FR 2825087 A1 20021129 FR 0106731 A 20010522 d'oxydation de métaux lourds broyés. Analogues de la Vitamine D L'invention concerne, à titre de produits industriels nouveaux et utiles, des composés bi s aromatiques analogues de la vitamine D. L'invention concerne également leur procédé de préparation et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques. Les composés selon l'invention ont une activité marquée dans les domaines de la prolifération et de la différenciation cellulaire et trouvent des applications plus particulièrement dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques (ou autres) liées à un désordre de la kératinisati on, des affections à compo sante infl ammato ire et/ou immunoallergique et de l'hyperprolifération des tissus d'origine ectodermique (peau, épithéllum...), qu'elle soit bénigne ou maligne. Ces composés peuvent en outre être utilisés pour lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique et traiter les troubles de la cicatrisation. On peut également utiliser les composés selon l'invention dans des compositions cosmétiques pour l'hygiène corporelle et capillaire. La vitamine D est une vitamine essentielle pour la prévention et le traitement des défauts de minéralisation du cartilage (rachitisme), et de l'os (ostéomalacie), et méme de certaines formes d'ostéoporose chez Ie sujet âgé. Mais, il est maintenant admis que ses fonctions s'étendent bien au delà de la régulation du métabolisme osseux et de l'homéostasie calcique. Parmi celles-ci, peuvent eke citées ses actions sur la prolifération et sur la différenciation cellulaire et le contrôle des défenses immunitaires. Leur découverte a ouvert la voie à de nouvelles approches thérapeutiques en derrnatologie, cancérologie, ainsi que dans le domaine des maladies auto-immunes et celui des transplantations d'organes ou de tissus. Un apport thérapeutique efficace s'est longtemps heurté à la toxicité de cette vitamine (hypercalcémie parfois mortelle). Actuellement, des analogues structuraux de la vitamine D sont synthétisés, dont certains ne conservent que les propriétés a29e2re5n0c8a7rices et n'ont pas d'action sur le métabolisme calcique. La demanderesse a déjà proposé dans la demande WO 00/26167(D1) de nouveaux composés s analogues de la vitamine D qui montrent une activité sélective sur la prolifération et sur la différenciation cellulaire sans présenter de caractère hypercalcémiant. Ces composés analogues de la vitamine D sont en particulier plus facilement synthétisables et donc plus économiques par rapport à ce qui était connu antérieurement. lo La Demanderesse vient de découvrir, de manière surprenante, que certains composés non spécifiquement décrits dans la demande WO 00/26167 (D1) mais vérifant la formule générale décrite montrent une activité biologique très supérieure à celle des composés spécifiquement décrits. Cette activité est si forte qu'elle approche l'activité de la Vitamine D naturelle. Ainsi, la présente invention concerne au moins un composé choisi pami les composés suivants: - (4E,6E)-7- {3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)ethyl]-phenyl} -3-ethyl-nona-4,6-dien-3 ol, - (E)-6-[3-(3,4-Bishydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]- 1,1,1 -trifluoro-2-trifluoromethyl-oct S-en-3-yn-2-ol,, - (3E,SE)-6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]1,1,1-trifluoro-2-trifluoromethyl octa-3,5-dien-2-ol, - (E)-6- {3-[2-(3,4Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-phenyl} -1, 1,1 -trifluoro-2 trifluoromethyl-oct-5-en-3 -yn-2-ol, 2s - (3E,5E)-6- {3-[2-(3,4-Bishydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-phenyl} -1, 1,1 -trifluoro-2 trifluoromethylocta-3, 5 -dien-2-ol, ainsi que leurs isomères géométriques et les composés pour lesquels une ou plusieurs des fonctions hydroxyles sont protégées par un groupement protecteur de type C=O)-R, avec R représentant un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical aryle ayant de 6 à 10 atomes de carbone, ou un radical aralkyle ayant de 7 à 11 atomes de carbone, le radical aryle ou le radical aralkyle pouvant être mono ou disubstitué par un groupement hydroxy, par un groupement alkoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, par un atome d'halogène, par une fonction nitro ou par une fonction amino, et leurs mélanges. Par radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone on entend un radical méthyle, éthyle, isopropyle, tertiobutyle ou hexyle. Par radical aryle ayant de 6 à 10 atomes de carbone on entend un radical phényle ou naphtyle. Par radical aralkyle ayant de 7 à 11 atomes de carbone on entend un radical benzyle ou méthyl-naphtyle. Par atome d'halogène on entend un atome de fluor, brome ou chlore. La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés indiqués ci-dessus. Les fgures 1 à 4 représentent des schémas réactionnels qui peuvent étre mis en _uvre pour la préparation des composés selon l'invention. Ainsi le composé de l'exemple 1 peut 8ke obtenu (Figure 1) à partir du dérivé (6) par réaction avec l'ethyllithium à-78 C dans un solvant tel le THF puis déprotection des groupements hydroxyles en présence de fluorure de tékabutytammonium. Le composé (6) peut 8tre obtenu à partir de la 3-bromopropiophénone (1) par une suite de réaction comprenant: - la formation du dérivé (2) par protection de la fonction cétonique sous forme de dioxolanne puis formation de la fonction aldéhydique à partir du lithien correspondant en présence de DMF. - La formation du dérivé (3) par une réaction de type Horner-Emmons enke le dérivé phosphonate (composé A) et le benzaldéhyde (2), puis hydogénation en présence de palladium sur charbon. - La formation du dérivé (4) par réduction des fonctions esters en présence d'hydrure double de lithium et d'aluminium, déprotection de la cétone en présence d'acide para-toluènesulLonique et protection des fonctions alcools sous forme de tert butyldimethylsilyl. - La formation du dérivé (5) par une réaction de type Horner-Emmons avec le phosphonoacétate de kiéthyle puis réduction de la fonction ester en présence d'hydrure double de lithium et d'aluminium et oxydation de la fonction alcool en présence de dioxyde de manganèse. - La formation du dérivé (6) par une réaction de type Horner-Emmons entre le phosphonoacétate de triéthyle et le dérivé aldéhydique (5) ou directement par une s réaction de type Horner-Erumons entre le phosphonocrotonate de triéthyle et le dérivé cétonique (4). Le composé A pouvant êhe préparé à partir de l'anhydride triméllitique selon le schéma réactionnel représenté Figure 4. 0 Les composés des exemples 2 et 4 peuvent 8tre obtenus (Figure 2 et 3) respectivement à partir du dérivé (13) et du dérivé (1S) par déprotection des fonctions alcools en présence de fluorure de tétrabutylammonium. Les composés des exemples 3 et peuvent étre obtenus (Figure 2 et 3) respectivement à partir du dérivé (13) et du dérivé (15) par réduction de la triple liaison en double liaison de i5 configuration trans avec de l'hydrure double de lithium et d'aluminium en présence de méthylate de sodium dans un solvant tel le THF puis déprotection des fonctions alcools en présence de fluorure de tétrabutylammonium. Le composé (13) pouvant être obtenu à partir de la 3-hydroxypropiophenone (7) par une suite de réactions comprenant: - La formation du dérivé (8) par protection du groupement phénol sous forme de tert-butyldiméthylsilyl. - La formation du dérivé (9) par une réaction de type Horner-Emmons avec le phosphonoacétate de triéthyle puis réduction de la fonction ester en présence d'hydrure double de lithium et d'aluminium et oxydation de la fonction alcool en présence de dioxyde de manganèse. - La formation du dérivé (10) par une réaction de type Corey-Fuchs. - La formation du dérivé (11) par déprotection de la fonction phénolique puis réaction de couplage avec le dérivé bromé (composé B) en présence d'hydrure de sodium dans un solvant tel le DMF. - La formation du dérivé (12) par déprotection des groupements beuzoates puis reprotection sous forme de groupements tert-butyldiméthylsilyloxy. s La formation du dérivé (13) par réaction avec le uty lthium puis avec l'hexafluoroacétone. Le composé B pouvant être préparé à partir de l'anhydride triméllitique selon le schéma s réactionnel représenté Figure 4. Le composé (15) pouvant étre obtenu à partir du dérivé (5) par transformation de la fonction aldéhydique en fonction acétylénique (14) selon une réaction de type Corey-Fuchs puis lithiation avec le butyllithium et réaction avec l'hexafluoroacétone. La protection des fonctions hydroxy se fait par une méthode habituelle comme décrite dans la littérature, par exemple par réaction d'un chlorure d'acide de type RCOC1 correspondant dans un solvant tel que le THF ou le Dichlorométhane en présence d'une base telle que la pyridine ou la triéthylarnine. Les composés selon l'invention présentent des propriétés biologiques analogues à celles de la vitamine D, notamment les propriétés de transactivation des éléments de réponse à la vitamine D (VDRE), telles qu'une activité agoniste vis-à-vis de récepteurs de la vitamine D ou de ses dérivés. Par vitamines D ou leurs dérivés on entend par exemple les dérivés de la vitamine D2 ou D3 et en particulier la 1,25-dihydroxyvitamine D3 (calcitriol). Cette activité agoniste vis-à-vis de récepteurs de la vitamine D ou de ses dérivés peut 8tre mise en évidence "in vitro" par des méthodes reconnues dans le domaine de l'étude de la transcription génique (Hansen et al., The Society For Investigative Dermatologie, vol.l, N 1, April 1996). A titre d'exemple, l'activité agoniste VDR peut étre testée sur la lignée cellulaire HeLa, par cotransfection d'un vecteur d'expression du récepteur VDR humain et du plasmide rapporteur p240Hase-CAT. L'activité agoniste peut être caractérisée dans ce système de cotransLection, par la détermination de la dose nécessaire pour atteindre 50 % de l'activité maximale du produit (AC50). Le détail du protocole de ce test ainsi que les résultats obtenus avec les composés selon l'invention, sont décrits dans l'exemple 7 de la présente demande. Les propriétés biologiques analogues à la vitamine D peuvent étre également mesurées par la capacité du produit à inhiber la prolifération des kératinocytes humaines normaux (KHN en culture). Le produit est ajouté à des KHN cultivés dans des conditions favorisant l'état prolifératif. Le produit est laissé au contact des cellules pendant cinq jours. Le nombre de cellules prolifératives est mesuré par incorporation de Bromodeoxyuridine (BRdU) dans l'ADN. Le protocole de ce test ainsi que les résultats obtenus avec les composés selon l' invention, sont décrits dans l'exemple 8 de la présente demande. o Les propriétés blologiques analogues à la vitamine D peuvent être également mesurées par la capacité du produit à induire la différentiation des cellules de leucémie promyélocytaire HL60. Le protocole de ce test ainsi que les résultats obtenus avec les composés selon l'invention, sont décrits dans l'exemple 9 de la présente demande. L'activité agoniste aux récepteurs de la vitamine D des composés de l'invention peut étre également évaluée "in vivo" par induction de la 24-Hydroxylase chez la souris SKH. (Voorbees and al. 1997.108: 513-518). Le protocole de test utilisé ainsi que les résultats obtenus avec les composés selon l'invention, sont décrits dans l'exemple 10 de la présente demande. ' La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés décrits ci dessus. Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de traitement suivants: - des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur l a prolifération tell es que le s acné s vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acué solaire, médicamenteuse ou professionnelle; - des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal); - des affections dermatologiques avec une composante immuco-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, et telles que toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie s respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale; - des proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T. et les proliférations pouvant être induites par les ultra o violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires, ainsi que les lésions précancéreuses cutanées telles que les kératoacanthomes, - des dermatoses immunes telles le lupus érythémateux, les maladies imrnunes bulleuses ou les maladies du collagène, telle la sclérodermie; - des affections dermatologiques ou générales à composante immunologique; - des troubles de la fonction sébacce tels que l'hyperséLorrhée de l'acné ou la séborrhée simple; - des désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V., du vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique, des pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique; - des troubles de la cicatrisation ou des vergetures, - des affections inflammatoires telles que l'arthrite, des affections d'origine virale au niveau cutané ou général, telle que le syndrome de Kaposis; - des troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies; - des états cancéreux ou précancéreux de cancers présentant ou pouvant être induits par des récepteurs de vitamine D, tels que le cancer du sein, la leucémie, les syndromes myélodysplasiques et les lymphomes, les carcinomes des cellules de l'épithéllum malpighien et les cancers gastro-intestinaux, les mélanomes, et l'ostéosarcome; - de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements; - des affections immunitaires, telles que les maladies auto-immunes, le diabète sucré de type 1, la sclérose en plaques, le lupus et les affections de type lupus, l'asthme, la glomérulonéphrite; des dysfonctionnements sélectifs du système immunitaire, telles que le SIDA, du rejet immun; des affections endocriniennes; - des affections caractérisées par une gestion anormale du calcium intracellulaire, des pathologies dans lesquelles le métabolisme calcique est impliqué, telle que l'ischémie musculaire; - des carences en vitamine D et d'autres affections de l'homéostasie des minéraux 0 dans le plasma et les os, tel que le rachitisme, l'ostéomalacie, l'ostéoporose, notamment dans le cas des femmes monopausées, l'ostéodystrophie rénale, ou les troubles de la fonction parathyroïdienne; - des affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension ainsi que le diabète noninsulino dépendant, Dans les domaines thérapeutiques mentionnés ci-dessus, les composés selon l'invention peuvent étre avantageusement employés en combinaison avec des rétinoïdes, avec des corticostéroïdes ou des _strogènes, en association avec des anti-oxydants, avec des x-hydroxy acides, des [3-hydroxy acides ou ot-céto acides ou leurs dérivés, avec des bloqueurs de canaux ioniques, ou encore en association avec d'autres médicaments connus pour interférer avec le système immunitaire (par exemple la cyclosporine, le FK 506, les glucocorticoïdes, les anticorps monoclonaux, les cytokines ou les facteurs de croissance...). Par rétinoides on entend des ligands des récepteurs RAR ou RXR, soit naturels soit synthétiques. Par anti-oxydants on entend par exemple l'o-tocophérol, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux. Par o-hydroxy ou oc-céto acides ou leurs dérivés, on entend par exemple les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique, ascorbique, ainsi que leurs sels, amides ou esters. g Par p-hydroxyacides ou leurs dérivés, on entend par exemple l'acide salicylique ainsi que ses sels, amides ou esters. Par bloqueurs de canaux ioniques on entend par exemple les bloqueurs de canaux potassiques, et en particulier le Minoxidil (2,4-diamino-6-pipéridino-pyrimidine-3oxyde) et ses dérivés. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé tel que défmi ci-dessus. L'administration des composés selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. Par voie entérale, les compositions pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de graoulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,001 g/kg à 1000 lg/kg et de préférence d'environ 0,01 g/kg à 100,ug/kg en poids corporel en 1 à 3 prises. Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base de composés selon l' invention sont de stinées au traitement de la peau et des muqueuses et se pré sentent sous forme d' onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Elles peuvent également se présenter sous forme de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique. Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres. Ces compositions pour la voie topique ou oculaire contiennent au moins un composé selon l'invention à une concentration de prétérence comprise entre O,0001 et 5 % et de prétérence entre 0,001 à 1% par rapport au poids total de la composition. s Les composés selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les effets lo nétastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches, pour prévenir etlou lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique. Dans le domaine cosmétique, les composés selon l'invention peuvent être avantageusement employés en combinaison avec les rétinoïdes, avec des corticostéroïdes, en association avec des anti-oxydants, avec des ochydroxy ou oc-céto acides ou leurs dérivés, ou encore avec des bloqueurs de canaux ioniques. Les différents produits pris en association avec les composés de la présente invention sont tels que définis ci-dessus. ' La présente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé tel que défini ci-dessus. Cette composition cosmétique peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, d'un savon ou d'un shampooing. La concentration en composé selon l 'invention dans les compositions co smétiques peut être comprise entre 0,001 et 3 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques selon l'invention peuvent, en outre, contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs ou des combinaisons de ces additifs et notamment: des agents mouillants; des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azelaïque, l'acide catéque ou l'acide kojique; des émollients; des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée; des agents antisétorrboiques ou antiacnélques, tels que la S carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels et leurs dérivés, ou le péroxyde de s benzoyle; des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines; des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolinones-3; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4-diamino-6pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3méthyl 1,2,4- benzothiadiazine 1,1-dioxyde) et le Phénytoïn (5,4 0 diphényl-imidazolidine 2,4-dione); des agents anti-inflammatoires non stérodiens, des caroténodes et, notamment le,-carotène; des agents antipsoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés et enfin, les acides eTcosa-5,8,11,14- tétraynoque et eicosa-5,8,1 1-trynoïque, leurs esters et les amides. Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs tels que l es esters de l'acide parahydroxybenzo ïque, le s agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des anti-oxydants, tels que l'x-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène. On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, les exemples d'obtention des composés selon l'invention, ainsi que diverses formulations concrètes à base de tels compo sés ainsi que l es exemples des test d' évaluati on de l 'activité biol o gique de s composés selonl'invention. 2s EXEMPLE 1 (4E 6!- 7-3-[2-(3, 4-Bis-hydrOxymethvl-phenvl)-ethyl]-phenvlI -3-ethvlnona-4. 6-dien-3-ol a) 2-(3-Bromo-phenyl)-2-ethyl-[ 1,3]dioxolane 15 g (70 mmol) de 3-bromo-proplophenone sont dissous dans 250 mL de toluene, et 20 mL (350 mmol) d'éthylène glycol sont ajoutés, ainsi que 660 mg (3,5 mmol) d'acide paratoluenesulionique. Le montage est équipé d'un extracteur d'eau de type Dean-Stark, et le milieu réactionnel et porté à reflux pendant 20 h. Après retroidissement, traitement par une solution de bicarbonate de potassium et extraction avec de l'éther éthylique, le produit désiré est pur sans purification, et obtenu sous forme d'huile jaunatre ( m = 17, 8 g; R = 99%). b) 3-(2-Ethyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-benzaldehyde 17,8 g (70 mmol) de 2-(3bromo-phenyl)-2-ethyl-[1,3]dioxolane sont dissous dans 300 mL de THF et le mélange est refroidi à-78 C. 34 mL (85 mmol) d'une solution de butyllithium 2,5 M sont additionnés lentement, et le mélange est agité pendant 30 minutes. 8,1 mL (105 mmol) de DMF sont alors ajoutés, et le milieu est ramené à 0 C, puis traité par une solution saturée o de chlorure d'ammonium. Après extraction avec de l'éther éthylique, l'aldéhyde désiré est obtenu sous forme d'huile janne ( m = 14 g; R =97%). c) 4-(E)-2-[3-(2-Ethyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-phenyl]-vinyl}-phthalate de diméthyle ,3 g (30 mmol) de 4-(diethoxy-phosphorylmethyl)-phthalate de diméthyle sont dissous dans 100 mL de THF anhydre, et le mélange est retroidi à 0 C. 3,4 g (30 mmol) de tert-butylate de potassium sont additionnés par portions, et le milieu est agité pendant 30 minutes. Une solution de 5,6 g (27,3 mmol) de 3-(2-ethyl-[1,3]dioxolan-2-yl)benzaldehyde dans 50 mL de THF est alors additionnée goutte à goutte, et le milieu est agité pendant 2 heures à 0 C. Après le traitement usuel, le résidu est purifie par chromatographie sur colonne de silice (éluant heptane 80 - acétate d'éthyle 20). Une huile jaune est obtenue ( m = 9,6 g; R = 89%). d) 4- {2-[3-(2-Ethyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-phenyl]-ethyl}-phthalate de diméthyle 9,5 g (24 mmol) de 4-{(E)-2-[3-(2-éthyl-[1,3]dioxolan-2-yl)phenyl]-vinyl}-phthalate de diméthyle sont dissous dans un mélange de 120 mL d'acétate d'éthyle et 5 mL de triéthylamine. Le milieu réactionnel est dégasé avec un flux d'azote pendant 10 minutes, puis 1 g de palladium sur charbon 5% est ajouté. Le milieu réactionnel est alors chauffé à 80 C tandis qu'une pression de 4 bars d'hydrogène est appliquée pendant 4 heures. Le milieu est alors filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice. Une huile incolore est obtenue ( m = 7,5 g; R = 80%). e) (4- {2-[3-(2-Ethyl- [1,3]dioxolan-2-yl)-phenyl]-ethyl} -2hydroxymethyl-phenyl)-methanol 2,9 g (75 mmol) d'aluminohydrure de lithium sont suspendus dans 20 mL d'éther éthylique. Une solution de 7,5 g (19 mmol) de 4-{2-[3-(2-éthyl-[1,3]dioxolan-2-yl)phecyl]-ethyl} phthalate de diméthyle dans 100 mL d'éther éthylique est additionnée goutte à goutte. Après minutes d'agitation à température amblante, le milieu réactionnel est traité par addition de 1,5 mL d'eau, 1,5 mL de soude 15% et 4,5 mL d'eau, puis filtré et concentré sous pression réduite. Une huile incolore est obtenue ( m = 6,4 g; R = 99 %). f) 1 - 3 - [2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl] -phenyl} -propan- 1 one 6,4 g (18,7 mmol) de (4-{2-[3-(2-éthyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-phenyl]ethyl}-2-hydroxymethyl o phenyl)-methanol sont dissous dans un mélange de 40 mL d'eau et 40 mL d'acétone. 650 mg d'acide paratoluènesultonique sont ajoutés, et le milieu est agité pendant 5 heures. Après le traitement usuel, le produit désiré est pur sans purification, et obtenu sous forme d'huile incolore ( m = 5,57 g; R = 100 %). g) 1-(3-{2-[3,4-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanylOxymethyl)-phenyl]-ethyl}phenyl)-propan l-one ,5 g (18,5 mmol) de 1-{3-[2-(3,4-bis-hydroxymethylphenyl)-ethyl]-phenyl}-propan-1-one sont dissous dans 50 mL de DMF anhydre, et le mélange est refroidi à 0 C. 6,7 g (45 mmol) de tertbutyldimethylchlorosilane et 3,5 g (52 mmol) d'imidazole sont ajoutés. Le milieu est ramené à température ambiante et agité pendant 2 h. 'Après traitement par une solution saturée de chlorure d'ammonium puis extraction avec de l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont rassemblées, rincées avec de l'eau, séchées et concentrées sous pression réduite. Une huile incolore est obtenue ( m = 9,6 g; R = 99 %). h) (E)-3-(3-{2-[3,4-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloXymethyl)-phenyl]ethyl}-phenyl)-pent 2-encate d'éthyle 11,1 mL (56 mmol) de phosphonoacétate de triéthyle sont dissous dans 100 mL de THF. 2,2 g (55 mmol) d'hydrure de sodium 60% sont alors ajoutés, et le milieu est agité pendant 30 minutes à température ambiante. Une solution de 9,5 g (18 mmol) de 1-(3-{2-[3,4-bis-(tert butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-ethyl}-phenyl)-propan-1-one dans 100 mL de THF est alors additionnée goutte à goutte. Le milieu est agité pendant 6 heures, puis traité avec de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant acétate d'éthyle 10 - heptane 90). Une huile janne est obtenue (m = 5,8 g; R = 56 %). i) (E)-3-(3-{2-[3,4-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]ethyl}-phenyl)-pent 2-en-1-ol 0,75 g (19 mmol) d'aluminohydrure de lithium sont suspendus dans 10 mL d'éther éthylique. Une solution de 5,6 g (9,6 mmol) de (E)-3-(3-{2-[3,4-bis-(tert-butyldimethyl silanyloxymethyl)-phenyl]-ethyl}-phenyl)-pent-2-enoate d'éthyle dans 50 mL d'éther éthylique est additionnée goutte à goutte. Après 20 minutes d'agitation à température o amblante, le milieu réactionnel est traité par addition de 0,75 mL d'eau, 0,75 mL de soude % et 1,5 mL d'eau, puis filtré et concentré sous pression réduite. Une huile incolore est obtenue ( m = 5,26 g; R = 99%). j) (E)-3-(3- {2-[3,4-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]ethyl} -phenyl)-pent 2-enal 2,8 g (5 mmol) de (E)-3-(3-{2-[3,4-bis-(tertbutyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl] ethyl}-phenyl)-pent-2-en-1-ol sont dissous dans 50 mL de dichlorométhane. 4,3 g (50 mmol) de dioxyde de manganese sont additionnés, et le milieu réactionnel est agité pendant 12 heures, puis filtré et concentré sous pression réduite. Le produit désiré est obtenu sous forme d'huile janne (m = 2,8 g; R = 100 %). ' k) (2E,4E)5-(3 - {2-[3,4-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-ethyl} phenyl) hepta-2,4-dienoate d'éthyle 1,3 mL (6,5 mmol) de phosphonoacétate de triéthyle sont dissous dans 20 mL de THF. 260 mg (6,5 mmol) d'hydrure de sodium 60% sont alors ajoutés, et le milieu est agité pendant 30 minutes à température ambiante. Une solution de 2,8 g (5 mmol) (E)-3-(3{2-[3,4-bis-(tert butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-ethyl}-phenyl)pent-2-enal dans 30 mL de THF est alors additionnée goutte à goutte. Le milieu est agité pendant 6 heures, puis traité avec de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant acétate d'éthyle 10 - heptane 90). Une huile jaune est obtenue (m = 2,52 g; R = 81 %). l) (4E,6E)-7- { 3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-phenyl} -3ethyl-nona-4,6-dien-3 ol 1,7 g (2,7 mmol) de (2E,4E)-5-(3-{2-[3,4-bis(terf-butyl-dimethyl-silanyloXymethyl)-phenyl] ethyl}-phenyl)-hepta-2,4dienoate d'éthyle sont dissous dans 120 rnL de THF anhydre, et le mélange est retroidi à-78 C. 13,5 mL (13,5 mmol) d'une solution d'ethyllithium (1, 0 - 1,5 M) est additionnée, et le milieu est agité à cette température pendant 1 heure, puis ramenée à 0 C et traitée avec une solution saturée de chlorure d'ammonium. Le résidu obtenu est dissous dans 50 mL de THF puis 6,5 mL (6,5 mmol) d'une solution de fluorure de tetrabutylammonium est additionnce. Après 30 minutes d'agitation et le traitement usuel, le o résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice. Le produit désiré est obtenu sous forme d'huile incolore ( m = 200 mg; R = 18 %). RMN tH (DMSO): 0,82 (t, 6H, J= 7,5 Hz); 0,89 (t, 3H, J= 7,4 Hz); 1,41-1, 53 (m, 4H); 2,41 (q, 2H, J= 7,4 Hz); 2,83 (s, 4H); 4,01 (s, 1H); 4,41 (t, 2H, J = 8 Hz); 4,45 (t, 2H, J = 8 Hz); 4,94-4,98 (m, 2H); 6,31 (d, 1H, J = 15,0 Hz); 6,46 (d, 1H, J = 11,0 Hz); 7,08-7,29 (m, 7H); is 7,42-7,45 (m, 1H). EXEMPLE 2 (E)-6-[3-(3.4-Bis-hvdroxvmethvl-benzyloxv)-phenFl7-1 1,1-tri71uoro-2trilluoromethyl-oct-5 en-3-vn-2-ol a) 3-(tert-butyl-diméthyl-silanyloxy)benzaldéhyde De manière analogue à l'exemple lg. par réaction de 42,7 g (0,275 mol) de de tert butyldiméthylchlorosilane avec 30,5 g (0,2 mol) de 3-hydroxybenzaldéhyde et (20,4 g, 0,3 mol) d'imidazole. Après purifcation sur colonne de silice (dichlorométhane 20 -heptane 80), une huile jaune est obtenue (m= 55,9 g; R= 95%). b) 1-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-propan-1-ol g (0,21 mol) de 3-(tert-butyl-diméthyl-silanyloxy)-benzaldéhyde sont dissous dans 500 mL d'éther éthylique et le mélange est retroidi à 0 C. 80 mL (0,24 mol) d'une solution de bromure d'éthylmagnésium 3,0 M sont additionnés lentement, et le mélange est agité pendant 5 heures. Après le traitement usuel, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (eluant acétate d'éthyle 20 / heptane 80). Une huile incolore est obtenue (m = 45,8 g; R = 82%). c) 1-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-propan-1-one s De manière analogue à l'exemple lj, par réaction de 45 g (0,17 mol) de 1-[3(tert-butyl dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-propan-1-ol avec (148 g, 1,7 mol) de dioxyde de manganese. Une huile jaune est obtenue ( m = 45 g, R = 100%). d) (E)-3-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-pent-2-enoate d'éthyle o 22,5 mL (113 mmol) de phosphonoacétate de triéthyle sont dissous dans 100 mL de THF. 4,5 g (113 mmol) d'hydrure de sodium 60% sont alors ajoutés, et le milieu est agité pendant 30 minutes à température ambiante. Une solution de 20 g (75,6 mmol) de 3-(tert-butyl-dimethyl silanyloxy)-propan-1-one dans 100 mL de THF est alors additionnée goutte à goutte. Le milieu est agité pendant 6 heures, puis traité avec de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant acétate d'éthyle 10 heptane 90). Une huile janne est obtenue ( m = 7,6 g; R = 30 %). e) (E)-3 -[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl)-pent-2-en- 1 -ol De manière analogue à l'exemple 1 e, par réaction de 7,6 g (23 mmol) de (E)3-[3-(tert-butyl dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-pent-2-enoate d'éthyle avec 1,05 g (25 mmol) d'aluminohydrure de lithium. Une huile incolore est obtenue (m = 6,7 g; R= 100%). f) (E)-3-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl)-pent-2-en-1-al De manière analogue à l'exemple 1 j, par réaction de 6,7 g (23 mmol) de (E)3-[3-(tert-butyl 2s dimethyl-silanyloxy)-phecyl)-pent-2-en-1 -ol avec 10 g (115 mmol) de dioxyde de manganese. Une huile janne est obtenue ( m = 4,7 g; R = 71%). g) tert-Butyl-[3-((E)-4,4-dibromo-1-ethyl-buta-1,3-dienyl)-phenoXy]dimethyl-silane 1,17 g (18 mmol) de poudre de zinc, 4,7 g (18 mmol) de triphecylphosphine et 5,9 g (18 mmol) de tetrabromure de carbone sont agités pendant 45 minutes dans 150 mL de dichlorométhane. Une solution de 2,6 g (9 mmol) (E)-3-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) phenyl)-pent-2en-1-al dans 10 mL de dichlorométhane est additionnée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité pendant 1 heure, puis extrait avec un mélange d'eau et de dichlorométhane. Le résidu est filtré sur une colonne de silice (éluant dichlorométhane). Une huile jaune est obtenue ( m = 3,3 g; R = 83%). h) tert-Butyl- [3 -((E)- 1 -ethyl-but- 1 -en-3 -ynyl)-phenoxy] -dimethylsilane 3,2 g (7,2 mmol) de tert-butyl-[3-((E)-4,4-dibromo-1-ethyl-buta-1, 3-dienyl)-phenoxy] dimethyl-silane sont dissous dans 50 mL et le mélange est retroidi à-78 C. 5,7 mL (14,4 mmol) d'une solution de butyllithium 2, 5 M sont additionnés et le milieu est agité pendant 2 heures, puis est traité par une solution saturée de chlorure d' ammonium. Le résidu est purifié o par chromatographie sur colonne de silice. Une huile jaune est obtenue ( m = 1,0 g; R = 49%) i) 3-((E)-1-Ethyl-but-1-en-3-ynyl)-phenol 1 g (3,5 mmol) de tert-butyl-[3-((E)-1-ethyl-but-1-en-3-ynyl)-phenoxy]dimethyl-silane sont dissous dans 50 mL de THF, et 3,8 mL (3,8 mmol) d'une solution de fluorure de tetrabutylammoniurn 1,0 M sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu est agité pendant 30 minutes, puis traité par une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Une huile janne est obtenue ( m = 690 mg; R= 100 %). j) Benzoate de 2-benzoyloXymethyl-5-[3-((E)-l-ethyl-but-l-en-3-ynyl)phenoXymethyl] benzyle 610 mg (3,5 mmol) 3-((E)-1-éthyl-but-1-en-3-ynyl)-phenol sont dissous dans 80 mL de DMF. mg (3,7 mmol) d'hydrure de sodium sont ajoutés, et le milieu est agité à température amblante. 1,5 g (6,2 mmol) de benzoate de 2-benzoyloxymethyl5-bromomethyl-benzyle sont alors ajoutés, et le milieu est agité pendant 2 heures. Après le traitement usuel et purifcation par chromatographie sur colonne de gel de silice, une huile incolore est obtenue (m = 1,66 g; R = 88 %). k) 1 -(3,4-B i s-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-benzyloxy)-3 -((E)- 1 ethyl-but- 1 -en-3 -ynyl) benzene 1,6 g (3 mmol) de benzoate de 2beuzoyloxymethyl-5-[3-((E)-1-ethyl-but-1-en-3-ynyl) phenoxymethyl]beuzyle sont dissous dans 15 mL d'une solution de carbonate de potassium 2% dans du méthanol. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures, puis traité par une solution saturce de chlorure d'ammonium, et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu est dissous dans 20 mL de DMF anhydre, et 900 mg (6 mmol) de tert butyldiméthylchlorosilane et 450 mg (6,6 mmol) d'imidazole sont ajoutés. Le milieu est agité s pendant 10 heures à température ambiante. Après le traitement usuel, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant heptane 85 acétate d'éthyle 85). Une huile orange est obtenue ( m = 1,16 g; R= 70 %). l) (E)-6- { 3 - [3,4-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-benzylOxy] -phenyl} - 1,1,1 o trifluoro-2-trifluoromethyl-oct-5-en-3-yn-2-ol 1,16 g (2,1 mmol) de 1-(3,4-bis-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-benZyloxy)-3((E)-1-ethyl but-1-en-3-ynyl)-benzene est dissous dans 30 mL de THF anhydre, et le mélange est refroidi à -78 C. 930 I1L (2,3 mmol) d'une solution de butyllithium 2,5 M sont additionnés goutte à goutte, et le milieu est agité pendant 15 minutes. Un flux d'hexafluoroacétone (gaz) est passé dans la solution pendant 10 minutes, et le milieu réactionnel est traité par une solution saturée de chlorure d'ammonium. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant heptane 80 acétate d'éthyle 20). Une huile jaune est obtenue (m = 1,35 g; R = 89%). m) (E)-6- [3 -(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phényl] - l, 1,1 -trifluoro-2-trifluoromethyl oct-5-en-3-yn-2-ol De manière analogue à l'exemple 2 i, par réaction de 350 mg (0,5 mmol) de (E)-6-{3-[3,4-Bis (tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-benzyloxy] -phenyl} - 1,1,1 trifluoro-2-trifluoromethyl oct-5-en-3-yn-2-ol avec 1,2 mL (1,2 mmol) d'une solution de fluorure de tetrabutylammonium 2s 1,0 M. Une huile incolore est obtenue ( m = 210 mg; R = 80 %). RMN H (CDC13): 1,05 (t, 3H, J = 7,4 Hz); 2,72 (q, 2H, J = 7,4 Hz); 4,74 (s, 4H); 5,05 (s, 2H); 5,69 (s, 1H); 6,91-7,01 (m, 3H); 7,24 (m, 1H); 7,37 (s, 2H); 7,42 (s, 1H). EXEMPLE 3 (3E, 5E!-6-3-63, 4-Bis-hvdroxvmethvl-benzvloxvJ-phenvl1-1, 1,1-trifluoro2-trifluoromethvl octa-3, 5-dien-2-ol 2 8 2 5 0 8 7 a) (3E,SE)-6- {3-[3,4-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)beUzyloxy]-phenyl} - 1,1,1 triiEluoro-2-trifluoromethyl-octa-3,5 -dien-2ol mg (3,55 mmol) d'aluminohydrure de lithium sont dissous dans 10 mL de THF anhydre. 385 mg (7,1 mmol) de methylate de sodium sont ajoutés, et le mélange est agité à température ambiante pendant 10 minutes. Une solution de 860 mg (1,2 mmol) de (E)-6-{3-[3,4-bis-(tert butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)benzyloxy]-phenyl} - 1,1,1 -trifluoro-2-trifluoromethyl-oct S-en-3-yn-2ol (décrit à l'exemple 2 1) dans 7 mL de THF est additionnée goutte à goutte. Le milieu est chauffé à reflux pendant 2 heures, puis traité par addition successive de 120,uL 0 d'eau, 120,uL de NaOH 15% et 350 pL d'eau. Après filtration, une épaisse huile jannatre est obtenue ( m = 650 mg; R= 76 %). b) (3E,5E)-6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]- 1,1,1 trifluoro-2 trifluoromethyl-octa-3,5 -dien-2 -ol De manière analogue à l'exemple 2 m, par réaction de 640 mg (0,89 mmol) de (3E,5E)-6-{3 [3,4bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-benzyloxy]-phenyl} -1,1,1 trifluoro-2 trifluoromethyl-octa-3,5-dien-2-ol avec 2,1 mL (2,1 mmol) d'une solution de fluorure de tetrabutylammonium 1,0 M. Une huile incolore est obtenue ( m = 260 mg; R= 60 %). RMN H (DMSO): 1,10 (t, 3H, J= 7,5 Hz); 2,65 (g, 2H, J= 7,4 Hz); 4,55 (t, 4H, J= 5,2 Hz); 5,08-5,17 (m, 4H); 6,05 (d, 1H, J= 15,1 Hz); 6,64 (d, 1H, J = 11,2 Hz); 6,96 (dd, 1H, J1 = 11,2 Hz, J2 = 2 Hz); 7,08-7,51 (m, 6H); 8,27 (s, 1H). EXEMPLE 4 (E)-6-63-2-(3,4-Bis-hydroxvmethvl-phenvl)-ethvl1-phenFll-l.I.l-trifluoro2-triRuOro methvl 2s oct-5-en-3-yn-2-ol a) (E)-1-(3-{2-[3,4-Bis-(tertbutyl-dimethyl-silanyloXymethyl)-phenyl]-ethyl}-phenyl)- 4,4 dibromo- 1 ethyl-buta- 1,3 -diene De manière analogue à l'exemple 2 g, par réaction de 9 g (16,3 mmol) de (E)-3-(3-{2-[3,4-bis (tert-butyl-dimethylsilanyloxymethyl)-phenyll-ethyl}-phenyl)-pent-2-enal (préparé à l'exemple 1 j) avec 2,1 g (32,5 mmol) de poudre de zinc, 8,5 g (32,5 mmol) de triphenylphosphine et 10,8 g (32,5 mmol) de tetrabromure de carbone. Une huile jaune est obtenue ( m = 11,3 g; R = 98%). b) (E)- 1 -(3 - {2- [3,4-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)phenyl] -ethyl} -phenyl)- 1 s ethyl-but-1-en-3-yne De manière analogue à l'exemple 2 h, par réaction de 11,3 g (15,9 mmol) de (E)-1 -(3-{2-[3,4 bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-ethyl}-phenyl)- 4,4dibromo-1-ethyl-buta 1,3-diene avec 12,8 mL (32 mmol) d'une solution de butyllithium 2,5 M. Une huile jaune est obtenue ( m = 8,5 g; R = 97%). c) (E)-6-(3- {2-[3,4-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]ethyl} -phenyl) 1,1,1 -trifluoro-2-trifluoromethyl-oct-5 -en-3 -yn-2-ol De manière analogue à l'exemple 2 1, par réaction de 5 g (9,1 mmol) de (E) -1-(3-{2-[3,4-bis (tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-ethyl} phenyl)- 1 -ethyl-but- 1 -en-3 -yne avec 4 mL (10 mmol) d'une solution de butyllithium 2,5 M et un flux d'hexafluoroacetone. Le produit désiré est obtenu sous la forme d'une huile jaune (m = 3,7 g; R = 57 %). d) (E)-6- {3 -[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-phenyl} - 1,1,1 trifluoro-2 trifluoromethyl-oct-5 -en-3 -yn-2-ol De manière analogue à l'exemple 2 m, par réaction de 1 g (1,4 mmol) de (E)-6-(3-{2-[3,4-bis (tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl] -ethyl} -phenyl)- 1,1,1 trifluoro-2 trifluoromethyl-oct-5-en-3-yn-2-ol avec 3,3 mL (3,3 mmol) d'une solution de fluorure de tetrabutylaromonium 1,0 M. Un solide jaunatre est obtenu ( PF = 123 C; m = 570 mg; R = 84%). 2s RMN 1H (CDCI3) : 1,05 (t, 3H, J = 7,5 Hz); 2,75 (q, 2H, J = 7,5 Hz); 2,92 (s, 4H); 4,69 (s, 4H); 5,67 (s, 1H); 7,05-7,31 (m, 7H). EXEMPLE 5 63E 50-6-3-f2-43. 4-Bis-hvdroxvmethvl-phenvl)-ethvl 7-phenvl l -1. I.1trifluoro-2 trifluoromethvl-octa-3,5-dien-2-ol a) (3E,SE)-6-(3-{2-[3,4Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloXymethyl)-phenyl]-ethyl}-phenyl) 1,1,1 trifluoro-2-trifluoromethyl-octa-3,5 -dien-2-ol De manière analogue à l'exemple 3 a, par réaction de 2,5 g (3,5 mmol) de (E)-6-(3-{2-[3,4 bis(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-ethyl} -phenyl)- 1,1,1 trifluoro-2 trifluoromethyl-oct-S-en-3-yn-2-ol (décrit à l'exemple 4 c) avec 400 mg (10,4 mmol) d'aluminohydrure de lithium et 1,13 g (21 mmol) de methylate de sodium. Une huile jaune est obtenue (m = 1,27 g; R = 51 %). b) (3E,SE)-6- { 3 - [2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl] -phenyl} - 1, 1,1 -trifluoro-2 0 trifluoromethyl-octa-3,5-dien-2-ol De manière analogue à l'exemple 2 m, par réaction de 1,2 g (1,67 mmol) de (3E,SE)-6-(3-{2 [3, 4-bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl] -ethyl} -phenyl)- 1, 1,1 -trifluoro-2 trifluoromethyl-octa-3,5-dien-2-ol avec 4 mL (4 mmol) d'une solution de fluorure de tetrabutylammonium 1,0 M. Un solide blanc est obtenu ( PF = 104 C; m = 715 mg; R = 87 s %) RMN H (DMSO): 1,02 (t, 3H, J = 7,5 Hz); 2,66 (q, 2H, J= 7,5 Hz); 2,93 (s, 4H); 4,71 (s, 2H); 4,72 (s, 2H); 5,79 (d, 1H, J = 15,0 Hz); 6,24 (d, 1H, J = 11,0 Hz); 7,08-7,30 (m, 8H). EXEMPLE 6: EXEMPLES DE FORMULATION 1) VOIE ORALE (a) On prépare la composition suivante sous la forme d'un comprimé de 0,2 g Composé de l'exemple 1 0,005 g Amidon prégélatinisé 0,065 g Cellulose microcristalline 0,075 g Lactose 0,050 g Stéarate de magnésium 0,005 g Pour le traitement de l'ichtyose, on administre à un individu adulte 1 à 3 comprimés par jour pendant 1 à 12 mois selon la gravité du cas traité. (b) On prépare une suspension buvable, destinée à être conditionnée en ampoules de S ml Composé de l'exemple 2 0,050 mg Glycérine 0,500 g Sorbitol à 70 % 0,500 g Saccharinate de sodium 0,010 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g Arôme q.s. Eau purifiée q.s.p 5 ml Pour le traitement de l'acné, on administre à un individu adulte 1 ampoule par jour pendant 1 à 12 mois selon la gravité du cas traité. (c) On prépare la formulation suivante destinée à étre conditionnée en gélules: Composé de l'exemple 4 0,0001 mg Amidon de maïs 0,060 g Lactose q.s.p 0,300g Les gélules utilisces sont constituces de gélatine, d'oxyde de titane et d'un conservateur. Dans le traitement du psoriasis, on administre à un individu adulte, 1 gélule par jour pendant 1 à 12 mois. (d) On prépare la formulation suivante destinée à étre conditionnée en gélules: Composé de l'exemple 5 0,02 mg CycloSporine 0,050 g Amidon de maïs 0,060 g Lactose q.s.p 0,300 g 2 5 L es gélules utili sces so nt constituées de gélatine, d'oxyde de titane et d'un conservateur. Dans le traitement du psoriasis, on administre à un individu adulte, 1 gélule par jour pendant 1 à 12 mois. 2) VOIE TOPIQUE (a) On prépare la crème Eau-dans l'Huile non ionique suivante: Composé de l'exemple 3 0,100 g Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles raffinés, vendu par la Société BDF sous la dénomination "Eucérine anhydre" 39,900 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g Parahydroxybenzoate de propyle0,075 g Eau déminéralisée stérile q.s.p100, 000 g Cette crème est appliquée sur une peau psoriatique 1 à 2 fois par j our pendant 1 à 12 mois. 0 (b) On prépare un gel en réalisant la formulation suivante: Composé de l'exemple 1 0,001 g Erythromycine base 4,000 g Butylhydroxytoluène 0,050 g Hydroxypropylcellulose vendue par la société Hercules sous le nom de "KLUCEL HF" 2,000 g Ethanol (à 95 ) q.s.p100,000 g Ce gel est appliqué sur une peau atteinte de dermatose ou une peau acncique 1 à 3 fois par j our pendant 6 à 12 semaines selon la gravité du cas traité. (c) On prépare une lotion antiséDorrhélque en procédant au mélange des ingrédients suivants: Composé de l'exemple 2 0,030 g Propylène glycol 5, 000 g Butylhydroxytoluène 0,100 g Ethanol(à95 ) q.s.p100,OOOg Cette lotion est appliquée deux fois par jour sur un cuir chevelu sétorrhéique et on constate une amélioration signifcative dans un délai compris entre 2 et 6 semaines. (d) On prépare une composition cosmétique contre les effets néLastes du soleil en procédant au mélange des ingrédients suivants: Composé de l'exemple 21,000 g Benzylidène camphre4,000 g Triglycérides d'acides gras31,000 g Monostéarate de glycérol6,000 g Acide stéarique 2,000 g Alcool cétylique1,200 g Lanoline4,000 g Conservateurs0,300 g Propylène glycol 2,000 g Triéthanolamine 0,500 g 0 Parfum0,400 g Eau déminéralisée q.s.p100,000 g Cette composition est appliquée quotidiennement, elle permet de lutter contre le vieillissement photoinduit. (e) On prépare la crème Huile dans l'Eau non ionique suivante: Composé de l'exemple 3 0,500 g Acide rétinoique0,020 g Alcool cétylique4,000 g Monostéarate de glycérol ' 2,500 g Stéarate de PEG 50 2,500 g Beurre de Karité 9,200 g Propylène glycol 2,000 g ParahydroxyLeuzoate de méthyle 0,075 g Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g Eau déminéralisée stérile q.s. p 100,000 g Cette crème est appliquée sur une peau psoriatique 1 à 2 fois par jour pendant 30 jours pour traitement d'attaque et indéfiniment pour entretien. (f) On prépare un gel topique en procédant au mélange des ingrédients suivants: Composé de l'exemple 4 0,050 g Ethanol43,000 g -tocophérol O, 050 g Polymère carboxyvinylique vendu sous la dénomination "Carbopol 941 " par la société "Goodrich" 0,500 g Triéthanolamine en solution aqueuse à 20 % en poids 3,800 g Eau 9,300 g Propylène glycol qsp100,000 g Ce gel est appliqué dans le traitement de l'acné 1 à 3 fois par jour pendant 6 à 12 semaines 0 selon la gravité du cas traité. (g) On prépare une lotion capillaire anti-chute et pour la repousse des cheveux en procédant au mélange des ingrédients suivants: Composé de l'exemple 30,05 g Composé vendu sous la dénomination "Minoxidil" 1,00 g Propylène glycol 20,00g Ethanol34,92 g Polyéthylèneglycol (masse moléculaire = 400) 40,00 g ButylhydroXyanisole0,01 g Butylhydroxytoluène ' 0,02 g Eau qsp 100,00 g On applique cette lotion 1 à 2 fois par j our pendant 3 mois sur un cuir chevelu ayant subi une chute de cheveu et indéfiniment pour traitement d'entretien. (h) On prépare une crème anti-acncique en procédant au mélange des ingrédients suivants: Composé de l'exemple 5 0,050 g Acide rétinoïque 0, 010 g Mélange de stéarates de glycérol et de polyéthylène glycol (75 moles) vendu sous le nom de "Gelot 64" par la société "GATTEFOSSE" 15,000 g Huile de noyau polyoxyéthylénée à 6 moles d'oxyde d'éthylène vendue sous le nom de "Labrafil M2130 CS" par la société "GATTEFOSSE" 8,000 g PerhydroSqualène 10,000 g Conservateurs qs s Polyéthylèneglycol (masse moléculaire = 400) 8,000 g Sel disodique de l'acide éthylène-diamine tétracétique 0,050 g Eau purifiée qsp 100,000 g Cette crème est appliquée sur une peau atteinte de dermatose ou une peau acrélque 1 à 3 fois 0 par jour pendant 6 à 12 semaines. (i) On prépare une crème huile dans l'eau en réalisant la formulation suivante: Composé de l'exemple 4 0,020 g 17-valérate de bétamethasone 0, 050 g S-carboxyméthyl cystéine 3, 000 g Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous le nom de "Myrj 52" par la société "ATLAS" 4,000 g Monolaurate de sorbitan, polyoxyéthylène à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous le nom de "Tween 20" par la société "ATLAS" 1,800 g Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "Géléol" par la société "GATTEFOSSE" 4,200 g Propylène glycol 10,000 g ButylhydroXyanisole 0,010 g Butylhydroxytoluène 0,020 g Alcool cétostéarylique 6,200 g Conservateurs q.s. Perhydrosqualène 18,000 g Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de i'Miglyol 812" par la société "DYNAMIT NOBEL" 4,000 g TriéthanolaTnine (99 % en poids) 2,500 g Eau q.s.p 100,000 g Cette crème est appliquée 2 fois par j our sur une peau atteinte de dermato se inflarnmato ire pendant 30 j ours. (j) On prépare la crème de type huile dans l'eau suivante: Acide lactique 5,000 g Composé de l'exemple 1 0,020 g Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous le nom de "Myrj 52" par la société "ATLAS" 4,000 g 0 Monolaurate de sortitan, polyoxyéthylène à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous le nom de Tween 20" par la société "ATLAS"............... 1,800 g Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "Geleol" par la société "GATTEFOSSE" 4,200 g Propylène glycol 10,000 g Butylhydroxyanisole 0,010 g Butylhydroxytoluène 0,020 g Alcool cétostéarylique 6,200 g Conservateurs q.s. Perhydrosqualène 18,000 g Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812" par la société "DYNAMIT NOBEE" 4,000 g Eau q.s.p 100,000 g Cette crème est appliquée 1 fois par jour, elle aide à lutter contre le vieillissement qu'il soit photoinduit ou chronologique. (k) On prépare l'onguent anhydre suivant: Composé de l'exemple 1 5,000 g Huile de vaseline 50,00 g butylhydrotoluène 0,050 g vaseline blancheqs 100 g Cet onguent est appliqué 2 fois par jour sur une peau atteinte de dermatose squameuse pendant 30 jours. 3) VOIE INTRALESIONNELLE (a) On prépare la composition suivante: Composé de l'exemple 2 0,002 g o Oléate d'éthyle qs 10 g Dans le traitement du mélanome malin, on injecte la composition à un individu adulte à une * fréquence de 1 à 7 fois par semaine pendant 1 à 12 mois. (b) On prépare la composition suivante: Composé de l'exemple 1 0,050 g Huile d'olive qs 2 g Dans le traitement du carcinome basocellulaire, on injecte la composition à un individu adulte à une fréquence de 1 à 7 fois par semaine pendant 1 à 12 mois. (c) On prépare la composition suivante: Composé de l'exemple 3 0,1 mg Huile de sésame qs 2 g 2s Dans le traitement du carcinome spinocellulaire, on injecte la composition à un individu adulte à une fréquence de 1 à 7 fois par semaine pendant 1 à 12 mois. (d) On prépare la composition suivante: Composé de l'exemple 4 0,001mg Benzoate de méthyle qs 10 g Dans le traitement du carcinome du colon, on inJecte la composition à un individu adulte à une fréquence de 1 à 7 fois par semaine pendant 1 à 12 mois. 4) VOIE INTRAVEINEUSE (a) On prépare l'émulsion lipidique injectable suivante: Composé de l'exemple 4 0,001 mg Huile de soja 10,000 g Phospholipide d'oeuf1,200 g Glycérine2,500 g Eau pour injectable q.s.p100,000 g Dans le traitement du psoriasis, on injecte la composition à un individu adulte à une fréquence de 1 à 7 fois par semaine pendant 1 à 12 mois. (b) On prépare l'émulsion lipidique injectable suivante: Composé de l'exemple 10,010 g Huile de coton10,000 g Lécithine de soja 0,750 g Sorbitol ' 5,000 g DL,o, Tocophérol 0,100 g Eau pour injectable q.s.p 100, 000 g Dans le traitement de l'ichtyose, on injecte la composition à un individu adulte à une 2s fréquence de 1 à 7 fois par semaine pendant 1 à 12 mois. (c) On prépare l'émulsion lipidique injectable suivante: Composé de l'exemple 2 0,001 g Huile de soja 15,000 g Monoglycérides acétylés 10,000 g Pluronic F-108 1,000 g Glycérol 2,500 g Eau pour injectable q.s.p 100, 000 g Dans le traitement de la leucémie, on injecte la composition à un individu adulte à une fréquence de 1 à 7 fois par semaine pendant 1 à 12 mois. (d) On prépare la composition micelle mixte suivante: Composé de l'exemple 2 0,001 g Lécithine 16,930 g Acide glycocholique 8,850 g 0 Eau pour injectable q.s.p 100,000 g Dans le traitement du mélanome malin, on injecte la composition à un individu adulte à une fréquence de 1 à 7 fois par semaine pendant 1 à 12 mois. S (e) On prépare la composition de cyclodextrine suivante: Composé de l'exemple 3 0,lmg cyclodextrine 0,100 g Eau pour injectable q.s.p 10,000 g Dans le traitement du rejet de greffe, on injecte la composition à un individu adulte à une fréquence de 1 à 7 fois par semaine pendant 1 à 12 mois. (f) On prépare la composition de cyclodextrine suivante: Composé de l'exemple 4 0,010 g 2s 2-hydroxypropylcyclodextrine 0,100 g Eau pour injectable q.s.p 10,000 g Dans le traitement du cancer du rein, on injecte la composition à un individu adulte à une fréquence de 1 à 7 fois par semaine pendant 1 à 12 mois. EXEMPLE 7: Exemple de test d'évaluation de l'activité biologique des composés de l'invention: Potentiel de transactivation L'activité agoniste VDR peut étre testée sur la lignée cellulaire HeLa, par cotransfection d'un vecteur d'expression du récepteur VDR humain et du plasmide rapporteur p240Hase-CAT qui contient la région - 1399 à +76 du promoteur de la 24-hydroxylase de rat, clonée en amont de la phase codante du gène de la chloramphénicol-acétyl-transtérase (CAT). 18 heures après cotransfection, le produit test est ajouté dans le milieu. Après 18 heures de traitement, le dosage de l'activité CAT des lysats cellulaires esteffectuée par un test Elisa (Enzyme Linked Immuno Sorbent Essay, test commercialisé par Roche Molecular Biochemicals). L'activité agoniste peut être caractérisée dans ce système de cotranstection, par la détermination de la o dose nécessaire pour atteindre 50 % de l'activité maximale du produit (AC50). Tableau I Composé AC50 nM Exemple 1 39 Exemple 59 de D1 124 Exemple 2 77 Exemple 80 de D1 746 Exemple 3 7 Exemple 92 de D1 79 Exemple 4 16 Exemple 80 de D1 746 Exemple 5 3 Exemple 60 de D1 319 Chaque composé selon l'invention a été comparé au composé structurellement le plus proche protégé dans la demande de brevet WO 00/26167 (D1). Pour faciliter la comparaison, les structures des composés de l'invention et des exemples comparatifs de D1 sont regroupées sur les figures 5 et 6. Les résultats montrent l'activité significativement plus forte des composés s de l'invention par rapport aux composés de D1. Une différence entre deux valeurs d'AC50 est considérée comme significative si elle est au moins d'un facteur 3, prétérentiellement d'un facteur 5 et plus prétérentiellement d'un facteur 10. EXEMPLE 8: Exemple de test d'évaluation de l'activité biologique des composés de o l'invention: Activité sur la prolifération des kératinocytes humains Il est connu que la 1, 25-dihydroxyvitamine D3, appelée calcitriol et correspondant à la vitamine D naturelle inhibe la prolifération des kératinocytes humain en culture. La méthode utilisée est la suivante: Les kératinocytes humains normaux sont ensemencés à basse densité dans une plaque 24 puits. Après 4 heures, les composés à tester sont ajoutés au milieu de culture. Après 5 j ours de culture, la prolifération des kératinocytes est déterminée par incorporation de 5-bromo-2' deoxyuridine (BrdU) dans l'ADN. La quantité de BrdU incorporée est ensuite quantifiée en utilisant le test Elisa (Enzyme Linked Immuno Sorbent Essay, test commercialisé par Roche Molecular Biochemicals). L'effet inhibiteur sur la prolifération des kératinocytes, des composés selon l'invention, et du calcitriol utilisé comme composé de rétérence, est résumé dans le tableau II suivant. La valeur Ic 50 indique la concentration en composé testé pour laquelle le composé inhibe de 50% la prolifération des kératinocytes. 2s Ces ré sultats permettent de mettre en évidence pour les compo sé s sel on l' invention une activité inhibitrice sur la prolifération des kératinocytes dans les mémes gammes de valeur que celle du calcitriol (vitamine D naturelle). Par ailleurs les résultats montrent des différences significatives entre les composés selon l'invention et les composés structurellement les plus proches de D1. Une différence est considérce comme significative entre deux valeurs d'AC50 si elle est au moins d'un facteur 3, prétérentiellement d'un facteur et plus préférentiellement d'un facteur 10. Tableau II inhibition de la Composé proliferation IC 50* (nM) Calcitriol 14 Exemple 1 45 Exemple 59 de D1 1029 Exemple 2 135 > 10000 (non actif) Exemple 80 de D1 s Exemple 3 1 35 1 _ Exemle 92 de D 1 Exemple 4 29 > 10000 (non actif) Exemple 80 de D1 Exemple 5 8 Exemple 60 de D1 1506 * Concentration pour laquel l e on obtient 5 0% d' inhibition de la proliférati on des kératynocytes. EXEMPLE 9: Exemple de test d'évaluation de l'activité bioloaique des composés de l'invention: Activité sur la différentiation des cellules HL60 Le Calcitriol induit la différentiation des cellules de leucémie promyélocytaire (HL60) en monocytes/ macrophages. Cet effet inducteur de différentiation est un marqueur bien caractérisé de l'activité Vitamine D cellulaire. Un des produits antimicrobien le plus important des macrophages, est le peroxyde d'hydrogène, qui peut étre analysé expérimentalement par la réduction du NBT (Nitroblue Tetrazoliunm). La méthode utilisce est la suivante: Les cellules HL60 sont ensemencées dans des plaques 6 puits puis traitées immédiatement avec les composés à tester. Après 4 jours de culture, les cellules sont incubées avec du TPA ester de phorbol et le NBT pendant une courte période et o les cellules différentiées, c.a.d, positives au NBT, sont comptabilisées. L'effet inducteur de la différentiation sur les cellules HL60, des composés selon l'invention ainsi que celui du composé de rétérence le calcitriol est explicité dans le tableau III ci- dessous. Tableau III composé Activation de la differentiation AC 50* (nM) Calcitriol 7 (n= 5) Exemple 1 56 n= Exemple 59 de D1 Exemple 3 (n=2) Exemple 5 (n=2) * Concentration pour laquelle on ob:ient 50% de la réponse maximale d'activation de la différenciation. Ces résultats montrent que les exemples 3 et 5 selon l'invention présentent une activité d' induction de la différentiation sur les cellules HL60 similaire à celle de Calcitriol. EXEMPLE 10: Exemple de test d'évaluation de l'activité biologique des composés de l'invention: Induction "in vivo" de la 24-Hydroxylase chez la souris SKH La 24-Hydroxylase est un enzyme cytochrome P450 qui hydroxyle la 1, 25- dihydroxyvitamine D3 (Calcitriol) en position 24 résultant en un métabolite la lx, 24, 25- trihydroxyvitamin D3. Il a été montré par VoorLees and al. (JID 1997.108: 513-518) que l'expression du géne de la 24-Hydroxylase était induit par le calcitriol dans la peau humaine. Par conséquent, l'activité agoniste aux récepteurs de la vitamine D des composés de l'invention peut être évaluée "in vivo" par induction de la 24Hydroxylase chez la souris SKH:. La méthode utilisée est la suivante: Des souris SKH reçoivent une application topique unique t5 d'un composé à tester en solution dans l'éthanol à des concentrations croissantes. Un volume de 50 1 du produit à tester ou du véhicule seul est appliqué sur le dos des souris à l'aide d'une pipeKe. D'autres souris SKH reçoivent une application topique unique de Calcitriol en solution dans l'éthanol à des concentrations croissantes. Un volume de 50 p1 du produit à tester ou du véhicule seul est appliqué sur le dos des souris à l'aide d'une pipette. 8 heures après l' application topique, le s souri s sont euthanasi é es, la peau traitée e st prélevé e et l'épiderme est séparé du derme. La quantifcation de l'ARNm de la 24-Hydroxylase est réalisée par PCR semi quantitative. Les résultats sont normalisés par rapport à l' expression de l'ARNm de GAPDH et les valeurs pour les différentes concentrations de Calcitriol testées et, pour les différents composés de l"invention testés, sont exprimés en facteur d'induction par rapport au Calcitriol. Les résultats sont résumés dans le tableau IV suivant: Tableau IV: Expression de l'ARNm de la 24-Hydroxylase Composé testé concentration Facteur d'induction % (poids/volume) Versus éthanol Calcitriol 0.0001 6.7 Calcitriol 0.001 10.3 Calcitriol 0.01 20.1 Calcitriol 0.1 26 Ces résultats montrent que le Calcitriol administré en application topique unique induit chez la souris de façon do se - dépendante l'expres si on de l'ARNm de la 24 - hydroxyl ase dans l'épiderme. L'activité blol o gi que des comp osés de l' invention est évaluée par comp arai son entre les facteurs d' inductions obtenus pour les composés de l'invention et les facteurs d' inductions obtenus pour le Calcitriol. Les résultats sont présentés dans le tableau V suivant: o Tableau V Composé testé concentration Induction en % vs % (poids/volume) induction calcitriol testé à 0.01 % Calcitriol 0.01 100 Exemple 1 0.1 108 Exemple 2 0.01 58 Exemple 3 0.001 59 Exemple 4 0.01 89 0.0003 106 Exemple 5 Ainsi, ces résultats montrent que les exemples selon l'invention, présentent une activité comparable ou très supérieure (exemple 3 et 5) à celle du Calcitriol. REVENDICATIONS 1/Composés caractérisés par le fait qu'ils sont pris, seuls ou en mélanges, dans le groupe constitué par: - (4E,6E)-7-{3-[2-(3,4-BishydroXymethyl-phenyl)-ethyl]-phenyl}-3-ethyl-nona-4,6-dien-3 ol, 0 - (E)6-[3 -(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-1, 1,1 -trifluoro-2trifluoromethyl-oct -en-3-yn-2-ol, - (3E,5E)-6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethylbenzyloxy)-phenyl]-1,1,1-trifluOro-2-trifluoromethyl octa-3,5-dien-2-ol, (E)-6-{3-[2-(3,4-Bis-hydroXymethyl-phenyl)-ethyl]-phenyl}-1,1,1trifluoro-2 s trifluoromethyl-oct-5-en-3-yn-2-ol, - (3E,5E)-6- { 3 -[2-(3, 4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-phenyl} -1,1,1 -trifluoro-2 trifluoromethyl-octa-3,5-dien-2-ol, ainsi que leurs isomères géométriques et les composés pour lesquels une ou plusieurs des fonctions hydroxyles sont protégées par un groupement protecteur de type -(C=O)-R, avec R représentant un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical aryle ayant de 6 à 10 atomes de carbone, ou un radical aralkyle ayant de 7 à 1 1 atomes de carbone, le radical aryle ou le radical aralkyle pouvant être mono ou disubstitué par un groupement hydroxy, par un groupement alkoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, par un atome d'hahogène, par une fonction nitro ou par une fonction amino. 2s 2/ Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que le radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone est choisi parmi un radical méthyle, éthyle, isopropyle, tertioDutyle ou hexyle. 3/ Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que le radical aryle ayant de 6 à 10 atomes de carbone est choisi parmi un radical phényle ou naphtyle. 4/ Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que le radical aralkyle ayant de 7 à 11 atomes de carbone est choisi parmi un radical benzyle ou méthyl-napUtyle. S./ Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que l'atome d'halogène est choisi s parmi un atome de fluor, de brome ou de chlore. 6/ Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 à titre de médicament. 7/ Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la o fabrication d'un médicament destiné au traitement: - des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération telles que les acués vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acués secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse S ou professionnelle; - de s ichtyo se s, des états ichtyo siformes, de la mal adie de D arrier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal); - des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de ia prolifération cellulaire, telles que toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et méme le rhumatisme psoriasique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale; - des proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou 2s malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses oral es ou florides, le lymphome T. et les proliférations pouvant être induites par les ultra violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires, ainsi que les lésions précancéreuses cutanées telles que les kératoacanthomes; - des dermatoses immunes telles le lupus érythémateux, les maladies immunes bulleuses ou les maladies du collagène, telle la sclérodermie; - des affections dermatologiques ou générales à composante immunologique; - de s trouble s de la fonction sébacée tel s que l 'hyperséL o rrhée de l' acné ou la séborrhée simple; - des désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V., du vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique, des s pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique; - des troubles de la cicatrisation ou des vergetures, - des affections inflammatoires telles que l'arthrite, des affections d'origine virale au niveau cutané ou général, telle que le syndrome de Kaposis; o - des troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies; - des états cancéreux ou précancéreux de cancers présentant ou pouvant être induits par des récepteurs de vitamine D, tels que le cancer du sein, la leucémie, les syndromes myélodysplasiques et les lymphomes, les carcinomes des cellules de l'épithélium malpighien et les cancers gastro-intestinaux, les mélanomes, et l'ostéosarcome; - de l' alopécie de différentes ori gines, notamment l' alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements; - des affections immunitaires, telles que les maladies auto-immunes, le diabète sucré de type 1, la sclérose en plaques, le lupus et les affections de type lupus, l'asthme, la glomérulonéphrite; des dysfonctionnements sélectifs du système immunitaire, telles que le SIDA, du rejet immun; des affections endocriniennes; - des affections caractérisées par une gestion anormale du calciurn intracellulaire, des pathologies dans lesquelles le métabolisme calcique est impliqué, telle que l'ischémie musculaire; - des carences en vitamine D et d'autres affections de l'homéostasie des minéraux dans le plasma et les os, tel que le rachitisme, l'ostéomalacie, l'ostéoporose, notamment dans le cas des femmes monopausées, l'ostéodystrophie rénale, ou les troubles de la fonction parathyrodienne; - des affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension ainsi que le diabète noninsulino dépendant, 8/Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5. s 9/Composition selon la revendication 8, caractérisce en ce que la concentration en composé(s) selon la revendication 1 est comprise entre 0, 001 % et 5 % en poids par rapport au poids total de la composition. /Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support o cosmétiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que défnis à l'une quelcouque des revendications 1 à 5. 11/Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) est comprise entre 0,001 % et 3 % en poids par rapport au poids total de la composition. 12/1Jtilisation cosmétique d'un composé tel que défini à l'une des revendications 1 à 5 en tant qu'agent pour l'hygiène corporelle ou capillaire.