FR 2857011 A1 20050107 FR 0308214 A 20030704 NHCOR3 (I) 2857011 -1- La présente invention concerne de nouveaux dérivés du benzothiophène 2- thiosubstitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés de la présente invention sont nouveaux et présentent des caractéristiques pharmacologiques très intéressantes concernant les récepteurs mélatoninergiques. De nombreuses études ont mis en évidence ces dix dernières années le rôle capital de la mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) dans de nombreux phénomènes physiopathologiques ainsi que dans le contrôle du rythme circadien. Toutefois, elle possède un temps de demi-vie assez faible dû à une rapide métabolisation. Il est donc très intéressant de pouvoir mettre à la disposition du clinicien des analogues de la mélatonine, métaboliquement plus stables et présentant un caractère agoniste ou antagoniste, dont on peut attendre un effet thérapeutique supérieur à celui de l'hormone elle-même. Outre leur action bénéfique sur les troubles du rythme circadien (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) et du sommeil (Psychopharmacology, 1990, 100, pp. 222-226), les ligands du système mélatoninergique possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques sur le système nerveux central, notamment anxiolytiques et antipsychotiques (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272), analgésiques (Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp. 222-223), ainsi que pour le traitement des maladies de Parkinson (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) et d'Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, pp. 170-174). De même, ces composés ont montré une activité sur certains cancers (Melatonin Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), sur l'ovulation (Science 1987, 227, pp. 714-720), sur le diabète (Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp. 359-364), et dans le traitement de l'obésité (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446). Ces différents effets s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques de la mélatonine. Des études de biologie moléculaire ont montré l'existence de plusieurs sous-types réceptoriels pouvant lier cette hormone (Trends Pharmacol. Sei., 1995, 16, p. 50; WO 97.04094). Certains de ces récepteurs ont pu être localisés et caractérisés pour différentes espèces, dont les mammifères. Afin de pouvoir mieux comprendre les fonctions physiologiques de ces récepteurs, il est d'un grand intérêt de disposer de ligands sélectifs. 2857011 -2- De plus, de tels composés, en interagissant sélectivement avec l'un ou l'autre de ces récepteurs, peuvent être pour le clinicien d'excellents médicaments pour le traitement des pathologies liées au système mélatoninergique, dont certaines ont été mentionnées précédemment. Les composés de la présente invention outre leur nouveauté, montrent une très forte affinité pour les récepteurs de la mélatonine et/ou une sélectivité pour l'un ou l'autre des sites de liaisons mélatoninergiques. Ils présentent par ailleurs une forte affinité pour le récepteur 5-HT2c, ce qui a pour effet de renforcer les propriétés observées avec les récepteurs mélatoninergiques, notamment dans 10 le domaine de la dépression. La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) : NHCOR3 (I) dans laquelle: É R1 représente un atome d'halogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, 15 ou un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, É R2 représente un groupement phényle non substitué ou substitué par un à trois groupements choisis parmi hydroxy, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, carboxy, formyle, nitro, cyano, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou atomes d'halogène, É R3 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié non substitué ou substitué, alkényle (C1-C6) linéaire ou ramifié non substitué ou substitué, cycloalkyle (C3-C8), ou cycloalkyl(C3-C8) alkyle(C1-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée, étant entendu que: 2857011 -3- le terme substitué appliqué à alkyle et alkényle signifie que ces groupements sont substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou par un ou plusieurs groupements choisis parmi hydroxy ou alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une 5 base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) pour lesquels RI représente un atome d'halogène comme le fluor, le chlore ou le brome. R2 représente avantageusement un groupement phényle substitué par un atome d'halogène. Le groupement R3 préféré est l'alkyle comme par exemple les groupements méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle, ainsi que le groupement alkyle substitué par un atome d'halogène comme par exemple les groupements bromométhyle, bromoéthyle, bromopropyle ou bromobutyle. Encore plus particulièrement, l'invention concerne le N-(2- {5-bromo-2[(4- bromophényl)thio]-1-benzothièn-3-yl}éthyl)acétamide, le 2-bromo-N-(2-{5- fluoro-2-[(4-fluorophényl)thio]- 1-benzothièn-3-yl} éthyl)acétamide, le N- (2{5-fluoro-2-[(4-fluorophényl)thio]-1-benzothièn-3-yl} éthyl) cyclobutanecarboxamide, le N-(2- {5-fluoro-2-[(4-fluorophényl)thio]-1benzothièn-3 -yl} éthyl)propanamide. Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base 2857011 -4- pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) : Br S dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la formule (I), que l'on place en présence de cyanure de potassium pour conduire au composé de formule (III) : S dans laquelle RI et R2 sont définis comme précédemment, que l'on soumet à l'action d'un agent réducteur comme BH3 pour conduire au composé de formule (IV) : S dans laquelle RI et R2 sont tels que définis précédemment, sur lequel on condense le chlorure d'acide de formule R3COC1 dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I) ou l'anhydride symétrique correspondant, pour conduire au 15 composé de formule (I) : NHCOR3 S dans laquelle R', R2 et R3 sont tels que définis précédemment, qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on 2857011 -5- le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation. Les composés de formule (II) sont soit commerciaux, soit accessibles à l'homme du métier par des réactions chimiques classiques et décrites dans la littérature. L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a montré qu'ils étaient atoxiques, doués d'une forte affinité sélective pour les récepteurs de la mélatonine et possédaient d'importantes activités sur le système nerveux central et, en particulier, on a relevé des propriétés thérapeutiques sur les troubles du sommeil, des propriétés antidépressives, anxiolytiques, antipsychotiques, analgésiques ainsi que sur la microcirculation, qui permettent d'établir que les produits de l'invention sont utiles dans le traitement du stress, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des dépressions saisonnières ou de la dépression majeure, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans les troubles de la circulation cérébrale. Dans un autre domaine d'activité, il apparaît que dans le traitement, les produits de l'invention peuvent être utilisés dans les dysfonctionnements sexuels, qu'ils possèdent des propriétés d'inhibiteurs de l'ovulation, d'immmunomodulateurs et qu'ils sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement des cancers. Les composés seront utilisés de préférence dans les traitements de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, 25 des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité. Par exemple, les composés seront utilisés dans le traitement de la dépression majeure, des dépressions saisonnières et des troubles du sommeil. 2857011 -6- La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (1) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les préparations suivantes conduisent à des intermédiaires de synthèse utiles dans la préparation des composés de l'invention. Exemple 1: N-(2-15-F1uoro-2-[(4-fluorophényl)thiol-1-benzothièn-3-yl} éthyl) cyclobutane carboxamide Stade A: 3-(Bromométhyl)-5-fluoro-2-[(4fluorophényl)thio]-1-benzothiophène Dans un ballon de 250 ml, 2,5 g de 5-fluoro-2-[(4-fluorophényl)thio]-3- méthyl-l- benzothiophène sont dissous dans 100 ml de tétrachlorure de carbone anhydre, puis 1,6 g de N-bromosuccinimide et 0,1 g de peroxyde de benzoyle sont ajoutés au milieu réactionnel qui est alors agité pendant 4 heures sous irradiation d'une lampe halogène. Au terme de la réaction, le mélange réactionnel est refroidi. Le succinimide formé lors de la réaction est filtré et le tétrachlorure de carbone est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice et le produit du titre est recristallisé dans l'acétonitrile. Poudre blanche. Point de fusion: 114-116 C Stade B: {5-Fluoro-2-[(4-fluorophényl)thio]-1benzothièn-3-yl}acétonitrile 0,49 g de cyanure de potassium sont réduits en poudre et mis en suspension dans 20 ml de diméthylsulfoxyde. Après 15 minutes d'agitation, 1,4 g du composé obtenu au stade A sont ajoutés lentement. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 1 heure puis versé dans l'eau. Le précipité obtenu est filtré puis recristallisé dans un mélange toluène/cyclohexane (9,5/0,5) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion: 127-129 C Stade C: 2-{5-Fluoro-2-[(4-fluorophényl)thio]1-benzothièn-3-yl}éthylamine, chlorhydrate Dans un bicol de 50 ml, 1 g du composé obtenu au stade B sont dissous dans 10 ml de THF anhydre et mis sous agitation. 9,45 ml de complexe BH3-THF sont ensuite ajoutés sous atmosphère d'azote. Après 3 heures de reflux, 2,63 ml d'acide chlorhydrique 6M sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est alors laissé à reflux pendant 1 heure. Il est ensuite évaporé à sec et repris dans l'éther diéthylique. Le précipité obtenu est essoré puis recristallisé dans un mélange méthanol/acétate d'éthyle (9/1) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion: 230-233 C Stade D: N-(2-{5-Fluoro-2-[(4-fluorophényl) thio]-1-benzothièn-3-yl}éthyl) cyclobutane carboxamide 0,5 g du composé obtenu au stade C sont solubilisés dans un mélange acétate d'éthyle/eau puis 0,51 g de carbonate de potassium sont ajoutés. Le mélange réactionnel est refroidi au moyen d'un bain de glace et 0,25 g de chlorure de l'acide cyclobutanoïque sont ajoutés goutte à goutte sous agitation magnétique. Après 2 heures de réaction, les deux phases sont séparées. La phase organique est lavée par une solution d'acide chlorhydrique 1M, par une solution de carbonate de potassium à 10% puis par l'eau. Elle est ensuite séchée et évaporée à sec et le résidu obtenu est recristallisé dans du toluène pour conduire au produit du titre sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion: 157-160 C 2857011 -8- Exemple 2: N-(2-{5-Fluoro-2-[(4-fluorophényl)thio]-1-benzothièn-3-_yl) éthyl) propanamide On procède comme au stade D de l'Exemple 1 en remplaçant le chlorure de l'acide cyclobutanoïque par le chlorure de l'acide propanoïque. Solvant de recristallisation: cyclohexane. Poudre blanche. Point de fusion: 141-144 C Exemple 3: 2-Bromo-N-(2-{5-fluoro-2-[(4fluorophényl)thiol-1-benzothièn-3-viiéthyl)acétamide On procède comme au stade D de l'Exemple 1 en remplaçant le chlorure de l'acide cyclobutanoïque par le chlorure de l'acide bromoacétique. Solvant de recristallisation: toluène/cyclohexane (2/1). Poudre blanche. Point de fusion: 133-136 C Exemple 4: N-(2-{5-Bromo-2-[(4-bromophénvl) thiol-1-benzothièn-3-ylléthyl)acétamide Stade A: 5-Bromo-3-(bromométhyl)2-[(4-bromophényl)thio]-1-benzothiophène On procède comme au stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le 5-fluoro-2[(4-fluorophényl)thio]-3-méthyl-1-benzothiophène par le 5-bromo-2-[(4fluorophényl)thio]-3- méthyl-1-benzothiophène. Stade B: {5-Bromo-2-[(4-bromophényl)thio]-1-benzothièn-3-yl}acétonitrile On procède comme au stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade A. Stade C: 2-{5-Bromo-2-[(4-bromophényl)thio]-1-benzothièn-3-yl} éthylamine, 25 chlorhydrate On procède comme au stade C de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade B. 2857011 -9- Stade D: N-(2-{5-Bromo-2-[(4-bromophényl)thio]-1-benzothièn-3-yl}éthyl) acétamide On procède comme au stade D de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade C et en remplaçant le chlorure de l'acide cyclobutanoïque par le chlorure de l'acide acétique. ETUDE PHARMACOLOGIQUE 5 EXEMPLE A: Etude de la toxicité aiguë La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 2 grammes). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. La DL 50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention. EXEMPLE B: Test de la nage forcée Les composés de l'invention sont testés dans un modèle comportemental, le test de la nage forcée. L'appareil est constitué d'un cylindre en plexiglas rempli d'eau. Les animaux sont testés individuellement pendant une session de 6 minutes. Au début de chaque test, l'animal est placé au centre du cylindre. Le temps d'immobilisation est enregistré. Chaque animal est jugé immobile quand il cesse de se débattre, et reste à la surface de l'eau, immobile, ne faisant seulement que les mouvements lui permettant de maintenir la tête hors de l'eau. Après administration 40 minutes avant le début du test, les composés de l'invention 20 diminuent de façon significative la durée d'immobilisation attestant de leur activité antidépressive. EXEMPLE C 1. Etude de liaison aux récepteurs MT1 et MT2 de la mélatonine Les expériences de liaison aux récepteurs MT1 ou MT2 sont réalisées en utilisant la 2-[125I]-iodomélatonine comme radioligand de référence. La radioactivité retenue est 5 déterminée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide. Des expériences de liaison compétitive sont ensuite réalisées en triple, avec les différents composés à tester. Une gamme de concentrations différentes est testée pour chaque composé. Les résultats permettent de déterminer les affinités de liaison des composés testés (IC50). 2. Etude de liaison au site MT3 de la mélatonine Les expériences de liaison sur les sites MT3 sont réalisées sur membranes de cerveau de hamster en utilisant la 241251] iodomélatonine comme radioligand. Les membranes sont incubées pendant 30 minutes avec la 24125I] iodomélatonine à la température de 4 C et différentes concentrations des composés à tester. Après l'incubation, les membranes sont rapidement filtrées puis lavées par du tampon froid à l'aide d'un système de filtration. La radioactivité fixée est mesurée par un compteur à scintillation. Les valeurs d'IC50 (concentration inhibant de 50 % la liaison spécifique) sont calculées à partir des courbes de compétition selon un modèle de régression non linéaire. Ainsi, les valeurs d'IC50 trouvées pour les composés de l'invention attestent d'une liaison 20 pour l'un ou l'autre des sites de liaisons mélatoninergiques, ces valeurs étant 5 10 M. EXEMPLE D: Etude de la liaison aux récepteurs sérotoninergiques 5-HT2c L' affinité des composés pour le récepteur humain 5-HT2c est évaluée sur des préparations membranaires de cellules CHO exprimant de façon stable ce récepteur. 2857011 -11- L'incubation est réalisée dans du tampon TRIS 50 mM, pH 7,4 contenant du MgC12 10 mM et de la BSA 0,1%, en présence de [3H]Mésulergine (1 nM) et de 25 fmol/ml de récepteur. La liaison non-spécifique est déterminée en présence de miansérine 1011M. La réaction est stoppée par l'ajout de tampon TRIS 50 mM, pH 7,4 suivi d'une étape de filtration et de 3 rinçages successifs: la radioactivité liée aux membranes restant sur les filtres (GFIB prétraités au PEI 0.1%) est comptée en scintillation liquide. Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention sont affins pour le récepteur 5-HT2c. EXEMPLE E: Action des composés de l'invention sur les rythmes circadiens d'activité 10 locomotrice du rat L'implication de la mélatonine dans l'entraînement, par l'alternance jour/nuit, de la plupart des rythmes circadiens physiologiques, biochimiques et comportementaux a permis d'établir un modèle pharmacologique pour la recherche de ligands mélatoninergiques. Les effets des molécules sont testés sur de nombreux paramètres et, en particulier, sur les 15 rythmes circadiens d'activité locomotrice qui représentent un marqueur fiable de l'activité de l'horloge circadienne endogène. Dans cette étude, on évalue les effets de telles molécules sur un modèle expérimental particulier, à savoir le rat placé en isolement temporel (obscurité permanente). Protocole expérimental Des rats mâles âgés de un mois sont soumis dès leur arrivée au laboratoire à un cycle lumineux de 12h de lumière par 24h (LD 12: 12). Après 2 à 3 semaines d'adaptation, ils sont placés dans des cages équipées d'une roue reliée à un système d'enregistrement afin de détecter les phases d'activité locomotrice et de suivre ainsi les rythmes nycthéméraux (LD) ou circadiens (DD). - 12 - Dès que les rythmes enregistrés témoignent d'un entraînement stable par le cycle lumineux LD 12: 12, les rats sont mis en obscurité permanente (DD). Deux à trois semaines plus tard, lorsque le libre-cours (rythme reflétant celui de l'horloge endogène) est clairement établi, les rats reçoivent une administration quotidienne de la 5 molécule à tester. Les observations sont réalisées grâce à la visualisation des rythmes d'activité : - entraînement des rythmes d'activité par le rythme lumineux, disparition de l'entraînement des rythmes en obscurité permanente, entraînement par l'administration quotidienne de la molécule; effet transitoire ou 10 durable. Un logiciel permet: de mesurer la durée et l'intensité de l'activité, la période du rythme chez les animaux en libre cours et pendant le traitement, - de mettre éventuellement en évidence par analyse spectrale l'existence de composants 15 circadiens et non circadiens (ultradiens par exemple). Résultats Il apparaît clairement que les composés de l'invention permettent d'agir de façon puissante sur le rythme circadien via le système mélatoninergique. EXEMPLE F: Test des cages claires/obscures Les composés de l'invention sont testés dans un modèle comportemental, le test des cages claires/obscures, qui permet de révéler l'activité anxiolytique des molécules. L'appareil est composé de deux boîtes en polyvinyle couvertes de Plexiglas. L'une de ces 2857011 - 13 - boîtes est obscure. Une lampe est placée au-dessus de l'autre boîte donnant une intensité lumineuse au centre de celle-ci d'approximativement 4000 lux. Un tunnel opaque en plastique sépare la boîte claire de la boîte sombre. Les animaux sont testés individuellement pendant une session de 5 min. Le plancher de chaque boîte est nettoyé entre chaque session. Au début de chaque test, la souris est placée dans le tunnel, face à la boîte sombre. Le temps passé par la souris dans la boîte éclairée et le nombre de transitions à travers le tunnel sont enregistrés après la première entrée dans la boîte sombre. Après administration des composés 30 min avant le début du test, les composés de l'invention augmentent de façon significative le temps passé dans la cage éclairée ainsi que 10 le nombre des transitions, ce qui montre l'activité anxiolytique des dérivés de l'invention. EXEMPLE G: Activité des composés de l'invention sur l'artère caudale de rat Les composés de l'invention ont été testés in vitro sur l'artère caudale de rat. Les récepteurs mélatoninergiques sont présents sur ces vaisseaux ce qui en fait un modèle pharmacologique significatif pour étudier l'activité de ligands mélatoninergiques. La stimulation des récepteurs peut induire soit une vasoconstriction soit une vasodilatation en fonction du segment artériel étudié. Protocole Des rats âgés de 1 mois sont habitués pendant 2 à 3 semaines à un cycle lumière/obscurité 12h/12h. Après sacrifice, l'artère caudale est isolée et maintenue dans un milieu richement oxygéné. Les artères sont ensuite canulées aux deux extrémités, suspendues verticalement dans une chambre d'organe dans un milieu approprié et perfusées via leur extrémité proximale. Les changements de pression dans le débit de la perfusion permettent d'évaluer l'effet vasoconstricteur ou vasodilatateur des composés. L'activité des composés est évaluée sur des segments pré-contractés par la phényléphrine (1 M). Une courbe concentration-réponse est déterminée de façon non-cumulative par addition d'une concentration du composé étudié sur le segment pré-contracté. Lorsque 2857011 -14- l'effet observé a atteint l'équilibre, le milieu est changé et la préparation laissée 20 minutes avant l'addition d'une même concentration de phényléphrine et d'une nouvelle concentration du composé étudié. Résultats Les composés de l'invention modifient de façon significative le diamètre des artères caudales préconstrictées par la phényléphrine. EXEMPLE H: Composition pharmaceutique Comprimés 1000 comprimés dosés à 5 mg de 2-bromo-N-(2-{5-fluoro-2-[(4-fluorophényl) thio]-1- 5 g benzothièn-3-yl} éthyl)acétamide (Exemple 3) Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g Lactose 30 g Stéarate de magnésium 2 g Silice 1 g Hydroxypropylcellulose 2 g - 15 - REVENDICATIONS 1- Composés de formule (I) : NHCOR3 (I) dans laquelle: É R1 représente un atome d'halogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, É R2 représente un groupement phényle non substitué ou substitué par un à trois groupements choisis parmi hydroxy, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, carboxy, formyle, nitro, cyano, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou atomes d'halogène, É R3 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié non substitué ou substitué, alkényle (C1-C6) linéaire ou ramifié non substitué ou substitué, cycloalkyle (C3-C8), ou cycloalkyl(C3-C8) alkyle(C1-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée, étant entendu que: le terme substitué appliqué à alkyle et alkényle signifie que ces groupements sont substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou par un ou plusieurs groupements choisis parmi hydroxy ou alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une 20 base pharmaceutiquement acceptable. 2- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un atome d'halogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 2857011 -16- 3- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un groupement phényle substitué par un atome d'halogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 4- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 représente un groupement alkyle, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 5- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 représente un groupement alkyle substitué par un atome d'halogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 6- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-(2-{5bromo-2-[(4-bromophényl)thio]-1-benzothièn-3-yl}éthyl)acétamide, ses énantiomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. ?- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 2-bromo-N(2-{5-fluoro-2-[(4-fluorophényl)thio]-1-benzothièn-3-yl}éthyl)acétamide, ses énantiomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 8- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-(2-{5fluoro-2-[(4-fluorophényl)thio]-1-benzothièn-3-yl}éthyl) cyclobutanecarboxamide, ses énantiomères ainsi que 20 ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 9- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-(2- {5fluoro-2-[(4-fluorophényl)thio]-1-benzothièn-3-yl}éthyl)propanamide, ses énantiomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 2857011 -17- 10- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) : Br S dans laquelle R' et R2 sont tels que définis dans la formule (I), que l'on place en présence de cyanure de potassium pour conduire au composé de formule (III) : dans laquelle RI et R2 sont définis comme précédemment, que l'on soumet à l'action d'un agent réducteur comme BH3 pour conduire au composé de formule (IV) : NH2 S dans laquelle RI et R2 sont tels que définis précédemment, sur lequel on condense le chlorure d'acide de formule R3COC1 dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I) ou l'anhydride symétrique correspondant, pour conduire au composé de formule (I) : NHCOR3 qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation. S dans laquelle R', R2 et R3 sont tels que définis précédemment, (I) - 18 11- Compositions pharmaceutiques contenant les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 ou un de leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 12- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11 utiles pour la fabrication de médicaments pour traiter les troubles du système mélatoninergique. 13- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11 utiles pour la fabrication de médicaments pour le traitement des troubles du sommeil, du stress, de l'anxiété, de la dépression majeure ou des dépressions saisonnières, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, des troubles de la circulation cérébrale, ainsi que dans les dysfonctionnements sexuels, en tant qu'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et dans le traitement des cancers.