FR 2777278 A1 19991015 FR 9804451 A 19980409 La présente invention est relative à un nouveau procédé de préparation de la 3-hydroxyméthyl quinuclidine de formule 1, pour servir d'intermédiaire de synthèse à la préparation de la méquitazine de formule 2. s OH I I 1 VIN N - _2 La méquitazine est un composé utilisé comme médicament anti- histaminique pour le traitement des allergies. Elle est décrite dans le brevet FR 2034605 par sa structure chimique et son activité thérapeutique. Son procédé de synthèse fait intervenir le 3-hydroxyméthyl quinuclidine 1 comme intermédiaire. Ce composé est décrit dans la littérature par C.A. Grob et E. Renk (Helv. Chim. Acta 1954, 37, 1689-1698). Son utilité a été montrée dans les brevets EP102 283, EP354 301, ainsi que celle de son isomère (S) dans le brevet EP 89 860. Sa préparation consiste à former la cyanhydrine de la 3-quinuclidinone par action d'un cyanure alcalin, à l'hydrolyser en hydroxyacide, puis à l'estérifier pour ensuite éliminer l'alcool tertiaire. La double liaison ainsi créée est réduite catalytiquement et l'ester saturé obtenu peut être réduit par AlLiH4. Cette suite de 6 étapes se prête mal à un procédé industriel. Hormis le fait que le rendement global est très bas (5 %), ce procédé nécessite l'emploi d'un cyanure alcalin toxique, ainsi qu'une étape coûteuse d'hydrogénation catalytique sur Platine. Une amélioration du procédé a été apportée dans le brevet EP354 301 qui reprend le schéma général de la synthèse et obtient un rendement global de 30 %. L'objet de la présente invention est la préparation de la 3- hydroxyméthyl quinuclidine 1 qui peut être préparée par un procédé très amélioré par rapport à ce qui est connu à l'heure actuelle et qui ne passe pas par l'utilisation de cyanures alcalins ni par une hydrogénation catalytique. Le procédé de préparation du 3-hydroxyméthyl quinuclidine, de formule 1: OH (N 1. est caractérisé en ce que l'on transforme l'oxyde de 3- méthylène quinuclidine 4 ou la 3-quinuclidinone 3 de formules: - o O 4. 3. en 3-méthoxyméthyl-3-quinuclidinol 6 de formule: GNS OH 6. puis en 3formyl quinuclidine 8 de formule: O / NH 8. et en ce qu'on le réduit pour récupérer le 3-hydroxyméthyl quinuclidine 1 ou en ce que l'on transforme la 3-quinuclidinone 3 en 3-cyano quinuclidine 9 de formule, /2N N 9. en ce que l'on hydrolyse le 3-cyano quinuclidine 9 en acide 10 de formule: S- OH /1N o. 10. et en ce qu'on le réduit en 3-hydroxyméthylquinuclidine 1. Les procédés de préparation de la 3-hydroxyméthyl quinuclidine sont exposés dans les schémas suivants. SN O - N > > OH0 3 4 6 ci N O OH , HCI OH F o] F OCHIS GNS > G > H L8] 3 9 10 1 SCHEMA Il Ci-après sont exposées différentes variantes préférées prises en combinaison avec la définition générale de l'invention ci-dessus et éventuellement prises en combinaison entre elles. Selon une première variante le procédé de préparation du 3- hydroxyméthylquinuclidine est caractérisé en ce que la 3-quinuclidinone 3 est transformée par réaction avec l'iodure de triméthylsulfoxonium (TMSOI), en présence d'une base, notamment l'hydrure de sodium en solvant polaire aprotique, notamment le diméthylsulfoxyde (DMSO), pour conduire à l'oxyde de 3-méthylène quinuclidine 4. Selon une autre variante, le procédé de préparation du 3- hydroxyméthylquinuclidine est caractérisé en ce que l'oxyde de 3méthylène quinuclidine 4 est soumis à une méthanolyse acide ou l'oxyde de 3- méthylène quinuclidine 4 ou le chlorhydrate de l'oxyde de 3-méthylène quinuclidine 5 G.N0HC el,HCI N OH 5. sont traités par du méthylate de sodium pour conduire au 3-méthoxyméthyl- 3-quinuclidinol 6. Selon une autre variante, le procédé de préparation du 3- hydroxyméthylquinuclidine est caractérisé en ce que la 3-quinuclidinone 3 est transformée en une seule étape en 3-méthoxyméthyl-3-quinuclidinol 6 par action de l'iodure de triméthylsulfoxonium (TMSOI) sur le chlorhydrate de 3-quinuclidinone. Selon une autre variante, le procédé de préparation du 3- hydroxyméthylquinuclidine est caractérisé en ce que le passage du 3- méthoxyméthyl-3-quinuclidinol 6 au 3-hydroxyméthyl quinuclidine 1 se fait en un seul stade sans isoler les intermédiaires. Selon une autre variante, le procédé de préparation du 3- hydroxyméthylquinuclidine est caractérisé en ce que le 3-méthoxymethyl-3- quinuclidinol répondant à la formule 6 est transformé 3-formyl quinuclidine 8 par l'intermédiaire du composé de formule 7: OCH3 7. qui est ensuite réduit pour conduire au 3-formyl quinuclidine 8. Selon une autre variante, le procédé de préparation du 3- hydroxyméthylquinuclidine est caractérisé en ce que l'on fait réagir le tosylméthyl isocyanide (TOSMIC) sur la 3-quinuclidinone 3 pour obtenir le 3- cyanoquinuclidine 9, qui est transformé ensuite par une hydrolyse acide en acide quinuclidine 3-carboxylique 10 et réduit, notamment par l'hydrure de lithium et d'aluminium (AlLiH4) ou l'hydrure de (2- methoxyéthoxy) aluminium et de sodium en 3-hydroxyméthyl quinuclidine 1. On décrit ci-après des modes de réalisation préférés. Dans un premier procédé de préparation en 2 ou 3 stades, la 3-quinuclidinone 3 réagit avec l'iodure de triméthylsulfoxonium (TMSOI) dans le DMSO en présence d'une base comme le NaH, pour conduire quantitativement à l'oxyde de 3- méthylènequinuclidine 4. Cet oxirane est connu dans le brevet: US Pat. 3, 775,419 (1973) (Fr 2331343) et J. Med. Chem. 1992, 35, 1541. Il peut être isolé sous forme de chlorhydrate de chlorhydrine 5. L'intermédiaire 4 est soumis à une méthanolyse acide en 3-méthoxyméthyl-3-quinuclidinol 6, intermédiaire nouveau. Les intermédiaires 4 et 5 peuvent être traités par du méthylate de sodium pour conduire au même dérivé 6. Ce dérivé 6, peut également être obtenu en un seul stade par action du TMSOI sur le chlorhydrate de quinuclidinone dans la soude méthanolique, avec un excellent rendement. Ce dérivé 6, ainsi obtenu, peut être traité à chaud par le chlorure de thionyle ou par un acide fort comme HBr ou H2SO4 pour fournir l'éther d'énol intermédiaire 7 non isolé, qui par hydrolyse fournit l'aldéhyde 8, déjà connus par exemple dans Heterocycles (1986), 24, 971. Cet aldéhyde peut ne pas être isolé et se réduire directement dans le milieu réactionnel par le borohydrure de sodium, conduisant au 3hydroxyméthyl quinuclidine 1 avec un rendement global de 70 %. Il est également possible à partir de la chlorhydrine 5, de ne pas isoler le 3méthoxyméthyl 3-quinuclidinol 6, de poursuivre les différentes étapes, dans un procédé "one pot", conduisant à 7, puis à 8, et finalement au 3-hydroxyméthylquinuclidine 1. Un deuxième nouveau procédé de préparation de cet intermédiaire 1, en 3 étapes également, consiste à faire réagir le tosylméthyl isocyanide (TOSMIC) sur la 3-quinuclidinone pour obtenir le 3-cyanoquinuclidine 9 déjà décrit (J. Med. Chem 34, 2726 (1991)). Ce dérivé est soumis à une hydrolyse acide en acide quinuclidine 3-carboxylique 10, lequel est réduit par AlLiH4 ou par le vitride ou Red-AI: I'hydrure de (2- méthoxyéthoxy) aluminium et de sodium en 3-hydroxyméthyl quinuclidine, ces étapes se faisant avec un excellent rendement. Ces procédés de préparation ne font intervenir qu'un nombre limité de stades de synthèse par rapport aux procédés antérieurs, les rendements sont bons, ils sont ainsi industrialisables et économiques. L'invention concerne également le 3-méthoxymethyl-3-quinuclidinol répondant à la formule 6, notamment utile comme intermédiaire pour la synthèse de la 3-hydroxyméthylquinuclidine de formule 1, et notamment utilisable pour la synthèse de la méquitazine. L'obtention de la méquitazine, ou de son énantiomère lévogyre, se fait ensuite par le procédé décrit dans le brevet FR 9715479 du 08.12.97 o est indiquée l'action du dérivé mésylé du 3-hydroxyméthyl quinuclidine, sous forme de chlorhydrate, ou de son énantiomère lévogyre, sur le dérivé lithié de la phénothiazine. L'invention concerne donc également le procédé de préparation de méquitazine, ou de son dérivé lévogyre en utilisant la 3-hydroxyméthyl quinuclidine préparée selon le procédé de l'invention. Les avantages de ces procédés consistent en: - Deux ou trois stades de synthèse seulement, - Pas d'utilisation de cyanure alcalin, - Bon à excellent rendement pour la préparation de l'intermédiaire 3hydroxyméthyl quinuclidine 1. Les modes opératoires sont donnés à titre d'exemple d'illustration de l'invention. Exemple 1: Oxyde de 3-méthylène quinuclidine (formule 4) Le chlorydrate de quinuclidinone (200 g) est placé sous agitation dans le mélange de THF (1 I) et d'une solution de NaOH à 30 % (1 I). La solution obtenue décante, les phases sont séparées, la phase aqueuse est extraite à nouveau par du THF (500 ml). Les phases organiques sont assemblées et séchées sur Na2SO4, filtrées et évaporées sous vide pour fournir 151,7 g de la quinuclidinone base (Rdt 98 %). Dans un tricol de 1 I, on introduit successivement le DMSO (250 ml) puis progressivement, sous agitation, le NaH à 60 % en suspension dans l'huile (19,2 g). Le milieu réactionnel est porté à 70-75 C pendant 20 min, puis refroidi) 15 C pour ajouter le iodure de triméthyl sulfoxonium (96,7 g), sous agitation. La température s'élève à 40 C, après refroidissement à 15 C, le milieu est agité pendant min. On ajoute alors la 3-quinuclidinone base (50 g) dans du DMSO (60 ml) et on porte le milieu réactionnel à 50 C pendant 20 min. On refroidit alors vers 25-30 C et on introduit lentement de l'eau (500 ml), puis une solution de soude à 30 % (250 ml). Après agitation, on extrait le milieu réactionnel par la méthyléthylcétone (3 x 500 ml). Les phases organiques sont rassemblées et sont lavées par de l'eau saturée en NaCI (2 x 250 ml). Après décantation, les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées. Le résidu obtenu est une huile jaune pâle contenant du DMSO. Le rendement est quantitatif. Le résidu ainsi obtenu peut être directement mis en réaction, dans le deuxième stade, selon l'exemple 2, Mais également il peut être isolé sous forme de son dérivé chlorhydrine de formule 5, par addition d'une solution d'isopropanol, saturée de gaz chlorhydric, à la solution de l'époxyde dans un mélange d'acétone et d'éther éthylique (1-1) pour fournir un précipité blanc. Exemple 2: 3-méthoxyméthyl-3-quinuclidinol (formule 6) Méthode A Ajouter à une solution de l'oxyde de 3-méthylènequinuclidine 4 (10 g, 0,0718 mol) dans le méthanol (100 ml), du méthylate de sodium (4 g, 0,0718 mol) et porter 2 heures au reflux. Evaporer le méthanol sous pression réduite. Reprendre le résidu à la soude 5 N. Extraire avec un mélange (1/1) 2butanone et éther isopropylique. Décanter, puis sécher sur sulfate de sodium anhydre. Filtrer et évaporer le solvant sous pression réduite pour obtenir le carbinol 6 sous forme de solide jaune pâle (10 g, 81 %). F 1H RMN (400 MHz) CDCI3, 5 3.47 (d, 1H, J=9.2 Hz, CH2OCH3), 3.39 (s, 3H, OCH3), 3.23 (d, H, J=9.2 Hz, CH2OCH3), 3.07 (m, 1H, OH), 2.5-2.9 (m, H), 2.05 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.53-1.57 (m, 2H), 1.22-1.32 (m, 2H). Méthode B Ajouter à une solution de l'oxyde de 3-méthylènequinuclidine 4 (4 g, 0,0287 mol) dans le méthanol (20 ml), de l'acide sulfurique concentré (0,8 ml) et porter 2 heures au reflux. Evaporer sous pression réduite le milieu réactionnel et le reprendre à la soude 5 N. Extraire à la 2-butanone. Décanter, puis sécher sur sulfate de sodium anhydre. Filtrer et évaporer sous pression réduite le solvant pour obtenir le carbinol 6 sous forme d'huile (4 g, 82 %). Méthode C Ajouter à la solution methanolique (50 ml) de la chlorhydrine 5 (5g, 0.0236 mol), le méthylate de sodium (4.5g, 0.0707 mol). Le milieu réactionnel est porté 2h au reflux. Le même traitement que dans l'exemple 2, méthode A, permet d'obtenir le carbinol 6, avec un rendement similaire. Méthode D A 5g de chlorhydrate de 3-quinuclidinone 3, dissous dans du méthanol (30 ml), sont ajoutés 14.3 g d'iodure de trimethylsulfoxonium et une solution de soude méthanolique constituée de 12 g de pastilles soude dans 70 ml de méthanol. Le milieu est porté 1h au reflux sous agitation. Après réaction complète, suivie en CCM, le milieu réactionnel est concentré sous vide puis extrait conventionnellement pour fournir de façon quantitative le carbinol 6. Exemple 3: Préparation du 3-hydroxyméthyl quinuclidine (formule 1), via l'aldéhyde de formule 8. Porter au reflux une solution du carbinol de formule 6 (4 g, 0,0233 mol) préparé selon l'exemple 2, dans de l'acide sulfurique 18 N (20 ml) pendant 1 heure. Refroidir le milieu réactionnel et l'amener à pH 8 avec la soude à 30 % en maintenant la température autour de 10 C. Ajouter du méthanol (10 ml) et par petite portion le borohydrure de sodium (0,9 g, 0,0233 mol). Après 15 mn de contact, amener à pH > 10 avec de la soude à 30 %. Extraire 2 fois par le 2-butanone, décanter et sécher sur sulfate de sodium anhydre en traitant au noir animal. Filtrer et évaporer sous pression réduite le solvant pour obtenir une huile claire (2,9 g, 88 %) correspondant au 3-hydroxyméthyl quinuclidinol 1. Le composé ainsi obtenu est suffisamment pur dans ces conditions pour être engagé dans l'étape ultérieure de mésylation conduisant à la méquitazine. Le chlorhydrate est effectué sur un échantillon dans la 2- butanone par addition isopropanol/HCI. Le précipité blanc obtenu est filtré, puis lavé à l'éther éthylique et séché à 50 C. F: 260 C. 1H RMN (400 MHz) DMSO, 8: 4.86(m, 1H), 3.42(d, 2H), 3.26(t, 1H), 3.08- 3.17(m, 4H), 2.67-2.72(m, 1H), 2.06(t, 1H), 2.0(s, 1H), 1.62-1.88(m, 4H). Exemple 4: Préparation du 3-Cyanoquinuclidine (formule 9) A une solution de 3-quinuclidinone base 3, (14,7 g) dans le diméthoxyéthane (455 ml) sont introduits le tosylméthylisocyanide (29,7 g) et de l'éthanol (12 ml), sous agitation, à une température de 0 à 5 C, sous atmosphère d'azote. On introduit alors le tertiobutylate de potassium (32,8 g) en 20 min, par petites portions, en gardant la température de 5 à 10 C. L'agitation est maintenue pendant 3 h avec retour à la température ambiante. Après filtration, on additionne au filtrat une solution d'HCI dans l'isopropanol, jusqu'à pH2, sous agitation. Le précipité est glacé puis filtré et séché sous vide. On obtient 20 g de chlorhydrate de 3-cyano quinuclidine 9 (Rdt 96 %). Exemple 5: Préparation de l'acide 3-quinuclidine carboxylique (formule ) Le chlorydrate de 3-cyanoquinuclidine 9, (5 g) est dissout dans 50 ml d'HCI à 33 %. Le milieu est porté au reflux pendant 5 h, sous agitation, puis évaporé à sec. Le résidu est repris dans l'acétone sous agitation pour cristalliser le chlorydrate de l'acide 3-quinuclidine carboxylique 10, avec un rendement de quantitatif. Exemple 6: Préparation du 3-hydroxyméthyl quinuclidine (formule 1), via la réduction de l'acide de formule 10. a) Procédé par l'hydrure de lithium et d'aluminium Dans une suspension de AlLiH4 (400 mg) dans le THF (10 ml) sous agitation et sous atmosphère inerte, on introduit à 0 C le chlorhydrate de l'acide 3-quinuclidine carboxylique 10 (1 g). On porte le mélange à reflux pendant 1 h. On additionne alors, au milieu réactionnel, par petites quantités, une bouillie, préparée à partir de sulfate de sodium et d'eau, sous agitation de telle sorte que l'hydrolyse soit complète et que les sels minéraux insolubles décantent. On filtre alors ces minéraux et évapore le THF sous vide. Le résidu cristallise et on obtient 700 mg (Rdt 95 %) de 3- hydroxyméthyl quinuclidine de formule 1. b) Procédé à l'hydrure de bis (2-méthoxy éthoxy) aluminium et de sodium Le chlorhydrate de l'acide 3-quinuclidine carboxylique 10 (1 g) est placé dans du THF (10 ml) sous agitation et sous azote, on introduit alors à 0 C, une solution d'hydrure de (2-méthoxy éthoxy) aluminium et de sodium en solution à 65 % dans le toluène (6,2 ml) et l'agitation est maintenue à température ambiante pendant une nuit. L'hydrolyse est faite par addition de méthanol goutte à goutte au milieu réactionnel. Le milieu réactionnel est alors filtré et évaporé pour fournir un résultat identique au procédé précédent. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation du 3-hydroxyméthyl quinuclidine, de formule 1: OH GNN 1. caractérisé en ce que l'on transforme l'oxyde de 3-méthylène quinuclidine 4 ou la 3-quinuclidinone 3 de formules: IN N O ZfqO 4. 3. en 3-méthoxyméthyl-3-quinuclidinol 6 de formule: GN\ 6. puis en 3-formyl quinuclidine 8 de formule: O NX-H N 8. et en ce qu'on le réduit pour récupérer le 3-hydroxyméthyl quinuclidine 1 ou en ce que l'on transforme la 3-quinuclidinone 3 en 3-cyano quinuclidine 9 de formule, ANN 9. en ce que l'on hydrolyse le 3-cyano quinuclidine 9 en acide 10 de formule: O OH 10. et en ce qu'on le réduit en 3-hydroxyméthylquinuclidine 1. 2. Procédé de préparation du 3-hydroxyméthylquinuclidine selon la revendication 1, caractérisé en ce que la 3-quinuclidinone 3 est transformée par réaction avec l'iodure de triméthylsulfoxonium (TMSOI), en présence d'une base, notamment l'hydrure de sodium en solvant polaire aprotique, notamment le diméthylsulfoxyde (DMSO), pour conduire à l'oxyde de 3- méthylène quinuclidine 4. 3. Procédé de préparation du 3-hydroxyméthylquinuclidine selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'oxyde de 3-méthylène quinuclidine 4 est soumis à une méthanolyse acide ou l'oxyde de 3- méthylène quinuclidine 4 ou le chlorhydrate de l'oxyde de 3-méthylène quinuclidine 5 G N OH - ci HCI 5. sont traités par du méthylate de sodium pour conduire au 3-méthoxyméthyl- 3-quinuclidinol 6. 4. Procédé de préparation du 3-hydroxyméthylquinuclidine selon la revendication 1, caractérisé en ce que la 3-quinuclidinone 3 est transformée en une seule étape en 3-méthoxyméthyl-3-quinuclidinol 6 par action de l'iodure de triméthylsulfoxonium (TMSOI) sur le chlorhydrate de 3- quinuclidinone. 5. Procédé de préparation du 3-hydroxyméthylquinuclidine selon la revendication 1, caractérisé en ce que le passage du 3-méthoxyméthyl-3- quinuclidinol 6 au 3-hydroxyméthyl quinuclidine 1 se fait en un seul stade sans isoler les intermédiaires. 6. Procédé de préparation du 3-hydroxyméthylquinuclidine selon la revendication 1, caractérisé en ce que le 3-méthoxymethyl-3- quinuclidinol répondant à la formule 6 est transformé 3-formyl quinuclidine 8 par l'intermédiaire du composé de formule 7: OCH3 ?. qui est ensuite réduit pour conduire au 3-formyl quinuclidine 8. 7. Procédé de préparation du 3-hydroxyméthylquinuclidine selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir le tosylméthyl isocyanide (TOSMIC) sur la 3-quinuclidinone 3 pour obtenir le 3- cyanoquinuclidine 9, qui est transformé ensuite par une hydrolyse acide en acide quinuclidine 3-carboxylique 10 et réduit, notamment par l'hydrure de lithium et d'aluminium (AlLiH4) ou l'hydrure de (2- methoxyéthoxy) aluminium et de sodium en 3-hydroxyméthyl quinuclidine 1. 8. 3-méthoxymethyl-3-quinuclidinol répondant à la formule 6, notamment utile comme intermédiaire pour la synthèse de la 3- hydroxyméthylquinuclidine de formule 1. 9. Procédé de préparation de la méquitazine, ou de son dérivé lévogyre de formule 2: s N utilisant la 3-hydroxyméthyl quinuclidine préparée selon l'une des revendications précédentes.