FR 2777189 A1 19991015 FR 9804489 A 19980409 La présente invention concerne des compositions ophtalmiques comprenant un >-bloquant. Des compositions ophtalmiques comprenant des 13-bloquants sont utilisées dans le traitement des hypertensions oculaires et du glaucome. Comme exemples, on peut citer des collyres à base de cartéolol, timolol, béfunolol, métipranolol, lévobunolol, pindolol ou bétaxolol. Ces solutions ont une durée d'action relativement courte, de sorte que l'administration de ces collyres doit être renouvelée au cours d'une journée. Cohen et ai. (Journal of Control Release, 44, 201, 1997) ont par ailleurs o proposé des solutions aqueuses de pilocarpine contenant un alginate de sodium à teneur élevée en acide guluronique, qui forment un gel lorsque la solution est appliquée sur l'oeil (apparemment en raison de l'action des ions calcium présents dans le liquide lacrymal) et permettent d'obtenir une durée d'action prolongée. Les inventeurs ont cependant constaté que si l'on applique ce système aux 3-bloquants, c'est-à-dire si l'on ajoute un 0-bloquant à une solution d'alginate de sodium, on n'obtient pas d'effet prolongé après administration de la solution. Les inventeurs ont en revanche découvert que si l'on ajoute un P-bloquant à une composition aqueuse contenant de l'acide alginique et que l'on remonte le pH par addition d'une base alcaline, on obtient une solution qui permet d'obtenir un effet prolongé après administration et qui de ce fait permet une administration journalière unique. La présente invention a ainsi pour objet une composition ophtalmique comprenant en solution un PB-bloquant, cette composition étant obtenue par dissolution dans l'eau du 1B-bloquant en présence d'acide alginique et addition d'une base alcaline, pour obtenir une solution ayant un pH de 6 à 8. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'une composition ophtalmique, consistant à dissoudre dans de l'eau un - o bloquant en présence d'acide alginique et à ajouter une base alcaline pour amener son pH à une valeur de 6 à 8. L'acide alginique est de préférence un acide alginique ayant une teneur en acide guluronique d'au moins 40 % et, de préférence, d'au moins 65 %, par exemple un acide alginique ayant une teneur en acide guluronique de 65 àa 75 %. Les g-bloquants présents dans la composition peuvent être choisis notamment parmi le cartéolol, le timolol, le béfunolol, le métipranolol, le lévobunolol, le pindolol ou le bétaxolol. Les g-bloquants sont ajoutés en général sous forme de sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables. o Ils sont présents généralement à des concentrations de 0,01 à 5 % et de préférence de 0,1 à 2 % du poids de la composition finale. L'acide alginique est utilisé à des concentrations de 0,01 à 5 % et, de préférence, entre 0,1 et 2 % du poids de la composition finale. Le rapport pondérai acide alginique/5-bloquant est en général de 0,1 à 20 et de préférence de 0,5 à 10. La base alcaline est un hydroxyde de métal alcalin ou un sel basique de métal alcalin et est de préférence de l'hydroxyde de sodium. La composition peut en outre contenir un mélange tampon tel qu'un tampon phosphate, un agent d'isotonicité tel que du chlorure de sodium, des stabilisants tels qu'un antioxydant et/ou un agent chélatant (par exemple l'EDTA), ainsi qu'un conservateur tel que du chlorure de benzalkonium. On donnera ci-après des résultats d'essais mettant en évidence les effets obtenus avec les compositions selon l'invention contenant comme gbloquant du cartéolol par comparaison avec des compositions obtenues différemment. Les modes opératoires utilisés ont été les suivants: Mode opératoire 1 On met en suspension de l'acide alginique dans environ 50 ml d'eau purifiée et on y dissout du chlorhydrate de cartéolol (2g). Le pH est alors voisin o de 3. On ajoute le tampon phosphate (0,1 g d'hydrogénophosphate de sodium dodécahydraté et 0,04 g de dihydrogénophosphate de sodium dihydraté) puis du chlorure de sodium. Le pH atteint alors une valeur voisine de 3,5. On ajuste le pH à 6,8 avec une solution d'hydroxyde de sodium 1 N et on incorpore du chlorure de benzalkonium (0,005 g). On ajuste enfin le volume à 100 ml par addition d'eau purifiée. Mode opératoire 2 On dissout de l'alginate de sodium dans environ 50 ml d'eau purifiée, la o valeur du pH est voisine de 8. Dans 40 ml d'eau purifiée, on dissout du chlorhydrate de cartéolol (2 g), du tampon phosphate et du chlorure de sodium (le pH de la solution est voisin de 6,8). On ajoute cette solution à la solution aqueuse d'alginate de sodium et 9 ajuste le pH à 6,8 par addition d'acide chlorhydrique dilué. On incorpore du chlorure de benzalkonium (0,005 g) et ajuste le volume final à 100 ml par addition d'eau purifiée. Mode opératoire 3 On met en suspension de l'acide alginique dans environ 50 ml d'eau purifiée puis ajuste le pH à 8 par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium 1N. Dans 40 ml d'eau purifiée, on dissout du chlorhydrate de cartéolol (2 g), du tampon phosphate et du chlorure de sodium (le pH de la solution est voisin de 6,8). On ajoute cette dernière solution à la solution d'acide alginique neutralisée et on ajuste le pH à 6,8 par addition d'acide chlorhydrique dilué. On incorpore du chlorure de benzalkonium (0,005 g) et on ajuste le volume final à 100 ml par addition d'eau purifiée. Ces compositions ont été testées dans un modèle d'hypertension oculaire provoquée chez le lapin. Animaux D5 Les expériences ont été réalisées sur des lapins mâles albinos Néo- Zélandais provenant de l'Elevage Charles River France (St Aubin les Elbeuf, 76140 Cléon) acclimatés pendant cinq jours minimum dans l'animalerie (température: 19 + 2 C; humidité relative: 55 + 10 %; éclairage: 12 heures de jour - 12 heures d'obscurité). Hypertension oculaire provoquée par surcharge aqueuse Les animaux ont été privés de nourriture la veille des expériences. Le jour de l'expérience, les animaux ont été conditionnés à la stabulation en boîte à contention et à la mesure de tension intraoculaire (TIO) jusqu'à l'obtention d'une i5 valeur de base stable. La TIO a été mesurée à l'aide d'un pneumatonographe à aplanation ALCON ou d'un pneumatonomètre MENTOR (modèle 30 Classic), sans anesthésie locale préalable. Les préparations ophtalmiques testées ont ensuite été administrées dans un oeil, sous un volume de 25 pI, à différents temps avant la surcharge aqueuse : I'oeil controlatéral n'a reçu aucun traitement et a servi de contrôle. L'hypertension oculaire expérimentale a été induite dans les deux yeux par administration orale d'eau à 37 C (70 ml/kg en moins de 30 secondes; 200 ml pour les lapins d'un poids supérieur à 3 kg). La TIO a été mesurée dans les deux yeux avant, puis toutes les dix minutes pendant une heure après la surcharge hydrique. L'activité hypotensive oculaire des préparations testées est calculée à partir des augmentations de TIO dans l'oeil traité et l'oeil contrôle, au pic de l'hypertension expérimentale; elle est exprimée en pourcentage d'inhibition de l'hypertension (moyenne + écart-type). Estimation de l'activité maximale et de la durée d'action des préparations testées L'hypertension oculaire provoquée par surcharge aqueuse est une hypertension aigue puisque la TIO retourne à sa valeur de base en moyenne i une heure après la surcharge aqueuse. Le pic d'activité hypotensive et la durée d'action des préparations testées ne peuvent donc être évalués en une seule expérience; une estimation assez précise de ces deux paramètres est obtenue de manière indirecte sur plusieurs expériences en faisant varier le moment d'administration des préparations par rapport à la surcharge hydrique (temps de o0 prétraitement). Les résultats sont rassemblés dans le tableau ci-après. TABLEAU Activité hypotensive oculaire exprimée en % d'inhibition de l'hypertension induite par surcharge hydrique chez le lapin Temps de prétraitement Composition Dérivé alginique 1h 6h 8h 1i '25,5+6,2 (13)* 15,2+8,2 (8) 0,6+5,6 (4) 2 (1)* acide alginique 1% 24,4+4,8 (5) 13,2+6,0 (5) 10,0+6,1 (4) (G = entre 65 et 75 %) 3 (1) acide alginique 1 % (G = 39 %) 12,5+2, 1 (4) 3,6+4,0 (5) 4 (2) alginate de sodium1% LVG 1,9+1,5 (4) (G = entre 65 et 75%) (2) alginate de sodium 1% MVG -0,2+1,6 (4) (G = entre 65 et 75 %) 6 (3) alginate de sodium formé in situ à 1, 6+3,5 (5) partir d'acide alginique 1% (G = entre 65 et 75 %) *() mode opératoire **() nombre d'animaux G: teneur en acide guluronique LVG: faible viscosité, MVG = viscosité moyenne. Une solution ophtalmique à base de chlorhydrate de cartéolol 2 % sans dérivé alginique (composition 1) n'a plus d'activité après 8 hOO de prétraitement. Une composition ophtalmique correspondante selon l'invention (composition 2) contenant 1 % d'acide alginique (acide alginique contenant entre et 75 % d'acide guluronique) présente encore au temps 8hOO une inhibition significative de l'hypertension oculaire. L'utilisation d'acide alginique à la concentration de 1% dont la teneur en acide guluronique est de 39% conduit à une composition en chlorhydrate de to cartéolol à 2% (composition 3) induisant une réduction de l'hypertension oculaire plus faible au temps 8hOO qu'une composition contenant 1% d'acide alginique dont la teneur en acide guluronique est élevée, entre 65 et 75%. L'utilisation d'alginate de sodium à la concentration de 1% dont la teneur en acide guluronique est comprise entre 65 et 75% ne permet pas d'obtenir des compositions ophtalmiques à base de chlorhydrate de cartéolol 2% présentant une inhibition de l'hypertension oculaire après 8hOO de prétraitement. Ces résultats sont observés avec des alginates de sodium de faible viscosité et de viscosité moyenne (compositions 4 et 5). Si, lors de la préparation de la composition ophtalmique, I'acide alginique (à la concentration de 1 %) est salifié par addition d'hydroxyde de sodium jusqu'à pH 8 avant l'addition du chlorhydrate de cartéolol, aucune inhibition de l'hypertension oculaire induite n'est observée après 8h00 de prétraitement (composition 6). La formation d'alginate in situ à partir d'acide alginique de teneur en acide guluronique comprise entre 65 et 75% ne permet pas de retrouver l'effet pharmacologique observé avec la composition 2. REVENDICATIONS 1. Composition ophtalmique comprenant en solution un P-bloquant, cette composition étant obtenue par dissolution dans l'eau du D-bloquant en présence d'acide alginique et addition d'une base alcaline, pour obtenir une solution ayant unpHde6 à 8. 2. Composition selon la revendication 1, dans laquelle l'acide alginique a une teneur en acide guluronique d'au moins 40 %. 3. Composition selon la revendication 2, dans laquelle l'acide alginique a une teneur en acide guluronique d'au moins 65 %. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle le g-bloquant est le cartéolol. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle le g-bloquant est présent à une concentration de 0,01 à 5 % en poids. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle l'acide alginique est présent à une concentration de 0,01 à 5 % en poids. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle le rapport en poids acide alginique/1-bloquant est de 0,1 à 20. 8. Procédé de préparation d'une composition ophtalmique, consistant à 2 dissoudre dans de l'eau un g-bloquant en présence d'acide alginique et à ajouter une base alcaline pour amener son pH à une valeur de 6 à 8.