FR 2852511 A1 20040924 FR 0303472 A 20030321 Utilisation de dérivés de titane et de fluor pour la protection contre la coloration des matériaux à base d'apatite, procédé de protection contre la coloration des matériaux à base d'apatite. L'invention se rapporte à l'utilisation de dérivés de titane et de fluor pour la protection contre la coloration des matériaux à base d'apatite, notamment les colorations extrinsèques, ainsi qu'à un procédé de protection contre la coloration des matériaux à base d'apatite. Dans le cadre de la présente invention, on entend par le terme " matériaux à base d'apatite " les hydroxyapatites naturelles, notamment les dents, et plus particulièrement l'émail dentaire et la dentine, ainsi que les céramiques artificielles à base de phosphate de calcium destinées à des applications médicales, notamment implants dentaires, dispositifs parodontaux. 15 La partie visible de la dent a une couleur naturelle qui évolue avec le temps. Cette couleur dépend notamment de la blancheur et de la transparence de l'émail dentaire, ainsi que de la couleur de la dentine sous-jacente. L'émail et la dentine sont généralement d'autant plus blancs que leur constituant principal, l'hydroxyapatite, est peu minéralisée. Ainsi, en l'absence d'anomalie, la dent est alors d'une couleur blanc-ivoire. Toutefois, différents phénomènes interviennent au cours du temps et ont une influence sur la couleur des dents. Ainsi, il est connu que la minéralisation de l'émail et de la dentine augmente tout au long de la vie de la dent, la rendant moins blanche et moins transparente. L'émail est également soumis à l'érosion par des substances acides et par la carie dentaire; à l'usure et à l'abrasion mécanique. Ces facteurs contribuent à diminuer sa 30 brillance. Enfin, des colorations extrinsèques peuvent modifier la couleur de la dent. Par exemple, certains aliments comme le café, le thé, les myrtilles contiennent des pigments colorés qui peuvent se fixer à la surface des dents et altérer leur teinte. 35 D'autres substances comme les goudrons contenus dans les cigarettes ou certains traitements médicamenteux peuvent agir de la même façon et modifier la couleur des dents. Le document WO 0105797 décrit des dérivés de titane ainsi que leur utilisation dans 5 des compositions à usage buccal, en tant qu'agent de protection contre la carie dentaire. Il est décrit dans ce document que les dérivés de titane forment une couche protectrice à la surface de la dent, sous la forme d'un glacis. L'invention a pour but une nouvelle utilisation de composés dérivés de titane et de 10 fluor, pour protéger les matériaux à base d'apatite contre les colorations, notamment extrinsèques. Un premier objet de l'invention concerne donc une telle utilisation. Un autre objet de l'invention concerne un procédé de protection des matériaux à base d'apatite contre les colorations. L'invention consiste donc en l'utilisation d'au moins un dérivé de titane et de fluor répondant à la formule générale (1) ci-après: TiFxRy (1) dans laquelle x est un entier variant de 1 à 6 et y est 0, 1 ou 2, et R représente: - un composé choisi parmi K, Na ou NH4, ou - un ligand L de formule (Il) ci-après: COOH (OH)m (Il) (OH)n dans laquelle m est 0 ou 1 et n est 0, 1 ou 2, en tant qu'agent anti-coloration des matériaux à base d'apatite dans une composition à usage buccal. La composition à usage buccal définie ci-dessus possède à l'état solubilisé, de préférence en milieu aqueux, un pH inférieur ou égal à 6. Des ligands L utilisables sont notamment les dérivés d'acide benzoïque, notamment l'acide hydroxy-2-benzoïque de formule (IV) ci-après et ses dérivés: COOH OH WJ (IV) I'acide hydroxy-3-benzoïque de formule (V) ci-après et ses dérivés: COOH z (V) OH 15, I'acide hydroxy-4-benzoïque de formule (VI) ci-après et ses dérivés: COOH (Vl) 20 OH I'acide dihydroxy-2,3-benzoique de formule (VII) ci-après et ses dérivés: OH (Vil) OH 30, I'acide dihydroxy-3,4-benzoïfque de formule (VIII) ci-après et ses dérivés: COOH (VIII) 35 OH OH Les composés dans lesquels R représente un ligand de formule (Il) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, 5 diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés dans lesquels R représente un ligand de formule (Il) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font 10 partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple pour la purification ou l'isolement des composés, font également partie de l'invention. Les composés dans lesquels R représente un ligand de formule (Il) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvates, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvates font également partie de l'invention. Un premier exemple de composé dérivé de titane et de fluor utilisable dans l'invention, obtenu en utilisant comme ligand L de l'acide hydroxy-2benzoïque, est le composé représenté par la formule (Ill) ci-après: OH OH F ( F F Un autre exemple de dérivé de titane et de fluor utilisable dans l'invention dans lequel R représente un composé minéral est l'hexafluorotitanate de potassium de formule K2TiF6. D'autres exemples de composés utilisables dans le cadre de l'invention sont le tétrafluorure de titane de formule TiF4, l'hexafluorotitanate de sodium de formule Na2TiF6 et l'hexafluorotitanate d'ammonium de formule (NH4)2TiF6. s Les composés utilisables dans le cadre de l'invention, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier. Les dérivés de titane et de fluor dans lesquels R représente un ligand L de formule (Il) ci-dessus peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le document WO 0105797. Les compositions à usage buccal utilisables dans l'invention ont une teneur en titane 15 variant d'environ 10 à environ 1000 ppm, de préférence d'environ 300 ppm et une teneur en ions fluor variant d'environ 50 à environ 1500 ppm, de préférence d'environ 240 ppm. Selon une forme d'exécution, les compositions à usage buccal utilisables dans 20 l'invention comprennent de plus un composé fluoré supplémentaire, notamment un sel de fluor, par exemple le fluorure de sodium, le monofluorophosphate de sodium. Ce composé fluoré supplémentaire est présent dans les compositions en une quantité variant d'environ 50 à environ 1500 ppm, de préférence d'environ 100 à 25 environ 500 ppm. Les compositions à usage buccal utilisables dans l'invention possèdent, à l'état solubilisé, un pH inférieur ou égal à 6, de préférence compris entre environ 5 et environ 1, selon le mode d'administration de la composition. La mise en solution des 30 compositions est réalisée de préférence en milieu aqueux, mais peut également être réalisée, en fonction notamment du dérivé de titane et de fluor utilisé, dans un solvant organique tel que l'éthanol. Les compositions à usage buccal utilisables dans l'invention peuvent se présenter sous différentes formes usuelles pour l'administration en situation clinique (voie topique) ou pour la préparation d'apatites artificielles. En administration par voie topique, les compositions à usage buccal utilisables dans l'invention peuvent se présenter sous la forme, dans le cas d'une application buccale, d'un dentifrice, d'une poudre à diluer, d'un spray, d'une gomme à mâcher, d'une pastille à sucer, d'un gel dentaire, d'un implant buccal tel qu'un patch, d'un bain de bouche, d'une solution. Toutes ces formes en elles-mêmes sont bien connues de l'homme du métier. Outre les composés dérivés de titane, associés ou non à un sel de fluor, les formes mentionnées ci-dessus peuvent comprendre des excipients ou ingrédients conventionnels pour chacune de ces formes. Par exemple, les formes pour application buccale peuvent contenir des tensio-actifs anioniques, amphotères, zwittérioniques, cationiques ou nonioniques. Elles peuvent encore comprendre des agents épaississants, des agents de cohésion, des agents édulcorants, humectants ou rafraîchissants, des agents conservateurs, des colorants, des agents blanchissants, des agents aromatisants ou de sapidité, des 20 huiles essentielles de plante, des agents plastifiants, des agents peptisants, des agents anti-tartre, des agents inhibiteurs de la production de composés volatiles soufrés tels les sels et complexes de zinc, des cicatrisants, des agents antisaignements, des agents de polissage, des agents anti-plaque dentaire tels que la chlorhexidine, l'héxétidine, le chlorure de cétylpyridinium, le triclosan et/ou des 25 enzymes comme la dextranase, la mutanase, les lysozymes, la lactoferrine ou les peroxydases. Généralement, la composition à usage buccal utilisable dans l'invention administrée par voie topique comprend des composés dérivés de titane en une quantité telle 30 que sa teneur en titane soit supérieure à 0,001% en poids, de préférence comprise entre 0,01 et 0,1% en poids par rapport au poids total de ladite préparation. Un exemple de composition à usage buccal utilisable dans l'invention, sous la forme 35 d'une poudre à diluer extemporanément pour la préparation d'une solution anti- coloration des apatites artificielles, comprend les éléments suivants, exprimés en pourcentages en poids par rapport au poids total de la préparation: - composé de formule 11I 100% On obtient à partir d'un sachet de 750 mg de la composition ci-dessus, mis en solution dans 100 ml d'eau purifiée, une solution de pH 3 environ et contenant 1000 ppm de titane. Lorsqu'elle est administrée par voie topique, le pH de la composition à l'état solubilisé est inférieur ou égal à 6, de préférence compris entre environ 5 et environ 2. La plupart des composés dérivés de titane et de fluor utilisables dans l'invention, 15 par exemple le composé de formule (Ill), sont acides en solution aqueuse. Dans certains cas, il est cependant nécessaire d'ajuster le pH de la composition, pour qu'il soit inférieur ou égal à 6. Dans d'autres cas, il peut être également nécessaire d'augmenter le pH, lorsque la composition présente à l'état solubilisé un caractère acide trop fort. Le pH peut être ajusté, en fonction de l'acidité relative des dérivés de titane et de fluor utilisés, par des agents acides ou alcalins supplémentaires, selon le cas. De tels agents sont connus en eux-mêmes pour cette utilisation dans des compositions destinées à être administrées à l'homme. Par exemple, des agents acides utilisables sont notamment l'acide citrique, l'acide chlorhydrique, l'acide lactique, l'acide phosphorique, l'acide tartrique et des agents alcalins utilisables sont notamment l'hydroxyde de sodium, la moncéthanolamine, la diéthanolamine, la triéthanolamine. L'invention a également pour objet un procédé de protection contre la coloration des matériaux à base d'apatite. Le procédé de l'invention se caractérise en ce qu'il comprend l'étape consistant à appliquer sur le matériau à base d'apatite une composition comprenant un dérivé de titane et de fluor telle que définie dans ce qui précède, ladite composition possédant, à l'état solubilisé, un pH inférieur ou égal à 6. Selon le procédé de l'invention, préalablement à l'application de la composition, une étape de traitement avec un composé acide ou déminéralisant peut être réalisée. De préférence, cette étape de traitement est réalisée en utilisant un agent acide ou déminéralisant tel que l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide phosphorique, l'acide tartrique. Selon une variante d'exécution du procédé de l'invention, la composition appliquée sur le matériau à base d'apatite comprend un dérivé de titane et de fluor tel que défini dans ce qui précède, et comprend de plus un composé fluoré supplémentaire, notamment sous forme de sel, tel que défini dans ce qui précède. Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer l'invention. Exemple 1 Pour étudier les effets de composés dérivés de titane et de fluor sur les colorations 20 extrinsèques des dents, on a préparé la composition suivante: - solution aqueuse du composé de formule 111 à 0,2 % (correspondant à 0, 036% de titane) La solution est utilisée en application locale, à un pH environ 4,6. Effet in vitro sur les précurseurs de la coloration On utilise, comme modèle de coloration un précurseur à base de lysine en présence d'un sucre réducteur, qui produit par réaction des mélanoïdes de couleur brune. Une solution aqueuse contenant 100 mM de lysine et 100 mM de sucre réducteur 30 est préparée. La solution aqueuse du composé de formule 111 préparée ci-dessus est mélangée (mélange 50/50 v/v) avec la solution de lysine et de sucre réducteur, équilibrée à 600C pendant 3 jours, puis diluée (1/1 v/v) soit dans l'eau (solution 1), soit dans de la salive artificielle (solution 2). Des mélanges témoins dans lesquels la solution du composé de formule 111 est remplacée par de l'eau sont également 35 préparés de la même façon (solutions 3 et 4, respectivement). L'apparition du chromophore mélanoïde dans le mélange est mesurée par spectrophotométrie pendant 15 jours. Les résultats obtenus sont indiqués sur la figure 1. L'absorbance est mesurée à 500 nm. Il apparaît que, in vitro, la solution contenant 5 le dérivé de titane et de fluor inhibe la formation de chromophore mélanoïde coloré à partir de lysine et de sucre réducteur. Des résultats analogues sont obtenus lorsque l'on utilise du fer ou de l'étain en présence d'une source d'ion sulfures en tant que précurseurs de coloration. Exemple 2 Protection de la dent ex vivo contre la coloration Pour évaluer les effets du traitement par application locale, des dents humaines fraîchement extraites sont mises en contact avec la même solution que dans l'exemple 1. Une fenêtre expérimentale est définie sur chaque dent et la zone restante est masquée sous de la cire. Les dents sont ensuite exposées au traitement avec la même solution que dans l'exemple 1. Après rinçage, la cire est retirée et les dents sont immergées dans une solution aqueuse contenant de la lysine et un sucre réducteur, selon le modèle décrit dans l'exemple 1, à 60'C pendant 2 jours. Les résultats montrent que les parties des dents traitées avec la solution contenant 25 le dérivé de titane et de fluor n'ont pas subi de coloration significative, alors que les zones non traitées sont fortement colorées de brun. La protection conférée par le dérivé de titane et de fluor dans les conditions décrites est ainsi mise en évidence directement sur la dent. Revendications 1. Utilisation d'au moins un dérivé de titane et de fluor répondant à la formule générale (I) ci-après: TiFxRy (I) dans laquelle x est un entier variant de 1 à 6 et y est 0, 1 ou 2, et R représente: - un composé choisi parmi K, Na ou NH4, ou - un ligand L de formule (Il) ci-après: COOH (OH)m (Il) (OH)n dans laquelle m est 0 ou 1 et n est 0, 1 ou 2; en tant qu'agent anti-coloration des matériaux à base d'apatite dans une composition à usage buccal. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la composition possède, à l'état solubilisé, de préférence en milieu aqueux, un pH inférieur ou égal 20 à6. 3. Utilisation selon la revendication I ou 2, caractérisée en ce que les ligands L sont notamment les dérivés d'acide benzoïque, notamment l'acide hydroxy-2benzoïque de formule (IV) ci-après et ses dérivés: 25 COOH OH OHW (IV) 30, I'acide hydroxy-3-benzoïque de formule (V) ci-après et ses dérivés: COOH (V) OH il I'acide hydroxy-4-benzdfoïque de formule (VI) ci-après et ses dérivés: COOH 5C OH (Vl) I'acide dihydroxy-2,3-benzoïque de formule (VII) COOH ci-après et ses dérivés: (Vii) OH 15, I'acide dihydroxy-3,4-benzoïque de formule (VIII) ci-après et ses dérivés: COOH (VIII) OH 20 OH 4. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en que le composé dérivé de titane et de fluor est le composé représenté par la formule suivante (Ill): OH OH Ti" 0 / \FO F F (111) 5. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé de titane et de fluor est notamment le tétrafluorure de titane de formule TiF4, I'hexafluorotitanate de potassium de formule K2TiF6, I'hexafluorotitanate de sodium 35 de formule Na2TiF6, I'hexafluorotitanate d'ammonium de formule (NH4)2TiF6. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la composition possède une teneur en titane variant d'environ 10 à environ 1000 ppm, de préférence d'environ 300 ppm et une teneur en ions fluor variant d'environ 50 à environ 1500 ppm, de préférence d'environ 240 ppm. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la composition comprend, pour une administration topique, un composé dérivé de titane et de fluor en une quantité telle que la teneur en titane soit supérieure à 0,001% en poids, de préférence comprise entre 0,01 et 0,1% en poids 10 par rapport au poids total de ladite composition. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend de plus un composé fluoré supplémentaire, notamment un sel de fluor, par exemple le fluorure de sodium ou le monofluorophosphate de 15 sodium, en une quantité variant d'environ 50 ppm à environ 1500 ppm, de préférence d'environ 100 ppm à environ 500 ppm. 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que la composition est administrée par voie topique sous forme d'un dentifrice, 20 d'une poudre à diluer, d'un spray, d'une gomme à mâcher, d'une pastille à sucer, d'un gel, d'un implant buccal tel qu'un patch, d'un bain de bouche, d'une solution. 10. Procédé de protection des matériaux à base d'apatite contre la coloration, comprenant l'étape consistant à appliquer sur le matériau à base d'apatite une 25 composition comprenant un dérivé de titane et de fluor telle que définie selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ladite composition possédant, à l'état solubilisé, un pH inférieur ou égal à 6. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que, préalablement à 30 l'application de la composition, une étape de traitement avec un composé acide ou déminéralisant est réalisée. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le composé acide ou déminéralisant est notamment l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide 35 phosphorique, l'acide tartrique.