FR 2763067 A1 19981113 FR 9705537 A 19970506 sal 'anbTaigwAsv uel9 aInDglow el ap aisaa ne 9TI qsa auevo -['Z, ']ODDADTqeze-1 aIDD I IlanbaI ied auoqaeD ap auioerq alAuoglns lÀuaqdlÀqlgw-9 no alÀuo;lnsliqAtuw adnoa6 un no 'apoT,p SE no awoaq ap alduwaxa ied 'aua6oieTq,p awoe un aquasqadaj z la 'aIXle(D-D) iugqd no aTXJ{e(9 D-D) adnoi6 un no au.a5oapAq,p auwoe un ajuasgadaz X E no I 'o aqwou al aeuasaidai u aua6Boieq,p no au.a6oalpq,p awole un auassaadaa EX Oú aliXe ( -OE(HD)O- no -O(Z(HD)O-' -(ZHD)O- -7z(?HD)O- -OrHDO- alnu=o; ap adnoa6 un alqwasua uauauasadaa IX la UO SZ uaTq no 'au.aBoapÀq,p awoje un ajuasgadaa IX aIXg gtuIXieoIoO(L&D-[) no aIIX:e((D-D) adnoz5 un no aua6Bo-p t,p auoie un aquasaidaez T saiianbsal suep salnuLio; 0 0 -OZ (qI) ^= @ ( rHD)-Nz9X x EX si (eI) N u HD)-N1 0 sazTPeuaazenb smunTuoume, p slas ap auLio; snos juos sIT,nbs-ol (qI) aleaue6 aIn=uo; el. la aseq ap 9eil. quos sTf,nbsiol (eI) aIeagua6 alnwuo; el e quapuodga uoTquaAui, l ap sasoduwo saq 5 anbT.nadevaqq ua uoT-evDldde anal la uoTleaedazd [naI 'auo- (HE) z-IozeTPexo-9' ú '- (IXIeX-ú-Do [' ' Z] OID DI, q -eze-, )-ú ap SgaIvrip sap aCqo anod e uoT!uaAuT ajuaspad eI L9OE9LZI L90ú9LZ composés de l'invention peuvent exister à l'état d'énantio- mères purs ou de mélanges d'énantiomères. Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés selon un procédé illustré par le schéma qui suit. On fait réagir un ester de formule générale (II), dans laquelle R1, X1, X2 et X3 sont tels que définis ci-dessus et R3 représente un groupe méthyle ou éthyle, avec l'hydrate10 d'hydrazine, en l'absence de solvant ou dans un solvant polaire protique, par exemple l'éthanol, pour obtenir un hydrazide de formule générale (III) dont on obtient la cycli- sation en oxadiazole de formule générale (IV) soit au moyen de phosgène, dans un solvant aprotique, par exemple le15 dioxane, soit au moyen de chloroformiate de phényle, dans un solvant aprotique, par exemple le toluène. Lorsque, dans la formule générale (II), X2 représente un groupe amino, ce dernier réagit avec le phosgène, et on estérifie le produit obtenu avec un alcool de formule générale ROH, dans laquelle R est défini comme ci-dessus, le groupe amino étant ainsi protégé par un groupe -CO2R. On fait ensuite réagir l'oxadiazole de formule générale (IV) avec un alcool de formule générale (V), dans laquelle n est tel que défini cidessus, en présence de triphénylphosphine25 et d'azodicarboxylate d'éthyle, dans un solvant aprotique, par exemple le têtrahydrofurane. Lorsque X2 est un groupe -NHCO2R, on peut, si on le désire, éliminer le groupe protecteur en milieu acide. On obtient un composé de formule générale (Ia) qu'on peut, si on le désire, transformer en ammonium quaternaire de formule générale (Ib) par action d'un composé de formule générale Y-Z, dans laquelle Y et Z sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant tel que l'éthanol ou l'acétone, à une température de 20 à 80 C, selon le solvant. Les esters de départ de formule générale (II) et/ou les acides correspondants sont décrits notamment dans les demandes de brevets EP0231139, EP-0234872, WO-8403281, WO-9316072 et WO-9419344. Schéma x3 x 2 OR 3 ORi x X3 x3 (II) lo 2A x J N ( IIV> H| %C(V) 3 0 N-HO.(CH) n -n X3 x X 4_A_'N ( CH,2) n X2 0>Z- C)Y(Ib) I N N N'(CH2) Y X1 Les alcools de formule générale (V) sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés selon toutes méthodes connues, par exemple celles décrites dans Synthetic Communi- cations (1992) 22(13) 1895-1911 et dans Khim. Geterosikl. Soedin. (1992) 11 1509-1512. Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élé- mentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus. Les numéros des composés indiqués entre parenthèses dans les titres correspondent à ceux du tableau donné plus loin. Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "_" ne sert que pour la cou- pure en fin de ligne; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace. Exemple 1 (Composé N 11). (S)-[2-Chloro-4-[4-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-oxo-4,5- dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-méthoxyphényl]carbamate de phénylméthyle. 1.1. Hydrazide de l'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxyben_ zoique. Dans un réacteur de 1 1 on introduit 51,5 g (0,239 mole) de 4-amino-5-chloro2-méthoxybenzoate de méthyle en suspension dans 460 ml d'éthanol. On ajoute, en 15 min, 119 g (2,39 moles) d'hydrate d'hydrazine et on chauffe le mélange au reflux pendant 15h. On refroidit le mélange à l'aide d'un bain de glace, on collecte le précipité par filtration, on le rince à l'éthanol et on le sèche sous pression réduite à 80 C pendant 2h30. On obtient ainsi 47,5 g de produit. Point de fusion: 211 C. 1.2. [2-Chloro-5-méthoxy-4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4- oxadiazol-2-yl)phényl]carbamate de phénylméthyle. Dans un réacteur de 3 1 on ajoute, goutte à goutte, en l'espace d'une heure, à température ambiante et sous agi- tation magnétique, 461 ml (0,875 mole) d'une solution de phosgène 1,93M dans le toluène, à une suspension de 37,7 g (0,175 mole) d'hydrazide de l'acide 4-amino-5-chloro-2- méthoxybenzoique dans 1200 ml de dioxanne. On agite le mélange à température ambiante pendant une nuit, puis on le chauffe à 80 C pendant lh. On chasse l'excès de phosgène par passage d'un courant d'argon à cette température pendant 2h. On ajoute alors 72 ml (0,7 mole) d'alcool benzylique et on continue à chauffer pendant lh à 100 C. On10 refroidit, on concentre sous pression réduite et on triture le résidu dans l'éther isopropylique. On recueille le solide par filtration et on le sèche. On obtient ainsi 60,3 g de produit. Point de fusion: 214 C. 1.3. (S)-[2-Chloro-4-[4-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-oxo- 4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5- méthoxyphényl]carbamate de phénylméthyle. Dans un ballon tricol de 250 ml on place 3,6 g (9,6 mmoles) de [2-chloro-5-méthoxy-4-(5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol- 2-yl)phényl]carbamate de phénylméthyle, 1,3 g (13 mmoles) de triphénylphosphine et 1,27 g (10 mmoles) de (R)-l-azabi cyclo[2.2. 2]octan-3-ol dans 100 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 2,19 ml (14 mmoles) d'azodicarboxylate d'éthyle tout en agitant le mélange à 100 C, on poursuit l'agitation à 0OC pendant 1 h puis à température ambiante pendant 18 h. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle, on ajoute 4 ml d'éthanol chlorhydrique 4M, on recueille le précipité formé par filtra- tion, on le rince avec de l'acétone et de l'éther diisopro pylique, on reprend le solide avec 20 ml d'eau, on ajoute une solution d'ammoniaque aqueuse jusqu'à pH=10, on extrait avec du chloroforme, on sèche la phase organique, on évapore le solvant sous pression réduite, et on triture le résidu dans de l'éther diisopropylique. On obtient 2,9 g de produit. Point de fusion: 194 C [a]D = -20,1 (c=l, CHCl3). Exemple 2 (Composé N 2). Chlorhydrate de (S)-5-(4-amino-5-chloro-2-méthoxyphényl)-3- (1azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-one. Dans un ballon de 100 ml on introduit 2,5 g (7,1 mmoles) de (S)-[2-chloro-4-[4-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-oxo-4,5- dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-méthoxyphényl]carbamate de phénylméthyle dans 20 ml d'acide acétique, on refroidit la solution à 10 C, on ajoute, goutte à goutte, 20 ml d'acide bromhydrique à 33% dans l'acétique et on agite le mélange à température ambiante pendant 2 h. On concentre le mélange sous pression réduite, on reprend le résidu dans l'eau, on lave la solution trois fois au chloro forme, on ajoute une solution d'ammoniaque aqueuse et on extrait au chloroforme. On sèche la phase organique, on évapore le solvant sous pression réduite, et on triture le résidu dans l'acétone. On obtient ainsi 1,1 g de produit sous forme de base. Point de fusion: 212 C. On dissout 1,05 g de base dans 15 ml d'éthanol et on ajoute rapidement 0, 9 ml d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol 3,4M, on refroidit le mélange, on recueille le précipité par filtration, on le rince à l'éthanol et à l'éther diéthylique, et on le lyophilise. On obtient 1,03 g de solide blanc. Point de fusion: 258 C [a]20= +18,9 (c=l, H2O). Exemple 3 (Composé N 3). Chlorhydrate de (R)-5-(4-amino-5-chloro-2-méthoxyphényl)-3- (1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-one. A partir de [2-chloro-5-méthoxy-4-(5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4- oxadiazol-2-yl)phényl]carbamate de phénylméthyle et de (S)-1- azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol, et en opérant selon les méthodes décrites aux exemples 1.3 et 2, on obtient le composé sous forme de chlorhydrate. Point de fusion: 262 C [ia]20= -19,7 (c=1, H20). Exemple 4 (Composé N 4). Chlorhydrate de (R/S)-5-(4-amino-5-chloro-2-méthoxyphényl)-3- (1azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylméthyl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- one. A partir de [2-chloro-5-méthoxy-4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4- oxadiazol-2yl)phényl]carbamate de phénylméthyle et de (R/S)-1-azabicyclo[2.2. 2]octane-3-méthanol, et en opérant selon les méthodes décrites aux exemples 1.3 et 2, on obtient le composé sous forme de chlorhydrate. Point de fusion: >165 C. Exemple 5 (Composé N 12). (R)-[6-Chloro-8-[4-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-oxo-4,5- dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5- yl]carbamate de phénylméthyle. 5.1. 8-Amino-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylate d'éthyle. Dans un ballon tricol de 2 1 contenant 772 ml d'éthanol refroidi à -40 C, sous agitation, on introduit lentement 23,5 g (0,198 mole) de chlorure de thionyle, on maintient l'agitation à cette température pendant lh, on ajoute lente- ment, en 15 min, 38,6 g (0,198 mole) d'acide 8-amino-2,3- dihydro-l,4-benzodioxine-5-carboxylique en solution dans ml d'éthanol, et on laisse le mélange revenir à tempé- rature ambiante pendant une nuit. On le chauffe au reflux pendant 4h, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et du carbonate de sodium et on l'extrait avec du chloroforme. Après lavage, séchage et évaporation de la phase organique on obtient 34,06 g d'ester sous forme de solide blanc. Point de fusion: 112 C. 5.2. 8-Amino-7-chloro-2,3-dihydro-l,4-benzodioxine-5-car_ boxylate d'éthyle. Dans un ballon de 1 1 on introduit 37 g (0,165 mole) de 8-amino-2,3dihydro-l,4-benzodioxine-5-carboxylate d'éthyle en solution dans 370 ml de dioxane, on ajoute, à température ambiante et sous agitation magnétique, 23,2 g (0,174 mole) de N-chlorosuccinimide et on maintient l'agitation pendant une nuit. On dilue le mélange à l'eau, on l'extrait à l'acétateS d'éthyle et, après traitement habituel de la phase organique, on obtient 42 g de composé qu'on recristallise dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther diisopropylique. Point de fusion: 105-106 C. 5.3. Hydrazide de l'acide 8-amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4- benzodioxine-5-carboxylique. Dans un réacteur de 1 1 on introduit 38,4 g (0,149 mole) de 8-amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5carboxylate d'éthyle en suspension dans 150 ml d'éthanol, on ajoute, en 15 min, 149 g (2,98 mole) d'hydrate d'hydrazine et on chauffe le mélange au reflux pendant lh. On le refroidit à l'aide d'un bain de glace,, on recueille le précipité par filtration, on le lave à l'éthanol et on le sèche sous pression réduite. On obtient 33 g de composé. Point de fusion: 227-231 C. 5.4. [6-Chloro-8-(5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)- 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]carbamate de phényl_ méthyle. Dans un réacteur de 1 1, à température ambiante et sous agi- tation magnétique, on introduit 32,6 g d'hydrazide de l'acide 8-amino-7chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylique et 330 ml de dioxane, on ajoute à cette suspension, goutte à goutte, et en l'espace d'une heure et demie, 310 ml (0,4 mole) d'une solution de phosgène 0,193M dans le toluène, on agite le mélange à température ambiante pendant une nuit et on le chauffe au reflux pendant 5h. On chasse l'excès de phosgène à cette température par passage d'un courant d'argon pendant 2h, on refroidit le mélange, on le concentre sous pression réduite, on reprend le résidu avec ml d'alcool benzylique, on le chauffe à 100 C pendant une nuit, on refroidit le mélange, on le concentre sous pression réduite et on triture le résidu dans l'éther diisopropylique. Après filtration et séchage on obtient 52,6 g de composé. Point de fusion: 230 C. 5.5. (R) - [6-Chloro-8-[4-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-oxo- 4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-1,4- benzodioxin-5-yl]carbamate de phénylméthyle. A partir de [6-chloro-8(5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2- yl)-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl]carbamate de phényl méthyle et de (S)-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol, et en10 opérant selon la méthode décrite à l'exemple 1.3, on obtient le composé sous forme de solide blanc. Point de fusion: 50 C. Eemple 6 (Composé N 5). Bromhydrate de (R)-5-(8-amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4- benzodioxin-5yl)-3-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-one. Dans un ballon de 100 ml on introduit 3,0 g (5,8 mmoles) de (R)-[6-chloro-8-[4-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-oxo-4,5- dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5- yl]carbamate de phénylméthyle, 30 ml d'acide acétique et 9 ml d'acide bromhydrique à 33% dans l'acide acétique, et on agite le mélange pendant 1 h. On recueille le précipité par filtration, on le rince à l'éther diéthylique, on le reprend dans de l'eau, on lave la solution aqueuse à l'éther diéthylique, on évapore l'eau sous pression réduite, on triture le résidu dans l'éthanol, on le filtre et on le sèche. On obtient 1,72 g de composé. Point de fusion: 162 C [a]20= -28,7 (c=l, H20). Exemple 7 (Composé N 6). Bromure de (R)-5-(8-amino-7-chloro-2,3-dihydro-l,4-benzo dioxin-5-yl)-3-(1-butyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one. Dans un ballon tricol de 25 ml on introduit 0,41 g (1,1 mmole) de (R)-5(8-amino-7-chloro-2,3-dihydro-l,4-benzo dioxin-5-yl)-3-(1-azabicyclo[2.2.21oct-3-yl)-l,3,4-oxadiazol- 2(3H)-one (obtenue à partir du bromhydrate de l'exemple précédent par traitement avec de la soude aqueuse puis extraction à l'acétonitrile) dans 6,2 ml d'éthanol, on ajoute 0,90 g (6,6 mmoles) de 1-bromobutane dans 12 ml d'éthanol, et on chauffe la suspension au reflux pendant 96 h. On refroidit le mélange à 0 C, on recueille le précipité par filtration et on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 80/20 de chloro- forme et de méthanol. 10 On obtient 0,20 g de solide. Point de fusion: 270-275 C (décomposition). [a]20= -47,2 (c=l, DMSO). Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention. Tableau x X I X z N (Ib) N- (CH2) >Y xi \ OR1 S O N OR1 XI X 3 n Y Z Conf F (OC) [c=]2 1 OCH3 H NH2 Ci 0 H Cl R/S 250 (d) 2 OCH3 H NH2 Cl 0 H Cl S 258 +18,9 (c=l, H20) 3 OCH3 H NH2 Cl 0 H Cl R 262 -19,7 (c=1, H20) 4 OCH3 H NH2 Cl 1 H Cl R/S >165 -O(CH2) 20- NH2 Cl 0 H Br R 162 -28,7 (c=l1, H20) 6 -O(CH2)20- Nc -CH2)3CH3 Br R 270-275 -47,2 (c=1, DMSO) 7 - O(CH2) 20- NH2 Cl 0 -(CH2)2C6H5 Br R 245-255 -71,3 (c=l, DMSO) 8 OCH3 H H Cl 0 H Cl R 226-227 -16,4 (c=1, H20) 9 OCH3 H H Cl 0 H Cl S 226-227 +15,9 (c=1, H20) -o(CH2)2- H Cl 0 H Cl R 275-278 -8,8 (c=1, H20) 11 OCH3 H NHCO2CH2C6H5 Cl 0 - S 194 -20,1 (c=1, CHC13) w 12 -O (CH2) 20-NHCO2CH2C6H5 Cl 0 R 50 non déterminé o Danslescolonnes Y et Z, 1R5 o dt ermu né 0 -D Dans les colonnes Y et Z, "-" désignent un composé à l'état de base (formule générale la). Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Les composés de l'invention ont été étudiés quant à leur affinité visà-vis des récepteurs 5-HT4 dans le striatum de cobaye selon la méthode décrite par Grossman et coll. dans Br. J. Pharmacol. (1993) 109 618- 624. On euthanasie des cobayes (Hartley, Charles River, France) de10 300 à 400 g, on prélève les cerveaux, on excise les striata et on les congèle à -80 C. Le jour de l'expérience on décongèle le tissu à +4 C dans 33 volumes de tampon HEPES-NaOH (50 mM, pH = 7,4 à 20 C), on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur PolytronTu, on centrifuge l'homogénat à 48000 g pendant 10 min, on récupère le culot, on le remet en suspension, on le centrifuge de nouveau dans les mêmes conditions et on remet le culot final en suspension dans du tampon HEPES-NaOH, à raison de 30 mg de tissu par ml. On fait incuber 100 di de cette suspension membranaire à 0 C pendant 120 min en présence de [3H]GR113808 (ligand décrit dans l'article cité, activité spécifique 80-85 Ci/mmole) dans un volume final de 1 ml de tampon HEPES-NaOH (50 mM, pH = 7,4), en présence ou en absence de composé à tester. On arrête l'incubation par filtration sur filtre Whatman GF/B préalablement traité avec de la polyéthylèneimine à 0,1%, on rince chaque tube avec 4 ml de tampon à 0 C, on filtre de nouveau et on mesure la radioactivité retenue sur le filtre par scintigraphie liquide. On détermine la liaison non spécifique en présence de séro- tonine 30 iM. La liaison spécifique représente 90% de la radioactivité totale récupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H]GR113808 puis la CI50, concentration du composé testé qui inhibe 50% de la liaison spécifique. Les CI50 des composés les plus actifs sont de l'ordre de nM. Les composés de l'invention ont aussi été étudiés quant à leurs effets agonistes ou antagonistes vis-à-vis des récep- teurs 5- HT4 dans l'oesophage de rat selon la méthode décrite par Baxter et coll. dans Naunyn Schmied. Arch. Pharmacol.5 (1991) 343 439. On utilise des rats mâles Sprague-Dawley pesant de 300 à 450 g. On prélève rapidement un fragment d'environ 1,5 cm de la partie terminale de l'oesophage, on élimine la couche musculaire, on ouvre longitudinalement la tunique muqueuse musculaire interne, on la monte dans une cuve à organe isolé contenant une solution de Krebs-Henseleit à 32 C oxygénée par un courant carbogène (95% 02 et 5% CO2), et on la connecte à un transducteur isométrique sous une tension basale de 0,5 g. On induit une contraction du tissu par l'addition de 05 M de carbachol, on attend que la contraction se stabilise (15 min), puis on expose la préparation à la sérotonine (1 MM) afin de quantifier la relaxation maximale. On lave le tissu et, après une période de 20 min, on ajoute à nouveau 0,5 MM de carbachol, et on expose la préparation au composé à étudier, en concentrations cumulées croissantes de 0,1 à i AM. Les composés qui induisent une relaxation sont caractérisés comme des agonistes 5-HT4. Pour les composés qui n'induisent pas de relaxation, la préparation est exposée à la sérotonine en concentrations cumulées croissantes, de 0, 1 nM jusqu'à une concentration induisant une relaxation maximale, et la courbe de relaxation due à la sérotonine, en présence du composé à étudier, est alors comparée à une courbe témoin établie en l'absence dudit composé. Si sa présence induit un déplacement de la courbe vers la droite, le composé étudié est caractérisé comme un antagoniste 5-HT4. Les résultats des essais biologiques effectués sur les compo- sés de l'invention montrent qu'ils sont des ligands des récepteurs sérotoninergiques de types 5-HT4, et qu'ils agissent comme des agonistes ou antagonistes. Les composés peuvent donc être utilisés pour le traitement et la prévention des désordres dans lesquels les récepteurs -HT4 sont impliqués, que ce soit au niveau du système nerveux central, du système gastro-intestinal, du système cardio-vasculaire ou du système urinaire. Au niveau du système nerveux central, ces désordres et troubles comprennent notamment les troubles neurologiques et psychiatriques tels que les troubles cognitifs, les psy- choses, les comportements compulsifs et obsessionnels et les états de dépression et d'anxiété. Les troubles cognitifs comprennent, par exemple, les déficits de mémoire et d'attention, les états de démence (démences séniles du type de la maladie d'Alzheimer ou démences liées à l'âge), les déficiences cérébrales vasculaires, la maladie de Parkinson. Les psychoses comprennent, par exemple, la paranoïa, la schizophrénie, la manie et l'autisme. Les comportements compulsifs et obsessionnels comprennent, par exemple, les troubles alimentaires du type de la boulimie ou de la perte d'appétit. Les états de dépression et d'anxiété comprennent, par exemple, les anxiétés de type anticipatoire (avant intervention chirurgicale, avant traitement dentaire, etc), l'anxiété causée par la dépendance ou le sevrage d'alcool, de drogue, la manie, les désordres affectifs saisonniers, les migraines, les nausées. Au niveau du système gastro-intestinal, ces désordres et troubles comprennent notamment les vomissements induits par un traitement médical, les troubles directs ou indirects de la gastromotilité de l'oesophage, de l'estomac ou des intestins, les maladies spécifiques comme la dyspepsie, l'ulcère, le reflux gastro-oesophagien, la flatulence, le syndrome du côlon irritable, les troubles de la sécrétion intestinale, les diarrhées, par exemple celles induites par le choléra ou par le syndrome carcinoide. Au niveau du système cardio-vasculaire, ces désordres et troubles comprennent notamment les pathologies liées, direc- tement ou indirectement, aux arythmies cardiaques. Au niveau du système urinaire, ces désordres et troubles comprennent notamment les incontinences de toutes sortes, ainsi que leurs causes ou conséquences, par exemples les infections, les calculs ou les dommages rénaux.5 Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toutes formes de compositions appropriées à l'administration entérale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou10 injectables telles que sirops ou ampoules, timbres transdermiques, suppositoires, etc, associés à des excipients convenables, et dosés pour permettre une administration journalière de 0,005 à 20 mg/kg. Revendications 1. Composé, sous forme d'énantiomère pur ou d'un mélange d'énantiomères, répondant à la formule générale (Ia) ou (Ib) x3 N2 (Ia) /N N'N' (CH2) X ORiR x X3 X2A / Z (Ib) z kNN. (CH2) Ns x R ORi O formules dans lesquelles R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ou (C3C7)cycloalkylméthyle, X1 représente un atome d'hydrogène, ou bien OR1 et X1 représentent ensemble un groupe de formule -OCH20-, -O(CH2)2-, O(CH2)3-, -0 (CH2) 2 - ou -O(CH2)30-, X2 représente un atome d'hydrogène, un groupe amino ou un groupe de formule générale -NHCO2R dans laquelle R représente un groupe (Cl-C4)alkyle ou phényl(Cl-C2)alkyle, X3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, n représente le nombre 0, 1 ou 2, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ou phényl(Cl-C4)alkyle, et Z représente un atome d'halogène ou un groupe méthylsulfonyle ou 4-méthylphénylsulfonyle. 2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un ester de formule générale (II) X3 x2 X1 " OR3 O X OR1 dans laquelle R1, X1, X2 et X3 sont tels que définis dans la revendication 1 et R3 représente un groupe méthyle ou éthyle,10 avec l'hydrate d'hydrazine, en l'absence de solvant ou dans un solvant polaire protique, par exemple l'éthanol, pour obtenir un hydrazide de formule générale (III) X3 x2 2 NH (III) X R 0Q OR1 dont on obtient la cyclisation en oxadiazole de formule générale (IV) x2 - NH (IV) OR1 soit au moyen de phosgène, dans un solvant aprotique, soit au moyen de chloroformiate de phényle, dans un solvant aprotique, puis on fait réagir l'oxadiazole de formule générale (IV) avec un alcool de formule générale (V) (V) HO (CH2) dans laquelle n est tel que défini dans la revendication 1, en présence de triphénylphosphine et d'azodicarboxylate d'éthyle, dans un solvant aprotique, pour obtenir un composé de formule générale (Ia) x3 xN N (Ia) N- (CH2) n X ORi et finalement, si on le désire, on transforme en ammonium quaternaire de formule générale (Ib)10 X N. (lb) X X N'N(CH) NY xl OR1 O 3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient.