FR 2805813 A1 20010907 FR 0102341 A 20010221 PROCEDE DE PREPARATION DU CITALOPRAM La présente invention concerne un procédé de préparation du médicament antidépresseur bien connu, le citalopram, qui est le 1-[3-(diméthylamino) propyl]- 1 -(4-fluorophényl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuranecarbonitrile. Le citalopram est un médicament antidépresseur bien connu qui se trouve sur le marché depuis quelques années et qui a la structure suivante NC II F Ce composé est un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (5hydroxytryptamine; 5-HT) à action centrale, et a par conséquent une activité antidépressive. L'activité antidépressive du composé a été décrite dans plusieurs publications, par exemple par J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 et A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Le composé a en outre été décrit comme présentant des effets dans le traitement de la démence et de troubles cérébrovasculaires, dans le document de brevet EP-A-474580. Le citalopram a été décrit pour la première fois dans le document de brevet DE 2 657 013, correspondant au document de brevet US 4,136,193. Cette publication de brevet décrit la préparation du citalopram par un procédé et indique schématiquement un autre procédé pouvant être utilisé pour la préparation du citalopram. Selon le procédé décrit, on fait réagir le composé correspondant 1-(4-fluorophényl)-1,3-dihydro-5isobenzofuranecarbonitrile avec le chlorure de 3-(N,N-diméthylamino) propyle en présence de méthylsulphinylméthide comme agent de condensation. Le composé de départ est préparé à partir du dérivé 5-bromo correspondant par réaction avec du cyanure cuivreux. La demande de brevet internationale N WO 98/19511 décrit un procédé de préparation du citalopram dans lequel un composé (4-(cyano, alkyloxycarbonyl ou alkylaminocarbonyl)-2-hydroxyméthylphényl-(4fluorophényl)méthanol est soumis à la formation d'un cycle. Le 5-(alkyloxycarbonyl ou alkylaminocarbonyl)-l- (4-fluorophényl)-1,3-dihydroisobenzofurane correspondant est converti en le dérivé -cyano correspondant, et le dérivé 5-cyano est ensuite alkylé avec un (3-diméthylamino)propylhalogénure pour obtenir le citalopram. On a maintenant découvert de façon surprenante que le citalopram peut être fabriqué par un procédé avantageux nouveau par l'intermédiaire d'un 1-(4-fluorophényl)- 1,3-dihydroisobenzofurane-5-formaldéhyde préparé par la formation d'un cycle dans le 2,4-dihydroxyméthyl- 1 - [1-(4-fluorophényl)1 -hydroxy- 1-méthyl]benzène et l'oxydation du 5-hydroxyméthyl-l-(4-fluorophényl)-1,3- dihydroisobenzofurane correspondant. La présente invention concerne donc un procédé de préparation du citalopram, dans lequel un aldéhyde de formule (II) HOC -3 (II) F est converti en le dérivé 5-cyano correspondant de formule (I) NO (I) F suivi d'une alkylation pour former le citalopram, qui est isolé sous forme de la base ou d'un sel d'addition acide acceptable pharmaceutiquement. Dans un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, le composé de formule (II) est préparé par réduction d'un composé de formule (III) HOOC COOH o (III) F pour former un composé de formule (IV) HO OH OH (IV) F suivi de la formation d'un cycle pour former un composé ayant la formule (V) HO HOK-o (V) F qui est ensuite oxydé pour former le composé de formule (II). L'invention concerne également l'intermédiaire ayant la formule (Ii) HOC (II) F ou un sel de cet intermédiaire. Enfin, l'invention concerne une composition pharmaceutique antidépressive comprenant le citalopram fabriqué par un procédé de l'invention. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, l'alkylation est effectuée par réaction d'un composé de formule (I) avec un 3-(diméthylamino)propylhalogénure tel que décrit dans le brevet US 4,136, 193. Selon la présente invention, les intermédiaires du citalopram ayant les formules (I) et (II) peuvent être préparés par le procédé illustré par le schéma de réaction suivant: HOOC N N N N0 3 F(II F (IV) F (V) HOC ' CN ' MnO2 1) NH2OH N I 2) SOC12 F (II) F () La conversion du composé de formule (III) en un composé de formule (V) peut être effectuée en utilisant des techniques habituelles. Ainsi, l'agent réducteur utilisé pour la réduction du composé de formule (III) peut être le LiAIH4, NaAlH2(OCH2CH2OMe)2, NaBH4/BF3-Et2O, NaBH4/I2 ou tout autre agent réducteur approprié, la formation du cycle du composé de formule (IV) peut être effectuée par déshydratation en utilisant des acides minéraux tels que H3PO4, H2SO4, HCl ou un autre agent déshydratant approprié ou par formation d'un cycle sur l'ester actif correspondant en présence d'une base tel que décrit dans le document de brevet EP 347 066. L'oxydation du composé de formule (V) peut être effectuée en utilisant MnO2, NiO2, (NH4)2Ce(NO3)6 ou un autre agent oxydant approprié. La conversion du groupement formaldéhyde du composé de formule (II) en un groupement cyano peut être effectuée par réaction avec une hydroxylamine suivie par un traitement avec un agent déshydratant tel que SOCl2. D'autres procédés sont décrits dans la demande de brevet WO 99/30548, en particulier en page 6. Le composé de formule (III) peut être préparé par oxydation du composé diméthyle correspondant tel que décrit par N.S. Dokunikhin, B.V. Salov, A. S. Glagoleva, Zhurnal Obshchei Khimii, 1964, 34, 995-998. L'alkylation du composé de formule (I) pour former le citalopram peut être effectuée selon le procédé du brevet US 4,136,193 ou de la demande de brevet WO 98/19611. Alternativement, l'alkylation peut être effectuée comme cela est décrit dans la demande de brevet danoise en cours d'examen N PA 200000353. Selon ce procédé, le citalopram est préparé par alkylation d'un composé de formule (I) avec un composé de formule (VI) R,/ /RI X (VI) dans laquelle R représente un halogène ou -O-SO2-X dans lequel X représente un alkyle, aryle, aralkyle ou alkylaryle, et R' représente un diméthylamino, -O-SO2-X dans lequel X représente un alkyle, aryle, aralkyle ou alkylaryle, ou un halogène, à la condition que R ne représente pas un halogène lorsque R' est le diméthylamino, suivie de l'isolation du citolapram lorsque R représente le diméthylamino, ou suivie par la réaction du composé résultant de formule (VII) NC X R X (VII) F dans laquelle R2 représente un halogène ou un groupement de formule -OSO2-X dans lequel X est défini comme ci-dessus, avec une diméthylamine ou un de ses sels métalliques et ensuite l'isolation du citalopram ou d'un sel d'addion acide du citalopram acceptable pharmaceutiquement. L'étape d'alkylation dans laquelle on fait réagir le composé de formule (I) avec un composé de formule (VI) est effectuée de manière appropriée par traitement du composé de formule (I) avec une base tel que par exemple LDA (lithium diisopropylamine), LiHMDS (Lithium hexaméthyldisilazane), NaH, NaHMDS (sodium hexaméthyldisilazane), ou NaOMe dans un solvant organique aprotique tel que le THF (tétrahydrofurane), le DMF (diméthylformamide), la NMP (N- méthylpyrrolidone), des éthers tels que le diéthyléther, ou le dioxalane, le toluène, le benzène, ou les alcanes, et leurs mélanges. On fait ensuite réagir l'anion formé avec un composé de formule (VI) afin qu'un groupement de formule -CH2-CH2-CH2-R2 ou un groupement de formule -CH2- CH2-CH2-N(CH3)2 soit introduit en position 1 du système cyclique isobenzofuranyle. On fait ensuite réagir le composé de formule (VII) avec la diméthylamine ou un de ses sels métalliques, tels que M+,-N(CH3)2 dans lequel M+ représente Li+ ou Na+. La réaction est effectuée de façon appropriée dans un solvant organique aprotique tel que le THF (tétrahydrofurane), le DMF (diméthylformamide), la NMP (N-méthylpyrrolidone), des éthers tels que le diéthyléther, ou le dioxalane, le toluène, le benzène, ou les alcanes, et leurs mélanges. Les conditions de réaction, les solvents, etc., utilisés pour les réactions décrites ci-dessus sont des conditions habituelles pour de telles réactions et peuvent aisément être déterminées par l'homme de l'art. D'autres procédés d'alkylation d'un composé de formule (I) pour former le citalopram sont décrits dans la demande de brevet danoise en cours d'examen DK 200000404. Selon les procédés décrits ici, le citalopram peut être préparé par: a) réaction d'un composé de formule (I) avec un composé de formule HCO(CH2)2- N(CH3)2 suivie d'une déshydratation pour former un composé de formule (VIII) NC a Q (VIII) F et réduction du composé de formule (VIII) pour former le citalopram; b) réaction d'un composé de formule (I) avec un composé de formule (IX) (IX) suivie d'une déshydratation pour former le composé de formule (VIII) tel que décrit ci-dessus, et réduction pour former le citalopram; ou c) réaction d'un composé de formule (I) avec un composé de formule Y-CH2- CH=CH2 dans laquelle Y représente un groupement partant approprié, pour former un composé de formule (X) NO (X) F suivie d'une péroxydation de la double liaison et d'une réaction avec la diméthylamine pour former un composé de formule (VIII), et réduction du composé de formule (VIII) pour former le citalopram. L'étape d'alkylation dans laquelle on fait réagir le composé de formule (I) avec un composé de formule HCO-(CH2)2-N(CH3)2, Y-CH2-CH=CH2, ou un composé de formule (IX) est réalisée de façon appropriée telle que décrit ci-dessus pour la réaction d'un composé de formule (I) avec un composé de formule (VI). D'autres procédés d'alkylation d'un composé de formule (I) pour former le citalopram sont décrits dans les demandes de brevet danoises en cours d'examen Nos PA 200000401, PA 200000403, PA 200000404, PA 200000414 et PA 200000415. Le citalopram est sur le marché en tant que médicament antidépresseur sous la forme du racémate. Cependant, dans le futur proche, l'énantiomère S actif du citalopram sera également introduit sur le marché. Le S-citalopram peut être préparé par séparation des isomères optiquement actifs par chromatographie. Tout au long de la description et des revendications, le terme " alkyle " désigne un groupement alkyle ramifié ou non ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, tel que le méthyle, éthyle, 1-propyle, 2-propyle, 1butyle, 2-butyle, 2-méthyl-2-propyle, 2,2-diméthyl-1-éthyle et le 2-méthyl-1-propyle. Le terme " aryle" désigne un groupement aromatique carbocyclique mono ou bicyclique, tel que le phényle et le naphtyle, en particulier le phényle. Le terme " aralkyle " désigne un aryl-alkyle, dans lequel aryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus. Le terme " halogène " désigne le chlore, le brome ou l'iode. Le citalopram peut être utilisé en tant que base libre ou comme un sel d'addition acide acceptable pharmaceutiquement. Des sels formés avec des acides organiques ou inorganiques peuvent être utilisés comme sel d'addition acide. Des exemples de tels sels organiques sont ceux formés avec les acides maléique, fumarique, benzoïque, ascorbique, succinique, oxalique, bisméthylènesalicylique, méthanesulphonique, éthanedisulphonique, acétique, propionique, tartarique, salicylique, citrique, gluconique, lactique, malique, mandélique, cinnamique, citraconique, aspartique, stéarique, palmitique, itaconique, glyconique, p-aminobenzoïque, glutamique, benzène sulfonique et théophylline acétique, ainsi que les 8-halothéophyllines, par exemple la 8-bromothéophylline. Des exemples de sels inorganiques sont ceux formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, sulfamique, phophorique et nitrique. Les sels d'addition acides des composés peuvent être préparés par tout procédé connus dans la technique. On fait réagir la base soit avec la quantité calculée d'acide dans un solvant miscible avec l'eau, tel que l'acétone ou l'éthanol, puis isolation subséquente du sel par concentration et refroidissement, soit avec un excès de l'acide dans un solvant non miscible avec l'eau, tel que l'éthyléther, l'éthylacétate ou le dichlorométhane, le sel se séparant spontanément. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être administrées par toute voie appropriée et sous toute forme appropriée, par exemple par voie orale sous forme de comprimés, capsules, poudres ou sirops, ou par voie parentérale sous forme de solutions stériles habituelles pour injection. Les formulations pharmaceutiques selon l'invention peuvent être préparées par tout procédé habituel dans la technique. Par exemple, les comprimés peuvent être préparés en mélangeant l'ingrédient actif avec des adjuvants et/ou diluants ordinaires, puis en comprimant le mélange dans une machine à former des comprimés habituelle. Des exemples d'adjuvants ou diluants comprennent: l'amidon de maïs, la fécule de pomme de terre, le talc, le stéarate de magnésium, la gélatine, le lactose, les gommes, et analogues. Tout autre adjuvant ou additif, colorant, arôme, conservateur, etc., peut être utilisé sous réserve qu'il soit compatible avec les ingrédients actifs. Des solutions pour injections peuvent être préparées en dissolvant l'ingrédient actif et les additifs éventuels dans une partie du solvant pour injection, de préférence de l'eau stérile, en ajustant la solution au volume souhaité, en stérilisant la solution et en la versant dans des ampoules ou flacons appropriés. Tout additif approprié habituellement utilisé dans le domaine peut être ajouté, tel que des agents de tonicité, des conservateurs, des antioxydants, etc. L'invention est illustrée plus en détails au moyen de l'exemple suivant. Exemple 1. 1-(4-fluorophényl)- 1,3-dihydroisobenzofurane-5-carbonitrile Etape 1: 2,5dihydroxyméthyl-1-[1-(4-fluoro-phényl)-l -hydroxy-1 -méthyl]benzene Du LiAlH4 (15,2 g, 0,6 mole) est recouvert de toluène (800 ml). Du THF (400 ml) est ajouté. De l'acide 4-fluorobenzophénone-2',4'-dicarboxylique** (58 g, 0,2 mole) est ajouté par portions d'environ 10 grammes. La température est laissée montée à 50 C. La mélange est chauffé à température de reflux pendant 1 heures. Après refroidissement à 10 C, de l'eau (100 ml) est ajoutée avec précaution. Du K2CO3 (150 g) est ajouté et la suspension est mélangée pendant 2 heure. Après filtration, les volatiles sont retirés par évaporation in vacuo. Le rendement est de g, 95%. Le composé titre est obtenu sous forme d'huile. 'H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 4,28 (2H, s), 4,41 (2H, s), 5,75 (1H, s), 5,75 (1H, s), 6,95-7, 35 (7H). Etape 2: 5-hydroxyméthyl- l-(4-fluorophényl)-1, 3-dihydroisobenzofurane Du H3PO4 (200 ml, 60%) est ajouté à du triol 2,4-dihydroxyméthyl-1- [1-(4-fluorophényl)-1-hydroxy-1-méthyl]-benzène (50 g) et le mélange est chauffé à C pendant 2 heures. Lors du refroidissement, le composé titre cristallise et est récupéré par filtration. On effectue une recristallisation avec EtOH/eau ((1:3), 400 ml). Le rendement est de 44 g, 90% total (étapes 1 et 2). Point d'ébullition: 101-03 C. 'H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 4,51 (2H, s), 5,08 (1H, d J=12,5 Hz), ,26 (1H, d J=12,5 Hz), 6, 14 (1H, s), 6,96-7,4 (7H). Etape 3: 1-(4-fluorophényl)-1,3dihydroisobenzofurane-5-formaldéhyde L'hydroxyméthylphtalane 5hydroxyméthyl-1-(4-fluorophényl)-1,3-di hydroisobenzofurane (24 g, 0,1 mole) est dissous dans du DMC (500 ml). Du MnO2 (52 grammes) est ajouté en 3 portions. Le mélange est mélangé pendant 16 heures à température ambiante. Après filtration en utilisant un tampon d'auxiliaire de filtration et silice, le solvant est évaporé in vacuo et le composé titre est obtenu sous forme d'une huile. Le rendement est de 24 g, 100 %. 'H RMN (CDC13, 500 MHz): 5,22 (1H, d J=12,5 Hz), 5,36 (1H, d J=12,5 Hz), 6,15 (1H, s), 7,0-7,73 (7H), 10,00 (1H, s). Etape 4: 1-(4-fluorophényl)-1, 3-dihydroisobenzofurane-5-carbonitrile On ajoute à l'aldéhyde 1-(4-fluorophényl)-1,3-dihydroisobenzofurane-5- formaldéhyde (2,4 g, 0,01 mole) dissous dans EtOH (10 ml), NH2OH,HC1 (1 g, 0,015 mole) et NaOH (0,6 g, 0,015 mole) dissous dans l'eau (25 ml). Le mélange est chauffé à température de reflux pendant V/2 heure. Après refroidissement à température ambiante, le mélange de réaction est laissé pendant 2 heures. Les cristaux sont récupérés par filtration et lavés à l'eau froide (2 x 10 ml) et séchés. L'oxime est suspendu dans du toluène (10 ml) et du SOC12 (1,3 ml) est ajouté. Le mélange est chauffé à 80 C pendant 1 heure. Après refroidissement, les volatiles sont retirés par évaporation in vacuo et le composé titre est cristallisé dans de l'heptane. Le rendement est de 2,0 g, 84 %. DSC (démarrage): 98 C. ** N.S. Dokunikhin, B.V. Salov, A.S. Glagoleva, Zhurnal Obshchei Khimii, 1964, 34, 995-998. ti REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation du citalopram dans lequel l'aldéhyde de formule (II) y (II) HOC F est converti en le composé 5-cyano correspondant de formule (I) NC-- Sn (I) F qui est alkylé pour former le citalopram, qui est isolé sous forme de la base ou d'un sel d'addition acide. 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le composé de formule (II) est préparé par réduction du composé de formule (III) HOOC h COOH (III) F pour former un composé de formule (IV) HO OH OH 0 (IV) F suivi par la formation d'un cycle pour former un composé de formule (V) HO X (v) F qui est ensuite oxydé pour former le composé de formule (II). 3. Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'alkylation est effectuée par réaction d'un composé de formule (I) avec un 3-(diméthyl amino)propyl halogénure. 4. Intermédiaire de formule (II) HOC (II) F ou un sel d'addition acide de cet intermédiaire. 5. Composition pharmaceutique antidépressive comprenant le citalopram obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.