FR 2780060 A1 19991224 FR 9807898 A 19980623 La présente invention concerne des composés 19-nor stéroïdes 17- halogénés, leurs procédé et intermédiaires de préparation, leur application comme médicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant. 5 L'ostéoporose est une pathologie qui se caractérise par une réduction quantitative et qualitative du tissu osseux, suffisante pour entraîner des fractures vertébrales ou périphériques, ce de façon spontanée ou à l'occasion de traumatisme minime. Bien que cette affection soit d'origine10 multifactorielle, c'est la ménopause qui, chez la femme, constitue le facteur prépondérant de la perte osseuse ou ostéopénie. Cette ostéopénie se manifeste par une raréfaction et une modification de l'architecture de l'os spongieux qui a pour conséquence d'accentuer la fragilité squelettique et le risque fracturaire. La perte osseuse s'accentue fortement après la ménopause en raison de la suppression de la fonction ovarienne et atteint 3 à 5 % par an pour se ralentir après 65 ans. Dans un but thérapeutique, la carence hormonale post ménopausique peut être compensée par une hormonothérapie substitutive o l'oestrogène joue un rôle majeur en préser- vant le capital osseux. Mais l'estrogénothérapie au long cours s'accompagne parfois d'effet indésirable sur l'appareil25 génital (hyperplasie endométriale, tumeur mammaire...), ce qui constitue un inconvénient majeur et limite son applica- tion. Il convient donc de trouver d'autres composés que l'oestradiol ayant une activité oestrogène dissociée, à savoir une activité oestrogène au niveau osseux, tout en n'ayant pas ou peu d'activité d'hyperplasie endométriale, ni d'activité de prolifération de tumeur mammaire. L'invention a donc pour objet les composés de formule générale (I): NR3 1 R4 (CH2)n I Y 2 X R10 Z dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un radical (CH2)m-Ar, (CO)-Ar, (CH2)m-Alk ou (CO)-Alk, R2 représente un radical dérivé d'un hydrocarbure, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, X représente un atome d'halogène, Y représente une simple liaison, O, NH, S, SO ou SO2 Z représente un atome d'hydrogène ou un halogène25 n est égal à 2, 3, 4 ou 5, soit R3 et R4 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupement (CH2)m,-Ar, (CH2)m,-Het ou (CH2) m,-Alk, soit R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle mono ou polyclique, saturé ou insaturé, aromatique ou non aromatique, de 3 à 15 chaînons renfermant éventuellement de 1 à 3 hétéroatomes additionnels choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, non substitué ou substitué,35 Ar représentant un groupement aryle carbocyclique renfermant de 6 à 18 atomes de carbone, Het représentant un hétérocycle aromatique ou non aromatique, saturé ou non saturé, compor- tant de 1 à 9 atomes de carbone et de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, Alk représentant un radical dérivé d'un hydrocarbure, non aromatique, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé et comportant de 1 à 12 atomes de carbone, les radicaux Ar, 5 Het ou Alk pouvant être substitués ou non substitués, m et m' représentent 0, 1, 2 ou 3, les traits en pointillés représentent une seconde liaison éventuelle, ainsi que leurs sels d'addition avec les bases ou les acides. On entend par halogène: iode, brome, chlore ou fluor. En position 4, il s'agit de préférence de chlore ou brome. En position 17, il s'agit de préférence de fluor. On entend par (CH2)m ou (CH2)m, les valeurs suivantes: simple liaison dans le cas o m est égal à 0, CH2, (CH2)2 et (CH2)3. Par le terme Ar représentant le groupe aryle carbocy- clique renfermant de 6 à 18 atomes de carbone, on entend un dérivé d'un hydrocarbure cyclique aromatique tel que le radical phényle, naphtyle, phénanthrényle ou bien un dérivé20 d'un hydrocarbure bicyclique ou tricyclique condensé compor- tant un cycle benzénique tel que indanyle, indényle, dihydro- naphtyle, tétrahydronaphtyle ou fluorényle. La jonction s'effectue au niveau du cycle benzénique. Il s'agit de préfé- rence du phényle.25 Par le terme (Het) représentant un hétérocycle aroma- tique ou non aromatique, saturé ou non saturé, comportant de 1 à 9 atomes de carbone et de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, on désigne notamment:30 - les radicaux monocyclique hétérocycliques, par exemple les radicaux thiényle, furyle, pyrannyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, thiazolyle, oxazolyle, furazannyle, pyrrolinyle, imidazoli- nyle, pyrazolinyle, thiazolinyle, triazolyle, tétrazolyle,35 - les cycles condensés hétérocycliques, par exemple le benzo- furannyle, le benzothiényle, le benzimidazolyle, le benzo- thiazolyle, le naphto[2,3-b]thiényle, le thianthrényle, l'isobenzofurannyle, le chroményle, le xanthényle, le phé- noxathiinyle, l'indolizinyle, l'isoindolyle, le 3H-indolyle, l'indolyle, l'indazolyle, le purinyle, le quinolizinyle, l'isoquinolyle, le quinolyle, le phtalazinyle, le naphtyridi- nyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle, le cinnolinyle, le 5 ptéridinyle, le carbazolyle, le béta- carbolinyle, l'acridi- nyle, le phénazinyle, le phénothiazinyle, le phénoxazinyle, l'indolinyle, l' isoindolinyle, l'imidazopyridyle, l'imidazo- pyrimidinyle ou encore les systèmes polycycliques condensés constitués de monocycliques hétérocycliques tels que définis10 ci- dessus comme par exemple le furo[2,3-b]pyrrole ou le thiéno[2,3- b]furanne, - ou les hétérocycles saturés tels que pyrrolidine, pipéridi- ne et morpholine. Par le terme (Alk) représentant un radical dérivé d'un hydrocarbure, non aromatique, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, on désigne dans le cas des hydrocarbures acycliques les radicaux alkyles tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, n- pentyle, n-hexyle, 2méthyl pentyle, 2,3-diméthyl butyle, n-20 heptyle, 2-méthylhexyle, 2,2diméthylpentyle, 3,3-diméthyl pentyle, 3-éthylpentyle, n-octyle, 2,2diméthylhexyle, 3,3- diméthylhexyle, 3-méthyl-3-éthylpentyle, nonyle, 2,4-dimé- thylheptyle ou n-décyle, les radicaux alkényles tels que vinyle, propényle, isopropényle, allyle, 2-méthylallyle,25 butényle ou isobutényle, ou les radicaux alkynyles tels que éthynyle, propynyle, propargyle, butynyle ou isobutynyle, et dans le cas des radicaux cycliques, les radicaux cycloal- kyles, tels que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou adamantyle.30 I1 s'agira de préférence des radicaux méthyle et éthyle. Par CO-Alk on entend de préférence COCH3 et COEt, par CO-Ar on entend de préférence le radical benzoyle, lorsque m est différend de zéro, (CH2)m-Ar sera de préférence le groupement benzyle.35 Lorsque R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle, il s'agit notamment des hétérocycles mono ou bicycliques renfermant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'azote tels que les hétérocycles insaturés suivants: pyrrolyle, imidazolyle, indolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, thiazolyle, oxazolyle, furazolinyle, pyrazolinyle, thiazoli- nyle, ou, plus particulièrement, les hétérocycles saturés 5 suivants: N, I-Nj N O, N NH et N \ /\ / Lorsque les différents groupements Alk, Ar, Het, ainsi que l'hétérocycle formé par R3 et R4 avec l'azote qui les porte, sont substitués, ils peuvent l'être notamment par les radicaux suivants: - halogène, à savoir fluor, chlore, brome ou iode, alkoxy tel que méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, alkylthio tel que méthylthio, éthylthio, propylthio, isopro-20 pylthio, butylthio, amino, alkylamino tel que méthylamino ou éthylamino, dialkylamino tel que diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino, chacun de ces radicaux dialkylamino étant éventuellement sous forme oxydée, aminoalkyle tel que amino- méthyle ou aminoéthyle, dialkylaminoalkyle tel que diméthyl- amino méthyle ou éthyle, dialkylaminoalkyloxy tel que diméthylamino éthyloxy, hydroxyle éventuellement acylé, acyle tel que acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, carboxy libre, estérifié tel que alkoxy carbonyle par exemple méthoxy carbonyle ou éthoxy carbonyle, cyano, trifluorométhyle, aryle30 tel que phényle, aralkyle tel que benzyle, alkyle, alkényle ou alkynyle ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par les radicaux halogène, alkyle, alkoxy, alkyl- thio, amino, alkylamino ou dialkylamino indiqués ci-dessus. Bien entendu, l'expression "substitué" indique qu'un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, peuvent être présents. A titre d'exemple, lorsque le groupement alkyl est un radical méthyl substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes, il peut s'agir notamment de CH2Cl, CH2F, CHF2 et CF3. Dans le cas de (Het), les substituants peuvent être au niveau de NH ou d'un atome de carbone. Bien entendu les valeurs de R1, R2, R3 et R4, ainsi que de n, m et m', sont indépendantes les unes des autres. L'invention s'étend naturellement aux sels des composés de formule (I), comme par exemple les sels formés avec des acides minéraux ou organiques sur l'amine. Il peut alors s'agir des acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique,10 sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citri- que, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfo- niques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoni-15 ques et arylcarboxyliques. Lorsque les composés de formule (I) comportent une fonction acide, l'invention s'étend aux sels des métaux alcalins, alcalino terreux ou d'ammonium éventuellement substitués. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule générale (I) telle que définie plus haut ainsi que leurs sels d'addition, dans laquelle X est un atome de fluor en position alpha, et les traits en pointillés ne représentent pas une seconde liaison (cycle D du stéroïde saturé).25 L'invention a également plus particulièrement pour objet les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment ainsi que leurs sels d'addition, dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, R2 est un méthyle et Z est soit un atome d'hydrogène, soit un chlore, Y représente un30 oxygène, et les traits en pointillés ne représentent pas une seconde liaison. L'invention a tout particulièrement pour objet les composés de formule générale (I) telle que définie précédem- ment ainsi que leurs sels d'addition, dans laquelle:35 soit R3 et R4, identiques ou différents, représentent un radical alkyle, renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, soit R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés les hétérocycles saturés suivants: - Q J -N7 -N O j N NH et N \ / \ /a L'invention a également tout particulièrement pour objet les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment ainsi que leurs sels d'addition dans laquelle X est un atome de fluor en position alpha, R1 est un atome d'hydrogène, R2 est un méthyle, Y est un atome d'oxygène, Z est un atome d'hydrogène ou un chlore, n est égal à 2 ou 3, soit R3 et R4, identiques ou différents, représentent un15 radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, soit R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés les hétérocycles saturés suivants: /- ENJ y -N 0,N NH et N et les traits pointillés ne représentent pas une seconde liaison. Enfin l'invention a pour objet les composés de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides dont les noms suivent: - 17 alpha- fluoro-11 bêta-[4-[2-(1-pipéridinyl)éthoxy] phényl]-estra-l,3,5(10)- trièn-3-ol - Chlorhydrate de 17 alpha-fluoro-11-bêta-[4-[2-(1pipéridinyl)éthoxy]phényl]-estra-l,3,5(10)-trièn-3-ol - 17 alpha-fluoro11 bêta-[4-[2-(1-diéthylamino) éthoxy] phényl]-estra-1,3,5(10)-trièn-3- ol - 17 alpha-fluoro-11 beta-[4-[2-(1-pyrrolidinyl) éthoxy] phényl]estra-l,3,5(10)-trièn-3-ol - 4-chloro-17 alpha-fluoro-11-bêta-[4-[2-(1pipéridinyl) éthoxy]phényl]-estra-l,3,5(10)-trièn-3-ol - 17-iodo-11 bêta-[4-[2-(1-pipéridinyl)éthoxy]phényl]-estra- 1,3,5(10),16-tétraèn-3-ol. L'invention a également pour objet un procédé de prépa- ration des composés de formule (I) telle que définie précé- demment, dans lequel on soumet un composé de formule (II) 3 (II) HO z dans laquelle: R2 et Z sont tels que définis précédemment, R3 représente un des groupements suivants: \ O-( HY -(CH2)n Hal R3 y (CH2)n-N X3 R4 O / Y-(CF)n OH dans lesquels Y, n, R3 et R4 sont tels que définis précédem- ment et Hal représente un atome d'halogène, à l'action, après le cas échéant protection et/ou activation des fonctions OH, soit a) d'un agent réducteur du céto en 17 afin d'obtenir un composé de formule (IIIa): R2 2 OH (Illa) HO b) puis d'un agent d'halogénation afin d'obtenir un composé de formule (I'a): R x R3 TAJ!J'---' (Ifa) HO z correspondant à certains composés de formule (I), lorsque R3 représente -Ph-Y-(CH2)n-NR3R4, soit a) d'une hydrazine afin d'obtenir un composé de formule (IIIb): N-NH2 (IIIb) H HO z b) puis d'un agent d'halogénation afin d'obtenir un composé de formule (I'b): R2 * X s R3 /t e (I'b) HO z correspondant à certains composés de formule (I), lorsque R3 représente -Ph-Y-(CH2)n-NR3R4, les composés de formule (II), (IIIa), (IIIb), (I'a) ou (I'b) sous forme protégée ou non, étant soumis si désiré ou si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes: - déprotection du ou des groupements OH protégés, - acylation/alkylation du ou des groupements OH, - action de HNR3R4, éventuellement sous forme de sel, lorsque R3 représente le groupement -Ph-Y-(CH2)n-Hal ou -Ph-Y-(CH2)n- OH activé, - salification. La réduction du 17-céto en alcool s'effectue selon les méthodes classiques, notamment par action d'un borohydrure alcalin tel que le borohydrure de sodium dans le méthanol ou l'éthanol ou par action de tétrahydrure d'aluminium et de lithium.30 Cette réduction permet d'obtenir en particulier l'alcool en position 17bêta. La réaction d'halogénation qui suit s'effectue de préférence avec des réactifs tels que XSO2C4F9 en présence d'une base encombrée telle que le DBU (diazabicycloundécène),35 X est de préférence le fluor. Lorsque le groupement hydroxy du produit de départ est en position bêta, on observe une inversion de la configura- tion lors de la substitution nucléophile et on obtient par ce procédé (réactif d'halogénation: fluorure de perfluoro-1- butane sulfonyle (FSO2C4F9)) tout particulièrement les composés de formule (I) ou (I'a) avec le fluor en position 17-alpha. L'action de l'hydrazine s'effectue de préférence en présence d'une base telle que la triéthylamine et l'halogé- nation qui suit s'effectue notamment avec X2 en milieu basique et notamment avec 12. On entend par activation de l'alcool, l'introduction notamment d'un mésylate, tosylate ou triflate qui permet de favoriser la substitution nucléophile de l'amine HNR3R4 sur les composés de formules (II) ((IIIa), (IIIb), (I'a), (I'b) dans lesquelles R3 représente un groupement -Ph-Y- (CH2)n-OH. La formation du mésylate, tosylate ou triflate à partir de l'alcool correspondant s'effectue en présence d'une base telle que la triéthylamine. On peut également préalablement envisager la substitution de l'alcool par un atome d'halogène selon les méthodes usuelles. Les réactions de protection et de déprotection sont les méthodes classiques connues de l'homme du métier. Une revue assez complète se trouve dans l'ouvrage suivant: Protective groups in organic synthesis, T.W Greene, John Wiley & sons (1981). Le groupement protecteur P (OH --> OP) peut représenter un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupement benzyle, un groupement tétrahydropyrannyle, un groupement RCRDRESi, dans lequel RC, RD et RE identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre représentent chacun un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de30 carbone ou un groupement phényle. Il s'agit tout parti- culièrement des groupements Si(Me)2CMe3 ou -Si(Ph)2CMe3 ou -SiMe3. A titre d'exemple, les réactions de déprotection (OP --> OH en position 3), lorsque P est un groupement tertbutyldiphénylsilyle peuvent s'effectuer par action de fluorure de tétrabutyl ammonium en solution dans le tétrahydrofuranne. Il en est de même lorsque P représente SO2C4F9 suite à la réaction de fluoration. Lorsque P est un groupement tétrahydropyrannyle, la déprotection s'effectue en présence d'un acide aqueux dans un solvant alcoolique et de préférence par action de l'acide chlorhydrique dans le méthanol. 5 L'action d'un composé de formule R3R4NH sur les composés de formules (II), (IIIa), (IIIb), (I'a) ou (I'b) avec R2 représentant un groupement -Ph-Y-(CH2)n-OH ou -Ph-Y-(CH2)n- Hal s'effectue dans les conditions classiques des substitu- tions nucléophiles, notamment en présence d'un solvant10 aprotique tel que le tétrahydrofuranne. Lorsque OH est activé il s'agit notamment de OSO2CH3, OS02-Ph-pMe ou OSO2CPh3. Les réactions d'alkylation ou d'acylation du groupement OH en position 3 ainsi que les réactions de salification s'effectuent selon les méthodes classiques connues de l'homme15 du métier. Les composés de formule générale (I) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement accepta- bles possèdent notamment des activités oestrogène, anti- oestrogène et antiprolifératives.20 A ce titre, les composés de formule (I) peuvent être utilisés dans le traitement des troubles liés à une hypo- folliculinie, par exemple les aménorrhées, les dysménorrhées, les avortements répétés, les troubles prémenstruels, dans le traitement de certaines pathologies estrogèno-dépendantes25 telles que les adénomes ou les carcinomes prostatiques, les carcinomes mammaires et ses métastases ou le traitement des tumeurs bénignes du sein, en tant qu'anti-utérotrophique ainsi que dans le traitement substitutif de la ménopause ou de la périménopause. 30 Parmi les symptômes et les conséquences liées à la ménopause, on entend plus précisément les bouffées de cha- leur, les sueurs, l'atrophie et la sécheresse vaginale, les symptômes urinaires et à long terme la diminution de la masse osseuse et l'augmentation du risque de fracture, ainsi que la35 perte de la protection cardio-vasculaire offerte par les oestrogènes. En particulier, les composés de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables, peuvent ainsi être utilisés dans la prévention ou le traitement de l'ostéoporose. Les composés de formule (I) ainsi que leurs sels d'addi- tion avec les acides ou les bases pharmaceutiquement accepta- bles, peuvent également être utilisés dans la prévention ou le traitement de l'ostéoporose chez l'homme. Ils peuvent également être utilisés dans la prévention ou le traitement des ostéoporoses secondaires (par exemple cortisoniques ou liées à une immobilisation).10 Les composés de formule (I) ainsi que leurs sels d'addi- tion avec les acides ou les bases pharmaceutiquement accepta- bles possèdent notamment une activité estrogénique dissociée. Par activité estrogénique dissociée, on entend une activité estrogénique au niveau osseux tout en ne manifestant qu'une activité minimale au niveau utérin entrainant ainsi l'absence de prolifération endométriale (activité bien infé- rieure à celle de l'oestradiol). Par ailleurs, les composés selon l'invention présentent les avantages suivants: - Ils présentent une activité anti-oestrogène et/ou antiproliférative au niveau du sein. A l'opposé de l'oestradiol ils ne stimulent pas la croissance de cellules tumorales mammaires humaines et même peuvent inhiber leur croissance. Les composés selon l'invention sont donc particu-25 lièrement avantageux pour le traitement de la ménopause en ce qui concerne les femmes à risque de cancer mammaire (antécé- dents familiaux) qui sont donc exclues d'un traitement subs- titutif par l'oestradiol. Ils peuvent être également utilisables dans le traite- ment des cancers mammaires. - Ils entraînent un abaissement du taux de cholestérol sérique à un niveau au moins équivalent à celui induit par l'estradiol. Ils renforcent ainsi la protection cardiovascu- laire.35 - Enfin les composés selon l'invention ne présentant aucune activité oestrogène au niveau utérin, ne nécessitent pas d'être administrés en association avec un composé proges- tomimétique. L'invention a donc pour objet les composés de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments destinés à la prévention ou au traite- ment de l'ostéoporose. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins l'un des médicaments tels que définis ci-dessus. Les composés de formule (I) sont utilisés par voie digestive, parentérale ou locale, par exemple par voie percutanée. Ils peuvent être prescrits sous forme de compri-15 més simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de suppositoires, d'ovules, de préparation injectables, de pommades, de crèmes, de gels, de microsphères, d'implants, d'anneaux intravaginal, de patches, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles.20 Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine25 animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration; elle peut varier par exemple de 1 à 1000 mg par jour chez l'adulte par voie orale. Les composés de formule (II) ou (IIIa) sont des composés connus ou aisément accessible à l'homme du métier. Notamment, les composés de formule (II) avec Z=H, R2=Me et R3 = -Ph-Y- (CH2)n-Hal sont décrits dans la demande internationale WO 93/13123 (composés de formule II); les composés de formule (II) avec Z=H, R2=Me et R3=-Ph-Y-(CH2)n-OH sont décrits dans le brevet européen 0305242 B1 (composés de formule (III)), les composés de formule (II) avec Z=H, R2=Me et R3=-Ph-Y-(CH2)n- NR3R4 sont décrits dans la demande européenne 0097572 A1, le certificat d'addition français 2640977 ou le brevet européen 0305242 B1. Les composés de formule (II) avec Z représentant un atome d'halogène sont décrits dans la demande française 9704321 et sont préparés à partir du composé de formule (IV): R2 3 (IV) O Par action d'un réactif d'halogénation afin d'obtenir le composé de formule (V): R3 (V) z composé (V) que l'on soumet à l'action d'un réactif d'aroma- tisation du cycle A, puis à l'action d'une base afin d'obtenir le composé de formule (II) avec Z = halogène. L'action d'un réactif d'halogénation tel que le N-bromosuccinimide ou le N-chlorosuccinimide sur les composés de formule (IV) s'effectue notamment en présence d'un solvant aprotique dipolaire tel que le diméthylformamide. La réaction d'aromatisation suivie de la réaction de saponification (action de la base) s'effectue selon les méthodes classiques telles que décrites dans le brevet européen 0097572. On utilise de préférence un mélange d'anhydride acétique et de bromure d'acétyle comme agent5 d'aromatisation puis une base telle que la soude dans le méthanol comme agent de saponification. L'invention a également pour objet à titre de produits intermédiaires, les composés de formules (I'a), (IIIb) et (I'b). Les exemples ci-dessous illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Solvants décrits dans les exemples: AcOEt (acétate d'éthyle), TEA (triéthylamine), CH2Cl2 (dichlorométhane), CHCl3 (chloroforme), MeOH (méthanol), NH4OH (hydroxyde15 d'ammonium), iPrOH (alcool isopropylique). EXEMPLE i: 17 alpha-fluoro-11 bêta-[4-[2-(1-pipéridinyl) éthoxy]phényl]-estra-1,3,5(10)-trièn-3-ol Stade A: Réduction 11 bêta[4-(2-iodoéthoxy)phényl]estra-l,3,5(10)-triène-3,17 bêta-diol A une solution à 0 C de 516 mg de 3-hydroxy-ll bêta-[4-(2- iodoéthoxy) phényl]estra-l,3,5(10)-trièn-17-one préparé selon la méthode décrite dans WO93/13123 dans 5 ml de MeOH et 5 ml de THF, on ajoute 76 mg de borohydrure de sodium et agite 525 minutes à cette température puis 1 heure 30 à température ambiante. On ajoute ensuite 20 ml d'HCl 0,1N et observe la cristallisation. On obtient 460 mg de produit attendu. Rf AcOEt/TEA 95/5 = 0,67 RMN (CDCl3,300 MHz)30 7,01 et 6,61(4H,2d,H aromatique en 11); 6,79(1H,d,H1); 6,68(1H,d,H4); 6,51(1H, dd,H2); 4,11(2H,t,CH20); 3,94(1H,tl,Hll)); 3,72(1H,tl,H17); 3,33(2H,t, CH2I); 0,37(3H,s,18-Me). Stade B: Fluoration Nonafluorobutanesulfonate de 17 alpha-fluoro 11-bêta-[4-(2iodoéthoxy)phényl]-estra-1,3,5(10)-trièn-3-ol. A une suspension de 518 mg du stéroïde préparé au stade A dans 5 ml de toluène et 1 ml de dichlorométhane, on ajoute à 0 C et sous azote 0,45 ml de DBU puis 0,20 ml de fluorure de perfluoro-l-butane sulfonyle (FSO2C4F9) et maintient la solution obtenue 30 minutes à température ambiante. On verse ensuite le milieu réactionnel dans 20 ml d'eau, extrait à 5 l'acétate d'éthyle, lave, sèche et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 565 mg de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur Lichrosorb RP18, en éluant avec le mélange acétonitrile/eau 85/15. On obtient 350 mg de produit attendu.10 Rf CH3CN/H2O 85/15 = 0,47 sur LKC18F (Whatman) F = 110 C RMN (CDCl3,250 MHz) 7,00(2H,m, H1 et H4); 6,93 et 6,63(4H, 2d, AA'BB', H aromatiques en 11); 6,82(1H,dd, H2); 4,44(1H,dd, J1=55,5 Hz J2=5Hz, H17); 4,14(2H, t, CH2O); 4,03(1H, m, Hll); 3,35(2H, t, CH2I); 0,23(3H,d, J=2Hz, CH3). Stade C: Introduction de l'amine puis déprotection. On ajoute 0,4 ml de pipéridine à une solution du stéroïde préparé au stade précédent dans 3 ml de THF, porte l'ensemble20 au reflux pendant 2 heures puis après refroidissement, verse dans 10 ml d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 320 mg de produit brut attendu. Après dissolution dans 30 ml de THF, on ajoute 2 ml de fluorure de tétrabutylamonium et chauffe 725 heures au reflux. Après refroidissement, on verse dans 20 ml d'eau saturée de bicarbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche et évapore sous pression réduite. On obtient 405 mg de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice, en éluant avec le mélange30 AcOET/TEA 95/5. On obtient 160 mg de produit pur attendu. Rf AcOEt/TEA 95/5 0,31 sur SiO2F254 Merck. RMN (CDCl3 300 MHz) 6,95 et 6,48(4H,2d,AA'BB', H aromatiques en 11); 6, 79 (lH,d,H1); 6,48(1H,d,H4); 6,39(1H,dd,H2); 4,44(1H,dd, J=56Hz et 5Hz, H17); 3,99(1H,tl,Hll); 4,26 et 3,99(2H,2m, CH2O); 1,65 et 1,46(6H,m, CH2 en y et / de la pipéridine); 1,20 à 3,20(20H,m H squelette + CH2N et CH2 en a de la pipéridine); 0, 22(3H,d,J=2 Hz,CH3). IR (CHC13) - OH 3597 cm-1 + associé - Aromatiques 1608, 1582, 1512, 1503cm-1 EXEMPLE 2: Chiohydrate de 17 alpha-fluoro-11-bêta-[4-[2-(1- pipéridinyl)éthoxy]phényl]-estra-1,3,5(10)-trièn-3-ol A une solution du composé fluoré de l'exemple 1 dans 10 ml d'acétate d'éthyle à 0 +5 C, on ajoute 2 ml d'une solution d'HCl 4N dans l'acétate d'éthyle et observe la cristallisa- tion. On obtient 1,6 g de cristaux blancs. Rf AcOEt/TEA 95/5 = 0,21 sur SiO2F254 Merck. F = 216 C RMN (CDCl3 300MHz) 6,95 et 6,43(4H, 2d, AA'BB', H aromatiques en 11); 6,79(1H, d, H1); 6,66(1H, d, H4); 6,59(1H, dd,H2); 4,43(1H, dd, J=56 Hz et 5Hz, H17); 3,99(1H, tl, Hll); 4,26 et 3,87(2H, 2m, CH20); 3,48(1H mobile, NH+ ); 2,8 à 3,25(2H,m,CH2N+); 0,22(3H,d,J=2Hz, CH3). IR (CHC13) - OH 3598 cm-1 + associé - absorption NH+ - aromatiques 1610, 1582, 1512cm-1 EXEMPLE 3: 17 alpha fluoro-11 bêta-[4-[2-(1-diéthylamino) éthoxy]phényl]-estra-1,3,5(10)-trièn-3-ol On opère comme à l'exemple 1 mais en utilisant la diéthyl- amine à la place de la pipéridine au cours de l'étape C, on obtient 0, 141 g de produit attendu. Rf AcOEt/Et3N 95/5 = 0,3 sur SiO2F254 Merck. RMN (CDCl3 300 MHz) 0, 26(d,CH3 en 18); 1,05(t,CH3CH2N); 2,61(q,CH3CH2N); 3,22(m,O-CH2-CH2N); 3,96(t,CH20); 3,98(m,Hll); 4,42(dd,J=56Hz et 6Hz,H17); 6,40(dd,H2); 6,58(d,H4); 6,59 et 6, 96(AA'BB'', H aromatiques en 11); 6,82(d,Hl). EXEMPLE 4: 17 alpha-fluoro-11 bêta-[4-[2-(1-pyrrolidinyl) éthoxy]phényl]-estra-1,3,5(10)-trièn-3-ol On opère comme à l'exemple i mais en utilisant la pyrrolidine à la place de la pipéridine au cours de l'étape C. On obtient 0,049 g de produit attendu. Rf AcOEt/ET3N 95/5 = 0,18 sur SiO2F254 Merck. RMN (CDCl3 300 MHz) 0,27(d, CH3 en 18); 3,25(m, CH2N); 4,00(m, CH2O et Hll); 4,42(dd, J=56Hz et 6Hz, H17): 6,39(dd, H2); 6,46(d, H4); 6,52 et 6, 96(AA'BB', H aromatiques en 11); 6,79(d, Hi) EXEMPLE 5: 4-chloro-17 alpha-fluoro-11-bêta-[4-[2-(1- pipéridinyl)éthoxy]phényl]-estra-1,3, 5(10)-trièn-3-ol Stade A: Protection du 3-hydroxy 4-chloro-3-[[diméthyl(2,2diméthyl)éthyl)silyl]oxy]-11 bêta- [4-[2-(1-pipéridinyl)éthoxy]phényl]-estra-l,3,5(10)-trièn-3- one. A une solution de 4-chloro-3-hydroxy-11 bêta-[4-[2-(1- pipéridinyl)éthoxy]phényl]-estra-1,3,5,(10)-trièn-3-one préparé par action de NCS sur le dérivé A 4-5 9-10, 3-one correspondant, suivie d'une réaction d'aromatisation du cycle15 A dans 30 ml de CH2C12, on ajoute 1,3 g de chlorure de t-butyldiméthylsilyle, refroidit à 0 C puis ajoute goutte à goutte 1,13 ml de TEA. Après 5 minutes à 0 C on ramène à température ambiante et maintient 3 heures puis verse dans 100 ml d'eau. Après sèchage la phase organique est évaporée sous pression réduite jusqu'à obtention de 4,55 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec le mélange AcOEt/TEA 98/2. On obtient 2,68 g de produit pur attendu.25 Rf AcOEt/TEA 90/10 = 0,58 sur SiO2F254 Merck. IR (CHC13) C=O 1733 cm1 C-H aromatique 2936 - 2859 cm-1 Stade B: Réduction30 4chloro-3-[[diméthyl-(2,2-diméthyléthyl)silyl]oxy]-11 bêta- [4-[2-(1-pipéridinyl)éthoxy]phényl]-estra-1,3,5(O10)-trièn-17 bêta-ol. On ajoute 189 mg de NaBH4 à une solution de stéroïde obtenue au stade précédent dans 15 ml de méthanol refroidie au bain35 de glace, agite 5 minutes à 0+5 C puis 30 minutes à tempé- rature ambiante. On verse dans 100 ml d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche et évapore sous pression réduite. On obtient 1,5 g de produit attendu. Rf AcOEt/TEA 90/10 = 0,40 sur SiO2F254 Merck. Stade C: Fluoration puis déprotection - Fluoration A une solution de 596 mg du stéroïde obtenu au stade précédent dans 5 ml de toluène et 1 ml de CH2C12 on ajoute sous azote, à température ambiante 0,90 ml de DBU, 0,04 ml de fluorure de perfluorobutane sulfonyle et agite 2 heures. Après avoir versé dans 20 ml d'eau, on extrait avec du dichlorométhane, lave, sèche et évapore sous pression10 réduite. On obtient 1,23 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec le mélange AcOEt/TEA 98/2. On isole 0,6 g du produit fluoré et protégé en position 3. - Déprotection A une solution du produit fluoré dans 3 ml de THF, on ajoute 2 ml du Bu4NF, chauffe 4 heures au reflux puis après refroidissement verse dans 20 ml d'eau. Après extraction avec du dichlorométhane, lavage et sèchage, on évapore sous pression réduite jusqu'à obtention d'un extrait sec que l'on20 purifie par chromatographie sur Lichrosorb RP18 en éluant avec le mélange MeOH/H20/TEA 90/9/1. On obtient 65 mg de produit attendu. Rf MeOH H20/TEA 90/9/1 = 0,23 sur LKC18F (Whatnman) RMN (CDCl3 300 MHz)25 6,91 et 6,61(4H,2d,H aromatique en 11); 6,80(1H, d,H1); 6,61(1H,d, H2); 4,34(1H,dd, J=5Hz et 55,5Hz,H17); 3,98(1H,masqué,Hll); 3,98(2H,t, CH20); 2,70(2H,t,CH2N); 2,47(4H, m, 2CH2 en a de l'azote de la pipéridine); 1,58(4H,m,2CH2 en a de l'azote de la pipéridine); 1,44(2H, m, 1CH2 en 7 de l'azote de la pipéridine); 0,22(3H, d, J=2,5Hz, 18-Me). IR (CHCl3) OH 3537 cm-1 Aromatique 1608, 1581, 1512 cm-135 Tests Dharmacoloqiques Effet sur la prolifération de cellules mammaires L'activité proliférative des molécules est étudiée comparativement à celle de l'oestradiol sur les cellules mammaires humaines MCF-7 en culture. Pour mettre en évidence un effet agoniste de l'oestra- diol et/ou des molécules testées, le milieu de culture d'entretien des cellules (riche en facteurs de croissance et en stéroïdes) est remplacé par un milieu appauvri, entre autres dépourvu de stéroïdes (DMEM supplémenté par 5 % de sérum déstéroïdé et sans rouge de phénol). Les cellules subissent ce sevrage deux jours avant le début de l'essai.10 Après 7 jours de culture en présence des produits à étudier, la prolifération cellulaire est évaluée par dosage du DNA. Dans chaque essai, l'effet de l'oestradiol à 10-10M (croissance cellulaire en présence d'oestradiol moins croissance cellulaire en présence du solvant) détermine le 100 % de l'activité agoniste. L'activité des molécules est évaluée en comparaison à ce témoin interne. Les molécules induisant une croissance cellulaire identique à celle observée avec le solvant seul sont classées "inactives", celles induisant une croissance cellulaire inférieure à celle20 observée avec le solvant sont classées "inhibiteur". ACTIVITE Estradiol Agoniste Exemple 1 Inactif Exemple 2 Inactif Etude de l'impact osseux d'un produit chez la rate femelle ovariectomisée à l'âge de 3 mois. Les composés sont testés afin de déterminer leur effet sur la masse osseuse et sur l'activité de formation et de résorption dans le modèle de la rate ovariectomisée à l'âge de 3 mois. Les animaux sont traités en préventif.35 Animaux: Espèce rat Souche Sprague-Dawley Sexe femelle Poids 250 g à 280 g Nbre d'animaux/groupe 8 Produits: 5 1 - Produit à tester: Produit de l'exemple 1. * véhicule(s): huile de maïs, méthylcellulose 0,5 % * nombre d'administrations: une fois/jour; 5 jours/semaine pendant 4 semaines * voie d'administration: voie orale pour le produit * volumes: 5 ml/kg (p. o.) * délai entre la dernière injection et le sacrifice: 24 heures * nombre d'administrations: 20. 2 - Produit de référence: le 173 oestradiol est administré par voie sous cutanée à la dose 0,1 ou 0,01 mg/kg/j en solution dans un mélange d'huile de germe de maïs-alcool benzylique (99:1, v/v) sous un volume de 0,2 ml/kg. Protocole expérimental Animaux20 L'étude est réalisée chez des rats femelles ovariecto- misées à l'âge de 3 mois. Les animaux sont maintenus dans une pièce climatisée (température 20 C 2 C) et groupés par 4 dans des boites. Les animaux reçoivent, ad libitum, de l'eau déminéralisée et des aliments comprimés (bouchons: AO4CR-25 10 UAR). Chirurgie Des rats femelles âges de 3 mois pesant environ 250 g sont ovariectomisés sous anesthésie à l'Imalgène 1000, à la dose de 100 mg/kg par voie intrapéritonéale (i.p.) et sous un30 volume de 1 ml/kg. Ils reçoivent également du Nembutal (3 mg/kg i.p. sous un volume de 0,3 ml/kg). Après incision latérale, les plans cutanés et muscu- laires sont sectionnés. L'exérèse de chaque ovaire se fait après ligature de l'oviducte.35 Les rats témoins "SHAM" sont anesthésiés dans les mêmes conditions. Après incision des plans cutanés et musculaires, chaque ovaire est exposé puis replacé in situ. Traitement Les effets des produits sont déterminés en traitement préventif. Ils sont administrés immédiatement après l'ova- riectomie. Les animaux répartis en groupes de 8. Groupe 1: rats témoins "SHAM" recevant le ou les véhicules5 Groupe 2: rats témoins "OVX" recevant le ou les véhicules Groupes X: rats "OVX" recevant respectivement les doses définies du ou des produits à tester. Prélèvements sanguins Au terme des 4 semaines (durée de l'étude) les animaux sont décapités par guillotine. Les sérums recueillis après centrifugation sont conservés à -20 C. Un bilan lipidique sera établi à partir des dosages sériques du cholestérol total, des triglycérides et des phospholipides sur une aliquote de sérum de 500 M1. La baisse15 du taux de cholestérol sérique est exprimée en % par rapport au taux présenté par les animaux ovariectomisés ne recevant que le solvant. Prélèvements d'organes Après sacrifice des animaux, les organes suivants sont prélevés: - tractus génital Les utérus sont prélevés. Ces derniers sont pesés. L'augmentation du poids est exprimée, en % du poids de l'utérus des animaux ovariectomisés ne recevant que le25 solvant. - au niveau osseux: La masse osseuse (BMD ou Bone mineral density = densité minérale osseuse) est mesurée par absorptiométrie biphoto- nique à rayons X en double énergie (DEXA). Les mesures sont30 réalisées sur les os excisés et débarrassés de tous les tissus mous. La BMD (Bone mineral density) est mesurée sur l'os entier ainsi que sur la partie métaphysaire au niveau de l'extrémité proximale pour le tibia gauche. Cette zone est définie comme étant la région la plus riche en os trabécu-35 laire; et par conséquent, est la plus sensible aux varia- tions de volume osseux et de densité minérale osseuse. Les résultats sont exprimés en % selon la formule: BMD produit testé - BMD OVX x 100 BMD SHAM - BMD OVX Dose OS TIBIA UTERUS Cholestérol voie BMD % Poids % % mg/kg OVX 0 SHAM 100 Estradiol 0,1 sc 139 220 -3 Ex. 1 0,3 po 73 41 -51 Estradiol 0,01 sc 95 317 - 16 Ex. 1 0,1 po 57 67 -49 0,3 po 71 70 -59 1,0 po 72 93 -61 REVENDICATIONS 1) Composés de formule générale (I): / R3 N. I R4 (CH2)n XxX X(I R10 Y/ Z dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un radical (CH2)m-Ar, (CO)-Ar, (CH2)m-Alk ou (CO)-Alk, R2 représente un radical dérivé d'un hydrocarbure, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, X représente un atome d'halogène, Y représente une simple liaison, O, NH, S, SO ou SO225 Z représente un atome d'hydrogène ou un halogène n est égal à 2, 3, 4 ou 5, soit R3 et R4 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupement (CH2)m,-Ar, (CH2)m,-Het ou (CH2)m,-Alk, soit R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle mono ou polyclique, saturé ou insaturé, aromatique ou non aromatique, de 3 à 15 chaînons renfermant éventuellement de 1 à 3 hétéroatomes additionnels choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, non substitué35 ou substitué, Ar représentant un groupement aryle carbocyclique renfermant de 6 à 18 atomes de carbone, Het représentant un hétérocycle aromatique ou non aromatique, saturé ou non saturé, compor- tant de 1 à 9 atomes de carbone et de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, Alk représentant un radical dérivé d'un hydrocarbure, non aromatique, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé 5 et comportant de 1 à 12 atomes de carbone, les radicaux Ar, Het ou Alk pouvant être substitués ou non substitués, m et m' représentent O, 1, 2 ou 3, les traits en pointillés représentent une seconde liaison éventuelle, ainsi que leurs sels d'addition avec les bases ou les acides. 2) Composés de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition, dans laquelle X est un atome de fluor en position alpha, et les traits en pointillés ne représentent pas une seconde liaison.15 3) Composés de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1 ou 2, ainsi que leurs sels d'addition, dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, R2 est un méthyle et Z est soit un atome d'hydrogène, soit un chlore, Y représente un oxygène et les traits en pointillés ne représentent pas20 une seconde liaison. 4) Composés de formule générale (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 3, ainsi que leurs sels d'addition, dans laquelle: soit R3 et R4, identiques ou différents, représentent un25 radical alkyle, renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, soit R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés les hétérocycles saturés suivants: N*,A) NJ - N 0 * N NH et N \ \/\/ 5) Composés de formule générale (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 4, ainsi que leurs sels d'addition, dans laquelle X est un atome de fluor en position alpha, R1 est un atome d'hydrogène, R2 est un méthyle, Y est un atome d'oxygène, Z est un atome d'hydrogène ou un chlore, n est égal à 2 ou 3, soit R3 et R4, identiques ou différents, représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone,5 soit R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés les hétérocycles saturés suivants: - ' NS - N O -N NH et N et les traits pointillés ne représentent pas une seconde liaison. 6) Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dont les noms suivent: - 17 alpha-fluoro-11 bêta-[4-[2-(1-pipéridinyl)éthoxy] phényl]-estra-l, 3,5(10)-trièn-3-ol, - Chlorhydrate de 17 alpha-fluoro-11 bêta-[4-[2-(1pipéridinyl)éthoxy]phényl]-estra-l,3,5(10)-trièn-3-ol, - 17 alphafluoro-11 bêta-[4-[2-(1-diéthylamino) éthoxy] phényl]-estra-1,3,5(10)triên-3-ol, - 17 alpha-fluoro-11 bêta-[4-[2-(1-pyrrolidinyl) éthoxy] phényl]-estra-l,3,5(10)-trièn-3-ol, - 4-chloro-17 alpha-fluoro-11 bêta[4-[2-(1-pipéridinyl) éthoxy]phényl]-estra-l,3,5(10)-trièn-3-ol, - 17-iodo-11 bêta-[4-[2-(1-pipéridinyl)éthoxy]phényl]-estra- 1,3,5(10),16-tétraèn-3-ol. 7) Procédé de préparation des composés de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1, caracté- risé en ce que l'on soumet un composé de formule (II): R 0 [ || (II) HO z dans laquelle: R2 et Z sont tels que définis précédemment, R3 représente un des groupements suivants:15 O15Y - H2)-n Hal y-(CH) n R3 Q- Y-(CH2)-OH dans lesquels Y, n, R3 et R4 sont tels que définis précédem- ment et Hal représente un atome d'halogène, à l'action, après le cas échéant protection et/ou activation des fonctions OH, soit a) d'un agent réducteur du céto en 17 afin d'obtenir un composé de formule (IIIa): R2 OH inO X (IIIa) HO z b) puis d'un agent d'halogénation afin d'obtenir un composé de formule (I'a): x R3 (I a) HO z correspondant à certains composés de formule (I), lorsque R3 représente -Ph-Y-(CH2)n-NR3R4, soit a) d'une hydrazine afin d'obtenir un composé de formule (IIIb): R N -NH2 (IIIb) HO z b) puis d'un agent d'halogénation afin d'obtenir un composé de formule (I'b): R/ 2 x l 11 (I'b) HO z correspondant à certains composés de formule (I), lorsque R3 représente -Ph-Y-(CH2)n-NR3R4, les composés de formule (II), (IIIa), (IIIb), (I'a) ou (I'b) sous forme protégée ou non, étant soumis si désiré ou si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes: - déprotection du ou des groupements OH protégés, acylation/alkylation du ou des groupements OH, - action de HNR3R4, éventuellement sous forme de sel, lorsque R3 représente le groupement -Ph-Y-(CH2)n-Hal ou -Ph-Y-(CH2)n- OH activé, - salification. 8) Procédé de préparation selon la revendication 7, des composés de formule générale (I) telle que définie à la revendication 2 avec X représentant un atome de fluor en position 17 alpha et les traits en pointillés ne représentent pas une seconde liaison, caractérisé en ce que le réactif30 d'halogénation est le fluorure de perfluoro-l-butane sulfonyle (FSO2C4F9). 9) A titre de médicaments les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides ou les bases pharmaceutiquement35 acceptables. ) A titre de médicaments les composés de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 2 à 5, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti- quement acceptables. 11) A titre de médicaments les composés tels que définis à la revendication 6, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 5 12) Compositions pharmaceutiques renfermant un ou plusieurs des médicaments tels que définis à l'une quelconque des revendications 9, 10 ou 11. 13) A titre de produits intermédiaires nouveaux, les composés de formules générales (I"a), (IIIb) et (I'b), telles que définies à la revendication 7 ou 8. 14) Application de composés de formule (I) tels que définis aux revendications 1 à 6, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement hormonal substitutif de la ménopause ou de la périménopause, ne présentant que peu ou pas d'activité15 estrogène au niveau utérin. ) Application selon la revendication 13, caractérisé en ce que le médicament est destiné à la prévention ou au traite- ment de l'ostéoporose.