FR 2760235 A1 19980904 FR 9702445 A 19970228 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de benzènesulfonylamine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Ces composés, outre le fait qu'ils soient nouveaux, possèdent des propriétés anti-thromboxane A2 en tant qu'antagoniste des récepteurs au thromboxane A2 (TXA2) et en même temps des propriétés donneur de NO. Le TXA2 est un métabolite de l'acide arachidonique produit par les plaquettes sanguines et par certaines autres cellules de l'organisme, qui provoque une constriction importante des vaisseaux sanguins, induit l'agrégation plaquettaire et possède des propriétés prolifératives. La production du TXA2 est entre autre augmentée dans des maladies coronariennes (e.g. angine de poitrine, infarctus du myocarde) et dans les accidents vasculaires cérébraux et le TXA2 joue un rôle capital dans tous les processus conduisant aux maladies thrombotiques. En plus, ce médiateur est impliqué dans de nombreuses autres pathologies humaines telles que le diabète, I'hypertension et l'athérosclérose (J.C. Ansquer; STV; 4; 161-167, 1992). Il est donc intéressant de synthétiser des substances susceptibles d'éliminer les activités proagrégantes, vasoconstrictrices et prolifératives du TXA2; vu le fait que ces actions se produisent par l'intermédiaire de récepteurs membranaires spécifiques (des TPrécepteurs), des molécules antagonistes des TP-récepteurs ont été synthétisées. Le monoxyde d'azote (NO) a été découvert récemment comme une molécule impliquée dans des réactions physiologiques très diverses; le NO est un vasodilatateur produit par les cellules endothéliales, un anti- agrégant plaquettaire produit par les plaquettes, un neurotransmetteur présent dans des neurones nitridergiques et une substance dont la production (par des NO- synthases) est induite dans l'organisme suite à des stimuli inflammatoires. En plus, le NO possède également des propriétés antiprolifératives (Moncada and Higgs, N. Engl. J. Med., 329, 2002-2012, 1993). Des dérivés nitrés, tels que la nitroglycérine, ont été utilisés dans la thérapie des maladies coronariennes depuis plusieurs décennies. L'action de ses dérivés repose sur le fait que ces produits sont des donneurs de NO dont la production et/ou la libération est compromise dans les maladies. Les substances donneurs de NO sont des vasodilatateurs et également des anti- -2- agrégants plaquettaires (J.S. Stamler, JACC, 1529-1536, 1991; I. Salvemini et al.. Biochem. Pharmacol., 44, 17-24, 1992). Des substances donneurs de NO sont donc utiles pour la pathologie cardiovasculaire impliquant des vasospasmes et/ou de l'agrégation plaquettaire et/ou de la prolifération. Il était donc particulièrement intéressant de rechercher des substances ayant les deux propriétés. En effet, inhiber les effets d'une substance vasoconstrictrice, proagrégante, prolifératrice (le TXA2) libérée en excès dans les maladies décrites et remplacer une substance vasodilatatrice, anti-agrégante, anti-proliférative (NO) dont la production et/ou la libération est compromise est une stratégie particulièrement intéressante conduisant à des produits qui I( seront capables de restaurer un malfonctionnement au maximum. Cette stratégie conduit en effet à la découverte de substances ayant deux activités indépendantes mais synergistiques au niveau des plaquettes et des vaisseaux sanguins. Un avantage considérable de cette stratégie de synergie est que les doses du donneur de NO peuvent être relativement faible afin d'éviter les conséquences hémodynamiques trop importantes normalement liées à un traitement aux dérivés nitrés. Les produits sont donc utiles en tant qu'antagonistes des TP-récepteurs et donneurs de NO dans le traitement et/ou la prévention des maladies dans lesquelles le TXA2 est impliqué et les taux et/ou l'activité du NO sont diminués comme p.e. les maladies cardio et cérébrovasculaires, les maladies thrombotiques ainsi que les complications vasculaires qui accompagnent les conditions pathologiques liés à une production ou une activité exagérée de TXA2 ct/ou une production ou activité diminuée du NO (e.g. la resténose, les complications vasculaires dans le diabète, l'hypertension, l'athérosclérose, la maladie de Raynaud, la maladie rénale, la maladie pulmonaire). En tant qu'antagoniste des TP-récepteurs et donneurs de NO, ces produits possèdent également des propriétés protectrices de la paroi gastrique (M.L. Ogletree et coll., J. Pharm. Exp. Ther.: 263: 374-380, 1992; S.J. Konturek et al., Scand. J. Gastroenterol.: 30: suppl. 220: 22-27, 1995) et peuvent être bénéfiques dans l'impuissance (Moncada and Higgs: N. Engl. J. Med: 329: 2002-2012, 1993). Les antagonistes des TP-récepteurs peuvent également être utilisés dans l'asthme (E. Samara, Cardiovasc. Drug. Rev. 14: 272-282, 1996). Grâce aux propriétés inhibitrices de l'agrégation plaquettaire, les composés de l'invention peuvent également être proposés dans le traitement de la migraine (P. Puig-Parellada et al., Prostagland. Leukotr. Essentail Fatty acids: 49: 537- 547, 1993). -3- Plus particulièrement, la présente invention concerne les composés de formule (I) R, 1 - Rd R -C-(CH,) -(X) ( 2n pq _i n p(CH.,..((CH,)q-(CH)-(CHe)r-NH-SO2_\ IC R3 R[ R4 R61 R R6 R5 R4 (CH-CH)m-CO,-Rc Ra Rb dans laquelle: Ra, Rb, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou bien Ra, Rb forment ensemble une liaison, Rc représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C I- C6) linéaire ou ramifié (substitué éventuellement par un groupement -O- NO2, -O-NO ou -S-NO), un groupement amino (substitué éventuellement par un ou deux groupements, identiques ou différents, I() alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, phényle éventuellement substitué), RI représente un atome d'hydrogène ou un groupement -O-NO2, -O-NO ou -S-NO, R,, R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou phényle éventuellement substitué, X représente un atome d'oxygène ou un groupement -NH-CO-, m représente 0 ou 1, n représente un nombre entier tel que 0 R4 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié. (éventuellement substitué par un groupement hydroxy), phényle éventuellement substitué ou un groupement: R' R'1 - ? - (CH2)u, - (X')p,- R'l dans lequel: R', représente un atome d'hydrogène ou un groupement: -O-NO2, -O-NO ou -S-NO, R'2. R'3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C i-C6) linéaire ou ramifié, ou phényle éventuellement substitué, X' représente un atome d'oxygène ou un groupement -NH-CO-, n' représente un nombre entier tel que 0 acceptable. -5- Par phényle éventuellement substitué, on entend éventuellement substitué par un ou plusieurs, identiques ou différents, atomes d'halogène ou groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy ou trihalogénoalkyle (C-C6,) linéaire ou ramifié. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I). Le procédé de préparation des dérivés de formule (I) tels que p=p'=0 est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) R, C= CH- (CH2)n1 Rd R3 R4> (CH2)q-(CH)-(CH2)r-NH-SO2--C R32 R6 RR R (II) dans laquelle: Rd, Re, R2, R3, R5, R6, n, q, r ont la même signification que dans la formule (I), I R4a représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CX-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement hydroxy), phényle éventuellement substitué r' ou un groupement RI.C = CH - (CH,)n.1 - (dans lequel R,, R'3 et n' ont la même signification que dans la formule (1)), et R représente -CH2-CH2-CO2R'c ou -CO2R', (dans lesquels R', représente un groupement alkyle (C -C6,) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement hydroxy), que l'on soumet à un traitement oxydant approprié, pour conduire au composé de formule (III): R, I - HO - C- (CH2)n d HO - 1 (CH (CH2)q-(C H)-(CH2)r-NH-So2 R R.3 dans laquelle:ÀR6 R4b RR dans laquelle: - 6- R, Rd, Re, R2, R3, R5, R6, n, q et r ont la même définition que précédemment, R4b représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement hydroxy), phényle éventuellement substitué R'2 ou un groupement HO - C -(CH),. (dans lequel R'2, R'3 et n' ont la même signification I - R'3 que précédemment), composé de formule (i) qui est éventuellement transformé lorsque R représente un groupement -CO2R'c en aldéhyde correspondant puis qui subit une réaction de Wittig, pour conduire à un composé de formule (m) dans laquelle le groupement R est remplacé par le groupement -CH=CH-CO2R'c, composé de formule (m): io soit dont on transforme le ou les groupements hydroxy par un groupement OTs (dans lequel Ts représente le groupement Tosyle) ou par un atome de brome et qui subit l'action du nitrate de tétrabutylammonium, pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I): R2 02NO - C - (CH)\ -Rd 0 - C'-. (CH2)q- (H) -(CH.)r-NH-SO-"" R R3 R6 R5 (5H-CH)m-CO2R'ó (1/a) Ra Rb dans laquelle: R', R3, Rs, R6, Ra, Rb, Rd, Re, m, n, q et r ont la même signification que dans la formule (I), et R4c représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement hydroxy), phényle éventuellement substitué R'2 ou un groupement O,N - O - C -(CH,),. - (dans lequel R'1, R'3 et n'ont la même R'3 signification que précédemment et R'c 1 représente un groupement alkyle (éventuellement substitué par un groupement -O-NO2)), -7- soit que l'on fait réagir avec du nitrite de terbutyle, pour conduire au composé de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (I) R, 1 - ONO - C - (CH2)n Rd ... (CH,)q-(H)-(CH2)r-NH-So2 R 3 R6R R R' R5 4a R (IV) -8- dans laquelle: R, Rd, R, R5, R6, q, r ont la même signification que précédemment et R'4a représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement hydroxy), phényle éventuellement substitué ou un groupement vinyle, dont on transforme le ou les groupements vinyliques en groupements formyles puis en groupements carboxy correspondants, que l'on fait réagir avec une amine de formule (V) R. I - H Y - C - (CH2)n - NH, (V) I R3 dans laquelle: R2, R3 et n ont la même signification que dans la formule (1) et Y représente un atome de soufre ou d'oxygène, pour conduire au composé de formule (VI): R., - R H-Y-C-(CH2) n-NH-CO (CH,)-(CH)-(CH,)-NH-SO,- R (VI) dans laquelle R. Rd. R%, R5, R2, R3, R6, Y, n, q et r ont la même signification que précédemment, R'4b représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6,) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement hydroxy), phényle éventuellement substitué R, 1 - ou un groupement -HY-C-(CH2)n-NH-CO- I - R3 composé de formule (VI) qui est éventuellement transformé lorsque R représente un groupement -CO2R'c en aldéhyde correspondant puis qui subit une réaction de Wittig, pour conduire à un composé de formule (VI) dans laquelle le groupement R est remplacé par le groupement -CH=CH-CO2R'o, -9composé de formule (VI): soit dont on transforme le ou les groupements hydroxy par un groupement OTs (dans lequel Ts représente le groupement Tosyle) ou par un atome de brome et qui subit l'action du nitrate de tétrabutylammonium, pour conduire au composé de formule (/c), cas particulier des composés de formule (I) R2 O2NO - C - (CH2) - NH - CO Rd R CH2)n - N(CH 2)q-( H)-(CH2)r-NH-SO2_C R3 R R 4c5 (CH-CH)m-COR'cl (I/c) R Rb dans laquelle: R2, R3, Rs, R6, Ra, Rb, Rd, R, m, n. q et r ont la même signification que dans la formule (I), et R'k représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement hydroxy), phényle éventuellement substitué R2 ou un groupement O2N - O - C -(CH2). - NH - CO (dans lequel R2, R3 et n' ont la même R3 signification que précédemment et R'c 1 représente un groupement alkyle (éventuellement substitué par un groupement -O-NO2)), soit que l'on fait réagir avec du nitrite de terbutyle, pour conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I): R2 1C Ra R3 o(CH2)q (HC 2) NH S2 R R3 R Re R6 R'4 R5 (5H-CH)m-CO2R', (Vd) R Rb dans laquelle R2, R3, R5, R6, Ra, Rb, Rd, m, n. q et r ont la même signification que précédemment, et R'4d représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement hydroxy), phényle éventuellement substitué 1 - ou un groupement ON - Y - C -(CH,)n - (dans lequel R2, R3 et n ont la même R3 signification que précédemment et R'c2 représente un groupement alkyle (éventuellement substitué par un groupement -O-NO)), composé de formules (1/c) ou (1/d), dont on transforme, si on le désire, la fonction ester en fonction acide ou amide correspondante, - qui peut être, le cas échéant, purifié selon une technique classique de purification, - dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, -que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou une hase pharmaceutiquement acceptable. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc... La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que selon l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 10 à 1000 mg par jour en une ou plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits de départ connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les composés décrits dans les préparations conduisent à des intermédiaires de synthèse utiles pour la préparation des composés de l'invention. PREPARATION A: 3-[6-(4-Chlorophénylsulfonyl)amino-2-vinyl-5,6,7,8tétrahydro- napht-1-yl] propanoate de méthyle ili- Stade A: 6-(4.-ChIlorophénylsulJhy I)aminino-2-triméthlvlsil.-5,6. 7,8tétrahvdroinaph)t- I-yl- carboxvlate d'éthyvie 290 mmoles de 6-(4-chlorophénylsulfonyl)amino2-oxo-5,6,7,8-tétrahydro-2H-benzo[e] pyrane (composé 1) sont ajoutées à 540 g de triméthylsilyl propionate d'éthyle. Le mélange réactionnel est porté à 200 C en agitant. Après homogénéisation, 290 mmoles du composé 1 sont ajoutées et le mélange réactionnel est agité à 200 C jusqu'à une nouvelle homogénéisation. 290 mmoles du composé 1 sont alors ajoutés à nouveau et le mélange réactionnel est agité à 200 C pendant 16 heures. Le triméthylsilyl propionate d'éthyle en excès est distillé. Le résidu est purifié par une chromatographie sur colonne de silice en utilisant IO comme éluant un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (80/20), et le produit attendu est obtenu après cristallisation dans l'éther. Point de fusion: 104 C Stade e: 6- 4-(Y4i7loro phénilsulfonyvl)ainio-2-trinéthiylsilyl- l hydrox.rnméthvl-5,6, 7,8- tétrahydronaphtalène 645 mmoles d'hydrure de lithium aluminium sont placées sous agitation dans 350 ml d'éther anhydre. Une solution de 28,7 g de chlorure d'aluminium dans 700 ml d'éther anhydre est ajoutée à température ambiante, suivie d'une solution de 215 mmoles du composé décrit au stade précédent. L'ensemble est agité une nuit à température ambiante. Après addition de ml de méthanol et filtration sur célite des sels d'aluminium, on obtient le produit attendu. Stade C: 6-(4-Ch loropph;n vlsul/Jliyl)anino-2-trim;ntlh vly vivl-5.6, 7, 8-tétrahydronaiphlt- -yvl- carboxaldélhyde A une solution de 90 g du produit obtenu au stade précédent dans I 1 de dichlorométhane est ajouté à température ambiante 239 g de dichromate de 4-benzylpyridinium. Après agitation 1 heure à température ambiante, le solvant est évaporé, de l'acétate d'éthyle est ajouté. Les sels de chrome précipitent et sont filtrés. Le filtrat est lavé à l'acide chlorhydrique 0,1 N. séché. Après purification par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane/acétate d'éthyl (80/20), on obtient le produit attendu. - 12- Stade D: 6-(4-C'hlorophénylsulfon il)aminio-2-iodo-5,6,7,.8tétrahyvdronapht- 1-yl- carboxaldéhyde A une solution de 158 mmoles du produit obtenu au stade précédent dans 650 ml de dichlorométhane est ajouté à température ambiante 250 ml d'une solution 1M de chlorure d'iode dans le dichlorométhane. Après agitation une nuit à température ambiante, on évapore la majeure partie du solvant, on ajoute de l'éther, ce qui provoque la précipitation du produit attendu. Stade E: 6-(4-Chiilorophénylsulfonvyl)arnino-2-viinyvl-5.6. 7,8tétrahydironapht- 1-i1- carboxaldéhyde mmoles du produit obtenu au stade précédent, 50 g de vinyltributylétain, 5 g de tétrakis (triphénylphosphine) palladium, sont portés sous agitation à 110 C, 3 heures dans 300 ml de N-méthylpyrrolidinone. Le solvant est évaporé, le résidu est repris dans 200 ml de dichlorométhane et traité par une solution aqueuse 10 % de fluorure de potassium. Après extraction, séchage et purification par une chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane (80/20), 46,2 g du produit attendu est obtenu. Stade I": 3-16-(4- ChiorophénylsuifonIvl)amnino-2-i, vl-5,6, 7,8tétrahlvdronapht-i-yl/prop-2- enoate di,élhtyvle 123 mmoles du composé obtenu au stade précédent et 50 g de (carbométhoxy- 2) méthylidène)triphénylphosphorane sont portées au reflux 3 heures dans 300 ml de toluène. Apres évaporation du solvant et purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (50/50), on obtient le produit attendu. Siade G: 3- 16-(4-C'hlorophényvisul/onl)amino-2- vi, vl-5,6.7,8téItrahydronaiphit- I-yl] prol)anoate de méthyle A 2 400 ml d'une solution 0,1 N d'iodure de samarium dans le THF, placés sous agitation, est ajoutée une solution de 123 mmoles du composé obtenu au stade précédent. L'ensemble est - 13 - agité 1 heure à température ambiante. Après addition de 150 ml de méthanol anhydre, le mélange est agité une nuit. Le solvant est alors évaporé, le résidu repris dans le dichlorométhane et lavé à l'acide chlorhydrique 0,1 N. Les phases organiques sont séchées et après purification par chromatographie sur colonne en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (80/20), on obtient le produit attendu après cristallisation dans l'éther. Point tie fusioii 138W'C PREPARATION B 3-[6-(4-Chlorophénylsulfonyl)amino-3-vinyl-5,6,7,8tétrahydro- napht-1-yl] propanoate de méthyle o Stade,4:' 3- Bromno.6(4-ch1or'ophényA'ul/bnylOamniuo-24rirnéthyIsi1y[5,6, 7,8-tétrahydro- napht- I-yl-carboxylate é'éthyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de la préparation A en utilisant la 3-bromo-6(4-chlorophénylsulfonyl)amino-2-oxo-5,6,7,8-tétrahydro-2H benzo [e]pyrane comme produit de départ. Point de fusion: 134'C Stade 13: 3- Broirio-6-(4-chlorol)héiyl.n gfbfnvIaminov5, 6, 7,8-lttrahydrouaphi- I-yI carbox'late d'éthyle 73 rnmoles du composé décrit au stade précédent sont portées au reflux 4 heures dans 300 ml d'acide trifluoroacétique. Après évaporation de l'acide, le résidu est purifié par ) chromatographie sur colonne en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (80/20) et conduit au produit attendu. Stade (7 3.- Bromo-6-ehiorophénylsulJbnyl}tmnino I -hydroxyméthyl-5. 6. 7,8- /é;trthydro naphtealbne Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de la préparation A à partir du composé obtenu au stade précédent. - 14 - Stade D: 3-Bromo-6-(chlorophénylsil4fotnvl)amino-5,6,7,8-tétrahydronaphlI -vl. carboxaldéhyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade C de la préparation A à partir du composé décrit au stade précédent. Point d(le fusion: 145"C Stade E: 3-[3-Bromo-6-(4-chlorophédnylsulfon vl)amirnio-5,6.7,8-tétr(ahvdronaphit- I -vl] prop-2-ènoate de méthyle A une solution de 30 mmoles du produit attendu au stade précédent dans 200 ml de toluène, est rajouté 12 g de (carbométhoxyméthylidène)triphénylphosphorane. La solution est portée au i0 reflux 3 heures. Après évaporation du solvant et purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (50/50), on obtient le produit attendu. Stadc F: 3-[3-Bromro-6-(4-chlorophnéyvlsulfonyl)amninio-S.6, 7,8tétrahvdrt)iiapht- 1 -v11 propanoale de méthyle A une solution de 35 mmoles du produit obtenu au stade précédent dans 100 ml de méthanol sont ajoutés 2,10 g d'hexahydrate de chlorure de cobalt puis par portion 2,66 g de borohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à température ambiante puis filtré. Le solvant est évaporé. Le résidu est purifié par une chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (80/20) et conduit au produit 2) attendu après cristallisation dans l'éther. Point de fusion: 11 O[C Stade (: 3-/6-(4-(hlilorophéni', Isulfoivl)anmiiio-3-iinvl-5.6,7.8-létrahvdroi-iaplt- I-yl] propanoate de méthyvle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade E de la préparation A à partir du composé décrit au stade précédent. - 15 - PREPARATION C: 3-{5-{2-[(4-Chlorophénylsulfonyl)amino]éthyl}-2-vinylphényl} propionate de méthyle PREPARATION D: 3-{5-{2-[(4Chlorophénylsulfonyl)aminoléthyl}-3-vinvl-phényl} propionate de méthyle EXEMPLE 1: Acide 3-{6-[(4-chlorophénylsulfonyl)amino]-2-(2nitroxyéthyl)-5,6,7,8- tétrahydronapht- 1-yl} propionique Stade A: 3-/6-(4-ChlIorophéiiylsulfinvl)aamino-2-(2-h vdrox.véthyil)-5,6, 7,8, ttitrahl y'dro- na(pht-l-vl)Jpropanoate de méthyle A 11,5 mmoles du composé décrit dans la préparation A dans 50 ml de THF sont ajoutés 25 ml d'une solution 1M de complexe borane-tétrahydrofurane dans le THF. Après agitation 2 heures à température ambiante, la solution est refroidie à 0 C et sont ajoutés 12,5 ml d'eau distillé, puis 1 1,5 g de tétrahydrate de perborate de sodium. Après agitation la nuit, le THF est évaporé. Après extraction au dichlorométhane, séchage et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane (50/50), et conduit au produit attendu. Point de fusion: 132 C Stade H: 3-[6-(4-Chlorophénvlsut/yivl)amino-2-(2-tossvloxyétihl)-5, 6,7, 8- tétraihydronapht- l-.vl)Ipropainoate de méthvle A 2,41 mmoles du composé obtenu au stade précédent dans 20 ml de dichlorométhane, sont ajoutées 0,8 ml de pyridine puis 0,92 g de chlorure de tosyle. Après agitation à température ambiante une nuit, le mélange est lavé à l'acide chlorhydrique IN et séché. Après évaporation du solvant et purification par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30), on obtient le produit attendu. Stade C: 3-/16-(4-Chi lorophénzyl.sUlnivl)amino-2-(2-iitroxvéthvl)-S,6,7, 8-tétrahydronapht- I-vl)lprotpanoate d'éthyle - 16- A 10,4 mmoles du composé décrit au stade précédent et 0,47 g de nitrate de tétrabutylammonium sont portés au reflux 2 heures dans 50 ml de toluène. Après évaporation du toluène et purification par une chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30), on obtient le produit attendu. Stade D): Acide 3-{6-[(4-chlorophénylsulftnoI1)ainino]-2-(2-ntitroxvéth. vl)-5, 6,7,8-tétra- hlydroniapht- 1-yl}propionique 7,97 mmoles du composé décrit au stade précédent sont portées au reflux 2 heures dans 20 ml de méthanol en présence de 1,6 ml de soude IN. La solution est filtrée et la majeure partie du méthanol est évaporé, 10 ml d'eau sont ajoutés, puis de l'acide chlorhydrique IN jusqu'à pH = l0 1. Le précipité obtenu est séché et recristallisé dans l'éther et conduit au composé attendu. Point de fusion: 175 C (dec) EXEMPLE 2: Acide 3-{6-[(4-chlorophénylsulfonyl)amino]-2-nitroxyméthyl-5, 6,7,8- tétrahydronapht- I -yl]propionique Stade.:.3-16-(4-Chlot)rophénvistllbrnvl)andino-2-hydroxvynétthyl-5,6,7,8tétrahydroizaphl- 1- y vl /propanioate de inéthvie 2 g du produit décrit dans la préparation A sont soumis à ozanolise à -78 C dans 150 ml de dichlorométhane. Après 2 heures à -78 C, 150 ml de méthanol sont ajoutés puis lentement 5g de borohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est amené à température ambiante et agité une nuit. Après ajout d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, évaporation de 2() la majeure partie du méthanol, le mélange réactionnel est extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée et évaporée. Une purification par chromatographie sur colonne de silice, en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane (50/50), conduit au produit attendu. Stade B: 3-[6-(4-chlorophénylsul!Jbyl)amino-2-broonméthyl-5, 6, 7,8tétrahvdronaplh- 1- vy1]propanoale de méthyle A une solution de 2,68 g de triphénylphosphine dans 50 ml de dichlorométhane est ajoutée à température ambiante une solution de 2,12 g de tétrabromocarbone dans 25 ml de - 17 - dichlorométhane. La solution jaune est agitée 15 minutes et une solution de 1,77 g du produit décrit au stade précédent dans 50 ml de dichlorométhane est ajoutée. Après agitation à température ambiante 1 heure, le solvant est évaporé. Une purification par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (80/20) conduit au produit attendu. Stade C: 3-[6-(4-Chloroplhéizylsuifiii[yl)ainio-2 -nitroxyvn éthvl-5,6, 7,8-t trahvdronraplht- 1-yvlipropanoate de méthyle A une solution de 1 mmole du produit obtenu au stade précédent dans 10 ml d'acétonitrile est ajoutée une solution de 250 mg de nitrate d'argent dans 10 ml d'acétonitrile. Après agitation à I(0 température ambiante une nuit, le précipité de bromure d'argent est filtré. Le solvant est évaporé et une purification par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (80/20) conduit au produit attendu. Stade D: Atide 3-{6-[4-chlorophénylsuifonivl)amino-2-litroxynméthvl-5,6, 7.8-tétrahvydro- napht- l-vl}propionique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade D de l'exemple 1. à partir du composé obtenu au stade précédent. EXEMPLE 3: Acide 3-{6-[(4-chlorophénylsulfonyl)amino-3-(2-nitroxyéthyl)5.6,7,8- tétrahydronapht-I -yl}propionique Stlade A: 3-1 6-(4-C'hloroph/;éniIsl.[onyl)amino-3-(2-hydlroxvéthyl)-5,6. 7,8-1élrahiy'dronal7lt- 2() 1-y)lpropanoate de niéth vie Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de l'exemple I à partir du composé décrit dans la préparation B. Stade I: 3-16-(4-Cihlorophénylsilfonyl)amino-3-(2-losvloxyvéthyl)-5, 6, 7,8-létr(tahdronap/ht- 1-yl)lpropanoate de méthyle - 18- Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'exemple 1 à partir du composé obtenu au stade précédent. Stade C:' 3-[6-(4-(Chlorophén.vlsulfonyl)amino-3-(2-nitroxvéthvyl)-5.,6. 7,S-teti ah yvdrollaplht- i-yl)Jpropanoate d'éthyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade C de l'exemple 1 à partir du composé obtenu au stade précédent. Stade 1): Acide 3-{6-[(4-chlorophé,nylsulfonyil)aminwo-3-(2-nitrox. véthvl)-,6,7.8- teétrah ydronapht- I-yl}propioniq7ue Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade D de l'exemple 1 à partir du i o composé obtenu au stade précédent. EXEMPLE 4: Acide 3-{6-[(4-chlorophénylsulfonyl)amino]-2-(2-nitrosothio-2méthyl- propylcarbamoyl)-5,6,7,8-tétrahydronapht-1 -yl}propionique S;tad agitation une nuit à température ambiante, la suspension est filtrée, le filtrat est évaporé. L'huile obtenue est reprise dans le dichlorométhane, cette phase organique est lavée à l'eau, 2() séchée et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (60/40) et conduit au produit attendu. Point de ftision: I 10('C Stade B: Acide 6-(4-chlorophén.vlsulfonyl)anmino- l-(2-mnélthox. vcarbonvl-élthyl)-5,6.7, 8- téirahvdronaphtalène-2-carbloxylique - 19- A une solution de 6,88 mmoles du produit obtenu au stade précédent dans 30 ml d'acétone est ajoutée à température ambiante une solution de 2,7 g de permanganate de potassium dans ml d'un mélange acétone/eau (50/50). La solution est agitée 2 heures à température ambiante. Après filtration, 100 ml de méthanol est ajouté et la solution est portée au reflux 2 heures. Après filtration, évaporation du solvant, 100 ml d'eau est ajoutée. Après acidification à pH = 2, extraction au dichlorométhane, séchage et évaporation du solvant, une purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5) et conduit au produit attendu. Stade C 3- 16-( 4-C(hloroplhi élsuilfon.vl)amino l-2- (2-mercapto-2inéthyl-ptopylcarbaiimovl)- I 5,6. 7,8-tétirahydironapht-l-yl)]propanoate de méthyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans J. Org. Chem., 59, 7019-7026, (1994). A une solution de 4,97 mmoles du produit décrit au stade précédent dans 50 ml de benzène est ajouté 5 ml de chlorure de thionyle. Après 1 heure de reflux, la solution est évaporée à sec pour donner le chlorure d'acide correspondant. A une solution de 0,75 g de chlorure de 1-amino-2-méthyl-2-propanethiol dans 50 ml d'acétonitrile sont ajoutés à température ambiante 3 ml de N-N-diisopropyléthylamine, puis une solution du chlorure d'acide précédent dans 50 ml d'acétonitrile. Après agitation 30 minutes à température ambiante, hydrolyse, extraction au dichlorométhane, séchage et évaporation du solvant, le résidu est purifié à l'aide d'une chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme 2() éluant un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane (30/70) pour conduire au produit attendu. Siade 1): Acide 3-{6-1(4-ehlorophlézvlylsulfonyl)amiîo]-2-(2-ineriapto-2minétiyl-propvl carbanoyl)-.,6, 7,8-létrahydro napht- 1-vilpropionique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade D de l'exemple I à partir du composé décrit au stade précédent. Stade E: Acide 3- {6-[(4-echlorophé nyisulfoiinyl)amino]-2-(2nitrosothio-2-métihyl-pr-opyl carbamoyl)-5, 6,7, 8-tétrahydronapht- I yl}jpropionique -20 - A une solution de 1,06 g du produit obtenu au stade précédent dans 25 ml de dichlorométhane est ajouté 0,3 g de nitrite de terbutyle à température ambiante. Après agitation 15 minutes à température ambiante, l'évaporation du solvant conduit au produit attendu. EXEMPLE 5: Acide 3-{6-[(4-chlorophénylsulfonyl)amino]-3-nitroxyméthyl-5, 6,7,8- tétrahydronapht-1-yl}propionique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2 à partir du composé décrit dans la préparation B. EXEMPLE 6: Acide 3-{5-[2-[(4chlorophénylsulfonyl)amino]éthyl]-2-(2-nitroxyéthyl) phényl}propionique i0 Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir du composé décrit dans la préparation C. EXEMPLE 7: Acide 3. {5-[2-[(4-chlorophénylsulfonyl)amino]éthyl]-3-(2-nitroxyéthyl) phényl}propionique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2 à partir du composé décrit dans la préparation D. Etude pharmacologique des dérivés de l'invention EXEMPLE 8: Agrégation plaquettaire chez l'homme Le sang veineux est obtenu de volontaires humains n'ayant pas pris de l'aspirine pendant au moins 14 jours précédent l'expérience. Le sang est prélevé sur citrate de sodium (0.109 M) ( 1 vol. de citrate sur 9 vol. de sang). Le plasma riche en plaquettes (PRP) est obtenu après centrifugation (20 C) à 200 g pendant 10 minutes. Le nombre de plaquettes est en moyenne de 250000 PL/mm3. Le PRP est conservé à la température de la pièce jusqu'au moment du test et est utilisé dans les 2 heures qui suivent le prélèvement. Les antagonistes sont testés suivant la procédure décrite dans l'exemple 19 en utilisant le U 46619 à la concentration de 0.3 PM. Les composés de l'invention inhibent l'agrégation plaquettaire induite par l'agoniste TXA2, le -21- U 46619. L'IC5() des composés des exemples 1 et 3 sont égales à 140 nM. Cette valeur indique que les composés de l'invention sont des puissants antiagrégants plaquettaires agissant sur la voie TXA2. EXEMPLE 9: Détermination des valeurs pA2 des antagonistes vis-à-vis du TXA2 sur la veine saphène de lapin Des lapins néo- zélandais (2.5 kg) ont été exsanguinés sous anesthésie (pentobarbital, mg.kg) et les veines saphènes rapidement prélevées et découpées en anneaux de trois mnm. Ces anneaux sont montés entre deux crochets dans des cuves thermostatées à 37 C contenant du liquide physiologique (composition en mM: NaCI 118; NaHCO3 25; Glucose 10 KCI io 4.7; CaCI2 1.25; MgSO4 1.19; KHPO4 1.14). La solution physiologique est bullée par un mélange de 95 % 02 - 5 % CO2. Le crochet inférieur constitue le point fixe tandis que le crochet supérieur est relié à un capteur de force isométrique. Les tissus sont mis sous tension de base de 1 gramme. Les substances pharmacologiques étudiées sont préparées immédiatement avant l'usage. Les drogues sont solubilitées dans l'eau ou dans le diméthylsulfoxyde. Après le montage, les préparations sont laissées en repos pendant 90 minutes, des rinçages étant effectués toutes les 30 minutes. Après réajustement de la tension de base, une contraction par une dose unique de l'agoniste TXA2, le U 46619 à 10-5M, est provoquée afin de régulariser les contractions suivantes. Après lavage et retour à la ligne de base, une 2) première courbe effet/concentration est réalisée par adjonction de doses cumulatives d'U 46619 (10-9M à 10-5M; l'espacement entre les doses est d'un demi-log). Cette première expérience permet de calculer la concentration efficace 50 % (EC50) "témoin". Cette EC5( est calculée en routine de la manière suivante: les valeurs de tension sont d'abord converties en pourcentages par rapport à l'effet maximum, ces pourcentages sont ensuite reportés sur un graphique avec les pourcentages en ordonnée et les log (concentration) en abscisse. Une régression linaire est alors effectuée sur les points compris entre 10 % et 90 %/ (ce qui correspond à la partie linéaire de la courbe sigmoide). La concentration correspondant au demi effet maximum (50 %) peut être facilement calculée à l'aide des paramètres de la droite. Après lavage et retour à la ligne de base, l'organe est mis en contact avec l'antagoniste - 22 - (8 concentrations différentes pour chaque organe) pendant 20 minutes. Une deuxième courbe effet/concentration est alors réalisée en présence de l'antagoniste et l'EC5 compétitif) ou pD2 (antagonisme non compétitif). Le pA2 (qui représente le logarithme négatif de la concentration d'antagoniste en présence de laquelle il faut 2 fois plus d'antagoniste pour obtenir le même effet) est déterminé en reportant sur une graphe les valeurs de log (L/l-l) par rapport à log (concentration d'antagoniste) avec L=effet en présence d'antagoniste et l=effet témoin. Lors de ce test, les valeurs des pA2 des composés de l'invention sont les suivantes Exemple 1: 9.5 Exemple 3: 9.8 Ces valeurs indiquent que les composés de l'invention sont de puissants antagonistes des TP- récepteurs vasculaires. EXEMPLE 10: Détermination des relaxations non-entothélium dépendantes dans la veine saphène de lapin Les veines saphène de lapin sont préparées et montées comme décrites dans l'exemple précédent. Après stabilisation, une contraction au KCI (60 mM) est provoquée. Pendant cette contraction, des concentrations croissantes des substances de l'invention sont administrées et les relaxations qui en résultent sont notées permettant le calcul d'une concentration relaxante efficace 50 % (IC5(). Elle est calculée comme décrite dans l'exemple précédent. Pour les substances de l'invention, des ICio suivantes ont été obtenues Exemple 1: t10 tM Exemple 3: 7.7 ptM Ces valeurs indiquent que le NO, libéré par nos substances provoque la relaxation des vemines. Cela a été confirmé en utilisant un inhibiteur sélectif de la guanylate cyclase. I'ODQ. qui est capable d'inhiber les relaxations démontrant qu'elles sont dues à la production de GMP cyclique, le médiateur des relaxations provoquées par le NO. - 23 - EXEMPLE 1: Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg Composé de l'exemple 1.......... ....................................................................... 10 g Hydroxypropylcellulose............................................... DTD: ....................................... g Amidon de blé................. DTD: ......................................................................... DTD: .......... 10 g Lactose.................................................. DTD: ............................................................ 100 g Stéarate de magnésium..................................................... .DTD: .................................3 g Talc................................ DTD: ......................................................................... DTD: ............ 3g..DTD: - 24 - REVENDICATIONS 1/ Composé de formule (I) R, I -RR R,- n.,(CH)n-(X)p2)q-(CH)-(CH2)rNH_SO2_ Ri (CH-CH)m-CO,-Rc Il - (b) Ra Rb dans laquelle: Ra, Rb, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou bien Ra, Rb forment ensemble une liaison, Re représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié (substitué éventuellement par un groupement -O-NO2, -O-NO ou -S-NO), un groupement amino (substitué éventuellement par un ou deux groupements, identiques ou différents, alkyle (C -C6) linéaire ou ramifié, phényle éventuellement substitué), RI représente un atome d'hydrogène ou un groupement -O-NO2, -O-NO ou -S-NO, R2, R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C,) linéaire ou ramifié, ou phényle éventuellement substitué, X représente un atome d'oxygène ou un groupement -NH-CO-, m représente 0 ou 1, n représente un nombre entier tel que 0 - 25 - R4 représente un atome d'hydrogène. un groupement alkyle (Cl-C>) linéaire ou ramifié. (éventuellement substitué par un groupement hydroxy). phényle éventuellement substitué ou un groupement R'2 I' R'l - Y -(CH2). - (X')p,- R'3 dans lequel: R'l représente un atome d'hydrogène ou un groupement: -O-NO2, -O-NO ou -S-NO, R'2. R'3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou phényle éventuellement substitué, X' représente un atome d'oxygène ou un groupement -NH-CO-. o10 n' représente un nombre entier tel que O ou bien R5 et R6 forment ensemble une chaîne -(CH2)t- dans laquelle t représente I ou 2. q représente 0. I ou 2. r représente un nombre entier tel que O ) ramitfié. étant entendu qu'au moins un groupement -O-NO2, -O-NO ou -S-NO soit présent en RI. R4 ou R., leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. -26- 2/ Composé de formule (1) selon la revendication I tels que Ri représente -O-NO2, -O-NO ou -S-NO. 3/ Composé de formule (I) selon la revendication I tels que Rk et Rb représentent simultanément un atome d'hydrogène et m est égal à 1. 4/ Composé de formule (I) selon la revendication I tels que Rs et R6 forment ensemble une chaîne -(CH2)t-. /Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est l'acide 3-{ 6[(4- chlorophénylsulfonyl)amino]-2-(2-nitroxyéthyl)-5,6,7,8-tétrahydronapht1-yl} propionique. 6/Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est l'acide 3-{6-[(4- io chlorophénylsulfonyl)amino-3-(2-nitroxyéthyl)-5,6,7,8- tétrahydronapht1 -yl} propionique. 7/ Procédé de préparation des dérivés de formule (I) selon la revendication I tels que p=p'=0 est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (11): R, = CH - (CH2)n1 R R (I) dans laquelle R. Re, R2. R3. R5, R6, n. q. r ont la même signification que dans la formule (1). R4a représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement hydroxy), phényle éventuellement substitué R',. ou un groupement R.C = CH - (CH2)n, - (dans lequel R'). R'3 et n' ont la même signification que dans la formule (1)), et R représente -CH2-CH,-CO2R'c ou -CO2R'c (dans lesquels R', représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement hydroxy). - 27 - que l'on soumet à un traitement oxydant approprié, pour conduire au composé de formule (III) R, I - HO - C - (CH,) Rd R, - / (CH2)q-( H)-(CH2)r-NH-SO2-"_ R3.R R (lidR R4 R (Il dans laquelle: R, Rd, Re. R2, R3, Rs, R6, n. q et r ont la même définition que précédemment, R4h représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI -C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement hydroxy), phényle éventuellement substitué R'2 I'- ou un groupement HO - C -(CH2),. (dans lequel R'2, R'3 et n' ont la même signification R'3 que précédemment), composé de formule (III) qui est éventuellement transformé lorsque R représente un groupement -CO2R'c en aldéhyde correspondant puis qui subit une réaction de Wittig. pour conduire à un composé de formule (HI) dans laquelle le groupement R est remplacé par le groupement -CH=CH- CO2R'c, composé de formule (III): soit dont on transforme le ou les groupements hydroxy par un groupement OTs (dans lequel Ts représente le groupement Tosyle) ou par un atome de brome et qui subit l'action du nitrate de tétrabutylammonium, pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (1) R, I -R 0,NO - C - (CH2)n R R "k ' (CH,)H-( H)-(CH,)r-N - S C R RR R, ' Rs (CH-CH)n,-CO,R'C, ( 1/a) R \Rb Ra Rb - 28 - dans laquelle: R', R3, R5, R6, Ra, Rb, Rd, Re, m, n. q et r ont la même signification que dans la formule (I), et Rk4 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement hydroxy), phényle éventuellement substitué R'2 ou un groupement O2N - O - C -(CH,)n, - (dans lequel R'2, R'3 et n' ont la même I - R'3 signification que précédemment et R'c 1 représente un groupement alkyle (éventuellement substitué par un groupement -O-NO2)), soit que l'on fait réagir avec du nitrite de terbutyle, pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I): R ONO - C (CH2)\ Rd R4 2 (CH2)q-( H)-(CH.),-NH-S 2SbC R R3 R RRR5 (5H-CH)m-CO2R'c2 (Ib) Ra Rb dans laquelle: R2, R3, R5, R6, Ra, Rb, Rd, m, n. q et r ont la même signification que précédemment, et R4d représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement hydroxy), phényle éventuellement substitué R'2 ou un groupement ON - O - C -(CH,),. - (dans lequel R'2, R'3 et n' ont la même I - R'3 signification que précédemment et R'c2 représente un groupement alkyle (éventuellement substitué par un groupement -O-NO)), composé de formules (I/a) ou (I/b), dont on transforme, si on le désire, la fonction ester en fonction acide ou amide correspondante, - qui peut être, le cas échéant, purifié selon une technique classique de purification, - dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, -que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. - 29 - 8/ Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que p ou p' est égal à I et X et X' représente -NHCO- est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (IV): R d H2C= (CH2)q-(H)-(CH2)r-NH-SO2 Rd R6 Re R (IV) dans laquelle: R, Rd, Re, Rs, R6, q, r ont la même signification que précédemment et R'4a représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement hydroxy), phényle éventuellement substitué ou un groupement vinyle, dont on transforme le ou les groupements vinyliques en groupements formyles puis en groupements carboxy correspondants, que l'on fait réagir avec une amine de formule (V): R2 H Y- C - (CH2)n - NH2 (V) I R3 dans laquelle R2, R3 et n ont la même signification que dans la formule (I) et Y représente un atome de soufre ou d'oxygène, pour conduire au composé de formule (VI): R2 [ Rd H-Y-C-(CH2)n-NH-C O CHq-((H)- (CH,)-NH-SO R6 RR R (VI) dans laquelle: R, Rd, Re, R5, R2, R3, R6, Y, n, q et r ont la même signification que précédemment, R'4b représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement hydroxy), phényle éventuellement substitué - 30- R, I ou un groupement -HY-C-(CH2) -NH-CO-, R3 composé de formule (VI) qui est éventuellement transformé lorsque R représente un groupement -CO2R'e en aldéhyde correspondant puis qui subit une réaction de Wittig, pour conduire à un composé de formule (VI) dans laquelle le groupement R est remplacé par le groupement -CH=CH-CO2R'o, composé de formule (VI): soit dont on transforme le ou les groupements hydroxy par un groupement OTs (dans lequel Ts représente le groupement Tosyle) ou par un atome de brome et qui subit l'action du nitrate de tétrabutylammonium, pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I): R2 O2NO-- (CH2)n - NH - (CH2)q(H)(CH,) NH SO 2 d R3n,t(CH2H)q- C)( H)- Hs2 R R3 R6 Re / \ m2 cl (I/c) (51:H-CH)m-CO2R'ci (I/c) R3 R b dans laquelle R2, R3, R5, R6, Ra, Rb, Rd, R,, m, n, q et r ont la même signification que dans la formule (I), et R'4c représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement hydroxy), phényle éventuellement substitué R, I - ou un groupement O,N - O - C - (CH2), - NH - CO (dans lequel R,, R3 et n'ont la même R3 signification que précédemment et R'c I représente un groupement alkyle (éventuellement substitué par un groupement -O-NO)), soit que l'on fait réagir avec du nitrite de terbutyle, pour conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) -31 - R, t- R ON - Y - C - (CH,),, - NH - C (CH,) _(H)_(CH2),-NHSO'-- R3 R R 6 R' R 5 (CH-CH),-CO,R'c, (I/d) R Rb dans laquelle: R2, R3, R5, R6, Ra, Rb, Rd, m, n, q et r ont la même signification que précédemment, et R'au représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié R., I - ou un groupement ON - Y - - (CH2)n - (dans lequel R2, R3 et n ont la même R3 signification que précédemment et R'c2 représente un groupement alkyle (éventuellement substitué par un groupement -O-NO)), composé de formules (I/c) ou (I/d), dont on transforme, si on le désire, la fonction ester en fonction acide ou amide correspondante, - qui peut être, le cas échéant, purifié selon une technique classique de purification, - dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 9/ Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 10/ Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications I à 6 utiles comme antagonistes des récepteurs TXA2 et comme donneurs de NO.