FR 2846326 A1 20040430 FR 0213498 A 20021029 L'invention concerne un procédé de purification des N-carboxyanhydrides d'amino-acides. Les N-carboxyanhydrides (abréviation NCA) dérivés d'aminoacides notamment des u-, È-, ou y- amino-acides 5 sont des intermédiaires très utiles en raison de l'activation de la fonction acide et de la protection de la fonction amine qu'ils présentent. Ils permettent en effet la réaction de cette fonction acide avec toute entité nucléophile. Ainsi l'obtention de la fonction 10 amide par réaction avec une fonction amine est facilitée. De ce fait, ils polymérisent facilement et sont utilisés pour former des peptides. La liaison ester par réaction avec un alcool se crée également aisément. Ils sont aussi intéressants lorsqu'on souhaite réduire 15 une fonction acide. Leurs caractéristiques sont plus particulièrement décrites dans l'ouvrage de référence: ''a-Aminoacid-NCarboxyanhydrides and Related Heterocycles'' par H.R. Kricheldorf-1987 Springer-Verlag. Pour la plupart de leurs applications, il est 20 nécessaire qu'ils soient très purs, en particulier non colorés, exempts du stéréoisomère non souhaité et débarrassés des composés de départ n'ayant pas réagi ainsi que des sous-produits de la réaction. Les procédés classiques de purification tels que la 25 recristallisation ou la décoloration en présence de charbon actif ne donnent pas satisfaction. Les N-carboxyanhydrides qui polymérisent facilement sont également très sensibles à l'hydrolyse. En raison de ces caractéristiques, un traitement ultérieur de 30 purification après leur obtention pose problème. Il existait par conséquent un besoin de trouver un procédé de traitement des N-carboxyanhydrides utilisable à l'échelon industriel et qui permette de les obtenir sans coloration, plus purs et avec un très bon 35 rendement. Le procédé de purification des N-carboxyanhydrides selon la présente invention est caractérisé en ce que l'on met le ou les Ncarboxyanhydrides d'amino-acides à purifier, en solution ou en suspension dans un milieu solvant non polaire, en contact avec de la silice. A l'issue de ce traitement la coloration des Ncarboxyanhydrides a pratiquement disparu. Ils n'ont pas été dégradés. Leur pureté est améliorée. Les composés optiquement actifs n'ont pas subi de racémisation. Des 10 polymères ne se sont pas formés. Ce dernier résultat est surprenant car la silice est habituellement connue pour favoriser la polymérisation des N-carboxyanhydrides. Le rendement est excellent, souvent supérieur à 99%. On a de plus trouvé que la purification peut encore 15 être améliorée en soumettant les N-carboxyanhydrides, purifiés comme précédemment indiqué au moyen de la silice, à un traitement par un acide minéral ou organique. Ce procédé permet d'éliminer les traces de matières 20 organiques ou minérales restant encore dans les Ncarboxyanhydrides. Les N-carboxyanhydrides qui sont purifiés par le procédé de la présente invention sont tous les Ncarboxyanhydrides d'amino-acides naturels ou synthétiques. Ils sont habituellement représentés par la formule oo 0 F0 R--NR/ R'- N,-, dans laquelle R représente le radical central compris entre la fonction acide et la fonction amine de l'amino30 acide, éventuellement modifié, R' représente un atome hydrogène ou le radical porté au départ par l'atome d'azote de l'amino-acide ou qui a été fixé ou modifié ultérieurement et qui peut être lié à R, notamment lorsque les amino-acides sont cycliques. En particulier, ce sont les N-carboxyanhydrides des c- A3-, ou y- aminoacides et plus particulièrement des X-amino-acides. Les groupes réactifs présents dans les composés sont sous forme protégée ou non, comme il est habituel. Les N-carboxyanhydrides peuvent être sous leurs différentes formes et notamment lorsqu'ils possèdent un 10 ou plusieurs carbones asymétriques, sous leurs différentes formes stéréochimiques telles que racémiques, énantiomères ou diastéréoisomères. Le procédé de purification selon l'invention n'entraîne pas de racémisation et les stéréoisomères de même 15 configuration que celle de départ pourront être obtenus. Le procédé convient particulièrement bien pour la purification de composés tels que ceux décrits dans la demande de brevet FR n0 2 815 962. Selon le procédé de l'invention, les N20 carboxyanhydrides à purifier doivent être mis en contact avec de la silice. Pour favoriser le contact entre les Ncarboxyanhydrides et la silice, la purification a lieu au moyen d'un milieu solvant des N-carboxyanhydrides et 25 non polaire. Comme solvants non polaires les hydrocarbures aromatiques conviennent bien, en particulier le toluène ou le xylène. Les différents procédés connus de mise en contact entre des liquides et des solides peuvent être utilisés. 30 Le mélange des N-carboxyanhydrides, de la silice et du milieu solvant peut être simplement placé sous agitation. La silice peut également constituer le garnissage d'une colonne ou être sous forme de lit fixe. Le mélange formé par le ou les N-carboxyanhydrides et le milieu solvant passe alors à travers le garnissage ou le lit fixe. Comme silice, on utilise de préférence les silices appartenant à la catégorie connue sous la dénomination 5 gel de silice, par exemple telles que celles utilisées classiquement pour la chromatographie. Les N-carboxyanhydrides peuvent être complètement dissous dans le milieu solvant ou former une suspension dans celui-ci. Généralement, on préfère qu'ils soient en 10 grande partie dissous et le choix du solvant sera fonction du ou des N-carboxyanhydrides à purifier. Comme il est connu, les N-carboxyanhydrides sont très sensibles à l'hydrolyse. Pour cette raison le traitement est de préférence effectué sous atmosphère 15 anhydre, par exemple sous atmosphère d'azote. La durée du contact, les quantités de silice et de solvant utilisés dépendent des N-carboxyanhydrides, de l'importance de la coloration à faire disparaître et de la méthode du contact utilisée. Si nécessaire, le mélange peut être chauffé à une température qui ne dégrade pas les N-carboxyanhydrides. Des quantités de silice inférieures à 5%, la température ambiante, un temps de contact d'une à quelques heures sont généralement suffisants lorsqu'on 25 choisit d'agiter le mélange dans un réacteur. Le traitement terminé, on récupère les Ncarboxyanhydrides selon les méthodes classiques. Notamment, après avoir séparé la silice du mélange, on fait précipiter les N-carboxyanhydrides en éliminant le 30 solvant ou en ajoutant un liquide non-solvant des Ncarboxyanhydrides, après avoir éventuellement enlevé une partie du solvant, par exemple par distillation. Comme liquide de précipitation, on peut citer les alcanes tels que l'heptane, le cyclohexane, les éthers tels que 35 l'éther de méthyle et de tertiobutyle, l'éther de diisopropyle. On constate que les N-carboxyanhydrides récupérés ne sont plus colorés et sont généralement des solides de couleur blanche. Les analyses montrent que la pureté des composés augmente et qu'il n'y a pas eu de racémisation 5 des isomères optiques. Les rendements sont bons, souvent de l'ordre de 99%. Pour améliorer encore ces résultats, si nécessaire, on peut après avoir traité les N-carboxyanhydrides avec la silice, les mettre en contact une ou plusieurs fois 10 avec une solution aqueuse d'un acide minéral ou organique. De préférence, on effectue ce traitement à un pH de 1 à 2. Comme acides, on peut citer les acides minéraux 15 tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et les acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide citrique. La concentration de l'acide dans la solution aqueuse est de préférence comprise entre 0,5% p/p et 5% 20 p/p, plus particulièrement entre 0,5% p/p et 1,5% p/p. De préférence, on utilise un acide minéral et plus particulièrement l'acide chlorhydrique. Il est préférable d'effectuer le traitement à une température basse comprise entre 00C et 150C et de 25 préférence entre 00C et 50C. La solution d'acide est généralement mélangée avec la solution ou la suspension des N-carboxyanhydrides après en avoir extrait la silice. On peut éventuellement avant le traitement changer de milieu solvant. Le 30 traitement terminé, les phases aqueuses sont éliminées par exemple par décantation ou par distillation azéotropique avec le solvant. Les N-carboxyanhydrides purifiés sont récupérés comme précédemment indiqué de façon connue. Ce 35 traitement supplémentaire permet d'améliorer la pureté chimique des N-carboxyanhydrides par élimination plus poussée de traces de contaminants. Ce résultat est surprenant car on pouvait craindre que les Ncarboxyanhydrides soient hydrolysés et qu'en conséquence, ils contiennent beaucoup plus d'impuretés. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1: Dans un réacteur de 1 litre équipé, agité et sous courant d'azote, on introduit 600 ml de toluène et 150 g 15 (0,491 mol) de N-[1-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl]L-alanyl-N-carboxyanhydride (abréviation: EPAL-NCA), de couleur grisâtre, légèrement rosée. On introduit ensuite 1,5 g de gel de silice (70-200 gm) de la marque Millipore et on agite le mélange pendant environ 20 1 heure. On filtre le mélange et on rince la silice au toluène. Puis on concentre le filtrat jaune pâle recueilli par distillation sous pression réduite. On ajoute ensuite dans le milieu de l'heptane B. Un 25 précipité se forme. On refroidit le milieu pour faire complètement précipiter l'EPAL-NCA. On filtre la suspension et on rince le solide avec de l'heptane B. On sèche ensuite en étuve sous vide le gâteau blanc humide. On recueille alors 148,7 g (rendement 99,1%) d'EPAL-NCA purifié, solide blanc. Les caractéristiques de l'EPAL-NCA de départ et obtenu après purification sont rassemblées dans le tableau suivant: EPAL-NCA EPAL-NCA Caractéristiques de départ purifié Solide gris Apparence Solide gris Solide blanc légèrement rosé Pouvoir rotatoire +12,3 +12,4 eD é(c=2, CH3CN) Pureté par HPLC 99,80% 99,90% Exemple 2: On traite comme à l'exemple 1, 200 g d'EPAL-NCA dans 800 ml de toluène avec 2,0 g de gel de silice (405 70 gm). On filtre le mélange pour séparer la silice et on la rince au toluène. On mélange, sous agitation, 2 fois le filtrat avec ml d'une solution aqueuse à 1 % (p/p) d'acide chlorhydrique, à une température de 0 -5 C et on enlève à chaque fois la phase aqueuse. On récupère ensuite 1'EPAL-NCA en opérant comme à l'exemple 1, après concentration du milieu et au moyen d'heptane B. On obtient 185,6 g d'EPAL-NCA sec (rendement 92,8%) solide de couleur blanche. Ses caractéristiques de départ et après purification sont rassemblées dans le tableau suivant: EPAL-NCA EPAL-NCA Caractéristiques de départ purifié Apparence Solide gris Solide blanc Pouvoir rotatoire D 25 (c=2, CH3CN)+12,2 +12,4 Pureté par HPLC 99,85 % 99,83 %N) Pureté par HPLC 99,85 % 99,83 % Revendications 1) Procédé de purification des N-carboxyanhydrides d'amino-acides, caractérisé en ce que l'on met le ou les 5 N-carboxyanhydrides d'aminoacides, en solution ou en suspension dans un milieu solvant non polaire, en contact avec de la silice. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce 10 que le contact est réalisé par le mélange de la silice avec le ou les Ncarboxyanhydrides en solution ou en suspension dans le milieu solvant non polaire. 3) Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé 15 en ce que la silice utilisée est choisie dans la catégorie appelée gel de silice. 4) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le milieu solvant est choisi 20 parmi les hydrocarbures aromatiques. ) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on traite le ou les Ncarboxyanhydrides purifiés avec une solution aqueuse 25 d'un acide minéral ou organique. 6) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le pH du milieu pendant le traitement est compris entre 1 et 2. 7) Procédé selon la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce que le traitement est effectué à une température comprise entre 00C et 150C. 8) Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 7, caractérisé en ce que l'acide utilisé est un acide minéral. 9) Procédé selon la revendication précédente, caractérisé en ce que l'acide minéral est l'acide chlorhydrique.