FR 2766488 A1 19990129 FR 9709352 A 19970723 La présente invention concerne de nouveaux dérivés aromatiques substitués par un ribose, leur procédé de prépa- ration et leur application comme médicaments. L'invention a pour objet les composés de formule (I): Ra R \ /Rb H3CO 0 (I) R1 H H3 R3 COO OH H3C H dans lesquels: - R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, - R3 représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, ou un atome d'halogène, - R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, R5 représente un atome d'hydrogène, un radical OH ou O-alkyle, renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, - Ra et Rb identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, ou bien Ra et Rb forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle mono ou polycyclique, renfermant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, le soufre ou l'oxygène, ou bien Ra et/ou Rb représentent un radical: /alc C -(CH2) n N l II alc2 o dans lequel n est un nombre entier variant de 0 à 6, alc1 et alc2 représentent un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone et leurs sels sous toutes leurs formes stéréoisomères possibles ainsi que leurs mélanges.10 Comme exemples de sels on peut également citer les sels formés avec les acides acétique, propionique, trifluoro- acétique, maléique, tartrique, méthanesulfonique, benzène- sulfonique, p-toluènesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique et spécialement les15 acides stéariques, éthylsuccinique ou laurylsulfonique. Dans la définition des substituants: - le radical alkyle, alkényle ou alkynyle est de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, décyle ou dodécyle, vinyle, allyle,20 éthynyle, propynyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclo- hexyle, - l'halogène est de préférence le fluor ou le chlore, ou le brome, - le radical aryle est de préférence le radical phényle, - le radical hétérocyclique est de préférence le radical pyrrolyle, pyrrolidinyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, pipéridinyle, pipérazinyle, quinuclidinyle, oxazolyle, isoxa- zolyle, morpholinyle, indolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, triazolyle, thiazolyle, azétidinyle, aziridinyle.30 Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer tout particulièrement les composés de formule (I) dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène ou de fluor, ceux dans lesquels R2 représente un radical méthyle ou un atome d'hydrogène, ceux dans lesquels R3 représente un radical35 méthyle, un atome d'hydrogène ou de chlore, ceux dans lesquels R4 représente un atome d'hydrogène ou de chlore, ceux dans lesquel R5 représente un atome d'hydrogène, ceux dans lesquels Ra et Rb représentent un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, et notamment un radical méthyle, ceux dans lesquels Ra et Rb forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocy- clique renfermant éventuellement un autre hétéroatome, et5 pouvant être éventuellement substitué, et notamment ceux dans x lesquels Ra et Rb forment ensemble un radical) N dans lequel X représente un atome d'oxygène ou un radical NH, ou NCH3, le radical hétérocyclique ainsi formé pouvant être éventuellement substitué. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés dont la préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale et tout spécialement les composés des exemples 1 et 2. Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram telles que les staphylocoques, les streptocoques, les pneumocoques, les entérocoques, listeria, anaerobies. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés comme médicaments dans le traitement des infections à germes sensibles et, notamment, dans celui des staphylococcies, telles que les septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septi- ques ou suppurantes, furoncles, anthrax, phlegmons, érysipè- les et acné, staphylococcies telles que les angines aigûes25 primitives ou post-grippales, broncho-pneumonie, suppuration pulmonaires, les streptococcies telles que les angines aigẻs, les otites, les sinusites, la scarlatine, les pneumo- coccies telles que les pneumonies, les bronchites et la diphtérie. Les produits de la présente invention sont égale-30 ment actifs contre les infections dues à des germes comme Haemophilus influenzae. L'invention a donc pour objet les composés de formule (I) à titre de médicaments. L'invention a plus spécialement pour objet à titre de médicaments les composés indiqués ci-dessus comme composés préférés. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en applica- tion topique sur la peau et les muqueuses, mais la voie d'administration préférée est la voie buccale ou injectable.10 Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les15 gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de20 cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 50 mg et 3000 mg par jour par voie orale ou injectable, chez l'adulte pour les produits préférés. L'invention a également pour objet un procédé caracté- risé en ce que l'on soumet un composé de formule (II): I -mm R R b R5 N R4 H (IIT) HO O O R3 dans lequel R3, R4, R5, Ra et Rb conservent leur significa- tion précédente, à l'action d'un composé de formule (III): R2 H3CO o OH (III) R70 OH dans lequel R2 conserve sa signification précédente et R7 représente un radical R1 H 0C2 H3C H dans lequel R1 conserve sa signification précédente, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant que l'on modifie si désiré. L'invention a également pour objet une variante du procédé caractérisée en ce que l'on soumet un composé de formule (IV): 1ll11 I 11iI II 11111l R OR R2 ta4 R2 H3 Co O O R1 H tH / R3:I )COO OH H3C N H dans lequel R1, R2, R3, R4 et R5 conservent leur significa- tion précédente et R représente un groupe partant à l'action /Ra d'une amine HN, dans laquelle Ra et Rb conser- Rb vent leur signification précédente pour obtenir le composé de formule (I) correspondant que l'on modifie si désiré. Les composés de formules (II) et (IV) sont des produits nouveaux, leur préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale, et sont en eux-mêmes un objet de la présente invention. Les composés de formule (II) peuvent être préparés selon les procédé décrits dans la partie expérimentale, par exemple selon le mode opératoire suivant: OR R Ra Rb /Ra N 1) Amine HN HRb 0 0 HO0 CH3f 2) Déprotection C CH3 3_5 Comme groupes portant R on peut citer le reste d'un tosylate, d'un mésylate, d'un triflate. Les composés de formule (IV) peuvent être préparés selon les procédés décrits dans la partie expérimentale: OR OR déprotection 0 0 HO O X CH3 x H3C CH3 CH3 R2 H3 CO HH + R1 H ?09 >-(IV) COO OH H3C H Dans ce qui précède R a la même valeur que les groupes partants précédents. EXEMPLE i: 6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-3-O-(5-méthyl-lH- pyrrol-2- yl) carbonyl) alpha-L-lyxo-hexopyranoside de (4- 5 (diméthylamino)-8méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yle) On introduit à 100 C, 5,3 ml d'une solution de chlorure de cobalt 0,1N dans l'acétonitrile, dans une solution renfer- mant 210 mg de 7-(6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxohexopyranosyl) oxy-4-(diméthylamino)-8-méthyl-2H-1-10 benzopyran-2-one et 124 mg d'anhydride pyrrolique. On agite à C pendant 15 minutes, laisse refroidir et concentre sous pression réduite. On obtient un produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-acétone (80-20). On obtient 56,2 mg de produit15 recherché. rf = 0,25, F > 300 C. PREPARATION: 7-[(6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxohexopyranosyl) oxy]-4-(diméthylamino)-8-méthyl-2H-l-benzo- pyran-2- one20 STADE A: 7-[[(1,1-diméthyléthyl)diphénylsilyl]oxy]-4- hydroxy-8méthyl-2H-1-benzopyran-2-one On agite 85 ml de triéthylamine dans une suspension renfermant 50 g de 4,7-dihydroxy-8-méthyl-2H-1-benzopyran-2- one et 400 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute une solution de25 76 ml du terbutyldiphénylchlorosilane dans 50 ml de tétrahy- drofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant 20 heures. On verse sur une solution tampon d'hydrogéno phosphate de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, sèche et amène à sec. On obtient un30 produit que l'on reprend dans le méthanol, on agite pendant 4 heures, essore, lave et sèche. On obtient 84,5 g de produit recherché. STADE B: 7-[[(1,1-diméthyléthyl)diphénylsilyl]oxy]-8-méthyl- 4[[(trifluorométhyl)sulfonyl] oxy]-2H-l-benzopyran-2-one On introduit à 0 C, dans une suspension de 15 g du produit du stade A dans 150 ml de chlorure de méthylène, 7,3 ml de triéthylamine. On ajoute une solution de 7,1 ml d'anhydride trifluorométhyl sulfonique et 7 ml de chlorure de méthylène. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 30 minutes à 0 C, puis 1 heure à la température ambiante. On verse dans 150 ml d'une solution 1M de phosphate acide de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave, 5 sèche et concentre sous pression réduite. On obtient un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange hexane-acétate d'éthyle (8-2). On obtient ainsi 17,1 g du produit recherché. rf = 0,49. STADE C: 4-(diméthylamino)-7-hydroxy-8- méthyl-2H-1- benzopyran-2-one Dans une solution de 1,05 g de produit préparé au stade B et 10 ml de THF, on introduit 11,3 ml d'une solution 0,6 M de diméthylamine dans le THF. On maintient sous agitation pendant une nuit. On fait barboter de l'azote, refroidit la15 réaction à l'aide d'un bain de glace puis coule 1,9 ml de fluorure de n-tétrabutylammonium (solution 1,1 M dans le THF). On agite pendant 15 minutes à 0 C. On verse dans 20 ml d'une solution 1M de phosphate acide de sodium. On extrait au chlorure de méthylène. On lave les phases organiques, sèche20 et concentre. On obtient un produit que l'on reprend dans la méthyléthylcétone. On essore, lave à la méthyléthylcétone et sèche. On concentre le filtrat, reprend dans l'acétate d'éthyle, essore et sèche. On obtient 350,4 mg de produit recherché. rf = 0,18 chlorure de méthylène/acétone (9-1).25 STADE D: 7-[(6-déoxy-5-C-méthyl-4O-méthyl-alpha-L-lyxo- hexopyranosyl) oxy] -4-(diméthylamino)-8-méthyl2H-1-benzo- pyran- 2 - one On introduit 1,2 g de triphénylphosphine et 796 g1 de DEAD (diéthylazodicarboxylate) dans une suspension renfermant 830 mg du produit du stade précédent et 804 mg de 6-déoxy-5- C-méthyl-4-Ométhyl-alpha-L-lyxo-hexopyranose et 20 ml de chlorure de méthylène. On agite une heure à la température ambiante et effectue deux additions à une heure d'intervalle de 0,6 puis 0,4 équivalents de triphényl phosphine et DEAD.35 On concentre et chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène/acétone (80-20). On obtient après traitement à l'acétone le produit recherché rf = 0,29 (chlorure de méthylène-acétone (6-4)). EXEMPLE 2: 6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-3-O-(5-méthyl-1H- pyrrol-2-yl) carbonyl) alpha-L-lyxo-hexopyranoside de (8- méthyl-4-(4méthyl-1-pipérozinyl)-2-oxo-2H-1-benzopyran-7- yle)5 On ajoute 354 mg de triphénylphosphine et 224 gl de DEAD dans une dispersion renfermant 500 mg de 7-hydroxy-8-méthyl- 4-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-2H-l-benzopyran-2-one et 370 mg de 3-(5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylate) de 6-déoxy-5-C-méthyl- 4-O-méthyl-L-lyxohexopyranose. Après 2 heures de réaction, on ajoute 354 mg de triphénylphosphine et 224 gl de DEAD. On agite pendant 2 heures et ajoute 283 mg de triphénylphosphine et 180 g1 de DEAD. On agite encore pendant 2 heures, et ajoute 142 mg de triphénylphosphine et 90 gl de DEAD. On agite pendant 2 heures, concentre et chromatographie sur15 silice, éluant MeOH-CH2Cl2 (5-95). rf = 0,21. On isole ainsi 373 mg de produit recherché. F = 150 C. PREPARATION: 7-hydroxy-8méthyl-4-(4-méthyl-1-pipérazinyl)- 2H-1-benzopyran-2-one STADE A: 7-[[(1,1- diméthyléthyl)diphénylsilyl]oxy] -8-méthyl- 4-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-2H-1-benzopyran-2-one On ajoute 1,25 ml de N-méthyl pipérazine dans une solu- tion renfermant 2,53 g de 7-[[(1,1-diméthyléthyl)diphényl- silyl]oxy]-8-méthyl-4-[[(trifluorométhyl)sulfonyl]oxy]-2H-1benzopyran-2-one et 22 ml de THF. On maintient sous agitation25 pendant 1 heure. On verse sur une solution aqueuse 1M de phosphate acide de sodium, et extrait à l'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, les lave, les sèche et les concentre sous pression réduite. On chromatographie sur silice en éluant avec le mélange méthanol-chlorure de30 méthylène (6-94). On isole 2,31 g de produit recherché. rf = 0,3. STADE B: 7-hydroxy-8-méthyl-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-2H-1benzopyran-2-one On ajoute à 0 C, 5,10 ml d'une solution 1,1M de fluorure de n-tétrabutyl ammonium dans le THF. On maintient sous agitation pendant 1 heure à 0 C et ajoute 270 gl d'acide acétique. On concentre et chromatographie sur silice en éluant avec le mélange méthanol-chlorure de méthylène 5-95 puis 10-90. On reprend au chlorure de méthylène, essore et isole 0,88 g de produit. rf = 0,26 méthanol-chlorure de méthylène 10- 90. EXEMPLE 3: iodure de 6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-3-O-(5- 5 méthyl-lH-pyrrol-2-yl) carbonyl) alpha-L-lyxo-hexopyranoside de (4-(4, 4-diméthylpipérazinium)-8-méthyl-2-oxo-2H-1- benzopyran-7-yle) A une dispersion de 50 mg du produit de l'exemple précédent dans 1 ml d'acétonitrile, on ajoute 8,5 g1 d'iodo- méthane. On maintient le mélange réactionnel obtenu sous agitation à 60 C, refroidit et concentre sous pression réduite. On reprend au chlorure de méthylène et essore. On obtient 52 mg de produit recherché. F = 230 C. EXEMPLE 4: Acide 5-méthyl-1Hpyrrole-2-carboxylique-3'-ester15 de N-(7- ((6-déoxy-5-C-méthyl-4-0méthyl-alpha-L-lyxo-hexo- pyranosyl) oxy)-8-méthyl-2-oxo-2H-1benzopyran-4-yl-2-(dimé- thylamino) acétamide On ajoute 152 mg de 2-(diméthylamino)-N-(7hydroxy-8- méthyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-4-yl) acétamide, 106 mg de triphénylphosphine et 67 g1 de DEAD dans une dispersion renfermant 118 mg d'acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique ester de 6-déoxy-5-Cméthyl-4-0-méthyl-alpha-L-lyxo-hexo- pyranose et 3,5 ml de chlorure de méthylène. On maintient sous agitation pendant 2 heures à la température ambiante et25 ajoute à nouveau 106 mg de triphénylphosphine et 67 g1 de DEAD. Après 2 heures de réaction supplémentaires, on ajoute à nouveau 42 mg de triphénylphosphine et 27 g1 de DEAD. On maintient l'agitation pendant 2 heures et chromatographie le produit obtenu, d'abord en éluant avec le mélange méthanol-30 chlorure de méthylène (5- 95) puis avec le mélange acétone- chlorure de méthylène (20-80). On isole ainsi 72 mg du pro- duit recherché. F = 260 C. PREPARATION: 2-(diméthylamino)-N-(7-hydroxy8-méthyl-2-oxo- 2H- 1-benzopyran-4-yl) acétamide STADE A: 4-amino-7-[[[(1,1-diméthyléthyl)diphénylsiyl]oxy]- 8-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-4-yl] -acétamide On ajoute 783 mg d'imidazole puis 1,43 ml de tBuPh2SiCl dans une dispersion renfermant 1 g de 4-amino-7-hydroxy-8- m I II I I IIIII 1111 I 1 Iiii 1111 1 ii méthyl-2H-1-benzopyran-2- one et 25 ml de DMF anhydre. On agite le milieu réactionnel pendant 16 heures à température ambiante, verse dans une solution aqueuse (1M) de phosphate acide de sodium et extrait avec du THF. On décante la phase aqueuse et extrait à l'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, les lave à l'eau, les sèche et concentre sous pression réduite. On chromatographie le produit obtenu sur silice en éluant avec le mélange méthanol-chlorure de méthylène (5-95). On reprend le produit obtenu à l'éther et essore. On obtient 1,01 g de produit recherché. rf = 0,33, méthanol-chlorure de méthylène (5-95). STADE B: 2-chloro-N-[7-[[(1,1-diméthyléthyl) diphénylsilyl] oxy]-8méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-4-yl]-acétamide. On ajoute à 0 C, 752 gl de TEA et 430 g1 de chlorure de chloroacétyle dans une solution renfermant 885 mg du produit du stade précédent et 18 ml de THF. On agite pendant 38 heures et verse sur une solution aqueuse de phosphate acide de sodium (1M) et extrait deux fois à l'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, les lave, sèche et concentre sous pression réduite. On chromatographie le produit obtenu sur silice en éluant avec le mélange acétate d'éthyle- chlorure de méthylène (2-98). On isole ainsi 453 mg de produit recherché. STADE C: 2-(diméthylamino)-N-(7-hydroxy-8-méthyl-2-oxo-2H-1- benzopyran-4-yl)acétamide On ajoute à 0 C quelques gouttes de diméthylamine dans une solution renfermant 351 mg du produit du stade précédent et 7 ml de THF. On maintient sous agitation pendant 2 heures à la température ambiante et concentre sous pression réduite. On empâte le résidu obtenu dans l'acétone et essore. On lave avec du chlorure de méthylène, puis avec du pentane. On sèche et isole 110 mg de produit. Le filtrat est chromatographié sur silice en éluant avec le mélange méthanol-chlorure de méthylène (5-95). On isole ainsi 32 mg supplémentaires de produit recherché rf = 0,27. EXEMPLE 5: Acide 5-méthyl-1H-pyrrole-2-carboxylique-3'-ester de 7-(6-déoxy-5-C-mêthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyra- nosyl) oxy)-8-méthyl-4-(4-morpholinyl)-2H-1-benzopyran-2-one En opérant comme précédemment à partir de 387 mg de 7- hydroxy-8-méthyl-4-(4morpholinyl) -2H-1-benzopyran-2-one et 487 mg de 3-(5-méthyl-lH-pyrrole2-carboxylate) de 6-déoxy-5- C-méthyl-4-O-méthyl-L-lyxohexopyranose, on a obtenu 115,4 mg de produit recherché. F > 260 C. EXEMPLE 6: Acide 4-fluoro-5-méthyl-1H-pyrrole-2- carboxylique-3'-ester de 7- ((6déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl- alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy)-4diméthylamino)-8-méthyl- 2H-1-benzopyran-2 -one On ajoute 213 mg d'acide 4-fluoro-5-méthyl-lH-pyrrole-2- carboxylique puis 182 mg de DMAP, puis 233 p1 de DIC dans une dispersion renfermant 585 mg de 7-[(6déoxy-5-C-méthyl-4-O- méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] - 4 (diméthylamino) - 8 - méthyl-2H-1-benzopyran-2-one et 15 ml de chlorure de15 méthylène. On agite pendant 14 heures à la température ambiante et ajoute 222 Ml de DBU. On agite pendant 2 heures à la température ambiante puis chromatographie le produit obtenu en éluant avec le mélange méthanol-chlorure de méthy- lène (5-95). On reprend le produit obtenu dans l'acétone et20 essore. On reprend au méthanol et essore. On isole 77 mg de produit recherché. F > 260 C. EXEMPLE 7: Acide 5-méthyl-1H-pyrrole-2-carboxylique-3' - ester de 7- ((6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyra-25 nosyl) oxy)-4-(2-diméthylamino) éthylméthylamino)-8-méthyl- 2H-1-benzopyran- 2 -one Le produit a été préparé en opérant comme précédemment, rf = 0,15, CH2Cl2-MeOH-NH3 (92-8-0,5). EXEMPLE 8: Acide 5-méthyl-1H-pyrrole-2-carboxylique-3'-ester30 de 7- ((6déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyra- nosyl) oxy)-8méthyl-4-(1-pipérazinyl)-2H-1-benzopyran-2-one F = 190-200 C. EXEMPLE 9: 6-déoxy 5-méthyl-4-O-méthyl-3-O-((5-méthyl-1H- pyrrol-2yl)carbonyl)-alpha-L-lyxo-hexopyranoside de (8-35 méthyl-4-(4-méthyl-1pipérazinyl)-2-oxo-2H-1-(3-chlorobenzo pyran)-7-yle En opérant comme précédemment à partir du 3-chloro-7- hydroxy-8-méthyl4-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-2H-1-benzopyran- 2-one, on a obtenu le produit recherché. F = 145 C. EXEMPLE 10: Acide 5-méthyl-1H-pyrrole-2-carboxylique-3'- ester de 7- ((6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexo- pyranosyl) oxy)-4-(4-éthyl-1-pipérazinyl)-8-méthyl-2H-l- 5 benzopyran-2- one On met en suspension dans 12 ml de chlorure de méthy- lène, 374 mg de 7-hydroxy 8-méthyl-4-(4-éthyl-1-pipérazinyl) 2H-l-benzopyran-2-one, 424 mg de 3-(5-méthyl-lH-pyrrole-2- carboxylate) de 6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-L-lyxohexo- pyranose et 408 mg de triphénylphosphine. On ajoute 275 g1 de DEAD. On agite 2 heures à la température ambiante et ajoute 408 mg de triphénylphosphine et 275 g1 de DEAD. On agite pendant 1 H 45 et ajoute 170 mg de triphénylphosphine et 113 g1 de DEAD. On chromatographie le produit obtenu en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-isopropanol (9-1). On verse le produit sur 30 ml d'une solution molaire de dihydrogénophosphate de sodium et extrait au chlorure de méthylène. On lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on réunit les phases organiques et les sèche sur20 sulfate de magnésium. On isole 2,61 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-méthanol (90-10). On isole la fraction de rf = 0,10, on obtient 350 mg de produit que l'on empâte à l'acétonitrile, essore le produit obtenu, amène à sec le25 filtrat, reprend à l'acétonitrile, essore et joint à la première fraction obtenue. On isole ainsi 170 mg de produit recherché. F = 246-248 C. EXEMPLE 11: Acide 5-méthyl-1H-pyrrole-2carboxylique-3'- ester de 7- ((6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-Llyxo-hexo-30 pyranosyl) oxy)-8-méthyl-4-(4- (2-pyrimidyl)-1-pipérazinyl)- 2H- 1-benzopyran-2 -one En opérant comme précédemment à partir de 7-hydroxy-8- méthyl-4-[4-(2pyrimidinyl)-1-pipérazinyl] -2H-l-benzopyran-2- one, on a obtenu le produit recherché. rf = 0,25, chlorure de35 méthylène-isopropanol (97-3). En opérant comme précédemment, on a obtenu les produits suivants: EXEMPLE 12: 6-déoxy-4-O-méthyl-3-O-((5-méthyl-lH-pyrrol-2- 1mll11 yl) carbonyl)-alpha-L-mannopyranoside de (4-(diméthylamino)- 8-méthyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yle F = 2250C EXEMPLE 13: 6-déoxy-4-O-méthyl-3-O-((5-méthyl-lH-pyrrol-2- yl) carbonyl)-alpha-L-mannopyranoside de (8-méthyl-4-(4- morpholinyl)-2oxo-2H-l1-benzopyran-7-yle F = 1900C EXEMPLE 14: 6-déoxy-4-O-méthyl-3-O-((5-méthyl-1H-pyrrol-2- yl) carbonyl)-alpha-L-mannopyranoside de (8-méthyl-4-(4- méthyl-1-pipérazinyl)-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yle rf = 0,31 acétone-acétate d'éthyle-eau (5-4-1). EXEMPLE 15: 6-déoxy-4-O-méthyl-3-O-((5-méthyl-1H-pyrrol-2- yl) carbonyl)-alpha-L-mannopyranoside de l'iodure de 4,4- diméthyl-pipérazinium-1-yl)-8-méthyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7- yle En soumettant le produit de l'exemple précédent à l'action de l'iodure de méthyle, on a obtenu le produit recherché. rf = 0 acétone-acétate d'éthyle-eau (5-4-1). EXEMPLE 16: Acide 5-méthyl-1H-pyrrole-2-carboxylique-3'- ester de 7- ((6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexo- pyranosyl) oxy)-8-méthyl-4-(3-méthyl-1-pipérazinyl)-2H-1- benzopyran-2 -one En opérant comme précédemment, on a obtenu le produit recherché. F = 205 C. EXEMPLE 17: Acide 5-méthyl-E1H-pyrrole-2-carboxylique-3'- ester de 7- ((6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexo- pyranosyl) oxy)-8-méthyl-4-(4-(2-piridinyl)-1-pipérazinyl)- 2H-1-benzopyran-2-one En opérant comme précédemment, on a obtenu le produit recherché. F = 228-230 C. EXEMPLE 18: Acide 5-méthyl-1H-pyrrole-2-carboxylique-3'- ester de 7- ((6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexo- pyranosyl) oxy)-4-(4-dimétylamino)-1-pipéridinyl) - 8-méthyl- 2H-1-benzopyran-2 -one On ajoute à la température ambiante dans une solution renfermant 2 mmole de 4-diméthylamino-1-pipéridine, dans 2,5 ml de THF, 0,8 mmole d'acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2- carboxylique-3'-ester de 7-[(6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl- 1 II 11111 M I III 111111 1 iii i alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy]-8-méthyl-4-[[(4- métylphényl)sulfonyl]oxy]-2H-l-benzopyran-2-one. On agite pendant 2 heures. On verse dans une solution saturée de phosphate acide de sodium (1M). On extrait à l'acétate5 d'éthyle. On sèche, concentre et obtient 87 mg de produit que l'on additionne de 2 ml d'acétonitrile; On obtient un produit que l'on essore et sèche. On obtient ainsi 58 mg de produit. F = 190 C. PREPARATION: Acide 5-méthyl-l1H-pyrrole-2-carboxylique-3' -10 ester de 7-[(6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexo- pyranosyl) oxy] -8-méthyl-4-[ (4-métylphényl)sulfonyl] oxy] -2H- 1-benzopyran-2-one STADE A: 7-(hydroxy-8-méthyl-4-[[(4méthylphényl)sulfonyl] oxy]-2H-1-benzopyran-2-one15 On ajoute à 0 C, 3,5 g de chlorure de tosyle dans une solution renfermant 3,50 g de 4,7-dihydroxy 8-méthyl- 2H-1- benzopyran-2-one et 25 ml de pyridine. On agite pendant 2 heures à 0 C, verse sur une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1,2N. On extrait à l'acétate d'éthyle, réunit les phases organiques, les sèche et concentre sous pression réduite. On chromatographie sur silice le produit obtenu en éluant avec le mélange acétone-chlorure de méthylène 5- 95 et isole 3,88 g d'un produit que l'on empâte dans l'éther, et essore. On obtient le produit recherché. F = 206 C.25 STADE B: Acide 5méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3'-ester de 7-[(6-déoxy-5-C-méthyl-4O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyra- nosyl) oxy]-8-méthyl-4-[[(4-métylphényl)sulfonyl]oxy]-2H-1- benzopyran2-one On ajoute 1,4 g de triphénylphosphine et 886 gl de DEAD dans une solution de 1,87 g de produit du stade précédent, 2 g de 3,3-(5méthyl)-lH-pyrrole-2-carboxylate) de 6-déoxy-5- C-méthyl-4-O-méthyl-Llyxo-hexopyranose et 50 ml de chlorure de méthylène. On agite à la température ambiante pendant 1 heure, ajoute 0,5 équivalents de triphénylphosphine et DEAD,35 agite pendant 45 minutes, ajoute à nouveau 0,25 équivalents de triphénylphosphine et DEAD. On agite pendant 30 minutes, concentre. On filtre, chromatographie le produit obtenu sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène- acétate (95-5). On obtient 1,43 g du produit recherché. rf = 0,25. EXEMPLE 19: Acide 5-méthyl-1H-pyrrole-2-carboxylique-3'- ester de 7-((6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-5 hexanopyranosyl)oxy)-4-(4-hydroxy-1-pipéridinyl) - 8-méthyl- 2H- 1-benzopyran-2 -one On ajoute 101,15 mg de 4-hydroxy 1-pipéridine dans une solution renfermant 216 mg d'acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2- carboxylique-3'-ester de 7-[(6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-10 alpha-Llyxo-hexopyranosyl) oxy] - 8-méthyl-4-[[(4-métylphényl) sulfonyl]oxy]2H-1-benzopyran-2-one et 5 ml de THF. On agite pendant 1 heure. On ajoute une solution de phosphate acide de sodium 1M. On extrait à l'acétate d'éthyle et sèche. On concentre. On obtient un produit que l'on chromatographie sur15 silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène- acétone (6-4). On concentre et obtient 53 mg de produit recherché. F = 230 C. EXEMPLE 20: (S) acide 5-méthyl-1H-pyrrole-2carboxylique-3'- ester de 7- ((6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-Llyxo-hexo-20 pyranosyl) oxy)-4-[2-(hydroxyméthyl)-1-pyrrolidinyl] -8méthyl-2H- 1l-benzopyran-2 -one On introduit dans une solution de 607 mg d'acide 5- méthyl-lH-pyrrole2-carboxylique-3'-ester de 7- ((6-déoxy-5-C- méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy)-4-[[(4-25 méthylphényl)-sulfonyl]oxy]-2H-l-benzopyran-2-one et 5 ml de THF, 240 gl de 2-pyrrolidine méthanol. On agite à la tempéra- ture ambiante pendant 30 minutes. On verse dans 15 ml d'une solution 1M de NaH2PO4. On extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et concentre. On obtient un produit que l'on chromato-30 graphie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-acétone (7-3). On concentre et obtient 173 mg de produit que l'on reprend dans l'acétonitrile. On essore, sèche et obtient 110 mg de produit recherché. F > 240 C. EXEMPLE 21: Acide 5méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3'-35 ester de 7- ("(6-déoxy-5-C-méthyl4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexo- pyranosyl) oxy)-4-(2-hydroxyméthyl)-4morpholinyl] -8-méthyl- 2H-1-benzopyran-2 -one En opérant comme précédemment à partir d'acide 5-méthyl- 11111111i1 IM IiIIIII11111II I 1H-pyrrole-2-carboxylique-3'-ester de 7-[(6-déoxy-5-C-méthyl- 4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -8-méthyl-4-[[(4- (méthylphényl)-sulfonyl] oxy] -8-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one et de 2(hydroxyméthyl)-4-morpholine, on obtient le produit recherché. F = 260 C. EXEMPLE 22: Acide 5-méthyl-IH-pyrrole-2-carboxylique-3'- ester de 7- ((6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexo- pyranosyl) oxy) - 8-méthyl-4-(méthylamino)-2H-l1-benzopyran-2 - one En opérant comme précédemment à partir de 500 mg d'acide méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique-3'-ester de 7- [(6-déoxy-5- C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] - 8- méthyl- 4- [[(4-méthylphényl)sulfonyl] oxy] -2H-1-benzopyran-2- one et de la méthylamine, on a obtenu le produit recherché. rf = 0,27 chlorure de méthylène-isopropanol (9-1). EXEMPLE 23: Acide 5-méthyl-1H-pyrrole-2-carboxylique-3'- ester de 7-((6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexo- pyranosyl) oxy)-4-(2 - ((diméthylamino)méthyl)-4-morpholinyl] - 8-méthyl-2H-1-benzopyran-2-one En opérant comme précédemment, à partir de 2-(diméthyl- amino)méthyl-4-morpholine et d'acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2- carboxylique-3'-ester de 7-[(6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl- alpha-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -8-méthyl- 4-[[(4-méthyl phényl)sulfonyl]oxy]-2H-1-benzopyran-2-one, on a obtenu le produit recherché. rf = 0,18 chlorure de méthylène-éthanol (8-2). En opérant comme précédemment, on a obtenu les produits suivants: EXEMPLE 24: Acide 5-méthyl-1H-pyrrole-2-carboxylique-3'- ester de 7- ((6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexo- pyranosyl) oxy)-4-(3,5-diméthyl-1-pipéridinyl)-8-méthyl-2H-1- benzopyran-2 -one F = 260262 C. EXEMPLE 25: acide 5-méthyl-1H-pyrrole-2-carboxylique-3'- ester de 7-[(6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-alpha-L-lyxo-hexo- pyranosyl) oxy] -4-(4-(2-hydroxyéthyl)1-pipérazinyl)-8-méthyl- 2H-1-benzopyran-2-one F = 230-232 C. EXEMPLE 26: (trans) acide 5-méthyl-lH-pyrrole-2- carboxylique-3'-ester de 7- [(6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl- alpha-Llyxo-hexopyranosyl)oxy] -4-(2,5-diméthyl-1- pipérazinyl)-8-méthyl-2H-lbenzopyran-2-one (mélange de5 diastéréoisomères) rf = 0,1 chlorure de méthylène-éthanol (90-10). EXEMPLES DE COMPOSITIONS PHARMACEUTIOUES On a préparé des comprimsés renfermant: Produit de l'exemple i............... 150 mg10 Excipient q.s.p...................... 1 g Détail de l'excipient: amidon, talc, stéarate de magnesium. Produit de l'exemple 2............... 150 mg Excipient q.s.p...................... i g15 Détail de l'excipient: amidon, talc, stéarate de magnesium. On a également préparé des solutions injectables à partir des salifiés. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION20 A - Méthode des dilutions en milieu liquide On a préparé une série de tubes dans lesquels on répar- tit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distri- bue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de 24 heures à l'étuve à 37 C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumi- nation ce qui permet de déterminer les concentrations mini- males inhibitrices (C.M.I.) exprimées en microgrammes/cm3. Sur les souches suivantes:30 S. aureus 011HT3 S. aureus 011UC4 S. aureus 011HT28 S. epidermidis 012G020 S. aureus 011CB2035 S. aureus 011HT26 S. epidermidis 012G039 S. epidermidis 012HI1 S. pyogenes 02AlUC1 Les résultats suivants ont été obtenus: 0,04 B - Inhibition de la gyrase B Les produits sont des inhibiteurs de gyrase B; la dose à 50 % du surenroulement de l'ADN est inférieure à 5 gg/ml. REVENDICATIONS 1) Les composés de formule (I): Ra R \ / R1 H H3 R3 COO OH H3C N H dans lesquels: - R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, - R3 représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, ou un atome d'halogène, - R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, R5 représente un atome d'hydrogène, un radical OH ou O- alkyle, renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, Ra et Rb identiques ou différents représentent un atome30 d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, ou bien Ra et Rb forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle mono ou polycyclique, renfermant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, le soufre ou l'oxygène, ou bien Ra et/ou Rb représentent un radical o O-- (OH2) n-N/alcl dans lequel n est un nombre entier variant de O à 6, alc1 et alc2 représentent un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone et leurs sels sous toutes leurs formes stéréoisomères possibles ainsi que leurs mélanges.10 2) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1, dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène ou de fluor. 3) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1 ou 2, dans lesquels R2 représente un radical méthyle ou un atome d'hydrogène.15 4) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lesquels R3 représente un radical méthyle, un atome d'hydrogène ou de chlore. 5) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lesquels R4 représente un atome d'hydrogène ou de chlore. 6) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lesquel R5 représente un atome d'hydrogène. 7) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lesquels Ra et Rb représentent un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone. 8) Les composés de formule (I) définis à la revendication 7 dans lesquels Ra et Rb représentent un radical méthyle. 9) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lesquels Ra et Rb forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocy- clique renfermant éventuellement un autre hétéroatome, et pouvant être éventuellement substitué. 10) Les composés de formule (I) définis à la revendication 9 dans lesquels Ra et Rb forment ensemble un radical x dans lequel X représente un atome d'oxygène ou dans lequel X représente un atome d'oxygène ou ! un radical NH, ou NCH3, le radical hétérocyclique ainsi formé pouvant être éventuellement substitué. 11) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1 dont les noms suivent: 6-déoxy-5-C-méthyl-4-O-méthyl-3-O- ((5-méthyl-l1H-pyrrol-2- yl) carbonyl)-alpha-L-lyxo-hexopyranoside de (4-(diméthyl- amino)-8-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yle), - 6-déoxy-5-C-méthyl-4-Ométhyl-3-O-((5-méthyl-lH-pyrrol-2- yl) carbonyl)-alpha-L-lyxohexopyranoside de (8-méthyl-4-(4- méthyl-l-pipérazinyl)-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yle). 12) A titre de médicaments, les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 10. 13) A titre de médicaments, les composés de formule (I) définis à la revendication 11. 14) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament défini à l'une des revendications 12 ou 13. 15) Procédé de préparation des composés de formule (I) défi- nis à l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II): R R b R5 N R4 (II) HO 0 R3 dans lequel R3, R4, R5, Ra et Rb conservent leur significa- tion précédente, à l'action d'un composé de formule (III): II IIlII I MIII i lli 11111liii IMl l R2 H3CO o CH3 [vOH III) R70 OH dans lequel R2 conserve sa signification précédente et R7 représente un radical R H 1 NS C02 H3C H dans lequel R1 conserve sa signification précédente, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant que l'on modifie si désiré. 16) Variante du procédé de la revendication 15, caractérisée en ce que l'on soumet un composé de formule (IV): R5 OR R4 R2 H3CO O o t S \/ ( IV) R1 H 3 R3 COO OH H3C N I H dans lequel R1, R2, R3, R4 et R5 conservent leur significa- tion précédente et R représente un groupe partant à l'action Ra d'une amine HN, dans laquelle Ra et Rb conser- Rb vent leur signification précédente pour obtenir le composé de formule (I) correspondant que l'on modifie si désiré. 17) A titre de produits chimiques nouveaux, les composés de formules (II) et (IV), tels que définis aux revendications 15 et 16.