FR 2871700 A1 20051223 FR 0406616 A 20040617 L'invention se rapporte à une composition anhydre sous forme de spray comprenant en tant qu'actif pharmaceutique l'association de propionate de clobétasol et de calcitriol, une phase alcoolique et une phase huileuse dans un milieu physiologiquement acceptable, à son procédé de préparation, à son utilisation en cosmétique et en dermatologie. L'association de principes actifs n'est pas utilisée d'une manière classique dans le traitement des affections dermatologiques. Les difficultés principalement rencontrées par l'homme du métier lors de l'association de deux principes actifs sont les problèmes d'instabilité chimique et les interactions que les principes actifs peuvent présenter, lorsqu'ils sont présents au sein de la même formulation. Peu de traitement existe donc associant le calcitriol et un corticoïde. En effet, la vitamine D et ses dérivés sont instables dans les milieux aqueux, et sensibles aux pH acides alors que les corticoïdes et plus particulièrement le propionate de clobétasol, sont eux, sensibles aux milieux basiques. Il n'était donc pas évident pour l'homme du métier d'associer et de stabiliser au sein d'une même composition un actif de type vitamine D et un corticostéroïde. Le calcitriol est un analogue de la vitamine D utilisé pour réguler le taux de calcium dans l'organisme. Son utilisation dans le traitement des maladies dermatologiques a notamment été décrite dans le brevet US 4,610,978 pour le traitement du psoriasis. Ce brevet suggère des compositions comprenant du calcitriol qui peuvent en outre contenir une quantité d'un agent anti-inflammatoire tel qu'un corticostéroïde, cependant aucun mode de réalisation concret d'association de calcitriol et de corticostéroide n'est décrit ni testé en terme d'efficacité. La demanderesse a décrit dans la demande FR 2 848 454 que l'association du calcitriol avec un corticostéroïde permet d'obtenir un effet synergique dans le traitement de certaines affections dermatologiques telles que le psoriasis, la dermatite atopique, la dermatite de contact et la dermatite séborrhéique, sans toutefois proposer des compositions pharmaceutiques stables associant les deux actifs. Par ailleurs, dans le domaine de la dermatologie et de la formulation de compositions pharmaceutiques, l'homme du métier est amené à chercher des compositions qui, non seulement doivent être stables physiquement et chimiquement mais également doivent permettre de libérer l'actif et de favoriser sa pénétration à travers les couches cutanées afin d'en améliorer son efficacité. Les compositions pharmaceutiques doivent, de plus, présenter une bonne cosméticité et être préférentiellement non irritant. Il existe actuellement de nombreuses compositions topiques comprenant un agent actif et permettant de favoriser sa pénétration dans la peau grâce à la présence notamment d'une forte teneur en glycol pro-pénétrant. Ces compositions sont formulées sous formes d'émulsions à forte teneur en phase grasse que l'on appelle communément "lipocrèmes", sous formes de compositions anhydres que l'on appelle "onguents", sous forme de compositions fluides à forte teneur en solvants volatiles, tels que l'éthanol ou l'isopropanol, destinées à une applications sur le cuir chevelu, appelées également "lotions capillaires", ou encore sous forme d'émulsions H/E visqueuses, que l'on appelle aussi "crèmes H/E". La stabilisation d'une formulation comprenant un tel pourcentage de glycol rend nécessaire l'emploi dans l'émulsion d'agents émulsifiants et stabilisants de type glycéryl stéarate ou PEG 100 stéarate ou encore d'agents stabilisants ou facteurs de consistance de type cire blanche ou alcool cétostéarylique qui conduisent à la formation d'une crème visqueuse, c'est à dire dont la viscosité est supérieure à 10 Pa.s (10000 centipoises, mesurée avec un appareil Brookfield modèle LVDV II + mobile n 4, à une vitesse de 30 tours/min pendant 30 secondes et à une température de 25 C +/- 3 C). Cette viscosité confère donc au produit une difficulté d'application. Ces compositions présentent donc d'une part, une mauvaise acceptabilité cosmétique due à leur viscosité, et, d'autre part, des risques d'intolérance provoqués par la présence de fortes proportions de glycol. De plus, ces viscosités élevées confèrent aux formulations des difficultés d'application sur les différentes parties du corps touchés par la pathologie. En conséquence, la plupart des traitements existants, sous forme de crèmes ou gels ou pommades, nécessitent l'aide d'une tierce personne pour les appliquer sur les zones difficiles d'accès. La tierce personne doit donc toucher à la fois le produit contenant l'actif et les plaques de psoriasis, ce qui conduit à une situation non idéale d'un point de vue confort d'utilisation et sécurité de la tierce personne. L'homme du métier sait également que la non observance du traitement prescrit pour des raisons invoquées précédemment est l'une des causes principales d'échec, l'article patients with psoriasis and their compliance with medication (Richards & all, J Am Acad Dermatol Oct 99, p581-583) indique que près de 40% des patients avec une maladie chronique telle que le psoriasis ne suivent pas leur traitement. Il a été démontré que l'adhésion du patient à son traitement est directement liée aux caractéristiques du véhicule de la composition appliquée. L'article Patients with psoriasis prefer solution and foam vehicles: a quantitative assessment of vehicle preference (Housman & ail; CUTIS, dec 2002 vol 70, p 327 à 332) indique que les patients psoriatiques préféreront une solution ou une mousse plutôt qu'un onguent, une crème ou un gel. Il apparaît donc souhaitable d'améliorer le confort d'utilisation de ce type de composition, io c'est ce à quoi est parvenu la Demanderesse dans la présente invention. L'art antérieur le plus proche de l'invention est la demande internationale WO 00/64450 mentionnant l'utilisation d'une composition pharmaceutique contenant un analogue de la vitamine D et un corticostéroïde. Tous les exemples de compositions de cette demande de brevet associent uniquement le calcipotriol et le dipropionate de bétaméthasone. Les compositions préférées décrites dans la demande et permettant de stabiliser les deux actifs sont des compositions sous forme d'onguent. Mais ces compositions présentent les inconvénients cités plus haut en ce qui concerne le confort et la facilité d'application. La lecture de cet art antérieur ne permet en aucun cas à l'homme du métier de déduire les compositions pulvérisables, donc faciles d'application telles que décrites dans la présente demande avec les actifs propionate de clobetasol et calcitriol solubilisés et stables au sein de la composition. Le problème que se propose de résoudre ici la présente invention est donc de concevoir une composition stable physiquement et chimiquement, permettant d'associer au sein d'une même composition les deux actifs calcitriol et propionate de clobétasol agissant en synergie pour le traitement du psoriasis, la composition selon l'invention devant également présenter une facilité d'utilisation et une cosméticité acceptable pour une application sur toutes les zones du corps pouvant être touchées par la pathologie. Par stabilité physique selon l'invention, on entend une composition ne présentant aucune modification d'aspect macroscopique (séparation de phase, changement de couleur d'aspect, etc..) ni microscopique (recristallisation des actifs) après stockage aux températures de 4 C et 40 C, pendant 2, 4, 8, 12 semaines. Par stabilité chimique selon l'invention, on entend une composition dans laquelle la teneur en principe actif reste stable après trois mois à température ambiante et à 40 C. Une teneur stable en principe actif signifie selon l'invention que le teneur présente très peu de variation par rapport à la teneur initiale, c'est-à-dire que la variation de teneur en principe actif au temps T ne doit pas être inférieure à 90% de la teneur initiale TO, et préférentiellement pas inférieure à 95% de la teneur initiale à TO. La demanderesse a trouvé de manière surprenante que la composition comprenant, dans un 10 véhicule pharmaceutiquement acceptable: a) une quantité thérapeutiquement efficace d'un corticoide sous forme solubilisée et plus particulièrement le propionate de clobétasol (ou 17- propionate de clobétasol) ; b) une quantité thérapeutiquement efficace d'un dérivé de vitamine D sous forme 15 solubilisée et plus particulièrement le calcitriol; c) une phase alcoolique; d) une phase huileuse composée d'une ou plusieurs huiles; ladite composition étant sous forme de spray, conduisait à une composition qui résout les problèmes posés. La composition de la présente invention est stable chimiquement et physiquement tout en permettant une bonne pénétration des principes actifs. Elle présente également une très bonne acceptabilité et tolérance auprès des patients, de par sa formule spray, comme décrit ci-après dans les exemples de la présente invention. Il s'avère donc que la composition selon l'invention est particulièrement adaptée au traitement des affections dermatologiques et plus particulièrement au traitement du psoriasis. L'invention concerne donc une composition pulvérisable comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable: a) une quantité thérapeutiquement efficace de propionate de clobetasol sous forme solubilisée; b) une quantité thérapeutiquement efficace de calcitriol sous forme solubilisée; c) une phase alcoolique; d) une phase huileuse composée d'une ou plusieurs huiles. Avantageusement, la composition selon l'invention comprend entre 0,00001 et 0,1% en poids par rapport au poids total de la composition d'un agent actif dérivé de vitamine D, de préférence entre 0,0001 et 0,001% en poids, et plus préférentiellement entre 0,0002 et 0,0005% en poids. La composition selon l'invention comprend plus particulièrement 0,0003% de calcitriol en poids par rapport au poids total de la composition. Avantageusement, la composition selon l'invention comprend entre 0,0001 et 0,1% en poids par rapport au poids total de la composition d'un corticoide, de préférence entre 0,001 et 0,05% en poids. Les compositions préférées selon l'invention comprennent plus particulièrement 0,025% ou 0,05% de propionate de clobétasol en poids par rapport au poids total de la composition. Par phase alcoolique selon l'invention, on entend au moins un composé alcoolique. A titre d'exemple non limitatif de composé alcoolique utilisable selon l'invention, on peut citer les alcools aliphatiques, linéraires ou ramifiés, tel l'éthanol anhydre, l'isopropanol, le butanol. La composition selon l'invention contient préférentiellement de l'éthanol. Avantageusement la composition contient un alcool entre 30 et 60% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 45 et 55% en poids. Une composition préférée selon l'invention contient entre 45 et 55 % en poids d'éthanol. Par phase huileuse, selon l'invention, on entend une phase huileuse convenant pour une composition pharmaceutique ou cosmétique. Les huiles ont généralement une viscosité supérieure à environ 10 centipoises à 25 C, et peuvent atteindre une viscosité allant jusqu'à 1 000 000 centipoises à 25 C. L'huile peut être une large variété d'huiles synthétiques ou naturelles, silicones ou organiques, dont une liste non exhaustive est donné à titre indicatif. (a) les Esters Des exemples d'huile utilisable selon l'invention comprennent les esters de formule RCO-OR' avec R et R', identiques ou différents, représentant une chaine, linéaire ou ramifiée, d'un alkyl, alkényl, alkoxycarbonylalkyl, ou alkoxycarbonyloxyalkyl ayant de 1 à 25 atomes de carbone, de préférence de 4 à 20 atomes de carbone. Des exemples de tels esters incluent l'isononaote d'isotricédyle, le diheptanoate de PEG-4, le néopentanoate d'isostéaryle, le néopentanoate de tridécyle, l'octanoate de cétyle, le palmitate de cétyle, le ricinoléate de cétyle, le stéarate de cétyle, le myristate de cétyle, le dicaprylate/caprate de coco, l'isostéarate de décyle, l'oléate d'isodécyle, le néopentanoate d'isodécyle, le néopentanoate d'isohéxyle, le palmitate d'octyle, le malate de dioctyle, l'octanoate de tridécyle, le myristate de myristyle, l'octododécanol. (b) les Esters glycéryles d'acides gras L'huile peut également comprendre également les esters gras d'acides gras naturels, ou les triglycérides de source animale ou végétale. De tels exemples incluent, l'huile de ricin, l'huile de lanoline, le citrate de triisocétyle, les triglycérides ayant de 10 à 18 atomes de carbone, les triglycérides capryliques/cupriques, l'huile de noix de coco, l'huile de mais, l'huile de coton, l'huile de lin, l'huile de vison, l'huile d'olive, l'huile de palme, le beurre d'illipé, l'huile de colza, l'huile de soja, l'huile de tournesol, l'huile de noix, l'huile d'amande douce, l'huile de germe de blé, l'huile de jojoba et équivalent. (c) Les glycérydes d'acides gras Les huiles qui conviennent également sont les esters glycéryles synthétiques ou semisynthétiques, comme les mono-, di-, triglycérides d'acides gras, qui sont des huiles ou des graisses naturelles modifiées, pas exemple, le stearate de glycéryle, le dioléate de glycéryle, le distéarate de glycéryle, le trioctanoate de glycéryle, le distearate de glycéryle, le linoléate de glycéryle, le myristate de glycéryle, l'isostéarate de glycéryle, les huiles de castor PEG, les oléates de glycéryle PEG, les stearates de glycéryle PEG, et équivalent. (d) Les hydrocarbones non volatiles Conviennent également très bien à la composition selon l'invention en tant que solvant, les 25 hydrocarbones non volatiles, telles que les paraffines, les isoparaffines, les huiles minérales, et équivalent. (e) Les esters de Guerbet Les esters de Guerbet sont des esters résultant de la réaction d'un alcool de Guerbet de 30 formule générale: RI CH CH2OH R2 Et d'un acide carboxylique de formule générale R3 COOH ou HOOCR3-COOH, RI et R2, identiques ou différents représentent un alkyl ayant de 4 à 20 atomes de carbone, R3 représente un radical gras substitué ou non, tel qu'une chaine alkyle ou alkylène, linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, ayant de 1 à 50 atomes de carbone, un phényle, pouvant être substitué par un halogène, un hydroxyle, un carboxyle, ou un alkylcarbonylhydroxy. i0 Les alcools de Guerbet, mentionnés précédemment et notamment ceux de type octyldodecanol commercialisé sous le nom de Eutanol G conviennnent également à la composition selon l'invention. On peut également citer les huiles de silicones volatiles telles les siloxanes linéaires et plus préférentiellement l'héxaméthyldisiloxane. On peut citer à titre d'exemple le produit commercialisé par la société DOW CORNING, le DC Fluid 0.65cSt. Préférentiellement, la phase huileuse de la composition selon l'invention comprend une ou plusieurs huiles choisies parmi les triglycérides caprilique/caprique, commercialisés sous le nom de Miglyol 812, l'isononanoate de cétéaryle, commercialisé sous le nom de Cetiol SN, et les huiles végétales (huile d'amande douce, huile de sésame, huile de germe de blé, huile d'olive, huile de jojoba...). Avantageusement, la composition selon l'invention comprend entre 5 et 80% en poids par rapport au poids total de phase huileuse, de préférence entre 20 et 70% en poids, et plus préférentiellement entre 40 et 60% en poids. La composition selon l'invention comprend donc, dans un véhicule pharmaceutiquement 30 acceptable: a) entre 0,0001 et 0,1% de propionate de clobetasol; b) entre 0,00001 et 0,1% de calcitriol; c) entre 30 et 60% d'éthanol; d) entre 5 et 80% d'une phase huileuse composée par une ou plusieurs huiles choisies parmi les triglycérides caprilique/caprique, l'isononanoate de cétéaryle et les huiles végétales. Selon un mode préféré, la composition selon l'invention contient également des composés anti-oxydants tels que la DL a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, le propyl gallate la Superoxide Dismutase, l'ubiquinol ou certains chélatants de métaux. Les anti-oxydants préférentiellement utilisés dans la composition selon l'invention sont la DL a- tocophérol, le butylhydroxyanisole et le butylhydroxytoluène La composition selon l'invention peut également contenir des tensioactifs. Les tensioactifs utilisables selon l'invention sont de type tensionactif anionique tel les carboxylates, et notamment les savons, les sulfonates d'alkyle aryle, les sulfates d'alkyle éther, les sulfates d'alkyles, les sulfates d'alcool. De façon plus particulière, les anions de ces tensioactifs sont couplés à un cation tel les cations metalliques du sodium ou du potassium. Les tensioactifs préférés selon l'invention sont aussi les tensioactifs de type polysorbate et poloxamer. De préférence, les tensioactifs utilisés selon la présente invention sont le lauryl sulfate de Sodium, le polysorbate 80 (TWEEN 80 de la société Uniqema) et le poloxamer 124 (SYNPERONIC PEL44 de la société Uniqema). La composition pharmaceutique selon l'invention pourra en outre contenir des additifs inertes ou des combinaisons de ces additifs, tels que: - des agents mouillants; - des agents d'amélioration de la saveur; - des agents conservateurs; - des agents stabilisants; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH; - des agents modificateurs de pression osmotique; - des agents émulsionnants; - des filtres UV -A et UV-B; - des agents propénétrants; - et des polymères synthétiques. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. La composition selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses, elle est pulvérisable et adaptée au conditionnement sous forme de spray. Le spray présente de nombreux avantages par rapport à des formes classiques comme la facilité à délivrer la formule dans des zones très difficiles du corps à traiter, la possibilité de contrôler aisément la dose délivrée ou l'absence de contamination durant l'utilisation. La composition selon l'invention est donc administrée sous la forme d'une composition pulvérisable. Celle-ci peut être obtenu par des moyens conventionnels de formulation connus de l'homme du métier. Par exemple, la composition peut être pulvérisée par un pulvérisateur mécanique qui pompe la composition au sein d'un récipient, flacon ou équivalent. De même, la composition peut être propulsée au moyen d'un gaz comme cela est bien connu par l'homme de l'art. Les gaz propulseurs conventionnels tels que l'air ou les hydrocarbones sont efficaces tant qu'ils n'interfèrent pas avec la composition. La composition passe à travers une buse qui peut être dirigée directement à l'endroit désiré de l'application. La buse peut être choisie de façon à appliquer la composition sous forme d'une vaporisation ou d'un jet de gouttelette, selon les techniques connues de l'homme de l'art. Selon l'actif pharmaceutique choisi, le mécanisme de pulvérisation doit être capable de délivrer toujours la même quantité d'actif. Les mécanismes permettant de contrôler la quantité de composition à délivrer par le spray sont également connues de l'homme de l'art. Par exemple, la quantité de gaz propulseur peut être calculée de façon à propulser l'exacte quantité de produit désirée. Pour la composition selon l'invention, on peut utiliser un flacon vaporisateur doseur dont les caractéristiques de surface d'application et de doses sont contrôlées et reproductibles. Par exemple, le vaporisateur peut-être constitué d'un flacon équipé d'une valve doseuse. La composition de la présente invention, est stable chimiquement et physiquement tout en permettant une bonne pénétration des principes actifs. Elle présente également une très bonne acceptabilité et tolérance auprès des patients, de par sa formule spray, comme décrit dans les exemples de la présente invention. Il s'avère donc que la composition selon l'invention est particulièrement adaptée au traitement des affections dermatologiques. La présente invention a donc également pour objet l'utilisation d'une composition selon 5 l'invention pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement: - des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, - des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal), - des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, notamment le psoriasis cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriasique, l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, l'atopie respiratoire ou l'hypertrophie gingivale, - des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes ou malignes, d'origine virale ou non, notamment les verrues vulgaires, les verrues planes l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, - des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment des épithélioma baso et spinocellulaires, - des lésions précancéreuses cutanées notamment les kératoacanthomes, - des dermatoses immunes notamment le lupus érythémateux, - des maladies immunes bulleuses, - des maladies du collagène notamment la sclérodermie, - des affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, - de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V, du vieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et des kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique notamment la xérose, - des troubles de la fonction sébacée notamment l'hyperséborrhée de l'acné, la séborrhée simple ou la dermite séborrhéique, - des troubles de la cicatrisation ou des vergetures, Il - des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo, - des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, le diabète non insulino-dépendant ou le syndrome X, - des affections inflammatoires telles que l'arthrite, - des états cancéreux ou précancéreux, - de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements, - des troubles du systèmes immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en i0 plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire, ou - des affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension. Dans un mode préféré d'utilisation de la composition selon l'invention, elle sera utilisée pour la fabrication d'un médicament destiné à traiter le psoriasis En particulier, les compositions telles que définies ciavant comprennent 0.0025% de 17-propionate de clobétasol et 0,0003% de calcitriol en présence d'éthanol. Les exemples suivants montrent de façon non exhaustive des exemples de formulation de la 20 composition selon l'invention ainsi que des résultats de stabilité chimique et physique, des résultats de test de libération pénétration des actifs. Exemple 1 Stabilité du calcitriol dans divers excipients L'exemple suivant décrit les données de stabilités du calcitriol dans divers excipients, dont l'éthanol 100, le caprilic/capric triglycerides et le cetearyl isononanoate, excipients préférés pour la composition selon l'invention a) Stabilité du calcitriol dans l'éthanol Solution de calcitriol 30ppm dans qsp 100% d'éthanol absolu en présence de 0.02% de BHT Technique de dosage par HPLC contre substance de référence. Au temps initial (TO), on considère que la composition comprend 100% de calcitriol. 12 Concentration mesurée de calcitriol en % par rapport à TO: Conditions de T 1 semaine T 2 semaines T 3 semaines T 4 semaines stabilité -18 C 100.9% 100.5% 99.5% 99.5% +4 C 97.7% 98.6% 98.1% 97.7% +30 C I 93.4% I 93.0% b) Stabilité du calcitriol dans le Miglyol 812 (caprilicicapric triglvicerides) Solution de calcitriol 30ppm dans qsp 100% de Miglyol 812 en présence de 0.4% de BHT. Technique de dosage par HPLC contre substance de référence. Au temps initial (TO), on considère que la composition comprend 100% de calcitriol. Concentration mesurée de calcitriol en % par rapport à TO: Conditions de T 2 semaines T 4 semaines stabilité +4 C 98.3% 105.2% TA 95.1 % 98.0% +40 C 91 % 93.8% c) Stabilité du calcitriol dans le Cetiol SN (Cetearyl isononanoate) Solution de calcitriol 30ppm dans qsp 100% de Cetiol SN (Cetearyl isononanoate) en présence de 0.4% de BHT. Technique de dosage par HPLC contre substance de référence. Au temps initial (TO), on considère que la composition comprend 100% de calcitriol. Concentration mesurée de calcitriol en % par rapport à TO: Conditions de T 2 semaines T 4 semaines stabilité +4 C 98.6% 98.1% TA 98.7% 98.4% +40 C 99.0% 98.9% Exemple 2 Procédé de fabrication des compositions selon l'invention La fabrication des compositions selon l'invention s'effectue à température ambiante, sous sorbonne et en lumière inactinique. Dans un flacon introduire l'anti-oxydant, le CALCITRIOL et l'ALCOOL. Mettre sous agitation jusqu'à parfaite solubilisation du calcitriol. Puis ajouter le PROPIONATE DE CLOBETASOL. Continuer l'agitation jusqu'à solubilisation du propionate de clobetasol. Lorsque les deux actifs sont parfaitement solubilisés, introduire successivement le reste des constituants de la formule. Laisser sous agitation jusqu'à parfaite homogénéité du mélange. Exemple 3 CONSTITUANTS % PROPANOL-2 Qs 100 DL ALPHA TOCOPHEROL ACETATE 0.04 CALCITRIOL 0.0003 CLOBETASOL 17-PROPIONATE 0.001 SESAME OIL 5 MEDIUM CHAIN TRIGLYCERIDES 55 POLOXAMER 124 0.10 Le mode opératoire est celui décrit dans l'exemple 2. On obtient une solution liquide légèrement jaune. Exemple 4 CONSTITUANTS % ETHANOL ABSOLU Qs 100 BUTYLHYDROXYTOLUENE 0.04 CALCITRIOL 0.0003 CLOBETASOL 17-PROPIONATE 0.025 ALMOND OIL 5 MEDIUM CHAINE TRIGLYCERIDES 55 POLYSORBATE 80 0.10 Le mode opératoire est celui décrit dans l'exemple 2. On obtient une solution liquide légèrement jaune. Exemple 5: CONSTITUANTS ETHANOL ABSOLU Qs 100 BUTYLHYDROXYTOLUENE 0.04 CALCITRIOL 0.0003 CLOBETASOL 17-PROPIONATE 0.025 1,2 PROPANEDIOL 10 MEDIUM CHAIN TRIGLYCERIDES 35 ALMOND OIL 5 POLYSORBATE 80 0.10 Le mode opératoire est celui décrit dans l'exemple 2. 15 On obtient une solution liquide légèrement jaune. Exemple 6 CONSTITUANTS % ETHANOL ABSOLU Qs 100 BUTYLHYDROXYTOLUENE 0.04 CALCITRIOL 0.0003 CLOBETASOL 17-PROPIONATE 0.025 1,2 PROPANEDIOL 10 MEDIUM CHAIN TRIGLYCERIDES 40 POLYSORBATE 80 0.10 Le mode opératoire est celui décrit dans l'exemple 2. 5 On obtient une solution liquide et incolore Exemple 7 CONSTITUANTS ETHANOL ABSOLU Qs 100 BUTYLHYDROXYTOLUENE 0.04 CALCITRIOL 0.0003 CLOBETASOL 17-PROPIONATE 0.025 MEDIUM CHAINE TRIGLYCERIDES 40 POLYSORBATE 80 0.10 Le mode opératoire est celui décrit dans l'exemple 2. La composition obtenue est une solution liquide et limpide. Exemple 8 - Stabilité physique de la composition selon l'exemple 6 La stabilité physique des formulations est mesurée par une observation macroscopique et microscopique de la formulation à température ambiante, à 4 C et à 40 C après 2, 4, 8, 12 20 semaines. A température ambiante, l'observation macroscopique permet de garantir l'intégrité physique des produits et l'observation microscopique permet de vérifier qu'il n'y a pas recristallisation de l'actif solubilisé. A 4 C, l'observation microscopique vérifie la non-recristallisation des actifs solubilisés. 5 A 40 C, l'observation macroscopique vérifie l'intégrité du produit fini. Spécifications à TO Aspect macroscopique: Spray liquide incolore Aspect microscopique: Absence de cristaux de Calcitriol et de clobetasol 17propionate. Temps-)' T 15 jours Conditions de stabilité4' TA Conforme à la spécification +4 c Conforme à la spécification + 40 C Conforme à la spécification Exemple 9: Stabilité chimique des actifs au sein de la composition selon l'exemple 6 - Stabilité du CALCITRIOL Le dosage de l'actif est effectué par étalonnage externe en HPLC. Les résultats sont exprimés en % de recouvrement par rapport à la valeur théorique. Temps T 15 jours Conditions de stabilité 4' TA 98.8% + 40 C 97.6 % Stabilité du 17- propionate de clobetasol Dosage de l'actif par étalonnage interne en HPLC. Les résultats sont exprimés en % de recouvrement par rapport à la valeur théorique. Temps-> T 15 jours Conditions de stabilité TA 98.4 0/0 + 40 C 98.0 0/0 REVENDICATIONS 1. Composition comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable: a) une quantité thérapeutiquement efficace d'un corticoide sous forme solubilisée; b) une quantité thérapeutiquement efficace d'un dérivé de vitamine D sous forme solubilisée; c) une phase alcoolique; d) une phase huileuse composée d'une ou plusieurs huiles; caractérisé en ce que la composition est pulvérisable. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le corticoïde est le propionate de clobetasol. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le dérivé de vitamine D 15 est le calcitriol. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la phase alcoolique est l'éthanol. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la phase huileuse comprend une ou plusieurs huiles choisi parmi le groupe constitué par les triglycérides caprilique/caprique, l'isononanoate de cétéaryle et les huiles végétales. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 comprenant, dans un 25 véhicule pharmaceutiquement acceptable: a) entre 0,0001 et 0, 1% de propionate de clobetasol; b) entre 0,00001 et 0,1% de calcitriol; c) entre 30 et 60% d'éthanol; d) entre 5 et 80% d'une phase huileuse composée par une ou plusieurs huiles, choisies 30 parmi les triglycérides caprilique/caprique, l'isononanoate de cétéaryle et les huiles végétales. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable: a) entre 0,001 et 0,05% de propionate de clobetasol; b) entre 0,0002 et 0,0005% de calcitriol; c) entre 45 et 55% d'éthanol; d) entre 40 et 60% d'une phase huileuse composée par une ou plusieurs huiles, choisies 5 parmi les triglycérides caprilique/caprique, l'isononanoate de cétéaryle et les huiles végétales. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend également un composé anti-oxydant. 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'antioxydant est choisi parmi le DL a-tocophérol, le butylhydroxyanisole et le butylhydroxytoluène. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle 15 comprend également un composé tensioactif. 11. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que le tensioactif est choisi parmi le lauryl sulfate de sodium, les poloxamers et les polysorbates. 12. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications de 1 à 11 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement: des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal), des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, notamment le psoriasis cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriasique, l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, l'atopie respiratoire ou l'hypertrophie gingivale, des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes ou malignes, d'origine virale ou non, notamment les verrues vulgaires, les verrues planes l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment des épithélioma baso et spinocellulaires, des lésions précancéreuses cutanées notamment les kératoacanthomes, des dermatoses immunes notamment le lupus érythémateux, des maladies immunes bulleuses, des maladies du collagène notamment la sclérodermie, des affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V, du vieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et des kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique notamment la xérose, des troubles de la fonction sébacée notamment l'hyperséborrhée de l'acné, la séborrhée simple ou la dermite séborrhéique, des troubles de la cicatrisation ou des vergetures, des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo, des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, le diabète non insulino-dépendant ou le syndrome X, des affections inflammatoires telles que l'arthrite, des états cancéreux ou précancéreux, -de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements, des troubles du systèmes immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire, ou des affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension. 13. Utilisation selon la revendication 12, pour le traitement du psoriasis.