FR 2856300 A1 20041224 FR 0307354 A 20030618 La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique topique teintée destinée à l'usage humain comprenant dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, du métronidazole et au moins un agent colorant, ainsi qu'à l'utilisation de cette composition pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des affections dermatologiques, telle la rosacée. La rosacée est une pathologie touchant près de 1 américain sur 20 et un anglo-saxon sur 15. Bien qu'affectant également principalement les adultes de l'Europe du Nord et de l'Ouest, la rosacée touche également les populations asiatiques, africaines et 10 hispaniques. Il apparaît que la rosacée touche plus fréquemment les femmes mais plus sévèrement les hommes. La littérature laisse à penser que la rosacée est une réponse vasculaire anormale d'origine génétique conduisant à des vasodilatations, dont le mécanisme n'est pas 15 réellement élucidé à ce jour. Aucun gène lié à la rosacée, n'est à ce jour connu. Les différents signes cliniques sont les symptômes liés à la vasodilatation, à savoir les rougeurs diffuses, l'érythème, les télangectasies, ou le rhinophyma, mais aussi des signes qui peuvent être liés à la prolifération des demodex folliculorum et à une inflammation, à savoir les papules et pustules. Les thérapies courantes pour la rosacée se limitent à un contrôle des symptômes, ralentissent, mais ne stoppent pas la progression de la maladie. Les personnes souffrant de la rosacée sont donc contraintes d'adopter un mode de vie liée à leur pathologie. Parmi les traitements existants, les traitements topiques sont essentiellement à base de 25 metronidazole, dérivés de soufre ou sulfacétamide de sodium. Métronidazole est le premier de nombreux antimicrobiens nitroimidazolés, introduit dans le médecine humaine et vétérinaire depuis 1959. Métronidazole, de par son activité antiprotozoaire et antibactérienne, fut introduit pour le traitement du trichomonas, mais ses indications thérapeutiques se sont diversifiées et étendues au fur et à mesure des 30 années pour en faire un des 10 médicaments le plus distribué (en quantité) au monde. C'est en 1975, que des changements bénéfiques de la peau ont été observés accidentellement chez des patients atteints de rosacée, traités par le métronidazole pour d'autres raisons. C'est ainsi que deux médecins britanniques ont reporté dès l'année 35 suivante que le métronidazole à raison de 200mg. deux fois par jour avait des effets thérapeutiques sur les papules et pustules de la rosacée mais était inefficace sur l'érythème. Ce n'est que 10 ans plus tard que le métronidazole fut reconnu comme traitement efficace contre la rosacée. La première formulation topique à base de métronidazole pour la rosacée fut commercialisée par la demanderesse en 1991. On notera notamment à ce jour les produits Métrogel , Rozex gel, MétroLotion ou Métrocrème commercialisés par la demanderesse et permettant de traiter la rosacée. Le 10 métronidazole améliore effectivement les lésions inflammatoires, s'avère efficace également contre les papules et les pustules, mais n'a pas d'action sur les signes cliniques tels l'érythème, les télangectasies ou le rougissement. Or les patients atteints de cette pathologie sont nombreux à souffrir de ces signes 15 cliniques, ayant des impacts sur leur vie sociale et professionnelle comme le démontrent certaines études statistiques. En effet, sur 700 patients atteints de rosacée, plus de 60% indiquent que les signes cliniques ont affecté de façon importante leur vie professionnelle, allant jusqu' à nuire à leur embauche professionnelle et empêcher une vie sociale normale. Il existe donc un réel besoin, non seulement de traiter la pathologie mais également de minimiser ces signes cliniques très invalidants pour le patient. Or, la demanderesse vient de mettre au point une nouvelle composition pharmaceutique 25 topique associant le métronidazole à au moins un agent colorant, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter simultanément la pathologie et les signes cliniques associés sus-décrits. Cette composition présente en outre l'avantage d'être facile d'utilisation pour le patient 30 (un seul produit) et d'être compatible avec les propriétés actives du métronidazole. L'association entre l'actif et l'agent colorant doit en effet préserver la stabilité de l'actif et de la composition, maintenir une bonne biodisponibilité du principe actif, ainsi qu'une bonne tolérance, similaire au produit pharmaceutique en l'absence d'agent colorant. Par la présente invention, la demanderesse propose donc une composition stable physiquement et chimiquement permettant d'associer au sein d'un seul produit, I'actif pharmaceutique et au moins un agent colorant afin de masquer les rougeurs, tout en 5 maîtrisant les interactions éventuelles, et en maintenant une biodisponibilité du métronidazole équivalente à celle des produits sans agents colorants. L'invention concerne donc une composition pharmaceutique teintée, masquant les rougeurs, stable physiquement et chimiquement, comprenant du métronidazole et au 10 moins un agent colorant. Par métronidazole, on entend notamment le 1-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5nitroimidazole mais aussi ses analogues et dérivés. La composition selon l'invention contient de manière préférentielle de 0. 001 à 10% de 15 métronidazole en poids par rapport au poids total de la composition. Plus préférentiellement, la composition selon l'invention contient de 0.05 à 1% de métronidazole en poids par rapport au poids total de la composition. Par stabilité physique selon l'invention, on entend une composition stable à toute 20 température classiquement utilisée par l'homme de l'art pour prédire la stabilité d'un produit topique pharmaceutique teinté. La composition doit être stable à température ambiante, à 45 C, et à 4 C pendant trois mois. Pendant ce temps, elle ne doit présenter, aucune modification de l'aspect macroscopique, telle une évolution de la couleur ou un relargage de pigment, et de l'aspect microscopique, telle une recristallisation de l'actif. 25 Par stabilité chimique selon l'invention, on entend aucune modification de la concentration de l'actif dans le temps due à la présence de pigments. L'ajout de pigments dans la formule ne doit pas modifier l'efficacité de l'actif et ne doit générer aucune dégradation chimique de celui-ci dans le temps. 30 Par agent colorant, on entend le terme générique employé par l'homme de l'art, définissant une substance apportant une couleur à un milieu (Article de Gisbert Otterstâtter: "Coloring Cosmetics, Cosmetics&toiletries magazine, vol1111, March 1996, page 25-33), telle: - les colorants définis comme solubles dans le milieu à colorer, ils sont souvent liposolubles ou hydrosolubles, - les pigments ou laques de couleur généralement insolubles dans le milieu à colorer, les laques étant obtenus par précipitation de colorants hydrosolubles 5s avec un sel insoluble dans l'eau tel un hydroxyde d'aluminium, - les pigments hydrodispersibles qui, par addition d'un solvant, conduisent à des dispersions stables dans l'eau permettant leur utilisation en tant que colorants, pris seuls ou en mélange. A titre d'exemples non limitatifs d'agents colorants utilisables selon l'invention, on peut nommer les pigments tels les oxydes ou hydroxydes de fer, brun, jaune ou rouge, les oxydes ou hydroxydes de chrome, les oxydes ou hydroxydes de titane, les mélanges de colorants bleus et jaunes tels les laques référencées FD&C Blue n 1 aluminium Lake (E133), FD&C Blue n 2 aluminium Lake (E132), FD&C Yellow n 5 Aluminium Lake 15 (E102), ou FD&C Yellow n 6 Aluminium Lake (El 10). Les agents colorants selon l'invention peuvent être utilisés seuls ou en mélanges. Selon un mode préféré de l'invention, la composition comprend des oxydes de titane aux 20 côtés d'autre agents colorants pour leur propriété couvrante. Préférentiellement, la composition selon l'invention est une composition pharmaceutique teintée vert. Selon un mode préféré de l'invention, la composition comprend donc un ou plusieurs agents colorants de façon à apporter à la composition la teinte verte 25 recherchée. Le concept de la teinte verte est choisie selon le principe d'opposition des couleurs symbolisé par le cercle chromatique. L'intensité d'une couleur peut être diminuée par l'addition de sa couleur opposée sur le cercle chromatique o sont représentées toutes les couleurs, chacune ayant son opposé. Dans tous les domaines artistiques, I'unique façon de neutraliser une tache de couleur est de la mélanger avec 30 son opposé. Le vert étant opposé au rouge sur le cercle chromatique, c'est cette couleur qui est choisie pour colorer la composition selon l'invention afin de neutraliser les rougeurs diffuses de la peau de patients atteints de rosacée. Les agents colorants choisis selon l'invention se devront également d'être enregistrables 35 auprès des agences de médicament afin de pouvoir être utilisés au sein de la composition pharmaceutique selon l'invention. L'article de David R.Schoneker ("Coloring agents for use in pharmaceuticals", Encyclopedia of pharmaceutical Technology, 2002, page 509-530) est une revue des différentes règles établies autour des colorants afin de les classifier selon leur utilisation. Une division en trois catégories y est décrite, les 5 agents colorants pour les aliments, médicaments et cosmétiques (Food, Drug and Cosmétic) classifié FD&C, les agents colorants pour les médicaments et cosmétiques (D&C) et les colorants pour les médicaments d'application externe et cosmétiques (external D&C). le "Handbook of Pharmaceuticals excipients"( The Pharmaceutical Press, Third Edition, p1 46-153) peut également être cité comme ouvrage de référence. 10 La composition selon l'invention contient de manière préférentielle une quantité totale d'agents colorants allant de 0.001% à 10% en poids de la composition, étant entendu que, de manière préférentielle, la quantité totale d'agents colorants ne pourra excéder 1% 15 en poids de la composition. Chaque agent colorant est utilisé dans des proportions allant de 0.0001 à 5% en poids de la composition. Les mélanges d'agents colorants préférés utilisés pour la composition selon l'invention sont les suivants - FD&C blue n 2 aluminium lake + oxyde de fer jaune + dioxyde de titane - Hydroxyde de chrome + Oxyde de fer jaune + dioxyde de titane - FD&C blue n 1 aluminium lake + oxyde de fer jaune + dioxyde de titane - Hydroxyde de chrome + dioxyde de titane De par sa composition, la composition pharmaceutique selon l'invention est destinée au traitement de la peau et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, des lingettes, de solutions, de gels, de sprays, de 35 mousses, de suspensions, de lotions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patchs polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition pour application topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion. Dans une variante préférée de l'invention, la composition pharmaceutique selon I'invention se présente sous la forme d'un gel, d'une crème ou d'une lotion. De manière plus préférentielle, la composition selon l'invention se présente sous la forme d'une crème ou d'une lotion. La composition pharmaceutique selon l'invention pourra en outre contenir des additifs inertes ou des combinaisons de ces additifs, tels que - des agents mouillants; - des agents d'amélioration de la saveur; - des agents conservateurs; 15 - des agents stabilisants; - des agents régulateurs d'humidité; - des agents régulateurs de pH; - des agents modificateurs de pression osmotique; - des agents émulsionnants; 20 - des filtres UV-A et UV-B; - et des antioxydants. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions et leurs quantités respectives de telle manière que les propriétés 25 avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. L'invention concerne également le mode opératoire de la composition selon l'invention. Lors de la formulation d'une composition teintée, l'étape la plus importante est l'étape 30 d'incorporation des agents colorants. De manière préférentielle, les agents colorants sont incorporés dans la phase huileuse par dispersion sous agitation forte. Par agitation forte, on entend notamment une vitesse minimum de 500 tour par minute sur appareil Rayneri, préférentiellement l'agitation sera effectuée à une vitesse minimum de 1000t/min. La phase huileuse contenant les agents colorants est ensuite ajoutée à la phase aqueuse et les phases sont émulsionnées 30 s à une vitesse entre 600 et 6000 t/min. La vitesse d'agitation est ensuite diminuée afin d'obtenir la viscosité recherchée suivant le type de formule réalisée. Les viscosités des différentes formules dans le domaine cosmétique (lotion, lait, crème, pommade...) sont bien connues de l'homme du métier. Ce mode opératoire permet ainsi de n'observer aucune sédimentation à 100Ot/min pendant 15min, ou à 3000t/min pendant 30 min. L'invention concerne également l'utilisation de la composition selon l'invention pour la 10 fabrication d'un médicament destiné au traitement des affections dermatologiques. Par affections dermatologiques, on entend plus particulièrement la rosacée, I'acné vulgaire, la dermite séborrhéique, la dermatite périorale, les éruptions acnéiformes, la dermatite acantholytique transitoire, et l'acné miliaris necrotica. 15 La composition selon l'invention est particulièrement adaptée au traitement de la rosacée. Il va être maintenant donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, diverses 20 formulations de compositions teintées vert comprenant du métronidazole ainsi que les modes opératoires permettant d'obtenir ces compositions. EXEMPLE I:Formule Crème Phases Constituants % (p/p) A1 Eau purifiée QSP 100% A1 Glycérine 4,00 A1 Sorbitol 5,00 A2 Métronidazole 0,75 B1 palmitate d'isopropyle 2,00 B1 Cire autoémulsionnable 12,50 B2 oxyde de fer jaune 0,0045 B2 |oxyde de chrome vert | 0,020 | B3 dioxyde de Titane 0,50 C Alcool benzylique 2,20 D Acide lactique 90% QSP PH 5 Qs pH 5 PREPARATION DES PHASES - MODE OPERATOIRE PHASE GRASSE B: A 75 C, solubiliser sous agitation (rayneri vitesse 500t/min) la cire autoémulsionnable dans le palmytate d'isopropyl (B1) pour conduire à l'obtention d'une phase limpide homogène. Introduire ensuite sous agitation rayneri le pigment jaune puis le pigment vert(B2) et le dioxide de titane (B3). Disperser pendant 30 min ( rayneri, vitesse: 10 10OOt/min) pour conduire à l'obtention d'une phase verte homogène. Pour des quantités supérieures à 300g il est possible d'utiliser un broyeur colloïdal ou un tricylindre par exemple. PHASE AQUEUSE A: A 75 C, homogénéiser la glycérine et le Sorbitol (A1) dans l'eau purifiée sous agitation (rayneri vitesse 450t/min). Introduire ensuite le métronidazole (A2), vérifier sa bonne solubilisation. Mise en émulsion à 75 C en introduisant la phase B (B1+B2) dans la phase A 20 (rayneri, vitesse 1000t/min), maintenir cette température pendant 10 min. Une dispersion très grossière au microscope est obtenue. Mise en refroidissement jusqu'à 45 C. A 45 C, introduire l'alcool benzylique sous agitation (rayneri vitesse 1000t/min), homogénéiser l'ensemble. Refroidir jusqu'à 25 C sous agitation, mesurer le PH et l'ajuster si nécessaire qsp PH 5. Ce mode opératoire conduit à l'obtention d'une crème de couleur vert clair. EXEMPLE 2:Formule Lotion Phases Constituants % (p/p) A1 Eau purifiée QSP 100% A1 Glycérine 7,00 A2 Carbomer 981 0,15 A3 PEG 400 2,00 A4 steareth 21 3,00 A5 Métronidazole 0,75 B1 Oxyde de fer jaune 0,0045 B1 Oxyde de chrome vert 0,02 B1 dioxyde de Titane 0,50 B1 Huile minerale 6,00 B2 glyceryl & PEG 100 stearate 3,00 B2 alcool stearylique 2,00 C Alcool benzylique 1,30 D Eau purifiée 2,00 D Sorbate de potassium 0,20 E cyclomethicone 5 4,00 solution d'hydroxyde de Sodium à 10% QSP F PH5 F solution à 1% d' acide lactique(90%)QSP PH5 _________ V PREPARATION DES PHASES - MODE OPERATOIRE PHASE GRASSE B: A 80 C, disperser sous agitation pendant 15 min. les pigments jaune et vert dans l'huile minérale (rayneri: vitesse 10OOt/min). Introduire ensuite le dioxyde de titane, homogénéiser pendant 15 min. Maintenir la température à 80 C, puis introduire le stéarate de glycéryle et PEG 100, et l'alcool stéarylique (B2), homogénéiser jusqu'à solubilisation complète des cires pour obtenir une phase homogène verte. PHASE D: Solubiliser le sorbate de potassium dans l'eau purifiée. PHASE AQUEUSE A A 80 C,disperser le Carbomer 981(rayneri vitesse 700t/min) dans l'eau purifiée et la glycérine Maintenir l'agitation jusqu'à l'obtention d'une phase homogène sans billes de gel. Introduire le PEG 400 (A3) et le steareth 21 (A4), homogénéiser pendant 5 min. Introduire ensuite le métronidazole (A5), vérifier sa bonne solubilisation. Mise en émulsion à 80 C en introduisant la phase grasse B dans la phase 20 aqueuse A sous agitation (rayneri vitesse 900t/min). Homogénéiser pendant 10 min. Dispersion grossière au microscope. Mise en refroidissement. A 50 C augmenter la vitesse d'agitation de manière à 25 affiner la dispersion au microscope. A 40 C, introduire les phases C, D, et E. Homogénéiser, la vitesse d'agitation doit être suffisamment forte pour une bonne dispersion du cyclométhicone 5. Refroidir sous agitation jusqu'à 25 C, mesurer le PH et l'ajuster si nécessaire 30 qsp PH 5 avec la solution de soude à 10% ou l'acide lactique à 1%. Le mode opératoire conduit à l'obtention d'un fluide gélifié de couleur vert clair. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique topique teintée comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable: a) du métronidazole b) au moins un agent colorant. 2. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que la composition est 10 teintée vert. 3. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 caractérisée en ce qu'elle comprend entre 0.05 et 1% de métronidazole par rapport au poids total de la composition. 4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la composition est une crème. 5. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la 20 composition est une lotion. 6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisée en ce que les agents colorants sont choisis parmi des pigments, des laques ou des colorants synthétiques pris seuls ou en mélange. 7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisée en ce que les agents colorants sont choisis parmi les mélanges suivant: a) FD&C blue n 2 aluminium lake + oxyde de fer jaune + dioxyde de titane 30 b) Hydroxyde de chrome + Oxyde de fer jaune + dioxyde de titane c) FD&C blue n 1 aluminium lake + oxyde de fer jaune + dioxyde de titane 35 d) Hydroxyde de chrome + dioxyde de titane 8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisée en ce que la quantité totale d'agents colorants n'excède pas 1% en poids de la composition. 9. Utilisation de la composition selon l'une des revendications précédentes pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des affections dermatologiques, telles la rosacée, I'acné vulgaire, la dermite séborrhéique, la dermatite périorale, les éruptions acnéiformes, la dermatite acantholytique transitoire, et l'acné miliaris necrotica. 10. Utilisation de la composition selon la revendication 9 caractérisée en ce que l'affection dermatologique est la rosacée. 11. Mode opératoire de fabrication de la composition selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé en ce qu'il consiste à : a) incorporer les agents colorants dans la phase huileuse par dispersion sous agitation à une vitesse minimum de 500 tours par minute, préférentiellement à une vitesse 15 minimum de 1000 tours par minute; b) ajouter la phase huileuse contenant les agents colorants à la phase aqueuse, c) émulsionner les phases 30 secondes à une vitesse comprise entre 600 et 6000 tours par minute, d) diminuer la vitesse d'agitation afin d'obtenir la viscosité recherchée pour une formule 20 donnée.