FR 2871466 A1 20051216 FR 0406236 A 20040609 PROCEDE D'HYDROXYMETHYLATION D'UN ACIDE PHOSPHONIQUE SOUS FORME ESTÉRIFIÉE ET SES APPLICATIONS. La présente invention a pour objet un nouveau procédé d'hydroxyméthylation d'un acide phosphonique sous forme estérifiée. L'invention concerne également la mise en oeuvre de ce procédé pour l'obtention d'un dérivé sulfonylé à partir du méthylolphosphonate obtenu. L'invention vise plus particulièrement la préparation d'un ptoluènesulfonyloxyméthylphosphonate de dialkyle. Le p-toluènesulfonyloxyméthylphosphonate de diéthyle (DESMP) est un intermédiaire de synthèse dans le domaine pharmaceutique. Il permet la préparation de nombreux principes actifs, en particulier du Tenofovir Disoproxil qui répond à la formule suivante: NH2 Cette molécule (DESMP) est généralement préparée en milieu organique. Une voie habituelle décrite par exemple par V. Merlo et aI, consiste dans une première étape, à faire réagir l'hydrogénophosphite de diéthyle et le p- formaldéhyde dans le toluène, en présence de quantité catalytique de triéthylamine, puis dans une deuxième étape, à condenser l'hydroxyméthylphosphonate obtenu avec le chlorure de p-tosyle dans l'éther diéthylique sec. Dans la référence précitée, il est fait appel à la triéthylamine comme base. Toutefois, sa mise en oeuvre pose problème en raison de son coût, sa toxicité et son écotoxicité. De plus, elle présente l'inconvénient de conduire à des effluents salins difficiles à traiter classiquement. La présence des sels de triéthylamine implique des surcoûts dus à une opération supplémentaire de filtration et nécessite des traitements plus spécifiques comme la destruction par brûlage après solubilisation dans l'eau. L'objectif de la présente invention est de fournir un procédé permettant de pallier aux inconvénients précités. II a maintenant été trouvé et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, un procédé d'hydroxyméthylation d'un acide phosphonique sous forme estérifiée qui comprend la réaction du phosphite correspondant et d'une source de formaldéhyde caractérisé par le fait que la réaction a lieu en milieu aqueux et en présence d'un hydroxyde métallique. La présente invention a précisément pour objet un procédé d'hydroxyméthylation d'un acide phosphonique sous forme estérifiée par réaction du phosphite correspondant et d'une source de formaldéhyde caractérisé par le fait qu'il comprend la réaction d'un composé de type phosphite de formule (I) : O R1O P H R2O (I) dans ladite formule, - RI, R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle, - au moins l'un des groupes RI et R2, est différent d'un atome d'hydrogène, et une source de formaldéhyde, en milieu aqueux et en présence d'un hydroxyde métallique. Contre toute attente, il a été trouvé que la réaction d'hydroxyméthylation d'un acide phosphonique sous forme estérifiée (mono- ou diestérifiée) pouvait être conduite en milieu aqueux et en présence d'un hydroxyde métallique comme par exemple la soude, alors que l'on aurait pu s'attendre à des réactions secondaires de saponification. Un autre objet de l'invention réside dans le procédé de préparation d'un phosphonate sulfonyloxyméthylé à partir d'un acide phosphonique sous forme estérifiée et hydroxyméthylé précédemment obtenu caractérisé par le fait que qu'il comprend la réaction de ce dernier avec un agent sulfonylant, en présence d'un hydroxyde métallique, en milieu bi-phasique puis à séparer le phosphonate sulfonyloxyméthylé obtenu. II a également été trouvé que la réaction de sulfonylation pouvait être conduite en présence d'un hydroxyde métallique comme la soude sans que l'on constate des réactions secondaires de saponification. Selon un mode de réalisation préférée de l'invention, la sulfonylation d'un 5 acide phosphonique sous forme estérifiée et hydroxyméthylé est effectuée sans isolement du produit intermédiaire formé. Dans le cadre de l'invention, on entend par alkyle , une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 15 atomes de carbone et de 10 préférence de 1 ou 2 à 10 atomes de carbone. Des exemples de groupes alkyle préférés sont notamment méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle. Par cycloalkyle , on entend un groupe hydrocarboné cyclique, monocyclique comprenant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence, un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle ou polycyclique (bi- ou tricyclique) comprenant de 4 à 18 atomes de carbone, notamment adamantyle ou norbornyle. Par aryle , on entend un groupe mono- ou polycyclique aromatique, de préférence, mono- ou bicyclique comprenant de 6 à 20 atomes de carbone, de préférence, phényle ou naphtyle. Lorsque le groupe est polycyclique c'est-à-dire qu'il comprend plus d'un noyau cyclique, les noyaux cycliques peuvent être condensés deux à deux ou rattachés deux à deux par des liaisons a. Des exemples de groupes (C6-C16)aryle sont notamment phényle, naphtyle, anthryle et phénanthryle. Par arylalkyle , on entend un groupe hydrocarboné, linéaire ou ramifié porteur d'un cycle aromatique monocyclique et comprenant de 7 à 12 atomes de carbone, de préférence, benzyle. Par bi-phasique , on entend un milieu comprenant une phase aqueuse et une phase organique. Intervient dans le procédé de l'invention, un composé de type phosphite répondant à la formule (I). Les composés préférés mis en oeuvre dans le procédé de l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle RI, R2 représentent un groupe (C1-C4) 35 alkyle, (C5-C6) cycloalkyle, (C6) aryle, (C7-C12) arylalkyle. Encore plus préférentiellement, RI, R2 représentent un groupe (CI-C4) alkyle. Dans la formule (I), RI est de préférence identique à R2 Les composés de type phosphite sont des produits commerciaux. Il est également possible de les préparer selon l'enseignement de l'état de la technique, par exemple par réaction du trichlorure de phosphore et d'un mélange de méthanol et d'un alcool correspondant à R1OH et/ou R2OH (D. E. C. Corbridge, Phosphorus, an outline of its chemistry, biochemistry and technology, Elsevier, 2nde édition, 1980, page 209). Il est à noter que le procédé de l'invention s'applique aux composés répondant à la formule (I) mais également aux formes tautomères qui peuvent être représentées par la formule suivante: R1O P OH R20 (l') dans ladite formule R1 et R2 ont la signification donnée dans la formule (I). Conformément au procédé de l'invention, on effectue une première étape en milieu aqueux en faisant réagir le composé de formule (I) et une source de formaldéhyde, en présence d'un hydroxyde métallique. On peut faire appel au formaldéhyde ou tout générateur de formaldéhyde 15 tel que, par exemple, le trioxane ou le paraformaldéhyde utilisé sous la forme de polyformaldéhydes linéaires de degré de polymérisation indifférent, ayant de préférence un nombre de motifs (CH2O) compris entre 8 et 100 motifs. On peut également mettre en oeuvre l'hexaméthylènetétramine. On choisit préférentiellement le formaldéhyde en solution aqueuse, forme 20 commerciale (37 % en poids). La quantité de formaldéhyde exprimée en moles de formaldéhyde par mole de phosphite est de préférence au moins égale à la quantité stoechiométrique. Le rapport molaire formaldéhyde/phosphite peut varier entre 1 et 2, et se situe de préférence entre 1 et 1,2. Intervient également dans le procédé de l'invention, une base. Conformément au procédé de l'invention, on fait appel à un hydroxyde d'un métal monovalent et/ou d'un métal bivalent, de préférence un métal alcalin et/ou alcalino-terreux. Comme exemples plus spécifiques de bases à utiliser, on peut citer un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium, de potassium ou de césium et un hydroxyde de métal alcalino-terreux tel que le magnésium, le calcium, le baryum; un hydroxyde d'un métal du groupe IIB tel que le zinc. Parmi les bases, on choisit préférentiellement l'hydroxyde de sodium ou de potassium. On peut mettre la base sous une forme solide mais on préfère la mettre en oeuvre sous forme d'une solution aqueuse ayant une concentration par exemple variant entre 30 et 50 % en poids. La quantité de base mise en oeuvre peut varier largement. Elle est telle que le rapport entre le nombre de moles de base exprimée en OH- et le nombre de moles du composé de formule (I) varie entre 0,01 et 1, de préférence entre 0,05 et 0,2. Comme mentionné précédemment, la réaction a lieu en milieu aqueux. On précise, à titre indicatif que la quantité d'eau représente généralement moins de 40 % du poids de la masse réactionnelle et plus particulièrement entre % et 30 % en poids. Selon un mode de réalisation de l'invention, on effectue le mélange du composé de formule (I) et de la source de formaldéhyde puis l'on ajoute ensuite la solution d'hydroxyde métallique. D'une manière préférée, l'addition se fait progressivement de manière continue ou en plusieurs fois. Cette première réaction est conduite à la température variant entre 1 C et 50 C, de préférence à température ambiante. Par température ambiante , on entend généralement une température 20 comprise entre 15 C et 25 C. On conduit le procédé de l'invention sous pression atmosphérique mais de préférence sous atmosphère contrôlée de gaz inertes tels que l'azote ou les gaz rares, par exemple l'argon. Une pression légèrement supérieure ou inférieure à la pression atmosphérique peut convenir. Une fois l'addition de la base terminée, on maintient le milieu réactionnel sous agitation, pendant une durée par exemple comprise entre 30 min et 1 h 30. On obtient dans le milieu réactionnel le composé de formule (Il) qui est dénommé d'une manière simplifiée par le terme méthylolphosphonate et qui peut être représenté par la formule suivante: O RO /OH P Conformément au procédé de l'invention, on soumet le composé obtenu de 35 formule (II) à une réaction de sulfonylation. R2O (Il) dans ladite formule, - R,, R2, ont la signification donnée précédemment. Ainsi, on fait réagir le composé de formule (II) sans isolement de celuici avec un agent sulfonylant, en présence d'un hydroxyde métallique, en milieu bi- phasique puis l'on sépare le phosphonate sulfonyloxyméthylé obtenu. Pour ce qui est de l'agent sulfonylant, il s'agit d'un composé comprenant au 5 moins un groupe sulfonyle de type S02R3 dans lequel R3 représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone, Il répond plus particulièrement à la formule suivante (III) : O Il Z S R3 O (III) dans ladite formule: - R3 a la signification donnée précédemment, - Z représente: un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, un groupe -O-SO2- R3'Édans lequel R3', identique ou différent de R3, a la signification donnée pour R3. L'agent sulfonylant est préférentiellement un composé de formule (III) dans laquelle R3 représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone et plus particulièrement: - un groupe alkyle en CI à Clo, de préférence en C à C4, et plus préférentiellement un groupe méthyle ou éthyle, - un groupe alkyle en CI à Cao, de préférence en CI à C4, mono-, poly- ou per-halogéné ayant de 1 à 23 atomes d'halogène, de préférence un groupe CF3, - un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence un groupe cyclohexyle, - un groupe cycloalkyle éventuellement mono-, poly- ou per-halogéné, ayant de 3 à 8 atomes de carbone, - un groupe phényle, - un groupe phényle mono-, poly- ou per-halogéné, - un groupe phényle substitué par au moins un groupe alkyle en C, à Cio, 30 de préférence en CI à C4, éventuellement mono-, poly- ou per-halogéné ou un groupe nitro ou nitrile, - un groupe aryle éventuellement mono-, poly- ou per-halogéné, ayant de 6 à 12 atomes de carbone. De préférence, R3 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de 35 carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de 1 à 5 atomes de fluor ou un groupe trifluorométhyle, Plus préférentiellement, R3 représente un groupe CF3, C4F9 ou un groupe phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène de préférence de fluor, ou par un ou plusieurs groupements alkyle en C1-C2 mono-, poly- ou per- fluoré. Les groupes sulfonyle SO2-R3 préférés sont: - les tosyles SO2-C6H4-CH3, de préférence le p-toluènesulfonyle, - les brosyles -SO2-C6H4-Br, de préférence le p-bromobenzènesulfonyle, - les nosyles -SO2-C6H4-NO2, de préférence le p-nitrobenzènesulfonyle, - les mésyles -SO2-CH3, de préférence le méthanesulfonyle, - les triflyles -SO2-CF3, de préférence le trifluorométhanesulfonyle, - les nonaflyles -SO2-C4F9, de préférence le nonafluorobutanesulfonyle, - les trésyles -SO2-CH2-CF3, de préférence le 2,2,2- trifluoroéthanesulfonyle. Les composés préférés répondent à la formule (III) dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome. Comme exemples plus particuliers de composés de formule (III), on peut citer notamment: - le chlorure de mésyle, - le chlorure de benzènesulfonyle, - le chlorure de tosyle, - le chlorure de trifluorométhanesulfonyle, - le chlorure de pentafluorobenzènesulfonyle, le chlorure de p-trifluorométhylbenzènesulfonyle. Le rapport entre le nombre de moles de composé de formule (III) et le nombre de moles de composé de formule (Il) varie avantageusement entre 0, 9 et 1,1 et est choisie préférentiellement aux environs de 1. Intervient une base telle que décrite dans la première étape. La quantité de base mise en oeuvre peut varier largement. Elle est telle que le rapport entre le nombre de moles de base exprimée en OH- et le nombre de moles du composé de formule (II) varie entre 1 et 2, de préférence entre 1 et 1,5. Selon le procédé de l'invention, on conduit la deuxième étape en milieu biphasique. Ainsi, l'on ajoute un solvant réactionnel susceptible de solubiliser l'agent sulfonylant mais inerte par rapport à la réaction. Comme exemples de solvants organiques convenant à l'invention, on peut mentionner notamment les hydrocarbures aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques halogénés ou non; les éthers. A titre d'exemples non limitatifs de solvants convenant dans le procédé de l'invention, on peut citer: - les hydrocarbures aliphatiques et cycloaliphatiques plus particulièrement les paraffines tels que notamment, l'hexane, l'heptane, l'octane, l'isooctane, le nonane, le décane, l'undécane, le tétradécane, l'éther de pétrole et le cyclohexane; les hydrocarbures aromatiques comme notamment le benzène, le toluène, les xylènes, l'éthylbenzène, les diéthylbenzènes, les triméthylbenzènes, le cumène, le pseudocumène, les coupes pétrolières constituées de mélange d'alkylbenzènes notamment les coupes de type Solvesso , - les hydrocarbures halogénés aliphatiques ou aromatiques, et l'on peut mentionner: les hydrocarbures perchlorés tels que notamment le trichlorométhane, le tétrachloroéthylène; les hydrocarbures partiellement chlorés tels que le dichlorométhane, le dichloroéthane, le tétrachloroéthane, le trichloroéthylène, le 1-chlorobutane, le 1,2dichlorobutane; le monochlorobenzène, le 1,2-dichlorobenzène, le 1,3dichlorobenzène, le 1,4-dichlorobenzène ou des mélanges de différents chlorobenzènes, - les éther-oxydes aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques et, plus particulièrement, le méthyl-tert-butyléther, l'oxyde de dipentyle, l'oxyde de diisopentyle, le diméthyléther de l'éthylèneglycol (ou 1,2- diméthoxyéthane), le diméthyléther du diéthylèneglycol (ou 1,5- diméthoxy-3-oxapentane) ou les éthers cycliques, par exemple, le dioxane, le tétrahydrofurane. Parmi les solvants précités, le toluène est préféré. La quantité de solvant mise en oeuvre est choisie de telle sorte qu'elle soit suffisante pour dissoudre au moins partiellement l'agent sulfonylant. En général, le rapport molaire entre le solvant organique et l'agent sulfonylant varie entre 2 et 8 et se situe de préférence aux environs de 5. Cette deuxième réaction est conduite à la température variant entre 1 C et 50 C, de préférence entre 5 et 20 C, températures correspondant à une étape de refroidissempent suivie par une remontée de la température. On conduit la réaction comme précédemment, sous pression atmosphérique mais de préférence sous atmosphère contrôlée de gaz inertes 35 tels que l'azote ou les gaz rares, par exemple l'argon. D'un point de vue pratique, on introduit dans le milieu réactionnel, l'agent sulfonylant de préférence solubilisé dans un solvant réactionnel. Avant de l'ajouter, on préfère refroidir le mélange réactionnel de telle sorte que la température soit comprise entre 1 et 10 C. Une fois la température abaissée, on ajoute progessivement l'agent sulfonylant, par portions ou en continu. Avantageusement, on ajoute la base en parallèle et progressivement de telle sorte que le pH soit supérieur ou égal à 10, de préférence compris entre 10 et 12. Généralement, on coule une solution de base à une vitesse telle que le pH soit dans la zone précitée. On maintient le mélange réactionnel sous agitation tout en laissant remonter la température entre 10 et 50 C, de préférence à la température ambiante, En fin de réaction, on sépare les phases aqueuse et organique. Le produit souhaité se retrouve dans la phase organique. II peut être représenté par la formule suivante: O O S R3 Il est à noter que le procédé de l'invention est particulièrement intéressant par rapport au procédé de l'état de la technique à la triéthylamine car il permet d'obtenir un produit exempt d'une impureté de type bis-phosphonate qui nécessite autrement son élimination. On donne ci-après des exemples de réalisation de l'invention. Ces exemples sont donnés à titre indicatif, sans caractère limitatif. Dans les exemples, le taux de transformation (TT) correspond au rapport 30 entre le nombre de substrat transformées et le nombre de moles de substrat engagées. Le rendement (RR) correspond au rapport entre le nombre de moles de produit formées et le nombre de moles de substrat engagées. O ROH P / Il R2Oi O (IV) dans ladite formule, - RI, R2, R3, ont la signification donnée précédemment. II peut être utilisé sous cette forme en solution organique ou bien récupéré après distillation du solvant organique. II est également possible de le purifier, par exemple, par cristallisation dans un solvant comme par exemple, le diéthyléther. Exemple 1 Dans un réacteur double enveloppe de 100 mL muni d'un agitateur mécanique, de deux pousse-seringues et d'un réfrigérant, on introduit sous argon, 6, 76 g (83,4 mmol, 1,15 éq. mol.) de formaldéhyde à 37 % en poids dans l'eau et 10,0 g (72,5 mmol, 1,0 éq. mol.) de phosphite de diéthyle (DEP) puis 0,61 g (7,6 mmol, 0,11 éq. mol.) d'une solution aqueuse de soude à 50 % en poids. Le milieu réactionnel est ensuite agité 1 h 10 min à 23 C. A l'aide d'un pousse seringue, on introduit à 7 C, 13,16 g (69,0 mmol, 0,95 éq. mol.) de chlorure de tosyle solubilisé entièrement dans 32,89 g de toluène en 1 h en contrôlant le pH par ajout à l'aide d'un pousseseringue d'une solution aqueuse de soude à 50 % en poids afin que le pH soit supérieur à 10 (7,97 g, 99,7 mmol, 1,38 éq. mol.). On laisse ensuite 4,25 h à 23 C et l'on ajoute 53,42 g d'eau. On sépare alors les deux phases. On récupère le p-toluènesulfonyloxyméthylphosphonate de diéthyle avec un rendement exprimé par rapport au phosphite de diéthyle de 83 %. Le taux de transformation du phosphite de diéthyle est de 100 %. REVENDICATIONS 1 - Procédé d'hydroxyméthylation d'un acide phosphonique sous forme estérifiée qui comprend la réaction du phosphite correspondant et d'une source de formaldéhyde caractérisé par le fait que la réaction a lieu en milieu aqueux et en présence d'un hydroxyde métallique. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le composé de type phosphite répond à la formule suivante: O R1OHH R2O (I) dans ladite formule, - R1, R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle, - au moins l'un des groupes R1 et R2, est différent d'un atome d'hydrogène, 3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait le composé de formule (I) est sous forme tautomère (l') : R1O P OH 4 Procédé selon l'une des revendications 2 et 3 caractérisé par le fait que le composé de type phosphite répond à la formule (I) dans laquelle R1, R2 représentent un groupe (C1-C4) alkyle, (C5-C6) cycloalkyle, (C6) aryle, (C7-C12) arylalkyle, de préférence un groupe (C1-C4) alkyle. - Procédé selon l'une des revendications 2 à 4 caractérisé par le fait que le composé de type phosphite répond à la formule (I) dans laquelle R1 est identique à R2. 6 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que l'on met en oeuvre le formaldéhyde ou tout générateur de formaldéhyde tel que le trioxane ou le paraformaldéhyde utilisé sous la forme de polyformaldéhydes linéaires de degré de polymérisation indifférent, ayant de préférence un nombre de motifs (CH2O) compris entre 8 et 100 motifs ou l'hexaméthylènetétramine. P H R2O (l') dans ladite formule R1 et R2 ont la signification donnée dans la revendication 2. 7 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé par le fait que l'on met en oeuvre le formaldéhyde en solution aqueuse. 8 - Procédé selon l'une des revendications 6 et 7 caractérisé par le fait que le rapport molaire formaldéhyde/phosphite varie entre 1 et 2, de préférence entre 1 et 1,2. 9 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que l'on fait appel à un hydroxyde d'un métal monovalent et/ou d'un métal bivalent, de préférence un métal alcalin et/ou alcalino-terreux. - Procédé selon la revendication 9 caractérisé par le fait que la base est un hydroxyde de métal alcalin de préférence l'hydroxyde de sodium, de potassium ou de césium; un hydroxyde de métal alcalino-terreux de préférence le magnésium, le calcium, le baryum; un hydroxyde d'un métal du groupe IIB de préférence le zinc et encore plus préférentiellement l'hydroxyde de sodium ou de potassium. 11 - Procédé selon l'une des revendications 9 et 10 caractérisé par le fait que l'on met en oeuvre une solution aqueuse d'un hydroxyde métallique ayant une concentration variant entre 30 et 50 % en poids. 12 - Procédé selon l'une des revendications 9 à 11 caractérisé par le fait que le rapport entre le nombre de moles de base exprimée en OH- et le nombre de moles du composé de formule (I) varie entre 0,01 et 1, de préférence entre 0,05 et 0,2. 13 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que la quantité d'eau représente moins de 40 % du poids de la masse réactionnelle et de préférence entre 10 % et 30 % en poids. 14 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 13 caractérisé par le fait que l'on effectue le mélange du composé de formule (I) et de la source de formaldéhyde puis l'on ajoute la solution d'hydroxyde métallique préférentiellement de manière progressive. - Procédé selon l'une des revendications 1 à 14 caractérisé par le fait que la température de la réaction d'hydroxyméthylation est comprise entre 1 C et 50 C, de préférence égale à la température ambiante. 16 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 15 caractérisé par le fait que l'on obtient un méthylolphosphonate répondant à la formule suivante: O R,oII /OH P dans ladite formule, - RI, R2, ont la signification donnée dans l'une des revendications 2 à 4. 10 17 - Procédé de préparation d'un composé sulfonyloxyméthylé à partir d'un acide phosphonique sous forme estérifiée et hydroxyméthylé caractérisé par le fait qu'il consiste: - à effectuer l'hydroxyméthylation d'un acide phosphonique sous forme estérifiée 15 selon le procédé décrit dans l'une des revendications 1 à 16, en vue d'obtenir un méthylolphosphonate, - à faire réagir ce dernier avec un agent sulfonylant, en présence d'un hydroxyde métallique, en milieu bi-phasique puis à séparer le phosphonate sulfonyloxyméthylé obtenu. 18 - Procédé selon la revendication 17 caractérisé par le fait que l'agent sulfonylant est un composé comprenant au moins un groupe sulfonyle de type S02-R3 dans lequel R3 représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone. 19 - Procédé selon la revendication 18 caractérisé par le fait que l'agent sulfonylant est un composé qui répond à la formule suivante (III) : O Z--S R3 0 (III) dans ladite formule: - R3 a la signification donnée précédemment, - Z représente: un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, un groupe -O-S02- R3'.dans lequel R3', identique ou différent de R3, a la signification donnée pour R3. - Procédé selon la revendication 19 caractérisé par le fait que l'agent sulfonylant est un composé répondant à la formule.(III) dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome. 21 - Procédé selon la revendication 19 caractérisé par le fait que l'agent sulfonylant est un composé répondant à la formule (III) dans laquelle R3 représente: - un groupe alkyle en CI à Cao, de préférence en CI à C4, et plus préférentiellement un groupe méthyle ou éthyle, - un groupe alkyle en CI à C10, de préférence en CI à C4, mono-, poly- ou per-halogéné ayant de 1 à 23 atomes d'halogène, de préférence un groupe CF3, - un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence un groupe cyclohexyle, - un groupe cycloalkyle éventuellement mono-, poly- ou per-halogéné, ayant de 3 à 8 atomes de carbone, - un groupe phényle, - un groupe phényle mono-, poly- ou per-halogéné. - un groupe phényle substitué par au moins un groupe alkyle en CI à C10, de préférence en CI à C4, éventuellement mono-, poly- ou per-halogéné ou un groupe nitro ou nitrile; - un groupe aryle éventuellement mono-, polyou per-halogéné, ayant de 6 à 12 atomes de carbone, 22 - Procédé selon la revendication 19 caractérisé par le fait que l'agent sulfonylant est un composé répondant à la formule (III) dans laquelle le groupe 30 S02- R3 représente: - les tosyles SO2-C6H4-CH3, de préférence le p-toluènesulfonyle, - les brosyles -SO2-C6H4-Br, de préférence le p-bromobenzènesulfonyle, - les nosyles -SO2-C6H4-NO2, de préférence le p-nitrobenzènesulfonyle, - les mésyles -SO2-CH3, de préférence le méthanesulfonyle, - les triflyles -SO2-CF3, de préférence le trifluorométhanesulfonyle, - les nonaflyles -SO2-C4F9, de préférence le nonafluorobutanesulfonyle, - les trésyles -SO2-CH2-CF3, de préférence le 2,2,2- trifluoroéthanesulfonyle. 23 - Procédé selon la revendication 17 caractérisé par le fait que l'agent sulfonylant est choisi parmi: - le chlorure de mésyle, - le chlorure de benzènesulfonyle, - le chlorure de tosyle, - le chlorure de trifluorométhanesulfonyle, - le chlorure de pentafluorobenzènesulfonyle, le chlorure de p-trifluorométhylbenzènesulfonyle. 24 - Procédé selon l'une des revendications 17 à 23 caractérisé par le fait le rapport entre le nombre de moles de composé de formule (III) et le nombre de moles de composé de formule (II) varie entre 0,9 et 1,1 et est choisie préférentiellement aux environs de 1. - Procédé selon l'une des revendications 17 à 24 caractérisé par le fait que la base est telle décrite dans l'une des revendications 9 et 10. 26 - Procédé selon la revendication 25 caractérisé par le fait que le rapport 20 entre le nombre de moles de base exprimée en OH- et le nombre de moles du composé de formule (Il) varie entre 1 et 2, de préférence entre 1 et 1,5. 27 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 26 caractérisé par le fait que l'on conduit la deuxième étape en milieu bi-phasique. 28 - Procédé selon la revendication 27 caractérisé par le fait que l'on ajoute un solvant réactionnel de préférence un hydrocarbure aliphatique, cycloaliphatique ou aromatique halogéné ou non; un éther. 29 - Procédé selon la revendication 28 caractérisé par le fait que le solvant est le toluène. - Procédé selon l'une des revendications 17 à 29 caractérisé par le fait que la réaction de sulfonylation est conduite à une température variant entre 1 C et 35 50 C, de préférence entre 5 et 20 C. 31 - Procédé selon l'une des revendications 17 à 30 caractérisé par le fait que l'on introduit dans le milieu réactionnel comprenant le méthylolphosphonate, l'agent sulfonylant de préférence solubilisé dans un solvant organique. 32 - Procédé selon l'une des revendications 17 à 31 caractérisé par le fait que l'on ajoute après refroidissement l'agent sulfonylant, progressivement, par portions ou en continu. 33 - Procédé selon l'une des revendications 17 à 32 caractérisé par le fait que on ajoute la base en parallèle et progressivement de telle sorte que le pH soit supérieur ou égal à 10, de préférence compris entre 10 et 12. 34 - Procédé selon l'une des revendications 17 à 33 caractérisé par le fait que l'on obtient un composé sulfonylé répondant à la formule (IV) : O 0 I R1O /O S R3 P R2O7 0 dans ladite formule, - RI, R2, R3 ont la signification donnée dans les revendications 3 à 5, 18 à 21. - Procédé selon la revendication 34 caractérisé par le fait que le composé de formule (IV) est le p-toluènesulfonyloxyméthylphosphonate de diéthyle. 36 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 35 caractérisé par le fait que l'on obtient un composé de formule (IV) exempt d'impuretés bisphosphonate. (IV)