FR 2761686 A1 19981009 FR 9704311 A 19970407 -1- Nouveau procédé de préparation du (+ /-)3-(3,4-dichlorophényl)-2diméthylamino-2- méthyl-propan-1-ol ou cériclamine (INN). L'invention concerne un procédé de préparation de cériclamine (INN), les composés de synthèse intermédiaires dudit procédé et leur préparation. - Domaine de l'invention et art antérieur. Cériclamine est le (+/-)3-(3,4-dichlorophényl)-2-diméthylamino-2-méthylpropan-1-ol de formule (I) CI CH20H CI Me CH3 C I) dont le chlorhydrate s'avère être inhibiteur de recapture de la sérotonine du point de vue pharmacologique, et montrer, chez l'homme, une activité anti-dépressive. La préparation de cériclamine est essentiellement décrite au brevet EP 237 366 publié le 16 septembre 1987 ainsi qu'à la publication parue dans J. CHEM. SOC. PERKIN TRANS.I, 1994, p. 1495-1498. Dans ces deux documents le composé pivot précurseur de cériclamine est l'acide 2amino-3-(3,4-dichlorophényl)-2-méthyl-propionique, qui, similairement, est réduit dans une première étape par l'hydrure de bore en 2-amino-3-(3,4dichlorophényl)-2- méthyl-propan-1-ol, composé qui, dans une seconde étape, est N,Ndiméthylé par réaction avec le formaldéhyde et l'acide formique tel que montré au schéma 1 qui suit. OH CI OH NH2 C v NH2 OMe MeI schema 1 I) -2 - Cette synthèse nécessite dans sa première étape des agents réducteurs puissants et des conditions énergiques pour réduire efficacement la fonction carboxylique. Ces conditions favorisent des réactions parasites qui aboutissent à des sous produits, notamment de déhalogénations, tel qu'indiqué dans J. CHEM. SOC. PERKIN TRANS.I précédemment référencé, produits dont l'élimination ne peut se faire qu'au détriment du rendement, et qui, présents à l'état de traces dans le produit final, sont considérés comme des impuretés éventuellement toxiques du point de vue pharmaceutique. En ce qui concerne la préparation de l'acide 2-amino-3-(3,4dichlorophényl)-2-méthyl- propionique, composé pivot de ces procédés: - au brevet EP 237 366 il est indiqué une préparation selon le procédé décrit au brevet FR 77 02360, qui consiste à alkyler un isocyano-ester de formule CH-CH-(NC)- COOR par un halogénure de 3,4-dichlorobenzyle, puis à soumettre l'intermédiaire obtenu à l'hydrolyse simultanée des groupements isocyano et ester pour générer respectivement les fonctions amine et acide de l'amino acide. Cette synthèse apparaît difficilement adaptable à une production industrielle de par les réactifs concernés, dont l'accès commercial est improbable, ou qui nécessitent des préparations délicates, notamment en ce qui concerne la préparation de l'isocyano-ester, - à la publication J. CHEM. SOC. PERKIN TRANS.I, 1994, p.l495-1498 il est décrit une synthèse à partir de l'amide de la N-benzylidènealanine qui est alkylé par le chlorure de 3,4-dichlorobenzyle pour obtenir un intermédiaire soumis à deux hydrolyses successives, d'abord celle de la base de Schiff puis celle de la fonction amide, pour finalement obtenir l'amino acide. Au inmême titre que le procédé de FR 77 02360 cette synthèse présente des inconvénients majeurs comme la nécessité de préparer l'amide de la Nbenzylidènealanine. Des procédés alternatifs peuvent être envisagés pour préparer ce composé pivot. Ainsi, à partir de 1-(3,4-dichlorophlényl)-propan-2-one, il est possible, soit par réaction de Strecker d'obtenir un amino-nitrile, qui, hydrolysé, conduit à l'acide, soit, et plus particulièrement, par réaction de Bucherer-Bergs préparer la 5-(3,4dichlorobenzyl)-5- méthyl-hydantoïne qui, hydrolysée en milieu alcalin, conduit également à l'acide. Cette dernière méthode est facilement réalisable par une adaptation mineure du procédé décrit -3 - au brevet EP 569 276. Toutefois ces synthèses sont tributaires de l'obtention de la 1- (3,4-dichiloropllényl)-propanl-2-one qui, quelque soit la préparation envisagée, nécessite une synthèse multi-étapes économiquement pénalisante comme celle à partir du 3,4- dichlorobenzaldéhyde, telle que décrite dans Chimie Ther., 3, 1968, p. 313-320. Aux filns de développement et de commercialisation de cériclamnine comme principe actif pharmaceutique destiné au traitement des dépressions chez l'homme, il apparaît, devant cet état de la technique, une nécessité de disposer d'un procédé de préparation industriel fiable et d'intérêt économique indiscutable. - Sommaire de l'invention. Rompant avec l'état de la technique qui, quelque soit le procédé, fait appel à des composés de départ élaborés nécessitant eux mêmoes des préparations lourdes et coûteuses, la présente invention vise un procédé de préparation de cériclamine par une voie nouvelle, ne nécessitant que quatre étapes de synthèse à partir de réactifs couramment commercialisés. Par ailleurs le procédé conduit à des intermédiaires chimiques encore non révélés. Ainsi, dans son objet principal l'invention vise un procédé nouveau pour la préparation de cériclamrnine, et, dans un second aspect, vise des composés chimiques nouveaux, intermédiaires de mise en oeuvre dudit procédé. 0o -D Z ewe q D S (AiVI iI I ( II) HOID('1O I)DE { I): 00 31, >3:(Al (AI)An X 1 HO ID À IDID N HO -5 - L'objet principal de l'invention vise, tel que montré au schéma 2 qui précède, un procédé de préparation de cériclamine qui consiste i) - à aryler l'acide méthacrylique par le chlorure de diazonium de la 3,4- dichloroaniline, préparé in situ, pour obtenir l'acide (+/-)2-chloro-3(3,4- dichlorophényl)-2-méthiyl-propionique (IV), C 0O OH Cl C Me (IV) ii) - à aminer l'acide (IV) par une amine HNRR., dans laquelle R, R2 sont hydrogène ou méthyle, pour obtenir un acide aminé (III) C i O M Cl Me' MeR2 (III] dans lequel M est un métal alcalin, alcalino-terreux ou bien l'hydrogène, R, R2 étant précédemment définis, iii) - à estérifier un acide (Ill), puis, lorsque R. et/ou R2 sont hydrogène à méthyler l'amine par le formaldéhyde et l'acide formique pour obtenir un ester de l'acide (+/)3-(3,4-dichlorophényl)-2-diméthylamino-2-méthyl-propionique (II) C OR 2 5 C > Me 1 Me CH3 (Il) dans lequel R est alkyle inférieur, iv) - à réduire l'ester (II) par un hydrure métallique ou organo-métallique pour obtenir le ( +/-)3-(3,4-dichlorophényl)-2-diméthylamino-2-méthyl-propan- 1-ol ou cériclamine (INN) de formule (I) et à en réaliser le sel d'addition avec l'acide chlorhydrique. -6 - Dans un second aspect, l'invention vise, à titre de composés chimiques intermédiaires du procédé, les composés de formule (V) C" l 'B c1D Me (V) dans laquelle - A représente un groupe diméthylamino ou le chlore sous réserve que B soit OH, - B représente OM dans lequel M est un métal alcalin, alcalino-terreux ou l'hydrogène, ou bien B représente OR dans lequel R est un radical alkyl inférieur. - Description détaillée de l'invention. Le procédé de l'invention permet, tel que montré, de préparer cériclamine en quatre étapes à partir de la 3,4-dichloroaniline, ce qui constitue une synthèse incomparablement avantageuse par rapport à celles réalisées jusqu'alors. Plus précisément en ce qui concerne les étapes du procédé, la première, qui consiste à préparer l'halogéno-acide (IV) par arylation de l'acide méthacrylique avec un sel de 2 0 diazonium de la 3,4-dichloroaniline (ou sel de 3,4-dichlorobenzènediazonium), est réalisée selon la réaction de Meerwein qui est largement documentée, notamment dans Org.React., 11, 189 (1960) & 24, 225-259 (1976). Selon cette réaction, G.Théodoridis & coll.(J.Heterocyclic Chem., 28, 849 (1991)) préparent l'ester méthylique correspondant à l'intermédiaire chloré (IV) du procédé. Cet ester, engagé dans le procédé de l'invention s'avère décevant au stade de l'amination à cause d'une instabilité et/ou une réactivité non maîtrisables qui conduisent à des mélanges de composés inutilisables dans le cadre d'un procédé d'application industrielle. Telle que pratiquée dans l'invention, la réaction de Meerwein consiste à réaliser dans un premier temps le sel de diazonium de la 3,4dichloroaniline de façon conventionnelle par le nitrite de sodium en milieu acide, puis, dans un second temps, in situ, à pratiquer l'arylation de l'acide méthacrylique catalysée par un halogénure métallique choisi parmi les chlorures ou bromures de cobalt, de manganèse ou encore de fer ou de cuivre qui sont préférés. -7 - l'arylation par un bromure de Cu+ ou Cu++ pour obtenir l'analogue bromé de l'acide (IV) ou, et plus favorablement, effectuer la diazotation en milieu acide chlorhydrique, puis catalyser l'arylation de l'acide méthacrylique par le chlorure de Fe"+ ou un chlorure de cuivre, celui de Cu+ étant préféré, pour obtenir l'intermédiaire acidechloré (IV). Pratiquement, la mise en oeuvre de la réaction de diazotation s'effectue dans l'acétone à une température inférieure à 10 C en utilisant un excès de 3 à 5 et plus favorablement de 4 moles d'acide par rapport à la 3,4dichloroaniline et une quantité de 1 à 1,5 mole de nitrite de sodium. L'arylation qui suit est réalisée en faisant réagir un excès de 1,25 à 2 moles et, plus favorablement, de 1,5 mole d'acide méthacrylique, la réaction étant catalysée par l'addition de 0,05 à 0,005 mole et, de préférence, de 0,02 mole de l'halogénure métallique choisi. La seconde étape du procédé concerne l'amination d'un acide halogéné et plus particulièrement celle du chloro-acide (IV) par une amine HNR1R, dans laquelle R, R2 sont hydrogène ou méthyle. Ce type de réaction est documenté de façon générale dans l'ouvrage "Advanced Organic Chemistry" - J.March - 3èm édition (ed. J. Wiley- Intersciences) p.364 & suivantes et consiste, dans le cadre de l'invention, à la réaction d'une amine choisie parmi l'ammoniac, la méthylamine et la diméthylamine avec l'intermédiaire (IV). Pour des raisons essentiellement pratiques on préfère l'ammoniac et plus particulièrement la diméthylamine, la réaction pouvant être réalisée dans des solvants divers choisis parmi l'eau, les alcools inférieurs, des carbures halogénés de bas point d'ébullition, des hydrocarbures aromatiques ou encore des cétones aliphatiques ou des nitriles, dont notamment l'acétone et l'acétonitrile qui sont les solvants préférés. Pratiquement, la mise en oeuvre de la réaction consiste à dissoudre ou disperser l'intermédiaire (IV) dans le solvant ou le mélange de solvant choisi et, pour une mole de (IV), à ajouter de 0,1 à 3 mole et, plus avantageusement, 1 mole de potasse ou mieux de soude en paillettes et, éventuellement, de 0,01 à 0,2 mole d'un catalyseur dit de "transfert de phase" comme le chlorure de benzyltriéthylammonium. L'amine envisagée est introduite dans le mélange refroidi vers 0 C, soit sous fonrme liquéfiée soit par barbotage gazeux et en quantité comprise de 2 à 100 mole par rapport à (IV). Favorablement, on utilise de 30 à 70 mole en excès lorsque l'ammoniac est engagé, et de 3 à 10 mole en excès lorsque l'on utilise la diméthylamine. Pour cette dernière une alternative consiste à l'introduire à l'état solide sous fonrme de son sel d'addition avec un acide comme sous la forme de son chlorhydrate, auquel cas on ajoute au milieu la quantité équimolaire de -8 - potasse ou de soude pour déplacer, in situ, la dirnéthylamine de son sel. La réaction est effectuée, réacteur hermétiquement clos, sous agitation à une température comprise de 20 à 80 C durant 4 à 48 heures. Dans des conditions favorables la réaction est complète par chauffage de 30 à 50 C et, de préférence à 40 C, après 15 à 20 heures de contact. Suite à quoi le réacteur est refroidi vers 10 C, I'excès d'amine dégazé par barbotage dans un liquide approprié qui peut être l'eau ou un alcool inférieur, puis le mélange réactionnel est évaporé pour obtenir un résidu comprenant le sel alcalin de l'amino acide (111) attendu dans lequel R, R, correspondent à l'amine mise en jeu, le sel étant soit engagé tel quel au stade suivant du procédé s'il est suffisamment pur, soit traité pour obtenir l'acide par déplacement de son sel, ce qui est réalisé par dissolution du résidu dans un volume minimum d'eau puis acidification de la solution au pH isoélectrique de l'acide (III) par un acide fort concentré comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, pH auquel l'acide (111) insoluble peut être isolé. Pour des raisons pratiques d'ordre industriel et économique on préfère toutefois engager directement le sel alcalin non isolé dans le stade qui suit. La troisième étape du procédé consiste à estérifier l'intermédiaire (111), salifié ou non, puis, éventuellement à N,N-diméthyler l'amine lorsque R. et/ou R, sont l'hydrogène. Les procédés d'estérication possibles sont divers, on en trouve par exemple une revue générale dans l'ouvrage "Advanced Organic Chemistry" - J.March - 3cm édition (ed. J.Wiley- Intersciences) p.348 & suivantes. On peut utiliser, entre autres, les réactions avec les alcools primaires inférieurs comme le méthanol, l'éthanol, le propanol ou encore avec un alcool secondaire comme l'isopropanol, par chauffage de l'acide (111) avec un de ces alcools et des catalyseurs couramment utilisés comme l'acide sulfurique concentré, I'acide paratoluènesulfonique ou encore le chlorure de thionyle ou bien encore procéder par élimination de l'eau formée par la réaction avec un agent de déshydratation ou bien par distillation azéotropique, ces réactions conduisant aux amino esters (Il) dans lesquels R est alkyle inférieur de C, à C. Pratiquement on préfère réaliser l'alkylation des acides (111) par des réactifs alkylants de formule W-(R),,, dans lesquels n a pour valeur 1 ou 2, R étant méthyle lorsque n est 1 ou 2, ou, lorsque n est 2, un des deux radicaux R peut éventuellement être hydrogène l'autre étant méthyle, W est un radical de type anionique monovalent lorsque n a pour valeur 1 et qui est alors un halogène comme de préférence le brome, le chlore, ou bien W est de type divalent lorsque n est 2 comme un carbonate ou un sulfate ce dernier étant -9 - particulièrement préféré. La mise en oeuvre du procédé est une adaptation du brevet FR 71 08700 en ce qui concerne l'alkylation des acides (111) par le sulfate de dirnéthyle. Elle consiste à faire réagir dans le toluène pour une mole de (111), sous forme acide ou de préférence salifiée, et dans lequel R. R, sont méthyle, de 0,9 à 2,5 moles de sulfate de diméthyle, et lorsque R. et/ou R, sont l'hydrogène, à faire réagir (111) avec de 1,2 à 3,5 moles de sulfate de diméthyle. On préfère, lorsque dans (III) R. R2 sont méthyle utiliser de 1,2 à 2,0 moles pour obtenir un amino ester (Il) dans lequel R, R. R2 sont méthyle, et, lorsque dans (III) R. et/ou R2 sont l'hydrogène utiliser de 1,4 à 2,8 moles de sulfate de diméthyle. Dans ce dernier cas on obtient un mélange d'esters intermédiaires dans lesquels R est méthyle, R. et/ou R2 sont l'hydrogène ou méthyle, ces composés étant soumis sans isolement à une N- méthylation complémentaire par une réaction de type Eschweiler-Clarke avec le formaldéhyde et l'acide formique. Pratiquement, le mode opératoire de la réaction consiste à disperser l'acide (111), de préférence sous la forme de son sel de sodium, dans le toluène, puis, au reflux du solvant, à introduire le sulfate de diméthyle. Le milieu réactionnel est ensuite maintenu de 1 à 5 heures au reflux, puis additionné d'eau et après extraction alcaline permettant d'obtenir l'ester dans la phase toluènique, à évaporer le solvant et obtenir l'amino ester N,N-diméthylé (Il). Optionnellement la phase toluènique est soumise à la méthylation complémentaire. Pour cela on y ajoute le formaldéhyde en solution 2 0 aqueuse puis l'acide formique pur. Le mélange, sous agitation efficace, est porté au reflux durant 30 minutes à 3 heures, ce qui permet de compléter la méthylation et d'obtenir le diméthylamino ester (II). En ce qui concerne le stade de réduction de l'ester qui suit, on en trouvera un état général dans "Advanced Organic Chemistry" -J.March - 3Cmc édition (ed. J.Wiley-Intersciences) p.1093 & suivantes. La structure de Il'ester (Il), et notamment la présence de la disubstitution chlorée, interdit l'utilisation de réducteurs et/ou de conditions brutales comme celles d'une hydrogénation catalytique ou d'une réaction dite de Bouveault et Blanc. Ainsi, les procédés les plus adaptés consistent à la réduction de (II) par les hydrures métalliques ou organométalliques. qui, pour les hydrures monomnétalliques sont de formule générale M,(H),,(R;), dans lesquels M, est l'aluminium ou le bore R3 est alkyle inférieur de C,à C4 en chaînle linéaire ou ramifiée, yl est 1, 2 ou 3, zl est O, 1 ou 2 la somme yl +zl étant en tout état de cause égale à 3, ou bien sont des hydrures dérivés du silicium comme l'hydrure de polynméthyl-hydroxysiloxane dont l'action est catalysée - 10 - par un complexe métallo-réducteur tel que décrit à la publication WO 96/12694. Les hydrures complexes dimétalliques engagés pour la réduction de (Il) sont de formule M2MI(H)y2(R3),2 dans lesquelles M, est l'aluminium ou le bore, M, est un métal alcalin, notamment le lithium ou le sodium, R3 est alkyle inférieur de C,à C4 en chaîne linéaire ou ramifiée ou bien alkoxy inférieur de C,à C4 en chaîne linéaire ou ramifiée ou encore alkoxyalkoxy, y2 est 2, 3 ou 4, z2 est O, 1, 2 ou 3 la somme y2+z2 étant en tout état de cause égale à 4. Parmi ces hydrures on préfère ceux dimétalliques et, pour ceux dans lesquels z2 est 0, ceux o M, est l'aluminium et M2 le lithium ou bien ceux o M, est le bore et M2 le sodium, à savoir, dans ce dernier cas, le borohydrure de sodium qui, favorablement, est utilisé en présence d'un acide de Lewis comme AICI, ou en présence d'un acide fort comme l'acide sulfurique. En ce qui concerne les hydrures dans lesquels z2 est 1, 2 ou 3 on préfère ceux dans lesquels z2 a pour valeur 2, M2 est le sodium, M, l'aluminium et R, est alkoxyalkoxy comme le groupe rnéthoxyéthoxy. L'hydrure particulièrement préféré est l'hydrure de lithium-aluminium (LAH) que l'on utilise sous la forme de son complexe d'association avec le tétrahydrofurane (THF), complexe soluble dans le toluène qui est le solvant réactionnel préféré. Ainsi, la mise en oeuvre consiste dans un premier temps à préparer le complexe LAH-THF dans le toluène en ajoutant de 3 à 10 équivalents molaires de THF à une mole de LAH, puis, le complexe soluble étant formé, a introduire pour une mole de LAH engagé, de 1,5 à 2,0 moles d'ester (Il) et de préférence de 1,65 à 1,75 moles de cet ester. La réaction est réalisée sous atmosphère d'azote en maintenant de 30 minutes à 24 heures à une température comprise de 10 à 110 C. Les conditions préférées de cette réduction sont de 1 à 3 heures de 60 à C, suite à quoi les complexes sont décomposés par l'eau en milieu alcalin et cériclamine (1) isolée après filtration des sels et évaporation des solvants. Le produit, obtenu à l'état brut est purifié par cristallisation dans des alcanes de point d'ébullition compris entre 50 et 100 C commne l'hexane, puis salifié par l'acide chlorhydrique selon des procédés conventionnels adaptés à l'industrie. L'ensemble des réactions successives particulièrement appropriées à la préparation en quatre stades de cériclamine à partir de 3,4dichloroaniline sont: i) - effectuer la diazotation de la 3,4-aniline dans l'acétone en milieu acide chlorhydrique à une température inférieure à 10 C en utilisant 4 moles d'acide par rapport à la 3,4- dichloroaniline et de 1 à 1,5 mole de nitrite de sodium, puis à faire réagir 1,5 mole d'acide méthacrylique, I'arylation étant catalysée par 0, 02 mole de chlorure cuivreux, pour obtenir l'intermédiaire acide-chloré (IV), puis ii) - à aminer l'intermédiaire (IV) par l'ammoniac ou, et de préférence, la dimriéthylamine, dans l'acétone ou, et de préférence, I'acétonitrile, en dissolvant ou dispersant (IV) dans le solvant, et, pour une mole, à ajouter 1 mole de soude en paillettes, puis à introduire à une température d'environ 0 C, soit de 30 à 70 mole d'ammoniac ou, et de façon préférée, de 3 à 10 mole de diméthylamine, puis à chauffer sous agitation et sous pression le mélange de 30 à 50 C et de préférence à 40 C durant 15 à 20 heures, puis à évaporer le mélange réactionnel pour obtenir le sel de sodium de l'amino acide (II1) dans lequel R, R, sont hydrogène par amination avec l'ammoniac et sont, de préférence, méthyle, par amination avec la diméthiylamine, puis iii) - à méthyler le sel de sodium d'un amino acide (111) en faisant réagir, au reflux du toluène sur une mole du sel d'acide (111) dans lequel R1 R, sont méthyle, de 1,2 à 2,0 moles de sulfate de diméthyle pour obtenir l'ester (11) dans lequel R, R. et R2 sont méthyle et, lorsque dans (11I), R, R2 sont l'hydrogène faire réagir de 1,4 à 2,8 moles de sulfate de diméthyle, puis sans isolement, à N-méthyler le mélange d'esters obtenu dans lesquels R méthyle, Rl et/ou R2 sont l'hydrogène ou méthyle par le formaldéhyde et l'acide formique pour obtenir l'ester (11), puis iv) - à réduire l'ester (Il) par l'hydrure de lithium-aluminium (LAH) sous forme de 2 0 complexe d'association avec le tétrahydrofurane (THF), dans le toluène et sous atmosphère d'azote, ce qui consiste à ajouter de 3 à 10 équivalents molaires de THF à une mole de LAH. puis à introduire de 1,65 à 1,75 moles de l'ester (Il) puis à laisser la réduction se développer durant I à 3 heures à une température de 60 à 110 C, puis à décomposer les complexes par l'eau en milieu alcalin et, après évaporation des solvants, obtenir cériclamine (1) qui est purifiée par cristallisation de I'hexane puis salifiée par l'acide chlorhydrique selon des procédés adaptés à l'industrie. Par ailleurs, au titre de composés chimiques nouveaux de formule (V), intermédiaires du procédé, I'invention vise particulièrement: - l'acide (+/-)2-chloro-3-(3,4-dichlorophényl)-2-méthyl-propionique, - Il'acide (+/-)3-(3,4-dichlorophlényl)-2-dimnéthylamnino-2-méthiyl- propionique et de son sel de sodium, - le (+/-)3-(3,4-dichlorophlétlyl)-2-diméthylamino-2-méthyl-propionate de méthyle. - 12 - La partie expérimentale qui suit, illustre, sans pour autant le limiter, le procédé préféré de préparation de cériclamine à partir de 3,4-dichloroaniline et de l'acide méthacrylique. - Partie expérimentale. Généralités - à la description des exemples qui suivent: - par déshydratation des solvants on entend qu'il est ajouté MgSO4 anhydre en quantité suffisante, puis que ce produit est séparé par filtration, par distillation ou élimination par distillation des solvants on entend que ses opérations sont réalisées sous un vide de 25 à 50 mm de Hg, - les points de fusion rapportés ne sont pas corrigés et déterminés par analyse thermique différentielle (appareil Mettier, four type 20, programmateur TC 1), - la pureté chromatographique est déterminée sur couches minces (CCM) de silice (fournisseur Merck), la composition qualitative et proportionnelle des mélanges d'élution étant indiqués, - les spectres de résonance magnétique du proton sont réalisés sur un appareil Varian EM 360 (60 MHz), les composés étant dissous dans le deutérochloroformne ou le diméthylsulfoxyde deutéré, le T.M.S étant utilisé commne référence interne. Les spectres sont reportés dans les exemples par le déplacement des signaux en ppm par rapport au TMS, leur aspect et le nombre de proton qu'ils représentent. Exemple 1. (préféré): i) - préparation de l'acide (+/-)2-chiloro-3-(3,4-dichilorophényl)-2méthiyl-propionique - [(IV), composé (V) pour A = Cl, B = OHI Dans un réacteur on dissout 60,0g (0,37 mol) de 3,4-dichloroaniline dans 300 ml d'acétone. Sans dépasser 20 C, on ajoute en 10 mn 125 ml d'HCI à 36%. Le mélange est refroidi à 0 C et, sous atmosphère d'azote, on y ajoute en 15 mn et en maintenant entre 0 et 5 C, une solution de 27,7 g (0,39 mol) de nitrite de sodium à 97% dans 74 ml d'eau. On ajoute alors successivement 47,8 g (0,56 mol) d'acide méthacrylique et 104 ml d'acide acétique pur puis, entre 3 et 5 C une solution de 0, 76 g (7,4 nimol) de chlorure cuivreux dans 24 mnl d'HCI à 10%. Cette introduction est exothermique et s'accompagne d'un dégagement d'azote. Le mélange est ensuite maintenu 2 h sous agitation pour atteindre C puis on ajoute 74 ml d'eau. - 13 - La phase organique inférieure est soutirée et la phase aqueuse extraite par 2 fois 200 ml de toluène. Aux phases organiques réunies on ajoute 740 ml d'eau et ajoute à t par 200 ml d'eau. Les phases aqueuses alcalines réunies sont acidifiées à t = 80,9% - F = 105,2 C CCM: Rf = 0, 10 à 0,40 (hexane-acétone v/v) H' RMN 6 ppm: 1,7(s,3H); 3,25(s,2H); 7,2(m,3H); 9,7(s,1H). ii) - préparation de l'acide (+/-)3-(3,4-dichlorophényl)-2-diméthylamino2-méthyl- propionique et de son sel de sodium - [(II) M = H ou Na, composé (V) pour A = diméthylamino, B = OMI Dans un réacteur à volume constant, on introduit 50,0 ml d'acétonitrile dans lequel on a préalablement introduit à froid 10,0 g (220 mrnol) de diméthylarnine, puis on ajoute 1, 5 g (37,5 rnmmnol) de NaOH en paillettes et 10,0 g du chloroacide obtenu au stade précédent. Le réacteur est fermé puis chauffé sous agitation à 40 C durant 17 h au cours desquelles la pression d'abord s'élève puis diminue au cours de l'avancement de la réaction. Le réacteur est refroidi à 10 C environ, puis ouvert et le mélange est distillé sous vide. Le résidu est additionné de 50 ml de toluène qui sont éliminés et repris à nouveau sous agitationpar30 ml de toluène. Le(+/-)3-(3,4-dichlorophényl)-2diméthylamino-2-méthyl- propionate de sodium insoluble est filtré et séché sous vide. Poids: 8,6 g - Rdt = 76,9% - F = 255-260 C CCM: Rf = 0,20 à 0,30 (chloroformne-méthanol-toluène-ammonliaque conc. 30/20/20/1,5 v/v) H'RMN ô ppm: 1,4(s,3H); 2,85(s,6H); 3,1(s,2H); 7,3(m,3H). L'acide est obtenu par dissolution de 7,5 g (25 mrimol) du sel de sodium dans 40 ml d'eau puis acidification jusqu'à pH 6,5-6,6 par HCI 36%. La suspension est maintenue sous agitation à 5 C durant 2 h puis l'acide (111) est filtré et séché sous vide. Poids: 6,6 g - Rdt = 95% - F = 250 C - 14 - H' RMN ô ppm: 1,45(s,3H); 3,0(s,6H); 3,2(s,2H); 7,4(m,3H); 9,75(s,1H). iii) - préparation du (+/-)3-(3,4-dichlorophlényl)-2-dimnéthiylamino-2mnéthyl-propionate de méthyle [(Il), R = CH3; composé (V) pour A = diméthylamino, B = ORI Dans un réacteur on introduit 7,0 g (23 mmol) du sel de sodium obtenu au stade précédent dans 21,0 ml de toluène. La suspension est chauffée au reflux et on ajoute alors en 15 mn 4,2 g (33mmol) de sulfate de diméthyle. L'aspect du milieu évolue et l'on obtient deux phases; on maintient au reflux 2 h, refroidit vers 70 C, ajoute 10 ml d'eau et agite 12 h à 20-25 C. La phase aqueuse est ensuite séparée, la phase toluènique extraite par 2 fois 10 ml d'eau. Les phases aqueuses réunies sont alcalinisées à t par 10 ml d'eau. Le toluène est éliminé par distillation, le composé (Il) est obtenu brut sous forme d'huile visqueuse jaune pâle à un état de pureté satisfaisant pour être engagé dans la stade de réduction qui suit. Poids 4,3 g - Rdt = 63,2% CCM Rf = 0,75 (chloroforme-méthanol-toluèneammoniaque conc. 30-30-30-1,5 v/v) H' RMN ô ppm: 1,2(t,3H); 2,4(s,6H); 3,1(q,2H); 3,75(s,3H); 7,3(m,3H). iv) - préparation du (+/-)3-(3,4-dichlorophényl)-2-diméthylamnino-2méthiyl-propan-1-ol (I) ou cériclamine (INN) Dans un réacteur anhydre, protégé de l'humidité et sous atmosphère d'azote on introduit 0,35 g (8, 74 rmmol) d'hydrure de lithiumn-aluminium en poudre dans 8,5 ml de toluène parfaitement anhydre. A la suspension on ajoute ensuite goutte à goutte 1,4 ml de tétrahydrofurane anhydre. L'addition est faiblement exothermique, on ajoute ensuite une solution de 4,3 g (15 minol) du diinéthylailinio ester préparé au stade iii) précédent dans 4,3 ml de toluène. Cette addition est également exothermique et la température s'élève de 23 à 32 C. Le mélange, sous agitation est ensuite maintenu 2 h 30 à 20 C, puis chauffé 1 h 30 à 60 C puis encore I h au reflux du toluène avant d'être abandonné 16 h. On ajoute alors goutte à goutte 0,33 ml d'eau à t dans 0,33 ml d'eau, puis ensuite 1,00 ml d'eau. La suspension est agitée durant 30 mn. L'insoluble est filtré, repris à deux reprises successives par 15,5 ml de toluène et filtré. - 15- Les phases toluèniques réunies sont évaporées, le résidu est dissout au reflux dans 16 ml d'hexane et par refroidissement une cristallisation apparait vers 40 C. Après refroidissement à 20 C la suspension est maintenue 2 h à t lavé à l'hexane froid puis séché à 50 C sous vide jusqu'à poids constant. Poids 3,40 g - Rdt = 87,8% - F = 86,3 C CCM Rf = 0, 10-0,40 (éthanolhexane-chiloroformne v/v/v) H' RMN ô ppm: 0,8(s,3H); 2,05(s,1H); 2,4(s,61-1); 2,75(s,2H); 3,3(s,2H); 7,3(m,3H). - chlorhydrate: 2,0 g (7,63 rimol) du composé (1) obtenu sont dissous à 40 C dans 5,2 ml d'éthanol anhydre. Après refroidissement à 30 C on ajoute 2,5 g d'éthanol chlorhydrique à 11,8% (p/v) (8,01 mrnol) puis on chauffe la solution à 50 C et ajoute 8,0 ml d'éther di-isopropylique. La solution est refroidie sous agitation, une cristallisation se développe à 35 C et on maintient 2 h à cette température puis refroidit à 10 C. Après 2 h l'insoluble est filtré, lavé et séché sous vide jusqu'à poids constant. Poids: 1,9 g - Rdt = 83,3% - F = 173,3 C CCM: Rf = 0,40-0,60 (chloroforme-éthanol-hexane-ammoniaque conc. 30-3030-1,5 v/v) - Exemple 2: i) - acide (+/-)2-chloro-3-(3,4-dichllorophlélyl)-2-méthyl-propionlique [(IV), préparé tel que décrit en i) de l'exemple 1 précédent. ii) - préparation du (+/-)2-amino-3-(3,4-dichllorophlényl)- -2-méthyl-propionate de sodium - 1(111) M = Na, R. = R. = HI La réaction est réalisée selon le mode opératoire décrit en ii) de l'exemple 1 à partir de ,0 g (0,037 mol)de chloro-acide (IV) et 35,0 g (2,06 mol) d'ammoniac. Après traitements on obtient le sel de sodium du produit. Poids: 8,3 g - Rdt = 82,2% - F = 275-280 C CCM: Rf = 0,30-0,40 (chloroforme-étlhanol-hlexanle-ammoniaque conc. 3030-30-1,5 v/v) H' RMN ô ppm: 1,35(s,3H); 2,1(s,2H); 3,0(q,2H); 7,4(m,3H). iii) - préparation du ( +/-)3-(3,4-dichlorophényl)-2-diméthylamino-2méthyl-propionate de méthyle [(11), R = CH3; composé (V) pour A = diméthylamino, B = ORI iii.a) Dans un réacteur on introduit 7,0 g (26 minol) du sel de sodium d'acide obtenu précédemment dans 21 ml de toluène anhydre. Sous agitation la suspension est portée au reflux, on ajoute alors goutte à goutte 4,6g (36 rmmol) de sulfate de dilnéthyle. Le mélange est maintenu au reflux durant 2 h puis refroidi vers 40 C et l'on ajoute 10 ml d'eau puis - 16 - on refroidit à 20 C. le mélange est maintenu 15 mn sous agitation puis abandonné 16 h. La phase aqueuse est séparée, la phase toluènique extraite par 2 fois 6 ml d'eau. Les phases aqueuses réunies sont alcalinisées à t 80%. Le mélange est chauffé sous agitation à 85-90 C durant 1 h 30 et, après refroidissement à 35 C on ajoute 8,4 ml de lessive de soude à 30% à t tel quel dans le stade de réduction final. Poids 4,3 g - Rdt = 57,2% CCM Rf = 0,40-0.60 (dichloronméthane- acétone 85-15 v/v) H'RMN: identique au composé obtenu en iii) de l'exemple 1 iv) préparation du (+/-)3-(3,4-dichlorophéinyl)-2diméthylamino-2-nméthyl-propan-l-ol (I) ou cériclamine (INN), le produit est préparé tel que décrit en iv) de l'exemple 1. - 17 - REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation du (+/-)3-(3,4-dichlorophényl)-2-diméthylamino2-méthyl- propan-l-ol (I) ou cériclamine qui consiste: i) - à aryler l'acide méthacrylique par le chlorure de diazonium de la 3,4- dichloroaniline, préparé in situ, pour obtenir l'acide (+/-)2-chloro-3(3,4- dichlorophényl)-2-méthyl-propionique (IV), C COH C E C Me (IV) ii) - à aminer l'acide (IV) par une amine HNRR, dans laquelle R. R2 sont hydrogène ou méthyle, pour obtenir un acide aminé (111) C OM c,- O CM Cl MeR2 () dans lequel M est un métal alcalin, alcalino-terreux ou bien l'hydrogène, R. R2 étant précédemment définis, puis iii) - à estérifier un acide (III), puis, lorsque R1 et/ou R2 sont hydrogène à méthyler l'amine par le formaldéhyde et l'acide formique pour obtenir un ester de l'acide (+/-)3-(3,4-dichlorophényl)-2diméthylamino-2-méthyl-propionique (II) C I ''NC H3 - 18 - C [1 CH20H C I 'N"CH3 MeCH (I) et à en réaliser le sel d'addition avec l'acide chlorhydrique. 2. Procédé selon 1, dans lequel le chlorure de diazonium de la 3,4dichloroaniline est engagé à raison d'une mole pour l'arylation avec 1, 5 mole d'acide méthacrylique en présence de 0,02 mole de chlorure cuivreux pour obtenir l'acide (IV), 3. Procédé selon 1 et 2 dans lequel une mole d'acide (IV) est aminée dans l'acétonitrile par chauffage sous pression à 40 C durant 15 à 20 heures avec une mole de soude et de 3 à 10 moles de diméthylamine pour obtenir l'amino acide (III) dans lequel M est le sodium, R. R2 sont méthyle, 4. Procédé selon 1 et 3 dans lequel une mole d'amino acide (II1) est estérifiée dans le toluène par 1,4 à 2, 8 mole de sulfate de diméthyle puis N-méthylée par le formaldéhyde et l'acide formique quand dans (III) R, R2 sont hydrogène et par 1,2 à 2,0 mole de sulfate de diméthyle quand dans (II) R. R2 sont méthyle, pour obtenir l'amino ester (Il) dans lequel R, R. R, sont méthyle, 5. Procédé selon 1 et 4 dans lequel 1,65 à 1,75 mole d'amino ester (Il) est réduite dans le toluène par un complexe d'addition hydrure de lithium- aluminium tétrahydrofurane préparé à partir d'une mole d'hydrure, pour obtenir le (+/-)3-(3,4dichlorophényl)-2- diméthylamino-2-méthyl-propan-1-ol (1) ou cériclamine qui, éventuellement est salifié par l'acide chlorhydrique, 6. Procédé selon les revendications 2 à 5 selon lequel les procédés de chacune des revendications sont réalisés successivement, 7. A titre de composés chimiques nouveaux, intermédiaires du procédé, les composés de formule (V) o ci A Me (V) dans laquelle - A représente un groupe diméthylamino ou le chlore sous réserve que B soit OH, - B représente OM dans lequel M est un métal alcalin, alcalino-terreux ou l'hydrogène, ou bien B représente OR dans lequel R est un radical alkyl inférieur, et qui sont - l'acide (+/-)2-chloro-3-(3,4-dichlorophényl)-2-méthyl-propionique, - l'acide (+/-)3-(3,4-dichlorophlényl)-2-diméthiylaimino-2-méthyl- propionique et de son sel de sodium, - le (+/-)3-(3,4-dichlorophényl)-2-diméthylamino-2-méthyl-propionate de méthyle.