FR 2823748 A1 20021025 FR 0105360 A 20010420 phase inflammatoire. /iA R. [O]o La présente invention concerne de nouvelles tétrahydropyridylalkyl beuzodiazines, les compositions pharmaceutiques les contenant et un procédé pour leur préparation. US S,118,691 et US 5,620,988 décrivent des tétrahydro-pyridines, substituées par un radical quinolyl-3-alkyle, montrant une activité dopaminergique. Il a été maintenant trouvé que certaines phécyl- et pyridyl tétrahydropyridines, substituées par des benzodiazines, possèdent une puissante activité vis-à-vis de la modulation du TNF-alpha (de l'anglais Tumour Necrosis Factor). Le TNF-alpha est une cytoLine qui a récemment suscité de l'intérêt en tant que médiateur de l'immunité, de l'inflammation, de la prolifération cellulaire, de la fibrose etc. Ce médiateur est copieusement présent dans le tissu synovial 1S enflammé et exerce un rôle important dans la pathogenèse de l'autoimmunité (Annu. Rep. Med. Chem., 1997, 32:241-250). Ainsi, la présente invention concerne, selon un de ses aspects, des tétrahydropyridyl-alkyl-benzodiazines de formule (I): A R; [o]o 1 (I) dans laquelle X représente N ou CH; Rl représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe CF3; R2 etR3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; n estOou l; A représente une 1,2-, 1,3-, 1,4- ou 2,3-benzodiazine de formule (a)-(d): R5 R4 R4 (a) (b) {: R5 N R4 (c) (d) o R4 et Rs représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C,-C,) alkyle ou (C,-C4) alcoxy; ainsi que leurs N-oxydes et leurs sels ou solvates. Dans la présente description, le terme "(C,-C4)alkyle" désigne un radical monovalent d'un hydrocarbure en C,-C4 saturé à châîne droite ou ramifiée et le terme "(C-C4)alcoxy" désigne un radical monovalent d'un hydrocarbure en C,-C4 saturé à chame droite ou ramifée lié par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène Dans la présente description, le terme "halogène" désigne un atome choisi parmi le chlore, le brome, le iode et le fluor. Des composés préférés sont ceux o n est zéro. D'autres composés préférés sont ceux o R2 et R3 sont chacun H. D'autres composés préférés sont ceux o R. est un groupe CF3. D'autres composés préférés sont ceux o X est CH et R. est dans la position 2 ou 3 du benzène. D'autres composés préférés sont ceux o X est CH et R. est un groupe CF3. D'autres composés préférés sont ceux o X est N et la pyridine est substituée dans les positions 2,6. D'autres composés préDérés sont ceux o R4 et R. représentent chacun H ou un groupe (C,-C4)alkyle. D'autres composés prétérés sont ceux o A est une 1,4-benzodiazine de formule (c). Les noyaux de formule (a)-(d) pourront dans la présente description être alternativement dénommés soit 1,2-, 1,3-, 1,4- et 2,3-benzodiazines soit, respectivement, cinnoline, quinazoline, quinoxaline et phtalazine. Ces benzodiazines peuvent être rattachées au reste de la molécule de formule (I) par l'un quelconque des atomes de carbone des positions 5, 6, 7 ou 8. Selon la présente invention, les composés de formule (I) peuvent exister comme dérivés N-oxydes. Comme indiqué dans la formule ci-dessus, les composés de for;nule (I) peuvent notamment porter le groupe N-oxyde sur la tétrahydropyridine ou bien sur un ou les deux azotes des groupes (a)- (d), ou bien tous les azotes présents peuvent être simultanément oxydés. Les sels des composés de formule (I) selon la présente invention comprennent aussi bien les sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, 1'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le citrate, le maléate, le tartrate, le fumarate, le gluconate, le méthanesulfonate, le 2-naphtalènesulfonate, etc., que les sels d'addition qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que le picrate, l'oxalate ou les sels d'addition avec des acides optiquement actifs, par exemple les acides camphosulfoniques et les acides mandéliques ou mandéliques substitués. Les stéréoisomères optiquement purs, ainsi que les mélanges d'isomères des composés de formule (I), dus au carbone asymétrique, quand l'un de R2 et R3 est un méthyle et l'autre un hydrogène, dans une proportion quelconque, font partie de la présente invention. Les composés de formule (I) peuvent être préparés par une réaction de condensation à partir d'un composé de formule (II): -H X Rl (II) dans laquelle X et R. sont tels que défnis ci-dessus, avec un composé de formule (III): L A (III) dans laquelle R2, R3, n et A sont tels que définis précédemment et L est un groupe partant, isolement du composé de formule (I) et transformation éventuelle en un de ses sels ou solvates ou dans ses dérivés N-oxydes. La réaction de condensation est normalement conduite en mélangeant les composés de départ (II) et (III) dans un solvant organique inerte, selon les méthodes conventionnelles. Par "solvant organique inerte" on entend un solvant qui n'interfere pas avec la réaction. De tels solvant sont par exemple les alcools tel que le méthanol, I'éthanol, l'isopropanol ou le butanol. 1 S Comme groupe partant L on peut par exemple utiliser un atome de chlore ou de brome ou bien un groupe mésyloxy (CH3-SO2-O-). La réaction est conduite à une température comprise entre -10 C et la température de reflux du mélange réactionnel, la température de reflux étant préférée. La réaction peut être convenablement conduite en présence d'un accepteur de protons, par exemple d'un carbonate alcalin ou d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine. La réaction est normalement terminée après quelques heures, normalement de 1 à 6 heures suffisent pour compléter la condensation. Le composé voulu est isolé selon les techniques conventionnelles sous forme de base libre ou d'un de ses sels. La base libre peut être transformée dans un de ses sels par simple salification dans un solvant organique tel qu'un alcool, de préPérence l'éthanol ou l'isopropanol, un éther comme le 1,2-diméthoxyéthane, l'acétate d'éthyle, 1'acétone ou un hydrocarbure comme 1'hexane. Le composé de formule (I) obtenu est isolé selon les techniques usuelles et éventuellement transformé en un de ses sels ou solvates ou dans ses dérivés N oxyde. Les composés de départ de formule (II) sont connus ou bien ils peuvent être préparés de façon analogue aux composés connus. Les composés de départ de formule (III) sont connus ou bien ils peuvent être préparés à partir des acides ou esters correspondants, par réduction du groupe carboxylique en groupe alcool et substitution de l' OH par le groupe L souhaité selon les méthodes conventionnelles. Des exemples de telles réactions sont consignés dans la partie expérimentale. Les composés de formule (I) portant un groupe N-oxyde sur les atomes d'azote des groupes (a)-(d) peuvent être préparés à partir des dérivés Noxyde des composés de formule (III). Les composés de formule (I) portant un groupe N-oxyde sur l'atome d'azote de la tétrahydropyridine peuvent être préparés par oxydation des composés de formule (I) correspondant. Dans ce cas, le composé de formule (I) tel qu'obtenu par exemple par la synthèse ci-dessus, est-soumis à une réaction d'oxydation selon les méthodes conventionnelles, par exemple à une réaction avec de 1'acide m-chloro-perbenzoïque dans un solvant convenable et isolé selon les techniques usuelles bien connues à l'homme du métier. Les composés de l'invention possèdent des propriétés intéressantes vis-àvis de l'inLibition du TNF-a. Ces propriétés ont été mises en évidence à l'aide d'un test visant à mesurer 1'effet de molécules sur la synthèse du TNF-o induite chez la souris Balb/c par du lipopolysaccharide (LPS) d'Escherichia Coli (055 B5, Sigma, St Louis, Mo). Les produits à tester sont administrés par voie orale à des groupes de 5 souris Balb/c femelles (Charles River, France) âgées de 7 à 8 semaines. Une heure après, le LPS est administré par voie intravéneuse (lOg/souris). Le sang de chaque animal est prélevé 1,5 heure après 1'administration du LPS. Les échantillons sont centrifugés, le plasma est récupéré et congelé à -80 C. Le TNF-a est mesuré à l'aide de kits commerciaux (R et D, Abingdon, UK). Dans ce test, des composés représentatifs de l'invention se sont montrés très actifs, en inhibant la synthèse du TNF-a même à doses très faibles. Grâce à cette activité et à leur faible toxicité, les composés de formule (I) et ses sels ou solvates peuvent bien être utilisés dans le traitement des maladies liées à des troubles immunitaires et inflammatoires ou comme analgésiques. Notamment les composés de formule (I) peuvent être utilisés pour traiter l'athérosclérose, les maladies autoimmunes, les maladies qui entrament la démyélinisation des neurones (telles que la sclérose en plaques), I'asthrne, l'arthrite rhumatoïde, les maladies fibrotiques, la fibrose idiopathique pulmonaire, la fibrose cystique, la glumérulonéphrite, la spondylite rhumatoïde, I'ostéoarthrite,.la goutte, la résorption osseuse et cartilagineuse, l'ostéoporose, la maladie de Paget, le myélome multiple, l'uvéorétinite, les chocs septiques, la septicémie, les chocs endotoxiniques, la réaction du greffon contre l'hôte, le rejet des greffes, le syndrome de détresse respiratoire de l'adulte, la silicose, l'asbestose, la sarcoïdose pulmonaire, la maladie de CroUn, la colite ulcérative, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, le lupus érythémateux disséminé, les chocs hémodynamiques, les pathologies ischémiques (infarctus myocardique, ischémie myocardique, vasospasme coronarien, angine de poitrine, insuffisance cardiaque, attaque cardiaque), les atteintes post ischémiques de reperfusion, la malaria, les infections mycobactériennes, la méningite, la lèpre, les infections virales (HIV, cytomegalovirus, virus de l'herpès), les infections opportunistes liées au Sida, la tuberculose, le psoriasis, la dermatose atopique et de contact, le diabète, la cachexie, le cancer, les dommages liés aux radiations. Les composés de formule (I) et leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables sont de préférence administrés par voie orale. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention par voie orale, le principe actif peut étre administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des affections susmentionnées. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent par exemple les comprimés éventuellement sécables, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières approprices ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylp arab en et du p rop ylp arab en co mm e anti s ep ti ques, ains i qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du 1 0 goût Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention, le principe actif peut être aussi sous forme de complexe d'inclusion dans des cyclodextrines, leurs éthers ou leurs esters. La quantité de principe actif à administrer dépend comme toujours du degré d'avancement de la maladie ainsi que de l'âge et du poids du patient. Néanmoins, les doses unitaires comprennent généralement de 0,001 à 100 mg, mieux de 0,01 à 50 mg, de préférence de 0,1 à 20 mg de principe actif, avantageusement de 0,5 à 10 mg. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne une association comprenant un composé de formule (I) ou l'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables, et au moins un composé choisi parmi les agents immunosuppresseurs, tel que l'interféron bêta-lb; I'hormone adrénocorticotrope; les glucocortieoïdes tels que la prednisone ou la méthylprednisolone; les inhibiteurs de l'interleukine-l. Plus particulièrement, l'invention concerne une association comprenant un composé de formule (I), ou l'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables et au moins un composé choisi parmi le roquinimex (1,2-dihydro 4-hydroxy-N,1-diméthyl-2-oxo-3- quinolinocarboxanilide), le myloran (produit de la soeiété Autoimmune eontenant de la myéline bovine), l'antegren (anticorps humain monoclonal des sociétés Elan/Athena Neurosciences) l'interféron bêta-lb recombinant. D'autres associations possibles sont celles constituées par un composé de formule (I) ou l'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables et un bloqueur des canaux potassiques, tel que par exemple la fampridine (4 aminopyridine). Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne une méthode de traitement des maladies liées à des troubles immunitaires et inflammatoires ainsi que dans le traitement de la douleur, notamment l' athéroscléro se, les maladies autoimmunes, les maladies qui entranent la démyélinisation des neurones (telles que la sclérose en plaques), I'asthme, l'artUrite rFumatoïde, les maladies fibrotiques, la fibro se idiopathique pulmonaire, la fibro se cystique, la glumérulonéphrite, la spondylite rhumatode, l'ostéoarthrite, la goutte, la résorption osseuse et cartilagineuse, l'ostéoporose, la maladie de Paget, le myclome multiple, l'uvéorétinite, les chocs septiques, la septicémie, les chocs endotoxiniques, la réaction du greffon contre l'hôte, le rejet des greffes, le syndrome de détresse respiratoire de l'adulte, la silicose, l'asbestose, la sarcoïdose pulmonaire, la maladie de Crohn, la colite ulcérative, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, le lupus érythémateux disséminé, les chocs hémodynamiques, les pathologies ischémiques (infarctus myocardique, ischémie myocardique, vasospasme coronarien, angine de poitrine, insuffisance cardiaque, l'attaque cardiaque), les atteintes post ischémiques de reperfusion, la malaria, les infections mycobactériennes, la méningite, la lopre, les infections virales (HIV, cytomegalovirus, virus de l'herpès), les infections opportunistes liées au Sida, la tuberculose, le psoriasis, la dermatose atopique et de contact, le diabète, la cachexie, le cancer, les dommages liés aux radiations, comprenant l'administration d'un composé de formule (I) ou de l'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptab les, seul ou en association avec d' autres princip es actifs. Les exemples qui suivent illustrent l'invention. PREPARATION 1 6-(2-Chloroéthyl)-quinoxaline On dissout 190 mg (0,9 mmole) de (4-ammino3-nitrophényl)-acétate d'éthyle (obtenu comme décrit dans J. Med. Chem., 1997, 40(7)) dans 30 ml de méthanol et on y ajoute 48 mg de Pd/C à 10%. On hydrogène à la température ambiante pendant 6 heures. On filtre le catalyseur et on évapore le solvant en obtenant 160 mg d'huile. On dissout le produit ainsi obtenu dans 4 ml de méthanol, on y ajoute 160 ml de 1,4-dioxane-2,3-diol et on agite pendant deux heures à la température ambiante. On évapore le solvant et on purife le résidu par flashchromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle=4/6 en obtenant ainsi l'ester éthylique de l'acide quinoxalin-6-yl acétique. On dissout le produit ainsi obtenu dans 3 ml d'éther diéthylique anEydre en courant d'azote. On y ajoute 55 mg (1, 46 mmole) de LiAlH en suspension dans 2 ml d'éther diéthylique. On agite à la température ambiante pendant 3,5 heure, on dilue à l'éther diéthylique, on verse dans un mélange eau/glace, on sépare les phases et on sèche la phase organique et on évapore le solvant. On obtient 110 mg de produit brut qu'on purifie par colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 31 mg de 6-(2-hydroxyéthyl)quinoxaline qu'on dissout dans 0,5 ml de chlorure de méthylène anhydre en courant d'azote. On refroidit la solution à 0 C, on y ajoute goutte à goutte 0,3 ml de SOCl2 et on agite pendant 1S deux heures à 0 C et après une nuit à la température ambiante. On ajoute du chlorure de méthylène et de l'eau, on porte la solution à pH basique par addition de NaHCO3, on extrait au chlorure de méthylène et on sépare les deux phases. On sèche la phase organique et on évapore le solvant. On obtient ainsi 34 mg du produit du titre. PREPARATION 2 6-(2-Chloroéthyl)-2,3-diméthylquinoxaline En opérant comme décrit dans la Préparation 1 mais en utilisant la 1,3 butandione au lieu du 1,4-dioxane-2,3-diol on obtient le composé du titre. PREPARATION 3 6-(2-Bromoéthyl)-2,3-diéthylquinoxaline En opérant comme décrit dans la Préparation 1 mais en utilisant la 3,4 hexandione au lieu du 1,4-dioxane2,3-diol et en traitant l'alcool 6-(2 hydroxyéthyl)-2,3diéthylquinoxaline intermédiaire ainsi obtenu par de 1'acide bromhydrique au lieu du SOCl2, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 1 6-[2-[4-(3-triflMoro-méthyl-phényl)-1,2,3,6-tétrahydro-pyrid-1 -yl] éthyl] quinoxaline et son dichlorhydrate On dissout 340 mg (1,78 mmole) de 6-(2chloroéthyl)-quinoxaline de la préparation 1 dans 12 ml d'isopropanol et on y ajoute 791 mg (3,56 mmole) de 4-(3-trifluoro-méthyl-phényl)-1,2,3,6tétrahydropyridine. On chanffe au reflux pendant 4 heures et après on agite une nuit à la température ambiante. On évapore le solvant sous pression réduite et on obtient le produit brut qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le produit du titre. On prépare son sel dichlorhydrate par réaction avec de l' aide chlorhydrique dans de l ' isopropanol. P.f. 239-241 C. EXEMPLE 2 6-[2-[4-(3-trifluoro-méthyl-phényl)-1,2,3,6-tétrahydro-pyrid-1 -yl]-éthyl] 2,3-diméthyl-quinoxaline et son dichlorhydrate En opérant comme décrit dans l'Exemple 1 mais en utilisant la 6-(2 chloroéthyl)-2,3diméthylquinoxaline de la préparation 2, on obtient le composé du titre. P.f. 209-212 C. EXEMPLE 3 6-[2-[4-(3-trifluoro-méthyl-phényl)-1,2,3,6-tétrahydro-pyrid-1-yl]-éthyl] 2,3-diéthyl-quinoxaline et son dichlorhydrate En opérant comme décrit dans l'Exemple 1 mais en utilisant la 6-(2 bromoéthyl)-2,3- diéthylquinoxaline de la préparation 3, on obtient le composé du titre. P.f. 210-212 C. REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I): 5 A Rl [o] 0-1 (I) dans laquelle X représente N ou CH; R. représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe CF3; R2 etR3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; n est 0 ou 1; A représente une 1,2-, 1,3-, 1,4- ou 2,3benzodiazine de formule (a)-(d): 5R5 R4 R4 (a) (b) IR5 N R4 IN R4 (c) (d) o R4 et R5 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C,-C4) alkyle ou (C,-C4) alcoxy; ainsi que leurs N-oxydes et leurs sels ou solvates. 2. Composé selon la revendication 1, o n est zéro. 3. Composé selon la revendication 1, o R2 et R3 sont chacun H. 4. Composé selon le la revendication 1, o R. est un groupe CF3. 5. Composé selon la revendication 1, o X est CH et R est dans la position 3 du benzène. 6. Composé selon la revendication 1, o X est CH et R. est dans la position 2 du benzone. 7. Composé selon la revendication 1, o X est N et la pyridine est substituée dans les position 2,6. 8. Composé selon la revendication 1, o R4 et Rs représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C4) alkyle. 9. Composé selon la revendication 1, o A est une 1,4-benzodiazine de formule (c). 10. Composé selon les revendications de 1 à 9, sous la forme de ses dérivés N-oxyde. 11. Composé selon la revendication 1, choisi parmi la 6-[2-[4-(3- trifluoro méthyl-phényl)-1,2,3,6-tétrahydro-pyrid-1-yl]-éthyl]- quinoxaline, la 6 [2-[4-(3-trifluoro-méthyl-phényl)- 1,2,3,6-tétrahydro- pyrid- 1 -yl]-éthyl] 2,3-diméthyl-quinoxaline, la 6-[2-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-1,2,3,6 tétrahydro-pyrid-1-yl]-éthyl]-2,3-diéthylquinoxaline, leurs dérivés N oxyde, leurs sels et solvates. 12. Procédé pour la préparation des composés de formule (I) qui comprend la réaction d'un composé de formule (II) N-H R (II) dans laquelle X et R sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule (III) R2 R3 L _A (III) dans laquelle R" R3, n et A sont tels que définis précédemment et L est un groupe partant, isolement du composé de formule (I) et sa transformation éventuelle en un de ses sels ou solvates ou en ses dérivés N-oxydes. 13. Composition pharmaceutique contenant en tant que principe actif un composé de formule (I) selon les revendications de 1 à 11 ou un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables. 14. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,001 à 100 mg de principe actif. 1S. Utilisation d'un composé de formule (I) selon les revendications de 1 à 11 ou d'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments analgésiques et/ou destinés au traitement des maladies liées à des troubles immunitaires et inflammatoires. 16. Médicament contenant en tant que principe actif un composé de formule (I) selon les revendications de 1 à 11 ou un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables.