FR 2814954 A1 20020412 FR 0012881 A 20001009 NOUVELLES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES SOUS FORME DE PULVERISATION ET LES FORMES AINSI REALISEES La présente invention se rapporte au domaine de la chimie thérapeutique et plus particulièrement au domaine de la formulation pharmaceutique. Elle concerne plus spécifiquement des formes pharmaceutiques liquides contenant un agent anti-inflammatoire, susceptible d'être projetées par pulvérisation sur la zone ou la région nécessitant l'application d'un agent anti-inflammatoire. L'invention concerne spécifiquement de nouvelles préparations pharmaceutiques à action anti-inflammatoire, caractérisées en ce qu'elles contiennent un principe actif anti- inflammatoire dissout ou dispersé dans un solvant organique volatil, en ce que la phase organique ainsi obtenue est additionnée d'un agent visqueux, ajustée à pH neutre et en ce que la composition répartie sous pression de gaz inerte, en flacons pressurisés surmontés d'une vanne de distribution sertie sur le flacon pressurisé, est destinée à être appliquée sur la peau. L'application de produits anti-inflammatoires s'effectue en général sous forme d'une crème, d'un gel, d'un liniment ou d'une pommade sur la zone enflammée. L'application de telles préparations ne nécessite pas de modalités particulières si ce n'est le massage de la région pour assurer un bon étalement de la composition et en outre pour en assurer la pénétration à travers l'épiderme. Cette pénétration nécessite en outre l'addition d'un promoteur qui facilite le passage de la préparation à travers l'épiderme. Sans cela, une fraction très faible de la préparation passe à travers la peau et il en résulte une perte considérable de préparation. L'étalement d'une pommade ou d'une crème sur une zone enflammée peut être douloureux en raison de la rubéfaction de cette zone et de la manipulation mécanique plus ou moins énergique rendue nécessaire. C'est pourquoi il est apparu souhaitable de procéder différemment à l'administration, par voie topique, des préparations destinées à être appliquées sur des zones 2 2814954 articulaires ou tendineuses, douloureuses et/ou enflammées sans qu'il soit nécessaire d'avoir recours à des manipulations physiques. En conséquence il s'est avéré particulièrement intéressant de réaliser des compositions pressurisées à base d'agent anti-inflammatoire et de les pulvériser sur la zone à traiter à une pression suffisante pour que la préparation pulvérisée s'étale sur la totalité de la zone à traiter et pénètre au maximum dans le derme. L'agent anti-inflammatoire selon l'invention est un acide arylacétique et en particulier le io Kétoprofène sous forme (R), sous forme (S) ou sous forme (RS). L'agent anti-inflammatoire peut être également sous forme de sel et notamment de sel de métal alcalin ou alcalinoterreux comme un sel de sodium, de potassium, de lithium, de magnésium ou de calcium. Il peut être également sous forme de sel de base organique comme une amine, un aminoalcool, un aminoacide basique ou un sel d'ammonium quaternaire. Parmi ceux-ci on citera tout particulièrement les sels de diethylamine, de diethylaminoéthanol, de triethanolamine, de N-méthyl glucamine, de trométhamine, de trométhamol, de lysine, d'arginine, de N-méthyl benzylamine, de pipéridino éthanol, de pyrolidino éthanol, de N-méthyl pipérazine ou bien encore de cétyl pyridinium. Les sels avec une base organique présentent l'avantage d'être plus solubles dans les solvants organiques que les sels avec une base minérale et peuvent ainsi être plus aisément dissous en milieu organique. On peut également réaliser des solutions plus concentrées. Le solvant organique utilisé pour disperser ou dissoudre le principe actif est un alcanol et de préférence un alcanol ayant de 1 à 6 atomes de carbone. On pourra citer à cet égard le méthanol, l'éthanol, le propanol, I'isopropanol, les n et i-butanols, le terbutanol, le néopentanol ou le n-hexanol. Ces alkanols peuvent être dilués par addition d'eau de manière à réaliser des véhicules hydroalcooliques comme de l'alcool éthylique à 50 % ou à 95 %, ou de l'isopropanol ou du terbutanol à 20 % d'eau. 3 2814954 Le soluté peut être avantageusement additionné d'un agent de pénétration comme par exemple le solketal, I'azone, le méthylal, le monocaprylate de propylèneglycol (Caprisol ), I'octyl-2 dodecanol ou le 2-n-nonyl 1,3dioxolane. La proportion d'agent de pénétration varie de 3 à 8 % de la composition totale et d'une manière davantage préférée de 4 à 6 % en poids. Le véhicule alcoolique est en outre additionné d'un agent épaississant comme par exemple un poly éthylène glycol et notamment un PEG 400 ou un PEG 600. Le pH du véhicule est légèrement acide (valeur 4,5 - 5). On l'ajuste aux alentours de ,5 par addition de la quantité minimale d'hydroxyde de sodium, tout en respectant les zones de pH compatibles avec la stabilité du principe actif et la durabilité de la suspension, en fonction des caractéristiques chimiques des autres ingrédients. En particulier l'utilisation de sels de Kétoprofène très basiques nécessite l'ajustement du pH à l'aide d'acides minéraux ou organiques. Le soluté à disperser peut avantageusement être additionné d'un parfum comme un produit aromatisant ou odoriférant. On pourra citer à cet égard l'essence de roses, l'essence de neroli, I'essence de petit-grain, I'essence de lavande, I'essence de lavandin, I'essence de thym, l'essence d'eucalyptus ou l'essence d'ylang-ylang, ainsi que des produits synthétiques comme la vetivone, la damascone, I'irone ou les ionones. Le produit aromatisant ou odoriférant est additionné en quantité de 0,05 à 1 % de la composition totale. Une quantité préférée s'échelonne de 0,1 à 0,6 %. L'invention concerne également un dispositif de pulvérisation pour préparations pharmaceutiques selon l'invention qui consiste à répartir ladite solution dans des bidons propres à la pressurisation, à saturer l'atmosphère existant au-dessus de la phase liquide par injection d'un gaz inerte non miscible à l'eau et à l'alcanol, à placer au sommet du bidon une valve obturatrice comportant un bouton-poussoir actionnant ladite valve. L'angle de pulvérisation varie entre 40 et 50 . Il permet de couvrir à chaque projection une zone plus ou moins étalée. L'évaporation rapide du solvant organique assure un 4 2814954 moindre écoulement de la préparation sur l'épiderme et une meilleure adhésion sur les zones traitées. La valve sert également de moyen de dosage. Une poussée sur le boutonpoussoir permet la délivrance d'un volume de solution variant de 0,2 à 0, 8 ml et de préférence de 0,4 à 0,6 mi. Le volume projeté dépend de la pression gazeuse régnant dans le bidon pressurisé. La valve utilisée de préférence est celle commercialisée par la société Sofab. La concentration en principe actif dans la solution alcanolique s'échelonne de 1 à 10 % et de préférence de 2 à 5 %. De cette façon, chaque poussée permet la délivrance de 0,02 g à 0,8 g de principe actif. La pompe doseuse qui permet la pulvérisation comprend, outre la solution hydroalkanolique d'agent anti-inflammatoire, un corps plongeant dans le liquide à pulvériser, une poche doseuse surmontée d'un clapet de mesure, un corps de soutien de la poche doseuse, des coupelles symétriques en aluminium sur lesquelles reposent, symétriquement disposés, une partie obturatrice serrée contre la coupelle par un joint interne, ainsi que deux amortisseurs en élastomère, disposés de part et d'autre de l'axe de l'obturateur, et le corps du gicleur mobile dans le sens vertical maintenu en place par des ressorts, sur lequel vient se fixer la buse de pulvérisation. La valve est terminée par un embout légèrement arrondi sur lequel vient s'emboîter la valve doseuse. Les bidons de remplissage sont remplis sous atmosphère d'un gaz inerte comme l'azote, I'hélium, I'argon, le protoxyde d'azote, le gaz carbonique ou un hydrocarbure. La pression exercée sur la valve doseuse fait descendre la tige du gicleur en contact avec le clapet de mesure de sorte que le liquide sous pression dans le tube plongeur pénètre dans le gicleur et est évacué par la valve dès que la pression se relâche. Le gicleur est en copolymère acétal. Le tube plongeur est en polyéthylène. Le tube plongeur présente une longueur de 4 à 5 mm et un diamètre de 0,15 à 0,20 mm. 2814954 La figure 1 annexée montre une coupe du bidon pressurisé comportant la tige du gicleur (2), I'extrémité de la tige du gicleur (1), les deux amortisseurs symétriques (3) (3'), les supports de base de la tige du gicleur (4) encastrés dans le corps du gicleur (2) par un évidement (19) et reposant sur deux pivots (11) (11') montés sur un capot d'étanchéité (12). Ils sont assujettis au clapet de mesure (8) par deux ressorts (13) (13') fixés à leur extrémité inférieure sur un rebord (14) (14') du clapet. Le clapet (15) comporte en son centre un orifice (16) par lequel monte le liquide sous pression, contenu dans le bidon pressurisé (non figuré) par l'intermédiaire de la poche doseuse (9) en élastomère, fermée par un joint d'étanchéité (17) à sa base. Le tube plongeur (18) assure la montée du liquide (13) dans la poche doseuse (9) puis dans le corps du clapet (15). Après relâchement de la valve doseuse, le liquide redescend par le tube plongeur (18) dans le bidon pressurisé. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 Soluté de Kétoprofène On dissout 5g de Kétoprofène dans 80g d'éthanol à 95-96 %. On ajoute 30 g de poly éthylène glycol 400 (commercialisé sous la dénomination Lutrol E 400). On ajoute avec précaution quelques gouttes de solution d'hydroxyde de sodium à 30 %, à la solution acide (pH 4,7) pour obtenir un pH de 5,5. On complète la solution avec de l'eau purifiée à 200 g. La solution est alors introduite dans des flacons sous pression de 15 ml. On ferme le flacon avec le gicleur et on injecte de l'azote jusqu'à ce que la pression gazeuse à l'intérieur s'élève à 7 bars. On place alors la valve que l'on sertit sur l'embout du gicleur. EXEMPLE 2 Soluté de Kétoprofène, sel de Trométhamine On dissout 6,65 g de sel de Trométhamine de Kétoprofène dans 80 g d'éthanol à 50 %. On ajoute 12 g de poly éthylène glycol 400 et on ajuste le pH du milieu à 5,5 par addition d'une solution d'acide chlorhydrique à 1 %. On complète la solution à 200g avec de l'eau de roses. On répartit après homogénéisation la solution hydroalcoolique dans des flacons pressurisés de 15 ml. On obture le flacon par insertion du gicleur 6 2814954 monté sur le tube plongeur. On injecte de l'azote jusqu'à ce que la pression interne s'élève à 7 bars. On dispose alors la valve que l'on sertit sur l'embout du gicleur. EXEMPLE III Soluté de Kétoprofène avec agent pénétrant On prépare une solution prête à la pulvérisation, de formule - Kétaprofène 2,5% - Lutrol E 400 10 % Huile essentielle de Lavandin 0,1 % - Solkétal 5 % - Alcool 95-96 % 40 % Eau purifiée qsp 100 % - Hydroxyde de sodium à 30 % qsp pH 5,5 Les compositions selon l'invention trouvent une utilisation dans le traitement des phénomènes douloureux ou inflammatoires de l'appareil locomoteur notamment en cas de tendinites ou dans la traumatologie. 7 2814954 REVENDICATIONS 1. Nouvelles préparations pharmaceutiques à action anti-inflammatoire, caractérisées en ce qu'elles contiennent un principe actif antiinflammatoire dissout ou-dispersé dans un solvant organique volatil, en ce que la phase organique ainsi obtenue est additionnée d'un agent épaississant, ajustée à pH neutre, et en ce que la composition est répartie sous pression de gaz inerte, en flacons pressurisés surmontés d'une vanne de distribution sertie sur le flacon pressurisé permettant la distribution de la préparation. 2. Préparations pharmaceutiques à action anti-inflammatoire selon la revendication 1, dans lesquelles l'agent anti-inflammatoire est un acide arylacétique. 3. Préparations pharmaceutiques à action anti-inflammatoire selon la revendication 2, dans lesquelles l'agent anti-inflammatoire est le Kétoprofène. 4. Préparations pharmaceutiques à action anti-inflammatoire selon l'une des revendications 1 à 3, dans lesquelles l'agent anti-inflammatoire est le Kétoprofène sous la forme (R) ou (S). 5. Préparations pharmaceutiques à action anti-inflammatoire selon l'une des revendications 1 à 4, dans lesquelles le Kétoproféne est sous forme salifiée. 6. Préparations pharmaceutiques à action anti-inflammatoire selon l'une des revendications 1 à 5, dans lesquelles le Kétoprofène est sous forme de sel avec une base minérale. 7. Préparations pharmaceutiques à action anti-inflammatoire selon l'une des revendications 1 à 5, dans lesquelles le Kétoprofène est sous forme de sel avec une base organique. 8. Préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 7, dans lesquelles le solvant organique volatil est un alkanol ayant de 1 à 6 atomes de carbone. 8 2814954 9. Préparations pharmaceutiques selon la revendication 8, dans lesquelles l'alkanol est additionné d'eau. 10. Préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 9, dans lesquelles I'alkanol aqueux est additionné d'un agent épaississant. 11.Préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 10, dans lesquelles l'agent épaississant est un polyéthylèneglycol de bas poids moléculaire. io 12. Préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 11, comportant en outre un agent de pénétration. 13.Préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 12, dans lesquelles l'agent de pénétration est choisi parmi le Solkétal, l'Azone, le 2-n- nonyldioxolane, le methylal, le monocaprylate de propylène glycol et l'octyl-2 dodécanol. 14.Préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 13, dans lesquelles la solution d'agent anti-inflammatoire est ajustée à un pH voisin de 5 à 5,5. 15. Préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 14, dans lesquelles la solution hydroalkanolique d'agent anti-inflammatoire est mise sous pression par injection d'un gaz inerte. 16. Préparations pharmaceutiques selon la revendication 15, dans lesquelles le gaz inerte est de l'azote, le protoxyde d'azote, le gaz carbonique ou un hydrocarbure. 17. Préparations pharmaceutiques selon la revendication 15 ou 16, dans lesquelles le gaz inerte est présent sous une pression de préférence égale à 7 bars.