FR 2765874 A1 19990115 FR 9708706 A 19970709 Dérivés de 6-pyrrolidin-2-ylpyrindines, leur préparation et leur application en thérapeutique. La présente invention a pour objet les composés de formule générale (I) R5 R R3 N N R2 R1 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1- C4)alkyle ou un groupe phényl(C1-C4)alkyle éventuellement substitué, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, et R3, R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, cyano, hydroxy, (C1-C6)alkyle ou (C1-C6)alcoxy. Lorsque R2 représente un atome d'hydrogène, les molécules de formule générale (I) comportent deux atomes de carbone asymétrique, à savoir l'atome de carbone en position 6 et l'atome de carbone du cycle pyrrolidine auquel il est lié; pour une même combinaison de substituants R1, R3, R4 et R5, les composés de l'invention peuvent donc exister sous forme de 4 isomères différents. Lorsque R2 est différent d'un atome d'hydrogène, l'atome de carbone en position 7 est asymétrique lui aussi; pour une même combinaison de substituants Rl, R2, R3, R4 et R5, les composés de l'invention peuvent donc exister sous forme de 8 isomères optiques différents. Les composés de l'invention peuvent encore exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule générale (I) selon un procédé illustré par le schéma qui suit. Schéma R X X R R4 R4 COEt X CO2Et R3 R N I R2 R2 R2 (II) (IIV) R R Y R5 2 R 2 (y) (IV> R s R R2 R2 R (VI) (I) On fait réagir un dérivé de formule générale (II), dans laquelle X représente un atome d'halogène et R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus, avec le propanedioate de diéthyle en milieu basique pour obtenir, par une bis- alkylation, un diester cyclisé de formule générale (III), qu'on saponifie dans des conditions acides, ou éventuellement basiques, en acide de formule générale (IV) dans laquelle Y représente un groupe hydroxy; cet acide peut être transformé en ester de formule générale (IV) dans laquelle Y représente un groupe alcoxy, ou encore en amide de Weinreb de formule générale (IV) dans laquelle Y représente un groupe (N-alcoxy)alkylamino. On traite ensuite le dérivé de formule générale (IV) soit selon la méthode décrite dans Tetrah. Lett. (1984) 25(46) 5271, soit selon la méthode décrite dans J. Med. Chem. (1997) 39 3235. Selon la première méthode on fait réagir le dérivé de formule générale (IV) avec l'organomagnésien issu de la 3-bromopropanamine dont la fonction amine est protégée par une fonction silylée, puis on hydrolyse cette fonction en milieu acide; selon la seconde méthode on fait réagir le dérivé de formule générale (IV) avec la N-vinylpyrrolid-2-one dans des conditions basiques pour former un intermédiaire qu'on hydrolyse en milieu acide. On obtient une imine de formule générale (V) qu'on réduit en dérivé de formule générale (VI) par un agent tel que le borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium dans un solvant approprié. Les stéréoisomères cis et trans formés lors de cette étape peuvent être séparés par chromatographie en isomères plus polaires et isomères moins polaires. Si on le désire on peut, à ce stade, séparer également les énantiomères, par exemple en traitant un stéréoisomère cis ou transde formule générale (VI) avec un substrat chiral, par exemple un dérivé de la S-proline dans les conditions de couplage peptidique, par exemple en présence de dicyclohexyl- carbodiimide, pour obtenir un dérivé de formule générale (I), dans laquelle R1 représente un groupe prolinyle, sous forme de mélange de diastéréoisomères qui sont séparables par chromatographie. On obtient ensuite les énantiomères en traitant chacun des diastéréoisomères en milieu acide. Finalement, et si on désire introduire un groupe R1 différent d'un atome d'hydrogène, on effectue une alkylation de l'azote du cycle pyrrolidine par toute méthode connue, par exemple une méthylation réductrice selon la méthode de Eschweiler- Clarck (formaldéhyde et acide formique), ou par amination réductrice en présence d'un aldéhyde et de cyanoborohydrure de sodium, ou encore par acylation, pour former un amide, qu'on réduit en amine, au moyen d'un agent tel que l'hydrure double de lithium et d'aluminium. Pour certains composés, tous les substituants R2, R3, R4 et R5 ne peuvent pas être présents dans le composé de départ de formule générale (II); selon leur nature, ces substituants peuvent être introduits sur l'un et/ou l'autre des composés de formule générales (III), (IV), (V), (VI) et (I), dans lesquelles R2, R3, R4 et/ou R5 représentent des atomes d'hydrogène, selon toutes méthodes connues, par exemple celle décrite dans J. Het. Chem. (1996) 33 1051-1056, éventuellement après activation de l'azote du cycle pyridine par formation du N-oxyde correspondant. Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémen- taires, et les spectres I.R. et R.M.N. confirment les struc- tures des composés obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la lère colonne du tableau 1 donné plus loin. Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret" "_ ne sert que pour la coupure en fin de ligne; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace. Exemple 1 (Composés N01 et 2). Chlorhydrates (2:1) des isomères de (+/-)-6-pyrrolidin-2-yl- 6,7-dihydro-5H-l-pyrindine. 1.1 6,7-Dihydro-5H-l-pyrindine-6,6dicarboxylate de diéthyle. Dans un tricol de 500 ml on dissout 3,25 g (0,140 mole) de sodium dans 200 ml d'éthanol. On ajoute 7,53 g (0,047 mole) de malonate de diéthyle et on agite la solution pendant 5 min. On ajoute ensuite 10 g (0,047 mole) de chlorhydrate de 2,3-bischlorométhylpyridine (décrit dans J. Het. Chem. (1972) 9(4) 843-848) en suspension dans 150 ml d'éthanol et on chauffe le milieu à reflux pendant 6 h. On filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend dans l'eau et on extrait au dichlorométhane. On obtient ainsi 11,9 g de produit sous forme d'huile. 1.2 Chlorhydrate de l'acide 6,7-dihydro-5H-l-pyrindine-6- carboxylique. Dans un ballon de 500 ml on chauffe à reflux un mélange de 9,25 g (0,035 mole) de 6,7-dihydro-5H-l-pyrindine-6,6- dicarboxylate de diéthyle et 200 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 3h. On concentre le milieu sous pression réduite et on sèche le résidu en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient ainsi 5,1 g de produit sous forme de solide amorphe. 1.3 N-Méthoxy-N-méthyl-6,7-dihydro-5H-1-pyrindine-6- carboxamide. Dans un ballon tricol de 250 ml on introduit 9,9 g (49,6 mmoles) de chlorhydrate d'acide 6,7-dihydro-5H-l-pyrindine-6- carboxylique en solution dans 120 ml de diméthylformamide. On ajoute 9, 65 g (59,5 mmoles) de 1,1'-carbonylbis-lH-imidazole par fractions et on agite le milieu réactionnel jusqu'à la fin du dégagement gazeux. On ajoute 5,8 g (59,5 mmoles) de chlorhydrate de N-méthoxyméthylamine et on poursuit l'agita- tion pendant 3 h. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu dans l'eau et on extrait au chloroforme. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 10/90 d'heptane et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 7,3 g de produit sous forme d'huile. 1.4 Chlorhydrates des isomères de (+/-)-6-pyrrolidin-2-yl- 6,7-dihydro-5H-l-pyrindine. Dans un ballon tricol de 250 ml on introduit 2,06 g (10 mmoles) de N-méthoxy-N-méthyl-6,7-dihydro-5H-l-pyrindine-6- carboxamide en solution dans 100 ml d'éther, on ajoute, à température ambiante et pendant 15 min une solution de (30 mmoles) de bromo[3-(2,2,5, 5-tétraméthyl-l-aza-2,5-disila_ cyclopent-l-yl)propyl]magnésium en solution dans 10 ml d'éther, et on agite la solution pendant 15 h. On refroidit à 4 C et on ajoute lentement 20 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 3,55 M dans l'éthanol. On recueille le précipité qui se forme, on le reprend dans l'éthanol et on agite pendant 3 h à température ambiante. On ajoute à 4 C, 6,28 g (100 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium par portions et on agite à température ambiante pendant 3 h. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu dans l'eau et on alcalinise par addition de soude concentrée. On extrait au chloroforme pour obtenir les produits bruts de la réaction. On sépare les isomères par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange5 95/5/0,5 de chloroforme, méthanol et ammoniaque. On obtient ainsi 0,65 g de l'isomère le moins polaire (ci-après désigné par "isomère A") sous forme de solide amorphe qu'on trans- forme en chlorhydrate (2;1) par la méthode habituelle, Point de fusion: 228-229 C, et 0,27 g de l'isomère le plus polaire (ci-après désigné par "isomère B") sous forme de solide amorphe qu'on transforme en chlorhydrate (2:1) de la même manière, Point de fusion 176-177 C. Exemple 2 (Composé N 7). Chlorhydrate (2:1) de (+/-)-6-(1-méthylpyrrolidin-2-yl)-6,7- dihydro-5H-l-pyrindine (Issu de l'isomère A). Dans un ballon de 25 ml on chauffe à 100 C et pendant 2,5 h un mélange de 0,38 g (1,45 mmoles) de l'isomère A de (+/-)-6- pyrrolidin-2-yl-6,7-dihydro-5H-l-pyrindine dissous dans 3,5 ml d'acide formique et 3,5 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 37%. On refroidit le mélange et on ajoute une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On extrait au chloroforme, on sèche et évapore la phase organique pour obtenir le produit sous forme de base. On le transforme en chlorhydrate (2:1) par addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. On obtient ainsi 0,25 g de produit. Point de fusion: 87-89 C. Exemple 3 (Composé N 8). Fumarate (2:1) de (+/-)-6-(1-méthylpyrrolidin-2-yl)-6,7- dihydro-SH-l-pyrindine (Issu de l'isomère B). A partir de l'isomère le plus polaire obtenu lors de l'étape 1.4, en opérant selon la méthode décrite dans l'exemple 2, on obtient le composé final qu'on transforme en fumarate (2:1) Point de fusion: 116-118 C. Exemple 4 (Composés N 3 et 4). Chlorhydrates (2:1) des énantiomères de 6-pyrrolidin-2-yl- 6,7-dihydro5H-l-pyrindine (issus de l'isomère A). 4.1 6,7-Dihydro-5H-l-pyrindine-6-carboxylate d'éthyle. Dans un ballon de 1 1, on introduit 38 g (0,193 mole) de chlorhydrate d'acide 6, 7-dihydro-5H-1-pyrindine-6-carboxy_ lique en solution dans 500 ml d'éthanol et on chauffe la solution à reflux pendant 24 h.10 On refroidit le milieu réactionnel, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu dans l'eau et on alcalinise la solution aqueuse par addition de carbonate de potassium. On extrait au chloroforme et on évapore le sol- vant. On reprend le résidu dans un mélange 97/3 de chloro- forme et de méthanol et on évapore sous pression réduite. On obtient ainsi 15 g de produit sous forme d'huile. 4.2 Chlorhydrate (2:1) de (+/-)-6-(4,5-dihydro-3H-pyrrol-2- yl)-6,7-dihydro-5H-1-pyrindine. Dans un ballon tricol de 500 ml, on introduit sous argon une solution de 65,5 ml (130 mmoles) d'une solution de diisopro pylamidure de lithium dans l'hexane à 2M. On refroidit à 78 C et on ajoute, goutte à goutte, 14,56 g (130 mmoles) de Nvinylpyrrolidin-2-one en solution dans 100 ml de tetra_ hydrofurane, en 20 min. On agite la solution pendant 1 h à -70 C. On ajoute alors 25 g (130 mmoles) de 6,7-dihydro-5H-1- pyrindine-6-carboxylate d'éthyle en solution dans 100 ml de tetrahydrofurane et on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 20 h. On évapore le solvant sous pression réduite et on reprend le résidu dans 500 ml d'acide chlorhydrique aqueux 6 M. On chauffe la solution obtenue à reflux pendant 4 h et on refroidit à 4 C. On l'alcalinise par addition de soude concentrée et on extrait au chloroforme. On obtient ainsi 18 g de produit sous forme d'huile. On obtient le chlorhydrate (2:1) par traitement habituel de la base par l'acide chlorhydrique dans l'éthanol. Point de fusion: 204-205 C. 4.3 Isomères de (+/-)-6-pyrrolidin-2-yl-6,7-dihydro-5H-1- pyrindine. Dans un un ballon tricol de 250 ml on introduit 18 g (97 mmoles) de (+/-)-6-(4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-6,7-dihydro- 5H-l1-pyrindine en solution dans 100 ml de méthanol en présence de 11 ml (193 mmoles) d'acide acétique. On refroidit à 4 C et on ajoute,par fractions, 4 g (106 mmoles) de boro_ hydrure de sodium. On agite à 4 C pendant 1 h et on hydrolyse en ajoutant 100 ml d'eau. On alcalinise par addition de soude concentrée. On extrait au chloroforme et on évapore le solvant. On sépare les isomères obtenus (A et B) par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 90/10/1 de chloroforme, méthanol et ammoniaque. On obtient ainsi 6,6 g de l'isomère le moins polaire (isomère A) et 3,45 g de l'isomère le plus polaire (isomère B). 4.4 Diastéréoisomères de (S)-2-(6,7-dihydro-5H-1l-pyrindin-6- yl)-1-(pyrrolidin-2-ylcarbonyl)pyrrolidine (issus de l'isomère A). Dans un ballon tricol de 100 ml, on introduit 6,18 g (32,8 mmoles) de l'isomère A de (+/-)-6-pyrrolidin-2-yl-6,7- dihydro-5H-l-pyrindine en solution dans 50 ml de dichloro méthane à température ambiante. On ajoute 6,77 g (32,8 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide et 7,06 g (32,8 mmoles) de N-(1,1diméthyléthoxycarbonyl)-(S)-proline. Un précipité se forme rapidement. On agite la suspension à température ambiante pendant 1 h. On élimine le précipité par filtration et on traite le filtrat avec 50 ml d'acide trifluoroacétique en agitant la solution pendant 30 min. On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite, on reprend le résidu dans 200 ml d'eau glacée et on alcalinise par addition d'une solution concentrée de soude aqueuse. On extrait au chloroforme, on sèche et évapore les extraits chloroformiques. On obtient les produits en mélange de diastéréoisomères que l'on sépare par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de 90/10/1 de chloro forme, méthanol et ammoniaque. On obtient ainsi 2,86 g du diastéréoisomère le moins polaire sous forme d'huile épaisse, [a]20= +48o (c=l, MeOH) et 2,71g du diastéréoisomère le plus polaire sous forme d'huile épaisse, [D]20= -133,7 (c=l, MeOH). 4.5 Chlorhydrate (2:1) de (-)-6-pyrrolidin-2-yl-6,7- dihydro-5H-l-pyrindine (Composé N 4). Dans un ballon de 100 ml on chauffe à 100 C, et pendant 48 h, 2,70 g (9, 46 mmoles) du diastéréoisomère le moins polaire de (S)-2-(6,7-dihydro-5H-l-pyrindin-6-yl)-1-(pyrrolidin-2- ylcarbonyl)pyrrolidine, obtenu lors de l'étape précédente, en solution dans 50 ml d'acide chlorhydrique aqueux 6 M. On refroidit la solution à température ambiante et on l'alcalinise par addition d'une solution de soude concentrée. On extrait au chloroforme on sèche et on évapore les extraits sous pression réduite. On purifie le résidu par chromato- graphie sur gel de silice en éluant avec un mélange 90/10/1 de chloroforme, méthanol et ammoniaque. On traite le produit purifié par deux équivalents d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. On obtient ainsi 1,8 g de produit sous forme de chlorhydrate. Point de fusion: 241-242 C. []2 = -8, 9 (c=l, MeOH). 4.6. Chlorhydrate (2:1) de (+)-pyrrolidin-2-yl-6,7-dihydro- H-l-pyrindine (Composé N 3). A partir du diastéréoisomère le plus polaire obtenu lors de l'étape 4.4, et en opérant selon la méthode décrite dans l'étape 4.5, on obtient le composé final sous forme de chlorhydrate (2:1). Point de fusion: 240-241 C. [a]20= +7,7 (c=l, MeOH). Exemple 5 (Composés N 5 et 6). Chlorhydrates (2:1) des énantiomères de 6-pyrrolidin-2-yl- 6,7-dihydro-5H-l-pyrindine (issus de l'isomère B). 5.1 Diastéréoisomères de (S)-2-((6,7-dihydro-5H-l-pyrindin- 6-yl)-1(pyrrolidin-2-ylcarbonyl)pyrrolidine (issus de l'isomère B) A partir de l'isomère B obtenu dans l'étape 4.3, et en opérant selon la méthode décrite dans l'étape 4.4, on obtient les composés désirés. On obtient ainsi le diastéréoisomère le moins polaire sous forme d'huile épaisse, [a]20= +40,4o (c=l, MeOH) et le diastéréoisomère le plus polaire sous forme d'huile épaisse, []0]20= -118,5 (c=l, MeOH). 5.2 Chlorhydrate (2:1) de (-)-pyrrolidin-2-yl-6,7-dihydro- H-l-pyrindine (Composé N 6). A partir du diastéréoisomère le moins polaire obtenu lors de l'étape 5.1, en opérant selon la méthode décrite dans l'étape 4.5, on obtient le composé final sous forme de chlorhydrate (2:1). Point de fusion: 223-224 C. [C] 2d0 = -9.1 (c=l, MeOH). 5.3 Chlorhydrate (2:1) de (+)-pyrrolidin-2-yl-6,7-dihydro- H-l-pyrindine (Composé N 5). A partir du diastéréoisomère le plus polaire obtenu lors de l'étape 5.1, en opérant selon la méthode décrite dans l'étape 4.5, on obtient le composé final sous forme de chlorhydrate (2:1). Point de fusion: 219-220 C. [O]2c0= +6,60 (c=l, MeOH). il Exemple 6 (Composé N 9). Fumarate (3:2) de (+)-6-(1-méthylpyrrolidin-2-yl)-6,7- dihydro-5H-1pyrindine. A partir du chlorhydrate (2:1) de (-)-pyrrolidin-2-yl-6,7- dihydro-5H-1pyrindine obtenu lors de l'étape 5.2, et en opérant selon la méthode décrite dans l'exemple 2, on obtient le composé final sous forme de fumarate 3:2. Point de fusion 91-93 C. [C]20= +12,4 (c=1, MeOH). Exemple 7 (Composé N 10). Fumarate (3:2) de (-)-6-(1-méthylpyrrolidin-2-yl)-6,7- dihydro-5H-1-pyrindine. A partir du chlorhydrate (2:1) de (+)-pyrrolidin-2-yl-6,7- dihydro-5H-1-pyrindine obtenu lors de l'étape 5.3, et en opérant selon la méthode décrite dans l'exemple 2, on obtient le composé final sous forme de fumarate 3:2. Point de fusion: 110-112 C. [D]2=-10,3 (c=l, MeOH). Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau R R R2 R1 R2=R3=R4=Rs=H [NO R1 |Stéréochimie Remarques | Sel F ( C)I [O]20 chlorhydrate de 1 H (+/-) HCl 2:1 228-229 - l'isomère A chlorhydrate de 2 H (+/-) HCl 2:1 176-177 - l'isomère B énantiomère 3 H HCl 2:1 240- 241 +7,7 (+) du N 1 issus de l'isomère énantiomère A 4 H HC1 2:1 241-242 -8,9 (-) du N01I énantiomère H HCl 2:1 219-220 +6,6 (+) du N 2 issus de l'isomère énantiomère B 6 H HCl 2:1. 223-224 -9,1 (-) du N 2 N Ri IStéréochimie I Remarques I Sel IF ( C) I []20 7 CH3 (+/-) issu du N01 HC1 2:1 87-89 8 CH3 (+/-) issu du N02 Fum. 2:1 116-118 - énantiomère 9 CH3 issu du N 6 Fum. 3:2 91-93 +12,4 (+) du N 8 énantiomère CH3 issu du N 5 Fum. 3:2 110-112 -10,3 (-) du N 8 Dans la colonne "Sel", "HCl" désigne un chlorhydrate et "Fum." désigne un fumarate, ou (E)-2-butènedioate; les rapports molaires acide:base sont indiqués dans cette même colonne. Dans la colonne [D]i les pouvoirs rotatoires sont indiqués pour c=1, MeOH. cn ooj QD Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais qui ont mis en évidence leurs propriétés thérapeutiques. Ainsi ils ont été étudiés quant à leur affinité vis-à-vis des récepteurs nicotiniques selon les méthodes décrites par Anderson et Arneric, Eur. J. Pharmacol (1994) 253 261, et par Hall et coll., Brain Res. (1993) 600 127. On décapite des rats mâles Sprague Dawley de 150 à 200 g et on prélève rapidement la totalité du cerveau, on l'homogénéise dans 15 volumes d'une solution de sucrose à 0,32 M à 4 C puis on le centrifuge à 1000 g pendant 10 min. On élimine le culot, et on centrifuge le surnageant à 20000 g pendant 20 min à 4 C. On récupère le culot et on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur PolytronTM dans 15 volumes d'eau bidistillée à 4 C, puis on le centrifuge à 8000 g pendant 20 min. On élimine le culot et on centrifuge le surnageant et la couche de peau ("buffy coat") à 4000 g pendant 20 min, on récupère le culot, on le lave avec de l'eau bidistillée à 4 C et on le centrifuge encore une fois avant de le conserver à -80 C. Le jour de l'expérience on décongèle lentement le tissu et on le met en suspension dans 3 volumes de tampon. On fait incuber 150 il de cette suspension membranaire à 4 C pendant min en présence de 100 gl de [3H]cytisine 1 nM dans un volume final de 500 g1 de tampon, en présence ou en absence de composé à tester. On arrête la réaction par filtration sur des filtres Whatman GF/BTM préalablement traités avec de la polyéthylèneimine, on rince les filtres avec deux fois 5 ml de tampon à 4 C, et on mesure la radioactivité retenue sur le filtre par scintigraphie liquide.On détermine la liaison non spécifique en présence de (-)-nicotine à 10 gM; la liaison non spécifique représente 75 à 85% de la liaison totale récupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique de [3H]cytisine, puis on calcule la CI50, concen- tration de composé qui inhibe 50% de la liaison spécifique. Les CI50 des composés de l'invention se situent entre 0,001 et 1 gM. Les résultats des essais biologiques effectués sur les composés de l'invention montrent qu'ils sont des ligands cholinergiques puissants et sélectifs pour les récepteurs nicotiniques. Ces résultats suggèrent l'utilisation des composés dans le traitement ou la prévention des désordres liés à un dysfonctionnement des récepteurs nicotiniques, notamment au niveau du système nerveux central ou du système gastro- intestinal. Au niveau du système nerveux central ces désordres com- prennent les altérations cognitives, plus spécifiquement mnésiques, mais également attentionnelles, liées à la maladie d'Alzheimer, au vieillissement pathologique (Age Associated Memory Impairment, AAMI), au syndrome Parkinsonien, à la trisomie 21 (Down's syndrome), au syndrome alcoolique de Korsakoff, aux démences vasculaires (multi-infarct dementia, MID). Les composés de l'invention pourraient également être utiles dans le traitement des troubles moteurs observés dans la maladie de Parkinson ou d'autres maladies neurologiques telles que la chorée de Huntington, le syndrome de Tourette, la dyskinésie tardive et l'hyperkinésie. Les composés de l'invention peuvent également constituer un traitement curatif ou symptomatique des accidents vasculaires cérébraux et des épisodes hypoxiques cérébraux. Ils peuvent être utilisés dans les cas de pathologies psychiatriques: schizophrénie, dépression, anxiété, attaques de panique, comportements compulsifs et obsessionnels. Ils peuvent prévenir les symptômes dus au sevrage au tabac, à l'alcool, aux différentes substances induisant une dépendance, telles que cocaïne, LSD, cannabis, benzo- diazépines. Enfin ils peuvent être utiles pour le traitement de la douleur. Au niveau du système gastro-intestinal les composés de l'invention pourraient être utiles dans le traitement de la maladie de Crohn, de la colite ulcéreuse, du syndrome du côlon irritable et de l'obésité. A cet effet les composés de l'invention peuvent être présentés sous toutes formes de compositions appropriées à l'administration entérale, parentérale ou transdermique, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables telles que sirops ou ampoules, timbres transdermiques ("patch"), etc, associés à des excipients convenables, et dosés pour permettre une administration journalière de 0,01 à 20 mg/kg. Revendications. 1. Composé, sous forme d'isomère optique pur ou de mélange de tels isomères, répondant à la formule générale (I) R R4 R 31 R2 Ri dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe phényl(Cl-C4)alkyle éventuellement substitué, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe15 (Cl-C4)alkyle, et R3, R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, cyano, hydroxy, (Cl-C6)alkyle ou (Cl-C6)alcoxy. à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit une imine de formule générale (V) Rs R (V) dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1, en dérivé de formule générale (VI) R (VI) R2 puis, si on le désire, on sépare les stéréoisomères et/ou les énantiomères de ce dérivé, et finalement, et si on désire introduire un groupe R1 différent d'un atome d'hydrogène, on effectue une alkylation à l'azote du cycle pyrrolidine.5 3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient.