FR 2850576 A1 20040806 FR 0301308 A 20030205 COMPOSITION COMPRENANT UN MELANGE DE PRINCIPES ACTIFS. ET PROCEDE DE PREPARATION La présente invention concerne des particules enrobées comprenant deux principes actifs, leur procédé de préparation et les comprimés multiparticulaires comprenant lesdites particules. Les formes pharmaceutiques comprenant deux principes actifs existent déjà, sous des formes unitaires telles que des gélules ou des comprimés. Dans ces formes pharmaceutiques, une première alternative consiste à mettre en forme individuellement chaque principe actif. 15 Les deux populations sont ensuite, soit comprimées sans étape préalable de mélange, sous forme de comprimés bi-couches, techniquement complexes à mettre au point, et nécessitant un matériel spécifique pour la compression, soit mélangées, avant d'être comprimées, mises en gélules ou en sachet. 20 Une seconde alternative consiste à mettre en forme simultanément les deux principes actifs, par exemple par un mélange, suivi d'une étape de granulation, le produit résultant pouvant être ensuite comprimé, mis en gélule ou en sachet. Ces mélanges sont souvent compliqués à contrôler car ils mettent en présence plusieurs populations de principes actifs et d'excipients de taille, de masse et de formes respectives hétérogènes. Il en découle un risque accru de ségrégation, entraînant un démélange progressif des deux populations de particules actives, au cours du mélange luimême ou des opérations pharmaceutiques suivant le mélange, par exemple la 30 compression ou la mise en gélules. La forme unitaire finale contient alors une teneur hautement variable en chacun des deux principes actifs. Le choix minutieux des populations de principes actifs et d'excipients ne suffit néanmoins pas à éliminer complètement ce risque. Dans le cas d'un mélange de principes actifs, le risque de ségrégation, déjà élevé 5 du fait de la présence d'une population supplémentaire, devient encore plus défavorable quand le rapport de dose entre le principe actif le plus dosé et celui le moins dosé est élevé, en particulier quand il devient égal ou supérieur égal à 5, de préférence égal ou supérieur à 10. Pour compenser ce rapport de dose défavorable et conserver un rapport des masses respectives de chaque fraction voisin de 1, on ajoute habituellement un diluant à la fraction la moins dosée avec lequel on granule ledit principe actif. L'ajout du diluant dans la formule des particules entraîne une augmentation de la 15 taille et du poids unitaire de la forme pharmaceutique à administrer au patient, ce qui crée un obstacle supplémentaire à surmonter lors de la mise en forme du médicament, et la rend plus difficile à administrer aux patients ayant des difficultés à avaler. Un second problème apparaît dans le cas d'associations de principes actifs, dans 20 lesquelles au moins un des principes actifs, voire les deux, nécessitent un enrobage pour masquer son mauvais got. Dans ce cas, la taille des particules est majorée par la couche polymérique d'enrobage masquant le got. Il serait donc intéressant de disposer d'une composition telle qu'on éviterait les risques d'hétérogénéité en terme de masse et de taille, et le cas échéant de teneur, exposés précédemment, et adaptée à toute mise en forme ultérieure, par exemple la compression la mise en gélule ou l'enrobage. Pour résoudre ce problème, la Demanderesse a développé des particules enrobées associant deux principes actifs de nature différente, respectivement un premier principe actif constitutif de tout ou partie du noyau et un second principe actif constitutif de tout ou partie de l'enrobage. Dans la suite de la description, par l'expression " enrobage ", on désigne un enrobage comprenant au moins une couche d'enrobage. Dans l'hypothèse o l'enrobage serait constitué de plusieurs couches, chaque couche aurait la même composition, 5 appliquée en pratique par pulvérisation sur le noyau. Toutefois, il est à noter que l'un des objectifs étant d'obtenir des particules enrobées de taille la plus faible possible, la particule sera avantageusement enrobée d'une seule couche. L'enrobage appliqué autour du noyau est à distinguer de la couche fonctionnelle supplémentaire à laquelle il sera fait référence par la suite, et qui désigne une couche additionnelle appliquée sur l'enrobage de 10 base. En d'autres termes et selon l'invention, une même particule combine deux principes actifs différents permettant de résoudre les problèmes ci-avant évoqués relatifs à l'hétérogénéité de population des particules mises en oeuvre, en taille et en forme. 15 L'invention concerne donc une particule enrobée à base de principe actif, dans laquelle à la fois le noyau et l'enrobage contiennent du principe actif, la particule se caractérisant en ce que le noyau contient un premier principe actif, alors que l'enrobage contient un second principe actif, de nature différente. 20 La Demanderesse a exposé dans la demande de brevet WO 02/39981, un microgranule sensiblement sphérique constitué d'un noyau enrobé d'au moins une couche d'enrobage, le noyau et ladite couche d'enrobage contenant chacun entre 80 et 95%, en poids de principe actif, le complément à 100% étant constitué par au moins un agent liant. 25 Selon ce document, le principe actif constitutif du noyau est le même que celui contenu dans la couche d'enrobage. En outre, l'ensemble des exemples ne décrit que des modes de réalisation à base d'un seul principe actif. Pour résoudre le problème de l'hétérogénéité de teneur en principe actif dans les 30 cas donc, o les deux principes actifs ont une concentration différente dans la particule enrobée, le noyau contient le principe actif le plus fortement dosé, alors que l'enrobage contient le principe actif le plus faiblement dosé. Dans un mode de réalisation avantageux, le rapport de dose entre le principe actif le plus dosé (premier principe actif) et celui le moins dosé (second principe actif) est égal ou supérieur à 5, de préférence égal ou supérieur à 10. La particule enrobée comprend deux principes actifs pouvant être choisi dans toute famille de composés, par exemple parmi les sédatifs gastrointestinaux, les antiacides, les antalgiques, les antiinflammatoires, les vasodilatateurs coronariens, les vasodilatateurs périphériques et cérébraux, les anti-infectieux, les antibiotiques, les antiviraux, les antiparasitaires, les anticancéreux, les anxiolytiques, les neuroleptiques, les stimulants du 10 système nerveux central, les antidépresseurs, les antihistaminiques, les antidiarrhéiques, les laxatifs, les suppléments nutritionnels, les immunodépresseurs, les hypocholestérolémiants, les hormones, les enzymes, les antispasmodiques, les antiangoreux, les médicaments influençant le rythme cardiaque, les médicaments utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle, les antimigraineux, les médicaments 15 influençant la coagulabilité sanguine, les antiépileptiques, les myorelaxants, les médicaments utilisés dans le traitement du diabète, les médicaments utilisés dans le traitement des dysfonctions thyrodiennes, les diurétiques, les anorexigènes, les antiasthmatiques, les expectorants, les antitussifs, les mucorégulateurs, les décongestionnants, les hypnotiques, les antinauséeux, les hématopoétiques, les 20 uricosuriques, les extraits de végétaux, les agents de contraste ou tout autre famille de composés, les principes actifs associés dans le comprimé pouvant être choisi dans la même famille ou dans des familles différentes. Les associations, qui concernent des médicaments de même famille ou de familles 25 différentes, sont particulièrement étudiées par l'industrie pharmaceutiques pour traiter des pathologies lourdes nécessitant la prescription de plusieurs spécialités conjointement, car elles permettent d'améliorer l'observance des traitements en diminuant le nombre d'unités à prendre par le patient, et parfois permettent d'obtenir une synergie des effets. Les associations de principes actifs sont particulièrement utiles dans le domaine de l'antalgie, quand on recherche un effet de synergie sur le traitement de la douleur en combinant deux antalgiques plus ou moins puissants, tels que par exemple l'oxycodone et le paracétamol, l'hydrocodone et le paracétamol, le paracétamol et le tramadol, ou des associations combinant un analgésique opioide, par exemple l'oxycodone, avec un antagoniste des récepteurs opioide, tel que la naloxone ou la naltrexone, pour éviter la mauvaise utilisation de médicaments par des toxicomanes. Dans le domaine des antiulcéreux, les associations préférées combinent an agent 5 antiacide avec un agent antiulcéreux, par exemple les antiacides et l'oméprazole ou le lansoprazole, les antiacides et la famotidine ou la ranitidine. Dans le domaine des anticholestérolémiants et antidiabétiques, les associations préférées combinent le fénofibrate avec la metformine ou le fénofibrate avec la 10 simvastatine. D'autres domaines sont particulièrement étudiés tels que ceux des médicaments efficaces contre le virus du SIDA ou les anticancéreux. Selon l'invention, la composition de la particules enrobée variera en fonction de la taille des particules des principes actifs utilisés et de la teneur de chaque principe actif dans la particule enrobée finale. Dans un premier mode de réalisation, le noyau contient 100 % en poids du premier 20 principe actif, tandis que l'enrobage contient de 60 à 99 % en poids du second principe actif, avantageusement de 80 à 99 % en poids, le complément à 100 % étant constitué par au moins un agent liant et éventuellement un agent antistatique. Dans ce premier mode de réalisation, le complément à 100% de l'enrobage peut 25 être également constitué exclusivement d'agent liant. Dans un second mode de réalisation, le noyau contient de 60 à 99 % en poids du premier principe actif, avantageusement de 80 à 99 % en poids, tandis que l'enrobage contient de 60 à 99 % en poids du second principe actif, avantageusement de 80 à 95 % 30 en poids, le complément à 100 % du noyau et de l'enrobage étant constitué par au moins un agent liant et éventuellement un agent antistatique. Dans ce second mode de réalisation, le complément à 100 % en poids du noyau et de l'enrobage peut être constitué exclusivement par un agent liant, identique ou différent. Comme déjà dit, dans tous les cas, il peut être prévu d'ajouter dans la suspension ou la solution servant à l'enrobage, un agent antistatique. Le choix de l'agent liant sera déterminé en fonction, non seulement de sa capacité à lier les particules de principe actif entre-elles au sein du noyau enrobé, mais également des caractéristiques fonctionnelles du noyau enrobé souhaité que ce soit en présence ou en l'absence d'enrobage fonctionnel ultérieur. Par l'expression "caractéristique fonctionnelle", on désigne notamment, mais de façon non limitative, les propriétés de 10 masquage de got et de libération modifiée ou non du principe actif. En pratique, l'agent liant est choisi dans le groupe comprenant notamment les polymères cellulosiques, les polymères acryliques, les povidones, les copovidones, les polyvinylalcools, l'acide alginique, l'alginate de sodium, l'amidon, l'amidon 15 prégélatinisé, les sucroses et leurs dérivés, la gomme guar, les polyéthylèneglycols et leurs mélanges. Au moment de la fabrication du noyau ou de l'enrobage, l'agent liant est pulvérisé au sein d'un solvant choisi dans le groupe comprenant l'eau, les solvants organiques tels 20 que l'éthanol, l'isopropanol, l'acétone, seuls ou en mélange. Comme déjà dit, le noyau et l'enrobage peuvent comprendre un agent antistatique présent, en principe, dans des proportions pouvant aller jusqu'à 10% en poids, de préférence jusqu'à 3% en poids par rapport au poids du noyau et jusqu'à 10% en poids, de 25 préférence jusqu'à 3% en poids par rapport au poids de l'enrobage et pouvant être choisi dans le groupe comprenant le talc micronisé ou non micronisé, la silice collodale (Aerosil 200), la silice traitée (Aerosil(DR972), ou la silice précipitée (Sylode FP244) et leurs mélanges. De part leur structure constituée d'un noyau lui-même enrobé d'une couche qui lui confère une forme sensiblement sphérique, les particules de l'invention peuvent avantageusement être ensuite enrobées d'une couche fonctionnelle supplémentaire dont la composition est choisie en fonction des caractéristiques de masquage de got et/ou de libération des principes actifs souhaitées. La composition de la couche fonctionnelle supplémentaire est choisie en fonction des caractéristiques physico-chimiques de chaque principe actif et est constituée d'au moins un polymère d'enrobage. Le polymère d'enrobage est choisi de façon avantageuse dans le groupe comprenant les polymères cellulosiques, les polymères acryliques, et leurs mélanges. Parmi les polymères cellulosiques, on choisira avantageusement l'éthycellulose, 10 l'hydroxypropylcellulose (HPC) et l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), seuls ou en mélange. Parmi les polymères acryliques, on choisira avantageusement le copolymère amonio-métacrylate (Eudragit5 RL et RS), le polyacrylate (Eudragit NE) et le 15 polymétacrylate (Eudragit E), EudragitC étant une marque déposée par RÈHM. La couche fonctionnelle supplémentaire est appliquée par pulvérisation d'une solution, ou une suspension ou encore une dispersion collodale du polymère d'enrobage dans un solvant ou un mélange de solvants, pour former un film continu recouvrant la 20 totalité de la surface de chaque particule, et ce quel que soit son état de surface, en quantité suffisante pour permettre d'obtenir, par exemple, un masquage de got efficace au moment de la prise du médicament et pendant tout le temps de séjour des particules enrobées dans la cavité buccale. L'épaisseur du film généralement comprise entre 5 et 75 Uim, dépend le plus souvent de la solubilité du principe actif contenu dans l'enrobage (second principe actif) au pH de la salive et du caractère plus ou moins prononcé de son amertume. Le polymère de la couche fonctionnelle supplémentaire est appliqué à la surface 30 des particules enrobées de l'invention dans des proportions pouvant aller jusqu'à 40%, de préférence jusqu'à 20%, calculé en gain de poids par rapport à la masse à enrober. Le solvant choisi pour pulvériser le polymère d'enrobage contenu dans la couche fonctionnelle supplémentaire peut être l'eau, un solvant organique, tel que l'éthanol, l'isopropanol, l'acétone, ou un mélange de solvants. La couche fonctionnelle supplémentaire comprend également de façon optionnelle, un plastifiant, un agent tensioactif, un agent antistatique, un lubrifiant. Le plastifiant est utilisé dans une proportion d'au plus 40%, de préférence entre 15 à 30%, exprimé en poids par rapport au poids sec de polymère et choisi dans le groupe 10 comprenant le triethyl citrate, l'acétyltributyl citrate, la triacétine, le tributyl citrate, le diethylphtalate, les polyethylènes glycols, les polysorbates, les glycérides mono-et diacétylés, et leurs mélanges. L'agent tensioactif est choisi parmi les tensioactifs anioniques, cationiques, non 15 ioniques ou amphotères. L'agent antistatique, est utilisé dans une proportion d'au plus 10%, en poids, de préférence comprise entre 0 et 3%, de préférence inférieure à 1%, en poids calculé par rapport au poids sec du polymère, dans le groupe comprenant le talc micronisé ou non 20 micronisé, la silice collodale (Aerosil 200), la silice traitée (Aerosil R972), ou la silice précipitée (Sylod FP244) et leurs mélanges. Le lubrifiant est utilisé dans une proportion comprise d'au plus 10%, en poids, de préférence entre 0 et 3%, de préférence inférieure à 1%, en poids, calculé par rapport au 25 poids sec du polymère et est choisi dans le groupe comprenant le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, sodium stearyl fumarate, les polyoxyéthylèneglycols, le benzoate de sodium et leurs mélanges. La taille des particules enrobées est habituellement comprise entre 50 H. m et 2 mm, 30 de préférence entre 100 et 800>tm, de façon encore préférée entre 200 et 500pm, et est déterminée par les méthodes conventionnelles, par exemple à l'aide d'un jeu de tamis de maille calibré, ou par diffraction d'un laser. L'objet de la présente invention est également une composition pharmaceutique ou cosmétique contenant lesdites particules enrobées. Les particules enrobées recouvertes ou non d'une couche fonctionnelle 5 supplémentaire peuvent être utilisées dans tout type de formulations destinées à la voie orale, mais sont particulièrement adaptées lorsque la forme pharmaceutique choisie implique la mise en contact des particules enrobées avec la salive. Les formes pharmaceutiques particulièrement préférées sont les poudres destinées 10 à la voie orale conditionnées sous forme de sachets, ou de suspensions buvables sous forme liquide ou à reconstituer par ajout extemporané d'un certain volume d'eau, ou bien encore les comprimés, en particulier les comprimés multiparticulaires orodispersibles ou dispersibles dans un faible volume d'eau. Les comprimés orodispersibles définissent des comprimés destinés à se désintégrer ou à se solubiliser dans la bouche sans mastication, au contact de la salive, en moins de 60 secondes, de préférence en moins de 40 secondes, en formant une suspension de particules, enrobées ou non, aisée à avaler. Le temps de désintégration correspond à la durée entre le moment de la mise en place du comprimé dans la bouche au contact de la salive et le moment de la déglutition de la suspension résultant de la désintégration ou la dissolution sans mastication du comprimé au contact de la salive. Ce type de comprimé est par exemple, décrit dans les documents EP 548356, EP 636364, EP1003484, EP 1058538, WO 98/46215, WO 00/06126, WO 00/27357 and WOOO/51568,, mais la particule de l'invention est également utilisable dans toute autre formulation équivalente à celles décrites dans les documents cités. Dans un premier temps, les particules enrobées sont libérées dans la cavité buccale après que le comprimé se soit désintégré ou dissous par l'action de la salive, puis elles libèrent le principe actif rapidement dans le tractus gastro-intestinal, dans l'estomac ou le duodénum. Le comprimé orodispersible est constitué des particules de l'invention, et d'un mélange d'excipients comprenant au moins un agent de désintégration, un agent soluble diluant, un lubrifiant et éventuellement un agent gonflant, un agent perméabilisant, des édulcorants et des arômes. La proportion de mélange d'excipients par rapport aux particules enrobées est habituellement comprise entre 0,4 et 10 de préférence entre 1 à 5 parties en poids. L'agent de désintégration est choisi dans le groupe comprenant notamment la 10 carboxyméthylcellulose sodique réticulée désignée dans le métier par le terme croscarmellose, la crospovidone et leurs mélanges. L'agent de désintégration est utilisé dans une proportion comprise entre 1 et 20 % en poids, de préférence entre 5 et 15 % en poids, dans le cas d'un mélange, chaque agent 15 de désintégration étant compris entre 0,5 et 15 % en poids, de préférence entre 5 et 10% en poids, calculé par rapport au poids du comprimé. L'agent diluant peut être choisi dans le groupe comprenant notamment les agents solubles à propriétés liantes, préférentiellement les polyols de moins de 13 atomes de 20 carbone, le lactose, les dérivés cellulosiques et préférentiellement la cellulose microcristalline. Le polyol de moins de 13 atomes de carbone préféré est choisi parmi le mannitol, le xylitol, le sorbitol et le maltitol. L'agent diluant est utilisé dans une proportion comprise entre 20 et 90 % en poids, de préférence entre 30 et 50% en poids, calculé par rapport au poids du comprimé. L'agent soluble diluant se présente sous forme de produit directement 30 compressible dont le diamètre moyen des particules est de 100 à 500 gm, ou sous la forme d'une poudre dont le diamètre moyen des particules est inférieur à 100 Ulm, ladite poudre étant utilisée seule ou en mélange avec le produit directement compressible. Dans un mode de réalisation préféré, le polyol est utilisé sous la forme du produit directement compressible. Dans un second mode de réalisation préféré, on mélange un polyol directement 5 compressible et un polyol sous la forme poudre, le polyol dans ce cas être identique ou différent, les proportions respectives de polyol directement compressible et de polyol poudre étant de 99/1 à 20/80, de préférence de 80/20 à 20/80. Le lubrifiant est choisi dans le groupe comprenant le stéarate de magnésium, 10 l'acide stéarique, sodium stearyl fumarate, les polyoxyéthylèneglycols, le benzoate de sodium et leurs mélanges. Le lubrifiant est utilisé dans une proportion comprise entre 0.02 et 2 % en poids, de préférence entre 0,5 et 1 % en poids, calculé par rapport au poids du comprimé. 15 Le lubrifiant est dispersé au sein du mélange d'excipients de compression, pulvérisé à la surface du comprimé au moment de la compression, en totalité ou en partie. L'agent gonflant est choisi dans le groupe comprenant la cellulose microcristalline, les amidons, les amidons modifiés. L'agent gonflant est utilisé dans une proportion comprise entre 1,0 et 15 % en poids calculé par rapport au poids du comprimé. 25 L'agent perméabilisant est choisi dans le groupe comprenant notamment des silices ayant une grande affinité pour les solvants aqueux, telles que la silice précipitée plus connue sous le nom de marque Sylod , les maltodextrines, les P-cyclodextrines et leurs mélanges. L'agent perméabilisant est utilisé dans une proportion comprise entre 0,5 et 5,0 % en poids, calculé par rapport au poids du comprimé. L'agent antistatique peut être choisi dans le groupe comprenant le talc micronisé ou non micronisé, la silice collodale (Aerosil9200), la silice traitée (Aerosil R972), ou la silice précipitée (SylodS FP244) et leurs mélanges. L'agent antistatique est utilisé dans une proportion comprise entre 0,5 et 5,0 % en poids, calculé par rapport au poids du comprimé. L'édulcorant peut être choisi dans le groupe comprenant notamment l'aspartam, l'acésulfame de potassium, le saccharinate de sodium, la néohespéridine dihydrochalcone, 10 le sucralose, le monoammonium glycyrrhizinate, et leurs mélanges. Les arômes et colorants sont ceux utilisés habituellement en pharmacie pour la préparation de comprimés. L'invention porte également sur le procédé de préparation des particules enrobées précédemment décrites. Le procédé conforme à l'invention comprend les étapes suivantes préparation d'un noyau comprenant le premier principe actif, - enrobage du noyau ainsi obtenu par pulvérisation d'une solution ou suspension comprenant le second principe actif et au moins un agent liant, - séchage. Dans un premier mode de réalisation préféré, les particules sont préparées selon les 25 étapes suivantes: - granulation du premier principe actif sous forme de poudre, à l'aide d'un agent liant sous forme d'une solution aqueuse ou organique ou un mélange de solvant, puis séchage. - enrobage du noyau ainsi obtenu par pulvérisation de la solution ou la suspension 30 comprenant le second principe actif et au moins un agent liant, - séchage. Dans un deuxième mode de réalisation préféré, les particules sont préparées selon les étapes suivantes: - sélection granulométrique de microcristaux de taille comprise entre 50Lm et 400rnm, constitutifs du premier principe actif, - enrobage des microcristaux par pulvérisation de la solution ou la suspension comprenant le second principe actif et au moins un agent liant, - séchage. Selon ce mode de mise en oeuvre, les étapes peuvent être réalisées au sein 10 d'appareils différents ou du même appareil. Pour la granulation, un granulateur haute énergie, un mélangeur planétaire ou un lit d'air fluidisé sont avantageusement utilisés. Dans le cas de la granulation en lit d'air fluidisé, le mélange de poudre contenant le principe actif, et éventuellement le diluant et l'agent antistatique, est introduit dans l'appareil, avant d'être granulé par pulvérisation sur ledit mélange de poudre d'une solution ou suspension d'excipients comprenant au moins un agent liant. Dans le cas o les deux principes actifs présentent des incompatibilités entre eux, telles qu'on assiste à la dégradation accélérée de l'un d'eux, il est possible d'appliquer entre le noyau comprenant le premier principe actif et l'enrobage comprenant le second principe actif, une couche polymérique optionnelle séparant les deux principes actifs. Ladite couche est alors constituée d'un polymère pouvant être utilisé comme liant, 25 idéalement le même polymère que celui utilisé comme liant dans l'une ou l'autre des étapes de préparation de la particule, la quantité de polymère appliquée n'excédant pas 15%, de préférence n'excédant pas 5% calculé en gain de poids par rapport à la masse à enrober. Si les caractéristiques organoleptiques de la particule le nécessitent, on procède à une étape supplémentaire d'enrobage des noyaux enrobés ainsi obtenus, par pulvérisation d'une couche supplémentaire fonctionnelle masquant le got, puis d'un séchage. L'ensemble des étapes du procédé conforme à l'invention peut être réalisée dans une turbine à dragéification, une turbine perforée ou en lit d'air fluidisé. Dans un mode de réalisation préféré du procédé conforme à l'invention, toutes les 5 étapes de préparation du noyau enrobé et d'enrobage de la couche supplémentaire sont effectuées en lit d'air fluidisé. Le lit d'air fluidisé est équipé d'une buse de pulvérisation dont la position et l'orientation de pulvérisation peuvent être choisie. 10 Ce choix permet de maîtriser la cinétique de croissance des particules et d'éviter des phénomènes de collage, liés à la nature du principe actif, à la composition de la composition liante ou enrobante pulvérisée, et des divers paramètres du procédé (température, pression d'air par exemple, débit de solution). 15 Selon un mode de réalisation avantageux, le liant utilisé pour préparer la particule, et le polymère utilisé pour masquer le got de ladite particule sont identiques. L'invention porte également sur le procédé de préparation des comprimés 20 multiparticulaires comprenant les particules enrobées. Le procédé conforme à l'invention comprend les étapes suivantes - mélange sec des particules, obtenues selon le procédé décrit précédemment, avec les excipients de compression. - compression du mélange pour obtenir une forme unitaire. La compression du mélange peut être réalisée sur une machine à comprimer alternative ou rotative. Les contraintes exercées lors de l'étape de compression peuvent varier de 5kN à 5OkN, de préférence de 5 kN à 15 kN. La dureté de ces comprimés est de préférence comprise entre 1 et 10kp, plus préférentiellement entre 1 et 5kp, mesurée selon la méthode de la Pharmacopée Européenne (2.9.8), lkp étant égal à 9,8N. De préférence, la dureté du comprimé multiparticulaire est adaptée pour obtenir une friabilité, mesurée selon la méthode de la Pharmacopée Européenne, inférieure à 2%, tout en conservant un profil de dissolutionidentique à celui des particules enrobées seules et pour les comprimés multiparticulaires, et en permettant un temps de désintégration du comprimé dans la bouche, inférieur ou égal à 60 secondes, de préférence inférieur ou égal 10 à 40 secondes. Les comprimés peuvent avoir un diamètre compris entre 6rmm et 17 mm. Leur forme peut être ronde, ovale, oblongue, présentait une surface plate ou concave, et éventuellement présenté des gravures. 15 Dans le cas de comprimés orodispersibles, on pourra également utiliser des poinçons de forme Les comprimés ont une masse comprise entre 0,1 gramme et 2,0 grammes. L'invention sera mieux comprise au moyen des exemples de réalisation des particules enrobées et des comprimés multiparticulaires conformes à l'invention. Ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustrations et de modes de réalisation avantageux de l'invention et n'en constituent nullement une limitation. MATERIEL ET M THODES ANALYTIQUES Excipients utilisés Mannitol: Pearlitol 200SD commercialisé par ROQUETTE. Cellulose microcristalline: Avicel PH102 commercialisé par FMC Silice collodale: Syloid 244FP commercialisé par BASF HPMC: Pharmacoat 603 commercialisé par SHIN-ETSU Methacrylate copolymère: Eudragit EE100 commercialisé par ROHM. Aspartame: commercialisé par Nutrasweet. Méthode de dissolution pH 1,2 > Appareil: USP type II > vitesse de pales: 50 rpm > volume: 900 ml > température: 37.0 C 0.5 C > détection: spectrophotométrie UV à 210 nm pour hydrocodone bitartrate, 280 nm pour oxycodone chlorhydrate, 298 nm pour paracétamol. > Milieu de dissolution: HCI 0,1N 10 EXEMPLE 1: Particules enrobées combinant l'oxycodone chlorhydrate et le paracétamol. Dans un Lit d'Air Fluidisé de type GPCG-3, équipé d'une buse Wtirster (" bottom spray "), on pulvérise une solution aqueuse contenant 30,8 grammes d'oxycodone HC1 (" oxycodone ") et 8,0 grammes d'hydroxypropylmethylcellulose (" HPMC ") comme liant (25% en poids par rapport à l'oxycodone) sur 1000 grammes de cristaux de paracétamol dont la taille moyenne est de 350,tm. 20 1038 grammes des particules obtenues après l'étape de montage décrite précédemment sont enrobés dans un lit d'air fluidisé GLATT GPCG-3 équipé par un insert W rster par pulvérisation d'une solution alcoolique d'Eudragit E100, comprenant % en poids de silice collodale, calculé par rapport au poids sec de polymère. 25 On applique sur les particules, une quantité totale d'Eudragit E100 correspondant à 20% calculé en gain de poids par rapport à la masse de particules de départ. La formule finale des particules enrobées figure dans le tableau 1: Tableau 1 %(w/w) Paracétamol 78,9 Oxycodone Chlorhydrate 2,4 HPMC 0,6 Eudragit E 100 16,5 Silice collodale 1,6 Alcool dénaturé n/a Eau purifiée USP n/a TOTAL 100 EXEMPLE 2: Comprimés orodispersibles contenant 325 me de paracétamol et 10 mg d'oxycodone Chlorhydrate. Les particules enrobées obtenues à l'exemple 1 sont mélangées à des excipients, selon le tableau 2, le mélange ainsi obtenu est ensuite comprimé sur une presse SVIAC 10 PR6 équipée de 6 poinçons ronds, plats, de diamètre 15 mm de façon à obtenir un dosage unitaire moyen de 325 mg de paracétamol et 10 mg d'oxycodone. La formule finale des comprimés ainsi obtenus figure dans le tableau 2:Tableau 2 %(w/w) mrz/comprimé Particules enrobées 42,6 447,61 Mannitol 33,0 346,1 Crospovidone CL 10,0 105,0 Cellulose microcristalline 10,0 105, 0 Aspartame 2,0 21,0 Arôme menthe 0,5 5,25 Silice collodale 0,5 5,25 Stéarate de magnésium 1,25 13,13 TOTAL 100 1050 Ces comprimés ont les caractéristiques suivantes (tableau 3): Tableau 3 Poids (mg) 1050 Dureté (kP) 3,5 Friabilité (%) 0,6 Désintégration en bouche (s) 25 On réalise un test de dissolution en milieu de pH 1,2 selon la méthode précédemment décrite, pour déterminer la cinétique de libération in-vitro de chacun des deux principes actifs (tableau 4): Tableau 4 Temps Paracétamol Oxycodone HCl (Minutes) Libéré %(w/w) Libéré %(w/w) 2,5 45 80 100 100 100 100 100 100 EXEMPLE 3: Particules enrobées combinant l'hydrocodone bitartrate et le 10 Paracétamol. Dans un Lit d'Air Fluidisé de type GPCG-3, équipé d'une buse Wirster ( >) comme liant (30% en poids par rapport à l'hydrocodone) sur 1000 grammes de cristaux de paracétamol dont la taille moyenne est de 350 tm. 1039 grammes des particules obtenues après l'étape de montage décrite 20 précédemment sont enrobés dans un lit d'air fluidisé GLATT GPCG-3 équipé par un insert W rster, par pulvérisation d'une solution alcoolique d'Eudragit EE100, comprenant % en poids de silice collodale, calculé par rapport au poids sec de polymère. On applique sur les particules, une quantité totale d'Eudragit E 100 correspondant 25 à 20% calculé en gain de poids par rapport à la masse de particules de départ. La formule finale des particules enrobées figure dans le tableau 5: Tableau 5 %(w/w) Paracétamol 79,5 Hydrocodone bitartrate 2,5 HPMC 0,7 Eudragit E 100 15,7 Silice collodale 1,6 Alcool dénaturé n/a Eau purifiée USP n/a TOTAL 100 EXEMPLE 4: Comprimés orodispersibles contenant 325 mg de paracétamol et 10 mg d'hydrocodone bitartrate. Les particules enrobées obtenues à l'exemple 3 sont mélangées à des excipients, selon le tableau 5, le mélange ainsi obtenu est ensuite comprimé sur une presse SVIAC 10 PR6 équipée de 6 poinçons ronds, plats, de diamètre 15 mm de façon à obtenir un dosage unitaire moyen de 325 mg de paracétamol et de 10 mg d'hydrocodone. La formule finale des comprimés ainsi obtenus figure dans le tableau 6: Tableau 6 %(w/w) mLy/comi)rimé Particules enrobées 30,6 428,0 Mannitol 55,7 780,0 Crospovidone CL 10,0 140,0 Aspartame 2,0 28,0 Arôme menthe 0,2 3,5 Silice collodale 0,5 7,0 Stéarate de magnésium 1,0 14,0 TOTAL 100 1400 Ces comprimés ont les caractéristiques suivantes (tableau 7): Tableau 7 Poids (mg) 1400 Dureté (kP) 4,0 Friabilité (%) 0,4 Désintégration en bouche (s) 30 On réalise un test de dissolution en milieu de pH 1,2 selon la méthode précédemment décrite, pour déterminer la cinétique de libération in-vitro de chacun des deux principes actifs (tableau 8): Tableau 8 Temps Paracétamol Hydrocodone bitartrate (Minutes) libéré %(w/w) libéré %(w/w) 2,5 35 80 75 100 90 100 100 100 REVENDICATIONS 1/ Particule enrobée à base de principe actif, dans laquelle à la fois le noyau et l'enrobage contiennent du principe actif, la particule se caractérisant en ce que le noyau contient un premier principe actif, alors que l'enrobage contient un second principe actif de nature différente. 2/ Particule enrobée selon la revendication 1, caractérisée en ce que le noyau contient le principe actif le plus fortement dosé, alors que l'enrobage contient le principe actif le plus faiblement dosé. 3/ Particule enrobée selon la revendication 2, caractérisée en ce que le rapport de dose 15 entre le premier principe actif et le second principe actif est égal ou supérieur à 5, de préférence égal ou supérieur à 10. 4/ Particule enrobée selon la revendication 1, caractérisée en ce que le noyau contient % en poids du premier principe actif, tandis que l'enrobage contient de 60 à 99 % 20 en poids du second principe actif, avantageusement de 80 à 99 % en poids, le complément à 100 % étant constitué par au moins un agent liant et éventuellement un agent antistatique. 5/ Particule enrobée selon la revendication 1, caractérisée en ce que le noyau contient de 25 60 à 99 % en poids du premier principe actif, avantageusement de 80 à 99 % en poids, tandis que l'enrobage contient de 60 à 99 % en poids du second principe actif, avantageusement de 80 à 95 % en poids, le complément à 100 % du noyau et de l'enrobage étant constitué par au moins un agent liant et éventuellement un agent antistatique. 6/ Particule enrobée selon l'une des revendications 4 ou 5, caractérisée en ce que le complément à 100 % de l'enrobage et, le cas échéant du noyau, est constitué exclusivement par un agent liant identique ou différent. 7/ Particule selon l'une des revendications 4 à 6, caractérisée en ce que l'agent liant est choisi dans le groupe comprenant les polymères cellulosiques, les polymères acryliques, les povidones, les co-povidones, les polyvinylalcools, l'acide alginique, 5 l'alginate de sodium, l'amidon, l'amidon prégélatinisé, les sucroses et leurs dérivés, la gomme guar, les polyéthylèneglycols seuls ou en mélange. 8/ Particule enrobée selon la revendication 1, caractérisée en ce que le noyau et/ou l'enrobage contient en outre au moins un agent anti-statique dans des proportions 10 allant respectivement jusqu'à 10% en poids, de préférence jusqu'à 3% en poids par rapport au poids du noyau et jusqu'à 10% en poids, de préférence jusqu'à 3% en poids par rapport au poids de l'enrobage. 9/ Particule enrobée selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comporte en plus 15 de l'enrobage, une couche fonctionnelle supplémentaire, dont la composition est choisie en fonction des caractéristiques de masquage de got et/ou de libération de principe actif souhaitées. 10/ Particule selon la revendication 9, caractérisée en ce que la couche fonctionnelle 20 supplémentaire est constituée d'au moins un polymère d'enrobage choisi dans le groupe comprenant des polymères cellulosiques, des polymères acryliques, seuls ou en mélange. 11/ Particule selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend entre le noyau 25 et l'enrobage, une couche intermédiaire à base d'un polymère choisi dans le groupe comprenant les polymères cellulosiques, les polymères acryliques, les povidones, les co-povidones, les polyvinylalcools, l'acide alginique, l'alginate de sodium, l'amidon, l'amidon prégélatinisé, les sucroses et leurs dérivés, la gomme guar, les polyéthylèneglycols seuls ou en mélange. 12/ Composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant les particules enrobées objet de l'une des revendications 1 à 11. 13/ Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimés, en particulier comprimés multiparticulaires orodispersibles ou dispersibles. 14/ Procédé de fabrication d'une particule enrobée de principe actif, dont le noyau contient un premier principe actif tandis que l'enrobage contient un second principe actif comprenant les étapes suivantes: - préparation du noyau comprenant le premier principe actif, - enrobage du noyau ainsi obtenu par pulvérisation d'une solution ou d'une 10 suspension comprenant le second principe actif et au moins un agent liant, - séchage. 15/ Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'étape de préparation du noyau consiste en une granulation du premier principe actif sous forme de poudre à 1 5 l'aide d'un agent liant sous forme d'une solution aqueuse ou organique ou un mélange de solvant, puis séchage. 16/ Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que la préparation du noyau consiste en une sélection granulométrique de microcristaux d'une taille comprise 20 entre 50 jim et 400 gm, constitutif du premier principe actif. 17/ Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il contient une étape additionnelle d'enrobage d'une couche supplémentaire fonctionnelle, dont la composition est choisie en fonction des caractéristiques de masquage de got et/ou de 25 libération d'un principe actif souhaité. 18/ Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'agent liant est choisi dans le groupe comprenant les polymères cellulosiques, les polymères acryliques, les povidones, les co-povidones, les polyvinylalcools, l'acide alginique, l'alginate de sodium, l'amidon, l'amidon prégélatinisé, les sucroses et leurs dérivés, la gomme guar, les polyéthylèneglycols, seuls ou en mélange.