FR 2784989 A1 20000428 FR 9811303 A 19980910 La présente invention concerne un dérivé d'ester d'acide 2-éthyl-2,3- dihydro-benzofurane-carboxylique, son procédé de préparation et son utilisation pour la préparation d'un dérivé du 2-(2-(2-éthyl-2,3-dihydro- benzofuranyl))-2-imidazoline, en particulier de l'Efaroxan, Les dérivés du 2-(2-(2-éthyl-2,3-dihydro-benzofuranyl))-2-imidazoline, en particulier de l'Efaroxan, sont décrits dans la demande de brevet EP-A- 71 368 publiée le 09/02/1983. Ce document décrit également leur activité antagoniste sur des récepteurs alpha 2-adrénergiques (récepteurs I( présynatiques ayant pour rôle d'inhiber la libération de noradréaline afin de maintenir la concentration du neuro-transmetteur constante dans la jonction synaptique). Les dérivés de la famille de l'Efaroxan sont efficaces pour augmenter la concentration de noradrénaline sur les sites postsynaptiques et sont connus pour le traitement de la dépression et de la migraine. Les dérivés de la famille de l'Efaroxan sont également décrits dans la demande de brevet WO 95/01791 pour le traitement de la maladie d'Alzheimer, dans la demande de brevet WO 95/00145 pour le traitement de la maladie de Parkinson, et dans la demande de brevet WO 92/05171 comme agent bloqueur de canaux potassium, pour traiter le diabète. La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation des dérivés du 2-(2-(2-éthyl-2,3-dihydro-benzofuranyl))-2-imidazoline, de formule générale I Et R Eo \ NH N (I) 2 2784989 Dans l'ensemble du texte de la présente demande, R représente un atome d'hydrogène, un atomnie d'halogène, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou hydroxy. La synthèse des dérivés de formule générale 1, plus particulièrement décrite dans la demande de brevet EP-A-71 368, suit le schéma réactionnel suivant: : cHO cH20H COOH 22:O O R R-no0 CH2-IC=CH2 0 N A0 R R1I NR. __ _ CN __ en CONH2 O NH O' uR1 N, dans lequel R1 est un hydrogène ou un radical alkyle en Cl- C6 et R a la signification donnée précédemment. L'étape-clé de la synthèse est la transformation du nitrile en imidazoline: le nitrile est dissous dans l'éthanol ou le méthanol puis traité successivement par un alkoxyde de sodium, par l'acide chlorhydrique puis par au moins un équivalent molaire d'6thylènediamine. L'imidazoline est obtenu avec un rendement molaire moyen de 90 %. L'inconvénient de cette synthèse qui comporte 8 étapes est son mauvais rendement global, inférieur à 10 % en mole. CHAPLEO et AL. (J. Med. Chem., 1984, 27(5), pp. 570-576) proposent pour leur part la synthèse des dérivés de formule générale I tout en décrivant leur activité inhibitrice des alpha 2-adrénorécepteurs. L'intermédiaire clé de cette synthèse est l'acide 2-alkyl-2,3-dihydro-benzofurane- carboxylique, obtenu à partir d'un dérivé d'aldéhyde salicylique correspondant suivant le schéma suivant: -(CHO - COOH I COOH OH R même schéma que celui décrit dans la demande de brevet EP-A-71 368. Bien que cette synthèse ne comporte que six étapes et présente l'avantage de partir de l'aldéhyde salicylique, produit commercial peu coûteux, le rendement global ne dépasse pas les 10 % en mole. o EDWARDS et AL. (J. Heterocyclic Chem., 1987, 24, pp 495- 496) décrivent la synthèse des dérivés de formule générale I en proposant un nouveau chemin pour passer de l'aldéhyde salicylique à l'acide 2,3dihydro- benzofurane-carboxylique substitué en position 2 par un groupement R3 représentant un hydrogène, un radical éthyle ou phényle. Le schéma réactionnel est le suivant: CHO CHO CH2CI.OOH "OH C O-CH-COOEt O-CH-COOEt 3 I I R3 R3 Cette synthèse, comportant 8 étapes, présente un meilleur rendement global, égal à 43 % lorsque R3 = H. La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation des dérivés imidazoline de formule générale I, comportant 4 ou 5 étapes, sans passer par l'intermédiaire acide 2-alkyl-2,3-dihydrobenzofurane-carboxylique, et dont le rendement global est supérieur à 25 % en mole. 4 2784989 L'intermédiaire clé du procédé de préparation selon l'invention est le dérivé de formule générale de formule générale F OH COZ Et s (F) dans laquelle Z représente un groupement alkoxy en C1-C3, de préférence éthoxy, ou un groupement amino, La présente invention concerne le dérivé de formule générale F ainsi que son procédé de préparation à partir du dérivé de l'aldéhyde salicylique correspondant de formule générale VI CHO OH (VI) Selon le mode préféré de réalisation de l'invention, un équivalent du dérivé d'aldéhyde salicylique de formule générale VI est mis en présence d'un équivalent de 2-bromobutanoate d'éthyle et de deux équivalents de base, par exemple le carbonate de potassium, le tout dans un solvant polaire aprotique anhydre, par exemple le diméthylformamide. La réaction peut être catalysée par l'iodure de-sodium. Le mélange est agité et porté au reflux du solvant pendant environ 9 heures. Le dérivé ester obtenu, 2-éthylcarboxylate-2éthyl- 3-hydroxy-2,3-dihydrobenzofurane, de formule générale V OH COOEt o Et (V) est purifié par des méthodes classiques, par exemple par chromatographie sur gel de silice. La présente invention concerne le procédé de préparation du dérivé de formule générale F avec Z = amino, qui consiste à faire subir au dérivé ester de formule générale V correspondant, susceptible d'être obtenu par le procédé de préparation selon l'invention, une réaction d'aminolyse. Le dérivé ester de formule générale V est transformé par le procédé de préparation selon l'invention, en un dérivé 2-carboxamide-2-éthyl-3- hydroxy-2,3-dihydrobenzofurane de formule générale IV OH CONH2 - Et s (IV) L'aminolyse peut être conduite selon deux voies: par une solution ammoniaquale ou par l'ammoniac. L'aminolyse par une solution ammoniaquale consiste à dissoudre le dérivé ester de formule générale V dans un solvant polaire aprotique, par exemple le dioxane, puis à ajouter un excès d'une solution d'hydroxyde d'ammonium. Le mélange est agité à une température comprise entre 20 et 500C pendant 60 à 140 heures. L'aminolyse par l'ammoniac consiste à dissoudre le dérivé ester de formule générale V dans un solvant polaire protique, par exemple un alcool C6 2784989 aliphatique en Cl - C3, de préférence le méthanol. La solution est saturée en ammoniac gazeux puis agitée à une température comprise entre 15 et 30 C pendant 5 jours. Le dérivé de formule générale IV, obtenu par l'une quelconque des deux voies, est purifié par des méthodes classiques, par exemple par extraction au solvant chloré puis par chromatographie sur gel de silice. La présente invention concerne le procédé de préparation du dérivé imidazoline de formule générale 1, à partir du dérivé de formule générale F susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'invention précédemment décrit. Mw Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, le dérivé de formule générale IV est transformé en un dérivé 2-carboxamide-2-éthyl-2, 3- dihydrobenzofurane de formule générale III Ró2 R chromatographie sur gel de silice. Le dérivé carboxamide de formule générale III ainsi obtenu est transformé, par le procédé de préparation selon l'invention, en dérivé imidazoline de formule générale I en une ou deux étapes, i.e. en passant ou en 7 2784989 ne passant pas par le dérivé 2-cyano-2-6thyl-2,3-dihydro-benzofurane de formule générale II CN Et (II) Sans passer par le dérivé nitrile de formule générale II, le dérivé carboxamide de formule générale III est traité par un agent d'Oalkylation de la fonction amide puis par l'éthylène diamine. Le dérivé carboxamide de formule générale III est dissous dans un solvant polaire aprotique anhydre, par exemple choisi parmi le dichlorométhane, l'acétonitrile ou le diéthyl-éther, puis traité par un agent d'O- alkylation, par exemple un oxonium ou un sulfonium, en particulier le triéthyloxonium ou le diphényléthylsulfonium, sous atmosphère inerte, sous agitation, à une température comprise entre 10 C et ia température d'ébullition du solvant, pendant 40 à 100 heures. Le solvant est ensuite évaporé. Le résidu obtenu est repris avec un solvant polaire protique, de préférence l'éthanol puis traité par un excès d'éthylène diamine, sous agitation, à une température comprise entre 10 et 30 C pendant 40 à 70 heures. Le dérivé imidazoline de formule générale I peut être purifié par des méthodes classiques, par exemple extraction par un solvant organique, de préférence le diéthyl-éther ou le dichlorométhane, puis chromatographie sur gel de silice. En passant par le dérivé nitrile de formule générale II, le dérivé carboxamide de formule générale III est dissous dans un solvant polaire protique, par exemple le dioxane, puis traité par un anhydride d'acide, de préférence l'anhydride trifluoroacétique en présence d'une amine tertiaire, en particulier la triéthylamine, sous agitation, à une température comprise entre -2 et +5 C, pendant 1 à 2 heures. Le milieu réactionel est ensuite hydrolysé par de l'eau glacée pour obtenir le dérivé nitrile de formule générale Il, qui peut être purifié par extraction à l'aide d'un solvant organique, par exemple l'hexane. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, le dérivé nitrile de formule générale Il est obtenu par déshydratation du dérivé carboxamide correspondant de formule générale III, en utilisant le chlorure de phosphoryle w (POC13), le pentaoxyde de diphosphore (P205) ou le chlorure de thionyle (SOC12). Le dérivé imidazoline de formule générale I est préparé selon l'invention en traitant le dérivé nitrile de formule générale II, obtenu par l'un quelconque des modes de réalisation précédents, par au moins un équivalent molaire d'éthylène diamine et un acide, de préférence l'acide chlorhydrique, dans un solvant polaire protique, par exemple un alcool en C1 - C4, en particulier l'éthanol ou le méthanol, à une température comprise entre O et C. Lorsque les étapes d'addition de l'éthylène diamine et de l'acide se font successivement, leur ordre peut être inversé, Les deux étapes peuvent aussi être simultanées, Selon un mode de réalisation de l'invention, on ajoute l'acide chlorhydrique dissous dans l'alcool à la solution alcoolique de nitrile (que l'on peut préalablement traiter par un alkoxyde alcalin, par exemple le méthoxyde ou l'éthoxyde de sodium, à température ambiante). Puis, dans un second temps, on ajoute l'éthylène diamine à une température comprise entre O et C. Selon le mode de réalisation préféré de l'invention, on laisse agir l'éthylène diamine dans la solution alcoolique de nitrile saturée en acide 9 2784989 chlorydrique, pendant 12 à 24 heures, à une température comprise entre 0 et C. Le dérivé imidazoline de formule générale I obtenu après addition de l'éthylène diamine et de l'acide chlorhydrique, selon l'un quelconque des modes de réalisation précédemment décrits, est purifié par extraction au solvant chloré, de préférence le dichlorométhane ou le trichlorométhane, puis désalifié ou non selon que l'on souhaite obtenir le dérivé imidazoline de formule générale I sous forme libre ou sous forme de sel. La figure 1 représente le schéma réactionnel du procédé de o préparation des dérivés 2-(2-(2-éthyl-2, 3-dihydrobenzofuranyl))-2- imidazoline selon l'invention. D'autres caractéristiques du procédé selon l'invention apparaîtront à la lumière des exemples suivants. Exemple 1 Synthèse du 2-éthylcarboxylate-2-6thyl-3-hydroxy-2,3- dihydrobenzofurane Dans un bicol de 50 ml, muni d'un réfrigérant à reflux et préalablement dégazé, on introduit successivement 0,51 g d'aldéhyde salicylique (4,18 mmol; 1 éq), 20 ml de diméthylformamide (DMF) anhydre, 0,74 ml de 2-bromobutanoate d'éthyle (5,02 mmol; 1,2 éq), 1,271 g de carbonate de potassium (9,2 mmol; 2,2 éq) et 0,125 g d'iodure de sodium (0,84mmol; 0,2 éq). Le mélange (qui n'est pas homogène) est agité et porté au reflux du DMF pendant 9 heures. La solution noircit. Après refroidissement, le DMF est éliminé par évaporation à l'aide d'un montage dit "Hickmann" (vide pompe à palette). Les dernières traces de DMF sont éliminées par extraction on ajoute 10 ml d'eau et 1 ml d'HC1 concentré (la phase aqueuse doit se décolorer) et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: Hexane/Et20: 7/3. Révélateur: Io0 2784989 PMA). On obtient 0,77 g d'un mélange de deux diastéréoisomères, que l'on notera désormais A et B, A/B: 76/24, ce qui correspond à rendement global de 78 % à partir de l'aldéhyde salicylique. La structure des diastéréoisomères A et B est déterminée par l'expérience NOESY. Structure de A: H4 OHH4 H3 "'H3 "'IOH "-L/- 0 OQ oCOOEt Structure de B: 0' H4 H3 H4 OH 1110H..bOOE-t OtOQEt o'O"Et Caractérisation de A: Aspect: Huile jaune pâle. is RMN 'H (CDCI3; 200 MHz): 7,40-7,25 (massif, 2H, Phényl); 7,0-6,92 (massif, 2H, Phényl); 5,35 (d, 1H, H3, J=8,0 Hz); 4,26-4,13 (q.2H, COOCH2CH3); 2, 28- 1,98 (massif, 3H, CH2CHQ + OH); 1,26 (t, 3H, COOCH2CH_.). RMN 13C (CDCI3; 50 MHz): 172,47 (COOEt); 158,84; 130,65; 127,10; 125,66; 121,30; 110,47; 93,84; 75,93; 61,64; (COOCH2CH3); 24,70 (CH2CH3); 13,99 (COOCH2CH3); 8,27 (CH2CH3). Spectographie de masse (IC/NH3): 254 (M+NH4+); 236 (M+); 219; 163; 102; 88. iI x 2784989 Caractérisation de B Aspect: Huile jaune pâle. s RMN 'H (CDCI3; 200 MHz): 7,42-7,25 (massif, 2H, Phényl); 7,00-6,92 (massif, 2H, Phényl); 5,02 (d, 1H, H3, J=7,3 Hz); 4,39-4,18 (q, 2H, COOCH4CH3); 2,58 (d, 1H, OH, J=7,3 Hz); 2,19-2,01 (m, 1H, CH_.CH3); 1,821,64 (m, 1H, CHCH3); 1,33 (t, 3H, COCCH2CH.); 0,99 (t, 3H, CH2CH_). RMN 13C (CDCI3; 50 MHz): 182,37 (COOEt); 169,84; 159,07; 131,14; 126,00; 121,50; 111,10; 95,08; 78,53; 61,78 (COOCH2CH3); 29,24 (CH2CH3); 14,31 (COOCH2CH3); 8,27 (CH2CH3). Exemple 2: Synthèse du 2-carboxamide-2-éthyl-3-hydroxy-2,3- dihydrofurane Méthode 1: par l'ammoniaque Un mélange des deux diastéréoisomères A et B (A/B: 76/24) est dissous dans 0,45 ml de dioxane. A cette solution (placée dans un vase clos), on ajoute 0,89 ml d'une solution ammoniaquale à 30 % (10 éq.). On bouche le vase clos et on agite à T ( C) pendant t (h). Puis on évapore le dioxane et on extrait au dichlorométhane. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: Et2O/Hexane: 7/3. Révélateur: Vanilline). On obtient du réactif et un solide blanc qui correspond à l'amide formé. T( C) t (h) réactif (%) amide formé _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ (%) 140 45 32 66 21 36 Méthode 2: par l'ammoniac Dans un bicol de 35 ml, on dissout 0,9 g d'un mélange des deux diatéréoisomères A et B, préparé selon l'exemple 1 (A/B: 46/54), dans 11 ml de méthanol anhydre. On sature la solution en ammoniac gazeux puis on bouche le ballon avec des septa et on laisse sous agitation magnétique à une température comprise entre 10 et 30 C pendant 5 jours. Le méthanol est ensuite évaporé et le mélange brut chromatographié sur gel de silice (éluant: Et20/Hexane: 7/3. Révélateur: Vanilline). L'amide obtenu est difficilement soluble dans le chloroforme, soluble dans le méthanol. Le rendement est de 62 % en considérant le mélange A,/B1 des deux diastéroisomères obtenus. En partant du diastéréoisomère A pur, on obtient 82 % de diastéréoisomère AI. Caractérisation du diastéréoisomère A,: RMN 'H (CDCI3; 200,13 MHz): 7,447,27 (massif, 2H, Phényl); 7,05-6,89 (massif, 2H, Phényl); 6,60 (massif, 1H, CONH2); 5,60 (massif, 1H, CONH2); ,50 (s, 1H, H3); 2,57 (d, 1H, OH, J=6,5Hz); 2,28-1,91 (massif, 3H, CH_2-CH3 + OH); 1,08 (t, 3H, CH2-CH_). RMN 'H (CD3OD; 200,13 MHz): 7,38-6,85 (massif, 4H, Phényl); 5,29 (s, 1H, H3); 2,18-1,86 (massif, 2H, CH2-CH3); 1,07 (t, 3H, CH2-CH_.â). Point de fusion: 148-149 C. Caractérisation du diastéréoisomère BS: RMN 'H (CD3OD; 200,13 MHz): 7,596,92 (massif, 4H, Phényl); 4,95 (s, 1H, H3); 2,20-1,93 (massif, 1 H, CH2CH3); 1,65-1,42 (massif, 1H, CH2-CH3); 0,96 (t, 3H, CH2-CHI_). l3 2784989 Exemple 3: Synthèse du 2-éthyl-2-carboxamide-2,3dihydrobenzofurane Dans un bicol de 25 ml, on dissout 0,167 g des deux diastéréoisomères AI et BI (Al/BI: 42/58) (0,807 mmol), obtenus selon l'exemple 2 dans 10 ml d'6thanol anhydre. Le ballon est dégazé à l'argon. On introduit alors une pointe de spatule de Palladium sur charbon activé à 10 %. On dégaze de nouveau, cette fois avec un peu d'hydrogène puis on se place sous atmosphère d'hydrogène et on agite vigoureusement à une température io comprise entre 10 et 30 C pendant 20 heures sous pression atmosphérique. On filtre ensuite la solution sur celite (éluant: EtOH). Le brut réactionnel résultant est chromatographié sur gel de silice (éluant: Et2O/Hexane: 7/3. Révélateur: Vanilline ou PMA). L'amide déshydroxylé est obtenu avec un rendement de 88 %. s 5 En partant du diastéréoisomère A1 pur, le rendement est de 93%. Caractérisation du 2-éthvl-2-carboxamide-2,3-dihydrofurane: RMN 'H (CDC13; 200,13 MHz): 7,18-6,81 (massif, 4H, Phényl); 6,69 (massif, 1H, CONH2); 6,34 (massif, 1H, CONH2); Système AB.&A=3,57, &B=3,17, JAB=16,44 Hz; 2,21-1,82 (massif, 2H, CHZ-CH3); 1,01 (t, 3H, CH2-CjH__). Exemple 4: Synthèse 2-(2-(2-éthyl-2,3-dihydro-benzofuranyl))-2- imidazoline à partir du 2-éthyl-2-carboxamide-2,3-dihydrobenzofurane Avec le réactif de MEERWEIN: Et30+BF4 A une solution de 0,2 g de 2-éthyl-2-carboxamide-2,3- dihydrobenzofurane (1,05 mmol) dans 5 ml de dichlorométhane anhydre, on ajoute doucement une solution de 0,23 g d'oxonium (1,21 mmoi; 1,1 éq.) dans 3 ml de dichlorométhane sec. On agite sous atmosphère inerte à une 14 2784989 température comprise entre 10 et 30 C pendant 66 heures. La solution est évaporée sous vide, la pâte obtenue est reprise dans 2 mi d'éthanol et 0, 8 d'éthylène diamine (12 mmol; 11 éq) sont ajoutés. Le ballon est bouché puis la solution agitée à une température comprise entre 10 et 30 C pendant 47 heures. L'éthanol est évaporé; le brut est repris avec un peu d'eau et extrait à l'éther (3x10 ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant:: Hexane/Et2O: 5/5. Révélateur vanilline). Le rendement est de 72%. Io Avec le diphényléthvl sulfonium: Ph2S+EtBF4 0,155 g (0,81 mmol) de 2-éthyl-2-carboxamide-2,3- dihydrobenzofurane sont dissous dans 10 ml d'acétonitrile. On ajoute 0, 49 g de sulfonium (1,62 mmol; 2 éq) et on porte le mélange au reflux. Bien qu'après 66 heures le mélange ne semble plus évoluer (suivi ccm), on prolonge le reflux jusqu'à 100 heures car il reste du réactif. On évapore alors l'acétonitrile et on reprend le mélange avec 2 ml d'éthanol avant d'ajouter l'éthylène diamine en excès (10éq). On agite à une température comprise entre 10 et 30 C pendant 69 heures. On évapore ensuite l'éthanol, on reprend avec un peu d'eau et on extrait au dichlorométhane (3x20 ml). Une filtration rapide sur colonne (éluant Et20/Hexane: 7/3) permet d'éliminer le diphénylsulfure formé et le réactif. Le rendement est de 46 %. Caractérisation du 2-(2-(2-éthyl-2,3-dihvdro-benzofuranyl)): RMN 'H (CDCI3; 200.13 MHz): 7.27-6.79 (massif, 4H, Phényl); 4.50 (massif, 1H, NH); entre 3.70 et 3.57, un massif correspondant à une partie d'AB et aux 4H de l'imidazole; à 3.20, I'autre partie de l'AB, JAB = 16.1 Hz; 2. 13-1.85 (massif, 2H, CHZ-CH3); 0.97 (t, 3H, CH2-CH.). 2784989 Exemple 5: Synthèse du 2-(2-(2-éthyl-2,3-dihydro-benzofurany))-2- imidazoline à partir du 2-cyano-2-6thyl-2,3-dihydrobenzofurane A) Préparation du 2-cyano-2-6thyl-2,3-dihvdrobenzofurane. Dans un réacteur de 2L muni d'une agitation mécanique et d'une ampoule à addition sont introduits, (m=120 g - 0.628 moles) dilués dans 360 ml de dioxane et la triéthylamine (V = 184 ml - 1.32 moles). Le milieu réactionnel est refroidi à -2 /0 C. L'anhydride trifluoroacétique (V=106.8 ml - 0.756 moles) est additionné en 45 mn, en maintenant la température entre 0 C et + 5 C par refroidissement. Le milieu réactionnel est agité à cette température pendant mn, hydrolysé avec 480 ml d'eau glacée, et agité 15 mn en laissant la température revenir à 20 C environ. Le composé nitrile est extrait avec 330 ml puis 100 ml d'hexane. Les phases hexaniques rassemblées sont lavées avec 360 ml de solution aqueuse à 10% d'hydrogénocarbonate de sodium, puis neutralisées et débarrassées du dioxane résiduel par lavage aqueux. Après séchage sur sulfate de sodium et concentration, le 2-cyano-2-éthyl-2,3- dihydrobenzofurane (m = 104,7 g) est obtenu avec un rendement de 96%. B) Préparation de l'Efaroxan: 2-(2-(2-éthyl-2,3-dihydrobenzofuran ))-2- imidazoline. Dans un tricol de 500 ml équipé pour le barbotage d'acide chlorhydrique, le 2-cyano-2-éthyl-2,3- dihydrobenzofurane obtenu selon l'exemple 5.A (m=63.3 g - 0.365 moles) est introduit dilué dans 250 ml d'éthanol 100. Le milieu est refroidi à 0 C, température à laquelle on débute le barbotage d'acide chlorhydrique régulé de manière à maintenir la température entre 0 C et 10 C, et ce jusqu'à saturation de la solution éthanolique (environ 3 heures). La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince. Le milieu réactionnel est refroidi entre 0 C et 10 C et l'éthylènediamine (36.7 ml - 0.55 moles) diluée dans 30 ml d'éthanol 100 est additionnée lentement à une température inférieure à 10 C. Le précipité de dichlorhydrate d'éthylène diamine obtenu est filtré et quantifié après extrait sec. On en déduit la quantité d'éthylènediamine (5 ml) qu'il faut ajouter pour arriver à un excès de 10% par rapport au nitrile. Le milieu réactionnel est agité pendant 12 à 24 heures à environ 20 C. Le milieu réactionnel est salifié par une solution à 5.7 N d'isopropanol/acide chlorhydrique (115 ml). L'excès d'éthylène diamine est éliminé sous forme de dichlorhydrate par filtration et le chlorhydrate d'Efaroxan est repris dans 1 L d'eau après évaporation des solvants. La phase aqueuse est lavée avec 2x300 ml de dichlorométhane. Le chlorhydrate d'Efaroxan est désalifié par 70 ml d'ammoniaque 27% en Efaroxan que l'on extrait par 300 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée avec 400 ml d'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à l'évaporateur rotatif. L'Efaroxan (m=71.6 g) est obtenu avec un rendement de 90%. 17 2784989 REVENDICATIONS 1. Dérivé du 2-éthyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-benzofurane de formule générale F OH Coz O Et (F) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou hydroxy et Z représente un groupement alkoxy en C1-C3, de préférence éthoxy, ou un groupement amino. 2. Procédé de préparation du dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé de formule générale F est obtenu à partir du dérivé d'aldéhyde salicylique correspondant. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'un équivalent de dérivé d'aldéhyde salicylique est traité par un équivalent de 2- bromobutanoate d'éthyle, deux équivalents de base, par exemple le carbonate de potassium, dans un solvant polaire aprotique anhydre, en particulier le diméthylformamide, en présence d'un catalyseur, en particulier l'iodure de sodium, pour obtenir un dérivé d'ester. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que le dérivé d'ester subit une aminolyse. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'aminolyse est effectuée par une solution d'hydroxyde d'ammonium, dans un solvant polaire aprotique, par exemple le dioxane. 6. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'aminolyse est effectuée dans un solvant polaire protique, par exemple un alcool aliphatique en C1-C3, de préférence le méthanol, saturé en ammoniac. 18 2784989 7. Procédé de préparation du 2-[2-(2-éthyl-2,3-dihydrobenzofuranyl]- 2-imidazoline et de ses analogues de formule générale I Et R NH N (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou hydroxy, caractérisé en ce que l'on utilise un dérivé de formule générale F selon la revendication 1 susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une des revendications 2 à 6. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le composé de formule générale I est obtenu en traitant le dérivé du 2- carboxamide-2-éthyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-benzofurane de formule générale IV OH CON H2 R (IV) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou hydroxy, par une réaction de deshydroxylation, par exemple par hydrogénation catalytiquepour obtenir un dérivé de formule générale III R..? CONH2 n Et 19 2784989 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou hydroxy. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 et 8, caractérisé en ce que le composé de formule générale IV, subit une deshydroxylation catalysée par le palladium sur charbon activé sous atmosphère d'hydrogène en milieu polaire anhydre, pour obtenir un dérivé de formule générale III CONH2 R Et (IlI) 0o dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou hydroxy. 10. Procédé selon l'une des revendications 8 ou 9, caractérisé en ce que le composé de formule générale III est traité par un agent d'Oalkylation de la fonction amide puis par l'éthylène diamine. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'agent d'Oalkylation est un oxonium, en particulier le triéthyloxonium, ou un sulfonium, en particulier le diphénylsulfonium. 12. Procédé selon l'une des revendications 8 ou 9, caractérisé en ce que le composé de formule générale III est traité par un anhydre d'acide, de préférence l'anhydre trifluoroacétique, en présence d'une amine tertiaire, en particulier la triéthylamine, dans un solvant polaire protique, pour obtenir un dérivé nitrile. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le dérivé nitrile est dissous dans un alcool en Ci - C4, de préférence l'éthanol ou le méthanol, puis traité par l'éthylène diamine et un acide, en particulier l'acide chlorhydrique.