FR 2862652 A1 20050527 FR 0350890 A 20031124 PROCEDE D'OBTENTION D'UN GEL THERMOREVERSIBLE A STRUCTURE TRIDIMENSIONNELLE CONTROLEE ET GEL OBTENU La présente invention concerne un procédé d'obtention d'un gel thermoréversible à structure tridimensionnelle contrôlée ainsi que le gel obtenu par ce procédé. On connaît des gels thermoréversibles et notamment la famille des poloxamers 5 qui sont des terpolymères à blocs polyéthylèneglycolpolypropylèneglycolpolyéthylèneglycol. Les applications sont connues depuis longtemps dans le domaine biomédical, comme support de principe actif pour des applications topiques sur des muqueuses par exemple ou pour des injections dans le cas d'intervention en chirurgie esthétique. De tels gels sont utiles car ils ont des propriétés de thermoréversibilité en phase aqueuse et ils sont liquides à température ambiante par exemple tandis que la viscosité augmente sensiblement lorsque la température croît. Ceci permet par exemple l'introduction dans le corps humain de ces produits par injection car ce produit est fluide à faible température puis se gélifie au point d'avoir la consistance du derme par exemple. Ainsi, un gel thermoréversible peut-il être utilisé comme restructurant car il reste souple mais avec une certaine dureté. Un des principaux inconvénients de ces gels est leur structure linéaire qui les 20 rend aisément diluable dans l'eau et qui, dans certaines applications, conduit à une rapide absorption par l'organisme. 2862652 2 Des perfectionnements ont été conduits afin de limiter cette vitesse de dégradation et d'absorption par l'organisme. Une solution consiste notamment à provoquer une réticulation, notamment en utilisant l'acide hyaluronique mais la gélification est dans ce cas non thermoréversible, si bien qu'un des avantages principaux de ces produits est perdu. On peut trouver la description de tels perfectionnements dans les brevets US 4 987 744 et US 4 957 744. Les poloxamers ont aussi été modifiés afin d'atteindre une structure tridimensionnelle comme indiqué dans le document de l'art antérieur, demande de brevet US 0 151 650. Dans ce mode de traitement des poloxamers, les bouts de chaîne de ces poloxamers portent des fonctions acrylate qui assurent ensuite une réticulation sous l'action d'un rayonnement ultraviolet par exemple. Le procédé de synthèse reste néanmoins long et comporte de nombreuses étapes de purification. Un autre brevet US 6 316 011 décrit un gel à base de poloxamer dont on provoque la copolymérisation par de l'acide polyacrylique. Le gel obtenu conserve sa thermoréversibilité et sa dissolution dans l'eau est limitée par la présence de groupements acide acrylique. La réticulation est une réticulation physique entre les groupements acide 20 acrylique sans liaison covalentes, ce qui tend à limiter la cohésion du gel dans le temps. Le but de la présente invention est de réaliser un gel qui conserve des propriétés de thermoréversibilité tout en ayant une structure tridimensionnelle contrôlée par modification d'un poloxamer. Le procédé de fabrication doit pouvoir être réalisé de façon simple et sans laisser de traces de produits incompatibles avec des applications biomédicales, cosmétiques ou pharmaceutiques notamment. 2862652 3 Le procédé selon la présente invention peut être industrialisé et permet une reproductibilité. Le procédé selon la présente invention est maintenant décrit en détail suivant un mode de réalisation particulier, non limitatif, la figure unique annexée permettant de constater la thermoréversibilité et les différentes valeurs de viscosité atteintes en fonction de la température. Le procédé selon la présente invention. Dans le cas de réactions de polycondensation entre un polyisocyanate et un polyol, dont les poloxamers, on peut utiliser des catalyseurs tels que des sels d'étain ou des amines mais de tels composés sont incompatibles avec des applications biomédicales par exemple du fait que de très faibles quantités de catalyseurs n'ayant pas réagi peuvent subsister. D'autre part, en l'absence de catalyseur, si l'on veut obtenir une fonctionnalisation du poloxamer, il faut associer un agent très réactif. Un autre paramètre à prendre en compte est la température puisque celleci au cours de la réaction doit être limitée. En effet, compte tenu que le gel initial est liquide, on peut assurer une homogénéité du mélange et une réaction complète alors que toute augmentation de la température provoque une gélification et donc une difficulté à homogénéiser le mélange du composé réactif avec le poloxamer. Le composé réactif retenu dans le cadre de la présente invention est de la famille des diisocyanates aromatiques et plus particulièrement le diisocyanate toluène. Les diisocyanates ont des fonctions NCO qui réagissent avec les fonctions alcools 25 du poloxamer. Le procédé consiste à faire réagir un diisocyanate, en excès, avec un poloxamer ayant des fonctions alcool, ceci en milieu solvant en l'occurrence de l'acétone. 2862652 4 Le choix de ce solvant est important car il est toléré biomédicalement sous forme de traces. De plus, ce solvant est miscible dans l'eau et sa température d'évaporation est basse. A température ambiante, les deux composés, avec du diisocyanate en excès, sont mélangés sous agitation dans le solvant et on obtient un composé intermédiaire qui comprend des terminaisons isocyanates NCO. Il est bien précisé que le diisocyanate est ajouté en excès de préférence dans un rapport stoechiométrique de fonctions NCO/ fonctions OH du poloxamer, 10 compris entre 2 et 5. Ce rapport NCO/OH doit être limité à des valeurs inférieures à 5 car audelà la viscosité augmente au point de perturber l'homogénéité du mélange et donc celle de la réaction. Le produit intermédiaire est ensuite mélangé dans l'eau. Le diisocyanate ayant été introduit en excès, la totalité du poloxamer a réagi et il subsiste du diisocyanate. Quant au produit intermédiaire, c'est un polymère linéaire. Pour ce produit intermédiaire, on détermine une quantité d'extrait sec sensiblement identique à celle du poloxamer de départ soit de l'ordre de 20 %. 20 De fait lors de l'introduction de l'eau, deux réactions se produisent: la première concerne la réaction du diisocyanate en excès avec l'eau, ce qui permet de participer à l'établissement du réseau en trois dimensions, - la seconde est la réaction des groupes isocyanates du produit intermédiaire entre eux qui permettent la formation du réseau 25 tridimensionnel. La dernière étape est l'évaporation du solvant, en l'occurrence l'acétone. Il convient de limiter la montée en température, de préférence inférieure à 40 C, si l'évaporation est réalisée à pression atmosphérique. 2862652 5 Une autre solution est également l'évaporation sous vide. Le gel obtenu présente un caractère de thermoréversibilité avec des extraits secs inférieurs à 10%, plus particulièrement 5 à 6%. Dans le cas des applications médicales, le fait de disposer d'un gel avec une 5 quantité d'extrait sec réduite, permet de réaliser par exemple des injections dans le corps humain avec peu de matière. L'intérêt est l'injection dans le cas d'une action anti-rides par exemple d'un composé avec une très faible viscosité, donc fluide et indolore à l'injection tandis que ses propriétés rhéologiques varient après injection pour devenir très visqueuses. La structure tridimensionnelle interdit ensuite son absorption par le corps. Un autre avantage est la possibilité de stérilisation du produit pour certaines applications. Cette stérilisation peut être réalisée par irradiation, notamment par rayons 15 gamma. Il ne produit aucune modification du réseau et on constate l'absence de liaisons susceptibles de réagir sous l'apport d'énergie engendré par le rayonnement, telles que des doubles liaisons. On note sur la courbe annexée en figure unique que la viscosité est variable en 20 fonction de la dilution et qu'elle varie sur une plage importante ne serait-ce qu'entre 5 et 6%. Si l'on compare avec le poloxamer utilisé comme composé de départ et si l'on dilue ce poloxamer à 6%, on obtient un polymère qui est liquide quelle que soit la température. Le caractère viscosité variable avec réversibilité est perdu. On comprend aussi l'intérêt d'une telle dilution, car industriellement, la quantité de produit final par rapport au produit de départ est fortement augmentée. Sur les courbes expérimentales présentées, on constate à dilution égale une variation de viscosité et plus exactement un décalage du pic de viscosité maximale. Ceci peut être engendré par une faible proportion de solvant subsistant et non évaporé. On constate aussi à la lecture des courbes que lorsque le rapport NCO/OH augmente, la viscosité en fonction de la température augmente car le réseau 5 tridimensionnel est plus dense. 7 REVENDICATIONS 1. Procédé d'obtention d'un gel thermoréversible, caractérisé en ce qu'il consiste à réaliser la succession des étapes suivantes mélanger une quantité choisie de poloxamer avec un solvant miscible avec l'eau et un réactif choisi parmi la famille des isocyanates en sorte d'obtenir un produit intermédiaire, mélanger le produit intermédiaire dans l'eau, et provoquer l'évaporation du solvant. 2. Procédé d'obtention d'un gel réversible selon la revendication 1, caractérisé en ce que le réactif est ajouté en excès par rapport au poloxamer. 3. Procédé d'obtention d'un gel réversible selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le réactif est du diisocyanate. 4. Procédé d'obtention d'un gel réversible selon la revendication 3, caractérisé en ce que le réactif est du diisocyanate toluène. 5. Procédé d'obtention d'un gel réversible selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le rapport de fonctions NCO du réactif sur les fonctions OH du poloxamer est compris entre 2 et 5. 6. Procédé d'obtention d'un gel réversible selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le solvant est de l'acétone. 7. Gel thermoréversible obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend une quantité d'extrait sec inférieure à 10%. 8. Gel thermoréversible obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il comprend une quantité d'extrait comprise entre 4 et 6%.