FR 2862304 A1 20050520 FR 0313371 A 20031114 R1 A-(Y1)p-(U),9,-(Y2)p -N Cj \ Ry Z2 Z (I) Molécules duales racémiques ou achirales contenant un dérivé peroxydique, leur synthèse et leurs applications thérapeutiques. L'invention a pour objet des molécules duales contenant un dérivé peroxydique, possédant notamment une activité antipaludique, leur synthèse et leurs applications thérapeutiques. Le paludisme est l'une des premières causes infectieuses de mortalité au monde et touche chaque année 100 à 200 millions de personnes. La forte recrudescence de la maladie observée depuis quelques années est due à plusieurs facteurs, dont: les vecteurs, à savoir les anophèles, qui deviennent résistants aux insecticides classiques et bon marché comme le DDT, (abréviation de trichloro-1,1,1-bis (pchlorophényl) - 2,2 éthane) ; l'augmentation de la population dans les zones à risque, et, principalement, la résistance de nombreuses souches de Plasmodium falciparum, parasite responsable des formes mortelles de la maladie, aux médicaments classiquement utilisés, tels que la chloroquine et la méfloquine. La découverte de l'artémisinine (1, 2) puissant antipaludique extrait de Artemisia annua, a attiré l'attention vers des molécules présentant, comme l'artémisinine, une fonction endoperoxyde (3, 4). L'artémisin.ine et certains de ses dérivés hémi-synthétiques, tels que l'artéméther et l'artésunate, se sont révélés très actifs sur les souches résistantes de P. falciparum. Cependant, le coût élevé de ces composés d'origine naturelle et les aléas d'approvisionnement représentent des inconvénients majeurs. On mesurera donc l'intérêt de composés antipaludiques de synthèse, qui seraient accessibles à bas prix, et présenteraient un mécanisme d'action semblable à celui de l'artémisinine, à savoir à effet alkylant sur l'hème et/ou des protéines parasitaires. La recherche de tels composés par les inventeurs les a amenés à développer une nouvelle stratégie de synthèse basée sur l'utilisation de composés susceptibles à la fois d'être accumulés efficacement dans le parasite et d'exercer un effet du type de celui de l'artémisine. Les inventeurs ont constaté qu'en formant un adduit covalent entre un composé doté de propriétés antipaludiques et un dérivé de type peroxydique, on disposait de produits de couplage avec, de manière surprenante, un effet synergique entre la faculté de pénétration et l'activité des constituants respectifs sur des souches chloroquinorésistantes, et de manière générale une grande efficacité pour un large spectre de parasites. Ces molécules duales se présentant sous forme de produits de couplage, leur procédé de synthèse, et leurs applications biologiques, tout particulièrement pour l'élaboration de médicaments font l'objet de la demande de brevet FR 00 04 422 du 6 avril 2000 et de ses extensions à l'étranger. Les inventeurs ont à présent développé une famille de molécules du type indiqué ci-dessus, mais présentant un nombre réduit de stéréoisomères. L'invention porte donc sur de telles molécules duales racémiques ou achirales, leur synthèse et leurs applications biologiques, qui se révèlent du plus grand intérêt pour traiter les maladies parasitaires telles que le paludisme. Les molécules duales de l'invention sont. caractérisées en ce qu'il s'agit de composés répondant à la formule (I) R1 A-(Y1)p-(U)p,-(Y2)p -N Z1 Rx Cj \ Ry Z2 dans laquelle A représente un résidu de molécule à activité antipaludique et/ou un résidu facilitant la biodisponibilité, ce dernier possédant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S dans une molécule cyclique en C6-C18 saturée ou insaturée ou dans une chaîne en Cl-C18 linéaire substituée ou non, tel qu'un résidu guanidinium, morpholino, peptidique ou de polyamine, p, p', p" représentent indépendamment les uns des autres 0 ou 1, l'un au moins de p, ou de p" étant égal à 1, Y1 et Y2, identiques ou différents, représentent une chaîne alkylène en Cl à C5, linéaire ou ramifiée, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux amine, amide, sulfonamide, carboxyle, thiocarboxyle, carbonyle, éther, thioéther ou thiocarbonyle, cette chaîne alkylène en Cl à C5 étant le cas échéant substituée par un radical alkyle linéaire ou ramifié en Cl à 05, - U est une fonction amine, amide, thioamide, sulfonyle, carbonyle, thiocarbonyle, carboxyle, thiocarboxyle (C(0)=S), éther ou thioéther, sulfonate (S03), - Zi et Z2, identiques ou différents, représentent un radical alkylène en Cl à C4 linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, l'un de Z1 ou Z2 pouvant être absent, ou l'ensemble Z1 + Z2 représente une structure polycyclique incluant N et le carbone de jonction Cj, - R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe fonctionnel capable d'augmenter l'hydrosolubilité de la molécule duale, avantageusement choisi parmi -COOH, -OH, -N (Ra, Rb) avec Ra et Rb, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Cl à C5, linéaire, ramifié ou cyclique, Rx et Ry forment ensemble un peroxyde cyclique comprenant de 4 à 8 chaînons et comportant 1 ou 2 atomes d'oxygène supplémentaires dans la structure cyclique (soit au total de 3 à 4 atomes d'oxygène dans le cycle), Cj étant l'un des sommets de ce peroxyde cyclique, ledit peroxyde cyclique étant substitué par 1 à 4 groupes R3, identiques ou différents les uns des autres, occupant des positions quelconques sur les atomes de carbone du cycle peroxydique et étant choisis parmi les atomes et groupes suivants: hydrogène, halogène, -OH, -CF3r -NO2, aryle ou hétéroaryle (par exemple un phényle ou une pyridine),alkyle ou -0-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à 6 atomes de carbone et étant linéaires, ramifiés ou cycliques,structure mono-, bi- ou tricyclique en C3 à C18 pouvant en outre contenir 1 ou plusieurs (par exemple de 1 à 6) hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, éventuellement substituée par un groupe alkyle en Cl à C6, linéaire ramifié ou cyclique; des exemples de telles structures cycliques sont les groupes cyclohexyle ou adamantyle (structure tricyclique comprenant 10 atomes de carbone), É l'un au moins des groupes R3 étant différent d'un atome 5 d'hydrogène, É deux groupes R3 adjacents sur le cycle peroxydique pouvant former ensemble une structure cyclique à 5 ou 6 chaînons, saturée ou insaturée, et éventuellement substituée en positions quelconques par un ou plusieurs (par exemple de 1 à 3) substituants R3 tels que définis ci-dessus. L'invention vise également les sels d'addition de ces composés de formule (I) avec des acides pharmacologiquement 15 acceptables. L'invention vise des mélanges racémiques, ainsi que les isomères optiquement purs de ces molécules de formule (I), et encore des mélanges en toutes proportions desdits isomères optiquement purs. Elle vise également les molécules achirales. Dans la définition des composés de formule (I) ci-dessus et dans ce qui suit, on entend par halogène un atome de F, Cl, Br ou I. De manière avantageuse, le résidu A draine à l'intérieur du parasite le composé de l'invention, qui exerce alors un effet alkylant sur l'hème et/ou les protéines parasitaires. Selon un mode de réalisation des composés de formule (I) selon l'invention, A représente un hétérocycle azoté choisi parmi une aminoquinoléine de formule (IIa) ou (IIb) ou une 1,5-naphtyridine de formule (III) suivantes: R4 -N N R R4 (IIb) (III) dans lesquelles -R représente un ou plusieurs (par exemple 1 à 3) substituants identiques ou différents, occupant des positions distinctes, l'un au moins représentant un atome d'halogène, un groupe -OH, un groupe CF3i un radical aryle (tel que phényle) ou hétéroaryle (tel que pyridinyle), un radical alkyle ou alkoxy en Cl à C5, linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe -NO2 ou -N (Ra, Rb) , avec Ra et Rb tels que définis ci-dessus; le ou les autres substituants R présentant l'une de ces significations ou un atome d'hydrogène, -R4 représente un radical alkyle en Cl à C5, linéaire, ramifié ou cyclique, ou un atome d'hydrogène. L'invention vise également les composés de formule (I) dans lesquels A représente un isomère des hétérocycles de formule (IIa), (IIb) et (III) ci-dessus, de par la variation de la position du ou des azotes dans les cycles insaturés. Dans une autre famille de composés selon l'invention, A 25 représente un radical de formule (IV): R5-CHOH- (IV) dans laquelle R5 représente un radical aryle (par exemple un 9- phénanthrényle) ou un résidu hétérocyclique azoté (par exemple un 4- quinoléinyle) éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple de 1 à 3) groupes R tels que définis précédemment. Dans un autre mode de réalisation des composés selon l'invention, A représente un résidu phénol-2 (aminométhyl) de 10 formule (V) : (V) Rb dans laquelle R, Ra et Rb sont tels que définis ci-dessus. Dans un autre mode de réalisation des composés selon 15 l'invention, A représente un résidu biguanide choisi parmi les dérivés de proguanil de formule (VI) CH NH II H N H N CH NH NH CH 3 (VI) ou de cycloguanil de formule (VII) dans lesquels R est tel que défini ci-dessus. (VII) Selon un autre mode de réalisation, A représente un résidu de pyrimidine et plus particulièrement de pyriméthamine de formule (VIII) NH2 Cl ou de formule (IX) NH dans lesquels R est tel que défini ci-dessus. Dans encore un autre mode de réalisation des composés selon l'invention, A représente un résidu acridine de formule (X) R4 N (X) dans laquelle R et R4 sont tels que définis ci-dessus. Dans les molécules duales de formule (I) conformes à l'invention, on préfère plus spécialement celles dans lesquelles RY et Ry forment ensemble un peroxyde cyclique à 5 Cl NH2 (IX) ou 6 chaînons comportant au total 3 atomes d'oxygène, substitué par 1 à 4 groupes R3 tel que défini ci-avant. Il s'agit en particulier de trioxanes dans lesquels le peroxyde cyclique est condensé à un cycle à 5 ou 6 chaînons saturé ou insaturé, répondant à la formule (XI) : dans laquelle: 10. l'arc de cercle représente un cycle à 5 ou 6 chaînons, saturé ou insaturé, R6,R7 et R8, identiques ou différents, représentent H ou un alkyle en Cl-C10, linéaire ou ramifié. Des trioxanes préférés répondent à la formule (XII) (XII) dans laquelle: C], R6,R7 et R8 son tels que définis ci-dessus. L'invention vise en particulier les molécules duales correspondant au produit de couplage comprenant une aminoquinoléine de formule (IIa) et une structure peroxydique de formule (XI). De telles molécules répondent à la structure (XIII), dans laquelle R, Y1i U, Y2, p, p', p", , Z1r Z2, C, R1, R2, R6i R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus. R1 1 0 0 Z1 / H\ /FY1) (U) - (Y2) -N CJ\ P P' P Z 0 R2 Parmi les molécules de formule (XIII), l'invention vise plus spécialement les molécules duales correspondant au produit de couplage comprenant une aminoquinoléine de formule (IIa) et une structure peroxydique de formule (XII). De telles molécules répondent à la structure (XIV) (XIV) dans laquelle R, Y1i U, Y2, p, p', p", , Z1i Z2, C], R1r R2, Rçl, 10 R7 et R3 sont tels que définis ci-dessus. Dans d'autres trioxanes préférés, la structure peroxydique formée par RX et Ry est substituée sur l'un ou les deux de ses atomes de carbone par un ou plusieurs (par exemple 1 à 4) groupes R3 tel que défini ci-avant et répond à la formule (XV) : R7 (XIII) R1 1 0 0 Z1 / H,/FY1)P (U)P, (Y,) 1\1 I jJ 2 0 (XV) L'invention vise plus spécialement les molécules duales racémiques ou achirales correspondant au produit de couplage comprenant l'aminoquinoléine de formule (IIa) et la structure peroxydique de formule (XV) Une molécule de grand intérêt appartenant à ce groupe de molécules duales répond à la formule (XVI), dans laquelle R, Y1i U, Y2, p, p', p", , Z1, Z2, Cj, R1r R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus R1 1 0 0 Z1 / (Y1) --(U)-(Y2)-N C j p p p Z/ 0 R3 2 (XVI) R2 Dans d'autres composés préférés, la structure peroxydique est 10 un trioxolane répondant à la formule (XVII), qui comprend 1 ou 2 groupes R3 tels que définis ci-dessus: \ 0-0 / Ci\ O L'invention vise également les molécules duales racémiques du achirales correspondant au produit de couplage comprenant l'aminoquinoléine de formule (IIa) et la structure peroxydique (XVII). Une molécule de grand intérêt appartenant à ce groupe répond à la formule (XVIII): (XVII) R1 z1 O O (U)p- (Y2)p, N /Ci\ Z2 O R2 (XVIII) dans laquelle R, Y1, U, Y2, p, p', p", , Z1, Z2, Cj, R1r R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus. Comme indiqué ci-dessus, l'invention vise des mélanges racémiques, ainsi que les isomères optiquement purs de ces molécules telles que définies cidessus, et encore des mélanges en toutes proportions desdits isomères optiquement purs. Elle vise également les molécules achirales. Selon une disposition préférée de l'invention, R, dans les différentes définitions de molécules données ci-dessus, représente un seul substituant, ce substituant étant un atome d'halogène ou un groupe CF3r N(Ra, Rb) ou alkoxy en Cl à C5, Ra et Rb étant tels que définis ci-avant, ou 2 substituants comme définis ci-avant et occupant des positions distinctes. Dans encore une autre disposition préférée, utilisée le cas échéant avec au moins l'une des dispositions qui précèdent, Y1r U et Y2 sont choisis de manière à moduler l'hydrosolubilité de la molécule afin de lui conférer une activité optimale. On préfère, en tant que groupe (Y1) p- (U) p,- (Y2) p, ., un groupe dans lequel p = 1 et p' = p" = 0, Y1 étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement un groupe éthyle, propyle ou butyle. On préfère en particulier les composés de formule (XIII), (XVI) et (XVIII) selon l'invention qui comprennent un groupement alkyle en Cl à C5, de préférence éthyle, propyle ou butyle, en tant que groupe (Y1)p-(U) p,(Y2)p'' L'invention vise également un procédé de synthèse des molécules de formule (I) définies ci-dessus. Ce procédé comprend la réaction de dérivés réactifs de A et de dérivés peroxydiques comportant les résidus RX et Ry de manière à former, entre ces dérivés, un bras de couplage (Y1)-(U)-(Y2) p, , tel que défini en rapport avec la formule (I). Diverses voies de synthèse seront aisément accessibles à l'homme du métier en opérant selon les techniques classiques. Pour la synthèse par exemple des peroxydes, on se référera avec avantage à l'ouvrage de S. Pataï, "The Chemistry of peroxydes", John Wiley and Sons Ltd, 1983. Ainsi, pour préparer des molécules duales renfermant comme peroxyde formé par RX et Ry, un trioxane de formule (XI) ou (XV) ou un trioxolane de formule (XVII), et comme dérivé A, une aminoquinoléine de formule (IIa) . a) on fait réagir un composé de formule (XIX): hal (XIX) dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, et "haï" représente un atome d'halogène, avec un dérivé diaminé de formule (XX) . R4-NH- (Y1) p- (U1) p, (XX) où R4, Y1r p et p' sont tels que définis ci-dessus et U1 représente un groupe OH, Cl, Br, I, NH2, R4NH, R4CO, COOR4, (de préférence, U1 = OH) ce qui conduit à l'obtention d'un composé de formule (XXI) : R4,,,, (Y1)p (U1)p, (XXI) dans laquelle, R, R4, Y1, p et p' sont tels que définis ci-5 dessus, b) on substitue le groupe U1 par un halogène, le brome étant préféré, pour conduire au dérivé (XXII) : R4 (Y1)P-hal \ (XXII) c) on effectue le couplage du dérivé de formule (XXII), en présence d'une base organique ou minérale, avec un dérivé (XXIII), dans lequel Z1r Z2, R1i R2 et C] sont tels que définis ci-avant et RX et Ry forment avec C] un cycle peroxydique de formule (XI), (XV) ou (XVII) : R1 /RX HN_ Cj\ (XXIII) Ry R2 ce qui conduit aux produits de couplage (XIII), (XVI) et (XVIII) dans lesquels p' = p" = O. Ce couplage est suivi le cas échéant d'une réaction avec un acide pharmacologiquement acceptable, pour obtenir le produit de couplage sous forme de sel. L'étape a) est avantageusement réalisée à une température de 185 C sous agitation. Le dérivé aminé est utilisé de préférence à raison de 5 équivalents molaires. Après refroidissement, le produit obtenu est précipité par addition de soude à 10% et lavé au méthanol. L'étape b) est avantageusement réalisée par addition d'un mélange HBr/H2SO4 à 160 C pendant 3h30. Après neutralisation, le produit est récupéré par extraction, de préférence au toluène. L'étape de couplage c) est avantageusement réalisée dans un 10 solvant polaire en présence d'une base organique ou minérale, à température ambiante, pendant 48 h. Pour obtenir le produit de couplage sous forme de sel, on procède à la protonation des azotes basiques, en ajoutant un acide pharmacologiquement acceptable organique ou minéral. A titre d'exemples de solvants organiques pharmaceutiquement acceptables, on citera les acides citrique, tartrique, fumarique et lactique. A titre d'exemples de sels minéraux pharmaceutiquement acceptables, on citera les sels d'acides chlorhydrique et phosphorique. La réaction peut être réalisée avec 2 équivalents d'acide. Le produit protoné est ensuite récupéré et soumis à une ou plusieurs étapes de purification si on le souhaite. L'obtention des composés de formule (I) selon l'invention dans lesquels A est tel que défini précédemment et est différent d'un groupe de formule (lia) peut être réalisée conformément aux étapes décrites ci-dessus, mais en remplaçant en conséquence le composé de départ (XIX) par un autre dérivé réactif de A, selon les techniques de chimie organique connues de l'homme du métier. L'étude des propriétés pharmacologiques des produits de couplage de formule (I) selon l'invention a montré qu'ils exercent un effet antipaludique sur P. falciparum cultivé dans les hématies humaines. L'obtention d'un tel effet est d'autant plus grand que les phénomènes de résistance de souches de Plasmodium falciparum, l'espèce mortelle, vis-àvis des médicaments antimalariques usuels se développent et que, de plus, la protection vaccinale, pour laquelle d'importantes recherches sont effectuées, ne pourra être réalisée avant plusieurs années. L'invention vise donc la mise à profit des propriétés de ces produits de couplage pour l'élaboration de compositions 15 pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques de l'invention renferment une quantité efficace d'au moins un produit de couplage de formule (I) tel que défini ci-dessus, ainsi qu'un véhicule pharmaceutiquement inerte. Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont administrables sous différentes formes, plus spécialement par voie orale, rectale ou injectable. Les compositions de l'invention sont particulièrement appropriées pour le traitement du paludisme. L'invention vise donc également l'application des produits de couplage définis plus haut pour élaborer des médicaments pour le traitement du paludisme. L'invention vise encore les réactifs biologiques dont les principes actifs sont constitués par les composés selon l'invention. Ces réactifs peuvent être utilisés comme références ou étalons dans des études d'éventuelles activités antipaludiques. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention 5 apparaîtront dans les exemples qui suivent. I - Partie expérimentale I - 1. Synthèse de PA 1010 (mélange racémique) . 7-chloro-N-{ 2-[6-isopropyl-8a-méthyl-4a,7,8,8a-tetrahydro-l'H-spiro[1,2, 4-benzotrioxine-3,4'-piperidin]-1'-yl]éthyl}quinolin-4-amine K BF30Et2 0-d + O \N -Boc CH2C12 1 2 Rdt 16% 3 HCl/AcOEt Rdt 70% 12h, TA 4 + Cl O H,NH HBr/H2SO4 Rdt 55% DMF Et3N TA, 96h Rdt 35% Cl Cl Cl HO,-.N.,,NH2 Cl Rdt 93% O H,N,,\,N 0-O CH3 Cl Cl PA 1010 mélange racémique Schéma 1 19 I-1-1. Synthèse de l'ascaridole 1 Préparé selon la méthode décrite par Meunier et coll., demande internationale WO 01/77105 Al. I-1-2. Synthèse de la N-(Butoxycarbonyl)-4-piperidone 2 Préparé selon la méthode décrite par J. McGuire et coll., J. Med. Chem. 1998, 41, 14091416 I-1-3. Synthèse du trioxane 3 Dans un ballon sous atmosphère d'argon, est mis en solution 0,66 g (3,3 mmoles) de Boc-pipéridone 2 dans 2 mL de dichlorométhane sec. Le mélange est refroidi à -20 C et 0,46 mL (3,6 mmoles) de BF30Et2 puis 0,5 mL (0,33 mmole) d'une solution d'ascaridole 1 (solution a 0,66 M dans le dichlorométhane) sont ajoutés. A ce mélange réactionnel, est ajouté toutes les 15 minutes 42 itL (0,33 mmole) de BF30Et2 suivi de 0,5 mL (0,33 mmole) d'ascaridole 1. Cette opération d'addition fractionnée est répétée 8 fois de plus. La réaction est ensuite stoppée par addition de 5 mL d'une solution aqueuse saturée en NaHCO3 et 50 mL de dichlorométhane sont ajoutes. La phase organique est extraite par 100 mL de dichlorométhane, séchée par addition de Na2SO4r filtrée et les solvants sont évaporés sous vide. Le résidu est ensuite purifié par colonne de chromatographie (SiO2 60 ACC 6-35 éluant: n-hexane, éther, dichlorométhane (70/20/10, v/v/v)). La sortie des produits de colonne est contrôlée par CCM (SiO2 60 F 254, révélé à l'acide phosphomolybdique) et le trioxane est récupéré. Les phases contenant le trioxane 3 sont réunies et les solvants sont évaporés conduisant à une huile identifiée comme le trioxane 3: 0,20 g (Rdt = 16%). I-1-4. Synthèse du trioxane 4 0,46 g (1,2 mmoles) de trioxane 3 est solubilisé dans 3 mL d'acétate d'éthyle. A ce mélange est ajouté goutte à goutte à température ambiante 0,7 mL d'une solution d'HCl à 3 M dans l'acétate d'éthyle. Le mélange est laissé sous agitation toute une nuit. 50 mL d'éther sont ajoutés et le précipité est filtré. La poudre est lavée par 20 mL d'éther et séchée sous vide 2 h. Une poudre blanche est obtenue identifiée comme étant le composé 4: 0,28 g (Rdt = 70%). I-1-5. Synthèse de la 7-chloro 4-(3-hydroxy éthylamino)quinoléine 5 Un mélange de 4,7-dichloroquinoléine (50,0 g, 252 mmoles) et de 2-aminoéthanol (46,26 g, 757 mmoles) est chauffé sous agitation magnétique à 150 C pendant 15 min, puis à 185 C pendant 30 min. Après retour à température ambiante, le solide est mis en suspension dans 250 mL d'une solution aqueuse de soude à 10 p/v. Le précipité obtenu est filtré sur fritté, lavé à l'eau puis porté au reflux dans 125 mL de méthanol pendant 15 min. Après retour à température ambiante, le précipité est filtré sur fritté, lavé avec 3 fois 40 mL de méthanol puis séché sous vide. Le produit 5 est obtenu sous la forme d'une poudre blanche: 52,28 g (Rdt = 93 %). I-1-6. Synthèse de la 7-chloro 4-((3-bromoéthylamino) quinoléine 6 L'acide bromhydrique (22,5 mL, 414 mmoles) puis l'acide sulfurique (7,5 mL, 140 mmoles) sont ajoutés goutte à goutte sur la 7-chloro 4- ((3hydroxyéthylamino) quinoléine 5 (15 g, 67 mmoles), le milieu réactionnel étant réfrigéré à l'aide d'un bain d'eau froide. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à C durant 3 h 30 puis versé dans 300 mL d'eau froide. Le pH est ensuite ajusté par ajout de NaHCO3 (pH 9 environ) puis le milieu est extrait au reflux du toluène (3.00 mL) pendant 15 min. La phase organique est ensuite recueillie et le produit 6 est obtenu par cristallisation à - 18 C durant une nuit, filtration puis séchage sous vide: 10,55 g (Rdt = 55 %). I-1-7. Synthèse de PA 1010 + énantiomère associé Cl H, 1N x3 9 10 N4' 12' 17 18 O-O CH3 PA 1010 0,14 g (0,46 mmole) de trioxane 4 et 0,13 g (0,46 mmole) de 6 sont solubilisés dans 10 mL de DMF. A la suspension obtenue est ajouté 0,14 mL (1 mmole) de triéthylamine et le mélange est laissé sous agitation à température ambiante 96 h. 50 mL d'eau sont alors ajoutés et le composé est extrait avec 3 x 100 mL d'éther. Les solvants de la phase organique sont évaporés et le brut est ensuite purifié par colonne de chromatographie (SiO2 60 ACC 6-35 m, éluant: éther, triéthylamine (99/1, v/v)). La sortie des produits de colonne est contrôlée par CCM (SiO2 60 F 254, révélé sous UV), quand le composé 6 n'apparaît plus la phase éluante est modifiée (dichlorométhane, triéthylamine (80/20, v/v) et le produit de couplage est récupéré. Les solvants des phases contenant le produit de couplage sont évaporés, le brut est solubilisé dans 100 mL d'éther et lavé par 5 mL d'eau. La phase organique est séchée par addition de Na2SO4, filtrée et évaporée. L'huile obtenue est solubilisée dans un minimum de dichlorométhane additionné de la même quantité d'n- hexane, puis évaporée sous vide 24 h conduisant à une poudre blanche identifiée comme étant PA 1010: 0,08 g (Rdt = 35%). PF: 134-135 C (déc.). RMN 1H (300 MHz, 298 K, CDC13) 5, ppm: 8,55 (d, J = 5,1 Hz, 1H, HC2'), 7,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H, HC8'), 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H, HC5'), 7,40 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,1 Hz, 1H, HC6'), 6,38 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC3'), 6,01 (m, 1H, NH), 5,45 (d, J = 4,8 Hz, 1H, HC6), 4,06 (s large, 1H, HC5), 3,32 (td, J = 5,1 Hz, J = 5,4 Hz, 2H, HC11'), 2,81 (t, J = 6,0 Hz, 2H, HC12'), 2,73-2,46 (m, 41-1 + 1H, H- piperidone + HC9), 2,29-2,22 (m, 1H + 2H, HC12 + HC8), 2,10-1,76 (m, 4H, H-piperidone), 1,54-1,52 (m, 1H, HC9), 1,13 (s large, 3H, HC11), 1,06 (d, J = 4,8 Hz, 3H, HC13, HC14), 1,04 (d, J = 4,8 Hz, 3H, HC13, HC14). RMN13C (100 MHz, 293 K, CDC13) ppm: 152,58 (C2'), 150,58 (C7), 150,09 (C4'), 149, 39 (C9'), 135,26 (C7'), 129,13 (C8'), 125,84 (C6'), 121,60 (05'), 117,66 (010'), 116,36 (C6), 101,31 (C3), 99,71 (C3'), 79,18 (CIO), 67,60 (C5), 55,25 (C12') , 49, 94, 49,62 (C15, C16, C17, C18), 39,36 (Cli'), 35,50 (C15, C16, C17, C18), 35, 03 (C12), 26,59 (C8), 25,68 (C9), 21,86, 21,56 (C13, C14), 19,76 (C11). SM (DCl/NH3>0) m/z (%) : 472 (MH+, 100)) . Analyse élémentaire: pour C26H34N303C1É0, 5H2O: % théor. C 64, 92, H 7, 33, N 8,73; expér. C 64, 53, H 7, 52, N 8, 41. I - 2. Synthèse de PA 1011 (mélange racémique) 7-chloro-N-{ 2-[6-isopropyl-8a-méthyl-4a,7,8,8a-tetrahydro-1'H-spiro[1,2, 4-benzotrioxine-3,4'-pipéridin]-l'-yl]propyl} 5 quinolin-4-amine / BF3OEt2 + Omo( fN-Boc Boc N CH2Cl2 1 2 Rdt 16% Cl e 4 + DMF TA, 96h Et3N Rdt 33% Cl Cl H N/ >C) o-o CH 3 Cl Cl PA 1011 mélange racémique Schéma 2 I-2-1. Synthèse de la 4-(3-hydroxypropylamino)-7chloroquine 7 et de la 4-(3-bromopropylamino)-7-chloroquine 8 Préparées selon la méthode décrite par J. Lhomme et coll., J. 5 Med. Chem. 1977, 20, 106-113 I-2-2. Synthèse de PA 1011 + énantiomère associé 10 PA 1011 0,10 g (0,33 mmole) de trioxane 4 et 0,10 g (0,33 mmole) de 8 sont solubilisés dans 10 mL de DMF. A la suspension obtenue est ajouté 0,10 mL (0,74 mmole) de triéthylamine et le mélange est laissé sous agitation à température ambiante 96 h. 50 mL d'eau sont alors ajoutés et le composé est extrait avec 3 x 100 mL d'éther. Les solvants de la phase organique sont évaporés et le brut est ensuite purifié par colonne de chromatographie (SiO2 60 ACC 6-35 um, éluant: éther, triéthylamine (99/1, v/v)). La sortie des produits de colonne est contrôlée par CCM (SiO2 60 F 254, révélé sous UV), quand le composé 8 n'apparaît plus la phase éluante est modifiée (dichlorométhane, triéthylamine (80/20, v/v) et le produit de couplage est récupéré. Les solvants des phases contenant le produit de couplage sont évaporés, le brut est solubilisé dans 100 mL d'éther et lavé par 5 mL d'eau. La phase organique est séchée par addition de Na2SO4, filtrée et évaporée. L'huile obtenue est solubilisée dans un minimum de dichlorométhane additionné de la même quantité d'n-hexane, puis évaporée sous CI 16 15 4 11' 13' 0 5 8 H,N"/-Nl /3 10 9 5' 4' 12' \ 0-0 CH3 3' 17 18 2 1 11 vide 24 h conduisante à une poudre blanche identifiée comme étant PA 1011: 0,05 g (Rdt = 33%). PF: 140-141 C (déc.). RMN 1H (300MHz, 298K, CDC13) ppm: 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC2'), 7,95 (d, J = 2,1 Hz, 1H, HC8'), 7,77 (d, J = 9,0 Hz, 1H, HC5'), 7,56 (m, 1H, NH), 7,39 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,1 Hz, 1H, HC6') , 6,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC3'), 5,50 (d, J = 4,8 Hz, 1H, HC6), 4,08 (s large, 1H, HC5), 3,40 (td, J = 4,8 Hz, J = 4,8 Hz, 2H, HO11'), 2,74 (m, 2H, HC12'), 2,66 (t, J = 5,4 Hz, 2H, HC13'), 2,34-1,71 (m, 8H + 2H + 1H, H-piperidone + HC8 + HC9), 1,58-1,54 (m, 1H, HC9), 1,20- 1,09 (s large, 3H, HC11), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3H, HC13, HC14), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H, HC13, HC14). SM (DCl/NH3>0) m/z (%) : 486 (MH+, 100)) . Analyse élémentaire: pour C27H36N3O3C1.0, 5H2O: % théor. C 65,50, H 7,53, N 8,48; % expér. C 65,78, H 7,36, N 8, 12. I - 3. Synthèse de PA 1025 (molécule achirale) 7-chloro-N-[1,2,5-trioxa-9-azaspiro[5.5]undéc-9-yl)éthyl] quinolin-4amine cat. Co(acac)2 HO H0+ 2Et3SiH EtOH 02 TA, 4h Rdt 46% 0-0 Et3Si 9 2-methyl-2-propen-1-ol N-Boc 2 TsOH TA., 2h Rdt 30% CHCI3 HCl/AcOEt 1h, TA Rdt 56% + PA 1023 Cl O H,NBr H,NOH Cl Cl HBr/H2SO4 Cl DMF 2 Et3N TA, 72h Rdt 30% H'NN\ /X 0-0 PA 1025 achiral Cl Schéma 3 I-3-1. Synthèse du 3-méthyl-3-[(triéthylsilyl)dioxy]-butanol 9 Dans un ballon de 500 mL est mélangé sous argon 200 mL d'éthanol anhydre, 10 mL (117 mmoles) de 2-méthyl-2-propen-l- ol, 1,51 g (5,88 mmoles) de Co (acac) 2 et 28,6 mL (177 mmoles) de triéthylsilane. Le ballon est plongé dans un bain d'eau à 200C et l'atmosphère d'argon est alors remplacée par une atmosphère d'oxygène à la pression de 1,2 bars. Le mélange est laissé sous forte agitation pendant 4 h. Les solvants sont ensuite évaporés sous vide et condensés dans un piège à azote liquide. Le résidu collant verdâtre est purifié par colonne de chromatographie (SiO2 60 ACC 70-200 pm, éluant: n-hexane, acétate d'éthyle (80/20 v/v)). La sortie des produits de colonne est contrôlée par CCM (SiO2 60 F 254, révélé sous UV) et le produit 9 est récupéré. Les solvants des phases contenant le produit sont évaporés conduisant à une huile incolore identifiée comme étant le composé 9: 10, 72 g, (Rdt = 46%). I-3-2. Synthèse de la N-(Butoxycarbonyl)-4-pipéridone 2 Préparé selon la méthode décrite par J. McGuire et coll., J. Med. Chem. 1998, 41, 14091416 I-3-3. Synthèse du PA 1023 10,72 g (48 mmoles) de 3-méthyl-3-[(triéthylsilyl)dioxy]- butanol 9 et 29,05 g (145 mmoles) de N-(Butoxycarbonyl)-4- piperidone 2 sont solubilisés dans 250 mL de chloroforme. 6,47 g (34 mmoles) d'acide paratoluènesulfonique sont ajoutés à température ambiante sous argon, et le mélange est laissé sous agitation 30 minutes. Le milieu réactionnel est alors directement purifié par chromatographie (SiO2 60 ACC 70-200 pm, éluant: éther, pentane (20/80, v/v)). La sortie des produits de colonne est contrôlée par CCM (SiO2 60 F 254, révélé par l'acide sulfurique). Les solvants des phases contenant le produit sont évaporés conduisant à un solide blanc identifié comme PA 1023: 4,03 g (Rdt = 30%). PF: 69- 70 C. I-3-4. Synthèse de PA 1024 0,27 g (0,94 mmole) de PA 1023 est solubilisé dans 3 mL d'acétate d'éthyle. A ce mélange est ajouté goutte à goutte à température ambiante 0,5 mL d'une solution d'HCl à 3 M dans l'acétate d'éthyle. Le mélange est laissé sous agitation 1 h. Les solvants sont ensuite évaporés au 4/5ième sous vide et 30 mL d'éther sont ajoutés. Le précipité apparu est filtré, lavé par 20 mL d'éther et séché sous vide 2 h. Une poudre blanche est obtenue identifiée comme étant le composé PA 1024: 0,12 g (Rdt = 56%). PF: 155 C (déc.). I-3-5. Synthèse de PA 1025 94 11' H,NN\ / ô-0 o \ 12 2 1 Cl PA 1025 0,47 g (2,11 mmoles) de PA 1024 et 0,60 g (2,11 mmoles) de 6 sont solubilisés dans 25 mL de DMF. A la suspension obtenue est ajouté 0,65 mL (4,6 mmoles) de triéthylamine et le mélange est laissé sous agitation à température ambiante 72 h. Le DMF est évaporé sous vide et le résidu est purifié par colonne de chromatographie (SiO2 60 ACC 70-200}lm, éluant: éther, méthanol, triéthylamine (80/19/1, v/v/v)). La sortie des produits de colonne est contrôlée par CCM (SiO2 60 F 254). Les solvants des phases contenant le produit de couplage sont évaporés, le brut est solubilisé dans 300 mL d'éther et lavé par 100 mL d'eau. La phase organique est séchée par addition de Na2SO4r filtrée et évaporée sous vide 24 h conduisant à une poudre blanche identifiée comme étant PA 1025: 0,25 g (Rdt = 30%). PF: 156 C (déc.). RMN 1H (400 MHz, 233 K, CDC13) 5, ppm: 8, 54 (d, J= 5,2 Hz, 1H, HC2'), 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H, HC8'), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H, HC5'), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, HC6'), 6,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H, HC3'), 6,15 (s, 1H, HN), 3,91 (s large, 1H, HC5), 3,49 (d, J = 11,6 Hz, 1H, HC5), 3,31 (s, 2H, HC11'), 3,12-1,60 (m, 8H, H-pipéridone), 2,82 (s, 2H, HC12'), 1,55 (s, 3H, HC7, HC8), 1,14 (s, 3H, HC7, HC8). RMN13C (100 MHz, 293 K, CDC13) 6, ppm: 152,70 (C2'), 150,05 (C4'), 149,15 (C9') , 135,26 (C7') , 128,94 (C8') , 125,91 (C6') , 121,91 (C5'), 117,54 (C10'), 100,82 (C3), 99,78 (03'), 77,87 (C6), 67,15 (C5), 55,15 (012'), 49,83 et 49,51 (C9, C12), 35,23 (C11'), 28,80 (C10, C11), 23,36, 22,33 (C7, C8). SM (DCl/NH3>0) m/z (%) : 392 (MH+, 100). Analyse élémentaire pour C20H26N3O3C1 % théor. C 61, 30, H 6, 69, N 10,72; % expér. C 61, 31, H 6, 59, N 10, 44. I - 4. Synthèse de PA 1035 (molécule achirale) 7-trifluorométhyl-N-[1,2,5-trioxa-9-azaspiro[5.5]undéc-9-yl)éthyl] quinolin-4-amine HO ' - + 2Et3SiH cat. Co(acac)2 HO EtOH 02 TA, 4h Rdt 46% O-0 Et3Si 9 2-methyl-2-propen-1-ol TsOH TA., 2h Rdt 30% CHCI3 PA 1023 Cl HCl/AcOEt 0- p 1h, TA PA 1024 Rdt 56% + H.NBr CI F3C H,N,-..,,. 0H HBr/H2SO4 H2NOH Rdt 58% F3C N 10 A F3C Rdt 68% F3C DMF 2 Et3N TA, 72h Rdt 30% achiral PA 1035 Schéma 4 I-4-1. Synthèse de la 7trifluorométhyl-4-(3-hydroxy éthylamino)quinoleine 10 Un mélange de 4-chloro-7-(trifluorométhyl) quinoléine (1,0 g, 4,7 mmoles) et de 2-aminoéthanol (0,86 g, 14,1 mmoles) est chauffé sous agitation magnétique à 150 C pendant 15 min, puis à 185 C pendant 30 min. Après retour à température ambiante, le solide est mis en suspension dans 5 mL d'une solution aqueuse de soude à 10 p/v. Le précipité obtenu est filtré sur fritté, lavé à l'eau puis porté au reflux dans 10 mL d'éthanol pendant 15 min. Après retour à température ambiante, de l'eau est rajouté jusqu'à apparition d'un précipité. Le précipité est filtré sur fritté, lavé avec 10 mL d'eau puis séché sous vide. Le produit 10 est obtenu sous la forme d'une poudre blanche: 0,82 g (Rdt = 68 %). PF = 181- 182 C. I-4-2. Synthèse de la 7-trifluorométhyl-4-(3-bromo éthylamino)quinoleine 11 L'acide bromhydrique (0,88 mL, 16,2 mmoles) puis l'acide sulfurique (0,29 mL, 5,5 mmoles) sont ajoutés goutte à goutte sur la 7-trifluorométhyl-4-(R-hydroxyéthylamino)quinoleine 10 (0,67 g, 2,6 mmoles), le milieu réactionnel étant réfrigéré à l'aide d'un bain d'eau froide. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 165 C durant 3 h 30 puis versé dans 10 mL d'eau froide. Le pH est ensuite ajusté par ajout de NaHCO3 (pH 9 environ) puis le milieu est extrait au reflux du toluène (10 mL) pendant 15 min. La phase organique est ensuite recueillie et le produit 11 est obtenu par cristallisation à - 18 C durant une nuit, filtration puis séchage sous vide: 0,48 g (Rdt = 58 %). I-4-3. Synthèse de PA 1035 g4 12' N/ H, N- 3 \ 0-0 11 12 2 1 8' PA 1035 0,18 g (0,8 mmole) de PA 1024 et 0,24 g (0,7 mmole) de 11 sont solubilisés dans 5 mL d'acétonitrile. A la suspension obtenue est ajouté 0,34 g (3,2 mmoles) de Na2CO3 et le mélange est laissé sous agitation à température ambiante 45 min. Le mélange est ensuite chauffé 45 min à 40 C, 45 min à 50 C, 45 min à 60 C et 1 h 30 à 70 C. Le mélange réactionnel est ensuite filtré, les solvants évaporés et le résidu est purifié par colonne de chromatographie (SiO2 60 ACC 70-200pm, éluant: dichlorométhane, triéthylamine (80/20, v/v)). La sortie des produits de colonne est contrôlée par CCM (SiO2 60 F 254). Les solvants des phases contenant le produit de couplage sont évaporés, le brut est solubilisé dans 50 mL d'éther et lavé par 10 mL d'eau. La phase organique est séchée par addition de Na2SO4, filtrée et évaporée sous vide 24 h conduisant à une poudre blanche identifiée comme étant PA 1035 0,46 g (Rdt = 13 %). RMN 1H (300 MHz, 298 K, CDC13) 6, ppm: 8,63 (d, J = 5,1 Hz, 1H, HC2'), 8,30 (s, 1H, HC8'), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H, HC5'), 7, 64 (dd, J = 8,7 Hz, J = 1,5 Hz, HC6'), 6,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC3'), 6, 23 (s, 1H, HN), 3,79 (s large, 1H, HC5), 3,59 (s large, 1H, HC5), 3,38 (s, 2H, HC12'), 2,87 (t, J = 5,7 Hz, 2H, HC13'), 2,74-1,90 (m, 8H, H- pipéridone), 1,37 (s, 3H, HC7, HC8), 1,04 (s, 3H, HC7, HC8) ; PF 154 C (déc)SM (DCl/NH3>0) m/z(%) : 426 (MH+, 100%) . I - 5. Synthèse de PA 1020 (molécule achirale) 7-chloro-N-[2-(7,14,15-trioxa-3-azadispiro[5.1.5.2]pentadéc-3-yl)éthyl] quinolin-4-amine N H2OlNaOH II 1 h 30 Rdt 76% + iO-NH2. HCI O CI 17 h, TA Rdt 51 % PA 1015 + H,NBr HBr/H2SO4 HCl/AcOEt CI Rdt 55 % CI H,NOH H2N - OH Rdt 93 % CI DMF Et3N 89 h, TA Rdt 29 % N Cl PA 1020 achiral Schéma 5 I-5-1. Synthèse de la 0-méthyl-oxime cyclohexanone 12 Le composé est préparé selon la méthode décrite par Donaruma et coll., J. Org. Chem., 1957, 22, 1024. I-5-2- Procédure générale pour la préparation des 1,2,4- trioxolanes Un ozoneur (Trailigaz LI, 1981) est utilisé pour générer l'ozone à partir de l'oxygène. Le dérivé 0-méthyl-oxime cétone ainsi que la N-Boc-pipéridone sont dissous dans un mélange dichlorométhane/pentane 20/80, v/v puis placés à 0 C. Le milieu réactionnel est tout d'abord purgé par bullage d'oxygène pendant 5 minutes, puis soumis au bullage d'ozone pendant 10 minutes (débit: 200 L/h, puissance: 0,6 A). La solution est ensuite purgée 5 minutes par bullage d'oxygène puis 10 minutes par bullage d'argon. Le brut réactionnel est ensuite concentré à 28 C à l'aide d'un évaporateur rotatif. L'huile ainsi obtenue est ensuite chromatographiée sur colonne de silice. I-5-3. Synthèse du trioxolane PA 1014 Une solution de 0-méthyl-oxime cyclohexanone 12 (0,636 g, 5 mmoles) et de 2 (1,99 g, 10 mmoles) dans un mélange dichlorométhane (20 mL) / pentane (80 mL) est traité par bullage d'ozone selon la procédure générale détaillée en I-5-2. Le brut réactionnel obtenu est ensuite chromatographié sur colonne de silice (SiO2 60 AAC 6-35}.m, éluants: hexane/éther 65/35, v/v). PA 1014 est obtenu après recristallisation éthanol/eau 2/1, v/v (15 mL) sous la forme d'une poudre blanche: 0,22 g (Rdt = 14 %). I-5-4. Synthèse du trioxolane PA 1015 PA 1014 (0,610 g, 1,95 mmoles) est dissout dans 3 mL d'acétate d'éthyle puis l'acide chlorhydrique 12 M (290 pL, 3,48 mmoles), préalablement dilué dans 870 pL d'acétate d'éthyle, est versé. Le mélange est maintenu sous agitation magnétique à température ambiante durant 17 h. Le produit est ensuite précipité par ajout de 25 mL de diéthyléther, puis filtré sur fritté. Après lavage à l'éther et séchage sous vide, le produit PA 1015 est obtenu sous la forme d'une poudre blanche: 0,25 g, (Rdt = 51 %). I-5-5. Synthèse de PA 1020 Cl 10 11' / 5, oH, N4' 1iN\ 3' 13 PA 1020 PA 1015 (0,184 g, 0,737 mmole) et 6 (0,210 g, 0,737 mmol) sont mis en suspension dans 5 mL de diméthylformamide puis la triéthylamine (226 pL, 1,62 mmoles) est ajoutée goutte à goutte. Le milieu est maintenu sous agitation magnétique et à température ambiante pendant 89 h. Après ajout de 70 mL d'eau, la phase aqueuse est extraite par 100 mL de diéthyléther, puis saturée en NaCl et extraite 2 fois avec 100 mL d'éther. Les phases éthérées sont regroupées, séchées avec Na2SO4, concentrées à l'évaporateur rotatif puis chromatographiées sur silice (SiO2 60 AAC 6-35}gym, éluants: éther / triéthylamine 9,9/0,1 v/v). Les phases contenant PA 1020 sont rassemblées puis les solvants évaporés conduisant à une poudre blanche: 0,09 g (Rdt = 29 %). PF: 153 C (déc.). RMN 1H (400 MHz, 298 K, CDC13) 8, ppm: 8,53 (d, J = 5, 6 Hz, 1H, HC2'), 7,99 (d, J = 1,5 Hz, 1H, HC8'), 7,68 (d, J = 6,9 Hz, 1H, HC5'), 7,40 (dd, J = 5,6 Hz et J= 1.5 Hz,- 1H, HC6'), 6,39 (d, J = 5,6 Hz, 1H, HC3'), 6,10 (s large, 1H, HN), 3,33 (m, 2H, H2C11') , 2,82 (t, 2H, H2C12') , 2,72 et 2,57 (m, 2H + 2H, H2C12 et H2C13) , 1,94 (m, 4H, H2C11 et H2C14), 1,81-1,57 (m, 14H, H2C6, H2C7, H2C9 et H2C10), 1,47 et 1,40 (m, 2H, H2C8). RMN 13C (100 MHz, 298 K, CDC13) 8, ppm: 152,02 (C2'), 150,33 (C4'), 148,92 (C9'), 135,54 (C7'), 128,77 (OP), 125,97 (C6'), 121,55 (C5'), 117, 59 (C10'), 109,93 (C3), 107,20 (C5), 99,64 (C3'), 55,29 (C12'), 51,04 (C12 et C13), 39,57 (011'), 34,83 (C11 et C14), 34,96 et 24,19 (C6, C7, C9 et C10), 25,24 (C8). SM (ES/ MS>0) m/z (%) : 418,25 (MH+, 42). Analyse élémentaire: pour C22H28ClN3O3: 96 théor. C 63, 22, H 6, 75, N 10,05; % expér. C 63, 26, H 6, 74, N 9, 76. La pureté du composé a été déterminée par HPLC selon les conditions suivantes: colonne Beckman Coulter ODS C18, 5 pm, 4,6 x 250 mm; éluants: A: H2O 0.1 % TFA, B: CH3CN/H2O 90/10 0,1 % TFA, gradient: de 10 % à 100 % de B en 40 min, puis 100 % de B pendant 20 min. Débit: 1 mL/min. p = 254 nm. Volume injecté : 10 pL. Echantillon à 1 mg/mL dans le méthanol. Pureté : 98%. I - 6. Synthèse de PA 1021 (molécule achirale) 7-chloro-N- [2- (1H-dispiro [pipéridine-4, 3' - [1, 2, 4] trioxolane-5', 2"-tricyclo[3.3.1.13'']décan] -1-yl)éthyl]quinolin-4-amine + /0-NH2.HCI McOH/pyridine 48 h Rdt 78 % O--( N Boc 2 PentanelCH2Cl2 03, 10 min, 0 C Rdt 21 % HCIIAcOEt h, TA Rdt 78 % CI HBr/H2SO4 H,Ni_OH H2N -' OH CI Rdt93% CI Rdt 55 % CI PA 1016 6 DMF Et3N 112 h, TA Rdt 52 % achiral CI Schéma 6 I-6-1. Synthèse de la 0-méthyl-oxime 2-adamantanone 13 La 2adamantanone (4,51 g, 30 mmoles) est dissoute dans 30 mL de méthanol. La méthoxylamine, sous forme de chlorhydrate (3,76 g, 45 mmoles) ainsi que la pyridine (4,36 g, 55,1 mmoles) sont ensuite ajoutées. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 66 h, les solvants sont évaporés sous vide, puis le résidu est dilué avec 50 mL de dichloromethane et 50 mL d'eau. La phase organique est séparée puis la phase aqueuse est extraite à nouveau avec 30 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont regroupées, lavées avec 2 fois 30 mL d'acide chlorhydrique dilué (1 M), et 1 fois 30 mL de saumure puis séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation à l'évaporateur rotatif, le produit 13 est obtenu sous la forme d'une poudre blanche: 3,57 g (Rdt = 66 %). I-6-2. Synthèse du trioxolane PA 1016 Le composé est synthétisé selon le mode opératoire décrit dans le brevet US 6,486,199 B1 (Vennerstrom et coll.). Une solution de 0-méthyl-oxime 2-adamantanone 13 (0,9 g, 5 mmoles) et de 2 (1,99 g, 10 mmoles) dans un mélange dichlorométhane (20 mL) / pentane (80 mL) est traité par bullage d'ozone selon la procédure générale. Après évaporation du solvant, le brut réactionnel obtenu est ensuite chromatographié par colonne de silice (SiO2 60 AAC 6-35}gym, éluants: hexane/éther 80/20, v/v). Le N-Boc-trioxolane PA 1016 est obtenu après recristallisation éthanol/eau 2/1 v/v (15 mL) sous la forme d'une poudre blanche: 0,37 g (Rdt = 21 %). I-6-3. Synthèse du trioxolane PA 1017 PA 1016 (0,65 g, 1,78 mmoles) est dissout dans 3 mL d'acétate d'éthyle puis l'acide chlorhydrique 12 M (266} .L, 3,20 mmoles), préalablement dilué dans 800 pL d'acétate d'éthyle, est versé. Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante durant 20 h. Le produit est ensuite précipité par ajout de 25 mL de diéthyléther, puis filtré sur fritté. Après lavage à l'éther et séchage sous vide, le produit PA 1017 est obtenu sous la forme d'une poudre blanche: 0,42 g (Rdt = 78 %). PA 1021 PA 1017 (0,32 g, 1,06 mmoles) et 6 (0,30 g, 1,06 mmoles) sont mis en suspension dans 10 mL de diméthylformamide puis la triéthylamine (326 pL, 2,33 mmoles) est ajoutée goutte à goutte. Le milieu est maintenu sous agitation magnétique à température ambiante pendant 112 h. Après ajout de 100 mL d'eau, la phase aqueuse est extraite par 100 mL de diéthyléther, puis saturée en NaCl et extraite 2 fois avec 100 mL d'éther. Les phases éthérées sont regroupées, séchées avec Na2SO4, concentrées à l'évaporateur rotatif puis chromatographiées sur silice (SiO2 60 AAC 6-35 pm, éluants: acétate d'éthyle / triéthylamine 97/3, v/v) . Les phases contenant PA 1021 sont rassemblées puis les solvants évaporés conduisant à une poudre blanche: 0,25 g (Rdt = 52 %). PF: 130 C. RMN 1H (400 MHz, 298 K, CDC13) 6, ppm: 8,53 (d, J,= 5,6 Hz, 1H, HC2'), 7,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H, HC8'), 7,69 (d, J = 6,9 Hz, 1H, HC5'), 7, 40 (dd, J = 5,6 Hz et J = 1.5 Hz, 1H, HC6'), 6,38 (d, J= 5,6 Hz, 1H, HC3') , 6,10 (s large, 1H, RN), 3,33 (m, 2H, H2C11') , 2,82 (t, 2H, H2C12') , 2, 73 et 2,57 (m, 2H + 2H, H2C7 et H2C8), 1,94 (m, 4H, H2C6 et H2C9), 2,04 à 1,70 (m, 14H, CH adamantane et CH2 adamantane). RMN 13C (100 MHz, 298 K, CDC13) ., ppm: 152,95 (C2'), 150,30 (C4'), 149,00 (C9'), 135,49 (C7'), 128,81 (C8'), 125, 95 (C6'), 121,57 (C5'), 117,60 (010'), 112,34 (C3), 107,27 (C5), 99,64 (C3'), 55,32 (C12'), 51,12 (C7 et C8), 39,56 (C11'), 34,95 (C6 et C9), 37,11, 36,76, 35,24, 35,15, 27,21, 26,81 (C adamantane). SM (ES/MS>0, MeOH) m/z (%) : 470,05 (MH+, 38). Analyse élémentaire: pour C26H32C1N303 % théor. C 66, 44, H 6, 86, N 8,94; % expér. C 66,66, H 6,75, N 8,60. Pureté : 98% I-6-4. Synthèse de PA 1021 Cl (déterminée par HPLC, voir protocole décrit ci-dessus) I - 7. Synthèse de PA 1026 (molécule achirale) N4- [2(1H-dispiro [pipéridine-4, 3' - [1, 2, 4] trioxolane-5 ' , 2"- tricyclo [3.3.1.13''] décan] -1-yl) éthyl] -N6, N6-diméthylquinoline- 4,6-diamine + i0'NH2.HCI MeOH/pyridine 48 h Rdt 78 % O /N Boc 2 Pentane/CH2Cl2 03, 10 min, 0 C Rdt21 la PA 1017 + h, TA Rdt 78 0/0 PA 1016 O HCl/AcOEt HBr/H2SO4 Rdt 57 Io CI N Rdt 88 % 7 N DMF Et3N 112 h, TA Rdt 30 0/0 achiral Schéma 7 I-7-1. Synthèse de la 4-chloro-6- diméthylamino quinoléine 14 Le composé est préparé selon la méthode décrite par Riegel et coll., J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 1264. I-7-2. Synthèse de la 6-diméthylamino 4-(p-hydroxy éthylamino)quinoléine 15 Un mélange de 4-chloro-6-diméthylamino quinoléine (4,92 g, 24 mmoles) et de 2-aminoéthanol (43,99 g, 720 mmoles) est chauffé sous agitation magnétique à 150 0C pendant 15 min, puis à 185 C pendant 30 min. Après retour à température ambiante, le solide est mis en suspension dans 25 mL d'une solution aqueuse de soude à 10 % p/v et 165 mL d'eau. Le précipité obtenu est filtré sur fritté, lavé à l'eau puis séché sous vide. Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre blanche: 4,86 g (Rdt = 88 %). I-7-3. Synthèse de la 6-diméthylamino-4-( -bromo éthylamino)quinoléine 16 L'acide bromhydrique (6,6 mL, 122 mmoles) puis l'acide sulfurique (2,2 mL, 41,4 mmoles) sont ajoutés goutte à goutte sur la 6-diméthylamino-4-(p-hydroxyéthylamino)quinoléine 15 (4,56 g, 19,7 mmoles), le milieu réactionnel étant réfrigéré'à l'aide d'un bain d'eau froide. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 165 C durant 3 h 30 puis versé dans 71 mL d'eau froide. Le pH est alors ajusté par ajout de NaHCO3 (pH 9 environ) puis le milieu est extrait au reflux du toluène (71 mL) pendant 15 min. La phase organique est ensuite recueillie et le produit est obtenu par cristallisation à - 18 C durant une nuit, filtration puis lavage à l'hexane et séchage sous vide: 3,28 g (Rdt = 57 %). I-7-4. Synthèse de PA 1026 PA 1026 Le trioxolane PA 1017 (0,30 g, 0,99 mmole) ainsi que la 6-diméthylamino-4-(u-bromoéthylamino)quinoléine (0,29 g, 0,99 mmole) sont mis en suspension dans 10 mL de diméthylformamide puis la triéthylamine (305 pL, 2,18 mmoles) est ajoutée goutte à goutte. Le milieu est maintenu sous agitation magnétique à température ambiante pendant 113 h. Après ajout de 100 mL d'eau, la phase aqueuse est extraite par 100 mL de diéthyléther, puis saturée en NaCl et extraite 2 fois avec 100 mL d'éther. Les phases éthérées sont regroupées, séchées avec Na2SO4r concentrées à l'évaporateur rotatif puis chromatographiées sur silice (SiO2 60 AAC 6-35}gym, éluants: dichlorométhane / triéthylamine 9/1, v/v). La sortie du produit est suivie par CCM (SiO2 60 F 254). Après précipitation dichlorométhane / hexane, le produit PA 1026 est obtenu sous la forme d'une poudre blanche: 0,14 g (Rdt = 30%). RMN 1H (300 MHz, 298 K, CDC13) 8, ppm: 8,36 (d, J = 5,1 Hz, 1H, HC2'), 7,96 (d, J = 9,3 Hz, 1H, HC8'), 7,32 (dd, J.= 9,3 Hz et J = 2, 4 Hz, 1H, HC7'), 6,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H, HC5') , 6,36 (d, J = 5,1 Hz, 1H, HC3'), 5,99 (s large, 1H, HN), 3,35 (m, 2H, H2C11') , 2,85 (m, 2H, H2C12'-) , 2,69 et 2,63 (m, 4H, H2C7 et H2C8), 2,04 à 1,71 (m, 18H, H2C6, H2C9,CH adamantane et CH2 adamantane). SM (ES/MS>0, MeOH) m/z (%) . 479,45 (MH+, 78). Analyse élémentaire: pour C28H38N4O30H2O: % théor. C 67,71, H 8,12, N 11,28; % expér. C 67,78, H 8,02, N 11,13. Pureté: 99 % (déterminée par HPLC, voir protocole décrit ci-dessus). II - Etude de l'activité antipaludique des trioxaquines sur P. falciparum Sont rapportés ci-après les résultats obtenus in vitro sur P. falciparum cultivé dans des hématies humaines. II-1. Partie expérimentale II-1-1. Culture de P. falciparum: Les souches de P. falciparum sont cultivées en continu selon la méthode de Trager et Jensen (1) les parasites sont maintenus dans des globules rouges humains (O ), dilués à 2 % de parasitémie dans un milieu RPMI 1640 supplémenté avec 25 mM d'Hépes + 24 mM de NaHCO3 + 2 mM de L-glutamine et complémenté avec 5 % de sérum humain de tous groupes. Les parasites sont incubés à 37 C, en athmosphère humide et à 5 % de CO2. Les souches FcBl-Columbia et FcM29-Cameroon sont respectivement moyennement (CI50: 66 nM) et très fortement chloroquinorésistantes (CI50: 258 nM). Les CI50 de l'artémisinine sur ces 2 souches sont respectivement de 11 nM et 5 nM. II-1-2. Test de chimiosensibilité : Les tests d'activité antipaludique sont effectués selon la microméthode radioactive de Desjardins (2). Chaque molécule est testée en triple exemplaire. Les essais sont réalisés dans des microplaques de 96 puits. Les souches de P. falciparum sont mises en culture dans des solutions de RPMI 1640 complémenté avec 5 % de sérum humain avec un hématocrite à 2 % et une parasitémie à 1,5 %. Pour chaque essai, les parasites sont incubés avec des concentrations décroissantes de drogue pendant 48 h à 37 C en atmosphère humide et à 5 % de CO2. L'artémisinine ainsi que la chloroquine di-phosphate sont utilisées comme molécules référence. La première dilution de la drogue est réalisée à 1 mg/mL dans du diméthylsulfoxyde. La gamme de dilution des solutions filles successives est également réalisée dans du diméthylsulfoxyde. Chaque dilution fille est ensuite diluée au 1/50ème dans du RPMI 1640 complémenté avec 5 % de sérum humain, l'ensemble des dilutions étant réalisé à 37 C. Ces dilutions sont ensuite ajoutées aux parasites en culture dans les microplaques. Après ajout de la drogue, les parasites sont en culture dans du RPMI 1640 à 5 % de sérum humain et à 1 % de diméthylsulfoxyde. La croissance des parasites est mesurée par l'incorporation d'hypoxanthine tritiée (ajoutée 24 h après le début de l'exposition à la drogue) comparée à l'incorporation en l'absence de drogue (prise comme 100 %). Les valeurs de CI50 (CI50 = concentration nécessaire pour inhiber de 50% la croissance du parasite) sont déterminées en traçant le % d'inhibition en fonction du logarithme de la dose à l'aide du logiciel de traitement GraphPad Prism 4 (3). 1 W. Trager, J. Jensen, Science, 1976, 193, 673-675. 2 R.E. Desjardins, C.J. Canfield, J.D. Haynes, J.D. Chulay, Antimicrob. Agents Chemother., 1979, 16, 710-718. 3 GraphPad software, Inc., 5755 Oberlin Drive, # 110, San Diego, CA 92121, USA II-2. Résultats: Les valeurs de CI50 (concentration nécessaire pour inhiber de 50 % la croissance du parasite) mesurées pour les composés de formule (I) selon l'invention sont inférieures à 1 pM. Sur les souches utilisées, ces CISO sont, pour la plupart des composés de formule (I) testés, comparables à celles de l'artémisinine, voire meilleures. On ne mesure pas de différence notable entre les CI50 des composés testés sur l'une ou l'autre des souches, à savoir sur la souche FcBl-Colombia (souche moyennement résistante à la chloroquine) et sur la souche FcM29Cameroon (souche fortement résistante à la chloroquine). REVENDICATIONS 1-/ Molécules duales racémiques ou achirales, caractérisées en ce qu'il s'agit de produits de couplage répondant à la formule (I) R1 A-(Y1)p-(U)p, -(Y2)p -N Z2 dans laquelle - A represente un résidu de molécule à activité antipaludique et/ou un résidu facilitant la biodisponibilité, ce dernier possédant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S dans une molécule cyclique en C6-C18 saturée ou insaturée ou dans une chaîne en Cl-C18 linéaire substituée ou non, - p, p', p" représentent indépendamment les uns des autres 0 ou 1, l'un au moins de p, ou de p" étant égal à 1, Y1 et Y2, identiques ou différents, représentent une chaîne alkylène en Cl à C5, linéaire ou ramifiée, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux amine, amide, sulfonamide, carboxyle, thiocarboxyle, carbonyle, éther, thioéther ou thiocarbonyle, cette chaîne alkylène en Cl à C5 étant le cas échéant substituée par un radical alkyle linéaire ou ramifié en Cl à C5, - U est une fonction amine, amide, thioamide, sulfonyle, carbonyle, thiocarbonyle, carboxyle, thiocarboxyle (C(0)=S), éther ou thioéther, sulfonate (SO3), - Z1 et Z2, identiques ou différents, représentent un radical alkylène en Cl à C4 linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, l'un de Z1 ou Z2 pouvant être absent, ou l'ensemble Z1 + Z2 représente une structure polycyclique incluant N et le carbone de jonction Cj, - R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe fonctionnel capable d'augmenter l'hydrosolubilité de la molécule duale, avantageusement choisi parmi -COOH, -OH, -N (Ra, Rb) avec Ra et Rb, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Cl à C5, linéaire, ramifié ou cyclique, Rx et Ry forment ensemble un peroxyde cyclique comprenant de 4 à 8 chaînons et comportant 1 ou 2 atomes d'oxygène supplémentaires dans la structure cyclique, CJ étant l'un des sommets de ce peroxyde cyclique, ledit peroxyde cyclique étant substitué par 1 à 4 groupes R3, identiques ou différents les uns des autres, occupant des positions quelconques sur les atomes de carbone du cycle peroxydique et étant choisis parmi les atomes et groupes suivants: hydrogène, halogène, -OH, -CF3, -NO2, aryle ou hétéroaryle, alkyle ou -0-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à 6 atomes de carbone et étant linéaires, ramifiés ou cycliques, structure mono-, bi- ou tricyclique en C3 à 018 pouvant en outre contenir un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, éventuellement substituée par un groupe alkyle en Cl à C6, linéaire ramifié ou cyclique, É l'un au moins des groupes R3 étant différent d'un atome d'hydrogène, É deux groupes R3 adjacents sur le cycle peroxydique pouvant former ensemble une structure cyclique à 5 ou 6 chaînons, saturée ou insaturée, et éventuellement substituée en positions quelconques par un ou plusieurs substituants R3 tels que définis ci-dessus, et leurs sels d'addition avec des acides pharmacologiquement acceptables. 2-/ Molécules selon la revendication 1, caractérisées en ce que A représente un hétérocycle azoté choisi parmi une aminoquinoléine de formule (IIa) ou (IIb) ou une 1,5-naphtyridine de formule (III) suivantes: R4 -N N R (IIb) (III) dans lesquelles -R représente un ou plusieurs substituants identiques ou différents, occupant des positions distinctes, l'un au moins représentant un atome d'halogène, un groupe -0H, un groupe CF3, un radical aryle ou hétéroaryle, un radical alkyle ou alkoxy en Cl à C5, linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe -NO2 ou -N (Ra, Rb) , avec Ra et Rb tels que définis dans la revendication 1, le ou les autres substituants R présentant l'une de ces significations ou un atome d'hydrogène, -R4 représente un radical alkyle en Cl à C5, linéaire, ramifié ou cyclique, ou un atome d'hydrogène. 3-/ Molécules selon la revendication 1, caractérisées en ce que A représente un radical de formule (IV): R5-CHOH- (IV) dans laquelle R5 représente un radical aryle ou un résidu hétérocyclique azoté, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R tels que définis dans les revendications précédentes. 4-/ Molécules selon la revendication 3, caractérisées en ce que R5 est un radical 9-phénanthrényle ou 4-quinoléinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R. 5-/ Molécules selon la revendication 1, caractérisées en ce que A représente un résidu phénol-2 (aminométhyl) de formule (V) : (V) Rb dans laquelle R, Ra et Rb sont tels que définis dans la revendication 1 ou 2. 6-/ Molécules selon la revendication 1, caractérisées en ce que A représente un résidu biguanide choisi parmi les dérivés de proguanil de formule (VI) CH3 H H HI H I H NH NH CH3 (VI) NH (VII) ou de cycloguanil de formule (VII) NH2)_N N NH2 CH3 dans lesquelles R est tel que défini dans la revendication 1. 7-/ Molécules selon la revendication 1, caractérisées en ce que A représente un résidu de pyriméthamine de formule (VIII) NH2 (VIII) ou de formule (IX) NH dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 2. 8-/ Molécules selon la revendication 1, caractérisées en ce que A représente un résidu acridine de formule (X) R4 I N (X) dans laquelle R et R4 sont tels que définis dans la 15 revendication 2. 9-/ Molécules selon la revendication 1, caractérisées en ce que Rx et Ry représentent un cycle à 5 ou 6 chaînons, comportant 3 atomes d'oxygène, substitué par un ou plusieurs substituants R3 ou R4 répondant à la formule (XI) : Cl NH2 (IX) dans laquelle: É l'arc de cercle représente un cycle à 5 ou 6 chaînons, saturé ou insaturé, É R6,R7 et R8, identiques ou différents, représentent H ou un alkyle en C1-C10, linéaire ou ramifié. 10-/ Molécules selon la revendications 9, caractérisées en ce que Rx et Ry forment, avec le carbone C;, un groupe répondant à la formule (XII) . (XII) dans laquelle: Cj, R6, R7 et R8 son tels que définis dans la revendication 1 ou 9. 11-/ Molécules selon l'une quelconque des revendications 9 ou 10, caractérisées en ce qu'elles correspondent au produit de couplage comprenant une aminoquinoléine de formule (IIa) et une structure peroxydique de formule (XI), ces molécules répondant à la structure (XIII) . (XI) R1 1 0 0 Z1\ / HAN 4Y1)p (U)p- (Y2)p-N\ Z2 0 2 dans laquelle R, Y1r U, Y2, p, p', p", , Z1r Z2, C], R1, R2, R6, R7 et R8 sont tels que définis dans la revendication 1, 2 ou 9. 12-/ Molécules selon la revendication 10, caractérisées en ce qu'elles correspondent au produit de couplage comprenant une aminoquinoléine de formule (IIa) et une structure peroxydique de formule (XII), ces molécules répondant à la structure (XIV) : R1 0 0 Z1 / H Y1)p (U) (Y2) -M ci p, P Z/ 0 R2 R7 dans laquelle R, Y1r U, Y2, p, p', p", , Z1i Z2, Cj, R1i R2, R6, R7 et R8 sont tels que définis dans la revendication 1, 2 ou 10. 13-/ Molécules selon la revendication 1, caractérisées en ce que la structure peroxydique formée par Rx et Ry est substituée sur l'un ou les deux de ses atomes de carbone par un ou plusieurs groupes R3 tel que défini dans la revendication 1 et répond à la formule (XV): R6 R2 (XIII) (XIV) 14-/ Molécules selon la revendication 13, caractérisées en ce qu'elles correspondent au produit de couplage comprenant l'aminoquinoléine de formule (IIa) et la structure peroxydique de formule (XV), et présentent la formule (XVI) . R1 1 0 0 Z1\I /4-Y1)p- (U)p- (Y2)p,,N Cj Z2 0- (XV) (XVI) R2 dans laquelle R, Y1r U, Y2, p, p', p", , Z1, Z2, Cj, R1r R2 et R3 10 sont tels que définis dans la revendication 1 ou 2. 15-/ Molécules selon la revendication 1, caractérisées en ce que la structure peroxydique est un trioxolane répondant à la formule (XVII), qui comprend 1 ou 2 groupes R3 tels que définis dans la revendication 1: (XVII) 16-/ Molécules selon la revendication 15, caractérisées en ce qu'il s'agit de molécules duales racémiques ou achirales correspondant au produit de couplage comprenant l'aminoquinoléine de formule (IIa) et la structure peroxydique (XVII), ces molécules répondant à la formule (XVIII) , R1 z\ O O Hp (U) p- (Y2)p' MZ/Ci\ (XVIII) R2 dans laquelle R, Y1r U, Y2, p, p', p", , Z1, Z2, Cj, R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1 ou 2. 17-/ Molécules selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce que R représente un seul substituant, ce substituant étant un atome d'halogène ou un groupe CF3r N (Ra, Rb) ou alkoxy en Cl à C5, Ra et Rb étant tels que définis dans la revendication l,ou deux substituants comme définis ci-avant et occupant des positions distinctes. 18-/ Molécules selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce que le groupe (Y1)p-(U)p,-15 (Y2)p.,, est tel que p = 1 et p' = p'' = O. 19-/ Molécules selon la revendication 18, caractérisées en ce qu'il s'agit des composés de formule (XIII), (XVI) et (XVIII) dans lesquelles le groupe (Y1)-(U)-(Y2) p. , représente un groupe alkyle en Cl à C5. 20-/ Procédé de préparation de molécules selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction de dérivés réactifs de A et de dérivés peroxydiques comportant les résidus Rx et Ry de manière à former, entre ces dérivés, un bras de couplage (Y1)(U)-(Y2) p,, tel que défini dans la revendication 1. 21-/ Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que pour préparer des molécules duales renfermant comme peroxyde formé par RX et Ry, un trioxane de formule (XI) ou (XV) ou un trioxolane de formule (XVII) , et comme dérivé A, une aminoquinoléine de formule (IIa) : a) on fait réagir un composé de formule (XIX): hal (XIX) dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 2, et "hal" représente un atome d'halogène, avec un dérivé diaminé de formule (XX) R4-NH- (Y1) p- (U1) D' (XX) où R4, Y1, p et p' sont tels que définis dans la revendication 1 ou 2 et U1 représente un groupe OH, Cl, Br, I, NH2, R4NH, R4CO3 COOR4, ce qui conduit à l'obtention d'un composé -de formule (XXI) : R4 (Y1)P- (U1)p, (XXI) dans laquelle, R, R4, Y1i p et p' sont tels que définis ci-dessus, b) on substitue le groupe U1 par un halogène, pour conduire au dérivé (XXII) . R4 (Y1)p-hal (XXII) c) on effectue le couplage du dérivé de formule (XXII), en présence d'une base organique ou minérale, avec un dérivé (XXIII), dans lequel Z1r Z2, R1, R2 et C3 sont tels que définis dans la revendication 1 et RX et Ry forment avec Cj un cycle peroxydique de formule (XI), (XV) ou (XVII) . R1 /RX HNN Ci (XXIII) Ry R2 ce qui conduit aux produits de couplage (XIII), (XVI) et (XVIII) dans lesquels p' = p" = O. 22-/ Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment une quantité efficace d'au moins un produit de couplage tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 19, ainsi qu'un véhicule pharmaceutiquement inerte. 23-/ Utilisation des molécules duales selon l'une quelconque 20 de revendications 1 à 19 pour l'élaboration de médicaments à activité antipaludique. 24-/ Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 19 ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable. 25-/ Molécules selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, caractérisées en ce qu'il s'agit de mélanges racémiques, ou d'isomères optiquement purs, ou de mélanges en toutes proportions desdits isomères optiquement purs, ou de molécules achirales.