FR 2781800 A1 20000204 FR 9809605 A 19980728 La présente invention a pour objet des dérivés de 2-aminoéthyl- benzofurane et de 2-aminoéthyl-benzothiophène, leurs préparations et leurs applications en thérapeutique. Ces composés selon l'invention répondent à la formule générale I suivante: R1 /bx A R2 B R3 R R5 dans laquelle: - X représente soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, - A représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe hydroxyle, - B représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe C1, alkyle, C1-8 alkényle, Cl-8 fluoroalkyle ou Cl2 perfluoro- alkyle, - n représente 1 ou 2, - RI, R2, Rs, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène tel qu'un chlore, un brome ou un fluor, un groupe Cl- alkyle, Cl-a alkényle, C38 cycloalkyle, C38 cycloalkényle, aryle en C6, C1o ou Ci4, C16 alcoxycarbonyle, C16 hydroxyalkyle, C16 alcoxyalkyle, Cl_ alcoxy, Cl8 fluoroalkyle ou Cl_2 perfluoroalkyle, ou R1 et R2 ensembles, forment un cycle C3-. cycloalkyle, C3. cycloalkényle, ou un aryle en C6, C10 ou C14, -R3 représente un groupe Cl6 alkyle linéaire ou ramifié, un groupe C26 alkényle, un groupe C1.6 fluoroalkyle, un groupe Cl.2 perfluoroalkyle, un groupe C1_6 hydroxyalkyle, un groupe C1i6 alcoxy ou C1l- alcoxyalkyle; et - R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe Cl.6 alkyle linéaire ou ramifié, un groupe C2.6 alkényle, un groupe Cl_ fluoroalkyle, un groupe C1.2 perfluoroalkyle, un groupe Cl6 hydroxyalkyle, un groupe Cl.6 alcoxy ou Cl-6 alcoxyalkyle. Les composés préférés selon l'invention sont ceux pour lesquels X représente un atome d'oxygène. D'autres composés préférés sont ceux comprenant des radicaux ayant les significations suivantes: * R1 et R2 représentent chacun un groupe C1.4 alkyle, plus préférentiellement méthyle, éthyle ou i-propyle, ou un groupe CF3_ * R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe C1.4 alkyle, plus préférentiellement un groupe méthyle ou éthyle, un groupe C16 hydroxyalkyle, plus préférentiellement un hydroxyméthyle ou un groupe C.6 alcoxyalkyle, plus préférentiellement un méthyloxyméthyle, * Rs représente un atome d'hydrogène, * A représente un groupe hydroxyle et * B représente un atome d'hydrogène. Parmi ceux-ci, les composés particulièrement préférés sont ceux pour lesquels R3 se trouve sur le carbone en alpha de l'azote du cycle. Dans la présente demande un alkyle, alkényle ou alcoxy représente respectivement un alkyle, alkényle ou alcoxy linéaire ou ramifié. Les composés de formule générale I comportent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I selon l'invention, peuvent être soit des sels d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, soit des sels d'acides organiques tels l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide fumarique. Les sels d'acide chlorhydrique sont préférés. Les composés de formule I selon l'invention, peuvent être préparés selon différents procédés. Ces procédés sont décrits ci-après. 1. Les composés de formule I, en particulier ceux pour lesquels A représente un groupe hydroxyle, peuvent être préparés selon schéma 1. Schéma 1 R3 X R4 N Sn(C4H9)3 R1 RCHO B A R2- CHOIII R2 B R5 C4H9Li, THF R4 Il Selon ce procédé, on fait réagir un aldéhyde de formule II avec un dérivé aminoalkyl stannate de formule III. Les significations de R1, R2, R3, R4, R5, X, n et B des composés de formule II et III, sont celles indiquées dans la formule I. Cette réaction peut être réalisée dans un solvant organique tel que le tétrahydrofurane, en présence de n-butyl lithium. On fait généralement réagir 0,2 à 1,5 moles du composé de formule II pour une mole du composé de formule III. Les composés de formule III peuvent être préparés par l'homme du métier selon le procédé décrit par Katrizky, A.R.; Chang, H-X.; Wu, J.Synthesis, 1994, 907. 2. Les composés de formule I selon l'invention, pour lesquels A est un groupe hydroxyle, peuvent encore être préparés selon le schéma réactionnel (2) suivant: Schéma 2 R4 R1 HN R3 RO R /X HO W R O 2 B V R2 '.B B N R R -)R4 R5 IV 5 3 Selon ce procédé, on fait réagir un composé de formule IV, dans laquelle W représente un groupe nucléofuge, tel qu'un groupe tosyle, un groupe mésyle ou un atome de brome avec une amine de formule V. Habituellement on fait réagir 0,01 à 2 moles du composé de formule IV pour une mole de ladite amine de formule V. La réaction peut être réalisée, par exemple, en additionnant à une solution du composé de formule IV, du chlorure de mésyle ou de tosyle dans un solvant organique tel que l'éther, le tétrahydrofurane ou le dichlorométhane, en présence d'une base organique telle que la triéthylamine, de préférence à une température comprise entre 0 et -40 C. On prépare ensuite le composé de formule I selon l'invention à partir du composé ainsi obtenu en faisant réagir celui-ci avec une amine de formule V. La réaction peut être réalisée sans solvant ou dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le chloroforme, de préférence sous reflux. Les significations de RI, R2, R3, R4, R5, X, n et B dans chacun des composés de formules IV et V, sont celles indiquées dans la formule I. 3. Les composés de formule I selon l'invention, pour lesquels A est un groupe hydroxyle, peuvent encore être préparés selon le schéma réactionnel (3) suivant: Schéma 3 R4 R. HN) R X/0 --X OH R, R/X R2 B V R2 B R5 VI R5 3 R4 Selon ce procédé, on prépare le composé de formule I en faisant réagir un dérivé oxirane de formule VI avec une amine de formule V. Par exemple, la réaction est réalisée dans un solvant organique tel que l'éther, le tétrahydrofurane, ou l'acétonitrile. Cette réaction peut être réalisée en présence d'un excès d'amine de formule IV ou en présence d'une base organique telle que la triéthylamine. Les significations de R1, R2, R3. R4, R5, X, n et B du dérivé oxirane de formule V et de ladite amine, sont celles indiquées plus haut dans la formule I. 4. Les composés de formule I selon l'invention, pour lesquels A et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, peuvent être avantageusement préparés selon le schéma réactionnel (4) suivant: Schéma 4 1) CH3SO2CI 2) R4 R Ri HNIJR R OH R2 R3V R Selon ce procédé, le composé de formule VII est activé, par exemple au moyen de chlorure de mésyle (MsCl), et mis en réaction avec une amine de formule V, telle que définie plus haut. Habituellement, on met en oeuvre 0,01 à 1 mole de composé de formule VII pour une mole de ladite amine de formule V. Les conditions de réaction peuvent être identiques à celles indiquées au point 1. 5. Les composés de formule I selon l'invention, pour lesquels A est un atome d'hydrogène, peuvent encore être préparés par déshydroxylation d'un composé de formule I correspondant, o A est un groupe hydroxyle. La réaction de déshydroxylation peut être effectuée, de manière connue de l'homme du métier, par réaction avec du triéthylsilane et de l'acide trifluroacétique. Les composés de départ de formule V sont disponibles dans le commerce ou peuvent être synthétisés selon des méthodes connues de l'homme du métier. Les composés de départ de formule II, IV, VI et VII peuvent être synthétisés selon des méthodes connues de l'homme du métier par exemple selon les méthodes décrites dans la demande de brevet W097/32870. Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présente invention. Exemple 1:: 2,3-diméthyl-7-(2-[r2.6-diméthylpipéridinel-1- hydroxyéthyl)-benzofurane Dans un ballon de 50 ml, muni d'un agitateur et d'un réfrigérant, on introduit 0,5 g (2,65 mmoles) de 2,3-diméthyl- 7-(oxirane)-benzofurane (synthétisé selon l'exemple de la demande de brevet W097/32870), 13 ml de chloroforme et 7,20 ml (52,9 mmoles) de 2,6-diméthylpipéridine. On agite la solution à reflux pendant 24h et on concentre la solution. Le résidu est purifié par colonne chromatographique (solvant d'élution dichlorométhane:méthanol 98:2) et séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique. On obtient 0,5g de 2,3-diméthyl-7-(2-[2,6-diméthylpipéridine]- 1-hydroxyéthyl)-benzofurane. F: 122 C. Exemple 2: En utilisant essentiellement le même procédé que celui de l'exemple 1, en utilisant une amine adéquate ainsi qu'un composé de formule II adéquat, on prépare d'autres composés de formule I conforme à l'invention. TABLEAU R1 X A R2 B R5 R3R N X R1 R2 R3 R4 Rs n A B Sel F (OC) 1 O CH3 CH3 2-CH3 6-CH3 H 2 OH H 122 2 O CH3 CH3 2 - CH3 6 - CH3 H 2 OH H HC 1 > 2 50 3 O CH3 CH3 2 - C2H5 H H 2 OH H - huile 4t O CH3 CH3 2-CH3 5-CH3 H 1 OH H - huile 5t O CH3 CH3 2-CH3 5-CH3 H 1 OH H HCl1 202 6c O CH3 CH3 2-CH3 5-CH3 H 1 OH H - huile 7c O CH3 CH3 2-CH3 5-CH3 H 1 OH H HCl1 155- 9 O CH3 CH3 2 - CH2OH H H 2 OH H - huile O CH3 CH3 3 2-CH2OCH3 H H 1 OH H - huile Dans ce Tableau: - HC1 représente un chlorhydrate, - "-" représente un composé sous forme libre. - "t" indique que les substituants R3 et R4 sont en position trans l'un par rapport à l'autre - "c" indique que les substituants R3 et R4 sont en position cis l'un par rapport à l'autre. On a préparé les sels chlorhydriques décrits dans le Tableau, de la manière suivante: On ajoute au composé selon l'invention sous forme de base, un excès d'une solution saturée d'éthanol en acide chlorhydrique anhydre. Puis le sel obtenu est concentré sous vide, recristallisé à partir d'acétate d'éthyle puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique. Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité contractante des muscles lisses sélective. 1. L'activité in vitro des composés de l'invention a été étudiée sur les muscles lisses urétraux et artériels. Ces essais ont été réalisés sur des lapins femelles néo- zélandais pesant de 3 à 3,5 kg. Les animaux ont été tués par dislocation vertébrale, puis on a prélevé des anneaux de tissu d'artères mésentériques et d'urètre. Ces anneaux de tissu ont été immergés dans une solution de Krebs modifiée, oxygénée par un mélange de 95 % de 02 et 5 % de CO2. Chaque échantillon de tissu a été soumis à une tension de 1 g puis on a introduit de la phényléphrine à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. Après rinçage des échantillons, on a introduit le composé à étudier à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. L'effet contractile de chaque composé est évalué par le calcul du pD2 (logarithme négatif de la concentration d'agoniste qui induit 50% de la contraction maximale) ainsi que par l'Effet maximum représentant le pourcentage de la contraction maximum obtenue avec la phényléphrine (% Ea). Les résultats obtenus montrent que les composés conformes à l'invention, présentent: * un pD2 urètre supérieur à 2,5, habituellement compris entre 4 et 8, plus généralement compris entre 5 et 8, * un pD2 artère inférieur à 3, * un %E urètre supérieur à 30, habituellement compris entre 40 et 90, * un %E= artère égal à zéro. 2. L'activité in vivo des composés de l'invention sur la pression sanguine et urétrale a été étudiée chez le rat amyélé et le lapin, selon les protocoles suivants:. *Rats démédulés Les rats Wistar sont anesthésiés et démédulés (suivant la technique décrite par Gillespie, MacLaren A. and Polock D., A method of stimulating different segments of the autonomic outflow from the spinal column to various organs in the pithed cat and rat Br. J. Pharmacol., 1970, 40:257-267). Les cathéters sont introduits par l'aorte et une veine jugulaire. Un autre cathéter est introduit dans l'urètre par une incision exécutée dans la vessie. Les composés à tester sont administrés à des doses croissantes par infusion intra- veineuse. Les résultats sont exprimés en doses (gg/kg) nécessaires pour augmenter la pression urétrale de 10 cm d'eau (PU10) ou la pression artérielle de 10 mm de Hg (PA,0) ou de 50 mm de Hg (PAso0) Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis l'obtention: - d'une PU10 avec des doses inférieures à 100 Mg/kg, habituellement comprises entre 20 et 50 pg/kg, - d'une PAlo0 avec des doses supérieures à 110 Mg/kg, habituellement comprises entre 130 et 250 Mg/kg. - La PAso n'a pu être atteinte. *Lapins conscients Les expériences sont réalisées sur des lapins femelles néo- zélandais pesant entre 3 et 4 kg, anesthésiés au pentobarbital. Les cathéters sont introduits pour l'aorte descendante dans l'artère fémorale, dans une veine jugulaire et dans l'urètre (1,5 cm sous le col de la vessie). Les composés à tester sont administrés 5 à 15 jours suivant l'opération, par administration intra-veineuse (i.v.) ou per ilZ os (p.o.). Les composés sont administré par voie i.v. en 5 minutes, en une seule dose (100 pg/kg). Les composés sont administré par voie orale par gavage à la dose de 3 mg/kg. On a mesuré ici l'augmentation de la pression urétrale (PU) et de la pression artérielle (PA), par rapport à la pression basale, respectivement urétrale et artérielle. Les résultats obtenus sont exprimés en pourcentage de valeurs prémédicamenteuses à 5 minutes après dosage. Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis une augmentation de la PU supérieure à 70%, habituellement comprise entre 90 et 25%. L'augmentation de la PA était toujours inférieure à 10%, habituellement elle était de 0%. L'ensemble des résultats ci-dessus, montrent que les composés de l'invention ont une forte action urétrale et une faible action artérielle. Ils peuvent être utilisés comme médicament, en particulier en tant qu'agent contractant des muscles lisses, et plus particulièrement encore, dans le traitement de l'incontinence urinaire, notamment l'incontinence urinaire d'effort. Dans cette indication, les composés selon l'invention présentent une bonne efficacité et, habituellement, des effets secondaires moindres que les médicaments conventionnellement utilisés pour un tel traitement, notamment pour ce qui concerne les effets secondaires affectant les artères. Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité veinoconstrictrice. 1. L'activité in vitro des composés de l'invention a été étudiée sur les veines saphènes de micro-porc Yucatan. Le tissu est découpé en hélice et monté dans une cuve à organes isolés dans une solution de Krebs modifiée oxygénée par un mélange de 95% 02 et 5% CO2 maintenue à 37 C. Le vaisseau est relié à un capteur isométrique sous une tension basale de 1 g et connecté à un polygraphe permettant l'enregistrement des variations tensionnelles. La viabilité de chaque préparation est testée par pré-stimulation avec la noradrénaline 3MM. Après rinçage, le composé à étudier est introduit et sa courbe concentration - réponse construite de façon cumulative jusqu'à obtention d'une réponse maximale. L'effet contractile de chaque composé est évalué par calcul de la CE50 (concentration produisant 50% de la réponse maximale). Les composés de l'invention ont permis l'obtention d'une activité veinoconstrictrice avec une valeur de CEs0 habituellement comprise entre 1 MM et 100,M. Les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de l'insuffisance veineuse et de l'ulcère veineux. Les composés selon l'invention peuvent aussi être mis en oeuvre pour le traitement de la migraine, des troubles gastro-intestinaux et en tant que vaso-constricteur de la muqueuse nasale. Les composés selon l'invention peuvent être présentés sous différentes formes pharmaceutiques appropriées à l'administration orale et à l'application topique, le cas échéant en association avec au moins un excipient pharmaceutique. Les formes pharmaceutiques appropriées sont par exemple les comprimés, les gélules, les dragées, les capsules, les solutions buvables ou injectables, les sirops, les suppositoires. Ces formes pharmaceutiques peuvent être dosées pour permettre une dose journalière de 0,1 gg/kg à 50 mg/kg. REVENDICATIONS 1. Composé de formule I R1 52_ A A R2 B R5 dans laquelle: - X représente soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, - A représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe hydroxyle, - B représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe CI-8 alkyle, C1-a alkényle, C18- fluoroalkyle ou C12 perfluoro- alkyle, - n représente 1 ou 2 - R1, R2, Rs, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène tel qu'un chlore, un brome ou un fluor, un groupe C1-a alkyle, C18- alkényle, C3-a cycloalkyle, C38 cycloalkényle, aryle en C6, C10 ou C14, C16 alcoxycarbonyle, Cl-6 hydroxyalkyle, Cl6 alcoxyalkyle, C16 alcoxy, C18- fluoroalkyle ou C12 perfluoroalkyle, ou R1 et R2 ensembles, forment un cycle C3_ cycloalkyle, C38 cycloalkényle, ou un aryle en C6, C10 ou C14, -R3 représente un groupe Cl6 alkyle linéaire ou ramifié, un groupe C26 alkényle, un groupe C16 fluoroalkyle, un groupe C1l2 perfluoroalkyle, un groupe C1. hydroxyalkyle, un groupe C16 alcoxy ou C1. alcoxyalkyle; et - R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe C16 alkyle linéaire ou ramifié, un groupe C26 alkényle, un groupe C16 fluoroalkyle, un groupe C12 perfluoroalkyle, un groupe C16 hydroxyalkyle, un groupe C16 alcoxy ou C16 alcoxyalkyle, sous formes d'énantiomère, de diastéréoisomère, ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélange racémique ainsi que de leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que X représente un atome d'oxygène. 3. Composé de formule I selon l'un quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que R1 et R2 représentent chacun un groupe Cl4 alkyle, - R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe C1-4 alkyle, - Rs représente un atome d'hydrogène, - A représente un groupe hydroxyle et - B représente un atome d'hydrogène. 4. Composé de formule I selon la revendication 3 caractérisé en ce que R3 se trouve sur le carbone en alpha de l'azote du cycle. 5. Procédé de préparation d'un composé de formule I, selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle A est un hydroxyle, caractérisé en que l'on fait réagir un composé de formule II R1 \X R2 CHO CHO R5 dans laquelle R1, R2, R5 et X sont tels que définis dans la revendication 1 avec une amine cyclique de formule III, dans laquelle R3, R4, B et n sont tels que définis dans la revendication 1, R3 R4 N Y" Sn(C4H9)3 III n B ou bien on fait réagir un composé de formule IV R1 /x HO W R2 B X IV R 5 dans laquelle R1, R2, Rs, X et B sont tels que définis dans la revendication 1, et W représente un groupe nucléophuge, avec une amine cyclique de formule V, R4)n -A3 R3 V i5f dans laquelle R3, R4 et n sont tels que définis dans la revendication 1, ou bien on fait réagir un composé de formule VI R SX O R5 dans laquelle Rl, R2, R5, B et X sont tels que définis dans la revendication 1, avec l'amine de formule V dans laquelle R3, R4 et n sont tels que définis dans la revendication 1. 6. Procédé de préparation d'un composé de formule I, selon l'une quelconque des revendications 1, 3 ou 4, dans laquelle A et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, caractérisé en que l'on active un composé de formule VII, R1 R2 OH VII S BI B dans laquelle R, R2, X et B sont tels que définis dans la revendication 1 puis on le fait réagir avec une amine de formule V R4)n --R3 dans laquelle R3, R4 et n sont tels que définis dans la revendication 1 7. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon la revendication 1. 8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon la revendication et un ou plusieurs excipients appropriés.