FR 2778566 A1 19991119 FR 9806143 A 19980515 Préparations pectiques utilisables comme support de médicament. La présente invention concerne des préparations pectiques utilisables comme support de médicament, destinées à être administrées par voie orale et susceptibles de former un gel en milieu acide, en présence d'ions calcium. Le brevet FR-A-2733424 propose des préparations pectiques susceptibles d'être aisément dispersées dans l'eau et d'y constituer une suspension stable, qui après ingestion, constitue un gel dans le milieu stomacal. Ces compositions comportent au moins une pectine, associée à des ions calcium et à un couple effervescent qui assure à la fois la dispersion aisée dans l'eau et l'hydratation de la pectine d'une part, et la régulation du processus de gélification d'autre part, quelle que soit la dureté de l'eau utilisée pour la mise en suspension. Cependant, ce couple effervescent, qui est constitué par un acide minéral ou organique ou un de leurs sels, et un carbonate, présente un effet tampon et une activité antacide. Il requiert une quantité plus importante d'acide pour obtenir la formation d'un gel. Il est donc un "frein" pour le processus de gélification dans le milieu stomacal, c'est-à- dire à un pH inférieur à 6. En outre, il complexe les cations divalents. De plus, ces préparations pectiques à base d'un couple effervescent exigent, avant d'être ingérées, une mise en suspension dans l'eau, qui n'est pas toujours à disposition. La présente invention a donc pour but de remédier aux inconvénients précités, en proposant des préparations pectiques utilisables comme support de médicament, sous forme sèche, ne formant pas de gel dans la bouche et formant un gel dans l'estomac. A cet effet, l'invention a pour objet une préparation pectique, utilisable comme support de médicament, destinée à être administrée par voie orale et susceptible de former un gel en milieu acide, comportant au moins une pectine, présentant un degré de méthoxylation supérieur à 15%, et des ions calcium, caractérisée en ce qu'elle renferme un inhibiteur du processus de gélification à pH supérieur à 6. De manière avantageuse, l'inhibiteur du processus de gélification est un ose, ou un mélange d'oses, qui peuvent être choisis dans le groupe constitué par le mannitol, le sorbitol, le maltitol, le xylitol, le lactitol, le maltol, l'arabitol, l'inositol, l'erythrol, le galactitol, et tout produit résultant de la réduction de la fonction carbonylique d'un ose par voie chimique. De préférence, la proportion d'ose est comprise entre 1 et 20 parties pour une partie de pectine. Outre les ions calcium, la préparation pectique peut renfermer d'autres cations divalents utiles pour la régulation du processus de gélification à pH i 6, c'est-à-dire en milieu stomacal. Ces cations divalents sont avantageusement des ions magnésium, qui participent à la cinétique de disponibilité du calcium. Le calcium et le magnésium sont apportés sous forme d'hydroxydes ou de gels insolubles ou pratiquement insolubles, tels que le carbonate de calcium, le sulfate de calcium, le citrate tricalcique, les phosphates di- ou tri-calciques, le carbonate ou l'hydroxycarbonate de magnésium, le trisilicate de magnésium et le stéarate de magnésium. De préférence les proportions de calcium et de magnésium sont inférieures pour chacune à trois parties pour une partie de pectine. La pectine utilisée est issue de fruits des groupes pommes et citrus. Elle est avantageusement méthoxylée avec un degré de méthoxylation supérieur ou égal à 15%. De préférence, il s'agit d'une pectine faiblement méthoxylée (LM), son degré de méthoxylation étant inférieur à 50%, fabriquée par déméthylation contrôlée d'une pectine fortement estérifiée (pectine HM), par traitement acide ou alcalin. La pectine peut être non amidée ou amidée, avec un degré d'amidation avantageusement inférieur à 35%, et de préférence inférieur ou égal à 25%. Une pectine amidée est obtenue par le traitement de déméthylation sus-mentionné, en milieu ammoniacal. Par définition, le degré d'amidation correspond au nombre de groupes amides pour 100 motifs acide galacturonique. Les préparations selon l'invention sont utilisables comme support de médicaments présentés sous formes sèches telles que granulés et comprimés à croquer. La gélification n'intervient pas dans la bouche mais n'intervient que dans l'estomac en présence du milieu acide gastrique. Les préparations selon l'invention sont également utilisables comme support de médicaments présentés sous formes sèches pour suspension buvable extemporanées telles que granulés, comprimés dispersibles. Elles sont alors ingérées après dispersion dans l'eau potable et comme précédemment la gélification n'intervient que dans l'estomac. Lorsque les préparations pectiques doivent être présentées sous forme de granulé, elles sont par exemple compactées par compactage à rouleaux puis les compacts sont calibrés à la granulométrie souhaitée. Lorsqu'elles doivent être présentées sous forme de comprimé, elles sont soit granulées par voie sèche puis comprimées, soit comprimées directement par compression directe. Pour permettre la réalisation de la mise en forme pharmaceutique, les préparations pectiques sont additionnées des composés nécessaires: excipients de charge, arômes, édulcorants, désintégrants, lubrifiants, etc... Les préparations pectiques selon l'invention peuvent être utilisées dans les compositions à visées thérapeutiques à action locale prolongée ou quand on désire modifier les conditions de libération du ou des principes actifs: action retard par exemple. Les exemples suivants permettent de mieux expliciter l'invention: Exempl.1l (comparatif) Dans la cuve d'un mélangeur par retournement, sont introduits après être préalablement passés sur tamis de 1 mm d'ouverture de maille: parties en poids de pectine d'origine de pommes, amidée, avec un degré de méthoxylation de 28% et un degré d'amidation de 18,3% (PH 320 NH) 1650 parties en poids de saccharose Après un mélange de 10 minutes sont ajoutées: parties en poids de carbonate de calcium préalablement passé sur tamis de 1 mm d'ouverture de maille, suivi d'un mélange à nouveau pendant 10 minutes. A 40 ml d'eau, sous légère agitation, est ajouté 1,9 g du mélange cidessus. On observe immédiatement la formation d'agglomérats et une gélification du milieu. Exemple.2 (comparatif) Dans la cuve d'un mélangeur par retournement, sont introduits après être préalablement passés sur tamis de 1 mm d'ouverture de maille: parties en poids de pectine d'origine de pommes, non amidée, avec un degré de méthoxylation de 32,5 % (Rouge NAND) 1650 parties en poids de saccharose. Après un mélange de 10 minutes sont ajoutées: 50 parties en poids de carbonate de calcium préalablement passé sur tamis de 1 mm d'ouverture de maille. Suivi d'un mélange de nouveau pendant 10 minutes. A 40 ml d'eau, sous légère agitation, est ajouté 1,9 g du mélange cidessus. On observe immédiatement la formation d'agglomérats et une gélification du milieu. ExempLe.3 Le mode opératoire de l'exemple 1 est répété, mais le saccharose est remplacé par du mannitol. A 40 ml d'eau, sous légère agitation, on ajoute 1,9 g du mélange. Il n'est pas observé de phénomène de gélification même après plusieurs minutes. La suspension est alors additionnée de 5 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N. Il y a immédiatement gélification du milieu. Exemple.4 Le mode opératoire de l'exemple 2 est répété mais avec remplacement du saccharose par du sorbitol. A 40 ml d'eau préalablement ajustée à pH 6,2, on ajoute 1,9 g du mélange sous légère agitation. IL n'est pas observé de phénomène de gélification même après plusieurs minutes. La suspension est alors additionnée de 5 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N. Il y a immédiatement gélification du milieu. G 2778566 ExempLe.5 Le mode opératoire de l'exemple 2 est répété mais avec remplacement de la pectine d'origine de pomme par une pectine d'origine citrus et le saccharose par un mélange 50/50 (m/m) sorbitol/mannitol. A 40 ml d'eau préalablement ajustée à pH 6,3 on ajoute 1,9 g du mélange sous légère agitation. Il n'est pas observé de phénomène de gélification même après plusieurs minutes. La suspension est alors additionnée de 5 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N. Il y a immédiatement gélification du milieu. Exemple.. 6 Dans la cuve d'un mélangeur par retournement, on introduit après les avoir préalablement passés sur tamis de 1 mm d'ouverture de maille: parties en poids de pectine d'origine citrus avec un degré de méthoxylation de 25 % et un degré d'amidation de 23% (Rouge NHND) 600 parties de sorbitol 1000 parties de mannitol On mélange pendant 10 minutes. Puis on ajoute au mélange: parties de carbonate de calcium 30 parties de trisilicate de magnésium On mélange de nouveau pendant 10 minutes. A 40 ml d'eau, sous légère agitation, on ajoute 1,9 g du mélange cidessus. Il n'est pas observé de phénomène de gélification même après plusieurs minutes. La suspension est alors additionnée de 5 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N. Il y a immédiatement gélification du milieu. ExempLe.l.: comprimé à croquer Composition - pectine LM non amidée 200 mg - carbonate de calcium 700 mg - potassium acesulfame 5 mg - arôme 12 mg - stéarate de magnésium 15 mg - mannitol 1068 mg TOTAL 2000 mg On passe l'ensemble des matières premières sur tamis de 1 mm à l'exception de l'arôme. Dans un mélangeur par retournement, on introduit la totalité des constituants à l'exception du carbonate de calcium et du stéarate de magnésium. On mélange pendant 15 minutes. On ajoute alors le carbonate de calcium et le stéarate puis on mélange pendant 15 minutes. Le mélange est comprimé sur machine rotative équipée de poinçons plat et de 18 mm de diamètre, au poids unitaire de 2 g et à une durée objective de 12 Kp. On broie grossièrement un comprimé et on introduit la poudre grossière dans 40 ml d'eau à pH 6,1 sous légère agitation. Il n'est pas observé de phénomène de gélification même après plusieurs minutes. Lorsqu'on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N à la suspension, il se forme immédiatement un gel qui s'épaissit dans le temps. ExempLe.8: comprimé dispersible Composition - pectine LM non amidée 200 mg - carbonate de calcium 600 mg - acesulfame potassium 8 mg - arôme 15 mg crospovidone 100 mg - stéarate de magnésium 15 mg - mannitol 1552 mg Total 2500 mg On passe l'ensemble des matières premières sur tamis, à l'exception de l'arôme. Dans un mélangeur par retournement on introduit la totalité des matières premières à l'exception du carbonate de calcium et du stéarate de magnésium. On mélange pendant 15 minutes. On ajoute alors le carbonate de calcium et le stéarate. Puis on mélange de nouveau pendant 15 minutes. On comprime sur machine équipée de poinçons plats de diamètre 20 mm, au poids unitaire de 2500 mg et à une dureté objective de 8 à 12 Kp. Lorsqu'on introduit un comprimé dans 40 ml d'eau à pH 6,1, le comprimé se disperse et il n'est pas observé de formation de gel même après plusieurs minutes. Si l'on ajoute ml d'acide chlorhydrique 0,1 N, il y a aussitôt gélification du milieu. REVENDICATIONS 1. Préparation pectique, utilisable comme support de médicament, destinée à être administrée par voie orale et susceptible de former un gel en milieu acide, comportant au moins une pectine présentant un degré de méthoxylation supérieur à 15% et des ions calcium, caractérisée en ce qu'elle renferme un inhibiteur du processus de gélification à pH supérieur à 6. 2. Préparation pectique selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'inhibiteur du processus de gélification est un ose, ou un mélange d'oses. 3. Préparation pectique selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'ose, ou les oses, sont choisis dans le groupe constitué par: le mannitol, le sorbitol, le maltitol, le xylitol, le lactitol, le maltol, l'arabitol, l'inositol, l'erythrol, le galactitol. 4. Préparation pectique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle renferme également, pour la régulation du processus de gélification à pH 6, des cations divalents autres que les ions calcium. 5. Préparation pectique selon la revendication 4, caractérisée en ce que les cations divalents sont des ions magnésium. 6. Préparation pectique selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisée en ce que la pectine est une pectine amidée. 7. Préparation pectique selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisée en ce que la pectine est une pectine non amidée. 8. Préparation pectique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la quantité d'ose est comprise entre 1 et 20 parties en poids pour une partie de pectine. 9. Préparation pectique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les ions calcium sont apportés sous forme de carbonate de calcium. 10. Préparation pectique selon l'une des revendications 4 à 9, caractérisée en ce que les ions magnésium sont apportés sous forme d'hydroxydes ou de sels insolubles. 11. Préparation pectique selon la revendication 10 caractérisée en ce que les sels de magnésium sont le trisilicate de magnésium, le stéarate de magnésium, le carbonate ou hydrocarbonate de magnésium. 12. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend une préparation pectique selon l'une quelconque des revendications précédentes et un principe actif comme médicament.