FR 2867698 A1 20050923 FR 0402671 A 20040316 Système catalytique de (co)oligomérisation du lactide et du glycolide La présente invention concerne un système catalytique de (co)oligomérisation du lactide et du glycolide par ouverture de cycle, ledit système constitué d'une résine échangeuse d'ions à caractère acide fort comme catalyseur et d'un additif de (co) oligomérisation. La présente invention concerne également un procédé de (co)oligomérisation du lactide et du glycolide comprenant l'utilisation d'un tel système catalytique. De nos jours, une attention croissante est portée aux polymères synthétiques pour l'élaboration d'organes artificiels et la formulation de médicaments [Chem. Eng. News 2001, 79 (6), 30]. Les polymères concernés doivent respecter un certain nombre de critères et, en particulier, ils doivent être biocompatibles. Le caractère biodégradable est un avantage supplémentaire si le polymère doit être éliminé après une période appropriée d'implantation dans un organisme. A cet égard, les copolymères à base d'acide lactique et glycolique (PLGA) présentent un très grand intérêt car ils sont sensibles à l'hydrolyse et sont dégradés in vivo avec libération de sous-produits non-toxiques. Le champ d'application des PLGA est très vaste (Adv. Mater. 1996, 8, 305 et Chemosphere 2001, 43, 49). Dans le domaine chirurgical, ils sont utilisés pour la synthèse de fils multi-brins, de sutures, d'implants, de prothèses... En pharmacologie, ils permettent l'encapsulation, le transfert et la libération contrôlée de principes actifs. Pour toutes ces applications, le facteur clé est la vitesse de dégradation des PLGA qui dépend bien sûr de leur structure (longueur de chaîne, dispersité, proportion, stéréochimie et enchaînement des monomères...). Ces dernières années, de nombreux travaux ont donc été consacrés à la mise au point de catalyseurs et/ou amorceurs de (co) polymérisation, c'est-à-dire de polymérisation ou de copolymérisation, du lactide et du glycolide permettant de préparer des PLGA de structure contrôlée. L'utilisation de systèmes métalliques conduit le plus souvent à une contamination des copolymères ainsi obtenus par la présence de sels métalliques, ce qui constitue parfois une limitation importante selon les applications envisagées. La mise au point de systèmes non-métalliques permettant la (co)polymérisation contrôlée du lactide et du glycolide constitue donc un enjeu majeur. La présente invention s'inscrit dans ce cadre et concerne plus particulièrement les (co)polymères du lactide et du glycolide de faible masse, c'est-à-dire les (co)oligomères du lactide et du glycolide. La déposante propose donc un système catalytique simple, constitué d'un catalyseur et d'un additif de (co)oligomérisation, et qui permet de contrôler la longueur de chaîne mais également la nature des extrémités de chaîne des (co)oligomères préparés. L'utilisation d'une résine échangeuse d'ions comme catalyseur permet de séparer les oligomères du catalyseur de façon simple et efficace, le catalyseur pouvant être réutilisé sans perte d'activité. La présente invention a donc pour objet un système catalytique constitué (a) d'un catalyseur polymérique de type résine échangeuse d'ions à caractère acide fort (1), et (b) d'un additif de (co)oligomérisation de formule générale (2) R E R2 (2) dans laquelle E représente un élément du groupe 16; R1 représente un atome d'hydrogène ou de deutérium; R2 représente un atome d'hydrogène ou de deutérium, ou un groupe de formule -E14(R14)(R'14)(R"14) ; E 14 est un élément du groupe 14; R14, R'14 et R" 14 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène; l'atome de deutérium; l'un des radicaux substitués ou non-substitués suivants: alkyle, cycloalkyle ou aryle, et dans lesquels le ou lesdits substituants sont choisis parmi: halo, hydroxy, alkyle, alkoxy, cycloalkyle, cycloalkoxy, aryle, aryloxy, carboxy, alkoxycarbonyle, cycloalkoxycarbonyle et aryloxycarbonyle, pour la (co)oligomérisation du lactide et du glycolide par ouverture de cycle. L'expression halo signifie fluoro, chloro, bromo ou iodo, et de préférence chloro. L'expression alkyle représente de préférence un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié et en particulier un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec- butyle et tert-butyle. Le terme alkoxy désigne les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus comme par exemple les radicaux méthoxy, éthoxy, propyloxy ou isopropyloxy mais également butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentyloxy. Le terme alkoxycarbonyle désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical alkoxy est tel que défini ci-dessus comme par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle. Les radicaux cycloalkyles sont choisis parmi les cycloalkyles monocycliques saturés ou insaturés. Les radicaux cycloalkyles monocycliques saturés peuvent être choisis parmi les radicaux ayant de 3 à 7 atomes de carbone tels que les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle. Les radicaux cycloalkyles insaturés peuvent être choisis parmi les radicaux cyclobutène, cyclopentène, cyclohexène, cyclopentadiène, cyclohexadiène. Le terme cycloalkoxy désigne les radicaux dans lesquels le radical cycloalkyle est tel que défini ci-dessus comme par exemple les radicaux cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, cyclobutènyloxy, cyclopentènyloxy, cyclohexènyloxy, cyclopentadiènyloxy, cyclohexadiènyloxy. Le terme cycloalkoxycarbonyle désigne les radicaux dans lesquels le radical cycloalkoxy est tel que défini ci-dessus comme par exemple les radicaux cyclopropyloxycarbonyle, cyclobutyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, cycloheptyloxycarbonyle, cyclobutènyloxycarbonyle, cyclopentènyloxycarbonyle, cyclohexènyloxycarbonyle. Les radicaux aryles peuvent être de type mono ou polycycliques. Les radicaux aryles monocycliques peuvent être choisis parmi les radicaux phényle optionnellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle tel que tolyle, xylyle, mésityle, cuményle. Les radicaux aryles polycycliques peuvent être choisis parmi les radicaux naphtyle, anthryle, phénanthryle. Le terme aryloxy désigne les radicaux dans lesquels le radical aryle est tel que défini ci-dessus comme par exemple les radicaux phényloxy, tolyloxy, naphtyloxy, anthryloxy et phénanthryloxy. Le terme aryloxycarbonyle désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical aryloxy est tel que défini ci-dessus, comme par exemple phényloxycarbonyle, tolyloxycarbonyle. Dans la présente demande, le terme (co)oligomérisation signifie oligomérisation ou cooligomérisation avec des degrés de polymérisation (DP) inférieurs à 30. Ainsi la (co)oligomérisation du lactide et du glycolide couvre l'oligomérisation du lactide, l'oligomérisation du glycolide mais également la cooligomérisation du lactide et du glycolide. De préférence, dans un système catalytique selon la présente invention, la quantité de monomère par rapport à l'additif de (co)oligomérisation est comprise entre 2 et 30 équivalents molaire et, de manière très préférentielle, entre 4 et 10 équivalents molaire. L'invention a plus particulièrement pour objet un système catalytique tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que le catalyseur polymérique (1) est une résine macroréticulaire à base de styrène et de divinylbenzène à fonctions acide sulfonique. De préférence, dans un système catalytique tel que défini ci-dessus, le catalyseur polymérique (1) est une résine macroréticulée de type Amberlyst" ou Dowex , et très préférentiellement une résine de type Amberlyst". Selon la présente invention, l'additif de (co)oligomérisation de formule (2) ainsi utilisé joue le rôle d'initiateur (ou de co-amorceur) de la (co) oligomérisation. Sa présence est indispensable car en l'absence d'un tel composé de formule (2), les réactions de (co)oligomérisation sont beaucoup plus lentes, conduisent à des rendements beaucoup plus faibles, ne sont pas reproductibles, et ne sont donc pas exploitables industriellement. L'invention a plus particulièrement pour objet un système catalytique tel que défini ci-dessus, avec le composé de formule générale (2) dans laquelle E représente un atome d'oxygène ou de soufre; R1 représente un atome d'hydrogène; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule E14(R14)(R'14)(R" 14) E 14 est un atome de carbone ou de silicium; R14, R'14 et R"14 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, ou l'un des radicaux substitués ou non-substitués suivants: alkyle, cycloalkyle ou aryle, dans lesquels le ou lesdits substituants sont choisis parmi: halo, alkyle, cycloalkyle, phényle, naphtyle, carboxy et alkoxycarbonyle, et plus particulièrement, E représente un atome d'oxygène; R1 un atome d'hydrogène; R2 un atome d'hydrogène ou un groupe de formule E14(R14) (R'14)(R"14) dans laquelle E14 représente un atome de carbone et R14, R'14 et R"14 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle. L'invention a plus particulièrement pour objet un système catalytique tel que défini ci-dessus et caractérisé en ce que l'additif de (co) oligomérisation de formule générale (2) est soit l'eau soit un alcool. Parmi les alcools, on peut citer par exemple le méthanol, l'éthanol, le npropanol, l'isopropanol, le n-butanol ou le pentan-l-ol. De préférence, l'alcool utilisé dans un système catalytique tel que défini ci-dessus est un alcool aliphatique et très préférentiellement l'alcool aliphatique est choisi parmi l'isopropanol et le pentan-1-ol. L'invention a également pour objet un procédé de (co)oligomérisation du lactide et du glycolide par ouverture de cycle, procédé qui consiste à mettre en présence le ou les monomères considérés, un système catalytique tel que défini ci-dessus constitué d'un catalyseur polymérique de type résine échangeuse d'ions à caractère acide fort (1) et d'un additif de (co)oligomérisation de formule générale (2) dans un solvant d' oligomérisation. Le solvant de la réaction est choisi parmi les solvants qui n'interfèrent pas avec la réaction catalytique elle-même. A titre d'exemple de tels solvants, on peut citer les hydrocarbures aromatiques (tels que le toluène, un xylène ou le mésitylène), éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements nitro (tel que le nitrobenzène), les éthers (tels que le méthyltertiobutyléther, le tétrahydrofurane ou le dioxane), les halogénures aliphatiques ou aromatiques (tels que le dichlorométhane, le chloroforme, le dichloroéthane ou un dichlorobenzène). Selon le procédé de la présente demande, les réactions sont conduites à des températures comprises entre -20 C et environ 150 C, de préférence entre 20 C et 80 C. Les durées de réaction sont comprises entre une heure et 64 heures, et de préférence entre 14 heures et 48 heures. La quantité de monomère par rapport à l'additif de (co)oligomérisation est comprise entre 2 et 30 équivalents molaire et, de manière très préférentielle, entre 4 et 10 équivalents molaire. Le rendement d'un procédé de (co)oligomérisation selon la présente invention est en général supérieur à 80 % et peut même atteindre les 100 % dans des conditions relativement douces (40 C, quelques heures) comme illustré dans les exemples. L'invention a plus particulièrement pour objet également un procédé de (co)oligomérisation du lactide et du glycolide tel que défini ci-dessus, avec un système catalytique tel que défini ci-dessus et dont le catalyseur polymérique (1) est une résine macroréticulaire à base de styrène et de divinylbenzène à fonctions acide sulfonique. De préférence, le catalyseur polymérique (1) est une résine macroréticulée de type Amberlystt ou Dowexc, et très préférentiellement une résine de type Amberlyst . L'invention a plus particulièrement pour objet également un procédé de (co)oligomérisation tel que défini ci-dessus, avec un système catalytique tel que défini ci-dessus et le composé de formule générale (2) dans laquelle E représente un atome d'oxygène ou de soufre; R' représente un atome d'hydrogène; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule E14(R14)(R'14)(R"14) ; E14 est un atome de carbone ou de silicium; R14, R'14 et R"14 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, ou l'un des radicaux substitués ou non-substitués suivants: alkyle, cycloalkyle ou aryle, dans lesquels le ou lesdits substituants sont choisis parmi: halo, alkyle, cycloalkyle, phényle, naphtyle, carboxy et alkoxycarbonyle, et plus particulièrement, E représente un atome d'oxygène; R' un atome d'hydrogène; R2 un atome d'hydrogène ou un groupe de formule E14(R14)(R'14)(R"14) dans laquelle E14 représente un atome de carbone et R14, R'14 et R"14 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé de (co) oligomérisation du lactide et du glycolide tel que défini ci-dessus, avec un système catalytique dont l'additif de (co)oligomérisation est soit l'eau soit un alcool. De préférence, l'alcool est un alcool aliphatique et très préférentiellement l'alcool aliphatique est choisi parmi l'isopropanol et le pentan-l-ol. Le procédé de (co)oligomérisation du lactide et du glycolide par ouverture de cycle selon la présente invention permet donc de contrôler la nature des extrémités de chaîne des (co)oligomères et convient particulièrement bien pour l'obtention de (co)oligomères d'extrémités acide-alcool ou ester-alcool comme illustré dans la partie expérimentale. En fin de réaction, la résine peut être séparée de l'oligomère par simple filtration du milieu et la résine ainsi récupérée peut être réutilisée sans perte d'activité. Le procédé de (co)oligomérisation du lactide et du glycolide selon la présente invention convient particulièrement bien pour l'obtention de (co) oligomères de masse comprise entre 300 et 5 000 Dalton, plus particulièrement entre 500 et 2 000 Dalton. Le procédé de (co)oligomérisation du lactide et du glycolide selon la présente invention présente de nombreux avantages, en particulier, le système catalytique est constitué d'une résine échangeuse d'ions à caractère acide fort et d'un additif de (co)oligomérisation qui sont facilement accessibles et bon marché ; l'utilisation d'un additif comme initiateur de (co)oligomérisation permet non seulement d'améliorer très significativement le déroulement de la (co)oligomérisation mais également de contrôler précisément la longueur de chaîne qui est pratiquement égale au rapport initial monomère sur initiateur; - l'utilisation d'un additif comme initiateur de (co)oligomérisation permet également de contrôler la nature des extrémités de chaîne des (co) oligomères préparés; la (co)oligomérisation peut être effectuée dans des conditions de température relativement douces, telles que 40 C, sans que les temps de réaction nécessaires à une conversion quasi-totale du ou des monomères ne dépassent quelques heures et au maximum 48 heures; la distribution de masse des (co)oligomères obtenus est très étroite; les indices de polydispersité des (co)oligomères obtenus selon la présente invention sont en effet compris entre 1,0 et 1,2; - les (co)oligomères obtenus peuvent être facilement, rapidement et efficacement purifiés sans modification de leurs propriétés, la résine étant éliminée quantitativement par simple filtration. la résine ainsi récupérée garde ses propriétés et elle peut être réutilisée sans qu'une perte d'activité soit observée. L'invention concerne enfin des oligomères ou co-oligomères du lactide et du glycolide obtenus ou susceptibles d'être obtenus par la mise en oeuvre d'un procédé tel que décrit ci-dessus. De tels (co)oligomères sont de faible masse comprise entre 300 et 5 000 Dalton, et plus particulièrement entre 500 et 2 000 Dalton. De tels (co)oligomères peuvent également présenter des extrémités contrôlées acide-alcool ou ester-alcool. Les produits de formule générale (1) et (2) sont commerciaux ou peuvent être fabriqués par les méthodes connues de l'homme de métier. A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés dans la présente demande ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient l'invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets et toutes autres références mentionnées dans la présente demande, sont incorporées par référence. Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures cidessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. Exemple 1: Préparation d'un oligomère du (D,L-lactide) à extrémités esteralcool (Mw proche de 1 000 Da) Dans un tube de Schlenk muni d'un barreau aimanté et purgé sous argon, on introduit successivement 3,00 g de D,Llactide (0,021 mol), 20 mL de dichlorométhane, 3,00 g de résine Amberlyst 15 (0,0135 mol d'acide) et 0,41 mL de pentan-l-ol (0,0037 mol). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 40 C pendant 45 heures. Les oligomères sont caractérisés par RMN du proton; la conversion du monomère est supérieure à 95 %. Le milieu réactionnel est filtré pour éliminer la résine et le solvant évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris avec du dichlorométhane (1 mL) et versé sous agitation sur du pentane (15 mL). Le surnageant est éliminé et après séchage sous vide, 2, 8 g d'oligomères (83 %) sont obtenus sous forme de liquide incolore visqueux. Selon une analyse par GPC (Gel Permeation Chromatography) à l'aide d'un étalonnage réalisé à partir de standards de polystyrène (PS) de masses 400 à 400 000, l'échantillon est composé d'oligomères ayant des masses voisines (Mw = 1 036 Dalton, Mw/Mn = 1,22). La nature des extrémités de chaîne ester-alcool est déterminée par spectrométrie de masse (ionisation par électrospray, détection en mode ions positifs, échantillon dissout dans l'acétonitrile avec une trace d'hydroxyde d'ammonium). Exemple 2: Préparation d'un oligomère du (D,L-lactide) à extrémités acidealcool (Mw proche de 1 000 Da) Dans un tube de Schlenk muni d'un barreau aimanté et purgé sous argon, on introduit successivement 23,80 g de D,Llactide (0,165 mol), 200 mL de dichlorométhane, 23,73 g de résine Amberlyst 15 (0,111 mol d'acide) et 0,74 mL d'eau (0, 041 mol). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 40 C pendant 48 heures. Les oligomères sont caractérisés par RMN du proton; la conversion du monomère est supérieure à 95 %. Le milieu réactionnel est filtré pour éliminer la résine et le solvant évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris avec du dichlorométhane (6 mL) et versé sous agitation sur du pentane (120 mL). Le surnageant est éliminé et après séchage sous vide, 20,1 g d'oligomères (82 %) sont obtenus sous forme de liquide incolore visqueux. Selon une analyse par GPC (Gel Permeation Chromatography) à l'aide d'un étalonnage réalisé à partir de standards de polystyrène (PS) de masses 400 à 400 000, l'échantillon est composé d'oligomères ayant des masses voisines (Mw =- 917 Dalton, Mw/Mn = 1,16). La nature des extrémités de chaîne acide- alcool est déterminée par spectrométrie de masse (ionisation par électrospray, détection en mode ions positifs, échantillon dissout dans l'acétonitrile avec une trace d'hydroxyde d'ammonium). Exemple 3: Préparation d'un oligomère du (D,L-lactide) à extrémités esteralcool (Mw Exemple 4: Préparation d'un co-oligomère (D,L-lactide/glycolide) 80/20 à extrémités ester-alcool (Mw REVENDICATIONS 1. Système catalytique constitué (a) d'un catalyseur polymérique de type résine échangeuse d'ions à caractère acide fort (1), et (b) d'un additif de (co)oligomérisation de formule générale (2) R1 E R2 (2) dans laquelle E représente un élément du groupe 16; R1 représente un atome d'hydrogène ou de deutérium; R2 représente un atome d'hydrogène ou de deutérium, ou un groupe de formule E 14(R14)(R'14)(R"14) ; E14 est un élément du groupe 14; R14, R'14 et R"14 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène; l'atome de deutérium; l'un des radicaux substitués ou non-substitués suivants: alkyle, cycloalkyle ou aryle, et dans lesquels le ou lesdits substituants sont choisis parmi: halo, hydroxy, alkyle, alkoxy, cycloalkyle, cycloalkoxy, aryle, aryloxy, carboxy, alkoxycarbonyle, cycloalkoxycarbonyle et aryloxycarbonyle, pour la (co)oligomérisation du lactide et du glycolide par ouverture de cycle. 2. Système catalytique selon la revendication 1, caractérisé en ce que la quantité de monomère par rapport à l'additif de (co)oligomérisation est comprise entre 2 et 30 équivalents molaire et de préférence entre 4 et 10 équivalents molaire. 3. Système catalytique selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le catalyseur polymérique (1) est une résine macroréticulaire à base de styrène et de divinylbenzène à fonctions acide sulfonique. 4. Système catalytique selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le catalyseur polymérique (1) est une résine macroréticulée de type Amberlyst ou Dowex . 5. Système catalytique selon la revendication 4, caractérisé en ce que le catalyseur polymérique (1) est une résine de type Amberlyst". - 12 - 6. Système catalytique selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé de formule générale (2) est tel que E représente un atome d'oxygène ou de soufre; R1 représente un atome d'hydrogène; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule -E14(R14)(R' 14)(R" 14) ; E'14 est un atome de carbone ou de silicium; R14, R'14 et R"14 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, ou l'un des radicaux substitués ou non-substitués suivants: alkyle, cycloalkyle ou aryle, dans lesquels le ou lesdits substituants sont choisis parmi: halo, alkyle, cycloalkyle, phényle, naphtyle, carboxy et alkoxycarbonyle. 7. Système catalytique selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé de formule générale (2) est tel que E représente un atome d'oxygène; R1 un atome d'hydrogène; R2 un atome d'hydrogène ou un groupe de formule E14(R14)(R'14)(R"14) dans laquelle EH. représente un atome de carbone et R14, R'14 et R"14 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle. 8. Système catalytique selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé de formule générale (2) est soit l'eau soit un alcool. 9. Système catalytique selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'alcool est un alcool aliphatique. 10. Système catalytique selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'alcool aliphatique est choisi parmi l'isopropanol et le pentan-l-ol. 11. Procédé de (co)oligomérisation du lactide et du glycolide par ouverture de cycle, procédé qui consiste à mettre en présence le ou les monomères considérés, un système catalytique tel que défini à l'une des revendications 1 à 10, et un solvant d' oligomérisation. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la température est comprise entre -20 C et environ 150 C. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le procédé s'effectue en solution à une température comprise entre 20 C et 80 C. - 13 - 14. Procédé selon l'une des revendications 11 à 13, caractérisé en ce que la durée de réaction est comprise entre une heure et 64 heures, et de préférence entre 14 heures et 48 heures. 15. Oligomères ou co-oligomères du lactide et du glycolide susceptibles d'être 5 obtenus par la mise en oeuvre d'un procédé selon l'une des revendications 1l à 14.