FR 2807322 A1 20011012 FR 0004575 A 20000410 L'invention se rapporte à une association comprenant de l'acide ascorbique et au moins un composé choisi parmi: un ester d'ose de l'acide ascorbique et un sel métallique d'acide ascorbique phosphorylé, ainsi qu'à son utilisation pour augmenter la synthèse des céramides épidermiques. Elle concerne également une composition comprenant cette association dans un milieu physiologiquement acceptable, ainsi que ses utilisations. La peau humaine est constituée de deux compartiments à savoir un compartiment profond, le derme, et un compartiment superficiel, l'épiderme. Le derme fournit à l'épiderme un support solide. C'est également son élément nourricier. Il est principalement constitué de fibroblastes et d'une matrice extracellulaire composée elle- même principalement de collagène, d'élastine et d'une substance, dite substance fondamentale, composants synthétisés par le fibroblaste. On y trouve aussi des leucocytes, des mastocytes ou encore des macrophages tissulaires. Il contient également des vaisseaux sanguins et des fibres nerveuses. L'épiderme est en contact avec l'environnement extérieur. Son rôle consiste à protéger l'organisme de la déshydratation et des agressions extérieures, qu'elles soient chimiques, mécaniques, physiques ou infectieuses. L'épiderme humain naturel est composé principalement de trois types de cellules qui sont les kératinocytes, très majoritaires, les mélanocytes et les cellules de Langerhans. Chacun de ces types cellulaires contribue par ses fonctions propres au rôle essentiel joué dans l'organisme par la peau. Les cellules constituant l'épiderme sont délimitées par un domaine lipidique. Au cours de la différenciation, les phospholipides dont le rôle consiste à élaborer la structure fluide des membranes cellulaires des couches vivantes de l'épiderme, sont peu à peu remplacés par un mélange composé en majeure partie d'acides gras, de cholestérol et de sphingolipides. Ces lipides sont organisés en structures lamellaires spécifiques dont l'intégrité dépend non seulement de la qualité des fractions présentes mais aussi de leur proportion respective. Cette structure lamellaire des lipides du domaine lipidique de l'épiderme est responsable de la fluidité donc de la souplesse de la peau. Les lipides sont également responsables des propriétés "barrière" de l'épiderme particulièrement du stratum corneurnm. Les lipides épidermiques sont synthétisés principalement dans l'épiderme vivant. Ils sont principalement constitués de phospholipides, de sphingolipides, de cholestérol, d'acides gras libres, de triglycérides, d'esters du cholestérol et d'alcanes. Les phospholipides sont essentiels pour la constitution des membranes cellulaires. Ils jouent un rôle important dans la médiation des signaux extracellulaires et la formation de chaînes aliphatiques libres utilisées pour la production d'énergie. Ils constituent un réservoir d'acides gras libres nécessaires à la constitution des sphingolipides. Les sphingolipides (ou céramides) sont essentiels pour le maintien de la structure multilamellaire des lipides intercornéocytaires. Ils sont également essentiels pour les échanges en eau et la fonction "barrière" de l'épiderme. Le cholestérol joue un rôle primordial dans l'hydratation cutanée et dans la fonction "barrière" de l'épiderme. Les acides gras libres jouent un rôle majeur dans le maintien de la structure lamellaire des lipides du stratum comeum, mais également dans la constitution des membranes cellulaires o ils sont responsables de la fluidité membranaire mais également de processus physiologiques tels que le fonctionnement de récepteurs ou l'activité enzymatique. On comprend alors le rôle essentiel que jouent les lipides de la peau et l'importance que revêt leur intégrité. 3 2807322 Or, dans certaines situations, qu'il s'agisse de pathologies spécifiques (dermite atopique), de vieillissement cutané, de vieillissement actinique, de peau sèche ou encore de fonction barrière altérée par des agressions répétées, physiques ou chimiques, l'épiderme humain présente des modifications de sa composition et/ou de sa synthèse lipidique. Afin d'améliorer le contenu en lipides de l'épiderme et par conséquent d'agir sur la souplesse de la peau, deux voies d'action sont envisageables. La première est l'apport exogène de composés lipidiques par voie topique. La deuxième consiste à stimuler la synthèse des lipides endogènes. Il a ainsi été démontré qu'il était possible d'améliorer le profil lipidique des épidermes reconstruits en ajoutant de l'acide ascorbique (vitamine C) dans le milieu de culture (J. Invest. Dermatol. 109:348-355, 1997). Toutefois, en raison de sa structure chimique (d'alpha-cétolactone), l'acide ascorbique est très sensible à certains paramètres de l'environnement comme la lumière, la chaleur et les milieux aqueux, en particulier les milieux alcalins et/ou aérobies. En raison de ces problèmes de stabilité, il est nécessaire d'utiliser de fortes concentrations d'acide ascorbique pour observer l'effet sur la peau d'une composition le contenant. La Demanderesse a maintenant découvert, de manière surprenante, que l'association d'au moins un dérivé donné d'acide ascorbique à l'acide ascorbique lui-même entraînait une synergie d'action sur la lipogénèse de l'épiderme et précisément sur la synthèse des céramides épidermiques. Cette synergie permet l'utilisation d'une moindre quantitié d'acide ascorbique, au profit de dérivés plus stables et donc plus faciles à formuler dans des compositions cosmétiques ou dermatologiques. L'invention a donc pour objet une association comprenant de l'acide ascorbique et au moins un composé choisi parmi: un ester d'ose de l'acide ascorbique et un sel métallique d'acide ascorbique phosphorylé. Les esters d'ose de l'acide ascorbique utilisables dans l'invention sont notamment les dérivés glycosylé, mannosylé, fructosylé, fucosylé, galactosylé Nacétylglucosaminé, N- acétylmuramique de l'acide ascorbique et leurs mélanges et plus spécialement l'ascorbyl-2 glucoside ou 2-O-ct-D glucopyranosyl de l'acide L-ascorbique ou encore le 6-O-[-D 4 2807322 galactopyranosyl de l'acide L-ascorbique. Ces derniers composés ainsi que leurs procédés de préparation, sont en particulier décrits dans les documents EP-A-487404, EP-A-425066 et J05213736. De son côté, le sel métallique d'acide ascorbique phosphorylé est choisi parmi les ascorbyl phosphates de métal alcalin, les ascorbyl phosphates de métal alcalino-terreux et les ascorbyl phosphates de métal de transition. On utilise avantageusement l'ascorbyl phosphate de magnesium. Selon une forme de réalisation préférée, l'association selon l'invention comprend de l'acide ascorbique, un ester d'ose de l'acide ascorbique et un sel métallique d'acide ascorbique phosphorylé. L'invention concerne également l'utilisation de l'association ci-dessus pour fabriquer une composition destinée à augmenter la synthèse des céramides épidermiques. Par "céramides épidermiques", on entend, selon la présente description, aussi bien les céramides de type I à VII, en particulier les céramides de type IV à VII, que les acylglucosylcéramrnides. L'invention concerne aussi une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, une association telle que définie précédemment. Compte tenu des propriétés de l'association précitée sur la lipogénèse, cette composition est avantageusement utilisée pour fabriquer une préparation destinée à améliorer la fonction barrière de la peau. Une telle préparation peut être destinée au traitement de certaines pathologies impliquant une perturbation de la fonction barrière, telles que la dermite atopique ou séborrhéique. Elle peut en variante être utilisée à des fins cosmétiques, en particulier pour améliorer la souplesse de la peau et/ou l'aspect de surface de la peau et/ou lutter contre ou prévenir le vieillissement de la peau. 2807322 L'amélioration de la fonction barrière conduisant à une meilleure rétention d'eau dans la peau, la composition selon l'invention peut également être utilisée dans un procédé cosmétique d'hydratation de la peau, comprenant l'application sur la peau de cette composition. Dans toutes les applications ci-dessus, la composition selon l'invention renferme de préférence de 0,0001 à 15% en poids, et plus préférentiellement de 0,5 à 5% en poids, d'acide ascorbique, par rapport au poids total de la composition; de 0,001 à 10% en poids, et plus préférentiellement de 0,01 à 0,5% en poids, d'ester d'ose de l'acide ascorbique, par rapport au poids total de la composition; et de 0,001 à 10% en poids, plus préférentiellement de 0,01 à 0,5% en poids, de sel métallique d'acide ascorbique phosphorylé, par rapport au poids total de la composition. La composition de l'invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique, notamment sous forme d'une solution aqueuse, hydroalcoolique ou huileuse, d'une émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple, d'un gel aqueux ou huileux, d'un produit anhydre liquide, pâteux ou solide, d'une dispersion d'huile dans une phase aqueuse à l'aide de sphérules, ces sphérules pouvant être des nanoparticules polymériques telles que les nanosphères et les nanocapsules ou, mieux, des vésicules lipidiques de type ionique et/ou non-ionique. Cette composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une mousse. Elle peut éventuellement être appliquée sur la peau sous forme d'aérosol. Elle peut également se présenter sous forme solide, en particulier sous forme de stick pour les lèvres lorsqu'elle est par exemple destinée à traiter les fissures labiales. Elle peut être utilisée comme produit de soin du visage ou du corps et/ou comme produit de maquillage pour la peau. De façon connue, la composition de l'invention peut contenir également les adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les actifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les pigments, les absorbeurs d'odeur et les matières 6 2807322 colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans le domaine considéré, et par exemple de 0,01 à 20% du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse, dans les vésicules lipidiques et/ou dans les nanoparticules. En tout état de cause, ces adjuvants, ainsi que leurs proportions, seront choisis de manière à ne pas nuire aux propriétés recherchées de l'association d'actifs selon l'invention. Lorsque la composition de l'invention est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 à 80 % en poids, et de préférence de 5 à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les émulsionnants et les coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine considéré. L'émulsionnant et le coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à % en poids par rapport au poids total de la composition. Comme huiles utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles d'origine végétale (huile d'avocat, huile de soja), les huiles d'origine animale (lanoline), les huiles de synthèse (perhydrosqualène), les huiles siliconées (cyclométhicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers). On peut aussi utiliser comme matières grasses des alcools gras (alcool cétylique), des acides gras, des cires (cire de camrnauba, ozokérite). Comme émulsionnants et coémulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple les esters d'acide gras et de polyéthylène glycol tels que le stéarate de PEG-20, et les esters d'acide gras et de glycérine tels que le stéarate de glycéryle. Comme gélifiants hydrophiles, on peut citer en particulier les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras, la silice hydrophobe et les polyéthylènes. 7 2807322 Comme actifs, on peut utiliser notamment les agents kératolytiques et/ou desquamants, les agents dépigmentants, les filtres UV, les agents antiradicaux libres et leurs mélanges. En cas d'incompatibilité, certains au moins des actifs peuvent être incorporés dans des sphérules, notamment des vésicules ioniques ou non-ioniques et/ou des nanoparticules (nanocapsules et/ou nanosphères), de manière à ce que les actifs incompatibles entre eux soient isolés les uns des autres dans la composition. Selon une autre forme d'exécution de l'invention, la composition précitée peut être utilisée améliorer le contenu en lipides et/ou la fonction barrière d'un épiderme reconstruit. L'addition conjointe d'acide ascorbique et de l'un au moins de ses dérivés dans le milieu de culture des épidermes reconstruits permet ainsi de rapprocher ces épidermes de la structure de la peau humaine normale et, par là même, de rendre les tests in vitro (notamment les études de pénétration) réalisés sur ces épidermes plus prédictifs des phénomènes qui seront observés in vivo. Dans ce cas, la composition selon l'invention renferme de préférence de 0, 0000001 à 0,1% en poids, et plus préférentiellement de 0,0005 à 0,05% en poids, d'acide ascorbique, par rapport au poids total de la composition; de 0,0000001 à 0,01% en poids, et plus préférentiellement de 0,000005 à 0, 005% en poids, d'ester d'ose de l'acide ascorbique, par rapport au poids total de la composition; et de 0,0000001 à 0,01% en poids, plus préférentiellement de 0,000005 à 0,005% en poids, de sel métallique d'acide ascorbique phosphorylé, par rapport au poids total de la composition. L'invention sera mieux comprise, et ses avantages ressortiront mieux, à la lumière des exemples suivants, qui sont donnés à titre illustratif, et sans limitation. Exemple 1: Mise en évidence de la synergie d'action du mélange des vitamines C, CP et CG sur la synthèse des céramides épidermiques L'acide ascorbique et ses dérivés sont testés sur un équivalent de peau vendu par la société EPISKIN (LYON, France), après culture de celui-ci pendant 7 jours. Les milieux de culture et d'essais sont ceux inclus dans le kit vendu par le fournisseur. Chaque composé a été testé individuellement à 15 jtg/ml et, en association, à 5 [tg/ml (en équivalent vitamine C), dans le milieu de culture. Les épidermes reconstruits sont traités durant 24 heures. Le témoin est constitué par un équivalent d'épiderme identique subissant une application topique de milieu de culture sans composé à tester. L'épiderme reconstruit est incubé pendant une nuit avec de l'acétate 14C (2 iCi/ml) avant application topique de la vitamine C et de ses dérivés, pour suivre la synthèse des lipides. A la fin de l'incubation, on détache l'équivalent d'épiderme de son support collagénique. La préparation des lipides de l'équivalent d'épiderme et leur analyse par HPTLC ou chromatographie sur couche mince haute performance, sont réalisées selon la technique et avec les tampons décrits par M. Ponec (1991, Adv. Lipid Res. 24:83-117). En fin de migration, l'analyse densitométrique de l'autoradiographie est réalisée à l'aide d'un densitomètre de marque FUJI, modèle 1800. Le tableau 1 ci-dessous rassemble les résultats obtenus, pour les trois dérivés de vitamine C testés chacun à 15 ptg/ml, en pourcentage d'augmentation des céramides par rapport au témoin non traité. TABLEAU 1 Composé testé % d'augmentation des céramides dans l'équivalent d'épiderme Vitamine C 54 % Vitamine CP 99 % Vitamine CG 69 % La valeur (cumulée) théorique du mélange des trois dérivés de vitamine C à 5 p.g/ml est donc de: (54 + 99 + 69) /3 = 74. 9 2807322 Or, la valeur réellement obtenue pour le mélange des trois dérivés de vitamine C, testés à 5 gg/ml chacun, est de 114. Cet exemple démontre donc clairement qu'après seulement 24h de traitement, l'association des différents types de vitamines C entraîne une synergie d'action sur la synthèse des céramides épidermiques. Exemple 2: Mise en évidence de la synergie d'action du mélange des vitamines C et CP sur la synthèse des céramides épidermiques. On utilise le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1, excepté que l'essai est effectué sur 48 heures au lieu de 24 heures. En outre, seules la vitamine C et la vitamine CP sont testées, le mélange des deux étant réalisé en utilisant 7,5 gg/ml de chaque vitamine. Le tableau 2 ci-dessous rassemble les résultats obtenus, pour les deux dérivés de vitamine C testés chacun à 15 tg/ml, en pourcentage d'augmentation des céramides par rapport au témoin non traité. TABLEAU 2 Composé testé % d'augmentation des céramides dans l'équivalent d'épiderme Vitamine C 126 % Vitamine CP 148 % La valeur (cumulée) théorique du mélange des deux dérivés de vitamine C à 7,5 gtg/ml est donc de: (126 + 148) /2 =137. Or, la valeur réellement obtenue pour le mélange des deux dérivés de vitamine C, testés à 7,5 pgg/ml chacun, est de 170. 2807322 Cet exemple démontre donc clairement une action synergique de l'association vitamine C et vitamine CP sur la synthèse des céramides épidermiques, après 48h de traitement seulement. Exemple 3: Composition cosmétique On a préparé la composition suivante de façon classique: Octyldodécanol 0,2 % Cyclométhicone 5 % Diméthicone copolyol 5 % Acétate de tocophéryle 1 % Filtre UV 1 % Acide ascorbique 0,01 % Ascorbyl phosphate de magnésium 0,1 % Glucoside d'ascorbyle 0,1 % Glycérine 3 % EDTA disodique 0,1 % Ajusteurs de pH 2,6 % Conservateurs 0,4 % Gélifiants 1,2 % Eau qsp. 100 % On obtient un fluide qui peut être appliqué matin et/ou soir sur le visage pour améliorer la souplesse de la peau et lisser les rides et ridules. -Il 112807322 REVENDICATIONS 1. Association comprenant de l'acide ascorbique et au moins un composé choisi parmi: un ester d'ose de l'acide ascorbique et un sel métallique d'acide ascorbique phosphorylé. 2. Association selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend de l'acide ascorbique, un ester d'ose de l'acide ascorbique et un sel métallique d'acide ascorbique phosphorylé. 3. Association selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que ledit ester d'ose est choisi parmi: les dérivés glycosylé, mannosylé, fructosylé, fucosylé, galactosylé, N- acétylglucosaminé, N-acétylmuramique de l'acide ascorbique et leurs mélanges. 4. Association selon la revendication 3, caractérisée en ce que ledit ester d'ose est choisi parmi le 2-O-cx-D glucopyranosyl de l'acide Lascorbique et le 6-O-3-D galactopyranosyl de l'acide L-ascorbique. 5. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que ledit sel métallique d'acide ascorbique phosphorylé est choisi parmi les ascorbyl phosphates de métal alcalin, les ascorbyl phosphates de métal alcalino-terreux et les ascorbyl phosphates de métal de transition. 6. Association selon la revendication 5, caractérisée en ce que ledit sel métallique d'acide ascorbique phosphorylé est l'ascorbyl phosphate de magnésium. 7. Utilisation de l'association selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour fabriquer une composition destinée à augmenter la synthèse des céramides épidermiques. 8. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que les céramides sont choisis parmi les céramnuides de type IV à VII. -12 2807322 9. Composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, une association selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle renferme de 0,5 à 5% en poids d'acide ascorbique, par rapport au poids total de la composition. 11. Composition selon la revendication 9 ou 10, caractérisée en ce qu'elle renferme de 0,01 à 0,5% en poids d'ester d'ose de l'acide ascorbique, par rapport au poids total de la composition. 12. Composition selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisée en ce qu'elle renferme de 0,01 à 0,5% en poids de sel métallique d'acide ascorbique phosphorylé, par rapport au poids total de la composition. 13. Utilisation de la composition selon l'une quelconque des revendications 9 à 12 pour fabriquer une préparation destinée à améliorer la fonction barrière de la peau. 14. Utilisation selon la revendication 13, caractérisée en ce que ladite préparation est destinée au traitement de la dermite atopique ou séborrhéique. 15. Utilisation de la composition selon l'une quelconque des revendications 9 à 12 pour améliorer la souplesse de la peau et/ou l'aspect de surface de la peau et/ou lutter contre ou prévenir le vieillissement de la peau. 16. Procédé cosmétique d'hydratation de la peau, comprenant l'application sur la peau d'une composition selon l'une quelconque des revendications 9 à 12. 17. Utilisation de la composition selon l'une quelconque des revendications 9 à 12 pour améliorer in vitro le contenu en lipides et/ou la fonction barrière d'un épiderme reconstruit. 13 2807322 18. Utilisation selon la revendication 17, caractérisée en ce que la composition renferme de 0,0005 à 0,05% en poids d'acide ascorbique, par rapport au poids total de la composition. 19. Utilisation selon la revendication 17 ou 18, caractérisée en ce que la composition renferme de 0,000005 à 0,005% en poids d'ester d'ose de l'acide ascorbique, par rapport au poids total de la composition. 20. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 17 à 19, caractérisée en ce que la composition renferme de 0,000005 à 0,005% en poids de sel métallique d'acide ascorbique phosphorylé, par rapport au poids total de la composition.