FR 2815873 A1 20020503 FR 0012402 A 20000929 - 1 - La présente invention concerne une nouvelle composition pharmaceutique pour l'administration, par voie transmucosale, d'une association dihydroergotamine/ métoclopramide. La dihydroergotamine (DHE) est un alcaloïde dérivé de l'ergot de seigle connu depuis fort longtemps pour ses effets sur la migraine, que ce soit à titre prophylactique, pour le traitement de fond ou pour le traitement de la crise aiguë. Il est également connu que la crise migraineuse s'accompagne de phénomènes nauséeux. L'utilisation d'un antiémétique avec un antimigraineux comme la dihydroergotamine est donc particulièrement recommandée pour le traitement de la crise migraineuse. Il a d'ailleurs été montré par J.A. Kapper et coll. (Headache, 31, 523-524, 1991) que chez des patients migraineux, l'administration par voie intraveineuse (IV) d'une combinaison DHE/métoclopramide permettait d'obtenir des effets significatifs sur la douleur occasionnée par la crise migraineuse. Cependant, la voie d'administration (IV) utilisée dans cette étude n'est guère envisageable et peu appréciée chez des patients traités en ambulatoire. D'autre part, la dihydroergotamine sous forme de mésilate est commercialisée pour le traitement de la crise de migraine sous la forme d'un spray nasal (Diergospray ) présenté en ampoule ou flacon muni d'une pompe délivrant un volume de 125 jil soit 0.5 mg de dihydroergotamine mésilate par pulvérisation. Cette ampoule ou ce flacon, permettant la délivrance maximale de 4 pulvérisations soit au total 2 mg de dihydroergotamine mésilate, doit être utilisé impérativement dans les 8 heures après ouverture. Ceci est dû à l'instabilité de la DHE en solution au contact de l'air. Enfin, le brevet EP 201 537 décrit l'utilisation d'antiémétiques et d'antinauséeux comme le -2- métoclopramide pour l'obtention de compositions pharmaceutiques pour l'administration par voie nasale. La demanderesse a présentement découvert qu'il était possible de préparer des solutions aqueuses pour l'administration par voie transmucosale, notamment à travers la muqueuse nasale, buccale, caractérisées en ce qu'elles contiennent de la DHE ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, et du métoclopramide ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Dans les compositions nasales selon l'invention, le sel de DHE est préférentiellement le mésilate et le sel de métoclopramide est préférentiellement le chlorhydrate, monohydrate. La voie d'administration préférée est la voie nasale. Or, on sait que la DHE est insoluble dans l'eau et que le mésilate de DHE est peu soluble dans l'eau. La formulation nasale actuellement commercialisée de mésilate de DHE (Diergospray ) contient d'ailleurs 1 % de caféine pour obtenir la solubilisation du mésilate de DHE à une concentration de 4 mg/ml et pour améliorer sa stabilité en solution (Clinical Pharmacology and Therapeutics, 1996, 60, 3, 265-275). D'autre part, dans la formulation actuelle (Diergospray ), en raison de l'instabilité du mésilate de DHE au contact de l'air, l'ampoule ou le flacon contenant la solution aqueuse de mésilate de DHE est scellé ou fermé hermétiquement sous atmosphère inerte jusqu'au moment de son utilisation et doit être utilisé dans les 8 heures qui suivent son ouverture. Le but de la présente invention est donc de proposer des formulations pour une administration transmucosale et préférentiellement nasale contenant du mésilate de DHE en solution aqueuse à des concentrations éventuellement plus importantes en DHE tout en résolvant le problème de l'instabilité de la DHE dans l'eau. De façon surprenante, la demanderesse a découvert qu'en associant le mésilate de DHE avec le métoclopramide, il était possible d'obtenir des solutions aqueuses pour l'administration par voie transmucosale et préférentiellement nasale, dans lesquelles non seulement la concentration en DHE pouvait être beaucoup plus importante mais également telles que la stabilité du mésilate de DHE était nettement améliorée tout en permettant une meilleure biodisponibilité de la DHE. -3- Dans cette association, le métoclopramide, en dehors de ses effets thérapeutiques propres, permet non seulement une meilleure solubilisation mais encore une stabilisation du mésilate de DHE en solution aqueuse. D'autre part, le métoclopramide facilite le passage du mésilate de DHE à travers la paroi nasale. L'enseignement des documents de l'Art Antérieur ne pouvait en aucun cas suggérer de tels résultats. Dans les solutions aqueuses selon l'invention, la concentration en DHE mésilate est comprise entre 1 mg/ml et 40 mg/ml, celle du métoclopramide monochlorhydrate monohydrate est comprise entre 10 mg/ml et 500 mg/ml. Préférentiellement, la concentration en DHE mésilate est comprise entre 1 mg/ml et 20mg/ml et la concentration en métoclopramide monochlorhydrate monohydrate entre mg/ml et 200 mg/ml. En outre, dans le cas d'une solution pour administration transmucosale préférentiellement nasale, les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent également contenir des excipients pharmaceutiquement acceptables tels que des agents viscosifiants et/ou adhésifs pour prolonger le temps de contact avec la muqueuse comme, des amidons natifs, prégélatinisés ou modifiés chimiquement, des maltodextrines, des dérivés de la cellulose (carboxyméthylcellulose, hydroxyéthylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl- méthylcellulose, méthylcellulose), des alginates, des carraghénates, des chitosans salifiés avec différents degrés de désacétylation, des polymères de l'acide acrylique, des polyvinylpyrrolidones, des copolymères de polyvinylpyrrolidone et de vinylacétate. En fonction de la concentration en DHE et métoclopramide des agents osmotiques comme le glucose ou des polyols peuvent être ajoutés, ainsi que des tampons, conservateurs, etc... Ces compositions pharmaceutiques pourront être administrées à travers la muqueuse nasale à l'aide d'un dispositif conçu pour l'administration nasale comme les pompes pour spray nasal pouvant délivrer à chaque pulvérisation des volumes compris par exemple entre 50 gl et 125 gl. L'intérêt étant de pouvoir délivrer à chaque pulvérisation des volumes inférieurs ou égaux à 100 gl pour limiter le volume de liquide administré dans la cavité nasale et -4 - limiter ainsi les pertes pour améliorer la biodisponibilité. Il était donc particulièrement intéressant de pouvoir augmenter les concentrations en DHE mésilate. Des flacons multidoses peuvent également être utilisés sur plusieurs jours après ouverture, pour l'administration des compositions selon l'invention. Ces flacons pourront être, le cas échéant, munis de pompe de type airless ou de tout autre dispositif pouvant limiter l'entrée de l'oxygène de l'air. De plus, un dispositif de blocage des pulvérisations pourra être ajouté à ces flacons afin d'éviter de dépasser les doses maximales autorisées en mésilate de DHE par jour (2 mg) et par semaine (8 mg). Enfin, notamment pour la voie nasale, la forme galénique pourra également se présenter sous forme d'un mélange de poudres. Les solutions administrées par voie nasale peuvent également être administrées par voie buccale comme par exemple par voie sublinguale. Les résultats présentés dans les études suivantes sont l'illustration de l'invention. A- Etude de la solubiitd du mésilate de DHE en présence de chiorhdrate monohvldrate de mdtoclooramide Le but de cette étude est de montrer que la solubilisation du mésilate de DHE peut être considérablement augmentée en présence de métoclopramide. En effet, la concentration maximale d'une solution aqueuse de mésilate de DHE est d'environ 6,5 mg/ml. Le pH de cette solution est égale à 4,06. Cependant cette solution est instable et on observe une reprécipitation de la DHE au cours du temps. D'autre part, lorsque les volumes mis en oeuvre pour préparer cette solution sont plus importants (supérieurs à 1 litre), la mise en solution de la DHE à une concentration proche de 5 mg/ml devient impossible. En présence de chlorhydrate de métoclopramide, il a été possible de solubiliser sans reprécipitation 6,4 mg/ml de DHE (équivalent base) dans une solution contenant 62,0 mg/ml de métoclopramide (équivalent base). D'autre part, il a été possible d'augmenter la concentration en DHE dans des solutions -5- aqueuses en ajoutant des quantités plus importantes et proportionnelles de chlorhydrate de métoclopramide. Enfin, la courbe de solubilité de la DHE, en fonction de la concentration en métoclopramide présentée dans la figure ci-dessous, montre un maximum pour des concentrations en DHE (équivalent base) et métoclopramide (équivalent base) respectivement égales à 8,9 mg/ml et 8,3 mg/ml. Solubilité de la DHE mésilate en fonction de la concentration en métoclopramide chlorhydrate E 12 r.i E 10 8 o v 2 U 0 0 20 40 60 80 100 120 140 Concentration en métoclopramide chlorhydrate (équivalent base) mg/ml BEtude de la stabilité de mésilate de DHE en fonction de la concentration en - toclooramide Une étude de stabilité de six mois a été réalisée avec des solutions aqueuses contenant du mésilate de DHE en présence de deux concentrations différentes de chlorhydrate de métoclopramide. Cette étude a été réalisée à 25 C sous 60 % d'humidité relative, les solutions ayant été conservées sous atmosphère inerte (azote) ou non. Les résultats sont rassemblés dans le tableau ci-dessous: DHE msilate Métoclopramide % de DHE restant après 6 mois XHE msiacihlorhydrate (mg/ml) (mg/l) avec azote sans azote 7,14 6,67 99,9 60,6 7,14 143 100,3 96,7 -6- Les résultats présentés dans ce tableau montrent qu'avec une faible quantité de métoclopramide chlorhydrate (6,67 mg/ml) pour 7,14 mg/ml de DHE mésilate, après 6 mois de conservation à 25 C sous 60 % d'humidité relative, la DHE est parfaitement stable sous atmosphère inerte et se dégrade partiellement à l'air. Cependant, en augmentant la quantité de métoclopramide chlorhydrate (143 mg/ml) par rapport à celle de la DHE, la DHE est parfaitement stable après 6 mois que ce soit sous atmosphère inerte ou non. Cette étude montre donc l'intérêt du métoclopramide pour stabiliser des solutions aqueuses de DHE. C- Etude nharmacocinJtique chez le rat O10 Cette étude pharmacocinétique a été réalisée chez des rats Wistar (9 rats mâles par groupe, 0,12 mg de DHE mésilate administré par rat, volume administré par rat = 2 x 15 gl) après administration par voie nasale de formulations aqueuses de DHE. Trois formulations ont été comparées: Formulation A: Diergospray : DHE (mésilate): 4 mg/ml Formulation B: DHE (mésilate): 4 mg/ml + 80 mg/ml de métoclopramide (chlorhydrate, monohydrate) Formulation C: DHE (mésilate): 4 mg/ml + 160 mg/ml de métoclopramide (chlorhydrate, monohydrate) Les dosages plasmatiques ont été réalisées en fonction du temps afin de déterminer la concentration en DHE observée après administration de ces trois formulations nasales. La concentration maximale dans le sang a été obtenue 15 minutes après l'administration pour les trois formulations. Cette concentration maximale est de 56,8 ng/ml pour la formulation A (Diergospray ), 77,3 ng/ml pour la formulation B et 100 ng/ml pour la formulation C. -7- Les résultats sont présentés dans la figure ci-dessous: Concentrations plasmatiques de la DHE après administration nasale chez le rat de 3 formulations -0A o - o 0 1. 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4.5 5 5,5 6 TI'emps (heures) Ces résultats montrent que le métoclopramide facilite le passage de la DHE à travers la paroi nasale, ce qui permet d'obtenir des concentrations plasmatiques en DHE nettement supérieures à celle mesurée avec la formulation nasale actuellement commercialisée. Ces études ont donc permis de démontrer que l'utilisation du métoclopramide dans des formulations aqueuses pour l'administration par voie nasale de DHE permettait: - de solubiliser de plus grandes quantités de DHE, - de stabiliser ces solutions aqueuses, - et enfin de promouvoir l'absorption de la DHE à travers la muqueuse nasale. Ces effets combinés permettent donc de proposer de nouvelles formulations nasales de DHE plus stables et - soit plus concentrées lorsque l'objectif est, soit d'augmenter la dose unitaire de DHE par pulvérisation, soit de diminuer le volume des pulvérisations, - soit moins concentrées en DHE lorsque l'objectif est de conserver la même concentration plasmatique en DHE, - éventuellement conditionnées avec des dispositifs multidoses pour une utilisation sur -8- plusieurs jours. Exema.ie de.formulation Formules de préparation pour une solution dosée à 4 mg/ml de mésilate de DHE délivrées avec des pompes de 125 gl ou de volumes inférieurs, 100!1, 70 jil, 50 PLl. DHE mésilate.............................................................. ..............................40mg Métoclopramide chlorhydrate............ .....................................................800mg Glucose........ .......................................................................... ................. 185 mg Eau purifiée qs.................................. .........................................................10 ml DHE mésilate.................................................................. ..........................40 mg M étoclopramidechlorhydrate............... ................................................1600mg Eau purifiée qs.... .......................................................................... .............10 mI Formules de préparation pour une solution dosée à 7,14 mg/ml de mésilate de DHE et délivrées avec une pompe de 70 ffl, délivrant à chaque pulvérisation 0,5 mg de mésilate de DHE et 10 mg de chlorhydrate de métoclopramide: DHE mésilate........................................... ..............................................71.4 mg Métoclopramidechlorhydrate................................................ ...............1430mg Eau purifiée qs..................................... ......................................................10 ml -9- REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique pour l'administration par voie transmucosale de dihydroergotamine et de métoclopramide caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une solution aqueuse contenant de la dihydroergotamine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et du métoclopramide ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 convenant pour l'administration par voie nasale. 3. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 caractérisée en ce qu'elle contient du mésilate de dihydroergotamine et du chlorhydrate, monohydrate de métoclopramide. 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 3 caractérisée en ce que la concentration en mésilate de dihydroergotamine est comprise entre 1 mg/ml et 40 mg/ml et la concentration en chlorhydrate, monohydrate de métoclopramide comprise entre 10 mg/ml et 500 mg/ml. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4 caractérisée en ce qu'elle contient préférentiellement entre 1 mg/ml et 20 mg/ml de mésilate de dihydroergotamine et entre 40 mg/ml et 200 mg/ml de chlorhydrate, monohydrate de métoclopramide. 6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisée en ce qu'elle contient également un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 7. Utilisation du métoclopramide ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable pour l'obtention de compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications -10- 1 à 6 caractérisée en ce qu'il permet une meilleure solubilisation, la stabilisation et l'amélioration du passage à travers une muqueuse de la dihydroergotamine ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable. 8. Utilisation du chlorhydrate de métoclopramide selon la revendication 7 caractérisé en ce qu'il permet une meilleure solubilisation, la stabilisation et l'amélioration et le passage à travers la muqueuse nasale du mésilate de dihydroergotamine.