FR 2796843 A1 20010202 FR 9909840 A 19990729 La présente invention concerne une composition antipyrétique à usage vétérinaire apte au traitement d'animaux d'élevage intensif destinés à la consommation hu- maine, en particulier de porcs, de volailles ou de veaux. -5 Pour des raisons de sécurité publique faciles à comprendre, les principes actifs vétérinaires pouvant être administrés aux animaux destinés à la consommation humaine, doivent satisfaire à des normes très strictes, et être ins- crits sur une liste positive susceptible d'être modifiée. Une seule molécule antipyrétique est actuellement proposée en médecine vétérinaire, à savoir l'aspirine. Cette molécule présente, cependant, un certain nombre d'inconvénients bien connus des spécialistes parmi lesquels on peut noter son caractère ulcérogène qui exclut tout trai- tement de longue durée du bétail. De plus, la molécule d'aspirine se distingue par une faible stabilité et une tendance marquée à l'hydrolyse, ce aussi bien en solution aqueuse que lorsqu'elle est incor- porée sous forme pulvérulente à des aliments granulés; elle ne peut donc pas être stockée sous une forme galénique prête à l'emploi et doit être absorbée très rapidement après sa préparation. On a, par ailleurs, récemment découvert que l'aspirine peut entraîner chez l'enfant une dégénérescence hépatique très grave dite " syndrome de Reye " qui tend à freiner son utilisation en médecine pédiatrique. Ces différents inconvénients font qu'il est sou- haitable que les vétérinaires puissent disposer d'un principe actif antipyrétique pouvant être substitué à l'aspirine. Conformément à l'invention, on a eu l'idée de proposer, à cet effet, la molécule de paracétamol ou 4- hydroxy-acétanilide de formule: HO HN CH3 dont l'utilisation est très répandue en médecine humaine, mais dont les propriétés antipyrétiques ne sont actuellement pas utilisées dans le domaine vétérinaire. Différentes expérimentations chez l'animal ont permis de démontrer l'efficacité antipyrétique de la molécule de paracétamol et son innocuité; on a en particulier pu éta- blir que cette molécule ne génère pas de résidus dangereux dans les tissus, ce qui fait que l'animal traité peut être immédiatement consommé, ce sans respecter un délai entre la fin du traitement et l'abattage. La qualité et l'absence de toxicité de la molé- cule de paracétamol ayant ainsi été démontrées, il restait à élaborer des formulations antipyrétiques à base de paracéta- mol se présentant sous des formes galéniques adaptées aux traitements collectifs. Or, les formes galéniques des formulations anti- pyrétiques à base de paracétamol proposées en médecine hu- maine (formes hydrodispersibles ou solubles, en particulier comprimés ou poudres effervescentes, ou encore sirops à fai- ble concentration en paracétamol) ne sont pas adaptées au do- maine vétérinaire et en particulier au traitement des animaux d'élevage. En effet, dans ce domaine particulier, on ne peut essentiellement envisager que deux formes galéniques. La première de ces formes correspond à un prémé- lange médicamenteux destiné à être ajouté à l'alimentation solide destinée au bétail dans des usines agréées par les Au- torités. La préparation d'un tel prémélange médicamenteux ne pose pas de problèmes particuliers vu que l'addition de paracétamol sous forme pulvérulente à de la farine de blé ou de maïs conduit à un produit stable. Cependant, cette forme galénique n'est pas toujours totalement satisfaisante vu qu'elle exclut tout traitement ponctuel de certains animaux d'un élevage: en effet, l'aliment renfermant le prémélange médicamenteux est stocké dans un silo chez l'éleveur et est donc obligatoirement consommé par tous les animaux de l'élevage jusqu'à épuisement de ce stock. La seconde des formes galéniques d'une formula- tion à base de paracétamol pouvant être envisagée correspond à une solution concentrée destinée à être incorporée à l'alimentation des animaux, en particulier à leur eau de boisson ou à être pulvérisée sur des aliments granulés. Une telle forme galénique, qui constitue l'objet de la présente invention, présente de nombreux avantages et est en particulier parfaitement adaptable aux besoins des animaux mais sa mise au point implique la résolution de nom- breux problèmes et est par suite particulièrement compliquée. En effet, il est connu que le paracétamol est très peu soluble dans l'eau à température ambiante; il l'est davantage dans l'eau chaude mais recristallise dès que la so- lution refroidit. Il est en outre connu que le paracétamol s'hydrolyse et s'oxyde en milieu aqueux. Par suite, il est exclu de conserver des solutions aqueuses de paracétamol. Il est parallèlement à noter que, dans le cas d'une solution buvable destinée à être incorporée à l'eau de boisson des animaux, pour des raisons économiques liées à l'importance des volumes d'eau qui seraient alors nécessai- res, cette forme galénique ne peut pas être offerte prête à l'emploi, mais doit impérativement être préparée par l'éleveur avant administration à partir d'une poudre soluble ou d'une solution concentrée pouvant être diluée. Par ailleurs, les élevages sont classiquement équipés de circuits de circulation de l'eau de boisson des animaux qui alimentent des auges adaptées à des animaux de taille relativement importante tels que porcs ou veaux ou des petites pipettes plus spécialement adaptées à la volaille; ces circuits de circulation sont en règle générale activés automatiquement par des organes de commande associés en par- ticulier à des sondes de niveau placées dans les auges ou en- core à des détecteurs de la présence d'un animal. Conformément à l'invention, on s'est fixé pour but de proposer une composition antipyrétique à base de para- cétamol pouvant être soit incorporée à l'eau fournie par ces circuits de circulation, soit pulvérisée sur des aliments granulés. Cet impératif exclut toute présentation de cette composition sous la forme d'une poudre compte tenu de la fai- ble solubilité du paracétamol dans l'eau à température am- biante: le colmatage de différents éléments du circuit de circulation (organes de commande, pipettes...) serait en ef- fet alors quasi inévitable. La présente invention a, par suite, pour objet de proposer une composition antipyrétique à usage vétérinaire apte au traitement d'animaux d'élevage intensif destinés à la consommation humaine, en particulier de porcs, de volaille ou de veaux, se présentant sous la forme galénique d'une solu- tion concentrée stable et soluble dans l'eau froide en toutes proportions requises pour ces traitements, susceptible d'être introduite dans les circuits de circulation de l'eau de bois- son des animaux dont disposent de nombreux élevages ou d'être pulvérisée sur des aliments granulés. On a de manière surprenante pu satisfaire à tous ces impératifs en dissolvant le paracétamol dans un solvant figurant dans la liste positive énumérant les substances dont l'utilisation est autorisée en médecine vétérinaire à savoir un polyéthylène glycol à bas poids moléculaire et/ou du poly- propylène glycol. L'invention concerne, par suite, une composition antipyrétique caractérisée en ce qu'elle est constituée par une solution buvable renfermant de 15 à 25 % en poids, de préférence environ 20 % en poids de paracétamol dissous dans un solvant constitué par un polyéthylène glycol à bas poids moléculaire et/ou du polypropylène glycol. La solution conforme à l'invention renferme, de préférence en proportions pondérales, 40 à 85 % de polyéthy- lène glycol et 0 à 45 % de polypropylène glycol. Selon l'invention, cette composition peut, le cas échéant, renfermer jusqu'à 5 % d'excipients, par exemple des agents d'appétence ou encore des antioxydants ou des conser- vateurs. Le polyéthylène glycol à bas poids moléculaire pouvant être mis en oeuvre conformément à l'invention doit être suffisamment peu visqueux et va en règle générale du PEG 150 au PEG 300; on a pu obtenir des résultats particu- lièrement satisfaisants en mettant en oeuvre du PEG 200. La composition antipyrétique conforme à l'invention se distingue par sa stabilité en solution aqueuse à toute concentration mais également par sa stabilité dans le temps et par l'absence de tout phénomène de dégradation ou de précipitation même après un stockage prolongé. Pour vérifier cette dernière propriété, on a étu- dié les variations de la concentration en paracétamol pendant un stockage de 42 mois à température ambiante, d'une part, et à une température de 37 C, d'autre part, de compositions conformes à l'invention renfermant à l'origine 20 % en poids de paracétamol dissous dans du polyéthylène glycol 200. Ce test a été effectué pour trois lots de compo- sitions A, B et C. Les résultats obtenus sont rassemblés dans les tableaux ci-dessous. LOT A T=0 T+6 mois T+9 mois T+12 mois T+18 mois T+24 mois T+30 mois T+36 mois T+42 mois T.ambiante 20,18 19,51 19,87 20,34 20,61 19,37 19,39 21,00 19,31 37 C 20,18 19,53 19,74 20,87 20,58 19,81 19,66 19,57 19,08 LOT B T=0 T+6 mois T+9 mois T+12 mois T+18 mois T+24 mois T+30 mois T+36 mois T+42 mois T.ambiante 21,08 19,51 19,76 21,04 20,51 19,70 19,58 21,63 19,25 370C 21,08 19,43 19,56 20,94 20,63 20,53 19,46 19,79 19,31 LOT C T=0 T+6 mois T+9 mois T+12 mois T+18 mois T+24 mois T+30 mois T+36 mois T+42 mois T. ambiante 21,32 19,43 19,95 20,01 20,82 20,22 18,45 22, 10 19,60 37 C 21,32 19,52 19,89 20,13 20,91 21,18 19,67 20,11 19,29 CO Ces tableaux sont de nature à prouver que la con- centration en paracétamol de la composition conforme à l'invention n'a pratiquement pas varié dans le temps et reste égale à la valeur initiale à 10 % près. La présente invention concerne également un pro- cédé d'incorporation de la composition antipyrétique susmen- tionnée à l'eau de boisson d'animaux dans un élevage équipé d'un circuit de circulation d'eau pouvant être activé automa- tiquement grâce à des organes de commande associés en parti- culier à des sondes de niveau ou à des détecteurs de présence d'un animal. Selon l'invention, la première étape d'un tel procédé consiste à déterminer une concentration de consigne de l'eau de boisson en paracétamol en tenant compte de la po- sologie prescrite, des tables de croissance ainsi que de la consommation d'eau moyenne des animaux à traiter. La concentration de consigne ayant ainsi été dé- terminée, il convient ensuite d'ajouter dans le circuit de circulation la quantité de solution concentrée de paracétamol dissous dans un polyol du type susmentionné permettant d'obtenir cette concentration au niveau des auges ou des pi- pettes o viennent se désaltérer les animaux à traiter. Selon une première variante de l'invention, le circuit de circulation d'eau équipant l'élevage est relié à un réservoir de grandes dimensions contenant la quantité d'eau nécessaire à un groupe d'animaux pendant une durée dé- terminée, en particulier pendant une journée. Conformément à cette première variante de l'invention, après avoir déterminé la concentration de consi- gne de l'eau de boisson en paracétamol: - on calcule la quantité de solution concentrée devant être ajoutée à l'eau contenue dans le réservoir pour obtenir une eau de boisson ayant cette concentration en paracétamol, - on introduit cette quantité de solution concentrée dans le réservoir, et - on agite la solution diluée ainsi obtenue. Selon une seconde variante de l'invention, le circuit de circulation d'eau de l'élevage est relié au réseau de distribution d'eau. Conformément à cette seconde variante, de l'invention, on branche sur le circuit de circulation d'eau une conduite d'adduction reliée, d'une part, à un bac destiné à recevoir une solution mère ayant une concentration intermé- diaire en paracétamol et comportant, d'autre part, une pompe doseuse ayant un rapport de dosage déterminé, et après avoir prédéfini la concentration de consigne de l'eau de boisson en paracétamol: - on calcule quelle doit être la concentration de la solution mère présente dans le bac pour obtenir une eau de boisson ayant cette concentration compte tenu du rapport de dosage de la pompe doseuse, - on calcule comment on doit diluer la solution concentrée pour obtenir cette solution mère, - on prépare une telle solution mère à concentration intermé- diaire en paracétamol par dilution de la solution concen- trée et on l'introduit dans le bac. Cette variante de l'invention selon laquelle la solution concentrée de paracétamol dissous dans un polyéthy- lène glycol de bas poids moléculaire subit deux dilutions successives est particulièrement avantageuse. Dans le cadre de celle-ci, il est bien entendu impératif que la formulation à base de paracétamol soit par- faitement solubilisée, ce à tous les stades de dilution, pour exclure tout risque de colmatage du circuit de circulation d'eau. Il est à noter qu'un tel colmatage pourrait en parti- culier se produire au niveau du tube d'alimentation de la pompe doseuse qui plonge au fond du bac contenant la solution mère, au niveau de la pompe doseuse et également au niveau des organes de commande permettant l'activation automatique du circuit de circulation d'eau et des pipettes lorsque cette solution est destinée à des volailles. Conformément à l'invention, la pompe doseuse a, en règle générale, un rapport de dosage de l'ordre de 1 % à % et peut avantageusement être une pompe du commerce dont le rapport de dosage est réglable. Il est à noter qu'une telle pompe doseuse peut, après rinçage, être utilisée pour l'introduction dans l'eau de boisson des animaux de produits actifs médicamenteux au- tres (antibiotiques...). On a pu établir que pour les animaux d'un éle- vage, la posologie devant être prescrite est, en règle géné- rale, de 30 mg de paracétamol par kg de poids vif et par jour. En tenant compte des tables de croissance et de la consommation moyenne d'eau des animaux à traiter, on a pu déterminer que, d'une part, dans le cas de poulets de chair, la concentration de l'eau de boisson en paracétamol devait être de l'ordre de 75 à 225 mg par litre, ce qui correspond, si l'on utilise une pompe doseuse à 2 % à une solution mère renfermant de 3,75 à 11,25 g/litre de paracétamol et que, d'autre part, dans le cas de porcs, la concentration de l'eau de boisson en paracétamol devait être de l'ordre 300 à 500 mg par litre, ce qui correspond si l'on utilise une pompe do- seuse à 2 % à une solution mère renfermant de 15 à 25 g par litre de paracétamol. Or, la mise en oeuvre d'une solution concentrée de paracétamol dissous dans un polyéthylène glycol de bas poids moléculaire à 20 % permet clairement de respecter ces don- nées. En effet, dans le cas d'un circuit de circulation relié à un réservoir ayant une contenance de 1000 litres, il faudrait ainsi prévoir l'addition dans ce réservoir de 375 ml à 2,5 litres de solution concentrée, alors que dans le cas d'un circuit de circulation relié au réseau de distribution d'eau et équipé d'une pompe doseuse à 2 %, il faudrait pré- voir l'addition de 18,75 ml à 125 ml de solution concentrée par litre de solution mère. Ces chiffres permettent de démontrer que la com- position antipyrétique conforme à l'invention est parfaite- ment adaptée à l'utilisation à laquelle elle est destinée. La présente invention concerne également un pro- cédé d'incorporation de la composition antipyrétique susmen- tionnée à l'alimentation des animaux par pulvérisation de celle-ci sur des aliments granulés. Selon ce procédé, on pulvérise la composition an- tipyrétique sur ces aliments à la fin de leur processus de fabrication à l'usine, à l'aide d'un dispositif de pulvérisa- tion notamment dans une trémie équipée de buses de pulvérisa- tion dans laquelle les aliments granulés coulent par gravité pour alimenter un dispositif d'évacuation tel que camion ou tapis convoyeur. Il est essentiel de ne pulvériser la composition antipyrétique sur les aliments qu'à la fin de la fabrication, afin que cette composition ne subisse pas les traitements thermiques ou mécaniques que subissent les aliments granulés en cours de fabrication. Ce procédé présente, par ailleurs, l'avantage de permettre de ne traiter par pulvérisation qu'une quantité dé- terminée d'aliments granulés en fonction de la demande de l'utilisateur et de le lui livrer, à titre d'exemple dans un camion compartimenté pour ne traiter que les animaux malades qui sont alors isolés. Selon une autre caractéristique de ce procédé, on détermine une concentration de consigne des aliments granulés en paracétamol en tenant compte de la posologie prescrite, des tables de croissance ainsi que de la consommation moyenne d'aliments des animaux à traiter, on détermine la quantité de composition antipyrétique devant être pulvérisée en fonction de la quantité d'aliments à traiter notamment par mesure du débit des aliments granulés qui coulent dans la trémie, et on commande en réponse le dispositif de pulvérisation. R E V E N D I C A T I ON S 1 ) Composition antipyrétique à usage vétérinaire apte au traitement d'animaux d'élevage intensif destinés à la consom- mation humaine, en particulier de porcs, de volailles ou de veaux, caractérisée en ce qu' elle est constituée par une solution concentrée et stabilisée destinée, d'une part, à être incorporée à l'alimentation des animaux, en particulier à leur eau de boisson ou à être pul- vérisée sur des aliments granulés, et renfermant, d'autre part, de 15 à 25 % en poids, de préférence environ 20 % en poids de paracétamol (4hydroxy-acétanilide) dissous dans un solvant constitué par un polyéthylène glycol à bas poids mo- léculaire et/ou du polypropylène glycol. 2 ) Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu' elle renferme, en proportions pondérales, 40 à 85 % de poly- éthylène glycol et 0 à 45 % de polypropylène glycol. 3 ) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu' elle renferme jusqu'à 5 % d'excipients, par exemple d'agents d'appétence. 4 ) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu' elle renferme du PEG 200. ) Procédé d'incorporation de la composition antipyrétique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, à l'eau de boisson d'animaux dans un élevage équipé d'un circuit de cir- culation d'eau pouvant, d'une part, être activé automatique- ment grâce à des organes de commande et relié, d'autre part, à un réservoir contenant la quantité d'eau nécessaire à un groupe d'animaux pendant une durée déterminée, en particulier pendant une journée, caractérisé en ce que: - on détermine une concentration de consigne de l'eau de boisson en paracétamol en tenant compte de la posologie prescrite, des tables de croissance ainsi que de la consom- mation d'eau moyenne des animaux à traiter, - on calcule la quantité de solution concentrée devant être ajoutée à l'eau contenue dans le réservoir pour obtenir une eau de boisson ayant la concentration de consigne en para- cétamol, - on introduit cette quantité de solution concentrée dans le réservoir, et - on agite la solution diluée ainsi obtenue. 6 ) Procédé d'incorporation de la composition antipyrétique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, à l'eau de boisson d'animaux dans un élevage équipé d'un circuit de cir- culation d'eau pouvant, d'une part, être activé automatique- ment grâce à des organes de commande et relié, d'autre part, au réseau de distribution d'eau, caractérisé en ce que: - on branche sur le circuit de circulation d'eau une conduite d'adduction reliée, d'une part, à un bac destiné à recevoir une solution mère de paracétamol et comportant, d'autre part, une pompe doseuse ayant un rapport de dosage détermi- né, - on détermine une concentration de consigne de l'eau de boisson en paracétamol en tenant compte de la posologie prescrite, des tables de croissance ainsi que de la consom- mation d'eau moyenne des animaux à traiter, - on calcule quelle doit être la concentration de la solution mère de paracétamol présente dans le bac pour obtenir une eau de boisson ayant la concentration de consigne en para- cétamol compte tenu du rapport de dosage de la pompe do- seuse, - on calcule comment on doit diluer la solution concentrée pour obtenir cette solution mère, - on prépare une telle solution mère à concentration intermé- diaire en paracétamol par dilution de la solution concen- trée et on l'introduit dans le bac. 7 ) Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la pompe doseuse a un rapport de dosage de l'ordre de 1 % à %. 8 ) Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 et 7, caractérisé en ce que la pompe doseuse est une pompe du commerce dont le rapport de dosage est réglable. 9 ) Procédé d'incorporation de la composition antipyrétique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, à l'alimentation des animaux par pulvérisation de celle-ci sur des aliments granulés, caractérisé en ce que l'on pulvérise la composition antipyrétique sur ces aliments à la fin de leur processus de fabrication à l'usine, à l'aide d'un dispositif de pulvérisation notamment dans une trémie équipée de buses de pulvérisation dans laquelle les aliments granulés coulent par gravité pour alimenter un dispositif d'évacuation tel que camion ou tapis convoyeur. ) Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu' - on détermine une concentration de consigne des aliments granulés en paracétamol en tenant compte de la posologie prescrite, des tables de croissance ainsi que de la con- sommation moyenne d'aliments des animaux à traiter, - on détermine la quantité de composition antipyrétique de- vant être pulvérisée en fonction de la quantité d'aliments à traiter notamment par mesure du débit des aliments gra- nulés qui coulent dans la trémie, et - on commande en réponse le dispositif de pulvérisation.