FR 2823976 A1 20021031 FR 0105557 A 20010425 NOUVELLE COMPOSITION HORMONALE ET SON UTILISATION La présente invention se rapporte au domaine de la chimie thérapeutique et plus particulièrement au domaine de la technique pharmaceutique. Elle a plus précisément pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques formées d'une association estroprogestative en vue de la correction des carences estrogéniques chez la femme, de toutes origines, et plus spécialement chez la femme ménopausée. Elle a en particulier pour objet une association estroprogestative, caractérisée en ce qu'elle est constituée par des unités de prise renfermant une combinaison d'un progestatif et d'un estrogène dont les deux composants sont présents simultanément dans chaque prise unitaire. Elle a spécifiquement pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques destinées au traitement hormonal substitutif de la ménopause, renfermant comme principes actifs un agent progestatif choisi parmi le nomegestrol et ses esters et un agent estrogène choisi parmi l'estradiol et ses esters et les estrogènes conjugués. Cette association est destinée à être administrée par voie orale, de façon continue ou discontinue. Comme on le sait, I'espérance de vie de la femme est passée en moins d'un siècle de à 80 ans, tandis que l'âge moyen de survenue de la ménopause est resté inchangé. Ainsi, les femmes passent près du tiers de leur vie en état de carence estrogénique, ce qui est à l'origine de l'augmentation du risque d'ostéoporose et de maladies cardio- vasculaires. Le traitement substitutif de la ménopause est donc devenu très courant. Il est administré soit par voie orale soit, au moins pour sa composante estrogénique, par voie percutanée. Néanmoins, I'observance para^'t meilleure lorsque le traitement est administré per os (ETTINGER et al, 1998). Le traitement substitutif séquentiel de la ménopause guérit la symptomatologie climatérique. ll prévient l'ostéoporose et la survenue des maladies cardiovasculaires. ll crée des cycles artificiels qui sont suivis par une hémorragie de privation. Ce schéma thérapeutiq ue convient tout pa rticu l ièrement aux fem mes dont la ménopause est récente mais il n'est pas toujours bien accepté à long terme, ce qui explique en partie la médiocre observance du traitement (DRAPIER FAURE E.; Gynécologie, 1992, 43: 271 280). Pour pallier cet inconvénient, on a mis au point des associations combinées o les deux composants sont pris simultanément, de façon continue ou discontinue, le progestatif ayant pour effet de s'opposer en permanence à l'action proiiférative de l'estrogène sur l' endomètre, en provoquant une atrophie de l' endomètre et, par voie de conséquence, I'absence d'hémorragie de privation (HARGROVE J.T., MAXSON W.S., WENTZ A.C., BURNETT L.S, Obstet Gynecol, 1989, 73: 606-612). En effet, dans ces conditions, I'atrophie endométriale est forte (WOLFE et PLUNKETT, 1994; PIEGSA et al, 1997; AFFINITO et al, 1998), il n'y a pas d'hyperplasie endométriale (STADBERG et al, 1996) et la fréquence des saignements est faible et diminue avec le temps (PIEGSA et al, 1997; CARRANZA-LIRA, 1998; ETTINGER et al, 1998). Avec ce type de traitement, I'observance est. d'une façon générale, bonne (EIKEN et KULTHOFF, 1995; DOREN et al, 1996), et meilleure qu'avec un traitement séquentiel (EIKEN et al, 1996). La qualité de vie para'^t, elle aussi, améliorée (ULRICH et al,1997). On sait aussi que ce type de traitement protoge la masse osseuse (EIKEN et al, 1996; EIKEN et al, 1997; HART et al, 1998; RECKER et al, 1999). Ce schéma " sans règles" convient plus particuiièrement aux femmes dont la ménopause est déjà ancienne. Il peut être prescrit en relais des associations séquentielles afin d' améliorer l' observance au long cours du traitement hormonal substitutif de la ménopause. Lors des traitements séquentiels, la dose de progestatif choisie est celle qui conduit à long terme, à moins de 1 % d'hyperplasie endométriale lorsque le progestatif est administré en discontinu, plus de 10 jours par cycle, chez les femmes ménopausées sous estrogénothérapie substitutive (WHITEHEAD et coll., J. Reprod. Med. 1982, 27: 539-548, PATERSON et coll., Br Med J. 1980, 22 March: 822-824). La dose de progestatif à utiliser dans un traitement substitutif combiné est en général déduite de celle qui est habituellement prescrite dans les schémas séquentiels. C'est l'exemple de la progestérone micronisée, de la didrogestérone (FOX H., BMK J., VAN DE WEIJER P., AL-AZZAWI E., PATERSON M., JOHNSON A., MICHELL G., BARLOW D., FRANCIS R., 7 th International Congress on the Menopause, Stockholm, -24 Juin 1993, abstr 119) et de l'acétate de médroxyprogestérone (BOCANERA R., BEN J., COFONE M., GUINLE I., MAILAND D., SOSA M., POUDES G., ROBERTI A., BISO T., EZPELETA D., PUCHE R., TOZZINI R., 7 th International Congress of the Menopause, StockNolm, 20-24 Juin 1993, abstr 40) qui ont été utilisées respectivement à la posologie de 100, 10 et 5 mg/jour, avec des résultats encourageants sur le plan cl in iq ue et e nd ométria l. Le traitement combiné est ie plus souvent utilisé de façon continue, c'est-à-dire sans interruption. Certains thérapeutes sont cependant partisans de l'utiliser de façon intermittente, par exemple 25 jours par mois (BIRKAUSER M et al; Substitution hormonale: une indication bien posée et des schémas de traitement individuels sont déterminants pour le succès du traitement, Méd et Hyg, 1995, 53: 17701773). L'interruption thérapeutique a pour but de faire disparaitre l'inUibition exercée par le progestatif sur la synthèse des récepteurs de l'estradiol et de la progestérone et éviter ainsi la baisse de réceptivité des tissus hormono-dépendants. Le progestatif utilisé selon ia présente invention est le nomepestrol ou un de ses esters, notamment l'acétate de nomégestrol. L'acétate de nomegestrol est un progestatif puissant, actif par voie orale et qui a un profil pharmacologique original: -à l'inverse des dérivés de 19nortestosterone, I'acétate de nomegestrol ne manifeste aucune activité androgénique et estrogénique résiduelle; -comme les dérivés de la 17alphahydroxyprogesterone, il présente un profil pharmacologique pur, mais à l'inverse de ceux-ci, il a un puissant effet antigonadotrope. l i Il appartient à la catégorie des progestatifs qualifiés d'hybrides (OETTEL et al, 1999) qui ne sont pas porteurs d'effets métaboliques délétères du fait de l'absence de fonction 17alpha-ethinyl et qui combinent les avantages des dérivés de progestérone avec ceux des dérivés plus modernes de la 19-nortestosterone. Son utilisation en administration séquentielle lors de la ménopause à la dose de mg/jour, 12 jours par cycle, en association avec différents types d'estrogènes, permet de prévenir l'hyperplasie endométriale comme l'a montré une étude multicentrique sur femmes durant 1 an (THOMAS J.L, BERNARD A.M., DENIS C, 7 th International Congress on the Menopause, Stockolm, 20-24 Juin 1993, abstr 372). L'absence d'hyperplasie a été confirmoe dans une étude o l'acétate de nomegestrol a été administré à la même dose, 14 jours par cycle, chez des femmes traitées par l'estradiol percutané (BERNARD A.M. et al. Comparative evaluation of two percutaneous estradiol gels in combination with nomegestrol acetate in hormone replacement therapy. XIV Worid Congress of Gynecology and Obstetrics, FIGO, Montréal, 24-30 September 1994). Cette utilisation, a fait l'objet du brevet français 2.737.411 au nom de la Société Demanderesse qui revendique une fourchette de doses comprise entre 1,5 et 6 mg, de préférence entre 2,5 et 5 mg. L'estrogène utilisé est l'estradiol, libre ou estérifié, et notamment le valérate d'estradiol, ou des estrogènes conjugués naturels ou de synthèse ou un dérivé alkynylé comme l'éthynyl estradiol, qui est présenté selon une formulation active par voie orale. ll a été montré qu'une dose d'estradiol comprise entre 1 et 2 mg/jour permettait de combattre l'hypoestrogénie présente chez les femmes ménopausées. L'acétate de nomegestrol et l'estradiol libre ou estérifié, ou les estrogènes conjugués équins sont administrés sous une des formes permettant l'administration par voie orale: gélules, capsules, pilules, sachets de poudre, comprimés, comprimés enrobés, dragées etc. La présente invention est caractérisée par le fait qu'elle constitue une nouvelle association estroprogestative, active par voie orale, administrée d'une manière combinée. La présente invention a également pour objet l'utilisation des compositions selon l'invention dans la correction des carences estrogéniques, dans la prévention de l'ostéoporose et des maladies cardio-vasculaires chez la femme ménopausée. La présente invention se définit également par: a) le fait qu'il s'agit d'une association estroprogestative différente de celles décrites précédemment pour le même type d'indications. Certains brevets revendiquent l'utilisation de combinaisons estroprogestatives en continu pour le traitement substitutif de la ménopause. C'est par exemple le cas des brevets US 5108995 ou EP 309263. Cependant, de façon évidente, ces brevets revendiquent des traitements multiséquentiels avec des changements de doses des principes actifs. C'est aussi le cas des brevets déposés aux USA (US 4820831 A et RE 36247) et en Europe (EP 136 011) au nom de PLUNKETT. Ces brevets revendiquent l'usage de nombreux estrogènes et de nombreux progestatifs dans le traitement substitutif de la ménopause. ll appara^t cependant que ces revendications ne couvrent pas l'usage de tous les progestatifs d'une part pour des raisons scientifiques et d'autre part pour des raisons scientifiques et juridiques liées à la formulation des revendications de ces deux brevets: 1) L'utilisation de nombreux progestatifs est basée sur des équivalences avec l'un d'entre eux, en l'occurrence le levonorgestrel. Cette approche n'apparait pas recevable car les différents progestatifs se caractérisent par des profils pharmacologiques très différents et il n'est pas possible de débuire les doses à utiliser par un système d'équivalence simple et unique. Cette impossibilité devient évidente si on considère les fourchettes de doses actives de différents progestatifs proposées dans 3 brevets différents (tableau 1). On constate que la limite inférieure pour les différents progestatifs varie dans un rapport de 2,4 à 50 tandis que la dose supérieure varie dans un rapport de 1 à 50. Donc, pour des indications de même type, les fourchettes de doses varient d'un brevet à l'autre d'une manière considérable, ce qui montre que le système d'équivalence n'apporte pas de crédibilité aux relations qui pourraient être établies entre progestatifs. 2) Au-delà de cela, on peut légitimement penser que les doses revendiquces devraient être basées sur des données de pharmacologie clinique et / ou de clinique préalablement publiées et communément admises. Or, si on considère les doses définies comme dans les brevets PLUNKETT, on voit aisément que, dans la plupart des cas, les doses actives publiées il y a déjà longtemps, c'est-à-dire avant que ces brevets ne soient déposés (NEUMANN, 1977) ou à une date plus récente (KUHL, 1996), sont très cohérentes mais ne sont que rarement comprises dans les fourchettes de doses revendiquées dans les brevets au nom de PLUNKETT (tableau 2). Cette constatation est également valide si on prend en compte, au lieu des doses actives comme précédemment, le rapport entre les doses actives en prenant comme référence (=1) le norgestrel (tableau 3). Tableau n 1 Doses (,ug/j) des différents progestatifs revendiqués selon les brevets PROGESTATIF BREVET DOSE (,ug/j) Mini Maxi Levonorgestrel WO 95/17194 60 125 Levonorgestrel EP 025607 A1 25 100 Levonorgestrel PLUNKETT 25 75 Gestodene WO 95/17194 50 75 Gestodene EP 025607 A1 10 70 Desogestrel WO 95/17194 60 150 Desogestrel EP 025607 A1 25 100 3-ketodesogestrel WO 95/17194 60 150 3-ketodesogestrel EP 025607 A 1 25 100 Noresthisterone WO 95/17194 350 750 Noresthisterone EP 025607 A1 85 350 Noresthisterone PLUNKETT 150 1000 Norethisterone Acét. PLUNKETT 100 1000 Norgestimate WO 95/17194 200 300 Norgestrel PLUNKETT 50 150 Ethynodiol diacétate PLUNKETT 100 1000 D ihydrogesterone PLUNKETT 5000 30000 MPA PLUNKETT 1000 15000 Norethynodrel PLUNKETT 200 5000 Allylestrenol PLUNKETT 1000 10000 Lynestrenol PLUNKETT 100 2000 Quingestanol Acétate PLUNKETT 50 1000 Medrogestone PLUNKETT 1000 10000 Norgestriénone PLUNKETT 20 200 Dimethistérone PLUNKETT 500 15000 Ethistérone PLUNKETT 1000 25000 C iprotérone Acétate PLUNKETT 100 10000 Ciprotérone Acétate WO 95/17194 100 200 - o o : At= in ' r- a' 0 0 0 0 0 O 0 =,o j Id. Y Ng 'i ô so o A o ô o o o o o o o o o a' -00 0 0 0 a'> _._ O tr_ ô 0 0 0 0 O 1) r _ T À _ at, È_. lie . o^- o a' 0 0 0 0 O^=,O oo O offs Oreo O or - ^ m^ - ^ 0 To ç^ To - ^ of To 0^ 0 0 - ^ ô C n 0! ^ 9 9 - Raisons liées aux revendications 1) Dans les brevets US précités, les revendications 1 et 2 sont orientées vers le traitement continu; les seuis progestatifs revendiqués sont le dlnorgestrel et le levonorgestrel. Les revendications suivantes s'adressent au traitement discontinu pluriséquentiel, c'est-à-dire à un schéma thérapeutique différent de celui proposé dans la présente demande de brevet. Pour ce dernier type de régime thérapeutique, les progestatifs revend iqués sont plus nombreux, ma is la liste en est précise et limitée comme il ressort de la rédaction du type Markush desUites revendications de la réissue citée et elle n'inclut pas ie nomegestrol et ses esters. 2) Le brevet européen ne revendique que le traitement combiné continu; les estrogènes et les progestatifs revendiqués sont listés dans des tableaux présents dans le corps du texte et rappelés dans les revendications. Là encore le nomegestrol et ses esters ne figurent pas dans les listes de progestatif pouvant être utilisés. Or l'acétate de nomegestrol se caractérise par un effet progestatif puissant, une absence d'effets androgéniques et estrogéniques résiduels ainsi que par un pouvoir anti-estrogénique puissant qui se traduit au niveau de l'endomètre par une forte activité anti-mitotique et, en conséquence, un fort effet atrophiant. De ce fait, il ne peut pas être assimilé aux autres progestatifs et concevoir une correspondance de doses par rapport à un autre progestatif pris comme référence, ne peut qu'être erronée. De plus, I'acétate de nomegestrol se caractérise par une très bonne tolérance; il n'a aucune action sur le profil des lipides, la tolérance aux glucides, la pression artérielle et les facteurs de coagulation même lorsqu'il est utilisé à des doses plus fortes que celles décrites dans la présente demande de brevet et pour des traitements de longue durée (BASDEVANT et al 1997). Cet aspect est très important car l'objectif qui consiste à utiliser le traitement substitutif le moins toxique possible en employant les doses les plus faibles possibles, est commun à tous les thérapeutes. En cela, I'acétate de nomegestrol se distingue de nombreux dérivés de 19-nortestostérone cités dans les brevets PLUNKETT, ce sont des progestatifs qui sont porteurs d'effets androgéniques et estrogéniques pouvant avoir des conséquences au niveau de l'endomètre, et qui ont aussi des effets métaboliques néfastes. Pour les mêmes raisons que celles évoquées ci-dessus, aucune des nombreuses publications consacrées au traitement combiné continu de la ménopause ne peut : 11 2823976 affecter la présente invention puisqu' aucune de ces publications ne traite d'une association d'acétate de nomepestrol avec un estrogène. C'est par exemple le cas d'associations d'estradiol et d'acétate de norethistérone (STADBERG et al, 1996; DOREN et SCHNEIDER, 1996; DOREN et al, 1997; EIKEN et al, 1997; PIEGSA et al, 1997; HART et al, 1998), d'estradiol et de médrogestone (AFFINITO et al, 1998), d'estradiol et de norgestrel (WOLFE et PLUNKETT, 1994), de valérianate d'estradiol et d'acétate de chlormadinone (RAUCH et TAUBERT, 1993), d'estrogènes conjugués équins avec l'acétate de medroxyprogestérone (REUBINOFF et al, 1995; WOLFE et HUFF, 1995; MIZUNUMA et al, 1997) ou la medrogestone (RECKER et al, 1999). b) le fait qu'il s'agit d'une association estroprogestative qui se différencie de l'association précédemment brevetée par la Société Demanderesse Le brevet français 2.754.179 au nom de la Société Demanderesse revendique une association d'estradiol et d' acétate de nomegestrol pour le traitement substitutif, combiné, de la ménopause. La fourchette de doses revendiquée sur la base de l'expérience antérieure de l'acétate de nomegestrol dans le traitement séquentiel, allait de 1,5 à 3, 75 mg, et se situait de préférence à 2,5 mg. Or les essais cliniques de plus grande échelle ont montré de façon inattendue que des doses très inférieures d'acétate de nomegestrol, et notamment de 0,1 mg à 1,00 mg, étaient capables d'assurer l'atrophie endométriale et un très bon contrôle des saignements. Cette observation est importante puisqu'elle permet de diminuer encore davantage les doses d'acétate de nomegestrol et donc de pouvoir l'utiliser avec une sécurité d'emploi encore accrue. Les doses d' estradiol revend iq uses dans ce brevet s'échelonnaient de 0, 2 à 3 mg. Les doses d'estradiol utilisoes ici, sont dans le rapport Estrogène / progestatif ainsi sensiblement modifié, de 0,5/2 au lieu de 6:1. c) la méthode de fabrication des formes pharmaceutiques adéquates. L'invention concerne une méthode de fabrication qui permet de réunir dans une même forme pharmaceutique les deux principes actifs. l 1 2 2823976 Les compositions selon l'invention, à base d'acétate de nomégestrol et d'estradiol libre ou estérifié, ou d'estrogènes conjugués sont administrés de façon continue ou intermittente (de 21 à 28 jours par mois). Selon un mode d'exécution particulier de l'invention, les compositions contiennent une quantité d'acétate de nomegestrol s'échelonnant de 0,1 à 1,8 mg et une quantité d'estradiol libre ou estérifié, ou d'estrogènes conjugués s'échelonnant de 0,5 à 2 mg. De préférence, les formulations optimales contiennent de 0,125 à 1,0 mg d'acétate de nomegestrol associé à 0,5 à 1,0 mg d'estradiol libre ou de 0, 5 à 1 mg d'ester d'estradiol ou de 0,312 à 0,625 mg d'estrogènes conjugués ou d'éthynyl estradiol, par prise journalière. Ce mode d'administration combiné est indiqué chez les femmes ménopausées, naturellement ou chirurgicalement; la combinaison estroprogestative est destinée à compenser les troubles fonctionnels entranés par l'hypoestrogénie de la ménopause, tout en maintenant une atrophie de l'endomètre et en évitant chez une majorité d'entre elles l'apparition d'hémorragie de privation. La présente invention a également pour objet un procédé d'obtention des nouvelles compositions pharmaceutiques qui consiste à mélanger les principes actifs: nomegestrol ou un de ses esters et estradiol libre ou estérifié ou alkynylé, ou des estrogènes conjugués avec un ou des excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Parmi les excipients on pourra citer les agents liants et solubilisants, les agents de compression, les agents de désintégration et les agents de glissement. On peut soumettre ce mélange à une compression directe ou en plusieurs étapes pour former des comprimés que l'on peut protéger en surface, si désiré, par pelliculage, enrobage ou dragéification. La production de comprimés par compression directe permet de réduire au maximum la proportion d'agents de dilution, d'agents liants, d'agents de désintégration et d'agents de glissement. La production de gélules pourra se faire en mélangeant les principes actifs à un diluant inerte et à un agent de glissement. - Les comprimés renferment, en particulier, des agents de dilution de la masse comme le lactose, le sorbitol pour compression directe, commercialisé sous la dénomination NEOSORB 60, le Palatinite qui est la marque déposée pour désigner un mélange équimolaire d'isomère de [D] glucopyranosido 1,6-mannitol et de [D]glucopyranosido 1,6-glucitol cristallisé avec deux molécules d'eau, le mannitol, le sorbitol ou le mélange lactose/PVP vendu sous la dénomination Ludipress. Les agents liants de compression sont en général des celluloses microcristallines comme celles vendues sous la dénomination AVICEL PH 101 ou AVICEL PH 102. La polyvinylpyrrolidone joue également un rôle important et facilite l'agglomération des poudres et la compressibilité de la masse. On utilise à cette fin des polyvinylpyrrolidones de poids moléculaire compris entre 10000 et 30000 comme la Povidone, le Kollidon de grade compris entre 12 et 30. Le mélange contient également des agents de glissement ou antiélectrostatiques qui évitent que la poudre ne s'agglomère dans les trémies d'alimentation. On peut citer, à cet égard, les silices collodales vendues sous la dénomination AEROSIL 100 ou AEROSIL 200. Le mélange contient aussi des agents de désintégration qui permettent une désintégration ou un délitement conforme aux normes pharmaceutiques. On pourra citer comme agents de désintégration utiles, les polymères de vinylpyrrolidones réticulées telles que celles vendues sous les dénominations Polyplasdone ou Polyclar AT, les carboxyméthylamidons comme ceux vendus sous les dénominations Amijel ou Explotab, les carboxyméthylcelluloses réticulées comme le composé vendu sous la dénomination AC-DI-SOL. En outre, la préparation contient des agents de lubrification qui facilitent la compression et l'éjection du comprimé sur les machines à comprimer. On pourra citer comme agents de lubrification, le palmitostéarate de glycérol vendu sous la dénomination Précirol, le stéarate de magnésium, I'acide stéarique ou le Talc. Après compression, les comprimés peuvent être enrobés pour assurer leur conservation ou faciliter leur déglutition. Les agents d'enrobege sont soit cellulosiques comme le phtalate de cellulose (Sepifilm, Pharmacoat), soit polyvinyliques du type OPADRY PVA ou Sépifilm ECL, soit saccharosiques comme le sucre pour dragéification du type Sépisperse DR, AS, AP, OU K (colorés). Les comprimés enrobés ou non, peuvent, en outre, être colorés en surface ou dans la masse, par des colorants minéraux, végétaux ou synthétiques (par ex. Iaque au jaune de quinoléine ou E 104 ou oxydes de fer). Les proportions des différents constituants varient selon la nature du comprimé à réaliser. Les agents de dilution varient de 20 à 75 % de la masse totale, les agents de glissement de 0,1 à 2 % de la masse totale, les agents liants de compression varient de 2 à 20 %, la polyvinylpyrrolidone de 0,5 à 15 %, les agents de désintégration varient de 2 à 5,5 % pour la polyvinylpyrrolidone réticulée ou pour le carboxyméthylamidon, de 2,0 à 3,0 % pour la croscarmellose. Les quantités d'agents de lubrification varient en fonction de la nature de l'agent de 0,1 à3,0%. Les compositions selon l'invention sont destinées à être administrées une fois par jour. Cependant, en fonction des besoins thérapeutiques, I'administration peut être fragmentée (deux fois par jour) ou bien au contraire, renouvelée (deux comprimés par jour). Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE l: exemples de formulations L'association d'acétate de nomegestrol et d'estradiol est présentée so us forme de comprimés nus ou pelliculés. On pourra soit soumettre le mélange des ingrédients à une compression directe, soit réaliser au préalable un prémélange d'estradiol puis y incorporer l'acétate de nomegestrol et le reste des excipients sous forme sèche. Le prémélange d'estradiol est fabriqué par dissolution de l'estradiol dans une solution alcoolique de cellulose microcristalline, PVP et lactose, puis séchage, broyage et calibrage. Ce procédé est avantageux car les comprimés fabriqués à partir d'un prémélange d'estradiol présentent un profil de dissolution de l'estradiol sensiblement amélioré par rapport à ceux qui sont fabriqués en compression directe. Le mélange final pourra contenir de 1,5 à 5 % d'estradiol dans de la povidone (5 à %), de la cellulose microcristalline (5 à 15 %) et du lactose (qsp 100%). Il pourra être avantageux d'introduire un agent anti-oxydant tel que par exemple l'alpha- tocophérol ou l'acide ascorbique, lors de la fabrication du prémélange. On pourra citer comme exemple de prémélange: FORMULATIONS en mg /1 Comprimé en % Estradiol 1,50 1,82 PVP K25 13,50 16,36 Lactose 8195 60,00 72,73 Cellulose microcristalline 7,50 9,09 TOTAL EN SEC 82,50 100,00 Ce prémélange est introduit dans le mélange final pour obtenir un comprimé par compression directe. Les comprimés terminés, nus, pèsent en général de 60 à 200 mg et ont la formule globale suivante: FORMULATIONS DES COMPRIMES NUS Composition en mg/par comprimé - Estradiol (prémélange qsp) 0,2 à 2,0 Acétate de nomegestrol 0,100 à 1,000 - Silice collo''dale 0,400 à 2,000 Crospovidone 2,500 à 4,000 - Lactose 60,000 à 80,000 - Cellulose 10,000 à 25,000 - Acide stéarique 0,900 à 3,00 - Talc 0,450 à 1.500 A titre d'exemple, on pourra citer les comprimés pesant 185 mg, de formule suivante: Exemple de formulations (FU = formulation unitaire) comprimés de 185 m FORMULATIONS FU mg/1 cp 185 mg FU % Estradiol 1,500 0,811 Acétate de nomegestrol 0,125 0,038 Lactose 131,790 71,238 Celluiose (Avicel PH 101) 27,810 15,032 Povidone (K25) 13,500 7,297 Précirol AT05 2, 780 1,503 Silice collo''dale (Aérosil 200) 1,000 0,540 Crospovidone (Polyplasdone XL)2 6,000 3,243 TOTAL 185,00 1 0O,00 Exemple de formulations (FU = formulation unitaire) comprimés de 185 m FORMULATIONS FU mgl1 cp 185 mg FU % Estradioi 0,500 0,270 Acétate de nomegestrol 0,125 0,039 Lactose 136,787 73,934 Cellulose (Avicel PH 101) 32,813 17,736 Povidone (K25) 4,500 2,432 Précirol AT05 2,775 1,500 Silice collo''dale (Aérosil 200) 1,000 0,540 Crospovidone (Polyplasdone XL) 6,000 3,243 TOTAL 185,00 100,00 Exemple de formulations (FU = formulation unitaire) comprimés de 120 m FORMULATIONS FU mgl1 cp 120 mg FU % Estradiol 1,500 1,250 Acétate de nomegestrol 0,250 1,042 Lactose 84,000 70,000 Cellulose (Avicel PH 101) 11,250 9,375 Povidone (K25) 13,500 11,250 Silice colloTdale (Aérosil 200) 1,000 0,833 Crospovidone (Polyplasdone XL) 3,000 2,500 Stéarate de magnésium 1,000 0,833 Talc 1,000 0,833 Acide stéarique AC/50VG 2,500 2,083 TOTAL 120,00 100,00 Exemple de formulations (FU = formulation unitaire) comprimés de 120 m FORMULATIONS FU mgl1 cp 120 mg FU % Estradiol 0,500 0,417 Acétate de nomegestrol 0,250 0,021 Lactose 89,000 74,167 Cellulose (Avicel PH 101) 16,875 14,062 Povidone (K25) 4,500 3,750 Silice collodale (Aérosil 200) 1,000 0,833 Crospovidone (Polyplasdone XL) 3,000 2,500 Stéaratede magnésium (végétal) 1,000 0,833 Talc 1,000 0,833 Acide stéarique AC/50VG (végétal) 2,500 2,083 TOTAL 120,00 100,00 Exemple de formulations (FU = formulation unitaire) comprimés de 80 m FORMULATIONS FU mg/1 cp 80 mg FU % Estradiol 0,500 0,625 Acétate denomegestrol 0,250 0,081 Kollidon 25 4,500 5,625 Lactose M 59,735 74,669 Cellulose (Avicel PH 101) 12,000 15,000 Crospovidone(Polyplasdone XL) 0, 800 1,000 Talc 0,700 0,875 Silice collodale (Aérosil 200) 0,440 0,550 Stéorate de magnésium (végétal) 0,700 0,875 TOTAL 80,0 100,00 : Exemple de formulations (FU = formulation unitaire) comorimés de 80 m FORMULATIONS FU mg/1 cp 80 mg FU % Estradiol 1,000 1,250 Acétate de nomegestrol 0,250 1,563 Kollidon 25 9,000 11,250 Lactose M 54,110 67,637 Cellulose (Avicel PH 101) 12,000 15,000 Crospovidone(Polyplasdone XL) 0, 800 1,000 Talc 0,700 0,875 Silice collordale (Aérosil 200) 0,440 0,550 Stéarate de magnésium (végétal) 0,700 0,875 TOTAL 80,00 10O,00 Ces comprimés peuvent être pelliculés avec par exemple: - des agents de pelliculage à base d'alcool polyvinylique de type OPADRY PVA "barrière humidité" (alcool polyvinylique, dioxyde de titane, taic purifié, lécithine, gomme xanthane, pigments, laques), ou - des agents de pelliculaqe à base de cellulose de type SEPIFILM L.P. [H.P.M.C. (hydroxypropylméthylcellulose)], cellulose microcristalline, acide stéarique, pigments, laques). Exemple II Dissociation des effets antimitotiques et différenciant de l'acétate de nomegestrol sur la cellule endométriale Des femmes ménopausoes, naturellement ou chirurgicalement, ont été soumises à un traitement estroprogestatif séquentiel. Elles ont reçu de J1 à J12, 30 g d'éthinyl estradiol puis du 13ème au 22ème jour la même dose d'éthinyl estradiol associée à différentes doses d'acétate de nomagestrol ou d'acétate de chlormadinone. Les doses étaient les suivantes: acétate de nomepestrol en mg: 0,1 0,25 0,5 1 2,5 5 et 10 _ _ acétate de chlormadinone en mg: 0,1 0, 5 1 2 5 et 10 i : Le nombre de femmes était compris entre 2 et 11 selon les groupes. Il y avait ensuite une pose thérapeutique de 7 jours, suivie par un 2ème cycle traité. Les paramètres pris en compte ont été: - le délai de survenue des règles après l'arrêt du traitement après le 1er et le 2ème cycle de traitement; I'aspect histologique de l'endomètre récupéré lors d'une biopsie réalisée entre le 1 7ème et le 20ème jour du second cycle Les résultats montrent que: Ie délai d'apparition des règles est fonction de la dose et similaire pour les 2 produits. La dose nécessaire pour que les règles n'apparaissent pas avant la fin du traitement est comprise entre 0,2 et 0, 3 mg/j pour les 2 produits (tab 1); 15. Ia transformation de l'endomètre en endomètre sécrétoire est totale avec les 2 produits à partir de 1 mg/j; elle diminue pour les doses les plus élevées (1 0 mg/j); I'activité de prolifération, exprimoe par le nombre de mitoses dans les cellules glandulaires appara'^t plus fortement inhibée par l'acétate de nomegestrol que par l'acétate de chlormadinone. Il n'y a plus de mitose chez les femmes traitées avec une dose égale ou supérieure à 0,5 nng/j d'acétate de nomagestrol alors que les mitoses sont encore présentes avec une dose quotidienne de 1 mg/j d'acétate de chlormadinone (tab 2). On peut donc conclure qu'au niveau endométrial, I'acétate de nomegestrol et l'acétate de chlormadinone ne sont pas comparables: I'activité de transformation sécrétoire est comparable mais l'acétate de nomegestrol se caractérise par une très forte activité antimitotique et antiprolifératrive. Tableau 1: Délai d'apparition des règles jours) après l'arrêt du traitement Progestatif Dose (mg/j) 0,] 0,25 0,5 l,0 2,0 2,5 5 10 Acétate de - 0,5 - 0,5 1,5 2,7 3,2 4,3 3,8 nomegestrol 1,5 0,5 0,5 0,2 0,2 0,4 0, 8 _ Acétate de - 2,3 2,0 3,0 3,8 5,5 5,5 Chlormadinone 0,5 0,6 0,3 1,5 0,5 _ _ Tableau 2: Evaluation du nombre de mitoses (% de section avec présence des mitoses) Dose (mg/j) I 0,1 Q,25 C 5 1 2,5 5 10 Acétate de nomégestrol 50 50 0 0 0 0 0 30 Glandes Acétate de Chlormadinone 90 50 0 0 0 EXEMPLE lil Une étude a été conduite pour tester les effets sur l'endomètre de l' association combince continue d'une dose d'estradiol oral, équivalente à 1,5 mg et de plusieurs doses d'acétate de nomegestrol. 21 2823976 Elle a consisté à traiter pendant 6 mois consécutifs 179 femmes rnénopausoes depuis au moins 3 ans, par 1,5 mg par jour d'estradiol combinés en continu avec 5 doses différentes d'acétate de nomegestrol: 5 mg/jour (n=47); 2,5 mg/jour (n=42); 1,25 mg/jour (n=43); 0,625 mgljour (n=47) et 0,125 mg/jour (n=47). L'impact de ces 5 associations sur l'endomètre a été évalué en recueillant les caractéristiques des saignements génitaux, en mesurant l'épaisseur de l'endomètre par échographie endovaginale avant et en fin de traitement et en réalisant une biopsie de l'endomètre avant et en fin de traitement. Le pourcentage des femmes n'ayant présenté aucun saignement génital durant la totalité du traitement a été respectivement de 40 - 42,5 - 58,1 - 52,4 et 68,1%, avec les doses de 0,125 - 0,625 - 1,25 - 2,5 et 5 mg d'acétate de nomegestrol par jour. Les pourcentages observés ne sont pas statistiquement différents entre groupes, mais la relation entre dose et incidence des saignements est significative. Les tableaux cijoints indiquent pour chaque dose d'acétate de nomegestrol les résultats de l'examen échographique et de la biopsie de l'endomètre réalisés à la fin des 6 m o is de tra item ent. En fin de traitement, l'épaisseur moyenne de l'endomètre n'est pas différente entre les groupes. L'augmentation de l'épaisseur endométriale sous traitement est de 0,39 mm en moyenne avec la plus faible dose d'acétate de nomegestrol. Cet accroissement augmente logèrement avec la dose, pour atteindre 1,56 mm dans le groupe des femmes recevant 5 mg/jour de progestatif, mais la relation entre variation de l'épaisseur et variation de dose n'atteint pas le seuil de la signification statistique. Les blopsies de l'endomètre examinées en fin d'étude n'ont révélé aucun aspect prolifératif ou hyperplasique de la muqueuse utérine. Le plus fort pourcentage d'endomètres secrétoires a été observé chez les femmes ayant reçu la plus forte dose de progestatif; il diminue de fa,con progressive et statistiquement significative avec la dose. Au contraire, le plus fort pourcentage d'endomètres atrophiques a été constaté avec la plus faible dose de progestatif et il baisse avec la dose. 22 2823976 Ces résultats sont inattendus dans la mesure o ils montrent que de très faibles doses d'acétate de nomepestrol ad m in istrces de façon com binée continue avec un estrogène sont capables d'empêcher la croissance de la muqueuse utérine et de la maintenir dans un état atrophique alors que, contrairement aux doses plus fortes, elles sont insuffisantes pour engendrer une transformation secrétoire de l' end omètre. Cette étude met ainsi en évidence un découplage surprenant de l'effet anti- estrogène et de l'effet progestatif de l'acétate de nomegestrol, administré de façon combinée continue avec les estrogènes. L'effet anti-estrogène est prépondérant puisqu'il est décelable lorsque le progestatif, administré en continu avec un estrogène, est donné à des doses faibles. Ces doses sont insuffisantes pour entraner les transformations secrétoires de la muqueuse utérine. A plus fortes doses et avec le même schéma thérapeutique, I'effet secrétoire prédomine, sans toutefois permettre une prolifération excessive de l'endomètre. = = F ri 0 he ret ON E=a a O È I O Cal ^ é É t _, ig co Ad i É C ' 9, c c_ 0 o " E,,_ - = 8 'a 1 om : 0 5:= onto oz I, oo C(i, o, it E _ ni= _ C _ l' o o- o m- CO o a o (D C^M CO =- È Q 53. o- o o E - Id, Cal o Hi, o ô Rio Opel it, o, out, 0= o E ô ô a' Cl Z Q) = = 0 É É Qo 0 l: to A: LU _ REVENDICATIONS 1. Compositions pharmaceutiques hormonales caractérisées en ce qu'elles sont formées d'une association estroprogestative combinée destinée à l'administration par voie orale et permettant d'administrer simultanément un composant estrogénique à une dose s'échelonnant de 0,5 à 2 mg, et un composant progestatif dérivé de la 19-norprogestérone à une dose s'échelonnant de 0,1 à 1,8 mg, en association ou en mélange avec un ou plusieurs excipients non toxiques, inertes, pharmaceutiquement acceptables. 2. Compositions estroprogestatives selon la revendication 1, dans lesquelles le composant estrogénique est le 1 7-estradiol libre, estérifié ou alkynylé ou estrogènes conjugués. 3. Compositions estroprogestatives selon la revendication 2, dans lesquelles le composant estrogénique est le 170-estradiol. 4. Compositions estroprogestatives selon la revendication 2, dans lesquelles le composant estrogénique est un ester d'estradiol, comme par exemple le valérate d'estradiol. 5. Compositions estroprogestatives selon la revendication 2, dans lesquelles le composant estrogénique est constitué par des estrogènes conjugués naturels ou de synthèse. 6. Compositions estroprogestatives selon la revendication 2, dans lesquelles le composant estrogénique est de l'éthynyl estradiol. 7. Compositions estroprogestatives selon l'une des revendications 1 à 6, dans lesquelles l'estradiol, I'ester d'estradiol, ou l'estrogène conjugué, est présent à une dose allant de 0,5 à 2 mg par prise unitaire. 8. Compositions estroprogestatives selon la revendication 3, dans lesquelles l'estradiol libre est présent de préférence à une dose de 0,5 à 1,0 mg par prise unitaire. 9. Compositions estroprogestatives selon la revendication 4, dans lesquelles l'ester d'estradiol est présent de préférence à une dose de 0,5 à 1 mg par prise unitaire. 10. Compositions estroprogestatives selon la revendication 5, dans lesquelles I'estrogène conjugué naturel ou de synthèse est présent de préférence à une dose de 0,312 à 0,625 mg par prise unitaire. 11.Compositions estroprogestatives selon les revendications1 à 10, dans lesquelles le composant progestatif est le nomagestrol ou un de ses esters, 12. Compositions estroprogestatives selon la revendication 11, dans lesquelles le composant progestatif est l'acétate de nomegestrol. 13. Compositions estroprogestatives selon les revendications 11 et 12, dans lesquelles l'acétate de nomegestrol est présent à une dose allant de 0,1 à 1,0 mg par prise unitaire. 14.Composition estroprogestatives selon les revendications 11 à 13, dans lesquelles l'acétate de nomegestrol est présent à une dose comprise entre 0,125 et 1, 00 mg par prise unitaire. 15.Utilisation du mélange estroprogestatif selon l'une des revendications 1 à 14, en vue de la production d'un médicament destiné à traiter les carences estrogéniques chez la femme ménopausée. 16.Utilisation du mélange estroprogestatif selon l'une des revendications 1 à 14, en vue de la production d'un médicament destiné à prévenir l'ostéoporose et les maladies cardiovasculaires chez la femme ménopausoe. 27 2823976 : 17.Utilisation du mélange estroprogestatif Solon l'une des revendications 1 à 14, en vue de la production d'un médicament destiné à être administré de façon continue ou intermittente. 18. Procédé de préparation de nouvelles compositions estroprogestatives Solon rune des revendications 1 à 14, dans lequel le principe actif estrogénique et le principe actif progestatif sont mélangés ou incorporés à un ou plusieurs excipients inertes,