FR 2845290 A1 20040409 FR 0311551 A 20031002 PROCEDE DE PREPARATION DE FORMES POSOLOGIQUES PHARMACEUTIQUES COMPRENANT DES INGREDIENTS ACTIFS MULTIPLES DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne un procédé de préparation de formes posologiques pharmaceutiques comprenant des ingrédients actifs multiples. Plus précisément, la présente invention a pour but de réduire les pertes d'ingrédients actifs pendant la fabrication et 10 de garantir l'uniformité des teneurs des formes posologiques. ARRIERE-PLAN DE L'INVENTION Un certain nombre de formes posologiques 15 pharmaceutiques comprennent des ingrédients actifs multiples. C'est le cas, par exemple, du médicament antinauséeux prescrit pendant la grossesse et actuellement commercialisé au Canada sous la marque déposée Diclectino. Le Diclectin est un médicament contenant une 20 combinaison synergique de deux ingrédients actifs, à savoir le succinate de doxylamine et le chlorhydrate de pyridoxine. Dans le cas du DiclectinO, l'étiquette autorisée du produit indique que les deux ingrédients actifs sont présents dans la combinaison en quantités 25 exactement identiques de 10 mg. Ces ingrédients actifs sont obtenus sous forme de poudres ayant des tailles de grains différentes, de sorte qu'il est très difficile de les mélanger uniformément à l'état sec avec les excipients nécessaires. Un tel phénomène est d généralement à une 30 ségrégation des particules pendant l'opération de mélange. Ceci pose un problème d'uniformité des teneurs pendant la fabrication des formes posologiques finales. Les pertes de l'ingrédient actif chlorhydrate de pyridoxine pendant la fabrication du Diclectin posent un 35 autre problème qui s'ajoute à celui de l'uniformité des teneurs. Le chlorhydrate de pyridoxine est généralement sous forme d'une poudre cristalline ayant un diamètre particulaire moyen d'environ 60 jm. Au contraire, le succinate de doxylamine est composé de particules en forme de bâtonnets ayant un diamètre particulaire moyen d'environ 200 Mm. On a observé que, du fait de leur petite taille et 5 de leur éventuelle charge électrostatique, les particules de chlorhydrate de pyridoxine ont tendance à adhérer aisément aux récipients de fabrication et à d'autres appareillages de traitement ou de stockage. Cela conduit à des pertes de chlorhydrate de pyridoxine plus importantes 10 que les pertes de succinate de doxylamine quand ces deux ingrédients actifs sont traités conjointement dans le même appareillage. Pour lutter contre cet effet, les fabricants utilisent communément un excès de chlorhydrate de pyridoxine de 8-10 % en masse par rapport au succinate de 15 doxylamine. Cependant, cette pratique conduit à des résultats assez irréguliers si bien que de nombreux lots sont encore rejetés lors des contrôles de la qualité. Généralement, lors de la préparation de médicaments contenant des ingrédients multiples, il est important que 20 les procédés de fabrication permettent d'obtenir dans chaque forme posologique des teneurs finales correspondant exactement aux teneurs indiquées sur l'étiquette. Ceci constitue une obligation légale et réglementaire dans la plupart des pays du monde. Ainsi, il serait souhaitable de disposer d'un procédé de préparation du Diclectino ou d'autres médicaments à ingrédients multiples en poudre similaires permettant de réduire les pertes d'ingrédients pendant la fabrication et d'obtenir des teneurs plus uniformes que les 30 procédés connus. OBJETS DE L'INVENTION Pour répondre à ce souhait, la présente invention fournit un procédé amélioré de préparation de formes 35 posologiques pharmaceutiques comprenant des ingrédients actifs multiples afin de garantir une uniformité des teneurs en ingrédients actifs et de réduire les pertes d'ingrédients actifs pendant la fabrication. RESUME DE L'INVENTION Plus spécifiquement, la présente invention concerne un procédé de préparation de formes posologiques pharmaceutiques comprenant de multiples ingrédients actifs en poudre, qui comprend les étapes suivantes: (a) mélange desdits ingrédients actifs et d'au moins un 10 excipient choisi pour obtenir un mélange en poudre; (b) compactage dudit mélange en poudre dans un appareil de type compacteur à rouleaux pour obtenir un produit compacté; (c) fractionnement et tamisage dudit produit compacté à une ouverture de maille choisie pour obtenir des granulés de taille similaire; (d) formation de formes posologiques unitaires avec lesdits granulés. Dans une autre forme de réalisation, le procédé selon la présente invention peut comprendre les étapes suivantes: (a) mélange desdits ingrédients actifs et d'au moins un excipient choisi pour obtenir un mélange en 25 poudre; (b) compactage dudit mélange en poudre dans un appareil de type compacteur à rouleaux pour obtenir un produit compacté; (c) fractionnement et tamisage dudit produit compacté à 30 une ouverture de maille choisie pour obtenir des granulés de taille similaire; (d) mélange desdits granulés avec un moins un excipient choisi pour obtenir un mélange granulaire; (e) formation de formes posologiques unitaires avec ledit mélange granulaire. Dans une autre forme de réalisation, le procédé selon la présente invention peut comprendre les étapes suivantes: (a) mélange desdits ingrédients actifs pour obtenir un mélange en poudre; (b) compactage dudit mélange en poudre dans un appareil de type compacteur à rouleaux pour obtenir un produit compacté; (c) fractionnement et tamisage dudit produit compacté à 10 une ouverture de maille choisie pour obtenir des granulés de taille similaire; (d) mélange desdits granulés avec un moins un excipient choisi pour obtenir un mélange granulaire; (e) formation de formes posologiques unitaires avec 15 ledit mélange granulaire. Dans une autre forme de réalisation, le procédé selon la présente invention peut comprendre les étapes suivantes: (a) mélange d'au moins l'un desdits ingrédients actifs 20 et d'au moins un excipient pour obtenir un mélange en poudre; (b) compactage dudit mélange en poudre dans un appareil de type compacteur à rouleaux pour obtenir un produit compacté; (c) fractionnement et tamisage dudit produit compacté à une ouverture de maille choisie pour obtenir des granulés de taille similaire; (d) mélange desdits granulés avec un moins un autre ingrédient actif pour obtenir un mélange 30 granulaire; (e) formation de formes posologiques unitaires avec ledit mélange granulaire. Dans une autre forme de réalisation, le procédé selon la présente invention peut comprendre les étapes 35 suivantes: (a) mélange d'au moins l'un desdits ingrédients actifs et d'au moins un excipient pour obtenir un mélange en poudre; (b) compactage dudit mélange en poudre dans un appareil 5 de type compacteur à rouleaux pour obtenir un produit compacté; (c) fractionnement et tamisage dudit produit compacté à une ouverture de maille choisie pour obtenir des granulés de taille similaire; (d) mélange desdits granulés avec un moins un autre ingrédient actif et au moins un autre excipient pour obtenir un mélange granulaire; (e) formation de formes posologiques unitaires avec ledit mélange granulaire. Selon un mode de réalisation du procédé de l'invention, l'étape de formation de formes posologiques unitaires avec le mélange granulaire comprend l'introduction dudit mélange granulaire dans une capsule ouverte puis la fermeture de ladite capsule. Selon un autre mode de réalisation du procédé selon l'invention, les ingrédients actifs comprennent ou consistent en des parties égales de chlorhydrate de pyridoxide et de succinate de doxylamine. D'autres aspects, objets avantages et caractéristiques de l'invention, seront présentés à la lecture de la description non restrictive qui suit et qui décrit des modes de réalisation préférés de l'invention qui sont donnés par le biais d'exemples seulement par référence à la figure y relative. BREVE DESCRIPTION DE LA FIGURE Dans la figure en annexe, la figure 1 est un schéma fonctionnel d'un mode de réalisation préféré des étapes du procédé de production selon la présente invention. 35 DESCRIPTION DES MODES DE REALISATION PREFERES Dans le cadre de la présente invention, le terme " ingrédient actif " désigne une substance thérapeutiquement active. L'expression " substance thérapeutiquement active " doit être comprise comme englobant les vitamines et les compléments nutritionnels. De même, le terme " médicament " désigne une forme posologique pharmaceutique comprenant un ou plusieurs ingrédients actifs et un ou plusieurs excipients, et 10 éventuellement un ou plusieurs enrobages. Le procédé de fabrication de l'art antérieur du Diclectin -un médicament contenant une combinaison synergique de deux ingrédients actifsconsistait à mélanger à sec les ingrédients actifs ainsi que des 15 excipients puis à compacter le mélange en poudre en comprimés qui sont ensuite enrobés de manière appropriée. On a maintenant constaté contre toutes attentes que le fait d'utiliser un compacteur à rouleaux permet d'éviter les pertes d'ingrédients actifs pendant la fabrication. En 20 outre, les teneurs des ingrédients actifs sont rendues largement plus uniformes car la taille des particules des ingrédients actifs peut maintenant être standardisée, ce qui permet d'éviter un mélange médiocre des ingrédients actifs ou les pertes dues aux fines qui adhèrent à 25 l'appareillage de traitement ou qui ne s'écoulent pas de manière appropriée. En fait, le compactage au compacteur à rouleaux permet d'augmenter la taille des particules des fines poudres en particules de plus grande taille qui ont moins tendance à provoquer des pertes d'ingrédients pendant 30 le procédé. Le mode de réalisation préféré selon lequel au moins deux ingrédients actifs sont compactés ensemble au moyen d'un compacteur à rouleaux présente des avantages supplémentaires. En effet, dans ce cas, la taille des 35 particules des ingrédients actifs en poudre est augmentée pour former une entité physique combinée avec des ingrédients actifs. Cette entité résiste à la ségrégation des particules lors de l'opération de mélange et qui améliore le mélange des deux ingrédients actifs. La figure 1 représente un schéma fonctionnel d'un mode de réalisation préféré du procédé selon la présente 5 invention. D'une manière générale, dans une première étape 10, les ingrédients actifs sont mélangés, de préférence à sec, avec au moins un excipient choisi, pour former un mélange en poudre. L'étape suivante 20 est la soumission de ce mélange en poudre à un compactage au moyen d'un 10 compacteur à rouleaux pour obtenir un produit compacté. Dans l'étape 30, le produit compacté est fractionné et tamisé à une ouverture de maille choisie. L'étape 40 est une étape facultative dans laquelle les granulés résultant de l'étape 30 sont mélangés avec un ou plusieurs excipients 15 et/ou d'autres ingrédients actifs. Dans l'étape 50, le produit résultant de l'étape 40 est introduit dans une forme posologique finale, par exemple un comprimé obtenu par compression. Un compacteur à rouleaux est un appareil capable de 20 compacter une substance en poudre en un produit compacté friable. Un tel appareil peut être par exemple le Chilsonatoro commercialisé par la société Fitzpatrick Company de Elmhurst, Illinois, USA. Les compacteurs à rouleaux sont habituellement équipés d'une trémie dans 25 laquelle la substance en poudre est introduite. Des rouleaux tournant en sens inverse forcent la substance en poudre entre des rouleaux de compactage au dessous ou à côté de l'orifice de sortie de la trémie. La forme, la dureté et la densité du produit compacté résultant 30 dépendent essentiellement de la distance entre les rouleaux et de leur vitesse, de la vitesse d'alimentation de la trémie et des propriétés de compactage des substances qui sont compactées. Quand on utilise un compacteur à rouleaux pour 35 compacter un mélange initial d'ingrédients en poudre, il est possible de fractionner le produit compacté résultant et de le tamiser à une ouverture de maille choisie pour obtenir une distribution de tailles de granulés spécifiée. Pour ce faire, on utilise communément un rotor ou une roue de fractionnement et un tamis vibrant. Habituellement, les fines sont rejetées ou recyclées dans la trémie. Il est 5 possible de mélanger encore les granulés résultants pour garantir l'uniformité des teneurs des ingrédients initiaux dans tous les granulés résultants. Pour l'essentiel, le processus de compactage retire l'air piégé dans les interstices de la substance initiale 10 et forme des granulés plus denses par fractionnement. En outre, lorsqu'elles sont soumises à un compactage au moyen d'un compacteur à rouleau, les poudres fines ayant de médiocres caractéristiques d'écoulement et susceptibles de présenter des charges électrostatiques provoquant une 15 adhésion indésirable à l'appareillage de traitement ou de stockage sont transformées en granulés de plus grande taille qui ont moins tendance à provoquer des pertes d'ingrédients pendant le traitement ou le stockage. De plus, comme les granulés résultants ont une 20 distribution de tailles sensiblement uniforme, le problème posé par les différences de tailles des ingrédients en poudre initiaux est résolu. Par exemple, l'ingrédient chlorhydrate de pyridoxine et l'ingrédient succinate de doxylamine ne présentent plus des diamètres particulaires 25 moyens différents et ont un diamètre particulaire moyen suffisamment grand pour empêcher des pertes excessives de chlorhydrate de pyridoxine pendant le traitement. L'exemple 1 ci-dessous montre qu'il se produit des pertes d'ingrédients actifs lors de la mise en oeuvre d'un 30 procédé de fabrication de l'art antérieur. L'exemple 2 qui suit l'exemple 1, montre que ces pertes d'ingrédients actifs sont supprimées lors de la mise en oeuvre du procédé selon la présente invention. Exemple 1 (art antérieur) Les ingrédients actifs chlorhydrate de pyridoxine et succinate de doxylamine ont été mélangés avec des quantités exactes d'excipients. Cinq échantillons de 3 grammes ont été placés dans des petits sacs en polyéthylène et secoués. Ceci simule le procédé de l'art antérieur consistant à placer un mélange final d'ingrédients actifs 5 et d'excipients dans des fts recouverts intérieurement de polyéthylène avant de vider ces fts dans la trémie d'une machine à compression. Après avoir été placés dans les petits sacs en polyéthylène, les échantillons ont été retirés et la teneur des ingrédients actifs a été analysée. 10 Les résultats ainsi obtenus sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous. Tableau I - Analyse des teneurs de chlorhydrate de pyridoxine et de succinate de doxylamine par rapport à la 15 quantité initiale égale à 100 % en masse pour chacun de ces ingrédients actifs. Note: les valeurs supérieures à 100 % sont attribuables à la limite de détection de l'appareil d'analyse. Chlorhydrate de Succinate de Echantillon no. pyridoxine en % doxylamine en % en masse en masse 1 76,6 101,3 2 77,6 104,1 3 85,9 101,4 4 85,3 101,4 87,1 101,6 Pertes moyennes 17,5 % néant Cet exemple montre clairement que le chlorhydrate de pyridoxine a tendance à subir des pertes pendant le traitement et le stockage. L'exemple 2 ci-dessous montre comment ce problème est évité grâce au procédé selon la 25 présente invention. Exemple 2 Les ingrédients actifs, c'est-à-dire le chlorhydrate de pyridoxine et le succinate de doxylamine, ont été mélangés avec des quantités exactes d'excipients 5 comme dans l'exemple 1. Toutefois, dans le cas présent, le mélange a été traité au moyen d'un compacteur à rouleaux Chilsonatoro pour former des produits compactés qui ont été ensuite broyés et tamisés sur un tamis de 1 mm (16 mesh) d'ouverture de maille. Une série de six échantillons de 3 10 grammes ont été recueillis. La teneur en principes actifs de deux des échantillons a été analysée directement. Les quatre échantillons restants ont été placés dans des petits sacs en polyéthylène et secoués comme dans l'exemple 1. Puis, les échantillons ont été retirés des petits sacs et 15 leur teneur en ingrédients actifs a été analysée. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau II ci-dessous. Tableau II - analyse des teneurs par rapport à une quantité témoin d'environ 68,8 mg de chlorhydrate de pyridoxine par gramme de mélange et d'environ 67,5 mg de succinate de doxylamine par gramme de mélange. Note: les valeurs supérieures à 100 % sont attribuables à la limite de détection de l'appareil d'analyse. Echantillon n Chlorhydrate de Succinate de Echantillon n . pyridoxine doxylamine 1 (témoin) 68,6 mg/g 67,9 mg/g 2 (témoin) 68,9 mg/g 67,1 mg/g Moyenne de 1 68,8 mg/g ou 100 67,5 mg/g ou 100 (témoin) et 2 % en masse % en masse (témoin) 3 95,1 % en masse/ 99,6 % en masse/ témoin témoin 4 95,5 % en masse/ 100,6 % en masse/ témoin témoin 97,1 % en masse/ 100,4 % en masse/ témoin témoin 6 96,5 % en masse/ 99,4 % en masse/ témoin témoin Pertes moyennes 3,9 % en masse/ Néant témoin Ces résultats montrent que le procédé de 10 préparation selon la présente invention a permis d'abaisser dans une large mesure les pertes de chlorhydrate de pyridoxine par rapport au procédé de l'art antérieur. Il est à noter également que le procédé selon la présente invention peut inclure l'étape de mélange des 15 granulés résultant du compactage avec un compacteur à rouleaux pour augmenter encore l'uniformité des teneurs du mélange granulaire. Cette étape est réalisée avant la compression en comprimés ou avant l'introduction des granulés dans d'autres formes posologiques appropriées. Le procédé selon la présente invention peut inclure aussi une étape de mélange des ingrédients actifs seuls, c'est à dire sans excipients, et de compactage des ingrédients actifs avec un compacteur à rouleaux avant le mélange des granulés compactés avec au moins un excipient. En outre, le procédé selon la présente invention peut comprendre une opération de mélange d'un seul ingrédient actif (habituellement l'ingrédient actif ayant la plus petite taille) avec au moins un excipient et le 10 compactage du mélange avec un compacteur à rouleaux puis le mélange des granulés compactés avec au moins un autre ingrédient actif et éventuellement d'autres excipients. De plus, il est à noter que toutes les étapes de mélange peuvent être réalisées sous forme d'opérations de 15 mélange successives des différents ingrédients, éventuellement séparées par des étapes de tamisage ou de prémélange. Le terme " opération de mélange " est utilisé ici dans son sens large de création d'un mélange, quelles que soient les étapes de traitement exactes qui sont 20 utilisées pour obtenir ce mélange. Dans le cas de la production d'un comprimé destiné par exemple à une forme posologique orale ou sublinguale, ce comprimé peut être scellé ou muni d'un enrobage, par exemple entérique. La nature exacte de l'enrobage dépendra 25 bien entendu du site de libération envisagé et de la vitesse de libération des ingrédients actifs après l'ingestion du comprimé. Bien que la présente invention ait été décrite cidessus par le biais d'exemples de ses modes de réalisation 30 préférés, il est entendu qu'elle peut être modifiée sans se détourner de l'esprit et de la nature de l'invention telle que définie dans les revendications annexées. REVENDI CATIONS 1. Procédé de préparation de formes posologiques pharmaceutiques comprenant de multiples ingrédients actifs en poudre, ledit procédé comprenant les étapes suivantes: (a) mélange desdits ingrédients actifs et d'au moins un excipient choisi, pour obtenir un mélange en poudre; (b) compactage dudit mélange en poudre dans un appareil 10 de type compacteur à rouleaux pour obtenir un produit compacté; (c) fractionnement et tamisage dudit produit compacte à une ouverture de maille choisie pour obtenir des granulés de taille similaire; (d) formation de formes posologiques unitaires avec lesdits granulés. 2. Procédé de préparation de formes posologiques pharmaceutiques comprenant de multiples ingrédients actifs en poudre, ledit procédé comprenant les étapes suivantes: 20 (a) mélange desdits ingrédients actifs et d'au moins un excipient choisi, pour obtenir un mélange en poudre; (b) compactage dudit mélange en poudre dans un appareil de type compacteur à rouleaux pour obtenir un 25 produit compacte; (c) fractionnement et tamisage dudit produit compacté à une ouverture de maille choisie pour obtenir des granulés de taille similaire; (d) mélange desdits granulés avec un moins un excipient 30 choisi pour obtenir un mélange granulaire; (e) formation de formes posologiques unitaires avec ledit mélange granulaire. 3. Procédé de préparation de formes posologiques pharmaceutiques comprenant de multiples ingrédients actifs 35 en poudre, ledit procédé comprenant les étapes suivantes: (a) mélange desdits ingrédients actifs pour obtenir un mélange en poudre; (b) compactage dudit mélange en poudre dans un appareil de type compacteur à rouleaux pour obtenir un produit compacté; (c) fractionnement et tamisage dudit produit compacté à 5 une ouverture de maille choisie pour obtenir des granulés de taille similaire; (d) mélange desdits granulés avec un moins un excipient choisi pour obtenir un mélange granulaire; (e) formation de formes posologiques unitaires avec 10 ledit mélange granulaire. 4. Procédé de préparation de formes posologiques pharmaceutiques comprenant de multiples ingrédients actifs en poudre, ledit procédé comprenant les étapes suivantes: (a) mélange d'au moins l'un desdits ingrédients actifs 15 et d'au moins un excipient pour obtenir un mélange en poudre (b) compactage dudit mélange en poudre dans un appareil de type compacteur à rouleaux pour obtenir un produit compacte; (c) fractionnement et tamisage dudit produit compacté à une ouverture de maille choisie pour obtenir des granulés de taille similaire; (d) mélange desdits granulés avec un moins un autre ingrédient actif pour obtenir un mélange 25 granulaire (e) formation de formes posologiques unitaires avec ledit mélange granulaire. 5. Procédé de préparation de formes posologiques pharmaceutiques comprenant de multiples ingrédients actifs 30 en poudre, ledit procédé comprenant les étapes suivantes: (a) mélange d'au moins l'un desdits ingrédients actifs et d'au moins un excipient pour obtenir un mélange en poudre; (b) compactage dudit mélange en poudre dans un appareil 35 de type compacteur à rouleaux pour obtenir un produit compacté; (c) fractionnement et tamisage dudit produit compacté à une ouverture de maille choisie pour obtenir des granulés de taille similaire; (d) mélange desdits granulés avec un moins un autre 5 ingrédient actif et au moins un autre excipient pour obtenir un mélange granulaire; (e) formation de formes posologiques unitaires avec ledit mélange granulaire. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel l'étape de formation de formes posologiques unitaires avec ledit mélange granulaire comprend la compression dudit mélange granulaire en un comprimé. 7. Procédé selon l'une quelconque des 15 revendications 1 à 6, dans lequel le comprimé est muni d'un enrobage. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel ledit enrobage est un enrobage entérique. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel l'étape de formation de formes posologiques unitaires avec ledit mélange granulaire comprend l'introduction dudit mélange granulaire dans une capsule ouverte puis la fermeture de ladite capsule. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans lequel les ingrédients actifs comprennent du chlorhydrate de pyridoxine et du succinate de doxylamine. 11. Procédé selon l'une quelconque des 30 revendications 1 à 9, dans lequel les ingrédients actifs comprennent des parties égales de chlorhydrate de pyridoxine et de succinate de doxylamine. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que les ingrédients 35 actifs consistent en parties égales de chlorhydrate de pyridoxine et de succinate de doxylamine.