FR 2832065 A1 20030516 FR 0114653 A 20011113 mg de composé de formula (I). 1 2832065 COMPOSITION PHARMACEUTIOUE A BASE DE PROGESTERONE MICRONISEE. SON PROCEDE DE PREPARATION ET SES UTILISATIONS La présente invention concerne une composition pharmaceutique contenant de la progestérone micronisée, de l'huile de tournesol et/ou l'huile d'olive et de la lécithine de soja. Elle concerne également des spécialités pharmaceutiques comprenant ladite composition pharmaceutique. L' invention concerne en outre le procédé de fabrication de cette composition pharmaceutique ainsi que ses utilisations. La progestérone est une hormone qui est synthétisée, chez la femme, essentiellement par l'ovaire lors de la phase post-ovulaire ou lutéale (plus précisément par les cellules du corps jaune) et, à un moindre degré, par les glandes surrénales et le placenta au cours de la deuxième partie de la grossesse. Une synthèse non endocrine de la progestérone, notamment au niveau des neurones, est également possible. L'insuffisance de la sécrétion de la progestérone chez une femme a pour conséquence une perte de ses èffets biologiques: effet progestatif, effet anti-androgène (action sur la peau) et anti-_strogène (avec pour conséquence une hyperoestrogénie: bouffées de chaleur, difficultés psychogènes de type anxieux ou dépressif, prise de poids,...). Cette insuffisance en progestérone peut conduire à des gênes fonctionnelles et des manifestations cliniques diverses, en particulier: - syndromes prémenstruels, 2 2832065 - irréqularités menstruelles par disovulation ou anovulation, mastopathies bénignes, - périménopause et ménopause. Mais l 'administration par voie orale de la progestérone souffre d'un grave handicap en raison de la faible absorption intestinale et de l' intense métabolisme hopatique (faible demi-vie plasmatique) de cette hormone. Seules les voies vaginales, rectales et intramusculaires permettraient jusqu'à présent de maintenir pendant plusieurs heures consécutives la progestéronémie au niveau physiologique de la phase lutéale. Les LABORATOIRES BESINS-ISCOVESCO ont déjà proposé une solution afin d'améliorer la qualité et l'intensité de l'absorption digestive de la progestéone naturelle, dans la demande de brevet FR 76 36007. En effet, ils ont développé une formulation de capsules molles contenant de la progestérone micronisée en suspension huileuse. L'effet synergique de la micronisation et la mise en _uvre de molécules contenant des acides gras à longue chaîne a Fermis d' augmenter indiscutablement la biodisponibilité de la progestérone par voie orale. Cette formulation a connu un très grand succès au niveau mondial. Elle est vendue en France sous la marque UTROGESTAN. L'huile qui sert de base à la suspension huileuse dans l'UTROCESTAN est l' huile d' arachide. L'arachide (Arachis hypogae, peanut) est une léqumineuse, plante annuelle touffue à fleurs jaunes de la famille des Papilionacées. 3 2832065 Depuis 15 ans, l'allergie à l'arachide est devenue un problème allergologique important. Dutau et al. (La Presse Médicale, vol. 28, p. 1553) observent que la prévalence de l'allergie à l'arachide a été récemment estimée à 1,3% dans la population générale. L'utilisation accrue de l' arachide dans l' alimentation, très souvent sous forme masquée, explique peut être cette évolution. Des sensibilisations précoces ont été décrites chez les nourrissons qui n'avaient jamais consommé de l'arachide sous forme conventionnelle, mais qui furent apparemment sensibilisés in utero ou via le lait maternel, par des laits maternisés ayant contenu des graisses végétales (huile d'arachide) ou par des préparations médicamenteuses en solution huileuse. L'UTROGESTAN est susceptible d'être prescrit dans de nombreux cas d' indications thérapeutiques, y compris en tant que supplément de la phase lutéale au cours des cycles de fécondation in vitro (FIV), et en cas de menace d'avortement ou de prévention d'avortement à répétition par insuffisance lutéale, jusqu'à la 12ème semaine de grossesse. I1 est donc possible, en théorie, qu'un f_tus soit exposé à 1'UTROGESTAN in utero. A ce jour, si les effets allergènes de l'arachide sont certains, il existe toujours une controverse sur la capacité de l'huile d'arachide d'engendrer des réactions allergéniques. On peut citer de nombreuses publications à ce sujet, dont: Taylor et al., J. Allergy Clin. Immunol., vol. 68, p. 372 (1981); Moneret-Vautrin et al., Pediatr. Allergy Immunol. vol. 5, p. 184 (1994); Sabbah et Lauret, Allergie et Immunologie, vol. 26, p. 4 2832065 380 (1994); de Montis et al., Arch. Pédiatr., vol. 2, p. (1995)). Compte tenu de ce fait, la Société Demanderesse s'est consacrée au développement d'une nouvelle composition pharmaceutique, en remplaçant l'huile d'arachide par d'autres huiles qui ne présentent pas de hauts risques d'allergénicité, tout en s'efforçant de conserver les avantages de l'ancienne formule. Après de nombreux travaux et recherches, lors desquels plusieurs huiles végétales ont été testées, l'huile de tournesol et l'huile d'olive ont été retenues. En effet, l'utilisation de ces huiles permet d'écarter les risques de réactions allergiques tout en conservant l'ensemble des caractéristiques physico-chimiques et cinétiques de l'ancienne formulation d'UTROGESTAN0, caractéristiques qui étaient à l'origine de son succès. Etant donné que le procédé de fabrication de l'ancienne formulation d'UTROGESTAN à l'échelle industrielle comportait des étapes dont la mise en _uvre est très délicate, il est du mérite de la Société Demanderesse d'avoir réussi à modifier la formulation sans augmenter les difficultés de production. Dans la composition pharmaceutique selon l' invention, la progestérone micronisée se trouve de préférence en suspension dans l'huile de tournesol et/ou dans l'huile d'olive. La Société Demanderesse a connaissance du brevet US 140 021 au nom de GENESIS SYSTEMS CORPORATION (Maxson et al.) qui décrit une capsule molle contenant une progestérone micronisée en suspension dans une huile hautement insaturée. L'huile de tournesol figure parmi 2832065 les huiles citées dans ce brevet. Cependant, les inventeurs de ce brevet US 5 140 021 ont pris le plus grand soin de se distinguer de la spécialité pharmaceutique UTROGESTAN@, c' est à dire la formulation développée et actuellement commercialisée par la Société Demanderesse, à base de l'huile d'arachide. Ainsi, la progestérone micronisée utilisce dans le brevet de GENESIS SYSTEMS est décrite comme possédant une granulométrie particulière et différente de celle lO utilisée dans UTROGESTAN@. Le brevet US 5 140 021 ne décrit qu'une préparation à l'échelle du laboratoire des capsules de progestérone, et ne fournit aucun enseignement quant à la préparation de capeules à une échelle industrielle. De plus, les capsules de progestérone selon ce brevet américain ne contiennent pas de lécithine de soja, un élément essentiel de la composition pharmaceutique selon la présente invention. En effet la lecithine de soja joue le rôle d' agent de suspension des particules de progestérone dans l'huile de tournesol et de lubrifiant lors de liencapsulation du contenu à léchelle industrielle. L'invention concerne donc une composition pharmaceutique comprenant de la progestérone micronisoe, de l'huile de tournesol et/ou l'huile d'olive et de la lécithine de soja. Selon un mode avantageux de réalisation de la composition pharmaceutique selon l' invention, la progestérone micronisoe se trouve en suspension dans l'huile de tournesol et/ou l'huile d'olive. Dans le contexte de la présente invention, on entend par " progestérone micronisce " une progest-érone dont au 6 2832065 moins 80% des particules ont une granulométrie comprise entre 1 et 15 m, de préférence 50% des particules ont une granulométrie entre 1 et 10 m, et plus préférentiellement encore 25% des particules ont une granulométrie entre 1 et 5 m, ces granulométries étant mesurces par granulomètre laser de type Malvern, par la procédure décrite dans les exemples de la présente demande de brevet. Lors des études préalabl-es au choix de l'huile, la Société Demanderesse a pu observer, de façon surprenante et inattendue, que la combinaison de la lécithine de soja avec l'huile de tournesol et/ou l'huile d'olive était très intéressante puisqu'elle ne modifiait pas la granulométrie de la progestérone micronisoe en suspension dans l'huile. De plus, aucune différence significative au niveau de la distribution granulométrique de la progestérone micronisce en suspension n'est apparue entre la composition à base d'huile d'arachide et celle contenant l'huile de tournesol et/ou l'huile d'olive, huiles utilisées conformément à l' invention. Quant aux autres huiles testées, la granulométrie nétait pas la même en présence ou en l' absence de la lécithine de soja. L'intérêt essentiel de l'huile de tournesol et/ou l'huile d'olive sur un plan physico chimique comparativement à l'huile d'arachide est d'assurer à la fois: des solubilités à saturation de la progestérone micronisée comparables; des granulométries de la suspension comparables; et des profils de dissolution in vitro comparables. 7 2832065 Or granulométrie et solubilité à saturation influencent de manière significative la biodisponibilité in vivo de la progestérone. Le choix de ces huiles permet donc de mieux maîtriser la répartition granulométrique de la progestérone micronisce dans la suspension huileuse ainsi que le taux de progestérone solubilisée dans l'huile et donc de rassembler l' ensemble des conditions nécessaires au maintien d'une biodisponiblité in vivo similaire à celle IO obtenue avec UTROGESTAN@. Selon un mode avantageux de réalisation de la composition pharmaceutique selon l'invention, le rapport progestérone/huile(s) est compris entre 0, 15/1 et 3/1, de préférence entre 0,25/1 et 2/1, préférentiellement entre 0,40/1 et 1/1, et plus préférentiellement encore est de 0,67/1. Selon un mode avantageux de réalisation de la composition pharmaceutique l'invention, le rapport lécithine de soja/huile(s) est compris entre 0, 005/1 et 0,3/1, de préférence entre 0,01/1 et 0,2/1, préférentiellement entre 0,040/1 et 0,1/1, et plus préférentiellement encore est de 0,067/1. La composition pharmaceutique selon l' invention peut également comprendre un _strogène, de préférence sélectionné dans le groupe constitué par le 17-p estradiol, l'estrone, le 17a-éthinyl-estradiol et le valérianate d'estradiol, et plus préférentiellement encore est le 17-p estradiol. La composition pharmaceutique selon l' invention peut se présenter, entre autres, sous la forme dune capsule molle, d'une gélule ou d'un comprimé. 8 2832065 Lorsque la composition pharmaceutiqe selon l' invention est intégrée dans une spécialité pharmaceutique, chaque- unité posologigue comprend avantageusement entre 2 mg et 600 mg de progestérone micronisoe, de préférence entre 30 mg et 300 mg, et plus préférentiellement encore entre 100 mg et 200 mg. La composition pharmaceutique selon l' invention peut être administrée par voie orale ou par voie vaginale selon les indications thérapeutiques. L'administration par voie vaginale représente également une alternative à la voie orale en cas d'effets secondaires dus à la progestérone (somnolence après absorption par voie orale) ou de contre-indication à la voie orale (hépatopathie). Selon un mode avantageux de réalisation de la composition pharmaceutique selon l' invention, la capsule comprend de la gélatine ou équivalent. L' invention concerne également un procédé pour la préparation d'une composition pharmaceutique comprenant de la progestérone micronisée, de l'huile de tournesol et/ou l'huile d'olive et de la lécithine de soja. Ce procédé comporte les étapes successives suivantes: - on réalise, sous agitation, un mélange d'huile de tournesol et/ou l'huile d'olive et de lécithine de soja afin d'obtenir un mélange; - on ajoute, sous agitation, la progestérone micronisce au mélange ainsi obtenu afin dobtenir une suspension homogène. Cette suspension peut être directement présentée sous la forme de capsules molles, mais peut également servir à l'imprégnation d'un support absorbant présenté sous la forme de poudre. Ce support absorbant peut être du type maltodextrine et/ou dérivés, silice et/ou dérivés, cyclodextrine et/ou dérivés, poudre de cellulose et/ou dérivés ou leur association ou tout autre matière première pharmaceutique intégrant ces propriétés. La poudre ainsi obtenue peut être présentée sous la forme de gélules ou de comprimés. Les gélules ou comprimés contenant la poudre peuvent également comprendre des agents liants, des agents désintégrants, des agents diluants et/ou des agents lubrifiants. L' invention concerne également l'utilisation de la progestérone micronisée, de l'huile de tournesol et/ou l'huile d'olive, et de la lécithine de soja, pour la préparation d'un médicament pour le traitement d'une condition physiologique lice à l'insuffisance de la sécrétion de la progestérone. On peut citer, comme exemples de telles conditions physiologiques: l'insuffisance lutéale, l'irréqularité menstruelle, les syndromes prémenstruels, les mastodynies, les mastopathies bénignes, la préménopause, la stérilité par insuffisance lutéale, les troubles de la ménopause, la contraception locale, la prévention d'avortements habituels en cas d'insuffisance lutéale, les menaces d'accouchement prématuré, l'acné, l'alopécie, la prévention de l'ostéoporose, les cancers de l'endomètre, et l'épilepsie. L' invention concerne également l'utilisation de la progestérone micronisée, de l'huile de tournesol et/ou l'huile dolive, de la lécithine de soja, ainsi quun 2832065 _strogène, pour la préparation d'un médicament pour le traitement d'une condition physiologique lice à l'insuffisance de la sécrétion de la progestérone. L'_strogène est de préférence sélectionné dans le groupe S constitué par le 17-p estradiol, l'estrone, le 17a éthinyl-estradiol et le valérianate d'estradiol, et plus préférentiellement encore est le 17-0 estradiol. L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples non-limitatifs décrits ci-dessous. EXEMPLE 1: COMPOSITION PHARMACEUTIOUE SOUS LA FORME D'UNE CAPSULE MOLLE SELON L' INVENTION Le contenu d'une capsule molle selon l' invention est décrite dans le tableau I ci-dessous. TABLEAU I Nom du composé Formule Fonction Références aux Centésimale(%) normes Par unité(mg2 Substance actve À Progestérone 40,00 100,00 Substance Ph.Eur.3eme ed. micronisée Active Excipients Huile de tournesol 59,60 149,00 Diluant Ph.Eur.3éme ed. et/ou l'huile d'olive Lécithine de soja 0,40 1,00 Emulsifiant USP 24, NF 19, La Société Demanderesse a également préparé des capsules de 500 mg, qui sont homothétiques avec les capsules de 250 mg décrites ci-dessus. Ainsi, les capsules de 500 mg contiennent 200 mg de progestérone 1 1 2832065 micronisée, 298 mg d'huile de tournesol et 2 mg de lécithine de soja. EXEMPLE 2: ETUDE DE SOLUBILITE DE PROGESTERONE MICRONISEE DANS DIFFERENTES HUILES Afin de sélectionner le véhicule huileux optimal pour remplacer l'huile d'arachide, tout en conservant les propriétés physico-chimiques de l'ancienne formulation, les huiles végétales suivantes ont été testées en ce qui concerne la solubilité de la progestérone dans ces huiles: - huile d'arachide - huile d'olive - huile dolive raffinée (refined) - huile de tournesol - huile de tournesol à haute teneur en acide oléique - huile de colza Des solutions standards ont été préparées comme suit: - solution concentrée: Progestérone lot A0098 lOmg Huile qsp 2Oml - solution diluée: solution concentrée 1 ml tetrahydrofuranne (TF) lOml acétonitrile qsp 20ml agitation magnétique: 5 minutes Les solutions saturées ont ensuite été préparces comme suit: Les solution saturées dans chaque huile ont été maintenues pendant une heure sous agitation à température 12 2832065 ambiante, puis ont été filtrées sur un seringue filtre de diamètre 25mm nylon à 0,45 m. Les solutions saturces ont été diluées à 1/200: - solution saturée: 0,5 ml - THF: 50 ml - acétonitrile qsp 100ml Les résultats sont groupés dans le tableau II ci dessous: TABLEAU II HUILE TESrEE CONCENTRATION A SATURATION (mg/ml) Huile d'arachide 16,77 Huile de colza 18,14 Huile de tournesol 17,50 Huile de tournesol à haute 8,29 teneur en acide oléique Huile d'olive 17,46 Huile d'olive raffinée 19,56 Les huiles de tournesol, d'olive et d'olive raffince ont été retenues suite à cette étude de solubilité à saturation. Parmi les différents fournisseurs d'huiles nous pouvons citer à titre d'exemple: pour l'huile d'olive: LESSIEUR; - pour 1'huile de tournesol: HENRY LAMOTTE. 13 2832065 EXEMPLE 3: FABRICATION DE CAPSULES MOLLES DE PROGESTERONE MICRONISEE SELON L' INVENTION La fabrication des capsules molles à base de progestérone micronisée selon l' invention se fait comme S suit: On préparé les capsules selon lune des méthodes connues en soi à l'homme du métier. Pour un lot de 2 300 000 capsules, chacune contenant mg de progestérone, on procède de la manière suivante: L'atmosphère est contrôlé à 22 C + 3 C et à une humidité relative de 35% + 10 %. Les ingrédients suivants sont pesés: Progestérone 230,00 Kg Huile de tournesol 342,70 Kg Lécithine de soja 2,30 Kg Un mélangeur de capacité de 600 litres est mis sous vide. On introduit sous vide dans ce mélangeur 3/4 de la quantité d'huile de tournesol est ajouté la lécithine de soja. On remet le mélangeur sous vide (entre 0.7 bars et 0.9 bars) et puis on agite à faible vitesse entre rotations par minute et 15rotations par minute. On rajoute la progestérone sous vide et puis on rajoute le quart d'huile de tournesol restante et on amène la température à 23 C + 3 C. Ensuite, une agitation forte est effectuée jusqu'à homogénéisation. Le mélangeur sous forte agitation est mis sous pression jusqu'à un maximum de 1 bar. 14 2832065 Un tamisage continu à l' aide d'un tamis de S00 m est effectué et le mélange est transféré dans un récipient de stockage. Les récipients de stockage sont mis sous vide et puis agités entre 2400 et 2000 rotations par minute pendant 15 minutes. Ils sont remis sous vide et réagités pendant 30 minutes à une vitesse entre 2000 rotations par minute et 2500 rotations par minute. L' agitation est arrêtée et les récipients sont laissés pendant 5 minutes sous vide. L' encapsulation est effectuce de manière classique, connue à l'homme du métier. EXEMPLE 4: DETERMINATION DE LA GRANULOMETRIE D'UNE CAPSULE SELON L' INVENTION Une étude granulométrique comparative a été effectuée entre des capsules d'UTROGESTRAN et des capsules selon l' invention contenant de l'huile de tournesol. Le matériel utilisé est le suivant: - Mastersizer 2000 granulomètre laser - Cellule de mesure Hydro 2000 SM Selon la méthode suivante: À Quantité d'échantillon par mesure: 1 ou 2 gouttes déposées à la pipette À Milieu: Huile de tournesol saturce filtrée. Cette huile est préparée sous agitation magnétique en maintenant la température à 37 C, pendant 1 heure, puis filtrée sur filtre papier. - Indice de réfraction: (oil average) 1,4671 - Volume de milieu: 100 ml 2832065 À Vitesse d'agitation: 1800 rpm À Pourcentage d' obscuration: entre 10 et 20 % À Pourcentage residuel pondéré: c 3 % - Nombre de mesures par préparation: 2. Les mesures débutent après 30 min de stabilisation du pourcentage d' obscuration. Les résultats reportés dans la figure 1 ci-après démontrent que les granulométries des deux capsules sont fortement comparables. EXEMPLE 5: ETUDE DE DISSOLUTION IN VITRO COMPARATIVE ENTRE UNE CAPSULE D'UTROGESTRAN ET UNE CAPSULE SELON L' INVENTION. On a utilisé un appareil de dissolution à paniers tournants SOTAX AT7. Dans une fiole jaugée de 200 ml (classe A), on dissout 20 mg de progestérone exactement pesés dans 2 ml d'éthanol, puis on passe aux ultrasons et on complète au trait de jeuge à l' aide du milieu de dissolution (Kleptose 1 %). La solution témoin est filtrée sur filtre seringue fibre de verre de porosité 1 m. On place 7 cuves dans un bain-marie à température constante, puis on transfère 1000 ml de milieu de dissolution dans chacune des 7 cuves. On place 1 capsule dans 6 cuves, puis on immerge les paniers dans le milieu de dissolution à une distance de 25 mm 2 mm entre le panier et le fond de la cuve. On met les paniers sous agitation, puis on prépare une solution témoin. A chaque intervalle de temps prévu (5, 10, 15, 30, , 60, 90, 120, 150, 180, 225, 270, 315 et 360 minutes), 16 2832065 les échantillons sont collectés puis analysés par Spectrophotométrie W (À: 248 nm). Les résultats reportés à la figure 2 ci-après démontrent que les courbes de dissolution in vitro d'une capsule d'UTROGESTAN et d'une capsule selon Reinvention contenant l'huile de tournesol sont quasi-identiques. Les caractéristiques physico-chimiques de l'ancienne formulation sont donc conservées dans la formulation selon l' invention. 17 2832065 REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique comprenant de la progestérone micronisce, de l'huile de tournesol et/ou lhuile d'olive, et de la lécithine de soja. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication l, dans laquelle le rapport progestérone/huile(s) est compris entre 0,15/1 et 3/1, de préférence entre 0,25/1 et 2/1, préférentiellement entre 0,40/1 et 1/1, et plus préférentiellement encore est de 0,67/1. 3. Composition pharmaceutique selon l'une ou l'autre des revendication 1 et 2, dans laquelle le rapport lécithine de soja/huile(s) est compris entre 0,005/1 et 0,3/1, de préférence entre 0,01/1 et 0,2/1, préférentiellement entre 0,040/1 et 0,1/1, et plus préférentiellement encore est de 0,067/1. 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, comprenant un _strogène, de préférence sélectionné dans le groupe constitué par le 17-p estradiol, l'estrone, le 17a éthinyl-estradiol et le valérianate d'estradiol, et plus préférentiellement encore est le 17-0 estradiol. 5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, se présentant sous la forme d'une capsule molle, d'une gélule ou dun comprimé. 6. Spécialité pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dont chaque unité posologigue comprend entre 2 mg et 600 mg de progestérone 18 2832065 micronisée, de préférence entre 30 mg et 300 mg, et plus préférentiellement encore entre 100 mg et 200 mg. 7. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, comportant les étapes successives suivantes: - on réalise, sous agitation, un mélange d'huile de tournesol et/ou l'huile d'olive et de lécithine de soja afin d'obtenir un mélange; -on ajoute, sous agitation, la progestérone micronisée au mélange ainsi obtenu afin d'obtenir une suspension homogène. 8. Utilisation de la progestérone micronisée, de l'huile de tournesol et/ou l'huile d'olive et de la lécithine de soa, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'une condition physiologique liée à l'insuffisance de la sécrétion de la progestérone. 9. Utilisation selon la revendication 8, dans laquelle le médicament contient également un _strogène, de préférence sélectionné dans le groupe constitué par le 17-p estradiol, l'estrone, le 17a-éthinyl-estradiol et le valérianate d'estradiol, et plus préférentiellement encore est le 17-p estradiol.