FR 2784295 A1 20000414 FR 9812856 A 19981009 La présente invention se rapporte à un procédé de préparation d'un extrait algal enrichi en iode. Elle concerne également un procédé de préparation d'un timbre cutané à libération graduelle d'iode. Elle se rapporte aussi aux produits correspondants, c'est-à-dire l'extrait algal et le timbre cutané. Il est connu que l'iode est un élément trace du bon fonctionnement de la thyroïde et, notamment de la biosynthèse de l'hormone thyroxine. Selon certaines sources scientifiques, cette hormone thyroïdienne permet une meilleure combustion des réserves énergétiques contenues dans les tissus adipeux. En plus d'être un élément trace, l'iode se fixe à l'hormone et est un promoteur de sa synthèse. Les hormones thyroïdiennes augmentent le taux de synthèse de l'adényl- cyclase. Par des séries de réactions, elles déclenchent l'hydrolyse des triglycérides en acides gras, ce qui provoque une diminution des réserves graisseuses. D'autres réactions plus complexes sont également sous l'influence de ces hormones, en particulier les mécanismes de phosphorylation oxydative. Les scientifiques s'accordent à dire que l'iode sous forme d'iodure traverse la barrière cutanée, peut entrer dans le sang et être véhiculé jusqu'à la thyroïde. On décrit dans le document FR-A-2 565 103 une composition pharmaceuti- que libérant graduellement de l'iode. Cette composition est destinée à désinfecter les plaies et les lésions cutanées et facilite la guérison des blessures. Elle comprend de l'iode comme constituant actif en combinaison avec, en tant que support, un polymère de polyuréthane ou une peau synthétique. Le document ne donne aucune indication sur l'origine de l'iode actif. Le demandeur a découvert qu'il était possible de préparer, à partir d'algues, non seulement un extrait enrichi en iode, mais aussi un timbre cutané à libération graduelle d'iode, renfermant une quantité active dudit extrait. Le timbre libère l'iode de manière graduelle. L'extrait et le timbre sont fabriqués non pas par voie chimique ou analogue mais à partir de produits naturels, ce qui rejoint la tendance actuelle, notamment dans le domaine pharmaceutique et cosmétique, de synthétiser des produits par voie naturelle. Ainsi, le procédé de préparation d'un extrait algal enrichi en iode selon l'invention comprend les étapes suivantes qui consistent à: a) procéder au lavage d'algues fraîches à l'aide d'eau de mer puis, éventuellement à l'aide d'eau douce; b) réaliser le séchage des algues lavées jusqu'à obtention d'une masse constante, puis procéder à leur broyage; c) mettre en solution aqueuse la poudre obtenue à l'étape b); d) récupérer l'extrait aqueux contenant l'iode; e) procéder à la concentration de ladite phase pour obtenir un extrait algal f) réaliser l'élimination des métaux toxiques sur le plan pharmaceutique, notamment des composés à base de cadmium, de plomb et d'arsenic. Par ailleurs, selon d'autres caractéristiques avantageuses mais non limitatives de ce procédé: - à l'étape f, on procède à l'élimination des composés à base de cadmium et/ou de plomb par mise en contact avec de l'alginate de calcium, ou par précipitation des alginates naturellement présents dans l'extrait par des ions calcium, puis séparation des deux phases et récupération de l'extrait iodé; - à l'étape f, on procède à l'élimination des composés à base d'arsenic par mise en contact avec du charbon actif, élimination du charbon et récupération de l'extrait iodé. L'invention concerne également un procédé de préparation d'un timbre cutané à libération graduelle d'iode. Ce procédé se caractérise essentiellement par le fait que: a) on mélange de l'alginate à un extrait liquide d'iode obtenu conformé- ment au procédé tel que décrit plus haut; b) on procède au coulage du mélange de l'étape a) sur une surface formant support; c) on réalise le séchage du mélange jusqu'à obtention d'un film; d) on enduit une des faces du film d'un adhésif pharmaceutiquement acceptable; e) au besoin, on subdivise le film en autant de surfaces unitaires qu'on souhaite obtenir de timbres. Selon d'autres caractéristiques avantageuses et non limitatives de ce procédé: - on rajoute au mélange de l'étape a) un plastifiant, tel que du glycérol - ledit extrait est mélangé non pas à l'alginate mais à l'adhésif pharmaceuti- quement acceptable; - on place sur l'adhésif une feuille de matériau pelable. Enfin, l'invention se rapporte également aux produits - extrait et timbre - obtenus conformément aux procédés tels que décrits plus haut. Le procédé de préparation d'un extrait algal enrichi en iode selon l'invention comprend une première étape qui consiste à laver des algues fraîches à l'aide d'eau. Les algues sélectionnées pour la réalisation de l'extrait appartiennent à différents phyla, notamment les algues brunes, vertes ou rouges. De préférence les espèces suivantes seront utilisées: Laminaria digitata., Laminaria saccharina, Laminaria hyperborea, Fucus vesiculosus, Fucus serratus, Ascophyllum nodosum, Sargassum muticum, Gracilaria verrucosa. Le but de ce lavage est d'enlever des algues à traiter les algues épiphytes, les coquillages, le sable et toute autre impureté non désirable. Ce lavage est par exemple réalisé de préférence par trempage des algues. On procède à un lavage à l'eau de mer puis, le cas échéant, à un lavage à l'eau douce. Un rapport de 10 litres d'eau par kilogramme d'algues fraîches est tout à fait convenable. La seconde étape du procédé consiste à réaliser le séchage des algues fraîches et lavées dans une étuve, à température constante. Une température de l'ordre de à 60 C convient parfaitement. La diminution de poids est vérifiée régulièrement et les algues sont retirées de l'étuve lorsque le poids devient constant. Lorsque la masse d'algues est enfin sèche, on procède à son broyage. Celui-ci est réalisé par toute technique connue de l'homme du métier, par exemple à Il'aide d'un broyeur de type Retsch ZM100. Le broyage est poursuivi jusqu'à obtention d'une poudre la plus fine possible, par exemple de granulométrie inférieure ou égale à 120 micromètres (120 itm). La farine ou poudre ainsi obtenue peut alors faire l'objet du traitement de l'étape d) du procédé. Cette étape consiste à mettre en solution aqueuse ladite farine ou poudre. En effet, l'iode est contenu dans les algues sous forme d'iodure très soluble dans l'eau. C'est pourquoi l'eau constitue le solvant type pour réaliser l'extraction de l'iode contenu dans les algues. Elle peut être réalisée à température ambiante, sous agitation mécanique et pendant 90 minutes environ. Lorsque l'extraction est terminée, on sépare la phase aqueuse contenant l'iode du résidu non soluble. Cette opération est par exemple réalisée par centrifugation et/ou filtration. La phase aqueuse contenant l'iode est alors concentrée pour obtenir une teneur en iode compatible avec des effets désirables de ce composé notamment sur le plan thérapeutique ou esthétique. Cependant, cette teneur est déterminée pour qu'elle n'entraîne pas, chez les individus qui en ferait usage, de désordres thyroïdaux. La détermination de cette teneur est de l'ordre de compétences normales de l'homme du métier. La concentration de l'extrait peut être réalisée simplement par évaporation sous vide. Enfin, la dernière étape du procédé selon l'invention consiste à éliminer de l'extrait les métaux toxiques sur le plan pharmaceutique. Il s'agit en particulier des composés à base de cadmium et/ou de plomb et de ceux à base d'arsenic. Pour l'élimination des composés à base de cadmium et/ou de plomb, on procède de préférence par mise en contact de l'extrait avec de I 'alginate. Ce dernier peut être ajouté sous forme de poudre à l'extrait liquide ou préparé en solution aqueuse et mélangé à l'extrait. L'alginate est utilisé par exemple sous sa forme sodique. Les composés de cadmium et/ou de plomb présentent une très grande affinité pour les alginates, de sortent qu'ils se lient à ceux-ci pour former un précipité. Ce précipité peut alors être séparé du reste de la solution, en vue de récupérer la phase iodée. Cette séparation est réalisée par exemple par simple filtration. Lorsqu'on utilise du charbon actif pour éliminer les matériaux à base d'arsenic, celui-ci est dispersé sous forme de poudre dans l'extrait liquide, dans un rapport de poids d'environ 2 %. Après mise en contact pendant 2 heures environ à température ambiante, l'ensemble est filtré pour récupérer la phase iodée dépourvue de composés contenant de l'arsenic. L'extrait, ainsi débarrassé des traces de métaux toxiques qu'il contenait, peut alors être utilisé sans danger. Une des applications de cet extrait est, conformément à l'invention, la préparation d'un timbre cutané à libération graduelle d'iode. Selon la première étape de ce procédé, on mélange à l'extrait liquide d'iode obtenu précédemment, de l'alginate. Ce dernier est rajouté à l'extrait soit en solution aqueuse, soit en poudre (sous forme sèche). La quantité utilisée est par exemple de l'ordre de 1 à 4 % en poids sec d'alginate par rapport à la masse totale. Selon une caractéristique avantageuse de l'invention, un plastifiant peut être introduit à la préparation. Sa fonction est dc donner au film qui sera obtenu une meilleure souplesse. Il peut s'agir de glycérol, introduit à hauteur de 0,5 à 2,5 % de la préparation (pourcentage en poids par rapport à la masse totale de la préparation). Après homogénéisation du mélange, on procède, selon l'étape b) du procédé, au coulage du mélange sur une surface formant support, par exemple téflonisée. L'épaisseur de la préparation est rendue uniforme par déplacement longitudinal d'une réglette. Le mélange et son support sont alors introduits par exemple dans une étuve pour procéder au séchage du mélange, jusqu'à l'obtention d'un film. La tempéra- ture est par exemple de l'ordre de 50 et dure une heure environ. Une fois sec, on enduit une des faces du film d'une matière adhésive pharmaceutiquement acceptable. Il s'agit par exemple d'un mélange constitué de lauryl sulfate de sodium, de gomme arabique et de glycérol. Dans une autre forme de réalisation de l'invention, l'extrait liquide d'iode est mélangé non pas à l'alginate qui constitue le timbre, mais à la matière adhésive. Lorsque l'adhésif est sec, on y place, selon une variante de réalisation, une feuille d'un matériau pelable et, au besoin, on subdivise le film en autant de surfaces unitaires que l'on souhaite obtenir de timbres. Le(s) timbre(s) ainsi obtenu(s) est(sont) alors prêt(s) à l'emploi. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, illustrant certains modes de réalisation de l'invention. I. Exemples de production d'un extrait de Laminaria hyperborea: A. 10 kg d'algues sont récoltées sur site. - Les algues sont lavées à l'eau de mer pendant 15 minutes avec 10 litres d'eau de mer pour 1 kg d'algues fraîches. Le but de cette opération est d'ôter les algues épiphytes, les coquillages, le sable et toute autre impureté présente. L'eau de mer est éliminée par un trempage dans l'eau douce pendant 5 minutes avec un ratio de 10 litres d'eau douce pour 1 kg d'algue fraîche. 8 kg d'algues lavées sont séchées dans un séchoir SCAAF ATA 15 (marque déposée) à 55 C jusqu'à obtention d'un poids constant, puis broyées à une granulométrie inférieure à 630 microns, à l'aide d'un broyeur RETSCH ZMIO00 (marque déposée). La farine est ainsi prête pour une extraction; elle contient 3,8 % d'humidité et a une teneur en iode de 3 693 mg/kg de poids sec. 265,5 g de farine d'algues sont ensuite mis en suspension dans 4 737 g d'eau déminéralisée. L'extraction se déroule pendant lh30 à 25 C sous agitation mécanique. La matière insoluble du mélange est séparée par centrifugation à 9 500 g pendant 20 minutes. 3 523 g d'extrait sont ainsi produits, à 129 mg d'iode par kg d'extrait brut. L'extrait est ensuite concentré à 60 C sous-vide jusqu'à obtention de 1 719 g d'extrait titrant 275 mg d'iode par kg d'extrait. La teneur en matière sèche de l'extrait est de 4,3 %. Les extraits ainsi obtenus peuvent être ensuite mélangés à du propylène glycol et/ou du butylène glycol. Dans une variante de réalisation, il est possible de traiter l'extrait au Chlorure de Calcium pour éliminer les polysaccharides algaux, notamment les alginates, dont la présence peut donner à l'extrait une trop grande viscosité. Ils forment avec le Chlorure de Calcium un gel (précipité) qu'il est possible d'éliminer par simple filtration. Selon le même mode opératoire, il est possible d'obtenir un extrait à 20, ou 40 % de matière sèche. B. 93,1 g de farine d'algues( d'un lot différent de celui de l'essai A précédent) à 88,9 % de matière sèche, récoltées et séchées à 50 C sont dispersées dans 1 562 g d'eau. Une agitation est maintenue pendant 1 h 30 à 25 C. La suspension est ensuite centrifugée pendant 15 minutes à 9 500g. Dc cette façon, 1 314 g d'extrait sont produits à une concentration en matière de 2,17 %. Le rendement de matière est de 34 %c exprimé en matière solubilisée par rapport à la masse d'algue sèche. On concentre alors l'extrait sous vide à 60 C jusqu'à obtention d'une masse de 427 g (facteur de concentration de trois). Pour les composés indésirables à base d'arsenic, on traite l'extrait concerné avec 2 % en poids de charbon actif pendant 2 heures, à 25 C, puis on centrifuge pendant 15 mm à 9 500 g. On concentre alors à nouveau sous vide (à 60 C) 407 g de solution jusqu'à une masse de 82 g (facteur de concentration de cinq). L'extrait final est à 2 630 mg d'iode par kg d'extrait brut. On ajoute à l'extrait un mélange de conservateurs tels qu'un mélange d'Euxyl K400 (marque déposée) à une teneur de 0,2 % et de Germal 115 (marque déposée) à une teneur de 0,6 %. Le produit est stocké 8jours à 25 C puis filtré. II. Exemple de production d'un extrait de Fucus serratus: La matière première est du Fucus serratus traité de la même manière que Laminaria hyperborea dans l'exemple I.A. La farine obtenue a une teneur en matière sèche de 90,6 % et une teneur en iode de 604 mg par kg de farine. La farine est extraite à une concentration de 5 % à une température de 25 C pendant I heure. La fraction insoluble est séparée par centrifugation à 9 500 g pendant 15 mm. La fraction insoluble est lavée par de l'eau à raison de 789 ml d'eau par kg de résidu brut. La fraction insoluble est éliminée par centrifugation pendant 15 mn à 9 500 g. Les deux extraits obtenus sont mélangés. L'extrait titre 24,2 mg d'iode par kg brut d'extrait et a une teneur en matière sèche de 1,65 %. L 'extrait est concentré 6 fois sous vide à 60 C. Du chlorure de calcium (1 % par rapport à la masse brute d'extrait) est ajouté à l'extrait afin d'éliminer les alginates initialement présents dans l'extrait. La matière sèche de l'extrait est de 10,2 % et le titre en iode de 146 mg par kg brut. L'extrait est encore concentré deux fois pour obtenir un extrait à 21,9 % de matière sèche et 301 mg d'iode par kg brut d'extrait. L'extrait est encore concentré deux fois pour obtenir un extrait à 40 %c de matière sèche et 514 mg d'iode par kg brut d'extrait. III. Exemple de fabrication d'un film en vue de la réalisation de timbres cutanés: On dissout 5,57 g d'alginate à 90 % de matière sèche, 2, 5 g de glycérol dans 159 g d'eau déminéralisée. Cette solution filmogène contient 3 % d'alginate et 1,5 % de glycérol. A cette solution, sont ajoutés 40,5 g d'une suspension d'hydrogéno- phosphate de calcium à 1,2 %. L'ensemble est agité pendant 5 minutes. Pour initier la gélification de l'alginate, 42,8 g de solution de glucono- delta-lactone à 3 % sont ajoutés à la suspension précédente. Le mélange est agité pendant i minute. g de suspension sont coulées sur un support téflon de 600 cm2. La gélification de l'alginate est assurée pendant 12 heures à 25 C. Le gel est finalement séché à 60 C pendant 2 heures pour former le timbre cutané. Afin de fabriquer des timbres cutanés dans lequel l'iode est incorporé, I'alginate et le glycérol peuvent être dissouts dans l'extrait titré en iode. IV. Exemple de fabrication d'une colle pharmaceutiuement acceptable et dépôt sur le film précédemment obtenu: 1. Fabrication du témoin 7,4 mg de lauryl sulfate de sodium, 243 mg de gomme arabique et 121 mg de glycérol sont dissouts dans 30 g de solution titrant 2 630 mg d'iode par kg de solution (iodure de sodium). Le mélange adhésif est agité pendant 1 nuit. Puis 1,65 g de ce mélange sont déposés sur un film d'alginate de calcium d'une surface de 40 cm2. Le timbre ainsi fabriqué est recouvert d'une feuille retirable avant application. La quantité d'iode déposée est de 4,28 mg pour 40 cm2 de film. Les timbres cutanés selon l'invention ont une surface de 10 cm2 ce qui équivaut à un dépôt de 1,07 mg d'iode. Pour l'essai de diffusion, des disques de 4 cm2 sont découpés. La quantité d'iode déposée sur le timbre est de 428 [tg d'iode. 2. Fabrication d'une colle à partir d'un extrait de Laminaria hyperborea 7,4 mg de lauryl sulfate de sodium, 243 mg de gomme arabique et 121 mg de glycérol sont dissouts dans 30 g d'extrait de Laminaria hyperborea titrant 2 630 mg d'iode par kg d'extrait brut. Le mélange adhésif est agité pendant 1 nuit. Puis 1,65 g de ce mélange sont déposés sur un film d'alginate de calcium d'une surface de 40 cm2. Le timbre ainsi fabriqué est recouvert d'une feuille retirable avant application. La quantité d'iode déposée est de 4,28 mg pour 40 cm2 de film. Les timbres cutanés selon l'invention ont une surface de 10 cm2 ce qui équivaut à un dépôt de 1,07 mg d'iode. Pour l'essai de diffusion, des disques de 4 cm2 sont découpés. La quantité d'iode déposée sur le timbre est de 428 Itg d'iode. V. Diffusion de 150 g d'iode par timbre cutané Préparation de la colle 4, 97 g d'extrait à 2 630 mg d'iode par kg brut d'extrait sont dilués avec 24,03 g d'eau pour préparer 30 g d'extrait à 436 mg d'iode par kg brut d'extrait. 7,36 mg de lauryl sulfate de sodium, 243 mg de gomme arabique et 121 mg de glycérol sont dissouts dans les 30 g d'extrait. 1,65 g de colle ainsi préparée sont appliqués sur un film d'alginate de calcium de 40 cm2. La teneur en iode par cm2 est de 0,018 mg/cm2. La quantité d'iode déposée sur les timbres de 10 cm2 serait donc de 180 ltg (surface finale prévue pour le timbre cutané selon l'invention). Dans les plaques de 40 cm2 sont découpés des disques de 4 cm2 de surface pour les essais de diffusion à travers une peau synthétique. VI. Test de diffusion au travers d'une peau synthétique a) Le timbre cutané est collé après avoir enlevé la feuille protectrice sur une peau synthétique à l'intérieur d'un cylindre en polycarbonate. L'autre face de la peau est mise en contact avec 100 ml de sérum physiologique (NaCI à 0,9 %) thermostaté à 32 C et agité. 3 timbres sont testés à différents temps de contact et leurs contenus finaux en iode déterminés. N0 timbre Temps de contact Quantité iode Quantité iode en h initiale finale 1 (témoin) 6 72 ltg 1i Itg 2 10 72 tg 9.tg 3 24 72 [tg 4 cm2 (collage interne du cylindre). L'autre face de la peau est mise en contact avec 100 ml de sérum physiologique (NaCI à 0,9 %) thermostété à 320 C et agité. Le liquide est changé de temps à autre et sa teneur en iode est analysée. l1 Les résultats à partir d'un témoin décrit ci-dessus et de deux timbres identiques renfermant un extrait de Laminaria Hyperborea sont regroupés dans le tableau ci-dessous. Ténloiln Essai I Essai 2 Temps Iode lIode Iode lode Iode Iode en diffusée clilffusée clifliusée lilusée diffusée cliffusée heures en Lt CLIIIclte en en g cumulée en en pg cumulée en __ __ ___ g aCr 2 96 96 16 16 14 14 4 107 203 46 62 24 38 6 64 267 51] 13 50 88 24 86 353 228 341 291 379 48 ncl - 10 351 nd - ncl 13 374 icld nd: non déterminé (cela signifie que la quantité d'iode est inférieure à la limite de détection de la méthode utilisée, à savoir inférieure à 9 /g). On constate que la solution d'iodure de sodium diffuse plus vite que la solution d'extrait de Laminaria hyperborea. Toutefois, l'iode de cet extrait diffuse de manière linéaire en fonction du temps. Au bout de 24 heures, 79,6 % d'iodure sont diffusés pour l'essai N 1 et 88,5 % pour l'essai N 2. VII. Exemple mettanten évidence l'élimination de l'arsenic Un extrait de Laminaria hyperborea titrant 418 mg d'iode par kg d'extrait brut après extraction et concentration est soumis à des traitements par du charbon actif. 2 % de charbon actif sont ajoutés à l'extrait par centrifugation à 9 500 g pendant 15 mn. La teneur en arsenic inorganique de l'extrait avant traitement est de 2,37 mg par kg d'extrait sec et de 1,46 mg d'arsenic inorganique par kg d'extrait sec après traitement. 38 % de l'arsenic ont été éliminés par le traitement au charbon actif. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un extrait algal enrichi en iode, selon lequel: a) on procède au lavage d'algues fraîches à l'aide d'eau de mer et éventuellement, à l'aide d'eau douce; b) on réalise le séchage des algues lavées jusqu'à obtention d'une masse constante, puis on procède à leur broyage; c) on met en solution aqueuse la poudre obtenue à l'étape b); d) on récupère la phase aqueuse contenant l'iode; e) on procède à la concentration de ladite phase pour obtenir un extrait algal; f) on réalise l'élimination des métaux toxiques sur le plan pharmaceutique, notamment des composés à base de cadmium, de plomb et d'arsenic. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'à l'étape f, on procède à l'élimination des composés à base de cadmium et/ou de plomb par mise en contact avec de l'alginate de calcium, ou par précipitation des alginates naturellement présents dans l'extrait par des ions calcium, puis séparation des deux phases et récupéra- tion de l'extrait iodé. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'à l'étape f. on procède à l'élimination des composés à base d'arsenic par mise en contact avec du charbon actif, séparation des deux phases et récupération de la phase iodée. 4. Extrait algal enrichi en iode, obtenu conformément à l'une des revendications 1 à 3. 5. Procédé de préparation d'un timbre cutané à libération graduelle d'iode, selon lequel: a) on mélange de l'alginate à un extrait liquide d'iode obtenu conformé- ment à l'une des revendications 1 à 3; b) on procède au coulage du mélange de l'étape sur une surface formant support; c) on réalise le séchage du mélange jusqu'à obtention d'un film; d) on enduit une des faces du film d'un adhésif pharmaceutiquement acceptable; e) au besoin, on subdivise le film en autant de surfaces unitaires qu'on souhaite obtenir de timbres. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait qu'on rajoute au mélange de l'étape a) un plastifiant. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que ledit plastifiant est du glycérol. 8. Procédé selon l'une des revendications 5 à 7, caractérisé par le fait qu'on place sur l'adhésif une feuille de matériau pelable. 9. Timbre cutané obtenu selon un procédé conforme à l'une des revendica- tions 5 à 8.