FR 2782515 A1 20000225 FR 9810601 A 19980821 -1- La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'indane-l-ol, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent une activité sérotoninergique particulièrement intéressante. Ainsi, les produits de la présente invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de maladies dans lesquelles a été démontrée l'implication du système sérotoninergique telles que les maladies psychiatriques (dépression, anxiété, attaque de panique, schizophrénie, agressivité, troubles impulsifs, troubles obsessionnels compulsifs), les maladies dégénératives (Parkinson, Alzheimer), la douleur, la migraine, les céphalées, les accidents vasculaires cérébraux, la boulimie, l'anorexie, l'abus de drogue et aussi dans les maladies cardio-vasculaires (angor instable), puisque à l'instar du système nerveux central, le système sérotoninergique est aussi présent dans les territoires cardiovasculaires. De nombreux récepteurs à la sérotonine ont été identifiés et récemment clones. Ils ont été classés, sur la base de leur structure primaire et de leur mode de couplage avec les systèmes de transduction, en sept classes majeures 5HT1 à 5HT7 (Molecular Biology of HT Receptors, Neuropharmacol., 1994, 33, 275). Ces classes sont elles-mêmes subdivisées en sous-types. Pour le récepteur 5HT1, on connaît les sous- types 5HTIA, 5HT11 (anciennement 5HTIDO) et 5HT1D (anciennement 5HTID,,) (pour une revue récente et une discussion de la nomenclature, Trends in Pharmacol. Sciences, 1996, 17, 103). L'application de la présente invention concerne plus particulièrement le récepteur 5HTIB car les produits de l'invention se comportent comme des ligands puissants et sélectifs de ce récepteur. Les récepteurs 5HTIB sont localisés post-synaptiquement au niveau cérébral ainsi que sur les terminaisons nerveuses sympathiques périphériques, les vaisseaux sanguins cérébraux, les afférences primaires trigéminales (NaunynSchmiedeberg s Arch. Pharmacol., 1990, 342, 371; Mol. Pharmacol., 1993, 44, 242; Eur..J. Pharmacolo., 1992, 227, 357). Cette localisation implique que, par activation des populations de récepteurs HTIB, par un effet aussi bien vasculaire que neurogénique il est possible de soigner avec des agonistes les migraines et les céphalées. Avec des antagonistes, par action sur les récepteurs périphériques il sera possible de soigner des maladies du système cardio- vasculaire telles que l'angor instable. D'autre part ces populations de récepteurs 5HTIB, qui -2- sont aussi présentes en fortes concentrations dans la corne dorsale de la moelle épinière, le ganglion basal, l'hippocampe et les autres structures limbiques du cortex frontal (Naunyn- Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1992, 347, 248; Eur..1. Pharmacol., 1992, 222, 137; 1, Neurochem., 1995, 65, 2671), peuvent être en partie responsables des troubles de lI'humeur et du comportement et être impliqués dans les mécanismes de nociception. Du fait d'une double localisation, d'une part sur les neurones sérotoninergiques post- synaptiques, et d'autre part sur les corps cellulaires o ils jouent le rôle d' autorécepteurs, on peut facilement conclure à leur implication dans la pathogénèse, et par voie de conséquence en utilisant des ligands sélectifs de ces récepteurs, dans les traitements de la dépression, l'anxiété, les troubles impulsifs et les autres maladies psychiatriques liées à un dysfonctionnement de la transmission sérotoninergique (Neurochem. Res., 1990, 15, 567 1. Neurochem., 1988, 51, 1906). En ce qui concerne le récepteur 5HTIB (ex 5HTIDi) il est prédominant dans le système nerveux central de l'homme et du cobaye. De plus, seuls les récepteurs 5HTIB sont localisés comme autorécepteurs, ce qui n'est pas le cas des récepteurs 5HTID (ex 5HTIDa). Des ligands des récepteurs 5HTIB/5HTID ont été décrits dans les demandes WO 96/00720 et WO 96/12713: il s'agit de dérivés naphthylpipérazine. Des antagonistes des récepteurs HTIB/5HTID de structures biphényliques ont été décrits dans la demande WO 96/19477. Ces structures ne suggèrent en rien les composés de la présente invention. La demande de 2(0 brevet WO 95/07274 fait état de composés utilisés dans le traitement des maladies du système nerveux central qui possédent une structure 4-amino pipéridine. Dans la formule générale de cesdits composés, l'azote extracyclique est relié, par l'intermédiaire d'une chaîne alkane, à des noyaux benzodioxane, tétrahydronaphtalène et chromane. Ces structures n'induisent donc nullement celles de la présente invention. Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) Ri OH R2 -R6 N N(I) R3 R5A R4 -3 - dans laquelle: * R1, R2, R3, R4, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou lorsqu'ils sont pris deux à deux, en position adjacente, forment un hétérocycle avec les atomes de carbone du noyau phényle auxquels ils sont liés, À R5 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou arylalkyle (C -C6) linéaire ou ramifié, l() * R6 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement trihalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, À A représente un hétérocycle avec les atomes de carbone du noyau phényle auxquels ils sont liés, leurs isomères ainsi que leur sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Etant entendu que par hétérocycle, on comprend un groupement monocyclique, de 5 à 7 chaînons, comportant éventuellement une ou deux insaturations supplémentaires que celle due à la jonction dudit hétérocycle avec le noyau phényle auquel il est fusionné, et contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi oxygène, soufre ou azote. Par groupement aryle, on comprend un groupement phényle, naphtyle, dihydronaphtyle ou tétrahydronaphtyle. Selon une variante avantageuse de l'invention, les composés préférés sont ceux pour lesquels A représente, avec les atomes de carbone du noyau phényle auxquels ils ont liés, un hétérocycle à 6 chaînons contenant au moins un atome d'oxygène, et d'une façon préférentielle A représente un cycle tétrahydropyrane ou un cycle 1,4dioxane. -4- Le substituant R5 préféré selon l'invention est l'atome d'hydrogène. D'une façon particulièrement avantageuse, les composés préférés de l'invention sont le 2- { [ 1-(3,4-dihydro-2H-8-chroményl)-4-piperidyl]amino} -5-fluoro- 1 indanol, et le 2- { [ 1- (2,3 -dihydro- 1,4-benzodioxin-5-yl)-4-pipéridyl]amino} - I -indanol. Les isomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, des composés préférés font partie intégrante de l'invention. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, méthane sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ, un composé de formule (II) R2 O (n1) R R R4 dans laquelle RI, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), composés de formule (II) que l'on fait réagir avec de 1' isoamylnitrite, en présence d'acide chlorhydrique dans le méthanol, pour conduire aux composés de formule (III) -5- -NOH (III) R R4 dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, composés de formule (III) que l'on place en présence d'un agent de réduction, pour conduire aux composés de formule (IV), Ri OH R2 NH2 (IV) R3 R4 dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, composés de formule (IV) que l'on traite, dans des conditions d' amination réductrice, par un composé de formule (V): -RC 6 O N (V) dans laquelle A et R6 ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire aux composés de formule (V/a), cas particulier des composés de formule (I) R1 OH R. = -VR6 dansN / Nq l R (I/a) R3 H R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R6 et A sont tels que définis précédemment, -6- composés de formule (I/a) que l'on sépare selon des méthodes classiques de séparation (distillation, recristallisation, chromatographie), en ces deux composants de formules (VIa cis) et (I/a trans), cas particuliers des composés de formule (I) R H R2 NN { N R6 (Va cis) R3 H R4 R H R2 -R R6 "'"" N À N (/a trans) R3 H H R4 dans lesquelles RI, R2, R3, R4, R6 et A sont tels que définis précédemment, composés de formules (VIa), (I/a cis) et (VIa trans), dont on substitue, si on le désire, la fonction amine secondaire, selon des méthodes classiques de la chimie organique, en utilisant un composé de formule (VI): R'5-Z (VI) dans laquelle R'5 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, et Z un groupement libérable, pour conduire respectivement aux composés de formules (I/b), (I/b cis) et (/b trans) RIl OH R2 IN N R6 (b) 3 5A R4 R H R2 R6 1N N(I/b cis) R R'A R4 -7- R1 H R 2 -R6 R'" /N s R (I/b trans) R4 dans lesquelles R1, R2, R3, R4, R'5, R6 et A sont tels que définis précédemment, les composés de formules (Va), (I/b), (Ia cis), (I/a trans), (I/b cis) et (I/b trans), formant l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (II), (V) et (VI) sont soit des composés commerciaux, soit obtenus selon des méthodes classiques de la synthèse organique. Les composés de formule (I) présentent une excellente affinité sélective pour les récepteurs sérotoninergiques 5HTIB. Cette sélectivité pour les récepteurs 5HTIB a pu être évaluée au cours d'expérience de binding notamment vis à vis des récepteurs 5HTIA. Les composés de la présente invention sont donc utiles pour le traitement des maladies dans lesquelles les récepteurs 5HTIB interviennent. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I), ses isomères ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), per ou trans-cutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les gélules, les capsules, les tablettes, les - 8suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature et la sévérité de l'affection, et la prise de traitements éventuels associés et s'échelonne de 0,5 à 25 mg de principe actif en une ou plusieurs prises parjour. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont soit des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les différentes préparations conduisent à des intermédiaires de synthèse utiles pour la préparation des composés de l'invention. Les structures des composés décrits dans les exemples et les préparations ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, résonance magnétique nucléaire, spectromètre de masse...). Les points de fusion ont été déterminés soit à la platine chauffante de Kofler (K.), soit à la platine chauffante sous microscope I5 (M.K.). Préparation I: 1-(Chroman-8-yl) piperidin-4-one Stade 1: 8-Nitro-2Hchromène Une solution de 20 g de 8-nitro-4-chromanone, 3,9 g de borohydrure de sodium dans ml d'éthanol, est chauffée au reflux pendant 45 minutes puis évaporée à sec. Le résidu est repris par 200 ml d'eau, extrait par trois fois avec 250 ml de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrees sous pression réduite. Le résidu liquide est repris par 300 ml de toluène, puis 0,5 g d'acide para-toluène sulfonique est additionné et on chauffe à reflux jusqu'à ce que toute la quantité d'eau attendue ait été récupérée. Après refroidissement, lavage par une -9solution a 5 % de carbonate de sodium puis à l'eau, et concentration sous pression réduite on isole un résidu liquide qui correspond au produit attendu. Stade 2: 8-Amino-chromane Le produit obtenu au stade précédent est hydrogéné en présence d'oxyde de platine dans le méthanol pour conduire après évaporation et passage acide-base au produit attendu. Stade 3: 1-(Chroman-8-yl) piperidin-4-ol Une solution de 6,3 g du produit obtenu au stade précédent, 6,6 g de 1,5dichloro-pentan-3- ol, 11,65 g de carbonate de potassium et 3,16 g d'iodure de sodium dans 23 ml de diméthylformamide est chauffée pendant 1,5 heures. Après retour à température ambiante 230 ml d'eau sont ajoutés puis la solution est extraite à l'éther. Après séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium, filtration et concentration sous pression réduite, on obtient une huile qui correspond au produit attendu. Stade 4: 1-(Chroman-8-yl)piperidin-4-one A une solution de 8,5 g du produit obtenu au stade précédent, 29,9 g de dicyclohexylcarbodiimide, 5, 4 ml de pyridine et 115 ml de diméthylsuifoxyde, dans 207 ml de toluène, refroidie à 5 C, sont additionnés, goutte à goutte, 3,6 ml d'acide trifluoroacétique. Après 24 heures de réaction à température ambiante, 400 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés, puis la solution est filtrée. Le filtrat est alors lavé à l'eau puis par une solution saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, puis concentré sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle: 95/5) permet d'isoler le produit attendu. Préparation 2: 1-(2,3-Dihydroll,41 benzodioxin-5-yl)piperidin-4-one On procède comme dans la préparation 1, en commençant au stade 3, et en utilisant comme substrat dans ce stade 3, la 5-amino-2,3-dihydro[1,4]benzodioxine. - 10- EXEMPLE I: (Cis)-2-{[1-(3,4-Dihydro-2H-8-chroményl)-4- piperidyllamino}-5- fluoro-l-indanol Stade A: 5-Fluoro-2-hydroxyimino-1-indanone A une solution de 11,2 g de 5-fluoro-l-indanone dans 185 ml de méthanol portée à 40 C sont additionnés goutte à goutte 15 ml d'isoamylnitrite, puis 7,5 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après 45 minutes de réaction à 40 C, le milieu réactionnel est refroidi par de la glace. Il y a formation d'un précipité qui est filtré puis séché sous vide permettant d'isoler le produit attendu. Stade B: 2-Amino-5-fluoro-1-indanol (mélange cis, trans) 1( A une suspension de 2,67g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 15 ml de tétrahydrofurane, est additionné goutte à goutte en 30 minutes le produit obtenu au stade A dissous dans 70 ml de tétrahydrofurane. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, puis 12 heures au reflux du solvant, le milieu réactionnel est refroidi puis hydrolyse successivement avec précaution par 1,9 ml d'eau, 1,5 ml de soude à 20 %, puis 6,7 ml d'eau. La solution est alors agitée 3 heures à température ambiante, puis filtrée, rincée au tétrahydrofurane et évaporée à sec. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol/hydroxyde d'ammonium: 95/5/0,5) permet d'isoler le produit attendu dans des proportions de 54% de produit cis et 46% de produit trans. Stade C: (Cis)-2-{[1-(3,4-Dihydro-2H-8-chroményl)-4-piperidyl]amino}- 5- 2(0 fluoro-l-indanol A 0,92 g du mélange obtenu dans le stade B et 1,27 g du produit obtenu dans la préparation 1, dissous dans 40 ml de 1,2-dichloroéthane sont additionnés rapidement 1, 63 g de triacétoxyborohydrure de sodium et 0,31 ml d'acide acétique. Après 48 heures de réaction à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur 40 ml de soude IN puis extrait par 80 ml d'éther. Après filtration de l'insoluble, la phase aqueuse est à nouveau extraite à l'éther. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol: 96/4), suivie d'une recristallisation de l'acétonitrile permet d'isoler le produit attendu. Point de fusion: 172-1 74 C(M.K.) Microanalyse élémentaire: % C %H N calculé 72,23 7,11 7,32 trouvé 72,51 7,24 7, 32 EXEMPLE 2: (Trans)-2-{ 1-(3,4-Dihydro-2H-8-chroményl)-4-piperidyll amino}-5- fluoro-l-indanol L'insoluble obtenu dans le stade C de l'exemple 1 est recristallisé deux fois de l'acétonitrile, permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion: 176-178 C(M.K.) Microanalyse élémentaire: % C %H %N calculé 72,23 7,11 7,32 trouvé 72,34 7,23 7, 36 EXEMPLE 3: (Cis)-2-{[1-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-4- pipéridylj amino}-l-indanol On procède comme dans l'exemple 1, des stades A à C, en utilisant comme substrat au stade A la 1-indanone, et au stade C, le produit obtenu dans la préparation 2 à la place du produit obtenu dans la préparation 1. Point de fusion: 1 78-180 C(M.K.) Microanalyse élémentaire: %C %H %N calculé 72,11 7,15 7,64 trouvé 72,00 7,03 7, 63 - 12- EXEMPLE 4: (Trans)-2-{[1-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5- yI)-4-pipéridyll amino}-l-indanol On procède comme dans l'exemple 2 à partir de l'insoluble obtenu dans le stade C de l'exemple 3. Point de fusion: 199-201 C(M.K.) Microanalyse élémentaire: % C %H %N calculé 72,11 7,15 7,64 trouvé 71,79 7,59 7,49 ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L 'INVENTION EXEMPLE 5: Etudes de liaison * Liaison 5-HTIB a) Préparation des membranes Après dissection des cerveaux de cobaye, les striatums extraits sont congelés puis homogénéisés dans 20 volumes (poids/volume) de Tris-HC1 50 mM (pH 7,7 à température ambiante) contenant 4 mM de CaC12, 0,1% d'acide ascorbique et enfin centrifugées à 48.000 g pendant 25 minutes à 4 C. Le surnageant est séparé et le précipité est remis en suspension dans le même volume de tampon avant d'être incubé à 37 C pendant 15 minutes pour retirer la sérotonine endogène. Finalement la suspension est centrifugée à 48.000 g pendant 25 minutes à 4 C et le précipité remis en suspension dans 80 volumes de tampon qui contient 10 AiM de pargylline. b) Etude de liaison Les études de liaison ([3H]-GR 125743) sont effectuées en triple dans le tampon suivant mM Tris-HCI (pH 7,7 à température ambiante) contenant 4 mM de CaCI2, 0,1 % d'acide - 13 - ascorbique et 10 gM de pargylline. Le volume final de 500 pl est constitué de 100 pl de radioligand, 100 l1 de tampon ou de composé à tester et 300 pl de membranes. La sérotonine (10 pM) est utilisée pour définir la liaison non spécifique. Dans les expériences de compétition, la concentration de ([3H]-GR 125743) est de I nM. Les incubations sont initiées par l'addition de la préparation membranaire et durent 60 minutes à température ambiante. La réaction est stoppée par filtration rapide au travers de filtres pré-traités avec 0,1 % de polyéthylènimine, suivi par trois rinçages avec du tampon froid. La liaison spécifique représente environ 90 % de la liaison totale aux concentrations de radioligand proche de la valeur du Kd. a Analyses de données Les données sont analysées par régression non linéaire pour déterminer les valeurs du Kd (constante de dissociation du radioligand) et du Bmax (nombre de sites maximum) pour les expériences de saturation, et celles de l'IC50 (concentration inhibitrice à 50%) et du nombre de Hill pour les expériences de compétition. La constante d'inhibition (Ki) est calculée selon l'équation de Cheng-Prussof: Ki = IC50 / I + L / Kd) dans laquelle L représente la concentration du radioligand. Les résultats sont exprimés en pKi = - log Ki. Les composés de la présente invention montrent tous une bonne affinité pour le récepteur -HTIB. Leur pKi est supérieur à 7,4. À Liaison 5- HTJA Les études de liaison sur le récepteur 5-HTIA ont été effectuées selon les méthodes connues et décrites dans la littérature (J Neurochem., 1986, 47, 529-40;.1. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 337-52). Les résultats sont aussi exprimés en pKi. Les composés de la présente invention sont peu affins pour le récepteur 5-HTIA. Leur pKi est de l'ordre de 6. Ces deux études de liaison démontrent la sélectivité des produits de l'invention pour les récepteurs 5-HTIB vis-à-vis des récepteurs 5-HT IA. -14- EXEMPLE 6: Composition pharmaceutique: comprimés Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 5 mg Composé de l'exemple 1...... ....................................... 5 g Hydroxypropylcellulose....... DTD: ......................................... 2 g Amidon de blé.............. DTD: .............................................. 10 g Lactose.............. DTD: ....................................................... 100 g Stéarate de magnesium................................................. 2 g Talc.... .DTD: ....................................................................... . 2 g - 15-..DTD: REVENDICATIONS I - Composés de formule (I): Ri OH R2 -R6 N'- / IN R3 R5 R4 dans laquelle: a Ri, R2, R3, R4, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aikényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou lorsqu'ils sont pris deux à deux, en position adjacente, forment un hétérocycle avec les atomes de carbone du noyau phényle auxquels ils sont liés, À R5 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, R6 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement trihalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, * A représente un hétérocycle avec les atomes de carbone du noyau phényle auxquels ils sont liés, leurs isomères ainsi que leur sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 2 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que A représente, avec les atomes de carbone du noyau phényle auxquels ils sont liés, un hétérocycle à 6 - 16- chaînons contenant au moins un atome d'oxygène, leurs isomères ainsi que leur sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 3 - Composés de formule (I) selon l'une des revendications I ou 2 caractérisés en ce que A représente, avec les atomes de carbone du noyau phényle auxquels ils sont liés, un cycle tétrahydropyrane ou un cycle 1,4-dioxane, leurs isomères ainsi que leur sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 4 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que R5 représente un atome d'hydrogène, leurs isomères ainsi que leur sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. - Composé de formule (I) selon la revendication I qui est le (Cis)-2-{[1(3,4-dihydro-2H- 8-chroményl)-4-pipéridyl]amino} -5-fluoro- 1 -indanol. 6 - Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le (Trans)-2{[1-(3,4-dihydro- 2H-8-chroményl)-4-pipéridyl]amino} -5-fluoro- 1-indanol. 7 - Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le (Cis)-2{[1-(2,3-dihydro-1,4- benzodioxin-5-yl)-4-pipéridyl]amino} -l -indanol. 8 - Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le (Trans)-2{[1-(2,3-dihydro- 1,4-benzodioxin-5-yl)-4-pipéridyl]amino} -l -indanol. 9 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ, un composé de formule (II) R i I (ii) R4 dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), -17 - composés de formule (Il) que l'on fait réagir avec de 1' isoamylnitrite, en présence d'acide chlorhydrique dans le méthanol, pour conduire aux composés de formule (III) R2 R,7 / NOH (III) R3 R4 dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, composés de formule (III) que l'on place en présence d'un agent de réduction, pour conduire aux composés de formule (IV), Ri OH R2 NRH (IV) R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, composés de formule (IV) que l'on traite, dans des conditions d' amination réductrice, par I( un composé de formule (V) = C R6 O N \/ (V) dans laquelle A et R6 ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire aux composés de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) Ri OH RU 1 R3 H R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R6 et A sont tels que définis précédemment, - 18- composés de formule (I/a) que l'on sépare selon des méthodes classiques de séparation (distillation, recristallisation, chromatographie), en ces deux composants de formules (li/a cis) et (I/a trans), cas particuliers des composés de formule (I): Ri H N N V (/a cis) R3 H R4 R H R2) Cx""N1 N (I/a trans) R3 H R4 dans lesquelles RI, R2, R3, R4, R6 et A sont tels que définis précédemment, composés de formules (VIa), (I/a cis) et (I/a trans), dont on substitue, si on le désire, la fonction amine secondaire, selon des méthodes classiques de la chimie organique, en utilisant un composé de formule (VI): I0 R'5- Z (VI) dans laquelle R'5 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou arylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, et Z un groupement libérable, pour conduire respectivement aux composés de formules (I/b), (I/b cis) et (I/b trans) Ri OH R2 -R6 R3X N{ N,4 (I/b) R3 R5A R4 Ri NN -(csR6 N N (I/b cis) R R'A R4 - 19- R1 H R2 -R6 R 2 -.1"N' N R, (IVb trans) RRi R'5 R4 dans lesquelles R1, R2, R3, R4, R'5, R6 et A sont tels que définis précédemment, les composés de formules (Va), (I/b), (V/a cis), (I/a trans), (I/b cis) et (I/b trans), formant l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. - Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un compose de formule (I) selon l'une quelconque des revendications I à 8, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 11 - Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications I à 8, utiles dans le traitement des pathologies dans lesquelles interviennent les récepteurs 5HTIB, telles que la dépression, lI'anxiété, les troubles impulsifs, les maladies psychiatriques liées à un disfonctionnement de la transmission sérotoninergique, les maladies dégénératives, la douleur, la migraine, les céphalés, les accidents vasculaires cérébraux, la boulimie, l'anorexie, les maladies cardio- vasculaires telles que l'angor instable.