FR 2764288 A1 19981211 FR 9706945 A 19970605 Dérivés de 5-naphtalén-1-yl-l,3-dioxane, leur préparation et leur application en thérapeutique. La présente invention a pour objet des composés de formule générale (I) R i1 ( H2> N 2 m 0 0 (CH2) n IX t (I) H3C0 dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe de formule générale CH2COY dans laquelle Y représente un groupe hydroxy ou un groupe (C1-C4)alcoxy, soit encore un groupe de formule générale CH2CONR1R2 dans laquelle R1 et R2, indépen- damment l'un de l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C4)alkyle, X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe CH2, m représente 0 ou 1, et n représente 0, 1 ou 2. Les composés de l'invention peuvent exister sous forme de stéréoisomères cis ou trans ou de mélanges de tels isomères; d'autre part, certains composés, du fait de la chiralité du cycle lié à l'atome d'azote, peuvent exister sous forme de diastéréoisomères et/ou d'énantiomères. Ils peuvent également exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Les composés selon l'invention peuvent être préparés par un procédé illustré par le schéma qui suit. Schéma OH OH O (III) H 3 C. O/,.,NH2 0 0NH2 Y (IV) o (C0H)2mv) HZ CNN i(C>), 2 N)0iC N Ib(V) x NH (H (CH2) x 2 5 O o 2)N- ( x Y C-o oo(a N(c H2)x H CN, OCHO2 N 3 0 Ri NR 2 N0 O X (Ib) (Ic) H C-.O H3 0 On fait réagir le 2-(6-méthoxynaphtalén-l-yl)propane-1,3-diol de formule (II) avec la 4,4-diéthoxybutanamine de formule (III) à reflux d'un solvant non protique tel que le toluène et en présence d'acide chlorhydrique sec en solution dans l'éther diéthylique comme catalyseur pour obtenir la -(6-méthoxynaphtalén-l-yl)-l,3-dioxane-2-propanamine de formule (IV), puis on fait réagir cette dernière avec une cétone de formule générale (V), dans laquelle X, m et n sont tels que définis cidessus, en présence d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium ou tout autre agent équivalent, en milieu neutre ou acide, dans des conditions d'amination réductrice bien connues de l'homme du métier. On obtient un composé de formule générale (Ia) qui correspond à la formule générale (I) lorsque R représente un atome d'hydrogène. On peut ensuite, si on le désire, alkyler le composé de for- mule générale (Ia) avec un 2-bromoacétate de (Cl-C4)alkyle dans un solvant polaire aprotique, par exemple l'acétoni- trile, en présence d'une base, par exemple de carbonate de potassium pour obtenir un composé de formule générale (Ib) dans laquelle Y représente un groupe (C1-C4)alcoxy. Si on le désire, on peut saponifier ce dernier dans des conditions bien connues de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (Ib) dans laquelle Y représente un groupe hydroxy. La formule générale (Ib) correspond à la formule générale (I) lorsque R1 représente un groupe de formule générale CH2COY. Si on le désire on peut ensuite faire réagir le composé de formule générale (Ib) avec une amine de formule générale HNR1R2, dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci- dessus, pour obtenir un amide de formule générale (Ic). Les conditions de cette réaction sont classiques et sont bien connues de l'homme du métier. On peut aussi obtenir directement un amide de formule géné- rale (Ic) à partir d'un composé de formule générale (Ia) par alkylation avec un halogénure de formule générale Z-CH2-CO-NR1R2, dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome et R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus dans un solvant polaire aprotique, par exemple le N,N-diméthyl- formamide, en présence d'une base, par exemple de carbonate de potassium. Le 2-(6-méthoxynaphtalén-1-yl)propane-1,3-diol de formule (II) est décrit dans la demande de brevet EP-0 461 958. La 4,4-diéthoxybutanamine est disponible dans le commerce, ainsi que les cétones de formule générale (V). Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élé- mentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus. Les numéros des composés indiqués entre parenthèses dans les titres correspondent à ceux du tableau donné plus loin. Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret" " ne sert que pour la cou- pure en fin de ligne; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace. Exemple 1 (Composé N01). Chlorhydrate de 2-[(2,3-Dihydro-lH-indén-l-yl)[3-[5- (6-méthoxynaphtalén-1-yl)-1,3-dioxan-2-yl] propyl] amino] acétate d'éthyle. 1.1. Chlorhydrate de 5-(6-méthoxynaphtalén-l-yl)-l,3- dioxane-2-propanamine. Dans un ballon de 1 1 contenant 300 ml de toluène on intro- duit 7,56 g (32,5 mmoles) de 2-(6-méthoxynaphtalén-1-yl)pro pane-l,3diol, 6,8 g (42,1 mmoles) de 4,4-diéthoxybutanamine, puis 70 ml d'éther chlorhydrique, et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 h. On le refroidit, on collecte le précipité par filtration, et on le rince à l'éther diéthylique. On obtient 12,2 g de chlorhydrate brut sous forme de solide beige. Point de fusion: 224-226 C. 1.2. N-(2,3-Dihydro-lH-indén-l-yl)-5-(6-méthoxynaphtalén-1- yl)-1,3-dioxane-2-propanamine. Dans un ballon de 500 ml on dissout 3,0 g (9,95 mmoles) de -(6-méthoxynaphtalén-l-yl)-l,3-dioxane-2-propanamine dans 250 ml d'éthanol, on ajoute 1,32 g (9,95 mmoles) de 2,3-dihydro(lH)indén-l-one, et on chauffe le mélange au reflux pendant une nuit. On le laisse refroidir, on ajoute 2 g de borohydrure de potassium et on poursuit l'agitation pendant 2 h 30. On ajoute 100 ml d'eau et on extrait trois fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On évapore le solvant de la phase organique, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 2,79 g de produit huileux. 1.3. Chlorhydrate de 2-[(2,3-dihydro-lH-indén-l-yl)[3-[5- (6-méthoxynaphtalén-l-yl)-l,3-dioxan-2-yl]propyl]_- amino]lacétate d'éthyle. Dans un ballon de 250 ml on introduit 1,88 g (4,5 mmoles) de N-(2,3-dihydro-lH-indén-1-yl)-5-(6-méthoxynaphtalén-l-yl)- 1,3-dioxane-2-propanamine, 0,8 g (5,8 mmoles) de carbonate de potassium, 0,96 g (5,8 mmoles) de 2-bromoacétate d'éthyle, une quantité catalytique d'iodure de sodium et 35 ml de N,N-diméthylformamide, et on chauffe le mélange à 60 C pendant 3 h. On ajoute 100 ml d'eau, on extrait avec trois fois 150 ml d'acétate d'éthyle, on lave la phase organique avec du chlorure de sodium aqueux puis avec de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux. Après séchage et évaporation du solvant on obtient 3,5 g de produit huileux qu'on purifie par chromato- graphie sur colonne de gel de silice avec un gradiant d'élution d'acétate d'éthyle de 5% à 10% dans le cyclohexane. On obtient 1,97 g de base pure dont on prélève 0,55 g (1 mmole) pour préparer le chlorhydrate à partir de 11 ml de solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. Après lavage dans l'éther diéthylique on isole 0,44 g de chlorhydrate. Point de fusion: 88-90 C. Exemple 2 (Composé N 2). Chlorhydrate de 2-[(2,3-dihydro-lH-indén-l-yl)[3-[5- (6méthoxynaphtalén-1-yl)-1,3-dioxan-2-yl]propyl]amino]-N- méthylacétamide. Dans un ballon de 250 ml on introduit 1,42 g (2,8 mmoles) de 2-[(2,3-dihydro-lH-indén-1-yl)[3-[5-(6-méthoxynaphtalén-1- yl)-1,3-dioxan-2-yl]propyl]amino]acétate d'éthyle, on ajoute ml d'une solution à 33% de méthylamine dans l'éthanol, et on agite le mélange à température ambiante pendant 2 j. On évapore le solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol, pour obtenir 1,16 g de produit huileux. On en prépare le chlorhydrate à partir de 24 ml de solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. Après lavage dans l'éther diéthylique on isole 0,98 g de chlorhydrate. Point de fusion: 112-114 C. Exemple 3 (Composé N 6). Fumarate de 5-(6-méthoxynaphtalén-1-yl)-N-(1,2,3,4-tétra hydronaphtalén1-yl)-1,3-dioxane-2-propanamine. Dans un ballon de 250 ml on introduit 3, 0 g (9,95 mmoles) de 5-(6-méthoxynaphtalén-1-yl)-1,3-dioxane-2propanamine, 90 ml d'éthanol et 1,45 g (9,95 mmoles) de 3,4-dihydrohydro naphtalén-1(2H)-one, et on chauffe le mélange au reflux pendant 48 h. On le laisse refroidir, on ajoute 3 g (55,6 mmoles) de borohydrure de potassium, et on agite le mélange à température ambiante pendant 2 j. On ajoute de l'eau, on extrait à l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche, on évapore le sol- vant sous pression réduite, on reprend le résidu au dichloro_ méthane, et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 4,86 g de produit huileux qu'on purifie par chro- matographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 1,6 g de base dont on prélève 0,4 g pour préparer le fumarate dans 6 ml d'éthanol avec 0,11 g d'acide fuma_ rique. On isole 0,27 g de sel. Point de fusion: 134-135 C. Exemple 4 (Composé N 9). Chlorhydrate de 2-[[3-[5-(6-méthoxynaphtalén-l-yl)-1,3- dioxan-2-yl]propyl](1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-1- yl)amino]acétamide. Dans un ballon de 250 ml on introduit 0,85 g (1,97 mmole) de -(6-méthoxynaphtalén-l-yl)-N-(1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-1yl)-l,3-dioxane-2-propanamine, 20 ml d'acétonitrile, 0,28 g (2,99 mmoles) de 2-chloroacétamide, 0,54 g (3,94 mmoles) de carbonate de potassium et 0,29 g (1,9 mmoles) d'iodure de sodium, et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 h. On ajoute 50 ml d'eau et 25 ml d'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on extrait encore deux fois avec 25 ml d'acétate d'éthyle, on évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 0,6 g de base qui permet de préparer 0,25 g de chlorhydrate au moyen d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. Point de fusion: 142-143 C. Exemple 5 (Composé N 13). Chlorhydrate de N-(3,4-dihydro-2H-l1-benzopyran-4-yl)-5- (6-méthoxynaphtalén-1-yl)-1,3-dioxane-2-propanamine. Dans un ballon de 250 ml on introduit 2 g (6,6 mmoles) de -(6-méthoxynaphtalén-l-yl)-l,3dioxane-2-propanamine, on ajoute 150 ml d'éthanol, 0,983 g (6,6 mmoles) de 3,4-dihydro- 2H-1-benzopyran-4-one et on chauffe le mélange au reflux pendant une nuit. On refroidit le mélange, on ajoute 2 g de borohydrure de sodium, on agite le mélange pendant 1 h, on ajoute 100 ml d'eau, on extrait quatre fois avec 75 ml d'acétate d'éthyle, on évapore le solvant sous pression réduite et on sèche le résidu sous pression réduite. On obtient 2,98 g de solide qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane et de méthanol pour obtenir 1,3 g de base5 sous forme d'huile jaune pâle. On en prélève 0,30 g dont on prépare le chlorhydrate à l'aide de 5 ml d'une solution 0,1 M d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. On obtient après lavage à l'éther diisopropylique et séchage 0,08 g de chlorhydrate. Point de fusion: 172-173 C. Exemple 6 (Composé N 14). Chlorhydrate de 2-[(3,4-dihydro-2H-1l-benzopyran-4-yl) [3-[5- (6-méthoxynaphtalén-l-yl)-1,3-dioxan-2-yl]propyl]aminol]_ acétamide. A partir de 0,5 g (1,15 mmoles) de N-(3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-4-yl)-5-(6-méthoxynaphtalén-l-yl)-1,3-dioxane-2- propanamine et 0,16 g (1,72 mmoles) de 2-chloroacétamide, et en opérant dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple 4, on obtient, après chromatographie, 0,37 g de composé à l'état de base, dont on obtient 0,17 g de chlorhydrate. Point de fusion: 165-166 C. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base, "fum." désigne un fumarate (ou (E)-2-butènedioate), "ox." désigne un oxalate (ou éthanedioate), et "HCl" désigne un chlorhydrate; le rapport molaire acide:base est indiqué entre parenthèses. Tableau R 1(CH) N 2m (CH2) 0 x () H3C- O _I _ -i N , R X m n Sel F ( C) 1 -CH2CO2CH2CH3 CH2 0 1 HCl (1:1) 88-90 2 -CH2CONHCH3 CH2 0 1 HCl (1:1) 112-114 3, H CH2 1 0 HC1 (1:1) 220-221 4 -CH2CO2CH2CH3 CH2 1 0 HC1 (1:1) 77-79 -CH2CONHCH3 CH2 1 0 ox. (1:1) 84-86 6 H CH2 0 2 fum. (1:1) 134-136 7 -CH2CO2CH2CH3 CH2 0 2 HCl (1:1) 77-79 8 -CH2CONHCH3 CH2 0 2 HCl (1:1) 98-110 I9 - CH2CONH2 CH2 2 HCl (1:1) 142-143 -CH2CO2CH2CH3 CH2 1 1 HCl (1:1) 74-76 i 11 -CH2CONH2 CH2 1 1 HC1 (1:1) 208-210 12 -CH2CONHCH3 CH2 1 1 fum. (1:1) 82-122 13 H O 0 2 HCl (1:1) 172-173 14 -CH2CONH2 O 0 2 HCl (1:1) 165-166 -CH2CONHCH3 0 0 2 HCl (1:1) 117-119 _ I NO R X m n Sel F ( C) 16 H S O0 2, HCl (1:1) 192-193 17, -CH2CO2CH2CH3 S 0O 2 HCl (1:1) 66-68 18 -CH2CONHCH3 S 0 2 HCl (1:1) 114-116 19 -CH2CONH2 CH2 O0 1 - 106-108 H CH2 1 1 HCl (1:1) 211-213 21 -CH2CO2H CH2 0 2 - 90-92 22 -CH2CO2H O 0 I 2 - 108-112 23 H CH2 O 1 HC1 (1:1) 124-125 (*)Les composés, dans lesquels l'atome de carbone lié à l'atome d'azote est chiral, sont racémiques. Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base, "fum." désigne un fumarate (ou (E)-2-butènedioate) et "HCl" désigne un chlorhydrate; le rapport molaire acide:base est indiqué entre parenthèses. Dans la dernière colonne sont indiqués les points de fusion F( C). Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances thérapeutiques. Propriétés antisodiques neuronales. L'entrée de calcium provoquée par un stimulus dépolarisant dans les synaptosomes corticaux du rat peut être mesurée à l'aide d'une sonde fluorescente, selon la méthode décrite par A. Deffois et coll. dans Neurosciences Letters (1996) 220 117-120. Les effets d'un agoniste des canaux sodiques comme la veratridine (10 MM) sur l'augmentation des taux intracel- lulaires de calcium dans ce modèle sont inhibés par les composés de l'invention à des CI50 (concentrations inhibant la réponse de 50%) de 0,1 à 10 uM. Activité vis-à-vis des convulsions toniques induites chez la souris par électrochoc supramaximal. Le protocole de cet essai est décrit par E. A. Swinyard et J. H. Woodhead dans Antiepileptic Drugs, Raven Press, New York, 111-126 (1982). min après administration intraveineuse du composé à tes- ter, on note le nombre de souris présentant des convulsions toniques (extensions des pattes antérieures et postérieures), immédiatement après application d'un courant électrique (0,4 s, 60 mA, 50 Hz) à l'aide d'un appareil Apelex ETC UNIT 7801TM. Les résultats sont exprimés par la DA50, dose qui protège 50% des animaux, calculée selon la méthode de J. T. Lichtfield et F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949)), à l'aide du logiciel ProbitT, à partir de 3 ou 4 doses administrées chacune à un groupe de 8 souris. Les DA50 des composés les plus actifs se situent entre 1 et 10 mg/kg. Propriétés anti-ischémiques. Les composés ont été soumis au test de l'ischémie cérébrale globale chez la souris. L'ischémie est due à un arrêt cardiaque induit par une injection intraveineuse rapide de chlorure de magnésium. Dans ce test on mesure le "temps de survie", c'est-à-dire l'intervalle entre le moment de l'injection de chlorure de magnésium et le dernier mouvement respiratoire observable de chaque souris. Ce dernier mouvement est considéré comme l'indice ultime d'une fonction du système nerveux central. L'arrêt respiratoire apparaît approximativement 19 secondes après l'injection de chlorure de magnésium. Des souris mâles (Charles River CD1) sont étudiées par groupes de 10. Elles sont nourries et abreuvées ad libitum avant les essais. Le temps de survie est mesuré 10 minutes après l'administration intrapéritonéale des composés de l'invention. Les résultats sont donnés sous la forme de la différence entre le temps de survie mesuré dans un groupe de souris ayant reçu le composé et le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le liquide véhicule. Les rapports entre les modifications dans le terme de survie et la dose du composé sont enregistrés graphiquement selon une courbe semilogarithmique. Cette courbe permet le calcul de la "dose efficace 3 secondes" (DE3), c'est-à-dire la dose (en mg/kg) qui produit une augmentation de 3 secondes du temps de survie par rapport au groupe témoin de 10 souris non traitées. Une augmentation de 3 secondes du temps de survie est à la fois significative statistiquement et reproductible. Les DE3, des composés de l'invention les plus actifs sont de l'ordre de 0,2 mg/kg par voie intraveineuse. Les résultats des essais montrent que les composés selon l'invention ont des propriétés neuroprotectrices, et qu'ils peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement ou la prévention des désordres cérébrovasculaires d'origine ischémique ou hypoxique (inf- arctus cérébral, traumatisme crânien ou médullaires, arrêt cardiaque ou respiratoire, attaque ischémique transitoire, asphyxie périnatale), du glaucome, des maladies neurodégéné- ratives progressives (démences séniles comme la maladie d'Alzheimer, démences vasculaires, maladie de Parkinson, maladie de Huntington, atrophie olivo-ponto-cérébelleuse, sclérose latérale amyotrophique, maladies neurodégénératives d'origine virale, etc), et dans la prévention des accidents ischémiques cérébraux associés à la chirurgie cardiaque et vasculaire et à la thérapie endovasculaire. Du fait de leurs propriétés anticonvulsivantes ils peuvent5 également être utilisés dans le traitement de l'épilepsie. Enfin, le traitement d'autres affections, telles que les neuropathies, les douleurs neurogènes (par exemple liées aux neuropathies ou à la crise migraineuse), la spasticité neuro- logique et les dyskinésies, peut également être envisagé.10 A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes de compositions pharmaceutiques appropriées à l'administration entérale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou15 injectables telles que sirops, ampoules, etc. associés à des excipients convenables, et dosés pour permettre une adminis- tration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. Revendications 1. Composé, sous forme de stéréoisomère pur ou de mélange de stéréoisomères, répondant à la formule générale (I) R (CH2) n X J X 1 0 (1) H3CO dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe de formule générale CH2COY dans laquelle Y représente un groupe hydroxy ou un groupe (C1-C4)alcoxy, soit encore un groupe de formule générale CH2CONR1R2 dans laquelle, R1 et R2, indépen- damment l'un de l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe CH2, m représente 0 ou 1, et n représente 0, 1 ou 2, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide. 2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 2-(6-méthoxynaphta- lén-1-yl)propane-l,3-diol avec la 4,4-diéthoxybutanamine pour obtenir la 5-(6-méthoxynaphtalén-1-yl)-1,3-dioxane-2- propanamine, puis on fait réagir cette dernière avec une cétone de formule générale (V) O (H2)m (V) (CH2) nx x dans laquelle X, m et n sont tels que définis dans la revendication 1, en présence d'un agent réducteur, pour obtenir un composé de formule générale (Ia) H 2 N112 o.o (CH2) nx 0 x (Ia) 1H3C0 qui correspond à la formule générale (I) lorsque R représente un atome d'hydrogène, puis, si on le désire, on effectue une alkylation du composé de formule générale (Ia) avec un 2-bromoacétate de (C1-C4)alkyle pour obtenir un composé de formule générale (Ib) y N H2)m - s (CH2) X X (Ilb) H3C,. dans laquelle Y représente un groupe (C1- C4)alcoxy, puis, si on le désire, on saponifie ce dernier pour obtenir un composé de formule générale (Ib) dans laquelle Y représente un groupe hydroxy, ou bien on le fait réagir avec une amine de formule générale HNR1R2, dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1, pour obtenir un amide de formule générale (Ic) 1 N R2 O (CH2) (Ic) H3C, o o ou bien encore on prépare directement un amide de formule générale (Ic) à partir d'un composé de formule générale (Ia) par alkylation au moyen d'un halogénure de formule générale Z-CH2-CO-NR1R2, dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome et R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon revendication 1, associé à un excipient.