FR 2761075 A1 19980925 FR 9703793 A 19970324 I La présente invention a pour objet de nouveaux composés à base de silicium biologiquement actifs, et leurs applications thérapeutiques. Les silanols sont des composés siliciés qui constituent un apport en silicium assimilable par l'organisme, parce qu'ils possèdent la propriété d'exister en solution aqueuse sous forme d'oligomères solubles de faible poids moléculaire, présentant plusieurs groupements hydroxyles. Plusieurs complexes de silanols ayant des propriétés thérapeutiques intéressantes ont déjà été décrits dans le passé. Le brevet spécial de médicament N 6.871 M déposé le 23 décembre 1966 décrit un complexe organo-silicique utile comme médicament contre tous les phénomènes inflammatoires. FR-A-2725207 décrit des précurseurs de silanols qui sont des composés à base de silicium possédant des liaisons biologiquement hydrolysables notamment au contact des tissus vivants et permettant la libération des oligomères possédant les fonctions Si-OH biologiquement actives. Les silanols ainsi obtenus 'n vJ VO sont utiles en thérapeutique, notamment pour le traitement de l'arthrose, pour la restructuration des microvaisseaux, pour le traitement des tendinites des sportifs, pour le traitement de l'asthénie, pour le traitement de la cataracte, pour le traitement des arthériopathies tel que notamment l'artériosclérose et plus généralement pour leur activité anti-inflammatoire, anti-oedemateuse, anti-glycation, anti- radicalaire, analgésique, régénératrice et réparatrice. Les silanols de l'art antérieur sont administrés par voie générale, orale ou parentérale, et agissent d'une manière non spécifique. Pour notamment remédier à cet inconvénient, le but principal de la présente invention est de proposer des composes à base de silicium biologiquement actifs capables d'atteindre dans l'organisme un tissu ou un organe spécifique, telle que notamment les tissus osseux ou cartilagineux, ou les tissus cutanés et d'exprimer au sein de ces tissus une activité pharmacologique. Les composés selon l'invention répondent à la formule générale (I) suivante: R6R7P(O)- (CHR5)m - (CHR4)n- Si (OR1)(OR2)(R3) (I) dans laquelle R1 et R2 chacun indépendamment représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, R3 représente un groupement hydroxyle ou un groupement alcoxy ou un groupement alkyle, R4 et R5 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, un groupement alkyle ou une fonction acide carboxylique, R6 et R7 représentent chacun indépendamment un groupement alcoxy, n est un entier supérieur ou égal à 0 et inférieur ou égal à 4 m est un entier strictement supérieur à 0 et inférieur ou égal à 3. De préférence, les composés selon l'invention répondent a la formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 chacun indépendamment représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, R3 représente un groupement hydroxyle ou un groupement alcoxy ou un groupement alkyle, R4et R5représentent chacun un atome d'hydrogène R6 et R7 représentent chacun indépendamment un groupement alcoxy, n est un entier supérieur ou égal a 0 et inférieur ou égal a 4 m est un entier strictement supérieur à 0 et inférieur ou égal à 3, et la somme (m + n) est strictement inférieure à 6 Avantageusement, les composés selon l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle: R1 et R2 chacun indépendamment représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, R3 représente un groupement hydroxyle ou un groupement alcoxy ou un groupement alkyle, R4 et R5 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle R6 et R7 représentent chacun indépendamment un groupement alcoxy, n est un entier supérieur ou égal à 0 et inférieur ou égal à 4 m est un entier strictement supérieur à 0 et inférieur ou égal à 3, et la somme (m + n) est égale à 2. Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, le composé de formule (I) est le diéthylphosphatotriéthoxysilane. Un autre but de l'invention est de proposer une composition thérapeutique comprenant un composé de formule générale (I) tel que décrit ci-dessus, en association avec tout excipient approprié. Avantageusement, la composition thérapeutique selon l'invention est administrée par voie orale, rectale ou topique. Suivant un mode de réalisation particulier, la composition thérapeutique selon l'invention est sous forme solide Suivant un autre mode de réalisation particulier, l'excipient comprend plusieurs fonctions hydroxyles. De préférence, l'excipient est le lactose. Encore un but de l'invention est de proposer un médicament destiné au traitement de l'arthrose, de l'ostéoporose, de la polyarthrite chronique évolutive, de la maladie de Paget, ou des affections cutanées, notamment eczématiforme, agissant par inhibition des sérines protéases, qui comprenne la composition thérapeutique ci-dessus décrite. Enfin, un autre but de l'invention est de proposer l'utilisation des composés de formule générale (I) comme agents inhibiteurs des sérines protéases. Le composé de formule (I) ci-dessus est une molécule comprenant deux groupements principaux: d'une part un groupement phosphonate et d'autre part un groupement silanol ou précurseur de silanol. Ce composé est tel que la liaison P-C n'est pas hydrolysable ïn vi'vo et la liaison Si-C n'est pas hydrolysable an vivo. Une véritable synergie entre les deux groupements est constatée, et conduit à obtenir un ciblage très spécifique du composé selon l'invention et une efficacité accrue de la fonction silanol au niveau de la cible. Le groupement phosphonate va contribuer à véhiculer le composé selon l'invention au niveau des tissus notamment riches en phosphates, notamment l'os et le cartilage, et le groupement silanol va alors agir sur les métalloprotéases présentes dans la matrice extracellulaire. A noter que l'inhibition des métalloprotéases par l'utilisation des composés selon l'invention n'est pas spécifique d'un tissu particulier, et pourra donc avoir des applications extrêmement étendues et variées, sur toutes les pathologies accompagnées d'une suractivité des métalloprotéases Une autre fonction du groupement phosphonate est d'agir comme agent tampon au niveau de la cible. Par ailleurs, du fait que la liaison P-C n'est pas hydrolysable in viv., le groupe phosphonate n'est pas libéré au niveau du tissu. Il ne peut donc pas être incorporé par l'organisme dans la matrice osseuse et ne s'accumule pas dans l'os. Les composés de formule générale (I) ci-dessus décrits sont donc particulièrement appréciés pour leur capacité à atteindre une cible spécifique, lieu d'une pathologie, et pour s'y distribuer de manière non-ubiquitaire au niveau de la matrice extra-cellulaire. Suivant une variante avantageuse de l'invention, le composé de formule générale (I) est tel que R4 et R5 sont tous les deux un atome d'hydrogène, et la somme (m + n) est strictement inférieure à 6 Il a en effet été constaté qu'une longue chaîne centrale peut représenter un facteur stérique susceptible de diminuer l'accessibilité du composé selon l'invention au site d'action. Par ailleurs, si la chaine centrale est une succession de groupements apolaires, tels que notamment des groupements méthylène, la solubilité du composé selon l'invention peut diminuer fortement, ce qui le rend moins assimilable et de ce fait moins actif Suivant une autre variante avantageuse de l'invention, le composé de formule générale (I) est tel que R4 et R5 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle et la somme (m + n) est égale à 2. Les composés de formule générale (I) selon l'invention peuvent être utilisés, en association avec tout excipient approprié, pour la préparation d'une composition thérapeutique. Une composition thérapeutique préférée est la composition comprenant le diéthylphosphatoéthyltriéthoxysilane de formule on II (EtO)2 P-CH2-CH2-Si (OEt)3 Cette composition thérapeutique peut être administrée par voie orale, rectale ou topique. La voie orale est préférée. La composition thérapeutique selon l'invention se présente de préférence sous forme solide. En effet, un but recherché est l'obtention d'une composition thérapeutique comprenant un composé de formule (I) qui soit solide, unidose et administrable par voie orale, de manière à être utilisable en médication ambulatoire ne nécessitant pas la réalisation d'un acte médical préalable. L'excipient approprié associé, dans la composition thérapeutique, au composé de formule (I) peut être tout excipient approprié De préférence, l'excipient utilisé comprend de nombreuses fonctions hydroxyles. L'excipient préféré est le lactose. Les composés de formule générale (I) et les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont donc avantageusement utilisé(e)s pour l'obtention de médicaments destinés a soigner les maladies ostéo- articulaires telles que notamment l'arthrose, de l'ostéoporose, de la polyarthrite chronique évolutive, de la maladie de Paget, ou des affections cutanées, notamment eczématiforme. Les composés de formule générale (I) agissent, non pas de manière directe, mais de manière indirecte, au niveau de la matrice extracellulaire, comme agents inhibiteurs de métalloprotéases. A titre d'exemple, l'utilisation des composés selon l'invention est étudiée sur l'activité des métalloprotéases telles que la collagénase, la stromélysine et la chymotrypsine, au niveau des chondrocytes, des ostéoblastes ou de l'épiderme. On rappelle que les chondrocytes sont des cellules cartilagineuses présentes dans la matrice extracellulaire. Elles produisent des enzymes protéolytiques et notamment des métalloprotéases (stromélysine, collagénase,...) capables de digérer la matrice cartilagineuse. En situation normale, il y a un équilibre entre la chondrorésorption et de chondroformation. Une augmentation significative de l'activité des métalloprotéases crée un déséquilibre induisant une chondrorésorption massive. Cette suractivité des métalloprotéases est à l'origine de l'arthrose Elle est notamment induite et réglée de façon autocrine et paracrine par des médiateurs de l'information, les cytokines, et plus particulièrement par l'interleukine-l (IL-1) qui est une des cytokines les plus actives au cours de ces processus de dégradation du cartilage. L'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention, permet d'inhiber l'activité des métalloprotéases et plus particulièrement des serines protéases, au niveau basal comme en situation de suractivation interleukine-dépendante (exemples 6 et 7). On rappelle par ailleurs que la matrice extracellulaire d'un épiderme est décrite pour être un compartiment o se réalisent des réactions de protéolyse, dues, entre autres, à des enzymes de la famille des sérines protéases (trypsine, chymotrypsine, urokinase-like, desquamine). Ces réactions d'hydrolyse sont impliquées dans l'activité catabolique de l'épiderme et dans plusieurs autres équilibres tels que l'hydratation, la desquamation ou l'inflammation. On a notamment remarqué l'augmentation de l'activité de ces enzymes sur la peau après un stress oxydatif, tel que notamment un coup de soleil La desquamine est une sérine-protéase très proche de l'urokinase. On sait que cette enzyme est capable d'hydrolyser les desmosomes des kératinocytes et donc de moduler la desquamation de la peau. Cette enzyme serait aussi impliquée dans le contrôle de la libération d'IL-1 à partir de Pro-IL-1 fortement localisée dans les hémi- desmosomes (Forestier et Sauder 1988). Or, l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention, permet d'inhiber l'activité de la desquamine dans un extrait épidermique (exemple 10), donc de diminuer la libération d'IL-1 (responsable de l'inflammation et de la dégradation du cartilage) à partir de Pro-IL-l. Ainsi, les composés selon l'invention peuvent être valablement utilisés pour le traitement de pathologies chroniques, ainsi qu'à titre préventif. L'invention est illustrée non limitativement par les exemples qui suivent, qui démontrent l'effet des précurseurs de silanol ou des silanols de formule générale (I) Exemple 1: Effet d'un précurseur de méthyltrisilanol, le méthyltriéthoxysilane, sur l'activité de type collagénase d'une culture d'ostéoblastes. Des cultures d'ostéoblastes sont réalisées à partir d'os humains prélevés sur des cadavres dans les 12 heures qui suivent le décès. En milieu aqueux tamponné (pH 7,0 - 7,4), le méthyltriéthoxysilane libère du méthyltrisilanol, qui est le silanol actif. L'activité enzymatique de type collagénase est quantifiée par la méthode de Cawston et Barrett. Sous l'effet du méthyltrisilanol une diminution dose- dépendante de l'activité "collagénase-like" des ostéoblastes a été observée (33 % d'inhibition pour 500 pg/ml de CH3Si(OH)3) Exemple 2 Effet d'un précurseur de méthyltrisilanol, le méthyltriéthoxysilane, sur l'activité synthétique d'ostéoblastes Des cultures d'ostéoblastes sont réalisées à partir d'os humains prélevés sur des cadavres dans les 12 heures qui suivent le décès. En milieu aqueux tamponné (pH 7,0 - 7,4), le méthyltriéthoxysilane libère du méthyltrisilanol, qui est le silanol actif. L'activité synthétique des ostéoblastes est quantifiée par la mesure de l'activité de la phosphatase alcaline. Sous l'effet du méthyltrisilanol, une augmentation dose-dépendante de l'activité des phosphatases alcalines des ostéoblastes a été observée (+ 18 % pour 100 pg/ml de CH3Si (OH)3) Exemple 3 Effet d'un précurseur de méthyltrisilanol, le méthyltriéthoxysilane, sur l'activité IL-6 d'ostéoblastes. Des cultures d'ostéoblastes sont réalisées à partir d'os humains prélevés sur des cadavres dans les 12 heures qui suivent le décès En milieu aqueux tamponné (pH 7,0 - 7,4), le méthyltriéthoxysilane libère du méthyltrisilanol, qui est le silanol actif. L'IL-6 est quantifiée par la technique ELISA. Sous l'effet du méthyltrisilanol une diminution dose- dépendante du taux d'IL-6 a été observée (- 45 % pour 100 qg/ml de CH3Si(OH)3). Exemple 4: Effet d'un précurseur de méthyltrisilanol, le méthyltriéthoxysilane, sur l'activité de type collagénase d'un extrait épidermique Après prélèvement sur tissu cutané, l'épiderme est découpé puis mis en solution dans une solution tampon appropriée. La solution est homogénéisée à l'Ultra Turax (4 C) jusqu'à obtention d'un extrait épidermique satisfaisant. L'activité collagénase-like de cet extrait est estimé par la mesure de la dégradation du p-Phénylazo - Benzyloxycarbonyl - L propyl - L Leucyl - L Glycyl - L propyl - D Arginine (substrat synthétique spécifique). Sous l'effet du méthyltrisilanol, une diminution dose-dépendante de l'activité "collagénase- like" de l'extrait épidermique a été observée (21 % d'inhibition pour 300 g/ml de CH3Si(OH)3) Exemple 5: Effet d'un précurseur de méthyltrisilanol, le méthyltriéthoxysilane, sur l'activité de type chymotrypsine d'un extrait épidermique. Après prélèvement sur tissu cutané, l'épiderme est découpé puis mis en solution dans une solution tampon appropriée. La solution est homogénéisée à l'Ultra Turax (4 C) jusqu'à obtention d'un extrait épidermique satisfaisant. L'activité chymotrypsine-like de cet extrait est estimé par la mesure de la dégradation de la N alpha-Benzoyl-L- Tyrosine Ethyl Ester (BTEE) (substrat synthétique spécifique). Sous l'effet du méthyltrisilanol, une diminution dose-dépendante de l'activité "chymotrypsine-like" de l'extrait épidermique a été observée (27 % d'inhibition pour 400 pg/ml de CH3Si(OH)3) Exemple 6 Effet d'un précurseur de diéthylphosphatoéthyltrisilanol, le diéthylphosphatoéthyltriéthoxysilane, sur l'activité de type collagénase d'une culture de chondrocytes humains Des cultures de chondrocytes sont réalisées à partir de cartilages humains prélevés sur des cadavres dans les 12 heures qui suivent le décès. En milieu aqueux tamponné (pH 7,0 7,4), le diéthylphosphatoéthyltriéthoxysilane libère le diéthylphosphatoéthyltrisilanol correspondant, qui est le silanol actif. L'activité enzymatique de type collagénase de ces cultures de chondrocytes est quantifiée par la méthode de Cawston et Barrett. Sous l'effet du silanol une diminution dose-dépendante de l'activité "collagénase-like" des chondrocytes a été observée (30 % d'inhibition pour 500 [g/ml de diéthylphosphatoéthyltrisilanol) Il Exemple 7: Effet d'un précurseur de diéthylphosphatoéthyltrisilanol, le diéthylphosphatoéthyltriéthoxysilane, sur l'activité de type collagénase de cultures de chondrocytes humains après induction à l'IL-1. Des cultures de chondrocytes sont réalisées à partir de cartilages humains prélevés sur des cadavres dans les 12 heures qui suivent le décès. En milieu aqueux tamponné (pH 7,0 - 7,4), le diéthylphosphatoéthyltriéthoxysilane_libère le diéthylphosphatoéthyltrisilanol, qui est le silanol actif. L'activité enzymatique de type collagénase de ces cultures de chondrocytes est quantifiée par la méthode de Cawston et Barrett après traitement préalable des cultures par l'IL-1 Sous l'effet du silanol une diminution dose- dépendante de l'activité "collagénase-like" des chondrocytes a été observée (21 % d'inhibition pour 500 ag/ml de diéthylphosphatoéthyltrisilanol). Exemple 8: Effet d'un précurseur de diéthylphosphatoéthyltrisilanol, le diéthylphosphatoéthyltriéthoxysilane, sur l'activité de type stromélysine d'une culture de chondrocytes humains. Des cultures de chondrocytes sont réalisées à partir de cartilages humains prélevés sur des cadavres dans les 12 heures qui suivent le décès. En milieu aqueux tamponné (pH 7,0 - 7,4), le diéthylphosphatoéthyltriéthoxysilanelibère le diéthylphosphatoéthyltrisilanol, qui est le silanol actif. L'activité enzymatique de type stromélyslne (après activation par l'APMA) est quantifiée par la méthode de digestion de la caséine couplée à la résorufine. Sous l'effet du silanol une diminution dose-dépendante de l'activité "collagénase-like" des chondrocytes a été observée (37 % d'inhibition pour 500 pg/ml de diéthylphosphatoéthyltrisilanol). Exemple 9: Effet d'un précurseur de diéthylphosphatoéthyltrisllanol, le diéthylphosphatoéthyltriéthoxysilane, sur l'activité de type stromélysine d'une cultures de chondrocytes humains après induction a l'IL-1. Des cultures de chondrocytes sont réalisées à partir de cartilages humains prélevés sur des cadavres dans les 12 heures qui suivent le décès. En milieu aqueux tamponné, le diéthylphosphatoéthyltriéthoxysilane libère le diéthylphosphatoéthyltrisilanol, qui est le silanol actif. L'activité enzymatique de type stromélysine (après activation par l'APMA) est quantifiée, après traitement préalable des cultures avec de l'IL-1, par la méthode de digestion de la caséine couplée à la résorufine. Sous l'effet du silanol une diminution dose-dépendante de l'activité "collagénase-like" des chondrocytes a été observée (18 % d'inhibition pour 500 pg/ml de diéthylphosphatoéthyltrisilanol). Exemple 10: Effet d'un précurseur de diéthylphosphatoéthyltrlsllanol, le diéthylphosphatoéthyltriéthoxysilane, sur l'activité "desquamine-like" d'un extrait épidermique La desquamine est obtenue A partir d'extrait épidermique selon la méthode decrites par Brysk et ai (1994). L'activité de la desquamine est évaluée par son aptitude à hydrolyser le substrat spécifique synthétique du tPA pour lequel elle a une très forte affinité. Après traitement d'un extrait épidermique par le silanol, une inhibition dose- dépendante de l'activité "desquamine-like" de l'extrait épidermique est observée. (25 % d'inhibition pour 300 pg/ml de CH3Si(OH)3). REVENDICATIONS i Composé de formule générale (I) suivante R6R3P(O)- (CHR5)m - (CHR4)j- Si (OR1)(OR2)(R3) (I) dans laquelle: RPl et R2 chacun indépendamment représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, P3 représente un groupement hydroxyle ou un groupement alcoxy ou un groupement alkyle, R4 et R5 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, un groupement aikyle ou une fonction acide carboxylique, R6 et RP7 représentent chacun indépendamment un groupement alcoxy, n est un entier supérieur ou égal à 0 et inférieur ou égal à 4 m est un entier strictement supérieur à 0 et inférieur ou égal à 3, 2 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il a pour formule la formule générale (I) dans laquelle: RPI et R2 chacun indépendamment représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, RP3 représente un groupement hydroxyle ou un groupement alcoxy ou un groupement alkyle, R4et R5représentent chacun un atome d'hydrogène R6 et RP représentent chacun indépendamment un groupement alcoxy, n est un entier supérieur ou égal à 0 et inférieur ou égal à 4 m est un entier strictement supérieur à 0 et inférieur ou égal à 3, et la somme (m + n) est strictement inférieur à 6. 3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il a pour formule la formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 chacun indépendamment représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, R3 représente un groupement hydroxyle ou un groupement alcoxy ou un groupement alkyle, R4 et R5 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle R6 et R7 représentent chacun indépendamment un groupement alcoxy, n est un entier supérieur ou égal à 0 et inférieur ou égal à 4 m est un entier strictement supérieur à 0 et inférieur ou égal à 3, et la somme (m + n) est égale à 2. 4. Composition thérapeutique agissant par inhibition des sérines protéases caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 en association avec tout excipient approprié. 5. Composition thérapeutique selon la revendication 4 caractérisée en ce que le composé de formule (I) est le diéthylphosphatotriéthoxysilane. 6. Composition thérapeutique selon l'une quelconque des revendications 4 ou 5 caractérisée en ce qu'elle est administrée par voie orale, rectale ou topique. 7. Composition thérapeutique selon l'une quelconque des revendications 4 à 6 caractérisée en ce qu'elle est sous forme solide. 8. Composition thérapeutique selon l'une quelconque des revendications 4 à 7 caractérisée en ce que l'excipient comprend plusieurs fonctions hydroxyles. 9 Composition thérapeutique selon la revendication 8 caractérisée en ce que l'excipient est le lactose. 10. Médicament destiné au traitement de l'arthrose, de l'ostéoporose, de la polyarthrite chronique évolutive, de la maladie de Paget, ou des affections cutanées, notamment eczématiforme, agissant par inhibition des serines protéases, caractérisé en ce qu'il comprend un composition thérapeutique selon l'une quelconque des revendications 4 à 9. 11. Agent inhibiteur des serines protéases, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule générale (I).