FR 2859633 A1 20050318 FR 0409762 A 20040915 Immunogène synthétique pour le traitement et la prévention des abus de produits narcotiques et psychoactifs L'invention se rapporte au domaine de la médecine, en particulier à l'immunologie et peut être utilisée pour le traitement des toxicomanies, des intoxications par des poisons diverses dans l'industrie et dans la vie quotidienne, lors des accidents technogènes, etc. A l'heure actuelle la médecine pratique nationale utilise largement des immunogènes synthétiques comprenant un véhicule qui est un polyoxydonium (un dérivé N-oxydé de polyéthylène pipérazine à haut poids moléculaire) et un haptène qui est un composé macromoléculaire, par exemple une enzyme hyaluronidase ou un mélange d'hémagglutinine et de neuramidase, ou une toxine cholérique, ou un extrait tritonique (glycopeptide) des parois cellulaires de microbactéries de BCG, ou encore autres. [cf., par exemple, la demande No 97103034, CIB A 61K 38/43, déposée le 28. 02.1997, publiée le 10.09.1998; le brevet No 1580617, CIB A 61K 39/145, dép. 13.05.1988, publ. 10.02.1997; le brevet No 2021816, CIB A 61K 39/106, dép. 05.06.1991, publ. 30.10.1994, le brevet No 2153354, CIB A 61K 39/04, dép. 31.03.1999, publ. 27.07.2000; la revue "Immunologie" No 6, 2002, p. 324333; la revue "Médecin traitant" No 4, 1998]. Malgré le fait que le polyoxydonium faisant partie des immunogènes connus présente des propriétés remarquables (reproductivité de structure chimique, absence d'impuretés de lestage, activité immunostimulante prononcée, propriétés apparentes de désintoxication, antioxydantes et de stabilisation de membranes), ces préparations ne peuvent être utilisées que pour le traitement des infections bactériennes et virales aiguës et chroniques, du fait qu'elles contiennent des heptanes spécifiques. Il est connu un immunogène synthétique qui est le plus proche de la nature technique et du résultat vise de l'invention revendiquée, qui est utilisé pour le traitement et la prévention des abus de produits narcotiques (notamment, addiction aux opiacés) et qui représente un conjugué sous forme d'un véhicule qui est une protéine naturelle ou synthétique et d'un haptène qui est un composé narcotique ou psychotrope. En tant que véhicule il contient l'albumine sérique bovine ou des polipeptides et des glycoprotéines synthétiques, et en tant qu'haptène, il contient la morphine, ou la codéine, ou l'héroïne, ou le méthadone, ou autres. [cf. Kovalev I.E., Polévaïa O.Y. "Bases biochimiques de l'immunité contre les composés chimiques de bas poids moléculaire", Moscou, "Naouka", 1985]. Les inconvénients de cet art antérieur sont les suivants: R:\Brevets\23000\23050.doc - 15 septembre 2004 - 1116 présence des impuretés de lestage; faible activité thérapeutique (immunostimulante); nécessité d'application de grandes doses (jusqu'à 20 mg/kg) et immunisation trop courte (jusqu'à 6 mois); impossibilité d'assurer une immunité stable et/ou durable. La présente invention se propose pour objectif de réaliser un immunogène synthétique facilement reproductible, accessible et inoffensif, apte à protéger l'être humain contre les effets d'une large gamme de produits toxiques et à former dans son organisme une réaction immunitaire stable et prolongée. L'objectif visé est atteint grâce au fait que dans l'immunogène synthétique connu utilisé pour le traitement des abus de produits narcotiques et psychoactifs, qui est représenté par un conjugué sous forme d'un véhicule qui est une protéine naturelle ou synthétique et d'un haptène qui est un composé narcotique ou psychotrope, selon l'invention, le conjugué est modifié par un polyélectrolyte immunocompétent, le polyoxydonium, le rapport pondéral en % étant égal à: conjugat/polyoxydonium = 1: 1,5 à 5,0, le conjugué contenant en tant que véhicule l'ovalbumine, ou la gamma-globuline humaine, ou de toxines microbiennes, et contenant comme haptène des composés de bas poids moléculaire choisi parmi les groupes suivants: les propanamines aromatiques, ou les isochinolines, ou les diphénylméthanes, ou les indolamines, ou les dérivés d'acide barbiturique, ou les dérivés des pipéridines substituées. La modification du conjugué revendiqué par le polyoxydonium assure l'absence d'impuretés de lestage dans l'immunogène synthétique, le rapport revendiqué conjugé/polyoxydonium étant nécessaire et suffisant pour assurer l'activité immunostimulante stable et prolongée. L'utilisation dans l'immunogène synthétique proposé des véhicules et des haptènes particuliers protège l'organisme humain contre les effets d'une large gamme de produits toxiques (y compris des stupéfiants, des poisons industrielles, des substances cancérogènes diverses). L'immunogène synthétique revendiqué stimule les processus dans le cadre du système immunitaire, tels que la migration et la coopération entre les T-lymphocytes et les B-lymphocytes, la production d'anticorps en réaction vis-à-vis des antigènes étrangers, le fonctionnement des cellules NC et des macrophages. Il contribue à augmenter la synthèse d' anticorps dont le nombre augmente en progression géométrique dés les deux premières semaines, et à la fin du deuxième mois à compter du début de l'administration, l'organisme accumule des anticorps susceptibles de fixer les doses de substances narcotiques ou toxiques en général de 5 R: \Brevets\23000\23050.doc - 15 septembre 2004 - 2/16 à 10 fois supérieures aux doses létales. En particulier, la production d' anticorps antihéroïnes est accompagnée simultanément de la formation de cellules spléniques mononucléaires liant l'héroïne. Ainsi, l'immunisation du patient à l'aide de la formulation proposée permet de développer la tolérance vis-à-vis des produits spécifiques en l'absence de tout effet négatif. Pour préparer l'immunogène synthétique revendiqué on a utilisé les composants suivants commerciaux ou synthétisés in situ: Produits Fournisseur Vecteurs NPO "Biochimréactivy" Usine de réactifs chimiques d'Olaïn Ovalbumine lyophilisée Entreprise de production de préparations bactériennes Bel. NIIEM, certificat No 17 Société chimique de Moscou "Laverna", conditionnement par ZAO "Indikator", cat. No Gamma- globuline humaine Toxines microbiennes Extraites à partir des cultures (diphtérique, tétanotoxine, streptococcique, botulinique) Polypeptides synthétiques Synthèse indépendante à partir des aminoacides constitués d'aminoacides I ou produits par la société "Réanal", Bulgarie D spontanément polymérisés Haptènes Propanamines aromatiques: Synthèse indépendante à partir de l'éphédrine Amphétamine Synthèse indépendante à partir du safrol Pervitine Extasy R:1Brevets123000123050.doc - 15 septembre 2004 - 3/16 Isochinolines: Synthèse indépendante par distillation de vapeur Nicotine à partir du tabac Mescaline Synthèse indépendante à partir de l'acide Morphine gallique Héroïne Synthèse indépendante par transformations Codéine successives de terpinecode Ethorphine -"- Dihydroéthorphine -"Naltrexone -"- -"- OAO "Fabrique pharmaceutique de Moscou"; "Du Pont, France; "Diosynt BV", Pays-Bas, sous la forme de gélules ou de comprimés de 50 mg Diphénylméthanes: Synthèse indépendante par transformations Méthadone successives de terpincode Indolamines: Synthèse indépendante à partir de l'ergométrine LSD-25 Synthèse indépendante à partir de treptophane Psylocine "- Ibogaïne "- Garmine Dérivés de l'acide PO "Organika" de Novokouznetsk barbiturique: barbiturates et Corporation chimique et pharmaceutique de leurs éventuels analogues Kazan "Tatkhimpharmpreparaty" Dérivés des pipéridines NPO Ukrmedbioprom "Zdorovie" substituées: Synthèse indépendante à partir du benzène, de la Phentanyl pipéridine et du cyclohexanol Phencyclidine Synthèse indépendante à partir du phentanyl Carphentanyl -"- 3-méthylphentanyl " Suphentanyl "- Alphentanyl "- Lophentanyl Polyoxydonium GNC "Institut de l'imunnologie" R1 Brevets\23000\23050.doc - 15 septembre 2004 - 4/16 La préparation de l'immunogène synthétique a été effectuée selon les méthodes traditionnelles connues. Méthode 1. Au mélange de 1,2 g de benzidine, 2 ml d'acide formique et de 70 ml d'eau, on a ajouté 1 g de nitrure de sodium dans 2 ml d'eau. Le mélange réactionnel a été refroidi et agité pendant une heure. La solution ainsi obtenue a ensuite été ajoutée à la solution de 2 g de phentanyl (carphentanyl, méthadone, cocaïne, nicotine, héroïne etc.) dans 15 ml d'eau, en maintenant pH à 7,0-8,0 par l'ajout d'une solution a' 10% d'hydroxyde de sodium. Le dépôt a été filtré et lavé avec de l'eau et plusieurs fois avec du chloroforme. A 200 mg du para-aminodiphénylazopentanyl (-carphentanyl, -méthadone, cocaïne, -nicotine, -héroïne etc.) préparé et 10 ml d'acide chlorhydrique concentré à moins 10 C on a ajouté 20 mg de nitrure de sodium dans 2 mg d'eau. Le mélange réactionnel a été refroidi et agité pendant 30 minutes. La solution obtenue a été ajouté au froid à une solution aqueuse de gammaglobuline humaine ou de polypeptide synthétique tout en maintenant pH à 7, 0-8,0 par l'ajout d'hydroxyde de sodium. Le mélange a été stocké dans le frigidaire pendant 12 heures. La purification du conjugué obtenu a été effectuée à travers les membranes semiperméables à contre-courant d'eau distillée pendant 5 jours ou au séfadex. Le conjugué a été modifié par le polyoxydonium préalablement activé par un procédé connu (cf., par exemple, le brevet No 1580617), le rapport conjugat/polyoxidonium étant égal à 1:1,5-5,0. La formule structurale de l'immunogène synthétique obtenu est présentée dans l'Annexe. Méthode 2. On a pris des quantités stoechiométriques de naltrexone (morphine, codéine etc.) de 0,01 mole (3,8 g) dans 0,01 mole (0,08 g) de pyridine, et de dichlorure de succinyl de 0,01 mole (1,6 g). La pyridine est utilisée dans la réaction en qualité d'éliminateur de la chlorure d'hydrogène dégagée pendant l'addition du naltrexone à une des fonctions chlorcarboxyles de la chlorure de succinyl. La deuxième fonction reste libre en vue de l'addition ultérieure à une protéine qui est la gamma- globuline humaine ou la polypeptide synthétique. La purification du conjugué et sa modification ont été effectuées de la manière décrite dans la méthode 1. La formule structurale de l'immunogène synthétique obtenu est présentée dans l'Annexe. L'immunogène synthétique revendiqué a été synthétisé dans les conditions de laboratoire de la chaire de pharmacologie de l'Académie de Médecine d'Oural jouissant d'une autorisation du Ministère de la Santé pour effectuer des recherches R:\Brevets\23000123050.doc - 15 septembre 2004 5116 scientifiques avec des substances narcotiques et psychotropes conformément aux documents suivants: l'Ordonnance du Ministère de la Santé de l'URSS No 1311 du 30.12.1982 et la Loi fédérale "Moyens narcotiques et produits psychotropes" No 3-FZ du 08.01.1998. Les immunogènes synthétisés ont été soumis aux tests multiples sur des souris, ainsi que sur des groupes de volontaires conformément à l'Article 124 du Code Pénal de la Fédération de Russie, à l'Article 43 des Principes de la législation dans le domaine de la protection de la santé des citoyens et à l'Article 21, partie 2 de la Constitution de la Fédération de Russie. L'immunogène synthétique a été administré aux patients par injection souscutanée sous la forme d'une solution de 0,5 ml. Au bout de deux semaines, la procédure a été répétée et l'immunogène a été administré pendant six semaines à raison d'une injection par semaine. La durée de la réaction immunitaire active a été déterminée selon les méthodes standard: PHA, RPHA, IFA, RIA. Les patients ont été surveillés en permanence pendant 5 ans afin de suivre l'amélioration de leur état de santé. Exemple 1. Immunogène synthétique pour le traitement et la prévention des abus de produits narcotiques et psychoactifs_ L'immunogène synthétique est constitué par un conjugué sous forme d'un véhicule qui est une protéine gamma-globuline humaine et par un haptène qui est un composé de bas poids moléculaire choisi parmi le groupe comprenant l'isochinoline et le naltrexone. Le conjugué est modifié par un polyélectrolyte immunocompétent, le polyoxydonium, le rapport pondéral en % étant: Conjugat: polyoxydonium = 1: 1,5 10,0 mg 15,0 mg Les exemples 2 à 8 illustrent l'immunogène synthétique dans lequel les vecteurs, les haptènes et le rapport (conjugat/polyoxydonium) varient dans les limites revendiquées. Les compositions de l'immunogène synthétique et de l'immunogène connu pris pour le prototype [cf. Kovalev I.E., Polévaïa O.Y. "Bases biochimiques de l'immunité contre les composés chimiques de bas poids moléculaire", Moscou, "Naouka", 1985], ainsi que leurs effets pharmacologiques sont illustrés dans le tableau ci-dessous. Les exemples et les données présentées dans le tableau démontrent que l'utilisation de l'immunogène synthétique revendiqué assure les avantages suivants sur le plan technique aussi bien que sur le plan social par rapport à l'immunogène connu pris pour le prototype [cf. Kovalev I.E., Polévaïa O.Y. "Bases biochimiques R:\Brevets\23000\23050.doc septembre 2004 - 6/16 de l'immunité contre les composés chimiques de bas poids moléculaire", Moscou, "Naouka", 1985]: - reproductivité facile sans impuretés de lestage; - accessibilité et absence d'effets négatifs; activité immunologique élevée; - réduction des doses et de la durée de cure; - immunité stable prolongée; - protection contre les effets d'une large gamme de substances toxiques (narcotiques et psychoactives). Essais précliniques. Une série d'essais appropriés effectués par la méthode de prélèvement d'échantillons biologiques a démontré la possibilité de neutraliser l'effet toxique de la héroïne sur des animaux. Une dose de héroïne absolument létale de 100 mg/kg (LD100) a été administrée à un groupe d'animaux de référence constitué de quatre lapins non-immunisés et à un groupe d'animaux testés constitué de quatre lapins immunisés. Il a été établi que tous les quatre lapins du groupe de référence ont été tués par lesdites doses. Parmi les lapins immunisés il n'est enregistré aucun cas mortel, c'est-à-dire, une protection immunologique nette a été constatée. On a également procédé aux tests du sérum sanguin des animaux immunisés. Huit lapins de poids de 2 kg chacun ont été immunisés par la préparation constituée de 3-hémisuccinylnaltrexone - gamma-globuline humaine polyoxydonium et contenant 45 moles de 3-hémisuccinylnaltrexone et 3 moles de polyoxydonium par molécule de protéine, que l'on a administré par injections intramusculaires à raison de 30 mg/kg deux fois par semaine pendant 8 semaines. On a déterminé la présence des anticorps dans le sérum sanguin animal avant et après l'immunisation et on a examiné leur spécificité dans la réaction d'inhibition de 1'hémagglutination passive par des méthodes classiques. R:\Brevets\23000\23050.doc - 15 septembre 2004 - 7/16 Tableau. Compositions des immunogènes synthétiques et leurs effets pharmacologiques Exem- Composition de Rapport Effet pharmacologique pie l'immunogène Conjugué/ 1. véhicule polyoxidonium 2. haptène 3. polyoxydonium 1. 1.gamma-globuline 1: 1,5 Synthèse d'anticorps, stabilité humaine de l'immunité humorale de 12 2. naltrexone mois; toute technique 3. + d'administration, absence de réactions allergiques, immunité cellulaire à vie 2. 1.gamma-globuline 1: 3,0 Synthèse d'anticorps, stabilité humaine de l'immunité humorale de 12 2. naltrexone mois; toute technique 3. + d'administration, absence de réactions allergiques, immunité cellulaire à vie, amélioration de la fonction détoxicative de l'organisme 3. 1.gamma-globuline 1: 5,0 Synthèse d'anticorps, stabilité humaine de l'immunité humorale de 12 2. naltrexone mois; toute technique 3. + d'administration, absence de réactions allergiques, immunité cellulaire à vie, amélioration de la fonction détoxicative de l'organisme: sorption de métabolites et de xénobiotiques 4. 1. ovalbumine 1: 3,0 -"- 2. amphétamine 3. + 5. 1. ovalbumine 1: 3,0 -"- 2. méthadone 3. + R:\Brevets\23000\23050.doc - 15 septembre 2004 - 8/16 6. 1.toxine 1: 3,0 diphtérique 2. garmine 3. + 7. 1.gamma-globuline 1:3,0 -"- humaine 2. phénobarbital 3.+ 8. 1.gamma-globuline 1:3,0 -"- humaine 2. carphentanyl 3. + Proto- 1.albumine sérique - Synthèse d'anticorps, stabilité type de boeuf de l'immunité humorale de 4 à 6 2. héroïne mois, injection intraveineuse, 3. + réactions allergiques depuis l'éruption jusqu'au choc anaphylactique Observations: 1. A part les véhicules illustrés dans le tableau, il est possible d'utiliser des toxines microbiennes (tetanotoxine, toxine streptococcique, toxine botulinique) ou des polypeptides synthétiques (L- ou D-acides aminés à polymérisation spontanée). 2. A part les haptènes cités dans le tableau, il est possible d'utiliser des composés de bas poids moléculaire choisis parmi les groupes suivants: propanamines aromatiques (pervitine, extasy), ou isochinolines (morphine, cocaïne, nicotine, étharphine, dihydroéthaphfine), ou diphénylméthanes, ou indolamines (LSD-25, psylocine, ibogaïne, diéthylamide d'acide lysergique), ou dérivés d'acide barbiturique (barbiturates ou leurs éventuels analogues), ou dérivés de pipéridines substituées (phentanyl, lophentanyl, 3-méthylphentanyl, suphentanyl, alphentanyl, phencyclidine). 3. Les effets pharmacologiques des immunogènes synthétiques comprenant les 15 véhicules et les haptènes particuliers divers indiqués à 1) et 2) sont caractérisés par la synthèse d'anticorps spécifiques pour chaque haptène. L'immunisation des lapins avec la préparation selon le schéma présenté a contribué à l'apparition dans le sérum sanguin des titres élevés d'anticorps vis-à-vis de l'ensemble immunitaire constitué de 3hémisuccinylnaltrexone/ gamma-globuline R:1Brevets123000123050.doc septembre 2004 - 9/16 humaine/ polyoxudonium (1: 2560). Lors de la réaction d'inhibition de l'hémagglutination, il a été constaté que les anticorps formés liaient l'héroïne et le 3-hémisuccinylnaltrexone: le titre des anticorps vis-à- vis de l'ensemble immunitaire a diminué jusqu'à 1:320 lorsqu'on a utilisé la concentration de l'héroïne et du 3hémisuccinylnaltrexone égale à 0,001 mole ce qui témoigne de la présence des anticorps vis-à-vis de ces composés. Ainsi, l'ensemble immunitaire synthétisé lie spécifiquement l'héroïne non seulement in vitro, mais aussi in vivo dans l'organisme. Les anticorps obtenus à partir du sérum sanguin de lapins ont été examinés sur le plan de la spécificité de la fixation des opiacés de la série phénanthrénique. L'examen de la spécificité des anticorps, c'est-à- dire, de leur aptitude de se fixer à la morphine, à l'héroïne ou à d'autres ligands des récepteurs opiacées a été effectuée au moyen d'une analyse par inhibition de fermentation immunitaire. En qualité d'inhibiteurs, on a utilisé la morphine, l'héroïne, la codéine, la N- allylmorphine et le méthadone. Les résultats obtenus témoignent du fait que l'immunisation active des animaux par l'ensemble immunitaire 3- hémisuccinylnaltrexone/ gamma-globuline humaine/ polyoxydonium permet d'induire les anticorps liant spécifiquement la morphine, l'héroïne, la codéine, la N-allylmorphine mais ne réagissant pratiquement pas avec le méthadone. Spécificité des anticorps contre l'héroïne dans le sérum sanguin de lapin. Stupéfiant Spécificité relative des anticorps, % Morphine 95,0 Héroïne 100,0 Codéine 65,0 N-allylmorphine 92,0 Méthadone 0,08 Ces données démontrent que la fixation des opiacés est fonction de la présence des groupements et des radicaux déterminés dans leurs molécules. Ainsi notamment, une spécificité élevée des anticorps envers l'héroïne est conditionné par la présence dans l'ensemble immunitaire d'une liaison ester entre le naltrexone et l'acide succinique, et envers la Nallylmorphine par la présence du radical cyclopropylméthyle lié à l'atome d'azote dans la structure chimique du naltrexone. Ainsi, les anticorps formés présentent une spécificité élevée seulement envers les opiacés de la série phénanthrénique (l'héroïne et ses analogues structuraux). R:\Brevets\23000\23050.doc - 15 septembre 2004 - 10/16 Compte tenu des résultats d'essais, les inventeurs ont constaté que le 3hémisuccinylnaltrexone convient pour la synthèse de l'immunogène. Sa structure chimique présente des radicaux ramifiés pour assurer la réaction immunitaire et pour la synthèse des anticorps à affinité élevée vis-à-vis des opiacés de la série phénanthrénique. Essais cliniques. Les tests de spécificité similaires ont été effectués avec les anticorps extraits du sérum sanguin des volontaires atteints de toxicomanie et immunisés par l'immunogène synthétisé. Io L'immunogène a été administré à 22 volontaires atteint d'opiomanie et âgés de 21 à 36 ans. L'ancienneté d'intoxication par stupéfiants est de 2 à 13 ans. L'immunogène a été administré par injection sous-cutanée dans le tiers supérieure des bras droit et gauche alternativement une fois par semaine, de 8 à 10 injections durant une cure. Pour les 22 sérums prélevés aux narcomanes les anticorps contre les opiacés ont été extraits de tous les échantillons. Selon les données FIA les sérums contiennent les anticorps IgG et IgM contre la morphine, l'héroïne et la codéine réagissant de manière identique avec chacun des métabolites. Spécificité des anticorps contre l'héroïne dans le sérum immunitaire humain. Stupéfiant Spécificité relative des anticorps, % IgG IgM Morphine 100, 0 100,0 Héroïne 100,0 100,0 Codéine 100,0 25,0 N-allylmorphine 100,0 17,0 Méthadone 0,05 - Comme dans le cas des anticorps contre les opiacés extraits des lapins, les anticorps extraits du sérum sanguin des toxicomanes n'ont pratiquement pas réagi avec les substances narcotiques de la série non phénanthrénique. Les anticorps extraits du sérum sanguin des toxicomanes présentent une gamme de spécificité plus large par rapport aux anticorps extraits des sérums sanguins de lapins. Des informations additionnelles sont présentées ci-après pour confirmer les données du tableau "Compositions des immunogènes synthétiques et leurs effets pharmacologiques" (cf. la description de l'invention, le tableau à la page 12). R:\Brevets123000\23050.doc - 15 septembre 2004 - 11/16 Exemples des applications particulières des immunogènes synthétiques présentés dans le tableau. Exemple 9 (correspond à la composition 1 du tableau) Le patient a 25 ans, l'ancienneté de toxicomane est de 7 ans, addiction opiacée. Les données de laboratoires initiales: 1 ml de plasma sanguin 2570 pmole d'anticorps liant l'héroïne déterminés par l'analyse radioimmunitaire (RIA). Le patient a été immunisé par l'immunogène synthétique: gamma-globuline humaine naltrexone (haptène du groupe d'isochinolines) polyoxydonium. Les données de laboratoire (9 semaines après le début du traitement à Io l'immunogène): RIA 1 ml 77550 pmole synthèse des anticorps liant l'héroïne. Après 8 semaines on constate la maturation des T-lymphocytes et la stimulation de la formation des anticorps contribuant à la maturation des B-lymphocytes, l'apparition de l'immunité cellulaire à vie, l'absence de réactions allergiques. Les données de l'essai témoin (12 mois après le début du traitement à 15 l'immunogène): RIA 1 ml 50120 pmole. Exemple 10. L'age du patient: 32 ans. Il souffre d'opiomanie depuis 9 ans. Les données de laboratoire initiales: 1 ml 1520 pmole; capacité de sorption des érythrocytes (CSE) fonction de désintoxication de l'organisme 64,1 5,7% (méthode de détermination rapide de la sorption des colorants vitaux (bleu de méthylène), par les érythrocytes, cf. la revue "Travail en laboratoire", 1988, No 9, article de A.A.Togaïbayeva, A.V.Kourkouzkina et al. "Procédé de diagnostic de l'intoxication endogène"). Le patient a été immunisé par l'immunogène synthétique: gamma-globuline 25 humaine naltrexone polyoxydonium. Les données de laboratoire: RIA 1 ml 78610 pmole, CSE 44,1 5,8%, amélioration de la fonction détoxicative de l'organisme. Les autres caractéristiques sont identiques à celles de l'exemple 1. Les données de l'essai témoin: RIA 1 ml 51100 pmole. Exemple 11. Le patient a l'âge de 21 an et est atteint d'opiomanie depuis 4 ans. Les données de laboratoire initiales: RIA 1 ml 1680 pmole; CSE: 63,8 5, 6%; détermination des opiats (tests immuno-chromatographiques de l'urine) : positive. Le patient a été immunisé par l'immunogène synthétique: gamma-globuline 35 humaine naltrexone polyoxydonium. Les données de laboratoire: RIA 1 ml 78900 pmole; CSE: 42,4 5,8%; détermination des opiacés: négative, c'est-à-dire, on observe l'amélioration de la R:\Brevets\23000\23050.doc - 15 septembre 2004 12/16 sorption des métabolytes et des xénobiotiques. Les autres caractéristiques sont identiques à celles des exemples 1 et 2. Les données de l'essai témoin: RIA 1 ml 52600 pmole. Observations pour les exemples 1 à 3: les données présentées ont été enregistrées dans les fiches de patients. Exemple 12. Six rats matures non racés des deux sexes ont été immunisés par l'immunogène synthétique: ovalbumine amphétamine (haptène du groupe des propanamines aromatiques) polyoxydonium, à raison de 50 mg/kg. On leur a injecté une dose létale d'une substance psychoactive, la pervitine. Les données de laboratoire: RIA 1 ml 76500 pmole. Les autres caractéristiques sont identiques à celles des exemples 1 à 3. Les données de l'essai témoin: RIA 1 ml 51200 pmole. Exemple 13,. Six rats matures non racés des deux sexes ont été immunisés par l'immunogène synthétique: ovalbumine-methadone (haptène du groupe du diphénylméthane) polyoxydonium, à raison de 50 mg/kg. On leur a injecté une dose létale d'une substance psychoactive, l'héroïne. Les données de laboratoire: RIA 1 ml 75300 pmoles. Les autres caractéristiques sont identiques à celles des exemples 1 à 3. Les données de l'essai témoin: RIA 1 ml 52600 pmoles. Exemple 14. Six rats matures non racés des deux sexes ont été immunisés par l'immunogène synthétique: toxine diphtérique-garmine (gaptène du groupe des indolamines) 25 polyoxydonium à raison de 50 mg/kg. On leur a injecté une dose létale d'une substance psychoactif, la pervitine. Les données de laboratoire: RIA 1 ml 77900 pmole. Les autres caractéristiques sont identiques à celles des exemples 1 à 3. Les données de l'essai témoin: RIA 1 ml 54700 pmole. Exemple 15. Six rats matures non racés des deux sexes ont été immunisés par l'immunogène synthétique: gamma-globuline humaine phénobarbital (haptène du groupe des dérivés d'acide barbiturique) polyoxydonium, à raison de 50 mg/kg. On leur a injecté une dose létale d'une substance somnifère, le barbiturate. Les données de laboratoire: RIA 1 ml 72300 pmole. Les autres caractéristiques sont identiques à celles des exemples 1 à 3. Les données de l'essai témoin: RIA 1 ml 51100 pmole. R:\Brevets123000123050.doc - 15 septembre 2004 - 13/16 Exemple 16. Six rats matures non racés des deux sexes ont été immunisés par l'immunogène synthétique: gamma-globuline humaine diphtérique carphentanyl (haptène du groupe des dérivés de pipéridines substitués) polyoxydonium, à raison de 50 mg/kg. On leur a injecté une dose létale d'une substance narcotique, la morphine. Les données de laboratoire: RIA 1 ml 75400 pmole. Les autres caractéristiques sont identiques à celles des exemples 1 à 3. Les données de l'essai témoin: RIA 1 ml 57200 pmole. Prototype. Six rats matures non racés des deux sexes ont été immunisés par l'immunogène: albumine sérique bovine diphtérique héroïne, à raison de 50 mg/kg. On leur a administré une dose létale d'une substance narcotique, la morphine, uniquement par injection intraveineuse. Les données de laboratoire: RIA 1 ml 70100 pmole. Un haut potentiel allergique lié à la formation des immunoglobulines du type réaginique classe IgE. Les animaux sont morts trois mois après suite au choc anaphylactique pendant une deuxième immunisation. R: \Brevets123000\23050.doc - 15 septembre 2004 - 14/16 REVENDICATION 1. Immunogène synthétique pour le traitement et la prévention des abus de produits narcotiques et psychoactifs représenté par un conjugué constitué d'un véhicule qui est une protéine naturelle ou synthétique et par un haptène qui est un composé narcotique ou psychotrope, caractérisé en ce que le conjugué est modifié par un polyélectrolyte immunocompétent, le polyoxydonium, le rapport pondéral en % étant égal à: conjugat/polyoxydonium = 1: 1,5 à 5,0, le conjugué contenant en tant que véhicule l'ovalbumine, ou la gamma-globuline humaine, ou des toxines microbiennes et contenant en tant qu'haptène des composés de bas poids moléculaire choisi parmi les groupes suivants: les propanamines aromatiques, ou les isochinolines, ou les diphénylméthanes, ou les indolamines, ou les dérivés d'acide barbiturique, ou les dérivés des pipéridines substituées. R: 1Brevets12 3 0 0012 3 050.doc - 15 septembre 2004 - 15/16