FR 2777888 A1 19991029 FR 9805242 A 19980427 i La présente invention concerne des dérivés de l'acide (3,4,7,8,9,10- hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2] diazépine-l- carboxylique, leur procédé de préparation et leur application à la préparation de composés thérapeutiquement5 actifs. L'invention a pour objet à titre de produits chimiques nouveaux, les composés de formule (I): o N (i) N H2N o COOR dans lesquels R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou aralkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, la fonction amine pouvant être libre ou protégée.20 R représente par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle ou tertbutyle, ou un radical benzyle ou naphthyle. Lorsque la fonction amine est protégée, la protection peut se faire selon les méthodes classiques de protection des amines, et l'invention a notamment pour objet25 les composés de formule (I), dans lesquels la fonction amine est protégée, qui répondent à la formule (IA): o N I R1 N (IA) (Sa) N R2 O COOR dans laquelle R conserve sa signification précédente et/ou bien R1 représente un radical: O S Il Il C-Ra C-Rb O 0 Il II C-O-0Rc C-N-Rd I x X Ra, Rb, Rc et Rd représentant un radical alkyle ou aryle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, ou un radical mono ou polycyclique renfermant un ou plusieurs hétéroatomes, et R2 représente un atome d'hydrogène,15 X représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, ou bien Ri et R2 forment ensemble un radical mono ou poly- cyclique renfermant un ou plusieurs hétéroatomes.20 On peut utiliser pour protéger les amines, les composés cycliques par exemple les radicaux: O Il C I N C Il O ou encore le radical: (3XN CO-N 1 H L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) dans lesquels R1 et R2 forment ensemble un radical polycyclique renfermant un ou plusieurs hétéroatomes.5 Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer les composés de formule (IA1): o N I O0 Nt (IA1) N 1,1-diméthyl éthyle. L'invention a tout particulièrement pour objet le composé de formule (IA1) dont la préparation est donnée ci- après dans la partie expérimentale. L'invention a également pour objet un procédé de préparation caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) sous la forme racémique au niveau du cycle à 6, à l'action d'un agent de déshydrogénation: N O N ( H2N O COOR dans lequel R conserve sa signification précédente, la fonction amine pouvant être protégée pour obtenir le composé de formule (I) correspondant. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé caractérisé en ce que le composé de formule (II) répond à la formule (IIA): o N I N (IIA) RIN N 0 COOR R2 dans laquelle R1, R2 et R conservent leur signification précédente. L'invention a également pour objet un procédé de préparation caractérisé en ce que la déshydrogénation est réalisée par l'utilisation d'une base forte d'un dérivé du soufre ou du sélénium puis d'un oxydant. Les composés de formule (II) racémiques au niveau du cycle à 6, utilisés comme produit de départ du procédé de l'invention, sont des produits nouveaux et sont donc un objet de la présente invention. Ils peuvent être préparés comme indiqué ci-après dans la partie expérimentale. Le produit racémique utilisé comme produit de départ de l'exemple 1, peut être préparé comme indiqué dans la prépara- tion 1. Cette préparation peut être schématisée de la façon suivante: O O il il %H5CH20-C-N C66FCH20-C-N Préparation a o o OC H2C6H 5tB u- -C H3 OCH2C6H5 P C15 o rCOOH * C COCI N N oo0 Préparation b Produit de la préparation a + Produit de la préparation b o 0o 12 N pyndine -N( 0NN QAJ C02R o CH , TH 'N Pd/C I DMF o N 0 ______ - (S-N ----(S COOR H2 N oS0012 N rL N r OCOOR H2) W N O t sCl2 - -N O o o Q Q Produit de départ de l'exemple 1 Les produits de départ utilisés pour cette préparation sont décrits ou peuvent être préparés comme indiqués dans J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1979) Vol. 6, p. 1451-1454 ou encore J. Chem. Soc. Chem. Comm. (1977) p. 635-636. L'invention a également pour objet l'application des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (I) à l'action d'un agent de réduction pour obtenir les composés de formule (III): N N (III) N H2N O COOR dans laquelle R conserve sa signification précédente et l'amine peut être libre ou protégée. L'invention a notamment pour objet l'application des composés de formule (IA) à la préparation des produits de formule (IIIA): o / NI ( N N (IIIA) Rl\ (S)(s) o/O COOR R2 dans laquelle R, R1 et R2 conservent leur signification précédente.25 La réaction de réduction peut être réalisée en utilisant par exemple l'hydrogène en présence de nickel de Raney, de palladium sur charbon, de dihydroxyde de palladium en présence de talc, de rhodium en présence d'alumine, de rhuthénium sur charbon. L'invention a plus particulièrement30 pour objet l'application caractérisée en ce que l'agent de réduction est l'hydrogène en présence de nickel de Raney. Comme solvant, on peut utiliser l'acide acétique, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le diméthoxyéthane, la butanone, le DMF ou l'acétonitrile.35 Les produits de formule (IIIA) sont des produits qui peuvent être utilisés pour préparer des produits doués de propriétés pharmacologiques intéressantes. Le produit (IIIA) préparé dans la partie expérimentale est un produit connu, sa préparation et son utilisation dans la préparation de produits doués de propriétés pharmacologi- ques sont décrits par exemple dans EP 94095 ou encore dans J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, (1986) p. 1011 et suivantes.5 Les autres produits de formule (III) peuvent être utilisés de façon analogue pour préparer les mêmes produits que ceux décrits dans le brevet et la publication cités cidessus. Les produits de formules (II) et (IIA) et notamment le produit dont la préparation est donnée dans la partie expérimentale sont en eux-mêmes un objet de la présente invention. L'invention a également pour objet les composés de formules (III) et (IIIA) définis précédemment, sous leur forme racémique à l'exclusion du produit dans lequel R est un radical terbutyle et l'amine est protégée sous forme de phtalimido. Le produit dans lequel R est un radical terbutyle et l'amine est protégée sous forme de phtalimido est décrit par exemple dans EP 94095. Les exemples suivants illustrent l'invention. PREPARATION 1: 9-(1,3dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl) octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2-diazépine-1- carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle25 Préparation a: hexahydro 3(2H)pyridazinedicarboxylate de 1- (phénylméthyle et 3-(1,1-diméthyl éthyle) J. Chem. Soc. Chem. Comm. (1977) p. 635-636 ou J. Chem. Soc. Perkin Trans. (1979) Vol. 6 p. 14511454 On introduit à 200C, 920 gl de BF3-Et2O et une solution renfermant 18,85 g de trichloroacétimidate de terbutyle, ,5 ml de cyclohexane et 57,5 ml de dichlorométhane dans une suspension renfermant 11,50 g de hexahydro-l,3(2H) pyridazinédicarboxyle de 1,1-phénylméthyle et 115 ml de dichlorométhane. Après traitement d'isolation et purifica-35 tion, on obtient le produit attendu. Préparation b: 7-(chlorocarbonyl)-1,3- dioxo-lH-isoindole- 2(3H)-butanoate de phénylméthyle On introduit sous atmosphère d'azote, 30 g de 7-carboxy- 1,3-dioxo-lH-isoindol-(3H) butanoate de phénylméthyle (EP 94095), dans 81 ml de terbutylméthyléther. On refroidit à 0O-2 C et ajoute 17 g de pentachlorure de phosphore. On laisse revenir & la température ambiante, maintient 6 heures sous agitation, concentre sous pression réduite, porte à 41 C l'extrait sec obtenu, entraîne au toluène. On maintient le produit obtenu à la température ambiante et sous atmosphère d'azote. On le dilue pour utilisation dans le CH2C12, pour obtenir une solution 0,5 M.10 Stade A: 2-[1,5-dioxo-2-(1,3-dioxo-14-isoindol-2(3H)-yl)5- (phénylméthoxy)-pentyl] tétrahydro 1,3-(2H)-pyridazinedicarboxylate de 1(phénylméthyle) 3-(1,1- diméthyléthyle) On refroidit à 0 -1 C une solution 0,5 m de 52 ml de produit de la préparation b dans le chlorure de méthylène. On ajoute 5,6 g de produit de la préparation a et 22 ml de dichlorométhane. On agite 3 heures à 0 +10 C et ajoute 1,77 ml de pyridine et 11 ml de chlorure de méthylène. On chasse le dichlorométhane sous pression réduite à 30 C, reprend à20 l'acétate d'éthyle, lave avec des solutions aqueuses de chlorure de sodium, de carbonate acide de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, rince et extrait sous pression réduite. On chromatographie le produit obtenu sur silice en éluant avec le mélange heptane-acétate d'éthyle 60-40. On obtient 4,697 g de produit recherché. F 35 C. Stade B: Acide '-[[3[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl] tétra- hydro-2(1H)-pyridazinyl]carbonyl]-1,3-dioxo lH-isoindole- 2(3H)butanoïque On mélange à 20 C un mélange renfermant 4,61 g de produit du stade A, 47 ml de tétrahydrofuranne. On hydrogène à la température ambiante, en utilisant comme catalyseur 400 mg de palladium sur charbon. La réaction terminée, on filtre et rince au THF. On obtient 2,76 g de produit recher- ché.35 Stade C: 9-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl) octahydro-6, 10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2-diazépine-1- carboxylate de 1,1-diméthyléthyle On introduit à 0 +2 C, une solution de 0,846 ml de chlorure de thionyle dans 2,6 ml de dichlorométhane dans un mélange renfermant 2,6 g de produit du stade B, 26 ml de chlorure de méthylène, 50 1 de diméthylformamide. On laisse revenir à la température ambiante. On maintient sous agita- 5 tion pendant 6 h 20. On effectue les opérations d'isolation et purification et obtient le produit recherché. EXEMPLE 1: (9S),9-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)- 3,4,7,8,9, 10-hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a] diaz6pine-l-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle a) Préparation de LDA On ajoute vers -60 C en 10 minutes, sous azote et agitation 7,2 ml de butyllithium dans un mélange renfermant ml de THF et 3,2 ml de diisopropylamine. On laisse la température remonter à 0 C, maintient 1 heure à O C et ramène à - 60 C. b) Préparation du C6H5SeBr On ajoute 0,26 ml de brome, à 10 C dans une solution renfermant 1,88 g de diphényldisélénium et 6 ml de THF. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant20 1 heure à 20 C. c) Réaction On refroidit à -65 C un mélange de 3,44 g de (lS-cis) 9- (1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl) octahydro-6,10- dioxo-6Hpyridazino[1,2-a] 1,2-diazépine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle. On ajoute la solution de LDA préparée ci- dessus. On agite pendant 10 minutes et ajoute à une tempéra- ture de 60 C 5 C, la solution de C6H5SeBr. On laisse la température remonter vers 0 C et ajoute 4 ml d'eau, 1,2 ml d'acide acétique, 4 ml d'eau oxygénée. On laisse la tempéra-30 ture remonter à 10 C. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 1 heure et ajoute 40 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium à 10 % et 80 ml d'acétate d'éthyle. On décante, lave avec la solution saturée en chlorure de sodium, et/ou bicarbonate de soude à 10 %. On35 évapore sous pression réduite. On chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique. On isole 1,3 g de produit recherché. aD = + 126,5 - C = 0,335/MeOh APPLICATION: (1S-cis) 9-( 2-yl)octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a] [1,2]- diazépine-l-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle. a) Préparation du catalyseur On agite pendant 2 heures à 60 C un mélange de 0,106 g de nickel de Raney (Jansen) et 2 ml d'hydroxyde de sodium. On lave le nickel à l'eau, ajoute une goutte d'acide acétique à la dernière eau de lavage. On lave ensuite le nickel à l'éthanol et l'acétate d'éthyle. On conserve le nickel obtenu10 sous pression réduite. b) Réduction On ajoute 3 ml d'acétate d'éthyle à 0,053 g de nickel préparé comme précédemment. On ajoute à la suspension obtenue 0,0485 g du produit de l'exemple 1. L'étape d'hydrogénation a lieu à la température ambiante, jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'absorption d'hydrogène. Il y a absorption de 2 ml d'hydrogène. CCM rf = 0,27 éluant éther isopropylique/chlorure de méthylène (50-50).20 REVENDICATIONS 1) A titre de produits chimiques nouveaux, les composés de formule (I) N H2N 0 COOR dans lesquels R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou aralkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, la fonction amine pouvant être libre ou protégée. 2) A titre de produits chimiques nouveaux, les composés de formule (I) dans lesquels la fonction amine est protégée, qui répondent à la formule (IA): o0 N R1 N (S(IA) R.N | o COOR R2 dans laquelle R conserve sa signification précédente et/ou bien R1 représente un radical: O S 1I Il C-Ra C -Rb O O Il Il C-0O-Rc C-N-Rd i I X Ra, Rb, Rc et Rd représentant un radical alkyle ou aryle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, ou un radical mono ou polycyclique renfermant un ou plusieurs hétéroatomes, X représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, et R2 représente un atome d'hydrogène, ou bien R1 et R2 forment ensemble un radical mono ou poly- cyclique renfermant un ou plusieurs hétéroatomes.10 3) A titre de produits chimiques nouveaux, les composés de formule (I) définis à la revendication 1 ou 2 dans lesquels R1 et R2 forment ensemble un radical polycyclique renfermant un ou plusieurs hétéroatomes. 4) A titre de produits chimiques nouveaux, les composés de formule (I) définis à la revendication 3, répondant à la formule (IA1): N I o N O9 N 4 N (S) o COOR dans lesquels R représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone.30 5) A titre de produits chimiques nouveaux les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lesquels R représente un radical 1,1-diméthyl éthyle. 6) A titre de produit chimique nouveau, le composé de formule (IA2) dont le nom suit: - (9S),9-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)- 3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a] diazépine-lcarboxylate de 1,1-diméthyléthyle. 7) Procédé de préparation des composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on soumet à l'action d'un agent de déshydrogénation, un composé de formule (II) sous la forme racémique:5 O N I (II) N H2N 0 COOR dans lequel R conserve sa signification précédente, la fonction amine pouvant être protégée pour obtenir le composé de formule (I) correspondant. 8) Procédé de préparation selon la revendication 7, caracté- risé en ce que le composé de formule (II) répond à la formule (IIA) 0 N N (IIA) RI (S N o COOR R/ dans laquelle R1, R2 et R conservent leur signification précédente. 9) Procédé selon la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce que la déshydrogénation est réalisée par utilisation d'une base forte, d'un dérivé du soufre ou du sélénium ou d'un oxydant.35 10) A titre de produits chimiques nouveaux, les composés de formule (II) définis à la revendication 7, sous leur forme racémique au niveau du cycle à 6: o N g Ni (II) N H2N O COOR dans lesquels R conserve sa signification précédente, l'amine pouvant être libre ou protégée. 11) A titre de produits chimiques nouveaux, les composés de formule (IIA) définis à la revendication 8: o0 N N (IIA) R1oN/(S)Xl / 0 COOR R2 dans laquelle R, R1 et R2 conservent leur signification précédente. 12) Application des composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (I) à l'action d'un agent de réduction pour obtenir le composé de formule (III): o N (III) N (S) H2N O COOR dans laquelle R conserve sa signification précédente et l'amine peut être libre ou protégée. 13) Application selon la revendication 12, caractérisée en ce que l'agent de réduction asymétrique est l'hydrogène en présence de nickel de Raney. 14) Application selon la revendication 12 ou 13 à la prépara- tion des composés de formule (IIIA): o0 N (IIIA) R N 0 COOR R2 dans laquelle R, R1 et R2 sont définis comme précédemment. 15) Les composés de formules (III) et (IIIA) définis aux revendications 12 et 14.