FR 2834215 A1 20030704 FR 0116936 A 20011227 La présente invention concerne la formation et l'utilisation pharmaceutique ou cosmétique d'un composé amphiphile appelé "paire d' ions amphiphile" (ou "PIA") résultant d'une interaction ionique entre un acyl aminoacide et une molécule active pharmaceutique ou cosmétique. L'activité pharmacologique d'un principe actif ne dépend pas uniquement de sa structure chimique et donc de ses propriétés physico-chimiques, mais également de sa capacité à rejoindre son site actif, c'est à dire l'endroit o il agit et ceci en quantité suffisamment importante. Cette propriété est appelée "biodisponibilité". La biodisponibilité d'un principe actif dépend fortement de la voie utilisoe pour l'administrer (voie entérale et parentérale). En effet, selon la voie d'administration, le principe actif peut rencontrer des obstacles réduisant son absorption; il peut se dissoudre plus ou moins dans les liquides biologiques, subir plus ou moins de bio-transformations et finalement être plus ou moins absorbé. Aussi, est-il important de choisir la meilleure voie d' administration pour un principe actif donné. La voie d'administration la plus utilisée est la voie orale. Ce choix s'explique de facon évidente par la facilité à avaler un médicament et par le fait que le tractus digestif représente un site d'absorption intéressant. Toutefois l'utilisation préLérentielle de la voie orale comme voie d' administration, conduit à écarter un bon nombre de moléaules actives prometteuses sur le plan pharmacologique, pour des problèmes de biotransformation ou de déLauts d' absorption. En effet, cela conduirait à utiliser des doses élevoes d'actifs responsables d'un coût élevé de traitement et/ou d'une texicité accrue incompatibles avec la mise sur le marché du produit. Le clinicien peut avoir alors recours à une administration alternative comme la voie injectable ( SC, IM, IV). L'homme de l'art a donc recherché des moyens techniques pour améliorer la protection de la molécule active, c'est à dire augmenter la quantité de composés susceptible d' arriver sur le site d' absorption. Il a aussi cherché à modifier la résorption des moléaules actives en agissant soit sur sa solubilité dans le cas ou la dissolution est le facteur freinant l'absorption de la moléaule, soit en améliorant le passage transmembranaire intestinal. En ce qui concerne l'amélioration de l' absorption par la diminution des phénomènes de bio-transformation, l'homme du métier a développé des préparations principalement liquides comme les émuleions eau dans huile, c'est à dire des systèmes o la phase hydrophile est dispersée dans la phase lipophile, ou des émulsions multiples de type Eau dans Huile dans Eau. Le brevet américain US-A-5,897,876 présente des systèmes émulsionnés de type H/L c'est à dire constitués d'une phase hydrophile dispersée dans une phase lipophile. Ces systèmes crcent un environnement lipophile autour de la moléaule active permettant ainsi d' augmenter la quantité de moléaules résorbées. En effet, ils permettent une protection des principes actifs contre l'action déstabilisante des euzymes protéolytiques et des fluides gastro-intestinaux. Cette protection augmenterait ainsi la quantité de principe actif arrivant sur son site d' absorption. Toutefois, la proportion réduite de la phase dispersée (inférieure à 10%) de ces systèmes limite la quantité de principe actif susceptible d'être solubilisée. De plus, la présence d'éthanol dans la partie hydrophile peut conduire à une déstabilisation du système et entraîner des effets irritants au niveau cellulaire. Une approche plus récente consiste en l'amélioration de l' absorption par l'augmentation du caractère lipophile des molécules actives par la formation de complexes ioniques. Le brevet US-A-5,853,740 met en avant l'intérêt de systèmes utilisant comme agent de complexation du sodium dodécyleufonate. Ces moyens sont utilisés pour améliorer l'absorption de molécules actives faiblement résorbées (c'est à dire des moléaules faiblement absorbées au niveau de la membrane intestinale). Ces complexes sont constitués d'une paire d'ions entre les moléaules actives de nature acide ou basique et un composé amphiphile à fonction ionique libre basique ou acide. Le complexe résultant de cette association se présente, soit sous la forme d'un précipité dans la phase hydrophile (brevet WO 0l32218) soit sous forme dissoute dans un solvant organique (brevets US-A-5,770,559 et US-A ,853,740) de type éthanol, octanol, DMSO, DMF, ou N méthyl pyrrolidone. L'un des avantages de ces complexes est qu'ils permettent la conservation de la structure tridimensionnelle de la substance active. Certaines moléaules peuvent en effet perdre leur act ivi té biol ogique en cas de dénaturat ion de cette structure. Ces différents brevets indiquent que lutilisation de tels complexes peut améliorer la biodisponibilité des principes actifs. Les auteurs du brevet US-A-5,770,559 utilisent une méthode de préparation d'une solution organique homogène d'un composé actif dans laquelle ladit composé actif n'est pas normalement soluble. Cette solubilisation est obtenue en formant un complexe de paire d' ions hydrophobe entre un composé amphiphile et ladite moléaule active. Le complexe ainsi obtenu peut être transformé en particules solides par précipitation dans un fluide supercritique, pour des administrations par inhalation, notamment en utilisant la muqueuse nasale. Comme le brevet précédent, le brevet WO 0132218 cherche à améliorer la biodisponibilité de principes actifs hydrophiles insolubles dans une phase lipophile, en diminuant leur solubilité dans la phase hydrophile et en augmentant leur solubilité dans ladite phase lipophile. Pour y arriver, les auteurs de ce brevet utilisent des contre ions amphiphil es en formant avec le composé hydrophi le un complexe hydrophobe de type paire d'ions. Les inventions relatives à ces brevets s'orientent vers la diminution du caractère hydrophile du principe actif. Ces brevets basent leur approche sur la diminution de la solubilité en phase aqueuse pour augmenter la solubilité en phase organique ou lipophile. Ce but est atteint par la formation d'un complexe de paire d' ions hydrophobe. Cette format ion résult e de la complexat ion entre un principe act i f et un composé amphiphile, notamment du lauryl sulfate de sadium (SLS), du sadium dodécyl sulfate (SDS) ou un zwitterion. L'enseignement de ces brevets est donc limité à la formation de complexes de paire d'ions hydrophobes. Ces complexes sont donc essentiellement solubilisés dans des solvants organiques. Ces complexes hydrophobes peuvent donc difficilement être utilisés en phase hydrophile ou en phase dispersée de type phase hydrophile dans phase lipophile, notamment eau dans huile. Il est connu de l'homme de l'art depuis les années , des moyens d'obtenir des sels inorganiques (sodium ou potassium notamment) d'acyl aminoacide. En raison de leurs propriétés amphiphiles, ces composés ont été utilisés depuis ces annces-là dans le domaine des détergents. Les acyl aminoacides sont également utilisés dans le domaine de la cosmétique en tant que biovecteurs d'acides aminés. Plus récemment les acyl amineacides ont été utilisés en tant que promoteurs d'absorption. Le brevet US 5650386, les brevets WO 0135998 et WO 0151454 divulguent l'utilisation des acyl aminoacides au sein de compositions pharmaceutiques. Le brevet US 5650386 décrit une technique d'encapsulation des principes actifs. Lors de la préparation de la composition, les acyl aminoacides vont former des microsphères constituant des matrices creuses à l'intérieur desquelles le principe actif sera enfermé (ou encapeulé). Le principe actif sera ainsi protégé des diverses dogradations. s Le brevet WO 0135998 décrit les acyl aminoacides comme agents promoteurs d'absorption, dissous dans des vésicules lipidiques biphasiques de type liposomes. Le brevet WO 0151454 décrit quant à lui un mélange en phase aqueuse entre un acyl aminoacide et un principe actif. Dans ce brevet la sim-ple présence d'acyl aminoacides favorise l'absorption. Tous les systèmes décrits précédemment n'apportent que des solutions incomplètes dans le cas de moléaules hydrophiles ionisables et faiblement perméables. De plus, aucun enseignement tiré de l'état de la technique ne pouvait inciter à employer ces acyl amincacides pour former des complexes de paire d' ions solubles en phase hydrophile. Le but de la présente invention est donc de former des complexes entre un composé et un principe actif, pouvant être solubles en phase hydrophile et donc utilisables en solution aqueuse directement ou dans un système dispersé de type H/L ou L/H (phase lipophile dispersoe dans une phase hydrophile). De facon plus précise, l'objet de la présente invention se rapporte à un composé constitué d'un complexe de paire d'ions entre un acyl amincacide et une molécule active à usage pharmaceutique ou cosmétique. Il s'agit donc d'un complexe de paire d'ions résultant d'une interaction entre un acyl aminoacide et un moléaule active pharmaceutique ou cosmétique. Cette interaction correspond aux interactions que l'on trouve au sein des complexes, encore appelés composés de cocrdination. Une telle interaction est qualifiée selon la littérature de liaison de coordination, de liaison de coordinence ou encore de liaison dative. Le composé résultant de cette association précente des propriétés amphiphiles et est donc appelé "paire d'ions amphiphile" (ou "PIA"), ou encore complexe de paire d'ions amphiphile (ou complexe "PIA"). De facon plus précise, l' invention s' applique à des molécules généralement de nature organique et hydrophile, telles que des peptides courts, des polypeptides, des protéines, des hormones, des antigènes, des nualéctides ou des gènes, dont les propriétés ne permettent pas de traverser aisément les membranes biologiques et/ou qui sont rapidement bio-transformées dans l'organisme. Selon l'invention, on constitue un complexe "PIA" entre une de ces molécules et un acyl aminoacide. L'absorption de cette molécule sera ainsi améliorce grâce au propriétés amphiphiles de ce complexe. Ces composés amphiphiles présentent l'avantage d'améliorer la mise à disposition des principes actifs dans l'organisme et de conserver la structure 3D de ces principes actifs. Ils présentent en outre l'avantage de s'insérer aux interfaces des systèmes dispersés, permettant ainsi de protéger ledit composé des bio- trans format ions et donc de prolonger la durce de vie des moléaules actives. L'intérêt majeur de ces composés est que la présence de l'acyl aminoacide leur confère un caractère amphiphile et non un caractère hydrophobe. La "PIA" résultant de cette association reste en solution et se localise préLérentiellement aux interfaces des systèmes dispersés. Cette propriété surprenante distingue les complexes constitués à partir d'un acyl aminoacide des autres complexes ccuramment constitués à partir d'ions, tels que le lauryl sulfate de sodium (SLS) ou le sodium dodécyl sulfate (SDS), et qui présentent un caractère hydrophobe. Par acyl aminoacide, on entend tout composé résultant d'une acylation entre un acide gras d'origine naturelle, synthétique ou modifice et un aminoacide naturel, synthétique ou modifié, l'acide gras comprenant de 4 à 40 atomes de carbone et l'aminoacide présentant au moins une fonction acide et au moins une fonction amine libre. Plus particulièrement, l'une des fonctions amine est situce en position alpha par rapport à la fonction acide carboxylique. Comme amincacide peuvent être utilisés à titre d'exemple: l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'alanine, l'arginine, la cystéine, la glycine, l'histidine, l'isoleucine, la leucine, la lysine, la méthionine, la phénylalanine, la proline, l'ornithine, la taurine, la thréonine, le tryptophane, la tyrosine, la sérine ou la valine. Comme acide gras peuvent être utilisés à titre d'exemple: l'acide caprique, l'acide caprylique, l'acide laurique, l'acide myristique, l'acide palmitique, l'acide stéarique, l'acide oléique, l'acide linoléique, l'acide linolénique, l'acide arachidique, des acides gras essentiels comme l'acide eicosapentaonoïque (EPA), ou l'acide docosahexaonoïque (DHA). Divers acyl amincacides sont ainsi obtenus, tel que l'oléyl glycine, le capryloyl glyaine, l'oléyl saraosine, le lauroyl proline, l'oleyl lysine, le lauroyl lysine, le palmitoyl phécylalanine ou le capryloyl sérine. Selon un mode préférentiel, le composé amphiphile résulte de l'interaction entre, au moins une des fonctions résctives du principe actif et au moins une fonction réactive portée par l'acyl aminoacide, généralement une fonction acide ou amine. La fonction résctive du principe actif possède généralement un caractère basique ou un caractère acide. Il s'agit d'une interaction telle que définie précédemment dans la présente demande, c'est à dire du type de celles que l'on trouve au sein des complexes. Par molécules actives on entend des composés appartenant aux moléaules organiques, aux peptides courts constitués par 2 à 20 acides aminés, aux nucléotides, aux gènes, aux polypeptides, aux protéines, aux hormones, aux antigènes. A titre d'exemple on pourra citer l'amoxicilline, le losartan, la pravastatine, le diclofenac, la lidocaïne, la vancomicine, la spiramicine, la néomicine, la colistine, la cimétidine, la ranitidine, l'insuline, la vasopressine, la calcitonine, l'angiotensine, la secretine, l'héparine, l'hormone de croissance, l'erythropoietine, l'hormone parathyroïde ou la filgastrine. La présente invention permet entre autre de constituer un complexe entre un acyl aminoacide à l'état natif et un principe actif constitué par une moléaule non soluble dans l'eau. Ce complexe présente alors l'avantage de pouvoir être solubilisé en phase hydrophile. Selon un mode de préparation avantageux, lesUits composés amphiphiles peuvent s'insérer dans des systèmes dispersés. On entend par systèmes dispersés des systèmes composés de deux phases non miscibles, l'une généralement lipophile l'autre hydrophile et dont l'une ou l'autre de ces deux phases constitue la phase dispersante ou la phase dispersée. Par miscibilité, on entend la propriété pour deux composés de pouvoir se mélanger, l'un avec l'autre, en ne formant qu'une seule phase continue. Selon un mode préférentiel de réalisation, la phase dispersoe interne (hydrophile ou lipophile) et la phase dispersante (lipophile ou hydrophile) contiennent un ou plusieurs agents émulsionnants et/ou viscosants. Selon un mode de réali sat ion part icul ièrement avantageux de l'invention, ce complexe de paire d' ions est obtenu en mélangeant deux phases nommées A et B qui sont préparées séparément. La phase A contient au moins un acyl amincacide à l'état dissous ou dispersé et forme un mélange miscible ou dispersible dans la phase B. La phase B contient au moins un principe actif à l'état dissous ou dispersé et forme un mélange miscible ou dispersible dans la phase A. Lors de l' incorporation de la phase A dans la phase B. ou réciproquement, il se forme une interaction entre l'acyl aminoacide et le principe actif de sorte qu'il y ait formation d'une "paire d' ions amphiphile". Lorsque la phase A est miscible dans la phase B. on obtient après le mélange, une seule et unique phase comprenant le complexe de paire d' ions amphiphile solubilisé dans cette unique phase. Lorsque la phase A est dispersible dans la phase B. on obtient après le mélange, un système dispersé dans lequel le complexe "PIA" se présente sous forme solubilisoe à l'intérieur de la phase interne et préLérentiellement, s'insère aux interfaces du système dispersé. Selon un mode préférentiel de préparation, au moins l'acyl aminoacide ou le principe actif est sous forme native. C'est à dire que soit l'acyl aminoacide et le principe actif sont tous deux sous forme native, soit l'un d'eux est sous forme native et l'autre à l'état de sel. Néanmoins, la préparation ne se limite pas à ce mode préLérentiel et il est également possible que l'acyl aminoacide et le principe actif soient tous deux sous forme de sel. On peut également isoler ledit composé amphiphile pour l'utiliser dans diverses compositions thérapeutiques (comprimés, gélules). Les exemples figurant ci-dessous ne sont nullement limitatifs. L'exemple l illustre une méthode de préparation d'un composé amphiphile de paire d'ions selon l'invention. L'exemple 2 illustre la préparation d'un système dispersé de type hydrophile/lipophile comprenant ledit composé amphiphile. Exemple 1: exemple d'un PIA à base de lidocaïne On prend de la lidocaïne base. Cette dernière est dispersse sous agitation dans la phase A hydrophile. Ensuite, on ajoute progressivement la phase B lipophile contenant l'Acyl amincacide. Dès l'introduction de l'acyl aminoacide ( oléyl glycine), il se forme un composé amphiphile. Exemple 2: exemple d'un système dispersé de type eau dans huile Le système dispersé est obtenu selon une des méthodes classiques d'obtention de systèmes dispersés. Les composants de ce système sont choisis dans les proportions suivantes: 1 0 lldocaïne base 1 g Oléyl glyc1ne 10 g Eau déminérallsée 25 g Huile de soja 43,78 g - Polyglycéryl-3 polyhydroxystéarate 20 g Alpha tocophérol 0,02 g Méthyl paraben Na 0,18 g Propyl paraben Na 0,02 g REVEND I CAT I ONS 1. Composé constitué d'un complexe de paire d'ions entre un acyl aminescide et une moléaule active à usage pharmaceutique ou cosmétique. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel ledit complexe est amphiphile. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel l'acyl amineacide résulte de la condensation entre un acide gras d'origine naturelle, synthétique ou modifice et un aminoacide naturel, synthétique ou modifié. 4. Composé selon la revendication 3, dans lequel ledit amincacide comporte au moins une fonction amine en position alpha par rapport à la fonction acide carboxylique. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le principe actif est un corps de nature hydrophile et préférentiellement une molécule organique, un peptide court, une protéine, un antigène, un nualéotide ou une hormone. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, constitué dun complexe de paire d' ions entre au moins une fonction réactive de l'acyl aminoacide et au moins une fonction réactive du principe actif, la fonction réactive du principe actif étant préférentiellement une fonction à caractère acide ou à caractère amince. 7. Composé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel l'acyl amincacide est à l'état natif ou sous forme de sel et le principe actif est une moléaule non soluble dans l'eau, ledit composé étant solubilisé dans une phase hydrophile. 8. Composé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel l'acyl aminoacide est à l'état natif ou sous forme de sel et le principe actif est une moléaule soluble dans l'eau, ledit composé étant solubilisé dans une phase hydrophile. 9. Système dispersé dans lequel la phase dispersoe interne est hydrophile et comprend au moins un composé amphiphile selon l'une des revendications de 1 à 8 et dans lequel la phase dispersante est lipophile. 10. Système dispersé dans lequel la phase dispersée interne est lipophile et comprend au moins un composé amphiphile selon l'une des revendications de 1 à 8 et dans lequel la phase dispersante est hydrophile. 11. Système dispersé selon la revendication 9 ou 10, dans lequel la phase dispersoe interne et la phase dispersante contiennent un ou plusieurs agents émulsionnants et/ou viscosants. 12. Procédé d'obtention d'un composé selon l'une des revendications 1 à 8, comprenant les étapes suivantes: - préparer séparément une première et une deuxième phase, les première et deuxième phases étant miscibles ou dispersibles l'une dans l'autre, ladite première phase contenant au moins un acyl aminoacide à l'état dissous ou dispersé et ladite deuxième phase contenant au moins un principe actif à l'état dissous ou dispersé, et - mélanger la première phase et la deuxième phase. 13. Procédé selon la revendication 12, dans lequel ladit acyl aminoacide et ledit principe actif sont soit tous deux sous forme native, soit pour l'un sous forme native et pour