FR 2853901 A1 20041022 FR 0304763 A 20030416 R3-CH2-- CH2-CH2- CH-C02- R2 R3 I I Z-Z I I --r La présente invention concerne un procédé amélioré de préparation de dérivés de l'acide hexahydropyridazine-3-carboxylique. L'acide hexahydropyridazine-3-carboxylique et ses dérivés sont des composés très utiles comme intermédiaires pour la préparation de médicaments. Plusieurs procédés ont été proposés pour leur synthèse. Dans la demande de brevet WO 99/55724, il est décrit un procédé de préparation d'acide hexahydropyridazine-3-carboxylique portant en position 1 10 un substituant arylméthyloxycarbonyle à partir de 2,5dihalogénopentanoate d'alkyle et de 1,2-hydrazinedicarboxylate de bisarylméthyle. Le procédé se déroule en 2 étapes. Dans la première étape, on forme d'abord le composé intermédiaire 15 tétrahydro-1,2- bisarylméthyle qui est isolé puis il est soumis à un traitement basique pour obtenir le dérivé de l'acide souhaité. Le schéma réactionnel est le suivant: O CO2aIc Aryl - CH20 -C Hal + N-H ai N-H Aryl -CH20-Cç Il o 0 0 il il Aryl-CH20 -C Aryl - CH20 - I" N base N Aryl-CH20 0 C002alc CO2H La mise en oeuvre de ce procédé présente des inconvénients. De très grandes quantités de solvants sont utilisées. Certains de ces solvants sont cancérigènes 35 tel que le diglyme, solvant de la première étape. D'autres sont facilement inflammables tels que les éthers, comme l'éther isopropylique, qui servent à isoler les composés. D'autres sont nocifs pour la santé des opérateurs et pour l'environnement tels que 5 l'éthanol, solvant de la réaction de la deuxième étape ou les solvants chlorés, comme le dichlorométhane, employés pour les extractions des composés. Ces grandes quantités de solvant nécessitent l'utilisation de réacteurs volumineux, entraînent des 10 manipulations nombreuses pour les éliminer ou effectuer des échanges. Les temps de main-d'oeuvre, d'occupation des réacteurs et des autres installations sont donc très importants. Il en résulte aussi des pertes de rendement et une pureté des composés non satisfaisante. De plus 15 selon ce procédé, certaines purifications des composés s'effectuent par chromatographie sur support solide qui est une méthode non rentable industriellement. Il existait par conséquent un besoin d'améliorer les conditions de mise en oeuvre du procédé afin d'obtenir plus rapidement et plus économiquement les dérivés souhaités. L'invention a pour objet un procédé de préparation des dérivés de l'acide hexahydropyridazine-3carboxylique de formule (I) COOH N H C-0-R o dans laquelle R représente un radical alkyle saturé ou insaturé, substitué ou non, un radical aralkyle substitué ou non ou un radical aryle substitué ou non, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) R3- CH2-- CHz--CH2-CH-C02-R2 R3 dans laquelle R2 représente un radical alkyle substitué ou non, et R3 représente un atome d'halogène ou un groupe organique 10 nucléofuge, avec un composé de formule (III) O ii /C-O-R H-N I O 9-0-R dans laquelle R a la signification précédente, en présence d'une base dont le pK est égal ou supérieur 20 à 8,5, dans un solvant organique choisi parmi les cétones, pour obtenir le composé intermédiaire tétrahydro-l,2,3-pyridazine tricarboxylate de formule (IV) il R-O-C/N 1N R-"-c 2l ô C02R2 dans laquelle R et R2 ont les significations précédentes, qui n'est pas isolé et que l'on traite par un milieu aqueux basique, pour obtenir les dérivés de l'acide hexahydropyridazine-3-carboxylique de formule (i). Selon ce procédé, les quantités de solvant organiques utilisées sont très réduites. Seule la première réaction est effectuée en présence d'un solvant organique de type cétonique, par conséquent non toxique. Le composé intermédiaire de formule (IV) tétrahydro-1,2,3-pyridazinetricarboxylate n'est pas 5 isolé du milieu. Par conséquent, aucun traitement avec un acide, aucune extraction avec un solvant organique comme effectués dans l'exemple ld) page 9 de la demande de brevet WO 99/55724 n'est nécessaire. Le solvant pour effectuer la deuxième réaction ne 10 pose pas de problème puisqu'il s'agit de l'eau. on évite ainsi l'utilisation d'un solvant alcoolique qu'il faut ensuite éliminer comme c'est le cas dans l'exemple 1, paragraphe e) pages 9 et 10 du document de l'art antérieur précédemment cité. La productivité selon le procédé de l'invention est ainsi considérablement augmentée. Par ailleurs, la récupération du dérivé final de formule (I) s'effectue simplement par cristallisation dans un milieu biphasique eau/solvant. On évite de cette 20 façon les nombreuses extractions au dichlorométhane pratiquées selon le procédé antérieur. Le procédé selon l'invention permet d'obtenir les dérivés de formule (I) aussi bien sous leur forme racémique que sous leur forme optiquement active R ou S. 25 Les composés de formule (II) et (III) utilisés comme produits de départ sont des composés connus qui se trouvent dans le commerce ou qui peuvent se préparer selon des méthodes connues. Dans les composés de formule (I) et (III), R 30 lorsqu'il représente un radical alkyle est en particulier un radical en Cl à C8. Il peut être saturé ou insaturé comme par exemple le radical allyle ou vinyle. Comme substituants, on peut citer notamment les atomes d'halogène tel que le chlore, de préférence non 35 situés en position 1. Lorsque R représente un radical aralkyle, il est de préférence un radical de formule -CH2-R1 dans laquelle R1 est un radical aryle substitué ou non. Le radical R1 peut porter un ou plusieurs 5 substituants choisis notamment parmi les atomes d'halogène, tel que de chlore, les radicaux alkyle en particulier en Cl à C3. R peut également représenter un radical aryle portant ou non un ou plusieurs substituants choisis notamment parmi les radicaux alkyle, en particulier en Cl à C4, les radicaux alcoxy, en particulier en C1 à C4, et phénoxy, les atomes d'halogène, tel que de chlore et de fluor. Par radical aryle, on entend un radical aromatique 15 hydrocarboné mono ou polycyclique, les cycles étant condensés ou non, en particulier un radical en C6 à C14 tel que le radical naphtyle ou biphényle, de préférence le radical phényle. R2 peut représenter un radical alkyle linéaire ou 20 ramifié, substitué ou non, notamment en Cl à C20, en particulier en C1 à C8, de préférence en Ci à C4. Comme substituants de R2, on peut notamment citer les radicaux alcoxy en particulier méthoxy et éthoxy. Comme exemple de radical R, on peut citer les 25 radicaux isopropyle et isobutyle. Les radicaux méthyle et éthyle conviennent bien. R3 représente un atome d'halogène ou un groupe organique qui peut être séparé facilement du reste de la molécule dans les conditions du procédé, tel qu'un 30 groupe mésylate ou tosylate. Comme atomes d'halogène représentés par R3, on peut citer les atomes de chlore, de brome ou d'iode et de préférence les atomes de chlore ou de brome. On a trouvé qu'une amélioration du procédé 35 antérieur consiste à faire réagir le composé de formule (II) avec le composé de formule (III) dans un milieu solvant organique choisi parmi les cétones. Comme cétones, on peut citer la méthyléthylcétone, la méthyl isobutylcétone, la méthyltertiobutylcétone, la diisopropylcétone, utilisées seules ou en mélange. L'acétone est le solvant préféré. Le composé (II) est généralement utilisé en quantité comprise entre 1 et 1,5, de préférence entre 1 et 1,1 mole par mole de composé de formule (III). La réaction a lieu en présence d'une base dont le 10 pK est supérieur ou égal à 8,5. Comme bases, on peut citer les carbonates de métaux alcalins, en particulier comme le sodium ou le potassium, les amines tertiaires comme la triéthylamine, la N-méthylmorpholine. La base est de préférence présente dans le milieu en quantité 15 comprise entre 2 et 3 moles par mole du composé de formule (II). On peut pour faciliter la réaction ajouter dans le milieu réactionnel, un catalyseur de transfert de phase solide-liquide tel qu'un sel de tétraalkylammonium, ou 20 un tensio-actif. La température de la réaction dépend du solvant utilisé. Elle est généralement comprise entre 500 et 100O C. De préférence, on choisit une température comprise entre 550 et 650C. La durée de la réaction est 25 également fonction du solvant utilisé. Elle est généralement d'environ 25 à 35 heures. Contrairement au procédé selon l'art antérieur, le dérivé d'hydrazine intermédiaire formé, de formule (IV), n'est pas isolé. On a trouvé que l'on pouvait le faire 30 réagir avantageusement dans de nouvelles conditions sans que son isolement soit nécessaire. On évite ainsi les nombreux traitements et extractions obligatoires lorsqu'on veut le récupérer et les pertes de produits qui en résultent. Le composé de formule (IV) est ainsi traité par un milieu aqueux basique. De préférence, le milieu aqueux * 2853901 doit être fortement basique, en particulier le pH doit être supérieur ou égal à 12. La basicité est apportée par un composé minéral ou organique. Une base minérale choisie parmi les 5 hydroxydes de métaux alcalins, en particulier de sodium et de potassium, convient bien. Comme composés organiques apportant une forte basicité, on peut citer les alcoolates alcalins ou alcalino-terreux comme le méthylate, l'éthylate ou le tertiobutylate de sodium ou 10 de potassium. La quantité de base à employer est généralement comprise entre 3 et 6 équivalents molaires par rapport au composé (III). Une quantité de 4 à 5 équivalents molaires convient bien. De préférence, pour des raisons pratiques les hydroxydes de métaux alcalins sont utilisés en solution aqueuse. On a trouvé qu'il était beaucoup plus intéressant d'effectuer la deuxième réaction en utilisant l'eau 20 comme solvant. La quantité d'eau employée est généralement comprise entre 1 et 10 litres par kilogramme de composé (III). On élimine généralement la majorité du solvant 25 cétonique utilisé pour la première réaction, par exemple par distillation, avant d'effectuer la mise en oeuvre de la deuxième réaction. De préférence la totalité du solvant est enlevée. La température de la deuxième réaction est 30 généralement comprise entre 200C et 600C, de préférence entre 350C et 550C. Sa durée est en général de 2 à 12 heures. On a trouvé également que l'on peut récupérer très facilement le composé de formule (I) en le faisant 35 cristalliser directement dans le milieu réactionnel et cela malgré la présence de l'alcool, en particulier aralkylique, formé au cours de la dernière réaction. Pour ce faire, on mélange le milieu réactionnel avec un acide et un solvant organique dans lequel le composé (I) n'est pas soluble. De préférence, le solvant est utilisé avant l'acide. Comme acides, on peut citer l'acide acétique ou l'acide formique et de préférence l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. On emploie l'acide en quantité suffisante pour 10 amener le pH du milieu entre 0,5 et 2 et de préférence aux environs de 1. L'acide chlorhydrique convient bien. Comme solvants ne dissolvant pas les composés de formule (I), on peut en particulier citer les solvants diluant les alcools, solvants en général peu polaires 15 tels que les hydrocarbures aromatiques, les hydrocarbures aliphatiques, de préférence non chlorés, les éthers et les acétates. De façon préférée, on utilise le toluène et les xylènes. Il n'est pas nécessaire d'employer une grande quantité de solvant organique. Généralement, cette quantité est comprise entre l et 5 litres par kilogramme de composé (III). Les composés de formule (I) sont alors en 25 suspension dans la phase organique. Cette phase peut être séparée de la phase aqueuse selon des méthodes classiques, par exemple par décantation et les composés facilement récupérés notamment par filtration. Le procédé selon l'invention permet d'obtenir les 30 dérivés de formule (I) avec de bons rendements, souvent supérieurs ou égaux à 70 % et une grande pureté déterminée par HPLC supérieure à 97 %. L'exemple qui suit illustre l'invention sans toutefois la limiter. RY'P.MPT.F Dans un réacteur de 8 litres équipé, on introduit 1 kg (3,3 mol) de 1,2-dibenzyloxycarbonylhydrazine, 5 0,025 kg de bromure de tétrabutylammonium, 1 kg (2,2 éq) de carbonate de potassium (K2C03) en poudre fine et 5 1 d'acétone et on agite le mélange. On ajoute ensuite 1 kg (3,65 mol) de 2,5dibromovalérate de méthyle et on chauffe au reflux de 10 l'acétone pendant 24 heures. On refroidit le mélange à 0 C. On sépare les solides par essorage. On concentre ensuite le milieu liquide sous pression réduite jusqu'à l'obtention d'un concentrat 15 huileux. On ajoute alors 1 1 d'eau puis 1,66 1 de lessive de soude à 30 % en maintenant la température à 40 et on agite le mélange réactionnel pendant 5 à 7 heures à cette température. On ajoute 2,6 1 de toluène puis lentement 1,4 1 d'acide chlorhydrique à 36 % pour obtenir un pH d'environ 1. L'acide 1-benzyloxycarbonylhexahydropyridazin-3-yl carboxylique de formule (I) cristallise. On l'essore, on le lave avec du toluène puis avec de l'eau, et on le sèche. On recueille ainsi 0,62 kg d'acide sec (rendement global 71 %) de pureté, déterminée par HPLC, supérieure à 97,0 %. REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation des dérivés de l'acide hexahydropyridazine-3carboxylique de formule (I) COOH NXH I O Il l0 10 dans laquelle R représente un radical alkyle saturé ou insaturé, substitué ou non, un radical aralkyle substitué ou non ou un radical aryle substitué ou non, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) 15 R3-CH2 CH2Z-CH2-CH-CO2-R2 R3 dans laquelle R2 représente un radical alkyle substitué 20 ou non, et R3 représente un atome d'halogène ou un groupe organique nucléofuge, avec un composé de formule (III) o Il /C-O-R H-N I H-N 9-0-R 0 dans laquelle R a la signification précédente, en présence d'une base dont le pK est égal ou supérieur à 8,5, dans un solvant organique choisi parmi les cétones, pour obtenir le composé intermédiaire tétrahydro-l,2,3pyridazine tricarboxylate de formule (IV) o R-0CsX N R--C/ o C02R2 dans laquelle R et R2 ont les significations précédentes, qui n'est pas isolé et que l'on traite par 10 un milieu aqueux basique pour obtenir le dérivé de l'acide hexahydropyridazine-3-carboxylique de formule (M). 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce 15 que le solvant organique est choisi parmi l'acétone, la méthyléthylcétone, la méthylisobutylcétone, la méthyltertiobutylcétone, la diisopropylcétone et leurs mélanges. 3) Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la base utilisée dans la première réaction est choisie dans le groupe constitué par les carbonates de métaux alcalins et les amines tertiaires. 4) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le solvant est l'acétone. 5) Procédé selon l'une quelconque des revendications 30 précédentes, caractérisé en ce que la base utilisée dans la première réaction est le carbonate de potassium. 6) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la base utilisée pour la deuxième réaction est choisie parmi les hydroxydes de métaux alcalins et les alcoolates de métaux alcalins ou alcalino-terreux. 7) Procédé selon la revendication précédente, caractérisé en ce que les hydroxydes de métaux alcalins sont utilisés en solution aqueuse. 8) Procédé selon la revendication 6 ou 7, caractérisé 10 en ce que la base minérale est la soude ou la potasse. 9) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que pour la deuxième réaction, la température est comprise entre 350C et 550C 15 et le volume d'eau est compris entre l et 10 litres par kilogramme de composé de formule (III). 10) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on obtient le composé 20 de formule (I) sous forme cristalline en mélangeant le milieu réactionnel avec un solvant dans lequel le composé de formule (I) n'est pas soluble et diluant les alcools et en amenant le pH du milieu à une valeur comprise entre 0,5 et 2 au moyen d'un acide. 25 11) Procédé selon la revendication précédente, caractérisé en ce que le solvant est choisi dans le groupe constitué par les hydrocarbures aromatiques, les hydrocarbures aliphatiques, les éthers et les acétates. 30 12) Procédé selon la revendication 10 ou 11, caractérisé en ce que l'acide est l'acide chlorhydrique. 13) Procédé selon l'une quelconque des revendications 35 précédentes, caractérisé en ce que Ri représente le 2853901 13 radical phényle ou naphtyle, R2 représente un radical alkyle en C1 à C4 et R3 représente un atome d'halogène. 14) Procédé selon la revendication précédente 5 caractérisé en ce que R1 représente le radical phényle, R2 représente le radical méthyle et R3 représente un atome de brome.