FR 2781799 A1 20000204 FR 9809604 A 19980728 La présente invention a pour objet des dérivés de benzofurane et de benzothiophène, leurs préparations et des compositions pharmaceutiques les contenant. Les composés répondent à la formule générale I: R3)n RI R4 R2 B R2 A R5 dans laquelle: - X représente soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, - A représente soit un atome d'hydrogène, un hydroxyle, un C16 hydroxyalkyle, un thiol, un C-6 alkylsulfanyle, un amino, un C16 alkylamino, un di(C16 alkyl) amino, un C16 alkyl hydroxylamine, un C_6 alcoxy, un hydroxylamine, un Cl6 N,O-dialkyl hydroxylamine, un azido ou un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, - B représente un atome d'hydrogène, un C1_ alkyle, un C26 alkényle, un C16 fluoroalkyle, un C12 perfluoroalkyle, un Cl6 alcoxy, un phényle ou un oxo, - n représente 1 ou 2 - R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome; un cyano, un carboxamide, un C16 alkyle, un C26 alkényle, un C36 cycloalkyle, un C16 alcoxycarbonyle, un Cl6 hydroxyalkyle, un C1i alcoxy, un C16 alcoxyalkyle, un Cl- fluoroalkyle, un Cl2 perfluoroalkyle ou R1 et R2 ensembles forment, avec la double liaison à laquelle ils sont rattachés, un cycle C3. cycloalkényle, un cycle C46 cycloalkdiényle ou un aryle en Cs6, - R3 représente un Cl- alkyle, un C26 alkényle, un Cl6 fluoroalkyle, un CI-2 perfluoroalkyle, un C16 hydroxyalkyle, un Cl- alcoxy, Cl6 alcoxyalkyle, - R4 représente un atome d'hydrogène, un Cl- alkyle, un C26 alkényle, un Cl- fluoroalkyle, un C_2 perfluoroalkyle, un Cl_hydroxyalkyle, un Cl-6 alcoxy ou C1l- alcoxyalkyle; et - Rs représente un atome d'hydrogène ou un halogène, tel que le fluor, le chlore ou le brome. Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, A représente un hydroxyle et B représente un atome d'hydrogène. D'autres composés préférés selon l'invention sont les composés pour lesquels, R3 représente un Cl6 alkyle, de préférence un Cl3 alkyle. Parmi ceux-ci, les composés particulièrement préférés sont ceux pour lesquels R3 se trouve sur le carbone en alpha de l'azote du cycle. S15 Dans la présente demande un alkyle, alkényle ou alcoxy représente respectivement un alkyle, alkényle ou alcoxy linéaire ou ramifié. Les composés de formule générale I peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention. Les composés de formule générale I peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, qui font également partie de l'invention. Les composés dérivés de benzofurane ou de benzothiophène de formule I selon l'invention, peuvent être préparés selon différents procédés. Ces procédés sont décrits ci-après. 1. Les composés de formule I, en particulier ceux pour lesquels A représente un hydroxyle peuvent être préparés selon le schéma 1. Schéma (1) R Xi X OH R3 RR3 R4 /X OH B B R2-9, /B, R2 B OH ProtectionR5 2) Déprotection OH III Il R5 Selon ce procédé, l'hydroxyle géminé au substituant B du composé de formule III est sélectivement protégé par un groupe protecteur P, de manière connue à l'homme du métier, par exemple par formation d'un éther silylé, de sorte à obtenir le composé de formule II. L'hydroxyle porté par le carbone en alpha de l'hétérocyle du composé ainsi obtenu, peut être éventuellement activé, de manière connue de l'homme du métier, de façon à obtenir un nucléophuge, tel qu'un mésyle, tosyle ou un atome de brome. Par exemple, le chlorure de mésyle ou de tosyle est additionné à une solution du composé de formule II dans un solvant organique tel que l'éther, le tétrahydrofurane ou le dichlorométhane, en présence d'une base organique telle que la triéthylamine, de préférence à une température comprise entre 0 et -40 C. On prépare ensuite le composé de formule I selon l'invention à partir du composé ainsi obtenu en faisant réagir celui-ci avec une amine de formule IV. La réaction peut être réalisée sans solvant ou dans un solvant organique tel que le dichlorométhane, le chloroforme ou l'acétonitrile, de préférence sous reflux. Cette dernière réaction est suivie d'une réaction de déprotection selon des méthodes connues de l'homme du métier. Les significations de X, Rj, R2, R3, R4, Rs, n et B dans chacun des composés de formules II, III et IV, sont celles indiquées pour la formule I. 2. Les composés de formule I selon l'invention, pour lesquels A est un hydroxyle, peuvent encore être préparés selon le schéma réactionnel (2) suivant: Schéma (2) R1 X4O 5R3 R1 Rv R4 R2 ' R2 B t B IV OH R5 V R5 Selon ce procédé, on prépare le composé de formule I en faisant réagir un dérivé oxirane de formule V avec une amine cyclique de formule IV, selon des méthodes connues de l'homme du métier. Par exemple, la réaction est réalisée dans un solvant organique tel que l'éther, le tétrahydrofurane ou l'acétonitrile. Cette réaction peut15 également s'effectuer en présence d'un excès d'amine de formule IV ou en présence d'une base organique telle que la triéthylamine. Les significations de X, R1, R2, R3, R4, Rs, n et B du dérivé oxirane de formule V et de ladite amine, sont celles indiquées plus haut pour la formule I. 3. Les composés de formule I, dans laquelle B représente un oxo, peuvent être avantageusement préparés selon le schéma réactionnel (3) suivant: Schéma (3) RI R3XiV R4 RR3_"R4 R2-^A IV,R2 A 3O R5 R5 R5 R VI Selon ce procédé, l'hydroxyle du composé de formule VI peut être activé, par des méthodes connues de l'homme du métier, de façon à obtenir un nucléophuge, tel qu'un mésyle, tosyle ou un atome de brome. On le fait alors réagir avec une amine cyclique de formule IV, telle que définie plus haut. Les conditions de réaction peuvent être identiques à celles décrites au point 1. 4. Les composés de formule I selon l'invention, pour lesquels A n'est pas un hydroxyle, peuvent être préparés à partir du composé de formule I, o A est un hydroxyle, par activation de ce groupe, de manière connue de l'homme du5 métier, de façon à obtenir un nucléophuge W, tel un mésyle, tosyle ou un atome de brome. Le composé ainsi obtenu est mis en réaction avec un nucléophile A selon le schéma réactionnel (4). Schéma (4) R 1 N R4 R1R3j{-nR4 R1R34 //'X 'N //'X "///X"'N R2 R2 B A R2 B R5 IVi R5 I Alternativement, les composés de formule I selon l'invention, pour lesquels A est un atome d'hydrogène,20 peuvent encore être préparés par déshydroxylation d'un composé de formule I correspondant, o A est un hydroxyle. La réaction de déshydroxylation peut être effectuée, de manière connue de l'homme du métier, par réaction avec du triéthylsilane et de l'acide trifluroacétique. Les composés de départ de formule IV sont disponibles dans le commerce ou peuvent être obtenus selon de méthodes connues de l'homme du métier. Les composés de départ II, III, V et VI peuvent être obtenus selon de méthodes connues de l'homme du métier par exemple selon celles décrites dans la demande de brevet W098/008834. De même d'autres composés de formule I peuvent être synthétisés selon d'autres méthodes décrites dans la demande de brevet W098/008834. Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présente invention. Exemple 1:Chlorydrate de 2.3-diméthyl-7-(1-[2'- éthylpipéridinel -2-hydroxvéthyl)-benzofurane (1) 2,3-diméthyl-7-(1-[2'éthylpipéridine]-2-[tert-butyl diméthyl silyloxy]-éthyl)-benzofurane Dans un ballon de 100 ml, on introduit 3 g (9,82 mmoles) de 2,3-diméthyl7-(1-hydroxy-2-[tert-butyl diméthyl silyloxy]- l-hydroxyéthyl)benzofurane (obtenu selon les méthodes décrites dans la demande de brevet W098/008834), 50 ml d'éther éthylique et 2,2 ml (15,7 mmoles) de triéthylamine. Le mélange est refroidit à -30 C par un bain de carboglace dans l'acétone et on ajoute 1,24 ml (15,7 mmoles) de chlorure de mésyle. Le bain réfrigérant est enlevé et on laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante pendant 30 minutes. On ajoute 200 ml d'eau et on procède à une extraction par l'éther éthylique (3 x 150 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est transféré sans purification supplémentaire dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant. On ajoute 8,7 g (113,2 mmoles) de 2-éthylpipéridine, 10 ml de chloroforme et on chauffe à reflux pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est refroidit à température ambiante, on le concentre sous vide, on ajoute 150 ml d'eau et on procède à une extraction par l'éther éthylique (3 x 200 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, et concentrées sous vide Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 10 % de méthanol dans le dichlorométhane). On obtient 0,75 g (Rendement 18 %) de 2,3-diméthyl-7-(1-[2'-éthylpipéridine]- 2-[but-butyl-diméthyl silyloxy]éthyl)-benzofurane sous forme d'une huile. (2) 2,3-Diméthyl-7-[1-[2'-éthylpipéridine]-2-hydroxyéthyl)- benzofurane. Dans un ballon de 50 ml, on introduit 0,57 g (1,37 mmoles) de 2,3-diméthyl-7-[1-[2'-éthylpipéridine]-2-[tert- butyldiméthyl silyloxy]-éthyl]-benzofurane et 10 ml de tétrahydrofurane. On refroidit à 0 C par un bain de glace et on ajoute une solution de 0, 48 g (1,54 mmoles) de fluorure de tert-butylammonium trihydrate dans 5 ml de5 tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à 0 C pendant 1 heure et à température ambiante pendant 16 heures. On ajoute 25 ml d'eau et on procède à une extraction par l'éther éthylique (3 x 20 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de10 magnésium et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 5 % de méthanol dans le dichlorométhane). On obtient 0,322 g (Rendement: 78 %) de 2,3-diméthyl-7-(1- [2'-éthylpipéridine]-2-hydroxyéthyl)-benzofurane sous forme d'une huile. (3) Chlorydrate de 2,3-diméthyl-7-(1-[2'-éthylpipéridine]- 2-hydroxyéthyl)-benzofurane Dans un ballon de 100 ml, on place 0,285 mg de 2,3- diméthyl-7-(1-[2'-éthylpipéridine]-2-hydroxyéthyl)- benzofurane et 10 ml d'une solution 0,1N d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol. Le sel est concentré sous vide et recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient 0,280 g de chlorhydrate de 2,3-diméthyl-7-(1-[2'- éthylpipéridine]-2-hydroxyéthyl)-benzofurane. F = 59-60 C. Exemple 2: Synthèse Asymétriaue Les composés chiraux de formule I sont obtenus selon la méthode décrite à l'exemple 2 de la demande de brevet W098/008834. Exemple 3 En utilisant essentiellement le même procédé que celui de l'exemple 1 ou 2 de la présente invention, en utilisant une amine cyclique adéquate de formule IV ainsi qu'un composé de formule II adéquat, on prépare d'autres composés de formule I conforme à l'invention. Exemple 4 D'autres composés de formule I peuvent être synthétisés suivant les méthodes décrites dans la demande de brevet W098/008834. TABLEAU R3)n R1 R3l- R4 R x R2 AB A R5 N X R1 R2 R3 R4 R5 n A B Sel F (OC) 1 O CH3 CH3 C2Hs H H 2 OH H - huile 2 O CH3 CH3 C2H5 H H 2 OH H HCl 5 9 - 6 0 3 S CH3 CH3 C2H, H H 2 OH H - huile 4 O CH3 CH3 CH20H H H 1 OH H - huile O CH3 CH3 CH2OCH3 H H 2 OH H - huile 6 O CH3 CH3 CH3 CH3 H 2 OH H - huile Dans ce tableau: - ClH représente un chlorhydrate, - "-" représente un composé sous forme libre Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité contractile sur les muscles lisses urétraux et artériels. 1. L'activité in vitro des composés de l'invention a été étudiée sur les muscles lisses urétraux et artériels. Ces essais ont été réalisés sur des lapins femelles néo- zélandais pesant de 3 à 3,5 kg. Les animaux ont été tués par dislocation vertébrale, puis on a prélevé des anneaux10 de tissu d'artères mésentériques et d'urètre. Ces anneaux de tissu ont été immergés dans une solution de Krebs modifiée, oxygénée par un mélange de 95 % de 02 et 5 % de CO2. Chaque échantillon de tissu a été soumis à une tension de 1 g puis on a introduit de la phényléphrine à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. Après rinçage des échantillons, on a introduit le composé à étudier à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. L'effet contractile de chaque composé est évalué par le calcul du pD2 (logarithme négatif de la concentration d'agoniste qui induit 50% de la contraction maximale) ainsi que par l'effet maximum représentant le pourcentage de la contraction maximum obtenue avec la phényléphrine (% Eau). Les résultats obtenus montrent que les composés conformes à l'invention, présentent: * un pD2 urètre, habituellement compris entre 4 et 9 * un pD2 artère habituellement inférieur à 3, * un %Eax urètre supérieur à 30, habituellement compris entre 40 et 90, * un %Ea artère habituellement égal à zéro. 2. L'activité in vitro des composés de l'invention a été étudiée sur les veines saphènes de micro-porc Yucatan. Le tissu est découpé en hélice et est monté dans un cuve à organes isolés dans une solution de Krebs modifiée oxygénée par un mélange de 95% 02 et 5% CO2 maintenue à 37 C. Le vaisseau est relié à un capteur isométrique sous une tension basale de 1 g et est connecté à un polygraphe permettant l'enregistrement des variations tensionnelles.5 La viabilité de chaque préparation est testée par pré- stimulation avec la noradrénaline 3pM. Après rinçage, le composé à étudier est introduit et sa courbe concentration- réponse construite de façon cumulative jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale. L'effet contractile de chaque composé est évalué par calcul de la CE50 (concentration produisant 50% de la réponse maximale). Les composés de l'invention ont permis l'obtention d'une activité veinoconstrictrice avec une valeur de CE50 habituellement comprise entre 1 MM et 100 MM. Les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de l'insuffisance veineuse et de l'ulcère veineux. 3. L'activité in vivo des composés de l'invention sur la pression sanguine et urétrale a été étudiée chez le rat amyélé et le lapin, selon les protocoles suivants: * Rats démédulés Les rats Wistar sont anesthésiés et démédulés (suivant la technique décrite par Gillespie, MacLaren A. and Polock D., A method of stimulating different segments of the autonomic outflow from the spinal column to various organs in the pithed cat and rat; Br. J. Pharmacol., 1970, 40: 257- 267). Les cathéters sont introduits par l'aorte et une veine jugulaire. Un autre cathéter est introduit dans l'urètre par une incision exécutée dans la vessie. Les composés à tester sont administrés à des doses croissantes par infusion intraveineuse. Les résultats sont exprimés en doses (Mg/kg) nécessaires pour augmenter la pression urétrale de 10 cm d'eau (PU10) ou la pression artérielle de 10 mm de Hg (PA,0) ou de 50 mm de Hg (PA0so)5 Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis l'obtention: - d'une PU10 avec des doses inférieures à 500 Mg/kg, habituellement comprises entre 5 et 200 gg/kg, - d'une PA10 avec des doses supérieures à 600 Mg/kg, habituellement comprises entre 600 et 2000 Mg/kg, - la PA50 n'a pu être atteinte. * Lapins conscients vigiles Les expériences sont réalisées sur des lapins femelles néo- zélandais pesant entre 3 et 4 kg, anesthésiés au pentobarbital. Les cathéters sont introduits pour l'aorte descendante dans l'artère fémorale, dans une veine jugulaire et dans l'urètre (1,5 cm sous le col de la vessie). Les composés à tester sont administrés 5 à 15 jours suivant l'opération, par administration intra-veineuse (i.v.) en 5 minutes, et en une seule dose (100 gg/kg). On a mesuré ici l'augmentation de la pression urétrale (PU) et de la pression artérielle (PA), par rapport à la pression basale, respectivement urétrale et artérielle. Les résultats obtenus sont exprimés en pourcentage de valeurs prémédicamenteuses à 5 minutes après dosage. Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis une augmentation de la PU supérieure à 70%, habituellement comprise entre 150 et 25 %. L'augmentation de la PA était toujours inférieure à 10%, habituellement elle était de 0%. L'ensemble des résultats ci-dessus, montrent que les composés de l'invention ont une forte action contractile urétrale et une faible action contractile artérielle. Ils peuvent être utilisés comme médicament, en particulier en tant qu'agent contractant des muscles lisses, et plus particulièrement encore, dans le traitement de l'incontinence urinaire d'effort. Dans cette indication, les composés selon l'invention présentent une bonne efficacité et, habituellement, des effets secondaires moindres que les médicaments conventionnellement utilisés pour un tel traitement, notamment pour ce qui concerne les effets secondaires affectant le système cardio-vasculaire, en particulier les lits artériels. Les composés selon l'invention peuvent aussi être mis en oeuvre pour le traitement des insuffisances veineuses, de la migraine, des troubles gastro-intestinaux et en tant que vaso-constricteur de la muqueuse nasale. Les composés selon l'invention peuvent être présentés sous différentes formes pharmaceutiques appropriées à l'administration par voie digestive ou parentérale, le cas échéant en associant avec au moins un excipient pharmaceutique. Les formes pharmaceutiques appropriées sont par exemple les comprimés, les gélules, les dragées, les capsules, les solutions buvables ou injectables, les sirops, les suppositoires. Ces formes pharmaceutiques peuvent être dosées pour permettre une dose journalière de 0,1 Mg/kg à 50 mg/kg. REVENDICATION 1. Composé de formule I R31 (I) R1 R3R4 R2 B A A R5 dans laquelle: - X représente soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, - A représente soit un atome d'hydrogène, un hydroxyle, un Cl6 hydroxyalkyle, un thiol, un C16 alkylsulfanyle, un amino, un Cl_ alkylamino, un di(Cl.6 alkyl) amino, un ClI. alkyl hydroxylamine, un C16 alcoxy, un hydroxylamine, un Cl. N,O-dialkyl hydroxylamine, un azido ou un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, - B représente un atome d'hydrogène, un C-16 alkyle, un C2-6 alkényle, un C16 fluoroalkyle, un CI2 perfluoroalkyle, un Cl_ alcoxy, un phényle ou un oxo, - n représente 1 ou 2, - R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome; un cyano, un carboxamide, un C1-6 alkyle, un C26 alkényle, un c-6 cycloalkyle, un Cl6 alcoxycarbonyle, un C1- hydroxyalkyle, un C1- alcoxy, un CI6 alcoxyalkyle, un C1l fluoroalkyle, un C12 perfluoroalkyle ou R1 et R2 ensembles forment, avec la double liaison à laquelle ils sont rattachés, un cycle C-6 cycloalkényle, un cycle C4-. cycloalkdiényle ou un aryle en Cs6, - R3 représente un C1l6 alkyle, un C2-6 alkényle, un C.6 fluoroalkyle, un C1.2 perfluoroalkyle, un C1. hydroxyalkyle, un C1i alcoxy ou C1- alcoxyalkyle, - R4 représente un atome d'hydrogène, un C1. alkyle, un C2-6 alkényle, un C16 fluoroalkyle, un CI.2 perfluoroalkyle, un CI6 hydroxyalkyle, un C1, alcoxy ou C16 alcoxyalkyle; et - R représente un atome d'hydrogène ou un halogène, tel que le fluor, le chlore ou le brome, sous forme d'énantiomère, de diastéréoisomère ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélange racémique ainsi que de leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.5 2. Composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que A représente un hydroxyle et B représente un hydrogène. 3. Composé de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que R3 représente un C1-6 alkyle. 4. Composé de formule I selon la revendication 3 caractérisé en ce que R3 se trouve sur le carbone en alpha de l'azote du cycle. 5. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendication 1 à 4, pour lequel A est un hydroxyle, caractérisé en que l'on active l'hydroxyle d'un composé de formule II R1 /X HO B R2 -P R5 dans laquelle Rj, R2, Rs,X et B sont tels que définis dans la revendication 1 et P est un groupe protecteur, et on fait réagir ce composé avec une amine cyclique de formule IV, dans laquelle R3, R4 et n sont tels que définis dans la revendication 1, R4)n IV suivi d'une déprotection, ou bien on fait réagir un composé de formule V R1 R2B v R5 dans laquelle R1, R2, Rs, X et B sont tels que définis dans la revendication 1, avec une amine cyclique de formule IV10 dans laquelle R3, R4 et n sont tels que définis dans la revendication 1. 6. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendication 1 à 4, pour lesquel B est un oxo, caractérisé en que l'on active l'hydroxyle d'un composé de formule VI R1 -X OH vi 1A A B R5 dans laquelle R1, R2, Rs et X sont tels que définis dans la revendication 1 et B représente un oxo, et on fait réagir ce composé avec une amine de formule IV dans laquelle R3, R4 et n sont tels que définis dans la revendication 1. 7. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendication 1, 3 ou 4, pour lesquel A n'est pas un hydroxyle, caractérisé en que l'on fait réagir un composé de formule VII, RI R4 R2 'W B VII w R5 dans laquelle R1, R2, R3, R4 R5, X, B et n sont tels que définis dans la revendication 1 et W est un nucléophuge, avec un nucléophile A tel que défini dans la revendication 1. 8. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon l'une quelconque des revendication 1 à 4. 9. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'une quelconque des revendication 1 à 4 et un ou plusieurs excipients appropriés.