FR 2849024 A1 20040625 FR 0216229 A 20021220 H 3 CCH 1 '1-CH 3 3 C-OR 2 3) R I IC 2 (I) O O NOUVEAUX COMPOSES CHIRAUX DERIVES D'ESTERS DE L'ACIDE I HEXANOIQUE, PROCEDE ET INTERMEDI Ai RES DE PREPARATION, UTILISATION A LA SYNTHESE DE L'ACIDE 2-(BROMOMETHYL)2-ETHYL HEXANOIQUE CHIRAL. La présente invention a pour objet des nouveaux composés chiraux dérivés d'esters de l'acide hexanoique, leurs procédé et intermédiaires de préparation et leur utilisation à la synthèse de l'acide 2-(bromomethyl)2éthyl hexanoque chiral. L'invention a pour objet un composé chiral(R) ou (S) répondant à la formule (I) H 3 C _OR CH 3 2 (I) O O dans laquelle R 1 représente un radical hydroxy ou R'1, R'1 20 représentant un groupement activateur de la fonction acide, et R 2 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou un radical benzyle. Par radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, on entend tout type d'alkyle linéaire ou ramifié, et, de préférence, un radical méthyle, éthyle ou propyle ou butyle linéaire ou ramifié. Par atome d'halogène, on entend l'atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Par radical alkyle substitué par halogène, on entend un radical méthyle ou, de préférence, éthyle, substitué par un ou plusieurs atomes de chlore ou de fluor Par groupement activateur de la fonction acide, on entend n'importe quel groupement connu de l'homme du métier, par exemple, un atome 35 de chlore ou de brome, ou un reste d'ester, par exemple dérivé de 1-hydroxybenzotriazole, de thioester, par exemple dérivé de 2mercaptobenzothiazole, d'amide, par exemple dérivé de benzotriazole-3oxyde, ou d'anhydride mixte, par exemple dérivé de sulfonates ou phosphates. De tel groupements sont connus notamment dans les procédés d'acylation. L'invention a notamment pour objet un composé de formule (I) telle que définie précédemment, dans laquelle R 1 est choisi dans le groupe constitué par un radical hydroxy, un atome de chlore ou de brome, un reste d'anhydride mixte, un reste de thioester activé, un reste d'ester activé et un reste d'amide activé, ainsi qu'un composé de formule (I) telle que définie précédemment, dans laquelle R 2 est choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et un radical benzyle. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie précédemment, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (II) 3 CH H 3 C A C H 3 C (III) R 202 C CO 2 R 2 dans laquelle A, B, C et R 2 ont les significations précitées, dont, le cas échéant, on protège la fonction cétone que peut 10 représenter B, pour obtenir un composé de formule (III') Bl H 3 C 2 CH 3 R 202 C Co 2 R 2 (III') dans laquelle R 2 a la signification précitée et B' représente 20 une fonction cétone protégée, puis traite le composé de formule (III) ou (III') par un enzyme ayant une activité hydrolytique, pour obtenir un composé chiral de formule (IV) : A / (IV) H 3 C HO 2 C CO 2 R 2 ou un composé chiral de formule (IV 1) : B C H 3 C H.0 C/ R 202 C (IV 1) CO 2 H t l dans laquelle A, B, C et R 2 ont les significations précitées, ou un composé chiral correspondant de formule (IV') ou (IV'1) /'H 3 C h 3 C CO 2 R 2 (IV') H 3 C %% CO 2 H (IV'1) dans laquelle B' et R 2 ont les significations précitées, composé de formule (IV) ou (IV 1) ou (IV') ou (IV'1) que l'on traite par des conditions susceptibles de générer le composé chiral correspondant de formule (IA) : H 3 CH 3 HO 2 C CO 2 R 2 (IA) dans laquelle R 2 a la signification précitée, correspondant à un composé de formule (I) dans laquelle R 1 est un radical 20 hydroxy, que, le cas échéant, l'on traite par un agent chiral de formule (IB) H 3 /H 3 R'1 OC CO 2 R 2 (IB) dans laquelle R 2 a la signification précitée, correspondant à un composé de formule (I) dans laquelle R'1 a la signification précitée. Le réactif susceptible de fixer la chaîne de formule -CH 2-CHA-CHB-CH 2 C est un dérivé halogéné de ladite chaîne ou 10 un dérivé insaturé en bout de chaîne Des exemples figurent ci-après dans la partie expérimentale. La protection de la fonction cétone que peut représenter B peut être toute protection connue de l'homme de métier, par exemple un cétal ou un thiocétal. L'enzyme ayant une activité hydrolytique induisant l'asymétrie peut notamment être une estérase, une protéase ou une lipase, par exemple une estérase de foie de porc, la chymotrypsine ou une lipase de pancréas de porc Parmi les enzymes préférés, on peut citer notamment l'enzyme semi 20 purifié de foie de porc connu sous le nom commercial chirazyme El. Les conditions susceptibles de générer le composé chiral (IA) dépendent bien entendu de la nature du composé mis en oeuvre S'il s'agit d'un composé dans lequel A et B forment une seconde liaison ou d'un composé dans lequel C représente un atome de brome, on effectue une réduction par exemple par l'hydrogène en présence de palladium dans le tétrahydrofunanne S'il s'agit d'un composé dans lequel B représente une fonction cétone, on effectue par exemple une réduction de 30 type Wolff-Kishner S'il s'agit d'un cétal, on peut effectuer une réduction par le sodium dans l'ammoniac liquide S'il s'agit d'un thiocétal, on peut effectuer une réduction par l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique, notamment le nickel. le nickel. L'agent activatedr de la fonction acide est un agent I susceptible de former soit un chlorure ou bromure d'acide, soit un ester, soit un thioester, soit un amide, soit un anhydride mixte De tels agents sont classiques et connus de l'homme du métier par exemple dans la mise en oeuvre de réaction d'acylation. L'invention a encore pour objet l'application des composés de formule (I) telle que définie plus haut, à la 10 préparation du composé chiral de formule (A) : H 3 C CH 3 3 3 CO 2 H Br (A) caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (I) à l'action d'un agent réducteur, pour obtenir un composé chiral 15 de formule (V) : H 3 C CH 3 HOH 2 C CO 2 R 2 (v) dans laquelle R 2 a la signification précitée, que l'on 25 saponifie pour obtenir l'acide chiral de formule (VI) H 3 C CH 3 HOH 2 C CO 2 H (VI) obtenir le composé chiral de formule (A). L'agent réducteur que l'on fait agir sur le composé (I) est par exemple un borohydrure alcalin tel que borohydrure de sodium Il peut être également un alcoxyborane ou un acylborane. Le composé (I) mis en oeuvre est de préférence un composé dans lequel R 1 représente R'l La saponification du composé de formule (V) peut être effectuée dans les conditions classiques connues de l'homme du métier. L'agent de bromation est de préférence l'acide bromohydrique Le dérivé malonate de formule (II) est connu et décrit ou préparable par des procédés décrits. L'invention a enfin pour objet les composés de formule (III) et (III') dans lesquelles soit A et B forment une deuxième liaison carbone-carbone et C représente un atome d'hydrogène, soit A et C représentent un atome d'hydrogène et B représente une fonction cétone, et B' et R 2 sont tels que définis précédemment, ainsi que les composés chiraux de formule (IV) et (IV 1), (IV') et (IV'1), ainsi que les composés 20 chiraux de formule (V), (VI) et (A). Le composé de formule (A) est utile notamment dans la synthèse de composés thérapeutiquement actifs. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1: Acide( 2 R)-2-éthyl-2-(méthoxycarbonyl)hexanoque Stade A: Diméthyl 2-( 4-bromobutyl)-2-éthylmalonate On mélange sous gaz inerte 10, 6 g de diméthyle de éthylmalonate 57,4 g de 1,4-dibromobutane et 30 cm 3 de tétrahydrofurane On refroidit à + 3 C et introduit lentement 30 8,5 g de tert butylate de potassium dans 55 cm 3 de tétrahydrofurane Après h d'heure on laisse la température remonter lentement puis maintient pendant 3 h à 25 C sous agitation On verse dans un mélange de 150 cm 3 d'eau, 50 cm 3 de chlorure de méthylène et 5 cm 3 d'acide chlorydrique 2 N, décante et lave la phase organique à l'eau On réextrait les phases acqueuses au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques réunies et les concentre à sec sous pression réduite On obtient 62 g d'une huile que l'on distille sous réduitp On obtient 62 g d'une huile que l'on distille sous une pression de 1 mm Hg On obtient 16,2 g de produit attendu. Spectre RMN (CD C 13) : 250 M Hz 3 71 ppm OCH 3 ( 6 H,s) ; 3 42 ppm CH 2 Br ( 2 H,t),1 9 ppm CH 2 ( 6 H,m), 1 2 ppm CH 2 ( 2 H,m),0 8 ppm CH 3 ( 3 H,t). Stade B: Acide ( 2 R)-6-bromo-2-éthyl-2-(méthoxycarbonyl) hexanoique On mélange 565 cm 3 d'eau, 16,1 g de produit obtenu au stade A et 28,5 cm 3 de diméthylsulfoxyde, chauffe à 30 C et ajuste le p H à 7 par addition de soude IN On ajoute 5,4 g de chirazyme El On agite pendant 30 h à environ 30 C en maintenant le p H à 6,75 puis filtre l'enzyme On lave l'enzyme sur le filtre 15 par addition progessive de 170 cm 3 d'eau On alcanilise la phase acqueuse ainsi obtenue par addition de 0,92 g de bicarbonate de sodium On lave ensuite l'enzyme ainsi que les phases acqueuses par du chlorure de méthylène L'ensemble des phases acqueuses réunies est acidifié à p H 2,7 par addition 20 de 30 cm 3 d'acide chlorydrique 2 N On extrait à l'ether isopropylique, lave la phase organique à l'eau, sèche, concentre à sec sous pression réduite et obtient 12,9 g de produit attendu. Spectre RMN (CD C 13) 250 M Hz 3 79 ppm OCH 3 ( 3 H,s) ; 3 40 ppm CH 2 Br 25 ( 2 H,t),2 ppm CH 2 ( 6 H,m), 1 4 ppm CH 2 ( 2 H,m),0 8 ppm CH 3 ( 3 H, t). Ee= 95 % RMN CDC 13 en présence de (R) Methyl Benzyl amine Stade C: Acide( 2 R)-2-éthyl-2-(méthoxycarbonyl)hexanoique On mélange 12,44 g de produit obtenu au stade B, 125 cm 3 de 30 tétrahydrofurane, 2,5 g de palladium à 10 % sur charbon et 12,5 cm 3 de triéthylamine On place sous atmosphère d'hydrogène et maintient sous agitation vers 26, C pendant h On filtre le catalyseur et le lave au tétrahydrofurane. On concentre le filtrat à sec sous pression réduite et le reprend par 50 cm 3 d'éther isopropylique et 50 cm 3 d'eau On acidifie le mélange par addition de 15 cm 3 d'acide chlorydrique 2 N, décante et réextrait la phase acqueuse par 50 cm 3 d'éther isopropylique On lave les phases organiques l réunies à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite On obtient 8,91 g de produit attendu. Spectre RMN (CD C 13) 250 M Hz 3 79 ppm OCH 3 ( 3 H,s) ,2 ppm CH 2 ( 4 H,m), 1 2 ppm CH 2 ( 4 H,m),0 8 ppm CH 3 ( 6 H,td). EXEMPLE 2:( 2 S) méthyl-2-{ l(diéthoxyphosphoryl)oxyl carbonyl}2éthylhexanoate On mélange sous gaz inerte 8,5 g de produit obtenu à l'exemple 1, 42,5 cm 3 de chlorure de méthylène et 8,5 cm 3 de 10 chlorophosphate de diéthyle On introduit lentement vers C, 6,3 g de 2,6-lutidine dans 8,5 cm 3 de chlorure de méthylène Après 18 h sous agitation vers 25 C, on ajoute cm 3 de chlorure de méthylène et 42,5 cm 3 d'eau On ajoute pendant 5 mn, décante puis lave la phase organique à l'eau. 15 On sèche, concentre à sec sous pression réduite et obtient 16,96 g de produit attendu, que l'on conserve en solution dans 10 cm 3 de chlorure de méthylène. Spectre RMN (CD C 13) 250 M Hz 4 3 ppm CH 2 ( 4 H,q), 3 8 ppm OCH 3 ( 3 H,s) ,2 ppm CH 2 ( 4 H,m), 1 4 ppm CH 2 + CH 3 (l OH,q),0 8 ppm CH 3 20 ( 6 H,t). EXEMPLE 3: Acide ( 2 R) -2-éthyl-2-(méthoxycarbonyl)hexanoque Stade A: Diméthyl 2-éthyl-2-( 3-oxobutyl)malonate On mélange sous gaz inerte 10 cm 3 de diméthyl 2-éthylmalonate, cm 3 de méthanol et 2,5 cm 3 de méthyl vinyl cétone On introduit en 1 h 7,5 cm 3 de méthyl vinyl cétone et 1 cm 3 de méthylate de sodium à 10 % dans le méthanol On maintient ensuite sous agitation à 26-27 C, refroidit vers 15 C puis 30 ajoute 2 cm 3 d'acide chlorydrique IN, puis 10 cm 3 d'eau On concentre à demi volume, ajoute 90 cm 3 d'eau et extrait à l'éther isopropylique On lave la phase organique à l'eau, sèche, concentre à sec sous pression réduite et obtient 13,45 g de produit attendu. Spectre RMN (CD C 13) 250 M Hz 3 8 ppm OCH 3 ( 6 H,s) ,2,4 ppm CH 2 ( 2 H,t), 2 2 ppm CH 2 + CH 3 ( 5 H,t+s),2 ppm CH 2 ( 4 H,q),0 8 ppm CH 3 ( 3 H,t). Stade B: Acide( 2 R)-2-éthyl-2-(méthoxycarbonyl)-5-oxohexanoque l On mélange 20 cm 3 d'eau, 0,504 g de produit obtenu au stade A et 2 cm 3 de diméthylsulfoxyde On maintient sous agitation vers 33-35 C puis ajoute lentement 0,25 g de chirazyme E 1 en maintenant le p H 7-7,3 par addition de soude 0,5 N Après 2 h, on ajoute 10 cm 3 de chlorure de méthylène, acidifie à p H 2 par addition de 3 cm 3 d'acide chlorydrique 1 N, rajoute 10 cm 3 de chlorure de méthylène et décante On lave la phase 10 organique à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite On obtient 0 491 g de produit attendu. Spectre RMN (CDC 13) 250 M Hz 3 8 ppm OCH 3 ( 3 IH,s) ,2,4 ppm CH 2 ( 2 H,t), 2 2 ppm CH 2 + CH 3 ( 5 H,t+s),1 9 ppm CH 2 ( 4 H,q),0 8 ppm CH 3 ( 3 H,t). Ee= 96 % RMN CDC 13 en présence de (R) Methyl Benzyl amine Stade C: Acide( 2 R)-2-éthyl-2-(méthoxycarbonyl)hexanoque On mélange 0,25 g de produit obtenu au stade B, avec 0 23 g de NH 2-NH-SO 2-C 6 H 4-CH 3 et 2 5 ml de DMF On laisse agiter 2 heures, 20 et on ajoute en 1 heure Na BH 3 CN en solution dans le DMF ( 2 ml) Après 24 h sous agitation, on isole le produit en coulant dans une solution aqueuse 10 % Na HCO 3, on extrait en présence d'acétate d'éthyle pour obtenir après concentration 0.2 g de produit attendu. Spectre RMN (CDC 13) 250 M Hz 3 79 ppm OCH 3 ( 3 H,s) ,2 ppm CH 2 ( 4 H,m), 1 2 ppm CH 2 ( 4 H,m),0 8 ppm CH 3 ( 6 H,td). EXEMPLE 4: Acide ( 2 R)-2-éthyl-2-(méthoxycarbonyl)hexanoque Stade A: Diméthyl 2-éthyl-2-l 2-( 2-méthyl-1,3-dithiolan-2yl)éthyllmalonate On mélange sous gaz inerte à 20-22 C 4,65 g de produit obtenu au stade A de l'exemple 3 et 23 cm 3 de toluène On ajoute en 10 mn vers 23 C 3,7 g d'éthane dithiole et 4,25 g d'étherate de trifluorure de bore Après 17 h sous agitation à température ambiante on verse dans un mélange de 50 cm 3 d'éther isopropylique et 50 cm 3 de mélange eau/glace On agite pendant 5 mn, décante, réextrait la phase acqueuse d'éther l 1 isopropylique, lave les phases organiques réunies à l'eaulet par une solution acqueuse à 1 % de bicarbonate de sodium ôn sèche, concentre à sec sous pression réduite et obtient 6,64 g de produit attendu. Spectre RMN (CD C 13) 250 M Hz 3 8 ppm OCH 3 ( 6 H,s) ,3,3 ppm S-CH 2CH 2S ( 4 H,m), 2 2 ppm CH 2-S( 2 H,m),2 ppm CH 2 ( 2 H,q),1 8 ppm CH 2 +CH 3 ( 5 H,m+s),0 9 ppm ( 3 H,t). Stade B: Acide( 2 R)-2-éthyl-2-(méthoxycarbonyl)-4-( 2-méthyl10 1,3dithiolan-2-yl)butanoique On mélange 6 cm 3 d'eau, 0,124 g de produit obtenu au stade A et 0,6 cm 3 de diméthylsulfoxyde On ajoute lentement 0,125 g de chirazyme E 1 en maintenant la température à 3334 C et le p H à 7,5-8,5 par addition de soude 0,2 N On maintient sous agitation pendant 26 h puis ajoute 6 cm 3 de chlorure de méthylène et 0,6 cm 3 d'acide chlorydrique 1 N On décante, réextrait la phase acqueuse au chlorure de méthylène, réunit les phases organiques, lave à l'eau, sèche, et concentre à sec sous pression réduite On obtient 0,107 g 20 de produit attendu. Spectre RMN (CD C 13) 250 M Hz 3 8 ppm OCH 3 ( 3 H,s) ,3,3 ppm S-CH 2CH 2S ( 4 H,m), 2 2 ppm CH 2-S( 2 H,m),2 ppm CH 2 ( 2 H,q),1 8 ppm CH 2 +CH 3 ( 5 H,m+s) ,0 9 ppm ( 3 H,t). Ee= 95 % RMN CDC 13 en présence de (R) Methyl Benzyl amine 25 Stade C: Acide( 2 R)-2-éthyl-2-(méthoxycarbonyl)hexanoque. On mélange 0 107 g de produit obtenu au stade B, 1 cm 3 de tétrahydrofurane, 25 mg de nickel On place sous atmosphère d'hydrogène et maintient sous agitation vers 26, C pendant 20 h On filtre le catalyseur et le lave au tétrahydrofurane. On concentre le filtrat à sec sous pression réduite et le reprend par 10 cm 3 d'éther isopropylique et 10 cm 3 d'eau On décante et réextrait la phase acqueuse par 10 cm 3 d'éther isopropylique On lave les phases organiques réunies à l'eau, 35 sèche et concentre à sec sous pression réduite On obtient 0,5 g de produit attendu. Spectre RMN (CD C 13) 250 M Hz 3 79 ppm OCH 3 ( 3 H,s) ,2 ppm CH 2 ( 4 H,m), 1 2 ppm CH 2 ( 4 H,m),0 8 ppm CH 3 ( 6 H,td) I EXEMPLE 5: Acide ( 2 R)-2-éthyl-2-(méthoxycarbonyl)hexanoque Stade A: Diméthyl 2-éthyl-2-l 2-( 2-méthyl-l,3-dioxolan-2yl)éthyllmalonate On mélange 0,45 cm 3 d'éthylène glycol, 10 mg d'acide paratoluène sulfonique et 0,88 cm 3 d'orthoformiate de méthyle 10 puis ajoute 0,92 g de produit obtenu au stade A de l'exemple 3 On maintient sous agitation pendant 24 h à température ambiante puis verse dans 20 cm 3 d'une solution acqueuse à 1 % de bicarbonate de sodium On extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite On obtient 1,6 g de produit attendu. Spectre RMN (CDC 13) 250 M Hz 4 ppm O-CH 2-CH 2-O ( 4 H,s),3 75 ppm OCH 3 ( 6 H,s) , 2 ppm CH 2 ( 4 H,m),1 5 ppm CH 2 ( 2 H,)m,l 4 ppm CH 3 ( 3 H,s),0 9 ppm ( 3 H,t). Stade B: Acide( 2 R)-2-éthyl-2-(méthoxycarbonyl)-4-( 2-méthyl1,3-dioxolan2-yl)butanoique On mélange 20 cm 3 d'eau, 0,55 g de produit obtenu au stade A et 2 cm 3 de diméthyle sulfoxide, maintient sous agitation à 25 30-32 C puis ajoute lentement 0,266 g de chirazyme E 1 en maintenant la température vers 33 C et le p H à 7,2-7,5 par addition de soude 0,5 N Après 24 h on ramène la température à 20 C puis ajoute 10 cm 3 de chlorure de méthylène On acidifie par addition de 2,3 cm 3 d'acide chlorydrique i N, 30 décante, lave la phase organique à l'eau, la sèche et la concentre à sec sous pression réduite On obtient 0,452 g de produit attendu brut. Spectre RMN (CD C 13) 250 M Hz 4 ppm O-CH 2-CH 2-O ( 4 H,s),3 8 ppm OCH 3 ( 6 H,s) , 2 ppm CH 2 ( 4 H,m),1 6 ppm CH 2 ( 2 H,m),1 4 ppm CH 3 35 ( 3 H,s),0 9 ppm CH 3 ( 3 H,t) Ee= 99 % RMN CDC 13 en présence de (R) Methyl Benzyl amine Stade, C: Acide( 2 R)-2-éthyl-2-(méthoxycarb Qnyl)hexanoique On mélange 0 4 g du produit obtenu au stade B dans 8 ml de NH 3 liquide à -70 C avec 0 22 mg de Na On maintient la température à -70 C pendant 3 h A -30 C, on ajoute en lh une solution de NH 4 C 1 ( 2 ml) et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite On obtient 0 31 g de produit attendu. Spectre RMN (CDC 13) 250 M Hz 3 79 ppm OCH 3 ( 3 H,s) ,2 ppm CH 2 ( 4 H,m), 1 2 ppm CH 2 ( 4 H,m),0 8 ppm CH 3 ( 6 H,td). 10 EXEMPLE 6: Acide ( 2 R)-2-éthyl-2-(méthoxycarbonyl)hexanoque Stade A: ( 2 E)diméthyl 2-lbut-2-ènyll-2-éthylmalonate On mélange sous gaz inerte 10 cm 3 de diméthyl 2-éthylmalonate, 15 20 cm 3 de DMF etl 27 g de Na H à O C On introduit en 1 h 5 8 g de 2 butène 4 chloro tout en maintenant la température à O C. Après 2 h de réaction à O C, on introduit 10 ml de H Cl i N, puis on concentre, on ajoute 10 ml d'eau et on extrait à l'ether isopropylique Après extrait sec, on récupère 8,2 g 20 (E/Z/85/15)d'une huile. Spectre RMN (CD C 13) 250 M Hz 4,6 ppm H vilylique (H,td),4 2 ppm H vinylique (H,q),3 75 ppm OCH 3 ( 6 H,s) , 2,5 ppm CH 2 ( 2 H,dd),2 4 ppm CH 3 ( 3 H,d),1 4 ppm CH 2 ( 2 H,q),0 9 ppm ( 3 H,t). Stade B: Acide ( 2 R,4 E)-2-éthyl-2-(méthoxycarbonyl)hex-4ènoque On mélange 8 g de produit obtenu au stade A On ajoute lentement 8 g de chirazyme E 1 en maintenant la température vers 33 C et le p H à 6,88 par addition de soude MN Après 30 24 h on extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite On obtient 6 8 g de produit attendu. Spectre RMN (CDC 13) 250 M Hz 4,6 ppm H vinylique (H,td),4 2 ppm H vinylique (H,q),3 70 ppm OCH 3 ( 3 H,s) , 2,6 ppm CH 2 ( 2 H,dd),2 5 35 ppm CH 3 ( 3 H,d),1 5 ppm CH 2 ( 2 H,q),0 9 ppm ( 3 H,t). Ee= 26 % RMN CD C 13 en présence de (R) Methyl Benzyl amine Stade C: Acide ( 2 R)-2-éthyl-2-(méthoxycarbonyl)hexanoque On mélange 6 g de produit obtenu au stade B, 60 cm 3 de tétrahydrofurane, 1 25 g de palladium à 10 % sur charbon et 6.25 cm 3 de triéthylamine On place sous atmosphère d'hydrogène et maintient sous agitation vers 26, C pendant 20 h On filtre le catalyseur et le lave au tétrahydrofurane. On concentre le filtrat à sec sous pression réduite et le reprend par 25 cm 3 d'éther isopropylique et 25 cm 3 d'eau On acidifie le mélange par addition de 7 cm 3 d'acide chlorydrique 10 2 N, décante et réextrait la phase acqueuse par 25 cm 3 d'éther isopropylique On lave les phases organiques réunies à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite On obtient 5.7 g de produit attendu. Spectre RMN (CD C 13) 250 M Hz 3 79 ppm OCH 3 ( 3 H,s) ,2 ppm CH 2 15 ( 4 H,m), 1 2 ppm CH 2 ( 4 H,m),0 8 ppm CH 3 ( 6 H,td). EXEMPLE 7: Acide ( 2 S)-2-(bromométhyl)-2-éthylhexanoque Stade A: ( 2 R) méthyl-2-éthyl-2-(hydroxyméthyl)hexanoate On concentre 27,4 g de solution d'anhydride mixte obtenue à l'exemple 2 à 16 g puis y ajoute sous agitation et sous gaz inerte 53 cm 3 de diméthylformamide On refroidit vers + 2 C puis ajoute lentement 1,75 g de borohydrure de sodium. lh 45 mn après la fin de l'introduction on rajoute 0,17 g de 25 borohydrure de sodium puis de nouveau 1 h plus tard, 0,17 g de borohydrure de sodium On ajoute ensuite 73 cm 3 d'éther isopropylique puis, à 6-10 C, en 15 mn, 35 cm 3 d'une solution aqueuse à 5 % d'acide tartrique Après 5 mn sous agitation, on décante, réextrait la phase aqueuse à l'éther isopropylique 30 puis lave les phases organiques réunies par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis à l'eau On sèche, concentre à sec sous pression réduite et obtient 7,3 g de produit attendu brut que l'on chromotographie sur silice en éluant au mélange heptane-acétate d'éthyle 7-3 On obtient 35 7 2 g de produit purifié. Spectre RMN (CD C 13) 250 M Hz 3 79 ppm OCH 3 ( 3 H,s) ,3 69 ppm CH 2 OH ( 2 H,s),2 ppm CH 2 ( 4 H,m), 1 2 ppm CH 2 ( 4 H,m),0 8 ppm CH 3 ( 6 H,td). Stade B: Acide( 2 R)-2-éthyl L 2-(hydroxyméthyl)hexanoque On dissout 7 g de produit obtenu au stade A dans 70 ml de méthanol et on ajoute à O C 37 ml de soude 1 N On maintient à 5 O C lh; on concentre le milieu, on reprend par 37 ml d'H Cl 1 N et on extrait le produit attendu avec 2 * 50 ml d'acétate d'éthyle On obtient 5 6 g de produit attendu. Spectre RMN (CD C 13) 250 M Hz 3 69 ppm CH 2 OH ( 2 H,s),1 6 ppm CH 2 ( 4 H,m), 1 2 ppm CH 2 ( 4 H,m),0 8 ppm CH 3 ( 6 H,td). 10 Stade C: Acide( 2 S)-2-(bromométhyl)-2-éthylhexanoque On mélange 5 6 g de produit obtenu comme décrit au stade B 34.8 cm 3 d'acide bromohydrique à 62 % puis porte à 92 C 2 C sous agitation pendant 7 heures puis laisse au repos pendant 15 16 heures à 20 C On refroidit à O C ajoute 60 cm 3 d'eau puis 9.8 cm 3 de soude à 32 % On maintient sous agitation et introduit 25 cm 3 de toluène puis de nouveau 50 cm 3 d'eau et cm 3 de toluène et agite pendant 1 heure à 20 C On décante, réextrait au toluène, réunit les phases organiques, sèche et 20 concentre à sec sous pression réduite On obtient 6 1 g de produit attendu brut que l'on purifie par distillation sous 2 mm Hg On obtient 3 17 g de produit attendu (Eb 2 = 1181240 C). Spectre RMN (CD C 13) 250 M Hz 3 52 ppm CH 2 Br ( 2 H,s),1 6 ppm CH 2 25 ( 4 H,m), 1 2 ppm CH 2 ( 4 H,m),0 8 ppm CH 3 ( 6 H,td). D( 20 > ( 1 % CH C 13)=+ 4 REVENDICATIONS 1/ Un composé chiral (R) ou (S)répondant à la formule (I) H 3 C C CH R 1 ICI Ci O 2 (O) O O dans laquelle R 1 représente un radical hydroxy ou R'1, R'1 représentant un groupement activateur de la fonction acide, et R 2 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou un radical benzyle. 2/ Un composé de formule (I) telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R 1 est choisi dans le groupe constitué par un radical hydroxy, un atome de chlore ou de brome, un reste d'anhydride mixte, un reste de thioester activé, un reste d'ester activé et un reste d'amide activé. 20 3/ Un composé de formule (I) telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R 2 est choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et un radical benzyle. 25 4/ Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (II) H (II) H 3 CI/ R 202 C CO 2 R 2 dans laquelle R 2 est défini comme à la revendication 1, par un réactif susceptible de fixer une chaîne de formule A T CH / CH C 2 CH CH 2 dans laquelle soit A et B représentent un atome d'hydrogène et C représente un atome de brome, soit A et B forment une deuxième liaison carbone-carbone et C représente un atome d'hydrogène, soit A et C représentent un atome d'hydrogène et 10 B représente une fonction cétone, pour obtenir un composé de formule (III) B A C H 3 C (III) R 202 C CO 2 R 2 dans laquelle A, B, C et R 2 ont les significations précitées, 20 dont, le cas échéant, on protège la fonction cétone que peut représenter B, pour obtenir un composé de formule (III') B' H 3 C (III') R 202 C CO 2 R 2 dans laquelle R 2 a la signification précitée et B' représente 30 une fonction cétone protégée, puis traite le composé de formule (III) ou (III') par un enzyme ayant une activité hydrolytique, pour obtenir un composé chiral de formule (IV) : A C (IV) H 3 C ou un composé chiral de formule (IV 1) : A C / (IV 1) H 3 C R 202 C CO 2 H dans laquelle A, B, C et R 2 ont les significations précitées, ou un composé correspondant de formule (IV') ou (IV'1) Bl H 3 C H 3 HO 21 CO 2 R 2 (IV') H 3 C R 202 C :H 3 CO 2 H (IV'1) dans laquelle B' et R 2 ont les significations précitées, composé de formule (IV) ou (IV 1) ou (IV') ou (IV'1) que l'on 20 traite dans des conditions susceptibles de générer le composé chiral correspondant de formule (IA) : H 3 C / CH 3 HO 2 C CO 2 R 2 (IA) dans laquelle R 2 a la signification précitée, correspondant à un composé de formule (I) dans laquelle R 1 est un radical hydroxy, que, le cas échéant, l'on traite par un agent activateur de la fonction acide, pour obtenir un composé chiral de formule (IB) H 3 C CH 3 R'10 C CO 2 R 2 (l B) dans laquelle R 2 a la signification précitée, correspondant à un composé de formule (I) dans laquelle R'1 est défini comme à la revendication 1. 5/ Application des composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1, à la préparation du composé chiral de formule (A) : H 3 ( CH 3 CO 2 H (A) caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (I) à l'action d'un agent réducteur, pour obtenir un composé chiral de formule (V) : H 3 C CH 3 HOH 2 C CO 2 R 2 (V) dans laquelle R 2 a la signification indiquée à la revendication 1, que l'on saponifie pour obtenir l'acide 10 chiral de formule (VI) H 3 C CH 3 HOH 2 C CO 2 H (VI) que l'on soumet à l'action d'un agent de bromation, pour obtenir le composé chiral de formule (A). 6/ Application selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'on met en oeuvre un composé de formule (I) dans laquelle R 1 représente R'l, tel que défini à la revendication 1. 7/ Les composés de formules: B C H 3 C R 202 C (III) et Bl H 3 C CH 3 R 202 C C 2 R 2 (III') dans lesquelles soit A et B forment une deuxième liaison carbone-carbone et C représente un atome d'hydrogène,soit A et C représentent un atome d'hydrogène et B représente une fonction cétone, et B' et R 2 sont tels que définis à la revendication 4. 8/ Les composés chiraux de formules: B H 3 C HO 2 C (IV) et C H 3 C R 202 C ( IV 1) CO 2 H et B, H 3 C et (IV') H 3 C (IV'1) dans lesquelles A, B, C, B' et R 2 sont tels que définis à la revendication 4. 9/ Les composés chiraux de formules: H 3 C CH 3 HOH 2 C C 02 R 2 (v) et H 3 C CH 3 HOH 2 C CO 2 H (VI) dans lesquelles R 2 est tel que défini à la revendication 5. 10/ Le composé chiral de formule (A) : H 3 C CH 3 CO 2 H (A) 25