FR 2848555 A1 20040618 FR 0215949 A 20021216 La présente invention concerne le ténatoprazole, et plus particulièrement un énantiomère du ténatoprazole, un procédé pour sa préparation, ainsi que son utilisation en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Le ténatoprazole, c'est-à-dire la 5-méthoxy-2-[[(4-méthoxy-3,5-diméthyl-2pyridyl)méthyl]sulfinyl]imidazo[4,5-b]pyridine, est décrit dans le brevet EP 254.588.' Il fait partie des médicaments considérés comme des inhibiteurs de la pompe à protons, c'est-à-dire des médicaments qui inhibent la 10 sécrétion d'acide gastrique et sont utiles pour le traitement des ulcères gastriques et duodénaux. Il peut également être utilisé dans le traitement du reflux gastro-oesophagien, des hémorragies digestives et des dyspepsies, en raison de sa demi-vie d'élimination relativement longue, comme indiqué dans 15 la demande de brevet français FR 02.13113. Le premier dérivé connu de la série des inhibiteurs de la pompe à protons est l'oméprazole, décrit dans le brevet EP 001.529, qui possède des propriétés inhibitrices de la sécrétion acide gastrique, et est largement utilisé comme 20 anti-ulcéreux en thérapeutique humaine. Outre l'oméprazole, d'autres inhibiteurs de la pompe à protons sont bien connus et on peut citer notamment le rabéprazole, le pantoprazole, le lansoprazole, qui présentent tous une analogie structurelle, et se rattachent au groupe des 25 pyridinyl-méthyl-sulfinyl-benzimidazoles. Ces composés sont des sulfoxydes présentant une asymétrie au niveau de l'atome de soufre et sont donc généralement présents sous forme de mélange racémique de deux énantiomères. Comme l'oméprazole et les autres sulfoxydes à structure 30 analogue, le ténatoprazole comporte une structure asymétrique et peut donc se présenter sous la forme du mélange racémique ou de ses énantiomères. Ainsi, il peut exister sous la forme de ses deux énantiomères ayant les configurations R et S, ou (+) ou (-), respectivement. Des travaux récents ont montré que, contrairement à tous les autres inhibiteurs de la pompe à protons tels que, par exemple, l'oméprazole ou le lansoprazole, et de manière inattendue, le ténatoprazole possède une durée d'action 5 nettement prolongée, résultant d'une demi-vie plasmatique environ 7 fois supérieure. Ainsi, les données médicales recueillies montrent que le ténatoprazole apporte un niveau de soulagement des symptômes et de cicatrisation des lésions gastriques supérieur à celui des autres médicaments 10 appartenant à la même classe thérapeutique des inhibiteurs de la pompe à protons, ce qui permet alors son utilisation efficace dans le traitement des symptômes atypiques et oesophagiens du reflux gastro-oesophagien, des hémorragies digestives et des dyspepsies, comme indiqué ci-dessus. Les études effectuées par la demanderesse ont permis de montrer que chacun des deux énantiomères contribue de manière différente aux propriétés du ténatoprazole et que les deux énantiomères (+) et (-) ont des propriétés pharmacocinétiques significativement différentes. Ainsi, il est possible de 20 préparer des médicaments à action spécifique en isolant les énantiomères, et ces énantiomères ont eux-mêmes un profil pharmacocinétique différent de celui du mélange racémique connu. Il devient ainsi possible d'utiliser plus efficacement chacun de ces énantiomères dans des indications précises pour 25 le traitement de pathologies parfaitement identifiées. La présente invention a donc pour objet l'énantiomère de configuration (-) du ténatoprazole, et son utilisation en thérapeutique humaine ou vétérinaire. L'invention a également pour objet une composition 30 pharmaceutique comprenant l'énantiomère (-) du ténatoprazole associé à un ou plusieurs excipients et supports pharmaceutiquement acceptables. L'invenzion a aussi pour objet l'utilisation de l'énantiomère (-) du ténatoprazole dans la fabrication d'un 35 médicament pour le traitement de pathologies digestives o une inhibition de la sécrétion acide doit être intense et prolongée pour le traitement des symptômes et lésions du reflux gastro-oesophagien, des hémorragies digestives résistant aux autres inhibiteurs de la pompe à protons, ainsi 5 que pour le traitement de ces maladies chez des patients polymédicamentés. L'invention a encore pour objet l'utilisation de l'énantiomère (-) du ténatoprazole pour la fabrication d'un médicament ayant des propriétés pharmacocinétiques améliorées 10 permettant une posologie d'une seule prise de médicament par jour dans les indications pertinentes, comme indiqué ci-après, en particulier pour l'éradication d'Helicobacter pylori dans le traitement des ulcères duodénaux, qui nécessitent deux prises, matin et soir, avec les autres inhibiteurs de pompe à 15 protons. Enfin, l'invention a pour objet un procédé de préparation de l'énantiomère (-) du ténatoprazole. L'énantiomère (-) du ténatoprazole peut être utilisé sous forme de sel, notamment de sel de métal alcalin ou alcalino20 terreux, et par exemple sous forme de sel de sodium, de potassium, de lithium, de magnésium ou de calcium. Ces sels peuvent être obtenus à partir de l'énantiomère (-) du ténatoprazole préalablement isolé, par réaction de salification suivant une méthode usuelle de la technique, par 25 exemple par action de réactifs minéraux basiques comportant des contre ions alcalins ou alcalino-terreux. Le ténatoprazole peut être représenté par la formule générale suivante OMe H H3C CH3 N O OH3C N NN L'énantiomère (-) conforme à la présente invention peut être obtenu sous forme optiquement pure simplement à partir du mélange racémique, par toute méthode de séparation appropriée, et plus particulièrement par une méthode de chromatographie préparative sur colonne, par exemple par chromatographie chirale ou HPLC. Par "forme optiquement pure" on entend que 5 l'énantiomère (-) est substantiellement exempt d'énantiomère (+) ou n'en comprend que des traces. Le cas échéant, une salification par une base est ensuite effectuée dans un solvant approprié, pour former un sel, en particulier un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux. Le principe de la méthode de chromatographie chirale repose sur la différence d'affinité existant entre les énantiomères (+) et (-) et le sélecteur chiral de la phase stationnaire. Cette méthode permet de séparer les énantiomères avec un bon rendement. L'énantiomère (-) du ténatoprazole correspond à la (-)-5méthoxy-2-[[(4méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridyl)méthyl]sulfinyl]imidazo[4,5-b]pyridine, ou (-)-ténatoprazole. Cette forme peut être déterminée par les mesures de rotation optique suivant les techniques usuelles. Par exemple on peut préparer une solution de l'énantiomère voulu à 0.25% (50 mg d'échantillon pour 20 ml de solvant) dissous dans le DMF ou dans l'acétonitrile et en utilisant un polarimètre de type couramment utilisé (Jobin Yvon). Ainsi, l'angle de rotation optique du (-)-ténatoprazole est lévogyre 25 dans le diméthylformamide et dans l'acétonitrile, et son point de fusion est de 130 C (décomposition). Le mélange racémique utilisé comme matière de départ peut être obtenu par les procédés connus, par exemple suivant le procédé décrit au brevet EP 254.588. Ainsi, il peut être 30 préparé en traitant par un agent oxydant, tel qu'un acide perbenzoîque, le sulfure correspondant provenant de la condensation d'un thiol et d'une pyridine, de préférence en présence d'une base telle que l'hydroxyde de potassium dans un solvant approprié, par exemple l'éthanol, à chaud. La méthode de séparation des énantiomères à partir du racémique par chromatographie liquide haute performance (HPLC) permet d'isoler l'énantiomère (-) avec une excellente pureté (pureté chirale: min. 98,8 % d'aire). De manière inattendue, les études effectuées sur l'énantiomère préparé comme indiqué ci-dessus ont mis en évidence des propriétés pharmacocinétiques fondamentalement différentes de celles des inhibiteurs de la pompe à protons classiques, et de celles du ténatoprazole racémique, 10 permettant d'envisager son utilisation dans des indications spécifiques. Ainsi, le mélange racémique et l'isomère (-> du ténatoprazole se différencient significativement par leurs propriétés pharmacocinétiques, comme le montrent les études 15 décrites ci-après. Cette caractéristique est essentielle car elle permet de mettre à la disposition du praticien un médicament spécifiquement adapté au traitement efficace de pathologies déterminées. Plus particulièrement, les propriétés pharmacocinétiques 20 différentes de l'isomère (-) sont apparues au cours d'une étude de pharmacocinétique chez le Caucasien aux doses de 10, 20, 40, 80 et 120 mg. Devant la variabilité des paramètres pharmacocinétiques, notamment AUCoif (aire sous la courbe) et tl/2 (demi-vie 25 d'élimination), certains sujets ont été génotypés de manière à identifier le type de métaboliseur, lent ou rapide, auquel il appartient. Parallèlement une étude pharmacocinétique chirale a été entreprise pour évaluer la prépondérance des caractéristiques 30 de pharmacocinétique de l'isomère (-), dans la pharmacocinétique du ténatoprazole racémique. Le problème majeur dans le métabolisme des inhibiteurs de la pompe à protons, d'une manière générale, réside dans le fait qu'ils sont métabolisés en grande partie par le 35 cytochrome 2C19, qui est sous contrôle du chromosome 10 et ils présentent ainsi un polymorphisme génétique, c'est-à-dire une activité variable en fonction du type de population de patients. Il en résulte des taux plasmatiques variables ainsi qu'une susceptibilité à d'éventuelles interactions médicamen5 teuses néfastes, selon les individus. Il apparaît clairement que les sujets homozygotes possédant une mutation sur l'exon 5 conduisant au génotype CYP2C19*2/*2, présentent des caractéristiques pharmacocinétiques totalement différentes de la population standard. Ces 10 sujets ont une activité métabolique très faible touchant le CYP2Cl9 responsable en partie du métabolisme du ténatoprazole. L'analyse du plasma après séparation chirale a montré que ces sujets avaient une augmentation très significative de l'isomère (+) par rapport à l'isomère (->. Ces sujets sont qualifiés de métaboliseurs lents. A l'inverse, les sujets métaboliseurs rapides, caractérisés par le génotype CYP2C19*1/*1, possèdent une concentration plus élevée d'isomère (-) que d'isomère (+). Ainsi, l'isomère (+) est métabolisé par une voie prépon20 dérante, le CYP2Cl9, alors que l'isomère (-) est métabolisé par 2 voies, à savoir le CYP2Cl9 et le CYP3A4. Ces observations conduisent à proposer l'isolement et l'administration d'un seul isomère, l'isomère (-) qui possède les avantages suivants: - une diminution de la variabilité inter-sujet d'o une meilleure utilisation du produit avec un taux de réponse au traitement plus homogène chez l'ensemble des patients, - une meilleure imprégnation du produit, car la vitesse d'élimination est plus lente et le temps de présence moyen 30 dans l'organisme (MRT) est plus long, - une diminution du nombre d'interactions médicamenteuses avec des médicaments potentiellement co-administrés. En effet, l'isomère (-) est métabolisé par deux voies, les cytochromes 2C19 et 3A4, ce qui permet de compenser un éventuel déficit ou 35 blocage du cytochrome 2C19, - une utilisation simple chez tous les types de patients qu'ils soient métaboliseurs lents ou rapides. En effet, l'isomère (-) chez le sujet métaboliseur lent sera métabolisé par le CYP3A4, ce qui permet d'obtenir des paramètres 5 pharmacocinétiques uniformes quels que soient les patients, qu'ils soient métaboliseurs lents ou rapides. Par ailleurs, l'isolement de l'énantiomère (-) a permis de déterminer un profil pharmacocinétique différent de celui du racémique, notamment une demi-vie plasmatique moyenne 10 comprise entre 10 et 12 heures environ pour l'énantiomère (-) pour des doses de 20 mg à 80 mg. A l'inverse, le racémique possède une demi-vie plasmatique moyenne aux environs de 7 heures à la dose de 20 mg et de 9 heures à la dose de 80 mg. Ces propriétés significativement différentes, qui s'ajou15 tent à des propriétés pharmacologiques retrouvées dans le mélange racémique, et bien connues dans la classe pharmacothérapeutique des-inhibiteurs de la pompe à protons, notamment l'activité inhibitrice des pompes H±K±ATPase sur la sécrétion gastrique, montrent que l'énantiomère (-) du ténato20 prazole peut être avantageusement utilisé dans le traitement de pathologies digestives o il est nécessaire d'obtenir une inhibition de la sécrétion acide intense et prolongée, comme les syndromes de Barrett qui représentent des atteintes précancéreuses liées au reflux gastrooesophagien pour lesquels 25 le risque d'adénocarcinome oesophagien est directement proportionnel à la fréquence, à la sévérité et à la durée des épisodes de reflux gastro-oesophagien. L'énantiomère (-) du ténatoprazole convient aussi pour le traitement du syndrome de Zollinger-Ellison et autres 30 syndromes d'hypersécrétion acide, et le traitement des symptômes atypiques et oesophagiens du reflux gastrooesophagien, des hémorragies digestives résistant aux autres inhibiteurs de la pompe à protons, ainsi que pour le traitement de ces maladies chez des patients polymédicamentés, 35 en particulier chez les patients recevant des traitements impliquant l'administration de plusieurs médicaments, et plus particulièrement les patients âgés, dans le but d'éviter les incidents liés à une interaction médicamenteuse. L'énantiomère (-) du ténatoprazole peut aussi être 5 utilisé, de préférence en association avec un ou plusieurs antibiotiques, dans le traitement de l'ulcère en cas d'infection par Helicobacter pylori, notamment pour l'éradication d'Helicobacter pylori pour favoriser la cicatrisation de l'ulcère duodénal et pour la prévention de toute récidive. 10 L'énantiomère (-) du ténatoprazole, dans le traitement des pathologies indiquées ci-dessus, et tout particulièrement dans le traitement des syndromes de Barrett et de ZollingerEllison et du reflux gastro-oesophagien, des hémorragies digestives, peut être administré sous les formes usuelles 15 adaptées au mode d'administration choisi, par exemple par voie orale ou parentérale, de préférence par voie orale ou intraveineuse. On peut utiliser par exemple des formulations de comprimés ou de gélules contenant l'énantiomère (-) du ténato20 prazole corrme principe actif, ou encore des solutés buvables ou des émulsions ou solutions pour administration parentérale contenant un sel de ténatoprazole avec un support pharmaceutiquement acceptable usuel. Le sel d'énantiomère (-) du ténatoprazole peut être choisi par exemple parmi les sels de 25 sodium, de potassium, de lithium, de magnésium ou de calcium. A titre d'exemple, une formulation appropriée de comprimés contenant 20 mg d'isomère (-) du ténatoprazole associé à des supports et excipients pharmaceutiquement acceptables, est indiquée ci-dessous: (-)-té-atoprazole 30,0 mg lactose 40,0 mg hydroxyde d'aluminium 17,5 mg hydroxvpropylcellulose 8,0 mg talc 4,5 mg dioxyde de titane 5,0 mg stéarate de magnésium 2,0 mg excipients usuels q.s.p. 160,0 mg Un exemple de formulation de gélule entérique gastrorésistante (parois à base de dérivés de l'acétophtalate, 5 polyvinylpyrrolidone, et résines acryliques) de taille 2, contenant 40 mg d'isomère (-) du ténatoprazole est indiqué ciaprès: (-)-ténatoprazole 40,0 mg lactose 200,0 mg stéarate de magnésium 10,0 mg La posologie est déterminée par le praticien en fonction de l'état du patient et de la gravité de l'affection. Elle est généralement comprise entre 10 et 120 mg, de préférence entre 20 et 40 mg, d'énantiomère (-) du ténatoprazole par jour. Par 15 exemple on peut l'administrer à raison d'une prise de 1 à 2 doses unitaires, par exemple des comprimés, contenant chacun de 10 à 80 mg, de préférence de 20 à 40 mg, de principe actif par jour pendant une période de temps qui peut être comprise entre 4 et 12 semaines, dans le cas d'un traitement d'attaque 20 ou d'entretien. Dans le cas d'une forme pédiatrique adaptée à des enfants en bas âge, par exemple sous forme de soluté buvable, la dose unitaire peut être plus faible, par exemple 2 ou 5 mg. Dans le cas d'affections sévères, il peut être efficace d'administrer le médicament dans un premier temps par 25 voie intraveineuse, puis par voie orale. L'invention présente en outre l'avantage de permettre un traitement séquentiel efficace par simple administration d'un seul comprimé dosé à ou 80 mg par semaine. L'un des avantages de la présente invention est de 30 permettre le traitement des pathologies indiquées plus haut avec une posologie limitée à une seule prise de médicament par jour, y compris dans le traitement de l'ulcère duodénal résultant d'une infection par Helicobacter pylori, contrairement aux médicaments classiques, notamment les inhibiteurs classiques de la pompe à protons qui nécessitent deux prises quotidiennes. Un exemple de préparation de l'énantiomère (-) du ténatoprazole est décrit ci-après afin d'illustrer la présente invention. Exemple Les conditions de chromatographie préparative, données à titre d'exemple, sont les suivantes: Colonne: 265 x 110 mm ChiralPak Sélecteur Chiral de la Phase stationnaire du type Amylose tris [(S)-a-méthylbenzylcarbamate] Débit: 570 ml/min Détection: UV 240 nm Température: Ambiante Ces conditions sont mises en oeuvre sur un appareil de chromatographie préparative liquide. On introduit environ 2 g de mélange racémique de ténatoprazole présentant une pureté supérieure à 99,5 %. L'énantiomère (-) est identifié par la mesure de l'angle de 20 rotation optique qui doit être lévogyre. Cette mesure peut être faite directement sur la colonne, le produit étant dissous dans le solvant (acétonitrile). REVENDICATIONS 1. Le (-)-ténatoprazole, ou (-)-5-méthoxy-2-[[(4-méthoxy-3,5-diméthyl-2pyridyl)méthyl]sulfinyl]imidazo[4,5-b]pyridine ou un de ses sels. 2. Procédé de préparation du (-)-ténatoprazole selon la 5 revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer une chromatographie préparative sur colonne, en particulier une chromatographie chirale ou HPLC, sur le mélange racémique. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le (-)-ténatoprazole est salifié par action de réactifs 10 minéraux basiques comportant des contre ions alcalins ou alcalino-terreux. 4. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend le (-)-ténatoprazole, ou (-)-5-méthoxy-2[[(4-méthoxy-3,5diméthyl-2-pyridyl)méthyl]sulfinyl]imidazo15 [4,5-b]pyridine ou un de ses sels, et un ou plusieurs excipients ou supports pharmaceutiquement acceptables. 5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le (-)-ténatoprazole est sous forme de sel de métal alcalin ou alcalino-terreux. 6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que le (-)-ténatoprazole est sous de sel de sodium, de potassium, de lithium, de magnésium ou de calcium. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de dose 25 unitaire contenant 10 à 80 mg de principe actif. 8. L'utilisation du (-)-ténatoprazole pour le traitement des pathologies digestives. 9. L'utilisation du (-)-ténatoprazole pour la fabrication d'un médicament pour le traitement des pathologies 30 digestives o une inhibition de la sécrétion acide doit être intense et prolongée. 10. L'utilisation du (-)-ténatoprazole pour la fabrication d'un médicament pour le traitement des syndromes de Barrett, des symptômes atypiques et oesophagiens du reflux gastro- oesophagien, et des hémorragies digestives résistant aux autres inhibiteurs de la pompe à protons. 11. L'utilisation du (-)-ténatoprazole pour la fabri5 cation d'un médicament pour le traitement des pathologies digestives, du reflux gastro-oesophagien, et des hémorragies digestives, chez des patients polymédicamentés. 12. L'utilisation du (-)-ténatoprazole en association avec un ou plusieurs antibiotiques pour la fabrication d'un 10 médicament pour le traitement de l'ulcère duodénal résultant d'une infection par Helicobacter pylori. 13. L'utilisation du (-)-ténatoprazole pour la fabrication d'un médicament présentant des propriétés pharmacocinétiques améliorées.