FR 2847166 A1 20040521 FR 0300651 A 20030122 i FORME POSOLOGIQUE COMPRENANT DES PASTILLES DE TAMSULOSINE ENROBEES, SON PROCEDE DE PREPARATION ET SON UTILISATION. La présente invention concerne des pastilles de tamsulosine enrobées et des formes posologiques unitaires préparées à partir de celles-ci. La tamsulosine est le nom courant du 5-[2-[12éthoxyphénoxy)éthyl]amino] propyl]-2-méthoxybenzènesulfonamide de formule (1) H2NO2S N EtO H3CO C Elle est décrite dans EP 34 432 et US 4 731 478 comme étant une substance présentant une activité pharmaceutique, ayant une activité de blocage cLadrénergique, qui est utile pour le traitement d'insuffisances cardiaques et de l'hyperplasie prostatique bénigne. Le chlorhydrate de (R)-tamsulosine est commercialisé sous divers noms commerciaux, comprenant FLOMAXO (Boehringer Ingelheim) aux USA, HARNALD (Yamanouchi) au Japon et OMNICO (Yamanouchi) en Europe, pour le traitement de symptômes de l'hyperplasie prostatique bénigne (également connue sous le nom de BPH), tels que les problèmes de fréquence et de volume urinaire. Les substances pharmaceutiques autorisées comprennent une forme posologique en capsule pour administration par voie orale qui comprend 0,4 mg du chlorhydrate de tamsulosine. La capsule permet une libération contrôlée de la tamsulosine et est une forme posologique à usage une fois par jour, bien que deux capsules puissent être utilisées si nécessaire; c'est-àdire une administration journalière unique maximale de 0,8 mg. Le brevet US 4 772 475 est indiqué dans les Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations de la U.S. Food and Drug Administration (le "livre orange") comme correspondant au FLOMAX&. Le brevet US 4 772 475 (EP 194 838, EP 533 297) décrit des formes posologiques pharmaceutiques à libération contrôlée contenant de la tamsulosine, de la cellulose microcristalline et un agent de contrôle de libération. Le granulat libère progressivement la tamsulosine depuis la matrice de granulat. Le brevet suggère qu'un enrobage entérique n'est pas nécessaire. Le procédé décrit pour produire les formes unitaires en granulats comprend la granulation d'un mélange de tamsulosine, d'un matériau inerte formant la forme unitaire tel que la cellulose microcristalline et d'un agent de contrôle de libération comprenant de l'eau et/ou une émulsion, une suspension ou un gel aqueux d'une substance macromoléculaire insoluble dans l'eau ou une solution de ladite substance macromoléculaire dans un solvant organique aqueux. La substance macromoléculaire est de préférence choisie dans une gamme 10 de polymères acryliques, vendus dans le commerce sous le nom de marque Eudragitb. L'agent de contrôle de libération sert essentiellement également de liant dans le processus de granulation. Le granulat résultant peut être utilisé pour la préparation de formes posologiques finales, en capsules ainsi qu'en comprimés. L'Exemple 1 du brevet US 4 772 475 illustre le procédé. Après avoir suffisamment mélange 5 g de tamsulosine-HCl et 470 g de cellulose microcristalline, on y ajoute un mélange de 83,3 g (25 g de composant solide) d'Eudragit L 30 D-55 et 500 g d'eau et on granule le mélange résultant au moyen d'un mélangeur à grande vitesse. Les 20 granules obtenus sont des sphères ayant des granulométries de 0,1 à 1,5 mm, principalement de 0,2 à 1,0 mm. Le brevet US 4 772 475 décrit aussi que des pastilles de diverses compositions ont été préparées et testées en ce qui concerne les caractéristiques de libération conformément à la méthode normalisée de 25 la pharmacopée (palette, 150 t/mn). Les résultats indiqués montrent qu'en une heure, dans un fluide gastrique simulé, la libération va de 16,2 à 60, 4 % du composé actif. Des comprimés faits à partir de certaines des pastilles produites, ayant une libération de 50,3 et 57,6 %, respectivement, ont aussi été testés sur des volontaires 30 humains par comparaison avec des comprimés conventionnels, et la concentration de la substance active dans le plasma sanguin a été mesurée. Les taux plasmatiques maximaux ont été atteints 3 heures après ingestion (par comparaison à 2 heures avec les comprimés conventionnels), la quantité totale de tamsulosine dans le plasma étant d'environ 75 % de celle pour le comprimé conventionnel. Toutefois, ce taux de libération n'est généralement pas suffisant pour une forme posologique à libération prolongée. Il serait souhaitable de disposer d'une autre pastille de tamsulosine enrobée ayant de bonnes caractéristiques de libération. RESUME DE L'INVENTION La présente invention concerne une composition pharmaceutique en pastille comprenant de la tamsulosine à titre d'ingrédient actif et ayant une couche d'enrobage avantageuse pour l'obtention d'un profil de libération prolongée. Par conséquent, un premier aspect de la présente invention concerne une forme posologique pharmaceutique 10 comprenant une pluralité de pastilles. Chaque pastille comprend un coeur de pastille, qui a un diamètre situé dans la plage allant de 0,3 à 0,9 mm, comprenant du chlorhydrate de tamsulosine, de la cellulose microcristalline, un polymère acrylique perméable à l'eau et acceptable en pharmacie, et de l'eau. Chaque coeur de pastille est entouré par une 15 couche d'enrobage extérieure, qui comprend un polymère acrylique résistant aux acides et acceptable en pharmacie, en une quantité, calculée sur la base du coeur de pastille sec, située dans la plage allant de 2,5 à 15 %. La pluralité de pastilles présente un profil de libération par dissolution dans un fluide gastrique simulé, utilisant la méthode au 20 panier Ph. Eur. à 100 t/mn, qui comprend une libération inférieure à % de la tamsulosine durant les deux premières heures. De préférence le coeur de pastille contient 2- 10 % d'eau, de préférence 2,5-5 % d'eau, calculés sur la base du coeur de pastille sec, et la masse de la couche d'enrobage extérieure est de préférence située dans la 25 plage allant de 8 à 12 % en poids, calculé sur la base du coeur de pastille sec. Un autre aspect de la présente invention concerne un procédé qui comprend la granulation d'un mélange de chlorhydrate de tamsulosine, de cellulose cristalline, de polymère acrylique, d'eau et éventuellement 30 d'ingrédients auxiliaires pour former des coeurs de pastille humides, le séchage des coeurs de pastille humides jusqu'à une quantité d'eau résiduelle de 2 à 10 %, le tamisage des coeurs de pastille séchés pour obtenir une fraction ayant une taille située dans la plage allant de 0,3 à 0,9 mm, l'enrobage des coeurs de pastille séchés tamisés avec une 35 composition d'enrobage qui comprend un polymère acrylique soluble dans l'eau et résistant aux acides, et le séchage des pastilles enrobées, dans lequel l'étape d'enrobage est suffisante pour munir les pastilles enrobées séchées de 2,5 à 15 % en masse de la composition d'enrobage, calculé sur la base du coeur de pastille sec. Un autre aspect de l'invention concerne un procédé qui comprend la granulation d'un mélange de chlorhydrate de tamsulosine, de cellulose cristalline, de polymère acrylique, d'eau et éventuellement d'ingrédients auxiliaires pour former des coeurs de pastille humides, le séchage des coeurs de pastille humides jusqu'à une quantité d'eau résiduelle de 2 à 10 %, le tamisage des coeurs de pastille séchés pour obtenir une fraction ayant une taille située dans la plage allant de 0,3 à 10 0,9 mm, l'enrobage des coeurs de pastille séchés tamisés avec une composition d'enrobage qui comprend un polymère acrylique soluble dans l'eau et résistant aux acides, le séchage des pastilles enrobées, le test sur un échantillon des pastilles enrobées séchées du taux de dissolution dans un fluide gastrique simulé, et la répétition du 15 processus d'enrobage sur les pastilles enrobées séchées restantes jusqu'à ce qu'une quantité souhaitée de libération soit obtenue lors de l'étape de test. De cette façon, on peut facilement déterminer la quantité appropriée de couche d'enrobage extérieure pour une composition de coeur de pastille, une taille de coeur de pastille, et une composition de couche d'enrobage extérieure données. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION On a découvert qu'on peut former une composition de pastille de tamsulosine enrobée à libération modifiée efficace qui présente un profil 25 de libération par dissolution, quand on le mesure pour une pluralité de pastilles, dans lequel moins de 10 % de tamsulosine sont libérés durant les deux premières heures dans un fluide gastrique simulé dans un dispositif à panier à 100 t/mn, en contrôlant, entre autres, la quantité d'enrobage sur la pastille. Par conséquent, une fois que les pastilles 30 enrobées de la présente invention sont ingérées, la tamsulosine est libérée dans le corps à un taux qui est caractérisé par une minimisation de la libération durant le temps de séjour des pastilles dans l'environnement stomacal. De façon plus avantageuse, la composition et la taille du coeur de pastille, ainsi que le matériau et la quantité de 35 l'enrobage, sont sélectionnés de façon que la collection de pastilles enrobées résultante présente au moins l'un des taux de libération suivants dans un fluide intestinal simulé (quelquefois appelé ici tampon phosphate à pH 6,8), utilisant la méthode au panier Ph.Eur. à t/mn: 15-45 % de la tamsulosine libérés en 30 minutes, 30-65 % de la tamsulosine libérés en une heure, et plus de 80 % de la tamsulosine libérés en cinq heures. Plus préférablement, les pastilles satisfont à la totalité de ces trois taux de libération. A des fins de clarté, on présente ci-dessous la composition du fluide gastrique simulé (FGS) et du fluide intestinal simulé (FIS), bien qu'ils soient bien connus dans la technique sous forme de solutions standard. Composition de FGS (fluide gastrique simulé USP sans pepsine) HCI q.s. pH 1,2 NaCl 0,2 % eau q.s. 1000 ml Composition de FIS (fluide intestinal simulé USP sans pancréatine) KH2PO4 6,8 g NaOH q.s. pH 6,8 eau q.s. 1000 ml Les pastilles de la présente invention comprennent un coeur de pastille ayant un diamètre situé dans la plage allant de 0,3 à 0,9 mm, qui comprend du chlorhydrate de tamsulosine, de la cellulose microscristalline, un polymère acrylique perméable à l'eau et acceptable en pharmacie, et de l'eau. Dans l'invention, un "polymère acrylique" signifie un copolymère acceptable en pharmacie d'acide méthacrylique et d'un ester d'acide acrylique ou méthacrylique, tel que vendu sous le nom de marque Eudragit. Ces composés sont par exemple définis dans le Handbook of Pharmaceutical Excipients, édité par A.H. Kibbe, Pharmaceutical Press, Londres, 3ème édition (2000). La libération de la substance active à partir du mélange avec de tels polymères acryliques peut ou non dépendre du pH environnemental. Dans la composition du coeur de pastille, la cellulose microcristalline sert de véhicule inerte convenable. Le polymère acrylique dans le coeur sert de liant et d'agent de contrôle de libération. De préférence, le polymère est un polymère résistant aux acides, qui libère la tamsulosine en fonction du pH. De tels polymères comprennent les produits connus sous l'appellation Eudragit L, en particulier Eudragit L 30 D. Le Eudragit L 30 D-55 est disponible sous la forme d'une dispersion aqueuse à 30 % (m/V) du polymère d'acrylate, contenant aussi du polysorbate 80 et du laurylsulfate de sodium servant d'émulsionnants. En variante, on peut combiner ensemble deux types d'agents de contrôle de libération afin d'induire un contrôle de la libération de tarmsulosine en fonction du pH et en fonction du temps. L'utilisation de tels agents qui libèrent la substance active indépendamment du pH environnemental empêche une diminution de la dose après que la surface du coeur de pastille est venue au contact du fluide corporel, tandis que les agents libérant la substance active en fonction du pH permettent de focaliser la libération d'une partie principale du composant actif dans une partie souhaitée du système digestif. Un exemple du polymère qui libère les substances indépendamment du pH est l'hydroxypropylméthylcellulose. Le coeur de pastille contient typiquement 0,05 à 5,0 % en masse de chlorhydrate de tamsulosine, 50 à 95 % en masse de cellulose microcristalline, 2,5 à 25 %, de préférence 2,5 à 10 %, plus préférablement 5 % en masse du polymère acrylique, 2 à 10 %, de préférence 2,5 à 5 % en masse d'eau, et 0 à 25 %, de préférence 0,5 à 25 % en masse d'autres excipients acceptables en pharmacie, calculés sur la masse totale du coeur séché. Tel qu'utilisé ici, le "coeur séché" signifie un coeur qui a été sensiblement séché et a une teneur résiduelle en solvant provenant de sa production de 15 % ou moins, plus préférablement de 10 % ou moins. L'eau est le solvant le plus convenable dans le procédé de la formation de pastilles, toutefois, elle est presque complètement éliminée ensuite. Il est néanmoins important que de l'eau soit présente dans la composition séchée du coeur puisqu'elle affecte, parfois de façon significative, le taux de diffusion une fois que l'enrobage a été dissous dans le fluide intestinal. Par conséquent, le coeur de pastille doit avoir la quantité d'eau ci-dessus restant dans les coeurs séchés. Les "autres" excipients acceptables en pharmacie, s'ils sont présents, sont généralement utilisés pour conférer des caractéristiques propres à la composition à l'intérieur du protocole de mise en pastilles, et ils comprennent, entre autres, des plastifiants (par exemple le citrate de triéthyle) ou un agent anti-collant (par exemple le talc). De plus, les pastilles de la présente invention comprennent une couche d'enrobage extérieure entourant le coeur de pastille, qui comprend un polymère acrylique résistant aux acides et acceptable en pharmacie, o la masse de ladite couche d'enrobage extérieure, calculée sur la base d'un coeur de pastille sec, est située dans la plage allant de 2,5 à 15 %. La quantité d'enrobage gastro-résistant par rapport aux polymères acryliques résistant aux acides dépend de la taille du coeur de pastille devant être enrobé. Par exemple, il faut d'autant plus d'enrobage que la taille des pastilles est petite. De plus, il est d'autant plus difficile de maintenir une uniformité d'enrobage dans un lot de production que la taille des pastilles est petite. La plage de taille de coeur de pastille de la présente invention, de 0,3 à 0,9 mm, est avantageuse pour l'obtention du profil de libération souhaité, pour l'homogénéité de l'enrobage, et pour l'introduction dans une dose unitaire finale (capsule) avec une homogénéité souhaitée du contenu. Pour une telle taille de coeur de pastille, on a déterminé que la quantité de couche d'enrobage extérieure devrait être située à l'intérieur de la plage indiquée ci-dessus. De préférence, la quantité de la composition d'enrobage appliquée, calculée sur une base sèche, est comprise entre 8 et 12 % (en poids) par rapport au poids du coeur de pastille séché. Le "polymère acrylique résistant aux acides" est un type spécifique du polymère acrylique ci-dessus ayant des groupes carboxyle libres. Ces polymères ne sont pas solubles dans un milieu aqueux acide, alors qu'ils sont solubles dans un milieu aqueux neutre ou basique. Les polymères acryliques résistant aux acides préférés comprennent ceux de la série Eudragit L, tels que Eudragit L 30 D-55. Ce polymère acrylique est disponible sous la forme d'une suspension aqueuse, comprenant aussi une petite quantité d'émulsionnants, et il peut être utilisé directement pour l'enrobage dans un équipement d'enrobage convenable. Dans un aspect particulier de l'invention, le "polymère acrylique" utilisé pour la fabrication du coeur de pastille est avantageusement identique au "polymère acrylique résistant aux acides" de l'enrobage de pastille. La couche de surface extérieure peut de plus contenir d'autres polymères résistants aux acides tels que l'acétophtalate de cellulose, le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose, etc, ainsi que d'autres excipients acceptables en pharmacie. Par exemple, on peut ajouter un agent anti-collant, tel que le talc, à la composition d'enrobage pour éviter un caractère collant des granules enrobés durant le traitement. De façon similaire, un plastifiant tel que le citrate de triéthyle peut améliorer les caractéristiques de l'enrobage en film final. La quantité de polymère acrylique résistant aux acides est de préférence située dans la plage allant de 25 à 95 % en masse, plus préférablement de 30 à 75 %, et typiquement de 50 à 75 %, calculé sur une base sèche de la couche d'enrobage. En général, le polymère acrylique est le seul polymère résistant aux acides dans l'enrobage en couche extérieure. Le reste de la couche d'enrobage extérieure est constitué d'excipients acceptables en pharmacie et/ou d'un ou plusieurs autres polymères résistant aux acides tels que décrits cidessus. Les coeurs de pastille de la présente invention peuvent être produits par diverses techniques connues. Les techniques principales sont par exemple un pastillage sous fort cisaillement, un pastillage en lit fluide, une sphéronisation à l'état fondu et par extrusion. Un équipement convenable pour produire des coeurs de pastille pour le produit de l'invention comprend des dispositifs de mélange/granulation à fort cisaillement, tels que l'équipement vendu par la compagnie Bohle sous la marque commerciale Vagumator (VMA). Le VMA est un système à un seul récipient, qui combine un mélange, un pastillage/granulation à l'état humide et le séchage subséquent de produits solides dans un seul équipement. Le mélange et la combinaison sont facilités par la présence d'un équipement de mélange à fort cisaillement (rotor et hachoir), tandis que le processus de séchage est facilité par la présence de micro-ondes, d'un séchage à l'azote, d'un séchage sous vide et d'une paroi de récipient de traitement chemisée chauffante. D'autres techniques de pastillage, connues dans la technique antérieure, conviennent toutefois également. Un procédé de granulation pour préparer les pastilles comprend: a. la granulation d'un mélange de chlorhydrate de tamsulosine, de cellulose microcristalline, de polymère acrylique, d'eau et éventuellement d'ingrédients auxiliaires pour former des coeurs de pastille humides, b. le séchage desdits coeurs de pastille humides jusqu'à une quantité d'eau résiduelle de 2 à 10 %; c. le tamisage desdits coeurs de pastille séchés pour obtenir une fraction ayant une taille située dans la plage allant de 0,3 à 0,9 mm; d. l'enrobage desdits coeurs de pastille séchés tamisés avec une composition d'enrobage qui comprend un polymère acrylique soluble dans l'eau et résistant aux acides; et e. le séchage de ladite pastille enrobée; dans lequel ladite étape d'enrobage (d) est suffisante pour munir ladite pastille enrobée séchée de 2,5 à 15 % en masse de ladite composition d'enrobage, calculés sur la base d'un coeur de pastille sec. Les 10 ingrédients auxiliaires, qui sont des excipients acceptables en pharmacie, sont typiquement un lubrifiant ou un plastifiant, mais sans s'y limiter. Un processus préféré utilisant un granulateur comprend le mélange de chlorhydrate de tamsulosine avec de la cellulose 15 microcristalline et un agent anti-collant pour former un mélange de poudres, l'addition d'une suspension aqueuse de polymère acrylique et de plastifiant au mélange de poudres combinées, la granulation du mélange, le séchage des granules obtenus sous le contrôle de la quantité d'eau résiduelle, et le tamisage des granules en les fractions de taille appropriées. Le processus de séchage peut être effectué dans le granulateur ou à l'extérieur dans un séchoir approprié. Le contrôle de la teneur en eau résiduelle dans les pastilles produites peut être effectué, par exemple, par prise d'échantillons de pastilles et recuisson de ceuxci dans un four à 1050C, tout en mesurant la perte de poids. Le processus d'enrobage peut être effectué dans n'importe quel équipement convenable, par exemple directement dans le dispositif de mélange/granulation à fort cisaillement, dans une enduiseuse à lit fluide, ou de préférence sur un bac d'enrobage. Les résultats du mode opératoire d'enrobage peuvent être vérifiés de façon routinière par retrait d'un échantillon des pastilles et détermination du taux de libération de tamsulosine dans du fluide gastrique simulé, comme décrit ci-dessus. Toutefois, si la quantité souhaitée de libération n'est pas atteinte, le processus d'enrobage des pastilles enrobées restantes peut être répété jusqu'à ce que le résultat souhaité soit obtenu. Il est 35 par ailleurs aussi possible de mélanger divers lots secondaires de pastilles enrobées ayant différents taux de libération pour obtenir un lot final présentant le taux souhaité. Si un lot secondaire n'engendre pas la distribution souhaitée de taille des pastilles, on peut compenser les effets négatifs avec d'autres lots secondaires. Une fois que les pastilles enrobées ont été produites, elles peuvent être formulées en unités posologiques individuelles pour administration de tamsulosine à des fins thérapeutiques et/ou prophylactiques telles que des capsules ou des sachets. Par conséquent, les formes posologiques unitaires contenant des pastilles peuvent contenir entre 0,01 et 10 mg de chlorhydrate de tamsulosine par unité, de préférence de 0,1 à 1 mg de chlorhydrate de tamsulosine par unité, encore plus 10 préférablement de 0, 2, 0,4 ou 0,8 mg de chlorhydrate de tamsulosine par unité. Une telle unité posologique est normalement prise 1 à 3 fois par jour, de préférence une seule fois par jour. En pratique, le médecin déterminera la posologie et le schéma d'administration réels qui conviendront le mieux pour le patient individuel. La forme posologique unitaire convenable peut comprendre des capsules acceptables en pharmacie de taille convenable (par exemple de taille No 2) , par exemple faites de gélatine dure ou d'hydroxypropylméthylcellulose. Ces pastilles enrobées présentent d'excellentes caractéristiques de fluidité et d'uniformité du contenu. Les capsules avec des pastilles enrobées de la présente invention comprenant une quantité posologique unitaire de tamsulosine peuvent être délivrées pour un usage immédiat dans un conditionnement convenable comprenant avantageusement de 5 à 100 capsules. Un tel conditionnement peut comprendre une plaquette comprenant 25 avantageusement 10, 14, 20, 28 ou 30 capsules, ou un récipient/bouteille en plastique ou en verre contenant les mêmes quantités de capsules. Dans la production de l'unité de conditionnement, on peut utiliser n'importe quel matériau de conditionnement acceptable en pharmacie. Les pastilles enrobées pour administration par voie orale de tamsulosine selon la présente invention peuvent être utilisées, par exemple, dans la gestion du traitement fonctionnel d'une hypertrophie ou hyperplasie prostatique bénigne symptomatique (BPH) ou d'autres troubles pouvant être traités par la tamsulosine (appelés les "troubles"). L'enrobage gastro-résistant et la libération prolongée de tamsulosine depuis le coeur de pastille assure que la concentration thérapeutique de tamsulosine dans le sang est maintenue pendant un temps il suffisamment long, sans déversement initial dans l'estomac. Par conséquent, la présente invention fournit en outre un procédé pour traiter et/ou prévenir un ou plusieurs troubles, qui comprend l'administration par voie orale d'une quantité efficace et/ou prophylactique, à un patient en ayant besoin, de tamsulosine ou de son sel d'addition d'acide acceptable en pharmacie, en particulier de chlorhydrate de tamsulosine, qui est formulé dans une pastille enrobée comprenant la composition spécifiée ci-dessus. De préférence, les pastilles de l'invention sont administrées une fois par jour, et plus préférablement après le repas. L'administration après absorption d'aliments est avantageuse en raison d'une meilleure dispersion des pastilles dans l'environnement et d'une minimisation des dommages aux tissus du système digestif. La présente invention propose aussi l'utilisation de la pastille de 15 tamsulosine comprenant la composition telle que spécifiée ci-dessus, ainsi que l'utilisation du procédé ci-dessus pour préparer la composition de pastille de tamsulosine elle-même, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention d'un ou plusieurs des troubles. Egalement, les pastilles enrobées peuvent être 20 utilisées dans des applications médicales en combinaison avec d'autres agents. La combinaison peut être réalisée sous la forme d'une préparation en combinaison unique ou par administration séparée de médicaments contenant les agents ci-dessus. L'invention est en outre illustrée par les exemples suivants, mais ne doit pas être comprise comme s'y limitant. Exemple 1 Pastilles gastro-résistantes à 0,4 mg de chlorhydrate de tamsulosine Formulation utilisée Ingrédients g par lot Coeur de pastille: Tamsulosine*HCl 2,9 Eudragit L 30 D-55 401,1 Citrate de triéthyle 12,2 Talc 120,2 Cellulose microcristalline 2000,4 Eau (déminéralisée) 2000,0 Enrobage de pastille (1000 g de pastilles) Eudragit L 30 D-55 (dispersion à 30 %) 166,48 Citrate de triéthyle 5,0 Stéarate de calcium 10,0 Eau (déminéralisée) 106,0 Procédé de fabrication On utilise un dispositif de mélange/granulation à fort cisaillement VMA 10. On mélange le chlorhydrate de tamsulosine avec le talc et la cellulose microcristalline jusqu'à obtention d'un mélange en poudre homogène. Dans un récipient séparé, on prépare une suspension d'Eudragit, de citrate de triéthyle et d'eau. On ajoute la suspension au mélange en poudre et on granule le mélange. On sèche le granulat produit au moyen de vide, d'azote et de micro-ondes jusqu'à ce que la teneur en humidité soit de 2,7 %. On tamise le granulat séché et on recueille les fractions entre 0,3 et 0,85 mm. Distribution de la taille des pastilles Granulométrie (mmi gx > 1,0 307,0 14,3 0,85 dispositif VMA 10. On applique l'enrobage à un taux de 8 ml/mn. L'enrobage est appliqué en l'espace de 60 minutes. Après 1,5 heure de séchage, on décharge le lot et on prend des échantillons pour les examiner. Résultats de l'enrobage des pastilles La teneur en eau résiduelle, mesurée par un analyseur d'humidité, des pastilles enrobées est de 2,8 % en poids. Le gain de poids après enrobage est de 6,5 %. Le profil de dissolution dans du fluide gastrique simulé est inférieur à 5 % en 2 heures. Le profil de dissolution dans du tampon à pH 6,8 (SIF) est de % en 30 minutes, 35 % en 1 heure, 90 % en 5 heures. Exemple 2 Formulation utilisée Ingrédients Poids total( Coeur de pastille Tamsulosine*HCl 20,23 Eudragit L 30 D-55 2780,75 Citrate de triéthyle 83, 44 Talc 834,23 Cellulose microcristalline 14000,00 Eau (déminéralisée) 14000,00 Enrobage de pastille (pour 13,8 kg de pastilles) Eudragit L 30 D55 (en 4600 dispersion à 30 %) Talc 552 Citrate de triéthyle 138 Eau 5066 g} Poids sec (%) ,23 834,33 83,44 834,23 14000,00 La teneur en extrait sec de cette suspension d'enrobage est de ,2 % (y compris le citrate de triéthyle, qui est un liquide mais qui ne va pas s'évaporer durant l'enrobage). Procédé de fabrication Comme celui de l'Exemple 1. On utilise un dispositif de mélange/granulation à fort cisaillement VMA 70. Résultats Le rendement en pastilles de taille appropriée est de 13823 g, soit 84,7 %. La teneur en eau résiduelle des pastilles est de 3,4 %. Taille des pastilles avant enrobage Granulométrie (mm) g % x > 0,85 0,9 1, 1 0,5 On réalise l'enrobage des pastilles avec un bac massif de 25 litres. Durant la production, on prend des échantillons à 8, 9, 10, 11 et 12 % d'enrobage pour déterminer le profil de dissolution dans le FGS. Résultats Distribution de la taille des pastilles après enrobage Granulométrie (mm) g % x > 0,85 14,7 3,0 0,6 requis dans le FGS. Le profil de dissolution des pastilles enrobées produites, dans du tampon phosphate (procédé au panier, 100 t/mn, pH = 6,8) est de 41 % en 30 minutes, 59 % en 1 heure, 99 % en 300 minutes. Tous les brevets, articles et documents mentionnés ci-dessus sont incorporés ici à titre de référence dans leur totalité. L'invention ayant été décrite, il apparaîtra de façon évidente à l'homme du métier que d'autres changements et modifications de la réalisation réelle des concepts et modes de réalisation décrits ici peuvent être aisément effectués ou peuvent être appris par la mise en pratique de l'invention, sans s'écarter de l'esprit et du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Forme posologique pharmaceutique comprenant une pluralité de pastilles, caractérisée en ce que chaque pastille comprend: a. un coeur de pastille ayant un diamètre situé dans la plage allant de 0,3 à 0,9 mm et comprenant du chlorhydrate de tamsulosine, de la cellulose microcristalline, un polymère acrylique perméable à l'eau et acceptable en pharmacie, et de l'eau; et b. un enrobage en couche extérieure entourant ledit coeur, qui comprend un polymère acrylique résistant aux acides et acceptable en pharmacie, o la masse dudit enrobage en couche extérieure, calculée sur la base d'un coeur de pastille sec, est située dans la plage allant de 2,5 à 15 %; et en ce que la pluralité de pastilles présente un profil de libération par dissolution dans du fluide gastrique simulé, utilisant le procédé au panier à 100 t/mn qui englobe une libération inférieure à 10 % de la tamsulosine durant les deux premières heures. 2. Forme posologique selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit coeur de pastille contient 0,05 à 5,0 % en masse de chlorhydrate de tamsulosine, 50 à 95 % en masse de cellulose microcristalline, 2,5 à 25 % en masse du polymère acrylique, 2 à 10 % en masse d'eau, et 0 à 25 % en masse d'autres excipients acceptables en pharmacie, calculé sur la base d'un coeur de pastille sec. 3. Forme posologique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que ledit coeur de pastille contient 2,5 à 5 % en masse d'eau, calculé sur la base d'un coeur de pastille sec. 4. Forme posologique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que ledit polymère acrylique perméable à l'eau est un polymère désigné par l'expression générique Eudragit L. 5. Forme posologique selon les revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la composition dudit enrobage en couche extérieure comprend 25 à 95 % en masse dudit polymère acrylique résistant aux acides, calculés sur une base sèche. 6. Forme posologique selon la revendication 5, caractérisée en ce que ledit polymère résistant aux acides est un polymère désigné par l'expression générique Eudragit L. 7. Forme posologique selon la revendication 6, caractérisée en ce que le polymère acrylique contenu dans ledit coeur de pastille est identique audit polymère acrylique résistant aux acides dans ledit enrobage en couche extérieure. 8. Forme posologique selon les revendications 1 à 7, caractérisée en ce que ladite masse dudit enrobage en couche extérieure, calculée sur la base d'un coeur de pastille sec, est située dans la plage allant de 8 à 12 %. 9. Forme posologique selon les revendications 1 à 8, caractérisée en ce que ladite pastille pharmaceutique enrobée présente un profil de libération par dissolution dans un tampon phosphate à pH 6,8 utilisant 10 le procédé au panier à 100 t/mn qui comprend une libération de 15 à % de la tamsulosine en 30 minutes. 10. Forme posologique selon la revendication 9, caractérisée en ce que le profil de dissolution comprend la libération de 30 à 65 % de la tamsulosine en une heure. 11. Forme posologique selon la revendication 10, caractérisée en ce que le profil de dissolution comprend la libération de plus de 80 % de la tamsulosine en cinq heures. 12. Forme posologique selon les revendications 1 à 11, caractérisée en ce que ladite forme posologique est une capsule ou un sachet. 13. Forme posologique selon les revendications 1 à 12, caractérisée en ce que la quantité totale de chlorhydrate de tamsulosine contenue dans celleci est située dans la plage allant de 0,1 à 1 mg. 14. Forme posologique selon la revendication 13, caractérisée en 25 ce que ladite quantité totale de chlorhydrate de tamsulosine est de 0,2, 0,4 ou 0,8 mg. 15. Procédé comprenant: a. la granulation d'un mélange de chlorhydrate de tamsulosine, de cellulose microcristalline, de polymère acrylique, d'eau et 30 éventuellement d'ingrédients auxiliaires pour former des coeurs de pastille humides, b. le séchage desdits coeurs de pastille humides jusqu'à une quantité d'eau résiduelle de 2 à 10 %; c. le tamisage desdits coeurs de pastille séchés pour obtenir une 35 fraction ayant une taille située dans la plage allant de 0,3 à 0,9 mm; d. l'enrobage desdits coeurs de pastille séchés tamisés avec une composition d'enrobage qui comprend un polymère acrylique soluble dans l'eau et résistant aux acides; et e. le séchage de ladite pastille enrobée; caractérisé en ce que ladite étape d'enrobage (d) est suffisante pour munir ladite pastille enrobée séchée de 2,5 à 15 % en masse de ladite composition d'enrobage, calculés sur la base d'un coeur de pastille sec. 16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que l'étape d'enrobage (d) est effectuée dans un dispositif de mélange/granulation sous fort cisaillement. 17. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que ledit enrobage est effectué dans une enduiseuse à lit fluide. 18. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que ledit enrobage est effectué sur un bac d'enrobage. 19. Procédé comprenant: (a) la granulation d'un mélange de chlorhydrate de tamsulosine, de cellulose microcristalline, de polymère acrylique, d'eau et éventuellement d'ingrédients auxiliaires pour former des coeurs de pastille humides, (b) le séchage desdits coeurs de pastille humides jusqu'à une quantité d'eau résiduelle de 2 à 10 %; le tamisage desdits coeurs de pastille séchés pour obtenir une fraction ayant une taille située dans la plage allant de 0,3 à 0,9 mm; (c) l'enrobage desdits coeurs de pastille séchés tamisés avec une composition d'enrobage qui comprend un polymère acrylique soluble dans l'eau et résistant aux acides; (d) le séchage de ladite pastille enrobée; (e) le test sur un échantillon desdites pastilles enrobées séchées du taux de dissolution dans un fluide gastrique simulé; et (f) la répétition du processus d'enrobage sur les pastilles enrobées séchées restantes jusqu'à ce qu'une quantité souhaitée de libération soit atteinte dans ladite étape de test (e). 20. Procédé pour produire un médicament comprenant la forme posologique pharmaceutique des revendications 1 à 14, destiné à traiter les symptômes de l'hyperplasie prostatique bénigne.