FR 2777282 A1 19991015 FR 9804366 A 19980408 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 2-fluoro 3- de((2,6-didéoxy-3-C-méthyl-3-O-méthyl-a-L-ribo- hexopyrasonyl) oxy) 6O-méthyl 3-oxo érythromycine, leur procédé de préparation et leur application à la synthèse de 5 principes actifs de médicaments. L'invention a pour objet les composés de formule (I): or 1O A OMe ""'... .,,f I'"'"'"' ó " 1111, 2.............""":Ill III II11111 CHz OZ dans lesquels ou bien A représente un radical OH et B forme avec le carbone en 10 une double liaison carbone-carbone, ou bien A et B forment ensemble un carbonate ou carbamate et OZ représente un radical hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer les sels formés avec les acides fluorhydrique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, acétique, propionique, trifluoro- acétique, maléïque, tartrique, méthanesulfonique, benzène- sulfonique, p-toluènesulfonique, et spécialement les acides stéarique, éthylsuccinique ou lancylsuccinique.35 L'invention a notamment pour objet les composés de formule (I), dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène, ceux dans lesquels Z représente un radical COCH3 et ceux dans lesquels Z représente un radical triméthylsilyle. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer les composés répondant à la formule (IA): OHIIIIIIIIII111111111111 i " 11,.'' P......,-..|lJllnlllllllllllIO (A C3 oz dans lesquels Z conserve sa signification précédente, et ceux répondant à la formule (IB): 0o 25.....,,ó1111 0 OMe I' "".L 'II ', J................,,,,,,,,,,, ,,llllllO11 iiII' z 0 '(B) O OX I) dans laquelle Z conserve sa signification précédente. L'invention a naturellement tout particulièrement pour objet les composés de formule (I) dont la préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale. 5 L'invention a également pour objet un procédé de préparation, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (A): O A B OMe ""'!......,,,'""..... t (A) OZ à l'action d'un agent de fluoration pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, puis si désiré libère l'hydroxyle en 2', estérifie ou éthérifie l'hydroxyle en 2', et/ou soumet si désiré le composé de formule (I) dans lequel A et B for- ment un radical carbonate (IB) à l'action d'une base forte30 pour obtenir le composé de formule (IA) que l'on soumet si désiré àl'action d'un acide pour en former le sel. Comme agent de fluoration, on peut citer le bis (phénylsulfonyl) imide de formule, mais également tous les composés commerciaux renfermant un ion F+: o Il F S-N Il s I O Comme agent de libération de l'hydroxyle en 2', on peut citer les bases fortes comme le fluorure de tétrabutyl- ammonium lorsque OZ est un groupement OSi(CH3)3 ou les alcools comme le méthanol lorsque OZ est un radical COCH3. Les composés de formule (I) trouvent leur utilisation dans la préparation de médicaments; ils permettent en particulier la préparation des produits du brevet européen 799833. L'invention a notamment pour objet l'application des produits de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (I), à l'action du carbonyldiimidazole pour obtenir le composé de formule (II): o N N ............ l...,,,,,,,,,,,,,,,,,l l l l........ (II) I (II) N N OZ que l'on soumet à l'action d'une amine H2NR pour obtenir le composé de formule (III): o oOMe l'.............I I IIIIIIII1 (III) 1O 0 0,,,,F J 0 OZ puis si désiré libère l'hydroxyle en 2'. La partie expérimentale donne un exemple détaillé de l'application des composés de formule (I). Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. EXEMPLE i: 2'-triméthylsilyloxy 2a-fluoro 11,12-carbonate cyclique de 3-de[(2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl a-L-25 ribohexopyranosyl) oxy] 6O-méthyl 3-oxo érythromycine. On ajoute 1,27 ml d'une solution de terbutylate de potassium dans le THF 1M dans une solution à -78 C renfermant 685 mg de 2'- triméthylsilyloxy 11,12-carbonate cyclique de 3- de-[(2,6-didéoxy 3-c- méthyl 3-O-méthyl a-L-ribohexopyranosyl) oxy] 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine et 10 ml de THF anhydre. On agite 5 minutes à -78 C et ajoute 389 mg de N-fluoro- benzène sulfonimide. On maintient 3 heures à -78 C, évapore et ajoute 5 ml d'acétate d'éthyle, 5 ml d'eau et 0,5 ml d'ammoniaque concentré. On maintient 10 minutes à la35 température ambiante, décante, lave à l'eau la phase organique, sèche et évapore. On ajoute au produit obtenu 10 ml de THF et 1,8 ml de fluorure de tétrabutylammonium. On maintient le mélange réactionnel 2 heures à la température ambiante. On évapore, ajoute 5 ml d'acétate d'éthyle, 5 ml d'eau et 0,5 ml d'ammoniaque concentré. On décante, évapore et sèche. On obtient 610 mg de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène- 5 méthanol à 8% d'ammoniaque 95-5. On obtient 0,28 g de produit recherché. Préparation du produit de départ de l'exemple 1. On agite à la température ambiante pendant 4 jours 6,14 g de 11,12-carbonate cyclique de 3-de-[(2,6-didéoxy 3-C- méthyl 3-O-méthyl-a-oxy] 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine, 660 mg d'imidazole, 62 ml de THF anhydre et 2,05 ml d'hexaméthyl- disilylazane. On évapore, reprend avec du chlorure de méthylène et du phosphate acide de sodium. On agite 15 minutes, décante, extrait au chlorure de méthylène, sèche et15 évapore. On obtient 5,02 g de produit recherché. EXEMPLE 2: 2'-triméthylsilyloxy 2a-fluoro de 11-déoxy 10,11- didéhydro 3-de[(2,6-didéoxy 3-O-méthyl a-L-ribohexopyranosyl) oxy] 6-Ométhyl 3-oxo érythromycine. On ajoute à -12 C sous atmosphère d'argon 1,24 ml d'une solution de terbutylate de potassium dans le THF 0,97M dans une solution renfermant 668 mg de 2'-triméthylsilyloxy de 11- déoxy 10,11-didéhydro 3-de[(2,6-didéoxy 3-O-méthyl a-L-ribohexopyrasonyl) oxy] 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine et 6,7 ml de THF anhydre. On agite 5 minutes et ajoute 378 mg de N-25 fluoro dibenzènesulfonimide. On agite 10 minutes à -12 C et laisse revenir à la température ambiante pendant 1 heure 30 minutes. On effectue les opérations d'isolation et purification et obtient 695 mg du produit recherché. Préparation du produit de départ de l'exemple 2.30 Stade A: 11-déoxy 10,11-didéhydro 3-de[(2,6-didéoxy 3-O- méthyl a-Lribohexopyranosyl) oxy] 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine. On agite pendant 44 heures un mélange de 8,722 g de 2'- acétate de 11déoxy 10,11-didéhydro 3-de[(2,6-didéoxy 3-O- méthyl a-L-ribohexopyranosyl) oxy] 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine et 350 ml de méthanol anhydre (EP 596802). On évapore, reprend au chlorure de méthylène, sèche et obtient 8,794 g du produit recherché. Stade B: 2'-triméthylsilyloxy de 11-déoxy 10,11-didéhydro 3- de[(2,6-didéoxy 3-O-méthyl a-L-ribohexopyranosyl) oxy] 6-O- méthyl 3- oxo érythromycine. On agite à température ambiante pendant 4 jours un mélange renfermant 3,08 g du produit du stade précédent, 340 mg d'imidazole, 32 ml de THF anhydre et 1,06 ml d'hexaméthyl- disilylazane. On évapore à sec, reprend avec un mélange de 60 ml de chlorure de méthylène et de 60 ml de phosphate acide de sodium 0,5 M. On maintient le mélange réactionnel sous agita-10 tion pendant 15 minutes, décante, extrait au chlorure de méthylène, sèche et évapore à sec. On obtient 3,345 g du produit recherché. EXEMPLE 3: 2'-acétoxy 2a-fluoro de 11-déoxy 10,11didéhydro 3-de[(2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl a-L-ribohexopyraso- nyl) oxy] 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine. On ajoute à -8 C, 2,5 ml d'une solution de terbutylate de potassium dans le THF (0,97M) dans une suspension renfermant 1,224 g de 2'-acétoxy de 11-déoxy 10,11-didéhydro 3-de[(2,6- didéoxy 3C-méthyl 3-O-méthyl a-L-ribohexopyranosyl) oxy] 6- O-méthyl 3-oxo érythromycine (EP 596802) et 10 ml de THF anhydre. On ajoute 756 mg de N-fluorodibenzènesulfonimide. On agite pendant 1 heure à -5 C puis ajoute 10 ml d'eau bicarbonatée saturée et 10 ml d'acétate d'éthyle, agite 10 minutes à la température ambiante. On filtre, rince, décante,25 lave à l'eau, réextrait à l'acétate d'éthyle, lave sèche et filtre. On chromatographie sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène-méthanol à 8% d'ammoniaque concentrée 95-5. On obtient 623 mg de produit recherché. Application du 11,12-didéoxy 3- de[(2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-30 O-m&thyl-a-L-ribohexopyrasonyl) oxy] 2a- fluoro 6-0-méthyl 3- oxo 12,11-[oxycarbonyl [4-[4-(3-pyridinyl) lH- imidazol-1-yl] butyl] imino] érythromycine A. Stade A: 2a-fluoro de 11-déoxy 10,11didéhydro 3-de[(2,6- didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl a-L- ribohexopyranosyl) oxy] 6-35 O-méthyl 3-oxo érythromycine. On agite pendant 3 heures 30 minutes un mélange de 5,476 g de produit de l'exemple 2, 50 ml de THF et 11,2 ml de fluorure de tétrabutylammonium 1M dans le THF. On évapore le solvant et ajoute 37 ml d'acétate d'éthyle, 37 ml d'eau et 7,5 ml d'ammoniaque à 20%. On agite 10 minutes, décante, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, filtre et concentre à sec le filtrat. On chromatographie le produit obtenu sur silice en5 éluant avec le mélange CH2Cl2-MeOH ammoniaqué 99-1, puis 98-2, 97-3, 96-4, 95-5. On obtient 2,452 g de produit recherché. Stade B: 2'-acétoxy 2a-fluoro de 11-déoxy 10,11-didéhydro 3- de[(2,6didéoxy 3-O-méthyl a-L-ribohexopyrasonyl) oxy] 6-0-10 méthyl 3-oxo érythromycine. On maintient sous agitation pendant 3 heures 1,02 g de produit du stade A, 10 ml de chlorure de méthylène et 241 pl d'anhydride acétique. On évapore et ajoute 10 ml d'eau et 10 ml d'acétate d'éthyle. On laisse 1 heure à la température15 ambiante sous agitation, décante, sèche et évapore. On obtient 1,01 g de produit recherché. Stade C: 2'-acétoxy 2a-fluoro de 12-(oxycarbonylimidazol) 11-déoxy 10, 11-didéhydro 3-de[(2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O- méthyl a-Lribohexopyranosyl) oxy] 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine. On ajoute à 0 C 0,388 g de carbonyldiimidazole et 24 pl de DBU dans une solution renfermant 1,01 g du produit du stade précédent et 10 ml de THF anhydre. On évapore le THF et ajoute 10 ml d'eau et 10 ml d'acétate d'éthyle. On maintient le25 mélange réactionnel sous agitation pendant 10 minutes, extrait, sèche et évapore. On obtient 0,902 g de produit recherché brut que l'on chromatographie en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-triéthylamine 96-4. On obtient 0,573 g de produit recherché.30 Stade D: 2'-acétoxy 11,12-didéoxy 3-de[(2,6-didéoxy 3-C- méthyl 3-O-méthyl a-L-ribohexopyrasonyl) oxy] 2a-fluoro 6-O- méthyl 3-oxo 12,11-[oxycarbonyl [4-[4-(3-pyridinyl) lH-imida- zol-l- yl] butyl] imino] érythromycine A. On ajoute à 0 C 211 mg de 4-(3- pyridinyl) lH-imidazol-1- butanamine, 573 mg de produit du stade précédent et 5 ml de THF anhydre. On ajoute 19 pl de DBU. On maintient le mélange réactionnel au réfrigérateur pendant une nuit. On évapore et ajoute 10 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'eau. On agite 10 minutes, extrait, sèche et évapore. On obtient 0,545 g de produit recherché brut que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. Stade E: 11,12-didéoxy 3-de[(2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-0- méthyl-a-Lribohexopyranosyl) oxy] 2a-fluoro 6-0-méthyl 3-oxo 12,11-[oxycarbonyl [4[4-(3-pyridinyl) lH-imidazol-l-yl] butyl] imino] érythromycine A. On reprend le produit précédent dans le méthanol. On maintient le mélange réactionnel sous agitation à la tempéra- ture ambiante pendant 24 heures. On chromatographie sur silice le produit obtenu en éluant avec le mélange acétate d'éthyle-triéthylamine 96-4. On évapore. On obtient 189 mg du produit recherché.15x REVENDICATIONS 1.- Les composés de formule (I): o A OMe ,,,,, "lll... . J..........., IIIlllll IIIII1111 10 / (I) o oz NH dans lesquels ou bien A représente un radical OH et B forme avec le carbone en 10 une double liaison carbone-carbone, ou bien A et B forment ensemble un carbonate ou carbamate et OZ représente un radical hydroxyle libre, estérifié ou25 éthérifié, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 2.- les composés de formule (I) définis à la revendication 1, dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène. 3.- Les composés de formule (I) définis à la revendication 1, dans lesquels Z représente un radical COCH3. 4.- Les composés de formule (I) définis à la revendication 1, dans lesquels Z représente un radical triméthylsilyle. 5.- Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4, répondant à la formule (IA): CH OMe 0 [ zg1,11.....11. (IA) -z OZ dans lesquels Z conserve sa signification précédente. 6.- Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4, répondant à la formule (IB): 0o %.iNV,,,,,1111 S 9 OMe 0le,,,,|@l> ODe. dans laquelle Z conserve sa signification précédente. 7.- Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (A): o A B OMe IlIl, J..................IIIIIIIIIII l (A) _ oz OZ à l'action d'un agent de fluoration pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, puis si désiré libère l'hydroxyle en 2', estérifie ou éthérifie l'hydroxyle en 2', et/ou soumet si désiré le composé de formule (IB) dans lequel A et B for- ment un radical carbonate à l'action d'une base forte pour obtenir le composé de formule (IA) que l'on soumet si désiré25 àl'action d'un acide pour en former le sel. 8.- Application des composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (I), à l'action du carbonyl- diimidazole pour obtenir le composé de formule (II):30 0o N Nc_ ó11l'l '"X @g1lllll111110 Il||"|8@O" | (II) OM eU -z OZ que l'on soumet & l'action d'une amine H2NR pour obtenir le composé de formule (III): o 0 9 9 OMe 25.............iilllil -z zz CH3 oz OZ35 puis si désiré libère l'hydroxyle en 2. puis si désiré libère l'hydroxyZe en 2'.