FR 2859094 A1 20050304 FR 0310244 A 20030828 UTILISATION DES ONDELETTES POUR ANALYSER LA VARIABILITE DE LA FREQUENCE CARDIAQUE, APPLIQUEE A LA MALADIE DU SOMMEIL. L'invention concerne une méthode permettant de corréler la variabilité de la fréquence cardiaque (ou HRV pour "heart rate variability") à un état physiologique ou pathologique, en l'occurrence une susceptibilité au syndrome de l'apnée obstructive du sommeil (ou OSAS pour "obstructive sleep apnea syndrome"). Pour cela, le signal issu de l'électrocardiogramme (ECG) est soumis à io une analyse par transformée en ondelettes. L'interprétation se fait par le calcul de la puissance de variabilité à un niveau de fréquence déterminé ou par élaboration d'un arbre décisionnel à l'aide de la méthodologie de CART. Le syndrome de l'apnée obstructive du sommeil (notée OSAS pour "obstructive sleep apnea syndrome") correspond à des interruptions répétées de la respiration durant la nuit. Due à l'affaissement des voies aériennes supérieures, l'apnée conduit à une asphyxie progressive du patient jusqu'à ce qu'il se réveille. Ce sommeil de mauvaise qualité est notamment responsable de ronflements, de somnolences diurnes, de fatigue, de maux de tête, de dépression, mais également de complications cardiopulmonaires. L'apnée obstructive du sommeil se caractérise par des épisodes d'arrêts respiratoires durant de 10 secondes à 1 minute et pouvant se produire jusqu'à 300 fois par nuit. Plus de 4 % de la population est concernée et près de 25 % des personnes de plus de 60 ans en souffrent. Ce syndrome est plus fréquent chez les hommes (90 % des patients) et concerne particulièrement les sujets obèses. Les conséquences de ce syndrome sont importantes puisqu'en dehors des répercussions sociales et des risques d'accidents de voiture ou de travail, le manque d'oxygène chronique et répété entraîne d'autres problèmes cliniques: insuffisance respiratoire, hypertension artérielle pulmonaire et insuffisance cardiaque droite, avec arythmie, angines de poitrine et infarctus. Dans cette population, le taux de mortalité est donc plus important. Pour lutter contre l'OSAS, certaines règles hygiéno-diététiques peuvent être bénéfiques: perte de poids, suppression de l'alcool et du tabac. Sinon, un traitement médical est instauré : appareil d'aide respiratoire, articles d'orthodontie ou chirurgie. Citons, en particulier, la trachéotomie, l'ostéotomie mandibulaire d'avancement ou l'uvulo-palatopharyngoplastie (UPP). La ventilation spontanée en pression positive permet également de pressuriser l'expiration au-dessus de la pression io atmosphérique, afin de conserver les voies aériennes supérieures ouvertes. Cette pression, délivrée par un masque placé sur le nez et relié à un compresseur, pousse l'air dans le nez et la gorge, gardant ainsi les voies dégagées. Le diagnostic de l'OSAS reste lourd et délicat. D'une manière générale, il recourt à la polysomnographie, une étude détaillée d'une nuit du sujet dans un laboratoire de sommeil, comprenant un enregistrement de l'activité électrique du cerveau, des muscles respiratoires, de la concentration en oxygène dans le sang et du rythme cardiaque. Si cette technique de diagnostic est considérée comme très fiable, elle constitue une procédure longue et coûteuse, parfois inadaptée à des patients peu atteints. De plus, le fait que cet enregistrement se déroule dans un laboratoire peut interférer, voire modifier le sommeil du patient. De ce fait, des stratégies alternatives pour diagnostiquer l'OSAS ont été développées, par exemple des questionnaires sur le sommeil, des enregistrements 25 ambulatoires, la mesure de l'oxymétrie nocturne (ou SaO2: saturation en oxygène du sang), mais ces méthodes, bien que présentant une haute spécificité, présentent une sensibilité très faible. Au cours des apnées du sommeil, il est habituellement observé un ralentissement de la fréquence cardiaque (bradycardie) pendant l'apnée et son accélération (tachycardie) durant la reprise respiratoire. La variabilité de la fréquence cardiaque (notée HRV pour "heart rate variability") est en fait le reflet de l'activité du système nerveux autonome, correspondant à des changements cycliques dans les activités vagale et sympatique. Des méthodes de diagnostic de l'OSAS, basées sur l'HRV, ont donc été proposées. L'activité cardiaque, enregistrée par un électrocardiogramme (ECG), se caractérise par la répétition de complexes QRS, séparés d'une distance appelée "intervalle RR". La variabilité de la fréquence cardiaque est directement corrélée aux variations de cet intervalle RR. Il existe différentes méthodes mathématiques Io pour analyser la variabilité de la fréquence cardiaque, en particulier l'analyse dans le domaine temporel basée sur l'écart-type (noté SD pour "standard deviation") entre les intervalles, l'analyse fréquentielle à l'aide de la transformée de Fourier ou l'analyse temps-fréquence basée sur la transformation en ondelettes. Ainsi, Roche et al. ont montré en 1999 (1) que l'analyse dans le domaine temporel de l'HRV était un outil diagnostic pour l'OSAS. Pour cela, l'HRV est suivi grâce à un ECG de type Holter qui permet d'enregistrer les données de la nuit (N) et du jour (D) et d'accéder à la SD entre les intervalles RR séparant les complexes QRS sur 24 heures. Cependant, cette méthode nécessite la sélection de périodes dites "de nuit" et "de jour" de durée suffisante, choisies d'une manière quelque peu arbitraire. Les mêmes auteurs ont alors proposé en 2002 (2) d'utiliser une analyse fréquentielle de l'HRV. Ainsi, cette étude révèle que les variables obtenues par un enregistrement ECG Holter pendant 24 heures étaient particulièrement exploitables dans le domaine des très basses fréquences (bande VLF: 0.01-0.05 Hz). Les auteurs montrent que les épisodes d'apnée sont corrélés à une augmentation significative de la composante VLF, également identifiable visuellement, et significativement améliorée par une traitement par ventilation en pression positive. Parallèlement, l'équipe de Hilton et al. (3), comparait l'efficacité d'une analyse fréquentielle (transformée de Fourier) et d'une analyse temps-fréquence (transformée en ondelettes) de HRV, pour son utilisation en tant que marqueur pour le diagnostic de l'OSAS. Dans ce document, il est rapporté que ces deux méthodes d'analyse, exploitées dans le domaine 0.019 à 0.036 Hz (noté ABII), sont globalement plus fiables que la mesure d'oxymétrie, la méthode en ondelettes étant l'outil le plus approprié. Il est à noter que cette étude et ces conclusions sont basées sur des interprétations d'une période d'enregistrement limitée à 15 minutes. Plus généralement, le document de Pichon et al. de 1999 (4) démontrait que la transformée en ondelettes donnait une analyse quantitative de l'HRV plus appropriée que la transformée de Fourier, en raison du caractère non stationnaire du signal étudié. Ainsi, les auteurs illustraient que cet outil pouvait permettre de suivre un changement soudain et temporel de l'HRV, par exemple causé par l'administration d'atropine ou de propanolol. Le problème technique auquel était confronté la Demanderesse était donc d'optimiser les conditions d'exploitation d'un signal issu d'un ECG afin de pouvoir corréler l'HRV à un état physiologique ou pathologique, en l'occurrence une susceptibilité à l'OSAS. Ainsi, dans le cadre de l'invention, il a été démontré que l'obtention de données fiables nécessitait l'enregistrement d'un ECG sur toute la nuit, l'extraction des intervalles RR sur cette même période et leur analyse temps-fréquence grâce à la transformation en ondelettes, en se plaçant préférentiellement au niveau de fréquence Wv32, voire Wv16, Wv64, ou Wv8. Il s'avère que le protocole de l'invention permet d'obtenir une sensibilité, une 30 spécificité et un pourcentage de concordance, encore jamais atteints. Dès lors, l'invention concerne une méthode d'analyse d'un signal issu d'un électrocardiogramme (ECG) consistant à : - enregistrer un ECG pendant le sommeil nocturne; extraire les intervalles RR; s analyser ce signal par transformée en ondelettes: considérer des successions de 512 intervalles, affecter à chaque succession un coefficient d'ondelette au niveau de fréquence Wv32 ou Wv16 ou Wv8 ou Wv64, calculer la puissance de variabilité à ce niveau correspondant à la somme des carrés des coefficients. L'électrocardiogramme ou ECG correspond à l'enregistrement, le plus fréquemment sur un support papier, de l'activité électrique du coeur sur un plan frontal (par les dérivations des membres) et sur un plan horizontal (par les dérivations précordiales). L'ECG Holter est une technique non invasive qui permet d'enregistrer cette activité pendant de longues périodes, dans le cas présent pendant toute la durée du sommeil nocturne. Le signal stocké peut alors être exploité. Par exemple, la durée des intervalles RR pendant toute cette période peut être calculée et mémorisée. Les intervalles RR, mesurés en secondes, correspondent au temps qui s'écoule entre 2 complexes QRS successifs. Leur variabilité reflète la variabilité de la fréquence cardiaque (HRV) et donc l'activité du système nerveux autonome. La transformée en ondelettes est un outil de représentation tempsfréquence d'un signal. Cette méthode mathématique est particulièrement bien adaptée à l'analyse du signal issu d'un ECG puisque, contrairement à la transformée de Fourier, elle s'applique à des signaux nonstationnaires. La transformée en ondelettes fait appel à la prise en considération de différents niveaux de fréquence. Dans le cadre de l'invention, la fonction-mère utilisée est la "Daubechies 4 Wavelet Transform", ce qui définit 8 niveaux de fréquence: Wv2, Wv4 et Wv8 correspondent approximativement aux hautes fréquences (HF) de Fourier, Wv16 et Wv32 aux basses fréquences (LF), Wv64, Wv128 et Wv256 aux très basses fréquences (VLF). A chaque niveau de fréquence est associé un coefficient d'ondelette, qui représente l'évolution de la corrélation entre le signal f et l'ondelette choisie aux différents niveaux d'analyse (ou différentes gammes de fréquences) tout au long du signal f. La puissance de variabilité correspond à la somme des carrés des coefficients obtenus à un niveau de fréquence donné. Les inventeurs ont démontré que les niveaux de fréquence les mieux adaptés pour visualiser des variations de l'HRV dans le cas de l'OSAS étaient Wv32, Wv16, Wv8 et Wv64, préférentiellement Wv32. Ainsi, une valeur seuil peut être définie sur un échantillon de patients non atteints d'OSAS. L'augmentation de la variabilité de l'HRV et le dépassement de la valeur seuil déterminée aux niveaux de fréquence sélectionnés constitue donc un marqueur de l'OSAS. Un résultat intermédiaire consiste à comparer les données obtenues par la méthode de l'invention entre un patient présentant les symptômes de l'OSAS et un patient considéré comme sain. Ainsi, dans un mode particulier de réalisation, l'invention concerne une méthode d'investigation d'une susceptibilité au syndrome de l'apnée obstructive du sommeil (OSAS) consistant à: mettre en oeuvre la méthode d'analyse du signal issu d'un ECG, défraie ci- dessus, sur un patient ne présentant pas les symptômes de l'OSAS, mettre en oeuvre la même méthode sur un patient susceptible de présenter un OSAS, une augmentation de la puissance de variabilité au niveau Wv32, Wv16, Wv8 ou Wv64 indiquant une susceptibilité à l'OSAS. Au contraire, l'effet bénéfique sur l'OSAS d'un traitement médical (par exemple la ventilation spontanée en pression positive) ou d'une intervention médicale (par exemple l'ostéotomie mandibulaire d'avancement) pourra être détectée par une diminution de la puissance de variabilité aux niveaux de fréquence sélectionnés. Io Si, à ce jour, aucun traitement médicamenteux spécifique n'est appliqué, ce suivi fiable de l'HRV pourra permettre d'évaluer le potentiel curatif de composés actifs à tester. Ainsi, l'invention concerne également une méthode d'évaluation de l'efficacité ts d'une intervention, d'un traitement médical, ou d'un composé actif sur l'OSAS consistant à : mettre en oeuvre la méthode d'analyse du signal issu d'un ECG, défraie ci-dessus, avant l'intervention, le traitement médical ou l'application du composé actif, mettre en oeuvre la même méthode après l'intervention, le traitement médical ou l'application du composé actif, une diminution de la puissance de variabilité au niveau Wv32, Wv16, Wv8 ou Wv64 indiquant une efficacité vis-à-vis de l'OSAS. Selon un second aspect, l'invention concerne une méthode d'élaboration d'un arbre décisionnel pour l'OSAS qui consiste à: - choisir un échantillon de patients, déterminer leur statut OSAS+/OSAS- par les méthodes classiques de diagnostic, - enregistrer un ECG pendant le sommeil nocturne, extraire les intervalles RR, analyser ce signal par transformée en ondelettes: considérer des successions de 512 intervalles, affecter à chaque succession un coefficient d'ondelette pour chaque niveau de fréquence Wv2, Wv4, Wv8, Wv16, Wv32, Wv64, Wv128 et 5 Wv256, calculer la puissance de variabilité à chaque niveau en faisant la somme des carrés des coefficients, construire un arbre décisionnel selon la méthodologie CART intégrant l'ensemble de ces données. La méthode CART (Classification And Regression Tree) (5) permet d'élaborer un arbre de décision en intégrant les variables de l'analyse, en l'occurrence les différents niveaux Wv. Ces variables sont intégrées par ordre d'importance en fonction de leur pouvoir discriminatoire vis à vis du statut OSAS+/OSAS-. CART commence par un noeud racine puis par un procédé de questions avec des réponses oui/non génère des noeuds descendants. Dans le cadre de l'invention, il a été démontré que le noeud racine correspondait à Wv32. Les autres variables d'importance sont ensuite Wv16, Wv8 20 et Wv64. Un arbre optimisé est présenté à la figure 2. Les valeurs seuils indiquées sont celles qui permettent d'avoir un nombre de mauvaises classifications minimum sur l'échantillon testé, à savoir 144 patients. Cependant, d'autres arbres fiables sont susceptibles d'être obtenus par la méthode de l'invention. Pour déterminer le statut OSAS+/OSAS- des patients, la méthode classique de diagnostic préférentielle est l'exploitation de la polysomnographie. Cette stratégie permet également de tester la susceptibilité d'un patient à l'OSAS ou l'efficacité d'une intervention médicale, d'un traitement médical ou d'un composé actif. L'ensemble de ces concepts est également défini dans les exemples de réalisation présentés ci-dessous. Figure 1 Décomposition en ondelettes du signal de la variabilité de la Io fréquence cardiaque (HRV) durant une nuit chez des patients OSAS+ (colonne de gauche) et chez des patients ne présentant aucun désordre de respiration relative au sommeil (colonne de droite) pendant un enregistrement de 10 minutes. Les diagrammes du haut représentent le suivi dans le temps (min) de la durée des intervalles RR (s). Les diagrammes du bas représentent le suivi dans le temps (min) des coefficients aux différents niveaux de fréquence (Wv). Figure 2: Arbre opérationnel illustrant la combinaison des valeurs seuil des niveaux en ondelettes caractérisant les patients étudiés. La sensibilité atteint 92.4 % et la spécificité 90.1 %. Les 19 noeuds de cet arbre sont numérotés de 1 à 19. 20 TP= vrai positif; FP= faux positif; TN= vrai négatif; FN= faux négatif. 1/ SUJETS ET METHODES 1. Groupe d'étude La population étudiée était constituée de 147 patients (101 hommes et 46 femmes), avec un âge moyen de 53,8 11,2 ans, enregistrés auprès de l'hôpital universitaire pour un soupçon clinique de syndrome de l'apnée obstructive du sommeil (OSAS). Les critères d'exclusion ont été permanents, en particulier la Io fibrillation atriale paroxystique, le diabète sucré, le syndrome de Shy-Drager, et la stimulation permanente ventriculaire ou atriale; aucun de ces patients ne recevait de drogue anti-arythmique ou de digitale. L'analyse de la variabilité de la fréquence cardiaque (HRV) et l'enregistrement polygraphique ont été effectués à l'aide de deux enregistreurs indépendants, chacun n'étant aucunement influencé par les résultats de l'autre. 2. Etude du sommeil et enregistrement de la polysomnographie L'OSAS a été diagnostiqué sur la base de critères cliniques et sur la Io polysomnographie effectuée en suivant les recommandations de l'association "American Sleep Disorders Association" (6). La présence et les étapes du sommeil ont été suivies à l'aide de deux paires de dérivations électro-encéphalographiques (C4-Al, 02-A1), deux paires de dérivations électro-oculographiques et des dérivations électro- myographiques du menton. Le flux aérien a été mesuré par un Is thermocoupleur bucco-nasal. Les efforts respiratoires ont été suivis grâce à l'utilisation d'une pléthysmographie inductive, avec des capteurs de précision placés autour de la poitrine et de l'abdomen. La saturation artérielle en oxygène a été enregistrée d'une manière continue par oxymétrie pulsée (Criticare Systems Inc., USA) pendant toute la période nocturne. Le polysomnogramme a été enregistré manuellement selon les critères standards (7,8). Les évènements respiratoires ont été enregistrés selon les critères proposés par 1"American Academy of Sleep Medecine" (AASM). Les hypopnées ont été définies comme une réduction supérieure ou égale à 50 % du flux respiratoire par rapport à une valeur basale, durant au moins 10 secondes et associée à 3 % de désaturation ou à un éveil. Les apnées ont été définies comme un arrêt du flux aérien d'une durée supérieure à 10 secondes. L'apnée obstructive a été définie comme l'absence d'un passage d'air pendant au moins 10 secondes, en présence d'efforts persistants de respiration. L'index d'apnée (apnea + hypopnea index "AHI") a été établi comme le rapport entre le nombre d'apnées et d'hypopnées par heure de sommeil. Pour l'indice d'hypoxémie nocturne, le temps total avec SaO2 en dessous de 90 % a été considéré. Il Un index AHI supérieur ou égal à 10 a été choisi comme seuil pour conclure à la présence du OSAS. 3. Suivi par ECG Holter et analyse simultanée de la variabilité de la 5 fréquence cardiaque (HRV) Les enregistrements nocturnes (durée moyenne: 7,3 1,1 heures) ont été analysés grâce à un système NOVACOR (RueilMalmaison, France), modèle Vista, équipé du module pour la variabilité de la fréquence cardiaque. Afin d'effectuer l'analyse, chaque complexe QRS a été validé et la distance entre chaque QRS (noté Io intervalle RR) calculée. Seuls les battements normaux ont été considérés pour l'analyse, les intervalles exclus en raison d'un trouble du rythme cardiaque ou d'un artéfact étant remplacés par la prise en compte du niveau d'intervalle couplé précédent, ceci pendant tout l'intervalle de temps jusqu'au prochain intervalle couplé acceptable. Le système ECG Holter a peimis d'extraire la liste des intervalles RR avec une précision de 1/200 secondes. Ensuite, un procédé de rééchantillonnage à 2,4 Hz a été appliqué. 4. Analyse en ondelettes Au contraire de Fourier, la transformée en ondelettes est adaptée pour l'analyse de signaux non-stationnaires (9, 10) . De ce fait, il n'est pas nécessaire de vérifier la stabilité du contenu fréquentiel le long du signal analysé. Cette analyse permet d'extraire les fréquences caractéristiques contenues tout au long d'un signal qui, dans ce cas, était composé par des intervalles consécutifs entre des séries d'intervalles RR. La décomposition d'un signal par une transformée en ondelettes fait appel à une fonction mère adaptée, régulière et localisée. En partant de cette fonction initiale, une famille de fonctions est construite par dilatation et translocation, ce qui constitue l'Espace d'ondelette. L'analyse consiste à faire glisser une fenêtre de différentes tailles (correspondant à différents niveaux) contenant la fonction d'ondelette, tout au long du signal. Les calculs donnent une série de coefficients appelés coefficients d'ondelette, qui représente l'évolution de la corrélation entre le signal f et l'ondelette choisie aux différents niveaux d'analyse (ou différentes gammes de fréquences) tout au long du signal f. Dans notre analyse, nous avons utilisé la transformée d'ondelette "Daubechies 4 Wavelet Transform" (4). Pour chaque enregistrement, les coefficients d'ondelette ont été calculés sur la base de 512 intervalles RR, donnant huit niveaux séparés d'analyse appelés Wv2, Wv4, Wv8, Wv16, Wv32, Wv64, Wv128 et Wv256. Ensuite, nous avons calculé la puissance de variabilité, niveau par niveau à l'aide de la somme des carrés des coefficients. Ainsi, nous avons obtenu, pour chaque enregistrement, la puissance spectrale pour chaque niveau. La somme des coefficients de puissance en ondelettes aux niveaux 2, 4 et 8 (HF), correspondent approximativement aux hautes fréquences dans Fourier (un marqueur de l'activité parasympathique). Les coefficients de puissance en ondelettes aux niveaux 16 et 32 (LFWaveiet) correspondent approximativement aux basses fréquences de Fourier, de même que les coefficients de puissance en ondelettes aux niveaux 64 et 128 (VLFwaveiet) correspondent aux très basses fréquences de Fourier. 5. Analyse statistique Les données ont été analysées en utilisant Statview, JMP (SAS Institute) et les arbres de classification et de régression (SYSTAT Inc., California Statistical Software, Salford Systems, San Diego, Ca). Les différences ont été considérées comme significatives pour p Un arbre de classification a alors été construit en utilisant les variables discriminantes révélées par les courbes ROC. La première variable utilisée a été celle déterminée comme permettant la meilleure séparation entre les sujets malades et non-malades. Les autres variables ont alors été introduites selon un ordre décroissant de leur pouvoir discriminatoire. Pour chaque variable continue, la valeur seuil ayant effet de séparateur pour prendre une décision a été choisie de manière à Io obtenir un nombre minimal de classifications fausses, c'est-à-dire permettant de minimiser la somme des résultats faux positifs et faux négatifs. La sensibilité, la spécificité et le pourcentage de concordance ont été calculés sur un échantillon test de cette dernière analyse. Le principe de la méthode CART est de regarder toutes les bifurcations possibles pour toutes les variables incluses dans l'analyse, à savoir les niveaux Wv. Les résultats sont sous la forme d'un arbre inversé. CART commence par un noeud racine et, par un procédé de questions avec des réponses oui/non, génère des noeuds descendants. Certains noeuds sont terminaux, ce qui signifie que la détermination finale pour la classification est atteinte, alors que d'autres noeuds continuent à se diviser jusqu'à ce que des noeuds terminaux soient atteints. Le premier aspect de la méthode CART est de sélectionner les questions à chaque noeud de bifurcation. La deuxième activité est de ranger par ordre chaque règle régulant une ramification sur la base d'un critère de qualité de la ramification. Lorsque la meilleure bifurcation est trouvée, CART répète le procédé de recherche pour chaque noeud engendré, continuant d'une manière récursive jusqu'à ce qu'une nouvelle ramification ne soit plus possible ou soit arrêtée. Ainsi, CART repose sur le développement d'arbres jusqu'à ce qu'il ne soit plus possible de les faire grandir davantage. Il est alors généré un arbre maximum et un ensemble de sous- arbres. Nous avons choisi d'aller jusqu'à l'arbre maximum pour notre analyse. La validation croisée a été effectuée en divisant un échantillon d'étude en 10 parts approximativement égales contenant des distributions similaires pour la variable dépendante. Les résultats de ces 10 échantillons minitests ont finalement été combinés pour former un taux d'erreur pour les arbres de toutes les tailles possibles; ces taux d'erreur sont alors appliqués à l'arbre sur la base de tout l'échantillon d'étude. L'analyseur de performances de ce procédé complexe est un ensemble d'estimations fiables de l'exactitude indépendante prédictive de l'arbre. II/RESULTATS Le tableau 1 résume les données cliniques du groupe de patients. L'OSAS a été diagnostiqué chez 66 patients (44,9 %) en utilisant un enregistrement de polysomnographie. Aucune différence significative, du point de vue des caractéristiques cliniques, de l'âge ou de l'indice de masse corporel (BMI), n'a été détectée entre les patients présentant ou ne présentant pas d'OSAS. Tableau 1 Caractéristiques cliniques de la population (moyenne SD) Caractéristiques cliniques OSAS+ OSAS- P (n=66) (n=81) Age en années 55.8 + 11.2 54.9 + 10.7 0.54 Homme, n (%) 51 (77.3) 50 (61.7) 0.23 BMI, en kg/mz 28.9 9.2 29.9 9.9 0.15 AHI (n/h) 39.0 19.5 2.6 2.6 La décomposition en ondelettes de l'analyse de la variabilité de l'HRV au cours d'une nuit chez un patient typique atteint d'OSAS (AHI: 40) est représentée à la figure 1. Il peut être noté dans une première approche visuelle subjective une augmentation des coefficients pour les niveaux Wv8, 16, 32, 64 et 128 en comparaison avec un patient non-apnéique. Les courbes ROC (données continues) ont été construites séparément pour chaque variable de la variabilité de l'HRV (tableau 2). Toutes les variables de l'analyse temps-fréquence (Wv2 à Wv256), calculées sur l'enregistrement d'une nuit entière, permettent de séparer le statut malade (OSAS+) du statut non malade s (OSAS-), avec une signification statistique (p Tableau 2 Variables de l'analyse temps-fréquence associées d'une manière to significative avec l'OSAS par l'analyse des courbes ROC (Receiver Operating Characteristic) Variable Valeur W p Wv2 0.595 0.040 Wv4 0.609 0.025 Wv8 0.661 0.0009 Wv16 0.729 Tableau 3 Importance relative des variables de l'HRV évaluée à l'aide de la méthodologie CART afin de prédire l'OSAS avec une valeur seuil de AHI de 10 (présentée en ordre décroissant) Variable Importance relative (%) Wv32 100 Wv16 78.10 Wv8 73.02 Wv64 70.21 Wv128 38.86 Wv4 58.26 Wv256 58.09 Wv2 36.60 La figure 2 contient l'essentiel de l'analyse par classification CART. Le diagramme de la classification en arbre présente 20 régions terminales et 19 noeuds d'information. Le niveau Wv32 représente la plus importante variable (ter noeud) suivi par Wv16, Wv8 et Wv64. Le tableau 4 montre que le nombre de mauvaises classifications est très bas sur l'échantillon d'étude, avec un nombre total de 8 faux positifs et de 5 faux négatifs (figure 2). La sensibilité atteint 92.4 %, la spécificité 90.1 % et le pourcentage de concordance 91.2 % dans cette population. Tableau 4 Validation croisée et cas de mauvaise classification par classe (OSAS+/-) en utilisant la méthodologie de la classification par arbre. Les variables indépendantes de l'HRV sont Wv2, Wv4, Wv8, Wv16, Wv32, Wv64, Wv128 et Wv256 (voir Méthodes et figure 2) Validation croisée Echantillon représentatif Classe Probabilité n Nombre de Coût n Nombre de Coût à priori (nombre total) mauvaises (nombre total) mauvaises classifications classifications OSAS- 0.500 81 29 0.3580 81 8 0.0987 OSAS+ 0.500 66 16 0.2424 66 54 0.7575 Total 1.000 147 45 147 13 BIBLIOGRAPHIE (1) Roche, F., Gaspoz, J.M., Court-Fortune, L, Minini, P., Pichot, V., Duverney, D., Costes, F., Lacour, J.R., Barthélémy, J.C. (1999) "Screening of obstructive sleep apnea syndrome by heart rate variability analysis". Circulation 100:1411-15. (2) Roche, F., Duverney, D., Court-Fortune, I., Pichot, V., Costes, F., Lacour, J.R., Anestis, A., Gaspoz, J.M., Barthélémy, J.C. (2002) "Cardiac interbeat interval increment for the identification of obstructive sleep apnea syndrome". PACE 25(8):1192-1199. (3) Hilton, M.F., Bates, R.A., Godfrey, K.R., Chappell, M.J., Cayton R.M. (1999). "Evaluation offrequency and time-frequency spectral analysis of hart rate variability as a diagnostic marker of the sleep apnoea syndrome". Med. Biol. Eng. Comput. 37(6):760-69. (4) Pichot, V., Gaspoz, J.M., Molliex, S., Anestis, A., Busso, T., Roche, F., Costes, F., Quintin, L., Lacour, J.R., Barthélémy, J.C. (1999) "Wavelet transform to quant fy heart rate variability and to assess Us instantaneous changes". J. Appl. Physiol. 86(3):1081-91. (5) Breiman, L., Friedman, J., Olshen, R., Stone, C. (1984) "Classification and Regression Trees". Pacific Grove: Wadsworth. (6) Thorpy, M.J., and the Diagnostic Classification Steering Committee (1990) "The International Classification of Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manuel". Rochester, Minn: American Sleep Disorders Association:52-58. (7) American Academy of Sleep Medecine (1999) "Sleep-related breathing disorders in adults: recommendation for syndrome definition and measurement techniques in clinical research". Sleep 22:667-689. (8) Rechtschaffen, A., Kales A eds. "A manual of standardized techniques and scoring systems for sleep stages of human subjects ". Los Angeles: BISBRI UCLA. (9) Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology (1996) "Heart rate variability: standards of measurements, physiological interpretation, and clinical use". Circulation 93:1043-1065. (10) Akay, M., Introduction (1995) "Wavelet transforms in biomedical engineering". Ann Biomed Eng 23:529-530. (11) Hanley, J.A., McNeil, B.J., (1982) "The meaning and use of the area under receiver operating characteristic (ROC) curve". Radiology 143:29-36. (12) Hanley, J.A., McNeil, B.J., (1983) "A method of comparing the aeras under receiver operating characteristic curves derived from the same cases". Radiology 148:839-43. 18 REVENDICATIONS 1/ Méthode d'analyse d'un signal issu d'un électrocardiogramme (ECG) consistant à : - enregistrer un ECG pendant le sommeil nocturne; extraire les intervalles RR; - analyser ce signal par transformée en ondelettes: considérer des successions de 512 intervalles, affecter à chaque succession un coefficient d'ondelette au niveau de fréquence Wv32 ou Wv16 ou Wv8 ou Wv64, calculer la puissance de variabilité à ce niveau correspondant à la somme des carrés des coefficients. 2/ Méthode selon la revendication 1, caractérisée en ce que la puissance de variabilité calculée est comparée à une valeur seuil prédéterminée. 3/ Méthode selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que le niveau de fréquence sélectionné est Wv32. 4/ Méthode d'élaboration d'un arbre décisionnel pour l'OSAS consistant à: - choisir un échantillon de patients, - déterminer leur statut OSAS+/OSASpar les méthodes classiques de diagnostic, - enregistrer un ECG pendant le sommeil nocturne, - extraire les intervalles RR, - analyser ce signal par transformée en ondelettes: considérer des successions de 512 intervalles, affecter à chaque succession un coefficient d'ondelette pour chaque niveau de fréquence Wv2, Wv4, Wv8, Wvl6, Wv32, Wv64, Wv128 et Wv256, calculer la puissance de variabilité à chaque niveau en faisant la somme des 2859094 19 carrés des coefficients, - construire un arbre décisionnel selon la méthodologie CART intégrant l'ensemble de ces données. 5/ Méthode selon la revendication 4 caractérisé en ce que le noeud racine correspond à la valeur de la puissance associée au niveau de fréquence Wv32. 6/ Méthode selon l'une des revendications 4 et 5, caractérisée en ce que les noeuds descendants correspondent d'une manière dominante aux valeurs de puissance associées 10 aux niveau de fréquence Wv16 ou Wv8 ou Wv64. 7/ Arbre décisionnel, obtenu par la méthode de l'une des revendications 4 à 6, caractérisé en ce qu'il se lit comme suit: - si la puissance associée au niveau de fréquence Wv32 est inférieure ou égale à 0.422 (1), alors la puissance associée au niveau Wv4 (2) est considérée: - si la puissance associée au niveau de fréquence Wv4 est inférieure ou égale à 0.081(2), alors la puissance associée au niveau de fréquence Wv2 (3) est considérée: - si cette puissance est supérieure à 0.110, alors une décision positive est prise; - si elle est inférieure ou égale à 0.110, alors la puissance associée au niveau Wv4 (4) est considérée: si cette puissance est supérieure à 0.078, alors une décision positive est prise; - si elle est inférieure ou égale à 0.078, alors la puissance associée au niveau Wv2 (5) est considérée: - si elle est inférieure ou égale à 0.039, une décision positive est prise; - si elle est supérieure, une décision négative est prise; - dans le cas où la puissance à Wv32 est inférieure ou égale à 0.422 (1) et que la puissance associée au niveau Wv4 est supérieure à 0.081 (2), alors la puissance associée au niveau Wv256 (6) est considérée: si elle est inférieure ou égale à 0.187, alors une décision négative est prise; - si elle est supérieure à 0.187, alors la puissance associée à Wv256 (7) est 2859094 20 considérée: - si elle est inférieure ou égale à 0.24, alors une décision positive est prise; - si elle est supérieure à 0.24, une décision négative est prise; - si la puissance associée à Wv32 est strictement supérieure à 0.422 (1), mais inférieure ou égale à 1.191 (8), alors la puissance associée au niveau Wv64 (9) est considérée: - si cette puissance est inférieure ou égale à 0.713, alors la puissance au niveau Wv4 (10) est considérée: si elle est supérieure à 0.582, une décision positive est prise; - si cette puissance est inférieure ou égale à 0.582, la puissance associée au niveau Wv16 (11) est considérée: - si elle est inférieure ou égale à 0.347, une décision positive est prise; si elle est supérieure à 0.347, la puissance au niveau Wv32 (12) est considérée: si elle est inférieure ou égale à 0.555, la puissance au niveau Wv16 (13) est considérée: - si elle est inférieure ou égale à 0.574, alors une décision négative est prise; - si au contraire elle est supérieure à 0.574, une décision positive est prise; si la puissance associée au niveau Wv32 est supérieure à 0.555 (12) , alors la puissance associée au niveau Wv8 (14) est considérée: - si cette puissance est supérieure à 0.525, alors une décision négative est prise; - si elle est inférieure ou égale à 0.525, la puissance associée au niveau Wv2 (15) est considérée: si cette puissance est inférieure ou égale à 0.527, alors une décision positive est prise; sinon une décision négative est prise; - si, au niveau du noeud 9, la puissance associée à Wv64 est supérieure à 0.713, alors la puissance associée à Wv128 (16) est considérée: - si elle est inférieure ou égale à 0.517, une décision positive est prise, sinon une décision négative est prise; - si la puissance associée à Wv32 est supérieure à 1.191 (8), la puissance associée au niveau Wv128 (17) est considérée: - si elle est strictement supérieure à 1.234, alors la réponse est négative; 2859094 21 - sinon, la puissance associée au niveau Wv16 (18) est considérée: si elle est supérieure à 1.350, une décision positive est prise; si elle est inférieure ou égale à 1.263 (19), une décision positive est prise; - si, au contraire, elle est inférieure ou égale à 1.350 mais supérieure à 1.263, une 5 décision négative est prise; une décision positive correspondant à un statut OSAS+ et une décision négative à un statut OSAS- . 8/ Méthode selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisée en ce que l'ECG est 10 enregistré et analysé par un appareillage de type Holter.