FR 2764289 A1 19981211 FR 9706946 A 19970605 1 2764289 Dérivés de 5-naphtalén-1l-yl-l,3-dioxane, leur préparation et leur application en thérapeutique. La présente invention a pour objet des composés de formule générale (I) R1 N R2 (I) H3C O o dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe de formule générale CH2COY dans laquelle Y représente un groupe hydroxy ou un groupe (Cl-C4)alcoxy, soit encore un groupe de formule générale CH2CONR4R5 dans laquelle R4 et R5, indépen- damment l'un de l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, et R2 représente un groupe pyridin-2-yle, un groupe pyridin-3- yle, un groupe pyridin-4-yle, un groupe 1-méthylpyrrol-2-yle, un groupe furan-2-yle, un groupe thién-2-yle ou un groupe 1,3-thiazol-2-yle, dont les formules respectives sont les suivantes: N N N N O S S CH3 Les composés de l'invention peuvent exister sous forme de stéréoisomères cis ou trans ou de mélanges de tels isomères; il peuvent également exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Les composés selon l'invention peuvent être préparés par un procédé illustré par le schéma qui suit. 2 2764289 Schéma OH OH (II) H3C"o O (III) I OuxONH2 (IV) HI3C,.0 j O cR2 (V) H H f v- NVR R2 9 /\>N.,,R7 23 ^ 3(I 0 O y O;Ls ai f 3 (I)O -- (Ia) N, R4 N"R r-0 N R - H3C'-N.0 (Ic) H3C--0 O 3 2764289 On fait réagir le 2-(6-méthoxynaphtalén-1-yl)propane-l,3-diol de formule (II) avec la 4,4-diéthoxybutanamine de formule (III) à reflux d'un solvant non protique tel que le toluène et en présence d'acide chlorhydrique en solution dans l'éther diéthylique comme catalyseur, pour obtenir la 5-(6-méthoxy- naphtalén-1-yl)-1,3-dioxane-2-propanamine de formule (IV), puis on fait réagir cette dernière, dans un solvant protique tel que le méthanol, à une température de 25 à 60 C, et en éliminant l'eau formée pendant la réaction, avec un aldéhyde de formule générale (V) dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus, puis on réduit l'imine formée, par exemple au moyen d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium ou tout autre agent équivalent, en milieu neutre ou acide, dans des conditions d'amination réductrice bien connues de l'homme du métier. On obtient un composé de formule générale (Ia) qui correspond à la formule générale (I) lorsque R représente un atome d'hydrogène. On peut ensuite, si on le désire, alkyler le composé de for- mule générale (Ia) avec un halogénoacétate de formule générale Z-CH2CO2(C1-C4)alkyle, dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome, dans un solvant polaire aprotique, par exemple l'acétonitrile, en présence d'une base, par exemple de carbonate de potassium pour obtenir un composé de formule générale (Ib) dans laquelle Y représente un groupe (C1-C4)alcoxy. Si on le désire, on peut saponifier ce dernier dans des conditions bien connues de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (Ib) dans laquelle Y représente un groupe hydroxy. La formule générale (Ib) correspond à la formule générale (I) lorsque R1 représente un groupe de formule générale CH2COY. Si on le désire on peut ensuite faire réagir le composé de formule générale (Ib) avec une amine de formule générale HNR4R5, dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis ci- dessus, pour obtenir un amide de formule générale (Ic). Les conditions de cette réaction sont classiques et sont bien connues de l'homme de métier. On peut aussi obtenir directement un amide de formule géné- 4 2764289 rale (Ic) à partir d'un composé de formule générale (Ia) par alkylation au moyen d'un halogénure de formule générale Z-CH2-CO-NR4R5, dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome et R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus dans5 un solvant polaire aprotique, par exemple le N,N-diméthyl- formamide, en présence d'une base, par exemple de carbonate de potassium. La formule générale (Ic) correspond à la formule générale (I) lorsque R1 représente un groupe de formule générale CH2CONR4R5 Le 2-(6-méthoxynaphtalén-1-yl)propane-1,3-diol de formule (II) est décrit dans la demande de brevet EP-0 461 958. La 4,4-diéthoxybutanamine est disponible dans le commerce, ainsi que les aldéhydes de formule générale (V). Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élé- mentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus. Les numéros des composés indiqués entre parenthèses dans les titres correspondent à ceux du tableau donné plus loin. Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "_" ne sert que pour la cou- pure en fin de ligne; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace. Exemple 1 (Composé N01). Dichlorhydrate de 5-(6-Méthoxynaphtalén-1-yl)-N-(pyridin-4- ylméthyl) -1,3-dioxane-2-propanamine. 1.1. Chlorhydrate de 5-(6-méthoxynaphtalén-l-yl)-1,3- dioxane-2-propanamine. Dans un ballon de 1 1 contenant 300 ml de toluène on intro- duit 7,56 g (32,5 mmoles) de 2-(6-méthoxynaphtalén-l-yl)pro pane-1,3diol, 6,8 g (42,1 mmoles) de 4,4-diéthoxybutanamine, puis 70 ml d'acide chlorhydrique gazeux sec en solution dans l'éther diéthylique, et on chauffe le mélange au reflux 2764289 pendant 2 h. On le refroidit, on collecte le précipité par filtration, et on le rince à l'éther diéthylique. On obtient 12,2 g de chlorhydrate brut sous forme de solide beige. Point de fusion: 224-226 C. 1.2. Dichlorhydrate de 5-(6-Méthoxynaphtalén-l-yl)- N-(pyridin-4-ylméthyl)-1,3-dioxane-2-propanamine. Dans un ballon de 250 ml on introduit 0,5 g (1,67 mmole) de -(6-méthoxynaphtalén-l-yl)-1,3dioxane-2-propanamine et ml de méthanol, on ajoute 0,178 g (1,67 mmole) de pyri dine-4-carboxaldéhyde, et on chauffe le mélange à 1000C pendant 2 h. On laisse refroidir le mélange, on ajoute 0,5 g de borohy_ drure de potassium et on l'agite pendant 0,5 h. On évapore la moitié du méthanol sous pression réduite, on ajoute 100 ml d'eau et on extrait avec trois fois 20 ml d'acétate d'éthyle, on concentre la phase organique sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 0,57 g de base sous forme d'huile. On en prélève 0,15 g qu'on dissout dans 5 ml d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. Après lavage à l'éther diisopropylique et séchage, on obtient 0,12 g de dichlorhydrate. Point de fusion: 207-208 C. Exemple 2 (Composé N 3). Dichlorhydrate de 2-[[3-[5-(6-Méthoxynaphtalén-l-yl)-1,3- dioxan-2-yl]propyll (pyridin-4-ylméthyl)amino]acétamide. On dissout 1,2 g (3 mmoles) de 5-(6-Méthoxynaphtalén-l-yl)- N-(pyridin-4-ylméthyl)-1,3-dioxane-2-propanamine dans 200 ml d'acétonitrile, on ajoute 0,138 g (0,9 mmole) d'iodure de sodium, 0,828 g (6 mmoles) de carbonate de potassium et 0,42 g (4,5 mmoles) de 2chloroacétamide, et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 h. 6 2764289 La réaction n'étant pas terminée on ajoute encore 0,2 g (1,5 mmole) de carbonate de potassium, 0,06 g (0,45 mmole) et 0,14 g (1,5 mmole) de 2chloroacétamide, et on chauffe le mélange au reflux pendant encore 1 h. On laisse refroidir, on ajoute 140 ml d'eau et on extrait avec quatre fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Après évaporation du solvant sous pression réduite on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane et de méthanol, et on obtient 0,3 g de base pure. On salifie la base au moyen de 8 ml de solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. Après lavage à l'acétate d'éthyle et séchage, on obtient 0,17 g de dichlorhydrate. Point de fusion: 169-170 C. Exemple 3 (Composé N 19). Chlorhydrate de 5-(6-Méthoxynaphtalén-l-yl)-N-(thiazol-2- ylméthyl)-1,3-dioxane-2-propanamine. Dans un ballon de 1000 ml équipé d'un appareil de Dean-Stark on introduit 2,4 g (8 mmoles) de 5-(6-méthoxynaphtalén-1-yl)- 1,3-dioxane-2-propanamine, 700 ml de méthanol et 1 g (8,8 mmoles) de 1,3thiazole-2-carboxaldéhyde, et on distille le mélange jusqu'à ce que le volume du milieu réactionnel atteigne environ 200 ml. On refroidit le mélange, on ajoute par petites portions 2,4 g de borohydrure de sodium, et on laisse sous agitation pendant une nuit. On évapore le méthanol sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la lave et on la sèche sur sulfate de magnésium, et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 3,17 g de base dont on prélève 0,5 g pour préparer le chlorhydrate dans des conditions analogues à celles décrites précédemment. On obtient 0,5 g de chlorhydrate. Point de fusion: 134-137 C. 7 2764289 Exemple 4 (Composé N 21). Chlorhydrate de 2-[[3-[5-(6-Méthoxynaphtalén-l-yl)-1,3- dioxan-2yll]propyl] (thiazol-2-ylméthyl)amino]acétamide. A partir de 0,7 g (1,75 mmole) de 5-(6-Méthoxynaphtalén-1- yl)-N(thiazol-2-ylméthyl)-1,3-dioxane-2-propanamine et de 0,2 g (2,1 mmoles) de 2-chloroacétamide, et en opérant dans des conditions analogues à celles de l'exemple 2, on obtient 0,76 g de base dont on prépare 0,763 de chlorhydrate. Point de fusion: 189-191 C. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans la colonne "R2", C5H4N-2- représente un groupe pyridin-15 2-yle, C5H4N-3représente un groupe pyridin-3-yle, C5H4N-4- représente un groupe pyridin-4-yle, CH3-1-C4H3N-2- représente un groupe 1-méthylpyrrol-2-yle, C4H30-2- représente un groupe furan-2-yle, C4H3S-2représente un groupe thién-2-yle et C3H2NS-2- représente un groupe 1,3-thiazol-2-yle. Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base, "fum." désigne un fumarate (ou (E)-2-butènedioate), "ox." désigne un oxalate (ou éthanedioate), et "HCl" désigne un chlorhydrate; le rapport molaire acide:base est indiqué entre parenthèses. Dans la colonne "F (OC)", "(d)" désigne un point de fusion avec décomposition. 8 2764289 Tableau R H C, N O (I) H3C. = o INO Rl i R2 Sel F ( C) . . _..DTD: 1 H C5H4N-4- jHC1 (2:1) 207-208 2 -CH2CO2H C5H4N-4- - 115-125 3 -CH2CONH{2 C5H4N-4- HCl (2:1) 169-170 _ CH2CONHCH3 C5H4N-4- HCl (2:1) 80-90 H C5H4N-3- - 80-81 6 -CH2CONH2 C5H4N-3- HC1 (1:1) 199-200 7 -CH2CONHCH3 C5H4N-3- ox. (2:1i) 138-140 8 H C5H4N-2- HCl (1:1) 158-159 9 -CH2CONH2 C5H4N-2- HCl (1:1) 174-175 -CH2CONHCH3 C5H4N-2- HCl (2:1) 93-96 11 H CH3-l1-C4H3N-2- HCl (1:1) 183-186 12 -CH2CONH2 CH3-1- C4H3N-2- HCl (1:1) 188 (d) 13 -CH2CONHCH3 CH3-1-C4H3N-2- HCl (1:1) 89-95 14 H C4H30-2HCl (1:1) 186-187 -CH2CO2CH2CH3 C4H30-2- HC1 (1:1) 62-65 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ t _ _ _ 9 2764289 NO R1 i R2 Sel F ( C) 16 -CH2CONH2 C4H30-2- HC1 (1:1) 205-206 17 H C4H3S-2- HCl (1:1) 174-176 18 -CH2CONH2 C4H3S-2- HCl (1:1) 220-225 19 H C3H2NS-2- HC1 (1:1) 134-137 -CH2CO2CH2CH3 C3H2NS-2- HC1 (1:1) 58-62 21 -CH2CONH2 C3H2NS-2- HC1 (1:1) 189-191 22 -CH2CO2H C4H3S-2- - 152-156 23 -CH2CO2H C4H30-2- - 78-82 Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances thérapeutiques. Propriétés antisodiques neuronales. L'entrée de calcium provoquée par un stimulus dépolarisant dans les synaptosomes corticaux du rat peut être mesurée à l'aide d'une sonde fluorescente, selon la méthode décrite par A. Deffois et coll. dans Neurosciences Letters (1996) 220 117-120. Les effets d'un agoniste des canaux sodiques comme la veratridine (10 MM) sur l'augmentation des taux intracel- lulaires de calcium dans ce modèle sont inhibés par les composés de l'invention à des CI50 (concentrations inhibant la réponse de 50%) de 0,3 à 10 pM. Activité vis-à-vis des convulsions toniques induites chez la souris par électrochoc supramaximal. Le protocole de cet essai est décrit par E. A. Swinyard et J. H. Woodhead dans Antiepileptic Drugs, Raven Press, New York, 111-126 (1982). min après administration intraveineuse du composé à tes- ter, on note le nombre de souris présentant des convulsions toniques (extensions des pattes antérieures et postérieures), immédiatement après application d'un courant électrique (0,4 s, 60 mA, 50 Hz) à l'aide d'un appareil Apelex ETC UNIT 7801TM. Les résultats sont exprimés par la DA50, dose qui protège 50% des animaux, calculée selon la méthode de J. T. Lichtfield et F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949)), à l'aide du logiciel ProbitT, à partir de 3 ou 4 doses administrées chacune à un groupe de 8 souris. Les DA50 des composés se situent entre 1 et 10 mg/kg. Propriétés anti-ischémiqcrues. Les composés ont été soumis au test de l'ischémie cérébrale globale chez la souris. - L'ischémie est due à un arrêt cardiaque induit par une injection intraveineuse rapide de chlorure de magnésium. Dans ce test on mesure le "temps de survie", c'est-à-dire 11i 2764289 l'intervalle entre le moment de l'injection de chlorure de magnésium et le dernier mouvement respiratoire observable de chaque souris. Ce dernier mouvement est considéré comme l'indice ultime d'une fonction du système nerveux central. L'arrêt respiratoire apparaît approximativement 19 secondes après l'injection de chlorure de magnésium. Des souris mâles (Charles River CD1) sont étudiées par groupes de 10. Elles sont nourries et abreuvées ad libitum avant les essais. Le temps de survie est mesuré 10 minutes après l'administration intrapéritonéale des composés de l'invention. Les résultats sont donnés sous la forme de la différence entre le temps de survie mesuré dans un groupe de souris ayant reçu le composé et le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le liquide véhicule. Les rapports entre les modifications dans le terme de survie et la dose du composé sont enregistrés graphiquement selon une courbe semilogarithmique. Cette courbe permet le calcul de la "dose efficace 3 secondes" (DE31), c'est-à-dire la dose (en mg/kg) qui produit une augmentation de 3 secondes du temps de survie par rapport au groupe témoin de 10 souris non traitées. Une augmentation de 3 secondes du temps de survie est à la fois significative statistiquement et reproductible. Les DE3,, des composés de l'invention les plus actifs sont de l'ordre de 0,1 mg/kg par voie intraveineuse. Les résultats des essais montrent que les composés selon l'invention ont des propriétés neuroprotectrices, et qu'ils peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement ou la prévention des désordres cérébrovasculaires d'origine ischémique ou hypoxique (inf- arctus cérébral, traumatisme crânien ou médullaires, arrêt cardiaque ou respiratoire, attaque ischémique transitoire, asphyxie périnatale), du glaucome, des maladies neurodégéné- ratives progressives (démences séniles comme la maladie d'Alzheimer, démences vasculaires, maladie de Parkinson, maladie de Huntington, atrophie olivo-ponto-cérébelleuse, sclérose latérale amyotrophique, maladies neurodégénératives d'origine virale, etc), et dans la prévention des accidents 12 2764289 ischémiques cérébraux associés à la chirurgie cardiaque et vasculaire et à la thérapie endovasculaire. Du fait de leurs propriétés anticonvulsivantes ils peuvent également être utilisés dans le traitement de l'épilepsie. Enfin, le traitement d'autres affections, telles que les neuropathies, les douleurs neurogènes (par exemple liées aux neuropathies ou à la crise migraineuse), la spasticité neuro- logique et les dyskinésies, peut également être envisagé. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes de compositions pharmaceutiques appropriées à l'administration entérale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables telles que sirops, ampoules, etc, associés à des excipients convenables, et dosés pour permettre une adminis- tration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. 13 2764289 Revendications 1. Composé, sous forme de stéréoisomère pur ou de mélange de stéréoisomères, répondant à la formule générale (I) R NN>_,R2 0o0 (I) H3C- 0 dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe de formule générale CH2COY dans laquelle Y représente un groupe hydroxy ou un groupe (C1-C4)alcoxy, soit encore un groupe de formule générale CH2CONR4R5 dans laquelle R4 et R5, indépen- damment l'un de l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C4)alkyle, et R2 représente un groupe pyridin-2-yle, un groupe pyridin-3- yle, un groupe pyridin-4-yle, un groupe 1-méthylpyrrol-2-yle, un groupe furan-2-yle, un groupe thién-2-yle ou un groupe 1,3-thiazol-2-yle, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide. 2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 2-(6-méthoxynaph- talén-l-yl)propane-1,3-diol avec la 4,4-diéthoxybutanamine pour obtenir la 5-(6-méthoxynaphtalén-1-yl)-1,3-dioxane-2- propanamine de formule (IV), puis on fait réagir cette dernière avec un aldéhyde de formule générale (V) O cR2 (V) H dans laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 1, puis on réduit l'imine intermédiaire formée, pour obtenir un 14 2764289 composé de formule générale (Ia) H N R2 0o0 (Ia) 3 puis si on le désire, on effectue une alkylation du composé de formule générale (Ia) avec un halogénoacétate de formule générale Z-CH2-CO2(C1C4)alkyle, dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome, pour obtenir un composé de formule générale (Ib) y N R 2 X) (Ib) H3C, - dans laquelle Y représente un groupe (C1-C4)alcoxy, puis si on le désire, on saponifie ce dernier pour obtenir un composé de formule générale (Ib) dans laquelle Y représente un groupe hydroxy, puis si on le désire on fait réagir le composé de formule générale (Ib) avec une amine de formule générale HNR4R5, dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1, pour obtenir un amide de formule générale (Ic) 2764289 R4 N-R5 4N5 o / N R2 (Ic) 0 0 - H3C 0 ou bien on prépare directement un amide de formule générale (Ic) à partir d'un composé de formule générale (Ia) par alkylation au moyen d'un halogénure de formule générale Z-CH2-CO-NR4R5, dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome et R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient.