FR 2792527 A1 20001027 FR 9905103 A 19990422 La présente invention concerne une nouvelle formulation galénique du ketoprofene à libération prolongée pour administration orale journalière sous forme de microgranules. Elle s'étend en outre à leur procédé de préparation et aux compositions pharmaceutiques les contenant. Mo Le kétoprofène, ou acide 2-(3-benzoyl-phényl)-propionique, est connu depuis 1972 comme médicament anti-inflammatoire non-stéroïdien. Il est couramment utilisé pour ses propriétés analgésiques, antipyrétiques et antiinflammatoires. Le kétoprofene est généralement administré pour le traitement symptomatique à long terme des maladies rhumatismales inflammatoires chroniques et de certaines ostéoarthrites, ainsi que pour le traitement symptomatique à court terme des déclenchements aigus de rhumatismes ab- articulaires, des arthrites micro-crystalline, des ostéoarthrites, des lumbagos et des radiculalgies sévères. La posologie usuelle varie de 50 à 300 mg, de préférence 100 à 200 mg par jour en une ou plusieurs doses. Etant donné que le ketoprofene est fréquemment utilisé dans les traitements à long terme, et que sa demi-vie est courte (environ 2 heures), I'utilité de formes à libération prolongée s'impose. Le document EP-A-403 383 décrit des granules à libération prolongée qui comprennent chacun un coeur comprenant du kétoprofène et de la cellulose microcristalline et un enrobage comprenant un dérivé cellulosique hydrosoluble et un dérivé cellulosique non hydrosoluble. La proportion massique de kétoprofène est comprise entre 60 à 80 %, elle est de préférence égale à 75 %. Les coeurs de granules sont obtenus par extrusion-sphéronisation et leur enrobage est réalisé en lit d'air fluidisé en utilisant One solution des deux dérivés cellulosiques dans le mélange MeOH/CH2CI2. Les granules décrits dans EP-A-403 383, par exemple la spécialité Profénid LP 200 mg, présentent le désavantage d'être obtenu par un procédé qui utilise des solvants organiques. Le document EP-A-361 910 décrit un des granulés dispersibles préparés par adsorption d'un principe actif pulvérulant de granulométrie inférieure à 100 microns, sur un excipient pulvérulent de granulométrie comprise entre 250 et 500 microns. Le principe actif peut être le ketoprofène et l'excipient peut être le lactose. Les particules obtenues sont mélangées à un excipient solide à température ambiante qui présente un point de fusion bas, par exemple l'acide stéarique ou un dérivé du polyéthylène glycol. Le mélange est chauffé jusqu'à ce que cet excipient fonde, et refroidi pour resolidifier ce même excipient une fois fixé sur les particules de principe actif. le) Les granulés décrits dans EP-A-361 910 contiennent des teneurs en principe actif de l'ordre de 25 %, et apparaissent limités à ces faibles teneurs. Le document EP-A-204 596 décrit des granules de kétoprofène à libération prolongée obtenus par extrusion d'un mélange de kétoprofène, d'un ou plusieurs polymères érodibles, d'au moins deux excipients lipidiques dont l'un possède la t5 propriété de gélifier le ou les polymères et l'autre possède des propriétés lubrifiantes. Le polymère est par exemple l'éthylcellulose, un acrylate ou un copolymère vinylpyrrolidone/acétate de vinyle. Les excipients lipidiques sont des acides gras ou des huiles végétales. Les granules décrits dans EP-A-204 596 présentent désavantageusement des profils de libération extrêmement variables d'une formulation à l'autre. Le document EP-A-667 148 décrit des comprimés de kétoprofene à libération retardée constitués d'un coeur de principe actif enrobé d'un polymère cationique puis d'un polymère anionique. Le polymère cationique est soluble à un pH inférieur ou égal à 6, par exemple un copolymère méthacrylate d'aminoalkyle. Le polymère anionique est soluble à un pH supérieur ou égal à 5,5. Le polymère anionique peut être choisi parmi un copolymère acide méthacrylique/méthacrylate L (Eudragit L ), un copolymère acide méthacrylique/méthacrylate S (Eudragit S ), I'hydroxypropylméthylcellulose. L'étude de biodisponibilité de cette formulation (figure 2 du document EP-A-667 148) montre que la concentration plasmatique en kétoprofène est quasiment nulle pendant les 13 heures suivant l'administration du comprimé contenant 50 mg de kétoprofène puis augmente linéairement jusqu'à 1,5 pg/ml pendant les 3 heures suivantes. La spécialité ORUVAIL 200 mg est fabriquée à partir de granulés composés de saccharose et d'amidon, enrobés de shellac et d'éthylcellulose. Les produits contenant du shellac posent cependant des problèmes de stabilité. En outre, la préparation d'une formulation contenant du shellac et de l'éthylcellulose nécessite l'utilisation de solvant organique. L'objet de la présente invention est de fournir une formulation orale de ketoprofène à libération prolongée dépourvue des inconvénients de l'art antérieur, i.e. - dont la préparation ne met en oeuvre aucun solvant organique, et - dont les excipients sont chimiquement compatibles pour conférer une bonne stabilité dans le temps à la formulation. C'est pourquoi, la présente invention porte sur des microgranules de ketoprofène à libération prolongée, chacun constitués d'un noyau actif contenant du ketoprofène enrobé d'une couche polymérique permettant la libération prolongée du principe actif caractérisés en ce que la couche polymérique contient de l'Eudragito RL et de l'EudragitO RS dans une proportion massique comprise entre 80/20 et /5, de préférence sensiblement égale à 90/10. L'Eudragit RL et l'Eudragit RS sont des dispersions aqueuses à 30 % du copolymère poly (éthyl acrylate, méthyl méthacrylate, chlorure de triméthylammonio- éthyl méthacrylate) respectivement dans les proportions 1/2/0,2 et 1/2/0, 1. L'association de l'EudragitO RL et de l'Eudragit RS selon l'invention présente de nombreux avantages. Eudragit RL et Eudragit RS sont miscibles en toute proportion, dans l'eau et ne nécessitent pas l'utilisation de solvants organiques. Le film obtenu à partir de Eudragit RL et Eudragit RS est insoluble dans l'eau et dans les fluides digestifs, si bien que le principe actif est libéré par diffusion; en outre, la perméabilité de ce film est indépendante du pH, de sorte que la libération du principe actif est indépendante des variations locales et individuelles du tube digestif. Les propriétés du film contenant Eudragit RL et Eudragit RS sont parfaitement adaptées à l'enrobage de granules. La masse totale d'Eudragit RL et d'EudragitO RS contenus dans la couche polymérique représente entre 1 à 8 % de la masse du microgranule, de préférence 2 et 5 %. De façon avantageuse, la couche polymérique enrobant le noyau contient un agent plastifiant, comme le triéthylcitrate, et/ou un agent lubrifiant, choisi parmi les lubrifiants pharmaceutiquement acceptables, comme la silice anhydre colloïdale ou Syloid) . Le plastifiant améliore l'élasticité du film polymérique et diminue la température à laquelle le film se forme. Le plastifiant représente 10 à 20 % en poids de la masse sèche des Eudragit& RL et RS. L'agent lubrifiant représente 10 à 30 % en poids de la masse sèche des EudragitO RL et RS. La masse de kétoprofène contenu dans le noyau actif représente 50 à 80 % de la masse du microgranule, de préférence 65 à 75 %, de préférence encore 70 % environ. Le noyau actif est avantageusement constitué d'un grain support neutre o enrobé de kétoprofène et d'un agent liant, choisi parmi les liants pharmaceutiquement acceptables, par exemple un polyacrylate. Dans ce mode de réalisation, le grain support neutre représente 10 à 40 % en poids de la masse du microgranule, de préférence 20 à 25 %. Le noyau actif des microgranules de l'invention contient de préférence de I'Eudragit NE 30 D comme liant. L'Eudragit NE est une dispersion aqueuse à 30 % d'un copolymère acrylique: poly (éthyl acrylate, méthyl méthacrylate) dans les proportions 2/1. L'Eudragit NE présente l'avantage d'être chimiquement compatible avec les EudragitS RL et RS contenus dans la couche entérique. Il forme un film insoluble dans l'eau et dans les fluides digestifs. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des microgranules de kétoprofène à libération prolongée présentés plus haut. Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend une étape d'enrobage du noyau actif par pulvérisation d'une suspension aqueuse contenant de I'EudragitO RS et de l'Eudragit RL. Le noyau actif est avantageusement obtenu par montage du kétoprofène sur des grains supports neutres avec une suspension aqueuse d'un agent liant comme un polyacrylate. Selon un mode de réalisation préféré, une première étape du procédé consiste à préparer une suspension dite de montage constituée d'une suspension aqueuse d'Eudragit ( NE 30D , à 30 % en poids. Le montage du kétoprofène est effectué dans une turbine à drageification sur des grains supports neutres, par pulvérisation discontinue de la suspension décrite ci-dessus en alternance avec des séquences de poudrage du kétoprofene. 3 5 Les microgranules sont ensuite tamisés et séchés à 60 C environ pendant au moins 10 heures. Une deuxième étape consiste à préparer une suspension d'enrobage constituée d'une solution aqueuse à 50 % en poids d'un mélange d'Eudragit RL , d'Eudragit RS , de silice et de triéthylcitrate dans des proportions massiques comprises entre 8/2/2/2 et 9,5/0,5/2/2, de préférence égales à 9111212. Les microgranules à enrober sont ensuite placés dans une turbine à dragéification et pulvérisés de façon continue avec la suspension d'enrobage décrite précédemment. Les microgranules enrobés sont ensuite tamisés et séchés à environ 40 C pendant 4 à 8 heures. L'enrobage peut être effectué en plusieurs étapes selon la cinétique désirée. Les microgranules séchés peuvent éventuellement être lubrifiés avec du talc, puis placés dans des gélules ou comprimés, contenant 50 à 300 mg, de préférence mg à 200 mg de ketoprofêne. La présente invention concerne également toute composition pharmaceutique qui contient les microgranules décrits précédemment, susceptibles d'être obtenus par le procédé qui vient d'être présenté, la masse des microgranules contenus dans ladite composition correspondant à une dose journalière de 50 à 300 mg, de préférence 100 à 200 mg environ de kétoprofène. Le profil de dissolution in vivo des microgranules et des gélules selon l'invention est tel que - 15 a 35 % du principe actif, de préférence 20 à 30 %, sont libérés au bout de deux heures, - 45 à 70 % du principe actif, de préférence 50 à 65 %, sont libérés au bout de 6 heures, - plus de 65 % du principe actif, de préférence 70 %, voire même 80 %, sont libérés au bout de 12 heures. Les figures 1 à 3 donnent les résultats de dissolution in vivo respectivement des gélules des exemples 1 à 3. La courbe représente l'évolution au cours du temps de la concentration plasmatique moyenne en kétoprofène, mesurée sur cinq patients, après administration à chacun d'eux d'une gélule taille 1 contenant une quantité de microgranules de l'exemple 1 correspondant à 200 mg de ketoprofène. La figure 4 donne les résultats de dissolution in vivo de gélules de l'exemple 4. La courbe représente l'évolution au cours du temps de la concentration plasmatique mesurée sur 20 patients, après administration à chacun d'eux d'une gélule taille 1 contenant une quantité de microgranules de l'exemple 4 correspondant à 200 mg de kétoprofène. Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée. EXEMPLE 1 (microgranules YXK 002 A; gélules 8308). a) Préparation des microqranules. On prépare des microgranules de la composition suivante par le procédé décrit ci-après, TABLEAU 1: Composition des microgranules de l'exemple 1 QUANTITE EN % MASSIQUE Kétoprofène 70.02 % Neutres 23.1 1% Eurdragit NE 30 D 3.54 % Eudragit RS 30 D 1.83 % Eudragit RL 30 D 0.21 % CITROFLEX (Triéthylcitrate) 0. 40 % AEROSIL 200 (Silice) 0.40 % Talc 0.49 % Teneur en kétoprofène 713 mg/g Préparation de la suspension de montage La suspension est préparée dans un récipient inox. L'eau purifiée est versée dans le récipient puis mise en agitation. 15 % en poids d'Eudragit NE 30D sont lentement incorporés à l'eau après agitation vigoureuse du bidon le contenant. L'agitation est maintenue jusqu'à homogéneité de la suspension. 20. Montaqe du kétoprofene sur les grains supports neutres Des grains supports Neutres 30 sont placés dans une turbine à dragéification en rotation. Le montage du principe actif, est effectué sur les Neutres 30 , par pulverisation discontinue de la suspension de montage contenant le liant en alternance avec des séquences de poudrage du ketoprofene, et des séquences de repos. La masse de microgranules obtenue est tamisée sur une grille d'ouverture de maille allant de 0,355 à 1,25 mm. Les microgranules sont ensuite séchés dans la turbine en rotation à 60 C et ce, pendant 10 heures. Préparation de la suspension d'enrobage On prépare une suspension aqueuse à 15 % contenant les excipients suivants: EUDRAGIT RL 30D 90,0 % de la masse totale de l'extrait sec Eudragit EUDRAGIT RS 30D ( 10,0 % de la masse totale de l'extrait sec Eudragit SILICE 20, 0 % de la masse totale de l'extrait sec Eudragit TRIETHYL CITRATE 20,0 % de la masse totale de l'extrait sec Eudragit 1s La suspension est préparée dans un récipient inox dans lequel on introduit l'eau purifiée et L'Eudragit RS ) après agitation vigoureuse du bidon le contenant. L'agitation est maintenue jusqu'à homogénéité de la suspension. L'Eudragit RL est ensuite incorporé après agitation vigoureuse du bidon le contenant. La silice puis le triéthyl-citrate sont incorporés par petites quantités à la suspension. L'agitation est maintenue jusqu'à homogénéité du mélange, puis durant tout l'enrobage. Enrobaqe des microgranules de ketoprofène Les microgranules à enrober sont placés dans une turbine à dragéification. L'enrobage des microgranules est effectué par pulvérisation continue de la suspension décrite ci-dessus. La masse de microgranules obtenue est tamisée sur une grille d'ouverture de maille comprise entre 0,355 et 1,25 mm. Les microgranules sont ensuite séchés en turbine en rotation à une température de 35 C pendant 7 heures. L'étape d'enrobage est effectuée selon ce protocole, en une ou plusieurs phases successives si nécessaire, afin d'obtenir la cinétique désirée. Les microgranules sont lubrifiés avec du talc pendant une minute. La teneur en ketoprofène est déterminée en dissolvant les microgranules dans un mélange méthanol/eau (3/1 en volume), puis en mesurant l'absorbance UV à 257 nm. b) Profil de dissolution in vitro des microqranules. Le profil de dissolution in vitro des microgranules obtenus précédemment est établi en suivant le protocole suivant: La quantité des microgranules correspondant à 200 mg de kétoprofene, tel qu'obtenus précédemment sont dissous dans 900 ml d'eau à pH = 6,9, à 37 C, sous agitation à 75 rpm, pendant 24 heures, dans un appareil à palettes décrit dans la 36me édition de la Pharmacopée européenne. La concentration en kétoprofène est mesurée par spectrophotométrie UV à 260 nm. Les résultats sont présentés dans le tableau 2 ci-après TABLEAU 2: Dissolution in vitro des microgranules de l'exemple 1 TEMPS (heure) Pourcentage de kétoprofène dissous 1 heure 19.7 % 2 heures 34.8 % 3 heures 46.6 % 4 heures 55.2 % heures 61.7 % 6 heures 66.6 % 7 heures 70.5 % 8 heures 73.7 % c) Profil de dissolution in vitro de gélules 200 mq. La masse de microgranules nécessaire pour obtenir l'équivalent de 200 mg de ketoprofène est calculée, puis mise en gélule de taille 1. Le profil de dissolution des gélules est élaboré dans les mêmes conditions que pour les microgranules. Les résultats sont présentés dans le tableau suivant. TABLEAU 3: Dissolution in vitro des gélules 200 mg contenant les microgranules de l'exemple 1 TEMPS (heure) Pourcentage de kétoprofène dissous 1 heure 17.5 % 2 heures 31.7 % 3 heures 43.2 % 4 heures 52.0 % heures 58.7 % 6 heures 63.9 % 7 heures 68.1% 8 heures 71.6 % 9 heures 74.6 % heures 77.2 % 11 heures 79.5 % 12 heures 81.3 % d) Dissolution in vivo des gélules 200 miq. Une étude in vivo est réalisée de façon randomisée, en double aveugle, two- way crossover, sur 5 personnes auxquelles on administre 1 seule gélule contenant o 200 mg de ketoprofène. Le tableau 4 et la figure 1 résument les résultats obtenus. TABLEAU 4: Paramètres cinétiques in vivo des gélules 200 mg contenant les microgranules de l'exemple 1. Paramètre Moyenne AUC 0., 35,8 (pg.h.ml') AUCinr 39,0 (pg.h.ml') Cmax (pg.ml1) 4,4 Trmax (h) 3,5 T12 (h) 7,7 e) Etude de stabilité de gélules 100 mg Les gélules 100 mg conditionnés dans des blister PVC/alu placées dans des conditions de stockage normales (25 C, 60 % d'humidité relative) font l'objet d'une étude de stabilité pendant 28 mois. Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau 5: TABLEAU 5: Essais de stabilité des gélules 100 mg IO contenant les microgranules de l'exemple 1 NORMES TEMPS 0 21 mois 28 mois 1.Description Gélules contenant des Conformes Conformes Conformes microgranules sphériques blanc-cassé 2.Poids principal 129.25 à 157.95mg/gélule 140.5 mg 140.8 mg 140.4 mg 3.Test pour impuretés 3-acethyl-benzophenone Total des autres impuretés TABLEAU 6 Composition des microgranules de l'exemple 2. QUANTITE EN % MASSIQUE Kétoprofène 69.46 % Neutres 22.94 % Eurdragit NE 30 D 3.53 % Eudragit RS 30 D 2.01 % Eudragit RL 30 D 0.23 % CITROFLEX D (Triéthylcitrate) 0.43 % AEROSIL 200 (Silice) 0.43 % Talc 0.97 % Teneur en kétoprofène 709 mg/g sont préparés selon le procédé décrit dans l'exemple 1. b) Profil de dissolution in vitro des microqranules. Le profil de dissolution in vitro des microgranules, obtenu dans les mêmes conditions que l'exemple 1, est présenté dans le tableau 7. TABLEAU 7: Dissolution in vitro des microgranules de l'exemple 2. TEMPS (heure) Pourcentage de kétoprofène dissous 1 heure 13.1 % 2 heures 24.1 % 3 heures 33.5 % 4 heures 41.2 % heures 47.6 % 6 heures 52.9 % 7 heures 57.3 % 8 heures % a) Profil de dissolution in vitro des géqelules 200 mg: Le profil de dissolution in vitro des gélules contenant une quantité de microgranules obtenus précédemment, correspondant à 200 mg de ketoprofène est déterminé dans les conditions de l'exemple 1. Les résultats sont présentés dans le tableau 8. TABLEAU 8: Dissolution in vitro des gélules 200 mg contenant les microgranules de l'exemple 2. TEMPS (heure) Pourcentage de kétoprofène dissous 1 heure 14.3 % 2 heures 26.5 % 3 heures 36.8 % 4 heures 45.2 % heures 51.9 % 6 heures 57.2 % 7 heures 61.5 % 8 heures 65.1 % 9 heures 68.3 % heures 71. 1 % 11 heures 73.5 % 12 heures 75.5 % d) Profil de dissolution in vivo des _elules 200 mg. Une étude in vivo est réalisée de façon randomisée, "three-way cross over ?", sur 5 personnes auxquelles on administre une seule gélule contenant 200 mg de ketoprofene, Le tableau 9 et la figure 2 résument les résultats obtenus. TABLEAU 9: Paramètres cinétiques in vivo des gélules 200 mg contenant les microgranules de l'exemple 2. Paramètre Moyenne AUC 0, (pg.h/ml) 27.87 AUCinf (pg.h/ml) 31.88 C,,,ax (pg.mlq) 3.16 EXEMPLE 3 (microgranules YKET 003; gélules 8500) a) Préparation des microqranules: Les microgranules de la composition suivante TABLEAU 10: Composition des microgranules de l'exemple 3. QUANTITE EN % MASSIQUE Kétoprofène 68.73 % Neutres 22.69 % Eurdragit NE 30 D 3.48 % Eudragit RS 30 D 2.34 % Eudragit RL 30 D 0.27 % CITROFLEX (Triéthylcitrate) 0.51 % AEROSIL 200 (Silice) 0.51 % Talc 1.47 % Teneur en kétoprofene 695 mg/g sont préparés selon le procédé décrit dans l'exemple 1. b) Profil de dissolution in vitro des microqranules: Le profil de dissolution in vitro des microgranules et des gélules, obtenu dans les mêmes conditions que l'exemple 1 est présenté dans le tableau 11. TABLEAU 11: Dissolution in vitro des microgranules de l'exemple 3. TEMPS (heure) Pourcentage de kétoprofène dissous 1 heure 12.1 % 2 heures 22.7 % 3 heures 32.1 % 4 heures 40.3 % heures 47.4 % 6 heures 53.3 % 7 heures 58.1% 8 heures 62.2 % 9 heures 65.7 % heures 68.8 % 11 heures 71.5 % 12 heures 74.0 % c) Profil de dissolution in vitro des gélules 200 mq. Le profil de dissolution in vitro des gélules contenant une quantité de microgranules obtenus précédemment, correspondant à 200 mg de kétoprofène est déterminé dans les conditions de l'exemple 1. Les résultats sont présentés dans le tableau 12. TABLEAU 12: Dissolution in vitro des gélules 200 mg contenant les microgranules de l'exemple 3. TEMPS (heure) Pourcentage de kétoprofène dissous 1 heure 11.3 % 2 heures 21.2 % 3 heures 29.9 % 4 heures 37.8 % heures 44.4 % 6 heures 49.9 % 7 heures 54.7 % 8 heures 58.7 % 9 heures 62.2 % heures 65. 3 % 11 heures 67.9 % 12 heures 70.3 % d) Profil de dissolution in vivo des gélules 200 mq. Une étude in vivo est réalisée de façon randomisée, three-way cross over, sur 5 personnes auxquelles on administre une seule gélule contenant 200 mg de ketoprofene. Le tableau 13 et la figure 3 résument les résultats obtenus TABLEAU 13: Paramètres cinétiques in vivo des gélules 200 mg contenant les microgranules de l'exemple 3. Paramètre Moyenne AUC o., (pg.h/ml) 25.75 AUCIf (pg.h/ml) 30.39 Cmax (iJg.ml') 2. 47 EXEMPLE 4 (microgranules YKET 006; gélules 8571). a) Préparation des microqranules. Les microgranules de la composition suivante: TABLEAU 14: Composition des microgranules de l'exemple 4. QUANTITE EN % MASSIQUE Kétoprofène 68.94 % Neutres 22.75 % Eurdragit NE 30 D 3.49 % Eudragit RS 30 D 2.16 % Eudragit RL 30 D 0. 25 % CITROFLEX (Triéthylcitrate) 0.47 % AEROSIL 200 (Silice) 0.47 % Talc 1.47 % Teneur en kétoprofène 706 mg/g sont préparés selon le procéde décrit dans l'exemple 1. b) Profil de dissolution in vitro des microgranules et des gélules: Le profil de dissolution in vitro des microgranules et des gélules, obtenu dans les mêmes conditions que l'exemple 1 est présenté dans le tableau 15. TABLEAU 15: Dissolution in vitro des microgranules de l'exemple 4. TEMPS (heure) Pourcentage de kétoprofène dissous 1 heure 12.9 % 2 heures 24.3 % 3 heures 34.2 % 4 heures 42.7 % heures 49.7 % 6 heures 55.6 % 7 heures 60.4 % 8 heures 64.5 % 9 heures 67.9 % heures 70.9 % 11 heures 73.4 % 12 heures 75. 7 % c) Profil de dissolution in vitro des gélules 200 mq: o0 Le profil de dissolution in vitro des gélules contenant une quantité de microgranules obtenus précédemment, correspondant à 200 mg de kétoprofene est déterminé dans les conditions de l'exemple 1. Les résultats sont présentés dans le tableau 16. TABLEAU 16: Dissolution in vitro des gélules 20 mg contenant les microgranules de l'exemple 4 TEMPS (heure) Pourcentage de kétoprofène dissous Test de dissolution 1 heure 11.9 % 2 heures 22.1 % 3 heures 31.2 % 4 heures 39.2 % heures 46.1 % 6 heures 51.8 % 7 heures 56.8 % 8 heures 61.1% 9 heures 64.5 % heures 68.0 % 11 heures 70.8 % 12 heures 73.3 % d) Profil de dissolution in vivo des gélules 20 m. Une étude in vivo est réalisable de façon randomisée, two- way cross over, sur 20 personnes auxquelles on administre une seule gélule contenant 20 mg de kétoproféne. o0 Le tableau 17 et la figure 4 résument les résultats obtenus. TABLEAU 17: Paramètres cinétiques in vivo des gélules 200 mg contenant les microgranules de l'exemple 4. Paramètre Moyenne AUC o-t (pg.h/ml) 28.01 AUCinf (pg.h/ml) 29.94 Cmox (pg.mli) 2.92 e) Etude de stabilité des gélules de 200 mq. Des gélules 200 mg conditionnés dans des blister PVC/Alu font l'objet d'une étude de stabilité pendant 16 mois dans des conditions normales de stockage (21 C, 60 % d'humidité relative). Les résultats sont présentés dans le tableau ci- dessous. NORMES |TEMPS O0 3 MI6MOIS 6 12MOIS 2mois16 MOIS 1. Description Gélules contenant des Conformes Conformes Conformes Conformes Conformes microgranules sphériques blanc- cassé 2. Poids principal 258.5 à 315.9 mg/gélule 284.7 mg 283.3 mg 284.1 mg 283.2 mg 282.8 mg 3. Test pour les impuretés -3-acetyl-benzophenone -Total des autres impuretés _ 65 % 70.3 % 75.2 % 71.9 % 70.8 % 74.7 % -après 24 heures > 80 % 84.0 % 1 90.4 % 88.0 % 85.0 % 90.0 % 6. Teneur en eau non définie 2.90 % % 0.7 % 0.6 % 0.5 % 0.6 % (o cn I%) 0'1 REVENDICATIONS 1. Microgranules de kétoprofène à libération prolongée, chacun constitués d'un noyau actif contenant du ketoprofène enrobé d'une couche polymérique permettant la libération prolongée du principe actif caractérisés en ce que la couche polymérique contient de l'Eudragit RL et de l'Eudragit( RS dans une proportion massique comprise entre 80/20 et 95/5, de préférence sensiblement égale à 90/10 2. Microgranules selon la revendication 1, caractérisés en ce que la masse totale d'Eudragit RL et d'Eudragit RS représente entre 1 à 8 % de la masse du microgranule, de préférence 2 et 5 %. 3. Microgranules selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que la couche entérique enrobant le noyau contient un agent plastifiant, comme le triéthyl-citrate, et/ou un agent lubrifiant, comme la silice anhydre colloïdale ou Syloïd . 4. Microgranules selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que le kétoprofène représente 50 a 80 % en poids du microgranule, de préférence à 75 %. 5. Microgranules selon la revendication 1, caractérisés en ce que le noyau est constitué d'un grain support neutre enrobé de kétoprofène et d'un agent liant, par exemple un polyacrylate. 6. Microgranules selon la revendication 5, caractérisés en ce que le grain support neutre représente 10 à 40 % en poids de la masse du microgranule, de préférence 20 à 25 %. 7. Procédé de préparation des microgranules selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il comprend une étape d'enrobage du noyau actif par pulvérisation d'une solution aqueuse contenant de l'Eudragit RS et de l'Eudragit RL. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le noyau actif est obtenu par montage du kétoprofene sur des grains supports neutres avec une solution aqueuse d'un agent liant comme un polyacrylate. 9. Composition pharmaceutique, caractérisee en ce qu'elle contient une masse de microgranules selon l'une des revendications 1 à 6 ou préparés selon le procédé de la revendication 7 ou 8, qui correspond à une dose journalière de 50 à 300 mg environ de kétoprofène, de préférence 100 mg à 200 mg.