FR 2778848 A1 19991126 FR 9806384 A 19980520 ! FORME PHARMACEUTIQUE MULTIPARTICULAIRE A LIBERATION PROGRAMMEE ET PULSEE ET SON PROCEDE DE PREPARATION. L'invention a pour objet une forme pharmaceutique multiparticulaire à libération programmée et pulsée pour administration orale. Elle a également pour objet le pro- cédé de préparation de cette forme pharmaceutique. De nombreuses formes pharmaceutiques à libération prolongée pour administration orale existent sur le mar- ché. La libération du principe actif doit être contrôlée en fonction de l'objectif thérapeutique et des propriétés pharmacologiques du principe actif. Il n'est donc pas tou- jours souhaitable que le taux plasmatique soit constant. Au contraire, pour éviter toute accoutumance et pour limi- ter les effets secondaires provoqués par le principe ac- tif, il serait tout à fait avantageux que le taux plasma- tique suive le rythme métabolique et les besoins spécifi- ques du patient à certaines périodes du nycthémère. Par exemple, afin de diminuer les symptômes nocturnes ou du réveil de certaines maladies chroniques telles que l'is- chémie cardiaque, l'asthme et l'arthrite, les médicaments devraient être administrés de façon à ce que le niveau plasmatique thérapeutique souhaité ne soit atteint qu'au moment requis, c'est-à-dire durant le sommeil ou juste au moment du réveil. Dans l'article "An Organic Acid-Induced Sigmoidal Release System for Oral Controlled-Release Preparations" ("Système à Libération Sigmoïdale Induite par Acide Orga- nique pour des Préparations Orales à Libération Contrô- lée"), Pharmaceutical Research, Vol.11, N 1 1994, est dé- crite une forme pharmaceutique à libération de type sig- moidal. Cependant, il est indiqué dans cet article que le type de libération sigmoidal du principe actif ne peut être obtenu que si l'on ajoute dans la forme pharmaceuti- que un acide organique. Or,de par la présence d'un acide organique, de telles formes pharmaceutiques peuvent avoir un effet irritant, ce qui est un inconvénient majeur no- tamment lorsque les traitements sont de longue durée. A ce jour, il n'existe donc pas de forme pharma- ceutique multiparticulaire exempte d'acide organique capa- ble de mettre à disposition de fortes concentrations en principe actif au moment o le patient en a le plus be- soin, tout en maintenant tout au long de la journée la concentration plasmatique thérapeutique minimale. La Société Demanderesse a eu le mérite de trouver qu'il est possible d'obtenir de façon inattendue et sur- prenante de telles formes pharmaceutiques qui sont faci- les à administrer et qui n'ont pas d'effet irritant. Ainsi la forme pharmaceutique multiparticulaire selon l'invention qui est à libération retardée et pulsée et qui permet d'obtenir le début de la mise à disposition du principe actif dans les 4 à 8 heures suivant l'inges- tion de la forme pharmaceutique, puis la libération pro- gressive de la totalité du principe actif dans les 8 à 20 heures suivantes, est caractérisée par le fait qu'elle est exempte d'acide organique et qu'elle se présente sous la forme de microgranules ou sphéroïdes médicamenteux consti- tués d'un centre neutre comportant un premier enrobage à base d'un mélange d'au moins un polymère hydrosoluble et d'au moins un polymère non hydrosoluble au sein duquel sont uniformément réparties des particules constitutives d'un principe actif, l'ensemble comportant un deuxième en- robage à base d'au moins deux polymères pH indépendants, présentant des degrés de perméabilité vis-à-vis des mi- lieux gastrique et intestinal différents, éventuellement d'au moins un polymère pH dépendant, d'au moins un plasti- fiant et d'au moins une charge inerte uniformément répar- tie dans ledit enrobage. La concentration en principe actif est très élevée dans la couche entourant le support sphérique neutre, ce qui permet d'obtenir des sphéroïdes médicamenteux de di- mension réduite et par là même des formes pharmaceutiques finales de petite taille qui sont plus faciles et plus agréables à ingérer par le patient et permettent d'admi- nistrer des dosages plus importants par unité de prise thérapeutique. Selon un mode de réalisation avantageux, la forme pharmaceutique conforme à l'invention est donc caractéri- sée par le fait que le principe actif représente de 20 à % en poids de la couche enrobant le support sphérique neutre, de préférence de 60 à 90 % en poids et plus préfé- rentiellement encore de 80 à 90 % en poids. Le polymère hydrosoluble entrant dans la composi- tion de la couche enrobant le support sphérique neutre et contenant le principe actif est choisi dans le groupe com- prenant notamment la polyvinylpyrrolidone, l'hydroxypro- pylméthyl cellulose et leurs mélanges, et le polymère non hydrosoluble est choisi dans le groupe comprenant notam- ment les résines acryliques et/ou méthacryliques, les po- lymères cellulosiques, et leurs mélanges. Le rapport massique entre le polymère hydrosoluble et le polymère non hydrosoluble est de 0,1 à 0,9, de pré- férence de 0,3 à 0,7, et plus préférentiellement encore de 0,45 à 0,55. Le deuxième enrobage de la forme pharmaceutique selon l'invention est à base d'au moins deux polymères pH indépendants, présentant des degrés de perméabilité vis-à- vis des milieux gastrique et intestinal différents, éven- tuellement d'au moins un polymère pH dépendant, d'au moins un plastifiant et d'au moins une charge inerte uniformé- ment répartie dans ledit enrobage. Dans ce deuxième enrobage, la proportion entre le polymère présentant la perméabilité la plus faible et le polymère présentant la perméabilité la plus grande est de 97/3 à 80/20. Il convient de respecter ces proportions entre les polymères de degrés de perméabilité différents. En effet, pour des proportions en polymère de faible perméabilité supérieure à 97%, la libération du principe actif peut être trop retardée; en revanche pour des proportions en polymère de faible perméabilité inférieures à 80%, la li- bération du principe actif n'est pas suffisamment retar- dée. Les polymères entrant dans la constitution du deuxième enrobage sont choisis dans le groupe comprenant notamment les résines acryliques et/ou méthacryliques, les polymères cellulosiques, et leurs mélanges. La charge inerte uniformément répartie dans le deuxième enrobage est choisie dans le groupe comprenant notamment le talc, la silice colloïdale anhydre, le stéa- rate de magnésium, le monostéarate de glycérol et leurs mélanges. Le plastifiant entrant dans la constitution du deuxième enrobage doit être pharmaceutiquement acceptable; il est choisi dans le groupe comprenant notamment le phta- late d'éthyle, le triéthylcitrate, le dibutylsébacate, la triacétine et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation avantageux de l'in- vention, le principe actif est choisi dans le groupe com- prenant notamment les molécules actives sur le système cardio-vasculaire, et plus particulièrement le Diltiazem et le Verapamil, les anti-inflammatoires, les antiallergi- ques et les antihistaminiques. La forme pharmaceutique conforme à l'invention est administrée au moment du coucher. Ainsi, la mise à disposition du principe actif dé- butera environ 4 à 8 heures après l'ingestion, c'est-à- dire au moment du réveil du patient, moment o certains symptômes dont les risques d'accidents cardiovasculaires sont rapportés être les plus importants. La libération se poursuit régulièrement pendant les 8 à 20 heures suivantes. L'administration de la forme pharmaceutique sui- vante étant effectuée quelques heures après la fin de la libération totale du principe actif, le patient bénéficie de la concentration plasmatique thérapeutique minimale sur l'ensemble du nycthémère. Le procédé conforme à l'invention pour la prépara- tion de la forme pharmaceutique conforme à l'invention est caractérisé par une succession d'étapes comprenant: - l'introduction de supports sphériques neutres dans une enceinte réactionnelle à lit fluidisé, - la pulvérisation de particules de principe actif en suspension dans une solution de solvant orga- nique et/ou aqueux d'au moins un polymère hydro- soluble et d'au moins un polymère non hydrosolu- ble sur ces supports sphériques neutres, - la pulvérisation d'une suspension d'enrobage comprenant au moins une charge inerte en suspen- sion dans la solution d'un mélange d'au moins deux polymères de perméabilités vis-à-vis des milieux gastrique et intestinal différentes sur les particules enrobées obtenues à l'étape pré- cédente, - éventuellement, le séchage des sphéroïdes médi- camenteux ainsi obtenus. EXEMPLES Dans les exemples ci-après, on utilise les exci- pients pharmaceutiques suivants: - EUDRAGIT RS 100: résine polyacryliquepolyméthacrylique peu perméable, commercialisée par la Société ROHM, EUDRAGIT RL 100: résine polyacrylate-polyméthacrylate perméable, commercialisée par la Société ROHM, - PVP K 90: polyvinylpyrrolidone commercialisée par la So- ciété BASF, - AEROSIL: gel de silice commercialisé par la Société DE- GUSSA, - Alcool pour usage pharmaceutique, - Talc pour usage pharmaceutique, Phtalate d'éthyle commercialisé par la Société SOLVAY, - Supports neutres sphériques constitués de saccharose et d'amidon commercialisés par la Société WERNER's, - INWITOR 900: monostéarate de glycérol commercialisé par la Société UHLS, - EUDRAGIT L100: résine à base d'acide méthacrylique et de méthyl méthacrylate commercialisé par la Société RÈHM. Exemple 1: Préparation de sphéroides médicamenteux, constitutifs de la forme pharmaceutique selon l'invention et dont le principe actif est le Diltiazem. Dans un réacteur à lit d'air fluidisé de type GPCG1, on introduit 0,7kg de supports sphériques neutres de 300 à 400Wun de diamètre sur lesquels on pulvérise une suspension ayant la composition suivante: EUDRAGIT RS 100.................... 0,525kg PVP K 90........................... 0,525kg Diltiazem.......................... 7,000kg Alcool pour usage pharmaceutique.... 18,760kg Puis, on pulvérise sur les particules ainsi for- mées une suspension d'enrobage ayant la composition sui- vante: EUDRAGIT RS 100.................... 2,000kg EUDRAGIT RL 100. ................. 0,100kg Phtalate d'éthyle.................. 0,192kg AEROSIL............................ 0,320kg Talc pour usage pharmaceutique..... 0,400kg Alcool pour usage pharmaceutique... 10,500kg..DTD: Acétone............................ 4,500kg. On introduit une quantité de 400 à 500 des sphé- roides médicamenteux obtenus dans des capsules dures de gélatine de constitution classique. Un essai de libération du principe actif in vitro est réalisé de la façon suivante: On utilise un dissolumètre conventionnel équipé de palettes; on utilise de l'eau purifiée comme milieu de dissolution; les conditions d'utilisation du dissolumètre sont de 900 ml d'eau purifiée et de 100 t/mn; la quantité de capsules introduites correspond à une unité de prise thérapeutique. On mesure la quantité de principe actif libéré (exprimée en pourcentage en poids) par rapport à la quan- tité totale de principe actif comporté par les capsules introduites, de la façon suivante: On effectue des prélèvements de solution, de 0 à 4 heures, toutes les heures, puis de 4 à 16 heures toutes les deux heures. Le Diltiazem libéré dans les solutions prélevées est dosé au moyen d'un appareil de CLHP muni d'un détecteur UV à 240 nm. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le Ta- bleau 1. Tableau 1: HEURES % DISSOUS O O0 1 0,8 2 2,0 3 3,4 4 5,1 6 11,7 8 40,4 88,0 12 99,4 14 100,9 Exemple 2: Préparation de sphéroides médicamenteux, constitutifs de la forme pharmaceutique selon l'invention et dont le principe actif est le Diltiazem. On prépare des sphéroïdes médicamenteux comme dans l'exemple 1 ci-dessus en utilisant comme suspension d'en- robage, une suspension ayant la composition suivante: EUDRAGIT RS 100.... .............. 3,060 kg EUDRAGIT RL 100.................... 0, 340 kg Phtalate d'éthyle................... 0,340 kg Inwitor 900.....DTD: ................... 0,170 kg Isopropanol........................ 14,28 kg Acétone............................ 9,52 kg De la même façon que dans l'exemple 1 ci-dessus, on mesure la dissolution. Les résultats sont rassemblés..DTD: dans le tableau 2 ci-dessous. Tableau 2: HEURES % DISSOUS O O0 1 2,8 2 6,4 3 11,6 4 18,4 6 32,3 8 49,1 68,7 12 85,3 16 103,6 Exemple 3: Préparation de sphéroides médicamenteux, constitutifs de la forme pharmaceutique selon l'invention et dont le principe actif est le Diltiazem. On prépare des sphéroïdes médicamenteux comme dans l'exemple 1 ci-dessus, en utilisant comme suspension d'en- robage, une suspension ayant la composition suivante: EUDRAGIT RS 100.... .............. 3,612 kg EUDRAGIT RL 100.................... 0,638 kg Phtalate d'éthyle................... 0,425 kg Inwitor 900...DTD: ..................... 0,213 kg Isopropanol....................... . 17,850 kg Acétone............................ 11,900 kg De la même façon que dans l'exemple 1, on mesure..DTD: la dissolution. Les résultats sont rassemblés dans le Ta- bleau 3 ci-dessous. l Tableau 3: HEURES % DISSOUS 0 0 1 1,1 2 7,2 3 84,3 4 90 6 92,7 8 94,8 94 12 95,1 14 95,1 16 96 Exemple 4: Préparation de sphéroides médicamenteux, constitutifs de la forme pharmaceutique selon l'invention et dont le principe actif est le Verapamil. On prépare des sphéroïdes médicamenteux comme dans l'exemple 1 ci-dessus, en remplaçant le Diltiazem comme principe actif par du Verapamil et en utilisant comme sus- pension d'enrobage, une suspension ayant la composition suivante: EUDRAGIT RS 100......................... 1,650 kg EUDRAGIT RL 100.. ..................... 0,087 kg EUDRAGIT L 100........................DTD: .. 0,063 kg Phtalate d'éthyle........................ 0,165 kg Aerosil................................. 0,274 kg Talc................. DTD: ................... 0,343 kg Alcool pour usage pharmaceutique......DTD: . 9,000 kg Acétone................................ 3,857 kg De la même façon que dans l'exemple 1 ci-dessus, on mesure la dissolution, le Vérapamil libéré étant dosé au moyen d'un spectrophotomètre UV à 278 nm. Les résultats..DTD: sont rassemblés dans le tableau 4 ci-dessous. Tableau 4: HEURES % DISSOUS 0 o 1I 1,9 2 6,1 3 12,3 4 21,2 6 49,6 8 82,1 94,7 12 97,4 14 97,8 16 98,6 REVENDICATIONS 1. Forme pharmaceutique multiparticulaire à libé- ration retardée et pulsée, permettant d'obtenir le début de la mise à disposition du principe actif dans les 4 à 8 heures suivant l'ingestion de ladite forme pharmaceutique, puis la libération progressive de la totalité du principe actif dans les 8 à 20 heures suivantes, caractérisée par le fait qu'elle est exempte d'acide organique et qu'elle se présente sous la forme de sphéroïdes médicamenteux constitués d'un support sphérique neutre comportant un premier enrobage à base d'un mélange d'au moins un poly- mère hydrosoluble et d'au moins un polymère non hydrosolu- ble au sein duquel sont uniformément réparties des parti- cules constitutives d'un principe actif, l'ensemble com- portant un deuxième enrobage à base d'au moins deux poly- mères pH indépendants, présentant des degrés de perméabi- lité vis-à-vis des milieux gastrique et intestinal diffé- rents, éventuellement d'au moins un polymère pH dépendant, d'au moins un plastifiant et d'au moins une charge inerte uniformément répartie dans ledit enrobage. 2. Forme pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le principe actif représente à 100% en poids de la couche d'enrobage entourant le support sphérique neutre, de préférence de 60 à 90% en poids, et plus préférentiellement encore de 80 à 90% en poids. 3. Forme pharmaceutique selon l'une des revendica- tions 1 et 2, caractérisée par le fait que le rapport mas- sique entre le polymère hydrosoluble et le polymère non hydrosoluble est de 0,1 à 0,9, de préférence de 0,3 à 0,7, et plus préférentiellement encore de 0,45 à 0,55. -wUe:ou ueuaadwoD adnoB6 al suep TSTOUD ass;TiDse dL-Du.zd eI n Tb e; l 7ied esT:e8esD 'L e T sUOTqeDTpueAGa sep GnbuoDslnb @un,l uolIs anbTDnaGD pu.ud agwoa '8 sa5uel9w sZnlI T iO.3DÀIB ap a;eeasouom l 'wnis -Gusew ap aeQeGs eI 'elplu I aPPIOTIOD i DiIO 7s iL 'De eT:uawwe2ou nuiusaduloD sdnoS6 el suep GTSTOuiD uss eBpq -ozue ew; FTxnep el suep elneeduT UuemgmO-Tun eeuY e5BTeD el aniD ne- e le d eslmDemeD '9 e I suol:eDlpuean sep nbDuoDT!nb eun,i uoles enb:r; neDsemed emluO L saeueiau s.inel! 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Procédé de preéparation d'une forme pharmaceuti- que selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ca- ractérisé par une succession d'étapes comprenant: - l'introduction de supports sphériques neutres dans une enceinte réaccionnelle à lit fluidisé, - la pulvérisation de particules de principe acti f en suspension dans un solvant organique et/ou aqueux d'au moins un polymère hydrosoluble et d'au moins un polymère non hydrosoluble sur ces supports sphériques neutres, - la pulvérisation d'une suspension d'enrobage, comprenant au moins une charge inerte en suspen- sion dans la solution d'un mélange d'au moins deux polymères de perméabilités différentes, vis-à-vis des milieux gastrique et intestinal sur les particules enrobées obtenues à l'étaoe précédente, - éventuellement, le séchage des sphéroides médi- camenteux ainsi obtenus.