FR 2779726 A1 19991217 FR 9807464 A 19980615 La présente invention concerne un nouveau polymorphe de l'hydrogénosulfate de clopidogrel ou hydrogénosulfate de (+)-(S)-a-(2chlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydrothiéno [3,2-c]pyridinyl-5-acétate de méthyle et un procédé pour sa préparation. Plus particulièrement, I'invention se rapporte à la préparation de ce polymorphe appellé Forme 2 et à l'isolement de ce composé sous cette nouvelle forme cristalline, ainsi qu'aux compositions pharmaceutiques la contenant. L'hydrogénosulfate de clopidogrel est un antithrombotique qui a été décrit pour la première fois dans EP 281459. Le procédé de synthèse revendiqué dans ce brevet permet la préparation de l'hydrogénosulfate de clopidogrel que l'on appellera Forme 1. Il a maintenant été découvert que l'hydrogénosulfate de clopidogrel peut exister sous différentes formes cristallines polymorphes qui diffèrent les unes des autres par leur stabilité, par leurs propriétés physiques, par leurs caractéristiques spectrales et par leur procédé de préparation. Ainsi une de ces nouvelles formes polymorphes fait l'objet de la présente invention, elle est décrite dans la présente demande et sera nommée Forme 2. La présente invention concerne également un procédé pour la préparation de l'hydrogénosulfate de clopidogrel sous sa forme polymorphe 2. Le brevet EP 99802 a décrit il y a une quinzaine d'années le mélange racémique qui contient l'énantiomère du clopidogrel, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables avec des acides minéraux ou organiques sans décrire spécifiquement l'hydrogénosulfate de clopidogrel. Aucun énantiomère des composés de EP 99802 n'a été décrit dans ce document et rien dans la description de ce brevet n'a laissé envisager l'existence de polymorphes des composés revendiqués. Le brevet EP 281459 a par la suite décrit des énantiomères de dérivés de tétrahydrothiénopyridines et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Ce brevet revendique spécifiquement l'hydrogénosulfate de clopidogrel, c'est-à-dire l'isomère dextrogyre, qui possède une excellente activité antiagrégante plaquettaire alors que l'isomère lévogyre est moins actif et moins bien toléré. Le brevet EP 281459 déposé il y a dix ans ne fait aucune référence à l'existence de formes polymorphiques spécifiques de l'hydrogénosulfate de clopidogrel. La synthèse décrite dans EP 281459 permet la préparation l'hydrogénosulfate du polymorphe du clopidogrel Forme 1. Ce brevet ne suggère pas non plus l'existence de différentes formes polymorphes du clopidogrel ou de l'hydrogénosulfate de clopidogrel. Selon tous les enseignements des documents ci-dessus, I'isomère dextrogyre du clopidogel est préparé par salification du composé racémique par un acide optiquement actif comme l'acide 10-L- camphosulfonique dans l'acétone suivie de recristallisations successives du sel jusqu'à l'obtention d'un produit à pouvoir rotatoire constant, puis libération de l'isomère dextrogyre de son sel par une base. L'hydrogénosulfate de clopidogrel est ensuite obtenu de façon classique par dissolution de la dite base dans l'acétone refroidie dans la glace et ajout d'acide sulfurique concentré jusqu'à précipitation. Le précipité ainsi obtenu est alors isolé par filtration, lavé et séché pour fournir l'hydrogénosulfate de clopidogrel sous forme de cristaux blancs dont le point de fusion est 1840C et le pouvoir rotatoire +55,10 (c = 1,891 / CH3OH). Ainsi la présente invention concerne la forme polymorphe nommée Forme 2 de l'hydrogénosulfate de clopidogrel, qui comme la Forme 1 de ce composé est utile en tant que médicament pour la prophylaxie et le traitement de la thrombose en agissant comme antiagrégant plaquettaire. En ce qui concerne l'utilisation du clopidogrel et de ses sels, on pourra se référer à Drugs of the Future 1993, 18, 2, 107-112. La Forme 2 polymorphe de l'hydrogénosulfate de clopidogrel est donc utilisée en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament, en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, dans les mêmes indications que la Forme 1. Il a été maintenant trouvé que si l'on cristallise l'hydrogénosulfate de clopidogrel dans un solvant, on peut obtenir soit la forme cristalline correspondant à celle du produit obtenu selon EP 281459 cités ci-dessus, Forme 1, soit une forme cristalline nouvelle, très stable, ayant une structure bien définie, ci-après désignée Forme 2. Plus particulièrement, il a été trouvé que la nouvelle forme cristalline de l'hydrogénosulfate de clopidogrel, Forme 2 est au moins aussi stable que la Forme 1 décrite et qu'elle ne se transforme pas spontanément dans la Forme 1 précédemment connue. De plus, elle est plus compacte et beaucoup moins électrostatique que la Forme 1 et peut donc être plus aisément soumise à tout traitement dans les conditions usuelles de technique pharmaceutique et en particulier de galénique industrielle. Il a par ailleurs été constaté que la Forme 2 présente une plus faible solubilité que la Forme 1 ce qui lui confêre une plus grande stabilité thermodynamique. La différence entre la nouvelle forme cristalline de l'hydrogénosulfate de clopidogrel selon la présente invention, Forme 2 et la Forme 1, ressort de l'examen des Figures 1 à 4, alors que les Figures 5 à 7 font état de la structure dans les cristaux de la Forme 2. Les figures 1 à 7 sont caractérisées comme suit: - la Figure I donne le diffractogramme de poudre des rayons X de l'hydrogénosulfate de clopidogrel Forme 1, qui met en évidence l'intensité maximale à la distance interréticulaire de 9,60 A; - la Figure 2 montre le diffractogramme de poudre des rayons X de l'hydrogénosulfate de clopidogrel Forme 2, qui met en évidence l'intensité maximale à la distance interréticulaire de 4,11 A; - la Figure 3 montre le spectre infrarouge de la Forme 2; - la Figure 4 montre le spectre infrarouge de la Forme 1; - la Figure 5 montre la formule développée de l'hydrogénosulfate de clopidogrel avec la numérotation des atomes sous la Forme cristalline 2; - la Figure 6 montre la conformation spatiale de l'hydrogénosulfate de clopidogrel Forme 2 - la Figure 7 montre l'empilement des molécules de l'hydrogénosulfate de clopidogrel Forme 2 dans la maille du cristal. Il a été constaté d'après les données cristallographiques, que la structure cristalline de la Forme 1 contient d'une part deux cations libres du clopidogrel et d'autre part deux anions bisulfate libres. Les deux cations sont de conformation similaire. Selon les données cristallographiques de la Forme 2, il a été constaté qu'elle contient un cation libre du clopidogrel et un anion bisulfate libre. Dans les deux formes, les cations sont protonés de manière axiale et l'atome d'azote est de configuration R, par contre la conformation des cations dans la Forme 2 est différente de celle observée dans la Forme 1. Dans l'arrangement moléculaire des deux formes cristallines, aucun site n'est occupé par des molécules de solvant. L'arrangement des anions est très différent de l'une à l'autre des deux structures cristallines. La structure cristalline de la Forme 2, de type orthorombique, est moins dense (1,465 g / cm3) que la structure cristalline de la Forme 1, de type monoclinique, 1,505 g / cm3. Dans le cas de la Forme 1, les deux anions bisulfate libres sont liés par deux liaisons fortes -SOH,'O=S pour donner un dianion "dimère" (HSO4)2qui forme des liaisons hydrogène avec les cations. On trouve le même type d'anion dimère dans KHSO4 et ceci est bien connu dans l'art antérieur et décrit par des publications relatives aux structures cristallines des bisulfates organiques. Deux anions bisulfate libres sont présents dans la structure cristalline de KHSO4; I'un forme un dimère et l'autre se trouve sous forme de chaîne polymère. Dans tous les exemples précédents, les anions dimères présentent un centre de symétrie, chaque moitié présente les mêmes interactions moléculaires. Une moitié de ce dimère est liée par des liaisons hydrogènes avec les N-H des deux cations et est bien ordonnée. L'autre moitié se trouve dans une poche lipophilique et ne présente aucune liaison hydrogène avec les cations. Les atomes d'oxygène de cette moitié tournent de façon désordonnée autour de deux positions légèrement différentes. Ces anions dimères ont été isolés. Dans le cas de la Forme 2 selon l'invention, les bisulfates monomères sont liés par de fortes liaisons hydrogène: -SOHiiiO=S et forment ainsi des chaînes polymères anioniques qui s'étendent parallèlement à l'axe c (c=9,182A). Chaque cation est lié par sa partie N-H à un bisulfate de la chaîne par des liaisons hydrogène. De tels motifs de chaînes polymères sont décrits par un grand nombre de publications relatives aux structures cristallines des bisulfates organiques. L'arrangement moléculaire et la densité cristalline ont également été étudiés pour chacune des deux formes polymorphes. Les deux structures cristallines du clopidogrel sous forme bisulfate présentent des petites poches qui semblent résulter d'un mauvais arrangement des cations et des anions. A l'intérieur de ces poches, on n'observe pas de densité électronique. La densité cristalline plus importante observée pour la Forme 1 est certainement due au fait que le volume des poches vides est plus petit (-60 A3 / unité de cellule; 120 A3 / unité de cellule pour la Forme 2). Selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet un procédé pour la préparation de l'hydrogénosulfate de clopidogrel caractérisé en ce que: (a) on met en solution du camphosulfonate de l'oa-(2-chlorophényl)-4,5,6, 7- tétrahydrothiéno[3,2-c]pyridinyl-5-acétate de méthyle dans un solvant organique, (b) on extrait l'acide camphosulfonique par une solution aqueuse alcaline de carbonate de potassium et on lave a l'eau, (c) on concentre la phase organique sous vide et on reprend le résidu de concentration dans l'acétone, (d) on ajoute de l'acide sulfurique à 80%, (e) on chauffe à reflux, le produit cristallise, on refroidit, on filtre et on lave les cristaux qui sont ensuite séchés sous pression réduite, pour fournir l'hydrogénosulfate de clopidogrel Forme 2. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un autre procédé pour la préparation de l'hydrogénosulfate du clopidogrel caractérisé en ce que: (a) on met en solution du camphosulfonate de l'a-(2-chlorophényl)-4,5,6, 7- tétrahydrothiéno[3,2-c]pyridinyl-5-acétate de méthyle dans un solvant organique, (b) on extrait l'acide camphosulfonique par une solution aqueuse alcaline de carbonate de potassium et on lave a l'eau, (c) on concentre la phase organique sous vide et on reprend le résidu de concentration dans l'acétone, (d) on ajoute de l'acide sulfurique à 96 % à 20 C et on amorce avec de l'hydrogénosulfate de clopidogrel Fome 2, (e) le produit cristallise, on refroidit, on filtre et on lave les cristaux qui sont ensuite séchés sous pression réduite, pour fournir l'hydrogénosulfate de clopidogrel Forme 2. Une autre alternative consiste à soumettre la suspension cristalline à un cisaillement mécanique à l'aide d'un dispositif de cisaillement. Ce dispositif peut atteindre une vitesse de rotation d'environ 10 000 à 15 000 tours par minutes. Des dispositifs pourvus de ces caractéristiques sont par exemple de type Turrax commercialisés par IKA-Werke (DE). Ces dispositifs sont par ailleurs adaptés au traitement de quantités industrielles. Ainsi, la présente invention a pour objet la Forme 2 du clopidogrel caractérisée par le profil de diffraction des rayons X de la poudre donné dans le TABLEAU I. Plus particulièrement, la Forme 2 est aussi caractérisée par un point de fusion, déterminé par analyse enthalpique différentielle (DSC), de 176 C et par des absorptions caractéristiques dans l'infrarouge. Les propriétés physiques et le comportement de la nouvelle forme cristalline de l'hydrogénosulfate de clopidogrel selon la présente invention sont complètement différentes de ceux de la Forme 1 comme il a été démontré en examinant les deux formes selon les méthodes et les techniques classiques. Le profil de diffraction des rayons X de la poudre (angle de diffraction) a été établi avec un diffractomètre Siemens D500TT. Les diffractogrammes de poudre caractéristiques entre 2 et 40 en 20 de Bragg (2théta) sont présentés sur la Figure 1 pour la Forme 1 et sur la Figure 2 pour la Forme 2. Les raies significatives de la Figure 1 sont consignées dans le TABLEAU Il, alors que celles de la Figure 2 sont rassemblées dans le TABLEAU I. Dans les TABLEAUX I et II, d est la distance interréticulaire et 1/10 représente l'intensité relative, exprimée en pourcentage de la raie la plus intense. TABLEAU I: Forme 2 Raies significatives de la Figure 2. d (A) Io 4,11 100,0 6,86 61,7 3,87 61,4 3,60 56,3 4,80 55,8 ,01 44,4 3,74 37,9 6,49 33,1 ,66 29,8 TABLEAU II: Forme 1 Raies significatives de la Figure 1 d (A) IO 9,60 100,0 3,49 58,8 3,83 52,0 3,80 42,5 4,31 39,0 8,13 37,2 4,80 25,5 3,86 19,1 ,80 16,8 4,95 16,8 L'analyse enthalpique différentielle (DSC) des Formes 1 et 2 a été réalisée comparativement en utilisant un appareil DSC7 Perkin Elmer, calibré par référence à l'indium. Pour l'analyse calorimétrique on a utilisé 2,899 mg de la Forme 1 ou 2,574 mg de la Forme 2, telle qu'obtenue à l'EXEMPLE 2, dans une coupelle en aluminium sertie et percée, dans une zone de température de 40 à 230 C à une vitesse de chauffage de 10 C/minute. Le point de fusion et l'enthalpie de fusion sont indiqués dans le TABLEAU III. Le point de fusion correspond à la température caractéristique de la fusion obtenue par DSC. Cette valeur peut être définie également comme étant la température correspondant à l'intersection entre la ligne de base et la tangente à la montée du pic de fusions observées par DSC. TABLEAU III Forme 1 Forme 2 Point de fusion ( C) 181, 2 176,0 Enthalpie de fusion (J/g) 77 87 De ce tableau il ressort que la Forme 2 est thermodynamiquement plus stable que la Forme 1. La différence entre la nouvelle Forme 2 et la Forme 1 de l'hydrogénosulfate de clopidogrel a été également mise en évidence par spectroscopie infrarouge. Les spectres IR à Transformée de Fourier (FTIR) ont été obtenus avec un spectromètre Perkin Elmer système 2000 de résolution 4 cm-' de 4000 cm-' à 400 cm-'. Les échantillons se présentent sous forme de pastille de KBr à 0,3 % en Forme 1 ou en Forme 2. La pastille a été comprimée sous 10 tonnes pendant 2 minutes. Chaque échantillon a été examiné après 4 accumulations. La comparaison de raies caractéristiques, en termes de longueur d'onde (en cm-') et d'intensité (en pourcentage de transmittance) est illustrée dans le TABLEAU IV. TABLEAU IV Forme 1 Forme 2 Longueur d'onde % Longueur d'onde % (cm-1) de transmittance (cm-') de transmittance 2987 42 2551 43 1753 14 1753 13,4 1222 16 1497 63,7 1175 12 1189 18 841 40 1029 33,2 Il ressort du TABLEAU IV que la Forme 2 présente des absorptions caractéristiques à 2551 cm', 1497 cm', 1189 cm-1 et 1029 cm-' qui sont absentes de la Forme 1. La structure particulière de la poudre de la Forme 2 a été mise en évidence par la diffraction des rayons X de la poudre en utilisant un diffractomètre MSC-Rigaka AFC6S et les logiciels SHELXS-90 et SHELXS-93 sur une station de travail SG IRIS Indigo. La position des hydrogènes C-H a été générée à une distance de 0,95A. Les données cristallographiques, notamment les distances interplanaires (a,b, c) les angles (a,13,y) et le volume de chaque cellule unitaire, sont indiqués dans le TABLEAU V. TABLEAU V Données cristallographiques et établissement de la structure de la Forme 2 Système cristallin Groupe spatial | Orthorombic P2,212, Dimensions de la cellule unitaire a 10, 321 (6) A b 20,118 (9) A c 9,187 (7) A (za 90 degrés 13 90 degrés 7y 90 degrés volume 1908 (2) A3 Z 4 densité (calculée) 1,462 g/cm3 réflexions collectées 2134 Les coordonnées atomiques de la Forme 2 sont données dans le TABLEAU VI, la longueur des liaisons dans le TABLEAU VII, les angles entre les liaisons dans le TABLEAU VIII et les angles de torsion caractéristiques dans le TABLEAU IX. TABLEAU VI Paramètres de position de la Forme 2 atome x y z U(eq) CI(1) 0,2223(3) 0,21728(12) 0,4295(3) 0,0835(8) S(1) 0,8085(2) -0,00068(11) 0,3557(3) 0,0724(7) S(2) 0,2840(2) 0,01908(8) 0,0013(2) 0,0412(4) 0(1) 0,3030(7) 0,2376(3) -0,0528(7) 0,087(2) 0(2) 0,4630(6) 0,1637(3) -0,0860(6) 0,060(2) 0(3) 0,2175(6) -0,0350(3) 0,0957(6) 0,0551(14) 0(4) 0,2728(6) -0,0093(3) -0,1432(5) 0,074(2) 0(5) 0,4174(4) 0,0241(2) 0,0497(6) 0,0503(13) 0(6) 0,2146(5) 0,0800(2) 0,0199(7) 0,065(2) N(5) 0,4936(6) 0,1343(3) 0,1946(7) 0,0380(14) C(2) 0,9111(10) 0,0427(5) 0,2500(13) 0,081(3) C(3A) 0,7214(7) 0,1002(3) 0,2215(9) 0,047(2) C(3) 0,8554(8) 0,0950(5) 0,1824(11) 0,060(2) C(4) 0,6332(7) 0,1548(4) 0,1706(10) 0,044(2) C(6) 0,4750(8) 0,1100(4) 0,3487(9) 0,045(2) C(7) 0,5487(8) 0,0450(4) 0,3722(10) 0,051(2) C(7A) 0,6833(8) 0,0526(3) 0,3144(9) 0,050(2) C(8) 0,3940(8) 0,1880(4) 0,1574(9) 0,043(2) C(9) 0,4119(7) 0,2523(3) 0,2360(9) 0,044(2) C(10) 0,3435(8) 0,2688(4) 0,3613(10) 0,057(2) C(11) 0,3630(10) 0,3292(4) 0,4290(11) 0,076(3) C(12) 0,4545(10) 0,3734(4) 0,3773(12) 0,080(3) C(13) 0,5223(10) 0,3579(4) 0,2550(12) 0,067(3) C(14) 0,5019(8) 0,2980(3) 0,1863(10) 0,052(2) C(15) 0,3823(8) 0,1995(4) -0,0079(11) 0,053(2) C(16) 0,4462(16) 0,1687(6) -0,2422(11) 0,096(4) TABLEAU VII Distances intramoléculaires dans la Forme 2 atome atome distance CI(1) C(10) 1,742(8) S(1) C(2) 1,682(12) S(1) C(7A) 1,722(8) S(2) 0(6) 1,429(5) S(2) 0(4) 1,450(5) S(2) 0(5) 1,450(5) S(2) 0(3) 1,551(5) 0(1) C(15) 1,195(9) 0(2) C(15) 1,314(10) 0(2) C(16) 1,448(10) N(5) C(6) 1,510(10) N(5) C(4) 1,515(9) N(5) C(8) 1,530(9) C(2) C(3) 1,350(13) C(3A) C(7A) 1,341(10) C(3A) C(3) 1,432(10) C(3A) 0(4) 1,501(10) 0(6) C(7) 1,528(10) 0(7) C(7A) 1,495(11) C(8) 0(9) 1,493(10) 0(8) C(15) 1,541(12) 0(9) C(14) 1,384(10) 0(9) C(10) 1,390(11) C(10) C(11) 1,379(11) C(11) C(12) 1,382(12) C(12) C(13) 1,359(13) C(13) C(14) 1,378(11) Les distances sont en Angstroms. Les écart types estimés sur la décimale sont entre parenthèses. TABLEAU VIII Angles entre les liaisons intramoléculaires impliquant des atomes non hydrogène atome atome atome angle 0(2) S(1) C(7A) 91,2(4) 0(6) S(2) 0(4) 114,0(4) 0(6) S(2) 0(5) 112,3(3) 0(4) S(2) 0(5) 112,6(3) 0(6) S(2) 0(3) 108,2(3) 0(4) S(2) 0(3) 101,6(3) 0(5) S(2) 0(3) 107,3(3) C(15) 0(2) C(16) 115,3(9) C(6) N(5) 0(4) 110,1(6) C(6) N(5) C(8) 110,6(6) 0(4) N(5) C0(8) 114,5(5) C(3) C0(2) S(1) 113,7(7) C(7A) C(3A) C(3) 113,0(8) C(7A) C(3A) C(4) 122,8(7) C(3) C(3A) C(4) 124,1(8) C(2) C(3) C(3A) 110,7(9) C(3A) C(4) N(5) 109,5(6) N(5) C(6) C(7) 110,2(7) C(7A) 0(7) 0(6) 108,9(6) C(3A) C(7A) C(7) 124,9(7) C(3A) C(7A) S(1) 111,4(6) C(7) 0(7A) S(1) 123,7(6) C(9) C(8) N(5) 114,9(6) 0(9) 0(8) C(15) 110,9(6) N(5) C(8) C(15) 112,2(7) C(14) C(9) C(10) 117,1(7) C(14) C(9) 0(8) 119,9(8) C(10) C(9) C(8) 123,0(7) TABLEAU VIII (suite) Angles entre les liaisons intramoléculaires impliquant des atomes non hydrogène atome atome atome angle C(11) 0(10) 0(9) 120,7(8) 0(11) 0(10) C1(1) 117,8(7) 0(9) 0(10) C1(1) 121,4(6) 0(10) 0(11) C(12) 120,7(9) C(13) C(12) C(11) 119,3(9) C(12) C(13) 0(14) 120,0(9) 0(13) 0(14) C(9) 122,2(9) 0(1) 0(15) 0(2) 126,7(9) 0(1) C(15) C(8) 119,3(9) 0(2) C0(15) C0(8) 114,0(7) Les angles sont en degrés. Les écarts types estimés sur la dernière décimale sont entre parenthèses. TABLEAU IX Angles de conformation et torsion caractéristique (1) (2) (3) (4) angle C(7A) S(1) 0(2) 0(3) -1,1(9) S(1) C(2) C(3) C(3A) 0,9(12) C(7A) C(3A) C(3) 0(2) 0,0(12) C(4) C(3A) C(3) C(2) 177,1(8) C(7A) C(3A) C(4) N(5) -19,7(11) 0(3) C(3A) C(4) N(5) 163,4(8) 0(6) N(5) C(4) 0(3A) 50,2(8) C(8) N(5) C(4) C(3A) 175,7(7) C(4) N(5) C(6) C(7) -67,3(8) C(8) N(5) C(6) C(7) 165,0(6) N(5) C(6) C(7) C(7A) 47,8(9) 0(3) C(3A) C(7A) C(7) -179,1(8) C(4) C(3A) C(7A) C(7) 3,8(13) 0(3) C(3A) C(7A) S(1) -0,8(9) 0(4) C(3A) C(7A) S(1) -177,9(6) C(6) C(7) 0(7A) C(3A) -17,6(12) 0(6) C(7) C(7A) S(1) 164,3(6) C(2) S(1) C(7A) C(3A) 1,1(7) 0(2) S(1) C(7A) C(7) 179,4(8) 0(6) N(5) C(8) 0(9) 68,9(8) C(4) N(5) C(8) C(9) -56,3(10) 0(6) N(5) C(8) C(15) -163,2(6) 0(4) N(5) C(8) C(15) 71,6(8) N(5) C(8) 0(9) C(14) 81,4(9) C(15) C(8) C(9) C(14) -47,2(10) N(5) C(8) C(9) 0(10) -97,3(9) C(15) C(8) C(9) 0(10) 134,2(8) C(14) C(9) C(10) C(11) 1,9(12) 0(8) C(9) C(10) C(11) -179,4(8) TABLEAU IX (suite) Angles de conformation et torsion caractéristique (1) (2) (3) (4) angle 0(14) C(9) 0(10) C01(1) 176,9(6) C(8) 0(9) C(10) C01(1) -4,4(11) *C(9) C(10) 0(11) C(12) -2,6(14) CI(1) C(10) C(11) 0(12) -177,8(8) C(10) C(11) C(12) C(13) 3(2) 0(11) C(12) 0(13) 0(14) -2(2) C(12) C(13) C(14) C(9) 1,1(14) C(10) 0(9) 0(14) C(13) -1,1(12) 0(8) 0(9) 0(14) C(13) -179,9(8) C(16) 0(2) C(15) 0(1) -4,3(13) C(16) 0(2) C(15) C(8) 174,5(8) C(9) C(8) C(15) 0(1) -54,0(10) N(5) C(8) C(15) 0(1) 176,0(7) C(9) 0(8) C(15) 0(2) 127,1(7) N(5) 0(8) C(15) 0(2) -2,8(9) Les angles sont en degrés. Les écarts type estimés sur la dernière décimale sont entre parenthèses. Le signe est positif si, en regardant de l'atome 2 à l'atome 3, par un mouvement dans le sens horaire l'atome 1 se superpose sur l'atome 4. L'étude cristallographique aux rayons X, notamment les données cristallographiques du TABLEAU 1, les coordonnées atomiques du TABLEAU VI, la longueur des liaisons du TABLEAU VII, les angles entre les liaisons du TABLEAU VIII et les angles de torsion caractéristiques du TABLEAU IX prouvent la structure proposée et illustrée sur les Figures 4 et 5. L'examen au microscope a révélé que les cristaux de la nouvelle Forme 2 sont morphologiquement différents de ceux de la Forme 1. La Forme 2 de l'hydrogénosulfate de clopidogrel selon la présente invention est aussi active en tant qu'antithrombotique et au moins aussi biodisponible que la Forme 1 connue. Grâce à sa faible électrostaticité par rapport à celle de la Forme 1, elle est donc particulièrement adaptée à la fabrication de compositions pharmaceutiques pour le traitement de toutes les maladies dans lesquelles un antithrombotique est indiqué. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif, la Forme 2 de l'hydrogénosulfate de clopidogrel caractérisée par le profil de diffraction des rayons X de la poudre illustré dans le TABLEAU I. De préférence, la Forme 2 de l'hydrogénosulfate de clopidogrel selon la présente invention est formulée dans des compositions pharmaceutiques par voie orale contenant 75 mg de principe actif par unité de dosage, en mélange avec au moins un excipient pharmaceutique. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Si on souhaite formuler le principe actif pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines ou des solutions stériles et injectables. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Les EXEMPLES suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Préparation du camphosulfonate de l'a-(2-chlorophényl)-4,5,6,7tétrahydrothiéno [3,2-c]pyridinyl-5-acétate de méthyle. Dans un réacteur agité, on charge 400 kg de chlorhydrate de l'ox-(2chlorophényl)- 4,5,6,7-tétrahydrothiéno[3,2-c]pyridinyl-5-acétate de méthyle racémique et 1840 kg de dichlorométhane. On ajoute ensuite lentement 1200 kg d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 8%. Après décantation, la phase organique est concentrée sous vide. Le résidu de concentration est dilué avec 1000 litres d'acétone. On ajoute à -25 C une solution de 154 kg d'acide 1 R-10 camphosulfonique dans 620 litres d'acétone. On refroidit et cristallise le camphosulfonate de l'c-(2chlorophényl)-4,5,6,7- tétrahydrothiéno[3,2-c]pyridinyl-5-acétate de méthyle en amorçant si necessaire. Lorsque la cristallisation est abondante, on chauffe à reflux puis on refroidit à 25 C. Les cristaux sont ensuite filtrés et lavés à l'acétone puis séchés sous pression réduite. On obtient ainsi 196 kg de camphosulfonate de l'a-(2-chlorophényl)-4,5,6, 7- tétrahydrothiéno [3,2-c]pyridinyl-5-acétate de méthyle soit un rendement de 33%. Préparation de I'hydrogénosulfate de clopidogrel Forme 2 EXEMPLE 1 Dans un réacteur de 250 ml, sous azote, on introduit 50 g de camphosulfonate de clopidogrel préparé comme indiqué ci-dessus. On ajoute 100 ml de dichlorométhane et agite la solution pendant 10 minutes puis on introduit une solution de 9,1 g de carbonate de potassium en solution dans 70 ml d'eau désionisée. On soutire la phase organique et lave plusieurs fois la phase aqueuse au dichlorométhane. On rassemble les phases organiques et les concentre sous vide. On ajoute de l'acétone sur le concentrat puis on filtre sur fritté de 0,1 pi à 0,22 ji et on charge la solution acétonique contenant la base dans un réacteur sous azote. On additionne alors 7,4 g d'une solution d'acide sulfurique à 80 %, à 20 C, puis on chauffe le mélange jusqu'au reflux; la cristallisation débute et on maintient le reflux pendant 2 heures. On distille le solvant, refroidi à une température de 0 à -5 C et sépare les cristaux par filtration sur Buchner pour obtenir après séchage 21,4 g d'hydrogénosulfate de clopidogrel; F = 176 + 3 C. EXEMPLE 2 Dans un réacteur on charge 1200 kg de dichlorométhane et 450 kg de camphosulfonate de a-(2-chlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydrothiéno [3,2c]pyridinyl-5- acétate de méthyle. On extrait l'acide camphosulfonique par une solution aqueuse de kg de carbonate de potassium dans 680 kg d'eau. La phase organique est ensuite lavée à l'eau. Le dichlorométhane est concentré et le résidu de concentration est repris par 1140 litres d'acétone. On ajoute alors à 20 C, 100 kg d'acide sulfurique à 96 %, puis on amorce avec 0,3 kg de clopidogrel Forme 2 obtenu selon l'EXEMPLE 1. L'hydrogénosulfate de clopidogrel cristallise. On filtre puis on lave les cristaux à l'acétone et on sèche sous pression réduite. On obtient 310 kg d'hydrogénosulfate de clopidogrel Forme 2 soit un rendement de 90,9 %; F = 176 + 3 C. REVENDICATIONS 1. Polymorphe cristallin de l'hydrogénosulfate de clopidogrel (Forme 2) dont le diffractogramme de poudre des rayons X montre les pics caractéristiques suivants exprimés en 20 à approximativement 4, 11; 6,86; 3,87; 3,60; 4,80; 5,01; 3,74; 6,49; 5,66 A. 2. Polymorphe cristallin de l'hydrogénosulfate de clopidogrel (Forme 2) dont le spectre infrarouge présente des absorptions caractéristiques exprimées en cm-'1 a: 2551, 1753, 1497, 1189 et 1029, avec des pourcentages de transmittance respectifs de: 43; 13,4; 63,7; 18; 33,2 3. Polymorphe cristallin de l'hydrogénosulfate de clopidogrel (Forme 2) ayant un point de fusion de 176 + 3 C caractérisé par le diffractogramme de poudre des rayons X selon la revendication 1 et un spectre infrarouge selon la revendication 2. 4. Polymorphe cristallin de l'hydrogénosulfate de clopidogrel (Forme 2) ayant une enthalpie de fusion de 87 J/g caractérisé par le diffractogramme de poudre des rayons X selon la revendications et un spectre infrarouge selon la revendication 2. 5. Polymorphe de l'hydrogénosulfate de clopidogrel (Forme 2) dont le diffractogramme de poudre des rayons X révèle que: a) les paramètres du cristal sont: ò système cristallin du groupe spatial: orthorombique P212, 21 a dimension cellulaire unitaire en A: a 10,321 (6) b 20, 118(9) c 9,187 (7) ò degrés: a 90,00 1 90,00 90,00 ò molécule / unité cellulaire: 4 ò volume: 1908 (2) A3 ò densité: 1,462 g/cm3 dans lequel a, b et c sont les distances interplanaires a(, 3 et y les angles de chaque cellule unitaire; (b) les paramètres de position des atomes sont tels que montrés dans le Tableau ci-dessous; atome x y z U(eq) C1(1) 0,2223(3) 0,21728(12) 0,4295(3) 0,0835(8) S(1) 0,8085(2) -0,00068(11) 0,3557(3) 0,0724(7) S(2) 0,2840(2) 0,01908(8) 0,0013(2) 0,0412(4) 0(1) 0,3030(7) 0,2376(3) -0,0528(7) 0,087(2) 0(2) 0,4630(6) 0,1637(3) -0,0860(6) 0,060(2) 0(3) 0,2175(6) -0,0350(3) 0,0957(6) 0,0551(14) 0(4) 0,2728(6) -0,0093(3) -0,1432(5) 0,074(2) 0(5) 0,4174(4) 0,0241(2) 0,0497(6) 0,0503(13) 0(6) 0,2146(5) 0,0800(2) 0,0199(7) 0,065(2) N(5) 0,4936(6) 0,1343(3) 0,1946(7) 0,0380(14) C(2) 0,9111(10) 0,0427(5) 0,2500(13) 0,081(3) C(3A) 0,7214(7) 0,1002(3) 0,2215(9) 0,047(2) C(3) 0,8554(8) 0,0950(5) 0,1824(11) 0,060(2) C(4) 0,6332(7) 0,1548(4) 0,1706(10) 0,044(2) C(6) 0,4750(8) 0,1100(4) 0,3487(9) 0,045(2) C(7) 0,5487(8) 0,0450(4) 0,3722(10) 0,051(2) C(7A) 0,6833(8) 0,0526(3) 0,3144(9) 0,050(2) C(8) 0,3940(8) 0,1880(4) 0,1574(9) 0,043(2) C(9) 0,4119(7) 0,2523(3) 0,2360(9) 0,044(2) C(10) 0,3435(8) 0,2688(4) 0,3613(10) 0,057(2) C(11) 0,3630(10) 0,3292(4) 0,4290(11) 0,076(3) C(12) 0,4545(10) 0,3734(4) 0,3773(12) 0,080(3) C(13) 0,5223(10) 0,3579(4) 0,2550(12) 0,067(3) C(14) 0,5019(8) 0,2980(3) 0,1863(10) 0,052(2) C(15) 0,3823(8) 0,1995(4) -0,0079(11) 0,053(2) C(16) 0,4462(16) 0,1687(6) -0,2422(11) 0,096(4) (c) les distances intramoléculaires sont telles que montrées dans le Tableau ci- dessous; atome atome distance C1(1) C(10) 1,742(8) S(1) C(2) 1,682(12) S(1) C(7A) 1,722(8) S(2) 0(6) 1,429(5) S(2) 0(4) 1,450(5) S(2) 0(5) 1,450(5) S(2) 0(3) 1,551(5) 0(1) C(15) 1,195(9) 0(2) C(15) 1,314(10) 0(2) C(16) 1,448(10) N(5) C(6) 1,510(10) N(5) C(4) 1,515(9) N(5) C(8) 1,530(9) C(2) C(3) 1,350(13) C(3A) C(7A) 1,341(10) C(3A) C(3) 1,432(10) C(3A) C(4) 1,501(10) C(6) C(7) 1,528(10) C(7) C(7A) 1,495(11) C(8) C(9) 1,493(10) C(8) C(15) 1,541(12) C(9) C(14) 1,384(10) C(9) C(10) 1,390(11) C(10) C(11) 1,379(11) C(11) C(12) 1,382(12) C(12) C(13) 1,359(13) C(13) C(14) 1,378(11) (d) les angles de liaisons intramoléculaires sont tels que montrés dans le Tableau ci-dessous; atome atome atome angle C(2) S(1) C(7A) 91,2(4) 0(6) S(2) 0(4) 114,0(4) 0(6) S(2) 0(5) 112,3(3) 0(4) S(2) 0(5) 112,6(3) 0(6) S(2) 0(3) 108,2(3) 0(4) S(2) 0(3) 101,6(3) 0(5) S(2) 0(3) 107,3(3) C(15) 0(2) C(16) 115,3(9) C(6) N(5) C(4) 110,1(6) C(6) N(5) C(8) 110,6(6) C(4) N(5) C(8) 114,5(5) C(3) C(2) S(1) 113,7(7) C(7A) C(3A) C(3) 113,0(8) C(7A) C(3A) C(4) 122,8(7) C(3) C(3A) C(4) 124,1(8) C(2) C(3) C(3A) 110,7(9) C(3A) C(4) N(5) 109,5(6) N(5) C(6) C(7) 110,2(7) C(7A) C(7) C(6) 108,9(6) C(3A) C(7A) C(7) 124,9(7) C(3A) C(7A) S(1) 111,4(6) C(7) C(7A) S(1) 123,7(6) C(9) C(8) N(5) 114,9(6) C(9) C(8) C(15) 110,9(6) N(5) C(8) C(15) 112,2(7) C(14) C(9) C(10) 117,1(7) C(14) C(9) C(8) 119,9(8) C(10) C(9) C(8) 123,0(7) C(11) C(10) C(9) 120,7(8) C(11) C(10) C1(1) 117,8(7) C(9) C(10) C1(1) 121,4(6) atome atome atome angle C(10) C(11) C(12) 120,7(9) C(13) C(12) C(11) 119,3(9) C(12) C(13) C(14) 120,0(9) C(13) C(14) C(9) 122,2(9) 0(1) C(15) 0(2) 126,7(9) 0(1) C(15) C(8) 119,3(9) 0(2) C(15) C(8) 114,0(7) (e) les angles de conformation et de torsion caractéristique sont tels que montrés dans le Tableau ci-dessous; (1) (2) (3) (4) angle C(7A) S(1) C(2) C(3) -1,1(9) S(1) C(2) C(3) C(3A) 0,9(12) C(7A) C(3A) C(3) C(2) 0,0(12) C(4) C(3A) C(3) C(2) 177,1(8) C(7A) C(3A) C(4) N(5) -19,7(11) C(3) C(3A) C(4) N(5) 163,4(8) C(6) N(5) C(4) C(3A) 50,2(8) C(8) N(5) C(4) C(3A) 175,7(7) C(4) N(5) C(6) C(7) -67,3(8) C(8) N(5) C(6) C(7) 165,0(6) N(5) C(6) C(7) C(7A) 47,8(9) C(3) C(3A) C(7A) C(7) -179,1(8) C(4) C(3A) C(7A) C(7) 3,8(13) C(3) C(3A) C(7A) S(1) -0,8(9) C(4) C(3A) C(7A) S(1) -177,9(6) C(6) C(7) C(7A) C(3A) -17,6(12) C(6) C(7) C(7A) S(1) 164,3(6) C(2) S(1) C(7A) C(3A) 1,1(7) C(2) S(1) C(7A) C(7) 179,4(8) C(6) N(5) C(8) C(9) 68,9(8) C(4) N(5) C(8) C(9) -56,3(10) C(6) N(5) C(8) C(15) -163,2(6) (1) (2) (3) (4) angle C(4) N(5) C(8) C(15) 71,6(8) N(5) C(8) C(9) C(14) 81,4(9) C(15) C(8) C(9) C(14) -47,2(10) N(5) C(8) C(9) C(10) -97,3(9) C(15) C(8) C(9) C(10) 134,2(8) C(14) C(9) C(10) C(11) 1,9(12) C(8) C(9) C(10) C(11) -179,4(8) C(14) C(9) C(10) C1(1) 176,9(6) C(8) C(9) C(10) C1(1) -4,4(11) C(9) C(10) C(11) C(12) -2,6(14) C1(1) C(1 0) C(11) C(12) -177,8(8) C(10) C(11) C(12) C(13) 3(2) C(11) C(12) C(13) C(14) -2(2) C(12) C(13) C(14) C(9) 1,1(14) C(10) C(9) C(14) C(13) -1,1(12) C(8) C(9) C(14) C(13) -179,9(8) C(16) 0(2) C(15) 0(1) -4,3(13) C(16) 0(2) C(15) C(8) 174,5(8) C(9) C(8) C(15) 0(1) -54,0(10) N(5) C(8) C(15) 0(1) 176,0(7) C(9) C(8) C(15) 0(2) 127,1(7) N(5) C(8) C(15) 0(2) -2,8(9) 6. Procédé pour la préparation de I'hydrogénosulfate du clopidogrel caractérisé en ce que: (a) on met en solution du camphosulfonate de l'(a-(2-chlorophényl)-4,5,6, 7- tétrahydrothiéno[3,2-c]pyridinyl-5-acétate de méthyle dans un solvant organique, (b) on extrait l'acide camphosulfonique par une solution aqueuse alcaline de carbonate de potassium et on lave à l'eau, (c) on concentre la phase organique sous vide et on reprend le résidu de concentration dans l'acétone, (d) on ajoute de l'acide sulfurique à 80 %, (e) on chauffe à reflux, le produit cristallise, on refroidit, on filtre et on lave les cristaux qui sont ensuite séchés sous pression réduite, pour fournir l'hydrogénosulfate du clopidogrel Forme 2. 7. Procédé pour la préparation de l'hydrogénosulfate du clopidogrel caractérisé en ce que: (a) on met en solution du camphosulfonate de l'a-(2-chlorophényl)-4,5,6, 7- tétrahydrothiéno[3,2-c]pyridinyl-5-acétate de méthyle dans un solvant organique, (b) on extrait l'acide camphosulfonique par une solution aqueuse alcaline de carbonate de potassium et on lave à l'eau, (c) on concentre la phase organique sous pression réduite et on reprend le résidu de concentration dans l'acétone, (d) on ajoute de l'acide sulfurique à 96 % à 200C et on amorce avec de I'hydrogénosulfate de clopidogrel Forme 2, (e) le produit cristallise, on refroidit, on filtre et on lave les cristaux qui sont ensuite séchés sous pression réduite, pour fournir l'hydrogénosulfate de clopidogrel Forme 2. 8. Composition pharmaceutique contenant en tant que principe actif, le polymorphe Forme 2 de l'hydrogénosulfate de clopidogrel selon la revendication 1 en association avec au moins un excipient pharmaceutique.