FR 2761073 A1 19980925 FR 9703390 A 19970320 La présente invention a pour objet des dérivés de pyrazino[1,2-a]indole- l-one, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) NI N 9 (I) N N-R3 R2 \d Q dans laquelle R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe amino, soit un groupe amino(Cl-C4)alkyle, soit un groupe hydroxy, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe (C1-C6)alkyle, soit un groupe (C1-C6)alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluorométhoxy, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -CONH2, soit un groupe - CONHR4, soit un groupe -CONR4R5, soit un groupe -SR4, soit un groupe - S02R4, soit un groupe -NHCOR4, soit un groupe -NHSO2R4, soit un groupe - N(R4)2 o R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle, R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C6)alkyle, soit un groupe - (CH2)pOH, soit un groupe -(CH2)pNH2, soit un groupe -(CH2)nCOOH, soit un groupe (CH2)nCOOR4, soit un groupe -(CH2)nCN, soit un groupe (CH2)n-tétrazol-5-yle soit un groupe -(CH2)nCONH2, soit un groupe (CH2)nCONHOH, soit un groupe -(CH2)pSH, soit un groupe -(CH2)nSO3H, soit un groupe -(CH2)nSO2NH2, soit un groupe -(CH2)nSO2NHR4, soit un groupe (CH2)nSO2NR4R5, soit un groupe -(CH2)nCONHR4, soit un groupe (CH2)nCONR4R5, soit un groupe -(CH2)pNHSO2R4, soit un groupe (CH2)pNHCOR4, soit un groupe -(CH2)pOCOR4 o R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle, n est égal à 1, 2, 3 ou 4 et p est égal à 2, 3 ou 4, Q représente soit deux atomes d'hydrogène, soit un atome d'oxygène, Z représente soit un atome d'azote, soit groupe -CH-, A représente soit un groupe phényle éventuellement substitué, soit un hétérocycle substitué ou non ayant 5 ou 6 atomes parmi lesquels un, deux ou trois sont des hêtéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, les autres atomes étant des atomes de carbone, le dit hétérocycle pouvant être par exemple choisi parmi les groupes furyle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle, oxazolyle, thiazolyle, oxadiazolyle, thiényle, thiadiazolyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle et leurs isomères de positionnement des hétéroatomes, ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou aux bases pharmaceutiquement acceptables. Selon l'invention, pour préparer les composés de formule (Ia) qui correspondent aux composés de formule (I) dans laquelle R1 et R2 représentent soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe hydroxy, soit un groupe (Cl-C6)alkyle, soit un groupe (C1C6)alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluorométhoxy, soit un groupe -SR4, soit un groupe -SO2R4, R3 est différent d'un atome d'hydrogène, Q représente deux atomes d'hydrogène et A et Z sont tels que définis précédemment, alors on peut utiliser le schéma 1. On fait réagir un composé de formule (II) (dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment) avec du dichlorure d'éthanedioyle à température ambiante dans un solvant aprotique tel que l'éther pour préparer un composé intermédiaire que l'on reprend par un alcool comprenant de 1 à 4 atomes de carbone et on obtient un composé de formule (III) que l'on traite par un hydrure dans un solvant Schéma oOCH2CH3 OH Ri Ri R. -I---- N NN R R R2 2H H H (II) (III) (IV) OP OP Ri Ri -X)- NN OCH2CH3 R2 \R \3 H 2 H (V) (VI) OP OP Ri R2 NOCH2CH3 R2 2 3 R2 NCN 3NH2 (VII (VIII) OP 0P R1 -R O I N 2N-R R NNH R (Ix) (X) OH R R N -H (XIII) Schéma 1 (suite) (XIII) (X) v y Y , oA R1 CHO R1 o N -R3 R2R (XIV) (XI HN Z (XII) NI N A c z 3 0 NR1 /RiN-R 2 / (Ia), R3#H (Ib), R3=H aprotique comme par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofurane à la température ambiante. On obtient alors un composé de formule (IV) dont on protège la fonction alcool par un groupement protecteur P,5 par exemple par traitement avec le chlorure de (1,1-diméthyl- éthyle)diméthylsilyle en présence d'une base faible comme l'imidazole et on obtient un composé de formule (V) que l'on soumet à une lithiation dirigée par traitements successifs avec une base forte comme par exemple le n-butyllithium à - 70 C dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofurane, avec du dioxyde de carbone gazeux puis finalement avec une base forte comme le tert-butyllithium à - 70 C dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofurane pour préparer un dianion que l'on traite par un agent électrophile carbonylé comme par exemple le chloroformiate d'éthyle pour obtenir un composé de formule (VI). Ensuite on traite le composé de formule (VI) ainsi obtenu par une base dans un solvant polaire aprotique, par exemple l'hydrure de sodium dans le diméthylformamide à la température ambiante puis par le chloroacétonitrile pour obtenir un composé de formule (VII) dont on réduit la fonction nitrile par des techniques classiques connues de l'homme du métier, par exemple par le nickel de Raney, le diborane ou l'hydrogène en présence de palladium ou de platine, et on obtient un composé de formule (VIII) que l'on cyclise par chauffage en présence d'une base dans un solvant polaire comme par exemple l'éthylate de sodium dans l'éthanol pour obtenir un composé de formule (IX). Ensuite si on veut obtenir un composé dans lequel R3 est différent d'un atome d'hydrogène alors on fait réagir le composé de formule (IX) avec un agent électrophile, par action par exemple de l'hydrure de sodium dans le tétrahydrofurane à 0-5 C puis action de l'iodure de méthyle ou de l'acétate de 2-bromoéthyle ou par alkylation dans des conditions de transfert de phase catalysée par un agent de transfert comme le tétrabutylammonium en présence d'une base inorganique comme l'hydroxyde de potassium dans un solvant aprotique comme le tétrahydrofurane avec un électrophile comme le 2-bromoacétamide et on obtient un composé de formule (X) dans laquelle R3 est tel que défini précédemment que l'on transforme en composé de formule (XI) dans laquelle Y représente un groupe partant comme un atome de chlore ou de brome, par exemple par traitement avec du chlorure de thionyle dans le chloroforme à la température de reflux ou par le dibromotriphénylphosphorane dans le dichlorométhane ou le chloroforme à la température ambiante ou en composé de formule (XI) dans laquelle Y représente un groupe partant tel que les groupes méthanesulfonyloxy, trifluorométhanesulfo- nyloxy ou para-toluènesulfonyloxy, par exemple par réaction avec un anhydride sulfonique ou un chlorure d'acide sulfonique en présence d'une base telle que la pyridine ou la triéthylamine. Finalement on fait réagir les composés de formule (XI) avec un composé de formule (XII) (dans laquelle A est tel que défini précédemment) avec ou sans solvant aprotique ou protique, en présence d'une base inorganique entre 20 C et 150 OC, de préférence dans l'acétonitrile ou le diméthylformamide en contact avec du bicarbonate de sodium et on obtient un composé de formule (Ia). Si on veut préparer des composés de formule (Ib) qui correspondent aux composés de formule (I) dans laquelle R1 et R2 représentent soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe hydroxy, soit un groupe (C1-C6)alkyle, soit un groupe (Cl-C6)alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluorométhoxy, soit un groupe -SR4, soit un groupe -S02R4, R3 est un atome d'hydrogène, Q représente deux atomes d'hydrogène et A et Z sont tels que définis précédemment, alors on déprotège le composé de formule (IX) selon des techniques classiques connues de l'homme du métier pour obtenir un composé de formule (XIII) que l'on transforme en composé de formule (XIV) par exemple par traitement avec le dichromate de pyridinium dans le dichlorométhane tamponné par l'acétate de sodium en présence d'un agent desséchant tel que le tamis moléculaire 4A puis on condense le composé de formule (XIV) ainsi obtenu avec un composé de formule (XII) par une réaction d'ammination réductrice en présence par exemple de tétraisopropoxyde de titane et de cyanoborohydrure de sodium dans le méthanol ou l'éthanol. Lorsque l'on veut préparer des composés de formule (Ic) qui correspondent à des composés de formule (I) dans laquelle R1 et/ou R2 représentent soit un groupe amino, soit un groupe amino(C1-C4)alkyle, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -CONH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe -CONR4R5, soit un groupe -NHCOR4, soit un groupe -NHSO2R4, soit un groupe -N(R4)2 o R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle, R3 est différent d'un atome d'hydrogène, Q représente deux atomes d'hydrogène et A et Z sont tels que définis précédemment on peut utiliser le schéma 2. On effectue une iodation en ortho de la fonction amine d'un composé de formule (XV) dans laquelle R1 et/ou R2 représen- tent soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, par exemple avec du monochlorure d'iode dans un solvant aprotique comme l'acétonitrile à la température ambiante et on obtient un composé de formule (XVI) que l'on transforme en composé de formule (XVII) par une réaction de couplage/hétérocyclisation catalysée par un sel de palladium, par exemple par action du 1-(triméthylsilyl)-4-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]- 1-butyne en présence d'acétate de palladium (II), de chlorure de lithium et d'acétate de potassium à 60-80 C dans un solvant aprotique polaire comme le diméthylformamide. Ensuite on traite le composé (XVII) ainsi obtenu en milieu acide par exemple par de l'acide hydrofluorique à 48 % et on obtient un composé de formule (IV) dans laquelle R1 et/ou R2 représentent soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, composé dont on protège la fonction alcool par un groupement protecteur P, par exemple par traitement avec le chlorure de (1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyle en présence d'une base faible comme l'imidazole dans un solvant comme le dichlorométhane et on obtient un composé de formule (V) que l'on transforme en composé de formule (XVIII) par exemple par action du dicarbonate de bis(1,1-diméthyléthyle), du [2-[(1,1diméthyléthoxy)carbonylimino]-2-phénylacétonitrile, de l'azide de (1,1diméthyléthoxy)carbonyle mais de préférence par traitement avec le (1,1-diméthyléthyl)-2,4,5- trichlorophénylcarbonate dans un solvant aprotique tel que le Schéma 2 C (CH3) 3 3 OH 3J R1 R1 R 3 R _NH2 -. H -- S-i - --_ R2 NH, R2 NH2 R2 \ R2 \ H H (XV) (XVI) (XVII) (IV) (XV) (IV) OP OP Ri Ri R2 R2 C (CH3) 3 H (V) (XVIII) OP OP/ Ri 0F o N OCH 2CM3 R2 \ 2N OCHCH2CH3 H (XIX)C (CH 3) 3 (VI0 (XIX) (VI) OP R1 R1 OP RlNON-H R2 OCH2CH3 Br (XX) (IX) Schéma 2(suite) OP R R1 (x) R: 2-R3 (X) Y R1 oN-R3 R2 - (XI) qw (XII) N-\ I D z N" Ri R2 \- N-R3 R2 IC) ('c) tétrahydrofurane après traitement à l'hydrure de sodium, puis on traite le composé (XVIII) ainsi obtenu par un organolithien tel que le lithiumdiisopropylamide, le (l,l-diméthyléthyl)lithium ou la lithium-2,2,6,6-tétramé- thylpipéridine en présence ou non de N,N,N',N'-tétraméthyléthylènediamine à basse température dans un solvant aprotique comme le tétrahydrofurane ou l'éther, pour préparer un composé intermédiaire que l'on acyle avec un agent électrophile comme par exemple le chloroformiate d'éthyle et on obtient un composé de formule (XIX) que l'on fait réagir avec un agent nucléophile comme par exemple le 2-(méthyl- amino)éthanol à la température de reflux dans l'éthanol pour obtenir un composé de formule (VI) dans laquelle R1 et/ou R2 représentent soit un groupe nitro, soit un groupe cyano. Ensuite on fait réagir le composé de formule (VI) ainsi obtenu avec du 1, 2-dibromoéthane dans des conditions de transfert de phase en présence d'une solution aqueuse de soude à 25 % et d'un catalyseur de transfert de phase comme le bromure de tétrabutylammonium à température ambiante pour préparer le composé de formule (XX) que l'on cyclise dans un tube scellé en présence d'ammoniac et d'éthanol à une température comprise entre 80 te 130 C et on obtient un composé de formule (IX) dans laquelle R1 et/ou R2 représentent soit un groupe nitro, soit un groupe cyano. Ensuite si on veut obtenir un composé dans lequel R3 est différent d'un atome d'hydrogène alors on fait réagir le composé de formule (IX) avec une base et un agent électrophile, par exemple par action de l'hydrure de sodium dans le tétrahydrofurane à 0-5 C puis de l'iodure de méthyle ou de l'acétate de 2-bromoéthyle, ou par alkylation dans des conditions de transfert de phase catalysée par un agent de transfert comme le tétrabutylammonium en présence d'une base inorganique comme l'hydroxyde de potassium dans un solvant aprotique comme le tétrahydrofurane avec un électrophile comme le 2-bromoacétamide et on obtient un composé de formule (X) dans laquelle R3 est tel que défini précédemment que l'on transforme en composé de formule (XI) dans laquelle Y représente un groupe partant comme un atome de chlore ou de brome, par exemple par traitement avec du chlorure de thionyle dans le chloroforme à la température de reflux ou par le dibromotriphénylphosphorane dans le dichlorométhane ou le chloroforme à la température ambiante ou en composé de formule (XI) dans laquelle Y représente un groupe partant tel que les groupes méthanesulfonyloxy, trifluorométhanesulfo- nyloxy ou para-toluènesulfonyloxy, par exemple par réaction avec un anhydride sulfonique ou un chlorure d'acide sulfonique en présence d'une base telle que la pyridine ou la triéthylamine. Finalement on fait réagir les composés de formule (XI) avec un composé de formule (XII) (dans laquelle A est tel que défini précédemment) avec ou sans solvant aprotique ou protique, en présence d'une base inorganique entre 20 C et 150 C, de préférence dans l'acétonitrile ou le diméthylformamide en contact avec du bicarbonate de sodium et on obtient un composé de formule (Ic) dans laquelle R1 et/ou R2 représentent soit un groupe nitro, soit un groupe cyano. On prépare les composés de formule (Ic) dans laquelle R1 et/ou R2 représentent soit un groupe amino, soit un groupe amino(C1-C4)alkyle, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -CONH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe -CONR4R5, soit un groupe -NHCOR4, soit un groupe -NHSO2R4, soit un groupe -N(R4)2 o R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle, à partir des composés correspondants de formule (Ic) dans laquelle R1 et/ou R2 représentent soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, par des techniques classiques connues de l'homme du métier. Si on veut préparer des composés de formule (Ic), dans laquelle R1 et/ou R2 représentent soit un groupe amino, soit un groupe amino(C1-C4)alkyle soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -CONH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe -CONR4R5, soit un groupe -NHCOR4, soit un groupe -NHSO2R4, soit un groupe -N(R4)2 o R4 et R5 sont chacun un groupe (Cl-C4)alkyle, R3 est un atome d'hydrogène, Q représente deux atomes d'hydrogène et A et Z sont tels que définis précédemment alors on déprotège le composé de formule (IX) selon des techniques classiques connues de l'homme du métier et on continue selon les différentes étapes décrites précédemment pour les composés de formule (Ib). Si on veut préparer les composés de formule (Id) et (Ie) dans lesquelles Q représente un atome d'oxygène et R1, R2, R3, A et Z sont tels que définis pages 1 et 2, alors on utilise le schéma 3. On fait réagir un composé de formule (VI) dans laquelle R1, R2 et P sont tels que définis précédemment avec un composé de formule ClCH2CO2R dans laquelle R représenre un groupe (C2-C6)alkyle en présence d'une base forte telle que l'hydrure de sodium dans un solvant aprotique tel que le diméthylformamide et on obtient un composé de formule (XXI) que l'on transforme en composé de formule (XXII) dans laquelle Y représente un groupe partant comme un atome de chlore ou de brome, par exemple par traitement avec du chlorure de thionyle dans le chloroforme à la température de reflux ou par le dibromotriphénylphosphorane dans le dichlorométhane ou le chloroforme à la température ambiante ou en composé de formule (XXII) dans laquelle Y représente un groupe partant tel que les groupes méthanesulfonyloxy, trifluorométhanesulfonyloxy ou para-toluènesulfonyloxy, par exemple par réaction avec un anhydride sulfonique ou un chlorure d'acide sulfonique en présence d'une base telle que la pyridine ou la triéthylamine. Ensuite on fait réagir les composés de formule (XXII) avec un composé de formule (XII) (dans laquelle A est tel que défini précédemment) avec ou sans solvant aprotique ou protique, en présence d'une base inorganique entre 20 C et 150 C, de préférence dans l'acétonitrile ou le diméthylformamide en contact avec du bicarbonate de sodium et on obtient un composé de formule (XXIII). Finalement si on veut préparer un composé de formule (Id) dans laquelle R3 est différent d'un atome d'hydrogène alors on fait réagir le composé de formule (XXIII) avec un composé de formule R3NH2 puis on cyclise le composé (XXIV) ainsi obtenu dans des conditions classiques connues de l'homme du métier, par exemple à la température de reflux dans du chlorobenzène. Si on veut préparer un composé de Schéma 3 OP OP N O> CH2CH3 NOCH2CH3 R22 R2 CHC3 O HO OR ) --(VI) (XXI) N R1.o A z(X XI) __. R YR2U Ri OR 1 S OROi (XXII) R2 N OCH2CH3 N\X OR z (XXIII) N 1 5 (XXIVI) /Ni)OH2H N-R3 R, I 2 H O (!R3 H N '-I AD (XXIV) z N R1 3 l0 N N-R3 (Id), R3 # H (Ie), R3 = H formule (Ie) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, alors on cyclise directement le composé de formule (XXIII) dans des conditions classiques connues de l'homme du métier, par exemple en présence d'ammoniaque à une température comprise entre 20 et 150 C. Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Ainsi les composés de formule (III) sont préparés selon la méthode décrite par L. Humber, J. Med. Chem. 12, pp. 391-395 (1976). La méthode de lithiation des composés de formule (V) est celle décrite par A. Katritzky et coll., Tetrahedron Lett., 26, pp. 5935-5938 (1985) et par J. Bergman et coll., J. Org. Chem., 57, pp. 2495-2497 (1992). La synthèse d'un lactame à partir d'un composé de formule (VIII) est inspirée de la méthode décrite par S. Inaba et coll., Chem. Pharm. Bull., 20, n 8, pp. 1628-1636 (1972) et de celles décrites dans les brevets américain US 4022778, et allemands DE 1906254, DE 2005845 et DE 2017857. La méthode de couplage /hétérocyclisation est décrite par T. Sakamoto et coll., Hétérocycles, 24, n l, pp. 31-32 (1986), R. Larock et coll., J. Amer. Chem. Soc., 113, pp. 6689-6690 (1991), T. Jeschke et coll., Tetrahedron Lett., 34, n 40, pp. 6471-6474, (1993), C. Chen et coll., Tetrahedron Lett., 38, n 38, pp. 6981-6984 (1994) et dans le brevet US 5382592. La méthode d'ortho-lithiation utilisée pour les composés de formule (XIX) est celle décrite par A. Lévy et coll., J. Org. Chem., 46, pp. 157-164 (1981). Le procédé de cyclisation des composés de formule (XX) est celui décrit dans le brevet européen n EP 572863. La 4-pipérazin-1-ylthiéno[3,2-c]pyridine est synthétisée selon J.S. New et coll., J. Med. Chem., 32, n 6, pp. 1147-1156 (1989). Le 1-(triméthylsilyl)-4-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl] oxy]-l- butyne est préparé selon la méthode décrite dans le brevet américain US 5382592. La 7-méthoxyisoquinoléin-l(2H)-one est préparée selon la méthode décrite par J.F. Ajao et coll., J.Het. Chem., 22, pp. 329-331 (1985). Les exemples qui suivent illustrent l'invention. Les micro- analyses et les spectres IR, RMN et de masse confirment la structure des composés obtenus. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau, donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Le rapport (x:y) correspond au rapport (acide:base). Exemple 1 (composé n 6) chlorhydrate de 8-fluoro-2-méthyl-10-[2-(4thiéno[3,2-c] pyridin-4-ylpipérazin-l-yl)éthyl]-3,4-dihydropyrazino[1, 2-a] indol-l(2H)-one (2:1) 1.1. 10-(2-chloroéthyl)-8-fluoro-2-méthyl-3,4-dihydropyra- zino[1,2-a]indol-l(2H)-one 1.1.1. 5-fluoro-a-oxo-lH-indole-3-acétate d'éthyle A une solution refroidie à 0-5 C sous atmosphère d'azote de ,0 g (74 mmoles) de 5-fluoro-lH-indole dans 100 ml d'éther on ajoute goutte à goutte une solution de 15,2 ml (170 mmo- les) de dichlorure d'éthanedioyle dans 50 ml d'éther, on agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures, on évapore le milieu réactionnel à sec et on reprend par 150 ml d'éthanol absolu. On agite cette solution à température ambiante pendant une heure puis on concentre à sec. On triture le résidu dans de l'éther, on essore le solide rose ainsi obtenu et on sèche sous vide. On obtient 16,7 g de produit. Rendement = 96 % Point de fusion = 234 C 1.1.2. 5-fluoro-lH-indole-3éthanol A une solution de 7,0 g (29,79 mmoles) de 5-fluoro-a-oxo-lH- indole-3-acétate d'éthyle dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre à température ambiante, on ajoute goutte à goutte 210 ml (210 mmoles) d'une solution d'hydrure de lithium et d'aluminium 1 M dans le tétrahydrofurane puis on agite pendant 20 heures à cette température. On refroidit ensuite le milieu réactionnel à 0 C et on acidifie lentement à pH 3-4 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 N. On extrait le mélange à l'acétate d'éthyle et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange de n-heptane:acétate d'éthyle (1:1 puis 2:3). On obtient 4,6 g de produit sous forme d'une huile jaune clair. Rendement = 85 % 1.1.3. 3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]-5- fluoro-lH-indole A une solution de 4,5 g (25,13 mmoles) de 5-fluoro-lH-indole- 3-éthanol et de 1,80 g (27,6 mmoles) d'imidazole dans 75 ml de dichlorométhane sous agitation à température ambiante, on ajoute 4,16 g (27,6 mmoles) de chlorure de (1,1-diméthyl- éthyl)diméthylsilyle puis on agite à cette température pendant 48 heures. On dilue le milieu réactionnel dans 250 ml de dichlorométhane, on lave à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par filtration sur silice en éluant d'abord par du n-heptane puis par un mélange n- heptane:acétate d'éthyle (95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 7,2 g de produit sous forme d'une huile beige. Rendement = 98 % 1.1.4. 3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxyléthyl]-5- fluoro-lH-indole-2-carboxylate d'éthyle A une solution refroidie à -70 C de 6,0 g (20,47 mmoles) de 3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxyléthyl]-5-fluoro- lH-indole dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre, sous atmosphère d'azote, on ajoute 14 ml (22,4 mmoles) d'une solution de n-butyllithium 1,6 M dans l'hexane. On laisse le mélange sous agitation pendant 0,5 heure à -70 C, on fait barboter du gaz carbonique dans la solution pendant 0,5 heure puis on laisse le mélange au repos à cette température pendant 0,5 heure. On évapore le mélange réactionnel à sec à 0 C et on reprend le résidu par 50 ml de tétrahydrofurane. On refroidit cette solution à -70 C sous azote puis on ajoute goutte à goutte 13,2 ml (22,44 mmoles) d'une solution de tert-butyllithium 1,7 M dans le pentane. On agite la solution jaune vif ainsi obtenue à -70 C pendant 1 heure puis on ajoute rapidement en une fois 2,2 ml (23 mmoles) de chloroformiate d'éthyle. On agite cette solution à -70 C pendant 1 heure, on laisse remonter la température du milieu réactionnel à -30 C, on hydrolyse à -60 C par addition de ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium et on extrait le mélange plusieurs fois à l'éther. On lave les phases organiques à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On séche ensuite sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromotoflash sur silice en éluant avec du n-heptane puis avec un mélange n-heptane:acétate d'éthyle (95:5). On obtient 2,41 g de produit sous forme d'un solide blanc. Rendement = 32% Point de fusion = 112 C 1.1.5. 1-cyanométhyl-3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthyl- silyl]oxy]éthyl]-5-fluoro-lH-indole-2-carboxylate d'éthyle A une suspension de 1,0 g (25,0 mmoles) d'hydrure de sodium à % dans 15 ml de diméthylformamide à température ambiante, on ajoute goutte à goutte une solution de 7,40 g (20,27 mmoles) de 3-[2-[[(1,1diméthyléthyl)diméthylsilyl] oxy]éthyl]-5-fluoro-lH-indole-2-carboxylate d'éthyle dans ml de diméthylformamide. On agite pendant 0,75 heure à la température ambiante et on ajoute goutte à goutte 1,90 ml (30 mmoles) de 2-chloroacétonitrile. On agite le mélange pendant 16 heures à cette température puis on le verse sur ml d'un mélange eau:glace pilée. On extrait plusieurs fois à l'éther et on sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange n- heptane:acétate d'éthyle (98:2, 95:5, puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 4,11 g de produit sous forme d'un solide beige pâle. Rendement = 60% Point de fusion = 108 C 1.1.6. 10-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]- 8-fluoro-3,4-dihydropyrazino[1,2-a]indol-1(2H)-one A 2,20 g (5,45 mmoles) de 1-cyanométhyl-3-[2-[[(1,1-diméthyl- éthyl)diméthylsilyl] oxy]éthyl] -5- fluoro- 1H-indole-2- carboxylate d'éthyle en solution dans 25 ml de tétrahydrofu- rane à la température ambiante on ajoute 3,0 g de nickel de Raney activé 50 A, préalablement lavé à l'éthanol puis au tétrahydrofurane. On agite le mélange pendant 16 heures sous une pression de 0,1 MPa (1 atm) d'hydrogène à température ambiante. On filtre ensuite le mélange réactionnel sur célite, on rince plusieurs fois à l'éthanol et on concentre le filtrat à sec. On obtient un solide. Point de fusion = 100-105 C On reprend le solide par 100 ml d'éthanol absolu, on ajoute 0,10 g (1,47 mmoles) d'éthylate de sodium et on chauffe la solution à 60 C pendant 1,25 heures. On évapore le milieu réactionnel à sec puis on reprend par 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave cette solution à l'eau et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange n-heptane: acétate d'éthyle (1:1) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 1,0 g de produit sous forme d'un solide blanc. Rendement = 66 % Point de fusion = 132 C 1.1.7. 10-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]- 8-fluoro-2-méthyl-3,4-dihydropyrazino[1,2-a]indol-1- (2H) one A une solution de 1,0 g (2,76 mmoles) de 10-[2-[[(1,1- diméthyléthyl)diméthylsilyl] oxy] éthyl] -8-fluoro-3,4- dihydropyrazino[l,2-a]indol-l(2H)-one dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre à température ambiante, on ajoute par portions 0,12 g (3,03 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 %. Après 0,5 heure d'agitation à température ambiante, on ajoute goutte à goutte 0,4 ml (6,40 mmoles) d'iodure de méthyle et on poursuit l'agitation à cette température pendant 2 heures. Ensuite on ajoute 0,5 ml de méthanol puis 50 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium et on extrait le mélange à l'éther. On lave les phases organiques avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On obtient 1,02 g de produit. Rendement = 99 % 1.1.8. 10-(2-chloroéthyl)-8-fluoro-2-méthyl-3,4- dihydropyrazino[1,2-a]indole-l1(2H)-one A 1,80 g (4,78 mmoles) de 10[2-[[(1,1-diméthyléthyl) diméthylsilyl]oxy]éthyl]-8-fluoro-2-méthyl-3,4dihydropyra- zino[l,2-a]indol-1-(2H)one dans 30 ml de chloroforme à température ambiante, on ajoute 1,13 ml (14,36 mmoles) de chlorure de thionyle et on chauffe la solution à 55 C pendant 2 heures. On évapore le mélange réactionnel à sec. On reprend le résidu dans 200 ml de dichlorométhane et on lave à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On obtient 1,33 g de produit sous forme d'un solide blanc cassé. Rendement = 100 % Point de fusion = 164 C 1.2. chlorhydrate de 8-fluoro2-méthyl-10-[2-(4-thiéno [3,2-c]pyridin-4-ylpipérazin-1-yl)éthyl]-3,4- dihydropyrazino[1,2-a]indol-l(2H)-one (2:1) On chauffe à 60 C pendant 72 heures un mélange de 0,80 g (0,80 mmoles) de 4-pipérazin-lylthiéno[3,2-c]pyridine, 0,20 g (0,88 mmole) de 10-(2-chloroéthyl)-8-fluoro-2-méthyl- 3,4-dihydropyrazino[1,2-a]indole-l(2H)-one, 0,07 g (0,83 mmole) de bicarbonate de sodium et 0,06 g (quantité catalytique) d'iodure de potassium dans 12 ml d'un mélange acétonitrile:diméthylformamide (5:1). On évapore le mélange réactionnel à sec et on reprend le résidu par 150 ml de chloroforme. On lave la solution à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle:méthanol (95:5 puis 95:10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,17 g de produit sous forme de base. Rendement = 52% On prépare le chlorhydrate dans un mélange méthanol:éther chlorhydrique 2 N. Point de fusion = 186 C Exemple 2 (composé n 8) * chlorhydrate de 7-fluoro-2-méthyl-10-[2-[4-(7-méthoxyiso- quinoléin-l-yl)pipérazin-l-yl]éthyl]-3,4-dihydropyrazino [1,2-a]indol1(2H)-one (2:1) 2.1. 10-(2-chloroéthyl)-7-fluoro-2-méthyl-3,4-dihydro- pyrazino[1,2-a]indole-1(2H)-one 2.1.1. 6-fluoro-a-oxo-lH-indole-3- acétate d'éthyle A une solution refroidie à 0-5 C sous atmosphère d'azote de 7 g (51,81 mmoles) de 6-fluoro-lH-indole dans 75 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte une solution de 10,6 ml (119 mmo- les) de dichlorure d'éthanedioyle dans 25 ml d'éther. On agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures puis on évapore le milieu réactionnel à sec et on reprend par ml d'éthanol absolu. On agite cette solution à température ambiante pendant une heure puis on concentre à sec. On triture le résidu dans de l'éther, on essore le solide rose et on sèche sous vide. On obtient 11,5 g de produit. Rendement = 95 % Point de fusion = 226 C 2.1.2. 6-fluoro-lH-indole-3éthanol A une solution de 8,5 g (36,17 mmoles) de 6-fluoro-a-oxo-lH- indole-3-acétate d'éthyle dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre à température ambiante, on ajoute goutte à goutte 217 ml (217 mmoles) d'une solution d'hydrure de lithium et d'aluminium 1 M dans le tétrahydrofurane puis on agite pendant 4 heures à cette température. On refroidit ensuite le milieu réactionnel à 0 C et on acidifie lentement à pH 3-4 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 N. On extrait le mélange à l'acétate d'éthyle et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On obtient 3,9 g de produit sous forme d'une huile beige pâle. Rendement = 60 % 2.1.3. 3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]-6- fluoro-lH-indole A une solution agitée de 12,0 g (67 mmoles) de 6-fluoro-lH- indole-3-éthanol et 4,76 g (70 mmoles) d'imidazole dans ml de dichlorométhane à température ambiante, on ajoute 11,11 g (73 mmoles) de chlorure de (l,1-diméthyléthyle)dimé- thylsilyle puis on agite à cette température pendant une nuit. On dilue le milieu réactionnel dans 200 ml de dichlorométhane, on lave à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par filtration sur silice en éluant avec du n-heptane. On obtient 17,0 g de produit sous forme d'une huile incolore. Rendement = 86 % 2.1.4. 3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxyléthyl]-6- fluoro-lH-indole-2-carboxylate d'éthyle A une solution refroidie à -70 C de 8,0 g (27,3 mmoles) de 3- [2- [[(1, 1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]-6-fluoro- lH-indole dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre, sous atmosphère d'argon, on ajoute 12,0 ml (30 mmoles) d'une solution 2,5 M de n- butyllithium dans l'hexane. On laisse sous agitation pendant 0,5 heure à -70 C, on fait barboter du gaz carbonique dans la solution pendant 0,5 heure puis on laisse le mélange au repos à cette température pendant 0, 5 heure. On évapore le mélange réactionnel à sec à 0 C et on reprend le résidu par 50 ml de tétrahydrofurane, on refroidit cette solution à -70 C sous azote puis on ajoute goutte à goutte 17,6 ml (30 mmoles) d'une solution de tert-butyllithium 1,7 M dans le pentane. On agite la solution orange ainsi obtenue à -70 C pendant 1 heure puis on ajoute rapidement en une fois 3,0 ml (31 mmoles) de chloroformiate d'éthyle. On agite cette solution à -70 C pendant 1 heure, on laisse remonter la température à -30 C, on hydrolyse le milieu réactionnel à -60 C par addition de 100 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium et on extrait le mélange plusieurs fois à l'éther. On lave les phases organiques à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche ensuite sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec du n-heptane puis avec un mélange de n-heptane/acétate d'éthyle (85:15). On obtient 6,51 g de produit sous forme d'un solide blanc. Rendement = 65 % Point de fusion = 130 C 2.1.5. 1-cyanométhyl-3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthyl- silyl]oxyléthyl]-6-fluoro-lH-indole-2-carboxylate d'éthyle A une suspension de 0,47 g (19,5 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 % dans 10 ml de diméthylformamide à température ambiante, on ajoute goutte à goutte une solution de 6,50 g (17,8 mmoles) de 3-[2-[[(1,1diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy] éthyl]-6-fluoro-lH-indole-2-carboxylate d'éthyle dans 20 ml de diméthylformamide. Après 45 minutes d'agitation à température ambiante, on ajoute goutte à goutte 1,7 ml (26,7 mmoles) de 2-chloroacétonitrile. On agite pendant 4 heures à cette température puis on verse le mélange sur ml d'un mélange eau:glace pilée. On extrait plusieurs fois à l'éther et on sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange n-heptane:acétate d'éthyle (95:5, 90:10 puis 85:15). On obtient 4,0 g de produit sous forme d'une huile jaune pâle. Rendement = 56 % 2.1.6. 10-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxyléthyll- 7-fluoro-3,4-dihydropyrazino[1,2-a] indol-1(2H)-one A 3,60 g (8,91 mmoles) de 1-cyanométhyl-3-[2-[[(1,1- diméthyléthyl)diméthylsilyl] oxy]éthyl] -6-fluoro-lH-indole-2- carboxylate d'éthyle en solution dans 30 ml de tétrahydrofu- rane à température ambiante, on ajoute 2,70 g de nickel de Raney activé 50g, préalablement lavé à l'éthanol puis au tétrahydrofurane. On agite le mélange pendant 16 heures sous une pression de 0,1 MPa (1 atm) d'hydrogène à température ambiante. On filtre ensuite le mélange réactionnel sur célite et on rince plusieurs fois à l'éthanol. On concentre le filtrat à sec, puis on reprend le résidu par 100 ml d'éthanol absolu. On ajoute 0,10 g (1,47 mmoles) d'éthylate de sodium et on chauffe la solution à 60 C pendant 1,5 heures. On évapore le milieu réactionnel à sec puis on reprend par 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave cette solution à l'eau et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange n-heptane:acétate d'éthyle (1:1) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 2,5 g de produit sous forme d'un solide blanc. Rendement = 78 % Point de fusion = 128 C 2.2.7. 10-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]- 7-fluoro-2-méthyl-3,4-dihydropyrazino[1,2-a]indol-1- (2H)one A une solution de 2,40 g (6,62 mmoles) de 10-[2-[[(1,1- diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxyléthyl]-7-fluoro-3,4- dihydropyrazino[1,2-a]indol-l1(2H)-one dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre à température ambiante, on ajoute par portions 0,30 g (7,29 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 %. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, on ajoute goutte à goutte 0,80 ml (13,2 mmoles) d'iodure de méthyle et on agite à cette température pendant 2 heures. Ensuite on ajoute 0,5 ml de méthanol puis 100 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et on extrait à l'éther. On lave la phase organique par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On obtient 2,48 g de produit sous forme d'un solide blanc. Rendement = 99 % Point de fusion = 110 C 2.1.8. 10-(2-chloroéthyl)-7-fluoro-2-méthyl-3,4-dihydro- pyrazino[1,2-a]indole-l1(2H)-one A 0,20 g (0,53 mmoles) de 10-[2-[[(1,1diméthyléthyl) diméthylsilyl]oxy]éthyl]-7-fluoro-2-méthyl-3,4-dihydropyra- zino[l,2-a]indol-l-(2H)one dans 15 ml de chloroforme à température ambiante, on ajoute 0,12 ml (1,59 mmoles) de chlorure de thionyle et on chauffe la solution à 55 C pendant 2 heures. On dilue le milieu réactionnel dans 150 ml de dichlorométhane et on lave à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On obtient 0,14 g de produit sous forme d'un solide blanc cassé. Rendement = 100% Point de fusion = 160 C 2.2. 7-méthoxy-1-pipérazin-l- ylisoquinoléine 2.1.1. 1-chloro-7-méthoxyisoquinoléine On chauffe pendant 2 heures à la température de reflux 38,0 g (217 mmoles) de 7méthoxyisoquinoléin-l(2H)-one dans 120 ml de chlorure de phosphoryle. On évapore le milieu réactionnel, on reprend le résidu par 700 g d'eau glacée et on neutralise en ajoutant lentement du bicarbonate de sodium solide. On extrait avec du dichlorométhane et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On agite le résidu dans un mélange de 500 ml d'éther et 100 ml de npentane en présence de charbon activé. On filtre l'insoluble et on évapore le filtrat. On obtient 34,0 g de produit. Rendement = 81 % Point de fusion = 74-75 C 2.2.2. 4-(7-méthoxyisoquinoléin-1-yl)pipérazine-1- carboxylate de 1,1-diméthyléthyle A 8,09 g (43,41 mmoles) de pipérazinel-carboxylate de (1,1-diméthyléthyle) dans 175 ml de tétrahydrofurane anhydre à -70 C sous azote, on ajoute goutte à goutte 17,3 ml (43,25 mmoles) d'une solution de n-butyllithium 2,5 M dans l'hexane. Après 15 minutes à -70 C, on ajoute goutte à goutte 4,0 g (20,67 mmoles) de 1-chloro-7-méthoxyisoquino- léine en solution dans 75 ml de tétrahydrofurane. On agite le milieu réactionnel à -70 oC pendant 0,5 heure puis on hydrolyse par addition de 400 ml d'une solution aqueuse glacée saturée en chlorure d'ammonium. On extrait à l'éther puis on lave la phase organique à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle:n-heptane (1:3 puis 2:3). On obtient 6,2 g de produit sous forme d'un solide blanc cassé. Point de fusion = 138 C Rendement = 87 % 2.2.3. 7-méthoxy-l-pipérazin-lylisoquinoléine On agite une suspension de 6,1 g (17,78 mmoles) de 4(7-méthoxyisoquinoléin-l-yl)pipérazine-l-carboxylate de 1,1diméthyléthyle dans 50 ml d'acétate d'éthyle et 75 ml d'acétate d'éthyle chlorhydrique 3 N à température ambiante pendant 16 heures. On essore ensuite le solide blanc obtenu, on rince à l'acétate d'éthyle puis à l'éther et on sèche sous vide à 40 C. On obtient 5,56 g de chlorhydrate sous forme d'un solide jaune pâle. Rendement = 99 % Point de fusion = 211-213 C On reprend 5,56 g de chlorhydrate dans 70 ml d'eau, on ajuste le pH à 10-11 avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium et on extrait par du chloroforme. On obtient 4,20 g de produit sous forme d'un solide amorphe. Rendement = 99 % Point de fusion = 86-87 C 2.3. chlorhydrate de 7-fluoro-2-méthyl-10-[2-[4-(7-méthoxy- isoquinoléin-l-yl)pipérazin-l-ylléthyl]-3,4-dihydropy- razino[l,2-a]indol-l(2H)-one (2:1) On chauffe à 55 C pendant 48 heures un mélange de 0,25 g (1,02 mmoles) de 7-méthoxy-l-pipérazin-lylisoquinoléine, 0,31 g (1,13 mmoles) de 10-(2-chloroéthyl)-7-fluoro-2-méthyl- 3,4-dihydropyrazino[1,2-a]indole-l(2H)-one, 0,095 g (1,13 mmoles) de bicarbonate de potassium et 50 mg d'iodure de potassium dans 12 ml d'un mélange acétonitrile:diméthyl- formamide (5:1). On concentre le mélange réactionnel à sec et on reprend le résidu dans 150 ml de chloroforme. On lave la solution à l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie ensuite le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle:méthanol (95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,23 g de produit sous forme de base. Rendement = 46 % On prépare le chlorhydrate dans un mélange méthanol:éther chlorhydrique 2 N. Point de fusion = 170-172 C Exemple 3 (composé n 10) chlorhydrate de 7-fluoro-l-oxo-10-[2-(4-1H-pyrrolo[3,2- c] pyridin-4-ylpipérazin-1-yl)éthyl]-1,2,3,4-tétrahydropyrazino [1,2a]indole-2-acétamide (2:1) 3.1. 10-(2-chloroéthyl)-7-fluoro-1-oxo-l,2,3,4-tétrahydropy- razino[1,2-a] indole-2-acétamide 3.1.1. 10-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl] - 7-fluoro-1-oxo-1,2,3,4-tétrahydropyrazino[1,2- a]indole-2-acétamide A un mélange de 1,72 g (4,75 mmoles) de 10-[2-[[(1,1- diméthyléthyl)diméthylsilyl] oxy]éthyl] -7-fluoro-2-méthyl-3,4- dihydropyrazino[1,2-a]indol-1-(2H)one, 0,48 g (8,55 mmoles) d'hydroxyde de potassium en poudre et 0,536 g (1,66 mmoles) de bromure de tétrabutylammonium dans 80 ml de tétrahydrofu- rane anhydre, sous agitation à 0-5 C, on ajoute goutte à goutte 19 ml (9,50 mmoles) d'une solution de 2-bromoacétamide 0,5 M dans le tétrahydrofurane. On agite le mélange pendant 1 heure à 0-5 C puis pendant 24 heures à la température ambiante, on évapore ensuite le milieu réactionnel à sec et on reprend le résidu dans 500 ml de chloroforme. On lave cette solution à l'eau et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle:méthanol (98:2, 95:5 puis 93:7) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 1,48 g d'une huile vitreuse incolore. Rendement = 74 % 3.1.2. 10-(2-chloroéthyl)-7-fluoro-l-oxo-1,2,3,4-tétrahydro- pyrazino [1,2-a] indole-2-acétamide A une suspension de 1,48 g (3,53 mmoles) de 10-[2-[[(1,1- diméthyléthyl)diméthylsilyl] oxy]éthyl] -7-fluoro-1-oxo- 1,2,3,4-tétrahydropyrazino[1,2-a]indole-2-acétamide dans 75 ml de chloroforme sous agitation à température ambiante, on ajoute 1,05 ml (14, 13 mmoles) de chlorure de thionyle puis on chauffe le mélange à 55 C pendant 2,5 heures. On dilue le milieu réactionnel dans 400 ml de chloroforme. On lave cette solution avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium et on essore le solide à l'interface des phases. On décante le filtrat, on lave la phase organique à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On combine le résidu ainsi obtenu avec le solide de l'interface précédemment obtenu et on triture le tout deux fois avec de l'éther, on essore le solide et on sèche sous vide. On obtient 0,96 g de produit sous forme d'un solide blanc cassé. Rendement = 84 % Point de fusion = 235 C 3.2. 4-pipérazin-l-yl-lHpyrrolo[3,2-c]pyridine 3.2.1. 1-[(3,4-diméthoxyphényl)méthyl]-lH-pyrrole-2- carboxaldéhyde A une suspension refroidie à 0 C de 4,0 g (100 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 % dans 30 ml de diméthylformamide sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 3,0 g (31,5 mmoles) de lH-pyrrole-2-carboxaldé- hyde dans 10 ml de diméthylformamide. Après 30 minutes d'agitation à 0 C, on ajoute goutte à goutte une solution de 11,7 g (63 mmoles) de 4(chlorométhyl)-l,2-diméthoxybenzène dans 10 ml de diméthylformamide puis on agite à température ambiante pendant 3 heures. On hydrolyse le milieu réactionnel à 0 C par addition de 100 ml d'eau et on extrait à l'éther. On lave les phases organiques avec 3 volumes d'eau, puis on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par flash chromatographie sur silice en éluant avec un mélange nheptane:acétate d'éthyle (8:2, 7:3 puis 6:4). On obtient 7,0 g de produit sous forme d'une huile orange. Rendement = 90 % 3.2.2. 3-[1-[(3,4-diméthoxyphényl)méthyl]-lH-pyrrole-2-prop- 2-énoate d'éthyle A une suspension agitée à température ambiante de 1,4 g (34 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 % préalablement lavé à l'éther isopropylique, dans 25 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute goutte à goutte une solution de 6 ml (30 mmoles) de triéthyle phosphonoacétate dans 20 ml de tétrahydrofurane. Après 20 minutes d'agitation, on additionne goutte à goutte une solution de 7 g (28,57 mmoles) de 1-[(3,4diméthoxyphényl)méthyl]-lH-pyrrole-2-carboxaldéhyde puis on chauffe le mélange à 55 C pendant 3 heures. On refroidit le milieu réactionnel à 5 C et ensuite on hydrolyse avec 60 ml d'eau puis on extrait à l'éther. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On obtient 9,0 g de produit sous forme d'une huile jaune. Rendement quantitatif. 3.2.3. acide 3-[1-[(3,4-diméthoxyphényl)méthyl]-lH-pyrrol-2- yl]prop-2-énoïque On chauffe à 60 C pendant 8 heures un mélange de 16 g (50,79 mmoles) de 3-[1-[(3,4-diméthoxyphényl)méthyl]-lH- pyrrole-2-prop-2-énoate d'éthyle et de 10 g (250 mmoles) d'hydroxyde de sodium dans 50 ml de dioxane et 25 ml d'eau. On concentre ensuite le milieu réactionnel aux deux-tiers et on acidifie à pH 2 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6 N sur bain de glace. On essore ensuite le précipité beige ainsi obtenu, on rince à l'eau puis à l'éther et on sèche sous vide à 40 C. On obtient 13 g de produit sous forme d'un solide beige clair. Rendement = 89 % Point de fusion = 170 C 3.2.4. 1-[(3,4-diméthoxyphényl)méthyl]-l,5-dihydro-4H- pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one A une solution refroidie à 5 C de 13,0 g (45,3 mmoles) d'acide 3-[1-[(3,4-diméthoxyphényl)méthyl]-lH-pyrrol-2- yl]prop-2-énoique et de 7,5 ml (54,3 mmoles) de triéthylamnine dans 60 ml de dioxane sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes, 10,7 ml (49,8 mmoles) de diphénylphosphorylazide puis on agite le mélange pendant 2,5 heures à la température ambiante. On dilue ensuite le milieu réactionnel avec un volume d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et on extrait à l'éther. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On reprend le résidu dans 30 ml de dichlorométhane et on ajoute la solution goutte à goutte à un mélange de 40 ml de diphénylméthane et 8,8 ml de tri-n-butylamine préchauffé à 210 C. On chauffe le mélange à cette température pendant 15 minutes, puis on laisse la température revenir à la température ambiante. On ajoute 300 ml de n-pentane, on triture la gomme foncée ainsi obtenue et on la purifie ensuite par chromatoflash sur silice en éluant d'abord avec du dichlorométhane, puis avec un mélange dichlorométhane:méthanol (98:2).5 On obtient 10,4 g de produit sous forme d'un solide jaune amorphe. Rendement = 85 % Point de fusion = 120 C 3.2.5. 4-chloro-l-[(3,4-diméthoxyphényl)méthyl]-lH- pyrrolo [3,2-c]pyridine On chauffe à la température de reflux pendant 2 heures un mélange de 6,5 g (24 mmoles) de 1-[(3,4-diméthoxyphényl) méthyl]-l,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one et de 32 ml (360 mmoles) de chlorure de phosphoryle. On concentre ensuite le milieu réactionnel à sec, on reprend dans 200 ml de dichlorométhane, on ajoute 50 ml d'eau et, sous agitation, on neutralise la phase aqueuse à pH 7 avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. On lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On obtient 3,8 g de produit sous forme d'une huile marron. Rendement = 55 % 3.2.6. 1-[(3,4-diméthoxyphényl)méthyl]-4-[4(phénylméthyl) pipérazin-l-yl]-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridine Dans un autoclave on chauffe à 130 C pendant 60 heures un mélange de 3,8 g (13,26 mmoles) de 4-chloro-l-[(3,4- diméthoxyphényl)méthyl]-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridine, 4,63 ml (26,53 mmoles) de l-(phénylméthyl)pipérazine et 3,7 ml (26,53 mmoles) de triéthylamine dans 100 ml d'éthanol absolu. On concentre ensuite le milieu réactionnel à sec et on purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane:méthanol (98:2 puis 95:5). On obtient 3,8 g de produit sous forme d'une huile beige foncée. Rendement = 68 % 3.2.7. 4-[4-(phénylméthyl)pipérazin-l-yl]-lH-pyrrolo[3, 2-c] pyridine A 450 ml d'ammoniaque liquide refroidi à -70 C on ajoute par petites portions 4,0 g (178 mmoles) de sodium. Après dissolution, on ajoute à la solution bleue obtenue 3,8 g (8,87 mmoles) de 1-[(3,4-diméthoxyphényl)méthyl]-4-[4- (phénylméthyl)pipérazin-l-yl]-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridine en solution dans 35 ml de tétrahydrofurane anhydre. On laisse le mélange pendant 30 minutes à -70 C et on ajoute du chlorure d'ammonium solide jusqu'à décoloration du milieu réactionnel. On laisse évaporer l'ammoniaque pendant 1 heure, on reprend le résidu dans 300 ml d'acétate d'éthyle, on lave à l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie ensuite le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane:méthanol (95:5 puis 90:10). On obtient 1,4 g de produit sous forme d'une huile beige épaisse. Rendement = 56 % 3.2.8. 4-pipérazin-1-yl-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridine On hydrogène sous une pression de 0,1 MPa (1 atm) à 60 C pendant 2 heures, 1,4 g (4,8 mmoles) de 4-[4-(phénylméthyl) pipérazin-l-yl]-lH-pyrrolo[3,2c]pyridine dans 50 ml de méthanol en présence de 150 mg d'hydroxyde de palladium à %. On refroidit le milieu réactionnel à température ambiante et on filtre sur célite. On concentre le filtrat à sec puis on triture le résidu dans 15 ml d'acétate d'éthyle. On essore le solide beige obtenu et on sèche sous vide. On obtient 0,80 g de produit. Rendement = 83 % Point de fusion = 158 C 3.3. chlorhydrate de 7fluoro-l-oxo-10-[2-(4-lH-pyrrolo [3,2-c]pyridin-4-ylpipérazin-l-yl)éthyl]-l,2,3,4- tétrahydropyrazino[1,2-a]indole-2-acétamide (2:1) On chauffe à 60 C pendant 72 heures un mélange de 0,15 g (0,74 mmole) de 4-pipérazin-l-yllH-pyrrolo[3,2-c]pyridine, 0,26 g (0,81 mmoles) de 10-(2-chloroéthyl)-7-fluoro-l-oxo- 1,2,3,4-tétrahydropyrazino[1,2-a]indole-2-acétamide, 0,07 g (0,81 mmole) de bicarbonate de sodium et 50 mg d'iodure de potassium dans 12 ml d'un mélange acétonitrile:diméthyl- formamide (5:1). On évapore le milieu réactionnel à sec et on purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant d'abord avec un mélange acétate d'éthyle:méthanol (98:2, 95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque puis ensuite par un mélange dichlorométhane:méthanol (9:1) contenant également des traces d'ammoniaque. On obtient 0,1 g de produit sous forme de base. Rendement = 27 % On prépare le chlorhydrate dans un mélange méthanol:éther chlorhydrique 2 N. Point de fusion = 108 C Exemple 4 (composé n 2) chlorhydrate de 10-[2-(4-thiéno[3,2-c]pyridin-4-ylpipérazin- l-yl)éthyl]-3,4-dihydropyrazino[1,2-a]indol-l(2H)-one (2:1) 4.1. 4-oxo-l,2,3,4-tétrahydropyrazino[1,2-a]indole-5- acétaldéhyde 4.1.1. 3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]- 1H-indole A une solution agitée de 15,55 g (96,46 mmoles) de tryptophol et 6,9 g (101,28 mmoles) d'imidazole dans 250 ml de dichlorométhane à température ambiante, on ajoute 16 g (106,11 mmoles) de chlorure de (l, l-diméthyléthyl)diméthyl- silyle et on agite le mélange à cette température pendant 18 heures. On lave le milieu réactionnel avec 100 ml d'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/n-heptane (15:85). On obtient 26,51 g de produit sous forme d'une huile incolore. Rendement = 99 % 4.1.2. 3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]- lH-indole-2-carboxylate d'éthyle A une solution refroidie à -70 C de 35, 40 g (128,5 mmoles) de 3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxyléthyl]-lH- indole dans 230 ml de tétrahydrofurane anhydre, sous atmosphère d'azote, on ajoute 56,6 ml (141,5 mmoles) d'une solution de n-butyllithium 2,5 M dans l'hexane. On laisse sous agitation pendant 30 minutes à -70 C, on fait barboter du gaz carbonique dans la solution pendant 30 minutes puis on laisse le mélange au repos à cette température pendant 30 minutes. On évapore le mélange réactionnel à sec à 0 C et on reprend le résidu par 230 ml de tétrahydrofurane. On refroidit la solution à -70 C sous azote puis on ajoute goutte à goutte 83,2 ml (141,4 mmoles) d'une solution de tert-butyllithium 1,7 M dans le pentane. On agite la solution orange ainsi obtenue à -70 C pendant 1 heure puis on ajoute rapidement en une fois 15ml (154,2 mmoles) de chloroformiate d'éthyle. On agite cette solution à -70 C pendant 1 heure puis on laisse remonter la température à -30 C. On hydrolyse le milieu réactionnel à -60 C par addition de 700 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium et on extrait le mélange plusieurs fois à l'éther. On lave les phases organiques à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec du n- heptane puis avec un mélange n-heptane:acétate d'éthyle (95:5, 90:10 puis :15). On obtient 40,7 g de produit sous forme d'un solide blanc. Rendement = 91 % Point de fusion = 91-92 C 4.1.3. 1-cyanométhyl-3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthyl- silyl]oxy]éthyl]-lH-indole-2-carboxylate d'éthyle A une suspension agitée à température ambiante de 2,4 g (60 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 % (lavé à l'éther de pétrole) dans 25 ml de diméthylformamide, sous azote, on ajoute goutte à goutte 18,48 g (53,26 mmoles) de 3-[2-[[(1,1- diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]-lH-indole-2- carboxylate d'éthyle en solution dans 50 ml de diméthylforma- mide. On laisse le mélange sous agitation pendant 45 minutes, on ajoute 5,4 ml (85,22 mmoles) de chloroacétonitrile et on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 16 heures. On verse le milieu réactionnel sur 500 g de glace pilée et on extrait plusieurs fois à l'éther. On lave les phases organiques avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre puis on concentre. On purifie le résidu par chromato- flash sur silice en éluant avec un mélange n-heptane:acétate d'éthyle (95:5, 90:10 puis 85:15). On obtient 16,23 g de produit sous forme d'un solide amorphe blanc. Rendement = 79 % Point de fusion = 80 C 4.1.4 10-[2-[ [(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]- 3,4-dihydropyrazino[1,2-a] indol-1(2H) -one A 16,23 g (42,05 mmoles) de 1-cyanométhyl-3-[2-[[(1,1- diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] - 1H- indole-2- carboxylate d'éthyle en solution dans 125 ml de tétrahydrofu- rane à température ambiante on ajoute 11,4 g de nickel de Raney activé 50p, préalablement lavé à l'éthanol puis au tétrahydrofurane. On agite le mélange pendant 36 heures sous une pression de 0,1 MPa (1 atm) d'hydrogène à température ambiante. On filtre ensuite le mélange réactionnel sur célite et on rince plusieurs fois à l'éthanol. On concentre le filtrat à sec, puis on reprend le résidu par 400 ml d'éthanol absolu. On ajoute 0,35 g (5,14 mmoles) d'éthylate de sodium et on chauffe la solution à la température de reflux pendant 1,5 heures. On évapore le milieu réactionnel à sec puis on reprend par 400 ml d'acétate d'éthyle. On lave cette solution à l'eau et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange de n- heptane:acétate d'éthyle (1:1 puis 1:3) contenant des traces de triéthylamine. On obtient 8,34 g de produit sous forme d'un solide blanc casse. Rendement = 58 % 4.1.5. 10-(2-hydroxyéthyl)-3,4-dihydropyrazino[1,2-a]indole- 1(2H)-one A une solution agitée de 2,10 g (6,10 mmoles) de 10-[2- [ [ (1,1-diméthyléthyl) diméthylsilyl]oxy]éthyl] -3,4- dihydropyrazino[1,2-a]indol-l(2H)-one dans 70 ml de tétrahydrofurane on ajoute 6,5 ml (6,83 mmoles) d'une solution de fluorure de tétrabutylammonium 1 M dans le tétrahydrofurane. On agite le milieu réactionnel pendant 6 heures à température ambiante puis on évapore à sec. On reprend le résidu par 300 ml de dichlorométhane et on lave la solution plusieurs fois à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie5 ensuite le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle:méthanol (93:7). On obtient 1,23 g de produit sous forme d'un solide blanc. Rendement = 88 % Point de fusion = 151-152 C10 4.1.6. 1-oxo-1,2,3,4-tétrahydropyrazino[1,2-a]indole-10- acétaldéhyde A un mélange de 0,59 g (2,57 mmoles) de 10-(2- hydroxyéthyl)- 3,4-dihydropyrazino[1,2-a]indole-l(2H)-one, 0,74 g (9,02 mmoles) d'acétate de sodium anhydre et 7 g de tamis moléculaire 4À dans 60 ml de dichlorométhane, sous agitation à température ambiante, on ajoute 1, 68 g (5,15 mmoles) de dichromate de pyridinium par petites quantités. On agite le mélange réactionnel à cette température pendant 16 heures20 puis on dilue dans 120 ml d'éther et on filtre sur célite. On évapore le filtrat à sec et on purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle:méthanol (97,5:2,5 puis 90:10). On obtient 0,27 g de produit sous forme d'un solide jaune pâle. Rendement = 46 % 4.2. chlorhydrate de 10-[2-(4-thiéno[3,2-c]pyridin-4- yl pipérazin-1-yl)éthyl] -3,4-dihydropyrazino[1,2-a] indol-l(2H)- one (2:1) A un mélange de 0,47 g (2,15 mmoles) de 4-pipérazin-l-yl thiéno[3,2-c]pyridine et de 0,41 g (1,80 mmoles) de 1-oxo- 1,2,3,4-tétrahydropyrazino[1,2-a]indole-10-acétaldéhyde dans 8 ml de dichlorométhane, sous agitation, on ajoute 1,78 g (6,26 mmoles) de tétraisopropoxyde de titane. On agite le milieu réactionnel à température ambiante pendant 6,5 heures puis on ajoute 0,48 g (7,19 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium puis 5 ml de méthanol. On agite le mélange pendant 15 heures à température ambiante puis on dilue dans 100 ml de dichlorométhane et 100 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. On agite pendant 10 minutes puis on filtre sur célite. On lave la phase organique du filtrat à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant d'abord avec un mélange acétate d'éthyle:méthanol (95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque puis avec un mélange dichlorométhane:méthanol (95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,36 g de base sous forme d'un solide blanc cassé. Rendement = 46 % On prépare le chlorhydrate dans un mélange méthanol:éther chlorhydrique 2 N. Point de fusion = 199 C (fusion avec décomposition) Exemple 5 (composé n 4) chlorhydrate de 10-[2-(4-thiéno[3,2-c]pyridin-4-ylpipérazin- 1-yl)éthyl]pyrazino[1,2-a]indole-l,3-(2H,4H)-dione (2:1) 5.1. 3-(2bromoéthyl)-2-(éthoxycarbonyl)-lH-indole-l-acétate d'éthyle 5.1.1. 3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]-1- (éthoxycarbonyl)-lH-indole-2-carboxylate d'éthyle A une suspension de 1, 15 g (28,75 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 % dans 20 ml de diméthylformamide à température ambiante, on ajoute goutte à goutte une solution de 8,06 g (23,22 mmoles) de 3-[2-[[(1,1diméthyléthyl)diméthylsilyl] oxy]éthyl]-lH-indole-2-carboxylate d'éthyle dans 20 ml de diméthylformamide. On laisse le mélange pendant 1 heure sous agitation à la température ambiante et on ajoute goutte à goutte 4, 3 g (34,83 mmoles) de chloroacétate d'éthyle. On poursuit l'agitation pendant 4 heures à cette température puis on verse le mélange sur 400 g d'un mélange eau:glace 5 pilée. On extrait plusieurs fois à l'éther et on lave les phases organiques à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle:nheptane (5:95 puis 10:90). On obtient 9,45 g de produit sous forme d'un solide amorphe blanc cassé. Rendement = 94 % Point de fusion = 59-60 C 5.1.2. 3-(2-bromoéthyl)-2-(éthoxycarbonyl)-lH-indole-1- acétate d'éthyle A une suspension agitée à température ambiante de 6, 60 g (15,64 mmoles) de dibromotriphénylphosporane dans 70 ml de dichlorométhane, on ajoute 6,1 g (14,06 mmoles) de 3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxyléthyl]-1- (éthoxycarbonyl)-lH-indole-2-carboxylate d'éthyle en solution dans 70 ml de dichlorométhane. On agite le mélange à cette température pendant 2,5 heures puis on ajoute 50 ml d'eau et on extrait avec du dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On filtre le résidu sur un tampon de silice en éluant avec de l'éther et on purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle:n-heptane (10:90, :85 puis 20:80). On obtient 3,35 g de produit sous forme d'un solide rose pâle. Rendement = 58 % Point de fusion = 100-101 C 5.2. 2-(éthoxycarbonyl)-3-[2-(4-thiéno[3,2-c]pyridin-4- ylpipérazin-l-yl)éthyl]-lH-indole-1-acétate d'éthyle On chauffe à 60 C pendant 72 heures un mélange de 1,70 g (7,81 mmoles) de 4-pipérazin-1ylthiéno[3,2-c]pyridine, 2,72 g (7,1 mmoles) de 3-(2-bromoéthyl)-2(éthoxycarbonyl)- lH-indole-l-acétate d'éthyle et 0,60 g (7,1 mmoles) de bicarbonate de sodium dans 30 ml d'acétonitrile. On évapore le mélange réactionnel à sec et on reprend le résidu par 400 ml de dichlorométhane et 150 ml d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. On lave la phase organique à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore à sec sous vide. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane:méthanol (95:5) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 3,30 g de produit sous forme d'un sirop beige pâle. Rendement = 89 % 5.3. chlorhydrate de 10-[2-(4-thiéno[3,2-c]pyridin-4- ylpipérazin-l-yl)éthyl]-pyrazino[1,2-a]indole-l,3- (2H,4H)-dione (2:1) On chauffe à 80-85 C pendant 5 jours dans un autoclave 1,50 g (2,88 mmoles) de 2-(éthoxycarbonyl)-3-[2-(4- thiéno[3,2-c]pyridin-4-ylpipérazin-l-yl)éthyl]-lH-indole-1- * acétate d'éthyle en presence de 0,22 g de cyanure de sodium dans 60 ml de méthanol saturé en ammoniac. On évapore le mélange réactionnel à sec, on triture le résidu dans de l'éther et on essore le solide. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane:méthanol (95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,80 g de base sous forme d'un solide beige. Rendement = 33 % On prépare le chlorhydrate dans un mélange méthanol:éther chlorhydrique 2 N. Point de fusion = 202 C (fusion avec décomposition) Exemple 6 (composé n 12) chlorhydrate de 2-méthyl1-oxo-10-[2-[4-(lH-1,2,3-triazolo [4,5-c]pyridin-4-yl)pipérazin-1-yl]éthyl]-l,2,3,4-tétrahydro- pyrazino[l,2-a]indole-8-carbonitrile (2:1) 6.1. 8-cyano-10-(2-chloroéthyl)-2-méthyl-3,4-dihydro- pyrazino[1,2-a]indole-1(2H)-one 6.1.1. 4-amino-3-iodobenzonitrile A 50,0 g (0,42 mole) de 4-aminobenzonitrile en solution dans 350 ml d'acétonitrile, on ajoute goutte à goutte à température ambiante 65,4 g (0,40 mole) de monochlorure d'iode, et on agite le mélange pendant 20 heures. On dilue le milieu réactionnel dans 600 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution par une solution aqueuse à 20 % de thiosulfate de sodium puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de20 sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange n-heptane: dichlorométhane (3:2). On obtient 60,05 g de produit sous forme de cristaux blancs. Rendement = 61 % Point de fusion = 120 C 6.1.2. 3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]-2- (triméthylsilyl)-lH-indole-5-carbonitrile On chauffe à 70 C pendant 3 heures un mélange de 8,10 g (33,2 mmoles) de 4-amino-3-iodobenzonitrile, 17,0 g (66,4 mmoles) de 1-(triméthylsilyl)-4-[[(1,1-diméthyléthyl) diméthylsilyl]oxy]-l-butyne, 16,0 g (0,164 mole) d'acétate de potassium, 1,40 g (33,2 mmoles) de chlorure de lithium et 0,74 g (3,33 mmoles) d'acétate de palladium (II) dans 110 ml de diméthylformamide, sous argon. On refroidit ensuite le milieu réactionnel à température ambiante puis on dilue dans 700 ml d'éther et 300 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On décante la phase organique et on extrait la phase aqueuse deux fois à l'acétate d'éthyle. On rassemble les phases organiques, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on condense. On purifie l'huile noire obtenue par chromatoflash sur silice en éluant d'abord avec du n-heptane puis avec de l'acétate d'éthyle contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 7,80 g de produit sous forme d'une huile. Rendement = 60 % 6.1.3. 5-cyano-lH-indole-3-éthanol A 17,19 g (46,21 mmoles) de 3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl) diméthylsilyl]oxyléthyl]-2-(triméthylsilyl)-lH-indole-5- carbonitrile en solution dans 225 ml d'acétonitrile à température ambiante, on ajoute 7,3 ml d'acide hydrofluorique à 48 % et on agite pendant 1 heure. On rajoute 6,0 ml d'acide hydrofluorique à 48 % et on agite à température ambiante pendant 18 heures. On refroidit le mélange réactionnel sur glace et on neutralise lentement avec une solution aqueuse saturée en carbonate de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on condense. On purifie le résidu par filtration sur tampon de silice en éluant d'abord avec de l'acétate d'éthyle, puis avec un mélange dichlorométhane:méthanol (9:1). On obtient 8,00 g de produit sous forme d'un solide beige pâle. Rendement = 93 % Point de fusion = 132 C 6.1.4. 5-cyano-3-[2-[[(1,1diméthyléthyl)diméthylsilyl] oxy] éthyl]-l 1H-indole A une solution agitée de 7,95 g (42,74 mmoles) de 5-cyano-lH- indole-3-éthanol et 3,50 g (51,29 mmoles) d'imidazole dans 170 ml de chloroforme et 10 ml de diméthylformamide à température ambiante, on ajoute 7,73 g (51,29 mmoles) de chlorure de (1,1diméthyléthyl)diméthylsilyle. On agite le mélange à température ambiante pendant un week-end. On dilue le milieu réactionnel dans 700 ml de chloroforme et on lave la solution à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on condense. On purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange de n- heptane:acétate d'éthyle (90:10, 85:15 puis 75:25) contenant des traces de triéthylamine. On obtient 9,10 g de produit sous forme d'un sirop beige. Rendement = 71 % 6.1.5. 5-cyano-3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl] oxy]éthyl]-lH-indole-l-carboxylate de 1,1-diméthyl- éthyle A 4,69 g (0,117 mole) d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile minérale préalablement lavé avec de l'éther de pétrole, en suspension dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre refroidi à 0-5 C et sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 11,73 g (39,1 mmoles) de 5-cyano-3-[2-[[(1,1- diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]-lH-indole dans 40 ml de tétrahydrofurane anhydre. Après 15 minute d'agitation à 0-5 C on ajoute goutte à goutte une solution de 13,97 g (46,92 mmoles) de carbonate de 1,1-diméthyléthyle et de 2,4,5-trichlorophényle dans 20 ml de tétrahydrofurane. On agite le mélange pendant 16 heures à température ambiante puis on ajoute goutte à goutte 100 ml d'eau et on extrait à l'éther. On lave les phases organiques à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on condense. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange n-heptane:acétate d'éthyle (95:5, 90:10 puis 85:15) contenant des traces de triéthylamine. On obtient 13,81 g de produit sous forme d'une cire jaune pâle. Rendement = 88 % 6.1.6 5-cyano-3-[2-[[(1,1- diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy] éthyl]-2(1H)-indole-l,2-dicarboxylate de 1-(1,1- diméthyléthyle) et de 2-éthyle A une solution refroidie à -70 C de 12, 30 g (30,75 mmoles) de 5-cyano-3-[2-[[(1,1- diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy] éthyl]-lH-indole-l-carboxylate de 1,1- diméthyléthyle et 6,97 ml (46,13 mmoles) de N,N,N',N'- tétraméthyléthylènediamine dans 210 ml de tétrahydrofurane anhydre sous azote, on ajoute goutte à goutte 30,75 ml (46,13 mmoles) d'une solution de tertbutyllithium 1,5 M dans le pentane. On agite pendant minutes à cette température puis on ajoute goutte à goutte une solution de 14,7 ml (0,154 mole) de chloroformiate d'éthyle dans 75 ml de tétrahydrofurane. On agite à -70 C pendant 1,5 heures puis on laisse remonter la température à l'ambiante en 1 heure. On refroidit le milieu réactionnel à -60 C et on hydrolyse par addition de 450 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. On extrait plusieurs fois à l'éther et on lave les phases organiques avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on condense. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane:acétate d'éthyle (95:5 puis 90:10). On obtient 11,30 g de produit sous forme d'un solide amorphe jaune pâle. Rendement = 78 % Point de fusion = 66-67 C 6.1.7. 5-cyano-3-[2-[[(1,1diméthyléthyl)diméthylsilyl] oxyléthyl]-lH-indole-2-carboxylate d'éthyle On chauffe au reflux pendant 2 heures une solution de 4,54 g (9,62 mmoles) de 5-cyano-3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthyl- silyl]oxy]éthyl]-2(1H)-indole-l,2-dicarboxylate de 1-(1,1- diméthyléthyle) et de 2-éthyle et 10,84 g (0,144 mole) de 2- (méthylamino)éthanol dans 160 ml d'éthanol absolu. On évapore le milieu réactionnel à sec et on reprend le résidu par 300 ml de dichlorométhane. On lave la solution avec une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on condense. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange n-heptane:acétate d'éthyle (1:1) contenant des traces de triéthylamine. On obtient 3,57 g de produit sous forme d'un solide jaune pâle. Rendement = 99 % Point de fusion = 164-165 C 6.1.8. 1-(2-bromoéthyl)-5cyano-3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl) diméthylsilyl]oxy]éthyl]-lH-indole-2carboxylate d'éthyle On agite énergiquement à température ambiante pendant 2,5 heures un mélange biphasique de 3,55 g (9,54 mmoles) de cyano-3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]- lH-indole-2carboxylate d'éthyle, 0,45 g de bromure de tétrabutylammonium, 45 ml de 1,2-dibromoéthane et 30 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 25 %. On dilue ensuite le milieu réactionnel dans 300 ml de toluène et ml d'eau. On décante la phase organique et on réextrait la phase aqueuse avec du toluène. On sèche les phases organiques sur sulfate de sodium, on filtre et on condense. On obtient 4,40 g de produit sous forme d'une cire beige. Rendement = 96 % 6.1.9. 8-cyano-10-[2-[[(1,1- diméthyléthyl)diméthylsilyl] oxyléthyl]-3,4-dihydropyrazino[1,2-a]indole- 1(2H)-one Dans un autoclave, on chauffe à 100 C pendant 72 heures une solution de 4,69 g (9,79 mmoles) de 1-(2-bromoéthyl)-5-cyano- 3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]-lH-indole- 2-carboxylate d'éthyle dans 150 ml d'éthanol absolu saturé en ammoniac gazeux. On évapore le milieu réactionnel à sec et on purifie le produit par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane:méthanol (98:2, 95:5 puis :10). On obtient 1,65 g de produit sous forme d'un solide jaune pâle. Rendement = 47 % Point de fusion = 192 C 6.1.10. 8-cyano-10-[2-[[(1,1- diméthyléthyl)diméthylsilyl] oxyléthyl] -2-méthyl-3,4-dihydropyrazino[1, 2-a] indole-1(2H)-one A une solution agitée à température ordinaire de 0,70 g (1,89 mmoles) de 8-cyano-10-[2-[[(1,1-diméthyléthyl) diméthylsilyl]oxyléthyl]-3,4-dihydropyrazino[1,2-a]indole- l(2H)-one dans 15 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute par petite quantité 0,09 g (2,1 mmoles) d'hydrure de sodium à %. Après 30 minutes on ajoute goutte à goutte 0,27 ml (4,34 mmoles) d'iodure de méthyle et on agite la solution à température ambiante pendant 2 heures. On hydrolyse le milieu réactionnel par addition de quelques gouttes de méthanol puis de 20 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. On extrait à l'éther, puis on lave les phases organiques avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on condense. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange n-heptane:acétate d'éthyle (3:7 puis 3:8). On obtient 0,60 g de produit sous forme d'un solide blanc cassé. Rendement = 85 % Point de fusion = 175 C 6.1.11. 8-cyano-10-(2-chloroéthyl)-2-méthyl-3,4-dihydro- pyrazino[1,2-a]indole-l1(2H)-one On chauffe à 55 C pendant 0,5 heure une solution de 0,55 g (1,3 mmoles) de 8-cyano-10-[2-[[(1,1-diméthyléthyl) diméthyl- silyll]oxyléthyl] -2-méthyl-3,4-dihydropyrazino[1,2-a] indole- l(2H)-one et 0,3 ml (3,9 mmoles) de chlorure de thionyle dans ml de chloroforme. On évapore le milieu réactionnel à sec et on reprend le résidu par 100 ml de dichlorométhane. On lave la solution deux fois avec de l'eau et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre puis on condense. On obtient 0,41 g de produit sous forme d'un solide beige. Rendement = 100 % Point de fusion = 200 C 6.2. 4-pipérazin-l-yl-lH-1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridine-1- carboxylate de 1,1-diméthyléthyle 6.2.1. 2-chloro-3,4-diaminopyridine On chauffe à 100 C pendant 17 heures 23,1 g (0,146 mole) de 4-chloro-3nitropyridine dans 140 ml d'éthanol absolu saturé en ammoniac gazeux. On évapore le milieu réactionnel à sec. On ajoute par petites quantités le solide obtenu à une solution préchauffée à 80 C de 229,5 g (1,02 moles) de chlorure d'étain dihydraté dans 375 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe ensuite le mélange à la température de reflux pendant 1,5 heures. On refroidit le milieu réactionnel à 5 C, on ajuste le pH à 8-9 avec une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde de sodium. On essore le précipité et on l'extrait pendant 24 heures dans un appareil d'extraction solide-liquide en utilisant 700 ml d'un mélange benzène:chlo- roforme (1:1). Parallèlement on extrait le filtrat avec 3 fois 400 ml d'acétate d'éthyle. On rassemble les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On obtient 11,58 g de produit sous forme d'un solide de couleur pêche. Rendement = 60 % Point de fusion = 162 C 6.2.2. 4-chloro-lH-1,2,3triazolo[4,5-c]pyridine A une solution refroidie à 0-5 C de 1,25 g (8, 70 mmoles) de 2-chloro-3,4-diaminopyridine dans 49 ml d'acide chlorhydrique aqueux 0,4 N, on ajoute par petites quantités 0,66 g (9, 57 mmoles) de nitrite de sodium. On agite pendant 1 heure à 0-5 C puis on essore le solide. On le rince à l'eau puis à l'éther et on le sèche sous vide à 40 C. On obtient 1,17 g de produit sous forme d'un solide blanc cassé. Rendement = 87 % Point de fusion = 240 OC (décomposition) 6.2.3. 4-[4-(phénylméthyl)pipérazin-l-yl]-lH-1,2,3- triazolo[4,5-c] pyridine On chauffe à 75 C pendant 14 heures une solution de 0,4 g (2,59 mmoles) de 4-chloro-lH-1,2,3-triazolo[4,5- c]pyridine et 0,50 ml (2,88 mmoles) de 4-(phénylméthyl)pipérazine dans 16 ml d'alcool isoamylique. On essore le solide, on le lave à l'éther et on le sèche sous vide à 40 C. On obtient 0,605 g de produit sous forme d'un solide jaune. Rendement = 80 % Point de fusion = 156-157 C 6.2.4. 4-[4(phénylméthyl)pipérazin-1-yl]-lH-1,2,3-triazolo [4,5-c]pyridine-1carboxylate de méthyle A une suspension refroidie à 0-5 C de 0,885 g (22,12 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 % dans 100 ml de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte une solution de 4,70 g (15,97 mmoles) de 4-[4-(phénylméthyl)pipérazin-1-yl]-lH- 1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridine dans 150 ml de diméthylforma- mide. On agite à 0-5 C pendant 30 minutes, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 6,18 g (20,77 mmoles) de carbonate de 1,1- diméthyléthyle et de 2,4,5-trichlorophényle dans 100 ml de diméthylformamide. On agite pendant 14 heures à température ambiante, puis on verse le milieu réactionnel sur 500 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. On extrait deux fois avec 250 ml de dichlorométhane et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange n- heptane/acétate d'éthyle (75:25, 60:40 puis 50:50). On obtient 3,92 g de produit sous forme d'un solide blanc. Rendement = 58 % Point de fusion = 148 C 6.2.5. 4-pipérazin-1-yl-lH-1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridine-1- carboxylate de 1,1-diméthyléthyle On hydrogène sous une pression de 0,1 MPa (1 atm) à 60 C pendant 13 heures 3,90 g (9,89 mmoles) de 4-[4(phénylméthyl) pipérazin-l-yl]-lH-1,2,3-triazolo [4,5-c]pyridine-l-carboxy- late de méthyle dans 100 ml de méthanol en présence de 0,29 g d'hydroxyde de palladium à 20 %. On laisse refroidir le milieu réactionnel à température ambiante et on le filtre sur célite. On évapore le filtrat et on purifie le résidu par filtration sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol (9:1) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 2,30 g de produit sous forme d'un solide blanc. Rendement = 77 % Point de fusion = 197-198 C 6.3. chlorhydrate de 2méthyl-1-oxo-10- [2-[4-(lH-1,2,3- triazolo[4,5-c]pyridin-4-yl)pipérazin-1-yl]éthyl]- 1,2,3,4-tétrahydropyrazino[1,2-a]indole-8-carbonitrile (2:1) On chauffe à 70 C pendant 72 heures un mélange de 30 mg (0,1 mmole) de 8-cyano-lo-(2-chloroéthyl)-2-méthyl-3,4- dihydropyrazino[1,2-a]indole-l(2H)-one, 40 mg (0,12 mmole) de 4-pipérazin-l-yl-lH-1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridine-1- carboxylate de 1,1-diméthyléthyle, 15 mg (0,12 mmole) de bicarbonate de sodium et 5 mg d'iodure de potassium. On évapore le milieu réactionnel à sec et on reprend le résidu par 100 ml de dichlorométhane. On lave la solution par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/méthanol (95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 50 mg de base. Rendement = 86 % On agite 50 mg de base pendant 1 heure à température ambiante dans 5 ml d'acétate d'éthyle chlorhydrique 3 N. On essore le solide, on rince à l'éther et on sèche sous vide à 40 C. On obtient 40 mg de produit sous forme d'un solide blanc. Rendement = 84 % Point de fusion = 204 C Tableau Ni) z N R1 N N-R R2 1N - 3 Q ul tn N Point de NO R1 R2 R3 Q Z Sel fusion (O C) H1 41 N "' HCl - 1 L-H -H -CH3 H,H -N - 235 (d) I (2:1) Fa NS 0 -4 _ _ _ _ _ _ _ _ 1 _ _ _ _ _ _ _ w cri p- o (%D r1 X-N- H'H úHD H - -L S IDH \ I N S (P) Zog|IH' X-N- | H- H- | IDH Ln SN ú(1 -N- 0 HD- H- H IDH N (P) 661 -N-H'H H- H- H- IDH N (DO) UOTSn;jS lZ O [ u TH oN ap IUTod N N Point de NO R1 R2 R3 Q Z Sel fusion (OC) N 6 8-F -H -CH3 H,H -N- 186 (2:1) N ' HCl 7 7-F -H -CH3 H, H -N- -2 172 (2:1) N HC1 8 7-F -H -CH3 H,H -N- 170-172 \ / (2:1) OCH3 N "'' HCl 9 7-F -H -CH3 H, H -N- 112 4 (2:1) o -4 IH N' úHHD- Z)H- NHN' N t'oz -N-H 'HúDH- N- IDH N Ln HO-N- H'H úHD - H à-L O I IDH N g0 I: H N-N- H'H 1HNOD1HD- d-- 0I IDH N I UID6; II@STH X l u 1 e uT (Do) uo!fsnjlaS Z 0 [% F -%{ oN ap JuTod \,, N N Point de NO R1 R2 R3 Q Z Sel fusion AW N HCl 13 8-OCH3 -H -CH3 H,H -N- (2:1) 181-184 \ / (2:1) F - dans la colonne "Sel": Ln HCl représente un chlorhydrate et (x:y) le rapport (sel:base); l'absence de toute mention signifie que le composé est sous forme de base,- dans la colonne "Point de fusion": (d) correspond à une fusion avec décomposition. -4 o -4 Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés antagonistes de la sérotonine et leur intérêt comme substances à activité thérapeutique. Ainsi, les composés de l'invention ont été soumis à un test d'inhibition de l'effet vasopresseur de la sérotonine. On utilise des rats mâles (Sprague-Dawley, Charles River France) pesant 250 à 300 g, que l'on anesthésie au pentobarbital10 sodique (60 mg/kg/i.p.) et que l'on maintient sous respira- tion artificielle (Respirateur Harvard TM-fréquence de respiration de 70 ml par minute, volume d'air 1 ml par 100 g de poids corporel). On amyèle les animaux à l'aide d'une tige métallique, introduite par l'orbite de l'oeil droit descendue le long de la colonne vertébrale. On sectionne les nerfs vagues droit et gauche (bivagotomie), on ligature l'artère carotide droite, l'artère carotide gauche étant cathétérisée afin de mesurer la pression artérielle à l'aide d'une cellule de pression (type StathamTM P23Db). On cathétérise une veine fémorale en vue de l'administration de divers composés. On mesure les augmentations de pression artérielle moyenne induite par la sérotonine administrée par voie intraveineuse à la dose de 30 gg/kg. Les composés de l'invention ou le véhicule sont administrés 5 minutes (pour les études par voie i.v.) ou 75 minutes (pour les études par voie orale) avant l'administration de la sérotonine. Les composés de l'invention sont administrés à des doses allant de 0.001 à mg/kg. Le pourcentage d'inhibition de la réponse contrôle à la sérotonine est utilisé pour apprécier le potentiel antagoniste à la sérotonine des composés de l'invention. Les composés de l'invention ont également fait l'objet d'un essai d'inhibition de la liaison du [3H] spiropéridol aux récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 du cortex cérébral de rat. Pour cet essai, on prélève les cerveaux de rats, on en dissèque le cortex et on l'homogénéise à 0 C dans 20 volumes d'un mélange contenant, par litre, 50 mmoles de tampon Tris/HCl à pH = 7.4, 120 mmoles de NaCl et 5 mmoles de KCl. On centrifuge le mélange homogène à 40000 x g pendant minutes puis, à deux reprises, on récupère le culot, on le lave en le mettant en suspension dans le même mélange tampon, on l'homogénéise de nouveau et on le centrifuge. Pour terminer on dilue le culot final dans le même mélange tampon à raison de 500 mg de tissu humide pour 10 ml de tampon. On soumet alors le tissu à une incubation préalable de 10 minutes à 37 C en présence de 10 gm/l de pargyline, puis à une incubation de 20 minutes à 37 C en présence de 3H-spiropéridol (activité spécifique: 19 Ci par mmole) à la concentration de 0,3 nM et de composé à étudier à des concentrations allant de 0.0001 à 100 MM. On prélève des aliquots de 1 ml que l'on filtre sous vide, on lave les filtres deux fois avec 5 ml de tampon froid, on les sèche et on mesure la radioactivité. Pour évaluer l'activité des composés, on établit la courbe du pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique de 3H-spiropéridol en fonction de la concentration en drogue déplaçante. On détermine graphiquement la CI50, concentration qui inhibe 50 % de la liaison spécifique. La liaison spécifique est définie comme étant la liaison déplacée par 100 MM de 5-HT. Les composés de l'invention ont également été testés dans un modèle de vasoconstriction au Sumatriptan de la veine saphène isolée de chien (activité antagoniste au niveau du récepteur -HTllike, selon HUMPHREY et al. dans Br. J. Pharmacol. 1988, 94, 1123). Des veines saphènes de chiens Beagles ou Anglopoitevins sont prélevées sous anesthésie au pentobarbital administré en injection intraveineuse. Le vaisseau est découpé en hélice de 0,4 cm de large puis divisé en segments de 0,5 cm de longueur. Chaque fragment, monté entre deux serrefines, est placé dans une cuve à organes isolés contenant 20 ml d'une solution physiologique de Krebs de composition suivante (mM) : NaCl 118; KCl 4,7; MgCl2 1,2; CaCl2 2,6; NaHCO3 25; Glucose 11,1; acide ascorbique 0,11. L'organe, maintenu à 37 C sous un courant de carbogène (95 %02-5 % CO2) à pH 7,4 est relié à un capteur isométrique Hugo Sachs type 351 sous une tension basale de 2 g et connecté à un polygraphe Gould 2400S permettant l'enregistrement des variations tensionnelles. L'acquisition des données est automatisée par système micro- informatique. Après un repos de 90 minutes entrecoupé de fréquents rinçages pendant lequel la tension basale est S réajustée, l'organe est stimulé par 3 iM de noradrénaline afin de vérifier sa viabilité. On construit alors une courbe concentration-réponse contractile au Sumatriptan de façon cumulative entre 10 nM et 10 MM. Lorsque la contraction maximale est obtenue (plateau de l'effet à deux concentrations consécutives de Sumatriptan), on rince abondamment la préparation en intercalant des périodes de repos pour permettre à l'organe de revenir à la tension initiale. Le composé à étudier est alors ajouté dans le bain à organes 15 minutes avant qu'une deuxième courbe concentration-réponse au Sumatriptan soit construite. Les réponses de contraction obtenues en présence du composé sont exprimées en pourcentage de la contraction maximale observée lors de la première courbe au Sumatriptan. Les courbes sont analysées par régression non-linéaire de façon à déterminer le Emax (réponse maximale) et la CE50 (concentration produisant 50 % de la réponse maximale). Le potentiel antagoniste des composés est estimé par calcul de la constante de dissociation KB selon l'équation KB = [concentration du composé en M] / (CR - 1) o CR représente le rapport des CE50 du Sumatriptan en présence et en absence du composé. Le résultat est exprimé comme pA2 = - log KB. Les résultats de ces essais ont montré que les composés de l'invention présentent des propriétés antagonistes de la sérotonine. A ce titre, ils peuvent être utilisés dans le traitement et la prévention de diverses formes de pathologies impliquant la sérotonine, comme les hypertensions artérielle, veineuse, pulmonaire, portale, rénale ou oculaire, les ischémies cardiaque, rénale, oculaire, cérébrale, ou des membres inférieurs, l'insuffisance cardiaque, l'infarctus du myocarde, l'angor, les vasospasmes coronaires ou périphériques, les thromboses (seuls ou en adjuvants à la thrombolyse), les artérites, la claudication intermittente, les resténoses après angioplastie et différents états pathologiques associés à l'athérosclérose, aux troubles de la microcirculation ou aux dysfonctionnements pulmonaires. 5 Ils peuvent également être utilisés, seuls ou en association avec d'autres substances dans les interventions de greffe vasculaire. Les composés de l'invention peuvent être utilisés en association avec d'autres substances à activité cardiovasculaire ou cardiopulmonaire, telles que les antithrombotiques, les thrombolytiques, les g-bloquants, les antagonistes calciques, les antagonistes de la thromboxane, les inhibiteurs de la thromboxane synthétase. A cet effet, ces composés peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale, ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, formulations oculaires topiques en association avec des20 excipients convenables. Ces formes sont dosées pour permettre une administration de 0,1 mg à 1 g, une à plusieurs fois par jour. Ils peuvent également être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration transdermique. Revendications 1. Composés de formule (I) N z N RR N-R3 Q dans laquelle R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe amino, soit un groupe amino(Cl-C4)alkyle, soit un groupe hydroxy, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe (Cl- C6)alkyle, soit un groupe (C1-C6)alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluorométhoxy, soit un groupe -COOH, soit un groupe - COOR4, soit un groupe -CONH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe - CONR4R5 soit un groupe -SR4, soit un groupe -S02R4, soit un groupe - NHCOR4, soit un groupe -NHSO2R4, soit un groupe -N(R4)2 o R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4) alkyle, R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C6)alkyle, soit un groupe -(CH2)pOH, soit un groupe -(CH2)pNH2, soit un groupe -(CH2)nCOOH, soit un groupe -(CH2)nCOOR4, soit un groupe -(CH2)nCN, soit un groupe -(CH2)n-tétrazol-5-yle soit un groupe -(CH2)nCONH2, soit un groupe -(CH2) nCONHOH, soit un groupe - (CH2)PSH, soit un groupe -(CH2) nSO3H, soit un groupe -(CH2) nSO2NH2, soit un groupe - (CH2) nSO2NHR4, soit un groupe - (CH2) nSO2NR4R5, soit un groupe -(CH2) nCONHR4, soit un groupe -(CH2) nCONR4R5, soit un groupe -(CH2) pNHSO2R4, soit un groupe -(CH2) pNHCOR4 soit un groupe - (CH2)pOCOR4 o R4 et R5 sont chacun un groupe5 (C1-C4)alkyle, n est égal à 1, 2, 3 ou 4 et p est égal à 2, 3 ou 4, Q représente soit deux atomes d'hydrogène, soit un atome d'oxygène, Z représente soit un atome d'azote, soit un groupe -CH-,10 A représente soit un groupe phényle éventuellement substitué, soit un hétérocycle substitué ou non ayant 5 ou 6 atomes parmi lesquels un, deux ou trois sont des hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, les autres atomes étant des atomes de carbone, le dit hétérocycle pouvant être par exemple choisi parmi les groupes furyle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle, oxazolyle, thiazolyle, oxadiazolyle, thiényle, thiadiazolyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle et leurs isomères de positionnement des hétéroatomes, ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou aux bases pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation des composés de formule (Ia) N I Z N (Ia) 3 N-R3 R2 selon la revendication 1, dans laquelle R1 et R2 représentent soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe hydroxy, soit un groupe (C1-C6)alkyle, soit un groupe (C1-C6)alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluorométhoxy, soit un groupe -SR4, soit un groupe -S02R4, R3 est tel que défini dans la revendication 1 et est différent d'un atome d'hydrogène et A et Z sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir des composés de formule (XI) Y R1 (XI) RN N-R3 R2 dans laquelle R1 et R2 représentent soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe hydroxy, soit un groupe (C1- C6)alkyle, soit un groupe (Cl-C6)alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluorométhoxy, soit un groupe -SR4, soit un groupe - S02R4, R3 est tel que défini dans la revendication 1 et est différent d'un atome d'hydrogène et Y représente un groupe partant, avec un composé de formule (XII) N HN z - (XII) dans laquelle A et Z sont tels que définis dans la revendication 1. 3. Procédé de préparation des composés de formule (Ib) -z N A N i (Ib) NH R1 N R2\ selon la revendication 1, dans laquelle R1 et R2 représentent soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe hydroxy, soit un groupe (Cl-C6)alkyle, soit un groupe (C1-C6)alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluorométhoxy, soit un groupe -SR4, soit un groupe -S02R4 et A et Z sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir des composés de formule (XIV) R1 FCHO o (XIV) dans laquelle R1 et R2 représentent soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe hydroxy, soit un groupe (C1C6)alkyle, soit un groupe (C1-C6)alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluorométhoxy, soit un groupe -SR4, soit un groupe SO2R4, R3 est tel que défini dans la revendication 1 avec un composé de formule (XII). 4. Procédé de préparation des composés de formule (Ic) NA z N Ri o, N(Ic) R2 selon la revendication 1, dans laquelle R1 et/ou R2 représentent soit un groupe amino, soit un groupe amino(C1-C4)alkyle, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -CONH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe -CONR4R5, soit un groupe -NHCOR4, soit un groupe -NHSO2R4, soit un groupe -N(R4)2 o R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle, R3, A et Z sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que -soit on fait réagir les composés de formule (IX) OP Ri i R. (IX) R2 N N R2 dans laquelle R1 et/ou R2 représentent soit un groupe nitro, soit un groupe cyano et P représente un groupe protecteur, avec une base et un agent électrophile, et on obtient un composé de formule (X) OP R1 0 (X) N N-R (X) R2 dans laquelle R3 est tel que défini dans la revendication 1 et est différent d'un atome d'hydrogène, - soit on déprotège les composés de formule (IX) puis on transforme les composé de formule (X) ou les composés de formule (IX) déprotégés en composés de formule (XI) Y R o IRa (XI) N N-R dans laquelle R1 et/ou R2 représentent soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, R3 est tel que défini dans la revendication 1 et Y représente un groupe partant puis on condense avec un composé de formule (XII) N HN z HN Z dans laquelle A et Z sont tels que définis dans la revendication 1 et on obtient les composés de formule (Ic) dans laquelle R1 et/ou R2 représentent soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, puis si on veut obtenir des composés de formule (Ic) dans laquelle R1 et R2 représentent soit un groupe amino, soit un groupe amino(C1-C4)alkyle, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -CONH2, soit un groupe CONHR4, soit un groupe -CONR4R5, soit un groupe -NHCOR4, soit un groupe NHSO2R4, soit un groupe -N(R4)2 o R4 et R5 sont chacun un groupe (C1C4)alkyle alors on traite les composés de formule (Ic) correspondants dans laquelle R1 et/ou R2 représentent soit un groupe nitro, soit un groupe cyano dans des conditions classiques. 5. Procédé de préparation des composés de formule (Id) N I (z N (Id) o N N-R3 R2 O dans laquelle R1, R2, A et Z sont tels que définis dans la revendication 1 et R3 est tel que défini dans la revendication 1 et est différent d'un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on fait réagir les composés de formule (XXIII) NI cz N R1 (XXIII) RN OCH2CH3 R2 O OR dans laquelle R1, R2, A et Z sont tels que définis dans la revendication 1 et R représente un groupe (C2-C6)alkyle avec un composé de formule R3NH2 et on obtient des composés de formule (XXIV) NI Nz Ni (XXIV) Ri N N-R3 R2 HI o N-R H que l'on cyclise. 6. Procédé de préparation des composés de formule (Ie) N / (z Ni R1 (Ie) RN H dans laquelle R1, R2, A et Z sont tels que définis dans la revendication 1 caractérisé en ce que l'on cyclise le composé de formule (XXIII). 7. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1. 8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable.