FR 2827517 A1 20030124 FR 0109811 A 20010723 - 65 mg de RAMEB par ml de solution. SYSTEMES THERAPEUTIQUES BIOADHESIFS A LIBERATION PROLONGEE La présente invention concerne le domaine médical, et en particulier le domaine des infections mucosales. La présente invention concerne plus particulièrement de nouveaux systèmes thérapeutiques bioadhésifs à iibération prolongée utiles pour le traitement des infections mucosales locales, de type mucite et candidose. L'invention concerne également des méthodes pour le traitement de tels symptômes, ainsi que des formes de libération nouvelles permettant d'améliorer leur efficacité. Les systèmes thérapeutiques bioadhésifs de l'invention sont utiiisables pour le traitement curatif ou préventif de ce type de pathologies. La candidose est une pathologie résultant d'une prolifération - locale d'espèces fongiques (Candida). Cette prolifération peut avoir plusieurs origines, et notamment un déséquilibre physico-chimique iocal (modification du pH, etc), lié par exemple à la prise d'antibiotiques, de stérodes ou d'autres traitements physiques (irradiation, chimiothérapie, immunosuppresseurs, etc). L'augmentation des situations d'immunodépression (en relation avec les immunosuppressions consécutives à des chimiothérapies dans le traitement du cancer ou à l'épidémie de SIDA) a été à l'origine d'une recrudescence de candidoses orales et de pathologies parobontales sévères (Hermant et al., 1997, Med. Mal. Infect. 27:715-718). Les candidoses buccales sont couramment détectées même chez les sujets séropositifs pour le HIV apparemment en bonne santé. Elles sont souvent la première manifestation d'une infection HIV. Plus de 90 % des patients avec un SIDA développent une candidose orale (Vasquez, 1999, Pharmacotherapy, 19 (1): 76-87). La prévalence approche les 20 % dans certaines populations, elle augmente avec la diminution du nombre de CD4 (Greenspan & Greenspan, 1996, Lancet 348:729-733). En outre, la candidose est une caractéristique commune de l'infection par le virus d'immunodéficience VIH et du cancer. Les espèces fongiques responsables de ces candidoses sont notamment les Candida tels que C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis ou encore C. krusei. Les signes associés de la candidose sont en particulier une sécheresse de la bouche, des douleurs à l'ingestion, une perte de goût, S des brolures, etc. Une altération de l'état de la cavité buccale a des implications sérieuses sur l'état général du patient. Les infections buccales mal traitées peuvent être à l'origine d'odynophagie et de dysphagie, pouvant interférer avec la parole, la mastication et ia déglutition. De plus, les douleurs provoquéss par ces infections conduisent les patients à réduire leur alimentation; il en résulte une perte de poids, une déshydratation et une mainutrition. La prévention et le traitement des candidoses orales est donc une préoccupation essentielle pour le maintien de la qualité de vie et la prévention des complications plus sévères chez ces patients (Weinert et al., 1996, Amn. Intern. Med. 125: 485-496). La candidose est également une complication fréquente des traitements anticancéreux. En particulier, les traitements de chimiothérapie, les greffes de moelle ou l'irradiation locale sont autant de facteurs favorisant le développement des infections locales de type candidose. Les effets secondaires oraux de la chimiothérapie sont source de morbidité importante en cancérologie. Sur 27 essais cliniques: 14 avec des mucites (945 cas randomisés) et 15 avec des candidoses orales (1164 cas randomisés), l'incidence des mucites est de 50 à 80 % et celle des candidoses est de 30 à 70 % et varie en fonction de la localisation du cancer. Au vu de cette analyse, les traitements partiellement absorbés semblent plus efficaces que ceux qui sont totalement absorbés par le tractus intestinal en ce qui concerne la prophylaxie (Clarkson et al., 2000, Cochrane Database Syst Rev, (2): CD000978). De manière plus générale, un autre facteur favorisant le développement de candidoses est l'altération de l'intégrité de la muqueuse, par exemple par desquamation locale ou diffuse. La mucite est une de ces conditions: il s'agit d'un érythème généralement suivi d'une desquemation locale. L'altération de la muqueuse (notamment buccale) ainsi induite est le stade précoce faisant le lit de l'infection notamment fongique dans le SIDA ou le cancer (chimiothérapie, greffe de moelle, irradiation locale lors de tumeurs de la tête et du cou, etc). Les patients souffrent localement d'une hypofonction salivaire, elle même responsable d'une altération d'hygiène dentaire (Greenspan et al., The Lancet 348 (1996) 729). Actuellement, les infections candidosiques sont traitées en première intention de manière locale, essentiellement par des antifongiques: préparations magistrales, comprimés à sucer, bains de bouche, azolés, polyènes (Greenspan et al., Lancet 348:729-733). Des dérivés azolés sont proposés en deuxième intention, par voie systémique, en cas de candidose oesophagienne (kétoconazole, fluconezole, itraconazole). Ces traitements sont efficaces en prévention mais présentent des risques importants (interactions médicamenteuses, résistance, intolérance).. Ces azolés systémiques sont réservés pour des thérapies courtes dans les candidoses avérées (Kovacs et al, 2000, The New England Journal of Medicine, May 11,1416-1429). Un autre inconvénient de ces traitements réside dans les rechutes fréquemment observées. Ainsi, certaines études montrent 60% de récurrence dans les trois mois suivant le traitement (Imam et al., Amer. J. of Medicine 89 (1990) 142). Si on considère la physiopathologie de la candidose, le Candida albicans mais aussi C. krusei, C. tropicalis et C. glabrata sont les agents responsables de l'infection locale (bouche, oesophage, peau, ongles, vagin). Celle-ci peut être plus ou moins profonde en fonction des défenses de l'hôte. Il s'agit d'une affection cutanéo-muqueuse pouvant se compliquer et devenir systémique. Traiter efficacement localement ou prévenir les candidoses buccales peut éviter les candidoses systémiques et l'apparition de souches résistantes. L'adhésion du champignon à la muqueuse est notamment un élément essentiel de sa pathogénicité. Le temps de résidence d'un produit antifongique dans la cavité buccale peut être un élément essentiel à son efficacité immédiate et à long terme. Les formulations ou compositions décrites ou existantes portent sur des formes à administration systémiques, tant quant à leur forme galénique qu'aux principes actifs utiiisés. La présente invention fournit un système thérapeutique bioadhésif à iibération prolongée, essentielle pour privilégier un temps de présence l0 long sur les lieux de l'infection à l'inverse des formes locales habituelles (bains de bouche, gel, pastilles, comprimés à sucer) qui ont un effet transitoire. A titre d'exemple, un gel buccal pour application locale à base de miconazole est commercialisé par la société Janssencilag (92787 Issy les-Moulineaux, France), sous le nom de Daktarin gel buccal 13 pour le traitement des mycoses de la cavité buccale. Le miconezole est un antifongique appartenant à la classe des imidazolés. Son action s'exerce in situ après application. Etant très peu résorbé, il est bien toléré. La posologie pour le traitement des mycoses buccales chez l'adulte est de 125 mg de miconazole (deux cuillères-mesures) 4 fois par jour en application pendant 7 à 15 jours. La concentration salivaire du miconazole est un bon reflet de l'efficacité du produit. Or elle varie de 5 à 0,4 IJg/ml de minutes à 3 heures suivant l'application du gel. Sa diminution très rapide s'explique par le temps de résidence très court du gel dans la cavité buccale. Par ailleurs, la CMI (concentration minimale inhibitrice) du miconazole vis-à-vis de Candida albicans est comprise entre 1 et 10 ug/ml (Monographie du Daktarin, information médicale du Compendium Suisse des Médicaments). Cette concentration n'est obtenue que durant les temps courts qui suivent l'application du gel. Par conséquent, la couverture antimycosique obtenue avec le gel buccal est médiocre. Des formes bioadhésives et leur procédé de préparation sont décrits dans le brevet EP 0542 824 B1. Elles ont été conçues pour un passage systémique et ne sont pas utilisables pour une action locale. Elles ne permettent pas en effet une dissolution in vitro satisfaisante, critère d'appréciation d'une disponibilité locale. Elles sont donc incompatibles avec la mise en oeuvre d'un principe actif, tel un antifongique pour lequel sont recherchés une action locale et/ou un passage systémique limité. La présente invention vise à surmonter l'ensemble des inconvénients décrits ci-avant en proposant de nouveaux systèmes thérapeutiques bioadhésifs à libération prolongée dans un objectif d'amélioration de ia compliance et de la couverture antimycosique en assurant une solubilisation des principes actifs pour assurer son utilité locale. En effet, les formes à libération prolongée permettent de réduire le nombre de prises, et d'obtenir des taux de principe actif plus stables dans le temps. Dans l'ensemble du texte, on utilisera indifféremment les termes "bioadhésifs" ou "mucoadhésifs", les systèmes thérapeutiques selon l'invention étant plus particulièrement adaptés à l'administration mucosale. De la même façon, le terme "thérapeutique" englobe tant la thérapeutique que la prophylaxie des différentes pathologies évoquées ci dessous et notamment des mucites et candidoses. Les systèmes thérapeutiques bloadhésifs peuvent être sous forme de comprimés, de microsphères ou de nanosphères bloadhésives. La présente invention vise également un procédé de préparation desdits systèmes thérapeutiques bioadhésifs sous forme de comprimés conférant à ces derniers les qualités recherchées pour une utilisation sur tous les types de muqueuses. Plus précisément, les comprimés bioadhésifs et méthodes de I'invention sont adaptées au traitement des mucites et des candidoses dans le cadre de pathologies de sujets immunodéprimés (sujets âgés, mainutris, antibiothérapie, cancer, SIDA, radiothérapie, chimiothérapie, greffe). Ils permettent un usage local privilégié de principe actif insolubles ou peu solubles. Ils permettent également d'associer dans les comprimés plusieurs principes actifs visant à augmenter la compliance et l'acceptabilité du traitement, tels d'autres antifongiques à spectre différent, des analgésiques, des agents de salivation, etc. Les comprimés de l'invention permettent également une réduction des doses et donc des effets secondaires indésirables qui peuvent accompagner 1'usage habituel de tels médicaments. Par ailleurs, I'invention décrit également des compositions particulièrement avantageuses sur le plan clinique car actives sur la base d'une seule (voire deux) prise journalière. Ils visent enfin, par leur nouvelle formulation, à ne pas altérer le goût et l'appétit qui sont des éléments essentiels au maintien du bon état général du patient immunodéprimé. La présente invention apporte ainsi une solution aux inconvénients de l'art antérieur, permettant une prise en charge plus complète et mieux tolérée des infections mucosales et des symptômes associés (couverture continue et non transitoire). Un premier aspect de l'invention concerne un système thérapeutique bioadhésif mucosal à libération prolongée contenant au moins un principe actif, présentant un test de dissolution du principe actif supérieur à 80 % à 8 heures, comprenant des quantités de protéines naturelles représentant au moins 50 % en poids de principe actif et au moins 20 % en poids dudit système thérapeutique bioadhésif, entre 10 et % d'un polymère hydrophile, des excipients de compression pour renforcer la dureté du système thérapeutique bloadhésif, et comprenant entre 4 et 10 % d'un alkylsulfate d'un métal alcalin et optionnellement entre 0,1 % et 1 % d'un sucre monoUydrate. Une forme particulière du système thérapeutique bioadhésif mucosal selon l'invention est un comprimé mucoadhésif. Le rôle essentiel de l'ajout de l'alkylsulfate de métal alcalin est d'une part de permettre la solubilisation d'un principe actif peu soluble ou insoluble et d'autre part de faciliter sa disponibilité locaie: I'agent alkylsulfete de métal alcalin facilite le passage systémique de principe actif S en fonction de sa concentration (Martin-Algarra, 1994, Pharmaceutical Research, (1 1) 7: 1042-1047). Dans la formulation selon la présente invention, par formation de mycelles, il joue un rôle de solubilisant ne facilitant pas l'absorption. Il facilite également le gonflement et permet une libération constante du principe actif sur 8 heures. Les systèmes thérapeutiques bioadhésifs selon l'invention so nt p lus pa rticu lièrement ad aptés à la p révention ou au traitement des infections fongiques buccales, oesophagiennes ou vaginales. Encore plus particulièrement, ils sont adaptés à la prévention ou au traitement des infections candidosiques buccales chez les patients immunodéprimés. Les comprimés de l'invention sont utilisables à titre curatif ou préventif. Par ailleurs, les comprimés de l'invention sont plus particulièrement destinés à une administration buccale mais également adaptée à une autre voie en adaptant la forme galénique. En résumé, les systèmes thérapeutiques bioadhésifs selon I'invention présentent plusieurs propriétés et avantages importants: - une formulation permettant une prise aisée (compatible avec un traitement préventif ou d'entretien), une activité optimale des principes actifs et l'absence de passage systémique; -un ou plusieurs autres principes actifs eVou excipients peuvent être associés au premier principe actif pour assurer une hydratation et une bonne acceptation locale des compositions; - une dose de principe actif bien inférieur à celle utilisée dans les autres formes galéniques existantes permettant la diminution, voire ia suppression des effets indésirables; - des concentrations salivaires de principe actif supérieures à la concentration minimale inKibitrice (CM I) pendant un temps prolongé. Les systèmes thbrapeutiques bioadhésifs selon l'invention contiennent un premier principe actif à une dose unitaire comprise entre 10 et 150 mg par comprimé. Un principe actif préféré lorsque les systèmes thérapeutiques bioadhésifs sont destinés à la prévention et au traitement des infections fongiques est un composé de la famille des azolés à large spectre, choisi de préférence parmi le miconazole, le clotrimazole, le kétoconazole, le fluconazole, I'itraconazole, I'isoconazole, I'econazole, le saperconazole, le genaconarole, le terconazole, le butoconazole, le tioconazole, I'oxiconazole, le bifonazole, le fenticonazole, I'omoconazole, le sertaconazole, le voriconazole et ie suiconazole. il s'agit avantageusement de triezoles, tels que le fluconazole, I'itraconazole ou le saperconazole; ou d'imidazoles, choisis de préférence parmi le miconazole, le clotrimazole et le kétoconazole. Des composés azolés particulièrement préférés au sens de l'i nve ntion sont le m iconazoie, le kétoconazo le et l' itraconazo le. Un composé encore préféré est le miconazole dont la dénomination chimique est (RS)-1-[-2-(2,4-dichlorobenzyloxy)-2-(2,4 dichlorophenyl)-ethyl]-1 Himidazole, présent à la dose de 10 à 150 mg par comprimé, de préférence 25 à 75 mg et encore de préférence 50 mg par comprimé. Les composés azolés sont connus pour agir sur la synthèse d'un constituant de la membrane des champignons: I'erçostérol. Les systèmes thérapeutiques bloadhésifs selon l'invention et contenant sensiblement 50 mg par comprimé assurent une présence continue et prolongée du principe actif supérieure à la CMI sur le site d'action à raison d'une prise par jour ainsi que ies différents avantages décrits ci-avant, dont l'absence de passage systémique. Un autre avantage des systèmes thérapeutiques bioadbésifs comprenant sensiblement 50 mg de miconezole, est l'excellente tolérance du principe actif car la dose utile par jour dans la préparation de 50 mg est dix fois plus faible que la dose usuelle du même produit dans une formulation de référence Daktarin gel buccal (500 mglj), alors que de façon surprenante les concentrations locales sont considérablement accrues (x15) . Un avantage important est la diminution du risque d'acquisition de S résistances des champignons. En effet, I'apparition de résistance à un composé se produit souvent si la concentration locale est inférieure à la CMI permettant à la levure de cro^tre à nouveau. La dose utile dans les comprimés de l'invention permet également de diminuer voir éliminer certains effets indésirables résultat d'un dosage à 500 mg/j, tels des troubles intestinaux (nausées, vomissements, diarrhées), ou des réactions aliergiques. Des élévations de transaminases ont rarement été observées. Les différents avantages des systèmes thérapeutiques bioadhésifs selon l'invention apparaissent clairement dans les exemples décrits ci-après, décrivant essentiellement les formes pharmaceutiques et les résultats cliniques comparatifs. Le composé azolé, du type miconazole, peut étre associé à un autre principe actif choisi par exemple parmi un antifongique à spectre différent, de type polyène, un analgésique, un agent de salivation, un substitut salivaire, un antiseptique, un anti-inflammatoire (corticoTde), la thalidomide, ou un mélange de ceux-ci. Les polyènes ont un mécanisme d'action différent des azolés. Ils se lient aux groupes stérols, principalement ergostérol, présents dans la paroi des champignons et induisent l'apparition de pores et de canaux dans la paroi cellulaire. Ces pores et canaux augmentent fortement ia perméabilité cellulaire et la fuite de petites molécules, conduisant à la mort de la cellule. Compte ten u de leu r mécan isme d 'action, la possib ilité d'associer ce type de composés est généralement considérse dans l'art antérieur comme inefficace car antagoniste. Ainsi, les azolés détruiraient la cible des polyènes, et priveraient ceux-ci de toute activité. Si des études isolées ont été réalisées sur des combinaisons d'antifongiques pour le traitement d'aspergilloses ou de candidoses systémiques ont été décrites, elles n'ont pas abouti à des résultats concluants quant à l'efficacité de telles combinaisons. Par ailleurs, de telles combinaisons n'ont pas été envisagées pour le traitement de candidoses locales, par la voie orale. Ceci constitue l'une des caractéristiques importantes de l'invention, car offre une S facilité d'administration, et surtout, limite les risques d'émergence d'espèces fongiques résistantes. Par ailleurs, la possibilité d'inclure de tels constituants actifs dans une même formulation n'a jamais été décrite ou envisagée dans l'art antérieur. Parmi les polyènes, on utilise préférentiellement dans les compositions de l'invention les polyènes à large spectre, et de préférence les tétraènes. On peut citer plus particulièrement la nystatine, et l'amphotéricine B. On utilise avantageusement dans les systèmes thérapeutiques bioadhésifs de l'invention la nystatine. Les polyènes sont utilisés avantageusement à des doses comprises entre 10 et 100 mg, de préférence entre 20 et 90 mg. A titre illustratif, I'amphotéricine est avantageusement utilisée dans des doses comprises entre 20 et 60 mg. La nystatine est quant à elle utilisse à raison de 10 mg à 100 mg, de préférence 20 mg à 40 mg, encore plus préférentiellement aux environs de 25 mg. Les doses peuvent être préconisées en Unités, sachant que 1 mg correspond à 4400 Unités. Une composition préférée au sens de l'invention comprend de 50 à 400 mg d'un composé imidazolé ou triazolé et de 20 à mg ou 100 000 à 200 000 Unités d'un polyène. Encore plus préférentiellement, le composé azolé est le miconazole et le polyène est la nystati ne. Les compositions de l' invention sont généra lement d esti nses à une ou deux prises journalières. De préférence, les administrations sont effectuées à un rythme permettant la prise quotidienne de doses allant de à 200 mg d'azolé et de 50 000 à 500 000 Unités de polyène (10 à 110 mg). Par ailleurs, pour améliorer l'efficacité du traitement, les systèmes thérapeutiques bloadhésifs de l'invention peuvent comporter en outre un ou plusieurs autres principes actifs. Plus particulièrement, les systèmes thérapeutiques bloadhésifs de l'invention peuvent comprendre un ou plusieurs principes actifs permettant d'assurer une hydratation et une acceptation locale, gage de l'observance dans ce type de traitement. L'emploi de ce type de principe actif est particulièrement avantageux en application aiguë et en traitement d'entretien. Les excipients et autres principes actifs associés peuvent à titre d'exemple être choisis avantageusement parmi un ou plusieurs composés anesthésiques, agent de salivation, antiseptique, anti-inflammatoire, lO thalidomide, antiblotique, substituts salivaires, agent de masquage de goût, seuis ou en combinaisons. L'utiiisation combinée d'un principe actif ayant des propriétés anesthésiques est particulièrement avantageuse dans la mesure o, com me i nd iq ué ci-avant, la cand id ose est souvent accom pag n se de douleurs importantes, notamment lors de l'ingestion. Un anesthésique approprié pour une utilisation dans le cadre de l'invention est par exemple la lidocane ou la tétracane. L'anesthésique est de préférence utilisé à des doses comprises entre 0,1 et 10% en poids du poids total des constituants actifs des compositions de l'invention, encore plus préférentiellement entre 1 et 7%. Une composition type au sens de l'invention comprend environ de 1 à 5% d'anesthésique, par exemple de lidocane. L'utilisation combinée d'un agent facilitant la salivation est également avantageuse pour le traitement de la candidose, qui induit fréquemment une sécheresse de la bouche. Un autre objet particulier de l'invention est donc relatif à un système thérapeutique bioadhésif ou une composition comprenant au moins un composé antifongique et un agent de salivation. Un agent de salivation approprié pour une utilisation dans le cadre de l'invention est par exemple la pilocarpine. La pilocarpine est utilisée actuellement dans le traitement de la xérostomie chez les patients recevant une irradiation dans le cadre de traitements de cancers de la tête et du cou. D'autres agents de salivation sont par exemple le béthanechol. L'agent de salivation est de préférence utilisé à des doses comprises entre 0,1 et 10% en poids du poids total des constituants actifs des compositions de l'invention, encore plus préférentiellement entre 0,1 et %. Une composition type au sens de l'invention comprend environ de 0,5 à 3% d'agent de salivation, par exemple de pilocarpine. Une association particulière de l'invention comprend plus préférentiellement au moins un composé antifongique, un anesthésique et un agent de salivation. Plus préférentiellement, une composition avantageuse de l'invention comprend: - de 25 à 75 mg d'un composé imidazolé ou triazolé, - de 1 à 7% en poids d'un anesthésique, et, - de 0,1 à 5% en poids d'un agent de salivation. Par ailleurs, pour améliorer l'observance du traitement, un agent de masquage de goût peut être utilisé bien qu'à la dose de 50 mg de miconazole, le comprimé bloadhésif se caractérise par une absence de goût désagréable. Cet agent est de préférence dépourvu de sucre pour éviter les complications possibles au niveau buccal et notamment dentaire (caries). Dans un autre mode de réalisation, ies systèmes thérapeutiques bioadhésifs de l'invention comprennent au moins un composé antifongique et un agent de masquage de goût. Ce dernier comprend par exemple des dérivés de type mentholé. L'agent de masquage de goût est avantageusement utilisé en combinaison avec l'anesthésique et l'agent de salivation tels que décrits ci-dessus. D'autre part, comme indiqué ci-avant, I'utilisation combince d'un antiseptique présente en outre des avantages importants, notamment pour des traitements prophylactique ou d'entretien. L'emploi de ce type de composés permet en effet d'assurer une meilleure hygiène orale aux patients atteints d'infections candidosiques. En particulier, I'emploi de ce type d'agent permet de réduire les populations bactériennes présentes dans la cavité orale. Un antiseptique approprié est soit l'alkylsulfete de métal alcalin seul, soit associé à la chlorexidine (O à 5 %), à un antibiotique (la fusafungine à 500 mg par exemple), soit à un antiinflammatoire, soit à un corticode. L'emploi combiné de ces principes actifs symptomatiques confère aux compositions de l'invention des propriétés supplémentaires, et notamment: - une hydratation de la muqueuse et de la bouche - un goût masqué - un confort aux sujets (prise en charge des douleurs) - une meilleure hygiène orale. La présente invention montre ainsi qu'il est possible de combiner dans des compositions actives différents agents ayant des propriétés cornplémentaires, assurant aux patients un traitement plus efficace des infections candidosiques. En particulier, les compositions de l'invention permettent un traitement global de ces pathologies, par opposition aux traitements systémiques précoces ou locaux par les azolés, dont l'efficacité est bonne mais qui peuvent entraner l'apparition de résistances. Les principes actifs utilisés dans le cadre de l'invention peuvent être conditionnés dans un même système thérapeutique bioadhésif homogène ou hétérogène avec deux phases à deux vitesses de libération, ou séparément, selon que l'administration est effectuée simultanément ou de manière espacée dans le temps. Par ailieurs ils peuvent être formulés de différentes manières, selon la nature des composés, et ia posologie. La formulation peut être sous forme de comprimés, homogènes ou bi-couches, ou sous forme de micro ou nanosphères. D'une manière générale, le conditionnement et la formulation sont définis de manière à permettre la compatibilité des produits associés, une fréquence d'administration réduite ou facilitée (une à deux prises par jour), un mode d'administration aisé (forme bioadhésive orale de préférence), un goût masqué si nécessaire, une hydratation locale, une absence de passage systémique et une bonne acceptabilité. Un autre aspect des systèmes thérapeutiques bloadhésifs de l'invention porte sur les excipients et les produits de charge. L'adhésivité est conférée par des protéines naturelies, qui représentent de 50 à 100 % en poids de principe actif. Les types de protéines naturelles utilisables sont ceux décrits dans EP 0542 824. Un exemple particulier est un concentré de protéines de lait titrant au minimum 85 % de protéines comme par exemple le P rosobel L85 o u de préférence le LR8 5 F ou Prom ilk 852A com mercia lisé par Armor Protéines. La concentration relative des protéines naturelles dans un comprimé bioadhésif selon l'invention est de 15 à 50 %, de préférence 20 à 30 %. Les systèmes thérapeutiques bioadhésifs selon l'invention comprennent également les excipients habituels des systèmes bioadhésifs comme il appara'^t dans les exemples ci-après. Une caractéristique particulière des composés de l'invention est qu'ils contiennent entre 3,5 et 10 % d'un alkylsulfate de métal. De façon préférée, celui-ci est choisi dans un groupe comprenant le laurilsulfate de sodium ou le diethyl-sulfosuccinate. De façon encore plus préférée, il s'agit du laurilsulfate de sodium présent à la concentration de 4 à 6 % en poids de l'ensemble du comprimé. La présence dans les comprimés d'une dose supérieure à 3,5 % d'un alkylsulfete de métal alcalin et plus particulièrement de laurilsulfate de sodium permet, comme il est montré dans les exemples ci après, d'augmenter la libération du miconazole à partir du comprimé in vitro, à savoir plus de 80 % à 8 heures contre une impossibilité de dissoudre le principe actif en l'absence d'alkysulfate de métal alcalin y compris dans les temps courts. Cela permet donc d'augmenter la solubilisation de principes actifs peu solubles ou insolubles. Ceci est essentiel à une bonne disponibilité du principe actif localement. Il permet en outre un gonflement supérieur du comprimé, ce qui présente l'avangage d'une libération constante du principe actif dans le site d'action des agents pathogènes. Il est à noter qu'une telle concentration de laurilsulfate de sodium associse au comprimé adhésif est totalement inhabituelle pour un comprimé dans lequel la concentration de ce produit dépasse rarement 3%. Ainsi, dans la présente invention, la fonction solubilisante du laurilsulfate de sodium vis-à-vis d'un principe actif peu soluble a un rôle essentiel pour sa libération in sifu. Les exemples ci-après indiquent une bonne cohérence entre le test de dissolution in vitro et la concentration lO salivaire cumulée au cours du temps mesuré in vivo. Ainsi, la présence de laurilsulfate de sodium à la concentration de 4 à 6 % est un élément essentiel dans la composition du comprimé et dans les qualités du comprimé citées ci-avant: bonne disponibilité, absence de passage systémique, une seule prise par jour, 1 S etc. Le laurilsulfate de sodium à la concentration minimale de 3,5% et de préférence entre 3,5 et 10% a l'avantage également de présenter des propriétés antiseptiques en tant que telles. Il assure donc non seuiement un rôle d'excipient, mais également de principe actif. Les systèmes thérapeutiques bioodhésifs selon l'invention peuvent comprendre enfin entre 0,1% et 1 % d'un sucre monohydrate et de préférence du lactose monohydrate. La présence de lactose n'est a priori pas indispensable en tant que telle dans la mesure o ia concentration en protéines de lait est importante. Néanmoins, la présence de lactose monohydrate résulte d'une modification substantielle d'une étape du procédé de préparation telle que décrite dans le brevet EP 0542 824 B1 qui consiste à éliminer une étape de granulation en présence d'alcool et à le remplacer par un liquide de mouillage composé de lactose dans de l'eau purifiée comme indiquée ci-après. La présente invention porte également sur un procédé de préparation d'un système thérapeutique bloadhésif mucosal à libération contrôlée contenant au moins un principe actif, présentant un pourcentage de dissolution du principe actif supérieure à 80 % en 8 heures, comprenant au moins: - une étape de mélange du principe actif avec des protéines S naturelles, ces dernières représentant entre 50 et 100 % en poids du principe actif, et avec des excipients et produits de charge comprenant au moins un polymère hydrophile et; - une étape de mélange avec un alkylsulfate de métal alcalin à concentration comprise entre 3,5 et 10 % en poids du système thérapeutique bioadhésif, de préférence entre 4 et 6 %. Dans un mode de réalisation, le système thérapeutique biondhésif est un comprimé bioadhésif mucosal à libération prolongée et dont la préparation comprend les étapes suivantes: a) une étape de mélange du principe actif avec des protéines naturelles, ces dernières représentant entre 50 et 100 % en poids du principe actif, et avec des excipients et produits de charge comprenant au moins un polymère hydrophile; b) une étape de mouillage du mélange obtenu en a) avec un liant de type sucre monchydrate ou polycl; c) une étape de séchage du mélange et de calibrage des grains obtenus; d) une étape de mélange des grains obtenus avec un alkylsulfate de métal alcalin à concentration comprise entre 3,5 et 10 % en poids du comprimé, de préférence entre 4 et 6 %. Dans le procédé selon l'invention, le ou les principes actifs, le cas échéant mélangés avec de l'hydroxypropyl-méthyl-cellulose ou métolose (MHPC), subissent un tamisage avec une ouverture de maille entre 0,4 et 1 mm, puis sont mélangés à 50 à 100 % en poids de protéines n aturel les, comme par exemple les protéi nes de la it. La poud re ai nsi obtenue est homogénéisée. Eile subit ensuite une étape de mouillage en une étape de granulation dans laquelle la poudre est mélangée avec une solution de lactose dans de l'eau distillée. Elle est ensuite suivie d'un séchage permettant d'atteindre une humilité résiduelle aux alentours de 3 %. Elle est ensuite suivie d'une étape de granulation avec une ouverture de maille comprise entre 0,5 et 2 mm, d'un séchage et d'un calibrage. Une particularité du liquide de mouillage, lactose dans l'eau, est que la quantité introduite lors de la fabrication des lots n'est pas fixe mais est à déterminer en fonction de l'aspect du grain. Deux possibilités peuvent se présenter: - soit tout le liquide de mouillage est introduit et les phases ultérieures de fabrication d'un comprimé sont réalisées classiquement par addition des excipients comme indiqué dans les exemples de réalisation ci après, - soit tout le liquide de mouillage n'est pas mis en oeuvre et du métolose est ajouté avec les excipients de formulation pour arriver à une concentration finale (entre 0,1 et 1 % et de préférence entre 2 et 4 % du comprimé final). Un schéma type de fabrication est présenté dans la figure 1 illustrant l'exemple 2. Une autre caractéristique essentielle du procédé de préparation des comprimés selon l'invention est l'addition d'un alkylsulfate de métal alcalin à l'étape d) ci-dessus à une concentration comprise entre 3,5 et 10 % en poids du comprimé et de préférence entre 4 et 6 %. Il est de fait ajouté en même temps que les excipients de formulation tel que le talc et le stéarate de magnésium, pour conférer aux comprimés les fonctions décrites ci-dessus, notamment sa vitesse de dissolution. L'invention porte égaiement sur un procédé de préparation d'un système thérapeutique bioadhésif autre que des comprimés, telles des microsphères, dans lequel une étape d'addition d'un alkylsulfate de métal a ca li n est aj outé à la prépa ration da ns les mêmes fou rchettes de concentration que celles décrites ci-dessus. L'alkylsulfete de métal alcalin est préférentiellement le laurilsulfate de sodium ou le diéthyl sulfosuccinate de sodium. La fabrication de lots pilotes décrits dans les exemples ci-après met en oeuvre le laurilsulfate de sodium à ia concentration de 4,5 %. Le procédé de l'invention conduit à des comprimés bioadhésifs, à libération prolongée, particulièrement appropriés pour une S application sur les muqueuses, et plus particulièrement à la muqueuse buccale. Les exemples fournis portent sur des comprimés contenant à titre de principe actif des substances antifongiques pour le traitement des candidoses buccales. L'homme du métier saura parfaitement adapter la fabrication du système thérapeutique bloadhésif avec un autre principe actif pour application à d'autres types de muqueuses eVou à d'autres types de pathologies. On peut citer les aphtes pour les infections buccales, les infections vaginales, I'inflammation, la douleur, la sécheresse, ies nausées et l'infection bactérienne locale. La présente invention porte enfin sur l'utilisation des systèmes thérapeutiques bioadhésifs à libération prolongée comme médicament pour le traitement préventif, curatif ou d'entretien des pathologies des muqueuses. Plus particuiièrement, I'intérêt des systèmes thérapeutiques bioadhésifs selon l'invention est leur utilisation pour prévenir ou traiter des infections à candidose de la muqueuse buccale et le système thérapeutique bioadhésif contient un azolé comme principe actif à la dose de 10 à 150 mg par comprimé et de préférence 25 à 75 mg par comprimé. L'utilisation des systèmes thérapeutiques bioadhésifs peut également porter sur un médicament pour le traitement des aphtes ou de la douleur. L'utilisation des systèmes thérapeutiques bioadhésifs selon l'invention est particulièrement attrayante pour le patient dans la mesure o la iibération prolongée permet une administration unique du système thérapeutique bioadhésif une fois par 24 heures et que celui-ci permet une mobilisation locale du principe actif et un faible passage systémique. Les différents avantages du système thérapeutique bioadhésif et en particulier du comprimé selon l'invention préparé par le procédé décrit ci-avant apparaissent dans les exemples décrits ci-après illustrés des figures. La figure 1 représente un schéma type de fabrication d'un comprimé selon l'invention. La figure 2 représente un test de dissolution in vitro d'un comprimé à deux dosages différents (50 mg et 100 mg) contenant du laurilsulfate de sodium à la concentration de 4,5 %. La figure 3 représente la concentration salivaire moyenne obtenue au cours du temps de miconazole en comparant un comprimé contenant 50 mg de miconazole (triangle noir), un comprimé contenant mg de miconazole (carré blanc) et un gel contenant du miconezole et commercialisé sous la marque Daktarin (ronds blancs). La figure 4 montre la corrélation entre le taux salivaire de miconezole exprimé en,ug/ml et le pourcentage de dissolution in vitro. EXEMPLE 1 - EFFET DU LAURILSULFATE DE SODIUM SUR LE TEST DE DISSOLUTION DU COMPRIME BIOADHESIF: Les caractéristiques de solubilité du miconazole dans une forme adhésive à libération prolongée ont été testées successivement par un test de dissolution dans les conditions de formulation classiques, telles que celles décrites dans EP 0 542 824, dans des conditions modifiées mais sans laurilsulfate puis avec addition de laurilsulfete de sodium au grain primaire dans les conditions de l'exemple 2 ci-après et de ia figure 1. 1.1 Formule sans laurilsulfate de sodium: Le test de dissolution effectué dans de l'eau pure donne, à des temps précoces (1 h et 3 h) des pourcentages de dissolution du miconezole très faibles ( 1.2 Formule sans laurilsulfate de sodium avec channement des conditions de réalisation du test: Compte tenu de l'impossibilité de réaliser le test de dissolution dans l'eau pure et selon les recommandations de l'EMEA (Note for guidance on quality of modified release products), les conditions de réalisation du test de dissolution ont été modifiées afin d'obtenir le test in vitro le plus discriminant. Le test retenu satisfait toujours aux exigences de la Pharmacopée Européenne (Essai de dissolution des formes solides, S Phée Eur 1997, 2.9.3) et se caractérise par un milieu de dissolution contenant 0,05 % de laurilsulfate de sodium. 1.3 Formule contenant du laurilsulfate de sodium: Après ajout de 4,5 % de laurilsulfate de sodium dans le comprimé de miconazole, le test de dissolution donne des résultats satisfaisants pour une forme à libération prolongée. Les résultats comparatifs des tests de dissolution dans les trois formules sont présentés dans le tableau I ci-dessous: TABLEAU l: Temps (h) Miconazole dissous (%) Formule 1.1 Formule 1.2 Formule 1.3 1 ND 52,2 61,1 8 ND 73,1 85, Dans la formule 1.2, le test de dissolution est amélioré par rapport à la formule 1.1 mais permet de conclure que la libération de principe actif est insuffisante pour un médicament à libération prolongée. La formule 1.3 avec laurilsulfate de sodium permet non seulement une libération prolongée du miconazole mais obtient des qualités nouvelles (mouillage, gonflement et solubilisation du principe actif pour des concentrations locales constantes in situ). EXEMPLE 2 - PREPARATION D'UN COMPRIME CONTE NANT 50 MG DE MICONAZOLE: Le schéma de préparation de ce comprimé est présenté dans la figure 1. 50 mg de miconazoie base (ou 100 mg pour un comprimé à 100 mg), sont mélangés à 9,2 mg d'amidon de mas et à 20,5 mg de méthyl-hyd roxy-propyl-cellulose. Le mélange est ensuite homogéncisé par tamisage et 27,43 mg de protéine de lait LR85F sont ajoutés et mélangés au mélange initial. Ce dernier est ensuite mouillé par un mélange de lactose l0 monohydraté (lactose 200 Mesh à raison de 0,39 mg dans de i'eau purifiée). Lors de la fabrication du lot, tout le liquide de mouillage a été introduit, soit 0,39 mg par comprimé de 115 mg, ce qui représente 0,34 % en poids de l'ensemble des constituants. L'étape de mouillage est suivie d'une étape de granulation, de séchage et de calibrage dans les conditions classiques, ce qui permet d'obtenir ce qui est indiqué dans la figure 1 comme grain primaire. A ce grain primaire est ajouté le mélange des excipients: talc, stéarate de magnésium, méthyl-hydroxy-propyl-cellulose, auxquels sont ajoutés après tamisage le laurilsulfete de sodium à la concentration de 4,5%. Le mélange final subit ensuite les phases classiques de compression et de conditionnement du comprimé. La composition d'un comprimé dosé à 50 mg et celle d'un comprimé dosé à 100 mg sont données dans le tableau ci-dessous. TABLEAU Il: Lot dosé à 50 mg Lot dosé à 100 mg % Composition en Composition en mglep mgtop Miconazole base 50,00 100,00 43,50 Méthylhydroxypropylcellulose 20,50 41,00 17,80 Metolose 90SI115000 Protéines de lait LR85F27,4354,86 23,80 Amidon de maïs9,2018,40 8,00 Lactose monohydraté0,39O,78 O,34 (Lactose 200 Mesh) Laurilsulfate de sodium5,1810,35 4,50 Stéarate de magnésium1,322,65 1,15 Talc0,981,96 0,85 Eau purifiéeQSQS TOTAL115,00230,00 100 EXEMPLE 3 - TEST DE DISSOLUTION IN VITRO: Pharmacocinétique du miconazole: La libération du miconazole à partir de sa forme galénique ainsi que le taux de désagrégation du comprimé ont été mesurés in vitro par un test de dissolution. Le test est réalisé dans un appareil à palettes tournant à 60 trs/min, à 37 C dans un milieu adapté suivant les recommandations de la Pharmacopée Européenne. Le miconezole est dosé par la technique HPLC. l0 Les résultats obtenus pour les deux types de comprimés BA001-50 et BA001-100 sont rassemblés dans le tableau lil ci-après. Seuis les pourcentages de miconazole libéré sont exprimés dans ce tableau; en effet, les résultats des pourcentages de désagrégation du comprimé sont tout à fait superposables. TABLEAU lil: Temps (h) miconazole dissous (en %) Comprimé à 50 mg Comprimé à 100 mg 1 h 9,2 + 1,7 7,8 + 0,5 3 h 35,8 + 4,6 30,2 + 1,3 h 61,1 + 6,2 51,5 + 2,0 8 h 85,8+3,5 74,4+ 1,7 Ces études montrent qu'au bout de 8 heures, ia quasitotalité du miconazole est libérée de sa forme galénique pour le comprimé à 50 mg et la libération est constante. Les résultats obtenus avec le comprimé à mg sont du même ordre. Ces temps de iibération sont longs, laissant S envisager In vivo une libération prolongée dans la cavité buccale procurant un effet antifongique prolongé. C'est cette hypothèse qui est vérifiée par l'étude clinique de phase I chez le volontaire sain dans l'exempie 4 ciaprès. Cette étude est réalisée avec les deux dosages en miconazole (50 et mg). Ainsi, en confrontant les temps de libération respectivement obtenus in vitro et les concentrations salivaires minimales souhaitées, un des deux dosages pourra être retenu et son rythme d'administration déduit. EXEMPLE 4- ETUDE DE LA LIBERATION PROLONGEE IN VIVO AVEC LE COMPRIME DE L'INVENTION: Cette étude est réalisée par une cinétique salivaire sur 18 volontaires sains et sur deux dosages en miconazole (50 et 100 mg). La tolérance de cette forme galénique est également évaluée. Les comprimés selon l'invention sont comparés au gel buccal contenant du miconazole. Dans la mesure o ces gels ne résident pas dans la cavité buccale, ils doivent être appliqués plusieurs fois par jour. Les concentrations salivaires maximales de miconazole sont observées immédiatement après l'application, mais le principe actif est rapidement éliminé dans la cavité buccale (Odds, 1981, Clean Raise Rev. 1:231-232). Ainsi, après application de 6,25 g de gel buccal, équivalent à 125 mg de miconazole, les concentrations salivaires varient de 5 à 0,4,ug/ml de 30 min à 3 heures suivant une application. Le rythme d'administration est ainsi de quatre applications par jour. 4.1 Obiectifs de l'étude: À Objectif principal: L'objectif principal de cette étude est de déterminer la cinétique salivaire du miconezole à partir de deux types de comprimés à libération prolongée (LP) à 50 ou 100mg chez les dix-huitvolontaires sains et de les comparer à celle obtenue avec le gel buccal (125 mg de miconazole à libération immédiate) dans les mêmes conditions. À Objectif secondaire: les objectifs secondaires de cette étude sont: - de déterminer la pharmacocinétique sanguine du miconazole à partir de deux types de comprimés à libération prolongée (LP) à 50 ou 100 mg; - d'évaluer la tolérance clinique des comprimés bioadhésifs buccaux de miconazole; - d'apprécier l'acceptabilité et la tolérance du sujet lui-même. 4.2 Schéma de l'étude: Etude monocentrique randomisée en cross-over de phase 1, chez le volontaire sain. Dix huit sujets recevront chacun les 3 types de produits dans un ordre différent avec une période de latence de 8 jours entre chaque administration. Les 3 produits administrés sont le comprimé bioadhésif à mg de miconazole, le comprimé bloadhésif à 100 mg de miconazole, et le gel à libération immédiate à 125 mg de miconazole par dose. Les traitements seront numérotés de 1 à 18. Dans chaque traitement, le produit est étiqueté en aveugle "semaine 1", "semaine2" ou "semaine 3" (comprimé à 50 mg ou 100 mg ou gel). Un dosage salivaire et sanguin du miconazole est effectué avant l'administration du produit. Ensuite un prélèvement salivaire et sanguin est effectué à 30 min. puis à 1 heure et ensuite toutes les heures jusqu'à 12 heures pour la salive ou jusqu'à 4 heures pour le sang avec ensuite un prélèvement sanguin à 8 et 12 heures; pour la salive et pour le sang un prélèvement est effectué à 24 heures. À Prèlevements: - prélèvement salivaire: afin d'éviter des taux anormalement élevés de miconazole, la langue ne doit pas être au contact du comprimé pendant les 10 minutes précédant le prélèvement. De plus, pour les prélèvements ayant lieu 30 minutes après une administration, il faudra prendre soin de laver les lèvres du sujet; 2 ml de salive sont collectés dans un tube borosilicaté sur une période de 2 min (1 min avant et 1 min après le temps donné) dans un tube borosilicaté. Les tubes étiquetés collectés sont conservés à -20 C en attendant d'être analysés. - prélèvement sanguin: les tubes borosilicatés étiquetés collectés sont conservés à - 20 C en attendant d'être analysés. À Modalités d'administration et adhésion des comprimés bioadhésifs: modalités d'administration: le comprimé prélevé dans le flacon unitaire sera prélevé et placé sous la lèvre supérieure dans les foSses canines. Pour ce placement, on utilisera soit les doigts, soit un dispositif à usage unique disponible permettant de centrer le comprimé dans la fosse canine et faciliter son adhésion. - durée d'adhésion: la durée d'adbésion du comprimé est notée. Elle est définie comme le temps au bout duquel le comprimé n'est plus visible dans le vestibule ou sur la gencive avec un contrôle sensitif externe effectué au moment de chaque prélèvement. Les circonstances de la fin de l'adhésion doivent être spécifises (érosion ou détachement du comprimé). En cas de détachement, le temps est noté et le comprimé doit être avalé. Modalités d'administration du gel buccal (selon la notice de Daktarin (3 2 % gel buccal): La posologie est de 2 culilères-mesures fournie avec le tube de gel. Le gel doit être conservé dans la bouche le plus longtemps possible (2 à 3 minutes) avant de l'avaler. L'administration devra se faire à distance des repas ou de prise de boissons ou au moins 10 minutes après. À Examen buccal: Il est effectué au temps 10 h par la même personne que celle qui l'a réalisé avant l'administration du produit. 4.3 Evaluation: a) Critère d'évaluation principal: À Pharmacocinétique salivaire de miconazole: Le dosage de miconazole est effectué en aveugle par une technique de chromatographie liquide haute performance. Les résultats sont exprimés selon les critères habituels de pharmacocinétique (Cmax, Tmax, AUC) et les produits sont comparés. Les résuitats apparaissent dans le tableau IV ci-après. b) Critères secondaires: À Dosage sanguin du miconazole: Le dosage de miconazole est effectué en aveugle par une technique de chromatographie liquide haute performance. Les résultats sont exprimés selon les critères habituels de pharmacocinétique (Cmax, TmaX, AUC) et les produits sont comparés. À Tolérance clinique locale du comprimé bloadhésif: Elle est évaluée par un examen clinique de la muqueuse buccale effectué par le même investigateur 10 heures après l'administration. La tolérance est aussi appréciée, pour chaque produit et le jour de chaque administration, par le volontaire lui-même à l'aide d'un questionnaire (quatre choix possibles: bonne, acceptable, modeste ou désagréable; si désagréable, précisez). À Acceptabilité du comprimé bioadhésif: Le volontaire l'apprécie à l'aide d'un questionnaire, pour chaque produit et le jour de chaque administration (quatre choix possibles: bonne, acceptable, modeste ou désagréable; si désagréable, précision demandée). 4.4 Résultats: a) Concentration salivaire obtenue in vivo: Les résultats des concentrations salivaires obtenues au cours du temps in vivo sont présentés dans la figure 3 et le tableau IV cidessous. s TABLEAU IV: Traitement Cmax max* AUC 0-12 (,ug/ml) (h) (ugl.h/ml) mg de tablette Bioadhésive 39,06+49,29 6 78,62+78,42 mg de tablette Bioadhésive 15,07+16, 21 7 42,97+31,99 Gel 1,61+1,62 4# 3,43+4,14 * = médiane; # correspond à 0,5 heures après la deuxième administration. Ces résultats indiquent que le comprimé dosé à 50 mg présente une concentration salivaire maximum de 15,07 ug/ml alors qu'elle lO est de 1, 61,ug/ml pour le gel buccal. Les trois pics observés dans la figure 3 correspondent aux trois administrations du gel juste après TO, T4 et T9 alors que les comprimés ne sont administrés qu'une seule fois. Il appara^'t donc que la concentration salivaire est très sensiblement supérieure avec les comprimés comparée à celle obtenue avec le gel buccal. Les CMI (concentration minimale inhibitrice) du miconazole sur Candida albicans sont de 1 à 10,ug/ml. En observant ies concentrations salivaires supérieures à 1,ug/ml, on constate que le gel dépasse rarement ce seuil alors que le comprimé bioadhésif à 50 mg est réqulièrement supérieur à ce seuil (16 sujets sur 18 contre 0 avec le gel). Le temps moyen journalier pendant lequel le comprimé adbésif à 50 mg présente des taux salivaires supérieurs à 1 g/ml est de 7,22 heures (versus 0,61 heures pour ie gel). Cela sign ifie une concentration assu rant localement u ne pression suffisante sur les éventuels germes et donc un risque d'apparition de souches résistantes moindre. b) Autres résultats: Le temps moyen d'adhésion des comprimés est de 15 heures * pour les comprimés à 50 et à 100 mg. La concentration sanguine moyenne est de 0,035 ug/ml pour le gel, versus 0,020,ug/ml pour le comprimé à 50 mg et 0,013,ug/ml pour le comprimé à 100 mg. La tolérance locale et générale est bonne, les comprimés adhésifs sont préférés dans 17 cas sur 18 (contre 1 sur 18 pour le gel). Le goût s'est avéré un critère particulièrement noté dans un questionnaire spontané pour le gel (13 cas sur 18 signalent un mauvais goût, contre 2/18 pour le comprimé à 100 mg et 1/18 pour ie comprimé à mg) . EXEMPLE 5 - CORRELATION IN VITRO I IN VIVO: l 5 La figure 4 représente les taux salivaires cumulés de miconazole (, ug/ml), en fonction du test de dissolution in vitro effectué sur 8 heures. Le test de dissolution in vitro est exprimé en abscisse sous la forme du rapport du pourcentage de miconazole dissous par rapport au pourcentage de miconezole dans le comprimé. Cette figure indique clairement que tout ce qui est libéré du comprimé se retrouve dans la salive. La déglutition est considérée comme constante et le passage systémique est nul. Dans la deuxième partie de la courbe dans laquelle la pente augmente, on dose plus de miconazole dans la salive que ce qui est libéré du comprimé. Ce résultat est particulièrement important. En effet, I'hypothèse la plus vraisemblable qui puisse être faite au vu de ces résultats et compte tenu de l'absence de passage systémique, est celle d'un relargage de principe actif à partir de la muqueuse buccale. Ainsi, dans la première phase, il y aurait une déglutition avec perte de principe actif, associée à un stockage de principe actif dans la muqueuse buccale. Ce stockage s'explique par un équilibre du principe actif dans les mycelles formes par ie laurdsul1e, qui peut ensuTe prAcipTer et se coMer sur la muqueuse es1 om muA su r mesum que saUve est sAcrAte. Ast s comphmAs de la psente lnvenNon ont lvantage non seulement qu'aucun passage systAmique n'est obse6 mais qu'en us muqueuse bu=e it oce de seir de pAnce a Cecl expque qune pse par 24 heus de 50 mg de prce aif e de gon surpnante ement susante alom que gel buccal Daktadn est admi quidnnement 500 mg4. gNCLUSION: La prAsente invenDon urn# alosl un procAdA de pparaton et des compEmAs bio-adhAsi bAtion pnge qui permeMent Padminin dn pUnce a min une p par heu_, mon dn dosage ps de O indeur la rme ganue de rence propose auJourdul. En out, test de dlssoluton, savoP plus de 80 en 8 heures est adaptd au hme d'admlnistration. Non seulement un falble passage systAmue est obseA mais, en outre, 1I semblera# que s concenttions sf assurent une couveure anUmycosue ca pendant un temps prongA. La rme est adhAse pendant un temps prolong et est blen tolAe, le goOt et racceptabH#A sont amAliords ce qui rend l'invention utlle au plan clinique. De pon plus gAndrale, la psente invention est adaptable duts systAmes muccadhAsi de types mlorosphAres ou nanosphAres. REVENDICATIONS 1. Système thérapeutique bloadbésif mucosal à libération prolongée contenant au moins un principe actif, présentant un pourcentage de dissolution du principe actif supérieure à 80 % en 8 heures, comprenant des quantités de protéines naturelles représentant au moins 50 % en poids de principe actif et au moins 20 % en poids dudit système thérapeutique bioadhésif, entre 10 et 20 % d'un polymère hydrophiie, des excipients de l0 compression, et comprenant entre 3,5 et 10 % d'un alkylsulfate d'un métal alcalin et entre 0,1 % et 1 % d'un sucre monohydrate. 2. Système thérapeutique bioadbésif selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il s'agit d'un comprimé mucoadhésif. 3. Système thérapeutique bioadhésif selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que l'alkylsulfete de métal alcalin est le laurilsulfete de sodium ou le diethyl sulfosuccinate. 4. Comprimé selon la revendication 3 dans lequel l'alkylsulfate est du laurilsulfate de sodium à la concentration de 4 à 6 % en poids de l'ensemble des composés du comprimé. 5. Système thérapeutique bioadhésif selon la revendication 1 dans lequel le sucre monohyd rate est du lactose monohyd rate. 6. Comprimé selon la revendication 1 caractérisé en ce que les excipients de compression contiennent de l'amidon de mais. 7. Système thérapeutique bioadbésif selon l'une quelconque des revendications précédentes dans lequel un des principes actifs est un antifongique de la famille des azolés à large spectre, choisi de préférence parmi le miconazole, le clotrimazole, le kétoconazole, le fluconazole, I'itraconazoie, I'isoconazole, I'econazole, le saperconazole, ie genaconezole, le terconazole, le butoconazole, le tioconazole, I'oxiconezole, le bifonazole, ie fenticonazole, I'omoconazole, le sertaconazole et le suiconezoie. 8. Système thérapeutique bloadhésif selon la revendication 7 notamment un comprimé, dans lequel l'azolé est le miconazole présent à la dose de 10 à 150 mg par comprimé, de préférence 25 à 75 mg et encore de préférence à sensiblement 50 mg par système thérapeutique bloadhésif. 9. Système thérapeutique bioadhésif selon la revendication 7 dans lequel le principe actif est un azolé à large spectre, en association avec un autre principe actif choisi parmi: - un antifongique à spectre différent, de type polyène, - un anaigésique, - un agent de salivation, - un antispetique, un substitut salivaire, - un anti-inflammatoire (corticodes), - un antibiotique, - la thalidomide, ou un mélange de ceux-ci. 10. Système thérapeutique bioadhésif selon la revendication 9 dans lequel le deuxième principe actif est un polyène à la dose de 10 à 100 mg par comprimé, de préférence de 20 à 90 mg. 11. Système thérapeutique bioadhésif selon la revendication 9 comprenant en outre 0,1 à 10 % en poids d'anesthésique eVou 0,1 à 10 % en poids d'agent de salivation. 12. Système thérapeutique bioadhésif selon la revendication 1 ou selon la revendication 9 dans lequel le principe actif est un antiseptique. 13. Système thérapeutique bioadhésif selon la revendication 12 dans lequel l'antiseptique est le laurilsulfate de sodium à la concentration minimale de 3,5 % en poids. 14. Procédé de préparation d'un système thérapeutique bioadhésif mucosal à libération contrBlée contenant au moins un principe actif, présentant un pourcentage de dissolution du principe actif supérieure à 80 % en 8 heures, comprenant au moins: - une étape de mélange du principe actif avec des protéines naturelles, ces dernières représentant entre 50 et 100 % en poids du S principe actif, et avec des excipients et produits de charge comprenant au moins un polymère hydrophile et; - une étape de mélange avec un alkylsulfate de métal alcalin à concentration comprise entre 3,5 et 10 % en poids du comprimé, de préférence entre 4 et 6 %. lO 15. Procédé selon la revendication 14 dans lequel le système thérapeutique bloadhésif est un comprimé, et comprenant les étapes suivantes: a) une étape de mélange du principe actif avec des protéines naturelles, ces dernières représentant entre 50 et 100% en poids du principe actif, et avec des excipients et produits de charge comprenant au moins un polymère hydrophile et; b) une étape de mouillage du mélange obtenu en a) avec un sucre monohydrate ou polyol; c) une étape de séchage du mélange et de calibrage des grains obtenus; d) une étape de mélange avec un alkylsulfate de métal alcalin à concentration comprise entre 3,5 et 10 % en poids du comprimé, de préférence entre 4 et 6 %. 16. Procédé selon la revendication 15 dans lequel une étape de mouillage en b) est suivie d'une étape de granulation en absence d'alcool. 17. Procédé selon l'une des revendications 15 ou 16 dans leq uel le sucre monohyd rate est d u lactose monohyd rate à u ne concentration comprise entre 0,1 et 1 %. 18. Procédé selon l'une des revendications 15 à 17 dans lequel l'alkylsulfate de métal alcalin est le laurilsulfate de sodium ou le diéthylsulfosuccinate de sadium. 19. Procédé selon l'une des revendications 15 à 17 dans S lequel le ou les principes actifs est un antifongique à large spectre, le cas échéant, en association avec un autre principe actif choisi parmi: - un antifongique à spectre différent, de type polyène, - un analgésique, - un agent de salivation, - un antiseptique, - un substitut salivaire, un anti-inflammatoire (corticodes), - un antibiotique, - la thalidomide, ou un mélange de ceux-ci. 20. Utilisation d'un système thérapeutique bioadhésif selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 comme médicament pour un traitement préventif, curatif ou d'entretien des pathologies des muqueuses, notamment des muqueuses buccales ou vaginales. 21. Utilisation selon la revendication 20 dans laquelle les pathologies muqueuses sont des infections à candidose de la muqueuse buccale et le système thérapeutique bioadhésif contient un azolé comme principe actif. 22. Utilisation selon la revendication 19 dans laquelle l'azolé est le miconazole présent à la dose de 10 à 150 mg par système thérapeutique bloadhésif, de préférence 25 à 75 mg et encore de préférence à sensibiement 50 mg par système thérapeutique bioadhésif. 23. Utilisation selon la revendication 20 pour le traitement local des aphtes. 24. Utilisation selon la revendication 20 pour le traitement iocal de la douleur. 25. Utilisation salon la revendication 20 pour le traitement local de l'inflammation. 26. Utilisation salon la revendication 20 pour le traitement local des infections.