FR 2839645 A1 20031121 FR 0205944 A 20020515 minutes. La presente invention a pour objet un systeme multi lamellaire pour ['administration de substances actives (en particulier des medicaments) par ingestion par la vole vale. ART ANTERIEUR ET DEFI TECHNIQUE A RELEVER De tres nombreux systemes d'administration des medicaments par la vole vale ont ete decrits. I1 peut s'agir de preparations liquides (strops, gouttes, solutions...) ou de preparations unitaires solides (comprimes, gelules, capsules molles...). Le systeme choisi depend de la nature du medicament {principe actif) a administrer et du profil de liberation desire pour l'actif (rapide, ralentie...). Aucun des systemes d'administration actuellement utilises ne permet de traiter a lui senl la variete des actifs a formuler. Les principes actifs liquides ou formules sous forme de solution, ne peuvent general ement pas etre administres sous forme de comprimes. Le s principes actifs et /ou adjuvants de formulation hydrophiles sous forme liquide ne vent que moderement compatibles avec les gelules ou capsules moues. Par ailleurs les nouveaux actifs developpes en pharmacie necessitent de plus en plus frequemment de recourir a un programme de liberation et/ou aune formulation sophistiques dans le but de procurer: une amelioration de ['absorption, un ciblage spatial ou temporel de la liberation, la stabilisation d'actifs amorphes. Ces contraintes necessitent des adaptations plus ou moins complexes des systemes d'administration actuels. Le systeme multi lamellaire selon ['invention, outre qu'il soit nouveau pour ['administration des medicaments par ingestion par vole vale, permet de remidier aux inc onvenients d es formes vales actuelles, grace a un systeme unique de formulation aux possibilites multiples utilisant un procede industrial simple et performant. En effet la presente invention utilise toutes les possibilites industrielles de l'enduction (nombreux films polymeres, utilisation d'adhesifs, incorporation de produits liquides), pour creer un systeme nouveau pour la vole vale. Le systeme multi lamellaire decrit permet de facon surprenante, par sa conception, de vehiculer des actifs de natures tres differentes (notamment des liquides hydrophiles ou lipophiles en grandes proportions), grace a un seul et m8me systeme, et de liberer ces actifs selon des programmes s varies, et cela en utilisant un seul et m8me procede: l'enduction. DESCRIPTION DE L'INVENTION La presente invention concerne un systeme nouveau pour ['administration vale de medicaments (par ingestion), utilisant pour sa preparation, la technologie de ltenduction par etalement de matiere sur un support. Grace a cette technologie il est possible d'enduire sur un support des preparations sous une fonne gelifee et contenant des actifs tres differents: poudres en solution, poudres en suspensions, liquides hydrophiles ou lipophiles. Cette technologie industrielle tres productive est utilisee par exemple pour la fabrication de bandes adhesives ou de systemes destines a ['application cutanee. Le systeme multi lamellaire (1) pour ['administration de medicaments pour la vole vale, objet de la presente invention comporte selon une premiere caracteristique, un flm support (2) sur lequel la preparation contenant le ou les principes actifs est enduite par etalement, par exemple par laminage, pour constituer la couche matricielle (3). Cette preparation peut selon des modes particuliers de realisation etre constituee, du ou des principes actifs liquides ou solides, d'excipients ou additifs appartenant a trots categories: aqueux, huileux et pulverulents. Les permutations et combinaisons des ingredients representatifs de ces trots classes permettent de realiser un grand nombre de formulations avec des profies de liberation des actifs variables: liberation immediate ( superposees enduites successivement, contenant ou ne contenant pas toutes des actifs. Pour la real isat ion de s films supp orts (2) l es polymeres ou cop olymere s (obtenu s par reaction des polymeres cites en differentes proportions) suivants peuvent etre utilises (en dispersion dans les solvents appropries), seuls ou en melange pour realiser des films solubles ou insolubles dans les liquides digestifs, et sans que cette liste ne soit limitative: acetate de polyvinyl, acryliques et derives, alcool polyvinylique, cellulose et derives (acetophtalate de cellulose, carboxymettylcellulose sodique, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, methylhydroxyethylcellulose, methylhydroxypropylcellulose), chlorure de polyvinyl, ethylenevinylacetate (EVA), fluorocarbones, glycerol, polyesters, polyolefines, polygthers, polyethylenes, polyamides, polyethylene glycols, polyimides, polymeres naturels (gelatine, gomme arabique, alginates, amidons et derives, gomme adragante, carraghenates, chitosanes), polysiloxanes, polypropylene, po1yurethanes, polyvinylpyrrolidone et derives tels que les copolymeres de vinyl pyrrolidone et d'acetate de vinyle, propylene glycol, copolymere de polymethyl vinyl ether/arydride maleique). Les differents excipients, polymeres ou copolymeres vent melanges puis selon les technologies classiques de fabrication des films, mis en films d'epaisseur de 10 um a 1000 m. Le sechage des films est realise a la cha1eur (de preference entre 30 C et 100 C) ettou grace a des rampes infrarouges ettou grace a l'utilisation de micro-ondes. Pour la realisation de la couche matricielle (3) les polymeres ou copolymeres utilises pour le film support (2) peuvent etre utilises (en dispersion dans les solvents appropries) ainsi que des agents promoteurs d'absorption, des emulsionnants, des agents de texture, des aromatisants ou edulcorants, des adhesifs; tels que les excipients suivants, sans que cette liste ne soit limitative: acides gras et derives, alcools gras et derives, glycerides polyglycolises satures ou insatures, N-methyl-2pyrrolidone, agents emulsionnants (tels que esters et esters polyoxyethylenes de sorbitan, oleates, lecithines d'origine animale ou vegetale, huile de ricin polyoxyethylenee, sucro esters, esters d'acides gras et de polyethylene glycol, esters d'acides gras et de glycerol, esters d'acides gras et de propylene glycol, acides biliaires et leurs eels), diethylene glycol monoethyl ether, dimethylisosorbide, terpenes, phospholipides, polycarbophiles (tels que notamment coux commercialises sous les noms de "CARBOPOL" par BFGoodrich), huiles vegetales ou minerales, carbohydrates, cyclodextrines et derives, silice et derives, acides et bases pour ajustement du pH. Les excipients et procedes de fabrication utilises pour la couche matricielle conduisent a des preparations gelifiees de type solution, suspension, emulsion, pre-emulsion, micro-emulsion, pre-micro-emulsion. Apres melange des differents constituents une enduction est realisee de maniere a obtenir des couches matricielles (3) dont l'epaisseur varie de 0,05 mm a 5 mm. l='enduction est realisee a froid ou a chaud. Si necessaire, le sechage des couches matricielles (3) est realise a la chaleur (de preference entre 20 C et 100 C) et/ou grace a des rampes infrarouges etlou grace a l'utilisation de micro-ondes. r t i Selon une seconde caracteristique de ['invention il est possible d'enduire en meme temps (dans la meme phase d'etalement), parallelement ou selon une disposition geometrique definie au prealable, une preparation, ou differentes preparations de couches matricielles (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11) de maniere a constituer une couche pouvant ainsi contenir des formulations differentes. Selon cette disposition il est possible, comme montre sur les figures 2 et 3, de formuler des principes actifs incompatibles et/ou des systemes a liberation programmee. Les possibilites de formulation peuvent etre augmentees par le fait que selon une troisieme caracteristique, il est possible de superposer differents systemes elementaires (un support et une ou plusieurs couches matricielles), conduisant a la superposition de films supports de formulations identiques ou differentes (2), (15) et de couches matricielles de formulations identiques ou differentes (12), (13), (14), tel qu'illustre sur la figure 4. Selon une quatrieme caracteristique de ['invention, apres enduction les systemes vent decoupes de maniere a obtenir de petites unites (18). Avant ou apres decoupage, les systemes peuvent avoir subi une operation tel que le pliage (figure 7), l'enroulemcnt (figure 5)..., sans que cette liste d'operations ne soit limitative, de maniere a realiser des systemes adaptes au besoin. 1;1 peut ainsi, a titre d'illustration, etre produit des disques (figure 6) de l a 30 mm de diametre (ou autres formes telles que: ovales, carres ou rectangles de dimensions variables), ou des systemes enroules (figure 5) puis decoupes en unites (17) (figure 5) de l a 50 mm de longueur et de l a 15 mm de diametre, ou des systemes plies parallelepipediques (figure 8) ou cubiques. Le pliage ou l'enroulement peuvent necessiter la presence d'adhesif sur ou dans la couche matricielle superieure ou sur des portions predeterminees du film support. Selon ['invention il est egalement possible de sceller les films supports, selon l'etat de ['art, notamment a chaud. Selon une cinquieme caracteristique de ['invention, les unites obtenues selon les procedes decrits dans la quatrieme caracteristique peuvent etre placees telles queues dans un conditionnement primaire, tel que sachet, blister, ou pilulier... Wiles peuvent egalement etre placees dans une gelule, ou dans un comprime (20) (figure 9), ou dans une capsule moue, ou etre enrobees (films, "gaufrettes"...), senles ou en presence d'une ou plusieurs autres formes r i galeniques et/ou d'excipients pulverulents, liquides ou semi-solides (figure 11). De plus plusieurs unites (17) differentes ou de meme formulation peuvent etre placees avec les excipients necessaires dans une meme gelule (21) (figure 10) ou une capsule moue ou un comprime. Les classes de principes actifs qui peuvent etre formules dans le systeme objet de la presente invention vent les suivantes, sans que cette liste ne soit limitative ou exhaustive: anti- inflammatoires et analgesiques, tels que par exemple corticoides, indomethacine, ibuprofene, diclofenac, tenoxicam ou piroxicam, antiseptiques, vasodilatateurs tels que nitroglycerine ou isosorbide dinitrate, antiasthmatiques, anti-bacteriens, antibiotiques, cardiotoniques, anesthesiques tel que la lidocaine, anti-angineux, antiarhythmiques, anti-hypertenseurs, anti aggregants plaquettaires, antitussifs et expectorants tel que codeine, antihistaminiques tel que chlorphenamine, agonistes dopaminergiques, regulateurs de sommeil tel que melatonine, agents promoteurs dthemostase, hormones, anti-tumoraux, antimigraineux, anti-parkinsoniens, stimulants de la memoire, antidepresseurs, anxiolytiques, hypnotiques, antidiabetiques, agents anti-obesite, antifongiques, antiviraux, anti-ulcereux, anti-diarrheiques. Les DESSINS annexes illustrent ['invention: La figure 1 represente en coupe le systeme multi lamellaire (l) par enduction d'une couche matricielle (3) sur un film support (2). Les figures 2 et 3 illustrent la seconde caracteristique de ['invention, a savoir une enduction en parallele (figure 2) ou selon une disposition geometrique deDnie (figure 3) de differentes preparations de couches matricielles (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11). La figure 4 illustre la troisieme caracteristique de ['invention, a savo* la superposition de differents systemes, conduisant a la superposition de films supports (2), (15) de formulations identiques ou differentes et de couches matricielles de formulations identiques ou differentes (12), (13), (14). Les figures 5 a 8 illustrent la quatrieme caracteristique de 1'invention, a savoir les possibilites d'enroulement, de pliage et de decoupage des systemes en unites (17), (18), (19). Les figures 9 a 11 illustrent la cinquieme caracteristique de 1'invention, a savo* le conditionnement d'une ou de plusieurs unites (17), telles queues en un conditionnement primaire, par exemple blister ou la repartition diune ou de plusieurs unites (17) dans d'autres formes galeniques, par exemple dans une gelule (figure 10) ou dans un comprime (figure 9), senles ou en association avec d'autres formes galeniques (figure 11. Les EXEMPLES suivants i llustrent ['invention mai s ne la l imitent en au cun e fag on. EXEMPLE 1 Etape 1: dissoudre 10 g de nifedipine dans 20Qg de polyoxyethylene glycol 400 et puis gelifier par addition de 15 g d'AEROSIL 200 Etape 2: enduire le melange prepare a l'etape 1 sur un film support (2) constitue d' hydoxypropylcellulose, d'hydroxypropylmethylcellulose et de polyethylene glycol 400 dans les proportions 60/30/10. La masse enduite (3) est de 15 mg/cm2 de film support (2). Etape 3: enrouler et decouper le systeme de maniere a ce qutil contienne 10 mg de nifedipine par unite et repartir les unites en gelules taille 0 avec 50 mg de lactose et 0,5 mg de stearate de magnesium. EXEMPLE 2 Etape 1: dissoudre 5 g d'indometacine et 0,5 g de Carbomer 1342 (fourni par BFGoodrich) dans 100 g d'acide oleique, puis gelifier par addition de 8 g d'AEROSIL R972. Etape 2: enduire le melange prepare a ltetape 1 sur un film support (2) constitue d' hydoxypropylcellulose, d'hydroxypropylmethylcellulose et de polyethylene glycol 400 dans les proportions 60/30/l O.La masse enduite (3) est de 15 mg/cm2 de film support (2). Etape 3 enrouler et decouper le systeme enduit de maniere a ce qu'il contienne 20 mg dtindomethacine par unite et repartir les unites en gelules taille 0 aYec 50 mg de lactose et 0,5 mg de stearate de magnesium. EXEMPLE 3 Etape 1: disperser 20 g de nifedipine dans 200g de polyoxyethylene glycol 400 et puis gelifier par addition de 15 g d'AEROSIL 200. Etape 2: enduire le melange prepare a l'etape 1 sur un film support (2) constitue d' ethylcellulose et de polyethylene glycol 400 dans les proportions 90/lO.La masse enduite (3) est de 15 mg/cm2 de film support (2). s Etape 3: enrouler et decouper le systeme de maniere a ce qu'il contienne 20 mg de nifedipine par unite et repartir les unites en gelules taille O avec 50 mg de lactose et 0,5 mg de stearate de magnesium. Le systeme multi lamellaire selon ['invention est particulierement destine a la formulation de nouveaux medicaments pour l'industrie pharmaceutique. REVENDICATIONS 1. Systeme multi lamellaire (1) pour ['administration de substances actives (en particulier des medicaments) par ingestion (voie vale), caracterise par la superposition *un flm support polymerique (2) enduit par etalement d'au moins une couche matricielle (3) contenant le ou les principes actifs. 2. Systeme selon la revendication 1 caracterise en ce que le film support est constitue de p olym eres et/ou de copolymere s plus ou mo ins soluble s ou insolubles dans le s liquide s digestifs. 3. Systeme selon la revendication 1 caracterise en ce que le film support peut etre revetu sur des portions predeterminees d'un adhesif. 4. Systeme selon la revendication 1 caracterise en ce que la couche matricielle est constituee d'une formulation gelifiee de type solution, suspension, emulsion, pre emulsion, micro-emulsion, pre-micro-emulsion. 5. Systeme selon la revendication 1 caracterise en ce que la couche matricielle est constituee d'excipients et/ou de polymeres et/ou de copolymeres permettant une liberation programmee du ou des principes actifs: liberation immediate ( (6), (7), ou selon une disposition geometrique predefinie (8), (9), (l0), (11). 7. Systeme selon la revendication 1 caracterise en ce qutoutre la couche matricielle contenant le ou les actifs, le systeme peut posseder une ou plusieurs couches matricielles sans actifs. 8, Systeme selon la revendication 1 caracterise en ce que la couche matricielle peut contenir un adhesif ou etre revetue d'un adhesif. s 9. Systeme caracterise par la superposition de plusieurs systemes caracterises chacun par l'une quelconque des revendications 1 a 8, conduisant a la superposition de films supports de formulations identiques ou differentes (2), (15) et de couches matricielles de formulations identiques ou differentes (12), (13), (14). 10. Systeme selon les revendications 1 a 9 caracterise en ce que le systeme peut etre enroule (16) puis decoupe sous forme d'unites (17) cylindriques. 11. Systeme selon la revendication 1 a 9 caracterise en ce que le systeme obtenu peut etre 1S decoupe en unites (18). 12. Systeme selon la revendication 11 caracterise en ce que le systeme sous forme plane peut subir une operation de pliage, avant ou apres decoupage. 13. Systeme selon la revendication 11 caracterise en ce que le systeme se presente apres pliage et decoupage ou apres decoupage et pliage, sous forme d'unites (19) parallelepipediques ou cubiques. 14. Systeme selon les revendications 10 a 13 caracterise en ce que les unites obtenues peuvent etre enrobees. 1S. Systeme selon les revendications 10 a 13 caracterise en ce qu'il peut etre place, tel quel dans un systeme de conditionnement primaire tel que sachet, blister ou pilulier. 16. Systeme selon les revendications 10 a 13 caracterise en ce qutil peut etre introduit dans un comprime (20). 17. Systeme selon les revendications 10 a 13 caracterise en ce qu'il peut etre introduit dans une gelule, ou une capsule moue, senl ou en presence d'excipients pulverulents, liquides ou semiffolides. 18. Systeme selon les revendications 10 a 13 caracterise en ce que plusieurs systemes de meme formulation ou de formulations differentes peuvent etre places avec les excipients necessaires dans une gelule (21) ou une capsule moue ou un comprime. 19. Systeme selon les revendications 10 a 13 caracterise en ce que un ou plusieurs systemes de meme formulation ou de formulations differentes peuvent etre associes a une ou plusieurs autres formes galeniques (22) et places dans une gelule (23), un comprime ou une capsule moue.