FR 2777886 A1 19991029 FR 9805239 A 19980427 - 1 - La présente invention concerne de nouveaux ddérivés benzothiophèniques. benzofuraniques et indoliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Ces nouveaux composés sont utiles pour leur activité thérapeutique dans le domaine de la fibrinolyse et de la thrombose, grâce à leur propriété inhibitrice de l'activité du PAI- 1. Le PAI-1 est un inhibiteur puissant des activateurs du plasminogène (activateur tissulaire du plasminogène et urokinase). I provoque. invitro et in-vivo, l'inhibition de la lyse des caillots fibrineux formés par l'action de la thrombine sur le fibrinogène. De nombreuses études épidémiologiques ont montré que chez l'homme. des taux élevés de PAI-1 sont associés à la survenue plus fréquente de maladies thromboemboliques. De plus. dans des modèles expérimentaux de thrombose et de thrombolyse, l'inhibition de l'activité du PAI-1 par des anticorps monoclonaux anti-PAI-1 diminue l'incidence des thromboses ou des réocclusions. L'intérêt thérapeutique de molécules possédant la propriété d'inhiber l'activité du PAI-1 au sein du caillot fibrineux formé ou en formation est donc de permettre sa lyse précoce avant sa complexation avec le facteur XlIa et ainsi de diminuer l'incidence des accidents thromboemboliques chez les patients possédant des taux élevés de PAI-1. De tels composés présentent un intérêt thérapeutique dans toutes les pathologies dont l'origine est la thrombose (tel que l'infarctus du myocarde. l'angor. la claudication intermittente, les accidents vasculaires cérébraux, la thrombose veineuse profonde, ou l'embolie pulmonaire) ainsi que pour les pathologies dans lesquelles les risques thrombotiques sont augmentés (telles que l'hypertension. l'hypercholestérolémie. le diabète, l'obésité, les anomalies génétiques de la coagulation (facteur V leiden, déficit en protéines C et S) ou les anomalies acquises de la coagulation). Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, se sont révélés être des inhibiteurs du PAI-1 plus puissants que ceux décrits dans la littérature, ce qui les rend donc potentiellement utiles pour le traitement de la thrombose, ou des pathologies dont l'origine est la thrombose... Un certain nombre d'antithrombotiques ont été décrits dans la littérature. C'est le cas, plus particulièrement, des composés décrits dans les brevets WO 97/45424, WO 94/08962, EP 540051 ou GB 2225012. -2- Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I): Ra Rb Y-R1 I 11 1 (1) Rc X Rd R2 A - C - W ou dans laquelle X représente un atome d'oxygène, de soufre, ou un groupement NR3 dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié acyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou hétéroarylalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, Y représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement NR3. le groupement R3 ayant la même définition que précédemment, ou peut représenter une liaison simple quand X représente un groupement NR3 dans lequel R3 représente un groupement hétéroarylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié. Z représente un atome d'azote quand la liaison qui le relie avec l'atome de carbone voisin est simple (), un atome de carbone ou un groupement CH selon que la liaison qui le relie avec l'atome de carbone voisin est simple () ou double ( -), A représente une liaison simple, un groupement alkylène (C1-C6) (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié. aryle. arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle ou un hétérocycle), un groupement arylène, cycloalkylène. un hétérocycle, ou un groupement -SO2-R4- (la partie SO2 étant reliée à Z) dans lequel R4 représente un groupement alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylène, arylalkylène (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkylène ou un hétérocycle, W représente un groupement hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyloxy, un hétérocycle lié à un atome d'oxygène. un groupement amino (lui-même pouvant être substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, choisis parmi alkyle (Cl-C6) linéaire ou -3- ramifié, aryle. arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié. ou cycloalkyle), ou un groupement hydroxyamino, Ra, Rb. Rc, Rd, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement hydroxy. cyano. nitro. alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié. alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, acyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié. carboxy, alkoxycarbonyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, un groupement amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou un groupement arylalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié. étant entendu que Ra, Rb, Rc et Rd ne peuvent pas représenter simultanément un atome d'hydrogène, RI représente - un groupement aryle substitué par un à cinq substituants, identiques ou différents. indépendamment l'un de l'autre, choisis parmi halogène, hydroxy, cyano, nitro. carboxy, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1- C6) linéaire ou ramifié, un desdits groupements alkyles pouvant éventuellement être substitué par un groupement amino. alkylamino (C1- C6) linéaire ou ramifié, ou dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié), arylalkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement aminoalkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié (la partie amino pouvant être substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents. alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié), - ou un hétéroaryle éventuellement substitué, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle. arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle. un hétérocycle. un hétérocycle lié à un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou peut représenter les définitions supplémentaires suivantes quand Z représente un atome de carbone ou un groupement CH: arylalkylamino, la partie alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifié, ou arylalkoxycarbonylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. -4- Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique. trifluoroacétique, lactique. pyruvique, malonique, succinique. glutarique, fumarique, tartrique. maléique, citrique. ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... Par groupement aryle, on entend un groupement phényle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, ou dihydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué de façon identique ou différente, par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements hydroxy, cyano, nitro, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, carboxy, alkoxycarbonyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié. amino (substitué éventuellement par un ou deux groupements, identiques ou différents, alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié). Par groupement cycloalkyle, on entend un groupement mono ou bicyclique, comportant de 3 à 8 îatomes de carbone. Par hétérocycle, on entend un groupement mono ou bicyclique, saturé ou insaturé, à caractère aromatique ou non aromatique, de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que l'hétérocycle peut être éventuellement substitué, de façon identique ou différente, par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupement hydroxy, alkyle (CI- C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié), acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou nitro. Par hétéroaryle, on entend un hétérocycle insaturé à caractère aromatique. Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels X représente un atome de soufre. Selon une variante avantageuse de l'invention, les composés préférés sont ceux pour lesquels X représente un atome de soufre et Y représente un atome d'oxygène. -5- Les substituants RI préférés selon l'invention sont le groupement phényle substitué par un groupement tel que défini précédemment et d'une façon préférentielle RI représente un groupement phényle substitué par un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié. Selon une autre variante particulièrement avantageuse de l'invention. les composés préférés sont ceux pour lesquels: - X représente un atome de soufre, - Y représente un atome d'oxygène, - R] représente un groupement phényle substitué par un groupement tel que défini précédemment. - A représente une liaison simple quand Z représente un atome de carbone ou un groupement CH. Selon une troisième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels: - X représente un atome de soufre, - Y représente un atome d'oxygène. - RI représente un groupement phényle substitué par un groupement tel que défini précédemment. - A représente un groupement alkylène (éventuellement substitué par un groupement alkyle (C1- C6) linéaire ou ramifié, aryle. arylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié) ou un groupement arylène quand Z représente un atome d'azote. D'une façon particulièrement avantageuse, le composé préféré selon l'invention est l'acide 3-[5.6-diméthoxy-3-(4méthoxyphénoxy)benzo[b]thiophen-2-yl]-2-(4-pyridyl)-2-propénoïque. Les isomères, ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, des composés préférés font partie intégrante de l'invention. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I). caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II): Ra Rb Q H Rc)X .)X Rd O -6- dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd et X ont la même signification que dans la formule (I) et Q représente un atome d'halogène ou un groupement hydroxy et de façon préférée,. Q représente un atome d'halogène quand X représente un atome de soufre ou un groupement NR3 avec R3 tel que défini dans la formule (I) et Q représente un groupement hydroxy quand X représente un atome d'oxygène. composé de formule (II) que l'on fait réagir, en condition basique, - soit quand Q représente un atome d'halogène: 4 avec un composé de formule (III), H - Y, - Ri (OI) dans laquelle R1 a la même signification que dans la formule (I) et Y, représente un atome d'oxygène. de soufre, ou un groupement NR3 avec R3 ayant la même signification que dans la formule (I). pour conduire aux composés de formule (IV/a) Ra Rb Y - R ) 4 A H (IV/a) Rc Rd O dans laquelle Ra. Rb, Rc. Rd, R1. X et Y, sont tels que définis précédemment. - ou avec un composé de formule (V): (HO)2B - R1 (V) dans laquelle R1 a la même signification que dans la formule (I), pour conduire aux composés de formule (IV/b) Ra Rb Ri RcJa'Xl H (IV/b) Rc x Rd O dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd et RI sont tels que définis précédemment et Xi représente un groupement NR3 dans lequel R3 représente un groupement hétéroarylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié. - 7- - soit quand Q représente un groupement hydroxy, avec un composé de formule (VI), Hal Ri (VI) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R1 est tel que défini précédemment. pour conduire aux composés de formule (IV/c): Ra Rb O - R1 AH (IV/c) Rc X Rd O dans laquelle Ra. Rb. Rc. Rd. X et R1 sont tels que définis précédemment. l'ensemble des composés de formule (IV/a), (IV/b) et (1V/c) forment les composés de formule (IV): Ra Rb Y - Ri H (IV) Rc X Rd O dans laquelle Ra. Rb. Rc. Rd, R1. X et Y ont la même définition que dans la formule (I). composés de formule (IV): que l'on condense. en présence d'anhydride acétique. avec un composé de formule (VII). R'2 COW1 (VII) dans laquelle R'2 a la même signification que R2 dans la formule (I). excepté que R'2 ne peut pas représenter un atome dhydrogène, et W, représente un groupement alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyloxy. un hétérocycle lié à un atome d'oxygène ou un groupement amino (lui-même pouvant être substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou cycloalkyle). pour conduire aux composés de formule (I/a). cas particulier des composés de formule (I) Ra Rb Y -R1I lIl ll l (I/a) Rc X Rd R' CO-W -8- dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R'2, X, Y et W1 ont la même définition que précédemment. composés de formule (I/a) que l'on soumete si on le désire: * soit à des conditions d'hydrogénation catalytique, en présence de Palladium, pour conduire aux composés de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) Ra Rb Y-R1 I I (1/b) Rc X Rd R 2 co - W1 dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R'2, X, Y et W1 sont tels que définis précédemment, * soit à des conditions d'hydrolyse, en milieu basique, pour conduire aux composés de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) Ra Rb Y - Ri 9 Du (I/c) Rc X g Rd R'2 CO2H dans laquelle Ra. Rb, Rc, Rd, R1, R'2, X et Y ont la même définition que précédemment, composés de formule (I/c), dont on réduit. si on le souhaite, la double liaison par hydrogénation catalytique, pour conduire aux composés de formule (i/d), cas particulier des composés de formule (I) Ra Rb Y - R1 IRc/9X IE (l/d) Re X Rd R'2 CO2H dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd. R1, R'2. X et Y sont tels que définis précédemment, ou que l'on soumet, à l'action d'un ylure de phosphore de formule (VIII), (R')3P - CH - A1 - CO - W1 (VIII) R2 -9- dans laquelle R' représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié. ou un groupement phényle, R2 a la même définition que dans la formule (I), Wl a la même définition que précédemment et A] représente une liaison simple, un groupement aLkylène (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié. aryle. arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle ou un hétérocycle). un groupement arylène. cycloalkylène ou un hétérocycle, pour conduire aux composés de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I): Ra Rb Y - Ri I dû (1/e) Rc X Rd R2 AI-CO-W dans laquelle Ra, Rb, Rc. Rd. R1. R2, X, Y. Al et Wl ont la même définition que précédemment. composés de formule (I/e) que l'on soumet. si on le désire: * soit à des conditions d'hydrolyse, en condition basique. pour conduire aux composés de formule (I/f), cas particulier des composés de formule (I): Ra Rb Y- RI I I (1Ff) Rc X Rd R2 AI - CO2H dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R,1. R2. X, Y et AI sont tels que définis précédemment. * soit à des conditions d'hydrogénation catalytique. pour conduire aux composés de formule (I/g), cas particulier des composés de formule (I): Ra RbY RI1 Rd RI Al W(1g) Rc X Rd R2 AI-Co-W1 - 10- dans laquelle Ra. Rb, Rc, Rd. R1, R2, X, Y, AI et W1 sont tels que définis précédemment. composés de formule (I/g) que l'on peut traiter dans des conditions d'hydrolyse basique, pour conduire aux composés de formule (I/h), cas particulier des composés de formule (I) Ra Rb Y - RI (1/h) R X Rd RR2 A1 - COH dans laquelle Ra, Rb, Rc. Rd. Ri, R2. X, Y et A1 sont tels que définis précédemment, * ou. dont on réduit la fonction aldéhyde en alcool primaire, pour conduire aux composés de formule (IX) Ra Rb Y-R1 Iu I (IX) Rc f X Rd OH dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, Rl, X et Y ont la même définition que dans la formule (I), composés de formule (IX) dont on substitue l'hydroxy terminal par un halogène, selon des conditions classiques, pour conduire aux composés de formule (X) Ra Rb Y-R1 N. Rc X Rd Hal dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd. R1, X et Y sont tels que définis précédemment, et Hal représente un atome de chlore ou de brome, composés de formule (X): * dont on substitue l'atome d'halogène, en condition basique, par un dérivé aminé de formule (XI): R2- NH - Al - CO - W1 (XI) - il - dans laquelle R2 a la même définition que dans la formule (I) et, Al, W1 ont la même signification que précédemment, pour conduire aux composés de formule (I/i), cas particulier des composés de formule (I): Ra Rb Y - Ri Rc XV Rd zNA R2 AI -CO-Wl dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, Rl, R2, X, Y. Al et Wl sont tels que définis précédemment, composés de formule (Ii), dont on hydrolyse en condition basique le groupement carbonyle terminal, pour conduire aux composés de formule (I/j), cas particulier des composés de formule (I): Ra Rb Y-R1 Rc X Rd /N R2 A1 - COH dans laquelle Ra. Rb, Rc, Rd, R1, R2, X, Y et Al sont tels que définis précédemment, * ou que l'on traite par de l'azidure de sodium dans un premier temps, et dont on réduit l'azide obtenue en amine primaire dans des conditions d'hydrogénation catalytique. pour conduire aux composés de formule (XII): Ra Rb Y-R1 ll I 11 (XII) Rc X Rd NH2 dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R1, X et Y ont la même définition que dans la formule (I), composés de formule (XII) que l'on condense, en condition basique, sur un dérivé chlorosulphonyle de formule (XIII): Cl - SO2 - R4 - CO - W l (XIII) - 12 - dans laquelle R4 a la même définition que dans la formule (I), et Wl est tel que défini précédemment, pour conduire aux composés de formule (I/k), cas particulier des composés de formule (I), Ra Rb Y-Ri R cI SO2 - R4 - CO - W1 dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R4, X, Y et W1 sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/k): - que.l'.on.s.ou.m.et, si on le souhaite, à des conditions d'hydrolyse en condition basique, pour conduire aux composés de formule (I/l), cas particulier des composés de formule (I): Ra Rb Y-R1 Rc X Rd HNR NSO2 R4 CO2H dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, Rl, R4, X et Y sont tels que définis précédemment, - ouqu.e l'on condense, en milieu basique, avec un composé de formule (XIV): Hal - R'2 (XIV) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène tel que l'iode, et R'2 a la même définition que précédemment, pour conduire aux composés de formule (I/m), cas particulier des composés de formule (I): Ra Rb Y-R1I Rc NR (I"m) Rd Rd N R'2 S02- R4 - CO - W1 dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, Rl, R'2, R4, X, Y et Wl sont tels que définis précédemment, - 13- composés de formule (1/m) que l'on traite par des conditions d'hydrolyse en milieu basique, pour conduire aux composés de formule (I/n). cas particulier des composés de formule (I): Ra Rb Y RI l I1 11 (1/n) Rc X Rd N R', S0o2 -R4- CO2H dans laquelle Ra, Rb. Rc. Rd. Rl. R'2, R4. X et Y sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formule (I/c). (I/d). (i/f). (/h), (1/j), (1/1) et (I/n) formant les composés de formule (I'): Ra Rb Y- Ri I9 IJ (I') Rc X Rd ' /ZN R2 A- CO2H dans laquelle Ra. Rb. Rc. Rd, Rl. R2, X. Y. Z et A sont tels que définis dans la formule (I). composés de formule (I') que l'on met en réaction avec une hydroxylamineO-substituée. pour conduire, après déprotection de la fonction hydroxylamine. aux composés de formule (I/o). cas particulier des composés de formule (1): Ra Rb Y-Ri 9 Ie (1/o) Rc X Rd /Z R2 A - CONHOH dans laquelle Ra. Rb, Rc. Rd, RI, R2, X, Y, Z et A sont tels que définis précédemment. les composés (I/a) à (I/o) formant l'ensemble des composés de l'invention, que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, qui peuvent, si on le désire. être séparés en leurs différents isomères selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme. le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. - 14- Les composés de formule (1) sont obtenus selon des méthodes classiques de synthèse organique. Notamment les composés de formule (II) dans laquelle X représente un atome d'oxygène et Q un groupement hydroxy. sont obtenus à partir de composés de formule (II/A): Ra Rb OH (H/A) ^, I^ ^ OR' () u Rc O Rd O dont le schéma de synthèse est décrit dans J. Med. Chem., 1992, 35, 958-965. et dans laquelle Ra. Rb. Rc. Rd ont les mêmes définitions que dans la formule (I) et R' représente un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, et dont on protège la fonction hydroxy, en condition basique, par un groupement trialkylsilyle. puis dont on réduit la fonction ester en fonction alcool primaire par action de LiAIH4 par exemple. cette dernière étant ensuite oxydée en fonction aldéhyde, puis dont on déprotège la fonction alcool sous l'action de nBu4NF, permettant d'obtenir les composés particuliers de formule (II) dans laquelle X représente un atome d'oxygène et Q représente un groupement hydroxy. Les composés particuliers de formule (II) dans laquelle X représente un groupement NR3 sont obtenus à partir de composés de formule (II/B): Ra Rb Br Nc formule (I) et R' représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié. et dont la fonction ester est réduite en fonction alcool primaire, celleci étant ensuite oxydée sous l'action du dioxyde de Manganèse en fonction aldéhyde, pour conduire aux composés de formule (II) dans laquelle X représente un groupement NR3 et Q un atome d'halogène. - 15 - Les composés particuliers de formule (11) dans laquelle X représente un atome de soufre sont obtenus à partir de composés de formule (I/C): Ra Rb Ci OH(/ (/C) Rc S Rd O dont le schéma de synthèse est décrit dans J. Heterocyclic. Chem.. 1971. 8, 711-714, et dans laquelle Ra, Rb, Rc. et Rd ont les mêmes définitions que précédemment, et dont la fonction acide carboxylique est d'abord réduite en alcool primaire puis oxydée en aldéhyde pour conduire aux composés de formule (II) dans laquelle X représente un atome de soufre et Q un atome d'halogène. Les composés de formule (III), (IV), (VII), (VIII), (XI). (XIII) et (XIV) sont soit des composés commerciaux. soit obtenus selon les méthodes classiques de synthèse organique. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I), ses isomères optiques ou un de ses sels d'addition à une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée). per ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale. oculaire ou respiratoire. et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les gélules. les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques. les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales. etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient. la voie d'administration, la nature et la sévérité de l'affection et la prise de traitements éventuels associés et s'échelonne de 0, 1 mg à 1 g en une ou plusieurs prises par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. - 16- Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les différents stades de synthèse conduisent à des intermédiaires de synthèse, utiles pour la préparation des composés de l'invention. Les structures des composés décrits dans les exemples et les stades de synthèse ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge. RMN, spectromètre de masse,...). EXEMPLE 1: (E)-3-[5,6-diméthoxy-3-(4méthoxyphénoxy)benzo[b]thiophène-2-yl]- 2-(4-pyridyl)-2-propènoate d'éthyle Stade A: Chlorure de 3-chloro-5,6diméthoxy-benzo[b]thiophène-2-carbonyl A une suspension de 0,25 ml d'acide 3,4-diméthoxycinnamique dans 350 ml de chlorobenzène, sont additionnés successivement à température ambiante 0,025 mol de pyridine. et goutte à goutte 1,27 mol de SOC12. Le milieu réactionnel est ensuite porté au reflux pendant 2 jours. Après retour à température ambiante, un précipité se forme. Après filtration, rinçage à l'hexane et séchage. on obtient 53,7 g du produit attendu. Point de fusion: 202 C Stade B: Acide 3-chloro-5,6-diméthoxybenzo[b]thiophène-2-carboxylique A une solution de 70 mmol du composé du stade A dans 250 ml de dioxanne, est ajouté 40 ml d'eau. Après 20 heures de reflux, puis retour à température ambiante, un précipité se forme. Après filtration, rinçage à l'eau jusqu'à neutralité, le précipité est séché sur P205 sous pression réduite. On isole ainsi 18,6 g du produit attendu. Point de fusion: > 260 C Stade C: (3-Chloro-5,6-diméthoxybenzo[b]thiophène-2-yl)méthanol A une solution de 0,1 mol de LiAIH4 dans 60 ml de têtrahydrofurane, sous atmosphère inerte, est additionné à 5 C une suspension de 68 mmol du composé obtenu dans le stade B dans 150 ml de - 17 - tétrahydrofurane. Après 4 heures de réaction à température ambiante, la réaction est hydrolysée par addition d'eau puis par une solution aqueuse 2N de soude. Après 12 heures à température ambiante. le mélange réactionnel est filtré sur célite. La phase organique est alors concentrée sous pression réduite, reprise par du dichlorométhane, lavée à l'eau puis par une solution saturée en NaCI. Après séchage de la phase organique sur sulfate de calcium, la solution est concentrée sous pression réduite permettant d'obtenir 15,7 g du produit attendu. Point de fusion: 164 C Stade D: 3-Chloro-5,6-diméthoxy-benzo[b]thiophène2-carbaldéhyde A une suspension de 60,4 mmol du composé obtenu dans le stade C dans 360 ml de toluène, est additionné à température ambiante sous atmosphère inerte 96 mmol (1,6 équivalents) de MnO2. Après 6 heures de réaction à 80 C, on ajoute au milieu réactionnel 0.6équivalent de MnO2 puis après 6 nouvelles heures. 0.6 équivalent de MnO2. Le milieu réactionnel est ensuite filtré à chaud sur célite et rinçé au toluène. Après 12 heures à température ambiante, le filtrat précipite. Une filtration du précipité suivie d'un rinçage au toluène puis au pentane permet d'isoler 8.65 g du produit attendu. Point de fusion: 280 C Stade E: 5,6-Diméthoxy-3-(4méthoxyphénoxy)benzo[b]thiophène-2-carbaldéhyde A une solution de 0,036 mol de 4-méthoxyphénol dans 250 ml de diméthylformamide, sont additionnés à température ambiante et sous atmosphère inerte 1,1 équivalents d'hydrure de sodium, puis 0,033 mol du produit obtenu dans le stade D. Après 12 heures de réaction, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est alors dilué dans l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis par une solution aqueuse de NaCI, séché sur sulfate de calcium, filtré et concentré sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (Dichlorométhane/Acétate d'éthyle: 98/2) permet d'isoler 8,6 g du produit attendu. Point de fusion: 138 C Stade F: (E)-3-[5,6-Dimnéthoxy-3-(4-méthoxyphénoxy)benzo[b]thiophène-2yl]-2-(4- pyridyl)-2-propènoate d'éthyle - 18- Une solution contenant 6 mmol du produit obtenu dans le stade E, 30 mmol de 4-pyridylacétate d'éthyle et 5 ml d'anhydride acétique est portée à 100 C pendant 18 heures. Après retour à température ambiante, la réaction est hydrolysée par une solution saturée en NaHCO3. extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont ensuite lavées à l'eau, puis par une solution de NaCl, séchées sur sulfate de calcium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/éthanol: 98/2) permet d'isoler le produit attendu. Point de fusion: 164 C EXEMPLE 2: Acide (E)-3-[5,6-diméthoxy-3-(4méthoxyphénoxy)benzo[b]thiophène- 2-yl]-2-(4-pyridyl)-2-propènoïque Une solution contenant 3 mmol du produit de l'exemple 1, 6 ml d'une solution aqueuse 1N de soude et 20 ml d'éthanol est portée au reflux pendant 2 heures. Après retour à température ambiante, la réaction est concentrée sous pression réduite, puis le résidu est dilué dans de l'eau. puis repris à l'éther éthylique. La phase organique est alors acidifiée par addition de 6 ml d'une i solution d'HC1 IN. Un précipité se forme, celui-ci étant filtré, rincé à l'eau, puis séché sous pression réduite, permettant d'obtenir 1.3 g du composé attendu. Point de fusion: 208 C EXEMPLE 3: (E)-3-[5,6-Diméthoxy-3-(4méthoxyphénoxy)benzo[b]thiophène-2-yi]- 2-(4-pyridyl)-2-propènoate de sodium A une suspension de 1,16 g du produit de l'exemple 2 dans 2,5 ml de soude 1N est ajoutée de l'eau jusqu'à dilution totale. Une lyophilisation permet d'isoler 1,22 g du produit attendu. IR: 1630-1575 cm'l (v, (C=O); va (C=C); v, (C=N)) EXEMPLE 4: (E)-3-{3-[4-(Benzyloxy)phénoxy]-5,6-diméthoxybenzo[b]thiophène-2- yl}-2-(4-pyridyl)-2-propènoate de sodium On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant au stade E comme réactif le 4-benzyloxyphénol, puis comme les exemples 2 et 3. Spectre de Masse FAB: [M+H]+: m/z = 562; [M+Na]+ m/z = 584 - 19- EXEMPLE 5: (E)-3-{5,6-Diméthoxy-3-[(6-méthoxy-2-naphtyl)-oxy]benzo[b] thiophène-2-yl}-2-(4-pyridyl)-2-propènoate de sodium On procède comme dans l'exemple 4 en utilisant comme réactif au stade E le 6-méthoxy-2-naphtol. Microanalv.se élémentaire: CC% H% N% S% calculée 65,04 4,14 2,62 5,99 trouvée 64,11 4,09 3,42 5,56 EXEMPLE 6: (E)-3-[5,6-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphénoxy)benzo[b]thiophène-2-yl]- 2-phényl-2-propènoate de sodium On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant au stade F. comme réactif, l'acide phényl éthanoîque. puis comme dans l'exemple 3. Microanalvse élémentaire: C% H% S% calculée 64,46 4,37 6,62 trouvée 63,81 4,25 5,98 EXEMPLE 7: Acide (E)-3-{5,6-diméthoxy-3-[(6-méthoxy-2-naphtyl)- oxy]benzo[b] thiophène-2-yl]-2-phényl-2-propènoïique On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant au stade E le réactif de l'exemple 5, puis au stade F le réactif de l'exemple 6. Point de fusion: 274 C Microanalyse élémentaire: C% H% S% calculée 70,30 4,72 6,26 trouvée 70,36 4,77 6,11 EXEMPLE 8: Acide 3-[5,6-diméthoxy-3-(4-méthoxyphénoxy)benzo[b]thiophène-2- yi] -2-phényl-propandique On utilise comme substrat le composé obtenu dans l'exemple 6 après le stade F. que l'on traite par un courant d'hydrogène en présence de Pd/C à 10 % dans le méthanol, pendant 24 heures. - 20- Une filtration, en fin de réaction, suivie d'une chromatographie sur gel de silice permet d'isoler le produit attendu. Microanalvse élémentaire: C% H% S% calculée 67,23 5,21 6,90 trouvée 67,02 5,22 6, 75 EXEMPLE 9: (E)-3-[5,6-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphénoxy)benzo[b]thiophène-2.-yl]- propènoate d'éthyle A une suspension de 0,02 mol de bromure de (carboéthoxyméthyl)triphénylphosphonium dans 90 ml de tétrahydrofurane, sous atmosphère inerte, est additionnée goutte à goutte. à 0 C. 20 ml d'une solution de tertio-butylate de potassium 1M dans le tétrahydrofurane. Après addition complète et retour à température ambiante, on ajoute 0.01 mol du composé obtenu dans le stade E de l'exemple 1 dilué dans 30 ml de tétrahydrofurane. Après 12 heures, le milieu réactionnel est hydrolysé par addition de 100 ml d'une solution HCI IN, puis extrait à l'acétate d'éthyle les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau, puis par une solution saturée en NaCl. séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (Pentane/Acétate d'éthyle: 90/10) permet d'isoler 2.78 g du produit attendu. Point de fusion: 110 C Microanalvse élémentaire: C% H S% calculée 63,75 5,35 7,74 trouvée 63,76 5,42 7, 33 EXEMPLE 10: Acide (E)-3-[5,6-diméthoxy-3-(4-méthoxyphénoxy)benzo[b]thiophène- 2-yl]-2-propènoique On procède comme dans l'exemple 2 en utilisant comme substrat le produit obtenu dans l'exemple 9. Microanalvse élémentaire: C% H% S% calculée 62,17 4,69 8,30 trouvée 62,15 4,69 8,46 - 21 - EXEMPLE 11: (E)-3-[5,6-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphénoxy)-benzo[b]thiophène2- propènoate de sodium On procède comme dans l'exemple 3 en utilisant comme substrat le produit obtenu dans l'exemple 10. Microanalvse élémentaire: C% H% S% calculée 58,82 4,20 7,85 trouvée 58,86 4,25 7,38 EXEMPLE 12: 3-[5,6-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphénoxy)-benzo[b]thiophène-2yl]- propanoate d'éthyle Une solution contenant 0,8 mmol du produit obtenu dans l'exemple 9 dans 20 ml de méthanol, et 0.2 g de Pd/C 10 % est maintenue pendant 24 heures sous courant d'hydrogène à 40 C. Après filtration et concentration sous pression réduite, une chromatographie sur gel de silice (Cyclohexane/Acétate d'éthyle: 80/20) permet d'isoler le produit attendu. i i EXEMPLE 13: 3-[5,6-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphénoxy)-benzo[b]thiophène2-yl]- propanoate de sodium On procède comme dans l'exemple 2, puis comme dans l'exemple 3 en utilisant comme substrat le produit obtenu dans l'exemple 12. Microanalvse élémentaire: C% H% S% calculée 58,53 4,67 7,81 trouvée 58,85 4,70 7,81 EXEMPLE 14: 2-({[5,6-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphénoxy)benzo[b]thiophène-2- yl] méthyl}anilino)acétate d'éthyle Stade G: (5,6-Diméthoxy-3-(4méthyloxyphénoxy)-benzo[b]thiophène-2-yl)méthanol - 22 - * A une solution de 24 mmol du composé obtenu dans le stade E de l'exemple 1 dans 100 ml de méthanol est additionné à température ambiante 26 mmol de NaBH4. Après 2 heures de réaction. un équivalent de NaBH4 est ajouté au milieu réactionnel. Après 12 heures de réaction, la solution est concentrée. puis diluée à l'acétate d'éthyle, lavée par une solution HCI 1IN, puis par de l'eau, puis par une solution saturée en NaCI. puis séchée sur sulfate de calcium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (Dichlorométhane/Acétate d'éthyle /5) permet d'isoler 6,07 g du produit attendu. Point de fusion: 132 C Stade H: [2-Chlorométhyl-5,6-diméthoxy-3-(4méthyloxyphénoxy)]-benzo[b]thiophène A 4 mmol du composé du stade G dilué dans 10 ml de dichlorométhane est additionné, goutte à goutte et à 0 C. 0.63 ml de SOC12. Après retour à température ambiante, puis chauffage au reflux du dichlorométhane pendant 6 heures, le milieu réactionnel est concentrée sous pression réduite, permettant d'obtenir 1,6 g du produit attendu sous forme d'huile. Microanalvse élémentaire: C% H% S% Cl% calculée 59,26 4,70 8,79 9,72 trouvée 58,90 4,75 8,85 11,52 Stade 1: 2-({[5,6-Diméthoxy-3-(4méthoxyphénoxy)benzo[b]thiophène-2-yl] méthyl}anilino) acétate d'éthyle Une solution contenant 6.5 mmol du composé obtenu dans le stade H. dans 16 ml de diméthylformamide. 1.5 équivalents de N-phénylglycine éthyl ester et 1.5 équivalents de K2CO3 est portée à 80 C pendant 18 heures. Après évaporation du solvant, le résidu est dilué à l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée à l'eau. puis par une solution saturée en NaCI, séchée sur sulfate de calcium. filtrée et évaporée sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (Toluène/Acétate d'éthyle: 98/2) permet d'isoler 2,56 g du produit attendu sous forme d'huile. EXEMPLE 15: Acide 2-({[5,6-diméthoxy-3-(4méthyloxyphénoxy)benzo[b]thiophène- 2-yl]méthyl}anilino)éthanoique - 23 - On procède comme dans l'exemple 2 en utilisant comme substrat le produit obtenu dans le stade I de l'exemple 14. Microanalvse élémentaire: C% H% N% S% calculée 65,12 5,25 2,92 6,69 trouvée 65,53 5,47 3,02 6,33 EXEMPLE 16: 2-({[5,6-Diméthoxy-3-(4- méthyloxyphénoxy)benzo[b]thiophène-2-yl] méthyl}anilino)acétate de sodium On procède comme dans l'exemple 3 en utilisant comme substrat le composé obtenu dans l'exemple 15. Microanalvse élémentaire: C% H% N% S% calculée 62,03 4,77 2,89 6,12 trouvée 62,27 4,82 2,79 6,39 EXEMPLE 17: Acide 2-(benzyl{[5,6-diméthoxy-3-(4- méthoxyphénoxy) benzo[b]thiophène-2-yl}amino)acétique On procède comme dans l'exemple 14 en utilisant au stade I. comme réactif, le N-benzylglycine éthyl ester, puis comme dans l'exemple 15. EXEMPLE 18: 2-(Benzyl{[5,6-diméthoxy-3-(4méthoxyphénoxy)benzo[b]thiophène-2- yl]}amino)acétate de sodium On procède comme dans l'exemple 16 en utilisant comme substrat le produit obtenu dans l'exemple 17. Microanalvxe élémentaire C% H% N% S% calculée 62,90 5,08 2,72 6,22 trouvée 63,63 5,25 2,81 6,21 - 24- EXEMPLE 19: 2-({[5,6-Dirnéthoxy-3-(4- méthoxyphénoxy)benzo[b]thiophène-2-yl] méthyl}amino)acétate de sodium On procède comme dans l'exemple 14 en utilisant au stade I, comme réactif, le benzylate de glycine, puis comme dans le protocole de l'exemple 15 et de l'exemple 16. Microanalvse élémentaire: C% H% N% S% calculée 56,46 4,74 3,29 7,54 trouvée 56,88 4,70 3,24 6,95 EXEMPLE 20: 2-({[5,6-Diméthoxy-3-(4- méthoxyphénoxy)benzo[b]thiophène-2-yl] méthyl}amino)benzoate de sodium On procède comme dans l'exemple 19. en utilisant au stade I, comme réactif. l'anthranilate d'éthyle. Point de fusion: 250 C Spectre de masse: ESI +: [M+H]+ = 488; [M+Na]+ = 510 i 5 EXEMPLE 21: 4-({[5,6-Diminéthoxy-3-(4-méthoxyphénoxy)benzo[b]thiophène-2yl] méthyl}amino)benzoate de sodium On procède comme dans l'exemple 19, en utilisant au stade I, comme réactif. le 4-aminobenzoate d'éthyle. Microanalvse élémentaire: C% H% N% S% calculée 61,59 4,55 2,87 6,58 trouvée 60,95 4,31 2,99 6,54 EXEMPLE 22: 3-({[5,6-Diméthoxy-3-(4- méthoxyphénoxy)benzo[b]thiophène-2-yl] méthyl}amino)benzoate de sodium On procède comme dans l'exemple 19, en utilisant au stade I, comme réactif, le 3-aminobenzoate de méthyle. - 25 - Microanalvse élémentaire: C% H% N% S% calculée 61,59 4,55 2,87 6,58 trouvée 62,13 4,61 2,85 5,87 EXEMPLE 23: 2(S)-({[5,6-Diméthoxy-3-(4- méthoxyphénoxy)benzo[b]thiophène-2-yl] méthyl}amino)-3-phényl propionate de sodium On procède comme dans l'exemple 19, en utilisant au stade I. comme réactif, le benzyl (S)- phénylalanine. Microanalyse élémentaire C% H% N% S% calculée 62,90 5,08 2,72 6,22 trouvée 62,34 5,12 2,76 5,72 EXEMPLE 24: 2-[({[5,6-Diméthoxy-3-(4- méthoxyphénoxy)benzo[b]thiophène-2-yl] méthyl}aminno)sulfonyl]benzoate de méthyl Stade J: [2-Azidométhyl-5,6-diméthoxy-3-(4-méthoxyphénoxy)]- benzo[b]thiophène Une solution contenant 41 mmol du composé obtenu dans le stade J de l'exemple 14 et 78 mmol d'azidure de sodium dans 80 ml de diméthylformnamide est agitée à température ambiante pendant 48 heures. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite. Le résidu est dilué à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis par une solution saturée en NaCI. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de calcium, filtrée et évaporée, permettant d'obtenir 15,4 g du produit attendu sous forme d'huile. Stade K: [2-Aminométhyl-5,6-diméthoxy-3-(4-méthoxyphénoxy)]benzo[b]thiophène Une solution contenant 41 mmol du composé obtenu dans le stade J et I g de Pd/C dans 6,5 ml de chloroforme et 300 ml de méthanol anhydre est placée sous atmosphère d'hydrogène à température ambiante. Après 12 heures, la réaction est filtrée puis concentrée sous pression réduite permettant d'obtenir 14,5 g du produit attendu. Point de fusion: 245 C - 26 - Stade L: 2-[({[5,6-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphénoxy)benzo[b]thiophène-2-yl] méthyl}amino)sulfonyl]benzoate de méthyl Une solution contenant 6,5 mmol du composé obtenu dans le stade K. 6.5 mmol de 2-(chlorosulfonyl)benzoate de méthyl, 15,7 mmol de N-méthyl-morpholine, dans 50 ml de dichlorométhane est agitée à température ambiante. Après 12 heures, la réaction est lavée à l'eau, puis par une solution saturée en NaCI, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (Dichlorométhane/Acétate d'éthyle: 98/2) permet d'isoler 1,1 g du produit attendu. EXEMPLE 25: Acide 2-[({[5,6-diméthoxy-3-(4méthoxyphénoxy)benzo[b]thiophène-2- 0o yl]méthyl}amniino)sulfonyl]benzo'que On procède comme dans l'exemple 2, en utilisant comme substrat, le composé obtenu dans le stade L de l'exemple 24. Microanalvse élémentaire. C% H% N% S% calculée 56,70 4,38 2,64 12,11 trouvée 56,79 4,77 2,66 11,86 EXEMPLE 26: 2-[({[5,6-Diméthoxy-3-(4- méthoxyphénoxy)benzo[b]thiophène-2-yl] méthyl}amino)sulfonyl]benzoate d'ammonium Un passage sur colonne HPLC du composé obtenu dans l'exemple 25 suivi d'une lyophilisation permet d'obtenir le sel 26. Microanalyse élémentaire C% H% N% S% calculée 54,93 4,79 5,12 11,73 trouvée 54,97 4,82 5,00 12,23 EXEMPLE 27: 2-{[{[5,6-Diméthoxy-3-(4- méthoxyphénoxy)benzo[b]thiophène-2-yl] méthyl}(méthyl)amino]sulfonyl}benzoate de méthyle - 27 - A une solution de 0,38 g du composé obtenu dans le stade N de l'exemple 24 dans 5 ml de diméthylformamide est ajouté, sous atmosphère inerte à température ambiante, 24 mg d'hydrure de sodium. Après 15 minutes d'agitation, 0.15 g d'iodure de méthyle dilué dans 2 ml de diméthylformamide est additionné. Après 18 heures de réaction à température ambiante. le mélange réactionnel est concentré. Le résidu est dilué dans l'acétate d'éthyle, lavé par une solution saturée en NaHCO3, puis à l'eau, puis par une solution saturée en NaCI. séchée sur sulfate de calcium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice permet d'isoler le produit attendu. EXEMPLE 28: 2-[({[5,6-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphénoxy)benzo[b]thiophène-2yl] o 0 méthyl}amino)sulfonyl]acétate d'éthyle On procède comme dans l'exemple 24, en utilisant au stade L. comme réactif, le 2-(chlorosulfonyl)-éthanoate d'éthyle. EXEMPLE 29: 2-[({[5,6-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphénoxy)benzo[b]thiophène-2yl] méthyl}anmino)sulfonyl]acétate de sodium On procède comme dans l'exemple 3. en remplaçant l'eau par de l'éthanol. et en utilisant comme substrat le composé obtenu dans l'exemple 28. Microanalvse élémentaire: C% H% N% S% calculée 46,97 3,74 2,74 12,54 trouvée 47,71 3, 80 2,81 11,86 EXEMPLE 30: 3-[5,6-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphénoxy)benzo[b]thiophène-2-yl]2-(4- pyridyl)-2-propanoate d'éthyle On soumet le composé obtenu dans le stade F de l'exemple 1 à la procédure d'hydrogénation décrite dans l'exemple 12. EXEMPLE 31: 3-[5,6-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphénoxy)benzo[b]thiophène-2-yl]2-(4- pyridyl)-2-propanoate de sodium -28 - On procède comme dans l'exemple 2 puis dans l'exemple 3. en utilisant comme substrat le produit de l'exemple 30. EXEMPLE 32: (E)-3-[5,6-Diméthoxy-3-(3-pentylphénoxy)benzo[b]thiophène-2yl]-2- (4-pyridyl)-2-propènoate de sodium On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant au stade E. comme réactif. le 3-pentylphénol. puis on suit la procédure de l'exemple 2 et de l'exemple 3. Microanalvse élémentaire: C% H% N% S% calculée 66,27 5,37 2,66 6,10 trouvée 66,00 5, 44 2,73 5,85 EXEMPLE 33: Acide (E)-3-[5,6-dibenzyloxy-3.(4- méthoxyphénoxy) benzo[b]thiophène-2-yl]-.2-(4-pyridyl)-2-propènioïque On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme produit de départ au stade A, l'acide 3,4-dibenzyloxycinnamique, puis comme dans l'exemple 2. EXEMPLE 34: Acide (E)-3-[5,6-dihydroxy-3-(4méthoxyphénoxy)benzo[b]thiophène- 2-yl]-2-(4-pyridyl)-2-propènoique On procède comme dans l'exemple 33 mais entre le stade E et le stade F on réalise l'étape intermédiaire E' suivante: le 5,.6-dibenzyloxy-3-(4méthoxyphénoxy)benzo[b]thiophène-2- carbaldéhyde (obtenu au stade E) est hydrogénolysé en présence de Pd/C 10 % dans du méthanol. Après 20 heures de réaction à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré puis concentré sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice permet d'isoler le produit attendu, qui est alors soumis au procédé décrit dans le stade F. On procède ensuite selon le protocole de l'exemple 2. EXEMPLE 35: Acide (E)-3-[5,6-dibenzyloxy-3-(4-benzyloxyphénoxy) benzo[b]thiophène-2-yl]-2-(4-pyridiyl)-2-propènoïque On procède comme dans l'exemple 33 en utilisant comme réactif au stade E le 4- benzyloxyphénol, puis comme dans l'exemple 2. - 29- EXEMPLE 36: Acide (E)-3-[5-chloro-4,7-diméthoxy-3-(4méthoxyphénoxy) benzo[b]thiophène-2-yl]-2-(4-pyridyl)-2-propènofque On procède comme dans l'exemple 1, en utilisant comme produit de départ dans le stade A. l'acide 3-chloro-2,5-diméthoxycynnamique, puis on suit le protocole décrit dans l'exemple 2. EXEMPLE 37: Acide (E)-3-[6,7-dichloro-3-(4méthoxyphénoxy)benzo[b]thiophène-2- yl]-2-(4-pyridyl)-2-propènofque On procède comme dans l'exemple 1, en utilisant comme produit de départ dans le stade A, l'acide 4,5-dichlorocinnamique, puis on suit le protocole décrit dans l'exemple 2. EXEMPLE 38: Acide (E)-3-[5,6-diméthoxy-3-(2,4-difluorophénoxy) benzo[b]thiophène-2-yl]-2-(4-pyridyl)-2-propènoïque On procède comme dans l'exemple 1, en utilisant comme réactif au stade E le 2.4- difluorophénol, puis on suit le protocole décrit dans l'exemple 2. EXEMPLE 39: Acide (E)-3-[5,6-diméthoxy-3-(3-pyridyloxy)benzo[b]thiophène2-yl]- 2-(4-pyridyl)-2-propèndique On procède comme dans l'exemple 1, en utilisant comme réactif au stade E. la 3- hydroxypyridine, puis on suit le protocole décrit dans l'exemple 2. EXEMPLE 40: Acide (E)-3-{6-méthoxy-3-[-4,6-diméthyl-2-pyrinidyl)oxy] benzo[b]thiophène-2-yl}-2-(4-pyridyl)-2-propènoïque On procède comme dans l'exemple 1, en utilisant comme produit de départ au stade A l'acide paraméthoxycinnamique, puis au stade E, comme réactif le 4,6diméthyl-2-hydroxypyrimidine, puis on suit le protocole décrit dans l'exemple 2. - 30- EXEMPLE 41: Acide (E)-3-[5,6-diméthoxy-3-(4-méthoxyphénoxy)-lH-2indolyl]-2-(4- pyridyl)-2-propènoYque On procède comme dans l'exemple 1, du stade E au stade F. en utilisant comme substrat au stade E le 3-bromo-5,6-diméthoxylH-2-indolecarbaldéhyde, puis on suit le protocole décrit dans l'exemple 2. EXEMPLE 42: Acide (E)-3-[5,6-diméthoxy-3-[(4- méthoxyphényl)sulfanyl] benzo[b]thiophène-2-yl]-2-(4-pyridyl)-2- propènoique On procède comme dans l'exemple 1, en utilisant comme réactif au stade E, le 4- méthoxybenzènethiol, puis on suit le protocole décrit dans l'exemple 2. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION EXEMPLE 43: Inhibition de l'activité du PAI-I1 L'inhibition de l'activité du PAI-1 a été réalisée in-vitro dans des puits de microplaque dans lesquels la formation puis la lyse d'un caillot de fibrine est suivie en continu en turbidimétrie grâce à un spectrophotomètre. Pour ce faire, en utilisant comme diluant un tampon phosphate 50 mM pH 7.4 contenant 0,05% de sérum albumine bovine, 50 gl de l'inhibiteur est mis en présence avec 50 gl d'une solution de PAI-1 actif recombinant humain à 2 nM pendant 5 minutes à température ambiante. 50 gI d'une solution d'activateur tissulaire du plasminogène à 0,42 nM, 50 gi d'une solution de plasminogène humain à 800 nM et 50 gl d'une solution de fibrinogène à 2g/l sont ensuite additionnés et la fibrinoformation déclenchée par l'ajout de 50 Rl de thrombine humaine purifiée à 14 nM. En l'absence de produit, l'inhibition de la lyse deux heures après le début de la fibrinoformation, est mesurée par l'absorbance du caillot et représente l(X)%C de l'activité PAI-1. En l'absence de produit et de PAI-1, la lyse est mesurée par l'absorbance du caillot lysé et représente 0% de l'activité PAI-1. La concentration du produit inhibant 50 % de l'activité du PAI-1 est recherchée en mesurant l'absorbance du caillot deux heures après la fibrinoformation en présence de PAI-1 et de concentration croissante du produit. Lors de ce test, le composé de l'exemple 16 présente une IC50 de 48 jiM et le composé de l'exemple 20, une IC5o - 31 - de 46 AM, alors que le produit de référence, le XR5082 présente dans ce même test une IC5o de 660 gM. EXEMPLE 44: Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg: Composé de l'exemple...................... ......................................................................... DTD: .....10 g Hydroxypropylcellulose................g........................ DTD: .............................................................. Polyvinylpyrrolidone...................................................... .DTD: .................................................... 2 g A m idon de blé................................................................... DTD: ................................................ 10 g Lactose.... ... .. DTD: . ... ................................................................... DTD: ............................................ 100 g Stéarate de magnésium................................................................. .DTD: .....................................3 g -32-..DTD: REVENDICATIONS 1- Composés de formule (I): Ra Rb Y-Ri I I I1 (1 Rc X Rd z'-' R2 A - C - W Il o dans laquelle X représente un atome d'oxygène. de soufre, ou un groupement NR3 dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle. arylalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, ou hétéroarylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, Y représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement NR3. le groupement R3 ayant la même définition que précédemment, ou peut représenter une liaison simple quand X représente un groupement NR3 dans lequel R3 représente un groupement hétéroarylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié. Z représente un atome d'azote quand la liaison qui le relie avec l'atome de carbone voisin est simple (), un atome de carbone ou un groupement CH selon que la liaison qui le relie avec l'atome de carbone voisin est simple () ou double ( -) A représente une liaison simple. un groupement alkylène (CI-C6) (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle ou un hétérocycle), un groupement arylène, cycloalkylène. un hétérocycle. ou un groupement - SO2-R4- (la partie SO2 étant reliée à Z) dans lequel R4 représente un groupement alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylène. arylalkylène (CI-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkylène ou un hétérocycle. -33 - W représente un groupement hydroxy. alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié. aryloxy. arylalkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyloxy. un hétérocycle lié à un atome d'oxygène. un groupement amino (lui-même pouvant être substitué par un ou deux groupements. identiques ou différents. indépendamment l'un de l'autre. choisis parmi alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryle. arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou cycloalkyle). ou un groupement hydroxyamino. Ra. Rb. Rc. Rd. identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène. d'halogène, un groupement hydroxy. cyano. nitro. alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, acyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, carboxy. alkoxycarbonyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié. un groupement amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié), ou un groupement arylalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, étant entendu que Ra. Rb. Rc et Rd ne peuvent pas représenter simultanément un atome d'hydrogène. RI représente - un groupement aryle substitué par un à cinq substituants, identiques ou différents. indépendamment l'un de l'autre, choisis parmi halogène. hydroxy. cyano. nitro. carboxy. alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié. acyle (CI-C6,) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un desdits groupements alkyles pouvant éventuellement être substitué par un groupement amino. alkylamino (C1- C6) linéaire ou ramifié, ou dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié). arylalkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement aminoalkoxy (C]C6) linéaire ou ramifié (la partie amino pouvant être substitué par un ou deux groupements. identiques ou différents. aDkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié), - ou un hétéroaryle éventuellement substitué, R2 représente un atome d'hydrogène. un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryle. arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, un hétérocycle, un hétérocycle lié à un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou peut représenter les définitions supplémentaires suivantes quand Z représente un atome de carbone ou un groupement CH: - 34 - arylalkylamino, la partie alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifié. ou arylalkoxycarbonylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 2- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que X représente un atome de soufre. leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 3- Composés de formule (I) selon les revendications 1 et 2 caractérisés en ce que X représente un atome de soufre et Y représente un atome d'oxygène, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 4- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que R1 représente un groupement phényle substitué et de façon préférentielle représente un groupement phényle substitué par un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à une acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 5- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que: - X représente un atome de soufre, - Y représente un atome d'oxygène, - R1 représente un groupement phényle substitué par un groupement tel que défini dans la revendication 4, - A représente une liaison simple quand Z représente un atome de carbone ou un groupement CH, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 6- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que: - X représente un atome de soufre, - Y représente un atome d'oxygène, - Ri représente un groupement phényle substitué par un groupement tel que défini dans la revendication 4, - 35 - -A représente un groupement alkylène (CI-C6) (éventuellement substitué par un groupement alkyle (CI-C6) linéair ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié) ou un groupement arylène quand Z représente un atome d'azote, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 7- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 3-[5.6diméthoxy-3-(4- méthoxyphénoxy)benzo[b]thiophène-2-yl]-2-(4-pyridyl)-2-propènoate de sodium. 8- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication I caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II): Ra Rb Q H Rc X Rd O dans laquelle Ra. Rb. Rc, Rd et X ont la même signification que dans la formule (I) et Q représente un atome d'halogène ou un groupement hydroxy et de façon préférée, Q représente un atome d'halogène quand X représente un atome de soufre ou un groupement NR3 avec R3 tel que défini dans la formule (I) et Q représente un groupement hydroxy quand X représente un atome d'oxygène. composé de formule (II) que l'on fait réagir, en condition basique, - soir quand Q représente un atome d'halogène: + avec un composé de formule (mI), H - Yl - R (O) dans laquelle RI a la même signification que dans la formule (I) et Yl représente un atome d'oxygène, de soufre, ou un groupement NR3 avec R3 ayant la même signification que dans la formule (I). - 36 - pour conduire aux composés de formule (IV/a) Ra Rb Yiy- Ri R bN S (HO)2B - R1 (V) dans laquelle Rl a la même signification que dans la formule (I). pour conduire aux composes de formule (IV/b) Ra Rb Ri N - soir quand Q représente un groupement hydrox.v, avec un composé de formule (VI). Hal - Ri (VI) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R1 est tel que défini précédemment, pour conduire aux composés de formule (IV/c): Ra Rb _ O-R1 N à\ H (IV/c) RcX H Rd O dans laquelle Ra. Rb. Rc. Rd. X et R1 sont tels que définis précédemment. l'ensemble des composés de formule (IV/a). (IV/b) et (IV/c) forment les composés de formule (IV): - 37 - Ra Rb /Y - Ri N Rc X Rd O dans laquelle Ra, Rb, Rc. Rd. Rl. X et Y ont la même définition que dans la formule (I). composés de formule (IV): * que l'on condense, en présence d'anhydride acétique, avec un composé de formule (VII), R'2 COW1 (VII) dans laquelle R'2 a la même signification que R2 dans la formule (I). excepté que R'2 ne peut pas représenter un atome d'hydrogène. et W1 représente un groupement alkoxy (Cs-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy. arylalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyloxy. un hétérocycle lié à un atome d'oxygène ou un groupement amino (lui-même pouvant être substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, choisis parmi alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryle. arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou cycloalkyle). pour conduire aux composés de formule (Va). cas particulier des composés de formule (I) Ra RbY - Ri I1 9 I (Fia) Rc X Rd R'2 CO - W dans laquelle Ra. Rb, Rc, Rd, Ri. R'2. X, Y et Wl ont la même définition que précédemment. composés de formule (I/a) que l'on soumet, si on le désire: *soit à des conditions d'hydrogénation catalytique. en présence de Palladium, pour conduire aux composés de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I): Ra Rb R1 I I (1(b) Rc X Rd R'2 CO-W 1 - 38 - dans laquelle Ra. Rb. Rc. Rd, R,1. R'2, X. Y et W] sont tels que définis précédemment. *soit à des conditions d'hydrolyse. en milieu basique. pour conduire aux composés de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I): Ra Rb Y -R1 9 Is (I/c) Rc X Rd R'2 CO2H dans laquelle Ra, Rb, Rc. Rd. Rl, R'2, X et Y ont la même définition que précédemment. composés de formule (I/c), dont on réduit, si on le souhaite, la double liaison par hydrogénation catalytique, pour conduire aux composés de formule (I/d). cas particulier des composés de formule (I): Ra Rb Y-R1 I I (l/d) Re Rd R'2 COH dans laquelle Ra. Rb. Rc. Rd, Rl. R'2, X et Y sont tels que définis précédemment. * ou que l'on soumet, à l'action d'un ylure de phosphore de formule (VIII). (R')3P - CH - Al - CO - Wl (VII) R2 KI dans laquelle R' représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement phényle. R2 a la même définition que dans la formule (I). W1 a la même définition que précédemment et AI représente une liaison simple. un groupement alkylène (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle. arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle ou un hétérocycle). un groupement arylène. cycloalkylène ou un hétérocycle. pour conduire aux composés de formule (V/e). cas particulier des composés de formule (I): - 39 - Ra Rb Y-Ri Rc X Rd R2 AI-CO-W1 dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, Rl, R2, X, Y, A] et W1 ont la même définition que précédemment, composés de formule (I/e) que l'on soumet, si on le désire: * soit à des conditions d'hydrolyse. en condition basique. pour conduire aux composés de formule (1/f). cas particulier des composés de formule (I): Ra Rb. Y-R Rc X Rd R2 A1 - CO2H dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd. RI, R2, X, Y et A1 sont tels que définis précédemment. * soit à des conditions d'hydrogénation catalytique. pour conduire aux composés de formule (I/g), cas particulier des composés de formule (I): Ra Rb Y-Ri lll Il (Ig) Rc X Rd Rc2 A-CO-W1 dans laquelle Ra. Rb, Rc. Rd. Rl. R2, X, Y, Al et Wî sont tels que définis précédemment. composés de formule (1/g) que l'on peut traiter dans des conditions d'hydrolyse basique. pour conduire aux composés de formule (1/h). cas particulier des composés de formule (I) Ra Rb Y-RlI l AI - (1Oh) Rc X Rd 'S Al - CO2H - 40 - dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd. Ri. R2. X, Y et AI sont tels que définis précédemment, ou, dont on réduit la fonction aldéhyde en alcool primaire. pour conduire aux composés de formule (IX): Ra Rb Y-R1 RcY- I (IX) N Rd OH dans laquelle Ra. Rb, Rc, Rd, RI, X et Y ont la même définition que dans la formule (I). composés de formule (IX) dont on substitue l'hydroxy terminal par un halogène, selon des conditions classiques, pour conduire aux composés de formule (X) Ra Rb Y - Ri I I (X) Rc X Rd Hal dans laquelle Ra. Rb. Rc, Rd, Rl, X et Y sont tels que définis précédemment, et Hal représente un atome de chlore ou de brome. composés de formule (X): *dont on substitue l'atome d'halogène. en condition basique, par un dérivé aminé de formule (XI): R2- NH- A - CO- Wl (XI) dans laquelle R2 a la même définition que dans la formule (I) et, AI, W, ont la même signification que précédemment. pour conduire aux composés de formule (I/i), cas particulier des composés de formule (I): Ra Rb Y-Ri Ro I I (1i Rc X Rd N R2 AI-COWi -41 - dans laquelle Ra. Rb, Rc, Rd, Rl, R2. X, Y. A1 et W1 sont tels que définis précédemment. composés de formule (I/i), dont on hydrolyse en condition basique le groupement carbonyle terminal, pour conduire aux composés de formule (I/j). cas particulier des composés de formule (I): Ra Rb Y- R1 Rc X Rd /NA R2A1 - CO2H dans laquelle Ra. Rb, Rc, Rd. Rl, R2. X. Y et A1 sont tels que définis précédemment. * ou que l'on traite par de l'azidure de sodium dans un premier temps. et dont on réduit l'azide obtenue en amine primaire dans des conditions d'hydrogénation catalytique. pour conduire aux composés de formule (XII): Ra Rb Y-RI I9 fI) (XII Rc X Rd NH2 dans laquelle Ra. Rb, Rc, Rd, R1i. X et Y ont la même définition que dans la formule (I), composés de formule (XII) que l'on condense, en condition basique. sur un dérivé chlorosulphonyle de formule (XIII): CI - SO2- R4 - CO - W 1 (XIII) dans laquelle R4 a la même définition que dans la formule (I), et W1 est tel que défini précédemment. pour conduire aux composés de formule (I/k), cas particulier des composés de formule (I), Ra I IX (I/k) Rb / Y-Ri Rc X Rd HN\ SO2 - R4 - CO - W1 dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, Rl, R4, X. Y et Wî sont tels que définis précédemment. - 42 - composés de formule (I/k): -.q.ue..'.o.n.s.o.u.met, si on le souhaite, à des conditions d'hydrolyse en condition basique, pour conduire aux composés de formule (I/1), cas particulier des composés de formule (I) Ra Rb Y - Ri Rc X Rd HN SO2 -R4 -CO2H dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, Rl. R4, X et Y sont tels que définis précédemment. - o.u.que.l'on con.dense.nse, en milieu basique. avec un composé de formule (XIV): Hal - R'2 (XIV) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène tel que l'iode, et R'2 a la même définition que précédemment, pour conduire aux composés de formule (I/m). cas particulier des composés de formule (I): Ra Rb Y - Ri RcX Rd N R'2 S02 - R4- CO - Wl dans laquelle Ra. Rb, Rc, Rd, Rl, R'2, R4, X, Y et Wl sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/m) que l'on traite par des conditions d'hydrolyse en milieu basique, pour conduire aux composés de formule (I/n), cas particulier des composés de formule (I): Ra Rb -Rl (Y- Rn) II (lin) Rc X Rd N R'2 s2 S - R4 - CO2H dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd. RI. R'2, R4, X et Y sont tels que définis précédemment, - 43 - l'ensemble des composés de formule (I/c), (I/d). (I/f), (I/h), (I/j). (I/1) et (l/n) formant les composés de formule (I'): Ra Rb Y- Ri I] E (I) Rc X Rd "z /ZN R2 A- CO2H dans laquelle Ra, Rb, Ru, Rd. R1, R2, X, Y, Z et A sont tels que définis dans la formule (I), composés de formule (I') que l'on met en réaction avec une hydroxylamine-O-substituée, pour conduire, après déprotection de la fonction hydroxylamine. aux composés de formule (I/o). cas particulier des composés de formule (): Ra Rb Y-R1 /Xj Xj (I/o) Rc X Rd R2 A - CONHOH dans laquelle Ra, Rb. Rc. Rd, Rl, R2, X. Y, Z et A sont tels que définis précédemment, les composés (1/a) à (I/o) formant l'ensemble des composés de l'invention, que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme. le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 9- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications I à 7, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptable. - Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, utiles dans le traitement de la thrombose. des pathologies dont l'origine est la thrombose et des pathologies entraînant une augmentation des risques thrombotiques.