FR 2871156 A1 20051209 FR 0406052 A 20040604 â... Procédé de préparation de dérivés de la rhodomycinone La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de la 4-deoxy-crhodomycinone et ses dérivés. Les dérivés de la rhodomycinone et de la carminomycinone (4-demethyl daunomycinone) sont des molécules connues pouvant être employées comme intermédiaires de synthèse de dérivés d'anthracyclines, comme la doxorubucine ou l'idarubicine, composés aux propriétés antitumorales. Les dérivés de la rhodomycinone ont également été décrits pour le traitement de l'amyliodose (WO 96/04895). Différents procédés de préparation de ces dérivés sont décrits dans l'état de la technique, notamment dans WO 01/87814, JP 2002-255888, EP 328 399, Cabri & al (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1990, 428-429), Essery & Doyle (Can. J. Chem. Vol. 58, 1980, 1869-1874). Ces procédés peuvent comprendre une étape de d'activation du 4-hydroxy par un triflate puis une réduction afin d'éliminer ce groupement hydroxyle aromatique. Un tel procédé est décrit notamment dans JP 2002- 255888 ou dans WO 01/87814. Il convient de noter que pour chacun de ces procédés de l'état de la technique, le triflate est isolé de son milieu réactionnel avant l'étape de réduction. Cette purification semble nécessaire du fait que le solvant employé pour la première étape de triflation n'est pas compatible avec l'étape 2 de réduction, ou pour le moins ne permet pas une réduction avec des rendements et / ou une sélectivité acceptables. Ainsi, dans JP 2002-255888, la première étape de triflation est effectuée dans du dichlorométhane, solvant peu compatible avec l'étape de réduction dans le DMF, après cristallisation de l'intermédiaire triflé. De même, dans WO 01/87814, l'étape de triflation est effectuée dans la pyridine, la réduction étant pour sa part effectuée dans le dioxane après cristallisation de l'intermédiaire triflé. Or, le fait d'isoler l'intermédiaire triflé avant sa réduction est un facteur entraînant une perte substantielle de rendement et de temps, inconvénient auquel vient remédier le procédé selon l'invention. En effet, contrairement aux procédés de l'état de la technique, le procédé selon l'invention permet de réaliser cette réduction de l'hydroxyle en 4 sans avoir à isoler l'intermédiaire triflé. La présente invention concerne donc un procédé de préparation d'un composé de formule I: dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CO-O-R4, R2 représente un radical alkyle en Cl-C6, ou un groupe -CO-R5, et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur sélectif, R4 et R5, indépendamment l'un de l'autre représentent un radical alkyle en C1- C6, Le dit procédé comprenant les étapes suivantes: a) triflation d'un composé de formule II O OH RI dans laquelle RI, R2 et R3 sont définis précédemment, avec un agent triflant approprié dans un solvant approprié pour la triflation, pour 15 obtenir le dérivé triflé de formule III O OH RI dans laquelle R1, R2 et R3 sont définis précédemment, et b) réduction du composé de formule II précédemment obtenu par un agent 20 réducteur approprié dans un solvant approprié pour la réduction, OH RI OH O, R3 (I) OH O R2 OH OH O R3 (II) OTf O OH 0, R3 (III) caractérisé en ce que le dérivé triflé de formule III n'est pas isolé préalablement à l'étape de réduction. Selon un mode préférentiel de réalisation de l'invention, R1 représente le radical -CO-O-R4, R4 étant un radical méthyle. Selon un autre mode de réalisation de l'invention R2 représente un radical éthyle. Plus préférentiellement R1 représente le radical -CO-O-R4, R4 étant un radical méthyle et R2 représente un radical éthyle. De manière avantageuse, le groupement protecteur sélectif est un radical SiR6R7R8, R6, R7 et R8 représentant indépendamment l'un de l'autre un radical alkyle, linéaire ou ramifié en Cl-C6. Préférentiellement R6, R7 et R8 représentent un radical méthyl. Selon un mode préférentiel de réalisation de l'invention, R3 est un atome d'hydrogène. Plus préférentiellement R1 représente le radical -CO-O-R4, R4 étant un radical méthyle, R2 est un radical éthyle et R3 est un hydrogène. Il est entendu que le composé de formule I pour lequel R3 est un hydrogène peut être obtenu par le procédé selon l'invention par triflationlréduction du composé de formule II correspondant. Il peut aussi être obtenu par déprotection du composé de formule I pour lequel R3 est un groupement protecteur sélectif. Selon un mode préférentiel de réalisation de l'invention, l'agent triflant est choisi parmi des composés de formules RSO2X où X est un groupement capable de réagir avec un dérivé phénolique pour conduire à un triflate, de préférence X est sélectionné à partir des halogènes, OSO2R, imidazolyl, NH(C6H5)(RSO2), R est un groupement alkyl ayant 1 à 10 atomes de carbones substitués par un ou plusieurs atomes d'halogènes, préférentiellement un groupement trifluoromethyl. De manière plus préférentielle, l'agent triflant est choisi parmi le N-Phenyl triflimide, le N-(2-chloro pyridyl)triflimide, le N-(2-amino pyridyl)triflimide et le N-trifylimidazolide, l'anhydride triflique encore plus préférentiellement le N-phenyl triflimide. Selon un mode préférentiel de réalisation de l'invention, la réduction est réalisée en présence de quantité catalytique d'un composé de formule M[L]n[L']m où M est un metal de transition, L et L' étant des ligands pouvant être identiques ou différents, un anion ou une molécule neutre et m et n pouvant varier entre 0 et 4, plus préférentiellement, le métal est le Palladium, Nickel et les ligands L, L' peuvent être Cl-, AcO-ou des molécules neutres comme le solvant, des phosphines (ou phosphites) mono ou bidendates. Selon un mode plus préférentiel de réalisation de l'invention, le composé de formule M[L]n[L']m est choisi parmi Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4 et les combinaisons Pd(Oac)2 ou PdC12 et PPh3, 1,1'bis(diphenylphosphino)ferrocene (dppf), 1,3-bis(diphenylphosphino)propane (dppp), 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane (dppe). Le composé M[L]n[L']m est plus préférentiellement le Pd(PPh3)4 (palladium tetrakis triphenylphosphine). Le catalyseur peut être préparé in situ à partir de précurseurs adéquates, en présence de donneurs d'hydrogène tels que les trialkyls silanes et formiates de trialkyl ammonium obtenus par addition d'acide formique à une trialkyl amine, plus préférentiellement le formiate de triethyl ammonium obtenu par addition d'acide formique à la triéthylamine Le solvant approprié pour la triflation (étape a) est choisi parmi les solvants permettant la triflation du composé de formule II, sans toutefois interférer substantiellement avec la réduction du composé de formule III dans les conditions opératoires de l'étape b). Le solvant approprié pour la triflation est de préférence choisi parmi le dichloromethane, l'acetonitrile, le N-methyl pyrrolidone, la pyridine, le THF ou l'acétate d'isopropyle, le MTBE, plus préférentiellement le dichlorométhane. Le solvant approprié pour la réduction (étape b) est un solvant permettant la mise en oeuvre de cette étape de réduction en présence du solvant approprié pour la triflation défini précédemment. Selon un premier mode de réalisation de l'invention, le solvant approprié pour la réduction est ajouté après l'étape a) de triflation. La première étape est donc réalisée en présence du seul solvant approprié pour la triflation, seule la seconde étape comprenant un mélange de solvants. Le solvant approprié est avantageusement choisi parmi la N,N-dimethyl formamide, la N-methyl pyrrolidone, l'acetonitrile, le propionitrile, le dioxane, le THF, les alcools aliphatiques en C1-C6, de préférence le methanol ou le toluene, de préférence le DMF. Selon un deuxième mode préféré de réalisation de l'invention, le solvant employé pour l'étape a) comprend un mélange du solvant approprié pour la triflation et du solvant approprié pour la réduction, afin d'éviter tout ajout substantiel de solvant entre les deux étapes. Dans ce cas, le solvant approprié pour la réduction est choisi parmi les solvants qui ne viennent pas interférer de manière substantielle avec la réaction de triflation du composé de formule II dans les conditions opératoires de l'étape a). De manière préférentielle, le solvant approprié pour la réduction est choisi parmi les solvants qui ne viennent pas interférer de manière substantielle avec la réaction de 2871156 triflation du composé de formule II dans les conditions opératoires de l'étape a). Il est préférentiellement choisi parmi la N,N-dimethyl formamide, la N-methyl pyrrolidone, l'acetonitrile, le propionitrile, le dioxane, le THF ou le toluene, plus préférentiellement le DMF Selon un mode particulier de réalisation de l'invention, le solvant approprié pour l'étape a) et le solvant approprié pour l'étape b) sont les mêmes. De manière avantageuse ce solvant est le CH3CN. Lorsque les deux solvants sont différents, le rapport en volume du solvant approprié pour la triflation avec le solvant approprié pour la réduction dans le mélange de l'étape b) de réduction, et le cas échéant pour l'étape a) de triflation au cas où le mélange est employé directement pour cette étape, est compris entre 0,1 et 10, plus préférentiellement compris entre 1 et 2, encore plus préférentiellement d'environ 1 Selon un mode préférentiel de réalisation de l'invention, le solvant approprié pour la triflation est le dichlorométhane (DCM) et le solvant approprié pour la réduction est le DMF. De manière préférentiel, le rapport en volume DCM/DMF est compris entre 0,1 et 10, plus préférentiellement compris entre 1 et 2, encore plus préférentiellement d'environ 1. Les conditions opératoires des étapes a) et b) sont les conditions opératoires usuellement appliquées pour ces réactions, telles que décrites dans l'état de la technique, et notamment dans: Corey, E.J. ; Gin, D. Y. ; Kania, R.S. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9202; Cacchi, S. ; Ciatinni, P. G. ; Morera, E. ; Ortar, G. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 5541; Bogenstàtter, M. ; Limberg, A. ; Overman, L. E. ; Tomasi, A. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 12206; Chen, Q-Y; He, Y-B Synthesis, 1988, 896; Cabri, W. ; De Bernardins, S. ; Francalanci, F. ; Penco, S. J. Org. Chem. 1990, 55, 350; Cacchi, S. ; Ciatinni, P. G. ; Morera, E. ; Orton, G. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3931; Saa, J. M. ; Dopico, M. ; Martorell, G. ; Garcia-Raso, A. J. Org. Chem. 1990, 55, 991; dont le contenu est incorporé ici par référence. Pour la première étape, la présence d'une base appropriée est généralement nécessaire à la triflation. Les bases généralement employées comme accepteur de protons sont choisies parmi la triethylamine, la pyridine, la dimethylamino pyridine, la diisopropylethyl amine ou la 2,4, 6-trimethylpyridine, préférentiellement la triéthylamine en présence de 4dimethylamino pyridine en quantité catalytique. La rapport molaire d'agent triflant par rapport au composé de formule II est généralement compris entre 1 et 3, de préférence entre 1,3 et 2, plus préférentiellement d'environ 1,5. Il est d'usage d'ajouter en fin de réaction un alcool, de préférence du méthanol ou de l'éthanol, au mélange réactionnel afin de neutraliser l'agent triflant restant dans le mélange réactionnel. Bien entendu, lorsque le solvant approprié pour la réduction est un alcool ajouté en fin de triflation, il n'est pas nécessaire d'ajouter un autre alcool. L'homme du métier saura adapter les conditions opératoires mises en oeuvres pour ces différentes étapes au mélange de solvants employés, le cas échéant. De manière préférentielle, 1' étape a) du procédé selon l'invention est réalisée à une température inférieure à la température ambiante, plus préférentiellement à une température inférieure à 10 C, c'est-à-dire comprise entre -5 C et 10 C. L' étape b) du procédé selon l'invention est réalisée à une température inférieure à 100 C, plus préférentiellement à une température inférieure à 70 C, c'est-à-dire comprise entre 20 C et 60 C selon le système de solvants choisis. Le composé de formule I obtenu par le procédé selon l'invention est ensuite isolé et préférentiellement purifié. L'homme du métier saura employer le procédé approprié pour cette purification, comme par exemple une séparation liquide/liquide suivie d'une chromatographie sur colonne, ou encore une cristallisation dans un solvant approprié. Le composé de formule I obtenu par le procédé selon l'invention peut encore être employé comme intermédiaire dans un procédé de préparation de doxorubucine ou d'idarubicine. Les composés obtenus par ce procédé sont également partie de la présente invention. Les composés de formule générale II sont bien connus de l'homme du métier, décrits notamment dans Connors, N. C. ; Bartel, P. L. ; Strohl, W. R. Journal of General Microbiology, 1990, 136, 1887; El Khamed, H. ; Swartz, D.L., Cermak, R. 1977, 20, 957; WO 2001023578 et références jointes; Krohn, K., Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3219; Krohn, K. ; Priyono, W. Liebigs Annalen der Chemie, 1986, 1506; Essery, J.M. ; Doyle, T. W. Can. J. Chem. 1980, 58, 1869;, dont le contenu est incorporé ici par référence. D'autres caractéristiques du procédé selon l'invention sont exposées dans les exemples de réalisation ci-après. Exemple 1: préparation de la 4-deoxy-c-rhodomycinone dans un milieu DCM/DMF Dans un réacteur de 1L sec et inerté sous azote, une solution d' epsilon-Rhodomycinone (10 g, 0.023 moles) dans un mélange DMF (99 mL, 1. 281 moles) / CH2C12 (46 mL, 0.711 moles) est traité par l'ajout de Et3N (11.9 g, 0.116 moles) et 4-DMAP (0.29 g, 0.002 moles) . La solution obtenue est refroidie à environ 5 + 2 C sous agitation. Une solution de Nphenyl bis(trifluoromethanesulphoneimide) (12.6 g, 0.035 moles) dans le CH2C12 (55 mL, 73.4 g) est ensuite coulée sur une période de 30 minutes environ. La masse réactionnelle est laissée sous agitation pendant 1 à 2 heures à 5 + 2 C puis traitée par l'ajout de MeOH (5 mL, 0.123 moles). Le mélange réactionnel est ensuite traité par l'ajout de Et3N (11.9 g, 0.116 moles), Pd(PPh3)4 (2.7 g, 0.002 moles). La masse réactionnelle est ensuite chauffé à 35-40 C,'acide formique (2.17 g, 0.047 moles) est coulé puis le mélange réactionnel est maintenue sous agitation à 40 5 C pendant 2 à 4 hours jusqu'à l'obtention de la conversion complète de l'intermédiaire triflate. La masse réactionnelle est ensuite diluée par l'ajout de CH2C12 supplémentaire (250 mL) puis traitée par une solution diluée de HC1 5% (298 g). Alter décantation et séparation des phases, la phase organique est lavée par une solution d' HC1 5% (298 g). Les phases aqueuses acides sont contre-extraites par CH2C12 (50 mL). Les phases organiques combinées sont ensuite lavées par une solution de NaHCO3 8 % (2 x 294 g) et par de l'eau (126 g). Après concentration à volume minimum agitable, le concentrat est purifié par filtration sur colonne de silice et élué par un mélange CH2C12/acetone, 95:5 v/v pour fournir après concentration 2.6 g d'une première fraction très pure (pureté 97%) et 1. 22 g d'une seconde fraction (pureté 76% ) Exemple 2: préparation de la 4deoxy-c-rhodomycinone dans un milieu CH3CN Dans un réacteur de 0.25L sec et inerté sous azote, une solution d' epsilon-Rhodomycinone (4 g, 9.36 mmoles) dans CH3CN (45 mL) est traité par l'ajout de Et3N (4.72 g, 47 mmoles) et 4-DMAP (0.118 g, 0.94 mmoles) . La solution obtenue est refroidie à environ 2 + 3 C sous agitation. Une solution de N-phenyl bis(trifluoromethanesulphoneimide) (5.07 g, 14 mmoles) dans CH3CN (35 mL) est ensuite coulée sur une période de 30 minutes environ. La masse réactionnelle est laissée sous agitation pendant 1 à 2 heures à 2 + 3 C. Le mélange réactionnel est ensuite traité par l'ajout de Et3N (4.72 g, 47 mmoles), Pd(PPh3)4 (1.2 g, 1 mmoles). La masse réactionnelle est ensuite chauffée à 55 + 5 C C. L'acide formique (0.88 g, 18.7 mmoles) est coulé puis le mélange réactionnel est maintenue sous agitation à 55 + 5 C pendant 2 à 4 hours jusqu'à l'obtention de la conversion complète de l'intermédiaire triflate. La masse réactionnelle est ensuite diluée par l'ajout de CH2C12 (60 mL) puis traitée par une solution diluée de HC1 5% (70 g). Après décantation et séparation des phases, la phase organique est lavée par une solution d' HC1 5% (70 g). Les phases aqueuses acides sont contre-extraites par CH2C12 (50 mL). Les phases organiques combinées sont ensuite lavées par une solution de NaHCO3 8 % (50 g) et par de l'eau (50 g). Après concentration à volume minimum agitable, le concentrat est purifié par filtration sur colonne de silice et élué par un mélange CH2C12/acetone, 95:5 v/v. Revendications 1. Procédé de préparation d'un composé de formule I: O OH RI dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CO-O-R4, R2 représente un radical alkyle en Cl -C6, ou un groupe -CO-R5, et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur sélectif, R4 et R5, indépendamment l'un de l'autre représentent un radical alkyle en Cl - C6, ledit procédé comprenant les étapes suivantes: a) triflation d'un composé de formule II O OH RI â. OH 0, R3 (I) OH O OH 0, R3 (II) dans laquelle R1, R2 et R3 sont définis précédemment, avec un agent triflant approprié dans un solvant approprié pour la triflation, pour 15 obtenir le dérivé triflé de formule III O OH RI OH 0, R3 (III) dans laquelle R1, R2 et R3 sont définis précédemment, et b) réduction du composé de formule II précédemment obtenu par un agent 20 réducteur approprié dans un solvant approprié pour la réduction, O OTf caractérisé en ce que le dérivé triflé de formule III n'est pas isolé préalablement à l'étape de réduction. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que RI représente le radical -CO-O-R4, R4 étant un radical méthyle et/ou R2 représente un radical éthyle 5 et/ou R3 est un hydrogène. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le solvant approprié pour la triflation (étape a) est le dichlorométhane. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le solvant approprié pour la réduction (étape b) est un solvant permettant la mise en oeuvre de cette étape de réduction en présence du solvant approprié pour la triflation. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le solvant approprié pour la réduction est ajouté après l'étape a) de triflation. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le solvant approprié pour la réduction est le DMF. 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le solvant employé pour l'étape a) comprend un mélange du solvant approprié pour la triflation et du solvant approprié pour la réduction. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le solvant approprié pour la réduction est le DMF 9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le solvant approprié pour la triflation est le dichlorométhane (DCM) et le solvant approprié pour la réduction est le DMF. 10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'agent triflant est la N-phenyl triflimide. 11. Utilisation d'un composé de formule I obtenu selon l'une des revendications 1 à 10 pour la préparation d'idarubicine.