FR 2869893 A1 20051111 FR 0404900 A 20040506 NOUVEAUX GRANULES DE PHOSHATES DE CALCIUM DE TYPE HYDROXYAPATITE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEURS APPLICATIONS. L'invention se rapporte à un excipient de phosphate de calcium et concerne en particulier les phosphates de calcium qui présentent des diagrammes de diffraction aux rayons X caractéristiques du minéral hydroxyapatite. Plus précisément, l'invention vise en particulier les phosphates de calcium sous forme de granulés présentant un diagramme de diffraction aux rayons X caractéristique de l'hydroxyapatite et dont une partie des anions du réseau sont substitués par des anions carbonate et ayant de bonnes caractéristiques de compressibilité et d'écoulement dans les applications à compression directe. L'invention concerne également un procédé particulièrement économique de préparation desdits granulés. Enfin, l'invention se rapporte également à l'utilisation desdits granulés comme excipients dans les comprimés obtenus de préférence par compression directe. Dans la demande de brevet FR n 03/08660, on a décrit une nouvelle mise en forme de l'hydroxyapatite, à savoir une présentation sous forme de granulés conduisant à un produit ayant de bonnes propriétés d'écoulement et de compressibilité. L'hydroxyapatite est souvent désignée dans le commerce par le terme de 25 phosphate tricalcique . La formule chimique idéale de l'hydroxyapatite est Ca5(PO4)3(OH). Il est toutefois bien connu dans la littérature que le réseau cristallin qui possède cette formule idéale, est extrêmement tolérant en ce qui concerne les substitutions d'anions et de cations dans le réseau. La substitution de cations par des éléments comme le magnésium, le strontium, le baryum, le sodium, le plomb et un grand nombres d'autres atomes est bien connue. La substitution d'anions peut prendre trois formes différentes. Premièrement, une portion des groupements de phosphate trivalent (PO43-) 35 peut être remplacée par HPO42-, ceci conduisant à une apatite non stoechiométrique. Deuxièmement, les groupements de phosphate trivalent (PO43-) peuvent être remplacés par d'autres anions complexes comme les carbonates ou les vanadates. Troisièmement, le groupement hydroxyle (OH) peut être remplacé 5 partiellement ou complètement par d'autres anions comme le fluorure ou le chlorure. Une substitution couplée est également bien connue, dans laquelle un ion est remplacé par un autre ion de charge différente et la neutralité de charges est maintenue par des substitutions ailleurs dans les ions du réseau avec des charges différentes ou par des vacances. Dans l'ensemble de ces substitutions, le facteur qui reste commun et distingue le matériau comme étant une hydroxyapatite est son diagramme caractéristique de diffraction aux rayons X. Dans le cadre de l'invention, objet de la demande FR n 03/08660, le terme hydroxyapatite , fait référence substantiellement aux phosphates de calcium qui présentent le diagramme de diffraction aux rayons X de l'hydroxyapatite. Les granulés obtenus selon l'invention présentent des caractéristiques physico-chimiques précisées ci-après. Les granulés sont de couleur blanche. Ainsi, la taille de particules peut s'échelonner entre 1 et 500 pm. Plus précisément, au moins 90 % des particules sont supérieures à 10 microns et 90 % des particules inférieures à 260 microns. Précisons que la détermination des tailles se fait par passage sur des tamis métalliques. Généralement, la taille des particules exprimée par le diamètre médian (d50) est comprise entre 100 pm et 250 pm, de préférence entre 150 pm et 190 pm. On définit le diamètre médian comme étant tel que 50 % en poids des particules ont un diamètre supérieur ou inférieur au diamètre médian. Les granulés de phosphate de calcium d'hydroxyapatite ont une densité qui peut être plus ou moins élevée. La densité apparente (non tassée) des granulés est de préférence, d'au moins 0,6 et se situe encore plus préférentiellement entre 0,6 et 1,0, de préférence entre 0,68 et 0,72. La densité apparente (tassée) des granulés est de préférence, d'au moins 0,7 et se situe encore plus préférentiellement entre 0,7 et 1,1, de préférence 35 entre 0,76 et 0,82. Ils présentent avantageusement une surface spécifique BET comprise entre 10 et 100 m2/g, de préférence comprise entre 50 et 80 m2/g. Les granulés de phosphate de calcium selon l'invention présentent une cohésion adaptée à de bonnes propriétés d'écoulement. L'indice d'écoulement mesuré en instantané est toujours largement supérieur à 10. Les granulés de phosphate de calcium d'hydroxyapatite ont des caractéristiques de compressibilité supérieures par rapport à d'autres phosphates de calcium. Ainsi, le profil de compressibilité peut être défini ainsi: - de 15 à 40 KPa pour une compression de 30 KN, - de 10 à 25 KPa pour une compression de 20 KN, - de 3 à 10 KPa pour une compression de 10 KN. L'invention décrite dans FR n 03/08660 réside donc en des granulés de phosphate de calcium ayant une forme physique leur permettant de résister à l'attrition, qui conservent une porosité interne importante et, de ce fait, une vitesse de dissolution rapide, lors de leur utilisation. On précisera, que la vitesse de désintégration dans l'eau, desdits granulés de l'invention est inférieure à 60 s, de préférence, inférieure à 25 s et encore plus préférentiellement comprise entre 5 et 20 s. Les valeurs données correspondent à celles obtenues en mettant en oeuvre le test USP 26(2040), Disintegration and dissolution of nutrional supplements de la Pharmacopée américaine. La structure originale des produits de l'invention est obtenue grâce à un procédé de fabrication parfaitement adapté. Le procédé de préparation dudit phosphate de calcium d'hydroxyapatite sous forme de granulés est caractérisé par le fait qu'il comprend le traitement d'une suspension de phosphate dicalcique de brushite ayant une taille de particules telles que 90 % d'entre elles soient inférieures à 260 microns et que 90 % d'entre elles soient supérieures à 10 microns, à l'aide d'une solution basique, le maintien du pH à au moins 7,0, pendant une période de temps suffisante pour permettre la transformation du phosphate de calcium de brushite en phosphate de calcium d'hydroxyapatite. L'invention fait référence à l'équation générale suivante pour l'hydrolyse alcaline de la brushite en hydroxyapatite: 5 CaHPO4,2H2O + 4 MOH + H2O Ca5(PO4)3(OH) + 2 M2HPO4 + 14 H20 Equation [I] dans laquelle M est le cation apporté par la base, de préférence un cation alcalin, par exemple Na+, K+, NH4. Le pH est maintenu à une valeur d'au moins 7,0, de préférence compris entre 7 et 10 et plus préférentiellement compris entre 8 et 8,5. Ainsi, le procédé décrit fait intervenir une base de type hydroxyde. L'utilisation des bases NaOH, NH4OH, Ca(OH)2 et KOH est recommandée. Conformément à l'invention de FR n 03108660, on obtient une hydroxyapatite sous forme de granulés qui peut être représentée par la formule suivante Cas-x (PO4)3-x (HPO4)x (OH)1-x (I) dans ladite formule, x varie entre 0 et 1, de préférence entre 0,1 et 0,5. L'invention inclut le cas où de faibles quantités par exemple moins de 5 % en poids, de préférence entre 0,01 et 3 % en poids de calcium sont substitués par un autre cation, en particulier le cation de la base (sodium, potassium). L'invention inclut aussi le cas où de faibles quantités de groupements phosphate trivalent (PO43-) sont substitués par des anions complexes (exemple, carbonate et vanadate) et d'ions hydroxyle remplacés par un autre anion, par exemple un halogénure, notamment chlorure ou fluorure. Comme le montre l'équation [I], à côté de l'hydroxyapatite se forme des quantités importantes d'un hydrogénophosphate M2HPO4 qui est difficile à recycler ou à valoriser. Poursuivant ses recherches, la Demanderesse a trouvé qu'il était possible de préparer des granulés d'hydroxyapatite qui présentent un diagramme de diffraction aux rayons X caractéristiques du minéral hydroxyapatite convenant tout à fait bien pour une utilisation en tant qu'excipient et qui permet d'éviter l'inconvénient précité. II a maintenant été trouvé un procédé de préparation dudit phosphate de calcium d'hydroxyapatite sous forme de granulés caractérisé par le fait qu'il comprend le traitement d'une suspension de phosphate dicalcique de brushite ayant une taille de particules telles que 90 % d'entre elles soient inférieures à 260 microns et que 90 % d'entre elles soient supérieures à 10 microns, à l'aide d'une solution basique d'un carbonate d'un métal alcalino-terreux pendant une période de temps suffisante pour permettre la transformation du phosphate de calcium de brushite en phosphate de calcium d'hydroxyapatite. Préférablement, l'hydrolyse est effectuée par chauffage d'une suspension aqueuse de brushite. Selon un mode de réalisation, on chauffe la suspension aqueuse à la température réactionnelle choisie puis l'on introduit la base de type carbonate. Conformément au perfectionnement de l'invention, l'hydrolyse alcaline de la brushite en hydroxyapatite effectuée avec le carbonate de calcium qui est la base préférée, peut être représentée par l'équation suivante: 6 CaHPO4.2H20 + 4 CaCO3 - Ca,o(PO4)6(OH)2-2x(CO3)x + 4-x CO2 + (14+x) H2O Equation [II] dans laquelle x compris entre 0 et 1. Conformément à un autre mode de réalisation de l'invention, l'hydrolyse alcaline de la brushite en hydroxyapatite effectuée avec d'un carbonate d'un métal alcalino-terreux autre que le calcium, peut être représentée par l'équation suivante: 6 CaHPO4.2H20 + 4 MCO3 Ca6M4(PO4)6(OH)2_2x(CO3)x + 4-x CO2 + (14+x) H20 Equation [III] dans laquelle M représente un cation alcalino-terreux autre que le calcium, de préférence le magnésium et x est compris entre 0 et 1. x est avantageusement compris entre 0,1 et 0,5. Ainsi, selon le nouveau procédé de l'invention, le produit secondaire est du gaz carbonique facilement éliminé. Les granulés obtenus selon l'invention présentent des caractéristiques physico-chimiques précisées ci-après. Les définitions et les méthodes de détermination des caractéristiques données ci-après, sont précisées dans les exemples. Les granulés obtenus selon l'invention sont de couleur blanche. Ainsi, la taille de particules peut s'échelonner entre 1 et 500 pm. Plus précisément, au moins 90 % des particules sont supérieures à 10 microns et 90 % des particules inférieures à 260 microns. Précisons que la détermination des tailles se fait par passage sur des tamis 30 métalliques. Généralement, la taille des particules exprimée par le diamètre médian (d50) est comprise entre 100 pm et 250 pm, de préférence entre 150 pm et 190 pm. On définit le diamètre médian comme étant tel que 50 % en poids des particules ont un diamètre supérieur ou inférieur au diamètre médian. Les granulés de phosphate de calcium d'hydroxyapatite ont une densité qui peut être plus ou moins élevée. La densité apparente (non tassée) des granulés est de préférence, d'au moins 0,6 et se situe encore plus préférentiellement entre 0,6 et 1,0, de préférence entre 0,68 et 0,72. La densité apparente (tassée) des granulés est de préférence, d'au moins 0,7 et se situe encore plus préférentiellement entre 0,7 et 1,1, de préférence entre 0,76 et 0,82. Les granulés de phosphate de calcium selon l'invention présentent une cohésion adaptée à des propriétés d'écoulement satisfaisantes pour l'application envisagée. L'indice d'écoulement mesuré en instantané est toujours supérieur à 7. Les granulés de phosphate de calcium d'hydroxyapatite ont des caractéristiques de compressibilité supérieures par rapport à d'autres phosphates de calcium. Ainsi, le profil de compressibilité peut être défini ainsi: - de 15 à 40 KPa pour une compression de 30 KN, - de 7 à 25 KPa pour une compression de 20 KN, - de 3 à 10 KPa pour une compression de 10 KN. L'invention réside donc en des granulés de phosphate de calcium ayant une forme physique leur permettant de résister à l'attrition, qui conservent une porosité interne importante et, de ce fait, une vitesse de dissolution rapide, lors de leur utilisation. Par ailleurs, les granulés présentent une bonne vitesse de dissolution lors de leur utilisation. La vitesse de désintégration dans l'eau, des granulés de l'invention est inférieure à 60 s, de préférence, inférieure à 25 s et encore plus préférentiellement comprise entre 5 et 20 s. La nouvelle forme de présentation sous forme de granulés du phosphate de calcium d'hydroxyapatite conduit à de nombreux avantages lorsque lesdits granulés sont utilisés comme excipients. Ainsi, ils présentent une capacité de compactage plus élevée par compression directe ce qui, à son tour, fournit des comprimés plus durs, moins friables et réduit l'utilisation de liants et par là-même les coûts, réduit la taille des comprimés, réduit l'énergie requise pour obtenir une dureté de comprimé désirée. De plus, ils permettent la mise en oeuvre des matières actives médiocrement compatibles avec la brushite et la monétite. En raison d'un écoulement amélioré des granulés, ceux-ci conduisent à une meilleure uniformité de composition des comprimés obtenus, permettant des vitesses de compression plus élevées et permettant la mise en oeuvre des médicaments ou des matières actives à écoulement médiocre. Alors qu'il est bien connu (selon US 4 335 086) que l'hydroxyapatite peut être préparée par l'intermédiaire de l'hydrolyse des hydrogénophosphates de calcium, on a constaté de manière inattendue que grâce à une sélection de la granulométrie du phosphate de calcium de brushite de départ, l'hydroxyapatite ainsi formée par hydrolyse alcaline possède des caractéristiques de compression supérieures tout à la fois au phosphate de calcium de brushite de départ et à d'autres matériaux d'hydroxyapatite produits à partir de procédés différents. Ce nouveau phosphate de calcium d'hydroxyapatite peut être préparé en partant d'un phosphate de calcium de brushite préparé par un procédé connu quelconque qui prépare le phosphate de calcium de brushite comme défini ici. Pour obtenir un phosphate de calcium d'hydroxyapatite qui a de bonnes caractéristiques d'écoulement, celui-ci doit avoir selon l'invention, une répartition granulométrique telle que 90 % des particules soient inférieures à environ 260 microns et qu'au moins 90 % des particules soient supérieures à environ 10 microns. Pour ce faire, le matériau de départ de phosphate de calcium de brushite a une répartition granulométrique telle que 90 % des particules soient inférieures à environ 260 microns et qu'au moins 90 % des particules soient supérieures à environ 10 microns. Cette répartition granulométrique peut être obtenue par élimination des particules à l'extérieur de ce domaine. L'opération de sélection granulométrique est effectuée par tamisage. Dans un mode de réalisation préféré, la taille des particules exprimée par le diamètre médian (d50) est compris entre 100 pm et 250 pm, de préférence entre pm et 190 pm. En partant d'un phosphate de calcium de brushite ayant une répartition granulométrique qui présente de bonnes caractéristiques d'écoulement, le procédé est alors plus efficace dans le sens où la quantité de base consommée est utilisée pour n'hydrolyser que la fraction granulométrique qui est utile dans le phosphate de calcium d'hydroxyapatite final. De plus, puisque le produit final hydroxyapatite doit être conforme aux réglementations gouvernant l'utilisation de constituants pharmaceutiques, le phosphate de calcium de brushite devrait également respecter les exigences de pureté relatives aux constituants pharmaceutiques, telles qu'elles sont détaillées dans la pharmacopée. Ainsi, les spécifications pharmaceutiques européennes du phosphate de calcium de brushite dans le cas d'un emploi dans le domaine pharmaceutique sont telles que la teneur en CaHPO4,2H2O est comprise entre 98,0 et 105,5 % et que la teneur en ions chlorure est inférieure ou égale à 330 ppm; la teneur en ions fluorure inférieure ou égale à 100 ppm; la teneur en arsenic inférieure ou égale à 10 ppm; des teneurs en métaux lourds et fer respectivement inférieures ou égales à 40 ppm et 400 ppm. Conformément au procédé de l'invention, intervient une base pour effectuer la réaction d'hydrolyse qui est un carbonate d'un métal alcalino-terreux. Par alcalino-terreux , on fait référence aux métaux choisis dans le groupe des éléments de la colonne 2A de la Classification périodique des éléments et leurs mélanges, de préférence les métaux alcalino-terreux tels que le béryllium, le magnésium, le calcium, le strontium et le baryum, Pour la définition des éléments, on se réfère ci-après à la Classification périodique des éléments publiée dans le Bulletin de la Société Chimique de France, n 1 (1966). Comme bases convenant tout à fait bien à la mise en oeuvre du procédé de l'invention, sont le carbonate de calcium et le carbonate de magnésium. On peut également faire appel à leurs mélanges. On fait appel aux bases sous forme solide ou bien sous la forme d'une suspension aqueuse ayant une concentration comprise entre 20 et 40 %. La quantité de base de type carbonate mise en oeuvre est voisine de celle définie par la stoechiométrie de l'équation [2] ou [3]. Ainsi, la base peut être utilisée dans une quantité telle qu'elle représente de 80 à 110 % de la quantité stoechiométrique exprimée par rapport au phosphate de calcium de brushite. Le pH de la réaction selon le procédé de l'invention est supérieur ou égal à 6,0 mais il peut être supérieur et varier par exemple entre 6,0 et 8,0. Sans l'addition d'une base, l'unique produit qui est formé à partir du phosphate de calcium de brushite est le phosphate de calcium de monétite. Il est avantageux d'effectuer la réaction à une température supérieure à la température ambiante (le plus souvent comprise entre 15 C et 25 C), de préférence supérieure à environ 50 C et encore plus préférentiellement comprise entre 60 C et 100 C. La température idéale se situe aux environs de 90 C. Aux températures inférieures à 50 C, on a constaté que la réaction nécessite une durée plus longue et que les granulés obtenus dans ce cas, ont des propriétés de compressibilité légèrement inférieures aux granulés provenant de réactions effectuées dans des conditions identiques mais à des températures plus élevées. La réaction d'hydrolyse peut être effectuée à l'aide de toute concentration de suspension aqueuse de brushite. La brushite est maintenue en suspension pendant l'hydrolyse pour garantir l'obtention de granulés homogènes. Les réactifs sont mis en réaction de préférence avec une agitation suffisante afin de maintenir la brushite en suspension aqueuse. En pratique, il est difficile de maintenir la brushite en suspension lorsque la concentration est supérieure à environ 50 % en poids. Elle est avantageusement comprise entre 30 et 40 % en poids. Une agitation exagérée n'améliore pas la vitesse de réaction et peut conduire à un fractionnement des particules avec une perte correspondante en rendement utile. Il est préférable d'ajouter la totalité de la base au début de la réaction, mais il n'est pas exclu d'ajouter progressivement la base au cours du déroulement de l'invention Généralement après l'addition de la base, on maintient le milieu réactionnel sous agitation et à la température choisie pendant une durée variant par exemple entre 4 et 24 heures. On obtient la transformation du phosphate de calcium de brushite en phosphate de calcium d'hydroxyapatite dans lequel une partie des anions du réseau sont remplacés par des anions carbonate. La quantité d'anions CO3 représente environ entre 0,1 et 10 % du poids de l'hydroxyapatite carbonatée finale. de préférence entre 3 et 6 %. En fin de réaction, on récupère le produit, par exemple par filtration ou centrifugation. Le solide est lavé à l'aide d'eau et est alors séché. Le lavage est conduit à l'eau mise en oeuvre en une proportion telle qu'elle 25 représente généralement deux fois le volume du gâteau. Le séchage est effectué le plus souvent à l'air, de préférence par chauffage du phosphate de calcium d'hydroxyapatite à une température comprise entre 80 et 120 C, de préférence aux environs de 110 C pour éliminer l'humidité absorbée par voie physique. Le phosphate de calcium d'hydroxyapatite qui est préparé par le procédé de l'invention présente un diagramme de diffraction aux rayons X conforme au de diffraction aux rayons X de l'hydroxyapatite. Les granulés de phosphate d'hydroxyapatite obtenus selon la présente invention peuvent être utilisés dans le domaine pharmaceutique. Les applications des granulés de l'invention sont celles du phosphate de calcium et du carbonate de calcium. De plus, ils présentent l'avantage d'apporter un supplément de calcium et de phosphore voire de magnésium dans l'alimentation. Lesdits éléments jouent un rôle important dans la constitution et le fonctionnement des nerfs, des os, des muscles, des dents. Les granulés de l'invention présentent notamment l'avantage d'être directement utilisables pour formuler des matières actives par compression directe. Par matière active , on entend tout produit destiné à l'administration par voie orale ayant un effet bénéfique ou désiré sur l'utilisateur. Ainsi, la matière active peut être tout produit ayant des propriétés pharmacologiques c'est-à-dire ayant une action préventive ou curative sur un organisme vivant. On inclut également les produits relevant de la parapharmacie comme par exemple les vitamines ou les apports d'oligo-éléments minéraux susceptibles 15 d'être mis sous la forme de comprimés. Comme exemples de matières actives de type thérapeutique, on peut citer à titre non limitatif les anti-rhumatismaux et anti-inflammatoires non stéroïdiens (kétoprofène, ibuprofène, flurbiprofène, indométacine, phénylbutazone, allopurinol, nabumétone...), les analgésiques opiacés ou non (paracétamol, phénacétine, aspirine...), les antitussifs (codéine, codéthyline, alimémazine...), les psychotropes (trimipramine, amineptine, chlorpromazine et dérivés des phénothiazines, diazépam, lorazépam, nitrazépam, méprobamate, zopiclone, et dérivés de la famille des cyclopyrrolones...), les stéroïdes (hydrocortisone, cortisone, progestérone, testostérone, prednisolone, triamcinolone, dexaméthazone, betaméthazone, paraméthazone, fluocinolone, béclométhazone. ), les barbituriques (barbital, allobarbital, phénobarbital, pentobarbital, amobarbital...), les agents antimicrobiens (péfloxacine, sparfloxacine, et dérivés de la classe des quinolones, tétracylines, synergistines, métronidazole...), les médicaments destinés au traitement des allergies, notamment les anti- asthmatiques, les antispasmodiques et antisécrétoires (oméprazole), les vasodilatateurs cérébraux (quinacaïnol, oxprénolol, propranolol, nicergoline), les protecteurs cérébraux, les protecteurs hépatiques, les agents thérapeutiques à visée gastro-intestinale, les agents contraceptifs, les vaccins oraux, les agents antihypertenseurs et les agents cardiovasculaires ou cardioprotecteurs tels que les béta-bloquants et les dérivés nitrés...DTD: La quantité de matière(s) active(s) entrant dans les comprimés préparés selon le procédé de la présente invention peut varier dans de larges limites. Elle est plus particulièrement comprise entre 0,001 et 95 % en poids de la composition totale, le complément étant assuré par la matrice. Interviennent donc comme constituants principaux de la matrice, les granulés de phosphate de calcium d'hydroxyapatite de l'invention. Le phosphate de calcium d'hydroxyapatite forme en général entre 10 % et 100 % en poids de la matrice. Elle représente avantageusement au moins 80 % et de préférence au moins 90 % en poids de la matrice. On ajoute avantageusement aux granulés, un agent lubrifiant tel que le stéarate de magnésium, selon une quantité qui est en général de l'ordre de 10 0,5 % en poids. On peut également ajouter aux granulés, un agent désintégrant pour favoriser le délitement ultérieur des comprimés. Il peut s'agir d'amidon, notamment de l'amidon de maïs ou du croscarmellose sodique, incorporé selon une quantité pouvant varier entre 5 et 10 % en poids. La matrice peut comporter en outre un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, plus particulièrement des agents diluants, des agents de cohésion, des agents lubrifiants et des agents colorants et des arômes tels que les saccharides, notamment le lactose et le saccharose, les acides gras tels que l'acide stéarique, par exemple; le polyéthylèneglycol; d'autres phosphates tels que le phosphate dicalcique, la silice, les silicoaluminates, les dérivés cellulosiques notamment l'HMPC, la gomme Xanthane, la gélatine, la polyvinylpyrrolidone. Les granulés de l'invention sont mélangés avec la ou les matières actives et éventuellement les autres excipients de la composition, selon toute méthode de mélange solide/solide connue et comprimés à sec par compression directe, c'est-à-dire sans utilisation d'eau ou d'un solvant organique tel que l'éthanol. Selon l'invention l'opération de compression consécutive au mélange des excipients et du ou des matières actives est généralement mise en oeuvre sous une force pouvant aller de 6 à 10 kN (mesure au niveau du galet de compression) et de préférence de l'ordre de 8 à 9 kN. Cette opération de compression est, de préférence, précédée d'une pré-compression sous une force pouvant aller de 0,5 à 2,5 kN. De grandes vitesses de compression peuvent être atteintes grâce au procédé selon l'invention, sans pour autant altérer la qualité des comprimés. Il est notamment possible d'atteindre des vitesses supérieures à 150 000 comprimés/heure, sans entraîner de clivage. Les comprimés obtenus selon l'invention présentent l'avantage de pouvoir libérer rapidement le principe actif mais aussi de bonnes propriétés mécaniques, notamment de friabilité. Les comprimés obtenus présentent une friabilitée mesurée selon la 5 méthode référencée par la Pharmacopée Américaine USP 26 sous le n 1216 inférieure à 1 %. Le temps de désintégration mesuré selon la méthode référencée par la Pharmacopée Américaine USP 26 sous le n 2040 est inférieur à 1 minute. De manière à illustrer plus complètement la nature de l'invention et la façon de la mettre en pratique, on donne deux exemples de réalisation de l'invention. L'exemple 3 est un exemple comparatif où le phosphate de calcium d'hydroxyapatite est préparé par précipitation directe suivie d'un compactage préalable sous forme de granulats. Avant de détailler les exemples, on précise les méthodes utilisées pour la détermination des différentes caractéristiques des produits obtenus. - la densité apparente tassée et non tassée: On la mesure sur un appareil illustré par la figure 1. On commence par peser l'éprouvette vide (2). On introduit dans l'éprouvette (2) la poudre à mesurer à l'aide de l'entonnoir (1), de manière à ce que le haut du lit de poudre vienne auras du haut de l'éprouvette jaugée à 250 cm3 (niveau A). On détermine la masse de la poudre par pesée de l'éprouvette pleine. On assujettit l'éprouvette sur le support (3) par l'intermédiaire de pinces (4). On met à zéro le compteur (8) qui totalise le nombre de coups imposés au fond de l'éprouvette. L'éprouvette est soumise à des chocs verticaux appliqués à sa base par l'intermédiaire d'un marteau (5) actionné par un moteur (6) via une came (7). On arrête l'opération lorsque le volume obtenu est constant (niveau B). On enregistre l'évolution du volume apparent lu sur les graduations de l'éprouvette en fonction du nombre de coups appliqués à l'aide d'un marteau. On obtient une courbe expérimentale de tassement. Volume apparent = f (nombre de coups) que l'on transforme en une courbe 35 densité apparente = f (nombre de coups). On détermine la densité apparente selon la relation: masse de la poudre introduite (g) densité apparente = volume apparent (cm3) - la granulométrie: Elle est mesurée par diffraction de la lumière laser dans les suspensions aqueuses sans ultrasons et sans agent dispersant, par utilisation d'un analyseur 5 granulométrique Beckman Coulter LS23OTM, en utilisant la théorie de Mie. -. la capacité d'écoulement: La capacité d'écoulement dans tous les exemples est mesurée selon un test effectué à l'aide d'un appareillage Van-KeITM Flowmeter mode) (VK10210). Le principe du test consiste à faire écouler 200 grammes de matériau à travers une filière à comprimés du type "B" "7/16". On définit le temps qu'il faut pour écouler les 200 g de matériau. La coulabilité est exprimée en termes de débit soit en gis. EXEMPLES Exemple 1 On effectue dans cet exemple, la préparation de granulés selon un procédé discontinu (batch). Dans un réacteur à double enveloppe, on mélange à 25 C avec une agitation à 500 tours/minute (6 pâles inclinées), 172 g de phosphate dicalcique dihydrate: CaHPO4.2H20, vendu sous la dénomination commerciale DITAB par la société Rhodia, 60 g de carbonate de calcium: CaCO3, de PROLABO, de grade NORMAPUR et 460 g d'eau. Le volume total de la suspension est de 600 ml et la concentration en DITAB est de 300 g/l. On chauffe ensuite à 90 C, la montée en température dure 30 minutes. Après 24 heures à 90 C, on arrête le chauffage et l'on laisse le mélange refroidir jusqu'à la température ambiante. Le produit est ensuite séparé par filtration, lavé avec 3 fois le volume d'eau, puis séché une nuit à l'étuve à 100 C. Ce produit présente un diagramme de diffraction aux rayons RX typique d'une hydroxyapatite; sa teneur en carbonate est de 3 % massique. Exemple 2 On effectue dans cet exemple, la préparation de granulés selon un procédé semi-continu. Dans un réacteur à double enveloppe, on mélange à 25 C avec une 5 agitation à 500 tours/minute (6 pâles inclinées), 172 g de phosphate dicalcique dihydrate: CaHPO4.2H20, (DITAB) et 280 g d'eau. Le volume total de la suspension est de 400 ml. On chauffe ensuite à 90 C, la montée en température dure 30 minutes. Lors du démarrage du chauffage, on commence également l'ajout de carbonate de calcium sous forme de suspension: 60 g de carbonate de calcium: CaCO3, de PROLABO, de grade NORMAPUR et 180 g d'eau. Cet ajout réalisé à l'aide d'une pompe péril statique a lieu en 4 heures. Après 24 heures à 90 C, on arrête le chauffage et on laisse le mélange refroidir jusqu'à la température ambiante. Le produit est ensuite séparé par filtration et lavé avec 3 fois le volume d'eau, puis séché une nuit à l'étuve à 100 C. Ce produit présente un diagramme de diffraction aux RX typique d'une hydroxyapatite; sa teneur en carbonate est de 5 % massique. Exemple comparatif 3 On prépare un phosphate de calcium d'hydroxyapatite selon un procédé classique qui consiste à charger dans un réacteur, une suspension d'hydroxyde de calcium à 12 % (poids/poids), à charger la suspension à une température de 60 C et alors à ajouter une solution de H3PO4 à 20 % à la suspension de chaux, jusqu'à ce que le pH de la suspension résultante soit compris entre 6 et 7. On filtre la suspension sur filtre à vide et l'on sèche à une température de 110 C dans un four pendant 8 heures. On prépare des granulats en alimentant le produit sec ainsi obtenu un système Fitzpatrick ChilsonatorTM, équipé de rouleaux de 10 cm de large et de 30 75 cm de diamètre. Les rouleaux ont une surface revêtue de cannelures sinusoïdales et sont séparés par un interstice de rouleaux de 0,05 cm. On alimente le mélange pulvérulent par l'intermédiaire d'une bande transporteuse au dispositif de compactage du Chilsonator et qui est soumis à 35 compactage par passage entre les rouleaux. Un rouleau est forcé par voie hydraulique contre l'autre avec une pression de 70 kg/centimètre carré (pression manométrique). La force de roulement (roll force) est d'environ 2143 kg par centimètre linéaire. Les rouleaux ont une vitesse de rotation de 16 tours par minute. Le produit sort sous forme d'une feuille qui est fractionnée à l'aide d'un dispositif de broyage FtizmillTM, (modèle DAS06), équipé de lames de couteaux rotatives. Le produit est déchargé du dispositif de broyage à travers un tamis qui a des ouvertures rondes de 0,125 cm. Le produit compacté et broyé est alors directement alimenté à une unité de tamisage par vibrations. Les tamis utilisés ont un diamètre de 120 cm. Le premier tamis est classé à 36 TBC, "tensile bolting cloth" (soit une ouverture de maille de 541 pm) et le deuxième tamis en dessous est classé à 78 TBC (soit une ouverture de maille de 231 pm). On sépare ainsi à l'aide de ces tamis de vibration la charge d'alimentation en trois portions. On récupère la fraction médiane des particules, c'est-à-dire l'ensemble des particules qui passent à travers le tamis 36 TBC, mais qui ne peuvent pas passer à travers le tamis 78 TBC. Les fractions supérieures et inférieures qui émergent des tamis de vibration sont évacuées en direction de la trémie d'alimentation du Chilsonator, mélangées à la charge d'alimentation brute pour le Chilsonator et sont ainsi recyclées. Caractéristiques des granulés. La figure 2 représente un graphique qui illustre la répartition granulométrique des granulés obtenus selon l'exemple 1 comparée à la granulométrie du matériau de départ. Les caractéristiques physico-chimiques du matériau de départ, des granulés obtenus selon l'exemple 1 ainsi que du phosphate d'hydroxyapatite comparatif de l'exemple 3 sont rassemblées dans le tableau (I). Tableau (1) Matériau Densité Capacité apparente d'écoulement glcm3 gis Matériau de départ 0,870 33 Exemple 1 0,72 8,1 Exemple comparatif 3 0,872 16,7 Caractéristiques des comprimés. Des comprimés sont préparés en plaçant les granulés de phosphate de calcium d'hydroxyapatite (à raison de 97 pour cent) issus des exemples 1 et 3, 2 % d'agent de désintégration Ac-Di-SoITM (croscarmellose stéarate) et 0,5 % d'agent lubrifiant de stéarate de magnésium dans un malaxeur en V à double coque (Patterson KelleyTM), équipé d'une barre d'intensification. Le mélange est soumis à la procédure de mélange pendant 2 minutes avec la barre d'intensification à l'arrêt. Les formulations sont mises sous forme de comprimés par compression directe sur une machine à comprimer rotative (ManestyTM B3B), équipée d'un 15 outillage à coupe standard IPT de 7116 de pouce. La machine à comprimer est équipée de tensiomètres attachés à un enregistreur afin d'enregistrer la force de compression appliquée lors de chaque lot de comprimés. On utilise 4 des 16 matrices de la machine à comprimer. Les comprimés sont produits à une vitesse de 750 comprimés par minute sur la base de 16 matrices. Le poids nominal des comprimés est de 675 mg. Les caractéristiques de dureté des comprimés obtenus après compression sur la machine précitée du matériau de départ à savoir le phosphate de calcium de brushite, des granulés de l'invention obtenus selon l'exemple 1 ainsi que du phosphate de calcium d'hydroxyapatite comparatif de l'exemple 3, sont rassemblées dans le tableau (Il) qui suit. Tableau (Il) Force de Dureté du Dureté de Dureté de compression matériau de l'exemple 1 l'exemple (kN) départ (kPa) comparatif 3 (kPa) (kPa) 3 3 1,8 7,7 7,7 4,2 15,2 15,3 - REVENDICATIONS 1 - Phosphate de calcium sous forme de granulés présentant un diagramme de diffraction aux rayons X d'hydroxyapatite et dont une partie des anions du réseau sont substitués par des anions carbonate et ayant une granulométrie telle qu'au moins 90 % des particules sont supérieures à 10 microns et 90 % des particules inférieures à 260 microns. 2 - Phosphate selon la revendication 1 caractérisé par le fait que la taille des 10 granulés exprimée par le diamètre médian (d50) est compris entre 100 pm et 250 pm, de préférence entre 150 pm et 190 pm. 3 - Phosphate selon la revendication 1 caractérisé par le fait que la densité apparente (non tassée) des granulés est d'au moins 0,6 et se situe de 15 préférence 0,6 et 1,0, et encore plus préférentiellement entre 0,68 et 0,72. 4 - Phosphate selon la revendication 1 caractérisé par le fait la densité apparente (tassée) des granulés est d'au moins 0,7 et se situe de préférence 0,7 et 1,1, et encore plus préférentiellement entre 0,76 et 0, 82. - Phosphate selon la revendication 1 caractérisé par le fait qu'il présente un indice d'écoulement mesuré en instantané supérieur à 7. 6 - Phosphate selon la revendication 1 caractérisé par le fait qu'il présente le 25 profil de compressibilité suivant: - de 15 à 40 KPa pour une compression de 30 KN, - de 7 à 25 KPa pour une compression de 20 KN, de 3 à 10 KPa pour une compression de 10 KN. 7 - Phosphate selon la revendication 1 caractérisé par le fait qu'il présente une vitesse de désintégration dans l'eau inférieure à 60 s, de préférence, inférieure à 25 s et encore plus préférentiellement comprise entre 5 et 20 s. 8 - Phosphate selon la revendication 1 caractérisé par le fait que qu'il répond à 35 la formule suivante: Ca10 (PO4)6 (OH)2-2x (0 03)x (II) dans ladite formule, x varie entre 0 et 1, de préférence entre 0,1 et 0,5. 9 - Phosphate selon la revendication 1 caractérisé par le fait que qu'il répond à la formule suivante: Ca6M4(PO4)6(OH)2 2x(CO3)x (Ill) dans laquelle M représente un cation alcalino-terreux autre que le calcium, de 5 préférence le magnésium et x est compris entre 0 et 1, de préférence entre 0,1 et 0,5. - Phosphate selon l'une des revendications 8 et 9 caractérisé par le fait qu'il comprend à la fois du calcium et du magnésium. 11 - Phosphate selon l'une des revendications 1 caractérisé par le fait que la quantité d'anions CO3 représente environ entre 0,1 et 10 % du poids de l'hydroxyapatite, de préférence entre 3 et 6 %. 12 - Procédé de préparation d'un phosphate de calcium sous forme de granulés manifestant un diagramme de diffraction aux rayons X d'hydroxyapatite d'hydroxyapatite et dont une partie des anions du réseau sont substitués par des anions carbonate décrit dans l'une des revendications 1 à 11 caractérisé par le fait qu'il comprend le traitement d'une suspension de phosphate dicalcique de brushite ayant une certaine répartition granulométrique, à l'aide d'une solution de carbonate d'un métal alcalino-terreux, pendant une période de temps suffisante pour permettre la transformation du phosphate de calcium de brushite en phosphate de calcium d'hydroxyapatite. 13 - Procédé selon la revendication 12 caractérisé par le fait que la taille des particules du phosphate dicalcique de brushite est telle que le diamètre médian (d50) est compris entre 100 pm et 250 pm, de préférence entre 150 pm et 190 pm. 14 - Procédé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que la base utilisée est choisie parmi le carbonate de calcium et/ou le carbonate de magnésium. - Procédé selon la revendication 12 caractérisé par le fait que le pH de la 35 réaction selon le procédé de l'invention est supérieur ou égal à 6, 0 et varie entre 6,0 et 8,0. 16 - Procédé selon la revendication 12 caractérisé par le fait la température de la réaction est supérieure à la température ambiante, de préférence supérieure à environ 50 C et encore plus préférentiellement comprise entre 60 C et 100 C. 17 - Procédé selon la revendication 16 caractérisé par le fait la température de la réaction se situe aux environs de 90 C. 18 - Procédé selon la revendication 12 caractérisé par le fait que la quantité de base mise en oeuvre est telle qu'elle représente de 80 à 110 % de la quantité 10 stoechiométrique exprimée par rapport au phosphate de calcium de brushite. 19 - Procédé selon la revendication 12 caractérisé par le fait que l'on ajoute la base dans la suspension aqueuse de brushite puis l'on chauffe le milieu à la température réactionnelle choisie. - Procédé selon l'une des revendications 12 à 19 caractérisé par le fait que le phosphate de calcium d'hydroxyapatite obtenu est séparé de la solution aqueuse, de préférence par filtration ou centrifugation. 21 - Procédé selon la revendication 12 caractérisé par le fait que le phosphate de calcium d'hydroxyapatite est séché à une température comprise entre 80 et 120 C, de préférence aux environs de 110 C. 22 - Phosphate de calcium sous forme de granulés manifestant un diagramme 25 de diffraction aux rayons X d'hydroxyapatite obtenu selon le procédé décrit dans l'une des revendications 12 à 21. 23 - Utilisation du phosphate de calcium d'hydroxyapatite sous forme de granulés selon l'une des revendications 1 à 11, 22 comme sources de 30 phosphore et de calcium et/ou comme excipients dans les comprimés. 24 - Utilisation du phosphate de calcium d'hydroxyapatite sous forme de granulés selon l'une des revendications 1 à 11, 22 comme sources de phosphore et de calcium et de magnésium et/ou comme excipients dans les comprimés. - Utilisation selon l'une des revendications 23 et 24 caractérisée par le fait que les comprimés sont obtenus par compression directe. 26 - Comprimés caractérisés par le fait qu'ils comprennent du phosphate de calcium d'hydroxyapatite sous forme de granulés selon l'une des revendications Ià11,22. 27 - Comprimés selon la revendication 26 caractérisés par le fait qu'ils comprennent du phosphate de calcium d'hydroxyapatite à raison de de 10 % à 100 % du poids de la matrice, et représentant de préférence au moins 80 % et encore plus préférentiellement au moins 90 % du poids de la matrice. 28 - Comprimés selon la revendication 26 caractérisés par le fait qu'ils comprennent en outre, une matière active à raison de 0,001 et 95 % en poids de la composition totale, le complément étant assuré par la matrice. 29 - Comprimés selon la revendication 26 caractérisés par le fait qu'ils comprennent en outre, un agent lubrifiant, notamment du stéarate de magésium selon une teneur d'environ 0,5% en poids. - Comprimés selon la revendication 26 caractérisés par le fait qu'ils 20 comprennent en outre, un agent désintégrant, notamment de l'amidon ou le croscarmellose sodique selon une teneur de 5 à 10 % en poids. 31 - Comprimés selon l'une des revendications 26 à 30 caractérisés par le fait qu'ils présentent une friabilité inférieure à 1 %. 32 - Comprimés selon l'une des revendications 26 à 31 caractérisés par le fait qu'ils présentent un temps de désintégration inférieur à 1 minute.