FR 2861077 A1 20050422 FR 0312257 A 20031020 FORMES CRISTALLINES DU CHLORHYDRATE DE 3-BETA-AMINO, 17-METHYLENE, ANDROSTANE-6-ALPHA, 7-BETA-DIOL La présente invention a pour objet trois formes cristallines du chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol (composé de formule I), représenté par la structure: HzN- v v -OH 0H, HCI La demande de brevet W00183512 décrit le 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables pour le traitement de maladies inflammatoires et notamment l'asthme: Le composé 3-bêta-amino, 17- méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol tel que décrit et préparé dans cette demande W00183512 se trouve notamment sous forme de sel d'acétate. Ce sel sous forme acétate est hygroscopique, ce qui est un inconvénient majeur pour le développement industriel. L'invention a pour objet de trouver une ou plusieurs 25 nouvelles formes cristallines qui ne présentent pas les inconvénients de la forme précédemment décrite. Les formes solides, et notamment les produits pharmaceutiques, peuvent présenter plus d'une forme cristalline. C'est ce qu'on appelle le polymorphisme. On entend par forme polymorphe toutes formes asolvatées d'une molécule cristallisée et pseudo-polymorphe toutes formes solvatées. Les formes polymorphes et pseudo-polymorphes d'une même molécule montrent en général des propriétés physiques différentes telles que la solubilité, l'hygroscopicité et la stabilité. Il faut noter qu'il n'existe pas pour le moment de méthodes permettant de connaître (criblage expérimental) ou prédire (criblage théorique par modélisation moléculaire) avec certitude l'existence de tel ou tel polymorphe, de tel ou tel pseudopolymorphe, ni de prédire leurs propriétés physiques. L'obtention de nouvelles formes polymorphes ou pseudopolymorphes de molécules ayant une activité thérapeutique présente un grand intérêt pour l'industrie pharmaceutique notamment du point de vue de leur préparation à une échelle industrielle, leur mise en oeuvre au sein de compositions pharmaceutiques, la recherche d'une meilleure stabilité. La demanderesse a mis en évidence trois nouvelles formes cristallines du chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêtadiol {forme A, forme B et forme C). La forme A qui est anhydre, la forme B qui est dihydratée, et la forme C qui est mono-hydratée. La forme cristalline A présente, outre les avantages cités plus haut, une absence d'hygroscopicité. L'invention a donc d'abord pour objet une nouvelle forme cristalline du chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêtadiol anhydre que l'on appelle forme A. La forme cristalline A du chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêtadiol, selon l'invention, se présente sous forme d'une poudre cristalline, elle est stable de 0 à 90 % Humidité Relative (HR) et commence à se dégrader chimiquement vers 240 C pour se décomposer totalement au-delà de 280 C. Elle a été définie par l'indexation de son diagramme de rayons X par les poudres décrit ci-après. L'invention a également pour objet une nouvelle forme cristalline du chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêtadiol hydraté que l'on appelle forme B. Elle peut être utilisée comme intermédiaire pour la préparation de la forme A. Il s'agit d'une forme dihydratée stable au-delà de 50 % HR. Elle est également définie ci-après par l'indexation de son diagramme de rayons X par les poudres. L'invention a également pour objet une nouvelle forme cristalline du chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêtadiol hydraté que l'on appelle forme C. La forme C est apparue en mélange avec d'autres formes (formes anhydres D et E). La forme C a été obtenue pure grâce à un traitement complémentaire par maintien quelques jours en atmosphère humide à 97 % HR. Il s'agit d'une forme mono-hydratée stable de 0 à 90 % HR. Elle se transforme en anhydre D par chauffage au-delà de 60 C. Elle est également définie ci-après par l'indexation de son diagramme de rayons X par les poudres. Les formes cristallines A, B ou C du composé de formule (I) présentent des activités thérapeutiques similaires que celles décrites pour le composé 3-bêtaamino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol dans la demande WO0183512. Elles sont particulièrement utiles dans le traitement des maladies inflammatoires, et de l'asthme. Diffraction des rayons X par les poudres Les analyses sont effectuées sur diffractomètre Philips X'pert Pro possédant un tube à anticathode de cuivre équipé d'un monochromateur avant (longueur d'onde de la raie KÉ1 du cuivre: 1,54060 Â). Le montage est de type Bragg-Brentano, avec un détecteur Philips X'celerator. La plage angulaire balayée s'étend de 2 à 40 degrés en 2É avec un pas de 0,02 degré en 2.. Le temps de comptage est de 300 secondes par pas. Forme A La forme A cristallise dans un réseau monoclinique (groupe d'espace P21, Z=2) dont les paramètres de maille sont les suivants à T = 295 K: a= 16.058(2) A, ,6 = 90.24(2) b= 6.995(1)A, V= 1012.2 A3 c.= 9. 011(2) A densité = 1.168 L'unité asymétrique se compose d'une molécule de chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêtadiol. Comme toutes les raies présentes sur le diagramme de diffraction sont indexées, la forme A, telle qu'obtenue lo suivant le procédé de cristallisation décrit à l'exemple 1 ou l'exemple 2 décrits ci-dessous, est une forme physique pure. L'indexation des 30 premières raies du diagramme de diffraction des rayons X par les poudres de la forme A du chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol à T = 295 K, en distances interréticulaires, ainsi qu'en positions 29 ,cu emoyen donne le résultat suivant: h k I Distance 2-theta interreticulaire (A) Xcu xa moyen 1,54184 A 1 0 0 16.058 5.50 0 0 1 9.011 9.82 2 0 0 8.029 11.02 -1 0 1 7.872 11.24 1 0 1 7.844 11.28 1 1 0 6.413 13.81 -2 0 1 6.007 14.75 2 0 1 5.982 14.81 0 1 1 5.526 16.04 3 0 0 5.353 16.56 2 1 0 5.274 16.81 -1 1 1 5.229 16.96 1 1 1 5.221 16.98 -3 0 1 4.610 19.25 3 0 1 4.594 19.32 -2 1 1 4.557 19.48 2 1 1 4.546 19.53 0 0 2 4.506 19.70 -1 0 2 4.343 20.45 1 0 2 4.333 20.50 3 1 0 4.251 20.90 4 0 0 4.014 22.14 -2 0 2 3.936 22.59 2 0 2 3.922 22.67 -3 1 1 3.850 23.11 3 1 1 3.840 23.17 0 1 2 3.788 23.49 -1 1 2 3.690 24.12 1 1 2 3.684 24.16 -4 0 1 3.673 24,23 Forme B La forme B peut être utilisée comme intermédiaire pour la préparation de la forme A. La forme B est une forme di-hydrate qui cristallise dans un réseau triclinique (groupe d'espace P1, Z=1) dont les paramètres de maille sont les suivants à T = 295 K: a= 8. 856(2) A, a= 100.76(1) b= 18.482(1) A, P= 90.06(1) c= 6.904(2) A y= 78. 35(1) V= 1086.5 A3 densité = 1.198 L'unité asymétrique se compose de deux molécules du chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane- 6-10 alpha, 7-bêta-diol et de 4 molécules d'eau. Comme toutes les raies présentes sur le diagramme de diffraction sont indexées, la forme B, telle qu'obtenue suivant le procédé de cristallisation décrit à l'exemple 3 décrit ci-dessous, est une forme physique pure. L'indexation des 30 premières raies du diagramme de diffraction des rayons X par les poudres de la forme B du chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol à T = 295 K, en distance interréticulaire, ainsi qu'en positions 20 ,cu xamoyen donne le résultat suivant: h k I Distance 2-theta interreticulaire (A) 2CUKa moyen 1,54184 A 0 1 0 17.770 4.97 0 2 0 8.885 9.96 1 0 0 8.667 10.21 1 1 0 8.509 10.40 -1 1 0 7.227 12.25 1 2 0 6.960 12.72 0 0 1 6.778 13.06 0 -1 1 6.777 13.06 0 1 1 5.966 14.85 0 -2 1 5.964 14.85 0 3 0 5.923 14.96 -1 2 0 5.651 15.68 -1 -1 1 5.446 16.28 1 0 1 5.441 16.29 1 3 0 5.438 16.30 -1 0 1 5.243 16.91 1 -1 1 5.238 16.93 -1 -2 1 5.172 17.15 1 1 1 5.168 17.16 0 2 1 4.953 17.91 0 -3 1 4.952 17.91 -1 1 1 4.695 18.90 1 -2 1 4.690 18.92 -1 -3 1 4.594 19.32 1 2 1 4.591 19.33 -1 3 0 4.481 19.82 0 4 0 4.443 19.99 2 1 0 4.425 20.07 2 0 0 4.334 20.49 1 4 0 4.331 20.51 Forme C La forme C est une forme mono-hydrate qui cristallise dans 5 un réseau triclinique (groupe d'espace P1, Z=1) dont les paramètres de maille sont les suivants à T = 295 K: a= 7.2328(5) A, a= 97.135(6) b= 21.063 (2) A, 0= 102.653(5)0 c = 7.1563(5) A y = 91. 177(6) V= 1054.2 A3 densité = 1.178 L'unité asymétrique se compose de deux molécules de chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane- 6-alpha, 7-bêta-diol et de 2 molécules d'eau. Comme toutes les raies présentes sur le diagramme de diffraction sont indexées, la forme C, telle qu'obtenue suivant le procédé de cristallisation décrit à l'exemple 4 décrit ci-dessous, est une forme physique pure. L'indexation des 30 premières raies du diagramme de diffraction des rayons X par les poudres de la forme C du Io chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol à T = 295 K, en distance interréticulaire, ainsi qu'en positions 2e Xcu Kamoyen donne le résultat suivant: h k I Distance 2-theta interreticulaire (À) XCu Ka moyen 1,54184 A 0 1 0 20.875 4.23 0 2 0 10.437 8.47 1 0 0 7.049 12.56 0 3 0 6.958 12.72 0 0 1 6.922 12.79 0 -1 1 6.845 12.93 -1 1 0 6.780 13.06 1 1 0 6.581 13.46 0 1 1 6.325 14.00 0 -2 1 6.155 14.39 -1 2 0 5.980 14.81 1 2 0 5.712 15.51 -1 0 1 5.604 15.81 -1 -1 1 5.506 16.10 0 2 1 5.447 16.27 -1 1 1 5.323 16.66 0 -3 1 5.267 16.83 0 4 0 5.219 16.99 -1 -2 1 5.083 17.45 -1 3 0 5.079 17.46 1 3 0 4.834 18.35 -1 2 1 4.804 18.47 0 3 1 4.612 19.24 -1 -3 1 4.516 19.66 1 -1 1 4.474 19.84 1 0 1 4.465 19.88 0 -4 1 4.459 19.91 -1 4 0 4.297 20.67 1 -2 1 4.290 20.71 1 1 1 4.266 20.82 L'invention a donc pour objet les formes cristallines A, B ou C telles que décrites précédemment à titre de médicament. Les formes cristallines A, B ou C du chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol peuvent être utilisées par voie orale, parentérale, topique par inhalation, ou via implants. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de suppositoires, d'ovules, de préparations injectables, de pommades, de crèmes, de gels, de microsphères, d'implants, de patches, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles. Les formes cristallines A,B ou C du chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol peuvent être mélangées avec les excipients, diluants et tous véhicules connus de l'homme du métier pour la fabrication de compositions pharmaceutiques. A titre d'exemple d'excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques on peut citer le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins l'une des formes cristallines A, B ou C du chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêtadiol telles que définies ci-dessus et un ou plusieurs excipients, diluants ou supports pharmaceutiquement acceptables. L'invention a également pour objet l'application des formes cristallines A,B ou C du chlorhydrate de 3-bêtaamino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol telles que définies ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les maladies inflammatoires, telles que l'asthme. L'invention a également pour objet un procédé de préparation de la forme A, telle que définie plus haut, caractérisé en ce que la cristallisation s'effectue dans un mélange d'alcool et d'éther et notamment dans le mélange méthanol/éther isopropylique. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1: Chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêtadiol, Forme A. 250 mg de produit de formule I sont dissout à température ambiante dans le minimum de méthanol. De l'éther isopropylique est ajouté jusqu'à début de précipitation. Après essorage, on obtient 195 mg de produit I forme A. EXEMPLE 2: Chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêtadiol, Forme A. 250 mg du produit de formule I sont dissout à température ambiante dans le minimum d'éthanol. De l'eau est ajoutée jusqu'à début de cristallisation, on obtient le produit de formule I polymorphe B. Puis après évaporation sous courant d'azote à température ambiante, on obtient le produit de formule I forme A. EXEMPLE 3: Chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêtadiol, Forme B. Le produit de formule I forme A laissé, durant 3 5 jours, sous une humidité relative supérieure à 95 % se transforme en forme B. EXEMPLE 4: Chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêtadiol, Forme C. 250 mg de produit de formule I sont dissout à température ambiante dans le minimum de méthyléthylcétone. Après transfert dans l'eau par distillation azéotropique à volume constant et équilibrage sous une humidité relative supérieure à 97 %, on obtient le produit de formule I forme C. 2861077 11 REVENDICATIONS 1) Forme cristalline A du chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol répondant à 5 la structure: H2N OH OH caractérisée en ce que l'indexation des raies du diagramme de diffraction des rayons X par les poudres à 295 K donne le résultat suivant pour les 30 premières raies: h k I Distance 2-theta interreticulaire (A) ?Cu Ka moyen 1,54184 A 1 0 0 16.058 5.50 0 0 1 9.011 9.82 2 0 0 8.029 11.02 -1 0 1 7.872 11.24 1 0 1 7.844 11.28 1 1 0 6.413 13.81 -2 0 1 6.007 14.75 2 0 1 5.982 14.81 0 1 1 5.526 16.04 3 0 0 5.353 16.56 2 1 0 5.274 16.81 -1 1 1 5.229 16.96 1 1 1 5.221 16.98 -3 0 1 4.610 19.25 3 0 1 4.594 19.32 -2 1 1 4.557 19.48 2 1 1 4.546 19.53 0 0 2 4.506 19.70 -1 0 2 4.343 20.45 1 0 2 4.333 20.50 3 1 0 4.251 20.90 4 0 0 4.014 22.14 -2 0 2 3.936 22.59 2 0 2 3.922 22.67 -3 1 1 3.850 23.11 3 1 1 3.840 23.17 0 1 2 3.788 23.49 HCI -1 1 2 3.690 24.12 1 1 2 3.684 24.16 -4 0 1 3.673 24.23 2) Forme cristalline A du chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol caractérisée en ce qu'elle cristallise dans un réseau monoclinique (groupe d'espace P21, Z=2) dont les paramètres de maille T = 295 K sont: a = 16.058(2) A, /3 = 90.24(2) b= 6. 995(1)A, V= 1012.2 A3 c = 9.011(2) A densité = 1.168 3) Forme cristalline B di-hydrate du chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17- méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol, caractérisée en ce que l'indexation des raies du diagramme de diffraction des rayons X par les poudres à 295 K donne le résultat suivant: h k I Distance 2-theta interreticulaire (A) Ka moyen 1,54184A Cu 0 1 0 17.770 4.97 0 2 0 8.885 9.96 1 0 0 8.667 10.21 1 1 0 8.509 10.40 -1 1 0 7.227 12.25 1 2 0 6.960 12.72 0 0 1 6.778 13.06 0 -1 1 6.777 13.06 0 1 1 5.966 14.85 0 -2 1 5.964 14.85 0 3 0 5.923 14.96 -1 2 0 5.651 15.68 -1 -1 1 5.446 16.28 1 0 1 5.441 16.29 1 3 0 5.438 16.30 -1 0 1 5.243 16.91 1 -1 1 5.238 16.93 -1 -2 1 5.172 17.15 1 1 1 5.168 17.16 0 2 1 4.953 17.91 0 -3 1 4.952 17.91 -1 1 1 4.695 18.90 1 -2 1 4.690 18.92 -1 -3 1 4.594 19.32 1 2 1 4.591 19.33 -1 3 0 4.481 19.82 0 4 0 4.443 19.99 2 1 0 4.425 20.07 2 0 0 4.334 20.49 1 4 0 4.331 20.51 4) Forme cristalline B di-hydrate du chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17- méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol caractérisée en ce qu'elle cristallise dans un réseau triclinique (groupe d'espace P1, Z=1) dont les paramètres de maille à T = 295 K sont: a = 8.856(2) À, b = 18.482(1) A, c = 6.904(2) A a= 100.76(1) /3 = 90.06(1) y= 78.35(1) V = 1086.5 A3 densité = 1.198 5) Forme cristalline C mono-hydrate du chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol, Io caractérisée en ce que l'indexation des raies du diagramme de diffraction des rayons X par les poudres à 295 K donne le résultat suivant pour les 30 premières raies: h k I Distance 2-theta interreticulaire (A) ?Cu wu moyen 1,54184 A 0 1 0 20.875 4.23 0 2 0 10.437 8.47 1 0 0 7.049 12.56 0 3 0 6.958 12.72 0 0 1 6.922 12.79 0 -1 1 6.845 12.93 -1 1 0 6.780 13.06 1 1 0 6.581 13.46 0 1 1 6.325 14.00 0 -2 1 6.155 14.39 -1 2 0 5.980 14.81 1 2 0 5.712 15.51 -1 0 1 5.604 15.81 -1 -1 1 5.506 16.10 0 2 1 5.447 16.27 -1 1 1 5.323 16.66 0 -3 1 5.267 16.83 0 4 0 5.219 16.99 -1 -2 1 5.083 17.45 -1 3 0 5.079 17.46 1 3 0 4.834 18.35 -1 2 1 4.804 18.47 0 3 1 4.612 19.24 -1 -3 1 4.516 19.66 1 -1 1 4.474 19.84 1 0 1 4.465 19.88 0 -4 1 4.459 19.91 -1 4 0 4.297 20.67 1 -2 1 4.290 20.71 1 1 1 4.266 20.82 6) Forme cristalline C mono-hydrate du chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17- méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol caractérisée en ce qu'elle cristallise dans un réseau triclinique (groupe d'espace P1, Z=1) dont les paramètres de maille à T = 295 K sont: a = 7.2328(5) A, a= 97.135(6) b = 21.063 (2) A, /3 = 102.653(5)0 c = 7.1563(5) A y = 91.177(6) V = 1054.2 A3 densité = 1.178 7) Procédé de préparation de la forme A, selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la cristallisation s'effectue dans un mélange d'alcool et d'éther et notamment dans le mélange méthanol/éther isopropylique. 8) Procédé de préparation de la forme C selon la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce que 250 mg de produit de formule I sont dissout à température ambiante dans un solvant tel que le méthyléthylcétone, puis sont transférés dans l'eau par distillation azéotropique à volume constant et équilibrage sous une humidité relative supérieure à 97 %. 9) A titre de médicament les formes cristallines A, B ou C telles que définies aux revendications 1 à 8. 10) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend la forme A du chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol à l'état pur ou éventuellement en combinaison avec l'une et/ou l'autre des Io autres formes cristallines B ou C et/ou sous forme de combinaison avec tout adjuvant ou diluant inerte, compatible et pharmaceutiquement acceptable. 11) Application des formes cristallines telles que définies à l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les maladies inflammatoires.