FR 2766184 A1 19990122 FR 9709060 A 19970717 MEDICAMENTS CONTENANT EN TANT QUE PRINCIPE ACTIF AU MOINS UN DERIVE DE POLYHYDROXYLALKYLPYRAZINE, LES NOUVEAUX DERIVES DE POLYHYDROXYLALKYLPYRAZINE ET LEUR PREPARATION La présente invention concerne les médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule générale: R3 N,R1 R2 N sous leurs formes stéréoisomères, leurs sels avec un acide minéral ou organique, les nouveaux composés de formule (I), leurs sels avec un acide minéral ou organique et leur préparation. Dans la formule générale (I): Rl représente les formes stéréoisomères de la chaîne -(CHOH)3-CH2OH (II) et soit R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente les formes stéréoisomères de la chaîne -CH2-(CHOH)2-CH2OH (III) soit R2 représente les formes stéréoisomères des chaînes -(CHOH)3-CH20H (II) ou -CH2-(CHOH)rCH2OH (III) et R3 représente un atome d'hydrogène à l'exception de - la fructosazine de formule OH OH OH,K/ OH N Non OH OH OH HO N OH OH (IV), - la déoxyfructosazine de formule OH OH N OH OH OH HO N OH (V), - et du composé de formule OH OH OH HO N OH OH OH N o(VI) Les médicaments selon l'invention contiennent donc au moins un stéréoisomère des composés suivants: OH OH OH HO N OH N (VII) OH OH N OH OH NOH OH HO N OH OH (VIII) OH OH N OH OH,/OH OH HO N OH (IX), ou un sel d'un tel composé, à l'exception de la fructosazine, de la déoxyfructosazine et du composé de formule (VI). Les médicaments selon l'invention sont de préférence ceux qui contiennent en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) choisi parmi les composés suivants: 1 -[5-(1R,2R,3R,4-tétrahydroxybutyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1R,2R,3R,4-tétraol i -[5-( 1R,2R,3 S,4tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 R,2R,3 S,4-tétraol i -[5-( 1iR,2S,3 S,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- IR,2S,3 S,4tétraol 1-[5-(1 S,2R,3R,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 S,2R,3R,4-tétraol 1-[5-( 1 S,2R,3 S,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]butane- 1 S,2R,3 S,4-tétraol 1-[5-(1 S,2S,3R,4-tétrahydroxy-butyl)pyrazin-2-yl]-butane- 1 S,2S,3R,4-tétraol 1-[5-(1 S,2S,3 S,4tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 S,2S,3 S,4-tétraol 1-[5-(2R, 3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 R,2R,3R,4-tétraol 1-[5(2R,3 S,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- I R,2R, 3 S,4-tétraol 1-[5-(2S,3 S,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1IR,2S,3 S,4tétraol 1-[5-(2R,3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 S,2R,3R, 4-tétraol 1-[5-(2R,3S,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 S,2R,3 S,4-tétraol 1-[5-(2S,3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 S,2S, 3R,4-tétraol 1-[5-(2S,3 S,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 S, 2S,3 S,4-tetraol I -[6-(2R,3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- I R,2R,3R,4-tétraol 1 -[6-(2R,3 S,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]- butaneI R,2R,3 S,4-tétraol 1 -[6-(2S,3 S,4-trihydroxy-butyl)pyrazin-2-yl]-butane- I R,2S,3 S,4-tétraol 1-[6-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 S,2R,3R,4-tétraol 1-[6-(2R,3 S,4trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- I S,2R,3 S,4-tétraol 1-[6-(2S,3R, 4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 S,2S,3R,4-tétraol 1 -[6-(2S,3 S,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- I S,2S,3 S,4tétraol. ou un sel d'un tel composé avec un acide minéral ou organique. La fructosazine, la déoxyfructozasine et les composés de formules (VI), (Via), (VIb) et VIc) mentionnés ci-dessous sont connus (brevet JP 4313469, Carbohyd. Res., 26(2), 377 (1973), Ann., 644, 122-127 (1961); Agr. Biol. Chem, 39 (5), 1143-1148 (1975)). Les composés de formule (I) à l'exception de - la fructosazine de formule OH OH N OH OH K- OH HO N OH OH (IV), - la déoxyfructosazine de formule OH OH N OH OH "OH OH HO N OH (V), - et des composés de formules OH OH OH HO: N OH OH 9 H N (VI) OH OH N OH H OH HO N OH OH (VIa) OH OH OH, N OH OH S. OH HO N OH OH (VIb) OH OH OH HO N OH OH a OH N (VIc) sont nouveaux et en tant que tel font partie de l'invention. Les composés de formule (I) préférés sont les suivants: 1-[5-( 1R,2R,3 S, 4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 R,2R,3 S,4-téetraol 1-[5-( I S,2R,3R,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 S,2K, 3R,4- tetraol 1-[5-(I S,2R,3 S,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 S, 2R,3 S,4-tétraol I -[5-(1 S,2S,3R,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]- butane1 S,2S,3R,4-tétraol 1-[5-( S,2S,3 S,4-tétrahydroxy-butyl)pyrazin-2-yl]-butane- I S,2S,3 S,4-tétraol 1 -[5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)-pyrazin-2-yl]-butane- I R,2R,3R,4-tétraol I -[5-(2R,3 S,4trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 R,2R,3 S,4-tétraol 1 -[5-(2S,3 S,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- I R,2S,3 S,4-tétraol 1 -[5(2R,3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 S,2R,3R,4-tétraol 1[5-(2R,3 S,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 S,2R,3 S,4- tétraol 1-[5-(2S,3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 S,2S,3R, 4-tétraol 1-[5-(2S,3 S,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 S,2S, 3 S,4-tétraol 1-[6-(2R,3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 R, 2R,3R,4-tétraol 1 -[6-(2R,3 S,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 R,2R,3 S,4-tétraol 1-[6-(2R,3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]- butane1 S,2R,3R,4-tétraol 1-[6-(2R,3 S,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2yl]-butane- 1 S,2R,3 S,4-tétraol 1-[6-(2S,3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin2-yl]-butane- 1 S,2S,3R,4-tétraol 1 -[6-(2S,3 S,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 S,2S,3 S,4tétraol. Les formes stéréoisomères des composés de formule générale (I) sont obtenus à partir des formes stéréoisomères des réactifs ci-après utilisés par le procédé de préparation selon l'invention. Les stéréoisomères des composés de formule (I) pour lesquels Rl représente les formes stéréoisomères de la chaîne -(CHOH)3-CH2OH (II), R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente les formes stéréoisomeres de la chaîne -CH2(CHOH)2- CH2OH (III) c'est-à-dire les composés représentés par la formule générale (VII) peuvent être obtenus par action du formiate d'ammonium sur un aldose de série dextrogyre ou lévogyre de formule générale: CHO-CHOH-R1 (X) dans laquelle Rl a la même signification que dans la formule (I). Cette réaction peut être effectuée préférentiellement à une température comprise entre 1 5 C et 1 00 C, de préférence en milieu aqueux. Les aldoses sont commercialisés ou peuvent être obtenus à partir: a) d'aldoses commercialement disponibles: -par des réactions d'épimérisation par application ou adaptation des méthodes décrites dans Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63, (1958) notamment en milieu basique au moyen d'une solution aqueuse diluée de soude (0,03 à 0,05%), à une température comprise entre 20 et 40 C, -par des réactions d'allongement de chaîne par application ou adaptation des méthodes décrites dans "The Carbohydrates", éditeurs: W. Pigman et D. Horton, Academic Press, New- York,'Volume IA, 133 (1972) et notamment en formant la cyanhydrine de l'aldose de départ (par exemple par action du cyanure de sodium en solution aqueuse, à une température comprise entre 10 et 30 C et en présence de soude, à un pH voisin de 9) puis hydrolyse de la fonction nitrile ainsi formée en acide correspondant par application ou adaptation des méthodes décrites dans Organic Synthesis volume I page 436 et volume III page 85 (par exemple à l'aide d'acide chlorhydrique ou d'acide sulfurique concentré, en solution aqueuse, à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du milieu réactionnel), puis réduction de la fonction acide carboxylique en aldéhyde correspondant par application ou adaptation des méthodes décrites dans J. Am. Chem. Soc. 71, 122 (1949) notamment à l'aide d'un borohydrure d'un métal alcalin (le borohydrure de sodium par exemple), en solution aqueuse à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, - par des réactions de racourcissement de chaînes par application ou adaptation des méthodes décrites dans "The Carbohydrates", éditeurs: W. Pigman et D. Horton, Academic Press, New-York, Volume IB, 1980, page 929 ou Chem. Ber., 83, 559 (1950) et notamment en transformant la fonction aldéhyde de I'aldose en hydroxylamine correspondant par application ou adaptation des méthodes décrites dans Organic Synthesis volume II page 314 (par exemple à l'aide de chlorhydrate d'hydroxylamine, en solution aqueuse et en présence d'une base telle que le carbonate de sodium à une température comprise entre 20 et 50 C), puis action du 3,4-dinitro- fluorobenzene en présence de dioxyde de carbone et d'une base telle le d'hydrogénocarbonate de sodium en solution aqueuse et d'un alcool aliphatique (alcool isopropylique par exemple), à une température comprise entre 50 et 80 C, b) d'alcools allyliques correspondants par application ou adaptation des méthodes décrites dans Science, 220, 949 (1983) et notamment à l'aide d'hydroperoxyde de terbutyle en présence d'un complexe de titane (IV) tel que le complexe isopropylate de titane (IV) et tartrate de dialkyle optiquement pur (le tartrate de diethyle par exemple), suivi de l'action successive de thiophénolate de sodium, d'acide para- chloroperbenzoïque dans l'anhydride acétique et d'hydrure de diisopropylaluminium Les stéréoisomères du sucre de formule (X) utilisés de façon préférentielle sont le D- gulose, le D-galactose, le D-allose, le D-altrose, le D-idose, le Dtalose, le L-glucose, le L-mannose, le L-galactose, le L-allose, le L-altrose, le L-idose, le L-talose, le L- gulose. Les stéréoisomères des composés de formule (I) pour lesquels Ri représente les formes stéréoisomères de la chaîne -(CHOH)3-CH2OH (II), R2 représente les formes stéréoisomères des chaînes -(CHOH)3-CH2OH (II) et R3 représente un atome d'hydrogène c'est-à-dire des composés représentés par la formule générale (VIII) peuvent être obtenus par traitement en milieu basique d'un amino-aldose de formule générale CHO-CH(NH2)-R1 (XI) dans laquelle RI a la même signification que dans la formule générale (I). De préférence, on opère à une température voisine de 20 C et on utilise préférentiellement une solution d'ammoniaque et plus particulièrement une solution à 28%. Les amino-aldoses de formule (XI) sont commercialisés ou peuvent être préparés par application ou adaptation des méthodes décrites par exemple dans: (a) Methods Carbohydr. Chem., 7, 29 (1976) qui consistent à transformer la fonction aldéhyde de l'aldose correspondant en un groupement nitroéthylénique à l'aide du nitrométhane en milieu basique (éthylate de sodium par exemple) puis à traiter le produit obtenu successivement par une solution saturée d'ammoniaque, à une température comprise entre 20 C et 30 C, par du Ba(OH)2 en solution aqueuse, à une température comprise entre 20 C et 30 C et enfin de l'acide sulfurique dilué (10 à %), à une température comprise entre 20 C et 30 C, (b) "The Amnino Sugar", éditeur: R. W. Jeanloz, Academric Press, New-York, 1969, page 1 ou "The Carbohydrates", éditeurs: W. Pigman et D. Horton, Academic Press, New-York, Volume IB, 1980, page 664 qui consistent à transformer la fonction aldéhyde de l'aldose correspondant en un groupement imino à partir d'une amine primaire aromatique (aniline par exemple), de faire ensuite successivement réagir l'acide cyanhydrique, à une température comprise entre 0 C et 20 C et de l'hydrogène en présence de palladium dans un solvant tel qu'un éther (tétrahydrofuranne par exemple) ou un alcool aliphatique (l'éthanol ou le méthanol par exemple), à une température comprise entre 20 C et 50 C. Le stéréoisomère de l'amino-aldose de formule (XI) utilisé de façon préférentielle est la D-galactosamine. Les stéréoisomeres des composés de formule (I) pour lesquels Ri représente les formes stéréoisomères de la chaîne -(CHOH)3-CH2OH (II), R2 représente les formes stéréoisomères des chaînes -CH2-(CHOH)2-CH2OH (III)et R3 représente un atome d'hydrogène c'est-à-dire des composés représentés par la formule générale (IX) peuvent être obtenus soit à partir d' amino-aldoses de formule générale: CHO-CH(NH2)-R1 (XI) dans laquelle Rl a la même signification que dans la formule générale (I) en milieu acide et plus particulièrement en mileu acide acétique et en opérant de préférence à une température comprise entre 15 C et 100 C. soit à partir de cétoses de formule générale: HOCH2-CO-RI (XII) dans laquelle Ri a la même signification que dans la formule générale (I), par action du formiate d'ammonium et en opérant préférentiellement à une température comprise entre 15 C et 100 C, et de préférence en milieu aqueux. Les cétoses de formule (XII) sont commercialisés ou peuvent être préparés par application ou adaptation des méthodes décrites par exemple dans: a) Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63 (1958) qui consistent à faire réagir l'aldose correspondant soit avec une base telle l'hydroxyde de calcium, la soude, la pyridine, la quinoléine, soit avec un acide tel que l'acide sulfurique en solution aqueuse ou en phase pure, à une température comprise entre 20 et 50 C b) Tetrahedron Asymmetry, 7(8), 2185, (1996), J. Am. Chem; Soc., 118(33), 7653 (1996), J. Org. Chem., 60(13), 4294 (1995), Tetrahedron Lett., 33(36), 5157 (1992), J. Am. Chem. Soc., 113(17), 6678 (1991), Angew. Chem., 100(5), 737, (1988), J. Org. Chem,, 57, 5899 (1992) qui consistent par exemple à condenser soit 1' hydroxypyruvaldéhyde, la 1,3-dihydroxyacétone, le 1,3- dihydroxyacétone monophosphate ou l'acide hydroxypyruvique sur un 2- hydroxy-acétaldéhyde substitué en position 2, éventuellement optiquement pur, en présence éventuellement d'une enzyme telle qu'une transcétolase. Cette réaction s'effectue généralement en solution aqueuse, à une température comprise entre 20 et 50 C, éventuellement en présence d'une base (la soude par exemple), de chlorure de barium, de chlorure de magnésium ou de chlorure de zinc. Les dérivés possédant un groupement 2-hydroxy-acétaldéhyde sont commercialisés ou peuvent être préparés à partir d'aldoses par application ou adaptation des méthodes décrites dans P. Collins, R. Ferrier, Monosaccharides, Their Chemistry and their roles in Natural Products, éditeur J. Wiley (1995), M. Bols, Carbohydrate Building Bloks, éditeur J. Wiley (1996). Il Le stéréoisomère de l'amino-aldose de formule (XI) utilisé de façon préférentielle est la D-galactosamine. Les stéréoisomères des composés de formule (XII) utlisés préférentiellement sont le D-psicose, le D-sorbose, le D-tagatose, le L-psicose, le L-fructose, le L-sorbose, le L- tagatose. Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, chromatographie, cristallisation par exemple) ou chimiques (formation de sels par exemple). Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Ces sels font également partie de l'invention. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-b-oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate. Les exemples suivants illustrent plus particulièrement le procédé de préparation utilisé selon l'invention. EXEMPLE I Une solution de 1,0 g de D-sorbose et 3,5 g de formiate d'ammonium dans 4 cm3 d'eau est chauffée à reflux pendant 0,5 heure puis laissée refroidir à température ambiante. Le mélange est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. Le résidu brun est repris successivement dans l'éther éthylique et le toluène et évaporé à sec. Le nouveau résidu est repris dans de l'éthanol et filtré. Le filtrat est évaporé pour donner une huile marron. L'opération est répétée à plusieurs reprises jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de précipité. Le résidu ainsi obtenu est purifiée par chromatographie sur une colonne de silice (0,063-0,200 mm) en éluant avec un mélange éthanol/n- butanol/solution aqueuse d'ammoniaque à 28%/eau 8/2/2/1 en volumes. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. Le solide collant jaune obtenu est repris dans suffisamment d'éthanol/méthanol pour obtenir une solution, suivi de l'addition d'éther éthylique jusqu'au début de l'apparition d'un précipité qui est filtre. Le produit cristallise pour donner 0,15 g de 1-[5-(2R,3R,4trihydroxy-butyl)- pyrazin-2-yl]-butane-1S,2R,3R,4-tetraol sous forme d'un solide beige qui fond à 90 C [Spectre de R.M.N. 'H (400 MI-z, (CD3)2SO d6, 5 en ppm): 2, 85 et 2,93 (2dd, respectivement J = 13 et 9 Hz et J = 13 et 4 Hz, 2H CH2 50c); de 3,25 à 3,55 (mt, 6H : CH 2y - CH2 25 - CH 5y et CH2 55); 3, 76 (mt, 1H: CH 2[3); 3,91 (mt, 1H: CH S53); de 4,35 à 4,65 (rf, 6H: OH en 23 - OH en 2y - OH en 25 - OH en 53 - OH en 5y et OH en 55); 4,78 (t, J = 4,5 Hz, 1H: CH 2c[); 5,39 (d, J = 4,5 Hz, 1H: OH en 20[); 8,43 (s, 1H: =CH en 6); 8,61 (s, 1H: =CH en 3). [Dr20= +71,3 +1,3 (c=0,5% MeOH)] EXEMPLE 2 Une suspension contenant 1,0 g de D-galactosamine, chlorhydrate et 0,73 cm3 de diéthylamine est laissée sous agitation pendant 1 heure, puis filtrée. Le filtrat est évaporé et mis enr solution dans 10 cm3 d'ammoniaque à 28% d'ammoniac et laissé sous agitation à température ambiante pendant trois semaines. Le mélange est alors concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C pour donner une huile jaune qui est reprise dans du méthanol et filtrée. Le filtrat est évaporé pour donner une huile orange qui est purifiée par chromatographie sur une colonne de silice (0,04-0,063 mm) en éluant avec un mélange éthanol/n-butanol/ammoniaque à 28%/eau 8/2/2/1 en volumes. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C pour donner un solide collant jaune orangé. Celui-ci est cristallisé dans du méthanol et le solide est filtré pour donner 0,12g de 1-[5-(1R,2R,3R,4-tétrahydroxybutyl)-pyrazin- 2-yl]-butane-IR,2R,3R,4-tétraol sous forme d'une poudre beige qui fond à 109 C [Spectre de R.M.N. ' H (400 MIHz, (CD3)2SO d6, ô en ppm): de 3,35 à 3,50 (mt, 4H: CH2O 25 et CH20 55); de 3,70 à 3,85 (mt, 4H: CH 2,3 - CH 2y - CH 53 et CH Sy); 4,24 (d, J = 8 Hz, 2H: OH en 2,3 et OH en 5,3); 4,41 (d, J = 6,5 Hz, 2H: OH en 2y et OH en 5y); 4,50 (t large, J = 6 Hz, 2H: OH en 2O et OH en 55); 4,64 (2 dd, J = 7 et 6 Hz, 2H: CH 2ct et CH 50[); 5,48 (d, J = 6 Hz, 2H: OH en 2a et OH en 5a[); 8,56 (s, 2H: =CH en 3 et =CH en 6)]. EXEMPLE 3 Une solution de 1,0 g de D-tagatose et 3,5 g de formiate d'ammonium dans 4 cm3 d'eau est chauffée à reflux pendant 0,5 heure puis laissée refroidir à température ambiante. Le mélange est filtré et le résidu concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C pour donner un résidu marron qui est reprise successivement dans l'éthanol et l'éther éthylique et évaporée à sec. Ce résidu est trituré dans l'éther éthylique et filtré. Le solide brun est solubilisé dans l'éthanol. A cette solution est ajouté de l'hydroxyde de sodium jusqu'à pH 12, et la solution est laissée sous agitation pendant 40 heures, on observe alors la formation d'un précipite. Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C pour donner un solide jaune qui est repris dans du méthanol/éther éthylique et filtré. Après évaporation du filtrat le résidu est dissous dans le méthanol et amené à pH 2 par addition d'éthanol chlorhydrique. Le précipité qui se forme est filtré et le filtrat est concentré. Le résidu est purifiée par chromatographie sur une colonne de silice (0,040-0, 063 mm) en éluant avec un mélange éthanol/n-butanol/ammoniaque aqueuse/eau 8/2/1/1 en volumes. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. Le solide blanc ainsi obtenu est recristallisé dans le méthanol. On obtient90 mg de 1-[5-(2R,3R,4-trihydroxy-butyl)pyrazin-2-yl]- butane-1R,2KR,3R,4-tétraol sous forme d'un solide cristallin blanc qui fond à 146 C [Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2SO d6, ô en ppm): 2, 86 (dd, J = 14 et 9 Hz, 1H: 1H du CH2 Sa); 2,92 (dd, J = 14 et 3,5 Hz, 1H: l'autre H du CH2 Sa); de 3,30 à 3,60 (mrt, 5H: CH20 28 - CH20 55 et CH 5y); de 3,70 à 3,85 (mt, 2H: CH 2y et CH 2l); 3,90 (mt, 1H: CH 53); 4, 22 (d, J = 7 Hz, IH: OH en 23); 4,38 (d, J = 6,5 Hz, 1H: OH en 2y); 4, 43 (d, J = 7 Hz, 1H: OH en 53); de 4,40 à 4,55 (mt, 2H: OH en 25 et OH en 58); de 4,55 à 4,70 (mt, 2H: CH 2a et OH en 5y); 5,44 (d, J = 6 Hz, IH OH en 2a); 8,43 (s, 1H: =CH en 6), 8,54 (s,lH: =CH en 3), aD't= -14, 6 1,13 (c=0,2% eau)]. Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ce sont des hypoglycémiants. L'activité hypoglycémiante des composés de formule (I) a été déterminée sur la réponse hyperglycémique à l'administration de glucose par la voie orale chez la souris normoglycémique, selon le protocole suivant: Des souris Swiss albinos pesant entre 22 et 26 g sont laissées à jeun pendant 2 heures. A la fin de cette période, la glycémie est mesurée et, immédiatement après, une dose de glucose (2 g/kg) est administrée par voie orale. Trente minutes plus tard, la glycémie est mesurée encore une fois. Les souris qui répondent par une hyperglycémie supérieure à 170 mg/dl sont sélectionnées et utilisées pour détecter l'activité hypoglycémiante des composés selon l'invention. Les souris ainsi choisies sont réparties en groupes d'au moins 10 animaux. Des groupes distincts reçoivent un volume de 0,4 ml de produit ou de son véhicule une fois par jour par tubage gastrique. Le traitement dure 4 jours. Au 4 jour, après le dernier traitement, les animaux reçoivent une dose de glucose (2 g/kg) et la glycémie est mesurée 20 à 40 minutes plus tard. Le pourcentage d'inhibition de la réponse hyperglycémique à l'administration de glucose est calculée par rapport à la réponse mesurée dans le groupe traité par le véhicule. Dans ce test, les composés selon l'invention présentent un pourcentage d'inhibition de la glycémie supérieur ou égal à 10%. Les composés de formule générale (I) selon l'invention présentent une faible toxicité. Leur DL50 est supérieure à 2000 mg/kg par voie orale chez la souris. En thérapeutique humaine, ces produits sont utiles dans la prévention et le traitement du diabète et notamment du diabète de type II (NID diabète), du diabète de l'obèse, du diabète de la cinquantaine, du diabète métapléthorique, du diabète du sujet âgé et du diabète léger. Ils peuvent être utilisés en complément de l'insulinothérapie dans le diabète insulino dépendant o ils permettent de diminuer progressivement la dose d'insuline, le diabète instable, le diabète insulinorésistant, en complément des sulfamides hypoglycémiants quand ceux-ci ne déterminent pas de baisse suffisante de la glycémie. Ces produits peuvent être utilisés également dans les complications du diabète telles que les hyperlipémies, les troubles du métabolisme lipidique, les dyslipémies, l'obésité. Ils sont aussi utiles dans la prévention et le traitement des lésions d'athérosclérose et leurs complications (coronopathies, infarctus du myocarde, cardiomyopathies, évolution de ces trois complications vers l'insuffisance ventriculaire gauche, artériopathies diverses, artérites des membres inférieurs avec claudication et évolution vers les ulcères et la gangrène, insuffisance vasculaire cérébrale et ses complications, impuissance sexuelle d'origine vasculaire), la rétinopathie diabétique et de toutes ses manifestations (augmentation de la perméabilité capillaire, dilatation et thrombose capillaire, microanévrismes, shunt artérioveineux, dilatation veineuse, hémorragies ponctiformes et maculaires, exudats, oedèmes maculaires, manifestations de la rétinopathie proliférante: néovaisseaux, cicatrices de rétinite proliférante, hémorragies du vitrée, décollement de la rétine), la cataracte diabétique, la neuropathie diabétique dans ses diverses formes (polyneuropathies périphériques et ses manifestations telles que paresthésies, hyperesthésies et douleurs, mononeuropathies, radiculopathies, neuropathies autonomes, amyotrophies diabétiques), les manifestations du pied diabétique (ulcéres des extrémités inférieures et du pied), la néphropathie diabétique dans ses deux formes diffuse et nodulaire, l'athéromatose (élévation des HDL lipoproteines favorisant l'élimination du cholestérol à partir des plaques d'athérome, baisse des LDL lipoproteines, baisse du rapport LDL/HDL, inhibition de l'oxydation des LDL, diminution de l'adhésivité plaquettaire), des hyperlipémies et des dyslipémies (hypercholestérolémies, hypertriglycéridémies, normalisation du taux des acides gras, normalisation de l'uricémie, normalisation des apoprotéines A et B), de la cataracte, de l'hypertension artérielle et ses conséquences. Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé selon l'invention ou une combinaison de ces produits, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, enparticulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs. façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des cremes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 150 mg et 600 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 50 mg à 200 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention: EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Produit actif............. ...................................................... 50 m g Cellulose............................................................. DTD: ......... 18 mg Lactose............................................... DTD: ................................. 55 mg - Silice colloidale........... DTD: .....................I..................................... 1 mg Carboxyméthylamidon sodique............................................ 10 mg - Talc.............................................................. .DTD: ............... 10 mg - Stéarate de magnésium...................DTD: ...................I.............. 1 mg..DTD: EXEMPLE B On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Produit actif............. ...................................................... 50 mg Lactose................................................................. .DTD: ........... 104 mg Cellulose.......................................... DTD: ............................ 40 mg - Polyvidone......................... DTD: .............10 mg - Carboxymethylamidon sodique......................... DTD: ................. 22 mg Talc.......................................... DTD: ......................................... 10 mg - Stéarate de magnesium........................................................ 2 mg Silice colloidale.................................................... .DTD: ...... 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. I comprimé pellicule terminé à 245 mg..DTD: EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Produit actif........................... .......................................... 50 mg - Acide benzoique..... DTD: ............................................................... 80 mg - Alcool benzylique...............................................DTD: ................ 0,06 ml - Benzoate de sodium........................... DTD: .................................. 80 mg - Ethanol à 95 %............DTD: ........................................................ 0,4 m l - Hydroxyde de sodium....................................................... .DTD: .... 24 mg - Propylène glycol........................................... DTD: ...................... 1,6 ml -Eau.............................DTD: q........................................q.s.p. 4ml L'invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement ou la..DTD: prévention du diabète et les complications du diabète. REVENDICATIONS 1 - Médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule générale: R3 N R1 R2 N dans laquelle Ri représente les formes stéréoisomeres de la chaîne -(CHOH)3-CH2OH (II) et soit R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente les formes stéréoisomères de la chaîne -CHr-(CHOH)r2-CH2OH (III) soit R2 représente les formes steréoisomères des chaînes -(CHOH)3-CH2OH (II) ou -CH2-(CHOH)2-CH2OH (III) et R3 représente un atome d'hydrogène à l'exception de - la fructosazine de formule OH OH N- OH OH OH HO N OH OH (IV), - la déoxyfructosazine de formule OH OH XwóNosf tsSOH OH OH HO N OH (V), - et du composé de formule OH OH OH HO N_ s, OH OH OH N (VI) ou un sel d'un tel composé avec un acide organique ou minéral. 2 - Médicaments selon la revendication 1 pour lequel le composé de formule (I) est choisi parmi: 1-[5-(1R,2R,3R,4-tétrahydroxy-butyl)pyrazin-2-yl]-butane- 1 R,2R,3R,4-tétraol 1-[5-( 1R,2R,3 S,4tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1R,2R,3 S,4-tétraol 1 -[5-(1 R, 2S,3 S,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1R,2S,3 S,4-tétraol 1[5-(1 S,2R,3R,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 S,2R,3R,4tétraol 1-[5-(1 S,2R,3 S,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 S, 2R,3 S,4-tetraol 1-[5-(1 S,2S,3R,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]butane- I S,2S,3R,4-tétraol 1-[5-(1 S,2S,3 S,4-tétrahydroxy-butyl)pyrazin-2-yl]-butane- I S,2S,3 S,4-tetraol 1-[5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 R,2R,3R,4-tétraol 1 -[5-(2R,3 S,4trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1R,2R,3 S,4-tétraol 1 -[5-(2S,3 S,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 R,2S,3 S, 4-tetraol 1-[5(2R,3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 S,2R,3R,4-tétraol 1[5-(2R,3 S,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- I S,2R,3 S,4- tétraol 1-[5-(2S,3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 S,2S, 3R,4-tétraol 1-[5-(2S,3 S,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 S, 2S,3 S,4-tétraol 1 -[6-(2R,3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 R,2R,3R,4-tétraol 1-[6-(2R,3 S,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]- butane1 R,2R,3 S,4-téetraol 1 -[6-(2S,3 S,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin2-yl]-butane- 1R,2S,3 S,4-tétraol 1-[6-(2R,3R,4-trihydroxy-butyl)pyrazin-2-yl]-butane-1 S,2R,3R,4-tétraol I -[6-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 S,2R,3 S,4-tétraol 1 -[6-(2S,3R,4trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 S,2S,3R,4-tetraol I -[6-(2S,3 S,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 S,2S,3 S,4-tétraol ou un sel d'un tel composé avec un acide minéral ou organique. 3 - Composés de formule: R3 N R1 R2 N dans laquelle Rl représente les formes stéréoisomeres de la chaîne -(CHOI-H)3-CH2OH (II) et soit R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente les formes stéréoisomères de la chaîne -CH2-(CHOH)2-CH2OH (III) soit R2 représente les formes stéréoisomères des chaînes -(CHOH)3-CH2OH (II) ou -CH2-(CHOH)2-CH2OH (III) et R3 représente un atome d'hydrogène à l'exception de - la fructosazine de formule OH OH N O H OH, N O OH HO N OH OH (IV), - la déoxyfructosazine de formule OH OH N.,,OH OH HO N OH (V), - et des composés de formule OH OH OH HO N OH OH K. OH N (VI) OH OH 8OHNN OH OH È HO N OH OH (Via) OH OH o fN OH OH OH HO N OH OH (VIb) OH OH OH HO N OH OH a OH N (VIc) et leurs sels avec un acide organique ou minéral. 4 - Composés de formule (I) selon la revendication 3 suivants: 1-[5-(1R, 2R,3 S,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 R,2R,3 S,4-tétraol 1-[5-(1 S,2R,3R,4-tetrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- I S,2R,3R,4tetraol 1-[5-( 1 S,2R,3 S,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 S,2R,3 S,4-tétraol 1-[5-(1 S,2S,3R,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]butane-1 S,2S,3R,4-tetraol 1-[5-(1 S,2S,3 S,4-tétrahydroxy-butyl)pyrazin-2-yl]-butane- 1 S,2S,3 S,4-tetraol 1-[5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)-pyrazin-2-yl]-butane-i R,2R,3R,4-tétraol 1 -[5-(2R,3 S,4trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 R,2R,3 S,4-tétraol 1-[5-(2S,3 S,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 R,2S,3 S,4-tétraol 1-[5(2R, 3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 S,2R, 3R,4-tetraol 1-[5-(2R,3 S,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- I S,2R,3 S,4tétraol 1-[5-(2S,3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 S,2S, 3R, 4-tetraol 1-[5-(2S,3 S,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 S,2S, 3 S,4-tetraol 1 -[6-(2R,3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 R, 2R, 3 R,4-tétraol 1 -[6-(2R,3 S,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane1 R,2R, 3 S,4-tétraol 1-[6-(2R,3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]butane- I S,2R,3R,4-tétraol 1-[6-(2R,3 S,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2yl]-butane- I S,2R,3 S,4-tétraol 1-[6-(2S,3R,4-trihydroxy-butyl)pyrazin-2-yl]-butane- 1 S,2S,3R,4-tétraol 1 -[6-(2S,3 S,4-trihydroxybutyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 S,2S,3 S,4-tétraol et leurs sels avec un acide minéral ou organique. - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 3 pour lesquels Rl représente les formes stéréoisomères de la chaîne -(CHOH)3-CH2OH (II), R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente les formes stéréoisomères de la chaîne -CH2-(CHOH)2-CH2OH (III) caractérisé en ce que l'on fait réagir du formiate d'ammonium sur un aldose de série dextrogyre ou lévogyre de formule générale: CHO-CHOH-R1 (X) dans laquelle R1 a la même signification que dans la revendication 3, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 6 - Procédé selon la revendication 5 pour lequel le dérivé de formule (X) est le D- gulose, le D-galactose, le D-allose, le D-altrose, le D-idose, le Dtalose, le L-glucose, le L-mannose, le L-galactose, le L-allose, le L-altrose, le L-idose, le L-talose ou le L- gulose. 7 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 3 pour lesquels RI représente les formes stéréoisomères de la chaîne -(CHOH)3-CH2OH (II), R2 représente les formes stéréoisomeres des chaînes -(CHOH)3-CH2OH (II) et R3 représente un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on traite un amino-aldose de formule générale CHO-CH(NH2)-RI (XI) dans laquelle RI a la même signification que dans la revendication 3 en milieu basique, isole le produit et le transforme éventuellement en sel avec un acide minéral ou organique. 8 - Procédé selon la revendication 7 pour lequel l'amino-aldose de formule (XI) utilisé est la D-galactosamine. 9 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 3 pour lesquels Rl représente les formes stéréoisomères de la chaîne -(CHOH)3-CH2OH (II), R2 représente les formes stéréoisomères des chaînes -CH2-(CHOH)2-CH2OH (III)et R3 représente un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on traite un amino-aldose de formule générale CHO-CH(NH12)-Ri (XI) dans laquelle Rl a la même signification que dans la revendication 3, en milieu acide, isole le produit et le transforme éventuellement en sel avec un acide minéral ou organique. - Procédé selon la revendication 9 pour lequel le dérivé de formule (XI) est la D- galactosamine. 11 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 3 pour lesquels Rl représente les formes stéréoisomères de la chaîne -(CHOH)3-CH2OH (11), R2 représente les formes stéréoisomères des chaînes -CH2-(CHOH)2-CH2OH (III) et R3 représente un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on fait réagir un cetose de formule générale HOCH2-CO-R, (XII) dans laquelle Ri a la même signification que dans la revendication 3 et du formiate d'ammonium, isole le produit et le transforme éventuellement en.sel avec un acide minéral ou organique. 12 - Procédé selon la revendication 11 pour lequel le dérivé de formule (XII) est le D- psicose, le D-sorbose, le D-tagatose, le L-psicose, le L-fructose, le Lsorbose ou le L- tagatose. 13 - Utilisation des composés de formule générale (I) R3 N R1 R2 N dans laquelle R. représente les formes stéréoisomères de la chaîne (CHOH)3-CH2OH (Il) et soit R2représente un atome d'hydrogène et R3 représente les formes stéréoisomères de la chaîne -CH2-(CHOH)2-CH2OH (III) soit R2 représente les formes stéréoisomères des chaînes -(CHOH)3-CH20H (II) ou -CH2-(CHOH)2-CHzOH (III) et R3 représente un atome d'hydrogène à l'exception de - la fructosazine de formule OH OH NOH OH OH 1 H HO N OH OH (IV), - la déoxyfructosazine de formule OH OH OH 1 H HO AN OH (V), - et du composé de formule HO N OH OH OH N (VI) pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement ou la prévention du diabète et les complications du diabète.