FR 2790387 A1 20000908 FR 9902516 A 19990301 COMPRIME ORODISPERSIBLE PRESENTANT UNE FAIBLE FRIABILITE ET SON PROCEDE DE PREPARATION. L'in-vention a pour objet un comprimé orodispersi- ble, c'est à dire un comprimé.à délitement rapide du genre de ceux qui sont destinés à se désagréger dans la bouche au consact de la salive préférentiellement en moins de 40 secondes et même en moins de 30 secondes. Elle vise égale- ment le procédé de préparation de ce comprimé.10 Les comprimés à délitement rapide déjà connus, par exemple ceux décrits par la Société Demanderesse dans FR 97 09233, FR 93 14034, FR 92 08542 et FR 91 09245 présen- tent souvent une friabilité élevée ce qui impose des pré- cautions par.iculières lors des océrations de transfert et de conditionnement et limite le choix du type de condi- tionnement utilisé. L'invention a pour but, surtout, de fournir des comprimés du genre en question présentant une palatabilité agréable et une friabilité (mesurée comme indiqué dans la pharmacopée française (Xème édition, "V.5.1friabilité des comprimés", janvier 1993), c'est-à-dire une dureté et une résistance à l'abrasion, permettant leur conditionnement et leur transport par des moyens classiques ainsi qu'une utilisation facile pour le patient. La Société Demanderesse a trouvé que de façon sur- prenante et inattendue, il était possible de faire compor- ter l'ensemble de ces propriétés, dont certaines peuvent paraître incompatibles avec d'autres, à un comprimé à dé- litement rapide du genre de ceux qui sont destinés à se désagréger dans la bouche en moins de 30 secondes au contact de la salive en formant une suspension aisée à a 'ale:, es-d s comprimés étant a base d'une magiee ac- iZve os v' f...me de micrEcrLstaux ou mi:rogranLes e.rbbés e; d- n mélange d'excipients comorenan au moinr.s un a ent de désagréga;ion, un agent soluble et un agent lubrifiant,5 dès _ors qu'avrant compression au moins la majeure partie de l'agent lubrifiant n'est plus incorporée dans le mé- lange d'excipients mais placée au contact de la surface extérieure de la masse constitutive du futur comprime. Un tel comprimé peut être conditionné au moyen de procédés standard, c'est-à-dire en utilisant des disposi- tifs industriels classiques. Le comprimé est suffisamment dur cour permettre une extraction aisée hors du blister dans lequel il est conditionné, cette extraction étant opérée par déchirure, perforation ou rupture de l'opercule de celui-ci sous la poussée du comprimé avec un risque substantiellement réduit de cassure. Le comprimé conforme à l'invention est donc carac- térisé par le fait que l'agent lubrifiant qui entre dans sa constitution et qui est sous forme pulvérulente se trouve réparti pour au moins sa majeure partie à la sur- face du comprimé, et par le fait que sa friabilité, mesu- rée comme indiqué dans la pharmacopée française (Xème édi- tion, "V.5.1-friabilité des comprimés", janvier 1993), est inférieure à 1%, de préférence à 0,5%. L'agent lubrifiant est choisi parmi les agents lu- brifiants pharmaceutiquement acceptables qui ont un point de fusion au moins égal à 350C, de préférence supérieur à C. De préférence, l'agent lubrifiant est choisi dans le groupe comprenant notamment le stéarate de magnésium, le stéarylfumarate de sodium, l'acide stéarique, le po- l'ox7 -'nyle h e-yco micronisé r(macrogol 6000 micror. iseé) la le ine, le benzoate de sodium et leurs mélanges. La -a-ni té d'agent lubrlian, m ise en oeuvre an s le comprimé:or:forme à l'invention, est de 0,2 à 10 pour mille (poids de l'agent lubrifiant/poids total du compri- mé), de préférence de l'ordre de 3 à 6 pour mille. Selcn un mode de réalisation avantageux du corori- mé selon l'invention, la totalité de l'agent lubrifiant est répartie à la surface extérieure du comprimé.10 Il es: souligné que cette quantité est jusqu'à dix fois inférieure à celle qui était nécessaire dans les com- primés à délitement rapide du genre en question connus dans lesquels l'agent lubrifiant est réparti au sein de l'exciopient. La granulométrie de l'agent lubrifiant pulvérulent est te'le que lorsqu'il est projeté contre une surface, ses particules constitutives y adhèrent. Selon un mode de réalisation avantageux, cette granulométrie est inférieure à 30 microns et de préférence inférieure à 10 microns. L'agent de désagrégation est choisi dans le groupe comprenant notamment la carboxyméthylcellulose sodique ré- ticulée désignée dans le métier par le terme croscarmel- lose, la crospovidone et leurs mélanges. L'agent soluble est de préférence un agent soluble diluant à propriétés liantes, tel que notamment un polyol. Cet agent soluble peut de façon avantageuse être choisi conformément à ce qui est décrit dans les demandes de bre- vet au nom de la Société Demanderesse FR9709233 ou FR9814034. Selon un mode de réalisation avantageux du compri- mé conforme à l'invention, le mélange d'excipients com- porte un age?. perméabilisant, un aeen solublissa:, des é.lc!-rants, tes arômes et des colorants. Conmme agent perméabilisant, or. peut utiliser un composé chois: dans le groupe comprenan- notamment les si- lices ayant une grande affinité pour les solvants aqueux, tels cue la silice précipitée, plus connue sous le nom de marque SYLOI T, la silice colloidale plus connue sous le nom d'AEROS _ 200, les maltodextrines, les béta- cyclodextrines et leurs mélanges. L'édulcorant peut être choisi dans le groupe com- prenant notamment l'aspartame, l'acésulfame de potassium, le sacoharinate de sodium, la néchespéridine didrochalcone et leurs mélanges. Les arômes et colorants sont ceux utilisés habi- tuellement en pharmacie pour la préparation des comprimés. Toute substance active pouvant être mis en oeuvre dans des comorimés à délitement rapide du genre en ques- tion peut avantageusement être utilisée dans les comprimés conformes à l'invention. 0 A titre de substance active, on peut utiliser au moins l'une de celles du groupe comprenant les sédatifs gastro-intestn'aux, les antiacides, les antalgiques, les anti- inflammatoires, les vasodilatateurs coronariens, les vasodilatateurs périphériques et cérébraux, les anti- infectieux, les antibiotiques, les antiviraux, les antipa- rasitaires, les anticancéreux, les anxiolytiques, les neu- roleptiques, les stimulants du système nerveux central, les antidépresseurs, les antihistaminiques, les antidiar- rhéiques, les laxatifs, les suppléments nutritionnels, les o0 immunodépresseurs, les hypocholestérolémiants, les hormo- nes,- les enzymes, les antispasmodiques, les antiangoreux, es medicamends influençant le ryhme cardiaque, les médi- camens urt iLss dans le tra tement de l'hyperte.nsior. ar- 6rielle, les antimigraineux, es médicaments in_ en- -ant la coagu!abilité sanguine, les antiépileptiques, les myorelaxarnts, les médicaments utilisés dans le traitement du diabète, les médicaments utilisés dans le traitement des dysfonctions thyroïdiennes, les diurétiques, les ano- rexigènes, les antiasthmatiques, les expectorants, les an- titussifs, les mucorégulateurs, les décongestionnants, les10 hypnotiques, les antinauséeux, les hématopoïétiques, les uricosuriques, les extraits de végétaux, les agents de contraste. Pour des comprimés de 17mm de diamètre conformes à l'invention, la dureté est de façon avantageuse supérieure à 20 N, de préférence supérieure à 40 N et plus préféren- tiellement encore supérieure à 80 N. Cette dureté est dans tous les cas au moins égale à la force nécessaire pour rompre l'opercule fermant le blister dans lequel le com- primé est conditionné. La friabilité des comprimés conformes à l'inven- tion mesurée selon le procédé décrit dans la pharmacopée française est inférieure à 1%, de préférence à 0,5%. La dimension la plus grande du comprimé conforme à l'invention peut être supérieure à 5 mm, voire à 17 mm et peut atteindre 25 mm. Les comprimés classiques de cette taille ont ten- dance à se rompre lorsque, conditionnés dans des blisters, on les en retire en vue de leur administration, notamment lorsque le blister est en totalité constitué d'une matière métallique telle que l'aluminium. Grâce à leur faible friabilité, de telles ruptures ne se produisent pas dans le cas des comprimés conformes à 1'invr:enion, sui sont donc tout particulièrement aiapt-s à être:cndit.nnês dar.s des blisters cornstitus en otalité d'a u> nium. En effet, la bonne résistance à la rupture des comprimes selon l'invention permet de réduire substan:iel- lement les risques de cassure du comprimé et permet une extraction aisée du comprimé hors du blister par déchi- rure, perforation ou rupture de l'opercule de celui-ci sous la poussée du comprimé conforme à l'invention. Par ailleurs, le comprimé conforme à l'invention permet de satisfaire les normes de sécurité vis-à-vis des enfants, étant donné qu'il peut être conservé dans des blisters à double protection, c'est-à-dire déchirables et/ou pelables, le risque de cassure lors de l'extraction15 hors d'un conditionnement constitué par blister non pela- ble est substantiellement réduit. Il est donc possible de conditionner les comprimés conformes à l'invention dans des blisters tout en alumi- nium d'une épaisseur importante permettant une totale étanchéité à l'humidité et donc d'obtenir un produit com- mercial présentant d'excellentes propriétés de conserva- tion. S'agissant de préparer le comprimé conforme à l'invention, conformément à l'invention on procède comme indiqué ci-après. On connaît déjà des procédés de préparation de comprimés de composition classique comportant nécessaire- ment en mélange avec leurs autres constituants, les quan- tités habituelles et importantes d'agent lubrifiant, re- présentant généralement de 0,5 à 2 % du poids du comprimé et permettant non seulement de favoriser la compression mais également de faciliter l'écoulement du mélange pulvé- :ulen.; ces procédés mettent en ouvre des dispositifs, tel:ue celu décrit dans le brevet EP 673 280, propres à ou:lverser d' iubrifiant sur les rrmatrices de machines a comprimer pour limiter ou empécher te grippage des machi- nes à comprimer. Les comprimés obtenus par ces procédés ne présen- tent pas les propriétés avantageuses dont il a été ques- tion plus haut des comprimés conformes à l'invention. Ces derniers peuvent être obtenus par mise en oeu- vre du procédé conforme à l'invention qui comprend succes- sivement: - la sélection, d'une part, d'une substance active sous forme de microcristaux ou microgranules enrobés, et, d'autre part, d'un ensemble d'excipients comprenant un agent de désagrégation, un agent soluble, ainsi qu'un agent lubrifiant; - le mélange de la substance active et des excipients sauf au moins la plus grande partie de _'agent lubrifiant; L'introduction d'une quantité de ce mélange nécessaire à la constitution d'un comprimé dans la cavité d'un dispo- sitif de compression à l'intérieur de laquelle le mé- lange doit être comprimé et sur les parois de laquelle a été appliquée préalablement la quantité nécessaire d'agent lubrifiant; - la compression du mélange et l'éjection du comprimé for- me. Le procédé conforme à l'invention présente l'avan- tage résidant dans le fait que les forces de compression devant être appliquées pour l'obtention du comprimé sont sensiblement plus faibles que celles utilisées dans les pr ctis cor.- hs, tout en conduisar. à une dureté égale, voire sueé%iere à celle des comprfDés cassiques. Selon un mode de réalisatio-. avantageux du procédé conforme à i' 'invention, les forces de compression sont de 3 à 50'N, de oréférence de 4 à 40kN et plus préférentiel- lemen. encore de 5 à 25kN. Même avec de telles forces de compression, il est possible d'obtenir des comprimés de grande dimension pré- sentan: une dureté supérieure à 20 N, de préférence supé-10 rieure a 40 N, et plus préférentiellement encore supé- rieure à 80 N. On rappelle par ailleurs, qu'avec les comprimés de l'art antérieur, il était nécessaire de modifier la auan- tité de lubrifiant incorporé dans le mélange d'excipients en fonction du principe actif mis en oeuvre dans le compri- mé. Au contraire et de façon tout à fait avantageuse, le procédé conforme à l'invention ne requiert pas une telle modification fe la formulation du mélange d'excipients en fonction du crincipe actif mis en eu-re.20 L'invention pourra être mieux comprise à l'aide des exemples non limitatifs qui suivent et qui sont rela- tifs à des modes de réalisation avantageux. EXEMPLE 1: Comprimé de paracétamol dosé à 500 mg. Le Tableau 1 donne la formule unitaire et la for- mule centésimale de ce comprimé. TABLEAU 1 CONSTITUANTS FORMULE UNITAIRE FORMULE CENTESIMALE Paracétamol enrobé 548,70 39,17 Mannitol pour compressiondi- 514,80 36,74 recte Mannitol poudre cristalline 171,50 12,24 Crospovidone 120,00 8,57 Aspartame 40,00 2,86 Arôme cassis 5,00 0,36 Stéarate de Magnésiumrn 0,90 0,06 TOTAL 1400,70mg 100,0 % Ce comprimé est préparé comme indiqué ci-après. On i-.roduit les microcristaux de paracétamol dans une installaion à lit fluidisé e- on pulvérise sur les microcristaux une dispersion dans l'éthanol d'EUDRAGIT E , d'EUDRAS--T NE 30 D et de silice colloïdale defaon à obtenir des microcristaux enrobés avec 10% de polymère ayant la formule donnée dans le tableau 2 ci-dessous. On tamise tous les excipients sauf le stéarate de magnésium et on homogénéise le mélange comprenant le para- cétamol enrobé et les excipients dans un mélangeur à sec. On procède à la compression avec une comprimeuse équipée de matrices et de poinçons de diamètre 17 mm; on pulvérise préalablement sur les parois des matrices et sur les poinçons du stéarate de magnésium en tant que lubri- fiant (la quantité excédentaire non adhérente de stéarate de magnésium étant aspirée avant la compression). La fr,-e de compression est de l'ordre de 16kN à 2k ze -qiui cermet di'obenir des comr:riés d'une dureté de B. Ce.- ons. Le temps de désagrégation dans la bouche des com- primés ainsi obtenus est inférieur à 30 secondes. Ce temps correspond à la durée qui sépare, d'une part, le moment de la mise en place du comprimé dans la bouche au contact de la salive et, d'autre part, le moment de la dégluzition de la suspension résultant de la désa-10 grégation du comprimé au contact de la salive. La friabilité mesurée selon le procédé décrit dans la pharmacopée française (Xème édition, "V.5.1- friabilité des comprimés", Janvier 1993) à l'aide d'un appareil à ai- lettes est inférieure à 1%. La quantité de stéarate de magnésium réparti à la surface d'un comprimé est de 0,9mg soit 0.64 pour mille. Tableau 2 CONSTITUANTS FORMULE UNITAIRE FORMULE CENTESIMALE Paracétamol enrobé 500,00 91,12 Eudragit NE 30 D en sec 12,10 2,21 Eudragit E 100 24, 30 4,43 Silice colloïdale 12,30 2,24 TOTAL 548,70 mg 100,0 % EXEMPLE 2: Comprimé d'ibuprofène dosé à 200 mg. Le tableau 3 donne la formule unitaire de ce com- prime. Il TABLEAU 3 CONSTITUANTS FORMULE UNITAIRE FORMULE CENTESIMALE Granulé enrobé d'ibuprofêne 256,20 36,60 Mannitol granulé 192,80 27,54 Mannitol poudre 193,40 27,63 Croscarmellose 21,00 3,00 Silice précipitée 7,00 1,00 Aspartam 25,00 3,57 Arôme citron 4,00 0,57 Stéarate de magnésium 0,60 0,09 TOTAL 700,00 mg 100,00 On calibre les excipients identifiés dans le ta- bleau 2 sur une grille de 1000 microns d'ouverture de mailles. On pèse les différents constituants dans des rêci- pients séparés de contenance adaptée. On introduit dans un mélangeur par retournement des particules enrobées d'ibuprofène (dont la formule est donnée dans le tableau 3 ci-après), le mannitol granulé, le mannitol pulvérulent, la croscarmellose, l'aspartam, la silice précipitée et l'arôme. On prépare un mélange homogène. On pulvérise sur les parois des matrices et sur les poinçons d'une machine rotative du stéarate de magné- sium (on aspire la quantité excédentaire de stéarate de magnésium). On comprime le mélange obtenu introduit dans les matrices de la machine rotative entre les poinçons recou- verts de stéarate de magnésium avec une force de compres- sion de l'ordre de 7 kN, afin d'obtenir des comprimés ayant les caractéristiques suivantes: - masse moyenne comprise entre 665 mg et 735 mg; - résistance à la rupture comprise entre 20 et N; - friabilité inférieure à 1%; - temps de désagrégation moyen en bouche infé- rieur à 30 secondes. Ce temps de désagrégation correspond à la durée qui sépare, d'une part, le moment de la mise en place du comprimé dans la bouche au contact de la salive et, d'au- tre part, le moment de déglutition de la suspension résul- tant de la désagrégation du comprimé au contact de la sa- live. La quantité de stéarate de magnésium sur le com- primé final est de 0,6mg soit 0,8 pour mille. TABLEAU 4 Formule du granulé enrobé d'ibuprofène CONSTITUANTS FORMULE UNITARE FORMULE CENTESIMALE Ibuprofene 200,00 78,06 Ethylcellulose 35,00 13,66 Silice précipitée 14,20 5,55 HPMC* 7,00 2,73 TOTAL 256,20 mg 100,00 % *HPMC: hydroxypropylméthylcellulose EXEMPLE 3: Comprimé d'aspirine dosé à 500 mg Le tableau 5 donne la formule unitaire de ce com- primé. TABLEAU 5 CONSTITUANTS FORMULE UNITAIRE FORMULE CENTESIMALE Granulé enrobé d'aspirine 564,00 40, 29 Mannitol granulé, 336,00 24,00 Mannitol pulvérulent 336,00 24,00 Crospovidone 120,00 8,57 Silice précipitée 14,00 1,00 Aspartam 14,40 1,03 Acésulfame de potassium 9,60 0,89 Arôme citron 5,00 0,36 Stéarate de sodium 0,90 0,06 1400,00 mg 100,00 % i Les comprimés sont préparés de la même façon que dans l'exemple 1, à l'aide de granulés enrobés ayant la formule donnée dans le tableau 6 ci-après et par compres- sion sur une comprimeuse dont les parois des matrices et 0 les poinçons ont préalablement été recouverts par pulvéri- sation de stéarylfumarate de sodium. TABLEAU 6 Formule du granulé enrobé d'aspirine CONSTITUANTS FORMULE UNITAIRE FORMULE CENTESIMALE Aspirine 500,00 88,85 Ethylcellulose 50,00 8,87 HPMC* 10,00 1,77 Silice colloïdale 4,00 0,71 564,00 mg 100,00 % *HPMC: hydroxypropylméthylcellulose Les comprimés ainsi obtenus présentent les carac- térisriques suivantes: - quantité de stéarylfumarate de sodium: 0,9mg soit 0,64 pour mille - Résistance à la rupture: 30 à 60 N Friabilité: inférieure à 1% - Temps de désagrégation inférieur à 30s. REVENDICATIONS 1. Comprimé à délitement rapide du genre de ceux qui son; destinés à se désagréger dans la bouche au contact de la salive en moins de 30 secondes et en formant une suspension aisée à avaler et qui est à base d'une matière active sous forme de microcristaux ou microgranules enrobés et d'un mélange d'excipients comprenant au moins un agent de désagrégation, un agent soluble et un agent10 lubrifiant, caractérisé par le fait que l'agent lubrifiant est sous forme pulvérulente et se trouve réparti pour au moins sa majeure partie à la surface du comprimé et que sa friabilité, mesurée comme indiqué dans la pharmacopée française (Xème édition, "V.5.l-friabilité des comprimés", janvier 1993), est inférieure à 1%, de préférence infé- rieure à 0,5%, ce grâce à quoi ledit comprimé peut être conditionné au moyen de procédés standard et présente une dureté nécessaire et suffisante pour permettre son extrac- tion aisée hors du blister dans lequel il est conditionné par perforation de l'opercule de celui-ci sous la poussée du comprimé avec un risque substantiellement réduit de cassure lors de l'extraction. 2. Comprimé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que sa plus grande dimension est supérieure à 5 mm, de préférence supérieure à 17 mm et peut atteindre mm. 3. Comprimé selon la revendication 1 ou la reven- dication 2, caractérisé par le fait que l'agent lubrifiant est choisi parmi les agents lubrifiants pharmaceutiquement acceptables qui ont un point de fusion au moins égal à C, de préférence supérieur à 500C. 4. Comprimé selon l'une quelconque des revendica- tions! à 3, caractérisé par le fait que le lubrifiant est choisi dans le groupe comprenant le stéarate de magnésium, le stéarylfumarate de sodium, l'acide stéarique et le po- lyoxyéthylène glycol micronisé. 5. Comprimé selon l'une quelconque des revendica- tions i à 4, caractérisé par le fait que le lubrifiant est le stéarate de magnésium. 6. Comprimé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 5, caractérisé par le fait que la quantité d'agent lubrifiant est de l'ordre de 0,2 à 10 pour mille (poids de l'agent lubrifiant/poids total du comprimé), de préférence de l'ordre de 3 à 6 pour mille (poids de l'agent lubrifiant/poids total du comprimé). 7. Comprimé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 6, caractérisé par le fait que l'agent lubri- fiant a une granulométrie telle que lorsqu'il est projeté contre une surface, ses particules constitutives y adhè- rent, de préférence inférieure à 30 microns et plus préfé- rentiellement encore inférieure à 10 microns. 8. Comprimé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 7, caractérisé par le fait que l'agent de désa- grégation est choisi dans le groupe comprenant notamment la carboxyméthylcellulose sodique réticulée désignée dans le métier par le terme croscarmellose, la crospovidone et leurs mélanges. 9. Comprimé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 8, caractérisé par le fait que le mélange d'ex- cipients peut comporter un agent perméabilisant, un agent solubilisant, des édulcorants, des arômes et des colo- rants. 10. Comprimé selon l'une quelconque des revendica- tior.s 1 à 9, caractérisé par le fait qu'il est destiné à être conditionné dans des blisters totalement en alumi- nium, pouvant en outre comporter une pellicule de matière plastique à déchirer avant ouverture. 11. Procédé de préparation du comprimé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé par le fait au'il comprend successivement: - la sélection, d'une part, d'une substance active sous forme de microcristaux ou microgranules enrobés, et, d'autre part, d'un ensemble d'excipients comprenant un agent de désagrégation, un agent soluble ainsi qu'un agent lubrifiant; - le mélange de la substance active et des excipients sauf au moins la plus grande partie de l'agent lubrifiant; - l'introduction d'une quantité de ce mélange nécessaire à la constitution d'un comprimé dans la cavité d'un dispo- sitif de compression à l'intérieur de laquelle le mé- lange doit être comprimé et sur les parois de laquelle a été appliquée préalablement la quantité nécessaire d'agent lubrifiant; - la compression du mélange et l'éjection du comprimé for- mé. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que les forces de compression sont de 3 à kN, de préférence de 4 à 40kN et plus préférentiellement encore de 5 à 25kN.