FR 2867472 A1 20050916 FR 0402585 A 20040312 f(CHZ}m H Y/ X Xs X2 /2(4 X3 N DERIVES DE QUINOLEINES-4-SUBSTITUEES, LEURS PROCEDE ET INTERMEDIAIRES DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT. La présente invention concerne des dérivés de quinoléines-4-substituées de formule générale: /cH2)m RX 5 X2 XN Dans les demandes de brevet WO 99/37635 et WO 00/43383 ont été décrits des dérivés de quinolyl propyl pipéridine antimicrobiens, de formule générale: A B (CH2)n (3 N R4 N Ra 3 2/ Ri Z I5 R3 Z2, ,,-Z4 ou dans laquelle le radical R1 est notamment alcoxy (Cl-6), R2 est hydrogène, R3 est en position -2 ou -3 et représente alcoyle (C1-6) pouvant être éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi thiol, halogène, alcoylthio, trifluorométhyl, carboxy, alcoyloxycarbonyle, alcoylcarbonyle, alcènyloxycarbonyle, alcènyl- carbonyle, hydroxy éventuellement substitué par alcoyle, R4 est un groupe -CH2-R5 pour lequel R5 est sélectionné parmi alcoyle hydroxyalcoyle, alcènyle, alcynyle, tétrahydrofuryle, phénylalcoyle éventuellement substitué, phénylalcényle éventuellement substitué, hétéroarylalcoyle éventuellement substitué, hétéroaroyle éventuellement substitué, n est 0 à 2, m est 1 ou 2 et A et B sont notamment oxygène, soufre, \HIRSCH6\BREVETS\Brevets\21800\21864.doc - 1 t mars 2004 - /48 2867472 2 sulfinyle, sulfonyle, NR11, CR6R7 pour lequel R6 et R7 représentent H, thiol, alcoylthio, halo, trifluorométhyle, alcènyle, alcènylcarbonyle, hydroxy, amino, et Z1 à Z5 sont N ou CR1a. D'autres demandes, notamment WO 00/21952, WO 00/21948, WO 01/07432, WO 01/07433, WO 01/25227, WO 03/010138, WO 02/40474 ou WO 02/072572 décrivent d'autres dérivés de /1 quinolyl propyl) pipéridines, substituées notamment en 3 ou disubstituées en 4, actifs dans le même domaine. Par ailleurs, la demande européenne EP 30044 décrit des dérivés apparentés, actifs dans le domaine cardiovasculaire. Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les composés de formule générale (I) /(CH2.;m Y RIX 1 15 dans laquelle: X1, X2, X3, X4 et X5 représentent respectivement >C-R'1 à > C-R'5, ou bien l'un au 15 plus d'entre eux représente un atome d'azote, R1, R'1, R'2, R'3, R'4 et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, cycloalcoyle, phényle, phénylthio, hétéroaryle ou hétéroarylthio mono ou bicyclique, OH, SH, alcoyloxy, difluorométhoxy, trifluorométhoxy, alcoylthio, trifluorométhylthio, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, acyl, acyloxy, acylthio, cyano, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cycloalcoyloxycarbonyle, nitro, -NRaRb ou -CONRaRb (pour lesquels Ra et Rb peuvent représenter un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, cycloalcoyle, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant éventuellement contenir un autre hétéroatome choisi parmi O, S ou N et portant le cas échéant un substituant alcoyle, phényle ou hétéroaryle mono ou bicyclique sur l'atome d'azote ou, le cas échéant, dont l'atome de soufre est oxydé à l'état sulfinyle ou sulfonyle), ou représentent un radical méthylène substitué par fluoro, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cycloalcoyloxycarbonyle, -NRaRb ou -CONRaRb pour lesquel Ra et Rb sont définis comme précédemment, \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\21800\21864.doc - 11 mars 2004 - 2148 ou représentent phénoxy, hétérocyclyloxy, benzyloxy, hétérocyclylméthyloxy, ou bien RI peut également représenter difluorométhoxy, ou un radical de structure - Cm'F2i,,+1, -SCm>F2m>+1 ou -OCm>F2m'+1 pour lesquels m' est un entier de 1 à 6 ou bien R'5 peut également représenter trifluoracétyle, m est égal à l ou 2; Y représente un groupe CHR, C=O, CROH, CRNH2, CRF ou CF2, R étant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle (C1-6) ; R2 est en position 3 ou 4 et représente un radical CO2R, -CH2CO2R, -CH2- CH2CO2R, -CONH2, -CH2-CONH2, -CH2-CH2-CONH2, -CH2OH, -CH2-CH2OH, - CH2-NH2, CH2-CH2-NH2 ou CH2-CH2-CH2-NH2, R étant tel que défini plus haut; R3 représente un radical phényle, hétéro aryle mono ou bicyclique, alk- R 3 pour lequel alk est un radical alcoylène et R 3 représente hydrogène, halogène, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoyle, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, cycloalcoylsulfinyle, cycloalcoyl- sulfonyle, cycloalcoylamino, N-cycloalcoyl N-alcoyl amino, -N- (cycloalcoyle)2, acyle, cycloalcoylcarbonyle, phényle, phénoxy, phénylthio, phénylsulfinyle, phénylsulfonyle, phénylamino, N-alcoyl N- phényl amino, N-cycloalcoyl N-phényl amino, -N-(phényle)2, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, phénylalcoylsulfinyle, phénylalcoylsulfonyle, phénylalcoylamino, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, N-cyclo- alcoyl N-phénylalcoyl amino, benzoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroaryloxy, hétéroarylthio, hétéroarylsulfinyle, hétéroarylsulfonyle, hétéroarylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl amino, N-cycloalcoyl N-hétéroaryl amino, hétéroarylcarbonyle, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio, hétéroarylalcoylsulfinyle, hétéroarylalcoylsulfonyle, hétéroarylalcoylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl amino-alcoyle, N- cycloalcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci- avant étant mono ou bicycliques), carboxy, alcoyloxy-carbonyle, -NRaRb ou -CO-NRaRb pour lesquel Ra et Rb représentent respectivement hydrogène, alcoyle, cycloalcoyle, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, ou l'un de Ra ou Rb représente hydroxy, alcoyloxy, cycloalcoyloxy, ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant éventuellement contenir un autre hétéroatome choisi parmi O, S et N et portant, le cas échéant, un substituant alcoyle, phényle ou hétéroaryle mono ou bicyclique sur l'atome d'azote ou, le cas échéant, dont l'atome de soufre est oxydé à l'état sulfinyle ou sulfonyle, ou bien R 3 représente -CR'b=CR'c-R'a pour lequel R'a représente phényle, phénylalcoyle, hétéroaryle ou hétéroarylalcoyle dont la partie hétéroaryle est mono ou bicyclique, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, phénylsulfinylalcoyle, phénylsulfonylalcoyle, phénylaminoalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylsulfinylalcoyle, hétéroarylsulfonylalcoyle, hétéroaryl\\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\21800\21864.doc - II mars 2004 - 3/48 aminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, hétéroarylthio, hétéroarylsulfinyle, hétéroarylsulfonyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques), phénylthio, phénylsulfinyle, phénylsulfonyle, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R 3 représente un radical -C=---C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroarylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant aromatiques mono ou bicycliques), ou bien R 3 représente un radical -CF2-phényle ou -CF2-hétéroaryle mono ou bicyclique, étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnés ci-dessus sont éventuellement substitués sur le cycle par 1 à 4 substituants choisis parmi halogène, hydroxy, alcoyle, alcoyloxy, alcoyloxyalcoyle, halogénoalcoyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cyano, alcoylamino, -NRaRb pour lequel Ra et Rb sont définis comme ci-dessus, phényle, hydroxyalcoyle, alcoylthioalcoyle, alcoylsulfinylalcoyle, alcoylsulfonylalcoyle; étant entendu que les radicaux et portions alcoyle ou acyle contiennent (sauf mention spéciale) 1 à 10 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, et que les radicaux cycloalcoyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone, sous leurs formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou le cas échéant sous forme syn ou anti ou leur mélange, ainsi que leurs sels, sont de très puissants agents anti- bactériens. Il est entendu que lorsque les radicaux représentent ou portent un atome d'halogène, l'halogène est choisi parmi fluor, chlore, brome ou iode, et est de préférence le fluor. Dans la formule générale ci-dessus, lorsque les radicaux représentent ou portent un substituant hétéroaryle mono ou bicyclique, ce dernier contient 5 à 10 chaînons et peut être choisi (à titre non limitatif) parmi thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, tétrazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, indolyle, benzothiényle, benzofuranyle indazolyle, benzothiazolyle, naphtyridinyle, quinolyle, isoquinolyle, cinnolyle, quinazolyle, quinoxalyle, benzoxazolyle, benzimidazolyle pouvant être éventuelle-ment substitués par les substituants cités cidessus. Parmi les composés de formule générale (I), on peut notamment citer ceux dans lesquels: X1, X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis ci-dessus, \\HIRSCH6IBREVETS\Brevets\21800\2I864.doc - Il mars 2004 - 4/48 RI, R'1, R'2, R'3, R'4 et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoyloxy, ou représentent un radical méthylène substitué par alcoyloxy; m est égal à 1; Y représente un radical CH2, CHOH, CHF, CHNH2 ou C=O; R2 est tel que défini précédemment, et R3 représente un radical alk-R 3 pour lequel alk est un radical alcoylène et R 3 représente alcoyloxy, alcoylthio, alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, cycloalcoylamino, N-cycloalcoyl N-alcoyl amino, -N-(cyclo- alcoyle)2, phénoxy, phénylthio, phénylamino, N-alcoyl N-phényl amino, N- cycloalcoyl N-phényl amino, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, phénylalcoylamino, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N- phénylalcoyl amino, hétéroaryloxy, hétéroarylthio, hétéroarylamino, N- alcoyl N-hétéroaryl amino, N-cycloalcoyl N-hétéroaryl amino, hétéroarylcarbonyle, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio, hétéroarylalcoylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques), -NRaRb ou -CO- NRaRb pour lesquels Ra et Rb sont définis comme plus haut, ou bien R 3 représente -CR'b=CR'c-R'a pour lequel R'a représente phényle, phénylalcoyle, hétéroaryle ou hétéroarylalcoyle, phénoxy- alcoyle, phénylthioalcoyle, phénylaminoalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, hétéroarylthio, (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou phénylthio, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R 3 représente un radical -C=C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl amino-alcoyle, hétéroaryle, hétéroarylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou bien R 3 représente un radical -CF2-phényle ou CF2- hétéroaryle mono ou bicyclique; étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnés ci-dessus peuvent être éventuellement substitués comme envisagé plus haut, sous leurs formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, 35 et/ou, le cas échéant, sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que leurs sels, et plus particulièrement ceux dans lesquels XI, X2, X3, X4 et X5 représentent respectivement >C-R' l à >C-R'5, \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\21800\21864.doc - 11 mars 2004 - 5/48 R1, R'1, R'2, R'3, R'4 et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoyloxy, ou représentent un radical méthylène substitué par alcoyloxy; m est égal à 1; Y représente un radical CH2, CHOH, CHF, CHNH2 ou C=0; R2 représente un radical COOR, CH2-COOR, CH2-OH ou CH2-CH2-OH et R3 représente un radical alk-R 3 pour lequel alk est un radical alcoylène et R 3 représente cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, phénoxy, phénylthio, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, hétéroaryl oxy, hétéroarylthio, hétéroarylalcoyloxy, hétéroaryl- alcoylthio, (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques) ou bien R3 représente -CR'b=CR'c-R'a pour lequel R'a représente phényle, phénylalcoyle, hétéroaryle, hétéroarylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou phénylthio, et pour lequel R'b et R'c représentent hydro- gène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R 3 représente un radical -C=C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl amino-alcoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroarylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques) ; étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnées ci-dessus peuvent être éventuellement substitués comme envisagé plus haut, sous leurs formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou le, cas échéant, sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que leurs sels. Parmi les composés de formule générale (I), l'invention a tout particulièrement pour objet l'une quelconque de ceux dont les noms suivent: l'acide 1-[2-(2,5-difluoro-phenylsulfanyl)-éthyl]-4-[2-(3-fluoro-6- methoxyquinolin-4-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-pipéridine-3-carboxylique; l'acide 4[2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-éthylamino]-1-[2(thiophen-2-yl-sulfanyl)-éthyl]-pipéridine-3-carboxylique; L'acide 1-[2-(2,5-difluoro-phenylsulfanyl)-éthyl]-4-[2-(3-fluoro-6- methoxyquinolin-4-yl)-2-(R,S)-hydroxy-éthylamino]-piperidine-4-carboxylique; sous leurs formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous forme syn ou anti ou leur mélange, ainsi que leurs sels. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par condensation de la chaîne R3 sur le dérivé de quinoléine-4substituée de formule générale: \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\2 1800\2 1864.doc - Il mars 2004 - 6/48 2867472 7 /(cl2-H y RÉX\_ X2 XN X4 dans laquelle XI, X2, X3, X4, X5, RI, R2, Y, m sont définis comme précédemment, R2 étant protégé lorsqu'il porte un radical carboxy, suivie le cas échéant de l'élimination du groupe protecteur du radical carboxy, éventuellement de la séparation des formes énantiomères ou diastéréoisomères et/ou le cas échéant des formes syn ou anti et éventuellement de la transformation du produit obtenu en un sel. La condensation de la chaîne R3 sur l'azote hétérocyclique s'effectue avantageusement par action d'un dérivé de formule générale: R3-X (IIa) dans laquelle R3 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène, un radical méthylsulfonyle, un radical trifluorométhylsulfonyle ou p.toluènesulfonyle, en opérant en milieu anhydre, de préférence inerte, dans un solvant organique tel qu'un amide (diméthylformamide par exemple), une cétone (acétone par exemple) ou un nitrile (acétonitrile par exemple) en présence d'une base telle qu'une base organique azotée (par exemple triéthylamine) ou une base minérale (par exemple un carbonate alcalin, tel que le carbonate de potassium) à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du solvant. L'atome d'azote du cycle pipéridine du dérivé de formule générale (II) est éventuellement protégé selon les méthodes habituelles compatibles avec le reste de la molécule ou la réaction; la protection s'effectuant par exemple par un radical protecteur choisi parmi les groupements benzyle, t.butoxycarbonyle et benzyloxycarbonyle, et cet atome d'azote est libéré préalablement à la condensation avec le dérivé de formule (IIa), notamment par hydrolyse acide. De préférence, on fait agir un dérivé de formule générale (Ila) pour lequel X est un atome de chlore, de brome ou d'iode. Des conditions générales dans lesquelles peut être effectuée la condensation entre les dérivés de formules générales (II) et (IIa) peuvent encore être trouvées dans la demande WO 02/40474. Lorsque R3 est un radical alk-R 3 dans lequel R 3 est un groupement C=C-Rd, dans lequel Rd est tel que défini plus haut, on condense intermédiairement un halogénure d'alcynyle puis on condense le radical désiré sur l'alcyne ainsi obtenu. \1HIRSCH6\BREVETS\Brevets\21800\21864.doc - I I mars 2004 - 7/48 Lorsque R3 représente un radical -alk-R 3 pour lequel alk est un radical alcoyle et R 3 représente un radical phénoxy, phénylthio, phénylamino, hétéroaryloxy, hétéroarylthio ou hétéroarylamino, on peut également construire la chaîne en condensant d'abord une chaîne HO-alk-X pour laquelle X est un atome d'halogène, de préfé- rence l'iode, dans les conditions décrites ci-dessus pour la réaction du produit de formule générale (IIa),puis, le cas échéant, en transformant la chaîne hydroxyalcoyle en une chaîne halogénoalcoyle, méthylsulfonylalcoyle ou p.tolylnesulfonylalcoyle et enfin en faisant agir en milieu basique un dérivé aromatique de structure R 3H ou R 3H2. La transformation de la chaîne hydroxylée en chaîne halogénoalcoyle ou p. toluènesulfonyle s'effectue selon les méthodes habituelles d'halogénation ou de sulfonylation, notamment on fait agir un agent d'halogénation comme le chlorure de thionyle, les dérivés halogénés du phosphore (trichlorure ou tribromure de phosphore par exemple) ou un agent de sulfonylation comme par exemple le chlorure de méthanesulfonyle, le chlorure de p. toluènesulfonyle ou l'anhydride trifluorométhanesulfonique. La réaction s'effectue dans un solvant organique comme un solvant chloré (dichlorométhane ou chloroforme par exemple), à une température comprise entre 0 et 60 C. Dans certains cas il peut être avantageux d'opérer en présence d'une base comme la pyridine ou la triéthylamine. La réaction du dérivé aromatique R 3H ou R 3H2 s'effectue avantageusement comme décrit précédemment pour l'action du dérivé de formule générale (IIa), dans un solvant organique tel qu'un amide (diméthylformamide par exemple), une cétone (acétone par exemple), un nitrile (acétonitrile par exemple), en présence d'une base telle qu'une base organique azotée (par exemple triéthylamine) ou une base minérale (carbonate alcalin: carbonate de potassium par exemple) à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Il peut être avantageux d'opérer en présence d'iodure de potassium. On peut encore opérer dans un éther (tétrahydrofuranne par exemple) dans des conditions de déshydratation en présence, par exemple, de diisopropylcarbodiimide et de triphénylphosphine. Il est entendu que, si les radicaux R3 portent des substituants carboxy ou amino, ces derniers sont préalablement protégés, puis libérés après la réaction. On opère selon les méthodes bien connues de l'homme du métier qui n'altèrent pas le reste de la molécule, notamment selon les méthodes décrites par T.W. Greene et P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2ème éd.), A. Wiley - Inter- science Publication (1991), ou par Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973). Le radical carboxy protégé porté le cas échéant par R2 peut être choisi parmi les esters facilement hydrolysables. A titre d'exemple peuvent être cités les esters \\H1RSCH6\BREVETS\Brevets\21800\21864.doc - I 1 mars 2004 - 8/48 méthyliques, benzyliques, tertiobutyliques, ou bien les esters de phénylpropyle ou d'allyle. Eventuellement la protection du radical carboxy s'effectue simultanément à la réaction. La mise en place et l'élimination de ces radicaux protecteurs s'effectue selon les méthodes connues de l'homme du métier. Selon l'invention, les dérivés de formule générale (I) pour lesquels R2 est hydroxyméthyle ou hydroxyéthyle peuvent être préparés par action d'un agent de réduction approprié sur un dérivé pour lequel R2 est carboxy ou carboxyméthyl ou carboxy protégé ou carboxy méthyl protégé. Une fonction cétone éventuellement présente doit alors être intermédiairement protégée. Egalement selon l'invention, les produits de formule générale (I) pour lesquels R2 est carboxyrnéthyle ou carboxyéthyle peuvent également être préparés à partir des dérivés pour lesquels R2 est hydroxyméthyle ou hydroxyéthyle, par action sur celui-ci d'un agent d'halogénation ou de tosylation, puis d'un agent de cyanuration et enfin d'un agent d'hydrolyse du nitrile. Egalement selon l'invention, les produits de formule générale (I) pour lesquels R2 est CONH2, -CH2-CONH2 ou CH2-CH2-CONH2 peuvent être préparés à partir des acides ou esters correspondants par amidification par l'ammoniac. Egalement selon l'invention, les produits de formule générale (I) pour lesquels R2 est CH2-NH2, -(CH2)2-NH2 ou (CH2)3-NH2 peuvent être préparés à partir des amides correspondants par réduction. On peut effectuer la réduction du carboxy protégé selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule, en particulier par action d'un hydrure (hydrure d'aluminium et de lithium ou hydrure de diisobutyl aluminium par exemple) dans un solvant tel qu'un éther (tétrahydrofurane par exemple) à une température comprise entre 20 et 60 C. On protège intermédiairement puis déprotège une fonction cétone éventuellement présente selon les méthodes classiques connues de l'homme du métier, notamment via un acétal, cyclique ou non. La réduction du carboxy libre peut être effectuée selon des méthodes égale-ment connues de l'homme du métier, par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur à base de rhodium ou de ruthénium, par action de hydroborure de sodium en présence d'acide de Lewis ou d'hydrure d'aluminium et de lithium dans l'éther. De préférence, une fonction cétone éventuellement présente est dans ce cas également intermédiairement protégée. La transformation du radical hydroxyméthyle ou hydroxyéthyle en un radical carboxyméthyle ou carboxyéthyle s'effectue selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule, notamment par action d'un agent SIRSCH6\BREVETS\Brevets\21800\21864.doc - II mars 2004 - 9/48 d'halogénation comme par exemple le chlorure de thionyle ou le trichlorure de phosphore ou le tribromure de phosphore, ou d'un agent de tosylation, puis d'un cyanure alcalin, par exemple (cyanure de potassium ou cyanure de sodium, pour préparer le dérivé cyanométhyle correspondant, suivie de l'hydrolyse du nitrile. L'halogénation peut être effectuée dans un solvant chloré (dichlorométhane ou chloroforme par exemple), à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant. La réaction d'amidification par l'ammoniac est effectuée dans les conditions habituelles, connues de l'homme du métier. On opère de préférence au départ de l'acide, par exemple en présence de dicyclohexylcarbodiimide et de diméthylaminopyridine ou d'hydroxybenzotriazole, au sein d'un éther, par exemple le tétrahydrofurane, d'un solvant chloré, par exemple de dichlorométhane, ou diméthylformamide. La réduction en amine est effectuée, de même, dans des conditions classiques, par exemple par action d'un hydrure tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium au sein d'un éther, par exemple le tétrahydrofurane, ou par action d'un borane en présence de diméthylsulfure. La condensation de la chaîne R3 sur l'azote de la pypéridine ne nécessite en principe pas que l'azote de la chaîne soit protégé, compte tenu de l'encombrement stérique autour de cet azote. Le cas échéant, dans les cas exceptionnels où cela pourrait s'avérer nécessaire, un groupement protecteur classique des fonctions amines tel que ceux décrits dans l'ouvrage de T.W.Greene et P.G.M. Wuts cité plus haut peut être utilisé. Selon l'invention, la préparation des produits de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe CH2 et m est égal à 1 ou 2, s'effectue par condensation d'un dérivé hétéroaromatique de formule générale: 0=C-H X RI,--" l \\ x { 15 X2\XN /X4 dans laquelle R1, Xl, X2, X3, X4 et X5 sont définis comme précédemment et m est égal à 1 ou 2, sur un dérivé de formule générale IV: \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\21800\2I864 doc - Il mars 2004 - 10/48 H2N /N P R2 (IV) dans laquelle P est un groupement protecteur, R2 en position 3 ou 4 est défini comme précédemment et R2 représente un radical protégé si R2 représente ou porte une fonction acide carboxylique, suivie de l'élimination des groupements protecteurs et/ou suivie de la transformation, par opération subséquente, des substituants du bicycle aromatique de formule générale (II) ainsi obtenu, pour conduire au dérivé portant les radicaux RI, R'1, R'2, R'3, R'4, R'5 attendus, et le cas échéant élimination du ou des radicaux protecteurs encore présents sur la molécule. Comme indiqué plus haut, P peut être tout groupement protecteur de l'atome d'azote compatible avec la réaction. Les groupements protecteurs des fonctions acides sont choisis parmi les groupements habituels dont la mise en place et l'élimination n'affectent pas le reste de la molécule, notamment ceux mentionnés dans les références citées précédemment. La réaction peut être effectuée en présence d'une base aminée telle que la tri- éthyamine, au sein d'un solvant halogéné tel que le chloroforme ou le dichloréthane puis d'un réducteur tel que le triacétoxybrohydrure de sodium en présence d'acide acétique, en opérant à température ambiante. Selon l'invention, les produits de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe CHR, R étant un alcoyle, peuvent être préparés au départ des composés correspondants dans lesquels Y est CH2, par action d'un halogénure d'alkyle, de préférence un iodure, sur l'anion en a de la quinoléine préparé par action d'une base forte, par exemple un tertbutylate alcalin. De telles réactions sont connues de l'homme du métier. Selon l'invention, la préparation des produits de formule générale (II) pour 25 lesquels Y est un groupe CHOH et m = 1 s'effectue par condensation d'un dérivé de formule générale Rl/Xl/\X5 X2. % X\ i X4 3 N \U-IIRSCH6\BREVETS\ Brevets\ 21800\21864.doc - 11 mars 2004 - I I/48 dans laquelle R1, X1, X2, X3, X4 et X5 sont définis comme précédemment, sur un dérivé de formule générale (IV) telle que définie précédemment. On peut opérer en présence de lithium ou sodium perchlorate dans un solvant tel que le diméthylformamide, à chaud. Les produits de formule générale (II) pour lesquels Y représente un groupe CHOH et m = 1 ou 2, peuvent encore être préparées par oxydation en milieu basique du dérivé correspondant pour lequel Y est un groupe CH2. L'oxydation s'effectue par action de l'oxygène, de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde en présence de tert- butanolet d'une base telle le tert-butylate de potassium ou de sodium à une température comprise entre à 0 et 100 C. Les produits de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe carbonyle et m = 1 ou 2 peuvent être préparés par oxydation du dérivé correspondant de formule générale (II) pour lequel Y est un groupe CHOH. Cette oxydation s'effectue par exemple au moyen de permanganate de potassium, éven- tuellement dans une solution de soude (par exemple soude 3N), à une température comprise entre -20 et 20 C, ou bien par action de chlorure d'oxalyle en présence de diméthylsulfoxyde, suivie de l'addition d'une amine telle la triéthylamine, dans un solvant inerte tel le dichlorométhane, le diméthylsulfoxyde à une température comprise entre 60 et 20 C par analogie avec la méthode décrite par D. SWERN et coll., J. Org. Chem., 44, 4148 (1979). Les produits de formule générale (II) dans laquelle Y est un groupe CROH, R étant un alcoyle, peuvent être obtenus au départ des produits dans lesquels Y est un groupe carbonyle, par réaction d'un halogénure d'alkyl magnésium approprié, dans des conditions classiques connues de l'homme du métier. On opère par exemple par action de chlorure de méthyl magnésium dans un éther tel que le tétrahydrofurane. Les produits de formule générale (II) dans laquelle Y est un groupe CHR, R étant un alcoyle, peuvent encore être obtenus au départ des produits dans lesquels Y est un groupe CROH, obtenus tel que décrit ci-dessus, par élimination de l'alcool par l'intermédiaire d'un xanthate. On fait réagir l'alcool avec une base forte, par exemple l'hydrure de sodium, puis on rajoute du sulfure de carbone et ensuite de l'iodure de méthyle. On chauffe ensuite le xanthate ainsi obtenu en présence d'hydrure de tributylétain. Le dérivé de formule générale (II) pour lequel Y est un groupe CRNH2 peut être préparé à partir du dérivé CROH correspondant que l'on transforme en son dérivé tosylé, sur lequel on fait agir de l'ammoniac. On opère dans un solvant inerte tel le N,N-diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde et de préférence sous pression (2 à 20 atmosphères) à une température comprise entre 20 et 100 C. \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\21800\21864.doc - Il mars 2004 - 12/48 Le dérivé tosyloxy est obtenu à partir du produit de formule générale (II) pour lequel Y est CROH, par action du chlorure de tosyle dans la pyridine, à une température comprise entre -10 et 20 C. Les dérivés de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe CRF ou CF2 peuvent être préparés par fluoration respectivement à partir du dérivé pour lequel Y est un groupe CROH et de celui pour lequel Y est un groupe carbonyle. La réaction est mise en oeuvre en présence d'un fluorure de soufre [par exemple en présence d'un trifluorure d'aminosoufre (trifluorure de diéthylamino soufre (Tetrahedron, 44, 2875 (1988), trifluorure de bis(2-méthoxyéthyl)amino soufre (Deoxofluor ), trifluorure de morpholino soufre par exemple) ou alternativement en présence de tétrafluorure de soufre (J. Org. Chem., 40, 3808 (1975)]. La réaction de fluoration peut encore être effectuée au moyen d'un agent de fluoration comme l'hexafluoropropyl diéthylamine (JP 2 039 546) ou la N- (chloro-2 trifluoro-1,1,2 éthyl) diéthylamine. On opère dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (par exemple dichlorométhane, dichloréthane, chloroforme) ou dans un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple) à une température comprise entre -78 et 40 C (de préférence entre 0 et 30 C). Il est avantageux d'opérer sous atmosphère inerte. Les réactions ci-dessus destinées à intervenir au niveau de Y sur le produit de formule (II) sont conduites, le cas échéant, après protection des fonctions réactives de la pipéridine. Les groupements protecteurs utilisés sont notamment ceux évoqués plus haut. Les produits de formule générale (III) dans laquelle m = 1 sont préparés au départ du produit de formule: z R Xi X X2. X i X4 X3 N dans laquelle R1, X1, X2, X3, X4 et X5 sont définis comme précédemment, que l'on fait agir avec l'allyltributylétain en présence de tétrakistriphénylphosphine palladium et d'iodure de cuivre dans le diméthylfornamide à 60 , pour obtenir le produit allylé de formule: \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\21800\2 1864. doc - I l mars 2004 - 13/48 (V) R1 X' (VI) X2\X%\iXa 3 N que l'on oxyde par le tétraoxyde d'osmium en présence de N-oxyde de N-méthylmorpholine, dans un mélange eau-acétone à température ambiante, pour 10 obtenir le diol de formule: , --.OH OH X R Vii\ X2, X N i Xa 3 que l'on oxyde par le périodate de sodium dans un mélange tétrahydrofurane-eau à 20 température ambiante. Le produit de départ de formule générale (V) peut être obtenu comme décrit dans la demande de brevet WO 02/40474. Le produit de formule générale (III) dans laquelle m = 2 peut être préparé au départ d'un produit de formule (VI) telle que défini ci-dessus, que l'on soumet à une réaction d'hydroboration par traitement au 9borabicyclo[3,2,1]octane, suivie d'une oxydation à l'eau oxygéné, pour obtenir le produit de formule générale: HO\ /H RIS/X' X I 15 X2,XNiXa 3 \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\21800\2 1864.doc - I I mars 2004 - 14/48 (VIII) que l'on oxyde en l'aldéhyde correspondant de formule générale: X1 X (IX) X2 \ X N, x4 par exemple par la méthode dite de Swern évoquée plus haut. On peut encore utiliser la méthode dite de Dess-Martin, consistant à traiter l'alcool dans des conditions données par le périodinane (J.Org. Chem. 1983, p.48, 1.155-6). Le produit de formule générale (III') peut être obtenu au départ du produit de formule générale: R1 i X1 x (X) X2\ X4 X3 Ni dans laquelle R1, X1, X2, X3, X4 et X5 sont définis comme précédemment, que l'on traite par une base forte, puis fait agir sur l'anion en position 4 ainsi obtenu par l'acétaldéhyde pour obtenir l'alcool de formule générale HO CH \/ 3 X (XI) X2 X4 X3 N 2 que l'on oxyde en la cétone correspondante de formule (XII) \ CH3 R1X1 X s (XII) X2, ,X4 3 N \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\21800\21864.doc - I I mars 2004 - 15148 que l'on traite par le brome en présence d'acide sulfurique concentré, pour obtenir le produit de foi mule générale R-.,,XX 15 X2\XNX4 3 que l'on soumet à l'action d'un agent réducteur de la cétone pour obtenir le produit de formule de formule générale: HO\ /--Br is (XIV) X2.XNiXa que l'on soumet à l'action d'une base pour obtenir le produit attendu. La base forte est de préférence le butyllithium, le sec-butyllithium, ou le lithium diisopropylamidure, et on opère dans un solvant tel qu'un éther, le tétrahydrofuranne par exemple, à une température comprise entre -78 et --40 . La condensation de ce dérivé lithié sur le DMF se fait dans le même solvant, à une température comprise entre -78 C et 0 C. L'agent réducteur de la cétone peut notamment être l'hydrure de bore et on opère par exemple au sein du tétrahydrofurane. La base utilisée ensuite est notamment un carbonate ou un hydroxyde alcalin et on opère par exemple dans un alcanol. Le produit de formule générale (X) peut être préparé selon une méthode décrite 30 dans la demande de brevet WO 02/40474. Des produits correspondant aux produits de formule générale (IV) telle que définie plus haut, dans lesquels les fonctions réactives sont libres ainsi que certains dans lesquels elles sont protégées sont décrits et, pour certains commerciaux, notamment quand R2 = COOH, COOCH3, CH2CO2CH3, CONH2, CH2OH. Parmi les références de la littérature, on peut citer les demandes, WO 9907696, EP 326916, EP 242789, JP 63130594 A2 et W 62030776 A2, ainsi que les références Synthetic Comm. (1995), 25(9), 1295-1302. \\HJRSCH6\BREVETS \Brevets\21800\21864doc - I I mars 2004 - 16/48 (X111) X, Les produits de formule (IV) non décrits peuvent en général être obtenus par des méthodes décrites dans ces références ou, au départ des produits décrits, par des méthodes connues de l'homme du métier. Les produits intermédiaires de formule générale (II) pour lesquels les fonctions réactives sont protégées ou libres, obtenus lors de la mise en oeuvre du procédé de l'invention sont nouveaux et, à ce titre, font partie de l'invention. Il est entendu que les dérivés de formule générale (I) et (II), peuvent exister sous des formes énantiomères ou diastéréoisomères ou sous forme syn ou anti, lesquelles entrent bien entendu dans le cadre de la présente invention. Ces formes peuvent être séparées selon les méthodes habituelles, connues de l'homme du métier, notamment par chromatographie chirale ou par Chromatographie Liquide Haute Performance (CLHP). Ceci est illustré ci-après dans la partie expérimentale. Les dérivés de formule générale (I) peuvent être purifiés le cas échéant par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les dérivés de formule générale (I) peuvent être le cas échéant transformés en sels d'addition avec les acides ou avec les bases, par les méthodes connues. Il est entendu que ces sels avec les acides ou les bases entrent aussi dans le cadre de la présente invention. Comme exemples de sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels formés avec les acides minéraux (par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates ou phosphates) ou avec les acides organiques (par exemple les succinates, fumarates, tartrates, acétates, propionates, maléates, citrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, phénylsulfonates, p. toluènesulfonates, iséthionates, naphtylsulfonates ou camphorsulfonates) ou avec des dérivés de substitution de ces acides. Les dérivés de formule générale (I) portant un radical carboxy peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Les sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalinoterreuse), de l'ammoniac ou d'une amine, sur un produit selon l'invention, dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau, ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de la solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être notamment cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl-(3- phénéthylamine, NN'\U-IIRSC}16\ BREVETS\Brevets\21800\21864.doc - I l mars 2004 - 17/48 dibenzyléthylènediamine, diphénylènediamine, benzydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine). Les dérivés de formule générale (I) selon l'invention sont des agents antibactériens particulièrement actifs. L'étude ci-après le démontre. a) Activité in vitro La méthode des dilutions en milieu agar en accord avec les recommandations NCCLS est utilisée pour la détermination des concentrations minimales inhibitrices 10 (C.M.I.) exprimées en mg/1. Les activités des composés des exemples 1 à 8 sont regroupées dans le tableau suivant: Gram-positif CMI mg/1 à 24 heures S. aureus IP8203 sensible 0,25 - 1 S. aureus AS 5155 methicilline resistant 0,5 - 2 S. pneumoniae 6254-01 MLSB resistant 0,5 - 1 E. faecalis ATCC S343211 vancomycine resistant 0,25 1 Gram-négatif CMI mg/1 à 48 heures M. catarrhalis IPA151 sensible 0,25 - 4 H. influenzae 87169 sensible 4* * ex. 2, 3 et 4 In vitro, les composés de l'invention se sont donc montrés tout à fait remarquables sur à la fois des germes gram positifs et des germes gram négatifs. b) Les produits selon l'invention sont particulièrement intéressants du fait de leur faible toxicité, la plupart des produits n'ayant pas manifesté de toxicité à la dose de 50 mg/kg (DC50) aussi bien par voie sous-cutanée que par voie orale chez la souris (2 administrations/jour). Ces propriétés rendent aptes lesdits produits, ainsi que leurs sels d'acides et de bases pharmaceutiquement acceptables, à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles provoquées par des bactéries à gram - positif et notamment dans celles à staphylococcus, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érysipèles, staphylococcies aiguës primiti- \\11IRSCH6\BREVETS\Brevets\21800\21864.doc - II mars 2004 - 18/48 ves ou post grippales, broncho-pneumonies, suppurations pulmonaires, ainsi que dans celles à streptocoques ou enterocoques. Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des infections respiratoires hautes et basses provoquées par des bactéries à gram-négatif telles que Haemophilus influenzae et Moraxella catarrhalis. La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments destinés au traitement des infections bactériennes chez l'homme ou l'animal, les composés de formule générale (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et notamment les composés préférés mentionnés plus haut. La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant au moins un dérivé de quinoléine-4-substituée selon l'invention, le cas échéant sous forme de sel, à l'état pur ou sous forme d'une association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées par voie orale, parentérale, topique, rectale ou en aérosols. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des gélules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ou un enrobage destiné à une libération contrôlée. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions pharmaceutiquement acceptables, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration parentérale, peuvent être des solutions stériles ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. \\H1RSCH6\BREVETS\Brevets\2I800\21864.doc - 11 mars 2004 - 19/48 Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, des lotions ou des aérosols. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le principe actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions peuvent également être des aérosols. Pour l'usage sous forme d'aérosols liquides, les compositions peuvent être des solutions stériles stables ou des compositions solides dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile apyrogène, dans du sérum ou tout autre véhicule pharmaceutiquement acceptable. Pour l'usage sous forme d'aérosols secs destinés à être directement inhalés, le principe actif est finement divisé et associé à un diluant ou véhicule solide hydrosoluble d'une granulométrie de 30 à 80 m, par exemple le dextrane, le mannitol ou le lactose. En thérapeutique humaine, les nouveaux dérivés de quinoléine-4-substituée selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement des infections d'origine bactérienne. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement. Le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction du traitement, en fonction de l'âge, du poids, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet à traiter. A titre indicatif, les doses peuvent être comprises entre 750 mg et 3 g de produit actif en 2 ou 3 prises par jour par voie orale ou entre 400 mg et 1,2 g par voie intraveineuse pour un adulte. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention. a) On prépare selon la technique habituelle une composition liquide destinée à l'usage parentéral comprenant: É acide 1-[2-(2,5-difluoro-phenylsulfanyl)-ethyl]-4[2-(3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxyethylamino]-pipéridine-3-carboxylique 1 g É Glucose qsp 2,5% É hydroxyde de sodium qsp pH=4-4,5 É eau ppi qsp 20 ml b) On prépare selon la technique habituelle une composition liquide destinée à l'usage parentéral comprenant: É l'acide 4-[2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-éthylamino]-1[2-(thiophen-2-yl-sulfanyl)-ethyl]- pipéridine-3-carboxylique 0,5 g É glucose qsp 5% É hydroxyde de sodium qsp pH=4-4,5 É eau ppi qsp 50 ml \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\21800\21864.doc - I I mars 2004 - 20/48 Les exemples suivants illustrent l'invention. Exemple 1 Acide 1-[2-(2,5-difluoro-phenylsulfanyl)-ethyl]-4-[2-(3-fluoro-6-methoxyquinolin-4 yl)-2-hydroxy-ethylamino]-pipéridine-3-carboxylique (diastéréoisomère A de configuration absolue_non déterminée,_ mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) : A une solution de 0.160 g (0.284 mmole) du diastéréoisomère A de l'ester éthylique de l'acide 1-[2-(2,5-difluoro-phenylsulfanyl)-ethyl]-4-[2-(3fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-pipéridine-3carboxylique (de confi- guration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 4 cm3 de dioxanne 1-4 est ajouté 0.852 cm3 (0.852 mmole, 3 équivalents) d'une solution aqueuse 1 molaire d'hydroxyde de sodium. Le milieu réactionnel est chauffé à une température voisine de 75 C pendant 60 minutes. Le milieu réactionnel est ramené à une température voisine de 20 C, puis concentré sous pression réduite (2 kPa). Le résidu est repris dans 20 cm3 d'eau et 0.900 cm3 d'une solution aqueuse 1 molaire d'acide chlorhydrique, et extrait par 3 fois 30 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 50 cm3 d'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le solide obtenu est séché sous pression réduite pour donner 0.134 g de produit attendu sous forme d'un solide blanc fondant à 139 C. [a]D20 + 10,6 +/- 0,7 (c = 0,5 dans le dichlorométhane, 589 nm) Spectre de MS: DCI m/z=535 MH+ (pic de base) Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3) 2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 373 K, en ppm) : de 1,80 à 1,95 (mt: 2H) ; 2,32 (mt: 1H) ; 2,42 (dd large, J = 12 et 3 Hz: 1H) ; 2,72 (t, J = 7 Hz: 2H) ; 2,90 (mt: 2H) ; 3,11 (mt: 2H) ; 3,20 (mt: 2H) ; 3,28 (dd très large, J = 12 et 5 Hz: 1H) ; 3,47 (dd, J = 12 et 10 Hz: 1H) ; 3,93 (s: 3H) ; 5, 66 (dd, J = 10 et 4 Hz: 1H);7,02 (mt: 1H) ; 7,18 (t dédoublé : J = 9 et 4, 5 Hz: 1H) ; 7,25 (ddd, J = 9 5,5 et 3 Hz: 1H);7,38(dd,J=9et3Hz: 1H) ; 7, 90 (d, J = 3 Hz: 1H);7,96(d,J=9Hz: 1H); 8,63 (d, J = 1,5 Hz: 1H). Le diastéréoisomère A de l'ester éthylique de l'acide 1-[2-(2,5-difluorophenylsulfanyl)-ethyl]-4-[2-(3 -fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxyethylamino] - pipéridine-3-carboxylique de départ peut-être préparé de la manière suivante: A une solution contenant 0.340 g (83 % de pureté, 0.659 mmole) de dichlor- hydrate du diastéréoisomère A de l'ester éthylique de l'acide 4-[2-(3fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-éthylamino]-pipéridine-3carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 7 cm3 de diméthylformamide sont ajoutés, à une \\11IRSCH61BREVETS\Brevets\ 21800\ 21864.doc - I 1 mars 2004 - 21/48 température voisine de 20 C, 0.184 g (0.725 mmole, 1.1 équivalent) de 2(2-bromoethylsulfanyl)-1,4-difluoro-benzene, puis 0.459 cm3 (3.30 mmoles, 5 équivalents) de triéthylamine. Le milieu réactionnel trouble est agité 3 jours à une température voisine de 20 C, puis 100 cm3 d'eau sont ajoutés, ainsi que 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 75 cm3 d'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le résidu ainsi obtenu est solubilisé dans 10 cm3 de dichlorométhane, puis purifié par chromatographie sur silice en utilisant un mélange dichlorométhane- méthanol (98/2 en volume), puis un mélange dichlorométhane-méthanol (90/10 en volume) comme éluant, sous 0.9 bar de pression, avec un débit de 10 cm3 /min. Les fractions contenant l'attendu sont réunies et le solvant est évaporé sous pression réduite (2 kPa) pour donner 0.162 g de produit attendu sous forme d'une huile visqueuse incolore. Spectre de MS (IC) n3/z 564 (M+H)+ Le 2-(2-bromoéthylsulfanyl)-(1,4difluoro)-benzène peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet WO 02/40474. Exemple 2 Acide 1-[2-(2,5-difluoro-phenylsulfanyl)-ethyl]-4-[2-0-fluoro-6-methoxyquinolin-4-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-pipéridine-3-carboxylique (diastéréoisomère B de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) : A une solution de 0.146 g (0.260 mmole) du diastéréoisomère B de l'ester éthylique de l'acide 1-[2-(2,5-difluoro-phenylsulfanyl)-ethyl]-4-[2-(3fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-pipéridine-3carboxylique (de confi- guration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 4 cm3 de dioxanne 1-4 est ajouté 0.78 cm3 (0.78 mmole, 3 équivalents) d'une solution aqueuse 1 molaire d'hydroxyde de sodium. Le milieu réactionnel est chauffé à une température voisine de 75 C pendant 75 minutes. Le milieu réactionnel est ramené à une température voisine de 20 C, agité 18 heure, puis concentré sous pression réduite (2 kPa). Le résidu est repris dans 20 cm3 d'eau et 0.80 cm3 d'une solution aqueuse 1 molaire d'acide chlorhydrique, et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le solide obtenu est séché pendant 2 heures au dessicateur sous vide (20 mbar) pour donner 0.104 g de produit attendu sous forme d'un solide blanc fondant à 138 C. [a]D20 + 6,5 +/- 0,5 (c = 0,5 dans le dichlorométhane, 589 nm) Spectre de MS: EI mlz=376 [C19H23FN3O4]+; m/z=329 C15H19F2N2O2S]+.(pic de base) ; m/z=207 [Cl1H10NO2F]+. DCI m/z=536 MH+ pic de base \\I1IRSCH6\BREVETS\Brevets\2 1800\2 1864.doc - II mars 2004 - 22/48 Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 373 K, 8 en ppm) : 1,83 (mt: 1H) ; de 1,85 à 2,00 (mt: 1H) ; 2,35 (mt: 1H) ; 2,43 (dd, J = 12 et 3 Hz: 1H) ; 2, 72 (t, J = 7 Hz: 2H) ; de 2,85 à 2,95 (mt: 2H) ; de 3,05 à 3,25 (mt: 4H) ; 3,26 (dd large, J = 12 et 5 Hz: 1H) ; 3,44 (dd, J = 12 et 8,5 Hz: 1H) ; 3,95 (s: 3H) ; 5,62 (dd, J = 8,5 et 4 Hz: 1H) ; 7,05 (mt: 1H) ; 7,21 (t dédoublé, J = 9 et 4,5 Hz: 1H) ; 7,29 (ddd, J = 9 5,5 et3Hz: 1H) ; 7,40 (dd, J = 9 et 3 Hz: 1H);7,90(d,J=3Hz: 1H);7,98(d,J=9 Hz: 1H) ; 8,65 (d, J = 2 Hz: 1H). Le diastéréoisomère B de l'ester éthylique de l'acide 1-[2-(2,5-difluorophenylsulfanyl)-ethyl]-4-[2-(3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxyethylamino]-pipéridine-3-carboxylique de départ peut-être préparé de la manière suivante: A une solution contenant 0.51 g (66 % de pureté, 0.726 mmole) de dichlorhydrate du diastéréoisomère B de l'ester éthylique de l'acide 4-[2(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-éthylamino]-pipéridine-3carboxylique (de confi- guration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 8 cm3 de diméthylformamide sont ajoutés, à une température voisine de 20 C, 0.202 g (0.799 mmole, 1.1 équivalent) de 2-(2-bromoethylsulfanyl)-1,4-difluoro-benzene, puis 0.504 cm3 (3.63 mmoles, 5 équivalents) de triéthylamine. Le milieu réactionnel trouble est agité 3 jours à une température voisine de 20 C, puis 100 cm3 d'eau sont ajoutés, ainsi que 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le résidu ainsi obtenu est solubilisé dans 10 cm3 de dichlorométhane, puis purifié par chromatographie sur silice en utilisant un mélange dichlorométhane- méthanol (98/2 en volume), puis un mélange dichlorométhane-méthanol (90/10 en volume) comme éluant, sous 0.9 bar de pression, avec un débit de 10 cm3/min. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et le solvant est évaporé sous pression réduite (2 kPa) pour donner 0.169 g de produit attendu sous forme d'une huile visqueuse incolore. Spectre de MS (IC) mlz 564 (M+H)+ Exemple 3 Acide 1-[2-(2,5-difluoro-phenylsulfanyl)-ethyl]-4-[2-(3-fluoro-6-methoxyquinolin-4-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-pipéridine-3-carboxylique (diastéréoisomère C de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4): A une solution de 0.245 g (0.435 mmole) du diastéréoisomère C de l'ester éthylique de l'acide 1-[2-(2,5-difluoro-phenylsulfanyl)-ethyl]-4-[2-(3fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-pipéridine-3carboxylique (de confi- \\HtRSCH6\BREVETS\Brevets\21800\21864.doc - I I mars 2004 - 23'48 guration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 6 cm3 de dioxanne 1-4, est ajouté 1.30 cm3 (1.30 mmole, 3 équivalents) d'une solution aqueuse 1 molaire d'hydroxyde de sodium. Le milieu réactionnel est chauffé à une température voisine de 75 C pendant 120 minutes. Le milieu réactionnel est ramené à une température voisine de 20 C, puis concentré sous pression réduite (2 kPa). Le résidu est repris dans 20 cm3 d'eau et 1.25 cm3 d'une solution aqueuse 1 molaire d'acide chlorhydrique, et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le solide obtenu est séché pendant 2 heures sous vide (20 mbar) pour donner 0.173 g de produit attendu sous forme d'un solide orange fondant à 107,7 C. [a]D20 5,7 +1- 0,5 (c = 0,5 dans le dichlorométhane, 589 nm) Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm). On observe un mélange de 2 diastéréoisomères dans les proportions 90/10. * 1,56 (mt: 1H) ; 1,72 (d très large, J = 12 Hz: 1H) ; de 1,85 à 2,30 (mt: 2H) ; de 2,45 à 2,85 (mt: 4H) ; 2,98 (dd, J = 12 et 4 Hz: 1H) ; 3,11 (t large, J = 7,5 Hz: 2H) ; de 3,20 à 3,50 (mt: 3H) ; 3,91 et 3,93 (2s: 3H en totalité) ; 5,54 (mt: 1H) ; 6,14 (mf: 1H) ; 7,07 (mt: 1H) ; de 7,20 à 7,35 (mt: 2H) ; 7,40 et 7,41 (2 dd, J = 9 et 3 Hz: 1H en totalité) ; 7, 89 et 7,94 (2 d, J = 3 Hz: 1H en totalité) ; 7,96 et 7,98 (2 d, J = 9 Hz: 1H en totalité) ; 8,70 (d large, J = 1,5 Hz: 1H) ; de 10,70 à 9,10 (mf très étalé : 1H). Le diastéréoisomère C de l'ester éthylique de l'acide 1-[2-(2,5-difluorophenylsulfanyl)-ethyl] -4- [2-(3 -fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl)-2hydroxy-ethylamino]-pipéridine-3-carboxylique de départ peut-être préparé de la manière suivante: A une solution contenant 0.46 g (0.855 mmole) de trichlorhydrate du diastéréoisomère C de l'ester éthylique de l'acide 4-[2-(3-fluoro-6méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-éthylamino]-pipéridine-3-carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 8 cm3 de diméthylformamide sont ajoutés, à une température voisine de 20 C, 0.238 g (0.94 mmole, 1.1 équivalent) de 2-(2-bromo-ethylsulfanyl)-1,4- difluoro-benzene, puis 0.596 cm3 (4.27 mmoles, 5 équivalents) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est agité 5 jours à une température voisine de 20 C, puis 100 cm3 d'eau sont ajoutés, ainsi que 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le résidu ainsi obtenu est solubilisé dans 10 cm3 de dichlorométhane, puis purifié par chromatographie sur silice en utilisant un mélange dichlorométhaneméthanol (98/2 en volume), puis un mélange dichlorométhane- méthanol (90/10 en volume) comme éluant, sous 0.9 bar de pression, avec un débit de 10 cm3/min. Les \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\21800\21864.doc - Il r,rs 2004 - 24/48 fractions contenant le produit attendu sont réunies et le solvant est évaporé sous pression réduite (2 kPa) pour donner 0.248 g de produit attendu sous forme d'une huile visqueuse incolore. Spectre de MS (IC) m/z 564 (M+H)+ Exemple 4 Acide 1-[2-(2,5-difluoro-phenylsulfanyl)-ethyl]-4-[2-(3-fluoro-6-methoxyquinolin- 4-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-pipéridine-3-carboxylique (diastéréoisomère D de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) : A une solution de 0.240 g (0.426 mmole) du diastéréoisomère D de l'ester éthylique de l'acide 1-[2(2,5-difluoro-phenylsulfanyl)-ethyl]-4-[2-(3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4yl)-2-hydroxy-ethylamino]-pipéridine-3-carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 6 cm3 de dioxanne 1-4 est ajouté 1. 28 cm3 (1.28 mmole, 3 équivalents) d'une solution aqueuse 1 molaire d'hydroxyde de sodium. Le milieu réactionnel est chauffé à une température voisine de 75 C pendant 195 minutes. Le milieu réactionnel est ramené à une température voisine de 20 C, puis concentré sous pression réduite (2 kPa). Le résidu est repris dans 20 cm3 d'eau et 1.25 cm3 d'une solution aqueuse 1 molaire d'acide chlorhydrique, et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le solide blanc obtenu est séché pendant 2 heures sous pression réduite (20 mbar) pour donner 0.224 g de produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle fondant à 117 C. [a]D20 - 7,6 +/- 0,6 (c = 0,5 dans le dichlorométhane, 589 nm) Spectre de masse: EI m/z=376 [C19H23FN3O4]+ ; m/z=329[C15H19F2N2O2S]+.(pic de base) ; m/z=207 Cl1HIONO2F]+. DCI m/z=536 MH+ Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 373 K, b en ppm) : de 1,70 à 1,95 (mt: 2H) ; 2,36 (mt: 1H) ; 2,44 (dd, J = 12 et 4 Hz: 1H) ; 2,73 (t, J = 7 Hz: 2H) ; de 2,80 à 2,95 (mt: 2H) ; de 3,05 à 3,25 (mt: 4H) ; 3,28 (dd large, J = 12 et 4 Hz: 1H) ; 3,46 (dd, J = 13 et 9 Hz: 1H) ; 3,96 (s: 3H) ; 5,64 (dd, J = 9 et 4 Hz: 1H) ; 7,05 (mt: 1H) ; 7,21 (t dédoublé : J = 9 et 5 Hz: 1H) ; 7,28 (ddd, J = 9 6 et 3 Hz: 1H) ; 7,40 (dd, J = 9 et 3 Hz: 1H) ; 7,90 (d, J = 3 Hz: 1H) ; 7,98 (d, J = 9 Hz: 1H) ; 8,65 (d, J -- 1,5 Hz: 1H). Le diastéréoisomère D de l'ester éthylique de l'acide 1-[2-(2,5-difluorophenylsulfanyl)-ethyl] -4-[2-(3 -fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl)-2hydroxy-ethylamino] - pipéridine-3-carboxylique de départ peut-être préparé de la manière suivante: \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\21800\21864doc Il mars 2004 - 25/48 A une solution contenant 0.46 g (0.92 mmole) de trichlorhydrate du diastéréoisomère D de l'ester éthylique de l'acide 4-[2-(3-fluoro-6méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-éthylamino]-pipéridine-3-carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 8 cm3 de diméthylformamide sont ajoutés, à une température voisine de 20 C, 0.255 g (1.01 mmole, 1.1 équivalent) de 2-(2-bromo-ethylsulfanyl)-1,4- difluorobenzene, puis 0.640 cm3 (4.60 mmoles, 5 équivalents) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est agité 3 jours à une température voisine de 20 C, puis 100 cm3 d'eau sont ajoutés, ainsi que 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le résidu ainsi obtenu est solubilisé dans 10 cm3 de dichlorométhane, puis purifié par chromatographie sur silice en utilisant un mélange dichlorométhane-méthanol (98/2 en volume), puis un mélange dichlorométhane-méthanol (90/10 en volume) comme éluant, sous 0.9 bar de pression, avec un débit de 10 cm3/min. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et le solvant est évaporé sous pression réduite (2 kPa) pour donner 0.240 g de produit attendu sous forme d'une huile visqueuse jaune. Spectre de MS (IC) m/z 564 (M+H)+ Exemple 5 Sel de sodium de l'acide 4-[2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2hydroxyéthylamino]-1-[2-(thiophen-2-yl-sulfanyl)-ethyl]-pipéridine-3carboxylique (diastéréosiomère A de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) : A une solution de 0.268 g (0.50 mmole) du diastéréosiomère A de l'ester éthylique de l'acide 4-[2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxyéthylamino]-1-[2-(thiophen-2-yl-sulfanyl)-ethyl]-pipéridine-3carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) d'éthyle dans 7 cm3 de dioxanne 1-4 est ajouté 1.51 cm3 (1.51 mmole, 3 équivalents) d'une solution aqueuse 1 molaire d'hydroxyde de sodium. Le milieu réactionnel est chauffé à une température voisine de 75 C pendant 195 minutes. Le milieu réactionnel est ramené à une température voisine de 20 C, puis concentré sous pression réduite (2 kPa). Le résidu est repris dans 20 cm3 d'eau et 1.50 cm3 d'une solution aqueuse 1 molaire d'acide chlorhydrique, et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le solide blanc obtenu est séché pendant 2 heures sous pression réduite pour donner 0.185 g de produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle fondant à 118 C. ja]D20 8,1 +/- 0,5 (c = 0,5 dans le dichlorométhane, 589 nm) \U{IRSCH6\BREVETS\Brevets\2 1800\2 1864.doc - Il mars 2004 - 26/48 Spectre de MS: EI m/z=376 [C 19H23FN3O4]+ ; m/z=299 [C13H19N2O2S2]+. (pic de base) ; m/z=207 [Cl1H1ONO2F]+.; m/z=115 [C4H3S2]+. DCI m/z=506 MH+ Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 353 K, 8 en ppm) : 1, 75 (mt: 1H) ; de 1,90 à 2,00 (mt: 1H) ; 2,29 (t dédoublé, J = 11 et 3 Hz: 1H) ; 2,34 (dd, J = 12 et 3 Hz: 1H) ; 2,67 (t, J = 7 Hz: 2H) ; 2,80 (mt: 1H) ; 2,84 (mt: 1H) ; 2,94 (mt: 2H) ; 3,15 (mt: 2H) ; 3,21 (dd large, J = 12 et 3 Hz: 1H) ; 3,41 (dd, J = 12 et 9 Hz: 1H) ; 3,93 (dd, J = 5 et 3 Hz: 1H) ; 5,59 (dd, J = 8,5 et 3,5 Hz: 1H) ; 7,03 (dd, J = 5,5 et 3,5 Hz: 1H) ; 7,18 (dd, J = 3,5 et 1 Hz: 1H) ; 7,39 (dd, J = 9 et 3 Hz: 1H) ; 7,55 (dd, J --3,5 et 1 Hz: 1H) ; 7,88 (d, J = 3 Hz: 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H) ; 8,65 (d, J = 1,5 Hz: 1H). Le diastéréosiomère A de l'ester éthylique de l'acide 4-[2-(3-fluoro-6méthoxyquinolin-4-yl)-2-hydroxy-éthylamino]-1-[2-(thiophen-2-yl-sulfanyl)-ethyl]pipéridine-3-carboxylique de départ peut-être préparé de la manière suivante: A une solution contenant 0.46 g (0.92 mmole) de trichlorhydrate du diatéréoisomère A de l'ester éthylique de l'acide 4-[2-(3-fluoro-6méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-éthylamino]-pipéridine-3-carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 8 cm3 de diméthylformamide sont ajoutés, à une température voisine de 20 C, 0.225 g (1.01 mmole, 1.1 équivalent) de 2-(2-bromoéthylsulfanyl)-2-thiophène, puis 0.640 cm3 (4.60 mmoles, 5 équivalents) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est agité 3 jours à une température voisine de 20 C, puis 100 cm3 d'eau sont ajoutés, ainsi que 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite par 3 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le résidu ainsi obtenu est solubilisé dans 10 cm3 de dichlorométhane, puis purifié par chromatographie sur silice en utilisant un mélange dichlorométhaneméthanol (98/2 en volume), puis un mélange dichlorométhane-méthanol (90/10 en volume) comme éluant, sous 0.9 bar de pression, avec un débit de 10 cm3/min. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et le solvant est évaporé sous pression réduite (2 kPa) pour donner 0.268 g de produit attendu sous forme d'une huile visqueuse jaune. Spectre de MS (IC) m/z 534 (M+H)+ Le 2-(2-bromoéthylsulfanyl)thiophène peut être préparé selon SADYKHOV, K.I; ALIEV, S.M et SEIDOV, M.M. Khim. Geterotsikl.Soedin, 3, 344-5 (1975) \\HIRSCH6\BREV ETS\Brevets\21800\21864.doc - Il mars 2004 - 27/48 Le trichlorhydrate du diastéréoisomère A de l'ester éthylique de l'acide 4[2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-éthylamino]-pipéridine-3carboxylique de départ peut être préparé de la manière suivante: A une solution contenant 0.959 g (1.95 mmoles) du diastéréoisomère A de l'ester éthylique de l'acide 1-tert-butyloxycarbonyl-4-[2-(3-fluoro-6méthoxyquinolin-4-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-pipéridine-3-carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 10 cm3 de dioxanne 1-4 sont ajoutés 6.82 cm3 (27.40 mmoles, 14 équivalents) d'une solution d'acide chlorhydrique 4 molaire dans le dioxanne 1-4, 2 cm3 d'éthanol, et la suspension jaune est agitée 6 jours à une température voisine de 20 C. Le milieu réactionnel est alors concentré sous pression réduite (2 kPa), et le solide ainsi obtenu est lavé par 30 cm3 d'éther éthylique puis séché 2 heures sous pression réduite. On obtient 0.93 g de produit attendu sous forme d'un solide jaune. Spectre de MS (IC) m/z 392 (M+H)+ Exemple 6 Acide 4-[2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-éthylamino]-1-[2(thiophen-2-yl-sulfanyl)-ethyl]-pipéridine-3-carboxylique (diastéréosiomère B de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) : A une solution de 0.292 g (0.55 mmole) du diastéréosiomère B de l'ester éthylique de l'acide 4-[2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxyéthylamino]-1-[2-(thiophen-2-yl-sulfanyl)-ethyl]-pipéridine-3carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 7 cm3 de dioxanne 1-4 est ajouté 1.64 cm3 (1.64 mmole, 3 équivalents) d'une solution aqueuse 1 molaire d'hydroxyde de sodium. Le milieu réactionnel est chauffé à une température voisine de 75 C pendant 90 minutes. Le milieu réactionnel est ramené à une température voisine de 20 C, puis concentré sous pression réduite (2 kPa). Le résidu est repris dans 20 cm3 d'eau et 1.65 cm3 d'une solution aqueuse 1 molaire d'acide chlorhydrique, et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le solide blanc obtenu est séché sous pression réduite pour donner 0.082 g de produit attendu sous forme d'un solide rose fondant à 186,7 C. Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm). On observe un mélange 35 de 2 diastéréoisomères dans les proportions 90/10. * 1,54 (mt: 1H) ; 1,73 (d très large, J = 12 Hz: 1H) ; de 2,00 à 2,25 (mt: 2H) ; de 2,30 à 3,60 (mts: 10H en totalité) ; 3,92 et 3,95 (2s: 3H en totalité) ; 5,55 (mt: 1H) ; 6,15 (mt: 1H) ; 7,07 (dd, J = 5,5 et 3,5 Hz: 1H) ; 7,21 (dd, J = 3,5 et 1 Hz: 1H) ; \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets \21800\21864 doc - Il mars 2004 - 28/48 7,41 (dd, J = 9 et 3 Hz: 1H) ; 7,63 (dd, J = 5,5 et 1 Hz: 1H) ; 7,90 (d, J = 3 Hz: 1H) ; 7,98 (d, J = 9 Hz: 1H) ; 8,72 (s large: 1H) ; de 9,20 à 10,00 (mf étalé : 1H). Le diastéréosiomère B de l'ester éthylique de l'acide 4-[2-(3-fluoro-6méthoxyquinolin-4-yl)-2-hydroxy-éthylamino]-1-[2-(thiophen-2-yl-sulfanyl)ethyl]-pipéri- dive-3-carboxylique de départ peut-être préparé de la manière suivante: A une solution contenant 0.46 g (0.855 mmole) de trichlorhydrate du diatéréoisomère B de l'ester éthylique de l'acide 4-[2-(3-fluoro-6méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-éthylamino]-pipéridine-3-carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 8 cm3 de diméthylformamide sont ajoutés, à une température voisine de 20 C, 0.210 g (0.94 mmole, 1.1 équivalent) de 2-(2-bromoéthylsulfanyl)-2-thiophène, puis 0.596 cm3 (4.27 mmoles, 5 équivalents) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est agité 6 jours à une température voisine de 20 C, puis 100 cm3 d'eau sont ajoutés, ainsi que 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le résidu ainsi obtenu est solubilisé dans 10 cm3 de dichlorométhane, puis purifié par chromatographie silice en utilisant un mélange dichlorométhane-méthanol (98/2 en volume), puis un mélange dichlorométhane-méthanol (90/10 en volume) comme éluant, sous 0.9 bar de pression, avec un débit de 10 cm3/min. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et le solvant est évaporé sous pression réduite (2 kPa) pour donner 0.304 g de produit attendu sous forme d'une huile visqueuse jaune. Spectre de MS (IC) m/z 534 (M+H)+ Le trichlorhydrate du diatéréoisomère B de l'ester éthylique de l'acide 4- [2-(3fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-éthylamino]-pipéridine-3carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4)de départ peut être préparé de la manière suivante: A une solution contenant 0.84 g (1.71 mmoles) du diastéréoisomère B de l'ester éthylique de l'acide 1-tert-butyloxycarbonyl-4-[2-(3-fluoro-6- méthoxy-quinolin-4yl)-2-hydroxy-ethylamino]-pipéridine-3-carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 9 cm3 de dioxanne 1-4 sont ajoutés 2. 99 cm3 (11.96 mmoles, 7 équivalents) d'une solution d'acide chlorhydrique 4 molaire dans le dioxanne 1-4, et la suspension jaune est agitée à une température voisine de 20 C. Au bout de 17 heures, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite (2 kPa), et le solide ainsi obtenu est séché sous pression. On obtient 0.93 g du trichlorhydrate attendu sous forme d'un solide jaune. Spectre de MS (IC) mlz 392 (M+H)+ \\HIRSCH6\BREV ETS\Brevets\2 1800\2 1864.doc - Il mars 2004 - 29148 Exemple 7 Acide 4-[2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4 yl)-2-hydroxy-éthylaminol-1-[2(thiophen-2-yl-sulfanyl)-ethyl]-pipéridine-3-carboxylique (diastéréosiomère C de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) : A une solution de 0.17 g (0.318 mmole) du diastéréosiomère C de l'ester éthylique de l'acide 4-[2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxyéthylamino]-1-[2-(thiophen-2-yl-sulfanyl)-ethyl]-pipéridine-3carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 4 cm3 de dioxanne 1-4 est ajouté 0.955 cm3 (0.955 mmole, 3 équivalents) d'une solution aqueuse 1 molaire d'hydroxyde de sodium. Le milieu réactionnel est chauffé à une température voisine de 75 C pendant 90 minutes. Le milieu réactionnel est ramené à une température voisine de 20 C, puis concentré sous pression réduite (2 kPa). Le résidu est repris dans 20 cm3 d'eau et 0.965 cm3 d'une solution aqueuse 1 molaire d'acide chlorhydrique, et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le solide blanc obtenu est séché sous pression réduite pour donner 0.154 g de produit attendu sous forme d'un solide blanc fondant à 139 C. [a]D20 + 20,6 +/- 0,7 (c = 0,5 dans le dichlorométhane, 589 nm) Spectre de MS: EI m/z=376 [C19H23FN3O4]+ ; m/z=299 [C13H19N2O2S2]+. ; m/z=207 [Cl 1H1ONO2F]+.(pic de base) ; m/z=115 [C4H3S2]+. DCI m/z=506MH+ (pic de base) Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 333 K, 8 en ppm) : 1,57 (mt: 1H) ; 1,75 (d très large, J = 12 Hz: 1H) ; 2,16 (mt: 2H) ; de 2,50 à 2,60 (mt: 2H) ; 2,68 (mt: 1H) ; de 2,80 à 3,40 (mt: 7H) ; 3,93 (s: 3H) ; 5,52 (dd, J = 8 et 5 Hz: 1H) ; de 5,80 à 6,10 (mf étalé : 1H) ; 7,05 (dd, J = 5,5 et 3 Hz: 1H) ; 7,19 (dd, J = 3 et 1,5 Hz: 1H) ; 7,40 (dd, J = 9 et 3 Hz: 1H) ; 7,59 (dd, J = 5,5 et 1,5 Hz: 1H) ; 7,93 (d, J = 3 Hz: 1H) ; 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H) ; 8,67 (d, J = 1,5 Hz: 1H). Le diastéréosiomère C de l'ester éthylique de l'acide 4-[2-(3-fluoro-6méthoxyquinolin-4-yl)-2-hydroxy-éthylamino]-1-[2-(thiophen-2-yl-sulfanyl)ethyl]-pipéridine-3-carboxylique de départ peut-être préparé de la manière suivante: A une solution contenant 0.51 g (66 % de pureté, 0.726 mmole) du dichlorhydrate du diatéréoisomère C de l'ester éthylique de l'acide 4-[2(3-fluoro-6méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-éthylamino]-pipéridine-3-carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 8 cm3 de diméthylformamide sont ajoutés, à une température voisine de 20 C, 0.178 g (0.798 mmole, 1. 1 équivalent) de 2-(2- \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\21800\21864.doc - I I mars 2004 - 30/48 bromoéthylsulfanyl)-2-thiophène, puis 0.500 cm3 (3.63 mmoles, 5 équivalents) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est agité 3 jours à une température voisine de 20 C, puis 100 cm3 d'eau sont ajoutés, ainsi que 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le résidu ainsi obtenu est solubilisé dans 10 cm3 de dichlorométhane, puis purifié par chromatographie sur silice en utilisant un mélange dichlorométhane-méthanol (98/2 en volume), puis un mélange dichlorométhaneméthanol (90/10 en volume) comme éluant, sous 0.9 bar de pression, avec un débit de 10 cm3/min. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et le solvant est évaporé sous pression réduite (2 kPa) pour donner 0.179 g de produit attendu sous forme d'une huile visqueuse incolore. Spectre de MS (IC) m/z 534 (M+H)+ Le dichlorhydrate du diatéréoisomère C de l'ester éthylique de l'acide 4- [2-(3fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-éthylamino]-pipéridine-3carboxylique de départ peut être préparé de la manière suivante: A une solution contenant 0.714 g (1.453 mmoles) du diastéréoisomère C de l'ester éthylique de l'acide 1-tert-butyloxycarbonyl-4-[2-(3-fluoro-6méthoxyquinolin-4-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-pipéridine-3-carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 7 cm3 de dioxanne 1-4 sont ajoutés 2.36 cm3 (9.444 mmoles, 6.5 équivalents) d'une solution d'acide chlorhydrique 4 molaire dans le dioxanne 1-4, et la suspension jaune est agitée à une température voisine de 20 C. Au bout de 18 heures, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite (2 kPa), le résidu est repris dans 10 cm3 d'éther éthylique, concentré sous pression réduite (2 kPa), et cette opération est répétée 2 fois. On obtient 1.02 g de produit attendu sous forme d'une poudre jaune. Spectre de MS (IC) m/z 392 (M+H)+ Exemple 8 Acide 4-[2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-éthylaminol-1-[21thiophen-2-yl-sulfanyl)-ethyl]-pipéridine-3-carboxylique (diastéréosiomère D de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) : A une solution de 0.187 g (0.35 mmole) du diastéréosiomère D de l'ester éthylique de l'acide 4-[2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxyéthylamino]- 1 -[2-(thiophen-2-yl -sulfanyl)-ethyl]-pip érid ine-3 -carb ox yl i que (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 4 cm3 de dioxanne 1-4 est ajouté 1.05 cm3 (1.05 mmoles, 3 1\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\21800121864.doc - I I mars 2004 - 31/48 équivalents) d'une solution aqueuse 1 molaire d'hydroxyde de sodium. Le milieu réactionnel est chauffé à une température voisine de 75 C pendant 90 minutes. Le milieu réactionnel est ramené à une température voisine de 20 C, puis concentré sous pression réduite (2 kPa). Le résidu est repris dans 20 cm3 d'eau et 1.1 cm3 d'une solution aqueuse 1 molaire d'acide chlorhydrique, et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le solide blanc obtenu est séché sous pression réduite pour donner 0.120 g de produit attendu sous forme d'un solide blanc fondant à 146 C. [a]D20 + 5,4 +/- 0,6 (c = 0,5 dans le dichlorométhane, 589 nm) Spectre de MS: DCI m/z=506 MH+ (pic de base) Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 373 K, 8 en ppm) : 1,59 (mt: 1H) ; 1,70 (mt: 1H) ; 2,20 (ddd, J = 12 - 10 et 3,5 Hz: 1H) ; 2,29 (dd, J = 12 et 3,5 Hz: 1H) ; 2,59 (t, J = 7Hz: 2H) ; 2,64 (mt: 2H) ; de 2,90 à 3,10 (mt: 3H) ; 2,94 (t, J = 7Hz: 2H) ; 3,27 (dd, J = 12 et 8 Hz: 1H) ; 3,95 (s: 3H) ; 5,52 (dd, J = 8 et 4,5 Hz: 1H) ; de 5,55 à 5,90 (mf très étalé : 1H) ; 7,05 (dd, J = 5,5 et 3 Hz: 1H) ; 7,17 (dd,J = 3 et 1 Hz: 1H) ; 7,39 (dd, J = 9 et 3 Hz: 1H) ; 7,57 (dd, J = 5,5 et 1 Hz: 1H) ; de 7,90 à 7,80 (mt: 2H) ; 8,65 (d, J = 1,5 Hz: 1H). Le diastéréosiomère D de l'ester éthylique de l'acide 4-[2-(3-fluoro-6méthoxyquinolin-4-yl)-2-hydroxy-éthylamino]-1-[2-(thiophen-2-yl-sulfanyl)ethyl]-pipéri- dîne-3-carboxylique de départ peut-être préparé de la manière suivante: A une solution contenant 0.34 g (0.659 mmole) de trichlorhydrate du diatéréoisomère D de l'ester éthylique de l'acide 4-[2-(3-fluoro-6méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-éthylamino]-pipéridine-3-carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 7 cm3 de diméthylformamide, sont ajoutés, à une température voisine de 20 C, 0. 162 g (0.725 mmole, 1.1 équivalent) de 2-(2-bromoéthylsulfanyl)-2- thiophène, puis 0.459 cm3 (3.3 mmoles, 5 équivalents) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est agité 3 jours à une température voisine de 20 C, puis 100 cm3 d'eau sont ajoutés, ainsi que 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le résidu ainsi obtenu est solubilisé dans 10 cm3 de dichlorométhane, puis purifié par chromatographie silice, en utilisant un mélange dichlorométhane- méthanol (98/2 en volume), puis un mélange dichlorométhane-méthanol (90/10 en volume) comme éluant, sous 0.9 bar de pression, avec un débit de 10 cm3 /min. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et le solvant est évaporé sous pression réduite (2 kPa) pour donner 0.194 g de produit attendu sous forme d'une huile incolore. Spectre de MS (IC) m/z 534 (M+H)+ \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\21800\2I864doc - I I mars 2004 - 32/48 Le trichlorhydrate du diatéréoisomère D de l'ester éthylique de l'acide 4-[2(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-éthylamino]-pipéridine-3carboxylique de départ peut être préparé de la manière suivante: A une solution contenant 0.593 g (1.206 mmoles) du diastéréoisomère D de l'ester éthylique de l'acide 1-tert-butyloxycarbonyl-4-[2-(3-fluoro-6méthoxyquinolin-4-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-pipéridine-3-carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 10 cm3 de dioxanne 1-4 sont ajoutés 1.96 cm3 (7.84 mmoles, 6.5 équivalents) d'une solution d'acide chlorhydrique 4 molaire dans le dioxanne 1-4, et la suspension jaune est agitée à une température voisine de 20 C. Au bout de 18 heures, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite (2 kPa), le résidu est repris dans 10 cm3 d'éther éthylique, concentré sous pression réduite (2 kPa), et cette opération est répétée 2 fois. On obtient 0.67 g du trichlorhydrate de produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle. Spectre de MS (IC) mlz 392 (M+H)+ Le diastéréoisomère A de l'ester éthylique de l'acide 1-tert-butyloxycarbonyl-4-[2-(3-fluoro-6-méthoxyquinolin-4-yl)-2-hydroxy-ethylamino] -pipéridine-3 - carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) et le diastéréoisomère B de l'ester éthylique de l'acide 1-tert-butyloxycarbonyl-4-[2-(3-fluoro-6-méthoxyquinolin-4-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-pipéridine-3-carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) peuvent être préparés de la manière suivante: A une solution contenant 2.02 g (7.42 mmoles) de l'énantiomère A de l'ester éthylique de l'acide (1-tert-butyloxycarbonyl-4-amino-pipéridine-3- carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) et 1. 71 g (7.8 mmoles, 1.05 équivalents) de (2RS)-3-Fluoro-6-méthoxy-4- oxiranyl-quinoléine dans 40 cm3 de diméthylformamide sont ajoutés, sous atmosphère inerte, 1.58 g (14.83 mmoles, 2 équivalents) de perchlorate de lithium, et le milieu réactionnel est chauffé à une température voisine de 95 C. Au bout de 48 heures, le milieu réactionnel est ramené à une température voisine de 20 C, puis sont ajoutés 40 cm3 d'eau et 40 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée,séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le résidu ainsi obtenu est solubilisé dans 20 cm3 de dichlorométhane, puis purifié par chromatographie sur silice, en utilisant du dichlorométhane, puis un mélange dichlorométhane-méthanol (99/1 en volume), puis un mélange dichlorométhane-méthanol (98/2 en volume) comme éluant, sous 0.9 bar de pression, \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\21800\21864.doc - I I mars 2004 33/48 avec un débit de 25 cm3/min. Les fractions contenant le mélange attendu sont réunies et le solvant est évaporé sous pression réduite (2 kPa) pour donner 1.93 g d'un mélange équimolaire de diastéréoisomères A et B attendus sous forme d'une laque jaune pâle. Ce mélange est séparé sur une colonne chirale avec une phase mobile composée de 75 % d'heptane, 25 % d'éthanol et 0,1 % de triéthylamine, à un débit de 120 cm3/min, sur une colonne de 8 cm de diamètre et de 35 cm de longueur. La détection est faite par UV à 280 nm. On obtient 959 mg du diastéréoisomère A attendu sous forme d'une meringue blanche. Spectre de MS: EI m/z=492 MH+ ; m/z=491 M+. ; m/z=390 [M BOC]+ ; 10 m/z=285 [C14H25N204]+. ; m/z=229 [285 C4H8]+. ; m/z=207 [Cl1H1ONO2F]+.(pic de base) ; m/z=57 [C4H9]+ On obtient par ailleurs 840 mg du diastéréoisomère B attendu sous forme d'une meringue blanche. Spectre de MS: EI m/z=492 MH+ ; m/z=491 M+. ; m/z=390 [M BOC]+ ; 15 m/z=285 [C14H25N2O4]+. ; m/z=229 [285 C4H8]+. ; m/z=207 [Cl 1H10NO2F]+.(pic de base) ; m/z=57 [C4H9]+ DCI m/z=492 MH+ (pic de base) Le diastéréoisomère C de l'ester éthylique de l'acide 1-tertbutyloxycarbonyl-4-[2-(3 -fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxyethylamino] -pip ériBine-3 - carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) et le diastéréoisomère D de l'ester éthylique de l'acide 1-tertbutyloxycarbonyl-4-[2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxyethylamino]-pipéridine-3-carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) peuvent être préparés de la manière suivante: A une solution contenant 1.72 g (6.32 mmoles) de l'énantiomère B de l'ester éthylique de l'acide (1-tert-butyloxycarbonyl-4-amino-pipéridine-3carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) et 1.52 g (6.95 mmoles, 1.05 équivalents) de (2RS)-3-Fluoro-6-méthoxy-4oxiranyl-quinoléine dans 35 cm3 de diméthylformamide sont ajoutés, sous atmosphère inerte, 1.35 g (12.64 mmoles, 2 équivalents) de perchlorate de lithium, et le milieu réactionnel est chauffé à une température voisine de 95 C. Au bout de 48 heures, le milieu réactionnel est ramené à une température voisine de 20 C, puis sont ajoutés 40 cm3 d'eau et 40 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le résidu ainsi \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\21800\21864doc - I I mars 2004 34/48 obtenu est solubilisé dans 20 cm3 de dichlorométhane, puis purifié par chromatographie sur silice, en utilisant du dichlorométhane, puis un mélange dichlorométhaneméthanol (99/1 en volume), puis un mélange dichlorométhane-méthanol (98/2 en volume) comme éluant, sous 0.9 bar de pression, avec un débit de 25 cm3/min. Les fractions contenant le mélange attendus sont réunies et le solvant est évaporé sous pression réduite (2 kPa) pour donner 1.27 g d'un mélange équimolaire de diastéréoisomères C et D attendus sous forme d'une laque jaune pâle. Ce mélange est séparé sur une colonne chirale avec une phase mobile composée de 90 % d'heptane, 5 % de propanol-2, 5 % de méthanol et 0,1 % de triéthylamine, à un débit de 130 cm3/min, sur une colonne de 8 cm de diamètre et de 35 cm de longueur. La détection est faite par UV à 280 nm. On obtient 593 mg de diastéréoisomère C attendu sous forme d'une meringue blanche. Spectre de MS: EI m/z=492 MH+ ; m/z=491 M+. ; m/z=390 [M BOC]+ ; m/z=285 [C14H25N2O4]+. ; m/z=229 [285 C4H8]+. ; m/z=207 15 [Cl 1H1ONO2F] +.(pic de base) ; m/z=57 [C4H9]+ On obtient par ailleurs 714 mg de diastéréoisomère D attendu sous forme d'une meringue blanche. Spectre de MS: EI m/z=491 M+. ; m/z=390 [M BOC]+ ; m/z=285 [C14H25N2O4]+. ; m/z=229 [285 C4H8]+. ; m/z=207 [Cl1HIONO2F]+.(pic de 20 base) ; m/z=57 [C4H9]+ Les énantiomères A et B de l'ester éthylique de l'acide 1-tert-butyloxycarbonyl-4-amino-pipéridine-3-carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) peuvent par exemple être préparés comme décrit dans la demande de brevet WO 01/07433. La (2RS)-3-Fluoro-6-méthoxy-4-oxiranyl-quinoléine peut être préparée de la manière suivante: A une solution contenant 0.125 g (0.416 mmole) de ORS) 2-bromo- l -(3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl)-éthanol dans 1 cm3 de méthanol sont ajoutés 0.06 g (0.46 mmole, 1.1 équivalents) de carbonate de potassium. La suspension est agitée 90 minutes à une température voisine de 20 C sous atmosphère inerte. Le milieu réactionnel est filtré, le solide est lavé méthanol et le filtrat est concentré sous pression réduite (2 kPa) pour donner un solide jaune. Ce solide est solubilisé dans 5 cm3 de dichlorométhane et purifié par chromatographie sur silice, avec du dichlorométhane comme éluant, sous une pression de 0,1 Mpa et à un débit de 5 cm3/min. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et le solvant est évaporé sous pression réduite (2 kPa) pour donner 0.078 g de (2RS)-3-Fluoro-6-méthoxy-4-oxiranyl-quinoléine sous forme d'un solide blanc fondant à 95 C. Ni1RSCH6\BREVETS\Brevets\21800\21864.doc - I I mars 2004 - 35/48 Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) : 3,14 (ddd, J = 5 3 et 1 Hz: 1H) ; 3,38 (t, J = 5 Hz: 1H) ; 3,96 (s: 3H) ; 4,49 (t dédoublé, J = 3 et 1 Hz: 1H) ; 7,45 (dd, J = 9 et 3 Hz: 1H) ; 7, 57 (d, J = 3 Hz: 1H) ; 8,01 (d,J=9Hz: 1H) ; 8,76 (d, J = 1,5 Hz: 1H). Spectre de masse: EI m/z=219 (M+.) pic de base; m/z=188 [M OCH3]+; m/z=176 [M C2H3O]+; mlz=160 [188 CO]+ Le (1RS)-2-bromo-l-(3-fluoro-6-methoxy- quinolin-4-yl)-éthanol peut être préparé de la manière suivante: A une solution contenant 1.12 g (3.75 mmoles) de 2-bromo-l-(3-fluoro-6- méthoxy-quinolin-4-yl)-éthanone dans 35 cm3 de toluène sont ajoutés à une température voisine de 20 C et sous atmosphère inerte 8.97 cm3 (8.97 mmoles, 2.4 équivalents) d'une solution 1 molaire de BH3 dans le tetrahydrofuranne. La solution est agitée 2 h 15 mn, puis 3.79 cm3 (25.12 mmoles, 6.7 équivalents) de N,N,N',N'-tetramethyléthylènediamine sont ajoutés et la solution est agitée 1 heure à une tempé- rature voisine de 20 C. Le milieu réactionnel est alors filtré. Le filtre est rincé par 50 cm3 d'acétate d'éthyle et le filtrat est concentré sous pression réduite (2 kPa). Le résidu est ensuite repris l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau. La phase organique est séchée et concentrée sous pression réduite (2 kPa). Le résidu est solubilisé dans 5 cm3 de dichlorométhane, puis purifié par chromatographie sur silice, avec du dichlorométhane comme éluant, sous une pression de 0,1 Mpa et à un débit de 10 cm3/min. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et le solvant est évaporé sous pression réduite pour donner 0.65 g de (1RS)-2-bromo-l-(3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl)-éthanol sous forme d'un solide jaune. Spectre de masse: EI m/z=299 (M+.); m/z=206 [M CH2Br]+ pic de base La 2bromo-l-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-éthanone peut être préparée de la manière suivante: Une solution contenant 3.85 g (17.56 mmoles) de 1-(3fluoro-6-méthoxyquinolin-4-yl)-éthanone dans 20 cm3 d'acide sulfurique concentré est refroidie à - 5 C, puis 0.9 cm3 (17.56 mmoles, 1 équivalent) de brome sont ajoutés goutte à goutte à 0 C. Le milieu réactionnel est agité 40 minutes à 0 C, puis 100 cm3 d'eau sont ajoutés. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le résidu ainsi obtenu est solubilisé dans 10 cm3 de dichlorométhane, puis purifié par chromatographie sur silice, avec du dichlorométhane comme éluant, sous 0.9 bar de pression. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et le solvant est évaporé sous pression réduite (2 kPa) pour donner 1.94 g de 2-bromo-1-(3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl)-éthanone sous forme d'un solide jaune. Spectre de masse: El m/z=297 (M+.) ; mlz=204 [M CH2Br]+ pic de base \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\21800\21864.doc - Il mars 2004 36/48 La 1-(3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-éthanone peut être préparée de la manière suivante: A une solution refroidie à 65 C et sous atmosphère inerte contenant 13. 9 cm3 (0.139 mmole, 4.4 équivalents) de chlorure d'oxalyle dans 70 cm3 de dichloro- méthane est ajoutée goutte à goutte une solution contenant 19.8 cm3 (0. 278 mmoles, 8.8 équivalents) de sulfoxide de diméthyle dans 35 cm3 de dichlorométhane, à une vitesse telle que la température du milieu réactionnel n'excède pas 65 C. A cette solution est ensuite ajoutée une solution contenant 7 g (31.6 moles) de 1-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin- 4-yl)-éthanol dans 70 cm3 de dichlorométhane, tout en maintenant la température interne en dessous de 60 C. La solution est agitée 20 minutes puis une solution contenant 88.2 cm3 (0.633 mmoles, 20 équivalents) de triéthylamine dans 50 cm3 de dichlorométhane est ajoutée goutte à goutte, à une vitesse telle que la température du milieu réactionnel n'excède pas 65 C. La solution est agitée 1 heure à -65 C, puis ramenée à une température voisine de 20 C en 1 heure. 300 cm3 d'eau et 150 cm3 de dichlorométhane sont alors ajoutés, la phase organique est décantée, lavée avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, puis à l'eau salée. La phase organique est séchée puis évaporée à sec sous pression réduite (2 kPa). Le résidu obtenu est solubilisé dans 50 cm3 de dichlorométhane et cette solution est filtrée sur silice, en éluant avec 1 litre d'un mélange cyclohexane- acétate d'éthyle (9/1 en volume), puis avec 1.5 litre d'un mélange dichlorométhaneméthanol (99/1 en volume), puis avec 500 cm3 d'un mélange dichlorométhaneméthanol (97/3 en volume). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et le solvant est évaporé sous pression réduite (2 kPa) pour donner 6.23 g de 1-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -éthanone sous forme d'une huile brune. Spectre de masse: EI m/z=219 (M+. ) ; m/z=204 [M CH3]+ pic de base; m/z=176 [204 CO]+ Le (1RS)-1-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-éthanol peut être préparé de la manière suivante: A une solution refroidie à 5 C et sous atmosphère inerte contenant 1.18 cm3 (8.46 mmoles, 1.5 équivalent) de diisopropylamine dans 10 cm3 de tetrahydrofuranne, sont ajoutés 5.30 cm3 (8.46 mmoles, 1.5 équivalent) d'une solution 1.6 molaire dans l'hexane de n-butyl lithium. La solution est agitée 30 minutes à 10 C, puis refroidie à 78 C. A cette solution est ajoutée goutte à goutte une solution contenant 1 g (5.64 mmoles) de 3-fluoro-6-méthoxy quinoléine dans 10 cm3 de tetrahydrofuranne, à une vitesse telle que la température du milieu réactionnel ne dépasse pas 65 C. La suspension jaune résultante est agitée 4 heures à 75 C avant d'être traitée goutte à goutte par une solution contenant 0.57 cm3 (10.16 mmoles, 1.8 équivalents) d'acétaldéhyde dans 10 cm3 de tetrahydrofuranne, à une 11HIRSCH6\BREVETS\Brevets121800\21864.doc - Il mars 2004 - 37/48 vitesse telle que la température du milieu réactionnel ne dépasse pas 65 C. L'agitation est poursuivie 30 minutes, puis sont ajoutés 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. La suspension est ramenée à une température voisine de 20 C, puis sont ajoutés 70 cm3 d'eau et 75 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le résidu ainsi obtenu est solubilisé dans 10 cm3 de dichlorométhane, puis purifié par chromatographie sur silice, en utilisant du dichlorométhane comme éluant, sous 0.9 bar de pression, avec un débit de 10 cm3/min. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et le solvant est évaporé sous pression réduite (2 kPa) pour donner 1.04 g de (1RS)-1-(3fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-éthanol sous forme d'une meringue jaune. Spectre de masse: EI m/z=221 (M+.) pic de base; m/z=206 [M CH3]+ ; mlz=178 [206 CO]+ La 3-fluoro-6-méthoxyquinoléine peut être préparée selon la méthode décrite dans la demande de brevet WO2002/40474. Exemple 9 Acide 1-[2-(2,5-difluoro-phenylsulfanyl)-ethyl]-4-[2-(3-fluoro-6-methoxyquinolin-4-yl)-2-(R,S)-hydroxy-ethylamino]-piperidine-4-carboxylique: 0.093 g (0.142 mmole) du trichlorhydrate de l'acide 4-[2-(3-fluoro-6methoxyquinolin-4-yl)-2-(R,S)-hydroxy-ethylamino]-piperidine-4carboxylique sont mis en solution dans 1,8 cm3 de diméthylformamide, puis 0.099 cm3 (0.71 mmole, 5 équivalents) de NEt3 et 0.0395 g (0.156 mmole, 1. 1 équivalent) de 2-(2-bromoéthylsulfanyl)-1,4-difluoro-benzène sont ajoutés, et le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 20 C. Au bout de 6 jours, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite pour donner 0.153 g d'un solide brun qui est purifié par HPLC avec utilisation successive de deux colonnes et un éluant une colonne était régénérée par un mélange 95/5 (v/v) eau/acétonitrile contenant 0.07% TFA (v/v) pendant que l'autre sert à séparer le mélange contenant l'attendu. Les colonnes sont éluées par un gradient linéaire d'acétonitrile contenant 0.07% (v/v) TFA dans l'eau contenant 0.07% (v/v) TFA, de 5 à 95% (v/v) en 9 min à une vitesse de 10 ml/min. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2kPa) pour donner un solide qui est repris dans 3 ml de dichlorométhane additionnés de 5 gouttes de méthanol. On concentre à sec sous pression réduite (2kPa) et obtient 0.013 g d' acide 1-[2-(2,5-difluoro- phenylsulfanyl)-ethyl]-4[2-(3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl)-2-(R, S)-hydroxy-ethylamino]piperidine-4-carboxylique sous forme d'un solide ambré. Spectre de masse: ES m/z = 536 (M+H)+ \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\21800\21864.doc - I I mars 2004 - 38/48 Le trichlorhydrate de l'acide 4-[2-(3-fuoro-6-methoxy-quinolin-4-yl)-2-(R,S)hydroxy-ethylamino]-piperidine-4-carboxylique peut être préparé de la manière suivante: 0.066 g (0.142 mmole) de l'acide 1-tert-butyloxycarbonyl-4-[2-(3-fluoro-6methoxy-quinolin-4-yl)-2-(R,S)-hydroxy-ethylamino]-piperidine-4carboxylique sont mis en suspension dans 6 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxanne 1-4, et la suspension jaune est agitée à une température voisine de 20 C. Au bout de 17 heures, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite (2kPa) pour donner 0.093 g de produit attendu sous forme d'une huile visqueuse jaune. Spectre de masse: DCI m/z=364 (MH+) L'acide 1-tert-butyloxycarbonyl-4-[2(3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl)-2-(R,S)-hydroxy-ethylamino]-piperidine4-carboxylique peut être préparé de la manière suivante: A une solution contenant 0.691 g (2.83 mmoles) d'acide 1-tert-butyloxycarbonyl-4-aminopiperidine-4-carboxylique préparé par exemple par le procédé décrit dans la demande de brevet WO 01/07433 et 0.620 g (2.83 mmoles, 1 équivalent) de (2RS)-3-fluoro-6-méthoxy-4-oxiranyl-quinoléine (préparé comme décrit plus haut) dans 24 cm3 de diméthylformamide sont ajoutés, sous atmosphère inerte, 0.9 g (8.48 mmoles, 3 équivalents) de perchlorate de lithium et le milieu réactionnel est chauffé à une température voisine de 95 C. Au bout de 72 heures, le milieu réactionnel est ramené à une température voisine de 20 C, puis sont ajoutés 150 cm3 d'eau et 75 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le résidu ainsi obtenu est solubilisé dans 10 cm3 de dichlorométhane/methanol (98/2 en volume), puis purifié par chromatographie sur silice en utilisant un mélange dichlorométhane- méthanol (98/2 en volume), puis un mélange dichlorométhane-méthanol (90/10 en volume) comme éluant, sous 0.9 bar de pression, avec un débit de 10 cm3/min. Les fractions contenant le produit recherché sont réunies et le solvant est évaporé sous pression réduite (2 kPa) pour donner 0.066 g de l'acide 1-tert-butyloxycarbonyl-4-[2-(3-fluoro-6-methoxy-quino lin-4- yl)-2-(R, S)-hydroxy-ethylamino] -pip eridîne-4-carboxylique sous forme d'une meringue crème utilisée telle quelle (pure à 70 %). Spectre de masse: DCI m/z=464 (MH+) \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\21800\21864.doc - I I mars 2004 39/48 REVENDICATIONS 1. Un dérivé de quinoléine-4-substituée, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale I /(CH2jm H R\ X\\/\ 5 X2 % \ X4 x, N dans laquelle: X1, X2, X3, X4 et X5 représentent respectivement >C-R'1 à >C-R'5, ou bien l'un au plus d'entre eux représente un atome d'azote, R1, R'1, R'2, R'3, R'4 et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, cycloalcoyle, phényle, phénylthio, hétéroaryle ou hétéroarylthio mono ou bicyclique, OH, SH, alcoyloxy, difluorométhoxy, trifluorométhoxy, alcoylthio, trifluorométhylthio, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, acyl, acyloxy, acylthio, cyano, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cycloalcoyloxycarbonyle, nitro, -NRaRb ou -CONRaRb (pour lesquels Ra et Rb peuvent représenter un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, cycloalcoyle, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant éventuellement contenir un autre hétéroatome choisi parmi O, S ou N et portant le cas échéant un substituant alcoyle, phényle ou hétéroaryle mono ou bicyclique sur l'atome d'azote ou le cas échéant dont l'atome de soufre est oxydé à l'état sulfinyle ou sulfonyle), ou représentent un radical méthylène substitué par fluoro, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cycloalcoyloxycarbonyle, -NRaRb ou -CONRaRb pour lesquels Ra et Rb sont définis comme précédemment, ou représentent phénoxy, hétérocyclyloxy, benzyloxy, hétérocyclylméthyloxy, ou bien R1 peut également représenter difluorométhoxy, ou un radical de structure Cm'F2m'+1, -SCm'F2m'+1 ou -OCm'F2m'+1 pour lesquels m' est un entier de 1 à 6 ou bien R'5 peut également représenter trifluoracétyle, m est égal à 1 ou 2; \1HIRSCH6\BREVETS\Brevets\2I 800\2 1864.doc - 11 mars 2004 - 40/48 Y représente un groupe CHR, C=O, CROH, CRNH2, CRF ou CF2, R étant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle (CI-6) ; R2 est en position 3 ou 4 et représente un radical CO2R, -CH2CO2R, -CH2- CH2CO2R,-CONH2, -CH2-CONH2, -CH2-CH2-CONH2, -CH2OH, -CH2-CH2OH, - CH2-NH2, CH2-CH2-NH2 ou CH2-CH2-CH2-NH2, R étant tel que défini plus haut; R3 représente un radical phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, alk-R 3 pour lequel alk est un radical alcoylène et R 3 représente hydrogène, halogène, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoyle, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, cycloalcoylsulfinyle, cycloalcoyl- sulfonyle, cycloalcoylamino, N-cycloalcoyl N-alcoyl amino, -N- (cycloalcoyle)2, acyle, cycloalcoylcarbonyle, phényle, phénoxy, phénylthio, phénylsulfinyle, phénylsulfonyle, phénylamino, N-alcoyl N- phényl amino, N-cycloalcoyl N-phényl amino, -N-(phényle)2, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, phénylalcoylsulfinyle, phénylalcoylsulfonyle, phénylalcoylamino, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, N-cyclo- alcoyl N-phénylalcoyl amino, benzoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroaryloxy, hétéroarylthio, hétéroarylsulfinyle, hétéroarylsulfonyle, hétéroarylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl amino, N-cycloalcoyl N-hétéroaryl amino, hétéroarylcarbonyle, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio, hétéroarylalcoylsulfinyle, hétéroarylalcoylsulfonyle, hétéroarylalcoylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl- aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-hétéroarl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques), carboxy, alcoyloxycarbonyle, -NRaRb ou -CO-NRaRb pour lesquels Ra et Rb représentent respectivement hydrogène, alcoyle, cycloalcoyle, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, ou l'un de Ra ou Rb représente hydroxy, alcoyloxy, cycloalcoyloxy, ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant éventuellement contenir un autre hétéroatome choisi parmi O, S et N et portant le cas échéant, un substituant alcoyle, phényle ou hétéroaryle mono ou bicyclique sur l'atome d'azote ou, le cas échéant, dont l'atome de soufre est oxydé à l'état sulfinyle ou sulfonyle, ou bien R 3 représente -CR'b=CR'c-R'a pour lequel R'a représente phényle, phénylalcoyle, hétéroaryle ou hétéroarylalcoyle dont la partie hétéroaryle est mono ou bicyclique, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, phénylsulfinylalcoyle, phénylsulfonyl-alcoyle, phénylaminoalcoyle, Nalcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylsulfinylalcoyle, hétéroarylsulfonylalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, hétéroarylthio, hétéroarylsulfinyle, hétéroarylsulfonyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques), phénylthio, phénylsulfinyle, phénylsulfonyle, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R3 représente un radical -C=-C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, 1\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\21800\21864. doc - Il mars 2004 - 41/48 phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroarylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou bien R 3 représente un radical -CF2-phényle ou -CF2-hétéroaryle mono ou bicyclique, étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnés ci-dessus sont éventuellement substitués sur le cycle par 1 à 4 substituants choisis parmi halogène, hydroxy, alcoyle, alcoyloxy, alcoyloxyalcoyle, halogénoalcoyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cyano, alcoylamino, -NRaRb pour lequel Ra et Rb sont définis comme ci-dessus, phényle, hydroxyalcoyle, alcoylthioalcoyle, alcoylsulfinylalcoyle, alcoylsulfonylalcoyle; étant entendu que les radicaux et portions alcoyle ou acyle contiennent (sauf mention spéciale) 1 à 10 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, et que les radicaux cycloalcoyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone, sous ses folmes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que ses sels. 2. Un dérivé de formule générale (I), telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que: XI, X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis à la revendication 1, R1, R'1, R'2, R'3, R'4 et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoyloxy, ou représentent un radical méthylène substitué par alcoyloxy; m est égal à 1; Y représente un radical CH2, CHOH, CHF, CHNH2 ou C=0; R2 est tel que défini à la revendication 1, et R3 représente un radical alk-R 3 pour lequel alk est un radical alcoylène et R 3 représente alcoyloxy, alcoylthio, alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, cycloalcoylamino, N-cycloalcoyl N-alcoyl amino, -N-(cycloalcoyle)2i phénoxy, phénylthio, phénylamino, N-alcoyl Nphényl amino, N-cycloalcoyl N-phényl amino, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, phénylalcoylamino, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, Ncycloalcoyl N-phénylalcoyl amino, hétéroaryloxy, hétéroarylthio, hétéroarylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl amino, N-cycloalcoyl N-hétéroaryl amino, hétéroarylcarbonyle, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio, hétéroarylalcoylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques), -NRaRb ou -CO-NRaRb pour lesquels Ra et Rb sont définis R-\Brevets\21800\2I864.doc - II mars 2004 - 42/48 comme dans la revendication 1, ou bien R 3 représente -CR'b=CR'c-R'a pour lequel R'a représente phényle, phénylalcoyle, hétéroaryle ou hétéroarylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, phénylaminoalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, hétéroarylthio, (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou phénylthio, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R 3 représente un radical C=C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl amino-alcoyle, hétéroaryle, hétéroarylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl-N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou bien R 3 représente un radical -CF2-phényle ou CF2-hétéroaryle mono ou bicyclique; étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnés ci-dessus peuvent être éventuellement substitués comme envisagé plus haut, sous ses formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que ses sels. 3. Un dérivé de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que: X1, X2, X3, X4 et X5 représentent respectivement >C-R'1 à >C-R'5, R1, R'1, R'2, R'3, R'4 et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoyloxy, ou représentent un radical méthylène substitué par alcoyloxy; m est égal à 1; Y représente un radical CH2, CHOH, CHF, CHNH2 ou C=0; R2 représente un radical COOR, CH2- COOR, CH2-OH ou CH2-CH2-OH; R3 représente un radical alk-R 3 pour lequel alk est un radical alcoylène et R 3 représente cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, phénoxy, phénylthio, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, hétéroaryloxy, hétéroarylthio, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio, (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques) ou bien R 3 représente -CR'b=CR'c-R'a pour lequel R'a représente phényle, phénylthioalcoyle, hétéroaryle, hétéroarylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou phénylthio, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R 3 représente un radical -CC-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, \V1IRSCH6\BREVETS\Brevets\21800\21864.doc - Il mars 2004 - 43/48 N-alcoyl N-phényl amino-alcoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroarylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques) ; étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle 5 mentionnées ci-dessus peuvent être éventuellement substitués comme envisagé plus haut, sous ses formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que ses sels. 4. L'un quelconque des dérivés de formule générale (I) selon la revendication 1, dont les noms suivent: É l'acide 1-[2-(2,5-difluoro-phenylsulfanyl)-ethyl]-4-[2-(3-fluoro-6methoxyquinolin-4-yl)-2-hydroxy-ethyl amino]-pipéridine-3-carboxylique É l'acide 4-[2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-éthylamino]-1[2-15 (thiophen-2-yl-sulfanyl)-ethyl]-pipéridine-3-carboxylique É l'acide 1-[2-(2,5-difluoro-phenylsulfanyl)-ethyl]-4-[2-(3-fluoro-6methoxyquinolin-4-yl)-2-(R,S)-hydroxy-ethylamino]-piperidine-4carboxylique sous ses formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous forme syn ou anti ou leur mélange, ainsi que ses sels. 5. Procédé de préparation des produits de formule générale (I) telle que défini à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense la chaîne R3 définie dans la revendication 1, sur le dérivé de quinoléine 4substituée de formule générale II: RX s dans laquelle XI, X2, X3, X4, X5, R1, R2, Y, et m sont définis à la revendication 1, R2 étant protégé lorsqu'il porte un radical carboxy, puis, le cas échéant, élimine le 30 groupe protecteur du radical carboxy, et, le cas échéant, sépare les formes énantio- \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\2 1800\2 1864.doc - Il mars 2004 - 44/48 mères ou diastéréoisomères et/ou, le cas échéant, les formes syn ou anti et, le cas échéant, transforme le produit obtenu en un sel. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la condensation de la chaîne R3 sur l'azote hétérocyclique s'effectue par action d'un dérivé de formule générale: R3-X (IIa) dans laquelle R3 est défini comme à la revendication 1 et X représente un atome d'halogène, un radical méthylsulfonyle, un radical trifluorométhylsulfonyle ou l0 p. toluènesulfonyle. 7. Procédé selon l'une des revendications 5 et 6, caractérisé en ce que lorsque R3 représente un radical -alk-R 3 pour lequel alk est un radical alcoyle et R 3 représente un radical -C=C-Rd dans lequel Rd est tel que défini à la revendication 1, la réaction s'effectue par condensation d'un halogénure d'alcynyle HC=C-alk-X pour lequel alk est défini comme cidessus et X est un atome d'halogène, puis substitution de la chaîne par un radical Rd approprié. 8. Un procédé selon l'une des revendications 5 et 6, caractérisé en ce que lorsque R3 représente un radical -alk-R 3 pour lequel alk est un radical alcoyle et R3 représente un radical phénoxy, phénylthio, phénylamino, hétéroaryloxy, hétéroarylthio ou hétéroaiylamino, on effectue la réaction par construction de la chaîne en condensant d'abord une chaîne HO-alk-X pour laquelle X est un atome d'halogène, puis soit en transformant la chaîne hydroxyalcoyle obtenue en une chaîne halogé- noalcoyle, méthylsulfonylalcoyle ou p.tolylsulfonylalcoyle et enfin en faisant agir en milieu basique un dérivé aromatique de structure R 3H ou R 3H2, soit en faisant agir directement le dérivé aromatique dans des conditions de déshydratation. 9. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on prépare les 30 dérivés de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe CH2 et m est égal à 1 ou 2 par condensation d'un dérivé hétéroaromatique de formule générale: 0=C-H (CH2)m XX (III) X2, *, X4 N X3 11HIRSCH6IBREVETS\Brevets12I80012I864.doc - I 1 mars 2004 45/48 dans laquelle R1, X1, X2, X3, X4 et X5 sont définis comme à la revendication 1 et m est égal à 1 ou 2, sur un dérivé de formule générale: H2N N P R2 IV dans laquelle P est un groupement protecteur, R2 sont définis comme à la revendication 1 et R2 représente un radical protégé si R2 représente ou porte une fonction acide carboxylique, suivie de l'élimination des groupements protecteurs et/ou suivie de la transformation, par opération subséquente, des substituants du bicycle aromatique de formule générale (II) ainsi obtenu, pour conduire au dérivé portant le radical R1, R'1, R'2, R'3, R'4, R'5 attendu, et le cas échéant, élimination du/des radicaux protecteurs encore présents sur la molécule. 10. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on prépare les dérivés de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe CHOH et m est égal à 1 par condensation d'un dérivé hétéroaromatique de formule générale: Oy X2.. X4 X3 N dans laquelle R1, X1, X2, X3, X4 et X5 sont définis comme à la revendication 1, sur un dérivé de formule générale (IV) telle que définie à la revendication 9. 11. Les produits de formule générale (II) : \U-HRSCH6\BREVETS\Brevets\21800\2I864.doc - mars 2004 - 46/48 dans laquelle X1, X2, X3, X4, X5, RI, R2, y et m sont définis comme dans la revendication 5. 12. A titre de médicaments, les dérivés de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1. 13. A titre de médicaments, les dérivés de formule générale (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 2 à 4. 14. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un médicament selon l'une quelconque des revendication 12 ou 13, à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants et/ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. R:\Brevets\21800\21864.doc - 26 juillet 2004 - 47/48