FR 2868314 A1 20051007 FR 0403534 A 20040405 La présente invention a pour objet une nouvelle utilisation thérapeutique de la molsidomine et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, notamment sous une forme galénique orale à libération prolongée, efficace pendant 24 heures, dans la prévention ou le traitement de l'athérosclérose. L' athérosclérose est une affection progressive des artères qui compromet l'irrigation sanguine des organes situés en aval. Ainsi, les plaques d'athérome qui apparaissent sur la paroi des artères coronaires peuvent entraîner une restriction de l'irrigation du coeur (ischémie) pouvant conduire à un infarctus du myocarde, principale cause de décès dans les pays industrialisés. Des facteurs de risque tels que l'hypercholestérolémie ou l'hypertension stimulent la formation de lésions athérosclérotiques. Dans le cas de l'hypercholestérolémie, le mécanisme conduisant à la formation de ces lésions peut être résumé comme suit. Des lipoprotéines de basse densité (généralement dénommées LDL) s'accumulent dans l'intima (paroi intérieure de l'artère) où elles sont oxydées en Ox-LDL. La présence de ces molécules oxydées dans l'intima entraînent la synthèse et l'expression de molécules d'adhésion telles que I'ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) et le VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) à la surface de l'endothélium. Ces molécules d'adhésion ont la propriété de fixer les monocytes provenant de la circulation sanguine, lesquels s'infiltrent dans la paroi 25 vasculaire et se transforment en macrophages. Ces macrophages absorbent les Ox-LDL (phagocytose) et se transforment ainsi lentement en cellules spumeuses saturées de lipides. Par ailleurs, ces macrophages libèrent des cytokines qui provoquent une réaction inflammatoire locale, laquelle favorise un recrutement encore plus important de monocytes. Les cellules musculaires lisses se multiplient et migrent dans l'intima. Elles y sécrètent du collagène, des fibres élastiques et des protéoglycanes conduisant à un épaississement progressif des lésions. Les cellules spumeuses synthétisent aussi un facteur tissulaire qui participe au dépôt de fibrines dans la plaque athéromateuse. Il en résulte des lésions endothéliales de plus en plus sévères. Il résulte de ce qui précède que les molécules d'adhésion et en particulier I'ICAM-1 interviennent dans le processus de formation des lésions athérosclérotiques. En effet, I'ICAM-i est fortement surexprimé sur l'endothélium 5 recouvrant les plaques athéromateuses dans les artères coronaires et les carotides humaines. Des études cliniques récentes indiquent que la sévérité de l'athérosclérose est corrélée avec le taux d'ICAM-1 soluble (ci-après ICAM-1s). Par ailleurs, dans des modèles athérosclérotiques de souris, on a observé que la déplétion en ICAM-is conduit à un rôle protecteur contre la progression de l'athérosclérose. De ce fait, l'abaissement des taux d'ICAM-i soluble semble constituer un moyen efficace pour restaurer les fonctions endothéliales normales et pour prévenir et/ou ralentir la progression de l'athérosclérose. On sait, par ailleurs, que la molsidomine est un composé particulièrement utile dans le traitement préventif de la crise angineuse sous toutes ses formes, qui agit en provoquant une relaxation de la fibre musculaire lisse vasculaire, et une inhibition des phases précoces de l'activation plaquettaire. La molsidomine a d'abord été commercialisée essentiellement: - sous forme de comprimés sécables à libération immédiate dosés à 2 mg et 4 mg, généralement administrés trois fois par jour dans le traitement de l'angor d'effort, et quatre fois par jour dans le traitement de l'angor de repos et de l'angor d'effort sévère; puis - sous forme de comprimés à libération prolongée dosés à 8 mg, destinés à être administrés deux fois par jour pour un traitement prophylactique et au long cours de l'angine de poitrine. Plus récemment, la molsidomine a été commercialisée (notamment sous la dénomination Coruno en Belgique) sous la forme d'une composition orale solide à libération prolongée, efficace pendant 24 heures et dosée à 16 mg, pour la prévention et le traitement chronique au long cours de l'angine de poitrine stable. L'efficacité et la tolérance de cette composition ont été démontrées chez un grand nombre de patients dans des études de courtes et de longues durées. C'est dans ce contexte qu'il a été découvert, de façon surprenante et tout à fait inattendue, que la molsidomine, notamment sous la forme 2868314 3 d'une composition orale solide à libération prolongée, efficace pendant 24 heures, permettait de restaurer les fonctions endothéliales et de ce fait de prévenir les processus physiopathologiques conduisant à l'athérosclérose, et/ou d'en ralentir la progression. Plus précisément, il a été découvert que l'administration journalière d'une telle forme galénique de molsidomine entraîne une diminution sensible de la quantité d'ICAM-1 soluble circulant, lequel est considéré comme un biomarqueur de l'athérosclérose et qu'ainsi, outre ses propriétés anti-angineuses connues, la molsidomine permet d'inhiber la fixation des monocytes sur l'endothélium et par conséquent d'assurer la restauration des fonctions endothéliales, et de prévenir et/ou ralentir la progression de l'athérosclérose. Ainsi, selon un premier aspect, la présente invention a pour objet l'utilisation de la molsidomine ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, notamment sous la forme d'une composition orale solide à libération prolongée efficace pendant 24 heures, pour la fabrication d'un médicament destiné à prévenir ou atténuer le développement de l'athérosclérose. Dans le cadre de la présente invention, la molsidomine peut être utilisée sous forme libre mais également sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, tel qu'en particulier un chlorhydrate. Dans la description qui va suivre, on utilisera le terme molsidomine pour désigner aussi bien la forme libre que la forme salifiée de cette molécule. D'une façon générale, dans le traitement de l'athérosclérose selon l'invention, la molsidomine sera administrée par voie orale, notamment sous forme de comprimés à libération prolongée, efficaces pendant 24 heures. L'expression "efficace(s) pendant 24 heures" utilisée ici signifie que la quantité de molsidomine libérée par la forme pharmaceutique utilisée est suffisante pour conduire à une concentration plasmatique thérapeutique d'au moins 5 ng/ml, et de préférence d'au moins 10 ng/ml de plasma, pendant une période d'environ 24 heures. Les effets de la molsidomine dans le traitement de l'athérosclérose 35 sont particulièrement importants dans le cadre d'un traitement d'une longue durée (6 mois au moins). Ces effets sont particulièrement remarquables sur des patients angineux stables. Des résultats particulièrement intéressants dans le traitement de l'athérosclérose ont été obtenus selon l'invention par l'administration de comprimés à libération prolongée dosés à 16 mg correspondant à la spécialité pharmaceutique Coruno commercialisée en Belgique. Cette forme galénique et son procédé de fabrication ont été décrits dans la demande de brevet internationale WO 01/62256 incorporée ici par référence. D'une façon générale, les formes galéniques de molsidomine décrites dans cette demande de brevet internationale sont essentiellement caractérisées en ce qu'elles présentent un taux de dissolution in vitro [mesuré spectrophotométriquement à 286 ou 311 nm selon la méthode décrite dans la Pharmacopée Européenne, 3ème édition (ou U.S.P. XXIV) à 50 t.p.m. dans 500 ml d'un milieu HCI 0,1 N, à 37 C] de: - 15 à 25 % de molsidomine libérée après 1 heure - 20 à 35 % de molsidomine libérée après 2 heures - 50 à 65 % de molsidomine libérée après 6 heures - 75 à 95 % de molsidomine libérée après 12 heures - > 85 % de molsidomine libérée après 18 heures - > 90 % de molsidomine libérée après 24 heures, le pic plasmatique de molsidomine obtenu in vivo se présentant dans les 2,5 à 5 heures, de préférence dans les 3 à 4 heures, suivant l'administration de ladite forme et ayant une valeur comprise entre 25 et 40 ng/mI de plasma. Dans ce contexte, " le pic plasmatique de molsidomine obtenu in vivo " correspond à la concentration maximale moyenne de molsidomine trouvée dans le plasma d'au moins 10 volontaires en bonne santé. Dans le cadre de la présente invention, toute forme galénique telle que décrite dans cette demande de brevet internationale WO 01/62256 peut être avantageusement utilisée. D'une façon générale, ces formes galéniques permettent l'administration de molsidomine à des doses journalières comprises de préférence entre 14 et 24 mg, et de préférence encore entre 16 et 20 mg. De telles formes galéniques de mosidomine, présentant un profil de libération sur 24 heures caractérisé par une absence de pics rapprochés et de vallées trop marquées, s'avèrent particulièrement adaptées dans le traitement de l'athérosclérose, en garantissant une libération constante et stable de la molsidomine sur les sites touchés par l'athérosclérose. Par conséquent, la libération relativement lente et constante de molsidomine sans pics plasmatiques marqués et rapprochés semble constituer une caractéristique importante pour obtenir l'effet recherché dans le traitement de l'athérosclérose. L'utilisation de la molsidomine sous ces formes galéniques à libération prolongée est particulièrement intéressante dans la mesure où ce composé n'induit pas de tolérance et que sa sécurité d'emploi a été démontrée chez un grand nombre de patients. Mise en évidence des effets de la molsidomine dans le traitement de l'athérosclérose 1. Caractéristiques de la population étudiée et schéma expérimental Les effets favorables de la molsidomine dans le traitement de l'athérosclérose ont été mis en évidence par une étude clinique à long terme réalisée sur 172 patients présentant de l'angine de poitrine stable. Cette étude a comporté 3 phases consécutives: - une pré-étude de 7 jours sous placebo; - une étude croisée, randomisée, double-aveugle et double-placebo de 4 semaines au cours de laquelle les patients ont reçu en alternance (2 fois 2 semaines) une formulation à base de molsidomine dosée à 8 mg actuellement commercialisée en Belgique sous la dénomination Corvatard (2 prises journalières) et une formulation à base de molsidomine dosée à 16 mg et efficace pendant 24 heures, actuellement commercialisée en Belgique sous la dénomination Coruno (1 prise journalière) ; - une étude de 12 mois pendant laquelle les 172 patients ont reçu une formulation à base de molsidomine dosée à 16 mg actuellement commercialisée en Belgique sous la dénomination Coruno . Cette étude peut être représentée schématiquement de la façon suivante. Etude croisée double aveugleEtude ouverte sur 1 an molsidomine 8 mg b.i.d. Dans ce schéma, et dans la description qui va suivre, l'abréviation "b.i. d" (pour "bis in die") est utilisée pour caractériser l'administration de la molsidomine 8 mg en deux prises journalières et l'abréviation "o.a.d" (pour "once a day") est utilisée pour caractériser l'administration de la molsidomine 16 mg en une prise journalière. Il est à noter que durant la seconde phase de l'étude, l'utilisation concomitante d'autres médicaments anti-angineux était interdite, à l'exception du dinitrate d'isosorbide sublingual (s.l.) (ISDN) 5 mg en comprimés qui pouvait être consommé ad libitum pour soulager les symptômes de douleur angineuse. Par ailleurs, durant la troisième phase de l'étude, l'utilisation concomitante de béta-bloquants et/ou d'antagonistes calciques était autorisée, tandis que l'utilisation de nitrés oraux et du sildenafil était toujours interdite. La molsidomine 16 mg o.a.d. devait être prise oralement chaque matin pendant un an. L'étude a été entreprise selon les Directives sur la recherche clinique pour les médicaments anti-angineux fournis par le CPMP, selon les bonnes pratiques cliniques (étape 4) telles que mises en application dans la Communauté européenne. Au cours de cette étude, on a noté la fréquence hebdomadaire des crises angineuses et la fréquence hebdomadaire de consommation de comprimés d'ISDN s.I. 5 mg. Par ailleurs et surtout, les concentrations d'ICAM-ls ont été mesurées à l'issue de chacune des trois phases de l'étude, la première mesure constituant la ligne de base. Plus précisément, les concentrations d'ICAM-ls ont été mesurées de la façon suivante. Des échantillons de sang (5 ml) ont été prélevés dans des tubes nonhéparinisés. Ces échantillons ont été conservés à température ambiante, puis ils ont été centrifugés. Le sérum a été séparé et immédiatement congelé à - 20 C jusqu'à l'analyse. L'ICAM-1 circulant a été mesuré en utilisant un test ELISA disponible dans le commerce (R&D Systems Europe). 2. Analyses statistiques Des statistiques descriptives (moyennes, écarttype et %) ont été utilisées pour caractériser la démographie et les autres paramètres de la population des patients de l'étude. Des analyses de la variance pour mesures répétées, avec le temps comme critère de classification, suivies par des tests de Bonferroni post-hoc quand elles étaient significatives, ont été utilisées pour évaluer l'évolution de la fréquence hebdomadaire des crises angineuses, de la consommation hebdomadaire de comprimés nitrés s.l. et des taux d'ICAMs circulants pendant les parties à court terme (deuxième phase) et à long terme (troisième phase) de l'étude. Des tests t de Student ou des ANOVA à un critère de classification ont été utilisés pour évaluer les effets du sexe, de la consommation d'alcool, des habitudes tabagiques et de l'utilisation concomitante de médicaments sur les taux d'ICAMs mesurés à l'issue de chaque phase de l'étude (ligne de base pré-étude sous placebo, après le traitement de quatre semaines et après le traitement d'une année). Des analyses de la variance pour mesures répétées ont été utilisées pour évaluer les effets des mêmes facteurs de risque sur l'évolution des taux d'ICAM-ls. Des coefficients de corrélation de Pearson ont été calculés pour détecter des liens possibles entre les taux d'ICAM-ls et les variables démographiques continues ou les facteurs de risque. La même méthode a 2868314 8 été employée pour évaluer les corrélations entre les variations du taux d'ICAM-ls et les changements des facteurs de risque. Par ailleurs, on a déterminé les quatre quartiles des changements de taux d'ICAM-ls après une année de traitement. Un test ANOVA à un critère de classification suivi, quand il est significatif, de tests de Bonferroni post-hoc ajustés, a été utilisé pour déterminer les effets des changements de taux d'ICAM-1s, dans les 4 catégories ainsi définies (4 quartiles) sur les changements observés (de la ligne de base à la fin du traitement d'une année) dans la fréquence hebdomadaire des crises angineuses et de consommation de comprimés d'ISDN. 3. Résultats Les caractéristiques démographiques de la population à la ligne de base (issue de la pré-étude sous placebo), sont détaillées dans le tableau 1. Tableau 1. Caractéristiques démographiques et ligne de base des patients ayant participé à l'étude N Moyenne ET ou 172 56,2 8,3 172 4,4 4,5 172 77,7 12,0 107 3,7 3,8 107 2,5 3,2 172 82,0 8,0 172 131,2 15,1 172 76,6 11,0 172 272 92 117 68,0 32,0 81 47,1 59 34,3 32 18,6 116 67,4 29,1 Age (années) Durée de l'angine (années) Poids (kg) Fréquence hebdomadaire des crises angineuses Fréquence hebdomadaire de la consommation de comprimés d'ISDN Pression sanguine diastolique (mmHg) Pression sanguine systolique (mmHg) Rythme cardiaque (battements/min) ICAM-ls (ng/ml) Sexe Hommes Femmes Habitudes tabagiques Non-fumeurs Anciens fumeurs Fumeurs Traitement concomitant Pas d'autre médication anti-angineuse Béta- bloquants ET = écart-type Comme le montre le tableau 1, les patients de l'étude étaient âgés de 56,2 8,3 ans (moyenne écart-type), mâles en majorité (68,0 %) et avaient souffert d'angine de poitrine stable durant 4,4 4,5 ans en moyenne. Pendant la première phase de l'étude sous placebo, précédant les traitements actifs, les fréquences hebdomadaires de crises angineuses et de consommation de comprimés d'ISDN étaient respectivement de 3,7 3,8 crises/semaine et 2,5 3,2 comprimés/semaine. Bien que la consommation concomitante de médicaments antiangineux ait été autorisée pendant cette phase de l'étude, 67,4 % de patients n'ont pris aucun autre médicament que la molsidomine et 29,1 % des patients n'ont pris que des béta-bloquants. On a représenté à la figure 1 l'évolution de la fréquence hebdomadaire des crises angineuses et de la consommation de comprimés de nitrés sublinguaux pendant les deuxième et troisième phases de l'étude. Les résultats sont présentés sous forme de moyennes erreurs sur le moyenne (SEM); ANOVA pour mesures répétées, p Comme le montre la figure 1, des diminutions globales significatives de la fréquence hebdomadaire des crises angineuses et de la consommation de comprimés nitrés s.l. ont été mesurées (p Pour la fréquence des crises angineuses, les différences étaient significatives entre la ligne de base et le traitement de 4 semaines (p Antagoniste calcique Les deux médicaments Consommation d'alcool On a présenté dans le tableau 2 ci-après, les concentrations d'ICAM-ls (ng/ml) mesurées pendant les parties à court terme (deuxième phase) et à long terme (troisième phase) de l'étude, afin de déterminer notamment l'influence du sexe, de la consommation d'alcool, des habitudes tabagiques et des médicaments concomitants, sur l'évolution des taux d'ICAM-ls circulants. Tableau 2. Evolution des concentrations d'ICAM-ls (ng/ml) pendant les parties à court terme et à long terme de l'étude et influence du sexe, de la consommation d'alcool, des habitudes tabagiques et des médicaments concomitants N Ligne de 4-semaines Un an ANOVA ANOVA base double- ouvert Valeur p Valeur p pré-étude aveugle (effet du (interaction sous temps) temps-groupe) placebo Moyenne Moyenne Moyenne ET ET ET Tous les patients 172 272 92 274 87 246 99ì 1 verre/jour 11 258 63 242 38 202 25*"** 0,003 Habitudes tabagiques 81 265 86 262 74 233 70ì 0,05; NA = non applicable; ET = écart-type Comme le montre le tableau 2, le traitement de 4 semaines avec la molsidomine (16 mg o.a. d ou 8 mg b.i.d.) n'a eu aucun effet sur les taux d' ICAM-ls circulants. Cependant après 12 mois de prise quotidienne de molsidomine 16 mg o.a.d., les taux d'ICAM-ls étaient sensiblement (p Les taux d'ICAM-ls circulants tendaient à être plus élevés chez les femmes que chez les hommes. Cependant, l'interaction avec le sexe était non significative (p=0,914) par ANOVA, indiquant que la diminution d'ICAM- ls pendant le traitement d'une année avec la molsidomine était globalement parallèle pour les deux sexes. Les consommateurs d'alcool avaient tendance à présenter des taux d'ICAMls plus bas que les non consommateurs d'alcool. Toutes les différences étaient non significatives et l'évolution du taux d'ICAM-ls pendant le traitement d'une année était globalement parallèle dans les deux groupes (p=0,149). Les fumeurs avaient tendance à avoir des taux d'ICAM-ls plus élevés que les non-fumeurs ou que les anciens fumeurs mais à nouveau, l'évolution du taux d'ICAM-ls était globalement la même quelque soient les habitudes tabagiques (p=0,192). L'utilisation de médicaments concomitants tels que les statines, les bétabloquants ou les deux combinés n'avait aucune influence sur le taux d'ICAM-ls. Toutes les différences étaient non significatives et l'évolution du taux d'ICAM-ls était indépendante du type de médicament concomitant absorbé pendant la période d'une année de traitement (p=0,598) . À la ligne de base, il n'y avait aucune corrélation entre les concentrations d'ICAM-ls et les facteurs démographiques ou les facteurs de risque tels que l'âge (r = -0,068), le poids (r = -0,079), la durée de l'angine stable (r = 0,042), la fréquence hebdomadaire des crises angineuses (r = 0,137), la fréquence hebdomadaire de la consommation de comprimés d'ISDN s.l. (r = 0,124), la pression artérielle diastolique (r = 0,051), la pression artérielle systolique (r = 0,097) ou la fréquence cardiaque (r = 0,176). Les mêmes conclusions pourraient être tirées en ce qui concerne les corrélations entre les variations de taux d'ICAM-ls et les changements des facteurs démographiques et des facteurs de risque après un traitement d'une année avec la molsidomine (données non présentées). On a représenté à la figure 2, la diminution de la fréquence hebdomadaire de la consommation de comprimés d'ISDN en fonction de la variation du taux d'ICAM-1s circulant après un traitement d'une année avec la molsidomine 16 mg o.a.d. ; les 4 catégories des changements d'ICAM-ls correspondent aux 4 quartiles de la distribution. Les résultats sont présentés sous forme de moyennes erreurs sur la moyenne (SEM); ANOVA p = 0,031; * tests de Bonferroni post-hoc p=0,038. La figure 2, avec la distribution en quatre quartiles des changements des taux d'ICAM-is pendant la troisième phase de l'étude montre que l'effet du changement du taux d'ICAM-is sur l'évolution de la fréquence de la consommation de comprimés d'ISDN s.l. était significatif (p=0,031). Les tests de Bonferroni post-hoc ont démontré que la diminution de la consommation d'ISDN entre le début et la fin de la troisième phase de l'étude (12 mois plus tard) était plus prononcée dans le groupe présentant la plus grande diminution d'ICAM-ls (4ème quartile de distribution) (p=0,038). La même tendance a été mesurée pour le changement de la fréquence hebdomadaire des crises angineuses mais les différences entre les 4 quartiles des changements d'ICAM-ls étaient non significatives (p=0,072) (données non présentées). 4. Discussion La présente étude a permis d'évaluer chez les patients présentant de l'angine de poitrine stable l'effet d'une courte période (4 semaines) et d'une longue période (une année) de traitement avec la molsidomine 16 mg o.a.d. Les résultats obtenus montrent de façon surprenante qu'après une administration d'un an de cette forme galénique, les effets anti-angineux significatifs, déjà mesurés après un traitement de 4 semaines, persistent, et que les taux d'ICAM-is circulants, marqueur pro-inflammatoire du o 2868314 14 dysfonctionnement endothélial et cible thérapeutique potentielle dans la pathologie de l'athérosclérose, sont sensiblement réduits. Au début de l'étude, après une période pré-étude sous placebo de sept jours, les taux d'ICAM-ls étaient comparables aux valeurs obtenues dans d'autres études chez les patients souffrant d'une maladie coronaire cardiaque ou d'une angine stable. Les femmes et les fumeurs avérés avaient tendance à avoir des taux plus élevés que les hommes et les non- fumeurs ou anciens fumeurs, confirmant les observations d'études antérieures. Le traitement à court terme (4 semaines) avec la molsidomine n'a entraîné aucun effet sur les taux d'ICAM-1 circulants. Chez ces patients présentant de l'angine stable, l'efficacité du traitement anti-angineux de 4 semaines était cependant significative étant donné que le nombre de crises angineuses et la consommation de nitrés sublinguaux ont diminué. Après 12 mois de prise quotidienne de molsidomine 16 mg o.a.d., les taux d'ICAM-ls étaient sensiblement plus bas. Cette diminution était indépendante d'autres paramètres tels que le sexe, la consommation d'alcool, les habitudes tabagiques ou la médication concomitante. Après un an, les effets anti-angineux de la molsidomine étaient maintenus ou même améliorés et la diminution la plus prononcée de la consommation de nitrés sublinguaux a été observée chez les patients qui avaient la plus grande diminution des taux d'ICAM-ls (4ème quartile). En conclusion, la réduction du marqueur ICAM-is après un traitement quotidien d'un an avec la molsidomine 16 mg o.a.d. indique que ce composé, en plus de sa fonction anti-angineuse, favorise un état moins activé de l'endothélium et, de ce fait, permet de prévenir et/ou ralentir la progression de l'athérosclérose notamment chez les patients présentant de l'angine de poitrine stable. REVENDICATIONS 1. Utilisation de la molsidomine ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, notamment sous la forme d'une composition orale solide à libération prolongée efficace pendant 24 heures, pour la fabrication d'un médicament destiné à prévenir ou atténuer le développement de l'athérosclérose. 2. Utilisation selon la revendication 1 d'une composition orale solide à libération prolongée efficace pendant 24 heures caractérisée en ce que ladite composition présente un taux de dissolution in vitro, mesuré spectrophotométriquement à 286 ou 311 nm selon la méthode décrite dans la Pharmacopée Européenne, 3ème édition (ou U.S.P. XXIV) à 50 t.p.m. dans 500 ml d'un milieu HCI 0,1 N, à 37 C, de: - 15 à 25 % de molsidomine libérée après 1 heure - 20 à 35 % de molsidomine libérée après 2 heures - 50 à 65 % de molsidomine libérée après 6 heures - 75 à 95 % de molsidomine libérée après 12 heures - > 85 % de molsidomine libérée après 18 heures - > 90 % de molsidomine libérée après 24 heures, le pic plasmatique de molsidomine obtenu in vivo se présentant dans les 2,5 à 5 heures, de préférence dans les 3 à 4 heures, suivant l'administration de ladite forme et ayant une valeur comprise entre 25 et 40 ng/ml de plasma. 8. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la composition orale solide précitée comporte, par unité de dosage destinée à être administrée de façon journalière, entre 14 et 24 mg et de préférence 16 mg de molsidomine. 9. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que ladite composition orale solide précitée est administrée à des patients souffrants d'angine de poitrine.