FR 2794751 A1 20001215 FR 9907206 A 19990608 I PROCEDE DE FABRICATION D'UREES BIS-SILYLEES. La présente invention concerne un procédé de fabrication d'urées bissilylées. Les urées bis-silylées sont utilisées comme intermédiaires dans la synthèse de produits pharmaceutiques. Ainsi, la 1,3-bis (triméthylsilyl) urée (BSU) est utilisée dans la synthèse d'antibiotiques tels que l'ampicilline et la céphalexine. Les principales voies d'accès aux urées bis-silylées (I) comprennent des procédés qui consistent à faire réagir un disilazane (Il) et l'urée selon l'équation (1): R' R4 (H2N)2C = O+ R2 Si-NH-Si R5 R 3 / R6 Rs ('J R4 R2 - Si-NHC(O)NHSi- R5 + NH3 (1) R3/ 3 R6 (0 R1, R2, R3, R4, R5 et R6 dans les formules I et 11, pouvant être identiques ou différents, représentent un radical hydrocarboné aliphatique, linéaire ou ramifié ayant un nombre d'atomes de carbone allant de 1 à 5, un radical phényle, un radical benzyle, un radical phénétyle. Les procédés utilisant cette voie de synthèse sont très voisins et ne diffèrent que par l'utilisation de catalyseurs différents, de rapports molaires urée/(ll) variables, de solvants différents et par l'utilisation de réactifs plus ou moins purs, notamment par l'utilisation d'une urée présentant des granulométries très différentes. L'utilisation d'un catalyseur est nécessaire sinon la réaction (1) est lente ou elle ne se produit pas. Afin d'accélérer la réaction, il est possible d'élever la température de réaction mais cette élévation de la température est susceptible d'entraîner la dégradation plus ou moins importante des produits obtenus avec formation d'impuretés difficiles à éliminer. Aussi, tous les procédés portés à notre connaissance utilisent des catalyseurs. La plupart des catalyseurs utilisés sont des sels d'ammonium tels que le chlorure d'ammonium ou le sulfate d'ammonium mentionnés dans le brevet US 3,992,428, des acides de Lewis tels que BC13, TiCI4, AICI3, ou des acides minéraux tels que HBr ou H3P04 mentionnés également dans le brevet US 3,992,428, des chlorosilanes tels que le triméthylchlorosilane mentionné dans la demande de brevet FR 2,333805, des composés azotés contenant des groupements attracteurs d'électrons tels que la saccharine mentionnée dans la demande de brevet EP 43630. Ainsi, dans cette demande de brevet, la 1,3-bis(triméthylsilyl) urée (BSU) est obtenue avec un rendement de 99 % après 20 minutes de réaction entre l'hexaméthyldisilazane (HMDZ) et l'urée utilisés dans un rapport molaire HMDZ/urée égal à 1,187 dans l'acétate d'éthyle en présence de saccharine utilisée à raison de 1 % molaire par rapport à l'urée mise en oeuvre. Ces catalyseurs bien que diminuant la durée de réaction présentent l'inconvénient majeur de rester dans les composés (I) et de ce fait entraînent l'instabilité des produits (I) au stockage, une diminution de leur résistance à l'hydrolyse et des colorations. Tous ces inconvénients sont rédhibitoires pour certaines applications industrielles telles que notamment la fabrication d'antibiotiques. En outre, I'élimination desdits catalyseurs qui sont généralement en très faibles quantités dans les produits (I) entraîneraient des opérations de purification longues et coûteuses, rédhibitoires pour la productivité d'un procédé industriel. Dans la plupart des procédés de fabrication des produits (I) mentionnés dans la littérature, on utilise un solvant (ou un mélange de solvants). Parmi les solvants utilisés, on citera les carbures aromatiques tels que le benzène, toluène (US 3,992,428), les acétates d'alkyles tels que l'acétate d'éthyle (EP 43630), les éthers tels que le di-n-butyléther, le dioxane ou le THF, les cétones telle que l'acétone, des hydrocarbures chlorés tels que CH2CI2 ou le 1,2-dichloroéthane (Ts. Guéorguiéva et al. Farmatsiya, 31(2) 1981 pages 1 à 5), des siloxanes tels que l'hexamethyldisiloxane mentionné dans le brevet US 3,992,428 et les disilazanes (Il) qui sont également réactifs. Ainsi, dans la demande DE 4041651, on décrit un procédé de préparation du BSU en utilisant I'hexaméthyldisilazane (HMDZ) comme réactif et solvant. Le procédé consiste à chauffer au reflux de l'HMDZ, 10 g d'urée (ayant une teneur en eau de 0,3 % en poids) soit 0,151 mole dans 180 ml d'HMDZ soit 0,853 mole en présence de 1 g d'échangeur de cations et 0,1 g d'eau. Après refroidissement, 30 g de BSU précipite, ce qui correspond à un rendement de 86 %. Après retraitement du filtrat, on récupère 4,5 g supplémentaires de BSU, ce qui porte le rendement final à 99 %. Bien qu'il soit attractif d'utiliser l'HMDZ comme réactif et comme solvant, on constate cependant que cette façon d'opérer présente l'inconvénient qu'il est nécessaire d'effectuer le traitement du filtrat en vue de récupérer une partie non négligeable de BSU qui s'est solubilisée. En outre, ladite BSU récupérée est susceptible de contenir des impuretés et, par conséquent, nécessite une opération de purification. Compte tenu également du prix élevé de l'HMDZ, son utilisation en quantité importante est rédhibitoire pour la productivité d'un procédé industriel. Aussi, la demanderesse a tenté d'améliorer le procédé ci- dessus mentionné en diminuant les quantités d'HMDZ, en supprimant l'eau et l'échangeur de cations et en utilisant le triméthylchlorosilane (TMCS) comme catalyseur. Elle a constaté qu'elle ne pouvait travailler qu'avec un rapport molaire HMDZ / urée voisin de 3, un rapport plus faible entraînait un milieu réactionnel épais, difficile à agiter par des dispositifs courants. De plus, il est difficile d'éliminer totalement l'HMDZ de la BSU obtenue. Lors de ces essais, la demanderesse a également constaté l'importance de la granulométrie de l'urée qui est quasiment insoluble dans l'HMDZ à reflux. Ce produit ne se trouve dans le commerce que sous forme de grains grossiers ou de billes de diamètre allant de 1 à 2 mm. L'utilisation d'une telle urée entraîne une réaction longue et incomplète et conduit à un produit final qui contient de l'urée non transformée très difficile à éliminer. Afin d'augmenter sa transformation, on peut réaliser un broyage de l'urée et l'utiliser sous forme d'une poudre fine. Cette façon d'opérer grève le procédé d'un broyage coûteux et la transformation de l'urée n'est pas également totalement complète. On a maintenant trouvé un procédé de préparation d'urées bis- silylées (I) qui consiste à faire réagir dans un solvant l'urée et un disilazane (Il) selon l'équation (1), ledit procédé consistant à effectuer les étapes suivantes: a) mettre en contact, sous agitation, un solvant, un disilazane, et l'urée, b) porter le milieu obtenu en a) à une température égale ou inférieure à la température d'ébullition dudit solvant, c) maintenir, dès le début de dégagement de l'ammoniac, une température égale ou différente à celle utilisée en b) et, de préférence, inférieure à la température d'ébullition du solvant,d) maintenir cette température jusqu'à dégagement quasi total de l'ammoniac, puis stripper éventuellement l'ammoniac résiduel par un gaz inerte, e) refroidir le milieu réactionnel, et f) récupérer l'urée bis-silylée (I) précipitée par filtration, éventuellement la laver avec un solvant identique ou différent à celui utilisé en a), puis la sécher sous pression réduite; ledit procédé étant caractérisé en ce que le solvant utilisé en a) pour la réaction et éventuellement en f) pour le lavage de l'urée bis-silylée (I), est un nitrile aliphatique RCN dans lequel R représente un radical hydrocarboné aliphatique, linéaire ou ramifié, ayant un nombre d'atomes de carbone allant de 1 à 5 et, de préférence, allant de 1 à 3. A titre d'illustration de tels nitriles aliphatiques utilisables selon la présente invention, on citera: I'acétonitrile, le propionitrile, le butyronitrile. On utilisera de préférence l'acétonitrile. Selon la présente invention, le solvant de lavage de l'urée bis- silylée (I) est, de préférence, identique au solvant de réaction utilisé en a). Selon une variante particulièrement préférée du procédé selon l'invention, le solvant de réaction utilisé en a) peut être constitué en totalité ou en partie par les filtrats provenant de la filtration et éventuellement par les condensats provenant du séchage de l'urée bis- silylée (I) d'une opération précédente. Dans l'éventualité o on recycle en partie les filtrats provenant de la filtration et éventuellement les condensats provenant du séchage de l'urée bis-silylée (I), le complément est assuré par du solvant frais. De préférence, le solvant de réaction utilisé en a) est constitué en totalité par les filtrats provenant de la filtration d'un opération précédente. Selon la présente invention, I'urée de départ (H2N)2C(O) peut se présenter sous différentes formes telles que billes ou granulés de différentes granulométrie. De préférence, on utilisera une urée sous forme de billes de diamètre allant de 1 à 2 mm. Selon la présente invention, on utilisera l'urée et le disilazane (Il) selon un rapport molaire disilazane (Il) / urée allant de 1 à 1,3 et, de préférence, allant de 1,05 à 1,25. Le solvant sera utilisé selon un rapport pondéral solvant / disilazane (11) allant de 1 à 5 et, de préférence, allant de 2 à 3. On opère généralement à pression atmosphérique et sous atmosphère inerte. L'avancement de la réaction est suivi par dosage de la quantité de NH3 dégagé en fonction de la durée de réaction. L'urée bis-silylée (I) est isolée par filtration / centrifugation puis séchée de préférence sous pression réduite. Dans l'éventualité o la transformation de l'urée est quantitative, l'urée bis-silylée (I) peut être récupérée du milieu réactionnel après évaporation du solvant sous pression réduite puis séchage sous pression réduite. Les distillats, comme les filtrats pouvant être, selon le procédé de la présente invention, recyclés dans l'opération suivante. Le procédé selon la présente invention s'applique tout particulièrement à la synthèse de la 1,3-bis(triméthylsilyl)urée à partir de l'urée et de l'hexaméthyldisilazane. Le procédé selon l'invention présente l'avantage de pouvoir utiliser une urée disponible dans le commerce, de qualité dite "technique" se présentant sous forme de billes ou de granulés ne nécessitant pas un broyage. Les produits obtenus ne contiennent plus d'urée, possèdent une pureté suffisante ne nécessitant pas de purification pour être utilisés directement dans la préparation de médicaments tels que les antibiotiques. Selon la présente invention, les filtrats et/ou les condensats constitués en majorité par le solvant de réaction et éventuellement par le solvant de lavage peuvent être recyclés plusieurs fois sans que l'on observe une quelconque diminution de la'pureté des produits obtenus. En outre, les composés qui peuvent être présents dans les filtrats et condensats sont essentiellement constitués par les réactifs non transformés solubilisés, par des composés secondaires tels que les siloxanes qui proviennent de l'action de l'eau sur les disilazanes, ladite eau étant susceptible d'être présente en très faible quantité dans les réactifs et/ou solvants et par l'urée bis-silylée (I) elle-même susceptible d'avoir été solubilisée et ne sont pas de nature à perturber la cinétique de la réaction. On a constaté que la concentration des composés secondaires augmentent de façon très lente au cours des recyclages. Ceci présente un autre avantage du procédé qui est de pouvoir effectuer un nombre important de recyclages du solvant sans qu'il soit nécessaire d'effectuer une quelconque purification dudit solvant. Toutefois, en fonction de la teneur en eau des réactifs et des solvants mis en oeuvre et afin d'éviter une accumulation trop importante de ces composés secondaires, on peut après un certain nombre de recyclages éliminer ces composés secondaires des filtrats par distillation. Le solvant ainsi purifié peut être réutilisé. Un autre avantage est que l'on peut donc utiliser des réactifs et des solvants sans qu'il soit nécessaire d'effectuer un séchage poussé. Les exemples ci-après illustrent l'invention. CONDITIONS GENERALES: Réactifs et solvant utilisés Urée: sous forme de billes de diamètre allant de 1 à 3 mm sans antimottant. Pureté: 97,6 %. Hexaméthyldisilazane - HMDZ Pureté: 95,6 %. Acétonitrile: Pureté: 99,8 %. La détermination de la pureté de la bis(triméthylsilyl)urée (BSU) et des composés présents dans les filtrats a été effectuée par chromatograhie en phase gazeuse et potentiométrie en milieu anhydre. EXEMPLE 1 Préparation du 1,3-bis(triméthylsilyl)urée (BSU) Dans un réacteur de 1,5 litre, muni d'une agitation, de moyens de chauffage, d'une sortie d'évents reliée à une colonne d'abattage, on introduit sous agitation: - 112,5 g d'urée (1,827 mole), - 337,5 g d'HMDZ (1,999 mole), - 707,4 g d'acétonitrile frais, puis on chauffe au reflux de l'acétonitrile (8182 C). Quand on détecte NH3 dans la colonne d'abattage, on refroidit vers 70 C, température que l'on maintient jusqu'à ce que la totalité de NH3 soit dégagée. Le pourcentage de NH3 dégagé en fonction de la durée de réaction est représenté sur la figure 1 par la courbe - X - X - X. Sur cette figure 1, le pourcentage de NH3 exprimé en pourcentage pondérai est reporté en ordonnée et la durée de réaction exprimée en minutes est reporté en abscisse. On refroidit vers 20 C, puis on filtre le milieu réactionnel. On rince le gâteau avec 135 g d'acétonitrile frais. On obtient 359,2 g de BSU sec présentant une pureté de 98,8 %, ce qui correspond à 354,9 g de BSU pur soit 1,736 moles. La masse des filtrats est de 758,75 g et la masse des condensats résultant du séchage est de 47,1 g constituée majoritairement par de Il'acétonitre. Les filtrats sont analysés et contiennent en poids - 0,3 % d'urée non transformée soit 2,35 g (0,039 mole), - 2 % d'HMDZ, - 1,91 % d'hexaméthyldisiloxane (HMDO), - 0,75 % de BSU solubilisé soit 5,69 g (0,0278 mole), - 94,55 % d'acétonitrile soit 717,4 g. Conversion de l'urée: 97,87 % Le rendement molaire net en BSU filtrée et séchée par rapport à l'urée mise en oeuvre est égal à 96, 2 %. EXEMPLE 2, 3 ET 4 Selon l'invention avec recyclages des filtrats On opère selon des conditions opératoires identiques à celles de l'exemple 1 avec des quantités de réactifs telles qu'indiquées dans le tableau 1. Le solvant de réaction n'est plus constitué par de l'acétonitrile frais mais est constitué en totalité par les filtrats de l'exemple 1 pour l'exemple 2, de l'exemple 2 pour l'exemple 3, de l'exemple 3 pour l'exemple 4. Le solvant de lavage est de l'acétonitrile frais. Les quantités pondérales d'acétonitrile frais pour les lavages et les quantités pondérales des filtrats sont indiquées dans le tableau 1. Dans ce tableau 1, sont indiqués également - le poids des cristaux de BSU humide (en g), - le poids des filtrats (en g), - le poids des condensats (en g), - le poids de BSU sec (en g), - la pureté de la BSU sec en %, - le poids de BSU pur (en g) et le nombre de moles correspondant - I'analyse des filtrats (principaux constituants), - la conversion de l'urée désignée par Curé,, - le rendement molaire net désigné par RBsu _ _ _ _ _ __ 2 3 4 UREE: poids (g); mole 112,5; 1,827 112,5; 1,827 108,7; 1,766 HMDZ: poids (g); mole 323,1; 1,914 324; 1,919 324,7; 1,923 Filtrats: poids (g) 721,4 721,15 724,7 Acétonitrile frais de lavage (g) 130 101 70 FILTRATION: Poids de cristaux de BSU humide (g) 417,2 419,4 449 Poids des filtrats (g) 772,8 731,7 683,9 SECHAGE: BSU sec (g) 371,3 367,1 370 Pureté du BSU (%) 99,1 99,4 99,9 Poids BSU pur (g); mole 367,95; 1,800 364,89; 1,785 369,63; 1,808 Poids des condensats (9) 45,45 43,95 74,8 ANALYSE DES FILTRATS (% en poids): UREE 0,43 0,50 0,33 HMOZ 1,81 1,68 2,51 HMDO 4,23 5,11 5 BSU 1,04 0,57 0,34 CH3CN 91,77 91,4 90,47 Cure (%) 97,1 96,8 98 RBsu (%) 96,6 95 99 TABLEAU 1 Les pourcentages de NH3 dégagé en fonction de la durée de réaction sont représentés sur la figure 1 respectivement par: - par-o-o-o pour l'exemple 2, - par - e - e -- pour l'exemple 3, et - par -- pour l'exemple 4. REVENDICATIONS Procédé de préparation d'urées bis-silylées de formule (I) R1R2R3SiNHC(O)NHSi-R4R5R6 (I) dans laquelle R', R2,, R, R4, R5 et R6, identiques ou différents, représentent un radical hydrocarboné aliphatique, linéaire ou ramifié, ayant un nombre d'atomes de carbone allant de 1 à 5, un radical phényle, un radical benzyle, un radical phénéthyle, qui consiste à faire réagir dans un solvant, l'urée et un disilazane de formule (II): R'R2R3-Si-NH-Si-R4R5R6 (II) dans laquelle R', R2, R3, R4, R5 et Ré ont les mêmes significations que dans la formule (1), ledit procédé consistant à effectuer les étapes suivantes: a) mettre en contact, sous agitation, un solvant, un disilazane et l'urée, b) porter le milieu obtenu en a) à une température égale ou inférieure à la température d'ébullition dudit solvant, c) maintenir, dès le début du dégagement de l'ammoniac, une température égale ou différente à celle utilisée en b) et, de préférence, inférieure à la température d'ébullition du solvant; d) maintenir cette température jusqu'à dégagement quasi total de l'ammoniac, puis stripper éventuellement l'ammoniac résiduel par un gaz inerte, e) refroidir le milieu réactionnel, et f) récupérer l'urée bis-silylée (1) précipitée par filtration, éventuellement la laver avec un solvant identique ou différent de celui utilisé en a), puis la sécher sous pression réduite; ledit procédé étant caractérisé en ce que le solvant utilisé en a) pour la réaction et, éventuellement en f) pour le lavage de l'urée bis- silylée (1) est un nitrile aliphatique RCN dans lequel R représente un radical hydrocarboné aliphatique, linéaire ou ramifié, ayant un nombre d'atomes de carbone allant de 1 à 5. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le nitrile aliphatique a un nombre d'atomes de carbone allant de 1 à 3. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le nitrile aliphatique est l'acétonitrile, le propionitrile, le butyronitrile. Il 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le nitrile aliphatique est l'acétonitrile. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on utilise l'urée et le disilazane (Il) selon un rapport molaire disilazane (Il) / urée allant de 1 à 1,3. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le rapport molaire disilazane (Il) / urée va de 1,05 à 1,25. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le solvant est utilisé selon un rapport pondérai solvant / disilazane (11) allant de 1 à 5. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le rapport pondérai solvant / disilazane (Il) va de 2 à 3. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'urée est utilisée sous forme de billes. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le solvant de réaction utilisé en a) est constitué en totalité ou en partie par les filtrats provenant de la filtration et éventuellement par les condensats provenant du séchage de l'urée bis-silylée (I) d'une opération précédente. 1. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le solvant de réaction utilisé en a) est constitué en totalité par les filtrats. 12. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le solvant de réaction est constitué en partie par les filtrats et éventuellement par les condensats et en ce que le complément est du solvant frais; 13. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant utilisé dans l'étape f) pour le lavage de l'urée bis-silylée (I) est identique au solvant de réaction utilisé à l'étape a). 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que le disilazane (Il) est I'hexaméthyldisilazane.