FR 2793790 A1 20001124 FR 9904786 A 19990416 La présente invention concerne une nouvelle forme cristallisée de l'hydrate dc pyrrolidone carboxylate de N-diméthyl amino éthanol. Le N-dimnéthyl amino éthanol est généralement désigné par l'abréviation " DMAE ". Le pyrrolidone carboxylate de DMAE a pour formule O 'O N -- CH2 CH2 OH H CH3 CH3 Ce produit est également appelé pyroglutamate de DMAE ou pidolate de demanol. C'est le principe actif des spécialités: Debrumyl et Acti 5 commercialisés en ampoules buvables par la demanderesse. Ce dérivé connu pour ses propriétés psychotropes, notamment par le brevet spécial de médicament BSM 6761 déposé le 17 novembre 1967, était obtenu dans un solvant non aqueux. La forme cristallisée est très hygroscopique et, en outre, compte tenu d'un point de fusion bas, le produit à température ambiante est déliquescent, d'o son utilisation en solution sous la forme d'ampoules buvables et de sirops. Des essais ont été réalisés pour préparer des formes sèches mais sans succès, car, en raison de l'hygroscopicité, la stabilité des comprimés et des gélules n'était pas satisfaisante. En particulier, I'utilisation de solvants tels que méthanol et éther, nécessitait un chauffage pour éliminer les solvants résiduaires. Le produit capte l'eau des gélules qui se fissurent. Le produit selon la présente invention est non hygroscopique, non déliquescent et compatible avec des formulations galéniques sèches et plus particulièrement la forme gélule. Le produit de la présente invention est l'hydrate obtenu cristallisé, à partir de solutions concentrées. L'hydrate de pyrrolidone carboxylate a été préparé selon un procédé qui consiste à préparer un mélange environ dquirnolaire d'eau et de DMAE et à dissoudre dans cette solution environ le même nombre de moles d'acide pyrrolidonc carboxylique. L'hydrate de pyrrolidone carboxylate a été préparé en mélangeant 180 ml d'eau avec 890 g de DMAE (10 moles); puis en dissolvant dans cette solution 1,29 kg d'acide pyrrolidone carboxylique (10 moles). Le produit obtenu est un sirop visqueux qui ne cristallise pas, même après quelques heures au réfrigérateur à 4 C. Des essais de cristallisation ont été réalisés par trituration. Puis, le produit trituré a été abandonné dans un verre de montre. Finalement, nous avons réussi à obtenir une prise en masse et, de façon inattendue, le produit obtenu est bien cristallisé, non hygroscopique. Grâce aux germes cristallins ainsi obtenus, nous avons facilement cristallisé la totalité du lot. De préférence, la quantité d'eau utilisée correspond à une mole d'eau pour une mole de pyrrolidone carboxylate de DMAE. Plusieurs essais ont été conduits avec des quantités d'eau variables, de 8 à 15 %. Dans tous les cas, par amorçage, tous les lots ont pu être cristallisés. Le dosage d'eau réalisé par coulométrie a permis d'obtenir les résultats suivants Produit cristallisé % initial d'eau dans la Teneur en eau solution Lot 1 9,8 10 Lot29,8 10 Lot 3 10,1 15 Lot 4 7,4 8 Après essorage, séchage et cryobroyage, le produit préféré contient bien une mole d'eau, soit 7,6 0,3 %. Nous avons ensuite procédé à l'étudc analytique du produit cristallisé obtenu H H CH3 HHH \+ /CH2 -CH2OD 3 2 H 4 N 5 6 O N 1COO CH3 D D Le spectre de diffraction des rayons X de ce produit présente les caractéristiqucs suivantes: Ecartement d ( = 10' m) Intensités relatives I / Io ,04 0,167 ,22 0,245 ,14 0,179 ,07 0,242 4,91 0,230 4,44 0,746 4,40 0,550 4,08 1,000 3,94 0,356 3,73 0,271 3,70 0,317 3,66 0,232 3,49 0,395 3,47 0,446 3,42 0,458 3,25 0,312 3,12 0,242 3,06 0,390 3,02 0,295 3,00 0,358 2,93 0,567 Ecartement d ( = 10' mi) lntensités relatives I / Io 2,91 0,431 2,81 0,208 2,72 0,228 2,69 0,216 2,63 0,245 2,56 0,266 2,43 0,211 2,36 0,189 2,28 0,225 2,20 0,182 2,14 0,184 2,09 0,201 2,05 0,191 1,87 0,162 Les spectres RMN (Résonance Magnétique Nucléaire) proton sont enregistrés dans l'eau lourde à la concentration de 60 x 10'3M. Dans ces conditions opérationnelles, tous les atomes d'hydrogène labiles sont échangés par l'isotrope deutérium. Attribution des signaux: Déplacement chimique p.p.m. Proton Multiplicité (par rapport au T.S.P.) 1,9 - 2,2 2 (I H) n 2,3 - 2,5 5 (2H) t 2,4 - 2,6 2 (IH) mi 2,8 - 3,0 4 (2 x CH3) s 3,2 - 3,4 3 (2H1) t 3,8 - 4,0 6 (21-1) t 4,1 - 4,3 I (11 1) t (d,d) _ 4,7 - 4,9 HOD s Abréviations s singulet d doublet t triplet nm: multiplet Tous les échantillons sont en accord avec la structure proposée et présentent le même spectre RMN proton sans impureté décelable par cette technique. Le pyroglutamate de DMAE ne se dégrade pas au cours des opérations. L'analyse thermogravimétrique des produits obtenus a été réalisée. L'objet de cette étude est de déterminer pour des lots médicamenteux de pyroglutamate de DMAE celui qui se prêterait le mieux à une mise en gélule. Dans le cas d'une poudre, constituée d'un principe actif, pour laquelle une forme finie en gélule est préconisée, les caractères organoleptiques ainsi que l'habitus -forme macroscopique du cristal- sont à définir et jouent un rôle prépondérant. Hormis l'aspect polymrnorphique qui intervient au niveau de la biodisponibilité, I'évaluation de l'hygroscopicité peut constituer un critère puisque la poudre sera au contact de la gélatine de la gélule. La stabilité est évaluée par analyse thermogravimétrique. L'aspect cristallin est décrit par la diffraction des rayons X. La thermographie permet de décrire le départ d'eau. Le matériel utilisé pour mener cette étude est un système d'analyse thermique FP800 relié au micro-ordinateur EPSON HX. Les échantillons, triturés ou non, de 3 à 4 mg, sont pesés précisément en capsules d'aluminium serties et percées. La vitesse de chauffage est de 10 C.min'l dans un domaine de température de % à une température inférieure à celle de la décomposition de l'échantillon. A partir des thermogrammes, les températures extrapolées sont déterminées en degrés Celsius ainsi que les enthalpies en Joule par gramme pour le premier signal. Le spectre de diffraction des rayons X a été tracé au moyen d'un diffracteur Philips PW 1730 équipé d'un goniomètre CGR type C horizontal, anti-cathode de cuivre (X. = 1,54051 A), I = 20 minA et v = 40kV. Les échantillons ont été soumis à l'analyse dans les conditions opératoires suivantes: - un domaine d'angle exploré de 3 à 25 0 degré - un temps d'acquisition par point de 500 ms. Remarque: I'intensité à 100 % est attribuée à la raie dont la valeur du nombre de coups est la plus importante. Le nombre de coups est proportionnel à l'intensité absolue de chacune des raies. Les caractères organoleptiques ont été mis en évidence: après une très légère trituration, les échantillons, observés au microscope, se présentent sous forme d'amas de cristaux. A l'intérieur de ces amas, la taille des cristaux est moins importante pour l'échantillon lot 4 que pour les autres lots o ils existent sous forme de grands prismes colorés " noyés " dans l'eau (lots 1, 2 et 3). Pour tous les lots, à l'exception relative du lot 4 (phénomène nettement moins marqué), les agrégats " collent " à la spatule lors du prélèvement et ceci que I'échantillon soit trituré ou non. Tous les échantillons apparaissent à la simple vue comme cristallins. Nous avons donc choisi de présenter les résultats du lot 4 monohydraté Thermogravimétrie: la courbe relative à la perte de masse et à la cinétique de perte de masse représentée Figure 1. Lot 4 ler stade 2ème stade % 34,79 49,53 Domaine ( C) 30 - 190 190 - 370 Cinétique (%/ /min.) 0,38 0,62 Diffraction des rayons X: Le lot 4 a été soumis à une analyse par diffraction des rayons X. Le diffractograinme est représenté Figure 2. Dans le tableau attenant sont indiquées les positions des raies de diffraction Cenl 0 degré, les distances réticulaires entre les plans de diffraction du réseau cristallin en l (10 "'n), les intensitds relatives. Les valeurs des enthalpies obtenues sont très proches les unes des autres compte tenu des erreurs relatives sur ces mesures. En diffraction des rayons X sur poudre, lorsque l'on envisage le nombre de coups, il n'y a pas de disparité marquée entre la raie à 100 % et les autres raies. Cela est significatif d'un lot correctement cristallisé. Cette étude montre, à partir de l'étude thermographique, que l'échantillon 4 est celui qui présente initialement la quantité d'eau absorbée la plus faible et les cristaux les plus petits. L'échantillon 4 semble être le plus approprié car il absorbe moins d'eau que les autres lots et son premier stade de décomposition intervient à une température légèrement plus élevée que pour les autres lots, donc une stabilité supérieure. Le monohydrate de pyrrolidone carboxylate de DMAE (lot 4), code MH-IPC, est utilisé seul ou associé dans des gélules ou capsules molles. Les exemples ci-dessous illustrent l'invention sans en limiter la portée. Exemple 1: gélule MHPC 250 mg Le produit cryobroyé est utilisé pour le remplissage de la gélule. Une étude de stabilité a été réalisée pendant 3 mois à température ambiante dans des conditions normales d'humidité. Les gélules sont vidées et examinées: aucune fissure extérieure n'a été remarquée. Après découpage, la face interne ne présente aucune altération. La compatibilité entre le MHIPC et la gélule est bonne. Exemple 2 gélule M 1- PC 100 mg Para aminobenzoate Mg 416 mg Vitamine C 200 mg La formulation ne modifie pas la stabilité et la forme gdlule est utilisable pour cette composition qui est similaire à celle d'ACTI ampoules. Exemple 3: comprimé MHPC 250 mg Heptaminol chlorhydrate 180 mg Amidon, silice colloïdale, talc stéarate de magnésium qsp comprimés:1 g Exemple 4: capsule molle MHPC 250 mg Heptaminol chlorhydrate 180 mg Softisan, polysorbate qsp comprimés:1 g La stabilité de ces formulations est satisfaisante après 6 mois de conservation. Applications thérapeutiques Des compositions contenant de l'hydrate Ndiméthyl peuvent être utilisées comme médicaments dans des formulations sèches, par exemple sous forme de gélules, de comprimés ou de capsules molles. Les compositions pharmaceutiques définies dans les exemples ci-dessus sont utilisables pour traiter les asthénies et notamment les asthénies de l'enfant. En gériatrie, les comprimés, exemple 3, administrés 2 fois parjour pendant I mois, améliorent l'idéation. Le MHPC peut être également utilisé dans le traitement des maladies neurovégétatives et plus particulièrement dans le traitement de la maladie d'Alzheimer. Dans le cas de la maladie d'Alzheimer, il existe un déficit en acétylcholine au niveau cérébral. Le diméthiylamninoéithanol ou DMAE, base salifiantc de l'acide pyroglutamique, est un bioprécurseur de la choline et de l'acétylcholinc. De plus, les travaux de CHANAL J.L. - Thérapie 1972 (XXVII) 47 à 55 démontrent le passage du dimnéthiylaminiodtihanol au niveau du cerveau chlez la souris traitée par le pyroglutarnate de diméthylamninodthanol. REVENDICATIONS 1. H-lydrate de pyrrolidone carboxylate de N-dimiéthlyl amino éthanol cristallisé caractérisé en ce que ce cristal est non hygroscopique, non déliquescent et qu'il présente les données de diffraction des rayons X suivantes: Ecartement d (À= 10'n m) Intensités relatives I / o ,04 0,167 ,22 0,245 ,14 0,179 ,07 0,242 4,91 0,230 4,44 0,746 4,40 0,550 4,08 1,000 3,94 0,356 3,73 0,271 3,70 0,317 3,66 0,232 3,49 0,395 3,47 0,446 3,42 0,458 3,25 0,312 3,12 0,242 3,06 0,390 3,02 0,295 3,00 0,358 2,93 0,567 2,91 0,431 2,81 0,208 2,72 0,228 2,69 0,216 Il Ecartement d (,= 10'0m) Intensités relatives I / Io 2,63 0,245 2,56 0,266 2,43 0,211 2,36 0,189 2,28 0,225 2,20 0,182 2,14 0,184 2,09 0,201 2,05 0,191 1,87 0,162 et les données de RMN suivantes Déplacement chimique p.p.m. Proton Multiplicité (par rapport au T.S.P.). =. __. 1,9- 2,2 2 (1H) m 2,3 - 2,5 5 (2FI) t 2,4 - 2,6 2 (111) m 2,8 - 3,0 4 (2 x CI-13) s 3,2 - 3,4 3 (21-1) t 3,8 - 4,0 6 (21I) t 4,1 - 4,3 I (IH) t (d,d) 4,7 - 4,9 HOD s 2. Procédé de synthèse de l'hydrate de pyrrolidone carboxylate de N- diméthyl amino éthanol selon la revendication I caractérisé en ce qu'on prépare un germe cristallin par: - dissolution du de N-diméthyl amino éthanol dans l'eau, puis dissolution de l'acide pyrrolidone carboxylique dans cette solution; - trituration de la solution obtenue qui est ensuite laissée reposer, 0 - le germe obtenu étant ensuite introduit dans une solution aqueuse concentrée de pyrrolidone carboxylate de N-diméthyl amino éthanol à cristalliser. 12 2793790 3. Procédé de synthèse selon la revendication 2 caractérisé en ce qu'on prépare un germe cristallin en préparant un mélange environ équimolaire d'eau et de N-diméthyl amino éthanol dans lequel on dissout environ le même nombre de moles d'acide pyrrolidone carboxylique. 4. Composition contenant de l'hydrate de pyrrolidone carboxylate de N- diméthyl amino éthanol cristallisé selon la revendication 1 ou obtenu suivant le procédé selon les revendications 2 ou 3 à titre de médicament dans des formulations sèches. 5. Compositions selon la revendication 4 sous forme de gélules, de comprimés ou de capsules molles, à titre de médicament. 6. Composition selon la revendication 4 ou 5 à titre de médicament pour le traitement des asthénies. 7. Composition selon la revendication 6 à titre de médicament pour le traitement des asthénies de l'enfant. 8. Composition selon la revendication 4 ou 5 à titre de médicament pour le traitement des maladies neurovégétatives. 9. Composition selon la revendication 8 à titre de médicament pour le traitement de la maladie d'Alzheimer.