FR 2764889 A1 19981224 FR 9707701 A 19970620 Nouveaux dérivés du 2-(iminométhyl)amino-phényle, leur préparation. leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant La présente invention a pour objet des nouveaux dérivés du 2(iminométhyl)amino- phényle présentant une activité inhibitrice des enzymes NO-synthases produisant le monoxyde d'azote NO et/ ou une activité piégeuse des formes réactives de l'oxygène (ROS pour "reactive oxygen species "). L'invention concerne les dérivés correspondant à la formule générale (1) définie ci-après, leurs méthodes de préparation, les préparations pharmaceutiques les contenant et leur utilisation à des fins thérapeutiques, en particulier leur utilisation en tant qu'inhibiteur des NO-synthases et piégeur de formes réactives de l'oxygène de manière sélective ou non. Compte tenu du rôle potentiel du NO et des ROS en physiopathologie, les nouveaux dérivés décrits répondant à la formule générale (I) peuvent produire des effets bénéfiques ou favorables dans le traitement de pathologies o ces espèces chimiques sont impliquées. Notamment: l troubles cardio-vasculaires et cèrébro- vasculaires comprenant par exemple l'athérosclérose, la migraine, l'hypertension artérielle, le choc septique, les infarctus cardiaques ou cérébraux d'origine ischémique ou hémorragiques, les ischémies et les thromboses. * troubles du système nervcux central ou périphérique comme par exemple les maladies neurodégénératives o l'on peut notamment citer les infarctus cérébraux, l'hémorragie sub arachnoïde, le vieillissement, les démences séniles, y compris la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la maladie de Parkinson, la maladie de Creutzfeld Jacob et les maladies à prions, la sclérose latérale amyotrophiquc mais aussi la douleur, les traumatismes cérébraux ou de la moelle épinière, l'addiction aux opiacées, à l'alcool et aux substances induisant une accoutumance, les troubles de l'érection et de la reproduction, les désordres cognitifs, les encéphalopathies, les encéphalopathies d'origine virale ou toxique. * troubles du muscle squelettique et des jonctions neuromusculaires (myopathie, myosite) ainsi que les maladies cutanées. * les maladies prolifératives et inflammatoires comme par exemple l'athérosclérose, l'hypertension pulmonaire, la détresse respiratoire la glomêrulonèphrite, l'hypertension portale, le psoriasis, l'arthrose et l'arthrite rhumatoïde, les fibroses, les amyloïdoses, les inflammations du système gastro-intestinal (colite, maladie de Crohn) ou du système pulmonaire et des voies aériennes (asthme, sinusites, rhinites). * les transplantations d'organes. * les maladies auto-immunes et virales comme par exemple le lupus, le sida, les infections parasitaires et virales, le diabète, la sclérose en plaques. * le cancer. * les maladies neurologiques associées à des intoxications (empoisonnement au Cadmium, inhalation de n-hexane, pesticide, herbicide), à des traitements (radiothérapie) ou à des désordres d'origine génétique (maladie de Wilson). * toutes les pathologies caractérisées par une production excessive ou un dysfonctionnement de NO et/ou des ROS. Dans l'ensemble de ces pathologies, il existe des évidences expérimentales démontrant l'implication du NO ou des ROS (J. Medl. Chem. (1995) 38, 4343-4362; Free Radic. Biol. Med. (1996) 20, 675-70)5; The Neuroscientist (1997) 3, 327-333). Par ailleurs les inventeurs ont déjà décrit dans des brevets antérieurs des inhibiteurs de NO Synthases et leur utilisation (brevets US 5,081, 148; US 5,360,925) et plus récemment l'association de ces inhibiteurs avec des produits possédant des propriétés antioxydantes ou antiradicalaires (demande de brevet non publiée). La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de 2(iminométhyl)amino- phényle, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I): B A-XHet-YN Q [ _- N NH2 y1 2764889 dans laquelle A est un atome d'hydrogène ou un aromatique correspondant aux structures OR, R 3 R2 dans laquelle: R1 et R2 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe OH, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkoxy linéaire ou ramifié ayant de I à 6 atomes de carbone, R3 rcprésente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical -COR4, R4 représentant un radical alkyle ayant de I à 6 atomes de carbone, ou CH3 R30 CH3 H3C CH3 B représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, phényle, pyridinyle ou un hètdrocycle à 5 chaînons contenant de 1 à 4 hétdroatomes choisis parmi O, S, N et plus particulièrement: thiophène, furanne, pyrrole ou thiazole, dont les carbones sont éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkyl ayant de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un halogène; X représente -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- ou une liaison, X' représentant -(CH2)n- avec n entier de 0 à 6; Y représente -Y'-, -CO-NH-Y',-Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)-Y'-, Y'- N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)-CO-, -O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Y'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'- N(R3)-Y'- ou une liaison, Y' représentant -(CH2)n- avec n entier de 0 à 6; -4 - Het représente un hétérocycle comportant de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi O, N, S pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants X-OR3, X'-NR3, X'-S-R3 et tel que par exemple: oxdtane, pyrrole, pyrrolidine, furanne, tétrahydrofuranne, thiophène, têtrahydrothiophène, sulfolane, imidazole, imidazoline, dihydroimidazole2-one, dihydroimidazole-2-thione, oxazole, isoxazole, oxazoline, isoxazoline, oxazolidine, oxazolidinone, thiazole, thiazoline, thiazolidine, thiazolidinone, hydantoiïne, 1,2,4-triazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,1dioxyde- 1,2,5-thiadiazolidine, 1,2,4-triazole-3-one, tétrazole, tétrahydropyridine, à l'exception des hétérocycles suivants: piporazines, homopipérazines, 4-aminopipéridine. Les composés de formule générale (I) comportant un ou plusieurs centres asymétriques présentent des formes isomèrcs. Les racémiques et les énantiomères de ces composés font également partie de cette invention. De même, les composés de l'invention peuvent aussi exister à l'état de. bases ou de sels d'addition à des acides. L'invention concerne plus particulièrement des composés de formule générale (I) pour lesquels: A est un atome d'hydrogène ou un aromatique correspondant à la structure: OR, R2 dans laquelle: R1 et R2 représentent, indépendamment un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de I à 6 atomes de carbone ou un radical alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone; B représente un hétérocycle à 5 chaînons contenant de 1 à 4 hètéroatomes choisis parmi O, S, N et plus particulièrement: thiophène, furanne, pyrrole ou thiazole, dont les carbones sont éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkyl ayant de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un halogène; X représente -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- ou une liaison, X' représentant -(CH2)n- avec n entier de 0 à 6 Y représente -Y'-, -Y'-NHCO-,-Y'-CO-, -Y'-O-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R3)-Y'- ou une liaison, Y' représentant -(CH2)n- avec n entier de 0 à 6; Het représente un hétêrocycle comportant de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi O, N, S pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants X'-OR3, X-NR3, X'-S-R3 et tel que par exemple: oxétane, pyrrole, pyrrolidine, furanne, tétrahydrofuranne, thiophène, tétrahydrothiophène, sulfolane, imidazole, imidazoline, dihydroimidazole-2-one, dihydroimidazole-2-thione, oxazole, isoxazole, oxazoline, isoxazoline, oxazolidine, oxazolidinone, thiazole, thiazoline, thiazolidine, thiazolidinone, hydantoïne, 1,2,4-triazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,1dioxyde- 1,2,5-thiadiazolidine, 1,2,4-tiiazole-3-one, tétrazole, tétrahydropyridine, à l'exception des hétérocycles suivants: piperazines, homopipérazines, 4-aminopipéridine. L'invention concerne tout particulièrement des composés de formule générale (I) pour lesquels A est un atome d'hydrogène ou un aromatique correspondant à la structure: 0RI R2 dans laquelle: R1 et R2 représentent, indépendamment un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R3 représcnte un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone; B représente un cycle thiophène, dont les carbones sont éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkyl ayant de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un halogène; X représente -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- ou une liaison, X' rcprésentant -(CH2)n- avec n enticr dc 0 à 6; Y représente -Y'-, -Y'-NH- CO-, -Y'-CO-, -Y'-O-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R3)-Y'- ou une liaison, Y' représentant -(CH2)11- avec n entier de 0 à 6; Het représente un hétérocycle comportant de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi O, N. S pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants X'-OR3, X'-NR3, X'-S-R3 et tel que par cxemple: oxétane, pyrrole, pyrrolidine, furanne, tétrahydrofuranne, thiophène, tétrahydrothiophène, sulfolanc, imidazole, imidazoline, dihydroimidazole-2-one, dihydroimidazole-2-thione, oxazole. isoxazole, oxazoline, isoxazoline, oxazolidine, oxazolidinone, thiazole, thiazoline, thiazolidine, thiazolidinone, hydantoïne, 1,2,4-triazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,1dioxyde- 1,2,5-thiadiazolidinc, 1,2,4-tiiazole-3-one, tétrazole, tétrahydropyridine, à l'exception des hétérocycles suivants: piperazines, homopipérazines, 4-aminopipérfidine. L'invention concerne de préférence les composés suivants - iodhydrate de N-[4-(iH-imidazol-1-yl)phényl]-2-thiophènecarboximidamide; - N-[4-(3thiazolidinylméthyl)phényl]-2-thiophènecarboximidamide; - fumarate de N-[4-(1,2,3,6-tét'ahydropyfidin-1-yl)phényl]-2- thiophènecarboximidamide; - chlorhydrate de N-[4-( iH-imidazol- 1-yl méthyl)phényl]-2- thiophènccarboximidamidc; - N-[4- { 2-(3-thiazolidinyl)éthyl) phényl]-2thiophènecarboximidamide; - iodhydratc de N- { 4-[2-(1H-imidazol- 1-yl)éthyl]phényl}-2- thiophènccarboximidamide; - fumarate de N- { 4-[2-( 1,2,3,6-téurahydropyridin- 1 -yl)éthyl]phênyl} - 2-thiophènecarboximidamide; - N-[4-(3thiazolidinylcarbonylméthyl)phényl]-2-thiophlènecarboximidamide; - fumarate du N-(4- { [2-thiazolidinyl]ca-rbonylaminométhyl}phényl)- 2-thiophènecarboximidamide; 7 2764889 - iodhydrate de N-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphdnyl)-5-[4-{imino(2thidnyl)- méthylamrnino} ph6nyl]-2-fuiannle carboxamrnide; - chlorhydrate de 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphényl)- 1-[4- { imino(2thiényl)- méthylamino} phCnyl]-2,5-imidazolidinedione; - chlorhydrate de 2-(3,5di-t-butyl-4-hydroxyphdnyl)-3-[4- { imino(2-thiényl)- méLthylamino} phdnyl]-4-thiazolidinone; - fumarate de 5-[(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyph6nyl)méthylène]-l-méthyl- 3-[4- { imino(2-thidnyl)méthylamino}phdnyl]-2,4-imidazolidinedione; - chlorhydrate de 2-(S)-4-(S)-N-[4-hydroxy-3,5-his-(1,1-dimdthyl6thyl)phényl]- 4- { 4-[(imino(2-thiinyl)mdthyl)amino] phenoxy} -prolinamide; - chlorhydrate de 5,6-dihydro-N- {(4-[(imino(2thiényl)méthyl)amino]phényl} - 1-(2H)-pyridine carboxamide; - fumarate de N-[4-hydroxy-3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)phényl]-2-(R,S)- { 4-[(imino(2-thi6nyl)méthyl)amino]phdnyl}-4-(R)-thiazolidine carboxamide; - iodhydratc de N-[4-(4-ph6nyl-1,2,3,6-tLrahydropyridine-l-yl)phényl]- 2-thiophnecarboximidanide; - chlorhydrate de N-[4-hydroxy-3,5-bis-(1,1-diméthyl)éthyl -phényl]- 2- { 4-[(imino(2-thiényl)méthyl)amino]phenyl} -4-thiazole carboxamide; ou leurs sels ou énantiomères. L'invention concerne particulierement les compos6s suivants: - iodhydrate de N-[4-( I H-imidazol- 1-yl)phdnyl]-2- thiophènecarboximidamide; - fumarate de N-[4-(1,2,3,6-t6trahydropyridin-1-yl)phényl]-2- thiophènecarboximidamide; - iodhydrate de N- { 4-[2-(lH-imidazol- 1 -yl)dthyl]phényl}-2- thiophènecar-boximidamide; - fumarate de N- { 4-[2-(1,2,3,6-tdtrahydropyridin- 1 -yl)éthyl]phényl} - 2-thiophèncarboximnidalnide; - N-[4-(3thiazolidinylcarbonylméthyl)phényl]-2-thiophènecarboximidamide; - chlorhydrate de 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphényl)- i-[4- { imino(2thiényl)- méthylamino} phényl]-2,5-imidazolidinedione; - chlorhydrate de 2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphényl)-3-[4- { imino(2thiényl)- méthylamino} phdnyl]-4-dthiazolidinone; - fumarate de 5-[(3,5-di-tbutyl-4-hydroxyphényl)méthylène]-1-méthyl- 3-[4- { imino(2thiényl)méthylamino} phényl]-2,4-imidazolidinedione; - chlorhydrate de 2-(S)-4-(S)-N-[4-hydroxy-3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)phényl]- 4- { 4-[(imino(2-thiényl)méthyl)amino]phénoxy} -prolinamide; - chlorhydrate de 5,6-dihydro-N- {4-[(imino(2thiényl)méthyl)amino]phényl}-1- (2H)-pyfidine carboxamide; - chlorhydrate de N-[4-hydroxy-3,5-bis-(1,1-diméthyl)éthyl -phényl]- 2- { 4-[(imino(2-thiényl)méthyl)amino]phényl} -4-thiazole carboxamide; ou leurs sels ou énantiomr-es. Enfin, l'invention concerne tout particulièrement le fumarate de N-[4(1,2,3,6-tétrahydropyridin-l1-yl)phényl]-2-thiophènecarboximidamide ou ses sels. L'invention a également pour objet, à titre de mddicaments, les composés de formule générale (I) décrits précédemment ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Elle concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant ces composés ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et l'utilisation de ces composés ou de leurs sels pharmaceuliquement acceptables pour fabriquer des médicaments destinés à inhiber la NO synthase, à inhiber la péroxidation lipidique ou à assurer la double fonction d'inhibition de la NO synthase et d'inhibition de la péroxidation lipidique. Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate, bromhydrate, iodhydrate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthane sulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate, oxalate et stéaratc. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à "Pharmaceutical salts", J. Pharmn. Sci. 66:1 (1977). 9( 2764889 La composition pharmaceutique peut être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire. Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycdrol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau. L'administration d'un médicament selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaie, etc. La dose d'administration envisagée pour médicament selon l'invention est comprise entre (),1 mg à 10 g suivant le type de composé actif utilisé. L'invention offre aussi, à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse des produits de formule générale (I), à savoir les composés de formule générale (11), (111), (V), (VI) et (VII) -10) 2764889 A-X-Het-Y A-X-Het-Y x NO2 NH2 (II) (III) Gp Gp A-X N A-X N Het yy NO2 Het NH2 (V) (VI) Gp A-X NB B N NH2 (VII) pour lesquels A est un atome d'hydrogène ou un aromatique correspondant aux structures: 0 R R,3 R2 dans laquelle: R1 et R2 représentcnt, indépendamment, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe OH, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkoxy linéaire ou ramifié ayant de I à 6 atomes de carbone, R3 représente un atomc d'hydrogène, un radical alkylc linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical - COR4, R4 représentant un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, 11- 2764889 ou CH3 R30 I CH3 H3C CH3 B représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, phényle, pyridinyle ou un hétérocycle à 5 chaînons contenant de 1 à 4 hetéroatomes choisis parmi O, S, N et plus particulièrement: thiophène, furanne, pyrrole ou thiazole, dont les carbones sont éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkyl ayant de I à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un halogène; X représente -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- ou une liaison, X' représentant -(CH2)1- avec n entier de 0 à 6; Y représente -Y'-, -CO-NH-Y',-Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)-Y'-, Y'- N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)-CO-, -O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Y'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'- N(R3)-Y'- ou une liaison, Y' représentant -(CH2)n- avec n entier de 0 à 6; Het représente un hlétrocycle compolrtant de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi O, N, S pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants X'-OR3, X'-NR3, X'-S-R3 et tel que par exemple: oxétane, pyrrole, pyrrolidine, furanne, tétrahydrofuranne, thiophène, tétrahydrothiophène, sulfolane, imrnidazole, imidazoline, dihydroimidazole-2-one, dihydroimidazole-2-thione, oxazole, isoxazole, oxazoline, isoxazoline, oxazolidine, oxazolidinone, thiazole, thiazoline, thiazolidine, thiazolidinone, hydantoïne, 1,2,4-triazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole, l,ldioxyde- 1,2,5-thiadiazolidine, 1,2,4-tri azole-3-one, tétrazole, tetrahydropyridine, à l'exception des hétérocycles suivants: piperazines, homopipérazines, 4-aminopipéridine; Gp représente un groupe protecteur de fonction amine de préférence clivable en milieu acide anhydre, tel que par exemple les carbamates de t-butyl, trichloroéthyle ou de triméthylsilyléthyle ou encore le groupe trityl. Enfin, l'invention offre deux procédés de synthèses de produits de formule générale (1). -12 - 2764889 - 12 - Le premier consiste en la condensation, dans l'isopropropanol, à température ambiante, dc dérivés d'aniline dc formule générale (III) A-XHet-Y-0 NH2 (111) sur des défivds S-alkyl thioimidate de formule générale (IV) B H3C\ S/NH.HI S NH.HI (IV) pour conduire aux composés finaux de formule générale (1). Le second est un procédé de préparation des composés de formule générale (I) dont l'hétérocyclc Het comprend au moins un atome d'azote. Ce procédé comprend deux étapes - la première consiste en la condensation, de préférence dans l'isopropanol (éventuellement cn présence de DMF) et à température ambiante, d'un composé de formule générale (V1) Gp A-X N Het Y NH2 (Vl) avec un composé de formule générale (IV) B S NH.HI (I'V) - 13 - pour donner un composé de formule générale (VII) Gp A-X NB Het Y N NH2 (VII) - la seconde consiste à cliver selon des méthodes connues par l'homme du métier le groupe protecteur Gp du composé de formule générale (VII) défini ci-dessus pour obtenir le composé de formule générale (1) dont l'hétérocycle Het comprend au moins un atome d'azote (se référer à l'ouvrage suivant: Protective groups in organic syn.thesis, 2nd cd., (John Wiley & Sons Inc., 1991)). Pour les deux procédés ci-dessus, les composds de formule générale (I), (III), (IV), (VI) et (VII) sont tels que: A est un atome d'hydrogène ou un aromatique correspondant aux structures: RI R2 dans laquelle: R1 et R2 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe OH, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkoxy linéaire ou ramifié ayant de I à 6 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical -COR4, R4 représentant un radical alkyle ayant de I à 6 atomes de carbone, ou CH3 R30 CH.3 H3C 0 CH3 14 -t 2764889 B reprdsente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, phènyle, pyridinyle ou un hlétérocycle à 5 chaînons contenant de 1 à 4 hétdroatomes choisis parmi O, S, N et plus particulièrement: thiophene, furanne, pyrrole ou thiazole, dont les carbones sont éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkyl ayant de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un halogène; X représente -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, - CO- ou une liaison, X' représentant -(CH2)n- avec n entier de 0 à 6; Y représente -Y'-, -CO-NH-Y',-Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)-Y'-, Y'- N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)-CO-, -O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Y'-S-, -Y'-O-Y'-,-Y'- N(R3)-Y'- ou une liaison, Y' représentant -(CH2)n- avec n entier de 0 à 6; Het reprdsente un hlétérocycle comportant de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi O, N, S pouvant être substitulés par un ou plusieurs substituanLs X'-OR3, X'-NR3, X'-S-R3 et tel que par cxemple: oxétane, pyrrole, pyrrolidine, furanne, tètrahydrofuranne, thiophène, tétrahydrothiophène, sulfolane, imidazole, imidazoline, dihydroimidazole- 2-one, dihydroimidazole-2-thione, oxazole, isoxazole, oxazoline, isoxazoline, oxazolidine, oxazolidinone, thiazole, thiazoline, thiazolidine, thiazolidinone, hydantoïne, 1,2,4-triazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,1dioxyde- 1,2,5-thiadiazolidine, 1,2,4-tiazole-3-one, tétrazole, tétrahydropyridine, à l'exception des hétérocycles suivants: piperazines, homopipérazines, 4-aminopipéiidine; Gp représente un groupe protecteur de fonction amine de préférence clivable en milieu acide anhydre, tel que par exemple les carbamates de t-butyl, trichloroèthyle ou de tiimidéthylsilyléthyle ou encore le groupe trityl. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par le procédé ci-dessous Préparation des composés de formule générale (1): Les composés de formule générale (1) peuvent être préparés à partir des intermédiaires de formule générale (11), (111) ou (V) selon le schéma 1. Gp A-X N (V) N 02 Glp (Y) NO2 A-X N Het Y A-X-Het-Y (VI) NH2 (II) NO2 B H3C /s NHHI (IV) N G A-X-Hct-Y A-X (III) NH2 t Y \ N NH2 B (VII) \S' NH.HI D protection (IV) (I) Schéma 1 La réduction de la fonction nitro des intermédiaires de formule généralc (II) est généralement effectuée par hydrogenation catalytique. dans l'éthanol, en présence de Pd/C, sauf dans les cas o les molécules contiennent une insaturation ou un atome de soufre, celui-ci étant un poison pour le Pd/C. Dans ces cas, le groupement nitro peut &re sélectivement reduit, par exemple en chauffant le produit en solution dans AcOEt avec un peu de EtOH en présence de SnC12 pendant au moins 3 heures (cf. J. Heterocyclic Chein. (1987), 24, 927-93()0; Tetrahedron Letters (1984), 25, (8), 839-842) ou bien en utilisant du Ni Raney additionné d'hydratc d'hydrazinc (Mona(t.sheftefiir Cheinie, (1995), 126, 725-732). Les dérivés d'aniline de formule générale (111), ainsi obtenus, sont condensés sur des dérivés S-alkyl thioimidate de formule généralc (IV), cn particulier pour B = thiophènc, sur l'iodhydrate de S- méthylthiophène thiocarboxamide, préparé -16 - 2764889 selon une méthode de la littérature (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337), pour conduire aux composés finaux de formule générale (1). Les molécules finales de formule générale (I) sont également accessibles à travers un autre chemin synthétique passant par les intermédiaires de formule générale (V) qui portent une fonction amine protégée par un groupe protecteur "Gp", de préférence clivable en milieu acide anhydre tel que par exemple carbamate de t-Butyl, trityl, etc. (pour d'autres exemples de groupe protecteurs d'amine, on peut consulter utilement l'ouvrage suivant: Protective groups in organic synthesis, 2nd ed., (John Wiley & Sons Inc., 1991)). Les étapes de réduction et condensation qui conduisent respectivement aux intermédiaires (VI) et (VII) sont effectuées dans les mêmes conditions que celles décrites précédemment. La dernière étape de la synthèse consiste à régénérer, par exemple en milieu acide, la fonction amine protégée. Préparation des composés de formule générale (II), (III) et (V) Les intermédiaires de formule générale (Il), (II) et (V) peuvent être préparés par dilférents chemins synthétiques illustrés ci-dessous. Lorsqcue: Het = lmidazole, tétrahydropyridine, thiazolidine, dihydroimidazole- 2-one et Y = -Y'-. Les amines de formule générale (II), schéma 2, dans lesquelles A, X, Y et Het sont tels que définis ci-dessus, peuvent ltre obtenues par substitution nucléophile des dérivés halogénés commcrciaux de formule générale (IX) par une amine hétérocyclique de formule générale (VIII). La réaction s'effectue dans l'acétonitrile, le THF ou le DMF en présence d'une base telle que K2CO3 à une température variant de 20 à 11() C. La synthèse des dérivés hétérocycliques de formule générale (VIII), non commerciaux, est décrite plus loin. -17 - 2764889 - 17- A-X (VIII) (Vlll) HtN-H A-X + He,-t NO2 (IX) Hal-Y NO2 Schéma 2 Lorscue: Het = imidazole, thiazolidine etY =-Y'-. Los amincs hétérocycliques de formule générale (III), schema 3, dans lesquelles A, X, Y et Het sont tels que définis ci-dessus, sont préparées en deux étapes à partir des amines de formule générale (VIII) (voir plus loin). Le mélange d'un déiivé bromé de fonnulc générale (X), dont la synthèse est détaillée plus loin, avec une amine de lformulc généralc (Vlll) dans un solvant tel que l'acdtonitrile ou le DMF en présencc d'une base conduit aux intermédiaires de formule géndrale (XI). La déprotection de la fonction amine, en milieu acide organique, permet d'obtenir les composes de formule générale (III). A-X (VIII) A -N-x A-X Ilet N-Ifle + HetU N O H ( XI) (X) Br-Y (XI) M 0/tBu Il N H Schéma 3 Lorsque Het = thiazolidinc et Y = -CO-Y'-. Les carboxamides de formule géndérale (111), schéma 4, dans lesquelles A, X, Y et Het sont tels que définis ci-dessus, sont préparés par condensation des amines de - 1 - 2764889 formule générale (VI Il), précddemment ddcrites, avec les acidescarboxyliques de formule générale (X.2). Les liaisons carboxamides sont formdes dans des conditions classiques de synthdèse peptidique (M. Bodanszky et A. Bodansziky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)) dans le THF, le dichlorométhane ou lc DMF en présence d'un réactif de couplage tels que le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le 1,1'-carbonyldiimidazole (CDI) (J. Med. Ch e m. (1992), 35 (23), 4464-4472) ou le chlorhydrate de 1-(3diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimde (EDC ou WSCI) (John Jones, The chemical synthesis ot' peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)). La synthèse des acides carboxyliques de formule générale (X.2) est ddcrite plus loin. Les intermédiaires de formule g-ndrale (XII) sont ensuite ddprotdgds en milieu acide à l'aide, par exemple, d'acidc tritluroroacétique ou d'une solution organique d'HCI. A-X (VIII) _ N-_H A-X o + Y,--y, N (X.2) l O- Yk N..OtB U (XII) ll Hl (InI) Schéma 4 Lorsque Het = thiazolidillne et Y = -C()-NH-Y'- Les carboxamides de formule générale (V), schéma 5, dans lesquelles A, X, Y et Het sont tels que définis ci-dessus, sont préparés par condensation des acides carboxyliques de formule générale (XIII) avec les amines commerciales de formule générale (XIV) dans les conditions classiques de la synthèse peptidique. La synthèse des acides carboxyliques de formule générale (XIII) est décrite plus loin. 19 - 2764889 A-X GP (XIII) Hel COH (Xlll) A- 9CO 2HAA-X O + -.Het NH-Y (XIV) H2N-Y (V) NO2 NO, Schéma 5 Lorsque Hct = thiazole, furanne, pyrrole, tétrahydropyridine, pyrrolidine et X = -NH-CO-X'-. Les carboxamidcs de formule grénéralc (11), schéma 6, dans lcesquelles A, X, Y et Het sont tels que définis ci-dessus, sont préparés par condensation des anilines de formule générale (XV) avec les acides carboxyliques de formule générale (XVI) dans des conditions classiqucs de condensation peptidique. Les anilines de formule générale (XV) sont obtenucs par hydrogénation, en présence d'une quantité catalytique de Pd/C, des dérivés nitrobenzène correspondants, eux-mêmes synthétisés selon une méthode décrite dans la littérature (J. Org. Chem. (1968), 33 (1), 223-226). Les acides de formule générale (XVI), schéma 6, non commerciaux, sont préparés selon des méthodes décrites dans la littérature. La synthèse des pyrroles est décrite dans Chenm. Heterocycl. Compd., 1982, 18, 375. Les prolines substituées sont accessibles à partir des hydroxyprolines commerciales et sont préparées selon des méthodes décrites dans J. Org. Chem., 1991, 56, 3009. La synthèse des dérivés thiazole et tétrahydropyridine est décrite plus loin. A-NH2 + HO(C-X -Het-Y II) (XV) (XVI) NO2 Schéma 6 Lorsque, Het = hydantoïne et Y = -Y'-. Les hydantoïnes de formule générale (ll), schéma 7, dans lesquelles A, X, Y et Het sont tels que définis ci-dessus, sont préparées en 3 étapes à partir des anilines de formule g-nérale (XV) précédemment décrites. La substitution de l'aniline par le bromoacétate d'éthyle est effectuée en présence d'acétate de sodium dans - 20- 2764889 l'éthanol à une température d'environ 60-70 C. Le produit de monosubstitution de formule générale (XVII) est ensuite condensd sur un isocyanate de formule générale (XVII1) dans un solvant organique tel que, par exemple, le dichlorométhane, à une température d'cnviron 20 C. La cyclisation de l'urde (XIX) est effectuée par chauffage, à 50 C, dans l'éthanol, selon un protocole expérimental décrit dans la littératurc (J. Heterocyclic Chem., (1979), 16, 607-608). Les isocyanates de formule générale (XVIII) sont synthétisés à partir des amines primaires commerciales correspondantes, de triphosgene et d'une amine tertiaire (J. Org. Cheml. (1994), 59 (7), 1937-1938). OCN-Y- 3 (XVIII) NO2 O Br COEt A A-NH2 - A N-Y N CO,,t L H COEt NO2 (XV) (XVII) (XIX) O A y Q N N NO2 o (Il) Schéma 7 Lorsque Het= thiazolidinone et Y=-Y'-. Les thiazolidinones de formule générale (Il), schéma 8, dans lesquelles A, X, Y et Het sont tels que définis ci-dessus, sont préparées à partir des amines commerciales de formule généralc (XIV) et des aldéhydes de formule générale (XX) en présence de l'acide mercaptoacétique selon un protocole expérimental décrit dans la littérature (J. Medl Chem., (1992), 35, 2910-2912). -21.- 2764889 *- 21 - IWXO2SA oy3 A-CHO + H2N-Y H NO2 (XX) (XIV) (II) Schéma 8 Lorsque Het = hydantoine X = -CH= et Y = -Y'-. Les hydanto'nes de formule générale (1l), schéma 9, dans lesquelles A, X, Y et Het sont tels que définis ci-dessus, sont préparées en 2 étapes à partir des isocyanates de formule générale (XVIII) précédemment décrits. La réaction de l'ester éthylique de la sarcosine avec les isocyanates de formule générale (XVIII), effectuée selon un protocole expérimental décrit dans la littérature (J. Heterocyclic Chem., (1979), 16, 60)7-608), conduit à la formation de l'hêtérocycle des composés de formule générale (XXI). La substitution de l'hydanto'ne est réalisée en présence d'une base faible, la 3-alanine, et d'un aldéhyde de formule générale (XX) en suivant les conditions expérimentales décrites dans J. Med. Chem. , (1994). 37, 322-328. I Ic.A O N COEty OCN--Y il3CN N O\ NO? NO2 (XVIII) (XXI) (XXI) (XX) A-CHO *4 H3CN/kN"Y- A Ï\ NO2 (Il) Schéma 9 - 22 - 2764889 Lorsque Het = pyrrolidine, thiazolidine X = -NH-CO-X'- et Y = -O-Y'- ou -Y'-. Les carboxamides de formule géndérale (V), schéma 10, dans lesquelles A, X, Y et Het sont tels que définis ci-dessus, sont préparés par condensation des anilines de formule géndérale (XV), précédemment décrites, avec les acides de formule générale (XXII) dans des conditions classiques de synthèse peptidique. Les synthèses des acidcs carboxyliques (XXII), non commerciaux, sont décrites plus loin. Gp N A- NH2 + HOC-X' Het Y (V) NO2 (XV) (XXII) Schéma 1() Lorsqcue Het = tétrahydropyridine et Y = -CO-NH-Y'-. Les urées de formule grindéalc (1l), schéma 11, dans lesquelles A, X, Y et Het sont tels que définis ci-dessus, sont préparées par condensation des amines hétérocycliques de formule générale (VIII), précédedmment décrites, avec des isocyanates de formulc grénéalet (XVIII) (cf. plus haut) dans un solvant tel que le dichloromèthane, à 20( C, en présence d'une amine tertiaire (p. ex. diisopropyléthylamille). A-X (VIII) Het N-H A-X + et N (XVIII) OCN-Y (I)2 NO, Schéma 1 1 -23 - 2764889 Lorsquc: Het = pyrrolidine, thiazolc, thiadiazole et X = -CO-NH-X'-. Les carboxamides de formule générale (Il), schéma 12, dans lesquelles A, X, Y et Het sont tels que délfinis ci-dessus, sont préparés par condensation des acides carboxyliques commerciaux de formule générale (XXIII) avec les amines de formule générale (XXIV) dans les conditions classiques de la synthèse peptidique. Les synthèses des amincs de formule générale (XXIV), non commerciales, sont décrites plus loin. A-CO2H + HN-X' (II) NO2 (XXIII) (XXIV) Schéima 12 Lorsque Het = imidazole, oxazole et thiazole et Y = -CH(R3)-N(R3)-CO-Y'-. Les carboxamides de formule générale (V), schéma 13, dans lesquelles A, X, Y et Het sont tels que dléfinis ci-dessus, sont préparés par condensation des acides carboxyliques commerciaux dc formule générale (XXVI) avec des amines de formule générale (XXV) dans les conditions classiques de la synthèse peptidique. La synthèse des dérivés imrnidaxoles de formule générale (XXV) est décrite plus loin. - 24 - 2764889 R3 A--X He H (XXV) A-X,H N (V) (XXVI) HO2C-Y'3 IO Schéma 13 Lorsque: Het = imidazole et Y = -CH2-N(R3)- Y'-. Les amines de formule générale (V), schéma 14, dans lesquelles A, X, Y et Hot sont tels que définis ci-dessus, sont préparés par condensation des amines de formule générale (XXV) (voir plus loin) avec les dérivés halogénés commerciaux de formule générale (IX) dans les conditions précédemment décrites. (1 p A-X N HG(13p (XXV) Het N A-X + RHet NY R3 NO2 (XI) Hal--Y (V) NO, Schémna 14 Lorsque: Het = dihydroimrnidazole-2-one et Y = -CO(-Y'. Les amincs dc formule généralc (11), schéma 15, dans lesquelles A, X, Y et Het sont tcls que définis ci-dessus, sont préparés par condensation des amines de formule générale (VIII) (voir plus loin) avec les dérivés halogénés commerciaux - 25 - de formule générale (XXVII), par exemple dans un mélange d'acétonitrile et de THF et en présence d'une base telle que K2CO3. A-X (VIII) 1tciN-H N A-X + HetN- (XXVII) cîy O ( NO, (II) Schémla 15 Lorsque Het = oxazolidinone et Y = -Y'-O-. Les oxazolidinones de lformule générale (Il), schéma 16, sont préparées à partir des diols de formule générale (XXVII) dont la synthèse est décrite dans la littérature (Daumas, M., Tetrahedron, 1992, 48(12), 2373). La formation des carbonates de formule énérule (XXVIII) est obtenue, par exemple, en présence de carbonyl di-imidazole (Kutney, J.P., Synth. Communt., 1975, 5(1), 47) ou en présence de triphosgène à basse température comme décrit dans Synth. Commun., 1994, 24(3), 305. La formation de l'oxazolidinone intervient lors du chauffage des amines de formule générale (XV) avec les carbonates de formule générale (XXVIII) en présence d'une catalyse acide, tel que ZnC12, à reflux du xylène pour éliminer l'eau f'ormée au cours de la réaction (Laas, H., Synthesis, 1981, 958). - 26 - 2764889 O HO OH TOiphosgen O NO2 NO2 (XXVII) (XXVIII) (XV) A-NH2,,- O No (Il)a NO2 Schéma 16 Lorsque: Het = isoxazolinc, isoxazole, oxazole, thiazole ect Y = -Y'-CO-NH-Y'. Les carboxamides dc Iormnule générale (II), schéma 17, dans lesquels A, X, Y et Het sont tels que définis ci-dessus, peuvent être préparés à partir des amines commerciales de formule générale (XIV) et des acides carboxyliques de formule générale (XXVIII) dans les conditions classiques de la synthèse peptidique. La préparation des oxazoles de formule générale (XXVIII) est effectuée ell suivant un protocole expérimernntal décrit dans Tetrahedron Lett., 1994, 35 (13), 2039. De même pour la synthèse des thiazoles de formule générale (XXVIII): J. Med. Chemin., 1983, 26, 884. Les préparations des isoxazolincs et isoxazoles sont décrites plus loin. A-Het-Y'-CO2H + H2N-Y (I) NO2 (XXVIII) (XIV) Schéma 17 - 27 - 2764889 LorsqlU: Het = pyrrolidine, X = -CO-NH- et Y = -O-Y'-. Les carboxamides de lormule générale (11), schéma 18, dans lesquels A, X, Y et Hct sont tels que définis ci-dcssus, peuvent être préparés par condensation des acides carboxyliques commerciaux de formule générale (XXIII) avec les amines de formule générale (XXIX) dans les conditions classiques de la synthèse peptidique. Les synthlses des amines de formule générale (XXIX) sont décrites plus loin. A-CO2H + H- et Y-' (I) NO2 (XXIII) (XXIX) Schéma 18 Lorsque: Het = isoxazoline, oxazole, thiazole, imidazole et Y = -Y'-O-Y'- ou -Y'-N(R)-Y'- Les étheroxydes de formule générale (11), schéma 19, dans lesquels A, X et Het sont tels que définis ci-dessus et Y = -Y'-O-Y'-, peuvent être préparés à pa-tir des esters de formule générale (XXVIII), précédemment décrits, par réaction avec des hydrures, par cxcmple LiAIH4, dans un solvant tel que, par exemple, le THF anhydre. Les alcools primaires ainsi obtenus sont ensuite activés sous forme de dérivés sulfonatc, par du chlorure de tosyle cn présence de pyridine, pour conduire aux intermédiaires de formule génerale (XXXII). La condensation des alcools de formule générale (XXII.2) est cnsuite effectuée cn présence d'une base forte, telle que, par exemplc, NaH, dans un solvant aprotique (THF ou DMF) à une température comprise entre 200 C et 80() C, pour obtenir les étheroxydes de formule génériale (Il). De même, les amincs de formule générale (Il), schéma 19, dans lesquels A, X et Het sont tels que définis ci-dessus et Y = -Y'-N(R3)-Y'-, sont obtenues par substitution de la fonction tosylate des intermédiaires dc formule générale (XXXII) par les amincs commerciales de formule générale (XXX) par réaction - 2X - dans un solvant tel quc, par exemple, l'acétonitrile ou le DMF, en prdsence d'une base (K2CO3) à une tempéralurc comprise entre 20 et 85 C. Rect. A -Het -Y-CO2l3 - A-Het-Y-CH2-OH (XXVIII) (XXXI) { TS- C A-Het -Y-CH, -O-Ts (XXXII) HO-Yt Y C - O-N-yT NO, H NO, / \ (XXX) (XXII. 2)/\I A-Het-Y-O-Y A-Het-Y-N-Y-jj- O ? 1 NO, R3 NO, (I!) (Il) Schémla 19 Préparation des différents intermédiaires de synthèse Synthèse des Intermédiaires (VIII): Les synthèses des intcrmédiaires de formule générale (VIII) sont illustrées dans les schémas 2.1 et 2.2. Les intermédiaircs de formulc générale (Vlll), schéma 2.1, peuvent être préparés, par cxemple, en 3 étapes à partir dc l'acide 4-imidazole carboxylique. La protection de l'azote de l'hétérocycle est effectuée par (Boc)20 en prdsence d'une base telle -29 - 2764889 - 2( - que K2CO3 dans le DMF. La condensation avec les amines de formule générale (XV) (voir ci-dessus) est réalisée classiquemcnt dans des conditions de synthèse peptidique pour conduire aux intcrmédiaires de formule générale (VIII.3). L'amine de l'hétérocycle est régénérée par traitement en milieu acide et en particulier avec l'acide tiiflluoroacétiqlue pour conduire aux intermédiaires de formule générale (VIII). (XV) A-NH2 H O HO2C HO2C N N t N A N HH )\,N/tButB (VIII.I)( VIII.2)(VIII.3) H + H O N 4 A N }N VII) Schénma 2.1 Les dihydroimidazole-2-oncs de formule générale (VIII), schéma 2.2, peuvent 10.tre préparés, palr exemplec, en 2 étapes à partir des anilines de formule gdndrale (XV) (voir ci-dessus) qlui sont condensées sur le 2-chloroéthyl isocyante dans le DMF à 2() C pour conduire aux urées dc formule générale (VIII.4). La cyclisation pour donner (VIII) cst ensuite effectuée par traitement en milieu basique au moyen, par exemplc, de tBuOK dans le DMF. -30) - OCN CI A-NH2 A N N-C1 H H (XV) (VIII.4) \ tBuOK o AN MNH v-j (VIII) Schénma 2.2 Synthèse des Intermédiaires (X): Les intermédiaircs dc lformulc généra]e (X), schéma 3.1, peuvent être préparés à partir des acides carboxyliques de formule généralc (X.1) commerciaux. La protection de la l'onction amine sous forme d'un carbamate est suivie de la réduction sélective de la fonction acidc carboxylique par l'hydrurc de lithium ct aluminium dans un solvant tel que lec THF, à 20 C. L'intermédiaire (X.3) cst ensuite bromé en prdsencc de tétrabromure dc carbone ct de triphénylphosphine dans un solvant tel quc le dichloromréthanc. 3 1 2764889 (X.1) HOC-Y NH2 (Boc)2O o (X.2) HO2C-Y' N NA /tBu O H LiAIH4 O (X3) BrO-Y N/B (X) / /tBu N O H Schéma 3.1 Synthèse des Intermédiaires (XIII): Les intermédiaires de lormule,nérale (XIII), schéma 5.1, peuvent être préparés à partir des dérivés (R ou S) des acides thiazolidine carboxyliques en présence de (Boc)20 dans des conditions classiques. O H 0 Bu N (Boc)10) COIH - CO2H (XIlIIl.1) (XIII) Schéima 5.1 -32 - 2764889 Synthèse des Intermédiaires (XVI): Les thiazoles de formnulc générale (XVI), schéma 6.1, peuvent être préparés à partir des dérivés carboxamides commerciaux de formule géndrale (XVI.1). Ces carboxamides sont traités par le réactif de Lawessons dans un solvant tel que le 1, 4-dioxanne pendant 2 à 3 heures à une température d'environ 90 C. Les thiocarboxamides de formule générale (XVI.2) sont ensuite traités par le bromopyruvate d'éthyle, à 20 C dans le DMF selon un protocole expérimental décrit dans J. Med. Chemi., (1983), 26, 884-891, pour conduire aux thiazoles de formule générale (XVI.3). La saponification de l'ester est effectuée en 15 heures par de la potasse aqlucusc en solution dans l'acétone. 0 Réctkif, cie y -:wss*. /Y H 2rN.1 .9 H2N H2N NO2 (XVl.1) (XVI.2) EtO 0lOCóN N0 (XVI.3) KOH />- Yy HO C/N -\N HO2C NO2 (XVI) Schéma 6.1 -33 -2764889 Les tétrahydropyridines de forImule générale (XVI), schéma 6.2, peuvent être préparées à partir dec Ilacidc tétrahlydro-4-pyridine carboxylique commercial. L'estérification est effcctuée classiquement en présence d'acide paratoluene sulfonique, dans le mélthanol, pour conduire à l'intermédiaire (XVI.4) qui est ensuite condense sur un dérivé halogéné de formule générale (IX) dans des conditions précédemment ddcrites. L'acide de formule gnérnale (XVI) est obtenu par saponification en présencu, par exemple, de LiOH ou de KOH. O O HOrN H3C o, NH.,NH (XVI.4) (IX) Hal -Y- ó- NO2 O C)CN CNy (XVI.5) NO2 O HO N. (XVI) NO2 Sché(ma 6.2 - 34 2764889 Synthèse des Intermédiaires (XXII) Les syntheses des intermédiaires de formule générale (XXll) sont décrites dans les schémas 10.1 et 10.2. La fonction tosylate des dérivés de la proline (L ou D) de formule générale (XX1I.1) (Tetrahcdron Lett., (1983), 24 (33), 3517-3520), schéma 10.1, est substituée par l'alcoolat dles dérivés de formule générale (XXII.2), généré in situ par une base telle quc NaH. La substitution est effectuée à 20 C dans un solvant telle que la N- methylpyrrolidinone qui conduit à une inversion propre de la configuration du carbone sige de la réaction (Tetrahedron Lett., (1983), 24 (33), 3517-3520)). Les intermédiaires de formule générale (XXII.3) ainsi obtenus sont ensuite classiquement saponifiés par de la potasse alcoolique. (XXIl. 1) MeO tBu N O \ O-Ts HO-Y' (XXII1.2) NO, MoO OYO" tBu (XXII.3) N X X 113 Oo y NO O-Y' KOH NO2 HO oy"tBu (XXI1) N O-Y NO2 Schéma 10.1 -3 5- 2764889 Les intermédiaires dc.I florILmule générale (XXII) peuvent également être prépards (schéma 10.2) à partlir dc la condensation de la cystéine (L ou D) sur un aldéhyde de formule générale (XXII.5) selon un protocole expdrimental décrit dans la littérature (J. Org. Chemn., (1957), 22, 943946). L'amine de l'hétérocycle est ensuite protégée sous florme de carbamate pour conduire aux intermddiaires de formule gdnérale (XXII). Les aldéhydes de formule générale (XXII.5), non commerciaux, peuvcnt êtrc préparés selon J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1973, 1, 35. SH 0 HOCNH2 NO HOC NO2O (XXII.4) _ Y N H H(OC H NO2 tBu, Schémla 1().2 Synthèse des intermdiaires (XXI.V): H (B c),0 La synthe es inmdiis e ormul gnrale (XXIV) >-st dcrit dans l H()2C N N02 tB t 1 0 $chénma 10.2 Synthèse des Intermédiaires (XXIV): La synthèse des intermédiaires do formule générale (XXIV) est décrite dans le schéma 12.1. La condensation des amines (R ou S) de formule générale (XXIV.1), schéma 12.1, sur les dérivés halogénés de formule générale (IX) est effectuée en présence d'une base telle eque le carbonate de potassium dans un solvant comme le DMF. Le M- 2764889 produit de condensation (XXIV.2) cst cnsuite déprotdgé en milieu acide pour conduire aux intermediaircs de l'onmulc généralc (XX1V). H tBu' O"" N_ NO2 Hal-Yf3 (XXIV.2) NO2 H (lX)I H2N NO2 (XXIV) Schéma 12,1 Synthèse des Intermédiaires (XXV): Les synthèscs des intermédiaires de formule générale (XXV) sont décrites dans les schémas 13.1, 13.2 et 13.3. Les intermédiaires de lormule générale (XXV), schéma 13.1, peuvent être préparés en 4 étapes à partir des composés (XXV.1) et (XXV.2) commerciaux. La condensation entre, les bronmoacétophénones de formule générale (XXV. 1) et les acides carboxyliques de formule générale (XXV.2) est effectuée en présence de carbonate de césium dans le DMF. Le cétoester obtenu (XXV. 3) est cyclisé en présence de 15 équivalents d'acétate d'ammonium par chauffage dans un mélange de xylènes et élimination simultanée, de l'eau formée au cours de la réaction pour conduire aux imidazc)les de lormule générale (XXV.4). L'azote de l'hétérocycle est ensuite protégé, par exemple sous for-me de carbamate de t-butyl ou par un autre groupe protecteur cité dans: Prorective grvoUps in organic synthesis, 2d cd., (John Wiley & Sons In., 1991), pour conduire aux intermédiaires de formule 37 -2764889 générale (XXV.5). La lihiration de l'amine de la chaîne peut être effectuée par hydrogènolysc cn préscnce de Pd/C. Alternativement, les intermédiaires de formule générale (XXV.4) peuvent être alkylés en présence d'une base telle que, par exemple, K2C03, et d'un réactif comme R3-X dans un solvant tel que le DMF ou l'acdtonitrile pour conduire aux imidazoles de formule généralc (XXV.6). La déprotection de la chaîne latérale, comme précédemment décritL, permet d'accéder aux intermédiaires de formule générale (XXV). - M - 2764889 R3 0 (XXV.1) (XXV.2) CO Ri A, N O Ph O RI 0 (XXV.3) NH4OAc H R3 O (XXV.4)A N Nk Ph II N R3 Protec. Gp Ri ( R3 RI O A\..N OvPh N K:3 RO (XXV.5) (XXV.6) Déprotec. Deprotec GP RI RI RI A NA NH NN \ R3 NP R- N. R3 (XXV) (XXV) Schéma 13.1 3, 2764889 Les intermédiaires dic forniulc génrlcae (XXV) comportant un oxazole, thiazole ou un imidazole sont &galIencnt accessibles à travers d'autres voies synthétiques telle que cellc décritc dans BioorgL,. ind Med. Chern. Lett.,1993, 3, 915 ou Tetrahedron Lett., 1993, 34, 1901. Les intermédiaires de formule générale (XXV.7) ainsi obtenus peuvent êtrc modifiés, schéma 13.2, par saponification suivi d'une décarboxylation, par cxcmple thcrmiquc, pour conduire aux hétérocycles disubstitués de formule g,énérale (XXV.9). La libération de l'amine de la chaîne latérale, commc précédemment décrite, permet d'accéder aux intermédiaires de formule générale (XXV). A / N'j (1- Ph A y-,NI 143-j O-R3 (XXV.7) (XXV) A$4N R> (){' R3 t Ph OH (XXV.X) (XXV.9) Q 0, N OHR. R3 (xxv.,s) (xxv.9)) Q = O, N ou S R QP. ic (XXV) Schénma 13.2 -40- 2764889 Alternativemcnt, la fonction carboxylique des hètêrocycles de formule générale (XXV.7), peut être réduite, par exemple par NaBH4, pour conduire aux dérivds alcooliques de formule générale (XXV.10), schéma 13. 3, qui peuvent &être alkylés en prdsence de R3-X et d'une base telle que K2C03 dans un solvant tel que l'acétonitrile ou le DMF. La libération de l'amine de la chaîne latérale, comme précédemment décrite, permet d'accdder aux intermédiaires de formule générale (XXV). RI3 O RI O A 3 k Red. A, - N O Ph N O Ph N N Ph o R43 R R3 O-R13 OH (XXV.7) (XXV.10) R. O *N O Ph Q EN, A N R3 O-R3 (XXV.11) RI N A N R3 R3 O-R3 (XXV) Schéma 13.3 - 41- 2764889 Synthèse des Intermédiaires (XXVIIl): Les isoxazolines et isoxa/zolcs dc formule générale (XXVIII), Schdma 17.1, sont préparées par réaction ldes aldéhydes commerciaux de formule générale (XX) avec le chlorhydrate d'hydroxylamine. L'oxime de formule générale (XXVIII.1) ainsi obtenue réagit avec les esters de formule générale (XXVIII.2) pour conduire aux dérivés isoxazolines ou bien avec les esters de formule générale (XXVIII. 3) pour conduire aux dérivés isoxazoles selon un protocole expérimental décrit dans la littérature (Tetrachedron Lett., 1996, 37 (26), 4455; J. Med. Chem., 1997, 40, 50). La saponification des isoxazolines ou isoxazoles de formule générale (XXVIII.4) est ensuite effectuée classiquement dans des conditions précédemment ddcl-ites. Les esters insaturés de formule générale (XXVIII.2) et (XXVIII.3), non commerciaux, peuvent Ctrc préparés selon des méthodes décrites dans la littérature (J. Med. Chern., 1987, 30), 193; J. Org. Chem., 1980, 45, 5017). -Y'-CO2R3 (XXVIII.2) Y '-CO2R3 NI 1,O1' HI A-CHO - A -- N '- N-OH A N (XX) (XXVIII.1) ou (XXVIII.4) - Y'-CO2R3 Y'-CO-,H (XXVIII.3) A N (XXVIII) Schénma 17.1 Synthèse des Intermédliaires (XXIX): Les synthèses des intermédiaires de formule générale (XXIX) sont décrites dans les schémas 18.1, 18.2 et 18.3. Les intermédiaires dc formule générale (XXIX) peuvent être préparés, schéma 18.1, à partir des intermédiaires de formule générale (XXII.3), précédemment - 42- 2764889 ddcrits, par traitement en milicu acide fort pour régénérer la fontion amine hdtdrocyclique. La réduction sélective de la fonction carboxylique en présence, par exemple, de borohydrurec de sodium dans un solvant tel que, par exemple, le THF anhydre, permet d'obtenir l'intermédiaire de formule générale (XXIX) portant une fonction alcool plimaire sans toucher le groupement nitro (Rao, A. V. R., J. Chem. Soc. Chern. Comnîn., 1992, 11, 859). H3CIO N O-yt 0 (XXII.3) NO2 H () H II3Cx() (XXIX) NO2 red. HO FH N O-Y NO2 (XXIX) Schémia 18.1 - 43- 2764889 Les intermédiaires dLe formule générale (XXIX) peuvent dgalemcnt être préparés, schéma 18.2, à partir decs intermédiaires de formule générale (XXIX.1) (R ou S) dont la préparation est analogue, à celle des composés de formule générale (XXII.1). La condensation des dérivés alcooliques de formule générale (XXII.2) sur les intermédiaires de formule générale (XXIX.1) est également décrite ci-dessus. La libération de l'amine hétérocyclique est effectuée en présence d'une solution organique d'acide fort, par exemple, l'acide trifluoroacétique. HO-Y - (XXII.2) NO2 y tB \ { y'tBu JNN O-Ts Y' NO2 (XXIX.1) (XXIX.2) H O-Y, NO2 (XXIX) Schéma 18.2 Les amines de formule générale (XXIX), schéma 18.3, sont également accessibles à partir de la substitution des dérivés tosylés de formule générale (XXIX.1) par les amines commerciales de formule générale (XXX). La coupure de la fonction carbamate des intermédiaires de formule générale (XXIX.3) est effectuée comme précédenmment idécrite. - 44 2764889 H I (XXX) R3-N-Yi NO2 y/ \ tBu y \/ Bu N N tB 0-Ts N-Y R3" N0 (XXIX.1) (XXIX.3) NO2 H f?4 N7N N-Y' R3 NO2 (XXIX) Schénma 18.3 A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilises ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionniCes ici sont incorporées palr référence. Les exemples suivants sonit préscntés pour illustrer les procédures cidessus et ne doivent en aucun cas 'trc considérés comme une limite à la portée de l'invention. -45 - 2764889 EXEMPLES: Exemple 1: Iodhydrate de N-[4-(lH-imidazol-1-yl)phényl]- 2-thiophlLnecarboximidamide (1) 1.1 1-(4-nittopliéntvl)-lH-i- i(dz(.ole: 9 g (64,5 mmoles) de carbonate de potassium et 5 g (3,75 ml; 35,2 mmoles) de 1-fluoro-4-nitrobenzène sont ajoutés à une solution de 2 g d'imidazole (29,4 mmoles) dans 14 ml de DMF. Le mélange rdactionnel est agité pendant1,5 heure à 11() 0 C. De l'acétatec d'éthyle (50 ml) cst ajoutd dans le milieu qui est lavé par 3 fois 50 ml d'eau. Les phases organiqucs sont séchées sur sulfate de magnésium et concentréecs sous vide. 4,4 g de produit sont ainsi obtenus (rendement = 80%() sous forme d'huilc incolore et utilisés sans autre purification dans les étapes suivantes. RMN 1H (CDCI3, 100() MHz, 6): 6,92 (t, 1H, H arom. imidazole), 7,16 (s, 1H, H arom. imidazolc), 7,24-7,32-8,18-8,27 (4s, 4H, H arom.), 7,59 (s, 1H, H arom. imidazole). 1.2 I-(4-wn.inolphvnl)-IH-imi/azole Le 1-(4-nitrophényl)- H-imidazole (4, 4 g; 23,5 mmoles) est mis en solution dans du méthanol anhydre (14(0 ml) ct du palladium sur charbon ((0),44 g) est ajouté dans le milieu. L'ensemble est placé sous hydrogène pendant 4 heures. Le catalyseur est filtré et lc solvant évaporé a sec. Lc produit attcndu est obtenu quasi-pur avec un rendement de 89 % (3,3 g). RMN 1H (CDCI3, 100l()() MHz, 3): 6,61-6,69-6,95-7,05 (4s, 4H, H arom.), 6,88 (t, 1H, H arom. imidazolc), 7,07 (s, 1H, H arom. imidazole), 7,52 (s, 1H, H arom. imidazole). 1.3 Iodlhyvdrate de N-/4-(IH-1,imida11zol-1-yli)phénvl]-2thiophènecarboximidamide (1): Le 1-(4-amninophényl)-lH-imnidazole, (0,3 g; 1,7 mmoles) et l'iodhydrate de S-méthlyl-2-thliophanethiocarboximide (0,5 g; 1,75 mmoles) sont mis en solution dans 1 ml d'isopropanol et I ml dc DMF et le mélange réactionnel est agité pendant 18 heurcs à 250 C. Le précipité formé est filtré et lavé par 15 ml de dichloromèthane et 15 mnl d'éthanol. Le produit attendu est ainsi obtenu (0,48 g; - 461 - 73 %) sous forme salifice (iodhydrate). Point de fusion: 252-253 C (décomposition). RMN 1H (DMSO, 40()0 MHz, 8) 7,24 (s, 1H, H arom.), 7,38 (t, 1H, H arom.), 7,55-7,57-7,85-7,87 (4s, 4H, H arom.), 7,89 (s, 1H, H arom.), 8,10 (m, 2H, H arom.), 8,50 (s, 1H, H arom.). IR: VC=N (amidine): 1585 cm'. Exemple 2: N-[4-(3-thiazolidinylméthyl)phényl]-2- thiophènecarboximidamide (2): 2.1 1 -brtwlow,élthy l-4-nitrobenlzène: L'alcool 4-nitrobenizyliqlue (6 g 39 mmoles) est mis en solution dans du dichlorométhane (100(() ml) et additionné de tétrabromure de carbone (14, 9 g, mmoles). La triphénylphlosphine ( 11,8 g, 45 mmoles) est ajoutée par parties dans le milieu à O C. Puis le mélange est agité pendant 2 heures à température ambiante. Le solvant est évaporé et le produit obtenu purifié sur gel de silice dans un mélange acétate d'éthyle / heptane (1/2). I1 est obtenu sous forme de cristaux blancs en aiguilles (7,2; 85 %). Point de fusion: 97-98 C. RMN IH (CDCI3, 10)() MHz, 8): 4, 53 (s, 2H, CH2), 7,53-7,61-8,18-8,27 (4 s, 4H, H arom.). 2.2 3-(4-nitrobeln[)-thi(zolidine Un mdélange de thiazolidine (0,9 g, 10 mmoles) et de carbonate de potassium (2,5 g, 18 mmoles) ldans l'acétonitrile (10 ml) est portél à 70 C. Le 1-bromométhlyl-4nitrlohcnlZlle (2 g, 9,2 mmoles) en solution dans de l'acétonitrile (25 ml) est ajouté goutte l gouttle et la réaction est maintenue 2 heures au reflux. Le précipité formé Cst l filtré, les eaux-mères sont évaporées et le résidu est repris par 50 ml de dichlorométhlane et lavé par 3 fois 50) ml d'eau. Les phases organiques sont séchées, évaporées et purlfiées sur gel de silice dans un mélange acétate d'éthyle / heptane (1/2). Le produit attendu est obtenu sous forme d'huile incolore (1,5 g, 72 %). RMN 1H (CDC13, 10)) MHz. 6): 3,05 (m, 4H, 2CH2), 3,68 (s, 2H, CH2-S), 4,04 (s, 2H, CH2). 7,53-7,62-8,17-8,26 (4s, 4H, H arom.). 47 2764889 2.3 3-(4-aminobenz. y)-# jazolidine La 3-(4-nitrobenzyl)-thia/.olidine (1,1 g, 5 mmoles) est mise en solution dans 10 ml d'acide chlorhydrique concentrél à '0 C. Le chlorure d'étain dihydraté (7,7 g, 34 mmoles) est ajouté par parties. Le mélange est chauffé pendant 2 heures au reflux et l'acide est évaporé sous pression réduite. Le résidu est ensuite repris par ml d'eau et neutralisé par une solution de soude 2N (environ 100 ml). 100 ml de dichloromêthane sont ajoutés au milieu et l'ensemble est filtré sur célite afin d'éliminer les sels en suspension. La phase organique est extraite, lavée par 3 fois ml d'eau, séchée filtrée et évaporée à sec sous pression réduite. Le produit attendu est purifié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane / méthanol (98/2) et obtenu sous lformne de poudre beige (0,6 g, 63 %). Point de fusion 73-74 C. RMN 1H (CDCI3, 10()) MHz. ô): 3,02 (m, 4H, 2CH2), 3,44 (s, 2H, CH2), 3, 66 (s large, 2H, Nl],), 4,)7 (s, 2H, CH2), 6,62-6,71-7,10-7,27 (4 s. 4H, H arom.). 2.4 [4-(3-thlazoolidinlndI;)thén)ylJ-2 -th il)hènecarboximinidanmide (2): La 3-(4-aminobenzyl)-thiaz.olidine (0,6 g, 3 mmoles) et l'iodhydrate de S-méthyl- 2-thiophnethiocarhoximide (1,14 g, 4 mmoles) sont mis en solution dans 7 ml d'un mélange isopropanol / DMF (2/5). L'ensemble est agité 18 heures à température ambiante. On ajoutie ensuite 1() ml d'acétate d'éthyle dans le milieu et on extrait le produit de la réactLion par 3 fois 10 ml d'eau. La phase aqueuse est collectée et basifiée par unile solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis le produit est extrait par 3 fois 10 ml d'acétate d'éthyle. Il est purifié sur gel de silice dans un mélange dichlloromdéthane / méthanol (95/5) et obtenu sous forme de poudre blanche (0,6 g, 65 %7o). Point de fusion: 161,5- 163,5 C. RMN 1H (CDC13, 40)() MHz, 6): 2,98 (t, 2H, CH2), 3,14 (t, 2H, CH2), 3,54 (s, 2H, CH2), 4,10 (s, 2H, CH,), 4.,85 (s large, 2H, NH2), 6, 98 (s, 1H, H arom.), 7,0()0 (s, 1H, H arorn.), 7,1() (t, IH, thiophlne), 7,34 (s, 1H, H arom.), 7,36 (s, IH, H aromn.), 7,42 (t, IH, thiophlène), 7,45 (m, 1H, thiophène). IR: VC=N (amidine): 1593 cmr - 48 - 2764889 Exemple 3: FumarIate de N-[4-(1,2,3,6-tétrahydropyridin-1-yl)phényl]- 2-thiophlncecarhoximinidamidc (3): 3.1 -(4-nitrophényvl)-1 2,3, 6-tétlrc hydopyridine: Le protocole expérimental utilisé est le mêmc que celui décrit pour l'intermédiaire 1.1, la 1,2,3,6-tétrahydropyrMiidirne remplaçant l'imidazole. Huile incolore. RMN 1H (CDCI3, 10(){) MHz, 6): 2, 33 (m, 2H, CH2), 3,59 (t, 2H, CH2), 3,90 (m, 2H, CHo), 5,90 (mrn, 2H, CH=CH), 6,75-6,82-8,07-8,18 (m, 4H, H arom.). 3.2 i-(4-amiophényl)- 1,2,3, -td(.hiyl)dyridine Le protocole expérimental utilisé est le même que cclui décrit pour l'intermédiaire 2. 3, la 1-(4-nitrophlényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine remplaçant la 3-(4-nitrobenzyl)-thiazolidine. Huilc incolore. RMN 1H (CDCI3, 10()() MI-., 6): 2,31 (m, 2H, CH2), 3,21 (t, 2H, CH2), 3, 43 (m, 2H, NH2), 3,56 (mrn, 2H, CH2), 5,84 (m, 2H, CH=CH), 6,75 (m, 4H, H arom.). 3.3 Furna'rare dle N-/4-(,2,3,6-tdtrclhydropyridin-1 -yl)phényl]-2- thiophènecirrboxinii7lruiiide (3): Le protocole expérimenta.l utilisé est le même que cclui décrit pour l'intermédiaire 1.3, la l-(4- aminophlényl)1,2,3,6-tétrahlydropyridine remplaç,ant le 1-(4aminophényl)-lH-imilazole. Poudre beige. Point de fusion: 193-194 C. RMN 1H (DMSO, 400 MH-l/, 8): 2,23 (m, 2H, CH2), 3,29 (m, 2H, CH2), 3,61 (m, 2H, CH2), 5,84 (m, 2H, CH=CH), 6,56 (s, 1H, acide fumarique), 6,89 (m, 4H, H arorn.), 7,13 (m, IH, H arom.), 7,67 (m, 1H, H arom.), 7,77 (m, 1H, H arorn.). IR: VC=N (amidine): 1560) cm-n. - 49 2764889 Exemple 4: Chlorhydriate de N-[4-(lH-imidazol-l-yl méthyl)phényl]- 2-thioplhi.ccauroximnidailide (4): 4.1 1-(4-nitrobenzvl)-1H-imid(lzole: Le protocole expérimental utilisé est le même que celui ddcrit pour l'intermédiaire 1.1, le 1-bromométhyl-4-niitrobenzcXne remplaçant le 1-fluoro-4-nitrobenznc. Huile incolore. RMN 1H (CDCl3, 10() MHz, 5): 5, 26 (s, 2H, CH2), 6,92 (m, 1H, H imidazole), 7,16 (rn, 1H, H imida.zole), 7.59 (mn, 1H, H imidazole), 7,24-7,32-8,18-8,27 (4s, 4H, H arom.). 4.2]-(4-aminobenzl)-lH-iluidazole Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 1.2, le 1-(4-nitrobenzyl)-lH-imidazole remplaçant le 1-(4-aminophényl)lH- imidazole. Poudre jaune pâle. Point de fusion: 121-122 C. RMN 1H (CDC13, 100) MHz, 6): 2,87 (s large, 2H, NH2), 4,98 (s, 2H, CH2), 6,88 (m, 1H, H imidazole), 7,06 (mn, 1H, H imidazole), 7,52 (m, 1H, H imidazole), 6,60)-6,69-6,95-7,05 (4s, 4H, H arom.). 4.3 Chlorhvdrare de N-/4-(1H-imidcarol-1-yl m.éthl.y)phényl]- 2-thiiophènecalrY;l iYU.Ulri(/i&ti/e (4): Le protocolc expérirnmental utilise est 1e même que celui décrit pour l'intermédiaire 2.4, le 1-(4-aminohbcnzyl)- I H-irnidazole remplaçant la 3-(4aminobenzyl)- thiazolidinc. Apres salil'ication par une solution molaire de HC1 dans l'éther diéthylique anhydre, on obtient unc poudre beige. Point de fusion: 261-263 C. RMN IH (DMSO, 4)00 MH/., 6): 5,12 (s, 2H, CH2), 6,46 (s large, 2H, NH2), 6,83-6,85-7,22-7,24 (4s, 4H, H arom.), 6,9(0 (s, 1H, H arom.), 7,09 (t, 1H, H arom.), 7,2() (s, 1H, H arorn.), 7,60 (d, 1H, H arom.), 7,74 (s, 2H, H arom.). IR: VC=N (amidinc): 1599 cm'. (-.2764889 Exemple 5: N-14-{2-(3-thiazolidinyl)éthlyl)lphényl]- 2-thioph&necarboximidamide (5): 5.1 Acide 4-(t-butoxvca/bonyr/nino)benzènecétique L'acide para-arninophénylacétique (3 g, 20 mmoles) est dissous dans 60 ml d'un mélange THF /H20 (2/1). On ajoute 11 ml de soude à 10% puis 6 g de di-t-butyl- dicarbonate (28 mmoles) en solution dans 5() ml du mélange THF / H20 (2/1). On agite 18 heurcs à LcmpératuLre ambiante, puis on évapore le THF sous pression réduite. Le milieu est Cnsuite acidifié (pH = 2) par une solution à 10% de sulfate acide de potassium (45 ml environ) et le produit de la réaction est extrait par 3 lavages à l'acétate d'éthylc (3 fois 50 ml). Les phases organiques sont séchées et évaporées pour donner 4,32 - (87 %) d'acide 4-(t-butoxycarbonylamino)- benzlneacétique puI sous formce de poudre beige. Point de fusion.: 149150 C. RMN 1H (CDCI3, 10()() MH/., 8): 1,52 (s, 9H, tBu), 3,60 (s, 2H, CH2), 4,12 (s large, 1H, COOH-), 6,55 (s, 1H, NH), 7,21 (m, 4H, H arom.). 5.2 (t-but.oxyvc'l)oln 7/lmiro)-berzène éthanol: L'acide 4-(tbutoxycarbonylamino)-bcn.bneacétique (2,9 g, 11,4 mmoles) est dissous dans 1() ml de THF anhydic à '0 C et ajouté à une suspension de LiA1H4 (0,52 g, 13,6 mmoles) dans 30) ml de THF. Lc mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1,5 heure. On ajoute 50 ml d'acdtate d'dthyle puis 20 ml de soude 2N dtans le milieu. On extrait le produit attendu de la phase organique, qui est ensuitC lavée par 3 fois 15 ml d'eau. La phase organique est séchée et le solvant évaporé sous pression réduite, puis le produit de la réaction est purifié sur gel de silice dians unr mélange dichloromêthane / méthanol (95/5). 1,1 g (40%) sont ainsi obtentis sous 'orme d'huile incolore. RMN 1H (CDCI3, 10()() MHz,. 6): 1,53 (s, 9H, tBu), 2,82 (t, 2H, CH2), 3, 83 (q. 2H, CH2-OH), 6,47 (s, IH, NH), 7,23 (m, 4H, H arom.). 5.3 (2-brooéthyl-4-t-bttto.rX\Yboln Y ino)benzne: Le 4-(tbutoxycarhonlylamino)-bcn.zne éthanol (0,75 g, 3,1 mmoles) et le tétrabromure de carbone (1,2 g, 3,6 mmoles) sont dissous dans 20 ml de dichlorométhane à ()0 C. La triphénylphosphine (0,94 g. 3,6 mmoles) est ajoutée par parties et l'ensemble cst agitéd pendant 1 heure à température ambiante. Le solvant est évaporé sous pIression réduite et le produit obtenu est purifié sur gel de 51- 2764889 silice dans un mélange acéttie d'éthyle / hoptane (1/2). Le t-(2bromoéthyl-4-t- butoxycarbonylamino)bcnxizne cst obtenu sous forme de poudre blanche (0, 8 g, 84%). Point de fuLsion: 129- I 3(/) C. RMN 1H (CDCI3, 10()0 MHz. 6): 1,52 (s, 9H, tBu), 3,11 (t, 2H, CH2), 3,54 (t, 2H, CH2Br), 6,45 (s, 1H, NH), 7,22 (m, 4H, H arom.). 5.4 3-{2-[4-( t-bu tox.vct ru'vbonl1(1lino)phénvl]éthyl}thiazolidine Le protocole expérimcntal utilisé cst le mrme que celui décrit pour l'intermédiaire 2.2, le (2bromoéthlyl-4-t-hbutoxycarbonylamino)benzène remplaçant le 1-bromométhyl-4-nitrohbcnxz.'ne. Huile incolore. RMN 1H (CDC13, 100()() Ml-Hz,): 1,52 (s, 9H, tBu), 2,90 (m, 8H, 4CH2), 4,10 (s. 2H, N-CH--S), 6,46 (s. 1H, NH), 7,25 (m, 4H, H arom.). 5.5 3-(2-[4-cmhinohényvjérlylthiazolidine: Dans un ballon de 100()() ml contenant une solution de 616 mg (2 mmoles) de l'intermédiairc 5.4 dans 10) ml dc dichlorométhanc, on ajoute 2,3 g (20 mmoles) d'acide trilluoroacéti.luc. AprCs unc heurc d'agitation, à 20 C, le mélange réactionncl est concentrle 5 sec sous vide. Le résidu est dilué par un mélange de ml de dichloromélthanliie et 2 organique cst lavée successivcment par 3 x 20) ml d'eau suivi de 20 ml de saumure. La solution organique cst schéec sur sulfate de sodium, filtrée et le solvant évaporé 2() sous pression réduitc pour obtenir unc huile incolore avec un rcndement de 72 %. RMN 1H (CDCI3, 100()() MHz, 6): 2,85 (m, 8H, 4CH2), 4,15 (s, 2H, N-CH2S), 7,25 (m, 4H, H arom.). 5.6 [4-{2-(3-thi(azoli(flin,I)étrl/vI/]phényIl-2thiolphènecarboximidlnamide (5) Le protocolc expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 2.4, la 3-{2-[4-aminollphlnylllthyl])thiazolidine remplaçant la 3-(4aminobenzyl)- thiazolidine. Poudre hbeie. Point de fusion: 60,5-61,5 C. RMN 1H (DMSO, 40() MH.l, 6): 2,65 (t, 2H, CH2), 2,82 (t, 2H, CH2), 2,91 (t, 2H, CH2), 3,13 (t, 2H CH-,), 4,13 (s, 2H, N-CH2-S), 6,93-6,95-7,19-7,21 (4s, 4H, H aromr.), 7,09 (t, I H. H thiophnc), 7,44 (m, 2H, H thiophène). IR: VC=N (amidin): 1591 crn-m - 52- 2764889 Exemple 6: Iodhydratc dc N- {4-[2-(l H-imidazol-1-yl)étliyl]phdnyl}- 2-thiophlcèecarhboximidamide (6): 6.1 1- {2- [4- ( t-btu tîo. xcu'ho'yI'l/tu ino)phé nylJéthyl}-l!H- imidazole: Dans un ballon de 100()() ml, on mélange 2,5 g (18 mmoles) de K2CO3 avec 680 mg (10 mmnoles) d'imrnidazole dilué dans 10 ml d'acétoniutrile. Le mélange réactionnel est chauffét à 70 C avant addition, goutte à goutte, d'une solution de 2 g (9,2 mmoles) de 1-bromométhyl-4-niti'Lbcnzènc en solution dans 25 ml d'acétonitrile. Après deux heures d'agitation à cette température, le mélange rdactionnel est refroidi et filtré pour éliminer l'insoluble. Le filtrat est concentré sous vide et le résidu dilué dans 50 ml de dichloromrnéthane. La solution organique est successivement lavée par 3 x 50 ml d'eau ct 50) ml de saumurc. Après séchage sur Na2SO4, filtration, la phase organique est concentrée sous vide ct le résidu purifié sur colonne de silice (dluant: dichlorom9thanc/mnthanol: 95/5). Huile marron. RMN 1H (CDCI3, 100)() MHz, 6): 1,5() (s, 9H, tBu), 2,90 (t, 2H, CH2), 4, 10 (t, 2H, CH2), 6,50) (s, 11-1, NH), 7,05 (m, 4H, H arom.), 6,85 (m, 1H, H imidazole.), 7,03 (s, 1H, H imidazole.), 7,32 (m, 1H, H imidazole). 6.2 i-[2-(4-aminolphnl/)dthyvl-IH-imidc. tole: Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 5.5, la 1-{ 2[4-(t-butoxyc.lrbonylamino)phé6nyl]éthyl}-1H-imidazole remplaçant la 3-{2-[4-(t-hbutoxycarbonylaminno)phényl]éthyl)}thiazolidine. Huile incolore. RMN 1H (CDCI3, 1()() MHz/, 8): 2,9() (t, 2H, CH2), 3,35 (s large, 2H, NH2), 4,10 (t, 2H, CH), 6,7() (m, 4H, H arom.), 6,85 (m, 1H, H imidazole. ), 7,03 (s, 1H, H imidazole.), 7,32 (m, I H, H imidazole). 6.3 lodhy(dra(te d(le N-/4-/2-(H-i77imitzol- l-yl))éthyl]ph ényl}- 2-thiophèrnec(.atrboxi'tic/l(atui(le (6): Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intormédiaire 1.3, la l[2-(4-aminophlényl)éthyl]-1H-imidazole remplaçant la 1-(4aminophényl)-lH-imidiuzole. Poudre beige. Point de fusion: 214-215 C. RMN 1H (DMSO, 4()(0 MH/, 86): 3,11 (t, 2H, CH2), 4,33 (t, 2H, CH2), 7,29 (m, 6H, H arom.), 7,99 (mrn, IH, H arom.), 8,70) (s large, 2H, NH2). IR: VC=N (amidine): 1597 cnVm 1. - 53 -2764889 Exemple 7: Furnaratle de N- {4-12-(1,2,3,6-tétrahydropyridin- 1-yl)éthyl Iphlnyl}-2-thiophènecarboximidamide (7) 7.1 1 -{2- [4- ( r-bu xVo.w I b(myl(/m inuo)ph édnyl]éthyl- 1,2, 3, 6-tétrahydropyridine: Le protocolc expérimental utilisd cst le même que celui décrit pour l'intermédiaire 6.1, la 1,2,3,6-tétrahydropyridinie remplaçant la thiazolidine. Huile incolore. RMN 1H (CDCI3, 1()0 MHz, 6): 1,57 (s, 9H, tBu), 2,10 (m, 2H, CH2), 2,70 (m, 6H, 3CH2), 3,00) (min, 2H, CHR2), 5,72 (m, 2H, CH=CH), 6,48 (s, 1H, NH), 7,10 (m, 4H, H aromn.). 7.2 - [2- (4- amninoplhén;vl)rhyl]- 1,2,3, 6-tétrrhydropyridine: Le protocole expérimenial utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 5.5, la 1- { 2-[4-(t-butoxycarbonylamino)phényl]éthyl)1,2,3,6-tétrahydropyridine remplaçant la 3-{ 2-[4-Laminophlényl]déthyl}thiazolidine. Huile incolore. RMN 1H (CDCI3, 1()) MNHz, 6): 3,20) (m, 2H, CH2), 3,80 (m, 6H, 3CH2), 4, 10 (m, 2H, CH-), 4,57 (s large, 2H, NH2), 6,90 (m, 2H, CH=CH), 8,00 (m, 4H H arom.). 7.3 Fuwnaralte d(le N- [4- [ -(,, 6-rdtrrahyldropvridin-lyl)éthvl]phényl]- 2- thiop1h? nec(ubr;x>i' i(ku/fide (7) Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 1.3, la 1-[2-(4aminophIényl)éthlyl]-l,2,3,6-tétrahydropyridine remplaçant la 1-(4aminophlényl)-lH--imiidazole. Poudre blanche. Point de fusion: 128-129 C. RMN 1H (DMSO(). 400)() MHz, 6): 2,19 (m, 2H, CH2), 2,83 (m, 6H, 3CH2), 3,25 (m, 2H, CHi), 5.72 (rn, 2H, CH=CH), 6,58 (s, 3H, acide fumarique), 6,81-6,83-7,18-7,20() (4s, 4H, H arom.), 7,1() (t, 1H, H thiophène), 7, 63 (m, 1H, H thiophène), 7,75 (in. I H, H thiophène). IR: VC=N (amidine): 162) crnm'. Exenmple 8: N-[4-(3-thiai/.olici inylcairbonylméthyl)phényl]-2- thiophCe.;ncaihoximidamidc (8): 8. 1 3-f {4-(t-bu xtO.c hca r-; v/cfiîno))phényl/mérh iylcarbony]thiaz o/idine: L'acide 4-(tbutoxycarhonylamnino)-bhenzèneacétique (1,4 g, 5,6 mmoles), intermédiaire 5.1, et le carbonyldiirnidazole (0,9 g, 5,6 mmoles) sont dissous dans -54 -2764889 ml de THF. La réaction est maintenue pendant 1 heure à température ambiante, puis la thiazolidinc ( La phase organique est séchlée et concentrée sous pression réduite. La 3[{4-(t- butoxycarbonylamino)phényl)méthylcarbonyl]Lthiazolidine est obtenue sous forme de poudre blanche (1,43 g, 79 %) ct sera utilisée sans autre purification dans les étapes suivantes. Point de fusion: 223-224 C. RMN 1H (CDC13, 10)() MHz, 6): 1,51 (s, 9H, tBu), 3,00 (m, 2H, CH2-S), 3, 67 (s, 2H, N-CH--S), 388 (m, 2H, CH2-N), 4,52 (d, J = 16 Hz, 2H, CH2-CO), 6,52 (s large,1I H, NH), 7,26 (m, 4H, H arom.). 8.2 3-f (4-a ino nvl I)hd tl)néIylc'irbvyl]thazhlidine La 3-[(4aminophényl)mélthylcarbonyl]thliazolidine est obtenue sous forme d'huile incolore avec un rendement de 44 %' en suivant le mode opératoire ddcrit pour l'intermédiaire 5.5. RMN 1H (CDC]3, (10) Ml-lz, 6): 1,62 (s large, 2H, NH2), 2,98 (m, 2H, CH2S), 3,61 (s, 2H, N-CH9-S). 3,,) (m, 2H, CH2-N), 4,52 (d, J = 16 Hz, 2H, CH2-CO), 6,61-6,69-7,01-7,0()9 (4 s, 4H, H atom.). 8.3 [4-(3-thiazolidinylvcuiirbolhnIlil:étl)pI)hénvl-2thiophènecarboximidamnide (8) Le mode opératoire utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 2.4, la 3-[(4-aminophényl)miétlylcaurbonylltlhiazolidine remplaçant la 3-(4aminobenzyl)- thiazolidine. La base libre est obtenue avec un rendement de 64 %. Point dc fusion: 163,()-163,5 C. RMN 1H (CDCI3, 40)) MHz, 6): 3,()1 (m, 2H, CH2-S), 3,69 (d, J = 6 Hz, 2H, N-CH2-S), 3,75-3,8S (2 t, 2H. CH2-N), 4, 55 (d, 2H, CH2-CO), 4,87 (s, 2H, NH2), 6,95-6,97-7,22-7,24 (4 s, 4H, H arom.), 7,08 (t, 1H, thioph0ne), 7,43 (m, 2H, thiophenc). IR: Vc=o (amide): 1630) cm'; VCN (amidinc): 1577 cm'1. -.5. -2764889 Exemple 9 Furmaratc du N-(4- [2-tl hiaizol idi nyl]carhonylaminométlhyl} phényl)- 2-thiophènecarboximidamide (9) 9.1 Acidle 3-( t-buto.yc(/ bony.I)thiz. olidine-2-carbolxlique L'acide thiazolidinc-2-carhoxylique (2 g, 15 mmoles) est agité en présence de di-t-butyl dicarbonatc selon le mode opératoire décrit pour l'intermédiaire 5.1. L'acide 3-(t-butoxycarhbonyl)lthiaxzolidine-2-carboxylique est obtenu sous forme d'huile jaune pâle avec uin rendement de 97 % (3,4 g) et sera utilisé tel quel dans les étapes suivantes. RMN 1H (CDCI3, 1(00) M/l-.): 1,46 (s, 9H, tBu), 3,10 (m, 3H, CH2-S, CHS), 3,85 (m, 2H, CH2-N). 9.2 (4-nitrobenzvl)-3'-(t-butto.ycu r b(ronyl)th iazolidline-2carboxanide L'acide 3-(t-butoxycarbonyl)thiazolidinc-2-carboxylique (1 g. 4,3 mmoles) et le carbonyldiimidazolc ((),7 g, 4,3 mmoles) sont dissous dans du THF (10 ml). Le mélange cst agité pendant I hlLurc à température ambiante. Le chlorhydrate de la 4-nitrobcnxylaminc ((0,I g, 4,3 mnmoles) et la triéthylamine (0,6 ml, 0,43 g, 4,3 mmoles) en suspension ldans 10) ml d'un mélange THF et DMF (1/1) sont ajoutés à la solution précédctntc ct l'ensemble est chauffé au reflux pendant heures. Les solvants sont ensuite évaporés sous pression réduite. Le résidu est repris par 25 ml d'acétatc d'éthylc ct lavé par 3 fois 15 ml d'eau. La phase organique cst séchcée ct le solvant dévaporé sous pression réduite. Le produit obtenu est puif ié suLr -el de silicc dans uin mélange dichlorométhane / méthanol (95/5). Le N-(4-nitrobci/.yl)-3-(thutoxycarhonyl)thliazolidine-2-carboxamide est obtenu sous forme d'huilejaunc pâle avec un rendemcnt de 80 % (1,25 g). RMN 'H (CDCI3, 10)() Ml-H/,, 6): 1,45 (s, 9H, tBu), 3,09 (m, 3H, CH2-S, CH-S), 3,86 (m, 2H, CH2-CHi,-N), 4,57 (mni, 2H, CH2-NH), 6,60 (s large, 1H, NH), 7,41-7,50-8,14-8,23 (4s, 41-1, H arom.). 9.3 (4-am7inobenz.v /)-3-(t-l)bttoxy c(ibonylI)thiaz.olidline-2carboxamnide On ajoute une pointe de spatule de Nickel de Raney à une solution de 1,25 g (3,4 mmoles) de N-(4-nitrohbenzyl)-3-(t-butoxycarbonyl)thiazolidine- 2-carboxamide dans 2,5 mI de mélthanol. L'ensemble est porté au reflux et l'hydrate d'hydrazine (1,75 ml) cst ajouLté goutte à goutte dans le milieu. La rdaction est -.56- 2764889 maintenue I heure au reflux, puis, près retour à température ambiante, le catalyseur est filtré et abondammnent rincé par du méthanol. Le solvant est évaporé sous pression réduite, puis le r&sidui est rcpris par du dichlorométhane (20 ml) et lavé par 3 fois 15 ml d'eau. La phase organique est séchdée et le solvant évaporé sous pression réduite. Le N-(4-aminobenzyl)-3-(t-butoxycarbonyl)thiazolidine- 2-carboxamide est obtenu sous forme d'un solide inerte jaune (0,815 g, 71 %); il sera utilisé dans les étapes suivantes sans autre purification. RMN 1H (CDC13, 1()() MHz, 6): 1,43 (s, 9H, tBu), 3,08 (m, 2H, CH2-S), 3, 67 (m, 3H, CH2-CHi-N, CH-S), 4,36 (m, 2H, CH2-NH), 6,05 (s large, 1H, NH), 6,60-6,69-7,()4-7,12 (4 s, 4H, H arom.). 9.4 [4-{[3-( t-bu to.Xvcu 'btl)- 2-thi.tz. olidinyljJcarbonylambinomrthyl}phényl]- 2-thiolhèhnecalrbt.xilim1i(Irlile: Lc protocole expérimental utilisé est le meme que celui décrit pour l'intermédiaire 2.4, la N-(4-aminobenizyl)3-(t-butoxycarbonyl)thiazolidine-2-carboxamide remplaçant la 3-(4aminohen/.yl)-thiazolidine. Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 77 %,. RMN 1H (CDCI3, 00()() Ml-z, 6): 1,45 (s, 9H, tBu), 3,14 (m, 3H, CH2-S, CH-S), 3,84 (m, 2H, CH-,-C(l li-N), 4,46 (m, 2H, CH2-NH), 4,83 (s large, 2H, NH2), 6,27 (s large, I H, NH), 7,22 (m, 7H, H arom.). 9.5 Futmnira te dlu N-(4-11/2 9-tli( zolidlinyl]carbonylan. inométhyl]phényl)- 2 -th iophl èfnecl Cr bo;Xili([, l7id (9) Le protocole expérimental utilisé est le merne que celui décrit pour l'intermédiaire 5.5, la [4- { [3-(t-butoxycL arbonyl)-2- thiazolidinyl]carbonylaminométhyl l phényl]- 2-thiopheneca rhoxi- midamide remplaç ant la 3-{2-[4-aminophénylléthlyl)lthiaz/olidine. Le composé attendu est obtenu sous forme de base libre avec unI rendement de 34 %. Il est salifié par un équivalent d'acide fumarique dans l'éihanol a rellux. Point de fusion: 167-168 C. RMN lH (DMSO, 4()() MHz, i): 2,78 (t, 2H, CH2-S), 3,06 (m, 2H, CH2-CH2.- N), 3,28 (s large, 1HF, CH-S), 4,26 (m, 2H, CH2-NH), 4,86 (s large, IH, NH), 6,45 (s large, 2H, NH-), 6,81-6,83-7,19-7,21 (4 s, 4H, H arom.), 7,10 (t, 1H, thiophène), 7,61 (dI, I1 thiophècne), 7,74 (m, 1H, thiophène), 8,53 (t, 1H, NH- CO). IR: Vc=o (amide): 1624 cm-1; V('=N (amidine): 1584 cm1. 57- 2764889 Exemple 1}: Iodlhydrate de N-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphényl)- -[4- { imnino(2-th iéenyl)-méthylamino} phényl]-2-furanne carboxaln idc (1 (}): 10.1 2,6-di-t-buyl/-4-nirophenol: Le 2,6-di-t-butylphénol (8 g, 39 mmoles) est dissous dans 25 ml de cyclohexane à C. Un mélange (1/1) acide niitique / acide acétique (5 ml) est ajouté goutte à goutte dans le milieu réactionnel maintenu à cette température. On agite ensuite pendant 15 minutes à tempéralure ambiante, puis on filtre le précipité formé, on le rince par de l'eau et duL pentane. Le 2,6-di-t- butyl-4-nitrophénol obtenu (6,34 g, 65 %) est séché à l'étuve et scra utilisé sans autre purification dans les étapes suivantes. Poudre jaune p'.le. Point de fusion: 167-168 C. RMN 1H (CDCI3, 10() MHz, 6): 1,48 (s, 18H, 2tBu), 5,93 (s, 1H, OH), 8,13 (s, 2H, H arom.). 10.2 2,6-di-t-bilut:-4-(mniinophe7nof: Le 2,6-di-t-butyl-4- nitrophilénol (6,3 g, 25 mmoles) est dissous dans du méthanol (10() ml). On ajoute 0,6 g de palladium sur charbon (1() %) et on place l'ensemble sous atmosphCre d'hy(l-drogn sous 2 bar de pression. Le catalyseur est filtré et le solvant évaporé sous pression riédutite. Le résidu est repris dans l'heptane et filtré. On obtient ainsi le 2,6-dLi-t-hLutyl-4-aniniophénol (2,7 g, 48 %) qui sera utilisé sans autre purification dans les étapes suivantes. Poudre rose. Point de fusion 123-124o C. RMN 1H (CDCI3. 10()0) MHz, 6): 6,60() (s, 2H, Ph); 4,65 (s large, 1H, OH) 3,15 (s large, 2H, NH2); 1,42 (s, 18H, 2 tBu). 10.3 N-(3,5-d(i-t-htryi-4-tI(nv\.t3phényI)-5-(4-nitrophényl)-2-furanne carboxanide: Le protocole expérimcntll utilisé est le rnmem que celui décrit pour l'intermédiaire 8.1, le 2,6-di-t-butyl-4-aminiophlénol et l'acide 5-(4-nitrophényl)-2-furanne carboxylique rempla,'ani respectivement la thiazolidine et l'acide 4-(t-butoxycarbonylamino)beinz.neacétique. Le composé attendu est obtenu sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 56 %. RMN 1H (DMSO(), 10() MHz, 6): 1,41 (s, 18H, 2tBu), 6,91 (s, 1H, OH), 7, 42 (m, 4H, H arom.). 7,54 (s, 2H, H arom.), 8,3() (m, 4H, H arom.), ,11 (s, 1H, NH). -5 z -2764889 10.4 N-(3,5-di-r-lv/t vl-4-iy drox vph énv/)-.5-( 4-an. inophényl)-2 -furanne carboxaniide Le protocole expérimrcntal utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 1.2, le N-(3,5-di-tbutyl-4-hydroxyphényl)-5-(4-nitrophényl)-2-furanne carboxamide remplaç,ant le 1 -(4-nitrophényl)-IH-imidazole. Le composé attendu est obtenu sous forme d'une huile incolore avec uin rendement de 59 %. RMN 1H (DMSO, 10()( MHz. 3): 1,41 (s, 18H, 2 tBu), 4,70 (s large, 2H, NH2), 6,91 (s, 1H, OH), 7,5() (mn, 4H, H arom.), 7,54 (s, 2H, H arom.), 8,20 (m, 4H, H arom.). 10.5 Iodh7.vdra(lte de N-(l3,-di-t-b.utl-4-hydtvxvphényl)-5-[4-{imino(2thiényl)- * medthyl aIinJl>ltr/oll1/-2 -fritranne ca rboxaIn.ide (10): Le protocole expérimental utilisé CsL le même que celui ddcrit pour l'intermédiaire 1. 3, le N-(3,5-di-t-hutLyl-4-hlydroxyphényl)-5-(4-aminophényl)-2-furanne carboxamide reomplabç'mnt I 1 -(4-aminophlényl)- 1 H-imidazole. Le produit attendu est obtenu sous forme salifiée avec un rendement de 27 %. Point defusion 273-2740 C. RMN 1H (DMSO. 40()() MH., 8): 1,40 (s, 18H, 2tBu), 6,90 (s, 1H, OH), 7, 45 (m, 5H, H arorn,). 7,54 (s, 2H, H arom.), 8,15 (m, 4H, H arom.), 9,05-9,90() (2 s larges, 21-, Ni-l), 1(),01 (s, IH, NH-CO), 11,57 (s, 1H, HI). IR: Vo]l: 3423-3242 c'n- 1; V(=(o (amide): 1646 cm-'; VC=N (amidine) 1554 cni-1. Exemple I 1: Chloihydrate de 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphényl)- 1-14- { i i ino)(9-Lhiényl)-méthylamino}phényl]- 2,5-imida/.olidincdione (11): 11.1 (3,5-di-r-bit, /-4/'drux37h'dnyl)aminoacétate d'éth le: 1 g (4,5 mnimoles) die 2,6-d(i-thutyl-4-aminophénol (intermddiaire 10.2) et 0,65 g d'acétate de sodium (7,) minolels) sont mis en suspension dans 1 ml d'éthanol. On ajoute ensuite le bromnoacluate d'éthyle (0,94 g, 5,65 mmoles) dans le milieu et on chauffe l'ensenmble à 65( C pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel sur 20 ml d'eau glacée et on extrait cle produit de la réaction par du dichlorométhane (3 fois 15 mnl). Les phases organiques sont séchées et le solvant évaporé sous pression réduite. Le résidu cst passé sur gel de silice dans du dichlorométhane. On obtient une huil] intclore constitutSliéc d'tln mélange de 2 composés: le produit de >) 2764889 mono et double suhsilltutin. L mélangule le ces 2 composés est engagé sans autre purification dans l'etape suivante. 1i1.2 (3,5-di-t-btto l-4-hydro r.xlryel n/)-( 4nitrophénylcarbamoyl)aminoifacétate d'éthvle 1,13 g (4,2 mmoles) de l'intermédiaire 11.1 et 0,69 g (4,23 mmoles) de 4-nitrophénylisocyanate sont dissous dans 9 ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel cst agité pendant,5 heures à température ambiante. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu passé sur gel de silice dans du dichlorométhanc. On isole ainsi 0,66 g do (3,5-di-t-butyl-4hydroxyphényl)- (4-nitrophènylcarbamioyl)arinioacétate d'èthyle pur sous forme d'huile incolore. (Rcndcment sur lcs 2 étapes: 31 '(). RMN 1H (CDCI3, 10() MIl-., 8): 1,30 (t, 3H, CH3), 1,46 (s, 1XH, 2tBu), 4, 23 (q. 2H, Cl12-CH3), 4,38 (s, 2H, CH2-CO), 5,50 (s, 1H, OH), 6,75 (s large, 1H, NH), 7,28 (s, 2H, H arom.), 7,40-7,50-8,10-8,20) (4s, 4H, H arom.). 11.3 (3,5-i-t--b tv/-4- hydroxylhyl i)- -(4-nitroplhényl)- 2,.5-imidrzolidin edirn e.' On dissout 0,66 g (1,4 mmrnole) de l'intermédiaire 11.2 dans 10 ml d'éthanol à C et l'ensemble est chauftlé à cette température pendant 2 heures. Le précipité formé est filtré, et lavé par de. l'éthanol froid. Le composé obtenu est investi directement dans l'étape suivaintc sans pturification supplémentaire. RMN 1H (CDC13, 1()() MlI-lz,): 1,47 (s, 18H, 2tBu), 4,51 (s, 2H, N-CH2CO), ,27 (s, I H-1, OH), 7,33 (s, 2H, H arom.), 7,77-7,86-8,32-8,41 (4s, 4H, H arom.). 11.4 (3,5-di-t-buîvl-4-hy drox.p/7lényl)-] -(4-aminolhény)- 2, 5-ini&i;zuo/idinedict': Le protocole expérimental utilise est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 1.2, le 3-(3,5-di-t- hutLtyl-4-hlydroxyphényl)- 1-(4-nitrophényl)- 2,5-imidazolidinedione rcm plaçant le 1-(4-nitrophényl)- iH-imidazole. Le composé attendu est obtenui sous l'orme d'un précipité blanc avec un rendement de 87 %. Il est invcsti sans purificatioll supplémentaire dans l'étape suivante. -W6- 2764889 RMN IH (CDCI3, 10()() MH): 1,47 (s, 18H, 2tBu), 4,45 (s, 2H, N-CH2-CO), , 18 (s, IH, ()H), 6,7()-6,80()-7,16-7,23 (4s, 4H, H arom.), 7,39 (s. 2H, H arom.). 11.5 Chlvrhydizte de 3-( 3.5-ci-t-bluty-4-hvdlroxyphén.vl)-I -[4fimino(2-thiényl)- S méthlrlailoJlhdnyli/-2,5- imnidzolidinedine (11): Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 2.4, le 3- (3,5-di-t- hutyl-4-hydrloxyphényl)- 1- (4-aminophényl)- 2,5-imidazolidinedlione rcmplaçqant la 3-(4-aminobenzyl)-thiazolidine. La base libre est salifiée palr traitemellnt avcIC u1e solution 1N d'éther chlorhydrique. On obtient le chlorhydrate avec un rendcicneit de 53 %. Point de fusion: 258-265 C. RMN IH (DMSO, 40)() MHI, 6): 1,4() (s, 18H, 2 tBu), 4,65 (s, 2H, CH2), 7,08 (s, 1H, OH), 7,4() (ni, 3H, H aromn.), 7,61 (s, 4H, H arom.), 8,21 (m, 2H, H arom.). 9,20-9,95 (2s largcs, 2H, NH2), 11,75 (s, 1H, HCI). IR: Voll: 3637-3437 cm1-; vc=o (imidazolidinedionc): 1712 cm-1; Vc=o (amidine): 1598 cm-1. Exemple 12: Chlorhydrate die 2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphényl)- 3-14- { i m i no( mélangc acétate d'éLthylC / heptaL1e (1/4) et on obtient 1,33 g de 2-(3, 5-di-t-butyl- 4-hydroxyplihéniyl)-3-(4-nitioplihinyl)-4-thiazolidinone pure sous forme d'huile incolorc (15 c%). RMN 1H (CDCI3, 100)) MHz., 6): 1,36 (s, 18H, 2tBu), 3,91 (s, 2H, CH-S), , 28 (s. 1H, CH-S), 6,20() (s, IH, OH), 7,03 (s, 2H, H arom.), 7,38-7,48-8,11-8,2() (4 s, 4FIH. H arom.). -:61 - 2764889 12.2 2-(3,5-di-t-b/tl/-4-/Iy/r,.\wyph ény))-3--(4-wninophényl)-4thiazolidinone: 1,3 g de 2-(3,5-di-t-hutyl-4-hydroxyphényl)-3-(4nitrophényl)-4-thiazolidinone (3 mmoles) et 3,4 g ( 15 mimoles) de chlorure d'étain dihydraté sont dissous dans ml d'acétate d'éthyle. La réaction est maintenue pendant 2 heures à 70 C. Après retour à tempérSatuiLe ambiante, le mélange est versé sur une solution saturée d'hydrogénocarbonate dc sodium. Le produit attendu est ensuite extrait dans la phase organique puis colic-ci est lavée par 3 lois 10 ml d'eau. La 2-(3, 5-di-t-butyl- 4-hydroxyphényl)-3-(4-aminophJlnyl)-4-tlthiazolidinone est purifiée sur gel de silice dans un mélange acétate d'étlhyle / heplane (1/1) et obtenue sous forme d'huile beige avec un rtendement de 69 % (0,82 g). RMN 1H (CDC13, 10()() MHz, 6): 1,37 (s, 18H, 2tBu), 3,64 (s large, 2H, NH2), 3,89 (s, 2H, CH2-S), 5,22 (s, IH, CH-S), 5,91 (s, 1H, OH), 6,51-6,59-6,78-6,86 (4 s. 4H, H arom.), 7,04 (s, 2H, H arom.). 1 2.3 Chlorhydrcte de 2-(3.5-di-t-butyl-4- hdrox.phényl)-3-[4-[inino(2thiényl)- nh.éîlatnino}lhl /-4 - 1 îhiz. olidinone (12) Le protocole expdrimcnli utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 2.4, la 2-(3,5-dLi-t-h butyl-4-hydloxyphényl)-3-(4-aminophdnyl)- 4-thiazolidinone rempla,çant;la 3-(4-aminobenzyl)-thiazolidine. Le composé attendu est obtenue sous forme salIil'ie (chlorlhydrate) par traitement de la base libre par une solution IN d'éther chlorhydrique avec un rendement de 43 %. Point de fusion 58-610 C. RMN 1H (DMS(), 4())00 Ml-lz, 6): 1,32 (s, 18H, 2tBu), 3,93 (m, 2H, CH-S), 6,57 (s. IH, CH-S), 7,()0S (s, 2H, HI arom.), 7,41 (m, 5H, H arom.), 8, 15 (m, 2H, H arom.), 9,1)-9,90() (2s larges, 2H, NH2), 11,45 (s large, 1H, HCI). IR: voI: 3624-3423 cm'1; vc=o (thiazolidinone) 1679-1658 cm-1; VC=N (amidine): 1568 cm'l. Exemple 13: Furnaiatcl de 5-1(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphényl)méthylène]- I -méthlyl-3-[ 4- { imino(2-thiélnyl)méthylamino} phényl]- 2,4-irnida/zolidinedione (13) 13.1]-Méthvl-3-(4-ii l(,h/ rll)-2,4itridrazolidinedione 0,47 g d'ester éthylique de sarcosine, HCI (3 mmoles) est dissous dans 5 ml de dichloromrnéthane et addiionn de 0),42 ml (3 mmoles) de triéthylamine. 0,5 g de 4-nitrophlnylisocyanatc (3 mmolcs) en solution dans 5 ml de dichlorométhane est - 02 - 2764889 ajouté goutte à.outle dlans le mnlangc précédent et l'ensemblc est maintenu minutes à températucle ambiante. La solution organique est ensuite lavée par de l'eau (3 Ifois 10() ml) puis séchec et ile solvant évaporé sous presSion réduite. Le résidu est repris par 1 () ml d'éthanol et l'ensemble est chauffé au reflux pendant 2 heures. Aprs retour à température ambiante, le précipité formé est filtré. La 1-méthyl-3-(4-nitrophélnyl)-2,4-imidaz. olidinedione est ainsi obtenue avec un rendement de 72%o (0,5 g) et sera utilisée sans autre purification dans l'étape suivantc. RMN 1H (CDCI(3, 10() MHz, 8): 3,11 (s, 3H, CH3), 4,09 (s, 2H, CH2), 7,70-7,79-8,27-8,37 (4 s, 41t, H arom.). 13.2 5-[( 3,5-di-t-bttr.vl-4-1t yl;vp " vy). nethylf3ne]- I -méthyl-3(4-nitrvphényl)- 2,4-iỉdcjzolidin ediou: L'intermédiaire 13.1 (0),5 g, 2,13 mmoles), le 3,5-di-t-butyl- 4-hydroxybenzaldéhlyde (0,5 g, 2,13 mmnoles) et la [-alanine (0,123 g, 1,4 mmoles) sont dissous dans de l'acide acétique (10 ml). La réaction est maintenue au rcllux pendant 24 heures. Après retour à températurc ambiante, 40 ml d'eau sont ajoutés Jdans le milicu et l'ensemble est agitd pendant 1 heure. Le prdécipité formé est filtmé ct lave par de l'eau. Le filtrat est concentré sous vide et le résidu d'évaporation puril'ié sur gel de silice (éluant: heptane/acétate d'éthyle: 4/1). Les fractions pures sont collectdes et concentrées à sec pour conduire au produit attcndu avec un rendement do 32 "/o (0,3 g). RMN 1H (CDCI3, 10(0() Ml-Hz, 8): 1,49 (s, 18H, 2tBu), 3,35 (s, 3H, CH3), ,59 (s, 1H, OH), (6,4() (s, IH CH=C), 7,75-7,84-8,31-8,4() (4 s, 4H, H arom.), 7,92 (s, 21-I, H1 arom.). 13.3 5-/(3,5-i-t--bl./I-4-Ilvdruxvp éhnyl)méthylène]-I -méthyl-3-(4- am)irmph(ro/h y!)-29,4v- im li(It:l( lidlinxedione e: Le protocole expérimental utilisé est le meme que celui décrit pour l'intermédiaire 12.2, la 5-[ (3,5-d i-t-hutyl-4-hydroxyphényl)méthylène]- 1 -méthyl- 3-(4-nitrophlénlyl)-2,4-imidatolidinedione remplaçant la 2-(3,5-di-tbutyl- 4-hydroxyphlényl)-3-(4-n itrophdényl)-4-thiazolidinone. Le composé attendu est obtenu avec un rendement tde 45 %". - 6.3 2764889 RMN]H (CDCI3, i0()() M /z,): 1,47 (s, 18H, 2tBu), 3,30) (s, 3H, CH3), , 51 (s, IH, OH), 6,28 (s, IH, CH=C), 6,69-6,78-7,12-7,21 (4 s, 4H, H arom.), 7,91 (s, 2, H 1-l troum.). 13.4 Fura rar tlede 5-/(3.5-i-tr-buivl-4-hvd(iro(xpl)hénvyl)méthvylène]l-méth.yl-3-[4- {imiMo(2-thiényl)iuémthyh/wino]phnylI]-2,4-imidazolidinedione (13): Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 2.4, 1 a 5- [ (3,5-di-t- hut yl-4-hydroxyphényl)méthylène]- 1 -méthyl- 3-(4-aminophényl)-2,4-imidazolidinedione remplaçant la 3-(4-aminobenzyl)- thiazolidine. Le composé attcndu est oblenu sous forme salifiée (fumarate) par traitement de la hase libre par un équivalent d'acide fumarique dans l'éthanol à chaud avec un rendement dic e '35,. Point de fusion: 54,5-57,5 C. RMN 1H (DMS(), 4()() MHi.. S): 1,4(0 (s, 18H, 2tBu), 3,22 (s, 3H, CH3), 6,59 (s, 1H, CH=C), 6,61 (s, acide fumarique), 6,97-6,99-7,30-7,32 (4 s, 4H, H arom.), 7,11 (t, 1-H, thiiophène), 7,64 (d, 1H, thiophène), 7,79 (m, 1H, thiophène), 7,96 (s, 211. 11 arom.). IR: vol, 361 8-3433 cmt1 vc=- (imidazolidinedione): 1711 cm-1; VC- =N (amidine) l1585 cm-1 Exemple 14: Chlorhydrate de 2-(S)-4-(S)-N-[4-hydroxy-3,5-bis- (1,1 -d i mlthy lléthyl)-phényl]-4- { 4- 2() [(im ino(9-thiényl)méthyl)amino]phénoxy - prolinamide (14): 14.1 Ester néthr'/icque lie l/ t 2-(S)-4-(S)- -[(l,l-[ dimétrhylêthoxv)carbonylJ- 4-(4-niîropl ealo.wx')-Il'rluiln e A une suspension, relCroidie à () C, de 1,23 g (30,7 mmoles) de NaH à 60 % en suspension dans 30) ml d( Nméthyl-2-pyrrolidinone anhydre, sous atmosphère inerte, on additionne lentement une solution de 4,37 g (30,7 mmoles) de 4-nitrophénol dans 3)ml (ide N-miéthyl-2-pyrrolidinone anhydre. Apres une heure d'agitation à () C, on ajoutc le dérivé dc la proline (6g, 15 mmoles) en une portion. Le mélan-e réactilonnel est aité à 20 C pendant 15 heures suivi de chauffage à C pendant 2 hleiures poutr achever la réaction. Après retour à 20 C, 200 ml d'acétate d'éthyle et 1()() n00l de soulc I1N sont ajoutés au milieu. Aprés décantation, la phase organiquc cst lavé succssivement par des solutions diluées de soude 1N jusqu'à extraction conpliet d.u dtiérivé phlénolique n'ayant pas réagi, 2 x 100 ml d'eau et 1(00 ml de saumure. La solution organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et conccntrce à sec, sous pression réduite, pour conduire à une huile - 64- 2764889 jaune claire qui cristallisc spontanément à l'air. Les cristaux sont collectés et lavds par 3 x 50 ml d'éther éthyliquc. Après séchage, on obtient des cristaux incolores avec un renlldement de 63 (/,. Point dc fusion: 155-157 C. RMN IH (DMSO, 400 MHz, 86): 1,34-1,40 (2s, 9H, tBu); 2,45 (m, 2H, CH2) 3,60 (m, 2H, CHo-N); 3,58-3,63 (2s, 3H, O-CH3); 4, 4(0 (m, 1H, CH-CO2); ,22 (m, 1H, HC-O); 7.63 (ni, 4H, Ph). 14.2 2-(S)-4(S)--[1(1,I-(idiiéthilvlétho.v)carbonvl]-4-(4-nitrophénoxv)-proline: Dans un ballon de 10)0 nil contenant 2,87 g, (7,84 mmoles) du composd 14. 1 dans ml d'éthanol on aijoulte 730) m (environ 16 mmoles) de potasse diluée dans 5 ml d'eau, à 20 C. Apr.s 15 hetures d'agitation, le mélange réactionnel est dilud par ml d'acétate d'éthyle, acidifié à ()0 C par une solution 12N d'HCI et décanté. La phase organique est lavée par 50) ml d'eau suivie de 50 ml de saumure. Après séchage sur sulfate de sodiumn, la solution organique est filtrée et concentrée à sec sous vide. On obtient 2,67 g d'une poudre blanche qui est utilisée directement dans l'étape suivante sans puriil'ication supplémentaire. RMN IH (CDCI3, 10()() Ml-l,): 1,5() (s, 9H, tBu); 2,60 (m, 2H, CH2); 3, 80 (m, 2H, CFi-N); 4,60( (mn, IH, CH-CO2); 5,07 (m, 1H, HC-O); 7,58 (m, 4H, Phl); 8,95 (s lare, IH, CO2H). 14.3 2-(S)-4-(S)-] -/(1 2(:) (1-( lIm-(lilétlhy/l)p/ éyrlI /- 4-(4-nitrophéno.xy)- prolinamide: A une solution de 1,)99 (5,64 mmoles) de l'intermédiaire 14.2, de 1,25 g (5,64 mmoles) dc l'intermnédiaire 1()0.2 et de 845 mg (6, 20) mmoles) d'hydroxybenzotri-azole dans 25 ml de DMF, à O' C, on ajoute 1,28 g (6,20( mmoles) de dicyIclohxylcarbodiimide. Aprèes 24 heures d'agitation à 20 C, le mélange réactionnel est filtré et le précipité lavé par de l'acdétate d'éthyle. Le filtrat est dilué par 1()() ml d'acétate d'éthyle et lavé successivement par 2 x 40 ml de soude 1N, 2 x 40) ml d'eau et 40 ml de saumure. Après sdchage sur sulfate de sodium, la solution organiqelLc est filtrée et concentrée à sec sous vide pour donner une huile marron qui est purfliée sur colonne de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle: 1/1). Les fractions pures sont collectées et après concentration sous vide, on obtient 1,35 g (43 %*) d'iune poudre beige. Point de fusion: 117-120 C. 2764889 - 65 - RMN 1H (CDCI3, 10()( VIH/, 6): 1,20-1,70 (m, 27 H, 3 x tBu); 2,68 (m, 2H, CH2); 3,8() (m, 21-1, CH2--N); 4,58 (m, 1H, CH-CO2); 5,10 (m, 2H, OH, HC-O); 7,25-7,28 (2s, 2H, Ph-OH); 7,51 (m, 4H, Ph-NO2); 8,00 (s large, 1H, NHCO). 14.4 2-(S)-4-(S)-1-/(1, I -(dinéthy/éthoxv)cartbonyl]-N-[4-hydlroxy-3,5bis- (I,] -dimnéthyléthyl) plI lln vl]-4-(4-aminoph énoxv) -prolinamide: Dans un autoclave équipé d'un barreau magnétique, on dissout 1,35 g (2,4 mmoles) de l'intermrdiaire 14.3 dans 30 ml d'éthanol en présence d'1/2 spatule dc Pd/C a 1() %;. Lc mélange réactionnel est agité sous 1,5 bar d'hydrogènc pendant 3 heures. Après filtration sur célite, le filtrat est concentré sous vide. Le résidu cst repris ar un mrélange 1/1 éther éthylique /heptane et après cristallisation, il cst filtré, et rincé à l'aide d'hcptane. On obtient une poudre beige avec un rendcment d. 6() %6. Point de fusion: 112-113o C. RMN 1H (CDCI3, 10() Ml-H., 6): 1,20-1, 7() (m, 27 H, 3 x tBu); 2,55 (m, 2H, CH2); 3,50 (s large, 21-, NH2); 3,75 (m, 2H, CH2-N); 4,48 (m, 1H, CH- CO2) 4,8() (m, IH, HIC-O); 5,1() (s, IH, OH); 6,65 (m, 4H, Ph-NH2) 7,28 (m, 2H, Ph-()Hl-); 8,)() (s large, IH, NHCO). 14.5 Chlorhydlrare de -( S)-4-(S)-N-[4-hydroxy-3,5-bis- (1, l-di rdé thy l d rlh y)h)l id) I/--4-{4-/( ilil70o(2-thiényl)m éthyl)aminojphénoxy]- prolinatulide (14). On chauffe à 50 C, pendant 48 heures, le mélange de 694 mg (1,32 mmole) de l'intermédiaire 14.4 en présence de 376 mg (1,32 mmole) de iodhydrate de S-méthyl-2-thioph&c.;nehiocarboximidc cn solution dans 15 ml d'isopropanol. Le mélange réactionncl est ensuitC concentrél à sec sous vide et le résidu d'évaporation suspendu dans 50) mI d'actate d'éthyle. Aprèes addition de 5(0) ml d'une solution saturcée de Na2C()3 la phILsc organiqcue est décantée et successivement lavée par ml d'une solution saturclée do Na2CO3, 5() ml d'eau et 50) ml de saumure. Après séchage sur sulfate de sodium, la solution organique est filtrée et concentrée à sec sous vide pour donner unllC poudre jaune qui est purifiée sur colonne de silice (éluant: acétate d'éthylc). Les fractions pures sont collectées et après concentration sous vide, on obtient 686 rnmg (82 %) d'une poudre beige qui est immédiatement dissoute dans 5 mil d'unc solution 4M d'HCI dans du 1,4-dioxanne. Après heures d'agitation à 201) C, on ajoute 20) ml d'éther éthylique sec au mélange réactionnel. Lc précipitl apparu est alors filtré, rincé par 2 x 25 ml d'éther éthylique - 66- 2764889 sec et séché à l'étuvL poutL' conduire Ià 270 mg d'une poudre beige. Point de lusion: 233,5-235 C. RMN 1H (DMSO, 40()() MtIz, 6) 1,37 (s, 18H, 2 x tBu); 2,61 (m, 2H, CH2) 3,60 (m, 2H, CH2-N); 4,56 (mni, IH, CH-CO2); 5,25 (m, 1H, HC-O); 6,92 (s, 1H, OH); 7,21 (ni, 4F1, Ph-N); 7,38 (m, 1H, thiophène); 7,45 (s, 2H, Ph-OH); 8,18 (m, 2H, thiophèn.e); 8,78 (s large, 1H, NH+); 9,09 (s large, 1H, NH+); 9,80 (s large, IH, NH+); 10,68 (c, 1H, CONH); 11,42 (s large, 1H, NH+). IR: voil: 3624-3420) crnl; Vc=o (amide): 1653 cm'1; VC=N (amidine) 1610 cm1. Exemple 15: Chllolilhydratc dc 5,6-dihydro-N- { 4-[ (ini inio(9-diJnyl)-ncthyl)amino]phcnyl}- l -(2H)-pyridine cahoxanideI (15) 15.1 5,6-dihy(h.o-N-(4-nirrophnv/l)-I-(2H)-l)ridine carboxamide Sous atmosphlre dI'aron, dans un tricol de 100 ml, on dissout 900 mg (5 mmoles) de 4-nitrophénylisocyanalte dlans 17 ml du DMF sec. A cette solution, on ajoute en une seule 'ois, 0,45 mil t5 minoles) de 1,2,3,6-tétrahydropyridine et on maintient l'agitation pendant 1 5 heures. Lc mélange réactionnel est alors concentré à sec sous vide et le résidu td'évaporation déposé sur une colonne de gel de silice. Après élution par un mélange hlcptanL/acétatc d'éthyle 4/6, les fractions pures sont collectées et concentrices sous pression réduite pour conduire à 860 mg (70 %) d'une poudre jaune vil. Point die fusion: 169- 170 C. RMN IH (DMS(), (10() MHI-, 6): 2,29 (m, 2H, =CH-CH2); 3,69 (m, 2H, CH2-N): 4,1() (m, 21-1, =Cli-CH-2-N); 5,91 (m, 2H, CH=CH); 8,09 (m, 4H, Ph); 9,32 (s 1laroe, 11-1. N-IC'()). 15.2 N-(4-aninolp/ény/)-5,6-dl/iy/ro- -(2H)-pyidine carboxamide: Le protocole expériimental utilisé est le mznme que celui décrit pour l'intermédiaire 12.2, la 5,6-dihyIdro-N-(4-nitlophllInyl)-l-(2H)- pyridine carboxamide remplaçant la 2-(3,5-di-t-butyl-4-hyidroxyphéllyl)3-(4-nitrophényl)-4-thiazolidinone. On obtient une huilc brune avec uni rcndcmcnt dc 36 %'. RMN IH (CDCI3 + D20, 4()) Mlz,): 2,20) (m, 2H, =CH-CH2); 3,59 (m, 2H, CH2-N); 3,95 (m, 2H, =CH-CH-12-N); 5,84 (m, 2H, CH=CH); 6,90 (m, 4H, Ph); 9,32 (s large, I H, NHCO)). - 07 - 2764889 15.3 Chlorhldrcite 5,0-/il /dido-N-(4-/(iînino(2thiényl)néthyl)aminoJphényl}- l -( IR: vc=o (urée): 1637 cm l; V('=N (amidine) 1583 cm-1. Exemple 16: Fumanrac dc N-14-hydroxy-3,5-bis-(l,1-diméthyléthyl)phényl]- 2-(R, S)- { 4-I(imniro(2-thidiyl)méthyl)amino]phényl}-4-(R)- thiazolidinc carboxamrnide (16): 16.1 Acie 2-( RS)-(4-n1i uoh/)/1')l)-4(R)-thiizolidine carboxylicque On dissoul 3 g (17,08 mieoles) du chlorhydrate de L-Cystéine et 2,18 g (22,2 mmolcs) d'acétatc dte sodiumi dans 75 ml d'eau. La solution est agitée vigoureusement pendant l'addition, en une portion, de 3,10 g (20,5 mmoles) de 4nitrobenzaldéhydc cn solution dans 80) ml d'éthanol à 95 %. Dans cette solution jaune pâle apparaît rapidmnent tun précipité blanc qui se forme en abondance. L'agitation est maintenuc pendant une heure, le mélange réactionnel est ensuite refroidi à O C et filtr&. Lc précipité cst successivement rincé par 200 ml d'eau, ml d'éthanol froid c t 1 0) ml d'éther éthylique. Après séchage, on obtient une poudrc blanche avec un rendemcnt dc 87/%. Point de fusion: 120-121 C. RMN 1H (Acétonec D6, 10()0) MH/z,): 3,50 (m, 2H, CH2-S); 4,25 (m, 1H, CH-CO); 4,75 (hosse. 2H- , C()2H + NH); 5,86 (s, 1H, N-CH-S); 8,20 (m, 4H, Ph). - x- 2764889 16.2 Acide 3-/(i,J -dilwéîhylv/tûoxy)c(a'bonylJ-2-(RS)-(4-nitrophényl)-4(R)- tlhi(azolidine cYIIbo.Volicq/e: Le protocolc cxpédrimiental utilisé est lc mrmc que celui décrit pour l'intermédiaire 5.1, 1' acide 2-(R, S)-(4nitrophényl)-4-(R)-thiazolidine carboxylique remplaçant l'acide 4-(tbutoxy-carhonylarnino)-bcnzènicacétique. On obtient une poudre jaune pâle avec un rendement dc 59 %/. Point de fusion: 145-146 C. RMN 1H (CDCl3, 1()() MHz, 6): 1,35 (m, 9H, tBu); 3,40 (m, 2H, CH2-S) 4,95 (m, IH, CH-C(o)); 6,10() (m, 1H, N-CH-S); 8,00() (m, 4H, Ph); ,00 (s large, IH, CO21l). 16.3 3-[(1,]-/im;hl/éîhox v) crl] v -N-/4-hydroxy-3 5-bis- (Il-dimthyhlé;thl)phdlv/ / -2-(R,S)-( 4-nitrophényl)-4-(R)-thiazolidine carboxa.nide Lc protocolc cxpérimcnL;tal uitilisé est lc mCmc que celui décrit pour l'intermédiaire 14.3, 1' acidec 3-1(1,1 -dimélthlyléthoxy)carbonyl]-2-(R,S)-(4nitrophényl)-4-(R)- thiazolidine c.rhoxylilule remplaçant la 2-(S)-4-(S) - 1-[(l1,-diméthyléthoxy)carhonyl]-4-(4-nitrophénoxy)-proline. On obtient une poudre blanche avco un rcndcement de 4 17%. Point de fusion: 226- 227 C. RMN 1H (CDCI3, 100()() MHz,): 1,45 (m, 27H, 3 x tBu); 3,52 (m, 2H, CH2-S); 5,()() (m, I H. CHl-CO) 5,15 (s, 1H, OH); 6,10 (s large, 1H, N-CH-S) 7,3() (s, 211, Ph-OH) 7,92 (m, 4H, Ph-NO2); 8,6() (s large, 1H, CONH). 16.4 3-[(], -dinliLvl/é/tloxv}c, ibonl v -N-/4--yhdroxy-3 5-bis- ( ll-dirnéthl/thyl/)l>hélnv/ /-2-(R, S)-('4-aî.inophênyl)-4-(R)thiazolidine carbox.\n/lilte: Le protocolc expériment, l utilisé est le rnmrne que celui décrit pour l'intermeédiaire 12.2, la 3-1J(,1 -diméthlyléLthoxy)carbonyl]-N-[4-hydroxy-3,5-bis- (1,1-dimthylthily) phely I I --2-(RS)-(4-niit rophlnyl)-4-(R)thiazolidine carboxamidc rcmnplaç,antlI la 2-(3,5-di-t-hutyl-4-hydroxyphényl)-3-(4nitrophènyl)- 4-thiazolidinonc. Le produit attendiLt cst obtenu sous forme d'unc poudre jaune pâle avec un rendement de 2 1 (. Point de fusion: 196- 198 C. -(9.2764889 RMN 1H (CDCI3, ()() Ml-l, 6): 1,40 (m, 27H, 3 x tBu); 3,5() (m, 4H, CH2- S + NH2); 5,()) (mi, IH, CH-CO); 5,1() (s, 1H, OH); 6,01 (s large, 1H, NCH-S); 6,98 (rn, 41H, Ph-NHs); 7,25 (s, 2H, Ph-OH); 8,50 (s large, 1H, CONH). 16.5 Fumarate d(e N-/4-/ydru.xv-3,5-bis-(1,1 -diméthyléthvl)phényl]-2-(R, S)- {4-[(iitinJo(2-/ili, lyl1)lllétfvl),)(ino]lhényl}-4-(R)thiazolidcline carboxamride (16) Le protocole expérimental utilisé est le meme que celui ddcrit pour l'intermddiaire 14.5, l'intermlidiaire 16.4 remplaçant la 2-(S)-4-(S) - 1-[(1,1-dimithlyllthloxy)carboloyl]-N-[4-hydr-oxy-3,5-bis- (1,1-dirnétlthylthyl)phlnvl l-4-(4-aminophlnoxy)-prolinamidc. Le composé 16.5 obtenu sous forme deb hase libre est ensuite salifié on pr6sence d'acide fumarique à reflux de l'6thanol pendant 3() minutes. On obtient une poudre jaune avec un rendement -loba] de 3() '. Point de fusion: 201204 C. RMN 1H (DMSO, 4 9,69 (s, _H, CONH) 9,95 (s, _H, C()NH). IR: voll: 3625-3421 cml; vc=O (amide): 1652 cm1: VC=N (amidine) 1604 cm'. Exemple 17: lodhydrate tde N-[4-(4-phdnyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine- 1 -yl)plhinyl 1-2-thiophènecarboximnidamide (17): 17.1 l -(4- n:iropqhen l)-4-p1hé l-l,2,36-trtrahydropyridine: Le protocole expdrimental utilis0 est le mcmec que celui décrit pour l'intermédiaire 1.1, la 4-phényl-l.2,3,6-t rahydropyridine remplaçant l'imidazole. On obtient un solide orange avec un rendement de 42 %. Point de fusion: 185- 192 C CI (décomposition). RMN IH (DMS(), 4 4,10 (mn, 2H, CH2); 7,1 (d, 2H); 7,3 (mn, IH); 7,2-7,6 (m, 5H); 8,1 (d, 2H). - 2764889 17.2 1-(4-alininl)l:.l/)-4-hlnvl-,2,3,6- tétrahydropyridine Le protocole expérimentail utilisé cst le meme que celui décrit pour l'intermddiaire 2.3, la 1-(4-nitrophélnyl)-4- lphlényl- 1,2,3,6- tétrahydropyridine remplaçant la 3-(4-nitrobhenzyl)-thliazoli(ldine. ()n obtient un solide blanc avec un rendement de 57 %. Point de ftusion: 23'()-2420 C. RMN 1H (DMS()O, 40)) Ml- 8)): 2,70 (m, 2H, CH2); 3,60 (t, 2H, CH2); 4,00 (d, 2H, CH2); 6,3 (mlI); 7,20 (m, 5H); 7,30 (m, 2H); 7,50 (m, 2H); ,00 (s large, 2H, NI-H). 17.3 lodhivdriar te (le N-/ 4-( 4-1 h (n7y- 1,2,3, 6-tétrhvdropvridine-] -yl)phénvi]- 2-thiophè'neu'rhu'vi'idu.iIe (17) Le protocole cxpè,'imenal utilisé est lc meme que celui décrit pour l'intermédiaire 1.3, la 1 -(4aminophlényl)-4-phényl- 1,2,3,6-tétrahydropyridine remplaçant le 1-(4aminophényl)- I H-imida.ole. La réaction est effectuée dans le DMF. On obtient un solide orange avc tun rendement dc 46 %. Point de fusion: 237240 C. RMN IH (DMSO, 400()() MIH/z, 6): 2,70 (m, 2H, CH2); 3,60 (t, 2H, CH2); 4,)00 (m, 2H. CH2) 6,30) (ni, IH); 7,0()0-7,50 (m, 10H); 8,10 (m. 2H); 8,50 (s, IH, NHl+); 9.6() (s. Il, NH+); 11,()00 (s, 1H, NH+). IR: VC=N (amidine): 1635 cmn-1. Etude pharmacoloi(que dles produits cde l'invention Etude des effets stur la NO synthase constitutive neuronale de cervelet de rat: L'activité inhibitrice des produits de l'invention est déterminée par la mesure de leur effets sur la transl'ormation par la NO synthase de la [3H]L-arginine en [3HIL-citrulline en accord,aveo la méthode modifiée de Bredt et Snyder (Proc. Natl. Acadl. Sci. USA, (199)0) 87: 682-685). Des cervelets de rats Sprague-Dawley (300g - Charles River) sont rapidement prélevées, disséqués à 4 C et homogéndisds dans un volume dc tampon d'cxtraction (HEPES 5() mM, EDTA 1 mM, pH 7,4, pepstatin A 10) mg/ml. loupeptrine 1() mg/ml). Leshomogénats sont ensuite centrifugés à 21()(() g pendant 15 min à 40 C. Le dosage se fait dans des tubes à essai en verrec dans lesquels soint distribués 100 Pl de tampon d'incubation contenant 10()) mM d'I1-IPS (pl 7,4), 2 mM d'EDTA, 2,5 mM de CaCI2, 2 mM de dithiotréitol, 2 miM dc NA\DPI réduit et 1() pg/ml de calmoduline. On ajoute 7 1 2764889 ,l d'une solution contc,'nint I()() nM de [3H]L-arginine (Activité spécifique 56,4 Ci/mmnole, Amnersham) ci 4() pM de L-argiline non radioactive. La réaction est initiée en ajoutant 5() LI d'h5m0gnat, le volume final étant de 200 gl (les 25 gl manquants sont soit dic 'Veau, soit le produit testé. Après 15 min, la réaction est stoppée avec 2 ml de tampon d'arr't (20 mM d'HEPES; pH 5,5; 2 mM d'EDTA). Après passage des échlantillons sur une colonne de 1 ml de résine DOWEX, la radioactivité est quantil'iée par un spectromètre à scintillation liquide. Les composés des exemples 1, 6, 7 et 8 décrits ci-dessus présentent une Cl50 inférieure à 3,5 kM. Le composé dc l'excmple 3 préscnte quant à lui une CI50 inférieure à 5 4M. Etude des effets sur la péroxidation lipidique du cortex cérébral de rat: L'activité inhibitrice dics produits de l'invention est déterminée par la mesure de leur effets sur Le degré de péroxidation lipicliquc, déterminée par la concentration en malondialdéhyde (MDA). Le MDA produit par la péroxidation des acides gras insaturés est un bon indicet de la péroxidation lipidique (H Esterbauer and KH Cheeseman, Mer/h. E,., vn/. (1990)) 1186: 407-421). Des rats mâles Sprague Dawley de 200 à 25 égale à 586 nm. (Caldwell ct col. European J. Pharmwcol. (1995) 285, 203206). Les composés des exemples 3. 11, 12, 13, 14 et 15 décrits ci-dessus présentent une CI50 inférieure 30) ptM. - 72- 2764889 RI. \' ENI) ICAT IONS 1. Produit caractLérisé en ce qu'il répond à la formule générale (1) B AX--Ht-Y /N/N AY(3N NH2 (1) dans laquelle A est un atomc d'hydio-:nlc ouL un aromatique coTrrespondant aux structures 0R 1 R 2 dans laquellc: RI et R2 représentcnt. indépcd-nrncndammet, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe OH, un radical alkyvle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkoxy linéaire ou ramifié ayant dc I à 6 atomes de carbone, R3 représente un atom1C d'hydrogne, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carboneh ou iun radical -COR4, R4 représentant un radical alkyle ayant de I 5 6 atomcs dc c:arnule, ou OU CH- R30O j CH3 H3C () CHI B représente un radical alkvlc linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, phényle, pyridinyle ou un hétérocycle à 5 chaînons contenant de I à 4 hètéroatomes choisis parmi O, S, N ct plus particulièrement: thiophène, furanne, pyrrole ou thiazolc, dont les carhones sont éventuellement substitués par un ou plusieurs - 73 -2764889 groupes choisis parmi un ilkyl ayant de I à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, un radical alkuxy avant de I à 6 atomcs de carbone ou un halogene; X reprdsente -CO-N(R3,)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- ou une liaison, X' reprdscenant -(Ci-12),- avec n entier de 0 à 6 Y représentc -Y'-, -CO(-NIH-Y',-Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)-Y'-, - Y'- N(R3)-, Y'-CH2,-N(IR3,)-CO()-, -O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Y'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'- N(R3)-Y'- ou une liaison, Y' relprscntant -(CH2)a1- avec n entier de 0 à 6; Het représente un héLrocycle compolrtant de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi O, N, S pouvant etre substitués par un ou plusieurs substituants X'-OR3, X'-NR3, X'-S-R3 et te] el qu pal xcmple: oxétane, pyrrole, pyrrolidinc, furanne, tétrahydrofuranne, thiophène, tétrahydrothiophlOne, sull'olane, i midazole, imidazoline, dihydroimidazole-2-one, dihydroimidaz(l--io oxazole-'-ti azo, isoxazole, oxazoline, isoxazoline, oxaz.olidine, oxa.olidinonc, lthiazo)le, thiazoline, thiazolidine, thiazolidinone, hydantoïne, 1,2,4-triaZ.ole, 1,.3,4-oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,1dioxyde- 1,2,5-thiadiazolidinc, 1, 2, 4-tliiatolc-3-one, têtrazole, tétrahydropyridine, à l'exception des htértcycles suivants: piperazines, homopipèrazines, 4-aminopipéîidine. 2. Produit selon la revcendication 1, caractérisé en ce que: A est un atome d'hydrogècnc ou un aromatique correspondant à la structure: R-()R R2 dans laquelle: R1 ct R2 représentcnt, indépendamment un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes dc carbhone ou Ull radical alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbonc, R3 représente un atomenc id' hydIC'ne ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de charbonc; B reprdsente un hlétérocycle à 5 chaînons contenant de I à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S, N et plis particuliOrment: thiophOne, furanne, pyrrole ou thiazole, dont les carbones sont évcnuellement substitués par un ou plusieurs groupes - 74 2764889 choisis parmi un alkyl atyamt d I à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, un radical alkoxy ayant dtc I à 6 atomcs dc carbone ou un halogène X représente -NH-C()-X'- -C-I=, -CO- ou une liaison, X' rcprlscntant -(CH2)>- avec n entier de 0 à 6 Y repr-ésentc -Y'-, -Y'NH-C()-, -Y'-CO-, -Y'-O-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R3)-Y'- ou une liaison, Y' rcprésentant -(CH2)t - avec n entier de 0 à 6; Heot représente un hétérouycle comportant de 1 à 5 hdtéroatomes choisis parmi O, N. S pouvant trc slubslitulés par un ou plusieurs substituants X'-OR3, X'-NR3, X'-S-R3 et tel que par exempl: oxétanc, pyrrolec, pyrrolidinc, furanne, tétrahydrofuranne, thiophène, tétrahydrothioph.ne, sul lolane, imidazole, imidazoline, dihydroimidazole-2-one, dihydroimidazole-2- thlione, oxazole, isoxazole, oxazoline, isoxazoline, oxazolidine, oxazolidinonc, thiazole, thiazolinc, thiazolidine, thiazolidinone, hydantoïne, 1,2,4-tria/ole, 1,3,4-oxadia.ole, 1,3,4-thiadiazole, 1,1dioxyde- 1,2,5-thiadiazolidinc, 1.. 4-tri /.ole-3-onc, tétrazole, tétrahydropyridine, à l'exception des hLérutcyc les suivant s: piperazines, homopipdrazines, 4-aminopipérid iinc. 3. Produit selon la rcvCndilcatilon 2, caractérisé en ce que B représente un cycle thiophène, dont les carbones soet éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkyl ayant de I à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, un radical alkoxy aymant de I à 6 atomes de carbone ou un halogène. 4. Produit selon l'une des rcvendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un des composés suivants: - iodhydrate de N-1 4-( I Hl-im idt/. ol- 1 -yl)plhiényl]-2-thiophènecarboximidamide; - N-[4-(3thiazolidinylrnéthlyl)ldlaéiyl]-2-thliophenecarboximidamide; - fumarate de N-1 4-( i.2,3,6-tétrahydropyridin- l-yl)phényl]- 2-thiophcXnccarbox i m idtai ide; - chlorhydratc de N-14-( ll-l-imidazol- l-yl méthyl)phényl]- 2-t1hiop hèinccarboxir i dam i cied; - N-[4- {2-(3-thiaz. olidinyl)éithyl J phbnyl]-2-thiophOnecarboximidamide; - 75 2764889 - iodhydrate dci N-{4-12-( I1 I-imidaiol- l-yl)dthyl]ph6nyl}- 2-thioph_,nccarho x i nm idhLm iclc; - fumarate de N- {4-[ 2-( 1,2,)6-Lirahydiropyidin-1-yl)cthyl]phdnyl}- 2-thiophlliccarbox i mid alni idc; - N-[4-(3-thiazolidinylcarhunylnéthlyl)phlényl]-2-thiophènecarboximidamide; - fumarate du N-(4-{ [2-tliazolidinyl]carbonylaminomdthyl}phdnyl)- 2-thiophèneca-rboximi ida'-id(c; - iodhydraltc dc N-(3.5-di-t-hutyl-4-hydroxyphliényl)-5-[4-{imino(2thiényl)- mflthylamino} phinyl 1-2-lur'nne carhoxamidc; - chlorhydratc de 3-(3,5-d i-t-hutyl-4-hydroxyphlényl)-1-[4-{imino(2thiényl)- mdthylamino} ph - chliorhydrlate dc -(*,5-di-t- hutyl-4-hydroxyphdnyl)-3-[4-{imino(2thiényl)- mdLhylamino}plIhnyll -4-Lliii/.z)lididinone; - furnumarat c de 5- (3,5-di-t-hutLvl-4-hyidroxyplihcnyl)mthylène]- I méthyl- 3-[4-f imino(2-tlihicinyl)mihlyuilninio} phlcnyl]-2,4-imidazolidinedione; - chlorhydrate de 2-(S)-4-(S)-N-\ 4-lhydroxy-3,5-bis-(l,l-diméthyldthyl)phMnyl]- 4- { 4-[(imino(2-tlilhiv I)rntdviyl)airnino]phdnoxy}-prolinamide; - chlorhydrate de 5,6-dihlydrlo-N- { 4-[(imino(2thidnyl)méthyl)amino]phényl}- 1-(2H)-pyridinc cihaoxnluidc; - furnarate de N-4-hyIdroxy-3,5-his-( 1 I-dimdthylthyl)phdnyl]-2-(R,S)- {4-[(inmino(2-thidyl) imiî y l a]phliyi)a ilîyl)-4-(R)-thiazolidine carboxamide; - iodhiydrcatc de N-[4-(4-1hliinyl-I 1,2,3,6-ttrahydropyridine-1yl)phenyl]- 2-thiophC:Iecarl-1xx i mli idtt ni ide; - chlorhlydrate de N-j 4-liydi'xy-3.,5-bis-(1,1-diméthyl)éthyl -phényl]- 2-(4-[(irnino(2-tlidiyvl)imdiliyl>)aiiinolphlinyl}-4-thiazole carboxarnide; ou d'un leurs sels ou énuatioIiIres. * 5. Produit selon l'unec quelc'imque des rcvendications 1 à 4, caractérise en ce qu'il s'agit d'un des comrnpuss sULivaiIts: - iodhydrate dc N-[4-(I 11 -imidil.ol- 1 -yl)phdnyl]-2- thiophènccarboximidamide; - 76 - 2764889 - fumaraLe de N-I 4-( 1,9, 36-ctrahydropyridin-l-yI)phdnyl]- 2-thiophznecavhoxim id:m idlo; - iodhliydiratc dc N- { 4-12-( I l1 l-i mida.ol- i -yl)dthyl]phdnyl}- 2-th ioph6.necarhboxi n i ca mn idc.; - fumarate de N-{4-[2-(1,23,6tdtrlahydropyridin-1-yl)éthyl]phényl}- 2-thiophènccarboximidaîn idc; - N[4-(3-thiazolidinylcarhonylhncdthyl)phényl]-2-thiophènecarboximidamide; - chlorhydrate do 3-(3,5-dii-t-hutyl-4-hydroxyphdnyl)-1-[4-{imino(2thidnyl)- mdthylamino) phlcnyl I-2,5-imidaz,olidinedionc; - chlorhydrate de 2-(3,5-di-t-hityl-4-hydroxyphcnyl)-3-[4-{imino(2thiényl)- mdthylamino)}phSnyl I-4-hia/.lidilnonc; - fumaratce ce 5-[(3,5-di--hbu tyl-4-hydr-oxyphényl)méthylène]-1 -mthyl- 3-[4- { imi no(9-tlhi nyl)lnlhylaImnino} phcnyl]-2,4-imidazolidinedione; - chlorhydratc de 2-(S)-4-(S)-N-14-hydr-oxy-3,5-bis-(,I 1dimctlhyldthyl)-ph6nyl]- 4-{4-[(imino(2-thidlnvl)im.tlhyl)arnino]phcn(noxy}-prolinamide; - chlorhydratce de 5,6-lihyldroi-N-{4-[(imino(2thi6nyl)mdthyl)amino]phényl}- 1-(2H)-pyridinc caUhoxainic.; - chlorhydrate de N-[4-hycilioxy-3,5-bis-( 1,1 -dimdthyl)6thyl -phdnyl]- 2-{4-[(imino(2-tlhilnyl)mthlyl)arnino])phnyl})-4-thiazole carboxamide ou d'un do leurs sels c Caou iîiniom&.res. 6. Produit sCelon l'unI1c ulonclUs dCos revcndications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il s agit dcu fuclarate i(e N-14-(1,2,3,6-tdtrahydropyridin-l-yl)phényl]- 2-thiophècecarh(oxiniidtmic, 0il ou d'un de ses sels. -77 -2764889 7. A titre (ie produits indLisu.ils nouveaux, les composés de formule ginérale (I1), (111), (V), (Vl) el (VII) A-X-Hot-Y. A-X-Hel-Y-" N(2 NH2 (Vl) ()II) Gp Gp Gp A-X N N A --XA- /"N yB et y y 9 53\N NH2 pour' losquls A est un alOmc d'hlydrog6ncc on un aromatiqluo con'ospondant aux strulctures: R2N (V) (VI) Gp N NH2 (Vil) pour lesquels A est un atome d'yrg&eoi un aromatique correspondant aux structures: R3 dans laquelle: R1 et R2 représentent, indpclndamment, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe OH, un radical alkylc linlléaire Ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R3 reprsscn un atomI C de yoOnl, un radical akyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carhone ou un radical -COR4, R4 représentant un radical alkyle ayant de 1 a 6 atomcs de cairbhonc, -78- 2764889 01. R,30 C H., /Ct-l: H3C () CH, B représente un radical alkvlie linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, phényle, pyridinylc ou un hétérocycle à 5 chaînons contenant de 1 à 4 hétdroatomes choisis parmi O, S. N ct plus particulièrement: thiophne, furanne, pyrrole ou thiazole, dont les carbuhones sont éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi uin alkyl ayant de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifie, un radical alkli\xv avant de I à 6 atomes de carbone ou un halogne; X représente -C()-N(R)-X'-, -NH-C()-X'-, -CH=, -CO- ou une liaison, X' rcprcscntat -(CH2)1- avec n entier de () à 6; Y représcnte -Y'-, -C()- N H- Y',- Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)-Y', -Y'- N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)-C()-, -O-Y'-,-Y'-(-, -S-Y'-, -Y'-S-,-Y'-O-Y'-,-Y'- N(R3)-Y'- ou unc liaison. Y' rprése;ntant -(CH2)n- avec n entier de 0 à 6 Het représente un hLtnrocyclc comportant de I à 5 hètéroatomes choisis parmi O, N. S pouvanl Ctre substitus par unl ou plusieurs substituants X'-OR3, X-NR3, X'-S-R3 et tel LquLC par cexmpl: oxétane, pyrrole, pyrtolidine, furanne, tètrahydrofuranne, thiophène, tétrahydrothiophène, sullfolane, imidazolc, imidazoline, dihydroimidazole-2-one, dihydroimidazole-9-thi)nc, oxazole, isoxazole, oxazoline, isoxazoline, oxazolidine, oxazolidiMonc, thliazole, thiazoline, thiazolidine, thiazolidinone, hydantoïne, 1,2,4-triazolc, 1,3,4-oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,1dioxyde- 1,2,5-thiadiazolidi nc, 1 2,-l4- 'iaoc-3-one, tétrazole, tétrahllydropyridine, à l'exception LIdes hctrcyclcs suivants piperazines, homopipérazines, 4-aminopipéridinclie; Gp représente unll groupc proitcclur de t'onction amine de préférence clivable en milieu acide anhydre. tel LLuic par exemple les carbamates de t-butyl, trichlorodthyle ou de triméthylsilylélthylc ou cncore le groupe urityl. 8. Procédé de préparation dLc composés de formule générale (I) selon la revendication 1, caractéUris cU ce tqu'il consiste en la condensation, de préférence - 79;- 2764889 dans un mélange d'isopiropancol ct dc DMF et à température ambiante, de dérivds d'aniline de formule e'n2iîile (111) A-X-Hct--Y- NH2 (III) sur des d6rives S-alkyl thlioimidate de formule gdnérale (IV) B lH3C \ S H3CsNH.HI (IV) pour conduire aux composs lfinaux de formule gnlralec (I), los composds de fornmule ugnéraIle (1), (lil) et (IV) étant tels que A est un atonie d'hydrogè'ne ou un ar'omatique correspondant aux structures / O. .-. R. R-, dans laquelle: R1 et R2 représcntent. indépcndanlment, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupc OH, un radical aikLyle linuaire ou ramifi ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkoxy linedaire ou rarnifid ayant do I à 6 atomes de carbone, R3 repr6sente Ul atomL ti'lhydrogne, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carhon oLu unLI radical -COR4, R4 représentant un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes ldc carbonc, oul R3() H3C O CH3 8(, 2764889 B repirsente un radical 'alikvle lin,éaire ou ramifie ayant de 1 à 6 atomes do carbone, phényle, pyridinylc Ou ulin hétrucycle à 5 chaînons contenant de 1 à 4 hédtroatomes choisis parmi O, S, N et pluis p:uticu]ierent thiophène, furanne, pyrrole ou thiazole, dont les carbhoncs sont évcntuellement substitues par un ou plusieurs groupes choisis parmin un alkyl ayant de I à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifid, un radical alkoxy ayant doe I à 6 atomcs de carbone ou un halogène; X reprscentc -CO-N(k3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- ou une liaison, X' représentant -(CH2),)- avec n cntier de 0 à 6; Y represcnte -Y'-, -C'()-NIH-Y',-Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)-Y'-, -Y'- N(R3)-, Y'-CH2-N(fR3,)-C()-, -()-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Y'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'- N(R)-Y'- ou ullce liaison, Y' rcprscntant -(CH2)1- avec n entier de 0 à 6 Het rcprésente un h1trocycle comportant de 1 à 5 hdtdroatomes choisis parmi O, N, S pouvant 'tie suhstituas par un ou plusieurs substituants X'-OR3, X'-NR3, X'-S-R3 et tel que par cxcmilc p: oxétane, pyrrole, pyrriolidine, furanne, tétrahydrofuranne, thiophène, têtrahydrothiophnc, sul folanc, irnidazole, imidazoline, dihydroimidazole-2-one, dihydroimidazole-9-lthione, oxazole, isoxazole, oxazoline, isoxazoline, oxazolidine, oxaz)lidinonc, thiazole, thiazoline, thiazolidine, thiazolidinone, hydantoine, 1,2,4-triazul.c, 13,4-oxadiazole. 1,3,4-thiadiazole, 1,1dioxyde- 1,2,5-thiadiazolidinc, I,2,4-ti/.aole-3-ore, tdtrazole, tétrahydropyridine, à l'exception des hltirocycles suivants piperazines, homopipérazines, 4-aminopipéridine. 9. Procéddé de prdpai'ation dc composes de formule générale (I) selon la revendication I dont I'htcirocyulc Hot comprend au moins un atome d'azote, caractérisd cn cC qu'il comprclnd les dcux étapes suivantes - la condensation, dc pril'rcmecn dans un mélange d'isopropanol ct de DMF et à température animbiante, d'un composé de formule générale (VI) Gp A-X N 1-Iet Y NH2 (Vl) 81- sl 2764889 avec un composé dc fr1ull. ie 2'nérillrale (IV) B H 3C \/ CS NH.HI (IV) pour donner un composé dec formule générale (VII) p A-XX N0 B B N NH2 (Vii) - le clivage du groupc protectlu Gp du composc de formule générale (VII) défini ci-dcssus pour obtenir lec composé d(lc formule générale (1), les composés de formule générale (1), (IV), (VI) et (VII) étant tels que A est un atomc d'hydrooène ou un aromatique correspondant aux structures O R l dans laquelle: R1 et R2 rclprésentent, ind(lpendammncnt, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe OH, un radical alkylc linéaire ou ramifié ayant de, 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkoxy linéairc ou lramil'ié ayant de I à 6 atomes de carbone, R3 représentc un atomc d' hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbune ou un radical -C()R4, R4 représentant un radical alkyle ayant de I à 6 atomes d(le carbhone, -2764889 oul R3() Cl-di C-' H3C C H3 B représente un radical alkyle linaéaile ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, phényle, pyridinyle ou un hétérocycle à 5 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S, N ct plus particulièrement: thiophène, furanne, pyrrole ou thiazole, dont les carbhones sonlt éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un allkyl ayant de I à 6 atomes de carbone lindaire ou ramifié, un radical alkoxy ayant dc I à 6 atomes de carbone ou un halogène; X représente -CO-N(R,)-X'-,-NH-CO-X'-, -CH=, -CO- ou une liaison, X' reprOselnant -(CH2)1- avec n entier de 0 à 6; Y représente -Y'-, -C()-NH--Y',-Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO. -N(R3)-Y'-, Y'- N(R3)-, Y'-CI-(-N()-C()-. -()-Y'-, -Y'-O-,-S-Y'-, -Y'-S-, -Y'-O-Y'-,-Y'- N(R3)-Y'- ou une liaison, Y' rcprésentant -(CH2)11- avcc n entier de () à 6; Het représente un hétérocycle comportant de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi O, N, S pouvant itre substituLés par un ou plusieurs substituants X'-OR3, X'-NR3, X'-S-R3 et tel Ique par exmpl: oxétane, pylrrolc, pylnlidineC, furanne, tétrahydrofuranne, thiophène, tétrahydrothiophne, su tll'tlanc,l imidaz.ole, imiidazoline, dihydroimidazole-2-one, dihydroimidazxolc-2-thionc, oxazole, isoxazolec, oxazoline, isoxazoline, oxazolidine, oxazolidinone, thiazole, thiazoline, thiazolidine, thiazolidinone, hydantoine, 1,4-triazul, 1,3,4-oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole, l,ldioxyde- 1,2,5-thiadiazolidine, 1,2,4-triazl -3-on, tétrazole, tétrahydropyridine, à l'exception des htérucvcles suivants piperazines, homopipérazines, 4-aminopipéridine; Gp représente un (groupc iroitecteur de lonctlion amine de préférence clivable en milicu acide anhydre, tel que par exemplc Ies carbamates de t-butyl, trichloroéthyle ou de timéthlylsilylélthyle ou ncore lc grouppc trityl. - 831- 10. A titre de rnddicaictni,L un produit de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendlicatitons I à 6, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit. 11. Composition pharlmaLceutiqeuc contenant à titre de principe actif au moins un produit selon la rcvendication l(. 12. Utilisation d'un produit tlie lformule générale (I) selon l'une quelconque des revendications I à 6. ou Ld'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit, pour fabriquer un médicamennt destiné à inhiber la NO synthase. 13. Utilisation d'un prodluit dle lformule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, mLi d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit, pour fabriquer un médcicamncnt destiné à inhiber la péroxidation lipidique. 14. Utilisation d'un produit dle lormule générale (I) selon l'une quelconque des revendications I à 6, ou (dl'un sel pharmraceutiquement acceptable de ce produit, pour fabriquer un médicament ayant à la lois une activité d'inhibition de la NO synthase et d'inhibition (ldc la péroxidation lipidique.