FR 2761065 A1 19980925 FR 9703392 A 19970320 La présente invention a pour objet des dérivés de N-(arginyl)benzènesulfonamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) o SO2NH R2 R3HN 2 -sR) 1A R4 N / NHR' R N dans laquelle R, R1 et R'1 représentent chacun soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe (C1-C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe phényl(C1-C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe (C1-C4)alcanoyle, soit un groupe phényl(C1-C4)alca-20 noyle, soit un groupe phényl(C1-C4)alkyle(C1-C4)alcanoyle, l'un au moins de R, R1 et R'1 étant un atome d'hydrogène, R2 représente soit un groupe pipéridin-1-yle éventuellement substitué en position 4 par un groupe (Cl- C4)alkyle droit ou ramifié, hydroxy(C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy, cyano, (C1-C4)alkylthio, trifluorométhyle, 2-fluoroéthoxy, 2,2,2- trifluoroéthoxy, (C3-C6)cycloalkyle ou =CYT [Y et T étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les groupes (Cl-C4)alkyle qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène,30 cyano et -COOR', R' étant un groupe (C1-C4)alkyle], soit un groupe spiro[(C3-C6)cycloalkane-1,4'- pipéridin]-1-yle, soit un groupe 1,2,3,6-tétrahydropyridin-1-yle éventuellement substitué en position 4 par un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, perfluro(C1-C4)alkyle ou (C3-C6)cycloalkyle et/ou en35 position 3 par un atome d'halogène, un groupe (Cl-C4)alkyle droit ou ramifié, perfluro(C1-C4)alkyle, (CH2)nOH ou (CH2)nCOOR' (n = 1 à 6), soit un groupe hexahydro-lH-azépin- 1-yle, soit un groupe heptahydroazocin-1-yle, soit un groupe octahydrolH-azonin- 1 -yle, R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C5)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe -COR5 o R5 est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, -CH20(C2H40)nCH3, -(CH2)nCF3, -(CH2)nOH (n égal 1 à 4), R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène et A représente soit un atome d'halogène, soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (Cl-C4)alkyle droit ou ramifié, (Cl-C4)alcoxy droit ou ramifié, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, formyle, -CH20Rlo, -CH20COR10, - CH20CONR10oRl1, -COORo10, -CONR1oRl1, nitro, NRloR11, -NHCOR10o, - NH(CH2)qORlo et RloS(O-)m avec Rlo et Rl étant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, m compris entre 0 et 2 et q compris entre 0 et 6, soit un hétérocycle choisi parmi les groupes pyridinyle, thiényle, furyle, pyrimidyle et thiazolyle les dits groupes pouvant être substitués comme ci-dessus, soit un groupe cyclo(C5-C8)alkyle. La configuration de la partie acide aminé centrale o SO NH 1 R I 2 2 est [S]. Les composés de l'invention peuvent exister sous forme de racémates ou d'énantiomères purs ou de mélange d'énantiomè- res. Ils peuvent également exister sous forme de bases libres ou de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Toutes ces formes font partie de l'invention. Dans les schémas qui suivent P1, P2 et P3 représentent des groupes protecteurs tels que par exemple les groupes phénylméthoxycarbonyle, 1,1diméthyléthoxycarbonyle, 4-méthoxy-2,5,6-triméthylphénylsulfonyle ou 2,2,5,7,8-pen- taméthyl-6-chromansulfonyle. Selon l'invention, pour préparer les composés de formule (Ia) qui correspondent aux composés de formule (I) dans laquelle R, R1 et R'1 sont chacun un atome d'hydrogène, R3 représente un groupe -COR5 o R5 est un groupe (Cl-C4)alkyle droit ou 5 ramifié, -(CH2)nOCH3, -CH2O(C2H4O)nCH3, -(CH2)nCF3, -(CH2)nOH (n égal 1 à 4), R2, R4 et A sont tels que définis précédemment, on peut utiliser le schéma 1. On fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle P1, P2, et P3 sont tels que définis précédemment avec un composé10 de formule (III) dans laquelle R2 est tel que défini précédemment en présence d'un agent couplant comme par exemple l'hexafluorophosphate de [(benzotriazoll-yl)oxy]tris (diméthylamino)phosphonium et d'une base comme par exemple la N,N-diisopropyléthylamine et on obtient un composé de formule (IV) que l'on traite en milieu acide (XH), par exemple avec de l'acide chlorhydrique ou trifluoroacétique et on obtient un composé de formule (V) sous forme de sel que l'on condense - soit avec un composé de formule (VI) dans laquelle R5 est un groupe (Cl-C4)alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, -CH20(C2H40)nCH3, -(CH2)nCF3, -(CH2)nOP (n égal 1 à 4 et P est un groupe protecteur), et R4 et A sont tels que définis précédemment en présence d'une base comme la triéthylamine dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane pour obtenir un composé de formule (VIII),25 soit avec un composé de formule (VII) dans laquelle R5 est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, - (CH2)nOCH3, -CH20(C2H40)nCH3, -(CH2)nCF3, -(CH2)nOP (n égal 1 à 4 et P est un groupe protecteur), et R4 et A sont tels que définis précédemment en présence d'une base comme la triéthylamine et30 on obtient un composé que l'on traite par un courant d'ammoniac gazeux pour obtenir un composé de formule (VIII), puis on déprotège la fonction guanidine du composé de formule (VIII) dans des conditions classiques, par exemple par hydrogènation en milieu acide, par traitement à l'acide trifluoroacétique en présence de thioanisole, par l'acide chlorhydrique ou par l'acide bromhydrique. Si on veut obtenir un composé de formule (Ib) dans laquelle R et R'1 représentent soit un groupe (C1-C4)alcoxycarbonyle, Tos 'alXOUOI(O-T) IUpqd adnoaB un q!os 'alAouDOU le(ID-D) (qI) ( e I) (9I) --.-.'c 'HNANHS HN NH tly HN e N HDOSH 'O H N OS \. y0 O N (I I IA) dHNNH N..-Do5E HN NHDO lu r _/_0 HNrOS o s /DOS- (A) dHNNH i(A) %I* ID IDS NHH 'YX O HX 0I (AI) (II) dHNNH dHNNH Cd 4...... Id"N NH d (I)HO NH d Hd H E O I eWuapqoS S9019LZ soit un groupe phényl(C1-C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe phényl(C1C4)alkyle(Cl-C4)alcanoyle, alors on traite le composé de formule (Ia) correspondant par un composé de formule R6COCl dans laquelle R6 représente un groupe (C1-C4)alkyle, phényle, phényl(C1-C4)alkyle, (Cl- C4)alcoxy ou phénylméthyl(C1-C4)alcoxy, en présence d'une base. Pour préparer les composés de formule (Ic) selon l'invention qui correspondent aux composés de formule (I) dans laquelle10 R, R1 et R'1 sont chacun un atome d'hydrogène, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C5)alkyle droit ou ramifié, R2, R4 et A sont tels que définis précédemment, on utilise le schéma 2. On fait réagir un composé de formule (V) avec un composé de15 formule (IX) dans laquelle R'3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C5)alkyle droit ou ramifié et R4 et A sont tels que définis précédemment, en présence d'une base comme la triéthylamine dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane pour obtenir un composé de formule (X) que l'on déprotège dans des conditions classiques commme décrit précédemment. Si on veut obtenir un composé de formule (Id) dans laquelle R et R'1 représentent soit un groupe (C1-C4)alcoxycarbonyle,25 soit un groupe phényl(C1-C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe acyle, alors on traite le composé de formule (Ic) correspondant par un composé de formule R6COC1 dans laquelle R6 représente un groupe (Cl-C4)alkyle, phényle, phényl(C1C4) alkyle, (C1-C4)alcoxy, phénylméthyl(C1-C4)alcoxy en présence d'une base. Dans une variante selon l'invention, pour préparer les composés de formule (Ie) qui correspondent aux composés de formule (I) dans laquelle R est différent d'un atome d'hydrogène et R3 représente un groupe - COR5 o R5 est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, CH20(C2H40)nCH3, -(CH2)nCF3, -(CH2)nOH (n égal 1 à 4) R2, R4 et A sont tels que définis précédemment, on utilise le schéma 3. Schéma 2 o X-, H N R2 (V) N- P2 HN; lNHPl so ci S02C1 R' 3HN (IX) A R4 o SO2NH- R3HN 2 (X) NP2 A R. HN NHP1 o SO 2N H R' RHN 2 (Ic) 4NNH HNNH (Id) S02NH -. R' 3HN 2 R A R4 NR12 HN NHR12 Schéma 3 O R2H O P1 MN OH (III) P1HN R (XII) t _. t R2 (XII) NHP2 NHP2 (XI) PIHN- R R2 (XIII) N}{H R13 CHO P1HN R2 (XIV) NHR13P2 XH HX, H2N-.R HXH2N R2 (XV) NHR13 P2 SO2C1 R; "N s (VI> CA / R4 Schéma 3 (suite) o SO2NH R5OCHN 2 > {nu (XVI) v A IR NR13P2 à SO2NH ÉpsR (XVII) R.OCHN 2 A R4 NHR13 CH3S NP3 N1çr (XVIII) NHP3 SO2NH J Roc 2 R5OCHN j{ns 2 (XIX) A R../ R N.R13 P3N ANHP3 on SO2NH l Roc R5OCHN >l _ 2 (Ie) A" N/ R4 N.R13 I HN NH2 On fait réagir un composé de formule (XI) dans laquelle P1 et P2 sont tels que définis précédemment avec un composé de formule (III) et on obtient un composé de formule (XII) dont on déprotège la fonction amine e pour obtenir un composé de formule (XIII) que l'on soumet à une amination réductrice en présence d'un composé de formule R13CHO dans laquelle R13 représente un groupe (C1-C4)alkyle et que l'on protège de nouveau pour obtenir un composé de formule (XIV) que l'on traite en milieu acide (XH), par exemple avec de l'acide chlorhydrique ou trifluoroacétique et on obtient un composé de formule (XV) sous forme de sel que l'on condense avec un 5 composé de formule (VI) en présence d'une base comme la triéthylamine dans un solvant aprotique comme le dichloromé- thane pour obtenir un composé de formule (XVI) que l'on traite dans des conditions classiques, par exemple par hydrogénation en milieu acide, par traitement à l'acide trifluoroacétique ou par l'acide chlorhydrique et on obtient un composé de formule (XVII) que l'on fait réagir avec un composé de formule (XVIII) dans laquelle P3 est tel que défini précédemment, en présence de chlorure de mercure (II) dans un solvant aprotique tel que par exemple le15 diméthylformamide pour obtenir un composé de formule (XIX) dont on déprotège la fonction guanidine dans des conditions classiques, par exemple par hydrogénation en milieu acide, par traitement à l'acide trifluoroacétique en présence de thioanisole, par l'acide chlorhydrique ou par l'acide20 bromhydrique. Dans une variante selon l'invention, on peut également préparer les composés de formule (Ia) et (Ic) selon le schéma 4. On condense un composé de formule (V) soit avec un composé de formule (XXIII) dans laquelle R20 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C5)alkyle droit ou ramifié et on obtient un composé de formule (Ia) dans laquelle R'3 est égal à R20, soit avec un composé de formule (XXIV) dans laquelle R5 est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, (CH2)nOCH3, -CH20(C2H40)nCH3, -(CH2)nCF3, -(CH2)nOP (n égal 1 à 4 et P est un groupe protecteur) et R4 est tel que défini précédemment et on obtient un composé de formule (XXV) que l'on traite par de l'ammoniac pour obtenir un composé de formule (Ic) dans laquelle R'3 est égal à - COR5. Ensuite si on veut obtenir un composé de formule (Ia) ou (Ic) dans lesquelles A est tel que défini précédemment et différent d'un halogène, alors on fait réagir le composé de formule (Ia) ou (Ic) correspondant avec un composé de formule ASn(R14)3 dans laquelle A est tel Schéma 4 o X-, H N R2 N RSOCz N N/P I R4 HN NHP (XXIV), SOci R2HN (XXIII) RRsOC SO2NH RSOCcN, I R p NN2 O (XXV) HN NHP 3 R3HN NHSO R2 (Ia), R'3 = -CORs (XXV) (Ic),RI3 = H I R. N ou R'3 -(C -C,)alkyle HN 1,; NHP3 ASn(Rx,)3 O SO2NH R 2R RHN 2 (XXVII) A R4 N HN N NHP3 I SO2NH S0 R'3HN H2, (Ia),R'I= -CORs (XXV) R,3HN T R 1 5 'H (Ic), R'I=H 0-A ' R -N ou R'3 = (C,-C4)alkyle HN >NH2 que défini précédemment et différent d'un atome d'halogène, et R14 est un groupe (C1-C4)alkyle, pour former un composé de formule (XXVII) dont on déprotège la fonction guanidine dans des conditions classiques, par exemple par hydrogènation en milieu acide ou par traitement en milieu acide. Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.5 Ainsi les composés de formules (VII) sont décrits dans la demande de brevet français FR 9506954 et les composés (IX) et (X) dans les demandes de brevets européens n EP 0713865 et n EP 0718307. Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformément à l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du15 tableau donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Le rapport (x:y) représente le rapport (acide:base). Exemple 1 (composé no 8) chlorhydrate de (S)-N-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)amino]-1-[(4- éthylpipéridin-1-yl)carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] -6-thién-2- ylphényl] propanamide (1:1) 1. (S)-[4-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-4-[(4- éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]butyl][imino[[(phénylmé- thoxy)carbonyl]amino]méthyl]carbamate de phénylméthyle 1.1. chlorhydrate de 4-éthylpipéridine 1.1.1. 4-éthylpipéridine-l-carboxylate de 1,1-diméthylé- thyle On hydrogène pendant 4 heures à 50 C, sous une atmosphère de 0,42 MPa (60 psi), 20 g (190 mmoles) de 4-éthénylpyridine en présence de 2 g d'oxyde de platine (IV), on filtre le milieu réactionnel sur célite et on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu dans 150 ml d'eau, on ajuste le pH à 8 avec une solution saturée aqueuse de carbonate de sodium et on ajoute goutte à goutte 44 g (190 mmoles) de dicarbonate de bis-(1,1-diméthyléthyle) en solution dans 100 ml de tétrahydrofurane. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante et on maintient l'agitation pendant 18 heures à cette température. On évapore sous pression réduite et on5 extrait la phase aqueuse par 2 fois 300 ml d'acétate d'éthyle. On rassemble les phases organiques et on lave par ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur10 colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane:acétate d'éthyle (9:1). On obtient 13,8 g de produit sous forme d'une huile. Rendement = 34 % 1.1.2. chlorhydrate de 4-éthylpipéridine On traite par un courant de gaz chlorhydrique pendant 1 heure à 0 C une solution de 13,8 g (64,8 mmoles) de 4-éthylpipéri- dine-1carboxylate de 1,1-diméthyléthyle dans 200 ml d'éther. On laisse revenir la température du mélange à la température20 ambiante, on poursuit l'agitation à cette température pendant 18 heures et on concentre sous pression réduite. On triture le résidu ainsi obtenu dans l'éther, on filtre et on sèche sous pression réduite. On obtient 6,62 g de produit sous forme d'une poudre blanche que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 70 % Point de fusion = 138 C 1.2. (S)-[4-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-4-[(4- éthylpipéridin-1-yl) carbonyl] butyl] [imino [[(phénylmé- thoxy)carbonyl] amino] méthyl] carbamate de phénylméthyle A une solution de 10 g (18,43 mmoles) d'acide (S)-2-[[(1,1- diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -5- [[imino [ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] méthyl] [(phénylméthoxy) carbonyl] amino] penta-35 noique et de 2,76 g (18,43 mmoles) de chlorhydrate de 4-éthylpipéridine dans 100 ml de dichlorométhane, on ajoute à 0 C sous azote, 6,74 ml (38,7 mmoles) de N,N-diisopropyl- éthylamine puis 7,69 g (20,27 mmoles) d'hexafluorophosphate de [(benzotriazol-l-yl)oxy]tris(diméthylamino)phosphonium. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 3 heures à cette température. On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite et on reprend le résidu par 300 ml d'acétate 5 d'éthyle. On lave successivement par 200 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 N, 200 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite.10 On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un gradient dichlorométhane: méthanol (99,05:0,05 à 99:1). On obtient 11,35 g de produit sous forme d'une huile visqueuse jaunâtre.15 Rendement = 96 % 1.3. trifluoroacétate de (S)-[4-amino-4-[(4-éthylpipéridin-1- yl)carbonyl] butyl] [imino [[(phénylméthoxy)carbonyl] amino]méthyl]carbamate de phénylméthyle A une solution de 2,88 g (3,5 mmoles) de (S)-[4-[[(1,1- diméthyléthoxy) carbonyl]amino]-4-[(4-éthylpipéridin-1- yl)carbonyl]butyl] [imino[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino] méthyl]carbamate de phénylméthyle dans 10 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte à 0 C, 10 ml25 d'acide trifluoroacétique. On laisse le mélange sous agitation pendant 10 minutes à cette température puis on le concentre sous pression réduite. On obtient 2, 27 g de produit sous forme d'une huile visqueuse que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.30 Rendement = 100 % 1.4. (S)-[4-[(4-éthylpipéridin-l-yl)carbonyl]-4-[[[2-[(1- oxopropyl)amino] -3-thién-2-ylphényl] sulfonyl] amino] butyl] [imino [ [(phénylméthoxy) carbonyl] amino] méthyl] carbamate de phénylméthyle 1.4.1. chlorure de 2-[(1-chloropropylidène)amino]-3-thién- 2-ylbenzènesulfonyle A un mélange de 3,8 g (15 mmoles) d'acide 2-amino3-(thién-2- yl)benzènesulfonique et de 4 ml (49,5 mmoles) de pyridine dans 30 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte à O C, 2,86 ml (33 mmoles) de chlorure de propionyle. On laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 5 heures à cette température puis on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 40 ml de dichlorométhane, on ajoute par petites quantités 7,8 g (37,5 mmoles) de pentachlorure de phosphore et on laisse le mélange sous agitation pendant 1 heure à 0 C puis pendant 2 heures à la température ambiante. On ajoute 200 ml d'éther au milieu réactionnel, on filtre, on lave le filtrat successivement avec 2 fois 200 ml d'eau glacée et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur Florisil en éluant rapidement par de l'éther.15 On obtient 3,18 g de produit après cristallisation dans le pentane. Rendement = 61 % Point de fusion = 74 C 1.4.2. (S)-[4-[(4-éthylpipéridin-l-yl)carbonyl]-4-[[[2- [(1-oxopropyl)amino]-3-thién-2-ylphényl] sulfonyli] amino] butyl][imino [[(phénylméthoxy)carbonyl] amino] méthyl]carbamate de phénylméthyle A une solution de 0,696 g (2 mmoles) de chlorure de 2-[(1- chloropropylidène)amino]-3-thién-2-ylbenzènesulfonyle dans 4 ml de dichlorométhane, on ajoute successivement à 0 C et sous atmosphère d'azote, 1,3 g (2 mmoles) de trifluoroacétate de (S) - [4-[[(1,1diméthyléthoxy)carbonyl]amino] -4-[(4-éthyl- pipéridin-1-yl)carbonyl] butyl][imino[[(phénylméthoxy)30 carbonyl]amino]méthyl]carbamate de phénylméthyle dans 4 ml de dichlorométhane puis goutte à goutte 1,09 ml (7,8 mmoles) de triéthylamine. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation à cette température pendant 15 heures puis on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu par ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 N, ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane: méthanol (98:2). 5 On obtient 0,8 g de produit sous forme d'une poudre amorphe. Rendement = 50 % Point de fusion = 74 C 1.5. chlorhydrate de (S)-N-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)amino]- 1-[(4-éthylpipéridin-l-yl)carbonyl]butyl]amino] sulfonyl]-6-thién-2ylphényl]propanamide (1:1) On chauffe à 50 C pendant 7 heures sous une pression de 0,35 MPa (50 psi) d'hydrogène un mélange de 0,756 g (0,91 mmole) de (S) - [4-[(4-éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]-4- [[[2-[(1-oxopropyl)amino]-3-thién-2-ylphényl]sulfonyl] amino]butyl][imino[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]méthyl] carbamate de phénylméthyle et de 100 mg de palladium sur charbon à 10 % dans 20 ml d'éthanol et 20 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans l'isopropanol. On filtre le20 milieu réactionnel sur célite et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu sur colonne RP 18 en éluant par un mélange eau:acétonitrile (6:4). On obtient après lyophilisation 0,45 g de produit. Rendement = 82 %25 Point de fusion = 140 C [C]0 = + 120 o (c = 0,2; méthanol) Exemple 2 (composé n 3) chlorhydrate de (S)-N-[3-[[[4-[(aminoiminométhyl)amino]-1- [(4-éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]butyl]amino] sulfonyl] -2' - fluoro[1,1'-biphényl]-2-yl]propanamide (1:1) 2.1. chlorure de 2-[(1chloropopylidène)amino]-2'-fluoro [1,1' -biphényle] -3-sulfonyle On le prépare à partir de l'acide 2-amino-2'-fluoro [1,1'-biphényle]-3sulfonique selon la méthode décrite dans l'exemple 1.4.1. 2.2. (S)-[4-[(4-éthylpipéridin-l-yl)carbonyl]-4-[[[2'-fluoro- 2-[(l-oxopropyl)amino][1,1'-biphényl] -3-yl]sulfonyl] amino] butyl][imino [ [ (phénylméthoxy)carbonyl] amino] méthyl]carbamate de phénylméthyle A une solution de 0,72 g (2 mmoles) de chlorure de 2-[(lchloropropylidène)amino]-2'-fluoro[l,'ll-biphényle]-3- sulfonyle dans 4 ml de dichlorométhane, on ajoute successivement à 0 C et sous atmosphère d'azote, 1,3 g (2 mmoles) de trifluroacétate de (S)-[4-amino-4-[(4-éthyl- pipéridin-l-yl)carbonyl]butyl] [imino[[(phénylméthoxy) carbonyl]amino]méthyl]carbamate de phénylméthyle dans 4 ml de dichlorométhane puis goutte à goutte 1,09 ml (7,8 mmoles) de triéthylamine. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation à cette15 température pendant 15 heures puis on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu par ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 N. ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane: méthanol (98:2).25 On obtient 0,8 g de produit sous forme d'une poudre amorphe. Rendement = 48 % Point de fusion = 79 OC 2.3. chlorhydrate de (S)-N-[3-[[[4-[(aminoiminométhyl)amino]- 1-[(4-éthylpipéridin-l-yl)carbonyl]butyl]amino] sulfonyl]-2' -fluoro[l, 1'-biphényl]-2-yl]propanamide (1:1) On chauffe à 50 C pendant 0,5 heure sous une pression de 0,35 MPa (50 psi) un mélange de 0,75 g (0,9 mmole) de (S)-[4- [(4-éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]-4-[[[2'-fluoro-2-[(1- oxopropyl)amino] [1,1'-biphényl]-3-yl]sulfonyl]amino]butyl] [imino[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]méthyl]carbamate de phénylméthyle et de 0,8 g de palladium sur charbon à 10 % dans 10 ml d'eau et 10 ml d'acide acétique. On filtre le milieu réactionnel sur célite et on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu dans 20 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans l'isopropanol, on concentre sous pression réduite et on le purifie sur colonne 5 RP 18 en éluant par un mélange acétonitrile:eau (40:60) On obtient après lyophilisation 0,43 g de produit. Rendement = 78 % Point de fusion = 142 C [a]20 = + 90 O (c = 0,2; méthanol) [D= Exemple 3 (composé n 17) (S) - [[(éthoxycarbonyl)amino] iminométhyl][4-[(4-éthylpipé- ridin-lyl)carbonyl]-4- [[[2-[(1-oxopropyl)amino] [1,1'- biphényl] -3-yl] sulfonyl] amino] butyl] carbamate d'éthyle15 3.1. (S)-[4-[(4-éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]-4-[[[2-[(1- oxopropyl)amino][1,1' -biphényl] -3-yl] sulfonyl] amino] butyl] [imino [ [(phénylméthoxy)carbonyl] amino] méthyl] carba mate de phénylméthyle A une solution de 1,14 g (3 mmoles) de chlorure de 2-[bis(1oxopropyl)amino]-[1,1'-biphényle]-3-sulfonyle et de 2,49 g (3 mmoles) de trifluoroacétate de (S)-[4-amino-4-[(4- éthylpipéridin- 1 -yl) carbonyl] butyl] [imino [[(phénylméthoxy)carbonyl] amino] méthyl] carbamate de phénylméthyle dans 30 ml de dichlorométhane, on ajoute à 0 C sous azote 1,67 ml (12 mmoles) de triéthylamine. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante, on le laisse sous agitation pendant 18 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle et on le lave successivement par 2 fois 50 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N, 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans 50 ml de tétrahydrofurane et on le traite pendant 15 minutes à 0 C par un courant d'ammoniac gazeux. On laisse la température revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 2 heures et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (95:5). On obtient 1,95 g de produit sous forme d'une poudre amorphe. Rendement = 79 % 5 Point de fusion = 73 C 3.2. (S)-N-[3-[[[4-[(aminoiminométhyl)amino]l-l-[(4- éthylpipéridin-l-yl)carbonyl]butyl]amino]sulfonyl] [1,1'-biphényl]-2yl]propanamide On agite pendant 2 heures à la température ambiante sous une pression de 0,35 MPa (50 psi) un mélange de 1,95 g (2,4 mmoles) de (S)-[4-[(4-éthylpipéridin-l-yl)carbonyl]-4- [ [ [2- [(1-oxopropyl)amino] [1,1' -biphényl] -3-yl] sulfonyl]amino] butyl] [imino [ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] méthyl] carbamate de phénylméthyle et de 0,2 g de palladium sur charbon à 10 % dans 20 ml d'éthanol absolu. On filtre le milieu réactionnel sur célite et on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 1,07 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.20 3.3. (S) - [[(éthoxycarbonyl)amino]iminométhyl] [4-[(4- éthylpipéridin-l-yl)carbonyl] -4-[[[2-[(1-oxopropyl) amino] [1,1'biphényl]-3-yl]sulfonyl]amino]butyl] carbamate d'éthyle A 0,56 g (1 mmole) de (S)-N-[3-[[[4-[(aminoiminométhyl) amino]-1-[(4-éthylpipéridinl-yl)carbonyl]butyl]amino] sulfonyl] [1,1'-biphényl]-2-yl]propanamide dans 2 ml d'eau, on ajoute à 0 C 48 mg (1,2 mmoles) d'oxyde de magnésium puis 0,2 ml (2,1 mmoles) de chloroformiate d'éthyle dans 6 ml de dichlorométhane et on laisse la température du mélange revenir lentement à la température ambiante. On laisse le milieu réactionnel pendant 15 heures sous agitation et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle, on filtre sur fritté et on concentre denouveau sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane (1,5:98,5). On obtient 0,2 g de produit. Rendement = 30 % Point de fusion = 88 C [aI]20 = + 106 o (c = 0,2; méthanol) [D= Exemple 4 (composé n 1) chlorhydrate de (S)-1-[5[(aminoiminométhyl)amino]-1-oxo-2- [[[2-(propylamino)-3-thién-2-ylphényl] sulfonyl] amino]pentyl] - 4-(difluorométhylène)pipéridine 4.1. (S)-4-(difluorométhylène)-1-[2-[[(1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl]amino]-5-[[imino[[(2,2,5,7,8-pentaméthyl-3,4- dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)sulfonyl]amino]méthyl] amino]-l-oxopentyl]pipéridine A un mélange de 10,81 g (20 mmoles) d'acide (S)-2-[[(1,1- diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5-[[imino[[(2,2,5,7,8-15 pentaméthyl-3,4dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)sulfonyl]amino] méthyl]amino]pentanoique, de 3,39 g (20 mmoles) de chlorhy- drate de 4-(difluorométhylène) pipéridine et de 7,3 ml (42 mmoles) de N,N-diisopropyléthylamine dans le dichloromé- thane, on ajoute par petites quantités à 0 C sous azote 8,34 g (22 mmoles) d'hexafluorophosphate de [(benzotriazol-1yl)oxy]tris(diméthylamino)phosphonium. On laisse la tempéra- ture du mélange revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 15 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans25 250 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par 2 fois 100 ml d'acide chlorhydrique, 2 fois 100 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression30 réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un gradient cyclohexane:acétate d'éthyle (1:1 à 0:1). On obtient 13 g de produit sous forme d'une poudre amorphe. Rendement = 99 %35 Point de fusion = 126-128 C 4.2. chlorhydrate de (S)-1-[2-amino-5-[[imino[[(2,2,5,7,8- pentaméthyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)sulfonyl] amino]méthyl]amino]-1-oxopentyl]-4-(difluorométhylène) pipéridine On traite pendant 0,2 heure à 0 C une solution de 13 g (19,9 mmoles) de (S)-4-(difluorométhylène)-l-[2-[[(1,1- diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5-[[imino[[(2,2,5,7,8- pentaméthyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)sulfonyl]amino] méthyl]amino]-l-oxopentyl]pipéridine dans 200 ml de benzène par un courant d' acide chlorhydrique gazeux. On agite le mélange pendant 0,5 heure à cette température, on laisse la température du mélange revenir à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 1 heure à cette température. On concentre sous pression réduite.15 On obtient 11,8 g de produit sous forme d'une poudre amorphe que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 100 % Point de fusion = 154-156 C 4.3. (S)-4-(difluorométhylène)-l-[5-[[imino[[(2,2,5,7,8- pentaméthyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl)sulfonyl] amino]méthyl]amino]-l-oxo-2-[[[2-(propylamino)-3-thién- 2-ylphényl]sulfonyl]amino]pentyl]pipéridine A une solution de 0,69 g (2,18 mmoles) de chlorure de 2-propylamino-3-(thièn-2- yl)benzènesulfonyle dans 20 ml de dichlorométhane à 0 C, on ajoute 1, 35 g (2,28 mmoles) de chlorhydrate de (S)-1-[2-amino-5-[[imino[[(2,2,5,7, 8pentaméthyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl)sulfonyl] amino]méthyl]amino]-1-oxopentyl]-4-(difluorométhylène)pipé-30 ridine puis 0,67 ml (48 mmoles) de triéthylamine. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 15 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave par 2 fois 50 ml d'acide chlorhydrique 1 N puis par 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (98:2) On obtient 1,19 g de produit sous forme d'une poudre amorphe. Rendement = 65 % Point de fusion = 136-138 C 4.4. chlorhydrate de (S)-1-[5-[(aminoiminométhyl)amino]-1- oxo-2-[[[2-(propylamino)-3-thién-2-ylphényl] sulfonyl] amino] pentyl] -4-(difluorométhylène)pipéridine A une solution de 1,15 g (1,39 mmoles) de (S)-4-(difluoro- * méthylène)-l- [5-[[imino[[(2,2,5,7,8-pentaméthyl-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyran-6-yl) sulfonyl]amino]méthyl]aminol] -1-oxo-2- [[[2-(propylamino)-3-thién-2-ylphényl] sulfonyl] amino] pentyl] pipéridine dans 1 ml de dichlorométhane à 0 C, on ajoute 0,2 ml de thioanisole puis goutte à goutte 3,5 ml d'acide trifluoroacétique. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 2 heures à cette température puis on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 10 ml d'un mélange eau:méthanol (1:1), on filtre sur résine Amberlite CG 400 en éluant avec de l'eau et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne RP 18 en éluant par un mélange acétonitrile:acide chlorhydrique 0,01 N (4:6). On obtient après lyophilisation 0,65 g de produit.25 Rendement = 77 % Point de fusion = 172-174 C [c] 20 =+ 77 o (c = 0,2; méthanol) Exemple 5 (composé n 9) chlorhydrate de (S)-N- [2-[[[4- [(aminoiminométhyl)amino] -1- [[(4-difluorométhylène)pipéridin-1-yl] carbonyl] butyl] amino] sulfonyl]6-thièn-2-ylphényl]propanamide (1:1) 5.1. (S)-[1-[[4-(difluorométhylène)pipéridin-l-yl]carbonyl]- 4-[[imino[ [(4-méthoxy-2,3,6-triméthylphényl)sulfonyl] amino] méthyl] amino] butyl] carbamate de 1,1-diméthyléthyle A une solution de 5,83 g (12 mmoles) d'acide (S)-[[(1,1- diméthyléthoxy)carbonyl] amino] -5-[[imino[[(4-méthoxy-2,3,6triméthylphényl)sulfonyl] amino] méthyl] amino] pentanoique dans ml de dichlorométhane, on ajoute 2,24 g (13,2 mmoles) de chlorhydrate de 4(difluorométhylène)pipéridine puis à 0 C sous argon on ajoute 5,55 ml (32 mmoles) de N,N-diisopropyl- éthylamine. Ensuite on ajoute par petites quantités à 0 C sous argon 4,78 g (12,6 mmoles) d'hexafluorophosphate de [(benzotriazol-l- yl)oxy]tris(diméthylamino)phosphonium. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 16 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par 30 ml d'acide chlorhydrique 1 N, 20 ml d'eau, 20 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre15 sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un gradient cyclohexane:acétate d'éthyle (1:1 à 0:1). On obtient 6,9 g de produit sous forme d'une poudre amorphe. Rendement = 95 %20 Point de fusion = 104 C 5.2. chlorhydrate de (S)-1-[2-amino-4-(difluorométhylène)-5- [[imino[[(4-méthoxy-2,3,6-triméthylphényl)sulfonyl] amino]méthyl]amino]1-oxopentyl]pipéridine On traite à 0 C jusqu'à saturation une solution de 7,8 g (12,9 mmoles) de (S)-[1-[[4-(diflurométhylène)pipéridin-1- yl]carbonyl]-4-[[imino[[(4-méthoxy-2,3,6-triméthylphényl) sulfonyl]amino]méthyl]amino]butyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle dans 300 ml de benzène par un courant d'acide chlorhydrique gazeux. On agite le mélange pendant 2 heures à cette température, on évapore et on concentre sous pression réduite. On triture le résidu dans 100 ml d'éther, on filtre et on sèche. On obtient 7 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 100 % Point de fusion = 100 C (fusion avec décomposition) 5.3. (S)-4-(difluorométhylène)-l-[2-(3-éthyl-l,l-dioxo-5- thièn-2-yl-2H-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl)-5-[[imino [[(4-méthoxy-2,3,6triméthylphényl)sulfonyl]amino] méthyl]amino]-1-oxopentyl]pipéridine A une solution de 1,275 g (3,675 mmoles) de chlorure de 2- [(lchloropropylidène)amino]-3-thién-2-ylbenzènesulfonyle dans 10 ml de dichlorométhane à 0 C, on ajoute 1,877 g (3,5 mmoles) de chlorhydrate de (S)-1-[2-amino-4-(difluoro- méthylène)-5-[[imino[[(4-méthoxy-2,3,6-triméthylphényl) sulfonyl]amino]méthyl]amino]-l-oxopentyl]pipéridine puis sous argon 1, 7 ml (12,25 mmoles) de triéthylamine. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 16 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On reprend15 le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 30 ml d'acide chlorhydrique 1 N, 20 ml d'eau, 30 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis par 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on20 concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un gradient dichlorométhane:méthanol de 0 à 10 % en méthanol. On obtient 1,19 g de produit. Rendement = 70 %25 Point de fusion = 134 C 5.4. (S)-N-[2-[[[1-[[(4-difluorométhylène)pipéridin-l-yl] carbonyl]-4[[imino[[(4-méthoxy-2,3,6-triméthylphényl) sulfonyl]amino]méthyl]amino]méthyl]amino]butyl] amino]sulfonyl]-6thièn-2-ylphényl]propanamide On chauffe pendant 4 heures dans un bain d'huile à 110 C une solution de 1,9 g (2,45 mmoles) de (S)-4(diflurométhylène)- 1-[2-(3-éthyl-l,l-dioxo-5-thièn-2-yl-2H-1,2,4benzothia- diazin-2-yl)-5-[[imino[[(4-méthoxy-2,3,6-triméthylphényl) sulfonyl]amino]méthyl]amino]-1-oxopentyl]pipéridine dans ml d'eau et 75 ml d'acide acétique. On évapore sous pression réduite, on reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On obtient 1,9 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 100 % 5.5. chlorhydrate de (S)-N-[2- [[[4- [(aminoiminométhyl) amino]-1-[[(4-difluorométhylène)pipéridin-1- yl] carbonyl]butyl] amino] sulfonyl]-6-thièn-2-ylphényl] propanamide (1:1) On agite sous argon pendant 4 heures à la température ambiante une solution de 1,9 g (2,4 mmoles) de (S)-N-[2-[[[1-10 [[(4difluorométhylène)pipéridin-l-yl]carbonyl] -4-[[imino [[(4-méthoxy-2,3,6triméthylphényl)sulfonyl] amino] méthyl] amino]méthyl]amino]butyl] amino] sulfonyl] -6-thièn-2-ylphényl] propanamide dans 10 ml d'acide trifluoroacétique et 1 ml de thioanisole puis on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 3 fois 50 ml de toluène et on concentre sous pression réduite. On lave le résidu dans l'éther, on le dissout dans un mélange méthanol:eau et on filtre sur résine Amberlite CG 400 en éluant avec de l'eau. On purifie le filtrat par chromatographie sur colonne RP 18 en éluant par20 un mélange acétonitrile:acide chlorhydrique 0,01 N. On obtient après lyophilisation 0,8 g de produit. Rendement = 54 % Point de fusion = 152 C [a]20 + 105 o (c = 0,2; méthanol) Exemple 6 (composé n 16) chlorhydrate de (S)-N-[2-[[[3[(aminoiminométhyl)éthylamino]- 1-[(4-éthypipéridin-1-yl)carbonyl] propyl] amino] sulfonyl] -6- thièn-2-ylphényl] propanamide (1:1) 6.1. (S)-[4-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-l-[(4- éthylpipéridin-l-yl)carbonyl] butyl] carbamate de phénylméthyle A une solution de 14,64 g (40 mmoles) d'acide (S)-5-[[(1, 1- diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-2-[[(phényléthoxy)carbonyl] amino]pentanoique et de 6,6 g (44 mmoles) de chlorhydrate de 4éthylpipéridine dans 80 ml de dichlorométhane, on ajoute à 0 C sous azote, 15 ml (88 mmoles) de N,N-diisopropyléthyl- amine puis 16,68 g (44 mmoles) d'hexafluorophosphate de [(benzotriazol-1yl)oxy]tris(diméthylamino)phosphonium. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 18 heures à cette température. On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite et on reprend le résidu par 400 ml d'acétate d'éthyle. On lave successivement par 2 fois 300 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, 200 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par de l'acétate d'éthyle. On obtient 18 g de produit sous forme d'une huile visqueuse. Rendement = 98 % 6.2. chlorhydrate de (S)-[4-amino-1-[(4-éthylpipéridin1-yl) carbonyl] butyl] carbamate de phénylméthyle On traite une solution de 18 g (39 mmoles) de (S)-[4-[[(1,1- diméthyléthoxy)carbonyl] amino] -1- [(4-éthylpipéridin-1- yl)carbonyl]butyl]carbamate de phénylméthyle dans 300 ml d'acétate d'éthyle, pendant 0,5 heure à 0 C par un courant d'acide chlorhydrique gazeux. On laisse ensuite le milieu réactionnel pendant 4 heures sous agitation et on concentre sous pression réduite. On obtient 15 g de produit pâteux que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 97 % 6.3. (S)-[4-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]éthylamino]-l-[(4- éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]butyl]carbamate de phénylméthyle A 3,97 g (10 mmoles) de (S)-[4-[[(1,1-diméthyléthoxy) carbonyl]amino]-1-[(4éthylpipéridin-l-yl)carbonyl] butyl]carbamate de phénylméthyle et 0,924 g (11 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium dans un mélange de 10 ml d'eau et de 20 ml de méthanol, on ajoute 0,61 ml (11 mmoles) d'acétaldéhyde puis par petites quantités 0,63 g (10 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 18 heures à cette température. On refroidit le milieu réactionnel à 0 C, on acidifie à pH 2 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12 N puis on neutralise avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium 5 avant d'ajouter 2,4 g (11 mmoles) de dicarbonate de bis(l,1- diméthyléthyle) en solution dans 15 ml de méthanol. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante, on maintient l'agitation pendant 18 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On reprend10 le résidu par 200 ml d'acétate d'éthyle, on lave par 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre de nouveau sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatogra- phie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange15 cyclohexane:acétate d'éthyle (7:3). On obtient 2,2 g de produit sous forme d'une huile visqueuse incolore. Rendement = 45 % 6.4. sel d'acétate de (S)-[4-amino-4-(éthylpipéridin-1- yl)carbonyl]éthyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle On agite pendant 4 heures à la température ambiante, sous une atmosphère de 0,42 MPa (60 psi) d'hydrogène, un mélange de 2,1 g (4,3 mmoles) de (S)-[4-[[(1,1diméthyléthoxy)carbonyl] éthylamino]-1-[(4-éthylpipéridin-lyl)carbonyl]butyl] carbamate de phénylméthyle et de 200 mg de palladium sur charbon à 10 % dans 20 ml de méthanol et 0,5 ml d'acide acétique. On filtre le milieu réactionnel sur célite et on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 1,8 g de produit sous forme d'une huile visqueuse que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 6.5. (S)-éthyl[4-[(4-(éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]-4- [[[2- [(1-oxopropyl)amino]-3-thién-2-ylphényl]sulfonyl] amino]butyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle A 1,7 g (4,1 mmoles) de sel d'acétate de (S)-[4-amino-4- (éthylpipéridin-l-yl)carbonyl]éthyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle et 1, 38 g (16,4 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium dans un mélange de 8 ml d'eau et de 8 ml de tétrahydrofurane, à 0 C, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,57 g (4,5 mmoles) de chlorure de 2- [(1chloropropylidène)amino]-3-thién-2-ylbenzènesulfonyle dans 2 ml de tétrahydrofurane. On laisse le milieu réactionnel sous agitation à cette température pendant 6 heures et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane:acétate d'éthyle (1:1). On obtient 1, 35 g de produit sous forme d'une poudre amorphe. Rendement = 51 % Point de fusion = 60-64 C 6.6. chlorhydrate de (S)-N-[2-[[[3-(éthylamino)-1-[(éthylpi- péridin-1-yl)carbonyl]propyl]amino]sulfonyl]-6-thién-2- ylphényl]propanamide On traite une solution de 1,51 g (2,33 mmoles) de (S)-éthyl [4-[(4-(éthylpipéridin-1-yl)carbonyl] -4-[[[2-[(1-oxopropyl) amino] -3-thién-2-ylphényl] sulfonyl] amino] butyl] carbamate de 1,1diméthyléthyle dans 50 ml d'acétate d'éthyle pendant 20 minutes à 0 C par un courant d'acide chlorhydrique gazeux. On laisse le mélange pendant 3 heures sous agitation à cette température puis on concentre sous pression réduite. On obtient 1,36 g de produit sous forme d'une huile visqueuse que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.25 Rendement = 100 % 6.7. (S)-[[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino][éthyl[3-[(4- éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]-3-[[[2-[(1-oxopropyl) amino]-3-thién-2ylphényl]sulfonyl]amino]propyl]amino] méthylène]carbamate de 1,1diméthyléthyle A un mélange de 1,36 g (2,33 moles) de chlorhydrate de (S)-N-[2-[[[3-(éthylamino)-1-[(éthylpipéridin-1-yl)carbonyl] propyl]amino]sulfonyl]-6-thién-2-ylphényl]propanamide et de 0,71 ml (5, 16 mmoles) de triéthylamine dans 5 ml de diméthylformamide, on ajoute successivement à la température ambiante 1,01 g (3,5 mmoles) de [[[(1,1diméthyléthoxy) carbonyl]amino](méthylthio)méthylène]carbamate de 1,1diméthyléthyle puis en petites quantités, 0,63 g (2,33 mmoles) de chlorure de mercure. On laisse le mélange sous agitation pendant 2 heures à cette température puis on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 200 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par ml d'eau puis 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On filtre et on concentre de nouveau sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle:cyclohexane (7:3). On obtient 1,5 g de produit sous forme d'une poudre amorphe.10 Rendement = 81 % Point de fusion = 101 OC 6.8. chlorhydrate de (S)-N-[2-[[[3-[(aminoiminométhyl) éthylamino]-1-[(4- éthypipéridin-1-yl)carbonyl] propyl]amino]sulfonyl]-6-thièn-2- ylphényl]propanamide (1:1) On traite une solution de 1,4 g (1,78 mmoles) de (S)-[[[(1,1- diméthyléthoxy)carbonyl]amino][éthyl[3-[(4-éthylpipéridin-1yl)carbonyl]-3-[[[2-[(1-oxopropyl) amino]-3-thién-2-ylphényl]20 sulfonyl]amino]propyl]amino] méthylène]carbamate de 1,1-diméthyléthyle dans 50 ml d'acétate d'éthyle pendant minutes à 0 C par un courant d'acide chlorhydrique gazeux. On laisse le mélange pendant 3 heures sous agitation à cette température puis on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne RP 18 en éluant par un mélange acétonitrile:eau (25:75). On obtient après lyophilisation 0,8 g de produit. Rendement =72 % Point de fusion =154 C [a]20 = 115 O (c = 0,2; méthanol) Exemple 7 (composé n 7) chlorhydrate de (S)-N-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)amino]-1-[(4éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]butyl] amino] sulfonyl] -4-fluoro- 6-pyridin-2-ylphényl]propanamide (1:1) 7.1. (S)-[4-[(4-éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]-4-[[[5-fluoro- 3-iodo-2-[(1-oxopropyl)amino] phényl] sulfonyl] amino] butyl] [imino [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] méthyl] carbamate de phénylméthyle A une solution de 1,97 g (4,4 mmoles) de trifluoroacétate de (S) - [4amino-4-[(4-éthylpipéridin-l-yl)carbonyl]butyl] [imino [[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]méthyl]carbamate de phénylméthyle dans 30 ml de dichlorométhane, on ajoute à 0 C sous azote 2,6 g (4 mmoles) de chlorure de 2-[bis(1-oxopro- pyl)amino]-5-fluoro-3-iodobenzènesulfonyle puis goutte à goutte 2,23 ml (16 mmoles) de triéthylamine. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 15 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par20 150 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 2 fois ml d'acide chlorhydrique 1 N, 100 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On25 reprend le résidu par 50 ml de tétrahydrofurane et on le traite à 0 C par un courant d'ammoniac gazeux pendant minutes. On laisse la température revenir à la température ambiante, on agite pendant 5 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par30 chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (95:5). On obtient 3,57 g de produit sous forme d'une poudre amorphe. Rendement = 92 % Point de fusion = 78 C35 7.2. (S)-[4-[(4-éthylpipéridin-l-yl)carbonyl]-4-[[[2-[(1- oxopropyl)amino] -5-fluoro-3-pyridin-2-ylphényl] sulfonyl] amino] butyl] [imino [[(phénylméthoxy)carbonyl] amino] méthyl]Icarbamate de phénylméthyle A une solution de 1,6 g (4,37 mmoles) de 2-(tributylstannyl)pyridine et de 3,25g (3,6 mmoles) de (S)-[4-[(4-éthyl- pipéridin-lyl)carbonyl] -4- [[5-fluoro-3-iodo-2-[(1- oxopropyl)amino] phényl] sulfonyl] amino] butyl][imino [[(phé- nylméthoxy)carbonyl]amino]méthyl] carbamate de phénylméthyle10 dans 8 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute sous argon à la température ambiante, 0,07 g (0,35 mmole) d'iodure de cuivre, 0,22 g (0,7 mmole) de triphénylarsine et 0,1 g (0,17 mmole) de (dibenzylidèneacétone)palladium(0). On chauffe le mélange pendant 6 heures à 80 C et on reprend le milieu réactionnel par 150 ml d'acétate d'éthyle. On le lave par 2 fois 100 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 5 % puis par 50 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie20 sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol (95:5). On obtient 1,1 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 36 %25 7.3. chlorhydrate de (S)-N-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)amino]- 1-[(4-éthylpipéridin-1-yl)carbonyl] butyl] amino] sulfonyl]-4-fluoro-6pyridin-2-ylphényl] propanamide (1:1) On agite pendant 6 heures à la température ambiante sous une pression de 0,42 MPa (60 psi) d'hydrogène un mélange de 1,1 g (1,3 mmole) de (S)-[4-[(4-éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]-4- [[[2-[(1-oxopropyl)amino] -5-fluoro-3-pyridin-2-ylphényl] sulfonyl] amino] butyl][imino [[(phénylméthoxy)carbonyl] amino] méthyl]carbamate de phénylméthyle et de 0,1 g de palladium sur charbon à 10 % dans 10 ml de méthanol et 52 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans l'isopropanol. On filtre le milieu réactionnel sur célite et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu sur colonne RP 18 en éluant par un mélange eau:acétonitrile (8:2). On obtient après lyophilisation 0,7 g de produit. Rendement = 83 % 5 Point de fusion = 146-152 C [2]0O =+ 126 O (c = 0,2; méthanol) Légende du tableau: dans la colonne "Sel", - "HCl" correspond à un chlorhydrate et le rapport entre parenthèse est le rappport (aide:base); l'absence de toute mention signifie que le composé est sous forme de base. 20. dans la colonne "["]D ' - c = 0,2; méthanol sauf pour les composés nO 11, 12, 13, 14, 18 et 19 (c = 0, 4; méthanol) Tableau SO2NH 2 R2 R3HN2 A v R4 N / NHR' R1N Point de 2o0 N R R1 R'1 R2 R3 R4 A Sel fusion F s HC1 '- 1 -H -H -H -N -(CH2)2CH3 -H (1 172-174 + 77 CH1 1) F 3 -H -H -H -N COCH2CH3 -H ICl 142 + 90 1 (1:1) C3F 09OI +MIT |IH H- EHDHDOD- N- H- H H- r IDH SD -4 9ZI |ZST-9t'IDH à (1EHDeHDOD-|N- H- H- H- L N Oit9ST-OsiH c ú HD'HOD- N- H- H- H- 9 -1 D 04 H |11 +|EEI|IDH H- úHDeHDOD-N- H- H- | 0II (I:)H- HDIHDOD IDH N -H ( o)uolsn; laseuEu Eu u 'lu uo oz ap zUF4- ci UTsnlesV /oN O? p Juio Ln 89 + gq M- EHDZHDOD-f H- H- H- ú1 H-f IDH rIL + 0H91 (11O > H- EHDHDODN H- H- zi IDH à (1:1) HD LB + 091-8SI H- EHDHDOD- N- H- H- H- Il IDH / 0Il +OtiGl(1:) J H"DD -H -H IDH soi + I \ H- úHDZHDOD- N-H - H- H- 0OI s N 811 + (1:1)I \. EHH-.N H- H- 6 (DO) 0[Cjuo!snj iS Ef oN 0 [) ap IU!Od Lin O 01+001-86 - H--H 1 w S àf O 0 061 1 H- 'HD:HDOD-N-|HDOODH E6HDOOD- 1 9018 e (I: I)H-'H'/DD 0L lI DHH- |HDOHDOD -N-EHDOOD-H-EHDHDOOD-8i I1 +8T3HIH U HSHDOD-N-úHD0HD-OHH-EH88HDOLT Ln ZHD si1-l +ts i\H- úHDZHDOD-H-H-úHDHDOO- 91 IDH S ES + |091-8s1 IDHúHDeHDODDDN H- H-H- SI I DH HDD EH-N L8 + ZSI-01>IDHH- úEHDHDOD.-.MZ-H- H-H- Il IDH (DoN o)nipS |uoi1V-t %{ I| oN oz [p Ju!od Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés antithrombotiques et leur intérêt comme substances à activité thérapeutique. 1. Détermination des constantes d'inhibition (Ki) vis à vis de la thrombine Sur une microplaque de 96 puits, on dépose dans chaque puits Ml d'une solution de composé à tester (on étudie 7 concentrations), 50 Pl d'une solution de substrat chromogène (on étudie 2 concentrations; S2238 ChromogénixTM) en solution dans du tampon Tris à pH 7,5 (Tris 50 mM, NaCl 100 mM et BSA 0,1 %) et finalement 25 #l d'une solution de thrombine à 300 U/ml. On suit la libération de 4- nitroaniline à 405 nm à l'aide d'un lecteur de plaques. On détermine le Ki par la méthode de Dixon. Les composés de l'invention sont des inhibiteurs de la thrombine et leur Ki est compris entre 0,001 et 100 MM. 2. Coagulation du plasma de rat par la thrombine humaine ex- vi vo On traite des rats mâles CD pesant 150 à 200 g avec le composé à tester ou avec le véhicule, par voie i.v., orale ou sous-cutanée. Ensuite on anesthésie les animaux au NembutalM (60 mg/kg; 0,1 ml/kg), on prélève le sang sur du citrate trisodique à 3,8% (1 vol/9 vol de sang) au niveau du sinus rétro-orbital et on prépare le plasma par centrifugation à 3600 g pendant 15 minutes à la temperature ambiante. On incube alors à 37 C, 200 il de plasma avec 200 jl d'une solution de thrombine humaine, la concentration finale en thrombine humaine étant de 0,75 unités NIH/ml et on note le temps de coagulation. L'effet anticoagulant est exprimé par la dose qui augmente le temps de coagulation de 100 %. Ils inhibent la coagulation du plasma de rat à des doses de 0,01 à 5 mg/kg i.v. Ils sont également actifs par les voies orale et sous-cutanée. Les composés de l'invention peuvent être utiles dans toutes les indications cliniques liées à la thrombose ou dans celles o des complications thrombotiques pourraient intervenir. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale, parentérale ou intraveineuse, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, etc. en association avec des excipients convenables. Toutes ces formes sont dosées pour permettre une administration de 1 à 1000 mg par jour et par patient, en une ou plusieurs doses. Revendications 1. Composés de formule (I) o SO2NH R( R3HN 2 /R A R4 -N R/ NHR' RiN dans laquelle R, R1 et R'1 représentent chacun soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe (C1-C4)alcoxy- carbonyle, soit un groupe phényl(C1-C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe (C1-C4)alcanoyle, soit un groupe phényl(C1-C4)alca- noyle, soit un groupe phényl (C1-C4) alkyle (C1-C4) alcanoyle, l'un au moins de R, R1 et R'1 étant un atome d'hydrogène, R2 représente soit un groupe pipéridin-l-yle éventuellement substitué en position 4 par un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, hydroxy(C1-C4)alkyle, (C1C4)alcoxy, cyano, (C1-C4)alkylthio, trifluorométhyle, 2-fluoroéthoxy, 2, 2,2-trifluoroéthoxy, (C3-C6)cycloalkyle ou =CYT [Y et T étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les groupes (C1-C4)alkyle qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, cyano et -COOR', R' étant un groupe (C1- C4)alkyle], soit un groupe spiro[(C3-C6)cycloalkane-1,4' -pipéridin]-1- yle, soit un groupe 1,2,3,6-tétrahydropyridin-1-yle éventuellement substitué en position 4 par un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, perfluro(C1-C4)alkyle ou (C3-C6)cycloalkyle et/ou en position 3 par un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, perfluro(C1C4)alkyle, (CH2)nOH ou (CH2)nCOOR' (n = 1 à 4), soit un groupe hexahydro-lH-azépin-1- yle, soit un groupe heptahydroazocin-1-yle, soit un groupe octahydro-lHazonin-1-yle, R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C5)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe -COR5 o R5 est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, -CH20(C2H40)nCH3 -(CH2)nCF3, -(CH2)nOH (n égal 1 à 4), R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène et A représente soit un atome d'halogène, soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, (C1-C4)alcoxy droit ou ramifié, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, formyle, -CH20R10, -CH20COR10, -CH20CONR10R11, - COOR10, -CONR10R11, nitro, NRo10R1l, -NHCOR10, -NH(CH2)qORo10 et RioS(O- )m avec Rio et Rll étant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, m compris entre 0 et 2 et q compris entre 0 et 6, soit un hétérocycle choisi parmi les groupes pyridinyle, thiényle, furyle, pyrimidyle et thiazolyle les dits groupes pouvant être substitués comme ci-dessus, soit un groupe cyclo(C5C8)alkyle, sous forme d'acide ou de base libres ou de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que la configuration préférentielle de la partie acide aminé centrale S02H H I est [S]. 3. Procédé de préparation des composés de formule (Ia) o S02 NH R RsOCH N 2 (Ia) H (la) A v R4 N HN/ NH2 HN- dans laquelle R5 représente un groupe (Cl-C4)alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, -CH20(C2H40)nCH3, -(CH2)nCF3, -(CH2)nOH (n égal 1 à 4), R2, R4 et A sont tels que définis dans la revendication 1, procédé carctérisé en ce que l'on condense un composé de formule (V) X-, +H3N. R (V) N-1P2 HN " NHP1 dans laquelle P1 et P2 représentent des groupes protecteurs, X représente un chlorure ou un trifluroacétate et R2 est tel que défini dans la revendication 1, - soit avec un composé de formule (VI) S02C1 Rs 'N tzA (VI) CA'V R4 dans laquelle R5 est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, - (CH2) nOCH3, -CH20 (C2H40) nCH3, - (CH2) nCF3, - (CH2) nOP (n égal 1 à 4 et P est un groupe protecteur), R4 et A sont tels que définis dans la revendication 1, en présence d'une base dans un solvant aprotique, - soit avec un composé de formule (VII) RsOC SO2C1 ROC,-' N (VII) A R4 dans laquelle R5 est un groupe (Cl-C4)alkyle droit ou ramifié, -(CH2) nOCH3, -CH20 (C2H40) nCH3, -(CH2) nCF3, -(CH2) nOP (n égal 1 à 4 et P un groupe protecteur), R4 et A sont tels que définis dans la revendication 1, en présence d'une base et on obtient un composé que l'on traite par un courant d'ammoniac gazeux pour obtenir un composé de formule (VIII) 0 S02NH (VIII) 2 R2 R5OCHN 2 A-^<> v -R4 N P2 HN" NHP dont on déprotège la fonction guanidine. 4. Procédé de préparation des composés de formule (Ib) o SO2NH Rso HN t 2 (Ib) HNANHR 12 dans laquelle R12 représente soit un groupe (C1-C4)alcoxy- carbonyle, soit un groupe phényl(C1-C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe acyle, R5 représente un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, (CH2)nOCH3, -CH20(C2H40)nCH3 -(CH2)nCF3, -(CH2)nOH (n égal 1 à 4), R2, R4 et A sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (Ia) o S02NH. 2 R2 ROCHN 2(Ia) A R4 NH HN I' NH2 par un composé de formule R6COCl dans laquelle R6 représente un groupe (C1-C4)alkyle, phényle, phényl(Cl-C4)alkyle, (Cl-C4)alcoxy ou phénylméthyl(C1-C4)alcoxy. 5. Procédé de préparation des composés de formule (Ic) o0 SO2NH 2 R2 R'3HN 2 (Ic) A v R4 NH HN NH2 dans laquelle R'3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1C5)alkyle droit ou ramifié, R2, R4 et A sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (V) avec un composé de formule (IX) SO2Cl R'3HN (IX) A -/ R4 dans laquelle R'3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C5)alkyle droit ou ramifié et R4 et A sont tels que définis dans la revendication 1, en présence d'une base dans un solvant aprotique pour obtenir un composé de formule (X) o0 SO2NH 2 R2 R'3HN 2 (X) A R4 P2 A/'/4 -N-P HN NHP dont on déprotège la fonction guanidine. 6. Procédé de préparation des composés de formule (Id) o SO2NH R'3HN 2 (Id) A R4 NR12 HN NHR12 dans laquelle R12 représente soit un groupe (C1-C4)alcoxy- carbonyle, soit un groupe phényl(C1-C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe acyle, R'3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C5)alkyle droit ou ramifié, R2, R4 et A sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (Ic) SO2NH - 02 N-H. R2 R'3HN z 2 (Ic) NH A R4 NH HN NH2 par un composé de formule R6COCl dans laquelle R6 représente un groupe (C1-C4)alkyle, phényle, phényl(Cl-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy ou phénylméthyl(C1-C4)alcoxy. 7. Procédé de préparation des composés de formule (Ie) o SO2NH l 2 R2 R5OCHN (Ie) A 13 A'v -^R4 HN NH2 dans laquelle R13 représente un groupe (C1-C4)alkyle, R5 un groupe (ClC4)alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, -CH20(C2H40)nCH3, -(CH2)nCF3, (CH2)nOH (n égal 1 à 4) et R2, R4 et A sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (XV) o X,2NR2 (XV) NHR P NHR13 2 dans laquelle P2 représente un groupe protecteur, X représente un chlorure ou un trifluoroacétate, R13 représente un groupe (Cl-C4)alkyle et R2 est tel que défini dans la revendication 1, avec un composé de formule (VI) S02Cl (VI) ClA R4 dans laquelle R5 est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, (CH2) nOCH3, -CH20 (C2H40) nCH3, - (CH2) nCF3, - (CH2) nOP (n égal 1 à 4 et P est un groupe protecteur), R4 et A sont tels que définis dans la revendication 1, en présence d'une base dans un solvant aprotique pour obtenir un composé de formule (XVI) o SO2NH R2 R5OCHN 2 (XVI) A R4 NR3P2 que l'on traite en milieu acide et on obtient un composé de formule (XVII) o SO2NH R2 R5OCHN 2 (XVII) A v R4 NHR13 que l'on fait réagir avec un composé de formule (XVIII) CH3S NP3 (XVIII) NHP3 dans laquelle P3 représente un groupe protecteur, dans un solvant aprotique pour obtenir un composé de formule (XIX) o S02NH 2 R2 R5OCHN 2 (XIX) AR4 NR13 P3N;NHP3 dont on déprotège la fonction guanidine. 8. Procédé de préparation des composés de formule (Ia) et (Ic), caractérisé en ce qu'on condense un composé de formule (V) soit avec un composé de formule (XXIII) S02Cl R'20HN (XXIII) I - v R4 dans laquelle R20 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cl-C5)alkyle droit ou ramifié, et on obtient un composé de formule (Ia) S02NH R R2 (Ia) I vR 4 N P2 HN NHP3 dans laquelle R'3 est égal à R20, soit avec un composé de formule (XXIV) R5OC SO2C1 C-N RsOC/ N I R4 dans laquelle R5 est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, (CH2)nOCH3, -CH20(C2H40)nCH3, -(CH2)nCF3, -(CH2)nOP (n égal 1 à 4 et P est un groupe protecteur) et R4 est tel que défini dans la revendication 1, et on obtient un composé de formule (XXV) RsOC SO2NH N R2 R5OCX X (É I (XXV) I R4 N. P2 HN NHP3 que l'on traite par de l'ammoniac pour obtenir un composé de formule (Ic), SO2NH l R'3HN 2 R2 I R NI P2 (Ic) HN, NHP3 dans laquelle R'3 est égal à -COR5 puis si nécessaire on fait réagir le composé de formule (Ia) ou (Ic) correspondant dans laquelle A est un atome d'halogène5 avec un composé de formule ASn(R14)3 dans laquelle A est tel que défini dans la revendication 1 et est différent d'un atome d'halogène et R14 est un groupe (C1-C4)alkyle pour former un composé de formule (XXVII) 0 S02NH l 2 R2 R'3HN W 2 (XXVII) A'-<>/R4 N. P2 HN NHP3 dont on déprotège la fonction guanidine. 9. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 2. 10. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable.