FR 2779651 A1 19991217 FR 9807725 A 19980616 1 PROCEDE POUR LA FABRICATION DE COMPRIMES A LIBERATION PROLONGEE DE PRINCIPE(S) ACTIF(S) PRESENTANT UNE CINETIQUE DE DISSOLUTION D'ORDRE ZERO. L'invention se rapporte à un procédé pour la fabrication de comprimés à libération prolongée de principe(s) actif(s) présentant une cinétique de dissolution dite d'ordre zéro ainsi qu'aux comprimés ainsi obtenus. Dans la description et dans les revendications, par l'expression " cinétique de dissolution d'ordre zéro ", on désigne la libération constante et régulière du principe actif en fonction du temps. Cette libération peut être représentée graphiquement sous forme d'une droite exprimée par l'équation suivante: dQ/dt = k o Q correspond à la quantité de soluté et k, la constante de vitesse (voir figure 1).15 A l'inverse, une cinétique d'ordre 1 correspond à une libération proportionnelle à la quantité restante dans la forme galénique envisagée et qui décroît avec le temps de manière exponentielle (voir figure 2). Les formes galéniques de cinétique d'ordre 1 se présentent généralement sous forme de particules enrobées ou non soumises éventuellement à une étape ultérieure de compression. Parmi les différents procédés mis en oeuvre, on note la granulation par voie humide en présence d'un agent matriciel lipidique, suivie d'une étape de compression des granulés obtenus ou encore la compression directe25 d'un mélange de poudre constitué du principe actif et d'un agent polymérique hydrophile ou lipophile. Toutefois, la cinétique d'ordre 1 obtenue n'est pas satisfaisante lorsqu'on désire obtenir une concentration sanguine de principe actif stable dans le temps. En outre, la cinétique de libération du principe actif dépend souvent des caractéristiques physico-chimiques desdits principes actifs mis en oeuvre et surtout de leur solubilité. C'est par exemple le cas du diclofénac de sodium soluble dans les milieux aqueux, solubilité par ailleurs pH dépendante et pour lequel il est difficile d' obtenir des cinétiques d'ordre 0.35 Pour pallier cet inconvénient, on a cherché à développer des formes galéniques présentant une cinétique d'ordre 0. Dans le document US-A-5 582 837, on a proposé des microgranules obtenus à partir de granulés enrobés d'un mélange à base de dérivés cellulosiques avec, le cas échéant, des esters d'acides gras et de glycérol. De même, dans le document EP-A-0 588 707, on a proposé d'enrober des granulés à partir d'un mélange constitué de 90 à 99% de corps gras et de 1 à 10% de chitosane. Dans le document US-A-5 510 119, on a proposé des microgranules obtenus à partir de granulés enrobés de 2 ou 3 couches d'un mélange d'un agent lipidique et d'un polymère hydrophile. Dans tous ces cas de figure, le procédé est compliqué et coûteux, notamment du fait qu'il nécessite la présence d'un mélange d'au moins deux excipients destinés à réguler le libération du principe actif. De plus il est nécesaire d'envisager plusieurs couches d'enrobage.20 On a également proposé, dans le document FR-A-2 188 568, un dispositif de distribution osmotique sous forme d'un comprimé constitué d'un noyau enrobé de façon étanche et percé d'un trou destiné à libérer le principe actif. Ces formes sont coûteuses puisqu'elles nécessitent au moins trois étapes de fabrication à25 savoir, la fabrication du comprimé, l'enrobage et le traitement par laser. De même, le document WO 94/06416 décrit des comprimés constitués d'un noyau enrobé d'une double couche, respectivement une première couche contenant au moins un principe actif à libération immédiate ou modulée, une seconde couche30 à libération retardée de principe actif et une couche supplémentaire de faible perméabilité. On obtient donc dans ce cas une libération modulée de principe actif dont la cinétique est prédéterminée lors de la fabrication. Par ailleurs, le document WO 87/04070 décrit un procédé de pulvérisation sur des comprimés d'une émulsion lipidique à base de cire ou d'huiles hydrogénées. Toutefois, aucune indication n'est précisée concernant le type de 3 libération. Il en est de même concernant la technique, décrite dans le document JP- A-53062821, consistant à mettre en émulsion une substance lipophile en fusion dans une phase aqueuse puis d'enrober une préparation pharmaceutique par pulvérisation de cette émulsion à température élevée, supérieure au point de fusion5 de la substance lipophile (technique dite de dry-spraying). Cette technique présente par ailleurs l'inconvénient de conduire, lors de la pulvérisation à une évaporation de la phase aqueuse et ainsi à modifier les conditions d'enrobage. Le document FR-A-2 573 307 décrit un implant à libération lente constitué d'une matrice polymérique insoluble associée à des esters de glycérol. Le problème que se propose de résoudre l'invention est donc de développer des compositions pharmaceutiques à libération prolongée de principe(s) actif(s) présentant une cinétique d'ordre zéro par un procédé simple à mettre en oeuvre, et15 qui puisse s'appliquer quel que soit les propriétés physicochimiques du principe actif envisagé. Un autre problème que se propose de résoudre l'invention est d'obtenir un comprimé de cinétique d'ordre 0 sur une longue période, supérieure à 10 heures. Pour ce faire, l'invention propose un procédé pour la fabrication de comprimés à libération prolongée de principe(s) actif(s) présentant une cinétique de dissolution d'ordre zéro selon lequel: - on prépare une émulsion fluide huile dans eau; - on pulvérise l'émulsion obtenue sur un mélange de poudre comprenant le principe actif et les excipients de formulation; - on soumet la poudre ainsi traitée à une étape de compression, afin d'obtenir des comprimés. Par l'expression " excipient de formulation >", on désigne les excipients nécessaires à la formulation de la forme galénique envisagée. Avantageusement, le mélange de poudre initial est préalablement soumis à une étape de granulation afin d'obtenir des granulés. On a en effet constaté que de façon tout à fait surprenante, alors que les granulés enrobés ne présentaient aucune propriété de libération prolongée, une étape de compression classique ultérieure de ces granulés conduisait à l'obtention de comprimés présentant non seulement des caractéristiques de libération prolongée, mais surtout une cinétique d'ordre zéro. Selon une autre caractéristique de l'invention, la température d'air de pulvérisation est comprise entre 20 et 60 C, avantageusement 25 C. A une température supérieure à 60 C, le procédé devient économiquement moins intéressant. On note par ailleurs un risque important de dégradation des principes actifs thermosensibles. Selon une autre caractéristique importante de l'invention, l'émulsion fluide huile dans eau comprend de 5 à 35 % en poids de corps gras. Pour une concentration inférieure à 5%, la concentration en corps gras n'est pas suffisante pour assurer la libération prolongée du principe actif. Pour une concentration supérieure à 35%, la viscosité est trop élevée pour obtenir une émulsion fluide. En outre, l'étape de compression est difficile. Afin d'obtenir une libération prolongée du principe actif, les corps gras sont choisis dans le groupe comprenant les acides gras, les huiles hydrogénées, les esters d'acide gras avec de la glycérine ou des polyols et les cires naturelles. Selon une première forme de réalisation, le corps gras choisi est le béhénate de glycérol commercialisé par le Demandeur sous la marque déposée COMPRITOL 888 Ato.30 Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le corps gras est le palmitostéarate de glycérol commercialisé par le Demandeur sous la marque déposée PRECIROL Ato 5. Pour permettre de réaliser l'émulsion fluide à température ambiante, l'émulsion contient en outre un émulsionnant ou tensio-actif. Le tensio-actif mis en oeuvre est choisi parmi les tensio-actifs non ioniques et/ou ioniques. Plus précisément, l'agent émulsionnant sera choisi de sorte à assurer la fluidité de l'émulsion, sa stabilité et l'absence de formation de mousse. En outre, l'agent émulsionnant doit être pharmaceutiquement acceptable. Avantageusement, l'agent émulsionnant choisi est le palmitostéarate de polyéthylène glycol 4000. Selon une autre forme de réalisation, l'agent émulsionnant est le lauryl sulfate de sodium utilisé à raison de 0,5 à 1% en poids de l'émulsion. Au delà de 1%, on obtient pas d'amélioration de l'émulsion te on observe la formation de mousse. De même, afin de ne pas obstruer les tubes et la buse de la machine de pulvérisation, la viscosité de l'émulsion fluide huile dans eau est choisie entre 10 et centipoises. L'invention se rapporte également au comprimé à libération prolongée de principe(s) actif(s) susceptible d'être obtenu par le procédé si avant décrit. L'invention et les avantages qui en découlent ressortiront mieux des exemples de réalisation suivants à l'appui des figures annexées dans lesquelles: La figure 3 représente le profil de libération de granulés de théophylline à une température d'air de pulvérisation de 25 C d'une émulsion à base de COMPRITOL' 888 ATO.30 La figure 4 représente le profil de libération de granulés de théophylline à une température d'air de pulvérisation de 60 C d'une émulsion à base de COMPRITOL 888 ATO. La figure 5 représente le profil de libération de granulés de théophylline à une température d'air de pulvérisation de 25 C d'une émulsion à base de PRECIROL ATO 5. La figure 6 représente le profil de libération de granulés de théophylline à une température d'air de pulvérisation de 60 C d'une émulsion à base de PRECIROL ATO 5. La figure 7 représente le profil de libération de comprimés de théophylline à une température d'air de pulvérisation de 25 C d'une émulsion à base de COMPRITOL 888 ATO. La figure 8 représente le profil de libération de comprimés de théophylline à une température d'air de pulvérisation de 60 C d'une émulsion à base de COMPRITOL 888 ATO.10 La figure 9 représente le profil de libération de comprimés de Diclofénac fabriqués à partir d'une émulsion à base de COMPRITOL 888 ATO ou de PRECIROL ATO 5 à une température de pulvérisation de 25 C. La figure 10 représente le profil de libération du même lot de comprimés de Diclofénac fabriqués à partir d'une émulsion à base de COMPRITOL 888 ATO ou de PRECIROL ATO 5 avant et après stabilité à 40 C. Exemple 1 Dans cet exemple, on compare le profil de libération de granulés de théophylline enrobés selon le procédé de l'invention avant et après compression avec deux corps gras différents, à savoir le COMPRITOL 888 et le PRECIROL Ato 5 en fixant la température d'air de pulvérisation à 25 C ou 60 C. 1 - préparation des granulés On prépare des granulés correspondant à la formule suivante: - théophylline monohydratée: 30 grammes - lactose: 41 grammes - amidon de blé: 16 grammes - carboxyméthyl cellulose sodique: 1 gramme - cellulose micro-cristalline: 12 grammes Les granulés sont fabriqués par granulation par voie humide dans un mélangeur granulateur type Guedu à pâles tournantes en mettant en oeuvre les étapes suivantes: tamisage préalable de la théophylline monohydratée - mélange de l'ensemble des constituants dans le mélangeur pendant trois minutes; - malaxage pendant cinq minutes avec 1500 ml d'eau distillée pour cinq kilos du mélange initial; - calibration des granulés semi-humides avec un tamis de maille 1,25 mm; - séchage final à l'étuve à 50 C. 2 - Préparation de l 'émulsion On prépare une émulsion lipidique comprenant: - delO 10à 30 % decorpsgras; - 4 % de stéarate 4000 (agent tensioactif); - complément à 100 % d'eau distillée. On utilise en tant que corps gras le COMPRITOL 888 ou le PRECIROL Ato 5. Le corps gras et l'agent tensioactif sont chauffés jusqu'à fusion complète. L'eau distillée, chauffée à la même température, est ajoutée lentement sous agitation. L'ajout d'eau transforme au fur et à mesure l'émulsion initiale eau dans huile en une émulsion huile dans eau. L'émulsion est ensuite homogénéisée avec un homogénéiseur du type POLYTRON pendant trois minutes afin de réduire et20 d'homogénéiser la taille des gouttelettes d'huile. Toutefois, lorsqu'on utilise en tant que tensio-actif le lauryl sulfate de sodium, il est dissout à chaud dans la phase aqueuse. 3 - Pulvérisation de l'émulsion sur les granulés préalablement obtenus On utilise un appareil à débit d'air fluidisé dont la température d'air de fluidisation est choisie à 25 C ou 60 C. La pression de fluidisation est choisie de l'ordre de 1,5 bar. De même, le débit de pulvérisation est réglé à 10 grammes par minute. Comme déjà dit, les figures 3 et 4 annexées représentent le profil de libération de granulés de théophylline enrobés d'une émulsion lipidique à base de COMPRITOL 888 pour des températures d'air de pulvérisation de 25 C (figure 3) ou 60 C (figure 4). La concentration de COMPRITOL 888 varie entre 10 et %. Comme le montrent ces deux figures, quelle que soit la température d'air de pulvérisation, entre 80 et 90 % du principe actif est dissout dans un délai de trente minutes à compter de l'ingestion. On en conclut que les granulés ne présentent pas de caractéristiques de libération prolongée. 5 Les figures 5 et 6 représentent des profils à libération immédiate lorsque l'émulsion utilisée est à base de PRECIROL Ato 5. Comme précédemment, on constate qu'entre 80 et 95 % du principe actif contenu dans les granulés enrobés est libéré en trente minutes. 4 - Etape de compression Les granulés enrobés de COMPRITOL ) sont ensuite soumis à une étape de compression au moyen d'une comprimeuse alternative Frogerais type OA de poinçons de taille référencée DO10-R10. On utilise, en tant qu'excipient de compression, un mélange de talc et de stéarate de magnésium représentant chacun 1 % en poids du poids total des granulés. Les comprimés obtenus ont un poids moyen de 402 mg et une dureté moyenne de 5,7 kg. Comme le montrent les figures 7 et 8, les comprimés obtenus à partir des granulés fabriqués à une température de pulvérisation de 25 C (figure 7) ou de C (figure 8), présentent une cinétique d'ordre zéro pour une concentration en COMPRITOL dans l'émulsion égale à 30 %. Par ailleurs, le procédé de l'invention présente l'avantage de pouvoir être mis en oeuvre à une température d'air de pulvérisation de l'ordre de seulement C, ce qui non seulement facilite les différentes opérations mais en outre diminue le coût de la fabrication, notamment en terme d'énergie consommée. Exemple 2 - Comprimés de diclofénac 1 - Préparation des granulés On réalise dans les mêmes conditions qu'à l'exemple 1 des granulés de diclofénac, en partant d'un mélange diclofénac/phosphate bicalcique dans des proportions de 50/50. 9 2779651 2 et 3 - Préparations de l'émulsion et pulvérisation On enrobe ensuite les granulés d'une émulsion dans les mêmes conditions que dans l'exemple 1 à une température d'air de pulvérisation de 25 C, en faisant varier la nature et la concentration de la substance lipidique mise en oeuvre. On utilise ainsi 20 ou 30 % de PRECIROL Ato ou 30 % de COMPRITOL . 4 - Etape de compression Sur la même comprimeuse que précédemment, on procède à l'étape de compression des granulés enrobés. Les caractéristiques de compression et des comprimés obtenus sont regroupées dans ce tableau ci-après. Lot. COMPRITOL Lot PRECIROL Lot PRECIROL % 20 % ATO 5 % Granule enrobé: 91,4 % 92% 91,4% Encompress 5,6% 6% 5,1% Talc 2 % 1% 0,5 % Stéarate de Mg 0,5 % 1% 1% Talc siliconé 0,5 % 0 % 2 % Poids du comprimé 350 mg 300 mg 350 mg Dureté 3 kg 6 kg 3 kg Friabilité 0,2 % 0,26 % 0,30 % Comme le montre la figure 9, on obtient une cinétique d'ordre zéro dans les trois cas. Enfin, sur la figure 10, on a représenté les profils de libération des comprimés de diclofénac enrobés avec des émulsions lipidiques comprenant 20 % de COMPRITOL 888 ATO ou 20 % de PRECIROL Ato 5, avant et après douze mois de stabilité à 40 C et 75% d'humidité relatif (stabilité accélérée). On constate que le principe actif est resté stable et que l'on conserve une stabilité très satisfaisante des cinétiques de dissolution des comprimés de diclofénac.5 Les avantages de l'invention ressortent bien de la description. On notera notamment que le procédé de l'invention permet d'obtenir des comprimés à libération prolongée présentant une cinétique d'ordre zéro. On notera par ailleurs la facilité de mise en oeuvre du procédé consistant en la pulvérisation d'une émulsion lipidique à des températures variant entre 20 et C contribuant en outre à diminuer le coût en énergie des opérations. On constate enfin que les comprimés obtenus présentent une stabilité très satisfaisante à long terme. l REVENDICATIONS 1/ Procédé pour la fabrication de comprimés à libération prolongée de principe(s) actif(s) présentant une cinétique de dissolution d'ordre zéro qui se caractérise en ce que: - on prépare une émulsion fluide huile dans eau; - on pulvérise l'émulsion obtenue sur un mélange de poudre comprenant le principe actif et les excipients de formulation; - on soumet la poudre ainsi traitées à une étape de compression, afin d'obtenir des comprimés. 2/ Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le mélange de poudre initial est préalablement soumis à une étape de granulation afin d'obtenir des granulés. 3/ Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la température d'air de pulvérisation est comprise entre 20 et 60 C. 4/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'émulsion fluide huile dans eau comprend de 5 à 35 % en poids de corps gras. / Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que les corps gras sont choisis dans le groupe comprenant comprenant les acides gras, les huiles hydrogénées, les esters d'acide gras avec de la glycérine ou des polyols et les cires naturelles. 6/ Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le corps gras est le béhénate de glycérol. 7/ Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le corps gras est le palmitostéarate de glycérol. 8/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'émulsion fluide huile dans eau comprend en outre un agent émulsionnant choisi dans le groupe des tensio-actifs non ioniques et/ou ioniques. 9/ Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'agent émulsionnant est le palmito-stéarate de polyéthylène glycol 4000. 10/ Procédé selon l'une des revendication 1 à 9, caractérisé en ce que l'émulsion fluide huile dans eau présente une viscosité comprise entre 10 et 70 centipoises. 11/ Comprimés à libération prolongée de principe(s) actif(s) présentant une cinétique de dissolution d'ordre zéro susceptibles d'être obtenus par le procédé selon l'une des revendications 1 à 10.