FR 2801794 A1 20010608 FR 9915196 A 19991202 PROCEDE DE DETERMINATION D'UN PARAMETRE SIGNIFICATIF DU PROGRES D'UN TRAITEMENT EXTRACORPOREL DE SANG L'invention concerne un procédé de détermination d'un paramètre significatif du progrès d'un traitement extracorporel de sang, en particulier d'un traitement d'épuration ayant pour but de pallier l'insuffisance rénale, comme l'hémodialyse ou l'hémodiafiltration. Pour mémoire, l'hémodialyse consiste à faire circuler, de part et d'autre de la membrane semi-perméable d'un hémodialyseur, le sang d'un patient et un liquide de traitement sensiblement isotonique au sang, de façon que, lors du transfert diffusif qui s'établit au travers de la membrane pour les substances ayant des concentrations différentes de part et d'autre de la membrane, les impuretés du sang (urée, créatinine, etc.) migrent du sang vers le liquide de traitement. La concentration ionique du liquide de traitement est aussi généralement choisie pour corriger la concentration ionique du sang du patient. Dans le traitement par hémodiafiltration, au transfert diffusif obtenu par dialyse s'ajoute un transfert convectif par ultrafiltration résultant d'une différence de pression positive créée entre le coté sang et le coté liquide de traitement de la membrane. Il est du plus grand intérêt de pouvoir déterminer, tout au long d'une séance de traitement, un ou plusieurs paramètres significatifs du progrès du traitement afin de pouvoir, le cas échéant, modifier les conditions du traitement telles qu'elles ont été fixées initialement en vue d'un objectif thérapeutique déterminé. Les paramètres dont la connaissance permet de suivre le progrès du traitement, c'est-à-dire aussi d'apprécier l'adéquation des conditions de traitement fixées initialement à l'objectif thérapeutique, sont, en particulier, la concentration du sang en un soluté donné (sodium par exemple), ou la dialysance D réelle ou la clairance K réelle de l'échangeur pour tel ou tel soluté (la dialysance D et la clairance K représentant le rendement épuratif de l'échangeur) ou la dose de dialyse administrée après un temps t de traitement, laquelle, d'après les travaux de Sargent et Gotch, peut être assimilée au rapport sans dimension Kt/V, o K est la clairance K réelle pour l'urée, t le temps de traitement écoulé, et V le volume de distribution de l'urée, c'est-à-dire le volume d'eau total du patient (Gotch FA, Sargent SA. A mechanistic analysis of the National Cooperative Dialysis Study (NCDS). Kidney int 1985; 28: 526-34). Ces paramètres posent tous le même problème pour leur détermination, qui est de nécessiter la connaissance précise d'une caractéristique physique ou chimique du sang, alors que cette caractéristique ne peut pas, dans la pratique, être obtenue par mesure directe sur un échantillon pour des raisons thérapeutiques, prophylactiques et pécuniaires: en premier lieu, il est exclu de prélever sur un patient, souvent anémié, les échantillons multiples qui seraient nécessaires pour suivre l'efficacité du traitement au cours de son déroulement; en outre, compte tenu des risques liés à la manipulation d'échantillons de sang éventuellement contaminé, la tendance générale est à éviter de telles manipulations; enfin, l'analyse d'un échantillon de sang en laboratoire est à la fois coûteuse et relativement longue, ce qui est incompatible avec l'objectif recherché. Plusieurs procédés ont été proposés à ce jour pour déterminer in vivo des paramètres de l'hémodialyse sans avoir à effectuer de mesures sur le sang. Le document EP 0 547 025 décrit un procédé pour déterminer la concentration d'une substance, telle que le sodium, dans le sang d'un patient soumis à un traitement d'hémodialyse. Ce procédé, qui permet aussi de déterminer la dialysance D - par exemple pour le sodium - de l'hémodialyseur utilisé pour administrer le traitement, comprend les étapes de: - faire circuler successivement dans l'hémodialyseur un premier et un second liquides d'hémodialyse ayant des concentrations différentes en sodium; - mesurer la conductivité du premier et du second liquides de dialyse, en amont et en aval de l'hémodialyseur; et - calculer la concentration du sodium dans le sang du patient (ou la dialysance D de l'hémodialyseur pour le sodium) à partir des valeurs de la conductivité du liquide mesurées dans le premier et le second liquides de dialyse en amont et en aval de l'hémodialyseur. Le document EP 0 658 352 décrit un autre procédé pour la détermination in vivo des paramètres de l'hémodialyse, comprenant les étapes de: - faire circuler successivement dans l'hémodialyseur au moins un premier et un second liquides de traitement ayant une caractéristique (conductivité, par exemple) liée à au moins un des paramètres significatifs du traitement (concentration ionique du sang, dialysance D, clairance K, Kt/V, par exemple), la valeur de la caractéristique dans le premier liquide en amont de l'échangeur étant différente de la valeur de la caractéristique dans le second liquide en amont de l'échangeur, - mesurer dans chacun des premier et second liquides de traitement deux valeurs de la caractéristique, respectivement en amont et en aval de l'échangeur; - mettre en circulation un troisième liquide de traitement dans l'échangeur alors que la caractéristique du second liquide n'a pas atteint une valeur stable en aval de l'échangeur, la valeur de la caractéristique dans le troisième liquide en amont de l'échangeur étant différente de la valeur de la caractéristique dans le second liquide en amont de l'échangeur, - mesurer deux valeurs de la caractéristique dans le troisième liquide respectivement en amont et en aval de l'échangeur, et calculer au moins une valeur d'au moins un paramètre significatif du progrès du traitement à partir des valeurs mesurées de la caractéristique dans le premier, le second, et le troisième liquides de traitement. Un autre procédé pour la détermination in vivo des paramètres de l'hémodialyse ne nécessitant pas d'effectuer des mesures sur le sang est décrit dans le document EP 0 920 877. Ce procédé comporte les étapes de: - faire circuler dans l'échangeur un liquide de traitement ayant une caractéristique ayant une valeur nominale sensiblement constante en amont de l'échangeur; - faire varier la valeur de la caractéristique en amont de l'échangeur puis rétablir la caractéristique à sa valeur nominale en amont de l'échangeur; - mesurer et mettre en mémoire une pluralité de valeurs prises par la caractéristique du liquide de traitement en aval de l'échangeur en réponse à la variation de la valeur de cette caractéristique provoquée en amont de l'échangeur; déterminer la superficie d'une zone de perturbation aval délimitée par une ligne de base et une courbe représentative de l'évolution par rapport au temps de la caractéristique; et - calculer le paramètre significatif de l'efficacité d'un traitement à partir de la superficie de la zone de perturbation aval et de la superficie d'une zone de perturbation amont délimitée par une ligne de base et une courbe représentative de l'évolution par rapport au temps de la caractéristique en amont de l'échangeur. Tous ces procédés ont pour point commun de comprendre une modification momentanée de la valeur d'une caractéristique du liquide de dialyse (la conductivité, par exemple) puis le rétablissement de cette caractéristique à sa valeur initiale, qui est généralement la valeur de prescription. Même si le séquencement des mesures est tel que la détermination du paramètre recherché peut prendre moins de deux minutes (cas du deuxième procédé mentionné), il reste que tous ces procédés ne peuvent être mis en oeuvre en pratique que six fois par heure. Un but de l'invention est de proposer un procédé de détermination d'un paramètre significatif du progrès d'un traitement extracorporel de sang qui soit quasi continu, fiable et sans influence sur le traitement mis en oeuvre. Pour atteindre ce but, on prévoit un procédé de détermination continue d'un paramètre (D, Cbin, K, Kt/v) significatif de l'efficacité d'un traitement extracorporel du sang consistant à faire circuler de part et d'autre de la membrane semi-perméable d'un échangeur à membrane le sang d'un patient et un liquide de traitement, ce procédé comportant les étapes de: * faire circuler dans l'échangeur un liquide de traitement ayant une caractéristique (Cd) liée à l'efficacité du traitement; * provoquer une succession de variations de la caractéristique (Cd) en amont de l'échangeur; * mettre en mémoire en continu une pluralité de valeurs (Cdinl...Cdinj...Cdinp) de la caractéristique (Cd) en amont de l'échangeur; * mesurer et mettre en mémoire en continu une pluralité de valeurs (Cdoutl...Cdoutj...Cdoutp) prises par la caractéristique (Cd) en aval de l'échangeur en réponse aux variations de la caractéristique (Cd) provoquées en amont de l'échangeur; * calculer, chaque fois qu'un nombre déterminé de nouvelles valeurs (Cdoutj) de la caractéristique (Cd) en aval de l'échangeur a été mémorisé, un paramètre (D, Cbin, K, Kt/v) significatif de l'efficacité du traitement extracorporel du sang, à partir d'une première série de valeurs (Cdinj) de la caractéristique (Cd) en amont de l'échangeur, d'une deuxième série de valeurs (Cdoutj) de la caractéristique (Cd) en aval de l'échangeur, et au moyen d'un modèle mathématique de l'influence de la caractéristique (Cd) sur l'efficacité du traitement, le modèle mathématique ayant au moins un coefficient constitué par un paramètre (D, Cbin) significatif de l'efficacité du traitement extracorporel du sang. Ce procédé présente l'intérêt de permettre une détermination précise et continue de paramètres significatifs du progrès du traitement à partir de mesures effectuées en continu. Le patient n'est jamais exposé à un liquide de traitement très différent du liquide de traitement prescrit (par exemple trop riche ou trop pauvre en sodium). Par ailleurs, ce procédé est peu sensible aux incidents de tous ordres qui peuvent se produire au moment de la mesure d'une valeur isolée et qui peuvent fausser les calculs ultérieurs faisant intervenir une valeur erratique. La mise en oeuvre de ce procédé de détermination continue peut être réalisée selon une ou plusieurs des modalités spécifiques suivantes: * le paramètre (D, Cbin, K, Kt/v) significatif de l'efficacité du traitement extracorporel du sang est calculé chaque fois qu'une nouvelle valeur (Cdoutj) de la caractéristique (Cd) en aval de l'échangeur (1) à été mémorisée; * la deuxième série de valeurs (Cdoutj) de la caractéristique (Cd) en aval de l'échangeur (1) comprend la dernière valeur mise en mémoire; * la deuxième série de valeurs (Cdoutj) de la caractéristique (Cd) en aval de l'échangeur (1) comprend un nombre déterminé de valeurs successives. Selon une caractéristique de l'invention, le procédé comporte en outre l'étape d'établir une correspondance entre chaque valeur (Cdoutj+z) de la deuxième série de valeurs et une valeur (Cdinj) de la première série de valeur, la valeur (Cdoutj+z) de la deuxième série de valeurs étant décalée dans le temps par rapport à la valeur (Cdinj) correspondante de la première série de valeurs d'un délai hydraulique (T) égal au temps mis par un échantillon de liquide pour s'écouler dans un circuit de liquide de traitement connecté à l'échangeur, entre un point situé en amont de l'échangeur et un point situé en aval de l'échangeur. Lorsque le délai hydraulique (T) est l'un des coefficients du modèle mathématique, il peut être déterminé par les étapes de: - calculer au moyen du modèle mathématique, pour chaque valeur (Cdinj) de la première série de valeurs, une valeur (Cd*outj+z) correspondante de la caractéristique (Cd) en aval de l'échangeur; et - déterminer la valeur optimale du délai hydraulique (T) pour laquelle la correspondance entre les valeurs calculées (Cd*outj+z) de la caractéristique (Cd) en aval de l'échangeur et les valeurs mesurées (Cdoutj+z) correspondantes de la caractéristique (Cd) en aval de l'échangeur est la plus exacte. Selon une autre caractéristique de l'invention, l'étape de calculer un paramètre (D, Cbin) significatif de l'efficacité du traitement extracorporel du sang comprend les étapes de: - calculer au moyen du modèle mathématique, pour chaque valeur (Cdinj) de la première série de valeurs, une valeur (Cd*outj+z) correspondante de la caractéristique (Cd) en aval de l'échangeur; et - déterminer la valeur optimale du paramètre (D, Cbin) pour laquelle la correspondance entre les valeurs calculées (Cd*outj+z) de la caractéristique (Cd) en aval de l'échangeur et les valeurs mesurées (Cdoutj+z) correspondantes de la caractéristique (Cd) en aval de l'échangeur est la plus exacte. Selon encore une autre caractéristique de l'invention, le modèle mathématique est linéaire et l'étape de déterminer la valeur optimale du paramètre (D, Cbin) consiste à déterminer la valeur du paramètre (D, Cbin) pour laquelle la somme des carrés des différences entre valeurs mesurées (Cdoutj+z) et valeurs calculées (Cd*outj+z) correspondantes de la caractéristique (Cd) en aval de l'échangeur est la moindre. Conformément à l'invention, l'étape de faire varier la caractéristique (Cd) en amont de l'échangeur peut être réalisée selon un des modes de réalisation suivantes: * ou bien la caractéristique est réglée en continu en fonction de l'évolution d'un paramètre d'un dispositif destiné à la mise en oeuvre du traitement et/ou d'un paramètre du patient (par exemple, la variation relative du volume du sang du patient), de façon que ce paramètre reste contenu à l'intérieur d'une fourchette de valeurs admissibles. * ou bien la caractéristique est réglée conformément à une règle de variation préalablement mise en mémoire, prévoyant, par exemple, l'alternance régulière d'une augmentation et d'une diminution de la caractéristique, d'une quantité déterminée. * ou bien la caractéristique fluctue au gré de perturbations inhérentes à la préparation du liquide de traitement. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description qui suit. On se reportera à la figure unique qui représente de façon schématique et partielle un système d'hémodialyse et d'hémodiafiltration adapté à la mise en oeuvre du procédé selon l'invention. Le système d'hémodialyse représenté sur la figure 1 comprend un hémodialyseur 1 ayant deux compartiments 2, 3 séparés par une membrane semi-perméable 4. Un premier compartiment 2 a une entrée connectée à une canalisation 5 de prélèvement de sang sur laquelle sont disposés une sonde 24 de mesure d'hémoglobine et une pompe de circulation 6, et une sortie connectée à une canalisation 7 de restitution de sang sur laquelle est interposé un piège à bulles 8. Le second compartiment 3 de l'hémodialyseur 1 a une entrée connectée à une canalisation 9 d'alimentation en liquide de dialyse frais et une sortie connectée à une canalisation 10 d'évacuation de liquide usé (liquide de dialyse et ultrafiltrat). La canalisation d'alimentation 9 relie l'hémodialyseur 1 à un dispositif de préparation de liquide de dialyse 11 comprenant une canalisation principale 12 dont l'extrémité amont est prévue pour être raccordée à une source d'eau courante. A cette canalisation principale 12 sont connectées une première et une deuxième canalisation secondaires 13, 14. La première canalisation secondaire 13, qui est rebouclée sur la canalisation principale 12, est munie de moyens de raccord pour le montage d'une cartouche 15 contenant du bicarbonate de sodium sous forme de granulés. Elle est en outre équipée d'une pompe 16 de dosage du bicarbonate dans le liquide de dialyse, disposée en aval de la cartouche 15. La pompe 16 est pilotée en fonction de la comparaison entre 1) une première valeur de consigne de conductivité pour la solution se formant à la jonction de la canalisation principale 12 et de la canalisation secondaire 13 et 2) la valeur de la conductivité de ce mélange mesurée au moyen d'une première sonde de conductivité 17 disposée sur la canalisation principale 12 immédiatement en aval de la jonction entre la canalisation principale 12 et la première canalisation secondaire 13. L'extrémité libre de la deuxième canalisation secondaire 14 est destinée à être immergée dans un conteneur 18 pour une solution saline concentrée contenant du chlorure de sodium, de calcium, de magnésium et de potassium, ainsi que de l'acide acétique. La seconde canalisation 14 est équipée d'une pompe 19 de dosage du sodium dans le liquide de dialyse qui est pilotée en fonction de la comparaison entre 1) une seconde valeur de consigne de conductivité pour la solution se formant à la jonction de la canalisation principale 12 et de la seconde canalisation secondaire 14 et 2) la valeur de la conductivité de cette solution mesurée au moyen d'une deuxième sonde de conductivité 20 disposée sur la canalisation principale 12 immédiatement en aval de la jonction entre la canalisation principale 12 et la canalisation secondaire 14. La canalisation d'alimentation 9 forme le prolongement de la canalisation principale 12 du dispositif 11 de préparation de liquide de dialyse. Sur cette canalisation d'alimentation sont disposés, dans le sens de circulation du liquide, un premier débitmètre 21, une première pompe de circulation 22 et une troisième sonde de conductivité 23. L'extrémité aval de la canalisation 10 d'évacuation de liquide usé est prévue pour être reliée à l'égout. Sur cette canalisation sont disposés, dans le sens de circulation du liquide, une quatrième sonde de conductivité 25, une deuxième pompe de circulation 26 et un deuxième débitmètre 27. Une pompe d'extraction 29 est reliée à la canalisation d'évacuation 10, en amont de la deuxième pompe de circulation 26. Le système d'hémodialyse représenté sur la figure 1 comprend également une unité de calcul et de commande 30. Cette unité est reliée à un écran 31 et à un clavier 32 par lequel l'utilisateur lui communique diverses valeurs de consigne: consignes de débit (débit de sang Qb, débit de liquide de dialyse Qd), consignes de conductivité utilisées pour la préparation du liquide de dialyse, consigne de durée de traitement, consigne de perte de poids WL. Par ailleurs, l'unité de calcul et de commande 30 reçoit des information émises par les organes de mesure du système, tels que les débitmètres 21, 27, les sondes de conductivité 17, 20, 23, 25, la sonde 24 de mesure d'hémoglobine. Elle pilote, en fonction des instructions reçues et de modes d'opération et d'algorithmes programmés les organes moteurs du système, tels que les pompes 6, 16, 19, 22, 26, 29. Le système d'hémodialyse qui vient d'être décrit peut fonctionner selon un premier mode, relativement simple, et un second mode, plus sophistiqué. Premier mode de fonctionnement: Après que le circuit extracorporel de sang a été rincé et rempli de solution saline stérile, il est connecté au patient et, la pompe à sang 6 est mise en service à un débit prédéterminé Qb, 200 ml/min. par exemple. Simultanément, les pompes 16 et 19 du dispositif de préparation de liquide de dialyse 11, les pompes de circulation de liquide de dialyse 22, 26 et la pompe d'extraction 29 sont mises en service. Le débit des pompes de dosage 16, 19 est réglé au moyen des sondes de conductivité 17, 20 pour que le liquide de dialyse ait la concentration en bicarbonate et la concentration en sodium souhaitées. Le débit Qd de la pompe de circulation 22 disposée sur la canalisation d'alimentation 9 est réglé à une valeur fixe (500 ml/min., par exemple), tandis que le débit de la pompe de circulation 26 disposée sur la canalisation d'évacuation 10 est ajusté en permanence de façon que le débit mesuré par le second débitmètre 27 soit égal au débit mesuré par le premier débitmètre 21. Le débit de la pompe d'extraction 29 est réglé pour être égal au débit de perte de poids (calculé à partir du poids WL qu'il est prescrit de faire perdre au patient et de la durée de la séance de traitement) augmenté éventuellement du débit d'un liquide perfusé au patient. Le signal délivré par la sonde 24 de mesure d'hémoglobine est utilisé par l'unité de commande 30 pour calculer régulièrement, à partir de la valeur initiale de la concentration du sang en hémoglobine, les variations relatives du volume du sang du patient. Second mode de fonctionnement: Dans le second mode de fonctionnement, l'unité de commande commande en outre la pompe d'extraction 29 et/ou la pompe la pompe de dosage 19 de façon que les variations relatives du volume du sang du patient restent dans un domaine de valeurs admissibles. Conformément à l'invention, l'efficacité du traitement administré au patient au moyen du système qui vient d'être décrit est déterminé en continu au moyen du procédé suivant, dont la mise en oeuvre suppose la définition préalable d'un modèle mathématique traduisant, sous la forme d'une équation ou d'un système d'équations, l'influence d'une caractéristique (Cd) du liquide de dialyse sur l'efficacité du traitement, ce modèle mathématique ayant au moins un coefficient constitué par un paramètre (D, Cbin) significatif de l'efficacité du traitement extracorporel du sang. Dans ce qui suit on prendra l'exemple d'un modèle mathématique des échanges se produisant au travers de la membrane 4 de l'hémodialyseur 1. Ce modèle mathématique, dont au moins un des coefficients est l'un des paramètres significatif de l'efficacité du traitement que l'on cherche à déterminer, établit une relation entre une valeur d'une caractéristique d'un volume élémentaire du liquide de dialyse en amont de l'hémodialyseur 1 et une valeur de la caractéristique d'un volume élémentaire en aval de l'hémodialyseur 1. Ainsi, un modèle mathématique mettant en relation la valeur Cdin de la concentration ionique (ou de la conductivité) d'un échantillon de liquide de dialyse en amont de l'hémodialyseur avec la valeur Cdout de la concentration ionique (ou de la conductivité) d'un échantillon de liquide de dialyse en aval de l'hémodialyseur peut comprendre, par exemple, un ou plusieurs des coefficients suivants: * la dialysance D, * la concentration ionique du sang Cbin, * le délai hydraulique T, qui est égal au temps mis par un échantillon de liquide pour s'écouler entre le point de mesure amont de la conductivité (la deuxième sonde 20 de conductivité, si les valeurs de conductivité utilisées par l'unité de calcul 30 sont les valeurs de consigne, ou la troisième sonde 23 de conductivité, si les valeurs de conductivité utilisées par l'unité de calcul 30 sont des valeurs mesurées) et le point de mesure aval de la conductivité (la quatrième sonde de conductivité 25); le délai hydraulique T dépend essentiellement du débit de liquide de dialyse, du volume des canalisations 9 et 10 entre les sondes de conductivité 20 ou 23 et 25 et de la contenance du compartiment 3 de liquide de dialyse de l'hémodialyseur 1, et À la constante de temps 0 du système; la constante de temps ne dépend que du débit du liquide de dialyse, du débit du sang, de la surface de la membrane 4 et du coefficient de diffusion de la membrane pour le soluté considéré, c'est-à- dire ici le sodium. Une fois défini, le modèle mathématique est mis en mémoire dans une mémoire de l'unité de commande et de calcul 30. Le procédé selon l'invention comprend une première étape par laquelle la conductivité du liquide de dialyse en amont de l'hémodialyseur 1 est soumise, de préférence pendant toute la séance de traitement, à une succession de variations de faible amplitude (c'est-à-dire ne s'écartant pas, ou rarement, de plus de environ 5% de la conductivité moyenne du liquide de dialyse). Cette succession de variations peut être commandée ou incontrôlée. Elle est incontrôlée quand, par exemple, la commande des pompes 16 et 19 n'est pas parfaitement asservie aux mesures effectuées par les sondes de conductivité 17 et 20 et, que le liquide de dialyse produit le générateur 11 n'est pas tout à fait homogène. La succession des variations est commandée quand, par exemple, elle suit une règle de variation prédéterminée, mise en mémoire dans une mémoire de l'unité de contrôle et de calcul 30: la vitesse de la pompe 19 peut, par exemple, soit être modifiée de façon aléatoire, soit être modifiée régulièrement pour que la conductivité du liquide de dialyse augmente puis diminue en continu pendant le même temps d'une même quantité au delà et en deçà de la valeur de prescription. La succession des variations est commandée aussi quand, conformément au deuxième mode de fonctionnement du système d'hémodialyse mentionné plus haut, la concentration en sodium du liquide de dialyse est asservie à une comparaison entre la variation relative mesurée du volume du sang et un domaine de valeurs admissibles. Dans une deuxième étape du procédé, une pluralité de valeurs discrètes (Cdinl...Cdinj...Cdinp) prises par la conductivité du liquide de dialyse en amont de l'hémodialyseur 1, à des instants tl...tj...tn, est mise en mémoire dans l'unité de commande et de calcul 30. Deux instants successifs quelconques tj, tj+l sont séparés par une même période d'échantillonnage Ts. Lorsque les variations de la conductivité sont commandées, ce sont de préférence les valeurs de conductivité correspondant à des signaux de commande qui sont mises en mémoire. En revanche, lorsque les variations de conductivité résultent du mode de production du liquide de dialyse, les valeurs (Cdinl...Cdinj...Cdinp) de conductivité qui sont mises en mémoire sont mesurées au moyen de la troisième sonde de conductivité 23. Dans une troisième étape du procédé, une pluralité de valeurs discrètes (Cdoutl...Cdoutj...Cdoutp) de la conductivité du liquide de dialyse est mesurée en aval de l'hémodialyseur 1, aux instants tl...tj...tn, au moyen de la quatrième sonde de conductivité 25, et est mise en mémoire dans l'unité de commande et de calcul 30. A chaque valeur de la conductivité Cdinj à l'instant instant t = j en aval de l'hémodialyseur correspond une valeur de la conductivité Cdoutj+n en amont de l'hémodialyseur à l'instant t = j+z, le décalage temporel entre ces deux valeurs étant égal au délai hydraulique T (c'est-à-dire z = T/Ts). L'étape suivante du procédé est une étape de calcul. Pour chaque valeur (Cdinj) d'une série de m valeurs de la conductivité en amont du dialyseur, et à partir d'une valeur estimée initiale (D1) du paramètre (par exemple, la dialysance D) dont on cherche à déterminer la valeur réelle à tout moment, l'unité de calcul et de commande 30 calcule, au moyen du modèle mathématique, une valeur (Cd*outj+z) de la conductivité en aval de l'hémodialyseur 1 (dans la suite, le symbole * indique une valeur calculée). Chaque valeur (Cd*outj+z) calculée de la conductivité en aval pour l'instant t = j+z est alors comparée à la valeur (Cdoutj+z) mesurée en aval à l'instant t = j+z. Si le résultat de la comparaison indique que les valeurs calculées (Cd*outj+z) et les valeurs mesurées (Cdoutj+z) sont proches (si leur différence ou leur quotient est, par exemple, inférieur à un seuil prédéterminé), l'unité de calcul et de commande 30 affiche la valeur numérique D1 du paramètre D utilisée dans les calculs comme étantla valeur réelle instantanée du paramètre. Dans le cas contraire, l'unité de calcul 30 réitère les opérations précédentes avec une seconde, puis éventuellement une troisième, une quatrième, etc. valeur numérique D2, D3, D4 du paramètre D, jusqu'à ce que le résultat de la comparaison soit satisfaisant. Quand le modèle mathématique utilisé est du premier ordre, une méthode particulièrement appropriée à la détermination de la dialysance D est la méthode des moindre carrés, dont on rappelle qu'elle consiste à sélectionner la valeur numérique (D1, D2,... Dn) de la dialysance D pour laquelle la somme des carrés des différences entre valeur mesurée et valeur calculée correspondante de la caractéristique en aval de l'hémodialyseur est minimale, soit: Z [Cdoutj+z - Cd*outj+z]2 Conformément à l'invention, le procédé qui vient d'être décrit est continu: - à tout moment, les m valeurs (Cdoutl... Cdoutm) de la conductivité aval mesurées à partir desquelles les calculs sont effectués incluent la dernière ou l'une des dernières valeurs (Cdoutl... Cdoutm) de la conductivité aval mesurées; - le paramètre D dont on cherche à établir la valeur réelle est déterminé chaque fois qu'une nouvelle valeur de la conductivité aval (Cdoutj) est mesurée et mise en mémoire, ou, plus généralement toutes les fois qu'un nombre entier de nouvelles valeurs (Cdoutj) est mémorisé (par exemple toutes les deux ou trois valeurs). Le nombre de valeurs m à partir duquel le paramètre D est déterminé est choisi en fonction de la période d'échantillonnage Ts, de façon que le durée totale d'acquisition de ces m valeurs soit suffisamment courte pour que l'on puisse considérer que la concentration ionique du sang reste constante durant cette durée d'acquisition. A partir de la valeur réelle de la dialysance D, d'une valeur de la conductivité Cdinj fixée ou mesurée en amont de l'hémodialyseur 1, de la valeur correspondante de la conductivité Cdoutj+z mesurée en aval de l'hémodialyseur 1, et du débit Qd du liquide de dialyse, l'unité de calcul et de commande 30 peut calculer la concentration ionique équivalente du sang Cbin en appliquant la formule classique: D = Qd x Cdini - Cdouti+z Cbin- Cdinj L'unité de calcul et de commande 30 peut en outre calculer la clairance K réelle pour l'urée, à partir de la valeur réelle de la dialysance D, et à partir de tables de correspondance, préalablement mises en mémoire, entre la dialysance D pour le sodium et la clairance K pour l'urée. Enfin, à partir de la clairance K réelle, de la durée écoulée du traitement t, et du volume V de répartition de l'urée dans le patient (qui dépend du poids moyen, du sexe et de l'âge), l'unité de calcul et de commande 30 peut aussi calculer la dose de dialyse administrée Kt/V. Exemple 1: Un premier exemple de modèle mathématique, au sens de l'invention, découle de l'équation différentielle suivante qui représente le transfert d'une substance ionisée (sodium) au travers de la membrane d'un hémodialyseur dans lequel sont mis en circulation, de part et d'autre de la membrane, le sang d'un patient et un liquide de dialyse: dCdout(t) = 1 [- Cdout(t) + (1-Dr) x Cdin(t-T) + Dr x Cbin(t)] (I) dt 0 avec Dr = D/Qd, o Qd est le débit de liquide de dialyse et D est la dialysance Dans cette équation: Cdin(t) est la concentration en sodium dans le liquide de dialyse, en amont de l'hémodialyseur - Cdout(t) est la concentration en sodium dans le liquide de dialyse, en aval de l'hémodialyseur - Cbin(t) est la concentration en sodium dans le sang, en amont de l'hémodialyseur - T est le délai hydraulique - 0 est la constante de temps - Dr est la dialysance relative En partant de l'observation que, sur un intervalle de temps de l'ordre de quelques minutes, la concentration ionique du sang Cbin ne varie sensiblement pas, et en ne considérant que des valeurs discrètes prises par la conductivité en amont (Cbinj) et en aval (Cboutj) de l'hémodialyseur à des instants successifs tl...tj,tj+l...tm, l'équation (I) peut être réécrite de la façon suivante: Cdoutj+z+l = a x Cdoutj+z + b x Cdinj + c (II) avec z = T/Ts, Ts étant la période d'échantillonnage de la conductivité du liquide de dialyse, la valeurs Cdoutj+z et Cdinj représentant donc la conductivité d'un même volume de liquide avant et après son passage dans l'hémodialyseur. Dans cet exemple on supposera que le délai hydraulique est connu. Les coefficients a, b, c de l'équation (II) sont liés aux coefficients de l'équation différentielle (I) de la façon suivante: 0 = -Ts (III) In (a) Dr = - b (IV) 1 - e - Ts/0 Cbin = c (V) Dr x (1 - e - Ts/0) Conformément à l'invention, les équations (Il) à (V) constituent un modèle mathématique qui peut être utilisé pour la mise en oeuvre d'un procédé de détermination de la dialysance D et de la concentration Cbin du sodium dans le sang pendant un traitement de dialyse. Une première étape du procédé consiste à faire varier en permanence, autour d'une valeur moyenne, la conductivité du liquide de dialyse. La valeur Cdin prise par la conductivité en amont du dialyseur (valeur mesurée ou valeur de consigne) est mise en mémoire régulièrement et de façon cumulative dans une mémoire de l'unité de calcul 30, qui contient donc en permanence une pluralité de valeurs discrètes de la conductivité (Cdinl...Cdinj...Cdinp) prises en amont de l'hémodialyseur 1 respectivement aux instants tl...tj...tp séparés par la période d'échantillonnage Ts. De même, la valeur Cdout prise par la conductivité en aval du dialyseur (valeur mesurée) est mise en mémoire régulièrement et de façon cumulative dans une mémoire de l'unité de calcul 30, qui contient donc en permanence une pluralité de valeurs discrètes de la conductivité (Cdoutl...Cdoutj... Cdoutp) prises en aval de l'hémodialyseur 1 respectivement aux instants tl...tj...tp séparés par la période d'échantillonnage Ts. Pour déterminer la valeur de Cbin et de D à l'instant tp, l'unité de calcul est programmée pour poser, à partir d'une première série de m valeurs Cdin et d'une seconde série de m valeurs Cdout, une série d'équations: Cd*outj+z+l = [a x Cd*outj+z + b x Cdinj + c] + errj+z dans laquelle errj+z est la différence entre la valeur calculée Cd*outj+z, au moyen de l'équation (II), de la conductivité pour l'instant j+z en aval de l'hémodialyseur et la valeur mesurée Cdoutj+z de la conductivité à l'instant j+z en aval de l'hémodialyseur. Soit, sous forme de matricielle: Z=HxP+E Z =H x P + E o Cd*outl+z Cd*outz CdinO 1 Cd*out2+z Cd*outl+z Cdinl 1 Z........ H.......=....... 1 Cd*outm+z-1 Cd*outm+z-2 Cdinm-2 1 Cd*outm+z Cd*outm+z-1 Cdinm-1 1 errz a errl+z P = b E =. c errm+z-2 errm+z-1 L'unité de calcul est programmée en outre pour mettre en oeuvre la méthode des minima carrés par laquelle il est possible de déterminer la matrice P pour laquelle la différence entre les valeurs calculées Cd*out et mesurées Cdout est la moindre, soit: P = (H' x H)-1 x H x Z o H est la matrice transposé de H. Lorsque P est connue, c'est-àdire les coefficients a, b, c, l'unité de calcul 30 calcule et affiche Cbin et D à partir des équations (III) à (V). Le calcul de la variance V de la différence err = Cd*out - Cdout, selon la formule: V = (Z - H x p)- x (Z - H x P) m - 3 fournit une indication sur la précision de la valeur de la dialysance D et de la concentration ionique du sang Cbin déterminées au moyen du procédé selon l'invention. Conformément à l'invention, chaque fois qu'un nouveau couple de valeurs Cdinj, Cdoutj+z est mis en mémoire, l'unité de calcul 30 détermine une nouvelle valeur de la dialysance D et une nouvelle valeur de la concentration ionique du sang Cbin à partir des deux séries les plus récentes des m valeurs prises par la conductivité du liquide de dialyse en amont et en aval du dialyseur. Exemple 2: Dans cet exemple, le modèle mathématique est le même que précédemment, mais le délai hydraulique T n'est pas connu. Le procédé selon l'invention comprend alors une étape préliminaire de détermination du délai hydraulique qui consiste à exécuter de façon itérative les calculs qui viennent d'être décrits en utilisant à chaque fois une valeur numérique différente du délai hydraulique T. La valeur du délai hydraulique qui est retenue à l'issue de cette étape préliminaire est celle pour laquelle le variance V de la différence err = Cd*out - Cdout est la moindre. Cette étape de détermination du délai hydraulique n'a naturellement pas besoin d'être réitérée chaque fois qu'un nouveau couple de valeurs de conductivité Cdinj, Cdoutj+z est mis en mémoire. Toutefois, chaque fois que le débit de liquide de dialyse est modifié, o si un nouvel hémodialyseur est utilisé en cours de séance, le délai hydraulique doit être calculé à nouveau. Exemple 3: s L'unité de commande 30 impose une variation périodique (par exemple sinusoidale) à la conductivité du liquide de dialyse préparé par le générateur de liquide de dialyse 11. Conformément à l'invention, la valeur Cdin prise par la conductivité en amont du dialyseur (valeur mesurée ou valeur de consigne) est mise en mémoire régulièrement et de façon cumulative dans une mémoire de l'unité de calcul 30, qui contient donc en permanence une pluralité de valeurs discrètes de la conductivité (Cdinl...Cdinj...Cdinp) prises en amont de l'hémodialyseur 1 respectivement aux instants tl...tj...tp séparés par la période d'échantillonnage Ts. De même, la valeur Cdout prise par la conductivité en aval du dialyseur (valeur mesurée) est mise en mémoire régulièrement et de façon cumulative dans une mémoire de l'unité de calcul 30, qui contient donc en permanence une pluralité de valeurs discrètes de la conductivité (Cdoutl...Cdoutj... Cdoutp) prises en aval de l'hémodialyseur 1 respectivement aux instants tl...tj...tp séparés par la période d'échantillonnage Ts. A partir d'une première série de m valeurs de la conductivité en amont de l'hémodialyseur, l'unité de calcul 30 est programmée pour déterminer l'amplitude ICdinI de la variation de la conductivité en amont de l'hémodialyseur. De même, à partir d'une seconde série de m valeurs de la conductivité en aval de l'hémodialyseur, l'unité de calcul 30 est programmée pour déterminer l'amplitude ICdoutl de la variation de la conductivité en aval de l'hémodialyseur. Pourvu que la période de la variation périodique imposée à la conductivité soit choisie suffisamment grande par rapport à la constante de temps 0 du système, la dialysance relative Dr peut être calculée simplement au moyen de la formule suivante: Dr = D = 1 -ICdoutl Qd jCdinj Pour calculer la concentration ionique du sang Cbin, l'unité de calcul 30 détermine préalablement, à partir des m dernières valeurs de conductivité enregistrée, la conductivité moyenne CdinM en amont de l'hémodialyseur et la conductivité moyenne CdoutM en aval de l'hémodialyseur, puis elle applique la formule suivante: Cbin = 1 x CdoutM - (1 - Dr) x CdinM Dr Dr Un intérêt de ce deuxième mode de réalisation de l'invention est qu'il n'exige à aucun moment de connaître le délai hydraulique T. L'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits et elle est susceptible de variantes. REVENDICATIONS 1 - Procédé de détermination continue d'un paramètre (D, Cbin, K, Kt/v) significatif de l'efficacité d'un traitement extracorporel du sang consistant à faire circuler de part et d'autre de la membrane semiperméable (4) d'un échangeur (1) à membrane le sang d'un patient et un liquide de traitement, ce procédé comportant les étapes de: * faire circuler dans l'échangeur (1) un liquide de traitement ayant une caractéristique (Cd) liée à l'efficacité du traitement; À provoquer une succession de variations de la caractéristique (Cd) en amont de l'échangeur (1); * mettre en mémoire en continu une pluralité de valeurs (Cdinl...Cdinj...Cdinp) de la caractéristique (Cd) en amont de l'échangeur (1); * mesurer et mettre en mémoire en continu une pluralité de valeurs (Cdoutl...Cdoutj...Cdoutp) prises par la caractéristique (Cd) en aval de l'échangeur (1) en réponse aux variations de la caractéristique (Cd) provoquées en amont de l'échangeur (1); * calculer, chaque fois qu'un nombre déterminé de nouvelles valeurs (Cdoutj) de la caractéristique (Cd) en aval de l'échangeur (1) a été mémorisé, un paramètre (D, Cbin, K, Kt/v) significatif de l'efficacité du traitement extracorporel du sang, à partir d'une première série de valeurs (Cdinj) de la caractéristique (Cd) en amont de l'échangeur (1), d'une deuxième série de valeurs (Cdoutj) de la caractéristique (Cd) en aval de l'échangeur (1), et au moyen d'un modèle mathématique de l'influence de la caractéristique (Cd) sur l'efficacité du traitement, le modèle mathématique ayant au moins un coefficient constitué par un paramètre (D, Cbin) significatif de l'efficacité du traitement extracorporel du sang. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'étape de calcul consiste à calculer le paramètre (D, Cbin, K, Kt/v) significatif de l'efficacité du traitement extracorporel du sang chaque fois qu'une nouvelle valeur (Cdoutj) de la caractéristique (Cd) en aval de l'échangeur (1) à été mémorisée. 3 - Procédé selon une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la deuxième série de valeurs (Cdoutj) de la caractéristique (Cd) en aval de l'échangeur (1) comprend la dernière valeur mise en mémoire. 4 - Procédé selon une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la deuxième série de valeurs (Cdoutj) de la caractéristique (Cd) en aval de l'échangeur (1) comprend un nombre déterminé de valeurs successives. 5 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comporte en outre l'étape d'établir une correspondance entre chaque valeur (Cdoutj+z) de la deuxième série de valeurs et une valeur (Cdinj) de la première série de valeur, la valeur (Cdoutj+z) de la deuxième série de valeurs étant décalée dans le temps par rapport à la valeur (Cdinj) correspondante de la première série de valeurs d'un délai hydraulique (T) égal au temps mis par un échantillon de liquide pour s'écouler dans un circuit (9, 10) de liquide de traitement connecté à l'échangeur (1), entre un point situé en amont de l'échangeur (1) et un point situé en aval de l'échangeur (1). 6 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il comporte en outre l'étape de déterminer la valeur du délai hydraulique (T). 7 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le délai hydraulique (T) est l'un des coefficients du modèle mathématique et en ce que l'étape de déterminer la valeur du délai hydraulique (T) comprend les étapes de: - calculer au moyen du modèle mathématique, pour chaque valeur (Cdinj) de la première série de valeurs, une valeur (Cd*outj+z) correspondante de la caractéristique (Cd) en aval de l'échangeur (1); et déterminer la valeur optimale du délai hydraulique (T) pour laquelle la correspondance entre les valeurs calculées (Cd*outj+z) de la caractéristique (Cd) en aval de l'échangeur (1) et les valeurs mesurées (Cdoutj+z) correspondantes de la caractéristique (Cd) en aval de l'échangeur (1) est la plus exacte. 8 - Procédé selon une des revendications 5 à 7, caractérisé en ce que l'étape de calculer un paramètre (D, Cbin) significatif de l'efficacité du traitement extracorporel du sang comprend les étapes de: calculer au moyen du modèle mathématique, pour chaque valeur (Cdinj) de la première série de valeurs, une valeur (Cd*outj+z) correspondante de la caractéristique (Cd) en aval de l'échangeur (1); et - déterminer la valeur optimale du paramètre (D, Cbin) pour laquelle la correspondance entre les valeurs calculées (Cd*outj+z) de la caractéristique (Cd) en aval de l'échangeur (1) et les valeurs mesurées (Cdoutj+z) correspondantes de la caractéristique (Cd) en aval de l'échangeur (1) est la plus exacte. 9 Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le modèle mathématique est linéaire et en ce que l'étape de déterminer la valeur optimale du paramètre (D, Cbin) consiste à déterminer la valeur du paramètre (D, Cbin) pour laquelle la somme des carrés des différences entre valeurs mesurées (Cdoutj+z) et valeurs calculées (Cd*outj+z) correspondantes de la caractéristique (Cd) en aval de l'échangeur est la moindre. - Procédé selon une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'étape de faire varier la caractéristique (Cd) en amont de l'échangeur (1) comprend l'étape de régler la caractéristique (Cd) en fonction de l'évolution d'un paramètre d'un dispositif destiné à la mise en oeuvre du traitement et/ou d'un paramètre du patient, de façon que ce paramètre reste contenu à l'intérieur d'une fourchette de valeurs admissibles. 11 - Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le paramètre du patient est la variation relative du volume du sang du patient. 12 - Procédé selon une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'étape de faire varier la caractéristique (Cd) en amont de l'échangeur (1) comprend l'étape de mettre en mémoire préalablement au traitement une règle de variation de la caractéristique en amont de l'échangeur. 13 - Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que la règle de variation prévoit l'alternance régulière d'une augmentation et d'une diminution de la caractéristique (Cd), d'une quantité déterminée. 14 - Procédé selon une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il comporte en outre l'étape de préparer le liquide de traitement et en ce que l'étape de faire varier la caractéristique (Cd) en amont de l'échangeur (1) est inhérente aux perturbations liées à la préparation du liquide de traitement. - Procédé selon une des revendications 1 à 14, caractérisé en ce qu'il comporte en outre l'étape de mesurer les valeurs (Cdinj) de la caractéristique (Cd) en amont de l'échangeur (1). 16 - Procédé selon une des revendications 1 à 15, caractérisé en ce que la caractéristique du liquide de traitement liée à l'efficacité du traitement est une caractéristique (Cd) du liquide de traitement liée aux échanges au travers de la membrane de l'échangeur (1) et en ce que le modèle mathématique de l'influence de la caractéristique (Cd) sur l'efficacité du traitement est un modèle mathématique des échanges au travers de la membrane de l'échangeur (1). 17 - Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que la caractéristique (Cd) du liquide de traitement est liée aux échanges d'ions, de solutés ou aux échanges thermiques au travers de la membrane de l'échangeur (1). 18 - Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que le paramètre significatif de l'efficacité d'un traitement extracorporel du sang est la dialysance (D) et en ce que le modèle mathématique est défini par les équations suivantes: Cdoutj+z+l = a x Cdoutj+z + b x Cdinj + c 0 = -Ts ln(a) Dr = 1- b i - e - Ts/0 Cbin = c Dr x (1 - e - Ts/0) dans lesquelles: - Cdinj est la concentration en sodium dans le liquide de traitement, en amont de l'échangeur (1); - Cdoutj est la concentration en sodium dans le liquide de traitement, en aval de l'échangeur (1); - Ts est la période d'échantillonnage; - 0 est la constante de temps; - Dr = D/Qd est la dialysance relative, Qd étant le débit de liquide de traitement et D étant la dialysance. 19 - Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que la variation imposée à la caractéristique (Cd) du liquide de traitement est périodique, et en ce qu'il consiste à calculer l'amplitude CdinI de la variation de la conductivité en amont de l'échangeur (1) à partir de la première série de valeurs (Cdinj) et l'amplitude ICdoutl de la variation de la conductivité en aval de l'échangeur (1) à partir de la deuxième série de valeurs (Cdoutj). - Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que le paramètre significatif de l'efficacité d'un traitement extracorporel du sang est la dialysance (D) et en ce que le modèle mathématique est défini par l'équation suivante: Dr = D = 1 - ICdoutl Qd ICdinI dans laquelle Qd est le débit du liquide de traitement. 21 - Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'il consiste en outre à calculer la conductivité moyenne CdinM en amont de l'échangeur (1) à partir de la première série de valeurs (Cdinj) et la conductivité moyenne CdoutM en aval de l'échangeur (1) à partir de la deuxième série de valeurs (Cdoutj). 22 - Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que le paramètre significatif de l'efficacité d'un traitement extracorporel du sang est la concentration ionique Cbin du sang en amont de l'échangeur (1) et en ce que le modèle mathématique est défini par l'équation suivante: Cbin= 1 x CdoutM - (1 - Dr) x CdinM Dr Dr