FR 2780970 A1 20000114 FR 9808873 A 19980710 PROCEDE DE PREPARATION DE LA VITAMINE A La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de la vitamine A ainsi que de nouveaux intermédiares obtenus lors de la mise en oeuvre de ce procédé. Il est connu selon la demande de brevet publiée sous le numéro EP- A-0647623 de préparer la vitamine A à partir du carbonate de l'éthynyl rétro- a-ionol et du méthyl-2 butadiène suivi d'un réarrangement en dérivé allènique en présence d'un catalyseur de réarrangement choisi parmi le nickel et/ou le palladium en présence d'une phosphine. La dernière étape consiste à isomériser le produit obtenu à l'étape précédente en rétinal. Ce procédé présente plusieurs inconvénients sur le plan industriel, d'une part la préparation à la première étape d'un carbonate dont le rendement de préparation n'est pas excellent et d'autre part la deuxième étape présente des rendements de réarrangement qui ne sont pas excellents non plus et demande l'utilisation de catalyseur de réarrangement onéreux ce qui rend le procédé difficilement exploitable industriellement. La présente invention a permis au départ de l'éthynyl rétro-a-ionol d'atteindre directement sans passer par l'intermédiaire carbonate un dérivé allénique. Cette réaction est réalisée en présence d'un catalyseur métallique. Il est connu dans l'art antérieur, par exemple selon les brevets FR 1 554 805 et FR 2 135 550 de procéder à l'isomérisation des alcools propargyliques en aldéhydes a, P-éthyléniques par l'utilisation soit de catalyseurs à base d'orthovanadates d'alkyles ou d'ortho vanadates de silyle. Malheureusement ce type de catalyseur n'a aucune action sur l'éthynyl rétro- a-ionol. La présente invention concerne la préparation d'intermédiaire de la vitamine A en C15 de formule: o dans une première étape on acétyle l'éthynyl-rétro-c: ionol, dans une deuxième étape on isomérise l'acétate d'éthynyl-rétro-oc ionol en acétate d'allène et dans une dernière étape on hydrolyse le composé obtenu à la deuxième étape. La première étape peut être schématisée de la façon suivante: HO AcO La préparation de l'acétate propargylique est réalisée par mise en présence de l'éthynyl rétro-x-ionol avec l'anhydride acétique ou le chlorure d'acétyle en présence d'une amine tertiaire. On préfère utiliser comme amine tertiaire la triéthylamine, la triméthylamine, tributylamine, la pyridine. On ajoute de préférence un agent d'activation tel la diméthylamino pyridine. La quantité d'agent d'activation qui est utilisée est de préférence comprise entre 1 et 5% calculée en équivalent molaire par rapport à l'alcool. On préfère travailler dans un solvant inerte qui est choisi notamment parmi les solvants aliphatiques ou aromatiques éventuellement halogénés. La deuxième étape qui consiste à isomériser l'acétate propargylique obtenu à l'étape précédente est réalisée en présence d'un catalyseur métallique à base de cuivre selon le shéma réactionnel suivant: û cc Les catalyseurs utilisés dans l'art antérieur et notamment dans le brevet EP- A-0 647 623 à base de palladium et/ou de nickel qui permettent la formation d'allènes à partir des carbonates ne sont pas actifs dans le cadre de la présente invention ou donnent un mélange réactionnel totalement dégradé. On préfère utiliser le chlorure cuivreux. Pour une meilleure mise en oeuvre de l'invention on utilise un rapport molaire du sel cuivreux à l'acétate propargylique compris entre 0.5% et 5% et de préférence d'environ 1%. Le solvant réactionnel est choisi de préférence parmi les esters et les solvants aliphatiques ou aromatiques éventuellement halogénés. On préfère utiliser le monochloro benzène. La concentration optimale de l'acétate propargylique dans le solvant de réaction est comprise entre 0.1 et 1 mole par litre et est plus préférentiellement d'environ 0.5 mole par litre. Les conditions de température sont choisies dans des limites n'entraînant pas la dégradation de l'acétate propargylique. On préfère travailler à des températures comprises entre 100 et 150 C et de préférence à environ 100 C. L'intermédiaire allénique de formule suivante est un compose nouveau: / sulfurique. On préfère utiliser l'acide bromhydrique dans l'acétone. Selon une meilleure manière de mettre en oeuvre l'invention on préfère utiliser 0.25 à 0.5 équivalent d'acide bromhydrique par mole d'acétate d'allène. A partir de l'aldéhyde en C15 obtenu à l'étape précédente, on prépare selon un procédé connu la vitamine A. On peut citer parmi les procédés connus le brevet FR 2 707 633 qui par condensation avec un sel de lithium ou de potassium du diénolate du prénal permet d'obtenir un intermédiaire dihydropyranique qui par hydrolyse douce en présence d'un acide faible conduit au rétinal Il est aussi connu selon l'article de Krasnaya et Kucherov paru dans Izvestiya Akademii Nauk SSSr, Otdelenie Khimicheskikh Nauk, No 6, pp 1160-1161 de condenser l'aldéhyde en C15 sous forme d'acétal avec l'éthoxy isoprène en présence de chlorure de zinc, suivie de l'hydrolyse de l'acétal avec un acide et de l'élimination du groupe éthoxy. La présente invention concerne aussi un procédé de préparation de préparation de la vitamine A au départ de la 3 ionone. Ce procédé consiste dans un première étape à isomériser la 3 ionone en rétro Cl ionone en présence de terbutylate de potassium dans le diméthylsulfoxide tel que par exemple décrit par Cerfontain dans Synthetic Communications, 1974, 4(6), 325-30. Ce procédé soncerne plus généralement l'isomérisation de la P3 ionone par une base forte choisi parmi les alcoolates alcalins ou les hydroxydes alcalins dans un solvant aprotique polaire. L'alcoolate alcalin est de préférence le méthylate de sodium, I'hydroxyde alcalin est de préférence la soude, la potasse, I'hydroxyde de lithium, les hydroxydes de calcium ou de baryum. Le solvant est notamment choisi parmi le diméthylsulfoxide, la N méthylpyrrolidone ou le diméthylformamide. On préfère utiliser un rapport molaire entre la base forte et la f3 ionone compris entre 1 et 1. 5. En ce qui concernent les conditions réactionnelles, on préfère travailler en dessous de la température ambiante et de préférence entre -10 C et 20 C. La deuxième étape consiste à réaliser une éthynylation de la rétro a ionone obtenue précédemment selon le schéma réactionnel suivant: o H Cette étape est réalisée en présence d'acétylure de lithium ou de magnésium. On préfère utiliser l'acétylure de magnésium formé in situ par contact de l'acétylène avec le chorure d'isopropyl magnésien. On préfère utiliser comme solvant les éthers, les solvants polaires tels que les solvants aromatiques, on préfère tout particulièrement utiliser le tétrahydrofurane La température réactionnelle est de préférence inférieure à la température ambiante. Elle est notamment comprise entre -10 C et la température ambiante. La réaction est de préférence réalisée dans un solvant choisi parmi les éthers, les solvants polaires tels que les solvants aromatiques, on préfère tout particulièrement utiliser le tétrahydrofurane. L'éthynyl ca rétro ionol obtenu est ensuite acétylé conformément à la première étape du premier procédé selon l'invention, I'acétate propargylique obtenu est selon le procédé global de préparation de la vitamine A condensé avec un dérivé du méthyl 1 butadiène selon le schéma réactionnel suivant: 0 OR+ (- OAc NCN dans lequel R représente un groupe alkyle linéaire ou substitué en C1-C4, un groupe acyle linéaire ou substitué en C1-C4 ou un groupe trialkylsilyle ou triarylsilyle. On préfère utiliser l'acétyl méthyl I butadiène ou le 3 triméthylsilyl oxy 1 méthyl butadiène. La réaction de condensation est réalisée de préférence en présence d'un acide de Lewis choisi notamment parmi le chlorure de zinc, le tetrachlorure de titane, le trifluorure de bore, les sels de trityle (perchlorate, tétra fluoro borate). Pour une meilleure mise en oeuvre de l'invention on préfère utiliser un solvant choisi parmi les solvants polaires tel que les nitroalcanes ou les solvants chlorés. On préfère en ce qui concerne les conditions réactionnelles utiliser des températures comprises entre - 50 C et +20 C, et comprises de préférence entre -30 et 0 C. Le dérivé ainsi obtenu qui est un isomère de la vitamine A est isomérisé en vitamine A dans les mêmes conditions que précédemment selon le schéma suivant: X^ C ^^^^ XN ' CHO Cette réaction est mise en oeuvre en présence d'un acide dans un solvant cétonique ou dans un solvant aromatique notamment halogéné. Le catalyseur d'isomérisation est choisi parmi les acides minéraux tels que notamment l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique. On préfère utiliser l'acide bromhydrique dans l'acétone. Selon une meilleure manière de mettre en oeuvre l'invention on préfère utiliser 0.25 à 0.5 équivalent d'acide bromhydrique par mole de dérivé allénique en C20 à isomériser. Le rétinal tout trans est ensuite obtenu par redressement avec le complexe iode hydroquinone selon le brevet US 2 683 746. La présente invention sera plus complètement décrite à l'aide des exemples suivants qui ne doivent pas être considérés comme limitatifs de l'invention. Exemple 1 Première Etape: Acétylation de I'Ethynyl-Retro-a-ionol Réaction: HO AcO Charges: Alcool propargylique: 5.54g soit 25,37 mmol. Anhydride acétique: 4,25 ml Triéthylamine: 6,5 ml Diméthyl amino pyridine: 190mg soit 0,06 eq Pentane: 75 ml Mode opératoire: En réacteur monocol de 250 mi, avec agitation magnétique. On introduit successivement sous balayage d'azote: l'alcool, le pentane, l'amine, l'anhydride, et la DMAP. On laisse sous agitation heures à 20 C, puis ajoute 75 ml d'éther éthylique, lave la phase organique par de l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre. Résultat: On obtient 6,507 g d'acétate attendu. Rendement pondéral 98%. Titre 95%, déterminé en chromatographie gazeuse. Deuxième Etape: Isomérisation de l'acétate d'Ethynyl-Retro-ct-ionol Réaction: OAc CfJ AcO Charges: 7,944 g d'acétate propargylique, soit 30,5 mmol 34,6 mg de chlorure cuivreux, soit 1,1% ml de chlorobenzène Mode opératoire: En tricol de 100 ml, muni d'un thermomètre, une garde à réfrigérant, et une agitation magnétique, on introduit successivement sous balayage d'argon: I'acétate, le chlorobenzène, puis le chlorure cuivreux. On porte 5h à 110 C, puis refroidit à 20 C. On ajoute 200 ml de pentane, ce qui cause la cristallisation du sel cuivreux (quantité récupérée: 31 mg, soit 85% de la théorie). La phase organique (filtrat) est concentrée sous vide. Résultat: On obtient 8,193g d'un mélange d'acétate allénique attendu et de chlorobenzène dans les proportions respectives 87/13, soit un rendement dosé de 90%. La même réaction a été réalisée en présence de différentes quantités de chlorure cuivreux, les résultats sont indiqués dans le tableau suivant ESSAIS QUANTITE DE CuCI RESULTATS 1 0.8 RR=62% 2 0.6 TT=95% RR=53% 3 1.17 TT=97% RR=68% On entend dans le tableau ci-dessus par TT le taux de trasformation du produit initial c'est à dire de l'acétate prénylique et par RR le rendement réel de la réaction c'est à dire la quantité de produit obtenu sur la quantité de réactif introduit. Troisième Etape: Hydrolyse de l'acétate d'allène en Aldéhyde C15 Réaction: Cv-rOAc _ Charges: 4,375 g d'acétate d'allène titrant 87%, soit 14,6 mmol 400 microlitres d'une solution aqueuse à 48% en acide bromhydrique, soit 0.25 eq. ml d'acétone Mode opératoire: En ballon monocol de 250 ml, muni d'une agitation magnétique, on introduit successivement sous balayage d'azote à 0 C: I'acétate allénique, I'acétone, puis l'acide bromhydrique. Après 4 heures de réaction, on évapore l'acétone sous vide à 20 C, puis ajoute 70 ml d'éther, et lave la phase organique par 3 fois 50 ml d'eau. On 1 1 seche cette phase sur sulfate de magnésium, filtre et concentre à froid. On chromatographie le résidu sur gel de silice. Résultat: On obtient 1,834g d'aldéhyde propre, soit un rendement de 50% par rapport à l'aliène engagé. On a réalisé d'autres essais d'hydrolyse de l'acétate d'allène qui sont indiqués dans le tableau suivant: ESSAIS Cata (eq) solvant (mol/I) conditions rendement en isolé 1 HCI (0.5) Acétone (0.32) 24h à 20 C 40% 2 HCI (0.16) Acétone (0.3) 6h à 60 C 25% 3 HCI (0. 5) dioxane (0.33) 6h à 60 C 50% Exemple 2 Préparation de la vitamine A 1ère étape Isomérisation de la D ionone en rétro (a ionone Essai 1 - On coule 4914 mg de béta-ionone sur une suspension de 1773 mg de méthylate de sodium dans 23 ml de NMP, en 34 mn, à 3 C. Après 70 mn après fin de coulée, la conversion est complète. On verse sur 100g de glace et extrait par 2 fois 50 ml d'éther éthylique, sèche sur sulfate de magnésium et concentre. On récupère ainsi 88% de rétro-alpha-ionone pour une conversion de béta-ionone de 99%. Essai 2 - On coule 4982 mg de béta-ionone sur une suspension de 1061 mg de soude dans 23 ml de NMP, en 32 mn, à 5 C. Après 15h30 après fin de coulée, on verse sur 100g de glace et extrait par 2 fois 50 ml d'éther *12 éthylique, sèche sur sulfate de magnésium et concentre. On récupère ainsi 64% de rétro-alpha-ionone, pour une conversion de béta-ionone de 88%. Essai 3 - On coule 4923 mg de béta-ionone sur une suspension de 1813 mg de potasse dans 23 ml de NMP, en 32 mn, à 5 C. Après 6h30 après fin de coulée, on verse sur 100g de glace et extrait par 2 fois 50 ml d'éther éthylique, sèche sur sulfate de magnésium et concentre. On récupère ainsi 83% de rétro-alpha-ionone, pour une conversion de béta-ionone de 96%. 2ème étape Ethynylation de la rétro a ionone Dans 20 ml de THF refroidi à 8 C, on fait passer un courant d'acétylène (débit 100 ml/mn), puis après 10 mn, on introduit en 25 mn 27 ml d'une solution 2M de chlorure d'isopropyle magnésium dans le THF à 8 C. En fin de coulée, on laisse 2h30 sous courant d'acétylène puis porte à 5 C et coule une solution de 4870 mg de rétro-alpha-ionone dans 10 ml de THF en 8 mn. On remonte la température entre 10 et 20 C, puis laisse sous agitation pendant 1h30. On coule 20 ml de HCI 0,2 N à 4 C, et extrait par 2 fois 30 ml d'éther éthylique, lave par de l'eau jusqu'à neutralité et sèche sur sulfate de magnésium. On isole ainsi 67% d'éthynyl-rétro-alpha-ionol attendu. 3ème étape Acétylation de l'éthynyl a( rétro ionol Elle est réalisée conformément à l'étape 1 de l'exemple 1. Alcool propargylique: 5.54g soit 25,37 mmol. Anhydride acétique: 4,25 ml Triéthylamine: 6,5 ml Diméthyl amino pyridine: 190mg soit 0,06 eq Pentane: 75 ml Mode opératoire: En réacteur monocol de 250 ml, avec agitation magnétique. On introduit successivement sous balayage d'azote: I'alcool, le pentane, l'amine, l'anhydride, et la DMAP. On laisse sous agitation 10 heures à 20 C, puis ajoute 75 ml d'éther éthylique, lave la phase organique par de l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre. Résultat: On obtient 6,507 g d'acétate attendu. Rendement pondérai 98%. Titre 95%, déterminé en chromatographie gazeuse. 4ème étape Condensation de l'acétyl a rétro ionol ou acétate propargylique avec un dérivé du méthyl 1 butadiène Réaction: iN O A c + BF;, C V XOAc +Oc- Mode opératoire: Sur un mélange de 260 mg d'acétate propargylique en C15 (1 mmol) et 139 mg d'acétate du méthylbutadiène (1.1 eq) dans 5 ml de dichlorométhane, refroidi sous argon a 0 C, on ajoute rapidement 0.05 eq d'éthérate de trifluorure de bore, puis traite le milieu réactionnel (après 1 heure à 0 C) par ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, et extrait les matières organiques par 10 ml de dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration, on sépare sur silice 173 mg de l'aldèhyde C20 attendu (soit un rendement de 61% isolé). Instable, ce composé en C20 est rapidement isomérisé en RETINAL, par action d'acide bromhydrique, selon: CHO REVENDICATIONS - 1 - Procédé de préparation d'intermédiaire de la vitamine A de formule: caractérisé en ce que dans une première étape on acétyle l'éthynyl- rétro-ca-ionol, dans une deuxième étape on isomérise l'acétate d'éthynylrétro- ca- ionol en acétate d'allène et dans une dernière étape on hydrolyse le composé obtenu à la deuxième étape. - 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la première étape est réalisée par mise en présence de l'éthynyl rétro-*-ionol avec l'anhydride acétique ou le chlorure d'acétyle en présence d'une amine tertiaire. - 3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'amine tertiaire est la triéthylamine, la triméthylamine, la tributylamine, la pyridine. - 4 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce qu'on ajoute un agent d'activation tel que la diméthylamino pyridine. - 5 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce qu'on utilise un solvant inerte choisi parmi les solvants aliphatiques ou aromatiques éventuellement halogénés. - 6 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en que la deuxième étape est réalisée en présence d'un catalyeur métallique à base de cuivre. - 7 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce qu'on utilise le chlorure cuivreux. - 8 - Procédé selon la revendication 6 et 7 caractérisé en ce qu'on utilise un rapport molaire du sel cuivreux à l'acétate d'éthynyl rétro-aionol compris entre 0.5 et 5% et de préférence d'environ 1%. - 9 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que le solvant réactionnel est choisi parmi les esters et les solvants aliphatiques ou aromatiques éventuellement halogénés. - 10 - Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que le solvant est le monochloro benzène. - 11 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en que la concentration de l'acétate propargylique dans le solvant de réaction est comprises entre 01 et 1 mole/litre et est plus préférentiellement d'environ 0.5 mole/litre. - 12 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en que la température est choisie dans des limites n'entraînant pas la dégradation de I'acétate propargylique. - 13 - Procédé selon la revendication 12 caractérisé en que la température est comprise entre 100 et 150 C et est de préférence d'environ C. - 14 Acétate allénique de formule: X-OAc - 15 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la troisième étape est mise en oeuvre en présence d'un acide dans un solvant cétonique ou dans un solvant aromatique notamment halogéné. - 16 - Procédé selon la revendication 15 caractérisé en ce que le catalyseur d'isomérisation et de désacétylation est un acide minéral choisi parmi l'acide chlorhydrique, I'acide bromydrique ou l'acide sulfurique. - 17 - Procédé selon les revendications 15 et 16 caractérisé en ce que la réaction est mise en oeuvre en présence d'acide bromhydrique dans l'acétone. - 18 - Utilisation de l'intermédiaire de la revendication 1 pour préparer la vitamine A. - 19 - Procédé de préparation de la vitamine A caractérisé en ce que dans une première étape on isomérise la 3 ionone en rétro a ionol en présence d'une base forte choisi parmi les alcoolates alcalins ou les hydroxydes alcalins dans un solvant aprotique polaire, dans une deuxième étape on procède à une éthynylation du composé obtenu à la première étape en présence d'un acétylure de magnésium ou de lithium, dans une troisième étape on réalise une acétylation dans les conditions des revendications 2 à 6, dans une quatrième étape on réalise une condensation du composé obtenu à l'étape trois avec un éther ou un ester du méthyl butadiène en présence d'un acide de Lewis et dans une cinquième étape on isomérise le composé obtenu à l'étape quatre en présence d'un acide minéral tel que notamment l'acide chlorhydrique, I'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique - 20 Procédé selon la revendication 19 caractérisé en ce qu'à la première étape la base est choisie parmi les alcoolates alcalins et les hydroxydes alcalins. - 21 - Procédé selon les revendications 19 et 20 caractérisé en ce que le rapport molaire entre la base et la p ionone est compris entre 1 et 1.5. - 22 - Procédé selon les revendications 19 à 21 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi le diméthylsulfoxide, la N méthylpyrrolidone ou le diméthylformamide. - 23 - Procédé selon la revendication 19 caractérisé en ce que à la deuxième étape l'acétylure de magnésium est de préférence formé in situ par mélange d'acétylène et de chlorure d'isopropyl magnésien. - 24 - Procédé selon la revendication 19 et 23 caractérisé en ce que le solvant utilisé est choisi parmi les éthers, les solvants polaires tels que les solvants aromatiques. - 25 - Procédé selon la revendication 19 caractérisé en ce que l'éther ou l'ester du méthyl butadiène utilisé à l'étape 4 est un 3 méthoxy 1 méthyl butadiène, un 3-triméthylsilyloxy 1-méthyl butadiène. - 26 - Procédé selon les revendications 19 et 25 caractérisé en ce que la condensation à l'étape quatre est réalisée en présence d'un acide de Lewis choisi parmi le chlorure de zinc, le tétrachlorure de titane, le trifluorure de bore, les sels de trityle. - 27 - Procédé selon les revendications 19 et 26 caractérisé en ce que on utilise un solvant polaire choisi parmi les nitroalcanes et les solvants chlorés. - 28 - Procédé selon la revendication 19 caractérisé en ce que la cinquième étape est mise en oeuvre en présence d'un acide minéral choisi parmi l'acide chlorhydrique, I'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique.