FR 2764291 A1 19981211 FR 9706947 A 19970605 1î 2764291 Dérivés de 5-naphtalén-l-yl-l,3-dioxane, leur préparation et leur application en thérapeutique. La présente invention a pour objet des composés de formule générale (I) R O (I) dans laquelle Y représente un groupe hydroxy, un groupe (ClC4)alcoxy, ou un groupe de formule générale NR4R5 dans laquelle R4 et R5, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, et R, et R2 forment, avec l'atome d'azote et l'atome de carbone qui les relient, un cycle pyrrolidine, un cycle pipéridine ou un cycle 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. Les composés de l'invention peuvent exister sous forme de stéréoisomères cis ou trans ou de mélanges de tels isomères; par aileurs, et du fait de l'atome de cerbone asymétrique en c du groupe -C(O)Y, ils peuvent exister sous forme d'énantio- mères purs ou de mélanges d'énantiomères. Ils peuvent également exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Les composés selon l'invention peuvent être préparés par un procédé illustré par le schéma qui suit. On fait réagir le 2-(6-méthoxynaphtalén-l-yl)propane-1,3-diol de formule (II) avec le 2-(3-chloropropyl)-l,3-dioxolane de formule (III), en milieu acide et dans un solvant aprotique, pour obtenir le 2-(3-chloropropyl)-5-(6-méthoxynaphtalén-1- 2 2764291 Schéma OH OH A r(II) H3C-. 1 Cl (III) Cl oiO 1 5 0' 0 (IV) H3C'- /- H3C.,N 3 Ri HN R2 R1 251 As (V) 1-N R2 (i) H3C,- 0 3 2764291 yl)-l,3-dioxolane de formule (IV), et finalement on fait réagir cet dernier avec une amine de formule générale (V), dans laquelle Y, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, en présence d'une base organique ou minérale, dans un solvant 5 aprotique, par exemple le N,N-diméthylformamide, à une tempé- rature de 20 à 110 C. Le 2-(6-méthoxynaphtalén-1-yl)propane-1,3-diol de formule (II) est décrit dans la demande de brevet EP-0 461 958. Le 2-(3-chloropropyl)-l, 3-dioxolane est disponible dans le commerce. Les amines de formule générale (V) sont disponibles dans le commerce ou décrites dans la littérature. Les exemples suivants illustrent la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus. Les numéros des composés indiqués entre parenthèses dans les titres correspondent à ceux du tableau donné plus loin. Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret" "_ ne sert que pour la coupure en fin de ligne; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace. Exemple 1 (Composé N 1). Oxalate de 1-[3-[5-(6-Méthoxynaphtalén-l-yl)-l,3-dioxan-2- yl]propyl]-L-prolinate d'éthyle. 1.1. 2-(3-chloropropyl)-5-(6-méthoxynaphtalén-1-yl)-1,3- dioxane. Dans un ballon de 500 ml contenant 150 ml de toluène on introduit 5 g (21,5 mmoles) de 2-(6-méthoxynaphtalén-1- yl)propane-l,3-diol, 3,7 ml (28,05 mmoles) de 2-(3-chloro_ propyl)-l,3dioxolane, puis 40 ml d'éther chlorhydrique, et on chauffe le mélange au reflux pendant 6 h. On le laisse refroidir, on ajoute 100 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% et on l'extrait avec deux fois 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on 4 2764291 purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle. On obtient 3,2 g de solide blanc que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.2 Oxalate de 1-[3-[5-(6-Méthoxynaphtalén-l-yl)-1,3- dioxan-2-yl]propyl]-L-prolinate d'éthyle. Dans un ballon de 50 ml contenant 10 ml de N,N-diméthyl formamide on introduit 0,32 g (1 mmole) de 2-(3-chloropro_ pyl)-5-(6méthoxynaphtalén-l-yl)-l,3-dioxane, 0,22 g (1,2 mmoles) de L-prolinate d'éthyle, 0,3 g (2,2 mmoles) de carbonate de potassium, puis 0,29 g (2 mmoles) d'iodure de potassium, et on chauffe le mélange à 100 C pendant 4 h. On le laisse refroidir, on ajoute 50 ml d'eau et on l'extrait avec deux fois 70 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un gradiant de dichlorométhane et de méthanol de 99,5/0,5 à 99/1. On obtient 0,22 g (0,5 mmoles) de composé qu'on cristallise sous forme d'oxalate dans l'acétate d'éthyle. Point de fusion: 116-118 C. Exemple 2 (Composé N 2). 1-[3-[5-(6-Méthoxynaphtalén-l-yl)-l,3-dioxan-2-yl]propyl]-L- prolinamide. Dans un ballon de 50 ml contenant 15 ml de N,N-diméthylform amide on introduit 0,5 g (1,6 mmoles) de 2-(3-chloropropyl)- -(6-méthoxynaphtalén-1-yl)-l,3-dioxane, 0,2 g (1,9 mmoles) de Lprolinamide, 0,2 g (1,6 mmoles) de carbonate de potas sium, puis 0,48 g (3,2 mmoles) d'iodure de potassium, et on chauffe le mélange à 110 C pendant 3 h 30. On le laisse refroidir, on ajoute 60 ml d'eau et on l'extrait avec deux fois 80 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnesium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de 2764291 silice en éluant avec un gradiant de dichlorométhane et de méthanol de 99/1 à 97/3. On obtient 0,3 g de composé qu'on cristallise sous forme de base dans le propan-2-ol. Point de fusion: 164-166 C. Exemple 3 (Composé N 6). Oxalate de 2-[3-[5-(6-méthoxynaphtalén-l1-yl)-l,3-dioxan-2- yl]propyl]-N-méthyl-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-3-carbox_ amide. 3.1 N-Méthyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-3-carboxamide. Dans un ballon de 100 ml contenant 25 ml d'une solution de méthylamine à 33% dans l'éthanol on introduit 1,75 g (8,5 mmoles) 1,2,3,4tétrahydroisoquinoléine-3-carboxylate d'éthyle et on laisse le mélange à 25 C pendant 20 h. On le concentre à sec sous pression réduite et on obtient 1,7 g de composé sous forme d'huile incolore que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 3.2 Oxalate de 2-[3-[5-(6-Méthoxynaphtalén-l-yl)-1,3- dioxan-2-yl]propyl]-N-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-3-carboxamide. Dans un ballon de 100 ml contenant 20 ml d'acétonitrile on introduit 0,5 g (1,6 mmoles) de 2-(3-chloropropyl)-5-(6- méthoxynaphtalén-1-yl)-1,3-dioxane, 0,3 g (1,6 mmoles) de N- méthyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-3-carboxamide, 0,2 g (1,6 mmoles) de carbonate de potassium, puis 0,23 g (1,5 mmoles) d'iodure de potassium, et on chauffe le mélange à C pendant 8 h. On le laisse refroidir, on ajoute 20 ml d'eau et on l'extrait avec deux fois 20 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 0,12 g (0,25 mmoles) de composé qu'on cristallise sous forme d'oxalate dans l'éther diisopro_ pylique. Point de fusion: 88-90 C. 6 2764291 Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans la colonne "R1NCHR2", "pyrrol", "piper" et "isoq" signifient que R1 et R2 forment, avec l'atome d'azote et 5 l'atome de carbone qui les relient, respectivement, un cycle pyrrolidine, un cycle pipéridine ou un cycle 1,2,3,4-tétra- hydroisoquinoléine. Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base, "fum." désigne un fumarate (ou (E)-2-butènedioate),10 "ox." désigne un oxalate (ou éthanedioate), et "HCl" désigne un chlorhydrate; le rapport molaire acide:base est indiqué entre parenthèses. Dans la colonne "F ( C)", "(d)" désigne un point de fusion avec décomposition. 7 2764291 Tableau / NyR2 O' Y 1W (I) H3C.o -o2 NO Y R1NCHR2 Config. Sel F (*C) i [a] 1 - OCH2CH3 pyrrol S ox. (1:1):116-118 -26 2 -NH2 pyrrol S 164-166 n. d. 3 -NHCH3 pyrrol S 119-121 -30 4 -OCH2CH3 piper RS ox. (1:1) 129-131 - -NHCH3 pyrrol RS - 99-101 - 6 -NHCH3 isoq RS ox. (1:) 88-90 - 8 2764291 Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances thérapeutiques. Propriétés antisodiques neuronales. L'entrée de calcium provoquée par un stimulus dépolarisant dans les synaptosomes corticaux du rat peut être mesurée à l'aide d'une sonde fluorescente, selon la méthode décrite par A. Deffois et coll. dans Neurosciences Letters (1996) 220 117-120. Les effets d'un agoniste des canaux sodiques comme la veratridine (10 pM) sur l'augmentation des taux intracel- lulaires de calcium dans ce modèle sont inhibés par les composés de l'invention à des CI50 (concentrations inhibant la réponse de 50%) de 0,3 à 10 MM. Activité vis-à-vis des convulsions toniques induites chez la souris par électrochoc supramaximal. Le protocole de cet essai est décrit par E. A. Swinyard et J. H. Woodhead dans Antiepileptic Drugs, Raven Press, New York, 111-126 (1982). min après administration intraveineuse du composé à tes- ter, on note le nombre de souris présentant des convulsions toniques (extensions des pattes antérieures et postérieures), immédiatement après application d'un courant électrique (0,4 s, 60 mA, 50 Hz) à l'aide d'un appareil Apelex ETC UNIT 7801TM. Les résultats sont exprimés par la DA50, dose qui protège 50% des animaux, calculée selon la méthode de J. T. Lichtfield et F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949)), à l'aide du logiciel ProbitT, à partir de 3 ou 4 doses administrées chacune à un groupe de 8 souris. Les DA50 des composés les plus actifs sont de l'ordre de 0,7 mg/kg. Propriétés anti-ischémiques. Les composés ont été soumis au test de l'ischémie cérébrale globale chez la souris. L'ischémie est due à un arrêt cardiaque induit par une injection intraveineuse rapide de chlorure de magnésium. Dans 9 2764291 ce test on mesure le "temps de survie", c'est-à-dire l'intervalle entre le moment de l'injection de chlorure de magnésium et le dernier mouvement respiratoire observable de chaque souris. Ce dernier mouvement est considéré comme5 l'indice ultime d'une fonction du système nerveux central. L'arrêt respiratoire apparaît approximativement 19 secondes après l'injection de chlorure de magnésium. Des souris mâles (Charles River CD1) sont étudiées par groupes de 10. Elles sont nourries et abreuvées ad libitum avant les essais. Le temps de survie est mesuré 10 minutes après l'administration intrapéritonéale des composés de l'invention. Les résultats sont donnés sous la forme de la différence entre le temps de survie mesuré dans un groupe de souris ayant reçu le composé et le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le liquide véhicule. Les rapports entre les modifications dans le terme de survie et la dose du composé sont enregistrés graphiquement selon une courbe semilogarithmique. Cette courbe permet le calcul de la "dose efficace 3 secondes" (DE3.,), c'est-à-dire la dose (en mg/kg) qui produit une augmentation de 3 secondes du temps de survie par rapport au groupe témoin de 10 souris non traitées. Une augmentation de 3 secondes du temps de survie est à la fois significative statistiquement et reproductible. Les DE3,. des composés de l'invention les plus actifs sont de l'ordre de 0,1 mg/kg par voie intraveineuse. Les résultats des essais montrent que les composés selon l'invention ont des propriétés neuroprotectrices, et qu'ils peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement ou la prévention des désordres cérébrovasculaires d'origine ischémique ou hypoxique (inf- arctus cérébral, traumatisme crânien ou médullaires, arrêt cardiaque ou respiratoire, attaque ischémique transitoire, asphyxie périnatale), du glaucome, des maladies neurodégéné- ratives progressives (démences séniles comme la maladie d'Alzheimer, démences vasculaires, maladie de Parkinson, maladie de Huntington, atrophie olivo-ponto-cérébelleuse, sclérose latérale amyotrophique, maladies neurodégénératives 2764291 d'origine virale, etc), et dans la prévention des accidents ischémiques cérébraux associés à la chirurgie cardiaque et vasculaire et à la thérapie endovasculaire. Du fait de leurs propriétés anticonvulsivantes ils peuvent5 également être utilisés dans le traitement de l'épilepsie. Enfin, le traitement d'autres affections, telles que les neuropathies, les douleurs neurogènes (par exemple liées aux neuropathies ou à la crise migraineuse), la spasticité neuro- logique et les dyskinésies, peut également être envisagé.10 A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes de compositions pharmaceutiques appropriées à l'administration entérale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou15 injectables telles que sirops, ampoules, etc, associés à des excipients convenables, et dosés pour permettre une adminis- tration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. 11i 2764291 Revendications 1. Composé, sous forme de stéréoisomère pur ou de mélange de stéréoisomères, répondant à la formule générale (I) R (I) H3C% u N o dans laquelle Y représente un groupe hydroxy, un groupe (C1-C4)alcoxy, ou un groupe de formule générale NR4R5 dans laquelle R4 et R5, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, et R1 et R2 forment, avec l'atome d'azote et l'atome de carbone qui les relient, un cycle pyrrolidine, un cycle pipéridine ou un cycle 1,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine, exister à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide. 2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 2-(6- méthoxynaph_ talén-l-yl)propane-l,3-diol avec le 2-(3-chloropropyl)-l,3- dioxolane, pour obtenir le 2-(3-chloropropyl)-5-(6-méthoxy_ naphtalén-lyl)-l,3-dioxolane, et finalement on fait réagir cet dernier avec une amine de formule générale (V) R1 HN R2 (V) OxY dans laquelle Y, R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1. 12 2764291 3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient.