FR 2862301 A1 20050520 FR 0313384 A 20031117 (1) Nouveau procédé de préparation de quinoléines 3-fluorées L'invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de quinoléines 3-fluorées de formule générale _ (I) : R (I) dans laquelle R1r R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentant: un atome d'hydrogène; - un atome de fluor; - un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un à trois atomes de fluor, par un groupement OR5 dans lequel R5 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de radical hydroxy, ou par un groupement NR'R" dans lequel R' et R", indentiques ou différents, représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié, un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino; - un groupement OR6 dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène, un groupement protecteur du phénol ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un à trois atomes de fluor, par OR5 ou par NR'R" tels que définis ci-dessus; un groupement NR'1R"1 dans lequel R'1 et R"1 ont les valeurs de R' et R" ou représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié substitué par un à_-trois atomes de fluor, par un groupement OR5 tel que défini ci-dessus ou par un groupement NR'R" tel que défini ci-dessus; - un groupement CO2Ra, dans lequel Ra représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ou un groupement protecteur du radical carboxy; - un radical phényle ou un radical hétéroaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs des substituants mentionnés plus haut. Dans la formule générale ci-dessus, il est entendu que les radicaux alkyle contiennent 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et que les radicaux cycloalcoyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone. Lorsque les composés portent un substituant hétéroaryle, ce dernier contient 5 à 10 chaînons et peut être mono ou bicyclique et choisi (à titre non limitatif) parmi thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, tétrazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, indolyle, benzothiényle, benzofuranyle, indazolyle, benzothiazolyle, naphtyridinyle, quinolyle, isoquinolyle, cinnolyle, quinazolyle, quinoxalyle, benzoxazolyle, benzimidazolyle pouvant être éventuellement substitués par les substituants énoncés ci-dessus. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) 25 sont obtenus par un procédé caractérisé en ce que l'on chauffe un composé de formule générale (II) N2B F4 dans laquelle R1, R2, R3 et R4 conservent les définitions précitées, au sein d'un solvant organique inerte, à une température comprise entre 35 et 120 C. On opère de préférence au sein d'un solvant tel que le toluène, le xylène, l'heptane, l'hexane, un solvant fluoré tel que le perfluorohexane, ou encore un solvant chloré tel que le mono ou le dichlorobenzène, le chlorobutane ou le chlorure de méthylène. La température de chauffage est de préférence comprise entre 60 et 100 C et est, bien entendu, fonction du solvant utilisé. L'invention a également pour objet un procédé selon ce qui précède, caractérisé en ce que le composé de formule générale (II) est obtenu en traitant un composé de formule générale (III) R1 NH2 dans laquelle R1r R2, R3 et R4 conservent les définitions précitées, dans des conditions susceptibles de former le sel de diazonium attendu. On peut par exemple opérer en présence d'un sel alcalin ou d'un ester de l'acide nitreux, notamment de nitrite de sodium ou de potassium ou de nitrite de tert-butyle ou d'isobutyle, et d'acide fluoroborique ou en présence de complexe trifluorure de bore-éther éthylique, au sein d'un solvant approprié, notamment le THF l'eau ou un alcool, à une température comprise entre +15 et +20 C. L'invention a également pour objet un procédé selon ce qui précède, caractérisé en ce que le composé de formule (III) est obtenu en soumettant un composé de formule (IV) C-NH2 dans laquelle R1, R2, R3 et R4 conservent les définitions précitées, à une dégradation d'Hofmann. On opère en présence d'hydroxyde de sodium et de brome, ainsi que de pyridine, dans l'eau, à une température d'environ 60 C. L'invention a également pour objet un procédé selon ce qui précède, caractérisé en ce que le composé de formule générale (IV) est obtenu en soumettant un composé de formule (V) CO2aik R4 (V) dans laquelle R1r R2, R3 et R4 conservent les définitions précitées, X représente un atome de chlore ou de brome et alk représente un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, à l'action d'un agent d'hydrogénolyse, puis à celle de l'ammoniaque pour obtenir successivement le composé de formule (VI) R CO2aIk que l'on isole ou non, puis le composé de formule (IV). Selon l'invention, les deux réactions ci-dessus peuvent être conduites dans l'ordre inverse, le composé formé intermédiairement, et que l'on isole ou non, étant alors le composé de formule (VII) CONH2 La réaction d'hydrogénolyse est effectuée dans un alcool, notamment l'éthanol ou le méthanol, en présence de triéthylamine et d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, en faisant barboter de l'hydrogène dans le milieu réactionnel. On peut encore opérer au sein du diméthylformamide, en 20 présence de formiate de sodium et de tétrakis(triphénylphosphine) palladium. L'invention a également pour objet un procédé selon ce qui précède, caractérisé en ce que le composé de formule (V) est obtenu en soumettant un composé de formule (VIII) OH CO2aIk (VIII) R4 dans laquelle R1r R2, R3 et R4 et alk conservent les définitions précitées, à l'action de l'oxychlorure ou 35 l'oxybromure de phosphore. On opère de préférence sans solvant, à une température de l'ordre de 100 C. L'invention a également pour objet un procédé selon ce qui précède, caractérisé en ce que le composé de formule (IV) est obtenu en traitant un composé de formule (VIII), telle que définie précédemment, par une base, pour obtenir un acide correspondant de formule (IX) R OH COOH dans laquelle R1, R2, R3, et R4 conservent les définitions précitées, que l'on soumet à l'action de l'oxychlorure ou de l'oxybromure de phosphore, pour obtenir un composé de formule (X) COX (X) R4 dans laquelle R1r R2, R3, R4 et X conservent les définitions précitées, lequel est soumis à l'action de l'ammoniac pour obtenir un composé de formule (VII) telle que définie précédemment, que l'on soumet à l'action d'un agent d'hydrogénolyse. La réaction de saponification est réalisée dans des conditions classiques connues de l'homme du métier, notamment par action de l'hydroxyde de sodium ou de potassium en milieu acqueux ou reflux. L'action de l'oxychlorure ou de l'oxybromure de phosphore est de préférence effectuée au reflux de ce dernier, sans solvant. L'agent d'hydrogénolyse est l'un de ceux qui ont été cités plus haut. L'invention a également pour objet un procédé selon ce qui précède, caractérisé en ce que le composé de formule (IV) 5 est obtenu en chauffant un composé de formule R aik02C CO2aIk dans laquelle R1, R2, R3, R4 et alk conservent les définitions précitées, en présence de pentoxyde de phosphore, pour obtenir un composé de formule (IX) telle que définie précédemment, puis poursuit la synthèse comme décrit précédemment. La réaction du pentoxyde de phosphore sur le composé de formule (XI) est effectuée de préférence au sein d'un solvant tel que le nitrobenzène à une température de l'ordre de 120-130 C. Le composé de formule (V) peut encore être obtenu en soumettant un composé de formule (XI) telle que définie précédemment à l'action de l'oxychlorure ou de l'oxybromure de phosphore. On opère de préférence sans solvant, à une température de l'ordre de 100 C, au départ d'un composé de formule (XI) dans lequel les groupements sensibles au niveau de R1r R2, R3, R4 sont préalablement protégés. Le composé de formule (VIII) peut être obtenu en chauffant un composé de formule (XI) telle que définie précédemment, au sein d'un solvant à haut point d'ébullition. La cyclisation du composé de formule (XI) est de préférence réalisée au sein du diphényléther, au reflux ou à une température voisine du reflux de ce dernier. Le composé de formule. générale (XI) est obtenu en faisant réagir un composé de formule générale (XII) 2862301 8 R4 dans laquelle R1r R2, R3 et R4 conservent les définitions précitées, avec un composé de formule générale (XIII) aIk02C CO2alk C CH (X111) Oalk1 dans laquelle alk conserve la définition précitée et alkl représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, identique ou différent de alk. Dans des conditions préférentielles, la réaction est effectuée sans l'addition d'un solvant, pour chauffage à une température comprise entre 80 et 120 C. Selon les définitions de R1i R2, R3 et R4, il peut être souhaitable, voire nécessaire, selon le type de réaction impliqué, de mettre en oeuvre des composés dans lesquels les substituants sont protégés. Il s'agit en particulier des substituants alkyles substitué par OR5 ou par NR'R", OR6, NR' 1R"1 et CO2Ra. L'invention a notamment pour objet un procédé tel que défini précédemment, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre des composés dans lesquels les éventuels substituants sensibles sont protégés, lors de la préparation des composés de formule (X) à partir des composés de formule (IX) ainsi que lors de la dégradation d'Hofmann conduisant aux composés de formule (III) à partir des composés de formule (IV). Selon l'invention, les composés impliqués sont soit protégés depuis le début de la synthèse soit juste avant la réalisation de l'étape critique. Les groupements protecteurs que l'on peut utiliser ainsi que leur mise en oeuvre sont connus de l'homme du métier et décrits, par exemple, par T.W. Greene et P.G.M.Nuts dans l'ouvrage Protective Groups in Organic Synthesis (John-Wiley & Sons, inc.). L'invention a notamment pour objet un procédé selon ce qui précède, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre des composés dans lesquels R1r R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un radical alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué tel que défini précédemment, ou un radical OR6 tel que défini précédemment. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé caractérisé en ce que l'on met en oeuvre des composés dans lesquels R1, R2, R3 et R4 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un radical OR6 tel que défini précédemment et notamment un radical alkoxy. L'invention a enfin pour objet les composés de formule (II) tels que définis plus haut. Les composés de formule (I) sont des composés intermédiaires utiles notamment dans la préparation des composés possédant une activité antibactériennes, décrits par exemple dans les demandes WO 02/72572 et WO 02/40474. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1: Préparation de la 3-fluoro-6-methoxyquinoléine: 1007g de 6-methoxy-3-quinolinediazonium fluoroborate en suspension dans 9 1 de toluène sont portés à 60 C en 85 minutes. Un dégagement gazeux est observé à 60 C. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé progressivement pendant 90 minutes à 70-72 C. Après un maintien 90 minutes à 72 C, le milieu est ensuite porté progressivement jusqu'à 85 C. Après refroidissement et agitation pendant une nuit, 4 1 d'eau glacée sont additionnés sur la suspension. Après avoir agité 15 minutes, 2,5 1 d'acétate d'éthyle sont additionnés. Après avoir agité 45 minutes, le pH est ajusté à pH=7-7,5 par addition de soude à 47% (250 ml). Le milieu est agité 30 minutes puis décanté 1 heure. La phase aqueuse inférieure est ré- extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées à l'eau. La solution de produit brut est filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner 655g de 3-fluoro-6-methoxyquinoléine brute. Le produit brut est distillé sous pression réduite. Les fractions de distillation (bp 103-110 C sous 1 mbar) contenant le produit attendu sont rassemblées. On obtient ainsi 498,9 g de 3-fluoro-6- methoxyquinoléine (76%) sous la forme d'un solide blanc fondant à 51-53 C. Microanalyse: C10H$FNO Calculé C 67.79; H 4.55; F 10.72; N 7.91; 0 9.03 Trouvé C 67.98; H 4.54; N 7.97 Spectre de R.M.N. : 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 5 en ppm) : 3,92 20 (s: 3H) ; 7,40 (mt: 2H) ; 7.97 (d, J = 10 Hz: 1H) ; 8,13 (dd, J = 10 et 3 Hz: 1H) ; 8.76 (d, J = 3 Hz: 1H). Spectre de Masse: m=177 EI m/z=177 M+' pic de base m/z=134 [M - COCH3] +' DCI m/z=178 MH+ pic de base 3-diazoniumfluoroborate-6-méthoxyquinoléine: g de 3-amino-6- méthoxyquinoléine sont mis en suspension dans 50 ml de THF et agités 15 minutes à 20 C, avant d'être refroidis à -15 C. 11,6 g de BF3-éthérate sont alors additionnés. La température de la masse réactionnelle est ramenée à -15 C. Après 15 minutes à cette température, 7,5 g de nitrite de ter-butyle à 90% en solution dans 25 ml de THF sont additionnés en 10 minutes. La suspension est agitée 1 heure à -15 C, avant d'être portée à + 15 C sur une période d'une heure. Le précipité est filtré, lavé par de l'hexane puis séché à 15-20 C sous pression constante jusqu'à poids constant. On obtient 14.8 g (94.3%) de 3-diazoniumfluoroborate-6-méthoxy- quinoléine sous forme d'un solide jaune. Température de décomposition: 82 C 3-amino-6-méthoxyquinoléine: A 341 kg d'eau, sont ajoutés 104 kg d'une solution d'hydroxyde de sodium à 32%. La solution est refroidie à 0 C et 22,0 kg de brome sont introduits en 1,5 heures en maintenant la température à 0 C. La solution est agitée à cette température 1 heure, puis on introduit 409 kg de pyridine en 3 heures à 0 C. 26,5 kg de 6- méthoxy quinoléine-3-carboxamide sont alors ajoutés en 50 minutes à 0 C. Le milieu réactionnel est maintenu à cette température pendant 2 heures puis progressivement chauffé à 60 C en 1 heure. Après 6 heures de maintien à 60 C, la masse réactionnelle est refroidie à 20 C et décantée. La phase aqueuse (172 kg) est lavée avec de la pyridine (60 litres). Les phases organiques sont rassemblées (820 kg) et concentrées à sec sous pression réduite (100-150 mbar) à 84 C maximum. Le résidu est alors repris avec 425 1 d'eau et 43 1 d'éthanol. La suspension obtenue est chauffée au reflux pendant 1 heure puis refroidie. Le produit commence à précipiter à une température de 65 C. Le milieu est ensuite refroidi à 05 C, puis maintenu a cette température 2 heures. Le précipité est filtré, lavé par de l'eau froide, puis séché à 50-55 C sous pression réduite. On obtient 16,5 kg (72.3%) de 3-amino-6-méthoxyquinoléine sous forme d'un solide marron (titre HPLC = 99,1%), ayant un point de fusion de 108-110 C. Un deuxième jet de 3,7 kg (13,1%) est obtenu à partir des liqueurs-mères (titre HPLC = 98%). Spectre de R.M.N. : 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, S en ppm) : 3,84 (s: 3H) ; 5,65 (s: 2H) ; 6.97 (dd, J = 9 et 3 Hz: 1H) ; 7,01 (d, J = 3 Hz: 1H) ; 7, 08 (d, J = 2,5 Hz: 1H) ; 7.67 (d, J = 9 Hz: 1H) ; 8.29 (d, J = 2,5 Hz: 1H) . Spectre IR: 422933 (KBr) 3454; 3312; 3204; 1630; 1619; 1607; 1504; 1383; 1251; 1239; 1216; 1167; 1027; 872; 827; 627 et 479 cm-1 Spectre de masse: 210129, m=174 EI m/z=174 M+' pic de base m/z=131 [M - COCH3]+' 6-méthoxy-quinoléine-3-carboxamide: A 49,2 kg de 4-chloro-3ethoxycarbonyl-6-methoxyquinoline sont additionnés 380 1 d'éthanol. La suspension est chauffée à 45 C pendant 30 minutes puis refroidie à 20 C. 18,65 kg de triéthylamine sont ajoutés sous azote, puis 1,91 kg de palladium sous charbon à 5% (à 60% d'humidité). On fait passer un courant d'hydrogène sous 0,5- 0,8 bar à 33 C pendant 48 heures. A ce moment, un contrôle HPLC1 montre que la réaction est complète. Le réacteur est alors purgé à l'azote puis le milieu réactionnel est filtré pour éliminer le catalyseur. Le filtre est alors rincé à l'éthanol. Le filtrat est coulé sur 750 kg d'une solution aqueuse d'ammoniaque. Le milieu réactionnel est alors agité à 25 C sur une période de 4 jours. L'éthanol est ensuite éliminé par distillation sous pression réduite à une température ne dépassant pas 40-45 C. La suspension ainsi obtenue est refroidie à 0-5 C et agitée 3 heures à cette température. Le précipité est filtré, lavé par de l'eau froide puis séché à 60-65 C sous pression réduite jusqu'à poids constant. On obtient 26.5 kg (71%) de 6-méthoxy-quinoléine-3-carboxamide sous forme d'un solide blanc fondant à 93,7-95,70C (HPLC%NIS= 98,3%). Spectre de R.M.N. : 1H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, 8 en ppm) : 3,94 (s: 3H) ; 7,45 (d, J = 3 Hz: 1H) ; 7,52 (dd, J = 9 et 3 Hz: 1H) ; 7,67 (s large: 1H) ; 8,00 (d, J = 9 Hz: 1H) ; 8,29 (s large: 1H) ; 8,74 (d, J = 2 Hz: 1H) ; 9,15 (d, J = 2 Hz: 1H). Spectre IR: 420609 (KBr) 3408; 3330; 3211; 1697; 1626; 1511; 1386; 1321; 1240; 1023; 935; 826 et 693 cm-1 Spectre de masse: 206132, m=202 EI m/z=202 M+' pic de base m/z=186 [M -NH2]+' m/z=158 [186 - CO]+' ' 4-chloro-3-ethoxycarbonyl-6-méthoxy-quinoléine: A 50 g de 2-[(4méthoxyphénylamino)-méthylène]-malonate de diéthyle sont additionnés à 25 C, 132 g de chlorure de phosphoryle. Le milieu réactionnel est agité 15 minutes à cette température, chauffé à 95-100 C en 45 minutes, puis maintenu à cette température 4 heures. L'excès de chlorure de phosphoryle est ensuite éliminé par chauffage à 125 C pendant environ 2 heures. Le mélange est alors refroidi à 25 C et 125 ml de dichlorométhane sont ajoutés. Le milieu est ensuite agité à 25 C pendant 1 heure, puis coulé en 30 minutes sur 900 ml d'eau, en maintenant la température inférieure à 30 C. Le pH est alors ajusté à 7,5-8 par addition de 172 g d'une solution d'hydroxyde de sodium à 47%, en maintenant la température à 20-25 C. Les 2 phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées et lavées à l'eau. La phase dichlorométhane est concentrée de moitié et 190 ml d'éthanol sont additionnés. La concentration est poursuivie jusqu'à ce que la température de la masse réactionnelle atteigne 82 C et la température vapeur 78 C. On refroidit à 0-5 C puis maintient 2 heures à cette température. Le précipité est filtré, lavé par de l'éthanol froid puis séché à 50 C sous pression réduite. On obtient 27,7 g (61%) de 4-chloro-3ethoxycarbonyl-6-méthoxy-quinoléine sous forme d'un solide jaune fondant à 93,7-95,7 C. Titre (HPLC) : 98,0 % 2-[(4-méthoxyphénylamino)-méthylène]- malonate de diéthyle: A 6,25 kg d'éthoxy-méthylène malonate de diéthyle à 14 C sont additionnés 3,5 kg de p-anisidine en 85 minutes sans refroidissement de la masse réactionnelle. En fin d'addition, la température a atteint 59 C. On maintient à 59 C 30 minutes, puis le milieu réactionnel est chauffé à 90-95 C et maintenu à cette température 1 heure. L'éthanol formé est alors éliminé par distillation à pression atmosphérique puis sous 250 mbars. Après refroidissement à 45 C, 8,4 kg de 2-[(4-méthoxyphénylamino)-méthylène]-malonate de diéthyle sont récupérés sous forme d'une huile visqueuse brune, avec un rendement quantitatif. Titre (HPLC) : 98.3% Références: 1/ Description des conditions d'analyse: méthode HPLC: Colonne: Hichrom 100 RP18 5 (250 x 4.6mm) Débit: 1ml/min Longueur d'onde: 210 nm Volume d'injection: 2011l Eluent: Acetonitrile 400ml 0.01M sodium dihydrogen phosphate (pH 2.3) 35 600ml Sodium dodecyl sulfate 2.88 g/l. Injection: 201al of 0.lmg/ml solution. 2862301 15 Temps de rétention: p-anisidine 12.16 min 2-[(4-methoxyphenylamino)-methylene]-malonic 25.0 min acid diethyl ester 3-ethoxycarbonyl-6-methoxy-4(1H)-quinolinone 4.15 min 4-chloro-6-methoxyquinoline-3-ethylcarboxylate 24.1 min 6-methoxyquinoline-3-ethylcarboxylate 16.5 min 6-methoxyquinoline-3-carboxamide 6.0 min 3-amino-6-methoxyquinoline 16.2 min 3-fluoro-6-methoxyquinoline 10.0 min Exemple 2: 3,7-difluoro-6-méthoxy- quinoléine A' une solution aqueuse à 40% d'acide fluoroborique on ajoute sous agitation à une température voisine de -5 C 6,1g de 3-amino-7-fluoro- 6-méthoxy-quinoléine, puis on additionne en 20 minutes une solution de 2, 6g de nitrite de sodium dans 5,2 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de +3 C pendant 40 minutes, puis filtré. Le solide est lavé par une solution aqueuse à 40% d'acide fluoroborique à -5 C, puis par un mélange d'isopropanol et d'une solution aqueuse à 40% d'acide fluoroborique à -5 C, puis à l'éther éthylique, essoré à sec et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 9.95 g d'un solide que l'on dissout dans 80 cm3 de toluène anhydre et cette solution est portée à 92 C pendant 1 heure sous forte agitation. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute 50 cm3 de toluène, puis 80 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. Le milieu réactionnel est décanté, la phase aqueuse est extraite au toluène, les phases organiques sont réunies, lavées par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de sodium. Après filtration puis évaporation à sec sous pression réduite du toluène, le résidu est chromatographié sur colonne de silice (100g, granulométrie 20- 46}gym, éluant: dichlorométhane). Les fractions contenant le produit attendu. sont évaporées à sec sous pression réduite. On obtient 2,28g de 3,7-difluoro-6- méthoxy-quinoléine sous la forme d'un solide blanc fondant à 98 C. 3-Amino-7-fluoro-6-méthoxy-quinoléine: A une solution de 133 cm3 de solution aqueuse de soude 2N refroidie à 0 C on ajoute goutte à goutte en 30 minutes 2,4 cm3 de brome, puis 111 cm3 de pyridine. On ajoute ensuite à cette solution, toujours à 0 C, 10,1 g de 7-fluoro-6-méthoxyquinoléine-3-carboxamide, et on agite à 0 C pendant 2h30. On laisse ensuite le milieu réactionnel se réchauffer à température ambiante, puis on le chauffe sous agitation à 60 C pendant 18h. On le laisse ensuite se refroidir à température ambiante, puis on ajoute 100 cm3 d'eau, puis 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Le milieu réactionnel est décanté, la phase aqueuse est extraite par l'acétate d'éthyle, les phases aqueuses sont réunies, lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de sodium et évaporées à sec sous pression réduite. On obtient 8,25g d'un résidu solide qui est trituré dans 150 cm3 d'éther isopropylique et filtré. Le solide est lavé à l'éther isopropylique, puis au pentane. Après séchage on obtient 6,20g de 3-amino-7-fluoro-6-méthoxyquinoléine sous la forme d'un solide brun clair fondant à 153 C. 7-Fluoro-6-méthoxy-quinoléine-3-carboxamide: A une solution de 13,9g de 4chloro-7-fluoro-6-méthoxyquinoléine-3-carboxamide dans 278 cm3 de diméthylformamide on ajoute 5,58g de formiate de sodium et 3,16g de tétrakis(triphénylphosphine) palladium, et on chauffe cette solution sous atmosphère d'argon à 100 C pendant 5 heures. Après refroidissement à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite pour obtenir 200cm3 d'une solution à laquelle on ajoute 600 cm3 d'eau. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau puis séché à 50 C sous pression réduite. Le solide obtenu est lavé par du toluène,_ puis 2 fois par de l'éther éthylique, puis par du pentane. On obtient 10,7g de 7- 17 fluoro-6-méthoxy-quinoléine-3-carboxamide sous la forme d'un solide beige fondant à 231 C. 4-Chloro-7-fluoro-6-méthoxy-quinoléine-3-carboxamide: 5 Une solution de 15,83g d'acide 7-fluoro-4-hydroxy-6-méthoxyquinoléine-3-carboxylique dans 40 cm3 de chlorure de phosphoryle est portée sous agitation à 100 C pendant 3 heures. Après refroidissement à température ambiante, le milieu réactionnel est distillé sous pression atmosphérique pour éliminer le chlorure de phosphoryle. Le résidu est dissous dans 70 cm3 de dichlorométhane, puis on fait barboter de l'ammoniac dans cette solution maintenue à 25 C sous agitation pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est ensuite filtré, le solide obtenu est lavé au dichlorométhane, puis séché à 50 C sous pression réduite. On obtient 14,05g de 4-chloro-7fluoro-6-méthoxy-quinoléine-3-carboxamide sous la forme d'un solide blanc cassé fondant à 228 C. Acide 7-fluoro-4-hydroxy-6-méthoxy-quinoléine-3-carboxylique. Une solution de 23,57g de 7-fluoro-4-hydroxy-6-méthoxyquinoléine-3carboxylate d'éthyle dans 71 cm3 d'une solution aqueuse de soude 5N est portée à 100 C sous agitation pendant 3 heures. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est acidifié par addition de 32,5 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 37%. Après addition de 150 cm3 d'eau, le précipité obtenu est filtré et le solide est lavé à l'eau. On obtient après séchage à l'air libre 22g d'acide 7fluoro-4-hydroxy-6-méthoxy-quinoléine-3-carboxylique sous la forme d'un solide crème fondant à 275 C. 7-fluoro-4-hydroxy-6-méthoxy-quinoléine-3-carboxylate 35 d'éthyle: Une solution de 37,75g de 2-[(3-fluoro-4-méthoxyphénylamino)-méthylène]-malonate de diéthyle dans 170 cm3 de diphényléther est portée à 245 C sous agitation pendant 3,5 heures. Après retour à température ambiante, on ajoute 220 cm3 de cyclohexane, on filtre le précipité ainsi obtenu et lave du cyclohexane, puis par du pentane et l'essore à sec. On obtient 24,10g de 7-fluoro-4-hydroxy-6méthoxy-quinoléine-3-carboxylate d'éthyle sous la forme d'un solide fondant à 280 C. 2-[(3-fluoro-4-méthoxy-phénylamino)-méthylène]-malonate de 10 diéthyle: Un mélange de 15,61g de 3-fluoro-4-méthoxy-aniline et de 24,25g d'éthoxyméthylène malonate de diéthyle est porté à 100 C sous agitation pendant 2, 5 heures. Après refroidis- sement à température ambiante puis évaporation à sec à 50 C sous pression réduite, on obtient 35g de 2-[(3-fluoro-4-méthoxy-phénylamino)-méthylène]- malonate de diéthyle sous la forme d'un solide beige fondant à 63 C. Exemple 3: 3,8-difluoro-6-méthoxy-quinoléine En opérant comme décrit à l'exemple 2, mais à partir de 2,35g de 3-amino-8-fluoro-6-méthoxyquinoléine on obtient 1,35g de 3,8-difluoro-6-méthoxy-quinoléine sous la forme d'un solide blanc fondant à 122 C Caractéristiques des intermédiaires de synthèse: 3-Amino-8-fluoro-6-méthoxy-quinoléine: solide marron fondant 30 à 135 C. 8-Fluoro-6-méthoxy-quinoléine-3-carboxamide: solide beige fondant à 248 C. 4-Chloro-8-fluoro-6-méthoxy-quinoléine-3-carboxamide: solide marron clair fondant à 220 C. Acide 8-fluoro-4-hydroxy-6-méthoxy-quinoléine-3-carboxylique: solide beige fondant vers 280 C. 8-Fluoro-4-hydroxy-6-méthoxy-quinoléine-3-carboxylate 5 d'éthyle: solide brun clair fondant à 221 C. 2-[(2-fluoro-4-méthoxy-phénylamino)-méthylène]-malonate de diéthyle: spectre de masse IE m/z= 311 (M+). On utilise au départ la 2-fluoro 4-méthoxyamiline. Exemple 4: 3,6difluoroquinoléine En opérant comme décrit à l'exemple 2, mais à partir de 3-15 amino-6-fluoro-quinoléine on obtient la 3,6-difluoroquinoléine, spectre de masse IE m/z=165 (M+). Caractéristiques des intermédiaires de synthèse: 3-Amino-6-fluoro-quinoléine: spectre de masse IE m/z=162 (M+) . 6-Fluoro-quinoléine-3-carboxamide: spectre de masse IE m/z=190 (M+) . 4-Chloro-6-fluoro-quinoléine-3-carboxamide: spectre de masse IE m/z=224 (M+) . Acide 4-hydroxy-6-fluoro-quinoléine-3-carboxylique: spectre 30 de masse IE m/z=207 (M+). 4-Hydroxy-6-fluoro-quinoléine-3-carboxylate d'éthyle: spectre de massem/z=235 (M+). 2-[(2-Fluoro-4-méthoxy-phénylamino)-méthylène]-malonate de diéthyle: spectre de masse IE m/z= 281 (M+). On utilise au départ la 4-fluoroamiline. REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation des quinoléines 3-fluorées de formule générale (I) : (I) R4 dans laquelle R1r R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent: un atome d'hydrogène; un atome de fluor; un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un à trois atomes de fluor, par un groupement OR5 dans lequel R5 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de radical hydroxy, ou par un groupement NR'R" dans lequel R' et R", indentiques ou différents, représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié, un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino; - un groupement OR6 dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène, un groupement protecteur du phénol ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un à trois atomes de fluor, par OR5 ou par NR'R" tels que définis ci-dessus; - un groupement NR'1R"1 dans lequel R'1 et R"1 ont les valeurs de R' et R" ou représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié substitué par un à trois atomes de fluor, par un groupement OR5 tel que défini ci-dessus ou par un groupement NR'R" tel que défini ci-dessus; - un groupement CO2Ra, dans lequel Ra., représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ou un groupement protecteur du radical carboxy; - un radical phényle ou un radical hétéroaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs des substituants mentionnés plus haut. caractérisé en ce que l'on chauffe un composé de formule générale (II) N2BF4 R4 dans laquelle R1r R2, R3 et R4 conservent les définitions précitées, au sein d'un solvant organique inerte. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 20 le composé de formule générale (II) est obtenu en traitant un composé de formule générale (III) R1 NH2 dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme dans la revendication 1, dans des conditions susceptibles de former le sel de diazonium attendu. 3) Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on opère en présence d'un sel alcalin ou d'un ester d'alkyle de l'acide nitreux et d'acide fluoroborique ou en présence du complexe trifluorure de boreéther éthylique. 2862301 22 4) Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le composé de formule générale (III) est obtenu en soumettant un composé de formule générale (IV) : 0 C-NH2 R4 dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme à la revendication 1, à une dégradation d'Hofmann. 5) Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le composé de formule générale (IV) est obtenu en soumettant un composé de formule générale (V) : CO2aIk (V) dans laquelle R1r R2, R3 et R4 sont définis comme à la revendication 1, X représente un atome de chlore ou de brome, et alk représente un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, à l'action d'un agent d'hydrogénolyse, puis à celle de l'ammoniaque pour obtenir successivement le composé de formule (VI) R1 CO2aIk que l'on isole ou non, puis le composé de formule (IV) ; 6) Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le composé de formule générale (IV) est obtenu en soumettant un composé de formule générale (V) telle que définie à la revendication 5, à l'action de l'ammoniaque, pour obtenir -un composé de formule générale (VII) : CONH2 dans laquelle R1r R2, R3, R4 et X sont définis comme à la revendication 5, que l'on soumet à l'action d'un agent d'hydrogénolyse pour obtenir le composé attendu. 7) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le composé de formule générale (V) est obtenu en soumettant un composé de formule générale (VIII) : R OH CO2aIk (VIII) dans laquelle R1, R2, R3, R4 et alk sont définis comme à la revendication 5, à l'action de l'oxychlorure ou de l'oxybromure de phosphore. 8) Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le composé de formule générale (IV) est obtenu en traitant un composé de formule générale (VIII), telle que définie à la revendication 7, par une base, pour obtenir un acide 24 correspondant de formule générale (IX) : R4 dans laquelle R1r R2, R3 et R4 sont définis comme à la revendication 1, que l'on soumet à l'action de l'oxychlorure ou de l'oxybromure de phosphore, pour obtenir un composé de formule générale (X) : COX (X) R4 dans laquelle R1r R2, R3 et R4 conservent les définitions précitées et X est défini comme à la revendication 5, lequel est soumis à l'action de l'ammoniac pour obtenir un composé de formule générale (VII) telle que définie à la revendication 6, que l'on soumet à l'action d'un agent d'hydrogénolyse. 9) Procédé selon la revendication 4 ou 8, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule générale (IV) ou (IX) dans laquelle les éventuels substituants sensibles sont protégés. 10) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre des composés dans lesquels R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un radical alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué tel que défini précédemment, ou un radical OR6tel que défini à la revendication 1. 11) Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre des composés dans lesquels R1r R2, R3 et R4 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un radical alkoxy linéaire ou ramifié-, renfermant de 1 à 10 atomes de carbone. 12) Les composés de formule générale (II) telle que définie 10 à la revendication 1.