FR 2865938 A1 20050812 FR 0401109 A 20040205 2865938 Formulation retard solide comprenant de l'acétate de triptoréline La présente invention a pour objet une formulation retard solide pour administration parentérale comprenant de l'acétate de triptoréline. La triptoréline (aussi connue sous la désignation [D-Trp6] LHRH) est un analogue de l'hormone LHRH. Ce décapeptide destiné à traiter, notamment, le cancer de la prostate ou l'endométriose, est actuellement utilisé comme principe actif du médicament Decapeptyl (aussi appelé Diphereliné dans certains pays). La demanderesse avait déjà décrit, dans la demande de brevet PCT WO 98/24504, une formulation retard solide pour administration parentérale comprenant un mélange homogène d'un principe actif (notamment un sel de triptoréline) à l'état dispersé ou non Io dispersé formant une phase continue dont au moins une partie est en contact direct avec la surface d'échange de la formulation et du milieu biologique extérieur, et d'un excipient biocompatible biodégradable (notamment un polymère ou copolymère d'acide lactique et/ou glycolique ou un mélange de polymères et/ou copolymères d'acide lactique et/ou glycolique), dans laquelle la quantité de principe actif est d'au moins 50% en poids par rapport au poids total de la formulation, et ayant un profil de relargage indépendant de la composition de l'excipient, du poids moléculaire de l'excipient ou du rapport pondéral principe actif/excipient, le profil de relargage étant essentiellement exclusivement dépendant de la quantité totale de principe actif présent dans la formulation. La demanderesse a à présent découvert que les propriétés de telles formulations retard pouvaient encore être améliorées pour l'acétate de triptoréline. En particulier, la demanderesse a mis au point des formulations retard d'acétate de triptoréline dont le pic initial de relargage (ou burst en anglais) est encore réduit par rapport aux formulations standard telles celles décrites dans la demande de brevet PCT WO 98/24504. La demanderesse a également découvert des conditions de fabrication, selon un procédé avantageux, permettant l'obtention de certaines desdites formulations retard. En fait, une formulation selon l'invention ne présente pas de tel pic initial de relargage isolé mais plutôt un maximum de relargage au départ qui se stabilise régulièrement vers le profil retard (taux circulant) nécessaire et suffisant. La continuité dans la dose de triptoréline délivrée représente un avantage important de ce type de formulation car la dose circulante chez le patient peut ainsi être maintenue à des niveaux suffisants pour obtenir un effet thérapeutique et la concentration de triptoréline circulante restera, grâce à des injections répétées à intervalles réguliers, supérieur ou égal aux besoins du traitement. La demanderesse a ainsi découvert que l'utilisation de formulations présentant ces caractéristiques de profil de relargage permettait l'augmentation des intervalles du traitement et la réduction de la dose totale avec des concentrations circulantes de principe actif inférieures à celles utilisées jusqu'à présent. L'invention a donc pour objet une formulation retard solide pour administration parentérale comprenant: a) de l'acétate de triptoréline, et b) un ou des excipients comprenant un polymère ou copolymère d'acide lactique et/ou d'acide glycolique ou un mélange de polymères et/ou copolymères d'acide lactique et/ou d'acide glycolique, ladite formulation contenant de 10 à 99% d'acétate de triptoréline en poids par rapport au poids total de la formulation et étant obtenue par un procédé comportant la fusion du mélange de l'acétate de triptoréline et du ou des excipients lors de la fusion-extrusion de l'acétate de triptoréline avec le ou les excipients, ladite formulation étant telle qu'elle libère l'acétate de triptoréline sur une durée d'au moins une semaine une fois administrée par la voie parentérale à un patient. De préférence, une formulation selon l'invention, une fois administrée à un patient par la voie parentérale, libérera l'acétate de triptoréline à une dose efficace pendant une période d'au moins 14 jours (plus préférentiellement sur une période d'au moins 28 ou 30 jours, et encore plus préférentiellement sur une période d'au moins 60, 90, 120 ou même 180 jours). Selon l'invention, la formulation retard solide comprendra de préférence de 20 à 90%, plus préférentiellement de 25 à 80% et encore plus préférentiellement de 30 à 70% en poids d'acétate de triptoréline par rapport au poids total de la formulation. En particulier, la formulation retard solide de l'invention pourra comprendre de 35 à 55% en poids d'acétate de triptoréline par rapport au poids total de la formulation. De préférence, la fusion du mélange de l'acétate de triptoréline et du ou des excipients a lieu en même temps que l'extrusion dudit mélange conduisant à la formulation retard de l'invention. De préférence, lorsqu'elle comprend plus de 35% d'acétate de triptoréline en poids par rapport au poids total de la formulation, ladite formulation sera telle qu'elle libère en moins d'une semaine (et de préférence en moins de 48 heures) la quasi-totalité de l'acétate de triptoréline qu'elle contient dans 500 ml d'une solution aqueuse à pH 6,0 contenant 0, 9% en poids chlorure de sodium et maintenue sous agitation à la vitesse de 25 tours/min à une température comprise entre 25 et 37 C, de préférence entre 30 et 37 C et particulièrement à environ 30 C, mais aussi telle qu'elle relargue l'acétate de triptoréline sur une durée d'au moins une semaine une fois administrée par la voie parentérale à un patient,et sera en outre caractérisée en ce que la quantité d'eau résiduelle dans le mélange de sel de triptoréline d'excipients incorporé dans ladite formulation retard n'excédera pas 8% en poids d'eau par rapport au poids total dudit mélange. Par acétate de triptoréline, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend dans la présente demande de l'acétate de triptoréline pur à plus de 95% en poids, et de préférence pur à plus de 97 ou 98% exprimé en poids d'acétate de triptoréline. Ceci correspond respectivement à un pourcentage de l'ordre d'environ 80, 84 ou 85% en poids de peptide. Par quasi-totalité de l'acétate de triptoréline, on entend plus de 80% de la quantité initiale d'acétate de triptoréline, et plus préférentiellement plus de 90 voire 95% de cette quantité. Selon une variante de l'invention, la quantité d'acétatede triptoréline sera d'au moins 55% voire 60% en poids par rapport au poids total de la formulation, et plus préférentiellement d'au moins 70% ou même 75% en poids par rapport au poids total de la formulation. Par ailleurs, toujours selon cette variante de l'invention, la quantité de polymère ou copolymère d'acide lactique et/ou d'acide glycolique ou un mélange de polymères et/ou copolymères d'acide lactique et/ou d'acide glycolique sera de préférence d'au moins 20% en poids par rapport au poids total de la formulation, et plus préférentiellement d'au moins 25% voire 30% en poids par rapport au poids total de la formulation. Selon une autre variante de l'invention, la quantité d'acétate de triptoréline sera de 35 à 55% (et plus préférentiellement de 35 à 50%) en poids par rapport au poids total de la formulation. Selon l'invention, le polymère ou copolymère d'acide lactique et/ou d'acide glycolique ou le mélange de polymères et/ou copolymères d'acide lactique et/ou d'acide glycolique sera de préférence un copolymère d'acide lactique et d'acide glycolique ou un mélange de tels copolymères. Tous les types de copolymères d'acide lactique et d'acide glycolique (PLGA) pourront être utilisés pour les compositions selon l'invention, et notamment un PLGA 50-50 (i.e. un copolymère d'acide lactique et d'acide glycolique (PLGA) comprenant 50% d'unités dérivées de l'acide lactique et 50% d'unités dérivées de l'acide glycolique), un PLGA 75-25 (i.e. un copolymère d'acide lactique et d'acide glycolique (PLGA) comprenant 75% d'unités dérivées de l'acide lactique et 25% d'unités dérivées de l'acide glycolique), un PLGA 80-20 (i.e. un copolymère d'acide lactique et d'acide glycolique (PLGA) comprenant 80% d'unités dérivées de l'acide lactique et 20% d'unités dérivées de l'acide glycolique) ou encore un PLGA 85-15 (i.e. un copolymère d'acide lactique et d'acide glycolique (PLGA) comprenant 85% d'unités dérivées de l'acide lactique et 15% d'unités dérivées de l'acide glycolique). D'une façon générale, on préférera employer pour les formulations retard solide de l'invention des PLGA comprenant de 50% à 85% d'unités dérivées de l'acide lactique et de 15% à 50% d'unités dérivées de l'acide glycolique, en particulier des PLGA comprenant de 70% à 85% d'unités dérivées de l'acide lactique et de 15% à 30% d'unités dérivées de l'acide glycolique, et notamment un PLGA comprenant environ 75% d'unités dérivées de l'acide lactique et environ 25% d'unités dérivées de l'acide glycolique (i.e. un PLGA environ 75-25). Lesdits PLGA posséderont une chaîne plus ou moins courte en fonction de la durée de libération du principe actif recherchée. Par ailleurs, il sera possible d'utiliser des polymères d'acide lactique pur (PLA), notamment pour les formes destinées à obtenir une libération sur une période supérieure à 3 mois. Lesdits polymères ou copolymères seront préférentiellement utilisés sous une forme purifiée ou débarrassée de la fraction de monomère résiduel. Des polymères ou copolymères de ce type sont par exemple décrits dans le brevet US 4,728,721. Lorsque le polymère ou copolymère d'acide lactique et/ou d'acide glycolique ou le mélange de polymères et/ou copolymères d'acide lactique et/ou d'acide glycolique comprendra un PLGA, celui-ci aura de préférence une masse moléculaire d'au moins 60 000 g/mol, plus préférentiellement d'au moins 75 000 voire 90 000 ou 95 000 g/mol (et notamment environ 100 000 g/mol). Lorsque le polymère ou copolymère d'acide lactique et/ou d'acide glycolique ou le mélange de polymères et/ou copolymères d'acide lactique et/ou d'acide glycolique comprendra un PLA, celui-ci aura de préférence une masse moléculaire comprise entre 15 000 ou 20 000 et 30 000 ou 40 000 g/mol (en particulier environ 25 000 g/mol) Les formulations retard, selon l'invention, permettent l'utilisation d'une grande variété de polymères avec notamment des résultats favorables avant ou après radiostérilisation malgré le changement de poids moléculaire qui autorisent donc par exemple une préparation aseptique ou gamma-irradiée. En fonction du polymère ou copolymère utilisé et de son poids moléculaire, il pourra être utile d'ajouter un faible pourcentage de PLGA de bas poids moléculaire (2 000 à 6 000 g/mol par exemple) pour diminuer la température d'extrusion, augmenter la plasticité ou le caractère hydrophile susceptible de favoriser le contrôle retard rapide par réarrangement. Ce faible pourcentage sera de préférence compris entre 0 et 5%, plus préférentiellement entre 0 et 2% et plus préférentiellement entre 0 et 1%. De préférence, toujours selon la variante de l'invention selon laquelle la formulation comprend plus de 50% d'acétate de triptoréline en poids par rapport au poids total de la formulation, le mélange de l'acétate de triptoréline avec le ou les excipients polymères ou copolymères sera préalablement séché pour que sa teneur en eau ne dépasse pas 8% en poids (de préférence 4 ou 5% et tout particulièrement 2%). Le procédé de fabrication préféré selon l'invention comprend le mélange à sec dudit sel de triptoréline dans des proportions pouvant aller jusqu'à plus de 50 % avec le ou lesdits excipients polymères ou copolymère. Ledit mélange est ensuite compacté et granulé à sec à une température inférieure ou égale à 25 C. Le mélange est alors séché de façon à avoir une humidité résiduelle qui ne dépasse pas 8 % et préférentiellement inférieur à 4 ou 5 % ou encore environ égale à 2 %. Ledit mélange sera ensuite amené à sa température de fusion directement et rapidement au cours du procédé d'extrusion. Le mélange d'acétate de triptoréline avec le polymère ou copolymère d'un acide lactique et/ou d'acide glycolique ou le mélange de polymères et/ou copolymères d'acide lactique et/ou d'acide glycolique sera alors à l'état fondu. Ledit mélange est ainsi alimenté dans une vis d'extrusion selon un procédé tel que le 25 temps de liquéfaction-fusion du mélange et de transit jusqu'à la buse d'extrusion soit réduit et inférieur à 30 minutes et préférentiellement inférieur à 15 minutes. Selon cette variante avantageuse du procédé de fabrication, on opère sans prétraitement du mélange grâce aux solvants aqueux ou organiques et/ou sans lyophilisation des mélanges et sans préchauffage distinct pour la compression avant extrusion, ce qui permet de contrôler le cas échéant le faible état d'hydratation dudit mélange et d'extruder à des températures pouvant être supérieures à 100 C sans dégradation du principe actif, sur des temps de chauffage courts, inférieurs à 15 minutes, de préférence compris entre 5 et 10 minutes. Ce procédé de fabrication évite l'utilisation de solvant ou de véhicule de fabrication à éliminer ensuite. Le mélange solide en poudre d'acétate de triptoréline et polymère(s) ou copolymère(s) d'acide lactique et/ou d'acide glycolique pourra être fondu à une température suffisante pour obtenir un état non solide des deux constituants pour être ensuite mélangé puis extrudé ou moulé avant baisse de la température et retour de l'arrangement à l'état solide. En particulier, lorsque l'excipient est un copolymère d'acide lactique et d'acide glycolique (PLGA) comprenant environ 75 à 85% d'unités dérivées de l'acide lactique et environ 15 à 25% d'unités dérivées de l'acide glycolique (i.e. un PLGA environ 75- 25 ou environ 85-15) de viscosité environ 1,1 dl/g mesurée dans l'hexafluoroisopropanol (HFIP), l'acétate de triptoréline devrait de préférence être mis en forme à des températures comprises entre 110 et 160 C, et plus préférentiellement entre 125 C et 150 C voire entre 137 et 145 C, par exemple à environ 143 C. Il est très important de noter qu'à cette température le peptide est fondu ce qui n'était pas le cas des procédés connus de l'art antérieur et en particulier de celui décrit dans le brevet français 2.650.182 (Debiopharm). Le fait de pouvoir opérer à une température à laquelle le peptide est fondu est inattendu car on aurait pu craindre que le peptide se dégraderait à cette température ce qui n'est pas le cas. Cette température pourra bien sûr être adaptée en fonction du polymère ou copolymère utilisé ; elle sera par exemple être d'environ 10 C inférieure dans le cas d'un PLGA environ 50:50 ou d'environ 10 C supérieure pour un PLGA 75-25 de plus haute viscosité. En ce qui concerne l'humidité résiduelle dans le mélange de sel de triptoréline et de polymère(s) et ou copolymère(s) incorporé dans ladite formulation retard, celle-ci sera de préférence inférieure ou égale à 4 ou 5% (plus préférentiellement inférieure ou égale à environ 2%) en poids d'eau par rapport au poids total. En particulier, elle sera comprise 1,5 et 2,5% en poids d'eau par rapport au poids total, et tout préférentiellement entre 1,8 et 2,2% en poids d'eau par rapport au poids total (par exemple environ 2% en poids d'eau par rapport au poids total). La demanderesse a constaté que de telles proportions pour l'humidité résiduelle permettent d'obtenir des résultats avantageux, en particulier en ce qui concerne le mélange à l'état fondu et l'obtention d'un relargage sans pic initial et conforme aux doses thérapeutiques recherchées au cours du temps. Cette réduction du pic de relargage amène aussi une extension de la durée de libération par rapport à une quantité donnée de sel de triptoréline incorporée dans la formulation retard. De cette manière, il est possible d'obtenir un relargage du sel de triptoréline sur une durée supérieure à 15, 30, 60, 90 voire même 120 ou 180 jours tout en utilisant de (relativement) faibles quantités de sel de triptoréline. Ainsi, les formulations retard selon l'invention auront comparativement un volume encore plus faible que ce qui se faisait auparavant, ce qui diminuera le désagrément éprouvé par le patient lors de leur injection. Il sera ainsi possible, selon l'invention de réaliser des formulations d'acétate de triptoréline utilisées pour le cancer de la prostate n'ayant plus, en fonction de la durée d'action, une dose mensuelle moyenne de 3 mg mais par exemple une dose mensuelle moyenne de 2.5 mg voire 2 mg ou encore 1 mg. L'invention concerne donc également d'une façon plus générale des formulations d'acétate de triptoréline comprenant un excipient polymère (en particulier un PLGA) ou un mélange d'excipients polymères, lesdites formulations étant capables de libérer, à une dose efficace dans le traitement du cancer de la prostate et sur une période d'au moins un mois, de l'acétate de triptoréline dans l'organisme des patient auxquels elles sont administrées, lesdites formulations contenant de 1 à 2 mg (et en particulier environ 1,5 mg) d'acétate de triptoréline par mois de libération à une dose efficace de l'acétate de triptoréline. Par exemple dans une formulation selon l'invention, des formulations mensuelles pourraient contenir de l'ordre de 1,5 mg de principe actif comme l'acétate de triptoréline, des compositions prévues pour 4 mois de relargage pourraient contenir de l'ordre de 1,5 mg/mois de principe actif (soit environ 60 mg) et des compositions prévues pour une durée de traitement de 6 mois pourraient contenir de l'ordre de 1,5 à 2 mg/mois (soit environ 9 à 12 mg). Pour préserver ces conditions, il pourra être nécessaire de manipuler la poudre, soit dans une ambiance (enceinte) contrôlée (sous air sec ou flux d'azote), soit sous une source de chaleur maintenant ou réduisant l'humidité ambiante (lumière visible ou IR). Dans le cas de l'extrusion, cet arrangement à chaud pourra donner la forme souhaitée directement grâce au mélange de la vis et au diamètre de la buse d'extrusion. Il sera également possible d'effectuer un contrôle de la forme solide et notamment de son diamètre grâce à une étireuse régulant le diamètre de l'extrudât. Dans ce cas et selon le diamètre souhaité, l'étireuse pourra agir à température ambiante à la sortie de l'extrudeuse. L'extrudât pourra également passer à travers une chambre thermostatée à température élevée, égale ou inférieure à la température d'extrusion pour permettre un étirage plus important et notamment l'obtention de très petits diamètres (par exemple inférieurs à 0,1 mm ou encore inférieur à 0,05 mm). Cet extrudât continu pourra ensuite être coupé à la taille (surface d'échange) offrant le profil de relargage souhaité, par exemple par cryobroyage. La dose souhaitée pourra être obtenue et injectée sous forme d'un ou plusieurs pellets ou sous forme de poudre microgranulée et calibrée. Selon la forme, la dose et le profil de relargage souhaité, ce procédé de fabrication pourra aussi s'appliquer à des formes de faibles charges en principe actif, inférieures à 20 % notamment comprises entre 0.5 et 10 % ou à de fortes charges, supérieures à 50 % et notamment comprises entre 60 et 80 %. Les indications figurant ci-dessus en terme d'humidité résiduelle et de quantité de principe actif ainsi que de nature du polymère par exemple, peuvent s'appliquer aux compositions ayant des charges inférieures à 50% comme à celles ayant des charges supérieures à cette valeur. Les adaptations nécessaires sont à la portée de l'homme du métier considérant les indications figurant ci-dessus ainsi que dans les exemples de réalisation. Il pourra ainsi s'agir d'une ou plusieurs formes solides de longueur pouvant être supérieure à 1 cm ou inférieur à 0,1 mm, selon les cas et injectées soit comme un implant, soit sous forme de suspension. Pour obtenir des formes dispersées, extrudées à chaud de faible diamètre, il sera également possible d'utiliser une buse d'extrusion à plusieurs canaux permettant en parallèle la sortie de plusieurs extrudâts de la même vis. Ces fils d'extrusion de diamètre faible (inférieur à 0,1 mm) pourront être coupés mécaniquement à des longueurs régulières (par exemple 0,05 mm) ou encore cryo-broyés à froid (azote liquide) selon des points de fracture pour obtenir des formes dispersées. En dehors de ces techniques jouant sur la température, il sera possible d'obtenir de telles formes dispersées à l'aide de solutions en tirant avantage de la solubilité importante du sel de triptoréline et de la faible quantité de polymère nécessitée par les formulations retard selon l'invention, ceci dans la mesure où la dose mensuelle est diminuée et/ou la charge en principe actif est élevée.. On pourra préparer ces solutions dans des solvants organiques miscibles avec l'eau (par exemple dans de l'acide acétique) ou encore dans des fluides supercritiques (par exemple dans du CO2 à l'état supercritique). Ces mélanges en solution seront ensuite séchés ou lyophilisés puis traités en extrusion ou directement nébulisés, éventuellement sous pression. Selon une variante préférée de l'invention, la formulation retard solide se présentera sous forme d'un microimplant, i.e. un cylindre de faible diamètre (inférieur à 1,5, 1, 0,8, 0,6, 0,5, 0,25 ou même 0,1 mm) et de longueur de quelques mm, ladite longueur étant de préférence comprise entre 5 et 50 mm (plus préférentiellement entre 10 et 30 ou 40 mm). De préférence, le cylindre aura un rapport longueur/diamètre au moins égal à 10, et plus préférentiellement au moins égal à 12, voire même au moins égal à 15 ou 20. En particulier, lorsque l'excipient employé sera un PLGA environ 75-25 de masse moléculaire environ 100 000 g/mol, le microimplant selon l'invention pourra avoir, par exemple, un diamètre de 0,8 à 0,9 mm et comprendre 70% en poids de sel de triptoréline et 30% en poids de PLGA environ 75-25. Dans un tel cas, le microimplant selon l'invention aura un poids proportionnel à la durée de relargage recherchée, soit environ 4,6 à 5,6 mg pour une durée de relargage d'environ 1 mois ou environ 13,7 à 16,7 mg pour une durée de relargage d'environ 3 mois. On pourra aussi ici utiliser le profil de relargage selon l'invention pour réaliser des microimplants de seulement 15,2 à 18,5 mg pour une durée de relargage d'environ 4 mois ou encore de microimplants de 18,2 à 22,2 mg pour une durée de relargage d'environ 6 mois voire de microimplants encore plus petits correspondant à des doses moyennes mensuelles de triptoréline inférieures à 2 mg. L'homme du métier pourra bien entendu choisir d'utiliser d'autres polymères ou copolymères d'acide lactique et/ou d'acide glycolique ou encore un mélange de polymères et/ou copolymères d'acide lactique et/ou d'acide glycolique, ou bien d'avoir d'autres proportions de sel de triptoréline et de PLGA; dans ce cas, il adaptera la masse moléculaire du PLGA et le poids des microimplants pour obtenir l'effet souhaité. L'invention a donc aussi pour objet une méthode de traitement d'un patient ayant besoin de l'administration régulière d'un analogue de LHRH, ladite méthode consistant en l'injection et implantation chez ce patient d'une formulation retard solide selon l'invention, soit aux doses mensuelles habituellement utilisées pour ledit analogue de LHRH, soit à des doses inférieures rendues possibles par la formulation et son profil d'administration. Selon la taille de la formulation obtenue, le médecin ou le vétérinaire traitant pourra utiliser des dispositifs d'injection tels que ceux décrits dans la demande PCT WO 98/24504 ou des seringues de taille standard pour effectuer l'administration. Le terme "environ" fait référence à un intervalle autour de la valeur considérée. Tel qu'utilisé dans la présente demande, "environ X" signifie un intervalle de X moins 10% de X à x plus 10% de X, et de préférence un intervalle de X moins 5% de X à x plus 5% de X. Lorsqu'il s'agit plus spécifiquement d'intervalles de températures, environ Y C fait alors référence à un intervalle de Y moins 10 C à y plus 10 C, et de préférence un intervalle de Y moins 5 C à Y plus 5 C. A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnées ici sont incorporées par référence. Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures cidessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. EXEMPLES, Proçédure.générale, de préparation des formulations des, exemples......... ......DTD: Le polymère ou copolymère d'une part et l'acétate de triptoréline d'autre part sont pesés puis leurs poudres soient mélangées à l'aide d'un appareil Turbula T2C INS4586 (vitesse de rotation 42 tours/min) et transformées (par compression ou compaction) en granulés dont la taille n'excède pas 1,4 ou 1,5 mm (contrôle assuré par tamisage). La teneur en eau présente dans les granulés est déterminée sur un échantillon puis ajustée au niveau désiré par séchage sous vide à température ambiante. Les granulés séchés sont ensuite soumis à un processus de fusion-extrusion à une vitesse de 10 tours/min (extrudeuse Scamex 8/12 mm (Scamia)) tandis que la température lors de ce processus est maintenue à la température désirée (pour le cas particulier des implants comprenant au moins 50% d'acétate de triptoréline). Deux appareils sont utilisés pour réaliser la fusion-extrusion; leurs caractéristiques sont rassemblées dans le tableau ci-après. Après analyse chimique, l'extrudat est coupé manuellement en implants qui sont ensuite y-irradiés (25 kGy). Les implants sont alors prêts à être chargés dans des dispositifs d'injection. Exemple. .. Un implant de 5,9 mg, mesurant 0,85 mm de diamètre et environ 28 mm de longueur et comprenant 36% en poids d'acétate de triptoréline (pureté > 98,5%) et 64% en poids de PLGA 85:15 (Boehringer Ingelheim; indice de viscosité IV dans l'hexafluoroisopropanol: 1,2 dUg IV Exemple,.. Un implant de 6,01 mg, mesurant 0,85 mm de diamètre et environ 27 mm de longueur et comprenant 36% en poids d'acétate de triptoréline (pureté > 97,5%) et 64% en poids de PLGA 85:15 (Boehringer Ingelheim; indice de viscosité IV dans l'hexafluoroisopropanol: 1,2 dUg Exemple,. Un implant de 7,5 mg, mesurant 0,85 mm de diamètre et environ 25 mm de longueur et comprenant 50% en poids d'acétate de triptoréline (pureté > 98,5%) et 50% en poids de PLGA 85:15 (Boehringer Ingelheim; indice de viscosité IV dans l'hexafluoroisopropanol: 1,2 dUg Exemple,4 Un implant de 16,2 mg, mesurant 0,85 mm de diamètre et environ 20 mm de longueur et comprenant 56% en poids d'acétate de triptoréline (pureté > 98,5%) et 50% en poids de PLGA 75:25 (indice de viscosité IV dans l'hexafluoroisopropanol: IV = 0,95 dl/g), est réalisé selon la procéduregénérale décrite ci-dessus. Lors de la fusion-extrusion, la température est maintenue à 144-147 C. Exemp Un implant de 9,1 mg, mesurant 0,85 mm de diamètre et environ 22 mm de longueur et comprenant 65% en poids d'acétate de triptoréline (pureté > 97,5%) et 35% en poids de PLGA 75:25 (indice de viscosité IV dans l'hexafluoroisopropanol: IV = 0,95 dl/g), est réalisé selon la procédure générale décrite ci-dessus. Lors de la fusion-extrusion, la température est maintenue à 144-147 C. PROPRIETES PHARMACOCINETIOUES DES FORMULATIONS DE L'INVENTION: Des implants selon l'exemple 4 ont été administrés par la voie intramusculaire d'une part à des chiens Beagles (poids d'environ 12 kg) dans un muscle de la patte arrière et d'autre part à l'homme. Chez le chien, un dosage plasmatique a révélé que le taux de triptoréline restait constamment supérieur à 0,1 ng/ml sur une période de plus de 80 jours tandis que le taux de testostérone mesuré était constamment inférieur au niveau de castration (0,24 ng/1) entre le 21e et le 113e jour après l'administration de l'implant; chez l'homme, le taux de triptoréline restait constamment supérieur à 0,03 ng/ml sur une période de plus de 112 jours tandis que le taux de testostérone mesuré était constamment inférieur au niveau de castration (0,50 ng/l) entre le 15e et le 105e jour lo après l'administration de l'implant. - 13 - Revendications 1. Formulation retard solide pour administration parentérale comprenant: a) de l'acétate de triptoréline, et b) un ou des excipients comprenant un polymère ou copolymère d'acide lactique et/ou 5 d'acide glycolique ou un mélange de polymères et/ou copolymères d'acide lactique et/ou d'acide glycolique, ladite formulation contenant de 10 à 99% d'acétate de triptoréline en poids par rapport au poids total de la formulation et étant obtenue par un procédé comportant la fusion du mélange de l'acétate de triptoréline et du ou des excipients lors de la fusion-extrusion de l'acétate de triptoréline avec le ou les excipients, ladite formulation étant telle qu'elle libère l'acétate de triptoréline sur une durée d'au moins une semaine une fois administrée par la voie parentérale à un patient. 2. Formulation retard selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle libère l'acétate de triptoréline à une dose efficace pendant une période d'au moins 14 jours. 3. Formulation retard selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle libère l'acétate de triptoréline à une dose efficace pendant une période d'au moins 28 jours. 4. Formulation retard selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle libère l'acétate de triptoréline à une dose efficace pendant une période d'au moins 90 jours. 5. Formulation retard selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce 20 qu'elle comprend de 20 à 90% en poids d'acétate de triptoréline par rapport au poids total de la formulation. 6. Formulation retard selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend de 30 à 70% en poids d'acétate de triptoréline par rapport au poids total de la formulation. 7. Formulation retard selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le polymère ou copolymère d'acide lactique et/ou d'acide glycolique ou le mélange de polymères et/ou copolymères d'acide lactique et/ou d'acide glycolique est uncopolymère d'acide lactique et d'acide glycolique ou un mélange de tels copolymères. - 14 - 8. Formulation retard selon la revendication 7, caractérisée en ce que le ou les copolymères d'acide lactique et d'acide glycolique sont des copolymères comprenant de 50% à 85% d'unités dérivées de l'acide lactique et de 15% à 50% d'unités dérivées de l'acide glycolique. 9. Formulation retard selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que qu'elle comprend plus de 35% d'acétate de triptoréline en poids par rapport au poids total de la formulation et en ce que le mélange d'acétate de triptoréline avec le ou les excipients polymères ou copolymères a été séché avant la fusion-extrusion pour que sa teneur en eau ne dépasse pas 8% en poids. 10. Formulation retard selon la revendication 9, caractérisée en ce que le mélange d'acétate de triptoréline avec le ou les excipients polymères ou copolymères a été séché avant la fusion-extrusion pour que sa teneur en eau ne dépasse pas 4% en poids.