FR 2844797 A1 20040326 FR 0211765 A 20020924 RO2C CN RO2C N, sN CO2R () CO2R' i La présente invention concerne un procédé de synthèse industriel des tétraesters de l'acide 5-[bis(carboxyméthyl)amino] -3-carboxyméthyl-4-cyano-2-thiophènecarboxylique, et leur application à la production industrielle des sels bivalents de l'acide ranélique et de leurs hydrates. Plus spécifiquement, la présente invention concerne un nouveau procédé de synthèse industriel des dérivés de formule (I): RO2C CN RO2C. N CO2R ( CO2R' dans laquelle R et R', identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié. Les composés de formule (I) obtenus selon le procédé de l'invention sont utiles dans la synthèse de l'acide ranélique, de ses sels de strontium, de calcium ou de magnésium de formule (II): O2C CN 2\ O2C S/CO2 dans laquelle M reprsente le strontium, le calcium ou le magn02sium, dans laquelle M représente le strontium, le calcium ou le magnésium, et des hydrates desdits sels. Les sels bivalents de l'acide ranélique possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques très intéressantes, notamment des propriétés anti-ostéoporotiques remarquables, qui rendent ces composés utiles dans le traitement des maladies osseuses. Les sels bivalents de l'acide ranélique, et plus particulièrement le ranélate de strontium, sa 5 préparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans le brevet européen EP 0415 850. Compte tenu de l'intérêt pharmaceutique de ce composé, il était important de pouvoir accéder à l'intermédiaire de formule (I) avec un procédé de synthèse industriel performant, permettant l'obtention du composé de formule (I) avec un bon rendement et une excellente 10 pureté, mais également facilement transposable à l'échelle industrielle. Le journal Bull. Soc. Chim. France 1975, pp. 1786-1792, décrit l'obtention d'un dérivé de formule (I) (R = R' = éthyle) par réaction de l'acide 5-amino-3-(carboxyméthyl)-4-cyano-2thiophènecarboxylique avec le bromoacétate d'éthyle, en présence de carbonate de potassium, suivie d'un isolement en milieu hydro-organique très dilué. Cependant, le faible rendement de cette réaction (65 %), la grande quantité de rejets aqueux salins générée par cette réaction, et surtout le temps de réaction très important (5 jours), étaient totalement dissuasifs quant à l'utilisation de cette réaction à l'échelle industrielle. La Demanderesse a présentement mis au point un procédé de synthèse industriel simple, 20 permettant d'obtenir le composé de formule (1) avec un très bon rendement, un temps de réaction considérablement plus court et une pureté excellente, et dans lequel les rejets aqueux salins sont complètement supprimés. Plus spécifiquement, la présente invention concerne un procédé de synthèse industriel des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (III): RO2C CN RO2C S NH2 dans laquelle R représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, avec un composé de formule (IV): OR' Br (IV) dans laquelle R' représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, en présence d'une quantité catalytique d'un ammonium quaternaire de type C8-CIO, et de carbonate de potassium, au reflux d'un solvant organique, que l'on filtre ensuite le mélange réactionnel, puis que l'on concentre le milieu par distillation, que l'on ajoute ensuite un cosolvant, refroidit et filtre le mélange réactionnel, pour conduire, après séchage de la poudre ainsi obtenue, au composé de formule (I). Par ammonium quaternaire de type Cs-C1o, on entend un composé de formule (A) ou un 15 mélange de composés de formule (A): RIR2R3R4-N ±X (A) dans laquelle R1 représente un groupement alkyle (Cl-C6), R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (CsClo), et X représente un atome d'halogène. Les ammoniums quaternaires de type C8-C10 préférés sont les catalyseurs Adogen 464 et Aliquat 336 . De façon surprenante, seule l'utilisation d'un ammonium quaternaire de type Cs-Cl0 permet l'obtention du composé de formule (I) à la fois avec un temps de réaction très réduit et avec 5 une très bonne sélectivité, à la différence d'autres types d'ammoniums quaternaires, comme le montre le tableau suivant: Titre du milieu Catalyseur Durée de réaction réactionnel Tétrabutylammoniumhydrogénosulfate 12h 92 % (TBAHS) Bromure de N,N-bis(2-hydroxyéthyl)-N- 18 h 82 % 18 h 82 % méthyl 1dodécanaminium Adogen 464e 5 h 96 % Aliquat 336 4 h 95 % De plus, l'isolement, pourtant simplifié (l'étape de précipitation suivie d'une filtration a été remplacée par une simple filtration du mélange réactionnel) permet, grâce aux conditions 10 particulières qui ont été mises au point, d'obtenir le composé de formule (I), non seulement avec un très bon rendement (89 %), mais également avec une pureté excellente (supérieure à 98 %), et en supprimant la charge environementale que représentaient les rejets aqueux salins. - La quantité de carbonate de potassium est préférentiellement comprise entre 2 et 3 moles par mole de composé de formule (III). - La quantité de composé de formule (IV) est préférentiellement comprise entre 2 et 3 moles par mole de composé de formule (III). - Le volume initial de solvant organique est préférentiellement compris entre 6 et 12 ml par gramme de composé de formule (III). - Les solvants organiques préférés pour la réaction sont l'acétone et l'acétonitrile. - Le cosolvant préféré pour l'isolement est le méthanol. s Le 5-[bis(2-méthoxy-2-oxoéthyl)amino]-4-cyano-3-(2-méthoxy-2-oxoéthyl)2-thiophène carboxylate de méthyle et le 5-[bis(2-éthoxy-2-oxoéthyl)amino]-4-cyano-3(2-méthoxy-2oxoéthyl)-2-thiophènecarboxylate de méthyle, cas particuliers et préférés des composés de formule (I), sont des produits nouveaux, utiles comme intermédiaires de synthèse dans l'industrie chimique ou pharmaceutique, notamment dans la synthèse du ranélate de 10 strontium, et font à ce titre partie intégrante de la présente invention. Les exemples ci-dessous illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE 1: 5-[Bis(2-méthoxy-2-oxoéthyl)amino]-4-cyano-3-(2-méthoxy-2oxoéthyl)2-thiophènecarboxylate de méthyle. Dans un réacteur, charger 400 kg d'acide 5-amino-3-(carboxyméthyl)-4cyano-215 thiophènecarboxylique, 478 kg de carbonate de potassium, 2810 1 d'acétone, 16 kg d'Adogen 464 et 529,6 kg de bromoacétate de méthyle. Amener la température à 60 C. Après 5 h de reflux, refroidir le mélange réactionnel, puis le filtrer. Concentrer le filtrat obtenu. Ajouter du méthanol, refroidir et filtrer la suspension obtenue, puis sécher la poudre. Le 5-[bis(2-méthoxy-2-oxoéthyl)amino]-4-cyano-3-(2-méthoxy-2-oxoéthyl)-2thiophènecarboxylate de méthyle est ainsi obtenu avec un rendement supérieur à 85 % et une pureté chimique supérieure à 98 %. EXEMPLE 2: 5-[Bis(2-méthoxy-2-oxoéthyl)amino]-4-cyano-3-(2-méthoxy-2oxoéthyl)2-thiophènecarboxylate de méthyle. Le 5-[bis(2-méthoxy-2-oxoéthyl)amino]-4-cyano-3-(2-méthoxy-2-oxoéthyl)-2thiophène carboxylate de méthyle est obtenu de la même façon que dans l'exemple 1, en remplaçant l'Adogen 464 par l'Aliquat 336 . EXEMPLE 3: 5-[Bis(2-méthoxy-2-oxoéthyl)amino]-4-cyano-3-(2-méthoxy-2oxoéthyl)2-thiophènecarboxylate de méthyle. Le 5-[bis(2-méthoxy-2-oxoéthyl)amino]-4-cyano-3-(2-méthoxy-2-oxoéthyl)-2thiophène carboxylate de méthyle est obtenu de la même façon que dans l'exemple 1, en remplaçant 10 l'acétone par l'acétonitrile. EXEMPLE 4: 5-[Bis(2-éthoxy-2-oxoéthyl)amino]-4-cyano-3-(2-méthoxy-2oxoéthyl)-2thiophènecarboxylate de méthyle. Le 5-[bis(2-éthoxy-2-oxoéthyl)amino]-4-cyano-3-(2-méthoxy-2-oxoéthyl)-2thiophène carboxylate de méthyle est obtenu de la même façon que dans l'exemple 1, en remplaçant 15 les 529,6 kg de bromoacétate de méthyle par 578,1 kg de bromoacétate d'éthyle. REVENDICATIONS 1. Procédé de synthèse industriel des composés de formule (I): CN (1) CO2R' dans laquelle R et R', identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (III) RO2C CN RO2C s NH2 dans laquelle R est tel que défini précédemment, avec un composé de formule (IV) OR' Br 0(V) O dans laquelle R' est tel que défini précédemment, en présence d'une quantité catalytique d'un ammonium quaternaire de type CQ-Clo, et de carbonate de potassium, au reflux d'un solvant organique, que l'on filtre ensuite le mélange réactionnel, puis que l'on concentre le milieu par distillation, que l'on ajoute ensuite un cosolvant, refroidit et filtre le mélange réactionnel, pour conduire, après séchage de la poudre ainsi obtenue, au composé de formule (I). étant entendu que par ammonium quaternaire de type CQ-CIO, on entend un composé de 10 formule (A) ou un mélange de composés de formule (A): Ri R2 R3 R4-N + - X (A) dans laquelle Ri représente un groupement alkyle (CI-C6) , R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C8-Clo), et X représente un atome d'halogène. 2. Procédé de synthèse selon la revendication 1, permettant l'obtention du dérivé de formule (I) dans laquelle R représente le groupement méthyle, et R' représente le groupement éthyle. 3. Procédé de synthèse selon la revendication 1, permettant l'obtention du dérivé de formule (I) dans laquelle R et R' représentent chacun le groupement méthyle. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'ammonium quaternaire de type C8-C1o est l'Adogen 464 ou l'Aliquat 336 . 5. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la quantité de carbonate de potassium est comprise entre 2 et 3 moles par mole de composé de formule (III). 6. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la quantité de composé de formule (IV) est comprise entre 2 et 3 moles par mole de composé de formule (III). 7. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce 5 que le volume initial de solvant organique est compris entre 6 et 12 ml par gramme de composé de formule (III). 8. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le solvant organique utilisé pour la réaction est l'acétone ou l'acétonitrile. 9. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce 10 que le cosolvant utilisé lors de l'isolement est le méthanol. 10. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le composé de formule (I) obtenu a une pureté chimique supérieure à 98 %. 11. 5-[Bis(2-méthoxy-2-oxoéthyl)amino]-4-cyano-3-(2-méthoxy-2-oxoéthyl)2thiophènecarboxylate de méthyle. 12. 5-[Bis(2-éthoxy-2-oxoéthyl)amino]-4-cyano-3-(2-méthoxy-2-oxoéthyl)2thiophènecarboxylate de méthyle. 13. Procédé de synthèse de l'acide ranélique, de ses sels de strontium, de calcium ou de magnésium et des hydrates desdits sels, à partir d'un composé de formule (I): 20 RO2C CN RO2C-_/ \ "-CO2R' (0 RO2Cf NS - CO2R' CO2R' dans laquelle R et R', identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est obtenu par le procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 14. Procédé de synthèse du ranélate de strontium et de ses hydrates à partir d'un composé de formule (I): RO2C CN RO2C " N COR' () CO2R' dans laquelle R et R', identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, caractérisé en ce que le composé de formule (1) est obtenu par le procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 10.