FR 2778658 A1 19991119 FR 9805935 A 19980512 Dérivés de N-[3-[2-[(2,3-dihydro-lH-indén-2-yl)alkylamino]- éthyl]phényl]carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés selon l'invention répondent à la formule générale (I) RN f R3 (I) R2 dans laquelle R1 représente un groupe 2,3-dihydro-lH-indén-2-yle éventuellement substitué par un ou deux groupes méthoxy, R2 représente un groupe (C1-C4)alkyle, et R3 représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ou par un ou plusieurs groupes méthyle, méthoxy, méthoxyméthyle, carbamoyle, ou par un groupe phényle, oxazol-5-yle ou imidazol-l-yle, soit un groupe cyclohexyle éventuellement substitué par un groupe méthoxy, soit un groupe furan-2-yle. Les composés de l'invention peuvent exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Ils peuvent être préparés selon un procédé illustré par le schéma qui suit. On fait réagir une amine de formule générale (II), dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, avec l'imidazolide préparé in situ au moyen de l,l'-carbonylbis- lH-imidazole et d'acide 3-nitrobenzèneacétique de formule (III), dans un solvant éthéré, par exemple le tétrahydro- furane, à une température de 20 à 60 C. On obtient l'amide de formule générale (IV) dont on réduit le groupe nitro, par exemple au moyen de zinc en poudre, dans un Schéma + lNHO NO2 (TI) RlN NO (IV) N2 R2 l R12Rl N NH(V) 2R 0 N RlNNH2 (VI) 2R2 i R) R1E R3 R2 solvant polaire, par exemple un mélange d'acide acétique et d'eau, à une température de 20 à 60 C. On obtient l'amide de formule générale (V) qu'on réduit en35 amine, par exemple par action d'un hydrure alcalin mixte tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium, dans un solvant éthéré, par exemple le tétrahydrofurane, à une température de 0 à 65 C. On obtient l'amine de formule générale (VI) qu'on transforme en composé de formule générale (I) selon toutes méthodes appropriées. On peut, par exemple, faire réagir l'amine de formule générale (VI) avec un chlorure d'acide de formule générale R3COCl, dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus, dans un solvant chloré, par exemple le dichlorométhane, en présence d'une base, par exemple la pyridine. On peut également faire réagir l'amine de formule générale (VI) avec un un anhydride mixte préparé au moyen d'un acide de formule générale R3COOH, dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus, et d'un chloroformiate d'alkyle, par exemple le chloroformiate d'éthyle, en présence d'une base, par exemple la triéthylamine, dans un solvant chloré, par exemple le dichlorométhane. Les amines de formule générale (II) peuvent être préparées par des méthodes analogues à celles décrites dans J. Med. Chem. (1980) 23(7) 745-749 et dans Can. J. Chem. (1974) 52 381-389. L'acide 3-nitrobenzèneacétique est disponible dans le commerce. Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémen- taires, et les spectres I.R. et R.M.N. confirment les struc- tures des composés obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la lère colonne du tableau 1 donné plus loin. Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "_" ne sert que pour la coupure en fin de ligne; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace. Exemple 1 (Composé N 01). Chlorhydrate de N-[3-[2-[(2,3-dihydro-lH-indén-2-yl)propyl_ amino]éthyl]phényl]benzamide. 1.1. N-(2,3-dihydro-lH-indén-2-yl)-3-nitro-N-propylbenzène_ acétamide. Dans un ballon tricol de 500 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 10 g (56 mmoles) d'acide 3-nitrobenzèneacétique, 9,99 g (62 mmoles) de l,l'-carbonylbis-lH-imidazole et 250 ml de tétrahydrofurane, et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 h. On ajoute 9,68 g (56 mmoles) de N-propyl-2,3-dihydro-lH-in dén-2-amine en solution dans 60 ml de tétrahydrofurane et on chauffe le mélange à 50 C pendant 2 h 30.15 On évapore les solvants sous pression réduite, on hydrolyse le résidu par 100 ml d'acide chlorhydrique 1 M, on ajoute de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 18,7 g (56 mmoles) d'un produit huileux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.2. 3-Amino-N-(2,3-dihydro-lH-indén-2-yl)-N-propylbenzène_ acétamide. Dans un ballon de 500 ml on place une solution de 18,7 g (56 mmoles)de N(2,3-dihydro-lH-indén-2-yl)-3-nitro-N-propyl_ benzèneacétamide dans 180 ml d'acide acétique glacial et ml d'eau, on ajoute 36,13 g (560 mmoles) de zinc en poudre, et on chauffe le mélange à 50 C pendant 3 h. On le laisse revenir à température ambiante, on élimine les résidus de zinc par filtration sur papier, on évapore l'acide acétique sous pression réduite, on ajoute au résidu de la soude aqueuse à 30% et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite, on purifie le résidu huileux par chromato- graphie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 80/20 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On obtient 17 g (56 mmoles) d'un produit huileux beige qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.3. N-[2-(3-aminophényl)éthyl]-N-propyl-2,3-dihydro-lH- indén-2-amine. Dans un ballon tricol de 1 1, sous atmosphère d'azote, on place 6,2 g (166 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium en suspension dans 300 ml de tétrahydrofurane sec, on ajoute, goutte à goutte, 17 g (56 mmoles) de 3-amino-N-(2,3-dihydro- lH-indén-2-yl)-Npropylbenzèneacétamide en solution dans10 100 ml de tétrahydrofurane sec et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 h. On le refroidit à 0 C avec un bain de glace, on hydrolyse l'excès d'hydrure par additions successives de 6,2 ml d'eau, 6,2 ml de soude à 15%, puis 18,6 ml d'eau, on élimine les sels minéraux par filtration, on sèche le filtrat sur sulfate de sodium, on filtre puis on évapore le filtrat sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 60/40 puis /50 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On obtient 8,8 g (29,88 mmoles) d'un produit huileux jaune qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.4. Chlorhydrate de N-[3-[2-[(2,3-dihydro-lH-indén-2- yl)propylamino]éthyl]phényl]benzamide. Dans un ballon de 100 ml, sous atmosphère d'azote, on place 0,65 g (2,19 mmoles) de N-[2-(3-aminophényl)éthyl]-N-propyl- 2,3-dihydro-lH-indén-2-amine dans 11 ml de dichlorométhane, on refroidit la solution à 0 C avec un bain de glace, on ajoute 0,26 ml (32,8 mmoles) de pyridine puis 0,38 ml (32,8 mmoles) de chlorure de benzoyle, on retire le bain froid, et on agite le mélange à température ambiante pendant 6 h. On l'hydrolyse avec 10 ml d'eau, on sépare la phase orga- nique, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 97/3 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 0,69 g (1,73 mmole) de produit à l'état de base. On en prépare le chlorhydrate par dissolution dans 17,3 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N dans le propan-2-ol, on évapore le solvant sous pression réduite, on triture le résidu dans l'éther diisopropylique et on collecte les cristaux par filtration.5 On obtient 0,59 g (1,36 mmole) de cristaux beiges. Point de fusion: 1850C (décomposition). Exemple 2 (Composé N 4). Chlorhydrate de N-[3-[2-[(2,3-dihydro-lH-indén-2-10 yl)propylamino]éthyl]phényl]-4-méthoxybenzamide. En utilisant le mode opératoire décrit en 1.4, à partir de 1 g (3,4 mmoles) de N-[2-(3-aminophényl)éthyl]-N-propyl-2,3- dihydro-lH-indén-2amine et 0,64 g (3,7 mmoles) de chlorure de 4-méthoxybenzoyle, on obtient, après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 1/1 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, 1,09 g (2,54 mmoles) de composé à l'état de base. On en prépare le chlorhydrate comme indiqué en 1.4. On isole finalement 0,8 g (1,72 mmole) de cristaux beiges. Point de fusion: 176-178 C. Exemple 3 (Composé N 11). Chlorhydrate de N-[3-[2-[(2,3-dihydro-lH-indén-2-yl)propyl amino]éthyl]phényl]cyclohexanecarboxamide. En utilisant le mode opératoire décrit en 1.4, à partir de 1 g (3,4 mmoles) de N-[2-(3-aminophényl)éthyl]-N-propyl-2,3- dihydro-lH-indén-2-amine et 0,54 g (3,7 mmoles) de chlorure de cyclohexanoyle, on obtient, après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange allant de 1/1 à 1/0 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, 1,0 g (2,48 mmoles) de composé à l'état de base. On en prépare le chlorhydrate comme indiqué en 1.4. On isole finalement 0,65 g (1,47 mmole) de cristaux beiges. Point de fusion: 102-104 C. Exemple 4 (Composé N 8). Chlorhydrate de N-[3-[2-[(2,3-dihydro-lH-indén-2-yl)propyl amino]éthyl]phényl]-4-oxazol-5-ylbenzamide. Dans un ballon de 100 ml, sous atmosphère d'azote, on place 0,6 g (3,1 mmoles) d'acide 4-(oxazol-5-yl)benzoique en solution dans 40 ml de dichlorométhane et 0,44 ml (3,1 mmoles) de triéthylamine. On refroidit le mélange avec un bain glacé, on ajoute 0,3 ml (3,1 mmoles) de chloroformiate d'éthyle, on agite le mélange à 0 C pendant 30 min, on ajoute une solution de 1 g (3,4 mmoles) de N-[2-(3-aminophényl)_ éthyl]N-propyl-2,3-dihydro-lH-indén-2-amine dans 10 ml de dichlorométhane et on agite le mélange à température ambiante pendant 5 h, à 40 C pendant 3 h, puis à température ambiante pendant 12 h. On l'hydrolyse par addition de 50 ml d'eau, on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 40/60 à 100/0 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane.On obtient 0,3 g (0,64 mmole) de base dont on prépare le chlorhydrate comme indiqué précé- demment. On isole finalement 0,21 g (0,45 mmole) de cristaux beiges. Point de fusion: 213-215 C. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention. Dans la colonne "'R1" de ce tableau, "Ind" désigne un groupe 2,3-dihydro-lH-indén-2-yle. Dans la colonne "R3", "C3H2ON" désigne une groupe oxazol-5- yle, "'cC6H1l" désigne un groupe cyclohexyle, "'x-X-cC6H10,, désigne un groupe cyclohexyle substitué par un groupe X en position x, "C3H3N2" désigne un groupe imidazol-1-yle et "C4H30" désigne un groupe furan-2-yle. Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base et "HCl" désigne un chlorhydrate. Dans la colonne "F ( C)", "(d)" désigne un point de fusion avec décomposition. 0r-ZEOZEIDH -SH9D - (HD) úHDpUI-z (úHDO) -ú L' 1 oú0-ITOIDH -SH9D - (7HD) úHDpuI-Z (úHDO) -9 'S ú1 coOK oO O01-M6 IDH-oH9D O- EHDO- -(HD)úHDPU (o cO o 50 T-F0I IDH -IlH9DD (THD) úHDpUI I CqS 8 88-98IDH -HD (H)úHD puI 01 SIT-OIT 0IDH-H9D)- ZN-úHD -(7HD) úHDpuI 6 51Z-01ZI;:H-H9D-NúHúD-a - (HD) EHDpuI8 8TI- LIIDH -H9D-NOZH'D- t( HD) EHDpuI 8 LOg-SGO - 8H9D -_HNOD - _z -'( HD)úHDpuI L 8LT-9LTIDH - H9D_úHDOEHDt _ (rHD) [HDpuI 9ST-8ITTDH IH(2HD) HDPU9 8LT-9LIIDH --H9-úHDO-(CHD) úHD PUI T 8oú-9zoIDH - H9D-H- -- (bHD) [HDpUI T 801-901IDH - H9D-_-E-_ (HD) úHDpUI (P) 58TIDH -SH9D -7 (HD) úHDpuI (Do),|ITS_______ oN E:E H eBlq ó (I) neq Les composés de l'invention ont été soumis a une série d'es- sais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Etude de l'affinité pour les récepteurs dopaminergiques D3 dans le noyau caudé de bovin. Les composés ont fait l'objet d'une étude in vitro quant à leur affinité pour les récepteurs dopaminergiques D3 obtenus à partir d'une préparation membranaire du noyau caudé bovin essentiellement comme décrit par Schoemaker H. dans Eur. J. Pharmacol. (1993) 242 R1-R2. Le jour de l'expérience, les noyaux caudés de bovin (Iffa Credo, L'Arbresle, France), entreposés à -80 C, sont décongelés et homogénéisés à 4 C dans 10 volumes de tampon (Tris 10 mM, EDTA 1 mM, pH 7,5 à 25 C) à l'aide d'un PolytronT (position 5, 30 s). L'homogénat est centrifugé à 2500 g pendant 1 min (centrifugeuse SorvallTM munie d'un rotor SS34). Le surnageant est récupéré et centrifugé à 35000 g pendant 15 min, le culot est lavé par remise en suspension dans 10 volumes de tampon, homogénéisation et centrifugation, et le culot final est mis en suspension dans volumes de tampon et préincubé à 37 C pendant 10 min. L'homogénat est centrifugé à 35000 g pendant 15 min, le culot est remis en suspension dans le tampon d'incubation, (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, 8- hydroxyquinoléine 50 MM, acide ascorbique 0,005%, pH 7,5 à 25 C), à raison de 100 mh de tissu initial par ml. La suspension membranaire (150 /1) est incubée à 23 C pendant min dans des tubes, en présence de 0,8 nM de [3H]7-OH-DPAT (activité spécifique 120-160 Ci/mmole, AmershamTM) dans un volume final de 1 ml de tampon d'incubation contenant 0,2 iM de chlorhydrate d'eliprodil et 1 mg d'albumine de sérum bovin, en présence ou en l'absence de composé à tester. L'incubation est arrêtée par filtration sur Brandel Harvester M-48TM, avec utilisation de filtres Whatman GF/CTm préalablement traités avec de l'albumine de serum bovin (0,1% pendant 30 min. Après prédilution avec 4 ml de tampon (Tris mM, NaCl 120 mM, KC1 5 mM, pH 7,4 à 25 C) de chaque milieu réactionnel, les tubes sont rincés 2 fois avec 4 ml de ce tampon. Les filtres sont découpés puis séchés dans une étuve à 120 C pendant 10 min et la radioactivité retenue sur les filtres est déterminée par spectrométrie à scintillation liquide. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 1 MM de dopamine. Pour chaque concentration de composé étudié, le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H]7-OH-DPAT est calculée, puis la CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison, est déterminée. Les CI50 des composés de l'invention sont de l'ordre de 0,001 à 0,08 MM. Etude de l'affinité pour les récepteurs dopaminergiques du type D2 Les composés déplacent la liaison d'un ligand spécifique marqué, la spipérone (désignée ci-après par "[3H]spipérone" et décrite par Briley et Langer., Eur. J. Pharmacol. (1978) 283) sur les récepteurs D2 présents dans le striatum du rat. Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley de à 250 g. Après décapitation on en prélève le cerveau et on excise le striatum. On broie le tissu à l'aide d'un broyeur PolytronTM dans 50 volumes de tampon Tris-HC1 50 mM contenant du chlorure de sodium (120 mM), du chlorure de potassium (5 mM) et dont le pH est ajusté à 7,4 (soit 100 mg de tissu frais par 5 ml). On lave les tissus homogénéisés deux fois à 4 C, en les centrifugeant à chaque fois pendant mn à 40000xg et en remettant le culot en suspension dans du tampon frais refroidi. Finalement on met le dernier culot en suspension dans le même volume de tampon et on ajoute de l'acide ascorbique (0,1 % en concentration finale) et de la pargyline (10 M en concentration finale). On laisse ensuite incuber à 37 C pendant 10 mn. On détermine la liaison de la [3H]spipérone (New England Nuclear, activité spécifique 20-40 mCi/mmole) en faisant incuber 100 M1 de la suspension membranaire avec le radio- ligand (0,25 nM) dans un volume final de 1 ml, pendant minutes, à 37 C, en présence ou en l'absence du composé à étudier. On détermine la liaison non spécifique en présence d'halopéridol à la concentration de 10 MM. Après incubation, on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/BTM qu'on lave avec deux volumes de 5 ml de tampon glacé.5 On extrait les filtres dans le liquide de scintillation et on en mesure la radioactivité par scintigraphie liquide avec une efficacité de 50 à 60 %. Pour chaque composé testé, on exprime les résultats par la CI50, c'est à dire par la concentration qui inhibe 50 % de la liaison de la [3H]spipérone, calculée par une méthode graphique ou mathématique. Les composés de l'invention, dans ce test, ont une CI50 de l'ordre de 0,08 à 1 yM. Etude de l'affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HT1A. Les composés déplacent la liaison d'un ligand spécifique mar- qué, la [3H]-8-hydroxy-2-(dipropylamino)tétraline (désignée ci-après par "[3H]-8-OH-DPAT" et décrite par Gozlan et coll., Nature (1983) 305 140) sur les récepteurs 5-HT1A présents dans l'hippocampe du rat. Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley de à 200 g. Après décapitation on en prélève le cerveau et on excise l'hippocampe. On broie le tissu dans un appareil Ultra-Turrax PolytronTM pendant 30 s à la moitié de la vitesse maximale dans 10 volumes de tampon Tris 50 mM d'un pH ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique (soit 100 mg de tissu frais par ml). On lave les tissus homogénéisés deux fois à 4 C, en les centrifugeant à chaque fois pendant 10 mn à 48000xg et en remettant le culot en suspension dans du tampon frais refroidi. Finalement on met le dernier culot en suspension dans le tampon pour arriver à une concentration de mg de tissu de départ par ml de tampon à 50 mM. On laisse ensuite incuber à 37 C pendant 10 mn. On détermine la liaison avec la [3H]8-OH-DPAT (1 nM) par incubation de 50 il de suspension de membranes dans un volume final de 250 pl de tampon contenant 10 MM de pargyline et 3 gM de paroxétine. Après une incubation de 15 mn à 37 C on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/BTM qu'on lave trois fois avec des quantités aliquotes de ml de tampon glacé. On extrait les filtres dans le liquide de scintillation et on en mesure la radioactivité par scinti- graphie liquide. On définit la liaison spécifique de la [3H]8-OH-DPAT comme la quantité de radioactivité retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co-incubation avec de la 5-hydroxytryptamine à 10 gM. A une concentration de 1 nM de [3H]8-OH-DPAT la liaison spécifique représente 90% de la radioactivité totale récupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison avec la [3H]8-OH-DPAT, puis la concentration CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison. Les composés de l'invention, dans ce test, ont une CI50 de15 l'ordre de 0,001 à 0,1 gM. Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention montrent qu'ils possèdent une forte affinité pour les récepteurs dopaminergiques de type D3, une affinité faible ou modérée pour les récepteurs dopaminergiques de type D2 et une affinité pour les récepteurs de type 5-HT1A. Les sélectivités, représentées par les rapports CI50(D2)/CI50(D3), sont comprises entre 10 et 150, et les spécificités, représentées par les rapports CI50(5-HT1A)/CI50(D3),sont comprises entre 0,3 et 20. Les résultats des essais suggèrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des psychoses, en particulier de la schizophrénie (forme défici- taire et forme productive) et des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques, pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs, pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique, pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, et pour le traitement de la migraine. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à leur administration par voie orale ou parenté- rale, associés à tous excipients convenables, et dosés pour permettre une posologie journalière de 1 à 1000 mg. Revendications 1. Composé répondant à la formule générale (I) R 'jR (I) iNN R3 R2 dans laquelle R1 représente un groupe 2,3-dihydro-lH-indén-2-yle éventuellement substitué par un ou deux groupes méthoxy, R2 représente un groupe (C1-C4)alkyle, et R3 représente15 soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ou par un ou plusieurs groupes méthyle, méthoxy, méthoxyméthyle, carbamoyle, ou par un groupe phényle, oxazol-5- yle ou imidazol-l-yle, soit un groupe cyclohexyle éventuellement substitué par un groupe méthoxy, soit un groupe furan-2-yle, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide. 2. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 3. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient.