FR 2828489 A1 20030214 FR 0110575 A 20010808 diezopan-1 -yl)-phénylamine. R. NOUVEAUX COMPOSÉS FONG1CIDES Domain e de l' inventio n [0001] La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 1-benzoxépine, leurs procédés de préparation, leur utilisation comme fongicides, notamment sous forme de compositions fongicides, ainsi que les procédés de contrôle des champignons phytopathogènes des cultures à l'aide de ces composés ou de ces compositions. État de la technique [0002] Des composés de structure 1-benzoxépine ont déjà été décrits dans la littérature. Ainsi, les travaux de M. Engler et coll. (The Journal of Antibiotics, 50(4), (1997), 325-329) et de J. Wijnberg et coll. (Tetrahedron Letters, 40, (1999), 5767 5770) présentent notamment deux composés comportant un squelette benzoxépine, obtenus à partir de moûts de fermentation. [ 00 03] C es deux publi cations évoquent une activité anti -fongique p our ces composés: des tests in vitro permettent effectivement de mettre en évidence zo quelques activités sur certains champignons phytopathogènes Toutefois, aucune de ces publications ne laisse entrevoir de solutions permettant d' augmenter l ' activité fongicide de ces composés. Ces divulgations ne donnent en outre aucun moyen (hormis l'extraction à partir de produits naturels) d'accéder, par voie chimique, à ces composés ou à leurs homologues. 4] Les récents travaux de P. Kahnberg et coll., Tetrahedron, 57, (2001), 7181- 7184, décrivent une voie de synthèse chimique de la ptérulone à partir de 1-benzoxépin-3-one. Cependant aucune voie de synthèse pour les dérivés de ptérulone ne sont décrits. De plus, aucune indication concernant les activités so antifongiques des dérivés de la ptérulone n'apparaît dans cette publication. - 2 - 2828489 5] Dans le domaine de la lutte contre les champignons phytopathogènes des culture, il est constamment recherché de nouvelles famille de composés fongicides. En effet, les composés connus et déjà commercialisés présentent souvent de nombreux inconvénients, comme, par exemple, faible activité, composés efficaces sur une relativement faible gamme de maladies fongiques, faible sélectivité, toxicité, voire écotoxicité, problèmes de résistance, etc... I1 en va de même pour les produits naturels qui, bien que présentant une activité anti-fongique, ne sont pas suffisamment actifs pour pouvoir être mis sur le marché, notamment dans le domaine de l'agriculture. [0006] Autrement dit, les composés fongicides connus ne sont pas toujours suffisamment actifs et/ou possèdent un spectre d'activité relativement étroit. Afin d'éradiquer toutes les différentes espèces de champignons s'attaquant aux plantes, l'utilisateur doit par exemple utiliser plusieurs produits, dont il doit connaître 1 5 exactement le spectre et les do ses d' application. L'utilisation de plusieurs produits va de plus à l'encontre des modes de traitement des cultures préconisés aujourd'hui, o les doses d'application doivent être les plus faibles possibles, dans le but évident de protection de l'environnement. o [0007] De plus, l'emploi de grandes quantités de produits et/ou de plusieurs produits fongicides différents sont bien souvent nuisibles aux cultures (toxicité des produits). L'emploi de grandes quantités de produits dans le traitement des maladies fongiques entrâîne dans certains cas l'apparition de souches fongiques résistantes à ces produits. C'est la raison pour laquelle il est toujours nocessaire de proposer à l'utilisateur de nouvelles molécules anti-fongiques. 8] Un objet de la présente invention est de proposer une nouvelle famille de composés ayant un large spectre d'action sur les champignons phytopathogènes des cultures. Un autre objet de la présente invention est de proposer une nouvelle famille so de composés ayant un large spectre d' action sur les champignons phytopathogènes des cultures permettant de résoudre les problèmes spécifiques rencontrés. 9] Un autre objet de la présente invention est de proposer une nouvelle famille de composés ayant un large spectre d'action amélioré sur les champignons phytopathogènes des cultures et possédant une toxicité et/ou une écotoxicité réduite. Un autre objet de la présente invention est de proposer une nouvelle famille de composés ayant un large spectre d'action amélioré sur les champignons phytopathogènes des cultures comme les céréales, le riz, le maïs, le tournesol, les arbres fruiti ers, l es fruits, les arbres foresti ers, l a vi gne, les cultures o l éag ineuses, l es cultures marachères et légumières, les cultures protéagineuses, les solanées, la betterave, etc. o [0010] Un autre objet de la présente invention est de proposer une voie d'accès synthétique à cette nouvelle famille de composés actifs à faibles doses ayant un large spectre d'action amélioré sur les champignons phytopathogènes des cultures. Définition de l'invention: [0011] De façon tout à fait surprenante, il a été trouvé que ces objets peuvent étre réalisés en totalité ou en partie, par des composés comportant un motif lbenzoxé- pine dont la structure générale ainsi que le procédé de synthèse sont définis ci-après. o [0012] Ainsi, la présente invention concerne tout d'abord les composés de formule générale (I): Y, -C(0)NR R6, -NR R6, -NR C(0)NR; R6, -NR (OR2), -C(R)=NR6, -N=NRR2, un radical aryle, hétéroaryle, arylcarbonyle, hétéroarylcarbouyle, le radical mercapto, et le radical cyano; R6 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, le radical hydroxy, un radical alkyle linéaire ou ramifé contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényle, un radical naphtyle, un radical phénylalkyle, la partie alkyle étant linéaire ou ramifé et contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et un radical naphtylalkyle, o la partie alkyle étant linéaire ou ramifé et contenant de 1 à 6 atomes de carbone; - 5 2828489 avec la restriction que lorsque Z représente le radical =CHX, et R, R2, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, alors Y ne peut représenter le radical méthylcarbouyle ni le radical hydroxyméthyle, et leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, leurs éventuelles formes tautomères, ainsi que les sels, les N-oxydes et les complexes métalliques et métalloïdiques des composés de formule (I) tels qu'ils viennent d'être définis. 3] Parmi les composés de formule (I) de la présente invention, on préfère les o composés pour lesquels R4 représente l'atome d'hydrogène, les autres substituants étant tels que définis précédemment, avec la restriction que lorsque Z représente le radical =CHX, et R, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, alors Y ne peut représenter le radical méthylcarbonyle ni le radical hydroxyméthyle, et leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, leurs éventuelles formes tautomères, ainsi que les sels, les N-oxydes et les complexes métalliques et métalloïdiques des composés tels qu'ils viennent d'étre définis. 4] Parmi les composés de formule (I) de la présente invention, on préfère o également les composés pour lesquels R3 représente l'atome d'hydrogène, les autres substituants étant tels que définis précédemment, avec la restriction que lorsque Z représente le radical =CHX, et R, R2 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, alors Y ne peut représenter le radical méthylcarbonyle ni le radical hydroxyméthyle, et leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, leurs éventuelles formes tautomères, ainsi que les sels, les N-oxydes et les complexes métalliques et métalloïdiques des composés tels qu'ils viennent d'être définis. 5] Selon un autre aspect de la présente invention, on préfère encore les o composés pour lesquels R2 représente l'atome d'hydrogène, les autres substituants étant tels que définis précédemment, - 6 - 2828489 avec la restriction que lorsque Z représente le radical =CHX, et R, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, alors Y ne peut représenter le radical méthylcarbonyle ni le radical hydroxyméthyle, et leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, leurs éventuelles formes tautomères, ainsi que les sels, les N-oxydes et les complexes métalliques et métalloïdiques des composés tels qu'ils viennent d'être définis. 6] Une autre préférence concerne les composés de formule (I) pour lesquels R représente l'atome d'hydrogène, les autres substituants étant tels que définis o précédemment, avec la restriction que lorsque Z représente le radical =CHX, et R2, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, alors Y ne peut représenter le radical méthylcarbouyle ni le radical hydroxyméthyle, et leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, leurs éventuelles formes tautomères, ainsi que les sels, les Noxydes et les complexes métalliques et métalloïdiques des composés tels qu'ils viennent d'être déf nis. [00171 Tout particulièrement, la présente invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R, R2, R3 et R4 représentent chacun l'atome d'hydrogène, o les autres substituants étant tels que définis précédemment, avec la restriction que lorsque Z représente le radical =CHX, alors Y ne peut représenter le radical méthylcarbonyle ni le radical hydroxyméthyle, et leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, leurs éventuelles formes tautomères, ainsi que les sels, les N- oxydes et les complexes métalliques et métalloïdiques des composés tels qu'ils viennent d'être définis. 8] Les composés de formule générale (I) ainsi que les composés éventuellement utilisables à titre d'intermédiaires dans les procédés de préparation, et qui seront définis à l'occasion de la description de ces procédés, peuvent exister sous une ou so plusieurs formes d'isomères optiques ou chiraux selon le nombre de centres asymétriques du composé. L'invention concerne donc aussi bien tous les isomères - 7 - 2828489 optiques que leurs mélanges racémiques ou scalémiques (on désigne par scalémique un mélange d'énantiomères dans des proportions différentes), ainsi que les mélanges de tous les stérooisomères possibles en toutes proportions. La séparation des diastéréoisomères et/ou des isomères optiques peut s'effectuer selon des méthodes connues en soi. [0019] Dans les définitions des composés de formules (I) présentées précédemment, il doit être compris que, sauf précision contraire, les différents radicaux peuvent éventuellement être substitués par une ou plusieurs entités chimiques choisies parmi o le radical hydroxy, un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un atome d'halogène, choisi parmi fluor, chlore, brome et iode, le radical formyle, le radical carboxy, un radical alkoxy linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical hydroxyalkyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, le radical nitro, un radical alkylcarbonyle, la t5 partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de l à 6 atomes de carbone, alkoxycarbonyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de l à 6 atomes de carbone, un radical SR, -SOR, -SO2R, -C(0)NRR6, -NRjR6, le radical mercapto et le radical cyano. o [0020] Dans le cadre de la présente invention, le terme "aryle" signifie phényle ou napUtyle, le terme "arylcarbouyle" signifiant beuzoyle ou naphtoyle, et le terme "arylalkyle" signifiant alors phénylalkyle ou naphtylalkyle, plus particulièrement benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, phénylbutyle, naphtylméthyle, naphtyléthyle, naphtylpropyle, ou naphtylbutyle. Il est entendu que ces différents radicaux peuvent étre éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Rg et/ou aryle et/ou arylalkyle, identiques ou différents. 1] Toujours dans le cadre de la présente invention, le terme "hétéroaryle" signifie un système aromatique monocyclique ou bicyclique possédant de 4 à l0 so chaînons et comprenant au moins un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène, soufre, silicium et phosphore. À titre d'exemple, un tel radical hétéroaryle peut, entre autres, étre choisi parmi furyle, pyrolyle, thiophényle, pyrazolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1, 2,4-oxa- diazolyle, 1,2,5-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, 1,2,3-thiadiazolyle, 1, 2,4-thia- diazolyle, 1,2,5-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, 1,2,3-triazolyle, 1, 2,4-triazolyle, tétrazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, 1,2,3-triazinyle, 1,2,4-triazinyle, 1,3,5-triazinyle, 1,2,3,4-tétrazinyle, 1,2,3,5tétrazinyle, 1,2,4,5-tétra- zinyle, benzimidazolyle, indazolyle, benzotriazolyle, benzoxazolyle, 1,2benzisoxa- zolyle, 2,1-benzisoxazolyle, beuzothiazolyle, 1,2-benzisothiazolyle, 2,1benzisothia- zolyle, 1,2,3-beuzoxadiazolyle, 1,2,5-benzoxadiazolyle, 1,2,3beuzothiadiazolyle, o 1,2,5-benzothiadiazolyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, quinoxazolinyle, quinazo- linyle, cinnolyle, phtalazyle, ptéridinyle, benzotriazinyle, 1,5napUthyridinyle, 1,6-naphthyridinyle, 1,7-naphthyridinyle, 1,8naphthyridinyle, imidazo[2, 1 -b] thiazolyle, thieno[3,4-b]pyridyle, purine, ou encore pyrolo[1,2-b] thiazolyle. 2] La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule générale (I), ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, leurs éventuelles formes tautomères, et ainsi que leurs éventuels sels, N-oxydes et complexes métalliques et métalloïdiques des composés de formule (I) tels qu'ils viennent d'étre définis. [00231 Ainsi, les composés de formule (I) peuvent étre préparés selon un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) : o J R4 (II) R5 OH dans laquelle Y. R4 et Rs sont tels que définis précédemment, avec un composé de formule (III): 9 2828489 CIR3 (III) CH2 dans laquelle Ri, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, et X représente un atome d'halogène, en présence d'un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple le carbonate de sodium, éventuellement en présence de traces d'un halogénure de tétra- alkylammonium, tel que l'iodure de tétrabutylammonium, dans un solvant polaire aprotique, comme le diméthyltormamide, o pour conduire au composé de formule (IV): o R4 (IV) R. CH2 R2 1 R3/: X dans laquelle Y. R, R2, R3, R 4 et R5 sont tels que définis précédemment, et X représente un atome d'halogène, |5 composé de formule (IV) qui est lui-même engagé dans une réaction de cyclisation, par action de triphénylphosphine et d'acétonitrile porté au reflux, puis ajout d'un alcoolate alcalin, tel que le méthylate de sodium, pour conduire au composé de formule (Ia): R4 R CH2 (Ia) zo dans laquelle Y. R, R2, R3, R4 et Rs sont tels que définis précédemment, - 10 - 2828489 cas particulier des composés de formule (I) pour lesquels Z représente le radical divalent =CH2, le dit radical divalent =CH2 étant ensuite éventuellement soumis à diverses réactions de manière à obtenir l'ensemble des variantes du groupement Z défini précédemment, selon des méthodes classiques, pour conduire à l'ensemble des composés de formule (I) précédemment définis. 4] Selon une autre variante du procédé selon la présente invention, les composés o de formule (I) pour lesquels R4 représente l'atome d'hydrogène peuvent avantageusement étre préparés à partir d'un composé de formule (II'): o 0 3 (II') R5 dans laquelle Y et Rs sont tels que définis précédemment, qui est mis au contact d'un composé de formule (III) tel que défni précédemment, en présence d'un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple le carbonate de sodium, éventuellement en présence de traces d'un halogénure de tétra- alkylammonium, tel que l'iodure de tétrabutylammonium, dans un solvant polaire o aprotique, comme le diméthylformamide, pour conduire au composé de formule (IV'): o Y. o, CH3 1CH2 R2 1 R/:X dans laquelle Y. R, R2, R3 et R5 sont tels que définis précédemment, et X représente un atome d'halogène, composé de formule (IV') dont la fonction ester est transformée en fonction aldéhyde, selon des techniques classiques connues de l'homme du métier, afin d'obtenir le composé de formule (V'): o Rs O (V) R1 CH R/ R3 X dans laquelle Y. R, R2, R3 et Rs sont tels que définis précédemment, composé de formule (V') qui est lui-méme engagé dans une réaction de cyclisation, o par action de triphénylphosphine et d'acétonitrile porté au reflux, puis ajout d'un alcoolate alcalin, tel que le méthylate de sodium, pour conduire au composé de formule (Ia'): X CH2 (Iat) R1 dans laquelle Y. R, R2, R3 et Rs sont tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule (I) pour lesquels Z représente le radical divalent =CH2, et R4 représente l'atome d'hydrogène, le dit radical divalent =CH2 étant ensuite éventuellement soumis à diverses réactions de manière à obtenir l'ensemble des variantes du groupement Z défini précédemment, selon des méthodes classiques, pour conduire à l'ensemble des o composés de formule (Ia) précédemment définis pour lesquels R4 représente l'atome d'hydrogène. - 12 - 2828489 5] Dans les procédés qui précèdent, il doit étre compris que, selon la nature des différents radicaux Ri à R6, Y et Z. et selon les natures des réactions chimiques engagés, il peut être nécessaire d'effectuer une ou plusieurs protections/dé-protections, oxidations/réductions et/ou transformations de certains groupements fonctionnels présents dans les intermédiaires de synthèse. De telles transformations sont bien connues par l'homme du métier spécialiste de synthèse organique et sont illustrces dans les exemples de préparation qui apparaissent plus loin dans la présente description. o [0026] Les produits de départ (II) et (II') défnis ci-dessus sont soit commerciaux soit facilement préparés à partir de composés connus selon des procédés de préparation connus. [0027] Ainsi, le procédé de préparation des composés (II) et (II') utilisés dans l'une OU l'autre des méthodes de préparation décrites ci-dessus, est habituellement connu en soi et est habituellement décrit spécifiquement dans l'art antérieur ou d'une manière telle que l'homme du métier l'art peut l'adapter au but souhaité. 8] Les composés de formule (IV), (IV') et (V') sont nouveaux et à ce titre font o partie de la présente invention comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I) et (Ia). 9] L'art antérieur utilisable par l'homme de l'art pour établir les conditions de préparation des réactifs, peut étre trouvé dans de nombreux ouvrages généraux de chimie comme "Advanced Organic Chemistry" de J. March, Ed. Wiley ( 1992), "Methoden der organischen Chemie" (Houben-Weyl), Ed. Georg Thieme Verlag ou les "Chemical Abstracts" Ed. American Chemical Society ainsi que dans les bases de données informatiques accessibles au public ou sur internet. o [0030] L'invention concerne également des compositions fongicides comportant une quantité effcace d'au moins une matière active de formule (I). Ainsi, les - 13 - 2828489 compositions fongicides selon l'invention comprennent un composé de formule (I) ou un de leurs sels acceptables en agriculture ou complexes métalliques ou métalloïdiques de ces composés, en association avec un support solide ou liquide, acceptable en agriculture et/ou un agent tensioactif également acceptable en agriculture, ainsi qu'éventuellement un ou plusieurs autres fongicides, insecticides, herbicides, acaricides attractants ou phéromones et autres composés à activité biologique. En particulier, sont utilisables les supports inertes et usuels et les agents tensioactifs usuels. o [0031] Ces compositions recouvrent non seulement les compositions prêtes à être appliquées sur la plante ou semence à traiter au moyen d'un dispositif adapté, tel qu'un dispositif de pulvérisation ou de poudrage, mais également les compositions concentrées commerciales qui doivent être diluces avant application sur la culture ou le matériel de reproduction de la dite culture. 2] Ces compositions fongicides selon l'invention peuvent contenir aussi toute sorte d'autres ingrédients tels que, par exemple, des colloïdes protecteurs, des adhés ifs, de s ép ai ssi s sants, des agents thixotrop es, des agents de p énétration, des stabilisants, des séquestrants, etc. Plus généralement, les matières actives peuvent o être combinées à tous les additifs solides ou liquides correspondant aux techniques habituelles de la mise en formulation. 3] D'une façon générale, les compositions selon l'invention contiennent habituellement de 0,05 à 99 % (en poids) de matière active, un ou plusieurs supports solides ou liquides et, éventuellement, un ou plusieurs agents tensioactifs. 4] Par le terme "support", dans le présent exposé, on désigne une matière organique ou minérale, naturelle ou synthétique, avec laquelle la matière active est combinée pour faciliter son application sur les parties de la plante, ou ses matériels so de reproduction ou le sol sur lesquelles elles poussent ou susceptibles de pousser. Ce support est donc généralement inerte et il doit être acceptable en agriculture. Le - 14 - 2828489 support peut être solide (argiles, silicates naturels ou synthétiques, silice, résines, cTres, engrais solides, etc.) ou liquide (eau, alcools, notamment le butanol etc...). 5] L'agent tensioactif peut être un agent émulsionnant, dispersant ou mouillant de type ionique ou non ionique ou un mélange de tels agents tensioactifs. On peut citer par exemple des sels d'acides polyacryliques, des sels d'acides lignosulfoniques, des sels d'acides phénolsultoniques ou naphtalènesulfoniques, des polycondensats d'oxyde d'éthylène sur des alcools gras ou sur des acides gras ou sur des amines grasses, des phénols substitués (notamment des alkylphénols ou des arylphénols), des o sels d'esters d'acides suliosucciniques, des dérivés de la taurine (notamment des alkyltaurates), des esters phosphoriques d'alcools ou de phénols polyoxyéthylés, des esters d'acides gras et de polyols, les dérivés à fonction sulfates, sultonates et phosphates des composés précédents. La présence d'au moins un agent tensioactif est généralement indispensable lorsque la matière active et/ou le support inerte ne sont l5 pas solubles dans l'eau et que l'agent vecteur de l'application est l'eau. 6] Ainsi donc, les compositions à usage agricole selon l'invention peuvent contenir la matière active dans de très larges limites, allant de 0,05 % à 99 % (en poids). Leur teneur en agent tensioactif est avantageusement comprise entre 5 % et 40 % en poids. Sanf indication contraire les pourcentages donnés dans cette description sont des pourcentages pondéraux. 7] Ces compositions selon l'invention sont elles-mêmes sous des formes assez diverses, solides ou liquides. 8] Comme formes de compositions solides, on peut citer les poudres pour poudrage (à teneur en matière active pouvant aller jusqu'à 100 %) et les granulés, notamment ceux obtenus par extrusion, par compactage, par imprégnation d'un support granulé, par granulation à partir d'une poudre (la teneur en matière active o dans ces granulés étant entre 0,5 et 80 % pour ces derniers cas). - 15- 2828489 9] Comme compositions fongicides selon l'invention sous forme de poudres pour poudrage, on peut aussi utiliser des compositions comprenant 50 g de matière active et 950 g de talc; on peut aussi utiliser des compositions comprenant 20 g de matière active, 10 g de silice finement divisée et 970 g de talc. On mélange et broie ces constituants et on applique le mélange par poudrage. [0040] Comme formes de compositions liquides ou destinées à constituer des compositions liquides lors de l'application, on peut citer les solutions, en particulier les concentrés solubles dans l'eau, les émulsions, les suspensions concentrces, les o poudres mouillables (ou poudre à pulvériser). 1] Les suspensions concentrées, applicables en pulvérisation, sont préparées de mani ère à obtenir un pro duit flui de stable ne se dép o sant pas et el les contiennent habituellement de 10 à 75 % de matière active, de 0,5 à 15 % d'agents tensioactifs, de 0,1 à 10 % d'agents thixotropes, de 0 à 10 % d'additifs appropriés, comme des anti mousses, des inhibiteurs de corrosion, des stabilisants, des agents de pénétration et des adbésifs et, comme support, de l'eau ou un liquide organique dans lequel la matière active est peu ou pas soluble: certaines matières solides organiques ou des sels minéraux peuvent être dissous dans le support pour aider à empécher la o sédimentation ou comme antigels pour l'eau. 2] A titre d'exemple, voici une composition de suspension concentrée: Exemple SC 1: À matière active 500 g phosphate de tristyrylphénol polyéthoxylé 50 g alkylphénol polyéthoxylé 50 g polycarboxylate de sodium 20 g éthylène glycol 50 g so. huileorganopolysiloxanique (antimousse) 1 g polysaccharide 1,5 g À eau 316,5 g - l6- 2828489 [0043] Les poudres mouillables (ou poudre à pulvériser) sont habituellement préparces de manière qu'elles contiennent 20 à 95 % de matière active, et elles contiennent habituellement, en plus du support solide, de 0 à 30 % d'un agent mouillant, de 3 à 20 % d'un agent dispersant, et, quand c'est nécessaire,de 0, l à 10 % d'un ou plusieurs stabilisants et/ou autres additifs, comme des agents de pénétration, des adhésifs, ou des agents antimottants, colorants, etc... 4] Pour obtenir les poudres à pulvériser ou poudres mouillables, on mélange intimement les matières actives dans les mélangeurs appropriés avec les substances o additionnelles et on broie avec des moulins ou autres broyeurs appropriés. On obtient par là des poudres à pulvériser dont la mouillabilité et la mise en suspension sont avantageuses; on peut les mettre en suspension avec de l'eau à toute concentration désirée et ces suspensions sont utilisables très avantageusement en particulier pour l'application par exemple sur les feuilles des végétaux ou sur les semences. 5] A titre d'exemple, voici diverses compositions de poudres mouillables (ou poudres à pulvériser): Exemple PM 1 zo. matière active 50% alcool gras éthoxylé (agent mouillant) 2,5% À phényléthylphénol éthoxylé (agent dispersant) 5% craie (support inerte) 42,5% Exemple PM 2: matière active 10% alcool synthétique oxo de type ramifié, en C13 éthoxylé par 8 à 10 oxyde d'éthylène (agent mouillant) 0,75% lignosulfonate de calcium neutre (agent dispersant) 12% o À carbonate de calcium (charge inerte) q.s.p. 100 % - 17 - 2828489 Exemple PM 3: Cette poudre mouillable contient les mêmes ingrédients que dans l'exemple précédent, dans les proportions suivantes: matière active 75% À agent mouillant 1,50% À agent dispersant 8% carbonate de calcium (charge inerte) q.s.p. 100% Exemple PM 4: o. matière active 90% alcool gras éthoxylé (agent mouillant) 4% À phényléthylphénol éthoxylé (agent dispersant) 6% Exemple PM 5: À matière active 50% mélange de tensio-actifs anioniques et non ioniques (agent mouillant) 2,5% lignosulfonate de sodium (agent dispersant) 5% argile kaolinique (support inerte) 42,5% [0046] Les dispersions et émulsions aqueuses, par exemple les compositions obtenues en diluant à l'aide d'eau une poudre mouillable selon l'invention, sont comprises dans le cadre général de la présente invention. Les émulsions peuvent être du type eau-dans-l'huile ou huile-dans-l'eau et elles peuvent avoir une consistance épaisse comme celle d'une "mayonnaise". 7] Les compositions fongicides selon l'invention peuvent être formulées sous la forme de granulés dispersables dans l'eau qui sont également compris dans le cadre de la présente invention. Ces granulés dispersables, de densité apparente généra lement comprise entre environ 0, 3 et 0,6 ont une dimension de particules générale so ment comprise entre environ 150 et 2000 et de préférence entre 300 et 1500 microns. - 18 - 2828489 8] La teneur en matière active de ces granulés est généralement comprise entre environ 1 % et 90 %, et de prétérence entre 25 % et 90 %. 9] Le reste du granulé est essentiellement composé d'une charge solide et éventuellement d'adjuvants tensio-actifs conférant au granulé des propriétés de dispersibilité dans l'eau. Ces granulés peuvent être essentiellement de deux types distincts selon que la charge retenue est soluble ou non dans l'eau. Lorsque la charge est hydrosoluble, elle peut être minérale ou, de prétérence, organique. On a obtenu o d'excellents résultats avec l'urée. 0] Dans le cas d'une charge insoluble, celle-ci est de prétérence minérale, comme par exemple le kaolin ou la bentonite. Elle est alors avantageusement accompagnée d'agents tensio-actifs (à raison de 2 à 20 % en poids du granulé) dont plus de la moitié est. par exemple, constituée par au moins un agent dispersant, essentiellement anlonique, tel qu'un polynaphlalène sulfonate alcalin ou alcalino terreux ou un lignosulfonate alcalin ou alcalino-terreux, le reste étant constitué par des mouillants non ioniques ou anioniques tel qu'un alcoyl naphtalène sulfonate alcalin ou alcalino-terreux. Par ailleurs, bien que cela ne soit pas indispensable, on o peut aj outer d'autres adjuvants tels que des agents anti-mousse. 1] Le granulé selon l'invention peut être préparé par mélange des ingrédients nocessaires puis granulation selon plusieurs techniques en soi connues (drageoir, lit fluide, atomiseur, extrusion, etc.). On termine généralement par un concassage suivi d'un tamisage à la dimension de particule choisie dans les limites mentionnées ci- dessus. On peut encore utiliser des granulés obtenus comme précédemment puis imprégnés avec une composition contenant la matière active. 2] De prétérence, il est obtenu par extrusion, en opérant comme indiqué dans les so exemples ci-après: g 2828489 Exemple GD1: Granulés dispersables Dans un mélangeur, on mélange 90 % en poids de matière active et 10 % d'urée en perles. Le mélange est ensuite broyé dans un broyeur à broches. On obtient une poudre que l'on humidifie avec environ 8 % en poids d'eau. La poudre humide est extrudée dans une extrudeuse à rouleau perforé. On obtient un granulé qui est séché, puis concassé et tamisé, de façon à ne garder respectivement que les granulés d'une dimension comprise entre 150 et 2000 microns. Exemple GD2: Granulés dispersables Dans un mélangeur, on mélange les constituants suivants: matière active 75% agent mouillant (alkylnaphtalène sulfonate de sodium) 2% agent dispersant (polynaphtalène sulfonate de sodium) 8% charge inerte insoluble dans l'eau (kaolin) 15% [0053] Ce mélange est granulé en lit fluide, en présence d'eau, puis séché, concassé et tamisé de manière à obtenir des granulés de dimension comprise entre 0,15 et 0,80 mm. 4] Ces grarulés peuvent être utilisés seuls, en solution ou dispersion dans de l'eau de manière à obtenir la dose cherchée. Ils peuvent aussi être utilisés pour préparer des associations avec d'autres matières actives, notamment fongicides, ces dernières étant sous la forme de poudres mouillables, ou de granulés ou suspensions aqueuses. [0055] Les composés de l'invention peuvent donc également être mélangés avec un ou plusieurs insecticides, fongicides, bactéricides, acaricides, arthropodicides, nématocides, attractants ou phéromones ou autres composés à activité biologique. Les mélanges ainsi obtenus ont une activité à spectre élargi. - 20 - 2828489 6] Les mélanges avec d'autres fongicides sont particulièrement avantageux, notamment les mélanges avec l'acibeuzolar-S-méthyl, le bénalaxyl, le bénomyl, la blasticidine-S, le bromuconazole, le captafol, le captane, le carbendazim, la carboxine, le carpropamide, le chlorothalonil, les compositions fongicides à base de cuivre, les dérivé s du cuivre tel s que l 'hydroxyde de cuivre et l' oxychlorure de cuivre, la cyazofamide, le cymoxanil, le cyproconazole, le cyprodinyl, le dichloran, le diclocymet, le diethofencarb, le difénoconazole, le diflumétorim, le diméthomorphe, le diniconazole, le dodémorphe, la dodine, I'édifeuphos, I'époxyconazole, l' éthaboxam, l' éthirimol, la famoxadone, la fénamidone, le fénarimol, le o fenbuconazole, le fenhexamide, le feupiclonil, la feupropidine, le fenpropimorphe, la ferimzone, le fluazinam, le fludioxonil, le flumétover, le fluquinconazole, le flusilazole, le flusultamide, le flutolanil, le flutriafol, le folpel, le furalaxyl, le furametpyr, la guazatine, l'hexaconazole, l'hymexazol, l'imazalil, l'iprobenphos, l' iprodione, l' isoprothio lane, la kasugamycin, le mancozèbe, le manèbe, le méfénoxam, le mépanipyrim, le métalaxyl et ses formes énatiomériques telles que le métalaxyl-M, le metconazole, le métiram-zinc, l'oxadixyl, le péfurazoate, le penconazole, le pencycuron, l'acide phosphoreux et ses dérivés tels que le fosétyl-Al, le phtalide, le probénazole, le prochloraz, la procymidone, le propamocarbe, le propiconazole, le pyriméthanil, le pyroquilon, le quinoxyfène, le silthiotam, le o siméconazole, la spiroxamine, le tobuconazole, le tétraconazole, le thiabendazole, la thifluzamide, le thiophanate, par exemple le thiophanate-méthyl, le thiram, le triadiméfon, le triadiménol, les triazolopyrimidines par exedmple le cloransulam- méthyl, le flumetsulam, le florasulam, ou le metosulam, le tricyclazole, le tridémorphe, le triticonazole, les dérivés de la valinamide tels que, par exemple, l'iprovalicarb et le benthiavalicarb, la vinclozoline, le zinèbe et la zoxamide, ainsi que les fongicides de la famille des strobilurines, comme par exemple l'azoxystrobine, le krésoxym-méthyl, la métominostrobine, la discostrobine, la dimoxystrobine, la picoxystrobine, la pyraclostrobine, et la trifloxystrobine. so [0057] I1 a été découvert de façon tout à fait surprenante que les composés de formule (I) selon l'invention sont des composés fongicides actifs sur une très large - 21 - 2828489 gamme de champignons phytopathogènes des cultures. Cette activité s'est révélée lors de traitements préventifs, mais aussi lors de traitements curatifs. De plus, cette activité s ' est montrce très intéres sante méme en employant de s faib les do s es de composés de formule (I). 8] De façon tout à fait surprenante pour des composés possédant une telle activité (large spectre d'action et faibles doses employées), ces composés de formule (I) ne sont pas ou très faiblement phytotoxiques. C'est-à-dire qu'ils possèdent une très bonne sélectivité vis-à-vis des plantes traitées. iro [0059] Enfin, les composés de formule (I) ont un comportement très favorable au regard de l'environnement en ce sens qu'ils ne sont pas ou très faiblement écotoxiques. s [0060] Ainsi, l'invention a pour autre objet un procédé de lutte, à titre curatif ou préventif, contre les champignons phytopathogènes des cultures, caractérisé en ce que les semences, les feuilles ou les troncs de végétaux ou les sols o poussent ou sont susceptibles de pousser ces végétaux sont traités par application, pulvérisation ou injection d'une quantité efficace (agronomiquement efficace) et non phytotoxique zo d'une matière active de formule (I) ou un de leurs sels acceptables en agriculture ou un complexe métallique ou métalloïdique de ce composé également acceptable en agriculture, de prétérence sous forme d'une composition fongicide selon l'invention. 1] Par "quantité efficace et non phytotoxique", on entend une quantité de composition selon l'invention suffisante pour permettre le contrôle ou la destruction des champignons présents ou susceptibles d'apparâître sur les cultures, et n'entraînant pour lesdites cultures aucun symptôme notable de phytotoxicité. Une telle quantité est susceptible de varier dans de larges limites selon le champignon à combattre, le type de culture, les conditions climatiques, et les composés compris dans la so composition fongicide selon l'invention. Cette quantité peut être déterminée par des essais systématiques au champ, à la portée de l'homme du métier. - 22 - 2828489 2] Les compositions selon l'invention sont également utiles pour traiter les semences, par exemple de céréales (blé, seigle, triticale et orge notamment), de pomme de terre, de coton, de pois, de colza, de mais, de lin ou encore les semences d'arbres forestiers (notamment de résineux). On notera à ce propos que dans le jargon de l'homme de métier, le terme traitement de semences se rapporte en fait au traitement des graines. Les techniques d' application sont bien connues de l'homme de métier et elles peuvent étre utilisées sans inconvénient dans le cadre de la présente invention. On pourra citer par exemple le pelliculage ou l'enrobage. o [0063] La dose de composition appliquée est. en général, de façon avantageuse telle que la dose de matière active est comprise entre 2 g et 200 g de matière active par kg de semence, de préférence entre 3 g et 150 g par 100 kg dans le cas des traitements de semences. l5 [0064] Dans le cas des traitements de végétaux, des doses de 10 g/ha à 1000 g/ha, de prétérence 50 g/ha à 300 g/ha sont généralement appliqués en traitement foliaire. Il doit être compris que ces doses sont données à titre purement illustratifs pour les besoins de la présente invention. o [0065] Ainsi, l'homme du métier sera à méme d'évaluer les doses précises de matières actives à appliquer, selon la nature et le dogré de développement des cultures, selon la nature des maladies à éradiquer et leur stade d' infestation, ainsi que des conditions édaphiques et climatiques présentes sur le terrain au moment ou avant ou après le ou les traitements. 6] De méme, le nombre et la fréquence des traitements pourront varier en fonction des mémes critères évoqués précédemment. Ainsi l'homme du métier jugera bon d'effectuer un ou plusieurs traitements de manière préventive, c'est-à-dire avant l'apparition des maladies, associés ou non à un ou plusieurs traitements curatifs, o destinés à éradiquer les maladies déjà apparues. - 23 - 2828489 7] L'invention concerne enfin une méthode de protection à titre préventif ou curatif des produits de multiplication des végétaux, ainsi que des végétaux en résultant, contre les maladies fongiques, caractérisée en ce que l'on recouvre lesdits produits d'une dose efficace et non phytotoxique d'une composition selon l'invention. 8] Parmi les produits de multiplications des végétaux concernés, on peut citer notamment les semences ou graines, et les tubercules. 9] Comme cela a été indiqué précédemment, les modalités de recouvrement des o produits de multiplication des végétaux, notamment des semences, sont bien connues dans l' art et font appel en particulier aux techniques de pelliculage ou d'enrobage. [00 70] Parmi les végétaux vi sés par la méthode selon l 'invention, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs: l5 À le blé, en ce qui concerne la lutte contre les maladies suivantes des semences: les fusarioses (Microdochium nivale et Fusarium rosenm), les caries (Tilletia caries, Tilletia controrersa ou Tilletia indica), la septoriose (Septoria nodorum); le charbon nu (Ustilago tritici); le blé, en ce qui concerne la lutte contre les maladies suivantes des parties o aériennes de la plante: le piétin-verse (Tapesia yallundue, Tapesia acuiformis), le piétinéchaudage (Gacumannomyces graminis), la fusariose du pied (F. culmorum, F. gramineurum), la fusariose des épis (F. culmorum, F.gramineorum, Microdochium nivale), le rhizoctone (Rhizoctonia cereulis), I'oïdium (Erysiphe graminis forma specie tritici), les rouilles (Puccinia striiformis et Puccinia recondita) et les septorioses (Septoria tritici et Septoria nodorum), l'helminthosporiose (Drechslera tritici-repentis); le blé et l'orge, en ce qui concerne la lutte contre les maladies bactériennes et virales, par exemple la jaunisse nanisante de l'orge. l'orge, en ce qui concerne la lutte contre les maladies suivantes des semences: so les helminthosporioses (Pyrenophora graminea, Pyrenophora teres et - 24 - 2828489 Cochliobolus sativus), le charbon nu (Ustilago nada) et les fusarioses (Microdochium nivale et Fusarium roseum), l'orge, en ce qui concerne la lutte contre les maladies suivantes des parties aériennes de la plante: le piétin-verse (Tapesia yallundue), les helminthosporioses (Pyrenophora teres et Cochliobolus sativas), l'oïdium (lErysiphe graminis forma specie hordei), la rouille naine (Puccinia hordei) et la rhynchosporiose (Rhynchosporium secalis); À la pomme de terre, en ce qui concerne la lutte contre les maladies du tubercule (notamment Helminfhosporium solani, Phoma tuberosa, Rhizoctonia solani, o Fusarium solani), le mildiou (Phytopthora infestans) et certaines viroses (virus Y); la pomme de terre en ce qui concerne la lutte contre les maladies du feuillage suivantes: l'alternariose (Alternaria solani), le mildiou (Phytophthora infestans); À le coton, en ce qui concerne la lutte contre les maladies suivantes des jeunes plantes issues des semences:les fontes de semis et les nécroses du collet (Rhizoctonia solani, Fusarium oxysporum)' la pourriture noire des racines (Thielaviopsis basicola); les cultures protéagineuses, par exemple le pois, en ce qui concerne la lutte o contre les maladies suivantes des semences: l'anthracnose (Ascochyta pisi, Mycosphaerella pinodes), la fusariose (Fusarium oxysporum), la pourriture grise (Botrytis cinerea), le mildiou (Peronospora pisi), les cultures oléagineuses, par exemple le colza, en ce qui concerne la lutte contre les maladies suivantes des semences: Phoma lingam, Alternaria brassicoe; Sclerotinia sclerotiorum, À le maïs, en ce qui concerne la lutte contre les maladies des semences: (Rhizopus sp., Penicillium sp., Trichoderma sp. , Aspergillus sp. et Gibberella fujiburo); le lin, en ce qui concerne la lutte contre la maladie des semences: Alternaria so linicola; - 25 - 2328489 À Ies arbres forestiers, en ce qui concerne la lutte contre les fontes de semis (Fusarium oxysporum, Rhizoctonia solani). le riz en ce qui concerne la lutte contre les maladies suivantes des parties aériennes: la pyriculariose (Magnaporthe grisea), le rhizoctone (Rhizoctonia solani); À les cultures logumières en ce qui concerne la lutte contre les maladies suivantes des semis ou des jeunes plants issus de semences: les fontes de semis et les nocroses du collet (Fusarium oxysporum, Fusarium rosenm, Rhizoctonia solani, Pythium sp.) À les cultures légumières en ce qui concerne la lutte contre les maladies o suivantes des parties aériennes: la pourriture grise (Botrytis sp.), les oïdiums (notamment Erysiphe cichoraceorum, Sphacrotheca fuliginea, Leveillula taurica), les fusarioses (Fusarium oxysporum, Fusarium rosenm), les cladosporioses (Cladosporium sp.), les alternarioses (Alternaria sp.) , les anthracnoses (Colletotrichum sp;), les septorioses (Septoria sp.), le rhizoctone (Rhizoctonia solani), les mildious (par exemple Bremia lactacue, Perosonospora sp., Pseudoperonospora sp, Phytophthora sp). les arbres fruitiers en ce qui concerne les maladies des parties acriennes: la moniliose (Monilia fuctigena), la tavelure (Venturia innequalis), l'oïdium (Podosphaera leucotricha); zo. la vigne en ce qui concerne les maladies du feuillage: notamment la pourriture grise (Botrytis cinerea), l'oïdium (Uncinula necator), le black-rot (Guignardia biwelli), le mildiou (Plasmopara viticola); la betterave en ce qui concerne les maladies suivantes des parties aériennes: la cercosporiose (Cercospora beticola), l'oïdium (Erysiphe beticola), la ramulariose (Ramularia beticola). 1] La présente invention concerne également le traitement des plantes génétiquement modifiées avec les composés selon l'invention ou les compositions agrochimiques selon l'invention. Les plantes génétiquement modifïées sont des o plantes dans le génome desquelles un gène hétérologue codant pour une protéine d'intérét a été intogré de manière stable. - 26 - 2828489 2] Par gène hétérologue codant pour une protéine d'intérêt on entend essentiellement selon l'invention les gènes conférant à la plante transformée de nouvelles propriétés agronomiques, ou les gènes d'amélioration de la qualité agronomique de la plante transformée. 3] Parmi les gènes conférant de nouvelles propriétés agronomiques aux plantes transformées, on peut citer les gènes conférant une tolérance à certains herbicides, ceux conférant une résistance à certains insectes, ceux conférant une tolérance à certaines maladies, etc. De tels gènes sont notamment décrits dans les demandes de o brevet WO 91/02071 et WO 95/06128. 4] Parmi les gènes conférant une tolérance à certains herbicides, on peut citer le gène Bar conférant une tolérance au bialaphos, le gène codant pour une EPSPS approprice conférant une résistance aux herticides ayant l'EPSPS comme cible comme le glyphosate et ses sels (US 4,535,060, US 4,769,061, US 5,094,945, US 4,940,835, US 5,188,642, US 4,971,908, US 5,145,783, US 5,310,667, US ,312,910, US 5,627,061, US 5,633,435, FR 2 736 926), le gène codant pour la glyphosate oxydoréductase (US 5,463,175), ou encore un gène codant pour une HPPD conférant une tolérance aux herbicides ayant pour cible l'HPPD comme les isoxazoles, notamment l'isoxafutole (FR 95 06800, FR 95 13570), les dicétonitriles (EP 496 630, EP 496 631) ou les tricétones, notamment la sulcotrione (EP 625 505, EP 625 508, US 5,506,195). De tels gènes codant pour une HPPD conférant une tolérance aux herbicides ayant pour cible l'HPPD sont décrits dans la demande de brevet WO 96/38567. 5] Dans les cas des gènes codant pour EPSPS ou HPPD, et plus particulièrement pour les gènes ci-dessus, la séquence codant pour ces enzymes est avantageusement précédée par une séquence codant pour un peptide de transit, en particulier pour le peptide de transit dit peptide de transit optimisé décrit dans les brevets US 5,510,471 so ou US 5,633,448. - 27 - 2828489 6] Parmi les gènes conférant de nouvelles propriétés de résistance aux insectes, on c itera plus particul ièrement le s gènes co dant pour les protéines Bt largement décrites dans la littérature et bien connues de l'homme du métier. On citera aussi les gènes codant pour les protéines extraites de bactéries comme Photorabdus (WO 97/17432 & WO 98/08932). 7] Parmi les gènes conférant de nouvelles propriétés de résistance aux maladies on citera notamment les gènes codant pour les chitinases, les glucanases, l'oxalate oxydase, toutes ces protéines et leurs séquences codantes étant largement décrites o dans la littérature, ou encore les gènes codant pour des peptides antibactériens et/ou antifongiques, en particulier des peptides de moins de 100 acides aminés riches en cystéine s comme l es thi onines ou défens ines de p lantes, et plus particuli èrement le s peptides lytiques de toutes origines comprenant un ou plusieurs ponts disulfures entre les cystéines et des régions comprenant des acides aminés basiques, notamment les peptides lytiques suivants: l'androctonine (WO 97/30082) ou la drosomicine (PCT/FR98/01462, déposée le 8/7/1998). On citera également les gènes codant pour des peptides éliciteurs fongiques, en particulier les élicitines. 8] Parmi les gènes modifiant la constitution des plantes modifiées, on peut citer en particulier les gènes modifiant la teneur et la qualité de certains acides gras essentiels (EP 666 918) ou encore la teneur et la qualité des protéines, en particuliers dans les feuilles et/ou les graines desdites plantes. On citera en particulier les gènes codant pour des protéines enrichies en acides aminés soutrés (WO 98/20133; WO 97/41239; WO 95/31554; WO 94/20828; WO 92/14822). * [0079] La présente invention concerne plus particulièrement le traitement des plantes génétiquement modifiées comprenant un gène hétérologue conférant à la plante des propriétés de résistance aux maladies. De manière prétérentielle, le gène hétérologue confère à la plante génétiquement modifiée un spectre d'activité complémentaire du so spectre d'activité des composés selon l'invention. - 28 - 2828489 0] Par spectre complémentaire, on entend selon l'invention un spectre d'activité pour le gène hétérologue distinct du spectre d'activité des composés selon l'invention, ou un spectre d'activité portant sur des agents infectieux identiques mais permettant un contrôle identique ou amélioré pour de moindres doses d' application en composés selon l' invention. [0081] Les composés suivants, présentés dans le tableau 1, illustrent de manière non limitative quelques composés fongicides selon l' invention. Les exemples de préparation 1 à 5 illustrent quelques procédés de préparation. Il est bien entendu que o les procédés qui suivent sont directement transposables à la synthèse de l'ensemble des composés de la présente invention. - Tableau 1 Compo.én R. R' R R Rs 1H = CH2 -H -H -H -H -H = 0 -H -H -H -H -H 3H Cl -H -H -H -H -H 4 = CH2 -H H -H -H -H : = 0 -H -H -H -H -H 6O Cl -H -H -H -H -H 7U, \ / = CH2 -H -H -H -H -H 8\ / = 0 -H -H -H -H -H - 29 - 2828489 Composé n R. Ret Rat R. Rs H. 13 H3C \ = CH2 -H -H -H -H -H 14 H3C = 0 -H -H -H -H H 1 5 H3C \ ==: -H -H H -H -H 16 -NO2 = CH2 -H -H -H -H -H 17 -NO2 = 0 -H -H -H -H -H 18 -NO2 ==\ -H -H -H -H -H 19 CH3 O -H -H -H -H -H CH3 O CH3 " CN -H -H -H -H -H 2 1, CH3 -H H -H -H -H 22 CH3 Ph -H -H -H -H -H 23 CH3 S - CH3 -H -H -H -H -H CH3 24: O - CH3 -H -H -H -H -H Br- = CH2 -H -H -H -H -H 26 Br- = 0 -H -H -H -H -H - 30 - 2328489 -? Composé r' Z R. R2 R3 4 Rs 27Br- Cl -H -H -H -H -H 28 -NO2 =: CH3 -H -H -H -H -H CH3 29 O Cl -H -H -H -H 6 -OH CH l COOH -H -H -H -H -H Exemple 1: Préparation de la 3-méthylène-1-beuzoxepine Etape 1: préparation du 2- f2iodométhylullyloxy)-1-benzaldéhyde o o H:' I À une solution de 2-hydroxybenzaldéhyde commercial (0,1 mol; 10,4 ml; 1 éq.) dans l'acétone, on ajoute de l'iodure de sodium (0,3 mol; 45 g; 3 éq.), du carbonate de potassium (0,12 mol; 16,5 g; 1,2 éq.) et le 3-chloro-2-chlorométhyl-1 propène (0,15 mol; 17,36 ml; 1,S éq.). On laisse au reflux du solvant durant 12 heures. On o évapore le solvant, puis on dilue le milieu dans l'éther. Les phases organiques sont ensuite lavées successivement avec une solution saturce en sulfite de sodium et une solution saturée en chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium. Après purification par chromatographie éclair (éther de pétrole (EP)/éther éthylique (EE): /30), on isole 21,1 g. Rendement: 70% Résonance manétique nucléaire RMN H (300 MHz, CDCI3): 10. 46 (s, 1H, a); 7.82 (dd, J=8.4 et 2.4Hz, 1H, f); 7.5 (dd, J=2.4Hz et 8. 4Hz, 1H, c); 7.00 (m, 2H, d ete);S.49etS.32(2s,2H,j);4.78(s,2H,h);4.01 (s, 2H,k) 3 2828439 Étape 2: préparation de la 3-méthylène-1-benzoxepine b k j C ó A une solution de l'iodure précédent (9,36 mmol; 2830 mg; 1 éq.) dans l'acétonitrile, on ajoute la triphénylphosphine (10,29 mmol; 2690 mg; 1,1 éq.). On laisse au reflux durant 12 heures. Après retroidissement du milieu, on introduit goutte à goutte un équivalent de méthylate de sodium (30% dans le méthanol; 9,36 mmol; 1,67 ml; 1 éq.). Puis la solution est chauffée au reflux durant 1 heure. Après les traitements habituels d' extraction et de lavage, on purifie le brut par chromatographie éclair ( EP/EE: 90/10). On isole 902 mg de composé diénique. o Rendement: 61% RMN H (300 MHz, CDCI3): 7.25-7.20 (m, 2H, b et e); 7.157 (m, 2H, c et d); i); 6.49 (d, J=11.7Hz, 1H, k); 6.38 (d, J=11.7Hz, 1H, j); 5.25 et 5.08 (2s, 2H, i); 4.62 (s, 2H, g). Exemple2: Préparation de la 1-benzoxépine-3-one Etape 1. préparation du diol de formule. b k j dó,OH On dissout du tétroxyde d' osmium dans un mélange eau/tert-butanol (5 ml de tert- butanol, 5 ml d'eau) puis on ajoute le méthanesultonamide (1 mmol; 95 mg; 1 éq.) et le composé de l'exemple 1 (1 mmol; 160 mg; 1 éq.). Après 12 heures à température ambiante, on introduit le bisulfite de sodium (1500mg) et on laisse durant 1 heure. Puis on extrait au dichlorométhane, on purifie par chromatographie éclair (dichlorométhane/méthanol: 95/5) et on obtient un solide blanc (192 mg). Rendement: 95% - 32 - 2328489 RMN H (300 MHz, CDCI3): 7.28-7.18 (m, 2H, b et e); 7.08-6.9 (m, 2H, c et d); 6.41 (d, J=12Hz, 1H, k); 5.85 (d, J=11.2Hz, lH, j); 4.14 (d, J=11.7Hz,1H, g); 4.14 (d, J=11.7Hz, 1H, g'); 3.72-3.62 (m, 2H, i); 2.69 (s large, 1H, OH); 2.28(s large, 1H, OH). Étape 2. préparation de la 1-benzoxépine-3-one b i À une solution du diol précédent (0,55 mmol; 106 mg; 1 éq.) dans un mélange de deux solvants (dioxane: 2,3 ml; eau: 0,7 ml), est additionné en quatre portions o égales durant 30 minutes le périodate de sodium (0,55 mmol; 118 mg ou 29,5 mg x 4; 1,01 éq.). On agite à température ambiante durant 2 heures, puis on filtre sur célite afin d'éliminer le précipité blanc qui s'est formé durant la réaction. Après traitements habituels d' extraction et de lavage, on purifie le brut réactionnel par chromatographie éclair (dichlorométhane). On isole 61 mg de produit attendu. Rendement: 70 /O. RMN H (300 MHz, CDCI3): 7.45-7.35 (m, 2H, b et e); 7.15-7.25 (m, 3H, c, d et i); 6.38 (d, J=8.7Hz, 1H, i); 4.55 (s, 2H, g). Exemple 3: Préparation de la 3-chlorométhylène-1-benzoxépine b k d4= le brut réactionnel au pentane afin de faire précipiter l'oxyde de triphénylphosphine. - 33 - 2328489 On obtient le produit attendu (25 mg) sous la forme de deux diastéréomères dans un rapport Z/E: 90/10. Rendement: 52% RMN H (300 MHz, C6D6): 6.98-6.78 (m, 4H, b, c, d et e) 6. 02 (d, J=11.8Hz, 1H, k);5.80(d,J=11.8Hz, lH,j);5.68(s, lH,i);4.65(4.06)(s, 2H,g). Exemple 4: Préparation de la 1-(1-beuzoxépine-3-chlorométhylén-5yl)éthanone Étape 1: préparation du 2-fl-hydroxy-6-méthoxycarbonylphényl5yl)-(2 o méthyl-1,3-dioxolane :O'a g OH A une solution du 2-hydroxy-5acétyl-benzoate de méthyle (5-acétylsalicylate de méthyle) commercial (10 g; 51,5 mmol) dans le toluène (340 ml), est ajouté l'éthylène glycol (17, 2 ml, 309 mmol, 6 éq.), puis l'acide para-toluènesultonique (0,489 g, 2, 57 mmol, 0,05 éq.). La solution est portée au reflux et agitée pendant 17 heures, l'eau étant recueillie à l'aide d'un appareil de Dean-Strak. Après refroidissement de la solution, de l'eau est ajoutée, puis la solution est concentrce aux 3/4. De l'éther est ajouté puis, une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium pour placer la phase aqueuse à pH=7. Après o séparation des phases, la phase organique est lavée, séchée, puis concentrce sous vide; le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (20% éther éthylique (EE)/éther de pétrole (EP)) et l'acétal est obtenu sous la forme d'un solide blanc (11,8 g; rendement: 96%). Chromatographie couche mince CCM: Rf= 0.63 (50% EE/EP). IR (cm): 3300-3050, 2980, 2950, 2880, 1680, 1615, 1590, 1490, 1440, 1370, 1340, 1290, 1230, 1200, 1095, 1030, 970, 950, 910, 870, 835, 795, 695, 640. - 34 - 2328489 RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 10.74 (s, 1H, h); 7.94 (d, J=2.1Hz, 1H, d); 7.55 (dd, J=2.1Hz et 8.4Hz, 1H, f); 6.93 (d, J=8.4Hz, 1H, g); 4.02 et 3.75 (2m, 4H, j et j'); 3.94(s,3H,a); 1.6?(s,3H,k). Etape 2. préparation du composé de formule. n a foCI k A une solution d'ester obtenu à l'étape 1 (2 g, 8,4 mmol) dans le diméthyltormamide (80 ml), on introduit successivement l'iodure de tétrabutylammonium (3,1 g, 8, 4 mmol, 1 éq.), le carbonate de sodium (2,22 g, 21 mmol, 2,5 éq.) et enfn le 2 o chlorométhyl-3-chloroprop-1-ène (2,43 ml, 21 mmol, 2,5 éq.). La solution est agitée 24 heures à température ambiante puis de l'eau et de l'éther sont ajoutés. Après extraction de la phase aqueuse à l'aide d'éther, les phases organiques réunies sont lavées, puis séchées, et concentrces sous vide. Les traces de diméthylformamide sont ensuite éliminées à la pompe à palettes, puis le brut réactionnel est purifé par chromatographie sur gel de silice (15% AE/EP). Le chlorure est obtenu sous forme d'une huile brune qui cristallise (1,59 g, rendement: 58%). CCM: Rf= 0.66 (30%AE/EP). RMN H (300 MHz, CDCI3): 7.90 (d, J=2.4Hz, 1H, d); 7.55 (dd, J=2.4Hz et 8. 7Hz, 1H, f); 6.94 (d, J=8.7Hz, 1H, g); 5.44 et 5.39 (2s, 2H, k), 4.68 (s, 2H, i); 4.26 (s, 2H,1); 3.87 (s, 3H, a); 4.02 et 3.75 (2m, 4H, n et n'); 1.63 (s, 3H, o). Etape 3: préparation du composé de formule: n 7a f CI 2828489 À une solution d'ester obtenu à l'étape 2 (1,758 g, 5,38 mmol) dans le dichlorométhane (18 ml) est ajoutée, goutte à goutte, à la température de -78 C, une solution lM d'hydrure de di-isobutylaluminium dans l'hexane (11,30 ml, 11,3 mmol, 2,1 équivalent). La solution est agitée une heure à cette température puis on ajoute quelques gouttes de méthanol et une solution aqueuse 0,7 M de tartrate de sodium et de potassium (20 ml). La solution est placée à température ambiante et est agitée pendant 24 heures. Après décantation, la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane, puis les phases organiques réunies sont lavées et séchées. Après concentration sous vide, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de o silice (30% AE/EP) et l'alcool est obtenu sous la forme d'une huile incolore (1,518 g, rendement: 94%). CCM: Rf= 0.20 (30%AE/EP). IR (cm'): 3700-3120, 2985, 2950, 2925, 2880, 1610, 1495, 1440, 1370, 1305, 1260, 1245, 1195, 1175, 1130, 1105, 1035, 1020, 950, 930, 915, 870, 810, 750, 660 RMN H (300 MHz, CDCl3): 7.42 (d, J=2.1Hz, 1H, c); 7.34 (dd, J=2.1Hz et 8. 4Hz, 1H, e); 6.83 (d, J=8.4Hz, 1H, f); 5.38 et 5.34 (2d, J=0.6Hz, 2H, j); 4.69 (d, J=5.4Hz, 2H, a); 4.66 (s, 2H, h); 4.17 (s, 2H, k); 3.74 et 3.99 (2m, 2H, m et m'); 1.61 (s, 3H, n). o Étape 4: préparation d du composé de formule: /:m 0 H e \:OCI À un mélange d'alcool obtenu à l'étape 3 (1,351 g, 4,52 mmol), d'oxyde de Nméthylmorpholine (0,892 g, 6,6 mmol, 1,46 éq.) et de tamis moléculaire 4À (2,26 g) purgé sous argon, on ajoute le dichlorométhane (9 ml), puis à la température de 0 C le perruthénate de tétrapropylammonium (0,079 g, 0,2 mmol, 0,05 éq.), spatule par spatule. La solution est agitée fortement pendant 2,5 heures à température ambiante puis est filtrée sur 2 cm de silice. La silice est lavée plusieurs fois au dichlorométhane puis après concentration sous vide, le brut réactionnel est purifié - 36 - 2328489 par chromatographie sur gel de silice (20%AE/EP) et l'alééhyde attendu est obtenu sous la forme d'une huile (1,060 g, rendement: 79%). CCM: Rf= 0.17 (20%AEIEP) IR (cm): 2980, 2950, 2930, 2880, 2760, 1685, 1610, 1580, 1490, 1440, 1410, 1390, 1370, 1250, 1220, 1200, 1170, 1125, 1105, 1040, 1010, 950, 935, 915, 870, 820, 750, 660, 645. R1\IN 1H (300 MHz, CDCI3): 10.49 (s, 1H, a); 7.95 (d, J=2.1Hz, 1H, c); 7. 86 (dd, J=2.1Hzet 8.7Hz, 1H, e), 6.99 (d, J=8.7Hz, 1H, f); 5.44 et 5.40 (2s, 2H,j); 4.75 (s, 2H, h); 4.21 (s, 2H, k); 4.03 et 3.75 (2m, 4H, m et m'); 1.62 (s, 3H, f). Étape 5: préparation du 5-acétyl-2-(2-chlorométhylullyloxy)benzaldéhyde 0 0 CI Première méthode À une solution d'éthylène cétal obtenu à l'étape 4 (1060 mg, 3,57 mmol), dans un mélange 20/1 acétone/eau (35 ml/2 ml) est ajouté le pyridinium de paratoluènesulfonate (179 mg, 0,7 mmol, 0,2 éq.). La solution est portée à reflux et est agitée pendant 15 heures. Après addition d'eau, la solution est concentrée sous vide puis du dichlorométhane est ajouté. Après extraction de la phase aqueuse à l' aide de dichlorométhane, les phases organiques réunies sont lavées, puis séchées et zo enfn concentrées sous vide. La cétone est obtenue sous la forme d'un solide qui cristallise sous forme de petites aiguilles brun clair (903 mg, rendement: 95%). Deuxième méthode À une solution du 5-acétyl-2-hydroxybenzaldéhyde (préparé selon Tromelin, A. et Z5 coll., Synthesis, (1985), 1074-1076 puis Laali, K. et coll., J: Org. Chem., (1993), 58, 1385-1392), (3,82g, 23mmol) dans le diméthyltormamide (250 ml) sont ajoutés successivement l'iodure de tétrabutylammonium (6,020 g; 16,31 mmol; 0,7 éq.), le carbonate de sodium (6,170g; 2,5 éq.) et enfn le 2-chlorométhyl-3- chloroprop - 37 1-ène (6,7 ml; 58,2 mmol; 2,5 éq.). La solution est agitée pendant 21 heures, puis de l'eau et une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N sont ajoutées. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. La phase organique est ensuite lavoe puis séchée et enfin concentrée sous vide. Le brut réactionnel est alors purifié par chromatographie sur gel de silice (I'opération a été réalisée 2 fois: 25% AE/EP, puis % AE/EP). Enfin le solide obtenu est dissous à nouveau dans le dichlorométhane puis est soumis à une extraction basique afin d'éliminer toutes traces de phénol. Après être revenu à pH neutre, séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous vide, le chlorure est obtenu sous la forme d'un solide blanc janne (3,060 g, o rendement: 52%) CCM: Rf= 0.64 (70%AE/EP). RMN IH (300 MHz, CDCI3): 10.49 (s, 1H, a); 8.38 (d, J=2.1Hz, 1H, c); 8.18 (dd, J=2.1Hz et 8.7Hz, 1H, e); 7.08 (d, J=8.7Hz, 1H, f); 5.46 et 5.41 (2s, 2H, j); 4.83 (s, 2H,h);4.21 (s,2H,k);2.58(s,3H,m). Étape 6. préparation du 5-acétyl-2-f2-iodométhylullyloxy)benzaldéhyde 0 0 H m 1l I k C\ - À une solution de produit obtenu à l'étape 5 (894 mg, 3, 54 mmol) dans l'acétone o distillée (lOml) on ajoute l'iodure de sodium (531 mg, 3,54 mmol, 1 éq.). La solution est portée à reflux et est agitée pendant 5 heures. De l'eau est ajoutée puis la solution est concentrée. Après addition d'eau et de dichlorométhane, les phases sont décantées puis, la phase aqueuse est extraite à l'aide de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées, séchées puis concentrées sous vide. L'iodure est obtenu sous la forme d'un solide blanc qui jannit à 1'air (1220 mg, rendement: 1 00%). - 38 - 2828489 RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 10.46 (s, 1H, a); 8.34 (d, J=2.4Hz, 1H, c); 8.15 (dd, J=2.4Hzet8.7Hz, lH,e);7.08(d,J=8.7Hz, lH,i);5.52etS.32(2s,2H,j);4. 86(s, 2H,h);4.01 (s,2H,k);2.54(s,3H,m). Étape 7. préparation de Za 1-fl-benzoxépine-3-chlorométhylén-5 yl) éthanone o a/ m À un mélange de l'iodure précédent (1118 mg, 3,25 mmol) et de triphénylphosphine (937 mg, 3,575 mmol, 1 éq), purgé sous argon, on additionne à l'aide d'une canule o l'acétonitrile (30 ml). La solution est portée à reflux et est agitée pendant 14 heures. Après refroidissement de la solution, on additionne une solution à 25% de méthylate de sodium dans le méthanol (743 Ill, 3,25 mmol, 1 éq.). La solution est agitée pendant 3 heures à température amblante, puis de l'eau est ajoutée. Après concentration sous vide de la solution, du dichlorométhane est ajouté. Puis les phases 1 5 sont séparées, la phase aqueuse est extraite à l' aide de dichlorométhane. Les phases organiques, réunies, sont lavées, puis séchées et enfin concentrées sous vide. Le brut réactionnel est alors purifié par chromatographie sur gel de silice (10%AE/EP) et le produit de l'exemple l est obtenu sous la forme d'un solide blanc (377 mg, rendement: 58%). o CCM: Rf= 0.25 (10%AE/EP). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 7.86 (d, J=2.1Hz, 1H, d); 7.75 (dd, J=2.1Hz et 8. 4Hz, 1H, 1); 7.03 (d, J=8.4Hz, 1H, k); 6.51 (d, J=11.7Hz, 1H, f); 6.38 (d, J=11.7Hz, lH,g);5.28et5.11 (2s,2H,m);4.61 (s,2H,i);2.56(s,3H,a). Exemple 5: Préparation de la 1-(1-beuzoxépine-3-one-5-yl)éthanone !, - 39 - 2828489 Etape 1. préparation du composé deformule: o amOH Une solution contenant du tétroxyde d'osmium et du méthanesulfonamide (89 mg, 1 éq.), dissous à température ambiante dans un mélange 1/1: tert-butanol/eau (S ml/5 ml), est additionnée, à la température de 0 C, à l'aide d'une pipette Pasteur, sur le produit obtenu à l'exemple 4 (190 mg, 0,95 mmol). La solution est agitée vigoureusement pendant 3,5 jours puis est additionné, spatule par spatule, le pyrosulfite de sodium (1780 mg), à température ambiante. Du dichlorométhane est o ajouté, les phases sont décantées puis, la phase aqueuse est extraite à l'aide de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont alors lavées à l'aide d'une solution saturce en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium puis, concentrces sous vide. L'alcool est alors obtenu quasi pur contaminé par du tert-butanol, et un peu de produit de départ et sera utilisé tel quel dans l'étape suivante sans autre purification. CCM: Rf= 0.38 (80%AE/EP). RMN H (300 MHz, CDCl3): 7.79 (d, J=2.1Hz, 1H, d); 7.74 (dd, J=2.1Hz et 8. 4Hz, 1H, D; 7.00 (dd, J=8.4Hz et 1.5Hz, k); 6.38 (dd, J=1.5Hz, et 12Hz, 1H, f); 5.90 (d, J=12Hz, 1H, g); 4.26 et 4.00 (2d, J=12Hz, 2H, i); 3.69 et 3.59 (2d, o J=11.4Hz, 2H, m); 2.54 (s, 3H, a). Etape 2: préparation de la l-(1-benzoxépine-3-one-5-yl)éthanone o À une solution de diol obtenu précédemment (157 mg, 0,67 mmol) dans un mélange 3/1 dioxane/eau (7,5 ml/2,5 ml) est additionné en quatre parties égales le périodate de sodium (145 mg, 0,68 mmol, 1 éq.) chaque quart d'heure. Après 5,5 heures - 2828489 d' agitation (suivant l'addition de la dernière portion), la solution est filtrée sur coton, le solide blanc est lavé à l'aide de dichlorométhane. Puis, après décantation du filtrat, la phase aqueuse est extraite à l' aide de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées, séchées et enfin concentrées sous vide. Le brut réactionnel est alors purifié par chromatographie sur gel de silice (30% AE/EP) et le produit titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc (106 mg, rendement: 78%). CCM: Rf=0.61 (50%AEIEP). RMN H (300 MHz, CDCI3): 8.02 (d, J=2.1Hz, 1H, d); 7.96 (dd, J=2.1Hz et 8. 4Hz, 1H, 1); 7.25 (d, J=12Hz, 1H, f); 7.22 (d, J=8.4Hz, 1H, 1H, k); 6.44 (d, o J=2Hz, lH,g);4.59(s,2H,i);2.61 (s,3H,a). Exemple 6: Préparation de la 1-(1-beuzoxépine-3-chlorométhylén-5-yl) éthanone o j Cl À une solution de chlorure de chlorométhyltriphénylphosphine (0,89 mmol, 309 mg, 1,2 éq.) dans le tétrahydrofurane refroidie à 0 C, est ajouté 1,1 équivalent de nbutyllithium. Après une heure d'agitation, la cétone de l'exemple 5 (0,74 mmol, mg, 1 éq.) est additionnée à température ambiante et laissce durant 1 heure. Après les traitements habituels et évaporation du solvant sous pression réduite, on reprend le brut réactionnel au pentane afin de faire précipiter l'oxyde de o triphénylphosphine. On obtient 95,5 mg du produit attendu sous la forme de deux diastéréomères dans un rapport Z/E: 90/10, rendement: 55%. RMN H (C6D): 7.85 (d, 1H, j=2.2Hz, d); 7.76 (dd, 2.2Hz et 8.4Hz, 1); 7.04 (d, 8.4Hz, k) 6.85 (d, J=11.8Hz, 1H, f); 6.57 (d, J=11.8Hz, 1H, g); 6.16 (s, 1H, m);4.57(4.87)(s,2H,i);2.56(s,3H,a). - 41 - 2828489 Exemple 7: Préparation du 1-(1-benzoxépine-3-méthylén-5-yl) méthoxycarbonyle Étape 1: préparation du 3-formyl-4-hydroxybenzonte de méthyle 0 0 i OJH À un mélange de 1-hydroxy-benzoate de méthyle commercial (4,56 g; 30 mmol) et d'hexaméthylènetétramine (8,64 g; 60 mmol; 2 éq.) est ajouté à la température de 0 C l'acide trifluoroacétique (24 ml). La solution est portée à reflux et est agitée pendant 2 heures. Après refroidissement de la solution, la solution est versée dans un o erlen-meyer. Les parois du ballon sont rincces avec de l'eau de sorte que le volume total soit de 150 ml. La solution est agitée pendant une nuit à température ambiante, puis est extraite avec de l'éther (3xlOO ml). Les phases organiques réunies sont alors lavées avec de l'eau (2xlOO ml) puis avec une solution saturée en chlorure de sodium (lOOml). Après séchage sur sultate de sodium et concentration sous vide, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (10% AE/EP) et l'aldéhyde est obtenu sous la forme d'un solide blanc (2 g, rendement: 37%). CCM: Rf= 0.54 (25%AE/EP). IR (cm): 3025, 2950, 2845, 1725, 1660, 1625, 1590, 1485, 1440, 1370, 1350, 1300,1270,1215,1180,1110,990,975,920,850,815,770,650,630. RMN IH (300 MHz, CDC13): 11.30 (s large, 1H, g); 9.90 (s, 1H, a), 8.26 (d, J=2.1Hz, lH, c); 8.12 (dd, J=2.1Hz et 8.7Hz, lH, e); 6.96 (d, J=8.7Hz, lH, f); 3.88 (s,3H, i). Etape 2: préparation du 3-formyl-5-(2-chlorométhylullyloxy)-benzonte de méthyle m OH eoCI - 42 - 2828489 À un mélange d'aldéhyde préparé dans l'étape 1 (717 mg, 3,98 mmol), de carbonate de sodium (1055 mg, 9,95 mmol, 2,5 éq.), d'iodure de tétrabutylammonium (440 mg, 1,195 mmol, 0,3 éq.) purgé sous argon, est ajouté le diméthyltormamide (45 ml) via une canule puis le 2-chlorométhyl-3-chloroprop-1-ène (1,15 ml, 9,95 mmol, 2 éq.). La solution est agitée pendant 26 heures, puis de l'eau est ajoutée. Afin de casser l'émulsion, on se place à pH=7 à l'aide d'une solution 1N d'acide chlorhydrique. Puis la phase aqueuse est extraite plusieurs fois avec de l'éther, des phases organiques réunies sont lavées plusieurs fois avec de l'eau pour éliminer le diméthyltormamide puis à l' aide d'une solution saturée en chlorure de sodium. Après o séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous vide, le brut réactionnel est purifé par chromatographie sur gel de silice (20% AE/EP) et le chlorure est obtenu sous la forme d'un solide blanc (560 mg, rendement: 52%). CCM: Rf= 0.48 (30%AE/EP). IR (cml): 3040, 2950, 2870, 1720, 1685, 1605, 1490, 1435, 1420, 1390, 1300, l5 1270, 1240, 1195, 1175, 1140, 1125, 1040, 1005, 980, 925, 830, 690. RMN H (300 MHz, CDC13): 10.44 (s, 1H, a); 8.45 (d, J=2.4Hz, 1H, c); 8.18 (dd, J=2.4Hz et 8.4Hz, 1H, e); 7.04 (d, J=8.4Hz, 1H, f); 5.44 et 5.39 (2s, 2H, j); 4.79 (s, 2H,h);4.19(s,2H,k);3.87(s,3H,m). zo Etape 3: préparation du 3-formyl-5- f2-iodométhylullyloxy)-benzonte de méthyle. O O 0 É4H k À un mélange de chlorure (560 mg, 2,08 mmol) et d'iodure de sodium (375 mg, 2,5 mmol, 1,2 éq.) purgé sous argon, on ajoute l'acétone (20ml). La solution est portée à reflux et est agitée à l'abri de la lumière, pendant 5 heures. Après les Z5 traitements identiques à ceux décrits à l'étape 6 de l'exemple 4, l'iodure est obtenu sous la forme d'un solide blanc qui jannit à la lumière (680 mg, rendement: 91%). IR (cm): 3040, 2980, 2950, 2870, 1725, 1690, 1610, 1490, 1435, 1420, 1395, 1310, 1250, 1195, 1175, 1160, 1140, 1130, 1005, 930, 690. - 43 - 2328489 RMN H (300 MHz, CDCI3): 10.48 (s, 1H, a); 8.48 (d, J=2.4Hz, 1H, c); 8.21 (dd, J=2.4Hz et 8.7Hz, 1H, e); 7.07 (d, d, J=8.7Hz, 1H, f); 5.54 (s, 1H, j); 5.35 (s, 1H, j');4.87(s,2H,h);4.04(s,2H,2H,k);3.89(s,3H,m). Étape 4: préparation du 1-(1-benzoxépine-3-one-S-yl)méthoxycarbonyle o OJ Dans un monocol de 50 ml, on introduit successivement un mélange 60/40 d'iodure et de chlorure (333 mg, 1 mmol) puis la triphénylphosphine (297 mg, 1,133 mmol, 1,1 éq.). L'ensemble est soumis à un courant d'azote puis l'acétonitrile (20 ml) est o introduit via une canule. Après dissolution complète, la solution est portée à reflux pendant une nuit. Après retroidissement de la solution, une solution de méthylate de sodium dans le méthanol (230 l, 1 mmol, 1 éq.) est ajoutée goutte à goutte puis la solution est encore agitée pendant une heure. Après les traitements identiques à ceux décrits à l'étape 7 de l'exemple 4, le diène est î5 obtenu sous la forme d'un solide blanc (120 mg, rendement: 54%). CCM: Rf= 0.40 (20%Et2O/EP). IR (cm1): 3080, 3020, 2990, 2950, 2910, 2860, 1720, 1610, 1570, 1490, 1435, 1380, 1330, 1290, 1260, 1230, 1220, 1195, 1160, 1130, 1115, 1010, 970, 920, 905, 805, 770, 755, 745, 650. zo RMN H (300 MHz, CDC13): 7.95 (d, J=1.8Hz, 1H, d); 7.82 (dd, J=1.8Hz et 8.4Hz, 1H, 1); 7.01 (d, J=8.4Hz, 1H, k); 6.51 (d, J=12Hz, 1H, f); 6.38 (d, J=12Hz, lH,g);5.28et5.11 (2s,2H,m);4.61 (s,2H,i);3.89(s,3H,a). Exemple 8: Préparation du 1-(1-benzoxépine-3-one-5-yl)méthoxycarbouyle o a: O H - 44 - 2828489 Étape 1: Une solution contenant du tétroxyde d'osmium et du méthanesulfonamide (51 mg, 1 éq.), dissous à température ambiante dans un mélange 1/1: tert-butanol/eau (2,5 ml/2,5 ml), est additionnée, à la température de 0 C, à l'aide d'une pipette Pasteur, sur le produit obtenu à l'étape 7 de 1'exemple 4 (117 mg, 0,54 mmol). La solution est agitée vigoureusement pendant 1 jour. Après les traitements décrits à l'étape 1 de l'exemple 5, 135 mg de diol sont obtenus. CCM: Rf= 0.40 (70%AE/EP). IR (cml): 3560, 3700-3200, 3040, 2980, 2950, 2930, 2870, 1720, 1610, 1580, 1495, 1440, 1330, 1290, 1270, 1240, 1220, 1200, 1160, 1130, 1115, 1080, 1030, 910, o 895, 850, 800-650. RMN H (300 MHz, CDC13): 7.88 (d, J=2.4Hz, 1H, d); 7.81 (dd, J=2.4Hz et 8. 4Hz, 1H, 1); 6.98 (d, J=8.4Hz, 1H, k); 6.37 (d, J=12Hz, 1H, f); 5.88 (d, J=12Hz, 1H, g); 4.24 (dd, J=1.2Hz et 11.7Hz, 1H, i); 4.01 (d, J=11.7Hz, 1H, i'); 3.87 (s, 3H, a); 3.69 et 3.60 (2d, J=11.4Hz, 2H, m et m'). Etape 2. préparation du l-(1-benzoxépine-3-one-5-yl)méthoxycarbonyle o À une solution de diol (0,54 mmol) dans un mélange 3/1 dioxane/eau (12 ml/4 ml), on ajoute à température ambiante en 4 portions égales et ce, tous les quarts d'heure, o le periodate de sodium (116 mg, 0,54 mmol, 1 éq.) chaque quart d'heure. Après les traitements décrits dans l'exemple 5, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (25% AE/EP) et l'énone est obtenue sous la forme d'un solide blanc (53 mg, rendement: 45%) Remarque: ce dernier rendement représente un rendement global sur les 2 dernières étapes. CCM: Rf= 0.78 (70%AE/EP). - 45 - 2328489 IR (cm): 3025, 2980, 2955, 1720, 1670, 1620, 1490, 1440, 1420, 1385, 1350, 1330, 1280, 1255, 1210, 1150, 1130, 1120, 1040, 990, 980, 930, 895, 850, 810, 790, 690. RMN H (300 MHz, CDCI3): 8.07 (d, J=2.1Hz, 1H, d); 7.98 (dd, J=2.1Hz et 8.4Hz, 1H,1); 7.20 (d, J=12Hz, 1H, f); 7.16 (d, J=8.4Hz, 1H, k); 6.39 (d, J=12Hz, lH,g);4.55(s,2H,i);3.89(s,3H,a). Exemple 9: Préparation du 1(1-beuzoxépine-3-chlorométhylén-5-yl) méthoxycarbonyle o À une suspension de chlorure de chloromethyltriphénylphosphonium (92 mg, 0,26 mmol, 1,2 éq. ) dans le tétrahydrofurane (2 ml) est ajouté, goutte à goutte, à la température de 0 C, une solution 1,9 M de butyllithium dans l'hexane (95 l, 0,24 mmol, 1,1 éq). La solution est agitée pendant 1 heure, puis l'énone (48 mg, 0,22 mmol) dans le tétrahydrofurane (3 ml) est additionnée à cette température, via une canule, sur la solution. La solution est agitée pendant 1,5 heures à température ambiante, puis de l'eau est ajoutée. Après les traitements identiques à ceux décrits à l'exemple 6, le brut réactionnel est alors purifié par chromatographie sur gel de silice (5% AE/EP) et le chlorure est obtenu sous la forme d'un mélange de deux diastérooisomères dans un rapport Z/E: 85/1S. (32 mg, rendement: 58%). CCM: Rf= 0.42 et 0.48 (10%AE/EP). RMN H (300 MHz, CDCI3): 7.93 (d, J=2.1 Hz, 1H, d); 7.83 (dd, J=2.1Hz et 8. 4Hz, 1H,1); 7.04 (d, J=8.4Hz, 1H, k); 6.38 et 6.37 (2s, 3H, f, g et m); 4. 88 (s, 2H, i);4.58(s,2H,i');3.89(s,3H,aet a'). - 46 - 2828489 Exemple 10: Préparation du 1-(1-beuzoxépine-3-chlorométhylén-5-yl) méthanol HO Cl A une solution d'ester de l'exemple 9 (217 mg, 0,87 mmol), dans le dichlorométhane (10 ml), on ajoute, à la température de -78 C, une solution d'hydrure de di isobutylaluminure de lithium (DIBALH) (1 M dans l'hexane, 1,82 ml, 1,82 mmol, 2,1 éq.). La solution est agitée à cette température pendant 1 heure puis, on rajoute 900 ill de DIBALH pour compléter la reaction. Après traitement classique, l'alcool est obtenu sous la forme deux diastéréomères dans un rapport Z/E: 90/10: solide blanc qui sera utilisé par la suite tel quel sans autre purification (211 mg, rendement: o 1 00%). RMN H (C6D6): 6.98 (d, J=8.2Hz, 1H, j); 6.97 (m, 1H, c); 6.90 (dd, J=8. 2Hz et 2.2Hz, 1H, k); 6.07 (d, J=11.8Hz, 1H, e); 5.86 (d, J=11.8Hz, 1H, f) ; 5.74 (s, 1H, 1);. 4.68 (s, 2H, a); 4.28 (4.1) (s, 2H, h). l5 Exemple 11: Préparation du 1-(1-beuzoxépine-3-chlorométhylén-5-yl) formaldéhyde Hh C' Dans un monocol de 10 ml, contenant l'alcool de l'exemple 10 (123 mg, 0,55 mmol), l'oxyde de N-méthylmorpholine (112 mg, 0,82 mmol, 1,5 éq.), du tamis moleculaire o 4À en poudre (275 mg), et purgé sous azote, on ajoute le dichlorométhane (1 ml). Après dissolution partielle des réactifs, la solution est retroidie à la température de 0 C. Le perruthénate de tétrapropylammonium est alors additionné spatule par spatule. La solution est ensuite placée a température ambiante. Après 2 heures à température ambiante, le brut réactionnel est filtré sur 2 cm de silice, celle-ci étant rincée abondamment à l'aide de dichlorométhane. Après concentration sous vide des - 47 - 2328489 eaux-mères, l'aldéhyde est obtenu sous la forme de deux diastéroomères dans un rapport 85/15: solide légèrement brun (112 mg, rendement: 91%). RMN H (CD6): 9.60 (s, 1H, a); 7.38 (d, J=2Hz, 1H, c); 7.30 (dd, J=2Hz et 8.4Hz, 1H, k); 6.81 (d, J=8.5Hz, 1H, j); 5.86 (d, J=11.8Hz, 1H, e); 5.76 (d, J=11.8Hz, 1H, f); 5.13 (m, 1H, 1); 4.88 (3.92) (s, 2H, h). Exemple 12: Préparation de 1-(1-beuzoxépine-3-chlorométhylén-5-yl) beuzaldéhyde oxyme HoN H CI o À une solution d'aldéhyde (30 mg, 0,136 mmol) dans le méthanol (2 ml), on ajoute, à température ambiante, l'acétate de sodium (12,3 mg, 0,15 mmol, 1,1 éq.), puis le chlorhydrate d'hydroxylamine (10,4 mg, 0,15 mmol, 1,1 éq.). La solution est agitée pendant 24heures puis, est hydrolysée. Après traitement classique, l'oxime est obtenue pure sous forme d'un solide (35 mg, rendement: 100%). Rf: 0.6 (30%AE/EP). RMN fH: 7.9-8.3 (s large, OH); 8.10 (8.05)(s, 1H, a); 7.35-7.45 (m, 2H, c, k,); 7.03 (7.00)(d,J=8.4Hz, lH,j);6.84(d,J=11.7Hz, lH,e');; 6.35 (s,3H,e, fetl);; 4.88 (4.57)(s, 2H, k). ^>o Exemple 13: Préparation du 1-(1-beuzoxépine-3-one-5-yl)éther de méthyle Étape I. préparation d?v S-méthoxy-2-f2-iodométhylullyloxy) benzaldéhyde o W,\1 À une solution purgée sous argon de 2-hydroxy-5méthoxy beuzaldéhyde commercial (2,00 g, 13,1 mmol) dans le diméthylformamide (130 ml), on introduit - 48 - 2328489 successivement l'iodure de tétrabutylammonium (4,85 g, 13,1 mmol, 1 éq.), le carbonate de sodium (3,50 g, 32,9 mmol, 2,5 éq.) et enfin le 2chlorométhyl-3- chloroprop-1-ène (3,80 ml, 32,9 mmol, 2,5 éq.). La solution est agitée 24 heures à température ambiante. Après les traitements classiques décrits à l'étape 5 de l'exemple 4, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (20% AE/EP), et le chlorure est obtenu sous la forme d'une huile brune (1,78 g, rendement: 56%). À une solution de chlorure (1,75 g, 7,29 mmol), dans l'acétone (70 ml), on introduit sous azote, l'iodure de sodium (1,64 g, 10,93 mmol, 1,5 éq.). La solution est portée à o reflux et est agitée pendant 3 heures. Après retroidissement de la solution, on ajoute de l'eau. Le brut est alors traité de façon classique décrite à l'étape 6 de l'exemple 4, et l'iodure est obtenu sous la forme d'un solide blanc qui jaunit à l'air (2,25 g, rendement: 100%). RMN H (300 MHz, CDCI3): 10.48 (s, 1H, a); 7.32 (d, J=2.7Hz, 1H, c); 7.11 (dd, J=2.7Hz et 9Hz, 1H, e); 6.97 (d, J=9Hz, 1H, 0; 5.50 et 5.32 (2s, 2H, j); 4.76 (s, 2H, h);4.03(s,2H,k);3.79(s,3H,l). Etape 2. préparation du I(l-benzoxépine-3-méthylén-5-yl)éther de méthyle = j O o À un mélange d'iodure préparé à l'étape 1, (2,150 g, 6,77 mmol) et detriphénylphosphine (1,780 g, 7,1 mmol, 1,1 éq), purgé sous argon, on ajoute l'acétonitrile via une canule (70 ml). La solution est portée à reflux et est agitée pendant 14 heures. Après refroidissement de la solution, une solution de méthylate de sodium à 25% dans le méthanol (1, 68 ml; 7,45 mmol; 1,2 éq.) est additionnée goutte à goutte. La solution est agitée pendant 1,5 heures puis de l'eau est ajoutée. Après les traitements identiques à ceux décrits à l'étape 7 de 1'exemple 4, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (5% EE/EP puis une deuxième fois 3% EE/EP) et le diène est obtenu sous la forme d'une huile (1,000 g, rendement: 79%). - 49 - 2328489 CCM: Rf= 0.65 (10%AE/EP RMN H (300 MHz, CDCI3): 6.93 (d, J=8.1Hz, 1H, j); 6.73 (s, 1H, c); 6.72 (m, lH,k);5.21 etS.05(2s,2H,1);4.56(s,2H,h);3.78(s, 3H,a) Exemple 14: Préparation du 1-(1-benzoxépine-3-one-5-yl)éther de méthyle ! = ) O Une solution contenant du tétroxyde d'osmium et du méthanesulfonamide (0,290 g, 3 mmol, 1 éq.), dissous à température ambiante dans un mélange 1/1: tert butanol/eau (15 ml/15 ml), est additionnée, à la température de 0 C, à l'aide d'une o pipette Pasteur, sur le produit obtenu à l'étape 7 de l'exemple 13 (0,580 g, 3,0 mmol, 1 éq.). La solution est agitée vigoureusement pendant 1 jour. Après les traitements décrits à l'étape 1 de l'exemple S. 0,550 g de diol sont obtenus. À une solution de diol (0,5 g, 2,25 mmol) dans un mélange 3/1 dioxane/eau (60 ml/20 ml), on ajoute à température ambiante en 4 portions égales et ce, tous les |5 quarts d'heure, le periodate de sodium (0,578 g, 2,7 mmol, 1,2 éq.) chaque quart d'heure. Après les traitements décrits dans l'exemple 5, le brut réactionnel est purifé par chromatographie sur gel de silice (25% AE/EP) et l'énone est obtenue sous la forme d'un solide blanc (0,312 g, rendement: 73%) RMN H (300 MHz, CDC13): 7.11 (d, J=12Hz, 1H, e); 7.06 (d, J=8.7Hz, 1H, j); 6.89 (dd, J=2.7Hz et 8.7Hz, 1H, k); 6. 83 (d, J=2.7Hz, 1H, c); 6.33 (d, J=12Hz, 1H, 1);4.49(s,2H,h);3.79(s,3H,a). Exemple 15: Préparation du 1-(1-beuzoxépine-3-chlorométhylén-5-yl)éther de méthyle MeO-;h Cl À une suspension de chlorure de chlorométhyltriphénylphosphonium (1,205 mg, 3,47 mmol, 1,4 éq.) dans le THF anhydre (15 ml) est additionnée, goutte a goutte, à 2828489 la température de 0 C, une solution de butyllithium (2M dans l'hexane, 1, 6 ml, 3,18 mmol, 1,28 éq.). La suspension est agitée pendant l heure à cette température. Puis, une solution d'énone (470 mg, 2,47 mmol) dans le tétrahydrofurane (15 ml) est additionnée goutte à goutte sur l'ylure en solution. La solution est encore agitée pendant 1,5 heures à 0 C puis, de l'eau est ajoutée. La phase aqueuse est alors extraite au pentane, puis les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, en s'assurant que le pH est revenu à pH neutre, puis à l'aide d'une solution saturée en chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium, le pentane est distillé à pression atmosphérique, puis les solvants restants sont évaporés sous vide léger, sous o faible agitation, et hors du bain d'eau, à l'aide d'un évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est alors purifié par chromatographie sur gel de silice (5% EE/pentane). Après collection des fractions, les solvants sont évaporés de la méme façon et le chlorure est séché au vide de la trompe à eau sans agitation. De cette façon, le chlorure est obtenu sous la forme de deux diastéréomères dans un rapport 90/lO: |5 huile jaune (487 mg, rendement: 87%). RMN H (C6D6): 6.93 (d, J=8.5Hz, 1H, j); 6.62 (d, J=2Hz, 1H, c); 6.60 (dd, J=2Hz et 8.5Hz, 1H, k); 5.98 (d, J=11.8Hz, 1H, e); 5.83 (6.15) (d, J=11. 8Hz, 1H, f); 5.71 (5.4) (s, 1H,1); 4.69 (4.10) (s, 2H, h); 3.28 (3.27) (s, 3H, a). o Exemple 16: Préparation de la 3-méthylène-5-nitro-1-benzoxépine Étape 1: préparation du 5-ntro-2-f2-chlorométhylullyloxy)benzaldéhyde o O2N H OCI f Dans un monocol de 250 ml, on introduit successivement le 5-nitro-2hydroxy beuzaldéhyde commercial (2,000 g, ll,9mmol), le carbonate de sodium (3,160g, 29,9 mmol, 2,5 éq.), et l'iodure de tétrabutylammonium (3, 170 g, 29,9 mmol, 2,5 éq.). Après avoir purgé le ballon à l'azote, on introduit via une canule le diméthylformamide (120 ml), puis le 2chlorométhyl-3-chloroprop-1-ène (3,46 ml, - -> I 2828489 29,9 mmol, 2,5 éq.). La solution est agitée pendant 6 jours à température ambiante à l'abri de la lumière puis, de l'eau est ajoutée. Après les traitements classiques décrits à l'étape 5 de l'exemple 4, le brut réactionnel est purifé par chromatographie sur gel de silice (15% AE/EP puis 20 % AE/EP), et le chlorure est obtenu sous la forme d'une huile (1,176 g, rendement: 38 %). R1\IN H: 10.46 (s, 1H, a); 8.67 (d, J=3Hz, 1H, c); 8.41 (dd, J=3Hz et 9Hz, 1H, e); 7.17 (d, J=9Hz, 1H, f); 5.50 et 5.42 (2s, 2H, j); 4.89 (s, 2H, h); 4.21 (s, 2H, k). * Étape 2: préparation S-nitro-2-f2-iodométhylullyloxy)benzaldéhyde o ' J H 0'':/\1 À une solution de chlorure (1,156 g, 4,5 mmol), dans l'acétone (50 ml), on introduit sous azote, l'iodure de sodium (1,017 g, 6,78 mmol, 1,5 éq.). La solution est portée à reflux et est agitée pendant 3 heures. Après refroidissement de la solution, on ajoute de l'eau. Le brut est alors traité de façon classique décrite à l'étape 6 de l'exemple 4, et l'iodure est obtenu sous la forme d'une huile (1,570 g, rendement: 100%). Étape 3: préparation du -3méthylène-5-nitro-I-benzoxépine O2N k Dans un monocol de 100 ml, contenant l'iodure (1,570 g, 4,52 mmol) et la triphényl o phosphine (1,300 g, 4,97 mmol, 1,1 éq.), purgé sous azote, on introduit via une canule l'acétonitrile (50 ml). La solution est portée à reflux et est agitée pendant 13,5 heures. Après refroidissement de la solution, on ajoute, à temperature ambiante, une solution de méthylate de sodium (30% en poids dans le méthanol, 937 l, 4,97 mmol, l,1 éq.). La solution est alors agitée pendant 6 heures à température ambiante et à l'abri de la lumière puis, de l'eau est ajoutée. Après les traitements classiques décrits à l'étape 7 de l'exemple 4, le brut réactionnel est purifié par - 52 - 2828489 chromatographie sur gel de silice (5% AE/EP) et le diène est obtenu sous la forme d'une huile janne (0,330 g, rendement: 36%) IR (cml): 3040, 2970, 2910, 2850, 1610, 1570, 1520, 1480, 1345, 1330, 1230, 1220, 1120, 1090, 1000, 970, 910, 890, 870, 840, 815, 800, 690. RMN 1H: 8.12 (d, J=3Hz, 1H, b); 7.99 (dd, J=3Hz et 9Hz, 1H, j); 7.05 (d, J=9Hz, 1H, i); 6.58 (d, J=11.7Hz, 1H, d); 6.35 (d, J=11.7Hz, 1H, e); 5.35 et 5.18 (2s, 2H, k);4.62(s,2H,g). Exemple 17: Préparation de la 5-nitro-1beuzoxépine-3-one o Etape I: préparation du composé de formule: b d e O2N,OH Dans un monocol de 25 ml, est preparée une solution d'AD Mix-, commercial (2,08 g), de méthanesulfonamide (0,137 g, 1,50 mmol, 1 éq.) dans un mélange l5 tert-butanol/eau: 1/1 (7,5 ml/7,5 ml). Le mélange est agité pendant 10 minutes pour permettre la dissolution des réactifs. Cette solution est alors additionnée sur le diène de l'exemple 16 (0,304 g, 1, 49 mmol) à la température de 0 C. La solution est alors agitée vigoureusement à température ambiante pendant 4jours. Après traitement décrit dans l'étape 1 de l'exemple 5, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (70% AE/EP), et le diol est obtenu sous la forme d'un solide janne (0,236 g, rendement: 67%). IR (cm): 3560, 3420, 3330, 3040, 2950, 2920, 2850, 1615, 1575, 1520, 1490, 1350, 1330, 1240, 1160, 1095, 1030, 920, 910, 900. RMN IH: 8.08 (d, J=3Hz, 1H, b); 8.00 (dd, J=3Hz et 9Hz, 1H, j); 7.07 (d, J=9Hz, 1H, i); 6.39 (d, J=12Hz, 1H, d); 6.02 (d, J=12Hz, 1H, e); 4.33 (d, J=11.7Hz, 1H, g); 4.02 (d, J=11.7Hz, 1H, g'); 3.5-3.8 (m, 2H, k); 3.33 (s large, 1H, OH); 2.99 (s large, 1H, OH). - 53 - 2328489 Étape 2: préparation de la 5-nitro-1-benzoxépine-3-one t, -- - O À une solution de diol (238 mg, 1,064 mmol), dans un mélange 3/1 dioxane/eau (7, 5 ml/2,5 ml), est ajouté en quatre portions égales le periodate de sodium (226 mg, 1,054 mmol, 1,05 éq.) à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors agité vigoureusement pendant 1,6heures, puis le précipité blanc est filtré et lavé au dichlorométhane. Après traitement habituel décrit dans l'étape 2 de l'exemple 5, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (20% AE/EP), et o l'énone est obtenue sous la forme d'un solide janne (205 mg, rendement: 1 00%). R1\IN H: 8.32 (d, J=3Hz, 1H, b); 8.23 (dd, J=3Hz et 8.7Hz, 1H, j); 7.29 (d, J=8.7Hz, 1H, i); 7.24 (d, J=11.7Hz, 1H, d); 6.51 (d, J=11.7Hz, 1H, e); 4.63 (s, 2H, g). Exemple 18: Préparation de la 3-chlorométhylène-5-nitro1-beuzoxépine O2N =1 A une suspension de chlorure de chlorométhyltriphénylphosphonium (304 mg, 0,88 mmol, 1,2éq.), dans le tétrahydrofurane (lOml), est additionnce à 0 C, une solution de butyllithium (2M dans l'hexane, 431 Ill, 0,88 mmol, 1,2 éq.). La solution o vire au rouge sombre et est agitée pendant 2 heures à cette température. Puis, l'énone (150 mg, 0,73 mmol) en solution dans le tétrahydrofurane (10 ml), est additionnée goutte à goutte à cette température. La solution est agitée pendant 4 heures en remontant à température ambiante, puis de l'eau est ajoutée. Après traitement décrit dans l'exemple 6, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (2% AE/EP), et le chlorure est obtenu sous la forme de deux diastéréomères dans un rapport Z/E: 80/20; solide blanc (70 mg, rendement: 52,5%). - 54 - 2828489 Rf: 0.23 (3%AE/EP). RMN IH: 8.14 (8.18) (d, l=2.7Hz, 1H, b); 8.03 (8.04) (dd, J=2.7Hz et 9Hz, 1H, j) 7.07 (d, J=9Hz, 1H, i); 6.56 (6.95) (d, l=12Hz, 1H, e); 6.48 (6.58) (d, J=12Hz, 1H, d); 6.45 (s, 1H, k) 4.92 (4.62) (s, 1H, g) Nous avons également pu isoler un autre produit également obtenu sous la forme de deux diastéroomères dans un rapport Z/E: 80/20: (34 mg, rendement: 25%): Exemple 28. O2N =f J o Rf: 0.32 (3%AE/EP). RMN IH: 8.11 (d, J=2.7Hz, 1H, b); 7.97 (dd, J=2.7Hz et 8.7Hz, 1H, j); 7. 04 (d, J=8.7Hz, 1H, i); 6.48 (d, J=11.7Hz, 1H, d); 6.22 (d, J=11.7Hz, 1H, e); 5.84 (5.61) (t, J=7.5Hz, 1H, k); 4.73 (s, 2H, g); 2.26 (dt, J=7.5Hz et 7.5Hz, 2H, 1); 1.35-1.45 (m, 2H, m); 0.93 (t, J=6.9Hz, 3H, n). Exemple 19: Préparation de la 1-(1-beuzoxépine-3-éthylcarboxyméthylén-5 yl)éthanone a \ a O \O A une suspension d'hydrure de sodium (12 mg, 0,3 mmol, 1,2 éq., 60% en poids dans o l'huile) dans le tétrahydrofurane (3 ml), on ajoute à la température de 0 C, le phosphonoacétate de méthyle (50 Ill, 0,27 mmol, 1 éq.). La suspension est agitée 1,25 heure puis on ajoute le composé de l'exemple 5 (50 mg, 0,25 mmol) dans le tétrahydrofurane (2 ml) à température ambiante. La solution est agitée l heure puis de l'eau est ajoutée. La solution est concentrée à sec. Le brut réactionnel est repris à l ' aide d' eau et de dichlorométhane puis, après le traitement habituel, le brut - 55 - 2328489 réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (10% AE/EP) et l'ester attendu est obtenu sous la forme d'un solide blanc (13 mg, rendement: 20%) . L'ester est obtenu sous la forme de deux diastéréoisomères Z/E dans un rapport: /60. CCM: Rf= 0.70 (30%AE/EP). RMN IH (300 MHz, CDCl3): 8.05 (d, J=12Hz, 1H, g); 7.73 (d, J=2.1Hz, 1H, k'); 7.64 (d, J=2.1Hz, 1H, k); 7.54 (dd, J=2.1Hz et 8.4Hz, 1H, 1); 7.43 (dd, J=2.1Hz et 8.4Hz, lH, l'); 6.82 (dd, J=1.8Hz et 8.4Hz, 1H, d ett d'); 6.24 (d, J=12.6Hz, 1H, f); 6.09 (d, J=11.4Hz, lH, f'); 5.90 (d, J=11.4Hz, 1H, g'); 5.70 (s, 1H, m'); 5.39 (s, 1H, m); 5.34 (s, 2H, i'); 4.08 (s, 2H, i); 3.37 (s, 3H, o); 3.32 (s, 3H, o'); 2.07 (s, 3H,a');2.06(s,3H,a). Exemple 20: Préparation de la 1-(1beuzoxépine-3-cyanométhylén-5-yl)éthanone À une solution de diéthylcyanométhylphosphonate (38 pl, 0,24 mmol, 1 éq.) dans le tétrahydrofurane (2 ml), on ajoute à température ambiante le tertbutylate de potassium (29 mg, 0,26 mmol, 1,1 éq.). La solution est agitée pendant 1 heure puis une solution de l'énone obtenue à l'exemple 5 (48 mg, 0,24 mmol) dans le tétrahydrofurane (2 ml) est ajoutée goutte à goutte sur l'ylure en solution. La solution o vire au marron foncé-vert foncé. Après 16 heures d'agitation à température ambiante, de l'eau est ajoutée puis la solution est concentrée. De l'eau, puis du dichlorométhane sont ajoutés. Après séparation des phases, la phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane. Puis, les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau pour éliminer l'ester de phosphate formé et enfin à l'aide d'une solution saturée en chlorure de sodium. Après séchage et concentration sous vide, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (20% AE/EP) et le produit titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc (44 mg, rendement: 81%), et sous la forme de deux diastéréoisomères Z/E dans un rapport: 40/60. - 56 - 2828489 CCM: Rf= 0.17 (20%AE/EP). IR (cm'): 3700-3200, 2220, 1680, 1615, 1605, 1355, 1235, 1130, 1115, 1015, 840, 660. RMN IH (300 MHz, CDCI3): 7.91 (d, J=2.1Hz, 1H, k); 7.85 (dd, J=2.1Hz et 8.7Hz, 1H, 1); 7.12 (dd, J=1.8Hz et 8.4Hz, 1H, d) 7.13 (dd, J=1.8Hz et 8.4Hz, 1H, d') 6.95 (d, 12.5Hz, 1H, f); 6.72 (d, 12.5Hz, 1H, f') 6.80 (d, 12.5Hz, 1H, g); 6.58 (d, 12.5Hz, 1H, g'); 5.22 (s, 1H, m); 5. 43 (s, 1H, m') 4.66 (s, 2H, i); 4.93 (s, 2H, i') 2.58 (s, 3H, a). o Exemple 21: Préparation de la 1-(1-beuzoxépine-3-(1-éthylidén)-5-yl) éthanone diastéréomères Z/E dans un rapport 80/20: huile (112 mg, rendement: 91%). Rr: 0.23 (10%AE/EP). RMN fH: 7.88 (d, J=2.1Hz, 1H, d'); 7.84 (d, J=2.1Hz, 1H, d); 7.74 (dd, J=2.1Hz, et 8.4Hz, lH, 1'); 7.73 (dd, J=2.1Hz et 8.4Hz, 1H,1); 7.02 (d, J=8.4Hz, 1H, k); 7.01 (d, J=8.4Hz, 1H, k'); 6.73 (d, J=11.7Hz, 1H, f'); 6. 42 (d, J=11.4Hz, lH, f et g'); 6.24 (d, J=11.4Hz, 1H, g); 5.85 (q, J=7. 5Hz, 1H, m); 5.62 (q, J=7.2Hz, 1H, m'); 4.72 (s,2H,i);4.54(s,2H,i');2. 57(s,3H,aet a'); 1.88(d,J=7.5Hz, lH,n'); 1.86 (d, J=7.5Hz, 1H, n). 57 2828489 Exemple 22: Préparation de la 1-(1-beuzoxépine-3-benzylidène)-5-yl) éthanone ; m' À une suspension d'iodure de benzyltriphénylphosphonium (144 mg, 0,3 mmol, 1,2 éq.), dans le tétrahydrofurane, est additionnée une solution de butyllithium (2,3M dans l'hexane, 130 1, 0,3 mmol), à la température de 0 C. Après 1,75 heures d ' agitation, on aj oute sur l' ylure en solution, une solution de l ' énone obtenue à l'exemple 5 (50 mg, 0,25 mmol) dans le tétrahydrofurane (2 ml). La solution est agitée pendant 19h de 0 C à température ambiante, puis est hydrolysée. Après lo traitement classique, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (15% AE/EP). Le dérivé est alors obtenu sous la forme de deux diastéréomères Z/E dans un rapport 90/10. (20 mg, rendement: 29%) RMN fH: 7.89 (d, J=2.1Hz, d et d'); 7.75 (J=2.1 Hz, et 8. 4Hz, 1H, I et l'); 7.2-7.4 (M, 5H, o, p, q, o', p' et q'); 7.06 (d, J=8. 4Hz, 1H, k'); 7.03 (d, J=8.4Hz, 1H, k); 6.86 (d, J=11.7Hz, 1H, f'); 6.81 (s, 1H, m); 6.62 (d, J=11.7Hz, 1H, f); 6.54 (s, 1H, m');6.51 (d,J=11.7Hz, lH,g');6.44(d,J=11.7Hz,g);4.89(s,2H,i);4.72(s,2H, i'); 2.58 (s, 3H, a). Exemple 23: Préparation de la 1-(1-benzoxépine-3-méthylsulfanylméthylén-5yl) éthanone =)=;m a = S-n' À une suspension de chlorure de méthylthiométhyltriphénylphosphonium (90 mg, 0,25 mmol, 1 éq.) dans le tétyrahydrofurane (2 ml), est ajoutée, à 0 C, une solution de tertbutylate de potassium (lM dans le tétyrahydrofurane, 270 l, 0,27 mmol, 1, 1 eq.). La solution est agitée une heure à cette température. Puis une solution de - 58 - 2828489 I'énone obtenue à l'exemple 5 (50 mg, 0,25 mmol) dans le tétyrahydrofurane (2 ml), est ajoutée goutte à goutte à la solution jaune orangée d'ylure. La solution est réchauffée lentement et est hydrolysée après 24 heures d'agitation. Après traitement classique, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (20% AE/EP), et le sulture est obtenu sous la forme de deux diastéréomères Z/E dans un rapport 75/25. Solide blanc (47 mg, rendement: 77%). RMN IH: 7.86 (d, J=2.1Hz, 1H, d'); 7.83 (d, J=2.1 Hz, 1H, d); 7.73 (dd, J=2.1Hz et 8.4Hz, 1H, 1'); 7.73 (dd, J=2.1Hz et 8.4Hz, 1H, 1); 7.05 (d, J=8.4Hz, 1H, k); 7.00 (d, J=8.4Hz, 1H, k'); 6.67 (d, J=11.4Hz, 1H, f'); 6. 43 (d, J=11.4Hz, 1H, g'); 6.39 (d,J=11.7Hz, lH,f);6.31 (s, lH,m);6.22(d, J=11.7Hz, lH,g);6.09(s, lH,m'); 4.74(s,2H,i);4.55(s,2H,i');2.56(s,3H, aeta');2.38(s,3H,netn'). Exemple 24: Préparation de la 3-méthylène-5méthoxy-1-beuzoxépine 0-n a I O O, O_n' À une suspension de chlorure de méthoxyméthyltriphénylphosphonium (85 mg, 0,25 mmol, 1 éq.), dans le tétrahydrofurane (2 ml), est additionnce une solution de tert-butylate de potassium (1M dans le tétrahydrofurane, 270 pl, 0,27 mmol, 1,1 éq.). La solution est agitée pendant 25 minutes à température ambiante, et la couleur rouge orangée de l'ylure ne doit pas se dissiper. La solution est alors retroidie avec de la o glace puis, une solution d'énone (50 mg, 0, 25 mmol) dans le tétrahydrofurane (2 ml), est additionnée goutte à goutte sur l'ylure en solution. La solution est alors agitée 1,5 heures à 0 C, puis 3 heures à température ambiante. Après hydrolyse et traitement usuel, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (10% AE/EP) et le dérivé est obtenu sous la forme de deux diastéroomères dans un rapport Z/E: 44/56. Solide blanc (23 mg, rendement: 40%). Rf: 0.39 (20%AE/EP). RMN IH: 7.85 (d, J=2.1Hz, lH, d'); 7.81 (d, J=2.1Hz, 1H, d); 7.70 (dd, J=2.1Hz et 8.4Hz, 1H, 1'); 7.68 (dd, J=2.1Hz et 8.4Hz, 1H, 1); 7.01 (d, J=8.4Hz, 1H, k); 6.98 - 59 - 2328489 (d, J=8.4Hz, 1H, k'); 6.79 (d, J=11.7Hz, 1H, r); 6.35 (s, 1H, m); 6.29 (d, J=11.7Hz, 1H, g'); 6.21 (d, J=11.4Hz, 1H, f; 6.16 (d, J=11.4Hz, 1H, g); 6.08 (s, lH,m');4.76(s,2H,i);4.48(s,2H,i');3.76(s,3H,n');3.74(s,3H,n);2. 56(s, 6H, a et a'). Exemple 25: Préparation de la 3-méthylène-5-bromo-1-benzoxépine Étape 1. préparation du 5-bromo-2- f2-iodométhylallyloxy)benzaldéhyde o BrH eOI fO Selon le mode opératoire de l'étape 1 de l'exemple 1: 5bromosalicylaldéhyde commercial (24,87 mmol, 5 g, 1 éq.); iodure de sodium (74,61 mmol, 11,2 g, 3 éq.); 3-chloro-2-chlorométhyl-1-propène (37, 30 mmol, 4,31 ml, 1,5 éq.); carbonate de potassium (29,84 mmol, 4,12 g, 1,2 éq.). Purification par chromatographie éclair: dichlorométhane. f 5 Temps de réaction: 6 heures. 3,31 g isolés, rendement: 35 %. RMN'H: 10.37(s, lH,a);7.84(d,J=3Hz, lH,c);7.55 (dd,J=3Hzet9Hz, lH,e); 7.17(d,J=9Hz, lH,i);5.50et5.30(2s,2H,j);4.75(s,2H,h);4.00(s,2H,k). Étape 2. préparation de la 3-méthylène-5-bromo-1-benzoxépine b c e Br: k Selon le mode opératoire de l'étape 2 de l'exemple 1: iodure de l'étape précédente (2,39 mmol, 880 mg, 1 éq.); triphénylphosphine (2,54 mmol, 665 mg, 1,1 éq.); méthylate de sodium à 30% dans le méthanol (2,39 mmol, 0,42 ml, 1 éq.); acétonitrile. Température de réaction: température ambiante; - 60- 2828489 Purification par chromatographie éclair: EP/EE: 80/20; 368 mg isolés, rendement: 65 %. RMN IH: 7.30 (d, J=3Hz, 1H, b); 7.24 (dd, J=3Hz et 9Hz, 1H, j); 6.88 (d, J=9Hz, 1H, i); 6.49 (d, J=11.7Hz, 1H, d); 6.25 (d, J=11.7Hz, 1H, e); 5.27 et 5.10 (2s, 2H, k);4.57(s,2H,g). Exemple 26: Préparation de la 5-bromo-1benzoxépine-3-one b d Selon le mode opératoire de l'étape 1 de l'exemple 2: diène préparé à l'étape o précédente (1,26 mmol, 300 mg, 1 éq.); AD mix (1770 mg); méthanesulfonamide (120 mg, 1,26 mmol, 1 éq.); eau (6,3 ml); tert-butanol (6,3 ml). Temps de réaction: 48 heures, Le diol obtenu (1,26 mmol, 271 mg) est mis en réaction selon le mode opératoire de l'étape 2 de l'exemple 12: periodate de sodium (1,26 mmol, 4 x 68 mg, 1 éq.); dioxane (5,3 ml); eau (1,7 ml), 180 mg isolés, rendement des deux réactions (formation du diol et formation de la cétone): 60 % RMN IH: 7.50 (d, J=3Hz, 1H, b); 7.46 (dd, J=3Hz et 8.7Hz, 1H, j); 7.09 (d, l=8.7Hz, 1H, i); 7.05 (d, J=1 1.7Hz, 1H, d); 6.40 (d, J=1 1.7Hz, 1H, e); 4.56 (s, 2H, g). Exemple 27: Préparation de la 3-chlorométhylène-5-nitro-1-benzoxépine Br) Cl Selon le mode opératoire de l'exemple 3: cétone de l'exemple 26 (0,75 mmol, mg, 1 éq.); n-butyllithium (0,829 mmol, l,l éq.); chlorure de chlorométhyltriphénylphosphine (0,89 mmol, 309 mg, 1,2 équivalent); solvant: tétrahydrofurane. Température de réaction: température ambiante; - 61 - 2328489 Purification par chromatographie éclair: EE/EP 70/30; 101,5 mg isolés, Rapport isomérique Z/E: 90/10. Rendement: 50 % RMN H: 7.34 (d, J=2.7Hz, 1H, b); 7.25 (dd, J=2.7Hz et 9Hz, 1H, j) 6.90 (d, J=9Hz, 1H, i); 6.36 (d, J=12Hz, 1H, e); 6.24 (6.58) (d, J=12Hz, 1H, d); 6.35 (s, 1H, k) 4.84 (4. 53) (s, 1H, g) Exemples d'activités biologiques des composés de l'invention o Exemple A: Test in viro sur Septoria nodorum (septoriose du blé): Une suspension aqueuse, de concentration 2 g/l, de la matière active testée est obtenue par broyage fin de celle-ci dans le mélange suivant: eau, À agent tensioactif Tween 80 (oléate de dérivé polyoxyéthyléné du sorDitan) dilué à 1 0% dans l'eau: 5 ml/mg de matière active, argile: support inerte qsp 100%. Cette suspension aqueuse est ensuite diluée par de l'eau de manière à obtenir la concentration désirce en matière active. Des plants blé (variété Scipion) en godets, semés sur un substrat tourbe terre-pouzzolane 50/50 et cultivés à 12 C, sont traités au stade 1 feuille (10 cm de hauteur) par pulvérisation de la suspension aqueuse décrite ci-dessus. Des plants, utilisés comme témoins, sont traités par une solution aqueuse ne s contenant pas la matière active. Après 24 heures, les plants sont contaminés par pulvérisation d'une suspension aqueuse de spores (500 000 spores par cm3) de Septoria nodorum. Les spores sont récoltées sur une culture âgée de sept jours. Les plants de blé contaminés sont mis en incubation pendant 72 heures à 18 C so environ, en atmosphère humide, puis pendant 14 jours à 90 % d'humidité relative. - 62 - 2828489 La notation est effectuce 15 à 20 jours après la contamination, en comparaison avec les plants témoins. Dans ces conditions, on observe, à la dose de 500 g/ha, une protection bonne (au moins 50%) ou totale avec les composés décrits dans la présente invention. Exemple B: Test in vivo sur Erisyphe graminis f. sp. tritici (oïdium du blé): Une suspension aqueuse, de concentration 2 g/l, de la matière active testée est obtenue par broyage fin de celle-ci dans le mélange suivant: o À eau À agent tensioactif Tween 80 (oléate de dérivé polyoxyéthyléné du sorbitan) dilué à 10% dans l'eau: 5 ml/mg de matière active À argile: support inerte qsp 1 00%. Cette suspension aqueuse est ensuite diluée par de l'eau de manière à obtenir la concentration désirée en matière active. Des plants blé (variété Audace) en godets, semés sur un substrat tourbe terre-pouzzolane 50/50 et cultivés à 12 C, sont traités au stade 1 feuille (10 cm de hauteur) par pulvérisation de la suspension aqueuse décrite ci-dessus. Des plants, utilisés comme témoins sont traités par une solution aqueuse ne contenant o pas la matière active. Après 24 heures, les plants sont contaminés par saupoudrage avec des spores d'Erisyphe graminis f. sp. tritici, le saupoudrage étant effectué à l'aide de plants malades. La notation est effectuce 7 à 14 jours après la contamination, en comparaison avec les plants témoins. Dans ces conditions, on observe à la dose de 500 g/ha, une protection bonne (au moins 50%) ou totale avec les composés décrits dans la présente invention. - 63 - 2828489 Exemple C: Test in vivo sur Erisyphe graminis f. sp. hordei (oïdium de l'orge): Une suspension aqueuse, de concentration 2 g/l, de la matière active testée est obtenue par broyage fin de celle-ci dans le mélange suivant: - eau agent tensioactif Tween 80 (oléate de dérivé polyoxyéthyléné du sorbitan) dilué à 10% dans l'eau: 5 ml/mg de matière active argile: support inerte qsp 100%. Cette suspension aqueuse est ensuite diluée par de l'eau de manière à obtenir la o concentration désirée en matière active. Des plants d'orge (variété Express) en godets, semés sur un substrat tourbe terre-pouzzolane 50/50 et cultivés à 12 C, sont traités au stade 1 feuille (lO cm de hauteur) par pulvérisation de la suspension aqueuse décrite ci-dessus. Des plants, utilisés comme témoins sont traités par une solution aqueuse ne contenant s pas la matière active. Après 24 heures, les plants sont contaminés par saupoudrage avec des spores d'Erisyphe graminis f. sp. hordei, le saupoudrage étant effectué à l'aide de plants malades. La notation est effectuée 7 à 14 j ours après la contamination, en comparaison avec les plants témoins. Dans ces conditions, on observe à la dose de 500 g/ha, une protection bonne (au moins 50%) ou totale avec les composés décrits dans la présente invention. Exemple D: Test in vivo sur Puccinia recondita (rouille brune du blé): Une suspension aqueuse, de concentration 2 g/l, de la matière active testée est obtenue par broyage fin de celle-ci dans le mélange suivant: eau agent tensioactif Tween 80 (oléate de dérivé polyoxyéthyléné du so sorbitan) dilué à 10% dans l'eau: 5 ml/mg de matière active argile: support inerte qsp 1 00%. - 64 - 2828489 Cette suspension aqueuse est ensuite diluée par de l'eau de manière à obtenir la concentration désirée en matière active. Des plants de blé (variété Scipion) en godets, semés sur un substrat tourbe terre-pouzzolane 50/50 et cultivés à 12 C, sont traités au stade 1 feuille (10 cm de hauteur) par pulvérisation de la suspension aqueuse décrite ci-dessus. Des plants, utilisés comme témoins sont traités par une solution aqueuse ne contenant pas la matière active. Après 24 heures, les plants sont contaminés par pulvérisation d'une suspension aqueuse de spores (100 000 spores par cm3) de Puccinia recondita. Les spores sont o récoltées sur des plants malades. Les plants de blé contaminés sont mis en incuhation pendant 24 heures à 18 C environ, en atmosphère humide, puis pendant 7 à 14 jours à 60 % d'humidité relative. La notation est effectuée 8 à 15 jours après la contamination, en comparaison avec les plants témoins. s Dans ces conditions, on observe à la dose de 500 g/ha, une protection bonne (au moins 50%) ou totale avec les composés décrits dans la présente invention. Exemple E: Test in vivo sur Pyrenophora teres (helminthosporiose del'orge): o Une suspension aqueuse, de concentration 2 g/l, de la matière active testée est obtenue par broyage fin de celle-ci dans le mélange suivant: eau agent tensioactif Tween 80 (oléate de dérivé polyoxyéthyléné du sorbitan) dilué à 10% dans l'eau: 5 ml/mg de matière active À argile: support inerte qsp 100%. Cette suspension aqueuse est ensuite diluée par de l'eau de manière à obtenir la concentration désirée en matière active. Des plants d'orge (variété Express) en godets, semés sur un substrat tourbe terre-pouzzolane 50/50 et cultivés à 12 C, sont traités au stade 1 feuille (10 cm de so hauteur) par pulvérisation de la suspension aqueuse décrite ci-dessus. - 65 - 2828489 Des plants, utilisés comme témoins sont traités par une solution aqueuse ne contenant pas la matière active. Après 24 heures, les plants sont contaminés par pulvérisation d'une suspension aqueuse de spores (10 000 spores par cm3) de Pyrenophora teres. Les spores sont s récoltées sur une culture agée de 10 jours. Les plants d'orge contaminés sont mis en incubation pendant 24 heures à 18 C environ, en atmosphère humide, puis pendant 7 à 14 jours à 80 % d'humidité relative. La notation est effectuée 8 à 15 jours après la contamination, en comparaison avec les plants témoins. o Dans ces conditions, on observe à la dose de 500 g/ha, une protection bonne (au moins 50%) ou totale avec les composés décrits dans la présente invention. Exemple F: Test curatif in vivo sur Erisyphe graminis f. sp. tritici (oïdium du blé): Des plants blé (variété Audace) en godets, semés sur un substrat tourbe terre-pouzzolane 50/50 et cultivés à 12 C, sont contaminés au stade 1 feuille (10 cm de hauteur) par saupoudrage avec des spores d'Erisyphe graminis f. sp. tritici, le saupoudrage étant effectué à l'aide de plants malades. Une suspension aqueuse, de concentration 2 g/1, de la matière active testée est o obtenue par broyage fn de celle-ci dans le mélange suivant: eau agent tensioactif Tween 80 (oléate de dérivé polyoxyéthyléné du sorbitan) dilué à 10% dans l'eau: 5 ml/mg de matière active argile: support inerte qsp 1 00%. Cette suspension aqueuse est ensuite diluce par de l'eau de manière à obtenir la concentration désirée en matière active. Les plants d'orge (variété Express) contaminés, sont traités 48, 72 et 96 heures après contamination par pulvérisation de la suspension aqueuse décrite cidessus. Des plants, utilisés comme témoins sont traités par une solution aqueuse ne contenant so pas la matière active. - 6G - 2828489 La notation est effectuée 7 à 14 jours après la contamination, en comparaison avec les plants témoins. Dans ces conditions, on observe à la dose de 500 g/ha, une protection bonne (au moins 50%) ou totale avec le composé décrit dans a présente invention. - 67 - 2828489 REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale (I): R4 R z (I) dans laquelle: Y est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, choisi parmi fluor, o chlore, brome et iode, le radical formyle, le radical carboxy, un radical alkoxy linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical hydroxyalkyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, le radical nitro, un radical alkylcarbonyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, alkoxycarbonyle la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical -SR, -SOR, - SO2R, -C(0)NRR6, -NRR6, -NR C(0)NR R6, -NR(OR2), -C(R)=NR6, -N=NRR2, un radical aryle, hétéroaryle, arylcarbonyle, hétéroarylcarbonyle, le radical hydroxy, le radical mercapto, et le radical cyano; o À Z est un radical divalent choisi parmi =O, =CHX, =CXX', =CH(CN), =CR R2, =CR (OR2), =CR -C(0)R2, =CR -C(0)0R2, =CR (SR2), et =CR (NR6); X et X' sont identiques ou différents et sont choisis parmi fluor, chlore, brome et iode; À R, R2, R3, et Ri sont identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 20 atomes de carbone, et un radical aryle; - 68 - 2828489 Rs est choisi parmi l'atome d'hydrogène, le radical hydroxy, un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un atome d'halogène, choisi parmi fluor, chlore, brome et iode, le radical formyle, le radical carboxy, un radical alkoxy linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical hydroxyalkyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, le radical nitro, un radical alkylcarbonyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, alLoxycarbouyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical - SR, -SORi, -SO2R, o -C(0)NR R6, -NRR6, -NR C(0)NRR6, -NRi (OR2), -C(R) =NR6, -N=NRR2, un radical aryle, hétéroaryle, arylcarbonyle, hétéroarylcarbonyle, le radical mercapto, et le radical cyano; R6 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, le radical hydroxy, un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényle, un radical naphtyle, un radical phénylalkyle, la partie alkyle étant linéaire ou ramifié et contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et un radical naphtylalkyle, la partie alkyle étant linéaire ou ramifié et contenant de 1 à 6 atomes de carbone; zo avec la restriction que lorsque Z représente le radical =CHX, et R, R2, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, alors Y ne peut représenter le radical méthylcarbonyle ni le radical hydroxyméthyle, et leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, leurs éventuelles formes tautomères, ainsi que les sels, les N-oxydes et les complexes métalliques et métalloïdiques des composés de formule (I) tels qu'ils viennent d'être définis. 2. Composés selon la revendication 1 pour lesquels R4 représente l'atome d'hydrogène, les autres substituants étant tels que définis dans la revendication 1, so avec la restriction que lorsque Z représente le radical =CHX, et R, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, alors Y ne peut représenter le radical - 69 - 2828489 méthylcarbouyle ni le radical hydroxyméthyle, et leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, leurs éventuelles formes tautomères, ainsi que les sels, les N-oxydes et les complexes métalliques et métalloïdiques des composés tels qu'ils viennent d'être définis. 3. Composés selon la revendication 1 pour lesquels R3 représente l'atome d'hydrogène, les autres substituants étant tels que définis dans la revendication 1, avec la restriction que lorsque Z représente le radical =CHX, et R, R2 et R4 o représentent chacun un atome d'hydrogène, alors Y ne peut représenter le radical méthylcarbonyle ni le radical hydroxyméthyle, et leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, leurs éventuelles formes tautomères, ainsi que les sels, les N-oxydes et les complexes métalliques et métalloïdiques des composés tels qu'ils viennent d'être définis. 4. Composés selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente l'atome d'hydrogène, les autres substituants étant tels que définis précédemment, avec la restriction que lorsque Z représente le radical =CHX, et R, R3 et R4 zo représentent chacun un atome d'hydrogène, alors Y ne peut représenter le radical méthylcarbonyle ni le radical hydroxyméthyle, et leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, leurs éventuelles formes tautomères, ainsi que les sels, les N-oxydes et les complexes métalliques et métalloidiques des composés tels qu'ils viennent d'être définis. 5. Composés selon la revendication 1 pour lesquels R représente l'atome d'hydrogène, les autres substituants étant tels que définis précédemment, avec la restriction que lorsque Z représente le radical =CHX, et R2, R3 et R4 o représentent chacun un atome d'hydrogène, alors Y ne peut représenter le radical méthylcarbonyle ni le radical hydroxyméthyle, - 2828489 et leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, leurs éventuelles formes tautomères, ainsi que les sels, les N-oxydes et les complexes métalliques et métalloïdiques des composés tels qu'ils viennent d'étre définis. 6. Composés selon l'une des revendications précédentes pour lesquels R, R2, R3 et R4 représentent chacun l'atome d'hydrogène, les autres substituants étant tels que définis dans l'une des revendications 1 à 5, avec la restriction que lorsque Z représente le radical =CHX, alors Y ne peut o représenter le radical méthylcarbouyle ni le radical hydroxyméthyle, et leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, leurs éventuelles formes tautomères, ainsi que les sels, les N-oxydes et les complexes métalliques et métalloïdiques des composés tels qu'ils viennent d'être définis. 7. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II): o R4 (II) ROH dans laquelle Y. R4 et Rs sont tels que définis dans la revendication 1, o avec un composé de formule (III): R1 R2 R3 Cl (III) CH2 dans laquelle R, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, et X représente un atome d'halogène, en présence d'un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux, éventuellement en présence de traces d'un halogénure de tétraalkylammonium, tel que l'iodure de tétrabutylammonium, dans un solvant polaire aprotique, - 71 - 2828489 pour conduire au composé de formule (IV): o O (IV) s R. CH2 R2 1 R3/: X dans laquelle Y. R, R2, R3, R 4 et Rs sont tels que définis précédemment, et X représente un atome d'halogène, composé de formule (IV) qui est luiméme engagé dans une réaction de cyclisation, par action de triphénylphosphine et d'acétonitrile porté au reflux, puis ajout d'un alcoolate alcalin, pour conduire au composé de formule (Ia): R4 R. CH2 (Ia) R1 dans laquelle Y. R, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, o cas particulier des composés de formule (I) pour lesquels Z représente le radical divalent =CH2, le dit radical divalent =CH2 étant ensuite éventuellement soumis à diverses réactions de manière à obtenir l'ensemble des variantes du groupement Z défini précédemment, selon des méthodes classiques, pour conduire à l'ensemble des composés de formule (I) précédemment définis. 8. Pro cédé de prép arati on des compo sés selon la revendi c ation 1 ou la revendication 2 et pour lesquels R4 représente l'atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'ils sont préparés à partir d'un composé de formule (II'): - 72 - 2828489 o 3 (II') Rs OH dans laquelle Y et Rs sont tels que définis précédemment, qui est mis au contact d'un composé de formule (III) tel que défini précédemment, en présence d'un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux, éventuellement en présence de traces d'un halogénure de tétraalkylammonium, dans un solvant polaire aprotique, pour conduire au composé de formule (IV'): o Y. o, CH3 R. O (IV') R1 CH2 R2 R /: X dans laquelle Y. Rl, R2, R3 et R5 sont tels que définis précédemment, et X représente un atome d'halogène, composé de formule (IV') dont la fonction ester est transformoe en fonction aldéhyde, selon des techniques classiques connues de l'homme du métier, afin d'obtenir le composé de formule (V'): o Rs: O (V) R1 CH2 R2 1 R3/-X dans laquelle Y. Rl, R2, R3 et Rs sont tels que définis précédemment, compos é de formule (V') qui est l ui-même engag é dans une réacti on de cy cl isati on, par action de triphénylphosphine et d' acétonitrile porté au reflux, puis aj out d' un 73- 2828489 alcoolate alcalin, pour conduire au composé de formule (Ia'): CH2 (Ia) dans laquelle Y. R, R2, R3 et Rs sont tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule (I) pour lesquels Z représente le radical divalent =CH2, et R4 représente l'atome d'hydrogène, le dit radical divalent =CH2 étant ensuite éventuellement soumis à diverses réactions de manière à obtenir l'ensemble des variantes du groupement Z défini précédemment, selon des méthodes classiques, pour conduire à l'ensemble des composés de formule (Ia) précédemment définis pour lesquels R4 représente l'atome o d'hydrogène. 9. Composés de formule (IV): o R4 (IV) R. CH2 R2 1 R3/: X dans laquelle Y. R, R2, R3, R 4 et Rs sont tels que détinis dans la revendication 1, et X représente un atome d'halogène, utiles pour la préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à6. - 74 - 2828489 10. Composés de formule (IV'): o yO,CH3 o (IV') s R. CH2 R2 1 R. /: X dans laquelle Y. R, R2, R3, et R5 sont tels que définis dans la revendication 1, et X représente un atome d'halogène, utiles pour la préparation des composés selon l'une quelcouque des revendications l, 2 et 6. 11. Composés de formule (V'): o RO (V) R1 CH2 R3 X o dans laquelle Y. R, R2, R3, et R5 sont tels que définis dans la revendication 1, et X représente un atome d'halogène, utiles pour la préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1, 2 et 6. 12. Compositions fongicides comprenant comme matière active une quantité efficace d'au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou un de leurs N-oxydes, isomères géométriques et/ou optiques, énantiomères et/ou diastéréoisomères, formes tautomères, sels, complexes métalliques et métalloïdiques, acceptables en agriculture. - 75 - 2828489 13. Compositions fongicides selon la revendication 12 comprenant, outre la matière active selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou un de leurs N-oxydes, isomères géométriques et/ou optiques, énantiomères et/ou diastéréoisomères, formes tautomères, sels, complexes métalliques et métalloïdiques, acceptables en agriculture, un support solide ou liquide, acceptable en agriculture et/ou un agent tensioactif également acceptable en agriculture, ainsi qu'éventuellement un ou plusieurs autres fongicides, insecticides, herbicides, acaricides attractants ou phéromones et autres composés à activité biologique. o 14. Compositions fongicides selon l'une des revendications 12 ou 13 comprenant de 0,05 à 99 % en poids de matière active, un ou plusieurs supports solides ou liquides et, éventuellement, un ou plusieurs agents tensioactifs. 15. Procédé de lutte à titre préventif ou curatif contre les champignons phytopathogènes des cultures, caractérisé en ce que les semences, les feuilles ou les troncs de végétaux ou les sols o poussent ou sont susceptibles de pousser ces végétaux sont traités par application, pulvérisation ou injection d'une quantité effic ace (agronomi quement effi c ace) et non phytotoxique d'une mati ère active de formule (I) selon l'une des reevndications 1 à 6, ou un de leurs sels acceptables en o agriculture ou un complexe métallique ou métalloïdique de ce composé également acceptable en agriculture, de prétérence sous forme d'une composition fongicide selon l'invention. 16. Procédé selon la revendication 15 dans laquelle on traite le riz, le maïs, le coton, les céréales, le tournesol, les arbres fruitiers, les fruits, les cultures oléagineuses, les cultures maraîchères et légumières, tomates, salades, les cultures protéagineuses, le pois, les so lances, la b etterave, le lin, et les arbres forestiers, ainsi que les homologues génétiquement modifiés de ces cultures. so 17. Procédé selon l'une des revendications 15 ou 16 dans lesquelles on traite les semences de céréales, de riz, de maïs, de coton, de tournesol, d'arbres - 76 - 2828489 fruitiers, forestiers, de fruits, de cultures oléagineuses, protéagineuses, marâîchères, de solanées, de tomates, de salade, de betterave, ou de lin, ainsi que des homologues génétiquement modifiés de ces cultures. 1 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 15 à 17, caractérisé en ce que les plantes sont des plantes génétiquement modifiées. 19. Procédé selon l'une quelcouque des revendications 15 à 18 dans lequel la dose de matière active appliquée est comprise entre 10 et 1000 g de matière active o par hectare, dans le cas des traitements foliaires. 20. Procédé selon la revendication 19 dans lequel la dose de matière active appliquée est comprise entre 50 et 300 g de matière active par hectare dans le cas des traitements foliaires. 21. Procédé selon l'une quelconque des revendications 15 à 18, dans lequel la dose de matière active appliquée est comprise entre 2 et 200 g de matière active par 100 kg de semence, dans le cas des traitements de semences. o 22. Procédé selon la revendication 21 dans lequel la dose de matière active appliquée est comprise entre 3 et 150 g par 100 kg de semence, dans le cas des