 0 à 20 % d'une phase huileuse liquide. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le gel ou gel crème hydroalcoolique comprend: - 2 % de mequinol; - 0,10 % d'adapalène; - 5 % d'éthanol; - de 1 à 2 % d'un ou plusieurs agents gélifiants; - de 0,1 à 0,5 % d'un agent antioxydant; 0,10%EDTA; - de 0 à 15% d'une phase huileuse liquide. 8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le gel crème hydroalcoolique comprend: - 2 % de mequinol; - 0,10 % d'adapalène; - 5 % d'éthanol; - de 1 à 2 % d'un ou plusieurs agents gélifiants; - de 0,1 à 0,4 % d'un agent antioxydant; - 0,10%EDTA; - de 5 à 15 % d'une phase huileuse liquide. 9. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle contient un filtre solaire chimique ou physique. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications de 1 à 9 à titre de 30 médicament. 11. Procédé de préparation de la composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend successivement les étapes suivantes: a) préparer la phase formulaire comprenant l'eau, le chélatant, sous agitation jusqu'à dissolution, introduire optionnellement un agent humectant et un agent anti-irritant; b) chauffer le mélange de l'étape (a) à 60 C et y saupoudrer le ou les agent(s) gélifiant(s) en maintenant sous agitation jusqu'à homogénéité ; c) laisser le mélange revenir à température ambiante en maintenant sous to agitation Rayneri; d) préparer dans un bécher annexe, une première phase active comprenant le mequinol et l'alcool placée sous agitation magnétique jusqu'à solubilisation complète; e) ajouter cette première phase active, à la phase formulaire revenue à température ambiante et maintenue sous agitation; f) préparer dans un bécher annexe, une seconde phase active comprenant l'adapalène, le tensioactif mouillant et l'agent humectant placés sous agitation jusqu'à obtenir une dispersion lisse et homogène; g) ajouter ensuite cette deuxième phase active, à la phase formulaire revenue à température ambiante et maintenue sous agitation; h) neutraliser avec un agent neutralisant pour obtenir un pH compris entre 5 et 7 et de préférence égal à 6 +1- 0,3 sous agitation Rayneri; i) ajouter les agents anti-oxydants à la phase formulaire maintenue sous agitation. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'une phase grasse, obtenue en mélangeant une huile, un tensio-actif et un conservateur chauffés au bain marie à 60 C est introduite dans la phase formulaire obtenu à l'issue de l'étape (b). 13. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications de 1 à 10 pour la fabrication d'une préparation pharmaceutique destinée au traitement et/ou à la prévention des affections dermatologiques liées à des désordres de la pigmentation. 14. Utilisation selon la revendication 13, caractérisée en ce que les affections liées à des désordres de la pigmentation sont le melasma, le chloasma, les lentigines, le vitiligo, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion, une brûlure, une cicatrice, une dermatose, une allergie de contact, les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou io toutes autres lésions hyperpigmentaires. 15. Utilisation cosmétique d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour prévenir et/ou pour lutter contre les effets néfastes du soleil et/ou contre le vieillissement photo-induit ou chronologique. 16. Procédé de traitement cosmétique non thérapeutique d'embellissement de la peau et/ou d'amélioration de son aspect de surface, caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau et/ou ses phanères, un gel ou gelcrème hydroalcoolique comprenant le mequinol et l'adapalene, et éventuellement un filtre solaire.