FR 2764601 A1 19981218 FR 9707444 A 19970616 La présente invention concerne un procédé de préparation de composés de type 4-(alkyl)-3-alcoxy-anilines à partir du métaaminophénol D'une manière plus précise, elle a trait à la synthèse d'anilines di- substituees répondant a la formule générale (I) R2 R1 O\ NH2 (1) dans laquelle - R' représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifiée, en C,-Ci,, un groupe aralkyle dans lequel la partie alkyle est linéaire et comprend de I à 3 atomes de carbone et la partie aryle est choisie parmi les groupes phényle, substitués ou non. notamment par un ou plusieurs groupes alkyles en C, à C-, par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux nitro - R2 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié en C l-C I(, Les composés de formule (I) sont connus et constituent des intermédiaires de synthèse très intéressants qui peuvent notamment être condenses avec des composés de type alkoxyalkylidènemalonate puis cyclisés pour conduire a des dérivés de quinoléine ou de quinolone, très utilisés dans le domaine de la santé humaine et dans celui de la santé animale Parmi ces dérivés, on peut citer les esters d'acides 4- hydroxyquinoléine-3-carboxyliques tels que le Méthylbenzoquate (ester méthylique de l'acide 7-benzyloxy-6-butyl- l,4-dihydro-4-oxo-3- quinoléine carboxylique) qui servent, dans le domaine de la santé animale, notamment d'anticoccidiens, employés dans la nourriture des volailles en batteries. On connait le brevet français n0 I 487 336 (ICI Ltd) qui décrit la préparation de dérivés de quinoléine du type ester d'acide 7-alcoxy-4hydroxy-3- quiioléine carboxylique, à partir de 3-acétylaminophénol Cette synthèse comprend la réaction d'une aniline convenablement substituée en position 3 et éventuellement en position 4 par rapport à la fonction amine placée sur le cycle, avec un dérivé du type alcoxyméthylènemalonate puis la cvclisation à chaud du produit résultant Selon ce document, l'aniline substituée désirée est obtenue par O- alkylation de la fonction hydroxyle du 3-acétylaminophénol à l'aide d'un halogenure allvlique. transposition pour conduire au 3- hydroxyacétanilide 4-substitué correspondant puis nouvelle O- substitution de la fonction hydroxyle aà l'aide d'un halogenure approprié et enfin libération de la fonction amine par hydrolyse. Cette synthèse tfait intervenir un nombre important d'étapes dont certaines ne sont pas sélectives et conduisent à des isomères ou sousproduits qu'il taut séparer L'objectif de la présente invention est de fournir un procédé de svnthèse d'anilines disubstituées qui soit simple et relativement peu coûteux, comportant notamment un nombre restreint d'opérations Un autre objectif de l'invention est de fournir un tel procéde conduisant aux produits désirés avec de meilleurs rendements et facile à mettre en oeuvre d'un point de vue industriel A cette fin, l'invention a pour objet de fournir un procédé de préparation de composés de formule (I) telle que définie précédemment, caracterise en ce qu'il comprend les étapes consistant à t5 > 1) acyler la fonction amine et la fonction hydroxyle du métaaminophénol de formule (Il) suivante Hoi:(l HO NH2 à l'aide du même réactif d'acylation dérivé du groupe R2C=O, en une seule étape, pour former un composé de formule (Ili) R2)Oi0( NH R2 () 2) 2) réaliser une réaction de transposition de Fries en chauffant le composé (111) résultant en présence d'un catalyseur de type Friedel et Crafts pour tformer le composé (IV) suivant O R2 0O NH /)\R2 (IV) HO \NH/R2 2A 3 3) réduire sélectivement la fonction carbonyle en position 4 du compose (IV) obtenu, pour former le composé (V) suivant HO \NH /R2 y) 4) O-alkyler la fonction hydroxyle et déprotéger par hydrolyse en milieu basique la fonction amine du composé (V) pour conduire au composé (1) desire Les inventeurs ont maintenant trouvé que l'on pouvait améliorer cette voie de synthèse et augmenter le rendement global grâce au procédé ci- dessus L'invention est décrite plus en détail dans ce qui suit Elle fournit un procédé de préparation de composés de tformule (I) à partir du métaaminophénol (Il). Selon l'invention, le groupe R1 est de préférence choisi parmi les groupes alkyle, linéaire ou ramifié, ou aralkyle tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, cyclopropylméthylène, 3-phénylpropyle, p-méthylbenzyle, p- chlorobenzyle, o-chlorobenzyle, o,p-dichlorobenzyle, p-nitrobenzyle, décyle et représente plus préférentiellement encore le groupe benzyle. Le groupe R2 représente de préférence un groupe alkyle en Ct-C, lineaire ou ramifié tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, nbutyle, tert- butyle. pentyle, 1-éthylpropyle, hexyle et représente plus préférentiellement encore le groupe n-propyle Le procédé selon l'invention est schématisé ci-après SCHEMA DE SYNTHESE HO"' N H2 (Il) Etape 1 R2 (111) C-NHk R2 Etape 2 O t o HOJ\,NH/R2 () Etape 3 R2C2 o HO 0JNH /)R2 (V) Etape 4 R2/ R1 0. .NH2 (1) Etape 1 Dans cette étape, on protege la fonction amine et on acyle la t)nction hydroxyle du métaaminophénol par le même réactif d'acylation dont le groupe acyle (R2C=O) possède le même nombre d'atomes de carbone que celui du groupement alkyle à introduire en position 4 Le réactif acylant est avantageusement un anhydride de formule (R:C'=O)20O Dans ce cas, R2 représente avantageusement un groupe alkyle, linéraire ou ramifié, en CI-C,. Il est utilisé en quantité au moins stoechiométrique et de préférence en une quantité d'au moins deux équivalents, souvent autour de 2,2 équivalents Un chlorure d'acide carboxylique (R2COCI) peut également être utilise Il convient, en général, de faire réagir le métaaminophénol avec le reactif d'acylation avec des temps de réaction situés entre I et 2 heures et avec des températures assez élevées comprises généralement entre 100 C et 200 C, de pretférence a la température d'ébullition du solvant de réaction. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, le solvant de l nla reaction est constitué par le réactif acylant lui-même associé à l'acide carboxylique correspondant Etape 2: On provoque un réarrangement de l'ester phénolique (III) formé au cours de la première étape, en le chauffant en présence d'un catalyseur de type 1 Friedel et Crafts. On réalise ainsi une réaction de transposition de Fries Cette réaction conduit normalement à des ortho et para acylphénols mais dans le cas d'un aminophénol doublement acylé, on observe que la position en ortho de l'atome d'oxygène (en para de l'atome d'azote) est favorisée grâce à l'effet stérique du groupe acyle fixé sur l'azote Cette régiosélectivité en faveur de la position 4 est d'autant plus tfrte que le groupe -C(=O)R2 fixé sur l'azote est plus volumineux Le catalyseur est de préférence du chlorure d'aluminium AICI On utilise avantageusement deux équivalents de catalyseur par rapport au metaaminophénol. On peut utiliser pour cette réaction un solvant employé habituellement pour les réactions de Fries et les acylations de Friedel et Crafts comme le nitrobenzène, le dichlorométhane, le 1,2-dichloroéthane, le chlorobenzène et le dichlorobenzène, de préfétrence le dichlorobenzène. Le mélange réactionnel est ensuite hydrolyse pour conduire au 0 compose (IV) Etape 3 Cette étape consiste à réaliser une réduction du groupe acyle en position 4 du composé (IV) La réaction de réduction est avantageusement effectuée par hvdrogénation en présence d'un catalyseur industriel, notamment de type palladium sur charbon () Pour la mise en oeuvre de cette réaction, on utilise une pression de dihydrogène comprise entre 4 et 20 bars, de préfétrence de l'ordre de 12 bars. Comme catalyseur, on utilise de préférence, du palladium sur charbon à des taux qui correspondent a ceux utilisés habituellement dans les procédés industriels, c'est-à-dire a 5 et 10 %, avec 50 % d'humidité. Le catalvseur est utilisé selon une proportion de I à 2 %q (p/p) de métal par rapport au produit a hydrogéner et de préférence selon une proportion comprise entre 1,4 et 1,6 % La réaction est conduite en présence d'un acide, par exemple choisi parmi l'acide sulfurique, phosphorique ou acétique, et de préférence en présence I d'acide phosphorique ou acétique. L'acide est avantageusement introduit en des proportions variant de 0,5 à 2,5 % molaire par rapport au produit à hydrogéner et de préférence selon une proportion d'environ 1,5 %. La réaction est effectuée dans un solvant protique parmi lesquels on peut citer les alcools inférieurs notamment le méthanol et l'éthanol, le monoglyme (éther méthylique de l'éthylèneglycol), le monoisopropylglycol et le lméthoxv-2- propanol, le méthanol ou l'éthanol étant préférés La température de la réaction peut être comprise entre 50 et 100I C et de préférence autour de 85 C On peut récupérer le composé hydrogéné (V) sous forme solide par simple précipitation dans l'eau. Etape 4 Cette dernière étape consiste à O-substituer la fonction hydroxyle libre du composé (V) précédemment obtenu à l'étape 3 et à déprotéger la fonction amine Pour cela, on utilise avantageusement un composé, de type chlorure. de tformule R'CI, approprié selon le composé (I) final désiré, que l'on fait réagir avec le composé (V) en présence d'une base telle que NaOH, KOH, Na:Co; ou KCO;, en particulier K2CO3 Cette réaction se tfait dans un solvant aprotique comme l'acétone, o lI'acetonitrile ou le diméthylformamide (DMF), avantageusement dans le dimethylformamide à une température comprise entre 50 et 100 C, de préférence de l'ordre de 60 C Le temps de réaction est généralement compris entre 4 et 8 heures, en moyenne entre 5 et 6 heures. > On utilise avantageusement un excès de chlorure (R'CI), compris entre 1, 4 et 1,9 équivalents, de préférence 1,5 équivalents La base est utilisée avec un excès de I à 2 équivalents, de préférence 1,7 équivalents Le produit 0-substitué en position 3 peut ne pas être isolé, auquel cas il est directement mis en réaction avec une base pour la déprotection de la fonction amine On le fait alors réagir avantageusement avec 5 équivalents de base. par exemple NaOH ou KOH, dans un solvant hydroxylique choisi de préférence parmi l'eau, l'éthanol, le 2-méthoxyéthanol (Méthylcellosolve), le lmethoxy-2- propanol In La réaction dure de 8 à 12 heures entre 85 et 1 15 C On obtient ainsi le composé (I) Selon l'invention, on prévoit avantageusement une purification de cet intermédiaire (I) par exemple par précipitation en formant le chlorhydrate correspondant R2 R1 0 " " NH2 HCI Les composés de formule (1I) constituent des intermédiaires de synthèse particulièrement utiles dans la préparation d'esters d'acides 4- hydroxyquinoléine-3-carboxyliques ou analogues. Ces esters sont généralement obtenus par réaction d'un composé de type dialkylalcoxyalkylidènemalonate avec un composé du type aniline substituée de formule (1) suivi d'une cyclisation comme cela est décrit notamment dans le document FR-A-I 487 336 précité. L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'un composé de formule (1) pour l'obtention de tels dérives. Elle a encore pour objet un procédé de préparation de tels dérivés de quinoleine. notamment d'esters d'acides 4-hydroxyquinoléine-3carboxvliques, mettant en oeuvre les étapes du procédé précédemment décrit. Le procédé selon l'invention s'applique plus particulièrement à la svnthese de la 3-(benzyloxy)-4-(n-butyl)-aniline de formule (1') qui constitue un intermédiaire clef dans la synthèse du Méthylbenzoquate L'invention est illustrée à l'aide des exemples donnés ci-après à titre non lini'tatif x EXEMPLES Exemple I: Préparation de la 3-(benzyloxv)-4-(n-but l)-aniline (1'). Etape I HO NH2 C3H7J NH C3H7 (Il) (111') Etape 2 I() !oW o o c3H JL -,. C3H7 O C3H"O-(0 NH C3H7 C HÄC C3H7 (IV) (IV) On soumet l'ester phénolique issu de l'étape I à un réarrangement de Fries, en utilisant deux équivalents d'AICL3 à 99 %/ par rapport au métaaminophenol de départ Ji Pendant l'addition du chlorure d'aluminium, la température est maintenue à 65 C + 5 C puis on l'élève jusqu'à 130 C On rajoute alors 0,15 équivalent de chlorure de butyryle et on maitient le mélange réactionnel à 125-130 C pendant 45 minutes. Le mélange réactionnel est ensuite hydrolyse dans un mélange eau- propanol-mono ou dichlorobenzène Le produit réarrangé (IV') cristallise et peut être isolé par.. Etape 3 O 0 C.H2 A% C3H7CH Q O H NH C3H7 HO H/C3H7 (IV') (v') Dans un réacteur Sotelem inox de 100 cc, on charge successivement 4.5 g, du produit (IV') issu de l'étape 2 1 g de Pd/C à 10 % avec 50 % d'humidité, ml d'EtOH absolu et 1,77 g d'une solution éthanolique d'acide phosphorique (1.47 O P/P dans l'éthanol absolu). Après fermeture, le système est purgé à l'azote et 3 tfois avec de l'hydrogène avant de fixer la pression à 12 bars. L'agitation (1500 tours/minute) et le chauffage sont alors mis en route. A partir de 50 C, on note la diminution de la pression de dihydrogène On regonfle le réacteur à 12 bars dès que la pression atteint 7,5 bars La température continue à monter jusqu'à 85 C dès que l'on ne note plus de diminution de pression, on arrête le chauffage, on laisse 1<> redescendre la température a 25 C, le dihydrogène est dégazé avec précaution et l'on effectue une purge à l'azote La masse réactionnelle est filtrée sur fritté afin de récupérer le catalyseur. Le filtrat est neutralise avec de la soude N/2. On porte ensuite ce filtrat 15 minutes au reflux de l'éthanol et l'on verse dans 200 ml d'eau froide Le produit précipite, on laisse agiter une demi journée et on filtre sur buchner On récupère 3,54 g de produit hydrogéné. La pureté en HPLC est de 90 % d'o un rendement en produit pur de 75 % Etape 4 C3HO7""NH "C3H7 PhCH2O NH2 CHO \NH C3H7 2 C3 7NH2 (V) (r) 2) Dans un réacteur de 100ml muni d'une agitation et d'un réfrigérant, on introduit 3 g (12, 7 mmol) du composé (V') issu de l'étape 3, 15 ml de DMFF, 3,6 g, de K2CO3 (26 mmol) et 3 g de chlorure de benzyle (24 mmol) On agite a C pendant 6 heures On filtre K2CO3, on concentre sous vide, on monte la 2; température jusqu'à 125 C On rajoute 15 ml d'éthanol que l'on élimine ensuite par distillation sous vide On rajoute encore 15 ml d'éthanol et on chauffe à 80-85 C 30 minutes sous azote On refroidit à 30 C et on rajoute 3 g de KOH (53 mmol) dans 3 ml d'eau On laisse agiter sous azote à 85 C toute une nuit. n10 On distille jusqu'à une température interne de 115.C On laisse refroidir et on rajoute de l'eau et du toluène On sépare, on extrait la phase aqueuse, on réuni les phases organiques et on amène à sec On rajoute 15 ml de toluène, 2 ml d'isopropanol et 5 ml d'HCI a 33 O o On chauffe sous agitation à 70 C 30 minutes à I heure puis on laisse refroidir I{) toute une nuit On filtre les cristaux obtenus, on lave avec 10 ml de toluène et 15 ml d'eau On sèche à 60oC et on récupère 2,75 g du produit (1') sous forme de chlorhydrate de pureté cristalline évaluée par HPLC supérieure à 97 %O Rendement 74 0/ Les exemples 2 à 5 illustrent des variantes de réalisation de l'étape 3 du procédé selon l'invention Les autres étapes peuvent être réalisées comme à l'exemple 1 Exemple 2 Dans un réacteur Sotelem inox de 100 cc, on charge successivement 4,5 g de BuHBP, 1,35 g de Pd/C à 10 % avec 50 % d'humidité, 20 ml de MeOH spectrosol et 1,25 g d'une solution méthanolique d'acide phosphorique (1, 47 % P/P dans le MeOH spectrosol) On procède comme dans l'exemple 1 On récupère 3,71 g de produit hydrogéné. La pureté en HPLC est de 92 % d'o un rendement en produit pur de 80 % Exemple 3: Dans un réacteur Sotelem inox de 100 cc, on charge successivement 445 g de BuHBP, 1,49 g de Pd/C à 10 % avec 50 % d'humidité, 20 ml de MeOH spectrosol et 0,63 g d'une solution méthanolique d'acide phosphorique (1,47 % P/P dans le MeOH spectrosol) On procède comme dans l'exemple 1. On récupère 3,77 g de produit hydrogéné La pureté en HPLC est de 93 % d'o un rendement en produit pur de 83 % Exemple 4 Dans un réacteur Sotelem inox de 300 cc, on charge successivement 13,5 g de BuHBP, 4,47 g de Pd/C à 10 % avec 50 % d'humidité, 60 ml de MeOH spectrosol et 5,64 g d'une solution méthanolique d'acide phosphorique (1, 47 % P/P o dans le MeOH spectrosol) On procède comme dans l'exemple I On précipite dans ()0 ml d'eau froide On récupère 12 g de produit hydrogéné. La pureté en HPLC est de 96 % d'ou un rendement en produit pur de 90 % Exemple 5: Dans un réacteur Sotelem inox de 100 cc, on charge successivement 4,5 g, de BuHBP, 1,49 g de Pd/C à 10 %o avec50 %s d'humidité, 20 ml de methoxypropanol-2 et 1,88 g d'une solution d'acide phosphorique ( 1,47 % P/P dans le méthoxypropanol-2) On procède comme dans l'exemple 1 On récupère '3 9 de produit hydrogéné La pureté en HPLC est de 70 % d'o un rendement en produit pur de 65 % Les exemples 6 et 7 illustrent des variantes de réalisation de l'étape 4 du procédé selon l'invention Les autres étapes peuvent être réalisées comme à l'exemple I Exemple 6: Dans un réacteur de 100 ml muni d'une agitation et d'un réfrigérant, () on introduit 3 g (12,7 mmol) du composé (V) issu de l'étape 3, 15 ml de DMF,3 g de KCO; (21,6 mmol) et 2,4 g de chlorure de benzyle (19,2 mmol) On agite a TC pendant 6 heures. On filtre K2CO;, on concentre sous vide, on monte la température jusqu'à 125 C On rajoute 15 ml d'éthanol que l'on élimine ensuite par distillation sous vide On rajoute 25 ml de 2-méthoxyethanol et 3,6 g de KOH (63,6 mmol) On laisse agiter sous azote aà 120 C toute une nuit. On concentre, on laisse refroidir et on rajoute de l'eau et du toluène. On sépare, on extrait la phase aqueuse. on reuni les phases organiques et on amène à sec. On rajoute 15 ml de toluene, 2 ml d'isopropanol et 5 ml d'HCI a 2(1) 33 O, On chauffe sous agitation à 70 C pendant 30 minutes puis on laisse refroidir toute une nuit. On filtre les cristaux obtenus, on lave avec 10 ml de toluène et 15 ml d'eau On sèche à 60 C et on récupère 3 g de chlorhydrate de 3(benzyloxy)-4-(n- butyl)-aniline. Rendement. 75 % Exemple 7: On procède comme à l'exemple 6 mais en utilisant du 1-méthoxy-2- propanol (MPG) au lieu du 2-méthoxyéthanol Rendement 81 % REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation d'un composé de formule (I) suivante R29 RO N H2(1) dans laquelle - R' représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en CI-CI,,. un groupe aralkyle dans lequel la partie alkyle est linéaire et comprend de I a 3 atomes de carbone et la partie aryle est choisie parmi les groupes phényle, substitués ou non, notamment par un ou plusieurs groupes alkyles en CI a C3, par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux nitro - R2 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié en Ci-C,,, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à 1) acyler la fonction amine et la fonction hydroxyle du métaaminophénol de formule (II) suivante HOJ 0\ (Il) NH2 à l'aide du même réactif d'acylation dérivé du groupe R2C=O, en une seule étape, pour former un composé de formule (111) 2(I R2 AOi0% NH R2 () 2) réaliser une réaction de transposition de Fries en chauffant le compose (111) résultant en présence d'un catalyseur de type Friedel et Crafts pour former le composé (IV) suivant L I ( R2 HO NH R2 3) réduire sélectivement la fonction carbonyle en position 4 du compose (IV) obtenu, pour former le composé (V) suivant R2"C H2 HO NH R2 (V) 4) O-alkyler la fonction hydroxyle et déprotéger par hydrolyse en milieu basique la fonction amine du composé (V) pour conduire au composé (1) nI) désiré 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le réactif d'acylation dans l'étape 1, est un anhydride de formule (R2C=0)20 3 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le réactif d'acylation dans l'étape 1, est un chlorure d'acide de formule R2COCI Ji 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le réactif d'acylation, dans l'étape 1, est utilisé en quantité au moins stoechiometrique par rapport au métaaminophénol (Il) de départ, et de pretférence en quantité d'au moins 2 équivalents Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, ) caractérisé en ce que le solvant pour l'étape I est formé par le réactif acylant lui- mème associé à l'acide carboxylique correspondant 6 Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le catalyseur utilisé dans l'étape 2, est le chlorure d'aluminium AlC 1 2> 7 Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la réduction sélective à l'étape 3 est effectuée par hydrogtenation catalytique 8 Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le catalyseur d'hydrogenation est constitué de palladium sur charbon, de préférence à ) 5-10) o, avec un taux d'humidité de l'ordre de 50 % 9 Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 et 8. caractérise en ce que l'hydrogénation est réalisée dans un solvant protique choisi de pretéféerence parmi les alcools inférieurs, notamment le méthanol et l'éthanol, le monoglyme, le monoisopropylglycol et le lméthoxy-2-propanol -' 10 Procédé selon la revendication 9, caractérise en ce que le solvant protique est choisi parmi le méthanol et l'éthanol I 1 Procedé selon l'une quelconque des revendications 7 a 10, caractérise en ce que la pression de dihydrogène est comprise entre 4 et 20 bars et est de préférence de l'ordre de 12 bars I(}w 12 Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 11, caracterisé en ce que l'hydrogénation est réalisée en présence d'un acide, de préférence choisi parmi l'acide phosphorique, l'acide sulfurique et l'acide acétique. selon une proportion de 0,5 à 2.5 %. 13 Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 12, caractérise en ce que la température de réaction est comprise entre 50 et 100 C, et est de préférence 85 C 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes. caractérisé en ce que la fonction hydroxyle est O-substituée à l'aide d'un chlorure d'acide R'CI. 2 caractérisé en ce que le groupe R' est choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, n- propyle, isopropyle, cyclopropylmethylène. 3-phénylpropyle, pméthylbenzyle, p- chlorobenzyle. o-chlorobenzyle, o,p-dichlorobenzyle, p-nitrobenzyle, décyle et représente plus préférentiellement encore le groupe benzyle 16 Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérise en ce que le groupe R2 représente un groupe alkyle en C,-C,. linéaire ou ramifié, et est choisi de préférence parmi les groupes méthyle, éthyle. n-propyle, isopropyle, n-butyle, tert-butyle, pentyle, 1-éthylpropyle, hexyle et représente plus pretéférentiellement encore le groupe n-propyle e) 17 Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en de que, lorsqu'il est appliqué à la synthèse de la 3(benzyloxy)-4-(n- butyl)-aniline (1'), il comprend les étapes consistant à 1) acyler la fonction amine et la fonction hydroxyle du métaaminophenol (Il) à l'aide d'anhydride butyrique pour former le compose de tformule (II'), correspondant au composé (III) dans lequel R2 représente le groupe npropyle 2) réaliser une réaction de transposition de FRIES du composé (II') résultant en présence de chlorure d'aluminium, pour former le composé de formule (IV') correspondant au composé (IV) dans lequel R2 est le groupe n-propyle 3) réaliser une hydrogénation catalytique sélective en présence de palladium sur charbon a 10 %/ et à 50 % d'humidité dans le méthanol, en milieu acide pour obtenir le composé de tformule (V') correspondant au composé (V) dans lequel R2 représente le groupe n-propyle, 4) tfaire réagir le compose (V') résultant avec du chlorure de benzyle puis hydrolyser le mélange réactionnel In 18. Procédé de préparation d'esters d'acides 4- hydroxyquinoléine-3- carboxyliques, caractérisé en ce qu'il comprend la préparation d'une aniline disubstituée (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 17.