FR 2774595 A1 19990813 FR 9801433 A 19980206 La présente invention concerne des compositions pour l'administration transdermique de stéroïdes. Pour différents traitement thérapeutiques on cherche à administrer par voie transdermique des stéroïdes. En particulier, pour le traitement substitutif de la ménopause, on administre par voie transdermique du 1 7ss-estradiol. Toutefois, les compositions qui sont proposées sont des compositions qui contiennent comme solvant de l'alcool éthylique, compte tenu de la très faible solubilité dans l'eau du 1 7ss-estradiol. Ces compositions, qui doivent être réguliérement appliquées sur la peau, présentent des propriétés desséchantes. La présente invention vise à remédier à ces inconvénients en fournissant des compositions dépourvues d'alcool éthylique. La présente invention a ainsi pour objet une composition pour l'administration transdermique d'un principe actif choisi parmi les stéroïdes, qui est obtenue par mélange, avec une émulsion de type huile dans l'eau formée; a) de 10 à 45% en poids d'une phase huileuse; b) de 10 à 45% en poids d'une phase aqueuse gélifiée; c) de 2 à 10% en poids d'un agent émulsionnant, de 0,1 à 10 % en poids par rapport au poids de l'émulsion d'une solution du stéroïde dans un solvant choisi parmi les éthers. Le stéroïde peut être notamment le 1 7ss-estradiol mais également d'autres stéroïdes administrés par voie transdermique et notamment des corticostéroides tels que la prednisone. Par solvant choisi parmi les éthers, on désigne à la fois des éthers linéaires et des éthers cycliques. Comme exemple d'éther linéaire, on peut citer l'éther monoéthylique du diéthylène glycol. Comme types d'éthers cycliques on peut citer - des isosorbides, c'est-à-dire des composés de formule; dans laquelle R1 et R2 sont choisis parmi H et un groupe alkyle en C1-C5, l'un au moins étant un groupe alkyle. Comme exemple on peut citer le diméthylisosorbide; - des cétals cycliques tels que l'isopropylidène glycérol ou solketal, de formule et les autres dérivés de dioxolanne décrits dans GB-B-802 022. La composition contient avantageusement un promoteur d'absorption transcutanée, représentant jusqu'à 25% en poids par rapport au poids de la composition. La quantité de promoteur d'absorption transcutanée est avantageusement de 0 à 15% en poids. Ces promoteurs d'absorption peuvent être choisis notamment parmi des esters d'acides gras tels que le myristate d'isopropyle, le myristate de l'éther monoéthylique du diéthylèneglycol, le palmitate d'isopropyle et des glycols tel que le propylèneglycol et l'hexylèneglycol. On prefère tout particulièrement le myristate d'isopropyle, notamment en association avec le propylèneglycol. La phase huileuse peut être constituée d'huiles minérales ou végétales. Cette phase huileuse peut contenir des agents cosmétiques habituels tels que des silicones volatiles (polydiméthylsiloxanes ou cyclométhicone) et de l'alcool cétylique. La phase aqueuse gélifiée contient comme gélifiants des gélifiants habituels et notamment des dérivés de la cellulose tels que méthylcellulose, éthylcellulose et des carbomères ou carbopols qui sont des polyméres vinyliques qui possèdent des groupes carboxy et qui doivent être neutralisés par une base pour donner une viscosité élevée. Les gélifiants sont utilisés en une quantité permettant d'avoir une viscosité apparente de 1 à 1500 Pa.s (telle que mesurée sur un rhéomètre à contrainte imposée CLS 100 (Rheo, Champlan) avec un cône/plan de 4 cm de diamètre, d'angle 3 58 et d'entrefer 110 pm. La phase aqueuse contient avantageusement des conservateurs tels du p-hydroxybenzoate de méthyle sodé et le p-hydroxybenzoate de propyle sodé. Les agents émulsifiants peuvent être choisis parmi tous les émulsifiants utilisables pour réaliser des émulsions pharmaceutiques de type huile dans l'eau. Ces émulsifiants peuvent être de type anionique, cationique ou non ionique, mais on préfère en particulier des agents émulsionnants non ioniques tels que le Polysorbate 60 (mélange d'esters stéariques du sorbitol et de ses anhydrides copolymérisés avec environ 20 moles d'oxyde d'éthylène par mole de sorbitol et d'anhydride) et le monostéarate de sorbitanne (ester stéarique du sorbitol et de ses anhydrides). Les compositions selon l'invention peuvent être préparées par: - préparation de la phase huileuse; - préparation de la phase aqueuse contenant l'agent gélifiant; addition progressive de la phase aqueuse gélifiée dans la phasé huileuse pour former une émulsion; - introduction et mélange dans l'émulsion d'une solution du stéroïde jusqu'à obtenir une répartition régulière de la solution du stéroïde dans l'émulsion. On donnera ci-après des exemples de composition selon l'invention et de son procédé de préparation. EXEMPLE 1 Préparation d'une composition contenant 0,06 % en poids d'estradiol On prépare une émulsion ayant la composition suivante pour 100 g Estradiol 17Q 0,06 g Solketal 49 Paraffine liquide légère 10 9 Isohexadécane 10g Cyclométhicone 2 g Alcool cétylique 0,5 g Polysorbate 60 3,5 g Monostéarate de sorbitanne 1,5 g Myristate d'isopropyle 13 g Parahydroxybenzoate de méthyle (méthyl-paraben) 0,10 9 Parahydroxybenzoate de propyle (propyl-paraben) 0,05 g Carbopol 974-P 0,5 g Propylène glycol 2 g Eau q.s.p. 100 g Solution de soude à 10% 0,5 g. La composition est préparée de la façon suivante: Les conservateurs sont dissous à chaud (40 C) dans la phase aqueuse contenant 2% de propylène glycol. Le Carbopol 974-P est introduit par saupoudrage sous agitation à la turbine pendant 15 minutes en chauffant légèrement (30-40 C). Un gel homogène, transparent et incolore, de viscosité relativement importante, est alors obtenu ; le carbopol a en effet été en partie neutralisé par les parabens sodés qui jouent le rôle de bases. Les phases aqueuse et huileuse contenant les deux tensioactifs et le myristate d'isopropyle sont chauffées au bain-marie à 70-75 C jusqu'à solubilisation totale des tensioactifs. La phase aqueuse gélifiée est incorporée petit à petit dans la phase huileuse sous agitation à la turbine (500 tours/minute). La phase huileuse est maintenue à 70" C dans un bain-marie placé sous l'agitateur pendant toute la durée d'incorporation de la phase aqueuse gélifiée, soit pendant environ 15 minutes. A l'aide d'une seringue, le volume de solution mère contenant les 60 mg d'estradiol est incorporé dans le mélange. Le mélange est maintenu sous agitation pendant environ 20 minutes jusqu'à refroidissement complet de la préparation. Après s'être assuré de la formation de l'émulsion, 0,5 g de solution de soude à 10 % est ajouté pour terminer la neutralisation du carbopol et obtenir un pH voisin de 6. EXEMPLE 2 On opère comme à l'exemple 1 mais en utilisant 3 g de diméthylisosorbide au lieu de 4 g de solketal. On donnera ci-après les caractéristiques des émulsions ainsi obtenues. Exemple I Exemple 2 Aspect macroscopique - couleur blanche blanche - consistance assez fluide assez fluide Aspect microscopique - taille des globules 4,5 huileux (pm) pH 5,3 5,3 Stabilité - au stockage à 25 C ajour + + 10 jours + + 1 mois + + 3 mois + + - à 40 C 1 jour + + 10 jours + + 1 mois + + 3 mois + + - à 4 C 1 jour + + 10 jours + + 1 mois + + 3 mois + + - centrifugation + + Odeur neutre neutre On donnera ci-après les paramètres déterminés lors d'une étude rhéologique effectuée sur un rhéomètre à contrainte imposée CLS 100 (Rheo, Champlarz) avec un cône/plan de 4 cm de diamètre, d'angle 3"58 et d'entrefer 100 pm, les essais étant effectués à 20 + 0,1 C. Les mesures sont effectuées en régime d'écoulement permanent avec un cycle de contrainte croissante, constante et décroissante. Echantillons Gradient de cisaillement Viscosité apparente y (s - 1) r'(Pa.s) Exemple 1 0,01100 1318 0,10700 267,200 1,14700 41,695 10,56500 7,695 101,20000 1,789 Exemple 2 0,01270 1162 0,10670 243,600 1,01600 42,880 10,49500 7,184 101,85000 1,646 REVENDICATIONS 1. Composition pour l'administration transdermique d'un principe actif choisi parmi les stéroïdes, qui est obtenue par mélange, avec une émulsion de type huile dans l'eau formée: a) de 10 à 45% en poids d'une phase huileuse; b) de 10 à 45% en poids d'une phase aqueuse gélifiée; c) de 2 à 10% en poids d'un agent émulsionnant, de 0,1 à 10 % en poids par rapport au poids de l'émulsion d'une solution du stéroïde dans un solvant choisi parmi les éthers. 2. Composition selon la revendication 1, dans laquelle ledit solvant est un composé de formule: dans laquelle R1 et R2 sont choisis parmi H et un groupe alkyle en C1-C5, I'un au moins étant un groupe alkyle. 3. Composition selon la revendication 2, dans laquelle le solvant est le diméthylisosorbide. 4. Composition selon la revendication 1, dans laquelle ledit solvant est un cétal cyclique. 5. Composition selon la revendication 4, dans laquelle ledit solvant est le solketal. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, qui contient en outre jusqu'à 25 % en poids d'un promoteur d'absorption transcutanée. 7. Composition selon la revendication 6, dans laquelle le promoteur d'absorption transcutanée est le myristate d'isopropyle. 8. Composition selon la revendication 7, dans laquelle le myristate d'isopropyle est en association avec du propylène glycol.