FR 2851164 A1 20040820 FR 0301972 A 20030214 Ac,,N'H HAC.N. H HO FORMULATION LIQUIDE INJECTABLE DE PARACETAMOL La présente invention concerne une nouvelle formulation pharmaceutique liquide injectable de paracétamol contenant un dimère de ce 5 principe actif, un procédé pour préparer cette formulation, et l'utilisation de ce dimère pour stabiliser une formulation pharmaceutique liquide de paracétamol. Le paracétamol (DCI de l'acétomiphène ou N-(4hydroxyphényl)acétamide) est un analgésique et un antipyrétique largement employé en milieu hospitalier. Il est souhaitable de disposer de formulations liquides 10 pharmaceutiques stables de ce principe actif pour une administration par injection, en particulier pour perfusion par voie intraveineuse Il est connu que le paracétamol en solution aqueuse est susceptible de subir une hydrolyse pour former du p-aminophénol, lui-même susceptible de se dégrader en quinoneimine (cf. par exemple J.E. Fairbrother, " Acetaminophen ", 15 dans Analytical Profiles of Drug Substances, 1974, vol. 3, pp. 1-109). La vitesse de dégradation du paracétamol croît avec l'augmentation de la température et à la lumière. Cette vitesse est minimale à un pH voisin de 6 (K.T. Koshy et al., 1961, J. Pharm. Sci. 50, pp. 116-118). Pour stabiliser le paracétamol en solution, il est connu d'ajouter un 20 tampon et un agent antioxydant ou capteur de radicaux. WO 02072080 par exemple décrit des solutions aqueuses pour perfusion stables de paracétamol comprenant un tampon de pH 5,5 à 6,5 et un agent antioxydant choisi parmi l'acide ascorbique et un dérivé porteur d'une fonction thiol tel que la cystéine ou l'acétyl-cystéine. EP 0916347 divulgue des solutions de paracétamol à base d'un mélange d'eau et de solvants alcooliques comprenant un tampon de pH 5,5 à 5,6 et du métabisulfite comme agent antioxydant. Les solutions injectables stabilisées de paracétamol de l'état de la technique présentent l'inconvénient de provoquer un effet potentiel irritant, 30 allergisant et/ou cancérigène chez certains patients, à cause de la toxicité de l'agent antioxydant qu'elles contiennent. De plus leur stabilité nécessite l'élimination de l'oxygène et des autres oxydants du milieu aqueux. Ces solutions ne peuvent donc être conservées dans des récipients en matière plastique partiellement perméable à l'oxygène ou comportant des traces de résidus d'oxydants. La demande de brevet M12001A002135 non encore publiée divulgue des solutions aqueuses injectables stables de paracétamol obtenues par mélange 5 de paracétamol avec de l'eau, du propylène glycol et un tampon citrate, chauffage de la solution obtenue à une température comprise entre 70 et 130 0C et maintien de cette solution à cette température pendant au moins 10 minutes. Ces solutions ne contiennent pas d'agent antioxydant toxique, l'acide citrique étant un antioxydant faible largement utilisé dans l'industrie alimentaire. D.W. Potter et ai, 1985, J. Biol. Chem. 260, 22, pp.12174-80, divulguent l'oxydation et la polymérisation de paracétamol en solution aqueuse par le peroxyde d'hydrogène en présence de peroxydase de raifort, l'isolement par HPLC semipréparative et l'identification par spectrométrie de masse et spectroscopie RMN, de deux dimères, deux trimères et deux tétramères de paracétamol. Pour une 15 concentration de paracétamol supérieure à 0,2 mM, le dimère de formule (1) (" compound B ") est très majoritaire. Ac,,,NH Ac N-H (I) Le problème ou but de l'invention est de trouver une nouvelle formulation pharmaceutique liquide injectable de paracétamol qui soit stable pendant une durée prolongée sans présenter les inconvénients mentionnés ci25 dessus. Ce problème est résolu par l'invention telle que définie par les revendications ci-jointes. L'invention concerne une formulation pharmaceutique liquide injectable de paracétamol qui contient du paracétamol, un solvant aqueux, un agent tamponnant de pKa compris entre 4,5 et 6,5, un agent isotonisant et du dimère de paracétamol de formule (1). Ce dimère de paracétamol même en très faible quantité semble agir comme antioxydant et permet de se passer des antioxydants forts ou toxiques décrits pour les solutions stabilisées de paracétamol de l'état de la technique. La formulation de l'invention présente une excellente stabilité à température ambiante, et même à une température de l'ordre de 40 OC, et peut être conservée dans un récipient en matière plastique, en particulier une poche d'infusion, par exemple en polypropylène, polyéthylène, chlorure de polyvinyle ou 1-o en des combinaisons de polymères extrudés. Ce dimère de paracétamol peut être remplacé par un autre produit de polymérisation du paracétamol, par exemple un mélange d'au moins deux oligomères de paracétamol choisis parmi les deux dimères, les deux trimères et les deux tétramères du paracétamol décrits par D.W. Potter et ai., 1985, référence 15 citée ci-dessus. En général cette formulation contient au moins 0,005 %, de préférence au moins 0,05 %, en rapport de surface des pics HPLC avec une détection à 245 nm, de dimère de paracétamol de formule (1). La formulation de l'invention peut contenir de 0,1 à 5,0 g/100ml, de 20 préférence de 0,4 à 1,5 g / 100 ml de paracétamol. Le solvant aqueux est de l'eau, de qualité pour injectable, ou un mélange d'eau et d'un ou plusieurs autre(s) solvant(s) miscible(s) à l'eau, par exemple le propylène glycol, le polyéthylène glycol, l'éthanol, et/ou des surfactants tels que les polysorbates, les poloxamères. Si le taux de paracétamol souhaité dans 25 la solution dépasse 1,0 g/100 ml, le solvant aqueux sera de préférence un mélange d'eau et de solvant(s) miscible(s) dans l'eau. La formulation de l'invention contient un agent tamponnant de pKa compris entre 4,5 à 6,5, de préférence de 5,0 à 6,2. Cet agent tamponnant sera avantageusement choisi parmi parmi le tampon phosphate, le tampon phosphate30 citrate, le tampon bicarbonate, le tampon tartrate ou le tampon acétate, ou un mélange de ces tampons, de préférence parmi le tampon phosphate et le tampon phosphate-citrate. Cette formulation pour injection contient un agent isotonisant, destiné à créer une pression osmotique voisine de celle du sérum physiologique. Cet agent isotonisant est choisi en général parmi le chlorure de sodium ou le glucose. La formulation de l'invention est en général préparée d'abord par 5 mélange de paracétamol, d'eau de qualité pour injectable, éventuellement d'un ou plusieurs autre(s) solvant(s) miscible(s) à l'eau, et/ou de surfactants, d'agent tamponnant et d'agent isotonisant, puis par chauffage de la solution obtenue, en vrac ou déjà remplie dans des récipients, à une température d'au moins 70 'c pendant au moins 15 minutes. Ce chauffage a pour but d'éliminer toute trace de 10 nucléation qui pourrait lors du stockage de la solution déclencher une recristallisation du paracétamol. L'invention concerne également un procédé de préparation de la formulation définie ci-dessus, qui comprend le mélange de paracétamol, d'eau, éventuellement de solvant miscible à l'eau, et/ou de surfactants d'agent tamponnant 15 et d'agent isotonisant, puis le chauffage de la solution obtenue, en vrac ou déjà remplie dans des récipients, à une température d'au moins 70 'c pendant au moins minutes Le dimère de formule (1) semble se former spontanément mais lentement lors de la conservation de la solution obtenue ci-dessus à une 2 0 température suffisante, par exemple de 60 OC. Pour former in situ le dimère de formule (1), il est pratique de chauffer la solution à une température comprise entre 100 et 130 0C, de préférence entre 110 et 125 0C, pendant une durée d'au moins 5 minutes. L'invention concerne aussi un procédé pour préparer la formulation 25 définie plus haut qui comprend le chauffage de la solution à une température comprise entre 100 et 130 0C, de préférence entre 110 et 125 0C, pendant une durée d'au moins 5 minutes. L'invention a aussi trait à une formulation telle que définie plus haut susceptible d'être obtenue par ce procédé. L'invention concerne également l'utilisation du dimère de formule (1) pour stabiliser une formulation liquide de paracétamol. Ce dimère est en général fabriqué in situ au sein de la formulation liquide de paracétamol. L'invention est exposée plus en détail dans les exemples ci-après, donnés à titre illustratif et non limitatif. Dans ces exemples, la température est la température ambiante ou est exprimée en degré Celsius, et la pression est la pression atmosphérique. L'eau, le propylèneglycol et tous les réactifs utilisés sont de qualité pour injectable. D'autre part, tous les exemples font partie intégrante de l'invention, ainsi que toute caractéristique de la description incluant les exemples, qui apparaît être nouvelle vis-à-vis d'un état de la technique quelconque, et ce sous forme de caractéristique générale et non pas de caractéristique particulière de l'exemple. Exemple 1 Préparation de formulations pharmaceutiques liquides selon l'invention et analyse de ces formulations par HPLC Les formulations 001, 002, 003 et 004 ont été préparées, par mélange de paracétamol, d'eau ultrapurifiée de qualité pour injectable, éventuellement (formulation 004) de propylène glycol, d'agent tamponnant (tampon phosphate ou is tampon citrate-phosphate) et d'agent isotonisant (chlorure de sodium), chauffage à 70-90 'C pendant environ 15 minutes pour éviter la possibilité de nucléation et par la suite de recristallisation du paracétamol, et remplissage de flacons en verre. Ces flacons ont ensuite été stérilisés pendant 15 minutes à 121 OC. Les solutions ont été analysées, avant et après la stérilisation, par HPLC sur 20 colonne de gel de silice octylsilyl et une phase mobile obtenue par mélange d'une solution de sel disodique d'hydrogénophosphate, d'une solution de sel sodique de dihydrogénophosphate, et de méthanol R contenant une solution de tétrabutylammonium R, et détection par spectrophotométrie à 245 nm, selon la méthode préconisée dans la Pharmacopée Européenne (European Pharmocopoeia 25 4.4, pp.3503-4, 04/2003:0049 Paracétamol). Un pic correspondant à une substance inconnue (non prévue par la Pharmacopée Européenne) été détecté. Cette substance a été identifiée par spectrométrie de masse couplée à une chromatographie liquide (LC-MS) et résonance magnétique nucléaire (RMN) du proton à 200 MHz, comme étant le dimère de paracétamol de 30 formule (1), identique au composé B décrit par D.W. Potter et ai, 1985, J. Biol. Chem. 260, 22, pp.12174-80. La limite de détection est de l'ordre de 0,005 % pour le p-aminophénol et le dimère de formule (I). L'écart entre 100 et la valeur mesurée en paracétamol n'est pas significatif et représente une incertitude expérimentale. Les compositions de ces formulations et les résultats de l'analyse HPLC sont rassemblés dans le Tableau 1 ci-après. Tableau 1 Formulation 001 002 003 004 Paracétamol (g/100 ml) 1,0 1 1,0 1,0 1,0 Propylène glycol (g/100 ml) - - - 0,8 Phosphate monosodique dihydraté 0, 1002 0,1071 0,467 (g/100 ml) Phosphate disodique dihydraté (g/100 0,0785 0,0899 0,0877 ml) Acide citrique monohydraté (g/100 ml)- - - 0,0499 Chlorure de sodium (g/100 ml) 0,3 0,3 0,7 0,3 Eau pour injectable ad 100ml ad 1 00ml ad 100ml ad 100ml pH 5,7 4,7 5,7 5,2 Osmolalité (mosm/kg) 284 290 307 290 Analyse HPLC % Dimère (avant stérilisation)* nd nd nd nd % Paracétamol (avant stérilisation) 100,8 100,2 99,1 99,1 % p-aminophénol (avant stérilisation) nd nd nd nd % Dimère (après stérilisation)* 0,07 0,02 0,12 0,04 % Paracétamol (après stérilisation) 100,7 100,7 98,5 98,6 % p-aminophénol (après stérilisation) nd nd nd nd * rapport surface du pic du dimère/surface du pic du paracétamol en % 10 nd: non détecté Pour ces formulations, un taux du dimère de formule (I) de 0,02 à 00,7 après la stérilisation a été mesuré, ce dimère n'étant pas détectable avant la stérilisation. La présence de p-aminophénol n'a pas été détectée avant ou après la stérilisation. Exemple 2 Etude de la formation du dimère 1) Influence de la température et de la durée L'influence de la température sur la formation du dimère de formule (I) a été étudiée sur la formulation 001 de l'exemple 1 après son chauffage à 70-90 C pendant 15 minutes et sa mise dans un flacon de verre. Cette formulation a été soumise à différentes températures de conservation, et/ou à différentes durées de stérilisation, et analysée par HPLC comme décrit ci-dessus dans l'Exemple 1. Les principaux résultats sont rassemblés dans le Tableau 2 ci-dessous. Tableau 2 - Influence de la température et de la durée sur la formation du dimère Paracétamol p-aminophénol Dimère (%) (%) (%) Conservé pendant 1 h à 700C 100,8 non détecté non détecté (sans stérilisation) Conservé pendant 14 jours à 60'C 100,2 non détecté 0, 10 (sans stérilisation) Stérilisé pendant 10 minutes à 99,9 non détecté 0,09 121 0C Stérilisé pendant 20 minutes à 99,7 non détecté 0,18 121 OC Conservé à 40'C pendant 14 jours, 100,4 non détecté 0,4 après stérilisation pendant 15 minutes à 121OC Selon le tableau ci-dessus le dimère se forme rapidement à 121 'C, avec un taux de formation proportionnel à la durée de stérilisation, et lentement mais en quantité 10 mesurable à 60 'C pendant 14 jours. Le dimère n'est pas détectable après 1 heure à 70 'C. Dans toutes les conditions étudiées, le p-aminophénol n'est pas détecté. 2) Influence du pH Les valeurs du taux de dimère de formule (1) reportées dans le Tableau 1 de l'Exemple 1 pour les formulations 001 et 002 de compositions proches mais de pHs différents, montrent que la formation du dimère dépend du pH. Plus le pH est basique, plus la quantité de dimère formée est importante. Probablement la 2 0 génération des radicaux est facilitée par la formation des phénolates. Exemple 3 Etude de la stabilité La stabilité a été étudiée sur la formulation 001 de l'exemple 1 après le chauffage à 70-90 'C pendant 15 minutes, mise dans des flacons de verre ou des récipients pour perfusion en polypropylène, et stérilisation à 121 OC pendant 15 minutes pour les flacons en verre et à 120 C pendant 20 minutes pour les récipients en polypropylène. Le Tableau 3 ci-dessous rassemble les résultats obtenus par analyse HPLC comme décrit dans l'Exemple I ci-dessus.. Tableau 3: Stabilité de la formulation 001 Flacon de verre 50ml Récipient en polypropylène 100ml Départ 10 mois Départ 1Omois 25 C 40 C 25 C 40 C Osmolalité 283 288 285 281 289 283 (mosm/kg) Teneur en 100,3 100,7 99,1 100,3 100,4 99,4 paracétamol (%) Teneur en dimère 0,11 0,23 0,73 0,09 0,14 0,47 (%) Teneur en p- nd nd nd nd nd nd aminophénol (%) pH 5,6 5,6 5,6 5,6 5,6 5,6 nd: non détecté Ce tableau montre que la formulation liquide injectable selon l'invention conserve la même teneur en paracétamol après 10 mois de conservation à 25 C ou 40 C, avec une légère augmentation de la teneur en dimère, plus importante à 40 C qu'à C, et dans les flacons de verre que dans les récipients en polypropylène. La dégradation du paracétamol en solution est souvent étudiée par mesure des 15 absorbances à 500 nm selon la méthode décrite par J.E. Fairbrother " Acetaminophen ", dans Analytical Profiles of Drug Substances, 1974, vol. 3, pp. 1-109). Le suivi pendant 3 semaines selon cette méthode de l'absorbance d'une part de la formulation 001 et d'autre part de la formulation commerciale Perfalgan contenant 1,0 g/100ml de paracétamol et du chlorhydrate de cystéine, obtenue 20 comme décrit dans WO9805314, montre qu'à 60 C le paracétamol se dégrade au moins 10 fois plus vite dans la formulation de Perfalgan que dans la formulation de l'invention. REVENDICATIONS 1. Formulation pharmaceutique liquide injectable de paracétamol qui contient du paracétamol, un solvant aqueux, un agent tamponnant de pKa compris entre 4,5 et 6,5, un agent isotonisant et du dimère de paracétamol de formule (1) suivante ACN...H AcXNA N-H OHh Y)(I) 2. Formulation selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient au moins 0,005 %, de préférence au moins 0,05 %, en rapport de surface des pics HPLC avec une détection à 245 nm, de dimère de 15 paracétamol de formule (I). 3. Formulation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,1 à 5,0 g/100ml, de préférence de 0,4 à 1,5 g /100 ml de paracétamol. 4. Formulation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient un agent tamponnant choisi parmi le tampon phosphate, le tampon phosphate-citrate, le tampon bicarbonate, le tampon tartrate ou le tampon acétate, ou un mélange de ces tampons, de préférence parmi le tampon phosphate et le tampon phosphate-citrate. 5. Formulation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est susceptible d'être obtenu par un procédé comprenant le chauffage de la solution à une température comprise entre et 130 C, de préférence entre 110 et 125 C, pendant une durée d'au 6. Formulation selon l'une des revendications précédentes dans laquelle le dimère de formule (1) est remplacé par un autre produit de polymérisation du paracétamol. 7. Procédé de préparation d'une formulation selon l'une des revendications précédentes, qui comprend le mélange de paracétamol, d'eau, éventuellement d'un ou plusieurs solvant(s) miscible(s) à l'eau, et/ou de surfactants, d'agent tamponnant et d'agent isotonisant, puis le chauffage de la solution obtenue, en vrac ou déjà remplie dans des récipients, à une température d'au moins 70 'c pendant au moins 15 minutes. 8. Procédé selon la revendication 7, qui comprend le chauffage de la solution à une température comprise entre 100 et 130 'C, de préférence entre 110 et 125 'C, pendant une durée d'au moins 5 minutes. 9. Récipient en verre ou en matière plastique, en particulier poche d'infusion, contenant une formulation selon l'une des revendications 1 à 6. 10. Utilisation du dimère de formule (1) pour stabiliser une formulation 15 liquide de paracétamol.