FR 2774989 A1 19990820 FR 9801959 A 19980218 La présente invention concerne de nouveaux composés cytotoxiques dérivés de l'oestradiol. Le ciblage des cellules cancéreuses par des molécules cytotoxiques vise à la diminution des effets secondaires causés par les agents utilisés en thérapie du cancer. Diverses stratégies ont été étudiées et mises en oeuvre pour le ciblage des drogues vis à vis des cellules tumorales. Dans le cadre de l'invention décrite par la Demanderesse, le composé cytotoxique est lié dans celle-ci étant de type stéroidien, dont le récepteur correspondant est exprimé dans des cellules en développement rapide. Les composés de l'invention sont ainsi des molécules hybrides stéroïde-cytotoxique, cette dernière partie étant constituée par des dérivés de diverses dolastatines. Ces dolastatines sont des pseudopeptides à forte activité antiproliférative. Les composés de l'invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent de façon surprenante une activité in-vitro importante et encourageante. au regard de leur spécificité d'action. Les nouveaux composés, présentés par la Demanderesse, possèdent ainsi des propriétés antitumorales qui les rendent particulièrement adaptés pour une utilisation dans le traitement des cancers et notamment des carcinomes caractérisés par des niveaux élevés d'expression de récepteurs hormonaux de type stéroïdien, tels que les tumeurs ovariennes ou les tumeurs du sein. La présente invention concerne les composés de formule (I): (E)-(D)-(A) (I) dans laquelle: (A) représente un dérivé d'oestradiol, de formule: OR Me 2 R3 R10 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C,) linéaire ou ramifié, un groupement alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupement acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupement arylcarbonyle ou un groupement arylalkylcarbonyle dans lesquels la partie aryle représente un groupement phényle ou un groupement naphtyle (ceux-ci étant éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cyano, nitro, ou un groupement amino, lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyles (C1-C6) linéaires ou ramifiés) et la partie alkyle linéaire ou ramifié comporte de I à 6 atomes de carbone. R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié. un groupement acyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, un groupement arylcarbonyle ou un groupement arylalkylcarbonyle ayant la même définition que dans Rl, ou consiste en une liaison simple (ladite liaison correspondant à celle existante entre la partie (A) et la partie (D) des composés de formule (I)), R3 représente un atome d'hydrogène quand R2 représente une liaison simple ou R3 représente une liaison simple (ladite liaison correspondant à celle existante entre la partie (A) et la partie (D) des composés de formule (I)) quand R2 a l'une des autres définitions précédemment décrites. (D) représente une chaîne, linéaire ou ramifiée, polysubstituée de formule: -X-Y-Z- dans laquelle X est relié à son extrémité libre à la partie (E) de la formule (I) et Z est relié à son extrémité libre à la partie (A) de la formule (I) et o: X représente: - un groupement alkylène (Ci-C6) linéaire ou ramifié, O il - un groupement carbonylalkylène -C-R- dans lequel Ra représente tm a groupement alkylène (CI-C6) linéaire ou ramifié, O - ou un groupement -P-O-R- dans lequel Ra représente un groupement I a Rb alkylène (CI- C6) linéaire ou ramifié et Rb représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, Y représente un groupement carbonyle ou un groupement amido-NH-C- dans Il O lequel le groupement carbonyle est relié à la partie Z du groupement (D) de la formule (I), Z représente: - une liaison simple - un groupement aminoalkylène -NH-Ra- dans lequel Ra représente un groupement alkylène (Cl-C6) linéaire ou ramifié, - ou un groupement alkylène carbonyle -R/-C- dans lequel Ra a la même ail O définition que précédemment, (E) représente: * un dérivé de la Dolastatine- 15 de formule: R4 Me NN N Me O Me O o o Me / Me O O dans laquelle: R4 représente: * soit un groupement isopropyle et dans ce cas: R5 représente: - un groupement de formule (El): R6 -O N R7 (El) O dans laquelle: R6 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkoxy (Cl-C6)linéaire ou ramifié, et dans ce cas R7 représente un atome d'oxygène, ledit atome d'oxygène étant relié au groupement X de la partie (D) de la formule (I): 5. ou R6 représente un atome d'oxygène, ledit atome d'oxygène étant relié au groupement X de la partie (D) de la formule (I), et dans ce cas R7 représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, - ou un groupement de formule (E2): -NH-(CH2)R-- (ER) R (E2) dans laquelle: R8 représente un atome d'oxygène, ledit atome d'oxygène étant relié au groupement X de la partie (D) de la formule (I), n représente un entier compris entre 1 et 4 inclus, * soit un groupement de formule CH--CH-O- dans laquelle l'atome d'oxygène est 1 relié au groupement X de la partie (D) de la formule (I), et dans ce cas: Rs représente: - un groupement de formule (El'): R'6 -O N R7 (El') O O dans laquelle: R6' représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alikoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, R'7 représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, - ou uin groupement de formule (E2'): 0u dans laquelle: R6' représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkoxy (CI-CQ) linéaire ou ramifié,, R'7 représente un groupement alkoxy (CI-C) linéaire ou ramifié, -ou un groupement de formule (ED') -NH-(CH 2)n-- R'8 (E2) dans laquelle: R'8 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, n représente un entier compris entre 1 et 4 inclus, * ou un dérivé de la Dolastafine-10 de formule: R4 H o Me HsI N R N - N9 Me O / MeMe e 0 OMe O dans laquelle: R4 représente: * soit un groupement isopropyle et dans ce cas: R9 représente: - un groupement de formule (E3): s -N X), (E3) \ Né H R1i dans laquelle: RWo représente un groupement -C-0- (dans lequel l'atome d'oxygène est relié O au groupement X de la partie (D) de la formule (I)) ou un groupement -CNH- o il (dans lequel l'atome d'azote est relié au groupement X de la partie (D) de la formule (I)), - ou un groupement de formule (E4): -NH- (CH,)-Ril (E4) dans laquelle: Rn représente un atome d'oxygène. ledit atome d'oxygène étant relié au groupement X de la partie (D) de la formule (I). n représente un entier compris entre 1 et 4 inclus. * soit un groupement de formule CH--H-O- dans laquelle l'atome d'oxygène est relié au groupement X de la partie (D) de la formule (I), et dans ce cas: R9 représente: - un groupement de formule (E'3): -NS S_ (E'3) H R'tlo dans laquelle: R'10o représente un atome d'hydrogène, - ou un groupement de formule (E'4): - NH-(CH2)n---R'11 (E'a) dans laquelle R'11 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié n représente un entier compris entre 1 et 4 inclus, leurs isomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique. acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... Le substituant R4 préféré selon l'invention est le substituant isopropyle. D'une façon avantageuse, les composés préférés de l'invention sont ceux de formule (I) dans laquelle: - (E) représente un dérivé de la Dolastatine-15 dans laquelle le groupement R5 représente un groupement de formule (El) tel que défini précédemment, - ou (E) représente un dérivé de la Dolastatine-10 dans laquelle le groupement R9 représente un groupement de formule (E3) tel que défini précédemment, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Selon une variante particulièrement avantageuse de l'invention, les composés préférés de l'invention sont ceux de formule (IA), cas particulier des composés de formule (I): /7/O-X-Y-Z-O R4 me SC H0 0f R7 R| NNl / O o o o/\ (IA) ORI dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I) et représente de façon préférentielle un atome d'hydrogène, un groupement alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement arylcarbonyle, ledit groupement étant avantageusement un groupement benzoyle, Rs représente un atome d'hydrogène, R4 représente un groupement isopropyle, R7 représente un groupement alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, et de façon préférentielle un groupement méthoxy, O X représente un groupement carbonylalkylène -C- R-, la partie carbonyle étant a O reliée à l'atome d'oxygène voisin, ou un groupement de formule -P-O-R-, a S Rb l'atome de phosphore étant relié à l'atome d'oxygène voisin, groupements dans lesquels Ra représente un groupement alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifié et de façon préférentielle de structure linéaire, et Rb représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et de façon particulièrement préférentielle, un groupement méthyle, O Y représente un groupement carbonyle -C-, et Z représente un liaison simple, leurs isomères et leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Selon une autre variante avantageuse de l'invention, les composés de l'invention sont ceux de formule (IB), cas particulier des composés de formule (I): R4 H R6 H O 0OX--- N...... _ J..,['N[ o... x o-x- -z-o -' o/\Me o o ' (lB) ORI dans laquelle: R1 est tel que défini dans la formule (I) et représente de façon préférentielle un atome d'hydrogène, un groupement alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement arylcarbonyle, ledit groupement étant avantageusement un groupement benzoyle, R3 représente un atome d'hydrogène, R4 représente un groupement isopropyle, R6 représente un atome d'hydrogène, X représente un groupement alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifié et de façon préférentielle un groupement alkylène (C1-C6) linéaire, Y représente un groupement amido -NH-C- dans lequel la partie -NH est il O reliée à la partie (X), Z représente un groupement alkylène carbonyle -R-C- dans lequel la partie O carbonyle est reliée à l'atome d'oxygène voisin, et Ra représente un groupement i 0 alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifié, et de façon préférentielle Ra est linéaire, leurs isomères et leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Selon une troisième variante avantageuse de l'invention, les composés préférés sont ceux de formule (IC), cas particulier des composés de formule (I): OR / f oXY Z O/\MeO o A 7 /\ O (IC) dans laquelle: R1 est tel que défini dans la formule (1) et représente de façon préférentielle un atome d'hydrogène, un groupement alkényle (C2- C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement arylcarbonyle, ledit groupement étant avantageusement un groupement benzoyle, R2 est tel que défini dans la formule (I) et représente de façon préférentielle un atome d'hydrogène ou un groupement arylcarbonyle, ledit groupement étant avantageusement un groupement benzoyle, R4 représente un groupement isopropyle, R7 représente un groupement alkoxy (CI- C6) linéaire ou ramifié et de façon préférentielle un groupement méthoxy, O X représente un groupement carbonylalkylène -C-R-. la partie carbonyle étant C-Ra O reliée à l'atome d'oxygène voisin, ou un groupement de formule -P-O-R- a Rb l'atome de phosphore étant relié à l'atome d'oxygène voisin, groupements dans lesquels Ra représente un groupement alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifié et de façon préférentielle Ra est linéaire, et Rb représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et de façon particulièrement préférentielle Rb représente un groupement méthyle, Y représente un groupement carbonyle, Z représente un groupement aminoalkylène -NH-Ra-, la partie amine étant reliée à Y et Ra représentant un groupement alkylène (CI-C6) linéaire ou ramifié, leurs isomères et leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. La présente invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un dérivé de l'oestradiol de formule (II): ll OR2 R 3 fa t '(II) RIO dans laquelle R1 et R2 ont la même définition que dans la formule (I) à la condition que R2 soit différent d' une liaison simple. et R'3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement aminoalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, * composés de formule (II) que l'on fait réagir, dans le ca.s o R'3 et R2 représentent simultanément un atome d'hydrogène, en condition basique, en présence d'un agent de couplage, avec un composé de formule (III): 0 0 HO Rt O-R (III) dans laquelle Ra est tel que défini dans la formule (I) et Rc représente un groupement protecteur des fonctions acides carboxyliques, pour conduire aux composés de formule (IIa), O O (Ila) RiO dans laquelle RI, Ra et R1 ont la même définition que précédemment, composés de formule (IIa) dont on déprotège la fonction acide carboxylique terminale selon des conditions classiques de déprotection de ces fonctions pour conduire aux composés de formule (IIb): O 0 M o--L OH (Rlb) RiO dans laquelle RI et Ra ont la même définition que précédemment, composés de formule (Ilb) que l'on couple: soit avec un dérivé de la Dolastatine-15 de formule (IV/a): M OHH o Me'',,,% O O 3 9 /NXpz INl R Me /\ Me O o o RiO (I/a) dans laquelle R1 et Ra sont tels que définis précédemment et R5 est tel que défini dans la formule (IV/a); * soit avec un dérivé de la Dolastatine-15 de formule (IV/b): OH Me O / MeH O O R Me N,,, ,, (IV/b) N N N' / II:I, III -' Me O \ Me O O o / dans laquelle R7 représente un groupement alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié pour conduire aux composés de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) O O Me3j NÄ --XON R O Me O) Me O O (I/b) OR dans laquelle RI et Ra sont tels que définis précédemment et R7 est tel que défini dans la formule (IV/b) ci-dessus: * soit avec un dérivé de la Dolastatine-15 de formule (IV/c): Me NNXfJk N NH-(CH2) OH N - N Me O Me O O O (IV/c) dans laquelle n est un entier compris entre 1 et 4 inclus, pour conduire aux composés de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I): / A0 00 Me Xl NA N, NH-(CH2), O ' o N meL Mc O / M e O 0 o (I/c) OR1 dans laquelle n, R1 et Ra sont tels que définis précédemment, * soit avec un dérivé de la Dolastatine-10 de formule (V/a): 14 2774989 OH eOH) Me /N N N RM (V/a) Me O / \ Me OMe O OMe O dans laquelle R9 représente un groupement de formule (E'3) ou (E'4) telles que définies dans la définition générale de la formule (I), pour conduire aux composés de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I): O O Oe ito H O M Me Me /N R N- N 9 0 MO / OMe O RiO (I/d) dans laquelle Ri et Ra sont tels que définis précédemment et R9 est tel que défini dans la formule (V/a), * soit avec un dérivé de la Dolastatine-10 de formule (V/b): Me/ H OMe Me /N X N XNIX A Me O /\Me Me OMe OMe (V/b) dans laquelle n est un entier compris entre 1 et 4 inclus. pour conduire aux composés de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I): Me, Ho M N,,HXpUN NH - (CH)N Me O Me OMe O OMe O Me (I/e) ORI dans laquelle n. RI et Ra sont tels que définis précédemment, * soit avec un composé de formule (VI): R6 Me 'N0 I "/ R-NH N N N N N Me O / Me O O (VI) dans laquelle Ra est tel que défini dans la formule (I) et R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, lesdits composés de formule (VI) étant obtenus par réaction. en présence de triphénylphosphineet de diéthylazodicarboxylate, entre un composé de formule (VI/a): O Il HO-R--NH-C-O-CH (VI/a) a 2-- dans laquelle Ra est tel que défini précédemment, et un composé de formule (IV/d), dérivé de la Dolastatine- 15 R6 MeY H O OH me I Il Il N,,k, N 0 N O N> N N Me O0 eO o o (IV/d) i0 dans laquelle R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire aux composés de formule (VIIb): R6 o HO o_ II MeN N N N '/ O-R -NH-C-O-CH2-'- "Il.-K N../,.N-.N---0 Jk = N - N NI Me O / Me O O o O/15 O (VI/b) 1 5 dans laquelle Ra et R6 sont tels que définis précédemment, composés de formule (VI/b) dont la fonction carbamrnate est réduite par hydrogénolyse en présence de Pd/C, pour conduire aux composés de formule (VI) ci-dessus définis, lesdits composés de formule (VI), mis en présence desdits composés de formule (Ilb) précédemment décrite, en milieu basique et en présence d'un agent de couplage tel que l'hexafluorophosphate de tris-(diméthylamino)bromophosphonium, conduisent aux composés de formule (If), cas particulier des composés de formule (I): N o\ O/\MeO o o. /\ O NHO (I/f) - Me OR1 dans laquelle R1, R6 et Ra sont tels que définis précédemment. * ou composés de formule (II) que l'on fait réagir, dans le cas o R' et R2 représentent simultanément un atome d'hydrogène, X soit avec un composé de formule (VII): O o W-P-O-R OH (Vil) I Rb dans laquelle Ra et Rb sont tels que définis dans la formule (I) et W représente un dérivé de la Dolastatine-15 ou de la Dolastatine-10, tels que définis ci-après, lesdits composés de formule (VII) étant obtenus par addition en condition basique d'un composé de formule (VI/a): O o 0 1 HO-P-O-Ra OR (VII/a) Rb dans laquelle Ra et Rb sont tels que définis précédemment et RK représente un groupement protecteur des fonction acides carboxyliques, tel qu'un groupement benzyle, avec l'un des composés de formule (IV/a). (IV/b), (IV/c), (V/a) et (V/b) au niveau de leur fonction alcool libre, pour conduire aux composés de formule (VIIb). doA O W-P-O-R OR (VIIb) [ a c Rb dans laquelle Ra, Rb et RK sont tels que définis précédemment et W représente l'un des résidus des composés de formule (IV/a), (IV/b), (IV/c), (V/a) ou (V/b) dans lesquels l'atome d'hydrogène de la fonction alcool libre est substitué par l'atome de phosphore desdits composés (VIIb), composés de formule (VIIb) dont la fonction acide carboxylique terminale est déprotégée pour conduire aux composés de formule (VII), lesdits composés de formule (VII). mis en présence desdits composés de formule (I) en condition basique et en présence de chlorocarbonate d'isopropènyle, conduisent aux composés de formule (I/g), cas particulier des composés de formule (I): O il I W-P-O- R O a Rh Me (I/g) ORI dans laquelle RI, Ra et Rh sont tels que définis précédemment et W représente l'un des résidus de formule (IV/a), (IV/b), (IV/c). (V/a) et (V/b) dont l'atome d'hydrogène de la fonction alcool est substitué par l'atome de phosphore des composés (I/g), X soit avec un dérivé de la Dolastatine- 10 de formule (Vc): Me H O\H) Me I K NH N Pl Me I IMe OMe O OMe S O OH dans laquelle Ra est tel que défini précédemment et M représente un atome d'oxygène ou un groupement -NH-. ledit composé de formule (Vc) étant obtenu par réaction d'addition, en condition basique et en présence d'un réactif de couplage, d'un composé de formule (VIII): O Il M'-R-C-ORc (Vm) dans laquelle Ra et Rc sont tels que définis précédemment et M' représente un groupement hydroxy ou un groupement amino, avec un dérivé de la dolastatine 10 de formule (Vd): Me O/ M O Me NH Me N m N. (Vd) - OH O0 pour conduire aux composés de formule (Ve): MeH 0 Me zN)N N NH Me e OMe oMe S NX o (Ve) O R,-,/ O ORo, dans laquelle Ra, R, et M sont tels que définis précédemment, composés de formule (Ve) dont on déprotège la fonction acide carboxylique terminale selon des conditions classiques pour conduire aux composés de formule (Vc) précédemment décrite, lesdits composés de formule (Vc), mis en présence desdits composés de formule (II) en condition basique et en présence de chlorocarbonate d'isopropényle, par exemple, conduisent aux composés de formule (1/h), cas particulier des composés de formule (I): Me X/ 14 0 X-) / Me N _ NIq v NN HN NH. Me O - Me OMe O OMe O groupement aminoalkyle NH2-Ra- M1 M-R11 (1]h) 0- M-R"' ORI dan soit avec un dérivé de formule nt telsel que défiinii précérdemment, en présence d'une base telle que la triéthylamine et d'un agent de couplage, pour conduire aux composés de formule ( que l'on fait ragir, dan le cas om R'3 reprsente un) o o OR2 WgProuR aino NH-Ra (:/) RiO dans laquelle Riv R2, Ra et R sont(V tel que définis précédemment et W représente l'un des résidus de formule (Vta), (ieV/b), (V/c), (V/a)e et (V/b) dont l'atome d'oxygène de ouplage, pou15 fconduire aux lcompol est lié à l'atomes de phosphorule des composés de formule (I). O O OR2 W-P--O-R - H Rh RiO dans laquelle Ri, R2, Ra, et Rb sont tels que définis précédemment et W représente l'un des résidus de formule (IV/a), (IV/b), (IV/c), (V/a) et (V/b) dont l'atome d'oxygène de la fonction alcool est lié à l'atome de phosphore des composés (I/i), 2774989 * soit avec un dérivé de formule (IX). O W-C-R. OH (IX) dans laquelle Ra et W sont tels que définis précédemment et lesdits composés de formule (IX) étant obtenus par réaction d'addition en condition basique, et en présence d'un agent de couplage, d'un composé de formule (E) tel que définie précédemment avec l'un des composés de formule (IV/a). (IV/b). (IV/c), (V/a) et (V/b) au niveau de leur fonction alcool libre. pour conduire aux composés de formule (IXa): O o W-C-R ORc (IXa) 1 o dans laquelle W représente l'un des résidus des composés de formule (IV/a), (IV/b). (IV/c), (V/a) et (V/b) et Ra et R1 sont tels que définis précédemment. composés de formule (IXa) dont on déprotège la fonction acide carboxylique selon des conditions classiques de déprotection pour obtenir les composés de formule (IXa) tels que décrits, lesdits composés de formule (IX), mis en présence desdits composés de formule (II), en condition basique en présence de triéthylamine par exemple, et d'un réactif de couplage. conduisent aux composés de formule (I/j), cas particulier des composés de formule (1) O O OR2 il 1 Me w-C-Ra-C-NH-R RiO dans laquelle RI, R2, Ra et W sont tels que définis précédemment, * soit avec un dérivé de formule (Vc) telle que défini précédemment, pour conduire aux composés de formule (I/k), cas particulier des composés de formule (I): Me-, Me M - H N N e Me M ()Me o OMe o > NH-R (I/k) O RIO dans laquelle R1, R2, Ra et M sont tels que définis précédemment, les composés (l/a) à (I/k) formant l'ensemble des composés de l'invention, que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formules (I),), (III), (Va) ila) et (VIII) sont soit des composés commerciaux, soit obtenus selon les méthodes classiques de synthèse organique. Les composés de formule (IV/a), (IV/b), (IV/c), (IV/d), (V/a), (V/b) et (V/d), dérivés de la dolastatine-15 ou de la dolastatine-10, sont obtenus selon des méthodes classiques de couplage d'aminoacide, par réaction successive entre un aminoacide dont la fonction acide carboxylique terminale est protégée et la fonction amine primaire est libre et un autre aminoacide dont la fonction amine terminale est protégée et la fonction acide carboxylique est libre. La partie aromatique C-terminale est également introduite selon cette même stratégie de couplage. Cette stratégie de synthèse est notamment décrite dans les articles suivants: Tetrahedron 1992, 48, 4115-4122 et J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 6692-6693, ainsi que dans la demande de brevet WO 93/23424. Les composés de formule (I) présentent des propriétés antitumorales particulièrement intéressantes. Ils ont une excellente cytotoxicité in vitro sur des lignées cellulaires, et une action sur le cycle cellulaire. De plus, ces composés de formule (I) présentent une spécificité d'activité plus importante que la Dolastatine-15 sur des lignées cellulaires dont la croissance est oestrogénorégulée. Les propriétés caractéristiques de ces composés permettent leur utilisation en thérapeutique en tant qu'agents antitumoraux. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I), leurs isomères optiques ou un de leurs sels d'addition à une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), per ou transcutanée, nasale, rectale. perlinguale, oculaire ou respiratoire. et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux. les sachets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature et la sévérité de l'affection et la prise de traitements éventuels associés et s'échelonne de 0,1 mg/m2 à 50 mg/m2 en une ou plusieurs prises par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les structures des composés décrits dans les exemples et les préparations ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, résonance magnétique, nucléaire, spectrométrie de masse,...). Exemple 1 (5S)-I-[(2S)-O-[(N,N-diméthyl-L-valyl)-L-valyl-(N-méthyl-Lvalyl)-L- prolyl-L-prolyl]-2-hydroxy-isovaléryl]-2-oxo-4-méthoxy-5-[[4-(17[ (malonyloxy)-3 benzoyl-oestradiol) phényl] méthyl]-3-pyrroline = Dol-PhO-MaI-OES17Bz 0 0 Me NMc ' N N O NN OBZ Mc O Mo O O O Il Stade A: Synthèse du pentapeptide Bn-O-C-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-OH Etape 1: Méthode générale de couplage A une solution refroidie à A 0 C du sel d'ammonium de l'aminoacide (1 équivalent) dans du dichlorométhane. sont successivement ajoutés l'aminoacide-N-protégé par un groupement (C(O)OBn) (1,2 équivalents), 2,5 équivalents de N.N- diisopropyl-N- éthylamine et 1,2 équivalents de l'agent de couplage, soit le PyBroP (hexafluorophosphate de tripyrrolidinobromophosphonium). Après 2 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec de l'acétate d'éthyle. puis lavé avec des solutions aqueuses de KHSO4,de NaHCO3 et saturée en NaCI jusqu'à pH neutre. La phase organique est alors séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice. Etape 2: méthode générale d'hvdrogénolyse L'aminoacide N-protégé est solubilisé dans un mélange de méthanol et d'HCl 3N. Cette solution est hydrogénolysée sur du Pd/C (20 % en poids). La solution est ensuite filtrée et concentrée sous pression réduite. Par combinaison successive d'étape I et d'étape 2, sont ainsi couplés 5, 92 g de L- Proline-OtBu (dont la fonction acide carboxylique terminale est protégée par un o groupement tertiobutyle) avec 4,12 g de la Bn-O -- Proline dont la fonction amine N-terminale est protégée par un groupement benzyloxycarbonyle, ce dipeptide étant alors hydrogénolysé pour pouvoir être couplé avec 4,7 g de L-N-Méthyl-Valine dont la fonction amine est protégée par un groupement benzyloxycarbonyle. puis après hydrogénolyse, le tripeptide est couplé avec 3,4 g de L-Valine dont la fonction amine terminale est protégée par un groupement benzyloxycarbonyle. puis après hydrogénolyse, le tétrapeptide est couplé avec 0,9 g de la L-Valine dont la fonction amine terminale est protégée par un groupement benzyloxycarbonyle. On obtient ainsi O Il 1,7 g de pentapeptide de formule Bn-O-C-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-OtBu. Etape 3: Déprotection de la partie C-terminale Le pentapeptide précédent est dissout dans 3 ml de dichlorométhane auquel on ajoute 3 ml d'acide trifluoroacétique. Apres 2 heures, la solution est concentrée sous pression réduite et le résidu est trituré dans l'éther permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion: 95-102 C. Stade B' (5S)-1-[(2S)-2-hydroxy-isovaléryI]-2-oxo-4-méthoxy-5-[(4benzvyloxv- phényvI) méthylJ3-pyrroline HO "OBn N/ N OMe O / Etape 1: N-[(2S)-2-hydroxv-isovaléryll-(O-benzvl)-L-tyrosinate de méthyle A une solution de 14,5 g de (O-benzyl)-L-tyrosinate de méthyle dans 100 ml de dichlorométhane sont additionnés 3,7 g d'acide hydroxyisovalérique, 18,8 ml de N,N- diisopropyl-N-éthylamine et 16.3 g de PyBOP (hexaFluorophosphate de (1-H- benzotriazole-1-yl-1-oxy)-tripyrrolidinophosphonium). Après 18 heures. la solution est concentrée, diluée dans l'acétate d'éthyle, lavée jusqu'à pH neutre, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice permet d'isoler le produit attendu. Point de fusion: 135-137 C. Etape 2: N-[(2S)-2-tert-Butyldiméthylsilyl-2-oxv-isovaléryl] -(O-benzyl)L-tyrosine A 10,1 g du produit de l'étape 1 dans 30 ml de DMF sont ajoutés 5,9 g de chlorure de t-butyldiméthylsilyle et 4,5 g d'imidazole. Après 12 heures, la solution est concentrée. s 2774989 diluée dans l'acétate d'éthyle. lavée par une solution aqueuse de KHSO4, séchée sur Na2SO4 puis filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est alors dilué dans ml de dioxane et 52 ml de soude IN sont additionnés. Après 4 heures, la réaction est neutralisée par KHSO4, puis diluée dans l'acétate d'éthyle. Après lavage, séchage et filtrage de la phase organique, celle-ci est concentrée sous pression réduite. Le résidu cristallise dans l'éther éthylique permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion: 127-129 C. Etape 3: (5S)-i-[(2S)-2-tert-Butvldiméthyl.silyl-2-oxy-isovaléryll-2-oxo4-hydroxy-5- [(4-benzvloxy-phényl)méthvll-3-pyrroline A une solution de 5,6 g du produit de l'étape 2 dans 25 ml de dichlorométhane, on ajoute à -10 C 3,5 g de diméthylaminopyridine, 3,3 g d'acide de Meldrum puis goutte à goutte 1,5 ml de chlorocarbonate d'isopropényle dilué dans 2 ml de dichlorométhane. Après 4 heures de réaction, la phase organique est lavée, séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite permettant d'obtenir une huile qui est dissoute dans 20 ml d'acétonitrile et portée à reflux pendant 20 mn. Après évaporation du solvant, on obtient le produit attendu sous forme de gomme. Etape 4: (5S) -1- [(2S)-O-tert-Butyldiméthylsily1 - 2-hvdroxv- isovalérvll -2-oxo-4- méthoxv-5-I (4-benzyloxv-phénvl)méthyll-3-pvyrroline A 2,3 g du composé de l'étape 3 dissout dans 10 ml de THF sont additionnés 1.4 g de PPh3, 0,22 ml de méthanol puis 0,85 ml d'azodicarboxylate de diéthyle (DEAD). Après minutes, le solvant est évaporé. Le résidu est dilué dans l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée, séchée, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice permet d'isoler le produit attendu. Spectre de Masse: FAB+: [M+H]: m/z = 524. Etape 5: (5S) - I - [(2S)-2-hvdroxv-isovaléryll -2-oxo-4 -méthoxy - 5 [(4-benzvloxv- phénvl)méthvll-3-pyrroline A 1,3 g du composé obtenu dans l'étape 4 sont additionnés 5 ml d'acide trifluoroacétique. Après 30 mn de réaction, la réaction est concentrée sous pression réduite et une chromatographie sur gel de silice (éluant: acétate d'éthyle/cyclohexane 35/65) permet d'isoler le produit attendu. Spectre de Masse: FAB+: [M+H]: m/z = 410. Stade C: (5S)-1-[(2S)-O-[[(N-benzyloxycarbonyl)-L-valyl]-L-valyl-(Nmnéthyl-L-valyvl)-L prolyl-L-prolyl]-2-hydroxy-isoval.érvIl]-2-oxo-4-méthoxv-5-[(4-benzvloxv- phényl) méthyl]-3-pyrroline A une solution de 0,5 g du composé de l'étape 3 du stade A et de 0,31 g du composé de l'étape 5 du stade B sont additionnés à O C 0.2 ml de triéthylamine, 3,7 mg de DMAP dilué dans 10 ml de dichlorométhane et 0,16 ml de chlorocarbonate d'isopropényle dilué dans I ml de dichlorométhane. Apres 24 heures à température ambiante, la solution est diluée avec de l'acétate d'éthyle, lavée, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Une chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane: 30/70) permet d'isoler le produit attendu. Pointde fusion: 107-111 C. Stade D: (5S)-l-[(2S)-O-[(N,N-diméthyl-L-valyl)-L-valyl-(N-méthyl-Lvalyl)-L-prolyl-L- prolyl-2-hvdroxv-isovalérvl]-2-oxo-4-méthoxy-5-[(4-hyvdroxy-phényl) méthylj-3-pyrroline: (Dol-Ph-OH) OH N/ N-NX Ok N N Me O Me O O 0,4 g du composé du stade C dissous dans 10 ml de méthanol est hydrogénolysé sur Pd/C en présence de 1,47 ml de HCHO en solution aqueuse. Apres 18 heures, la réaction est filtrée et concentrée sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol/Et3N 95/5 /1) suivie d'une lyophilisation permet d'isoler le produit attendu. Spectre de Masse: FAB+: [M+H] m/z = 853. Stade E: 3-benzoyl-173-malonyl-oestradiol 27 2774989 0 0 MO/LOH BzO A 0,2 g de 3-benzoyl-17p-oestradiol à -5 C est ajouté 0,1 g de monobenzylmalonate. 0,15 ml de triéthylamine, 2,6 mg de DMAP dissous dans 5 ml de dichlorométhane et 0,11 ml de chlorocarbonate d'isopropényle. Après 1 heure de réaction avec retour à température ambiante, la réaction est diluée à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée jusqu'à neutralité, séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le composé ainsi obtenu est alors dissout dans un mélange MeOH/THF et 4 équivalents de formiate d'ammonium et 56 mg de Pd/C sont ajoutés. Après 30 minutes de reflux, le mélange réactionnel est filtré et concentré sous pression réduite. Après dilution du résidu dans le dichlorométhane, lavage, séchage et concentration, une chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 60/40) permet d'isoler le produit attendu. Point de fusion: 152-159 C. Stade F.: Dol-Ph-O-Mal-OES17Bz A 5,3 mg du composé obtenu dans le stade E dissous dans 1 ml de dichlorométhane est additionné 1 équivalent du composé obtenu dans le stade D, 2 équivalents de triéthylamine et 1 équivalent de l'agent de couplage PyBOP. Après 20 heures de réaction à température ambiante, la solution est diluée à l'acétate d'éthyle et lavée jusqu'à pH neutre, puis séchée, filtrée et concentrée sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5) suivie d'une lyophilisation permet d'isoler le produit attendu. Spectre de masse: FAB+: [M+H]: m/z: 1297. Haute résolution: ([M+H+]): trouvée: 1310, 7179 calculée: 1310, 7328. Exemple 2: (5S)-I-[(2S)-O-[(N,N-diméthyl-L-valyl)-L-valyl-(N-méthyl-Lvalyl)-L- prolyl-L-prolyl]-2-hydroxy-isovaléryl]-2-oxo-4-méthoxy-5-[[4-175B (malonyloxy)-3 allyl-oestradiol) phényl] méthyl]-3-pyrroline = Dol-Ph-OMal-OES17-AII o o ()O. Me On procède comme dans le stade E de l'exemple 1 en utilisant comme substrat le 3- allyl-17[-oestradiol Point de fusion: 134-135 C. I0 Stade B: Dol-Ph-O-Mal-OES]7-All On procède comme dans le stade F de l'exemple 1 en utilisant comme substrat le composé obtenu dans le stade A de l'exemple 2 et le composé obtenu dans le stade D de l'exemple 1. Spectre de Masse: FAB+: [M+H]: m/z: 1341. Exemple 3:(5S)-I-[(2S)-O-[(N,N-diméthyl-L-valyl)-L-valyl-(N-méthyl-Lvalyl)-L- prolyl-L-prolyl]-2-hydroxy-isovaléryl]-2-oxo-4-méthoxy-5-[[4-17,B (malonyloxy)-oestradiol) phényl] méthyl]-3-pyrroline = Dol-Ph-O-MalOES17-OH o o -oMe O: oAOM o o M\t/ H O 0 s Oe3 /Nw_,Nw > > O-3kN OH Me O o M O /\ O A 12 mg du composé de l'exemple 2 dans 1 ml de tétrahydrofurane sont ajoutés 1,2 mg de Pd(PPh3)4, 11 équivalents d'hydrure de tri-n-butylétain et 11 équivalents de para- nitrophénol. Après disparition du produit initial, la solution est concentrée sous pression réduite et une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol) suivie d'une lyophilisation permet d'obtenir le produit attendu. Spectre de Masse: FAB+: [M+H] m/z: 1193. Exemple 4: Dol-Ph-O-Adi-OES17-OBz o Me O o OBz N k0 0, J HN(sJu X O O | M Me, OMe Me O Spectre de Masse: FAB+: [M+H]: m/z: 505. Stade B: Dol-Ph-O-Adi-OES/7-OBz On procède comme dans le stade F de l'exemple 1 en utilisant comme substrat le composé obtenu dans le stade A de l'exemple 4 et le composé obtenu dans le stade D de l'exemple 1. Spectre de Masse: FAB+: [M+H]: m/z: 1339. Exemple 5: (5S)-l-[(2S)-O-[(N,N-diméthyl-L-valyl)-L-valyl-(N-méthyI-Lvalyl)-L-prolyl- L-prolyl]-2-hydroxy-isovaléryl]-2-oxo-4-méthoxy-5-[[4-173(3-benzoyl- oestradiol) carbonylpropyloxy (méthylphosphoryl)-oxy)-phényl] méthyl]- 3-pyrroline = Dol-Ph-O-Phos-But-OES17-OBz 0o Il Me 0' | 0 0& t Me - *OBz Me t OMe N N 0 N Me O/AMe o O /\ A Stade A: (55)-]-[(2S)-O-[(N,N-diméthyl-L-valyl)-L-valvl-(N-méthyl-Lvalyl)-L-prolvyl- L-proly/J-2-hvdroxy-isovaléryl]-2-oxo-4-méthoxy-5-ff[[(benz.ylxycarbonyl propyloxy (méthylphosphoryl)-oxy)-phénylJ méthyl]-3-pyrroline A une solution de 64 mg de 4-méthylphosphoryloxy-butanoate de benzyle dans 5 ml de dichlorométhane on additionne 3 équivalents de triéthylamine, 1 équivalent du composé obtenu dans le stade D de l'exemple 1 et 3 équivalents de BOP (Hexafluorophosphate de (lH- benzotriazole-1-yl-oxy) tris (diméthylamino) phosphonium). Après 6 heures à 25 C, la solution est concentrée puis diluée dans l'acétate d'éthyle, lavée par des solutions aqueuses, séchée, filtrée et concentrée sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol /5) permet d'isoler le produit attendu. Spectre de Masse: FAB+: [M+H]: m/z: 1107. Stade B: (SS)-I-[(2S)-O-[(N,N-diméthyl-L-valyl)-L-valyl-(N-méthvl-Lvalyl)-L-prolyl- L-prolyl]-2-hydroxy-isovalérvl]-2-oxo-4-méthoxv-S-[[(hydroxycarbonvl propyloxy (méthylphosphoryl)-ox-y)-phényl] méthyl]-3-pyrroline A 90 mg du composé du stade A dissous dans 5 ml de tétrahydrofurane, à 0 C, sont ajoutés 20 % en poids de Pd/C et un courant d'H2. Après 1 heure, la solution est filtrée et concentrée. Une chromatographie sur gel de silice permet d'isoler le produit attendu. Spectre de Masse: FAB+: [M+H]: m/z: 1017. Stade C: Dol-Ph- O-Phos-But-OESi 7-OBz A -10 C, on additionne 8 mg du composé du stade B dilué dans 0,5 ml de dichlorométhane, 2,5 équivalents de N,N-diisopropyl-N-éthylamine. 1 équivalent de 3- benzoate-I-oestradiol, 1 équivalent de DMAP et 2 équivalents de chlorocarbonate d'isopropényle. Après 4 heures à 25 C. la réaction est concentrée et une chromatographie sur gel de silice permet d'isoler le produit attendu (dichlorométhane/méthanol: 95/5). Spectre de Masse: FAB+: [M+H]: m/z: 1375. Haute résolution: [M+Na+]: calculée = 1397, 7014 trouvée = 1398, 6329. o Exemple 6: Dol-Ph-O-Phos-But-OES17-OAII o M: o /-XMe oMe) o Me il 0Me Me O/M O /0 On procède comme dans le stade C de l'exemple 5 en utilisant comme substrat le composé obtenu dans le stade A de l'exemple 2 et le composé obtenu dans le stade B de l'exemple 5. Spectre de Masse: FAB+: [M+H+thioglycérol]: m/z: 1420. Exemple 7: Dol-Ph-O-Phos-But-OES17-OH o O _ I I0o, Me Me - OMe OM M Me Ome O O o On procède comme dans l'exemple 3 en utilisant comme substrat le composé obtenu dans l'exemple 6. Spectre de Masse: FAB+: [M+H]: m/z: 1271. Exemple 8: Dol-Ph-O-Phos-But-NH-Et-OES11-OH 32 2774989 O il MeOH o P-o' -\.NI K_ Me^ If N./%i N X (O / Me H Me O / Me O O M\e A une solution de 3,5 mg de 1l1 -(2'-aminoéthyl)-oestradiol dans 0,2 ml de dichlorométhane sont additionnés I équivalent de triéthylamine, puis à 0 C 1,2 équivalents du composé obtenu dans le stade B de l'exemple 5 et un équivalent de dicyclohexylcarbodiimide préalablement dissout dans du dichlorométhane. Après 18 heures à 25 C, la solution est concentrée sous pression réduite et une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 90/10) permet d'isoler le produit attendu. Spectre de Masse: FAB+: [M+H]: m/z: 1314. Exemple 9: DoI-Ph-O-Phos-But-NH-But-OESI1-OH OH O IMe oA,,,o oNH / 0-P-0 N X( C Me H0 0 Me,MeO N)s lf N. x) X On procède comme dans l'exemple 8 en utilisant comme substrat le 11 -(4'aminobutyl)- oestradiol et le composé obtenu dans le stade B de l'exemple 5. Spectre de Masse: FAB+: [M+H]: m/z: 1342. Exemple 10: Dol-Ph-O-Adi-NH-Et-OES1I-OH O OH O O Me H 0 Me NH( N-HO o t Me O / M MeO HA O,, y) O.,, y. oi. Stade A: (5S)-I-[ (2S)-O-[(N,N-diméthyl-L-valyl)-L-valyl-(N-méthyl-Lvalvl)-L-prolvy- L-prolyl]-2-hydroxy-isovaléryl]-2-oxo-4-méthoxy-5-[[4-(hydroxy.vcarbonyl butyl carbonyloxy)-phényl] méthylvlj-3-pyrroline On procède comme dans le stade A de l'exemple 5 en utilisant comme substrat le composé obtenu dans le stade D de l'exemple 1 que l'on fait réagir avec du monobenzyladipate, puis on déprotège la fonction acide carboxylique terminale selon le même procédé décrit dans le stade B de l'exemple 5. Spectre de Masse: FAB+: [M+H]: m/z: 981. Stade B: DoI-Ph-O-Adi-NH-Et-OES,-OH A une solution de 4 mg de chlorhydrate de 1 1l-(2'-aminoéthyl)-oestradiol dans 0,5 ml de dichlorométhane sont additionnés à 0 C, 1 équivalent de triéthylamine, 1 équivalent du composé obtenu dans le stade A et 1 équivalent de dicyclohexylcarbodiimide. Après 4 heures à 25 C, la solution est concentrée sous pression réduite et une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5) permet d'isoler le produit attendu. Spectre de Masse: FAB+: [M+H]: m/z: 1278. Exemple 11: (5S)-1-[(2S)-O-[(N,N-diméthyl-L-valyl)-L-valyl-(N-méthyl-Lvalyl)-L- prolyl-L-prolyl]-2-hydroxy-isovaléryl]-2-oxo-4-[2-aminno-[17 B malonyloxy- (3-benzoyl-oestradiol)]-éthoxy]-5-benzyl-3-pyrroline = DoI-O-Et-NH-MaI-OES17-Bz Me 0 N N- N NO01 Me O Me O NH 0 0 Me OBz Stade A (5S)-i-[(2S)-O-[(NN-diméthvyl-L-valyl)-L-valyl-(N-méthyl-L- valyl)-L-prolvl-L-prolyl]-2-hydroxy-isovaléryl]-2-oxo-4-aminoéthoxy-5- benzyl-3-pyrroline On procède comme dans le stade C de l'exemple 1 en utilisant comme substrat le composé obtenu dans l'étape 3 du stade A de l'exemple 1 que l'on fait réagir avec du (5S)- 1 -[(2S)-2-hydroxy-isovaléryl]-2-oxo-4benzyloxycarbonylaminoéthoxy-5-benzyl- 3-pyrroline, puis on hydrogénolyse selon la méthode classique dans du méthanol en présence de Pd/C le produit ainsi obtenu. Point de fusion: 138-142 C. Spectre de Masse: FAB: [M+H]: m/z: 866. Stade B: Dol-O-Et-NH-Mal-OES]7-Bz On procède comme dans le stade F de l'exemple 1 en utilisant comme substrat le composé du stade A et le composé du stade E de l'exemple 1. Spectre de Masse: FAB+: [M+H]: m/z: 1310. Haute résolution: [M+H+]: théorique = 1297, 7069 trouvée = 1297, 7012. Exemple 12: Dol-O-Et-NH-Mal-OES17-AII "/Hf o %/f _" NF Me O o A O NN) N0 em,0H NH O o.X'o o u I On procède comme dans le stade C de l'exemple 5 en utilisant comme substrat le composé obtenu dans le stade A de l'exemple 11 et le composé obtenu dans le stade A de l'exemple 2. Spectre de Masse: FAB+: [M+H]: m/z: 1246. Exemple 13: DoI-O-Et-NH-MaI-OES17-OH Me I) o oe ()O NH O Me -Me H 0 ONkOo Me OH On procède comme dans l'exemple 3 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 12. Spectre de Masse: FAB+: [M+H]À m/z: 1204. s Exemple 14: Bz-OES17-Mal-OThréo-Dol d H O O BMe M o0 Me 0OMe N N Me /\Me o Bz Stade A (55)-J-[(25)-O-[(N,N-diméthyl-L-thréolyl)-L-valvl-(N-MéthylL-valvl)-L- prolyl-L-prolyl]-2-hydroxy-isovalérvl]-2-oxo-4-méthoxy-5-benzvl-3- o pvrroline. On procède comme dans le stade C de l'exemple 1 en utilisant comme substrat le composé obtenu selon la même stratégie que dans le stade A de l'exemple 1, mais en remplaçant le dernier acide aminé valine par un acide aminé thréonine. que l'on fait réagir avec du (5S)-1-[(2S)-2hydroxy-isovaléryl]-2-oxo-4-benzyloxycarbonyl 1.s méthoxy-5-benzyl3-pyrroline, puis on hydrogénolyse selon la méthode classique, dans du méthanol en présence de Pd/C, le produit ainsi obtenu. Stade B: Bz-OES17-Mal-OThréo-Dol On procède comme dans le stade F de l'exemple 1 en utilisant le produit obtenu dans le stade A que l'on fait réagir avec le composé obtenu dans le stade E de l'exemple 1. 36 2774989 Exemple 15: Me 1N. / VoMeO Me O O MeO S OMe O N//S 0 \ I O - Me OOBz On procède comme dans le stade C de l'exemple 5 en utilisant comme substrat la Dolastatine 10 dans laquelle la fonction acide carboxylique sur le cycle thiazole est introduite selon le procédé décrit dans l'article J. Org. Chem. 1987. 52, 1252-1255, le compoé intermédiaire obtenu étant mis à réagir avec de l'acide oxalique. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION Exemple 16: Activité in vitro La leucémie murine L 1210 et l'adénocarcinome mammaire humain MCF-7 ont été utilisés in vitro. Les cellules sont cultivées dans du milieu de culture RPMI 1640 complet contenant % de sérum de veau foetal, 2 mM de glutamine, 50 U/ml de pénicilline, 50 ig/ml de streptomycine et 10 mM d'Hepes, pH: 7,4. Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques pendant 4 temps de doublement, soit 48 heures pour L1210 et 168 heures pour MCF-7. Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (J. Carmichael et al., Cancer Res., 47, 936-942, (1987)).Les résultats sont exprimés en ICso, concentration en cytotoxique qui inhibe à 50 % la prolifération des cellules traitées. Le composé de l'exemple 4 présente ainsi un IC50 de 24,1nM dans le cas de L 1210 et de 1,5 nM dans le cas de MCF-7, et le composé de l'exemple 3 présente un IC5o de 6,8 nM dans 37 2774989 le cas de L 1210 et de 1,2 nM dans le cas de MCF-7. La dolastatine-15 présente respectivement pour ces deux lignées des ICs0 de 0,24 nM et 0,19 nM. Exemple 17: Composition pharmaceutique: comprimés Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 1 mg Composé de l'exemple 3............. ................................................ lg Lactose.............. DTD: ......................................................................... DTD: ..40 g Stéarate de Magnésium............................................. DTD: ....................10 g Amidon de blé.................................. DTD: ......................................... 15 g Amidon de maïs............ DTD: .....................................................15 g i0 Silice.................................................................... .DTD: ........................ 3 g Hydroxypropylcellulose...................... DTD: .......................................... 5 g..DTD: REVENDICATIONS 1) Composés de formule (I): (E)-(D)-(A) (I) dans laquelle: (A) représente un dérivé d'oestradiol, de formule: M OR2 Me R3 R1i dans laquelle: Rl représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkényle (Cz-C6) linéaire ou ramifié, un groupement acyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, un groupement arylcarbonyle ou un groupement arylalkylcarbonyle dans lesquels la partie aryle représente un groupement phényle ou un groupement naphtyle (ceux-ci étant éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cyano, nitro, ou un groupement amino, lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyles (C1-C6) linéaires ou ramifiés) et la partie alkyle linéaire ou ramifié comporte de 1 à 6 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, un groupement acyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, un groupement arylcarbonyle ou un groupement arylalkylcarbonyle ayant la même définition que dans Rl. ou consiste en une liaison simple (ladite liaison correspondant à celle existante entre la partie (A) et la partie (D) des composés de formule (I)), R3 représente un atome d'hydrogène quand R2 représente une liaison simple ou R3 représente une liaison simple (ladite liaison correspondant à celle existante entre la partie (A) et la partie (D) des composés de formule (1)) quand R2 a l'une des autres définitions précédemment décrites, (D) représente une chaîne, linéaire ou ramifiée, polysubstituée de formule -X-Y-Z- dans laquelle X est relié à son extrémité libre à la partie (E) de la formule (I) et Z est relié à son extrémité libre à la partie (A) de la formule (I) et o: X représente: - un groupement alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifié, O il - un groupement carbonylalkylène -C-R- dans lequel Ra représente un groupement alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifié, O il - ou un groupement -P-O-R- dans lequel Ra représente un groupement alkylène (Ci-C6) linéaire ou ramifié et Rh représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, Y représente un groupement carbonyle ou un groupement amido -NH-C - dans il O lequel le groupement carbonyle est relié à la partie Z du groupement (D) de la formule (I), Z représente: - une liaison simple - un groupement aminoalkylène -NH-Ra- dans lequel Ra représente un groupement alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifié, - ou un groupement alkylène carbonyle -Ra-C- dans lequel Ra, a la même il O définition que précédemment, (E) représente: * un dérivé de la Dolastatine- 15 de formule: ) R4 H O Me NIl /N SN, tR Me O \ Me O o o dans laquelle: R4 représente: * soit un groupement isopropyle et dans ce cas: s Rs représente: - un groupement de formule (El): [,v R6 -O N R 7 (E1) or dans laquelle: R6 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkoxy (Cj-C6)linéaire ou ramifié, et dans ce cas R7 représente un atome d'oxygène, ledit atome d'oxygène étant relié au groupement X de la partie (D) de la formule (I): ou R6 représente un atome d'oxygène, ledit atome d'oxygène étant relié au groupement X de la partie (D) de la formule (I), et dans ce cas R7 représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, - ou un groupement de formule (Ez): -NH- (CH2)- Rs (E2) dans laquelle Rs représente un atome d'oxygène, ledit atome d'oxygène étant relié au groupement X de la partie (D) de la formule (I), n représente un entier compris entre 1 et 4 inclus, * soit un groupement de formule CH3-CH- O- dans laquelle l'atome d'oxygène est relié au groupement X de la partie (D) de la formule (I), et dans ce cas: Rs représente: - un groupement de formule (El'): R'6 -O N R'7 (El') ou O dans laquelle R6' représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, R'7 représente un groupement alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, - ou un groupement de formule (E2') -NH-(CH 2)n- R' (E',) dans laquelle: R'g représente un atome d'hydrogène. ou un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, n représente un entier compris entre 1 et 4 inclus, * ou un dérivé de la Dolastatine- 10 de formule: M R4 H Me N N 9 Me O MeMe e 0 OMe O dans laquelle: R4 représente: ;422774989 * soit un groupement isopropyle et dans ce cas: R9 représente: - un groupement de formule (E.3): -N <> (E3) H Rl0 dans laquelle: R10 représente un groupement -C-O- (dans lequel l'atome d'oxygène est relié il O au groupement X de la partie (D) de la formule (1)) ou un groupement -CNH- II O (dans lequel l'atome d'azote est relié au groupement X de la partie (D) de la formule (I))1", - ou un groupement de formule (E4): -NH-(CH2) n - R11 (E4) dans laquelle: RI, représente un atome d'oxygène, ledit atome d'oxygène étant relié au groupement X de la partie (D) de la formule (I), n représente un entier compris entre 1 et 4 inclus, * soit un groupement de formule H CH-H-O- dans laquelle l'atome d'oxygène est relié au groupement X de la partie (D) de la formule (I). et dans ce cas: R9 représente: - un groupement de formule (E'3): -N H R'N H R'10 dans laquelle: R'10 représente un atome d'hydrogène, - ou un groupement de formule (E'4): -NH-(CHf), -- R'l (E'4) dans laquelle: R'll représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié n représente un entier compris entre 1 et 4 inclus, leurs isomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 2) Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que la partie (E) de la formule (I) représente un dérivé de la Dolastatine-15 de formule telle que définie dans la revendication 1, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 3) Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que la partie (E) de la formule (I) représente un dérivé de la dolastatine-10 de formule telle que définie dans la revendication 1. leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 4) Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que R4 représente un substituant isopropyle, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. ) Composés de formule (I) selon l'une des revendications I ou 2 caractérisés en ce que la partie (E) représente un dérivé de la Dolastatine-15 dans laquelle le groupement Ri représente un groupement de formule (El) tel que défini précédemment, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 6) Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 ou 3 caractérisés en ce que la partie (E) représente un dérivé de la Dolastatine-10 dans laquelle le groupement R9 représente un groupement de formule (E3) tel que défini précédemment. leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 7) Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 4 ou 5 caractérisés en ce que lesdits composés répondent à la formule (LA): \,-O-X-Y-Z-0 R4 0 0 me 7 -- R3 N % N kNY( ÄI= II:_ N F JSN AO lN i M R O/\Me O O f\ (lA) OR1 dans laquelle RI est tel que défini dans la formule (I) et représente de façon préférentielle un atome d'hydrogène, un groupement alkényle (C2- C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement arylcarbonyle, ledit groupement étant avantageusement un groupement benzoyle, R3 représente un atome d'hydrogène, R4 représente un groupement isopropyle, R7 représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, et de façon préférentielle un groupement méthoxy, O X représente un groupement carbonylalkylène -C-R-. la partie carbonyle étant aa reliée à l'atome d'oxygène voisin, ou un groupement de formule - p-O-Ra, Rb l'atome de phosphore étant relié à l'atome d'oxygène voisin, groupements dans lesquels Ra représente un groupement alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifié et de façon préférentielle de structure linéaire, et Rh représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et de façon particulièrement préférentielle, un groupement méthyle, O Il Y représente un groupement carbonyle -C-, et Z représente un liaison simple, leurs isomères et leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 8) Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 4 ou 5 caractérisés en ce que lesdits composés répondent à la formule (IB): 1i4 H O \ / R6 Z 3 ?, P, - ' - u 0 N1f:N) fYr N M o /\ Me o / 'R3 (lB) -J v ORl dans laquelle: RI est tel que défini dans la formule (I) et représente de façon préférentielle un atome d'hydrogène, un groupement alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement arylcarbonyle, ledit groupement étant avantageusement un groupement benzoyle, R3 représente un atome d'hydrogène, R4 représente un groupement isopropyle, R6 représente un atome d'hydrogène, X représente un groupement alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifié et de façon préférentielle un groupement alkylène (C1-C6) linéaire, Y représente un groupement amido -NH-C- dans lequel la partie -NH est o reliée à la partie (X), Z représente un groupement alkylène carbonyle -Ra-C- dans lequel la partie o carbonyle est reliée à l'atome d'oxygène voisin, et Ra représente un groupement alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifié, et de façon préférentielle Ra est linéaire. leurs isomères et leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 9) Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 4 ou 5 caractérisés en ce que lesdits composés répondent à la formule (IC) OR \ ', O-X-Y-Z R R- H O O - O/t) ô\ Me, O O R'\ //O o (IC) dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I) et représente de façon préférentielle un atome d'hydrogène, un groupement alkényle (C2- C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement arylcarbonyle. ledit groupement étant avantageusement un groupement benzoyle, R2 est tel que défini dans la formule (I) et représente de façon préférentielle un atome d'hydrogène ou un groupement arylcarbonyle, ledit groupement étant avantageusement un groupement benzoyle, R4 représente un groupement isopropyle, R7 représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié et de façon préférentielle un groupement méthoxy. o X représente un groupement carbonylalkylène -C-R--, la partie carbonyle étant a no reliée à l'atome d'oxygène voisin, ou un groupement de formule -p-O-R-, I a Rb l'atome de phosphore étant relié à l'atome d'oxygène voisin, groupements dans lesquels Ra représente un groupement alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifié et de façon préférentielle Ra est linéaire, et Rb représente un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, et de façon particulièrement préférentielle Rb représente un groupement méthyle, Y représente un groupement carbonyle, Z représente un groupement aminoalkylène -NH-Ra- , la partie amine étant reliée à Y et Ra représentant un groupement alkylène (CI-C6) linéaire ou ramifié, leurs isomères et leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. ) Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication I caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II): OR2 R'3 D e i) Ri dans laquelle R1 et R2 ont la même définition que dans la formule (I) à la condition que R2 soit différent d'une liaison simple, et R'3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, * composés de formule (Il) que l'on fait réagir, dans le cas o R' et R2 représentent simultanément un atome d'hydrogène, en condition basique, en présence d'un agent de couplage, avec un composé de formule (III): 0 0 1 5 HO Ra -R (III) dans laquelle Ra est tel que défini dans la formule (I) et Rc représente un groupement protecteur des fonctions acides carboxyliques, pour conduire aux composés de formule (IIa). O O Me a ORc n J v (Ia) 48 2774989 dans laquelle R1. Ra et RK ont la même définition que précédemment, composés de formule (ila) dont on déprotège la fonction acide carboxylique terminale selon des conditions classiques de déprotection de ces fonctions pour conduire aux composés de formule (lib): O O O R,-'4OH M e' (llb) R dans laquelle R1 et Ra ont la même définition que précédemment, composés de formule (IIb) que l'on couple: * soit avec un dérivé de la Dolastatine-15 de formule (IV/a): OHH O Me I N ' x.J N N R5 NN N N R5 (IV/a) MeN/ O o o-- Me O e O O dans laquelle R5 représente un groupement de formule (E'1) ou (E'2) telles que définies dans la définition générale de la formule (I), pour conduire aux composés de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I): O O Met_ H O / M e N, N N- -I Rs N - N Me O /Me O O O RiO (I/a) dans laquelle R1 et Ra sont tels que définis précédemment et R5 est tel que défini dans la formule (IV/a) soit avec un dérivé de la Dolastatine-15 de formule (IV/b): OH Me H R7 NNkN N N O-kN (IV/b) / I - I II - x Me O-\ Me O O o dans laquelle R7 représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire aux composés de formule (J/b), cas particulier des composés de formule (1): O R O 0 -IzMe M o / -N 2,or(r Me 0 me 0 0 0 O (I/b) OR1 dans laquelle RI et Ra sont tels que définis précédemment et R7 est tel que défini dans la formule (IV/b) ci-dessus; o soit avec un dérivé de la Dolastatine-15 de formule (IV/c): Me NN,A%. N N NI-(CH)1 OH N - N Me O- MeCO O O (iV/c) dans laquelle n est un entier compris entre 1 et 4 inclus, pour conduire aux composés de formule (1/c), cas particulier des composés de formule (I) HC O Me N N NH-(CH2). O'[Rlu, N) N Nie Me O Me O ( O -0OR dans laquelle n, R1 et Ra sont tels que définis précédemment, * soit avec un dérivé de la Dolastatine-10 de formule (V/a) OH Me y lo Me \N N __VNN$yR9 (V/a) Me O / Me OMe O OMe O dans laquelle R9 représente un groupement de formule (E'3) ou (E'4) telles que définies dans la définition générale de la formule (I), pour conduire aux composés de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I): O O Me N N N N R9 Me O /\ Me O OMe (I/d) dans laquelle Rl et R. sont tels que définis précédemment et R9 est tel que défini dans la formule (V/a). * soit avec un dérivé de la Dolastatine-10 de formule (V/b): Me 0 M NN' N N FNH-(CH2) O H Me O / Me OMe O (V/b) 1o dans laquelle n est un entier compris entre 1 et 4 inclus, pour conduire aux composés de formule (I/e). cas particulier des composés de formule (I): Me H O Me N N N N NH(CH2)yr. Ak À"'il: L ' /I J II".,-0 "" Me OA Me OMe o OMe O Me (I/e) OR dans laquelle n. R1 et Ra sont tels que définis précédemment, * soit avec un composé de formule (VI): R6 Me III OR -NH, N N JNIs N W Me O \me 0 o 0o (VI) dans laquelle Ra est tel que défini dans la formule (I) et R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, lesdits composés de formule (VI) étant obtenus par réaction,en présencede triphénylphosphineetde diéthylazodicarboxylate, entre un composé de formule (VI/a): O il HO-R--NH- C- O-CH (VI/a) dans laquelle Ra est tel que défini précédemment. et un composé de formule (IV/d), dérivé de la Dolastatine- 15: R6 % H o /o Me OM N N N N O 1Me 0O Me O (IV/d) dans laquelle R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkoxy (CI- C6) linéaire ou ramifié, pour conduire aux composés de formule (VI/b) R6 Me NCA..N MN -XN N,N /O-Ra- NH-C-O-CH;'3_ N Me O \ Me O O O A (VI/b) dans laquelle Ra et R6 sont tels que définis précédemment, composés de formule (VI/b) dont la fonction carbamate est réduite par hydrogénolyse en présence de Pd/C, pour conduire aux composés de formule (VI) ci-dessus définis, lesdits composés de formule (VI), mis en présence desdits composés de formule (IIb) précédemment décrite, en milieu basique et en présence d'un agent de couplage tel que l'hexatluorophosphate de tris-(diméthylamino)bromophosphonium, conduisent aux composés de formule (I/f), cas particulier des composés de formule (I): y o /,/".,,x--. N o / R6 simultanément un atome d'hydrogbne, X soit avec un composé de formule (VII): O o o1 W-P-O-R OH (V) 0 Ra -Me, ORh dans laquelle Ra R6 et Rb sont tels que définis dans la formule (I) et W reprsécédemmente un driv de la Dolastatine-15 oumposés de la Dolastatine-10, telse (I que l'on fait réagir, dans lesdits cas o Rm et R2 représ dentent simultanément un atome d'hydrogène, X soit avec un composé de formule (Vil): formule (VII) étant obtenus par addition en condition basique d'un composé de formule (VIi/a): O o.Xn 0 1 Il \ HO-P-O-R ORH (Vii/a) Rb dans laquelle Ra et Rb sont tels que définis précédemment et R représente un groupement protecteur des fonction acids carboxyliques, tel qu'un groupement benzyle, avec l'un des composés de formule (IV/a), (IV/b), (IV/c), (V/a) et (V/b) au niveau de leur fonction alcool libre, pour conduire aux composés de formule (VIIb), o W-P-O-Ro OR (Vllb) I Rb dans laquelle Ra, Rb et Rc sont tels que définis précédemment et W représente l'un des résidus des composés de formule (IV/a), (IV/b), (IV/c), (V/a) ou (V/b) dans lesquels l'atome d'hydrogène de la fonction alcool libre est substitué par l'atome de phosphore desdits composés (VIlb), composés de formule (Vllb) dont la fonction acide carboxylique terminale est déprotégée pour conduire aux composés de formule (VII), lesdits composés de formule (VII), mis en présence desdits composés de formule (I) en condition basique et en présence de chlorocarbonate d'isopropênyle, conduisent aux composés de formule (I/g), cas particulier des composés de formule (I): O o il '11 W-P-O--R O I _ Rh e (J/g) dans laquelle R1, Ra et Rb sont tels que définis précédemment et W représente l'un des résidus de formule (IV/a), (IV/b), (IV/c), (V/a) et (V/b) dont l'atome d'hydrogène de la fonction alcool est substitué par l'atome de phosphore des composés (I/g), X soit avec un dérivé de la Dolastatine-10 de formule (Vc): Me H Me,à K NH Me O Me OMeO OMe S NX o (Vc) N[M-Rami O OH dans laquelle Ra est tel que défini précédemment et M représente un atome d'oxygène ou un groupement -NH-, ledit composé de formule (Vc) étant obtenu par réaction d'addition, en condition basique et en présence d'un réactif de couplage, d'un composé de formule (VIII): o O il M'-Ra C-OR (VII) dans laquelle Ra et Re sont tels que définis précédemment et M' représente un groupement hydroxy ou un groupement amino, avec un dérivé de la dolastatine 10 de formule (Vd) Me 0 Me NMeO / M OMe0\ Me0Me O,SN Nu (Vd) OH O pour conduire aux composés de formule (Ve) 1prcdMen t d HOc Me N' ->- N N NHN 0 MO \ Me OMO (OMe O (Ve) 0 ORa dans laquelle Ra, R, et M sont tels que définis précédemment, composés de formule (Ve) dont on déprotège la fonction acide carboxylique terminale selon des conditions classiques pour conduire aux composés de formule (Vc) 1 5 précédemment décrite, lesdits composés de formule (Vc), mis en présence desdits composés de formule (II) en condition basique et en présence de chlorocarbonate d'isopropényle, par exemple, conduisent aux composés de formule (1/h), cas particulier des composés de formule (I): Me X JO H Me Nv NV.N N NH Me Me ()Me OMe O l,- J O - Me OR dans laquelle Rl, Ra et M sont tels que définis précédemment, s ou composés de formule (II) que l'on fait réagir, dans le cas o R'. représente un groupement aminoalkyle NH2Ra- OR2 * soit avec un dRiv, de formule (VIsont tel que défini précédemmen t, e n présene d'une base telle que la triéthylammne et d'un agent de couplage, pour conduire aux composés de formule (I/i), cas particulier des Composs de formule (I): O O OR2 W-P-O -R -a Ri RO dans laquelle Ri, R2, Rm et Rb sont tels que définis précédemment et W représente l'un des résidus de formule (IV/a), (IV/b), (IV/c), (V/a) et (V/b) dont l'atome d'oxygène de la focontion alcool est lié à l'atome de phosphore des composés (i/i), soit avec un dérivé de formule (IX). O o W-C-R OH (IX) dans laquelle Ra et W sont tels que définis précédemment et lesdits composés de formule (IX) étant obtenus par réaction d'addition en condition basique. et en présence d'un agent de couplage, d'un composé de formule (IIl) tel que définie précédemment avec l'un des composés de formule (IV/a). (IV/b). (IV/c), (V/a) et (V/b) au niveau de leur fonction alcool libre. pour conduire aux composés de formule (IXa): O noU O Il 1 W-C-R OR (IXa) dans laquelle W représente l'un des résidus des composés de formule (IV/a). (IV/b). (IV/c). (V/a) et (V/b) et Ra et RK sont tels que définis précédemment. composés de formule (DXa) dont on déprotège la fonction acide carboxylique selon des conditions classiques de déprotection pour obtenir les composés de formule (IXa) tels que décrits. lesdits composés de formule (IX). mis en présence desdits composés de formule (II). en condition basique en présence de triéthylamine par exemple, et d'un réactif de couplage. conduisent aux composés de formule (1/j), cas particulier des composés de formule (I) 0 o0 OR2 W-C-R-C-NH-R (/j) a RiO dans laquelle R1, R2, Ra et W sont tels que définis précédemment. * soit avec un dérivé de formule (Vc) telle que défini précédemment. pour conduire aux composés de formule (I/k), cas particulier des composés de formule (I): 57 2774989 H () M vcN Mc () t ' ( N.')Il OR. M -R.| NH-R1 (1/k) RiO dans laquelle Rl, R2, Ra et M sont tels que définis précédemment, les composés (I/a) à (I/k) formant l'ensemble des composés de l'invention, que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 11) Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 12) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 utiles dans le traitement de tumeurs cancéreuses.