FR 2859632 A1 20050318 FR 0310821 A 20030915 COMPRIME MULTISECABLE A OBSERVANCE AMELIOREE La présente invention a pour objet un comprimé 5 multisécable qui permet une meilleur observance, c'est-à-dire un meilleur respect de la posologie. Les comprimés font partie des formulations solides de principe actif connues dans le domaine pharmaceutique. Au cours du temps, des comprimés sécables ont été développés, afin de permettre au patient de prendre des fractions de dose. Par exemple, la posologie d'un médicament peut être de 1/2 comprimé le matin, et 1/2 le soir. Des comprimés sécables peuvent être sécables en 15 deux ou en plusieurs parties (multisécables). Les comprimés sont le plus souvent ronds, ou sensiblement ronds, avec des encoches de sécabilité en croix sur une, voire deux surfaces du comprimé. Des comprimés multisécables allongés ont été mis sur le marché. On citera les comprimés de bromazépam commercialisés sous la marque Lexomil depuis 1981, sous forme de comprimés allongés à bouts arrondis. Ces comprimés présentent trois encoches de sécabilité, séparant le comprimé en quatre zones contenant chacune la même quantité de principe actif. Les encoches sont de profondeur identique. Selon le Vidal, en pratique courante, la posologie habituelle de ce médicament est la suivante: un comprimé réparti en 1/4 de comprimé le matin, 1/4 le midi et 1/2 le soir. Des génériques de ce médicament, également sous forme de comprimés allongés quadrisécables, sont plus récemment apparus sur le marché, sous différentes marques. La plupart de ces comprimés ont des encoches de sécabilité toutes identiques, certains, plus rares, ont une encoche plus profonde au milieu du comprimé. Or on peut observer que de tels comprimés allongés multisécables à encoches de sécabilité identiques ne se cassent pas forcément de manière à fournir d'abord 1/4 de dose, puis de nouveau 1/4 de dose, laissant 1/2 restante pour la dernière prise. Au contraire, l'ordre de cassure est aléatoire: le comprimé se casse parfois d'abord en deux, une partie devant alors être de nouveau cassée en deux, générant de multiples fractions de comprimé à conserver en vue de la prochaine prise du médicament. Ceci peut donc entraîner un problème d'observance, c'est-à-dire de respect de la posologie, en particulier lorsque le médicament s'adresse à des patients âgés. Par conséquent, il subsiste un besoin d'un comprimé allongé multisécable, à ordre de cassure non-aléatoire et adapté à la posologie, permettant d'améliorer l'observance. L'invention a donc pour objet un comprimé allongé multisécable, comprenant au moins trois encoches de sécabilité, deux au moins des encoches étant de profondeurs différentes, l'encoche plus profonde n'étant pas située au milieu du comprimé. Un tel comprimé sera de préférence adapté à la posologie suivante: 1 comprimé à prendre en plusieurs fractions pour une posologie différente de 1/2 + 1/2, en particulier 1 comprimé à prendre en fractions 1/4 puis 1/4 puis 1/2. Par encoche située au milieu du comprimé, on entend une encoche qui, lorsque le comprimé est cassé à ce niveau, génère deux 1/2 doses. Un comprimé selon l'invention comprend donc au moins une encoche de sécabilité plus profonde qu'une autre encoche, ladite encoche étant désigné par le terme "encoche plus profonde". Une encoche plus profonde est une encoche qui est d'au moins 50%, de préférence 70 à 200%, de préférence encore 80 à 150%, encore plus préférentiellement 100%, plus profonde que l'encoche la moins profonde. La profondeur d'une encoche est la distance entre le point de l'encoche le plus profond dans le comprimé et la surface du comprimé au niveau de l'ouverture de l'encoche, dans un axe passant par ledit point le plus profond et perpendiculaire à la surface du comprimé. Dans un mode de réalisation, les au moins trois encoches sont de deux profondeurs différentes, soit une ou plusieurs encoches plus profondes de même profondeur, et une ou plusieurs encoches les moins profondes de même profondeur. A titre illustratif, pour un comprimé d'épaisseur de l'ordre de 3 à 4 mm, en particulier 3,5 mm, la profondeur d'une encoche plus profonde pourra être de 0,6 à 1,2 mm, de préférence 0,7 à 1,0 mm, de préférence encore 0, 8 mm; et la profondeur d'une encoche moins profonde pourra être de 0,2 à 0,6 mm, de préférence 0,3 à 0,5 mm, de préférence encore 0,4 mm. Quelle que soit sa profondeur, chaque encoche de sécabilité doit remplir sa fonction, c'est-à-dire permettre au patient de casser facilement le comprimé ou la fraction de comprimé au niveau de ladite encoche. La présence d'encoches de profondeurs différentes entraîne la possibilité de couper le comprimé allongé dans un ordre non-aléatoire adapté à la posologie, donc de préférence à des endroits déterminés, à savoir préférentiellement au niveau d'une encoche plus profonde, de façon à permettre au patient de détacher facilement une fraction du comprimé correspond exactement et uniquement à la dose de la première prise, puis de détacher une fraction correspondant exactement et uniquement à la dose de la deuxième prise, etc., et ce afin d'améliorer l'observance. Le nombre et l'ordre de la ou des encoches plus profondes et de la ou des encoches moins profondes seront déterminés aisément par l'homme de l'art, en fonction de la posologie spécifique du médicament. En plus de la différence de profondeur entre encoche plus profonde et encoche moins profonde, une encoche plus profonde peut présenter un angle d'ouverture identique ou non-identique à l'angle d'ouverture d'une encoche moins profonde, et en particulier un angle d'ouverture supérieur. Dans un mode de réalisation, une encoche plus profonde aura un angle d'ouverture jusqu'à 10% supérieur, voire jusqu'à 20% supérieur, à l'angle d'ouverture d'une encoche moins profonde. Dans un mode de réalisation, toutes les encoches ont le même angle d'ouverture. Dans un mode de réalisation, toutes les encoches ont le même angle d'ouverture de 90 . Dans un mode de réalisation préféré, le comprimé multisécable selon l'invention est quadrisécable (3 encoches), et comprend successivement une encoche plus profonde, une encoche moins profonde et une encoche plus profonde, sur chaque face du comprimé. Il est donc adapté à la posologie suivante: 1 comprimé réparti en 1/4, puis 1/4 puis 1/2. De préférence encore, les deux encoches plus profondes ont la même profondeur. Les encoches peuvent être présentes sur l'une et/ou l'autre face du comprimé allongé, et/ou sur les côtés du comprimé allongé. Si une encoche est présente sur une face du comprimé, et si une autre encoche est présente sur la face opposée du comprimé, en vis-à-vis de la première encoche, la somme des profondeurs de ces encoches ne devra pas dépasser la moitié de l'épaisseur totale du comprimé. L'invention sera décrite plus en détail en liaison avec les figures suivantes, qui sont présentées à titre illustratif et non limitatif: Figure 1: vue en coupe longitudinale d'un mode de réalisation d'un comprimé quadrisécable selon l'invention, - Figure 2: vue de face du comprimé de la figure 1. Le comprimé (1) selon l'invention représenté en figures 1 et 2 comprend deux faces (2a, 2b) reliées par un côté (3). Il est muni de 3 encoches de sécabilité (4a, 4b, 4c) sur chaque face. L'encoche centrale (4b) est une encoche moins profonde, et les encoches de part et d'autre (4a, 4c) sont des encoches plus profondes de même profondeur, double de la profondeur de l'encoche moins profonde. La profondeur de l'encoche plus profonde (4c) est indiquée par la lettre (p). Dans ce mode de réalisation, toutes les encoches ont le même angle d'ouverture (a). Un comprimé selon l'invention peut être préparé selon tout procédé de fabrication de comprimé multisécable allongé connu de l'homme de l'art, notamment par compression directe, en utilisant un moule adapté pour réaliser les encoches de profondeurs voulues. Afin de limiter les problèmes de collage au moule, de cassure lors du procédé de fabrication ou de conditionnement, et de friabilité, et présenter une sécabilité adéquate, un comprimé selon l'invention présentera de préférence une dureté suffisante. En particulier, les comprimés selon l'invention pourront présenter une dureté moyenne de l'ordre de 9 à 20 kP, de préférence de 10 à 18kP, de préférence encore de 11 à 17 kP, plus préférentiellement 15 kP. La dureté moyenne kP est mesurée selon le test de résistance à la rupture des comprimés de la Pharmacopée européenne 2.9.8. Selon la Pharmacopée Européenne, les comprimés devront présenter une friabilité inférieure à 1,0% (mesurée selon le test de friabilité des comprimés de la 15 Pharmacopée européenne 2.9.7.) L'invention sera mieux comprise à la lumière des exemples suivants, donnés à titre illustratif. Exemple Des comprimés allongés quadrisécables de 20 bromazépam sont fabriqués par une procédé classique de compression directe. On effectue un mélange de lactose monohydraté, bromazépam, cellulose microcristalline et talc dans un mélangeur, puis on introduit un lubrifiant (stéarate de magnésium), avant de comprimer le mélange pour obtenir des comprimés. Les comprimés obtenus sont de la forme générale représentée en figures 1 et 2, et font 3,5 mm d'épaisseur. Les encoches plus profondes font 0,8 mm de profondeur, et les moins profondes 0,4 mm de profondeur, toutes ayant un angle d'ouverture de 90 . Le poids total de chaque comprimé est de l'ordre de 300 mg, dont 6 mg de bromazépam. Deux lots semi-industriels et un lot industriel ont été préparés. Le tableau suivant résume les caractéristiques des comprimés obtenus. Masse moyenne 295 à 305 mg (10 comprimés pesés ensemble) Masses individuelles (20 285 à 310 mg comprimés pesés individuellement) Dureté moyenne 12 à 17 kP Sécabilité {masse demi- Conforme à la comprimé) Européenne Pharmacopée Sécabilité (masse quart de Conforme à la comprimé) Pharmacopée Européenne Temps de désagrégation * De moins de 1 à 4 min. Friabilité ** 0,00 à 0, 26 % * test de résistance à la rupture des comprimés de la Pharmacopée européenne 2.9.8. ** test de friabilité des comprimés de la Pharmacopée européenne 2.9.7. Exemple d'utilisation: On a donné à 10 personnes 5 comprimés de bromazépam selon l'invention tels que préparés dans l'exemple 1, à prendre selon la posologie habituelle. Les résultats sont les suivants: 95 % des comprimés ont été cassés en fractions 1/4, puis 1/4 puis 1/2. Par comparaison, le même test a été effectué avec des comprimés de bromazépam d'un des génériques de bromazépam les plus vendus, c'est-àdire un comprimé dont toutes les encoches de sécabilité sont identiques. Dans ce test, seuls 31% des comprimés ont été cassés de façon adaptée à la posologie habituelle. L'invention n'est en aucune façon limitée au bromazépam, et pourra bien entendu être utilisée en liaison avec un ou plusieurs principe(s) actif(s) quelconque(s), en particulier un ou plusieurs principe(s) actif(s) pharmaceutique(s). REVENDICATIONS 1. Comprimé allongé multisécable, comprenant au moins trois encoches de sécabilité, caractérisé en ce que deux au moins des encoches sont de profondeurs différentes, l'encoche plus profonde n'étant pas située au milieu du comprimé. 2. Comprimé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la ou les encoches plus profondes sont d'au moins 50%, de préférence 70 à 200%, de préférence encore 80 à 150%, encore plus préférentiellement 100%, plus profonde que l'encoche la moins profonde. 3. Comprimé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il présente une épaisseur de l'ordre de 3 à 4 mm, en particulier 3,5 mm; la profondeur de la ou des encoches plus profondes étant de 0,6 à 1,2 mm, de préférence 0,7 à 1,0 mm, de préférence encore 0,8 mm; et la profondeur de la ou des encoches moins profondes étant de 0,2 à 0,6 mm, de préférence 0, 3 à 0,5 mm, de préférence encore 0,4 mm. 4. Comprimé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il contient 3 encoches, successivement une encoche plus profonde, une encoche moins profonde et une encoche plus profonde, sur chaque face dudit comprimé. 5. Comprimé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend une encoche plus profonde ayant un angle d'ouverture jusqu'à 10% supérieur, voire jusqu'à 20% supérieur, à l'angle d'ouverture de l'encoche la moins profonde. 6. Comprimé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il présente une dureté moyenne de l'ordre de 9 à 20 kP, de préférence de 10 à 18kP, de préférence encore de 11 à 17 kP, plus préférentiellement 15 kP. 7. Procédé de préparation d'un comprimé selon l'une quelconque des revendications précédentes par compression directe. 8. Utilisation du comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour l'observance d'une posologie différente de 1/2 dose puis 1/2 dose, en particulier pour l'observance d'une posologie de 1/4 de dose puis 1/4 de dose puis 1/2 dose.