FR 2799645 A1 20010420 FR 9912773 A 19991013 La présente invention concerne l'utilisation de la DHEA ou de l'un au moins de ses précurseurs ou dérivés métaboliques dans ou pour la fabrication d'une composition pour application topique sur la peau, comme agent dépigmentant et/ou blanchissant de la peau, en particulier dans le traitement des taches pigmentaires. La couleur de la peau humaine est fonction de différents facteurs et notamment des saisons de l'année, de l'origine ethnique et du sexe, et elle est principalement déterminée par la nature et la concentration de mélanine produite par les mélanocytes. Les mélanocytes sont les cellules spécialisées qui synthétisent la mélanine organisée sous forme d'organelles particuliers, les mélanosomes. En outre, à différentes périodes de leur vie, certaines personnes voient apparaître sur la peau et plus spécialement sur les mains et le décolleté, des taches plus foncées et/ou plus colorées, conférant à la peau une hétérogénéité. Ces taches sont dues aussi à une concentration importante de mélanine dans les kératinocytes situés à la surface de la peau. Le mécanisme de formation de la pigmentation de la peau, c'est-à-dire de la formation de la mélanine est particulièrement complexe et fait intervenir schématiquement les principales étapes suivantes : Tyrosine --> Dopa ---> Dopaquinone ---> Dopachrome ---> Mélanine La tyrosinase (monophénol dihydroxyl phénylalanine : oxygen oxydo-reductase EC 1.14.18.1) est l'enzyme essentielle intervenant dans cette suite de réactions Elle catalyse notamment la réaction de transformation de la tyrosine en Dopa (dihydroxyphénylalanine) grâce à son activité hydroxylase et la réaction de transformation de la Dopa en dopaquinone grâce à son activité oxydase. Cette tyrosinase n'agit que lorsqu'elle est à l'état de maturation sous l'action de certains facteurs biologiques. Une substance est reconnue comme dépigmentante si elle agit directement sur la vitalité des mélanocytes épidermiques où se déroule la mélanogénèse et/ou si elle interfère avec une des étapes de la biosynthèse de la mélanine soit en inhibant une des enzymes impliquées dans la mélanogénèse, soit en s'intercalant comme analogue structural d'un des composés chimiques de la chaîne de synthèse de la mélanine, chaîne qui peut alors être bloquée et ainsi assurer la dépigmentation. Les substances les plus utilisées en tant que dépigmentants sont plus particulièrement l'hydroquinone et ses dérivés, en particulier ses éthers tels que le monométhyléther et le monoéthyléther d'hydroquinone. Ces composés, bien qu'ils présentent une efficacité certaine, ne sont malheureusement pas exempts d'effets secondaires du fait de leur toxicité, ce qui peut rendre leur emploi délicat, voire dangereux. Cette toxicité provient de ce qu'ils interviennent sur des mécanismes fondamentaux de la mélanogénèse en tuant des cellules qui risquent alors de perturber leur environnement biologique et qui par conséquent obligent la peau à les évacuer en produisant des toxines. Ainsi, l'hydroquinone est un composé particulièrement irritant et cytotoxique pour le mélanocyte, dont le remplacement, total ou partiel, a été envisagé par de nombreux auteurs. L'utilisation de substances dépigmentantes topiques inoffensives présentant une bonne efficacité est tout particulièrement recherchée en vue de traiter les hyperpigmentations régionales par hyperactivité mélanocytaire telles que les mélasmas idiopathiques, survenant lors de la grossesse ("masque de grossesse" ou chloasma) ou d'une contraception oestro-progestative, les hyperpigmentations localisées par hyperactivité et prolifération mélanocytaire bénigne, telles que les taches pigmentaires séniles dites lentigo actiniques, les hyperpigmentations ou dépigmentations accidentelles, éventuellement dues à la photosensibilisation ou à la cicatrisation post-lésionnelle, ainsi que certaines leucodermies, telles que le vitiligo. Pour ces dernières (les cicatrisations pouvant aboutir à une cicatrice donnant à la peau un aspect plus blanc et les leucodermies), à défaut de pouvoir repigmenter la peau lésée, on achève de dépigmenter les zones de peau normale résiduelle pour donner à l'ensemble de la peau une teinte blanche homogène. Aussi, il subsiste le besoin d'un nouvel agent blanchissant de la peau humaine à action aussi efficace que ceux connus, mais n'ayant pas leurs inconvénients, c'est-à-dire qui soit non irritant, non toxique et/ou non allergisant pour la peau. La demanderesse a trouvé de manière inattendue que la DHEA et l'un au moins de ses précurseurs ou dérivés métaboliques présentent une activité dépigmentante, même à faibles concentrations, sans faire preuve de cytotoxicité. La DHEA, ou déhydroépiandrostérone, est un stéroïde naturel produit essentiellement par les glandes corticosurrénales. Elle est connue pour ses propriétés anti-âge, liées à sa capacité à promouvoir la kératinisation de l'épiderme (JP-07 196 467) et à lutter contre l'ostéoporose (US-5,824,671), ou encore dans le traitement des peaux sèches, en raison de son aptitude à augmenter la production endogène et la sécrétion de sébum et à renforcer l'effet barrière de la peau (US-4,496,556). La DHEA est également décrite dans le traitement de l'obésité et du diabète (WO 97/13500). Il a en outre été proposé d'utiliser le sulfate de DHEA contre l'alopécie (JP-60 142 908) et pour traiter différents signes du vieillissement tels que les rides, la perte d'éclat de la peau et le relâchement cutané (EP-0 723 775). Toutefois, il n'a encore jamais été suggéré que la DHEA ou l'un au moins de ses précurseurs ou dérivés métaboliques pouvaient avoir une activité dépigmentante en agissant directement sur la mélanogénèse. La présente invention a donc pour objet l'utilisation de la DHEA ou de l'un au moins de ses précurseurs ou dérivés métaboliques dans une composition cosmétique pour application topique sur la peau, comme agent dépigmentant et/ou blanchissant de la peau. L'invention a aussi pour objet l'utilisation de la DHEA ou de l'un au moins de ses précurseurs ou dérivés métaboliques pour la fabrication d'une composition pour application topique sur la peau, destinée à la dépigmentation et/ou au blanchiment de la peau. En particulier, l'invention a pour objet l'utilisation de la DHEA ou de l'un au moins de ses précurseurs ou dérivés métaboliques pour la fabrication d'une composition pour application topique sur la peau, destinée au traitement des taches pigmentaires, telles que les lentigo actiniques. Il a également été découvert que la DHEA permettait d'améliorer l'homogénéité de la couleur de la peau. La présente invention a donc aussi pour objet l'utilisation de la DHEA ou de l'un au moins de ses précurseurs ou dérivés métaboliques dans une composition cosmétique pour application topique sur la peau, pour améliorer l'homogénéité de la peau. La DHEA utilisable selon l'invention est par exemple disponible auprès de la société SIGMA ou d'AKZO NOBEL. Par précurseurs de la DHEA, on entend ses précurseurs biologiques immédiats ou substrats, et non ses précurseurs chimiques. Des exemples de précurseurs sont le cholestérol, la prégnénolone, la 17a-hydroxy prégnénolone, le 5-androstènediol, le sulfate de DHEA, le sulfate de 17a-hydroxy prégnénolone et le sulfate de 5androstènediol, sans que cette liste soit limitative. Par "dérivés métaboliques" de la DHEA, on entend notamment le 5-androstène-3ss-17ssdiol (ou adiol), le sulfate de 5-androstène-3ss-17ss-diol et la 4-androstène-3,17-dione, sans que cette liste soit limitative. La composition contenant la DHEA ou l'un au moins de ses précurseurs ou dérivés métaboliques est appropriée à une utilisation topique et elle contient donc un milieu physiologiquement acceptable, c'est-à-dire compatible avec la peau et ses phanères tels que les poils ou les cheveux. Cette composition peut renfermer de 10-6 à 10% en poids, avantageusement de 0,1à 5% en poids, et mieux, environ 1% en poids de DHEA ou de son précurseur ou dérivé métabolique, par rapport au poids total de la composition. Elle peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique, notamment sous forme d'une solution aqueuse, hydroalcoolique, d'une émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple, d'un gel aqueux, ou d'un produit anhydre liquide, pâteux ou solide. Cette composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une mousse. Elle peut éventuellement être appliquée sur la peau sous forme d'aérosol. Elle peut également se présenter sous forme solide, et par exemple sous forme de stick. Elle peut être utilisée comme produit de soin et/ou comme produit de maquillage. De façon connue, la composition selon l'invention peut contenir également les adjuvants habituels dans les domaines cosmétique et dermatologique, tels que des gélifiants d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras, la silice hydrophobe et les polyéthylènes. Comme actifs, on peut utiliser notamment les polyols, les vitamines, les agents kératolytiques et/ou desquamants, les agents anti-inflammatoires, les agents apaisants et leurs mélanges. En outre, bien que la DHEA et ses précurseurs ou dérivés métaboliques aient à eux seuls une activité dépigmentante justifiant leur utilisation comme seul actif dépigmentant d'une composition blanchissante, on peut également ajouter à la composition selon l'invention d'autres agents dépigmentants, ce qui permet d'utiliser ces derniers à des doses moins élevées. En cas d'incompatibilité, certains au moins des actifs peuvent être incorporés dans des sphérules, notamment des vésicules ioniques ou non-ioniques et/ou des nanoparticules (nanocapsules et/ou nanosphères), de manière à ce que les actifs incompatibles entre eux soient isolés les uns des autres dans la composition. Selon une forme de réalisation préférée de l'invention, les compositions contenant la DHEA ou ses précurseurs ou dérivés renferment en outre au moins un filtre UV et/ou un autre agent dépigmentant et/ou un agent kératolytique. Comme filtres UV, on peut citer : (1) les dérivés de dibenzoylméthane et en particulier le 4-(ter.-butyl) 4'-méthoxy dibenzoylméthane, notamment celui proposé à la vente sous la dénomination commerciale de "PARSOL 1789" par la Société GIVAUDAN, et le 4-isopropyldibenzoylméthane, filtre vendu sous la dénomination de "EUSOLEX 8020" par la Société MERCK; (2) les filtres actifs dans l'UVA dérivés du benzylidène camphre, dont un exemple particulièrement préféré est l'acide benzène 1,4-[di(3-méthylidènecampho 10-sulfonique)] tel que le produit vendu sous le nom MEXORYL SX par le société CHIMEX, décrit notamment dans les demandes de brevets FR-A- 2 528 420 et FR-A- 2 639 347 ; (3) les filtres actifs dans l'UVB dérivés du benzylidène camphre, et en particulier le 4-méthyl benzylidène camphre, disponible auprès de la société MERCK sous la dénomination commerciale EUSOLEX 6300 ; (4) les filtres actifs dans l'UV-A du type benzimidazole ou benzoxazole, tels que l'acide 2-phényl benzimidazole 5-sulfonique, disponible auprès de la société MERCK sous la dénomination commerciale EUSOLEX 232 ; (5) les dérivés de benzophénone qui peuvent être avantageusement choisis dans le groupe constitué par : la 2-hydroxy-4-méthoxy-benzophénone, encore appelé oxybenzone (benzophénone-3) comme le produit vendu sous le nom UVINUL M40 par BASF ; et l'acide 2-hydroxy-4-méthoxy-benzophénone-5-sulfonique, encore appelé sulisobenzone (benzophénone-4) comme le produit vendu sous le nom UVINUL MS 40 par BASF, ainsi que sa forme sulfonate de sodium (benzophénone-5) ; (6) les dérivés silanes ou les polyorganosiloxanes à groupement benzophénone tels que ceux décrits dans les documents EP-A-0389 377, FR-A-2 657 351 et EP-A-0 655 453 ; (7) les benzotriazoles et silicones benzotriazoles, de préférence ceux décrits dans les brevets US-4316033, US-4328346, EP-B-0354145, EP-B-0392883 et EP-B- 0660701 ; (8) les dérivés de triazines décrits notamment dans le brevet US4617390 et les demandes de brevet EP-A-087098, EP-A-0517104, EP-A-0570838 et EP-A-0796851, en particulier la 2,4,6-tris[p-(2'-éthylhexyl-1'-oxy-carbonyl)anilino]-1,3,5-triazine vendue notamment sous la dénomination commerciale de UVINUL T 150 par la Société BASF ; (9) les dérivés de l'acide cinnamique tels que le para-méthoxy cinnamate de 2- éthylhexyle, vendu notamment sous le nom commercial PARSOL MCX par la Société GIVAUDAN ; (10) les 2-cyano-33-diphénylacrylate d'alkyle et, de manière préférentielle, l'octocrylène vendu sous le nom Uvinul N 539 par la Société BASF ; (11) le composé de formule (1) suivante, ou 2-(2H-benzotriazole-2-yl)-4-méthyl-6- [2-méthyl-3-[1,3,3,3-tétraméthyl-1-[(triméthylsilyl)oxy] disiloxanyl]propynyl]phénol, décrit dans la demande de brevet EP-A-0 392 883 : (12) et leurs mélanges. Comme autre agent dépigmentant, les compositions selon l'invention peuvent par exemple comprendre au moins l'un des composés suivants : l'acide kojique ; l'acide ellagique ; l'arbutine et ses dérivés tels que ceux décrits dans les demandes EP-895 779 et EP-524 109 ; l'hydroquinone ; les dérivés d'aminophénol tels que ceux décrits dans les demandes WO 99/10318 et WO 99/32077, et en particulier le N-cholestéryloxycarbonylpara-aminophénol et le N-éthyloxycarbonyl-para-aminophénol ; les dérivés d'iminophénol, en particulier ceux décrits dans la demande WO 99/22707 ; l'acide L-2oxothiazolidine-4-carboxylique ou procystéine, ainsi que ses sels et esters ; l'acide ascorbique et ses dérivés, notamment le glucoside d'ascorbyle ; et les extraits de plantes, en particulier de réglisse, de mûrier et de scutellaire, sans que cette liste soit limitative. Les agents kératolytiques susceptibles d'être utilisés dans les compositions selon l'invention comprennent notamment les a-hydroxyacides tels que les acides citrique, lactique, glycolique, mandélique, malique et tartrique ; les ss-hydroxyacides et notamment l'acide salicylique et ses dérivés décrits dans les demandes FR-A-2 581 542, EP-875 495, WO 98/35973 et EP-756 866; les a-cétoacides et les (3-cétoacides ; les rétinoïdes et en particulier le rétinol et les esters de rétinyle ; les inhibiteurs d'HMG-CoA réductase, comme décrit dans la demande EP-738 510 ; etles dérivés de sucre tels que ceux décrits dans la demande EP-853 472, et en particulier le O-octanoyl-6'-ss-D-maltose. Ces compositions constituent notamment des crèmes de protection, de traitement ou de soin pour le visage, pour les mains ou pour le corps, des laits corporels de protection ou de soin, des lotions, gels ou mousses pour le soin ou le traitement de la peau, des lotions de nettoyage ou de désinfection, des compositions pour le bain, des fonds de teint et des crèmes teintées. Dans ces derniers cas, la composition contient des pigments. L'invention va maintenant être illustrée à l'aide des exemples non limitatifs suivants Exemple 1 : Composition à base de DHEA On a préparé la composition suivante, dans laquelle les proportions des différents constituants sont indiquées en pourcentage pondéral : DHEA 2 % lsostéarate de propylène glycol 13 % Polyéthylène glycol (8 OE) 5 % Propylène glycol 3 % Pentylène glycol 3 % Stéarate de glycéryle et stéarate de polyéthylène glycol (100 OE) 5 % Mono-stéarate de sorbitane oxyéthyléné (20 OE) 0,5 % Alcool cétylique oxyéthyléné (20 OE) oxypropyléné (5 OP) 1 % Gélifiants 0,5 % Benzoates d'alkyle en C12-15 4 % Ethanol 3 % Hydroxyde de sodium 0,12% Conservateurs 0,7 % Eau qsp. 100 % Exemple 2 : Mise en évidence de l'activité dépigmentante de la DHEA a- Protocole On a testé une émulsion huile-dans-eau gélifiée, renfermant 1% en poids de DHEA comme seul actif, sur un groupe de vingt sujets de sexe féminin, âgés de 55 à 70 ans L'émulsion a été appliquée matin et soir pendant quatre mois sur le dos d'une main Les taches présentes sur la peau ont été évaluées avant et après traitement par observation visuelle réalisée par un expert, en attribuant aux taches un score global de 0 à 7 en fonction de leur nombre, de leur taille et de leur intensité (évaluation clinique) Elles ont également été évaluées par colorimétrie, à l'aide d'un chromamètre Minolta CR200 (évaluation biophysique). Cet appareil décrit les couleurs dans un espace à trois dimensions, en utilisant le système de coordonnées L, a* et b* recommandé par la CIE, où L* exprime la luminance ou clarté de la couleur (0 correspondant au blanc et 100 au noir), a* est la composante de séparation entre le vert (négatif) et le rouge (positif) et est corrélée à l'érythème cutané, et b* varie du bleu (négatif) au jaune (positif) et exprime la pigmentation cutanée. Ce paramètre b* a été utilisé pour évaluer l'évolution des taches au cours du traitement. Il est la résultante de la moyenne de six mesures individuelles effectuées par zone et par temps de mesure. b- Résultats Evaluation clinique : score clinique intensité des taches pigmentaires 2,45 -,#############################. 2,35 2,3 =- mois 2,25 IJJi Evaluation biophysique : composante "b" de la couleur de la peau 14,5- 14,4 bzz~ 14,3 - - - . 14,2 Bj ci. 1 1 . TO ! ! 14 LIT 4 mois .c 13,9 mSI-11" 13,8 13,7 13,6 Bl BBBPl ' DHEA1% peau nue Le graphe ci-dessus montre une diminution de la composante b de la couleur de la peau, donc une réduction de la pigmentation de la peau, plus importante sur la main traitée à la DHEA que sur la main non traitée. REVENDICATIONS 1 Utilisation de la DHEA ou de l'un au moins de ses précurseurs ou dérivés métaboliques dans une composition cosmétique pour application topique sur la peau, comme agent dépigmentant et/ou blanchissant de la peau. 2. Utilisation de la DHEA ou de l'un au moins de ses précurseurs ou dérivés métaboliques dans une composition cosmétique pour application topique sur la peau, pour améliorer l'homogénéité de la couleur de la peau. 3. Utilisation de la DHEA ou de l'un au moins de ses précurseurs ou dérivés métaboliques pour la fabrication d'une composition pour application topique sur la peau, destinée à la dépigmentation et/ou au blanchiment de la peau. 4. Utilisation de la DHEA ou de l'un au moins de ses précurseurs ou dérivés métaboliques pour la fabrication d'une composition pour application topique sur la peau, destinée au traitement des taches pigmentaires, en particulier des lentigo actiniques. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que ledit précurseur est choisi parmi : le cholestérol, la prégnénolone, la 17a-hydroxy prégnénolone, le 5-androstènediol, le sulfate de DHEA, le sulfate de 17a-hydroxy prégnénolone et le sulfate de 5-androstènediol. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que ledit dérivé métabolique est choisi parmi : le 5-androstène-3ss-17ss-diol (ou adiol), le sulfate de 5-androstène-3ss-17ss-diol et la 4-androstène-3,17-dione. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la DHEA ou son précurseur ou dérivé métabolique est présent en une quantité allant de 10-6 à 10% en poids, par rapport au poids total de la composition. 8. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que la DHEA ou son précurseur ou dérivé métabolique est présent en une quantité allant de 0,1 à 5% en poids, par rapport au poids total de la composition. 9. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que la DHEA ou son précurseur ou dérivé métabolique est présent en une quantité d'environ 1 % en poids, par rapport au poids total de la composition. 10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite composition renferme en outre au moins un filtre UV et/ou un autre agent dépigmentant et/ou un agent kératolytique. 11. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que ledit filtre UV est choisi parmi : les dérivés de dibenzoylméthane et en particulier le 4-(ter.-butyl) 4'-méthoxy dibenzoylméthane et le 4-isopropyl-dibenzoylméthane ; les filtres actifs dans l'UVA dérivés du benzylidène camphre, tels que l'acide benzène 1,4-[di(3-méthylidènecampho 10-sulfonique)] ; les filtres actifs dans l'UVB dérivés du benzylidène camphre, et en particulier le 4-méthyl benzylidène camphre ; les filtres actifs dans l'UV-A du type benzimidazole ou benzoxazole, tels que l'acide 2-phényl benzimidazole 5-sulfonique ; les dérivés de benzophénone notamment choisis dans le groupe constitué par : la 2hydroxy-4-méthoxy-benzophénone, l'acide 2-hydroxy-4-méthoxy-benzophénone-5sulfonique, et sa forme sulfonate de sodium ; les dérivés silanes ou les polyorganosiloxanes à groupement benzophénone ; les benzotriazoles et silicones benzotriazoles ; les dérivés de triazines, en particulier la 2,4,6-tris[p-(2'-éthylhexyl-1'-oxycarbonyl)anilino]-1,3,5-triazine ; les dérivés de l'acide cinnamique tels que le paraméthoxy cinnamate de 2-éthylhexyle ; les 2-cyano-33-diphénylacrylate d'alkyle et, de manière préférentielle, l'octocrylène ; le composé de formule (I) suivante, ou 2-(2H- benzotriazole-2-yl)-4-méthyl-6-[2-méthyl-3-[1, 3, 3, 3-tétraméthyl-1-[(triméthylsilyl)oxy] disiloxanyl]propynyl]phénol : et leurs mélanges. 12. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que ledit autre agent dépigmentant est choisi parmi : l'acide kojique ; l'acide ellagique ; l'arbutine et ses dérivés ; l'hydroquinone ; les dérivés d'aminophénol tels que le N-cholestéryloxycarbonylpara-aminophénol et le N-éthyloxycarbonyl-para-aminophénol ; les dérivés d'iminophénol ; l'acide L-2-oxothiazolidine-4-carboxylique ou procystéine, ainsi que ses sels et esters ; l'acide ascorbique et ses dérivés, notamment le glucoside d'ascorbyle ; et les extraits de plantes, en particulier de réglisse, de mûrier et de scutellaire. 13. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que ledit agent kératolytique est choisi parmi : les a-hydroxyacides tels que les acides citrique, lactique, glycolique, mandélique, malique et tartrique ; les (3-hydroxyacides et notamment l'acide salicylique et ses dérivés ; les a-cétoacides et les ss-cétoacides ; les rétinoïdes et en particulier le rétinol et les esters de rétinyle ; les inhibiteurs d'HMG-CoA réductase ; etles dérivés de sucre tels que le O-octanoyl-6'-ss-D-maltose.