FR 2832147 A1 20030516 FR 0213668 A 20021031 31. Le composé (3-aminosulfonyl-4-méthoxy)phénylacétone. 1 2832147 PR(3CEDE DE RESOLUTION DE TAMSULOSINE, ET COMPOSES ET COMPOS1TIONS ASSOCIÉES. Arrière plan de l'invention La présente invention concerne un procédé pour la résolution de (R,S) -5- [2 - [[2-(2-éthoxyphénoxy)éthyllamino] propyl]-2-méthoxyLenzène sulfonamide, également connu sous la dénomination tamsulosine, en énantiomères optiquement enrichis et/ou optiquement purs ainsi que des composés et compositions utiles dans ce procédé. Le composé 5- [2-1[2-(2-éthoxyphénoxy)éthyl] amino] propyl] -2 0 méthoxyLenzène-sulEonamide de formule 11) H CO- 0( est une substance pharmaceutiquement active commercialisée sur le marché, utile pour le traitement d'insuffisances cardiaques et de l'hyperplasie bénigne de la prostate. Il est divulgué dans les documents EP34432 et US 4731478. La molécule, qui sera appelée "tamsulosine" dans la suite présente un carbone asymétrique (indiqué par un astérisque dans la formule (1) ci-dessus) permettant ainsi l'existence de deux énantiomères, appelés par convention énantiomères (R) ou (S). La base libre ainsi que les sels d'addition d'acide de celle-ci peuvent comprendre un énantiomère ou les deux énantiomères. Les énantiomères simples présentent une activité optique distincte dans la lumière polarisée et diffèrent également dans leurs activités pharmacologiques. Le produit commercialisé sur le marché est le sel chlorhydrate de l'énantiomère (R) de la tamsulosine qui est lévogyre ou le chlorhydrate de (R)(-)-tamsulosine. Le document EP34432/US-4731478 divulgue, entre autres, deux procédés généraux qui peuvent fournir la tamsulosine. Un procédé général, (appelé "procédé A" dans la suite) comprend une amination réductive d'un composé benzylméthylcétone avec une phénoxyéthylamine substituée. Pour préparer la tamsulosine, le type correspondant serait représenté respectivement par les formules (4) et (5) 2 2832147 SO2N H3C H2C-O l CH3-o:3CHz C:O + H2N-H2C-H2C-O () (4) (5) Toutefois, aucun de ces composés n'est indiqué, ni les détails pour un réel procédé de production conduisant à la tamsulosine utilisant ce procédé. Par contre, le procédé A n'a été illustré à titre d'exemple que pour les dérivés alkylsulfonamide. Conformément, les composés (4) et (5) n'ont pas été préparés comme entités chimiques. De plus, les produits indiqués à titre d'exemple du procédé A, Cfr. exemples 4 et 5, ont été cristallisés sous forme de sel chlorhydrate du racémate. Si le procédé A est appliqué pour la synthèse de la 0 tamsulosine, le résultat permettrait la production d'une tamsulosine racémique isolée sous forme du sel chlorhydrate. Le deuxième procédé (appelé "procédé B" dans la suite) enseigne génériquement la conversion d'un analogue hydroxylé en sulfonamide souhaité via un analogue chloré. Pour préparer la tamsulosine, l'analogue hydroxy serait un composé de formule (8). OH H H 2 NO z S N correspondante en tamsulosine racémique. Un procédé de résolution de tamsulosine racémique en isomères optiques n'a pas été divulgué dans les documents de l'état antérieur de la technique ci-dessus. Le seul procédé divulgué dans le document US 4731478 qui obtient des formes énantiomères optiquement pures n'est pas conforme au procédé A ni au procédé B. mais comprend par contre la réaction de 5((2-amino-2-méthyl)éthyl)-2-méthoxybenzène sulfonamide optiquement pur avec du bromure de 2-(o éthoxyphénoxy)éthyle pour former la tamsulosine (R) ou (S) correspondante. Cfr. exemples 33(a) et 33(b). Des procédés connus pour produire l' amine optiquement pure, par exemple des procédé s divulgués dans les documents JP 58-18353, EP 257787, JP 02-679248 sont longs et compliqués. Si l' amine de départ ne présente pas la pureté optique souhaitée, la tamsulosine produite sera, conformément, préparée dans une forme optiquement impure (un mélange d'énantiomères). Aucun procédé n'est connu pour purifier un tel produit optiquement impur. I1 serait souhaitable de disposer d'un procédé pour résoudre la tamsulosine optiquement impure, comprenant la tamsulosine racémique. Spécifiquement, il est souhaitable de proposer un procédé pour la résolution d' une tamsulosine racémique ou d' un mélange d'énantiomères de tamsulosine qui pourrait préparer l'énantiomère souhaité, en particulier l'énantiomère (R) avec la pureté souhaitée. Ré sumé de l' invention La présente invention concerne la résolution d'énantiomères de tamsulosine par l'utilisation de sels diastérooisomères de ceux-ci, en particulier des sels de campho-sulfonate, par cristallisation et les composés et compositions utilisés dans ce procédé et produits dans celui-ci. En particulier, un aspect de l' invention concerne un procédé comprenant en particulier la précipitation d'un sel sulfonate diastéroo isomère de tamsulo sine à partir d' une solution contenant une paire de sels sulfonate diastéréo-isomères de tamsulosine pour former un précipité enrichi en diastéréo-isomère et un soluté enrichi en diastéroo isomère. L'énantiomère enrichi de la base libre de la tamsulosine peut être libéré à partir du précipité enrichi ou du soluté enrichi. La précipitation peut étre répétée en libérant la base libre d'abord ou pas. De manière similaire, un autre aspect de la présente invention concerne u n procédé pour séparer le s énantiomère s de tamsulo sine par cristallisation fractionnée comprenant l'utilisation d'un acide campho sulfonique chiral lors de ladite cristallisation. Un autre aspect de l'invention concerne un composé choisi parmi le groupe constitué par le (+)-campho-10-sulfonate de (R)-tamsulosine, le (+)campho- 10-sulfonate de (S)-tamsulosine, le (-)-campho- 10 sultonate de (R)-tamsulosine et le (-)-campho- 10-sultonate de (S) tamsulosine. Pour des raisons de clarté, étant donné que ces sels sont lo des diastérooisomères, l'indication (R) et (S) indique la configuration stéroo de la moitie tamsulosine et (+) et (-) indique l'activité optique de l'acide à partir duquel le sel diastéréo-isomère a été formé. Ces diastéréoisomères sont particulièrement utiles dans la précipitation préférentielle selon la présente invention. Un autre aspect de la présente invention concerne une composition comprenant la tamsulosine (R) et (S) ou des sels de celle-ci, dans laquelle la quantité de l'une des formes (R) ou (S) est en excès par rapport à l'autre dans la plage de 60:40 à 95:5, de préférence de 65:35 à :5 parties en poids. Ces compositions peuvent être formées par le procédé de la présente invention et/ou sont utiles comme substrats dans le procédé de résolution de la présente invention. Description détaillée de l'invention La présente invention concerne la résolution de la tamsulosine. Le pro cédé de ré solution de la tamsu losine comprend la précipitation préférentielle d'un sel sulfonate diastéréo-isomère de la tamsulosine à partir d'une solution qui contient une paire de sels sulfonate diastéroo isomères de la tamsulosine pour former un précipité qui est enrichi en un diastéréo-isomère et un soluté (ou liqueur-mère résiduelle) qui est enrichi en l' autre diastéréo-isomère. L' invention e st basée sur la découverte que les sels sulfonate diastéréo-isomères de la tamsulosine sont facilement séparés par cristallisation. Un tel procédé est parfois appelé cristallisation fractionnée. La solution qui contient les diastéréo-isomères peut être formée par une multitude de voies. Par exemple, on peut faire réagir le substrat de tamsulosine dans un solvant avec un acide sulfonique chiral pour former une paire de diastéréo-isomères en solution. De manière alternative, un mélange solide de diastéréo-isomères, tel qu'un précipité ou un précipité enrichi en diastéréo-isomère peut être dissous dans un solvant pour former la solution. Ainsi, indépendamment de comment la solution contenant les sels acide sultonique diastéréo-isomères de la tamsulosine est formoe, une quelconque précipitation préférentielle de l'un des diastéréo-isomères à partir d'une telle solution est considérée comme faisant partie de l'étendue de la présente invention. Le substrat pour le procédé de l'invention (= substrat de tamsulosine) est un mélange d'énantiomères de tamsulosine. Le mélange des énantiomères (R) et (S) peut être équimolaire (50: 50), l o comme dans la tamsulosine racémique, ou un mélange racémique d'énantiomères de tamsulosine, ou inégal. Dans certaines formes d'exécution, la quantité d'un des énantiomères peut être significativement plus élevée que l'autre énantiomère, en particulier si le procédé est appliqué à un substrat de tamsulosine déjà partiellement résolu en énantiomères ou à un substrat préparé par un procédé optiquement spécifique qui présente une pureté optique insuffisante. L' application du procédé de résolution par l' invention n' e st pas limitée à la base libre racémique de la tamsulosine à l'état solide. Dans le substrat pour la résolution, la tamsulosine peut être présente sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide autre qu'un sel avec un acide chiral. Dans toutes ces formes, la tamsulosine peut étre mise en _uvre à l'état isolé, tel qu'un solide cristallin ou non cristallin, un semi-solide ou un liquide, ou dans une solution ou comme un produit provenant d'une réaction chimique, c'est-à-dire comme produit brut ou un mélange réactionnel obtenu lors de la dernière étape du procédé de production conduisant à celui-ci. Il peut être utilisé à l'état brut ou purifié par un quelconque procédé approprié, dans un quelconque état solvaté ou hydraté. Le substrat de tamsulosine le plus avantageux pour le procédé de résolution optique est la base libre de tamsulosine optiquement impure ou racémique. La base libre peut être préparce par différents procédés repris ci-dessous. De plus, un nouveau procédé approprié pour isoler la base libre de la tamsulosine à l'état solide est indiqué ci-après. La forme à l'état solide, en particulier cristalline, de la base libre de la tamsulosine est un substrat préféré. De plus, on préfère que la base libre de la tamsulosine soit sous forme pure, telle qu'à 80 % ou plus pure, de prétérence à 90 % ou plus pure, et méme à 95 % ou plus pure d'impuretés autres que la tamsulosine. Le substrat de tamsulosine racémique ou autrement optiquement impur est converti en paire de sels diastéréo-isomères en mettant le substrat en contact dans un solvant approprié avec un acide sulfonique approprié optiquement actif (c'est-à-dire chiral). Les acides sulEoniques chiraux utiles dans la présente invention sont de préférence des acides sultoniques organiques monovalents présentant une valeur pKa inférieure à environ 3,5. Des acides chiraux préférés sont des acides camphosulfoniques comprenant des dérivés alkyle inférieurs et/ou halo de ceuxci. Des acides spécifiquement préférés sont l'acide (-) campho-10sultonique et l'acide (+)-campho-10-sulfonique. Ces acides sont commercialement disponibles et peuvent étre préparés par des procédés bien connus dans l'état de la technique. La quantité d'acide chiral utilisée lors de la formation de la paire diastéréo-isomère est. de manière caractéristique, dans la plage de 0,5 à 2 moles par 1 mole de tamsulosine et est de préférence essentiellement équimolaire. Le solvant est choisi de manière à faciliter la réaction saline et de 2 o prétérence à permettre une séparation consécutive des diastéréo isomères obtenus par cristallisation fractionnée. Dans le procédé, un mélange de su b strat de tamsu lo sine (base libre ou sel) avec un solvant peut étre mis en contact avec un acide chiral solide ou un mélange d'un acide chiral avec un solvant peut étre mis en contact avec la tamsulosine solide ou les deux partenaires peuvent étre combinés avec un solvant avant d'étre mis en contact ensemble. Le contact peut étre réalisé en utilisant un solvant unique ou un mélange de solvants. Normalement, le substrat et l'acide sont dissous dans le solvant, méme s'ils étaient sous forme solide au début de la mise en contact, afin de 3 0 faciliter une réaction saline efficace. Des solvants appropriés comprennent les alcools inférieurs, en particulier le méthanol et l'éthanol, l'acétone, le dioxanne, l'acétate d'éthyle, des mélanges de ceux-ci et des mélanges d'un ou de plusieurs de ces solvants avec de l'eau. Des solvants préférés sont le méthanol et les mélanges méthanol eau. La température de contact est entre la température ambiante et le point d'ébullition du système de solvant, cette dernière étant prétérée. Il 7 2832147 n'est pas nécessaire qu'une solution complète soit formoe dans cette étape, bien que ce soit préféré. La réaction saline forme une paire de diastéréo-isomères, dont un diastéréo-isomère résulte de la réaction de la (R)-tamsulosine avec l'acide sulfonique chiral et l'autre de la réaction de la (S)-tamsulosine avec l'acide sulfonique chiral. Un des diastéréo-isomères est préférentiellement précipité à partir du solvant. La précipitation est "prétérentielle", en ce que les conditions utilisées permettent à l'un des diastéréo-isomères d'être précipité dans une plus large mesure que lo l'autre. La précipitation de la phase solide peut étre spontanée ou peut étre provoquée en changeant les conditions de la solution, par exemple en refroidissant le mélange après contact, en ajoutant un contre solvant, en éliminant une partie du solvant ou par combinaison de ces techniques. Tel qu'utilisé ici, le terme "provoqué" comprend partiellement provoqué, comme lorsqu'une certaine précipitation survient spontanément et qu'une précipitation supplémentaire est réalisée par une technique de provocation ainsi que lorsque la précipitation est réalisée uniquement par une technique de provocation. La précipitation, spontanée ou provoquée, peut également étre facilitée 2 o par la présence de ou par l'inoculation avec un cristal d'ensemencement du sel souhaité. Le sel solide obtenu est substantiellement enrichi en un énantiomère de la tamsulosine, avantageusement en (R)-tarnsulosine. Tel qu'utilisé ici, le terme "enrichissement" signifie que le produit contient plus de l'un des énantiomères (R) ou (S) de la tamsulosine ou du diastéréo- isomère de la tamsu lo sine que le sub strat ou la composition de départ. Par exemple, si la tamsulosine de départ contenait un mélange 50:50 des énantiomères (R) et (S), une précipitation d'un sel présentant un rapport (S)-tamsulosine:(R) tamsulosine de 30:70 est un précipité enrichi en diastéréo-isomère car le diastéréo-isomère présentant (ou dérivé de) la (R)-tamsulosine a été augmenté par rapport à la quantité dans solution initiale. De manière similaire, la liqueur-mère est enrichie de manière analogue en l'autre sel diastéréo-isomère formé à partir du deuxième énantiomère, par exemple la (S)-tamsulosine, et est donc un soluté enrichi en diastéréo-isomère. Le rapport des diastéréo-isomères dans la solution initiale n'est pas limité au mélange racémique et comprend des solutions dans lesquelles un diastéréo-isomère est contenu en une quantité plus grande que l'autre. Des solutions préférées contiennent des diastéréo-isomères de la (R):(S)tamsulosine dans un rapport de 65:35 à 95:5 ou plus et comprennent de manière caractéristique des solutions présentant un rapport dans la plage de 70:30 à 95:5, de manière caractéristique de :25 à 85:15. Dans ces derniers cas, l'enrichissement survient tant que le précipité (et le soluté) présentent un rapport différent d'un des deux diastéréo-isomères par rapport à l'autre diastéroo-isomère dans la solution. Par exemple, un soluté présentant un rapport de diastéréo l o isomères (R)-tamsulosine: (S)-tamsulosine de 87:13 est un soluté enrichi à partir d'une solution qui contenait les diastéréo-isomères (R) tamsulosine: (S)-tamsulosine à raison de 65:35. Le degré d' enrichissement (rendement optique) e st de préférence d' au moins %, de manière caractéristique d'au moins 75 %, de manière encore plus caractéristique d'autre moins 80 % et de prétérence d'au moins %. Dans une variante préférée, le sel diastéréo-isomère de l'isomère (R) souhaité de la tamsulosine avec un acide chiral est moins soluble que celui du diastéréo-isomère de l'isomère (S) et donc la forme (R) se sépare préférentiellement par précipitation de la solution. Le précipité peut être séparé du mélange réactionnel par des procédés classiques tels que par filtration ou centrifugation. Dans une deuxième variante, le sel de l'isomère (R)-tamsulosine souhaité avec un acide chiral est plus soluble que celui de l'isomère (S) et il reste en solution après la séparation du solide. La liqueur-mère contient alors l'énantiomère souhaité de la tamsulosine et peut être traitée de différentes manières. Par exemple, le solvant peut être évaporé ou un contre-solvant peut être ajouté pour obtenir le sel souhaité à l' état solide. De manière avantageu se, le sel n' est pas isolé à l'état solide et la solution obtenue est utilisée telle quelle dans l'étape suivante de libération de la (R)-tamsulosine à partir du sel. Les rendements optiques de cette variante sont similaires à ceux ci-dessus. Dans un exemple d'une forme d'exécution avantageuse du procédé de résolution optique de l' invention, la tamsulo sine substantiellement racémique réagit avec l'acide (-)-campho- 10 sulfonique dans du méthanol, le (-)-campho- 10-sulfonate de (R) tamsulosine se séparant de la solution sous forme solide, alors que le 9 2832147 sel de l'énantiomère (S) reste en solution. Le sel (R) peut être séparé du mélange réactionnel après précipitation par des procédés classiques, par exemple par filtration ou centrifugation. Le sel diastéréo-isomère peut également être isolé sous forme solvatée ou hydratée. De manière alternative, le sel de l'isomère (R) souhaité peut être plus soluble que l'isomère (S) dans quel cas le diastéréo-isomère contenant la (S)-tamsulosine est prétérentiellement précipité et le diastéréo-isomère contenant la (R)-tamsulosine reste préférentiellement en solution. Ce cas survient par exemple dans la préparation de sels lo avec de l'acide (+)campho-10-sulfonique. Le diastéréo-isomère (R) du (+)-campho-10-sulfonate de tamsulosine restant en solution peut être traité par évaporation pour obtenir le sel à l'état solide ou peut être utilisé tel quel dans de quelconques étapes de procédé consécutives. Ainsi, étant donné que le diastéréo-isomère précipité et le diastéréoisomère restant dissous sont enrichis, on peut utiliser la forme précipitée ou la forme dissoute. Le rendement optique peut être augmenté par une reprécipitation du précipité enrichi en diastéréo isomère à partir d'un solvant approprié (un solvant de reprécipitation); avantageusement, le même type de solvant que celui utilisé dans la 2 0 solution pour la précipitation initiale. La reprécipitation forme un précipité enrichi davantage et un soluté de reprécipitation enrichi. Le précipité enrichi davantage peut être isolé par l'un quelconque des moyens connus comme décrit ci-dessus. De la même manière, le soluté de reprécipitation est avantageusement combiné avec le soluté initial 2 5 pour augmenter le rendement en diastéréo-isomère non précipité. Il est toutefois préféré que le diastéréo-isomère contenant la (R) tamsulosine soit précipité à partir du solvant. Le sel précipité enrichi peut avantageusement être isolé à partir du mélange réactionnel et éventuellement être reprécipité ou (re)cristallisé avant d'être utilisé dans une quelconque étape consécutive de procédé. Si, toutefois, le diastéréo isomère contenant la (S)-tamsulosine précipite préférentiellement, le soluté est. de la même manière, enrichi en diastéréo-isomère contenant la (R)-tamsulosine. Il est avantageux de combiner un tel soluté enrichi avec la phase liquide du mélange réactionnel d'origine ou solution d'origine pour augmenter le rendement en (R)-tamsulosine souhaitée dans une étape de réaction consécutive. Des paires préférées de diastéréo-isomères comprennent les (-) campho-10sulfonates de (R) et (S)-tamsulosine et les (+)-campho-10 sultonates de (R) et (S)-tamsulosine. Chacun de ces diastéréo-isomères est un aspect spécifique de la présente invention. Le diastéroo-isomère contenant la (R) -tamsulosine est particulièrement préféré. De plus, on souhaite que la pureté optique d'un tel composé soit élevée, par exemple d' au moin s 75 % du matériau de sel présentant la configuration de la (R)-tamsulosine, de préférence de 80 %, plus particulièrement d'au moins 90 %, encore plus particulièrement d'au moins 95 % et de 0 manière encore plus préférée d'au moins 99 %, comprenant 99,5 % ou plus. Le (-)-campho- 10-sultonate de (R)-tamsulosine peut être isolé à l'état solide sous forme d'une substance cristalline. Des formes hautement pures de formes à l'état solide de celui-ci présentent au moins l'une des caractéristiques suivantes: pics d'absorbance d'IR à 1740, 1505, 1161 et 1044 cm-1 (dans du KBr), une plage de fusion de 208-211 C, ou une rotation optique d'environ -17,2 (c=0,5 dans du méthanol). Le spectre IR du composé est indiqué à titre d'exemple dans la Figure 1. Bien entendu le (-)-campho-10- sulfonate de (R)-tamsulosine peut présenter et présente des pics d'absorbance supplémentaires d'IR ainsi que d'autres propriétés physiques non mentionnées ci-dessus. Le sel substantiellement enrichi par l'énantiomère souhaité de tamsulosine, le précipité ou le soluté, est traité dans l'étape suivante pour libérer la tamsulosine ainsi enrichie de la forme de sel. L'étape de libération comprend essentiellement le traitement du sel (sous forme solide, suspendu ou dissous) avec une base organique ou inorganique. La base devrait être plus forte que la basicité de la tamsulosine. La base organique ou inorganique libère la tamsulosine et l'acide chiral utilisé de leur forme de sel mutuelle et forme un nouveau sel avec un tel acide alors que la tamsulosine substantiellement enrichie en énantiomère souhaité est obtenue comme base libre. L'étape de libération est avantageusement réalisée dans un solvant qui dissout au moins partiellement le sel et la base utilisée. Généralement, la libération de l' énantiomère sou haité de tamsu lo sine à partir du sel enrichi est réalisce par la mise en contact du sel avec un équivalent d'une base appropriée, par exemple des hydroxydes de métal, dans un solvant approprié, avantageusement dans de l'eau. La base libre ainsi formée de la tamsulosine enrichie est isolée par des procédés ordinaires. Si de l'eau a été utilisée comme solvant pour la neutralisation, la base tamsulosine précipite sous forme de solide et est isolée par filtration ou centrifugation. De manière alternative, le sel est mis en contact avec de l'eau, puis acidifié avec un acide plus fort, par exemple avec de l'acide chlochydrique et l'agent de résolution libéré est éliminé par extraction avec un solvant organique, par exemple avec de l'acétate d'éthyle. La tamsulosine reste dans la phase aqueuse et est précipitée à partir de celle-ci sous forme de base libre par alcalinisation, par exemple avec une solution d'hydroxyde de sodium. Un quelcouque procédé traditionnel applicable à la décomposition du sel de tamsulosine et la libération de la base de tamsulosine peut être utilisé. Avantageusement, on préfère les procédés qui permettent l'isolation de et, si cela est avantageux, le recyclage de l'agent de résolution. La base libre libérée obtenue contient un enrichissement en (R)-tamsulosine ou un sel de celle-ci. Des compositions préférées de tamsulosine contiennent la (R):(S)-tamsulosine dans un rapport de :35 à 99,9:0,1. Des compositions caractéristiques contenant une 2 0 forme (R) enrichie mais non optiquement pure comprennent un rapport (R):(S) de 65:35 à 95:5 et plus et, de manière caractéristique, comprennent des solutions présentant un rapport dans la plage de :30 à 95:5, de manière plus caractéristique de 75:25 à 85:15. Dans un aspect préféré, le produit obtenu comprend substantiellement l'isomère (R) de la tamsulosine. La base libre formée de la tamsulosine, en particulier l'énantiomère (R) enrichi, peut ensuite étre convertie en sel d'addition d'acide avec un acide approprié, en particulier avec un acide pharmaceutiquement acceptable, par des procédés connus en soi. Des exemples pour ces sels sont le 3 o chlorhydrate, le bromhydrate, l'acétate, le fumarate, le maléate, le citrate ou le méthanesulfonate. Si la pureté optique du produit tamsulosine obtenu n'est pas suffisante, la résolution peut étre améliorée en répétant le procédé. On peut utiliser le méme acide sultonique chiral ou un autre dans le 3 5 procédé répété. Conformément, une deuxième paire de tamsulosine diastéréo-isomère peut étre la méme que ou différente de la première paire. Dans une forme d'exécution, la deuxième paire est différente de la 12 2832147 première en ce qu'on utilise un acide sulfonique chiral qui est différent en rotation du premier acide. Dans certaines formes d'exécution, il est avantageux que la première précipitation précipite préférentiellement le diastéréo-isomère contenant la (S)-tamsulosine et la deuxième précipitation, à partir d'un deuxième solvant, précipite préférentiellement le diastéréo-isomère contenant la (R)-tamsulosine. Dans cette forme d'exécution, le soluté enrichi de la première précipitation est utilisé avec ou sans libération de la base libre de tamsulosine pour préparer la solution pour la deuxième précipitation. lo Un exemple est comme suit. De la tamsulosine racémique est traitée avec de l'acide (+)-campho-10-sulfonique, la plus grande partie de l'énantiomère (S) non souhaité étant séparée sous forme de sel solide avec ledit acide et le sel avec l'énantiomère (R) reste dans la phase liquide. A partir de celle-ci, on libère la base libre de tamsulosine à l'état solide par l'action d'une base et elle est séparée de la liqueur- mère (soluté). Le solide enrichi en énantiomère (R) de la base de tamsulosine est alors traité avec de l'acide (-)-campho-10-sulfonique pour former unepaire de diastéréo-isomères, Le sel souhaité précipite à partir de la solution et est isolé, converti en base libre et, si nécessaire, recristallisé. 2 0 L'isomère (R) essentiellement pur de la tamsulosine est alors converti en sel pharmaceutiquement acceptable, par exemple en sel chlorhydrate. De manière similaire, le procédé peut être appliqué à des produits de tamsu lo sin e provenant d ' une synthè se ou récu pérés de liqu eu rs mères qui sont insuffisamment purs en (R)-tamsulosine. Dans chaque 2 5 cas, le produit contenant la (R)-tamsulosine est traité conformément avec un acide sulfonique organique chiral approprié dans un solvant approprié, cristallisé par fractions pour obtenir un diastéréo-isomère enrichi et le produit optiquement plus pur est libéré à partir de la fraction souhaitée de sel. La base libre de tamsulosine peut étre convertie en sel pharmaceutiquement acceptable comme mentionné ci dessus. Les compositions, en résumé, qui comprennent la (R)-tamsulosine et la (S)tamsulosine ou des sels de celles-ci, dans lesquelles une des formes (R) ou (S) est en excès par rapport à l'autre, peuvent étre 3 5 utilisées comme matériaux ou substrats de départ pour différents procédés de la présente invention, ou peuvent étre formés en tant que produits des procédés de la présente invention. Généralement le rapport 1 3 2832147 entre la forme en excès ou majoritaire par rapport à la forme minoritaire est dans la plage de 60:40 à 95:5 et, de manière caractéristique, de :35 à 95:5 parties en poids. La tamsulosine peut étre un sel tel qu'un sel diastéréo-isomère, en particulier des sels d'acide campho- 10 sulfonique, ou un simple sel pharmaceutiquement acceptable tel qu'un sel chlorhydrate. De manière alternative, la tamsulosine peut étre une base libre. La composition peut étre sous forme solide, en particulier un précipité éventuellement isolé et séché à partir du solvant ou de la liqueur-mère ou sous forme de solution, telle que le soluté. Dans une o forme d'exécution, la quantité de (R)-tamsulosine est majoritaire et la (S)- tamsulosine est minoritaire. Des plages préférées pour les quantités relatives de (R):(S) dans cette forme d'exécution sont de 61:39 à87:13, de manière caractéristique de 65:35 à 85:15 et de manière encore plus caractéristique de 75:25 à 85:15 parties en poids. Le substrat de tamsulosine de départ caractéristique, à savoir la base libre de tamsulosine racémique à l' état solide, n' est pas formé en soi dans l'état antérieur de la technique. Trois procédés préférés pour obtenir une forme à l'état solide de la base libre de tamsulosine racémique sont décrits en détail ci-dessous. 2 0 Dans un premier procédé ("Procédé A"), la base libre de tamsulosine racémique peut être préparée après avoir formé d'abord un sel d' addition d' acide de la tamsulosine racémiqu e, tel que le chlorhydrate de tamsulosine, par amination réductive de la cétone de formule (4) par l'amine de formule (5). SO2NH2 H3C-H2C-O CH3-OCHZ C:O + H2N-H2C-H2C-O: () CH3 () (,) La (3-aminosulfonyl-4-méthoxy)phénylacétone (4) est un nouveau composé et peut être préparée de manière analogue au procédé décrit dans le document US 5447958 pour des composés apparentés. Le composé de départ est la 4méthoxyphénylacétone qui est chlorosulfonatée par de l'acide chlorosulfonique entre O et 5 C. Après traitement du mélange réactionnel - CH2 C OCH3-O CH2 C:O 3 CH CH3 0 CH3 CH3 CH2 CCHO3 (9) (4) avec de l'eau, la 3-chlorosulfonyl-4-méthoxyphénylacétone (9) obtenue est formée à l'état solide et isolée par filtration. Le composé (9) est alors traité dans une solution d'acétate d'éthyle avec de l'ammoniaque aqueuse à 5 C. Les cristaux formés de (4) brut sont récupérés par filtration. Le produit (4) brut peut étre purifié par cristallisation, par exemple à partir d'éthanol. La 2-(o-éthoxyphénoxy)éthylamine (5) peut étre préparée selon un procédé décrit dans; le document BE 668124. Dans ce procédé, le 2 éthoxyphénol (10) réagit pendant 16 à 24 heures avec du chloroacétonitrile dans de l'acétone à reflux en présence de carbonate de potassium. Après filtration et évaporation du solvant, le résidu huileux est dissous dans un solvant approprié tel que de l'éthanol ou de l' éther, traité avec de l' eau et une base telle que de l' arnmoniaque ou une solution d'hydroxyde de sodium et on obtient du o-éthoxyphénoxy acétonitrile (11) brut par évaporation du solvant ou par cristallisation à partir du solvant. Le produit brut (11) peut étre recristallisé à partir d'un solvant approprié, par exemple un mélange éthanol/eau. Le composé (11) est catalytiquement hydrogéné sous pression élevée dans 2 0 un solvant approprié, par exemple du toluène ou une solution toluène/triéthylamine, en utilisant du cobalt de Raney ou un autre catalyseur quelcouque approprié. La base libre brute de 2-(o-éthoxy phénoxy)éthylamine (5) est obtenue après filtration et évaporation du solvant sous forme d'une huile. H3C H2C-0 H3C-H2C O. H3C HzC.0 HO C-H2C- H2N-H2C-H2C (10) (] 1) (5) On a découvert à présent que la base libre ainsi obtenue (5) est contaminée par des produits secondaires et doit étre purifiée pour l'étape suivante. Toutefois, une extraction alcaline normale résulte de 1 5 2832147 manière surprenante en des pertes trop élevées. L'amine (5) présente une solubilité élevée dans l'eau inattendue pour un composé amine. On a découvert qu'une voie efficace pour purifier l'amine est de former un sel d'acide sulfonique de l'amine, en particulier un méthanesulfonate ou un tosylate. Le sel, en particulier le méthanesulfonate de (5) peut être isolé à l'état solide, de préférence cristallin par des procédés traditionnels et peut être utilisé comme un substrat avantageux dans l'étape de réaction suivante. La conversion de la base libre de (5) en sel d'addition d'acide et l'isolation dudit sel à l'état solide augmente la 0 pureté du composé (5). En particulier, elle élimine les produits secondaires qui résultent de l'hydrogénation tels que le 2-éthoxyphénol. Le méthanesulfonate de 2-(éthoxyphénoxy)éthylamine forme donc un aspect spécifique de cette invention. La tamsulosine racémique est obtenue par aminolyse réductive de la cétone (4) avec la base libre de l'amine (5) selon le procédé du document US 4558156. Si un sel de l'amine (5) est utilisé pour la réaction, ce sel est d'abord converti en base libre par traitement avec une base appropriée, par exemple par du méthoxyde de sodium dans du méthanol. On prépare d'abord un composé imino en mettant en 2 o contact les deux composants dans du méthanol. Un catalyseur d'hydrogénation tel que de l'oxyde de platine ou du palladium/carbone est ajouté au mélange réactionnel et le mélange est hydrogéné par de l'hydrogène gazeux, avantageusement sous pression augmentée. Après l'élimination par filtration du catalyseur, le mélange réactionnel est acidifié avec un acide, de préférence avec du HCl alcoolique ou aqueux, formant ainsi un sel d'addition d'acide de la tamsulosine racémique, de préférence le chlorhydrate de tamsulosine. Le sel racémique de la tamsulosine est isolé sous forme solide, de préférence cristalline, par évaporation du solvant ou par cristallisation à partir du solvant. La base libre de tamsulosine à l'état solide n'est pas obtenue en soi par le procédé A ci-dessus. On a découvert que la base libre de la tamsulosine racémique peut être obtenue à l'état solide si un sel de la tamsulosine, en particulier le chlorhydrate de tamsulosine, est traité avec une base appropriée, telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, de l'ammoniaque ou une amine organique, dans un système de solvant comprenant de l'eau ou un mélange eau/alcool inférieur. La quantité de base est de préférence équimolaire. Le système de solvant préféré est un 1 6 2832147 mélange d'eau et de méthanol. La base préférce est l'hydroxyde de sodium. La plage préférée de température de réaction est entre la température ambiante et la température de reflux. Dans ce système de solvant, la base libre de tamsulosine est précipitée à l'état solide à partir d'une solution à température arobiante ou à une température inférieure et est récupérée par filtration. Si souhaité, la base libre de tamsulosine peut étre recristallisée à partir d'un solvant approprié. Le procédé ci-dessous de préparation de la base libre de tamsulosine à l'état solide représente un aspect spécifique de l o l'invention, étant donné qu'il permet d'obtenir un substrat de tamsulosine de pureté élevée pour la résolution, c'est-à-dire la dissolution dans un solvant et la soumission à une cristallisation fractionnée avec un acide sulfonique chiral. Dans un deuxième procédé ("procédé B"), le chlorhydrate de tamsulosine racémique peut étre préparé sous forme d'un sel chlorhydrate à partir d'une hydroxy-tamsulosine de formule (8) selon un procédé du document EP 34432. L'hydroxy-tamsulosine de départ (8) peut être préparée à partir du composé amine (5) selon le document US 4 217 305. Le procédé comprend, dans une première étape, la 2 o conversion du sel chlorhydrate de l' hydroxy-tamsulo sine (8) en un chlorhydrate de chlorotamsulosine (12) au moyen de la réaction (8) avec du chlorure de thionyle dans de l'acétonitrile et l' isolation du produit à partir du mélange réactionnel après sa cristallisation spontanée à partir du mélange réactionnel. Le composé (12) est ensuite déshalogéné, par exemple par hydrogénation catalytique utilisant du palladium sur du carbone comme catalyseur à température et pression normales. Après concentration du mélange réactionnel, le chlorhydrate de tamsu lo sine crystallin est obtenu et il peut être recristallisé à partir d'un mélange de méthanol et d'éthanol. H2NO25 N o H2NO25 H 'HCI ().HC] H3Co CH 3;o H 3Co H 3 i () (i2) La base libre de tamsulosine n'est jamais formée dans ledit procédé, et le procédé de préparation de l'état antérieur de la technique ne permet pas non plus de l'isoler à l'état solide. Pour obtenir la base libre de tamsulosine à l'état solide, il y a lieu &'appliquer le procédé ci dessus de traite.ent du sel de tamsulosine avec ur.e base et de précipitation de la base libre. Dans un troisième procédé ("procédé C"), la base libre de tamsulosine racémique peut être préparée directernent par condensation de l' amine racémique de la formule (6) avec un bromo composé de formule (7aj dans du m.éthanol à reUlux. Les conditions du procédé de préparation ont été divulguées dans le document US 5447958, toutefcis, l'amine de départ (6) utilisce ici était io optiquement active. La base libre de tan sulosine loptiquernent activej était obtenue après la séparation du mélange réactionnel par chromatographie sur colonne à l'état solide et convertie en chlorhydrate. La chromatographie sur colonne rend toutefois ce procédé impraticable pour une production à l'échelle industrielle. SO2NH2 CH3_o3CH2-CH-NH2 + OCH2-CHzBr (6). (7a) Toutefois, il a été découvert que le procédé peut être modifié en ce qu'un solvant aprotique dipolaire, tel que du diméthylformamide est utilisé pour la condensation de (6) avec (7a) et la température de 2 o réaction est entre 70 et 100 . Après élimination du solvant par distillation sous pression réduite, de l'eau chaude est ajoutée au résidu solide et on laisse cristalliser la base libre de tamsulosine en diminuant la température. Le produit solide obtenu peut encore étre purifié par extraction des produits secondaires par de l'eau chaude. 2 5 Eventuellement, la base libre de tamsulosine peut être convertie en chlorhydrate de tamsulosine par des procédés connus en soi et récupérée à partir du chlorhydrate par un procédé indiqué ci-dessus. Les réactifs de départ peuvent être préparés par les procédés de l'état antérieur de la technique. De manière alternative, la base libre de tarnsulosine peut être préparée à partir de l'amine racémique (6) par amination réductive de l'aldéhyde (7b); les conditions de préparation comprenant la synthèse de l'aldéhyde de départ sont décrites dans le document AT 397960. OCH2-CHO \ / OC2H5 (7b) On notera que ce procédé C permet également d'obtenir un mélange d' énantiomères de la tamsulo sine si l! amine de départ (6) e st fournie comme mélange d'énantiomères (par exemple suite à une résolution optique incomplète) ou si les conditions de réaction ont provoqué un certain degré de racémisation. Un tel produit de tamsulosine, tel que discuté ci-dessus, est également un substrat approprié pour le procédé de résolution de l'invention. La (R)-tamsulosine optiquement pure ou substantiellement pure, le s sels d'addition d' acide de celle-ci et en particulier le chlorhydrate de (R)tamsulosine, préparés par le procédé de l'invention sont utiles dans la préparation de médicaments pour le traitement de diverses maladies ou conditions comprenant, entre autres, les insuffisances cardiaques et une hyperplasie bénigne de la prostate. Elle peut être utilisée seule ou en combinaison avec d'autres composants actifs. Ces médicaments peuvent être formulés pour une administration perorale, transdermique ou parentérale, par exemple sous forme de cachets ou de capsules. Les formulations contiennent des quantités thérapeutiquement efficaces de 2 o la substance active avec des supports ou des diluants pharmaceutiquement acceptables et peuvent être préparées par un quelconque procédé traditionnel. La présente invention est plus particulièrement décrite et expliquée dans les exemples suivants. On comprendra toutefois que la présente invention n'est pas limitée à ces exemples et que différents changements et modifications peuvent être effectués sans sortir de l'étendue de la présente invention. Exemple 1 Synthèse de la base libre de tamsulosine racémique a) Synthèse de 2méthoxy-5-2-oxopropyl)beuzènesulfonamide (4) De l'acide chlorosulLonique (426 g, 3,656 moles) est retroidi entre -10 et -15 C. De la 4méthoxyphénylacétone (100 g, 0,609 mole) est ajoutée à une vitesse telle qu'une température de 5 C n'est pas dépassée dans le mélange réactionnel. Après l'addition de toute la quantité de méthoxyphénylacétone, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Le mélange est agité pendant 2 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite versé sur un mélange agité de glace (1500 g) et d'eau (1600 ml). Les cristaux formés sont filtrés, lavés avec de l'eau froide (200 ml). Les cristaux sont dissous dans de l'acétate d'éthyle (300 ml). On refroidit de l'ammoniaque aqueuse (600 ml) jusqu'à -5 C et la solution d'acétate d'éthyle ci-dessus est ajoutée graduellement à une vitesse telle qu'on ne dépasse pas 5 C. On laisse ensuite se réchauffer le mélange à température ambiante et on agite pendant une nuit. Les cristaux formés sont filtrés, lavés avec de l'eau (200 ml) et de l'éthanol (100 ml) . Des cristaux du produit brut sont recristallisés à partir d'éthanol afin d'obtenir 65 g du composé (4) selon le titre. b) Synthèse de cyanure de (2-éthoxyphénoxy)méthyle (11) Du carbonate de potassium (550 g, 3,98 moles) est ajouté à de l'acétone (1800 ml) et la suspension obtenue est agitée pendant 30 minutes. Du 2-éthoxyphénol (460 g, 3,329 moles) est ajouté graduellement sous agitation. Le mélange est chauffé à reflux. Du chloroacétonitrile (275 g, 3,642 moles) est ajouté et le mélange est agité sous reflux pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est retroidi à température ambiante. Les solides sont séparés par filtration, lavés avec de l'acétone (750 ml) et les filtrats combinés sont évaporés de manière à donner une huile. L'huile est dissoute dans de l'éthanol (180 ml), la solution est chauffée à reflux et un mélange d'eau (530 ml) et d' ammoniaque aqueu se (45 ml) est aj outé. Le mélange est refroidi entre et 10 C sous agitation. Un produit cristallin brut est filtré, lavé avec un mélange d'éthanol (250 ml) et d'eau (400 ml). Le produit brut est recristallisé à partir d'un mélange éthanol/eau pour produire le produit (11) pur (500 g). c) Synthèse de méthanesulfonate de 2-(2-éthoxyphénoxy)- 1 éthanamine (5) Le cyanure de (2-éthoxyphénoxy)méthyle (400 g, 2,257 moles) est dissous dans du toluène (750 ml) et la solution est transférée dans un 2832147 autoclave. 125 g de cobalt de Raney sont ajoutés dans l'autoclave et le mélange est hydrogéné à 30 - 40 C et sous une pression d'hydrogène de 1,7 à 1,2 MPa pendant une heure. Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est évaporé de manière à produire une huile. L'huile est dissoute dans de l'acétate d'éthyle (550 ml) et de l'acide méthanesultonique (150 g) est ajouté sous agitation. La température est maintenue entre 20 et 25 C. Les cristaux formés sont filtrés, lavés avec de l'acétate d'éthyle (250 ml) et séchés à 40 C pour produire 430 g du produit (5) selon le titre. l o d) Synthè se du chlorhydrate de tamsu lo sine racémiqu e Du méthanesultonate de 2-(2-éthoxyphénoxy]-1-éthanamine (300 g, 1,08 moles) est dissous dans du méthanol (1000 ml) entre 40 et C. Une solution de méthoxyde de sodium (solution à 30 %, 195 g) est ajoutée sous agitation. Le mélange est refroidi entre 2Q et 15 C. Le méthanesulfonate de sodium formé est séparé par filtration et lavé sur le filtre avec du méthanol (2 x 100 ml). Les filtrats combinés sont transférés dans un autoclave. Du 2méthoxy-5-(2 oxopropyl)benzènesultonamide (263,3 g, 1,08 moles) est ajouté et la suspension est agitée pendant 20 minutes. Le catalyseur Pt/C (5% de Pt. 60 g) est ajouté et le mélange est hydrogéné à (50 - 56 C) et sous une pression d'hydrogène de 1,7 à 1,2 MPa pendant 1,5 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration et de l'acide chlorhydrique (37 %, g) est ajouté au filtrat sous agitation. Les cristaux formés de chlorhydrate de tamsulosine sont filtrés, lavés avec du méthanol (500 ml) et séchés à 50 C pour produire 360 g du composé selon le titre. e) Synthèse de la base libre de tamsulosine racémique. Les cristaux obtenus dans l'étape d) sont mis en suspension dans du méthanol (1100 ml), le mélange est chauffé à reflux et une solution d'hydroxyde de sodium (2M, 440 ml) est graduellement ajoutée, suivie d'eau (350 ml). Le mélange est refroidi entre 10 et 15 C. Les cristaux formés sont filtrés et lavés sur le filtre avec un mélange de méthanol (150 ml) et d'eau (150 ml). Les cristaux sont séchés à 50 C afin de produire 340 g de produit. Exemple 2A Synthèse de la base libre de tamsulosine racémique On dissout du 5-(2aminopropyl)-2-méthoxybenzènesulfonamide (200 g) dans du diméthylformamide (950 ml) et on ajoute du 1-(2 bromoéthoxy)-2- éthoxyLenzène (100,3 g). Le mélange réactionnel est chauffé entre 80 et 85 C pendant 4 heures. Le diméthylformamide est éliminé par distillation sous vide. De l'eau (1000 ml) est ajoutée au résidu solide et le mélange est chauffé entre 80 et 90 C sous agitation pendant 2 heures. Le mélange est refroidi à température ambiante. Les cristaux formés sont éliminés par filtration et mis en suspension dans de l'eau (900 ml). La suspension est chauffée entre 80 et 90 C sous agitation pendant 2 heures. Les cristaux sont filtrés, lavés avec de l'eau (200 ml) et séchés pour produire la base de tamsulosine (150 g, 89,8 %) Exemple 2B Purification de la base libre de la tamsulosine racémique La base libre de tamsulosine (159 g) (pureté 94 %) est mise en suspension dans un mélange méthanol (280 ml) /eau (280 ml). Le mélange est chanffé à reflux jusqu'à la dissolution complète du solide. De l'acide chlorhydrique (37 %, 44 g) est ajouté et le mélange est graduellement retroidi à 0 C. Les cristaux formés sont éliminés par filtration, lavés avec du méthanol froid (70 ml). Les cristaux humides sont mis en suspension dans du méthanol (450 ml) et le mélange est chanffé à reflux. De l'hydroxyde de sodium aqueux (2M, 150 ml) est ensuite ajouté. Le mélange est refroidi et de l'eau est ajoutée (140 ml). Les cristaux formés sont séparés par filtration, lavés avec un mélange méthanol:eau (1:1, 100 ml) et séchés. Rendement 117 g d'un produit cristallin (70 %, pureté 99,7 %). Exemple 3 Résolution de la base libre de tamsulosine avec de l'acide (-)campho- 10sulfonique 100 mg de la base libre de tamsulosine racémique et 58 mg d'acide (-)campho-10-sulfonique sont dissous dans 12 ml d'éthanol en chanffant. On laisse refroidir la solution à température amblante et on entrepose pendant une nuit. Le solide formé est séparé par filtration, lavé avec 1 ml d'éthanol et 2 ml d'éther et séché. La pureté optique (HPLC): 61,3 % de (-)campho-10-sulfonate de (R)tamsulosine. Après recristallisation à partir d'éthanol, la pureté optique augmente à 68,7 %. 22 2832147 Exemple 4 Résolution de la base libre de tamsulosine avec de l'acide (+)campho- 10sulfonique 2,0 g de la base libre de tamsulosine racémique et 1,71 g d'acide (+)campho-10-sulfonique sont dissous dans 45 ml d'éthanol à reflux. La solution est lentement refroidie jusqu'à 4 C. Les cristaux formés sont récupérés par filtration. Pureté optique (HPLC): 75 % de (+) campho-10 sulfonate de (S)-tamsulosine 640 mg du produit sont recristallisés à partir de 5 ml de méthanol. Après un repos d'une nuit, les cristaux formés sont récupérés par filtration et séchés. Pureté optique (HPLC): 94 % de (+)campho-10-sulfonate de (S)-tamsulosine. 300 mg du produit sont recristallisés à partir de 3 ml de méthanol. Après un repos d'une nuit à 30 C, les cristaux formés sont récupérés par filtration, lavés avec de l'éthanol et séchés. Pureté optique (HPLC): 96,5 % de (+)campho-10-sultonate de (S)-tamsulosine. Exemple 5 Résolution de la base de tamsulosine racémique par un procédé utilisant une combinaison d'acides (+)campho- 10-sultonique et (-) campho- 10-sulfonique. a) 1200 g de la base libre de tamsulosine racémique sont mis en suspension dans 4700 ml de méthanol et le mélange est chauffé à reflux. Une solution de 682,4 g d'acide (+)campho-10-sulfonique dans 4700 ml d'eau est ajoutée au mélange. Le mélange obtenu est chauffé à reflux et on le laisse refroidir sous agitation. A environ 45 C, un solide commence à précipiter. Le mélange est refroidi entre 20 et 25 C et agité à cette température pendant 5 heures. Le solide cristallin est séparé par filtration, lavé avec 200 ml de méthanol froid (0 C) et séché. Le produit solide est mis en suspension dans 3050 ml de méthanol aqueux à 50 %, chauffé à reflux et on laisse refroidir sous agitation. Après qu'un solide commence à précipiter (à environ 55 C), le mélange est refroidi entre 20 et 25 C et agité pendant 5 heures. Le produit cristallin est séparé par filtration, lavé avec 150 ml de méthanol froid (0 C) et séché. Rendement: 693,4 g de (+)campho-10-sulfonate de (S)-tamsulosine. b) Les liqueurs-mères des deux cristallisations sont rassemblées et on ajoute 1020 ml d'une solution aqueuse de NaOH à 2N sous 23 2832147 agitation jusqu'à ce que le mélange soit légèrement alcalin (pH 9 à 10). La suspension obtenue de la base de tamsulosine est refroidie entre 0 et C pendant 2 heures, filtrée, lavée avec de l'eau et séchée. Rendement: 697,5 g de la base libre de tamsulosine comprenant 76 % de l'énantiomère (R). c) La base libre obtenue de tamsulosine est mise en suspension dans 1920 ml de méthanol et chauffée à reflux. Une solution de 396,6 g d'acide (-)campho-10-sulfonique dans 1920 ml d'eau est ajoutée à la suspension à ébullition. Le mélange réactionnel est chanffé à reflux et on laisse retroidir sous agitation. Après qu'un solide commence à précipiter (environ 35 C), la suspension est refroidie entre 20 et 25 C et agitée pendant 5 heures. Le précipité cristallin est séparé par filtration, lavé avec du méthanol froid et séché. Rendement: 806,8 g de (-)campho-10-sultonate contenant 89,7 % de l'énantiomère (R). d) Recristallisation du (-)campho-10-sulfonate de (R)-tamsulosine brut Procédé général: Le (-)campho- 10-sultonate de (R)-tamsulosine brut est dissous sous agitation dans 3,5 parties (en volume) de méthanol aqueux à 50 % à reflux. On laisse refroidir la solution jusqu'à ce qu'un solide commence à se séparer, puis on retroidit à 20-25 C. Le mélange est agité pendant 5 heures et le solide est séparé par filtration. Le solide est lavé par 1,5 parties (en volume) de méthanol froid (0 C) et séché. Le procédé de cristallisation est répété plusieurs fois avec les résultats suivants: Nombre de Rendement de Pourcentage crYstallisations crvstallisation d'isomère R 0 89,7 % 1 63,6 % 95,7 % 2 56,9 % 98,4 % 3 51,7% 99,5% 4 47,4 % 99,8 % Exemple 6 Conversion du (-)campho-10-sulfonate de (R)-tamsulosine en base libre de (R)-tamsulosine 24 2832147 518,3 g de (-lcampho- 10-sulfonate de (R)-tamsulosine (pureté optique 99, 8 %) sont dissous à reflux dans 3100 ml de méthanol aqueux à 50 % et on ajoute 445 ml de NaOH aqueux à 2N pendant que la solution est encore chaude. La suspension obtenue est refroidie entre 0 et 5 C pendant 2 heures. Le solide est séparé par filtration, lavé avec de l'eau et séché. Rendement: 315 g de base libre de (R)-(-) tamsulosine contenant 99,9 % de l'isomère R. Le produit est dissous à reflux dans 3500 ml de méthanol aqueux à 50 % et on laisse refroidir entre 20 et 25 C sous agitation. La suspension est agitée pendant 8 heures. Le solide est séparé par filtration, lavé avec 500 ml d'eau et séché. Rendement: 309,11 g de la base libre de (R)-(-)-tamsulosine comprenant plus de 99,9 % de l'isomère R. Exemple 7 Conversion de la base libre de (R)-tamsulosine en chlorhydrate de (R) tamsulosine 309,11 g de la base libre de (R)-(-)-tamsulosine sont mis en suspension dans 1080 ml de méthanol aqueux à 50 %, chanffés à reflux et traités avec 125 ml d'acide chlorhydrique concentré sous agitation. La solution obtenue est refroidie, un solide cristallisant. La suspension obtenue est refroidie entre 0 et 5 C pendant 1,5 heures. Le produit solide est séparé par filtration, lavé avec 500 ml de méthanol froid (0 C) et séché. Rendement: 320 g de chlorhydrate de (R)-(-)-tamsulosine comprenant plus de 99,9 % de l'isomère R. La pureté optique de la base de tamsulosine et des sels, en particulier du sel chlorhydrate, est détermince par HPLC sur une colonne chirale. La mesure de la rotation optique est moins utile, étant donné que les valeurs mesurées sont parfois plutôt basses. Par exemple une valeur maximale trouvée pour la rotation optique spécifique []20o (c= 0,35 dans du méthanol) du chlorhydrate de (R)-tamsulosine de pureté optique élevée est d'environ -5,7 dogrés. L'invention ayant ainsi été décrite, il est clair à l' expert en la technique qu'elle peut étre varice de nombreuses manières sans sortir de l'esprit de l'invention et toutes ces modifications sont incluses dans l'étendue de la présente invention, comme indiqué dans les revendications suivantes. 2 5 2332147 Revendications 1. Procédé, comprenant (a) la précipitation préférentielle d'un sel sulfonate diastéréo isomère de tamsulosine à partir d'une solution contenant une paire de sels sulfonate diastéréo-isomères de tamsulosine pour former un précipité enrichi en diastéréo-isomère et un soluté enrichi en diastéréo isomère. 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel la paire de sels sultonate diastéréo-isomères de la tamsulosine est formée de campho lo 10-sulfonates de tamsulosine. 3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel ladite paire de sels est formée de (+)-campho- 10-sulfonate de (R et S)-tamsulosine et de (-)-campho- 10-sultonate de (R et S)-tamsulosine. 4. Procédé selon les revendications 1 à 3, dans lequel ladite précipitation survient spontanément après la formation de ladite solution des paires diastéréo-isomères. 5. Procédé selon les revendications 1 à 3, dans lequel ladite précipitation est provoquée. 6. Procédé selon les revendications 1 à 3, dans lequel ladite 2 o solution contient plus d'un sel diastéréo-isomère que de l'autre. 7. Procédé selon les revendications 1 à 6, qui comprend en outre la formation de ladite solution par dissolution d'un mélange solide d'une paire de sels sulfonate diastéréo-isomères de tamsulosine dans un solvant. 8. Procédé selon la revendication 7, dans lequel ledit mélange contient plus d'un sel diastéréo-isomère que de l'autre. 9. Procédé selon les revendications 1 à 8, qui comprend en outre la dissolution d'un mélange solide de base libre de (R) et de (S) tamsulosine dans un solvant et la réaction de ladite base libre avec un acide sulfonique chiral pour former ladite solution contenant une paire de sels sultonate diastéréo-isomères de tamsulosine. 10. Procédé selon la revendication 9, dans lequel ladite base libre de tamsulosine contient plus de (R)-tamsulosine que de (S) tamsulosine. 11. Procédé selon la revendication 10, dans lequel ledit mélange contient de la (R) et de la (S)-tamsulosine dans un rapport pondéral respectivement de 75:25 à 95:5. 26 2832147 12. Procédé selon les revendications 1 à 11, dans lequel ladite solution contient un solvant choisi parmi le groupe comprenant un alcool, de l'eau ou un mélange de ceux-ci. 13. Procédé selon la revendication 12, dans lequel ledit solvant est du méthanol et de l'eau. 14. Procédé selon les revendications 1 à 13, comprenant en outre (b) la libération de la base libre de tamsulosine à partir du précipité ou du soluté enrichi en diastéréo-isomère pour former la base libre de tamsulosine optiquement enrichie. lo 15. Procédé selon la revendication 14, qui comprend en outre: (c) la réaction de ladite base libre de tamsulosine optiquement enrichie avec un acide sulfonique chiral pour former une paire de sels sulfonate diastéréoisomères de tamsulosine dans une deuxième solution et (d) la précipitation préférentielle d'une desdites paires de ladite deuxième solution pour former un deuxième précipité enrichi en diastéréo-isomère et un deuxième soluté enrichi en diastéréo-isomère. 16. Procédé selon la revendication 15, dans lequel ladite paire diastéréoisomère de tamsulosine dans l'étape (a) est la même paire que 2 o dans l'étape (d). 17. Procédé selon la revendication 15, dans lequel ladite paire diastéréoisomère de tamsulosine dans l'étape (a) est une paire différente de ladite paire dans l'étape (d). 18. Procédé selon la revendication 17, dans lequel la différence 2 5 entre les sels est la rotation optique de l'acide sulfonique correspondant. 19. Procédé selon la revendication 18, dans lequel une paire diastéréo-isomère est le (+)-campho- 10-sulfonate de (R et S) tamsulosine et l'autre le (-)-campho- 10-sulfonate de (R et S) 3 0 tamsulosine. 20. Procédé selon la revendication 19, dans lequel la paire diastéréoisomère dans l'étape (a) est le (+)-campho-10-sulfonate de (R et S)tamsulosine et la paire diastéréo-isomère dans l'étape (d) est le (-) campho- 10-sultonate de (R et S)-tamsulosine. 21. Procédé selon la revendication 20, dans lequel le (+)-campho sultonate de (S)-tamsulosine est précipité dans l'étape (a) et le (-) campho-10-sulfonate de (R)-tamsulosine est précipité dans l'étape (d). 2 7 2832147 22. Procédé selon les revendications 15 à 21, dans lequel ladite étape de libération (b3 est réalisée sur ledit soluté enrichi en diastéréo somere. 23. Procédé selon la revendication 22, dans lequel le diastéréo isomère contenant la (S)-tamsulosine est prétérentiellement précipité dans l'étape (a) et le diastéréo-isomère contenant le diastéréo- isomère (R) est de préférence précipité dans l'étape (d3. 24. Procédé selon les revendications 15 à 23, comprenant en outre: (e) la libération de la base libre de tamsulosine à partir dudit deuxième précipité ou deuxième soluté enrichi en diastéréo-isomère pour former la base libre de tamsulosine optiquement enrichie. 25. Procédé selon les revendications 14 à 24, qui comprend en outre la reprécipitation dudit précipité enrichi à partir d'un solvant de reprécipitation pour former un autre précipité enrichi et un soluté de reprécipitation enrichi. 26. Procédé selon la revendication 25, dans lequel ladite étape (b) de libération libère la tamsulosine contenue dans ledit solvant enrichi et ledit solvant de reprécipitation enrichi. 2027. Procédé selon les revendications 14 à 26, dans lequel ladite base libre de tamsulosine optiquement enrichie est convertie en sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. 28. Procédé selon la revendication 27, dans lequel ledit sel est le chlorhydrate de (R)-tamsulosine enrichi. 2529. Procédé pour séparer des énantiomères de tamsulosine par cristallisation fractionnée comprenant l'utilisation d!un acide campho sultonique chiral dans ladite cristallisation. 30. Composé choisi parmi le groupe constitué par le (+)-campho -sulLonate de (R)-tamsulosine, le (+) -campho- 1 0-sulfonate de (S) 3 otamsulosine, le (-)-campho- 10-sulfonate de (R)-tamsulosine et le (-) campho-10-sulfonate de (S)-tamsulosine. 31. (-)-campho- 10-sulfonate de (R)-tamsulosine présentant au moins l'une des caractéristiques suivantes: spectre IR représenté dans la Figure 1, plage de fusion de 208-211 C ou rotation optique d'environ -17,2 (c=0,5 dans du méthanol). 32. Composition comprenant la (R) et (S)-tamsulosine ou des sels de celleci, dans laquelle la quantité de l'une des formes (R) ou (S) est en 2 2332147 excès par rapport à l'autre dans la plage de 60:40 à 95:5 parties en poids. 33. Composition selon la revendication 32, dans laquelle la quantité de l'une deshites formes (R) ou (S) est en excès par rapport à l'autre dans la plage de 65:35 à 95:5 parties en poids. 34. Composition selon la revendication 33, dans laquelle la (R) et (S)-tamsulosine sont toutes les deux sous forme de la base libre. 35. Composition selon la revendication 33, dans laquelle la (R) et (S)-tamsulosine sont toutes les deux sous forme d'un sel. lo 36. Composition selon la revendication 35, dans laquelle ledit sel est un sel d'acide campho-10-sultonique de la tamsulosine. 37. Composition selon les revendications 32 à 36, dans laquelle ladite composition est à l'état solide, de préférence un précipité. 38. Composition selon les revendications 32 à 37, dans laquelle la quantité de (R) est supérieure à la quantité de (S) dans ladite composition. 39. Composition selon la revendication 38, dans laquelle ladite quantité de (R):(S) est dans la plage de 61:39 à 87: 13 parties en poids. 40. Composition selon la revendication 39, dans laquelle ladite quantité de (R):(S) est dans la plage de 65:35 à 85:15 parties en poids. 41. Composition selon la revendication 40, dans laquelle ladite