FR 2771638 A1 19990604 FR 9814554 A 19981119 UTILISATION DES BISPHOSPHONATES DANS LA PREPARATION DE FORMES PHARMACEUTIQUES DESTINEES A UN USAGE INTRAMUSCULAIRE La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques intramusculaires contenant un bisphosphonate pharmacologiquement actif et de l'alcool benzylique, utiles dans le traitement thérapeutique des pathologies squelettiques. Les bisphosphonates sont de plus en plus utilisés dans plusieurs affections du système squelettique, telles que l'ostéoporose, la maladie osseuse de Paget (osteitis deformans), l'hyperthyroïdisme, l'hypercalcémie (notamment lorsqu'elle est associée à des formes de tumeurs malignes), l'ossification ectopique, le traitement de métastases osseuses. Ces pathologies deviennent de plus en plus fréquentes du fait du l'augmentation croissante de l'âge moyen de la population, et leur impact social s'élargit, compte tenu également des caractéristiques gravement invalidantes de ces affections et de l'issue potentiellement fatale de certaines d'entre elles. L'action pharmacologique des bisphosphonates se produit au niveau du système squelettique en inhibant la croissance et la dissolution des cristaux d'hydroxy-apatite dans les os et en freinant l'activité ostéoclastique; l'absorption osseuse et le cycle de reconstitution relatif sont réduits. Les bisphosphonates sont généralement administrés par voie orale ou intraveineuse. Sur le plan clinique, la voie orale est la plus utilisée étant donné que c'est la plus simple et la plus facile pour le patient. D'un point de vue théorique, toutefois, la voie orale n'est pas optimale étant donné que la biodisponibilité des bisphosphonates est généralement très faible, à savoir, de l'ordre de 1 à 2% pour le clodronate disodique, de 1 à 6% pour l'étidronate disodique et de 1 à 3% pour le pamidronate disodique (J.E.F. Reynolds et al, Martindale - The Extra Pharmacopeia, XXXI - The Pharmaceutical Press, Londres 1996, 779-781). Dans ces cas, la faible biodisponibilité peut être contrebalancée par l'administration de doses beaucoup plus importantes. Ceci signifie que de 94 à 99% du médicament sont gaspillés, du point de vue de l'efficacité pharmacologique tandis qu'en même temps, les effets secondaires sont augmentés, notamment au niveau gastro-intestinal (nausées et diarrhées). La voie intraveineuse, qui ne présente aucun problème en milieu hospitalier, est difficilement utilisable à domicile comme c'est le cas pour la plupart des patients souffrant d'ostéoporose. La voie intramusculaire devrait être la voie d'administration de prédilection, dans la mesure o elle ne présente aucun problème de biodisponibilité et est facilement utilisable, même chez les patients soignés à domicile; toutefois, il s'est avéré que, dans la pratique, elle n'est pas très utilisable étant donné que l'injection intramusculaire de ces produits est généralement douloureuse et n'entraine qu'une faible adhésion de la part du patient. De manière étonnante, nous avons maintenant découvert que l'addition d'alcool benzylique à des solutions essentiellement aqueuses de bisphosphonates permet l'administration par voie intramusculaire, sans apparition de l'épisode douloureux empêchant actuellement l'utilisation de ces produits dans la préparation de formulations destinées à un usage intramusculaire. L'alcool benzylique est une substance à très faible toxicité systémique, présentant une valeur DL50 par voie i.v. chez les souris de 480 mg/kg et une valeur DL0 par voie i.v. chez les chats et les chiens de 60 et 50 mg/kg, respectivement (N.I. Sax et al, Dangerous Properties of Industrial Materials, Vi Ed., Van Nostrand Reinhold Company, New York, 1984, page 399). Il est largement utilisé dans la formulation de produits injectables à la fois à titre de solvant (K.E. Avis et al, Pharmaceutical Dosage forms: Parenteral Medications, II Ed., Marcel Dekker, New York, 1992, Vol. 1, page 178) et à titre de conservateur (Sandeep Nema et al, PDA J. Pharm. Sci. and Technol., 51 (4), 166, 1997). La présente invention concerne, donc, des compositions pharmaceutiques intramusculaires contenant un bisphosphonate pharmacologiquement actif et de l'alcool benzylique, dont l'utilisation prévient l'apparition de la douleur importante associée à l'injection intramusculaire du bisphosphonate. Ceci évite l'hospitalisation du patient, comme dans le cas d'une administration par intraveineuse, et évite le surdosage lié à l'administration orale. Dans tous les cas, par conséquent, la diminution des effets secondaires associés à l'administration orale se combine à une réduction sensible du coût du traitement. La substance active, c'est à dire le bisphosphonate peut-être choisi parmi l'acide alendronique, l'acide clodronique, l'acide étidronique, l'acide médronique, l'acide pamidronique et leurs sels acceptables, lesdits sels étant de préférence les sels de métal alcalin. Selon un mode de réalisation de l'invention, le bisphosphonate est l'acide clodronique ou l'un de ses sels, par exemple le clodronate disodique. La substance active (par exemple, alendronate monosodique, clodronate disodique, etidronate disodique, médronate disodique, pamidronate disodique est utilisée dans une solution essentiellement aqueuse, à une concentration de 1 mg/ml à 200 mg/ml (de préférence, 3 à 60 mg/ml). En plus des excipients classiques, utiles pour la formulation pharmaceutique, la solution de l'ingrédient actif contient également de l'alcool benzylique à une concentration de 1 à 200 mg/ml (de préférence, 10 à 100 mg/ml). La réduction de l'action douloureuse des bisphosphonates s'est avérée être, dans certaines limites, proportionnelle à la teneur, en pourcentage, d'alcool benzylique (voir exemple 4). L'administration par voie intramusculaire peut être effectuée, suivant le type de bisphosphonate, la gravité de la pathologie, etc., à la fois selon une fréquence quotidienne et selon un rythme intermittent (à des intervalles allant d'un jour sur deux jusqu'à une fois toutes les deux semaines). Les exemples suivants sont donnés à la seule fin de mieux illustrer l'invention, et ne doivent, en aucun cas, être interprétés comme limitant la portée de l'invention proprement dite. Exemple 1 Formulation d'une ampoule de clodronate disodique pour une administration par voie intramusculaire: clodronate disodique 100 mg alcool benzylique 100 mg bicarbonate de sodium 1,65 mg eau pour préparations injectables, q.s. 3,3 ml Pour la préparer, dissoudre les ingrédients suivants dans de l'eau, dans cet ordre: alcool benzylique, clodronate disodique et bicarbonate de sodium; diluer jusqu'au volume final avec de l'eau et filtrer la solution dans des conditions stériles en utilisant une membrane de 0,22 y; dans des conditions stériles, répartir dans des ampoules en verre neutre ayant une faible teneur de calcium. Exemple 2 Formulation d'une ampoule d'alendronate monosodique pour une administration par voie intramusculaire: alendronate monosodique 10 mg alcool benzylique 10 mg chlorure de sodium 3 mg hydroxyde de sodium, q.s. pH 4 eau pour préparations injectables 6 ml Pour la préparer, dissoudre les ingrédients suivants dans de l'eau, dans cet ordre: alcool benzylique, alendronate monosodique, chlorure de sodium. Ajuster à pH 4,5 en ajoutant de l'hydroxyde de sodium 1N; diluer jusqu'au volume final avec de l'eau; filtrer la solution dans des conditions stériles en utilisant une membrane de 0,22 y; dans des conditions stériles, répartir dans des ampoules en verre neutre. Exemple 3 Formulation d'une ampoule d'étidronate disodique pour une administration par voie intramusculaire: étidronate disodique 300 mg alcool benzylique 200 mg hydroxyde de sodium, q.s. pH 4,5 eau pour préparations injectables, q.s. 6 ml Pour la préparer, dissoudre les ingrédients suivants dans de l'eau, dans cet ordre: alcool benzylique et étidronate disodique. Ajuster à pH 4,5 en ajoutant de l'hydroxyde de sodium 1N; diluer jusqu'au volume final avec de l'eau; filtrer la solution dans des conditions stériles en utilisant une membrane de 0,22 y; dans des conditions stériles, répartir dans des ampoules en verre neutre. Exemple 4 L'efficacité de quantités croissantes d'alcool benzylique à réduire l'effet douloureux du clodronate disodique a été testée chez le lapin par l'épreuve du léchage. L'essai a été mis en oeuvre sur des lapins albinos mâles de Nouvelle-Zélande pesant de 2,5 à 4,0 kg. Avant l'essai, la zone dorsale de tous les animaux a été rasée. Le traitement a été mis en oeuvre par injection intradermique de 200 p1 du composé d'essai dans le dos de l'animal. Chaque animal a été gardé en observation pendant minutes. La tolérance à la douleur provoquée par le composé d'essai est inversement proportionnelle au nombre de réponses de l'animal, qui réagit à l'inconfort ou à la douleur provoqué par le traitement en léchant la partie de peau affectée. Les solutions testées étaient les suivantes: Solution A Solution B Solution C Solution D Solution E Clodronate disodique 30 mg/ml 30 mg/ml 30 mg/ml 30 mg/ml - Alcool benzylique - 10 mg/ml 15 mg/ml 20 mg/ml Bicarbonate de sodium 0,5 mg/ml 0,5 mg/ml 0,5 mg/ml 0, 5 mg/ml 0,5 mg/ml Eau, q.s. 1 ml 1 ml 1 ml 1 ml -J Les résultats sont indiqués dans le Tableau 1, ci- dessous: Réponse à une stimulation douloureuse par l'épreuve du léchage chez des lapins Traitement Nombre Nb. total de Moyenne Ecart-type Signification par d'animaux réponses (Nb de réponses/ rapport à A animal) Solution A 5 39 7,8 2,05 - Solution B 5 23 4,6 1,52 P (P Exemple 5 L'efficacité de l'alcool benzylique à réduire l'effet douloureux de l'étidronate disodique a été testée chez le lapin par l'épreuve du léchage. La méthode utilisée était celle décrite dans l'exemple 4 précédent. Les solutions testées étaient les suivantes: Solution A Solution B Etidronate disodique 7,5 mg/ml 7,5 mg/ml Alcool benzylique - 20 mg/ml Eau, q.s. 1 ml 1 ml Les résultats sont indiqués dans le Tableau 2, ci-dessous: Réponse à une stimulation douloureuse par l'épreuve du léchage chez des lapins Traitement Nombre Nb. total de Moyenne Ecart-type Signification par d'animaux réponses (Nb de réponses/ rapport à A animal) Solution A 6 58 9,7 1,5 - Solution B 6 31 5,2 0,75 P solution A, qui ne contient pas d'alcool benzylique. Exemple 6 L'efficacité de l'alcool benzylique à réduire l'effet douloureux de l'alendronate monosodique a été testée chez le lapin par l'épreuve du léchage. La méthode utilisée était celle décrite dans l'exemple 4 précédent. Les solutions testées étaient les suivantes: Solution A Solution B Alendronate, 8 mg/ml 8 mg/ml monosodique Alcool benzylique - 20 mg/ml Lactose 45 mg/ml 45 mg/ml Eau, q.s. 1 ml 1 ml Les résultats sont indiqués dans le Tableau 3, ci-dessous: Réponse à une stimulation douloureuse par l'épreuve du léchage chez des lapins Traitement Nombre Nb. total de Moyenne Ecart-type Signification par d'animaux réponses (Nb de réponses/ rapport à A animal) Solution A 6 62 10,3 2,25 - Solution B 6 34 5,7 1,21 P REVENDICATIONS 1. Compositions pharmaceutiques intramusculaires, caractérisées en ce qu'elles contiennent un bisphosphonate pharmacologiquement actif et de l'alcool benzylique. 2. Compositions selon la revendication 1, caractérisées en ce que le bisphosphonate est choisi parmi l'acide alendronique, l'acide clodronique, l'acide étidronique, l'acide médronique, l'acide pamidronique et leurs sels acceptables. 3. Compositions selon la revendication 2, caractérisées en ce que lesdits sels sont des sels de métal alcalin. 4. Compositions selon la revendication 1 ou 2, caractérisées en ce que le bisphosphonate est l'acide clodronique ou l'un de ses sels. 5. Compositions selon la revendication 4, caractérisées en ce que le bisphosphonate est le clodronate disodique. 6. Compositions selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisées en ce que la concentration du bisphosphonate en solution est de 1 mg/ml à 200 mg/ml. 7. Compositions selon la revendication 6, caractérisées en ce que la concentration du bisphosphonate est de 3 mg/ml à mg/ml. 8. Compositions selon l'une quelconque des revendications i à 7, caractérisées en ce que la concentration d'alcool benzylique en solution est de 1 mg/ml à 200 mg/ml. 9. Compositions selon la revendication 8, caractérisées en ce que la concentration d'acide benzylique est de 10 mg/ml à 100 mg/ml. 10. Utilisation de bisphosphonates pharmacologiquement actifs et d'alcool benzylique dans la préparation de médicaments destinés à être administrés par voie intramusculaire. 11. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que les bisphosphonates sont choisis parmi l'acide alendronique, l'acide clodronique, l'acide étidronique, l'acide médronique, l'acide pamidronique et leurs sels acceptables. 12. Utilisation selon la revendication 11, caractérisée en ce que le bisphosphonate est l'acide clodronique ou l'un de ses sels.