FR 2823668 A1 20021025 FR 0105389 A 20010420 COMPRIMS EFFERVESCETS ORODISPERSIBLES La prAsenLe invention a pour objet des comprims effervesceoLs orodispersibles. S Au sens de la prAsente invenLion, o enLend par . comprim orodispersible, u comprim capable de se dsagrger dans la bouche, en l' absence de LouLe action de masLicaLion, en moins de 60 secondes, de prf4rence en moins de 40 secondes au conLacL de la salive eo formanL une suspension aise avaler. CerLains paLienLs, noLammenL les personnes Ages eL les enfanLs, connaissent des difficulL6s de dgluLiLion Lelles qu'il leur esL difficile, eL par consAquenL, dsagrable d'ing4rer des comprims ou des gAlules, mme avec une prise associde de liquide. Ces difficulL@s onL pour consquence l' absence de prise du mdicamenL prescriL eL ainsi une forte incidence sur l'efficaciLA du LaiLemenL (. Seager, 1998, 3. Pbarm. Pharmacol. 50, 375-382). Or, il esL esLim que 50 de la populaLio connaiL de Lelles difficulL{s avaler des comprims ou des glules. Les laboraLoires pharmaceuLiques onL donc cechereb de nouvelles formes pharmaceutiques plus agrables prendre. Des comprims mulLiparLiculaires dliLemenL rapide onL djÀ ALA dcriLs par la SociALA deanderesse dans les breveLs FR 99 02516, FF 97 09231, FR 98 14034, FR 92 08642 eL FR 91 09245. Ces comprims co orLenL des subsLances acLives sous forme de microcrisLaux enrobs ou de icrogranules enrobs, l'enrobage pouvanL leur confrer des propri6L de masquage de goL, 2 2823668 d'amélioration de la stabilité de gastrorésistance ou de libération modifiée du principe actif. Cependant, compte tenu de la demande touj ours croissante en de tels comprimés orodispersibles, il est important de pouvoir présenter de nouvelles formes qui puissent être adaptées à tout type de principe actif et qui soient très faciles et très agréables à prendre. Les recherches de la Société Demanderesse lui ont permis de trouver, que ces caractéristiques pouvaient être obtenues dès lors que l'on fait comporter des granules effervescents obtenus par extrusion à chaud, à un comprimé orodispersible comprenant au moins un principe actif, et un mélange d'excipients comprenant au moins un agent de désintégration, un agent soluble et un agent luErifiant et éventuellement un agent gonflant, un agent perméabilisant, des édulcorants et des arômes. Les travaux de la Société Demanderesse, décrits dans le brevet US 6.071. 539, ont en effet montré que les granules effervescents d'une part facilitent la désagrégation du comprimé et d'autre part lui confèrent des qualités organoleptiques intéressantes, notamment du point de vue du masquage de goût du principe actif, lorsque cela est nécessaire, et de l'obtention de sensations de chatouillements de la cavité buccale, particulièrement appréciées des jeunes enfants. L' invention a donc pour objet des comprimés effervescents orodispersibles comprenant: - au moins un principe actif, - un mélange d'excipients comprenant au moins un agent de désintégration, un agent soluble diluant, un agent lutrifiant et éventuellement un agent déshydratant interne, un agent gonflant, un agent perméabilisant, des édulcorants et des arômes et des colorants, 3 2823668 - et des granules effervescents à base d'un mélange constitué essentiellement d'un agent acide, d'un agent alcalin et d'un liant extrudable à chaud, et éventuellement d'un agent lubrifiant et d'un agent déshydratant interne, lesdits granules effervescents étant préparés par extrusion à chaud en l' absence d'eau et de solvants, et lesdits comprimés se désagrégeant dans la cavité buccale au contact de la salive en moins de 60 secondes et de préférence en moins de 40 secondes. Dans les comprimés conformes à l'invention, le principe actif est présent ou bien dans les granules effervescents ou bien en deLors des granules effervescents, en mélange avec les divers excipients du comprimé. Selon un premier mode de réalisation suivant lequel le principe actif est présent dans les granules effervescents, le comprimé conforme à l' invention comprend: - un mélange d'excipients comprenant au moins un agent de désintégration, un agent soluble diluant, un agent luErifiant et éventuellement un agent déshydratant interne, un agent gonflant, un agent perméabilisant, des édulcorants, des arômes et des colorants, - et des granules effervescents à base d' au moins un principe actif et d'un mélange constitué d'un agent acide, d'un agent alcalin et d'un liant extrudable à chaud et éventuellement d'un agent lubrifiant et d'un agent déshydratant interne, lesdits granules étant préparés par extrusion à chaud en l' absence d'eau et de solvants. 4 2823668 Selon un second mode de réal i sat ion selon lequel le principe actif n'est pas présent dans les granules effervescents, le comprimé conforme à l'invention comprend: - un mélange d'excipients comprenant au moins un agent de désintégration, un agent soluble diluant, un agent lubrifiant et éventuellement un agent déshydratant interne, un agent gonflant, un agent perméabilisant, des édulcorants et des arômes, - des granules effervescents à base d'un mélange constitué d'un agent acide, d'un agent alcalin et d'un liant extrudable à chaud et éventuellement d'un d'un lubrifiant et d'un agent déshydratant interne, - et au moins un principe actif, lesdits granules étant préparés par extrusion à chaud en l' absence d'eau et de solvants selon le procédé décrit dans le brevet US 6.071.539. Selon un autre mode de réalisation avantageux, le principe actif, incorporé ou non dans les granules effervescents, comporte un enrobage de masquage de goût. Selon un autre mode de réalisation avantageux, lorsque le principe actif n'est pas incorporé dans le granule effervescent, il comporte un enrobage. Ce mode de réalisation est particulièrement adapté dans les cas o le principe actif mis en _uvre présente un goût très désagréable. L'enrobage qui est alors mis en _uvre est un enrobage classique de masquage de goût qui peut consister en un polymère ou en un mélange de polymères. Cet enrobage peut en outre présenter des propriétés de stabilisation, de gastrorésistance et de libération modifiée du principe actif. Les principes actifs mis en _uvre dans les comprimés conformes à l 'invention sont des composés thérapeutiques, des vitamines, des sels minéraux ou des suppléments nutritionnels. Les domaines d'applications de la présente invention peuvent donc être la pharmacie humaine et vétérinaire, et le domaine neutracétique. Ainsi, on peut utiliser les composés thérapeutiques suivants: les agents antibactériens de synthèse de type acide pyridone-carboxylique peu hydro soluble tel que la benzoLloxacine, l'acide nalidixique, l'enoxacine, l'ofloxacine, l'amifloxacine, la fluméquine, la tosfloxacine, l'acide piromidique, l'acide pipémidique, la milexacine, l'acide oxolinique, la cinoxacine, la nortloxacine, la ciprofloxacine, la perfloxacine, la loméfloxacine, l'enrofloxacine, la danofloxacine, la binfloxacine, la sarafloxacine, l'ibafloxacine, la difloxacine et leurs sels. D'autres composés thérapeutiques qui peuvent être formulés conformément à l 'invention comprennent la pénicilline, la tétracycline, l'érythromycine, les céphalosporines et autres antibiotiques. D'autres principes actifs pouvant être formulés sous forme de comprimés conformes à l' invention comprennent les substances antibactériennes, les antihistamines et les décongestionants, les anti-inflammatoires, les antiparasites, les antiviraux, les agents anxiolytiques, les dérivés de morphine, antagonistes de la sérotonine, les isomères lévagyres de la thyroxine, les agents abaissant le taux de cholestérol, les agents bloquant alpha adrénergiques, les anesthésiques locaux, les antifongiques, les amibicides, ou les agents trichomonocides, les analgésiques, lesantiarthritiques, les agents antiasthmatiques,les anticoagulants, les anticonçuleifs,les antidépresseurs, les antidiabétiques,les antinéoplastes, les antipsychotiques, les antihypertenseurs, les dérivés de phénanChrène, les agents antidiarrbéiques, les diurétiques, et les relaxants musculaires. Comme substances antibactériennes on peut citer les antibiotiques de type bêta-lactam, les tétracyclines, le chloramphénicol, la néomycine, la gramicidine, la bacitracine, les sulfonamides, les antibiotiques de type aminoglycoside, la tobramyaine, la nitrofurazone, l'acide nalidixique et leurs analogues et la combinaison antimicrobienne fludalanine/pentizidone. Comme dérivé de phénanthrène, on peut citer le sulfate de morphine. Comme agent antidiarrhéique, on peut citer le chlorhydrate de lopéramide. Comme agent anxiolytique on peut citer la buspirone. Comme agent diurétique, on peut citer l'hydrochlorthiazide. Comme dérivé de morphine, on peut citerle chlorhydrate d'hydromorphone. Comme antihistaminiques et décongestionants, on peut citer la périlamine, la chlorphéniramine, la tétrahydrozoline et l'antazoline. Comme médicaments anti-inflammatoires, on peut citer la cortisone, l'hydrocortisone, la bêtaméthasone, la dexaméthasone, la fluocortolone, la preduisolone, la triamainolone, l'indométhacinz, le sulindac and ses sels et le sulfure correspondant. Comme composé antiparasite, on peut citer l'ivermectine. Comme composés antiviraux, on peut citer l'acyclovir et l' interferon. Comme médicaments 7 2823668 analgésiques, on peut citer le diflunisal, l'aspirine ou l'acétaminophène. Comme antiarthritiques, on peut citer la phénylbutazone, l'indométhacine, le silindac, ses sels et sulfure correspondant, la dexaméthasone, l'ibuprofène, l'allopurinol, l'oxyphenbutazone ou le probenecide. Comme médicaments contre l'asthme, on peut citer la théophylline, l'éphédrine, le dipropionate de beclométhasone et l'épinéphrine. Comme anticoagulants, on peut citer l'héparine, la bishydroxycoumarine, et la warfarine. Comme anticonvulsifs, on peut citer la diphénylhydantoïne et le diazépam. Comme antidépresseurs, on peut citer l'amitriptyline, le chlordiazopoxyde la perphénazine, le chlorhydrate de fluoxétine, la protripEyline, l'imipramine et la doxépine. Comme agent abaissant le taux de cholestérol, on peut citer la simvastatine. Comme agent bloquant alpha adrénergique, on peut le tartrate d'ergotamine. Comme antagoniste de la sérotonine, on peut citer le succinate de sumatropine. Comme isomère lévogyre de la thyroxine, on peut citer la lévothyroxine sodique. Comme antidiabétiques, on peut citer, l'insuline, la somatostatine et ses analogues, le tolLutamide, le tolazamide, l'acétchexamide et le chlorpropamide. Comme antinéoplasiques, on peut citer l'adriamyaine, le fluorouracil, le méthotrexate et l'asparaginase. Comme antipsychotiques, on peut citer la prochlorpérazine, le carbonate de lithium, le citrate de lithium, la thioridazine, la molindone, la fluphénazine, la trifluopérazine, la perphénazine, l'amitriptyline et la trifluopromazine. Comme antihypertenseurs, on peut citer la spironolactone, la methyldopa, l'hydralazine, la clonidine, le chlorothiazide, la déserpidine, le timolol, le propranolol, le métoprolol, le chlorhydrate de prazosine et la réserpine. Comme relaxants musculaires, on peut citer le succinylcholine-chlorure, la danbrolène, la cyclobenzaprine, le méthocarbamol et le diazepam. Les composés pharmaceutiques présents dans les comprimés conformes à l'invention peuvent se présenter sous la forme de leurs sels pharmaceutiquement acceptables ou toute forme polymorphe (racémique, énantiomère,...). Par "sels pharmaceutiquement acceptables", on entend les dérivés des composés décrits dans lesquels le composé pharmaceutiquement actif de base est transformé en son sel basique ou acide, des exemples de sels pharmaceutiquement actifs comprennent notamment les sels d'acides organiques ou minéraux de résidus basiques tels que les amines; les dérivés alcalins ou les sels organiques de résidus acides tels que les acides carboxyliques, et similaires. Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels non toxiques classiques ou les sels d' ammonium quaternaire du composé de base, formés par exemple à partir d'acides inorganiques ou organiques non-toxiques. Par exemple, de tels sels non-toxiques classiques comprennent ceux issus dacides inorganiques tels que chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, sulfonique, sulfamique, phosphorique, nitrique et similaires; et les sels préparés à partir d'acides organiques tels que les acides aminés, acétique, propionique, succinique, glycolique, stéarique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, pamoïque, maléique, hydroxymaléique, phénylacétique, glutamique, benzoïque, salicylique, sulfanilique, 2-acétoxybenzoïque, fumarique, toluènesulfonique, méthanesulfonique, éthane disulfonique, oxalique, isothionique, et similaires. Les sels pharmaceutiquement acceptables de la présente invention peuvent être synthétisés à partir du composé thérapeutique de base qui contient une fraction acide ou basique, par des procédés classiques. De façon générale, ces sels peuvent être préparés par réaction des formes acides ou basiques libres avec une quantité prédéterminée de la base ou de l'acide approprié dans l'eau ou dans un solvant organique ou dans un mélange d'eau et de solvant organique. On préfère généralement des milieux non aqueux. On peut trouver des listes de sels appropriés dans Remington 's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418. L'expression "pharmaceutiquement acceptable" est emplayée ici pour faire référence aux composés, matières, compositions et/ou formes galéniques qui sont, selon l'appréciation médicale, appropriés pour une utilisation au contact de tissus humains ou animaux sans toxicité, irritation, réponse allergique ou autre problème ou complication excessifs, par rapport à un rapport bénéfice/risque raisonnable. Le principe actif mis en _uvre dans les comprimés conformes à l 'invention peut également être une vitamine. Tel qu'utilisé ici, le terme vitamine fait référence à toute substance organique à l'état de trace utile dans l'alimentation. Le terme vitamine inclut, notamment la thiamine, la riboflavine, 1 r acide nicotinique, l'acide pentotènique, la pyridoxine, la biotine, l'acide folique, la vitamine B 12, l'acide lipolque, l'acide ascorbique, la vitamine A, la vitamine D, la vitamine E et la vitamine K. On inclut également sous le terme vitamine leurs coeuzymes. Les coenzymes sont des formes chimiques spécifiques des vitamines. Les coenzymes comprennent les thiamine pyrophosphates (TPP), flavine mononualéotide (FMM), flavine adénine dinucléotive (FAD), Nicotinamide adénine dinucléotide (AND), Nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADP) la coenzyme A (CoA), le pyridoxal phosphate, la biocytine, l'acide tétrahydrofolique, la coeuzyme B 12, la lipoyllysine, le 11-cis-rétinal, et le 1,25-dihydroxycholécalciférol. Le terme vitamine inclut également la choline, la carnitine, et les alpha, beta, et gamma carotènes. Tel qu'utilisé ici, le terme "minéral" fait référence aux substances inorganiques, aux métaux, et similaires nécessaires dans l'alimentation humaine. Ainsi, le terme "minéral" inclut notamment, le calcium, le fer, le zinc, le sélénium, le cuivre, l'iode, le magnésium, le phosphore, le chrome et similaires, et leurs mélanges. Le terme " supplément nutritionnel" tel qu'utilisé ici, signifie une substance qui a un effet nutritionnel appréciable lorsqu'il est administré en petites quantités. Les suppléments nutritionnels comprennent notamment des substances telles que le pollen dabeilles, le son, les germes de blé, le varech, l'huile de foie de morue, le ginseng, et les huiles de poissons, les acides aminés, les protéines et leurs mélanges. Les suppléments nutritionnels peuvent incorporer des vitamines et sels minéraux. Les quantités de principe actif incorporées dans chaque comprimé peuvent être choisies selon des principes connus en pharmacie. Généralement on incorpore une quantité efficace de principe actif. L' agent alcalin et l' agent acide sont choisis parmi ceux qui sont pharmaceutiquement acceptables de telle sorte qu'en présence d'eau ils permettent la libération d'un gaz. L'objectif du mélange effervescent est ici multiple: - libération d'un gaz pharmaceutiquement acceptable facilitant la désagrégation rapide du comprimé au contact de la salive et conférant les propriétés organoloptiques recherchées (masquage de goût, sensation de chatouillement,...) - Induction d'un micro pH buccal favorisant les propriétés organoleptiques recherchées en influençant par exemple la solubilité du principe actif de façon à diminuer sa perception dans la cavité buccale ou en induisant un goût acidulé agréable. Le volume de gaz dégagé est compris entre 2 et 60 cm3 et préférentiellement entre 5 et 40 cm3 Au delà de 60 cm3, le volume induit est trop important et devient désagréable au niveau de la cavité buccale. Cette caractéristique différencie la présente invention des comprimés effervescents classiques destinés à être dissous dans un verre d'eau, pour lesquels le volume de gaz est en général plus important, 100 à 300 cm3 dépendant du format et de la composition du comprimé. L' agent acide est un composé donneur de protons qui peut réagir avec un agent alcalin pour former un gaz qui provoque l' effervescence du liquide dans lequel ce gaz est libéré. L' agent acide peut être constitué par tout acide minéral ou organique, sous forme d'acide libre, d'anhydride d'acide ou de sel d'acide. Selon un mode de réalisation avantageux, l'acide sous forme solide à la température ambiante présente un pH inférieur ou égal à 4,5. Cet acide est choisi dans le groupe comprenant notamment l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide malique, l'acide adipique, l'acide succinique, l'acide lactique, l'acide glycolique, les alpha hydroxy acides, l'acide ascorbique et les acides aminés, ainsi que les sels et dérivés de ces acides. L' agent alcalin est constitué par un composé capable de générer un gaz par réaction avec un composé donneur de proton. Le gaz formé est le dioxyde de carbone, l'oxygène ou le dioxyde de chlore ou tout autre type de gaz biocompatible. Selon un mode de réalisation avantageux, l' agent alcalin est choisi dans le groupe comprenant le carbonate, de potassium, de lithium, de sodium, de calcium, d' ammonium ou le carbonate de L-lysine, le carbonate d'arginine, le carbonate de glycine sodique, les carbonates sodiques d'acides aminés, le perborate de sodium anhydre, le perborate effervescent, le monohydrate de perborate sadique, le percarbonate de sodium, le dichloroisocyanurate de sodium, l'hypochlorite de sodium, l'hypochlorite de calcium, et leurs mélanges. Dans le cadre de la présente invention, on entend par carbonate, indifféremment les carbonates, les sesquicarbonates et les hydrogénocarbonates. Les quantités respectives d' agent acide et d' agent alcalin sont adaptées pour que la réaction entre l' agent alcalin et les protons libérés par l'acide permette la génération d'une quantité suffisante de gaz de façon à obtenir une effervescence satisfaisante. Selon un mode de réalisation avantageux et notamment lorsque le principe actif a un goût désagréable, on met en _uvre un excès d' agent alcalin ou d' agent acide de façon à maintenir autour du principe actif un environnement de pH déterminé, environnement dans lequel le goût du principe actif est atténué. Selon un mode de réalisation avant ageux, l' agent acide et l' agent alcalin sont mis en _uvre dans les granules effervescents sous forme pulvérulente ou granulaire. Ce mélange effervescent peut selon un mode de réalisation avantageux, être complété par un agent déshydratant interne dont le rôle est de stabiliser le produit, notamment vis à vis de la teneur en eau contenue dans le comprimé afin d'éviter un démarrage de réaction d'effervescence au cours de la conservation du produit. Les agents déshydratants internes classiquement utilisés sont le carbonate monosodique, le dicitrate trimagnesien anhydre, ou tout autre, sel pharmaceutiquement compatible, avide d'eau. Cet agent déshydratant peut être introduit directement dans le granulé effervescent, ou bien il peut être ajouté en phase externe aux autres excipients du comprimé par mélange de poudre, ou bien, il peut étre ajouté fois de facon partagée à la fois au granule effervescent et au mélange d'excipients du comprimé. Le liant extrudable à chaud est un liant qui est suf f i samment rigide à la température et à la press ion ambiantes mais qui peut être déformé ou qui peut former une matière semi-liquide sous pression ou à température élevées. Selon un mode de réalisation particulier, ce liant présente une température de fusion ou de ramollissement inférieure à 150 C. Néanmoins, il est possible d'utiliser des liants présentant une température de fusion ou de ramollissement supérieure à 150 C dans la mesure o ils sont utilisés en présence d'un agent plastifiant. Les plastifiants utilisables dans la présente invention peuvent être choisis dans le groupe comprenant notamment les polymères de bas poids moléculaire, les oligomères, les copolymères, les huiles, les petites molécules organiques, les polycls de bas poids moléculaire ayant des groupes hydroxyls aliphatiques, les plastifiants de type ester, les éthers de glycol, le poly(propylène glycol), les polymères multiséquencés, les polymères monoséquencés, le poly(éthylène glycol) de bas poids moléculaire, les plastifiants de type citrate ester, la triacétine, le propylène glycol et la glycérine. Ces plastifiants peuvent également être l'éthylène glycol, le 1,2butylène glycol, le 2,3-butylène glycol, le styrène glycol, le diéthylène glycol, le thriéthylène glycol, le tétraéthylène glycol et d'autres composés de type poly(éthylène glycol), le monopropylène glycol monoisopropyl éther, le propylène glycol monocthyl éther, le sorbitol lactate, le butyl lactate, l'éthylglycolate, le dibutylsébacate, l'acétyltributylaitrate, le triéthyl citrate, l'acéCyl triéthyl citrate, le tributyl citrate et l'allyl glycolate, et leurs mélanges. Il est également possible d'introduire, lorsque cela est nécessaire, un agent antioxydant pharmaceutique 1S compatible choisi dans les groupes des antioxygènes, agents réducteurs ou agent synergiques des antioxygènes. I1 s'agit notamment pour le premier groupe des dérivés de tocophérol, dans le cas des agents réducteurs, de l'acide ascortique, et dans le troisième groupe des acides citrique, tartrique et de la lécithine. Le liant extrudable peut être choisi dans le groupe comprenant notamment la gomme tragacanth, la gélatine, l'amidon, les dérivés cellulosiques tels que la carboxyméthylcellulose sodique, la méthyl cellulose, les dérivés de povidone, les dérivés de l'acide méthacrylique, les acides alginiques et leurs sels, les polyéthylène glycols, la gomme guar, les polysaccharides, le suarostéarate, les poloxamers (PLURONIC F68, PLURONIC F127), le collagène, l'albumine, la gélatine, et leurs mélanges. D'autres liants sont choisis dans le groupe comprennent notamment le propylène glycol, le copolymère polyoxyéthylène-polypropylène, le polyéthylène ester, le polyéthylène sorbitan ester, l'oxyde de polyéthylène et similaires. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, le liant est un polysthylène glycol, ayant de préférence une masse moléculaire de 1000 à 8000 Da. Le liant peut être utilisé sous n'importe quelle forme, notamment sous forme de poudre, de granules, de copeaux, ou à l'état fondu. Selon un mode de réalisation avantageux, la quantité de liant utilisé dans les granules effervescents est inférieure à 60%, de préférence comprise entre 3 et 8% en poids par rapport au poids des granules effervescents. Dans le cas o le principe actif est incorporé dans les granules effervescents, et dans la mesure o le principe actif est sous forme acide, le principe actif peut lui-même faire office de donneur de protons pour générer l 'effervescence en présence de l' agent alcalin. Le principe actif est sous forme de microparticules, de microgranules ou sous forme de particules constituées d'un noyau neutre sur lequel sont déposés les cristaux de principe actif. Dans le cas o le principe actif est enrobé, le polymère d'enrobage est choisi de façon avantageuse dans le groupe comprenant les polymères cellulosiques, les polymères acryliques, les polymères vinyliques, les cires et dérivés et leurs mélanges. Parmi les polymères cellulosiques, on choisira avantageusement l'éthycellulose, l'hydroxypropylcellulose (HPC) et l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), seule ou en mélange, l'acétophLalate de cellulose. Parmi les polymères acryliques, on choisira avantageusement le copolymère amonio-métacrylate (Eudragit RL et RS), le polyacrylate (Eudragit NE) et le polymétacrylate (notamment connu sous l'appellation Eudragit E), Eudragit étant une marque déposée par ROHM & HAAS. Le polymère d'enrobage est présent dans des proportions pouvant aller jusqu'à 50 % en poids, de préférence de 10 % à 35 % en poids par rapport au poids des particules enrobées de principe actif. Selon un autre mode de réalisation avantageux, l'enrobage de masquage de goût est un enrobage entérique. Les comprimés conformes à l 'invention comportent un mélange d'excipients comprenant: - un agent de désintogration, - un agent soluble diluant à propriétés liantes, - un lubrifiant, et - éventuellement un agent déshydratant interne, un agent gonflant, un agent perméabilisant, des édulcorants, des arômes et des colorants. Selon un mode de réalisation avantageux, le ratio excipient / principe actif enrobé ou non est de 0,4 à 6, de préférence de 1 à 4. L' agent de désintogration est choisi dans le groupe comprenant notamment la carboxyméthylcellulose sodique réticulée désignée dans le métier par le terme croscarmellose, la crospovidone, les amidons et dérivés, tels que les amidons modifiés prégélatinisés et le carboxyméthylamidon, les dérivés d'hydroxypropycellulose faiblement substitués, et leurs mélanges. L' agent soluble diluant à propriétés liantes est de préférence constitué par un polyol ayant moins de 13 atomes de carbone et se présentant soit sous la forme du produit directement compressible dont le diamètre moyen des particules est de 100 à 500 m, soit sous la forme d'une poudre dont le diamètre moyen des particules est inférieur à 100 m, ce polyol étant de préférence choisi dans le groupe comprenant le mannitol, le lactitol, l'eryChritol et dérivés, le xylitol, le sorbitol et le maltitol, étant entendu que le sorUitol ne peut pas être utilisé seul et que, dans le cas o l' agent soluble diluant à propriétés liantes serait unique, il est utilisé sous la forme du produit directement compressible alors que, dans le cas o il y aurait au moins deux agents solubles diluants à propriétés liantes, l'un est présent sous la forme directement compressible et l'autre sous la forme poudre, le polyol pouvant être le même, les proportions de polyol directement compressible et de polyol poudre étant de 99/1 à 20/80, de préférence de /20 à 20/80. Les proportions respectives d' agent de désintogration et d' agent soluble retenues pour la constitution de l'excipient sont, par rapport à la masse du comprimé, de 1 à 15 %, de préférence de 2 à 7% en poids pour le premier et de 30 à 85%, de préférence de 40 à 70% en poids pour le second. Le lubrifiant est choisi dans le groupe comprenant notamment le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le stéarylfumarate de sodium, le polyoxyethylèneglycol micronisé (Macrogol 6000 micronisé), la lencine, le talc, le benzoate de sodium et leurs mélanges. La quantité d' agent lutrifiant est de 0,2 à 20 pour mille (poids de l' agent lubrifiant/poids total du comprimé), de prétérence de 5 à 10 pour mille. L' agent lubrifiant peut être réparti au sein de l'excipient; selon un mode de réalisation avantageux, la totalité de l' agent lubrifiant peut être répartie à la surface du comprimé (demande de brevet WO 00/51568). L' agent lubrifiant peut éventuellement être présent dans les granules effervescents. Comme agent perméabilisant on utilise avantageusement un composé choisi dans le groupe comprenant notamment des silices ayant une grande affinité pour les solvants aqueux, telles que la silice précipitée plus connue sous le nom de marque Syloïd, les maltodextrines, les p-cyclodextrines et leurs mélanges. L' agent perméabilisant permet la création d'un réseau hydrophile qui facilite la pénétration de la salive et contribue ainsi à une meilleure désagrégation du comprimé. La proportion d' agent perméabilisant par rapport à la masse du comprimé est de 0% à 10% en poids. L'édulcorant peut être choisi dans le groupe comprenant notamment laspartame, l'acésulLame de potassium, le saccharinate de sodium, la néobespéridine dihydrochalcone, le sucralose, le monosmmonium glycyrrRizinate et leurs mëlanges. Les arômes et colorants sont ceux utilisés habituellement en pharmacie pour la préparation de comprimés. De façon avantageuse, et notamment lorsque le principe actif présente un goût acceptable ou un goût qui est lié à l'environnement de pH, le comprimé comprend: - 2% à 85%, de préférence de 3% à 40%, de granules effervescents contenant un principe actif non enrobé, - 1% à 15%, de préférence de 2% à 7%, d' agent de désintégration, - 0% à 30%, de préférence de 2% à 15%, d' agent déskydratant, - jusqu'à 1,5%, de préférence de 0,25% à 1%, d' agent lubrifiant, - 0 à 10%, de préférence de 0,5% à 5%, d' agent perméabilisant, - O à 3,5%, de préférence de 0,5% à 3%, de colorant - 0 à 3%, de préférence de 0,5% à 2,5%, d'arôme, - agent soluble diluant qsp 100%, le s pourcent age s étant cal culés en poids par rapport au poids total du comprimé. Lorsque le principe actif a un goût très désagréable, il est nocessaire de l'enrober par un enrobage de masquage de goût. Un comprimé qui répond à cette exigence comprend: - 2% à 90%, de préférence de 3% à 40%, de granules effervescents, - 15% à 70%, de préférence de 20% à 50%, de principe actif enrobé, - 1% à 15%, de préférence de 2% à 7%, d' agent de désintogration, - 0% à 30%, de préférence de 2% à 15%, d' agent déskydratant, - jusqu'à 1,5%, de prétérence de 0,25% à 1%, d' agent lubrifiant, - O à 10%, de préférence de 0,5% à 5%, d' agent perméabilisant, - O à 3,5%, de préférence de 0,5% à 3%, de colorant - O à 3%, de préférence de 0,5% à 2,5%, d'arôme, - agent soluble diluant qsp 100%, les pourcentages étant calculés en poids par rapport au poids total du comprimé. Selon un second mode de réalisation particulièrement adapté aux principes actifs présentant un goût très désagréable, le comprimé comprend: - 15% à 70%, de préférence de 20% à 50%, de granules effervescents contenant un principe actif enrobé, - 1% à 15%, de préférence de 2% à 7%, d' agent de désintégration, - 0% à 30%, de préférence de 2% à 15%, d' agent déshydratant, - jusqu'à 1,5%, de préférence de 0,25% à 1%, d' agent lubrifiant, - O à 10%, de préférence de 0,5% à 5%, dagent perméabilisant, - O à 3,5%, de préférence de 0,5% à 3%, de colorant - 0 à 3%, de préférence de 0,5% à 2,5%, d'arôme, - agent soluble diluant qsp 100%, les pourcentages étant calculés en poids par rapport au poids total du comprimé. Les comprimés selon l' invention permettent d'obtenir des temps de délitement dans la bouche, sous l' action de la salive et en l' absence de toute action de mastication, inférieurs à 60 secondes et de préférence inférieurs à 40 secondes. Ce temps de délitement correspond à la durée qui sépare, d'une part, le moment de la mise en place du comprimé dans la bouche au contact de la salive et, d'autre part, le moment de la déglutition de la suspension résultant de la désagrégation sans mastication du comprimé au contact de la salive. Ces comprimés présentent une dureté et une abrasion suffisantes pour résister aux diverses manipulations nécessaires à leur conditionnement et à leur stockage. Ils ont des qualités organoleptiques satisfaisantes. L' invention pourra être encore mieux comprise à l 'aide des exemples qui suivent et qui ne sont pas limitatifs mais relatifs à des modes de réalisation avantageux de l'invention. EXEMPLE 1: Granules effervescents ne contenant pas de principe actif préparés selon un premier mode opératoire: On prépare 10 types de granules effervescents, identifiés respectivement par les lettres A à J dont les compositions sont données ci-après La préparation de ces granules effervescents est réalisée sous aLmosphère contrôlée en humidité, avec séchage éventuel avant mise en _uvre des composants trop humides. Les différents constituants identifiés ci-après, peuvent être préalablement mélangés dans un mélangeur externe ou directement dans l'extrudeuse à chaud. Dans l'extrudeuse à chaud, le mélange est porté à une température au plus égale à environ 120 C à une vitesse et pendant un temps suffisants pour faire fondre ou ramollir le liant. On récupère l'extrudat que l'on coupe ou que l'on broie. Les granules effervescents ainsi préparés sont alors tamisés avec un tamis de 710 microns d'ouverture de mailles, puis stockés dans une atmosphère de faible humidité. 1S Granules A Constituants Quantités (% en poids) NaHCO3 52 Acide citrique 14 Acide tartrique 28 PEG 1000 6 Granules B Constituants Quantités (% en poids) NaHCO3 55 Acide citrique 13,5 Acide tartrique 24 PEG 4000 75 Granules C Constituants Quantités (% en poids) Carbonate de glycine sadique 58 Acide citrique 15 Acide tartrique 21 Pluronic F68 6 Granules D Constituants Quantités (% en poids) NaHCO3 54 Acide citrique 16 Acide tartrique 24 PEG 20000 3 PEG 400 3 Granules E Constituants Quantités (% en poids) NaHCO3 50 Acide citrique 14 Acide tartrique 28 PEG 8000 8 Granules F Constituants Quantités (% en poids) KHCO3 62 Acide fumarique 5 Acide citrique 8 Acide tartrique 18 PEG 6000 7 Granules Constituants Quantities (a en Voids) NaHCO 55 NaRPO, 37,5 Pluronic F127 7,5 Granules B Constituants Quantit6s (a en poids) Na5CO3 54 1Q Acide fumarique 3 Acide malAique 5 Acide clique 13 Acide tartrique 18 PEG 3150 6 Platonic E68 4 Granules I Constituants Quantities (% en poids) Na5CO 56 Acide citrique 37 C4Lyl alcool 4 Staryl (lcool 5 Granules ConGtituantG Quantities (a en poids) Na5CO 51 Acide citrique 34 Xylitol 15 Exemle 2: PrparaL10n de comprimAs corenant des granles effervescents et un princ1pe acLif enrob Oo prApare des granules encobAs de pricipe acLif donL la composiLion centsimale est la suivanLe: Celecoxib 85 Silice prAcipite 1 ELhylcellulose N7 12 ydroxypropylmthylcellulose 2 Ces granules enrobAs de principe actit sonL mis en euve dans des comprims conformes 1'invenLion qui sonL doss 100mg ou 200mg de Celecoxib, et qui prsenLenL la composiLion cenL6simale suivante: Ingrdients Compositioo centsimale granules enrobs de Celecoxib 40 GrarulA effervescent A 10 Mannitol pulvArulent 15 ManiLol granul 15 Crospovidone 8 Silice prcipiL@e 3 AsparLam 1,7 Acesulfam de poLassium 0,9 ArOmes menChe 0,3 Starate de mag6sium 0,05% Les différents ingrédients ci-dessus sont mélangés et le mélange ainsi obtenu est comprimé à l 'aide dune comprimeuse rotative. Le diamètre des comprimés est de 10 mm pour le dosage à 100mg et de 13 mm pour le dosage à 200mg. Les comprimés obtenus sont des comprimés de 294mg pour le dosage à 10Omg et de 588mg pour le dosage à 20Omg. Ils présentent une dureté comprise entre 15 et 50 Newton. Le temps de délitement en bouche est inférieur à 60 secondes. Ce temps de délitement correspond à la durée qui sépare, d'une part, le moment de la mise en place du comprimé dans la bouche au contact de la salive et, d'autre part, le moment de la déglutition de la suspension résultant de la désagrégation sans mastication du comprimé au contact de la salive. La sensation en bouche de ces comprimés est apparue satisfaisante. Exemple 3: Préparation de comprimés comprenant des granules effervescents et un principe actif enrobé On prépare des granules enrobés de principe actif dont la composition centésimale est la suivante: Ondansetron 75 % Silice précipitée 1 % Eudragit E100 24 % Ces granules enrobés de principe actif sont mis en _uvre dans des comprimés conformes à l 'invention qui sont dosés à 4 ou 8 mg d'Ondansetron et qui présentent la composition centésimale suivante: IogrAdients ComposiLion cantdimale Cranules enrobs d'Ondansetron 3 Cranule effervescent A 28 Mannitol pulvArulent 29 ManniLol grarul 29 Crospovidone Silice prAcipite 1 AsparLam 3,6 Ardmes menLbe 0,35 SL6arate de Magnsium 0,05t Les diff6rents ingrdients ci- dessus sont mAlangAs et le mAlange ainsi obtenu esL comprim 1' aide d'une comprimeuse roLaLive. Le diam@Lre de comprims esL de 8mm pour le dosage 4mg et de 10 mm pour le dosage 8mg: Les comprimAs obLenus sonL des comprims de 183mg pour le 2Q dosage 4 mg eL de 366mg our le dosage 8 mg. Ils prdsenLent une duretd compise enLre 15 eL 30 NewLon. e Lemps de dlitemenL dans la bouche esL inf{rieur 6Q secondes. Ce Lemps esL meurd comme dans 1'exemple 2. La sensaLion en bouche de ces comprims esL apparue saLisfaisanLe. Exemple 4: PrAparation de coprimAs coprenant des graules effervescents gui eux m ms coprennent un principe actif non enrobd. On prApare des gracules effervescents prsentant la composition centsimale suivante: Loratadine 7 % Bicarbonate de sodium 54 % Acide citrique, Anhydre 27 % Xylitol 6 % Poloxamer 6% Ces granules effervescents sont préparés comme dans l'exemple 1 excepté que l'on fait comporter au mélange pulvérulent le principe actif. Les granules effervescents comportant un principe actif sont mis en _uvre dans les comprimés conformes à l 'invention qui sont dosés à lOmg de Loratadine et qui présentent la composition centésimale suivante: Granules effervescents contenant de la Loratadine 45 % Mannitol granulé 22 % Mannitol poudre 22 % Croscarmellose 5 % Silice précipitée 2 % Aspartam 3 Arôme orange 0,9% Stéarate de magnésium 0,1% Le mélange ainsi obtenu est comprimé à l 'aide d'une comprimeuse rotative. Le diamètre des comprimés est de 9 mm. Les comprimés obtenus sont des comprimés de 318mg présentant une dureté comprise entre 20 et 50 Newton. Le temps de délitement dans la bouche est inférieur à 60 secondes. Ce temps est mesuré comme dans l'exemple 2. La sensation en bouche de ces comprimés est apparue satisfaisante. Exemple 5: Préparation de comprimés comprenant des granules effervescents qui eux mêmes comprennent un principe actif non enrobé. On prépare des comprimés conformes à l 'invention en utilisant comme granules effervescents les Granules A de l'exemple 1 et comme principe actif du Sildenafil On prépare trois types de comprimés présentant un dosage de Sildenafil de 25mg, 50mg et 100mg qui présentent chacun la formule centésimale suivante: Ingrédients Composition centésimale Sildenafil 14,7 % Granulé effervescent A 23,8 % Mannitol pulvérulent 24 % Mannitol granulé 24 % Crospovidone 7 % Carbonate monosodique 2,4 % Silice précipitée 1,8 % Aspartam 1,3 % Acesulfam de potassium 0,7 % Arômes menthe 0,23 % Stéarate de magnésium 0,07% Le mélange ainsi obtenu est comprimé à l' aide d'une comprimeuse rotative. Le diamètre des comprimés est respectivement de 7 mm pour un dosage de 25mg, 10 mm pour un dosage de 5Omg et pour un dosage de 10Omg. Les comprimés obtenus sont des comprimés de 170mg pour un dosage de 25mg, 340mg pour un dosage de 50mg et 680mg pour un dosage de 10Omg. Ils présentent une dureté comprise entre 15 et 50 Newton. Le temps de délitement dans la bouche est inférieur à 60 secondes. Ce temps est mesuré comme dans l'exemple 2. La sensation en bouche de ces comprimés est apparue satisfaisante. Exemple 6: Préparation de comprimés comprenant des granules effervescents qui eux mémes comprennent du Methylprednisolone enrobé. (dosage: 5mg) On prépare des granules effervescents contenant du Methylprednisolone comme principe actif. Ces granules sont préparés comme dans l'exemple 1, excepté que le methylprednisolone est ajouté au mélange pulvérulent. On obtient ainsi des granules effervescents présentant la composition centésimale suivante: Granules enrobés de methylpreUnisolone 9,825 % Bicarbonate de sodium 45 % Acide citrique, anhydre 35 % Cellulose microcristalline 8,175 % Stéarate de saccharose 2 % Les granules enrobés de Methylprednisolone mis en _uvre dans les granules effervescent s présentent la compos it ion centésimale suivante: Methylgrednisolone 80 % Silice précipitée 4 % Eudragit NE3OD 16 % Les granules effervescents contenant les gracules enrobés de methylprednisolone sont mis en _uvre dans des comprimés conformes à l 'invention dosés à 5 mg de Methylprednisolone et qui présentent la composition centésimale suivante: Ingrédients Composition centésimale Granules effervescents de Methyprednisolone enrobé 50% Mannitol graoulé 20% Mannitol poudre 20% Croscarmellose 4% Silice précipitée 2% Aspartam 3% Arôme orange 0,9% Stéarate de magnésium 0,1% Les différents ingrédients ci-dessus sont mélangés et le mélange ainsi obtenu est comprimé à l' aide d'une comprimeuse rotative. Le diamètre des comprimés est de mm. Les comprimés obtenus sont des comprimés de 20Omg et qui présentent une dureté comprise entre 15 et 40 Newton. Le temps de délitement dans la bouche est inférieur à 60 secondes. Ce temps est mesuré comme dans l'exemple 2. La sensation en bouche de ces comprimés est apparue satisfaisante. Exemple 7: Préparation de comprimés comprenant des granules effervescents qui eux mêmes comprennent du Methylprednisolone enrobé. (dosage: 20mg) On prépare des granules effervescents contenant du Methylpreduisolone comme principe actif. Ces granules sont préparés comme dans l'exemple 1, excepté que le methylpreUnisolone est ajouté au mélange pulvérulent. On obtient ainsi des granules effervescents présentant la composition centésimale suivante: Constituants Composition centésimale Granules enrobés de Méthylprednisolone 29,475 % Bicarbonate de sodium 22,4 % Acide citrique, anhydre 38,125 % Cellulose microcristalline 8 % Stéarate de saccharose 2 % Les granules enrobés de Methylprednisolone mis en _uvre dans les granules effervescents présentent la composition centésimale suivante: Methylprednisolone 80 % Silice précipitée 4 % Eudragit NE30D 16 % Les granules effervescents contenant les granules enrobés de methylprednisolone sont mis en _uvre dans des comprimés conformes à l' invention dosés à 20 mg de Methylpreduisolone et qui présentent la composition centésimale suivante: Granules effervescents de Methypreduisolone enrobé 41,67% Mannitol granulé 24,165% Mannitol poudre 24,165% Croscarmellose 4% Silice précipitée 2% Aspartam 3% Arôme orange 0,9% Stéarate de magnésium 0,1% Les différents ingrédients ci- dessus sont mélangés et le mélange ainsi obtenu est comprimé à l' aide dune comprimeuse rotative. Le diamètre des comprimés est 10 mm. Les comprimés obtenus sont des comprimés de 300mg et présentent une dureté comprise entre 15 et 40 Newton. Le temps de délitement dans la bouche est inférieur à 60 * secondes. Ce temps est mesuré comme dans l'exemple 2. La sensation en bouche de ces comprimés est apparue satisfaisante. REVENDI CATIONS l.Comprimé effervescent orodispersible comprenant: - au moins un principe actif, - un mélange d'excipients comprenant au moins un agent de désintogration, un agent soluble diluant, un agent lubrifiant et éventuellement un agent déshydratant interne, un agent gonflant, un agent perméabilisant, des édulcorants, des arômes et des colorants, - et des granules effervescents à base d'un mélange constitué essentiellement d'un agent acide, d'un liant extrudable à chaud et d'un agent alcalin et éventuellement d'un agent déshydratant et d'un lubrifiant, lesdits granules étant préparés par extrusion à chaud en l' absence d'eau et de solvants, et ledit comprimé se désagrégeant dans la cavité buccale au contact de la salive en moins de 60 secondes et préférentiellement en moins de 40 secondes. 2. Comprimé effervescent orodispersible comprenant: - un mélange d'excipients comprenant au moins un agent de désintégration, un agent soluble diluant, un agent lubrifiant et éventuellement un agent déshydratant interne, un agent gonflant, un agent perméabilisant, des édulcorants, des arômes et des colorants, - et des granules effervescents à base d' au moins un principe actif et d'un mélange constitué d'un agent acide, d'un liant extrudable à chaud et d'un agent alcalin et éventuellement d'un agent déshydratant et d'un lubrifiant, 3s 2823668 lesdits grarules Lant prApards par exLusion chaud en l' absence d'eau et de solvanLs, eL ladiL coprimA se dsagrAgeanL dans la caviL buccale au conLacL de la salive en moins de 60 secodes eL prf@renLiellemenL en moins de 40 GecondeG. 3. Comprim Gelon la revendicaLion 1 ou la revendicaLion 2, caracL@risA par le faiL que le principe acLif esL enrobd l' aide d'un eroboge lui cont6ranL des propridLAs de masquage de go0L, de GLabilisaLion, de gasLo-6sisLance ou de lib6raLion moditide. 4. ComprimA selon 1'une queleonque deG revendicaLionG 1 3 dans lequel le raLio mlange d'excipienLs / principe acLit eGL de 0,4 6, de prdt4rence de 1 4. 5. ComprimA selon l'une quelconque des revendicaLions 1,3 eL 4, caracL{risA par le taiL gu'il co rend: - 2% 90t, de prdt6rence de 340%, de granules etterveGcenLs, - 15% 70t, de prdtArence de 20% 50t, de principe acLit enrob4, - 1% 15%, de prdtArence de 2t 7t, d'agenL de dsinLgraLion, 0% 30t, de prtrence de 2% 15%, d'agenL dsbYdraLanL, - jusqu'A 1,5t, de prAt6rence de 0,25% 1t, d'agenL luEritianL, - 0% 10%, de prdt6rence de o,s, 5%, d'agenL permabiliGanL, -053,5%, de prdtArence de 0, 5% 3%, de coloranL -053t, de prdtArence de 0,5% 2,5t, d'ardme, 36 2823668 - agent soluble diluanL s 100%, les pourcenLages LanL caleulAs en poids ar rapporL poids LoLal do comprim6. 6. Comprim selon 1'une quelconque des revendicaLions 2 4, caracL6ris ar le faiL qu'il comprend: - 2% 85t, de prAf4rence de 3t 40t, de granules effervescenLs conLenanL un principe acLif non enrob@, - 1% 15%, de prfArence de 2% 7%, d'agenL de dsinL6graLion, - 0t 30t, de prfrence de 2t 15t, d'agenL dsbydraLanL, - jusqu'A 1,5%, de prAfrence de 0,25t 1t, d'agenL lubrifianL, - 0t 10t, de prfrence de 0,5% 5%, d'agenL permabilisanL, - 0t 3,5%, de prAfrence de 0,5t 3%, de coloranL - 0% 3%, de prAfrence de 0,5% 2,5%, d'arme, - agenL soluble diluant qs 100%, les pourcenLages ALanL calculs en poids par rapporL au poids LoLal du comprim4. 7. ComprimA selon 1'une quelconque des revendicaLions 2 4, caracL4ris par le faiL qu'il comprend: - 15t 70%, de prAf6rence de 20% 50%, de granules effervescenLs conLenanL un principe acLif enrob@, - 1t 15t, de prfrence de 2t 7t, d'agenL de dsinL6graLion, - 0% 30t, de prfrence de 2% 15t, d'agenL dshydraLanL, - jusqu'à 1,5%, de préférence de 0,25% à 1%, d' agent lutrifiant, - O à 10%, de préférence de 0,5% à 5%, d' agent perméabilisant, - 0 à 3,5%, de préférence de 0,5% à 3%, de colorant, - O à 3%, de préférence de 0,5% à 2,5%, d'arôme, - agent soluble diluant qsp 100%, les pourcentages étant calculés en poids par rapport au