FR 2849851 A1 20040716 FR 0300390 A 20030115 X(11) R ll- N -\\ L-,/ N (111) PROCEDE DE PREPARATION D'UN REACTIF DE TYPE ACYLIMIDAZOLIUM. La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un réactif de type acylimidazolium. L'invention vise plus particulièrement un sel de N-(benzyloxycarbonyl)N'méthylimidazolium. Dans un procédé de synthèse multi-étapes développé dans le domaine de la synthèse organique, il est fréquent de protéger certains groupes fonctionnels, et notamment les groupes amino. On peut mentionner en particulier le cas o l'on effectue la protection du groupe exo amino des bases nucléiques telles que par exemple, I'adénine. Un réactif particulièrement utilisé du fait qu'il s'applique à des groupes amino peu réactifs est constitué par le réactif de Rapoport que l'on peut représenter par la formule suivante: O 1;X/O N\/NtY dans ladite formule, Y est un anion et représente par exemple, un anion 20 tétrafluoroborate ou trifluorométhanesulfonate. Bruce E. Watkins et Henry Rapoport ont décrit (J. Org. Chem. 1982, 47, 4471-4477) un procédé d'obtention du tétrafluoroborate de N(benzyloxycarbonyl)-N'-éthylimidazolium qui comprend deux étapes. La première consiste à faire réagir l'imidazole et le chloroformiate de benzyle 25 conduisant à un imidazolide qui est séparé par cristallisation puis mis ensuite en réaction avec le tétrafluoroborate de triéthyloxonium permettant d'obtenir après cristallisation, le tétrafluoroborate de N(benzyloxycarbonyl)-N'éthylimidazolium qui est ensuite utilisé comme réactif pour protéger un groupe amino. Les inconvénients du procédé décrit résident dans le fait qu'il comprend deux étapes avec séparation du produit intermédiaire. Ledit procédé fait intervenir une étape d'alkylation qui fait appel au tétrafluoroborate de triéthyloxonium qui est un réactif cher, disponible dans le commerce en solution diluée dans le dichlorométhane et qui par ailleurs présente une 35 toxicité élevée. L'objectif de la présente invention est de fournir un procédé plus aisément mis en oeuvre à l'échelle industrielle et ne présentant pas les inconvénients précités. Il a maintenant été trouvé et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, un procédé de préparation d'un réactif de type acylimidazolium de formule (I): o z N N+ R.1 y (I) dans ladite formule: - R1 représentent un groupe alkyle ou phényle, - R représente un groupe alkyle, alcényle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle, - Z représente un lien valentiel, un atome d'oxygène ou un groupe NR2; R2 ayant la même signification que R, - Y est un anion provenant d'un acide dont le pKa est inférieur à 1, 15 caractérisé par le fait qu'il est obtenu en faisant réagir: - un réactif comprenant un groupe -COX et répondant à la formule (Il): o z (I) dans ladite formule: - R et Z ont la signification donnée précédemment, 20 - X représente un atome de brome ou de chlore. - et un réactif imidazole de formule (111): R N dans ladite formule: - R1 a la signification donnée précédemment, - puis, en ajoutant au produit obtenu, un acide fort HY ayant un pKa inférieur à 1 ce qui conduit au réactif de formule (I) qui est récupéré. Dans le cadre de l'invention, on entend par " alkyle ", une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 12 atomes de carbone et de 30 préférence de 1 à 4 atomes de carbone. Des exemples de groupes alkyle préférés sont notamment méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle. Par " alcényle ", on entend un groupe hydrocarboné, linéaire ou ramifié ayant de 2 à 12 atomes de carbone, comprenant une ou plusieurs doubles liaisons, de préférence, 1 à 2 doubles liaisons. Le groupe allyle est un exemple préféré. Par " cycloalkyle ", on entend un groupe hydrocarboné cyclique, monocyclique comprenant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence, un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle. Par " aryle ", on entend un groupe mono- ou polycyclique aromatique, de préférence, mono- ou bicyclique comprenant de 6 à 12 atomes de carbone, de 10 préférence, phényle ou naphtyle. Le groupe phényle est préféré. Par " arylalkyle ", on entend un groupe hydrocarboné, linéaire ou ramifié porteur d'un cycle aromatique monocyclique et comprenant de 7 à 12 atomes de carbone, de préférence, benzyle. Le réactif de départ de formule (Il) comprend un groupe -CO-X. Il se retrouve dans un certain nombre de composés susceptibles d'être mis en oeuvre dans le procédé de l'invention. Une première classe sont ceux de type chlorure ou bromure d'acides 20 carboxyliques de formule (Il) dans laquelle Z représente un lien valentiel. Les composés préférés sont ceux de formule (Il) dans laquelle R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle ou éthyle. Comme réactif préféré, on cite le chlorure d'acétyle. Une deuxième famille de composés sont les composés de type chloroou bromoformiate. On choisit préférentiellement ceux de formule (Il) dans laquelle Z représente un atome d'oxygène et R représente de préférence un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe 30 benzyle. Les composés préférés sont les chloroformiate ou bromoformiate d'alkyle ou de benzyle. Une autre classe de composés sont ceux de formule (Il) dans laquelle Z représente un groupe NR2. Les composés envisagés sont de type chlorure ou bromure de carbamoyle. On choisit préférentiellement ceux de formule (Il) dans laquelle R et R2 sont identiques et représentent de préférence un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Comme réactif préféré, on mentionne le chlorure de diméthylcarbamoyle. Concernant le réactif imidazole, il s'agit d'un composé hétérocyclique azoté qui répond à la formule (Ill) et qui porte sur le cycle un groupe R1 qui est un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou un groupe phényle. Il est à noter que ces significations préférées sont indiquées 10 mais sans caractère limitatif. Toutefois, étant donné que ce groupe est considéré comme un groupe partant lorsque le réactif de formule (1) est utilisé comme groupe protecteur, notamment pour protéger les groupes amino, il est intéressant d'un point de vue économique qu'il soit d'une nature simple, et représente plus particulièrement un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 15 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle. Les composés répondant à la formule (Ill) sont des produits connus. Certains sont disponibles dans le commerce et d'autres peuvent être aisément préparés par l'Homme du Métier. Ainsi, ceux de formule (Ill) dans laquelle R1 représente un groupe alkyle peuvent être préparés par alkylation de 20 l'imidazole par un bromoalcane (Journal of Organic Chemistry 1999, 64 (3), p. 807-818). Par réaction de couplage entre l'imidazole et un composé halogénobenzénique en présence d'un catalyseur à base de cuivre, de palladium ou de nickel (Journal of American Chemical Society 2001, 123 (31), p. 7727-7729), on obtient un composé de formule (Ill) dans laquelle R1 25 représente un groupe phényle. Un réactif préféré est le N-méthylimidazole. Le troisième réactif intervenant dans le procédé de l'invention est un acide fort HY dont la caractéristique est d'avoir un pKa dans l'eau inférieur à 30 1,0. Le pKa est défini comme la constante de dissociation ionique du couple acide/base, lorsque l'eau est utilisée comme solvant. L'anion Y' doit être non nucléophile. Plus précisément, il ne doit pas réagir en solution sur le composé obtenu à savoir l'acylimidazolium. Comme exemples plus particuliers, on peut mentionner: BF4-, PF6-, S03F' CF3SO3-. On choisit préférentiellement l'acide trifluorométhanesulfonique dénommé couramment " acide triflique ". On fait appel à un acide fort concentré, de préférence pur afin de minimiser l'introduction de l'eau. Conformément au procédé de l'invention, on fait réagir les trois réactifs, sans effectuer d'isolement de produit intermédiaire. Par ailleurs, on fait appel à des réactifs qui se présentent sous forme liquide et donc pompables. Par conséquent, ils sont plus facilement mis en oeuvre industriellement par rapport à une forme solide. On commence par faire réagir le réactif comprenant un groupe -COX de 10 formule (Il) et le réactif de type imidazole de formule (Ill). La quantité des réactifs mise en jeu est telle que le rapport entre le nombre de moles du réactif de formule (Ill) sur le nombre de moles de réactif de formule (Il) est choisi avantageusement entre 1 et 1,2 et de préférence aux environs de 1. Un mode de réalisation préféré de l'invention consiste à conduire la réaction dans un solvant organique. Plusieurs impératifs président au choix du solvant. Il doit être inerte dans les conditions de l'invention, en particulier par rapport à l'acide fort. On fait appel de préférence, à un solvant organique, aprotique et peu polaire. Comme exemples de solvants convenant à la présente invention, on peut citer en particulier les hydrocarbures aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques, halogénés ou non. A titre d'exemples d'hydrocarbures aliphatiques, on peut citer plus particulièrement les paraffines tels que notamment, l'hexane, le cyclohexane, le méthylcyclohexane, les coupes pétrolières type éther de pétrole; les hydrocarbures aromatiques comme notamment le benzène, le toluène, les xylènes, le cumène, les coupes pétrolières constituées de mélange 30 d'alkylbenzènes notamment les coupes de type Solvesso g. Comme exemples plus particuliers de solvants organiques, on peut citer les hydrocarbures halogénés aliphatiques et plus particulièrement, le nchlorobutane, le dichlorométhane, le 1,2-dichloroéthane; les hydrocarbures halogénés aromatiques, et plus particulièrement, le mono- ou dichlorobenzène. 35 On peut également utiliser un mélange de solvants organiques. Les solvants préférés sont: le dichlorométhane ou le toluène. La quantité de solvant organique mis en oeuvre est telle que la concentration des réactifs de formule (Il) et (Ill) dans le solvant est comprise entre 5 % et 30 % en poids. La réaction est conduite à une température qui se situe avantageusement 5 entre 00C et 300C, de préférence à la température ambiante. Par " température ambiante ", on entend le plus souvent une température comprise entre 150C et 250C. Généralement, la réaction est conduite à pression atmosphérique mais des pressions plus faibles ou plus élevées peuvent également convenir. Selon une variante préférée du procédé de l'invention, on conduit le procédé de l'invention, sous atmosphère contrôlée de gaz inertes. On peut établir une atmosphère de gaz rares, de préférence l'argon mais il est plus économique de faire appel à l'azote. Selon une autre variante préférée du procédé de l'invention, on effectue la 15 réaction sous agitation et à l'abri de l'humidité. D'un point de vue pratique, le procédé peut être mis en oeuvre en discontinu ou en continu. Selon un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention, on commence par introduire le solvant puis le réactif de formule (Il). Ensuite, on ajoute le réactif de formule (Ill), de préférence d'un manière progressive (en continu ou par fractions). Il se forme un produit en suspension qui répond à la formule (IV) O Z L/,N-R1 X (IV) dans ladite formule, R, R1, X et Z ont les significations données pour les 25 formules (Il) et (Ill). Ce produit n'est pas isolé et est maintenu en suspension par agitation. On ajoute l'acide fort de préférence l'acide triflique. La quantité d'acide ajoutée est telle que le rapport entre le nombre d'ions H' et le nombre de moles de produit de formule (I\/), produit obtenu suite à la 30 réaction des réactifs (Il) et (Ill), varie entre 0,9 et 1,5, de préférence entre 1 et 1,1. Selon un mode préféré, l'acide est ajouté progressivement dans le milieu réactionnel. On obtient une solution homogène parfaitement claire comprenant le 35 réactif de formule (1). Ce réactif apportant un groupe proctecteur de type R-Z-CO- susceptible d'être utilisé pour bloquer des groupes fonctionnels, de préférence les groupes amino peut donc être mis en oeuvre sous la forme de la solution précédemment obtenue. Il est également possible de le mettre en oeuvre sous 5 forme solide obtenue après élimination du solvant réactionnel par évaporation. Il est plus particulièrement mis en oeuvre lors de la synthèse des monomères d'acides nucléiques pour protéger les groupes amino qui sont présents dans les 4 bases naturelles telles que: thymine, cytosine, adénine, guanine. A cet effet, on peut se référer à ce qui est décrit dans l'état de la 10 technique, notamment au Journal of Organic Chemistry 59, 19, (1994), p. 5767-5773. On donne ci-après des exemples de réalisation de l'invention. Ils sont donnés à titre illustratif et sans caractère limitatif. 15 Exemple 1 Préparation du triflate de N-(benzyloxycarbonyl)-N'-méthylimidazolium. Dans un réacteur à double enveloppe de 1 litre équipé d'une agitation centrale mécanique et maintenu sous atmosphère inerte d'azote, on charge 20 g 20 de chloroformiate de benzyle dans 265 g de dichlorométhane. On additionne 9,5 g de N-méthylimidazole à température ambiante (20 C), sous agitation et sous atmosphère inerte. Il se forme alors une suspension blanche dans le solvant. Ensuite, on ajoute 17,5 g d'acide triflique à cette suspension. A la fin de l'addition, la suspension a disparu pour laisser place à une solution homogène et claire. Le solvant est évaporé sous pression réduite de 12 mm de mercure. On obtient 41,7 g d'un solide blanc ce qui correspond à un rendement de %. Il peut être utilisé tel quel sans autre purification. Les caractéristiques du réactif obtenu sont les suivantes: - Point de fusion: 77-80 C. - RMN 'H / CDCI3 (ppm): H(aromatique) :7.4-7.5; H(CH2) : 5.53; H(imidazole) 7.76, 7.50; 9.52; H(méthyle): 4.05. Exemple 2 Protection de 1'éthyl-(adénin-9-yl)acétate. A une solution de 10 g d'éthyl-(adénin-9-yl)acétate dans 82 g de diméthylformamide anhydre sous atmosphère inerte et à température ambiante, on additionne en une seule fois, 41,5 g du réactif préparé dans l'exemple 1. On laisse le milieu sous agitation pendant 6 jours. Ensuite, on additionne 300 g d'eau dans le milieu réactionnel provocant la précipitation d'un solide jaune pâle. Ce solide est récupéré par filtration, lavé à l'eau puis séché sous pression 10 réduite de 12 mm de mercure. Ainsi, on obtient 12 g d'éthyl-(N6-(benzyloxycarbonyl)adénine-9-yl) acétate avec une pureté déterminée par chromatographie liquide haute performance supérieure à 98 % (point de fusion: 140-145 C). REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un réactif de type acylimidazolium de formule (1):0 O +R1 Rz N O RN J z (11) dans ladite formule: - R et Z ont la signification donnée précédemment, - X représente un atome de brome ou de chlore. - et un réactif imidazole de formule (111): R 1IN/N dans ladite formule: R1 a la signification donnée précédemment, - puis, en ajoutant au produit obtenu, un acide fort HY ayant un pKa inférieur à 1 ce qui conduit au réactif de formule (I) qui est récupéré. 2- Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le réactif de formule (Il) est de type chlorure ou bromure d'acide carboxylique, chloroformiate ou bromoformiate, chlorure ou bromure de carbamoyle. 3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que le réactif répond 30 à la formule (Il) dans laquelle Z représente un lien valentiel et R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle ou éthyle. 4 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé par le fait que le réactif est le chlorure d'acétyle. 5 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que le réactif répond à la formule (Il) dans laquelle Z représente un atome d'oxygène et R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe benzyle. 6 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé par le fait que le réactif est un chloroformiate ou un bromoformiate d'alkyle ou de benzyle. 7 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que le réactif répond à la formule (Il) dans laquelle Z représente un groupe NR2 et dans 15 laquelle R et R2 sont identiques et représentent un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 8 - Procédé selon la revendication 7 caractérisé par le fait que le réactif est le chlorure de diméthylcarbamoyle. 9 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le réactif imidazole répond à la formule (Ill) dans laquelle le groupe R1 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle. - Procédé selon la revendication 9 caractérisé par le fait que le réactif préféré est le N-méthylimidazole. 11 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que l'acide fort est 30 un acide de formule HY dans laquelle Y représente les anions BF4-, PF6-, S03F, CF3SO3-. 12 - Procédé selon la revendication 11 caractérisé par le fait que l'acide fort est l'acide trifluorométhanesulfonique. 13 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 12 caractérisé par le fait que la quantité des réactifs mise en jeu est telle que le rapport entre le nombre de il moles du réactif de formule (Ill) sur le nombre de moles de réactif de formule (Il) est choisi entre 1 et 1,2 et de préférence aux environs de 1. 14 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 13 caractérisé par le fait que la 5 quantité d'acide ajoutée est telle que le rapport entre le nombre d'ions H+ et le nombre de moles de produit obtenu suite à la réaction des réactifs (Il) et (Ill) varie entre 0,9 et 1,5, de préférence entre 1 et 1,1. - Procédé selon l'une des revendications 1 à 14 caractérisé par le fait que la 10 réaction est conduite dans un solvant organique, de préférence un hydrocarbure aliphatique, cycloaliphatique ou aromatique, halogéné ou non. 16 - Procédé selon la revendication 15 caractérisé par le fait que le solvant est le dichlorométhane ou le toluène. 17 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 16 caractérisé par le fait que la réaction est conduite à une température qui se situe entre 00C et 300C, de préférence à la température ambiante. 18 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 17 caractérisé par le fait que la réaction est conduite à pression atmosphérique mais sous atmosphère contrôlée de gaz inertes. 19 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 18 caractérisé par le fait que 25 l'on effectue la réaction sous agitation et à l'abri de l'humidité. - Procédé selon l'une des revendications 1 à 19 caractérisé par le fait que l'on commence par introduire le solvant puis le réactif de formule (Il), puis l'on ajoute le réactif de formule (Ill), de préférence d'une manière progressive et 30 ensuite l'acide fort, de préférence d'une manière progressive ce qui conduit à une solution homogène comprenant le réactif de formule (1). 21 - Procédé selon la revendication 20 caractérisé par le fait que le réactif de formule (1) est récupéré sous forme solide après élimination du solvant 35 organique. 22 - Utilisation de la solution comprenant le réactif de formule (1) obtenue selon le procédé décrit dans l'une des revendications 1 à 20 comme réactif apportant un groupe protecteur de groupes fonctionnels, de préférence les groupes amino présents dans les bases nucléiques. 23 - Utilisation selon la revendication 22 caractérisée par le fait que les bases nucléiques sont la thymine, la cytosine, l'adénine ou la guanine.