FR 2765219 A1 19981231 FR 9808124 A 19980626 NOUVEAUX DERIVES D'IHYDRAZINE La présente invention concerne dc nouveaux dérivés d'hydr-azine, un procédé pour les fabriquer et les médicaments les contenant. L'invention concerne aussi l'utilisation de ccs dérives coimme médicaments et pour la production de médicaments. Les nouveaux dérivés d'hydrazinic fournis par la présente invention sont des composés de formule générale O R1 HO H N N N R2 (I) H - R4 O R3 dans laquelle Y signifie CO ou 502: Ri signifie un groupe alkyle inférieur. alcényle inférieur. cycloalkyle inférieur, cycloalkyl(inférieur)alkyle inférieur,. aryle ou aryl-alkyle inférieur; R2 signifie alkyle inférieur, halogénoalkyle inférieur, aryl-alkyle inférieur, amyl-alcényle inférieur ou aryle lorsque Y signifie SO2 et signifie alkyle inférieur, halogénoalkyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoxy- (inférieur)carbonyle, acyle, cycloalkylc inférieur, aryle, aryl-alkyle inférieur, aryl-alcoxy inférieur ou NR-R" lorsque Y signifie CO; et R3 signifie un atome d'hydrogène. un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué par un groupe cyano, amino, hydroxy, alcoxy inférieur, alcoxy(inférieur)carbonyle, héltérocyclyle ou hétérocyclyl- carbonyle, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalkyle inférieur, cycloalkyl(inférieur)-alkyle inférieur, aryl-alkyle inférieur, arylalcényle inférieur, aryle ou lhétérocyclyle; ou R: et R' forment ensemble le résidu d'uni groupe amide cyclique, imide cyclique, sulfonamiide cyclique ou urethane cycliquc à 5, 6 ou 7 chainolis; R signifie un groupe alkyle inférieur. alcényle inférieur. cycloalkyle inféricur, cycloalkyl(inférieur)-alkylc infiéfricur ou un groupement de 7.s formule X-aryle, X-hétéroaryle ou -(Ci,)1_-CI-i=CR R; X signillfie un groupe espaceur: R et R(' signifient chacun individucllelcnt un atonie d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou aîyl-alkyle inférieur: et R et Rx représentent ensemble un groupe aikyl1ne iniférieur dans lequel un groupe méthyllne est éventuellement remiplacé par un hliété-oatomrne; et leurs sels plhaimaceutiquemient acceptables. Les dérivés d'hydrazine fournis palr la prcésente invention sont des inhibiteurs du facteur alpha de nécrose tumnorale (TNF-a) et de la libération du facteur de croissance transformant (TGF-a) des cellules. Ils inhibent aussi la prolifération des k-ératinocytes. Par conséquent, les présents dérivés d'hydrazine peuvent être utilisés cormme médicaments, en particulier dans le traitement de l'inflammation, de la fièvre, de l'hé.morragie, de la septicémie, de la polyarthrite rhumatoïde, de l'arthrose, de la sclérose en plaque et du psoriasis. Contrairement aux dérivés de l'acide hydroxaminique dont la structure est apparentée, les dérivés d'hydrazine fournis par la présente invention ne manifestent qu'une activité inlhibitrice faible contre la famille d'enzymes constituée des métalloproteinases de la matrice (lMMP), telles que les collagénases, les stromélysines et les gélatinases. Telle qu'on l'entend ici, l'expression "alkyle inférieur", seule ou en combinaison, par exemple conmme dans "halogénoalkyle inférieur" et "cycloalkyl(inféirieur)-alkyle inférieur", désigne un groupe alkyle à chaine droite ou à chaine ramifiée contenant jusqu'à 7, de préférence jusqu'à 4, atomes de carbone, par exemple nméthyle, éthyle. nl-propyle, isopropyle, n- butyle, isobutyle, sec-butyle, teil-butyle. n-pentyle et n-hexyle. Le trifluoroniéthlyle est un exemple d'un groupe halogéînoalkyle inférieur. L'expression "alcoxy inférieur",. seule ou en combinaison, comme dans "alcoxycarbonyle inférieur", désigne un groupe alkyle inférieur tel que défini ci-dessus, qui est lié par un atomie d'oxygène, par exemple méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy. n-butoxy. isobutoxy et tertbutoxy. Le méthoxycarbonlyle, l'éthoxycar-bonyle et analogues sont des exemples de groupes alcoxy(inférieur)carbonyle. L'cxpression "cycloalkyle inférieur", seule ou en combinaison, cormme dans "cvcloalkyl(iifériietIrI)-alkyle infiérieur", désignie un groupe cycloalkylc contenant 3 à 7 atomics dc carbonc, a savoir un groupe cyclo- propyle, cyclobutyle, cyclopentyle. cyclohexyle et cyclolieptyle. Le cyclo- 3 2765219 propylinéthyle, le 2-cyclobutyléthyle et le 3-cyclohlexylpropyle sont des exemples de groupes cycloallkyl(iniférieurL)-alkyle inférieur. L'expression "alcényle inférieur", seule ou en combinaison, comme dans "aryl-alcényle inférieur", désilgne un groupc alcényle contenant de 2 à 7 atomes de carbone, par exemple les groupes allyle, vinyle et butényle, et l'expression "alcynyle inférieur" désignc un groupe alcynyle contenant de 2 à 7 atomes de carbone, par exemplc propargyle ou butynyle. L'expression "alkylène inférieur" désigne un groupe alkylène contenant de 2 à 6 atomes de carbone, par exemple diméthylène, triméthylène, téainaméthiylè:ne, etc. Ainsi, R7 et Rx. avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, peuvent représenter, par exemple, un noyau cyclopentanle, cycloliexane ou tétrahlydropyranyle. Le termnie "acyle" désignle un groupe acyle dérivé d'un acide alcanecarboxylique inférieur, à savoir un acide alcanecarboxylique contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, ou d'un acide carboxylique aromatique. Des exemples de tels groupes acyle sont les groupes acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, pivaloyle, benzoyle, p-chlorobenzoyle, et analogues. Le tenne "aryle" désigne un groupe phényle ou naphtyle éventuellement substitué par un atomne d'halogène, à savoir fluor, chlore, brome ou iode, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluoro- méthyle, hydroxy, alcoxycarbonyle inférieur, nitro, phényle ou analogue, par exemple phényle, l-naphtyle, 2-miéthlylphlényle, 4-méthloxyphlinyle, 2,4- difluoroplhényle, 4-nitrophényle et 4-niéthioxycarbonylplléllyle. Les groupes benzyle, 4-chlorobenzyle, 4-broinobenzyle, 3-hydroxybenzyle, 4-méthoxy- benzyle, 4-nitrobenzyle, 2-phlélnyléthiyle, 3,4-diméthoxyphlinéthiyle et analogues are des exemples typiqucs dc groupes aryl-alkyle inférieurs et les groupes benzyloxy, 4-chllorobenizyloxy et 4-nitrobenizyloxy sont des exemples typiques de groupcs aryl-alcoxy inférieurs. Les groupes 2- phlénylvinyle et 3-plhénylallyle peuvent ètre mentionnés en tant qu'exemples de groupes aryl-alcényle inférieurs. Le tenle "hlétérocyclyle" désigne un groupe liétérocyclique aromatique à 4. 5 ou 6 chainois, saturé ou partiellement insature, ou un groupe aromatique à 5 ou 6 chainons. qui est lié par l'intermédiaire d'un atome de C ou d'un atomine de N secondairel (à savoir -NH-), qui contient un 4 2765219 ou plusieurs liétéroatoines choisis parmi l'azote, le soufre et l'oxygène et qui est éventuellement substitué, par exemple, par un hlalog,ène, un groupe aikyle inférieur, alcoxy inférieur et/ou oxo et/ou eventuellement condensé à un noyau benzénique. Des exemples de groupcs hétérocyclyle sont les groupes pylTolidinyle, pynrolinyle, pyazolinyle. pipéridinyle, morphlolinyle, thiamorphlolinyle, tétrahlyd, 'opyranyle. tétrahlydrothiopyranyle, furyle, thiényle, thiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, oxétanyle, imidazolidinyle, dioxolanyle, pyrrolyle, pyridyle. pyrimiidinyle. benzofuranyle, benzo- thiényle, benzothiazolyle, indolyle, isoindolylc, quinoléyle et isoquinoléyle. Le terme "hétérocyclylcarbonyle" désigne un groupe hétérocyclyle tel que défini précédemment, qui est lié à C(O) par l'intermédiaire d'un atome de N secondaire. Le groupe morphlolinoca,'bonyle est un exemple typique d'un tel groupe hiétérocyclylcarbonyle. Le ternime "hlétéroaryle" désigne un groupe hlétérocyclique aromatique entrant dans la définition de "hlétérocyclyle". Le groupe cyclique amide, imide. sulfonainide ou uréthane formé par R2, R. et les atomes auxquels ils sont fixés, à savoir l'atome de C ou de S de Y et, respectivement, l'atome de N. peut étre, par exemple, un groupe de formules (a)-(g") ci-dessous, dans lesquelles n signifie 3, 4 ou 5 et R' et Rb fonrment ensemble le restant d'un noyau arominatique ou cycloalcane: o /C\ /st 0 /-/sl -N Nx H2)n N CH2J -N,qCH 2)N -N (CH2)n N (CH2)n (a) (b) o o (c) (d) O O (e) (f)O O O (e) (0 () Les groupes espaceurs préférés désignés par X sont des groupements de fonnules -(CH2)1.5-, - CH2-CH=CH-. -CH2-C-C-, -CH2NHCO-, -(CH2)1 o, 2NHCONH-, -(CH2)15-S-, en particulier -CH2S-, -CH2NHSO2-, -CH2NHCH2-, -(CH2)1.5-O-, -O-(CH)..s- et -S-. Les composés de formnule I foriment des sels pharmiaceutiquement acceptables avec des bases telles que les hydroxydes de métaux alcalins, par exemple l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium, les hydroxydes de métaux alcalino-ten'eux, par exemple l'hydroxyde de calcium, I'hydroxyde de baryumn et l'hydroxyde de magnésium, et analogues. Les composés de formule I qui sont basiques peuvent former des sels phlarmaceutiquemient acceptables avec les acides inorganiques, par exemple avec les acides halogéinhydriques tels que l'acide chlorhydrique et l'acide bromhydrique, I'acide sulfurique, l'acide nitrique et l'acide phosphorique, et avec des acides organiques, par exemple avec l'acide acétique, I'acide tartrique, I'acide succinique, I'acide fumarique, l'acide maleique, I'acide malique, I'acide salicylique, I'acide citrique, I'acide méthanesulfonique et l'acide p-toluènesulfonique. On notera que, bien que les formules présentées ici montrent les composés respectifs dans leur stéréochiînique absolue, l'invention englobe non seulement les stéréoisomêères décrits, mais aussi les racémates correspondants et les mélanges de diastéréoisoinères. En outre, lorsque le groupe espaceur désigné par X contient une double liaison oléfinique, comme dans -CH2-CH=CH-, celle-ci peut avoir la configuration (E) ou (Z), de préférence la configuration (E). Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels Y signifie CO et R2 signifie alcoxy inférieur, en particulier mtéthoxy, ou Y signifie SO2 et R2 signifie alkyle inférieur, en particulier méthyle. R' signifie de préférence alkyle inférieur, en particulier isobutyle. R3 signifie de préférence alkyle inférieur, en particulier isobutyle ou 2-méthiylbutyle, alcényle inférieur, en particulier 2-mctlhylallyle, aryl-alkyle inférieur, en particulier benzyle non substitué, ou alyle. enl particulier phényle non substitué. R4 signifie de préférence un groupement de formule X-aryle, en particulier lorsque X représente un groupe espaceur de fonrmule -CH2-CH=CH- et alyle signifie phlnylc n1on substitué. Les composés particulièrement prcférés de formule I sont: 6 2765219 le (E)-2(R)-[ l(S)-(lhydroxycarbanioyl)-4-phleényl-3-butényl]-2'-iso- butyl-2'-(neétlhaiesul fonyl)-4-mnetlhylvalérohlydrazi de, le (E)-2(R)-[ I (S)-(liydroxycarbamoyl)-4-pliényl-3-butényl]-2'- (méthanesul fonyl)-4-inétliyl-2'-phléEnylvalérolivydrazide; le (E)-2(R)-[ I (S)-(hydr-oxycaibaniioyl)-4-phlényl-3-butényl]-2'- (méthanesul fonyl)-4-méthlyl-2'-(2(S)-iuétlivlvbutyl)valéioliydr-azide; le (E)-2(R)-[ I (S)-(hydroxycarbainoyl)-4-pliényl-3-butényl]-2'- (méthanesul fonyl)-4-miéthiyl-2'-(2-méthyilal lyl)valéirohllydrazide; et le (E)-3-[2(R)-[ I (S)-(hydroxycai bamoyl)-4-phlényl-3-butényl]-4- méthylvaléiyl]-2-isobutylcarbazate de mnéthyle. Selon le procédé fourni par la présente invention, les nouveaux dérivés d'hydrazine définis plus haut sont fabriqués par élimination du groupe protecteur désigné par R d'un compose de formule générale O R1 R90 X otsésf N R2 (II) R90. %,,, .N /Y"-- R 2 N H; 1 R4 0 R3 dans laquelle Y, RI, R:, R et R4 ont les significations indiquées cidessus et R9 signifie un groupe protecteur, et, le cas échéant, transfonration d'un composé de fonnule I obtenu en un sel phannaceutiquemient acceptable. Le groupe protecteur désigné par R'> dans un composé de formule Il peut être tout groupe protecteur classiquc, niais est de préférence un groupe tétrahydropyranyle, 4-métlhoxybenzyle. benzyle ou tri(alkyle inférieur)- silyle, en particulier tert-butyldiiniéthiylsilyle. L'élimination du groupe protecteur désigné par R) d'un composé de formule Il est réalisée selon des procédés connus en soi. Par exemple, le groupe tétrahlydropyranyle peut être éliminE par traitement avec un acide sulfonique, par exemple l'acide niiétlhaiesulfonique ou l'acide p- toluEnesulfonique, dans un alcanol inféricur, par exemple le méthanol. L'élimination du groupe 4-miéthioxybenizyle peut tre réalisée, par exemple, avec de l'acide trifluoroacétique. Une hydrogénolyse en présence d'un catalyseur, par exemple le palladium. et dans un alcanol. par exemple le méthanol, peut être employee pour l'élimination du groupe protecteur 7 2765219 benzyle. Un groupe protecteur tri(alkyl iniféricur)silyle peut être éliminé à l'aide d'eau ou d'un pH bas; cette élimination se faisant typiquement durant l'élaboration du composé de formule 11 respectif à partir du milieu dans lequel il est préparé (à savoir l'élimination se fait in situ). La conversion de composés de formule I obtenus en sels pharmaceutiquement acceptables est réalisée par traitement avec un acide ou une base appropriés, d'une manière connue. Les composés de formule 11 utilisés commne composés de départ dans le procédé ci-dessus sont nouveaux et font l'objet également de la présente invention. Ils peuvent être préparés par differentes voies, comme l'illustrent les schémas réactionnels suivants, dans lesquels Y, R', 2, R', R4 et R> ont les significations indiquées plus haut, 'Bu signifie tert-butyle et Me signifie méthyle. 8 2765219 Schéma reactiormel A R1 IBuOOC :- NCOOH (III) R4 R3-HN-NH2 (IV) T R1 H tBUO0C N. H (V) R4 0 R3 R2-Y Cl (VI)or (R2-Y}O (VII) R1 H tBuOOCX NN Y R2(VIII) - Il I R4 O R3 TFA T R1 H HOOC Ns /YN R2 (IX) 4 O R3 R 9ONH, (X) 9 2765219 On s'intéresse au schéma réactionnel A; dans la première étape, un composé de formule IlIl est condensé avec de l'hydrazine ou une hydrazine substituée de formule IV, pour donner un hydrazide de formule V. Cette condensation est réalisée dans les conditions connues de réactions de couplage des peptides, et avec les réactifs de couplage connus en soi pour de tels couplages, par exemple le l- hlydroxybenizotriazole en présence de chlorhydrate de 1-éthiyl-3-(3-dimSéthylaminiopropyl)carbodiimnide. Un hydrazide de formule V est ensuite miis à réagir soit avec un chlorure de formnnule VI, soit avec un anhydride de formule VII, pour donner un composé de formule VIII. Cette réaction est réalisée d'une manière connue, par exemple dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction et en présence d'une base organique, à une température allant d'environ 0 C à la température ambiante. Des solvants convenables sont les hydrocarbures halogénés, par exemple le dichloromiéthane. Des exemples de bases organiques que l'on peut utiliser sont les tri(alkyl inférieur)amines, par exemple la triéthylamine, la pyridine, la 4-dimniéthiylaminopyridine, et analogues. Lorsque la base est liquide dans les conditions de la réaction, on peut l'utiliser en excès et, dans ce cas, elle selrt seule de solvant. Ensuite, dans l'étape suivante. un composé de formule VIIl est déprotégé avec de l'acide trifluoroacétique (TFA) pour donner un acide carboxylique de formnnule IX. Cette déprotection est réalisée d'une manière connue en soi, par exemple dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, tel qu'un hydrocarbure hlalogéné, par exemple du dichloroinéthane, aux alentours de la température ambiante. Enfin, un acide carboxylique de formule IX est converti en composé de départ de formnnule Il par condensation avec une hydroxylamine O- protégée, de formule X. Cette condensation est réalisée d'une manière connue en soi pour les réactions de couplage des peptides et à l'aide de réactifs de couplage classiques, par exenmple le l-hydroxybenizotriazole en présence de chilorhiydrate de I-étliyl-3-(3dimniethiylamiinopropyl)carbodi- imide. Si on le souhaite, les composés qui apparaissent ou qui sont préparés dans le schéma réactionnel A peuvent étre convertis les uns en les autres ou substitués. 2765219 Ainsi, un composé de foirmule V dans lequel R' représenite un atome d'hydrogene peut être converti en un composé de formule V correspondant dans lequel R' représente un groupe alkyle iniférieulr, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalkyle inférieur ou a!yl-alkyle inférieur, d'une manière coninue en soi. Par exemple, un comnposé de formule V dans lequel R représente un atome dl'hydrogène peut ètre condensé avec un aldéhyde de fonmule générale R'-CHO, dans laquelle R'" signifie un groupe alkyle inférieur, alcényle inferieur, alcynyle inférieur, cycloalkyle inférieur, aryl- aikyle infélrieur ou aryle, par exemple en présence d'acide p-toluène- sulfonique et de tamis moléculaires, et l'imine substitué résultant peut être réduit, de préférence in situ, à l'aide d'uni cyanobo-rohlydrure de métal alcalin, en particulier le cyanoborohydrure de sodium. En variante, un composé de formule V dans lequel R' représente un atomie d'hydrogène peut êtr-e mis à réagir avec un anhydride cyclique de formule générale O O (CH2:)n (XI) dans laquelle n a la signification donnée plus haut, par exemple l'anhydride glutarique, avantageusemenit en présence d'une base organique, par exemple une tri(alkyl inférieur)aminie telle que la triéthiylamine, et dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple un hydrocarbure aromiatique tel que le benzene, le toluène, etc., à une température élevée, avantageusement à la température de reflux du mélange réactionnel. On obtient ainsi un composé de fomnnule VII dans lequel R-, R et les atomines auxquels ils sont fixés représentent ensemble un groupement de foniule (c) ci-dessus. Un composé de fonnule Il dans lequel R' représente un atome d'hydrogène peut être conver-ti en un composé de formule Il corTespondant dans lequel R'0 possède la signification donnée plus haut par réaction avec un composé connu de formule générale R' -X, dans laquelle R' a la signification donnée plus haut et X représente un atome d'halogène, avantageuseminent en présence d'une base, par exemple dans un carbonate de 1l 1 2765219 métal alcalin tel que le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium, et dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple le diméthlylfoniiamilde. - En outre, un composé de formule VIII dans lequel R' représente un groupe phtalimido-alkyle inférieur peut être traité avec un hydrate d'hydrazine, avantageusement dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, aux environs de la température ambiante, et le produit résultant, un composé répondant à la fornimule VIII, mais dans laquelle R4 représente un groupe aminoalkyle inférieur, peut être mis à réagir avec un acide carboxylique (hlétéro)aromiatique ou un halogénure d'acide sulfonique approprié, un isocyanate (hitéro)aromatique ou un acide carboxylique (hétéro)aromatique, en présence d'un réactif de couplage, en présence d'une base, pour introduire un groupe R' voulu. Les acides carboxyliques de formule IX dans le schéma réactionnel A sont nouveaux et font aussi l'objet de la présente invention. Les composés de fonnule 11 utilisés dans le schéma réactionnel A, dans la mesure o ils ne sont pas des composés connus ou des analogues de composés connus, peuvent ètre préparés de la manière décrite dans les exemples suivants ou par analogie avec ces exemples. Par ailleurs, les composés de fonrmules IV, VI, VII et X égalenment utilisés dans le schéma réactionnel A, ainsi que les aldéhydes de formule R0-CHO et les anhydrides cycliques de formule XI, sont des composes connus ou des analogues de composés connus. 1 2 2765219 Schéma réactionnel B R1 BuOOC COOH COOH (III) R4 MeOH R1 EuuOOC a COOMe (XII) R4 |TFA R1 HOOC COOMe (XIII) R4 R9ONH, (X) O R1 % XN j" COOMe (XIV) - H = R4 AlMe3 R3-NH-NH, (IV) O R1 H R90 ONH (XV) N N H H I R4 O R3 R2-Y CI (VI)or (R2-y)2o (VII) Y 1 _)2765219 On s'intéresse au schéma réactionnel B; la première étape comprend la conversion d'un acide carboxylique de formule III en ester méthylique de fonnule XII conrrespondant. Celle-ci est réalisée d'une manière connue, par exemple par réaction avec du méthanol en présence d'une base organique tertiaire telle que la 4-dimétlhylaiinopyridine et d'un agent de condensation, par exemple un diimide tel que le l-éthyl-3-(3-dimnéthiylaminiopropyl)- carbodiimide. Ensuite, l'ester méthylique de formule XII est déprotégé sur le groupe tert-butoxycarbonyle par traitement avec de l'acide trifluoroacétique. Cette déprotection est réalisée d'une manière connue en soi, par exemple dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple le dichliloroniéthane, aux environs de la température ambiante. Le composé résultant de formule XIII est ensuite condensé avec une hydroxylainie O-protégée de formule X, pour donner un composé de formule XIV. Cette condensation est réalisée d'une manière connue en soi pour les réactions de couplage des peptides et à l'aide de réactifs de couplage classiques, par exemple le l-hlydroxybenizotriaole en présence de chlorhydrate de I -éthyl-3-(3-diinéthylamiiniopropyl)carbodiimide. Dans l'étape suivante, un composé de formule XIV est mis à réagir avec du triméthylaluminium et de l'hydrazine ou une hydrazine substituée de formule IV pour donner un composé de formule XV. Cette réaction est avantageusement réalisée dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, tel qu'un hydrocarbure halogoéné, par exemple le dichloromiéthane, et à une température dans la gamine approximative allant de la température ambiante à 60 C. Enfin, le composé de départ de foinmule Il recherché est obtenu par réaction d'un composé de formule XV avec un chlorure de formule VI ou un anhydride de formnule VIl. Cette réaction est réalisée d'une manière connue, par exemple dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction et en présence d'une base organique, à une température d'environ 0 C aux environs de la température ambiante. Les solvants convenables sont les hydrocarbures halogénés, par exemplc le dichloromiéthane. Des exemples de bases organiques qui peuvent étre utilisées sont les tri(alkyl inférieur)ainies, par exemple la triéthlylaniine, la pyridine, la 4diméthyl- 14 2765219 aminopylidine, et analogues. Lorsque la base est liquide dans les conditions de la réaction, elle peut être utilisée en excès et, dans ce cas, elle peut en même temps servir de solvant. Schéma réactionnel C R1 MeOOC COOH *COOH (XVI) R4 i) Activation ii) HN-NR3 -Y-R (XVII) R1 H MeOOC N /" R 2--,VFI2 14 0 MeOOG R3I uN R2 (XVIII) :s4 R3 ALMe3 R90NH, (X) (II) Dans la première étape du schéma réactionnel C, un acide carboxylique de fonrmule XVI est activé. par exemple par traitement avec du chlorure d'oxalyle, et ensuite mis à réagit avec une hydrazine substituée de formule XVII, pour donner un composé de formule XVIII. Cette réaction est avanltageusement réalisée en présence d'une base. en particulier d'une amine organique tertiaire, telle que la triéthylaminie, et dans un solvant organique qui est inerte dans les conditions réactionnelles, par exemple un hydrocarbure halogéné tel que le dichloroméithanie. aux environs de 0 C. Ensuite, un composé de formule XVIII est converti en un composé de départ recherché de formule Il par réaction avec du trimiéthylaluminium 1 5 2765219 et une hydroxylaniine O-proégce de formule X. Cette réaction est avantageusement réalisée dans un solvant organiqute inerte dans les conditions de la réaction, par exemple unt hydrocarbure halogéné, tel que le dichioroinéthantie, et à une température danis la ganimme approximative allant de la température ambiante à 60 C. Les acides carboxyliques de formule XVI et les hydrazines substituées de fonnule XVll utilisés dans le schémna réactionnel C sont des composés connus ou des analogues de conmposés connus qui peuvent être préparés d'une manière analogue à celle des composés connus. Comme mentionné plus haut, les dérivés d'hydrazine fournis par la présente invention inhibent la libération du TNF et du TGF-at, ainsi que la prolifération des kératinocytes. Ces activités sont mises en évidence par les essais in vitro décrits ci-dessous. Essai A: Inhibition de la libération du TNF-ct Des cellules THPI sont cultivées dans du milieu RPMI 1640 complété d'antibiotiques et de 10% de sérum de veau foetal, récoltées par centrifugation et diluées à 5 x 10' cellules/niL dans le milieu ci-dessus, complété avec 20rnM de tampon HEPES. Des aliquotes (200 mL) de la suspension cellulaire sont étalées dans des boites de culture a 96 puits et incubées pendant 0,5 heure à 37 C avant l'addition des composés étudiés. Ces derniers sont dissous dans du diniétlhylsulfoxyde (DMSO) jusqu'à une concentration titrée de 1,2mM. qui est diluée avec une solution saline de tampon phosphate/10% de DMSO pour donner des composés étudiés aux concentrations finales de 10"' à 10'M. chaque concentration étant étudiée en double exemplaire. On incube les cellules avec les composés étudiés pendant 0,5 heure à 37 C, on ajoute ensuite du LPS (lipopolysaccharide bactérien) jusqu'à une concentration de 2 nmg/nag et on poursuit l'incubation pendant 3 heures à 37 C dans une atmosphère contenant 5% de CO2 et 95% d'humidité relative. Apres centrifugation à 260 x g pendant 10 minutes, une aliquote de chaque surnageant est prelevée et la quantité de TNF-act est estimée par ELISA (R & D Systemins Europe Ltd.. Abingdon, Angleterre). La concentration du composé létudié qui miet eni évidence environ 50% d'inhibition de la libération du TNF-ct induite par le LPS (Cl5,) est calculée à partir de la courbe dose-réponse. 16 2765219 Essai B: Inhibition de la libération du TGF-ac Cet essai est une adaptation du procédé décrit par R. J. Coffrey, R. Derynk, J. N. Wilcox, T. S. Bringmian, A. S. Goustin, H. L. Moses et M. R. Pilletkow, Nature (1987), 328, 816-820. Les kératinocytes épidermiques humains normaux (NHEK) (néeonatals et adultes) sont fournis par Clonetics Corporation, San Diego, Californie. Etats-Unis d'Améi-ique, et, au troisième passage, sont étalés sur des boites de culture à 96 puits à raison de 2 x 10' à 104 cellules par puits, et cultivés dans un incubateur humidifié ayant une atmosphère de CO2 à 5%, à 37 C pendant 5 jours, dans un milieu de croissance de kératocytes sans sérum (KGM; Clonetics Corporation). Les composés étudiés sont dissous dans le DMilSO et dilués ensuite 10 fois dans le milieu basal de kératinocytes (KBM' Clonetics Corporation). Des dilutions en série des composés étudiés sont faites dans du DMSO à 10%dans KBM pour donner des concentrations 12 fois plus élevées que la concentration du dosage final. Les dilutions des composés étudiés (ou du véhicule seul pour les témoins) sont ajoutées aux cellules et l'incubation est ensuite réalisée à 37 C pendanit 0,5 heure. La libération du TGF-a est ensuite stimulée par l'addition de 10 ng/inL de TPA (12-myristate 13- acétate de phorbol). Après une incubation supplémentaire à 37 C pendant 24 heures, la teneur en TGF-c du milieu de culture est dosée soit par ELISA de TGF-act (Oncogene Science Inc., Uniondale, New York, USA), soit par un système de détection à électrochiniioluminiescenice (Igen Inc., Gaithersburg, Maryland. USA) formaté avec un anti-TGF-alphla humain (R & D Systemns Europe Ltd.). La concentration du composé étudié qui inhibe la libération de TGF-at de 50% par rapport au témoin (Ci50 nmol) est ensuite calculée. Essai C: Inhibition de la prolifération des kératinocytes Cet essai est une adaptation des procédés décrits par T. Karashima, H. Hachisuka et Y. Sasai, J. Dermatol. Sci. (1996). 12. 246-254, et A. 0 Olaniran, B. S. Baker, J. J. Garioch, A. V. Powles et L. Fry, Arch. Dermatol. Res. (1995), 287, 231-236. Des kératinocytes épidermnniques humains normaux (néonatals et adultes) sont étalés sur des boites de culture à 96 puits à raison de 2 x 10' cellules par puits. Après la fixation des cellules à la boite par incubation pendant 24 heures dans un incubateur humidifié ayant une atmosphère de CO, à 5%./ à 37 C dans du KGM sans 1 7 2765219 sérum (voir ci-dessus), le milieu est remplacé par KBM (voir ci-dessus) pendant 4 jours, afin de stopper la croissance des cellules. Les composés étudiés sont dissous dans le DiMSO, puis dilués 10 fois dans KBM. Des dilutions en série des composés étudiés sont faites dans 10% de DMSO dans KBM pour donner des concentrations 1I fois plus élevées que la concentration du dosage final. Les cellules sont ensuite remises dans KGM et les dilutions du composé étudié (ou du véhicule seulement pour les témoins) sont ajoutées immédiatement. Au bout de 3 jours d'incubation, les cellules sont impulsées avec 1.tCi/puits de 'H- thiymidine, d'activité spécifique 5 Ci/mmol (Amersihami International plc, Little Chalfont, Buckinghamshire, UK), pendant les 16 dernières heures. Les cellules sont ensuite détachées à l'aide de trypsine-EDTA et récoltées. L'incorporation de 3H-thymidine coinnie mesure de la prolifération est détenminée par des techniques de comptage à scintillation. La concentration du composé étudié qui inhibe l'incorporation de 3H-thiymidine de 50% par rapport au témoin (Clo50 nmol) est calculée. Les résultats obtenus dans les essais ci-dessus avec des composés représententatifs de fonuule I sont regr-oupés dans le tableau suivant. Tableau Composé Essai A Cl51) Essai B CI5, Essai C Cl50 (nmol) (nrirol) (1nmol) A 437 210 1300 B 515 255 1100 C 365 N/T N/T D 408 N/T N/T E 53 1 N/T N/T F 1516 N/T N/T G 428 N/T N/T H 381 N/T N/T I 881 N/T N/T J 933 N/T N/T N/T Non testé. A = (E)-2(R)-[ I (S)-(Hydroxycarbalimoyl)-4-plléinyl-3-butényl]-2'(miétliane- sulfon'yl)-4-méthyvl-2'-phlénylvalérohlydrazide. I S 2765219 B = (E)-2( R)-[ l (S)-(Hydroxycarbaimoyl)-4-pliényl-3-buté:nyl]-2'(mnétllalle- sulfonyl)-2'-(4-méthoxypliényl)-4-liétlhylvaleéroliydrazide. C = (E)-2'-Benzyl-2(R)-[ I (S)-(liydroxycaibamloyl)-4-phlényl-3-butényl]2'- (méthanesulfonyl)-4-mnéthlylvaléroliydrazide. D = (E)-2'(Cyclohlexylnétliyl)-2(R)-[I-(S)-(hydroxycarbaimoyl)-4-phlényl- 3butényl]-2'-(iétlhanlesulfonyl)-4-iiiétliylvaléohlydrazide. E = (E)-2(R)-[l(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phlinyyl-3-butényl]-2'-isobutyl2'- (méthanesulfonyl)-4-méthlylvalé,ohlydrazide. F = (E)-2(R)-[(IS)-(Hydroxycarbamioyl)-4-plléhnyl-3-butényl]-4-miéthllylN- (2,6-dioxopipéridino)valé'ainiide. G = (E)-2(R)-[ I (S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phlényl-3-butéfnyl]-2'(liéthilane- sulfonyl)-4-métliyl-2'-[2(S)-miéthlylbutyq]valérohlydrazide. H = (E)-2(R)-[ I (S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phlényl-3-butényl]-2'(miéthlane- sulfoniyl)-4-inéthlyl-2'-(2-imétliylallyl)valéioliydrazide. 1 = (E)-3-[2(R)-[ I(S)-(Hydroxycai-bamioyl)-4-phlényl-3-butényl]-4mnéthyl- valéiyl]-2-isobutylcarbazate de méthyle. J=(E)-2(R)-[(S)-(Hydroxycarbamioyl)-4-phlényl-3-butényl]-2'-(isobutyl)2'- isopentanoyl)-4-inéthlylvalé-ohlydr-azide. Les dérivés d'hydrazine fournis par la présente invention peuvent être utilisés conmme médicaments, par exemple sous la forme de préparations pharmaceutiques. Les préparations pharmaceutiques peuvent être administrées par voie orale, par exemple sous foirme de compriimés, de comprimés enrobés, de dragées, de capsules de gélatine molles ou dures, de solutions, d'émulsions ou de suspensions. Cependant, elles peuvent aussi être administrées par voie rectale, par exemple sous forme de suppositoires, ou parentérale, par exemple sous fonine de solutions pour injection. Pour la fabrication de préparations pharmaceutiques, les dérivés d'hydrazine peuvent être formulés avec des véhicules organiques ou minéraux inertes. Le lactose, I'amidon de nmaïs ou leurs dérivés, le talc, l'acide stéarique ou ses sels, peuvent être utilisés, par exemple, comme véhicules de ce type pour les comprimés, les comprimés enrobés, les dragées et les capsules de gélatine dure. Des véhicules convenables pour les capsules de gélatine molle sont, par exemiple, les huiles végétales, les cires, les graisses, les polyols semii-solides et liquides. et analogues. Suivant la nature du principe actif, aucun véhicule n'est toutefois généralement 19 2765219 nécessaire dans le cas de capsules de gélatine molle. Des véhicules convenables pour la fabrication de solutions et cie sirops sont, par exemple, l'eau, les polyols, le saccharose, le'sucre inverti, le glucose et analogues. Les véhicules convenables pour la fabrication de solutions pour injection sont, par exemple, l'eau, les alcools, les polyols, la glycérine, les huiles végétales et analogues. Les huiles naturelles et les huiles durcies, les cires, les graisses, les polvols semi-liquides, et analogues, sont des véhicules * convenables pour la fabrication des suppositoires. Les préparations pharmaceutiques peuvent aussi contenir des conservateurs, des stabilisants, des agents mouillants, des émuisifiants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants. des sels pour ajuster la pression osmotique, des tampons, des agents d'enrobage ou des antioxydants. Les médicaments convenant un dérivé d'hydrazine mentionné ci- dessus et un véhicule thérapeutiquenient acceptable, ainsi qu'un procédé pour la fabrication de ces médicaments, font aussi l'objet de la présente invention. Ce procédé comprend le fait de préparer, à partir d'un composé de fonnule 1, ou d'un de ses sels phlarmiaceutiquement acceptables, une forme d'administration galénique avec un véhicule thérapeutiquement inerte et, le cas échéant, un ou plusieurs autres principes actifs en thérapeutique. Un autre objet de l'invention comprend l'utilisation des dérivés d'hydrazine foumrnis par l'invention dans le traitement de maladies, en particulier dans le traitement de l'inflammation, de la fièvre, des hémorragies, de la septicémie, de la polyarthlirite rhumatoïde, de l'arthrose, de la sclérose en plaque et du psoriasis. La posologie peut varier dans des limites étendues et sera bien entendu ajustée aux exigences individuelles de chaque cas particulier. En général, dans le cas de l'administration à des adultes, une posologie quotidienne d'environ 5 mng à environ 30 mg, de préférence d'environ 10 mg à environ 15 ng, devrait être appropriée, bien que la limite supérieure puisse être dépassée lorsqu'on le juge nécessaire. La posologie quotidienne peut être administréee ci une seule prise ou en plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent la présente invention. La structure des produits et des intermédiaires clés est confirmée par spectroscopie RMN. 2765219 Exemple I 2( R)-[ I (S)-(H vdroxvcarbamovl)-4-ph&vl butvl l-T-( miétlI-2'-pliénlvlvalérohvdrazide On refiroidit à 0 C une solution de 0.165 g de 2(R)-[I(S)-(carboxy)- 4-pllinylbutyl]-2'-(miétihanesul fonyl)-4-inéthiyl-2'pliélenylvaléirohlydrazide dans 4 niL de diméthlylfo-miamiide anhydie. tout en agitant sous azote, et on ajoute successivement 0,09 g de Iliydroxybenzotriazole et 0,09 g de chlorhydrate de l-éthyl-3-(3diuémthylamiia opropyl)carbodiimide. Aprês 40 minutes d'agitation à 0 C, on traite la solution avec 0,18 g de O-(tert- butyldimétihylsilyl)hlydroxylamiîie et on laisse le mélange revenir à la température ambiante, puis on l'agite pendant une nuit. Le solvant est évaporé et le résidu est partagé entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5%. La phase d'acétate d'éthyle est lavée successivement avec de l'eau, de l'acide sulfurique 2M, de l'eau et de la saumure, puis séchée sur du sulfate de mnagnésiumn anhydre. Le solvant est évaporé pour donner une gomimee rose clair qui, par cristallisation dans l'éther, donnie 0,05 g de 2(R)-[l(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phlénylbutyl]2'- métlhanesulfonyl)-4-méthyl-2'-phlenlylvalérohlydi-azide sous forme d'un solide blanc cassé. SM: 476 (M+H)'. RMN (dr, DMISO à 353K): 10,73 (IH, s). 10.30 (IH, s large), 8,46 (1H, s large), 7,50-7,44 (2H. min), 7,42-7,34 (2H. mi), 7,30-7,21 (3H, m), 7,187,06 (3H, mni), 3,17 (3H, s), 2,64-2,54 (IH. m). 2.50-2.30 (2H, m), 2,252,11 (1H, m), 1,59-1,23 (6H, m), 1,10-1,02 (IH. mni). 0,84 (IH, d, J = 6, 5 Hz), 0,76 (1H, d, J = 7 Hz). HPLC: Gradient d'élution en utilisant le solvant A contenant 10% de solvant B pendant 5 minutes, en augmentant à 90% de solvant B de 5 minutes à 15 minutes; débit I mnL par minute. Temnps de rétention: 16,77 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH.;CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le 2(R)-[ l (S)-(carboxy)-4-pliénylbutyl]-2'-(miétihanesulfonyl)-4- méthyl-2'-phlénylvalérohlydrazide utilisé coinime composé de départ est préparé de la manière suivante: (i) *On refroidit à 0 C une solution de 0,35 g d'acide 21R)-[l(S)-(tert- butoxycar-bonyl)-4-phlnéylburyl]-4-lrméthiylvaléiique. préparé d'une manière 2 I 2765219 analogue à celle décrite dans l'exemple 2, parties (i) et (ii), dans 5 mL de diméthylfoirmamiide et on la traite successivement avec 0,1 mL de N- méthyliorplioline, 0,16 g de l-hlydroxybenizotriazole, 0,16 g de phényl- hydrazine et 0,27 g de chloiihydrate de i-éthiyl-3)-(3dimnéthlylamninopropyl)- carbodiinide. On laisse la solution sc réchauffer jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant une nuit. Le solvant est évaporé et le résidu est partagé entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse d'hydrogéno- carbonate de sodium à 5%. La phase d'acétate d'éthyle est lavée successivement avec de l'eau, une solution d'acide citrique à 5%, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie éclair sur du gel de silice avec un système hexane/acétate d'éthyle (6:1) pour l'élution. On obtient 0,41 g d'une huile jaune qui, après cristallisation dans un système hexane/éther, donne 0,255 g de 2(R)-[l(S)-(tert-butoxy- carbonyvl)-4-phéinylbutyl]-4-mliétlyl-2'phlinylvaléirohllydr-azide sous fonne d'un solide blanc. SM: 439(M+H)'. (ii) On refroidit à 0 C une solution de 0,19 g du produit de la partie (i) dans 3 mL de pyridine et on ajoute 0,15 g de chlorure de métihanlesulfoiiyle. On laisse la solution reposer à la températulre ambiante et on évapore le solvant. Le résidu est partag, entre de l'acétate d'éthyle et de l'acide sulfurique 2M, et la phase d'acétate d'éthiyle est lavée successivement avec de l'acide sulfurique 2M, de l'eau, une solution aqueuse d'hydrogéno- carbonate de sodium à 5% et une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur du sulfate de minagnésiuni anhydre, le solvant est évaporé et le résidu est purifié par chromiatographie éclair avec un système hexane/acétate d'éthyle (6:1) pour l'élution. On obtient 0,19 g de 2(R)- [ I(S)- (tert-butoxycarbonyl)-4-phléinylbutyl]-2'-( miéthlanesul fonyl)-4minéthyl-2- phénylvalérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 517 (M+H). (iii) On dissout une solution de 0.19g du produit de la partie (ii) dans un mélange de 8 mL de dichlorominéthane et de 4 niL d'acide trifluoroacétique, et on la laisse reposer à la température ambiante pendant 5 heures. Le solvant est évaporé et le résidu est réévaporé dans du toluène. On répète encore deux fois ce mnode opératoire pour obtenir un résidu. Ce dernier est trituré 2 ' 2765219 avec de l'éther et le solide est filtré. On obtient 0.165 g de 2(R)-[!(S)- (carboxy)-4-phénylbutyl]-2'-(métlhanesul fonyl)-4-iinétliyl-2'plheénylvaléro- hydrazide sous fonne d'un solide blanc. SM: 461 (M+H)'. Exemple 2 (E)-2(R)-[ i (S)-(Hvdroxvcarbamovl-4-phliivl-3',-bIutényll-2'-(méithane- sulfonvl)-4-méthvl-2'-phénvlvalérohllvdrazide On traite une solution de 0,095 g de (E)-2(R)-[l-(S)-[(tétrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbarmoyl]-4-phlényl-3-butényl]-2'-(mnéthanesulfonyl)4- méthyl-2'phénylvalérohydrazide dans un mélange de 10 mL de inéthanol et de 5 mL de dichlorométhane avec 0,043 mg d'acide 4-tolu:nesulfonique. Le mélange est agité pendant 3 heures à la température ambiante, puis le solvant est évaporé. Le résidu est palrtagé entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase d'acetate d'éthyle est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant est évaporé. Le résidu est trituré avec de l'éthler pour donner 0,051 g de (E)-2(R)-[ 1 -(S)-(Ihydroxycarbainoyl)-4-phlényl- 3- butényl]-2-(méthianesulfonyl)-4-inéthiyl-2'-phlénvylhiydrazide sous fomnne d'un solide blanc. SM: 474 (M+H)'. RMN (d&, D MSO à 353K): 10.80 (I1H, s), 10,30 (IH, s large), 8.48 (IH, s large), 7,51-7,45 (2H, mni), 7,42-7,34 (2H, ni), 7.32-7.23 (5H, m), 7,217,14 (1H, mn), 6,22 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6.08-5,96 (IH. m), 3,20 (3H, s), 2, 70- 2,60 (1H, mn), 2,42-2,12 (3H, mn), 1,58-1,48 (IH, m), 1,46-1,35 (2H, m), 1,14-1,05 (1H, m), 0,85 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,76 (3H, d, J = 7,5 Hz). HPLC: Elution par gradient avec du solvant A contenant 10% de solvant B pendant 5 minutes en augmentant à 90% de solvant B de 5 minutes à 15 minutes; débit 1 miL par minute. Temps de rétention: 16,76 minutes. Solvant A: H20/0,1% TFA; solvant B: CH.CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2(R)-[il(S)-[(tétrahydro-2(RS)-pyranlyloxy)carbamoyl]-4- pl:ényl-3-butényl]-2'-(métlhanlesul fonyl)-4-iméthyl-2'phlénylvalérollydrazide utilisé cornmme composé de départ est préparé de la manière suivante: (i) On refroidit à -78 C une solution de 5.19 g de hydrog/éno-2(R)- isoblutylsuccinate de 4-tert-butyle dans 50 mL de teétralhydrofurane anhydre, tout en agitant sous azote. On ajoute goutte à goutte 25 miL d'une solution 23 2765219 2M de lilthiuii-diisopropylalilide dans du tétrahydrofurane et on agite le mélange à -78 C pendant 15 minutes. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 5,55 g de broimure de ciniiamyle dans 25 mL de tétrahlydro- furane anhydre et on laisse le mélange revenir à la température ambiante progressivement. Après une nuit d'agitation, le tétrahydrofurane est évaporé et le résidu est partagé entre de l'acétatc d'éthyle et une solution à 5%/ d'acide citrique. La phase d'acétate d'éthyle est lavée avec deux autres portions de solution d'acide citrique à 5%. de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est évaporé pour donner une huile orange. Cette dernière est dissoute dans 100 mL d'hexane additionné de 2,35 g de cyclohexylamine. On laisse reposer le mélange pendant 2 heures et on recueille le solide forrmé par filtration. Le solide est mis en suspension dans de l'acétate d'éthyle et agité avec deux portions de l'acide sulfurique 2M pour donner une solution limpide. La solution dans l'acétate d'éthyle est lavée deux fois avec de l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium et ensuite séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Après évaporation du solvant, on obtient 6,41 g d'acide (E)-2(R)-[l(R)-(tert-butoxycarbonyl)4- phényl-3-butényl]-4-méthlylvalérique sous forme d'un solide de couleur crème clair. (ii) On dissout le produit obtenu dans la patie (i) dans 50 mL de têtrahydrofuranle, on le refiroidit à -78 C tout en l'agitant et on ajoute goutte à goutte 20,5 mL d'une solution 2M de lithium- diisopropylainide dans le tétrahydrofurane. Apres 1.75 heures d'agitation à -78 C, on ajoute goutte à goutte 8 nimL de méthanol. On laisse le mélange revenir à la température ambiante progressivement, puis on I'agite pendant une nuit. Le tétrahydrofurane est évaporé et le résidu est partagé entre de l'acétate d'éthyle et une solution d'acide citrique à 5%. La phase d'acétate d'éthyle est lavée successivement avec deux autres portions de solution d'acide citrique, deux portions d'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur du sulfate de nmagnésiumi. Après évaporation, on obtient une huile orange qui contient un méelange des isomères l(S),2(R) et l(R), 2(R) de l'acide E-2-[ 1-(tcrt-butoxycarbonyl)-4-plihniyl-3-butéinyl-4- néthiyl- valérique. On répète trois fois le mode d'épimérisation ci-dessus pour obtenir un mélange sensiblement enrichi ecl isomère l(S),2(R). Le produit 24 2765219 brut est dissous dans 100 mL d'hexane et la solution est traitée avec 1, 9 g de cyclohexylamine. Après 3 heures de repos, le sel précipité est filtré et séché. On obtient 5,53 g d'un solide de couleur crème clair que l'on convertit en acide libre par un mode opératoire analogue à celui décrit en (i). On obtient 4,36 g d'acide (E)-2(R)-[I-(S)-(tert-butoxycarbonyl)-4phérlyl-3-butényl]-4- méthylvalérique sous forme d'un solide jaune. (iii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, partie (i), à partir de 0,7 g de l'acide carboxylique préparé dans la partie (ii) de cet exemple, on obtient 0,466 g de (E)-2(R)-I(S)-(tert-butoxycarbonyl)-4- phényl-3-butényl]-4-méthyl-2'-phénylhydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 437 (M+H)*. (iv) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, parties (ii) et (iii), à partir de 0,15 g de (E)-2(R)-[l(S)-(tert-butoxycarbonyl)-4phényl- 3-butényl]-4-méthyl-2'-phénylvalérohydrazide, on obtient 0,14 g de (E)- 2(R)-[ 1 (S)-carboxy)-4-phényl-3-butényl]-2'-(méthanesulfonyl)-4-méthyl2'- phénylvalérohydrazide sous forme d'un solide blanc. (v) L'acide carboxylique préparé dans le paragraphe précédent est dissous dans 3 mL de diméthylformamide, refroidi à 0 C et traité successivement avec 0,064 g de O-(tétrahydro-2H-pyran-2(RS)-yl)- hydroxylamine et 0,061 g de chlorhydrate de l-éthyl-3-(3-diméthylamino- propyl)carbodiimide. On laisse le mélange revenir à la température ambiante et on l'agite pendant une nuit. Le solvant est évaporé et le résidu est partagé entre une solution d'acide citrique à 5% et de l'acétate d'éthyle. La phase d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau, une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% et une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée. Le solide blanc résultant est trituré avec de l'éther et filtré pour donner 0,095 g de (E)-2(R)-[ I (S)-[(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbonyl]-4- phényl-3-butényl]-2'-(métlhanesul fonyl)-4-méthyl-2'phénylvalérohydrazide sous forme d'une poudre blanche. SM: 558 (M+H)V. 2765219 Exemple 3 3-[2(R)-[ 1 (S)-(Hvdroxycarbamovl)-4-phlénvlbutyll-4mnétlhvlvalérvll-2- phénvlcarbazate de benzvle D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,05 g de 3-[2(R)[l(S)-[(tétrahydro2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-phénylbutyl]-4méthylvaléryl]-2-phénylcarbazate de benzyle, on obtient 0,032 g de 3-[2(R)-[l(S)-(hydroxycarbamoyl)-4- phénylbutyl]-4-méthylvaléryl]-2-phénylcarbazate de benzyle sous forme d'un solide de couleur crème clair. SM: 532 (M+H)+. RMN (d6 DMSO à 353K): 10,83 (1H, s), 10,47 (1H, s large), 8,62 (1H, s large), 7,64 (2H, m), 7,54 (7H, m), 7,41 (3H, m), 7,33 (1H, m), 7,24 (2H, m), 5,40 (2H, s), 2,76-2,30 (4H, m), 1,75-1,45 (6H, m), 1,22 (1H, m), 0, 97 (3H, d, J= 7 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6,5 Hz). HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 10% de solvant B pendant 10 minutes en augmentant à 80% de solvant B de 10 minutes à 20 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 19.71 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le 3-[2(R)-[ l (S)-[(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl)-4- phénylbutyl]-4-méthylvaléryl]-2-phénylcarbazate de benzyle utilisé comme composé de départ est préparé de la manière suivante: (i) On dissout 0,5 g de 2(R)-[l(S)-(tert-butoxycarbonyle 4- phénylbutyl]- 4-méthyl-2'-phénylvalérohydrazide, préparé de la manière décrite dans l'exemple 1, partie (i), dans 10 mL d'éther diéthylique et on agite avec 10 mL de solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 1,0 mL de chloroformate de benzyle. Au bout de 24 heures, la phase éthérée est séparée, lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Après élimination du solvant, le résidu est purifié par chromatographie éclair sur du gel de silice avec un système hexane/acétate d'éthyle (9:1) pour l'élution. On obtient 0,767 g de 3[2(R)- [ 1 (S)-(tert-butoxycarbonyl)-4-pliéuylbutyl]-4-méthllylvaléryl]-2phényl- carbazate de benzyle sous forme d'un solide blanc. SM: 573 (M+H). 26 2765219 (ii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, parties (iv) et (v), à partir de 0,115 g du pliénylcarbazate préparé dans le paragraphe précédent, on obtient 0.115 g de 3-[2(R)-[l (S)-[(tétralhydro-2(RS)pyranllyl- oxy)]-4-plhénylbutyl]-4-léthlylvalvryl]-2phlénlylcarbazate de benzyle sous forme d'une gomione incolore. SM: 616 (M+H)'. Exemple 4 2'-Acetvl-2(R)-[ I (S)-(hvdroxvcarbamovl)-4-pliiivl butvl]-4-métlhvl-2'- phénvlvalé ohlvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à parltir de 0,09 g de 2'-acétyl-2(R)-[l (S)-[(tétrahydro2(RS)- pyranyloxy)carbainoyl]-4-phlénylbutyl]-4-iiéthlyl-2'phltiylvalérohllydrazide, on obtient 0,062; de 2'-acétyl-2(R)-[ 1 (S)-[(tétraliydro-2-(RS)pyranyloxy)- carbamoyl]-4-phlénylbutyl]-4-îmétliyl-2'pliénylvalé'oliyd,-azide sous fonme d'un solide blanc. SM: 440 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 25% de solvant B pendant 5 minutes, puis en augmentant à 60% de solvant B de 5 minutes à minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 14.97 minutes. Solvant A: H20/0,1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le 2'-acétyl-2(R)-[ I (S)-[(tétrahlydro-2(RS)-pyranyloxy)carbaminoyl]- 4-phlinylbutyl]-4-inéthyl-2'-plhénylvalérohlyd'azide utilisé comme composé de départ est préparé de la manière suivante: (i) On laisse reposer à la température ambiante pendant 3 jours un mélange de 0,2 g de 2(R)-[I(S)-(telrt-butylcarbonlyl)-4-phlénylbutyl]-4- méthyl-2'-phlénylvalérohydrazide. préparé de la maniere décrite dans l'exemple 1, partie (i), 0,3 mL d'anhydride acétique et 0,35 mL de N- méthylmorphloline dans 2 mL de dichiloroinéethanie. Le dichilorométhane est évaporé et le résidu est partagé entre de l'acétate d'éthyle et une solution à % d'hydrogénocarbonate de sodium. La solution dans l'acetate d'éthyle est lavee avec une solution à 5% d'hlyd- rogéiocarbomiate dc sodium, de l'eau, une solution d'acide citrique à 5%, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur du sulfate de magnésium anhiydre. Le solvant est évaporé et le résidu est purifié par chroimatograplhie éclair sur du gel de 27 2765219 silice avec un système hliexane/acetate d'étlthyle (1I.) pour l'élution. On obtient 0,21 g de 2'-acétyl-2(R)-[l(S)-(tert-butoxycaribonlyl)-4phlénylbutyl]- 4-méthlyl-2'-plhénylvaléroliydrazide sous forime d'un solide blanc. SM: 481 (M+H)+. (ii) D'une manière analogue a celle décrite dans l'exemple 2, parties (iv) et (v), à partir de 0,21 g de l'lhydrazide préparé dans le paragraphe précédent on obtient 0,09 g de 2'-acétyl-2(R)-[l(S)-[(tétrahlyd.-o-2(RS)pyranyloxy)- carbamoyl]-4-phlénylbutyl]-4-méthiyl-2'-pliénylvalérohlydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 524 (M+H)'. Exemple 5 (E)-2( R)-[ 1 (S)-(Hvdroxvcal banlovl)-4-pluéSnvl-3-buténivll1-2'métihane- sulfonvl)-4-mnéthlvl-2'-(2-pvridvl)valérohvd-razide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de I'exemple 2, à partir de 0,11 g de (E)-2(R)-[l(S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-pllhényl-3-butéinyl]-2'-(miéthianesul fonyl)-4- méthlyl-2'-(2-pyridyl)valérohlydazide, on obtient, après lavage de la solution du produit dans l'acétate d'étihyle avec une solution aqueuse d'hydrogéno- carbonate de sodium à 2% pour obtenir la base libre, 0,052 g de (E)-2(R)- [ 1 (S)-(hydroxycarbamoyl)-4-ph élnyl-3-butényl]-2'-méthl all esulfonlyl)-4- méthyl-2'-(2-pyridyl)valérohllydrazide, sous forme d'un solide blanc. SM: 475 (Ml+H'. RMN (dr, DMSO à 353K): 10,86 (IH. s). 10.27 (IH, s large), 8.45 (IH, s large), 8,35 (1H, m), 7,30 (1H, m), 7,34-7,12 (7H, m), 6,32 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,13-6,04 (1H, m), 3,51 (3H, s), 2,79-2,69 (IH, m), 2,50- 230 (3H, m), 1,53-1,50 (2H, m), 1,19-1,10 (1H, n1), 0,91 (3H. d, J = 7,0 Hz), 0,83 (3H, d, J = 6,5 Hz). HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 10% de solvant B pendant 5 minutes en augmentant à 90% de solvant B de 5 à 20 minutes; débit I mL par minute. Temps de rétention: 16.20 minutes. Solvant A: H20/0/1% TFA; solvant B: CH13CN/0,085%O TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2(R)-[ I (S)-[(tetialiydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamnoyl]-4- phlényl-3-buténvyl]-2'-(mnthanlesul fonyl)-4-méthlvl-2'-(2-pyrlidyl)valéro- 28 2765219 hydrazide utilisé commne composé de deparl est préparé de la manière suivante: D'une manière analogue à celle décrite danis l'exemple 2, parties (iii)- (v), à partir d'acide (E)-(2R)-[l(S)-(tcirt-butoxycar-bonyl)-4pllhényl-3- butényl]-4-miétliylvalérique et de 2-liydiaziiiopyridine, on obtient le (E)- 2(R)-[ 1 (S)-(tétrahydr-o-2(RS)-pyranyloxy)carbamioyl]-4-phlényl-3butényl]- 2'-(németihanesulfonyl)-4-méthyl-2'-(2-pyridyl)valérohlydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 559 (M+H)'. Exemple 6 (E)-2'-(2-BenizothiazolMl)-2(R)-[ I (S)-(hdr-oxycarbaimovl)-4-phliénvl-3- buténvil-2'-(méthanlesulfon yl)-4-miéthvl valéi-rohlvdazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,086 g de (E)-2'-(2-benizothiazolyl)-2(R)[l(S)- [(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamioyl]-4-phlinyl-3-butényl]-2'- (méthaniesulfonyl)-4-mnéthiylvaléirohlydr-azide, on obtient, après lavage de la solution du produit dans l'acétate d'éthyle avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 2%, 0,045 g de (E)-2'-(2-benzo- thiazolyl)-2(R)-[ 1 (S)-(hlydroxycarbamoyl)-4-phllényl-3-butényl]-2'- (méthanesulfonyl)-4-mnéthiylvaléirohlyd-azide sous formne d'un solide blanc. SM: 53 1 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B pendant 5 minutes, puis en augmentant à 95% de solvant B de 5 à minutes; débit: I mL/miniute. Temps de rétention: 18,16 minutes. Solvant A: H20/0,1% TFA; solvant B: CH.CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2'-(2-benzothiazolyl)-2(R)-[ I(S)-[(tétralhydro-2(RS)-pyranlyl- oxy)carbamoyl]-4-pliényl-3-butémiyl)-2'-(mniétihanesulfonyl)-4-mnéthyl- valérohydrazide utilisé comme composé de départ est préparé de la manière suivante: D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, parties (iii)- (v), à partir d'acide (E)-2(R)-[ l(S)-(tcrt-butoxycarbonyl)-4- phémiyl-3- butéeiyl]-4-mnéthiylvaleérique et de 2-lydclraziinobenizotliazole, on obtient le (E)-2'-(2-benizoth iazolyl)-2(R)-[ 1 (S)-[(tétrahlydro-2(RS)-pyranyloxy)- 29 2765219 carbamoyl]-4-phéiiyl-3-butényl]-2'-(inélihanciiesulftonyl)-4mlétliylvaléro- hydrazide sous forme d'un solide blanc. Exemple 7 (E)-2( R)-[ (S)-( Hvdroxvcar banovl)-4-phleivl-3-butnvl]-2'-(méthane- sul fonvl)-4-mnétilhvl-2'-(2-guiilolyl)valéiohlivdriazide D'une manière analogue à ccellc décrite dans le premier paragraphe de l'exenmple 2, à partir de 0,05 g de (E)-2(R)-[l(S)-[(tétrahlydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-plléinyl-3-buténiyl]-2'-( inetthanesulfonllyl)-4- miéthiyl-2'-(2-quinolyl)valé-rohlydrazide. on obtient, après lavage de la solution du produit dans l'acétate d'éthyle avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 2%, 0.026 g de (E)-2(R)-[I(S)- (hydroxycarbamoyl)-4-plhé:nyl-3-butényl]-2'-(miétlhanesul fonyl)-4méthyl-2'- (2-quinolyl)valéirohlydrazide sous forme d'un solide blanc. S M: 524 (il+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 10% de solvant B pendant 5 minutes en autmenitant à 90% de solvant B de 5 à 20 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 17,90 minutes. Solvant A: H,0/0,1% TFA; solvant B:/CH.CN/0.085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2(R)-[ I (S)-[(tétrahlydio-2(RS)-pyraiiyloxy)carbainoyl]-4- phényl-3-butényl]-2'-(métlhanlesulfonyl)-4-inétliyl-2'-(2quinolyl)valéro- hydrazide utilisé comme composé de départ est préparé de la manière suivante: D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, parties (iii)- (v). à partir d'acide (E)-2(R)-[l(S)-(tert-butoxycarbonyl)-4-phlényl- 3- butenyl]-4-inéthiylvalérique et de 2-hydiazinoquinoléline, on obtient le (E)- 2(R)-[ I (S)-[(tétrahlydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phléllyl-3butélnyl]- 2'-(métilhaiiesulfonyl)-4-minéthyl-2'-(2-quinolyl)valérollydrazide sous formnne d'un solide blanc. Exemple 8 1 (E)-2(R)-[ I (S)-(Hbvdroxvcarlbamiovl)-4-1hivl-3-btutélll-2'(miéthiane- sulfonvl)-2'-(4-niéthloxv.lphvlnyl)-4-nihtlivlIvaléroliohvdrazide D'une manière analogue à celle dcécrite dans le premier paragraphe de l'cxemple 2. à partir de 0,338 g de (E)-2(R)-l(S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamnoyl]-4-plinlyl-3-butényl]-2'-(mlétlhanesul fonyl)-2'(4- 2765219 létlhoxypliényl)-4-iietliylvaléroliydrazide, on obtient 0, 195 g de I (E)-2(R)- [I (S)-(hIydroxycalrbaloyl)-4-'phélnyl-3-butényl]-2'-(mlétlianesulfonyl)2-(4- * méthioxypllényl)-4-miétilylvalér-oliydr-azidc sous forme d'un solide de couleur crème. SM: 504 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B pendant 5 minutes en augmentant à 95% de solvant B de 5 à 20 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 16,53 minutes. Solvant A: H,O/0,01% TFA: solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2(R)- I (S)-[(tétrahlydr o-2( RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4- phényl-3 -butényl]-2'-(méthanesulfonyl)-2'-(4-métlhoxyphényl)-4-méthyl- valérohydrazide utilisé conmme composé de départ est préparé de la manière suivante: D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, parties (iii)- (v), à partir d'acide (E)-2(R)-[ I (S)-(tertl-butoxycarbonyl)-4-phlényl3- butényl]-4-métlhylvalérique et de 4-métlioxyplihéniylhiydrazide, on obtient le (E)-2( R)-[ I (S)-[(tétralhydro-2( RS)-pyrany l oxy)carbamioyl]-4-phényl3- butényl]-2'-(métihanesulfonyl)-2'-(4-mlétlloxyplléllyl)-4-nléthlylvaléro- hydrazide sous forme d'un solide blanc. Exemple 9 (E)-2(R)-[ I (S)-(Hvdroxvcarbamliovl)-4-phliénvl-3-buténvll-2'(mnéthiane- sulfolnvl)-4-métlhvl-2'-(2-m8éthlvli)lhnvl)valeérolivdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de I'exemple 2, à partir de 0,37 g de (E)-2(R)-[l(S)-[(tétrahydro-2-(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-phlélyl-3-butényl]-2'-(métlhanesulfonyl)-4- méthyl-2'-(2-méthiylphlényl)valérohlvydrazide. on obtient 0>192 g de (E)2(R)- [I (S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phlényl-3-but3nyll]-2'-(miétihanllesul fonyl)-4- inéthyl-2'-(2-méthilylplhényl)valéroliydazide sous formie d'un solide de couleur crème. SM: 488 (M+H)'. HFPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit:' 1 mL/minute. Temps de rétention: 12,37 minutes. Solvant A: -'1 I2765219 H20/0,1% TFA; solvant B: CHFCN/O.085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2(R)-[ I (S)-[(tétirahllydro-2-(RS)-pyranyloxy)carbaîmoyl]-4- phlényl-3 -butényl]-2'-(miétlhanesul fonyl)-4-lmtlthylI-2'-(2l:étlhylplléenyl)- valérohlvydrazide utilisé commoe composé dc départ est préparé de la manière suivante: (i) D'une manière analogue à celle décritc dans l'exemple 1, partie (i), à partir de 0,7 g d'acide (E)-2(R)-[l(S)-(tert-butoxycarbonyli)-4-pliéiiyl3- butényl]-4-miéthlylvalér-ique et d'o-tolylhiydrazine, on obtient 0,5 g de (E)- 2(R)-[ I (S)-(tert-butoxycarboniyl)-4-pliénlvyl-3-butéinyl]-4-mléthyl-2'(2- méthylphlnyl)valérohlydrazide sous forme d'un solide de couleur crème. SM: 451 (M+H)'. (ii) On traite une solution de 0,15 g de (E)-2(R)-[l(S)-(tert-butoxy- carbonyl)-4-phlényl-3-buté hydrazide dans 5 mL de dichloroinétihane avec 0.09 g de pyridine et 0.1 g d'anhydride minéthanesulfonique. Après 1.5 heures d'agitation, on ajoute encore 0,05 g de pyridine et 0,06 g d'anhydride méthanlesulfonique et on agite le mélange pendant 2 heures de plus. Le solvant est évaporé et le résidu est partagé entre de l'acétate d'étliyle et une solution d'acide citrique à 5%. La solution dans l'acétate d'ethyle est lavée avec de l'eau, une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5/% et une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur du sulfate de magnuésiumi anhydre. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie éclair sur du gel de silice avec un système hexane/ acétate d'éthyle (6:1) pour l'élution. On obtient 0, 16 g de (E)-2(R)-[ l(S)-(tertbutoxycarbonyl)-4- phényl-3-buté{nyl]-2'-(nétlianlesulfoiyl)-4-miétliyl-2'-(2mnéthlylpliényl)- valérohlydriazide sous fo'me d'une gomier jaune. (iii) L'hydrazide prépré dans le paragraphe précédenit est traité d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, partie (iii). puis de la façon décrite dans l'exemple 2, paltie (v), pour donner le (E)-2(R)-I(S)- [(tétrahlydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamnoyl]-4-phelnyl-3-butény I]-2'- (mnétlhanesulfonyl)-4-m.éthlyl-2'-(2-méthlylphlénlyl)valérohllydrazide sous forme d'un solide de couleur cr;ème. SM: 572 (M+H)'. 32 2765219 Exemple 10 (E)-2(R)-[ I (S)-( Hvdroxvcalrb'onvl)-4-p)lli.nyl-)-bultényIll-2'(mliétilane- sulfonvl)-4-méthlvl-2'-(l-l-naplhtyl)valéroll\,vdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,09 g de (E)-2(R)-[1(S)-[(tétrahydr-o-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-plé/nyl-3-butényl]-2'-(métlhaiiesulfonyl)-4- méthyl-2'-(1-naphtyl)valéirohliydr-azide, on obtient 0,053 g de (E)-2(R)[I(S)- (hydr-oxycarbamoyl)-4-phétnyl-3-butéinyl]-2'-(mléetlanlesulfonllyl)-4méthyl-2'- (l-naphtyl)valéirohlydr-azide sous forme d'un solide dc couleur crème. SM: 524(M+H)+. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 12,83 minutes. Solvant A: H2-0/0, 1% TFA; solvant B: CH.CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2(R)-[ I (S)-[(tétrahydro-2( RS)-pyranyloxy)carbamnoyl]-4- phliényl-3-butéinyl]-2'-(iiétlhanesulfoniyl)-4-iiétlhyl-2'-( 1 naphltyl)valéro- hydrazide utilisé comnne composé de départ est préparé de la manière suivante: D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 9, parties (i)- (iii), à partir d'acide (E)-2(R)-[l(S)-(tert-butoxycarbonyl)-4-phényl- 3- butenyl)-4-miéthiylvaleérique et de l-niaphlitylhiydrazine, on obtient le (E)-2(R)- [ 1 (S)-[(tétrahlydro-2(RS)-pyranyloxy)carbailoyl]-4-phlényl-3-butényl]2'- (méthanesulfonyl)-4-méthiyl-2'-(I--naplityl)valérollydr(lazide sous forme d'un solide de couleur crème. SM: 608 (M+H)+ Exemple I I (E)-2'-(3-Hvdr-oxvbenizvl)-2(R)-[ I (S)-(hivdroxvcarbamliovl)-4-pllénivl3- buténvll-2'-(iiétlianesulfonvl)-4-iétllvllvalérohvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à palrtir de 0,375 _ de (E)-2'-(3-hydri-oxybenizyl)-2(R)[l(S)- [(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbonlyl]-4-phlényl-3-buténlyl]-2'(méthane- sulfonyl)-4-miétlylvaléroliydrazide, on obtient 0.29 g de (E)-2'-(3hydroxy- benzyl)-2(R)-[ 1 (S)-(hvydroxycai-bailuoyl)-4-phlénylI-3--butényll-2'(Inétlhale- sulfonyl)-4-méithiylvaléohllydr-azide sous forme d'un solide blanc. 33 2765219 SM: 503 (N'l+H) RMIN (d&, DMSO à 353K): 10,23 (IH, s largle), 10.09 (1H, s), 8,98 (IH, s), 8,4 (1 (H, s large), 7,30 (4H, nim), 7. 18 (I H. in), 7,09 (I H, m) 6,83-6,73 (2H, mn), 6,67 (I H, m), 6,24 (i H, d, J = 15.5 H-Iz). 6,05-5,94 (I H, m), 4,56-4,48 (2H, mn), 3,14 (3H, s), 2, 55-2,45 (IH, mi) '2,33-2,18 (2H, mn), 2,16-2,02 (IH, mn), 1,50-1,40 (1H. m), 1,38-1,21 (I H, n) 1.05-0,95 (IH, 1i). 0,75 (3H, d, J = 7 Hz), 0,71 (3H, d, J = 7 Hz). HPLC: Elution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 10,95 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; Solvant B: CH.3CN/0,085%/ TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2'-(3-hydr-oxybenizyl)-2(R)-[ I (S)-[(tétrahlydro-2(RS)-pyranyl- oxy)carbonyl]-4-phlényl-3-butényl]-2'-(mietlhanesulfonyl)-4inéthilylvaléro- hydrazide utilisé commne composé de départ est préparé de la manière suivante: D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 9, parties (i)- (iii), à partir d'acide (E)-2(R)-[ I (S)-(teml-butoxycarbonyl)-4-phlényl3- butényl]-4-mnétlhylvaléirique et de 3-hydroxybenlzylhiydrazinlle, on obtient le (E)-2'-(3-hlydroxybenzyl)-2(R)-[ I (S)-[(tétraliydro-2(RS)-pyranyloxy)- carbaminoyi]-4-phényl-3-butényl]-2'-(mnéthanesulfonyl)-4-méthilylvaléro- hydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 588 (M+H). Exemple 12 (E)-2'-(2,4-Difluoropelinvl)-2(R)-[ i(S)-(hivdroxvcarbaloyl)-4-phlényl3'- buténvll-2'-(nétlhanesulfonvl)-4-mlétlivlvaleérohlvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,13 g de (E)-2'-(2,4-difluoropliéenyl)-2(R)[l(S)- [(tétrahlydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamnoyl]-4-phelnyl-3-butéllyl]-2'- (méthanesulfonyl)-4-méthiylvalérohlydrazide, on obtient 0,083 g de (E)2'- (2,4-difluor-opliényl)-2(R)-[ I (S)-(hyd roxyca rbonyl)-4-pllélnyl-3butényl]-2'- (méthanesulfonyl)-4-mnéthiylvalérohydrazidc sous forme d'un solide blanc. SM: 510 (M\+H). HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant Ben l'espace de 15 minutes; 34 2765219 débit: I mL/minute. Temps de rétention: 12,37 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH.CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2'-(2,4-difluorophényl)-2(R)-[ I (S)-[(tétralhydro-2(RS)- pyranyloxy)carbaînoyl]-4-pliényl-3-butiinyl]-2'-(nlétlihanesulfonyl)-4méthlylvalérohliydrazide utilisé comnme compose de départ est préparé de la manière suivante: D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, parties (iii)- (v), à partir d'acide E-2(R)-[l (S)-(tert-butoxycarbonyl)-4-phényl-3- butényl]-4-méthiylvalérique et de 2,4-difluorophlinylliydrazine, on obtient le (E)-2'-(2,4-difluoropliényl)-2(R)-[ I (S)-[(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)- carbainoyl]-4-phliényl-3-butényl]-2'-(méthlanesul fonyl)-4miétlhylvaléro- hydrazide sous forme d'un solide blanc. Exemple 13 (_E)-2(R)-[ I (S)-(Hvdroxvcarbamovli)-4-pliénvl-3-buténvl 1-2'(métihanle- sulfonvl)-4-méthlvl-2'-(4-nitr-ophlényl)val&-olhvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,1 g de (E)-2(R)-[(tétrahlydro-2(RS)pyranyloxy)- carbamoyl]-4-phényl-3-butényl]-2'-(mlthallacsul fonyl)-4-méthlyl-2'-(4nitro- phényl)valérohydrazide, on obtient 0,06 g de (E)-2(R)-[I(S)-(hydroxy- carbamoyl)-4-phlényl-3-butényl]-2'-(m:étlhanesul fonyl)-4-mniéthlyl-2'(4-nitro- phényl)-valéroliydrazide sous forme d'un solide jaune. SM: 519 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 12,54 minutes. Solvant A: H1,:O; solvant B: CH.3CN. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2(R)-[(tetraliydro-2(RS)-pyranyloxy)calrbamIoyl]-4-phinyl-3- butényl]-2'-(métihanesulfonlyl)-4-miéthylyi-2'-(4niitrophléenyl)valéeohydrazide utilisé conmme composé de départ est préparé de la manière suivante: D'une maniere analoguc à celle décrite dans l'exemple 2, palties (iii)- (v), à partir d'acide E-2(R)-[ l(S)-(tcrt-butoxycarbonyl)-4-phlényl- 3- butényl]-4-méthiylvalérique et de 4-nitrophnliiyliydrazine. on obtient le (E)- 2(R)-[ I (S)-[(tétraliydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamiloyl]-4-pliélyl-3butényl]- 3C 2765219 2'-(métlhanesulfonyl)-4-înétllyl-2'-(4-nitrophélnyl)valérollydrazide sous forme d'un solide jaune. Exemple 14 (E)-2'-Acetvl-2(R)-[ 1 (S)-(hvdroxvcarbalmoyl)-4-p)liheénvl-3-butélivl]4- méthlvl-2'-(2-pv-idvl)valérohvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0, 1 g de (E)-2'-acétyl-2(R)-[ I (S)[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamnoyl]-4-phlélnyl-3-butényl]-4-méthyl-2'-(2pyridyl)valéro- hydrazide, on obtient, après lavage de la solution du produit dans l'acétate d'éthyle avec une solution aqueuse d'hliydiogénocarbonate de sodium à 2% pour obtenir la base libre, 0,035 g de (E)-2'-acétyl-2(R)-[l(S)-(hydroxy- carbamoyl)-4-phényl-3-butéîiyl]-4-iméthlyl-2'-(2-pyridyl)valérohydrazide sous forme d'un solide de couleur crème. SM: 439 (Ml+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B pendant 5 minutes en augmentant à 95% de solvant B de 5 minutes à 20 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 15,67 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2'-acétyl-2(R)-[l(S)-[(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)- carbamoyl]-4-phényl-3-butéinyl]-4-miéthyl-2'-(2-pyr- idyl)valéirohydrazide utilisé commne composé de départ est préparé de la manière suivante. D'une manière analoguc à celle décrite dans l'exemple 4, parties (i) et (ii), à partir de (E)-2(R)-[ l (S)-(tert-butoxycarbonyl)-4-phlényl-3butényl]-4- méthyl-2'-(2-pyridyl)valérohydrazide, on obtient le (E)-2'-acétyl-2(R)-[ 1(S)- [(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamnoyl]-4-phlélnyl-3-butényl]-4mnéthyl- 2'-(2-pyridyl)valérohydrazide sous forme d'un solide blanc. Exemple 15 (E)-2( R)-[ 1 (S)-( Hvdroxvcarbamovl)-4-phelinvl-1-buténvl 1-2'- (méthanesulfonvl)-2',4-dimnéthvlvivalérohvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,122 g de (E)-2(R)-[l(S)-[(tétrahlydro-2(RS)- pyranyloxy)car-bamiloyl]-4-pliényl-3'-butéivyl]-2-( mnéthanllesulfonyl)2',4- dinméthlylvaléroliydrazide, on obtient 0.033 g de (E)-2(R)-[l(S)(hydroxy- 36 2765219 carbamnoyl)-4-phényl-3-butéinyl]-2'-(nlétlianesul fonyl)-2'4dilméthylvaléro- hydrazide sous forme d'un solide blanc casse. SM: 412 (M+H). RMN (d(, DMSO): 10.56 (1H. s). 10,46 (IH. s), 8.75 (IH, s), 7.35-7,25 (4H, min), 7,23-7,15 (IH, n), 6,31 (IH, d, J = 15,5 Hz), 6,10-6,00 (IH, m), 3,06 (3H, s), 3,04 (3H, s), 2.55-2,45 (IH, ni). 2.37 (3H, min), 1,54- 1,36 (2H, m), 1,02-0,93 (1H, m), 0,84 (3H, d, J = 7 Hz), 0,81 (3H, d, J = 7,5 Hz). HPLC: Élution par gradienit avec du solvant A contenant 10% de solvant B pendant 5 minutes en augmentant à 90% de solvant B de 5 minutes à 20 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 14,72 minutes. Solvant A: H,O/0,1% TFA; solvant B: CHCN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2(R)-[ 1 (S)-[(tétrahydro-2( RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4- phényl-3-butenyl]-2-(méthanesulfonyl)-2',4-diméthiylvalérohydrazide utilisé comme composé de départ est préparé de la manière suivante: (i) On agite à la température ambiante pendant 5 minutes un mélange de Il g de pentafluorophénol et de 4,12 g de 1,3-dicyclohexylcarbodiimide dans 50 mL d'hexane. Le solide obtenu est filtré, lavé avec de l'hexane, séché, puis ajouté à une solution de 5,0 g d'acide (E)-2(R)-[l(S)-(tert- butoxycarbonyl)-4-phényl-3-butényl]-4-miéthiylvalérique dans 50 mL de diméthoxyéthane. On laisse reposer le mélange à 4 C pendant une nuit, puis on le filtre pour éliminer la dicyclohlexylurée. On évapore le filtrat, on dissout le résidu dans 50 miL de dichloromiéthane et on ajoute 3 mL d'hydrate d'hydrazine à la solution obtenue. Le mélange est agité pendant 6 heures, puis lavé successivement avec une solution d'acide citrique à 5%, une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de magnésium anlhydre et évaporé. Le résidu est trituré avec un système hexanlle/acétate d'éthyle (4:1) et le solide résultant est filtré. On obtient 4,68 g de (E)-2(R)- [I (S)-(tel-butoxycarbonyl)-4-lphlnlyl-3-butélnyl]-4-liéthiylvalérohydrazide sous forme d'un solide blanc casse. SM: 361 (Ml+H)'. (ii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 9, parties (ii) et (iii), à partir de 8.96 g de (E)-2(R)-[ I(S)-(tert-butoxycarbonyl)-4phényl- 3-butényl]-4-méthiylvaleérohlydrazide, on obtient 2,83 g de (E)-2(R)[!(S)- i37 2765219 [(tétraliydro-2(RS)-pyrallyloxy)carbamloyl]-4-plél y'I-3-butényl]-2'- (métlhanlesulfoli -)-4-.liéthiylvalérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 482 (lM+H)'. (iii) On traite une solution de 0,34 g de l'hydrazide préparé dans la partie (ii) dans 7 mL de diméthlylfonailniide avec 0,126 g d'iodure de méthyle et 0,293 g de carbonate de potassium anhiydre. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 3 heures et les matières volatiles sont éliminées par évaporation. Le résidu est partagé entre de l'acétate d'éthyle et une solution d'acide citrique à 5%'. La phlase d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur du sulfate de magnésium alilydre. After évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie éclair sur du gel de silice avec un système hexane/acétate d'éthyle (4:1), puis hlexane/acétate d'éthyle (2:1), pour l'élution. On obtient 0,12' g de (E)-2(R)-[l(S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxyv)carbamoyl]-4-phlényl-3-butéiyl]-2'-(miétlianesulfonyl)-2',4- dimnéthylvalé:ohlydrazide sous forme d'un solide blanc. Exemple 16 (E)-2(R)-[ 1 (S)-(Hvdroxvcarbamovl)-4-ph)lénvl-3.-buténvl]-2'- (méthanesulfonvl)-4-méthllvlvaiérohvl\drazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,151 g de (E)-2(R)-[l(S)-[(tétrahlydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamioyl]-4-phlényl-3-buté:nyl]-2'-(miéthaniesulfonyl)-4- méthylvalérohlydrazide, on obtient 0,06 g de (E)-2(R)-[l(S)-(hlydroxy- carbamnoyl)-4-phlényl-3-buté{nyl]-2'-(meétlhanesul fonlyl)-4miéthlylvaléro- hydrazide sous forme d'un solide blanc cassé. SM: 398 (Ml+H)'. RMN (d, DMSO): 10,55 (I H, s), 10,34 (1H, s), 9,52 (I H, s), 8,85 (1 H, s), 7,36-7,25 (4H, m), 7,23-7,16 (IH, in), 6,30 (IH, d. J = 15,5 Hz), 6, 08-5,98 (1H, min), 2,96 (3H, s), 2,56-2,46 (IH. in), 2,39-2,13 (3H, mn), 1,53-1,33 (2H, mn), 1,01-0,93 (IH, mni), 0,83 (3H. d, J = 6,5 Hz), 0,80 (3H. d, J = 7 Hz). HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 10% de solvant B pendant 5 minutes en augmentant à 90% de solvant B de 5 minutes à 20 minutes; débit: I niL/miniute. Temps de rétention: 14,13 minutes. Solvant A: H2O/0, 1,%' TFA; solvant B: CH3CN/0.085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. 3^8 2765219 Exemple 17 (E)-2'-BenlIzvl-2(R)-[ 1 (S)-(hydroxvvcarbanlovl)-4-phénvl-3-buténvll-2- (méthanesulfonvl)-4-nléthylvalérohvldrazi(lde D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,183 g de (E)-2'-benizyl-2(R)-[l(S)-[(tétrahlydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamloyl]-4-pliénlvl-3-buté:nyl]-2'(m:étlhanesulfonyli)-4- méthiylvalérohlydrazide, on obtient 0,142 g de (E)-2'-beîizyl-2(R)-[i(S)- (hydroxycarbamloyl)-4-phlényl-3-butényl]-2'-(mdétlhanesulfonyl)-4méthllyl- valérohydrazide sous forme d'un solide blanc cassé. SM: 488 (M+H)'. RMN (d large), 7,40-7,24 (9H, m), 7,22-7,15 (IH, nm), 6,23 (IH, d, J = 15 Hz), 6,05- ,94 (IH, m), 4,63 (2H, m). 3,15 (3H, s) 2,54-2,44 (IH. m), 2,31-2,17 (2H, m), 2,14-2,01 (IH, mn), 1,51-1,49 (IH, mn), 1,34-1,18 (IH, in), 1,04-0, 95 (1H, mn), 0,74 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,70 (3H, d, J = 7.0 Hz). HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95%/ de solvant Ben l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 12,18S minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2'-benzli-2(R)-[ I (S)-[(tétrahlydro-2(RS)-pyranyloxy)- carbamoyl]-4-phlényl-3-butényl]-2'-(liétlhancesulfonyl)-4-méthllylvaléro- hydrazide utilisé comme composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-(2R)- [ 1 (S)-[(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbaminoyl]-4-phényl-3-butényli]2'- (méthanesulfonlyl)-4-niétlhylvaléirohlvydrazide, par réaction avec du bromure de benzyle. Exemplle 18 (E)-2( R)-[ I (S)-( Hvdroxvcarbamiovl)-4-phnilvl-3-buténlv-2'(mnétilhanlle- sulfonyl)-2'-(4-méthioxvbenizvl)-4-mléthvlvalérolivdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,105 g de (E)-2(R)-[l(S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbailoyl]-4-pliényl-3-bbutévlyl]-2'-(muétilaniesul fonyl)2'-(4- mnéthioxybenizyl)-4-miétlhylvaléroliydrazide, on obticnt 0,061 g de (E)2(R)- 39 2765219 [ 1 (S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phlény l-3-butény I l]-2'-(métlialiesul fonyl)-2'-(4- méthioxybenizyl)-4-niéthiylvaléirohlydr-azide sous forme d'un solide blanc. SM: 518 (IM+H). " HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 35% de solvant B pendant 5 minutes en auomentanit à 85% de solvant B de 5 minutes à 20 minutes; débit: 1 mL/miniute. Temps de rétention: 7,20 minutes. Solvant A: H,0/0,1% TFA; solvant B: CHtCN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERSIL 300A. Le (E)-2(R)-[ 1 (S)-[(tétrahlydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4- phényl-3-butényl]-2'-(méthanesulfonyl)-2'-(4-imétihoxybenizyl)-4-inéthyl- valérohydrazide utilisé comme composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-(2R)- [1 (S)-[(tétrahlydro-2(RS)-pyranyloxy)carbaîmoyl]-4-phlényl-3-butényl]2'- (méthanesulfonyl)-4-méthylvalérohlydr-azide par réaction avec du bromure de 4-méthoxybenzyle. Exemple 19 (E)-2'-Alivl-2(R)-[ 1 (S)-(hvdroxvcar-baimovl)-4-)phléivl-3-buténvll-2'- (méthanesulfonlvl)-4-iméthvlvalérohlvazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,168 g de (E)-2'-allyl-2(R)-[l(S)[(tétrahlydro- * 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phényl-3-butényl]-2'-(méthlanesulfonyl)-4- méthiylvalé-rohlydrazide, on obtient 0,013 g de (E)-2'-allyl-2(R)-[I(S)- (hydroxycarbainoyl)-4-phlényl-3-buté3nyl]-2'-(métihanlesulfonyl)-4- méthiylvalerohlydr-azide sous fonne d'un solide blanc. SM: 438 (M+H)'. RMN (dr, D MSO à 353K): 10,26 (IH, s large), 10,08 (IH, s), 8,44 (1H, s large), 7,35-7,25 (4H, m), 7,22-7,15 (IH, m), 6,33 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,13-6,03 (IH, m) 5,90-5,78 (1H, ni), 5,28 (IH, m), 5,18 (IH, mn), 4,05 (IH, m), 3,06 (3H, s), 2,63-2,53 (1H, m). 2,44-2,25 (3H, m), 1,59-1,45 (2H, m), 1,14-1,03 (1H, m), 0,85 (3H, d, J = 7 Hz), 0,82 (3H, d, J = 6,5 Hz). HPLC: Élution par gradienit avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 11,36 minutes. Solvant A: F1H, O0/0,1% TFA; solvant B: CHCN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. 2765219 Le (E)-2'-allyl-2(R)-[ I (S)-[(tétraliydro-2(RS)-pyranyloxy)- carbamoyl]-4-phényl-3-butéinyl]-2'-(mnétlianesul foliyl)-4-mnétlyl- valérohydrazide utilisé commre com1José de départ est préparé de la manière décrite dans l'exemple 15,'partie (iii). à partir dc (E)-(2R)-[l(S)[(tétra- lhydro-2(RS)-pyranyloxy)carbalioyl]-4-phlinyl-3-buitélnyl]-2'-(néthlane- sulfonyl)-4-métliylvaléiroliydrazide, par réaction avec du bromure d'allyle. Exemple 20 (E)-2'-(4-Brornobenlzvl)-9(R)-[ 1 (S)-(hvdroxvcarbamoyovl)-4-pllélvl-3- buténvll-2'-(mnétlhaiesulfonyvl)-4-méthlyvlvalé-ohlvd.azide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,215 g de (E)-2'-(4-broinobenizyl)-2(R)-[l(S)- [(tétraliydro-2(RS)-pyranyloxy)carbaînoyl]-4-pliéiiyl-3-butenllyl]-2'- (méthanesulfonyl)-4-mnéthylvaléiroliydrazide, on obtient 0,147 g de (E)2'- (4-bromobenzyl)-2(R)-[ I (S)-(hlydroxycarbamioyl)-4-plhényl-3-butényl]2'- (méthanesulfonyl)-4-mnéthiylvalé'oliydrazide sous formnne d'un solide blanc. SM: 566/568 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant Ben l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 12,90 minutes. Solvant A: H, 0/0,1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2'-(4-bromobenizyl)-2(R)-[ 1 (S)-[(tétraliydro-2(RS)-pyranyl- oxy)carbamioyl]-4-pliéenyl-3-buténiyl]-2'-(miétlianesul fonlyl)-4mnéthylvaléro- hydrazide utilisé commne composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-(2R)- [I (S)-[(tétraliydro-2(RS)-pylanyloxy)carbonlyl]-4-phlinyl-3-buténllyl]2'- (niétlhaiesulfonyl)-4-métliylvalérohlydrazide. par réaction avec du bromure de 4-bromiobenzyle. Exemple 2 I (E)-2(R)-[ I (S)-(Hvdroxvcarbaiiovl)-4-phliéyl-3-buitélivil-2'(mnétihane- sul fonvl)-4-miiétlivl-2'-(4-niitrobenzvl)valéirolivdrazide D'une manlière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,159 g de (E)-2(R)-[l(S)-[(tétrahlydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-pliényl-3-butéinyl]-2'-(meétlhaiesulfolyl)-4- métlhyl-2'-(4-nitrobenzyl)valé-rohlyd-razide, on obtient 0,085 g de (E)2(R)- 4 1 2765219 [1 (S)-(hIydr-oxycarbanloyl)-4-phléiiyl-3-butéîîyl]-2'(îuétleaniesulfonyl)-4- méthlyl-2'-(4-nitrobenlzyl)valérolhydiazide sous forme d'un solide blanc. SM: 533 (M+H). HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B cile l'espace de 15 minutes; débit: 1 niL/miniute. Temps de rétention: 12,14 minutes. Solvant A: H20/0,1% TFA: solvant B: CH.CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2(R)-[ I (S)-[(tétrahllydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4- phlényl-3-butényl]-2'-(métlhanesul fonyl)-4-miétlhyl-2'-(4nitrobenzyl)valéro- hydrazide utilisé comme composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-(2R)- [ I (S)-[(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phliéllyl-3-butenyl]2'- (méthanesulfonyl)-4-inéthiylvaleéohlydrazide, par reaction avec du bromure de 4-nitrobenzyle. Exemple 22 (E)-2( R)-[ 1 (S)-( Hvdroxvcarbam ovl)-4-phélnvl- î-buténvlil-2'(méthiane- sulfonvl)-4-méthlivl-2'-propargvlvaléolohvdî-azide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de I'exemple 2, à partir de 0,13 g de (E)-2(R)-[I(S)-[(tétralhydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamloyl]-4-phlinyl-3-buténlyl]-2'-(miéthalaiiesul fonyl)-4- méthiyl-2'-propargylvalérohllydr-azide, on obtient 0,04 g de (E)-2(R)[1(S)- (hydroxycarbamoyl)-4-plényl-3-butenyl]-2'-(miétlhanesul fonyl)-4-méthyl2'- propargylvalérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 436 (M+H)'. RMN (dr, DMSO): 10,57 IH, s), 10.54 (IH. s), 8,84 (IH, s large), 7,35-7, 25 (4H, m), 7,22-7,16 (IH, m), 6,30 (IH, d, J = 15,5 Hz), 6,09-5,99 (IH, m), 4,32-4,17 (2H, m), 3,44 (1H, s), 3,11 (3'H, s), 2,63-2,54 (1H, m), 2, 41-2,17 (3H, m), 1,56-1,41 (2H, m), 1.03-0,93 (HL. mn), 0.85 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz). HPLC: Élution par gradienit avec du solvant A contenant 40% de solvant B cil augmentant a 60%O de solvant B ien l'espace de 15 minutes; débit: I iniL/minute. Temps dc rétention: 11.04 minutes. Solvant A: H, O/0,1% TFA; solvant [3: CH3CN/0,085 ,o TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. 42 2765219 Le- (E)-2(R)-[ I (S)-[(tétralivydio-2(RS)-pyranyloxy)carbanmoyl]-4- phlényl-3-butényl]-2'-(nleétlhanesul fonyl)-4-niéthyl-2'-propargylvaléro- hydrazide utilisé comine coniposé -de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exiemple 15, partie (iii), à partir de (E)-(2R)- [I (S)-[(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-pliényl-3-butényl]-2'(métihanesulfonyl)-4-miétliylvalèioliydrazi(le, par réaction avec du bromure de propargyle. Exemple 23 (E)-2'-(Cvanomiéthvl)-2(R)-[ I (S)-(hivdroxvcarbamovl)-4-pllhénvl-3buténvll- 2'-(miéthianesul fonvl)-4-méthvlvalé'olhvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,18 g de (E)-2'-(cyanométhyl)-2(R)-[l(S)- [(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)car bamoyl]-4-phlényl-3-butényl]-2'- (méthanesulfoiyl)-4-méthiylvaléohlydrazide. on obtient 0,124 g de (E)-2'- (cyanométhyl)-2(R)-[(S)-(hiydroxycaîbailoyl)-4-pliényl-3-butéllyl]-2- (méthanesulfonyl)-4-méthiylvaléirohlydrazide sous fornne d'un solide blanc. SM: 437 (M+H)f. RNMN (d6 DMSO): 10,94 (IH, s), 10.56 (IH, s), 8,56 (1H, s large), 7.37- 7,25 (4H, m), 7,23-7,15 (1H, mni), 6,33 (IH, d, J = 15,5 Hz), 6,10-5,99 (1H, m), 4,65 (2H, min), 3,17 (3H, s), 2,61-2,52 (IH, mn). 2,40-2,19 (3H, m), 1,55- 1,41 (2H, m), 1,06-0,95 (IH, mi), 0.85 (3H, d, J = 7 Hz). 0,82 (3H, d, J 6,5 Hz). HPLC: Élution par gradienit avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mLhninute. Temps de rétention: 10.90 minutes. Solvant A: H20/0,1% TFA; solvant B: CH.,CN/0.085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2'-(cyanoiîéthiyl)-2(R)-[ I (S)-[(tétrahlydro-2(RS)-pyranyloxy)- carbamoyl]-4-phlényl-3-butenyl]-2'-(méthlaniesul fonyl)-4-mnétlylvaléro- hydrazide utilisé commire composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exenimple 15, partie (iii), à partir de (E)-(2R)- [ I (S)-[(tétrahlydro-2(RS)-pyrariyloxy)carbamioyl]-4-phlényl-3-butényl]2'- (méthanesulfonlyl)-4-méthiylvalé'oliydrazide, par réaction avec du bromo- acetonitr-ile. 4J 2765219 Excen\lc 24 (E)-2-( R)-[ I (S)-Hydroxvcarbamoyvl)-4-p)llénvl-3-butiténvl l-2'(Tnéthiane- sulfonvl)-4-rnéthlvl-2'-(2-pliénvléthvl)valel-olivdrazi(lde D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,158 g de (E)-2(R)-[l(S)-[(tétrahlydro-2(RS)- pyranyloxy)carbainoyl]-4-pllényl-3-butényl]-2'-(mléthaniesulfonyl)-4- miéthiyl-2'-(2-phleényléthiyl)valéiohlydrazidc, on obtient 0,093 g de (E)-2(R)- [I (S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phlényl-3-butényl]-2'-mnétlhanesul fonyl)-4- mnéthlyl-2'-(2-phlényléthiyl)valérohlydr-azide sous forme d'un solide blanc. SM: 502 (M+H)'. HPLC: Élution par gradienit avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95%/ de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit 1 mL/miniute. Temps de rétention: 12,90 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA: solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2(R)-[l(S)-[(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyll-4- plhényl-3-butényl]-2'-(mnétlhaîesulfoniyl)-4-méthlyl-2'-(2plhényléthyli)valéro- hydrazide utilisé comrnme composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-(2R)- [I (S)-[(tétrahlydro-2(RS)-pyranyloxy)carbaîioyl]-4-phnllyl-3-butényl]2'- (méthanesulfonyl)-4-méthiylvaléiohlydrazide, par réaction avec du 2bromo- éthylbenzène. Exemple 25 (E)-2(R)-[ I (S)-(Hvdroxvcarbamovl)-4-pliénvl-3-buténvl]-2'-(méthane- sulfonvl)-4-méthvll-2'-(phlital imidomiétlivl)val'érohvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,187 g de (E)-2(R)-[l(S)-[(tétrahlydr-o-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl)-4-plhinyl-3-buténvyl]-2'-(rn(:thaniesulfonllyl)-4- méthyl-2'-(plitali iidomliéthiyl)valéolihvdrazide, on obtient 0,127 g de (E)- 2(R)-[ I (S)-(hydroxyvcarbamioyl)-4-phlniyl-3-butélnyl]-2(mnéthanesulfonyl)- 4-niétliyl-2'-(phtalimidoiethiyl)valérollydiazide sous forme d'un solide blanc. SM: 557 (M+H) RMN (d(, DMSO à 353K): 10,18 (1H, s large). 10,13 (11-1, s), 8,40 (1H, s large), 7,92-7,82 (4H, in), 7,32-7,25 (4H, in), 7,22-7,15 (IH, m), 6, 30 (IH, 44 2765219 d, J = 15,5 Hz), 6,06-5,96 (IH. n), 5,30 (2H, s), 3,16 (3H, s), 2,56-2, 43 (IH, inm). 2,40-2,21 (3H, mi), 1,60-1,40 (2H, ni), 1,10-0,99 (IH, m), 0,80 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,77 (3H, d. J = 7,0 Hz). HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 12,03 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA: solvant B: CH.CN/0.085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2(R)-[ 1 (S)-[(tétraliydr-o-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4- phényl-3-butényl]-2'-(métlhanesul fonyl)-4-iéthiyl-2'-(phtal imidométhyl)- valérohydrazide utilisé comme composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-(2R)- [1 (S)- (tétrahlydro-2(RS)-pyranyloxy)carbanloyl]-4-phlényl-3-butényl]2'- (miétihaesulfonyl)-4-miéthiylvaléirohllydrazide, par réaction avec du N- bronmoinétihylplitaliimiide. Exemple 26 (E)-2(R)-[ I (S)-(Hvdroxvcarbamiovl)-4-plenvl-3-blutéinvll-2'-(métihane- sulfonvl)-4-méthvl-2'-(2-phtalimiidoéthvl)valéirohlvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,134 g de (E)-2(R)-[l(S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-pliényl-3-buténlyl]-2'-(métlhanesulfonyyl)-4- méthyl-2'-(2-plitalimidoéthiyl)valélrohllydrazide, on obtient 0,108 g de (E)- 2(R)-[ I (S)-(hydroxycarbaminoyl)-4-pléinyl-3-buté:nyl]-2'(miétlianesulfonyl)- 4-méthyl-2'-(2-phlitalimidoétliyl)valérohllydrazide sous formrne d'un solide blanc. SM: 571 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95%/ de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 12,56 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH.CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2(R)-[ 1 (S)-[(tétr-aliydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4- phlyéiivl-3-butényl]-2'-(meétlianeesul fonyl)-4-méitliyl-2'-(2-phltal ilidoéthllyl)- valérohllydrazide utilisé conmme compose de départ est préparée d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, pailtie (iii), à partir de (E)-(2R)- 2765219 [1I (S)-[(tct'allydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phéllyl-3-butélnyl]2'- (méthanesulforiyl)-4-îiéthiylvalirohlydrazide par réaction avec du 2bromno- éthylplhtal iimide. Exemple 27 (E)-3-Cvclobutvl-2(R)-[ 1 (S)-(hIvdr-oxvcarbamovl)-4-)phlénivl-3buténvlil-2'- (méthanestl fonvl)-2'-plléinvl propionohlvdazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,159 g de (E)-3-cyclobutyl-2(R)-[ l(S)[(tétrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)car-bainoyl]-4-phèénIyl-3-butényl]-2'(méthanllesulfonyl)-2'- phénylpiopionlohydrazide, on obtient 0.10-3 g de (E)-3-cyclobutyl-2(R)- [1 (S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phlényl-3-butényl]-2'-(inéthanesulfonyl)-2'- phénylpropionohydrazide sous fonne d'un solide blanc. SM: 486 (Mil+H)'. HPLC: Élution par gradienit avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant Ben l'espace de 15 minutes; débit: I mL/ninute. Temps de rétention: 12.12 minutes. Solvant A: H,O/O, 1% TFA: solvant B: CH.CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-3-cyclobutyl-2(R)-[ I (S)-[(tétrahlydro-2(RS)-pyranyloxy)- carbamoyl]-4-phlénlyl-3-butényl]-2'-(métihanesul fonyl)-2'phénylpropiono- hydrazide utilisé cormme composé de départ est préparé de la manière suivante: D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, parties (i)- (v), à partir d'hydrog,éno-2(R)-(cyclobutylmiéthivl)succinate de 4-tertbutyle, on obtient le (E)-3-cyclobutyl-2(R)-[l(S)-[(tétralhydro-2(RS)pyranyloxy)- carbamoyl]-4-phfényl-3-buté.nyl]-2'-(mnéthancsul fonyli)-2'phlnylpropiono- hydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 570 (M+H)'. Exemple 28 (E)-3-Cvyclopentvl-2(R)-[ I (S)-(hlvdroxvcarbaimovl)-4-phlénvl-3buténvll-2'- (méthanlesulfonyl)-2'-phlénlprop ionolvdi-azide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exiemiple 2, à partir de 0,2 g de (E)-3-cyclopentyl-2(R)-[l (S)[(tétrahllydro- 2(RS)-pyranlyloxy)carbamooyl]-4-pliényl-3-buteényl]-2'(miéthaniesulfonyl)-2'- phlnylpr-opionohydrazide. on obtient 0. 132 g de (E)-3-cyclopentyl-2(R)- 46 2765219 [ 1 (S)-(llydroxycarbamioyl)-4-phlényl-3-butéivnyl]-2'(létlhanllesulfonyl)-2'- phlénylp-opionohlydrazide sous fornie d'un solide blanc SM: 500 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: 1 miL/miniute. Temps de rétention: 12,39 minutes. Solvant A: H20/0,1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085%o TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-3-cyclopentyl-2(R)-[ I (S)-[(tétralhydro-2(RS)-pyranyloxy)- carbamoyl]-4-phényl-3-butémnyl]-2'-(métliailesul fonyli)-2'plhénylpropiono- hydrazide utilisé commie composé de départ est préparé de la manière suivante: D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, parties (i)- (v), à partir de d'hydrogéino-2(R)-(cyclopentylmnéthiyl)succinate de 4tert- butyle, on obtient le (E)-3-cyclopentyl-2-(R)-[ I(S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-pliényl-3-butényl]-2'-(miétihanesulfonyl)-2'- phénylpropionohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 584 (M+H)'. Exemple 29 (E)-2'-(4-Bromophénvl)-2(R)-[ 1 (S)-(livdioxvcarbamliovl)-4-pliénvl-3- buténvl]-2'-(méthanesul fonvl)-4-mSéthvlvalérohvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,35 g de (E)-2'-(4-b-romiophlényl)-2(R)-[l(S)- [(tétraliydr-o-2(RS)-pyranyloxy)carbamnoyl]-4-phliényl-3-buténlyl]-2'- (méthanesulfonlyl)-4-méthilylvaléroliydrazide. on obtient 0,272 g de (E)2'- (4-bromniopliényl)-2(R)-[ I (S)-(lhydroxycarbamoyl)-4-phlényl-3-butényl]2'- (méthanlesulfonyl)-4-méthylvaléeoliydrazide sous forme d'un solide blanc cassé. SM: 552 (M+H)'. RMN (dr, DMSO): 10,85 (1H. s), 10.31 (IH. s large), 8,48 (1H, s large), 7,58 (2H, mn), 7,32 (2H. mn), 7,29 (4H, mni), 7,23-7.16 (1H, im), 6,23 (IH, d, J = 15,5 Hz), 6,07-5,97 (IH, nm), 3,23 (3, s), 2,60-2,50 (IH, m). 2,41-2,12 (3H, mni), 1,57-1,48 (IH, mni), 1,47-1,35 (IHI. ni). 1,16-1, 06 (IH, mn), 0,85 (3H, d, J =6,5 Hz), 0,78 (3H, d, J = 7,0 Hz). 47 2765219 HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 13,41 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Le (E)-2'-(4-bromophényl)-2(R)-[ I (S)-[(tétrahlydro-2(RS)-pyranyl- oxy)carbamioyl]-4-phényl-3-butényl]-2'-(méthanesulfonyl)-4-méthylvaléiro- hydrazide utilisé comme composé de départ est préparé de la manière suivante: D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, parties (iii)- (v), à partir d'acide (E)-2(R)-[ 1 (S)-(tert-butoxycarbonyl)-4-phényl-3- butényl]-4-méthylvalérique et de 4-bromophénylhydrazine, on obtient le (E)-2'-(4-bromophényl)-2(R)-[ 1 (S)-[(tétrahlydro-2(RS)-pyranyloxy)- carbamoyl]-4-phényl-3-butényl]-2'-(méthanesulfonyl)-4-méthylvaléro- hydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 636/638 (M+H). Exemple 30 (E)-2'-(tert-Butvl)-2(R)-[ I (S)-hvdroxvcarbamovl)-4-phlényl-3-buténvll2'- (méthanesulfonvl)-4-méthvlvalérohvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,35 g de (E)-2'-(tert-butyl)-2(R)-[1(S)[(tétrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phényl-3-butényl]-2'-(méthanesulfonyl)-4- méthylvalérohydrazide, on obtient 0,272 g de (E)-2'-(tert-butyl)-2(R)-[l (S)- (hydroxycarbamoyl)-4-phényl-3 -butényl]-2'-(méthanesulfonyl)-4-méthyl- valérohydrazide sous forme d'un solide blanc cassé. SM: 454 (M+H)+. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 10% de solvant B pendant 5 minutes en augmentant à 90% de solvant B de 5 minutes à 20 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 16,56 minutes. Solvant A: H20/0,1% TFA: solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERSIL 300A. Le (E)-2'-(tert-butyl)-2(R)-[ 1 (S)-[(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)- carbamoyl]-4-phényl-3-butényl)-2'-(méthlanesulfonyl)-4-miéthlylvaléro- hydrazide utilisé comme composé de départ est préparé de la manière suivante: 48 2765219 D:une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, parties (iii)- (v), à partir d'acide (E)-2(R)-[ (S)-(tert-butoxycarbonyl)-4-phlényl- 3- butényl]-4-rnéthylvalérique et de tert-butylhliydrazine, on obtient le (E)-2'- (tert-butyl)-2(R)-[ I (S)-[(tétrahlydr o-2( RS)-pyrainyl oxy)carbainoyl]4- phényl-3-butényl]-2'-(inétlhanesulfonyl)-4-méthlylvalérohydrazide sous fornne d'un solide blanc. SM: 537 (M+H)'. Exemple 3 I (E)-2'-(Cvclohexvlmétlhvl)-2(R)-[ I (S)-(hydr-oxvca-rbamovl)-4-phlénvl-3- buténvll-2'-(métlhanesulfonvl)-4-m/éthvl valérolivdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,149 g de (E)-2'-(cyclohlexylméthiyl)-2(R)[l(S)- [(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamioyl]-4-phényl-3-butényl]-2'- méthanesulfonyl)-4-méthiylvalérohlydrazide, on obtient 0,116 g de (E)-2'- * (cyclohexylilméthiyl)-2(R)-[ 1 (S)-(hydroxycarbamiloyl)-4-phlényl-3butényl]-2'- (méthanesulfonyl)-4-méthilylvaléroliydrazide sous formnne d'un solide blanc. SM: 494 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mniL/minute. Temps de rétention: 13,67 minutes. Solvant A: H20/0,1% TFA; solvant B: CHCN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2'-(cyclohexyliléthiyl)-2(R)-[ I (S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-phlényl-3 -buténlyl]-2'-(miétlianesulfonyl)-4- méthylvalérohydrazide utilisé comme composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-(2R)-[ 1 (S)-[(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbaimoyl]-4-phényl-3- butényl]-2'-(méthanesulfonyl)-4-méthlylvalé-rohlydrazide, par réaction avec du bromure de cyclohexylméthiyle. Exemple 32 2(R)-[ 1 (R)-(Hvdroxycarbamiovl)-2-plitalimidoétihv ll-2'(miétihanesulfony l) 4-méthvl)-4-méthvl-2'-phlénvlvalé-ohlvdr-azide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,14 g de 2(R)-[ I(R)-[(tétrahlyro-2(R)pyranyloxy)- carbamoyl]-2-phlitalimidoétliyl]-2'-(miétilhanesulfonyl1)-4-mnéthiyl-2'phlényl- 49 2765219 valérohydrazide, on obtient 0,092 g de 2(R)-[ i (R)-(liydroxycarbamoyl)2- phtalimnidoéthyl]-2'-(niétlhanesul foiiyl)-4-méthlyl-2'phé:nylvalérohydrazide sous fonne d'un solide blanc. SM: 517 (M+H). HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 10% de solvant B pendant 5 minutes en augmentant à 90% de solvant de 5 minutes à 20 minutes; débit: 1 mnL/miniiute. Temps de rétention: 15.52 minutes. Solvant A: H20; solvant B: CH3CN. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le 2(R)-[ I (R)-[(tétrahyro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-2- phtalimidoétilthyl]-2'-(métihanesulfonyl)-4-inéthyl-2'phénylvalérohydrazide utilisé commne composé de départ est préparé de la manière suivante: D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, parties (iii)- (v), à partir d'acide 2(R)-[l(R)-(tert-butoxycarbonyl)-2phtalimidoéthyl]-4- methylvalérique et de phénylhydrazine, on obtient le 2(R)-[I(R)- [(tétrahydro-2( RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-2-phltal i midoéthyl)-2'(méthane- sulfonyl)-4-méthyl-2'-phéinylvalérohlydrazide sous formnne d'un solide blanc. SM: 601 (M+H)'. Exemple 33 2(R)-[2-Benzamido- I (R)-(hvdroxvcarbamovl)éthvll-2'-(méthanesulfonyl-4- méthvl-2'-phlénvl val érohvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,084 g de 2(R)-[2-benzamiido-l(R)[(tétrahlydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]éthyl]-2'-(:nétlhanesulfonlyl)-4-minéthyl-2'- phénylvalérohydrazide, on obtient 0,055 g de 2(R)-[2-benzamido-l(R)- (hydroxycarbamoyl)éthyl]-2'-(niétianesul fonyl)-4-inéthyl-2'phénylvaléro- hydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 491 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B pendant 5 minutes en augmentant à 95% de solvant B de 5 minutes à 20 minutes; débit: I mL/miniute. Temps de rétention: 15,54 minutes. Solvant A: H20/0,,1%O TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le 2(R)-[2-benzani do- I (R)-[(tétrahyd ro-2(RS)-pyranyloxy)- carbamnoyl]éthyl]-2'-(méthanesul fonyl)-4-nethlyl-2'phlénylvalérohydrazide utilisé comme composé de départ est préparé de la manière suivante: 2765219 (i) On traite une solution de 0.705 g de 2(R)-[l(R)-(tert-butoxy- carbonyl)-2-phtalimidoethly I]-2'-(inéthianesulfonyl)-4-méthiyl-2'phlényl- valérohydrazide dans 15 mL de' minéthanol avec 0,51 mL d'hydrate d'hydrazine. Le mélange est agité sous azote pendant une nuit, puis évaporé. Le résidu est agité avec 25 mL de dicliloroinéthane/méthallol/acide acétique/eau (120:15:3:2). Au bout de 2 heures, Le solide précipité est éliminé par filtration et le filtrat est évaporé. Le résidu est purifié par chromatographie sur Kieselgel 60 avec un système dichloromiéthane/ méthanol/acide acétique/eau (240:24:3:2) pour l'Félution. Les fi-actions contenant le produit amine sont réunies et évaporées et le résidu est dissous dans 30 nimL de dichlorométhlane et lavé avec trois portions de 10 mL d'une solution saturée d'hydrog,énocarbonate de sodium. Après séchage sur du sulfate de magnesium anhydr-e, la solution est évaporée pour donner 0,42 g de 2(R)-[2-aminio- 1 (R)-(tert-butoxycarbonyl)iéthiyl]-2'(inétihanesulfonyl)-4- méthyl-2'-phlénylvaléirohlydrazide sous forme d'une mousse jaune clair. SM: 428 (M+H)'. (ii) On refiroidit à 0 C un mélange de 0,42 g de l'amine préparée dans la partie (i) et de 0,138 g d'acide benzoïque dans 7 mnL de dimiéthlylfonrmamide, tout en agitant, et on ajoute 0,335 g de l-éthyl-3-(3diméthiylaminopropyl)- carbodiimide. On laisse le mélange revenir à la température ambiante et on l'agite pendant une nuit. Le solvant est évaporé et le résidu est partagé entre de l'acétate d'éthyle et une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium.: La phase d'acétate d'éthiyle est lavée successivement avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, une solution d'acide citrique à 5%, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. L'acétate d'éthyle est évaporé et le résidu est trituré avec un miélange d'éther et d'hexane pour donner 0,331 g de 2(R)-[2-benlzamiido- 1 (R)-(temt- butoxycarbonyl)éthilyl]-2- (métlianesulfonyl)-4-mi.thiyl-2'-phlnllylvalérohlydrazide sous formnne d'un solide blanc cassé. SM: 532 (Mil+H)'. (iii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, parties (iii)- (v), à partir de 2(R)-[2-beîizamiido-I(R)-(tert-butoxycarbonyl)étilyl]2'- (métihanesulifonlyl)-4-iétihyl-2'-phlénylvalrohlydrazide, on obtient le 2(R)- [2-benzamiido-2(R)-[(tétrahlydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]éthilyl]-2'- 51 2765219 (méthanesulfonyl)-4-méthlyli-2'-phénylvalérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 575 (M+H)V. Exemple 34 2(R)-r2-f[(5-Bromo-2-fuiiyl')carboxamidol- 1 (R)- (hvdr-oxvcarbamovléthlvll- 2'-(méthanesulfonvl)-4-méthvl-2'-phlénvlval érohvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,195 g de 2(R)-[2-[(5-bromo-2furyl)carboxamido]- 1 (R)-[(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]éthyl]-2'-(méthane- sulfonyl)-4-méthyl-2'-phénylvalérohydrazide, on obtient 0,127 g de 2(R)[2- [(5-bromo-2-furyl)carboxamido]- 1 (R)-(hydroxycarbamoyl)éthyl]-2'- (méthanesulfonyl)-4-méthyl-2'-phénylvalérohydrazide sous forme d'un solide de couleur crème. SM: 560 (M+H)+. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: i mL/minute. Temps de rétention: 10,69 minutes. Solvant AA H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le 2(R)-[2-[(5-bromo-2-furyl)carboxamido]- i (R)-[(tétrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]éthyl]-2'-(méthianesulfonyl)-4-méthyl-2'- phénylvalérohydrazide utilisé comme composé de départ est préparé de la manière suivante: D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 33, parties (ii) et (iii), à partir de 2(R)-[2-amino-l(R)-(tert-butoxycarbonyl)éthyl]-2'- (méthanesulfonyl)-4-méthyl-2'-phénylvalé-rohlydrazide et d'acide 5-bromo2- furoique, on obtient le 2(R)-[2-[(5-bromo-2-furyl)carboxamido]-l(R)- [(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]éthlyl]-2'-(méthanesulfonyl)-4- méthyl-2'-phénylvalérohydrazide sous forme d'un solide blanc cassé. SM: 644 (M+H). Exemple 35 2(R)-[ I (R)-(Hvdroxvcarbamovl)-2-f[(2-thiazolvl)carboxamidoléthvl-'-- (méthanesulfonvl)-4-méthvl-2'-phlénvlvaléfohvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,1 g de 2(R)-[l(R)-[(tétrahlydro-2(RS)pyranyloxy)- 52 2765219 carbamnioyl]-2-[(2-thiazolyl)carboxamido]éthlyl]-2'-(Qeéthanesul fonyl)4- méthyl-2'-phlénylvalérohydrazide, on obtient 0,041 g de 2(R)-[l(R)- (hydroxycarbamoyl)-2-[(2-th iazolyl)carboxanl idoléthiyl]-2'-(iéthilane- sulfonyl)-4-méthiyl-2'-phénylvaléohlydi-azide sous forme d'un solide blanc cassé. SM: 498 (M+H)'. HPLC: Elution par oradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 10,14 minutes. Solvant A: H20/0,1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le 2(R)-[ 1 (R)-[(tétrahlydro-2(RS)-py ranyloxy)carbamoyl]-2-[(2- thiazolyl)carboxamido]éthyl]-2'-(métlhanesul fonyl)-4-méthyl-2'-phléinyl- valérohydrazide utilisé commre composé de départ est préparé de la manière suivante: D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 33, parties (ii) et (iii), à partir de 2(R)-[2-amino-l(R)-(tert-butoxycarbonyl)éthyl]-2'- (méthanesulifonyl)-4-méthyl-2'-phlénylvalé-rohllydrazide et d'acide 2thiazole- carboxylique, on obtient le 2(R)-[!(R)-[(tétrahlydro-2(RS)-pyranllyloxy)- carbamoyl]-2-[(2-thiazolyl)carboxamido]éthiyl]-2'-(mléthanesulfonyl)-4- méthyl-2'-plhénylvalérohydrazide sous fonne d'un solide blanc. SM: 582 (M+H)'. Exemple 36 2(R)-[ 1 (R)-(Hydroxvcarbam ovl)-2-[(2-thiénvl)carboxamidoléthvl]-2'- (méthanesulfonvl)-4-méthvl-2'-pllhénivlvalérohlvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,2 g de 2(R)-[ 1 (R)-[(téitralydro-2(RS)pyranyloxy)- carbamoyl]-2-[(2-tliényl)carboxamnido]éthiyl]-2'-(miétlhanesul fonyl)-4- méthyl-2'-pliénylvaléirohlydrazide, on obtient 0,115 g de 2(R)-[I(R)- (hydroxycarbamoyl)-2-[(2-tlhiényl)carboxamidoléethyl]-2'-(méthane- sulfonyl)-4-miétliyl-2'-pléinylvaléîohlydrazide sous formlle d'un solide blanc. SM: 497 (M+H)'. HPLC: Élution par gradienit avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en I'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 10.39 minutes. Solvant A: 53 2765219 H.O/0,1% TFA; solvant B: CH.CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le 2(R)-[ 1 (R)-[(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-2-[(2- thiériyl)ca-rboxamido]étliyl]-2'-(leétlhanesulfonyl)-4-mnthlyl-2'phlénylvaléro- hydrazide utilisé comme composé de départ est préparé de la manière suivante: D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 33, parties (ii) et (iii), à partir de 2(R)-[2-amino- 1 (R)-(tert-butoxycarbonyl)éthyl]2'- (méthanesulfonyl)-4-méthiyl-2'-phlénylvalérohlydrazide et d'acide thiophène- 2-carboxylique, on obtient le 2(R)-[l(R)-[(tétralhydro-2(RS)-pyranyloxy)- carbamoyl]-2-[(2-thiiényl)carboxamido]éthiyl]-2'-(méthanesulfonyl)-4- méthyl-2'-phénylvalérohlydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 581 (M +H)'. Exemple 37 2(R)-[ 1 (R)-(Hvdroxvcarbamiovl)-2-(3-phlénvluriéido)éthyll-2'-(méthane- sulfonvl)-4-méthvl-2'-phlénvlvalérohvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,157 g de 2(R)-[l(R)-[(tétrahydro-2(RS)- pyTanyloxy)carbamoyl]-2-(3-phéinyl uréido)éthyl]-2'-(métlihanesulfonyl)4- méthiyl-2'-phliénylvalérohydrazide, on obtient 0,072 g de 2(R)-[I(R)- (hydroxycarbamoyl)-2-(3-phényl uréido)éthllyl]-2'-(métihanlesulfonyl)-4- méthyl-2'-phénylvaléirohlydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 507 (M+H)-. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit I mL/minute. Temps de rétention: 10,91 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH.CN/0,085%TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le 2(R)-[ 1 (R)-[(tétrahlydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-2-(3- phényluréido)éthyl]-2'-(métlhanesul fonyl)-4-méthyl-2'-phlénylvaléro- hydrazide utilisé conmme composé de départ est préparé de la manière suivante: (i) On agite à 60 C sous azote pendant 2,5 heures un mélange de 0,8 g de 2(R)-[2-amino- I(R)-(tert-butoxycarbonyl)étlhyl]-2'(miétihanlesulfonyl)-4- méthiyl-2'-phlénylvalérolhydrazide, préparé de la maniière décrite dans 54 2765219 l'exemple 33, partie (i), de 0,325 mL de N,N-diisopropyléthiylamine et de 0,21 mL d'isocyanate de plhényle dans 10 mL de diméthylforrnamide. Le solvant est évaporé et le résidu est partage entre de l'acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydrique IM. La solution dans l'acétate d'éthyle est séparée et lavée avec une solution d'hydrogénoca,'bonate de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée. Le résidu est trituré avec de l'éther diéthylique et on obtient 0,705 g de 2(R)-[ I (R)-(tert-butoxycarbonyl)-2-(3phlényluréido)- éthyl]-2'-(méthanesulfonyl)-4-méthlyl-2'-phlénylvalérohlydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 547 (M+H)-. (ii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, parties (iii)- (v), à partir de l'hydrazide préparé dans le paragraphe précédent, on obtient le 2(R)-[ 1 (R)-[(tétrahydro-2-(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-2-(3-phényl- uréido)éthyl]-2'-(métlhanesulfonyl)-4-méthlyli-2'-phénylvalérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 590 (M+H)'. Exemple 38 2(R)-[ 1 (R)-(Hvdroxvcarbamovl)-2-[(2-thiényl)sul foniamidoléthvl-2'- (méthanesul fonvl)-4-méthlvl-2'-phlénvlvalérohvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,28 g de 2(R)-[l(R)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-2-[(2-thiényl)sulfoniamido)éthyl]-2'-(méthane- sulfonyl)-4-méthyl-2'-phénylvalérohydrazide, on obtient 0,066 g de 2(R)- [ 1 (R)-(hydroxycarbamoyl)-2-[(2-th iényl)sulfonali ido]éthyl]-2'(méthane- sulfonyl)-4-méthyl-2'-phénylvalérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 533 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 10,65 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH.3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le 2(R)-[ I (R)-[(tétrahydro-2(RS)-pyiranyloxy)carbamoyl]-2-[(2- thiényl)sulfonamido]ethlyl]-2'-(méthlanesulfonyl)-4-méthyl-2'- phlénylvaléiohlydrazide utilisé cormme composé de départ est préparé de la manière suivante: (i) On refiroidit à 0 C une solution de 0,504 g de 2(R)-[2-aminio-l(R)- (tert-butoxycarbonyl)étlhyl]-2'-(niiéthianesul fonyl)-4-niéthiyl-2'phlényl valéro- hydrazide dans 20 mL de dichloromnéthane, tout en l'agitant, et on ajoute 0,242 g de chlorure de 2-thiiophlènesulfonyle. On laisse le mélange revenir à la température ambiante et on l'agite pendant une nuit. Le solvant est évaporé et le résidu est partagé entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse d'acide citrique à 5%. La phase d'acetate d'éthyle est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, séclée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée. Le résidu est trituré avec de l'éther et on obtient 0,487 g de 2(R)-[ I (R)-(tert-butoxycarbonyl)-2-[(2-thiényl)sulfonamnido]éthyl]-2'- (méthlanesulfonyl)-4-mnéthiyl-2'-phlénylvaléieohlydrazide sous fonne d'un solide blanc. SM: 574 (M+H)=. (ii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, parties (iii)- (v), à partir de l'lhydrazide préparé dans le paragraphe précédent, on obtient le 2(R)-[ I (R)-[(tétrahlydro-2(RS)-pyranyloxy)carbaminoyl]-2-[(2thiényl)- sulfonamnido]éthyl]-2'-(métllamiesul fonyl)-4-méthlyl-2'-phliéllylvalero- hydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 581 (i\M+H)'. Exemple 39 (E)-2'-(Benzvlsulfonvl)-2(R)-[ 1 (S)-(hvdr-oxvcarbanmovl)-4-phllénvl-3- buténvyl-4-méthvl-2'-phénylvalérohvdr-azide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,1 g de (E)-2'-(benlzylsulfonyl)-2(R)-[l(S)- [(tétrahliydro-2(RS)-pyrlanyloxy)ca-bamoyl]-4-pllényl-3-buté,nyl]-4méthyl- 2'-phénylvalérohlydrazide, on obtient 0,051 g de (E)-2'-(benzylsulfonyl)- 2(R)-[ I (S)-(hydroxycarbamoyl)-4-pllényl-3-butényl]-4-mnéthyl-2'-phényl- valérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 550 (MN+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétcntion: 13,62 minutes. Solvant A: 56 2765219 H:O/0,1% TFA; solvant B: CH.CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2'-(benzylsul fonyl)-2(R)-[ 1 (S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)cai'bamoyl]-4-phlenyl-3')-butényl]-4-méthlyl-2'phlénylvaléSro- hydrazide utilisé commne composé de départ est préparé de la manière suivante: (i) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, patile (ii), à partir de 0,3 g de (E)-2(R)-[l (S)-(tert-butoxycarbonyl)-4-phlényl-3butényl]- 4-méthyl-2'-phénylhiydr-azide et de 0,543 g de chlorure de benzylsulfonllyle, on obtient 0,316 g de (E)-2'-(benzylsulifoiiyl)-2(R)-[l(S)-(tert-butoxy- carbonyl)-4-phlényl-3-butényl]-4-miétliyl-2'-plhénylhiydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 591 (M+H)'. (ii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, partie (iii), et dans l'exemple 2, partie (v), à partir de l'hydrazide préparé dans le paragraphe précédent, on obtient le (E)-2-(benzylsulfonyl)-2(R)-[lI(S)- [(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbonyl)-4-phlényl-3-butényl]-4-méthyl-2'- phénylvalérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 634 (Ml+H)'. Exemple 40 (E)-2(R)-[ I (S)-(Hvdroxvcarbainovl)-4-phliéiyl-3-buténivll-2'-(méthiane- sulfonvl)-3-méthlvl-2'-phlnévlbutvlhvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,098 g de (E)-2(R)-[!(S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyll-4-phlényl-3-buteényl]-2'-(miétihanesulfonyl)-3- méthyl-2'-phlénylbutylhiydrazide, on obtient 0,054 g de (E)-2(R)-[1(S)- (hydroxycarbaminoyl)-4-phlényl-3-butényl]-2'-(métlhanesul fonyl)-3méthlyl-2'- plhénylbutylhydrazide sous forme d'un solide blanc cassé. SM: 460(Ml+H)'. HPLC: Elution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95%/ de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 11,72 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH;CN/O0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. 527 2765219 Le (E)-2(R)-[ 1 (S)-[(tétralydro-2(RS)-pyraiiyloxy)carbamoyl]-4- phényl-3-butéinyl]-2'-(métllailesulfonyl)-3-méethlyl-2'-pliéihylbutylhlydrazide utilisé commne composé de départ est préparé de la manière suivante: D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, parties (i)- (v), à partir d'hydrogéno-2(R)-isopropylsucciniate de 4-tert-butyle, on obtient le (E)-2(R)-[l (S)-[(tétrahlydro-2(RS)-pyranyloxy)carbaminoyl]- 4- phlényl-3-butényl]-2'-(mnétihanesul fonyl)-3-mnéthlyl-2'phleénylbutylhydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 544 (M+H)'. Exemple 41 (E)-2'-Acétvl-2(R)-[ I (S)-(hydroxvcarbamovl)-4-phénvl-3-butényll-4- méthyl-2'-plhénvlvalérolihydr-azide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,23 g de (E)-2'-acét'l-2(R)-[l(S)[(tétrahllydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyli]-4-phlényl-3-butéilyl]-4-néthiyl-2'-phényl- valérohydrazide, on obtient 0,09 g de (E)-2'-acétyl-2(R)-[l(S)-(hydroxy- carbamoyl)-4-phényl-3-butényl]-4-méthiyl-2'-pliényl valérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 438 (Ml+H)+. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 11,29 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2'-acétyl-2(R)-[ I (S)-[(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)- carbamnoyl]-4-phlényl-3-butéiiyl]-4-miétlyl-2'-phlénylvaléirohllydrazide utilisé comme composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 4, parties i)-ii). à partir d'acide (E)-2(R)[1)R)-(tert- butoxycarbonlyl)-4-phlinyl-3-butèinyl]-4-inémethiylvalérique préparé de la * manière décrite dans l'exemple 2, partie (i). Exemple 42 (E)-2'-(Ethvlcaibamovl)-2(R)-[ 1 (S)-( hvdr-oxvcarlbamiovl)-4-phlényl-3- buténvll-4-miéthvl-2'-phénylvalérolhvdrazide On traite une solution de 0,190 g de (E)-2'-(éthylcarbamoyl)-2(R)- [1 (S)-[(tétrahydr-o-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-plényl-3-butényl]-4- 58 2765219 méthyl-2'-phlénylvalérohlydrazide dans un mélange de 2 mL de dichloro- méthane et de 0,5 mL de métialnol avec 9 mL d'acide miéthianesulfonique. Le mélange est agité pendant 2 heures à la températulre ambiante et le solvant est évaporé. Le résidu est trituré avec une solution à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium et dissous dans de l'éther diéthylique. La solution est séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner une gomme. Une chromatographie sur du gel de silice avec un système dichlorométhane/méthanol (19:1) pour l'élution donne 0,02 g de (E)-2'- (éthylcarbamoyl)-2(R)-[ I (S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phlényl-3-butényl]-4- méthyl-2'-phénylvalérohydrazide sous fonne d'un solide blanc. SM: 467 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 40% de solvant B en augmentant à 60% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit 1 mL par minute. Temps de rétention: 11,80 minutes. Solvant A: H20/0,1% TFA; solvant B: CH.ICN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2'-(éthylcarbaminoyl)-2(R)-[ I (S)-[(tétrahydro-2(RS)-pyranyl- oxy)carbaminoyl]-4-phényl-3-butényl]-4-inétliyl-2'-phlénylval érohydrazide utilisé comme composé de départ est préparé de la manière suivante: (i) On chauffe à 0 C sous azote 0,8 g de (E)-2(R)-[I(S)-tert- butoxycarbonyl-4-phlényl-3-buténiyl]-4-miéthyl-2'phlénylivalérohydrazide, préparé de la manière décrite dans l'exemple 2, partie (iii), dans 8 mL de dichloromnétihane anhydre avec 0,88 mL d'isocyanate d'éthyle et on agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante, puis on l'évapore pour obtenir une goemme. Une chromatographie sur du gel de silice avec un système hexane/acétate d'éthyle (2:1) pour l'élution donne 0,65 g de (E)2'- (éthylcarbamoyl)-2(R)-[ 1 (S)-(tert-butoxycarbamoyl)-4-phényl-3-butényl]4- méthyl-2'-phlénylvalérohydrazide sous forme d'une mousse blanche. (ii) On traite 0,64 g de l'ester de tert-butyle préparé selon la partie (i) avec unc solution d'acide trifluoroacétique à 50% dans du dichlorométhilane, pendant 3 heures à la température ambiante, et on évapore. On ajoute deux fois du toluène et on évapore à chaque fois. Le résidu est purifié par chromatographie sur du gel de silice avec un système dichlorométhane/ méthaliol (19:1) pour l'élution pour donner 0.36 g de (E)-2'-(éthyl- 59 2765219 carbamoy'l)-2(R)-[ 1 (S)-carboxy-4-phléenlyl-3-butéiinyl]-4-iliétlyl-2'phéi:yl- valérohydrazide sous forme d'un verre. (iii) On dissout 0,35 g de l'acide carboxylique préparé selon la partie (ii) dans 3 mL de diméthylformainide, on refroidit à 0 C et on traite avec 0,26 g de O-(tétrahydro-2H-pyran-2(RS)-yl)liydroxylaîiinie et 0,215 g de chlorhydrate de l-éthlyl-3-(3- dimiéthylamiîiiopropyl)carbodiimide. Le mélange est agité pendant une nuit à la température ambiante, puis versé dans de l'eau. Le solide est éliminé par filtration et lavé successivement avec une solution d'acide chlorhydrique 2M, de l'eau, une solution à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium et dc l'eau, puis séché sous vide. Une chromatographie sur du gel de silice avec un système hexane/acétate d'éthyle (1:1) pour l'élution donne 0,2 g de (E)-2'-(éthlylcarbamoyl)2(R)- [1I (S)-[(tétrahlydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phlényl-3-butéinyl]4- méthyl-2'-phléenylvalérohlydrazide sous fonne d'une mousse blanche. SM: 551 (M+H)'. Exemple 43 (E)-2'-(BenzvIcarbamovi)-2( R)-[ I (S)-(Ihvdroxvcarlbamovll -4-phIénvl-3- buténvll-4-mnétlvl-2'-phénvl valérollvdrazide On agite 0,17g de (E)-2'-(benzylcarbamioyl)-2(R)-[l 1(S)- (O-tert- butyldiméthiylsil yl)hydr-oxycaribamnoyl} -4-phlényl-3-butényl]-4méthyly-2'- phénylvalérohydrazide dans 5 mL d'un système acide acétique/eau/tétra- hydrofurane (3: 1:1) pendant 1,5 heures à la température ambiante. Le solvant est évaporé et le résidu est trituré avec de l'éther diéthylique pour donner 0,03O g de (E)-2'-(benzylcarbamoyl)-2(R)-[l(S)- (hydroxycarbamoyl)-4-phényl-3 -butéinyl]-4-méthyl-2'-phénylvaléro- hydrazide sous forme d'un solide blanc. C.C.M.: dichilorométihane/mnétihanol (3': 1) Rf = 0,43. SM: 529 (M+H)-. HPLC: Élution par gradienit avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant Ben l'espace de 15 minutes; débit: I miL/minutit. Temps de rétention: 13,14 minutes. Solvant A: H20/0,1% TFA; solvant B: CH.CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2'-(benizylcarbainoyl)-2(R)-[ 1(S)- (O-tert-butyldiminéthylsilyl)- hydroxycarbamioyl}-4-phlényl-3-buté:nyl]-4-miéthiyl-2'-phlénylvalé'o- 2765219 hydrazide utilisé comme composé de départ est préparé de la manière suivante: On prépare le (E)-2'-(benzylcarbamoyl)-2(R)-[ I (S)-carboxy-4- phényl-3-butényl]-4-méthyl-2'-phénylvalérohydrazide d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 42 (i)-(ii). On dissout 0,72 g de l'acide carboxylique préparé dans le paragraphe précédent dans 2 mL de diméthylformamide, on le refroidit à 0 C et on le traite avec 1,0 g de 0-(tert-butyldiméthylsilyl)hydroxylamine, 0,2 mL de N- éthylmorpholine et 0,3 g de chlorhydrate de 1-éthyl-3-(3-diméthylamino- propyl)carbodiimide. Le mélange est agité à la température ambiante pendant une nuit et évaporé. Le résidu est repris dans du dichlorométhane, lavé sucessivement avec une solution à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium, de l'eau, de l'acide chlorhydrique 2M, de l'eau, une solution à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de magnésium et évaporé pour donner une masse semi-solide marron. Une chromatographie sur du gel de silice avec un système dichlorométhane/méthanol (33:1) pour l'élution, suivie d'une trituration avec un système éthyl/hexane, donne 0,19 g de (E)-2'-(benzyl- carbamoyl)-2(R)-[ 1 (S)- { (O-tertbutyldiméthylsilyl)hydroxycarbamrnoyl}-4- phényl-3-butényl]-4-méthyl-2'-plhénylvalérohydrazide sous forme d'un solide. C.C.M.: dichlorométhane/méthanol (9:10): RIf= 0,65. Exemple 44 (E)-2'-Cvclohexvl-2(R)-[ 1 (S)-(hvdroxvcarbamoyl)-4-phénv1-3-butényll-2'- (méthanesulfonvl)-4-méthvlval érohvdrazide On dissout 0,09 g de (E)-2'-cyclohexyl-2(R)-[l(S)-({O-4-méthoxy- benzyl} hydroxycarbamoyl)-4-phényl-3-butényl]-2'-(méthanesulfonyl)-4- méthylvalérohydrazide dans un mélange de 2,5 mL de dichlorométhane, de 0, 35 mL d'acide trifluoroacétique et de 0,1 mL d'anisole à 0 C. Le mélange est agité pendant 6 heures à la température ambiante, maintenu à 4 C pendant une nuit, puis évaporé. On ajoute deux fois 10 mL de toluène et on évapore le mélange à chaque fois. Une trituration du résidu avec de l'éther diéthylique donne 0,06 g de (E)-2'-cyclohexyl-2(R)-[I(S)-(hydroxy- carbamoyl)-4-phényl-3-butényl]-2'-(méthlaesulfonyl)-4-méthlylvaléro- hydrazide sous forme d'un solide blanc. 6 1 2765219 SM: 480 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% dé solvant B en l'espace de 15 minutes; débit 1 mL par minute. Temps de rétention: 12,39 minutes. Solvant A: H2O/0, 1% TFA; solvant B: CH.CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2'-cyclohexyl-2(R)-[ I (S)-( O0-4-iiéthioxybenizyl} hydroxy- carbaminoyl)-4-phlényl-3-butényl]-2'-(inétlhanesul fonyl)-4méthlylvaléro- hydrazide utilisé comme composé de départ est préparé de la manière suivante: (i) On traite à 0 C une solution de 10 g d'acide (E)-2(R)-[l(S)-(tert- butoxycarbonyl)-4-pliényl-3-butényl]-4-miéthiylvalé'ique dans 100 mL de dichloroinéthane avec 0,61 g de 4-diméthiylaminiopyridine, 6,1 g de 1éthyl- 3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimnide et 2,4 mL de méthanol. Le mélange est agité à 0 C pendant I heure, réchauffé à la température ambiante, agité pendant encore 3 heures, puis évaporé. Le résidu dans de l'éther diéthylique est lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique 2M, de l'eau et une solution à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium, séché sur du sulfate de magnésium et évaporé pour donner une huile marron. Une chromatographie sur du gel de silice avec un système hexane/éther diéthylique (9:1) pour l'élution, suivie d'une évaporation, donne 6,9 g du diester. Ce dernier est dissous dans un mélange de 45 mL de dichlorométhane et de 45 mL d'acide trifluoroacétique et la solution est agitée pendant 2 heures, puis évaporée. Les traces d'acide trifluoroacétique sont éliminées par addition et évaporation de toluène (2 x 30 mL) et le produit est séché sous vide pour donner l'ester succinimiate de monomnéthyle sous fonnrme d'un solide de couleur fauve. (ii) On dissout 2,0 g de l'ester succinate de monomiéthyle ci-dessus dans mL de diméthylformamide et on refioidit la solution à 0 C. On ajoute 1,06 g d'hydrate d'hydroxybenlizotriazole, 1,5 g de chlorhydrate de 1éthyl-3- (3-diméthylaminopropyl)-carbodiimiide, 1.7 mL de N-éthylminorphloline et 1,5 g de 0-(4-méthoxvbenlzyl)liydroxylamiine. Le mélange est agité pendant 0,5 heure à 5 C et pendant 2,5 heures à la température ambiante, puis évaporé sous un vide poussé. Le résidu dans l'acétate d'éthyle est lavé successivement avec une solution à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium, 62 2765219 de l'acidc chlorhydrique 2M, de l'eau, de l'hydiogénocarbonate de sodium à % et une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de magnésium et évaporé pour doniier'un solide. Une chrolatogr-aphie sur du gel de silice avec un système acétate d'éthyle/hclxane (1:4) pour l'élution donne 1,83 g de (E)-2(R)-[ I (S)-( 0-(4miéthioxybenizyl}hydroxycarbalimoyl)- 4-phellnyl-3-butényl]-4inéthiylvaléirate de méthyle sous formnne d'une huile, qui se solidifie au repos pour donner un solide blanc. SM: 440 (M+H)'. (iii) On ajoute goutte à goutte 3,45 mL d'une solution de timéthiyl- aluminium (2M dans l'hexane) à une suspension de 1,03 g de cyclohexyl- hydrazine dans 5 mL de dichlloromnéthane, sous azote. On observe un dégagement gazeux vigoureux et le solide se dissout progressivement en l'espace de I heure pour donner une solution A. (iv) On dissout 0,44 g de l'ester méthylique préparé selon (ii) dans 4 mL de dichlorométhane, on ajoute la solution A et on réchauffe le mélange dans un bain-marie pendant 6 heures (température du bain 45 C). La solution est refroidie, traitée avec précaution avec un excès d'acide chlorhydrique 2M (dégagement gazeux vigoureux), puis extraite deux fois avec à chaque fois mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec une solution à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner une gomrine jaune. Une chromatographie sur du gel de silice avec un système dichiloroinétihane/miétihanol (24:1) pour l'élution donne 0,19 g de l'hydrazide. (SM: 522 (M+H)'. (v) On met en suspension 0,1 1g de l'hydrazide préparé selon (iv) dans un mélange de 5 mL de dichloroinéthiane et de 0,026 mL de pyridine sous azote. On ajoute 0,046 g d'anhydride miéthanesulfonlique et on agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante, puis on le dilue avec 15 mL de dichloromiéthiane. La solution est lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique 2M, de l'eau et une solution à 5% d'hlydrogéno- carbonate de sodium, séchée sur du sulfate (ie magnésium et évaporée pour donner une mousse blanche. La trituration avec de l'éther diéthylique donne 0,095 g de (E)-2'-cyclohexyl-2(R)-[ (S)-( O-4-miéthioxybenizyll hydroxy- 63 2765219 carbamoyl)-4-phlényl-3-butényl]-2'-(leétlhanesul fonyl)-4nliétliylvaléro- hydrazide sous fonne d'un solide blanc. SM: 600 (M+H)'. Exemple 45 (E)-2(R)-[ I (S)-(Hvdroxvcar-bamiloyl)-4-plhénlvl-.3-buitéiivll-2'isobutvl-2'- (mnéthanesulfonivl)-4-néthlvlvalérohlvdrazide On traite une solution de 0,246 g de (E)-2(R)-[l(S)-[(tétrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbainoyl]-4-pllélnyl-3-butérinyl]-2'-isobutyl-2'méthlane- sulfonyl)-4-méthiylvaléirohlydrazide dans un mélange de 10 mL de méthanol et de 2 mL de dichlorométhane, avec 0,006 mL d'acide méthanesulfonique. Le mélange est agité pendant 3 heures à la température ambiante, puis le solvant est évaporé. Le résidu est partagé entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase d'acétate d'éthyle est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant évaporé. Le résidu est trituré avec de l'hexane pour donner 0, 119 g de (E)-2(R)-[ I (S)-(hydr-oxycarbamlioyl)-4-phlényl-3butélnyi]- 2'-isobutyl-2'-(méthdanesulfonyli)-4-métliylvaléirohlydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 454 (M+H). HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmientant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 12,17 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2(R)-[ I (S)-[(tétrahlydro-2(RS)-pyr-anyloxy)car-bamioyl]4- phényl-3-butényl]-2'-isobutyl-2'-(métihanesulfonyl)-4éthylvalérohydrazide utilisé commoe composé de départ est préparé de la manière suivante: (i) On agite pendant I heure une solution de 0,60 g de (E)-2(R)-[I(S)- (tert-butoxycarbonyl)-4-phlényl-3-butélnyl]-4-miéthlylvaléroliydrazide, de 0,166 mL d'isobutyraldéhyde et un cristal d'acide 4- toluè:nesulfonique dans 10 mL de dichloroinéthane sur des tamis moléculaires de 4 . Le mélange est filtré et le solvant est évaporé et remplacé par 10 mL de méthanol. On ajoute quelques cristaux de vert de broniocrésol pour obtenir une solution jaune. A cela, on ajoute 0,116 g de cyanoboi-olhydrure de sodium par petites portions. La couleur jaune de la solution est maintenue par addition périodique d'une solution de chlorure d'hydrogène 4Mv dans le dioxane. Le 64 2765219 méthanol est évaporé et le résidu est partagé entre du dichiorométhane et une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5%. La phase aqueuse est lavée deux fois avec' du dichloromiéthane, puis les phases organiques réunies sont lavées deux fois avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5%. La phase de dichilorométhane est séchée sur du sulfate de magnésium anhiydre et le solvant est évaporé. Le résidu est purifié par chromatographie éclair sur du gel de silice avec un système hexane/acétate d'éthyle (7:3) pour l'élution. On obtient 0,312 g de (E)-2(R)-[! (S)-(tert-butoxycarbonyl)-4-phé,iyl-3-butényl]-2'-isobutyl-4- méthylvalérohydrazide sous fonne d'un solide blanc. SM: 417 (M+H)'. (ii) D'une manière analogue a celle décrite dans l'exemple 2, parties (iv) et (v), à partir de 0,435 g de (E)-2(R)-[ I(S)-(tert-butoxycarbonyl)-4phényl- 3-butéinyl]-2'-isobutyl-4-miéthlylvalérohlyd-azide, on obtient 0,249 g de (E)- 2(R)-[ 1 (S)-[(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)car-bamioyl]-4-phényl-3butényl]- 2'-isobutyl-2'-(méthlanesulfonyl)-4-miéthlylvalérohlydr-azide sous fonne d'un solide blanc.SM: 538 (M+H)'. Exemple 46 (E)-2( R)-[ I (S)-(HvdroxvcarbamovlI)-4-phlinvl-3-butéinvl l-2'isopropvl-2- (méthanesul fonvl)-4-méthlylvalérohvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 45, mais en utilisant de l'acétone à la place de l'isobutyraldéhyde dans l'étape (i), on obtient le (E)-2(R)-[ 1 (S)-(liydroxycarbamiloyl)-4-phényl-3-butényl]- 2'- isopropyl-2'-(méthanesulfonyl)-4-minéthlylvaléirohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 440 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 11,16 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. 2765219 Exemnple 47 (E)-2(R)-[ I (S)-(Hvdroxvcarbamovl)-4-pliénv Il-3-butéiIvl]-2'cvclopentyl-2'- (méthanesul fonvl)-4-mnéthvlvalérolivdr-azide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 45, mais en utilisant de la cyclopentanone à la place de l'isobutyraldéhyde dans l'étape (i), on obtient le (E)-2(R)-[!(S)-(hydroxycarbaîioyl)-4-phlényl-3butényl]- 2'-cyclopentyl-2'-(riméthianesulfonyl)-4-métliylvalérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 466 (M+H)'. HPLC: Elution par gradient accélérée avec du solvant A contenant % de solvant B pendant 2 minutes, puis en augmentant à 80% de solvant B en l'espace de 18 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 17,57 minutes. Solvant A: H20/0, I% TFA; solvant B: CH1CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Exemple 48 (E)-2(R)-[ I (S)-(Hvdroxvcarbamnoyl)-4-phlénvl-3-buténlyll-2'-(4tétrahvdro- pvranvl)-2'-(méthanesulfonvl)-4-métlivlvalérohlivdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 45, mais en utilisant de la tétrahydro-4H-pyran-4-onle à la place de l'isobutyraldéhyde dans l'étape (i), on obtient le (E)-2(R)-[l(S)-(hydr-oxycarbamnoyl)-4phlényl- 3 -butényl]-2'-(4-tétrahydropyrianiyl)-2'-(métlihanlesulfonllyl)-4méthyl-valéro- hydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 482 (M+H)'. HPLC: Elution par gradient accélérée avec du solvant A contenant 20% de solvant B pendant 2 minutes en augmenitanit à 80% de solvant B en l'espace de 18 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 13,72 minutes. Solvant A H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Exemple 49 (E)-2(R)-[ I (S)-(Hydroxvcarbamovi)-4-pliéenivl-3-butenvil-2'-(4tétralihydro- thiopyranyl)-2'-(mnéthlanesul fonvl)-4-méthvlvalér-ohydr-azide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 45, mais en utilisant de la tétrahlydrothiopyran-4-o'ie à la place de l'isobutyraldéhyde dans rétape (i), on obtient le (E)-2(R)-[ I (S)-(hlydioxycarbaminoyl)-4phényl- 66 2765219 3-butényl]-2'-(4-tétrahliydiothiiopyranyl)-2'-(niétlianesul foniyl)-4mnéthyl - valérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 498 (M+H)'. HPLC: Elution par gradient accélérée avec du solvant A contenant 20% de solvant B pendant 2 minutes en augmentant à 80% de solvant B en l'espace de 18 minutes; débit: I mL/iiniute. Temps de rétention: 17,35 minutes. Solvant A H20/O,1% TFA; solvant B: CH.CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Exemple 50 (E)-2(R)-[ 1 (S)-(Hvdroxvcarbamovil)-4-phlénvl-3-buténvl]-2-(4pipéridinyl)- 2'-(méthanesulfonvl)-4-métllhylvalér-ohllvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 45, mais en utilisant de la 1-tert-butoxycarbonyl-4-pipéridone à la place de l'iso- butyraldéhyde dans l'étape (i), on obtient le (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxy- carbamoyl)-4-pliényl-3-butényl]-2'-(4-pipé'idiinyl)-2'-(méthanesul fonyl)-4- méthylvalérohydrazide sous fonne d'un solide blanic. SM: 481 (M+H)'. HPLC: Eution par gradient accélérée avec du solvant A contenant % de solvant B pendant 2 minutes en augmentant à 80% de solvant B en l'espace de 18 minutes; débit 1 inL par minute. Temps de rétention: 11, 39 minutes. Solvant A: H20/0, 1%TFA; solvant B: CH.CN/0,085%TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Exemple 5 1 (E)-2(R)-[ 1 (S)-(Hvdroxvcarbamovl)-4-plélivl-3-butényll-2'-(isobutvl)2'- (isopentanovl)-4-méthylvalérohydrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,097 g de (E)-2(R)-[l(S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-phényl-3-butéiiyl]-2'-(isobutyl)-2'(isopentanoyl)- 4-méthylvalérohydrazide, on obtient 0,047 g de (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxy- carbamoyl)-4-phlényl-3-butényli]-2'-(isobutyl)-2'-(isopentanioyl)-4méthyl- valérohllydrazide sous fonrme d'un solide blanc. SM: 460 (Ml+H)', 482 (M+Na). HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: 1 67 2765219 mL/miniute. Temps de rétention: 12,79 minutes. Solvant A: H2O/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2(R)-[ I (S)-[(tétrahyd-o-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4- phlényl-3-butényi]-2'-(isobutyl)-2'-(isopentanoyl)-4-iéthliyl valéerohydrazide utilisé comme composé de départ est préparé de la manière suivante: (i) On refroidit à 0 C, sous une atmosphère d'azote, une solution de 0,25 g de (E)-2(R)-[!(S)-(tert-butoxycarbonyl)-4-phémiyl-3-butényl]-2'iso- butyl-4-mnéthiylvalé-rohlydrazide, de 0,061 mL de pyridine et d'un cristal de 4-dimnéthlylaminiopyridine dans 6 mL dichlomiéthanle. On ajoute 0,091 mL de chlorure d'isopentanoyle et on réchauffe le mélange réactionnel à la température ambiante. Après 2 heures d'agitation à la température ambiante, on dilue le mélange réactionnel avec du dichloromiéthane et on le lave avec de l'acide chlorhydrique aqueux 2M, puis avec de la saumure. La phase de dichloroinéthale est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant est évaporé. Le résidu est ensuite dissous dans 10 mL d'une solution à 20% d'acide trifluoroacetique dans le dichloromiéthiane et agité à la température ambiante pendant 2 heures. Les solvants sont évaporés et le résidu est purifié par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice avec 1% de méthanol dans le dichloromnéthane pour l'élution. On obtient 0,16 g de (E)-2(R)-[ I (S)-(carboxy)-4-phlényl-3-butényl]-2'-(isobutyl)2'- (isopentanoyl)-4-méthyl-valérohlydrazide sous formnne d'une mousse blanche. SM: 445 (M+H). (ii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, partie (v), à partir de 0,16 g de (E)-2(R)-[l(S)-(carboxy)-4-phényl-3-butényl]-2'- (isobutyl)-2'-(isopentanoyl)-4-mnéthiylvaléroliydrazide, on obtient 0, 097 g de (E)-2(R)-[ I (S)-[(tétrahydro-2(RS)-pyrainyloxy)carbamoyl]-4-phényl-3- butényl]-2'-(isobutyl)-2-(isopentanoyl)-4-méthylvalérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SkM: 544 (M+H)'. Exemple 52 (E)-2(R)-r 1 (S)-(Hvdroxvcarbainovl)-4-phléenyl-3-buténlyll-2'(isobutvl)-2'- (cvclohexanecarbonvl)-4-méthvlvalérohlvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 51, mais en utilisant du chlorure de cyclohlexanecarbonyle à la place du chlorure d'isopentanoyle dans l'étape (i), on obtient le (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxy- 68 2765219 carbamnoyl)-4-phényl-3-butényl]-2'-(isobutyl)-2'-(cycl ohlexanecarbonyl)4- méthylvalérohlydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 486 (M+H)'. HPLC: Elution par gradient accélérée avec du solvant A contenant 35% de solvant B pendant 5 minutes en augmentant à 70% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/miniute. Temps de rétention: 15,44 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH.CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Exemple 53 (E)-2(R)-f 1 (S)-(Hvdroxycarbamnovl)-4-phlénvl-3-butélnvll-4-méthlvl-N(2.6- dioxopipéridino)valéramide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 45, à partir de 0,095 g de (E)-2(R)-[l(S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-phényl-3-butényl]-4-méthyl-N-2,6-dioxo- pipéridino)valéramide, on obtient 0,027 g de (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxy- carbamnoyl)-4-phiényl-3-butényl]-4-iiéthlyl-N-(2,6-dioxopipéridino)- valéramide sous forme d'un solide blanc. SM: 416 (Mi-v+H)'. HPLC: Elution par gradient accélérée avec du solvant A contenant 20% de solvant B pendant 5 minutes en augmentant à 70% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/miniute. Solvant A: H20/0,1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085%o TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2(R)-[ 1 (S)-[(tétrahliydro-2(RS)-pyranlyloxy)carbamoyl]-4- phlényl-3-butényl]-4-métilyl-N-(2,6-dioxopipéridino)valérainide utilisé comme composé de dépait est préparé de la manière suivante: (i) On chauffe au reflux, sous une atmosphère d'azote pendant 7 heures, une solution de 1,0 g de (E)-2(R)-[l(S)-(tert-butoxycarbonyl)-4-phényl-3- butényl]-4-mnétliylvaléiohlydrazide, de 0,35 g d'anhydride glutarique et de 0,85 mL de triéthylamine dans 30 mL de toluène anhydre. Le mélange est refroidi à la température ambiante et lavé avec de l'acide chlorhydrique aqueux 2M, de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux à 5% et de la saumure. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant est ensuite évaporé. Le résidu est trituré avec de l'éther diéthylique pour donner 0,623 g de (E)-2(R)-[l (S)-(tert-butoxycarbonyl)4- 69 2765219 phényl-3-butényl]-4-méthyl-N-(2,6-dioxopipéridino)valéramide sous forme d'un solide blanc. SM: 457 (M+H)'. (ii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, parties (iv) et (v), à partir de 0,62 g de (E)-2(R)-[ l(S)-(tert- butoxycarbonyl)-4phényl-3-butényl]-4-méthyl-N-(2,6- dioxopipéridino)valéramide, on obtient 0,095 g de (E)-2(R)-[ I (S)-tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4- phényl-3)-butényl]-4-méthyl-N-(2,6-dioxopipéridino)valéramide sous forme d'un solide blanc. SM: 500 (M+H)-. Exemple 54 (E)-N-(Tétrahydro- 1, 2-thiazin-2-vl)-2(R)-[ I (S)-(hvdroxvcarbamovl)-4- phénvl-3-buténvll-4-méthvlvaléramide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de * l'exemple 45, à partir de 0,048 g de (E)-N-(tétrahydro-1,2-thiazin-2-yl)- 2(R)-[ 1 (S)-[(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)earbamoyl]-4-phényl-3butényl]- 4-méthylvaléramide, on obtient 0,01 g de (E)-N-(tétrahydro-1,2- thiazin-2-yl)-2(R)-[ 1 (S)-(hydroxy-carbamoyl)-4-phényl-3-butényl]méthyl- valéraminide sous forme d'un solide blanc. SM: 438 (M+H)'. Le (E)-N-(tétrahydro- 1,2-thiazin-2-yl)-2(R)-[ I (S)-[(tétrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phényl-3-butényl]-4-méthylvaléramide utilisé comme composé de départ est préparé de la manière suivante: (i) On ajoute goutte à goutte une solution de 5,64 g de l'ester tert- butylique d'acide leucique et de 3,6 mL de pyridine dans 40 mL de dichlorométhane à une solution de 6,0 mL d'anhydride trifluorométhane- sulfonique dans 60 mL de dichlorométhane, sous une atmosphère d'azote à 0 C. Au bout de 10 minutes, le mélange est lavé deux fois avec de l'eau, puis séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Le mélange est concentré à approximativement un tiers de son volume initial, puis ajouté goutte à goutte à une solution refroidie (0 C) de l'anion préparé par traitement de ,22 g de malonate de tert-butvlmiéthyle dans 50 mL de diméthylformamide avec 1,32 g d'une suspension à 60% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale, sous une atmosph:re d'azote pendant 2 heures. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante pendant une nuit, puis on 2765219 évapore le solvant. Le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthiyle et la solution est lavée avec de l'eau. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée pour donner 10,0 g de 1,2-tert-butyl- 1,4-diméthyl-1,1,2(R)-pentane-tricarboxylate sous forme d'une huile rouge. (ii) On ajoute 1,53 g d'une suspension à 60% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale à une solution agitée de 12,55 g de 1,2-tert-butyl-1, 4- diméthyl-1,1,2(R)-pentanetricarboxylate dans 120 minL de diméthyl- fonrmamide, sous une atmosphère d'azote. On agite le mélange jusqu'à l'arrêt du dégagement gazeux (approximativement 1 heure), on ajoute goutte à goutte une solution de 7,54 g de bromure de cinnamyle dans 70 mL de dimiéthlylfoin-amide et on agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. Le solvant est évaporé et le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle et lavé deux fois avec de l'eau. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant est évaporé. Le résidu est purifié par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice avec un système hexane/acétate d'éthyle (9:1) pour l'élution. On obtient 15,06 g de (E)- 1,2-tert-butyl- 1,4-diméthyl- I -(3-phléiiyl-prop-2-èn- 1 -yl)- I, 1,2(R)- pentanetricarboxylate sous forme d'une huile jaune clair. (iii) On agite à la température ambiante pendant 1 heure une solution de 2,7 g de (E)- 1,2-tert-butyl- 1,4-diméthyl- 1 -(3-phlénylprop-2-èn- l-yl)- 1,1,2(R)-pentanetricarboxylate dans 30 mL d'une solution à 20% d'acide trifluoroacétique dans le dichloromnéthane. Les solvants sont évaporés et le résidu est dissous dans 20 mL de toluène. On ajoute 1,6 mL de triéthylamine et on agite ensuite le mélange à la température de reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, le mélange est lavé avec de l'acide chlorhydrique aqueux 2M et de l'eau. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée pour donner une huile jaune clair. On dissout l'huile dans 10 mL d'hexane et on ajoute 0, 6 g de cyclohexylamine. Le sel résultant est recueilli par filtration, puis mis en suspension dans 20 mL d'éther et lavé avec de l'acide sulfurique IM. La phase éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium anhlydre et évaporée pour donner 1,5 g de (E)-2(R)-isobutyl-4-mnéthlyl-3-[(RS)-3-phénylprop-2- en-l-yl)]succinate sous forme d'un solide blanc. (iv) On ajoute goutte à goutte une solution de 40 g de chlorure de 4- chloro-l-butanesulfonyle dans 400 mL d'éther diéthylique à une solution de 7 1 2765219 ,4 g de*carbazate de tert-butyle et de 17 niL de pyridine dans 400 mL d'éther diéthylique à la température ambiante. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 72 heures. puis lavé avec de l'eau. La phase organique séparée est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Le résidu huileux obtenu après évaporation du solvant est purifié par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice avec un système hexane/acétate d'éthyle (8:2, en augmentant à 6:4) pour l'élution. On obtient ,25 g de 2-[(4-chlorobutyl)sulfonlylicarbazate de tert-butyle sous forme d'un solide blanc. (v) On ajoute 1,7 g d'une suspension à 60% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale à une solution de 10,25 g de 2-[(4chlorobutyl)sulfonyl]- carbazate de tert-butyle dans 300 mL de tétrahydrofurane anhydre, à la température ambiante, sous une atmosphère d'azote. Après 48 heures d'agitation à la température ambiante, le solvant est évaporé et le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle et lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésiuni anlihydre et évaporée. Le résidu est recristallisé dans un système acétate d'éthyle/hexane pour donner 1,86 g de S,S-dioxyde de (tétrahydro-1,2- thiazi n-2-yl)carbamiate de tert-butyle sous forme d'un solide jaune clair. (vi) On agite à la température ambiante pendant I heure une solution de 1,86 g de S,S-dioxyde de (tétrahlydro-l,2-thiazin-2-yl)carbamate de tert- butyle dans 20 mL de chlorure d'hydrogène 4M dans de l'acétate d'éthyle. Le solvant est évaporé et le résidu est agité dans de l'éther pendant 5 minutes, puis filtré pour donner 1,24 g de S,S-dioxyde de tétrahydro-1,2- thiazine-2-amine sous forme d'un solide blanc. (vii) On refroidit à -10 C sous une atmosphère d'azote une solution de 1,39 g de (E)-2(R)-isobutyl-4-méthiyl-3[(RS)-3-phénylprop-2-èn-l-yl)]- succinate dans 15 mL de dichlloromniéthlane. On ajoute 4 gouttes de diméthyl- formnamide et 0,418 nimL de chlorure d'oxalyle, et on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à 0 C en l'espace de I heure. Le solvant est évaporé et remplacé par 2 mL de dichlomiéthaiie. On ajoute ensuite goutte à goutte la solution obtenue à une solution de 1,24 g de S,S-dioxyde dc tétrahlydro1,2- thiazine-2-amiine et de 1,4 mL de triéthylaimine dans 20 mL de dichloro- méthane, sous une atmosphère d'azote à 0 C. Le mélangc est conservé à 0 C pendant une nuit, puis lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée 72 2765219 sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice avec un système acétate d'éthyle/hexane (2:8, en augmentant à 10:0) pour l'élution. On obtient 0,44 g de (E)-N-(tétrahydro-l,2-thiazin-2-yl)-'( R)-[ I (S)(mnéthoxycarbonyl)-4- ppléinyl-3-butényl]-4-métlhylvaléraniide sous forme d'un solide blanc. (viii) On ajoute 0,573 mL d'une solution 2M de triméthylaluminium dans le toluène à une solution de 0,134 g de O-(tétrahlydro-2H-pyran-2(RS)yl)- hydroxylamine dans 5 mL de toluène anhlydre à 0 C, sous une atmosphère d'azote. On agite le mélange à la température ambiante pendant I heure, puis on ajoute 0,10 g de (E)-N-tétrahlydr-o-l,2-thiazin-2-yl)-2(R)-[l(S)- (méthoxycarbonyl)-4-phényl-3-butényl]-4-inétliylvalé-raîiide en une fois. On chauffe le mélange à 55 C pendant 3 heures, puis on le laisse refroidir à la température ambiante pendant une nuit. Le mélange est dilué avec de l'acétate d'éthyle et lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique aqueux 2M et une solution aqueuse d'lhydrog,énoca- rbonate de sodium à 5%, puis séché sur du sulfate de magnesiumn anllydre. Le solvant est évaporé et le résidu est trituré avec de l'éther diéthylique pour donner 0,048 g de (E)-N-(tétrahydro- 1,2-thiazin-2-yl)-2(R)-[ I (S)-[(tétrahydro-2(RS)pyranyl- oxy)carbamoyl]-4-phényl-3-butétnyl]-4-inétlhylvaléramide sous forme d'un solide blanc. SM: 522 (M+H)'. Exemple 55 (E)-2(R)-[ 1 (S)-(Hvdroxvcarbamovl)-4-phlétnvl-3-butétnvll-2'-(méthane- sulfonvl)-2'-phénvlhlexanohvdrazide. D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 1, à partir de 0,37 g de (E)-2(R)-[l(S)-(carboxy)-4-phényl-3- butényl]-2'-(méthanlesulfonyl)-2'-pllénylhlexalnohlydrazide, on obtient 0,10 g de (E)-2(R)-[ I (S)-(hydroxycarbamnoyl)-4-phlényl-3-butényl]-2'(métllhane- sulfonyl)-2'-phlétnylhlexanoliydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 474 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 11.97 minutes. Solvant A: H20/O, % TFA; solvant B: CH13CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERSIL 300A. 73 2765219 Le (E)-2(R)-[ I (S)-(carboxy)-4-pliéiiyl-3-butényl]-2'-(iétlianle- sulfonyl)-2'-phlénlylhexanohlydrazide utilisé conmmoe composé de départ est préparé de la manière suivante: " (i) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 54, parties (i) et (ii), mais en utilisant du 2-hydroxyhlexanoate de benzyle et du tert- butylmalonate de benzyle, on obtient le (E)-1,2-dibeiizyl-l-tert-butyl-l(3- phénylprop-2-èn- 1-yl)-l, I 1,2(R)-hexanetricarboxylate sous fornne d'une huile jaune. (ii) On ajoute une solution de 2,27 g d'hydroxyde de sodium dans 20 mL d'eau à une solution de 6.47 g de (E)-l,2-dibenizyl-l-tert-butyl-l-(3- phénylprop-2-èn- 1-yl)-1,1,2(R)-hexanetricairboxylate dans 40 mL d'éthanol. Le mélange est chauffé au reflux pendant une nuit, puis refroidi et évaporé. Le résidu est dilué avec de l'eau et acidifié à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré. La phase aqueuse est extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau et séchées sur du sulfate de magnésium aniliydre. Les solvants sont évaporés et le résidu est dissous dans 50 mL de toluène. On ajoute 1,53 mL de triéthylamine au mélange, que l'on chauffe ensuite au reflux pendant 3,5 heures et que l'on laisse refroidir pendant une nuit. Le mélange est lavé avec de l'acide chlorhydrique aqueux 2M, puis séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est évaporé et l'huile jaune obtenue est dissoute dans de l'hexane et traitée avec 1, 09 g de cyclohllexylamine pour former un sel qui est recueilli par filtration. Le sel est ensuite partagé entre de l'acétate d'éthyle et de l'acide sulfurique IN et la phase organique est ensuite lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée, pour donner 1,3 g de (E)-2(R)-butyl-4-tert-butyl-3-[(RS)-(3- phénylprop-2-èn-l-yl)]-succinate sous forme d'un solide jaune clair. D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, parties (i)- (iii), à partir de (E)-2(R)-butyl-4-tert-butyl-3-[(RS)-(3-phlénylprop-2èn-1- yl)]succinate, on obtient le (E)-2(R)-[l(S)-(ca-boxy)-4-phliélnyl-3butényl]- 2'-(méthanesulfonyl)-2'-phlénylihexanohlydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 459 (M+H)'. 74 2765219 Exemple 56 (E)-2-(R)-[ I (S)-(Hvdroxvcarbamovi)-4-phénvl-3-buténvll-2'-méthllane- sulfonvl)-2'. 3-diphénvlpropionohvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 44, à partir de 0.162 g de (E)-2(R)-[l(S)-({0-4-méthoxybenzyl}- hydroxycarbamoyl)-4-phényl-3)-butényl]-2'-(méthanesulfonyl)-2',3-di- phénylpropionohydrazide, on obtient 0,040 g de (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxy- carbamoyl)-4-phényl-3-butényl]-2'-(méthanesulfonyl)-2',3 -diphényl- propionohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 508 (M+H). HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 12,25 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2(R)-[ 1(S)-({O-4-méthoxybenzyl)}hydroxycarbamoyl)-4- phényl-3-butényl]-2'-(méthanesulfonyl)-2',3-diphénylpropionohydrazide utilisé conune composé de départ est préparé de la manière suivante: (i) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 55, parties (i)- (iii), mais à partir d'ct-hydroxybenzènepropanoate de benzyle, on obtient le (E)-2(R)-[ 1 (S)-(carboxy)-4-phényl-3-butényl]-2'-(méthanesulfonyl)-2',3- diphénylpropionohydrazide sous forme d'un solide blanc. (ii) On refroidit à 0 C sous une atmosphère d'azote une solution de 0,29 g de (E)-2(R)-[ 1 (S)-(carboxy)-4-phényl-3-butényl]-2'-(méthane- sulfonyl)-2',3-diphénylpropionohydrazide dans 5 mL DMF et on ajoute 0,18 g de (O-4-méthoxybenzyl)hydroxylamine et 0,124 g de chlorhydrate de 1- éthyl-3-(3-diméthyl-aminopropyl)-carbodiimide. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant une nuit. Le solvant est évaporé et le résidu est dissous dans du dichloroinéthane et lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée. Le résidu est trituré avec de l'éther diéthylique pour donner 0,17 g de (E)-2(R)-[l 1(S)-({O-4-(méthoxybenzyl} hydroxy- carbamoyl)-4-phényl-3 -butényl]-2'-(métlianesul fonyl)-2',3 -diphényl- propionohydrazide sous forme d'un solide blanc. 2765219 Exemple 57 (E)-2(RS)-[ I (RS)-(Hvdroxvcarbamovl)-4-phénvl-3-buténvll-2'-(méthane- sulfonvl)-2.2'-diphénvlacétohvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 45, à partir de 1,05 g de (E)-2(RS)-[l(RS)-(tétrahydro-2(RS)- pyranyl-oxy)carbamoyl]-4-phényl-3 -butényl]-2'-(méthanesulfonyl)-2,2'- diphénylacétohydrazide, on obtient 0,598 g de (E)-2(RS)-[l(RS)-(hydroxy- carbamoyl)-4-phényl-3 -butényl]-2'-(méthanesulfonyl)-2,2'-diphénylacéto- hydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 494 (M+H)*. HPLC: Elution par gradient accélérée avec du solvant A contenant % de solvant B pendant 5 minutes en augmentant à 80% en l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 8,54 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2(RS)-[ 1 (RS)-(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4- phényl-3-butényl]-2'-(méthanesulfonyl)-2,2'-diphénylacétohydrazide utilisé comme composé de départ est préparé de la manière suivante: (i) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 55, parties (i)- (iii), mais à partir de mandélate de benzyle, on obtient le (E)-2(RS)[I(RS)- (carboxy)-4-phényl-3-butényl]-2'-(méthanesulfonyl)-2,2'-diphénylacéto- hydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 479 (M+H)'. (ii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, partie (v), à partir de 1,1 g de (E)-2(RS)-[l(RS)-(carboxy)-4-phényl-3-butényl]-2'- (méthanesulfonyl)-2,2'-diphénylacétohydrazide, on obtient 1,1 g de (E)- 2(RS)-[ I (RS)-[(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phényl-3- butényl]-2'-(méthanesulfonyl)-2,2'-diphénylacétohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 578 (M+H)'. Exemple 58 (E)-2(R)-[ 1 (S)-(Hvdroxvcarbamovl)-4-(2-thiazolvl)-3-buténvl]-2'- (méthanesulfonvl)-4-méthvl-2'-pihénvlvalérohlvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 45, à partir de 0,29 g de (E)-2(R)-[l(S)-[(tétrahydro-2(RS)- 76 2765219 pyranyloxy)carbamnoyl]-4-(2-thiazolyl)-3- -butényl]-2'-(mnétlhanesui fonyl)-4- méthyl-2'-phlénylvalérohlydrazide, on obtient 0,17 g de (E)-2(R)-[ I (S)- (hydroxycarbamoyl)-4-(2-thiazolyl)-3-butéiiyl]-2'-(ilétlhaesul fonyl)-4- méthyl-2'-phénylvalérohydrazide sous formne d'un solide blanc. SM: 481 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en I'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/miniute. Temps de rétention: 9,97 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH1CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2(R)-[ I (S)-[(tétrahllydro-9(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-(2- thiazolyl)-3-butényl]-2'-(métihaiiesulfonyl)-4-miétliyl-2'-pliénylvaléro- hydrazide utilisé comme composé de départ est préparé de la manière suivante: (i) On refroidit à -78 C une solution de 4,0 g d'acide (E)-2(R)-[I(S)- (tert-butoxycarbonyl)-4-pliényl-3-butényl]-4-miétihylvalérique dans 200 mL de dichlorométhane et on fait barboter de l'ozone à travers la solution jusqu'à ce qu'elle vire au bleu. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante et on ajoute 20 mL de sulfure de diméthyle. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 3 heures, puis le solvant est évaporé. Le résidu est purifié par chromatographie éclair surcolonne de gel de silice avec un système hexane/acétate d'éthyle (1:1) pour l'élution. On obtient 1,8 g d'acide 2(R)-[l(S)-(tert-butoxycarbonyl)propan- 3-al]-4-méthylvalénrique acid sous forme d'un solide jaune clair. (ii) On ajoute 0,25 g de tert-butylate de potassium à une solution de 0, 79 g de chlorure de triphlényl(2-thiiazolylihmétlhyl)phlosplhoniumi dans 10 mL de toluène anhydre. Après 3 heures d'agitation à la température ambiante, on ajoute une solution de 0,83 g d'acide 2(R)-[l(S)-(tert-butoxycarbonyl)- propan-3-al]-4-métlhylvalérique dans 5 mL de toluène et on agite le mélange pendant encore 48 heures à la température ambiante. Le solvant est évaporé et le résidu est purifié par chromatograplhie éclair sur colonne de gel de silice avec un système dichloromiéthanie/inéthanlol (95:5) pour l'élution. On obtient 0,43 g d'acide (E)-2(R)-[l(S)-(teirt-butoxycarbonyl)-4-(2thiazolyl)- 3-butényl]mtiltylvalérique sous forme d'une huile jaune clair. SM: 354(M+H)'. 77 2765219 (iii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, parties (i)- (iii), et dans l'exemple 2, partie (v), à partir d'acide (E)-2(R)-[l(S)(tert- butoxycarbonyl)-4-(2-thiazolyl)-3-butéinyl]-miéthiylvalérique, on obtient le (E)-2( R)-[ 1 (S)-[(tétrahydro-2( RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-(2thiazolyl)- 3-butényl]-2'-(méthanesulfonyl)-4-mnéthiyl-2'-pllénylvalérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 565 (M+H). Exemple 59 (E)-2(R)-[ 1 (S)-(Hydroxycarbamnoyl)-4-phléyll-3-butélyll-2'isobutényl1]-2'- isobut!yl-4-inétlhylvaléirohydrazide On traite une solution de 0,32 g de (E)-2(R)-[ I (S)-[(tétrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phlényl-3-butényl]-2'-isobutyiyl-2'- isobutyl-4-méthylvalérohydrazide dans 10 mL de méthanol avec 0,03 g d'acide 4-toluènesulfonique. Le mélange est agité pendant 2 heures à la température ambiante, puis le solvant est évaporé pour donner un verre. Ce résidu est trituré avec de l'éther diéthylique pour donner 0,15 g de (E)2(R)- [ l(S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phényl-3-butényl]-2'-isobutyryl-2'-isobutyl4- méthylvalérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 446 (M+H). HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 20% de solvant B pendant 5 minutes en augmentant à 65% de solvant B de 5 minutes à 20 minutes; débit: 1 mL/mninute. Temps de rétention: 17,48 minutes. Solvant A: H20/0,1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2(R)-[ 1 (S)-[(tétrahlydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4- phlényl-3-butényl]-2'-isobutyryl-2'-isobutyl-4-méthiylvalérohlydrazide utilisé comme composé de départ est préparé de la manière suivante: (i) On refroidit à 0 C une solution de 0,70 g de (E)-2(R)-[l(S)-(tert- butoxycarbonyl)-4-phényl-3-butényl]-2'-isobutyl-4-méthylvalérohydrazide, de 0,38 mL de pyridine et d'un cristal de 4-diméthylaminopyridine dans 8 mL de dichlométhane, sous une atmosphère d'azote. On ajoute 0,67 mL d'anhydride isobutyrique et on réchauffe le mélange réactionnel à la température ambiante. Au bout de 16 heures d'agitation à la température 7S 2765219 ambiante, le mélange réactionnel est dilué avec du dichiloromiéthanlle et lavé avec de l'acide chlorhydrique aqueux 2M, puis avec de la saumure. La phase de dichlorométhane est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant est évaporé. Une chroinatographie sur du gel de silice avec un système acétate d'éthyle/hlexanie (1:5) pour l'élution, suivie d'une évaporation, donne 0,56 g de (E)-2(R)-[ l(S)-(tert-butoxycarbonyl)-4- phényl-3-butényl]-2'-isobutylyl-2'-isobutyl-4-miétliylvalérohydrazide sous formnne d'une mousse blanche. SM: 487(M+H)'. (ii) On dissout 0,56 g de l'ester tert-butylique dans 20 mL d'une solution à 50% d'acide trifluoroacétique dans du dichilorométhane et on agite à la température ambiante pendant 1,5 heures. Les solvants sont évaporés et les traces d'acide trifluoroacétique sont éliminées par addition et évaporation de toluène (2 x 10 mL). Le résidu est trituré avec un système éther diéthylique/ hexane (1:1) pour donner 0,39 g de (E)-2(R)-[l(S)-(carboxy)-4-phényl-3- butényi]-2'-isobutyryl-2'-isobutyl-4-miétliylvaléiroliydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 431 (M+H)'. (iii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, partie (v), à partir de 0,39 g de (E)-2(R)-[l(S)-(carboxy)-4-phlényl-3-butényl]- 2'- isobutyryl-2'-isobutyl-4-méthiylvalérohlydrazide, on obtient 0,32 g de (E)- 2( R)-[ I (S)-[(tétrahydro-2( RS)-pyranyloxy)carbaminoyl]-4-pliényl-3butényl]- 2'-isobutyryl-2'-isobutyl-4-méthiylvalé-rohllydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 530 (M+H) Exemple 60 (E)-2'-Acétyl-2(R)-[ 1 (S)-(hydroxvcarlbamovl)-4-plénivl-3-buténvll-2'- isobutvl-4-miéthivlvalérohydr-azide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 59, mais en utilisant de l'anhydride acétique à la place de l'anhydride isobutyrique dans l'étape (i), on obtient le (E)-2'-acétyl-2(R)-[ l(S)-(hydroxycarbamoyl)4- phlényl-3-butényl]-2'-isobutyl-4-mnéthiylvalroliydrazide sous fonne d'un solide blanc. SM: 418 (M+H)'. 79 2765219 HPLC: - Élution avec du solvant A; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 4,86 minutes. Solvant A: H20/0,1% TFA; Type de colonne: HYPERPEP 300A. Exemple 61 (E)-2'-Benzovl-2'-isobutvl-2(R)-[ I (S)-(hydroxvcarbamovl)-4-phénvl-3buténvll-4-méthvlvalérohvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 59, mais en utilisant du chlorure de benzoyle à la place de l'anhydride isobutyrique dans l'étape (i), on obtient le (E)-2'-benzoyl-2'-isobutyl-2(R)-[l(S)(hydroxy- carbamoyl)-4-phényl-3-butényl]-4-méthylvalérohlydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 480 (M+H)*. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 12,37 minutes. Solvant A: H20O/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Exemple 62 (E)-[2(R)- [1 (SM-(Hvdroxvcarbamoyl)-4-phénvl-3-buténvl]-4- méthylvalérvll-l-isobutvlhvdrazinolglvoxylate de méthyle On traite une solution de 0,34 g de (E)-[2(R)-[l(S)-[(tétrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamrnoyl]-4-phényl-3-butényl]-4-méthylvaléryl]- 1- isobutylhydrazino]glyoxylate de méthyle dans 5 mL de méthanol avec 0,04 g d'acide 4-toluènesulfonique. On agite le mélange pendant 2,5 heures à la température ambiante, puis on évapore le solvant, pour obtenir une masse semi-solide blanche. Ce résidu dans de l'acétate d'éthyle est lavé avec une solution à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium, séché sur du sulfate de magnésium et évaporé pour donner un solide. Ce dernier est trituré avec de l'éther diéthylique pour donner 0,19 g de (E)-[2(R)-[ I (S)-(hydroxy- carbamoyl)-4-phényl-3-butényl]-4-méthylvaléryl]- 1 -isobutylhydrazino]- glyoxylate de méthyle sous forme d'un solide blanc. SM: 462 (MI+H)*. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 12,26 minutes. Solvant A: SO 2765219 H20/0,1% TFA; solvant B: CH.CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-[2(R)-[ I (S)-[(tétrahlydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyle-4- phényl-3 -butényl]-4-méthylvaléryl]- 1-isobutylhlydrazino]glyoxylate de méthyle utilisé comme composé de départ est préparé de la manière suivante: (i) On refroidit à 0 C une solution de 1,0 g de (E)-2(R)-[l(S)-(tert- butoxycarbonyl)-4-phényl-3-butényl]-2'-isobutyl-4-méthylvalérohydrazide, de 0,40 mL de pyridine et d'un cristal de 4-diméthylaminopyridine dans 10 mL de dichlométhane, sous une atmosphère d'azote. On ajoute 0,27 mL de chlorure de méthyloxalyle et on réchauffe le mélange réactionnel à la température ambiante. Après 16 heures d'agitation à la température ambiante, le mélange réactionnel est évaporé à sec. Le résidu dans de l'acétate d'éthyle est lavé avec de l'acide chlorhydrique aqueux 2M, une solution à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium et de l'eau. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant est évaporé. La trituration du résidu avec de l'hexane donne 0,91 g de (E)- [2(R)-[ 1 (S)-(tert-butoxycarbonyl)-4-phényl-3-butényl]-4-méthylvaléryl]1- isobutylhydrazino]glyoxylate de méthyle sous forme d'un solide blanc. *SM: 503(M+H)'. (ii) On dissout 0,90 g de l'ester de tert-butyle préparé dans le paragraphe (i) dans 20 mL d'une solution à 50% d'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane et on agite à la température ambiante pendant 3 heures. Les solvants sont évaporés et les traces d'acide trifluoroacétique sont éliminées par addition et évaporation de toluène (2 x 20 mL). Le résidu est séché sous vide pour donner 0,95 g de (E)-[2(R)-[l(S)-(carboxy)-4-phényl- 3-butényl]-4-méthylvaléryl]- l-isobutylhydrazino]glyoxylate de méthyle sous forme d'une gomme. SM: 446 (M+H)'. (iii) L'acide carboxylique préparé dans le paragraphe (ii) est dissous dans mL de diméthylformamide, refroidi à 0 C et traité successivement avec 0,75 g de O-(tétrahydro-2H-pyran-2(RS)-yl)hlydroxylamine et 0,48 g de chlorhydrate de l-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide. On laisse le mélange revenir à la température ambiante et on l'agite pendant une nuit. Le solvant est évaporé et le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle. La S 1 2765219 phase d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 2M, une solution à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée pour donner une mousse. Une chrlomatographie sur du gel de silice avec un système acétate d'éthlyle/hlexaiie (2:3) pour l'élution, suivie d'une évaporation, donne 0,350 g de (E)-[2(R)-[ I (S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-phlinyl-3-buténlyl]-4-mithiylvaléryl]- I isobutyl- hydrazino]glyoxylate de méthyle sous forme d'un solide blanc. SM: 546 (M+H)'. Exemple 63 (E)-2(R)-[ I (S)-(Hvdroxvcarbamiovl)-4-phélivl-3-buténvll-2'-isobutyl-4- méthyl-2'-(niéthlvl,&lvoxvlovl)valéohvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 62, à partir de (E)-2(R)-[ 1 (S)-[(tétrahydro-2(RS)-py-ranyloxy)caibaimoyl]-4-phlényl-3D- butényl]-2'-isobutyl-4-métliyl-2'-(mnéthiyiglyoxyloyl)valérohlydrazide, on obtient le (E)-2(R)-[l(S)-(hiydr-oxycarbainoyl)-4-phlélnyl-3-butényl]-2'iso- butyl-4-méthyl-2'-(méthylglyoxyloyl)valérohlydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 462 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant Ben l'espace de 15 minutes; débit: I mL/miinute. Temps de rétention: 12,19 minutes. Solvant A: H20/0, 01% TFA: solvant B: CH.CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2(R)-[ I (S)-[(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4- phényl-3-butéinyl]-2'-isobutyl-4-niéthyl-2'-(méthlylglyoxyloyl)valéro- hydrazide utilisé comme composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite danis l'exemple 62 (i)-(iii) avec du chlorure de pyruvoyle à la place du chlorure de méthyloxalyle. SM: 530 (Ni+H)'. Exemple 64 (E)-2(R)-[ 1 (RS)-(Hvdroxvcarbamovl)-4-(3-pvr-idvl)-3-butényll-2'- (méthlanesul fonvl)-4-nétlivl-2'-ph)lnvl valérohlvdrazide On traite une solution de 0,21 g de (E)-2(R)-[l(RS)-[(tétrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-(3-pyridyl)-3-butéinyl]-2'-(méthane- 82 2765219 sulfonyl)-4-miéthiyl-2'-phénylvalérolhydrazide dans 5 niL de méthanol avec 0,097 g d'acide 4-toluènesulfoiiique. Le mélange est agité pendant 2,5 heures à la température ambiante, puis dilué avec de l'eau. Le solide est filtré, lavé avec de l'eau et de l'éther diéthylique et séché sous vide pour donner 0,138 g de (E)-2(R)-[l(RS)-(hydroxycarbaiiioyl)4-(3-pyridyl)-3- butényl]-2'-(méthanesulfonyl)-4-néthlIyl-2'phlinylvalérohlydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 475 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention:s: 9,53 et 9,92 minutes (rapport des diastéréoisomères (3:1)). Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2(R)-[ 1 (RS)-[(tétrahlydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-(3- pyridyl)-3-butényl]-2'-(méthanesulfonyli)-4-miéthiyl-2'-phléllylvaléro- hydrazide utilisé conmme composé de départ est préparé de la manière suivante: (i) On agite sous azote à la température ambiante une solution de 6,81 g de 1 -tert-butyl-4-méthyl- I (RS), 1,2(R)-penitanetricarboxylate de 1,2- dibenzyle dans 50 mL de tétrahydrofurane anhydre. On ajoute 0,66 g d'hydrure de sodium à 60% et on agite le mélange pendant 10 minutes. On ajoute une solution de 2,66 g d'acétate de 4-(3-pyridyl)allyle et de 0, 87 g de tétrakis(triphénylphlosphine)palladiuin (0) dans 40 mL de tétrahydrofurane anhydre et on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures. Le tétrahydrofurane est évaporé et le résidu est partagé entre du dichloro- méthane et une solution saturée de chlorure de sodium. La solution organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée pour donner une huile marron clair. Une chromatograplhie sur du gel de silice, avec un système acétate d'éthlyle/hexane (2:3) pour l'élution et une évaporation du solvant donnent 7,50 g de 1-tcrt-butyl-4-niéthlyl-l-[3-(3- pyridyl)prop-2-èn- 1 -yl]- 1 (RS), I,2(R)-penitarietricarboxylate de (E)1,2- dibenzyle. SM: 572 (M+H)'. (ii) On ajoute une solution de 2,80 g d'hydroxyde de sodium dans 40 mL d'eau à une solution de 4,00 g de 1-tert-butyl-4-méetihyl-l-[3-(3pyridyl)- 8 _)2765219 prop-2-èin- Il-yl]-l (RS), I,2(R)-peîitaîietricarboxylate de (E)- I,2dibenzyle dans 40 mL d'éthanol. Le mélange est chauffé au reflux pendant 20 heures, refiroidi et évaporé. Le résidu est dilué avec de l'eau et acidifié à pH 6,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré. La phase aqueuse est extraite deux fois avec de l'éther diéthylique et les phases organiques réunies sont extraites avec 50 mL de solution d'hydroxyde de sodium 0,25M. La solution est acidifiée à pH 6,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré et réextraite avec de l'éther diéthylique (2 x 50 mL). Les phases organiques réunies sont lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées pour donner 1,73 g de (E)-2(R)-butyl-4-tert-butyl-3-[(RS)-(3(3- pyridyl)prop-2-èn-l -yl)]succinate sous forme d'une gomme rouge. SM: 348 (M+H)'. (iii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, partie (i), à partir de 0,52 g de l'acide carboxylique préparé dans la partie (ii) de cet exemple, on obtient 0,447 g de (E)-2(R)-[l (RS)-(tert-butoxycarbonyl)-4(3- pyridyl)-3-butényl]-4-méthyl-2'-phlinylvaléirohlydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 438 (M+H)'. (iv) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, partie (ii) à partir de 0,44 g de (E)-2(R)-[l(RS)-(tert-butoxycarbonyl)-4-(3-pyridyl)3- butényl]-4-méthyl-2'-phénylvalérohlydrazide, on obtient 0,51 g de (E)2(R)- [ 1 (RS)-(tert-butoxycarbonyl)-4-(3-pyridyl)-3-butényl]-4-méthyl-2'- (méthanesulfonyl)-2'-phlénylvaléroliydrazide sous formne d'un solide blanc. SM: 516 (M+H)V. (v) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, partie (iii), à partir de 0,50 g de (E)-2(R)-[l(RS)-(tert-butoxycarbonyl)-4-(3pyridyl)-3- butényl]-4-méthyl-2'-(méthanesulfonyl)-2'-phéhlylval érohydrazide, on obtient 0,36 g de (E)-2(R)-[ I (RS)-(carboxy)-4-(3-pyridyl)-3-butényl]-4- méthyl-2'-(méthanesulfonyl)-2'-pliénylvaleé-rohllydrazide. SM: 460 (M+H)'. (vi) L'acide carboxylique préparé dans le paragraphe (v) est dissous dans 2 mL de dimnéthiylfonrmainide, refiroidi à 0 C et traité successivement avec 0,27 g de O-(tétrahlydro-2H-pyran-2(RS)- yl)hlydroxylamiie et 0,16 g de chlorhydrate de l-éthyl-3-(3- diiéthlylamiiopropyl)carbodii:nide. On laisse le mélange revenir à la température ambiante et on l'agite pendant une nuit. 84 2765219 Le solvant est évaporé et le résidu est partage entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau et avec une solution à 5% d'hlydrogétnocarbonateNde sodium, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée. La gomme jaune clair qui en résulte est triturée avec de l'éther diéthylique pour donner 0,22 g de (E)-2(R)-[I(RS)- [(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-(3 -pyridyl)-3-butényl]-2'- (métihanesulfonlyl)-4-méthyl-2'-pllhéiiylvaléroliydrazide sous formnie d'un solide blanc. SM: 559 (M+H)'. Exemple 65 2(R)-[ (S)-(Hvdroxvcarbamlioyl)-4-(3-pvridvl)butvl]-2'-isobutvl-2'- (méthanesul fonvl)-4-méthvlvalérohlvdrazide On soumet une solution de 0,33 g de 2(R)-[l(S)-[(benzyloxy)- carbaminoyl]-4-(3-pyridyl)butyl]-2'-isobutyl-2'-(mnéthlanesul fonyl)-4méthyl- valérohydrazide dans 10 mL de méthanol à une hydrogénation en présence de 80 mg de palladium sur charbon à 10% pendant 1,5 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration et le solvant est évaporé. Le résidu est trituré avec de l'éther diéthylique pour donner 0,26 g de 2(R)-[ I(S)-(hydroxy- carbamoyl)-4-(3-pyridyl)butyl]-2'-isobutyl-2'-(mnéthilanesulfonyl)-4méthyl- valérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 457 (MNI+H)'. HPLC: Élution par gradienit avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 9,59 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le 2(R)-[ i (S)-[(benzyloxy)carbainoyl]-4-(3-pyridyl)butyl]-2'-iso- butyl-2'-(métihanlesulfonyl)-4-inétliylvalirohlydrazide utilisé comme composé de départ est préparé de la manière suivante: (i) On soumet une solution de 1,71 g de 1-ter-t-butyl-4-méthyl-l-[3-(3- pyridyl)-prop-2-ènl-l-yl]-l (RS),l,2(R)-penltanetricarboxylate de (E)1,2- dibenzyle dans 35 mL d'isopropanol à une hydrogénation sur 400 mg de palladium sur charbon à 10% pendant 5 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration et le solvant est évaporé. Les traces finales d'isopropanol sont éliminées par addition et évaporation de toluène (2 x 10 mL). Le résidu est 2765219 porte au reflux pendant 2 heures dans un mélange de 40 mL de toluène et de 0,42 mL de triéthylamine et le solvant est éliminé par évaporation pour donner une huile rouge. On refioidit'l'huile dans 10 mL de dichloroinéthane à 0 C, tout en l'agitant sous azote, puis on ajoute 0,95 mL de N- éthylihorpholine suivie de 0,49 g de l-hydroxybenzotriazole et de 0,72 g de chlorhydrate de l-éthyl-3-(3-dimiétliylaminiopropyl)carbodiimide. Après 15 minutes d'agitation à 0 C, on traite la solution avec 0,98 g de sel tosylate d'isobutylhydrazine et on laisse le mélange revenir à la température ambiante, puis on l'agite pendant une nuit. Le solvant est évaporé et le résidu est partagé entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau, une solution à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium et de la saumure, puis séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée. Une chromatographie sur du gel de silice avec un système dichloromiétihane/méthanol (19:1) pour l'élution, suivie d'une évaporation, donne 0,63 g de 2(R)-[l(S)-(tert-butoxycarbonyl)-4-(3-pyridyl)butyl]-2'- isobutyl-4-métlylvaléi-rohlydi-azide sous forme d'un solide blanc. SM: 420 (M+H). (ii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, partie (ii), à partir de 0,62 g de 2(R)-[l(S)-(tert-butoxycarbonyl)-4-(3pyridyl)butyl]2'- isobutyl-4-méthylvalérohlydrazide, on obtienit 0,68 g de 2(R)-[ I (S)(tert- butoxycarbonyl)-4-(3-pyridyl)butyl]-2'-isobutyl-2'-(miétlianesul fonyl)4- méthylvaléirohlydrazide sous fornne d'un solide. SM: 498 (M+H)'. (iii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, partie (iii), à partir de 0,68 g de 2(R)-[l(S)-(tert-butoxycarbonyl)-4-(3pyridyl)butyl]- 2'-isobutyl-2'-(méthanesulfonyl)-4-métilylvalérohlydrazide, on obtient 0, 55 g de 2(R)-[ 1 (S)-(carboxy)-4-(3-pyridyl)butyl]-2'-isobutyl-2'- (méthane- sulfonyl)-4-méthyl valéirohydrazide. SM: 442 (M+H)*. (iv) L'acide carboxylique préparé danis le paragraphe (iii) est dissous dans 3 mL de diméthylformamide, refroidi à 0 C et traité successivement avec 0,45 g de O-benzyl-hydroxylaminie et 0,26 g de chlorhydrate de l-éthyl-3- (3-diméthyl-aminiopropyl)carbodiinide. On laisse le mélange revenir à la température ambiante et on l'agite pendant une nuit. Le solvant est évaporé et le résidu est partagé entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase 86 2765219 d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau et avec une solution à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée. La gomme 'obtenue est triturée avec de l'éther diéthiylique pour donner 0,34 g de 2(R)-[ I(S)-[(benzyloxy)carbainoyl]-4(3- pyridyl)butyl]-2'-isobutyl-2'-(inéthlanesul foniiyl)-4niléthlylvalérohydrazide sous formnne d'un solide blanc. SM: 547 (M+H)'. Exemple 66 (E)-2( R)-[ I (S)-(Hvdroxvcarbaminovl)-4-(4-miéthioxvplénvl)-3-buténvl l2'- (méthanesulfonvl)-4-méthyl-2'-phénlylvalérohvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,079 g de (E)-2(R)-[(tétraliydro-2(RS)-pyranyl- oxy)carbamnoyl]-4-(4-méthioxypliéeny I)-3-butény l)-2'-( iétihanlesul fonyl)-4- méthiyl-2'-pllhéinylvaléirohlydrazide, on obtient 0,041 g de (E)-2(R)[l(S)- (hydroxycarbamnoyl)-4-(4-méthioxyphlényl)-3-butényl]-2'(méthanesulfonyl)- 4-méthyl-2'-phlénylvalérohlydrazide sous formnne d'un solide blanc. SM: 504 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 11,22 minutes. Solvant A: H20; solvant B: CH3CN. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2(R)-[(tétrallydro-2(RS)-pyranyl oxy)carbamnoyl]4-(4- méthoxyphlényl)-3-butényl]-2'-(méthanesul fonyl)-4-néthllyl-2'phlénylvaléro- hydrazide utilisé comme composé de départ est préparé de la manière suivante: D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 64, parties (i)- (vi), à partir de l-tert-butyl-4-méthyl-I(RS), 1,2(R)penlitanetricarboxylate de l,2-dibenizyle et d'acétate de 4-(4-miéthiloxypliénlyl)allyle, on obtient le (E)- 2(R)-[(tétrahlydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-(4-méthloxyphényl)-3- butényl]-2'-(méthanesulfonyl)-4-miéthlyl-2'-pllénlylvalérohllydrazide sous formnne d'un solide blanc cassé. SMIl: 588 (i\l+H)'. 87 2765219 Excmple 67 2(R)-[4-Cvclohexvl- I (S)-(hvdroxvcarbamooyl)-butvl l-2'-isobutvl-2'- (méthanesul fonvl)-4-niétlivlvalé-rohvd'razide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,17 g de 2(R)-[4-cyclohlexyl-l(S)-[(tétrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamnoyl]-butyl]-2'-isobutyl-2'-(méthanesul fonyl)-4- méthylvalérohydrazide, on obtient 0,11 g de 2(R)-[4-cyclohexyl-l(S)- (hydroxycarbamoyl)-butyl]-2'-isobutyl-2'-(meétlianesulfonyl)-4-méthlyl- valérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 462 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 13,82 minutes. Solvant A: H20; solvant B: CH3CN. Type de colonne: HYPERPEP 300A Le 2(R)-[4-cyclohlexyl- I (S)-[(tétrahlydro-2(RS)-pyranyloxy)- carbamoyl]butyl]-2'-isobutyl-2'-(métlhanesul fonyl)-4méthylvalérohydrazide utilisé comme composé de départ est préparé de la manière suivante. (i) On soumet une solution de 1.0 g d'acide 2(R)-[l(S)-(tert-butoxy- carbonyli)-4-phénIylbutyl]-4-méthilylvalérique dans 30 mL d'acide acétique à une hydrogénation sur 300 mg de d'oxyde de platine pendant 1,5 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration et le solvant est évaporé. Les traces finales d'acide acétique sont éliminées par addition et évaporation de toluène (3 x 10 mL). Une chiromiatograplhie sur du gel de silice avec un système éther diéthyliqueA/hexane (1:7) pour l'élution, suivie d'une évaporation, donne 0,67 g d'acide 2(R)-[ l(S)-(tert-butoxycarbonyl)-4- cyclohlexyl-butyl]-4-méthylvalérique sous formne d'un solide blanc. CCM: méthianol/dichiloromiétlianle (1:19): Rf 0,5 I. (ii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, partie (i), à partir de 0,66 g d'acide 2(R)-[l(S)-(tert-butoxycar-bonyl)-4-cyclohlexyl- butyl]-4-méthylvalérique, on obtient 0,27 g de 2(R)-[l(S)-(tert-butoxy- carbonyl)-4-(4-cyclohexyl)butyl]-2'-isobutyl-4-iiétliylvalérohydrazide sous forme d'un solide blanc (dans l'hexane). SM: 425 (M+H)'. (iii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, partie (ii), à partir de 0,26 g de 2(R)-[ I(S)-(tert-butoxycar-bonyl)-4-(4-cyclohlexyl)- 8 2765219 butyl]-2'-isobutyl-4-méthylvalérohydrazide, on obtient 0,31 g de 2(R)-[ 1(S)- (tert-butoxycarbonyl)-4-(4-cyclohllexyl)butyl]-2'-i sobutyl-2'-(méthane- sulfonyl)-4-inéthylvalérohydrazide. SM: 503 (M+H)f. (iv) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, partie (iii), à partir de 0,30 g de 2(R)-[ i (S)-(tert-butoxycarbonyl)-4-(4cyclohexyl) butyl]-2'-isobutyl-2'-(méthaiilesulfonyl)-4miéthylvalérohlydrazide, on obtient 0,24 g de 2(R)-[ I (S)-(carboxy)-4-(4-cyclohlexyl)butyl]-2'- isobutyl-2'- (méthanesulfony I)-4-méthylvaléirohydrazide. SM: 447 (M+H). (v) L'acide carboxylique préparé dans le paragraphe (v) est dissous dans 3 mL de diméthylformamide, refroidi à 0 C et traité successivement avec 0,19 g de O-(tétrahydro-2H-pyranl-2(RS)-yl)hlydroxylainine et 0,113 g de chlorhydrate de l-éthyl-3-(3-diméthylainiopropyl)carbodiimide. On laisse le mélange revenir à la température ambiante et on l'agite pendant une nuit. Le solvant est évaporé et le résidu est partagé entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau, une solution à % d'hydrogénocarbonate de sodium et de la saumure, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée. Le solide résultant est trituré avec de l'éther diéthylique pour donner 0,18 g de 2(R)-[4-cyclohexyl-l(S)- [(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-butyl]-2'-isobutyl-2'-(méthane- sulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide sous formnne d'un solide blanc. SM: 546 (M+H). Exemple 68 (E)-2(R)-[ 1 (S}-(Hydroxycarbamoyl)-4-(4-(méthioxvcarbonvl)phénvl)-3- butényll-2'-(méthanesulfonyl)-4-inétlivl-2'-pliéhnvlvaléirohydrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,110 g de (E)-2(R)-[l (S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-(4-(méthloxycarbonyl)phériyl)-3)-butényl]-2'- (méthanesulfonyl)-4-méthyl-2'-phénylvalérohlydrazide, on obtient 0,059 g de (E)-2(R)-[ I (S)-(hydroxycarbaiimoyl)-4-(4-(méthoxycarbonyl)phényl)- 3- butényl]-2'-(méthanesulfonyl)-4-néthliyl-2'-phlénylvalérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 532 (M+H)'. 89 2765219 HPLC: Elution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant Ben l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 12,09 minutes. Solvant A: H20; solvant B: CH3CN. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2(R)-[ 1 (S)-[(tétrahlydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-(4- (méthoxycarbonyl)phényl)-3-butényl]-2'-(ilétihanesulfonyl)-4-méthyl-2'- phénylvalérohydrazide utilisé commne composé de départ est préparé sous forme d'un solide blanc d'une manière analogue à celle de l'exemple 2 (i)- (v), mais en remplaçant le bromure de cinnamiyle dans l'étape (i) par le bromure de 4-méthoxycarbonylciiiamliyle. SM: 616 (M+H)V. Exemple 69 (E)-2(R)-[l(S)-(Hvdroxvcar-bamiovl)-4-(4-n itropliénvl)-3-buténivll-2'- (mnétlhanesul fonvl)-4-6étlhvl-2'-phénvlvalerohvdrazide Une solution de 0,080 g de (E)-2(R)-[l(S)-[(tétraliydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-(4-nitrophényl)-3-butényl]-2'(métilanlesulfonyl)- 4-méthiyl-2'-phénylvalérohydrazide dans un mélange de 3 mL de méthanol et de 1,5 mL de dichloromréthane est traitée avec 0,020 g d'acide 4- toluènesulfonique. Le mélange est agité pendant 5 heures à la température ambiante et la solution est évaporée. La gomrine obtenue est triturée avec de l'éther diéthylique pour donner 0,063 g de (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxy- carbamoyl)-4-(4-nitrophénlyl)-3-butényl]-2'-(méthanesulfonyl)-4-méthyl2'- phénylvalérohydrazide sous fornime d'un solide marron clair. SM: 519 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 12,07 minutes. Solvant A: H20; solvant B: CH3CN. Type de colonne: HYPERPEP 300A Le (E)-2(R)-[ I (S)-[(tétralhydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-(4- nitrophényl)-3-butényl]-2'-(méthanesul fonyl)-4-inéthiyl-2'phlénylvaléro- hydrazide utilisé commne composé de départ est préparé sous forme d'un solide blanc d'une manière analogue à celle de l'exemple 64 (i)-(vi), mais en remplaçant l'acétate de 4-(3-pyridyl)allyle et le tétrakis(triphényl- phosphine)palladiuin(0) dans l'étape (i) par le bromure de 4nitrocinnamyle. SM: 603 (M+H)'. 2765219 Exaniple 70 (E)-2(R)-[ 1 (S)-(Hvdroxvcarbamiovl)-4-pliéiivl-3-butéinvll-2'-(mnéthane- sulfonvl)-4-iiéthlvl-2'-[(lo-rpholinocarbonvl)lééthvllvalér-ohvdrazide D'une manière analoguc à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,1 g de (E)-2(R)-[I(S)-[(tcétrahlydro-2(RS)- pyranyloxy)carbaînoyl]-4-phlényl-3-butényl]-2'-(m:étlhanesulfonllyl)-4- méthiyl-2'-[(miorphlolinocar-bonlyl)inétliyljvalé-rohyldrazide, on obtient 0,08 g de (E)-2-(R)-[ 1 (S)-(hydroxycarbainoyl)-4-phényl-3-butéinyl]-2'(méthane- sulfonyl)-4-méthyl-2'-[(morphlol inocar-boiiyl)miéthlyl]valérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 525 (M+H)*. RMN (d6 DMSO): 10,52 (lH,s), 10,47 (IH, s), 8,82 (1H, s), 7,35-7,25 (4H, m), 7,23-7,17 (1H, m), 6,28 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,09-5,98 (1H, m), 4, 40- 4,26 (2H, m), 3,64-3,30 (8H, m), 3,15 (3H, s), 2,63-2,54 (IH, m), 2,37-2, 08 (3H, m), 1,50-1,28 (2H, m), 0,98-0,89 (I H, min), 0,78 (6H, m). * HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes, débit: I mL/minute. Temps de rétention: 10,19 minutes. Solvant A: H,0/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, paltie (iii), à partir de (E)-2(R)-[l(S)[(tétra- hydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phléiyl-3-butényl]-2'-(métlhane- sulfonyl)-4-miéthiylvaléiohlyd-azide et de N-brominoacétylinorpholine. SM: 609 (M+H)'. Exemple 71 (E)-2(R)-[ 1 (S)-(Hvdroxvcar-baimolovl)-4-phénlvl-3-buitélnvll-2'(miétihane- sul fonvl)-4-méthvl-2'-(2-morphlolinoétllvl)valér-olivdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, après lavage de la solution du produit dans l'acétate d'éthyle avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium dans le but d'obtenir la base libre, à partir de 0,13 g de (E)-2(R)-[l(S)-[(tétrallydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamioyl]-4-phléiyl-3-butélnyl]-2'-inétlianiesulfonllyl)-4mnéthlyl- 2'-(2-morphlolinoéthyl)valérohlydrazide, on obtient 0,1 g de (E)-2(R)[I(S)- 91 2765219 (hydroxycarbamoyl)-4-pliényl-3 -butéiiyl]-2'-(ilétliianesul fonyl)-4métlhyl-2'- (2-morphlolinoéthyl)valérohlydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 511 (M+H)'. HPLC: Elution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 10,71 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH.CN/0,085%/o TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de dépalt est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, pallie (iii), à partir de (E)-2(R)-[I(S)[(tétra- hydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-pliéniyl-3-butényl]-2'-(méthane- sulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide et de 4-(2-chIlooéithiyl)morphloline. SM: 595 (M+H)V. Exemple 72 (E)-2-[2-[2(R)-( I(S)-(Hvdroxvcarbamovl)-4-pllhéinvl-3-buténlivil-4méthvl- valérvi]- I -r(métihanesul fonvl l)hivdrazinolacétate de méthyle D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,12 g de (E)-2-[2-[2(R)-[ l(S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-phényl-3-butényl]-4-méthlylvaléryl]- 1 -(méthane- sulfonyl)hydrazino]acétate de méthyle, on obtient 0,09 g de (E)-2-[2[2(R)- [ I (S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phéinyl-3-butéSnyl]-4-mnéthylvaléryl]- I - (méthanesulfonyl)hydrazino]acétate de méthyle sous forme d'un solide blanc. SM: 470 (M+H)'. RMN (d6 DMSO): 10,77 (IH, s), 10,53 (IH, m), 8,83 (IH, m), 7,35-7,25 (4H, m), 7,22-7,16 (IH, m), 6,27 (IH, d, J = 15,5 Hz), 6,08-5,99 (1H, m), 4, 41-4,17 (2H, m), 3,66 (3H, s), 3,14 (3H, s), 2,62-2,53 (1H, m), 2,35-2, 07 (3H, m), 1,50-1,40 (IH, m), 1.38-1,25 (IH, m). 1,00-0,92 (IH, m), 0, 79 (6H, m). HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 10,93 minutes. Solvant A: HO/0, 1% TFA; solvant B: CH.CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A 92 2765219 Le composé de départ est préparé d'une manilière analogue à celle décrite danis l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-2(R)-[I(S)[(tétra- hydro-2(RS)-py anyloxy)ca bamoyl]z4-phényl-3-blutélyl]-2'-(enéthale- sulfonyl)-4-méthiylvalé-rohlydrazide et de bromioacétate de méthyle. SM: 554 (M+H)'. Exemple 73 (E)-2-(R)-[ 1 (S)-(Hvdroxvcar-bamiovl)-4-phlénvl-3-buténvll-2'-(mnéthane- sulfonvl)-4-méthivl-2'-(3-phln 1vlpropvl)valéirolivdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,166 g de (E)-2(R)-[l(S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-phényl-3-butényl]-2'-(inétlhanesulfonyl)-4- méthyl-2'-(3-phénylpropyl)valérohlydrazide, on obtient 0,091 g de (E)2(R)- [ I (S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phlényl-3-butéinyl]-2'-(mnéthanesul fonyl)4- méthyl-2'-(3-phénylpropyl)valérohlydrazide sous formne d'un solide blanc cassé. SM: 516 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 13,01 et 13,19 minutes (pic double). Solvant A: H20/0,1% TFA; solvant B: CH.CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-2(R)-[l(S)[(tétra- hydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamioyl]-4-pliényl--3-butényl]-2'-(métlhanle- sulfonyl)-4-méthylvalérohllydrazide et de 1-b-roino-3-phlénylpropane. SM: 600 (M+H)'. Exemple 74 (E)-2(R)-[Hvdroxvcarbamiovl)-4-phlényl-3-buténvl-2'-(mlétlhanesul folnvl)-4- méthvl-2'-[(2-naphltvl)lléthlvl lvalérolhydrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,156 g de (E)-2(R)-[I(S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamnoyl]-4-pliényl-3-butéiyl]-2'-(métlhaiiesul fonyl)-4- méthyl-2'-[(2-naphlityl)méthyl]valérohlydrazidce, on obtient 0,109 g de (E)- 2(R)-[ 1 (S)-(hydroxycarbamnoyl)-4-phlényl-3-butényl]-2'-(mnéthianesul Ifonyl)- 93 2765219 4-méthiyl-'-[(2-naphityl)inéthiyl]valéirohlydrazide sous fonne d'un solide blanc cassé. SM: 538 (M+Fi)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/miniute. Temps de rétention: 13,09 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH.CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-2(R)-[I(S)- [(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbainoyl) I -4-pliényl-3-butényl]-2'- (méthanesulfonyl)-4-miéthiyl-2'-[(2-naphlityl)inétliyl]valéroliydrazide et de 2- bromominéthlyl naphltalènle. SM: 622 (Ml+H)'. Exemple 75 (E)-2(R)-[ I (S)-Hvdroxvcarbamovl)-4-pllénvl-3-buténivl]-2'-(méthane- sul fonvl)-2'-miéthloxvéthvl)-4-inéthivlvalérohvdr-azide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,133 g de (E)-2(R)-[l(S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-phényl-3-butényl]-2'-(miétlhanllesulfonllyl)4- méthyl-2'-(2-méthoxyéthyl)-4-métilylvalérohlydr-azide, on obtient 0,073 g de (E)-2(R)-[ I (S)-(hydroxycarbamioyl)-4-phényl-3-butélnyl]-2'-(méthane- sulfonyl)-2'-2-métlhoxyéthiyl)-4-miétliylvalérohlydrazide sous forme d'un solide blanc cassé. SM: 456 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 10,67 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH.CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-2(R)-[I(S)- [(tétrallydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamioyl]-4-plihéilnyl-3-butélnyli]-2'- (méthanlesulfonyl)-4-méthiylvalé&oliydr-azide et d'ether de 2- bromoéthyle et de méthyle. 94 2765219 SM: 540 (M+H)'. Exemple 76 (E)-2(R)-[ 1 (S)-(Hvdroxvcarbamovl)-4-pllinvl-3-buténvl]-2'-(2-hvdr-oxy- éthyl)-2'-(miéthianesul fonvl)-4-méthvl valérohlvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,148 g de (E)-2(R)-[l(S)-[(tétrahlydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-pliényl-3 -butényl]-2'-(2-hydroxyéthyl)-2'- (méthanesulfonyl)-4-méthylvaléirohlydrazide, on obtient 0,041 g de (E)- 2(R)-[ 1 (S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phl ényl-3 -butényl]-2'-(2hydroxyéthyl)-2'- (méthanesulfonyl)-4-méthylvalérohlydrazide sous forme d'un solide crème. SM: 442 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 10,06 minutes. Solvant A: H20/0,1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-2(R)-[l(S)- [(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phényl-3-butényl]-2'- (méthanesulfonyl)-4-méthylvaléroliydrazide et de 2-broinoéthanlol. SM: 526 (M+H)'. Exemple 77 p-Toluènesulfonate de (E)-2(R)- [l (S)-(hydroxvcar-bamnovl)-4-phélél-3- buténvll-2'-(méthanesulfonvl)-4-miétlihvl-2'-f[(4pvridvl)miétliyvllvaléro- hydrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,097 g de (E)-2(R)-[l(S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-phlényl-3-butényl]-2'-(métihanesul fonyl)-4- méthyl-2'-[(4-pyridyl)méthlyl]valéiolhydrazide, on obtient 0,077 g de p- toluènesulfonate de (E)-2(R)-[! (S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phlényl-3- butényl]-2'-(méthlanesulfonyl)-4-miéthlyl-2'-[(4-pyridyl)méthlyl]valéiro- hydrazide sous forme d'un solide blanc cassé. SM: 489 (MI+H)'. HPLC Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; 2765219 débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 9,59 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TEA. Type de colonne HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-2(R)-[Il(S)- [(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamloyl]-4-phlényl-3-butényl]-2'- (méthanesulfonyl)-4-méthylvalé:rohydr-azide et de bromhydrate de 4- bromométhylpyridine. SM: 573 (Ml+H)'. Exemple 78 (E)-2'-(Cvclopropvlméthvlv)-2(R)-[ 1 (S)--(lhvdroxvcarbamovl)-4-phlivl-3- buténvll-2'-(mnéthanesul fonvl)-4-méthvlvalérolivdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,13 g de (E)-2'-cyclopropylméthyl-2(R)-[l(S)- [(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phlényl-3-butényl]-2'- (méthanesulfonyl)-4-mnéthiylvaléroliydrazide, on obtient 0,092 g de (E)2'- (cyclopropylmnéthyl)-2( R)-[ 1 (S)-(hydroxycarbaminoyl)-4-pliényl-3 butényl]- 2'-(méthanesulfonyl)-4-inétliylvalérohlydrazide sous fonne d'un solide blanc. SM: 452 (M+H)-. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 11,47 minutes. Solvant A: H20/0, l% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-2(R)-[l(S)[(tétra- hydro-2(RS)-pyranyloxy)car-bamnoyl]-4-phélnyl-3-butélyl]-2'-(méthane- sulfonyl)-4-méthiylvalérohlydrazide et de bromure de cyclopropylméthyle. Exemple 79 (E)-2( R)-[ I (S)--(Hvdroxvcarbamovl)-4-phlélnvl-3-buténvl 1-2'(méthiane- sul fonvl)-4-mlétlhvl-2'-[2(S)-métlhvlbutvl lvalérolivdiazide. D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,135 g de (E)-2(R)-[l(S)-[(tétrahlydro-2-(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-phlénlyl-3-butényl]-2'-(méthianesul fonyl)-4- méthyl-2'-[2(S)-méthiylbutyl]valé-rohlydrazide, on obtient 0,101 g de (E)- 96 2765219 2(R)-[ I (S)-(hydroxycarbanlioyl)-4-phlényl-3-butényl]-2'(nilétihanlesulfonlyl)- 4-métliyl-2'-[2(S)-méthylbutyl]valérohlydrazide sous fonrme d'un solide blanc. SM: 468 (M+H)'. HPLC: Élution par gradienit avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 12.70 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH.CN/0.,85% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-2(R)-[l(S)[(tétra- hydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phé:nyl-3 -butényl]-2'-(méthane- sulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide et (S)-(+)- 1 -bromino-2-méthylbutane. Exemple 80 (E)-2(R)-[ I (S)-(Hvdroxvcarbamovl)-4-phlényl-3-buténvll-2'-[3-hvdrox - 2(R)-méthvl propvil-2'-(méthanesulfonvl)-4-méthvlvalérohvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,13 g de (E)-2(R)-[l(S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-phlényl-3-butényl)-2'-[3-liydroxy-2(R)-méthyl- propyl]-2'-(méthanesulfonyl)-4-métliylvaléroliydrazide, on obtient 0,095 g de (E)-2(R)-[ I (S)-(hydroxycarbaimoyl)-4-phlényl-3-butényl-2'-[3hiydroxy- 2(R)-inéthylpropyl]-2'-(métlihanesulfonyl)-4-inétihyl-valérohllydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 470 (M+H)-. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant Ben l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 10,20 minutes. Solvant A: H20/0, 01% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii). à partir de (E)-2(R)-[l(S)[(tétra- hydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamnoyl]-4-phlénlyl-3-butényl]-2'-(méthane- sulfonyl)-4-mnéthylvalérohlydr-azide et de (S)-(+)-3-bromo-2-métilyl- 1- propanol. 97 2765219 Exemple 81 (E)-2(R)-[ I (S)-(Hydroxvcarbamiovl)-4-phlénivl-3-buténvl1-2'-f3livdroxv- 2(S)-méthvl propvll-2'-(mnéthanesulfo'nvl)-4-iliéthlvlvalér-ohydrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,13 g de (E)-2(R)-[l(S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-phléiiyl-3-butényl]-2'-[3-hlydroxy-2(S)-méthiyl- propyl]-2'-(mnéthanesulfonyl)-4-niéthiylvalérohlydrazide, on obtient 0, 09 g de (E)-2(R)-[ I (S)-(hydroxycarbainoyl)-4-pliéiiyl-3-butéllyl]-2'-[3 hydroxy- 2(S)-méthylpropyl]-2'-(méthanesulfonyl)-4-métliylvalérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 470 (M-H) HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant Ben l'espace de 15 minutes; débit: I mL/miniute. Temps de rétention: 10,11 minutes. Solvant A: H20/0,1% TFA; solvant B: CHICN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-2(R)-[l(S)[(tétra- hydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phlényl-3-butényl]-2'-(méthane- sulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide et (R)-(-)-3-bromo-2-méthyl- 1 propanol. Exemple 82 (E)-2(R)-[ 1 (S)-(Hvdroxvcar-bamiiovl)-4-phlénlvl-3-buténvl]-2'isopentyl-2'- (méthanesulfonvl)-4-méthylvalérohydrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de I'exemple 2, à partir de 0,12 g de (E)-2(R)-[I(S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamnioyl]-4-phlényl-3-butélnyl]-2'-isopentyl-2'-(méthlane- sulfonyl)-4-méthylvalérohlydrazide, on obtient 0,08 g de (E)-2(R)-[I(S)- (hydroxycarbaïnoyl)-4-phlényl-3-butényl]-2'-isopentyl-2'(inéthlanesulfonyl)- 4-méthlylvalérohlydrazide sous fonne d'un solide blanc. SM: 468 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/miniute. Temps de rétention: 12,63 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; Solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A 98 2765219 Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-2(R)-[I(S)- [(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phényl-3-butéllyl]-2'- (méthanesulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide et de 1-bromo-3-méthylbutane. Exemple 83 (E)-2'-(Cvclobutvlmnéthvl)-2(R)-[(S)-(hydroxvcarbamilovl)-4-phlényl-3- buténvll-2'-(méthanesulfonvl)-4-méthylva!érohydrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,13 g de (E)-2'-(cyclobutylméthyl)-2(R)-[I(S)- [(ttrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phényl-3-butényl]-2'- (méthanesulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide, on obtient 0,075 g de (E)-2'- (cyclobutylméthyl)-2(R)-[ 1 (S)-(hiydroxycarbamoyl)-4-phényl-3-butényl]2'- (méthanesulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 466 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 12,34 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-2(R)-[l(S)[(tétra- hydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phényl-3-butényl]-2'-(méthane- sulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide et de bromure de cyclobutylméthyle. Exemple 84 E)-2(R)-[ I (S)-(Hvdroxycarbamovyl)-4-phényl-3-buténvl)-2'-(méthane- sul fonvl)-4-métihvl-2'-(3-méthvl-2-butényl)valérohvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0.222 g de (E)-2(R)-[ I (S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-phényl-3-butényl-2'-(méthanesulfonyl)-4-méthyl- 2'-(3-méthyl-2-butényl)valérohydrazide, on obtient 0,137 g de (E)-2(R)- [ I (S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phényl-3-butényl]-2'-(méthanesulfonyl)-4- méthyl-2'-(3-méthyl-2-butényl)valérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 466 (M+H)'. 99 2765219 HPLC: Élution par gradienit avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant Ben l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 11,95 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; Solvant B: CH3CN/0,08S5% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-2-(R)-[l(S)[(tétra- hydro-2(RS)-pyranyloxy)ca,'bamioyl]-4-phléinyl-3-butéfnyl-2'-(méthane- sulfonyl)-4-méthylvaléirohlydrazide et de bromure de 3,3-diméthylallyle. Exemple 85 (E)-2'-Benzvl-2'-(butanlesulfonvl)-2(R)-[ I (S)-(hlvdroxycarbamovl)-4- * phéinvl-3-buténvl]-4-méthvlvalérollvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,17 g de (E)-2'-benizyl-2'-(butanesulfonyl)2(R)- [ 1 (S)-[(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbaminoyl]-4-phlényl-3-)butényl]-4- méthylvalérohydrazide, on obtient 0,115 g de (E)-2'-benzyl-2'-(butane- sulfonyl)-2(R)-[ I (S)-hydroxycarbamoyl)-4-phlényl-3-butényl]-4-méthyl- valérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 530 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en I'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 13,83 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé de la manière suivante: (i) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, partie (ii), à partir de 0,54 g de (E)-2(R)-[l(S)-(tert-butoxycarbonyl)-4-phényl-3- butényl]-4-méthiylvalérohlydrazide et de chlorure de 1-butanesulfonyle, on obtient 0,425 g de (E)-2'-(butanesulfonlyl)-2(R)-[ 1 (S)-(tertbutoxycarbonyl)- 4-pliényl-3-butényl]-4-miéthlylvaleérohlydrazide sous forme d'une mousse blanche. SM: 481 (M+H)'. (ii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de 0,416 g de (E)-2'-(butanesulfonyl)-2(R)-[l(S)-(tert-butoxy- carbonyl)-4-phlényl-3-buteényl]-4-méthiylvalérohlydrazide et de bromure de 2765219 benzyle, on obtient 0,463 g de (E)-2'-benizyl-2'-(butaiiesulfonyl)-2(R)[I(S)- (tert-butoxycarbonyl)-4-pliényl-3-butéinyl]-4-mléthlylvalérohllydrazide sous fornne d'une goiune jaune clair. SM: 571 (M+H)'. (iii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, partie (iii), suivie du mode opératoire décrit dans l'exemple 2, partie (v), à partir de 0,46 g de (E)-2'-benzyl-2'-(butanesui fonyl)-2(R)-[! (S)-(tert- butoxy- carbonyl)-4-phényl-3-butéinyl]-4-inétliylvaléiroliydrazide, on obtient 0, 174 g de (E)-2'-benzyl-2'-(butanesul foniiyl)-2( R)-[ I (S)-[(tétraliydro2(RS)-pyranyl- oxycarbonyl]-4-phényl-3-butényl]-4-méthylvaléirohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 614 (M+H)'. Exemple 86 (E)-2(R)-[ 1 (S)-(Hvdroxvcarbamniovl)-4-phénvl-3-buténvll1-2'-(méthane- sulfonvl)-4-méthvl-2'-(2-métlilallyl)valérohvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,14 g de (E)-2(R)-[l(S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-phlényl-3-butényl]-2'-(méthanesulfonyl)-4- métliyl-2'-(2-métliylallyl)valérohlydrazide, on obtient 0,063 g de (E)2(R)- [I (S)-(hydroxycarbainoyl)-4-phliényl-3-butényl)-2'-(métlianesul fonyl)4- méthyl-2'-(2-méthylallyl)valéroliydrazide sous forme d'un solide blanc cassé. SM: 452'(M+H)'. HPLC: Elution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 11,75 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH.CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-2(R)-[I(S)- [(tétrahydr-o-2(RS)-pyranyloxy)car-bamloyl]-4-pliényl-3-butényl]-2'- (méthanesulfonyl)-4-mnéthlylvalérohlydrazide et de chlorure de méthylallyle. 101 2765219 Exemple 87 (E)-2'-(2-Cvclohexvléthlyl)-2(R)-[1 (S)-(hvdr-oxvcarbamloyl)-4-pliéhvl-3- buténvll-2'-(métlhanesulfonvli)-4-mlétliylvalérohvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0.183 g de (E)-2'-(2-cyclohlexyléthiyl)-2(R)-[l(S)- [(tétrahlydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phlényl-3-butényl]-2'- (méthanesulfonyl)-4-minétliylvalérolydrazide, on obtient 0,12 g de (E)2'-(2- cyclohlexyléthyl)-2(R)-[ 1 (S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phlényl-3-butényl]2'- (méthanesulfonyl)-4-méthliylvalérohlydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 508 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit I mL/minute. Temps de rétention: 13,93 et 14,02 minutes (pic double). Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA; Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-2(R)-[l(S)[(tétra- hydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phlényl-3-butényl]-2'-(méthane- sulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide et de bromure de 2-cyclohexyléthyle. Exemple 88 (E)-2(R)-[ I(S)-(Hvdroxvcarbamoyl)-4-phénvl-3-butényl1-2'-[2-(3-indolvl)- éthvll-2'-(métlhantesulfonvl)-4-méthylvalé-rohlydr-azide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,128 g de (E)-2(R)-[l(S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-phényl-3-butényl]-2'-[2-(3-indolyl)-éthyl]-2'- (méthanesulfonyl)-4-méthylvalérohlydrazide, on obtient 0,063 g de (E)- 2(R)-[! (S)-(hydroxycarbaminoyl)-4-pliényl-3-butényl]-2'-[2-(3indolyl)éthyl]- 2'-méthanesulfonyl-4-inétliylvalérohllydrazide sous forme d'une mousse orange clair. SM: 541 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute, Temps de rétention: 12,52 minutes. Solvant A: H20/0; 1% TFA; solvant B: CH.CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. 102 2765219 Le composé de départ est préparé d'une maniere analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-2(R)-[i(S)- [(tétrahlydro-2(RS)-pyranyloxy)carbainoyl]-4-pllhényl-3-buté:nyl]-2'- (méthanesulfonyl)-4-méthylvaléroliydr-azide et de 3-(2broiooéthiyl)indole. Exemple 89 (E)-2(R)-[ I (S)-(Hvdroxvcarbaminovl)-4-pliénivl-3-butéinyl]-2'(métihane- sul fonvl)-4-méthvl-2'-(3-phlénylallvl)valérohlvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,18 g de (E)-2(R)-[l(S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbaminoyl]-4-phényl-3-butéyiyl]-2'-(mnéthanesul fonyl)-4- méthyl-2'-(3-phlénylallyl)valérohlydrazide, on obtient 0,123 g de (E)2(R)- [ I (S)-(hiydroxycarbamoyli)-4-phlényl-3 --butéSnyl)-2'-(méthlanesul fonyl)-4- méthyl-2'-(3-phlénylallyl)valérohlydrazide sous forme d'un solide jaune clair. SM: 514 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mLUminute. Temps de rétention: 12,69 minutes. Solvant A: H2O/O, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-2(R)-[1(S)- [(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phelnyl-3-butényl]-2'- (méthanesulfonyl)-4-métliylvalérohydr-azide et de bromure de cinnainyle. Exemple 90 (E)-2'-Benzvl-2'-(éthanesul fonyl)-2(R)-[ 1 (S)-(hvdroxycarbamovl)-4phényl- 3-butényl]-4-méthvlvalérohvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,1 g de (E)-2'-benizyl-2'-(éthanesulfonyl)2(R)- [ 1 (S)-[(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl)-4-phényl-3-butényl]-4- méthylvalérohydrazide, on obtient 0,054 g de (E)-2'-benlzyl-2'-(éthane- sulfonyl)-2(R)-[ I (S)-(hIydroxycarbainoyl)-4-phlényl-3-butéSnyl]-4mliéthyl- valérohllydrazide sous formnne d'un solide blanc cassé. SM: 502 (Mi+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; O3 2765219 débit: I mL/minute. Temps de rétention: 12,70 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 85, parties (i)-(iii), à partir de (E)-2(R)-[l(S)- tertbutoxycarbonyl)-4-pliényl-3-butérnyl]-4-mléthylvallérohydrazide et de chlorure d'éthanesulfonyle. Exemple 91 (E)-2'-(2,2,2-Trifluoroéthanesul fonyi)-2(R)-[ I (S)-(hydroxvcarbamovl)4- phéinvl-3-buténvl]-4-méthivl-2'-phélnyl-valéirohvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,125 g de (E)-2'-(2,2,2trifiuoroéthanesulfonyl)- 2(R)-[ I (S)-[(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamnoyl]-4-phényl-3butényl]- 4-méthyl-2'-phénylvalérohydrazide, on obtient 0,093 g de (E)-2'-(2,2,2- trifluoroéthianesulfonyl)-2(R)-[ I (S)-(hydroxycarbamioyl)-4-phlényl-3- butényl]-4-méthyl-2'-phénylvaléirohydrazide sous formnne d'un solide blanc casse. SM: 542 (M+H)-. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 13,42 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 17, parties (i)-(iii), à partir de (E)-2(R)-[l(S)(tert- butoxycarbonyl)-4-phényl-3-butényl]-4-mnéthiylvalérohlydrazide et de chlorure de 2,2,2-trifluoroétihanlesulfonyle. Exemple 92 (E)-2(R)-[ I (S)-(Hvdroxvcarbamovl)-4-pléinvl-3-butéinvl1-2'-(3-hvdroxy- propvl)-2'-(miétlhanlesulfonlvl)-4-méthvlvalé'ohlvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,191 g de (E)-2(R)-[l(S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-phényl-3-buténlyl]-2'-(3-hydroxypropyl)-2'- (méthanesulfonyl)-4-méthiylvalérohlydrazide, on obtient 0,119 g de (E)- 2(R)-2(R)-[ I (S)-(hydroxycarbamioyl)-4-plhényl-3-butélyl]-2'-(3 hydroxy- 104 2765219 propyl)-2'-(méthanesulfonyl)-4-métliylvaléohlydr-azide sous forme d'un solide blanc cassé. SM: 456 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 9,61 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-2(R)-[l(S)[(tétra- hydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phiélyl-3-butenyl]-2'-(méthane- sulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide et de 3-bromo- -propanol. Exemple 93 (E)-2(R)-[! (S)-(Hydroxvcarbamovl)-4-phlénvl-3-butényl]-2'-(méthane- sulfonvl)-4-méthyl-2'-f2-(3,4,4-triméthvl-2.5-dioxo- I-imidazolidinvl)- éthvllvalérohlvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,196 g de (E)-2(R)-[l(S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-pliényl-3-butényl]-2'-(métlianesul fonyl)-4- méthyl-2'-[2-(3,4,4-triméthyl-2,5-dioxo- 1 -imidazolidinyl)éthyl]valéro- hydrazide, on obtient 0,094 g de (E)-2(R)-[ I (S)-(hydroxycarbamoyl)-4- phényl-3-butényl]-2'-(méthanesulfonyl)-4-méthyl-2'-[2(3,4,4-triméthyl-2, 5- dioxo-l-imidazolidinyl)éthyl]valérohydrazide sous forme d'un solide blanc casse. SM: 566 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 11,37 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH.CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-2(R)-[l(S)[(tétra- hydro-2(RS)-pyraniyloxy)car-baminoyl]-4-phlényl-3-butényl]-2'-(méthane- sulfonyl)-4-méthylhydrazide et de 3-(2-bromioéthyl)- 1!5,5-triméthyl- hydantoïne. 2765219 Exemple 94 (E)-2(R)-[ 1 (S)-(HvdroxvcarbamoIvl)-4-lphenvl-3-bLutélnvl]-2'(mnétlanle- sulfonvl)-4-miéthlvyl-2'-(4-pentinyl)valérolivdiazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de I'exemple 2, à partir de 0,168 g de (E)-2(R)-[l(S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbaminoyl]-4-phlényl-3)-butéinyl]-2'-(miéthlanesulfonyl)-4- méthlyl-2'-(4-pentényl)valérolhydrazide, on obtient 0,105 g de (E)-2(R)- [ (S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phlényl-3-butéinyl]-2'-(inétlhanesulfonyl)-4- méthyl-2'-(4-penitényl)valérohlydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 466 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 12,31 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-2(R)-[I(S)- [(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phléinyl-3-butéllyl]-2'- (méthanesulfonyl)-4-méthiylvalérohlydrazide et de 5-bromno-1-pentène. Exemple 95 (E)-2'-(3-Buténvl)-2(R)-[ 1 (S)-(hvdroxycar-baimovl)-4-plénivl-3butiénvll-2'- (méthanesul fonvl)-4-valérohllvdrazide. D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,137 g de (E)-2'-(3-butényl)-2(R)-[l(S)[(tétra- hydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phlényl-3-butényl]-2'-(méthane- sulfonyl)-4-valéirohlydrazide, on obtient 0,081 g de (E)-2'-(3)-butényl)2(R)- [1 (S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phlényl-3-butényl]-2'-(méthianesulfonyl)-4- valérohydrazide sous foirme d'un solide blanc. SM: 452 (M+H)-. HPLC: Élution par gradienit avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant 13 en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 11,80 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. 106 2765219 Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-2(R)-[1(S)- [(tétrahydro-2(RS)-pyranlyloxy)carbailioyl]-4-phleényl-3-butéllyl]-2'- (méthanesulfonyl)-4-inétliylvalérohlydrazide et de 4-bromrno- 1 -butène. Exemple 96 (E)-2(R)-[ I (S)-(Hvdroxycarbamovl)-4-pliénvl-3-buténl1l-2'-(métihane- sulfonvl)-4-inéthyl-2'-propylvalérohydrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,211 g de (E)-2(R)-[I(S)-[(tét-ahlydr-o-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-pliényl-3-butényl]-2'-(mnéthianesul fonyl)-4- méthyl-2'-propylvalérohlydrazide, on obtient 0,129 g de (E)-2(R)-[!(S)- (hydroxycarbamoyl)-4-pliényl-3 -butényl]-2'-(mnétihanesulfonyl)-4-méthyl2'- propylvalérohydrazide sous fonrme d'un solide blanc. SM: 440 (M+H). HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 9,77 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH.CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-2(R)-[l(S)[(tétra- hydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phlényl-3 -butényl]-2'-(méthlane- sulifonyl)-4-méthylvaléirohydrazide et de I -bromiopropane. Exemple 97 (E)-2'-Butyl-2(R)-[ 1 (S)-(hydroxvcarbamoyl)-4-phénlvl-3-buténvl]-2'- (méthanesul fonyl)-4-méthylvalérohydrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,181 g de (E)-2'-butyl-2(R)-[l(S)[(tétrallydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamnoyl]-4-pliénlyl-3-butényl]-2'(mniétlianesulfonyl)-4- méthylvalérohydrazide, on obtient 0,129 g de (E)-2'-butyl-2(R)-l(S)- (hydroxycarbamoyl)-4-phlényl-3-butényl]-2'-(mlétlhaiesul fonyl)-4inéthllyl- valérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 454 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant Ben l'espace de 15 minutes; 107 2765219 débit: I mnL/mninute. Temps de rétention: 12,12 minutes. Solvant A: H20/0,1% TFA; solvant B: CH.CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, patile (iii), à partir de (E)-2(R)-[l(S)- [(tétra- hliydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phényl-3--butényl]-2'-(méthiane- sulfonyl)-4-miéthylvalérohlydrazide et de 1I -bromniobutane. Exemple 98 p-Toluènesulfonate de (E)-2'-(2-aminoéthivl)-2(R)-[ 1 (S)-(hvdroxv- carbamovl)-4-phénvl-3-butéiivl-2'-(mnétihanesulfonvl)-4-métilvlvaléro- hvdrazide. D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,1 g de (E)-2'-(2-amiinoéthiyl)-2(R)-[l(S)[(tétra- hydro-2(RS)-pyranyloxy)carbaminoyl)-4-phényl-3-butényl]-2'-(méthane- sulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide, on obtient 0,086 g de p-toluène- sulfonate de (E)-2'-(2-aminoéthyl)-2(R)-[ 1 (S)-(hydroxycarbamoyl)-4- phényl-3-butéinyl]-2'(minéthanesulfonyl)-4-métliylvaléroliydrazide sous forme d'un solide blanc cassé. SM: 441 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 9,58 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé de la manière suivante. On traite une suspension de 0,926 g de (E)-2(R)-[l(S)-[(tétrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbainoyl]-4-pliényl-3-butélyl]-2'-(méthlanesuifonyl)4- méthyl-2'-(2-phlitalimidoéthliyl)valérohiydrazide dans 10 mL de méthanol avec 0,25 mL d'hydrate d'hydrazine. Le mélange est agité à la température ambiante pendant une nuit. Le solide blanc en suspension est filtré, le filtrat est concentré et le résidu est purifié par chromatographie sur du gel de silice avec 5% de méthanol dans le dichloroinéthiane pour l'élution. On obtient 0,23 g de (E)-2'-(2-aniimiloéthyl)-2(R)-[ I(S)-[(tétiahlydro-2(RS)pyranyloxy)- carbalimoyl)-4-phényl-3)-butényl]-2'-(métihanesul fonyl)-4-méthylvaléro- 108 2765219 hydrazide sous forme d'un solide blanc après trituration du produit avec de l'éther. SM: 525 (M+H)+. Exemple 99 (E)-2(R)-r 1 (S)-(Hvdroxvcarbamnovl)-4-phénvl-3-buténvll-2'-(méthlanesulfonvl)-4-méthvl-2'-[2-( I-pyrrolvl)éthyllvalérohlvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,163 g de (E)-2(R)-[ I (S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-phényl-3 -butényl]-2'-(méthanesulfonyl)-4- méthyl-2'-[2-(1-pyrrolyl)éthyl]valérohydrazide, on obtient 0,041 g de (E)- * 2(R)-[ l (S)-(0ydroxycarbamoyl)4-phényl-3-butényl]-2'-(méthanesulfonyl)- 4-méthyl-2'-[2-(1-pyrrolyl)éthyl]valérohydrazide sous formne d'un solide blanc cassé. SM: 491 (M+H)4. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 12,05 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; Solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-2(R)-[l(S)- [(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phényl-3-butényl-2'- (méthanesulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide et de 1-(2-bromométhyl)- pyrrole. Exemple 100 (E)-2'-[2-( 1.3-Dioxolan-2-yI)éthyll-2(R)-f[ 1 (S)-(hvdroxvcarbamovl)-4- phénvl-3-buténvll-2'-(métlianilesulfonvl)-4-méthylvalérohvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,145 g de (E)-2'- [2-(1,3-dioxolan-2-yl)éthyl]2(R)- [1 (S)-[(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phényl-3-butényl]-2'- (méthanesulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide, on obtient 0,067 g de (E)-2'- [2-(1,3-dioxolan-2-yl)éthyl]-2(R)-[ 1 (S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phényl-3- butényl]-2'-(inéthanesulfonyl)-4méthylvalérohydrazide sous forme d'un solide orange clair. SM: 498 (M+H)+. 109 2765219 HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit mL/minute. Temps de rétention: 10,63 minutes. Solvant A: H20/0,1% TFA; solvant B: CH.ICN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERSIL ODS. Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-2(R)-[l(S)[(tétra- hydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phé:nyl-3 -butényl]-2'-(méthilane- sulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide et de 2-(2-bronioéthlyl)-1,3-dioxolane. Exemple 101 (E)-2(R)-[ I (S)-(Hvdroxycarbamovl)-4-phléivl-3-butéinvl l-2'-(4-méthoxv- benzènesulfonvl)-4-méthvlvalé-ohlvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,19 g de (E)-2(R)-[l(S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-phényl-3-butényl]-2'-(4-méthoxybenzène- sulfonyl)-4-nméthylvaléroliydrazide, on obtient 0,115 g de (E)-2(R)[I(S)- (hydroxycarbamoyl)-4-phlényl-3-butényl-2'-(4-nlét/hoxybenzènesulfonyl)-4- méthylvalérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 490 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 11,53 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé de la manière suivante. (i) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, partie (ii), à partir de 0,54 g de (E)-2(R)-[I(S)-(tert-butoxycarbonyl)-4-phényl-3- butényl]-4-méthylvalérohydrazide et de chlorure de 4-méthoxybenzène- sulfonyle, on obtient 0,492 g de (E)-2(R)-[l(S)-(tert-butoxycarbonyl)-4- phényl-3)-butényl]-2'-(4-métlhoxybeinzènesulfonlyl)-4minéthylvalérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 531 (M+H)'. (ii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemnple 1, partie (iii), suivie du mode opératoire décrit dans l'exemple 2, partie (v), à partir de 0,482 g de (E)-2(R)-[ I (S)-(tert-butoxycarbonyl)-4-phényl-3-butényl]-2'(4- méthoxybelnzènesulfonyl)-4-miétiylvaléohlydrazide, on obtient 0,194 g de 2765219 (E)-2(R)-[ I (S)-[(tétahllydro-2(RS)-pyralnyloxy)carbainoyl]-4-phényl-3- butényl]-2'-(4-méthoxybenzènesul fonyl)-4-inétliylvalérohlydrazide sous fonne d'un solide blanc. SM: 574 (M+H)'. Exelmple 102 (E. E)-2( R)- I (S)-(Hvdroxycarbamiovl)-4-phéilnvl-3-buténvll-4-méthyl2'- phliénvl-2'-r(2-phlélvlvinvl)sulfo)yvl]valéholhvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,245 g de (E,E)-2(R)-[l(S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamnioyl]-4-phlinyl-3-butéiiyl]-4-miéthlyl-2'-phényl-2'[(2- phénylviniiyl)sulfonyl]valéroliydrazide, on obtient 0,086 g de (E,E)2(R)- [1 (S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phényl-3-butényli]-4-miéthiyl-2'-phlinyl-2'[(2- phénylvinyl)sulfonyl]valérohlydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 562 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 13,94 minutes. Solvant A: H2O/0, 1% TFA; solvant B: CH1.CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, parties (ii) et (iii), suivie du mode opératoire décrit dans l'exemple 2, partie (v), à partir de (E)-2(R)-[I(S)-(tert-butoxy- carbonyl)-4-phényl-3-butényl]-4-méthiyl-2'-pliélnylllydrazide et de chlorure de trans-béta-styrènesulfonyle. Exemple 103 (E)-2'-Furfural-2(R)-[ I (S)-(hyd-oxvcarbonvl)-4-phllélvl-3'-buténvll-2'- (méthanesulfoonvl)-4-métllhvlvalé'ohydr-azide. D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,071 g de (E)-2'-furfural-2(R)-[l(S)[(tétrahllydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-pliénîyl-3-butényl]-2-(métlhantesulfonyl)4- méthylvalérohlydrazide, on obtient 0,042 g de (E)-2'-furfural-2(R)-[ I(S)- (hydroxycarbamnoyl)-4-pliényl-3-butényl]-2'-(métlhaiiesulfonyl)-4méthlyl- valérohydrazide sous formnne d'un solide blanc. SM: 478 (M+H)'. Il]1 2765219 HPLC: Elution isocratique avec 50% CH.CN/eau; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 3,82 miniutes. Type de colonne: Waters symétrie 10 cm, Cl,, diamètre intérietr 0,46 cm. Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 45, parties (i) et (ii), à partir de (E)-2(R)- [l(S)-(tert- butoxycarbonyl)-4-phlényl-3-butéviyl]-4-mnéthylivalérohydrazide et de 2- furaldéhyde. Exemple 104 (E)-2'-Ethy 1 -2(R)-[ 1 (S)-(hiydroxvcarbamiovl)-4-pliéinyl-3-buténvl]2'- (méthanesulfonvi)-4-méthvlvalérohlivdrazide. D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,136 g de (E)-2'-éthyl-2(R)-[ l(S)-tétrahydro2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-phlényl-3-butényl]-2'-(méthianesul fonyli)-4- méthylvalérohydrazide, on obtient 0,087 g de (E)-2'-éthyl-2(R)-[l(S)- (hydroxycarbainoyl)-4-phélyl-3-butényl]-2'-(méthanesul fonyl)-4-méthiyl- valérohydrazide sous fonne d'un solide blanc. SM: 426 (M+H)*. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 20% de solvant B en augmentant à 80% de solvant Ben l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 14,12 minutes. Solvant A: 100% tampon phosphate de triéthylaininonium 0,05M, pH 2,5 (TEAP), solvant B: % CH3CN/(TEAP). Type de colonne: Waters symétrie 10 cm, diamètre intérieur 0,46 cm. Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-2(R)-[l(S)[(tétra- hydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phényl-3-butényl-2'-(méthane- sulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide et d'iodure d'éthyle. Exemple 105 (E)-2'-(2.6-Dichlorobenzvl)-2(R)-[ 1 (S)-(hivdroxxvcar-bamovl)-4-plhénvl3- buténvll-2'-(méthanesulfony )-4-méthvlvaléirohydrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le preminier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,09 g de (E)-2'-(2,6-dichllorobcnzyl)-2(R)[l(S)- [(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxycarbamioyl]-4-phléinyl-3-butényl]-2'- (mnéthanesulfonyl)-4-minéthylvalérohlydrazide, on obtient 0,05 g de (E)2'- 112 2765219 (2,6-dichllorobenzyl)-2(R)-[(S)-(hydr-oxyca-rbaloyl)-4-phlényl-3 butényl]-2'- (méthianesulfonyl)-4-miéthiylvalérohydrazide sous formne d'un solide blanc. SM: 556/558 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 30% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en I'espace de 7 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 7,30 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B CH3.CN/0,1% TFA. Type de colonne: HYPERSIL ODS. Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, patile (iii), à partir de (E)-2(R)-[I(S)- [(tétrahlydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamioyl]-4-pliényl-3-butényli]-2'- (méthanesulfonyli)-4-méthiylvaléroliydrazide et de bromure de 2,6- dichlorobenzyle. Exemple 106 (E)-2'-(Cvclopentvlmétlivl)-2(R)-[ 1 (S)-(hydroxycar-bamovl)-4-phénvl-3- buténvl l-2'-(niétihanesul fonvl)-4-méthlvlval érohvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,04 g de (E)-2'-(cyclopentylméthyl)-2(R)-[l(S)- [(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxycarbamoyl]-4-phlényl-3-butényl]-2'- (méthanesulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide, on obtient 0,041 g de (E)-2'- cyclopentylméthyl)-2(R)-[ I (S)-(hydroxycarbamlioyl)-4-phényl-3 butényl]-2'- (méthanesulfonyl)-4-méthlylvalérohllydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 480 (M+H)'. HPLC: Elution isocratique avec 60% CHCN/TEAP; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 3,25 minutes. Type de colonne: Waters symétrie 10 cm, Cls, diamètre intérieur 0,46 cm. Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-2(R)-[I(S)- [(tétrahlydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-pllhéiiyl-3-butélnyl]-2'- (méthanesulfonyl)-4-miéthiylvaléirohlydr-azide et de métlianlesulfonlate de cyclopentylméthyle. 113 2765219 Exemple 107 2(R)-f[2-(2-Benzofuranvl)- 1 (S)-(hvdroxvcarbainoyl éthyl-2'-isobutyl-2'- (méthanesulfonvl)-4-mnéthvl hvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,066 g de 2(R)-[2-(2-benzofuranyl)-1(S)- [(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]éthyl]-2'-isobutyl-2'-(méthane- sulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide, on obtient 0,015 g de 2(R)-[2-(2- benzofuranyl)- 1 (S)-(hydroxycarbamoyl)éthyl]-2'-isobutyl-2'-(méthane- sulfonyl)-4-méthiylvalérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 468 (M+H). HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 98% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 12,34 minutes. Solvant A: H20O/0, 1% TFA: solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé de la manière suivante. (i) On ajoute 1,14 g d'hydrure de sodium à 60% à une solution agitée de 12,35 g de 1-tert-butyle-4-méthyl-1,1,2(R)-pentanetricarboxylate de 1,2- dibenzyle dans 150 mL de diméthylformamide anhydre glacé, sous une atmosphère d'azote. Le mélange est agité à la température de la glace pendant 30 minutes, puis à la température ambiante pendant encore 1,5 heures. Le mélange est refroidi une nouvelle fois à la température de la glace avant l'addition de 5,78 g de 2-bromométhylbenzofurane. On laisse le mélange revenir lentement à la température ambiante et on l'agite pendant une nuit. La solution est ensuite évaporée et le résidu est partagé entre de l'acétate d'éthyle et une solution d'acide citrique à 5%. La solution dans l'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est évaporé et le résidu est purifié par chromatographie éclair sur du gel de silice avec un système hexane/éther (9: 1) pour l'élution. On obtient 14,64 g de 1 -tert-butyl- 1-(2-benzofuranyl)méthyl-4-méthyl- 1, 1,2(R)- pentane- tricarboxylate de 1,2-dibenzyle sous forme d'une huile incolore. (ii) On distille 14,64 g de 1-tert-butyl-l-(2-benzofuranyl)méthyl-4- méthyl-l,l,2(R)-pentanetricarboxylate de 1,2-dibenzyle dans 150 mL d'éthanol et on ajoute une solution de 9,8 g d'hydroxyde de sodium dans 55 114 2765219 mL d'eau. Le mélange est chauffé au reflux pendant 24 heures, refroidi, etles solvants sont évaporés. Le résidu est dissous dans 400 mL d'eau et le pH est ajusté à 3 par addition de solution d'acide sulfurique 4M. La solution aqueuse est extraite avec 400 mL d'acétate d'éthyle et l'extrait est lavé successivement avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, et séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est évaporé et le résidu est dissous dans 150 mL de toluène contenant 3,8 mL de triéthylamine. Le mélange est chauffé au reflux pendant 2 heures, refroidi et lavé successivement avec une solution citrique à 5%, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur du sulfate de magnésium anhydre, le solvant est évaporé et le résidu est dissous dans 50 mL d'hexane et traité avec 2,43 g de cyclohexane. Le mélange est conservé au réfrigérateur pendant 2 heures et le solide blanc formé est filtré et lavé avec de l'hexane. Le solide est mis en suspension dans 150 mL d'acétate d'éthyle et secoué avec deux portions de 50 mL d'acide sulfurique 2M. La solution dans l'acétate d'éthyle est lavée successivement avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée. On obtient 3,701 g d'hydrogéno-3(S)-(2-benzo- furanyl)méthyl-2(R)-isobutylsuccinate de 4-tert-butyle sous forme d'une gomme jaune clair. (iii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, parties (i)- (iii), à partir d'hydrogéno-3(S)-(2-benzofuranyl)méthyl-2(R)-isobutyl- succinate de 4-tert-butyle et en utilisant du 1-bromo-2-méthanepropane dans la partie (iii), on obtient le 2(R)-[2-(2-benzofuranyl)-l(S)[(tétrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]éthyl]-2'-isobutyl-2'-(méthanesulfonyl)-4- méthylvalérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 552 (M+H)' Exemple 108 (E)-2(R)-[ 1 (S)-(Hvdroxvcarbamovl)-4-phényl-3-butényl-2'-(méthane- sulfonvl)-4-méthvl-2'-f(3-pvridvl)méthvllvalérohydrazide méthanesulfate D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, mais en utilisant de l'acide méthanesulfonique à la place de l'acide p-toluènesulfonique, à partir de 0,2 g de (E)-2(R)-[l (S)[(tétrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl)-4-phényl-3-butényl]-2'-(méthanesul fonyl)-4- méthyl-2'-[(3-pyridyl)méthyl]valérohydrazide, on obtient 0,177 g de 2765219 méthanesulforiate de (E)-2(R)-[ I (S)-(llydroxycarbai'moyI)-4-plhényi- 3- butényl]-2'-(méthanesulfonyl)-4-ieéthyl-2'-[(3-pyridyl)méithyl]valéro- hydrazide sous forme d'une huile orange. SM: 489 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 8,05 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-2(R)-[l(S)[(tétra- hydro-2(RS)-pyranyloxy)car bainoyl]-4-phéinyl-3-butéinyl]-2'-(inéthane- suifonyl)-4-inéthylvaléirohydrazide et de bromhydrate de 3-bromométhyil- pyridine. Exemple 109 Méthanesulfonate de (E)-2(R)-f 1 (S)-(hvdroxvcarbamovl)-4-phénvl-3- buténvll-2'-(méithane-sulfonvl)-4-mdéthvl-2'-[2-(2-pvridvl)éthyvllvaléro- hydrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, mais en utilisant de l'acide méthanesulfonique à la place de l'acide p-toluènesulphonique, à partir de 0,176 g de (E)-2(R)-[l(S)- [tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phényl-3-butényl]-2'- (méthanesulfonyl)-4-méithyl-2'-(2-pyridyl)éthyl]valérohydrazide, on obtient 0,13 g de méthanesulfonate de (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxycarbainoyl)-4- phényl-3-butényl]-2'-(méthanesulfonyl)-4-méithyl-2'-[2-pyridyl)éthyl]- valérohydrazide sous forme d'un solide orange clair. SM: 503 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 9,97 minutes. Solvant A: H20/0, 11% TFA; solvant B: CH.ICN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-2(R)-[I(S)- [(tétrahydro-2(R)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phiéiiyl-3-.butényl]-2'- 116 2765219 (méthaliiesulfonyl)-4-mnéthiylvaléroliydr-azide et de broinhydrate de 2(2- bromoétliyl)pyridiie. Exeniple 110 NvIéthanesulfonate de E-2(R)-[f 1 (S)-(hivdroxvcarbainovl)-4-phénvl- 3- buténvil-2'-(méthanesulfonvl)-4-liéthivl-2'-f2-(4-pv iidvl)éthylIvalérohvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, mais en utilisant de l'acide inétihanesulfonique à la place de l'acide p-toluènesulfonique, à partir de 0,146 g de (E)-2(R)-[l(S)[(tétra- hydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamnoyl]-4-phléiyl-3-butényl]-2'-(méthane- sulfonyl)-4-méthyl-2'-[2-(4-pyridyl)éthyl]valérohydrazide, on obtient 0, 104 g de méthlanesulfonate de (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxycarbamnoyl)-4-phlényl-3- butényl]-2'-(métlhanesulfonyl)-4-métliyl-2'-[2-(4-pylridyl)étlhyl]valéro- hydrazide sous forme d'un solide orange clair. SM: 503 (M+H). HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 9,74 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; Solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-2(R)-]l(S)[(tétra- hydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamnoyl]-4-pliényl-3-butényl]-2'-(méthane- sulfonyl)-4-mnéthylvalérohydrazide et de bromlihydrate de 4-(2bromoéthyl)- pyridine. Exemple 11 1 2(R)-[3-Cvclohexvlidène- 1 (S)-(livdroxvcarbainovl)-propyll-2'-isobutvl2'- (méthanesul fonvl)-4-méthvlvalé1ohvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,085 g de 2(R)-[3-cyclolhexylidène-l(S)- [(tétrahliydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]piropyl]-2'-isobutyl-2'(méthane- sulfonyl)-4-néthlylvalé-rohlydrazide, on obtient 0,042 g de 2(R)-[3- cycloliexyl idène- I (S)-(hiydroxycarbamnoyl)plopyl]-2'-isobutyl-2'(néthanlle- sulfonyl)-4-méthlylvaléirohllydr-azide sous forme d'un solide blanc. SM: 446 (M+H)_. 117 2765219 HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 12,20 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A Le composé de départ est préparé de la manière suivante. (i) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 107 parties (i) et (ii), sauf que le produit est purifié par chromatographie éclair sur du gel de silice avec un système hexane/éther (4:1) pour l'élution au lieu de l'être par cristallisation du sel de cyclohexylamine, à partir de 1-tert-butyl4- méthyl-1,1,2(R)-pentanetricarboxylate de 1,2-dibenzyle et de (2-bromo- éthylidène)cyclohexane, on obtient l'hydrogéno-3(S)-[(2-cyclohexylidène)- éthyl]-2(R)-isobutylsuccinate de 4-tert-butyle sous forme d'une gomme jaune clair. SM: 339 (M+H)+. (ii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, parties (iii)- (v), à partir d'hydrogéno-3(S)-[(2-cyclohexylidène)éthyl]-2(R)-isobutyl- succinate de 4-tert-butyle et d'isobutylhydrazine et en utilisant du trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle dans le 1,4-dioxane au lieu de l'acide trifluoroacétique pour déprotéger l'ester tert-butylique, on obtient le 2(R)-[3-cyclohexylidène- 1 (S)-[(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]- propyl]-2'-isobutyl-2'-(méthanesulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide sous forme d'un solide jaune. SM: 530 (M+H)'. Exemple 112 2(R)-3-(Tétrahydro-2H-pvran-4-vlidène)- 1 (S)-(hydr-oxycarbamovl)propyl]- 2'-isobutvl-2'-(méthanesulfonvl)-4-méthvlvalérohvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de * l'exemple 2, à partir de 0,09 g de 2(R)-[3-(tétrahydro-2H-pyran-4ylidène)- 1 (S)-[(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]propyl]-2'-isobutyl-2'- (méthanesulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide, on obtient 0,046 g de 2(R)-[3- (tétrahydro-2H-pyran-4-ylidène)- 1 (S)-hydr-oxycar-bamoyl)propyl]-2'- isobutyl-2'-(méthanesulfonyl)-4-méthylvalérohllydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 448 (M+H)+. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace IlS 2765219 de 15 minutes; débit: I mL/miniute. Temps de rétention: 10,22 minutes. Solvant A: H20/0,1% TFA; solvant B: CH.CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé de la manière suivante. (i) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 107, parties (i) et (ii), sauf que le produit est purifié par chlromatographie éclair sur du gel de silice avec un système hexane/éthler (4:1) pour l'élution au lieu de l'être par cristallisation du sel de cyclohexylamnine, à partir de l-tert-butyl4- méthyl- 1, 1,2-2(R)-pentanetr-icarboxylate de 1,2-dibenzyle et de 4-(2bromno- éthylidène)tétrahydro-2H-pyrane, on obtient 'lhydrogéno-3(S)[(tétrahydro- 2H-pyran-4-ylidène)éthlyl]-2(R)-isobutylsuccinate de 4-tert-butyle sous forme d'une gomme jaune clair. SM: 341 (M+H)'. (ii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, parties (iii)- (v), à partir d'hydrogéno-3(S)-[(tétrahydro-2H-pyran-4-ylidène)étilyi]2(R)- isobutylsuccinate de 4-tert-butyle et d'isobutylhiydrazine et en utilisant du trifluoroinétlianesulfonate de trimnéthiylsilyle dans le 1, 4-dioxane au lieu de l'acide trifluoroacétique pour déprotéger l'ester de tert-butyle, on obtient le 2(R)-[3-(tétrahlydro-2H-pyran-4-ylidène)- 1 (S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]propyl]-2'-isobutyl-2'-métlianesulfollyl)-4-méthyl- valérohydrazide sous forme d'un solide blanc cassé. SM: 532 (M+H)-. Exemple 113 2(R)-r 3 -(Tétrahydro-2H-. Pvran-4-vl)-1 (S)-(hydroxycarbamovl)propvl 12'- isobutvl-2'-(méthanesul fonvl-4-mnétliylvalélohlivdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,14 g de 2(R)-[3-(tétrahlydro-2H-pyran-4-yl)1(S)- [(tétrahydro-2(RS)-(pyranyloxy]carbamoyllpropyl]-2'-isobutyl-2'-(méthane- sulfonyl)-4-mnéthylvalérohlydrazide, on obtient 0,083 g de 2(R)-[3- (tétrahlydro-2H-pyran-4-yl)- I (S)-(liydroxycarbamoyl)propyl]-2'isobutyl-2'- mléthanesulfonlyl)-4-niéthiylvalé,oliydrazide sous forme d'un solide blanc casse. SMI: 450 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en I'espace de 15 minutes; 119 2765219 débit: I mL/minute, Temps de rétention: 10, 15 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/O,085% TFA Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé de la manière suivante. (i) On agite une solution de 0,397 g d'hydrogéiio-3(S)-[(tétrahlydro- 2Hpyran-4-ylidène)éthiyl]-2(R)-isobutylsuccinate de 4-tert-butyle dans 10 mL de méthanol dans une atmosphère d'hydrogène en présence de 0,196 g de catalyseur au palladium sur charbon à 10% jusqu'à ce que l'on n'observe plus d'absorption d'hydrogène. Le catalyseur est filtré et le filtrat est évaporé. On obtient 0,331 g d'hydrogéno-3(S)-[(tétrahydro-2H-pyran-4- yl)éthyl]-2(R)-isobutylsuccinate de 4-tert-butyle sous forme d'une gomme incolore. SM: 343 (M+H)*. (ii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, parties (iii)- (v), à partir d'hydrogéno-3(R)-(tétrahlydro-2H-pyran-4-yl)éthyl-2(R)- isobutylsuccinate de 4-tert-butyle et d'isobutylhydrazine, on obtient le 2(R)- [3-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-1 (S)-[(tétrahlydro-2(RS)-pyranyloxy)- carbamoyl]propyl]-2'-isobutyl-2'-(méthanesul fonyl)-4-méthylvaléro- hydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 534 (M+H)'. Exemple 114 2(R)-[3-Cvclohlexvl- I (S)-hlvdroxvcarbamovl)propvl1-2'-isobutvl-2'- (méthanesul fonvl)-4-méthyl val éroh vdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,145 g de 2(R)-[3-cyclohlexyl-l(S)[(tétrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]propyl]-2'-isobutyl-2'-(méthanesulfonyl)-4- méthylvalérohydrazide, on obtient 0,093 g de 2(R)-[3-cyclohexyl- 1(S)- (hydroxycarbamoyl)propyl]-2'-isobutyl-2'-(métilhanesul fonyl)-4-méthyl- valérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 448 (M+H)-. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant Ben l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 12,82 minutes. Solvant A: H20,/0, 1% TFA; solvant B: CHI3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. 2765219 Le composé de départ est préparé d'une maniière analogue à celle décrite dans l'exemple 113, parties (i) et (ii), à partir d'hlydrogéno3(S)-(2- cyclohexylidène)éthyl-2(R)-isobutylsuccinate de 4-tet-butyle. Exemple 115 2(R)-[ I (S)-(Hvdroxvcar-baîiovl)-4-phlénvl-3-butvnvl]-2'-isobutvnivll2'- (méthanlesulfonvl)-4-mnétlvlvalé,ohlvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,189 g de 2(R)-[ I (S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamioyl]-4-phlényl-3-butynyl]-2'-isobutyl-2'-(méthane- sulfonyl)-4-méthylvalérohyrazide, on obtient 0,098 g de 2(R)-[I(S)- (hydroxycarbamoyl)4-phéinyl-3-butynyl]-2'-isobutyl-2'(mnétlanesulfonlyl)- 4-méthylvalérohydrazide sous fonne d'un solide blanc. SM: 452 (M+H). HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 95% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 12,42 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé de la manière suivante. (i) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 107, parties (i) et (ii), à partir de l-tert-butyl-4-nméthyl-1,1,2(R)penitanetricarboxylate de 1,2-dibenzyle et de 1-bromo-3-phlényl-2-propyne, on obtient l'acide 2(R)- [ I (S)-tert-butoxycarbonyl)-4-phlényl-3-butynyl-4-méthylvalérique sous forme d'un solide jaune clair. (ii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, parties (iii)- (v), à partir d'acide 2(R)-[ I (S)-(tert-butoxycarbonyl)-4-phlényl-3 butynyl)-4- méthylvalérique et d'isobutylhlydrazine, on obtient le 2(R)-[I(S)- [(tétrahlydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamnoyl]-4-phléiyl-3-butynyl]-2'isobutyl- 2'-(mthlanesulfonyl)-4-miétlhylvaléroliydrazide sous la forme d'un solide blanc. SM: 536 (M+H). 121 2765219 Exemple 116 2(R)-[ I (S)-(Hvdroxvcarbamovl)-3-phénoxvpropvll -2'-isobutvl-2'(méthane- sulfonvl)-4-méthvlvalérohydr-azide - D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,23 g de 2(R)-[1(S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-3-phenoxypropyl]-2'-isobutyl-2'-(méthanesulfonyl)- 4-méthylvalérohydrazide, on obtient 0,143 g de 2(R)-[l(S)-(hydroxy- carbamoyl)-3-phenoxypropyl]-2'-isobutyl-2'-(méthanesulfonyl)-4-méthyl- valérohydrazide sous forme d'un solide blanc crème. SM: 458 (M+H)*. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 11,89 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé de la manière suivante. (i) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 107, parties (i) et (ii), sauf que le produit est purifié par chromatographie éclair sur du gel de silice avec un système hexane/éther (4:1) pour l'élution au lieu de l'être par cristallisation du sel de cyclohexylamine, à partir de 1-tert-butyl4- méthyl- 1,1,2(R)-pentanetricarboxylate de 1,2-dibenzyle et de (2-iodo- éthoxy)benzène, on obtient l'hydrogéno-3(S)-(2-phenoxy)éthyl-2(R)-iso- butylsuccinate de 4-tert-butyle sous forme d'une huile jaune clair. SM: 351 (M+H)*. (ii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, parties (iii)- (v), à partir d'hydrogéno-3(S)-(2-phenoxy)éthyl-2(R)-isobutyle-succinate de 4-tert-butyle et d'isobutylhydrazine, on obtient le 2(R)-[l(S)[(tétrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-3 -phenoxypropyl]-2'-isobutyl-2'-(méthane- sulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 542 (M+H). Exemple 117 (E)-2(R)-r I (S)-(Hvdroxycarbamovl)-4-phényl-3-buténvll-2'-(méthane- sulfonvl)-4-méthvl-2'-[(3-méthvl-3-oxétanvil)méthvllvalérohydrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,34 g de (E)-9(R)-[l(S)-[(tétrahydro-2(RS)- 1 22 2765219 pyranyloxy)carbamoyl]-4-pléinyl-3--butényl]-2-(métih anesul fonyl)-4mliéthlyl- 2'-[(3-méthiyl-3-oxétanyl)inétiylvaléiroliydrazide, on obtient 0,22 g de (E)- 2(R)-[(S)-(hydroxycarbamioyl)-4-phényl-3-butényl]-2'-(miéthlanesulfonyl)4- méthyl-2'-[(3-méthlyl-3-oxétanyl)méthyl]valéroliydrazide sous fonne d'un solide blanc. SM: 482 (M+H). HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 10,76 minutes. Solvant A: H20/0,l% TFA: solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 45, parties (i) et (ii), à partir de (E)-2(R)[l(S)-tert- butoxycarbonyl)-4-phényl-3-)-butényl]-4-inéthiylvaléirohydrazide et de 3- méthyl-3-oxétanecarboxaldéhyde. Exemple 118 2(R)-[ 1 (S)-(Hvdroxvarbamovl)-3-buténvll-2'-(méthanesulfonvl)-4-méthvl- 2'-phénylvalérohvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,58 g de 2(R)-[il(S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-3-butéinyl]-2'-(miéthlanesul fonyl)-4-méthyl-2'- phénylvalérohydrazide, on obtient 0,41 g de 2(R)-[I(S)-(hydroxy- carbamoyl)-3-butéinyl]-2'-(métlhanesul fonyl)-4-miéthyl-2'-phénylvaléro- hydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 398 (M+H) HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 9,97 minutes. Solvant A: 1-120/0, 1% TFA; solvant B: CH.3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le 2(R)-[ I (S)-[(tétrahydro-2( RS)-py ra nyloxy)carbamioyl]-3- butényl]-2'-(miéthlianiesulfoniyl)-4-inéthilyl-2-phléiylvalcrohlydrazide utilisé comme composé de départ est préparé de la manière suivante: D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, partie (i), et exemple 2, parties (iii)-(v), à partir d'acide 2(R)-[l(S)-(tert-butoxy- 12-3 2765219 carbonyl)-3-butényl-4-mnéthiylvalérique, on obtient le 2(R)-[I(S)[(tétra- hydro-2-(RS)-pyranyloxy)carbailoyl]-3-butéinyl-2'-(méthanlesulfonyl)-4- méthyl-2'-phénylvalér-ohydr-azide sois fonne d'un solide blanc. SM: 482 (M+H)-. Exemple 119 2(R)- 1 (S)-(Hvdroxvcarbamiloyl)-butvil-2'-(miétihanesulfonlivl)-4liléthivl-2'- phénvlvalérohvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 65, à partir de 0,50 g de 2(R)-[l(S)-[(benzyloxy)carbamoyl]- butyl]-2'-(méthanesulfonyl)-4-méthyl-2'-phénylvalérohydrazide, on obtient 0,36 g de 2(R)-[l(S)-(hydroxycarbamoyl)-butyl]-2'-(miéthianesulfonyl)-4- méthiyl-2'-phénylvalérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 400 (M+H). HPLC: Élution par gradient avec une solution à 5% de solvant A en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 10,14 minutes. Solvant A: H20/0,1% TFA; Solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le 2(R)-[ I (S)-[(benzyloxy)carbamoyl]-butyl]-2'-(méthanesul fonyl)- 4-méthyl-2'-phlénylvalérohydrazide utilisé commne composé de départ est préparé de la manière suivante: (i) On soumet une solution d'acide 3,0 g de 2(R)-[I(S)-(tert- butoxycarbonyl)-3-butényl]-4-méthiylvalérique dans 30 mL d'éthanol à une hydrogénation en présence de 0,3 g de palladium sur charbon à 5% pendant 4 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration et le solvant est évaporé. Le résidu est dissous dans 30 mL de toluène et le solvant est évaporé une nouvelle fois. La répétition de ce mode opératoire donne 2, 83 g d'acide 2(R)-[l(S)-(tert-butoxycarbonyl)butyl]-4-miéthiylvalérique sous forme d'une huile incolore. (ii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, partie (i), et l'exemple 65, patlies (ii)-(iv), à partir d'acide 2(R)-[l(S)-(tertbutoxy- carbonyl)butyl]-4-niéthiyl-valérique, on obtient le 2(R)-[l (S)[(benzyloxy)- carbaminoyl)butyl]-2'-(inétihanesul fonyl)-4-méthiyl-2'-phlnIyl val érohydrazide sous formnne d'un solide blanc. SM: 490 (M+H)-. 124 2765219 Exemple 120 (E)-2(R)-[ I (S)-(Hydroxvcarbamioyl)-4-plléinyl-3-buitéiy11-4-métihvl-N- phtalimidovaléramllide " D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 45, à partir de 0,126 g de (E)-2(R)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-phlényl-3-butéinyl]-4-méthiyl-N-phtalamido- valéramide, on obtient 0,034 g de (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxycarbamoyl)-4- phényl-3-butényl]-4-méthiyl-N-phlitalimidovaléramnide sous forme d'un solide blanc. SM: 450 (M+H)*. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute Temps de rétention: 12,00 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,85% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2(R)-[(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phényl-3- butényl)-4-méthyl-N-phtalimidovaléramiide utilisé comme composé de départ est préparé de la manière suivante. (i) On chauffe au reflux pendant 2 heures une solution de 1,0 g de (E)- 2(R)-[ I (S)-(tert-butoxycarbonyl)-4-phéinyl-3-butényl]-4-mnéthlylvaléro- hydrazide et de 0,41 g d'anhydride phtalique dans 50 mL de toluène. Le mélange est refroidi et le solvant est évaporé et remplacé par de l'acétate d'éthyle. La solution dans l'acétate d'éthyle est lavée avec de l'acide chlorhydrique aqueux 2M, de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux à 5%, puis avec de la saumure. La phase d'acétate d'éthyle est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant est évaporé. Le résidu est trituré avec de l'éther diéthylique pour donner 0,60 g de (E)-2(R)-[l(S)-(tert- butoxycarbonyl)-4-phlényl-3-butenyl]-4-mnthlyl-N-phltalimidovaléramide sous fonnrme d'un solide blanc. SM: 443 (M+H)'. (ii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, parties (iv) et (v), à partir de 0,44 g de (E)-2(R)-[l(S)-(tert-butoxy- carbonyl)-4-pléSnyl-3-butényl)-4-miétihyl-N-plitalimiidovaléramiide, on obtient 0,13 g de (E)-2(R)-[(tétrahlydro-2(RS)-pyranlyioxy)carbamnoyl]-4- 2765219 phényl-3-butényl]-4-iméthyl-N-phlitalimiidovaleérainide sous forme d'un solide blanc. SM: 534 (M+H)'. Exemple 121 (E)-3-[2(R)-[ l (S)-(Hvdroxycarbamovl)-4-phénvl-3-buténvll-4-méthivlvaléIvll-2-isobutvlca-rbazate de mnéthivle D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,27 g de (E)-3-[2(R)-[l(S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-phlényl-3 -butényl]-4-méthylvaléryl]-2-isobutyl- carbazate de méthyle, on obtient 0,19 g de (E)-3-[2(R)-[l(S)-(hydroxy- carbamnoyl)-4-phényl-3-butényl]-4-inétlhylvaléryl]-2-isobutylcarbazate de méthyle sous forme d'un solide blanc. SM: 434 (M+H)*. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant du solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/mininute.Temps de rétention: 12,08 minutes. Solvant A: H20/0,1% TFA; solvant B: CH3CN/0,85% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-3-[2-(R)-[ l(S)-[(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)-carbamoyl]-4- phényl-3-butényl]-4-méthylvaléryl]-2-isobutylcarbazate de méthyle utilisé comme composé de départ est préparé de la manière suivante: (i) On dissout 0,50 g de (E)-2(R)-[l(S)-(tert-butoxycarbonyl)-4-phényl- 3-butényl]-2'-isobutyl-4-méthylvaléirohlydrazide et 0,12 mL de pyridine dans mL de dichlorométhane et on refroidit à 0 C sous azote. On ajoute successivement 0,12 mL de chloroformate de méthyle et quelques cristaux de 4-diméthylaminopyridine et on laisse le mélange revenir à la température ambiante, puis on l'agite pendant I heure. Le mélange est dilué avec du dichlorométhane, puis lavé successivement avec une solution aqueuse d'hydr-ogénocarbonate de sodium à 5%, de l'eau, de l'acide chlorhydrique aqueux 2M et de l'eau, puis séché sur du sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé pour donner 0,54 g de (E)-3-[2(R)-[l (S)-(tertbutoxycarbonyl)- 4-phényl-3-butényl]-4-méthilylvaléryl]-2-isobutylca-rbazate de méthyle sous forme d'une mousse blanche. SM: 475 (M+H)'. (ii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, parties (iv) et (v), à partir de 0,54 g de (E)-3-[2(R)-[l(S)-tert-butoxycarbonyl)-4- 126 2765219 phlényl-3-butényl]-4-méthiylvaléryl]-2-isobutylcarbazate de méthyle, on obtient 0,27 g de (E)-3-[2(R)-[ 1 (S)-[(tétrahlydro-2(RS)-pyranyloxy)- carbamioyl]-4-phléinyl-3-butényl]-4-ihéthlylvaléryl]-2-isobutylcar- bazate de méithyle sous forme d'un solide blanc. SM: 518 (Mv+H)'. Exemple 122 (E)-2'-Cycloheptyl-2(R)-[ 1 (S)-(hvdr-oxvcarbavnovl)-4-phénvl-3-butényll2- (méthanesulfonvl)-4-miéthlvlvaléirohlvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 45, mais en utilisant de la cycloheptanone à la place de l'isobutyraldéhyde dans l'étape (i), on obtient le (E)-2'-cyclohleptyl-2(R)-[ (S)-(hydroxycarbamoyl)-4- phliényl-3-butényl]-2'-(métithanesulfonyl)-4-méthlylvalérohllydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 494 (Mvl+H). HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mLJminute. Temps de rétention: 12,99 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Exemple 123 (E)-2(R)-[ 1 (S)-(Hvdroxvcarbamnovl)-4-phlényl-3-butéinvll-2'-(méthane- sulfonvl-4-miéthyl)-2-nléopentvlvalérohllvdr-azide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 45, mais en utilisant du pivalaldéhyde à la place de l'isobutyraldéhyde dans l'étape (i), on obtient le (E)-2(R)-[ I (S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phényl-3-butényl]-2'- (méthanesulifonyl)-4-méthiyl-2-néopentylvalérohlydrazide sous formnne d'un solide blanc. SM: 468 (MI+H)". HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 12,79 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. 127 2765219 Exemple 124 (E)-2(R)-[ I (S)-(Hvdroxvcarbainovl)-4-phléivl-3-buténvl1-2'-isobutvl-2'- (tri fl uoroacétvl)-4-méthvlval é-rohlivdrazi de D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 59, mais en utilisant de l'anhydride trifluoroacétique à la place de l'anhydride isobutyrique dans l'étape (i), on obtient le (E)-2(R)-[l(S)-(lhydroxy- carbamoyl)-4-phlényl-3-butényl]-2'-isobutyl-2'-(tri fi uoroacétyl)-4méthyl- valérohydrazide sous fornne d'un solide blanc. SM: 472 (M+H)-. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 13,36 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,85% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. *Exemple 125 (E)-2(R)-[ I (S)-(Hvdroxvcarbamovl)-4-phlénvl-3-butényl-2'-isobutvl-4- méthvl-2'-(2-phénvlacétvl)valérohlivdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 59, mais en utilisant du chlorure de phénylacétyle à la place de l'anhydride isobutyrique dans l'étape (1), on obtient le (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxycarbamoyl)-4phényl- 3-butényl]-2'-isobutyl-4-méthyl-2'-(phlétlylacétyl)valérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 494 (M+H)-. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant du solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 13,03 minutes. Solvant A: H20/0,1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Exemple 126 SSS-Dioxvde de (E)-2(R)-[l(S)-(hydr-oxvcarbamioyl)-4-phlniyl-3-butényll- N-(2-isothiazolidinivl)-4-miétliylvaléramide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,12 g de S,S-dioxyde de (E)-2(R)-[I(S)- [(tétraliydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamioyl]-4-pliénlyl-3-butényl]-N-(2iso- thiazolidinyl)-4-métilylvaléramide, on obtient 0,03 g de S,S-dioxyde de (E)- 128 2765219 2(R)-[ 1 (S)-(hydroxycarbamoyl)-4-pliényl-3-butényl]-N-(2isotiliazolidinllyl)- 4-inéthiylvaléramide sous forme d'un solide blanc. SM: 424 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 9,90 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH.ICN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le S,S-dioxyde de (E)-2(R)-[I(S)-[(tétrahydro-2(RS)-pyr-anyloxy)- carbamoyl]-4-phlényl-3-butényl]-N-(2-isothiazolidiiiyli)-4mnéthylvaléramide utilisé comme composé de départ est préparé de la manière suivante: (i) On ajoute 1,85 g de chlorure de 3chiloropropylsulfonyle et 0,85 g de pyridine à une solution de 3,0 g de (E)-2(R)-[l(S)-(tert-butoxycarbonyl)4- phényl-3-butényl]-4-méthliylvalérohllydrazide dans 40 mL de dichloro- méthane. Après 2 heures d'agitation à la température ambiante, le solvant est évaporé et le résidu est trituré avec de l'éther diéthylique. Le mélange est filtré et le solvant est évaporé pour donner 1,92 g de (E)-2(R)-[1(S)(tert- butoxycarbonyl)-4-phéiiyl-3 -butényl]-2'-(3 -chliloropropylsul fonyi)-4méthyl- valérohydrazide sous forme d'une huile jaune clair. SM: 445 (M+H-tBu)-. (ii) On ajoute 1,59 g de carbonate de potassium à une solution de 1,92 g de (E)-2(R)-[ 1 (S)-(tert-butoxycarboiiyl)-4-phényl-3-butényl]-2'-(3chloro- propylsulfonyl)-4-méthiylvalérohlydrazide dans 50 mL de diméthyl- formamide anhydre. Après une nuit d'agitation à la température ambiante, le solvant est évaporé et le résidu est dissous dans de l'éther diéthylique et lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie éclair sur du gel de silice avec un système acétate d'étliyle/hlexane (1:2) pour l'élution. On obtient 0,93 g de S,S-dioxyde de (E)-2(R)-[l(S)-(tert-butoxycarbonyl)-4- phényl-3-butényl]-N-(2-isothiazolidinyl)-4-niéthiylvaléramide sous forme d'une huile jaune clair. SM: 409 (M+H-tBu)-. (iii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, parties (iv) et (v), à partir de 0,90 g de S,S-dioxyde de (E)-2(R)-[l(S)-(tert-butoxy- carbonyl)-4-phlényl-3-butényl]-N-(2-isothiazolidiîiyl)-4mliéthiylvaléranmide, 129 2765219 on obtient 0,12 g de S,S-dioxyde de (E)-2(R)-[l(S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-phléiiyl-3-butéinyl]-N-(2-isothiazolidinyl)-4- méthylvaléramide sous forme d'un solide blanc. SM: 508 (M+H)+. Exemple 127 (E)-2(R)-[ I (S)-(Hvdroxvcarbamiovl)-4-phliénvl-3-buténivil-4-mnétlvl-N(2- oxo-3-oxazolidinvl)valéram i de D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 126, mais en utilisant du chloroformiate de 2-bromoétithyle aà la place du chlorure de 3- chloropropylsulfonyle dans l'étape (i), on obtient le (E)-2(R)-[I(S)- (hydroxycarbamoyl)-4-phényl-3-butényl]-4-méthlyl-N-(2-oxo-3- oxazolidinyl)valéramide sous formne d'un solide blanc. SM: 390 (M+H)-. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 9,79 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Exemple 128 2(S)-[ I (RS)-(Hvdroxycarbaminovl)(phlénvlythiio)mnétlyll-2'-isobutvl-2'- (méthanesulfonyl)-4-méthvlvalérolivdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 2,98 g de 2(S)-[l(RS)-(phénylthio)[(tétrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]méthlyl]-2'-isobutyl-2'-(inéthanesulfonyl)-4- méthylvalérohydrazide, on obtient 1,92 g de 2(S)-[ I (RS)-(hydroxy- carbainoyli)(phénylthio)méthlyl]-2'-isobutyl-2'-(méthlanesulfonyl)-4méthyl- valérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 446(M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant du solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes. Débit 1 mL/min. Temps de rétention:s 11,36 et 12,64 minutes. Solvant A: H:O/0,1% TFA; solvant B: CH.CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le 2(S)-[ I (RS)-(phénylthio)[(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)- carbamoyl]méthyl]-2'-isobutyl-2'-(méthanesulfonyl)-4-méthylvaléro- 2765219 hydrazide -utilisé commne composé de départ est préparé de la manière suivante: D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 131, partie (v), dans l'exemple 1, partie (iii), et dans l'exemple 2(iii), partie (v), à partir de 3,45 g d'ester 4-tert-butylique d'acide 2(S)isobutyl-3(RS)-phénylthio- butane-1,4-dioïque (préparé de la manière décrite dans W097/42 168), on obtient 2,98 g de 2(S)-[l(RS)-(phénylthio)[(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)- carbamoyl]méthyl-2'-isobutyl-2'-(méthanesulfonyl)-4-méthylvaléro- hydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 530 (M+H)'. Exemple 129 2(R)-[ 1 (S)-(Hvdroxvcarbamovl)-4-méthivlpentvl1-2'-isobutvl-2'-(méthane- sulfonvl)-4-méthvlvalérohvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,77 g de 2(R)-[l(S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyi]-4-métliylpentyl]-2'-isobutyl -2'-méthanesulfonyl)4- méthylvalérohydrazide, on obtient 0,48 g de 2(R)-[I(S)-(hydroxy- carbamoyl)-4-méthylpentyl]-2'-isobutyl-2'-méthlanesulfonyl)-4-méthyl- valérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 408 (M+H)-. HPLC: Elution par gradient accélérée avec du solvant A contenant % de solvant B pendant 5 minutes, puis en augmentant à 80% de solvant B en l'espace de 10 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 5,61 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERSIL 120A. Le 2(R)-[ I (S)-[(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-méthyl- pentyl]-2'-isobutyl-2'-(méthanesul fonyl)-4-méthylvalérohlydrazide utilisé comme composé de départ est préparé de la manière suivante: (i) On soumet une solution de 1,5 g de 2(R)-[l(S)-(tert-butoxy- carbonyl)-4-niéthyl-3-penitényi]-2'-isobutyl-2'-(méthanesulfonyl)-4méthyl- valérohydrazide dans 50 mL de méthanol à une hydrogénation en présence de 0, 15 g de palladium sur charbon à 10% pendant 6 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration et le solvant est évaporé pour donner 1,5 g de 2(R)- [1I (S)-(tert-butoxycarbonyl)-4-méthlylpentyl]-2'-isobutyl-2-(méthlane- sulfonyl)-4-métllylvalérohlydrazide sous forme d'une huile incolore. 131 2765219 SM: 449 (M+H)-. (ii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, partie (iii), et dans l'exemple 2, partie (v), à partir de 1,5 g de 2(R)[I(S)- (tert-butoxycarbonyl)-4-méthliylpentyl]-2'-isobutyl-2-(mnéthilanesul fonyl)-4- méthylvalérohydrazide, on obtient 0,77 g de 2(R)-[l(S)-[(tétrahydro2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl)-4-méthylpentyl]-2'-isobutyl-2'-(méthanesulfonyl)-4- méthylvalérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 492 (M+H)_. Exemple 130 2(R)-[ 1 (S)-(Hvdroxvcar-bamilovl)-4-méthivl-3-peniténvl]-2'-isobutvl-2'- (méthanesulfonyl)-4-méthylval érohydrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,25 g de 2(R)-[1(S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-méthyl-3-pentényl]-2'-isobutyl-2'-(méthane- sulfonyl)-4-méthiylvalérohydrazide, on obtient 0,16 g de 2(R)-[I(S)- (hydroxycarbamoyl)-4-méthyl-3 -pentényl]-2'-isobutyl-2'(méthanesulfonyl)- 4-méthylvalérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 406 (M+H). HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 98% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 11,59 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH.CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le 2(R)-[ I (S)-[(tétrahydr o-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-nméthyl- 3-pentényl]-2'-isobutyl-2'-(métlhanesulfonlyl)-4-méthiylvalérohydrazide utilisé conmme composé de départ est préparé de la manière suivante: (i) On chauffe au reflux, sous une atmosphère d'azote, pendant 4 heures, une solution de 1,5 g de 2(R)-[I(S)-(tert-butoxycarbonyl)-4-méthyl-3- pentényl]-2'-isobutyl-2'-(métihauesulfonyl)-4-méthiylvalérohlydrazide, de 0,51 g de triéthylamiine et de 0,93 g de triflate de trimiéthylsilyle dans 20 mL de 1,4-dioxane. Le mélange est refiroidi et le solvant est évaporé. Le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle et lavé avec dc l'acide chlorhydrique aqueux 2M, de l'eau et de la saumure. La phase d'acétate d'éthyle est ensuite séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant est évaporé pour 132 2765219 donner 1,3 I g de 2(R)-[ I (S)-(carboxy)-4-iméthiyl-3-pentényl]-2'isobutyl-2'- (méthanesulfonyli)-4-inétihylvalérohlydrazide sous formnne d'une mousse jaune. SM: 391 (M+H). " (ii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, partie (v), à partir de 1,31 g de 2(R)-[l(S)-(carboxy)-4-inéthyl-3-pentényl]2'-isobutyl- 2'-(méthanesulfonyl)-4-méthiylvalérohlydrazide, on obtient 0,25 g de 2(R)- [ I (S)-[(tétrahydro-(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-méthyl-3-pentényl)-2'- isobutyl-2'-(méthanesulfonyl)-4-méthiylvalérohliydrazide sous formnne d'une mousse jaune clair. SM: 490 (M+H)+. Exemple 131 2( R)-[(S)-(Benzyloxv)(livdroxvcarbamnovl)méthivl 1-2-isobutyl -2'(méthane- sulfonvl)-4-méthvlvalérohydrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 45, à partir de 0,12 g de 2(R)-[(S)-(benzyloxy)-[(tétrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]méthlyl)-2'-isobutyl-2'-inéthanesulfonyl)4- méthylvalérohydrazide, on obtient 0,07 g de 2(R)-(S)-(benzyloxy)- hydroxycarbamoyl)méthyl]-2'-isobutyl-2'-(méthanesul fonyl)-4-méthlyl- valérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 444 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 98% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 11,86 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le 2(R)-[(S)-(benizyloxy)-[(tét-rahlydro-2(RS)-pyranyloxy)- carbamoyl]méthyl]-2'-isobutyl-2'-(méthanesulfonyl)-4-méthylvaléro- hydrazide utilisé comme composé de départ est préparé de la manière suivante: (i) On agite sous azote 4,48 g d'acide 3(R)-carboxy-2(S)-hydroxy-5- méthyliexanoïque dans 10 mL d'anhydride trifluoroacétique pendant 1,5 heures. Le solvant est évaporé et le résidu est dissous dans 20 mL de méthanol anhydre et agité pendant une nuit à la température ambiante. Le solvant est évaporé pour donner 5,3 g de 3(R)-carboxy-2(S)-hydroxy-5- méthliylhexanoate de méthyle sous forme d'une huile orange. 133 2765219 (ii) On-ajoute 2,1 mL de bromure d'allyle à une solution de 4,52 g de 3(R)-carboxy-2(S)-hydroxy-5-inéthylhiexanoate de méthyle et de 7,9 g de carbonate de césiumn dans 30 mL de diméthylformnainide. Le mélange est agité pendant une nuit, puis évaporé. Le résidu est dissous dans du dichlorométhane et lavé avec de l'acide chlorhydrique aqueux 2M. La phase de dichioromnéthane est ensuite séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant est évaporé. Le résidu est purifié par chromatographie éclair sur du gel de silice avec un système acétate d'éthyle/hexane (1:9 en augmentant à 2:8) pour l'élution. On obtient 2,88 g de 3(R)- (allyloxycarbonyl)-2(S)-hydroxy-5-méthiylhiexanoate de méthyle sous forme d'une huile jaune clair. (iii) On ajoute 0,51 g d'oxyde d'argent(l) et 0,33 mL de bromure de benzyle à une solution de 0,27 g de 3(R)-(allyloxycarbonyl)-2(S)hlydroxy- -méthylhexanoate de méthyle dans 5 mL de diméthylformamide. Après 24 heures d'agitation du mélange, on ajoute 0,36 g de carbonate de césium et on poursuit l'agitation pendant 3 heures. Le mélange est dilué avec de l'éther diéthylique et filtré. Le filtrat est ensuite lavé successivement avec 5% d'acide citrique aqueux, de l'eau, de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux à 5%/, de l'eau et de la saumure. La phase d'éther diéthylique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant est évaporé. Le résidu est purifié par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice avec un système acétate d'éthyle/hexane (1:19) pour l'élution. On obtient 0,16 g de 3(R)(allyloxycarbonyl)-2(S)-benzyloxy-5-méthylhexanoate de méthyle sous forme d'une huile limpide. (iv) On ajoute 0,39 mL de morphloline et 0,05 g de tétrakis- (triphénylphosphine)palladiumn(0) à une solution agitée de 0, 15 g de 3(R)- (allyloxycarbonyl)-2(S)-benzyloxy-5-méthiylhexanoate de méthyle dans 5 mL de tétrahydrofurane sous une atmosphère d'azote. Après agitation du mélange pendant 0,5 heure, le solvant est évaporé. Le résidu est dissous dans du dichlorométhane et lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique aqueux 2M et de l'eau. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant est évaporé. Le résidu est dissous dans de l'éther diéthylique et filtré. La solution dans l'éther diéthylique est évaporée pour donner 0,16 g de 3(R)-carboxy-2(S)- benzyloxy-5-méthylhexanoate de méthyle sous forme d'une huile jaune. 134 2765219 (v) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, partie (i), mais en utilisant de l'isobutylliydrazine à la place de phénylhydrazine,et partie (ii), à partir de 0,43 g de 3(R)-carboxy-2(S)-benzyloxy-5-méthiyl- hexanoate de méthyle, on obtient 0,34 g de 2(R)-[(S)-(benzyloxy)- (méthoxycarbonyl)méthyl]-2'-isobutyl-2'-(méthlanesul fonyl)-4-méthilyl- valérohydrazide sous forme d'une huile jaune. SM: 443 (M+H)'. (vi) On ajoute 0,530 mL d'une solution 2M de trilinéthlylaluminium dans le toluène à une solution de 0,124 g de O-(tétrahydro-2H-pyran-2(RS)-yl)- hydroxylamine dans 5 mL de toluène anhydre à 0 C sous une atmosphère d'azote. On agite le mélange à 0 C pendant 0,5 heure, puis on ajoute 0,335 g de 2(R)-[(S)-(benzyloxy)-(méthioxycarbonyl)méthyl]-2'-isobutyl2'- (méthanesulfonyl)-4-méthylvalérohydr-azide en une fois. On laisse ensuite le mélange revenir à la température ambiante pendant une nuit. Le mélange est dilué avec de l'acétate d'éthyle et lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique aqueux 2M et une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5%, puis séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est évaporé et le résidu est trituré avec un système hexane/éther diéthylique (2:1) pour donner 0,119 g de 2(R)-[(S)-(benzyloxy)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)-carbamoyl]méthyl]-2'-isobutyl-2'-(méthanesulfonyl)-4-méthyl- valérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 528 (M+H)'. Exemple 132 2(R)-[ I (S)-(Hydroxycarbamovl)-2-phényléthvll-2'-isobutyl-2'-(méthane- sul fonyl)-4-méthilvival érohydrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 65, à partir de 0,063 g de 2(R)-[l(S)-(benzyloxycarbamoyl)-2- phlényléthyl]-2'-isobutyl-2'-(méthanesulfonyl)-4-méthlylvalérohydrazide, on obtient 0,014 g de 2(R)-[l(S)-(hydroxycarbailoyl)-2-phlényléthyl]-2'- isobutyl-2'-(inétilhanesulfonyl)-4-méthiylvalérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 428 (M+H) HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 10 minutes; débit: 2 mL/minute. Temps de rétention: 7,55 minutes. Solvant A: 2765219 H20/0, 1% TFA; solvant B: HO/90% CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: DYNAMAX 300A. Le 2(R)-[l(S)-(benzyloxycarbamnoyl)-2-phlényléthlyl]-2'-isobutyl-2'- (méthanesulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide utilisé comme composé de départ est préparé de la manière suivante: (i) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, parties (i) et (ii), mniais en utilisant du bromure de benzyle à la place du bromure de cinnamyle dans l'étape (i), on obtient l'acide 2(R)-[( I S)-(tert-butoxy- carbonyl)-2-phinyléthlyl]-4-mnéthlylvalérique sous forme d'une huile limpide. SM: 321 (M+H). (ii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 131, partie (v), et dans l'exemple 65, parties (iii) et (iv), à partir de 1,49 g d'acide 2(R)- [I (S)-(tert-butoxycarbonyl)-2-phéinyltlthyl]-4-méthylvalérique, on obtient 0,063 g de 2(R)-[l (S)-(benzyloxy-carbamoyl)-2-phényléthyl]-2'-isobutyl2'- (méthanesulfonyl)-4-méthylvalérohlydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 518 (M+H)". Exemple 133 2(R)-[ 1 (S)-(Hvdroxvcarbamoyl)-2-(phénvlthlio)éthyl]-2'-isobutyl-2'- (méthanesulfonvl)-4-méthylval érolhydrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,315 g de 2(R)-[l(S)-[(tétrahydro-2(RS)pyranyl- oxy)carbamoyl]-2-(phénylthio)éthyl)-2'-isobutyl-2'-méthanesulfonyl)4- méthylvalérohydrazide, on obtient 0,116 g de 2(R)-[I(S)-(hydroxy- carbamoyl)-2-(phénylthio)éthyl]-2'-isobutyl-2'-(méthanesulfonyl)-4méthyl- valérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 460(M+H). HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 11,95 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le 2(R)-[ I (S)-[(tétrahydro-2( RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-2-(phényl- thio)éthyl]-2'-isobutyl-2'-(méthanesulfoiiyl)-4-méthlylvalérohydrazide utilisé cornmme composé de départ est préparé de la manière suivante: 136 2765219 (i) On ajoute 7,8 mL de pipéridine et 20 mL d'une solution aqueuse à % de formaldehyde à une solution de 6,0 g de dihydrogéno-4-méthyl- l(RS), 1,2(R)-pentanetricarboxylate -de 1-tert-butyle dans 80 mL d'alcool isopropylique et on agite le mélange pendant une nuit sous une atmosphère d'azote. Le solvant est évaporé et le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle. La phase d'acétate d'éthyle est lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique aqueux 1M, de l'eau chaude et de la saumure, et est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est évaporé pour donner 3,94 g d'acide 2(R)-[1-(tertbutoxycarbonyl)vinyl]-4-méthylvalérique sous forme d'une huile limpide. (ii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 131, partie (v), à partir de 3,4 g d'acide 2(R)-[1(tert-butoxycarbonyl)vinyl]-4- méthylvalérique, on obtient 3,57 g de 2(R)-[1-(tertbutoxycarbonyl)vinyl)- 2'-isobutyl-2'-(méthanesulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide sous forme d'une huile limpide. (iii) On ajoute 0,183 g de thiophénol et 0,356 mL de triéthylamine à une solution de 0,500 g de 2(R)-[l(tert-butoxycarbonyl)vinyl]-2'-isobutyl-2'- (méthanesulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide dans 20 mL de toluène et on poursuit l'agitation sous une atmosphère d'azote pendant 48 heures. On ajoute encore 0,183 mL de thiophénol au mélange et on poursuit l'agitation pendant 48 heures à 60 C. Le mélange est ensuite refroidi à la température ambiante et dilué avec de l'acétate d'éthyle. Le mélange est lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique aqueux 1M, de l'hydroxyde de sodium aqueux IM et de la saumure. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant est évaporé. Une trituration avec de l'hexane donre 0,307 g de 2(R)-[l(S)-(tert-butoxycarbonyl)-2-(phényl- thio)éthyl]-2'-isobutyl-2'-(méthanesulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 501 (M+H)-. (iv) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, parties (iv) et (v), à partir de 0,307 g de 2(R)-[l(S)-(tert-butoxycarbonyl)-2(phényl- thio)éthyl]-2'-isobutyl-2'-(méthanesulfonyl)-4-méthlylvalérohydrazide, on obtient 0,315 g de 2(R)-[ l(S)-[(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]2- (phénylthio)éthyl]-2'-isobutyl-2'-(méthanesulfonyl)-4-méthylvaléro- hydrazide sous forme d'un solide blanc. 137 2765219 SM: 544 (M+H)-. Exemple 134 (E)-2(R)-[ I (S)-(Hvdroxvcarbainovl)-4-( I -naphtyl)-3-buténvll-2'isobutvl-2'- (méthaniesulfonvl)-4-méthllvlvaléirolivdrazide. D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,240 g de (E)-2(R)-[l(S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-( I-naphtyl)-3-butényl]-2'-isobutyl-2'-(méthane- sulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide, on obtient 0,155 g de (E)-2(R)-[I(S)- (hydroxycarbamoyl)-4-( 1 -naphtyl)-3-buté:nyl-2'-isobutyl-2'-(méthane- sulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide sous forme d'un solide blanc. *SM: 504 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 13,19 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2(R)-[ I (S)-[(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-( 1- naphtyl)-3-butényl]-2'-isobutyl-2'-(métlanesulfonyl)-4-mnéthylvaléro- hydrazide utilisé comme composé de départ est préparé de la manière suivante: On dissout 0,500 g de 2(R)-[!(S)-[(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)- carbamoyl]-3-butényl]-2'-(métlhanesulfonyl)-4-méthyl-2'-phénylvaléro- hydrazide, préparé de la manière décrite dans l'exemple 118, 0,449 g de 1- bromonaphtalène, 0,219 g de triéthylamine, 0,012 g d'acétate de palladium(ll) et 0,033 g de tri-o-tolylphosphine dans 5 mL de diméthyl- formamide et on agite à 100 C pendant 24 heures. Le mélange est ensuite refroidi à la température ambiante et partagé entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est évaporé et le résidu est purifié par chromatographie éclair sur du gel de silice avec un système dichloroinéthiane/métihanol (9,5/0,5) pour l'élution. On obtient 0,260 g de (E)-2(R)-[ I (S)-[(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbainoyl]-4-( I naphtyl)-3- butényl]-2-isobutyl-2'-méthanesulfonyl)-4-miéthlylvalérollydrazide sous forme d'un solide blanc. 138 2765219 SM: 504 (M-THP+H)'. Exemple 135 (E)-2(R)-[ 1 (S)-(Hydroxycarbamoyl):-4-(5-pyrimidipvi)-3-buténvyl-2'-iso- butyl-2'-(niéthanesulfonyl)-4-méthlylvalérohydrazide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 134, mais en utilisant de la 5-bromopyrimidine à la place du l-bromonaphtalène, on obtient le (E)-2(R)-[ 1 (S)-(hydroxycarbamnoyl)-4-(5-pyrimidinyl)-3butényl]- 2'-isobutyl-2'-(méthanesulfonyl)-4-méthylvalérohlydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 456 (M+H)'. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 9,89 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Exemple 136 2(R)-[(S)-(Cvclopentvl)(hydroxycarbamovl)méthvll-2'-isobutvl-2'- (méthanesulfonvl)-4-méthvlvalérohvdrazide et 2(R)-[(S)-(cvclopentvl)- (hvdroxvcarbamovl)méthvl]-2'-isobutyl-2'-(méthanesulifonvl)-4-méthvl-3- penténohvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 45, à partir de 0,357 g d'un mélange de 2(R)-[(S)(cyclopentyl)- [(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]méthyl]-2'-isobutyl-2'-(méthane- sulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide et de 2(R)-[(S)-(cyclopentyl)[(tétra- hydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]méthyl]-2'-isobutyl-2'-(méthane- sulfonyl)-4-méthyl-3-penténohydrazide, on obtient 0,219 g d'un mélange de 2(R)-[(S)-(cyclopentyl)(hydroxycarbamoyl)méthyl]-2'-isobutyl-2'-(méthane- sulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide (composé A) et 2(R)-[(S)-(cyclopentyl)- (hydroxycarbamoyl)méthyl]-2'-isobutyl-2'-(méthanesulfonyl)-4-méthyl-3- penténohydrazide (composé B) sous forme d'un solide blanc. Les composés sont ensuite séparés par chromatographie liquide haute performance sur une colonne DYNAMAX 5 gm C18 300A ayant pour dimensions 21,4 x 50 mm, en utilisant la méthode d'élution par gradient précisée ci-dessus. Composé A: SM: 405 (M+H)'. 139 2765219 HPLC: Élution par gradient avec du solvant B. en 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention:; 11,00 minutes. Composé B: SM: 403 (M+H)* HPLC: Élution par gradient comme décrit pour le composé A. Temps de rétention:; 10,77 minutes. Le mélange de 2 (R) - [(S)-(cyclopentyl)[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]méthyl)-2'-isobutyl-2'-(méthanesulfonyl)-4-méthyl- valérohydrazide et de 2(R)-[(S)-(cyclopentyl)[(tétrahydro-2(RS)-pyranyl- oxy)carbamoyl]méthyl]-2'-isobutyl-2'-(méthanesulfonyl)-4-méthyl-3- penténohydrazide utilisé comme composé de départ est préparé de la manière suivante. (i) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 131, partie (v), à partir de 1,1 g d'ester 4-benzylique d'acide 2(S)-cyclopentyl3(R)-(2- méthylallyl)succinique (préparé de la manière décrite dans WO 97/19 053), on obtient 1,14 g de 2 (R)-[(S)-(benzyloxycarbonyl)(cyclopentyl)méthyl]- 2'-isobutyl-2'-(méthanesulfonyl)-4-méthyl-4-penténohydrazide sous forme d'une mousse blanche que l'on peut recristalliser dans l'hexane. (ii) On soumet une solution de 1,14 g de 2(R)-[(S)-(benzyloxy- carbonyl)(cyclopentyl)méthyl]-2'-isobutyl-2'-(méthanesulfonyl)-4-méthyl4- pentenohydrazide dans 10 mL d'éthanol à une hydrogénation en présence de 0,05 g de palladium sur charbon à 10% pendant 48 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration et le solvant est évaporé pour donner 0,91 g d'un mélange de 2(R)-[(S)-(carboxy)(cyclopentyl)méthyl]-2'-isobutyl-2'- (méthanesulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide et de 2(R)-[(S)(carboxy)- (cyclopentyl)méthyl]-2'-isobutyl-2'-(méthanesulfonyl)-4-méthyl-3 penténo- hydrazide sous forme d'une mousse blanche. (iii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, partie (v), à partir de 0,91 g d'un mélange de 2(R)-[(S)-(carboxy)(cyclopentyl)méthyl]- 2'-isobutyl-2'-(méthanesulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide et de 2(R)-[(S)- (carboxy)(cyclopentyl)méthyl]-2'-isobutyl-2'-(méthanesulfonyl)-4-méthyl- 3 - penténohydrazide, on obtient 0,357 g d'un mélange de 2(R)-[(S)-(cyclo- pentyl)[(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]méthyl]-2'-isobutyl-2'- (méthanesulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide et de 2(R)-[(S)-(cyclopentyl)- [(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]méthyl]-2'-isobutyl-2'-2'- 2765219 (méthanesulfonyl)-4-méthyl-3-penténohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 512 (M+Na) et 510 (M+Na): Exemple 137 D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 45, à partir de (E)-2(R)-[1(S)-[(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)- carbamoyl]-4-phényl-3-butényl)-2'-[2-( 1 -imidazolyl)éthyl]-2'-(méthane- sulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide, on obtient le sel d'acide méthane- sulfonique de (E)-2-(R)-[ 1 (S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phényl-3 -butényl]2'- [2-(1-imidazoyl)éthyl]-2'-(méthanesulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 492 (M+H) HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 9,84 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le (E)-2(R)-[ i (S)-[(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4- phényl-3-butényl]-2'-[2-( 1 -imidazolyl)éthyl-2'-(méthanesulfonyl)méthyl- valérohydrazide utilisé comme composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-2(R)- [(S)-[(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phényl-3-butényl]-2'- (méthanesulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide, par réaction avec du 1-(2- bromoéthyl)imidazole. Exemple 138 (Z)-2(R)-[ I (S)-(Hvdroxvcarbamovl)-4-phénvl-3-butényll-2'-isobutyl-2'- (méthanesulfonvl)-4-méthvlvalérohvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, à partir de 0,075 g de (Z)-2(R)-[l(S)-[(tétrahydro-2(RS)- pyranyloxy)carbamoyl]-4-phényl-3-butényl]-2'-isobutyl-2'-(méthane- sulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide, on obtient 0,047 g de (Z)-2(R)-[I(S)- (hydroxycarbamoyl)-4-phényl-3-butényl]-2'-isobutyl-2'-(méthanesulfonyl)- 4-méthylvalérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 454 (M+H)'. 141 2765219 HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: I mL/minute. Temps de rétention: 12,19 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé de la manière suivante. (i) On agite une solution de 0,1 g de 2(R)-[l(S)-tert-butoxycarbonyl)- 4- phényl-3-butynyl]-2'-isobutyl-4-méthylvalérohydrazide dans 10 mL de pyridine dans une atmosphère d'hydrogène en présence de catalyseur au palladium sur sulfate de baryum à 5%. Au bout de 45 minutes, le catalyseur est filtré et la pyridine est évaporée. Le résidu est évaporé trois fois encore à partir du toluène et on obtient 0,1 g de (Z)-2(R)-[ I(S)-(tert- butoxycarbonyl)-4-phényl-3 -butényl]-2'-isobutyl-4-méthylvalérohydrazide sous forme d'un solide de couleur paille. SM: 417 (M+H)'. (ii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, parties (iv) et (v) de (Z)-2(R)-[ l(S)-(tert-butoxycarbonyl)-4-phényl-3-butényl]- 2'- isobutyl-4-méthylvalérohydrazide, on obtient 0,075 g de (Z)-2(R)-[I(S)- [(tétrahydro-2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phényl-3-butényl]-2'-isobutyl- 2'-(métlihanesulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide sous forme d'un solide blanc. SM: 538 (M+H). Exemple 139 Méthanesulfonate de (E)-2(R)-[f 1 (S)-(hydroxycarbamovl)-4-phényl-3- buténvl)-2'-(méthanesulfonvl)-4-méthvl-2'-[(2-pvridinvl)méthvilvaléro- hvdrazide D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, mais en utilisant de l'acide méthanesulfonique à la place de l'acide p-toluènesulfonique, à partir de 0,266 g de (E)-2(R)-[l(S)[(tétra- hydro-2(RS)-pyranyloxy)carbainoyl]-4-pliényl-3 -butényl]-2'-(minéthane- sulfonyl)-4-méthyl-2'-[(2-pyridyl)méthyl]valérohydrazide, on obtient 0, 24 g de niéthanesulfonate de (E)-2(R)-[ I (S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phényl-3- butényl]-2'-(méthanesulfonyl)-4-méthliyl-2'-[2-pyridyl)méthyl]valéro- hydrazide sous forme d'un solide blanc cassé. SM: 489 (M+H)'. 142 2765219 HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant a 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 9,95 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, partie (iii), à partir de (E)-2(R)-[l(S)(tétrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phényl-3-butenyl]-2'-(méthanesulfonyl)-4- méthylvalérohydrazide et de bromhydrate de 2-bromométhylpyridine. Exemple 140 Méthanesulfonate de (E)-2(R)-[ I (S)-(hydroxvcarbamovl)-4-phénvl-3- butényll]-2-(méthanesulfonvl)-4-méthyl-2'-(2,6-diméthyl-4-pyrimidinvl)- valérohydrazide De la même manière que celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 2, mais en utilisant de l'acide méthanesulfonique à la place de l'acide p-toluènesulfonique, à partir de 0,049 g de (E)-2(R)-[I(S)- [(tétrahydro-2-(RS)-pyranyloxy)carbamoyl]-4-phényl-3 -butényl]-2'- (méthanesulfonyl)-4-méthyl-2'-(2,6-diméthyl-4-pyrimidinyl)valéro- hydrazide, on obtient 0,039 g de méthanesulfonate de (E)-2(R)-[I1(S)- (hydroxycarbamoyl)-4-phényl-3butényl]-2'-(méthlanesulfonyl)-4-méthyl-2'- (2,6-diméthyl-4-pyrimidinyl)valérohydrazide sous forme d'un solide blanc casse. SM: 504 (M+H)-. HPLC: Élution par gradient avec du solvant A contenant 5% de solvant B en augmentant à 95% de solvant B en l'espace de 15 minutes; débit: 1 mL/minute. Temps de rétention: 12,00 minutes. Solvant A: H20/0, 1% TFA; solvant B: CH3CN/0,085% TFA. Type de colonne: HYPERPEP 300A. Le composé de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, parties (iii)-(v), à partir d'acide (E)-2(R)[1(S)- (tert-butoxycarbonyl)-4-phényl-3-butényl]-4-méthylvalérique et de 2,4- diméthyl-6-hydrazinopyrimidine. Les exemples suivants illustrent des préparations typiques contenant les dérivés d'hydrazine fournis par la présente invention. 143 2765219 Exemple A Des comprimés contenant les ingrédients suivants peuvent être produits d'une manière conventionnelle. Ingrédient Par comprimé Dérivé d'hydrazine 10,0 mg Lactose 125,0 mg Amidon de maïs 75,0 mg Talc 4,0 mg Stéarate de magnésium 1l0 mg Poids total 215,0 mg Exemple B Des capsules contenant les ingrédients suivants peuvent être produites d'une manière conventiomnelle. Ingrédient Par capsule Dérivé d'hydrazine 10,0 mg Lactose 165,0 mg Amidon de maïs 20,0 mg Talc 50 mg Poids de remplissage de la capsule 200.0 mg REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule générale: O R1' H HO. N. Y-. ([) H z IN R2 (I) H - 1 R4 0 R3 dans laquelle Y signifie CO ou SO2; R1 signifie un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, cycloalkyle inférieur, cycloalkyl(inférieur)alkyle inférieur, aryle ou aryl-alkyle inférieur; I? signifie alkyle inférieur, halogénoalkyle inférieur, aryl-alkyle inférieur, aryl-alcényle inférieur ou aryle lorsque Y signifie SO 2et signifie alkyle inférieur, halogénoalkyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoxy- (inférieur)carbonyle, acyle, cycloalkyle inférieur, aryle, aryl-alkyle inférieur, aryl-alcoxy inférieur ou NR5R6 lorsque Y signifie CO; et R3' signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué par un groupe cyano, amino, hydroxy, alcoxy inférieur, alcoxy(inférieur)carbonyle, hétérocyclyle ou hétérocyclyl- carbonyle, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalkyle inférieur, cycloalkyl(inférieur)-alkyle inférieur, aryl-alkyle inférieur, arylalcényle inférieur, aryle ou hétérocyclyle; ou R 2et R3 forment ensemble le résidu d'un groupe amide cyclique, imide cyclique, sulfonamide cyclique ou uréthane cyclique à 5, 6 ou 7 chaînons; R 4 signifie un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, cycloalkyle inférieur, cycloalkyl(inférieur)-alkyle inférieur ou un groupement de formule X-aryle, X-hétéroaryle ou -(CH2A -2-CH=CeR7 R; X signifie un groupe espaceur; R.5et R signifient chacun individuellement un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou aryl-alkyle inférieur; et R 7et R8 représentent ensemble un groupe alkylene inférieur dans lequel un groupe méthylène est éventuellement remplacé par un hétéroatome; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés de formule I donnée dans la revendication 1, caractérisés en ce que Y signifie CO ou SO2; R signifie alkyle inférieur, cycloalkyle inférieur, cycloalkyl(inférieur)-alkyle inférieur, aryle ou aryl- alkyle inférieur; R signifie alkyle inférieur, aryl-alkyle inférieur ou aryle lorsque Y signifie SO2, et signifie alkyle inférieur, alcoxy inférieur, cycloalkyle inférieur, aryl-alcoxy inférieur ou N R 5R6lorsque Y signifie CO; et R. 3 signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué par un groupe cyano, amino ou phtalimrnido, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalkyle inférieur, cycloalkyl(inférieur)-alk[le inférieur, aryl- alkyle inférieur, aryle ou hétérocyclyle; ou bien R et R forment ensemble le résidu d'un groupe amide cyclique, imide cyclique ou sulfonamide cyclique à 5, 6 ou 7 chaînons; R4 signifie phtalimido-alkyle inférieur ou un groupement de formule X-aryle ou X-hétéroaryle; X signifie un groupe espaceur; le groupe 6 hétéroaryle est fixé sur C; et R et R signifient chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou aryl-alkyle inférieur; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 3. Composés selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisés en ce que Y signifie CO et R 2 signifie alcoxy inférieur, ou Y signifie SO2 et R signifie alkyle inférieur. 4. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce que Y signifie CO et R2 signifie méthoxy. 5. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce que Y signifie SO2 et R2 signifie méthyle. 6. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que R1 signifie alkyle inférieur. 7. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que R 1signifie isobutyle. 8. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisés en ce que R3 signifie alkyle inférieur, alcényle inférieur, aryl- alkyle inférieur ou aryle. 9. Composés selon la revendication 8, caractérisés en ce que R signifie isobutyle, 2-méthylbutyle, 2-méthylallyle, benzyle non substitué ou phényle non substitué. 10. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisés en ce que X est un groupement de formule -(CH2)1-5-, -CI-H2- CH=CH-, -CH2-C-=C-, -CH2NHCO-, -(CH2)l ou 2NHCONH-, -(CH2)1-5-S, -CH2NHSO2-, -CH2NHCH2-, -(CH2)1 -5-O-, -O-(CH2), -5- ou -S-. 11. Composés selon la revendication 10, caractérisés en ce que X est un groupement de formule -(CH2)15-, -CH2-CH=CH-, -CH2-C-C, -CH2NHCO-, -(CH2)1 ou 2NHCONH-, -(CH2)-S-, -CH2NHSO2- ou -CH2NHCH2-. 12. Composés selon l'une quelconque des revendications I à 11, caractérisés en ce que R4 signifie un groupement de formule X-aryle. 13. Composés selon la revendication 12, caractérisés en ce que X signifie un groupement de formule -CH2 -CH=CH- et aryle signifie phényle non substitué. 14. Composé choisi dans le groupe constitué par: le (E)-2(R)-[ 1 (S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phényl-3-butényl]-2'isobutyl-2'- (méthanesulfonyl)-4-méthylvalérohydrazide; le (E)-2(R)-[ i (S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phényl-4-butényl]- 2'- (méthanesulfonyl)-4-méthyl-2'-phénylvalérohydrazide; le (E)-2(R)-[ 1 (S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phényl-3-butényl]- 2'- (méhanesulfonyl)-4-méthyl-2'-[2(S)-méthylbutyl]valérohydrazide; le (E)-2(R)-[ 1 (S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phényl-3-butényl]- 2'- (méthanesulfonyl)-4-méthyl-2'-(2-méthylallyl)valérohydrazide; et le (E)-3-[2(R)-[ 1 (S)-(hydroxycarbamoyl)-4-phényl-3-butényl]- 4- méthylvaléryl]-2-isobutylcarbazate de méthyle. 15. Procédé de fabrication des composés selon l'une quelconque des revendications I à 14, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend la déprotection d'un composé de formule générale: O R1 RON N R R90sb o f \N/ \R2 (ll) H R4 R3 dans laquelle Y, R', R', R3 et R4 ont les significations données dans la revcndication 1 et R' signifie un groupe protecteur, et, le cas échéant, la conversion d'un composé de formule I obtenu en un sel pharmaccutiquement acceptable. 16. Composés de la revendication 15 répondant à la formule générale: o R1 \ N\N/ R2 H R4 R3 dans laquelle Y, R1, R2, R' et R4 ont les significations données dans la revendication I et R9 signifie un groupe protecteur. 17. Composés selon la revendication 16, caractérisés en ce que R signifie un groupe tétrahydropyranyle, 4-méthoxybenzyle, benzyle ou tri(alkyl inférieur)silylc. 18. Procédé de préparation de composés selon la revendication 15 ou 16 répondant aà la formule générale: O R1 \N \N/ \R2 ([I) NNR H_| R4 R3 comprenant la condensation d'un acide carboxylique de formule IX R1 H HOOC N Y N R2 O R avec une hydroxylamine de formule (X) R9ONH2 (X) dans laquelle Y, RI, R2 R3 et R4 ont les significations données dans la revendication 1 et R9 signifie un groupe protecteur, 19. Acides carboxyliques selon la revendication 18 répondant à la formule (IX): R1 H HOOC N Y N '' (LX) N R -4 O R3 dans laquelle Y, R', R2, R3 et R4 ont les significations données dans la revendication I. 20. Composés selon l'une quelconque des revendications I à 14, caractérisés en ce qu'il sont destinés à être utilisés comme substances à activité thérapeutique, en particulier à utiliser comme substances à activité thérapeutique dans le traitement de l'inflammation, de la fièvre, de lI'hémorragie, de la septicémie, de la polyarthrite rhumatoïde, de l'arthrose, de la sclérose en plaque ou du psoriasis. 21. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications I à 14 et un véhicule inerte sur le plan thérapeutique. 22. Médicament pour le traitement de l'inflammation, de la fièvre, de l'hémorragie, de la septicémie, de la polyarthrite rhumatoïde, de l'arthrose, de la sclérose en plaque ou du psoriasis, caractérisé en ce qu'il conticnt un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 et un véhicule inerte sur le plan thérapeutique. 23. Procédé de production d'un médicament, en particulier pour le traitement de l'inflammation, de la fièvre, de l'hemorragie, de la septicémie, de la polyarthrite rhumatoïde, de l'arthrose, de la sclérose en plaque ou du psoriasis, caractérisé par le fait de produire une forme d'administration galénique à partir d'un composé selon l'une quelconque des revendications I à 14 et d'un véhicule inerte sur le plan thérapeutique et, le cas échéant, d'une ou de plusieurs substances ayant une activité thérapeutique supplémentaires. 24. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de maladies, en particulier au traitement de l'inflammation, de la fièvre, de l'hémorragie, de la septicémie, de la polyarthrite rhumatoïde, de lI'arthrose, de la sclérose en plaque ou du psoriasis. 25. Composés selon l'une quelconque des revendications I à 14, caractérisés en ce qu'ils sont fabriqués selon le procédé revendiqué dans la revendication 15 ou selon un procédé équivalent à ce dernier.