FR 2786699 A1 20000609 FR 9815237 A 19981202 L'invention concerne un médicament destiné à prévenir ou traiter les dysfonc- tions sexuelles de l'homme ou de la femme. L'invention concerne en particulier un médi- cament capable de combattre les troubles de la réponse physiologique et/ou anatomique à la stimulation sexuelle chez les humains. Un tel médicament contient, en combinaison, une purine et un agent donneur de monoxyde d'azote. On sait que, chez l'homme, le processus de l'érection est schématiquement celui indiqué ci-après. Le tissu érectile de la verge, appelé corps caverneux, est un tissu spon- gieux capable de se remplir de sang. Au repos, les artères de la verge sont sous la dépen- dance du tonus adrénergique qui les maintient spasmées, de sorte qu'aucun flux sanguin notable ne vient remplir le corps caverneux. En cas de stimulation appropriée, les nerfs érecteurs inhibent le tonus adrénergique, libèrent certains médiateurs favorisant la dilata- tion des artères de la verge, ce qui entraîne une accumulation de sang dans le corps caver- neux. Ce dernier grossit, tandis que l'augmentation de sa pression interne fait qu'il devient rigide. En grossissant, il écrase les veines caverneuses contre l'enveloppe du corps érectile, empêchant l'évacuation du sang qu'il contient, ce qui assure le maintien de la rigidité. Après l'éjaculation, l'adrénaline est à nouveau libérée localement, l'apport en sang artériel se réduit aussitôt, la pression dans le corps caverneux diminue et le sang accumulé dans celui-ci peut s'évacuer par les veines qui ne sont plus comprimées, ce qui entraîne la perte de la rigidité, avec retour à l'état de repos. Chez la femme, l'excitation sexuelle se traduit notamment par la vasodilatation des vaisseaux sanguins irriguant les organes génitaux. Cette vasodilatation entraîne en par- ticulier un gonflement et une réponse érectile du clitoris, ainsi qu'une vasocongestion de la paroi vaginale avec exsudation de fluides vaginaux. Il est connu qu'une proportion assez importante d'hommes (entre 10 et 50 % selon les populations étudiées et selon les tranches d'âge) souffre de dysfonctions érectiles permanentes ou temporaires. Ces troubles peuvent être d'origine organique, auquel cas ils nécessitent des traitements spécifiques adaptés à chaque cause. Mais on observe aussi une majorité de dysfonctions érectiles non organiques, souvent d'origine psychogène. Chez les femmes également, la réponse physiologique à la stimulation sexuelle, et ses manifestations anatomiques, peuvent se trouver altérées temporairement, et parfois durablement, même sans cause organique décelable. Les troubles les plus fréquemment constatés incluent l'absence de désir sexuel même après stimulation, la difficulté d'obtenir un orgasme, la faible intensité du plaisir sexuel et la diminution de la lubrification vaginale naturelle ou même son absence. Ces troubles ont souvent pour conséquence le manque d'intérêt pour l'activité sexuelle. Ce sont ces troubles de la réponse physiologique et/ou anatomique à l'excitation sexuelle que l'on appelle, dans la présente demande, "dysfonc- tions sexuelles féminines". Selon certaines estimations, la fréquence des dysfonctions sexuelles temporaires ou chroniques, chez la femme, serait équivalente à celle des dys- fonctions érectiles chez l'homme. Il est donc souhaitable de disposer de traitements permettant de réduire la gra- vité et/ou la durée de ces troubles, ou d'en prévenir l'apparition, de restaurer la capacité d'accomplissement de rapports sexuels satisfaisants, chez les sujets, hommes ou femmes, qui présentent de tels troubles, ou qui en redoutent la survenue. Pour les cas d'impuissance masculine, divers traitements ont été proposés. Dans les formes sévères, l'injection intra-caverneuse de substances vasoactives est sus- ceptible de fournir de bons résultats. En cas de dysfonctions érectiles modérées ou débu- tantes, les traitements par voie orale sont plus appropriés et sont généralement mieux acceptés. On a proposé à cet effet divers produits, souvent d'origine végétale. On a égale- ment proposé l'utilisation d'un vasodilatateur par voie orale (WO 96/33705; WO 96/16644), ou par voie transdermique, transmuqueuse, intranasale ou rectale (WO 95/05172). Parmi les agent vasodilatateurs connus, on peut distinguer notamment les agents ayant des effets antagonistes sur les récepteurs a-adrénergiques (par exemple la phentolamine), qui inhibent le tonus adrénergique et favorisent ainsi la dilatation des artè- res, et les agents jouant le rôle de donneurs de monoxyde d'azote (NO), soit directement, soit au cours de leur métabolisme. On sait en effet que les cellules endothéliales, qui tapis- sent la face interne des vaisseaux sanguins, sont capables de sécréter une substance ayant pour effet de dilater les artères, cette substance étant le monoxyde d'azote. Il a été établi que le monoxyde d'azote stimule la synthèse de la guanosine monophosphate cyclique (ou GMPc) qui est l'agent effectif de la relaxation musculaire des artères. On sait aussi que le monoxyde d'azote est le principal neurotransmetteur physiologique mis en jeu par les neu- rones périphériques non adrénergiques et non cholinergiques innervant le corps caverneux et ses artères, et que sa libération au niveau de la synapse effectrice est un facteur impor- tant dans l'induction de l'érection; voir notamment BURNETrtr et al., Science 257:401-403 -3 - (1992), et FAJFER et al., New Engl. J. Med. 326:90-94 (1992). Parmi les produits agissant sur la dilatation des artères par production de mo- noxyde d'azote, on peut citer par exemple l'arginine, le nitroprussiate de sodium, des nitra- tes organiques (trinitrate de glycérol, mononitrate ou dinitrate d'isosorbide), des nitrites organiques (nitrites d'amyle ou de butyle), des thionitrites tels que décrits dans le document WO 96/16645 (par exemple S-nitrosocystéine, S-nitrosoglutathion), la molsidomine, ainsi que, le cas échéant, les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Il est connu que d'autres agents interviennent dans le phénomène physiologique de turgescence des corps érectiles. Parmi ces agents, on peut citer des prostaglandines, des peptides vasoactifs comme la bradykinine, le neuropeptide appelé peptide intestinal vaso- actif (ou VIP), le neuropeptide Y, etc. Par ailleurs, il a été montré chez le lapin que les pu- rines sont capables d'induire une relaxation du corps caverneux; voir WU H-Y et al. Int. J. Impotence Res. 5, 161-167 (1993). Il a également été montré que l'injection intraveineuse d'adénosine triphosphate induit l'érection chez le chien; voir TAKAHASHI Y. et al. Int. J. Impotence Res. 4, 27-34 (1992). Les purines agiraient comme neurotransmetteurs non- adrénergiques non-cholinergiques. On a maintenant découvert que la combinaison d'une activité de purine et d'une activité de donneur de monoxyde d'azote permet d'obtenir des résultats favorables dans la prévention et le traitement des troubles de la réponse physiologique et anatomique à la sti- mulation sexuelle chez les humains (homme ou femme), et donc de lutter contre lesdits troubles, grâce à un effet de synergie. L'invention a donc pour objet un médicament contenant, en combinaison, une activité de purine et une activité de donneur de monoxyde d'azote. Dans la présente demande, on entend par "donneur de monoxyde d'azote" tout agent qui est capable de produire directement du monoxyde d'azote in vivo, ou de tout pré- curseur métabolique d'un tel agent, ainsi que tout agent susceptible de favoriser la produc- tion de monoxyde d'azote endogène. Les donneurs de monoxyde d'azote sont notamment les produits qui ont été mentionnés ci-dessus. Une activité de donneur de monoxyde d'azote est obtenue par la présence d'un tel agent. Dans la présente demande, on entend par "purine" les bases puriques, notam- ment l'adénine, les nucléosides à base purique et notamment l'adénosine ainsi que les phosphates correspondants, notamment l'AMP, i'ADP et l'ATP, ainsi que leurs sels accep- 4 2786699 tables en pharmacie (par exemple chlorhydrate d'adénine ou d'adénosine, ou sels de sodium d'adénosie-phosphates). Plus généralement, on entend également par "purine" toute subs- tance capable d'agir sur les récepteurs puriniques. De telles substances sont connues ou peuvent être recherchées selon des méthodes connues. Une activité de purine est une acti- vité obtenue par la présence d'une purine telle qu'elle vient d'être définie. Si un composé possède à la fois une activité de purine et une activité de don- neur de monoxyde d'azote, il peut être utilisé comme ingrédient actif unique dans le médi- cament de l'invention. Pour étudier les effets des agents destinés à traiter les troubles de la réponse physiologique et anatomique à l'excitation sexuelle chez l'homme et chez la femme, on peut utiliser des méthodes connues telles que les tests qui sont décrits par BOOLELL M. et al., Intemrn. Journal of Impotence Research, 8, 47-52 (1996), ainsi que dans le document PCT WO 95/05172, ou dans les essais qui seront décrits ci-après. On utilise le médicament de l'invention de façon à administrer à la personne traitée des doses efficaces qui peuvent être déterminées par de simples expériences de rou- tine, en utilisant par exemple les tests qui viennent d'être mentionnés. Il convient d'ailleurs de remarquer que plusieurs purines actives et de nombreux donneurs de monoxyde d'azote sont connus, de même que leurs doses actives. Il est en outre facile de déterminer les doses efficaces à l'aide de tels tests. En comparant les effets de l'association avec les effets de chacun de ses ingrédients actifs, on constate que l'association penrmet en général de réduire les doses de l'un au moins des ingrédients actifs. On peut ainsi sélectionner les association présentant un effet de synergie. L'invention a également pour objet l'utilisation en combinaison d'une purine et d'un agent donneur de monoxyde d'azote comme ingrédients actifs dans la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter les troubles de la réponse physiologique et/ou anatomique à la stimulation sexuelle, et en particulier à prévenir ou traiter les dysfonctions érectiles non organiques. Ce médicament est administré à des sujets qui en ont besoin, c'est-à-dire les personnes ayant éprouvé ou redoutant de tels troubles. Les ingrédients actifs d'un médicament selon l'invention peuvent être présentés de façon séparée, chacun sous une forme pharmaceutique appropriée, et réunis dans un même emballage. Mais pour faciliter l'administration simultanée des ingrédients actifs, on préfère -5- généralement préparer le médicament sous une seule forme pharmaceutique contenant les deux ingrédients actifs, ou l'ingrédient actif unique dans le cas o celui-ci possède les deux types d'activités (activité purinique et activité de donneur de monoxyde d'azote). L'invention a donc également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, en combinaison, une purine et un agent donneur de monoxyde d'azote, ainsi qu'un excipient pharmaceutique approprié. Le médicament de l'invention peut être administré par voie orale, sublinguale, nasale, pulmonaire, vaginale, rectale ou transdermique, ou encore par injection intracaver- neuse. A cet effet, il peut être présenté sous toute forme permettant l'administration par voie orale (en particulier sous la forme de gélules, de solutions ou émulsions buvables, de poudres, de gels, de granulés, de tablettes ou de comprimés), par voie nasale (par exem- ple des solutions à administrer sous forme de gouttes ou de pulvérisations), par voie pul- monaire (solutions en flacon pressurisé pour aérosols), par voie rectale (suppositoires), par voie cutanée (par exemple onguents ou dispositifs transdermiques, encore appelés timbres ou patches), ou par voie transmuqueuse comme par exemple par voie sublinguale (solu- tions en flacon pressurisé, ou comprimés à délitement buccal) ou par voie vaginale (no- tamment crèmes ou ovules gynécologiques), ou encore par voie intracaverneuse (suspensions ou solutions injectables). Ces formes pharmaceutiques sont préparées de façon usuelle et peuvent conte- nir des excipients et véhicules classiques appropriés. Parmi les associations utilisées conformément à l'invention, on citera notam- ment celle de l'adénosine monophosphate avec l'arginine. La L-arginine est un précurseur du monoxyde d'azote endogène, et son admi- nistration se traduit notamment par un effet sur la relaxation musculaire des artères et du corps caverneux, cette relaxation étant nécessaire à l'obtention de l'érection. L'administra- tion de 2800 mg par jour de L-arginine aurait un effet favorable sur les dysfonctions érec- tiles dans 40 % des cas environ; voir A.W. ZORGNIOTI et E.F. LIZZA, Int. J. Impotence Res., 6, 33-36 (1994). L'arginine peut être utilisée sous forme non salifiée, ou sous forme salifiée (notamment sous forme de chlorhydrate, de glutamate, d'aspartate ou de citrate). Le médicament de l'invention permet d'obtenir des résultats favorables chez - 6 - des hommes souffrant de dysfonctions érectiles passagères, et aussi chez des sujets atteints de dysfonctions érectiles chroniques. Chez les femmes, des améliorations sont constatées notamment pour l'un au moins des troubles suivants: perte ou diminution du désir sexuel, absence d'orgasme ou difficulté à obtenir un orgasme, sécheresse vaginale, diminution de l'intensité du plaisir sexuel, etc. Le médicament de l'invention peut être utilisé soit sur de longues périodes dans les cas de dysfonctions érectiles chroniques (par exemple cures de plusieurs semaines, plu- sieurs fois par an), soit en cures épisodiques dans le traitement des dysfonctions érectiles temporaires et/ou récentes, soit encore de façon ponctuelle. Un médicament selon l'invention peut être préparé par exemple sous une forme pharmaceutique permettant l'administration de 30 à 150 mg d'AMP en une ou deux prises, et permettant en outre l'administration d'une dose suffisante d'arginine, par exemple une dose de 1 à 8 g par jour, le plus souvent de 1,5 à 3 g, en une ou deux prises, ladite dose étant calculée en poids d'arginine sous forme de base libre. Par exemple, on peut administrer une dose de 50 à 100 mg d'AMP et de 1 à 2 g par jour de L-arginine, chez l'adulte, pour un traitement devant durer de 2 à 4 semaines. Dans le cas d'une utilisation ponctuelle, on peut administrer, par exemple par voie orale ou sublinguale, de 60 à 120 mg d'AMP, et de 1,5 à 4 g de L-arginine en une seule prise, envi- ron 30 minutes à 2 heures avant un rapport sexuel envisagé. Des essais ont été effectués sur des femmes volontaires âgées de 30 à 55 ans, souffrant de l'un au moins des troubles suivants: perte du désir sexuel, impossibilité d'ob- tenir un orgasme, diminution de l'intensité du plaisir sexuel, ou sécheresse vaginale. On a remis aux personnes testées des sachets contenant 3 g de glutamate d'arginine et 60 mg d'AMP sous forme de poudre à mettre en suspension dans l'eau, en leur demandant d'ingé- rer le contenu d'un sachet de poudre une fois par jour pendant deux semaines. Les personnes testées ont noté par auto-évaluation les effets observés pendant le traitement, en ce qui concerne le désir sexuel, l'obtention d'un orgasme, l'intensité du plaisir sexuel et la lubrification vaginale. Une majorité de personnes testées a constaté une amélioration sur au moins deux des critères retenus dans cette étude. Par ailleurs, des essais analogues ont été effectués sur des hommes âgés de 38 à ans, souffrant d'une dysfonction sexuelle débutante. On leur a demandé d'absorber le contenu d'un sachet de poudre par jour pendant 10 jours, et, en outre, d'ingérer ponctuelle- 7 2786699 ment le contenu d'un sachet supplémentaire, 30 minutes à deux heures avant une activité sexuelle envisagée. Environ 60 % des personnes testées ont constaté pendant le traitement une amélioration de la qualité ou de la fréquence de survenue de l'érection. L'exemple suivant illustre l'invention. EXEMPLE: Sachets de poudre pour suspensions buvables On prépare des sachets de poudre contenant - AMP: 60 mg - Glutamate d'arginine: 3 g Excipient aromatisé: 0,5 g On préconise d'ingérer chaque jour le contenu d'un sachet, après mise en sus- pension dans l'eau. On peut en outre ingérer le contenu d'un sachet supplémentaire 30 mi- nutes à 2 heures avant une activité sexuelle envisagée. -8- 2786699 - 8 -; ti:y REVENDICATIONS 1. Médicament destiné à prévenir ou traiter les troubles de la réponse phy- siologique et/ou anatomique à l'excitation sexuelle chez les humains, contenant comme in- grédients actifs, en combinaison, une purine et un agent donneur de monoxyde d'azote, ainsi qu'un excipient pharmaceutique. 2. Médicament selon la revendication précédente, présentant l'une au moins des caractéristiques suivantes: - la purine est choisie parmi l'adénine, I'adénosine, I'AMP, I'ADP et I'ATP; - l'agent donneur de monoxyde d'azote est choisi parmi l'arginine, le ni- troprussiate de sodium, des nitrates ou nitrites organiques, des thionitrites et la molsido- mine, ainsi que, le cas échéant, les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés; - ledit médicament contient lesdits ingrédients actifs, de façon séparée, dans un même emballage; - ledit médicament se présente sous une forme pharmaceutique unique contenant les deux ingrédients actifs; - ledit médicament se présente sous la forme de gélules, de solutions ou émulsions buvables, de granulés, de gels, de crèmes, de poudres, de tablettes, de compri- més, d'onguents, de dispositifs transdermiques, d'ovules gynécologiques, de suppositoires, ou de solutions, éventuellement en flacons pressurisés, pour administration par voie nasale ou pulmonaire, ou de solutions ou suspensions injectables par voie intracaverneuse. 3. Utilisation, en combinaison, d'une purine et d'un agent donneur de mo- noxyde d'azote comme ingrédients actifs dans la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter les troubles de la réponse physiologique et/ou anatomique à la stimula- tion sexuelle chez les humains. 4. Utilisation selon la revendication 3, dans laquelle ladite purine est choisie parmnni l'adénine, l'adénosine, I'AMP, I'ADP et l'ATP. - 9- 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 3 et 4, dans laquelle l'agent donneur de monoxyde d'azote est un composé choisi parmi l'arginine, le nitroprus- siate de sodium, des nitrates ou nitrites organiques, des thionitrites et la molsidomine, ainsi que, le cas échéant, les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 3 à 5, dans laquelle ladite purine est l'AMP. 7. Utilisation selon la revendication 6, dans laquelle on prépare ledit médi- cament sous une forme pharnnaceutique permettant l'administration d'un dose de 30 à mg de purine, en une ou deux prises. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 3 à 7, dans laquelle l'agent donneur de monoxyde d'azote est l'arginine. 9. Utilisation selon la revendication précédente, dans laquelle on prépare ledit médicament sous une forme pharmaceutique permettant l'administration d'une dose de I à 8 g d'arginine, et en particulier de 1,5 à 3 g, en une ou deux prises, ladite dose étant cal- culée en poids d'arginine sous fonne de base libre. 10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 3 à 9, dans laquelle on prépare ledit médicament sous une forme pharmaceutique permettant l'administration de à 150 mg, et en particulier 50 à 100 mg d'AMP, en une ou deux prises.