FR 2761066 A1 19980925 FR 9703528 A 19970324 Nouveaux dérivés du 2-(iminométhyl)amino-phényle, leur préparation. leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant La présente invention a pour objet des nouveaux dérivés du 2(iminométhyl)amino- phényle présentant une activité inhibitrice des enzymes NO-synthases produisant le monoxyde d'azote NO et / ou une activité piégeuse des formes réactives de l'oxygène (ROS pour "reactive oxygen species "). L'invention concerne les dérivés correspondant à la formule générale (I) définie ci-après, leurs méthodes de préparation, les préparations pharmaceutiques les contenant et leur utilisation à des fins thérapeutiques, en particulier leur utilisation en tant qu'inhibiteur des NO-synthases et piégeur de formes réactives de l'oxygène de manière sélective ou non. Compte tenu du rôle potentiel du NO et des ROS en physiopathologie, les nouveaux dérivés décrits répondant à la formule générale (I) peuvent produire des effets bénéfiques ou favorables dans le traitement de pathologies o ces espèces chimiques sont impliquées. Notamment: * troubles cardio-vasculaires et cérébro-vasculaires comprenant par exemple l'athérosclérose, la migraine, l'hypertension artérielle, le choc septique, les infarctus cardiaques ou cérébraux d'origine ischémique ou hémorragiques, les ischémies et les thromboses. a troubles du système nerveux central ou périphérique comme par exemple les maladies neurodégénératives o l'on peut notamment citer les infarctus cérébraux, l'hémorragie sub arachnoide, le vieillissement, les démences séniles, y compris la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la maladie de Parkinson, la maladie de Creutzfeld Jacob et les maladies à prions, la sclérose latérale amyotrophique mais aussi la douleur, les traumatismes cérébraux ou de la moelle épinière, l'addiction aux opiacées, à l'alcool et aux substances induisant une accoutumance, les troubles de l'érection et de la reproduction, les désordres cognitifs, les encéphalopathies, les encéphalopathies d'origine virale ou toxique. * troubles du muscle squelettique et des jonctions neuromusculaires (myopathie, myosite) ainsi que les maladies cutanées. * les maladies prolifératives et inflammatoires comme par exemple l'athérosclérose, l'hypertension pulmonaire, la détresse respiratoire la glomérulonéphrite, l'hypertension portale, le psoriasis, l'arthrose et l'arthrite rhumatoide, les fibroses, les -2 amyloidoses, les inflammations du système gastro-intestinal (colite, maladie de Crohn) ou du système pulmonaire et des voies aériennes (asthme, sinusites, rhinites). * les transplantations d'organes. * les maladies auto-immunes et virales comme par exemple le lupus, le sida, les infections parasitaires et virales, le diabète, la sclérose en plaques. * le cancer. * les maladies neurologiques associées à des intoxications (empoisonnement au Cadmium, inhalation de n-hexane, pesticide, herbicide), à des traitements (radiothérapie) ou à des désordres d'origine génétique (maladie de Wilson). * toutes les pathologies caractérisées par une production excessive ou un dysfonctionnement de NO et/ou des ROS. Dans l'ensemble de ces pathologies, il existe des évidences expérimentales démontrant l'implication du NO ou des ROS (J. Med. Chem. (1995) 38, 43434362; Free Radic. Biol. Med. (1996) 20, 675-705; The Neuroscientist (1997) 3, 327-333). Par ailleurs les inventeurs ont déjà décrit dans des brevets antérieurs des inhibiteurs de NO Synthases et leur utilisation (US patent 5,081,148; US patent 5,360,925) et plus récemment l'association de ces inhibiteurs avec des produits possédant des propriétés antioxydantes ou antiradicalaires (demande de brevet non publiée). La présente invention a pour objet des dérivés de 2-(iminométhyl)aminophényle, leur préparation et leur application en thérapeutique. -3- Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I): R6 B A-X N. A-X -YN 'NNH2 (I) dans laquelle: A représente: soit un radical R R2 dans lequel Rl et R2 représentent, ind6pendamment, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe OH, un radical alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical -COR4, R4 représentant un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, soit un radical CH3 CH3H HO CH3 soit un radical Rs5 H dans lequel R5 représente un atome d'hydrogène, le groupe OH ou un radical alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone; B représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, aryle carbocyclique ou hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes -4 - choisis parmi O, S, N et notamment les radicaux thiophène, furanne, pyrrole ou thiazole, le radical aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les radicaux alkyle, alkényle ou alkoxy linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone; X représente -Zl-, -Z1-CO-, -CH=CH-CO-, -ZI-NR3-CO-, -Z1-NR3-CS-, -Z1-NR3- SO2- ou une simple liaison; Y représente un radical choisi parmi les radicaux -Z2-Q, piperazine, homopipérazine, 2- méthylpipérazine, 2,5-diméthyl-pipérazine, 4-aminopipéridine, -NR3-Z2-Q-, -NR3-CO- Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-, -NR3-SO2-NR3-Z2-, -O-Z2-Q, -O-CO-Z2-Q- ou -S-Z2-Q-, dans lesquels Q représente une simple liaison, O-Z3, R3-N-Z3 ou S-Z3; Z1, Z2 et Z3 représentent indépendamment une simple liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone; de préférence, Zl, Z2 et Z3 représentent -(CH2)m-, m étant un entier compris entre 0 et 6; R6représente un atome d'hydrogène ou un groupe OH; ou sont des sels de ces derniers. Les composés de formule générale (I) contenant un centre asymétrique présentent des formes isomères. Les racémiques et les énantiomères de ces composés font également partie de cette invention. Les composés de l'invention peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition notamment à des acides organiques ou inorganiques ou à des bases. Par alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend en particulier les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert- butyle, pentyle, néopentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Par alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend les radicaux dont le radical alkyle a la signification indiquée précédemment. Par halogène, on entend les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. On préférera généralement les composés de formule générale (I) pour lesquels: - X représente un radical alkylène linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbones et Y représente un radical piperazine, homopipérazine, 2-méthylpipérazine, 2,5-diméthyl- pipérazine, 4-amino-pipéridine, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2- ou -NR1-0-Z7-_ -5- ou - X représente -Zl-CO- ou -CH=CH-CO- et Y représente un radical piperazine, homopipérazine, 2-méthylpipérazine, 2,5-diméthyl-pipérazine, 4aminopipéridine, -NR3- Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-, -O-Z2-Q- ou bien -NR3-COQ'- avec Q= R3-N-Z3; ou - X représente -Z1-NR3-CO- et Y représente -Z2-Q-, NH-Z2-Q-, -NH-CO-Z2-Q'- avec Q' = O-Z3-, R3-N-Z3- ou S-Z3-, ou Y représente -NR3-SO2-NR3-Z2- ou -O-Z2-Q-; ou - X représente -Z1-NH-CO- et Y représente un radical piperazine, homopipérazine, 2- méthylpipérazine, 2,5-diméthylpipérazine, 4-aminopipéridine, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH- CO-Z2-, -NH-NH-Z2- ou -NR3-O-Z2-; ou - X représente -Z1-NR3-SO2- et Y représente -Z2-Q'- avec Q' = O-Z3-, R3-N-Z3- ou S-Z3-, ou bien Y représente -NR3-Z2-Q-; ou - X représente -Z1- et Y représente -O-CO-Z2-Q; ou - X représente -Z1-NR3-CS- et Y représente -NH-Z2-Q-, ou un radical piperazine, homopipérazine, 2-méthylpipérazine, 2,5-diméthyl-pipérazine, 4aminopipéridine, -NR3- Z2-Q-, -NH-NH-Z2- ou -NR3-O-Z2-; ou - X représente une liaison et Y représente -O-Z2-NH-, -S-Z2-NH-. On choisira par ailleurs de préférence le groupement X-Y parmi les radicaux suivants: -Z1 -C-N-Z2-T- 1. I O R3 dans lequel T représente une simple liaison, le radical -NR3- ou le radical -CO-NR3-, ou -Z1-C-N N-Z2- I, \ / O ou Rp -Z -C-N N-Z2- a, \-/ dans lequel Rp représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, - 6 - ou -Z1 -N-C-N-U- I 1' I R30 R3 dans lequel U représente un radical -Z2, -NR3-CO-, -CO-Z2-O-, -CO-, -NR3ou un atome d'oxygène, ou -Z1-N-C-Z2- R30o I Il R30 ou -Z1 -N -SO2-Z2- I Il R3 3 ou C-O-Z2- o Il ou O-Z2-N- R3 les radicaux Z1, Z2 et R3 ayant la signification indiquée ci-dessus. De façon plus préférentielle, les composés selon l'invention seront un des composés suivants: - 3,5-bis-( 1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N- { 4-[2-[2-thiényl- (iminométhyl)amino]phényl]éthyl}-benzamide; - 3,4,5-trihydroxy-N- { 4-1[2-[2-thiényl(iminométhyl)-amino]phényl]éthyl) -benzamide; - N- { 4-[4-[3,5-bis-( 1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxybenzoyl]- 1pipérazinyl]phényl) - 2-thiophènecarboximidamide; - N- { 4-[4-[3,5-bis-( 1,1 -diméthyléthyl)-4-hydroxybenzyl]- 1 pipérazinyl]phényl} - 2-thiophènecarboximidamide; - 3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8tétraméthyl-N-{4-[2- thiényl (iminométhyl)amino]phényl) -2H- 1 benzopyran-2-carboxamide; - N- { 4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H- 1-benzopyran2-yl)- carbonyl]- 1-pipérazinyl]phényl} -2-thiophènecarboximidamide; - N- { 4-[4-[(5 méthoxy- 1H-indol-3-yl)méthylcarbonyl]- 1pipérazinyl]phényl})- 2-thiophènecarboximidamide; -7 - - 3,5-bis-(1, 1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N- { 3-[[2-thiényl- (iminométhyl)amino]phényl]méthyl} -benzamide; - N-[3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N'- { {4-[2-thiényl(iminométhyl)amino]phényl} méthyl} -urée; - N-[5-[ { 3(3,5-bis-( 1,1 -diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl)- 1 -oxo-2-propènyl}amino]- 2-hydroxyphényl]-2-thiophènecarboximidaminde; - N-[3-[{ 3-(3,5-bis-( 1,1 -diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl)-l -oxo-2propènyl}-amino]- 4-hydroxyphényl]-2-thiophènecarboximidamide; - N- { 4-[4-[3,4,5-trihydroxybenzoyl]- 1-pipérazinyl]phényl} - 2-thiophènecarboximidamide; - N-[3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N'- { {4-[2-thiényl(iminométhyl)amino]phényl}carbonylamino}-urée; ou un sel de ces derniers. D'autres composés préférés pour l'invention seront les composés suivants: - 4-acétoxy-3,5-diméthoxy-N- {4-[2-[2-thiényl-(imninométhyl)amino]phényl]éthyl}- benzamide; - 3,5-diméthoxy-4-hydroxy-N-{4-[2-[2-thiényl-(iminométhyl)amino]phényl]éthyl}- benzamide; ou un sel de ces derniers. Enfin, on préférera particulièrement pour l'invention des composés de formule générale (I) présentant les caractéristiques suivantes: - A représente: CH3 HO HO H3Co CH3 ou ou; - X représente -CO- ou -NH-CO-; - et Y représente un radical -NH-Z2-Q- ou pipérazine, dans lequel Q représente une simple liaison ou un radical O- Z3, R3-N-Z3 ou S-Z3, o Z2 et Z3 représentent indépendamment une liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 - 8 - atomes de carbone et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié. sit: R6 est un groupe OH. L'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule générale (I) décrits précédemment ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Elle concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant ces composés ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et l'utilisation de ces composés ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour fabriquer des médicaments destinés à inhiber la NO synthase neuronale ou la NO synthase inductible, à inhiber la péroxidation lipidique ou à assurer la double fonction d'inhibition de la NO synthase et d'inhibition de la péroxidation lipidique. Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate, brornmhydrate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthane sulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate, oxalate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à "Pharmaceutical salts", J. Pharnn. Sci. 66:1 (1977). La composition pharmaceutique peut être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire. Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau. L'administration d'un médicament selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, etc. La dose d'administration envisagée pour médicament selon l'invention est comprise entre 0,1 mg à 10 g suivant le type de composé actif utilisé. L'invention offre aussi, à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse des produits de formule générale (I), les produits de formule générale (II)A: R6 A-X-Y (II)A dans laquelle: W représente un radical amino ou nitro, A représente: soit un radical R R2 dans lequel R1 et R2 représentent, indépendanunmment, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe OH, un radical alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical -COR4, R4 représentant un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, soit un radical CH3 HO C.H3 H3C o CH3 soit un radical R sH 9-N H - 10 - dans lequel R5 représente un atome d'hydrogène, le groupe OH ou un radical alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone; X représente -Zl-, -Zi-CO-, -CH=CH-CO-, -ZI-NR3-CO-, -ZI-NR3-CS-, -ZiNR3- S02- ou une simple liaison; Y représente un radical choisi parmi les radicaux -Z2-Q, piperazine, homopipérazine, 2- méthylpipérazine, 2,5-diméthyl-pipérazine, 4-aminopipéridine, -NR3-Z2-Q-, -NR3-CO- Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-, -NR3-SO2-NR3-Z2-, -O-Z2-Q, -O-CO-Z2-Q- ou -S-Z2-Q-, dans lesquels Q représente une simple liaison, O-Z3, R3-N-Z3 ou S-Z3; Z1, Z2 et Z3 représentent indépendamment une simple liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone; de préférence, Z1, Z2 et Z3 représentent -(CH2)m-, m étant un entier compris entre 0 et 6; R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OH; à l'exception toutefois du 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N-(4nitrophényl)- benzamide; ou les sels de ces derniers. Par ailleurs, l'invention offre en particulier, à titre de produits industriels nouveaux, les composés suivants, qui sont des intermédiaires dans la synthèse de produits de formule générale (I): - 3,5-bis-(1,1diméthyléthyl)-4-hydroxy-N-(4-aminophényl)-benzamide; - 3,5-bis-(1,1diméthyléthyl)-4-hydroxy-N-[(4-nitrophényl)méthyl]-benzamide; - 3,5-bis- ( 1,1 -diméthyléthyl)-4-hydroxy-N-[(4-aminnophényl)méthyl]-benzamide; 4-acétoxy-3,5-diméthoxy-N-[(4-nitrophényl)méthyl]-benzamide; - 4acétoxy-3,5-diméthoxy-N-[(4-aminophényl)méthyl]-benzamide; - 3,5-bis(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N-[2-(4-nitrophényl)éthyl]-benzamide; - 3, 5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N-[2-(4-aminophényl)éthyl]-benzamide; - 4-acétoxy-3,5-diméthoxy-N-[2-(4-nitrophényl)éthyl]-benzamide; - 4acétoxy-3,5-diméthoxy-N-[2-(4-aminophényl)éthyl]-benzamide; - 3,4,5trihydroxy-N-[2-(4-nitrophényl)éthyl]-benzamide; - 3,4,5-trihydroxyN-[2-(4-aminophényl)éthyl]-benzamide; - 2,6-bis-( 1,1 -diméthyléthyl)-4- { [4-(4-nitrophényl)- 1 -pipérazinyl]-carbonyl} -phénol; - 2,6-bis-( 1, 1 -diméthyléthyl)-4- { [4-(4-aminophényl)- 1 -pipérazinyl]-carbonyl} phénol; - 2,6-bis-( 1,1 -diméthyléthyl)-4- { [4-(4-nitrophényl)- 1 pipérazinyl]-méthyl}-phénol; - 2,6-bis-( 1,1 -diméthyléthyl)-4- { [4-(4anminophényl)- 1 -pipérazinyl] -méthyl} -phénol; - 11 - - 2,6-diméthoxy-4- { [4-(4-nitrophényl)- 1 -pipérazinyl]carbonyl 1 phénol; - 2,6-diméthoxy-4-{ [4-(4-aminophényl)- i-pipérazinyl]carbonyl} -phénol; - 3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-N-(4-nitrophényl)-2H- 1 benzopyran-2- carboxamide; - 3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-N-(4aminophényl)-2H- 1 -benzopyran-2- carboxamrnide; - 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2- { 4-[(4-nitrophényl)- l pipérazinyl] -carbonyl} -2H- 1-benzopyran-6-ol; - 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2- { 4-[(4-aminophényl)- l pipérazinyl] -carbonyl} - 2H- 1-benzopyran-6-ol; - 1-[(5 méthoxy-lH-indol-3-yl)méthylcarbonyl]-4(4-nitrophényl)-pipérazine; - 1-[(5 méthoxy-lH-indol-3yl)méthylcarbonyl]-4-(4-aminophényl)-pipérazine; - 2,6-bis-( 1, l1-diméthyléthyl)-4- { 3 - [4-(4-nitrophényl)- l pipérazinyl]-3-oxo-2- propènyl} -phénol; - 2,6-bis-( 1,1 -diméthyléthyl)-4- { 3-[4-(4-aminophényl)- l pipérazinyl]-3-oxo-2- propènyl} -phénol; - 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)4-hydroxy-N-[(3nitrophényl)méthyl]-benzamnide; - 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyN-[(3-aminophényl)méthyl]-benzamide; - N-[3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4hydroxyphényl]-N'-[(4-nitrophényl)méthyl]-urée; - N-[(4aminophényl)méthyl]-N'-[3,5-bis-(1,1 -diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]urée; - 3-[(3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-(4-hydroxy-3nitrophényl)-2- propènamide; - 3-[(3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-(4-hydroxy-3aminnophényl)-2- propènamide; - 3-[(3,5-bis-( 1, 1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-(2-hydroxy-5nitrophényl)-2- propènamide; - 3-[(3,5-bis-(l, 1 -diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-(2-hydroxy-5aminnophényl)-2- propènamide; - 5- { [4-(4-nitrophényl)- 1-pipérazinyl]carbonyl} - benzène1,2,3-triol; - 5- { [4-(4-aminophényl)- 1 - pipérazinyl]carbonyl}-benzène1,2,3-triol; - N-[3,5-bis-( 1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N'-[(4-nitrophényl)- carbonylamino]-urée; - N-[(4-aminophényl)carbonylamino]-N' -[3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4- hydroxyphényl]-urée; ou leurs sels. Enfin, l'invention offre un procédé de préparation de composés de formule générale (I) tel que défmii ci-dessus et consistant en la réaction dans le 2-propanol à 50 C et durant 15 - 12- heures d'un composé de formule générale (II)A pour lequel W représente un radical amino avec un composé de formule générale (IV) B H3Cxs/[" NH.HI (IV) pour lequel B a la signification indiquée ci-dessus. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par le procédé décrit ci-dessous. Préparation des composés de formule générale (I): Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés à partir des intermédiaires de formule générale (II) selon le schéma 1. La réduction de la fonction nitro des intermédiaires de formule générale (II) est généralement effectuée par hydrogénation catalytique, dans l'éthanol, en présence de Pd/C, sauf dans les cas o X = -CH=CH-CO- ou Y = -O-CH2-, le groupement nitro est s61électivement réduit à l'aide, par exemple, de SnCl2 (J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930; Tetrahedron Letters (1984), 25, (8), 839-842). La réaction s'effectue alors en chauffant le mélange vers 70 C, pendant au moins trois heures, dans l'acétate d'éthyle parfois additionné d'éthanol. Les dérivés d'aniline de formule générale (III), ainsi obtenus, sont condensés sur des dérivés S-alkyl thioimidate de formule générale (IV), en particulier pour B = thiophène, sur l'iodhydrate de S- méthylthiophène thiocarboxamide, préparé selon une méthode de la littérature (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337), pour conduire aux composés finaux de formule générale (I). - 13- Schéma 1: R6 (II) A-X-Y_' NO2 R6 (III) A-X-Y NH2 B (IV) (I) H3C -S/,1 NH.Hi.... (I) Préparation des intermédiaires de formule générale (IlD: Les intermédiaires de formule générale (II) peuvent être préparés par différents procédés selon les fonctions chimiques qui sont mises en place: amines, carboxamides, urées, thiourées, sulfonamides, aminosulfonylurées, sulfamides, carbamates, éthers, esters, thioéthers, acylurées, etc.: Lorsque: X = radical alkylène linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone et Y = piperazine, homopipérazine, 2-méthylpipérazine, 2,5-diméthyl- pip6razine, 4-amino-pipéridine, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2- Les amines de formule générale (II), schéma 2, dans lesquelles A, X, Y et R6 sont tels que définis ci-dessus, peuvent être obtenues par substitution nucléophile des dérivés halogénés de formule générale (VI) par une amine de formule générale (VII). La réaction s'effectue, par exemple, dans le DMF en présence de K2CO3 à 20 C. Les dérivés halogénés de formule générale (VI) sont accessibles, par exemple, par bromation des alcools primaires de formule générale (V) à l'aide de PBr3, à 0 C, dans le THF anhydre. Les alcools de formule générale (V) qui ne sont pas commerciaux peuvent être préparés selon des méthodes décrites dans la littérature (Tetrahedron Lett. (1983), 24, (24), 2495-2496). - 14 - Schéma 2: R6 HY NO2 (VII) A--Zl -OH---->-A--Z1 -Hal l (II) (V) (VI) Les amines de formule générale (VII) dans lesquelles Y représente homopipérazine, 2,5-diméthylpipérazine, 4-aminopipéridine ou plus généralement -NR3-Z2-NR3-, sont synthétisées en trois étapes à partir des diamines commerciales correspondantes. Les diamines sont sélectivement mono-protégées sous forme de carbamate (Synthesis (1984), (12), 1032-1033; Synth. Commun. (1990), 20, (16), 2559-2564) avant de réagir par substitution nucléophile sur un fluoronitrobenzène, en particulier le 4fluoronitrobenzène. Les amines, précédemment protégées, sont libérées à la dernière étape, selon des méthodes décrites dans la littérature (T.W. Greene et P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second edition (WileyInterscience, 1991)), pour conduire aux intermédiaires de formule générale (VII). Lorsque: X = -Zi-CO-, -CH=CH-CO- et Y = piperazine, homopipérazine, 2-méthylpipérazine, 2,5-diméthyl- pipérazine, 4-aminopipéridine, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2- Les carboxamides de formule générale (II), schéma 3, dans lesquels A, X, Y et R6 sont tels que définis ci-dessus, sont préparés par condensation des acides carboxyliques commerciaux de formule générale (VIII) pour X = -Z1-CO- et de formule générale (IX) pour X = -CH=CH-CO- avec des amines de formule générale (VII). Les acides non commerciaux peuvent être synthétisés selon des méthodes décrites dans la littérature (J. Org. Chem. (1974), 39 (2), 219-222; J. Amer. Chem. Soc. (1957), 79, 50195023). Les liaisons carboxamides sont formées dans des conditions classiques de synthèse peptidique (M. Bodanszky et A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)) dans le THF, le dichlorométhane ou le DMF en présence d'un réactif de couplage tels que le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le 1,1'-carbonyldiimidazole (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) ou le chlorhydrate de 1-(3diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimde (EDC ou WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)). - 15 - Schéma 3: (VIII) A-Zl-CO2H R6 ou + HY (II) NO2 (IX) A c C2H (VIl) Lorsque: X = -Zi-NR3-CO- et Y = -Z2-Q- Les carboxamides de formule générale (II) dans lesquels A, X, Y et R6 sont tels que définis ci-dessus, peuvent également être préparées, schéma 4, par condensation peptidique d'une amine de formule générale (X) avec un acide commercial de formule générale (XI). Lorsque X = -NR3- CO- et R3 = H, les composés de formule générale (X) sont des anilines qui sont obtenues par hydrogénation, en présence d'une quantité catalytique de Pd/C, des dérivés nitrobenzène correspondants, eux-mêmes synthétisés selon une méthode décrite dans la littérature (J. Org. Chem. (1968), 33 (1), 223-226). Lorsque X É -NR3-CO- et R3 est un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, les monoalkylamines peuvent être obtenues selon un procédé décrit dans la littérature (brevets U.S. 3,208, 859 et U.S. 2,962,531). Les acides carboxyliques de formule générale (XI), non commerciaux, sont accessibles à partir de méthodes décrites dans la littérature (Acta Chem. Scand. (1983), 37, 911-916; Synth. Commun. (1986), 16 (4), 479-483; Phophorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. (1991), 62, 269- 273). Schéma 4: R6 /R3 / - HO2C-Z2-Q (1I) A--Z1--NN(IlH NO2 (X) (XI) Lorsque: X = -Zi-NR3-CO- et Y = -NH-Z2-Q-, -NH-CO-Z2-Q- avec Q = O-Z3-, R3-N-Z3- ou S-Z3-, Les urées de formule générale (II), schéma 5, dans lesquels A, X, Y et R6 sont tels que définis ci-dessus, sont préparées par addition d'une amine de formule générale (X) sur un isocyanate de formule générale (XII), (XIII) ou (XIV) dans un solvant tel que le - 16 - chloroforme à 20 C. La synthèse des isocyanates de formule générale (XII) non commerciaux est décrite dans la littérature (J. Med. Chem. (1992), 35 (21), 3745-3754). Les urées halogénés intermédiaires (XV) et (XVII) sont ensuite substituées par un dérivé de formule générale (XVI), dans lequel Q représente O-Z3-, R3-N-Z3- ou S-Z3-, en présence d'une base telle que, par exemple, K2CO3 ou NaH dans un solvant aprotique tel que le THF ou le DMF pour conduire finalement aux urées de formule générale (II). Schéma 5: A-ZI-N-CO-N-CO-Z2-Hal I R3 (XVII) R6 OCN-CO-Z2-Hal (XIV) HQ NO2 (XVI) R3 OCN-Z2-Hal (I) A-Zj-Ns (I) (X) A-ZI--N-CO-N-Z2-Hal R3 (XV) R6 OCN-Z2R t NO2 (XII) N -"HQ (XVI) (II) (II) Lorsque X = -Zi-NH-CO- et Y = piperazine, homopipérazine, 2-méthylpipérazine, 2,5-diméthylpipérazine, 4-aminopipéridine, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH- CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2- Les urées de formule générale (II), schéma 6, dans lesquels A, X, Y et R6sont tels que définis ci-dessus, sont préparées par l'addition d'une amine de formule générale (VII), précédemment décrites, sur un isocyanate de formule général (XVIII) en présence d'une base telle que la diisopropylethylamine. - 17 - Les isocyanates de formule générale (XVIII) sont synthétisés à partir des amines primaires de formule générale (X), précédemment décrites, de triphosgène et d'une amine tertiaire (J. Org. Chem. (1994), 59 (7), 1937-1938). * Les amines de formule générale (VII) dans lesquelles Y - -NH-O- sont préparées selon une méthode décrite dans la littérature (J. Org. Chem. (1984), 49 (8), 1348-1352). Schéma 6: R6 HY--NO2 (VII) A -Z1 -NH2 A-Zl -N --O CO (II) (X) (XVIII) Lorsque: X = -Z1-NR3-CO- et Y = -NR3-S02-NR3-Z2- Les aminosulfonylurées de formule générale (II), schéma 7, dans lesquels A, X, Y et R6 sont tels que définis ci-dessus, sont préparées par addition des amines de formule générale (X), précédemment décrites, sur le chlorosulfonylisocyanate (J. Med. Chem. (1996), 39 (6), 1243-1252). La chlorosulfonylurée (XIX) intermédiaire est ensuite condensée sur les amines de formule générale (VII), précédemment décrites, pour conduire aux aminosulfonylurées de formule générale (II) qui peuvent éventuellement être alkylées par un dérivé halogéné en présence d'une base telle que, par exemple, Nail pour conduire aux dérivés de formule générale (H). - 18- Schéma 7: R3 (X) A-Zl-N + O--C--N-SO2-C1 H (XIX) A-Z1 -N-CO-N-SO2-Cl1 I I R3 H -R6 (VII) HY NO2 (II) A-z1--o7s2Y A1 R3 H N2 R3-Hal R6 (II (II) A--Z1 -Nl-CO-I--SO--Y l, R3 R3 NO2 Lorsque: X = -Z1-NR3-SO2- et Y = -Z2-Q-, avec Q = O-Z3-, R3-N-Z3- ou S-Z3-, Les sulfonamides de formule générale (11), schéma 8, dans lesquels A, X, Y et R6 sont tels que définis ci-dessus, sont préparées par addition des amines de formule générale (X), précédemment décrites, sur des chlorures de halogénoalkylsulfonyl de formule générale (XX). Les halogénoalkylsulfonamides de formule générale (XXI), - 19intermédiairement obtenues, sont ensuite condensées sur un alcool, une amine ou un thiol de formule générale (XVI) en présence d'une base telle que, par exemple, K2CO3 ou NaH, dans un solvant polaire tel que, par exemple, l'acétonitrile ou le DMF. Schéma 8: R3 (X) A-Zl -N + C1l-SO2-Z2-Hal (XX) H (XXI) A-Z1 -N--SO2-Z2-Hal I R3 R6 (XVI) HQ > NO2 (II) Lorsque: X = -Z1-NR3-SO2- et Y = -NR3-Z2-Q- Les sulfamides de formule générale (II), schéma 9, dans lesquels A, X, Y et R6 sont tels que définis ci-dessus sont préparés en trois étapes à partir des amines de formule générale (X) et du chlorosulfonylisocyanate. La réaction d'un alcool, tel que le tBuOH, sur la fonction isocyanate du chlorosulfonylisocyanate (Tetrahedron Lett. (1991), 32 (45), 6545-6546) conduit à un intermédiaire de type chlorosulfonylcarbamate lequel réagit en présence d'une amine de formule générale (X) pour donner un dérivé de type carboxylsulfamnide de formule générale (XXII). Le traitement de cet intermédiaire en milieu acide fort permet d'obtenir le dérivé sulfamide de formule générale (XXIII). L'alkylation des composés de formule générale (XXIII) par les dérivés halogénés de formule générale (XXIV) en présence d'une base telle que, par exemple, NaH dans un solvant aprotique polaire permet d'obtenir les dérivés sulfamides de formule générale (II). - 20 - Schéma 9: R3 (X) A-Z--N + O--C--N-SO2-C1 H tBuOH O--tBu (XXII) A-Z1 -N-SO2-N-N t I ' O R3 H (XXIII) A-Z1 -N-SO2-NH2 I R3 R6 Hal -Z-Q-6 NO2 (XXIV) N2 (II) Lorsque: X = -Zl-NR3-CO- et Y = -O-Z2-Q- Les carbamates de formule générale (II), schéma 10, dans lesquels A, X, Y et 1R6 sont tels que définis ci-dessus, sont préparés par réaction des amines de formule générale (X), précédemment décrites, avec des dérivés chloroformiates de formule générale (XXV) préparés selon une méthode décrite dans la littérature (Tetrahedron Lett. (1993), 34 (44), 7129-7132). Schéma 10: 0 R6 A-Z1-N + C1 O-Z2 (I) H NO2 (X) (XXV) - 21 - Lorsque: X = -Z1-CO-, -CH=CH-CO- et Y =-O-Z2-Q- Les esters de formule générale (II), schéma 11, dans lesquels A, X, Y et R6 sont tels que définis ci-dessus, sont préparés par réaction des acides de formule générale (VIII) ou (IX) et des alcools de formule générale (XXVI) en présence de dicyclohexylcarbodiimide et d'une quantité catalytique de 4-diméthylaminopyridine dans un solvant tel que, par exemple, le THF ou le DMF à 20 C. Schéma 11: (VIII) A-Z1 -CO2H R6 ou + HO- (II) HO-2--Q NO2 (IX) A- (XXVI) CO2H Lorsque X = -Z1- et Y = -O-CO-Z2-Q- Les esters de formule générale (II), schéma 12, dans lesquels A, X, Y et R6 sont tels que définis ci-dessus, peuvent également être préparés par réaction des acides de formule générale (XI), précédemment décrits, avec les alcools de formule générale (V) dans les conditions précédemment décrites. Schéma 12: R6 A-Z1 -OH + H2CZ (II) NO2 (V) (XI) Lorsque: X = -Zi-NR3-CS- et Y = -NH-Z2-Q-, piperazine, homopipérazine, 2-méthylpipérazine, 2,5- diméthyl-pipérazine, 4-aminopipéridine, -NR3-Z2-Q-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2- Les thiourées de formule générale (II) dans lesquels A, X, Y et R6 sont tels que définis ci-dessus, sont préparées à partir des urées précédemment décrites à l'aide du réactif de - 22 - Lawesson, en suivant un protocole expérimental décrit dans la littérature (J. Med. Chem. (1995), 38 (18), 3558-3565). Lorsque: X représente une liaison Y = -O-Z2-Q-, -S-Z2-Q- et Q =-HN- Les étheroxydes ou thioétheroxydes de formule générale (II), schéma 13, dans lesquels A, X, Y et R6 sont tels que définis ci-dessus sont préparés à partir des dihydroquinones de formule générale (XXVII) (J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, (1981), 303-306) ou des thiophénols de formule générale (XXVIII) (Bio. Med. Chem. Letters, (1993), 3 (12), 2827-2830) et d'un électrophile (E+) tel que, par exemple, le bromoacétonitrile ou la 4-nitrophényloxazolinone, en présence de K2CO3 (J. Heterocyclic Chem., (1994), 31, 1439-1443). Les nitriles doivent être réduits (hydrure de lithium ou hydrogénation catalytique) pour conduire aux intermédiaires de formule générale (XXIX) ou (XXX). L'ouverture des nitrophényloxazolinones, accessibles par réaction des nitroanilines correspondantes avec le chloroéthylchloroformiate comme décrit dans la littérature (J. Am. Chem. Soc.,(1953), 75, 4596), par les phénols ou thiophénols conduit directement aux composés de formule générale (XXIX) ou (XXX) qui sont ensuite condensés sur le fluoronitrobenzène pour conduire aux intermédiaires de formule générale (II). Schéma 13: (XXVII) A-OH A-SH (XXVIII) E+ E+ (XXIX) AO-Z2-NH2 AS-Z2-NH2 (XXX) F {3\> F >\ ( II) (II) N20 I)I) - 23 - Lorsque: X représente -Z1-CO- ou -CH=CH-CO- Y = -NR3-CO-Q- et Q = R3-N-Z3 Les acylurées de formule générale (II), schéma 14, dans lesquels A, X, Y et R6 sont tels que définis ci-dessus sont préparés par condensation des acides de formule générale (VIII) ou (IX), schéma 3, et des urées de formule générale (XXXI) en présence d'un agent de couplage classiquement utilisé en synthèse peptidique, comme décrit précédemment, dans un solvant tel que, par exemple, le dichlorométhane ou le DMF. Les urées de formule générale (XXXI) sont accessibles à partir des isocyanates de formule générale (XII), schéma 5, selon une méthode de la littérature (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (1985), (1), 75-79). Schéma 14: A-Zl -CO2H (VIII) R6 ou + N H-CO-NH-Z2" - (II) R3 NO2 \-CO2H (IX) A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnées ici sont incorporées par référence. Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures cidessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. - 24 - Exemples: Exemple 1: chlorhydrate de 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N- {4-[2-thiényl (iminométhyl)amino]phényl}-benzamide: 1 1.1) 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N-(4-nitrophényl)- benzamide: Dans un ballon de 250 ml contenant 20 ml de THF, on introduit 1,38 g (10 mmoles) de 4-nitroaniline, 2,5 g (10 mmoles) d'acide 3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzoïque et 2,26 g (11 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide. Le mélange réactionnel est agité pendant heures à température ambiante, le précipité apparu est filtré et rincé avec de l'acétate d'éthyle. Après concentration de la solution sous pression réduite, le résidu est dilué dans ml d'acétate d'éthyle et l'insoluble est filtré. Le solvant est éliminé sous vide et le résidu est précipité dans de l'éther diéthylique. Le solide est récupéré par filtration, rincé abondamment à l'éther diéthylique pour obtenir une poudre blanche avec un rendement de %. Point de fusion: 277-278 C. RMN'H (100 MHz, DMSO d6, 6): 10,72 (s, 1H, CONH); 8,30 (m, 4H, Ph-NO2); 7,80 (s, 2H, Ph); 1,60 (s, 18H, 2x tBu). 1.2) 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N-(4-aminophényl)- benzamide: Dans une bouteille de Parr de 250 ml, 2,4 g (6.5 mmoles) de 3,5-bis- (1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N-(4-nitrophényl)-benzamide sont dissous dans 50 ml d'un mélange éthanol absolu/dichlorométhane (1/1) en présence de Pd/C à 10 %. Le mélange est agité sous 20 PSI d'hydrogène, à 30 C, pendant une heure. Après filtration sur célite, le filtrat est concentré sous vide. Le résidu d'évaporation est repris par 25 ml d'une solution 1M de HCl. Le précipité formé est filtré et rincé par 50 ml d'éther diéthylique suivi de 50 ml d'acétate d'éthyle. L'amine est libérée de son sel par agitation dans un mélange de 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml de NaOH 1M. Après décantation, la phase organique est lavée par 25 ml de NaOH 1M et 25 ml de saumure. La solution organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, rincée et concentrée à sec sous pression réduite pour conduire à 1,09 g (49 %) d'une poudre blanche. Point de fusion: 220-221 o C. RMN'H (100 MHz, DMSO d6, 8): 9,80 (s, 1H, CONH); 7,78 (s, 2H, Ph); 7,05 (m, 4H, Ph-NH2); 5.02 (s, 2H, OH); 1,60 (s, 18H, 2x tBu). - 25 - 1.3) chlorhydrate de 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N- {4-[2-thiényl (iminométhyl)-amino]phényl}-benzamide: 1 Dans un ballon de 100 ml contenant une solution de 1,05 g (3,08 mmoles) de 3,5-bis- (1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N-(4-aminophényl)-benzamide dans 20 ml de 2-propanol, on ajoute 880 mg (3,08 mmoles) de iodhydrate de S-méthyl2-thiophènethiocarboximide (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337). Après chauffage à 50 C pendant 15 heures, le mélange réactionnel est concentré à sec sous vide. Le résidu est repris par 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium. Après décantation, la phase organique est lavée successivement par 50 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium, 50 ml d'eau et 50 ml de saumure. La solution organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Les cristaux obtenus sont repris par de l'éther diéthylique, filtrés et lavés successivement par de l'acétate d'éthyle et de l'acétone. On obtient 0,77 g de base avec un rendement de 58 %. On prépare le chlorhydrate à partir de 0,77 g (1,71 mmole) de base dissoute dans 60 ml de méthanol et salifiée en présence de 3,42 ml (3,42 mmoles) d'une solution molaire de HCl dans l'éther diéthylique anhydre. Après une demi-heure d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé sous vide et le résidu précipité en présence d'éther diéthylique. Les cristaux obtenus sont filtrés et rincés abondamment à l'éther diéthylique pour finalement obtenir après séchage 0,65 g (43 %) d'une poudre jaune pâle. Point de fusion: 290-291 C. RMN'H (400 MHz, DMSO d6,): 11,55 (s, 1H, NH+); 10,40 (s, 1H, CONH); 9,83 (s, 1H, NH+); 8, 85 (s, 1H, NH+); 8,21 (m, 2H, thiophène); 7,70 (s, 2H, Ph); 7,67 (m, 4H, Ph-NH); 7,60 (s, 1H, OH); 7,40 (m, 1H, thiophène); 1,42 (s, 18H, 2x tBu). IR: VOH: 3624 cm-1, 3430 cm-l; VC=O (amide): 1653 cm-l; VC=N (amidine): 1587 cm'. Exemple 2: chlorhydrate de 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N- {4-[[2-thiényl-(iminométhyl)amino]phényl]méthyl}- benzamide: 2 2.1) 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N-[(4-nitrophényl)méthyl]- benzamide Dans un ballon de 250 ml contenant 25 ml de THF, on introduit 1,88 g (10 mmoles) de chlorhydrate de p-nitrobenzylamine, 2,5 g (10 mmoles) d'acide 3,5-ditert-butyl- 4-hydroxy benzoique, 1,38 ml (10 mmoles) de triéthylamine et 2,26 g (11 mmoles) de - 26 - dicyclohexylcarbodiimide. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à température ambiante, le précipité apparu est filtré et rincé avec le minimum d'acétate d'éthyle. Après concentration de la solution sous pression réduite, le résidu est précipité dans un mélange d'acétate d'éthyle/éther diéthylique (1/4) et filtré. Les cristaux sont lavés abondamment à l'éther diéthylique pour finalement obtenir, après séchage, une poudre blanche avec un rendement de 74% (2,85 g). Point de fusion: 230-231 C. RMN IH (100 MHz, CDC13, 8): 7,85 (m, 4H, Ph-NO2); 7,69 (s, 2H, Ph); 6,82 (m, 1H, NHCO); 5,67 (s, 1H, OH); 4,75 (d, 2H, CH2-NHCO, J = 6,5 Hz); 1,49 (s, 18H, 2x tBu). 2.2) 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N-[(4-aminophényl)méthyl]- benzamide: Dans une bouteille de Parr de 250 ml, 2,85 g (7,4 mmoles) de 3,5-bis- (1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N-[(4-nitrophényl)méthyl]-benzamide sont dissous dans ml d'un mélange éthanol absolu/dichlorométhane (1/1) en présence de Pd/C à 10 %. Le mélange est agité sous 20 PSI d'hydrogène, à 30 C, pendant une heure. Après filtration sur célite, le filtrat est concentré sous vide. Le résidu d'évaporation cristallise spontanément. On le laisse reposer une nuit, on filtre les cristaux et on les rince avec un mélange d'éther diéthylique (45 ml) et d'acétone (5 ml). On obtient 1,63 g (62 %) d'une poudre blanche. Point de fusion: 188-189 C. RMN 'H (100 MHz, CDC13, 8): 7,62 (s, 2H, Ph); 6,95 (m, 4H, Eh-NH2); 6,20 (m, 1H, NHCO); 5,58 (s, 1H, OH); 4,50 (d, 2H, CH2-NHCO, J = 6,5 Hz); 3,70 (s large, 2H, NH2); 1,47 (s, 18H, 2x tBu). 2.3) chlorhydrate de 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N- {4-[[2-thiényl-(iminométhyl)-amino]phényl]méthyl}-benzamide: 2 Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé 1, le 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N-[(4aminophényl)méthyl]-benzanmide remplaçant le 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N-(4-aminophényl)benzamide. Après salification par une solution molaire de HC1 dans l'éther diéthylique anhydre, on obtient une poudre blanche avec un rendement de 56 %. Point de fusion: 218-219 C. RMN'H (400 MHz, DMSO d6, 8): 11,60 (s, 1H, NH+); 9,83 (s, 1H, NH+); 9,02 (s, 1H, CONH); 8,90 (s, 1H, NH+); 8,18 (m, 2H, thiophène); 7,70 (s, 2H, Ph); 7,42 (m, 6H, thiophène, Eh-NH, OH); 4,50 (d, 2H, CH?-NHCO, J = 5,7 Hz); 1,40 (s, 18H, 2x tBu). IR: VOH: 3624 cm-l, 3424 cm1; VC-=O (amide): 1644 cm-1; VC=N (amidine): 1568 cm'l. - 27 - Exemple 3: 4-acétoxy-3,5-diméthoxy-N- {4-[[2-thiényl(iminométhyl)amino]phényl]méthyl}- benzamide: 3 3.1) Acide 4-acétoxy-3,5-diméthoxy-benzo'que Dans un ballon de 100 ml, sous atmosphère d'azote, on dissout 1,50 g (7,57 mmoles) d'acide syringique dans 15 ml de pyridine sèche. On ajoute goutte à goutte 0,86 ml (9,08 mmoles) d'anhydride acétique et le mélange est agité à température ambiante pendant 18 heures. La pyridine est évaporée sous pression réduite, le résidu est repris par ml de dichlorométhane et lavé par 10 ml d'une solution molaire d'HCl puis par 2 x 10 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous vide. On obtient 1,72 g (95 %) d'une poudre beige. Point de fusion: 181-183 C. RMNIH (100 MHz, CDC13, $): 8,15 (s, 1H, CO2H); 7,40 (s, 2H, Ph); 3,90 (s, 6H, 2x OCH3); 2,40 (s, 3H, CH3). 3.2) 4-acétoxy-3,5-diméthoxy-N-[(4-nitrophényl)méthyl]-benzamide: Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 2.1, l'acide 4-acétoxy-3,5-diméthoxy-benzoïque remplaçant l'acide 3,5-di-tertbutyl- 4-hydroxy benzoique. On obtient une huile incolore avec un rendement de 28 %. RMNIH (100 MHz, DMSO d6, 8): 9,26 (t, 1H, NHCO, J = 6,0 Hz); 7,91 (m, 4H, Ph-NO2); 7,31 (s, 2H, Ph); 4,65 (d, 2H, CH2, J = 6,0 Hz); 3,83 (s, 6H, 2x OCH3); 2,28 (s, 3H, CH3). 3.3) 4-acétoxy-3,5-diméthoxy-N-[(4-aminophényl)méthyl]-benzamide Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 2.2, le 4-acétoxy-3,5-diméthoxy-N-[(4-nitrophényl)méthyl]-benzamide remplaçant le 3,5-bis- (1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N-[(4-nitrophényl)méthyl]-benzamide. On obtient une huile incolore avec un rendement de 82 %. Le produit est utilisé directement dans l'étape suivante sans purification supplémentaire. 3.4) 4-acétoxy-3,5-diméthoxy-N-{4-[ [2-thiényl (iminométhyl)amino]phényl]méthyl}-benzamide: 3 Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé 1, le dérivé 4-acétoxy-3,5-diméthoxy-N-[(4-aninophényl)méthyl]-benzamide remplaçant le dérivé 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N-(4- aminophényl)-benzamide. On obtient la - 28 - base 3 sous forme d'une poudre beige avec un rendement de 65 %. Point de fusion: 47-48 C. RMN IH (400 MHz, DMSO d6, 8): 9,08 (s large, 1H, CONH); 7,75 (m, 1H, thiophène); 7,62 (m, 1H, thiophène); 7,30 (s, 2H, Ph); 7,10 (m, 1H, thiophène); 7,07 (m, 4H, Ph-N); 6,48 (s large, 2H, NH2); 4,50 (d, 2H, CH2, J = 4,6 Hz); 3,80 (s, 6H, 2x OCH3); 2,30 (s, 3H, CH3). IR: VC=O (ester): 1760 cm-1; VC=O (amide): 1630 cm1; VC=N (amidine): 1540 cmnl. Exemple 4: 3,5-diméthoxy-4-hydroxy-N- {4-[[2-thiényl(iminométhyl)amino]phényl]méthyl} - benzamide: 4 Dans un ballon de 50 ml, on ajoute goutte à goutte 1 ml (2 mmoles) d'acide chlorhydrique 2N à une solution de 0,59 g (1 mmole) du composé 3 dans 5 ml d'éthanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à 50 C. Les solvants sont évaporés à sec, le résidu est repris par du dichlorométhane (5 ml) et lavé par une solution de soude molaire (3 x 5 ml). Après séchage de la phase organique, filtration et concentration à sec, l'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur une colonne de gel de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol: 9/1). Les fractions pures sont collectées et après évaporation sous vide on obtient une poudre beige avec un rendement de 60%. Point de fusion: 55-58 C. RMNIH (400 MHz, DMSO d6, 8): 8,92 (s, 1H, OH); 8,84 (m, 1H, CONH); 7,75 (m, 1H, thiophène); 7,63 (m, 1H, thiophène); 7,26 (s, 2H, Ph); 7,10 (m, 1H, thiophène); 7,05 (m, 4H, Ph-N); 6,50 (s, 2H, NH2); 4,45 (d, 2H, CH2, J = 5,7 Hz); 3,81 (s, 6H, 2x OCH3). IR: VOH: 3300 cm-1; VC=O (amide): 1630 cm-1; VC=N (amidine): 1590 cm-. Exemple 5: iodhydrate de 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N- {4-[2-[2-thiényl-(iminométhyl)amino] phényl]éthyl}- benzamide: _ 5.1) 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N-[2-(4-nitrophényl)éthyl]- benzamide: Dans un ballon de 100 ml contenant 20 ml de THF, on introduit 2,02 g (10 mmoles) de chlorhydrate de 4-nitrophénétylamine, 2,5 g (10 mmoles) d'acide 3,5-ditert-butyl- 4-hydroxy benzofque, 1,38 ml (10 rnmol) de triéthylarnine et 2,26 g (11 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à température ambiante, le précipité apparu est filtré et rincé avec de l'acétate d'éthyle. Après concentration du filtrat sous pression réduite, le résidu est précipité dans de l'éther - 29 - diéthylique. Le solide est récupéré par filtration et rincé par de l'éther diéthylique. On obtient une poudre blanche avec un rendement de 73%. Point de fusion: 204-206 C. RMN 'H (100 MHz, CDCl3, ): 7,52 (s, 2H, Ph); 6,85 (m, 4H, Ph-NO2); 6,02 (m, 1H, NHCO); 3,62 (m, 2H, CH,2-NHCO); 2,82 (m, 2H, CH2-Ph-NO2); 1,48 (s, 18H, 2x tBu). 5.2) 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N-[2-(4-aminophényl)éthyl]- benzamide: Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 2.2, le dérivé 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4hydroxy-N-[2-(4-nitrophényl)éthyl]-benzamide remplaçant le dérivé 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N-[(4nitrophényl)méthyl]- benzamide. On obtient une poudre blanche avec un rendement de 76%. Point de fusion: 193-195 C. RMN 'H (100 MHz, CDCl3, $): 7,80 (m, 4H, Ph-NH2); 7,55 (s, 2H, Ph); 6,10 (m, 1H, NHCO); 5,55 (s, 1H, OH); 3,75 (m, 2H, CH2-NHCO); 3,10 (m, 2H, CH,Ph- NH2); 1,50 (s, 18H, 2x tBu). 5.3) iodhydrate de 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N- {4-[2-[2-thiényl(iminométhyl)-amino]phényl]éthyl}-benzamide: 5 Dans un ballon de 50 ml contenant 1,01 g (2,74 mmoles) de 3,5-bis-(1,1diméthyléthyl)- 4-hydroxy-N-[2-(4-aminophényl)éthyl]-benzamide dissous dans 20 ml de 2propanol, on ajoute 0,78 g (2,74 mmoles) de iodhydrate de S-méthyl-2thiophène-thiocarboximide (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337). Le mélange réactionnel est chauffé à 40 C pendant 4 heures. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est précipité en présence de 50 ml d'un mélange eau/acétate d'éthyle (1/1). Les cristaux formés sont filtrés et lavés successivement par de l'acétate d'éthyle et de l'éther diéthylique. On obtient une poudre jaune pâle après séchage, avec un rendement de 68%. Point de fusion: 185186 C. RMN 1H (400 MHz, DMSO d6, 8): 9,80 (s, 1H, NH+); 8,88 (s, 1H, NH+); 8,40 (s, 1H, CONH); 8,12 (m, 2H, thiophène); 7,60 (s, 2H, Ph); 7,42 (m, 6H, thiophène, Eh-NH, OH); 3,52 (d, 2H, CH2-NHCO, J = 5,9 Hz); 2,90 (m, 2H, CH2-Ph-NH); 1,40 (s, 18H, 2x tBu). IR: VOH: 3624 cnm-1, 3423 cm-l; VC=O (amide): 1636 cm-1; VC=N (amidine): 1569 cm'l. - 30 - Exemple I.: fumarate de 4-acétoxy-3,5-diméthoxy-N-{4-[2-[2-thiényl- (iminométhyl)-amino]phényl]éthyl}-benzamide: 6 6.1) 4-acétoxy-3,5diméthoxy-N-[2-(4-nitrophényl)éthyl]-benzamide Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 5.1, l'acide 4-acétoxy-3,5-diméthoxy-benzoïque (intermédiaire 3.1) remplaçant l'acide 3,5- di-tert-butyl-4-hydroxy benzoique. On obtient une huile incolore avec un rendement de %. Le produit est utilisé directement dans l'étape suivante. 6.2) 4-acétoxy-3,5-diméthoxy-N-[2-(4-aminophényl)éthyl]-benzamide Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 2.2, le 4-acétoxy-3,5-diméthoxy-N-[2-(4-nitrophényl)éthyl]-benzamide remplaçant le 3,5-bis- (1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N-[(4-nitrophényl)méthyl]-benzamide. On obtient une huile incolore avec un rendement quantitatif. Le produit est utilisé directement dans l'étape suivante sans purification supplémentaire. 6.3) fumarate de 4-acétoxy-3,5-diméthoxy-N- {4-[2-[2.thiényl(iminométhyl)amino].phényl]éthyl}-benzamide: 6 Le protocole expérimental utilisé pour obtenir la base libre est le même que celui décrit pour la synthèse du composé 1, le dérivé 4-acétoxy-3,5-diméthoxy-N- [2-(4-aminophényl)éthyl]-benzamide remplaçant le 3,5-bis-(1,1 diméthyléthyl)- 4-hydroxy-N-(4-aminophényl)-benzamide. Le produit de la réaction est salifié en présence d'une quantité équimolaire d'acide fumarique dans l'éthanol à reflux. On obtient le composé 6 sous forme d'une poudre beige avec un rendement de 74%. Point de fusion: 178-180 C. RMN 1H (400 MHz, DMSO d6, ): 8,60 (m, 1H, CONH); 7,75 (m, 1H, thiophène); 7,64 (d, 1H, thiophène, J = 5,0 Hz); 7,20 (s, 2H, Ph); 7,11 (t, 1H, thiophène, J = 9,0 Hz); 7,02 (m, 4H, Ph-N); 6,61 (s, 2H, CH=CH fumarate); 3,81 (s, 6H, 2x OCH3); 3,50 (q, 2H, CH2-N, J = 6,5 Hz); 2,82 (t, CH-Ph, J = 7,0 Hz); 2,27 (s, 3H, CH3). IR: VC=O (ester): 1750 cm'l; VC=O (amide): 1640 cm-l; VC=N (amidine): 1550 cm-l. - 31 - ExemRle i: chlorhydrate de 3,5-diméthoxy-4-hydroxy-N- {4-[2- [2-thiényl-(iminométhyl)-amino]phényl]éthyl}- benzamide: 7 Dans un ballon de 50 ml, on ajoute goutte à goutte 1,40 ml (2,80 mmoles) d'une solution d'acide chlorhydrique 2N à une solution de 0,64 g (1,37 mmoles) du composé 6 sous forme de base libre dans 5 ml d'éthanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à 50 C. Les solvants sont évaporés à sec et le résidu d'évaporation est précipité dans un mélange de 5 ml d'une solution de soude 2N et 10 ml de dichlorométhane. Après filtration, le solide est repris par de l'éthanol chlorhydrique (4N). Un précipité léger est alors éliminé. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu repris dans de l'acétone. Le produit 7 précipite sous forme de chlorhydrate avec un rendement de 58%. Point de fusion: 164-167 C. RMN 1H (400 MHz, DMSO d6, 5): 9,80 (s large, 1H, NH+); 8,90 (s, 2H, NH+, OH); 8,54 (m, 1H, CONH); 8,18 (s, 1H, thiophène); 8,16 (s, 1H, thiophène); 7,40 (m, 4H, Ph-N); 7,21 (s, 2H, Ph); 7,11 (m, 1H, thiophène); 3,81 (s, 6H, 2x OCH3); 3,51 (q, 2H, CH2-N, J = 7,0 Hz); 2,92 (t, CHI-Ph, J = 7,0 Hz). IR: VOH: 3300 cm'; VC=O (amide): 1620 cml; VC=N (amidine): 1560 cm'l. ExemJle 8: hémi-fumarate de 3,4,5-trihydroxy-N- {4-[2-[2-thiényl(iminométhyl)-amino]phényl]éthyl}- benzamide: 8 8.1) 3,4,5-trihydroxy-N-[2-(4-nitrophényl)éthyl]-benzamide Dans un ballon de 100 ml contenant 30 ml de DMF anhydre, on introduit 2 g (11,5 mmoles) d'acide gallique, 2,5 g (11,5 mmoles) de chlorhydrate de 4-nitrophénétylamine, 1,8 g (11,5 mmoles) de 1-hydroxybenzotriazole hydraté, 2,25 g (11,5 mmoles) de chlorhydrate de 1-(3diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 3,3 ml (23 mmoles) de triéthylamine. La solution orangée obtenue est agitée, à 20 C, pendant 20 heures et diluée dans un mélange de dichlorométhane (50 ml) et d'eau (30 ml). Après décantation, la phase organique est lavée par une solution molaire d'acide chlorhydrique (20 ml) et par de l'eau (3x20 ml) jusqu'à neutralité. Après séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium, filtration et concentration sous vide, le résidu est purifié sur une colonne de gel de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol: 9/1). On obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 42 % (1,57 g). * RMN 'H (100 MHz, DMSO d6, ): 8,95 (m, 3H, 3x OH); 7,85 (m, 4H, Ph-NO2); 6,80 (s, 2H, Ph); 3,36 (m, 2H, CH2-N); 2,97 (t, 2H, CILH2-Ph, J =6,0 Hz). - 32 - 8.2) 3,4,5-trihydroxy-N-[2-(4-aminophényl)éthyl]-benzamide Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 2. 2, le dérivé 3,4,5-trihydroxy-N-[2-(4-nitrophényl)éthyl]-benzamide remplaçant le dérivé 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N-[(4-nitrophényl)méthyl]-benzamide. On obtient une poudre beige avec un rendement de 89 %. Point de fusion: 167-169 C. RMN IH (100 MHz, DMSO d6, 8): 8,80 (m, 3H, OH); 8,07 (t, 1H, NHCO, J = 5,0 Hz); 6,81 (s, 2H, Ph); 6,68 (m, 4H, Ph-NH2); 3,28 (m, 2H, CH2-N); 2,60 (t, 2H, C H2-Ph, J =7,0 Hz). 8.3) hémi-fumarate de 3,4,5-trihydroxy-N- {4-[2-[2-thiényl(iminométhyl)amino]-phényl]éthyll-benzamide: 8 Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé 1J, le dérivé 3,4,5-trihydroxy-N-[2-(4-aminophényl)éthyl]benzamide remplaçant le dérivé 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N(4-aminophényl)-benzamide. On obtient la base I sous forme d'une poudre qui est salifiée, par chauffage à reflux de l'éthanol, en présence d'un équivalent d'acide fumarique. Le sel cristallise spontanément à 20 C. Après filtration et lavage par de l'éthanol on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige avec un rendement de 53%. Point de fusion: 245-246 C. RMN1H (400 MHz, DMSO d6, 8): 8,85 (m, 3H, 3x OH); 8,14 (t, 1H, NHCO, J = 5,0 Hz); 7,73 (s, 1H, thiophène); 7,60 (d, 1H, thiophène, J = 5,0 Hz); 7, 16 (s, 2H, Ph); 7,09 (t, 1H, thiophène, J = 4,0 Hz); 6,80 (m, 4H, Ph- N); 6,59 (s large, 2H, 1/2-CH=CH, NH); 3,41 (m, 3H, CH2-N+NH); 2,76 (t, 2H, CH2, J = 7,5 Hz). IR: VOH: 3300 cm-; VC=O (amide): 1620 cml; VC=N (amidine): 1590 cm'l. Exemple 9: chlorhydrate de N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)- 4-hydroxybenzoyl]- 1-pipérazinyl]phényl}- 2-thiophènecarboximidamide: 2 9.1) 2,6-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-{[4-(4-nitrophényl)-l1-pipérazinyl]- carbonyl}-phénol: Dans un ballon de 100 ml contenant 25 ml de DMF, on introduit 2,07 g (10 mmoles) de 1-(4-nitrophényl)pipérazine, 2,5 g (10 mmoles) d'acide 3,5-di-tert-butyl- 4-hydroxybenzoique et 2,26 g (11 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à température ambiante, le précipité apparu est filtré et rincé avec de l'acétate d'éthyle. Après concentration du filtrat sous pression réduite, le résidu est dilué dans 20 ml d'acétate d'éthyle et un nouvel insoluble est éliminé par filtration. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est précipité dans de l'éther - 33 - diéthylique. Le solide est filtré, rincé par 2x20 ml d'acétate d'éthyle pour obtenir une poudre jaune avec un rendement de 89%. Point de fusion: 159.5-160.5 C. RMN 'H (100 MHz, CDC13, 8): 7,58 (m, 4H, Ph-NO2); 7,30 (s, 2H, Ph); 5,50 (s, 1H, OH); 3,85 (m, 4H, pipérazine); 3,55 (m, 4H, pipérazine); 1,46 (s, 18H, 2x tBu). 9.2) 2,6-bis-(1,1-diméthyléthyl).4-{ [4-(4-aminophényl)- 1-pipérazinyl]carbonyl}-phénol: Dans une bouteille de Parr de 250 ml, 2,19 g (5,0 mmoles) de l'intermédiaire 9.1 sont dissous dans 50 ml d'éthanol absolu en présence de Pd/C à 10%. Le mélange est agité sous 20 PSI d'hydrogène, à 30 C, pendant une heure. Après filtration sur célite, le filtrat est concentré sous vide. Le résidu d'évaporation est repris par 25 ml d'éther diéthylique, filtré et rincé par 2x20 ml d'éther diéthylique. On obtient une poudre rose pâle avec un rendement de 82%. Point de fusion: 221-222 C. RMN1H (100 MHz, CDC13, 8): 7,30 (s, 2H, Ph); 6,75 (m, 4H, Ph-NH2); 5,45 (s, 1H, OH); 3,80 (m, 4H, pipérazine); 3,10 (m, 4H, pipérazine); 1,49 (s, 18H, 2x tBu). 9.3) chlorhydrate de N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)- 4-hydroxybenzoyl] -l1-pipérazinyl]-phényl}- 2-thiophènecarboximidamide: 9 Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé 1, le dérivé 2,6-bis-(1,1diméthyléthyl)4-{ [4-(4-aminophényl)- 1 -pipérazinyl]-carbonyl}-phénol remPlaçant le dérivé 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N-(4aminophényl)- benzamide. Après traitement par une solution molaire de HC1 dans l'éther diéthylique anhydre, on obtient une poudre beige avec un rendement de 75%. Point de fusion: 235-236 C. RMNIH (400 MHz, DMSO d6, 8): 11,45 (s, 1H, NH+); 9,78 (s, 1H, NH+); 8,75 (s, 1H, NH+); 8,19 (m, 2H, thiophène); 7,29 (m, 5H, Ph-N, thiophène); 7,10 (s, 2H, Ph); ,60 (s large, 1H, OH); 3,70 (m, 4H, pipérazine); 3,30 (m, 4H, pipérazine); 1,40 (s, 18H, 2x tBu). IR: VOH: 3633 cm-', 3433 cm'l; VC=O (amide): 1617 cm'l; VC=N (amidine): 1590 cm'l. - 34 - ExemRIe 10: chlorhydrate de N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)- 4-hydroxybenzyl]- 1-pipérazinyl]phényl}- 2-thiophènecarboximidamide: 10 10.1) 2,6-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4bromométhylphénol: S Dans un tricol de 250 ml sous atmosphère d'azote, on dissout 2,36 g (10 mmoles) d'alcool 3,5 di-tert-butyl-4- hydroxybenzylique dans 25 ml de THF anhydre. La solution est refroidie à l'aide d'un bain de glace avant addition goutte à goutte de 0,95 ml (10 mmoles) de tribromure de phosphore dilué par 25 ml de THF anhydre. Après minutes d'agitation à 0 C, la solution est diluée par 100 ml de dichlorométhane et lavée par 3x30 ml d'eau suivi de 30 ml de saumure. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide pour donner une huile marron qui est utilisée directement dans l'étape suivante. 10.2) 2,6-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-{ [4-(4-nitrophényl)-l1-pipérazinyl]- méthyl}-phénol: Dans un ballon de 100 ml contenant une solution de 2,99 g (10 mmoles) de 2,6-bis- (1,1-diméthyléthyl)-4-bromométhylphénol dans 30 ml de DMF, on ajoute successivement 1,38 g (10 mmoles) de carbonate de potassium et 2,07 g (10 mmoles) de 1-(4-nitrophényl)pipérazine. Après deux heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est dilué par 150 ml de dichlorométhane et lavé successivement par 3x40 ml d'eau suivi de 40 ml de saumure. La solution organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu marron obtenu est purifié sur colonne de gel de silice (éluant: éther de pétrole (Eb 40-70 C) / acétate d'éthyle: 8/2). Après concentration des fractions pures, on obtient 2,31 g (54%) d'une poudre marron. Point de fusion: 177,5-178,5 C. RMN IH (100 MHz, CDC13, 8): 7,50 (m, 4H, Ph-NO2); 7,12 (s, 2H, Ph); 5,19 (s, 1H, OH); 3,50 (s, 2H, CH2-Ph); 3,49 (m, 4H, pipérazine); 2,60 (m, 4H, pipérazine); 1,49 (s, 18H, 2x tBu). 10.3) 2,6-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-{ [4-(4-aminophényl)-1-pipérazinyl]- méthyl}-phénol: Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 9.2, le dérivé 2,6-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4- { [[4-(4-nitrophényl)- 1 pipérazinyl]-carbonyl]- méthyl} -phénol remplaçant le dérivé 2,6-bis-(1,1 -diméthyléthyl)-4- { [4-(4-nitrophényl)- l-pipérazinyl]-carbonyl}-phénol. On obtient une poudre rose pâle avec un rendement de %. Point de fusion: 152-154 C. - 35 - RMN 1H (100 MHz, CDC13, 5): 7,12 (s, 2H, Ph); 6,78 (m, 4H, Ph-NH2); 3,59 (s, 2H, CH2-Ph); 3,18 (m, 4H, pipérazine); 2,70 (m, 4H, pipérazine); 1,47 (s, 18H, 2x tBu). 10.4) chlorhydrate de N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)- 4-hydroxybenzyl] -l1-pipérazinyl]-phényl}- 2-thiophènecarboximidamide: 10 Dans un ballon de 100 ml contenant 0,59 g (1,5 mmole) de l'intermédiaire 10.3 dans ml de 2-propanol, on ajoute 0,43 g (1,5 mmole) de iodhydrate de S-méthyl- 2-thiophène-thiocarboximide (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337). Après chauffage à reflux pendant 15 heures, le mélange réactionnel est concentré à sec sous vide. Le résidu est purifié sur une colonne de gel de silice (éluant: dichlorométhane/éthanol: 90/10). Les fractions pures sont concentrées sous vide et le résidu d'évaporation est salifié en présence d'une solution molaire de HCl dans l'éther diéthylique anhydre. On obtient une poudre jaune pâle avec un rendement de 40%. Point de fusion: 234-236 C. RMN 'H (400 MHz, DMSO d6, ): 11,60 (s, 1H, NH+); 11,40 (s, 1H, NH+); 9, 75 (s, 1H, NH+); 8,70 (s, 1H, NH+); 8,17 (m, 2H, thiophène); 7,39 (s, 2H, Ph); 7,38 (m, 1H, thiophène); 7,24 (m, 5H, Eh-N, OH); 4,26 (d, 2H, CH2-Ph, J= 4,6 Hz); 3,90 (m, 2H, pipérazine); 3,35 (m, 4H, pipérazine); 3,15 (m, 2H, pipérazine); 1,41 (s, 18H, 2x tBu). IR: VOH: 3624 cm'l, 3418 cmrl; VC=N (amidine): 1610 cm'l. Exemple 11: chlorhydrate de N-{4-[4-[3,5-diméthoxy- 4-hydroxybenzoyl] - l -pipérazinyl]-phényl}- 2-thiophènecarboximidamide: 11 11.1) 2,6-diméthoxy-4-{[4-(4-nitrophényl)-1-pipérazinyl]carbonyl}- phénol: Dans un ballon de 100 ml, on dissout 0,99 g (5 mmoles) d'acide syringique, 0,74 g (5,5 mmoles) d'hydroxybenzotriazole, 1, 10 g (5,5 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide et 1,04 g (5 mmoles) de 1-(4-nitrophényl)pipérazine dans ml de DMF. Après 7 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est filtré et le précipité rincé par 20 ml de DMF suivi de 100 ml de chloroforme. On obtient 2 g d'une poudre jaune qui contient environ 20% de dicyclohexylurée. Le produit est utilisé tel quel dans l'étape suivante. RMN 'H (100 MHz, DMSO d6, 8): 7,69 (m, 4H, Ph-NO2); 6,88 (s, 2H, Ph); 5, 72 (m, 1H, OH); 3,91 (s, 6H, 2x OCH3); 3,75 (m, 4H, pipérazine); 3,49 (m, 4H, pipérazine). - 36 - 11.2) 2,6-diméthoxy-4-{[4-(4-aminophényl)-l-pipérazinyl]carbonyl}- phénol: Dans une bouteille de Parr de 250 ml, 2 g de l'intermédiaire 11. 1 sont dissous dans 40 ml d'éthanol absolu/DMSO (1/3) en présence de Pd/C à 10%. Le mélange est agité sous 20 PSI d'hydrogène, à 25 C, pendant 15 heures. Après filtration sur célite, le filtrat est concentré sous vide. Le résidu d'évaporation brun est repris par 50 ml d'acétate d'éthyle, le précipité formé est éliminé par filtration, rincé par 20 ml d'acétate d'éthyle et le filtrat extrait par 2x25 ml d'une solution molaire de HCl. La phase aqueuse est alcalinisée par addition de carbonate de sodium en poudre et extraite par 2x50 ml d'acétate d'éthyle. La solution organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide. La poudre obtenue est reprise par 20 ml d'éther diéthylique contenant 3 ml de méthanol, filtrée et rincée à l'aide d'éther diéthylique. On recueille 400 mg (22 % sur les deux étapes) de cristaux marrons. Point de fusion: 182-183 C. RMN 1H (100 MHz, DMSO d6, 8): 6,80 (s, 2H, Ph); 6,74 (m, 4H, Ph-NH2); 4,80 (m, 2H, NH2); 3,91 (s, 6H, 2x OCH3); 3,77 (m, 4H, pipérazine); 3,08 (m, 4H, pipérazine). 11.3) chlorhydrate de N-{4-[4.[3,5-diméthoxy-4-hydroxybenzoyl]- 1-pipérazinyl]-phényl}-2-thiophènecarboximidamlde: 11 Dans un ballon de 100 ml contenant une solution de 0,4 g (1,13 mmole) d'intermédiaire 11.2 dans 10 ml de 2-propanol, on ajoute 0,32 g (1,13 mmole) de iodhydrate de S-méthyl-2-thiophènethiocarboximide (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337). Après chauffage à 50 C pendant 15 heures, le mélange réactionnel est concentré à sec sous vide. Le résidu d'évaporation est ensuite repris par 100 ml d'un mélange acétate d'éthyle/solution saturée de carbonate de sodium (1/1). Un précipité apparaît, il est filtré et rincé successivement par 20 ml d'eau, 20 ml d'acétate d'éthyle et par 50 ml d'éther. La base obtenue est salifiée en présence d'une solution molaire de HCl dans l'éther diéthylique anhydre. Après filtration, rinçage par 10 ml d'acétone et séchage, on recueille 0,12 g (20%) d'une poudre jaune pâle. Point de fusion: 184-185 C. RMN 1H (400 MHz, DMSO d6, ): 11,47 (s, 1H, NH+); 9,78 (s, 1H, NH+); 8, 76 (s, 1H, NH+); 8,18 (m, 2H, thiophène); 7,37 (m, 1H, thiophène); 7,28 (m, 4H, Ph-N); 6,74 (s, 2H, Ph); 4,27 (s large, 1H, OH); 3,80 (s, 6H, 2x OCH3); 3,70 (m, 4H, pipérazine); 3,33 (m, 4H, pipérazine). IR: VOH: 3423 cm1; VC=O (amide): 1610 cm-l; VC=N (amidine): 1587 cm'1. - 37 - Exemple 12: chlorhydrate de 3,4-dihydro-6-hydroxy- 2,5,7,8-tétraméthyl-N-{4-[2- thiényl (iminométhyl)amino]phényl}-2H- 1-benzopyran- 2-carboxamide: 12 12.1) 3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-N(4-nitrophényl)-2H- 1-benzopyran-2-carboxamide: Dans un ballon de 100 ml, on additionne 1,62 g (10 mmoles) de 1,1'carbonyldiimi- dazole à une solution de 2,5 g (10 mmoles) de Trolox dans 25 ml de THF. Après une heure d'agitation à température ambiante, on ajoute goutte à goutte une solution de 4-nitroaniline dans 20 ml de THF. L'agitation continue pendant 15 heures et on évapore le solvant sous vide. Le résidu est dilué dans 50 ml de dichlorométhane et lavé successivement par 25 ml d'une solution molaire d'acide chlorhydrique, 25 ml d'eau et ml de saumure. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. L'huile obtenue est purifiée sur une colonne de gel de silice (éluant: éther de pétrole (Eb 40-70 C) / acétate d'éthyle: 7/3). Apres concentration des fractions pures, on obtient une poudre jaune pâle avec un rendement de 77 %. Point de fusion: 150-151 C. RMN IH (100 MHz, CDCl3, 8): 8,68 (s, 1H, CONH); 7.91 (m, 4H, Ph); 4,59 (s, 1H, OH); 2,95-0,87 (m, 16H, trolox). 12.2) 3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-N-(4-aminophényl)- 2H-1-benzopyran-2-carboxamide: Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 9.2, le dérivé 3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-N-(4-nitrophényl)-2H-1benzopyran- 2-carboxamide remplaçant le dérivé 2,6-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-{ [4-(4nitrophényl)- 1-pipérazinyl]-carbonyl}-phénol. Le produit de la réaction est purifié sur une colonne de gel de silice (éluant: éther de pétrole (Eb 40-70 C) / acétate d'éthyle: 6/4). Les fractions pures sont collectées, après évaporation du solvant sous vide, on obtient une huile incolore avec un rendement de 45 %. RMN 1H (100 MHz, CDCl3, 8): 8,19 (s, lH, CONH); 7,00 (m, 4H, Ph); 4,59 (s, 1H, OH); 3,65 (s large, 2H, NH2); 2,95-0,87 (m, 16H, trolox). - 38 - 12.3) chlorhydrate de 3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-N- {4-[2-thiényl (iminométhyl)amino]phényl}-2H-l-benzopyran- 2-carboxamide: 12 Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé 1. le dérivé 3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7, 8-tétraméthyl-N-(4-aminophényl)-2H- 1-benzopyran- 2-carboxamide remplaçant le dérivé 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyN- (4-aminophényl)-benzamide. Point de fusion: 279-280 C. RMN 1H (400 MHz, DMSO d6, ): 9,80 (s, 1H, NH+); 9,50 (s, 1H, NH+); 8,73 (s, 1H, NHCO); 8, 18 (m, 2H, thiophène); 7,60 (s, 1H, OH); 7,59 (m, 4H, Ph); 7,36 (m, 1H, thiophéne); 2,60-1,57 (m, 16H, trolox). IR: VOH: 3236 cm-1; VC=O (amide): 1683 cm'l; VC=N (amidine): 1577 cm-l. Exemple 13: chlorhydrate de N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy- 2,5,7,8-tétraméthyl-2H- 1 -benzopyran-2-yl)-carbonyl]- 1-pipérazinyl]phényl}-2-thiophènecarboximidamide: L 13.1) 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-{4-[(4-nitrophényl)- 1-pipérazinyl]-carbonyl}-2H-1-benzopyran-6-ol: Dans un ballon de 100 ml, on additionne 1,62 g (10 mmoles) de 1,1'carbonyl- diimidazole à une solution de 2,5 g (10 mmoles) de Trolox dans 25 ml de THF. Après une heure d'agitation à température ambiante, on ajoute goutte à goutte une solution de 1-(4-nitrophényl)pipérazine dans 10 ml de DMF. L'agitation continue pendant 15 heures, le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide. Le résidu d'évaporation est dissous dans 50 ml de dichlorométhane et lavé successivement par 3x25 ml d'eau et ml de saumure. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. L'huile obtenue est précipitée dans 30 ml d'un mélange (95/5) acétate d'éthyle/méthanol, le solide est filtré et lavé par 2x20 ml d'acétate d'éthyle. On obtient une poudre jaune pâle avec un rendement de 79%. Point de fusion 199-200 C. RMN 'H (100 MHz, CDC13, 5): 7,45 (m, 4H, Ph); 4,41-3,35 (m, 8H, pipérazine); 2,95-1,25 (m, 16H, trolox). 13.2) 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2-{4-[(4-aminophényl)- 1-pipérazinyl]-carbonyl}-2H-l-benzopyran-6-ol: Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 2.2, le dérivé 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2- { 4-[(4-nitrophényl)- 1pipérazinyl]-carbonyl}- 2H- 1 -benzopyran-6-ol remplaçant le dérivé 3,5-bis-( 1,1 diméthyléthyl)-4-hydroxy-N- - 39 - [(4-nitrophényl)méthyl]-benzamide. Le produit de la réaction est purifié sur une colonne de gel de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol: 9/1). Les fractions pures sont collectées pour conduire, après évaporation du solvant sous vide, à une huile brune avec un rendement de 66%. RMN 'H (100 MHz, CDC13, 8): 6,70 (m, 4H, Ph); 4,15-2,97 (m, 8H, pipérazine); 2,80-0,90 (m, 18H, trolox). 13.3) chlorhydrate de N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy- 2,5,7,8-tétraméthyl-2H- -benzopyran-2-yl)-carbonyl] - 1-pipérazinyli]phényl}-2-thiophènecarboximidamide: 13 Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé 1, le dérivé 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2- { 4-[(4-aminophényl)- -pipérazinyl]carbonyl} -2H- 1-benzopyran-6-ol remplaçant le dérivé 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4hydroxy-N- (4-amino-phényl)-benzamide. Cependant la réaction est plus lente et nécessite 15 heures de chauffage. La base obtenue après extraction est purifiée sur une colonne de gel de silice (éluant: éther de pétrole (Eb 40-70 C) / acétate d'éthyle: 3/7). Les fractions pures sont concentrées sous vide et le résidu d'évaporation est salifié en présence d'une solution molaire de HC1 dans l'éther diéthylique anhydre. On obtient une poudre jaune pâle avec un rendement de 40%. Point de fusion: 210-211 C. RMN 'H (400 MHz, DMSO d6, 8): 11,50 (s, 1H, NH+); 9,79 (s, 1H, NH+); 8,69 (s, 1H, NH+); 8,19 (m, 2H, thiophène); 7,38 (m, 1H, thiophène); 7,20 (m, 4H, Ph); 4,58 (s large, 1H, OH); 4,11 (m, 2H, pipérazine); 3,61 (m, 2H, pipérazine); 3,19 (m, 4H, pipérazine); 2,62-1,55 (m, 16H, trolox). IR: VOH: 3410 cm'; VC=O (amide): 1642 cm'; VC=N (amidine): 1613 cm''. Exemple 14: N-{4-[4-[(5 méthoxy-lH-indol-3-yl)méthylcarbonyl]- 1-pipérazinyl]phényl}-2-thiophènecarboximidamide: 14 14.1) 1-[(5 méthoxy-lH-indol-3-yl)méthylcarbonyl]-4-(4-nitrophényl)- pipérazine: Dans un ballon de 100 ml, on additionne 1,62 g (10 mmoles) de 1,1'carbonyl- diimidazole à une solution de 2,05 g (10 mmoles) de l'acide 5méthoxyindole-3-acétique dans 10 ml de THF. Après une heure d'agitation à température ambiante, on ajoute goutte à goutte une solution de 1-(4-nitrophényl)pipérazine dans 10 ml de DMF. L'agitation continue pendant 15 heures. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide et le résidu d'évaporation est précipité dans 50 ml d'un mélange acétate d'éthyle/eau (1/1). Après filtration, le solide est rincé successivement par 50 ml d'eau, 50 ml d'acétate - 40 - d'éthyle et 50 ml de dichlorométhane. On obtient une poudre jaune, après séchage sous vide, avec un rendement de 91%. Point de fusion: 239-240 C. RMN 'H (100 MHz, DMSO d6, 6): 10,90 (m, 1H, NH); 7,63 (m, 4H, Ph-NO2); 7, 40-7,15 (m, 3H, indole); 6,87 (dd, 1H indole, Jonho = 8,7 Hz, J,,, = 2,8 Hz); 3,90 (s, 2H, CH2-CO); 3,88 (s, 3H, OCH3); 3,79 (m, 4H, pipérazine); 3,50 (m, 4H, pipérazine). 14.2) 1-[(5 méthoxy- 1H-indol-3-yl)méthylcarbonyl]-4-(4-aminophényl)- pipérazine: Dans une bouteille de Parr de 250 ml, 1 g (2,53 mmoles) de l'intermédiaire 14.1 est dissous dans 30 ml de DMSO en présence de Pd/C à 10%. Le mélange est agité sous 20 PSI d'hydrogène, à 25 C, pendant 7 heures. Après filtration sur célite, le filtrat est concentré sous vide. Le résidu d'évaporation est dilué dans 50 ml d'acétate d'éthyle et lavé par 3x50 ml d'eau. La phase organique est ensuite extraite par 2 x 25 ml d'une solution molaire de HCl. Après avoir lavé la solution acide par 2x25 ml d'acétate d'éthyle, celle-ci est alcalinisée à l'aide de carbonate de sodium en poudre. Une fois le produit réextrait à l'aide de 2x50 ml d'acétate d'éthyle, la solution organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et le solvant évaporé sous vide. Le résidu est purifié sur une colonne de gel de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol: 98/2). Les fractions pures sont collectées et après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 0,39 g d'une poudre jaune pâle avec un rendement de 46 %. Point de fusion: 1 19- 120 C. RMN 'H (100 MHz, CDCl3, 6): 8,32 (s, 1H, NH indol.); 7,27-6, 80 (m, 4H, indole); 6,69 (m, 4H, Ph-NH2); 3,82 (s, 3H, OCH3); 3,80 (s, 2H, CH2-CO); 3,80 (m, 2H, pipérazine); 3,62 (m, 2H, pipérazine); 3,48 (s, 2H, NH2); 2,90 (m, 4H, pipérazine). 14.3) N-{4-[4-[(5 méthoxy-lH-indol-3-yl)méthylcarbonyl]- 1-pipérazinyl]phényl}-2-thiophènecarboximidamide: 14 Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé 1, le dérivé 1-[(5 méthoxy- 1H-indol-3-yl)méthylcarbonyl]-4-(4-aminophényl)pipérazine remplaçant le dérivé 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N(4-aminophényl)-benzamide. Le produit attendu est isolé sous forme de base libre avec un rendement de 20 % (poudre jaune pâle). Point de fusion: 221-222 C. RMN 'H (400 MHz, DMSO d6,) : 10,78 (s, 1H, NH indol.); 7,72 (m, 1H, thiophène); 7,59 (m, 1H, thiophène); 7,22 (d, 1H, indole, J = 8,7 Hz); 7,19 (m, 1H, thiophène); 7,09 (m, 2H, indole); 6,82 (m, 4H, Ph); 6,72 (m, 1H indole); 6,35 (s, 2H, NH2); 3,80 (s. 2H, CH2); 3,73 (s, 3H, CH3); 3,62 (m, 4H, pipérazine); 2,95 (m, 4H, pipérazine). IR: VOH: 3414 cm'; VC=O (amide): 1628 cmf'; VC=N (amidine): 1590 cm-'. - 41 - Exemple 15: fumarate de N-[4-[4-[{3-[3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl). 4-hydroxyphényl]- 1-oxo-2.propènyl}-l-pipérazinyl]- phényll]]-2-thiophènecarboximidamide: 15 15.1) 2,6-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-{3-[4-(4-nitrophényl)- 1-pipérazinyl]-3-oxo-2-propènyl}-phénol: Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 11.1, l'acide 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxycinnanmique remplaçant l'acide syringique. On obtient une huile avec un rendement de 60 %. RMN 'H (100 MHz, CDC13, 8): 7,71 (d, 1H, C=CH, J = 15,0 Hz); 7,51 (m, 4H, Ph-NO2); 7,38 (s, 2H, Ph); 6,69 (d, 1H, HC=C, J = 15,0 Hz); 5,50 (s, 1H, OH); 3,88 (m, 4H, pipérazine); 3,53 (m, 4H, pipérazine); 1,47 (s, 18 H, 2x tBu). 15.2) 2,6-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-{3-[4-(4-aminophényl)- 1-pipérazinyl]-3-oxo-2-propènyl}-phénol: Dans un ballon de 50 ml équipé d'un réfrigérant, on dissout 0,5 g (1 mmole) de l'intermédiaire 15.1 dans 5 ml d'acide chlorhydrique concentr6 et 5 ml d'éthanol absolu. On refroidit le mélange à 0 C et on ajoute en plusieurs portions 1,69 g (7,5 mmoles) de chlorure d'étain (dihydrate). A la fmin de l'addition, le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 30 minutes. Les solvants sont ensuite évaporés sous vide, le résidu est repris par 15 ml d'eau, neutralisé par de la soude 2N et dilué par 20 ml de dichlorométhane. Le précipité obtenu est filtré sur célite et le filtrat est décanté. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite pour obtenir 0,3 g (67%) d'une huile jaune. RMN 'H (100 MHz, CDC13, 8): 7,66 (d, 1H, C=CH, J = 15,0 Hz); 7,37 (s, 2H, Ph); 6,75 (m, 4H, Ph-NH2); 6,30 (d, 1H, HC=C, J = 15,0 Hz); 5,46 (s, 1H, OH); 3,80 (m, 4H, pipérazine); 3,06 (m, 4H, pipérazine); 1,46 (s, 18 H, 2x tBu). 15.3) fumarate de N-[4-[4-[{3-[3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy- phényl] -1-oxo-2-propényl}-l1-pipérazinyl]-phényl]]- 2-thiophènecarboximidamide: 15 Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé 1, le dérivé 2,6-bis-( 1,1-diméthyléthyl)-4- { 3-[4-(4-aminophényl)- 1 -pipérazinyl]3-oxo-2-propènyl} - phénol remplaçant le dérivé 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N-(4aminophényl)- benzamide. - 42 - Le produit de la réaction est salifié en présence d'une quantité équimolaire d'acide fumarique dans l'éthanol à reflux. On obtient le composé 15 sous forme d'une poudre jaune avec un rendement de 22%. Point de fusion: 170,5-173 C. RMN 'H (400 MHz, DMSO d6, 8): 7,77 (s, 1H, thiophène); 7,67 (d, 1H, thiophène, J = 5,0 Hz); 7,48 (d, 1H, C=CH, J = 15,0 Hz); 7,39 (s, 2H, Ph); 7,34 (s large, 1H, OH); 7,13 (t, 1H, thiophène, J= 4,0 Hz); 7,05 (d, 1H, HC=C, J = 15,0 Hz); 6,92 (m, 4H, PhN); 6,60 (s, 2H, CH=CH fumarate); 3,78 (m, 4H, pipérazine); 3,13 (m, 4H, pipérazine); 1,41 (s, 18 H, 2x tBu). IR: VOH: 3619 cm', 3300 cm'; VC=O (amide): 1640 cmn'; VC=C: 1600 cm'; VC=N (amidine): 1570 cm-'. Exemple 16: chlorhydrate de 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N- { 3- [[2-thiényl-(iminométhyl)amino] phényl] méthyl)}- benzamide: 16 16.1) 3,5-bis.(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N- [(3-nitrophényl)méthyl]-benzamide: Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 2.1, le chlorhydrate de 3nitrobenzylamine remplaçant le chlorhydrate de 4-nitrobenzylamine. On obtient une poudre blanche avec un rendement de 63%. Point de fusion: 210-211 C. RMN 'H (100 MHz, DMSO, 8): 9,12 (m, 1H, NH); 8,25 (m, 2H, Ph- NO2); 7,80 (m, 4H, Ph-NO2 + Ph-OH); 7,60 (s large, 1H, OH); 4,68 (d, 2H, CH2, J = 6 Hz); 1,55 (s, 18H, 2 x tBu). 16.2) 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N- [(3-aminophényl)méthyl]-benzamide: Dans une bouteille de Parr de 250 ml, 2,40 g (6,2 mmoles) de 3,5-bis- (1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N-[(3-nitrophényl)méthyl]-benzamide sont dissous dans ml d'un mélange éthanol absolu/THF (1/2) en présence de Pd/C à 10 %. Le mélange est agité sous 20 PSI d'hydrogène, à 30 C, pendant trois heures. Après filtration sur célite, le filtrat est concentré à sec et le résidu est purifié sur colonne de silice (éluant: heptane/acétate d'éthyle: 60/40) Les fractions pures sont collectées et concentrées sous pression réduite pour conduire à 0,94 g (45%) d'une poudre blanche. Point de fusion: 171-172 C. RMN 'H (100 MHz, CDC13, 8): 7,20 (m, 2H, Ph-NH2); 6,70 (m, 4H, Ph-NH2 + Ph-OH); 6,34 (m, 1H, NH); 5,55 (s, 1H, OH); 4,56 (d, 2H, CH2, J = 6 Hz); 3,70 (s large, 2H, NH2); 1,49 (s, 18H, 2 x tBu). - 43 - 16.3) chlorhydrate de 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N- {3- [[2-thiényl-(iminométhyl)-amino]phényl]méthyl}-benzamide Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé 1, le 3,5-bis-( 1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N-[(3anminophényl)méthyl]-benzamide remplaçant le 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N-(4-aminophényl)benzamide. Après salification par une solution molaire de HC1 dans un mélange acétone/méthanol anhydre, on obtient une poudre jaune pâle avec un rendement de 50 %. Point de fusion: 226-227 C. RMIN 'H (400 MHz, DMSO d6,): 11,71 (s, 1H, NH+); 9,93 (s, 1H, NH+); 9,10 (s, 1H, CONH); 9,00 (s, 1H, NH+); 8,18 (m, 2H, thiophène); 7,70 (s, 2H, Ph); 7,42 (m, 6H, thiophène, Ph-NH, OH); 4,50 (d, 2H, CH2-NHCO, J = 5,4 Hz); 1,40 (s, 18H, 2 x tBu). IR: VOH: 3420 cm'r; VC=O (amide): 1639 cm'; VC=N (amidine): 1578 cm''. ExemRle I1: chlorhydrate de N-[3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)- 4-hydroxyphényl]-N'- {{4-[2-thiényl(iminométhyl)amino]phényl}méthyl}-urée I7 17.1) 4-amino-2, 6-bis-(1,1-diméthyléthyl)-phénol Dans une bouteille de Parr de 250 ml, 3,6 g (14 mmoles) de 4-nitro-2,6bis- (1,1-diméthyléthyl)-phénol (J. Org. Chem. (1968), 33 (1), 223-226) sontdissous dans ml d'un mélange (2/1) d'éthanol et dichlorométhane en présence d'une quantité catalytique de Pd/C à 10%. Le mélange est agité pendant 2 heures, à 20 C, sous 20 PSI d'hydrogène. Après filtration sur célite, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. La poudre rousse obtenue est suspendue dans de l'heptane (30 ml), filtrée et rincée par le même volume d'heptane. Le produit attendu est obtenu sous forme d'une poudre rose saumon avec un rendement de 50% (1,56 g). Point de fusion: 123-124 C. RMN 'H (100 MHz, CDCI3, $): 6,60 (s, 2H, Ph); 4,65 (s large, 1H, OH); 3, 15 (s large, 2H, NH2); 1,42 (s, 18H, 2x tBu). 17.2) chlorure de l'acide 4-nitrophénylacétique: A une solution de 0,9 g (5 mmoles) d'acide 4-nitrophénylacétique dans un mélange composé de 10 ml de dichlorométhane et de 0,5 ml de DMF, on ajoute, à 20 C, 3,75 ml (7, 5 mmoles) d'une solution 2 M de chlorure d'oxalyle dans le dichlorométhane. Après une demi-heure d'agitation, la solution est concentrée sous vide. L'huile jaune obtenue est utilisée sans purification supplémentaire dans l'étape suivante. - 44 - 17.3) 4-nitrobenzylisocyanate: A une solution aqueuse de 0,75 g (11,5 mmoles) d'azide de sodium, refroidie à 0 C, on additionne lentement le chlorure de l'acide 4-nitrophénylacétique en solution dans l'acétone sec (7,5 ml). L'agitation du milieu est maintenue pendant une heure après la fin de l'addition, à 0-5 C. Le milieu réactionnel est ensuite dilué par 30 ml de chloroforme, décanté et la phase organique lavée par de l'eau (20 ml) suivi d'une solution saturée de chlorure de sodium (20 ml). Après séchage sur sulfate de sodium, la solution organique est filtrée et concentrée partiellement (= 20 ml) sous vide. Cette solution de l'acylazide dans le chloroforme est ensuite chauffée, à reflux, pendant une heure. L'isocyanate obtenu est utilisé directement, en solution, dans l'étape suivante. 17.4) N-[3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N'- [(4-nitrophényl)méthyl]-urée: A la solution de l'isocyanate (intermédiaire 17.3) (5 mmoles théoriques) dans 20 ml de chloroforme, on additionne en une portion 1,1 g (5 mmoles) de 4-amino-2, 6-bis-(1,1- diméthyléthyl)-phénol. Après 2 heures d'agitation, à 20 C, le précipité apparu est filtré et rincé par du chloroforme (2x20 ml). On obtient une poudre jaune avec un rendement de 72%. Point de fusion: 240-241 C. RMN 'H (100 MHz, DMSO d6, $): 8,60 (s, 1H, NH-Ph); 8,01 (m, 4H, Ph-NO2); 7, 30 (s, 2H, Eh-OH); 6,77 (m, 1H, NH-CH2); 6,71 (s, 1H, OH); 4,52 (d, 2H, CH2, J = 5,5 Hz); 1,49 (s, 18H, 2x tBu). 17.5) N-[(4-aminophényl)méthyl]-N'-[3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)- 4-hydroxyphényl]-urée: Dans un autoclave de 100 ml, on dissout 0,55 g (1,38 mmole) de N-[3,5bis- (1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N'-[(4-nitrophényl)méthyl]-urée dans un mélange (2/1) d'éthanol et d'acétate d'éthyle, en présence de Pd/C à 10%. Après une heure et demi d'hydrogénation, à 20 C, sous 20 PSI, on filtre le mélange sur célite et on concentre le filtrat sous vide. Le résidu d'évaporation est dilué dans 20 ml d'éther diéthylique et le produit attendu cristallise spontanément. Les cristaux sont filtrés et rincés par 20 ml d'éther diéthylique. On obtient une poudre blanche avec un rendement de 60% (0,31 g). Point de fusion: 194-195 C. RMN 'H (100 MHz, CDCl3, 8): 7,08 (s, 2H, Eh-OH); 6,87 (m, 4H, Eh-NH2) 6, 15 (s, 1H, NH-Ph); 5,14 (s, 1H, OH); 4,89 (m, 1H, N-CH2); 4,41 (d, 2H, CH2, J = 5,5 Hz); 3,65 (s large, 2H, NH2); 1,40 (s, 18H, 2x tBu). - 45 - 17.6) chlorhydrate de N-[3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]- * N'-{ {4-[2-thiényl(imino-méthyl)amino] phényl}méthyl}-urée: 1Z Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé 1, le N-[(4-aminophényl)méthyl]-N'-[3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)4-hydroxyphényl]-urée remplaçant le 3,5-bis-(1,1 -diméthyléthyl)-4hydroxy-N-(4-aminophényl)-benzamide. Après salification par une solution molaire de HC1 dans l'éther diéthylique anhydre, on obtient une poudre blanche avec un rendement de 45%. Point de fusion: 236-237 C. RMN 'H (400 MHz, DMSO d6, 5): 11,42 (s large, 1H, NH+); 9,77 (s large, 1H, NH+); 8,92 (s large, 1H, NH+); 8,54 (s, 1H, NH-Ph); 8,11 (m, 2H, thiophène); 7,41 (m, 5H, Ph-N, thiophène); 7,19 (s, 2H, Ph); 6,70 (m, 1H, NH-CH2); 6,60 (s, 1H, OH); 4,35 (d, 2H, CH2, J = 5,5 Hz); 1,34 (s, 18H, 2x tBu). IR: VOH: 3624 cmn'; VC=O (urée): 1644 cm-'; VC=N (amnidine): 1569 cmi'. Exemple 18: chlorhydrate de N-[5-[{3-(3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl). 4-hydroxyphényl)- 1 -oxo-2-propènyl}-amino] - 2-hydroxyphényl]-2-thiophènecarboximidamide: 18 18.1) 3-[(3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-(4-hydroxy- 3-nitrophényl)-2-propènamide: Dans un ballon de 50 ml contenant 10 ml de THF, on introduit 1,78 g (6,4 mmoles) d'acide 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxycinnamique, 0,99 g (6,4 mmoles) de 4amino- 2-nitrophénol, préalablement dilué dans 10 ml de DMF, 0,86 g (6,4 mmoles) d'hydroxybenzotriazole et 1,32 g (6,4 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à température ambiante, le précipité apparu est filtré et rincé avec de I 'acétate d'éthyle. Après concentration de la solution sous pression réduite, le résidu est dilué dans 20 ml d'acétate d'éthyle et l'insoluble est filtré à nouveau. Le filtrat est lavé par 20 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium suivi de 20 ml d'eau et 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium, la solution organique est filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne de silice (éluant: heptane/acétate d'éthyle: 8/2). Les fractions pures sont collectées et concentrées sous vide pour conduire à 1,95 g (47 %) du composé attendu sous forme d'une poudre jaune-orangée. Point de fusion: 231-232 C. RMN 'H (100 MHz, CDC13, 5): 10,45 (s, 1H, NH); 8,45 (d, 1H, Ph-NO2, J = 1,7 Hz); 7,98 (dd, 1H, Ph-NO2, J = 1,7 Hz et J = 6,8 Hz); 7,78 (d, 1H, -CH=CH-, J = 10,5 Hz); 7,75 (s, 1 H, OH); 7,40 (s, 2H, Ph-OH); 7,20 (d, 1H, Ph- NO2); 6,48 (d, 1H, -CH=CH-); 5,51 (s, 1H, OH); 1,50 (s, 18H, 2 x tBu). - 46 - 18.2) 3-[(3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-(4-hydroxy- 3-aminophényl)-2-propènamide: Dans un ballon de 100 ml surmonté d'un réfrigérant, on dissout 0,9 g (2,18 mmoles) de 3- [(3,5-bis-(1,1 -diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-(4-hydroxy-3nitrophényl)- 2-propènamide dans 20 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 2,46 g (10,9 mmoles) de chlorure d'étain (dihydrate) et le mélange est chauffé à 70 C pendant trois heures. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur une solution agitée de bicarbonate de sodium (0,1 M), un précipité se forme, celui est éliminé par filtration sur célite. Le filtrat est décanté et la phase aqueuse est extraite par 20 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont groupées et lavées par 20 ml d'eau suivi de 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium et filtration, la solution organique est concentrée à sec, sous vide partiel. Le résidu d'évaporation est suspendu dans un mélange heptane/acétate d'éthyle (1/1) et filtré pour conduire à une poudre jaunatre avec un rendement de 53%. Le produit est utilisé tel quel dans l'étape suivante. 18.3) chlorhydrate de N-[5-[{3-(3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)- 4-hydroxyphényl)- 1-oxo-2-propènyl}aminol-2-hydroxyphényl] - 2-thiophénecarboximidamide: 18 Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé 1, le 3-[(3,5-bis-(1,1 -diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-(4-hydroxy-3aminophényl)- 2-propènamide remplaçant le 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N- (4-anminophényl)-benzamide. La base libre est purifiée sur colonne de silice (éluant: heptane/acétate d' éthyle: 35/65). Les fractions pures sont collectées et concentrées sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est dilué dans 10 ml d'acétone et salifié par une solution molaire d'HCl dans l'éther anhydre, comme décrit précédemment. On obtient finalement 0,35 g (62%) d'une poudre jaune. Point de fusion: 199-200 C. RMN 'H (400 MHz, DMSO,): 11,11 (s, 1H, NH+); 10,29 (s, 1H, NH+); 10,17 (s, 1H, NH+); 9,71 (s, 1H, CONH); 8,61 (s large, 1H, OH); 8,14 (m, 2H, thiophène); 7,79 (s, 1H, Ph-N); 7,53 (m, 1H, Ph-N); 7,48 (d, 1H, -CH=CH-, J = 14,7 Hz); 7,37 (m, 4H, Ph-tBu + OH + Ph-N); 7,05 (m, 1H, thiophène); 6,68 (d, 1H, -CH=CH-); 1,41 (s, 18H, 2 x tBu). IR: VOH: 3624 cm-', 3415 cm-'; VC=O (amide): 1656 cm"'; VC=C: 1616 cm-' VC=N (amidine): 1587 cm'. - 47 - Exemple 19: chlorhydrate de N-[3-[{3-(3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)- 4-hydroxyphényl)- 1-oxo-2-propènyl}-amino]- 4-hydroxyphényl]-2-thiophènecarboximidamide: 129 19.1) 3-[(3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-(2-hydroxy- 5-nitrophényl)-2-propènamide: Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 18.1, le 2-amino-4- nitrophénol remplaçant le 4-amino-2-nitrophénol. On obtient une poudre jaune clair avec un rendement de 25%. Point de fusion: 256-257 C. RMN 'H (400 MHz, DMSO, ): 11,79 (s large, 1H, OH); 9,59 (s, 1H, NH); 9, 21 (s large, 1H, Ph-NO2); 7,90 (dd mal résolu, 1H, Ph-NO2, J = 8,1 Hz); 7,52 (d, 1H, -CH=CH-, J = 15,5 Hz); 7,47 (s, 1H, OH); 7,42 (s, 2H, Ph-OH); 7,15 (d, 1H, -CH=CH-); 7,04 (d, 1H, Ph-NO2); 1,42 (s, 18H, 2 x tBu). 19.2) 3-[(3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-(2-hydroxy- -aminophényl)-2-propènamide: Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 18.2, le 3-[(3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-(2-hydroxy- -nitrophényl)-2-propènamide remplaçant le 3-[(3,5-bis-(1,1diméthyléthyl)- 4-hydroxyphényl]-N-(4-hydroxy-3-nitrophényl)-2propènamide. On obtient une poudre jaune avec un rendement de 74 %. Le produit est utilisé sans purification supplémentaire dans l'étape suivante. 19.3) chlorhydrate de N-[5-[{3-(3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)- 4-hydroxyphényl)-l1-oxo-2-propènyl}-amino]-2-hydroxyphényl]- 2-thiophènecarboximidamide: 19 Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé 1, le 3-[(3,5-bis-(1,1 -diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-(2-hydroxy-5aminophényl)- 2-propènamide remplaçant le 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N- (4-aminophényl)-benzamide. Après salification par une solution molaire de HC1 dans l'éther diéthylique anhydre, on obtient une poudre jaune avec un rendement de 54 %. Point de fusion: 256-257 C. RMN 'H (400 MHz, DMSO d6, 8): 11,32 (s, 1H, NH+); 10,67 (s, 1H, NH); 9,69 (s, 1H, NH+); 9,55 (s, 1H, CONH); 8,70 (s large, 1H, OH); 8,19 (m, 2H, thiophène); 7,48 (d, 1H, -CH=CH-, J = 15, 5 Hz); 7,40 (s, 2H, Ph-tBu); 7,37 (m, 2H, Ph-N); 7,34 (s, 1H, OH); 7,13 (d, 1H, -CH=CH-); 7,10 (m, 1H, Ph-N); 6,99 (m, 1H, thiophène); 1,41 (s, 18H, 2 x tBu). - 48 - IR: VOH: 3623 cm', 3410 cm-'; VC=O (amide): 1652 cm-'; VC=C: 1616 cm-' VC=N (amidine): 1587 cm'. Exem.le 20n: chlorhydrate de N-{4-[4-[3,4,5-trihydroxybenzoyl]. 1-pipérazinyl]phényl}-2-thiophènecarboximidamide: 20 20.1) 5-{ [4-(4nitrophényl)- 1-pipérazinyl]carbonyl}-benzène- 1,2,3-triol: Le protocole expérimental est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 8.1, la 1(4-nitrophényl)pipérazine remplaçant la 4-nitrophénétylamine. On obtient une poudre jaune qui contient encore une trace d'impuretés avec un rendement de 43 %. RMN 'H (100 MHz, DMSO, ): 9,17 (s large, 2H, 2x -OH); 8,55 (s large, 1H, -OH); 7,57 (m, 4H, Ph-NO2); 6,40 (s, 2H, ah-OH); 3,59 (m mal résolu, 8 H, pipérazine). 20.2) 5-{ [4-(4-aminophényl)-1-pipérazinyl]carbonyl}-benzène- 1,2,3-triol Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 2.2, le dérivé 5- { [4-(4-nitrophényl)- 1pipérazinyl]carbonyl}-benzène- 1,2,3-triol remplaçant le dérivé 3,5-bis(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N-[(4-nitrophényl)méthyl]-benzamide. On obtient une poudre beige avec un rendement de 61%, celle-ci est investie directement dans l'étape suivante sans purification supplémentaire. RMN 'H (100 MHz, DMSO, 8): 9,12 (s large, 2H, 2x -OH); 8,55 (s large, 1H, -OH); 6,61 (m, 4H, Ph-NH2); 6,34 (s, 2H, eh-OH); 3,59 (m, 4H, pipérazine); 2,89 (m, 4H, pipérazine). 20.3) chlorhydrate de N-{4-[4-[3,4,5-trihydroxybenzoyl]- 1-pipérazinyl]phényl}-2-thiophènecarboximidamide: 20 Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé 1, le dérivé 5- { [4-(4-aminophényl)- 1-pipérazinyl]carbonyl}-benzène-1,2,3triol remplaçant le dérivé 3,5-bis-( 1,1 -diméthyléthyl)-4-hydroxy-N-(4aminophényl)-benzamide. Après traitement par une solution molaire de HCI dans l'éther diéthylique anhydre, on obtient une poudre marron avec un rendement de 25%. Point de fusion: 198-205 C. RMN 'H (400 MHz, DMSO d6, 8): 11,38 (s, 1H, NH+); 9,75 (s, 1H, NH+); 9,00 (s large, 1H, OH); 8, 75 (s, 1H, NH+); 8,15 (m, 2H, thiophène); 7,39 (m, 1H, thiophène); 7,22 (m, 4H, Ph-N); 6,40 (s, 2H, Ph); 5,11 (s large, 2H, 2 x OH); 3,65 (m, 4H, pipérazine); 3,29 (m, 4H, pipérazine). IR: VOH: 3399 cm-'; VC=O (amide): 1696 cm'1; VC=N (amidine): 1588 cm-'. - 49 - Exemple 21: chlorhydrate de N-[3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)- 4-hydroxyphényl]-N'- { {4-[2-thiényl(iminométhyl)amino] phényl}carbonylamino} -urée: 21 21. 1) N-[3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N' - [(4-nitrophényl)carbonylamino]-urée: Sous atmosphère d'argon, dans un tricol de 50 ml équipé d'une ampoule à addition, on dissout 0,22 g (0,73 mmole) de triphosgène à 20 C. On additionne goutte à goutte à ce mélange, en une heure, une solution de 0,44 g (2mmoles) de 4-amino-2,6bis- (1,1-diméthyléthyl)-phénol (intermédiaire 17.1) et de 0,38 ml (2,2 mmoles) de diisopropylethylamine dans 7 ml de dichlorométhane anhydre. Cinq minutes après la fmin de l'addition, on ajoute en une seule portion une solution de 0,36 g (2 mmoles) de 4-nitrobenzoic hydrazide et de 0,38 ml (2,2 mmoles) de diisopropylethylamine dans 4 ml de DMF anhydre. Après quatre heures d'agitation à 20 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est dilué dans 40 ml d'acétate d'éthyle et la solution organique est lavée successivement par 3 fois 20 ml d'eau et 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium, la solution organique est filtrée et le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est suspendu dans de l'heptane, agité et filtré pour conduire à une poudre jaune avec un rendement de 86%. Point de fusion: 163-164 C. RMN 'H (100 MHz, DMSO d6, ): 10,65 (s large, 1H, NH amide); 8,72 (s, 1H, NH-Ph); 8,38 (m, 4H, Ph-NO2); 8,20 (s, 1H, CO-NH- NH); 7,36 (s, 2H, Eh-OH); 6,78 (s, 1H, OH); 1,50 (s, 18H, 2 x tBu). 21.2) N-[(4-aminophényl)carbonylamino]-N'-[3,5-bis- (1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-urée: Dans une bouteille de Parr de 250 ml, 0,72 g (1,68 mmoles) de N-[3,5-bis- (1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N'- [(4-nitrophényl)carbonylamino]urée sont dissous dans 30 ml d'éthanol absolu en présence de Pd/C à 10 %. Le mélange est agité sous 20 PSI d'hydrogène, à 30 C, pendant deux heures. Après filtration sur célite, le filtrat est concentré sous vide. Le résidu d'évaporation est suspendu dans de l'éther diéthylique (20 ml) agité et filtré pour conduire à une poudre jaune pâle avec un rendement de 75%. Point de fusion: 245-246 C. RMN 'H (100 MHz, DMSO d6, ): 9,84 (s large, 1H, NH amide); 8,56 (s, 1H, NH- Ph); 7,85 (m, 2H, Ph-NH2); 7,74 (s, 1H, CO-NH-NH); 7,38 (s, 2H, Ph-OH) 6,78 (s, 1H, OH); 6,60 (m, 2H, Ph-NH2); 5,80 (s large, 2H, NH2); 1,50 (s, 18H, 2 x tBu). - 50 - 21.3) chlorhydrate de N-[3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]- N '-{ {4-[2-thiényl(imino-méthyl)amino]phényl}carbonylamino}- urée: 21 Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé 1, la N-[(4-aminophényl)carbonylamino]-N' -[3,5-bis- (1,1 -diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]- urée remplaçant le 3,5-bis-(1,1 -diméthyléthyl)-4-hydroxy-N-(4aminophényl)- benzamide. La base libre est purifiée sur colonne de silice (éluant: heptane/acétate d'éthyle: 1/1). Les fractions pures sont collectées et concentrées sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est dilué dans 15 ml d'acétone et salifié par une solution molaire d'HCl dans l'éther anhydre, comme décrit précédemment. On obtient finalement 0,40 g (58%) d'une poudre jaune. Point de fusion: 254-255 C. RMN 1H (400 MHz, DMSO, ): 11,68 (s large, 1H, NH+); 10,32 (s, 1H, NH amide); 9,94 (s large, 1H, NH+); 9,13 (s large, 1H, NH+); 8,68 (s, 1H, NH-CO); 8,18 (m, 2H, thiophène); 8,07 (m, 3H, CO-N-NH + Ph-NH); 7,58 (m, 2H, Ph-NH); 7,39 (m, 1H, thiophène); 7, 22 (s, 2H, Eh-OH); 6,60 (s, 1H, OH); 1,36 (s, 18H, 2 x tBu). IR: VOH: 3627 cm'l; VC=O (amide), VC=O (urée): 1654 cml, 1602 cm1; VC=N (amidine): 1559 cm' l. - 51 - Etude pharmacologique des produits de l'invention Etude des effets sur la NO synthase constitutive neuronale de cervelet de rat L'activité inhibitrice des produits de l'invention est déterminée par la mesure de leur effets sur la transformation par la NO synthase de la [3H]L- arginine en [3H]L-citrulline en accord avec la méthode modifiée de Bredt et Snyder (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990) 87: 682-685). Des cervelets de rats Sprague-Dawley (300g - Charles River) sont rapidement prélevés, disséqués à 4 C et homogénéisés dans un volume de tampon d'extraction (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7.4, pepstatin A 10 mg/ml, leupeptine mg/ml). Les homogénats sont ensuite centrifugés à 21000 g pendant 15 min à 4 C. Le dosage se fait dans des tubes à essai en verre dans lesquels sont distribués 100 il de tampon d'incubation contenant 100 mM d'HEPES (pH 7,4), 2 mM d'EDTA, 2.5 mM de CaCl2, 2 mM de dithiotréitol, 2 mM de NADPH réduit et 10 tg/ml de calmoduline. On ajoute 25 RI d'une solution contenant 100 nM de [3H]L-arginine (Activité spécifique: 56.4 Ci/mmole, Amersham) et 40 iM de L-arginine non radioactive. La réaction est initiée en ajoutant 50 pl d'homogénat, le volume final étant de 200 1l (les 25 1l manquants sont soit de l'eau, soit le produit testé. Après 15 min, la réaction est stoppée avec 2 ml de tampon d'arrêt (20 mM d'HEPES, pH 5,5, 2 mM d'EDTA). Après passage des échantillons sur une colonne de 1 ml de résine DOWEX, la radioactivité est quantifiée par un spectromètre à scintillation liquide. Les composés des exemples 6, 7, 13 et 14 décrits ci-dessus présentent une CI50 inférieure à 3,5 IiM. Etude des effets sur la péroxidation lipidique du cortex cérébral de rat L'activité inhibitrice des produits de l'invention est déterminée par la mesure de leurs effets sur le degré de péroxidation lipidique, déterminée par la concentration en malondialdéhyde (MDA). Le MDA produit par la péroxidation des acides gras insaturés est un bon indice de la péroxidation lipidique (H Esterbauer and KH Cheeseman, Meth. Enzymol. (1990) 186: 407-421). Des rats mâles Sprague Dawley de 200 à 250 g (Charles River) ont été sacrifiés par décapitation. Le cortex cérébral est prélevé, puis homogénéisé au potter de Thomas dans du tampon Tris-HCl 20 mM, pH = 7,4. L'homogénat est centrifugé deux fois à 50000 g pendant 10 minutes à 4 C. Le culot est conservé à -80 C. Le jour de l'expérience, le culot est remis en suspension à la concentration de 1 g/ 15 ml et centrifugé à 515 g pendant 10 minutes à 4 C. Le surnageant est utilisé immédiatement pour la détermination de la péroxidation lipidique. L'homogénat de cortex cérébral de rat (500 pl) est incubé à 37 C pendant 15 minutes en présence des composés à tester ou du solvant (10 gl). La réaction de péroxidation lipidique est initiée par l'ajout de 50 gl de FeCl2 à 1 mM, d'EDTA à 1 mM et d'acide - 52 - ascorbique à 4 mM. Après 30 minutes d'incubation à 37 C la réaction est arrêtée par l'ajout de 50 gl d'une solution de di tertio butyl toluene hydroxylé (BHT, 0,2 %). Le MDA est quantifié à l'aide d'un test colorimétrique, en faisant réagir un réactif chromogène (R) le N-méthyl2-phenylindole (650 gl) avec 200 gl de l'homogénat pendant 1 heure à 45 C. La condensation d'une molécule de MDA avec deux molécules de réactif R produit un chromophore stable dont la longueur d'onde d'absorbance maximale est égale à 586 nm. (Caldwell et coll. European J. Pharmnacol. (1995) 285, 203-206). Les composés des exemples 5, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20 et 21 décrits ci-dessus présentent tous une CI50 inférieure à 30!aM. - 53 - REVENDICATIONS 1. Produit caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (I) R6 B A-X -Y N 'NH2 (I) dans laquelle: A représente: soit un radical R1 R2 dans lequel Rl et R2 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe OH, un radical alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical -COR4, R4 représentant un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, soit un radical CH3 HO I C$C H3Co CH3 soit un radical R5H H - 54 - dans lequel R5 représente un atome d'hydrogène, le groupe OH ou un radical alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone; B représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, aryle carbocyclique ou hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S, N et notamment les radicaux thiophène, furanne, pyrrole ou thiazole, le radical aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les radicaux alkyle, alkényle ou alkoxy linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone; X représente -Zl-, -ZI-CO-, -CH=CH-CO-, -Zi-NR3-CO-, -Z1-NR3-CS-, -ZiNR3- SO2- ou une simple liaison; Y représente un radical choisi parmi les radicaux -Z2-Q, piperazine, homopipérazine, 2- méthylpipérazine, 2,5-diméthyl-pipérazine, 4-aminopipéridine, -NR3-Z2-Q-, -NR3-CO- Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-, -NR3-SO2-NR3-Z2-, -O-Z2-Q, -O-CO-Z2-Q- ou -S-Z2-Q-, dans lesquels Q représente une simple liaison, O-Z3, R3-N-Z3 ou S-Z3; Zl, Z2 et Z3 représentent indépendamment une simple liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone; de préférence, Z1, Z2 et Z3 représentent -(CH2)m-, m étant un entier compris entre 0 et 6; R6représente un atome d'hydrogène ou un groupe OH; ou un sel d'un sel d'un produit de formule générale (I). 2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que: - X représente un radical alkylène linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbones et Y représente un radical piperazine, homopipérazine, 2-méthylpipérazine, 2,5-diméthyl- pipérazine, 4-amino-pipéridine, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2- ou -NR3-O-Z2-; ou - X représente -Z1-CO- ou -CH=CH-CO- et Y représente un radical piperazine, homopipérazine, 2-méthylpipérazine, 2,5-diméthyl-pipérazine, 4aminopipéridine, -NR3- Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-, -O-Z2-Q- ou bien -NR3-COQ'- avec Q'= R3-N-Z3; ou - X représente -Zi-NR3-CO- et Y représente -Z2-Q-, NH-Z2-Q-, -NH-CO-Z2-Q'- avec Q' = O-Z3-, R3-N-Z3- ou S-Z3-, ou Y représente -NR3-SO2-NR3-Z2- ou -O-Z2-Q-; - 55 - ou - X représente -Z1-NH-CO- et Y représente un radical piperazine, homopipérazine, 2- méthylpipérazine, 2,5-diméthylpipérazine, 4-aminopipéridine, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH- CO-Z2-, -NH-NH-Z2- ou -NR3-O-Z2-; ou - X représente -Zi-NR3-SO2- et Y représente -Z2-Q'- avec Q = O-Z3-, R3-N-Z3- ou S-Z3-, ou bien Y représente -NR3-Z2-Q-; ou - X représente -Zl- et Y représente -O-CO-Z2-Q- ; ou - X représente -Zi-NR3-CS- et Y représente -NH-Z2-Q-, ou un radical piperazine, homopipérazine, 2-méthylpipérazine, 2,5-diméthyl-pipérazine, 4aminopipéridine, -NR3- Z2-Q-, -NH-NH-Z2- ou -NR3-O-Z2-; ou - X représente une liaison et Y représente -O-Z2-NH-, -S-Z2-NH-. 3. Produit selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R6 représente un groupe OH. 4. Produit selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que: - A représente: CH3 HO N. HO H3 H3C 0 ON CH3 ou - X représente -CO- ou -NH-CO-; - et Y représente -NH-Z2-Q- ou pipérazine, avec Q = une liaison, O-Z3, R3-N-Z3 ou S-Z3, o Z2 et Z3 représentent indépendamment une liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié. 5. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un des composés suivants: - 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N- { 4-[2-[2-thiényl- (iminométhyl)amino]phényl]éthyl}-benzamide; - 56 - - 3,4,5-trihydroxy-N- { 4-[2-[2-thiényl(iminométhyl)-amino]phényl]éthyl} -benzamide; - chlorhydrate de N- { 4-[4-[3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4hydroxybenzoyl]- 1-pipérazinyl]phényl} -2-thiophènecarboxnimidamide; - N- { 4-[4-[3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxybenzyl]-1 pipérazinyl]phényl}-2- thiophènecarboximidaminde; - 3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-N{ 4-[2- thiényl (iminométhyl)amino]phényl} -2H- 1-benzopyran-2carboxamide; - N- { 4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H- 1-benzopyran2-yl)- carbonyl]- 1 -pipérazinyl]phényl} -2-thiophènecarboxinmidamide; - N-{4-[4-[(5 méthoxy-lH-indol-3-yl)méthylcarbonyl]-1pipérazinyl]phényl}- 2-thiophènecarboximindamide; - 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N- { 3-[[2-thiényl- (iminométhyl)amino]phényl]méthyl} -benzamide; - N- [3,5-bis-( 1,1 -diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N'- { 4-[2-thiényl(imninométhyl)amino]phényl} méthyl} -urée; - N-[5-[ { 3-(3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl)-1 -oxo-2propènyl}-aminno]- 2-hydroxyphényl]-2-thiophènecarboximidamide; - N-[3-[ { 3-(3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl)- 1 -oxo-2propènyl} -amino]- 4-hydroxyphényl]-2-thiophènecarboximidamide; - N- { 4-[4-[3,4,5-trihydroxybenzoyl]- 1 -pipérazinyl]phényl} - 2-thiophènecarboximidamide; - N-[3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N'- { { 4-[2-thiényl(inminométhyl)amino]phényl}carbonylamino} -urée; ou d'un sel de ces derniers. 6. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un des composés suivants: - 4-acétoxy-3,5-diméthoxy-N- {4-[2-[2-thiényl-(iminométhyl)amino]phényl]éthyl} - benzamide; - 3,5-diméthoxy-4-hydroxy-N- { 4-[2-[2-thiényl-(iminométhyl)anmino]phényl]éthyl}- benzamide; ou d'un sel de ces derniers. 7. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du N{4-[4-[3,5-bis- (1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxybenzyl]- 1-pipérazinyl]phényl)- 2-thiophènecarboximidamide; ou d'un sel de ce dernier. - 57 - 8. A titre de produit industriel nouveau, produit caractérisé en ce qu'il s'agit d'un des composés suivants: - 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)4-hydroxy-N-(4-aminophényl)-benzamide; - 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4hydroxy-N-[(4-nitrophényl)méthyl]-benzamide; - 3,5-bis-(1,1diméthyléthyl)-4-hydroxy-N-[(4-aminophényl)méthyl]-benzamide; - 4acétoxy-3,5-diméthoxy-N-[(4-nitrophényl)méthyl]-benzamide; - 4-acétoxy3,5-diméthoxy-N-[(4-arminophényl)méthyl]-benzamide; - 3,5-bis-(1,1diméthyléthyl)-4-hydroxy-N-[2-(4-nitrophényl)éthyl]-benzamide; - 3,5bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N-[2-(4-aminnophényl)éthyl]-benzamide; 4-acétoxy-3,5-diméthoxy-N-[2-(4-nitrophényl)éthyl]-benzamide; - 4acétoxy-3,5-diméthoxy-N-[2-(4-aminophényl)éthyl]-benzamide; - 3,4,5trihydroxy-N-[2-(4-nitrophényl)éthyl]-benzamide; - 3,4,5-trihydroxy-N[2-(4-aminophényl)éthyl]-benzamide; - 2,6-bis-( 1,1 -diméthyléthyl)-4- { [4-(4-nitrophényl)- 1 -pipérazinyl]-carbonyl} -phénol; - 2,6-bis-( 1,1 -diméthyléthyl)-4- { [4-(4-aminophényl)- 1 -pipérazinyl]-carbonyl}phénol; - 2,6-bis-( 1,1 -diméthyléthyl)4- { [4-(4-nitrophényl)- 1 pipérazinyl]-méthyl}-phénol; - 2,6-bis-( 1,1 -diméthyléthyl)4- { [4-(4aminophényl)- 1 -pipérazinyl]-méthyl}-phénol; - 2,6-dim6thoxy-4-{ [4-(4nitrophényl)- 1-pipérazinyl]carbonyl}-phénol; - 2,6-dimnéthoxy-4-{ [4-(4aminophényl)- 1-pipérazinyl]carbonyl} -ph6nol; - 3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-N-(4-nitrophényl)-2H- 1benzopyran-2- carboxamide; - 3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-N-(4-aminophényl)-2H- 1benzopyran-2- carboxamide; - 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2- { 4-[(4-nitrophényl)- 1pipérazinyl]-carbonyl}-2H- 1-benzopyran-6-ol; - 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2- { 4-[(4-aminophényl)- 1 pipérazinyl]-carbonyl} - 2H- 1-benzopyran-6-ol; - 1-[(5 méthoxy-lH-indol-3-yl)méthylcarbonyl]-4(4-nitrophényl)-pipérazine; - 1-[(5 méthoxy-lH-indol-3yl)méthylcarbonyll-4-(4-aminophényl)-pipérazine; - 2,6-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4- { 3-[4-(4-nitrophényl)- 1 pipérazinyl]-3-oxo-2- propényl}-phénol; - 2,6-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4- { 3-[4-(4-aminophényl)- 1 pipérazinyl]-3-oxo-2- propènyl}-phénol; - 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N-[(3nitrophényl)méthyl]-benzamide; - 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4hydroxy-N-[(3-aminophényl)méthyl]-benzanmide; - N-[3,5-bis-(1,1diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N'-[(4-nitrophényl)méthyl]-urée; - N[(4-aminophényl)méthyl]-N'-[3,5-bis-( 1,1-diméthyléthyl)-4hydroxyphényl]-urée; - 58 - - 3-[(3,5-bis-(, 1, -diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-(4-hydroxy-3nitrophényl)-2- propènamide; - 3-[(3,5-bis-(1,1 -diméthyléthyl)-4-hydroxyph6nyl]-N-(4-hydroxy-3aminophényl)-2- propénamide; - 3-[(3,5-bis-( 1, 1-diméthyléthyl)4-hydroxyphényl]-N(2-hydroxy-5-nitrophényl)-2- propènamide; - 3-[(3,5-bis-( 1,1-diméthyléthyl)4-hydroxyphényl]-N-(2-hydroxy-5aminophényl)-2- propènamide; - 5- { [4-(4-nitrophényl)- 1 -pipérazinyl]carbonyl}- benzène1,2,3-triol; - 5- { [4-(4-aminophényl)- 1- pipérazinyl]carbonyl}-benzène1,2,3-triol; - N-[3,5-bis-(1,1 -diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N'-[(4-nitrophényl)- carbonylamino]-urée; - N-[(4-aminophényl)carbonylamino]-N'-[3,5-bis-( 1,1-diméthyléthyl)-4- hydroxyphényl]-urée; ou d'un sel de ces derniers. 9. A titre de produit industriel nouveau, produit caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (I)A: R6 A-X-Y (II)A dans laquelle: W représente un radical amino ou nitro, A représente: soit un radical R1 R2 dans lequel Rl et R2 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe OH, un radical alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - 59 - R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical -COR4, R4 représentant un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, soit un radical CH3 HO H3C"- CH3 H soit un radical R5; H dans lequel R5 représente un atome d'hydrogène, le groupe OH ou un radical alcyle ou alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone; X représente -Zl-, -Z1-CO-, -CH=CH-CO-, -Z1-NR3-CO-, -Z1-NR3-CS-, -ZiNR3- S02- ou une simple liaison; Y représente un radical choisi parmi les radicaux -Z2-Q, piperazine, homopipérazine, 2- méthylpipérazine, 2,5-diméthyl-pipérazine, 4-aminopipéridine, -NR3-Z2-Q-, -NR3-CO- Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-, -NR3-SO2-NR3-Z2-, -O-Z2-Q, -O-CO-Z2-Q- OU -S-Z2-Q-, dans lesquels Q représente une simple liaison, O-Z3, R3-N-Z3 ou S-Z3; Z1, Z2 et Z3 représentent indépendamment une simple liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone; de préférence, Zl, Z2 et Z3 représentent -(CH2)m-, m étant un entier compris entre 0 et 6; R6représente un atome d'hydrogène ou un groupe OH; à l'exception toutefois du 3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-N-(4nitrophényl)- benzamide; ou un sel de ce dernier. - 60 - 10. Procédé de préparation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on fait réagir dans le 2-propanol à 50 C et durant 15 heures un produit de formule générale (III) R6 A -X-y NH2 (III) avec un produit de formule générale (IV) B H3Cu SJ"NH.HI (IV) pour lesquels A est un aromatique correspondant aux structures: R1 R HO I ' CH3 H3C 3 CH3 - 61 - ou R5 H R5 représentant un atome d'hydrogène, le groupe OH ou un radical alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone; B représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, aryle carbocyclique ou hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S, N et plus particulièrement: thiophène, furanne, pyrrole ou thiazole, dont les carbones sont éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkyle, un alkényle ou un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone et étant linéaire ou ramifié; X représente -Zl-,-Zi-CO-, -CH=CH-CO-, -Zi-NR3-CO-, -Zi-NR3-CS-, -Zl-NR3- S02- ou une liaison; Y représente -Z2-Q, piperazine, homopipérazine, 2-méthylpipérazine, 2,5diméthyl- pipérazine, 4-aminopipéridine, -NR3-Z2-Q-, -NR3-CO-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH- NH-Z2-, -NR3-O-Z2-, -NR3-SO2-NR3-Z2-, -O-Z2-Q-, -O-CO-Z2-Q- ou -S-Z2-Q-, avec Q = une liaison, O-Z3, R3-N-Z3 ou S-Z3; Zi, Z2 et Z3 représentent indépendamment une liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone; R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OH. 11. A titre de médicament, un produit de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit. 12. Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif au moins un produit selon la revendication 11. 13. Utilisation d'un produit de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit, pour fabriquer un médicament destiné à inhiber la NO synthase neuronale. 14. Utilisation d'un produit de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit, pour fabriquer un médicament destiné à inhiber la NO synthase inductible. - 62 - 15. Utilisation d'un produit de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit, pour fabriquer un médicament destiné à inhiber la péroxidation lipidique. 16. Utilisation d'un produit de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit, pour fabriquer un médicament ayant à la fois une activité d'inhibition de la NO synthase et d'inhibition de la péroxidation lipidique.