FR 2848110 A1 20040611 FR 0314203 A 20031203 PRODUIT D'HYGI NE BUCCODENTAIRE A USAGE HUMAIN ET VETERINAIRE BASE DE M LATONINE UTILIS E COMME PRINCIPE ACTIF DESCRIPTION OBJET DE L'INVENTION Le présent mémoire descriptif concerne une demande de brevet d'invention correspondant à un produit d'hygiène buccodentaire à usage humain et vétérinaire à base de mélatonine utilisée comme principe actif, qui peut être employé chez l'homme ou chez l'animal, et qui 15 contient de la mélatonine, tirant parti de l'activité antioxydante et immunostimulante de ce composé. Quand le produit est destiné à une utilisation chez l'homme, il se présente sous la forme d'une pâte 20 dentifrice ou de collutoires, tandis que quand il est destiné à une utilisation chez l'animal, les effets de la mélatonine sont obtenus par incorporation dudit composé dans une ration alimentaire. DOMAINE DE L'INVENTION Cette invention est destinée à une application dans l'industrie de fabrication des produits d'hygiène buccodentaire à usage humain et vétérinaire. 30 DESCRIPTION DE L'ART ANT RIEUR Tous les processus physiologiques dépendent de la capacité des cellules à recevoir des éléments nutritifs 35 et à évacuer les déchets vers l'extérieur de la cellule, et durant ces processus sont générés des radicaux libres, dont la production augmente considérablement en présence d'une maladie ou d'une lésion. Les radicaux libres ainsi formés se classent en deux groupes, à savoir: - les radicaux libres d'oxygène, et les radicaux libres d'azote. Les premiers, qui se présentent sous forme de radicaux libres d'oxygène, sont dérivés de la réduction incomplète de l'oxygène avec l'anion superoxyde et le 10 radical hydroxyle, qui est hautement toxique. Les seconds, nommément les radicaux libres d'azote, comprennent l'oxyde nitrique (NO) et les peroxynitrites, très toxiques et dérivés de la réaction 15 de l'oxyde nitrique avec l'anion superoxyde. L'oxyde nitrique est lui-même produit par l'oxyde nitrique synthétase (NOS), dont il existe au moins trois isoformes, et bien que dans les conditions 20 basales l'oxyde nitrique soit limité et contrôlé, sous l'effet de processus inflammatoires, l'expression de l'isoforme inductible de l'oxyde nitrique synthétase (NOS) augmente, en produisant des quantités très élevées d'oxyde nitrique. Dans ces conditions, les niveaux des radicaux libres d'oxygène et d'azote sont très élevés, et entraînent des lésions cellulaires et la mort des cellules, en créant ou en permettant en outre une 30 augmentation de la production des radicaux libres, qui causent une augmentation de la rigidité des membranes cellulaires et du tissu conjonctif, d aux liaisons croisées. Ceci aboutit à une diminution de l'apport de sang aux organes et aux tissus, ce qui entraîne une 35 diminution de la perfusion tissulaire, et pour lutter contre l'accumulation de bioproduits cytotoxiques dérivés des réactions d'oxydation nécessaires à la vie, les organismes vivants ont développé des processus de détoxification, des processus de réparation de l'ADN et des antioxydants naturels, ainsi que des capteurs de radicaux libres, des enzymes et des systèmes de dégradation des protéines. L'activité d'épuration intracellulaire comprend la production (probablement sous contrôle génétique) de divers antioxydants en réponse aux réactions d'oxydation, et on constate que ces systèmes sont 10 suffisants pour apporter une protection cellulaire, mais pas pour produire des effets toxiques dus à leur propre activité antioxydante. L'âge est une autre considération importante, car 15 les processus dégénératifs associés à l'âge résultent en partie de lésions non réparées des macromolécules, causées par les radicaux libres. Une proportion de 25 % de l'oxygène inhalé est convertie en radicaux d'oxygène toxiques, c'està-dire que quand un sujet 20 atteint l'âge de 70 ans, il a produit plus de 900 kg de radicaux d'oxygène, et bien que ces radicaux d'oxygène forment la base des altérations liées au vieillissement, ils sont également utilisés par la cellule pour les processus physiologiques, par exemple 25 dans le cas des phagocytes activés qui produisent 02 pour détruire les bactéries, ou comme médiateurs chimiques (activation du facteur de transcription (MFkB). Les systèmes antioxydants de l'organisme doivent 30 permettre aux radicaux d'oxygène de remplir ces fonctions nécessaires, tout en évitant leurs effets toxiques. La production des radicaux est entravée par un 35 système antioxydant endogène qui utilise divers composés endogènes et exogènes, entre autres la SOD, la catalase, le glutathion et la GSH-PX, ainsi que les vitamines A, C et E. Dans les conditions correspondant à une maladie buccodentaire et au vieillissement, la production des radicaux libres dépasse fréquemment la capacité de neutralisation de ceux- ci, si bien que beaucoup de 5 radicaux ne sont pas neutralisés et continuent à bombarder des molécules importantes sur le plan biologique, et on considère qu'ils sont au moins en partie responsables des lésions occasionnées lors de ces processus. La mélatonine est un élément extrêmement important du système antioxydant de l'organisme et elle est capable de modifier l'état rédox (réduction/oxydation) de la cellule. Quand la mélatonine capte OH, elle se transforme en un radical cation indolyle, qui présente une très faible toxicité ; ce radical purge (épure) alors l'anion superoxyde et se transforme en N-acétyl-N20 formyl-5méthoxykynurenamine. Cette série de réactions fait de la mélatonine un épurateur idéal, étant donné qu'une molécule de mélatonine épure deux radicaux libres et que pour ces 25 fonctions, la mélatonine n'a pas besoin d'un récepteur spécifique, car elle agit directement dans le cytosol et dans la membrane cellulaire, ce qui implique qu'elle n'exclut pas son action par l'intermédiaire d'un récepteur nucléaire qui module génomiquement plusieurs 30 enzymes antioxydantes comme la poly (ADP-ribose) polymérase, chargée de réparer l'ADN, la glutathione peroxydase et réductase, l'iNOS, et d'autres enzymes. Les actions de la mélatonine influencent 35 profondément l'homéostase, le métabolisme, le système immunitaire, l'entretien du tissu conjonctif et l'entretien des éléments structurels et musculaires. Ces deux derniers, nommément les éléments structurels et musculaires, sont responsables de l'élasticité et de la rigidité, et la mélatonine régule, directement et par l'intermédiaire de la calmoduline, la synthèse de la tubuline, pour former des microtubules, c'est-à-dire 5 la structure qui constitue le cytosquelette cellulaire; c'est pourquoi la mélatonine participe activement à l'entretien d'une structure cellulaire correcte et par conséquent à l'élasticité et/ou à la rigidité cellulaire. Dans des conditions normales, un tiers de la mélatonine qui circule dans le sang est excrété dans la salive et au niveau buccal, et des informations indiquent que cette excrétion salivaire de mélatonine 15 sert à maintenir des niveaux suffisants de l'hormone pour protéger localement les tissus buccaux contre les lésions qu'ils subissent continuellement, à cause ou à la suite des fonctions physiologiques de la bouche; on considère par conséquent qu'un apport de mélatonine 20 exogène dans la bouche sera très utile pour prévenir les lésions oxydatives et pour stimuler la réponse immunitaire locale. Si l'on considère en outre qu'avec l'âge, les 25 niveaux de mélatonine dans le sang diminuent considérablement, l'apport continu de mélatonine dans la bouche sous forme de pâte dentifrice et/ou de collutoire peut prévenir l'apparition de maladies buccales; des considérations identiques s'appliquent 30 aux animaux, et l'hygiène buccodentaire de ceux-ci sera améliorée par un apport additionnel de mélatonine dans la ration (alimentaire). Les effets destructeurs sur les tissus buccaux des 35 êtres vivants, résultant entre autres de pathologies de la classe des périodontopathies, ou bien survenant à la suite d'interventions chirurgicales dans la cavité buccale, sont importants; ils peuvent affecter, par l'intermédiaire du processus inflammatoire adéquat, aussi bien les muqueuses que le tissu osseux, ainsi que d'autres tissus adjacents. Le stress oxydatif produit par ce processus inflammatoire joue un rôle de premier plan dans les processus destructeurs auxquels participent des germes de types divers, et les leucocytes jouent un rôle primordial, par libération de grandes quantités de 10 radicaux libres responsables de la destruction cellulaire. Les traitements médicaux visant à la résolution de ces pathologies ont porté essentiellement sur la lutte 15 contre l'infection, avec des médicaments antimicrobiens, et sur la lutte contre le processus inflammatoire, avec des médicaments anti-inflammatoires généralement non stéroidiens. L'idée qui consiste à lutter contre les radicaux libres produits dans la réponse inflammatoire, en diminuant la destruction cellulaire et en permettant une meilleure régénération des tissus affectés, vise à obtenir ce que l'organisme réalise déjà lui-même en 25 produisant, au niveau buccal, des antioxydants déterminés du type de l'acide ascorbique, l'albumine et l'acide urique. Dans ce sens, on a proposé l'utilisation de la 30 vitamine A, de la vitamine E et de CoQ, entre autres, comme antioxydants véhiculés sous forme topique et systémique. Tant leur capacité antioxydante que les résultats 35 obtenus sont largement inférieurs à la capacité que possèdent la mélatonine et ses dérivés, et la mélatonine, une substance naturelle produite par l'organisme, jusqu'à certains âges, en réponse aux pathologies de ce type, a maintenant fait preuve d'une puissance nettement supérieure à la puissance que présentent les substances susmentionnées, en pénétrant à l'intérieur de la cellule, en parvenant jusqu'à 5 l'intérieur du noyau de celle-ci, en la protégeant contre les radicaux libres produits durant le processus inflammatoire, et en réussissant ainsi à éviter sa destruction. Le Demandeur a connaissance de l'existence des brevets d'invention W 98/05298 et EP 820768, qui utilisent la mélatonine comme antioxydant dans des produits cosmétiques. Il a également connaissance de l'existence présente des brevets d'invention WO 00/67708, US 5 665 332, DE 196 15 820 et GB 990 082, qui concernent des dentifrices contenant des hormones. Enfin, on connaît aussi des brevets d'invention concernant des préparations pharmaceutiques destinées à une administration orale ou topique, qui comprennent de la mélatonine, et qui peuvent être à usage vétérinaire dans certains cas, indiqués par les numéros WO 25 96/08490, WO 92/06955, WO 95/26713 et WO 92/02207. On répète que tous les documents susmentionnés font partie de l'état de la technique antérieur à l'invention décrite dans le présent mémoire, mais on ne 30 peut considérer qu'ils affectent, de quelque manière que ce soit, l'activité inventive ni la nouveauté de celle-ci. DESCRIPTION DE L'INVENTION La conception du produit d'hygiène buccodentaire à usage humain et vétérinaire à base de mélatonine utilisée comme principe actif est basée sur l'utilisation de la mélatonine, qui est une hormone naturelle produite par tous les organismes vivants, des organismes unicellulaires à l'homme en passant par les plantes. Il s'ensuit que la mélatonine est un produit non synthétique mais naturel, et cependant, on peut se procurer de la mélatonine pure auprès des fournisseurs habituels de produits chimiques; c'est la forme sous 10 laquelle on l'acquiert pour les études. Comme il est indiqué ci-dessus, diverses études ont montré qu'il s'agit d'un excellent antioxydant naturel, avec des actions immunomodulatrices, et de ce fait, 15 dans cette invention, on s'appuie sur les propriétés de la mélatonine pour utiliser celle-ci comme protecteur buccodentaire, et pour cela, on introduit la mélatonine dans la composition de pâtes dentifrices et de collutoires buccaux; de même, elle peut aussi être 20 utilisée à ces fins dans des produits vétérinaires, par inclusion comme ingrédient dans les rations (alimentaires) animales. R ALISATION PR F R E DE L'INVENTION Le produit d'hygiène buccodentaire à usage humain et vétérinaire à base de mélatonine utilisée comme principe actif et en particulier pour la préparation de la pâte dentifrice, en employant des bases ou des 30 excipients, tant hydrophiles qu'hydrophobes, susceptibles d'être utilisés dans la préparation d'une pâte dentifrice et/ou d'un collutoire, en préparation magistrale et en préparation industrielle, la mélatonine étant pour cela utilisée dans une proportion 35 de 0,1 % à 5 % dans ces pâtes dentifrices et/ou ces collutoires. Pour la préparation des rations (alimentaires) animales, la mélatonine est incorporée suivant une proportion de 0,1 % à 5 % dans ces rations (alimentaires). La mélatonine peut être dégradée par auto-oxydation ou sous l'action d'enzymes microbiennes; pour éviter l'auto-oxydation de la mélatonine, on incorpore à chacune des préparations susmentionnées l'antioxydant le plus approprié dans chaque cas. L'antioxydant est actif à faible concentration et dans une plage de pH étendue, soluble dans le milieu utilisé, et dans la mesure du possible incolore, thermostable et, bien entendu, ni toxique, ni irritant, 15 ni volatil. Parmi les antioxydants couramment utilisés dans les préparations, se trouvent le sulfite et le bisulfite de sodium, l'acide ascorbique, l'hydroquinone, la 20 nipagine, la vitamine E, la vitamine A, etc. Son efficacité peut être augmentée par l'utilisation de substances à effet synergique, comme les acides citrique et tartrique, ainsi que l'EDTA. 25 Pour éviter la dégradation par contamination microbienne, il faut ajouter un agent de conservation, à condition que l'agent de conservation employé ne soit pas toxique, qu'il soit chimiquement stable et qu'il 30 soit compatible avec la mélatonine; on peut utiliser entre autres l'acide benzoque, l'acide salicylique, l'acide sorbique et des huiles essentielles. La formule selon la présente invention est 35 spécifiquement incluse cidessous. 2848110 10 Cd- 0. C C:tLH N-C -C&3 H 2t'1' Mélatonine: N-acétyl-5méthoxytryptamine il REVENDICATIONS 1. Produit d'hygiène buccodentaire à usage humain et vétérinaire à base de mélatonine utilisée comme 5 principe actif, faisant partie de ceux qui sont destinés à une utilisation dans la pâte dentifrice, dans les collutoires ou dans les rations (alimentaires) animales, caractérisé en ce que pour la préparation de la pâte dentifrice, on utilise des bases ou des 10 excipients tant hydrophiles qu'hydrophobes, susceptibles d'être utilisés dans la préparation d'une pâte dentifrice et/ou d'un collutoire en préparation magistrale et en préparation industrielle, la mélatonine étant incorporée dans une proportion de 0,1 15 % à 5 % dans les pâtes dentifrices et/ou les collutoires, ainsi que dans les rations (alimentaires) animales. 2. Produit d'hygiène buccodentaire à usage humain et 20 vétérinaire à base de mélatonine utilisée comme principe actif, selon la revendication 1, caractérisé en ce que pour éviter l'autooxydation de la mélatonine, on incorpore à chacune des préparations un antioxydant actif à faible concentration et dans une 25 plage de pH étendue, soluble dans le milieu utilisé, incolore, thermostable, ni toxique, ni irritant, ni volatil, lequel peut être le sulfite et le bisulfite de sodium, l'acide ascorbique, l'hydroquinone, la nipagine, la vitamine E et la vitamine A, et dont 30 l'efficacité peut être augmentée par l'emploi de substances à effet synergique, lesquelles peuvent être les acides citrique et tartrique, ainsi que l'EDTA. 3. Produit d'hygiène buccodentaire à usage humain et 35 vétérinaire à base de mélatonine utilisée comme principe actif, selon les revendications précédentes, caractérisé en ce que pour éviter la dégradation par contamination microbienne, on ajoute un agent de conservation qui ne doit pas être toxique et qui doit être chimiquement stable et compatible avec la mélatonine, lequel peut être l'acide benzoque, l'acide salicylique, l'acide sorbique et des huiles essentielles. 4. Produit d'hygiène buccodentaire à usage humain et vétérinaire à base de mélatonine utilisée comme principe actif, selon les revendications précédentes, 10 caractérisé en ce que la formule générale de la mélatonine utilisée comme principe actif est: N Mélatonine: N-acétyl-5-méthoxytryptamine