FR 2823677 A1 20021025 FR 0105410 A 20010420 i ENSEMBLE POUR LE TRAITEMENT THERMIQUE DE TISSUS BIOLOGIQUES L'invention concerne les thérapies par hyperthermie locale. Les thérapies par hyperthermie locale sont des techniques couramment utilisées pour traiter localement des tissus biologiques. Elles consistent à chauffer au moyen d'une source d'énergie (laser, micro-ondes, ondes radiofréquences, ultrasons, etc.) une zone cible du tissu biologique. Ces techniques offrent de nombreux avantages. Du point de vue qualitatif, elles offrent un fort potentiel pour le contrôle de traitements tels que les thérapies géniques, le dépôt local de médicaments, I'ablation de tumeurs, etc. Du point de vue économique, elles sont compatibles avec un traitement ambulatoire des malades, elles permettent donc de réduire la durée d'hospitalisation. D'une manière générale, les thérapies par hyperthermie locale permettent des interventions médicales dont la nature invasive est réduite au minimum. Parmi les types d'énergie utilisés, les ultrasons focalisés (FUS) sont particulièrement intéressants puisqu'ils permettent de chauffer la zone de focalisation, de manière non invasive, profondément dans le corps biolog ique, sans chauffer de man ière sign ificative les tissus voisi ns de la zone focalisée. Pendant le traitement, la température de la zone cible et de son environnement immédiat doit être contrôlée de manière précise et continue, alors que l'apport en énergie est localisé et rapide (de l'ordre de quelques secondes). Le brevet FR 2 798 296 déposé le 13 septembre 1999 au nom du Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), décrit un ensemble pour le traitement thermique de tissus biologiques. L'ensemble décrit dans ce document prend en compte la distribution spatiale rcelle de la température dans la zone cible et dans son environnement immédiat. Cette distribution spatiale permet d'estimer avec précision quelle doit être la quantité d'énergie à déposer et de commander la source d'énergie en conséquence. Un tel ensemble permet à la fois d'obtenir rapidement la température souhaitée dans la zone cible et de maintenir et contrôler la température dans cette zone cible avec une précision accrue, par rapport à ce qui était possible avec les techniques antérieures. L'inconvénient de cet ensemble est qu'il est basé sur une modélisation de la répartition de la température de type gaussienne. Par conséquent il permet un contrôle de l'évolution de la température uniquement dans la zone cible. Par conséquent, il ne permet pas un contrôle de la répartition des températures dans toute une région lorsque plusieurs sources d'énergie sont utilisées ou lorsque l'énergie est déposée simultanément en plusieurs endroits. Le but de la présente invention est de pallier ces inconvénients en proposant un ensemble de traitement thermique permettant un contrôle étendu de la température dans une région des tissus vivants et applicable sans limitations spatiales concernant le dépôt d'énergie. A cet effet, I'invention propose un ensemble pour le traitement thermique d'une région d'un tissu biologique comprenant: - des moyens générateurs d'énergie pour fournir de l'énergie dans la région, - des moyens pour mesurer et enregistrer la distribution spatiale de température dans ladite région, - une unité de contrôle comprenant des moyens de traitement numérique point par point de la distribution spatiale de température dans la région, caractérisé en ce que les moyens générateurs d'énergie comportent des moyens pour distribuer spatialement et temporellement la puissance qu'ils déposent sur la région précitée, I'unité de contrôle comportant des moyens pour, en fonction de le distribution de température, commander la quantité et la répartition de l'énergie fournie par les moyens générateurs. Les moyens pour distribuer spatialement et temporellement la puissance déposée sont par exemple constitués par un transducteur dont on commande le déplacement. L'ensemble de traitement thermique conforme à la présente invention prend avantageusement en compte la distribution spatiale de la température dans toute une région. Contrairement aux ensembles de traitement thermique de l'art antérieur, cette caractéristique permet de contrôler la répartition de l'énergie dans toute la région traitée et non pas seulement l'énergie déposée en un point de focalisation. Il permet ainsi un contrôle tridimensionnel et en temps récl de l'évolution des températures dans le tissu biologique traité. Avantageusement, I'unité de contrôle de l'ensemble de traitement thermique peut comprendre des moyens pour estimer les pertes d'énergie dans la région du tissu, à partir d'une estimation de la conduction thermique et de la distribution spatiale de la température dans la zone cible et son environnement. Ceci permet de faire évoluer la répartition des températures dans les tissus traités thermiquement plus rapidement vers une répartition de consigne. Avantageusement, les moyens générateurs d'énergie peuvent émettre des ultrasons focalisés. Les ultrasons focalisés permettent de fournir de la chaleur dans une zone localisoe, de manière non invasive, même si cette zone est situce profondément dans le corps humain ou animal. Avantageusement, les moyens pour mesurer et en reg istrer la distribution spatiale comprennent un appareil d'imagerie par résonance magnétique. L'IRM permet une cartographie complète des températures dans la zone à traiter. Cette cartographie permet une mesure précise, de bonne résolution et non invasive. En outre, les donnces recueillis par IRM sont aisément traitées numériquement. Dans une mise en _uvre de l'invention, I'amplitude pw de puissance à fournir en un point r à un instant t+At est calculée par une relation du type: pw = Tp(r, t + At) - FT ' (T * (k t)ek /t) FT-( D-k2-- S (k) o Tp est la température de consigne en ce point à l'instant t+At, FT-4 est un transformée de Fourrier inverse, T* est la transformée de Fourrier de la température mesurée à l'instant t, D est le coefficient de diffusion de la chaleu r d ans les tissus, est le coefficient d 'absorption de l'énerg ie d es tissus, S* est la transformé de Fourrier de la distribution spatiale de l'énergie déposée. Bien entendu, les moyens générateurs d'énergie pour fournir de l'énergie dans la région des tissus à traiter comprennent des sources d'énergie de type à ultrasons, laser, micro-ondes ou radiofréquence. D'autres caractéristiques et avantages ressortiront encore de la description qui suit, laquelle est purement illustrative et non limitative et doit être lue en regard des figures annexces parmi lesquelle: - la figure 1 représente schématiquement l'ensemble de traitement thermique conforme à l'invention, - la figure 2 représente l'évolution de la température au point focal du transducteur en fonction du temps lorsque le procédé est appliqué à un gel acrylamide, - la figure 3 représente l'évolution de la puissance des ultrasons focalisés en fonction du temps lorsque le procédé est appliqué à un gel acrylamide, - la figure 4 représente l'évolution de la température au point focal du transducteur en fonction du temps lorsque le procédé est appliqué à un échantillon de viande frache, - la figure 5 représente l'évolution de la puissance des ultrasons focalisés en fonction du temps lorsque le procédé est appliqué à un échantillon de viande frache, - la figure 6 représente l'évolution de la température au point focal du transducteur en fonction du temps lorsque le procédé est appliqué in vivo à la cuisse d'un lapin, - la figure 7 représente l'évolution de la puissance des ultrasons focalisés en fonction du temps lorsque le procédé est appliqué à la cuisse d'un lapin, - la figure 8 représente la variation du minimum de la différence entre la température simulée et le profil de consigne comme une fonction de l'erreur sur les paramètres de diffusion et d'absorption des tissus traités calculée (D/ > 'rroné comme le rapport '(D - la figure 9 représente la variation de l'écart type de la différence entre la température simulée et le profil de consigne comme une fonction de l'erreur sur les paramètres de diffusion et d'absorption des tissus traités calculée (D)erroné comme le rapport ' Un des modes de réalisation de l'invention est décrit ci- dessous de manière détaillée. A titre d'exemple, ce mode de réalisation de l'invention correspond à un ensemble de traitement par hyperthermie locale par ultrasons focalisés (FUS), contrôlés par imagerie par résonance magnétique (IRM). Comme représenté à la figure 1, un tel ensemble comprend: - des moyens générateurs d'ultrasons 100, - des moyens de cartographie 200, - une unité de contrôle 300, - un porte-échantillon 400 pour le tissu biologique 410 à traiter. Dans le mode de réalisation de l'invention décrit ici, les moyens générateurs d'énergie 100 sont composés d'un transducteur 110 apte à être déplacé par un système de déplacement, d'un générateur de signal sinusoldal 120, d'un amplificateur 130 et d'un convertisseur 140, reliant le générateur de signal sinusodal 120, à l'unité de contrôle 300. Le transducteur 110 présente un diamètre de 90 mm avec un rayon de courbure de 80 mm. La distance focale peut être réglée électroniquement entre 50 et 125 mm et peut être modifiée mécaniquement dans le plan horizontal dans une gamme de 80mmx80mm. Il opère à 1,5 MHz. Le signal d'entrée est généré par un générateur d'ondes carrces multi-canaux. Les signaux sont filtrés pour obtenir une forme d'onde sinusodale et pour éviter les interférences avec les instruments à résonance magnétique. Le générateur de signal sinusodal 120 est. par exemple, du type FG110, commercialisé par la société Yokogawa (Tokyo, Japon) L'amplificateur 130 est par exemple du type KMP 170F, commercialisé par la société Kalmus (Bothell, Washington). Cet amplificateur 130 a un gain en puissance de 58 dB Le convertisseur 140 est par exemple un convertisseur IEEE488 série, commercialisé par la société l.O. Tech. (Cleveland, Ohio). Les moyens de cartographie 200 permettent de mesurer et d'enregistrer la distribution spatiale de la température. lls comprennent, par exemple un appareil IRM de type Bruker Biospec commercialisé par la société Bruker (Ettlingen, Allemagne). Cet appareil utilise un aimant 4,7 T qui est équipé d'un insert de 120 mm de diamètre, qui génère des gradients du champ magnétique (la valeur maximum du gradient est de 0,193 T/m). L'unité de contrôle 300 comprend en particulier une station de travail 310 de type Alpha PW 500a MHz, commercialisé par la société Digital. Cette station de travail est reliée à un PC de type Pentium II 400 MHz via une liaison Ethernet fonctionnant à 100 Mbit/s. Le PC permet de contrôler le générateur d'ultrasons 100 et le système de déplacement du transducteur 110 Dans ce dispositif, tous les paramètres de dépôt d'énergie par ultrasons focalisés sont donc réglables par l'intermédiaire de la station de travail: la puissance des ultrasons, la distance focale et la position du transducteur 110. La station de travail comprend en outre une interface graphique permettant de visualiser en temps réel l'état d'avancement de l'intervention. L'unité de contrôle 300 comporte également des moyens d'évaluation et de traitement numérique de la distribution spatiale de la température 320, des moyens de détermination de la valeur de la puissance 330 devant être fournie à une zone cible de la région contrôlée, des moyens d'estimation des pertes d'énergie thermique dans la région considérée et des moyens de commande 350 des moyens générateurs d'énergie. Les moyens de commande 350 indiquent aux moyens générateurs d'énergie 100 de délivrer la valeur de la puissance fournie par les moyens de détermination de la valeur de la puissance 330. Le porte-échantillon 400 comprend un support 420. Ce support contient le transducteur 110 et une bobine de surface. Le support 420 est placé dans un réservoir rempli d'eau. L'eau est maintenue à une température constante de 38 C en utilisant un contrôleur de température d'eau de bain (Polysciences, model 9110-BB,IL, Etats-Unis) pour éviter le refroidissement des échantillons testés. Le but d'un procédé automatique de contrôle de température est de forcer la température à une position donnée de la région des tissus à traiter à suivre un profil de consigne Tp(t). L'évolution de la température dans I'espace et dans le temps est donnée par l'équation bio-chaleur [1] qui prend en compte les coefficients d'absorption d'énergie par les tissus (cc) et de diffusion de la chaleur (D) dans les tissus: ' = D.V2T(r,t) + GS(r).pw(t) [1] o T(r,t) est la cartographie des températures, v2 est l'opérateur Laplacien, S(r) est la distribution spatiale de l'énergie déposée et pw(t) est son amplitude. Cette équation ne prend pas en compte la perfusion pratiquée ou la chaleur produite par le métabolisme car la chaleur générée est négligeable devant la quantité de chaleur déposée par ultrasons focalisés (FUS). L'équation à quatre inconnues résultante peut être réduite à un problème à trois inconnues: deux coordonnées spatiales x et y, et le temps t. La troisième dimension spatiale dans la direction de propagation des ultrasons peut être négligée puisque le dépôt de chaleur est asymétrique. La transformation de Fourrier sur les cocrdonnces spatiales de I'équations [1] conduit à une équation linéaire du deuxième ordre en fonction du temps: 2T (k') = -k2DT * (k,t) + c6S * (k).p() [2] o T*(k,t) et S*(k) sont les transformoes de Fourrier de T(r,t) et S(r) respectivement. Une solution peut être dérivée de l'équation [2] en supposant que la puissance pw(t) est constante pendant un intervalle de temps At donné: T*(k,t+At) =ek tT*(k,t)+a Dk' S*(k).pw [3] Par conséquent, la puissance à appliquer durant,At pour forcer la température T(t+At) à être égale à un profil de température Tp(r,t+At) peut être dérivée de la transformation de Fourrier inverse (FT-) de l'équation [3]: Tp(r,t+At)-FT'(T*(k,)ek D') [4] FT-' (x - - Dk7 -S * (k) Réglage du dsposifif Toutes les expériences ont été réalisées en suivant le même protocole. On acquiert la position d'un volume de référence pour définir une région d'intérêt et la position du point focal de référence. On relève la position du volume de référence par rapport à l'isocentre de l'aimant de l'appareil IRM pour positionner le transducteur 110 et ajuster la distance focale. Ensuite, on réalise un scan répétitif de ce volume pour préparer le processus de chauffage. Cette préparation est utilisée pour: - calculer l'écart standard de chaque voxel du volume, - corriger la position du transducteur 110 et sa distance focale: on applique des ultrasons focalisés de faible puissance durant un court instant (de l'ordre de 5 s) pour vérifier les coordonnées de position de l'image par résonance magnétique et on ajuste la position du transducteur et la distance focale si nécessaire, - évaluer les paramètres de diffusion D et d'absorption du tissu: on applique des ultrasons focalisés durant un court instant et on utilise une interpolation par la méthode des moindres carrés à l'évolution de température au point focal pour obtenir ces paramètres. Après ce protocole préparatoire, on programme l'évolution désirce de température Tp en fonction du temps et on entame le processus de contrôle. Pour permettre à ce processus de fonctionner correctement, il est nécessaire de réaliser une synchronisation entre l'acquisition par IRM et le PC. A cet effet, le dispositif d'imagerie IRM génère un signal TTL (Time to Live selon la terminologie anglo-saxonne couramment utilisée) au début de chaque scan. Ce signal est détecté par une interface intégrée qui commute un relais connecté à un port parallèle du PC. On détecte cette commutation grâce à une routine spécifique en langage C et on enregistre les temps système d u PC correspondant dans un mod u le mémoi re pa rtagé uti lisé pa r l'algorithme. Ces temps constituent les temps de référence de début de mesure de température. L'acquisition des images par résonance magnétique et leur reconstruction ne sont pas instantanées. Ce délai est pris en comporte par l'algorithme de contrôle. A l'instant o l'algorithme calcule une nouvelle valeur pour la puissance des ultrasons à appliquer, la dernière cartographie des températures a été acquise légèrement plus tôt. Ainsi, la cartographie de la température à l'instant présent est simulée grâce à l'équation suivante: T'+, * (u,v) = (" v ?Tk * (u,v))+ pWk ?(C" k ?, (U,)) [5] OU C k = e2? j?,?"?k+?.!*) ? B Ensuite on peut calculer la puissance des ultrasons à fournir de la manière pour obtenir la température de consigne à mi-chemin avant l'acquisition suivante. pw = Tc - F (" ? Tk * (U. V)),,, "" [6] F (CU, k ? P0 (u, V))xn1,yn7 Expérimentation Des expériences sur des gels fantômes, des échantillons de viande frache et des expériences in vivo ont été réalisées sur le système ACS/NT Philips 1,5 Tesla équipé du prototype Philips de génération d'ultrasons focalisés pour générer une hyperthermie locale. Des lapins ont été anesthésiés et positionnés dans le champ avec les muscles tend us centrés approximativement sur le faisceau d'ultrasons. Des vues de repérage étaient nécessaires avant d'entamer le protocole hyperthermique pour ajuster la distance focale et pour positionner cinq tranches coronales (64 mmx64mm de champ de vision, 1 mm d'épaisseur de tranche et 1 mm d'i ntervalle, une m atrice 64x64) autou r de la rég ion foca le. Durant le protocole d'hyperthermie, on a utilisé une résolution temporelle de 1,75 secondes avec une séquence EPI segmentée avec les paramètres suivants: un temps d'écho (TE) de 30 ms, un temps de répétition (TR) de 60ms et 11 étapes d'encodage de phase par TR. Des images de phase et d'amplitude reconstruites sur le scanner ont été transférées en temps réel au PC et converties en cartes de températures en utilisant la technique des fréquences de résonance des protons (PRF). On réalise une transformation de Fourrier en ligne pour chaque nouvelle carte de températures et on règle l'amplitude de la tension à chaque nouvelle mesure d'après l'équation [4]. On a estimé les coefficients de diffusion D et d'absorption x à partir d'un chauffage faible (5 C) à puissance constante. A partir d'une interpolation des valeurs maximales de température en fonction du temps, on a déduit par exemple les valeurs suivantes: 0,17mm2 pour D et 0,33 C.s- 4.(%puissance FUS)-' pour, pour une expérience in vivo sur une cuisse de lapin. Tous les résultats sont résumés dans le tableau qui suit: Cuisse de lapin Gel acrylamide Viande frache (in vvo) A D (mm'.s) 0,17 0,36 0,10 oc ( C.s.%) 0,33 0,29 0,40 Les figures 2, 4 et 6 représentent l'évolution de la température au point focal du transbucteur FUS en fonction du temps obtenue respectivement lors du traitement pour le gel acrylamide, pour un échantillon de viande frache et pour une cuisse de lapin. La courbe en ligne continue représente le profile de température de consigne Tp(t) et les cercles représentes les valeurs expérimentales de températures. Comme on le voit sur la figure 6, on a stoppé la puissance des ultrasons focalisés au bout de 170 s et grâce à la diffusion, la température a alors décru vers sa valeur initiale, sans aucun contrôle. L'écart type de la différence entre la température mesurée et la température de consigne est resté relativement constant (0,75 C en moyenne) pendant la phase d'hyperthermie, indiquant que la méthode proposée convient pour le contrôle en temps réel de l'évolution in vivo de la température. Les figures 3, 5 et 7 représentent l'évolution de la puissance des ultrasons focalisés en fonction du temps lorsque le procédé est appliqué respectivement au gel acryiamide, à l'échantillon de viande frache et à la cuisse de lapin. Le traitement des données obtenues a montré que l'estimation des paramètres D et oc n'était pas optimale. Pour vérifier la validité de ces paramètres, on a simulé une expérience en faisant varier les paramètres utilisés par l'algorithme de contrôle. Si les résultats de cette simulation sont cohérents avec les mesures expérimentales, cela signifie que les paramètres ont été estimés correctement. Les résultats du tableau qui suit permettent de vérifier la précision de l'algorithme. Gel acrylamide Viande fraîche Cuisse de lapin Ecart minimum et écart type de la différence entre la -0,004_O,21 C -O,17+O,27 C -015_0 75 C température mesurée et la température de consigne Ecart minimum et écart type du bruit calculé sur les 16 . -O. 1 3_0, 1 8 C -0, 1 7+0, 11 C +0,33+0,43 C premeres mages avant chauffage On a fait varier D et o respectivement entre 30% et 230%, et entre % et 150% de leur valeur réelle avec un pas de 2%. La figure 8 représente la variation du minimum de la différence entre la température simulée et le profil de consigne comme une fonction de l'erreur sur les paramètres de diffusion et d'absorption des tissus traités calculée comme le (D,)érroné rapport:. La figure 9 représente la variation de l'écart type de la différence entre la température simulée et le profil de consigne comme une fonction de l'erreur sur les paramètres de diffusion et d'absorption des tissus (D/ trroné traités calculée comme le rapport. Les résultats obtenus montrent que la température suit le profil de température avec un décalage et une oscillation. Cette oscillation est caractérisée par son amplitude. Le minimum de la différence entre la température simulée et la température de consigne donne l'offset. L'écart type de cette différence permet l'évaluation de cette amplitude. Ces résultats font appara^tre une corrélation importante entre l'erreur sur D/ et la précision de l'algorithme de contrôle. Le contrôle de la température en ligne de l'hyperthermie locale peut étre réalisé in vivo sur un scanner clinique pendant le chauffage par ultrasons focalisés en utilisant la résonance magnétique en temps réel basoe comme exposé précédemment sur la transformation de Fourrier des cartes de température acquises à des intervalles de temps réguliers. Cette méthode simple et prédictive basée sur un modèle physique dépend uniquement des coefficients d'absorption et de diffusion des tissus. On pourrait théoriquement l'appliquer aussi à d'autres moyens générateurs d'énergie de type laser ou radiofréquence par exemple, du moment que le dépôt spatiale d'énergie peut être modélisé. REVENDICATIONS 1. Ensemble pour le traitement thermique d'une région d'un tissu biologique (410) comprenant: - des moyens générateurs d'énergie (100) pour fournir de l'énergie dans la région, - des moyens (200) pour mesurer et enregistrer la distribution spatiale de température dans ladite région, une unité de contrôle (300) comprenant des moyens (330) de traitement numérique (320) point par point de la distribution spatiale de température dans la région, caractérisé en ce que les moyens générateurs d'énergie comportent des moyens (110) pour distribuer spatialement et temporeilement la puissance qu'ils déposent sur la région précitée, I'unité de contrôle comportant des moyens pour, en fonction de le distribution de température, commander la quantité et la répartition de l'énergie fournie par les moyens générateurs (1 oo) 2. Ensemble de traitement thermique selon le revendication 1, caractérisé par le fait que l'unité de contrôle (300) comprend en outre des moyens (340) pour estimer les pertes d'énergie dans la région du tissu (410), à partir d'une estimation de la conduction thermique et de la distribution spatiale de la température dans la zone cible et son environnement. 3. Ensemble de traitement thermique selon l'une des revendications précédentes, caractérisé par le fait que les moyens générateurs d'énergie (100) émettent des ultrasons focalisés. 4. Ensemble de traitement thermique selon l'une des revendications précédentes, caractérisé par le fait que les moyens (200) pour mesurer et enregistrer la distribution spatiale de température comprennent un appareil d'imagerie par résonance magnétique. 5. Ensemble de traitement thermique selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'amplitude pw de puissance à fournir en un point r à un instant t+At est calculée par une relation du type: Tp(r, t + t) - FT-I (T * (k t)ek D l) pW 1 _ k 2 DAl FT-' Dk: S*(k) o Tp est la température de consigne en ce point à l'instant t+At, FT-4 est un transformoe de Fourrier inverse, T* est la transformée de Fourrier de la température mesurée à l'instant t, D est le coefficient de diffusion de la chaleur dans les tissus, est le coefficient d'absorption de l'énergie des tissus, S* est la transformé de Fourrier de la distribution spatiale de l'énergie déposoe. 6. Ensemble de traitement thermique selon l'une des revendications précédentes, caractérisé par le fait que les moyens générateurs d'énergie (100) comprennent des sources d'énergie de type à ultrasons, laser, micro-