FR 2827860 A1 20030131 FR 0109839 A 20010724 traiter les dyslipidémies, I'athérosclérose et le diabète. H - CO2R )=0 CH3 - NHR2 La présente invention concerne un procédé de synthèse industrielle des composés de formule (I): H - N CO2R (I) )=0 CH3 - NHR2 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C-C6) linéaire ou ramifé ou beuzyle, et R2 représente un groupement protecteur de la fonction amno, et leur application à la synthèse industrielle du perindopril de formule (II): H H 0 2 (II) H C:= / 3 3 (s)\ NH s) \ CO2Et et de ses sels pharmaceutiquement acceptables. i0 Le perindopril, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, et plus particulièrement son sel de tert-butylamine, po s sèdent des propriétés pharmaco lo giques intéress antes. Leur principale propriété est d'inhiber l'enzyme de conversion de l'angiotensine I (ou kininase II), ce qui permet d'une part d'empêcher la transformation du décapeptide angiotensine I en octapeptide angiotensine II (vasoconstricteur), et d'autre part de prévenir la dégradation de la bradykinine (vasodilatateur) en peptide inactif. -2 Ces deux actions contribuent aux effets bénéfiques du perindopril dans les maladies cardiovasculaires, tout particulièrement l'hypertension artérielle et l'insuffisance cardiaque. Le perindopril, sa préparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans le brevet européen EP 0 049 658. Compte-tenu de l'intérêt pharmaceutique de ce composé, il était important de pouvoir y accéder avec un procédé de synthèse industrielle performant, facilement transposable à l'échelle industrielle, conduisant au perindopril avec un bon rendement, et surtout avec une excellente pureté. Le brevet EP 0 308 341 décrit la synthèse industrielle du perindopril par hydrogénation o catalytique de l'acide (2S)-2,3-dihydroindole 2carboxylique, suivie du couplage de l'ester benzylique de l'acide (2S, 3aS, 7aS)-octahydroindole 2-carboxylique ainsi obtenu avec l'ester éthylique de la N-[(5)-1-carboxybutyl]-(S)-alanine, puis de la déprotection du groupement carboxylique de l'hétérocycle par hydrogénation catalytique. Ce procédé présente l'avantage de conduire au perindopril avec un bon rendement. Cependant, la pureté du perindopril obtenu par ce procédé n'est pas satisfaisante, ce qui nécessite une étape de purification pour parvenir au perindopril avec une qualité permettant son emploi comme principe actif pharmaceutique. En effet, dans les conditions décrites dans ce brevet, le perindopril obtenu est contaminé dans des proportions importantes par les impuretés de formules (III) et (IV): H H [OH OH N. - (III) (IV) - 3 La demanderesse a présentement mis au point un nouveau procédé de synthèse industrielle qui conduit, sans nécessiter de purification laborieuse, au perindopril avec une pureté qui est compatible avec son utilisation comme principe actif pharmaceutique, et qui est notamment totalement exempt des impuretés de formules (III) et (IV). s De plus, ce procédé utilise comme source de chiralité l'alanine, matière première naturelle et donc peu coûteuse. Plus spécifquement, la présente invention concerne un procédé de synthèse industrielle du composé de formule (I): H :O2R, (I) CH3 NHR2 o dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C-C6) linéaire ou ramifié ou benzyle, et R2 représente un groupement protecteur de la fonction ammo, caractérisé en ce que l'on met en réaction l'ester de formule (V): r CO2Ri is dans laquelle R est tel que défni dans la formule (I), - 4 avec le dérivé de l'alanine de formule (VI): CH3 l (VI) R2HN (S) CO2H dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I), dans un solvant organique tel que, p ar exemp le. le tétrahydro furane ou l' acétate d'éthyl e, en l'absence de 1-hydroxybenzotriazole ou en présence d'une quantité de 1 hydroxybenzotriazole inférieure à 0,6 mole par mole de composé de formule (V) utilisé, en présence d'une quantité de dicyclohexylcarbodiimide comprise entre 1 et 1,2 mole par mole de composé de formule (V) utilisé, et d'une quantité de triéthylamine comprise entre 1 et 1,2 mole par mole de composé de formule (V) utilisé, 0 à une température comprise entre 20 et 50 C, pour conduire après isolement puis recristallisation au composé de formule (VII): CO2R )=o (VII) H3C \ NHR2 dans laquelle R et R2 sont tels que définis précédemment, que l'on hydrogène en présence d'un catalyseur tel que, par exemple, Pd/C, Rh/C, Pt/C, Ni/C ou PtO2, sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 40 bars, à une température comprise entre 30 et 70 C, pour conduire au composé de formule (I). - 5 Le composé de formule (I) ainsi obtenu est ensuite soumis, le cas échéant, à une réaction de déprotection des fonctions acide et amine, suivie d'une réaction de couplage, soit avec le 2-oxo-pentanoate d'éthyle dans des conditions d'amination réductrice, soit avec le (2R) bromopentanoate d'éthyle, pour conduire au perindopril optiquement pur, que l'on transforme, si on le souhaite, en un sel pharmaceutiquement acceptable tel que le sel de tert-butylamine. Ce procédé est particulièrement intéressant pour les raisons suivantes: Le couplage en milieu alcalin de l'ester benzylique de l'acide (2S, 3aS, 7aS) octahydroindole 2-carboxylique de formule (VIII): H \N CO Bn lo H H 2 avec le composé de formule (IX) a été décrit dans le brevet EP 0 308 341. CH3 3 (IX) EtO2C/NH:CO2H Cependant, l' ester benzylique du perindopril ainsi obtenu est contaminé par de nombreux produits secondaires. En particulier, il contient dans des proportions importantes (5 à 15 %) les impuretés de formules (X) et (XI) résultant de la réaction du produit de couplage avec la dicyclohexylcarbodiimide, impuretés qui après débenzylation conduisent aux impuretés de formules (III) et (IV). - 6 H H _ ?,OBn OBn N.: CH3 O\ CH3 (X) (XI) - La Demanderesse a trouvé que la réaction de couplage du composé de formule (V) avec le composé de formule (VI) conduisait à un composé de formule (VII) totalement exempt des impuretés résultant de la réaction du produit de couplage avec la dicyclohexylcarbodiimide. Le composé de formule (VII) ainsi obtenu conduit au perindopril avec une pureté bien meilleure, et qui est notamment totalement exempt des impuretés de formules (III) et (IV). - De plus, la Demanderesse a trouvé que le composé intermédiaire de formule (VII) o pouvait être obtenu sous une forme cristalline aisément purifable. Sa transforrnation selon le procédé de l' invention conduit ainsi au composé de formule (I) avec une pureté excellente. Les exemples ci-dessous illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon. Exemple I: (25)-1-625)-2-[(Tert-bufylexycarbonyl)-amino]-propoyl}-2,3dikydro 1-indole-2-carboxylate de mékyle: Dans un réacteur sous agitation sont introduits 2,13 kg de (2S)-2,3dihydroindole 2- carboxylate de méthyle, 1 kg de triéthylamine, 301 de tétrahydrofurane puis, après 10 mn d'agitation à température ambiante, 1,9 kg de N-[tertbutyloxycarbonyl]-(5)-alanine, et 2 kg de dicylohexylcarbodiimide. Le mélange hétérogène est ensuite agité à température ambiante pendant 6 heures, puis il est refroidi à 0 C et filtré. Le filtrat est ensuite lavé, puis recristallisé dans un mélange hexane/acétate d'éthyle 10/1 pour conduire au produit attendu avec un rendement de 81% et une pureté chimique de s 98%. Point_defusion: 130131 C M'cronnalyse élementaire: C% H(/o N% calculé 62,05 6,94 8,04 trouvé 61, o O 6, 94 8, 00 Exemule 2: (25, 3aS, 7aS)-1-{(25)-2-[(Tertbrtyloxyeurbonyl)-aminol-propioDyl} octahydro-IH-rrcdole-2-carboxylate de métAyle /mét/,ode 1: Le résidu obtenu dans l'exemple 1 (1 kg) est mis en solution dans le méthanol et transféré dans un hydrogénateur, puis 0,10 kg de rhodium sur charbon à 5% sont ajoutés. Le mélange est ensuite hydrogéné sous une pression de 30 bars, à une température de C, jusqu'à absorption de la quantité théorique d'hydrogène. Après filtration du catalyseur, le solvant est évaporé pour conduire au produit attendu avec un rendement de 90% et une pureté chimique de 98%. Exemple 3: (25, 3aS, 7aS)-1-(25)-2-(Tert-butylexycarbonyl)-amino]propiouyl} octahydro-lH-caIole-2-carboxylate de métAyle /méthade 2: Le résidu obtenu dans l'exemple 1 (1 kg) est mis en solution dans l'acide acétique et transféré dans un hydrogénateur, puis 0,10 kg de dioxyde de platine sont ajoutés. Le mélange est ensuite hydrogéné sous une pression de 10 bars, à une température de C, jusqu'à absorption de la quantité théorique d'hydrogène. 2s Après filtration du catalyseur, le solvant est évaporé pour conduire au produit attendu avec un rendement de 90% et une pureté chimique de 98%. REVENDICATIONS 1, Procédé de synthèse industrielle du composé de formule (I) H N4CO2RI (I) CH3C NHR2 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C-C6) linéaire ou ramifié ou benzyle, et R2 représente un groupement protecteur de la fonction amino, caractérisé en ce que l'on met en réaction l'ester de formule (V): 3 iCO2R dans laquelle R est tel que défini dans la formule (I), lo avec le dérivé de l'alanine de formule (VI): CH3 I (VI) R2HN (S) CO2H dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I), dans un solvant organique tel que, par exemple, le tétrahydroDurane ou l'acétate d'éthyle, en l'absence de 1-hydroxybenzotriazole ou en présence d'une quantité de 1 hydroxybenzotriazole inférieure à 0,6 mole par mole de composé de formule (V) utilisé, en présence d'une quantité de dicyclohexylcarbodiimide comprise entre 1 et 1,2 mole par mole de composé de formule (V) utilisé, et d'une quantité de triéthylamine comprise entre 1 et 1,2 mole par mole de composé de formule (V) utilisé, à une température comprise entre 20 et 50 C, pour conduire après isolement puis recristallisation au composé de formule (VII): CO2R 0 (V H3C - ' ) \ NH[R2 odans laquelle R et R2 sont tels que définis précédemment, que l'on hydrogène en présence d'un catalyseur tel que, par exemple, Pd/C, Rh/C, Pt/C, Ni/C ou PtO2, sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 40 bars, à une température comprise entre 30 et 70 C, pour conduire au composé de formule (I). 2. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que le catalyseur utilisé dans l'étape d'hydrogénation est le rhodium sur charbon. 3, Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur utilisé dans l'étape d'hydrogénation est le dioxyde de platine. 4, Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon l'une quelcouque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R représente le groupement méthyle. - 10 5. Utilisation du composé de formule (I) obtenu par le procédé de synthèse selon l'une quelcouque des revendications 1 à 4 pour la synthèse du perindopril ou de ses sets pharmaceutiquement acceptables. 6. Utilisation du composé de formule (I) obtenu par le procédé de synthèse selon l'une s quelconque des revendications 1 à 4, pour la synthèse du perindopril exempt des impuretés de formules (III) et (IV). H H C \,OH l;;,:OH N