FR 2858556 A1 20050211 FR 0350403 A 20030806 DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention se rapporte au domaine de la mise au point de compositions pharmaceutiques solides à base du principe actif metformine, plus spécifiquement sous la forme de comprimés dispersibles ou orodispersibles à désagrégation rapide. ETAT DE LA TECHNIQUE Le 1,1-diméthylbiguanide, dont la Dénomination Commune Internationale (DCI) est Metformine, est un composé qui induit 10 simultanément une diminution de la production de glucose et une augmentation de sa consommation par l'organisme. La metformine est aussi connue pour inhiber la lipolyse. La mefformine est utilisée en thérapeutique comme principe actif normoglycémiant ou hypoglycémiant. En particulier, la metformine est utilisée couramment pour le traitement de l'hyperglycémie, du 15 diabète non unsulino-dépendant, associé ou non à une obésité, et éventuellement aussi du diabète unsulino-nécessitant ou encore du diabète insulino-dépendant. La metformine peut être présentée sous la forme d'un sel. Le brevet américain n US 3,174,921 décrit divers sels de metformine, tels que les sels 20 de phosphate, sulfate, chlorhydrate, salicylate, maléate, benzoate, éthanedisulfonate, fumarate et glycolate. Le brevet américain n US 6,031, 004 décrit des sels dibasiques de metformine dans lesquels le rapport molaire metformine:: acide dibasique est de 2:1, comme par exemple les sels dibasiques de fumarate et de succinate. En général, dans les compositions pharmaceutiques connues, la metformine est incluse sous la forme d'un sel de metformine tel que le chlorhydrate, le chlorophénoxyacétate ou encore le 4,4'-méthylènebis(3hydroxy-2naphthoate), ce dernier sel étant communément appelé embonate. La metformine est un principe actif qui n'exerce pleinement son activité normoglycémiante ou hypoglycémiante que lorsqu'il est administré à des doses unitaires supérieures à 500 mg, voire même supérieures à 800 mg. Diverses préparations pharmaceutiques à base de metformine, sous 35 forme de comprimés pour l'administration orale ont été décrites. Celles qui sont couramment commercialisées se présentent sous la forme de comprimés pelliculés ou enrobés, ou de comprimés sécables, ces comprimés étant classiquement dosés de 500 mg à 850 mg de metformine. Un des inconvénients techniques de la metfomine, pour la préparation 5 de comprimés, est la faible compressibilité de ce principe actif, associé à un faible pouvoir liant. Afin de compenser les inconvénients ci-dessus de la metformine, il a été proposé de fabriquer des comprimés par un procédé incluant une étape de granulation sèche ou par un procédé de compression directe, comme 1o dans les demandes de brevets américains n US 2003/0021841 et n US 2003/0104049. La demande n US 2003/0021841 concerne des comprimés à libération contrôlée dans le temps. Dans la demande n US 2003/0104049, on résout le problème de trop grande taille des comprimés à base de metformine en excluant expressément toute utilisation d'un agent lubrifiant, 15 tel que le stéarate de magnésium. Dans la demande PCT n WO 03/039527, on résout le problème de la grande taille des comprimés, résultant de la faible compressibilité de la metformine, en combinant (i) un polymère hydrophile non ionique, comme une hydroxypropylméthylcellulose ayant un poids moléculaire entre 180 000 20 et 250 000 avec (ii) un polymère hydrophile anionique, comme la carboxyméthylcellulose sodique. Dans le brevet américain n US 6,117,451, on résout le problème de fabrication de comprimés à base de mefformine par la mise en oeuvre d'un procédé comprenant une unique étape de compression directe d'une 25 combinaison complexe de chlorhydrate de metformine et d'au moins huit excipients, parmi lesquels l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, le phosphate de calcium dibasique et le dioxyde de silicium colloïdal. Selon une caractéristique essentielle des comprimés décrits dans ce brevet, le chlorhydrate de metformine est incorporé sous la 30 forme de particules ayant une taille allant de 70 pm à 110 pm, caractéristique sans laquelle il n'est pas possible de réaliser l'étape de compression directe. Les comprimés fabriqués selon l'enseignement de ce brevet posséderaient un temps de désintégration court, bien qu'aucune donnée qualitative ou quantitative concernant le profil de dissolution de la substance active n'est 35 précisée. De manière générale, même s'il existe des procédés satisfaisants permettant de fabriquer, à partir de diverses combinaisons adaptées de metformine et d'excipients, des comprimés à base de ce principe actif ayant les propriétés mécaniques recherchées, les problèmes techniques de 5 fabrication de comprimés possédant un équilibre des caractéristiques mécaniques de (i) bonne conservation de l'intégrité physique des comprimés au cours du temps de stockage et de (ii) désintégration rapide de ces comprimés en contact avec une solution aqueuse, au moment de leur utilisation n'ont jamais été complètement surmontés. Ainsi, les comprimés à base de metformine qui sont commercialisés aujourd'hui ont de bonne propriétés de conservation au stockage. En revanche, ces comprimés connus se désintègrent diffcilement lors de leur utilisation. En conséquence, I'ensemble des comprimés à base de metformine 15 qui sont commercialisés aujourd'hui entraîne, lors de leur administration par voie orale une gêne importante pour les patients, plus particulièrement pour les patients âgés, qui représentent plus de 60% des patients traités, pour les enfants, mais aussi pour les patients qui sont affectés d'une pathologie de la voie bucco pharyngée. Dans la pratique, les patients sont couramment dans 20 lI'obligation de procéder à une désintégration manuelle au moins partielle du comprimé, par exemple par pilage du comprimé à l'aide d'un couvert ou d'un cul de verre, pour former une poudre grossière du comprimé, préalablement à l'ingestion du médicament. Afin de surmonter les problèmes généraux liés à l'administration des 25 comprimés conventionnels à base de metformine décrits ci-dessus, on a proposé de remplacer la forme pharmaceutique solide par des préparations pharmaceutiques sous forme liquide, qui peuvent être administrées plus aisément, comme cela est décrit dans la demande PCT n0 WO 02/11716. Toutefois, le prix de revient d'une telle formulation sous forme liquide est plus 30 élevé que celui de la forme pharmaceutique sous forme de comprimés. De plus, le volume de liquide qui doit être administré est important. En outre, il est connu que les formes pharmaceutiques sous forme liquide sont beaucoup moins stables que les formes comprimés. Enfin, si l'administration d'une formulation liquide s'avère plus confortable pour le patient, la 35 compliance d'une formulation liquide, c'est à dire l'adhésion des patients à sa prescription, n'est pas améliorée, par rapport aux formulations de comprimés connues. Il existe donc un besoin, dans l'état de la technique, pour des formulations galéniques à base de metformine qui permettraient de résoudre 5 les inconvénients techniques associés aux formulations connues, qu'elles soient sous forme solide ou liquide.. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Les inconvénients techniques décrits précédemment pour les diverses formulations connues à base de metformine sont désormais résolus selon la présente invention, qui a pour objet de nouvelles formulations solides dispersibles, en particulier hydrodispersibles et orodispersibles à libération immédiate de ce principe actif. Il a été mis au point, selon l'invention, une composition 15 pharmaceutique solide à base de metformine qui permet la réalisation de comprimés non enrobés et non pelliculés qui ont de bonnes propriétés de conservation au stockage, qui se désintègrent en un temps très court au contact d'une solution aqueuse, y compris l'eau et la salive, et qui permettent une libération rapide du principe actif après administration orale ou 20 dispersion préalable dans une solution aqueuse. Plus spécifiquement, la composition pharmaceutique qui a été mise au point permet la fabrication de comprimés à base de metformine qui se désintègrent après un temps d'immersion dans l'eau inférieur à 3 minutes, comme mesuré selon la norme établie par la Pharmacopée Européenne (4ème édition). Cet effet de 25 désagrégation immédiate est obtenu notamment du fait de l'utilisation, pour fabriquer les comprimés de l'invention, de granules de la composition pharmaceutique ayant une taille inférieure à 710 pm. Les caractéristiques du comprimé final hydrodispersible et orodispersible ci-dessus ont été atteintes, selon l'invention, grâce à la mise 30 au point d'une combinaison particulière du ou des principe(s) actif(s) et des excipients qui est définie dans la présente description. Selon les monographies générales de la Pharmacopée Européenne, un comprimé dispersible, ou hydrodispersible, consiste en un comprimé non enrobé, ou en un comprimé pelliculé, destiné à être dispersé dans l'eau 35 avant l'administration, en donnant une dispersion homogène (Pharmacopée Européenne, Section 4.4, page 3646). Un comprimé orodispersible est un comprimé non enrobé destiné à être placé dans la bouche où il se disperse rapidement avant d'être avalé (Pharmacopée Européenne, Section 4.4, page 3646). Un comprimé orodispersible se désintègre, ou désagrège, dans l'eau R à 37 C en moins de 3 minutes. Un comprimé dispersible se désintègre, ou désagrège, dans l'eau R à 15 C-25 C en moins de 3 minutes. De plus, un comprimé dispersible se désagrège en donnant des 1o particules dispersées dont aucune n'a une taille supérieure à 710 pm. Pour déterminer le temps de désintégration ou désagrégation d'une composition pharmaceutique conforme à l'invention, après sa mise en forme en des comprimés dispersibles, on procède comme dans l'essai référencé 2.9.1. décrit dans la Pharmacopée Européenne (4eme édition). Comme indiqué ci-dessus, les comprimés dispersibles se désagrègent en leurs particules constitutives en moins de trois minutes dans l'eau R, selon l'essai 2.9.1 de la Pharmacopée Européenne. (4èmne édition). De plus, lorsqu'on place deux comprimés dispersibles conformes à l'invention dans 100 ml d'eau R, et qu'on agite jusqu'à dispersion totale des 20 particules contenues dans ces comprimés, la dispersion de particules ainsi obtenue est homogène et traverse en totalité un tamis d'une ouverture de maille nominale de 710 pm (Pharmacopée Européenne, 4ème édition, Section 4-4). Comme cela sera détaillé plus loin dans la description, les comprimés 25 selon l'invention ne comprennent aucun enrobage ni aucun pelliculage. De plus, les comprimés fabriqués à partir de la composition pharmaceutique selon l'invention ont, pour un dosage donné de metformine, une taille identique, sinon inférieure, aux comprimés antérieurement connus. En particulier, on a montré que les objectifs poursuivis par l'invention 30 étaient atteints, pour une composition pharmaceutique dont le poids total n'excède pas 1,6 fois le poids total de metformine contenue dans celle-ci, éventuellement présentée sous la forme de l'un de ses sels, du fait de l'utilisation de quantités relatives appropriées d'agent(s) liant et d'agent(s) désintégrant(s), pour la fabrication de comprimés dépourvus de tout agent de 35 pelliculage ou d'enrobage. L'invention a pour objet une composition pharmaceutique solide dispersible et orodispersible à libération rapide se présentant sous la forme de particules d'une taille inférieure à 710 pm, contenant le principe actif metformine, caractérisée en ce qu'elle comprend: a) de 65% à 90% en poids du principe actif metformine, éventuellement sous la forme d'un sel, ou d'une combinaison du principe actif metformine avec un principe actif hypoglycémiant. b) de 0,5 à 4% en poids d'un agent liant ou d'une combinaison d'agents liants; c) de 1% à 12% en poids d'un agent désintégrant ou d'une combinaison d'agents désintégrants; d) de 0% à 10% en poids d'un agent diluant ou d'une combinaison d'agents diluants; e) de 0,05% à 3% en poids d'un agent édulcorant ou d'une combinaison 15 d'agents édulcorants; et f) un ou plusieurs excipients additionnels, les pourcentages en poids étant exprimés par rapport au poids total de ladite composition. Par rapport aux compositions connues pour la fabrication de 20 comprimés, la composition pharmaceutique selon l'invention comprend au moins un agent édulcorant, ce qui est de nature à considérablement améliorer la compliance de cette composition, compte tenu de la forte amertume du principe actif metformine. Ainsi, une autre caractéristique importante de la composition 25 pharmaceutique selon l'invention est la présence, dans cette composition, d'une quantité appropriée d'au moins un agent édulcorant, afin de masquer le goût amer prononcé de la metformine. La composition pharmaceutique selon l'invention peut comprendre une combinaison de deux, trois ou quatre agents édulcorants, dès lors que le pourcentage en poids de la combinaison 30 d'agents édulcorants va de 0,005 % à 3%, par rapport au poids total de la composition. Afin de compléter l'effet organoleptique de l'agent édulcorant ou de la combinaison d'agents édulcorants, la composition pharmaceutique selon l'invention comprend avantageusement aussi un agent d'arôme ou une 35 combinaison d'agents d'arôme. Ainsi, selon un mode de réalisation préférentiel de la composition pharmaceutique selon l'invention, les caractéristiques organoleptiques sont encore améliorées par l'addition d'un agent d'arôme ou d'une combinaison d'agents d'arôme. Ainsi, selon un premier mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle comprend aussi de 0,01% à 6% en poids d'un agent d'arôme, ou d'une combinaison d'agents d'arôme, par rapport a poids total de la composition. De préférence, le ou les agent(s) liant(s) est (sont) choisi(s) parmi la 10 polyvinylpyrrolidone, la carboxyméthylcellulose sodique, I'acide alginique, I'hydroxypropylméthylcellulose et l'oxyde de polyéthylène. Comme polyvinypyrrolidone, on choisit préférentiellement une polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau et ayant un poids moléculaire compris entre 44 000 et 54 000 (p. ex. Kollidon 30), ou encore celles 15 commercialisées sous les désignations Kollidon 25, Kollidon 90 F, Plasdone K-29/32, Plasdone K-90 D/M, Povidone K-90. Comme carboxyméthylcellulose sodique, on choisit préférentiellement celles commercialisées sous les désignations Blanose ; Akucell , Nymcel ; Comme hydroxypropylméthylcellulose, on choisit préférentiellement celles considérées sous les désignations Meocel ES. Metolose. Comme oxyde de polyéthylène, on choisit préférentiellement Polyox WSR N10. De préférence, que le ou les agent(s) désintégrant(s) est (sont) 25 choisi(s) parmi la croscarmellose sodique, la polyvinylpyrrolidone réticulée, le glycolate d'amidon sodique, I'amidon de blé ou de maïs et l'amidon prégélatinisé. Comme croscarmellose sodique, on choisit préférentiellement celui commercialisé sous la désignation l'AC6Di-SOL , Pharmacel XL; 30 Primellose , Solutab , Nymcel ZSX. Comme polyvinylpyrrolidone réticulée, on choisit préférentiellement celles commercialisées sous les désignations Kollidon CL, Kollidon CL-M, Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-10, Polyplasdone INF-10. Comme glycolate d'amidon sodique, on choisit préférentiellement celui 35 commercialisé sous la désignation Explotab ; Primopel . Comme amidon on choisit préférentiellement l'amidon maïs. Comme amidon prégélatinisé, on choisit préférentiellement ceux commercialisés sous les désignations Lycatab C ou Lycatab PGS ou encore C*Pharm DC 93000; Starch 1500. De préférence, le ou les agent(s) diluant(s) est (sont) choisi(s) parmi le lactose, le mannitol, la cellulose, la cellulose microcristalline et le carbonate de calcium. Comme cellulose microcristalline, on choisit préférentiellement parmi celles commercialisées sous les désignations Vivapur 99, Vivapur 101, Vivapur 102, Vivapur 200, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 105, Avicel ) PH 200, Tabulose 101, Tabulose 102, Tabulose '250 Vivapur 12; Vivapur 20; Vivapur 301; Vivapur 302; Avicel PH 112; Avicel PH 113; Avicel PH 301; AvicelI PH 302; Avicel PH 103. De préférence, le ou les agent(s) édulcorant(s) est (sont) choisi(s) parmi le gluconate, l'aspartame, le cyclamate, le saccharinate de sodium, le xylitol et le maltitol. De préférence, le ou les agent(s) d'arôme est (sont) choisi(s) parmi un arôme de fruit, un arôme menthe, un arôme anis, un arôme miel, un arôme vanille, un arôme thé, et un arôme verveine. Selon une caractéristique 20 importante, le ou les agents d'arômes inclus dans une composition pharmaceutique conforme à l'invention sont dépourvus d'effet sur la glycémie. Notamment, on utilise le ou les agents d'arôme suivants: abricot, abricotorange, agrumes, ananas-noix de coco, anis, banane, cacao, 25 caramel, caramel-fruit, cassis, cerise, cerise griotte, cerise-framboise, citron, citron-vert, essence d'orange, fleur d'oranger, fraise, framboise, fruit de la passion, fruits de la forêt, fruits du verger, fruits rouges, fruits rouges/caramel, grenadine, groseille, jus d'orange, mandarine, mangue, menthe, menthe poivrée, menthe-eucalyptus, miel, mirabelle, mûre, myrtille, 30 pamplemousse, pêche, poire, pomme, prune, pulpe d'orange, raisin, réglisse, romarin-oranger, thé, vanille, verveine ou violette. Préférentiellement, I'agent d'arôme est adsorbé sur un support approprié, puis incorporé, dans une composition pharmaceutique selon l'invention, sous la forme d'une poudre du support préalablement imprégné. 35 Tout type de support conventionnel en pharmacie peut être utilisé pour l'agent d'arôme, comme par exemple une poudre de silice, d'amidon ou de cellulose. Dans une composition pharmaceutique selon l'invention, la metformine, ou le sel de metformine, se présente avantageusement sous la 5 forme de particules solides ayant une granulométrie inférieure 100 pm. L'utilisation d'une metformine ayant une granulométrie inférieure à 100 pm permet la fabrication finale de comprimés par un procédé simple et rapide comprenant essentiellement une étape de compression directe de la composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, en présence d'une 1o quantité appropriée d'un agent lubrifiant. De préférence, la quantité appropriée de l'agent lubrifiant va de 0,01% à 1% en poids, par rapport au total de la composition. Par granulométrie d'une poudre micronisée à libération immédiate selon l'invention, on entend la taille moyenne des grains qui la constituent. La 15 taille moyenne des grains peut être mesurée par toute technique conventionnelle connue en soi. Notamment, I'homme du métier peut avoir recours à une mesure de la granulométrie à laser du type Beckman Coulter ou Malvern ), comme cela est décrit dans les exemples. Les sels de metformine sont préférentiellement choisis parmi, les sels 20 de phosphate, sulfate, chlorhydrate, salicylate, maléate, benzoate, éthanedisulfonate, fumarate, succinate, chlorophénoxyacétate, embonate et glycolate. L'utilisation d'une quantité de 0,5% à 3,5% en poids de l'agent liant ou de la combinaison d'agents liants permet de lier efficacement entre eux les 25 granules de principe actif, lequel est pratiquement dépourvu de pouvoir liant en lui-même. De plus, I'utilisation de 1% à 12% en poids d'un agent désintégrant ou d'une combinaison d'agents désintégrants permet de contribuer de manière essentielle aux caractéristiques mécaniques de désintégration en solution 30 aqueuse des comprimés qui sont ensuite fabriqués. L'ensemble des agents désintégrants spécifiés dans la présente description peuvent être mis en oeuvre pour la fabrication de comprimés ayant la qualité de comprimés dispersibles et orodispersibles, qui ont de bonnes propriétés de conservation au stockage et les propriétés requises de désintégration rapide en leurs particules constitutives, après mise en contact avec l'eau ou une solution aqueuse. Toutefois, certains agents désintégrants, tels que la polyvinylpyrrolidone, particulièrement la polyvinylpyrrolidone ayant un poids 5 moléculaire compris entre 44 000 et 54 000, sont ceux qui permettent l'obtention des meilleurs résultats. Notamment, on a montré que lorsque l'on utilise un agent désintégrant tel que de l'amidon de maïs pré-gélatinisé, ou partiellement pré-gélatinisé, par exemple le Lycatab C ou le Lycatab PGS, les comprimés qui sont ensuite fabriqués, bien que conformes à l'invention, possèdent des irrégularités de masse et de dureté. Un tel effet est montré notamment pour la composition de l'invention décrite dans les exemples 5, 6, et 8 à 10. De plus, une quantité d'agent désintégrant supérieure à celle prescrite entraîne un allongement inacceptable du temps de libération de la 15 metformine. C'est la raison pour laquelle l'utilisation d'un agent désintégrant dans des pourcentages en poids supérieurs à 12% doit être évité. Pour l'obtention des meilleurs résultats, il est avantageux d'utiliser une quantité de l'agent désintégrant ou de la combinaison d'agents désintégrants qui ne dépasse pas 6% en poids, par rapport au poids total de la composition. Egalement, une proportion trop grande d'agent diluant peut entraîner des inconvénients concernant les propriétés de conservation lors du stockage, les propriétés de désintégration lors du contact avec l'eau, et les propriétés de libération du ou des principe(s) actif(s). De préférence, la quantité d'agent diluant n'est pas supérieure à 8% en pids, par rapport au 25 poids total de la composition. Afin de compléter l'effet hypoglycémiant ou normoglycémiant de la metformine, pour le traitement du patient, la composition pharmaceutique selon l'invention comprend, en association avec la metformine, également un second principe actif hypoglycémiant, parmi les principes actifs 30 hypoglycémiants connus, qui sont actifs à faible dose, tels que le gliclazide, le gliplizide, le maléate de rosiglitazone et le chlorpropamide. Dans une composition pharmaceutique conforme à l'invention, le second principe actif hypoglycémiant est présent, de préférence, en une quantité allant de 0,01% à 10% en poids, par rapport au poids total de la composition, dans la 35 combinaison de 65% à 90% en poids de l'association de principes actifs. Il Selon un mode de réalisation particulier de la composition pharmaceutique de l'invention celle-ci est caractérisée en ce qu'elle comprend: a) de 65% à 80% en poids du principe actif metformine, éventuellement 5 sous la forme d'un sel ou d'une combinaison du principe actif metformine avec un principe actif hypoglycémiant; b) de 0,5% à 4% en poids d'une polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau et ayant un poids moléculaire compris entre 44 000 et 54 000; c) de 1% à 10% en poids d'une polyvinylpyrrolidone réticulée insoluble dans l'eau; d) de 0,5% à 10% en poids d'un agent diluant ou d'une combinaison d'agents liants; e) de 0, 05% à 3% en poids d'un agent édulcorant ou d'une combinaison d'agents édulcorants; et f) un ou plusieurs excipients additionnels, les pourcentages en poids étant exprimés par rapport au poids total de ladite composition. De manière tout à fait préférée, afin de préparer des comprimés ayant les caractéristiques mécaniques et de désintégration optimales, la 20 composition pharmaceutique de l'invention, après désintégration dans l'eau, ne comprend aucune particule issue de la désintégration ayant une taille supérieure à 710 pm. On comprend que chaque granule issu de la désintégration du comprimé est constitué (i) d'un noyau interne comprenant le principe actif en association avec le ou les excipients appropriés, et (ii) une 25 couche externe comprenant l'agent édulcorant en association avec le ou les excipients appropriés. Avantageusement, afin d'atteindre les caractéristiques mécaniques et les caractéristiques de libération immédiate du principe actif qui sont recherchées, le noyau interne représente de 75% à 85% en poids, par 30 rapport au poids total de la composition et la couche externe représente de 15% à 25% en poids, par rapport au poids total de ladite composition. De manière tout à fait préférée, la metformine est incluse dans le noyau interne en association avec l'agent liant, de préférence la polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau et ayant un poids moléculaire compris 35 entre 44 000 et 54 000, le noyau pouvant en outre, dans certains modes de réalisation, également comprendre un ou plusieurs autres excipients appropriés, principalement un ou plusieurs autres agents liants et, dans certaines formes de réalisation, également un agent édulcorant ou une combinaison d'agents édulcorants ainsi que, le cas échéant, un agent s d 'arôme ou une combinaison d'agents d'arôme. De manière tout à fait préférée, la couche externe comprend les excipients qui vont conférer au comprimés à fabriquer leurs caractéristiques mécaniques et les caractéristiques de libération du principe actif, à savoir essentiellement l'agent désintégrant ou la combinaison d'agents désintégrants, de préférence la polyvinylpyrrolidone réticulée insoluble dans l'eau. C'est aussi dans la couche externe qu'est inclus l'agent édulcorant ou la combinaison d'agents édulcorants. De préférence, I'agent d'arôme ou la combinaison d'agents d'arômes sont aussi inclus dans la couche externe. Enfin, au moment de la fabrication du comprimé, on ajoute une quantité appropriée d'un agent lubrifiant ou d'une combinaison d'agents lubrifiants à la couche externe. Le ou les agents lubrifiants sont de préférence choisis parmi le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et ses dérivés, le stéaryl fumarate de sodium et le benzoate de sodium. Le benzoate de sodium peut être utilisé aussi comme agent conservateur et anti-bactérien. Ainsi, selon une mode de réalisation préférentiel des granules de la composition pharmaceutique de l'invention, la metformine est comprise en totalité dans le noyau interne desdits granules. L'invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique telle que définie précédemment, laquelle composition est constituée, respectivement de: (i) un noyau interne comprenant: a) de 65% à 80% en poids du principe actif metformine, éventuellement 30 sous la forme d'un sel ou d'une combinaison du principe actif metformine avec un principe actif hypoglycémiant; et b) de 0,5% à 4% en poids d'un agent liant ou d'une combinaison d'agents liants; et (ii) une couche externe non pelliculée comprenant: a) de 0% à 10% en poids d'un agent diluant ou d'une combinaison d'agents diluants; b) de 1% à 10% en poids d'un agent désintégrantou d'une combinaison d'agents désintégrants; et c) de 0,05% à 3% en poids d'un agent édulcorant ou d'une combinaison d'agents édulcorants; les pourcentages en poids étant exprimés par rapport au poids total de ladite composition. Préférentiellement, I'agent liant est une polyvinylpyrrolidone soluble l0 dans l'eau et ayant un poids moléculaire compris entre 44 000 et 54 000. Préférentiellement, l'agent désintégrant est une polyvinylpyrrolidone réticulée insoluble dans l'eau. L'invention est également relative, dans un de ses modes de réalisation préférés, à une composition pharmaceutique telle que définie 15précédemment, laquelle composition comprend: (i) un noyau interne comprenant: a) de 76% à 77% en poids du principe actif metformine, éventuellement sous la forme d'un sel; et b) de 2,5% à 3,5% en poids d'une polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau 20 et ayant un poids moléculaire compris entre 44 000 et 54 000; et (ii) une couche externe non pelliculée comprenant: a) de 6,5% à 7,5% en poids d'un agent diluant ou d'une combinaison d'agents diluants; b) de 4, 5% à 5,5% en poids d'une polyvinylpyrrolidone réticulée insoluble dans l'eau; et c) de 0,5% à 2,5% en poids d'un agent édulcorant ou d'une combinaison d'agents édulcorants; les pourcentages en poids étant exprimés par rapport au poids total de ladite 30 composition. La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique telle que définies ci-dessus, caractérisée en ce qu'elle est constituée de: (i) un noyau interne comprenant: a) 76,92% en poids du principe actif chlorhydrate de metformine; et b) 3,08% en poids d'une polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau et ayant un poids moléculaire compris entre 44 000 et 54 000; et (ii) une couche externe non pelliculée comprenant: a) 7% en poids d'un agent diluant ou d'une combinaison d'agents diluants; b) 5% en poids d'une polyvinylpyrrolidone réticulée insoluble dans l'eau c) 2% en poids d'un agent édulcorant ou d'une combinaison d'agents édulcorants; d) 5% en poids d'un agent d'arôme ou d'une combinaison d'agents d'arôme; et e) 1% en poids d'un agent conservateur; les pourcentages en poids étant exprimés par rapport au poids total de ladite composition. Comme cela a déjà été mentionné précédemment, la metformine se présente préférentiellement sous la forme d'un sel choisi parmi les sels de phosphate, sulfate, chlorhydrate, salicylate, maléate, benzoate, éthanedisulfonate, fumarate, succinate, chlorophénoxyacétate, embonate et glycolate. La composition pharmaceutique telle qu'elle est décrite en détail cidessus est utilisée pour la fabrication de comprimés hydrodispersibles à base de metformine, selon l'un quelconque des différents procédés de fabrication de comprimés connus dans l'état de la technique. L'invention a donc aussi pour objet un comprimé pharmaceutique non 25 pellicule et non enrobé, hydrodispersible, caractérisé en ce qu'il est constitué d'une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus. On a montré que les comprimés fabriqués à partir de la composition pharmaceutique selon l'invention pouvait être stockés pendant plusieurs mois, sans changement important de leur caractéristiques mécaniques de 30 dureté, contrairement à de nombreuses formulations de metformine sous forme de comprimés connues antérieurement. Ainsi, avec des comprimés préparés à l'aide des compositions pharmaceutiques connues, on observe une augmentation importante de la dureté des comprimés au cours du temps de stockage. Notamment, avec certains comprimés conventionnels ayant 35 une dureté initiale, après fabrication, de l'ordre de 100 N, la dureté pouvait aller jusqu'à 500 N après plusieurs mois de stockage, ce qui obligeait le patient à piler le comprimer pour obtenir une poudre grossière du médicament qui puisse être ingérée par voie orale, éventuellement après mise en suspension préalable dans de l'eau ou dans une solution aqueuse s quelconque. En effet, l'accroissement au cours du temps de la dureté des comprimés conventionnels entraîne simultanément une dégradation importante des caractéristiques de désintégration de ces comprimés, qui ne consistent donc pas en des comprimés hydrodispersibles ou orodispersibles, selon la définition de la Pharmacopée Européenne. Au contraire, la combinaison spécifique de principe(s) actif(s) et d'excipients de la composition pharmaceutique selon l'invention, surtout lorsqu'elle se présente sous la forme d'une composition pharmaceutique sous forme de granules possédant chacun le noyau interne et la couche externe décrits précédemment, permet la fabrication de comprimés dont les 15 caractéristiques de dureté ne varient pas au cours du temps de stockage, lesquels, en conséquence, lors de leur utilisation par le patient, possèdent les caractéristiques requises par la Pharmacopée Européenne pour être qualifiés de comprimés dispersibles, en particulier hydrodispersibles, et orodispersibles. De préférence, chaque comprimé selon l'invention comprend une quantité de metformine, éventuellement présentée sous la forme de l'un de ses sels, allant de 300 mg à 1500 mg, avantageusement de 400 mg à 1200 mg, de préférence de 500 mg à 1000 mg. Un comprimé selon l'invention peut ainsi contenir une quantité de metformine, éventuellement présentée sous la 25 forme d'un sel, de 500 mg, 700 mg, 850 mg, 1000 mg ou 1100 mg. Selon une caractéristique essentielle, du fait de la combinaison qualitative et quantitative spécifique en principe actif et excipients de la composition pharmaceutique définie ci-dessus, il n'est pas requis de recouvrir un comprimé à base de metformine selon l'invention d'une 30 quelconque couche d'enrobage ou de pelliculage externe. Notamment, un enrobage ou un pelliculage destiné à masquer l'amertume de la metformine n'est pas nécessaire, du fait de la présence du ou des agents édulcorants et éventuellement également du ou des agents d'arôme. En second lieu, compte tenu des bonnes caractéristiques mécaniques et des bonnes caractéristiques de libération du principe actif des comprimés réalisés à partir de la composition pharmaceutique de l'invention, un film d'enrobage ou de pelliculage protecteur constituerait un inconvénient, car il 5 serait susceptible de modifier lesdites caractéristiques mécaniques ou de profil de libération du principe actif. En effet, l'utilisation d'un agent d'enrobage ou de pelliculage aurait pour effet d'augmenter considérablement le temps de désintégration du comprimé en ses granules constitutifs, au contact avec l'eau ou une solution aqueuse. Avantageusement, un comprimé conforme à l'invention possède une résistance à la rupture supérieure à 100 N et se disperse dans l'eau distillée à 20 C en moins de 10 minutes, mieux en moins de 5 minutes et encore mieux en moins de 3 minutes. De manière tout à fait préférée, un comprimé selon l'invention a une résistance à la rupture supérieure à 110 N et même supérieure à 120 N. De manière tout à fait préférée, un comprimé selon l'invention se disperse dans l'eau distillée à 20 C en moins de 2 minutes, mieux en moins de 1,5 minutes et encore mieux en moins de 1 minute. La composition qualitative et quantitative en principe actif et excipients 20 de la composition pharmaceutique selon l'invention rend possible la fabrication de comprimés, à partir de cette composition, selon différents procédés, respectivement des procédés par granulation sèche ou par granulation humide, ou encore des procédés par compression directe. Pour la mise en oeuvre d'un procédé de fabrication de comprimés 25 comprenant une étape de granulation, que ce soit par voie sèche ou par voie humide, on utilise de préférence la metformine ou son sel sous la forme de granules dont la granulométrie est inférieure à 100 pm. L'étape de granulation permet d'accroître la densité de noyau contenant le principe actif. Comme cela est classique, pour fabriquer un comprimé selon 30 lI'invention, on ajoute en dernier lieu une quantité appropriée d'un agent lubrifiant ou d'une combinaison d'agents lubrifiants aux granules, avant l'étape de compression finale, afin de minimiser le phénomène d'adhérence des comprimés à la surface du poinçon. Ainsi, I'invention a aussi pour objet un procédé pour préparer un comprimé pharmaceutique telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: a) préparer le noyau (i) tel que défini précédemment, par granulation 5 humide d'un mélange des quantités appropriées de metformine, éventuellement sous la forme d'un sel, et de la polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau et ayant un poids moléculaire compris entre 44 000 et 54 000; b) sécher les granulés obtenus à l'étape a) c) ajouter aux granules obtenus à l'étape b) le mélange d'excipients constituant la couche externe (ii) telle que définie précédemment; et d) réaliser une compression des granules obtenus à l'étape c). L'invention est également relative à un procédé pour préparer un comprimé pharmaceutique telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce qu'il 15 comprend les étapes suivantes: a) préparer le noyau (i) tel que défini précédemment, par granulation sèche d'un mélange des quantités appropriées de metformine, éventuellement sous la forme d'un sel, et de la polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau et ayant un poids moléculaire compris entre 44 000 et 20 54 000; b) compacter les granules secs obtenus à l'étape a) c) ajouter aux granules obtenus à l'étape b) le mélange d'excipients constituant la couche externe (ii) telle que définie précédemment; et d) réaliser une compression des granules obtenus à l'étape c). La présente invention concerne aussi un procédé pour préparer un comprimé pharmaceutique telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes a) préparer un mélange des constituants du noyau (i) tel que défini cidessus, par granulation sèche d'un mélange des quantités appropriées 30 de metformine, éventuellement sous la forme d'un sel, et de la polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau et ayant un poids moléculaire compris entre 44 000 et 54 000; b) ajouter aux granules obtenus à l'étape a), le mélange d'excipients constituant la couche externe (ii) telle que définie ci-dessus; et 35 c) réaliser une compression des granules obtenus à l'étape b). Ce dernier procédé de fabrication de comprimés est utilisé de préférence lorsque la metformine ou son sel se présente sous la forme de particules ayant une granulométrie supérieure à 100 pm. La présente invention est en outre illustrée, sans pour autant y être limitée, par les exemples suivants. EXEMPLES Exemple 1: Composition dispersible de Metformine HCI 1 000 mg Procédé de granulation humide 10 1. Ingrédients - Metformine HCI - Povidone K30 (KOLLIDON 30) - Crosspovidone (KOLLIDON XL) - Arôme orange-pamplemousse 1 5 - Aspartam - Stéarate de magnésium 2. Mode opératoire: - La Metformine HCI est introduite dans un mélangeur granulateur haute 20 vitesse de type ROTOLAB . - La povidone est solubilisée dans de l'eau purifiée (25 % m/m). - L'opération de granulation est réalisée dans le ROTOLAB équipé d'un axe d'agitation de type tripale et par incorporation de la solution de povidone sur le principe actif. L'opération est complétée par une quantité suffisante d'eau 25 afin d'obtenir un grain de qualité satisfaisante. - Le grain ainsi obtenu est séché en lit d'air fluidisé de type Mini GLATT pendant environ 5 minutes à 40 C dans le but d'obtenir un grain d'humidité résiduelle proche de 1,0 pour cent. - Le grain est calibré à l'aide d'un granulateur oscillant de type ERWEKA 30 équipé d'une grille en acier inoxydable de diamètre d'ouverture de maille 1,0 mm. - Le grain calibré est introduit dans une cuve de mélangeur de poudre à retournement de type TURBULA ou équivalent. - L'arôme, l'édulcorant et le désintégrant sont ajoutés au mélange. 35 La durée du mélange est fixée à 10 minutes environ. - Le lubrifiant est ajouté au mélange et la durée du mélange est de 1 minute environ. - Le mélange final ainsi obtenu est introduire dans la trémie d'alimentation de la machine à comprimer rotative de type MR6 équipée d'un poinçon de forme 20x9,5. 3. Caractéristiques du comprimé: - Masse moyenne: 1 100 mg - Dureté :160 N - Désagrégation: 53 secondes - Finesse des particules ( - Le mélange est ensuite compacté puis calibré sur 3,5 mm puis 1,0 mm. Le granulé est ensuite mélangé au stéarate de magnésium pendant 3 minutes environ. - Le mélange final est ensuite comprimé sur machine à comprimer rotative de type MR6 équipée d'un poinçon de forme 20x9,5. - Une fraction du mélange final est aussi comprimée sur des poinçons de format 12R16. 3. Caractéristiques du comprimé: - Masse moyenne: 1 200 mg - Dureté :250 N - Désagrégation: 1 min 30 - Finesse des particules ( - La povidone est solubilisée dans de l'eau purifiée (25 % m/m). - L'opération de granulation est réalisée dans le ROTOLAB équipé d'un axe d'agitation de type tripale et par incorporation de la solution de povidone sur le principe actif. L'opération est complétée par une quantité suffisante d'eau 25 afin d'obtenir un grain de qualité satisfaisante. - Le grain ainsi obtenu est séché en lit d'air fluidisé de type Mini GLATT pendant environ 5 minutes à 40 C dans le but d'obtenir un grain d'humidité résiduelle proche de 1,0 pour cent. - Le grain est calibré à l'aide d'un granulateur oscillant de type ERWEKA 30 équipé d'une grille en acier inoxydable de diamètre d'ouverture de maille 1,0 mm. - Le grain calibré est introduit dans une cuve de mélangeur de poudre à retournement de type TURBULA ou équivalent. - L'arôme, I'édulcorant et le désintégrant sont ajoutés au mélange. 35 La durée du mélange est fixée à 10 minutes environ. -Le lubrifiant est ajouté au mélange et la durée du mélange est de 1 minute environ. -Le mélange final ainsi obtenu est introduire dans la trémie d'alimentation de la machine à comprimer rotative de type MR6 équipée d'un poinçon de forme 20x9,5. 3. Caractéristiques du comprimé: - Masse moyenne: 1 100 mg - Dureté :160 N - Désagrégation: 53 secondes - Finesse des particules ( -La povidone est solubilisée dans de l'eau purifiée (25 % m/m). -L'opération de granulation est réalisée dans le ROTOLAB équipé d'un axe d'agitation de type tripale et par incorporation de la solution de povidone sur le principe actif. L'opération est complétée par un quantité suffisante d'eau afin d'obtenir un grain de qualité satisfaisante. -Le grain ainsi obtenu est séché en lit d'air fluidisé de type Mini GLATT pendant environ 5 minutes à 40 C dans le but d'obtenir un grain d'humidité résiduelle proche de 1,0 pour cent. -Le grain est calibré à l'aide d'un granulateur oscillant de type ERWEKA équipé d'une grille en acier inoxydable de diamètre d'ouverture de maille 1,0 mm. -Le grain calibré est introduit dans une cuve de mélangeur de poudre à retournement de type TURBULA ou équivalent. - L'arôme, l'édulcorant et le désintégrant sont ajoutés au mélange. - La durée du mélange est fixée à 10 minutes environ. -Le lubrifiant est ajouté au mélange et la durée du mélange est de 1 minute environ. - Le mélange final ainsi obtenu est introduire dans la trémie d'alimentation de la machine à comprimer rotative de type MR6 équipée d'un poinçon de forme 20x9,5. 3. Caractéristiques du comprimé: - Masse moyenne: 1 100 mg - Dureté :160 N - Désagrégation: 53 secondes - Finesse des particules ( 2 Exemples 5 à 10 La composition qualitative et quantitative en principe actif et excipients des compositions des exemples 5 à 10, ainsi que les autres caractéristiques étudiées de ces compositions, sont détaillées dans le Tableau 1 ci- dessous. La composition pharmaceutique permettant la fabrication de comprimés possédant les meilleures caractéristiques, à la fois du point de vue de la dureté, du temps de désintégration du comprimé en solution aqueuse et du temps de libération du principe actif, est la composition de l'exemple 7. TABLEAU1 Exemple 5 Exemple 6 Composition (Quantités en %) GAL 332-01 GAL 332-02 03CDA053103 03CV061101 Phase interne A0130 76,92 76,92 Kollidon 30 poudre 2,08 2,08 Kollidon 30 (solution 20%) 1,00 1,00 ycatab C Phase externe Cellulose microcristalline type 12 (Vivapur) 9,00 7,00 rôme Orange Pamplemousse 35B250 4,00 5,00 Saccharinate de sodium 1,00 2,00 Benzoate de sodium micronisé 1,00 1,00 Crospovidone (kollidon CL) Lycatab C 5,00 5, 00 Lycatab PGS Poids Théorique des comprimés (mg) 1300 1300 Mode de séchage étuve étuve Calibrage 1 mm I mm Contrôles du Grain 03CV052202 03CV060501 umidité (%) 0,85 0,90 Ecoulement (sec) 7,54 6,22 Mesure du Volume apparent masse volumique avant tassemen 0,521 0,51 masse volumique après tassemen 0,588 0,58 aptitude au tassement (ml) 7 7 Aalyse granulométrique (centrage en gm) 500 500 Caractères Poudre blanche d'aspect granulé, Grain blanc de taille homogène homogène, peu électrostatique électrostatique Contrôles du Mélange final 03CV052602 03CV061001 TABLEAU 1 (suite) Exemple 5 Exemple 6 Contrôle du mélange final 03CV052602 03CV061001 Humidité (%) 2,09 Ecoulement (sec) 2,47 pour 50 g 5,04 Mesure du Volume apparent masse volumique avant tassemen 0,57 masse volumique après tassemen 0,66 aptitude au tassement (ml 10 nalyse granulométrique (centrage en gim) 355 Caractères Poudre d'aspect granulé, peu électrostatique, présence de fines, Mélange blanc/jaunâtre. Odeur Orange/Pamplemousse Format de poinçons 20X9,5 ELLIPSE 20X9,5 ELLIPSE ALTERNATIVE ALTERNATIVE Contrôles du produit fini 03CDA053101 03CV061101 Humidité (%) Masse moyenne (mg) Uniformité de masse Résistance à la rupture (N) 94 N 129.85N Dispersion 31 sec effet "flash" 2 min 22 sec ésagrégation ( Eau distillée 37 C) 1 min 57 sec Désagrégation ( Eau distillée 20 C) 3 min 00 sec Contrôles dimensionnels Epaisseur (mm) Diamètre (mm) riabilité (%) Caractères OBSERVATIONS Améliorer l'aromatisation et Irrégularité masse / dureté l'édulcoration en dispersion démélange - nouvelle composition TABLEAU 1 (suite 2) Exemple 7 Exemple 8 Composition (Quantités en %) GAL 332-03 GAL 332-04 03VG060601 03VG060701 Phase interne A0130 76,92 76,92 Kollidon 30 poudre 2,08 2,08 Kollidon 30 (solution 20%) 1,00 1,00 Lycatab C Phase externe Cellulose microcristalline type 12 (Vivapur) 7,00 7,00 rôme Orange Pamplemousse 35B250 5,00 5,00 Saccharinate de sodium 2,00 2,00 Benzoate de sodium micronisé 1,00 1,00 Crospovidone (kollidon CL) 5,00 2,50 ycatab C 2,50 Lycatab PGS Poids Théorique des comprimés (mg) 1300 1300 Mode de séchage étuve étuve Calibrage 1 mm 1 mm Contrôles du Grain 03CV052202 03CV052202 Humidité (%) 0,85 0,85 Ecoulement (sec) 7,54 7,54 Mesure du Volume apparent masse volumique avant tassemen 0,521 0,521 masse volumique après tassemen 0,588 0,588 aptitude au tassement (ml) 7 7 nalyse granulométrique (centrage en.tm) 500 500 Caractères Poudre blanche d'aspect granulé, Poudre blanche d'aspect granulé, homogène, peu électrostatique homogène, peu électrostatique Tableau I (suite 3) Exemple 7 Exemple 8 Composition (Quantités en %) GAL 332-03 GAL 332-04 03VG060601 03VG060701 Contrôles du Mélange final 03VG060401 03VG060402 Humidité (%) Ecoulement (sec) 2,15 pour 50 g 1,97 pour 50 g esure du Volume apparent masse volumique avant tassemen masse volumique après tassemen aptitude au tassement (ml nalyse granulométrique (centrage en gm) Caractères Format de poinçons 20X9,5 ELLIPSE 20X9,5 ELLIPSE ALTERNATIVE ALTERNATIVE Contrôles du produit fini 03VG060601 03VG060701 Humidité (%) Masse moyenne (mg) Uniformité de masse Résistance à la rupture (N) 136N 114N / 95N Dispersion Dispersion environ 1 min Dispersion > 1 min / 50 sec ésagrégation ( Eau distillée 37 C) Désagrégation ( Eau distillée 20 C) Contrôles dimensionnels Epaisseur (mm) Diamètre (mm) riabilité (%) Caractères Poreux friable OBSERVATIONS TABLEAU 1 (suite4) Exemple 9 Exemple 10 Composition (Quantités en %) GAL 332-05 GAL 332-06 03VG061202 / 03CV061201 Phase interne A0130 76,92 76,92 Kollidon 30 poudre 2,08 2,08 Kollidon 30 (solution 20%) 1,00 1,00 Lycatab C hase externe Cellulose microcristalline type 12 (Vivapur) 7,00 Arôme Orange Pamplemousse 35B250 5,00 5,00 Saccharinate de sodium 2,00 2,00 Benzoate de sodium micronisé 1,00 1,00 Crospovidone (kollidon CL) ycatab C ycatab PGS 5,00 12,00 Poids Théorique des comprimés (mg) 1300 1300 Mode de séchage étuve étuve Calibrage 1 mm 1 mm Contrôles du Grain 03VG061102 03VG061102 Humidité (%) 0,94 0,94 Ecoulement (sec) 6,12 6,12 esure du Volume apparent masse volumique avant tassemen 0,45 0,45 masse volumique après tassemen 0,51 0,51 aptitude au tassement (mlI 8 8 nalyse granulométrique (centrage en gm) 250 250 Caractères Grain blanc homogène légèrement électrostatique, Grain blanc homogène pulvérulent légèrement électrostatique, pulvérulent TABLEAU 1 (suite 5) Exemple 9 Exemple 10 03VG061201 03VR061302 Contrôles du Mélange final Humidité (%) Ecoulement (sec) 2,25 pour 50 g 4,50 Mesure du Volume apparent masse volumique avant tassemen masse volumique après tassemen aptitude au tassement (ml nalyse granulométrique (centrage en jim) Caractères Format de poinçons 20X9,5 ELLIPSE 20X9,5 ELLIPSE ALTERNATIVE ALTERNATIVE Contrôles du produit fini 03VG061202 03CV061201 03CV061701 Humidité (%) asse moyenne (mg) niformité de masse Résistance à la rupture (N) 90N et 150N 134N /113N 113N 39N / 74N / 88N Dispersion 50 sec à I min / > 1 min > I min > 1 min 2'02" / 2'37" / 2'50" ésagrégation ( Eau distillée 37 C) 1 min 37 sec 1 min 37 sec ésagrégation ( Eau distillée 20 C) 2min 19 sec 2 min 19 sec Contrôles dimensionnels: Epaisseur (mm) Diamètre (mm) Friabilité (%) Caractères friable OBSERVATIONS Dispersion trop lente REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique solide dispersible et orodispersible se 5 présentant sous la forme de particules d'une taille inférieure à 710 pm, contenant le principe actif metformine, caractérisée en ce qu'elle comprend a) de 65% à 90% en poids du principe actif metformine, éventuellement sous la forme d'un sel, ou d'une combinaison du principe actif metformine avec un principe actif hypoglycémiant. b) de 0,5 à 4% en poids d'un agent liant ou d'une combinaison d'agents liants; c) de 1% à 12% en poids d'un agent désintégrant ou d'une combinaison d'agents désintégrants; d) de 0% à 10% en poids d'un agent diluant ou d'une combinaison d'agents diluants; e) de 0,05% à 3% en poids d'un agent édulcorant ou d'une combinaison d'agents édulcorants; et f) un ou plusieurs excipients additionnels, les pourcentages en poids étant exprimés par rapport au poids total de ladite 20 composition. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend aussi de 0,01% à 6% en poids d'un agent d'arôme, ou d'une combinaison d'agents d'arôme. 3. Composition selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que le ou les agent(s) liant(s) est (sont) choisi(s) parmi la polyvinylpyrrolidone, la carboxyméthyl cellulose sodique, l'acide alginique, I'hydroxypropylméthylcellulose et l'oxyde de polyéthylène. 30 4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le ou les agent(s) désintégrant(s) est (sont) choisi(s) parmi la croscarmellose sodique, la polyvinylpyrrolidone réticulée, le glycolate d'amidon sodique, l'amidon de blé ou de mays et l'amidon prégélatinisé. 35 5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le ou les agent(s) diluant(s) est (sont) choisi(s) parmi le lactose, le mannitol, la cellulose, la cellulose microcristalline et le carbonate de calcium. 6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le ou les agent(s) édulcorant(s) est (sont) choisi(s) parmi le gluconate, l'aspartame, le cyclamate, le saccharinate de sodium, le xylitol et le maltitol. 7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le ou les agent(s) d'arôme est (sont) choisi(s) parmi un arôme de fruit, un arôme menthe, un arôme anis, un arôme miel, un arôme vanille, un arôme thé, et un arôme verveine. 8. Composition selon l'une des revendications I à 7, caractérisée en ce que le principe actif metformine se présente sous la forme d'un sel choisi parmi les sels de phosphate, sulfate, chlorhydrate, salicylate, maléate, benzoate, éthanedisulfonate, fumarate, succinate, chlorophénoxyacétate, embonate et glycolate. 9. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que le principe actif hypglycémiant, lorsqu'il est présent, est choisi parmi le gliclazide, le gliplizide, le maléate de rosiglitazone et le chlorpropamide. 10. Composition selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce 25 qu'elle comprend: a) de 65% à 80% en poids du principe actif metformine, éventuellement sous la forme d'un sel ou d'une combinaison du principe actif metformine avec un principe actif hypoglycémiant; b) de 0, 5% à 4% en poids d'une polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau et 30 ayant un poids moléculaire compris entre 44 000 et 54 000; c) de 1% à 10% en poids d'une polyvinylpyrrolidone réticulée insoluble dans l'eau; d) de 0,5% à 10% en poids d'un agent diluantou d'une combinaison d'agents liants; e) de 0,05% à 3% en poids d'un agent édulcorant ou d'une combinaison d'agents édulcorants; et f) un ou plusieurs excipients additionnels, les pourcentages en poids étant exprimés par rapport au poids total de ladite composition. 11. Composition selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle est constituée (i) d'un noyau interne comprenant le principe actif ou la combinaison de principes actifs, en association avec un ou plusieurs io excipients et (ii) d'une couche externe comprenant l'agent édulcorant. 12. Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que le noyau interne représente de 75% à 85% en poids et en ce que la couche externe représente de 15% à 25% en poids, par rapport au poids total de la 15 composition. 13. Composition selon l'une des revendications 11 ou 12, caractérisée en ce qu'elle est constituée, respectivement, de (i) un noyau interne comprenant: a) de 65% à 80% en poids du principe actif metformine, éventuellement sous la forme d'un sel ou d'une combinaison du principe actif metformine avec un principe actif hypoglycémiant; et b) de 0,5% à 4% en poids d'un agent liant ou d'une combinaison d'agents liants; et (ii) une couche externe non pelliculée comprenant: a) de 0% à 10% en poids d'un agent diluant ou d'une combinaison d'agents diluants; b) de 1% à 10% en poids d'un agent désintégrantou d'une 30 combinaison d'agents désintégrants; et c) de 0,05% à 3% en poids d'un agent édulcorant ou d'une combinaison d'agents édulcorants; les pourcentages en poids étant exprimés par rapport au poids total de ladite composition. 14. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce que l'agent liant est une polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau et ayant un poids moléculaire compris entre 44 000 et 54 000. 15. Composition selon l'une des revendications 13 ou 14, caractérisée en ce que l'agent désintégrant est une polyvinylpyrrolidone réticulée insoluble dans l'eau. 16. Composition selon l'une des revendications 13 à 15, caractérisée en ce 10 qu'elle comprend: (i) un noyau interne comprenant: a) de 76% à 77% en poids du principe actif mefformine, éventuellement sous la forme d'un sel ou d'une combinaison du principe actif metformine avec un principe actif hypoglycémiant; et b) de 2,5% à 3,5% en poids d'une polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau et ayant un poids moléculaire compris entre 44 000 et 54 000 et (ii) une couche externe non pelliculée comprenant: a) de 6,5% à 7,5% en poids d'un agent diluant ou d'une combinaison 20 d'agents diluants; b) de 4,5% à 5,5% en poids d'une polyvinylpyrrolidone réticulée insoluble dans l'eau; et c) de 0,5% à 2,5% en poids d'un agent édulcorant ou d'une combinaison d'agents édulcorants; les pourcentages en poids étant exprimés par rapport au poids total de ladite composition. 17. Composition selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisée en ce qu'elle est constituée de: (i) un noyau interne comprenant: a) 76,92% en poids du principe actif chlorhydrate de metformine; et b) 3,08% en poids d'une polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau et ayant un poids moléculaire compris entre 44 000 et 54 000 et (ii) une couche externe non pelliculée comprenant: a) 7% en poids d'un agent diluant ou d'une combinaison d'agents diluants; b) 5% en poids d'une polyvinylpyrrolidone réticulée insoluble dans l'eau; s c) 2% en poids d'un agent édulcorant ou d'une combinaison d'agents édulcorants; d) 5% en poids d'un agent d'arôme ou d'une combinaison d'agents d'arôme; et e) 1% en poids d'un agent conservateur; io les pourcentages en poids étant exprimés par rapport au poids total de ladite composition. 18. Comprimé pharmaceutique non pellicule hydrodispersible, caractérisé en ce qu'il est constitué d'une composition selon l'une des revendications 1 à 15 17. 19. Procédé pour préparer un comprimé pharmaceutique selon la revendication 18, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: a) préparer le noyau (i) tel que défini dans la revendication 13, par 20 granulation humide d'un mélange des quantités appropriées de metformine, éventuellement sous la forme d'un sel ou d'une combinaison du principe actif metformine avec un principe actif hypoglycémiant, et de l'agent liant; b) sécher les granulés obtenus à l'étape a); c) ajouter aux granules obtenus à l'étape b) le mélange d'excipients constituant la couche externe (ii) telle que définie dans la revendication 13; et d) réaliser une compression des granules obtenus à l'étape c). 20. Procédé pour préparer un comprimé pharmaceutique selon la revendication 18, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: a) préparer le noyau (i) tel que défini dans la revendication 13, par granulation sèche d'un mélange des quantités appropriées de metformine, éventuellement sous la forme d'un sel ou d'une combinaison du principe 35 actif metformine avec un principe actif hypoglycémiant, et de l'agent liant; b) compacter les granules secs obtenus à l'étape a); c) ajouter aux granules obtenus à l'étape b) le mélange d'excipients constituant la couche externe (ii) telle que définie dans la revendication 13; et d) réaliser une compression des granules obtenus à l'étape c). 21. Procédé pour préparer un comprimé pharmaceutique selon la revendication 18, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: a) préparer un mélange des constituants du noyau (i) tel que défini dans la 10 revendication 13, par granulation sèche d'un mélange des quantités appropriées de metformine, éventuellement sous la forme d'un sel ou d'une combinaison du principe actif metformine avec un principe actif hypoglycémiant, et de l'agent liant; b) ajouter aux granules obtenus à l'étape a), le mélange d'excipients 15 constituant la couche externe (ii) telle que définie dans la revendication 13; et c)) réaliser une compression des granules obtenus à l'étape b).