FR 2872814 A1 20060113 FR 0407605 A 20040708 R3R2C CR1 (1) R'3 L'invention a pour objet l'utilisation de dérivés organométalliques de polyphénol éthylène pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement d'un cancer non holmono-dépendant. II a également pour objet certains de ces dérivés et les compositions pharmaceutiques les comprenant. Les cancers du sein sont classés en deux catégories principales: les cancers hormo-dépendants, qui sont généralement sensibles aux traitements par les dérivés du tamoxifène ou des antiaromatases, et les traitements non hormono-dépendants, pour lesquels l'approche chimiothérapeutique n'a à ce jour pas apporté de solution satisfaisante. D'autres formes de cancer sont classées comme hormono-indépendantes il s'agit notamment de certains cancer de la prostate, de l'ovaire, du colon, de l'endomètre, du rein, des mélanomes, des rétinoblastomes. Il existe à ce jour peu de traitements chimiques efficaces de ces cancers. Des dérivés ferrocényl du diaryléthylène ont été décrits dans la Demande Internationale WO 96/11935. Certains de ces dérivés, tels que les ferrocifenes 1 et les hydroxyferrocifènes 2 sont des analogues ferrocényl du tamoxifène, un médicament utilisé pour le traitement des cancers du sein hormono-dépendants. OH Fe O(CH2)nNMe2 Fe n = 2, 3, 4, 5 O(CH2)nNMe2 n = 2, 3, 4, 5 1 2 Les hydroxyferrocifènes 2 ont montré in vitro un effet antiprolifératif sur des lignées cellulaires cancéreuses hormono-dépendantes (MCF7) et non hormonodépendantes (MDA-MB231) (TOP S. et al., Chem. Commun., 1996, 955956; TOP S. et al., Chem. Eur. J., 2003, 9, 5223-5236). Toutefois, la nature métallique de ces molécules fait que l'on souhaite les utiliser à la plus faible concentration possible, afin d'éviter l'accumulation de métaux dans l'organisme. On a donc cherché à mettre au point des molécules ayant une activité antiproliférative supérieure à celle des composés de l'art antérieur, de façon à pouvoir les utiliser à des doses plus faibles par rapport aux composés de l'art antérieur. Une famille particulière de dérivés métallocéniques du diphénoléthylène a montré une activité anti-proliférative particulièrement importante sur des lignées cellulaires cancéreuses non hormono-dépendantes et permet d'envisager leur utilisation pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement des cancers non hormono-dépendants. Les molécules concernées par la présente invention sont celles qui répondent à la formule (I) ci-dessous: R3R2C CRI (1) R'3 dans laquelle soit: (i) l'un de R1 et de R2 représente un groupement R"3 et l'autre représente un groupement organométallique tel qu'un métall ocène, R3 représente un groupement choisi parmi: un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement NO2, un groupement CN, un groupement halogéno alkyle en C1-C12 ou un groupement alkyle en C1-C12, un groupement aryle, soit: (ii) R2 représente un groupement R"3 et R1 et R3 pris ensemble avec C=C forment un groupement 25 organométallique, soit: (iii) R2 représente un groupement R"3 et YR3C=CR1 forme un groupement organométallique, R'1, R'2, R'3, R"1, R"2, R"3, identiques ou différents représentent un groupement choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, un groupement alkyle en C1-C6, un atome d'halogène, un groupement halogénoalkyle en C1-C6, un groupement OCOR4 dans lequel R4 représente un groupement alkyle en C1-C6, halogéno alkyle en C1-C6 ou un groupement aryle. De préférence, les molécules répondant à la formule (I) ci-dessus i 0 vérifient l'une ou plusieurs des conditions suivantes: l'un au moins de R'1, R'2, R'3 est un groupe OH ou -000R4; l'un au moins de R"1, R"2, R"3 est un groupe -01-1 ou -OCOR4. De façon surprenante, les inventeurs ont en effet constaté que la présence d'un groupement hydroxyle (ou d'un groupement OCOR4, qui conduit à la formation d'un hydroxyle lorsque la molécule est administrée in vivo) sur chacun des cycles phényle confère à ces molécules des propriétés antiprolifératives qui ont été observées sur des lignées cellulaires de cancer non hormono-dépendant. Notamment le composé 8 (1,1-bis(4-hydroxyphényl)-2-ferrocényl-but-1-ène) ci-dessous montre une activité anti-proliférative OH HO Fe très supérieure à celle du 4-hydroxy tamoxifène et des hydroxyferrocifènes 2. Le composé 8 a déjà été décrit comme intermédiaire dans la synthèse des hydroxy ferrocifènes 2 (Chem. Eur. J., 2003, 9, 5223-5226). Il a également dans ce même document été décrit pour son affinité pour le récepteur oestrogénique ERa. Toutefois, les cellules cancéreuses des cancers non hormono-dépendants n'ont pas de récepteurs ERa et rien ne permettait de supposer que les composés de l'invention, en particulier le composé 8, auraient une activité anti-proliférative sur des cancers non hormono-dépendants, résistants au tamoxifène. En outre, cet effet antiprolifératif peut être observé pour une molécule de formule (I) ne comportant pas de fonction hydroxyle ni de fonction OCOR4 sur ses noyaux phényls, mais qui est transformée par oxydation lors de son administration in vivo. On peut citer en particulier la molécule: Selon la présente invention le terme alkyle en C1-C12 désigne tout groupement alkyle linéaire ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, comme par exemple un groupement méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, ter-butyle, ... ndodécyle. Le terme aryle désigne un noyau aromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyles en C1-C3. L'expression halogène ou halogéno désigne un atome de chlore, de fluor, de brome ou d'iode. L'expression métaIlocène désigne un groupement organométallique comprenant au moins un atome métallique du groupe VIII de la classification périodique des éléments chimiques, ledit atome métallique pouvant être éventuellement sous forme oxydée. La présente invention concerne plus particulièrement les molécules de formule (I) dans lesquelles le groupe métallocène répond à la formule (II) ci-dessous: (II) dans laquelle M représente un atome métallique du groupe VIII de la classification périodique des éléments chimiques, ledit atome métallique pouvant être éventuellement sous forme oxydée et R représente un groupement choisi parmi H, CH3 ou CF3. Les molécules utilisables dans la présente invention peuvent être celles dans lesquelles le groupe organométallique répond à la formule générale (III) (III) dans laquelle M représente un atome métallique choisi par le titane, le vanadium, le nobium, le hafnium et le molybdène et X représente un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode. Selon une variante de l'invention X peut désigner tout autre ligand assurant la stabilité électronique de l'entité organométallique à 16 ou 18 électrons. Le groupement organométallique peut être aussi un complexe semisandwich ou un clusters tels que ceux représentés par les formules (IV) et (V) cidessous: (OC)3Co Co(CO)3 (V) cluster M(CO)3 (IV) M=Mn, Tc, Re Complexe semi-sandwich A l'exception des composés pour lesquels: selon la variante définie au point (i) R1 représente le parahydroxyphényl, R2 représente le groupement ferrocényl et R3 représente le groupement éthyle, R'2 et R'3 représentent un atome d'hydrogène et R' l représente un hydroxyle en para du phényl ou R' l représente H, les composés de formule (I) sont nouveaux et constituent un autre objet de l'invention, ainsi que les compositions pharmaceutiques les comprenant. La présente invention concerne plus particulièrement les molécules 10 répondant à la formule (Ia) ou à la formule (Ib) ci-dessous: R3 C M R" 1 dans lesquelles M, R, R3, R'1, R'2, R'3, R"1, R"2, R"3 ont la même définition que ci-dessus. Les composés (Ia) et (Ib) sont isomérisables et l'invention concerne les 2 isomères de chacune de ces formules. Avantageusement, les molécules utilisables dans la présente invention 20 sont celles qui vérifient une ou plusieurs des conditions ci-dessous: - M = Fe, - R3 représente un groupement alkyle en C1-C6 ou un atome d'hydrogène, - (R'1, R'2, R'3) = (OH, H, H), (OH, OH, H) - (R"1, R"2, R"3) = (OH, H, H), (OH, OH, H), - R représente H - l'un au moins des hydroxyles est placé en position para sur les noyaux phényle. Le composé préféré pour la mise en oeuvre de l'invention est le composé 8. Une autre famille de molécules préférées de l'invention est constituée de molécules répondant à la formule (I), préférentiellement à la formule (Ia) ou à la formule (Ib) dans lesquelles l'un au moins de R'1, R'2, R'3 est le groupement OCOR4 et l'un au moins de R"1, R"2, R"3 est le groupement OCOR4, R4 ayant la même définition que ci-dessus. Le groupement OCOR4 est avantageusement placé en position para de chacun des phényls. De préférence (R'1, R'2, R'3) = (-OCOR4, H, H) ou (-OCOR4, OH, H) et (R"1, R"2, R"3) = (-OCOR4, H, H) ou (-OCOR4, OH, H). Les molécules de formule (I) dans lesquelles chacun des deux noyaux phényl est substitué par un groupement OCOR4 sont nouvelles et constituent un autre objet de l'invention. De préférence chacun des noyaux phényl de la molécule de formule (I) est représenté par la formule (VI) ci-dessous: OCOR4 Selon cette variante de l'invention, les molécules préférées sont celles de formule (Ic) et (Id) sous leurs deux formes isomériques: OCOR4 R4000 c=c OCOR4 OCOR4 R3 M M R, R3 et R4 ayant la même définition que ci-dessus. De préférence l'une ou plusieurs des conditions ci-dessous sont vérifiées: R3 représente H ou un groupement alkyle en C1-C6, M représente Fe, R représente H, R4 représente un groupement alkyle en C1-C6. La synthèse des composés utilisables dans la présente invention peut être faite aisément au moyen de méthodes connues de l'homme du métier et décrites dans WO 96/11935, TOP S. et al., Chem. Eur. J., 2003, 9, 52235236. La partie expérimentale illustre la préparation de certains de ces composés. Selon la variante de l'invention numérotée (ii) R2 représente un groupement R"3 et RI et R3 pris ensemble avec C=C forment un groupement organométallique. Deux exemples de composés répondant à cette formule sont illustrés ci-dessous: OH Fe HO et HO OH Selon la variante de l'invention numérotée (iii) R2 représente un groupement R"3 et YR3C=CR1 forme un groupement organométallique. Un exemple d'un composé répondant à cette formule est illustré ci-dessous: HO OH OH HO et Les composés de l'invention sont destinés à être administrés de façon connue de l'homme du métier dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable. On peut citer plus particulièrement les compositions destinées à une administration par voie entérale ou parentérale: intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée, nasale, orale. On peut citer en particulier les compositions sous forme de solution, de comprimés dragéifiés ou non, les comprimés sublinguaux, les gélules, les suppositoires les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables. La posologie peut être adaptée en fonction de la nature et de la sévérité de l'affection, la voie d'administration, l'âge et le poids du patient. L'invention a donc pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'un cancer non hormono dépendant. Il a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention d'un cancer non hormono dépendant. Notamment à l'issue du traitement d'un tel cancer, les composés de formule (I) permettraient de prévenir et/ou de retarder la réapparition d'un syndrome prolifératif. Les composés de formule (I) peuvent également être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement de cancers de type hétérogène, c'est-à-dire comportant à la fois un aspect hormono-dépendant et un aspect non hormono- dépendant. PARTIE EXEPRIMENTALE I- SYNTHESE 1. Synthèse du 1,1 -bis(4-hydroxyphényl)-2-phényl-but- l -ène (composé OH HO La préparation initiale repose sur la méthode de Dodds et al., Proc. R. Soc. London Ser. B, 1939, 127, 140-167. Elle a été reprise par Lubezyk et al.. Pour la synthèse du composé 6, D; Robertson et al., J. Steroid Biochem., 1982, 16, 2-13; M. R. Schneider, J. Med. Chem., 1986, 29, 149498; V. lubczyk et al., J. Med. Chem., 2002, 45, 5358-5364, la méthode requiert plusieurs étapes de réactions. La synthèse du tamoxifène a été facilitée par l'utilisation de la réaction de couplage de McMurry appliquée par Coe et Scriven, J; Chem. Soc. Perkin Trans I, 1986, 475-477. Par contre cette réaction de couplage n'est pas encore appliquée pour la synthèse du composé 6. En appliquant cette réaction, la propiophénone se couple avec la dihydroxyphénone pour fournir 6 avec un rendement de 73% suivant le schéma 1 ci-dessous: OH TiCI4, Zn 6 + O- THF, reflux OH HO rdt 73% OH 2. Synthèse du 1,1-bis(4-hydroxyphényl)-2-ferrocényl-but-1-ène (composé 8) Le composé 1,1-bis(4-hydroxyphényl)-2-ferrocényl-but-1-ène 8 a été préparé selon la réaction de couplage de McMurry, réaction utilisée pour la préparation du composé organique 6. Le propionylferrocène est mis à réagir avec la dihydroxybenzophénone en présence du réactif de McMurry TiCI4/Zn. On obtient le composé 8 avec un rendement de 52,5% . OH TiCI4, Zn THF, reflux Fe HO OH OH 3. Partie expérimentale Le THF anhydre est obtenu par distillation sur benzophénone/sodium. Les spectres RMN sont enregistrés sur les spectromètres de résonance magnétique nucléaire Bruker à 200 MHz et à 300 MHz. La chromatographie sur colonne est réalisée avec le gel de silice Merck avec un éluant de qualité technique. Les analyses élémentaires ont été effectuées par le Service d'Analyse de l'Université de Jussieu. 1,1-bis(4-hydroxyohényl)- 1 -phényl-but- 1 -ène 6 Dans un tube de Schlenk surmonté d'un réfrigérant et purgé par de l'argon, on place 2,00 g (30 mmol) de poudre de zinc et 60 mL de THF anhydre. Le mélange est refroidi à -10 C. Sous une bonne agitation, 3,11 g (1,8 mL, 16 mmol) de TiC14 sont lentement ajoutés dans le mélange. Le milieu gris foncé obtenu est chauffé au reflux pendant 2 h. Après avoir laissé refroidir à la température ambiante, une solution de THF (20 mL) contenu le propiophénone (0.67 g, 5 mmol) et la 4,4'-dihydroxybenzophénone (1.07 g, 5 mmol) est doucement ajouté dans le milieu. Après addition complète, le mélange est chauffé au reflux pendant 2 h. Après avoir laissé refroidir à la température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolisé par une solution de 10% K2CO3. Les produits sont extraits au dichlorométhane et séchés au MgSO4. Le brut obtenu après évaporation du solvant est chromatographié sur une colonne de gel de silice avec comme éluant CH2C12:acétone 95:5. Le composé 6 est finalement isolé sous forme de solide incolore (rendement 73%, p. de fusion 165 C). H RMN (300 MHz, CD3OH) 8 7,13-7,06 (m, 5 H, C6H5) ; 7,01 et 6,76 (d, d, 2 H, J = 8,7 Hz C6H4) ; 6,65 et 6,39 (d, d, 2 H, 2 H, J = 8,7 Hz, C6H4) ; 2, 47 (q, 2 H, J = 7,4 Hz, CH2) ; 0,90 (t, 3 H, J = 7,4 Hz, CH3). Les caractéristiques spectroscopiques sont identiques à celles du produit 10 de la littérature qui avait été obtenu par une autre voie de synthèse (V. Lubcyk, H. Bachmann, R. Gust, J. Med. Chem., 2002, 45, 5358-5364). 1,1-bi s(4-hydroxyphényl)-2-ferrocenyl -but- 1 -ene 8 Dans un tube de Schlenk surmonté d'un réfrigérant et purgé par de l'argon, on place 3,90 g (60 mmol) de poudre de zinc et 60 mL de THF anhydre. Le mélange est refroidi à -10 C. Sous une bonne agitation, 5.70 g (30 mmol) de TiCl4 sont lentement ajoutés dans le mélange. Le milieu gris foncé obtenu est chauffé au reflux pendant 2 h. Après avoir laissé refroidir à la température ambiante, une solution de THF (30 mL) contenu le propionylferrocène (2,42 g, 10 mmol) et la 4,4'-dihydroxybenzophénone (2. 14 g, IO mmol) est doucement ajouté dans le milieu. Après addition complète, le mélange est chauffé au reflux pendant 15 h. Après avoir laissé refroidir à la température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolysé par une solution de 10% Na2CO3. Les produits sont extraits à l'éther éthylique et séchés au MgSO4. Le but obtenu après évaporation du solvant est chromatographié sur une colonne de gel de silice avec comme éluant éther éthylique:pentane 1:2. 2,23 g du composé 8 est finalement isolé sous forme de solide orange (rendement 52,5%, p. de fusion 219 C). H RMN (200 MHz, CDC13) d 7,08 et 6,80 (d, d, 2 H, 2 H, J = 8,5 Hz, C6H4) ; 6,90 et 6,68 (d, d, 2 H, 2 H, J = 8,5 Hz, C6H4) ; 5,04 (s, 2 H, OH) ; 4, 11 (s, 5 H, Cp) ; 4,07 et 3,90 (t, t, 2 H, 2 H, C5H4) ; 2,58 (q, 2 H, J = 7,5 Hz, CH2) ; 1,02 (t, 3H, J = 7,5 Hz, CH3). Analyse: calc. pour C26H24O2Fe: C, 73,44; H, 5,70. Trouvé : C, 73,44; H, 5,83. II- ACTIVITE BIOLOGIQUE La figure 1 est un graphique illustrant l'effet prolifératif/antiprolifératif sur des cellules MDA-MB231 (ERa negative, ER13 positive, cellules de cancer non- hormono-dépendant) de 1 nM de 1713-oestradiol (E2), 111M de 4-OH- Tamoxifène (OH- TAM), 1 et 10 M des composés 6 et 8 après 5 jours de culture. Les valeurs sont exprimées à partir du contrôle pris à 100%. Résultats d'une expérience représentative (8 points, limite de confiance P=0,1, T=2,35). La figure 2 est un graphique illustrant l'effet prolifératif/antiprolifératif sur des cellules DU-145 (cellules hormonoindépendantes de cancer de la prostate)) de 1 nM et I M de Testostérone (Testo) et de dihydrotestostérone (DHT) et de 11.tM de composé 8 après 5 jours de culture. Les valeurs sont exprimées à partir du contrôle pris à 100%. Résultats d'une expérience représentative (8 points, limite de confiance P=0,1, T=2,35). La figure 3 est un graphique illustrant l'effet prolifératif/antiprolifératif sur des cellules PC3 (cellules hormonoindépendantes de cancer de la prostate)) de 1 nM et 1 M de Testostérone (Testo) et de dihydrotestostérone (DHT) et de 111M de composé 8 après 5 jours de culture. Les valeurs sont exprimées à partir du contrôle pris à 100%. Résultats d'une expérience représentative (8 points, limite de confiance P=0,1, T=2,35). 1. Comportement biologique des composés 6 et 8 Les mesures d'ARL (Affinité Relative de Liaison) de 6 et 8 ont été déterminées sur les formes a et 13 du récepteur des oestrogènes. Par définition la valeur d'ARL de l'oestradiol, l'hormone de référence est de 100%. Les valeurs de lipophilie logPo/w ont également été mesurées en utilisant la méthode précédemment décrite par Minick et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 1923. Ces valeurs sont regroupées dans le tableau 1. Tableau 1: Affinité Relative de Liaison (ARL) pour les récepteurs des oestrogènes (ERa et ERJ3) et valeurs de logPo/w OH HO ARL (%) R ERalpha ERI3 logPo/w 6 C6H5 7,8 96 4,4 8 -(rl5-05H4)Fe(ri5-05H5) 9 16,3 4,95 Mesures faites à partir de solutions 1x10-3M dans le DMSO avec une incubation de 3h30 à 0 C. Ces molécules reconnaissent donc les deux formes du récepteur des oestrogènes avec une meilleure affinité pour la forme beta. Les coefficients de partage, 5 exprimés sous forme de logPo/w, ont été mesurés selon la méthode développé par Minick et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 1923. L'étude de I'effet prolifératif/antiprolifératif sur une lignée cellulaire de cancer du sein (MDA-MB231) a été effectuée. La figure 1 montre le résultat obtenu avec la lignée cellulaire MDAMB231. Les cellules MDA-MB231, classées Estrogen Receptor negative ERne contiennent pas de récepteur ERa mais l'on sait depuis peu que la deuxième forme de récepteur ER(3 y est présente (E. A. Vladusic et al., Cancer Res., 1998, 58, 210-214). Le résultat obtenu est spectaculaire. Le 17(3 -estradiol, le 4-OHTAM et le composé 6 n'ont pas le même effet sur cette lignée cellulaire alors que le composé 8 a un effet antiprolifératif très important avec une baisse de 80% observée dès la concentration de 1 M. Cet effet est plus important que celui précédemment observé avec les hydroxyferrocifènes 5. 2. Effet sur des lignées cellulaires dérivées de cancer de la prostate (DU-145 et PC3) Le composé 8 a été testé sur deux lignées cellulaires de cancer hormono indépendantes dérivées de cancer de la prostate (DU-145 et PC3) et comparé à l'effet de la testostérone et de la dihydrotestostérone (DUT). Les résultats obtenus sont représentés sur les figures 2 et 3. La testostérone et la dihydrotestostérone n'ont pas d'effet sur ces lignées 25 hormono indépendantes ce qui est attendu. En revanche, le composé 8 montre un effet antiprolifératif très marqué sur ces deux lignées. 3. Conclusion Les tests biologiques ont montré clairement l'activité antiproliférative du composé ferrocénique 8 sur la lignée cellulaire MDAMB231. Les traitements des cancers du sein se heurtent à un sérieux problème de résistance aux médicaments, en particulier le tamoxifène. Le composé 8 apparaît comme un produit prometteur, il présente une activité antiproliférative contre la lignées cellulaire MDA-MB231, lignées résistante au tamoxifène mais aussi sur des lignées de cancer de la prostate hormono indépendantes. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'une molécule répondant à la folmule (I) : R3R2C CRI (1) dans laquelle soit: (i) l'un de R1 et de R2 représente un groupement R"3 et l'autre représente un groupement organométallique R3 représente un groupement choisi parmi: un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement NO2, un groupement CN, un groupement halogéno alkyle en C1-C12 ou un groupement alkyle en C1-C12, un groupement aryle, soit (ii) R2 représente un groupement R"3 et R1 et R3 pris ensemble avec C=C forment un groupement organométallique, soit: (iii) R2 représente un groupement Y R"3 et YR3C=CR1 forme un groupement organométallique, R' 1, R'2, R'3, R"1, R"2, R"3, identiques ou différents représentent un groupement choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, un groupement alkyle en C1-C6, un atome d'halogène, un groupement halogénoalkyle en C1-C6, un groupement OCOR4 dans lequel R4 représente un groupement alkyle en C1-C6, halogéno 5 alkyle en C1-C6 ou un groupement aryle, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement d'un cancer non hormono-dépendant. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le cancer appartient à la liste suivante: cancer du sein, cancer de la prostate, cancer du colon, 10 mélanome, cancer des ovaires, cancer de l'endomètre, cancer du rein, mélanomes, rétinoblastomes. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée en ce que le groupe organométallique comprend au moins un atome métallique du groupe VIII de la classification périodique des éléments chimiques, ledit atome métallique pouvant être éventuellement sous forme oxydée. 4. Utilisation selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée en ce que dans la formule (I) le groupe organométallique est sélectionné parmi ceux répondant à l'une des formules (II), (III), (IV) et (V) ci-dessous: É Formule (II) : (II) dans laquelle M représente un atome métallique du groupe VIII de la classification périodique des éléments chimiques, ledit atome métallique pouvant être éventuellement sous forme oxydée et R représente un groupement choisi parmi H, CH3, CF3 É Formule (III) : (III) dans laquelle M représente un atome métallique choisi par le titane, le vanadium, le nobium, le hafnium et le molybdène et X représente un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode É Formules (IV) et (V) : C- (OC)3Co=Co(CO)3 (V) cluster 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la molécule (I) vérifie l'une ou plusieurs des conditions ci-dessous: - l'un au moins de R'1, R'2, R'3 est un groupe OH ou OCOR4 - l'un au moins de R"1, R"2, R"3 est un groupe OH ou -OCOR4, 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est sélectionné parmi les molécules répondant à la formule (la) ou à la formule (lb) cidessous: M(CO)3 (IV) M=Mn, Tc, Re Complexe semi-sandwich R'2 M C R" 1 10 et leurs isomères, M représentant un atome métallique du groupe VIII de la classification périodique des éléments chimiques, ledit atome métallique pouvant être éventuellement sous forme oxydée et R représentant un groupement choisi parmi H, CI-13, CF3. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la molécule (I) vérifie l'une ou plusieurs des conditions ci-dessous: - M = Fe, - R3 représente un groupement alkyle en C1-C6 ou un atome d'hydrogène, - (R'1, R'2, R'3) = (OH, H, H) ou (OH, OH, H), - (R"1, R"2, R"3) = (OH, H, H) ou (OH, OH, H), - R représente H, l'un au moins des hydroxyles est placé en position para sur les noyaux phényle. 8. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que le composé 15 de formule (I) est le composé 8: OH HO Fe 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, 20 caractérisée en ce que dans la formule (I), l'un au moins de R'1, R'2, R'3 est le groupement OCOR4 et l'un au moins de R"1, R"2, R"3 est le groupement OCOR4. 10. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que le groupement OCOR4 est placé en position para de chacun des phényls. 11. Utilisation selon la revendication 9 ou la revendication 10, 25 caractérisée en ce que: (R'1, R'2, R'3) = (-OCOR4, H, H) ou (-OCOR4, OH, H) (R"1, R"2, R"3) = (-OCOR4, H, H) ou (-OCOR4, OH, H). 12. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est sélectionné parmi ceux répondant à la formule (Ic) ou à la formule (Id) : R4000 OCOR4 OCOR4 OCOR4 =C et leurs isomères, M représentant un atome métallique du groupe VIII de la classification périodique des éléments chimiques, ledit atome métallique pouvant être éventuellement sous forme oxydée et R représentant un groupement choisi parmi H, CH3, CF3. 13. Utilisation selon la revendication 12, caractérisée en ce que l'une ou plusieurs des conditions suivantes sont vérifiées: R3 représente H ou un groupement alkyle en C1-C6, M représente Fe, R4 représente un groupement alkyle en C1-C6, R représente H. 14. Molécule répondant à la formule (I) : R3R2C CRI (I) dans laquelle soit: (i) l'un de R1 et de R2 représente un groupement R"3 et l'autre représente un groupement organométallique tel qu'un métaIlocène, R3 représente un groupement choisi parmi: un atome d'hydrogène, un 5 atome d'halogène, un groupement NO2, un groupement CN, un groupement halogéno alkyle en C1-C12 ou un groupement alkyle en C1-C12, un groupement aryle, soit: (ii) R2 représente un groupement R"3 et R1 et R3 pris ensemble avec C=C forment un groupement organométallique, soit: (iii) R2 représente un groupement R"3 et YR3C=CR1 forme un groupement organométallique, R'1, R'2, R'3, R"1, R"2, R"3, identiques ou différents représentent un groupement choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, un groupement alkyle en C1-C6, un atome d'halogène, un groupement halogénoalkyle en C1-C6, un groupement -00OR4 dans lequel R4 représente un groupement alkyle en C1-C6, halogéno alkyle en C1-C6 ou un groupement aryle, l'un au moins de R'1, R'2, R'3 étant un groupe OH ou OCOR4 et l'un 25 au moins de R"1, R"2, R"3 étant un groupe OH ou 000R4, à l'exclusion des composés du cas (i) pour lesquels RI représente le parahydroxyphényl, R2 représente le groupement ferrocényl et R3 représente le groupement l5 éthyle, R'2 et R'3 représentent un atome d'hydrogène et R'1 représente un hydroxyle en para du phényl ou un atome d'hydrogène. 15. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon la revendication 14 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.