FR 2784895 A1 20000428 FR 9813466 A 19981023 i COMPRIME A CROQUER A GOUT MASQUE ET LIBERATION IMMEDIATE DU PRINCIPE ACTIF ET PROCEDE DE FABRICATION L'invention se rapporte à un comprimé à croquer à goût masqué et à libération immédiate du principe actif. Elle concerne également le procédé de fabrication dudit comprimé. Certains principes actifs ne peuvent être incorporés dans des formes galéniques du type comprimés à croquer du fait de leur amertume élevée ou de leur mauvais goût. C'est le cas par exemple, mais de façon non limitative de l'ibuprofene, de l'acide acétylsalicylique, du paracétamol. Pour réduire l'amertume de ces principes actifs, on a proposé, notamment dans le document EP-A-459 695 des comprimés à croquer constitués de granules de principe actif enrobés d'acétate de cellulose et/ou de butyrate acétate de cellulose en mélange avec de l'hydroxypropyl cellulose dans un solvant organique. On a également proposé dans le document US-A-4 851 221 des comprimés à croquer d'acétaminophène préparés à partir de granulés enrobés de polyvinyle pyrolidone (PVP) toujours solubilisé dans un solvant organique tel que l'acétone et/ou le méthanol. Dans les deux cas, les grains ainsi obtenus sont ensuite compressés avec un mélange d'excipients usuels pour la fabrication de comprimés à croquer, tels que agent diluant, agent liant, agent désintégrant, agent lubrifiant, agent édulcorant et éventuellement agent colorant. Toutefois, les comprimés à croquer décrits dans ces documents présentent un certain nombre d'inconvénients. On note tout d'abord le nombre important de constituants nécessaires à la réalisation de l'enrobage des grains de principe actif et notamment la présence indispensable d'un solvant organique. Or, les contraintes réglementaires obligent à recouvrer les solvants organiques dans le but de protéger l'environnement,35 nécessitant des investissements onéreux. De même, les autorités réglementaires exigent de plus en plus l'absence de solvants organiques dans les préparations 1-- T-n T '- 2 pharmaceutiques et à tout le moins le dosage de leurs traces. Or, ces dosages demandent du matériel sophistiqué et onéreux en raison des quantités infinitésimales de solvant à rechercher. On souligne également la proportion importante d'enrobage qui est de l'ordre de 12 % en poids du poids de principe actif, ce qui augmente le coût de la préparation. Enfin et surtout, les comprimés obtenus peuvent présenter un profil de libération prolongée de principe actif incompatible donc pour des principes actifs dont on souhaite une libération immédiate. On a proposé dans le document WO 94/12180 des comprimés à croquer de cimétidine constitués de granules enrobés d'au moins 20% en poids par rapport à la cimétidine d'une huile végétale partiellement hydrogénée, par exemple du type huile de coton. Les granulé enrobés sont ensuite compresses avec un mélange d'excipients appropriés tels que agent diluant (lactose, xylitol..), agent désintégrant du type polyvinyl pyrrolidone réticulée ou carboxyméthyl cellulose réticulée.... Toutefois, de même que précédemment, les quantités d'enrobage sont importantes augmentant ainsi le coût de production. Par ailleurs, en utilisant des huiles naturelles, les résultats obtenus d'un lot à l'autre ne sont pas toujours reproductibles. Enfin, l'huile partiellement hydrogénée constituant l'enrobage présentant un caractère hydrophobe, elle ne peut adhérer convenablement sur le25 principe actif lorsque celui-ci présente un caractère hydrophile, de sorte que d'une part, le masquage du goût n'est pas satisfaisant et d'autre part, la libération du principe actif est irrégulière. L'invention vise donc à résoudre simultanément cinq problèmes, respectivement: À du point de vue de la composition même du principe actif enrobé: - réduire le nombre de constituants; - réduire la proportion de l'enrobage et partant réduire le coût de production T -- T T- r - * du point de vue de la libération du principe actif: - obtenir une libération immédiate de principe actif, c'est-à-dire une libération d'au moins 80 % du principe actif en moins de 30 minutes (correspondant à la norme USP XXIII); * du point de vue des qualités organoleptiques; masquer le goût amer du principe actif; - améliorer le caractère croquant du comprimé final. Pour résoudre l'ensemble de ces problèmes, l'invention propose un comprimé à croquer à goût masqué et à libération immédiate du principe actif. Ce comprimé se caractérise en ce qu'il est constitué d'un mélange comprenant: * d'une part, des grains individualisés de principe actif enrobés d'un agent lipidique constitué d'esters partiels de polyol avec au moins un acide gras saturé choisi dans le groupe comprenant les acides gras présentant de 8 à 22 atomes de carbone; * et d'autre part, au moins un agent liant-désintégrant. Dans la suite de la description et dans les revendications, par l'expression " ester partiel de polyol avec au moins un acide gras ", on désigne des produits de la réaction d'estérification entre acides gras et polyol substituant partiellement les fonctions hydroxyde du polyol. En d'autres termes, l'invention vise à proposer un comprimé à croquer dont les grains de principe actif ne sont pas enrobés de polymère filmogène en solution dans un solvant organique, mais d'un agent lipidique spécifique et ce, en l'absence de tout solvant, conduisant donc à réduire le nombre de constituants nécessaires à l'enrobage.30 En outre, l'agent lipidique sélectionné est un produit de synthèse issu de matière première naturelle, présentant donc un point de fusion et des caractéristiques physico-chimiques déterminés et donc reproductibles d'un lot à l'autre. De même, cet agent lipidique, tout en présentant les caractéristiques d'un35 lipide et notamment la caractéristique filmogène constituant barrière au mouvement hydrique, présente également un caractère amphiphile dû à la présence 1---IlIF' "--T'- 4 des groupements hydroxyle du polyol non substitués. Il s'ensuit que l'agent lipidique présente une adhésivité améliorée aussi bien sur les supports hydrophiles que sur les supports hydrophobes permettant non seulement un masquage de goût efficace, mais également une libération régulière du principe actif, sans effet 5 d'action prolongée. De plus et surtout, la libération immédiate du principe actif résulte de la synergie entre l'enrobage et l'agent liant - désintégrant incorporé dans un mélange d'excipients usuels pour la fabrication de comprimés à croquer.10 Dans la suite de la description et dans les revendications, par le terme "agent liant-désintégrant", on désigne un excipient apte à favoriser, d'une part, de par son caractère liant, la compression des poudres mélangées lors de l'étape de fabrication du comprimé, et d'autre part, de par son caractère désintégrant, la15 désagrégation du comprimé lorsque celui-ci est mis au contact d'un milieu liquide aqueux. En d'autres termes, l'agent liant-désintégrant, de par son caractère liant, renforce la cohésion des poudres constituées des excipients de la formulation tout en permettant, de par son caractère désintégrant, la libération rapide du principe actif. Afin d'améliorer la cohésion de l'enrobage lipidique sur les grains de principe actif, sans toutefois altérer la stabilité du comprimé, les esters partiels d'acides gras et de polyol présentent une température de fusion comprise entre 37 et 75 C. Pour une température de fusion de l'agent lipidique inférieure à 37 C, la stabilité du film lipidique enrobant les grains de principe actif du comprimé peut être modifiée notamment par la chaleur, lors du stockage, ce qui n'est pas souhaitable. En revanche, pour une température de fusion supérieure à 75 C, ladite température de fusion est trop éloignée de la température de 37 C de sorte que la dissolution du principe actif peut être prolongée, ce qui n'est pas recherché. Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, le polyol est le glycérol. Avantageusement, l'agent lipidique est un ester partiel d'acide gras et de glycérol dont la proportion en glycérides est de: 8 à 22 % de monoglycérides à 60 % de diglycérides à 38 % de triglycérides. Comme déjà dit, le comprimé de l'invention grâce à sa composition permet de réduire considérablement la proportion d'enrobage, et donc de favoriser la libération rapide du principe actif en conjonction avec la désagrégation de l'agent liant-désintégrant. En effet, et en pratique, l'agent lipidique représente au plus 10 % en poids du poids du principe actif. Pour un enrobage supérieur à 10%, on observe un effet prolongé de la libération du principe actif, suivant le test in vitro de dissolution prescrit par la pharmacopée. Avantageusement, l'agent lipidique représente de 2 à 5 % du poids de principe actif. Selon une autre caractéristique de l'invention, l'agent liantdésintégrant est choisi dans le groupe comprenant l'hydroxypropyl éther de cellulose faiblement substitué. Par hydroxypropyl éther de cellulose faiblement substitué, on désigne un hydroxypropyl ether de cellulose dans lequel une faible proportion des trois groupes hydroxyle contenus dans la chaîne P3-o-glucopyranosyl de la cellulose sont estérifiés par de l'oxyde de propylène. En pratique, l'hydroxypropyl éther de cellulose faiblement substitué contient de 7 à 16 % d'unité hydroxypropoxyl. Avantageusement, l'hydroxypropyl éther de cellulose faiblement substitué contient de 7 à 12,9% d'unité hydroxypropoxyl correspondant à l'hydroxypropyl éther de cellulose faiblement substitué dénommé "LH 21" commercialisé par SHINETSU. De même et selon une autre caractéristique de l'invention, l'agent liant désintégrant représente entre 0,1 et 5 % en poids du poids d'un comprimé. L'invention se rapporte également au procédé de fabrication de comprimés à croquer à goût masqué et libération immédiate de principe actif Ledit procédé comprend les étapes suivantes respectivement: * une étape d'enrobage lors de laquelle: tout d'abord, on chauffe tout en fluidisant, une poudre constituée de grains individualisés de principe actif à une température voisine du point de fusion de l'agent lipidique mis en oeuvre ultérieurement; on pulvérise ensuite, sur les grains individualisés en l'absence de tout solvant, toujours à chaud, à l'état fondu, un agent lipidique constitué d'esters partiels de polyol avec au moins un acide gras saturé choisi dans le groupe comprenant les acides gras présentant de 8 à 22 atomes de carbone; on refroidit les grains enrobés jusqu'à température ambiante; * une étape de mise en forme lors de laquelle: À on mélange préalablement à température ambiante, les grains ainsi enrobés avec au moins un agent liant-désintégrant; puis, on soumet le mélange obtenu à l'étape de mise en forme proprement dite afin d'obtenir des comprimés. Selon un premier mode de réalisation de l'invention, l'étape de mise en forme consiste en une compression. Selon un second mode de réalisation de l'invention, l'étape de mise en forme consiste en une extrusion. En d'autres termes, le procédé de l'invention consiste à mettre en oeuvre la technique dite de "hot melt coating" consistant à enrober à chaud la matière lipidique sur des grains de principe actif et ce, avant une étape ultérieure de compression ou extrusion du mélange constitué des grains enrobés et d'excipient, 5 d'une part, spécifique tel que l'agent liantdésintégrant, et d'autre part, usuel de formulation de comprimés à croquer. Bien entendu, on peut prévoir de granuler indépendamment aussi bien l'agent liant-désintégrant que les excipients usuels de formulation, notamment par granulation par voie humide et de les mélanger directement avec les granulés enrobés de principe actif. Toutefois, ce procédé est relativement lourd puisque nécessitant des étapes additionnelles et en préferera au contraire intégrer directement les excipients au principe actif enrobé et ce, avant l'étape ultérieure de compression ou extrusion. La technique de "hot melt coarting" et son matériel de mise en oeuvre sont connus et ont largement été décrits dans les documents ACHANTE AS et al, > dans DRUG DEV IND PHARM, Volume 23, Numéro 5, 1997, pages 441 à 449, et JOZWIAKOWSKI MJ et al, " Characerization of hot melt fluid bed coating process for fine granule >" dans PHARM RES, Volume 7, Numéro 11, 1990, pages 1119-1126. Dans la suite de la description, on illustre le procédé de "hot melt coating" de l'invention par la technique du lit d'air fluidisé bien que d'autres techniques connues puissent être envisagées. Selon une caractéristique avantageuse du procédé de l'invention, la température de chauffage de la poudre de principe actif est choisie dans une plage allant de 1 C en dessous à 2 C au dessus de la fourchette du point de fusion de l'agent lipidique d'enrobage choisi. De même, pour favoriser la pulvérisation de l'agent lipidique sur les grains de principe actif, celui-ci est fondu à une température supérieure de 50 C à sa température de fusion. Pour permettre d'obtenir un enrobage d'agent lipidique sous forme d'un film fin et homogène tout en évitant d'être brisé lors de l'étape de compression, le débit de pulvérisation d'agent lipidique est choisi en fonction de la masse de principe actif à enrober et de la taille du lit d'air fluidisé. 5 En pratique, le débit de pulvérisation d'agent lipidique est compris entre 5 et 500 grammes par minute. En pratique, dans le cas de lot pilote dont la quantité va jusqu'à 10 kg d'actif à enrober, le débit de pulvérisation de l'agent lipidique est compris entre 5 et grammes par minute, avantageusement entre 8 et 13 grammes par minute. Concernant les lots industriels dont le poids en principe actif va jusqu'à 400 kg par lot, le débit de pulvérisation de l'agent lipidique est choisi entre 200 et 500 grammes par minute, avantageusement 280 à 360 grammes par minute. Selon une autre caractéristique du procédé de l'invention, la pression d'atomisation correspond aux conditions dites "de pelliculage" et est supérieure à 2,5 bars. Concernant les lots pilotes, elle est avantageusement choisie supérieure à 3 bars. De même, concernant les lots industriels, les débits étant plus élevés, la pression d'atomisation est choisie supérieure à 4 bars, avantageusement entre 4 et 5 bars. Par ailleurs, selon une autre caractéristique de l'invention, la taille granulométrique du principe actif est comprise entre 50 et 500 micromètres, avantageusement 300 à 500 micromètres. Selon un mode de réalisation préféré, l'ester partiel d'acide gras et de polyol formant l'agent lipidique est un ester partiel d'acide gras et de glycérol. -T rF T Avantageusement, l'agent lipidique est un ester partiel d'acide gras et de glycérol dont la proportion en glycérides est de: 8 à 22 % de monoglycérides à 60 % de diglycérides 5. 20 à 38 % de triglycérides. Comme déjà dit, l'agent lipidique est enrobé à raison d'au plus 10 % en poids du poids du principe actif enrobé. En d'autres termes et comme déjà dit, l'enrobage d'un principe actif par une fine pellicule d'un agent lipidique spécifique et I 'association à un agent liant- désintégrant dans un comprimé à croquer, permet de libérer le principe actif rapidement, à savoir plus de 80 % en 30 minutes, et ce, tout en masquant le goût amer du principe actif.15 Selon une autre caractéristique du procédé de l'invention, l'agent liant- désintégrant est choisi dans le groupe comprenant l'hydroxypropyl éther de cellulose. Avantageusement, hydroxypropyl éther de cellulose contient de 7 à 12,9 % d'unité hydroxy propoxyl. Comme déjà dit, outre l'agent liant-désintégrant, les grains enrobés sont mélangés avec des excipients usuels dans la fabrication des comprimés à croquer choisis dans le groupe comprenant les agents diluants, les agents lubrifiants, les arômes, les édulcorants. De plus, l'invention se rapporte au comprimé à croquer susceptible d'être obtenu selon le procédé ci-avant. L'invention et les avantages qui en découlent ressortiront mieux des exemples de réalisation suivants à l'appui des figures annexées. La figure 1 est une représentation du profil de dissolution d'un comprimé à croquer de paracétamol fabriqué selon le procédé de l'invention. o10 Dans l'exemple qui suit, on prépare deux lots d'un comprimé à croquer dosé à 80 mg de paracétamol, respectivement les lots numéros 1 et 2. La composition des comprimés constituant chacun de ces lots est représentée dans le tableau ci-après, dans lequel les pourcentages sont donnés en pourcentage du poids d'un comprimé. T È--- r T 7- - Nom Commercial Nom usuel Fonction Lot l Lot 2 GATTAPHEN ) T Paracétamol enrobé Principe actif 21,5 21,5 de 5% de PRECIROL diluant EMDEX Dextrate co- édulcorant 33,4 33,4 diluant PEARLITOL ( 400 DC Mannitol co-édulcorant 32,2 32,2 diluant NEOSORB P20/60 Sorbitol co-édulcorant 3,0 3,0 diluant XYLISORB ) Xylitol co-édulcorant 3,0 3,0 hydroxypropyl LH 21 cellulose faiblementliant-désintégrant 3,5 3,5 substitué ACDISOL CMC Na désintégrant 1,5 1,5 NUTRASWEET Aspartame édulcorant 0,7 0,7 SUNETT K acesulfame édulcorant 0,3 0,3 Grape CK arôme - 0,2 Vanilla IFF arôme 0,02 Chroma-tone DDB 8297-P colouring colorant - 0,2 Magnesium stéarate lubrifiant 0,7 0,7 GATTAPHEN ) T commercialisé par GATTEFOSSE EMDEX commercialisé par MENDELL -- WVr '- T 12 PEARLITOL , NEOSORB et XYLISORB fournis par la société ROQUETTE Frères LH 21 fourni par SHINETSU ACDISOL fourni par la société SEPPIC5 NUTRASWEET fourni par la société ARNAUD Etablissement SUNETT fourni par la société NUTRINOVA France Arôme Vanille 22b249 fourni par la société IFF Arôme GRAPE FL SD ART D 1439500 et Colorant CHROMA-TONE DDB 8297-P fournis par la société CROMPTON & KNOWLES Pour la fabrication des comprimés, on procède comme suit. On chauffe la poudre de principe dont la taille granulométrique est comprise entre 50 et 500 micromètres jusqu'à une température de fusion de l'agent lipidique en l'espèce aux alentours de 53 C au moyen d'un lit d'air fluidisé de sorte à obtenir des grains individualisés. On liquéfie séparément l'agent lipidique constitué d'un ester partiel d'acide palmitostéarique et de glycérol commercialisé par le Demandeur sous la marque PRECIROL ) ATO 5 à 110 C. On pulvérise ensuite l'agent d'enrobage lipidique sur la poudre de principe actif chauffée afin de permettre la répartition homogène de l'agent matriciel lipidique autour des grains de paracétamol. Lors de cette étape d'enrobage, la25 pression d'air d'atomisation est fixée à au moins 2,5 bars pour un débit de pulvérisation de PRECIROL de 8 grammes par minute. Les granulés ainsi obtenus sont ensuite refroidis jusqu'à température ambiante, puis mélangés avec l'ensemble des excipients figurant dans le tableau ci- dessus. On soumet enfin le mélange obtenu à une étape de compression de sorte à obtenir les comprimés à croquer de l'invention. Comme déjà dit, est représenté sur la figure 1 le profil de dissolution des deux lots de comprimés fabriqués (le lot 1 correspondant à la courbe 1, le lot 2 13 correspondant à la courbe 2). Comme le montrent ces courbes, on obtient une libération du paracétamol, qui doit être considérée comme immédiate dans la mesure o 80 % du principe actif est libéré en 30 minutes, et ce, conformément aux dispositions de la pharmacopée américaine (USP XXIII).5 L'invention et les avantages qui en découlent ressortent bien de la description qui précède. On notera plus particulièrement la composition et l'originalité du procédé de fabrication en intégrant des granulés enrobés d'un agent lipidique, donc sans solvant, et ce, dans des proportions d'au plus 10 % de lipide spécifique, tendant donc à diminuer considérablement le coût de production du comprimé. De même, la formation d'un film homogène et fin autour des grains de principe actif: + d'une part, permet d'obtenir la libération immédiate du principe actif et ce conjugué avec l'effet désintégrant de l'agent liant-désintégrant; - et d'autre part, permet d'éviter d'enrober partiellement les grains de principe actif et donc la diffusion immédiate du goût amer du principe actif. De la sorte, le goût du principe actif est complètement masqué et les comprimés à croquer de par leur composition présentent une palatabilité et un croquage satisfaisant. En outre et surtout, on obtient grâce à l'incorporation d'un agent liant- désintégrant une libération immédiate du principe actif. 1-- lf T ' - REVENDICATIONS 1/ Comprimé à croquer à goût masqué et à libération immédiate du principe actif caractérisé en ce qu'il est constitué d'un mélange comprenant: * d'une part, des grains individualisés de principe actif enrobés d'un agent lipidique constitué d'esters partiels de polyol avec au moins un acide gras saturé choisi dans le groupe comprenant les acides gras présentant de 8 à 22 atomes de carbone, * et d'autre part, au moins un agent liant-désintégrant. 2/ Comprimé à croquer selon la revendication 1, caractérisé en ce que le point de fusion de l'agent lipidique est compris entre 37 et 75 C. 3/ Comprimé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le polyol est le glycérol. 4/ Comprimé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'agent lipidique est un ester partiel d'acide gras et de glycérol dont la proportion en glycérides est de:20. 8 à 22 % de monoglycérides à 60 % de diglycérides à 38 % de triglycérides. / Comprimé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'agent lipidique représente au plus 10 % en poids du poids de principe actif. 6/ Comprimé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'agent lipidique représente de 2 à 5 % du poids de principe actif. 7/ Comprimé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'agent liant-désintégrant est choisi dans le groupe comprenant l'hydroxypropyl éther de cellulose faiblement substitué. 8/ Comprimé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'hydroxypropyl éther de cellulose faiblement substitué contient de 7 à 16 % d'unité hydroxypropoxyl. 9/ Comprimé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'hydroxypropyl éther de cellulose faiblement substitué contient de 7 à 12,9% d'unité hydroxypropoxyl. 5 / Comprimé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'agent liant - désintégrant représente entre 0,1 et 5 % en poids du poids d'un comprimé. 11/ Procédé de fabrication de comprimés à croquer à goût masqué et libération immédiate de principe actif comprenant les étapes suivantes respectivement: * une étape d'enrobage lors de laquelle: tout d'abord, on chauffe tout en fluidisant, une poudre constituée de grains individualisés de principe actif à une température voisine du point de fusion de l'agent lipidique mis en oeuvre ultérieurement; on pulvérise ensuite, sur les grains individualisés en l'absence de tout solvant, toujours à chaud, à l'état fondu, un agent lipidique constitué d'esters partiels de polyol avec au moins un acide gras saturé choisi dans le groupe comprenant les acides gras présentant de 8 à 22 atomes de carbone, on refroidit les grains enrobés jusqu'à température ambiante; * une étape de mise en forme lors de laquelle: 25. on mélange préalablement à température ambiante, les grains ainsi enrobés avec au moins un agent liant-désintégrant; puis, on soumet le mélange obtenu à l'étape de mise en forme proprement dite afin d'obtenir des comprimés. 12/ Procédé de fabrication selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'étape de mise en forme consiste en une compression. 13/ Procédé de fabrication selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'étape de mise ne forme consiste en une extrusion. r --1' Y - 14/ Procédé de fabrication selon l'une des revendications 11 à 13, caractérisé en ce que la température de chauffage de la poudre de principe actif est choisie dans une plage allant de 1 C en dessous à 2 C au dessus de la fourchette du point de fusion de l'agent lipidique d'enrobage. 5 / Procédé selon l'une des revendications 11 à 14, caractérisé en ce que l'agent lipidique est fondu à une température supérieure de 50 C à sa température de fusion. 16/ Procédé selon l'une des revendications 11 à 15, caractérisé en ce que le débit de pulvérisation d'agent lipidique est compris entre 5 et 500 grammes par minute. 17/ Procédé selon l'une des revendications 11 à 16, caractérisé en ce que la pression d'air d'atomisation est supérieure à 2,5 bars. 18/ Procédé selon l'une des revendications 11 à 17, caractérisé en ce que le polyol est le glycérol. 19/ Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que l'agent lipidique est un ester partiel d'acide gras et de glycérol dont la proportion en glycérides est de: 8 à 22 % de monoglycérides à 60 % de diglycérides 25. 20 à 38 % de triglycérides. / Procédé selon l'une des revendications 11 à 19, caractérisé en ce que l'agent lipidique est pulvérisé à raison d'au plus 10 % en poids du poids de principe actif.30 21/ Procédé selon la revendications 20, caractérisé en ce que l'agent lipidique est pulvérisé à raison de 2 à 5% en poids du poids de principe actif. 22/ Procédé selon l'une des revendications 11 à 21, caractérisé en ce que l'agent liant-désintégrant est choisi dans le groupe comprenant l'hydroxypropyl éther de cellulose faiblement substitué. 1 ilr T 23/ Procédé selon la revendication 22, caractérisé en ce que l'hydroxypropyl éther de cellulose faiblement substitué contient de 7 à 16% d'unité hydroxypropoxyl. 5 24/ Procédé selon la revendication 23, caractérisé en ce que l'hydroxypropyl éther de cellulose faiblement substitué contient de 7 à 12,9% d'unité hydroxypropoxyl. 25/ Procédé selon l'une des revendications 11 à 24, caractérisé en ce que l'agent liant - désintégrant représente entre 0,1 et 5 % en poids du poids d'un comprimé. 26/ Comprimé à croquer susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une des revendications 11 à 25. 1--T r Y -