FR 2848453 A1 20040618 FR 0400541 A 20040121 rvw s 2848453 La présente invention concerne une formulation pharmaceutique destinée à être utilisée lors de l'administration de médicaments par inhalation. En particulier, la présente invention concerne une formulation pharmaceutique 5 de propionate de fluticasone, destinée à être utilisée dans des aérosols-doseurs. L'invention concerne aussi des procédés permettant de les préparer, ainsi que leur utilisation en thérapie. Les inhalateurs sont des dispositifs connus permettant 10 d'administrer par inhalation, dans les voies aériennes, des principes pharmaceutiquement actifs. Les principes actifs couramment administrés par inhalation comprennent les bronchodilatateurs, tels que les P2- agonistes et les anticholinergiques, les corticostéroides, les anti- aller15 giques, et d'autres substances pouvant être administrées d'une manière efficace par inhalation, ce qui augmente l'index thérapeutique et réduit les effets secondaires du principe actif. L'ester S-fluorométhylique de l'acide (6a,llb,16a, 17a)-6,9-difluoro-11-hydroxy-16-méthyl-3-oxo-17-(1-oxopropoxy)-androsta-l, 4-diène-17-carbothioque est décrit dans le brevet US n 4 335 121 comme étant un antiinflammatoire stéroidien. Ce composé est aussi connu sous la dénomination commune propionate de fluticasone, et est 25 actuellement largement connu comme étant un stéroide à haute efficacité dans le traitement des maladies inflammatoires telles que l'asthme et la broncopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Les aérosols-doseurs représentent le type le plus 30 courant d'une large gamme d'inhalateurs et utilisent un propulseur liquéfié pour expulser vers les voies respiratoires, sous forme d'un aérosol, des gouttelettes contenant le produit pharmaceutique. Les formulations pour aérosolsdoseurs sont généralement caractérisées comme 35 étant des formulations en solution ou des formulations en suspension. Les propulseurs pour aérosols les plus couramment utilisés pour les médicaments sont actuellement le Freon 11 (CCL3F) en mélange avec le Freon 12 (CCL2F2) et le Freon 5 114 (CF2Cl.CF2Cl) . Cependant, on pense maintenant que ces propulseurs conduisent à une dégradation de l'ozone stratosphérique, et leur utilisation est progressivement éliminée, l'objctif étant d'arrêter l'utilisation de l'ensemble des propulseurs pour aérosols contenant des CFC. Il 10 existe ainsi un besoin portant sur la mise à disposition d'une formulation en aérosol, pour des médicaments utilisant des propulseurs ne détruisant pas la couche d'ozone. Les hydrofluoralcanes (HFA; connus aussi sous le nom d'hydrofluorocarbures, ou HFC) ne contiennent pas de chlore 15 et sont considérés comme détruisant moins la couche d'ozone, et ils ont été proposés pour remplacer les CFC. En particulier, le 1,1,1,2-tétrafluoroéthane (HFA 134a) et le 1,1,1,2,3,3, 3-heptafluoropropane (HFA 227) ont été reconnus comme étant les candidats les meilleurs pour des 20 propulseurs non-CFC. L'efficacité d'un dispositif aérosol tel qu'un aérosol-doseur est fonction de la dose déposée sur le site approprié des poumons. La déposition est affectée par plusieurs facteurs, l'un des plus importants étant la 25 granulométrie aérodynamique. Les particules solides et/ou les gouttelettes d'une formulation en aérosol peuvent être caractérisées par leur diamètre aérodynamique massique médian (DAMM, le diamètre autour duquel les diamètres aérodynamiques médians en masse sont également distribués). La déposition des particules dans les poumons dépend pour beaucoup de trois mécanismes physiques: 1. l'impaction, qui est fonction de l'inertie des particules; 2. la sédimentation, due à la gravité ; et 3. la diffusion qui résulte du mouvement brownien de particules fines submicroniques ( La masse des particules détermine lequel des trois mécanismes principaux est prédominant. Le diamètre aérodynamique efficace est fonction de 5 la taille, de la forme et de la masse volumique des particules, et affecte l'intensité des forces qui agissent sur elles. Par exemple, alors que les effets d'inertie et de gravitation augmentent avec la granulométrie et avec la masse volumique des particules, les déplacements pro10 duits par diffusion diminuent. Dans la pratique, la diffusion joue un rôle négligeable dans la déposition à partir d'aérosols pharmaceutiques. L'impaction et la sédimentation peuvent être évalués à partir d'une mesure du DAMM, qui détermine le déplacement le long des lignes de cou15 rant, respectivement sous l'influence de l'inertie et de la gravité. Les particules pour aérosols ayant un DAMM et un ETG (écart-type géométrique) équivalents conduisent à une déposition analogue dans les poumons, quelle que soit 20 leur composition. L'ETG est une mesure de la variabilité de la granulométrie aérodynamique des particules. Pour un traitement par inhalation, on préfère les aérosols dans lesquels les particules destinées à être inhalées ont un diamètre d'environ 0,5 à 5 um. Les parti25 cules plus grosses que 5 um se déposent fondamentalement par impaction par inertie dans l'orthopharynx, les particules de 0,5 à 5 pm de diamètre, influencées essentiellement par la gravité, sont idéales pour une déposition dans les conduits aériens, et les particules ayant un 30 diamètre de 0,5 à 3 Pm sont intéressantes pour envoyer l'aérosol sur la périphérie des poumons. Les particules de moins de 0,5 pm peuvent être exhalées. Les particules respirables sont généralement considérées comme étant celles dont le diamètre aérodynamique 35 est inférieur à 5 Pm. Ces particules, en particulier celles dont le diamètre est d'environ 3 pm, se déposent d'une manière efficace, par sédimentation dans les voies respiratoires inférieures. On a récemment constaté, chez des patients ayant une 5 obstruction discrète et grave des voies respiratoires, que la granulométrie de choix, pour un aérosol P2-agoniste ou anti-cholinergique, devrait être d'environ 3 pm (Zaanen P. et al., Int.J.Pharm. (1994) 107, 211-217, Int.J.Pharm. (1995) 114, 111-115, Thorax (1996), 51, 977-980). Plusieurs des facteurs concernant le DAMM des particules se rapporte aux gouttelettes, et des facteurs additionnels sont importants, tels que la vitesse d'évaporation du solvant et la tension superficielle. Dans les formulations en suspension, la granulométrie 15 est en principe ajustée pendant la fabrication, par la grosseur à laquelle le médicament solide est réduit, habituellement par micronisation. Cependant, si le médicament en suspension présente la plus légère solubilité dans le propulseur, un processus connu sous le nom de 20 maturation d'Ostwald peut conduire à une augmentation de la granulométrie. De même, les particules peuvent présenter une tendance à s'agréger, ou à adhérer à des éléments de l'aérosol-doseur, par exemple la cartouche ou la valve. L'effet de la maturation d'Ostwald, et notamment de la 25 déposition du médicament, peut être particulièrement grave pour les médicaments très actifs (notamment le propionate de fluticasone), qui doivent être formulés à de faibles doses. Les formulations en solution ne souffrent pas de ces inconvénients, mais sont grevées d'autres inconvé30 nients, en ce sens que la granulométrie, ou la taille des gouttelettes, sont fonction tant de la vitesse d'évaporation du propulseur à partir de la formulation que du temps qui s'écoule entre la libération de la formulation à partir de la cartouche de l'aérosol-doseur et le moment de 35 l'inhalation. Ainsi, elle peut subir une importante variation, et est généralement difficile à ajuster. Outre son impact sur le profil thérapeutique d'un médicament, la grosseur des particules d'aérosol a des répercussions importantes sur le profil d'effets secon5 daires du médicament. Par exemple, on sait que la déposition de formulations de stérodes en aérosol dans l'orthopharynx peut conduire à des effets secondaires tels qu'une candidiase dans la bouche et dans la gorge. En conséquence, il convient généralement d'éviter une déposition de ces 10 formulations en aérosol dans la gorge. En outre, une exposition systémique plus importante à des particules en aérosol risque, en raison d'une pénétration profonde dans les poumons, de renforcer les effets systémiques indésirables de certains médicaments. Par exemple, l'exposition 15 systémique à certains stérodiens peut produire des effets secondaires sur le métabolisme et la croissance des os. Ainsi, selon la présente invention, il est mis à disposition une formulation pharmaceutique en aérosol destinée à être utilisée dans un aérosol-doseur, qui 20 comprend (i) du propionate de fluticasone et (ii) un propulseur de type hydrofluoralcane (HFA), caractérisée en ce que le propionate de fluticasone est entièrement dissous dans la formulation. La formulation selon l'invention contient générale25 ment un agent solubilisateur, pour faciliter la solubilisation du propionate de fluticasone dans la formulation. Parmi les solubilisateurs appropriés, on peut citer le propylèneglycol et l'éthanol, de préférence l'éthanol. Parmi d'autres solubilisateurs appropriés, on peut citer 30 les éthers (par exemple le diméthyléther) . On peut aussi utiliser des alcanes. Un autre solubilisateur intéressant est le diméthoxyméthane (méthylal), qui a de bonnes propriétés de solubilisation. Les inventeurs ont de même trouvé que l'acétate d'éthyle est un solubilisateur pré35 sentant de bonnes propriétés de solubilisation. Un aspect particulier de la présente invention met à disposition une formulation pharmaceutique en aérosol comprenant (i) du propionate de fluticasone, (ii) un propulseur de type hydrofluoralcane (HFA), (iii) un com5 posant ayant une faible volatilité, pour augmenter le diamètre aérodynamique massique médian (DAMM) des particules d'aérosol lors de la manoeuvre de l'inhalateur, et (iv) un solubilisateur en une quantité suffisante pour solubiliser le propionate de fluticasone dans la formula10 tion. La présence du composant ayant une faible volatilité dans la formulation en solution augmente la masse des particules fines (MPF), telle que définie par le contenu des étages 3-5 d'un impacteur en cascade Andersen, quand 15 on passe de la formulation avec ce composant à des formulations en solution ne contenant pas ce composant. Les formulations en solution qui ne contiennent pas le composant ayant une grande volatilité conduisent généralement à une distribution granulométrique correspondant à 20 une teneur plus élevée en fines; ces distributions ne correspondent généralement pas à la distribution des formulations en suspension actuelles du commerce, qui contiennent des CFC et ne peuvent donc être bio-équivalentes. On peut citer à titre d'exemples de propulseurs de 25 type HFA le 1,1,1,2tétrafluoroéthane (HFA 134a) et le 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propane (HFA 227) et leurs mélanges. Le propulseur préféré est le 1,1,1,2-tétrafluoroéthane (HFA 134a). Un autre propulseur intéressant est le 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propane (HFA 227). Le composant préféré ayant une faible volatilité est le glycérol, le propylèneglycol ou le polyéthylèneglycol (par exemple le PEG 200 ou le PEG 400), en particulier le glycérol. Le polyéthylèneglycol présente lui aussi un intérêt particulier, notamment le PEG 400. De préférence, 35 il est présent en une quantité de 0,5 à 3 % (m/m), plus particulièrement de l'ordre de 1 % (m/m). Le solubilisateur préféré est l'éthanol. Plus précisément, la présente invention peut être définie comme portant sur une formulation pharmaceutique en aérosol, qui comprend: (i) du propionate de fluticasone; (ii) du 1,1,1,2-tétrafluoroéthane (HFA 134a) ; (iii) de 0,5 à 3 % (m/m) de glycérol; et (iv) un solubilisateur (en particulier l'éthanol) 10 en une quantité suffisante pour solubiliser le propionate de fluticasone dans la formulation. De préférence, la formulation convient à la mise à disposition d'une quantité thérapeutique de propionate de 15 fluticasone en une ou deux manoeuvres. De préférence, la formulation convient à la mise à disposition de 25 à 250 pg par manoeuvre, notamment de 25 pg, 50 pg, 125 pg ou 250 pg par manoeuvre. Cependant, comme on l'a dit cidessus, la quantité d'éthanol nécessaire à la dissolution 20 de fortes concentrations de propionate de fluticasone peut tendre à diminuer dans une mesure indésirable la pression de vapeur du propulseur. La pression de vapeur devrait si possible rester au-dessus d'environ 345 kPa (50 psi). En conséquence, la formulation convient d'une 25 manière optimale à la mise à disposition de 25 à 125 pg par manoeuvre, notamment de 25 à 50 pg par manoeuvre. La formulation selon l'invention est utilisée en association avec une valve doseuse appropriée. De préférence, la formulation est propulsée par une valve doseuse 30 capable de délivrer un volume compris entre 50 pl et 100 pl, par exemple 50 pl ou 63 pl. Un volume de 100 pl est lui aussi approprié. Quand on utilise un volume de dosage de 50 pl, la concentration finale du propionate de fluticasone délivré par manoeuvre devrait être de 0,1 % m/v 35 (ce qui correspond à 0,1 g de propionate de fluticasone par 100 pl de formulation), soit environ 0,083 % m/m (ce qui correspond à 0,083 g de propionate de fluticasone par 100 g de formulation) pour une dose de 50 pg, de 0,25 % (m/v) ou d'environ 0,21 % (m/m) pour une dose de 125 lig, 5 de 0,5 % (m/v) ou environ 0,42 % (m/m) pour une dose de 250 pg, et de 0,5 % (m/v) ou environ 0,042 % (m/m) pour une dose de 25 pg. Quand on utilise un volume de dosage de 63 pl, la concentration finale du propionate de fluticasone délivré par manoeuvre serait de 0,079 % (m/v) 10 ou environ 0,067 % (m/m) pour une dose de 50 pg, de 0,198 % (m/v) ou environ 0,167 % (m/m) pour une dose de 125 pg, de 0,397 % (m/v) ou environ 0,333 % (m/m) pour une dose de 250 pg, et de 0,04 % (m/v) ou environ 0,033 % (m/m) pour une dose de 25 pg. Quand on utilise un volume de 15 dosage de 100 pl, la concentration finale du propionate de fluticasone délivré par manoeuvre serait de 0,005 % m/V (ce qui correspond à 0,05 g de propionate de fluticasone par 100 pl de formulation) ou environ 0,042 % m/m (ce qui correspond à 0,042 g de propionate de fluticasone 20 par 100 g de formulation) pour une dose de 50 pg, de 0,125 % (m/v) ou environ 0,11 % (m/m) pour une dose de 125 pg, de 0,25 % (m/v) ou environ 0,21 % (m/m) pour une dose de 250 pg, et de 0,025 % (m/v) ou environ 0,021 % (m/m) pour une dose de 25 pg. Les chiffres ci-dessus exprimés en m/m 25 sont approximatifs, car ils ne compensent pas l'écart de masse volumique entre le HFA 134a et l'éthanol, mais les chiffres précis pourront être facilement déterminés. La formulation convient d'une manière optimale à des concentrations de propionate de fluticasone comprises 30 entre 0,025 et 0,25 % (m/v), de préférence entre 0,025 et 0,15 % (m/v), plus particulièrement entre 0,035 et 0,15 % (m/v), en particulier entre 0,04 et 0,1 % (m/v). Une concentration de 0,025 à 0,04 % (m/v) présente elle aussi un intérêt particulier. Les formulations de la présente 35 invention contenant des concentrations aussi faibles de propionate de fluticasone peuvent présenter des avantages particuliers de stabilité physique par rapport aux formulations en suspension contenant ces mêmes concentrations, mais dans lesquelles les particules de propionate de flu5 ticasone risquent d'être susceptibles de subir une maturation d'Ostwald ou une déposition du médicament sur la paroi de la cartouche ou sur des éléments de la valve, comme on l'a dit ci-dessus. La déposition du médicament soulève des problèmes particuliers dans les formulations 10 de propionate de fluticasone en suspension à faible concentration, car la quantité de médicament qui se perd par déposition sur les surfaces internes de l'aérosoldoseur peut représenter une proportion importante du médicament disponible total, et a donc un effet signifi15 catif sur l'uniformité du dosage pendant toute la durée de vie du produit. Les formulations en solution de la présente invention suppriment ou atténuent considérablement ces inconvénients. D'une manière générale, on préfère utiliser une 20 chambre de dosage plus grande, par exemple de 100 pl. De préférence, la formulation contient de 0,5 à 2 % m/m de glycérol, plus particulièrement de 0,8 à 1,6 % m/m, et en particulier de 1,0 à 1,6 % m/m. Un autre intervalle particulièrement intéressant va de 0,5 à 1 % 25 (m/m) de glycérol. Il convient d'une manière tout spécialement préférée d'utiliser 1,3 % (m/m) de glycérol, et en particulier 1,0 % m/m de glycérol. Selon la concentration finale du propionate de fluticasone dans la formulation, le propulseur va varier, 30 ainsi que la quantité précise du composant ayant une faible volatilité et la concentration du solubilisateur (par exemple l'éthanol) . Pour ne pas diminuer dans une mesure indésirable la pression de vapeur du propulseur, la quantité d'éthanol ne devrait de préférence pas 35 dépasser environ 35 %. D'une manière particulièrement préférée, la quantité d'éthanol est comprise entre 5 et 30 %, en particulier entre 5 et 20 % et plus particulièrement entre 10 et 20 %. Un intervalle de 7 à 16 % m/m est de même particulièrement préféré, et plus particuliè5 rement de 7 à 11 % m/m. Quand la concentration du propionate de fluticasone est d'environ 0,1 % m/v et que le propulseur est le 1,1,1,2-tétrafluoroéthane, une quantité d'éthanol de 16 à 24 % m/m, par exemple de 16 à 18 % m/m, spécialement de 10 l'ordre de 16 % m/m, est particulièrement appropriée, mais elle est d'une manière particulièrement préférée de 20 à 22 % m/m et spécialement d'environ 21 % m/m. Quand la concentration du propionate de fluticasone est d'environ 0,05 % m/v et que le propulseur est le 1,1,1,2-tétra15 fluoroéthane, une quantité d'éthanol de 7 à 11 % m/m, par exemple de 7 à 8 % m/m, tout spécialement d'environ 7 % m/m, est particulièrement appropriée, mais elle est d'une manière particulièrement préférée de 9 à 11 % m/m et tout spécialement d'environ 10 % m/m. Quand la concentration 20 du propionate de fluticasone est d'environ 0,079 % m/v et que le propulseur est le l,1,1,2-tétrafluoroéthane, une quantité d'éthanol de 15 à 17 % m/m, tout spécialement d'environ 16 %, est appropriée. Quand la concentration du propionate de fluticasone est d'environ 0,198 % m/v et 25 que le propulseur est le 1,1,1,2-tétrafluoroéthane, une quantité d'éthanol de 34 à 36 % m/m, par exemple d'environ 35 %, est appropriée. Quand la concentration du propionate de fluticasone est d'environ 0,025 % m/v et que le propulseur est le 1,1,1,2-tétrafluoroéthane, une quan30 tité d'éthanol de 7 à 9 % m/m, tout spécialement d'environ 8 %, d'une manière particulièrement préférée d'environ 7 %, est appropriée. Quand la concentration du propionate de fluticasone est d'environ 0,025 % m/v et que le propulseur est le 35 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propane, on pourra utiliser une quantité d'éthanol de 13 à 15 % m/m, tout spécialement d'environ 14 %. Quand la concentration du propionate de fluticasone est d'environ 0,05 % m/v et que le propulseur est le l,1,1,2, 3,3,3-heptafluoro-n-propane, on pourra 5 utiliser une quantité d'éthanol de 17 à 19 % m/m, tout spécialement d'environ 18 %. Quand la concentration du propionate de fluticasone est d'environ 0,05 % m/v et que le propulseur est le 1,,1,,2-tétrafluoroéthane, on pourra utiliser une quantité 10 d'acétate d'éthyle servant de solubilisateur de 13 à 16 % m/m, tout spécialement de 15 % m/m. Quand la concentration du propionate de fluticasone est d'environ 0,05 % m/v et que le propulseur est le 1,1,1,2-tétrafluoroéthane, on pourra utiliser une quantité de diméthoxyméthane (méthy15 lal) servant de solubilisateur de 13 à 16 % m/m, tout spécialement d'environ 15 %. Les formulations décrites d'une manière générale cidessus sont particulièrement préférées en liaison avec 1,0 à 1,6 % m/m de glycérol, en particulier 1,0 % m/m de 20 glycérol ou 1,3 % m/m de glycérol. On préfère les formulations selon l'invention qui sont exemptes de tensioactifs. On préfère en particulier les formulations selon l'invention qui sont exemptes de tous les excipients à l'exception du solubilisateur (par 25 exemple l'éthanol), le composant ayant une faible volatilité (tel que le glycérol) et le propulseur. Les formulations selon l'invention contiennent de préférence le seul médicament propionate de fluticasone. Cependant, on peut aussi envisager des formulations qui 30 contiennent des médicaments en plus du propionate de fluticasone, tels que les agonistes 3-adrénergiques et les composés anti-cholinergiques. La composition pharmaceutique selon la présente invention peut aussi être placée dans des cartouches con35 venant à la libération de formulations pharmaceutiques en aérosols. Les cartouches comprennent habituellement un récipient pouvant résister à la pression de vapeur du propulseur HFA, tel qu'un flacon de plastique ou de verre enduit de plastique, ou de préférence une boîte métalli5 que, par exemple une boîte en aluminium pouvant être éventuellement anodisé, laqué et/ou enduit de plastique, ce récipient étant obturé à l'aide d'une valve doseuse. Il peut se révéler préférable de revêtir les cartouches d'un polymère fluorocarboné, comme décrit dans la demande WO 10 96/32151, par exemple un copolymère de polyéthersulfone (PES) et de polytétrafluoréthylène (PTFE). Un autre polymère pouvant être envisagé pour le revêtement de la cartouche est le FEP (éthylènepropylène fluoré). Les valves doseuses sont conçues de façon à libérer une quantité 15 dosée de formulation par manoeuvre et comprennent une garniture d'étanchéité pour empêcher que le propulseur ne fuie à travers la valve. La garniture d'étanchéité peut être constituée d'un matériau élastomère approprié quelconque, tel par exemple que le polyéthylène basse densité, 20 le chlorobutyle, les caoutchoucs butadièneacrylonitrile noirs et blancs, le caoutchouc butyle et le néoprène. Les valves en un élastomère thermoplastique, telles que décrites dans la demande WO 92/11190, et les valves contenant un caoutchouc EPDM, telles que décrites dans la demande 25 WO 95/02651, sont particulièrement appropriées. Les valves appropriées sont disponibles sur le marché auprès de fabricants bien connus dans l'industrie des aérosols, par exemple auprès de Valois, France (par exemple DF10, DF30, DF60), Bespak plc, Grande-Bretagne (par exemple BK300, 30 BK356, BK357) et 3M-Neotechnic Ltd, Grande-Bretagne (par exemple Spraymiser ) . On pourra aussi faire appel à la valve DF31 de Valois, France. Les joints des valves, en particulier le joint de la garniture d'étanchéité, de même que les joints qui entou35 rent la chambre de dosage, sont de préférence fabriqués en un matériau inerte vis-à-vis du contenu de la formulation, et qui résiste à une extraction par ce contenu, notamment quand ce dernier comprend de l'éthanol. Les matériaux de la valve, en particulier le matériau 5 permettant la fabrication de la chambre de dosage, sont de préférence des matériaux qui sont inertes vis-à-vis du contenu de la formulation et qui résistent à une déformation sous l'effet de ce contenu, notamment quand ce dernier comprend de l'éthanol. Les matériaux convenant tout 10 particulièrement à une utilisation dans la fabrication de la chambre de dosage comprennent les polyesters, par exemple le poly(téréphtalate de butylène) (PBT), et les acétals, notamment le PBT. Les matériaux permettant la fabrication de la chambre 15 de dosage et/ou de la tige de la valve peuvent si possible être fluorés, partiellement fluorés, ou imprégnés de substances fluorées, dans le but de résister à une déposition du médicament. On préfère tout spécialement utiliser selon l'inven20 tion des valves entièrement ou presque complètement composées de composants métalliques (par exemple Spraymiser, 3M-Neotechnic). On peut utiliser pour préparer des lots de grandes dimensions, dans le cadre d'une production industrielle 25 de cartouches remplies, les procédés classiques de fabrication en vrac et les équipements connus de l'homme de métier spécialisé dans la fabrication des aérosols pharmaceutiques. Ainsi, dans un procédé de fabrication en vrac, une valve doseuse est sertie sur une boîte d'alumi30 nium pour former une cartouche vide. On place le médicament dans un récipient de charge, et on introduit sous pression dans le récipient de fabrication, par l'intermédiaire du récipient de charge, un mélange d'éthanol, du composant ayant une faible volatilité et du propulseur 35 liquéfié. Une aliquote de la formulation est ensuite placée dans la boîte par l'intermédiaire de la valve doseuse. D'une manière représentative, dans les lots préparés pour utilisation pharmaceutique, chaque cartouche remplie fait l'objet d'une pesée de contrôle, d'un 5 codage avec un numéro de lot, et d'un conditionnement dans un bac, pour conservation avant essais de libération. Dans un autre procédé, une aliquote de la formulation liquéfiée est introduite dans une cartouche ouverte, dans des conditions suffisamment froides pour que la formula10 tion ne se vaporise pas, puis une valve doseuse est sertie sur la cartouche. Dans un autre procédé, une aliquote du médicament dissous dans le solubilisateur, et tout composant ayant une faible volatilité, sont introduits dans une cartouche 15 vide, une valve doseuse y est sertie, et le propulseur est placé dans la cartouche par l'intermédiaire de la valve. D'une manière représentative, dans les lots préparés pour utilisation pharmaceutique, chaque cartouche remplie 20 fait l'objet d'un contrôle par pesée, d'un codage par un numéro de lot, et d'un conditionnement dans un bac pour conservation avant essais de libération. Chaque cartouche remplie est commodément montée sur un dispositif approprié d'acheminement avant utilisation, 25 pour former un aérosoldoseur pour envoi du médicament dans les poumons ou dans la cavité nasale du patient. Les dispositifs appropriés d'acheminement comprennent par exemple un actionneur de valve, et un passage conique ou cylindrique par lequel le médicament peut être envoyé de 30 la cartouche remplie au nez ou à la bouche du patient, par l'intermédiaire d'une valve doseuse, par exemple un actionneur d'embout. Dans un montage représentatif, une tige de la valve est montée dans un bloc de pulvérisation, qui possède un 35 orifice conduisant vers une chambre de dilatation. La chambre de dilatation possède un orifice de sortie qui se prolonge dans l'embout. On pourra utiliser d'une manière générale des diamètres de l'orifice de l'actionneur (de sortie) compris entre 0,15 et 0,45 mm, en particulier 5 entre 0,2 et 0,45 mm, par exemple 0,15, 0,22, 0,25, 0,30, 0,33 ou 0,42 mm. Il s'est avéré qu'il est avantageux d'utiliser un petit diamètre, par exemple de 0,25 mm ou moins, en particulier de 0,22 mm ou moins, car il tend à conduire à une MPF très élevée et à une déposition moins 10 importante dans la gorge. Un diamètre de 0,15 mm est lui aussi particulièrement approprié. Les dimensions de l'orifice ne doivent pas être petites au point de provoquer un blocage du jet. Le jet a habituellement une longueur comprise entre 15 0,30 et 1,7 mm, par exemple de 0,30, 0,65 ou 1,50 mm. On préfère des dimensions plus petites, par exemple 0,65 mm ou 0,30 mm. Les aérosols-doseurs sont destinés à délivrer une posologie unitaire fixe de médicament par manoeuvre ou 20 "bouffée", par exemple de 25 à 250 pg de médicament par bouffée. L'administration du médicament peut être indiquéepour le traitement de symptômes légers, modérés ou graves, aigus ou chroniques, ou pour un traitement prophylac25 tique. Le traitement peut porter sur l'asthme, sur la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), ou d'autres troubles respiratoires. On comprendra que la dose précise administrée dépend de l'âge et de l'état du patient, de la quantité et la fréquence d'administration 30 se faisant finalement à la discrétion du médecin traitant. Habituellement, l'administration peut se faire en une ou plusieurs fois, par exemple 1 à 8 fois par jour, avec chaque fois inhalation par exemple de 1, 2, 3 ou 4 bouffées. Le schéma posologique préféré correspond à 1 ou 2 35 bouffées de 25, 50, 125 ou 250 pg/bouffée de propionate de fluticasone, 2 fois par jour. Les cartouches remplies et les aérosols-doseurs décrits dans l'invention représentent d'autres aspects de la présente invention. Encore un autre aspect de la présente invention est constitué d'un procédé pour le traitement de troubles respiratoires, tels par exemple que l'asthme ou la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), qui comprend l'administration, par inhalation, d'une quantité efficace 10 d'une formulation telle que décrite ci-dessus. Dans un de ses autres aspects, la présente invention concerne l'utilisation d'une formulation telle que décrite ci-dessus, pour préparer un médicament destiné au traitement de troubles respiratoires, par exemple l'asthme ou 15 la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Comme on l'a dit ci-dessus, les avantages de l'invention comprennent le fait que les formulations selon l'invention peuvent être moins polluantes de l'environnement, plus stables, moins susceptibles de subir une maturation 20 d'Ostwald ou une déposition du médicament sur les surfaces internes de l'aérosol-doseur, avec une meilleure uniformité du dosage, la mise à disposition d'une MPF plus importante, une plus faible déposition dans la gorge, avec une possibilité de fabrication plus aisée et plus 25 économique, ou encore peuvent être avantageuses par rapport à des formulations connues. L'invention sera mieux comprise en regard des exemples ci-après: Exemples 1 et 2 On peut préparer des formulations ayant les compositions suivantes: Propionate de fluticasone 0,1 % m/v 0,05 % m/v Ethanol 16 % m/m 7 % Glycérol 1,3 % m/m 1,3 % 1,1,1,2-tétrafluoroéthane qsp 100 % qsp 100 % Ces formulations en solution peuvent être placées dans une cartouche en aluminium sous pression et munie d'une valve doseuse ayant une chambre de dosage de 50 pl. Ces formulations permettent de mettre à disposition 5 respectivement 50 et 25 pg de propionate de fluticasone par manoeuvre. Exemple 3 On prépare des formulations ayant les compositions suivantes: Form. 3a Form.3b Form.3c Propionate de fluticasone 0,1 % m/v 0,079 % m/v 0,05 % m/v Ethanol 21 % m/m 16 % m/m 1,0 % m/m Glycérol 1,0 % m/m 1,0 % m/m 1,0 % 1,1,1,2-tétrafluoroéthane: qsp 100 % qsp 100 % qsp 100 % 15 Ces formulations en solution sont placées dans des cartouches en aluminium (120 manoeuvres/cartouche; moyenne 40 manoeuvres) sous pression et garnies d'une valve doseuse (Valois DF60), dont la chambre de dosage a un volume respectivement de 50 pl, 63 pl et 100 pl. Ces formulations permettent de mettre à disposition pg de propionate de fluticasone par manoeuvre. Exemple 4 On prépare des formulations ayant les compositions suivantes: Form. 4a Form.4b Form.4c Propionate de fluticasone 0,1 % m/v 0,079 % m/v 0,05 % m/v Ethanol 21% m/m 16 % m/m 10 % m/m 1,1,1,2-tétrafluoroéthane: qsp 100 % qsp 100 % qsp 100 % Ces formulations en solution sont placées dans des 30 cartouches en aluminium (120 manoeuvres/cartouche; moyenne 40 manoeuvres) sous pression et garnies d'une valve doseuse (Valois DF60), dont la chambre de dosage a un volume respectivement de 50 pl, 63 pl et 100 pl. Ces formulations permettent de mettre à disposition 35 50,g de propionate de fluticasone par manoeuvre. Exemple 5 On prépare une formulation ayant la composition suivante: Propionate de fluticasone 0,198 % m/v Ethanol 35 % m/m Glycérol 1,0 % m/m 1,1,1,2-tétrafluoroéthane: qsp 100 % Cette formulation en solution est placée dans des cartouches en aluminium (120 manoeuvres/cartouche; 10 moyenne 40 manoeuvres) sous pression et garnies d'une valve doseuse (Valois DF60), ayant une chambre de dosage de 63 pl de volume. Cette formulation convient à la mise à disposition de 125 pg de propionate de fluticasone par manoeuvre. 15 Exemple 6 On prépare une formulation ayant la composition suivante: Propionate de fluticasone 0, 198 % m/v Ethanol 35 % m/m 1,1,1,2-tétrafluoroéthane: qsp 100 % Cette formulation en solution est placée dans des cartouches en aluminium (120 manoeuvres/cartouche; moyenne 40 manoeuvres) sous pression et garnies d'une valve doseuse (Valois DF60), ayant une chambre de dosage 25 de 63 pl de volume. Cette formulation convient à la mise à disposition de 125 pg de propionate de fluticasone par manoeuvre. Exemple 7 On prépare des formulations ayant les compositions 30 suivantes: Form. 7a Form.7b Form.7c Propionate de fluticasone 0,05 % m/v 0,05 % m/v 0,05 % m/v Ethanol 10 % m/m 10 % m/m 10 % m/m Glycérol 0,5 % m/m 2 % m/m 3 % m/m 1,1,1,2-tétrafluoroéthane: qsp 100 % qsp 100 % qsp 100 % Ces formulations en solution sont placées dans des cartouches en aluminium (120 manoeuvres/cartouche; moyenne 40 manoeuvres) sous pression et garnies d'une valve doseuse (Valois DF60), ayant une chambre de dosage de 100 pl de volume. Ces formulations conviennent à la mise à disposition de 50 pg de propionate de fluticasone par manoeuvre. Exemple 8 On prépare des formulations ayant les compositions 10 suivantes: Propionate de fluticasone 0,025 % m/v 0,025 % m/v Ethanol 8 % m/m 7 % m/m Glycérol 1,0 % m/m 1,0 % 1,1,1,2-tétrafluoroéthane: qsp 100 % qsp 100 % Ces formulations en solution sont placées dans des cartouches en aluminium (120 manoeuvres/cartouche; moyenne 40 manoeuvres) sous pression et garnies d'une valve doseuse (Valois DF60) ayant une chambre de dosage de 100 pl. Ces formulations conviennent à la mise à disposition de 25 pg de propionate de fluticasone par manoeuvre. Exemple 9 On prépare des formulations ayant les compositions suivantes: Formulation 9a Propionate de fluticasone 0,05 % m/v Diméthoxyméthane 15 % m/m 1,1,1,2-tétrafluoroéthane: qsp 100 % Formulation 9b Propionate de fluticasone 0,05 % m/v Acétate d'éthyle 15 % m/m 1,1,1,2-tétrafluoroéthane: qsp 100 % Formulation 9c Propionate de fluticasone 0,05 % m/v Diméthoxyméthane 15 % m/m Glycérol 1 % m/m 1,1,1,2-tétrafluoroéthane: qsp 100 % Formulation 9d Propionate de fluticasone 0,05 % m/v Acétate d'éthyle 15 % m/m Glycérol 1% m/m 1,1,1,2-tétrafluoroéthane: qsp 100 % Ces formulations en solution sont placées dans des cartouches en aluminium (120 manoeuvres/cartouche; moyenne 40 manoeuvres) sous pression et garnies d'une valve doseuse (Valois DF60) ayant une chambre de dosage de 100 pl de volume. Ces formulations conviennent à la mise à disposition de 50 pg de propionate de fluticasone par manoeuvre. 15 Exemple 10 On prépare des formulations ayant les compositions suivantes: Formulation 10a Propionate de fluticasone 0,05 % m/v Ethanol 10 % m/m Glycérol 1% m/m 1,1,1,2-tétrafluoroéthane: qsp 100 % Formulation lOb Propionate de fluticasone 0,05 % m/v Ethanol 10 % m/m PEG200 1% m/m 1,1,1,2-tétrafluoroéthane: qsp 100 % Formulation 10c Propionate de fluticasone 0,05 % m/v Ethanol 10 % m/m PEG400 1% m/m 1,1,1,2-tétrafluoroéthane: qsp 100 % Formulation lOd Propionate de fluticasone 0,05 % m/v Ethanol 10 % m/m Propylèneglycol 1 % m/m 1,1,1,2-tétrafluoroéthane: qsp 100 % Formulation 10e Propionate de fluticasone 0,05 % m/v Ethanol 18 % m/m 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propane: qsp 100 % Formulation 10f Propionate de fluticasone 0,05 % m/v Ethanol 18 % m/m Glycérol 1% m/m 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propane: qsp 100 % Formulation lOg Propionate de fluticasone 0,025 % m/v Ethanol 14 % m/m 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propane: qsp 100 % Formulation 10h Propionate de fluticasone 0,025 % m/v Ethanol 14 % m/m Glycérol 1 % m/m 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propane: qsp 100 % Formulation lOi Propionate de fluticasone 0,025 % m/v Ethanol 7 % m/m 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propane: qsp 100 % 25 Formulation lOj Propionate de fluticasone 0,025 % m/v Ethanol 7 % m/m Glycérol 1% m/m 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propane: qsp 100 % Ces formulations en solution sont placées dans des cartouches en aluminium (120 manoeuvres/cartouche; moyenne 40 manoeuvres) sous pression et garnies d'une valve doseuse (Valois DF60) ayant une chambre de dosage de 63 pl de volume. Ces formulations conviennent à la mise à disposition de 31,5 pg (10a, 10e) ou 15,75 pg (10f, 10g) de propionate de fluticasone par manoeuvre. Cependant, les performances de ces formulations représentent un modèle pour les formulations qui devraient mettre à disposition 50 pg et 25 5 pg de propionate de fluticasone par utilisation d'une valve doseuse de 100 pl. Données de l'impaction en cascade Andersen Des formulations telles que décrites dans les exemples 3, 4, 5 et 6 sont profilées par utilisation d'un 10 impacteur en cascade Andersen, par utilisation d'un actionneur de Bespak (variante BK621) de 0,22 mm (orifice) x 0,65 mm (longueur de buse). L'essai est réalisé sur des cartouches en "début d'utilisation" (DDU), et le médicament délivré par 10 manoeuvres est recueilli dans l'ins15 trument après 4 manoeuvres d'amorçage, sans envoi de médicament. Les résultats sont consignés dans les Tableaux 1 à 4 et sur les Figures 1 à 4 et 11. A titre de comparaison, certaines figures présentent aussi les données obtenues avec un produit Flixotide Evohaler (marque déposée) 20 (propionate de fluticasone particulaire en suspension dans du HFA 134a (exempt d'excipient), 50 pg par manoeuvre). Les produits propionate de fluticasone à 0,079 % m/v des Exemples 3 et 4 (50 pg/manoeuvre: chambre de dosage 63 pl) sont profilés à l'aide d'un impacteur en cascade 25 Andersen dans le cadre d'une étude destinée à vérifier l'effet du diamètre de l'orifice et de la longueur de l'actionneur. On utilise trois actionneurs: Orifice diamètre 0,50 mm x longueur de buse 1,50 mm 30 Orifice diamètre 0,33 mm x longueur de buse 1, 50 mm Orifice diamètre 0,22 mm x longueur de buse 0,65 mm Les résultats sont présentés dans le Tableau 5 et sur les Figures 5 à 9. A titre de comparaison, certaines figures présentent aussi les données obtenues avec un 35 produit Flixotide Evohaler (marque déposée)(propionate de fluticasone particulaire en suspension dans du HFA 134a (exempt d'excipient), 50 pg par manoeuvre). Les résultats montrent que les performances optimales (indiquées par une MFP maximale) correspondent aux pro5 duits contenant une concentration relativement faible d'éthanol (par exemple d'environ 10 %) et contenant du glycérol (par exemple environ 1 %). On constate aussi qu'il convient de préférer un petit diamètre de l'orifice de l'actionneur (par exemple environ 0,22 mm). La Figure 10 présente la solubilité du propionate de fluticasone dans l'éthanol en présence de HFA 134a. Une étude est effectuée, portant sur les formulations de propionate de fluticasone à 0,05 % m/v (HFA 134a/10 % d'éthanol) des Exemples 3 (formulation 3c), 4 (formulation 15 4c) et 7 (formulations 7a, 7b et 7c), à l'aide d'un actionneur de 0,22 mm x 0,65 mm, par utilisation d'un impacteur en cascade Andersen, dans le but de déterminer l'effet de la teneur en glycérol sur les propriétés suivantes: (i) DAMM, (ii) déposition dans la gorge, et (iii) déposition 20 sur les étages 3-7. Les résultats sont présentés sur les Figures 12 à 14. Pour une déposition maximale dans la région recherchée, sans déposition excessive dans la gorge, la concentration optimale du glycérol se révèle être d'environ 0,8 à 1,6 % m/m, en particulier de 1,0 à 25 1,6 % m/m. On procède à une étude par utilisation de l'impacteur en cascade Andersen pour comparer les propriétés de formulations contenant différents solubilisateurs. On utilise pour l'étude un actionneur de dimensions 0,22 mm x 0,65 30 mm. Les résultats de l'analyse des formulations de l'Exemple 9, les formulations 9a, 9b, 9c et 9d, et une comparaison avec les formulations de l'Exemple 3, formulation 3c et de l'Exemple 4, formulation 4c, ressortent du Tableau 6 et de la Figure 5. Le profil éthanol + glycérol 35 se révèle manifestement le plus intéressant, car c'est lui qui présente la teneur la plus élevée en MPF, eu égard à la forte posologie pour les étages 4 et 45, par rapport aux autres profils. Néanmoins, les profils méthylal se révèlent aussi présenter un intérêt important, en raison 5 de la très faible déposition dans la gorge. L'addition de 1 % de glycérol déplace le profil méthylal vers les étages inférieurs, mais seulement dans une faible mesure, peut-être eu égard à sa volatilité, qui est plus grande que celle de l'éthanol. On devrait s'attendre à ce qu'un 10 pourcentage plus élevé de glycérol augmente l'importance du déplacement. On procède à une étude par utilisation de l'impacteur en cascade Andersen pour comparer les propriétés de formulations contenant différents composants ayant une faible 15 volatilité. On utilise pour l'étude un actionneur de dimensions 0,22 mm x 0,65 mm. Les résultats de l'analyse des formulations de l'Exemple 10, formulations 10a à 10d, sont consignés dans le Tableau 7 et sur la Figure 16. On obtient des profils particulièrement bons avec le glycérol 20 et le PEG400, qui présentent une déposition relativement faible dans la gorge, et une posologie élevée dans les étages 4 et 5. On procède à une étude en utilisant un impacteur en cascade Andersen, pour déterminer les propriétés des for25 mulations de propionate de fluticasone à 0,05 % contenant en tant que propulseur du 1,1,1,2,3,3,3heptafluoro-npropane (HFA 227). On utilise pour l'étude un actionneur de dimensions 0,22 mm x 0,65 mm. Les résultats de l'analyse des formulations de l'Exemple 10, formulations 10e à 30 10f, sont consignés dans le Tableau 8 et sur la Figure 17, qui présentent une comparaison avec la formulation en aérosol HFA 134a de la formulation 10a. On procède à une étude en utilisant un impacteur en cascade Andersen pour déterminer les propriétés de formu35 lations de propionate de fluticasone à 0,025 % contenant en tant que propulseur du 1,1,1,2-tétrafluoroéthane (HFA 134a) ou du 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propane (HFA 227). On utilise pour l'étude un actionneur de dimensions 0,22 mm x 0,65 mm. Les résultats de l'analyse des formulations 5 de l'Exemple 10, formulations 10g à 10j, sont consignés dans le Tableau 9 et sur les Figures 18 et 19. Le produit HFA 134a avec de l'éthanol présente un profil particulièrement intéressant, par exemple tel que mis en évidence par une dose délivrée totale élevée et une déposition 10 relativement faible dans la gorge. L'invention sera mieux comprise en regard des dessins, dans lesquels les tableaux et dessins portent les titres suivants: Tableau 1: Effet de la valve sur la MPF dans des aérosols 15 en solution de propionate de fluticasone et de HFA 134a (50 pg/manoeuvre) Tableau 2: Effet de différentes quantités d'éthanol sur la MPF dans des aérosols en solution de propionate de fluticasone/HFA 134a Tableau 3: Effet de différentes quantités d'éthanol sur la MPF dans des aérosols en solution de propionate de fluticasone/HFA 134a (sans tenir compte de l'effet de la taille de la valve) Tableau 4: Analyse par impaction en cascade d'aérosols 25 en solution de propionate de fluticasone/HFA 134a (125 pg/manoeuvre) contenant 35 % d'éthanol ou 35 % d'éthanol et 1 % de glycérol Tableau 5: Analyse par impaction en cascade d'aérosols en solution de propionate de fluticasone/HFA 134a (50 30 pg/manoeuvre) contenant 16 % d'éthanol ou 16 % d'éthanol et 1 % de glycérol Tableau 6: Analyse par impaction en cascade d'aérosols en solution de propionate de fluticasone/HFA 134a (50 pg/manoeuvre) contenant différents solubilisateurs avec 35 et sans 1 % de glycérol Tableau 7: Analyse par impaction en cascade d'aérosols en solution de propionate de fluticasone/HFA 134a (50 pg/manoeuvre) contenant différents composants ayant une faible volatilité Tableau 8: Analyse par impaction en cascade d'aérosols en solution de propionate de fluticasone/HFA 134a (50 pg/manoeuvre) contenant différents propulseurs Tableau 9: Analyse par impaction en cascade d'aérosols en solution de propionate de fluticasone/HFA 134a (25 10 pg/manoeuvre) contenant différents propulseurs. Figure 1: Effet de la taille de la valve et du glycérol sur la MPF dans des aérosols en solution de propionate de fluticasone dans du HFA 134a (50 pg/manoeuvre) Figure 2: Effet de la quantité d'éthanol sur la MPF dans 15 différents aérosols en solution de propionate de fluticasone/HFA 134a sans addition de glycérol Figure 3: Effet de la quantité d'éthanol sur la MPF dans différents aérosols en solution de propionate de fluticasone/HFA 134a avec addition de 1 % de glycérol Figure 4: Effet du glycérol sur la MPF dans des aérosols en solution de 125 pg de propionate de fluticasone/HFA 134a contenant 35 % d'éthanol ou 35 % d'éthanol et 1 % de glycérol Figure 5: Effet des dimensions de l'actionneur sur la 25 MPF et la déposition dans la gorge dans des aérosols en solution de propionate de fluticasone/HFA 134a (50 pg/ manoeuvre) contenant 16 % d'éthanol Figure 6: Effet des dimensions de l'actionneur sur la MPF et la déposition dans la gorge dans des aérosols en 30 solution de propionate de fluticasone/HFA 134a (50 pg/ manoeuvre) contenant 16 % d'éthanol et 1 % d'éthanol Figure 7: Effet de l'addition de glycérol sur la MPF dans des aérosols en solution de 50 pg de propionate de fluticasone/HFA 134a contenant 16 % d'éthanol ou 16 % 35 d'éthanol et 1 % de glycérol (diamètre de l'orifice de l'actionneur 0,22 mm) Figure 8: Effet de l'addition de glycérol sur la MPF dans des aérosols en solution de 50 pg de propionate de fluticasone/HFA 134a contenant 16 % d'éthanol ou 16 % 5 d'éthanol et 1 % de glycérol (diamètre de l'orifice de l'actionneur 0,33 mm) Figure 9: Effets de l'addition de glycérol et des dimensions de l'actionneur sur la MPF dans des aérosols en solution de 50 pg de propionate de fluticasone/HFA 134a 10 contenant 16 % d'éthanol ou 16 % d'éthanol et 1 % de glycérol (toutes les variantes de l'actionneur) Figure 10: Solubilité du propionate de fluticasone dans l'éthanol/HFA 134a Figure 11: Effets de l'addition de glycérol et des dimen15 sions de l'actionneur sur la MPF dans des aérosols en solution de 50 pg de propionate de fluticasone/HFA 134a contenant 10 % d'éthanol ou 10 % d'éthanol et 1 % de glycérol Figure 12: Effets de l'addition de glycérol sur le DAMM 20 dans des aérosols en solution de 50 pg de propionate de fluticasone/HFA 134a contenant 10 % d'éthanol Figure 13: Effets de l'addition de glycérol sur la déposition dans la gorge, dans des aérosols en solution de 50 pg de propionate de fluticasone/HFA 134a contenant 10 % 25 d'éthanol Figure 14: Effets de l'addition de glycérol sur la déposition dans les étages 3-7, dans des aérosols en solution de 50 pg de propionate de fluticasone/HFA 134a contenant % d'éthanol Figure 15: Analyse par impaction en cascade d'aérosols en solution de propionate de fluticasone/HFA 134a (50 pg/ manoeuvre) contenant de l'éthanol, du méthylal ou de l'acétate d'éthyle en tant que solubilisateur, avec et sans 1 % de glycérol Figure 16: Analyse par impaction en cascade d'aérosols en solution de propionate de fluticasone/HFA 134a (50 pg/ manoeuvre) contenant différents composants ayant une faible volatilité et 10 % d'éthanol Figure 17: Analyse par impaction en cascade d'aérosols 5 en solution de propionate de fluticasone/HFA 227 (50 pg/ manoeuvre) contenant 18 % d'éthanol avec et sans 1 % de glycérol, et comparaison avec l'aérosol à base de HFA 134a Figure 18: Analyse par impaction en cascade d'aérosols 10 en solution de propionate de fluticasone dans du HFA 227 ou du HFA 134a (25 pg/manoeuvre) contenant de l'éthanol Figure 19: Analyse par impaction en cascade d'aérosols en solution de propionate de fluticasone dans du HFA 227 ou du HFA 134a (25 pg/manoeuvre) contenant de l'éthanol 15 et 1 % de glycérol. Tout au long de la description et des revendications ci-après, et sauf mention contraire ressortant du contexte, le verbe "comprendre", et ses variantes grammaticales (comprend, comprennent, comprenant), doit être entendu 20 comme impliquant l'inclusion de l'entier ou de l'étape considéré ou du groupe d'entiers considéré, mais sans exclure tout autre entier ou étape, ou tout autre groupe d'entiers ou d'étapes. Tous les brevets et demandes de brevets mentionnés 25 ci-dessus sont incorporés dans la présente invention à titre de référence. Abréviations utilisées MPF Masse des particules fines FP Propionate de fluticasone c/d Chambre de dosage DDU Début d'utilisation PEG Polyéthylèneglycol Form. Formulation DAMM Diamètre aérodynamique massique médian Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux 2 9 exemples de réalisation ci-dessus décrits et représentés, à partir desquels on pourra prévoir d'autres modes et d'autres formes de réalisation, sans pour autant sortir du cadre de l'invention. TABLEAU 1 Effet de la valve sur la MPF dans des aérosols en solution de 50 pg de FP Toutes les données sont obtenues avec un actionneur de 0,22 mm, sauf le produit en suspension dans le HFA 134a, qui est testé avec un actionneur de 0,50 mm. Les résultats de l'essai d'impaction en cascade sont exprimés en jpg Formulation Ethanol seulement Ethanol et 1 % de glycérol HFA 134a* Ethanol concentré 10 % m/m 16 % m/m 21 % m/m 10 % m/m 16 % m/m 21% m/m Taille de la valve 100 1 63 ul 50 l 100j1 63 tl 50 p 50 1l Produit FP FP FP FP FP FP FP Quantité du produit 50}xg g50 50 ggig 50 g 50 g 50 g 50 g Dispositif 5,7 4,3 5,3 5,2 4,1 5,2 6,6 Gorge 12,7 15,2 21,2 16,0 17,1 23,1 13,5 Etage 0 4,5 2,2 2,8 3,4 3,1 2,9 1,6 Etage 1 0,3 0,3 0,3 0,7 0,5 0,6 0,8 Etage 2 0,2 0,2 0,2 1,1 0,9 0,8 1,1 Etage 3 0,3 0, 2 0,3 5,4 3,9 3,8 3,2 Etage 4 0,9 0,6 1,0 7,6 5,9 5,2 9,8 Etage 5 9,8 6,5 7,0 8,5 7,3 5,3 11,2 Etage 6 8,6 6,8 5,6 2,4 1,6 1,6 1,4 Etage 7 5,5 3,4 2,8 1,4 1,0 0,8 0,3 Filtre 4,7 2,7 2,1 0,9 0,7 0,5 0,2 Total 53,2 42,4 48, 6 52,6 46,1 49,8 48,0 Total sauf dispositif 47,5 38,1 43,3 47,4 42,0 44,6 43,3 MPF, étages 3 + 4 + 5 11,0 7,3 8,3 21,5 17,1 14,3 15,7 MPF, étages 5 + 6 + 7 23,9 16,7 15,4 12,3 9,9 7,7 8,8 w CD * Formulation en suspension Flixotide Evohaler TABLEAU 2 Effet de différentes quantités d'éthanol sur la MPF dans des aérosols en solution FP/HFA 134a Tous avec c/d 63 pl, essai avec actionneur de 0,22 mm. Les résultats de l'essai d'impaction en cascade sont exprimés en % Formulation Ethanol seulement Ethanol et 1 % de glycérol Ethanol concentré 35 % m/m 35 % m/m 35 % m/m 35 % m/m Taille de la valve 663 il 6 l 63 pil Produit FP FP FP Quantité du produit 50 g 125 gg 50 ug 125 Zig Dispositif 10,1 12,1 8,6 12,6 Gorge 35,8 62,6 38,8 63,1 Etage 0 5,2 6,5 6, 3 5,8 Etage 1 0,7 0,0 1,0 1,0 Etage 2 0,5 0,0 1,7 1,0 Etage 3 0,5 0,9 8,2 2,9 Etage 4 1,4 1,9 12,6 4,9 Etage 5 15,3 6,5 15,9 4,9 Etage 6 16,0 4,7 3, 3 1,9 Etage 7 8,0 1,9 2,1 1,0 Filtre 6,4 2,8 1,4 1,0 Total 100,0 100,0 100,0 100,0 Total sauf dispositif 89,9 87,9 91,4 87,4 MPF, étages 3 + 4 + 5 17,2 9,3 36,7 12,6 MPF, étages 5 + 6 + 7 39,3 13,1 21,3 7,8 w TABLEAU 3 Effet de différentes quantités d'éthanol sur la MPF dans des aérosols en solution FP/HIFA 134a (sans tenir compte de l'effet de la taille de la valve) Toutes les essais sont effectués avec un actionneur de 0,22 mm, sauf le produit en suspension HFA 134a, testé avec un actionneur de 0,50 mm. Les résultats des essais d'impaction en cascade sont exprimés en % Formulation Ethanol seulement Ethanol et 1 % de glycérol HFA 134a* Ethanolconcentré 10%m/m 16 % m/m 21 % m/m 36 % m/m 10 % m/m 16 % nim/m 21 % m/m 36 % m/m Taille de la valve 100 l 63/ul50 /l 63 100l 50 l63 ll,50 Il Produit FP FP FP FP FP FP FP FP FP Quantité du produit 50 5 g 50g 1tg g 50g 50 Hg 125 gg 50 ztg Dispositif 10,7 10,1 10,9 12,1 9,9 8,6 10,4 12, 6 13,3 Gorge 23,9 35,8 43,6 62,6 30,4 38,8 46,4 63,1 27,2 Etage 0 8,5 5,2 5,8 6,5 6,5 6,3 5,8 5,8 3,2 Etage 1 0,6 0,7 0,6 0,0 1,3 1,0 1,2 1,0 1,6 Etage 2 0,4 0,5 0,4 0,0 2,1 1,7 1,6 1,0 2,2 Etage 3 0,6 0,5 0,6 0,9 10,3 8,2 7,6 2,9 6,4 Etage 4 1,7 1,4 2,1 1,9 14,4 12,6 10,4 4,9 19,7 Etage 5 18,4 15,3 14,4 6,5 16,2 15,9 10,6 4,9 22,5 Etage 6 16,2 16,0 11,5 4,7 4,6 3,3 3,2 1,9 2,8 Etage 7 10,3 8,0 5,8 1,9 2,7 2,1 1,6 1,0 0,6 Filtre 8,8 6, 4 4,3 2,8 1,7 1,4 1 1,0 0,4 Total 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100, 0 100,0 100 Total sauf dispositif 89,3 89,8 89,1 87,8 90,1 91,3 89,6 87,4 86,7 MPF, étages 3 + 4 + 5 20,7 17,2 17,1 9,3 40,9 36,7 28,6 12,7 48,7 MPF, étages 5 + 6 + 7 44,9 39,3 31,7 13,1 23,5 21,3 15,4 7,8 25,9 w CO' * Formulation en suspension Flixotide Evohaler TABLEAU 4 Analyse par impaction en cascade d'aérosols en solution de 125 pg FP/HFA 134a contenant 35 % d'éthanol ou 35 % d'éthanol et 1 % de glycérol (actionneur 0,22 mm, valve Valois, c/d 63 jil) Formulation Ethanol seulement Ethanol et glycérol Etage d'utilisation DDU (act.1-10) DDU (act.1-1 0) Identité de l'échantillon FP125/A3/1 FP124/A3/1 Moyenne FP124/A3/1 FP124/A3/1 Moyenne Dispositif 13,6 10,7 12, 2 14,4 10,9 12,7 Gorge 59,2 73,9 66,6 64,7 64,4 64,6 Etage 0 6,8 6,9 6,9 5,6 5,9 5,8 Etage 1 0,5 0,3 0,4 0,5 0,5 0,5 Etage 2 0,3 0,1 0,2 0,6 0,8 0, 7 Etage 3 0,5 0,4 0,5 2,4 2,6 2,5 Etage 4 2,2 1,7 2,0 4,8 5,0 4,9 Etage 5 8,5 6,1 7,3 5,5 5,0 5,3 Etage 6 5,2 4,1 4,7 2,0 1,7 1,9 Etage 7 2,4 1,8 2, 1 1,1 0,8 1,0 Filtre 2,1 2,7 2,4 0,7 0,5 0,6 Total 101,3 108,7 105,0 102, 3 98,1 100,2 Total sauf dispositif 87,7 98,0 92,9 87,9 87,2 87,6 MPF, étages 3 + 4 + 5 11,2 8,2 9,7 12,7 12,6 12,7 MPF, étages 5 + 6 + 7 16,1 12,0 14,1 8,6 7,5 8,1 w) w Les moyennes, totaux et MPF sont calculés par Excel, avec un arrondi individuel. A3 = actionneur 0,22 mm x 0,65 mm TABLEAU 5 Analyse par impaction en cascade d'aérosols en solution de 50 lg FP/HFA 134a contenant 16 % d'éthanol ou 16 % d'éthanol et 1 % de glycérol (c/d 63 gl, valve Valois DF60 MK37) Fornnulation Ethanol seulement Ethanol et glycérol FP/134a, 50 pg Etage d'utilisation DDU (act. l - 10) DDU (act. 1-10) Initial, DDU Produit FP 50 FP 50 Moyenne FP 50 FP 50 Moyenne FP 50 FP 50 Moyenne FP 50 FP 50 Moyenne FP 50 FP 50 Moyenne Moyenne Actionneur 0,050 mmn 0,050 nmmn 0,033 mm 0,033 mm 0,022 mm 0,022 mm 0,033 nmmn 0,033 mm 0,022 nmmn 0,022 mm 0, 050 mm Dispositif 4,2 4,2 4,2 5,3 4,2 4,8 5,2 3,3 4,3 4,7 4,4 4,6 4,4 3,7 4,1 6,6 Gorge 32,4 32,3 32,4 25,1 25,9 25,5 13,9 16,4 15,2 26,2 28,5 27,4 16,3 17,8 17,1 13,5 Etage 0 1,4 1,4 1,4 1,0 1,7 1,4 2,3 2,1 2,2 1,0 1,3 1, 2 3,6 2,6 3,1 1,6 Etage 1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,3 0,3 0,3 0,2 0,4 0,3 0,6 0,4 0,5 0,8 Etage 2 0,0 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,2 0,2 0,2 0,3 0,4 0,4 1, 0 0,7 0,9 1,1 Etage 3 0,1 0,1 0,1 0,1 0,3 0,2 0,2 0,2 0,2 1,4 1,5 1,5 4,3 3,5 3,9 3,2 Etage 4 0,3 0,3 0,3 0,3 0,5 0,4 0,7 0,5 0,6 2,6 2,5 2,6 6,2 5, 5 5,9 9,8 Etage 5 1,8 2,0 1,9 3,6 3,9 3,8 6,4 6,5 6,5 4,0 3,5 3,8 7,5 7,0 7,3 11,2 Etage 6 1,5 1,6 1,6 3,5 3,5 3,5 6,8 6,8 6,8 1,0 0,9 1,0 1,8 1,4 1,6 1,4 Etage 7 0,9 1,0 1,0 2,1 2,0 2,1 3,4 3,4 3,4 0,6 0,5 0,6 1,0 0,9 1, 0 0,3 Filtre 1,3 1,4 1,4 2,1 2,6 2,4 2,7 2,7 2,7 0,5 0,4 0,5 0,7 0,6 0,7 0,2 Total 44,0 44,5 44,3 43,3 44,8 44,1 42,1 42,4 42,3 42,5 44,3 43,4 47, 4 44,1 45,8 44,9 Total sauf dispositif 39,0 39,0 39,0 37,0 40,0 38,5 36,0 38,0 37,0 38,0 39,0 38,5 44,0 43,0 43,5 43,3 MPF, étages 3 + 4 + 5 2,0 2, 0 2,0 4,0 4,0 4,0 7,0 7,0 7,0 8,0 8,0 8,0 18,0 17,0 17,5 17,3 MPF, étages 5 + 6 + 7 4,2 4,6 4,4 9,2 9,4 9,3 16,6 16,7 16,7 5,6 4,9 5,3 10,3 9,3 9,8 9,6 Loi Les moyennes, totaux et MPF sont calculés par Excel avec un arrondi individuel. * Formulation en suspension Flixotide Evohaler TABLEAU 6 Analyse par impaction en cascade d'aérosols en solution de 50 lg FP/HFA 134a contenant différents solubilisateurs (valve Valois 100 tl, actionneur Bespak 0,22 mm x 0,65 mm) Formulation FP 50 jtg FP 50 Zig FP 50 jg Etage d'utilisation DDU (act. 1-10) DDU (act. 1-10) DDU (act. 1-10) Valve 100 Il 100 l 100 tl 100 gl 100 i 100 pI LVC 1% glycérol - 1 % glycérol - 1 % glycérol Solvant 15 % méthylal* 15 % méthylal 15 % acétate d'éthyle 15 % acétate d'éthyle 10 % éthanol 10 % éthanol Dispositif 5,9 6, 2 9,0 6,4 4,3 4,4 Gorge 5,8 6,3 5,3 13,8 15,2 14,0 Etage 0 1,4 3,9 1,2 1, 6 2,2 3,3 Etage 1 0,5 0,8 0,5 0,6 0,3 0,7 Etage 2 0,6 0,7 0,5 0,8 0,2 1,0 Etage 3 0,9 1,4 1,1 1,7 0,2 5,3 Etage 4 1,6 2,3 0,8 1,8 0,6 8,1 Etage 5 6, 9 10,3 1,9 9,2 6,5 8,8 Etage 6 8,8 7,6 5,0 6,2 6,8 2,4 Etage 7 6,0 3,8 4, 4 3,2 3,4 1,3 Filtre 4,8 2,0 3,0 2,0 2,7 0,7 Total 43,2 45,1 32,4 47,1 42, 3 49,8 Total sauf dispositif 37,3 39,0 23,4 40,7 37,0 45,5 MPF, étages 3 + 4 + 5 9,4 13,9 3,7 12,7 7,0 22,2 wn c-n * Résultats ne se fondant que sur une boîte (les données de la boîte 2 sont rejetées comme étant aberrantes) LVC = composant ayant une faible volatilité cn' TABLEAU 7 Analyse par impaction en cascade d'aérosols en solution de 50,tg FP/HFA 134a contenant différents composants ayant une faible volatilité (c/d 63 ml, valve Valois DF60 ou valve Valois 100,ul, actionneur Bespak 0, 22 mm x 0,65 mm) Formulation FP 50 pg HFA 134a FP 50,g HFA 134a FP 50 gg HFA 134a FP 50 ig HFA 134a Etage d'utilisation DDU (act. 1 - 1DD act.-0) DDU (act.1- -10) DDU (act. 1 -10) DDU (act. -10) Valve 63 1l Normalisée 63 gl Normalisée 63,tl Normalisée 63 /l Normalisée pour 100 pl pour 100,ul pour 100 tl pour 100 li LVC 1 % propylène- 1 % propylène- 1 % PEG 200 I % PEG 200 I % PEG 400 I % PEG 400 I % glycérol 1 % glycérol glycol glycol Solvant 10 % éthanol 10 % éthanol 10 % éthanol 10 % éthanol 10 % éthanol 10 % éthanol 10 % éthanol 10 % éthanol Dispositif 2,2 3,5 2,3 3,7 2,0 3,1 1,7 2,7 Gorge 7,3 11,6 6,1 9,7 5,5 8,7 5,5 8,7 Etage 0 0,7 1,I 0,8 1,3 0,9 1,4 1, 2 1,9 Etage 1 0,3 0,5 0,3 0,5 0,2 0,4 0,3 0,5 Etage 2 0,6 1,0 0,6 1,0 0,6 1,0 0,7 1,1 Etage 3 3,1 4,9 3,5 5,6 2,9 4,6 3,0 4,8 Etage 4 3,6 5,7 4,7 7, 5 5,2 8,3 5,5 8,7 Etage 5 3,7 5,9 5,7 9,0 6,4 10,2 5,2 8,3 Etage 6 1,0 1, 6 1,7 2,7 1,7 2,7 1,5 2,4 Etage 7 1,4 2,2 0,9 1,4 1,0 1,5 0,7 1,1 Filtre 0,6 1,0 0,1 0,2 0,6 0,9 0,4 0,6 Total 24,3 38,6 26,5 42,1 27,0 42,8 25,4 40,3 Total sauf dispositif 22,1 35,1 24,2 38,4 25,0 39,7 23,8 37,8 MPF, étages 3 + 4 + 5 10,3 16,3 13,8 21,9 14,5 23,0 13,6 21,6 co oh LVC = composant ayant une faible volatilité TABLEAU 8 Analyse par impaction en cascade d'aérosols en solution de 50,ug de FP contenant différents propulseurs (c/d 63 gl, valve Valois DF 60 ou valve Valois 100 pl, actionneur Bespak 0,22 mm x 0,65 mm) Formulation FP 50 tg HFA 227 ea FP 50 gg HFA 227 ea FP 50,ug HFA 134a Etage d'utilisation DDU (act. 1-10) DDU (act. 1-10) DDU (act. 1-10) Valve 63 1l Normalisée pour 63 gl Normalisée pour 100 63 gl Normalisée pour 111 1 100 jtl LVC -1 % glycérol 1 % glycérol 1 % glycérol 1 % glycérol Solvant 18 % éthanol 18 % éthanol 18 % éthanol 18 % éthanol 10 % éthanol 10 % éthanol Dispositif 2,4 3,8 2,4 3,8 1,7 2,7 Gorge 14,4 22,9 13,8 21,8 5,5 8,7 Etage 0 2,0 3,2 2,3 3,7 1,2 1,9 Etage 1 0,3 0,5 0,4 0,6 0,3 0,5 Etage 2 0, 2 0,3 0,7 1,1 0,7 1,1I Etage 3 0,2 0,3 2,4 3,7 3,0 4,8 Etage 4 0,4 0,6 2, 9 4,6 5,5 8,7 Etage 5 3,0 4,8 2,4 3,8 5,2 8,3 Etage 6 2,7 4,3 0,6 1,0 1,5 2,4 Etage 7 1,4 2,2 0,3 0,5 0,7 1,1 Filtre 1,2 1,9 0,1 0,2 0,4 0,6 Total 28,1 44,6 28,2 44,8 25,4 40,3 Total sauf dispositif 25,7 40,8 25,8 41,0 23,8 37,8 MPF, étages 3 + 4 + 5 3,9 5,7 7,7 12,1 13,6 21,6 CA --1 LVC = composant ayant une faible volatilité TABLEAU 9 Analyse par impaction en cascade d'aérosols en solution de 25 ltg de FP contenant différents propulseurs (c/d 63 ml, valve Valois DF60 ou valve Valois 100,ul, actionneur Bespak 0,22 mm x 0,65 mm) Fonnrmulation FP 25 lig HFA 134a FP 25 l.tg HFA 134a FP 25 gg HFA 227ea FP 25 ktg HFA 227ea Etage d'utilisation DDU (act. 1 - 10) DDU (act. 1 DDU (act. 1-10) DDU (act. 1-10) Valve 63 jfl Normnalisée 63 p.1 Normalisée 63 gl Nonnrmalisée 63 pil Normalisée pour 100 _fl pour 100 gl pour 100 l pour 100 lp1 LVC - 1% glycérol I % glycérol - - 1% glycérol I % glycérol Solvant 7 % éthanol 7 % éthanol 7 % éthanol 7 % éthanol 14 % éthanol 14 % éthanol 14 % éthanol 14 % éthanol Dispositif 1,3 2,1 1, 1,7 1,I 1,7 1,0 1,6 Gorge 1, 3 2,1 1,6 2,5 4,2 6,7 4,5 7,1 Etage 0 0,1 0,2 0,3 0,5 1, I 1,7 1,5 2,4 Etage I 0,0 0,0 0,1 0,2 0,1 0,2 0,3 0,5 Etage 2 0,0 0,0 0,2 0,3 0,1 0,2 0, 4 0,6 Etage 3 0,0 0,0 1,1 1,7 0,1 0,2 1,6 2,5 Etage 4 0,1 0,2 2,7 4,3 0,1 0,2 1,9 3,0 Etage 5 1,0 1,6 4,1 6,5 1,9 3,0 1,5 2,4 Etage 6 2,8 4,4 1,3 2, 1 2,4 3,8 0,4 0,6 Etage 7 2,4 3,8 0,6 1,0 1,4 2,2 0,2 0,3 Filtre 1,9 3,0 0,3 0,5 1,0 1,6 0,2 0,3 Total 10,8 17,1 13,3 21,1 13,3 21,1 13,3 21,1 Total sauf dispositif 9,5 15,1 12,2 19,4 12,3 19,5 12,3 19,5 MPF, étages 3 + 4 + 5 1,1 1,7 7,8 12,4 2,1 3,3 4,9 7,8 Co LVC = composant ayant une faible volatilité 39 2848453 REVENDICATIONS 1. Formulation pharmaceutique en aérosol, qui comprend: (i) du propionate de fluticasone à une concentration comprise entre 0,04 et 0,1 % w/V, (ii) 1,1,1,2-tétrafluoroéthane (HFA 134a) comme propulseur, et (iii) de l'éthanol à une concentration de 5 à 30 % m/m, caractérisée en ce que le propionate de fluticasone est entièrement dissous dans la formulation et que la formulation contient comme seul médicament du propionate de fluticasone. 2. Formulation pharmaceutique en aérosol selon la revendication 1 qui est dépourvue de tensioactif. 3. Formulation pharmaceutique en aérosol selon la revendication 1 ou la revendication 2 dans laquelle la concentration en éthanol est de 5 à 20 % m/m. 4. Formulation pharmaceutique en aérosol selon la revendication 2, caractérisée en ce que la concentration en éthanol est de 10 à 20 % m/m. 5. Formulation pharmaceutique en aérosol selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle comprend: (i) du propionate de fluticasone, (ii) 1,1,1,2-tétrafluoroéthane (HFA 134a) comme propulseur, (iii) un composant ayant une faible volatilité, pour augmenter le diamètre aérodynamique massique médian (DAMM) des particules d'aérosol lors de la manoeuvre de l'inhalateur, et (iv) de l'éthanol à une concentration de 5 à 30 % m/m, caractérisée en ce que le propionate de fluticasone est entièrement dissous dans la formulation et que la formulation contient comme seul médicament le propionate de fluticasone. 6. Formulation pharmaceutique en aérosol selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle contient un composant ayant une faible volatilité, qui est le glycérol, le propylène glycol ou le polyéthylèneglycol. 7. Formulation pharmaceutique en aérosol selon la revendication 6, caractérisée en ce que le composant ayant une faible volatilité est le glycérol. 8. Formulation pharmaceutique en aérosol selon l'une quelconque des revendications 5 à 7, caractérisée en ce que le composant ayant une faible volatilité est présent selon une concentration de 0,5 à 3 % m/m. 9. Cartouche comprenant un récipient en aluminium obturé à l'aide d'une valve doseuse et contenant une formulation pharmaceutique en aérosol selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 10. Cartouche selon la revendication 9, caractérisée en ce que la valve doseuse a un volume de dosage de 50 pi ou 63 pl. Il. Cartouche selon la revendication loi, caractérisée en ce que la valve doseuse a un volume de dosage de 50 pl. 12. Aérosol-doseur, caractérisé en ce qu'il comprend une cartouche selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, insérée dans un dispositif approprié d'acheminement. 13. Utilisation d'une formulation en aérosol selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour fabriquer un médicament destiné au traitement de troubles respiratoires. 14. Utilisation d'une formulation en aérosol selon la revendication 13 dans laquelle le trouble respiratoire est l'asthme. 15. Utilisation d'une formulation en aérosol selon la revendication 13 dans laquelle le trouble respiratoire est la bronchopneumopathie chronique obstructive.