FR 2859911 A1 20050325 FR 0350572 A 20030918 UTILISATION DES ONDELETTES POUR ANALYSER LA VARIABILITE DE LA FREQUENCE CARDIAQUE, APPLIQUEE AU SUIVI DE L'ANESTHESIE GENERALE EN TEMPS REEL L'invention concerne une méthode basée sur l'analyse de la variabilité de la fréquence cardiaque (VFC) et permettant de suivre en temps réel le déroulement d'une anesthésie générale tout au long de la procédure anesthésique, en particulier lors de l'induction (injection de l'hypnotique et/ou de l'analgésique), lors de l'entretien de l'anesthésie pour tout procédure io opératoire (chirurgie et/ou tout acte thérapeutique ou diagnostique) ayant justifié l'anesthésie, et lors du réveil anesthésique (diminution et/ou arrêt de l'hypnotique et/ou de l'analgésique). Pour cela, le signal issu de l'électrocardiogramme (ECG), enregistré en continu et permettant d'extraire les intervalles RR, est soumis à une analyse par transformée en ondelettes. Son interprétation repose sur le suivi de la puissance spectrale totale ou celui de la puissance associée à un domaine de fréquence adapté, en particulier dans les basses fréquences (LF) ou dans les hautes fréquences (HF), ou celui du rapport des puissances LF et HF (LF/HF), ou bien encore de leurs valeurs normalisées. L'anesthésie a pour but d'assurer la perte de conscience du patient, l'absence de réponse aux stimuli douloureux avec des doses de produits anesthésiques les plus faibles possibles et pendant une durée minimale, afin de limiter les effets indésirables de ces produits et de maîtriser les délais de réveil [1]. L'anesthésie générale peut ainsi être considérée comme l'ensemble des moyens pharmacologiques mis en oeuvre pour éviter les effets indésirables psychiques et somatiques du traumatisme opératoire et créer les conditions favorables au geste chirurgical. Ces deux objectifs sont distincts et peuvent être atteints indépendamment. La composante "sommeil" de l'anesthésie est classiquement liée aux agents hypnotiques, tandis que la perte de réactivité dépend essentiellement des agents analgésiques. Une anesthésie générale associe ainsi généralement un hypnotique et un morphinique, leur association permettant de diminuer les doses de chacun des deux produits, et de limiter ainsi leurs effets indésirables respectifs. L'optimisation des doses de chacun des agents anesthésiques repose sur l'estimation de la profondeur de l'anesthésie qui a plusieurs objectifs. Tout lo d'abord, il faut éviter les surdosages, les agents anesthésiques étant des produits à marge thérapeutique étroite. L'administration des doses minimales nécessaires permet de diminuer l'incidence des effets secondaires, les délais de réveil et les durées de séjour en salle de surveillance post-interventionnelle. Le deuxième but est de prévenir tout risque de réveil per-opératoire. En effet, même endormi, un patient peut conserver une réactivité lorsqu'il subit une stimulation nociceptive. Cette réponse à un stimulus douloureux peut s'exprimer par une réaction neurovégétative (bronchospasme, laryngospasme, modifications hémodynamiques avec tachycardie et hypertension artérielle ou trouble du rythme cardiaque), un mouvement ou une mémorisation per- opératoire. L'incidence des réveils per-opératoires est mal connue, le risque de mémorisation d'évènements per-opératoires étant estimé entre 0, 2 et 0,4% [2]. Ces mémorisations peuvent avoir des conséquences cliniques majeures (troubles du sommeil, cauchemars, anxiété, dépression) et des conséquences médico-légales. Elles représentent ainsi près de 10% des plaintes dans les pays anglo-saxons. Enfin, le troisième but du monitorage de la profondeur de l'anesthésie, qui reste aujourd'hui expérimental, est la possibilité d'administration des agents anesthésiques en "boucle fermée", utilisée par quelques équipes [3]. Selon cette procédure, le résultat de l'analyse de la variabilité de la fréquence cardiaque en temps réel devrait permettre de piloter l'administration de l'hypnotique et/ou de l'analgésique. Jusqu'à ces dernières années, l'ajustement de l'anesthésie reposait sur l'observation de signes cliniques. Cette observation comporte cependant plusieurs limites: il n'existe tout d'abord pas de signe clinique fiable permettant de prédire qu'un patient va réagir à une stimulation avant que cette stimulation ne soit appliquée. Il existe ensuite de multiples causes de blocage lo de la réactivité. Ainsi les curares, en supprimant toute réactivité motrice, ou les (3-bloquants ou les inhibiteurs de l'enzyme de conversion en limitant la tachycardie peuvent masquer certains signes cliniques d'anesthésie insuffisante. A l'inverse, un état de choc, un trouble du rythme ou une hypovolémie peuvent entraîner une tachycardie en l'absence de réveil per- opératoire. Enfin, l'absence de réaction clinique ne permet pas de déterminer si le niveau de l'anesthésie est adéquat ou excessif tant qu'on n'a pas atteint les effets secondaires liés au surdosage. Dès lors, les anesthésistes ont recherché des moyens de mesurer la profondeur de l'anesthésie. Les deux composantes, hypnotique et morphinique, de l'anesthésie passant par le système nerveux central, la recherche dans ce domaine s'est tournée vers des techniques de surveillance neurophysiologique: d'une part des techniques mesurant les effets corticaux des agents anesthésiques par l'enregistrement de l'électroencéphalogramme (analyse spectrale, analyse bispectrale, entropie, potentiels évoqués auditifs) ou de l'activité métabolique du cerveau (PET-scan), d'autre part des techniques basées sur les effets sous-corticaux ou médullaires mesurés à partir de la variabilité de l'intervalle R-R de l'électrocardiogramme (analyse spectrale, analyse fractale), de la contractilité du sphincter inférieur de l'oesophage, de l'électromyogramme frontal ou de la vasomotricité cutanée. La technique dérivée de l'électroencéphalogramme (EEG), actuellement commercialisée et exploitée en France, est l'index bispectral (BIS , Aspect 5 Medical Systems, Natick, MA, USA). Cette technique repose sur l'observation que le signal électroencéphalographique se ralentit et se synchronise parallèlement à l'approfondissement de l'anesthésie. En pratique, cet appareillage permet d'obtenir, en plaçant des électrodes sur le crâne du patient au niveau du cortex frontal, une valeur représentant un niveau d'hypnose comprise entre 100 (patient éveillé) et 0 (EEG plat) [4]. Globalement, les valeurs de BIS diminuent de manière linéaire avec l'augmentation des concentrations de la majorité des hypnotiques. L'adjonction d'un analgésique de type morphinique ne modifie pas ces valeurs [5]. En revanche, le présence d'un morphinique atténue l'augmentation du BIS lors d'un stimulus nociceptif [6]. En conclusion, le BIS est un outil adapté pour la mesure de la profondeur de l'anesthésie sous hypnotique et sert aujourd'hui, à ce titre, de standard dans les protocoles d'anesthésie. Cependant, sa fiabilité reste entâchée par des limitations quant à la qualité des signaux recueillis et aux fluctuations liées à des facteurs autres que les agents analgésiques. En outre, le BIS prédit mal les mouvements peropératoires, en particulier lors d'utilisation associée de morphiniques [7], et est un mauvais indicateur du retour à la conscience [8]. Une technique alternative, basée sur les effets sous-corticaux des produits anesthésiques, a été proposée: l'analyse de la variabilité de la fréquence cardiaque (VFC), qui reflète l'activité du système nerveux autonome (SNA). En effet, il a été observé pendant l'anesthésie générale un s blocage partiel du SNA, d'où l'idée d'utiliser les variations des intervalles RR pour mesurer la profondeur de l'anesthésie. D'une manière globale, les produits anesthésiques entraînent une diminution très nette de l'activité du SNA [9], caractérisée dans un premier io temps par une diminution de la composante parasympathique, visualisable dans les hautes fréquences (HF), puis lors de l'approfondissement de l'anesthésie par une diminution de la composante sympathique, visualisable dans les basses fréquences (LF). Par ailleurs, des données parcellaires sur les hypnotiques confirment une action inhibitrice à la fois sur les composantes sympathique et parasympathique [10]. Ainsi, en 2001, Pichot et al. proposait d'utiliser la transformée en ondelettes pour suivre d'une manière plus fine les variations de la fréquence cardiaque au cours d'une anesthésie [11]. Cependant, cette étude est basée sur des enregistrements ponctuels de la VFC, autour des évènements à observer. Si les auteurs confirment que la VFC diminue globalement au cours de l'anesthésie, ils concluent que ce protocole ne permet pas de prédire le réveil. Par ailleurs, à l'échelle de l'exploitation médicale, il existe aujourd'hui deux appareillages commercialisés (Anemon I, Medical Control system SA, et Fathom, Amtec) basés sur l'analyse de la variabilité des intervalles RR par transformée de Fourier rapide (FTT), mais dont la fiabilité et la performance restent à démontrer. En conclusion, bien qu'il existait des invitations à utiliser la VFC pour monitorer le déroulement d'une anesthésie générale, un besoin réel de déterminer les conditions optimales d'exploitation de cette grandeur, en particulier en terme de choix de l'outil mathématique et du critère à analyser dans les différentes phases de l'anesthésie, demeurait. Ainsi, les Demandeurs ont démontré que la VFC pouvait servir de marqueur d'anesthésie aux différents stades de l'induction anesthésique sous hypnotique et/ou analgésique, de la procédure opératoire ou du réveil. La io méthode de la présente invention permet donc pour la première fois de suivre en continu avec un outil unique, très fiable et réactif, les différents évènements pouvant intervenir au cours d'une anesthésie générale. Dès lors, l'invention concerne une méthode de suivi en temps réel d'une anesthésie générale effectuée sur un être vivant, basée sur l'analyse de la variabilité de la fréquence cardiaque (VFC), ladite anesthésie comprenant les trois étapes suivantes: l'induction anesthésique par injection d'un hypnotique et/ou d'un analgésique l'entretien de l'anesthésie pendant lequel intervient la procédure opératoire (chirurgie et/ou acte thérapeutique ou diagnostique) le réveil anesthésique correspondant à la diminution et/ou l'arrêt de l'effet de l'hypnotique et/ou de l'analgésique, caractérisée en ce que: - pendant, au moins, l'induction anesthésique et/ou l'entretien de l'anesthésie et/ou le réveil anesthésique, on enregistre en continu un électrocardiogramme (ECG) ; - on en extrait les intervalles RR; - on les analyse par transformée en ondelettes; on calcule la puissance spectrale totale (Ptot), et/ou la puissance spectrale associée aux basses fréquences (LF) et/ou la puissance spectrale associée aux hautes fréquences (HF) et/ou le rapport des puissances LF et HF (LF/HF). L'anesthésie générale peut être réalisée sur tout être vivant, à savoir sur l'être humain mais aussi sur les animaux. Cette méthode peut être appliquée dès le début de la procédure et io jusqu'à sa fin en continu, ou bien au cours d'au moins une phase d'intérêt, en particulier lors de l'induction anesthésique correspondant à l'injection d'un hypnotique et/ou d'un analgésique, lors de l'entretien de l'anesthésie pendant lequel intervient la procédure opératoire (chirurgie et/ou acte thérapeutique ou diagnostique) ayant justifié l'anesthésie, ou bien lors du réveil anesthésique 15 correspondant à la diminution et/ou l'arrêt de l'effet de l'hypnotique et/ou de l'analgésique. L'électrocardiogramme ou ECG correspond à l'enregistrement, sur support papier, analogique, numérique, télémétrique ou sur tout type de support d'enregistrement, de l'activité électrique du coeur sur un plan frontal (par les dérivations des membres) et sur un plan horizontal (par les dérivations précordiales), ou sur n'importe quel plan de l'espace. Les intervalles RR, mesurés en secondes ou le plus souvent en millisecondes, correspondent au temps qui s'écoule entre 2 complexes QRS successifs. La variabilité de leur durée reflète la variabilité de la fréquence cardiaque (VFC) et donc l'activité du système nerveux autonome (SNA). La transformée en ondelettes est un outil de représentation tempsfréquence d'un signal. Cette méthode mathématique est particulièrement bien adaptée à l'analyse du signal issu d'un ECG puisque, contrairement à la transformée de Fourier, elle s'applique à des signaux nonstationnaires. La variabilité de la fréquence cardiaque s'obtient à partir de l'intervalle RR, mesuré avec une fréquence d'échantillonnage de 128 Hz. La courbe de ces intervalles est ensuite traitée par des algorithmes de calcul qui permettent l'extraction des fréquences caractéristiques du signal. Un spectre de fréquences allant de 0 à 0,5 Hz et se décomposant en 3 bandes a ainsi pu être défini: très basses fréquences (VLF) de 0 à 0, 03 Hz traduisant les mécanismes de régulation à long terme (thermorégulation, tonus vasomoteur périphérique, système rénine- angiotensine), basses fréquences (LF) de 0,03 à 0,15 Hz correspondant à la mise en jeu des systèmes sympathique et parasympathique, et hautes fréquences (HF) de 0,15 à 0,5 Hz liées à la composante ventilatoire sous le contrôle du système parasympathique [12]. L'analyse spectrale permet ainsi d'évaluer la balance sympathique-parasympathique qui contrôle la fréquence cardiaque [13]. La décomposition du signal par les ondelettes utilise une fonction mathématique initiale et ses différentes dérivées ou niveaux. D'une manière préférentielle, la fonction ondelette de type Daubechies 4 est appliquée mais tout autre type d'ondelettes peut être utilisé pour cette transformée. A chaque instant, la transformée par ondelettes étudie la concordance entre le signal observé et les différents niveaux de la fonction de référence. L'étude de cette concordance donne une liste de coefficients qui représente la corrélation entre le signal et chacun des niveaux de la fonction initiale. Ces coefficients représentent ainsi l'évolution au cours du temps de la corrélation entre le signal recueilli et la fonction pour les différents niveaux d'analyse, c'est à dire pour les différents niveaux de fréquences. Le niveau 2 correspond aux plus hautes fréquences étudiées, les niveaux 4, 8, 16, 32, 64, 128, 256, 512 correspondant à des fréquences de plus en plus basses. L'analyse par ondelettes de la variabilité de l'intervalle RR permet de suivre l'évolution de la présence de chaque fréquence contenue dans le signal initial au cours du temps, de façon instantanée. Pour chaque niveau, plus les coefficients sont grands, plus la concordance entre le signal original et l'ondelette est grande. La puissance spectrale totale (Ptot) correspond à l'aire sous la courbe du io spectre de fréquence obtenu par la transformée par ondelettes. Elle représente le niveau global d'activité du système nerveux autonome. La composante basse fréquence (LF), correspondant aux niveaux élevés des dérivés de la fonction ondelette, représente à la fois l'activité sympathique et parasympathique du système nerveux autonome. Enfin la composante haute fréquence (HF), correspondant aux niveaux les plus bas des dérivés de la fonction ondelette, représente l'activité parasympathique du système nerveux autonome. Préférentiellement, ces trois paramètres (Ptot, LF, HF), ainsi que le rapport des fréquences LF et HF (LF/HF), sont normalisés par rapport aux valeurs de référence observées sur les 10 minutes précédant l'induction anesthésique (Ptotref, LFref et HFref, LFref /HFref), permettant d'obtenir ainsi des valeurs normalisées de ces paramètres: Ptotn, LFn, HF] , et LF,,/HF,,. Le déroulement d'une anesthésie générale se décompose en plusieurs 25 étapes: l'induction de l'anesthésie, qui correspond à l'injection du premier agent anesthésique (hypnotique et/ou analgésique). L'hypnotique, préférentiellement le propofol, assure l'endormissement du patient. Des doses croissantes d'hypnotiques sont corrélées à un état i0 d'endormissement graduel: somnolence, hypnose légère puis hypnose profonde permettant d'éviter le réveil peropératoire, la mémorisation et la réponse à des actes douloureux. L'analgésique, préférentiellement de type morphinique, par exemple le rémifentanil, permet de diminuer la réactivité du patient à un acte douloureux, son adjonction à un hypnotique diminuant les doses respectives de chacun des agents anesthésiques et améliorant la non-réactivité à un acte douloureux. - l'entretien de l'anesthésie durant toute la procédure opératoire ayant 1 o justifié l'anesthésie (chirurgie et/ou tout acte thérapeutique et/ou diagnostique: par exemple une laryngoscopie, une incision cutanée...). - le réveil anesthésique qui correspond à la diminution et/ou l'arrêt de l'effet de l'hypnotique et/ou de l'analgésique. Les signes cliniques de réveil sont par exemple la reprise de la ventilation spontanée, la réponse à l'ordre simple, l'ouverture spontanée des yeux, la reprise de la déglutition, la réalisation d'un mouvement spontané... L'hypnotique et l'analgésique peuvent être injectés seuls ou en association. Leur injection peut être réalisée à doses croissantes ou constantes, en continu sous forme de perfusion, en discontinu sous forme de pulse, ou délivrée en une seule fois. Lorsqu'une association hypnotique/analgésique est choisie, le moment de 25 l'injection de chacun des composés est choisi de sorte que leur concentration optimale au niveau cérébral soit synchronisée. Selon un mode particulier de réalisation, l'hypnotique et/ou l'analgésique sont injectés à des doses permettant d'atteindre une profondeur Il d'anesthésie adaptée à la procédure opératoire à réaliser et/ou à un acte douloureux de référence, quantifiable grâce au suivi de Ptot ou Ptotn et/ou LF ou LFn et/ou HF ou HFn et/ou LF/HF ou LFn/HFn, et comparable à une valeur seuil prédéterminée. Les Demandeurs ont montré que pour la prédiction d'une réponse à un acte douloureux, le suivi des grandeurs Ptot ou Ptotn et/ou LF ou LFn et/ou LF/HF ou LFn/HFn était particulièrement adapté. io La valeur seuil prédéterminée peut être basée sur un recueil de signes cliniques. Alternativement, elle peut être corrélée aux valeurs standardisées de BIS. Ainsi, lorsqu'on réalise une anesthésie balancée combinant hypnotique et morphinique, le risque de mémorisation explicite disparaît quasiment pour une valeur de BIS inférieure à 60. De même, il a été montré que pour des valeurs de BIS entre 40 et 55, stabilisées sur plusieurs minutes, le risque de réveil per-opératoire à l'incision cutanée était très faible ou nul. Avec un morphinique, même à faible concentration, des valeurs de BIS entre 50 et 60, préférentiellement 50, semblent des cibles thérapeutiques raisonnables, avec une marge thérapeutique large ou très large selon le protocole choisi. Pour des protocoles d'anesthésie n'utilisant que des hypnotiques intraveineux, il faut atteindre des valeurs de BIS inférieures à 20 pour être sûr de n'observer aucune réaction à des stimuli nociceptifs. De même avec du sévoflurane seul, des valeurs de BIS inférieures à 30 font pratiquement disparaître tout risque de réaction motrice à un stimulus nociceptif. Cependant, les concentrations d'hypnotiques nécessaires pour obtenir de telles valeurs de BIS ont souvent des conséquences hémodynamiques majeures. La valeur seuil peut être prédéterminée sur un groupe de patients pour chaque procédure opératoire particulière à réaliser (chirurgie et/ou acte thérapeutique ou diagnostique) justifiant une anesthésie, ou en prenant comme référence un acte réputé comme le plus douloureux dans la spécialité mise en oeuvre dans la procédure opératoire particulière ("acte douloureux de référence"). Dans le cas précis d'une laryngoscopie effectuée sous une anesthésie combinant propofol (hypnotique) et rémifentanil (analgésique), les Demandeurs ont démontré que la valeur critique pour la Ptotn était de 0, 20, avec une sensibilité de 0,83 et une spécificité de 1. Les Demandeurs ont également montré que la méthode de l'invention permettait de prédire le réveil anesthésique, grâce à l'observation d'au moins un pic dans les valeurs de Ptot ou Ptot et/ou LF ou LFn et/ou HF ou HFn et/ou LF/HF ou LFn/HFn. Selon un mode préférentiel de réalisation, le suivi de Ptot ou Ptotn et/ou de HF ou (HFn) permet de prédire la reprise de la ventilation spontanée. Les avantages qui découlent de la présente invention sont illustrés dans les exemples de réalisation présentés ci-dessous. Figure 1: Synoptique de l'étude. Les injections de propofol et de rémifentanil, les laryngoscopies ainsi que les périodes d'enregistrement de l'index bispectral (BIS) et de la variabilité de la fréquence cardiaque (VFC) sont indiquées. Figure 2: Valeurs correspondant à la moyenne obtenue pour 20 patients de BIS (en pointillés) et de la puissance spectrale totale normalisée (Ptotn en traits continus) sur la période d'induction de l'anesthésie. Les injections de propofol, de rémifentanil, les laryngoscopies ainsi que l'intubation sont indiquées. L'intervalle entre ces évènements est de 3 minutes. Figure 3: Valeurs correspondant à la moyenne obtenue pour 20 patients de la puissance spectrale totale normalisée (Ptotn en traits continus) et représentation des composantes basse fréquence normalisée (LFn en pointillés) et haute fréquence normalisée (HF,, en traits discontinus). L'injection de propofol, de rémifentanil, les laryngoscopies ainsi que l'intubation sont indiquées. L'intervalle entre ces évènements est de 3 minutes. Figure 4: Valeur seuil, déterminée par la méthode de Youden, pour la 15 puissance spectrale totale normalisée (Ptotn) prédisant un mouvement en réponse à une laryngoscopie. La courbe ROC (Response Operating Characteristics) est représentée. Figures 5: Valeurs correspondant à la moyenne obtenue pour 20 patients 20 de BIS (en pointillés) et de la puissance spectrale totale normalisée (Ptotn en traits continus), au cours du réveil anesthésique. La reprise de la ventilation spontanée, la réponse à un ordre simple ainsi que l'extubation sont indiquées. Figure 6: Valeurs correspondant à la moyenne obtenue pour 20 patients de la puissance spectrale totale normalisée (Ptotn en traits continus) et représentation des composantes basse fréquence normalisée (LFn en pointillés) et haute fréquence (HF en traits discontinus), au cours du réveil anesthésique. La reprise de la ventilation spontanée, la réponse à un ordre simple ainsi que l'extubation sont indiquées. I/ SUJETS ET METHODES 1. Plan expérimental Après accord du CCPPRB, nous avons réalisé une étude prospective de cohorte comparant la VFC, technique non validée de monitorage de la profondeur de l'anesthésie, au BIS , technique considérée comme la référence, chez des patients en bonne santé habituelle (patients ASA I selon la classification de l'American Society of Anesthesiologists) au cours de chirurgies réalisées sous anesthésie générale. Nous avons limité l'étude à l'analyse de la phase initiale (de l'induction à l'intubation) et de la phase finale de l'anesthésie (du début de la fermeture à l'extubation). Cette étude a été conduite dans le service de Chirurgie Orthopédique et Traumatologique du C.H.0 de SaintEtienne. 2. Critères d'inclusion et de non-inclusion 2.1. Critères d'inclusion Nous avons inclus des sujets majeurs ASA I devant bénéficier d'une arthroscopie du genou réglée sous anesthésie générale, après consentement écrit. Aucun examen n'a été nécessaire pour l'éligibilité en dehors du bilan préopératoire habituel pour ce type d'anesthésie (électrocardiogramme, radiographie thoracique, hémogramme et bilan de coagulation si nécessaires) ou justifié par l'état clinique du patient. 2.2. Critères de non-inclusion - allergie connue au propofol ou au rémifentanil, incident survenu lors d'une anesthésie générale antérieure utilisant un des médicaments de l'étude, contre-indication à l'un des produits utilisés dans le protocole, anesthésie dans les 7 jours précédant l'intervention, - pathologie associée instable, sepsis, patient traité par morphine en préopératoire, toxicomanie susceptible d'interférer avec l'étude, - participation à une autre étude clinique, poids inférieur à 40 kg ou supérieur à 90 kg, - problème de contact ou d'impédance des électrodes ne permettant pas d'obtenir un signal EEG exploitable, patient porteur d'un pace-maker, antécédent de maladie de Parkinson, de diabète insulino- ou non insulino-dépendant, de dysautonomie, d'éthylisme chronique, hypertension artérielle traitée, de coronaropathie, d'insuffisance cardiaque ou de troubles du rythme cardiaque, - traitement par 13-bloquants, p-mimétiques, anticholinergiques, agonistes a-adrénergiques, antagonistes dopaminergiques, a-bloquants, antagonistes des récepteurs a-2 adrénergiques. 3. Déroulement de l'étude 3.1. Installation du patient Une prémédication par 1,5 mg d'hydroxyzine a été donnée 45 minutes avant l'admission du patient au bloc opératoire. Après mise en place d'un abord veineux antébrachial, un monitorage du tracé électrocardiographique, de la saturation, de la pression artérielle non-invasive, un enregistrement de l'index bispectral (BIS ) et un enregistrement de la variabilité de la fréquence cardiaque ont été installés. Un dégraissage de la zone de contact des électrodes était réalisé si l'impédance des électrodes du BIS dépassait 5000 Ohms. La mesure de l'index bispectral a été réalisée avec un moniteur BIS 4.XP (Aspect Medical Systems Inc, Newton, MA, USA). Après désinfection de la peau, un bandeau frontal de 4 électrodes (BIS Sensor XP , Aspect Medical Systems Inc, Newton, MA, USA) a été mis en place selon la disposition référentielle fronto-temporale: électrode 1 à l'aplomb de la racine du nez, à 4 cm au moins au-dessus 1 o du nasion, électrode 4 parallèle au sourcil de l'oeil droit, électrode 3 en regard du canthus externe de l'oeil droit, à gauche de l'os zygomatique extérieur (approximativement à mi-chemin entre le point pré-auriculaire et le coin extérieur de l'oeil). Après mise en marche de l'appareil, la qualité du signal recueilli était testée en mesurant l'impédance de l'ensemble formé par chaque électrode et son câble. Les niveaux d'impédance devaient être maintenus inférieurs à 5000 Ohms. Les valeurs de l'index bispectral ont été enregistrées à partir de la sortie RS 232 du moniteur BIS et transférées en temps réel sur un ordinateur PC. L'enregistrement de la variabilité de la fréquence cardiaque a utilisé un Holter électrocardiographique de type "Duolter" (Novacor, Rueil-Malmaison, France) et sera stockée sur carte Compact Flash 128 MB. La lecture a été faite au laboratoire de physiologie, Dr J.-C. Barthélémy, Dr F. Roche. Après nettoyage de la peau, 4 électrodes jetables Blue-Sensor N-00-S du laboratoire Medicotest ont été mises en place selon une disposition référentielle V2/V3 et V1/V4, l'électrode de référence étant placée au niveau du manubrium sternal, en regard d'une surface osseuse. Les enregistrements ont été débutés au minimum 10 minutes avant l'induction anesthésique, à cause de la latence d'auto-calibration du Holter, et poursuivis jusqu'à 10 minutes après l'extubation. Pour permettre une synchronisation parfaite des voies d'enregistrement du BIS et de la VFC, une coupure synchronisée par un relais électrique d'une électrode du BIS et de deux électrodes du Holter d'enregistrement de la VFC a été effectuée au moment du début de l'injection de propofol (induction anesthésique) et au moment du début de la fermeture du plan profond (réveil anesthésique). 3.2. Induction de l'anesthésie Après pré-oxygénation, l'anesthésie a associé propofol et rémifentanil, sans curares. Le propofol a été administré avec un pousse-seringue Graseby 3400 asservi à un ordinateur. Nous avons utilisé le programme Stanpump évoluant sous DOS avec le modèle pharmacocinétique de Marsh avec un temps au pic de 1,8 minutes, intégrant l'âge comme co-variable. Ce logiciel calcule la dose, la vitesse et le débit de perfusion, commande et vérifie le bon fonctionnement du pousse-seringue et gère les alarmes et incidents de perfusion. La concentration plasmatique cible initiale a été fixée à 1 g/ml, et augmentée par paliers de 1 g/ml toutes les 3 minutes jusqu'à obtention de la perte de conscience et d'une valeur de BIS inférieure à 50 pendant 15 secondes consécutives. Le schéma synoptique de l'étude est présenté sur la figure 1. L'injection de rémifentanil a été débutée dès que la valeur de BIS était inférieure à 50 pendant 15 secondes consécutives, après une laryngoscopie. L'administration de rémifentanil a utilisé un pousse-seringue Graseby 3400 asservi à un ordinateur et le programme Stanpump évoluant sous DOS, avec le modèle pharmacocinétique de Minto-Schnider qui intègre le poids du patient, sa taille, son âge et son sexe. La concentration cérébrale cible initiale a été fixée à 1 ng/ml, et augmentée par paliers de 1 ng/ml toutes les 3 minutes. A la fin de chaque palier, une laryngoscopie a été réalisée, immédiatement stoppée en cas de mouvement du patient. Le patient a été intubé 3 minutes io après la première laryngoscopie n'entraînant pas de dérive du BIS de plus de 10% de sa valeur de base avant laryngoscopie, après trois pulvérisations pour 10 kg de poids de lidocaïne 5% en spray. 3.3 Entretien de l'anesthésie Les patients ont été ventilés en volume contrôlé à 8 ml/kg en oxygène pur, en circuit fermé, à la fréquence de 12 par minute, de la perte de la ventilation spontanée jusqu'à sa reprise. La concentration cérébrale de propofol a été maintenue constante et égale 20 à la valeur de la concentration cérébrale ayant entraîné la valeur initiale de BIS inférieure à 50. La concentration cérébrale de rémifentanil a été modulée de façon à maintenir la valeur de l'index bispectral entre 40 et 50, quelle que soit la 25 stimulation douloureuse. Les doses de propofol et de rémifentanil utilisées en per-opératoire ont été enregistrées en continu par le logiciel de pilotage Stanpump . 3.4. Fin de l'anesthésie L'injection continue de propofol a été stoppée au début de la fermeture du plan profond. La concentration de rémifentanil a été modulée de façon à maintenir la valeur de l'index bispectral entre 40 et 50, et stoppée au début de la fermeture de la peau. 3.5. Analgésie post-opératoire Conformément aux pratiques habituelles du service, une analgésie locorégionale a été réalisée par injection 30 minutes avant la fin de l'intervention de 20 ml de ropivacaïne 7,5 mg/ml dans un cathéter ilio-fascial mis en place en per-opératoire. Le protocole analgésique habituel du service a été utilisé, associant 1 gramme de paracétamol toutes les 6 heures, débuté 30 minutes avant la fin de l'intervention, et 100 mg de kétoprofène toutes les 8 heures, débutés 30 minutes avant la fin de l'intervention, en absence de contreindication. Aucun autre antalgique n'a été utilisé avant la 10ème minute postextubation correspondant à la fin de l'étude. 4. Facteurs étudiés Pour chaque patient, nous avons recueilli les données suivantes: sexe, 25 âge et nécessité en cours d'intervention d'utiliser de l'atropine ou de l'éphédrine. Les valeurs de BIS ont été enregistrées toutes les 5 secondes pendant la durée de l'intervention. La variabilité de la fréquence cardiaque a été enregistrée en continu pendant la durée de l'intervention. L'heure de toute injection d'éphédrine ou d'atropine, et de tout mouvement éventuel du patient, en particulier lors des laryngoscopies ou de l'intubation a également été consignée. De même à la fin de la chirurgie, l'heure de la reprise de la ventilation io spontanée, de la réponse à l'ordre simple et de l'extubation ont été notées. Les enregistrements ont été poursuivis 10 minutes après l'extubation. Les modifications de l'index bispectral ont été étudiées à partir de 15 l'enregistrement sur PC. L'étude de la VFC par analyse spectrale en utilisant la technique des ondelettes a été réalisée en différé, afin que les résultats n'influencent pas le déroulement de l'anesthésie. Elle a permis d'obtenir la puissance spectrale totale, la composante basse fréquence et haute fréquence. La puissance spectrale totale (Ptot) correspond à l'aire sous la courbe du spectre de fréquence obtenu par la transformée par ondelettes. Elle représente le niveau global d'activité du système nerveux autonome. La composante basse fréquence (LF), correspondant aux niveaux élevés des dérivés de la fonction ondelette, représente à la fois l'activité sympathique et parasympathique du système nerveux autonome. Enfin la composante haute fréquence (HF), correspondant aux niveaux les plus bas des dérivés de la fonction ondelette, représente l'activité parasympathique du système nerveux autonome. Ces trois paramètres (Ptot, LF, HF) ont ensuite été normalisés par rapport aux valeurs de référence observées sur les 10 minutes précédant l'induction anesthésique (Ptotref, LFref et HFref), permettant d'obtenir ainsi des valeurs normalisées de ces paramètres: Ptotn, LF,, et HF,,. 5. Etude statistique Les résultats ont été exprimés sous forme de moyennes écarts-types. Les comparaisons entre les différents temps opératoires ont été faites pour les variables quantitatives à l'aide de tests t de Student pour séries appariées; les variables qualitatives ont été évaluées à l'aide de tests de chi-deux ou de tests exacts de Fisher si les effectifs étaient insuffisants. Les corrélations ont été étudiées par calcul du coefficient de corrélation de Spearman (r). Pour déterminer la capacité de l'activité du système nerveux autonome à prédire la présence ou non d'un mouvement du patient lors d'un stimulus douloureux, c'est à dire la sensibilité et la spécificité de la puissance spectrale totale normalisée (Ptotn) précédant une stimulation douloureuse à prédire un mouvement lors d'une laryngoscopie, nous avons calculé la courbe ROC (Response Operating Characteristics) de la réponse (mouvement ou absence de mouvement) à une laryngoscopie. Cette courbe représente la sensibilité et la spécificité de toutes les valeurs possibles de Ptotn avant stimulation à prédire un mouvement lors d'une laryngoscopie, montrant ainsi la relation entre la proportion de vrais positifs (la sensibilité) et la proportion de faux positifs (1 - la spécificité), calculés pour toutes les valeurs possibles de Ptot. Elle reflète la capacité à distinguer les patients qui bougent lors d'un stimulus douloureux de ceux qui ne bougent pas, pour toutes les valeurs possibles de Ptotn avant stimulation nociceptive. Nous avons utilisé ensuite la méthode de Youden pour calculer la puissance totale optimale, en recherchant parmi toutes les valeurs possibles de puissances celle qui optimise l'aire sous la courbe s ROC (sensibilité ; 1 spécificité). Ce calcul a été programmé sur le logiciel Access. Une valeur de p io Les données ont été analysées à partir du logiciel SPSS (SPSS for Windows, SPSS Inc., version 10.0.5). II/ RESULTATS 2.1. Données démographiques et générales Le tableau 1 indique la répartition hommes/femmes et l'âge moyen des effectifs. valeur sexe (effectif hommes/femmes) 10/10 âge (années): moyenne +/écart-type 46,12 +/- 17,12 Tableau 1. Répartition hommes/femmes et âge moyen des effectifs de l'étude. Aucun patient n'a reçu d'atropine ou d'éphédrine sur la durée de l'étude. 2.2. Evolution de l'index bispectral au cours de l'induction anesthésique 25 Le tableau 2 représente la moyenne et l'écart-type de l'index bispectral obtenu pour chacun des 20 patients de l'étude. BIS moyenne écart-type base 94,5 5,1 propofol 1 91,3 * 6,0 propofol 2 80, 5 * 6,1 propofol 3 72,4 # 11,5 propofol 4 62,6#≈6,0 propofol 5 52,6 E 8,7 laryngoscopie 1 54,8 7,1 rémifentanil 1 44,5 s 5,0 laryngoscopie 2 57,4 3,7 rémifentanil 2 42,2 $ 6,4 laryngoscopie 3 53,5 15,0 rémifentanil 3 43,0 9,4 laryngoscopie 4 47,3 14,8 rémifentanil 4 42,9 4,7 intubation 45,0 12,5 post-intubation 38,5 4,0 Tableau 2. Moyennes et écart-types des valeurs de BIS obtenues pour les 20 patients *, # , et $ : p Il existe des différences significatives deux à deux entre les valeurs de BIS obtenues aux temps "propofol 1" et "propofol 2" (p Le coefficient de corrélation (r) entre les valeurs de BIS et la concentration de propofol sur la première partie de l'induction anesthésique (patient sous propofol seul) est à - 0,99 (p 2.3. Evolution de la puissance totale au cours de l'induction anesthésique Le tableau 3 représente la moyenne des puissances totales et des composantes basse et haute fréquence obtenues pour chacun des 20 patients de l'étude, donnés sous forme de puissances totales normalisées (Ptot,,), de composante basse (LF ) et haute fréquence normalisée (HF,,) correspondant aux rapports des valeurs observées aux valeurs obtenues sur les 10 minutes précédant l'induction anesthésique. VFC Ptot LF HF moyenn. écart-type moyenne écart-typsmoyenn écart-type Base 1,00 0,50 0,10 0,40 0,09 propofol 1 0,95 0,36 0,43 0,18 0,34 0,12 propofol 2 0,82' 0,53 0,35 * 0,23 0,23 0,10 propofol 3 0,60' 0,46 0,28 *0 0,23 0,11 0,11 propofol 4 0,43 0,31 0,19 0,28 0,06 0,05 propofol5 0, 36 0,24 0,13 0,11 0,06 0,08 laryngoscopie 1 2,32 3,94 1,41 2,92 0,22 0,55 rémifentanil 1 0,38 0,30 0,27 0,48 0,11 0,26 laryngoscopie 2 2,17 3,08 1, 15 0,48 0,14 0,25 rémifentanil2 0,35 0,25 0,25 0,53 0,10 0,19 laryngoscopie 3 1,40 1,78 0,89 1,03 0,09 0,12 rémifentanil 3 0,30 0,25 0, 14 0,19 0,05 0,04 laryngoscopie 4 1,09 0,98 0,99 1,04 0,04 0,04 rémifentanil 4 0,24 0,22 0,13 0,13 0,04 0,03 intubation 2,05 2,23 0,87 0, 98 0,06 0,06 post-intubation 0,29 0,44 0,14 0,26 0,07 0,09 Tableau 3. Moyennes et écart-types des valeurs normalisées des puissances totales (Ptotd, de la composante basse fréquence (LF,) et de la composante haute fréquence (MF du spectre de fréquence cardiaque, obtenues pour les 20 patients. * et : p 0,05 (test t de Student pour données appariées) Il existe des différences significatives deux à deux entre les valeurs de puissances totales normalisées et entre les valeurs normalisées de la composante basse fréquence (LFn) obtenues aux temps "propofol 2" et "propofol 3" (p=0,047) et "propofol 3" et "propofol 4" (p=0,05). Les différences observées entre les différents niveaux de propofol puis de rémifentanil n'atteignent pas le seuil de significativité. Le coefficient de corrélation (r) entre les valeurs de puissance totale normalisée (Ptotn) et la concentration de propofol sur la première partie de l'induction (patient sous propofol seul) est à - 0,985 (p Le coefficient de corrélation (r) entre les valeurs de BIS et les valeurs de puissances totales normalisées sur la première partie de l'induction (patients sous hypnotique seul) est à 0,989 (p Le délai moyen entre la première laryngoscopie et l'augmentation de 20% du BIS et de la Ptotn qui a suivi a est présenté dans le tableau 4. De la même façon figure le délai entre le stimulus nociceptif et la valeur maximale du BIS et de la Ptot,,. Il existe dans les deux cas une différence significative (p BIS Ptotn moyenne écart-type moyenne écart-type délai entre la laryngoscopie et l'augmentation de 20% (s) 27,25 * 2,59 2,48 * 1,39 délai entre la laryngoscopie et 29,76 4,05 3, 20 1,36 la valeur maximale (s) Tableau 4. Délais et écart-types moyens entre la première laryngoscopie et l'augmentation de 20% du BIS et de Ptot suite à cette stimulation, et entre la première laryngoscopie et la valeur maximale observée du BIS et de Plot, suite à cette stimulation, exprimés en secondes. * et : p 0,05 (test t de Student pour données appariées) Les résultats de la période d'induction sont représentés sur les figures 2 et 3. 2.4. seuil de mouvement lors des laryngoscopies s La Ptot (exprimée en valeur écart-type) avant stimulation des patients qui ont bougé lors des laryngoscopies ou de l'intubation (0,44 0,32) est en moyenne plus élevée que celle des patients qui n'ont pas bougé (0,085 0,044). 1 o Le seuil de mouvement observé obtenu par la méthode de Youden est de 0,20 (valeur de l'aire sous la courbe = 0,89 p=0,013), avec une sensibilité de 0,83 et une spécificité de 1,00, une valeur prédictive positive de 1,00 et une valeur prédictive négative de 0,40. Ainsi, 83% des patients qui n'ont pas présenté de mouvement lors d'une laryngoscopie ou de l'intubation avaient une valeur de puissance spectrale totale normalisée (Ptot,,) avant stimulation nociceptive inférieure à 0,20, 100% des patients qui ont présenté un mouvement lors d'une laryngoscopie ou de l'intubation avait une Ptot avant laryngoscopie supérieure à 0,20, 100% des patients qui avaient une Ptot,, inférieure à 0,20 n'ont pas présenté de mouvement et 40% des patients qui avaient une Ptot supérieure à 0,20 ont présenté des mouvements. La courbe ROC et la valeur seuil déterminée par la méthode de Youden sont représentées sur la figure 4. 2.5. Evolution de l'index bispectral au cours du réveil anesthésique Le tableau 5 représente la moyenne et l'écart-type de l'index bispectral obtenu pour chacun des 20 patients de l'étude. BIS moyenne écart-type Base 35,58 7,26 2 min avant reprise de la VS 58,35 13,62 1 min avant reprise de la VS 64,22 15,75 1 min après reprise de la VS 72,12 14,46 2 min avant réponse à l'ordre simple 59,80 * 8,09 1 min avant réponse à l'ordre simple 61,54 #≈8,06 1 min après réponse à l'ordre simple 76,18 *# 6,67 2 min après réponse à l'ordre simple 74,20 ≈9,45 Extubation 82,02 7,31 Tableau 5. Moyennes et écart-types des valeurs de BIS obtenues pour les 20 patients *, , # et ≈: p 0,05 (test t de Student pour données appariées) La différence de valeur moyenne de BIS entre la minute qui précède et la minute qui suit la reprise de la ventilation spontanée n'est pas statistiquement significative (p=0,095). Par contre, le seuil de significativité est atteint pour la différence observée entre les valeurs de BIS avant et après la réponse à l'ordre simple (p 2.6. Evolution de la puissance totale au cours du réveil anesthésique Le tableau 6 représente la moyenne des puissances totales normalisées (Ptotn) , et des composantes basse (LFn) et haute fréquence normalisées (HF,,), obtenues pour chacun des 20 patients de l'étude. VFC Ptot LF HF moyenne écart-type moyenne écart-type moyenne écarttype Base 0,20 0,15 0,079 0,072 0,05 0,042 2 min avant reprise de la VS 0,50 * 0,60 0,18 0,22 0,13 * 0,16 1 min avant reprise de la VS 1,66 * 2,19 0,48 0,68 0,36 *O 0,12 1 min après reprise de la VS 0,93 1,26 0,22 0,23 0,054 0,063 2 min avant réponse à l'ordre simple 1,20 1,54 0,50 0,92 0,25 0,51 1 min avant réponse à l'ordre simple 1,65 2,47 0,90 1,58 0,29 0,66 1 min après réponse à l'ordre simple 1,50 2,56 0,67 0,89 0,20 0,43 2 min après réponse à l'ordre simple 1,60 2,54 0,85 1,37 0,10 0,15 Extubation 2,03 4,38 1,25 2,96 0,17 0,33 Tableau 6. Moyennes et écarttypes des valeurs normalisées des puissances totales (Ptote de la composante basse fréquence (LFOJ et de la composante haute fréquence (HF,) du 15 spectre de fréquence cardiaque, obtenues pour les 20 patients. * et : p Par contre la différence entre les valeurs moyennes de Ptot avant et après la réponse à l'ordre simple ne sont pas statistiquement différentes pour l'effectif de l'étude. Il existe une différence significative entre les valeurs de puissances totales normalisées obtenues dans la minute précédant et dans la minute suivant la reprise de la ventilation spontanée. L'augmentation de la puissance totale normalisée dans les deux minutes précédant la réponse à l'ordre simple n'est cependant pas significative. Les résultats de la période de réveil sont représentées sur les figures 5 et 6. BIBLIOGRAPHIE 1. Billard, V. and I. Constant, Analyse automatique de l'électroencéphalogramme: quel intérêt en l'an 2000 dans le monitorage de la profondeur de l'anesthésie ? 5 Ann Fr Anesth Réanim, 2001. 20: p. 76385. 2. Billard, V., Comment apprécie la profondeur d'une anesthésie ?, in Mapar, M. Editions, Editor. 1997: Paris. 3. Morley, A., et al., Closed-loop control of anaesthesia: an assesment of the bispectral index as the target of control. Anaesthesia, 2000. 55: p. 953-9. 4. Kearse, L.A.J., et al., Bispectral analysis of the electroencephalogram predicts conscious processing of information during propofol sedation and hypnosis. Anesthesiology, 1998. 88: p. 25-34. 5. Iselin-Chaves, I.A., et al., The effect of the interaction of propofol and alfentanil on recall, loss of consciousness, and the Bispectral Index. Anesth Analg, 1998. 15 87: p. 949-55. 6. Guignard, B., et al., The effect of remifentanil on the bispectral index change and hemodynamic response after orotracheal intubation. 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Fleisher, L.A., et al., Cardiac sympathovagal balance and peripheral sympathetic vasoconstriction: epidural versus general anesthésia. Anesth Analg, 1994.70: p.165-71. REVENDICATIONS 1/ Méthode d'analyse d'un signal issu d'un électrocardiogramme (ECG) pendant une anesthésie générale, caractérisée en ce que: - on enregistre en continu un électrocardiogramme (ECG) ; - on en extrait les intervalles RR; - on les analyse par transformée en ondelettes; - on calcule en temps réel la puissance spectrale totale (Ptot), et/ou la puissance spectrale associée aux basses fréquences (LF) et/ou la puissance spectrale associée aux hautes fréquences (HF) et/ou le rapport des puissances LF et HF (LF/HF). 2/ Méthode selon la-revendication 1, caractérisée en ce que l'on calcule Ptot et/ou LF et/ou HF et/ou LF/HF, rapportée aux valeurs de référence observées avant l'induction anesthésique (Ptotref, LFref, Hfref, LFref, /HFref) , correspondant respectivement à la puissance spectrale normalisée totale (Ptot11), à la puissance spectrale normalisée associée aux basses fréquences (LF11), à la puissance spectrale normalisée associée aux hautes fréquences (HFI,) et au rapport des puissances normalisées LF et HF (LF11 / HF1,).