FR 2847472 A1 20040528 FR 0214693 A 20021122 l 2847472 NOUVELLES COMPOSITIONS PHIARMACEUTIQUES NOTAMMENT POUR LA PREVENTION DES PATHOLOGIES CARDIO-VASCULAIRES La présente invention se rapporte au domaine de la chimie et plus particulièrement au domaine de la chimie thérapeutique. Elle plus a particulièrement pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques et/ou diététiques à base de composés vitaminiques possédant des effets protecteurs vis-à-vis du système cardio-vasculaire. Elle se rapporte plus précisément à de nouvelles compositions pharmaceutiques et/ou diététiques formées de vitamines du groupe de la vitamine B et de la vitamine C, associées ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable. Parmi les vitamines du groupe B utilisées dans les formulations de la présente invention on citera en particulier la vitamine B6 ou Pyridoxine, la vitamine B12 ou Cobalamine, la vitamine B9 ou acide folique, et la vitamine E ou Tocophérol. Cependant ces termes doivent conserver une grande généralité car de nombreux dérivés chimiques, des isomères ou des énantiomères sont connus et possèdent des propriétés similaires. De même la vitamine C est constituée par l'acide ascorbique lui-même mais il est compréhensible qu'on puisse lui substituer l'acide iso-ascorbique ou des sels d'acide ascorbique (sels de sodium, de calcium ou de trométhamine), ou des esters comme le palmitate ou le stéarate d'ascorbyle. On peut également utiliser le produit sous forme de lactone ou bien encore sous forme d'ester d'enol. L'acide ascorbique et ses dérivés peuvent être racémiques ou dédoublés. Chaque épimère fait partie du cadre de l'invention. La vitamine B6 dénommée pyridoxine possède la formule chimique suivante: CH2 OH HOC2 OH ( NS-CH3 Il est évident que des dérivés chimiques proches tels que la pyridoxamine et ses sels CH2 OH HOCH2 OH (NS-CH3 ou le pyridoxal CHO HOCH OH CH3 et ses sels ou le pyridoxal 5-phosphate et ses sels ou l'acide 4pyridoxique COOH HOCH OH CH3 et ses sels et sa lactone (P-pyracine) rentrent également dans la définition de la présente invention. La vitamine E est définie comme le tocophérol. On dénomme sous ce terme l'ca-tocophérol, le 3-tocophérol, le y-tocophérol, le 6-tocophérol et l'Etocophérol. On englobe également dans cette famille les tocotriénols dont on connaît deux représentants (a et >). Cependant dans le cadre de la présente invention c'est le gamma tocophérol qui est le constituant préféré. Il a pour formule: CH3 H3C " Cu zt H O- CH3 CH H3 H CH3H Il est bien connu que le tocophérol peut exister sous forme racémique ou dédoublée, sous forme d'isomères tout cis (R, R, R) ou tout trans. Dans les huiles de soja et de blé le y10 tocophérol se présente sous forme (4R, 8R). Le tocophérol peut également se présenter sous forme d'esters comme le nicotinate, le ylinolénate, l'acétate ou le succinate acide de tocophérol. Tous ces dérivés rentrent dans la définition du terme tocophérol. La vitamine B9 est le nom donné à l'acide folique et ses dérivés et plus particulièrement à l'acide folinique, libre ou sous forme de sel, sous forme racémique ou sous forme dédoublée notamment pour l'acide folinique qui se présente sous forme RR et RS. Le terme Vitamine B12 désigne une vaste classe de complexes du cobalt lié à un noyau tétraporphyrique et portant des résidus phosphorylés de ribofuranose. L'atome de cobalt central est lié à un anion qui peut être un cyanure (cyano cobalamine) un sulfite (sulfitocobalamine), un acétate (acétocobalamine) un hydroxo (hydroxocobalamine) un chlorure (chlorocobalamine) ou sous forme de sel interne avec les groupements phosphoriques (co-enzymne B12). Les compositions selon l'invention représentent une synergie qui trouve notamment une pleine utilisation dans le domaine cardiovasculaire, en particulier comme agent protecteur des artères et du coeur. Néanmoins les compositions selon l'invention possèdent beaucoup d'autres applications thérapeutiques notamment dans la prévention de l'athérome et le traitement des hyperlipidémies, des troubles du métabolisme des glucides et encore pour le traitement des troubles nerveux liés à la consommation d'alcool. Les compositions selon l'invention contiennent de 50 à 250 mg d'acide ascorbique et de préférence de 80 à 160 mg d'acide ascorbique, par prise unitaire. Les compositions selon l'invention renferment du tocophérol (vitamine E) à une dose unitaire allant de 5 à 25 mg et de préférence de 8 à 16 mg. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention renferment de la vitamine B6 (pyridoxine) à une dose unitaire s'échelonnant de 3 à 20 mg et de préférence de 4 à 10 mg. Les compositions selon l'invention renferment de la vitamine B9 sous forme d'acide folique à une dose unitaire de 0,4 à 1 mg et de préférence de 0,5 à 2 mg. La vitamine B12 est présente dans les compositions selon l'invention notamment sous forme de cyanocobalamine ou d'hydroxocobalamine à une dose unitaire allant de 100 jtg à 1.000 zig et de préférence de 150 à 250 Fg. D'une manière préférée une composition selon l'invention contient: - la vitamine C à la dose de 100 mg - la vitamine E naturelle (y-tocophérol) à la dose de 10 mg - la vitamine B6 à la dose de 5 mg - la vitamine B9 à la dose de 500,ug - la vitamine B 12 à la dose de 200 ptg Les compositions selon l'invention sont principalement destinées à la voie orale. Cependant d'autres voies d'administration sont possibles comme la voie transcutanée ou percutanée ou la voie parentérale. L'excipient inerte non toxique physiologiquement acceptable est un agent diluant, un agent de charge, un agent liant, un agent de désagrégation, un agent de sapidité, un agent de structuration, un agent de démoulage ou un agent lubrifiant. On pourra citer à cet égard des produits de charge minéraux ou organiques comme la cellulose microcristalline, des agents diluants comme le sucre en poudre ou l'amidon, des agents de désagrégation comme le carboxyl méthyl amidon, le mannitol ou la polyvinyl pyrrolidone réticulée, des agents de sapidité comme un édulcorant naturel ou synthétique, par exemple l'acésulfame, l'aspartame ou le stévioside, un ou plusieurs agents de structuration comme l'acide citrique, le citrate disodique ou le phosphate disodique, un agent de démoulage comme le talc, le savon sodique, le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium ou l'acide stéarique, un agent lubrifiant comme une huile minérale, une huile de paraffine ou une huile de silicone. Les compositions selon l'invention seront présentées pour l'administration orale sous forme de capsules, de gélules, de comprimés, de comprimés enrobés, de pilules, de cachets, de granulés, de barres ou de poudres aromatisées ou non. Eventuellement la composition sera présentée sous forme liquide notamment sous forme de capsules, d'émulsion huile dans l'eau ou eau dans l'huile. La posologie préférée s'échelonne de 1 à 3 prises unitaires par jour. Les compositions selon l'invention possèdent des effets protecteurs vis-àvis des maladies artérielles et des maladies cardiaques. Elles assurent la régulation des voies métaboliques impliquées dans les maladies cardiovasculaires en particulier le métabolisme des acides aminés soufrés comme la méthionine et l'homocystéine. Elles interviennent pour assurer une amélioration de la fonction endothéliale artérielle par supplémentation en vitamines du groupe B. Les compositions selon l'invention manifestent une réelle efficacité pour prévenir la resténose après angioplastie notamment après prélèvement d'un stent. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE I Comprimés à 100 mg de vitamine C - vitamine C 100 mg - vitamine E naturelle (y-tocophérol) 10 mg - vitamine B6 5mg - vitamine B9 500 jig vitamine B 1 2 200 tg - Cellulose micro cristalline 40 mg - Silice collodale 5 mg - Lactose 25 mg - Talc 2 mg - Stéarate de magnésium 2 mg pour un comprimé EXEMPLE Il Etude pharmacologique des compositions selon l'invention 1 - Les vitamines du groupe B et l'acide folique Les vitamines B6, B9 (l'acide folique) et B12 sont importantes dans plusieurs voies métaboliques impliquées dans les maladies cardiovasculaires. En particulier, ces 3 vitamines régulent le métabolisme des acides aminés soufrés, notamment la synthèse de la méthionine et la dégradation (ou recyclage) de l'homocystéine. La méthionine est indispensable dans les processus de méthylation (des acides nucléiques), la synthèse des protéines et la multiplication cellulaire. L'homocystéine est, quand à elle, toxique pour l'endothélium des artères dès que sa concentration dans le sang augmente au-delà des valeurs dites physiologiques (1). L'acide folique, outre son rôle dans le métabolisme de l'homocystéine, est important en physiologie cardiovasculaire car il est un des co-facteurs de la NOsynthase endothéliale (2). Cette enzyme, via la génération d'oxyde nitrique (NO), est un médiateur important de la vasomotricité artérielle (le NO est vasodilatateur) et des interactions endothélium-plaquettes (risque thrombotique) et endothélium-leucocytes (inflammation) qui sont inhibées par le NO (3). La NO-synthase endothéliale est une enzyme versatile qui, en cas de déficience en substrat (arginine) ou en présence d'un compétiteur de l'arginine (la diméthyl-arginine) ou encore en cas de déficience en un des co-facteur (zinc, acide folique, tétrahydrobioptérine ou BH4), cesse de produire du NO et génère des radicaux libres de l'oxygène (notamment l'ion superoxyde) toxiques pour l'endothélium et pro-inflammatoires. Les vitamines B (surtout l'acide folique) sont donc au carrefour de plusieurs mécanismes physiopathologiques impliquant l'homocystéine, la NOsynthase, le superoxyde et son dérivé (le peroxyde-nitrite) et enfin certains facteurs de risque classiques (diabète, HTA, syndrome X, cholestérol) qui favorisent l'accumulation de diméthyl-arginine (5). En cardiologie préventive, du fait de ces interactions, les vitamines B doivent être envisagées dans le contexte général de la correction de ces facteurs de risque (arrêt du tabac, correction des dyslipidémies et du diabète, traitement de l'hypertension artérielle) et dans le cadre d'habitudes alimentaires qui permettent de protéger aussi bien le coeur (le myocarde proprement dit) que les artères (et leur paroi). Enfin, une approche préventive basée sur l'utilisation des vitamines B devra prendre en compte non seulement les événements gravissimes (arythmies ventriculaires, infarctus du myocarde) mettant en péril la vie des patients à très court terme mais aussi des symptômes ou syndromes (angine de poitrine, tolérance à l'effort, resténose après angioplastie, dysfonctionnement endothélial) qui conditionnent la qualité de vie des patients et/ou influencent de façon significative le pronostic à moyen et long terme. 2 - Epidémiologie des maladies cardiovasculaires, homocystéine, vitamines B L'augmentation des concentrations dans le sang de l'homocystéine au carrefour de 2 voies métaboliques, reméthylation en méthionine (qui nécessite l'acide folique et la vitamine B12) ou trans-sulfuration en cystathionine (qui nécessite la vitamine B6) est associé à une augmentation du risque cardiovasculaire. En dehors des sévères hyperhomocystémies dues à des maladies génétiques rarissimes, les élévations modérées de l'homocystéine sont dues en général à un déficit de la voie de méthylation, elle-même secondaire à une déficience relative ou absolue, en acide folique et/ou en vitamine B12 et associé ou non à une particularité génétique [polymorphisme génétique (forme TT thermolabile) de la méthylènetétrahydrofolate réductase (MTHFR), l'enzyme qui permet le recyclage de la forme active de l'acide folique]. De nombreuses études épidémiologiques ont corrélées l'homocystéine avec le risque de maladies cardiovasculaires. Rares ont été les études négatives. Pour résumer l'information apportée par l'épidémiologie d'observation, on peut se référer à l'une des études les plus importantes conduites de façon prospective chez des patients porteurs d'une maladie des coronaires et suivis pendant 5 ans. La mortalité de ceux ayant une concentration en homocystéine 15 ptM fut de 24.7 %. Cette différence est considérable, et pour certains investigateurs, l'homocystéine est un facteur de risque au moins aussi important que le cholestérol ou l'HTA. Au-delà du problème spécifique posé par la toxicité de l'homocystéine pour les artères, des études récentes ont montré que des concentrations basses en acide folique dans le sang (en relation avec des apports insuffisants) étaient également corrélées à la mortalité cardiovasculaire. Cette corrélation pouvait être indépendante de l'homocyétéine, et suggère un effet direct (indépendant de son effet sur l'homocystéine) et protecteur, de l'acide folique. D'autres études ont indiqué que la vitamine B6 et la vitamine B12 pouvaient aussi avoir un effet protecteur direct, également en partie indépendante de l'homocystéine. Malgré le nombre et la qualité des études épidémiologiques montrant une relation positive entre homocystéine et mortalité cardiovasculaire ou des relations négatives entre vitamines B et mortalité cardiovasculaire, la question d'une relation de causalité reste entière tant que l'on ne disposera pas des résultats d'essais randomisés testant spécifiquement l'hypothèse qu'une réduction du taux de l'homocystéine et/ou une augmentation des vitamines B réduit la mortalité. 3 - Essais cliniques randomisés On dispose des résultats de trois types d'essai clinique randomisé testant les effets d'une supplémentation en vitamine B chez des patients coronariens ou avec des facteurs de risque majeurs: 1. Dans une étude publiée dans le Lancet en 2000, des investigateurs hollandais ont testé, sur des sujets appartenant à des familles présentant une maladie coronarienne très précoce, l'effet de 5 mg d'acide folique + 250 mg de vitamine B6 sur la survenue d'un test d'effort anormal (ECG pathologique) pendant un suivi de 2 ans. Les concentrations d'homocystéine ont été réduites de 14.7 à 7.4 Jlmol/L dans le groupe traité. Surtout, le risque de présenter un test d'effort pathologique (témoin d'une maladie coronaire active) a été réduit à 60 % suggérant que les vitamines B6 et B9 (acide folique), ou bien la diminution de l'homocystéine, avaient effectivement ralenti la progression de la maladie coronarienne chez ces sujets à risque élevé (15). 2. Plusieurs études randomisées ont mené des investigations avant et après supplémentation en vitamine B sur la fonction endothéliale artérielle de patients porteurs de pathologies variables (coronariens, patients avec hypercholestérolémie familiale). La fonction endothéliale était évaluée en général par des techniques non invasives et les compositions selon l'invention à base de vitamines B étaient administrées par voie orale sur des périodes allant de 4 semaines à plusieurs années. Les doses administrées étaient en général très élevées. Les résultats obtenus sont étonnamment concordants (aucune étude négative) et montrent une amélioration importante de la fonction endothéliale artérielle après avoir reçu les vitamines B. Les chiffres correspondant sont représentés sous forme de graphique à la figure 1. La figure 1 représente avant et après administration d'acide folique la variation du diamètre des artères (EDD) en réponse à la levée d'un garrot (cuff.release). Ce diamètre est mesuré par ultra sonométrie du débit artériel maximal ou FMD (Flow Médiated Dilation) . REVENDICATIONS 1. Nouvelles compositions pharmaceutiques et/ou diététiques caractérisées en ce qu'elles contiennent des vitamines du groupe des vitamines B et de la vitamine C associées ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, physiologiquement acceptable. 2 Nouvelles compositions pharmaceutiques et/ou diététiques selon la revendication 1, caractérisées en ce que les vitamines du groupe B sont choisies parmi la vitamine B6, la vitamine B12, la vitamine B9 et la vitamine E. 3. Nouvelles compositions pharmaceutiques et/ou diététiques selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisées en ce que la vitamine B6 est choisie parmi la pyridoxine, la pyridoxamine, le pyridoxal, le pyridoxal 5-phosphate, l'acide pyridoxique et sa lactone. 4. Nouvelles compositions pharmaceutiques et/ou diététiques selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisées en ce que la vitamine E est choisie parmi l'cxtocophérol, le 3-tocophérol, le y- tocophérol, le 8-tocophérol, l'E-tocophérol et les tocotriénols. 5. Nouvelles compositions pharmaceutiques et/ou diététiques selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisées en ce que la vitamine B9 est choisie parmi l'acide folique et ses dérivés, l'acide folinique et leurs sels. 6. Nouvelles compositions pharmaceutiques et/ou diététiques selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisées en ce que la vitamine B12 est choisie dans le groupe formé de la cyanocobalamine, de la sulfitocobalamine, de l'acétocobalamine, de lhydroxocobalamine, de la chlorocobalamine et du co-enzyme B12. 7. Nouvelles compositions pharmaceutiques et/ou diététiques selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisées en ce que la vitamine C est présente sous forme d'acide ascorbique, l'acide isoascorbique, leurs sels, leurs esters, leur lactone et les esters d'enol. il 8. Nouvelles compositions pharmaceutiques et/ou diététiques selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisées en ce qu'elles contiennent de 50 à 250 mg d'acide ascorbique par prise unitaire. 9. Nouvelles compositions pharmaceutiques et/ou diététiques selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisées en ce qu'elles contiennent de 5 à 25 mg de tocophérol par prise unitaire. 10. Nouvelles compositions pharmaceutiques et/ou diététiques selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisées en ce qu'elles contiennent de 0,4 à 1 mg d'acide folique par prise unitaire. l l. Nouvelles compositions pharmaceutiques et/ou diététiques selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisées en ce qu'elles contiennent de 100 à 1. 000 gg de vitamine B 12 par prise unitaire. 12. Nouvelles compositions pharmaceutiques et/ou diététiques selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisées en ce qu'elles contiennent la vitamine C à la dose de 100 mg la vitamine E naturelle à la dose de 10 mg la vitamine B6 à la dose de 5 mg la vitamine B9 à la dose de 500 ptg la vitamine B12 à la dose de 200 F g 13. Nouvelles compositions pharmaceutiques et/ou diététiques selon l'une des revendications 1 à 12, contenant des vitamines du groupe B et de la vitamine C, caractérisées en ce qu'elles contiennent en outre, un excipient ou véhicule non toxique physiologiquement acceptable destiné à l'administration par voie orale. 14. Utilisation des compositions selon l'une des revendications 1 à 13, en vue de la production d'un médicament ou d'un produit diététique possédant des effets protecteurs vis-à-vis des maladies artérielles et des maladies cardiaques. 15. Utilisation des compositions selon l'une des revendications 1 à 13, en vue de la production d'un médicament ou d'un produit diététique assurant une amélioration de la fonction endothéliale artérielle par supplémentation en vitamines du groupe B.