FR 2811571 A1 20020118 FR 0009047 A 20000711 La présente invention concerne le domaine technique des systèmes galéniques à libération prolongée et contrôlée de principes actifs médicamenteux et/ou nutritionnels (PA), destinée à une administration par la voie orale. Plus précisément, l'invention vise une composition pharmaceutique pulvérulente administrable per os et comprenant au moins un principe actif PA notamment absorbé dans les parties hautes du tractus gastro intestinal et des excipients aptes à lui conférer des propriétés d'absorption prolongée du PA. La voie orale est la voie d'administration la plus commode et la plus communément utilisée pour les principes actifs médicamenteux et/ou diététiques. Ces systèmes ont des avantages évidents en termes de facilité d'administration et de tolérance pour les patients. Il est particulièrement intéressant de chercher à développer des formes galéniques orales assurant la couverture thérapeutique du patient sur un nycthémère (24 heures). Un tel objectif est ambitieux. En effet, la plupart des PA administrés per os sont absorbés dans la partie haute du tractus gastro intestinal qui constitue une "fenêtre d'absorption". La durée de passage du PA devant cette fenêtre est limitée en temps. Par conséquent, la durée d'absorption est elle même limitée. Ainsi, il est généralement admis que les temps de résidence des formes orales ingérées sont de l'ordre de 0,5 à 3 heures environ dans l'estomac et de 2 à 4 heures environ dans l'intestin grêle, selon que le sujet se trouve à jeun ou que les formes orales ingérées sont contenues dans un bol alimentaire conséquent. La durée de bioabsorption d'un PA administré per os, et dont l'absorption est limitée aux parties hautes du tractus gastrointestinal (TGI), est donc de quelques heures seulement. A l'accroissement du temps de bioabsorption, qui est l'objectif premier du système galénique de la présente invention, il faut ajouter la condition de maintien de la biodisponibilité du PA à un niveau satisfaisant et suffisant. La conjonction d'un accroissement du temps de bioabsorption et le maintien de la biodisponibilité à un niveau satisfaisant et suffisant, est un objectif délicat à atteindre. Une simple augmentation du temps de libération du PA au-delà de la durée naturelle du transit dans le TGI ne conduit en général qu'à libérer une partie du PA après la fenêtre d'absorption et donc à abaisser la biodisponibilité du PA. Dans la pratique, le temps de bioabsorption, (Tabs), se déduit du profil de concentration plasmatique(PCP) du PA: c'est le temps au bout duquel, le PCP entre en régime d'élimination pure. La biodisponibilité est, elle, évaluée classiquement par le rapport de l'aire sous la courbe du PCP à l'aire sous la courbe du PCP d'une forme à libération immédiate de référence. Pour tenter de résoudre la problématique exposée ci dessus, de nombreuses propositions techniques sont apparues. Globalement, les propositions techniques antérieures proposent d'accroître le temps de transit du PA en proposant trois types de systèmes galéniques, à savoir: > les systèmes flottants de faible densité, qui surnagent sur le contenu gastrique liquide, prolongeant ainsi la durée de présence du PA dans les parties hautes du TGI. > les systèmes bioadhésifs qui adhèrent aux muqueuses gastriques et/ou intestinales. les systèmes gonflants qui augmentent de volume une fois qu'ils sont en contact avec les liquides gastriques, jusqu'à atteindre des dimensions telles qu'ils ne peuvent pas franchir le pylore et sont donc retenus dans l'estomac. Certains des systèmes connus peuvent combiner deux ou trois de ces fonctionnalités de flottaison, de bioadhésion et de gonflement. La demande de brevet PCT WO 99/47128 propose une revue de l'art antérieur relatif à ces trois types d'approche pour la mise au point de formes galéniques gastrorétentives, ayant des propriétés de libération prolongée et contrôlée du PA. Cette demande PCT WO 99/47128 propose une forme galénique orale adaptée à des principes actifs dotés d'une forte solubilité dans l'eau et présentant une fenêtre d'absorption limitée à la partie haute du tractus gastro-intestinal (Metformine). Pour ces PA de forte solubilité, cette forme galénique prétend résoudre le problème consistant à assurer simultanément i) une libération prolongée sans "burst" initial, et ii) un temps de résidence gastrique prolongé. Ce système galénique à libération contrôlée de PA est biphasique. Il comprend une phase interne particulaire formée de granules individualisés chargés en PA. La particularité de ces granules est d'être non enrobés et de comporter un ou plusieurs excipients qui peuvent être: o un polymère hydrophobe: copolymère de l'acide (méth)acrylique (EUDRAGIT ), éthylcellulose, o et/ou un polymère hydrophile: carboxyméthylcellulose de sodium ou alginate de sodium o et/ou d'autres composés hydrophobes: cires, alcools gras, esters d'acide gras, > et une phase continue solide externe dans laquelle sont noyées les particules de la phase interne, cette phase solide externe continue comportant o un ou plusieurs polymères hydrophiles: [hydroxypropylméthylcellulose - HPMC- (de viscosité 5 cps et 1.105 cps), cellulose microcristalline] o et/ou un ou plusieurs polymères hydrophobes, o et/ou un ou plusieurs autres composés hydrophobes (cires, alcools gras, esters d'acide gras). Ce système galénique est, de préférence, sous forme de comprimé. Il est présenté comme ayant un temps de résidence accru dans la partie haute du tractus gastro- intestinal (estomac/intestin grêle) par effet d'augmentation de taille, sans toutefois atteindre une limite supérieure conduisant à l'occlusion. Un inconvénient de cette forme galénique est qu'elle présente un temps de résidence gastrique variable, à la différence d'une forme galénique microparticulaire, dont le temps de résidence est pondéré par le grand nombre de particules. Par ailleurs, il est vraisemblable que ce système galénique selon le WO 99/47128 (de préférence un comprimé) ait une faible tenue mécanique en milieu gastrique. Dans une telle hypothèse la libération du PA ne serait plus contrôlée. La demande de brevet PCT WO 99/47125 propose une forme galénique dont l'application est limitée aux antihyper-glycémiants de très haute solubilité et plus particulièrement la metformine. Cette forme permet d'obtenir une couverture thérapeutique sur 24 heures après administration orale à l'état nourri. Elle est constituée d'un comprimé macroscopique entouré d'une membrane perméable à l'eau mais non au PA. Le coeur de l'invention est la mise au point d'un comprimé libérant le PA par effet osmotique. Le contrôle de la libération du PA est obtenu en ajustant la pression osmotique par ajout d'un polymère augmentant l'afflux d'eau et en ajustant le débit de sortie du PA en aménageant un orifice dans la membrane semi perméable. La biodisponibilité est maintenue en ajoutant au comprimé un promoteur d'absorption tel qu'un sel biliaire. Le principal inconvénient réside dans la présence de ce promoteur d'absorption qui peut fragiliser la paroi intestinale et peut, en administration prolongée, avoir des effets secondaires indésirables. Un autre inconvénient est que cette forme "comprimé" présente un temps de résidence gastrique variable, à la différence d'une forme galénique microparticulaire, dont le temps de résidence est pondéré par le grand nombre de particules. Le brevet américain N 5,472,704 propose un système à libération contrôlée maintenant la biodisponibilité du PA par accroissement du temps de résidence de la forme galénique devant la fenêtre d'absorption du PA dans le (TGI). Ce système galénique 1 5 bio-adhésif est composé d'une pluralité de particules individualisés dont la plus grande dimension est au maximum de 2 500 microns et en pratique de 300-600 microns. Chaque particule peut comprendre une partie bioadhésive formée d'un copolymère acrylate et d'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC) et une partie discontinue comportant des granules de PA enrobés (125-600 ptm) dans lesquels le PA est associé à un excipient actif au regard de la libération prolongée et contrôlée dudit PA, cet excipient n'ayant pas de propriétés bioadhésives (l'huile de ricin et/ou le lactose et/ou l'alcool polyvinylique et/ou une huile végétale et/ou un phosphate hydrogéné de calcium...). La partie bioadhésive, comprend par exemple: > des dérivés de la cellulose, ou un mélange de copolymère acrylique (CARBOPOL) et d'HPMC, > des agents hydrophobes tels que des sels d'acide stéarique, des huiles végétales hydrogénées, des polyéthylèneglycols, du talc..., > ainsi que des agents de désintégration du type polyvinylpyrrolidone, amidon fonctionnalisé par des groupements méthyle et carboxylate de sodium, amidon, acide alginique, carboxyméthylcellulose de calcium, gomme guar, silice, alginate de sodium, gélatine, pectine... Les granules de PA enrobé de diamètre 125-600 tm sont mélangés avec les excipients destinés à former la partie bioadhésive. Ce mélange est ensuite mis sous forme de comprimés, qui sont ensuite broyés et tamisés, de manière à obtenir une poudre de granules 300-600 gm. Le but visé par le système galénique selon l'US N 5,472,704 est de mettre au point un système de bioadhésif. Or, comme enseigné dans le WO 99/47128 discuté ci-dessus, les systèmes bioadhésifs n'ont pas démontré leur aptitude à augmenter le temps de séjour dans les parties hautes du TGI. Par conséquent, rien dans ce brevet Américain N 5,472,704 ne permet de supposer que le système galénique soit apte à accroître le temps de bioabsorption du PA. On connaît également un autre type de système galénique, constitué par une multiplicité de particules ou microcapsules portant chacune du PA enrobé d'une couche de pelliculage à base d'éthylcellulose, de polyvinylpyrrolidone, de stéarate de magnésium et d'huile de ricin, par exemple. Un tel système galénique est divulgué dans la demande PCT WO 96/11675. Ces microcapsules-réservoir tirent de leur multiplicité un avantage, qui est un temps de vidange gastrique plus régulier et reproductible. De plus, leur taille comprise entre 50 et 1 000 tm ainsi que les caractéristiques de leur enrobage permet d'accroître leur temps de transit dans l'intestin grêle (entre 8 et 24 heures) et, par suite, de maintenir l'absorption du PA pendant tout ou partie de ce temps de séjour dans l'intestin grêle. Comme cela sera démontré clairement ci après, le système galénique multiparticulaire selon le WO 96/11675 est perfectible en ce qui concerne la durée d'absorption et la biodisponibilité de principes actifs ayant une haute solubilité dans l'eau et absorbés dans la partie haute du TGI, comme par exemple la metformine Dans un tel état de la technique, l'un des objectifs essentiels de la présente invention est de fournir un nouveau système galénique perfectionné, pour l'administration orale de principes actifs PA en particulier de PA ayant une haute solubilité dans l'eau et absorbés dans la partie haute du TGI, ce système devant permettre d'obtenir une couverture thérapeutique performante sur 24 heures. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un système galénique gastrorétentif, pour l'administration par voie orale d'un PA ayant une haute solubilité dans l'eau et absorbés dans la partie haute du TGI, ce système présentant une durée de bioabsorption accrue, tout en maintenant la biodisponibilité du PA à un niveau suffisant et satisfaisant. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une composition galénique orale, pour l'administration d'un PA ayant une haute solubilité dans l'eau, dont le profil de libération in vitro du PA ait une forme sigmoidale. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une composition galénique orale, de type une dose par 24 heures, qui soit efficace sur le plan thérapeutique, qui soit tolérable par le patient, qui soit économique, qui soit facile à fabriquer et dans laquelle on a recours à une combinaison d'excipients pharmaceutiques classiques et inoffensifs. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un système galénique du type de celui évoqué ci-dessus se présentant sous forme de gélules. Un autre objectif essentiel de l'invention est de proposer l'utilisation du système ou de la composition galénique orale susmentionnée pour la préparation d'un médicament, en particulier d'un médicament, dont le principe actif est très soluble dans l'eau et plus particulièrement encore, dont le PA est un anti-diabétique tel que la metformine. Ces objectifs, parmi d'autres, sont atteints par la présente invention qui concerne, tout d'abord, la composition pharmaceutique orale comprenant au moins un principe actif (PA) et des excipients aptes à conférer à cette composition des propriétés de libération contrôlée et d'absorption prolongée du PA dans le tractus gastro-intestinal, cette composition étant du type de celles comportant: > d'une part, une pluralité de particules individualisées et enrobées comprenant du PA et des excipients; > et, d'autre part, une phase continue externe d'excipients dans laquelle est dispersée cette pluralité de particules individualisées et enrobées, caractérisée en ce que: - a - elle comprend deux systèmes de libération contrôlée du PA associés en série, à savoir: les particules individualisées et enrobées, d'une part, et la phase continue externe, d'autre part; - b - Les particules individualisées et enrobées de PA sont des microcapsules ayant les caractéristiques suivantes: (i) leur pellicule d'enrobage a la composition ci-après: 1 - au moins un polymère filmogène (P1) insoluble dans les liquides du tractus, présent à raison de 50 à 90, de préférence 50 à 80 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins un dérivé non hydrosoluble de la cellulose, l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose étant particulièrement préférés; 2 - au moins un polymère azoté (P2) présent à raison de 2 à 25, de préférence à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins un polyacrylamide et/ou un poly-N- vinylamide et/ou un poly-N-vinyl-lactame, le polyacrylamide et/ou la polyvinylpyrrolidone étant particulièrement préférés; 3 - au moins un plastifiant présent à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins l'un des composés suivants: les esters du glycérol, les phtalates, les citrates, les sébaçates, les esters de l'alcool cétylique, l'huile de ricin, l'acide salicylique et la cutine, l'huile de ricin étant particulèrement préférée; 4 - et éventuellement au moins un agent tensio-actif et/ou lubrifiant, présent à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et choisi parmi les tensio-actifs anioniques, de préférence les sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés, et/ou parmi les tensio- actifs non ioniques, de préférence les esters de sorbitan polyoxyéthylénés et/ou les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, et/ou parmi les agents lubrifiants comme les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, ou comme le stéarylfumarate, de préférence de sodium, et/ou le béhénate de glycérol; ledit agent pouvant comprendre un seul ou un mélange des susdits produits; (ii) elles possèdent une granulométrie comprise entre 50 et 1 000 microns, de préférence entre 100 et 750 microns, et, plus préférentiellement encore, entre et 500 microns; - c - La phase continue d'excipients fonctionnels comprend: (i) au moins un polymère hydrophile polyélectrolyte (PPE), apte à gélifier et/ou réticuler, de préférence un polymère acrylique ou cellulosique ou un polysaccharide, et plus préférentiellement encore un alginate; (ii) au moins un polymère hydrophile neutre (PN), de préférence choisi dans le groupe comprenant les celluloses, plus spécialement l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC) ou l'hydroxypropylcellulose (HPC) et leurs dérivés; (iii) et optionnellement un auxiliaire (AUX) de gélification/réticulation du polymère PPE, de préférence un composé à base d' un cation de valence > 2 de préférence un composé à base de calcium, et plus préférentiellement encore, l'acétate de calcium; - d - le mélange formé des particules individualisées selon -b- et de la phase continue selon -c- supra, forme spontanément en présence d'eau dans un test de dissolution D, un solide macroscopique composite comprenant une phase continue externe sous forme de gel dans laquelle est incluse une phase discontinue interne formée des particules de PA individualisées et enrobées, ce solide macroscopique composite se formant spontanément en un temps inférieur à 30 minutes et préférentiellement compris entre 1 et 20 minutes. De manière tout à fait avantageuse, dès avant leur évacuation de la matrice, les microcapsules permettent la libération contrôlée du PA et son absorption dans la partie haute du tractus gastro-intestinal. Par ailleurs, sans vouloir être lié par la théorie, on peut supposer que grâce à sa tenue mécanique initiale in situ, ce système galénique permet une libération progressive des microparticules (microcapsules) de phase interne dans l'estomac, au fur et à mesure que la matrice gélifiée est érodée par les liquides gastriques. Suivant une autre caractéristique de l'invention, cette composition présente une courbe de dissolution in vitro dans un test D ayant une allure sigmoïdale définie de la façon suivante: * il existe un point T de la courbe de dissolution dont la tangente passe par l'origine sans recouper la courbe et dont l'abscisse t est telle que tT > 1 H * 20 % du PA sont libérés dans un temps t > 1,5 H Cette courbe de dissolution in vitro est donné par un test D qui se définit comme suit: Une gélule contenant la composition galénique orale sous forme de poudre est mise sous agitation à l'aide d'une pale à 100 tours/min, dans un milieu gastrique simulé, à une température de 37 C. Ce milieu gastrique simulé, dont le volume mis en oeuvre est de 1 litre, possède initialement un pH = 1,2. Ce milieu comprend du NaCl à 0,034 mol/l, de l'HCl à 0,063 mol/l et de la pepsine à 3,2g/l. Le pH est progressivement amené à 4,5 par ajout au milieu depH = 1.2, de KH2PO4 (12g) et de NaOH à 35 %. Des exemples de courbes de dissolution conformes à l'invention sont représentés sur les figures 1 et 2 annexées. On remarquera que les courbes de dissolution du PA contenu dans les systèmes galéniques selon l'invention, comportent un point T dont la tangente passe par l'origine et dont l'abscisse tT est > 1 H, de préférence tT > 1,5. H et plus préférentiellement encore est: 1 haut, suivie d'une partie pour laquelle la concavité est tournée vers le bas. La composition galénique selon l'invention permet d'augmenter la couverture thérapeutique du PA par augmentation du tmax, tout en maintenant la biodisponibilité à un niveau suffisant et satisfaisant. Les courbes donnant les concentrations plasmatiques en PA en fonction du temps suivant la prise, respectivement pour un PA (Metformine) à libération immédiate et pour ce même PA, dans une composition galénique selon l'invention, sont montrées sur la figure 3. L'augmentation du tmax obtenue grâce à la formulation selon l'invention est manifeste. Suivant une caractéristique préférée de l'invention, la composition de la pellicule d'enrobage des particules individuelles de PA est la suivante: > 1- 60 à 80% poidsdeP1 = éthylcellulose > 2- 5 à 10% poidsdeP2 = PVP > 3 5 à 10 % poids de plastifiant = huile de ricin >4 - 2 à 8 % poids de lubrifiant/ tensioactif = stéarate de Magnésium S'agissant de la phase continue externe ou matrice, il est préférable que sa composition soit la suivante: > i - 60 à 90 % en poids, de préférence de 70 à 90 % en poids, de polymère hydrophile polyélectrolyte (PPE) gélifiant/réticulant, avantageusement d'alginate; ii - 5 à 40 % en poids, de préférence de 10 à 30 % en poids, de polymère cellulosique (PN) hydrophile neutre, avantageusement d'HPMC; iii- 1 à 5 en poids, de préférence de 2 à 4 % en poids, d'un auxiliaire de gélification/réticulation (AUX), avantageusement l'acétate de calcium. La viscosité n peut éventuellement être un critère de sélection des polymères PPE et PN. Cette viscosité rl est par convention une viscosité mesurée à 25 C pour une solution de polymère dont le titre peut varier, par exemple: 1,25 ou 2 %. La méthodologie utilisée est celle fixée par la pharmacopée US, à savoir l'USP 2208. Ainsi, s'agissant du polymère PPE et plus spécialement encore de l'alginate de sodium, on retient les produits dont la viscosité rj est comprise: > entre 300 et 1 000 mPa.s, de préférence entre 600 et 900 mPa. s, pour une solution à 1,25 % dans l'eau. Concernant le polymère hydrophile neutre PN, sa viscosité n est > 10 000 mPa.s, > de préférence: 50 000 mPa.s pour une solution à 2 % dans l'eau. A titre d'autres exemples de polymères (PPE) gélifiant, on peut citer les polyacides acryliques, les gommes xanthane, la carboxyméthylcellulose. L'HPMC n'est pas le seul polymère neutre hydrophile (PN) à pouvoir convenir dans le cadre de l'invention. A titre alternatif, on pourrait également employer l'hydroxypropylcellulose (HPC). Les auxiliaires de gélification sont spécifiques des polymères sur lesquels ils exercent leur action. A titre d'illustration, les sels de barium, de strontium, de cuivre, de nickel, de zinc ou de manganèse réticulent l'alginate, conduisant à la formation d'un gel. Pour poursuivre sur des considérations pondérales, il est à noter que la composition selon l'invention a pour caractéristique avantageuse de comprendre: > de 50 à 80 % en poids, de préférence de 60 à 70 % en poids, de phase continue externe, > et 50 à 20 % en poids, de préférence de 40 à 30 % en poids, de particules de PA 1 5 et d'excipients individualisées et enrobées Sans que cela ne soit limitatif, la composition orale selon l'invention est, de préférence, pulvérulente. La composition orale selon l'invention est une forme pulvérulente contenue dans une gélule qui, dans un test D de dissolution in vitro, forme spontanément en présence d'eau un solide cohésif formé d'une matrice gélifiée à base de la phase externe continue, et incluant les particules individualisées de PA enrobé d'excipients. Ce solide cohésif se forme en moins de 30 minutes et de préférence entre 1 et 20 minutes. Il maintient sa cohésion dans le test D durant 3 heures au moins, assurant ainsi d'une part la formation d'un objet d'une taille telle que ne puisse pas être expulsée de l'estomac pendant le temps de la digestion o le pylore est en position fermée. Cependant durant cette phase, la libération du PA s'effectue dans le système grâce à la pression osmotique exercée par le principe actif. Au bout de quelques heures l'objet se délite libérant ainsi les microparticules qui peuvent alors migrer vers le petit intestin o elles vont continuer à libérer le PA, accroissant ainsi le temps d'absorption du PA dans l'organisme. Selon une variante, ce mélange pulvérulent pourrait être mis sous la forme de comprimés aptes à se transformer dans le tractus gastro- intestinal en un système comportant une matrice gélifiée à base de la phase externe continue incluant les particules de PA et d'excipients individualisées et enrobées. Comme il a été vu ci-dessus, les excipients sélectionnés et la manière dont ils sont agencés dans le système galénique, sont des caractéristiques essentielles de l'invention. Mais les fonctionnalités de ces excipients s'expriment d'autant mieux que le PA appartient à au moins l'une des familles de substances actives suivantes: antiulcéreux, antidiabétiques, anticoagulants, antithrombiques, hypolipémiants, antiarythmiques, vasodilatateurs, antiangineux, antihypertenseurs, vasoprotecteurs, promoteurs de fécondité, inducteurs et inhibiteurs du travail utérin, contraceptifs, antibiotiques, antifongiques, antiviraux, anticancéreux, anti-inflammatoires, analgésiques, antiépileptiques, antiparkinsoniens, neuroleptiques, hypnotiques, anxiolytiques, psychostimulants, antimigraineux, antidépresseurs, antitussifs, antihistaminiques ou antiallergiques; ce PA étant de préférence choisi parmi les composés suivants metformine, pentoxyfylline, prazosine, diltiazem, ketoprofen, métoprolol, captopril, aténolol, salbutamol, ranitidine, quinidine, périndopril, morphine, vérapamil et leurs mélanges. Les principes actifs également concernés par l'invention pourraient être des suppléments nutritionnels et/ou diététiques ou leurs mélanges, comme par exemple des vitamines, des acides aminés, des antioxydants ou des oligo-éléments ou leurs mélanges. Eventuellement, les vaccins pourraient constituer d'autres PA médicamenteux. Sur le plan quantitatif, le PA est présent à raison d'au moins 10 % en poids, de préférence à raison de 15 à 50 % en poids, et plus préférentiellement encore à raison de à 40 % en poids. Suivant une caractéristique préférée de l'invention, le système galénique qu'elle concerne comprend la composition telle que définie ci-dessus, cette composition étant contenue -de préférence- dans une gélule, par exemple en gélatine, de préférence dans une quantité comprise entre 300 et 1 000 mg, et plus préférentiellement encore entre 400 et 700 mg. Suivant un autre de ses aspects, l'invention concerne l'utilisation de la composition telle que définie ci-dessus pour la préparation de formes pharmaceutiques ou diététiques, de préférence pulvérulentes et contenues dans des gélules. S'agissant de la préparation de la composition galénique orale selon l'invention, elle se décompose: > d'une part en l'obtention de la phase interne discontinue de particules de PA individualisées et enrobées, > et d'autre part, en l'obtention d'un mélange pulvérulent d'excipients formant la phase externe continue, après hydratation. Les deux phases externe et interne sont ensuite mélangées et éventuellement transformées en comprimés. Naturellement, le système galénique selon l'invention pourrait contenir d'autres excipients non toxiques utilisés par l'homme de l'art dans les formes gélules et comprimés. Des conservateurs, des stabilisants, des anti-adhérents, et des agents de masquage de goût, peuvent également être employés. Concernant la préparation des particules discrètes enrobées formant la phase interne, on se référera à la demande PCT WO 96/11675 qui est intégrée entièrement dans le présent exposé par référence. Plus précisément, on procède à l'enrobage de particule de PA par pulvérisationde la composition d'enrobage sur les particules de PA mises en mouvement, de préférence par agitation mécanique ou par fluidisation. Concernant la phase continue externe, il s'agit de procéder à un mélange de poudres, voire à un mélange de poudres et de solutions et à un séchage par tout moyen connu de l'homme de l'art. Les exemples qui suivent permettront de mieux comprendre l'invention et de saisir tous ses avantages ainsi que les variantes de réalisation envisageables, sans sortir du cadre de l'invention. EXEMPLES DESCRIPTION DES FIGURES Les figures 1 & 2 représentent le profil de dissolution d'un PA (metformine) exprimé par le % en poids de PA dissous dans le test D in vitro en fonction du temps en heures, pour les compositions des exemples 2 et 3, respectivement. La figure 2a représente le profil de dissolution d'un PA (metformine) exprimé par le % en poids de PA dissous dans le test D in vitro en fonction du temps en heures, pour les microparticules selon le WO 96/11675 prises à elles seules et préparées selon la méthodologie décrite au point 1.2 de l'exemple 1. La figure 3 représente les profils de concentration plasmatique en metformine après administration per os en dose unique chez le sujet: (a): de 850 mg de metformine contenus dans la forme à libération immédiate Glucophage (b): de 1000 mg de metformine contenus dans la forme galénique selon la présente invention. On se référera à l'exemple 5 pour plus de détails. EXEMPLE 1 1.1 - Produits mis en oeuvre: a - Principe actif PA: - Metformine/HCl, commercialisée par la Société INTERCHEMICAL. b - Excipient d'enrobage des particules de phase interne: - Ethylcellulose caractérisée par un taux d'éthoxyl compris entre 48 et 49. 5% et une viscosité comprise entre 6 et 8 cP, fabriquée par la société Dow et commercialisée sous la dénomination ETHOCEL 7 - Stéarate de magnésium commercialisé par la société Ackros - Polyvinylpyrrolidone fabriquée et commercialisée par la société ISP sous la dénomination PLASDONE K29/32 Huile de ricin commercialisée par la société Garbit Huileries c- Excipient en phase externe: - Alginate de sodium caractérisé par une viscosité comprise entre 600 et 900 cP, commercialisé par la société Monsanto sous la dénomination KELTONE HVCR - Hydroxypropylméthylcellulose caractérisée par une viscosité comprise entre 80000 et 120000 cP, commercialisé par la société Colorcon sous la dénomination METHOCEL K 100 M Premium EP - Acétate de calcium fabriqué par la société Dr. Paul Lohman, qualité poudre USP23 d - Gélule: gélules vertes opaques de taille 00.fabriquées et commercialisées par Capsugel, 1. 2 - Méthodologie 1 kg de metformine, HC1 tamisée entre 200 et 500ptm, a été pellicule dans un appareil à lit d'air fluidisé (Niro, precision coater) avec une solution acétone/isopropanol (60/40 (%) (m/m) à 8% (m/mrn) constituée d'un mélange d'éthocel 7, de plasdone K29/32, d'huile de ricin et de stéarate de magnésium (exemple de composition et de quantité d'enrobage déposée dans les tableaux 1 et 2). Ces particules de metformine pelliculées ont été ensuite mélangées à sec dans un mélangeur cubique, avec un mélange de poudres d'alginate de sodium, d'hydroxypropylméthylcellulose et d'acétate de calcium. Ce mélange a été finalement introduit dans des gélules de taille 00. La libération de la metformine, HCI a été testée in vitro par le test D. EXEMPLE 2 On prépare une gélule dosée à 142,9 mg de metformine HCI, le taux d'enrobage déposé sur les microparticules de metformine, HCl est de 26%. Le tableau 1 ci-après regroupe des données quantitatives. Composants composition composition unitaire centésimale (mg) % (m/m) Metformine, HC1 25,47 142,9mg Ethocel 7 6,60 37,lmg Stéarate de magnésium 0,89 5,Omg Huile de ricin 0,72 4,Omg Plasdone K 29/32 0,72 4,Omg Keltone HVCR 50,91 285,6mg Méthocel prémium K 100M 13,12 73,6mg Acétate de calcium 1,57 8,8mg tableau 1: composition centésimale de l'exemple 2 La figure 1 montre le profil de dissolution obtenu. On constate sur cette figure 1, qu'elle comprend un point.T dont la tangente passe par l'origine et dont l'abscisse T = 5 H 20. Un tel profil de dissolution est révélateur d'une libération prolongée et contrôlée du PA. Cela montre également que la forme galénique selon l'invention conserve une intégrité mécanique (masse - dimension - cohésion) pendant une durée relativement longue (au moins 4h). La concavité de la première partie de la courbe (0 - 4 H) est tournée vers le haut: la cinétique de libération est lente et contrôlée. Cette figure 1 fait également apparaître le profil de dissolution du système galénique selon la demande PCT WO 99/47128. Il importe de noter la différence d'aspect entre les deux courbes, ce qui correspond à des différences significatives sur le plan du comportement in vivo et donc de l'absorption du PA. EXEMPLE 3 On prépare une gélule dosée à 166,7 mg de metformine, HCl, le taux d'enrobage déposé sur les microparticules de metformine, HCl est de 12%. Le tableau 2 ci-après présente des données quantitatives. Composants Composition Composition unitaire centésimale (mg) % (m/m) Metformine, HCl 30,31 166,7mg Ethocel 7 3,06 16,8mg Stearate de magnésium 0,41 2,3mg Huile de ricin 0,33 1,8mg Plasdone K 29/32 0,33 1,8mg Keltone HVCR 50,87 279,8mg Méthocel prémium K 100M 13,11 72,lmg Acetate de calcium 1,58 8,7mg tableau 2: composition centésimale de l'exemple 3 La figure 2 ci-jointe montre le profil de dissolution obtenu. Chaque point de cette courbe correspond à une moyenne obtenue sur 16 gélules. La courbe de la figure 2 correspondant à la composition selon l'invention, comprend un point T dont la tangente + passe par l'origine et dont l'abscisse tT = 4 H. Le profil de la figure 2 est de forme sigmoiïdale. Il se distingue nettement du profil de dissolution obtenu avec les microparticules enrobés seules (Fig. 2a) telles qu'obtenues selon la méthodologie décrite au point 1.2 supra de l'exemple 1. La comparaison des figures 2 et 2a montre également que la forme galénique selon l'invention conserve une intégrité mécanique (masse - dimension cohésion) pendant une durée relativement longue (au moins 4H). La concavité de la première partie de la courbe (0 - 4 H) est tournée vers le haut. EXEMPLE 4 Tenue mécanique en milieu gastrique simulé de la composition selon l'invention conditionnée dans des gélules. Conditions de dissolution: Dissolution à 37 C, agitation avec une pale à 100 tours/min, volume de dissolution = 1 litre. - pH = 1.2: ce milieu est constitué de NaCl à 0,034 mol/l, HCl à 0,063 mol/l avec de la pepsine 3,2g/l. -pH = 4.5: ajout au milieu de pH = 1.2 de KH2PO4 (12g) et de NaOH à 35 %. Les gélules testées présentent la composition décrite dans l'exemple 2 et sont préparées selon le procédé décrit exemple 1. Le tableau 3 ci-dessous regroupe des données quantitatives: L (mm) 1 (mm) m (mg) 1 h à pH = 1,2 25,7 + 0,5 10,7 +0,6 1501 + 68 2hàpH = 4,5 27,7 + 1, 7 12 + 1,4 2478 + 214 4h à pH = 4,5 22,3 + 1,7 12,3 +1,7 1737 + 229 tableau 3: données quantitatives de tenue mécanique avec L, longueur du cylindre de gel, 1 diamètre du cylindre de gel, m, la masse du gel (gel + eau interne). Il apparaît qu'au bout de 4h en milieu de pH = 4,5, L et 1 n'ont sensiblement pas variés. Les gels formés à base de la composition galénique selon l'invention ont conservé leur intégrité et leurs dimensions. EXEMPLE 5 1000mg de metformine répartis en 7 gélules de taille 00 contenant chacune 561 mg de la forme pharmaceutique selon la présente invention ont été administrés à 6 sujets sains après prise d'un repas. La concentration plasmatique en metformine est enregistrée en fonction du temps entre 0 et 36 heures après administration. Dans cette forme pharmaceutique selon l'invention, les granules de metformine représentent une fraction pondérale de 25.5%, l'enrobage des granules une fraction pondérale de 8.9%, et enfin la phase continue externe une fraction pondérale de 65.6%. Les compositions sont les suivantes Pour le granulé de metformine. metformine 100 % 142.9 mg pour l'enrobage: Ethocel 7 74 % 37.1 mg Stéarate de magnésium 10 % 5 mg Plasdone K 29/32 8 % 4 mg Huile de ricin 8 % 4mg Pour la phase continue: Keltone HVCR 77.6 % 285.6 mg Methocel K100M 20.0 % 73.6 mg acétate de calcium 2.4 % 8.8 mg Le profil de concentration plasmatique moyen sur les 6 sujets sains est représenté sur la figure 3. A des fins de comparaison, on fait aussi figurer le profil de concentration plasmatique moyen résultant de l'administration à 24 sujets sains après un repas, d'une dose unique de 850 mg de la forme à libération immédiate de metformine, Glucophage . Ces données sont issues du document FDA (FOI): NDA 20-357. Metformin hydrochloride. LIPHA PHARMACEUTICAL INC. Les données pharmacocinétiques extraites de ces profils sont reportées dans le tableau 4 ci-dessous: Paramètre formulation selon l'inventionGlucophage ( dose (mg) 1000 850 Cmax (ng/ml) 600 913 T max (h) 6 4 AUC (ng.h/ml) 5233 7980 T absorption (h) 10 4 tableau 4: données pharmacocinétiques Il apparaît ainsi clairement que la forme pharmaceutique selon l'invention: augmente la durée de bioabsorption de façon spectaculaire, augmente également le Tmax et maintient l'AUC à plus de 50% de la valeur correspondant à une forme orale à libération immédiate. REVENDICATIONS - 1 - Composition pharmaceutique orale comprenant au moins un principe actif (PA) et des excipients aptes à conférer à cette composition des propriétés de libération contrôlée et d'absorption prolongée du PA dans le tractus gastro-intestinal, cette composition étant du type de celles comportant: > d'une part, une pluralité de particules individualisées comprenant du PA et des excipients; > et, d'autre part, une phase continue externe d'excipients dans laquelle est dispersée cette pluralité de particules individualisées et enrobées; caractérisée en ce que: - a- elle comprend deux systèmes de libération contrôlée du PA associés en série, à savoir: les particules individualisées et enrobées, d'une part, et la phase continue externe, d'autre part; - b - les particules individualisées et enrobées de PA sont des microcapsules ayant les caractéristiques suivantes: (i) leur pellicule d'enrobage a la composition ci-après: 1 - au moins un polymère filmogène (Pi) insoluble dans les liquides du tractus, présent à raison de 50 à 90, de préférence 50 à 80 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins un dérivé non hydrosoluble de la cellulose, l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose étant particulièrement préférés; 2 - au moins un polymère azoté (P2) présent à raison de 2 à 25, de préférence 5 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins un polyacrylamide et/ou un poly-N-vinylamide et/ou un poly-N- vinyl-lactame, le polyacrylamide et/ou la polyvinylpyrrolidone étant particulièrement préférés; 3 - au moins un plastifiant présent à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins l'un des composés suivants: les esters du glycérol, les phtalates, les citrates, les sébaçates, les esters de l'alcool cétylique, l'huile de ricin, l'acide salicylique et la cutine, l'huile de ricin étant particulèrement préférée; 4 - et éventuellement au moins un agent tensio- actif et/ou lubrifiant, présent à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et choisi parmi les tensio-actifs anioniques, de préférence les sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés, et/ou parmi les tensio-actifs non ioniques, de préférence les esters de sorbitan polyoxyéthylénés et/ou les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, et/ou parmi les agents lubrifiants comme les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, ou comme le stéarylfumarate, de préférence de sodium, et/ou le béhénate de glycérol; ledit agent pouvant comprendre un seul ou un mélange des susdits produits; (ii) elles possèdent une granulométrie comprise entre 50 et 1 000 microns, de préférence entre 100 et 750 microns, et, plus préférentiellement encore, entre 200 et 500 microns; - c - La phase continue d'excipients fonctionnels comprend: (i) au moins un polymère hydrophile polyélectrolyte (PPE), apte à gélifier et/ou réticuler, de préférence un polymère acrylique ou cellulosique ou un polysaccharide, et plus préférentiellement encore un alginate; (ii) au moins un polymère hydrophile neutre (PN), de préférence choisi dans le groupe comprenant les celluloses, plus spécialement l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC) ou l'hydroxypropyl-cellulose (HPC) et leurs dérivés; (iii) et optionnellement un auxiliaire (AUX) de gélification/réticulation du polymère PPE, de préférence un composé à base d' un cation de valence > 2 de préférence un composé à base de calcium, et plus préférentiellement encore, l'acétate de calcium; -d - le mélange formé des particules individualisées selon -b- et de la phase continue selon -c- supra, forme spontanément en présence d'eau dans un test de dissolution D, un solide macroscopique composite comprenant une phase continue externe sous forme de gel dans laquelle est incluse une phase discontinue interne formée des particules de PA individualisées et enrobées, ce solide macroscopique composite se formant spontanément en un temps inférieur à 30 minutes et préférentiellement compris entre 1 et 20 minutes. - 2 - Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle présente une courbe de dissolution in dans un test D, ayant une allure sigmoidale définie de la façon suivante: * il existe un point T de la courbe de dissolution dont la tangente passe par l'origine sans recouper la courbe, et dont l'abscisse tT est telle que: tT > 1 H * 20 % du PA sont libérés dans un temps t > 1,5 H - 3 - Composition selon la revendication i ou 2 caractérisée en ce que le polymère PN possède une viscosité il à 25 0C > 10 000 mPa.s, à une concentration de 2%, et selon les conditions fixées par l'USP 2208. - 4 - Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisée en ce que la composition de la pellicule d'enrobage des particules discrètes de PA est la suivante: > 1- 60 à 80% poidsdeP1 éthylcellulose > 2- 5 à 10% poidsdeP2 = PVP > 3 - 5 à 10 % poidsdeplastifiant = huile de ricin > 4- 2 à 8 % poids de lubrifiant/tensioactif = stéarate de Magnésium -5 - Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisée en ce que la composition de la phase continue externe est la suivante: > i à 90 % en poids, de préférence de 70 à 90 % en poids, de polymère hydrophile polyélectrolyte PPE gélifiant/réticulant, avantageusement d'alginate; > ii - 5 à 40 % en poids, de préférence de 10 à30 % en poids, de polymère hydrophile neutre PN, avantageusement d'HPMC; iii - 1 à 5 en poids, de préférence de 2 à 4 % en poids, d'un auxiliaire de gélification/réticulation AUX, avantageusement l'acétate de calcium. - 6 - Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisée en ce qu'elle comprend: > de 50 à 80 % en poids, de préférence de 60 à 70 % en poids, de phase continue externe, > et 50 à 20 % en poids, de préférence de 40 à 30 % en poids, de particules de PA et d'excipients individualisées et enrobées. - 7 - Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisée en qu'elle se présente sous la forme d'un mélange pulvérulent propre à se transformer dans le tractus gastro-intestinal en un système comportant une matrice gélifiée à base de la phase externe continue incluant les particules de PA et d'excipients, individualisées et enrobées. - 8 - Composition selon la revendication 7 caractérisée en ce qu'elle est contenue dans une gélule qui, dans un test D de dissolution in vitro, forme spontanément un solide cohésif qui maintient sa cohésion dans le test D, pendant au moins 3 H. - 9 - Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisée en qu'elle se présente sous la forme d'un comprimé apte à se transformer dans le tractus gastro-intestinal en un système comportant une matrice gélifiée à base de la phase externe continue incluant les particules de PA+excipients individualisées et enrobées. - 10 -Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 caractérisée en ce que le PA appartient à au moins l'une des familles de substances actives suivantes: antiulcéreux, antidiabétiques, anticoagulants, antithrombiques, hypolipémiants, antiarythmiques, vasodilatateurs, antiangineux, antihypertenseurs, vasoprotecteurs, promoteurs de fécondité, inducteurs et inhibiteurs du travail utérin, contraceptifs, antibiotiques, antifongiques, antiviraux, anticancéreux, anti inflammatoires, analgésiques, antiépileptiques, antiparkinsoniens, neuroleptiques, hypnotiques, anxiolytiques, psychostimulants, antimigraineux, antidépresseurs, antitussifs, antihistaminiques ou antiallergiques; et, de préférence, est choisi parmi les composés suivants: metformine, pentoxyfylline, prazosine, diltiazem, ketoprofen, métoprolol, captopril, aténolol, salbutamol, ranitidine, quinidine, périndopril, morphine, vérapamil et leurs mélanges. - 11 -Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 caractérisée en ce que le PA est présent à raison d'au moins 10 % en poids, de préférence à raison de à 50 % en poids, et plus préférentiellement encore à raison de 20 à 40 % en poids. - 12-Système galénique, de préférence sous forme de gélule, caractérisé en ce qu'il comprend de la composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, de préférence dans une quantité comprise entre 300 et 1 000 mg, et plus préférentiellement encore entre 400 et 700 mg. - 13 -Utilisation de la composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, pour la préparation de formes pharmaceutiques ou diététiques, de préférence pulvérulentes et contenues dans des gélules.