FR 2762513 A1 19981030 FR 9705028 A 19970423 I Comprimés bioadhésifs L'invention concerne des comprimés possédant des propriétés bio-adhésives, utilisables par voie transmuqueuse, mais également, selon structure, par voie non transmuqueuse. L'administration par voie transmucosale présente l'avantage au plan métabolique d'éviter la métabolisation importante du principe actif par effet de premier passage hépatique et donc de diminuer les doses administrées en améliorant l'efficacité clinique. Le principe actif actif ne subit pas les différentes dégradations enzymatiques ou chimiques tout au long du tractus gastro-intestinal, de même que les inconvénients liés à la fonction et à la physiologie de l'appareil gastro-intestinal. De nombreuses formulations ont été proposées pour améliorer diverses propriétés souhaitées pour de tels comprimés, telles que la biodisponibilité du principe actif, en contrôlant sa vitesse de libération et la direction du flux de principe actif, ou l'adhésivité du comprimé sur un tissu ou une muqueuse. Dans ces formulations, le composé bioadhésif est utilisé fréquemment en mélange avec le principe actif et d'autres excipients tels qu'agents gonflants. Les propriétés respectives de ces produits ne sont donc pas totalement mises à profit. Une partie du composé bioadhésif est en effet emprisonné dans le mélange et ne sert pas à l'adhésion. De même, la totalité du principe actif n'est pas toujours utilisée et le contrôle de sa vitesse de libération peut s'avérer difficile. Dans d'autres formulations, les choix effectués pour les produits bioadhésifs rendent nécessaire l'utilisation d'adjuvants, tels que la gélatine, pour obtenir l'effet souhaité. De manière générale, les comprimés bioadhésifs actuellement disponibles présentent ainsi plusieurs types de limitations: telles qu'une bioadhésion insuffisante, un encombrement trop important, une structure incohérente à l'usage, ou bien encore une mauvaise maîtrise de l'intensité et/ou de l'orientation des flux de principe(s) actif(s). Les produits bioadhésifs sont difficiles à travailler industriellement car ils posent des problèmes de collage. Ils sont, du fait de leur nature hydrophile, difficiles à travailler en granulation humide; travaillés en mélange de poudres, ils présentent souvent un mauvais écoulement. Enfin, d'une façon générale, ces produits ne présentent pas une bonne aptitude à la compression. Les inventeurs ont à présent constaté qu'en choisissant certains types de composés bioadhésifs et d'excipients, il était possible de réaliser un nouveau type de comprimés, avec une succession de couches présentant des fonctions distinctes, et d'opérer par compression directe pour élaborer au moins l'une de ces couches. L'invention a donc pour but de fournir de nouveaux comprimés optimisés quant à leur adhésivité et la diffusion des principes actifs qu'ils renferment, et donc leur efficacité, et de faible coût. Elle a notamment pour but de fournir des comprimés utilisables par voie transmuqueuse ou non, et administrables le cas échéant par voie orale. Les comprimés de l'invention sont caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme de multicouches et qu'ils comportent, - au moins une couche bioadhésive comprenant la charge totale de matériau bioadhésif, cette couche étant directement compressible lors de l'élaboration du comprimé, et étant capable d'adhérer à un tissu biologique ou une muqueuse par imprégnation avec de l'eau ou avec le fluide biologique présent dans l'environnement du tissu ou de la muqueuse, tout en permettant une libération telle que souhaitée de principe actif, et - au moins une couche comprenant la majorité de la charge totale de principe actif. On observera que la ou les couches bioadhésives peuvent être comprimées directement, ce qui représente un gain technique par rapport à la préparation des comprimés bioadhésifs jusqu'alors disponibles et permet une fabrication à moindre coût. De plus, les charges totales de principe actif et de matériau bioadhésif se trouvent respectivement dans des couches distinctes.Chaque couche peut être ainsi élaborée avec la quantité minimale de produit requise pour l'effet souhaité. Il en résulte un avantage économique et un intérêt à la fois sanitaire et de confort pour le patient. Grâce à la concentration du polymère bioadhésif au contact du tissu ou de la muqueuse sur lequel est appliqué le comprimé, on obtient un effet bioadhésif intense et une libération contrôlée et reproductible de principe actif. L'optimisation de la bioadhésion des comprimés de l'invention permet la réalisation de comprimés qui, par rapport à ceux de l'art antérieur, présentent une efficacité et une durée de bioadhésion accrue pour une quantité équivalente ou inférieure car optimisée de composé bioadhésif. Cet avantage présente un intérêt tout particulier pour une administration de principes actifs sur une longue période. Selon une disposition avantageuse, le comprimé de l'invention est caractérisé en ce qu'il renferme, en outre, au moins une couche formant une barrière à la diffusion de principe actif et à la pénétration de l'eau ou dudit fluide biologique. Un tel comprimé présente alors l'avantage non seulement d'orienter la diffusion du principe actif mais aussi de limiter les phénomènes de délitement de la matrice en protégeant notamment le comprimé de l'érosion due aux mouvements des tissus voisins (par exemple de la lèvre supérieure, dans le cas d'un comprimé utilisable par voie buccale) en empêchant un collage inapproprié du comprimé. Selon un mode de réalisation avantageux, la couche bioadhésive des comprimés de l'invention renferme, en mélange avec le matériau bioadhésif, au moins un agent gonflant et insoluble ou un agent gonflant et peu soluble en présence de fluide biologique et/ou un agent gonflant et soluble ou un agent gélifiable et soluble en présence de fluide biologique, avec le cas échéant au moins un excipient permettant d'améliorer la bioadhésion et/ou un adjuvant soluble dans l'eau ou agissant comme un agent à caractère hydrophile. De manière avantageuse, le matériau bioadhésif est essentiellement constitué par un polymère modifié par de l'anhydride maléique ou par un dérivé tel qu'acide, ester, ou sel pharmaceutiquement acceptable. Il s'agit de préférence d'un copolymère de méthylvinyléther et d'anhydride maléique. Dans le contexte de l'invention, axé sur l'élaboration de structures multicouches, ce polymère est en effet utilisé comme bioadhésif à part entière, sans qu'il soit nécessaire comme dans l'art antérieur de le mélanger à d'autres bioadhésifs et/ou de le soumettre à des traitements particuliers. Des exemples de copolymères de ce type actuellement disponibles dans le commerce correspondent à ceux commercialisés sous la marque Gantrez (GAF products). Ils comprennent les Gantrez AN (forme anhydride), S (forme acide), ES (forme ester) et MS (forme sel sodique et calcique). Les agents gonflants et insolubles ou les agents gonflants et peu solubles en présence de fluide biologique sont avantageusement choisis parmi le groupe des éthers de cellulose comme la carboxyméthylcellulose sodique, 1'hydroxypropylcellulose réticulée l'hydroxy- propylcellulose de haut poids moléculaire, le groupe des esters de cellulose entériques et non entériques, les amidons modifiés comme le carboxyméthyl amidon, le copolymère de divinylbenzène/méthacrylate de potassium, le groupe des dérivés de l'acide méthacrylique comme les polyméthylméthacrylates, le groupe des crospovidones/ crospolyvidones, l'alcool polyvinylique de haut poids moléculaire, le groupe de l'acide alginique et de ses dérivés, le groupe des dérivés de l'acide acrylique comme l'acide acrylique réticulé avec du divinylglycol et son sel de calcium, le groupe des carraghénanes et de leurs dérivés, le copolymère de vinylacétate et de l'acide crotonique. Des agents gonflants et solubles ou des agents gélifiables et solubles en présence de fluide biologique convenant pour la mise en oeuvre de l'invention comprennent le groupe des éthers de cellulose comme la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique, l'hydroxypropylméthylcellulose de faible poids moléculaire, le groupe des esters de cellulose entériques et non entériques, l'alcool polyvinylique de faible poids moléculaire, l'alcool polyvinylique de moyenne viscosité, le polyoxyéthylèneglycol, le groupe des povidones/polyvidones/copolyvidones, les scléroglucannes, les amidons et les amidons modifiés comme les amidons prégélatinisés, le groupe des carraghénanes et de leurs dérivés, le groupe de l'acide alginique et de ses dérivés. D'autres excipients, utilisés en association avec le matériau bioadhésif, peuvent améliorer la bioadhésion comme la gomme guar, la gomme xanthane, le caroube, les carraghénates, la pectine, une protéine biologique ou synthétique utilisée seule ou en association avec d'autres protéines d'origine biologique ou synthétique, les cyclodextrines ou dérivés tels que les bétacyclodextrines, les hydroxypropylbétacyclodextrines, les bétacyclodextrines partiellement méthylées, les dérivés de l'acide acrylique, comme l'acide acrylique réticulé avec du divinylglycol et son sel de calcium. Des adjuvants solubles dans l'eau ou agissant comme des agents à caractère hydrophile sont choisis parmi le lactose, le mannitol, la silice colloïdale, les excipients du groupe des hydrocelluloses comme la cellulose microcristalline, les excipients dans le groupe des éthers de cellulose, la gélatine, les polyéthylèneglycols (PEG), les poloxamers et les pyrrolidones. La couche bioadhésive renferme avantageusement 5 à 100 % de matériau bioadhésif, de 0 à 80% d'agent gonflant et insoluble ou d'agent gonflant et peu soluble, de 0 à 50 % d'agent gonflants et solubles ou d'agent gélifiable et soluble, de 0 à 50 % d'excipient qui utilisé en association avec le polymère bioadhésif peut améliorer la bioadhésion et de 0 à 80 % d'agent adjuvant soluble dans l'eau agissant comme un agent à caractère hydrophile. Comme déjà souligné, l'élaboration d'une telle couche adhésive permet de limiter le phénomène de "collage" du comprimé sur un tissu autre que celui sur lequel on souhaite l'appliquer. En effet, la présence du polymère bioadhésif est limitée à la surface en contact avec la muqueuse ou le tissu. Dans le cas d'un comprimé buccoadhésif, la présence d'une couche adhésive facilite nettement la pose du comprimé, limite ses déplacements sur la gencive et sur la lèvre pendant les premiers temps de l'application, ce qui améliore la bioadhésion et enfin augmente le confort du patient. Toutes ces améliorations font que le risque jusque là présent de l'ingestion par voie orale du comprimé buccoadhésif, dû à une mauvaise bioadhésion durant les premiers temps de l'application, est très fortement diminué. Dans la couche adhésive, on peut également ajouter des corps gras pour des raisons de technologie pharmaceutique dans des proportions allant de Oà 50 % de la masse totale de la couche. Il est clair que ce type d'excipient à caractère hydrophobe est susceptible d'intervenir sur les profils de diffusion du principe actif à travers la couche adhésive. En ce qui concerne la couche avec la majorité de la charge de principe actif, appelée également ci-après couche principale elle renferme avantageusement, en mélange avec le ou les principes actifs, au moins un agent gonflant et insoluble ou un agent gonflant et peu soluble en présence de fluide biologique et/ou au moins un agent gonflant et soluble ou un agent gélifiable et soluble en présence de fluide biologique, avec le cas échéant au moins un excipient permettant de réaliser des inclusions de principe actif et/ou au moins un excipient soluble dans l'eau ou agissant comme un agent à caractère hydrophile, ou au moins un excipient insoluble dans l'eau ou agissant comme un agent à caractère hydrophobe. Les agents déjà énumérés en rapport avec la couche bioadhésive sont choisis de préférence parmi les produits respectivement indiqués cidessus pour chaque type d'agents. Les excipients permettant de réaliser des inclusions de principe actif comprennent par exemple les cyclodextrines ou dérivés tel que les bétacyclodextrines, les hydroxypropylbétacyclodextrines, les bétacyclodextrines partiellement méthylées et les glycérides comme le monooléate de glycéryle. Les adjuvants insolubles dans l'eau ou agissant comme des agents à caractère hydrophobe sont notamment choisis parmi l'huile de ricin hydrogénée, le stéarate de magnésium, les huiles naturelles et synthétiques, les cires naturelles ou semi-synthétiques, les esters d'acides gras et de polyoxyéthylène, les acides gras et les esters d'acides gras (mono et triglycérides) et leurs dérivés comme les acides gras polyéthoxylés (PEG- stéarate,...), les alcools gras et esters d'alcool gras et leurs dérivés comme les alcools gras polyéthoxylés (octyldodeceth-25,...) et le polychlorure de vinyle. Le ou les principes actifs sont notamment choisis parmi un antihistaminique, un anticholergénique, un élément minéral, un allergène, un anesthésiant de surface, local ou général, un antipyrétique, un antalgique non opiacé,un antalgique opiacé, un antispasmodique anticholinergique et non anticholinergique, un antiinflammatoire non stéroidien tels que l'acide taiprofénique, l'indométhacine, le diclofénac, l'ibuprofène, le kétoprofène, le naproxène, le piroxicam, un antiinflammatoire stéroïdien comme la béthmétasone, la prédnisolone, un cytotoxique, un agent antihormonal, un antianémique, un antiémétique, un antiasthénique, un antihypertenseur et parmi eux les bêta-bloquants comme le propranolol, l'aténolol, le métoprolol, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion comme le captopril, l'énalapril, les antagonistes de l'angiotensine II, les inhibiteurs calciques tels que la nifédipine et le diltiazem, les antihypertenseurs d'action centrale, les vasodilatateurs, un hypolipémiant, un antidiabétique oral, un anticoagulant, un antiaggrégant plaquettaire, un inhibiteur calcique, un dérivé nitré utilisé dans le traitement de l'insuffisance coronarienne, un antiangoreux non nitré, un diurétique, un dérivé de la digitaline et apparenté, un antiarythmique, un antihypotenseur et analeptique circulatoire, un vasodilatateur, un anti-ischémique, un vasculoprotecteur et un veinotonique, une hormone, un antiherpétique, un antiphotosensibilisant, un antiulcéreux comme la ranitidine, la cimétidine, un antiacide, un laxatif, un antidiarrhéique, un antifongique, un cholélitholytique, un interféron, un enzyme, un antispasmodique,un antibactérien, un antiseptique, un antiherpétique, un utérorelaxant, un ocytocique, un estrogène, un progestratif, un estroprogestatif, un principe actif indiqué dans la lactation comme la bromocriptine, un principe actif indiqué dans le traitement de la stérilité, un antigonadotrope, un anticoagulant, un thrombolytique, un antifibrinolytique, une vitamine, un hémostatique, une cyclosporine, un agent alkylant, un antibiotique, un antiviral, un antiparasitaire, un vaccin, un produit de diagnostic, un principe actif indiqué dans le traitement de l'obésité, un oréxigène, un principe actif indiqué dans le traitement des corrections des anomalies métaboliques, un principe actif indiqué dans la nutrition orale et entérale, un anticonvulsivant, un antiparkinsonien, un antimyasthénique, un principe Il actif indiqué dans le traitement de la maladie d'Alzheimer, un antimigraineux, un neuroleptique, un anxiolytique, un hypnotique, un sédatif, un antidépresseur, un normothymique, un psychostimulant, un principe actif indiqué dans le traitement des états de dépendance en alcoollogie, en désintoxication tabagique, en désintoxication des opiacées, un antiglaucomateux, un mydriatique, un brochodilatateur, un antiasthmatique, un antitussif, un fluidifant bronchique, un révulsif (topique), un principe actif indiqué dans le traitement des ostéopathies, un principe actif indiqué dans le traitement dans l'accès aigu de goutte, un principe actif indiqué dans le traitement hypo- uricémiant, un principe actif indiqué dans le traitement des algodystrophies, un myorelaxant, un principe actif indiqué dans le traitement de l'arthrose, un correcteur des hypposialies, un principe actif indiqué dans le traitement de la lithiase urinaire, un principe actif indiqué dans le traitement de l'insuffisance rénale, un principe actif indiqué dans le traitement de l'énurésie, un principe actif indiqué dans le traitement de l'éjaculation rétrograde, un principe actif indiqué dans le traitement de l'impuissance, et autre. Parmi les molécules entrant dans la composition selon l'invention, on peut citer à titre non limitatif, les agents de contraste, les radioéléments, les minéraux et les colorants. La couche principale renferme avantageusement de 70 à % de la charge totale du comprimé en principe actif, de 0 à 50% d'agent gonflant et insoluble ou d'agent gonflant et peu soluble, de 0 à 50 % d'agent gonflants et solubles ou d'agent gélifiable et soluble, de 0 à 50 % d'excipient permettant de réaliser des inclusions de principe actif, de 0 à 50 % d'agent adjuvant soluble dans l'eau agissant comme un agent à caractère hydrophile, de 0 à 50 % d'agent adjuvant insoluble dans l'eau agissant comme un agent à caractère hydrophobe. Comme indiqué plus haut, selon une disposition de l'invention, les comprimés multicouches comprennent au moins une couche barrière. La ou les couches barrières sont essentiellement formées. du principe actif dans une proportion pouvant aller de 0 à 30 % de la charge totale d'au moins un agent gonflant et insoluble ou un agent gonflant et peu soluble en présence de fluide biologique et/ou un agent gonflant et soluble ou un agent gélifiable et soluble en présence de fluide biologique, avec le cas échéant au moins un excipient permettant de réaliser des inclusions de principe actif, et/ou un adjuvant soluble dans l'eau ou agissant comme un agent à caractère hydrophile et/ou au moins un agent insoluble dans l'eau ou agissant comme un agent à caractère hydrophobe. Ces différents agents sont avantageusement choisis parmi les composés donnés ci-dessus en rapport avec chaque type. La couche barrière renferme avantageusement de 0 à 30 % de la charge totale du comprimé en principe actif, de 0 à % d'agent gonflant et insoluble ou d'agent gonflant et peu soluble, de 0 à 80 % d'agent gonflants et solubles ou d'agent gélifiable et soluble, de 0 à 50 % d'excipient permettant de réaliser des inclusions de principe actif, de 0 à 25 % d'agent adjuvant soluble dans l'eau agissant comme un agent à caractère hydrophile, de 0 à 50 % d'agent adjuvant insoluble dans l'eau agissant comme un agent à caractère hydrophobe. Les trois types de couches ci-dessus comprennent également le cas échéant, d'autres excipients ou substances choisis parmi ceux jouant les rôles: de diluants, comme le lactose et ses dérivés ou le dihydrogénophosphate dicalcique, la cellulose microcristalline et ses produits composés comme l'association cellulose microcristalline et silice colloïdale (Prosolv SMCC de mendell), les amidons et leurs dérivés comme les amidons prégélatinisés, - de liants comme la povidone et la polyvidone, l'éthylcellulose, l'acide alginique et ses dérivés, les maltodextrines, le lactose monohydrate cristallin, anhydre ou modifié ou entrant dans un produit composé comme des composés formés de lactose et de cellulose microcristalline, la cellulose microcristalline et ses produits composés comme l'association cellulose microcristalline et silice colloïdale (Prosolv SMCC de mendell), l'hydroxypropylcellulose partiellement substituée, les amidons et leurs dérivés comme les amidons prégélatinisés, le talc, - de lubrifiants, comme le stéarate de magnésium, les esters d'alcool gras, les esters d'acides gras, le stéaryl fumarate de sodium, les huiles végétales hydrogénées, les dérivés du polyéthylèneglycol, d'agents d'écoulement, comme la silice colloïdale, les amidons modifiés comme l'amidon prégélatinisé, - des agents de masquage de goût tels que certains dérivés de l'acide méthacrylique, - dans le maintien de la cohésion et de l'aspect général du comprimé, c'est-à-dire des excipients ou substances permettant de suivre l'évolution du comprimé in situ de façon à éviter, par exemple, des phénomènes de clivages, la formation de trous, des phénomènes de gonflement non homogène entre les différentes couches du comprimé. On peut également leur incorporer -des promoteurs d'absorption, -des agents de solubilisation comme les polysorbates, les pyrrolidones, les dérivés de polyéthylèneglycols, les dérivés de propylène glycol et du glycérol, les dérivés du polyéthylèneglycol comme l'hydroxystéarate de glycérol- polyéthylèneglycol, - d'aromatisants, - de colorants, - d'édulcorants, - de plastifiants, - d'antioxydants, d'agents de délitement ou de désagrégation comme la croscarmellose sodique, le carboxyméthylamidon sodique, l'hydroxypropylcellulose partiellement substituée, la crospovidone, le glycolate d'amidon sodique, - d'agents de pelliculage, d'enrobage et les agents filmogènes comme l'hydroxypropylcellulose, les dérivés de l'acide méthacrylique, le copolymère d'acétate de vinyle- acide crotonique, - d'agents entrant dans la composition solution de polissage et brillantage, - les agents assurant une protection thermique du principe actif comme les dérivés de saccharose, Les différentes couches composant le comprimé peuvent contenir des minigranules ou des microcapsules ou des nanoparticules ou des nanogranules ou des nanocapsules enrobées ou non. On mesurera que les comprimés de l'invention peuvent présenter des structures particulières (disposition relative des couches) permettant d'orienter le flux de principes actifs vers la ou les voies d'administration désirée(s). Le (ou les) composé(s) présent(s) dans la couche adhésive (en dehors du composé bioadhésif proprement dit) peuvent être identiques ou différents du ou des composé(s) présents dans la couche principale du comprimé. Le (ou les) composés de la couche adhésive sont préférentiellement une ou des hydroxypropy- lméthylcelluloses (HPMC) de viscosité moyenne ou de haute viscosité tels que les Méthocel K 15M et K 100M P (COLORCON). De manière avantageuse, cet excipient intervient dans le phénomène de bioadhésion, car il permet l'établissement d'un hydrogel dont le gonflement est progressif, ce qui favorise la bioadhésion à long terme. Si on désire obtenir une adhésion à court terme, on choisit une hydroxypropylméthylcellulose de faible viscosité ou un amidon de maïs ou tout autre excipient parmi les composés cités dans la composition de la couche adhésive. Dans le cas o l'on désire obtenir une libération progressive et constante du principe actif, on choisit de façon préférentielle le (ou les) même(s) excipient(s) assurant une libération contrôlée, pour la couche principale et la couche adhésive du comprimé. Ceci, dans la mesure o le composé choisi permet d'obtenir, lorsqu'il est associé au polymère bioadhésif, une bioadhésion correspondant au temps d'application souhaité. Dans le cas o le but est l'obtention d'un profil de libération rapide du principe actif (pic plasmatique), suivie d'une libération prolongée et constante du principe actif, le ou les excipients non bioadhésifs présents dans la couche adhésive sont choisis pour leur faculté à former rapidement un hydrogel et leur compatibilité avec le polymère bioadhésif. Le ou les composés non bioadhésifs composant la couche principale du comprimé sont choisis de manière à favoriser la libération du principe actif par voie orale par un ou des phénomènes de diffusion favorisée (porosité), de délitement et autres. Les profils de libération rapide ou lent sont également obtenus en associant ou non à la description ci-dessus une technologie pharmaceutique particulière de fabrication des couches. Les profils de libération rapide sont obtenus préférentiellement par compression directe et les profils lents par un procédé de granulation humide de la couche principale et/oui de la couche barrière. Des comprimés préférés comportant au moins une couche barrière, sont des comprimés tri-couches, élaborés pour une utilisation par voie essentiellement transmuqueuse, dans lesquels la couche interne de principe actif est recouverte sur ses deux faces opposées, respectivement, par la couche bioadhésive et la couche barrière, et sur les côtés, soit par la couche bioadhésive, soit par la couche barrière, ou bien est recouverte sur ses deux faces par la couche bioadhésive et sur ses côtés par la couche barrière. En variante, les comprimés de l'invention sont élaborés pour une utilisation par voie essentiellement non transmuqueuse et sont formés successivement d'une couche externe bioadhésive, d'une couche barrière, d'une couche de principe actif, ces couches étant superposées ou bien la couche de principe actif étant, le cas échéant, recouverte sur au moins l'un des côtés par la couche barrière, ou la couche de principe actif étant recouverte sur sa face externe d'une couche barrière. Selon encore une autre variante, les comprimés de l'invention sont élaborés pour une utilisation par voie mixte, transmuqueuse et non transmuqueuse, et comprennent les couches bioadhésive, avec le principe actif, et barrière, superposées, ou la couche barrière sur l'un ou les deux côtés de la couche de principe actif, ou deux couches externes opposées bioadhésives avec une couche interne barrière et une couche interne de principe actif. Des dimensions particulièrement appropriées compte tenu des applications envisagées correspondent à environ 2 à mm de largeur et 1 à 5 mm d'épaisseur environ. De manière générale, les comprimés tels que définis ci- dessus peuvent présenter un format plat, hémi-convexe, oblong, parallépipédique, chainfréné ou non ou toute forme géométrique présentant l'intérêt d'assurer ile meilleur maintien prolongé du comprimé sur son site d'action. Ces comprimés peuvent être sécables. Ils peuvent être percés. Les comprimés peuvent renfermer des minigranules, des microcapsules, des nanoparticules ou des nanocapsules enrobées ou non. Les nouveaux comprimés selon l'invention trouvent des applications médicales, thérapeutiques ou à titre de prévention, ou hygiéniques, chez l'homme ou l'animal. Ils peuvent être utilisés avec avantage pour une administration par voie orale, perlinguale, à travers la muqueuse buccale (jugale ou gingivale) vaginale, anale, nasale, rectale ou dans le tractus gastro-intestinal ou sur un organe interne par chirurgie. Selon leur structure, la libération de principe actif s'effectue ou non par voie systémique. On notera que les formes galéniques de petite dimension sont particulièrement appropriées pour des applications en opthamologie, sur la conjonctive de l'oeil,notamment le cul-de-sac conjonctival, et la cornée. Le comprimé peut être également employé en vertu de son caractère bioadhésif en tant que support bioadhésif intégré dans un processus thérapeutique ou hygiénique. Par exemple, le comprimé peut être chargé en composé permettant d'établirun champ magéntique localisé (grâce à la bioadhésion). Ce champ magnétique lorsqu'il est activé permet le fonctionnement d'une seconde forme gaénique et la délivrance localisée en un lieu et en un temps de substance. L'invention vise également un procédé de fabrication des comprimés définis ci-dessus. Le procédé est caractérisé en ce qu'il comprend: - la compression directe du mélange d'ingrédients élaboré pour former la couche bioadhésive, - la compression directe du mélange d'ingrédients élaboré pour constituer la couche de principe actif et de celui élaboré pour constituer la couche barrière, ou la compression de l'un de ces mélanges ou des deux mélanges tels qu'obtenus par granulation par voie humide ou par granulation sèche. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront donnés dans les exemples qui suivent, avec référence aux figures 1 à 3, qui représentent respectivement: - les figures lA à 1C, des dispositions relatives de couches qui peuvent être adaptées à une voie essentiellement transmuqueuse, - les figures 2A à 2D des dispositions relatives de couches qui peuvent être adaptées à une voie mixte transmuqueuse/non-transmuqueuse, et - les figures 3A à 3D, des dispositions relatives de couches qui peuvent être adaptées à une voie essentiellement non transmuqueuse. Pour chacune de ces figures, la légende correspondante est: Couche barrière (3) :::-:Couche principale (2) Couche bioadhésive (1) N Exemple 1 a) Préparation des mélanges utilisés pour former les différentes couches mélange A utilisé pour former la couche avec le principe actif ou en couche principale: On pèse les excipients suivants pour fabriquer l'équivalent de 100 couches principales. Excipients Quantités Mélatonine (Société Sigma) 0,3 g Ethylcellulose 0,5 g (Ethylcellulose NF 100 - SociétéAqualon) dihydrogéno Phosphate dicalcique 6,1 g Hydroxypropylméthylcellulose 3,0 g (Méthocel K100M - Société Colorcon) Stéarate de magnésium 0,1 g (Société Lambert Rivière) La mélatonine, le phosphate dicalcique et la moitié de la quantité d'éthylcellulose sont mélangés au Turbula pendant 10 minutes. Le mélange est passé au travers d'un tamis ayant une ouverture de maille de 0,8 mm. Le reste de l'éthylcellulose est dissous dans ml d'éthanol. On granule le mélange avec cette solution alcoolique d'éthylcellulose au Kitchen Aid à vitesse 2 pendant 10 minutes. La masse obtenue est calibrée sur un tamis d'ouverture de maille de 0,8 mm. Après séchage, les grains sont tamisés (ouverture de maille: 0,4 mm). On mélange l'hydroxypropyl- méthylcellulose et les grains obtenus. On ajoute ensuite le stéarate de magnésium, puis on homogénéise le mélange. - mélange B utilisé pour former couche bioadhésive: On pèse les excipients suivants pour fabriquer l'équivalent de 100 couches bioadhésives. Excipients Quantités Copolymère de méthylvinyléther et 4,87 g d'anhydride maléique (Gantrez MS 955 - Société ISP) Hydroxypropylméthylcellulose 4,87 g (Méthocel KIOOM - Société Colorcon) Stéarate de magnésium 0,1 g (Société Lambert Rivière) Silice colloïdale 0,06 g (Société Lambert Rivière) Oxyde de fer jaune (Sicovit) 0,1 g (Société BASF) Les produits peuvent être mélangés directement avant compression. Le copolymère de méthylvinyléther et d'anhydride maléique est mélangé à l'hydroxypropylméthyl- cellulose dans un Turbula pendant 10 minutes. On ajoute le stéarate de magnésium, la sillice colloïdale et l'oxyde de fer jaune, et on mélange l'ensemble au Turbula pendant 4 minutes. - mélange C utilisé pour former la couche barrière: On pèse les excipients suivants pour fabriquer l'équivalent de 100 couches barrières. Excipients Quantités Ethylcellulose 0,9 g (Ethylcellulose NF 100 - Société Aqualon) Dihydrogénophosphate dicalcique 6,9 g Hydroxypropylméthylcellulose 2,0 g (Méthocel K100M - Société Colorcon) Stéarate de magnésium 0,1 g (Société Lambert Rivière) Oxyde de fer rouge 0,1 g (Société BASF) La quantité d'éthylcellulose est divisée en deux fractions égales. Une première fraction est mélangée au Turbula pendant 10 minutes à la totalité de l'hydrogénophosphate dicalcique. Le mélange obtenu est tamisé sur 0,8 mm d'ouverture de maille. Le reste de l'éthylcellulose est dissous dans 5 ml d'éthanol. On granule le mélange précédent avec cette solution alcoolique d'éthylcellulose dans un Kitchen Aid à vitesse 2 pendant 10 minutes. La masse est calibrée sur un tamis d'ouverture de maille de 0,8 mm. Après séchage, les grains sont tamisés (ouverture de maille: 0,4 mm). On mélange l'hydroxypropyl- méthylcellulose avec les grains. On ajoute ensuite le stéarate de magnésium et l'oxyde de fer rouge, puis on homogénéise le mélange au Turbula pendant 4 minutes. b) étape de compression Les compressions sont réalisées sur une machine à comprimer alternative KORSH de type EKO de façon manuelle de manière à obtenir des comprimés plats, de forme ronde. L'épaisseur des comprimés est de 2 mm et leur diamètre est de 10 mm. On réalise la compression des 100 mg de mélange A correspondant à la couche principale dans une matrice avec un format plat de diamètre 8 mm. Les comprimées obtenus sont récupérés. On remplit la matrice de format 10 mm avec 50 mg de mélange C, on comprime légèrement. On pose le comprimé de format 8 mm de diamètre dans la chambre de compression de façon centrée. On remplit la chambre avec les 50 mg restants de mélange C. On arase jusqu'au niveau supérieur du comprimé. On comprime légèrement. On procède ensuite à l'alimentation de la chambre de compression avec 100 mg de mélange B. On arase et on réalise la compression finale. On obtient un comprimé plat terminé à 300 mg. Il présente la structure illustrée par la figure lA avec une couche bioadhésive (1) et une couche principale (2) recouverte sur ses côtés et sa surface par une couche barrière (3) Il est également possible en travaillant avec le mélange B en première et en dernière étape et en plaçant du mélange C uniquement sur les côtés selon la technique détaillée ci-dessus de réaliser la structure illustrée par la figure lB, qui comprend deux couches bioadhésives (1) externes emprisonnant une couche de principe actif (2) dont les côtés sont recouverts de couche barrière (3). l0 En variante, on élabore un comprimé tel que représenté sur la figure lC en remplissant la chambre de compression avec le 50 mg de mélange B, que l'on compresse, puis en plaçant au centre de la matrice le comprimé préalablement réalisé avec le mélange A puis en ajoutant autour du comprimé 50 mg de mélange B que l'on comprime pour former la couche bioadhésive (1). On introduit ensuite dans la trémie le mélange C pour constituer la couche barrière (3). Le comprimé peut être placé sur la muqueuse gingivale d'un patient et pourra délivrer de la mélatonine de manière contrôlée pendant 8 heures sans se déliter, sans se décoller et sans se coller de manière inappropriée. Un tel design permet une libération de mélatonine par voie essentiellement transmuqueuse et une utilisation en quantité réduite de principe actif et d'excipients. a) préparation des mélanges A. B et C Pour préparer le mélange A, on pèse tout d'abord les excipients suivants pour fabriquer l'équivalent de 100 couches principales. Excipients Quantités Piroxicam (Société Schweizerhall)) 1,0 g Ethylcellulose 0,25 g (Ethylcellulose NF 100 - Société Aqualon) Dihydrogénophosphate dicalcique 2,2 g Hydroxypropylméthylcellulose 1,5 g (Méthocel K I OOM - Société Colorcon) Stéarate de magnésium 0,05 g (Société Lambert Rivière) On procède ensuite comme dans l'exemple 1 pour effectuer le mélange des excipients, le tamisage, la granulation, le calibrage, le séchage et le tamisage, pour obtenir une granulométrie de 0,4 mm. De même, les couches bioadhésive (mélange B) et barrière (mélange C)sont préparées comme indiqué dans l'exemple 1. Les excipients sont identiques mais les quantités sont à diviser par deux de même, que les quantités d'alcool à utiliser pour la granulation humide. b) étape de compression Les compressions sont réalisées sur une machine à comprimer KORSH de type EKO de façon manuelle, de manière à obtenir des comprimés plats de forme circulaire. Le mélange C est pré-comprimé et forme une couche barrière (3). La chambre de compression est alors remplie en mélange A contenant le principe actif (piroxicam). Une pré-compression forme la couche avec le principe actif (2) au-dessus de la couche barrière. La matrice est ensuite alimentée en mélange B (couche bioadhésive) qui se dépose au-dessus de la couche avec le principe actif. Une compression finale permet d'obtenir un comprimé plat de forme circulaire (diamètre 8 mm environ) pesant 150 mg environ. Il présente la structure illustrée par la figure 2A avec les couches (1), (2) et (3) superposées. Il est également possible de réaliser les structures illustrées par la figure 2B qui comporte la couche barrière sur un côté et la figure 2C qui comporte la couche barrière respectivement sur les deux côtés de la couche principale et non sur sa face externe. La réalisation de la figure 2b est possible en plaçant le comprimé préalablement réalisé avec le mélange A (diamètre 6 mm)de façon excentrée dans la matrice (contre le bord de la chambre de compression). La réalisation de la figure 2c selon la technique utilisé en exemple 1 pour la figure lc de manière à former une couche barrière (3) sur les deux côtés. Selon encore une autre variante, on élabore une structure telle que représentée sur la figure 2D. On travaille comme expliqué pour la figure 2c mais la couche barrière est remplacée par une couche bioadhésive. La figure 2 e est réalisée selon la technique expliquée pour la figure 2a mais dans ce cas, la couche barrière est remplacée par une couche bioadhésive. Il y a également une variante à la figure 2 e qui est la figure 2f qui superpose une couche bioadhésive, une couche principale, une couche barrière et de nouveau une couche principale'. Le comprimé peut alors être placé sur la muqueuse gingivale d'un patient souffrant d'une affection rhumastismale inflammatoire. Il pourra délivrer du piroxam de manière contrôlée pendant 6 heures sans se détériorer. a) préparation des mélanges A. Bet C On prépare les mélanges A, B et C en procédant comme décrit dans l'exemple 1, le mélange A étant obtenu à partir des excipients suivants, utilisés dans des quantités permettant de fabriquer l'équivalent de 100 couches principales. Excipients Quantités Bétaméthasone 0,025 g (Société SIGMA) Ethylcellulose 0,25 g (Ethylcellulose NF 100 - Société Aqualon) Dihydrogénophosphate dicalcique 3,175 g Hydroxypropylméthylcellulose 1,5 g (Méthocel KI OOM - Société Colorcon) Stéarate de magnésium 0,05 g (Société Lambert Rivière) De même, les couches bioadhésive (mélange B) et barrière (mélange C)sont préparées comme indiqué dans l'exemple 1. Les excipients sont identiques mais les quantités sont à diviser par deux de même, que les quantités d'alcool à utiliser pour la granulation humide. b) étape de compression Les compressions sont réalisées sur une machine à comprimer de façon manuelle de manière à obtenir des comprimés plats de forme parallépipédique. Le mélange B est légèrement comprimé pour former une couche (couche bioadhésive). Une fraction de mélange C est déposée sur la couche adhésive. Une précompression forme une couche barrière au dessus de la couche bioadhésive. On place alors un comprimé préalablement réalisé avec le mélange A (bétaméthasone). Ce comprimé qui a un diamètre de 6 mm est placé au centre de la chambre de compression.La matrice est remplie par le mélange C jusqu'au niveau supérieur du comprimé. Une compression finale termine le comprimé. On obtient un comprimé pesant 150 mg environ, qui présente la structure illustrée par la figure 3A avec une couche bioadhésive (1), une couche barrière (2)et une couche principale (3) dont les côtés sont recouverts par la couche barrière. Il est également possible de réaliser le design illustré par la figure 3B en plaçant le comprimé formé par le mélange A de 6 mm de diamètre de façon excentrée. En variante, les mélanges A, C et B sont successivement introduits et comprimés, donnant la structure 3C, ou encore la structure 3D lorsqu'on procède à un apport supplémentaire en mélange C pour constituer une autre couche barrière (3). Le comprimé peut alors être placé sur la muqueuse buccale d'tun patient ayant des aphtes. Il pourra délivrer de la bétaméthasone de manière contrôlée pendant 4 heures sans se détériorer. Un tel design permet une libération essentiellement par voie non transmuqueuse c'est-à-dire en voie locale. Un tel design permet une libération rapide de principe actif par voie orale et une libération prolongée par voie transmuqueuse. Un tel comprimé permet donc une libération continue de principe actif pendant 2 heures dans le plasma à partir de quantités réduites de principe actif. Des agents de saveur ou de masquage peuvent avantageusement être incorporés afin d'taméliorer le confort du patient. Le même type de comprimé peut être réalisé avec d'autres principes actifs, des vitamines, des acides aminés, des hormones par exemple. Exemple a) préparation des mélanges A. B et C On prépare les mélanges A et B en procédant comme dans l'exemple 1, mais en utilisant pour le mélange A, les excipients suivants, selon les quantités indiquées qui permettent de fabriquer l'équivalent de couches principales. Excipient Quantités Prochlorpérazine 0,5 g (Société RPR) Ethylcellulose 0,25 g (Ethylcellulose NF 100 - Société Aqualon) Dihydrogénophosphate dicalcique 2,7 g Hydroxypropylméthylcellulose 1,5 g (Méthocel K100M -Société Colorcon) Stéarate de magnésium 0,05 g (Société Lambert Rivière) Pour préparer le mélange C, on utilise les excipients suivants pour fabriquer l'équivalent de 100 couches barrière. Excipients Quantités Hydroxypropylcellulose 1,O g (Klucel - Société Aqualon) Dihydrogénophosphate dicalcique 2,8 g Polyvinylpyrrolidone 0,1 g (Plasdone K29-32 - Société ISP) Hydroxypropylméthylcellulose 1,0 g (Méthocel K 1OOM - Société Colorcon) Stéarate de magnésium 0,05 g (Société Lambert Rivière) Oxyde de fer rouge 0,05 g (Sicovit - société BASF) L'hydroxypropylcellulose est mélangée au phosphate dicalcique dans un Turbula pendant 10 minutes. Le mélange obtenu est tamisé sur 0,8 mm. La totalité de la polyvinylpyrrolidone est dissoute dans 3,5 ml d'eau. On granule le mélange précédent avec cette solution dans un Kitechen Aid à vitesse 2 pendant 8 minutes. La masse est calibrée sur un tamis d'ouverture de maille de 0,8 mm. Après séchage, les grains sont tamisés sur 0,4 mm. On mélange l'hydroxypropylméthylcellulose avec les grains dans u Turbula pendant 10 minutes, puis on ajoute le stéarate de magnésium et l'oxyde de fer rouge et on homogénéise le mélange au Turbula pendant 4 minutes. b) étape de compression Les compressions sont réalisées sur une machine à comprimer alternative KORSH de type EK0 de manière à obtenir des comprimés plats de forme ronde. Un comprimé de format plat et rond et de diamètre 6 mm est réalisé à partir du mélange A (couche principale). On remplit la chambre de compression avec 50 mg de mélange C. On pré-comprime (couche barrière).On dépose le comprimé réalisé avec le mélange A au dessus de la couche barrière, au centre de la matrice. On remplit ensuite avec 50 mg de mélange B de manière à recouvrir le comprimé formant la couche principale contenant le principe actif (prochlorpérazine). Une compression finale est réalisée. On obtient un comprimé plat de forme ronde de diamètre 8 mm, pesant 150 mg environ, qui présente le design illustré par la figure lC. Le comprimé peut être placé à l'intérieur d'une cavité d'une muqueuse buccale d'un patient atteint de nausées et vomissements. Il pourra délivrer de la Prochlorpérazine de manière contrôlée pendant 5 heures sans se détériorer. Un tel design permet une libération prolongée, essentiellement par voie transmuqueuse. Exemple 5 a) préparation des mélanges A B et C On prépare les mélanges A et B en procédant comme dans l'exemple 1, mais en utilisant pour le mélange A, les excipients suivants, selon les quantités indiquées qui permettent de fabriquer l'équivalent de couches principales. Excipients Quantités Nifédipine 0,8 g (Société SIGMA) Cellulose microcristalline 0,2 g (Avicel PH 302 - Société SEPPIC) Lactose Fast Flo 1,975 g (Société SEPPIC) Hydroxypropylméthylcellulose 0,5 g (Méthocel K4M - Société Colorcon) Hydroxypropylméthylcellulose 1,5 g (Méthocel KI OOM -Société Colorcon) Stéarate de magnésium 0,025 g (Société Lambert Rivière) Les excipients, excepté le stéarate de magnésium, sont mélangés au Turbula pendant 10 minutes. On tamise le mélange obtenu sur 0,8 mm. On ajoute ensuite le stéarate de magnésium puis on mélange au Turbula pendant 4 minutes. Pour préparer le mélange B: On pèse les excipients suivants pour fabriquer l'équivalent de 100 couches bioadhésives. Excipients Quantités Copolymère de méthylvinyléther et 2,435 g d'anhydride maléique (Gantrez MS 955 - Société ISP) Hydroxypropylméthylcellulose 2,43 5g (Méthocel KI OOM - Société Colorcon) Stéarate de magnésium 0,05g (Société Lambert Rivière) Silice colloïdale 0,03g (Société Lambert Rivière) Oxyde de fer jaune (Sicovit) 0,05g (Société BASF) Pour préparer le mélange C, on utilise les excipients suivants pour fabriquer l'équivalent de 100 couches barrière. Excipients Quantités Monost'arate de glycérol 1,0 g (Myvaplex 600 - Société Unipex) Hydroxypropylméthylcellulose 3,95 g (Méthocel K100M - Colorcon) Oxyde de fer rouge 0,05 g Le monostéarate de glycérol est mélangé à l'hydroxypropylcellulose au Turbula pendant 5 minutes. La masse est calibrée sur un tamis d'ouverture de maille de 0,8 mm. On ajoute l'oxyde de fer rouge, on mélange au Turbula pendant 4 minutes. b) étape de compression Les compressions sont réalisées sur une machine à comprimer alternative KORSH de type EK0 de manière à obtenir des comprimés plats de forme ronde. Un comprimé de format plat et rond et de diamètre 6 mm est réalisé à partir du mélange A (couche principale). On remplit la chambre de compression avec 50 mg de mélange C. On pré-comprime (couche barrière).On dépose le comprimé réalisé avec le mélange A au dessus de la couche barrière, au centre de la matrice. On remplit ensuite avec 50 mg de mélange B de manière à recouvrir le comprimé formant la couche principale contenant le principe actif (nifédipine). Une compression finale est réalisée. On obtient un comprimé plat de forme ronde pesant 150 mg environ, qui présente le design illustré par la figure 1C. Le comprimé peut être placé sur la muqueuse buccale d'un patient dans le traitement de la crise hypertensive en remplacement du traitement par voie sublinguale o il assurera la délivrance de la trinitine de manière contrôlée pendant 2 heures sans se détériorer. Un tel design permet une libération rapide de principe actif transmuqueuse. Exemple 6 a) préparation des mélanges A. B et C On prépare les mélanges A et B en procédant comme dans l'exemple 5, mais en utilisant pour le mélange A, les excipients suivants, selon les quantités indiquées qui permettent de fabriquer l'équivalent de 000 couches principales. Excipients Quantités Mélatonine 60,0 g (Société SIGMA) Cellulose microcristalline 140,0 g (Avicel PH 302 - Société SEPPIC) Lactose Fast Flo 395,0 g (Société SEPPIC) Hydroxypropylméthylcellulose 100,0 g (Méthocel K4M - Société Colorcon) Hydroxypropylméthylcellulose 300,0 g (Méthocel K100M - Société Colorcon) Stéarate de magnésium 5,0 g (Société Lambert Rivière) Les excipients, excepté le stéarate de magnésium, sont mélangés au mélangeur planétaire de type OURS de litres pendant 10 minutes à vitesse 35 %. On tamise le mélange obtenu sur 0,8 mm. On ajoute ensuite le stéarate de magnésium puis on mélange à L'OURS pendant 4 minutes à vitesse 35 %. Pour préparer le mélange B: On pèse les excipients suivants pour fabriquer * l'équivalent de 20 000 couches bioadhésives. Excipients Quantités Copolymère de méthylvinyléther et 487,0 g d'anhydride maléique (Gantrez MS 955 - Société ISP) Hydroxypropylméthylcellulose 487,0 g (Méthocel KIOOM - Société Colorcon) Stéarate de magnésium 10,Og (Société Lambert Rivière) Silice colloïdale 6,0 g (Société Lambert Rivière) Oxyde de fer jaune (Sicovit) 10,0 g (Société BASF) Les produits peuvent être mélangés directement avant compression. Le copolymère de méthylvinyléther et d'anhydride maléique est mélangé à l'hydroxypropylméthyl- cellulose dan s un mélangeur planétaire de type OURS pendant 10 minutes à vitesse 35%. On ajoute le stéarate de magnésium, la silice colloïdale et l'oxyde de fer jaune, et on mélange l'ensemble au mélangeur OURS pendant 4 minutes. Pour préparer le mélange C, on utilise les excipients suivants pour fabriquer l'équivalent de 20 000 couches barrière. Excipients Quantités Monostearate de glycérol 2 00,0 g (Myvaplex 600 Société Unipex) Hydroxypropylméthylcellulose 7 90,0 g (Méthocel K100M Colorcon) Oxyde de fer rouge 10,0 g Le monostéarate de glycérol est mélangé à l'hydroxypropylcellulose au mélangeur planétaire de type OURS pendant 10 minutes à vitesse 35 %. Le mélange est calibré sur un tamis d'ouverture de maille de 0,8 mm. On ajoute l'oxyde de fer rouge, on mélange au mélangeur OURS pendant 4 minutes. b) étape de compression On réalise la compression sur une machine multicouche (Manesty, Liverpool). La machine est équipée en format plat de diamètre 8 mm. La machine est réglée de façon à délivrer sur le poste 1 le mélange C (couche barrière), sur le poste 2 le mélange A (couche principale) et sur le poste 3 le mélange B (couche bioadhésive). La machine est calibrée pour délivrer 50 mg de mélange de compression directe par poste. La force de la compression finale est de 3 000 Kg/cm2. La vitesse de compression est de 20 000 comprimés/ heure. On obtient un comprimé plat de forme ronde pesant 150 mg environ, qui présente le design illustré par la figure 2A. Le comprimé peut être placé sur la muqueuse buccale pour la régulation du sommeil chez le travailleur posté. Le comprimé assure la délivrance de la mélatonine de manière contrôlée pendant 4 heures sans se détériorer. Un tel design permet une libération rapide de principe actif non transmuqueuse et une libération prolongée transmuqueuse de la mélatonine. Exemple 7 a) préparation des mélanges A. B et C On prépare les mélanges A et B en procédant comme dans l'exemple 6, mais en utilisant pour le mélange A, les excipients suivants, selon les quantités indiquées qui permettent de fabriquer l'équivalent de 000 couches principales. Excipients Quantités Mélatonine 30,0 g (Société SIGMA) Cellulose microcristalline 70,0 g (Avicel PH 302 - Société SEPPIC) Lactose Fast Flo 197,5 g (Société SEPPIC) Hydroxypropylméthylcellulose 50,0 g (Méthocel K4M - Société Colorcon) Hydroxypropylméthylcellulose 150,0 g (Méthocel K100M Société Colorcon) Stéarate de magnésium 2,5 g (Société Lambert Rivière) Pour préparer le mélange B: On pèse les excipients suivants pour fabriquer l'équivalent de 10 000 couches bioadhésives. Excipients Quantités Copolymère de méthylvinyléther et 243,5 g d'anhydride maléique (Gantrez MS 955 - Société ISP) Hydroxypropylméthylcellulose 243,5 g (Méthocel KIOOM - Société Colorcon) Stearate de magnésium 5,0 g (Société Lambert Rivière) Silice colloidale 3,0 g (Sociét6 Lambert Rivière) Oxyde de fer jaune (Sicovit) 5,0 g (Société BASF) Les produits peuvent être mélangés directement avant compression. Le copolymère de méthylvinyléther et d'anhydride maléique est mélangé à l'hydroxypropylméthyl- cellulose au Turbula pendant 10 minutes. On ajoute le stéarate de magnésium, la sillice colloïdale et l'oxyde de fer jaune, et on mélange l'ensemble au Turbula pendant 4 minutes. Pour préparer le mélange C, on utilise les excipients suivants pour fabriquer l'équivalent de 10 000 couches barrière. Excipients Quantités Monostearate de glycérol 100,O g (Myvaplex 600 Socéiét Unipex) Hydroxypropylméthylcellulose 395,0 g (Méthocel KIOOM Colorcon) Oxyde de fer rouge 5,0 g (Société BASF) Le monostéarate de glycérol est mélangé à l'hydroxypropylcellulose au Turbula pendant 10 minutes. Le mélange est calibré sur un tamis d'ouverture de maille de 0,8 mm. On ajoute l'oxyde de fer rouge, on mélange au Turbula pendant 4 minutes. b) étape de compression On réalise la compression sur une machine multicouche (Manesty, Liverpool). La machine est équipée en format plat de diamètre 3 mm et de 1,0 mm d'épaisseur. La machine est réglée de façon à délivrer sur le poste 1 le mélange C (couche barrière), sur le poste 2 le mélange A (couche principale) et sur le poste 3 le mélange B (couche bioadhésive). La machine est calibrée pour délivrer 10 mg de mélange de compression directe par poste. La force de la compression finale est de 2 500 Kg/cm2. La vitesse de compression est de 10 000 comprimés/ heure. On obtient un comprimé plat de forme ronde pesant 30 mg environ, qui présente le design illustré par la figure 2A. Le comprimé peut être placé sur la conjonctive du cul-de-sac de l'oeil permet de libérer en non transmuqueux du timolol qui est utilisé dan sle traitement du glaucome. Le comprimé assure une libération prolongée du principe actif au même titre que les gels actuellement employé. L'invention fournit ainsi des comprimés bioadhésifs de grande efficacité et présentant une souplesse d'application optimale. Ils présentent notamment de très faibles risques de décollement accidentel et des surdoses qui peuvent y être associées. Ils ont, l'avantage de maintenir l'adhésion entre les différentes couches et de présenter une répartition homogène des contraintes qui résultent des changements de niveaux d'hydratation des différentes couches. Ils ne présentent ainsi pas les inconvénients liés au clivage de couches tels que libération prématurée ou excessive de principes actifs. En outre, ils ne provoquent ni gène due & l'encombrement, ni allergies, ni sensibilisations, ni irritations (les effets du ou des principe(s) actif(s) seuls n'étant bien entendu pas considéré(s). REVENDICATIONS 1/ Comprimés bioadhésifs, caractérisés en ce qu'ils se présentent sour forme de multicouches, et qu'ils comprennent - au moins une couche bioadhésive comprenant la charge totale de matériau bioadhésif, cette couche étant directement compressible lors de l'élaboration du comprimé, et étant capable d'adhérer à un tissu biologique ou une muqueuse par imprégnation avec de l'eau ou avec le fluide biologique présent dans l'environnement du tissu ou de la muqueuse, et permettant une libération telle que souhaitée de principe actif, et - au moins une couche comprenant la majorité de la charge totale de principe actif. 2/ Comprimés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils renferment en outre, au moins une couche formant une barrière à la diffusion de principe actif et à la pénétration de l'eau ou dudit fluide biologique. 3/ Comprimés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que la couche bioadhésive renferme, en mélange avec le matériau bioadhésif, au moins un agent gonflant et insoluble ou un agent gonflant et peu soluble en présence de fluide biologique, et/ou un agent gonflant et soluble ou un agent gélifiable et soluble en présence de fluide biologique, avec le cas échéant au moins un excipient permettant d'améliorer la bioadhésion et/ou un adjuvant soluble dans l'eau ou agissant comme un agent à caractère hydrophile. 4/ Comprimés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le matériau bioadhésif est essentiellement constitué par un polymère modifié par de l'anhydride maléique ou par un dérivé tel qu'acide, ester, ou sel pharmaceutiquement acceptable. / Comprimés selon la revendication 4, caractérisés en ce que le matériau bioadhésif est essentiellement constitué par un copolymère de méthylvinyléther et d'anhydride maléique. 6/ Comprimés selon l'une quelconque des revendications 3 à 8, caractérisés en ce que la couche bioadhésive renferme avantageusement 5 à 100 % de matériau bioadhésif, de 0 à 80 % d'agent gonflant et insoluble ou d'agent gonflant et peu soluble, de 0 à 50 % d'agent gonflant et soluble ou d'agent gélifiable et soluble, de 0 à 50 % d'excipient qui, utilisé en association avec le polymère bioadhésif, peut améliorer la bioadhésion, et de 0 à 80 % d'agent adjuvant soluble dans l'eau agissant comme un agent à caractère hydrophile. 7/ Comprimés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la couche principale renferme avantageusement, en mélange avec le ou les principes actifs, au moins un agent gonflant et insoluble ou un agent gonflant et peu soluble en présence de fluide biologique, et/ou au moins un agent gonflant et soluble ou un agent gélifiable et soluble en présence de fluide biologique, avec le cas échéant au moins un excipient permettant de réaliser des inclusions de principe actif et/ou au moins un excipient soluble dans l'eau ou agissant comme un agent à caractère hydrophile, ou au moins un excipient insoluble dans l'eau ou agissant comme un agent à caractère hydrophobe. 8/ Comprimés selon la revendication 7, caractérisés en ce que la couche principale renferme avantageusement de 70 à 100 % de la charge totale du comprimé en principe actif, de 0 à 50% d'agent gonflant et insoluble ou d'agent gonflant et peu soluble, de 0 à % d'agent gonflant et soluble ou d'agent gélifiable et soluble, de 0 à 50 % d'excipient permettant de réaliser des inclusions de principe actif, de 0 à 50 % d'agent adjuvant soluble dans l'eau agissant comme un agent à caractère hydrophile, de 0 à 50 % d'agent adjuvant insoluble dans l'eau agissant comme un agent à caractère hydrophobe. 9/ Comprimés selon l'une quelconque des revendications 2 à 8, caractérisés en ce que la couche barrière est essentiellement formée du principe actif dans une proportion pouvant aller de 0 à 30 % de la charge totale, d'au moins un agent gonflant et insoluble ou un agent gonflant et peu soluble en présence de fluide biologique et/ou un agent gonflant et soluble ou un agent gélifiable et soluble en présence de fluide biologique, avec le cas échéant au moins un excipient permettant de réaliser des inclusions de principe actif, et/ou un adjuvant soluble dans l'eau ou agissant comme un agent à caractère hydrophile et/ou au moins un agent insoluble dans l'eau ou agissant comme un agent à caractère hydrophobe. / Comprimé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la couche barrière renferme avantageusement de 0 à 30 % de la charge totale du comprimé en principe actif, de 0 à 80% d'agent gonflant et insoluble ou d'agent gonflant et peu soluble, de 0 à % d'agent gonflant et soluble ou d'agent gélifiable et soluble, de 0 à 50 % d'excipient permettant de réaliser des inclusions de principe actif, de 0 à 25 % d'agent adjuvant soluble dans l'eau agissant comme un agent à caractère hydrophile, de 0 à 50 % d'agent adjuvant insoluble dans l'eau agissant comme un agent à caractère hydrophobe. 11/ Comprimés selon l'une quelconque des revendications 3 à 10, caractérisés en ce que les agents gonflants et insolubles ou les agents gonflants et peu solubles en présence de fluide biologique sont avantageusement choisis parmi le groupe des éthers de cellulose comme la carboxyméthylcellulose sodique, l'hydroxypropylcellulose réticulée, l'hydroxypropyl- cellulose de haut poids moléculaire, le groupe des esters de cellulose entériques et non entériques, les amidons modifiés comme le carboxyméthyl amidon, le copolymère de divinylbenzène/méthacrylate de potassium, le groupe des dérivés de l'acide méthacrylique comme les polyméthylméthacrylates, le groupe des crospovidones/ crospolyvidones, l'alcool polyvinylique de haut poids moléculaire, le groupe de l'acide alginique et de ses dérivés, le groupe des dérivés de l'acide acrylique comme l'acide acrylique réticulé avec du divinylglycol et son sel de calcium, le groupe des carraghénanes et de leurs dérivés, le copolymère de vinylacétate et de l'acide crotonique. 12/ Comprimés selon l'une quelconque des revendications 3 à 11, caractérisés en ce que les agents gonflants et solubles ou les agents gélifiables et solubles en présence de fluide biologique convenant pour la mise en oeuvre de l'invention sont choisis parmi le groupe des éthers de cellulose comme la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique, l'hydroxypropylmé- thylcellulose de faible poids moléculaire, le groupe des esters de cellulose entériques et non entériques, l'alcool polyvinylique de faible poids moléculaire, l'alcool polyvinylique de moyenne viscosité, le polyoxyéthylèneglycol, le groupe des povidones /polyvidones/copolyvidones, les scléroglucannes, les amidons et les amidons modifiés comme les amidons prégélatinisés, le groupe des carraghénanes et de leurs dérivés, le groupe de l'acide alginique et de ses dérivés. 13/ Comprimés selon la revendication 3, caractérisés en ce que les excipients, utilisés en association avec le matériau bioadhésif, peuvent améliorer la bioadhésion comme la gomme guar, la gomme xanthane, le caroube, les carraghénates, la pectine, une protéine biologique ou synthétique utilisée seule ou en association avec d'autres protéines d'origine biologique ou synthétique, les cyclodextrines ou dérivés tels que les bétacyclodextrines, les hydroxypropylbétacy- clodextrines, les bétacyclodextrines partiellement méthylées, les dérivés de l'acide acrylique, comme l'acide acrylique réticulé avec du divinylglycol et son sel de calcium. 14/ Comprimés selon l'une quelconque des revendications 3 à 13, caractérisés en ce que les adjuvants solubles dans l'eau ou agissant comme des agents à caractère hydrophile sont choisis parmi le lactose, le mannitol, la silice colloïdale, les excipients du groupe des hydrocelluloses comme la cellulose microcristalline, les excipients dans le groupe des éthers de cellulose, la gélatine, les polyéthylèneglycols (PEG), les poloxamers et les pyrrolidones. / Comprimés selon l'une quelconque des revendications 3 à 14, caractérisés en ce que les adjuvants insolubles dans l'eau ou agissant comme des agents à caractère hydrophobe sont notamment choisis parmi l'huile de ricin hydrogénée, le stéarate de magnésium, les huiles naturelles et synthétiques, les cires naturelles ou semi-synthétiques, les esters d'acides gras et de polyoxyéthylène, les acides gras et les esters d'acides gras (mono et triglycérides) et leurs dérivés comme les acides gras polyéthoxylés (PEG- stéarate), les alcools gras et esters d'alcool gras et leurs dérivés comme les alcools gras polyéthoxylés (octyldodeceth-25) et le polychlorure de vinyle. 16/ Comprimés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce qu'il s'agit de comprimés tri-couches, élaborés pour une utilisation par voie essentiellement transmuqueuse, dans lesquels la couche interne de principe actif est recouverte sur ses deux faces opposées, respectivement, par la couche bioadhésive et la couche barrière et sur les côtés soit par la couche bioadhésive, soit par la couche barrière, ou bien est recouverte sur ses deux faces par la couche bioadhésive et sur ses côtés par la couche barrière. 17/ Comprimés selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisés en ce qu'ils sont élaborés pour une utilisation par voie essentiellement non transmuqueuse, et formés successivement d'une couche externe bioadhésive, d'une couche barrière, d'une couche de principe actif, ces couches étant superposées ou bien la couche de principe actif étant, le cas échéant, recouverte sur au moins l'un des côtés par la couche barrière, ou la couche de principe actif étant recouverte sur sa face d'une couche barrière externe. 18/ Comprimés selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisés en ce qu'ils sont élaborés pour une utilisation par voie mixte, transmuqueuse et/ou non transmuqueuse, et comprennent au moins une couche bioadhésive, une couche avec le principe actif, et une couche barrière, ces couches étant superposées, ou la couche barrière sur l'un ou les deux côtés de la couche de principe actif, ou deux couches externes opposées bioadhésives avec une couche interne barrière et une couche interne de principe actif. 19/ Comprimés selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisés en ce qu'ils ont 2 à mm de largeur environ et 1 à 8 mm d'épaisseur environ. / Comprimés selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, caractérisés en ce qu'ils renferment des minigranules, des micropcapsules, des nanoparticules ou des nanocapsules enrobées ou non. 21/ Procédé de fabrication des comprimés selon l'une quelconque des revendications 1 à 20, caractérisé en ce qu'il comprend - la compression directe du mélange d'ingrédients élaboré pour former la couche bioadhésive, - la compression directe du mélange d'ingrédients élaboré pour constituer la couche de principe actif et/ou de celui élaboré pour constituer la couche barrière, ou la compression de l'un de ces mélanges ou des deux mélanges tels qu'obtenus par granulation par voie humide. 22/ Application des comprimés selon l'une quelconque des revendications 1 à 20, notamment par voie orale, perlinguale, vaginale, anale, nasale, rectale ou dans le tractus gastro-intestinal, ou sur un organe interne par chirurgie, pour une application médicale, thérapeutique ou à titre de prévention, ou hygiénique, chez l'homme et l'animal.