FR 2836917 A1 20030912 FR 0203025 A 20020311 solution sterile injectable. I-o 0'Np (CH2)n-W-NR L'invention concerne des derives nitroso de la diphenylamine, des compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la preparation de medicaments utilisables dans le traitement de pathologies caracterisees par une situation de stress oxydatif et un defaut de disponibilite de monoxyde d'azote (NO) endothelial. Le monoxyde d'azote (ou oxyde nitrique NO) est un mediateur important dans la physiologic des systemes cardiovasculaires, immunitaire, nerveux central et peripherique. II agit, entre autres mecanismes, par activation de la guanylate cyclase. o Son action est ubiquitaire: il est vasodilatateur, donne un tonus basal a ['ensemble du systeme vasculaire. II a une action antiagregante: sa production par les cellules endotheliales normales inhibe la formation de thrombus. II est antiproliferant, notamment sur les cellules musculaires lisses sousjacentes aux cellules endotheliales. II inhibe egalement ['adhesion de monocytes a la paroi vasculaire et de ce fait sa transformation en macrophage. II regule la permeabilite endotheliale. II existe done, a l'etat physiologique, une situation d'equilibre entre la production d'especes radicalaires et la disponibilite de NO. Le desequilibre de cette balance, dont la resultante est un exces d'anions o superoxydes face a un defaut de NO, conduit au developpement de nombreuses pathologies. Le stress oxydatif est engendre par de nombreux facteurs comme l'hyperglycemie, les dyslipidemies (production de "low dense" lipoproteines (LDL) oxydees, tres atherogenes), I'hypoxie, I'insulinoresistance, I'atherosclerose, les techniques de revascularisation (dons les angioplasties avec ou sans stem), le rejet chronique apres transplantation, la majorite des processus inflammatoires, le tabagisme. Le stress oxydatif est caracterise au niveau vasculaire par une augmentation de radicaux libres, en particulier des anions superoxydes (02 -). Ces 02- vont etre capables de pieger le NO produit de fa,con endogene so par les cellules endotheliales pour former des especes radicalaires encore plus deleteres comme les peroxynitrites. Parmi les pathologies concernees par un defaut de production de monoxyde d'azote endothelial eVou une augmentation du stress oxydatif tissulaire, on peut mentionner (Recent Progress in Hormone Research (1988, 53, 43-60, tableau V): Les ischemies liees a l'atherosclerose (peroxydation lipidique, developpement, progression et ruptures des plaques d'atherome, activation plaquettaire); La restenose apres angioplastie; La stenose apres chirurgie vasculaire; Le diabete; L'insulinoresistance; o Les complications microvasculaires retinienne et renale du diabete; Le risque cardiovasculaire des diabetiques qui n'est qu'en partie explique par les facteurs classiques; La dysfonction erectile masculine; L'hypertension arterielle pulmonaire; L'hypoxie cerebrale; Le rejet chronique apres transplantation d'organe; Ischemie froide en transplantation d'organes Circulation extracorporelle; Les pathologies articulaires. Dans le cadre de ces pathologies, un ensemble d'alterations representant des facteurs de risque cardio-vasculaire a ete regroupe sous le terme de syndrome X ou syndrome metabolique d'insulino-resistance (SMIR) (Reaven GM : Role of insulin resistance in human disease, Diabetes 1988; 37: 1595607); il inclut une resistance a l'insuline, un hyperinsulinisme, une intolerance au glucose OU un diabete, une hypertension arterielle et une hypertriglyceridemie. D'autres anomalies vent frequemment associees a ce syndrome: une obesite androde, une microalbuminie, une hyperycemie, des anomalies de la coagulation et de la fibrinolyse. On peut egalement y associer la steatose hepatique d'origine non alcoolique. so L'administration de principes actifs capables de diminuer l'activite biologique des especes radicalaires oxydantes (tels que les anions superoxydes et peroxynitrites) et d'augmenter le taux de monoxyde d'azote par un double mecanisme: non transformation en peroxynitrite et apport exogene, est done particulierement souhaitable dans le traitement de ces pathologies. La presente invention fournit des composes possedant a la fois un effet antioxyd ant et u n effet do n neu r de monoxyde d'azote capables de generer spontanement du monoxyde d'azote en conditions physiologiques et de pieger les radicaux libres oxydants. L'effet NO donneur spontane n'induit pas d'effet tachyphylactique, contrairement aux composes substrats de la NO-synthase, et aux derives nitres ou de type oxadiazoles ou oxatriazoles qui mobilisent les groupements thiols o endogenes pour liberer le NO. L'effet NO donneur spontane permet d'attendre une action NO pharmacologique dans les pathologies ou i'activite de la NO-synthase est insuffisante. Plus precisement, I'invention concerne les composes de formule l: Nl - o - (cH2)n-w-N-R, dans laquelle chacun des noyeux phenyle representes est eventuellement substitue une ou o plusieurs fois; n represente un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3, 4 et 5; W represente-CO- ou -SO2-; Z represente H; alkyle; aryle; ou aryl-alkyle; R. represente un groupe organique monovalent quelconque; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Par substituant organique monovalent quelconque, on entend un substituant quelconque rattache au groupe -NZ- par un atome de carbone, et plus particulierement un substituant comprenant un ou plusieurs atomes de carbone, azote, oxygene, soufre, phosphore, halogene, silicium et hydrogene. Des composes particulierement preferes vent ceux de formule la suivante: N O . N (T)j I a (CH2)n-W-N-R' Z dans laquelle W represente-CO- ou SO2-; n represente un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3, 4 et 5; i represente un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3, 4 et 5; o R. identiques ou differents, representent alcoxy eventuellement halogene; alkylthio eventuellement halogene; alkyle eventuellement halogene; alkylsulfonyle eventuellement halogene; halogene; dialkylamino; cyano; alkylamino; ou nitro; Z represente H; alkyle; aryle; ou arylalkyle; T represente H ou un atome d'halogene; ou un groupe alkyle; un groupe alcoxy; un groupe alkylthio; un groupe alkylamino; ou un groupe dialkylamino; j represente un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4; R' represente un groupe organique monovalent quelconque; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. o Par atome d'halogene, on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, de preference un atome de chlore ou de fluor. Par alkyle, on entend un groupe hydrocarbone sature a chane lineaire ou ramifiee, comprenant de preference de 1 a 14 atomes de carbone, de preference de 1 a 10 atomes de carbone, mieux encore de 1 a 6 atomes de carbone, par exemple de 1 a 4 atomes de carbone. Des exemples de groupes alkyle vent methyle, ethyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, neopentyle, 2methylbutyle, 1- ethylpropyle, hexyle, isohexyle, neohexyle, 1-methylpentyle, 3methylpentyle, s 1,1-dimethylbutyle, 1,3-dimethylbutyle, 2-ethylbutyle, 1methyl-1-ethylpropyle, heptyle, 1-methylhexyle, 1-propylbutyle, 4,4dimethylpentyie, octyle, 1 methylheptyle, 2-methylhexyle, 5,5dimethylhexyle, nonyle, decyle, 1 methyinonyle, 3,7-dimethyloctyle et 7,7-dimethyloctyle. s L'expression "eventuellement interrompue par O eVou S" signifie qu'un atome de carbone quelconque de la chane hydrocarbonee peut etre remplace par un atome d'oxygene ou de soufre, cet atome de carbone ne pouvant etre situe a l'extremite libre de la chane hydrocarbonee. La chane hydrocarbonee, qui peut etre alkyle, peut comprendre plusieurs atomes d'oxygene eVou de o soufre, de preference les heteroatomes etant separes les uns des autres par au moins un atome de carbone, mieux encore par au moins deux atomes de carbone. Un exemple de chane hydrocarbonee aliphatique interrompue par O ou S est alcoxy ou thioalcoxy. s Les groupes aryle designent des groupes hydrocarbones carbocycliques aromatiques, de preference en C6-C,8. Parmi ceux-ci, on peut citer notamment les radicaux phenyle, naphtyle, anthryle ou phenanthryle. Les groupes aryle vent mono- ou polycycliques; de preference ces radicaux designent des radicaux mono-, bi- ou tricycliques. Dans le cas des o radicaux polycycliques, il doit etre entendu que ceux-ci vent constitues de monocycles condenses deux-a-deux (par exemple orthocondenses ou pericondenses), c'est-a-dire presentant deux a deux au moins deux atomes de carbone en commun. De facon preferee, chaque monocycle comprend de 3 a 8 chanons, mieux encore de 5 a 7. s Par heteroaryle, on entend un groupe heterocyclique aromatique mono- ou polycyclique, de preference mono-, bi ou tricyclique. Dans le cas des radicaux polycycliques, il doit etre entendu que ceux-ci vent constitues de monocycles condenses deux a deux, c'est-a-dire presentant deux a deux au moins deux atomes de carbone en commun. so De facon preferee, chaque monocycle comprend de 3 a 8 chanons, mieux encore de 5 a 7 chanons. De maniere preferee, chaque monocycle comprend de 1 a 4 heteroatomes, mieux encore de 1 a 3 heteroatomes. Ces heteroatomes vent choisis parmi 0, N et S. eventuellement a l'etat oxyde (cas de S et N). Des exemples de groupes heterocycliques aromatiques monocycliques sont les heteroaryles monocycliques de 5 a 7 sommets, tels que la pyridine, le furane, le thiophene, le pyrrole, le pyrrazole, I'imidazole, le thiazole, I'isoxazole, I'isothiazole, le furazane, la pyridazine, la pyrimidine, la pyrazine, les thiazines, s l'oxazole, le pyrazole, I'oxadiazole, le triazole et le thiadiazole. Des exemples de groupes heterocycliques aromatiques bicycliques dans lesquels cheque monocycle presente de 5 a 7 sommets sont les groupes indolizine, indole, isoindole, benzofuranne, benzopyranne, benzothiophene, indazole, benzimidazole, benzothiazole, benzofurazane, benzothiofurazane, o purine, quinoleine, isoquinoleine, cinnoline, phtalazine, quinazoline, quinoxaline, naphthyridines, pyrazolotriazine (tel que pyrazolo-1,3,4triazine), pyrazolopyrimidine et pteridine. Des exemples de groupes heterocycliques tricycliques aromatiques sont ceux constitues de monocycles de 5 a 7 sommets tels que l'acridine ou le carbazole. Par substituant organique monovalent quelconque (Ri), on entend un substituant quelconque rattache au groupe -NZ- par un atome de carbone, et plus particulierement un substituant comprenant un ou plusieurs atomes de carbone, azote, oxygene, soufre, phosphore, halogene, silicium et hydrogene. o De maniere preferee pour les composes de formule I et la, R. represente -A-Cy od A represente une liaison, alkylene ou alcenylene; et Cy represente aryle eventuellement substitue par un ou plusieurs radicaux St; heteroaryle eventuellement substitue par un ou plusieurs radicaux St; ou heterocycle sature eV ou insature eventuellement substitue par un ou plusieurs radicaux St; ou bien Ri represente -A-NRaRb Ou A est tel que defini ci-dessus; Ra represente H ou alkyle; et Rb represente alkyle; St est choisi parmi nitro; un atome d'halogene; cyano; alkylthio eventuellement halogene; alkylamino; dialkylamino; alkyle eventuellement halogene; alcoxy eventuellement halogene; heterocycle sature eVou insature eventuellement o substitue par alkyle ou alcoxy. De man iere e ncore pl us preferee, R rep resente phenyle eventuel le me nt substitue; -(CH2)r-Ph ou Ph est eventuellement substitue et r represente un entier choisi parmi 1, 2 et 3, de preference 1; -B-phenyle od B represente alcenylene en C2-C5; -(cH2)rHet ou t est un entier choisi parmi 0, 1, 2 et 3; et Het represente un heterocycle aromatique, sature eVou insature eventuellement substitue, de preference monocyclique comprenant 1 a 3 heteroatomes choisis parmi N. O et S. ou Het represente quinuclidine; (CH2)sNRaRb ou s est un s entier choisi parmi 0, 1, et 2 et Ra, Rb identiques ou differents vent alkyle. Des significations avantageuses de -(CH2)-Het vent celles ou Het represente un radical pyridyle; imidazolyle; piperidinyle; piperazinyle; et pyrimidyle, ledit radical etant eventuellement substitue. Les radicaux heterocycles satures eVou insatures, englobent les radicaux o mono- et polycycliques; de preference ces radicaux designent des radicaux mono-, bi- ou tricycliques. De fa,con preferee, cheque monocycle comprend de 3 a 8 chanons, mieux encore de 5 a 7. De preference, chacun des monocycles constituent l'heterocycle comprend de 1 a 4 heteroatomes, mieux encore de 1 a 3 heteroatomes. Ces heteroatomes vent choisis parmi 0, N et S eventuellement a l'etat oxyde. Les radicaux polycycliques vent des radicaux dans lesquels chaque monocycle presente au moins deux atomes de carbone en commun avec un autre monocycle. Un exemple de radical tricyclique prefere est la quinuclidine. Les radicaux polycycliques comprennent par ailleurs les radicaux o constitues de monocycles condenses deux a deux (par exemple orthocondenses ou pericondenses), c'est-a-dire presentant au moins deux atomes de carbone en commun. Des exemples dtheterocycles insatures a 7 chanons vent les trithiatriazepines et trithiadiazepines. Des exemples d'heterocycles monocycliques satures de 5 a 7 sommets vent notamment le tetrahydrofurane, le dioxolane, I'imidazolidine, la pyrazolidine, la piperidine, le dioxane, la morpholine, le dithiane, la thiomorpholine, la piperazine, le trithiane, I'oxepine, I'azepine, et la pyrrolidine Des exemples de groupes heterocycliques satures et insatures bicyliques o vent les derives satures, respectivement insatures des groupes heterocycliques aromatiques mentionnes ci-dessus. De meme, des exemples de groupes heterocycliques satures ou insatures tricycliques vent les derives satures, respectivement insatures des groupes heterocycliques aromatiques tricycliques mentionnes ci-dessus. L'expression "radicaux heterocycliques satures eVou insatures" signifie que le radical heterocyclique peut comprendre une partie heterocyclique saturee eVou une partie heterocyclique insaturee. Selon ['invention, alkylene represente une chane divalente hydrocarbonee, lineaire ou ramifiee, comprenant de 1 a 14 atomes de carbone, de preference de 1 a 10, mieux encore de 1 a 6 atomes de carbone, par exempie o de 1 a 4 atomes de carbone. Des exemples preferes de chane alkylene vent les chanes methylene, ethylene et propylene. Une chane alcenylene est une chane divalente hydrocarbonee, lineaire ou ramifiee, comprenant de 2 a 14 atomes de carbone, de preference de 2 a 10 atomes, mieux encore de 2 a 6 atomes de carbone, par exemple de 2 a 4 atomes de carbone, comprenant une ou plusieurs insaturations ethyleniques, par exemple de 1 a 3 insaturations ethyleniques. Des exemples de chanes alcenylene vent les chanes: -CH=CH-;-CH=C- ainsi que -CH2-CH=CH CH3 o 11 doit Gtre entendu que selon ['invention, I'expression heterocycle sature ou insature englobe egalement les radicaux mono- et polycycliques heterocycliques, satures et insatures definis ci-dessus, condenses a un ou plusieurs noyeux aromatiques carbocycliques (aryle) ou heterocycliques (heteroaryle), aryle et heteroaryle etant tels que definis ci-dessus. De preference, les noyaux aryle condenses vent phenyle ou naphtyle. De meme, les noyaux heteroaryle condenses vent pyridyle, quinolyle, benzofuryle, oxazolyle, thienyle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, pyrrazolyle, isoth iazolyle, fu razanyle, pyridazinyle, pyri mid i nyl e, pypridazinyle, pyrazinyle, thiazinyle, oxadiazolyle, triazolyle ou thiadiazolyle. o Un sous-groupe prefere des composes de ['invention est constitue des composgs de formule I dans laquelle Z represente H. Un autre sous-groupe prefere des composes de ['invention est constitue des composes de formule I dans laquelle W represente SO2, R represente - (CH2)-Het ou t represente un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 ou 4 et Het represente un heterocycle aromatique, de preference monocyclique, comprenant 1 a 3 s heteroatomes choisis parmi 0, N et S. ledit heterocycle etant eventuellement substitue. Parmi ces composes, on preferera ceux pour lesquels Het represente pyridyle et t est O ou 1. Un troisieme groupe de composes de formule I est constitue des o composes pour lesquels W eat-CO-; et R' represente -(CH2)-Het ou t est un entier choisi parmi 0, 1, 2 et 3; et Het represente un heterocycle aromatique, de preference monocyclique, comprenant 1 a 3 heteroatomes choisis parmi 0, N et S. ledit heterocycle etant eventuellement substitue. Parmi ces composes, on prefere ceux pour lesquels Het est pyridyle et t s est O ou 1. Un cinquieme groupe de composes de formule I est constitue des composes pour lesquels le groupe -(CH2)n-W-N(Z)-R' est situe en position mete ou en position pare du groupe-N-N=O. L'invention couvre egalement les sels permettant une separation ou une o cristallisation convenable des composes de formule I tels que l'acide picrique, I'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple l'acide tartrique, I'acide dibenzoyltartrique, I'acide mandelique ou l'acide camphosulfonique. Mais un sous groupe prefere de sels est constitue des sels des composes de formule I avec des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptabies. s La formule I eng lobe tous les types d'isomeres g eometriq u es et de steroisomeres des composes de formule 1. Parmi les compose plus particulierement preferes, on citera: - le 4-[1-(4methoxyphenyl)-2-oxohydrazino]-N-pyridin-3-ylbenzamide; - le 4-[1 -(4methoxyphenyl)-2-oxohyd razino]-N-pyrid in-2-ylbenzamide; o - le 4-[1 -(4methoxyphenyl)-2-oxo-hydrazino]-N-pyrid in-3-yl-methyl-benz amide. Les composes de ['invention peuvent etre simplement prepares par nitrosation des composes de formule 11 correspondents de formule: 2836917 -. N (T) (CH2)n-W-N-R : - -: .. , avec un agent de nitrosation, tel qu'un nitrite de metal alcalin, en milieu acide. . Des exemples d'agents de nitrosation vent les nitrites de metal alcalin (et - notamment nitrite de sodium ou de potassium) ou un nitrite d'alkyle en C4-C4. - A titre de metal alcalin prefere, on peut citer le nitrite de sodium. -. A titre de nitrite d'alkyle prefere, on peut citer le nitrited'ethyle. L'homme du metier pourra neanmoins utiliser l'un quelconque des agents de / nitrosation connus dans la technique teds que AgONO, BFiNO, HOSO3NO, nBuONO. - La quantite d'agent de nitrosation necessaire depend de la nature de ['agent de nitrosation -utilisee et de la reactivite du substrat de formule 11. Wile est au moins stoechiometrique. De facon generale, le rapport molaire de ['agent de nitrosation au substrat de formule 11 varie entre 1 et 30 equivalents, de -preference entre 1 et 20 .. equivalents. Lorsque ['agent de nitrosation est un nitrite de metal alcalin, I'homme du metier pourra facilement adapter les conditions reactionnelles de- fac, on a mettre en oeuvre que de 1 a 10, de preference de 1 a 5, mieux encore de 1 a 3 equivalents de nitrite par rapport au substrat de formule 11. Lorsque ['agent de nitrosation est un nitrite d'alkyle, il est preferable d'operer en presence de 10 a 25 equivalents molaires de nitrite, de preference de 15 a-20 equivalents molaires, par rapport a la quantite de substrat de formule 11. Le choix du solvent et ies conditions de temperature vent notamment fonction du type d'agent de-nitrosation selectionne pour la reaction. Lorsque ['agent de nitrosation est AgONO, nBuONO,\ou tBuONO, le solvent est avantageusernent choisi parmi un ether cyclique ou non cyclique (tel que [tether diethylique, I'ether diisopropylique, le tetrahydrofurane, le dioxane, le dimethoxyethane ou lether dimethylique du diethyleneglycol), un hyd rocarbure aiiphatique ou aromatique, halogene (tel que le chioroforme, ie tetrachlorure de carbone, le dichloroethane, le chlorobenzene, ou le dichlorobenzene). De preference, le solvent est le tetrahydrofurane, I'ether diethylique ou le chloroforme. La temperature reactionnelle sera generalement maintenue entre 15 et 70 C, mieux encore entre 17 et 60 C, dans le cas de AgONO et nBuONO, et tBuONO. Plus particulierement, dans le cas de AgONO et nBuONO, on operera dans le tetrahydrofurane ou ['ether diethylique a une temperature comprise entre et 30 C, par exemple entre 18 et 25 C. o Dans ie cas de tBuONO, on operera de preference dans le chloroforme a une temperature comprise entre 40 et 65 C, par exemple entre 50 et 60 C. Lorsque ['agent de nitrosation est AgONO, il est souhaitable d'ajouter au milieu reactionnel du chlorure de thionyle. Lorsque ['agent de nitrosation est HOSO3NO, la reaction est preferablement mise en ceuvre dans un sel de metal alcalin d'acide carboxylique inferieur (en C'-C), tel que ['acetate de sodium, a une temperature reactionnelle comprise entre -1 0 C et 30 C, mieux encore entre -5 et 25 C. Lorsque ['agent de nitrosation est BF4NO, un solvent approprie est un nitrite tel que l'acetonitrlie ou l'isobutyronitrile. II est souhaitable d'ajouter au milieu reactionnel de la pyridine ou de la Ndimethylaminopyridine, la temperature reactionnelle etant maintenue entre -30 et 1 0 C, de preference entre -25 et 5 C. Lorsque ['agent de nitrosation est un nitrite de metal alcaiin, la reaction de nitrosation est preferablement mise en ceuvre dans un milieu protique fortement polaire. De fa,con avantageuse, le milieu reactionnel contient de lteau et un acide de Bronsted ou de Lewis. Des acides appropries vent un acide halogenohydrique (tel que MCI), I'acide sulfurique, Al2(SO4)3, I'acide acetique et leurs melanges. Selon un mode de realisation particulier de ['invention, on peut ajouter un alcool aliphatique de type (C'-C4)alcanol (tel que methanol ou butanol). o Ainsi, on pourra selectionner a titre de milieu reactionnel approprie, I'un des systemes suivants: - un melange de methanol, d'eau, d'acide chlorydrique et dacide sulfurique; - un melange d'eau et d'acide sulfurique; - un melange d'eau et d'acide acetique; - un melange d'eau, de butanol et d'acide chlorhydrique; - un melange d'eau et d'AI2(SO4)3; ou bien - un melange d'eau et d'acide chlorhydrique. De fa,con avantageuse, la reaction du nitrite de metal alcalin sur le substrat de formule 11 est realisee dans un melange d'acide acetique et d'eau, le rapport de l'acide acetique a l'eau variant entre 80:20 et 20:80, de preference entre 60:40 et 40:60, par exemple un melange 50:50. Selon un mode de realisation prefere, o le nitrite de metal alcalin, prealablement dissous dans l'eau, est ajoute goutte a goutte a une solution du substrat de formule 11 dans l'acide acetique. La reaction du nitrite de metal alcalin sur ie substrat de formule 11 est mise en ceuvre a une temperature qui est fonction de la reactivite des especes en presence; celle-ci varie generalement entre -10 et 50 C, de preference entre-5 et 25 C. Lorsque la reaction de nitrosation est conduite dans un melange d'acide acetique et d'eau, une temperature comprise entre 15 et 25 C convient particulierement bien. La reaction du nitrite d'alkyle sur le substrat de formule 11 est o preferablement mise en oeuvre en presence d'un alcanol en C'-C4 dans un solvent polaire aprotique. A titre d'alcanol approprie on peut citer le methanol, I'ethanol, I'isopropanol, le tert-butanol, I'ethanol etant particulierement prefere. A titre de solvent polaire, on prefere les hydrocarbures halogenes, tels que s le chlorure de methylene, le chloroforme, le tetrachlorure de carbone, le dichloroethane, le chlorobenzene ou le dichlorobenzene; les ethers tels que ['ether de diethyle, I'ether de diisopropyle, le tetrahydrofurane, le dioxane, le dimethoxyethane ou ['ether dimethylique de diethyleneglycol; les nitriles, tels que l'acetonitrile ou l'isobutyronitrile; les amides, tels que le formamide, le o dimethylformamide, le dimethylacetamide, la N-methyl-2-pyrrolidinone ou l'hexamethylphosphorylamide; et les melanges en des proportions quelconques de ces solvents. De fa,con avantageuse, la reaction de nitrosation (lorsqu'elle met en jeu un nitrite d'alkyle en tent qu'agent de nitrosation) est conduite dans un melange a base de d'hydrocarbure aliphatique halogene et d'un nitrile, et par exemple dans un melange 90:10 a 50:50, de preference 90:10 a 70:30 de chloroforme et s d'acetonitrile, en presence d'ethanol. La quantite d'alcanol devant etre incorporee au milieu reactionnel n'est pas critique selon ['invention. Wile represente generalement 5 a 50% en poids du milieu reactionnel, de preference 5 a 25% en poids. Lorsque ['agent de nitrosation est un nitrite d'alkyle, la temperature o reactionnelle est generalement maintenue entre -20 et 20 C, de preference entre -10 et 10 C, de preference entre O et 5 C. Selon un mode de realisation prefere de ['invention, on ajoute goutte a goutte une solution du nitrite d'alkyle dans l'alcanol au substrat de formule 11 prealablement dissous dans le solvent polaire selectionne. En variante, la reaction est mise en muvre dans un milieu fortement polaire constitue d'un melange d'un acide carboxylique aliphatique en CiC4 ((Ci C4)alkyl-COOH), de l'anhydride d'acide correspondent et du sel carboxylate de metal alcalin correspondent, en presence de P2O5. A titre d'exemple, on pourra selectionner un milieu reactionnel constitue d'acide acetique, d'anLydride o acetique, d'acetate de potassium et de P2O5. En ce cas, la temperature reactionnelle est avantageusement maintenue entre 10 et 100 C, de preference entre 15 et 85 C. Les composes de formule 11 peuvent etre prepares par mise en ceuvre de l'un des procedes suivants. A. Preparation des com poses de form ule 1 1 dans l aq uel le W represente CO OU S02. Une methode de preparation de composes de formule 11 dans laquelle W represente CO ou S02, consiste a faire reagir un compose de formule V: ::NH2 (R)j V dans laquelle R et i vent tels que definis ci-dessus pour la formule 11, avec un compose de formule Vl: Hai:: (T) V! (CH2)n-W-N-Ri s dans laquelle Hal represente un atome d'halogene tel que le brome ou le chlore, de preference le brome; T. j, n, W. Z et R' vent tels que definis ci-dessus. Cette reaction est avantageusement mise en ceuvre en presence d'une o base. Comme exemple de base, on pourra opter pour l'une quelconque de celles enumerees ci-dessus. De preference, on selectionnera un alcoolate de metal alcalin tel que le methylate, I'ethylate ou le tert-butylate de sodium ou de potassium que l'on introduira dans le milieu reactionnel a raison de 1 a 2 equivalents pour un equivalent du compose Vl, par exemple entre 1,2 et 1,7 equivalents. Cette reaction est generalement conduite a une temperature comprise entre 50 et 1 80 C, de preference a une temperature comprise entre 80 et 1 50 C. La temperature est fonction de la nature des especes en presence et notamment de la force de la base et de la reactivite des composes V et Vl en o presence. Le solvent est generalement choisi parmi les solvents aprotiques polaires definis ci-dessus. A titre de solvents preferes, on peut citer les ethers et notamment les glymes tels que le 1,2-dimethoxyethane, I'ether dimethylique de diethyleneglycol (diglyme) ou ['ether dimethylique de triethyleneglycol (triglyme), le diglyme etant plus particulierement prefere et les hydrocarbures aromatiques du type du xylene et du toluene. Selon un mode de realisation prefere de ['invention, le rapport molaire de i'amine V au compose Vl varie entre 1 et 2, mieux encore entre 1 et 1, 5, par o exemple entre 1,1 et 1,3. De fa,con avantageuse, il est souhaitable d'introduire un catalyseur au palladium (0) dans le milieu reactionnel. Un tel catalyseur peut etre obtenu par introduction dans le milieureactionnel du systeme (dba)3Pd2 (tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) ) + BINAP ou BINAP est la diphosphine de formule: PPh2 { PPh2 A titre d'illustration, chacune des substances catalytiques (dba)3Pd2 et BINAP vent introduites dans le milieu reactionnel a raison de moins de 10% en poids. De maniere particulierement avantageuse, le rapport molaire du BINAP au (dba)3Pd2 varie entre 1,5 et 4, de preference entre 2 et 3. Pour la mise en ceuvre de cette reaction, I'homme du metier pourra stinspirer de J. Org. Chem. (2000), 65, 1144-1157. B. Preparation des composes de form ule 1 1 dans l aq uel le W represente CO. Une methode de preparation des composes de formule 11 dans laquelle W o represente CO consiste a mettre en cauvre successivement les etapes suivantes: i) on fait reagir un compose de formule Vll: (R)' NH [(Tj (CH2) nY dans laquelle: R. t T. i et n vent tels que dADnis pour la rmule 11 et Y mprAsente une nion ester tel que slcoxycarbonyle sloxycarbonyle: slalcoxycarbonyle: oG les jadies ale et alkyle vent tels que dAfinies cldessus Aventuel[ement subshtudes par kyie, alcoxy ou halogAne, svec un sgent AlemphRe sppropdA de n A pger Is nion smine du dAMvA dlphAnylamine de rmula Vll ch dessus: ce psr quoi on iso un composA de rmule vln: Pm I (R)i N _ (Tt Vlll (CH2)n - Y ds lu: 0 R,( T,1 n el Y vent tels que d6s ddessus el Pm napnbsents un gnDupement pmteeur, 11) on ssponifie la nion ester du composA sultant de rmule Vlll, I'side dne base sppmpre, ce par quoi on ont Pace carboDque de rmule: Pm t (1\ (CH2)n - C O O H IX dans Isquelle R. T. Pm et n vent te que dnis ckdessus lli) on rdslise Is condensation de l'sclde carboxylique de formule IX avec un smine de DDrmule X: R1-NZH, AventueMement sprAs sivshon de Is fon[on carboxyHque: ce par quoi on obBent le composA de rme XH: Pro (R)j f N:,>(T)j Xl1 (CH 2) n-CO-NZ-R 1 dans laquelle R. i, Pro, T. j, n, Z et R. vent tels que definis ci-dessus; s iv) on elimine la fonction protectrice Pro de fa,con a liberer la fonction amine de la diphenylamine, ce par quoi on isole le compose de formule 11. A l'etape i), I'homme du metier pourra selectionner l'un quelconque des groupes protecteurs connus dans la technique et qui vent notamment decrits dans "Protective groups in organic synthesis, Greene T. W et Wuts P.G.M, ed. o John Wiley et Sons, 1991" et "Protecting groups, Kocienski P.J., 1994, Georges Thienre Verlag". A titre d'exemple, la fonction amine peut etre protegee par une fonction tert-butoxycarbonyle. Dans ce but, on pourra faire reagir le compose de formule Vll avec au moins un equivalent de di(tert-butyl)dicarbonate, en presence d'une base forte tel qu'un hydroxyde d'ammonium ou de metal alcalin ou en presence d'un hydrure de metal alcalin tel que l'hydrure de sodium. Cette reaction est preferablement conduite dans un solvent polaire aprotique tel qu'un hydrocarbure aromatique ou aliphatique, eventuellement o halogene; un ether (I'ether diethylique, I'ether de diisopropyle, le tetrahydrofurane, le dioxane, le dimethoxyethane ou ['ether dimethylique de diethyleneglycol; une cetone (la cetone, la methylethylcetone, I'isophorone ou la cyclohexanone); un nitrile (I'acetonitrile ou l'isobutyronitrile); un amide (le formamide, le dimethylformamide, le dimethylacetamide, la N-methyl-2 s pyrrolidinone ou l'hexamethylphosphorylamide). De preference, le dimethylformamide est choisi comme solvent. La temperature reactionnelle est preferentiellement comprise entre O et C, par exemple entre 5 et 25 C. D'autres groupements protecteurs de la fonction amino, les groupements acyle de type R-CO (ou R est un atome d'hydrogene, un radical alkyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle ou heteroarylalkyle, R etant eventuellement substitue par alkyle, alcoxy ou halogene), les groupements formant uree de formule -CO NA2B2 OU les groupements formant urethane de formule -CO-OA2 (dans lesquelles A2 et B2 sont independamment alkyle, aryle, arylalkyle ou cycloalkyle- eventuellement substitue par alkyle, alcoxy ou halogene-ou bien A2 et B2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un heterocycle, monoou polynucleaire- de preference mono- ou binucleaire- sature, insature ou o aromatique eventuellement substitue par alkyle, alcoxy ou halogene), les groupements formant thiourethane de formule -CS-NA2B2 (ou A2 et B2 sont tels que definis ci-dessus), les groupements diacyle ou: \ N - P dans les formules lil et IV represente le groupe: o N-C A1 C - B o dans lequel: A et B' sont independamment alkyle, aryle, arylalkyle ou cycloalkyle- eventuellement substitue par alkyle, aicoxy ou halogene ou bien A, et B forment o ensemble avec N et les deux groupes carbonyle un heterocycle mono- ou polynucleeire- de preference mono- ou binucleaire- sature, insature ou aromatique eventuellement substitue par alkyle, aicoxy ou halogene- tel que phtalamide, les groupements tetrahydropyranyle, et plus rarement les groupements alkyle, alcenyle (allyle ou isopropenyle), arylalkyle tels que trityle ou benzyle et les groupes de type benzylidene. Comme exemples de groupe protecteur du groupe amino, on peut mentionner le groupe formyle, le groupe acetyie, le groupe chloroacetyle, le groupe dichloroacetyle, le groupe phenylacetyle, le groupe thienylacetyle, le groupe tert-butoxycarbonyle, le groupe benzyloxycarbonyle, le groupe trityle, le groupe p-methoxybenzyle, le groupe diphenylmethyle, ie groupe benzylidene, le groupe p-nitrobenzylidene, le groupe m-nitrobenzylidene, le groupe 3,4 methylenedioxybenzylidene et le groupe m-chlorobenzylidene. Des groupements protecteurs particulierement preferes vent notamment (C,C6)alcoxycarbonyle et (C-C,0)aryl-(C,-C6)alcoxycarbonyle tels que tert butyloxycarbonyle et benzyloxycarbonyle. A l'etape ii), on procede a la saponification de la fonction ester. La saponification est realisee de facon connue en soi en presence d'une base forte, o generalement une base minerale choisie parmi NaOH, KOH, NaHCO3, Na2CO3, KHCO3 ou K2CO3. La saponification pourra etre realisee dans un melange d'eau et d'alcanol inferieur, tel que ltethanol ou le methanol. De fa,con avantageuse, on opere en presence d'un exces de base par rapport a ia quantite d'ester de formule Vlll. A titre d'exemple, le rapport molaire de la base au compose de formule Vlil varie entre 1 et 5 equivalents, de preference entre 1 et 3 equivalents. A l'etape iii), la condensation est preferablement realisee par reaction de ['amine R'-NHZ sur une forme activee audit acide, eventuellement preparee in situ. o Des groupes activateurs preferes de la fonction acide carboxylique qui vent bien connus dans l'art vent par exemple le chlore, le brome, un groupe azide, imidazolide, p-nitrophenoxy, 1-benzotriazole, un groupe N-O-succinimide, acyloxy et pl us pa rticu lierement pivaloyloxy, (alcoxy en C' -C4)ca rbonyloxy tel que C2H5O-CO-O-, dialkyl- ou dicycloalkyl-O-ureide. La reaction de ['amine X, de formule R4-NHZ sur l'acide carboxylique de formule Xll, eventuellement sous forme activee, est preferablement conduite en presence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide ou le chlorure d'acide bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphonique. Des exempies de carbodiimides vent notament les dicyclohexyl- et diisoproprylcarbodiimides ou les carbodiimides so solubles dans un milieu aqueux. Un autre type d'agent de condensation est le chlorure d'oxalyle. De fa,con avantageuse, on opere en presence d'une base, telle qu'une base organique. Des exemples preferes de base vent la triethylamine, la tributylamine ou la diisopropylethylamine. On opere generalement dans un solvent aprotique polaire tel que l'un de ceux mentionnes ci-dessus. A titre d'hydrocarbure aliphatique ou aromatique eventuellement halogene, on peut citer le benzene, le toluene, le xylene, le chlorure de methylene, le chloroforme, le tetrachlorure de carbone, le dichloroethane, le chlorobenzene ou le dichlorobenzene. o Comme solvent prefere, on optera en priorite pour un glyme, tel que le diglyme, le dimethyformamide, le chlorure de methylene et leurs melanges. La quantite d'agent de condensation est preferablement au moins egale (en % molaire) a la quantite d'acide de formule IX. De preference, le rapport molaire de ['agent de condensation a l'acide de formule IX varie entre 1 et 3 s equivalents, par exemple entre 1 et 2. Quant au rapport molaire de la base a l'acide, il varie de preference entre 1 et 3 gquivalents, de preference entre 1 et 2 equivalents. Les agents de condensation preferes vent le chlorure d'oxalyle et le chiorure d'acide bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphonique. o Comme base preferee, on citera la triethylamine. Le protocole operatoire generalement suivi comprend la reaction de l'acide avec ['agent de condensation, eventuellement en presence de la base, a une temperature qui varie entre 15 C et 55 C, par exemple entre la temperature ambiante et 45 C. Dans un deuxieme temps, on introduit au milieu reactionnel ['amine de formule X eventuellement en association avec la base selectionnee pour la reaction, et on porte ['ensemble a une temperature comprise entre 80 C et 1 50 C, par exemple entre 11 0 C et 1 30 C. La preparation des composes de formule 11 dans laquelle W represente so CO peut etre realisee sans protection intermediaire de la fonction azotee de la diphenylamine par mise en ceuvre: - d'une premiere etape de saponification analogue a l'etape ii) decrite ci- dessus mais utilisant comme produit de depart le compose de formule Vll en tent que tel; - d'une seconde etape de condensation du compose carboxylique resultant de formule XVII tel que defini ci-dessus avec une amine de formule X: R'-NZH telle que definie ci-dessus dans des conditions reactionnelles analogues a celles decrites generalement ci-dessus a ltetape iii). Les composes de formule Vll peuvent etre obtenus par reaction d'un compose de formule Xl: OH :B o H Xl dans laquelle: R et i vent tels que definis ci-dessus sur un compose de formule Xl11 H2N (T)j X111 (CH2)n-Y dans laquelle: n, T. j et Y vent tels que definis ci-dessus, en presence d'un activateur approprie, tel que ['acetate de cuivre, et d'une base, de preference une base organique. De fac,on avantageuse, le rapport molaire du compose Xl au compose Xl11 o varie entre 1 et 5 equivalents, de preference entre 1,2 et 3, par exemple entre 1,5 et2,5. La base est de preference utilisee a raison de 1 a 5 equivalents molaire par rapport a la quantite de compose Xlil. Enfin, on utilise generalement environ 1 a environ 2 equivalents d'acetate de cuivre par rapport a la quantite de compose Xlil. Ls aion est de prAnce condu#e dans un soant aproque poialm, tel que dni dessus, par exemple le dichtommA1hane, tempAratum ambiante, esLA-dYe une temp6mtum comphSe entre 15 et 30 C. En vahante les composAs de rmOie Vl I peuven1 Atm prApas par aion d'une amine XIV: HN (R dans lule: R et i sont te que ds -dessus, avec un composA de rmuie ^: (Ty CF -SO: -o XV (CH2). Y dans laqueVe T. n et Y sont te que dADnis ckdessus, en prdsence de CS2COS un mAlange de Pd(OAc) da BINAP, le BINAP pondant rmu: PPh PPh Selon un mode de allsation p de l'inventlon, le rappoh molaire du composA XIV 8u composA vade entre 1 et 3 Aqulvalents, de prArence entre et2. Cs2CO est UtHSA rabon de 1 2 Aqulvalents, par exeme 1 1,5 Aqualen par mppo quand de mposA ^. Pd(OAc)z et BINAP sont udsAs en quanDtA cataIique. Ls rdaion est mise en uv dans un soant oanlque poim apmthue tel qun hydmcarbum smadque, par exemple dans le iuAne, une tempAratu compMse enbe 40 et 50'C, par exeme entre 80 et 110 C. Une autre vadante de prAparaBon des composAs de rmule vn consiste i agE une amine de rmule XIV, teNe que dAtnie cEdessus, avec un composA de rmu XVI: Br (T) l (CH2).-Y o dans laquelle T. i. n et Y vent tels que dABnis ci-dessus, en psence d'un m6nge de Pd(dbay et de P08u et une base de pe ate de m61 aIcalin, tel qu'un mAthylate, un Athylate ou un teK-butylate de potassium ou de sodium. Pd(dba) dAsigne le s(dlbenzyUdAneacAtone)-paUadium. n Ce aion e pblement mise en uvm dans un sosnt apol aproUque, tel qu'un hydmcarbure amaDque, par exemple le toluAne. * Le mppo mol du composA XVI au composA XIV vade gAn6Fement entre 1 et 1,5 Aquivalents alors que Pd(dba)2 et P0Su)a vent u["sAs en quanUtA catalique. o La base est gAnArament rpoe en lae excAs dans le mUu ^^n-. Le composA de rme IX peut 6he obtenu par lnhodun dn gupement pmteeur de la nion amino, padir d'un composA de rmule XVII: (R)i NH 3(Tt XVII HOH dans laquelle: R. i, j, T et n vent tels que definis ci-dessus. Pour la mise au point des conditions reactionnelles l'homme du metier pourra s'inspirer des conditions generalement decrites ci-dessus a la methode B. s etape i pour la preparation des composes de formule 11 dans laquelle W represente CO. Les composes de formule XVII peuvent etre simplement obtenus a partir des composes correspondents de formule XVIII. (R)j NH:[(T)j XVIII (CH2)n-CN dans laquelle: R. i, T. j et n vent tels que definis ci-dessus, par action d'une base telle qu'une base minerale. Parmi les bases minerales mentionnees ci-dessus, KOH et NaOH vent preferees. Cette reaction est generalement mise en ceuvre dans un solvent tel qu'un solvent aqueux, ou en milieu alcoolique (par exemple alcool inferieur, tel que methanol ou ethanol, le terme inferieur designant des alcools presentant de 1 a 6 atomes de carbone). Un autre type de solvent est constitue des ethers de type ethyleneglycol, propyleneglycol et polyethyleneglycol. La temperature reactionnelle varie de la temperature ambiante (1 5-25 C) a 1 50 C. Les composes de formule XVIII peuvent etre prepares par condensation d'un compose de formule XIV tel que defini ci-dessus avec un compose de formule XIX: (T)j Br, XIX (CH2)n-CN dans laquelle: T. j, et n vent tels que definis ci-dessus, en presence d'une base de type alkylate de metal alcalin et d'un melange de Pd(dba)2 et de P(tBu)3. Les conditions de mise en ceuvre de cette reaction vent du type de celles preconisees dans le cas de la reaction du compose XIV avec le compose XVI. Les composes de formule XVIII peuvent etre en outre prepares par reaction de condensation d'une amine de formule XIV avec un compose de formule XX: (T)j F XX (CH2)n-CN dans laquelle T. j et n vent tels que definis cidessus, en presence d'une base de type alkylate de metal alcalin, de preference le tert-butylate de potassium. s Des solvents appropries vent notamment les solvents polaires et plus particulierement les solvents de type amide ou nitrile, tels que acetonitrile ou isobutyronitrile, formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide ou hexamethylphosphorylamide; ou bien encore un solvent du type du dimethylsulfoxyde. o De maniere preferee' on opere en presence, d'une quantite equlmolaire des composes XIV et XX. II peut etre avantageux d'operer neanmoins en presence d'un exces d'amine XIV par exemple jusqu'a 5 equivalents, mieux encore jusqu'a 2 equivalents. Cette reaction est avantageusement conduite dans le dimethylsulfoxyde, le rapport molaire de la base au compose de formule XX variant entre 1 et 5 equivalents, de preference entre 1 et 3 equivalents. L'invention concerne egalement les composes de formule 11 qui vent nouveaux. Parmi ceux-ci, on distingue plus particulierement les composes de formule 111: (R)j NH ó(T) SO2-NZ-R dans laquelle: s i, j, R. Z et T vent tels que definis ci-dessus; Ri represente phenyle eventuellement substitue par un ou plusieurs radicaux St; -(CH2)Ph od Ph eventuellement substitue par un ou plusieurs radicaux St, et, r represente un entier choisi parmi 1, 2, et 3; ou bien R represente -(CH2)-Het ou Het est un radical choisi parmi pyridyle; imidazolyle; piperidinyle; piperazinyle; o et pyrimidyle, ledit radical etant eventuellement substitue par un ou plusieurs radicaux St et t est choisi parmi un entier 0, 1, 2 et 3; a ['exclusion des composes suivants definis par la formule lil dans laquelle: a) R en position 2 = R en position 4 = NO2;i=2; j=0; Z=H; et R' = 2-pyridyle; ou bien b) R en position 2 = R en position 4 = NO2; i=2; j=0; Z=H; et R' represente 2,6 dimethyl-4-pyrimidinyle, ou 4,6-dimethyl-2-pyrimidinyle; c) R. represente phenyle; Z=H; i=0,1; j=0; et R represente diethylamino; d) R. represente 2,4-dinitrophenyle; i=2; R en position 2 = R en position 4 = NO2 j=0; Z=H; o e) R' represente 2,4,6-trlisopropylphenyle; Z=H; i=1; j=0; R=di(n-hexyl) amino. flRenposition2=Renposition6=Renposition4=NO2;i=3;j=O;Z=H; R. = 2,6dimethoxy-4-pyrimidinyle; D'autres composes preferes de formule li vent les composes de formule lll dans laquelle: i, j, R. Z et T vent tels que definis ci-dessus; W = -CO-; R' represente phenyle eventuellement substitue par un ou plusieurs radicaux St; -(CH2)Ph ou Ph est eventuellement substitue par un ou plusieurs radicaux St et r represente un entier choisi parmi 1, 2, et 3; ou bien R' represente o -(CH2)-Het ou Het est un radical choisi parmi pyridyle; imidazolyle; piperidinyle; piperazinyle; et pyrimidyle, ledit radical etant eventuellement substitue par un ou plusieurs radicaux St, St est choisi parmi nitro; un atome d'halogene; cyano; alkylthio eventuellement halogene; alkylamino; dialkylamino; alkyle eventuellement halogene; alcoxy eventuellement halogene; heterocycle sature s ou insature eventuellement substitue par alkyle ou alcoxy et t est choisi parmi un entier 0, 1, 2 et 3; a l'exclusion des composes suivants definis par la formule lil dans laquelle: a) R. = 4-methyl-3-nitrophenyle; 4ethoxy-phenyle; 2-bromo-4-nitrophenyle; phenyle; 4-bromophgnyle; 2chlorophenyle; 3-fluorophenyle; o 4-methoxyphenyle; 2-methoxyphenyle; 4dimethylaminophenyle; 3-methoxyphenyle; 2,4-dinitrophenyle; 4methylphenyle; 3-methylphenyle; ou 2-methylphenyle; i=2,3; R=NO2; j=O; b) R' = 2-pyridyle; i=3; R=NO2; i=O Comme autres composes de formule 11, on distingue les composes de formule IV: (R) NH ó(T)j IV CH2-W-NZ-R, dans laquelle: o W represente -CO- ou -SO2-; i, j, R. Z et T sont tels que definis a la revendication 1; R. represente phenyle eventuellement substitue par un ou plusieurs radicaux St; -(CH2)Ph ou Ph est eventuellement substitue par un ou plusieurs radicaux St, St est choisi parmi nitro; un atome d'halogene; cyano; alkylthio eventuellement s halogene; alkylamino; dialkylamino; alkyle eventuellement halogene; alcoxy eventuellement halogene; heterocycle sature ou insature eventuellement substitue par alkyle ou alcoxy, et r represente un entier choisi parmi 1, 2, et 3; ou bien R' represente -(CH2)-Het ou Het est un radical choisi parmi pyridyle; imidazolyle; piperidinyle; piperazinyle; et pyrimidyle, ledit radical etant o eventuellement substitue par un ou plusieurs radicaux St choisi parmi nitro; un atome d'halogAne ano aIkylthio Aventuellemen1 halogAnd: alkylamino: disllamino alkyle entuellement halogAnd alcoxy Aventuellement haloghnA hmcycle saturA eCou insaturA AventueRement substuA par alkyle ou alcoxy et t est choi parml les endem b, 1 2 et 3. Les composAs de rmule 11 ci-dessus vent non seulement utlllsables comme intermAdiaims dans la synthAse des composAs de rmule L ma psentent une actv6 andoxydante qui les rend cpable de limiter l'akA destrure d'espAces radicalakes oxydantes. Les composAs de rmule I de rvendon augmentent le taux dxyde nhque. Une solution d'un composA de ['invention de rmule I lib6m spontanAment de l'oxyde nitrique. Les ions nitrites qui en rAsultent vent tits par colorimAtrie grace un rdaif spAcque (Griesst Pour tenY compte de rAventuel relargage d'ions nitrates en plus des nitrites, on oute au milieu aionnel de la nitrate duase badenne laqueNe pe- de dui s ions ttes rmAs. Les tests suivants ont AtA mis en uvre de gon meUre en Avidence ce av. Les alons et mesums vent kes en plaques 96 pubs tnspamntes. Les pduLs tester vent dsous eemporanAment une concentmtn de 3 m dans le mhyul-e. On tdu# om dans chaque pui g5 un aK connant tm duase (QJ8 U/ml en mpon PBS lQ0 m pH 5, p-NADPH 210 p, FAD 5 p) 5 de sodon du produ# ster (concentradon [nale de 150 py AprAs agkadon, on labse incuber 4 h A 37 C. La aion e ensui aa par lddkn de 100 pl du af de Ghess (Sigma G4410). On laisse agir 5 mln tempAratum ambiante, puis on lit la densitA optique 540 nm. CeMe valeur ppodionnelle la concentration en nkes + nkes du mmeu. Une gamme annage e ke chaque aque r de NaN. Les sukats vent expUmAs en pmoles] (p) de nktes + nTms reudes dans le tableau A pour ce4s des composAs de rmule I _m p. Les composAs de ['invention de rmule I diminuent l'alvltA biologique des espAces mdicalakes oxydantes. Le protocole utilise pour demontrer l'activite des composes de formule I est expose ci-dessous. Des LDL humaines mises en solution aqueuse en presence d'ion cuivrique, s'oxydent spontanement sur leur composant proteique, I'apolipoproteine-B. Cette oxydation rend la particule fluorescente, ce qui est mis a profit pour la mesure d'un effet pharmacologique. Les reactions et mesures vent faites en plaques 96 puits noires. On melange d'abord 10 ul d'une solution du produit a tester dissous dans le dimethylsulfoxyde avec 170,ul d'une solution de LDL humaine a 120 ug/ml et 20 o ul de CuCI2 100,uM. Apres agitation, on laisse incuber 2 h a 37 C, et on realise une premiere lecture de fluorescence (excitation a 360 nm, lecture a 460 nary). On laisse encore incuber ensuite pendant 22 h, pour realiser une deuxieme lecture dans les memes conditions. La difference est d'autant plus faible que le produit teste est dote d'un pouvoir antioxydant. Le probucol est utilise comme produit de reference a 10,u M. Les concentrations inhibitrices de 50 % (Cl50) de ltoxydation vent realisees a partir de 3 concentrations de produit a tester. Wiles vent rapportees dans le tableau B suivant pour certains des composes de formule I exemplifies ci- dessous. Tableau A Exemples Nitrites Nitrates (,uM) 1b 63 4b 70 b 47 6b 58 9b 46 b 67 13b 92 1 4b 90 1 5b 82 1 6b 97 17b 82 1 8b 81 19b 52 b 53 22b 68 23b 60 29b 90 54b 108 b 60 58b 96 1 32b 82 1 33b 51 1 34b 55 1 35b 75 1 36b 98 137b 94 1 38b 95 1 39b 88 s Tableau B Exemples Cl50 effet antioxydant (IdM) 1b 4,6 4b 12,7 1 5b 4,8 1 32b 9,3 1 35b 8,6 31 2836917 - piperazinyle; et pyrimidyle, iedit radical etant eventuellement'substitue par un ou - - plusieurs radicaux St7 Stest choisi parmi nitro; un atome d'halogene; cyano; alkylthio eventuellement halogene;- alkylamino '; dialkylamino; alkyle: ': eventuellernent halogene; alcoxy eventuellement halogene; heterocycle sature ou insature eventuellement substitue par alkyle ou alcoxy et t est choisi parmi un: ent:ier 0, 1, 2 et 3; a ['exclusion des composes suivants definis par la formule lil dans- laquelle: ' ' ' À a) R. = 4-methyl-3-nitrophenyle; 4-ethoxy-phenyle; 2-bromo-4-nitrophenyle; phenyle; 4-bromophenyle -;. 2-chlorophenyle; 3-fluorophenyle;' 4methoxyphenyle; 2-methoxyphenyle; 4-dimethylaminophenyle; 3methoxyphenyle; 2,4-dinitrophenyle; 4-methylphenyle; 3-methylphenyle, ou 2-methylphenyle; i-2,3; R=N-O2; i=0, b) R. = 2-pyridyle; i=3; R=NO2; j=0. . : Comme autres composes de formule 11, on distingue les composes de formule IV: - -:: -: _ N H wT)j. : CH2-W-NZ-R dans laquelle:: W represente -CO- ou -SO2-; i; j, R. Z et T vent tels que definis ci-dessus pour la formule la; R' represente phenyle eventuellement substitue par un ou plusieurs radicaux-St; - (CH2)r-Ph Ou Ph est eventuellement substitue par un ou plusieurs radicaux St, St est choisi parmi nitro; un atome dhalogene; cyano; alkylthio eventuellement halogene; alkylamino; dialkylamino; alkyle eventuellement halogene; alcoxy eventuellement halogene; heterocycle sature ou insature eventuellement substitue par alkyie ou alcoxy, et r represente un entier choisi parmi 1, 2, et 3; ou bien R' represente -(CH2) -Het ou Het est un radical choisi parmi pyridyle; imidazolyle; piperidinyle; piperazinyle; et pyrimidyle, iedit radical etant eventuellement substitue par un ou plusieurs radicaux St choisi parmi nitro; un utilisable dans le traitement du syndrome metabolique d'insulino-resistance (SMI R). Selon un autre de ses aspects, I'invention concerne une composition s pharmaceutique comprenant au moins un compose de formule I tel que defini precedemment en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Selon encore un autre de ses aspects, I'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant au moins un compose de formule 11 en o association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions peuvent etre administrees par vole vale sous forme de comprimes, de gelules ou de granules a liberation immediate ou a liberation controlee, par vole intraveineuse sous forme de solution injectable, par vole transdermique sous forme de dispositif transdermique adhesif, par vole locale SOUS forme de solution, creme ou gel. Une composition solide pour une administration vale est preparee par addition au principe actif d'une charge et, le cas echeant, d'un liant, d'un agent deiitant, d'un lubrifiant, d'un colorant ou d'un correcteur de goOt, et par mise en forme du melange en un comprime, un comprime enrobe, un granule, une poudre OU une capsule. Des exemples de charges englobent le lactose, I'amidon de mas, le saccharose, le glucose, le sorbitol, la cellulose cristalline et le dioxyde de silicium, et des exemples de l iants eng lobe nt le poly(alcool vi nylique), le poly(ether vinylique), I'ethylcellulose, la methycellulose, I'acacia, la gomme adragante, la gelatine, le Shellac, I'hydroxypropylcellulose, I'hydroxypropyl-methycellulose, le citrate de calcium, la dextrine et la pectine. Des exemples de lubrifiants englobent le stearate de magnesium, le talc, le polyethyleneglycol, la silice et les huiles vegetales durcies. Le colorant peut etre n'importe lequel de ceux autorises pour une utilisation dans les medicaments. Des exemples de correcteurs de gout engiobent le cacao en poudre, la menthe sous forme dtherbe, la poudre aromatique, la menthe sous forme d'huile, le borneol et la cannelle en poudre. Bien sur, le comprime ou le granule peut etre convenablement enrobe de sucre, de gelatine ou analogue. Une forme injectable contenant le compose de la presente invention en tent principe actif est preparee, le cas echeant, par melange audit compose avec un regulateur de pH, un agent tampon, un agent de mise en suspension, un agent de solubilisation, un stabilisant, un agent de tonicite eVou un conservateur, et par transformation du melange en une forme injectable par vole intraveineuse, sous-cutanee ou intramusculaire, selon un procede classique. Le cas echeant, la forme injectable obtenue peut etre Iyophilisee par un procede classique. Des exemples d'agents de mise en suspension englobent la methycellulose, le polysorbate 80, I'hydroxyethylcellulose, I'acacia, la gomme o adragante en poudre, la carboxymethylcellulose sodique et le monolaurate de sorbitane polyethoxyle. Des exemples d'agent de solubilisation englobent lthuile de ricin solidifiee par du polyoxyethylene, le polysorbate 80, le nicotinamide, le monolaurate de sorbitane polyethoxyle et ['ester ethylique d'acide gras d'huile de ricin. s En outre, le stabilisant englobe le sulfite de sodium, le metasuifite de sodium et ['ether, tandis que le conservateur englobe le phydroxybenzoate de methyle, le p-hydroxybenzoate d'ethyle, I'acide sorbique, le cresol et le chlorocresol. Selon encore un autre de ses aspects, I'invention concerne l'utilisation d'un o compose de formule I tel que defini precedemment pour la preparation d'un medicament pour le traitement de pathologies caracterisees par un defaut de production de monoxyde d'azote eVou une situation de stress oxydatif. Selon l'un de ses derniers aspects, I'invention concerne l'utilisation d'un compose de formule 11 pour la preparation d'un medicament antioxydant utilisable comme piege a radicaux libres. La presente invention est illustree ci-dessous a la lumiere des exemples suivants. La frequence de l'appareil de RMN utilisee pour l'enregistrement des spectres du proton des exemples proposes ci-dessous est de 300 MHz. so Les spectres de LC-MS vent obtenus sur un appareil simple quadrupole, equipe d'une sonde electrospray. Exemple 1 4-[1 -(4-Methoxyphenyl)-2-oxohydrazino]-N-pyridin-3-ylbenzemide a) 4-[(4Methoxyphenyl)amino]-N-pyridin-3ylbenzemide A un melange sous azote, de 65 g (234 mmoles) de 4-bromo-N-pyridin-3 ylbenzamide prepare selon C.A. (1967), 66, 37125h, de 34,7 g (281 mmoles) de 4-methoxyaniline et de 825 ml de diglyme (diethylene glycol dimethylether), on ajoute 5,4 g (5,85 mmoles) de tris(dibenzylideneacetone) dipalladium (0), 10,9 g (17,55 mmoles) de BINAP racemique (2,2-bis(diphenylphosphino)-1,1-binaphtyle) et 33,7 g (351 mmoles) de t-butylate de sodium. Le melange reactionnel est o chauffe a 130 C pendant 15 heures. Apres refroidissement, on verse sur 4 1 d'eau et on extrait par de ['acetate d'ethyle. La phase organique levee par H2O est sechee sur Na2SO4 avant d'etre concentree pour donner un residu solide qui apres trituration dans 250 ml de dichloromethane et sechage sous vice, est recristallise dans ['ethanol pour fournir s 41,8 g d'un solide beige. (Rendement = 55,9 %). F = 178-180 C IR (KBr): v = 3235 (NH); 1647 (CO) LC-MS ES+: 320,34 (M+1) RMN (DMSO-d6): 3,84 et 3,86 (3H, 2s); 6,9 (4H,m); 7,2 (2H,m); 7,4 (1 H,m); 7,85 (2H,d,J=8,7Hz); 8,2 (1 H,m); 8,3 (1 H,m); 8,5 (1 H,s); 8,9 (1H,d,J=2,2Hz); 10,1 (1H,s echangeable avec CF3COOD). b) 4-[1 -(4-Methoxyphenyl)-2-oxohyd razinol-N-pyridin-3-ylbenzemide A une solution de 41,8 g (131 mmoles) du compose prepare dans I'exemple 1 a, dans 1300 ml d'acide acetique, on ajoute goutte a goutte a temperature ambiante, une solution de 18,1 g (262 mmoles) de nitrite de sodium, dans 375 ml d'eau. Apres agitation 2,5 heures a temperature ambiante, le milieu reactionnel est verse sur 8,7 I d'eau glacee, et extrait par CHCI3 (3 x 1 I) puis par CH2CI2 (61). o La phase organique decantee est levee par une solution de NaHCO3, puis a l'eau jusqu'a neutralite, avant d'etre sechee sur Na2SO4. Apres filtration et concentration sous vice a 25 C, on obtient un solide qui est triture avec 600 ml de pentane. Le solide est filtre et seche sous vice a temperature ambiante pour donner 44,2 g d'un solide beige orange. (Rendement: 96,9 %). F = 167-169 C IR (KBr): v = 3326 (NH); 1649 (CO) LC-MS ES-: 347,29 (M-1) LC-MS ES+: 319,30 (M-NO+1) RMN (DMSO-d6) des 2 conformeres: 3,80 (3H,2s); 7,0-7,6 (7H,m); 8,05 (2H,m); 8,15 (1H,m); 8,30 (1H,m); 8,90 (1H,d,J=2,2Hz); 10,5 (1H,2s). o Analyse centesimale: C'9H'6N4O3 (348,36) C% H% N% Calcule 65,17 4,66 16,00 Trouve 65,23 4,62 15,84 Exemple 2 N-(4-Methoxyphenyl)4-[1 -(4-methoxyphenyl)-2-oxohydrazino]benzemide a) Ethyl 4-[(4-methoxyphenyl)amino]benzoate Un melange de 0,545 g (3,3 mmoles) de 4-aminobenzoate d'ethyle, de o 0,597 g (3,3 mmoles) d'acetate de cuivre, de 1 g (6,6 mmoles) d'acide 4 methoxyphenylboronique et de 0, 670 g (6,6 mmoles) de triethylamine dans 20 mi de dichloromethane est agite 24 h a temperature ambiante. On rajoute alors dans le milieu 1 g (6, 6 mmoles) d'acide 4-methoxyphenylboronique, 1,19 g (6,6 mmoles) d'acetate de cuivre et 0,67 g (6,6 mmoles) de triethylamine. Apres 48 h d'agitation a temperature ambiante, le milieu reactionnel est verse dans l'eau et extrait par CH2CI2. Apres filtration d'un insoluble et decantation, la phase organique est levee a l'eau et sechee sur Na2SO4, avant d'etre concentree sous vice. Le residu purifie par chromatographie sur colonne de silice dans un melange heptane-acetate d'ethyle (6: 1) fournit 0,543 g de cristaux beige. so (Rendement: 60,7 %). RMN (DMSO-d6): 1,1 (3H,t,.=7,1 Hz); 3,6 (3H,s); 4,1 (2H,q,J=7,1 Hz); 6,76,9 (4H,m); 7,0 (2H,m); 7,6(2H,d,.=8,8Hz); 8,4 (1 H,s) IR (KBr): v = 3344 (NH); 1697 (CO) b) Ethyl 4-[(t-butoxycarbonvl)(4-methoxyphenyl)amino] benzoate A une solution constituee de 2 g (7,37 mmoles) du compose prepare dans l'exemple 2a, dans 20 ml de DMF, on ajoute par portion a 10 C, 0,354 g (8,84 mmoles) d'HNa a 60 % dans lihuile. Apres agitation 1/2 heure a temperature ambiante, on ajoute goutte a goutte une solution de 1,6 g (7,37 mmoles) de di(tert-butyl) dicarbonate dans ml de DMF. Le milieu reactionnel est agite a temperature ambiante pendant heures, avant d'etre verse sur 300 ml d'eau, acidifie jusqu'a pH 3 par l'acide acetique et extrait par ['acetate d'ethyle. La phase organique levee a l'eau et o sechee sur Na2SO4 est concentree sous vice. Le residu purifie par chromatographie sur colonne de silice dans un melange heptane-acetate d'ethyle (4:1) fournit 2,14 g d'une huile jaune clair. (Rendement: 78,4 %). RMN (CDCI3): 1,35 (3H,t,J=7,1 Hz); 1,4 (9H,s); 3,8 (3H,s); 4,35 (2H,q,J=7, 1Hz); 6,85 (2H,d,J=9,1Hz); 7,1 (2H,d,J=9,1Hz); 7,25 (2H,d,J=8,7Hz) 7,9 (2H,d,J=8,7Hz). c) 4-[(t-Butoxycarbonyl)(4-methoxyphenyl)amino]benzoic acid Un melange compose de 2,14 g (5,8 mmoles) de ['ester prepare dans l'exemple 2b, de 0, 387 g (6,9 mmoles) de KOH, de 28 ml d'ethanol et de 11 ml d'eau est agite 20 heures a temperature ambiante. Apres concentration de ['ethanol et addition de 60 ml d'eau, le milieu reactionnel est lave par ['ether (2 x 60 ml) et acidifie par l'acide acetique. Le precipite forme est filtre, lave a l'eau et seche sous vice, pour donner 1,88 g d'un solide blanc. (Rendement: 94,5 %). RMN (DMSO-d6): 1,3 (9H,s); 3,7 (3H,s); 6,9 (2H,m); 7,05 (2H,m); 7,2 (2H,m); 7,8 (2H,m); 12,8 (1H,s large). d) t-Butyl 4-methoxyphenyl(4-{[(4-methoxyphenyl)amino]carbonyl}phenyl) carbamate A une solution de 0,51 g (1,48 mmole) de l'acide prepare dans l'exemple o 2c et de 0,37 g (1,48 mmole) de chlorure d'acide bis (2-oxo-3 oxazolidinyl)phosphonique dans 20 ml de diglyme, on ajoute 0,293 g (2,89 mmoles) de triethylamine. Apres 1,5 heure d'agitation a 45 C, on ajoute 0,178 g (1,45 mmole) de 4-methoxyaniline dans 2 ml de diglyme. Le milieu reactionnel est agite 6 h a 120 C, avant d'etre verse sur 300 ml d'eau et extrait a ['ether (3 x 200 ml). La phase organique est levee a l'eau, sechee sur Na2SO4 et concentree sous vice. Apres purification par chromatographie sur colonne de silice dans un melange heptane-acetate d'ethyle (1:1) on obtient 0,3 g d'un solide s beige. (Rendement: 45,3 %). RMN (DMSO-d6): 1,4 (9H,s); 3,75 (3H,s); 3,8 (3H,s); 6,95 (4H,m); 7,15 (2H,m); 7,3 (2H,d,J=8,6Hz); 7,65 (2H,m); 7,9 (2H,d,J=8,6Hz); 10,1 (1H,s). e) N-(4-Methoxyphenyl)-4-[(4-methoxyphenyl)amino]benzamide A une solution de 0,27 g (0,6 mmole) du compose prepare dans l'exemple 2d, dans 2,9 ml de CH2CI2, on ajoute 1,25 ml d'acide trifluoroacetique. Le milieu reactionnel est agite 3 heures a temperature ambiante avant d'etre verse dans I'eau, basifie a pH 9 par une solution de soude 1 N et extrait par le dichloromethane. La phase organique levee a l'eau et sechee sur Na2SO4 est concentree sous vice pour donner un solide beige. (Rendement: quantitatif). F = 145 C RMN (DMSO-d6): 3,75 (6H,2s); 6,92 (6H,m); 7,1 (2H,d,J=9,OHz); 7,65 (2H,d,J=9,1Hz); 7,8 (2H,d,J=8,7Hz); 8,35 (1H,s); 9,75 (1H,s). fl N-(4-Methoxyphenyl)-4-[1 -(4-methoxyphenyl)-2-oxohyd razing] benzamide Obtenu en operant comme dans l'exemple 1 b, a partir du compose prepare dans l'exemple 2e pour donner un solide beige rose. (Rendement: 89,8 %). F = 206-208 C RMN (DMSO-d6) des 2 conformeres: 3,75 (3H,s); 3,8 (3H,2s); 6,9-7,55 (8H,m); 7,65 (2H,d,J=9Hz); 8,05 (2H,d,J=8,7Hz); 10,25 (1 H,2s). Exemple 3 4-[1 -(4-Methoxyphenyl)-2-oxohyd razino]-N-pyrid in-3-ylbenzamide a) tertButyl4-methoxyphenyl{4-[(pyridin-3-ylamino)carbonyl] phenyl}carbamate A une solution de 206 mg (0,6 mmole) d'acide 4-[(tert-butoxycarbonyl)(4 methoxyphenyl)amino]benzoique prepare dans l'exemple 2c et de 5 gouttes de DMF dans 10 ml de CH2CI2, on ajoute a temperature ambiante, 1 16 mg (0, 9 mmole) de chlorure d'oxalyle. Apres 1 heure d'agitation a temperature ambiante, on ajoute a nouveau 116 mg (0,9 mmole) de chlorure d'oxalyle et on agite 2 heures a temperature ambiante. Le milieu reactionnel est alors concentre sous vice. Le residu obtenu est repris par 10 ml de CH2CI2 aux quels on ajoute o une solution composee de 68 mg (0,72 mmole) de 3aminopyridine et de 0,124 g (1,24 mmole) de triethylamine dans 10 ml de CH2CI2. Apres 3 jours d'agitation a temperature ambiante, le milieu reactionnel est verse dans l'eau et extrait par CH2CI2. La phase organique levee a lieau, sechee sur Na2SO4 est concentree sous vice. Le residu purifie par chromatographie sur silice dans ['acetate d'ethyle s pour donner 96 mg d'un solide beige. (Rendement: 38,1 %). b) 4-[(4-Methoxyphenyl)amino]-N-pyridin-3-ylbenzamide Obtenu en operant comme dans ltexemple 2c, a partir du compose prepare dans l'exemple 3a. C) 4-[1-(4-Methoxyphenyl)-2-oxohydrazino]-N-pyridin-3-ylbenzamide Obtenu en operant comme dans l'exemple 1 b. Exemple 4 3-[1 -(4-Methoxyphenyl)-2-oxohydrazino]-N-pyridin-3-ylbenzamide a) Methyl 3-{[(trifluoromethyl)sulfonyl]oxy}benzoate A une solution de 3,8 g (25 mmoles) de 3-hydroxybenzoate de methyle et de 5,64 g (27,5 mmoles) de 2,6di-tert-butyl-4-methylpyridine dans 91 ml de 1,2 dichloroethane, on aoute goutte a goutte 4,6 ml (27,5 mmoles) d'anhydride triflique. Apres 16 heures sous agitation, a temperature ambiante, le milieu so reactionnel est concentre sous vice. Le residu est repris par 100 ml d'ether. Le solvent est filtre, puis concentre pour donner une huile purifiee par chromatographie sur colonne de silice par un melange CH2CI2-heptane (2:1). On obtient 5,9 g d'une huile brune. (Rendement: 83,1 %). RMN (CDCI3): 3,95 (3H,s); 7,40-7,60 (2H,m); 7,95 (1 H,m); 8,05 (1 H,m). b) Methyl 3-[(4-methoxyphenyl)amino]benzoate Un mblange de 5,8 g (20,4 mmoles) du composb preparb dans l'exemple s 4a, de 3,01 g (24,5 mmoles) de 4-mGthoxyaniline, de 0,229 g (1,02 mmole) de diacbetate de palladium, de 0,95 g (1,53 mmole) de BINAP racbmique et de 9,31 g (28,56 mmoles) de carbonate de cesium dans 41 ml de toluene est chauffb heures a 80 C, avant d'etre verse dans 250 ml d'eau et extrait a l'bther. La phase organique est lavbe par l'eau et sbchbe sur Na2SO4 avant d'etre o concentrbe et purifibe par chromatographie sur colonne de silice dans le CH2C12. On obtient 1,79 g de solide jaune. (Rendement: 34,1 %). F = 120 C. RMN (CDCI3): 3,8 (3H,s); 3,9 (3H,s); 5,6 (1H,s large); 6,9 (2H,m); 7,1 s (3H,m); 7,25 (1 H,m); 7,45 (1 H,m); 7,55 (1 H,s) c) Methyl 3-[(tbutoxycarbonyl)(4-methoxyphenyl)amino]benzoate Obtenu en opGrant comme dans l'exemple 2b, a partir du composb prdparb dans l'exemple 4b. Huile jaune. (Rendement: 26,2 %). RMN (CDCI3): 1,45 (9H,s); 3,8 (3H,s); 3,9 (3H,s); 6,8-6,9 (2H,m); 7,05 7, 15 (2H,m); 7,3-7,45 (2H,m); 7,75-7,85 (1H,m); 7,9 (1H,m) d) 3-[(tButoxycarbonyl)(4-methoxyphenyl)amino]benzoic acid Obtenu en opGrant comme dans l'exemple 2c, a partir du composb prepare dans l'exemple 4c. s (Rendement: 63,6 %). F = 162-164 C RMN (DMSO-d6): 1,4 (9H,s); 3,75 (3H,s); 6,85-6,95 (2H,m); 7,15-7,20 (2H,m) ; 7,45 (2H,m); 7,70 (2H,m); 13,1 (1H,s large) e) t-Butyl 4methoxyphenyl{3-[(pyridin-3-ylamino)carbonyl]phenyl} carbamate Obtenu en opGrant comme dans ltexemple 2d, a partir du composb prepare dans l'exemple 4d et de 3-aminopyridine. Huile jaune. (Rendement: 49,2 %). RN (DSO-da): 1,4 (9H,s): 3,75 (3H) 6,8-7,G (6H,m) 7,7 H,m) 8,1 (1H,m) 8,3 (1H,m) 8,9 (lH,s): 10,45 (lH,sy 3-f(4-ethoxyphenyl)amino]-N-pyridin-3ylbenzamide Obtenu en opAmn1 comme dans lxemp 2e, padY du composA _ da e. Se. (Rendement: 93). F = 190-192' C. RN (DSO-d6): 3,8 (3H,s) 6,9 (2H,d,J=8,9Hz): 7,1 (3H,m) 7,25-7,5 (4H,m) 8, 1 (lH,s): 8,15-8,20 H,m): 8,3 (lH,m) 8,9 (1H,m) 10,35 (1H,st g) 3-E1-(4ethOxyphenyl)-2-oxohydrazino]-N-pyrldin-3-yibenzamide Obtenu en opAmnt comme dans lxemple 1b, pack du composA ppa dans [-emp 4f SoMde ocm. (Rendemen1: 93,0). F = 60-70' C. RN (DSO-d6) des 2 conrmAres: 3,8 (3H,2s): 7,O5-7,8 (7H,m) 7,95 875 (3H,m) : 8,35 (l H,m): 8,95 (l H,m): 1 O,6 (1 H,2s, Exe m ple 5 4-[1 -(4Nitmphenyl)-2-oxohydrazin-N-pyridln-3-ylbenzamide 2) 4-(4-Nitmphenyl) amino]-N-pyridin-3-ylbenzemide Un mAlange composA de 0,4 g (1,55 mmole) d'acide 4-f(4 nkmpheny0amolbenzoique (Bach F.L. e1 al J. ed. Chem (1967),, 802 806), de 0,395 g (1,55 mmole) de chloru d'acide bls(2-oxo-3 oxazoMdinyDphosphonique e1 de O,314 g (3,1 mmoles) de tMAthylamine dans 20 ml de digme e chau 1/2 heure 40' C, avant dddlionner O,29 g (3,1 mmoles) de 3-amino-pyMdine dans 6 ml de diglyme. On chau 6 heums C sous aghadon en outant aprAs la 26me heure et la 46me heum 0,2 g (O,775 mmole) de chloruFe d'aclde bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphonique. Le meu aionnel e ensuTe vemA dans reau emk par un mAlange AtheacAtate d'dthyie. La phase oanique es1 lavAe I'eau, puis par une soluton saturAe de NaHCO e1 A Peau, avan1 d'A1re sAchAe sur NaSO et concentrde sec. AprAs puMOcadon sur conne de sHe dans un mange CH2CIOE1(1) on on1 O,134 g d'un soUde omnge. (Rendement: 25,8 %). IR (KBr): v = 3366 (NH); 1695 (CO). RMN (DMSO-d6): 7,3 (2H,d,J=9,2Hz); 7,4(3H,m); 8,05 (2H,d,J=8,6Hz); 8,2 (3H,m); 8,35 (1H,d,J=3,7Hz); 9,0(1H,s); 9,7(1 H,s echangeable avec D2O); 10,4 (1 H,s echangeable avec D2O). b) 4-[1-(4-Nitrophenyl)-2-oxohydrazino] -N-pyridin-3-ylbenzamide Obtenu en operant comme dans l'exemple 1b, a partir du compose prepare dans l'exemple 5a. Solide jaune. (Rendement: 39,4 %). o IR (KBr): v = 1676 (CO). RMN (DMSO-d6: 7,4-7,8 (5H,m); 8,15-8,3 (3H,m); 8,35-8,6 (3H,m); 9,0 (1 H,s); 10,7 (1 H,2s larges, echangeables avec D2O). Exemple 6 4-[1-(4-Methoxyphenyl)-2-oxohydrazino]-N-[2-(4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] benze mid e a) 4-(4-Methoxy-phenylamino)-benzonitrile A un melange constitue de 1,85 g (15 mmoles) de 4-methoxy-aniline, de 0,172 g (0,3 mmole) de bis(dibenzylideneacetone)palladium et 2,16 g (22,5 mmoles) de tert-butylate de sodium, on ajoute 3 g (16,5 mmoles) de 4 bromobenzonitrile, 2,43 ml (0,24 mmole) de tri-tert-butylphosphine en solution dans le toluene (1 g/50 ml) et 12,5 ml de toluene. Apres 2 heures d'agitation a temperature ambiante, on verse le milieu reactionnel dans l'eau glacee, avant d'extraire a ['ether. La phase organique levee a lteau, sechee sur Na2SO4 est concentree sous vice pour donner un residu solide de 3,5 g. Apres purification par chromatographie sur colonne de silice dans un melange hexane dichloromethane (2:3), on obtient 3 g d'un solide jaune clair. (Rendement: 89,3 %). IR (KBr): v = 3386 (NH); 2228 (CN). RMN (CDCI3): 3,95 (3H,s); 6,0 (1 H,s echangeable avec D2O); 6,9 (2H,m) 7,05 (2H,m); 7,25 (2H,m); 7,55 (2H,m). Ce compose a aussi ete obtenu en faisant reagir 24 heures a temperature ambiante, 1,21 g (10 mmoles) de 4-fluorobenzonitrile, 1,23 g (10 mmoles) de 4 methoxyaniline, et 1,7 g (15 mmoles) de tert butylate de potassium dans 10 ml de DMSO. Apres traitement on obtient 0,88 g (Rendement: 39 %) du compose attendu. b) 4-(4-Methoxy-phenvlamino)-benzoic acid s Un melange de 3 g (13,4 mmoles) du compose prepare dans l'exemple 6a, de 1,5 g (26,8 mmoles) de KOH et de 80 ml d'ethylene glycol, est porte a reflux 4 heures. Apres refroidissement, le milieu reactionnel est verse dans l'eau giacee et acidifie par l'acide acetique. Le precipite forme est essore, rince a lteau et seche a 500 C pour donner 2,9 g de solide beige. o (Rendement: 89,2 %). F = 170 C. IR (KBr): v = 3403 (NH); 1675 (CO). RMN (DMSO-d6): 3,7 (3H,s); 6,8-7,0 (4H,m); 7,1 (2H,d,J=8,8Hz); 7,8 (2H,d, J=8,8Hz); 8,5 (1H,s echangeable avec CF3COOD); 12,2 (1H,s large, echangeable avec CF3COOD). c) 4-[(4-Methoxyphenyl)amino]-N-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl] benzemide A une suspension de 400 mg de triphenylphosphine sur polymere (3 mmol/g) commerciale dans 1,1 ml de dichloromethane, on ajoute 97,3 mg o (0,4 mmole) du compose prepare dans l'exemple 6b, puis 0,048 ml (0,48 mmole) de trichloroacetonitrile. Apres 3 heures d'agitation a temperature ambiante, le milieu reactionnel est filtre, et le filtrat est verse sur une suspension de 329,7 mg de N-methylmorpholine sur polymere commerciale (3,64 mmoles/g) et de 62,9 mg (0,4 mmole) de 2-(4-methyl-piperazin-1-yl)ethylamine dans 2,2 ml de THF. La nouvelie suspension est agitee 16 heures a temperature ambiante avant d'etre filtree. Le filtrat est concentre sous vice pour donner 110 mg de solide. (Rendement: 74,6 %). RMN (CDCI3): 1,8 (2H,m); 2,25 (3H,s); 2,4-2,8 (8H,m); 3,5 (2H,m); 3,8 (3H,s); 5,8 (1 H,s); 6,8 (4H,m); 7,05 (2H,m); 7,5-7,7 (3H,m). o d) 4-[1-(4-Methoxyphenyl)-2-oxohydrazino]-N-[2-(4-methylpiperazin-1-yl) ethyl]benzamide Obtenu en operant comme dans l'exemple 1b, a partir du compose prepare dans l'exemple 6c. (Rendement: 34,8 %). RMN (CDCI3): 1,6-1,8 (2H,m); 2,1 (3H,s); 2,3-2,7 (8H,m); 3,5 (2H,m); 3,8 (3H,2s); 6,8-7,0 (4H,m); 7,4 (2H,d,J=8,7Hz); 7,9 (2H,d,J=8,7Hz); 8,3 (1H, s large). s Les tableaux D a F suivants illustrent la preparation des composes 7a a 139a de formule 11 ainsi que la preparation des composes 7b a 139b de formule 1. TABLEAU D R2 T R3 ' NH \163 NH R4 5 (CH2)n \ R' Formula II O xa N/O R2 I T R3 N,,6 (CH2)n \ R o Formule I xb ecem e': R' R: Ra R T n 7 3trifluoromethylphenyle H H -OCH3 H 0 8 3-nitrophenyle H H -OCH3 H 0 9 3pyridylmethyle H H -OCF3 H O 3-pyridylmethyle H H -S-CH3 H O 11 phenyle H H -CH3 H O 12 phenylmethyle H H -CH3 H O 13 3-pyridyle H H - SO2-CH3 H O 14 2-pyridyle H H -OCH3 H O 4-pyridyle H H -OCH3 H O 16 N. Ndiisopropylaminoethyle H H -SO2CH3 H O 17 /> H H -SO2CH3 H O /N N / 18 1 -imidazolyl-n-propyle H H -SO2CH3 H O 19 N-methyl-2-pyrrol idinyl-ethyle H H -SO2CH3 H O N-methyl-piperazinyle-n-propyle H H - SO2CH3 H O 21 Phenyl-1 -allyle H H -OCH3 H O 22 3-pyridylmethyle H H - SO2CH3 H O 23 N,N-d imethylamino-n-propyle H H -SO2CH3 H O 24 4- morpholinophenyle -OCH3 H H H O 4-morpholinophenyle H Cl H H O 26 4- morpholinophenyle H H -SCH3 H O 27 4-morpholinophenyle H H -CF3 H O 28 3- pyridyle H H -CF3 H O 29 3-pyridylmethyle H Cl H H O 3- pyridylmethyle H H -OCH3 H O 31 3-pyridylmethyle H H -CH3 H O 32 3- pyridylmethyle H H -F H O 33 phenyle H H -OCH3 H O 34 phenyle H H - SCH3 H O phenyle H H -CF3 H O 36 4-N,N-dimethylaminophenyle -OC H3 H H H O 37 4-N,N-dimethylaminophenyle H H F H O 38 4- methylthiophenyle H Cl H H O 39 4-methylthiophenyle H H -OCF3 H O 4- methylth iophenyle H H -F H O 41 phenylmethyle -OCH3 H H H O 42 phenylmethyle H -Cl H H O 43 phenylmethyle H H -SCH3 H O 44 phenylmethyle H H -OCF3 H O phenylmethyle H H -F H O 46 4-trifl uoromethoxy-phenyle H H -N Me2 H O 47 phenyle -H -Cl -H H O 48 phenyle H H -OCF3 H O 49 4-cyanophenyle H H -CF3 H O 4-fluorophenyle - OCH3 H H H O 51 4-fluorophenyle H -Cl H H O 52 4-N,N-d imethylaminophenyle H H -CH3 H O 53 4-trifluoromethoxyphenyle H H F H O 54 N. N-d imethylamino-n-propyle H H -OCH3 H O 1 -imidazolyl-n- propyle H H -OCH3 H O 56 N-methyl-pyrrolidinyle H H -OCH3 H O 57 N,N- diisopropylethyle H H -OCH3 H O 58 5-pyrimidinyle H H -OCH3 H O 59 4- morpholino-phenyle H H -CH3 H O 4-morpholino-phenyle H H -F H O 61 3- pyridylmethyle -OCH3 H H H O 62 4-N, N-dimethylamino-phenyle H H - SCH3 H O 63 phenylmethyle H H -OCH3 H O 64 phenylmethyle H H -N(CH3k H 0 4-trifl uoromethyl-phenylmethyle H Cl H H 0 66 4-morpholinophenyle - OCH3 H H 3-F 0 67 4-morpholinophenyle H Cl H 3-F 0 68 4- morpholinophenyle H H -OCH3 3-F 0 69 4-morpholinophenyle H H -OCF3 3-F 0 4-morpholinophenyle H H -CH3 3-F 0 71 4-morpholinophenyle H H F 3-F 0 72 3-pyridyle -OCH3 H H 3-F 0 73 3-pyridyle H Cl H 3-F 0 74 3pyridylmethyle H Cl H 3-F 0 3-pyridylmethyle H H -OCH3 3-F 0 76 3pyridylmethyle H H -CF3 3-F 0 77 3-pyridylmethyle H H -CH3 3-F 0 78 phenyle H H -OCF3 3-F 0 79 phenyle H H -CF3 3-F 0 phenyle H H -CH3 3- F 0 81 4-N,N-dimethylaminophenyle -OCH3 H H 3-F 0 82 4-N, Ndimethylaminophenyle H -Cl H 3-F 0 83 4-N, N-dimethylaminophenyle H H SCH3 3-F 0 84 4-N, N-di methylaminophenyle H H -OCF3 3-F 0 4-N,Ndimethylaminophenyle H H -CH3 3-F 0 86 4-N,N-dimethylaminophenyle H H - F 3-F 0 87 4-methylthiophenyle H H -F 3-F 0 88 4trifluoromethoxyphenylmethyle H H -CH3 3-F 0 89 4trifluoromethoxyphenylmethyie H H -F 3-F 0 4-morpholinophenyle H H -CF3 3F 0 91 3-pyridyle H H -OCF3 3-F 0 92 4-cyanophenyle H H -CF3 3-F 0 93 4fluorophenyle H H -OCF3 3-F 0 94 3-pyridylmethyle H H -SCH3 3-F 0 3pyridylmethyle H H -OCF3 3-F 0 96 3-pyridylmethyle H H -F 3-F 0 97 4methylthiophenyle H H -CF3 3-F 0 98 4-trifluoromethoxyphenyle H H -CF3 3F 0 99 4-morpholinophenyle -OCH3 H H H 1 4-morpholinophenyle H Cl H H 1 101 4-morpholinophenyle H H -OCH3 H 1 102 4-morpholinophenyle H H -SC H3 H 1 103 4-morpholinophenyle H H -CH H 1 104 4-morpholinophenyle H H - F H 1 4-fluorophenyle H H -OCH3 H 1 106 4-fluorophenyle H H -F H 1 107 4- N, N-dimethyl aminophenyle H H -OCF3 H 1 108 4-N,N- dimethylaminophenyle H H -F H 1 109 4-methylthiophenyle -OCH3 H H H 1 4- methythiophenyle H Cl H H 1 111 4-methylthiophenyle H H -CH H 1 112 phenylmethyle H Cl H H 1 113 phenylmethyle H H -OCH3 H 1 114 phenylmethyle H H -SCH3 H 1 phenylmethyle H H -CH3 H 1 116 4- trifluoromethoxyphenyl methyle -OCH3 H H H 1 117 4trifluoromethoxyphenylmethyle H Cl H H 1 118 4trifluoromethoxyphenylmethyle H H -SCH3 H 1 119 4trifluoromethoxyphenylmethyle H H -OCF3 H 1 4-trifluoromethoxyphenyl methyle H H F H 1 121 phenyle H H F H 1 122 4-fluorophenyle -OCH3 H H H 1 123 4-fluorophenyle H Cl H H 1 124 4-fluorophenyle H H -OCF3 H 1 4fluorophenyle H H -CH3 H 1 126 4-N,N-dimethylaminophenyle H H -SCH3 H 1 127 4-methylthiophenyle H H -SCH3 H 1 128 phenylmethyle -OCH3 H H H 1 129 phenylmethyle -H H -OCF3 H 1 4-trifluoromethoxyphenylmethyle H - CH3 H 1 TABLEAU E R2 *R3 ' NH \ ó: CO-NH-RI Formule lit xa N O R2 1 R3 I/ \ CO-NH-RI Formule lit xb s exemp as R' lo' lo' 13 1 phenyl methyle H Cl H 132 3pyridylmethyle H H -OCH3 133 5-pyridiminyle H H -OCH3 134 2-pyridyle H H OCH3 4-pyridyle -OC H3 Les donnees spectrales de caracterisation de quelques uns des composes de ['invention vent precisees ci-dessous: exemple 7a: (DMSO-d6): 3,75 (3H,s); 6,95 (4H, d, J=8,5 Hz); 7,15 (2H, m); 7,4 (1H, d, j=7,7 Hz); 7,55 (1H, m); 7,8 (2H, m); 8,0 (1H, d, J=8,1 Hz); 8,25 (1H, s); 8,45 (1H, s); 10,2 (1H, s). exemple 8a: (DMSO-d6): 3,75 (3H,s); 6,95 (4H, 2d, J=2,3 Hz et 9,1 Hz); 7,15 (2H, d, J=8,7 Hz);7,65 (1H, t, J=8,3 Hz); 7,85 (2H, d, J=9 Hz); 7,9 (1H, m); 8,2 (1H, m); 8,45 (1H, s);8,8 (1H, s); 10,35 (1H, s). exemple 7b: 2 conformeres (DMSO-d6) = 3,8 (3H, 2s); 7,05-7,7 (8H,m); 8,0-8,35 (4H, m); 10,65 (1H,2s). exemple 8b: 2 conformeres (DMSO-d6) = 3,85 (3H,2s); 6,8-8,25 (11 H,m); 8,8 (1H, m); ,8 (1 H. 2s). TABLEAU F R2 R4 SO2-NH Formule II xa N R2 1 R4)J SO2-NH Formula I xb Exemple x R1 R3 R4 136 3-pyridyle H H -OCH3 137 3- pyridyle H H -CN 138 3-pyridylmethyle -OCH3 Exemple 139 Pro ó: i, Exemple 139a: Pro = H Exemple 139b: Pro = N = 0 Exemple 140 Pro to \S; H Exemple 140a Pro = H (DMSO-d6)=3,73 (3H,s); 6,55 (1H, dd, j=2,3 et 13,6 Hz); 6,60 (1H, dd, j=2,2 et 8,7 Hz); 6,93 (2H, m); 7,10 (2H, m); 7,27 (1H, m); 7,44 (1H, m); 7,55 (1H, t, j=8,7 Hz); 8,20 (1 H. m); 8,30 (1 H. d, j=2,3 Hz); 8,81 (1 H. s large); 10,52 (1 H. s large). Exemple 140b Pro = NO (DMSO-d6)=3,80 (3H, 2s); 7,0-7,6 (8H, m); 7,85-8,05 (1H, m); 8, 20-8,40 (2H, m); ,98 (1H, s large). to Exemple 141 Pro S IN [it Exemple 141 a Pro = H (DMSO-d6)= 2,44 (3H, s); 7,08 (2H, d, J=8,7 Hz); 7,15 (2H, d, J=8, 6 Hz); 7,26 s (2H, d, J=8,6 Hz); 7,35 (1H, m); 7,88 (2H, d, J=8,7 Hz); 8, 17 (1H, m); 8,26 (1H, m); 8,68 (1H, s); 8,90 (1H, d, J=1,8Hz); 10,14 (1H,s). Exemple 141b o Pro = NO (DMSO-d6)=2,45 (3H, s); 7,05-7,20 (2H, m); 7,30-8,10 (10H, m); 10,35 (1H, 2s elargis). Exemple 142 N S LC-MS (ES+): 494,2 (M + H) (ES-) 492,2 (M - H) (DMSO-d6)=2,53 (3H, s); 2,95 (4H, m); 7,10-7,60 (7H, m); 7,90-8,15 (3H, m) ; 8,35 (1H, m); 10,59 (1H, s large). Dans les tableaux G a R suivants, ont ete recueillies les donnees de caracterisation des composes des exemples illustres ci-dessus. TABLEAU G N de RMN 1H LC-MS I'exemple (DMSO-d6): 3,75 (3H, s); 6,95 (4H, d, J=8,5Hz);7,15(2H,m);7,4(1H,d,J= 7a 7,7 Hz); 7,55 (1H, m); 7,8 (2H, m); 8,0 (1H, d, J= 8,1 Hz); 8,25 (1H, s); 8,45 (1H, s); 10,2 (1H, s) (DMSO-d6):3,75 (3H, s); 6,95 (4H, 2d,J=2, 3Hzet9,1 Hz);7,15(2H,d, 8a J= 8,7 Hz); 7,65 (1 H. t, J= 8,3 Hz); 7,85 (2H, d, J= 9 Hz); 7,9 (1 H. m); 8,2 (1H, m); 8,45 (1H, s); 8,8 (1H, s); ,35 (1 H. s) (ES+) = 388,34 (M+H) 9a (ES -) = 386,36 (M-H) a (ES+) = 350,33 (M+H) 11a (ES+) =303,30 (M+H) 12a (ES+) =317,32 (M+H) (DMSO-d6)= 3,14 (3H, s); 7,12-9,08 13a (12H, m); 9,29 (1 H. s); 10,28 (1 H. s) (DMSO-d6)= 3,74 (3H, s); 6,75-8,56 14a (13H, m); 10,31 (1H, s elargi) (DMSO-d6)= 3,74 (3H, s); 6,81-8,61 a (12H, m + 1H, s); 10,21 (1H, s) (DMSO-d6)= 0,96 (12H, m); 1,1-1,85 (2H, m); 2,95 (2H, m);3,12 (3H, s); 16a 3,18 (2H, m); 7,06-7,34 (4H, m); 7,59 7,92 (4H, m); 8,20 (1H, m elargi); 9,14 (1H, s) 17a (DMSO-d6)= 0,83-4,01 (12H, m); 3,12 (3H, s); 7,05-7,99 (8H, m); 8,09 (1 H. m elargi); 9,18 (1H, s) (DMSOd6)= 1,94 (2H, m); 2,97-3,27 18a (3H, s + 2H, m); 4,01 (2H, m); 6,73 7,97 (11H, m); 8,36 (1H, m); 9,17 (1H, s elargi) (DMSO-d6)= 0,87-2,10 (8H, m); 2,19 19a (3H, s); 2,92 (1H, m); 3,12 (3H, s); 3,27 (2H, m); 6,97-7,95 (8H, m); 8,33 (1 H. m); 9,19 (1 H. s elargi) (DMSO-d6)= 1,67 (4H, m); 2,13 (3H, a s); 2,31 (8H, m); 3,12 (3H, s); 3,26 (2H, m); 7,04-7,94 (8H, m); 8, 34 (1H, m); 9,16 (1H, s) (DMSO-d6)= 3,72 (3H, s); 4,02 (2H, 21a m); 6,227,79 (15H, m); 8,25 (1H, s); 8,38 (1 H. m) (DMSO-d6)= 3,12 (3H, s); 4,47 (2H, 22a m); 7,07-8,69 (12H, m); 8,94 (1H, m); 9,18 (1H, s) (DMSO-d6)= 1, 62 (2H, m); 2,11 (6H, 23a s); 2,23 (2H, m); 3,11 (3H, s); 3,25 (2H, m); 6, 95-7,96 (8H, m); 8,35 (1 H. m); 9,18 (1H, s elargi) 24a (ES+) = 404,3 (M+ H) (ES+) = 408,3/410,3 a (M+H avec un atome de chlore-massif isotopique) 26a (ES+) = 420,3 (M+H) 27a (ES+) = 442,4 (M+H) (ES+) = 358,2 (M+H) 28a (ES -) = 356,2 (M-H) (ES+) = 338,2/340,2 (M+H 29a avec un atome de chlore); (ES -) = 336,2/338,2 (M-H avec un atome de chlore) (ES+) = 334,34 (M+H) a (ES -) = 332,35 (M-H) (ES+) = 318,3 (M+H) 31a (ES -) = 316,2 (M-H) 362,2 (M+ HCOO- adduit) (ES+) = 322,2 (M+H) 32a (ES -) = 320,2 (M-H) 366,2 (M+ HCOO- adduit) (ES+) = 319,32 (M+H) 33a (ES -) = 317,34 (M-H) (ES+) = 335,32 (M+H) 34a (ES -) = 333,32 (M-H) (ES+) = 357,3 (M+H) a (ES -) = 355,3 (M-H) 36a (ES+) = 362,4 (M+H) (ES+) - 350,4 (M+Hj 37a (ES -) = 348,3 (M-H) 394,4 (M+ HCOO- adduit) (ES+) = 369,2/371,2 (M+H avec un atome de 38a chlore) (ES -) = 367,2/369,3 (M-H avec un atome de chlore) (ES+) = 419,3 (M+H) 39a (ES -) = 417,3 (M-H) 463,3 (M+ HCOO- adduit) (ES+) = 353,3 (M+H) a (ES -) = 351,1 (M-H) (ES+) = 333,3 (M+H) 41a 665,6 (dimere + H) 42a (ES+) = 337,26 (M+H) (ES+) = 349,3 (M+H) 43a _ 697,6 (dimere + H) (ES+) = 387,3 (M+H) 44a 773,6 (dimere + H) (ES+) = 321,3 (M+H) 641,5 (dimere + H) a (ES -) = 319,3 (M-H) 365,3 (M+ HCOO- adduit) 46a (ES+ ) = 430,4 (M+H) (ES+) = 323,25 (M+H) 47a (ES -) = 321,25 (M-H) (ES+) = 373,2 (M+H) 48a (ES -) = 371,2 (M-H) 417,3 (M+ HCOO- adduit) (ES+) = 382,3 (M+H) 49a (ES -) = 380,3 (M-H) (ES+) = 337,3 (M+H) a (ES -) = 335,3 (M-H) 381,3 (M+ HCOO- adduit) (ES+) = 341,3/343,3 (M+H avec un atome de 51 a chlore)(ES -) = 339,2/341,3 (M-H avec un atome de chlore) 52a (ES+) = 346,4 (M+H) (ES+) = 405,3 (M+H) 53a (ES -) = 403,3 (M-H) 449,4 (M+ HCOO- adduit) 54a (DMSO-d6)= 1,7 (2H, m); 2,2 (6H, 2s); 2,4 (2H, m); 3,2 (2H, m); 3,8 (3H, s); 6,9-7,1 (4H, m); 7,2-7,3 (2H, m); 7,7 (2H, m); 8,25 (1 H. t, J=5,28 Hz); 8,4 (1 H. s) (DMSO-d6)= 1,8-2,1 (4H, m); 3,8 (3H, s); 4,1 (2H, m); 6,9-7,1 (4H, m); 7, 2 a 7,4 (3H, m); 7,6-7,85 (4H, m); 8,3 (1 H. t, J=5,5 Hz); 8,4 (1 H. s) (DMSO-d6)= 1,4-3,6 (14H, m); 3,8 56a (3H, s); 6,8-7,0 (4H, m); 7,1-7,2 (2H, m); 7,6-7,7 (2H, m); 8,2 (1 H. t, J=5,48 Hz); 8,3 (1 H. s) (DMSO-d6) = 1,1 (12H, m); 2,7 (4H, 57a m); 3,1 (2H, m); 3,5 (3H, s); 3,9 (1 H. m); 6,9-7,1 (4H, m); 7,3 (2H, m); 7,8 (2H, m); 8,4 (1 H. s) (DMSO-d6)= 3,74 (3H, s); 6,93 (4H, 58a m); 7,13 (2H, m); 7,85 (2H, m); 8,5 (1H, m); 8,87 (1H, s); 9,15 (2H, s); ,33 (1 H. s large) 59a (ES+) = 388,4 (M+H) a (ES+) = 392,4 (M+H) 61 a (ES+) = 334,3 (M+H) 62a (ES+) = 378,3 (M+H) 63a (ES+) = 333,3 (M+H) dimere 665,6 (2M+H) 64a (ES+) = 346,4 (M+H) a (ES+) = 421, 3/423,3 (M+H) avec un atome de chlore TABLEAU H N de ltexemple RMN H LC-MS 2 conformeres (DMSO 7b d6) = 3,8 (3H, 2s); 7, 05 7,7 (8H, m); 8,0-8,35 (4H, m); 10,65 (1 H. 2s) 2 conformeres (DMSO 8b d6) = 3,85 (3H,2s); 6,8 8,25 (11 H. m); 8,8 (1 H. m); 10,8 (1H, 2s) (DMSO-d6)= 4,55 (2H, m); 7,05-7,65 (7H, m), 9b 7,80-8,10 (3H, m); 8,45 8, 65 (2H, m); 9,25 (1 H. 2t, J=5,75 Hz) (DMSO-d6)= 2,5 (3H, s); 4,52(2H,m); 7,11 (1H,d, 1 Ob J=8,5 Hz); 7,20-8,1 (9H, m); 8,40-8,65 (2H, m); 9,25 (1 H. 2t, J=5,6 Hz) (DSMO-d6)= 2,2 (3H, s); 11 b 7,0-7,6 (6H, m); 7,7-7,25 (5H, m); 8,0-8,15 (2H, m); ,35 (1H, 2s elargis) (DMSO-d6)= 2,35 (3H, 2s); 4,5 (2H, m); 7,05 (1 H. 12b d, J=8,2 Hz); 7,2-7,5 (9H, _ m); 7,65-8,1 (3H, m); 9,15 (1 H. 2t, J=6 Hz) 13b (DMSO-d6)= 3,26 (3H, s); 7,16-8,48 (12H, m); ,43-10,81 (1 H. 2s elargis) (DMSO-d6)= 3,82 (3H, 14b 2s); 6,85-8,55 (12H, m); ,72-11,08 (1H, 2s elargis) (DMSO-d6)= 3,82 (3H, b 2s); 6,89-8, 63 (12H, m); ,52-10,87 (1H, 2s elargis) 16b (DMSO-d6)= 0,97 (12H, m); 2, 97 (2H, m); 3,29 4,19 (7H, m); 7,05-8,70 (8H, m) 17b (DMSO-d6)= 1,20-1,92 (6H, m); 2,65 (4H, m); 2,86 (1 H. m); 3,12 (3H, s); 3,91 (1H, m); 7,10-8, 23 (8H, m) (DMSO-d6)= 1,96 (2H, m); 3,25 (2H, m 3H, s); 18b 4,03 (2H, m); 6,76-8,27 (11 H. m); 8,52-8,82 (1 H. m dedoubid elargi) (DMSO-d6)= 0,96-2, 37 (13H, m); 2,93 (1H, m); 19b 3,25 (3H, s); 7,11-8,34 (8H, m); 8,52-8,81 (1 H. 2m elargis) (DMSO-d6)= 0,94-2,45 b (17 H. m); 3,25 (3H, s); 7,14-8, 26 (8H, m); 8,52 8,76 (1 H. 2m elargis) (DMSO-d6)= 3,82 (3H, 21b 2s); 4, 08 (2H, m); 6,18 8,19 (15H, m); 8,68-9,09 (1 H. 2m elargis) (DMSO-d6)= 3, 25 (3H, s); 22b 4,51 (2H, m); 7,09-8,65 (12H, m); 9,06-9,43 (1H, 2m elargis) (DMSO-d6)= 0,28-3,89 23b (15 H. m); 6,56-7,16 (8H, m) (DMSO-d6)= 0,64-3,68 24b (11 H. m); 6,75-8,33 (12H, m); 10,00-10,68 (1H, 2s elargis) (DSMO-d6)= 1,12-3,89 b (8H, m); 6,75-8,49 (12H, m); 10,05-10,85 (1 H. 2s elargis) (DMSO-d6)= 1,11 -3,92 26b (11H, m); 6,71-8,22 (12H, m); 9,97-10, 31 (1H, 2s elargis) (DMSO-d6)= 1,05-3,93 27b (8H, m); 6,87-8,58 (12H, m); 10,16-10,86 (1 H. 2s elargis) (DMSO-d6)= 7,02-8,52 28b (12H, m); 10,43-10, 75 (1 H,2s elargis) (DMSO-d6)= 4,51 (2H, 29b m); 6,91-8,68 (12H, m); 9,O59,38 (1H,2m elargis) (DMSO-d6)= 3,81 (3H, _ b 2s); 4,49 (2H, m); 6,83 8, 65(12H,m);9,19(1H,2 m elargis) (DMSO-d6)= 2,12-2,95 31 b (3H, 2s); 4,49 (2H, m); 6,90-8,69 (12H, m); 8,86 9,33 (1 H. 2m elargis) (DMSO-d6)= 4,51 (2H, 32b m); 6,95-8,73 (12H, m); 8,99-9,36 (1H,2m elargis) (DMSO-d6)= 3, 82 (3H, 2s); 6,66-8,44 (13 H. m); 33b 10,06-10,47 (1H, 2s _ elargis) (DMSO-d6)= 2,44 (3H, 34b 2s); 6,81-8,31 (13H, m); ,31 (1 H,2s elargis) (DMSO-d6)= 6,86-8,45 b (13H, m); 10,18-10,55 (1 H. 2s elargis) (DMSO-d6)= 2,70-2,89 (6H, s); 3,80 (3H, 2s); 36b 6,36-8,58 (12H, m); 9,89 ,62 (1 H, 2s dedoubles elargis) (DMSO-d6)= 2,70-2,89 37b (6H, s); 6,51-8,69 (12H, m) ; 9,58-10,58 (1 H,2s dedoubles elargis) (DMSO-d6)= 2,23-2,88 38b (3H, 2s); 6,90-8,27 (12H, m); 10,20,10,53 (1 H. 2s elargis) (DMSO-d6)= 2,21-2,79 39b (3H,2s); 6,90-8,29 (12H, m); 10,18-1,57 (1H, 2s elargis) (DMSO-d6)= 2, 18-2,82 b (3H, 2s); 6,95-8,31 (12H, m); 10,20-10,45 (1 H,2s elargis) (DMSO-d6)- 3,68 (3H, 41 b 2s); 4,49 (2H, m); 6,76 8,32 (13H, m); 9,09 (1H, m tres elargi) (DSMO-d6)= 4,49 (2H, 42b m); 6,79-8,35 (13H, m); 9,00-9, 27 (1 H. 2m elargis) (DMSO-d6)= 2,32-2,69 43b (3H, 2s); 4,48 (2H, m); 7, 02-8,25 (13H, m); 8,76 9,22 (1 H. 2m elargis) (DMSO-d6)= 4,49 (2H, 44b m); 6,89-8,22 (13H, m); 8,96-9,33 (1 H. 2m elargis) (DMSO-d6)= 4,49 (2H, b m) ; 7,01-8,31 (13H, m); 8,91-9,40 (1H, 2m elargis) (DMSO-d6)= 2,11-3,68 46b (6H, s); 4,42-4,52 (2H, 2m); 6,55-7,88 (12H, m); 8,54-8,88 (1 H. 2m elargis) (DMSO-d6)= 6,71-8,26 47b (13H, m); 10,11 -10,52 (1 H. 2s elargis) (DMSO-d6)= 6,86-8,40 48b (13H, m); 10,08-10,63 (1 H. 2 s elargis) (DMSO- d6)= 7,01-8,34 49b (12H, m); 10,49-11,03 (1 H. 2s elargis) (DMSO-d6)= 3, 85 (3H, b 2s); 6,79-8,32 (12H, m); 9,99-10,56 (1 H. 2s elargis) (DMSO-d6) = 6,93-8,36 51 b (12H, m); 10,20-10,60 (1 H. 2s elargis) (DMSO-d6)= 2,21- 3,28 52b (9H, m); 6,78-8,64 (12H, m); 10,25-10,70 (1H, 2s elargis) (DMSO- d6)= 4,51 (2H, 53b m); 6,99-8,33 (12H, m); 8,99-9,46 (1 H. 2m elargis) (DMSO-d6)= 0,97-3,10 54b (12H, m); 3,82 (3H, 2s); 6,84-8,17 (8H, m); 8,47 8,86 (1 H. 2m elargis) (DMSO-d6)= 1,70-3,30 b (4H, m); 3,71-4,70 (3H, 2s + 2H, m); 6,71-8,21 (11 H. m); 8,46-8,78 (1H, 2m elargis) (DSMO-d6)= 1,31- 2,96 56b (14H, m); 3,81(3H, 2s); 6,93-8,27 (8H, m); 8,47 8,87 (1 H. 2m elargis) (DMSO-d6)= 0,88-1,31 (12H, m); 2,60-3,90 (6H, 57b m); 3,81 (3H, 2s); 6,86 8,13 (8H, m); 8,59 (1H, 2m elargis) (DMSO-d6)= 3,82 (3H, 58b 2s) ; 6,97-9,33 (11 H. m); ,71 (1H, 2s elargis) (DMSO-d6)= 2,11-3,90 (11 H. m) ; 6,57-8,70 (12H, 59b m); 9,94-10,30 (1H, 2s elargis) (DMSO-d6)= 2,66-3, 20 (4H, m); 3,53-3,92 (4H, b m); 6,72-8,79 (12H, m); ,04-10,73 (1H, 2s elargis) (DMSO-d6)= 3,68 (3H, 2s); 4,49 (2H, m); 6,73 61b 8,64 (12H, m); 9,16 (1H, 2m elargis) (DMSO-d6)= 2,09-2,91 62b (6H, m); 3,40 (3H, s); 6, 84-8,87 (12H, m) (DMSO-d6)= 3,81 (3H, 63b 2s); 4,48 (2H, m); 6,59 8,19 (13H, m); 8,73-9,31 (1 H. 2m elargis) (DMSO-d6)= 2,11-3,06 64b (6H, 2s); 4,48 (2H, m); 6,62-8,34 (13H, m); 8,92 9,40 (1 H. 2m elargis) (DMSO-d6)= 4,50 (2H, b m); 6,61-8,29 (12H, m); 8,95-9,39 (1 H. 2m elargis) TABLEAU I N de l'exemple RMN H LC-M5 66a (ES+) = 422,4 (M+H) 67a (ES+) = 426,3 (M+ H) 68a (ES+) = 422,4 (M+H) 69a (ES+) = 476,4 (M+H) a (ES+) = 406,4 (M+H) 71 a (ES+) = 410,4 (M+H) (ES+) = 338,2 (M+H) 72a 350,3 (M+Na) (ES+) = 342,2/344,2 avec un atome de chlore 73a 354, 2/356,2 adduit de Na, avec un atome de chlore (ES+) = 356,2/358,2 avec un atome de chlore 74a 368/370 avec un adduit de Na (ES-) = 354,2/356,2 avec un atome de chlore (ES+) = 352,1 (M+H) a 364,1 (M+Na) (ES+) = 390,1 (M+H) 76a (ES-) = 388,1 (M-H) 77a (ES+) = 336,2 (M+H) 78a (ES+) = 391,2 (M+H) (ES+) = 375,2 (M+H) 79a (ES-) = 373,2 (M-H) a (ES+) = 321,3 (M+H) 81a (ES+) = 380,3 (M+H) (ES+) = 384,2/386,2 82a (M+H) avec un atome de chlore 83a (ES+) = 396,3 (M+H) (ES+) = 434,3 (M+H) 84a (ES-) = 432,3 (M-H) a (ES+) = 364,3 (M+H) 86a (ES+) = 368,3 (M+H) (ES+) = 371,3 (M+H) 87a (ES-) = 369,3 (M-H) 88a (ES+) = 419,3 (M+H) (ES+) = 423,3 (M+H) 89a (ES-) = 421,3 (M-H) a _ (ES+) = 460,4 (M+H) (ES+) = 392,2 (M+H) 91a (ES-) = 390,2 (M-H) 92a (ES-) = 398,3 (M-H) 93a (ES-) = 407,3 (M-H) (ES+) = 368,1 (M+H) 94a (ES-) = 366,1 (M-H) a (ES+) = 406,1 (M+H) (ES-) = 404,1 (M-H) (ES+) = 340,2 (M+H) 96a _ (ES-) = 338,2 (M-H) (ES+) = 421,3 (M+H) 97a (ES-) =419,3 (M-H) 98a (ES-) = 471,3 (M-H) TABLEAU J N de l'exemple RMN H LC-MS (DMSO-d6)= 0,87-3,99 (8H, m + 3H, 2s); 6,48 66b 8,19 (11 H. m); 10,01 ,82 (1H, 2s dedoubles elargis) (DMSO-d6)= 2,0-3, 14 (4H, m); 3,61-3,87 (4H, 67b m); 6,51-8,09 (11 H. m); 9,69-10,43 (1 H, 2s elargis) (DMSO-d6)= 1,19-4,09 68b (11 H. m); 6,42-8,54 (11 H. m) (DMSOd6)= 0,90-3,89 69b (8H, m); 6,67-8,03 (11 H. m); 10,27 (1H,2s elargis) (DMSO-d6)= 0,87-3,84 b (8H, m + 3H,2s); 6,55 8,00 (11 H. m); 10,08 ,39 (1 H. 2s elargis) (DMSO-d6)= O,91-3,85 (8H, m); 6,58-7,96 (11H, 71b m); 9,9410,40 (1H, 2s dedoubies elargis) (DMSO-d6)= 3,70 (3H, 72b 2s); 6,83-8,62 (11 H. m); ,13-10,88 (1H, 2s elargis) (DMSO-d6)= 6,50-8,51 73b (11H, m); 10,15-10,91 (1 H,2s dedoubles elargis) (DMSO-d6)= 4,51 (2H, 74b m); 6,688,65 (11 H. m) (DMSO-d6)= 3,90 (3H, b 2s); 4,49 (2H, m); 6,60 8,80 (11 H. m) (DMSO-d6)= 4,50 (2H, m); 6,82-8,75 (11 H. m); 76b 8,85-9,30 (1H, 2s dedoubles elargis) (DMSO-d6)= 2,36 (3H, 2s); 4,49 (2H, m); 6,86 77b 8,63 (11H, m); 9,11 (1H, 2s elargis) (DMSO-d6)= 6,70-8,02 78b (12H, m); 10,3510,66 (1 H. 2s elargis) (DMSO-d6)= 6,89-8,27 79b (12H, m); 10,37-10,69 (1 H. 2s elargis) b (DMSO-d6)= 2,33 (3H, 2s); 6,75-8,02 (12H, m); 9,97-10,64 (1 H. 2s elargis) (DMSO-d6)= 2,0-3,99 81b (9H, m); 6,46-8,14 (11H, m); 9, 87-10,81 (1 H. 2s dedoubles elargis) (DMSO-d6)= 2,27-3,92 (6H, m); 6,64-8, 08 (11 H. 82b m); 9,95-10,44 (1H, 2s dedoubles elargis) (DMSO-d6)= 2,78 (3H, 2s); 2,85-3,93 (6H, m); 83b 6,56-8,11 (11 H. m); 9,95 ,87 (1 H. 2s dedoubles elargis) (DMSO-d6)= 2,56-3,60 (6H, m); 7,04-8,01 (11 H. 84b m); 9,93-10,76 (1 H. 2s dedoubles elargis) (DMSO-d6)= 2,19-3,78 (9H, m); 6,408,04 (11 H. b m); 9,88-10,79 (1H, 2s dedoubles elargis) (DMSO-d6)= 2,72-3, 92 (6H, m); 6,98-8,02 (11 H. 86b m); 10,29-10,89 (1 H. 2s dedoubles elargis) (DMSO-d6)= 2,24-3,78 (3H, 2s); 7,04-8,16 (11H, 87b m); 9,89-10, 75 (1H, 2s dedoubles elargis) (DMSO-d6)= 2,25-3,62 88b (3H, 2s); 4,48 (2H, m); 6,66-8,15 (11H, m); 8,64 9,33 (1 H. m) (DMSO-d6)= 4,46 (2H, 89b m); 6,26-8,05 (11 H. m); 8,12-8,75 (1H, m elargi) (DMSO-d6)= 1,10-4,30 b (8H, m); 6,83-8,04 (11 H. m); 9,12-10,24 (1H, 2m elargis) (DMSO-d6)= 7,06-8,62 91b (11H, m); 10,49-10,89 (1 H. 2s dedoubles elargis) (DMSO-d6)= 6,73-8, 40 92b (11 H. m); 10,78-11,22 (1 H. 2s elargis) (DMSO-d6)= 6,71-8,27 93b (11 H. m); 9,82-10,81 (1 H. 2s dedoubles elargis) (DMSO-d6)= 2,52 (3H, 94b 2s); 4,47 (2H, m); 6,82 8,61 (11 H. m); 8,88-9,32 (1 H. m elargi) (DMSO-d6)= 4,48 (2H, b m); 7,00-8,61 (11 H. m); 8,70-9,23 (1 H. m dedouble elargi) (DMSO-d6)= 4,48 (2H, 96b m); 6,81-8,58 (11 H. m) 97b (DMSO-d6)= 1,44-3,95 (3H, 2s); 6,76-8,22 (11 H. m); 10,33-10,73 (1H, 2s elargis) (DMSO-d6)= 4,48 (2H, 98b m); 6,66-8,26 (11 H. m); 8,80-9,28 (1 H,2m elargis) TABLEAU K N de l'exemple RMN 1H LC-MS 99a (ES+) = 418,4 (M+H) a (ES+) = 422,2 (M+H) 101 a (ES+) = 418,4 (M+H) 102a (ES+) = 434,3 (M+H) 103a (ES+) = 402,4 (M+ H) 104a (ES+) = 406,4 (M+H) (ES+) = 351,3 (M+H) a (ES-) = 349,3 (M-H) 395,3 (M+HCOO- adduit) (ES+) = 339,3 (M+H) 106a (ES-) = 337,3 (M-H) 383,3 (M+HCOO- adduit) 107a (ES+) = 430,3 (M+H) 108a (ES+) = 364,3 (M+H) 109a (ES+) = 379,3 (M+H) a (ES+) = 383,3 (M+H) 111a (ES+) = 363,3 (M+H) 112a (ES+) = 351,3 (M+H) 113a (ES+) = 347,4 (M+H) 114a _ (ES+)= 363,3 (M+H) a (ES+)= 331,4 (M+H) 116a (ES+) = 431,4 (M+H) (ES+) = 435,3/437,3 (M+H avec un atome de 117a chlore) (ES-) = 433,3/435,3 (M-H avec un atome de chlore) 118a = (ES+)= 447,3 (M+H) 119a (ES+)= 485,3 (M+H) (ES+)= 419,3 (M+H) a (ES-) = 463,4 (M+HCOO adduit) (ES+)= 321,3 (M+H) 121 a (ES-)= 319,3 (M-H) 365,3 (M+HCOO- adduit) (ES+)= 351,3 (M+H) 122a (ES-) = 349,3 (M-H) 395,3 (M+HCOO- adduit) (ES+)= 355,3/357,3 (M+H avec un atome de chlore) (ES-) = 353,31355,3 (M-H 123a avec un atome de chlore) 399,3/401,3 (M-HCOO adduit avec un atome de chlore) (ES+)= 405,3 (M+H) 124a (ES-) = 403,3 (M-H) 449,3 (M+HCOO- adduit) (ES+)= 335,3 (M+H) a (ES-) = 333,3 (M-H) 379,3 (M+HCOO- adduit) 126a (ES+) = 392,3 (M+H) 127a (ES+) = 395,3 (M+H) 128a (ES+) = 347,3 (M+H) 129a (ES+) = 401,3 (M+H) a (ES+) = 415,4 (M+H) TABLEAU L N de l'exemple RMN 1H LC-MS (DMSO-d6)=0,5-4,72 (13H, 99b m); 6,71-8,20 (12H, m); ,48 (1 H. 2s elargis) (DMSO-d6)= 0,7-4,0 (10H, b m); 6,73-7,88 (12H, m); 9,86-10,65 (1 H. s dedouble elargi) (DMSO-d6)= 0,71-3,76 (1 OH, m); 3,80 (3H, 2s); 101 b 6,69-7,88 (12H, m); 9,80 ,68 (1 H. 2s dedoubles elargis) (DMSO-d6)= 0,71-3,86 (1 OH, m); 3,01 (3H, s); 102b 6,71 -7,97 (12H, m); 9,84 ,13 (1H, 2s dedoubles, elargis) (DMSO-d6)= 0,72-3,81 103b (1 OH, m); 2,34 (3H, 2s); 6,67-7,88 (12H, m); 9,84 | 10,80 (1H, 2s dedoubles elargis) (DMSO-d6)= 0,70-3,95 104b (10H, m); 6,70-7,87 (12H, m); 9,82-10,21 (1 H. 2s dedoubles elargis) (DMSO-d6)=3,73-4,02 (2H, b 2s+3H, 2s); 6,90-7,94 (12H, m); 10,12-10,40 (1 H. 2s dedoubles elargis) (DMSO-d6) = 3,37-3,85 106b (2H, 2s); 6,85-8,20 (12H, _ m); 10,06-10,50 (1 H. 2s dedoubles elargis) (DMSO-d6)= 2,76-3,84 107b (8H, m); 6,50-7,96 (12H, m); 9,83-10,57 (1 H. 2s dedoubles elargis) (DMSO-d6)= 3,05-4,00 108b (8H, m); 6,84-7,90 (12H, m); 10,05-10,58 (1 H. 2s dedoubles elargis) (DMSO-d6)= 2, 0-4,38 (8H, 109b m); 7,06-8,16 (12H, m); ,02-10,65 (1 H. 2s dedoubles elargis) (DMSO-d6)= 2,0-4,38 (5H, 11 Ob m); 7,04-8,04 (12H, m); 9,99-10, 70 (1 H. 2s dedoubles elargis) (DMSO-d6)= 2,0-4,27 (8H, 111 b m); 6,94-7, 93 (12H, m); ,03-10,65 (1 H. 2s dedoubles elargis) (DMSO-d6)= 3,57 (2H, 2s); 112b 3,98-4,46 (2H, 2s); 6,69 7,93 (13H, m) (DMSO-d6)= 3,48-3,86 (3H, 2s, +2H, 2s); 4,27 113b (2H, 2s); 6,98-7,97 (13H, m); 8,42-9,26 (1 H. 2s dedoubles elargis) (DMSO-d6)= 2,0-3,63 (3H, 2s + 2H, 2s); 4,27 (2H, 2s); 114b 6,93-8,29 (13H, m); 8,40 9,46 (1 H. 2s dedoubles elargis) (DMSO-d6) =2,0-3,76 (2H, b 2s + 3H, 2s); 4,26 (2H, 2s); _ 6,82-7,97 (13H, m) (DMSOd6)=3,41-4,19 (3H, 116b 2s + 2H, 2s); 4,28 (2H, 2s); 6,69-7,92 (12H, m) (DMSO-d6)=3,64-4,40 (2H, 117b 2s); 4,29 (2H, 2s); 6,88 8,00 (12H, m); 8, 68 (1H, 2s dedoubles elargis) (DMSO-d6)=2,02-4,18 (2H, 118b 2s + 3H, 2s); 4,29 (2H, m); 6,80-8,19 (12H, m); 8,63 (1 H. 2s dedoubles elargis) (DMSOd6)=3,57 (2H, 2s); 119b 4,29 (2H, m); 6,92-7,96 (12H, m); 8,68 (1 H. 2s dedoubies elargis) (DMSO-d6)=3,55 (2H, 2s); b 4,29 (2H, m); 6,83-7,91 (12H, m); 8,63 (1H, m) (DMSO-d6)= 3,52-3,82 121 b (2H, 2s); 6,87-7,74 (13H, m); 10,15 (1H, 2s dedoubles elargis) (DMSO-d6)= 3,56-4,20 122b (2H, 2s + 3H, 2s); 6,92 7,83 (12H, m); 10,21 (1H, 2s dedoubles elargis) (DMSOd6)= 3,56-4,21 123b (2H, 2s); 6,93-7,76 (12H, _ m); 10,23 (1 H. 2s dedoubles elargis) (DMSO-d6)= 3,57-4,27 124b (2H, 2s); 6,84-8,20 (12H, m); 10,23 (1 H. 2s dedoubles elargis) (DMso-d6)= 3,56-4,23 b (2H, 2s); 6,91 7,90 (12H, m); 10,22 (1 H. 2s elargis) (DMSO-d6)= 2,00-3,92 126b (11H, m); 6,86-7,92 (12H, m); 10,39 (1 H. 2s dedoubles elargis) (DMSO-d6)= 2,0-4, 30 (8H, 127b m); 6,87-7,91 (12H, m); ,07-10,56 (1 H. 2s dedoubles elargis) (DMSO-d6)= 3,46-3,85 128b (2H, 2s + 3H, 2s); 4,26 (2H, m); 6,78-7,93 (13 H. m); 8,58 (1 H. m elargi) (DMSO-d6)= 3,43-3,60 129b (2H, 2s); 4,27 (2H, m); 6,96-7,84 (13H, m); 8,59 (1 H. m eiargi) (DMSO-d6)= 2,11-2,42 (3H, 2s) ; 3,40-3,63 (2H, 2s b dedoubles); 4,28 (2H, m); 6,76-8,27 (12H, m); 8,59 (1 H. m elargi) TABLEAU M N de l'exemple RMN H LC-MS (ES+) = 337,25 (M+H) 131a (ES-) = 335,27 (M-H) (DMSO-d6)= 3,71 (3H, s); 4,44 (2H, m); 6,55-8, 22 132a (11 H. m); 8,22-8,69 (2H, m); 8,95 (1 H. m) (DMSO-d6)= 3,72 (3H, s); 133a 6,73-7,74 (8H, m); 8,12 (1H, s); 8,91 (1H, s); 9,14 (2H, s); 10, 53 (1H, s elargi) (DMSO-d6)= 3,72 (3H, s); 6,73-7,67 (9H, m); 7,67 134a 7, 96 (1 H. m); 7,97-8,26 (2H, m); 8,36 (1 H. s); 10,59 (1 H s elargi) (DMSOd6)= 3,72 (3H, s); 6,69-7,51 (8H, m); 7,51 a 17.90 (2H, m); 8,11 (1H, m); 8,44 (2H, m); 10,49 (1 H. s elargi) TABLEAU N N de l'exemple RMN H LC-MS (DMSO-d6)= 4,45 (2H, m); 131b 7,2-8,15 (13H, m); 9,25 (1 H,2t, J= 5,7 Hz) (DMSO-d6)= 3,81 (3H,2s); 132b 4,49 (2H, m); 6,96-8,08 (10H, m); 8,27-8,73 (2H, m); 9,27 (1 H. m) (DMSO-d6)= 3,82 (3H, 2s); 133b 6,66-8,36 (8H, m); 8,94 (1H, s); 9,15 (2H, m); 10,79 (1 H. s elargi) (DMSO-d6)= 3,82 (3H, 2s); 134b 6,66-8,62 (12H, m); 10,96 (1 H. 2s elargis) (DMSO-d6)= 3,82 (3H, 2s); b 6,93-8,28 (10H, m); 8,48 (2H, m); 10, 73 (1H, s elargi) s TABLEAU O N de l'exemple RMN 1H LC-MS (DMSO-d6)= 3,72 (3H, s); 6,67-7,38 (7H, m); 7,41 136a 7,58 (3H, m); 8,06-8,41 (2H, m); 8,55 (1 H. s); 10,24 (1 H. s elargi) (DMSO-d6)= 6,97-8,03 137a (10H, m); 8,04-8,49 (2H, m); 9,36 (1 H. s); 10,42 (1 H. s elargi) (DMSO-d6)= 3,74 (3H, s); 138a 3,96 (2H, m); 6, 77-7,96 (11 H. m); 8,27-8,60 (3H, m) TABLEAU P N de l'exemple RMN 1H LC-MS (DMSO-d6)= 3,80 (3H, s); 136b 6,88-8,06 (10H, m); 8,06 8,54 (2H, m); 10,66 (1H, s elargi) (DMSO-d6)= 7,04-8,55 1 37b (1 2H, m); 10,71 (1 H. s elargi) (DMSO-d6)= 3,82 (3H, s); 138b 3,96-4, 18 (2H, m); 7,01 7,97 (10H, m); 8,23-8,54 (3H, m) TABLEAU Q N de l'exemple RMN OH LC-MS (DMSO-d6)= 3,75 (3H, s); 6,79-7,09 (6H, m); 7,09 139a 7,21 (1H, m); 7,22-7,41 (2H, m); 7,42-7,59 (1 H. m); 8,27 (3H, m); 10,44 (1 H. s elargl) TABLEAU R N de l'exemple RMN OH LC-MS (DMSO-d6)= 3,82 (3H, m); 139b 6,65-8,03 (10H, m); 8,26 (2H, m); 10,64 (1H, s elargi) REVENDICATIONS Compose de formule l: Nl o et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. i5 2- Compose selon la revendication 1 de formule I dans laquelle: R' represente -A-Cy OU A represente une liaison, alkylene ou alcenylene; et Cy represente aryle eventuellement substitue par un ou plusieurs radicaux St; heteroaryle eventuellement substitue par un ou plusieurs radicaux St; ou heterocycle sature eVou insature eventuellement substitue par un ou plusieurs radicaux St; ou bien R' represente -A-NRaRb OU A est tel que defini ci-dessus; Ra represente H ou alkyle; et Rb represente alkyle; St est choisi parmi nitro; un atome dthalogene i cyano; alkylthio eventuellement halogene; alkylamino; dialkylamino; alkyle eventuellement halogene; alcoxy eventuellement halogene; heterocycle sature etlou insature eventuellement substitue par alkyle ou alcoxy. 3- Compose de formule la: N O (R)l N (T)j la (CH 2)n-W-N-R1 dans laquelle: W represente -CO- ou -SO2-; n represente un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3, 4 et 5; i represente un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3, 4 et 5; R. identiques ou differents, representent alcoxy eventuellement halogene; alkylthio eventuellement halogene; alkyle eventuellement halogene; alkylsulfonyle eventuellement halogene; halogene; dialkylamino; cyano; alkylamino; ou nitro; o Z represente H; alkyle; aryle; ou arylalkyle; T represente H ou un atome dthalogene; ou un groupe alkyle; un groupe alcoxy; un groupe alkylthio; un groupe alkylamino; ou un groupe dialkylamino; j represente un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4; R. est tel que defini a l'une quelconque des revendications 1 ou 2; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 4- Compose selon l'une quelconque des revendications precedentes caracterise en ce que R' represente phenyle eventuellement substitue; (CH2)rPh ou Ph est eventuellement substitue et r represente un entier choisi parmi 1,2 et 3, de preference 1; -B-phenyle ou B represente alcenylene en C2-C5 o; -(CH2)rHet ou t est un entier choisi parmi 0, 1, 2 et 3; et Het represente un heterocycle aromatique, sature eVou insature eventuellement substitue, de preference monocyclique comprenant 1 a 3 heteroatomes choisis parmi N. O et S. ou Het represente quinuclidine; (CH2)sNRaRb ou s est un entier choisi parmi 0,1 et 2 et Ra, Rb identiques ou differents sont alkyle. 5- Compose selon la revendication 4 caracterise en ce que R' represente (CH2)-Het ou Het est un radical choisi parmi pyridyle; imidazolyle; piperidinyle; piperazinyle; et pyrimidyie, ledit radical etant eventuellement substitue. 6- Compose selon l'une quelconque des revendications 1 a 5 caracterise en ce que Z represente H. 7- Compose selon l'une quelconque des revendications 1 a 6 caracterise en ce que W represente SO2; R' represente -(CH2)-Het ou t represente un entier choisi parmi O. 1, 2, 3 ou 4 et Het represente un heterocycle aromatique, de preference monocyclique, comprenant 1 a 3 heteroatomes choisis parmi O. N et S. ledit heterocycle etant eventuellement substitue. 8- Compose selon la revendication 7 caracterise en ce que Het represente pyridyle et t est O ou 1. o 9- Compose selon l'une quelconque des revendications 1 a 6 caracterise en ce que W est -CO-; et R represente -(CH2)-Het ou t est un entier choisi parmi O. 1, 2 et 3; et Het represente un heterocycle aromatique, de preference monocyclique, comprenant 1 a 3 heteroatomes choisis parmi O. N et S. ledit heterocycle etant s eventuellement substitue. - Compose selon la revendication 9 caracterise en ce que Het est pyridyle et testOou 1. 11- Compose selon l'une quelconque des revendications precedentes caracterise en ce que le groupe -(CH2)n-W-N(Z)-R' est situe en position mete ou o en position pare du groupe -N-N=O. 12- Procede pour la preparation de composes de formule 1, comprenant la reaction d'un compose de formule 11: H (R)' N [(T)j I I (CH2)n-W-N-R' dans laquelle R. T. i, j, n, W. Z et Ri vent tels que definis a la revendication 3, avec un agent de nitrosation tel qutun nitrite de metal alcalin, en milieu acide. 13- Compose de formule lil: (R)j: NH ó(T)j SO2-NZ-R1 111 dans laquelle: i, j, R. Z et T vent tels que definis a la revendication 1; R' represente phenyle eventuellement substitue par un ou plusieurs radicaux St; -(CH2)rPh OU Ph eventuellement substitue par un ou plusieurs radicaux St, et, r represente un entier choisi parmi 1, 2, et 3; ou bien R' represente -(CH2)rHet ou Het est un radical choisi parmi pyridyle; imidazolyle; piperidinyle; piperazinyle; et pyrimidyle, ledit radical etant eventuellement substitue par un ou plusieurs radicaux St et t est choisi parmi un entier 0, 1, 2 et 3; a ltexciusion des composes o suivants definis par la formule lil dans laquelle: a) R en position 2 = R en position 4 = NO2;i=2; j=0; Z=H; et R. = 2-pyridyle; ou bien b) R en position 2 = R en position 4 = NO2; i=2; j=0; Z=H; et R' represente 2,6 dimethyl-4-pyrimidinyle, ou 4,6-dimethyl-2-pyrimidinyle; C) R. represente phenyle; Z=H; i=0,1; j=0; et R represente diethylamino; d) R' represente 2,4-dinitrophenyle; i=2; R en position 2 = R en position 4 = NO2 j=0; Z=H; e) R' represente 2,4,6-triisopropylphenyle; Z=H; i=1; j=0; R=di(n-hexyl) amino. f) Ren position2= Ren position 6 =Ren position4= NO2; i = 3;j = 0;Z= H; o R' = 2,6-dimethoxy-4-pyrimidinyle. 14- Compose de formule lil (R)j53 NH:[(T)j CO-N-R' dans laquelle s i, j, R. Z et T vent tels que definis a la revendication 1; Ri represente phenyle eventuellement substitue par un ou plusieurs radicaux St; -(CH2)Ph ou Ph est eventuellement substitue par un ou plusieurs radicaux St et r represente un entier choisi parmi 1, 2, et 3; ou bien R. represente -(CH2)-Het ou Het est un radical choisi parmi pyridyle; imidazolyle; piperidinyle; piperazinyle; et pyrimidyle, ledit radical etant eventuellement substitue par un ou plusieurs radicaux St, St etant tel que defini a la revendication 2, et t est choisi s parmi un entier 0, 1, 2 et 3; a ['exclusion des composes suivants definis par la formule lil dans laquelle: a) R1 = 4-methyl-3-nitrophenyle; 4-ethoxyphenyle; 2-bromo-4-nitrophenyle; phenyle; 4-bromophenyle; 2-chlorophenyle; 3-fluorophenyle; 4-methoxyphenyle; 2-methoxyphenyle; 4dimethylaminophenyle; o 3-methoxyphenyle; 2,4-dinitrophenyle; 4methylphenyle; 3-methylphenyle; ou 2-methylphenyle; i=2,3; R=NO2; j=0; b) R' = 2-pyridyle; i=3; R=NO2; i=0 1 5- Compose de formule IV: (R)j JNH [(T) j IV CH2-W-NZ-R] dans laquelle W represente -CO- ou -SO2-; R. Z. T. i et j vent tels que definis a la revendication 3; R. represente phenyle eventuellement substitue par un ou plusieurs radicaux St; o -(CH2)r-Ph ou Ph est eventuellement substitue par un ou plusieurs radicaux St,St etant tel que defini a la revendication 2, et r represente un entier choisi parmi 1, 2, et 3; ou bien R' represente -(CH2)rHet ou Het est un radical choisi parmi pyridyle; imidazolyle; piperidinyle; piperazinyle; et pyrimidyle, ledit radical etant eventuellement substitue par un ou plusieurs radicaux St et t est choisi s parmi les entiers 0, 1, 2 et 3. 16- Composition pharmaceutique comprenant au moins un compose de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 a 11, en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 17- Composition pharmaceutique comprenant au moins un compose de formule lil ou IV, respectivement selon l'une quelconque des revendications 13 a 15, en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 18- Utilisation d'un compose de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 a 11, pour la preparation d'un medicament utilisable dans le traitement de pathologies, caracterise par une situation de stress oxydatif et un defaut de disponibilite de monoxyde d'azote endothelial. 19- Utilisation d'un compose de formule lil ou IV, respectivement selon l'une quelconque des revendications 13 a 15, en association avec un ou plusieurs o excipients pharmaceutiquement acceptables, pour la preparation d'un medicament antioxydant, utilisable comme piege a radicaux libres. - Utilisation d'un compose de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 a 11, ou d'un compose de formule 11 tel que defini a la revendication 12 pour la preparation d'un medicament utilisable dans le