FR 2783832 A1 20000331 FR 9812246 A 19980930 COMPOSITIONS DE FILM D'AMIDON MODIFIE L'invention concerne des compositions obtenues à partir d'amidons modifiés tels que les éthers d'amidon, plus particulièrement l'amidon hydroxypropylé ("HPS" pour hydroxy-propylated starch) pour l'utilisation dans des produits pharmaceutiques, vétérinaires, alimentaires, cosmétiques ou autres tels que des filmns pour l'emballage d'aliments, d'aspics ou de gelées, de préférence pour des formulations prédosées telles que des capsules souples ou dures. Les capsules dures obtenues par la présente invention sont similaires aux capsules en gélatine dure (HGC, acronyme anglais pour "hard gelatine capsules"). Un second mode de réalisation de l'invention est l'utilisation des compositions d'amidon modifié pour la fabrication de capsules dures par un procédé de moulage par immersion classique tel que normalement utilisé dans la fabrication de capsules en gélatine dure classiques. Pour la fabrication industrielle de capsules pharmaceutiques, la gélatine est particulièrement préférée pour ses propriétés gélifiantes, filmogènes et tensioactives. La fabrication de capsules en gélatine dure par un procédé de moulage par immersion exploite pleinement ces capacités gélifiantes et filmogènes. De telles capsules sont fabriquées par immersion d'aiguilles de moulage dans une solution de gélatine chaude, le retrait des aiguilles de la solution de gélatine, le durcissement de la solution de gélatine adhérant aux aiguilles par refroidissement, le séchage et le détachement des aiguilles des coques ainsi formées. Le durcissement de la solution sur les aiguilles de moulage après immersion constitue l'étape critique pour l'obtention d'une épaisseur uniforme de la coque de capsule. Des tentatives de fabrication de capsules avec d'autres matières que la gélatine ont été effectuées, en particulier avec de la cellulose modifiée. Des exemples industriels réussis sont les capsules constituées de hydroxypropyl méthylcellulose (IIPMC). Les capsules d'HPMC montrent de nombreux avantages vis-à-vis des HGC. Toutefois, le HPMC est une matière première notablement plus coûteuse que la gélatine. L'amidon est un autre polysaccharide naturel abondant qui est renouvelable, biodégradable et peu coûteux. En raison de sa propriété filmogène limitée et ses mauvaises propriétés mécaniques, son succès dans ce domaine est plus limité. Un exemple industriel unique (US- 4 738 724) sont des capsules en amidon fabriquées par moulage par injection, mais de telles capsules ont des épaisseurs de coque bien plus élevées et une forme différente qui requiert un équipement de remplissage et de fermeture spécifiques. US-4 026 986 décrit la fabrication de capsules de lIPS par un procédé de moulage par immersion. Toutefois, en raison de l'absence de la propriété de durcissement de la solution de HPS, le temps d'immersion est long (20 secondes) et par conséquent, il n'a pas conduit à un procédé commercial. Contrairement à toute attente, nous avons trouvé que l'addition d'une très petite quantité d'un système de durcissement, de préférence consistant en hydrocolloïdes, particulièrement de polysaccharides, confère à la solution de IIPS une propriété de durcissement appropriée qui a pour résultat qu'on peut fabriquer des capsules de HPS dures par le procédé de moulage par immersion de capsules en gélatine dure dans des conditions opératoires classiques. L'invention a ainsi pour objet l'obtention de compositions à base de HPS pour l'utilisation dans des produits pharmaceutiques, vétérinaires, alimentaires, cosmétiques ou autres tels que des films pour l'emballage d'aliments, d'aspics ou de gelées, de préférence pour des récipients de formulations prédosées tels que des capsules souples ou dures et dans lesquels les compositions de HPS présentent, en solution aqueuse, une aptitude au durcissement suffisante. Le premier objet de l'invention est des compositions à base de HPS pour améliorer et ajuster les propriétés mécaniques de films pour des applications variées. Nous avons trouvé que l'addition d'un plastifiant à la formulation peut améliorer considérablement la souplesse du film lIPS. Le plastifiant ou le mélange de plastifiants est choisi parmi polyéthylène glycol, glycérol, sorbitol, saccharose, sirop de glucose, fructose, dioctyl- sodium sulfosuccinate, triéthyl-citrate, tributyl-citrate, 1,2-propylèneglycol, mono-, di- ou triacétates de glycérol ou les gommes naturelles. Sont préférés le glycérol, le polyéthylène glycol, le propylène glycol, les citrates et leurs combinaisons. La quantité de plastifiant dépend de l'application finale. Pour des formulations de films durs comme pour des capsules dures, le plastifiant est présent en une quantité de 0 à 20 %, de préférence 10 à 20 %. Une teneur plus élevée, 20 à %, est préférée pour les formulations de film souple telle que pour les capsules souples. Nous avons également trouvé qu'il est possible d'améliorer encore les propriétés mécaniques du film par combinaison du IIPS avec d'autres polymères ou polysaccharides hydrosolubles. Des exemples préférés sont la pectine, les alginates, le polyvinyl alcool et le polyéthylène glycol de poids moléculaire élevé. Le second objet de la présente invention est constitué par l'obtention d'une aptitude au durcissement adéquate de la solution de HIPS en fonction des objectifs du procédé. L'addition d'un système de durcissement, de préférence à base de polysaccharides, aux solutions de HPS permet d'adapter des propriétés de gélification spécifiques et désirées à un procédé choisi (formation de film ou moulage par immersion tels que la fabrication de capsules dures en HPS par un procédé d'immersion classique). Pour la fabrication de capsules dures par un procédé de moulage par immersion, il est extrêmement important que la solution de HPS filmogène subsistant sur les aiguilles de moulage après immersion soit empêchée de couler le long des aiguilles. Sinon, le film obtenu ne présentera pas l'épaisseur uniforme désiree. Avec les compositions de la présente invention, nous pouvons fabriquer des capsules en HPS dures avec le même équipement et la même plage de conditions opératoires que ceux utilisés pour la fabrication de capsules en gélatine dure classiques. En outre, les capsules fabriquées à partir de compositions de la présente invention présentent les mêmes caractéristiques dimensionnelles et permettent l'utilisation de machines de remplissage existantes et ne requièrent pas un équipement spécifique nouveau pour le procédé de remplissage. La concentration en IIPS dans la solution d'immersion est comprise dans une gamme de 10 à 60 %, de préférence dans la gamme de 20 à 40 % en poids. Le système de durcissement consiste en un hydrocolloiïde ou des mélanges d'hydrocolloïdes et peut contenir en outre des cations et/ou des agents séquestrants. Des hydrocolloïdes ou mélanges appropriés conduisant à des propriétés synergiques peuvent être choisis parmi les algues naturelles, les gommes naturelles de graines, les exsudats naturels de plantes, des extraits naturels de fruits, des gommes biosynthétiques, des gélatines, des amidons ou matières cellulosiques traités de manière biosynthétique, les polysaccharides étant préférés. Les polysaccharides préférés sont les alginates, la gomme agar, la gomme guar, la gomme de caroube, le carragenane, la gomme de tara, la gomme arabique, la gomme ghatti, la gomme de Khaya grandifolia, la gomme tragacanthe, la gomme de karaya, le pectine, l'arabine, le xanthane, le gellane, l'amidon, le mannane de Konjac, le galactomannane, le funorane et d'autres polysaccharides exocellulaires. Sont préférés les polysaccharides exocellulaires. Les polysaccharides exocellulaires préférés sont xanthane, acétane, gellane ou wélane, rhamsane, furcellérane, succinoglycane, scléroglycane, schizophyllane, gomme de tamarin, curdlane, pullulane, dextrane. Les hydrocolloïdes préférés sont le kappa-carrageenane, ou la gomme de gellane ou des combinaisons telles que le xanthane avec gomme de caroube ou le xanthane avec le mannane de Konjac. Parmi les systèmes de durcissement mentionnés ci-dessus, les systèmes de kappa-carragenane avec cation et gomme de gellane avec cation sont préférés de manière spécifique. Ils conduisent à des résistances de gel élevées à des faibles concentrations et présentent une excellente compatibilité avec le HIPS. La quantité de l'hydrocolloïde est de préférence comprise dans la gamme de 0,01 à 5 % en poids et particulièrement de préférence entre 0,03 à I % dans la solution aqueuse de HPS. Les cations sont de préférence choisis parmi K+, Na+, Li+, NH4+, Ca++ ou Mg++, pour le kappa-carrageenane est préféré le K+, NH4+ ou Ca++. La quantité de cations est de préférence inférieure à 3 %, en particulier de 0,01 à I % en poids dans la solution aqueuse de HPS. Les agents séquestrants préférés sont l'acide éthylène diamine tétraacétique, l'acide acétique, l'acide borique, l'acide citrique, Il'acide édétique, l'acide gluconique, l'acide lactique, l'acide phosphorique, l'acide tartrique et leurs sels, les métaphosphates, dihydroxyéthylglycine, lécithine ou béta-cyclodextrine ou leurs combinaisons. Particulièrement préféré est l'acide éthylène diamine tétraacétique ou ses sels ou l'acide citrique ou ses sels. La quantité est de préférence inférieure à 5 %, de préférence de 0,01 à 3%, et de préférence en particulier entre 0,01 à I % en poids de la solution d'immersion. Les compositions de HPS de l'invention contiennent, selon un autre aspect, en outre des agents colorants, acceptables au niveau pharmaceutique ou alimentaire, dans la gamme de 0 à 10 % par rapport au poids du film. Les agents colorants peuvent être choisis parmi les colorants azoiques. quinophtalone, triphénylméthane, xanthène ou indigoïde, les oxydes ou hydroxydes de fer, le dioxyde de titane ou des colorants naturels ou leurs mélanges. Des exemples sont le bleu patenté V, le vert acide brillant BS, le rouge 2G, l'azorubine, le ponceau 4R, l'amaranthe, le rouge D+C 33, le rouge D+C 22, le rouge D+C 26, le rouge D+C 28, le jaune D+C 10, le jaune 2G, le jaune FD+C 5, le jaune FD+C 6, le rouge FD+C 3, le rouge FD+C 40, le bleu FD+C 1, le bleu FD+C 2, le vert FD+C 3, le noir brillant BN, le noir de carbone, le noir d'oxyde de fer, le rouge d'oxyde de fer, le jaune d'oxyde de fer, le dioxyde de titane, la riboflavine, le carotène, les anthocyanines, le turmérique, l'extrait de cochenille, la chlorophylline, le canthaxanthine, le caramel ou la bétanine. Les capsules de HPS de l'invention peuvent être revêtues à l'aide d'un agent de revêtement approprié tel que l'acétate phtalate de cellulose, le polyvinyl-acétate phtalate, les gélatines d'acide méthacrylique, I'hypromellose phtalate, l'hydroxypropylméthyl-cellulose phtalate, les hydroxyalkyl-méthyl cellulose phtalates ou leurs mélanges afin d'obtenir des propriétés, par exemple, entériques. Les capsules de HPS de l'invention peuvent être utilisées pour la fabrication de contenants pour obtenir des formes de dosage unitaire, par exemple pour des produits agrochimiques, des semences, des herbes, des produits alimentaires, des produits colorants, des produits pharmaceutiques, des arômes et similaires. Les capsules de IIPS de l'invention peuvent être utilisées lorsqu'une libération du produit de remplissage doit avoir lieu à basse température telle que température ambiante, ce qui n'est pas réalisable avec des capsules en gélatine. Les capsules peuvent être fabriquées par scellement des moitiés de capsules avec au moins une couche de la composition de l'invention. Le scellement des moitiés de capsules peut être réalisé par un procédé de fusion liquide. La solution filmogène de l'invention peut également être utilisée pour l'encapsulation de microcapsules. Dans la composition filmogène de l'invention, la teneur en amidon hydroxypropylé est de 88 à 98% en poids, la teneur en eau est de 2 à 12% en poids, la teneur en polysaccharides est de 0,01 à 10%, de préférence de 0,05 à 5% en poids, et la teneur en cations est de 0,001 à 5 %, de préférence de 0,01 à 3% en poids. Les exemples et tests suivants illustrent la fabrication de capsules de HPS et leurs propriétés: Exemple 1: Fabrication de capsules de HPS comportant 15 % de plastifiant On mélange 1,5 kg de poudre de HPS avec 25 g de kappa-carragenane. A 3,21 kg d'eau déminéralisée agitée, on ajoute 0,5 g d'acétate de potassium (0,01 % en poids dans la solution) et 265 g de glycérol (5,3 % en solution et 15 % dans la capsule), suivi de l'addition du mélange ci-dessus (30 % de HIPS et 0,5 % de carragenane dans la solution). Après bonne dispersion du HPS, la dispersion est chauffée à 90 C en agitant lentement, puis maintenue sous agitation forte pendant 10 minutes afin d'assurer une bonne solubilisation des composants. La solution de HIPS ainsi préparée est désémulsifiée sous agitation lente puis versée dans une cuve d'immersion d'une machine pilote d'un équipement de fabrication de capsules en gélatine dure classique. En maintenant la solution d'immersion de lIPS à 60 C, des capsules de HIPS dures transparentes naturelles de taille 0 sont fabriquées selon le procédé classique avec les mêmes caractéristiques dimensionnelles que les capsules en gélatine dure classiques. Résultats des essais de désintégration (selon USP XXIII 1995- Désintégration): Temps de première fuite 21 secondes Temps total de désintégration 263 secondes Exemple 2: Fabrication de capsules de HPS comportant 10 % de PVA et 10 % de plastifiant On mélange 1,4 kg de poudre HPS avec 10 g de kappa-carragenane et 175 g de PVA (le PVA a une viscosité de 0.33 Pascal hg/m.s (33 cps) à 4 % et 20 C). A 3,21 kg d'eau déminéralisée sous agitation, on ajoute 5 g d'acétate de potassium (0,10 % en poids dans la solution) et 175 g de glycérol (3,5 % en solution et 10 % dans la capsule), suivi de l'addition du mélange ci-dessus (28 % de HPS, 0,20 % de carrageenane et 3,5 % de PVA en solution). Après bonne dispersion du HPS, la dispersion est chauffée à 90 C en agitant lentement puis elle est maintenue sous agitation forte pendant 30 minutes afin d'assurer une bonne solubilisation des produits. La solution de HPS ainsi préparée est désémulsifiée sous agitation lente puis versée dans une cuve d'immersion d'une machine pilote d'un équipement de fabrication de capsules en gélatine dure classique. En maintenant le bain de solution de HPS à 60 C, des capsules dures transparentes naturelles de taille 0 sont fabriquées selon le procédé classique avec les mêmes caractéristiques dimensionnelles que les capsules en gélatine dure classiques. Résultats des essais de désintégration Temps de première fuite: 51 secondes Temps total de désintégration 225 secondes REVENDICATIONS 1.- Compositions filmogènes consistant en amidon hydroxypropylé et un système de durcissement. 2.- Compositions filmogènes selon la revendication 1, dans lesquelles le système de durcissement consiste en hydrocolloïdes et cations. 3.- Compositions filmogènes selon la revendication 1, dans lesquelles le système de durcissement contient, le cas échéant, des agents séquestrants. 4.- Compositions filmogènes selon la revendication 1, dans lesquelles la teneur en amidon hydroxypropylé est de 88 à 98 % en poids, la teneur en eau est de 2 à 12 % en poids, la teneur en polysaccharides est de 0,01 à 10 %, de préférence 0,05 à % en poids et la teneur en cations est de 0, 001 à 5 %, de préférence de 0,01 à 3 % en poids. 5.- Compositions filmogènes selon la revendication 1, dans lesquelles les hydrocolloïdes du système de durcissement sont choisis parmi les polysaccharides. 6.- Compositions filmogènes selon la revendication 1, dans lesquelles les hydrocolloïdes du système de durcissement sont choisis parmi les alginates, la gomme d'agar, gomme de guar, gomme de caroube, carragenane, gomme de tara, gomme arabique, gomme ghatti, gomme de Khaya grandifolia. gomme tragacanthe, gomme de karaya, pectine, arabine, xanthane, gellane, amidon, mannanle de Konjac, galactomannane ou funorane. 7.- Compositions filmogènes selon la revendication 1, dans lesquelles les hydrocolloïdes du système de durcissement sont choisis parmi les polysaccharides exocellulaires. 8.- Compositions filmogènes selon la revendication 1, dans lesquelles les hydrocolloïdes du système de durcissement sont choisis parmi xanthane, acétane, gellane, wélane, rhamsane, furcellérane, succinoglycane, scléroglycane, schizophyllane, gomme de tamarin, curdlane, pullulane ou dextrane. 9.- Compositions filmogènes selon la revendication 1, dans lesquelles les hydrocolloïdes du système de durcissement sont choisis parmi la gomme de gellane ou la kappa-carragenane. 10.- Compositions filmogènes selon la revendication 1, dans lesquelles l'agent séquestrant ou le mélange d'agents séquestrants éventuels du système de durcissement est choisi parmi l'acide éthylène diamine tétraacétique, l'acide acétique, l'acide borique, l'acide citrique, l'acide édétique, l'acide gluconique, l'acide lactique, l'acide phosphorique, l'acide tartrique, ou leurs sels, les métaphosphates, dihydroxyéthylglycine, la lécithine ou la béta-cyclodextrine. 1.- Compositions filmogènes selon la revendication 10, dans lesquelles l'agent séquestrant ou le mélange d'agents séquestrants est choisi parmi acide éthylène diamine tétraacétique ou ses sels ou acide citrique ou ses sels. 12.- Compositions filmnogènes selon la revendication I à I 1, contenant en outre des plastifiants dans une gamme d'environ O à 40 % par rapport au poids de la composition. 13.- Compositions filmogènes selon la revendication 12, dans lesquelles le plastifiant ou le mélange de plastifiants est choisi parmi le polyèéthylène glycol, le glycérol, le sorbitol, le saccharose, le sirop de glucose, le fructose, le dioctylsodium sulfosuccinate, le triéthyl-citrate, le tributyl-citrate, le 1,2propylèneglycol, les mono- di- ou triacétates de glycérol ou les gommes naturelles. 14.- Compositions filmnogènes selon les revendications 1 à 13, contenant en outre des agents colorants dans la gamme d'environ O à 10 % par rapport au poids de la composition. 15.- Compositions filmogènes selon la revendication 14, dans lesquelles l'agent colorant ou le mélange d'agents colorants est choisi parmi les colorants azoïques, quinophtalone, triphénylméthane, xanthène ou indigoïde, les oxydes ou hydroxydes de fer, le dioxyde de titane ou les colorants naturels. 16.- Compositions filmogènes selon la revendication 15, dans lesquelles l'agent colorant ou le mélange d'agents colorants est choisi parmi le bleu patenté V, le vert acide brillant BS, le rouge 2G, l'azorubine, le ponceau 4R, l'amaranthe, le rouge D+C 33, le rouge D+C 22, le rouge D+C 26, le rouge D+C 28, le jaune D+C 10, le jaune 2G, le jaune FD+C 5, le jaune FD+C 6, le rouge FD+C 3, le rouge FD+C 40, le bleu FD+C 1, le bleu FD+C 2, le vert FD+C 3, le noir brillant BN. 17.- Compositions filmogènes selon la revendication 14, dans lesquelles l'agent colorant ou le mélange d'agents colorants est choisi parmi le noir de carbone, le noir d'oxyde de fer, le rouge d'oxyde de fer, le jaune d'oxyde de fer, le dioxyde de titane, IA riboflavine, le carotène, les anthocyanines, le tumérique, l'extrait de cochenille, la chlorophylline, la canthaxanthine, le caramel ou la bétanine. 18.- Récipients pour formes de dosage unitaire pour produits agrochimiques, semences, herbes, produits alimentaires, produits colorants, pharmaceutiques ou arômes fabriqués à partir des compositions selon les revendications 1 à 17. 19.- Récipient selon la revendication 18, qui est une capsule pharmaceutique. 20.- Récipients selon la revendication 18 ou 19, caractérisés en ce qu'ils présentent un revêtement. 21.- Récipients à revêtement selon la revendication 20, dans lesquels le revêtement est choisi parmi l'acétate phtalatc de cellulose, le polyvinyl-acétate phtalate, les gélatines d'acide méthacrylique, l'hypromellose phtalate, l'hydroxypropylméthyl-cellulose phtalate, les hydroxyalkyl-miéthyl-cellulose phtalates ou leurs mélanges. 22.- Microcapsules encapsulées dans des compositions filmogènes selon les revendications I à 17. 23.- Capsules selon la revendication 18 ou 19, caractérisées en ce que les demi- capsules sont scellées avec une ou plusieurs couches de la composition selon les revendications I à 17. 24.- Capsules selon la revendication 18 ou 19, caractérisées en ce que les moitiés de capsule sont scellées par un procédé de fusion liquide. 25.- Capsules selon la revendication 18 ou 19, caractérisées par une libération du produit de remplissage à basse température telle qu'à température ambiante. 26.- Solutions aqueuses de compositions selon les revendications I à 17 pour la fabrication de capsules. 27.- Solutions aqueuses selon la revendication 26 contenant de l'amidon hydroxypropylé en une quantité de 10 à 60 %, de préférence 20 à 40 % en poids, des hydrocolloiïdes en une quantité de 0,01 à 5 %, de préférence 0,03 à I % en poids, et des cations en une quantité de 0.001 à 3 %, de préférence 0,01 à I % en poids de la solution aqueuse. 28.- Solutions aqueuses selon les revendications 26 ou 27 contenant le cas échéant des agents séquestrants en une quantité inférieure à 5 %, de préférence de 0,01 à 3% et particulièrement de préférence de 0,01 à I % de la solution aqueuse.. 29.- Utilisation des solutions aqueuses selon les revendications 26 à 28 pour la fabrication de capsules dures dans un procédé de moulage par immersion. 30.- Fabrication de capsules dures à partir de solutions aqueuses d'amidon hydroxypropylé selon les revendications 26 à 28, dans un procédé de moulage par immersion avec un équipement et des paramètres opératoires de capsules en gélatine dure classiques.