FR 2769312 A1 19990409 FR 9712336 A 19971003 1 2769312 La présente invention a pour objet de nouveaux composés de l'indanol, leur procédé de préparation ct les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Elle concerne plus spécialement: - les composés de l'indanol de formule 1: Ri OH R2 Y I Nt XN -A (I) R 4 R4 dans laquelle RI, R2, R3 et R4 identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical (CI-Cs)alkyle, (C2Cs)alkényle ou (C2-Cs) alkynyle, chacun en chaîne linéaire ou ramifiée, un radical cycloalkylalkyle dans lequel la partie cycloalkyle renferme de 3 à 7 atomes de carbone et la partie alkyle de I à 5 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, CHO, COOH, hydroxy, (CI- Cs)alkoxy, (C2-Cs) alkénoxy, R R 5 (CI-C5)alkynoxy, benzyloxy, cyano, -N- _R ou -CON. R dans lesquels R5 et R6 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical (Ci-Cs)alkyle, -COCH3 ou -COOC2H5; 15. X-Y représente: N-CH,, C=CH, CH-CH, ou C-CH2 et OH A représente 0 0 O ' S 0 s 0 S ou, \ yv' 2 2769312 dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical hydroxy, ou (CI-C5)alkoxy; sous forme d'isomères cis ou trans, chacun d'eux pouvant exister sous forme racémique ou optiquement active, et leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable. Un grand nombre de sous-types réceptoriels de la sérotonine ont été identifiés à ce jour. A l'intérieur même de la classe des récepteurs 5HTi les études de biologie moléculaire et de pharmacologie ont permis une subdivision entre cinq récepteurs différents, 5-HTIA, 5-HTIB, -HTII, 5-HTIE. 5-HTIF, (Humphrey, P.P.A. et al., A proposed new nomenclature for 5-HT receptors, Trends in Pharmnacological Sciences, 1993, 14, 233). Des travaux précédents menés dans les services de la demanderesse (brevet U.S. 5.194.437) avaient permis de montrer que des composés du type: xi- D (CH,)- N N X 2--Z. 6/É"" O, B X (CH2), A X3 possédaient des propriétés antagonistes des récepteurs sérotoninergiques 5-HTIA. Les recherches conduites depuis lors dans les laboratoires de la demanderesse ont permis d'identifier des substances qui se différentient structuralement des précédentes par la présence d'une fonction alcool sur le cycle indane, ce qui confère aux nouveaux composés une sécurité d'utilisation accrue, dûe à la meilleure sélectivité réceptorielle des produits de l'invention. En effet, il a ainsi été possible d'augmenter le ratio entre les affinités 5-HTIA et (x d'une part et les affinités 5-HTIA et D2 d'autre part, en minimisant les effets au niveau des sites c(x et D2. Les nouveaux composés se comportent donc comme des ligands 5-HTIA beaucoup plus sélectifs et induisent de ce fait moins d'effets secondaires. L'état antérieur de la technique peut aussi être illustré par le brevet W087/02035 qui revendique des amino-alcools cycliques de formule générale: 3 2769312 OH R R iNR3R4 R1 R2 dans laquelle NR3R4 peut être: -N Ne " OCH3 Toutefois ces dérivés sont utilisés dans le traitement des maladies cardiovasculaires (antihypertenseurs, antiaggrégants plaquettaires, spasmolytiques, etc...) et ne sauraient avoir inspirés les composés de la présente invention ni leur utilisation dans les domaines revendiqués ci-après. Les études in vivo, réalisées avec les composés de la présente invention ont confirmé les résultats obtenus in vitro lors des études de liaisons et précisé le site d'action puisque les récepteurs 5HTIA sont localisés aussi bien au niveau pré-synaptique que post-synaptique. En effet, l'enregistrement de l'activité électrique unitaire, extracellulaire, dans le noyau dorsal du raphé chez le rat permet de préciser le caractère agoniste ou antagoniste 5-HTIA au niveau présynaptique, tandis que le test de la température corporelle chez le rat permet de montrer le caractère agoniste ou antagoniste post-synaptique des produits de l'invention. Enfin le test des vocalisations ultrasoniques chez le rat renseigne efficacement sur les effets anxiolytiques des produits testés. Ainsi les composés de la présente invention pourront être avantageusement utilisés dans les maladies du système nerveux central, notamment l'anxiété, la dépression, les psychoses, la schizophrénie, les troubles de la cognition, le stress, l'anorexie ainsi que dans le traitement des manifestations de la douleur. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule I caractérisé en ce que une cétone de formule Il: 4 2769312 R1 o R i) 0(Il) R3 ( R4 dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 ont les significations précédemment définies, est halogénée en position oc de la fonction cétone pour obtenir un composé de formule III: R1 0 R2 R:I Hal (I11) R3 R4 dans laquelle RI, R2, R3, R4 prennent les valeurs précédemment définies et Hal représente un atome de chlore, brome ou iode, lequel composé III est mis à réagir avec une amine de formule IV /--Y H-N X-A (IV) dans laquelle X, Y, et A ont les significations précédemment définies, pour donner un composé de formule V: R1 0 R2/- N X-A (V) R4 dans laquelle RI, R2, R3, R4, Y, X et A ont les significations précédemment définies qui est réduit en un mélange d'amino-alcools de formules I trans et I cis R. OH Ri OH R2 /- YR2 I[ -Y- RI23 AN X-A (I trans) N\ X-A (I Cis) R3 R3 R4 R4 dans lesquelles RI, R2, R3, R4, X, Y et A ont les significations précédemment définies. 2769312 Les composés I trans et 1 cis sont ensuite séparés par les méthodes classiques de séparation des composés organiques, c'est à dire par recristallisation fractionnée, séparation sur colonne de silice (flash chromatographie) ou séparation par H.P.L.C. L'ensemble des composés I trans et I cis forme l'ensemble des composés de formule 1. L'halogénation du composé 1i est une réaction classique qui peut être réalisée grâce à un grand nombre de réactifs. Dans le cas o l'atome d'halogène est un atome de brome, cette réaction peut être avantageusement réalisée au moyen de tribromure de tétrabutyl ammonium dans le m-thanol et le chlorure de méthylène. La réaction des composés III et IV s'effectue avantageusement dans le diméthylformamide en présence de K2CO3. Les matières premières de formule II, lorsqu'elles ne sont pas commerciales, ont été préparées à partir de substances connues, selon des procédés décrits dans la littérature. Les formes optiquement actives des composés de formule I ont été obtenues par dédoublement des ftormes racémiques des composés de formule 1, selon des méthodes connues de la littérature. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule I ou un de ses sels physiologiquement tolérable, mélangé ou associé à un ou plusieurs excipients pharmaceutiques appropriés. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosée renfermant de 0,5 à 25 mg de principe actif. Elles peuvent, par exemple, revêtir la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables et être administrées par voie orale, rectale ou parentérale. La posologie peut varier selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de la maladie et les traitements associés et s'échelonne de 0,5 à 25 mg de principe actif, 1 à 3 fois par jour. 6 2769312 Les exemples suivants, donnés à titre non-limitatif, illustrent la présente invention. Les points de fusion ont été déterminés soit à la platine chauffante de Kofler (K), soit à la platine chauffante sous microscope (MK). Exemple 1 Cis-4-(2,3-dihydrol 1,4]benzodioxin-5-yl)- 1-( I-hydroxy-6-méthoxy indan2-yl) pipérazine Stade I1: 2-bromo-6-méthoxy indan-l-one A 16,2 g (100 mmol.) de 6-méthoxy indan-l-one en solution dans 400 ml de méthanol et I litre de dichlorométhane, à température ambiante, on ajoute par fraction en un quart d'heure 49,2 g (102 mmol.) de tribromure de tétra-n-butyl ammonium, puis agite pendant la nuit à température ambiante. Après évaporation, on reprend par 500 ml de dichlorométhane et lave deux fois par 250 ml d'acide chlorhydrique N. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration, puis filtration rapide sur 500 g de silice (éluant: dichlorométhane), on obtient 23,4 g du produit désiré. Rendement: 97 % Stade 2: 2-[4-(2,3-dihydro[ 1,4]benzodioxin-5-yl)pipérazin-1l-yl l-6méthoxy indan-I- one A température ambiante, on agite pendant 20 heures 25,3 g (100 mmol. ) du composé obtenu au stade 1, 22,0 g (100 mmol.) de (2,3-dihydro [1, 4]benzodioxin-5-yl) pipérazine et 13,8 g (100 mmol.) de carbonate de potassium dans 140 ml de diméthyltormamide. On verse ensuite dans 1, 5 litre d'eau, filtre le solide formé (violet), le rince à l'eau et le seche sous vide pour obtenir 28,1 g du produit attendu. Rendement: 74 % Stade 3: produit titre A 28,0 g (73,6 mmol.) du composé obtenu au stade 2 dans 220 ml de tétrahydrofurane, à température ambiante, on ajoute par fractions en 15 mn 2,8 g (73,8 mmol.) de borohydrure de sodium. On agite la nuit à température ambiante, puis 4 heures à reflux. Après évaporation, le résidu est repris par I litre de dichlorométhane et lavé deux fois par 500 ml d'eau puis séché sur sulfate de magnésium. Après concentration, le résidu est chromatographié sur silice 7 2769312 (éluant: dichlorométhane/méthanol 99/1 puis 98/2). Le produit élué en premier correspond à l'isomère cis. Sa stéréochimie a été démontrée par IR, en solution dans le chloroforme, selon la méthode décrite par H.-J. Rimek et al. (Justus Liebigs Ann. Chem., 1969, 726, 25-29). IR(CHCI3): v(OH li: 3380 cm-' (bande large) PF(MK): 207-2 10 C. Exemple 2 Trans-4-(2,3-dihydrol 1.4]benzodioxin-5-yl)- 1 -( 1 -hydroxy-6-méthoxy indan-2-yl) pipérazine Le produit élué en second lors de la chromatographie effectuée au stade 3 de l'exemple précédent correspond au produit titre. Sa stéréochimie a été démontrée selon la même méthode que précédemment. IR(CHC13): VOH libre: 3580 cm-1 (bande fine) PF(MK): 145-148 C. Exemple 3 Cis-4-(2,3-dihydro[ 1,41benzodioxin-5-yl)- 1-(I -hydroxy 5-méthoxy indan2-yl) pipérazine Préparé de la même façon que le produit de l'exemple 1, mais en utilisant au stade I la -méthoxy indan-l-one à la place de la 6-méthoxy indan-l-one. IR(ClCI3): VoHn li: 3400 cm- (bande large) PF(MK): 214-217 C. Exemple 4 Trans-4-(2,3-dihydro[ 1.4]benzodioxin-5-yl)- 1 -(1 -hydroxy 5-méthoxy indan-2-yl) pipérazine Préparé de la même façon que le produit de l'exemple 2, mais en utilisant au stade I de l'exemple 1 la 5-méthoxy indan- l -one à la place de la 6-méthoxy indan- 1 -one. IR(CHCI3): VOH libre: 3700 cm- et 3600 cm" (bandes fines) PF(MK): 137-140 C. 8 2769312 Exemple 5 Cis-4-(2,3-dihydro[ 1,4]benzodioxin-5-yl)- 1-(1 -hydroxy indan-2-yl) pipérazine Préparé de la même façon que le produit de l'exemple 1, mais en utilisant au stade 1 l'indan- 1 -one à la place de la 6-méthoxy indan-1-one. IR(CHCI): voli lié: 3400 cm- (bande large) PF(MK): 196-198 C. Exemple 6 Trans-4-(2,3-dihydro[ 1,41benzodioxin-5-vl)- 1 -(1-hvdroxv indan-2-vl) pipérazine Préparé de la même façon que le produit de l'exemple 2, mais en utilisant au stade I de l'exemple I l'indan-l-one à la place de la 6-méthoxy indan-l -one. IR(CHCI3): VOH libre: 3600 cm' (bande fine) PF(MK): 211-214 C Exemple 7. Etude pharmacologique A. Etude in vitro Détermination de l'affinité pour les récepteurs humains h5-HTIA L'affinité a été déterminée par des expériences de compétition avec le [H]-8-OH-DPAT (NEN, Les Ulis, Fance). Les membranes préparées à partir de cellules CHO transfectées avec le récepteur humain 5-HTIA ont été préparées comme décrit (Newman-Tancredi et al., Neuiropharmacol., 1997, 36, 451-459). Les membranes sont incubées en triple avec 0,4 nM de ['H]-8-OH-DPAT et le ligand froid dans un volume final de 1.0 ml, pendant deux heures et demie à 25 C. Le tampon d'incubation contient 25 mM de HEPES-NaOH (pH 7.4) et 5 mM de MgCI2. La fixation non spécifique est déterminée avec 10 gtM de 5-HT. A la fin de l'incubation, le milieu d'incubation est filtré au travers de filtres WHATMAN GF/B imprégnés avec 0.1 % de polyéthylénimine et lavés trois fois avec 5 ml de tampon 9 2769312 refroidi. La radioactivité retenue sur les filtres est déterminée par comptage du liquide de scintillation. Les isothermes de binding sont analysées par régression non linéaire utilisant lc logiciel 'PRISM' (GraphPad Software Inc., S. Diego, USA) pour déterminer les valeurs d'IC5(. Elles sont converties en constante de dissociation (Ki) par l'intermédiaire de l'equation de Cheng-Prusoff: Ki = IC50 / (l1 + L/Kd) dans laquelle L est la concentration de [3H]-8-OH-DPAT et Kd est la constante de dissociation de [3H]-8-OH-DPAT du récepteur humain h5-HTIA (0,65 nM). A titre d'exemple et pour illustrer l'activité des produits de l'invention, le produit de l'exemple 6 à un Ki de 1.73 nM. Détermination de l'affinité pour les récepteurs ai de rat L'affinité a été déterminée par des expériences de compétition avec le [3H]-prazosin (NEN, Les Ulis, France). Les membranes sont préparées à partir de cortex frontal de rat comme décrit (Millan et al., J. Pharmacol. Exp. Ther, 1995, 275, 885-898). Les membranes sont incubées en triple avec 0.2 nM de [3H]-8-OH-DPAT et le ligand froid dans un volume final de 1.0 ml, pendant 60 minutes à 25 C. Le tampon d'incubation contient 50 nM de TRIS- HCI (pH 7.4), 4 mM de CaCI2, 0,1 % (p/v) d'acide ascorbique et 10 gM de pargyline. La fixation non spécifique est déterminée avec 10 pM de phentolamine. A la fin de l'incubation, le milieu d'incubation est filtré au travers de filtres WHATMAN GF/B imprégnés avec 0.1 % de polyéthylénimine et lavés trois fois avec 5 ml de tampon refroidi. La radioactivité retenue sur les filtres est déterminée par comptage du liquide de scintillation. Les isothermes de binding sont analysées par régression non linéaire utilisant le logiciel 'PRISM' (GraphPad Software Inc., S. Diego, USA) pour déterminer des valeurs de IC50. Elles sont converties en constante de dissociation (Ki) par l'intermédiaire de l'équation de Cheng-Prusoff: Ki = IC50 / ( l + L/Kd) dans laquelle L est la concentration de 13H]-prazosin et Kd est la constante de dissociation de [3H]-prazosin du récepteur ax (0,1 nM). 2769312 A titre d'exemple et pour illustrer l'activité des produits de l'invention, le produit de l'exemple 6 à un Ki de 932 nM. Ces deux résultats illustrent bien l'excellente sélectivité des produits de l'invention pour le récepteur 5-HTIA vis à vis du récepteur ai, ce qui doit conduire à des produits dépourvus d'effets secondaires cardiovasculaires et présentant ainsi une meilleure sécurité d'emploi. B. Etude in vivo 1. Enregistrement "in vivo" de l'activité éléctrique unitaire, extracellulaire, dans le noyau dorsal du raphé chez le rat (récepteurs 5-HTIA pré-synaptiques) Principe L'administration d'un agoniste sérotoninergique 5-HTIA diminue d'une manière dose- dépendante la fréquence de décharge des neurones. Cet effet est réversé par l'antagoniste sélectif 5-HTIA, WAY 100,635. Méthode Les rats sont anesthésiés à l'hydrate de chloral (400 mg/kg, i.p. ) et placés dans un appareil de stéréotaxie (Unimécanique, France) après cathétérisation de la veine fémorale. Le niveau d'anesthésie est maintenu par une administration i.p. d'hydrate de chloral toutes les heures; la température rectale est conservée à 37 10 C par une couverture chauffante thermostatée. Une microélectrode en tungstène (10 Mr2, 1 gtM) est descendue à l'aide d'un microdescendeur électronique (Unimécanique, France) au niveau du noyau dorsal du raphé (AP: -7,8 / bregma; L: 0,0; H: 5,0-6,5 / dura; atlas de Paxinos et Watson, 1986). Les potentiels de cellules sérotoninergiques sont caractérisées par leur morphologie (potentiels biphasiques positif- négatif, d'une durée inférieure à 2,5 msec) et leur rythme de décharge lent et régulier compris entre 0,5 et 2,5 Hz. On enregistre une seule cellule par animal. Après une période > 5 mn (activité basale) et une première injection de véhicule (eau distillée additionnée de quelques gouttes d'acide lactique dilué, pH ramené à 5 par NaOH IN), le produit de l'invention est administré par vole intraveineuse en doses cumulées croissantes avec un intervalle de 5 minutes. ii1 2769312 Analyse des résultats L'acquisition des données est faite par le logiciel Spike2 (Cambridge Electronic Design, England). La fréquence de décharge est mesurée sur une minute au maximum de variation entre chaque injection et exprimée en pourcentage de variation par rapport à l'activité basale (moyenne des cinq minutes précédant le premier traitement) définie comme 100 %. Le calcul de l'ID5() est effectuée par une méthode de régression linéaire simple avec mesures répétées. Résultats A titre d'exemple le tableau suivant montre les effets du produit de l'exemple 6 Doses 0 0.25 0.5 WAY pg/kg i.v. 100,635 31 gg/kg Exemple 6 98,11 + 2,21 73,84 + 14,14 52,23 + 19,38 36,16 + 2,52 140,48+ ,11 Valeurs individuelles (n = 3). Moyenne + erreur standard à la moyenne. I'ID5S( du composé de l'exemple 6 dans ce test est de 0,59 fig/kg lorsque le produit est administré par voie i.v.. Le résultat démontre que le site d'action, in vivo, des produits de l'invention se situe bien au niveau des récepteurs 5-HTIA comme cela a déjà été démontré in vitro, et que le produit de l'exemple 6 se comporte comme un agoniste sérotonincrgique 5-HTIA au niveau pré-synaptique. 2. Test de la température corporelle chez le rat (récepteurs 5-HTIA postsynaptiques) Principe L'administration d'un agoniste sérotoninergique 5-HTIA comme par exemple le 8-OH- DPAT provoque de façon dose-dépendante une diminution de la température corporelle. 12 2769312 Cet effet est réversé par les antagonistes 5-HTIA comme l'a démontré M.J. Millan (J. Pliarmnacol. Exp. Ther., 1993, 264, 1346-1376). Selon le protocole décrit par cet auteur, les produits de l'invention administrés seuls et qui provoquent une diminution de la température corporelle seront identifiés comme des agonistes sérotoninergiques 5-HTIA post- synaptiques. Par contre, les produits de l'invention qui reversent l'hypothermie induite par l'agoniste prototypique 5-HTIA, 8-OH-DPAT, seront identifiés comme des antagonistes -HTiA post-synaptiques. Résultats A titre d'exemple et pour illustrer les effets des produits de l'invention, le produit de l'exemple 6 réverse les effets du 8- OH-DPAT avec une ID50 de 1,3 mg/kg s.c. Il se comporte donc comme un antagoniste sérotoninergique 5-HTIA post-synaptique 3. Test de vocalisations ultrasoniques chez le rat Principe Lorsqu'un rat est placé dans un environnement associé préalablement à une expérience désagréable (chocs électriques sur les pattes), son anxiété se traduit par l'émission de cris non audibles (ou vocalisations ultrasoniques). L'activité anxiolytique d'un produit se manifeste par une réduction de la durée de ces vocalisations. Appareillage Des boites standard (Coulbourn Instruments), placées dans des caissons insonorisants et ventilés, sont équipées d'un sol constitué de barreaux métalliques électrifiables (générateur de chocs et scrambler Med Associates Inc) et d'un microphone situé au centre du plafond. Les ultrasons sont transformés dans une gamme audible (bat-detector Buitenbedrijf). Les signaux ainsi modifiés sont filtrés puis traités (logiciel RTS, Engineering Design). Les spectrogrammes obtenus sont enregistrés sur bandes DAT. 25. Méthode 13 2769312 Des rats mâles de souche Wistar pesant 180-200 g à leur arrivée sont logés par cage de quatre avec libre accès à l'eau et à la nourriture, de cinq jours avant le début de l'étude jusqu'à la fin de celle-ci. La procédure employée se décompose en trois étapes successives séparées par 24h, appelées entraînement, sélection et test. Durant la séance d'entraînement, les animaux sont placés individuellement dans les boîtes et y reçoivent six chocs électriques (0,8 mA, 8 s) distribués aléatoirement sur une période de sept minutes. La sélection consiste à placer chaque animal dans une boîte pendant deux minutes pour y recevoir un seul choc, et à l'y replacer trente minutes plus tard pour une séance d'enregistrement des vocalisations ultrasoniques de dix minutes; les animaux dont la durée des vocalisations est inférieure à 90 secondes sont écartés de la suite de l'expérience. La phase de test se déroule de manière similaire à l'étape de sélection, les produits ou le véhicule étant en outre administrés à la fin de la séance de deux minutes. Résultats A titre d'exemple, le tableau suivant montre les effets du produit de l'exemple 6 administré par voie s.c. sous un volume de 1 ml/kg dose durée des vocalisations ultrasoniques (s) mg/kg s.c. moyenne + e.s.m. (n) Exemple 6 0 230 + 17 (8) 0,04 170 + 62 (6) 0,16 28 + 14 (3)** 2,5 8 8+8(5)** e.s.m.: erreur standard à la moyenne n: nombre de rats comparaison versus véhicule (test de Dunnett) ** p vocalisations, ce qui traduit son activité anxiolytique. 14 2769312 REVENDICATIONS 1. - Les composés de l'indanol de formule 1: Ri OH R2 a"v é N-N X-A () R3/ R4 dans laquelle ÀRI, R2, R3 et R4 identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical (Ci-C5)alkyle, (C2-C5)alkényle ou (C2-C5) alkynyle, chacun en chaîne linéaire ou ramifiée, un radical cycloalkylalkyle dans lequel la partie cycloalkyle renferme de 3 à 7 atomes de carbone et la partie alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, CHO, COOH, hydroxy, (Ci-C5)alkoxy, (C2-C5) alkénoxy, R R R5 (C2-C5)alkynoxy, benzyloxy, cyano, -N_-..R ou -CON Rs R6 dans lesquels R5 et R6 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical (CI-C5)alkyle, -COCH3 ou -COOC2H5; X-Y représente: N-CH2 C=CH, CH-CH2 ou C-CH2, et OH * A représente z ' Z z s z Z z O O O 'S' O, O 0 S ouO dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical hydroxy, ou (CI-C5)alkoxy sous forme d'isomères cis ou trans, chacun d'eux étant sous forme racémique ou optiquement active, 2769312 et leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 2. Un composé de la revendication I qui est la trans-4-(2,3-dihydro[1, 4]benzodioxin-5-yl)-l- (I1-hydroxy indan-2-yl)pipérazine. 3. Le procédé de préparation des composés de la revendication 1 caractérisé en ce quc une cétone de formule 11:l R1 0 R2 (1 R2194() (Il) R3 R4 dans laquelle Rl, R2, R3 et R4 ont les significations définies dans la revendication 1, est halogénée en position cx de la fonction cétone pour obtenir un composé de formule III R1 0 R2 J jIsJ tHal (II) R3 R4 dans laquelle Ri, R2, R3, R4 prennent lcs valeurs précédemment définies et Hal représente un atome de chlore, brome ou iode, lequel composé 111 est mis à réagir avec une amine de formule IV: H-N X-A (IV) \ / dans laquelle X, Y, et A ont les significations définies dans la revendication 1, pour donner un composé de formule V: R2 /- N X-A (V) R3 - R4 16 2769312 dans laquelle Ri, R2, R3, R4, X, Y et A ont les significations précédemment définies qui est réduit en un mélange d'amino-alcools de formules I trans et I cis Ri OH Ri OH R 2 /- R 2 /-YI R 2J I"'N X-A (I trans) N N X-A (I Cis) R3 R 3 R4 R4 dans lesquelles Ri, R2, R3, R4, X, Y et A ont les significations précédemment définies. Les composés I trans et I cis sont ensuite séparés, et si on le désire: on dédouble les formes racémiques pour obtenir les formes optiquement actives correspondantes, et - on salifie les composés I obtenus avec des acides pharmaceutiquement acceptables pour obtenir les sels correspondants. 4. Les compositions pharmaceutiques, utilisables dans le traitement de maladies du système nerveux central ou des manifestations de la douleur, contenant comme principe actif un composé selon une des revendications 1 et 2, mélangé ou associé à un ou plusieurs excipients pharmaceutiques appropriés.