FR 2849032 A1 20040625 FR 0216688 A 20021223 CH 3-CH 2 l 32 XC Cl-NH N OH Br i (i) DERIVE DE 5-( 4-BROMOPHENYL) I -( 2,4-DICHLOROPHENYL)-4-ETHYLN(PIPERIDIN-1-YL)-Il H-PYRAZOLE-3-CARBOXAMIDE, SA PREPARATION, SON APPLICATION EN THERAPEUTIQUE. La présente invention se rapporte à un dérivé de 5-( 4-bromophényl)-1-( 2, 4dichlorophényl)-4-éthyl-N-(pipéridin 1 -yl) 1 H-pyrazole-3-carboxamide à sa préparation et à son application en thérapeutique. Le 5-( 4-bromophényl) 1-( 2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-N-(pipéridin 1-yl) 1 Hpyrazole-3-carboxamide est décrit dans la demande de brevet internationale 10 WO 00/46209 Par ailleurs des dérivés de 1,5-diphényl-l H-pyrazole-3-carboxamide sont décrits dans le brevet européen EP-0576 357. La présente invention a pour objet un composé répondant à la formule (I): O CH 3 -CH l I C-NH-N OH Br (I) Cl Le composé de formule (I) peut exister à l'état de sel De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou 25 l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Le composé de formule (I) peut également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Ainsi le composé de formule (I) objet de l'invention est le 5-( 4bromophényl)-1( 2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-N-(pipéridin 1 -yl) 1 Hpyrazole-3-carboxamide. Conformément à l'invention, on peut préparer le composé de formule (I) selon le procédé qui suit Ce procédé est caractérisé en ce que l'on traite un dérivé fonctionnel de l'acide 5-( 4-bromophényl) 1-( 2,4dichlorophényl)-4-éthyl IH-pyrazole-335 carboxamide de formule: CH 3-CH 2 COOH N 1 Br (n) CI avec un dérivé de 1-aminopipéridine de formule: 10 H 2 N-N OH (III) La réaction est effectuée en milieu basique, par exemple en présence de triéthylamine dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane. 15 Comme dérivé fonctionnel de l'acide (II) on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en C 1-C 4 dans lequel l'alkyle est droit ou ramifié, un ester activé, par exemple l'ester de p-nitrophényle, ou l'acide libre opportunément activé, par exemple, avec le N,N-dicyclohexylcarbodiimide ou avec l'hexafluorophosphate de benzotriazol-N-oxotris(diméthylamino) phosphonium (BOP). 20 Ainsi par le procédé selon l'invention, on peut faire réagir le chlorure de l'acide de formule (II) obtenu par réaction du chlorure de thionyle sur l'acide de formule (II) dans un solvant inerte, tel que le benzène ou le toluène, ou un solvant chloré (le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofurane, dioxane par exemple), ou un amide (N,Ndiméthylformamide par 25 exemple) sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre O C et la température de reflux du solvant. Le composé de formule (II) est préparé selon la demande de brevet La ( 4hydroxy)N-aminopipéridine de formule (III) est préparée selon le schéma 30 réactionnel suivant: Schéma 1 OH OH OH Na NO 2 Li AIH 4 N NN H I NO NH 2 (IV) (V) (III) Le dérivé nitrosoamine de formule (V) est préparé à partir de 4- hydroxypipéridine par action du nitrite de sodium dans l'eau. La réduction du dérivé nitrosamine de formule (V) est effectuée en présence 15 d'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant anhydre tel que le tétrahydrofurane (THF). L'exemple suivant décrit la préparation du composé conforme à l'invention. Cet exemple n'est pas limitatif et ne fait qu'illustrer la présente invention. Dans l'Exemple on utilise les abréviations suivantes: Ac O Et: acétate d'éthyle THF: tétrahydrofurane Pour les spectres de Résonnance Magnétique Nucléaire (RMN) du proton, mesurés à 200 M Hz dans le DMSO-d 6, les déplacements chimiques observés sont exprimés ainsi: S: singulet; se: singulet élargi; d: doublet; t: triplet; m 25 multiplet; me: multiplet élargi. EXEMPLE 1 A: 1-nitrosopipéridin-4-ol On dissout 15 g de pipéridin-4-ol dans 65 ml d'eau et l'on refroidit entre O C et C à l'aide d'un bain de glace puis on coule goutte à goutte la solution formée sur 30 une solution contenant 20,5 g de nitrite de sodium dans 65 ml d'eau, en maintenant à 30 une température inférieure à 5 C On ajoute 12 ml d'acide acétique puis on laisse revenir à température ambiante et on laisse une nuit sous agitation On refroidit au bain de glace et on ajoute Na 2 CO 3 solide pour atteindre un p H supérieur à 7 On ajoute de l'eau, extrait par Ac O Et, décante puis sèche sur Mg SO 4 et concentre à sec 35 sous vide On obtient le composé attendu sous forme d'huile, m = 16,11 g. 35 B: 1-aminopipéridin-4-ol Sous azote on place 5 g de Li AIH 4 en suspension dans 70 ml de THF anhydre, on refroidit entre O C et 5 C et on coule goutte à goutte 10 % d'une solution contenant 8 g de 1- nitrosopipéridin-4-ol dans 40 ml de THF anhydre, on contrôle la température à l'aide d'un bain de glace, on ajoute 50 ml de THF puis la solution de 1nitrosopipérid-4-ol restante On chauffe le milieu réactionnel 3 heures à reflux puis on le laisse une nuit à température ambiante On refroidit au bain de glace entre O C et 5 C puis on ajoute lentement 5 ml d'eau puis 5 ml d'une solution de Na OH à 15 % et à nouveau 15 ml d'eau Après une heure sous agitation à température ambiante, on filtre 10 le milieu réactionnel, rince abondamment avec du THF puis on concentre sous vide. L'huile obtenue est chromatographiée sur alumine en éluant par un mélange CHC 13/Me OH ( 96/4; v/v) Le composé attendu est obtenu sous forme d'huile m = 2,5 g. RMN DMSO 4,4 ppm: se: 1 H; 3,3 ppm: m: 1 H; 2,6 et 2,0 ppm: me: 4 H; 1,6 15 etl 1,3 ppm:me:4 H. C: 5-( 4-bromophényl) 1 -( 2,4-dichlorophényl)-4éthyl-N-( 4-hydroxypipéridin 1-yl)1 H-pyrazole-3-carboxamide. Sous azote, on introduit 1,46 g de 1-aminopipéridin-4-ol dans 100 ml de CH 2 C 12, on ajoute 3,18 ml de triéthylamine puis on coule, à une température comprise entre 20 O C et 5 C une solution contenant 5,26 g de chlorure de l'acide de 5-( 4bromophényl) 1 -( 2,4-dichlorophényl)-4éthyl-N-( 4-hydroxypipéridin 1-yl) 1 Hpyrazole-3-carboxamide dans 50 ml de CH 2 C 12 On abandonne une nuit à 4 C puis on verse le milieu réactionnel sur de l'eau glacée et décante La phase organique est lavée par une solution de Na 2 CO 3 à 5 %, une solution saturée de Na CI, puis séchée sur 25 Mg SO 4 et concentrée à sec sous vide Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant par un mélange toluène/acétate d'éthyle ( 80/20; v/v) Après élimination du solvant, on obtient 3,7 g du produit attendu qui cristallise dans l'éther isopropylique, F = 178 C. Le composé selon l'invention a fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant 30 de déterminer son action antagoniste des récepteurs CB 1 aux cannabinoides. Le composé de formule (I) possède une très bonne affinité in vitro (IC 50 = 32 n M) pour les récepteurs aux cannabinodes CB 1, dans les conditions expérimentales décrites par M Rinaldi-Carmona et al (FEBS Letters, 1994, 350, 240244). La nature antagoniste du composé de formule (I) a été démontrée par les résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase comme décrits dans M. Rinaldi-Carmona et al, J Pharmacol Exp Ther, 1996, 278, 871-878. La toxicité du composé de formule (I) est compatible avec son utilisation en tant que médicament. Selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou de l'un de ses sels, solvats ou hydrates pharmaceutiquement acceptables Les médicaments peuvent être utiles pour prévenir ou traiter les maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoides CB 1. Par exemple et de manière non limitative, le composé de formule (I) est utile comme médicament psychotrope, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, ainsi que pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de 15 substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique. Le composé de formule (I) selon l'invention peut être utilisé comme médicament pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, 20 des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie. Le composé de formule (I) selon l'invention peut également être utilisé comme médicament dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en 25 particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance De plus, le composé de formule (I) peut être utile comme neuroprotecteur, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives: incluant la chorée, la chorée de Huntington, le syndrome de 30 Tourrette. Le composé de formule (I) selon l'invention peut être utilisé comme médicament dans le traitement de la douleur: les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguÙs périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire. Le composé de formule (I) selon l'invention peut être utilisé comme médicament 35 dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment en tant qu'anorexigène ou pour le traitement de l'obésité ou de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant De plus, le composé de formule (I) selon l'invention peut être utilisé en tant que médicament dans le traitement des troubles gastro-intestinaux, des 5 troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, de l'asthme, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier 10 autoimmunes et neuroinflammatoires tel que l'arthrite rhumatode, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse et pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré. Selon la présente invention, le composé de formule (I) est tout particulièrement utile pour le traitement des troubles psychotiques, en particulier la schizophrénie; pour le traitement des troubles de l'appétit et de l'obésité pour le traitement des troubles mnésiques et cognitifs; pour le traitement de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique, c'est à dire pour le sevrage alcoolique et pour le sevrage 20 tabagique. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace du composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou 25 solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour 30 l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des 35 troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les 5 formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 10 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg. Il peut y avoir des cas particuliers o des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats. REVENDICATIONS 1 Composé répondant à la formule (I): Br ( 1) Cl à l'état de base ou de sel, ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats. 2 Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on traite un dérivé fonctionnel de l'acide 5-( 4bromophényl) 1 -( 2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-N-(pipéridin 1 -yl) 1 H- pyrazole-3carboxamide de formule: CH 3-CH 2 _ -COOH Br (II) avec un dérivé de 1-aminopipéridine de formule: H 2 N-NN OH (III) 3 Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon la revendication 1, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). 4 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de 35 formule (I) selon la revendication 1, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de toute maladie dans laquelle le récepteur aux cannabinodes CB 1 est impliqué. 6 Utilisation selon la revendication 5 pour le traitement des troubles de l'appétit, de l'obésité. 7 Utilisation selon la revendication 5 pour le traitement des troubles mnésiques et cognitifs. 8 Utilisation selon la revendication 5 pour le traitement de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique.