FR 2762213 A1 19981023 FR 9704803 A 19970418 La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques à rétention gastrique comprenant un principe actif de la famille des benzamides. Certains benzamides sont des composés utiles comme principe actif de médicaments destinés au traitement, notamment, des troubles du système nerveux central. De tels benzamides peuvent consister en l'amisulpride, le tiapride, le sulpiride, leurs sels et leurs énantiomères. Ces benzamides peuvent être administrés par voie orale. Toutefois la demanderesse a pu constater que l'administration par voie orale de ces benzamides pouvait conduire à une biodisponibilité faible et/ou irrégulière. On entend ici par le terme "biodisponibilité", la fraction du principe actif qui est absorbé depuis sa forme pharmaceutique et qui parvient dans le plasma. Une biodisponibilité faible ou irrégulière peut être le résultat de plusieurs facteurs parmi lesquels on peut citer: faible solubilité ou dissolution très lente du principe actif ou de la forme galénique qui le contient; instabilité du principe actif, soit sur toute la longueur du tractus gastro- intestinal, soit dans une de ses parties seulement; dégradation enzymatique dans la muqueuse ou au niveau hépatique; absorption lente ou incomplète en raison d'une diffusion passive lente à travers l'intestin ou, dans le cas d'un mécanisme actif, d'une saturation du système de transport. Il est connu que la biodisponibilité de certains principes actifs peut être modifiée au moyen d'une formulation à libération prolongée qui libère le principe actif sur toute la longueur du tractus gastro-intestinal. La demanderesse a toutefois pu établir qu'une telle formulation ne convenait pas aux composés de la famille des benzamides. En effet, la demanderesse a pu déterminer que les benzamides, sont généralement mal absorbés au niveau colonique chez l'homme, mais, qu'en revanche, ils sont bien absorbés dans l'intestin grêle. Pour certains de ces benzamides, l'absorption se fait quasi-exclusivement dans les parties hautes de l'intestin grêle, à savoir le jéjunum, le duodénum ou l'ileum proximal. Poursuivant ses recherches, la demanderesse a alors envisagé d'améliorer la biodisponibilité des benzamides en les formulant sous la forme d'une composition pharmaceutique à résidence gastrique favorisant une absorption au niveau de l'intestin grêle, voire, plus spécifiquement, les parties hautes de l'intestin grêle. Une telle composition pharmaceutique constitue l'objet de la présente invention. L'invention consiste ainsi en une composition pharmaceutique à résidence gastrique, caractérisée en ce qu'elle comprend: * un principe actif consistant en un benzamide, un sel de benzamide ou l'un de leurs énantiomères, * un système générateur de dioxyde de carbone, et * au moins un polymère hydrophile susceptible de former un gel hydrocolloidal. Une composition pharmaceutique à résidence gastrique est destinée à résider plusieurs heures dans l'estomac en vue d'une libération prolongée et/ou contrôlée du principe actif. Une composition pharmaceutique à résidence gastrique selon l'invention a pour avantage de pouvoir flotter à la surface des liquides contenus dans l'estomac, et ce, très rapidement après avoir été absorbée. Il a ainsi pu être constaté qu'une composition selon l'invention pouvait flotter moins de deux minutes après avoir été absorbée. Or, il est très important que la flottaison intervienne le plus rapidement possible après absorption afin d'éviter à la composition pharmaceutique d'être chassée de l'estomac. En effet, on considère généralement que si la composition pharmaceutique à résidence gastrique ne flotte pas dans les trois minutes suivant l'absorption chez un sujet à jeun, la probabilité qu'elle soit évacuée hors de l'estomac devient inacceptable. L'invention convient tout particulièrement aux principes actifs consistant en le sulpiride, le tiapride et, plus particulièrement encore, l'amisulpride, ainsi que les sels de ses composés et leurs énantiomères. Le sulpiride ou 5-(aminosulfonyl)-N-[(l-éthyl-2- pyrrolidinyl)méthyl]2-méthoxybenzamide et son procédé de préparation, sont décrits dans le brevet US 3.342.826. Le sulpiride est un neuroleptique utiles dans le traitement des psychoses aigués et chroniques (i) à posologie15 déshinibitrice, soit des psychoses o prédominent états de repli, apragmatisme et aboulie ou (ii) à posologie antiproductive, soit des psychoses délirantes ou confusionnelles, schizophrénie. Le tiapride ou N-[2-(diéthylamino)éthyl]-2-méthoxy-5- (méthylsulfonyl)benzamide, ses sels, son oxyde et leurs procédés de préparation, sont décrits dans le brevet français N 75 09808. Le tiapride, en particulier son chlorhydrate, est un neuroleptique utile dans le traitement des troubles du comportement lorsqu'ils se manifestent par des phénomènes d'hyperactivité, d'agressivité, d'irritabilité notamment chez l'éthylique et le vieillard, des troubles du comportement moteur tels que par exemple les tremblements, les dyskinésie neuromusculaires spontanées ou iatrogènes, les mouvements anormaux tels que la chorée, les tics, l'hémiballisme, les troubles du comportement sensitif tels que par exemple les céphalées, les migraines, les algies diverses, notamment les algies intenses et rebelles. L'amisulpride ou 4-amino-N[(l-éthyl-2-pyrrolidinyl)méthyl]-5- (éthylsulfonyl)-2-méthoxybenzamide, ses isomères et certains de ses dérivés sont décrits dans le brevet français N 78 01632, dont l'enseignement est intégralement incorporé dans la présente description. L'invention convient plus particulièrement encore pour l'amisulpride, ainsi que pour ses isomères levogyre ((S)-(-)- amisulpride) et dextrogyre ((R) - (+)- amisulpride) et les isomères levogyre et dextrogyre du tartrate du 4-amino-N[(l-éthyl-2-pyrrolidinyl)méthyl]-5- (éthylsulfonyl)-2-méthoxybenzamide et les mélanges de ces isomères. L'amisulpride est un neuroleptique utilisé dans le traitement des psychoses, plus particulièrement dans le traitement des schizophrénies paranoîdes et productives, des psychoses délirantes aiguês, ainsi que dans le traitement des états déficitaires des schizophrénies, des évolutions psychotiques résiduelles et des états d'inhibition avec ralentissement. L'amisulpride est également utile dans le traitement de la dysthymie. Outre les benzamides cités ci-dessus, d'autres benzamides peuvent être mis en oeuvre dans le cadre de la présente invention tels que le métoclopramide, le véralipride, l'alizapride ou le clébopride. Les polymères hydrophiles convenant pour une composition pharmaceutique selon l'invention sont ceux pouvant former un gel hydrocolloidal au contact d'un liquide aqueux, en particulier les liquides aqueux contenus dans l'estomac. A titre de tels polymères hydrophiles on peut citer (i) les polysaccharides naturels comme les alginates, la gomme xanthane, la gomme guar ou la gomme de caroube, (ii) les polysaccharides hémisynthétiques, en particulier les dérivés de la cellulose comme la méthylcellulose, l'éthylcellulose, la méthylhydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose et ses sels tels la carboxyméthylcellulose sodique ou la carboxyméthylcellulose calcique, et, préférentiellement, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose et les mélanges d'hydroxypropylcellulose et d'hydroxypropylméthylcellulose ou (iii) les polymères hydrophiles synthétiques comme les polymères dérivés des acides acrylique et méthacrylique et leurs sels, tels les polyacrylates, notamment ceux commercialisés sous la marque Carbopol . Le système générateur de dioxyde de carbone a pour principale fonction de former du dioxyde de carbone sous forme de bulles. Ces bulles contribuent à amener rapidement, puis à maintenir la composition pharmaceutique de l'invention à la surface des liquides contenus dans l'estomac. Un système générateur de dioxyde de carbone convenant dans une composition pharmaceutique selon l'invention, comprend généralement au moins un agent générateur de dioxyde de10 carbone. L'agent générateur de dioxyde de carbone est habituellement un carbonate d'un métal alcalin ou alcalino- terreux, tel le carbonate de calcium, ou un bicarbonate d'un métal alcalin, de préférence le bicarbonate de sodium. Un tel système générateur de dioxyde de carbone, constitué seulement d'un agent générateur de dioxyde de carbone, ne commence à former des bulles de dioxyde de carbone qu'après avoir été mis en contact avec un milieu à pH acide, généralement celui de l'estomac. Afin d'accélérer la formation des bulles de dioxyde de carbone, et donc améliorer la flottaison de la composition pharmaceutique à résidence gastrique de l'invention, on préfère mettre en oeuvre un système générateur de dioxyde de25 carbone indépendant du pH. Un tel système peut comprendre un agent générateur de dioxyde de carbone tel que ceux mentionnés plus haut, ainsi qu'au moins un composé acide choisi dans le groupe constitué par les acides monocarboxyliques comme l'acide lactique, les acides polycarboxyliques et les sels partiels d'acide polycarboxyliques. A titre de composés acides on peut plus particulièrement citer les acides tartrique, maléique, fumarique, succinique, adipique, citrique et leurs sels partiels, tels le citrate monosodique. Dans un tel système générateur de dioxyde de carbone, la teneur en l'agent générateur de dioxyde de carbone et le composé acide est généralement choisie de sorte que le rapport entre le nombre de moles de groupes CO2 et le nombre de moles de groupe COOH est compris entre 0,7 et 1,4. Habituellement, le rapport pondéral entre l'agent générateur de dioxyde de carbone et le composé acide est compris entre 0,3 et 2, de préférence entre 0,7 et 1,3. Les teneurs en les différents composés constitutifs d'une composition pharmaceutique selon l'invention sont généralement choisies de sorte que la densité spécifique dans l'estomac de cette composition soit inférieure à 1,00. Habituellement, une composition pharmaceutique selon l'invention comprend de 5 à 70 %, de préférence de 20 à 70 % en poids de principe actif, de 25 à 75 % en poids en au moins un polymère hydrophile susceptible de former un gel hydrocolloidal et de 20 à 50 % en poids d'agent générateur de dioxyde de carbone, les "%" étant exprimés par rapport au poids total de ladite composition. Une composition pharmaceutique à résidence gastrique selon l'invention peut être préparée par simple mélange de ses composants. Le mélange ainsi obtenu peut être comprimé selon des méthodes classiques pour l'homme du métier. La composition selon l'invention se présente alors sous forme d'un comprimé flottant, c'est à dire un comprimé pouvant flotter sur les liquides de l'estomac. Le mélange destiné à être comprimé peut en outre comprendre des agents lubrifiants comme les polyéthylène glycols de poids moléculaire compris entre 1.500 et 10.000, le stéarate de magnésium ou le stéaryl fumarate de sodium. Un comprimé flottant selon l'invention peut encore comprendre des excipients classiques tels des agents d'écoulement ou des agents de compression. Alternativement, ledit mélange peut être introduit dans une gélule. La composition selon l'invention se présente alors sous forme d'une gélule flottante. Ledit mélange peut encore se présenter sous forme de granulés. Une composition pharmaceutique selon l'invention, comprenant un benzamide donné, peut être utilisée pour le traitement de maladies déjà traitées par le même benzamide sous sa forme classique. Ainsi, si le benzamide consiste en l'amisulpride, le tiapride ou le sulpiride, un de leurs sels ou l'un de leurs énantiomères, la composition pharmaceutique selon l'invention peut être utilisée dans le traitement de l'une des pathologies mentionnées plus haut, respectivement, pour chacun de ces benzamides. Les exemples qui suivent ont pour objet d'illustrer la présente invention. Exemple 1: comprimés flottants à libération prolongée contenant du tiapride Dans un mélangeur lemniscate (Turbula ) on a mélangé les composés suivants (% en poids): tiapride 37,0% hydroxypropylméthylcellulosel 30,0% polyéthylène glycol 6000 3,0% citrate monosodique anhydre 16,8% bicarbonate de sodium 13,2% 1 hydroxypropylméthylcellulose 90 SH4000SR commercialisé par la société Shin-Etsu Le mélange homogène ainsi formé a été comprimé sur une machine à comprimer alternative, pour obtenir des comprimés ronds, plats, de diamètre de 15 mm et comprenant 300 mg de tiapride. La dissolution des comprimés a été testée selon la méthode suivante, en utilisant l'appareil de dissolution décrit dans la Pharmacopée européenne: les comprimés ont été disposes dans des paniers tournants à rpm, submergés dans 1000 ml d'acide chlohydrique 0,01 M à une température de 37 0,5 C. Un échantillon du milieu, d'un volume de 3 ml, a été prélevé toutes les heures jusqu'à quatre heures, puis toutes les deux heures jusqu'à 12 heures. Le dosage en tiapride a été déterminé pour chaque échantillon par spectrophotométrie U.V., en comparaison de l'absorbance d'une solution étalon contenant 300 Mg/ml de tiapride, dans l'acide chlorhydrique 0,01M. Le profil de dissolution ci-dessous a ainsi pu être déterminé: heure 1 | 2 |3 4 6 8 10 12 %dissous 12 1 8 19 27 35 42 144 51 Exemple 2: comprimés flottants à libération contrôlée contenant de l'amisulpride On a préparé des comprimés flottants d'amisulpride selon le procédé décrits dans l'exemple 1. Les comprimés obtenus comprenaient (% en poids): amisulpride 41,9% hydroxypropylméthylcellulosel 20,0% stéaryl fumarate de sodium 2,0% stéarate de magnésium 1,0% citrate monosodique anhydre 20,0% bicarbonate de sodium 15,0% silice Aerosil 2002 0,1% 1 hydroxypropylméthylcellulose 90 SH4000SR commercialisé par la société Shin-Etsu 2 commercialisée par la société Degussa On a utilisé la méthode de dissolution de l'exemple 1, en modifiant les temps de prélèvement des échantillons, pour déterminer le profil de dissolution des comprimés ainsi prépares. On a obtenu les résultats suivants: heure 0, 5 1 1,5 2 2,5 3 4 % dissous 40 35 63 70 78 88 100 1 Revendications 1. Composition pharmaceutique à résidence gastrique, caractérisée en ce qu'elle comprend: * un principe actif consistant en un benzamide, un sel de benzamide ou l'un de leurs énantiomères, * un système générateur de dioxyde de carbone, et * au moins un polymère hydrophile susceptible de former un gel hydrocolloidal. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le benzamide est le tiapride, l'un de ses sels et leurs énantiomères. 3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le benzamide est l'amisulpride, l'un de ses sels et leurs énantiomères. 4. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le benzamide est le sulpiride, l'un de ses sels et leurs énantiomères. 5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le système générateur de dioxyde de carbone comprend au moins un agent générateur de dioxyde de carbone et au moins un composé acide choisi dans le groupe constitué par les acides monocarboxyliques, les acides polycarboxyliques et les sels partiels d'acide polycarboxyliques. 6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'agent générateur de dioxyde de carbone est un carbonate d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, tel le carbonate de calcium, ou un bicarbonate d'un métal alcalin, tel le bicarbonate de sodium. 7. Composition selon l'une des revendications 5 et 6, caractérisée en ce que le composé acide est l'acide tartrique, l'acide citrique ou l'un de leurs sels partiels tels le citrate monosodique. 8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que ledit polymère hydrophile est un dérivé cellulosique, en particulier l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose et leurs mélanges. 9. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que la teneur en benzamide est de 20 à 70 % en poids par rapport au poids total de ladite composition. 10. Composition selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un comprimé flottant.