FR 2763335 A1 19981120 FR 9706019 A 19970516 L'invention concerne de nouveaux dérivés hétérocycliques substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Ces nouveaux composés s'avèrt'ent être de puissants ligands des récepteurs mélatoninergiques. On connaît dans l'art antérieur des dérivés benzoxathiiniques utilisés en tant que fongicides (Hahn H.G. et al., J. Korean Chem. Soc., 1994, 38(10), pp. 776-81) ou en tant qu'inhibiteurs de la lipogénèse chez les mammifères (US 4308276). On connaît également de nombreux dérivés (dihydro)chromènes ligands 5-HT utiles pour le traitement de l'hypertension, de la dépression ou de l'anxiété (WO 9426703, DE 4135474). ou agonistes des récepteurs dopaminergiques (WO 9608489) utiles dans le traitement de maladies cardiovasculaires. Des dérivés (dihydro)benzodioxiniques sont par ailleurs décrits en tant qu'antioxydants et inhibiteurs de la peroxydation lipidique (EP 624582), ou utiles dans le traitement des maladies du foie (J07242655 et J07242543), ou encore bloquants de récepteurs ot-adrénergiques (Dewar G.H. et al.. Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther., 1983, 18(3), pp 286-90). De nombreuses études ont mis en évidence ces dix dernières années, le rôle capital de la mélatonine (5-méthoxy N-acétyl tryptamine) dans le contrôle du rythme circadien et des fonctions endocrines. De surcroît, les récepteurs de la mélatonine ont été caractérisés et localisés. Outre leur action bénéfique sur les troubles du rythme circadien (J. Neurosurg. 1985, 63. pp 321-341) et du sommeil (Psychopharmacology, 1990, 100, pp 222-226), les ligands du système mélatoninergique possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques sur le système nerveux central, notamment anxiolytiques et antipsychotiques (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp 264-272) et analgésiques (Pharmacopsychiat., 1987, 2(). pp 222-223) ainsi que pour le traitement des maladies de Parkinson (J. Neurosurg. 1985. 63, pp 321-341) et d'Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, pp 170-174). De même. ces composés ont montré une activité sur certains cancers (Melatonin Clinical Perspectives. Oxford University Press, 1988, pp 164-165), sur l'ovulation (Science 1987, 227, pp 714-720), sur le diabète (Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp 359-364), et sur le traitement de l'obésité (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp 443-446). -2- 2763335 Des composés permettant d'agir sur le système mélatoninergique sont donc pour le clinicien d'excellents médicaments pour le traitement des pathologies liées au système mélatoninergique et notamment celles mentionnées précédemment. La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (1): Ré [ (CH2)n-A R2 y R3 1 R2 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alcényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alcynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié. cycloalkyle (C3- Cx). cycloalkyl (C3-Cs) alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement OR4 dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alcényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alcynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié. aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-Ca), cycloalkyl (C3-Ca) alkyle (Ci- C6) linéaire ou ramifié, R2 représente un atome d'hydrogène, ou R1 et R2, situés sur deux carbones adjacents, forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, un groupement aryle, ou un cycle à 6 chaînons, pouvant contenir jusqu'à deux atomes d'oxygène, + X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène, un atome de soufre. un groupement CH2, SO ou SO2, étant entendu que X et Y ne peuvent représenter simultanément un groupement CH2, + R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement aryle. arylalkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, ou alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, nvaut 0, 1, 2,3, 4 ou5 -3- 2763335 A représente * un groupement NR5R6 dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, R5 représente un groupement C-R7 dans lequel Z représente un atome il z d'oxygène ou un atome de soufre, et R7 représente: un atome d'hydrogène, un groupement Rs représentant un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, cycloalkyle (C3-Cs) substitué ou non, cycloalkyl (C3-C8) alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié substitué ou non, alcényle (C2-C6,) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alcynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, ou un groupement NR8R9 dans lequel R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié et Rg est tel que défini précédemment, * ou un groupement C-NR R9 dans lequel Z, R8 et RI sont tels que définis I z précédemment, la représentation signifie que les liaisons peuvent être simples ou doubles, étant entendu que deux liaisons adjacentes ne peuvent être simultanément doubles et que la valence des atomes est respectée, étant entendu que - le terme "aryle" désigne un groupement phényle ou naphtyle éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupements OH. alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié. cyano, nitro. amino. trihalogénoalkyle, -4- 2763335 - le terme "substitué" affecté aux termes "alkyle", "alcényle" et "alcynyle" signifie que ce groupement est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupements OH ou alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié. - le terme "substitué" affecté aux termes "cycloalkyle" et "cycloalkylalkyle" signifie que la partie cyclique est substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy OU OXO, étant entendu que: - lorsque A représente un groupement CONHR8 alors n est différent de 0, - lorsque A représente un groupement NHCOR7 et R2 représente un atome d'hydrogène. alors n est différent de 0, - lorsque A représente un groupement NHCOR7 en position 2 d'un hétérocycle o X et Y représentent simultanément un atome d'oxygène et o les liaisons sont simples. Rl, R2. R3 représentent simultanément un atome d'hydrogène et n égal 1. alors R7 ne peut représenter un groupement éthyle. 3.4,5triméthoxy- phényle, 2,6-diméthoxyéthyle, phényléthyle. benzyle, phényle. chlorométhyle, trifluo- rométhyle. et n égal 2, alors R7 ne peut représenter un groupement 3,4,5triméthoxyphényle, - lorsque A représente un groupement CONHR en position 2 d'un hétérocycle o X et Y représentent simultanément un atome d'oxygène et o les liaisons sont simples. R'. R2. R3 représentent simultanément un atome d'hydrogène et n égal 1, alors R ne peut représenter un groupement méthyle. éthyle. n-butyle. 2- hydroxypropyle, 3-méthoxypropyle, et n égal 2, alors R7 ne peut représenter un groupement 2-hydroxypropyle. méthyle, 3- hydroxypropyle,. - lorsque A représente un groupement NHCOR7 en position 2 d'un hétérocycle o X représente un groupement CH2, Y représente un atome d'oxygène et o les liaisons sont simples. et n égal 1, alors R7 est différent d'un cycloalkyle, - lorsque A représente un groupement CONH en position 4 d'un hétérocycle o X représente un groupement CH2, Y représente un atome d'oxygène et o les liaisons sont simples. et n égal 1. alors R7 ne peut représenter un groupement benzyle, l-phényl-2hydroxyéthyle, - lorsque A représente un groupement NHCSNHR8 et n vaut 2. alors R8 ne peut représenter un groupement aryle, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique. lactique. pyruvique. malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque. citrique. ascorbique, méthane sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine. etc... Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels - X représente un groupement CH2 et Y représente un atome de soufre ou d'oxygène. - X et Y représentent simultanément un atome d'oxygène ou un atome de soufre, - R et R2 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement phényle substitué ou non, ou un cycle à 6 chaînons contenant 2 atomes d'oxygène. - R' représente un groupement OR4 o R4 est tel que défini précédemment. Les substituants A préférés de l'invention sont les groupements de formule NR5R6 pour lesquels R5S et R6 sont tels que définis précédemment. -6- 2763335 Plus particulièrement, l'invention concerne les dérivés dihydrobenzochromènes, dihydro- chromènes, chromènes et dihydro-6,7-éthylènedioxy-chromènes. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) R (CH2)n(-C=N R2R dans laquelle RI, R2, R3, X et Y sont tels que définis précédemment. et n' peut prendre les valeurs de 0 à 4, que l'on soumet: * à un agent réducteur pour conduire au composé de formule (III): R./(CH2),-CH2-NH2 R' dans laquelle Rl, R2, R3, X, Y et n' sont tels que définis précédemment, les composés de formule (III) pouvant par ailleurs être obtenus - par réduction du composé de formule (IV): RX (CH2)n- NO2 R2 R I 2 3 dans laquelle Rl, R2, R3, X, Y et n sont tels que définis précédemment. - ou à partir du composé de formule (V): R (CH,)n-Hal 2 S 3 (V) R2 R dans laquelle Rl, R2, R3, X, Y et n sont tels que définis précédemment et Hal représente un atome d'halogène, -7- 2763335 que l'on substitue par un groupement phtalimide puis que l'on soumet à une hydrazinolyse, composé de formule (III) sur lequel on condense: - soit un chlorure d'acyle CICOR8 ou l'anhydride d'acide (mixte ou symétrique) correspondant pour lesquels R8 est tel que défini précédemment. pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I): Rx (CH2)n-NHCOR - 1 (l/a) R2 R dans laquelle R, R2, R3, R', X, Y et n sont tels que définis précédemment, qui peut être soumis à un agent de thionation comme le réactif de Lawesson pour obtenir le composé de formule (l/b), cas particulier des composés de formule (1): R X (CH2) -NH-C-R (I/b) R2 y R3 dans laquelle R, R2, R3, R8, X, Y et n sont tels que définis précédemment, - soit un composé de formule (VI): Z=C=N-R8 (VI) dans laquelle Z et R8 sont tels que définis précédemment, afin d'obtenir le composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I): R ' (CH2) -NH-C-NH-R8 dans laquelle R 3 R2 R3 (I/c) R- dans laquelle R', R, R R8. X. Y, Z et n sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formule (I/a), (I/b) et (I/c) formant le composé de formule (I/d). cas particulier des composés de formule (1): R X(CH2)n-NH-G R2 3 R3 (Id) dans laquelle Rl,, R R3, X, Y et n sont tels que définis précédemment. et G représente un groupement COR8, CSR8 ou CZNHR' dans lesquels Z et R8 sont tels que définis précédemment, que l'on peut alkyler selon une technique classique d'alkylation grâce à un composé de formule (VII): Alk-W (VII) dans laquelle Alk représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié et W représente un groupe partant comme un atome d'halogène ou un groupement tosyle, ou grâce à un dialkylsulfate, pour conduire au composé de formule (l/e), cas particulier des composés de formule (I): Rl X (CH2)n-NGAIk R2 y R3 (e) dans laquelle Rl, R2, R3. X, Y, G, Alk et n sont tels que définis précédemment. ou à une hydrolyse en milieu acide ou basique pour conduire au composé de formule (VIII): RX (CH2)n -COOH R2 Y XR 3 (VIII) dans laquelle R', R2, R3, X, Y et n' sont tels que définis précédemment. qui est soumis, après activation sous forme de chlorure d'acide ou en présence d'agent de couplage, à l'action d'une amine H2NR8 o R8 est tel que défini précédemment, 9- 2763335 pour conduire au composé de formule (I/f), cas particulier des composés de formule (I): Rl X (CH2)n,-C-NHR x R2 y' R3 (I/g) R dans laquelle R, R2, R3, Ra, X, Y et n' sont tels que définis précédemment. qui peut être soumis à un agent de thionation comme le réactif de Lawesson pour obtenir le composé (V/g), cas particulier des composés de formule (I): R V (CH2)n,-C-NHR' dans laquelle R1, R2, R3, R8, X, Y et n' sont tels que définis précédemment. l'ensemble des composés (If) et (I/g) formant le composé de formule (1/h): R --X /(CH2).'-C-NHR z R2 3 (I/h) dans laquelle R', R2, R3, R8, X, Y, Z et n' sont tels que définis précédemment. qui peut être alkylé selon une technique classique d'alkylation pour conduire au composé de formule (i/i) AIk R I (CH2),-C-NR N3Z R2 R3 ti dans laquelle R', R2, R3, R8, X, Y, Z, Alk et n' sont tels que définis précédemment. les composés de formule (I/a) à (I/i) formant l'ensemble des composés de formule (I) qui peuvent être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme. si on le souhaite en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation. - 2763335 Les composés de formule (II) sont obtenus entre autres à partir des composés de formule (IX) R CHO R2 XH (IX) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment et X' représente un atome de soufre ou un atome d'oxygène, que l'on condense sur de l'acrylonitrile, pour conduire au composé de formule (If/a). cas particulier des composés de formule (II): R' )R CN (Il/a) R2 dans laquelle R', R2 et X' sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à une réduction pour obtenir le composé de formule (II/b), cas particulier des composés de formule (II): R OCN (11/b) R2 I 2 dans laquelle Rl, R et X' sont tels que définis précédemment, * à partir des composés de formule (X): O (X) R2 dans laquelle R, R2 et X' sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à une réaction de Wittig puis à une réduction catalytique pour obtenir le composé de formule (II/c), cas particulier des composés de formule (II): R1 CH2-(CH2)pCN X (Il/c) R2 dans laquelle Rl, R2 et X' sont tels que définis précédemment et p vaut 0. 1, 2. 3, ou 4. à partir des composés de formule (XI) Rl U-." YH (XI) R2 I 2 dans laquelle R, R2, X et Y sont tels que définis précédemment, sur lesquels on condense: - le chloroacrylonitrile pour obtenir le composé de formule (II/d). cas particulier des composés de formule (II): Rl dans laquelle R', R2 X et Y sont tels que définis précédemment. qui peut être dibromé puis traité à l'iodure de sodium pour conduire au composé de formule (II/e), cas particulier des composés de formule (11): R1 XxXCN (ii/e) R2 dans laquelle R', R2, X et Y sont tels que définis précédemment. - ou le 2,3-dibromopropionate d'éthyle pour conduire au composé de formule (XII): -12 - R S iX DeCOOEt (XII) R2 dans laquelle R', R2, X et Y sont tels que définis précédemment, qui peut être dibromé puis traité à l'iodure de sodium pour conduire au composé de formule (XIII): R X COOEt 1>Y I1 y j (XIII) R2 dans laquelle R', R2, X et Y sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés (XII) et (XIII) formant le composé de formule (XIV): Rj R, 0XCOOEt R2r Y(XIV) 2 yY R2 dans laquelle R, R2, X et Y sont tels que définis précédemment et le symbole signifie que la liaison peut être simple ou double, composé (XIV) que l'on soumet à une lithiation puis à la condensation de l'électrophile désiré afin de conduire au composé de formule (XV): R1 RX, OOEt Rz X YA 3 (XV) R2 dans laquelle Rl, R2, R3, X, Y et le symbole | sont tels que définis précédemment. qui peut être successivement réduit en alcool correspondant, oxydé en aldéhyde, et soumis à une réaction de Wittig pour conduire au composé de formule (XVI): RY R X (CH2)q'CN Y R3 (XVI) R- -13 - 2763335 dans laquelle R', R2, R3, X, Y et le symbole | sont tels que définis précédemment et qvaut0, 1.2 ou3, qui est réduit catalytiquement pour conduire au composé de formule (11/f). cas particulier des composés de formule (II): R X (CH2)n'CN R2 Y R3 (I/f) R: dans laquelle Rl, R R3, X, Y, n'et le symbole sont tels que définis précédemment. Les composés de l'invention et les compositions pharmaceutiques les contenant s'avèrent être utiles pour le traitement des troubles du système mélatoninergique. L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a en effet montré qu'ils n'étaient pas toxiques, doués d'une très haute affinité sélective pour les récepteurs de la mélatonine et possédaient d'importantes activités sur le système nerveux central et, en particulier. on a relevé des propriétés thérapeutiques sur les troubles du sommeil, des propriétés anxiolytiques, antipsychotiques, analgésiques ainsi que sur la microcirculation qui permettent d'établir que les produits de l'invention sont utiles dans le traitement du stress, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des dépressions saisonnières, des pathologies cardiovasculaires, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques. de l'épilepsie. du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile. des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire. de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans les troubles de la circulation cérébrale. Dans un autre domaine d'activité, il apparaît que dans le traitement, les produits de l'invention possèdent des propriétés d'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et qu'ils sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement des cancers. Les composés seront utilisés de préférence dans les traitements des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité. Par exemple, les composés seront utilisés dans le traitement des dépressions saisonnières et des troubles du sommeil. -14- 2763335 La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I) en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Parmnni les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale. per. ou transcutanée. rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets. les paquets. les gélules. les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes. les pommades, les gels dermiques. et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient. la voie d'administration. la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,()1 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon. PREPARATION 1: 7-Hydroxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-carbaldéhyde Stade A: 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-ol I g d'acétate de 2,3-dihydro-l. 4-benzodioxin-6-yl (5,149 mmol) est dissous dans une solution de méthanol (7,5 ml) et le mélange est basifié goutte à goutte, sous atmosphère d'argon. par une solution de soude à 10%. Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 4 heures. A la fin de la réaction, le méthanol est évaporé et le milieu réactionnel est acidifié (jusqu'à pH = 1) avec une solution d'HCI 2N puis lavé à l'acétate d'éthyle. Après extraction, on sèche sur MgSO4 et le produit est concentré sous vide. La purification sur colonne de silice permet d'obtenir une huile (éluant: EP/AcOEt 8/2 puis 7/3). Stade B: 6-Méthoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Dans un ballon. on dissout 3 g (18,05 mmol) de l'alcool obtenu dans le Stade A dans 1 -15 - 2763335 à l'eau et on sépare les deux phases. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur MgSO4 et le solvant est évaporé. L'huile obtenue est purifiée sur colonne de silice (éluant EP/AcOEt 8/2) qui permet d'obtenir le produit du titre pur. Stade C: 7-Méthoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-carbaldéhyde Dans un tricol, on place 3,3 éq. de DMF sec, puis à l'aide d'une ampoule à brome on additionne à 0 C 1,3 éq. d'oxychlorure de phosphore. Après retour à température ambiante, le composé obtenu au Stade B (4 g: 20,59 mmol) est dissous dans 6,5 ml de DMF puis additionné à la solution précédente. On chauffe pendant 2 heures à 1 10 C. Après refroidissement, on hydrolyse à l'eau, on extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4. Après évaporation du solvant, l'huile est chromatographiée sur colonne de silice (éluant: EP/AcOEt 7/3). Point de fusion: 130-131 C Stade D: 7-Hydroxy-2,3-dihydro-1,4benzodioxin-6-carbaldéhyde 4 éq. d'AICI3 sont mis en suspension dans 10 ml de CH2CI2 anhydre. Sous atmosphère inerte on additionne à ce mélange 100 mg (5,55 mmol) du composé obtenu au Stade C dissous dans () ml de CH2CI2 anhydre. On laisse agir pendant 2 heures à température ambiante, on hydrolyse avec une solution glacée d'HCI 2N, puis la solution est extraite avec du CH2CI2 et séchée sur MgSO4. Après évaporation du solvant, on purifie sur colonne de silice (éluant EP/AcOEt 7/3) et on isole le produit pur. Point de fusion: 114-115 C PREPARATION 2: 9-Méthoxy-3H-benzo[flchromène2-carbonitrile Stade A: 2,7-Diméthoxy-naphtalène La méthylation du 2,7 dihydroxynaphtalène (10 g: 62,43 mmol) s'effectue au sein de l'acétone (10()0 ml) en présence de diméthylsulfate (12,06 ml: 127 mmol: 2,03 éq.) et de carbonate de potassium sec (42.3 g: 306 mmol: 4,9 éq.). La température du milieu réactionnel est de 56 C pendant 6 heures puis de 40 C durant 12 heures. L'hydrolyse (7,4 ml d'eau) nécessite 2 heures -16- 2763335 d'agitation à température ambiante. Après filtration des sels sur célite et concentration du filtrat résiduel, l'extraction au dichlorométhane conduit à une phase organique qui, évaporée. prend l'aspect d'un solide beige. Ce dernier est décoloré par le charbon actif puis recristallisé dans un mélange EP/CH2C12. Point de fusion: 138 C Stade B: 2,7-Diméthoxy-l-naphtaldéhyde A une solution du dérivé obtenu au Stade A (5 g: 26,3 mmol) dans le dichloromnéthane anhydre (50) ml) sont injectés successivement le tétrachlorure de titane (4,09 ml: 37.5 mmol: 1.4 éq.) et l'uxdichlorométhylméthyléther (3,6 ml: 37,5 mmol: 1,5 éq.) préalablement dissous dans 14 ml de dichlorométhane. Ces opérations s'effectuant à 0 C, la température est graduellement ramenée à 25 C puis maintenue ainsi durant 5 heures. Le mélange réactionnel est alors lentement versé sur de la glace, une solution d'acide chlorhydrique 3N (103 ml) étant ensuite ajoutée avec précautions. Après hydrolyse du complexe, le produit est extrait au dichlorométhane, lavé à l'eau puis à l'aide d'une solution saturée de carbonate de sodium. Le résidu sec recueilli après concentration est lavé à l'éther diéthylique, permettant ainsi d'isoler l'aldéhyde pur. Point de fusion: 94 C Stade C: 2-Hydroxy-7-méthoxy-1-naphtaldéhyde Le produit diméthoxylé obtenu au Stade B (2 g: 9,25 mmol) étant en solution dans le dichlorométhane anhydre, le complexe BBr3Me2S à 97% (2,98 g: 9, 25 mmol: I éq.) est introduit à température ambiante. L'hydrolyse est effectuée après 35 minutes d'agitation à l'aide d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate (pH = 8). Le produit est extrait au dichlorométhane puis purifié sur colonne de silice AcOEt/EP (3/7). Point de fusion: 126 C Stade D: 9-Méthoxy-3H-benzo[tlchromène-2carbonitrile Sous atmosphère anhydre, l'aldéhyde obtenu au Stade C (2 g: 9.9 mmol) est partiellement solubilisé dans l'acrylonitrile (6,5 ml: 49, 4 mmol: 10 éq.). La solution devient limpide après l'ajout de 1,4diazabicyclo-[2-2-2]-octane (227 mg: 2,47 mmol: 0.25 éq.). Cette dernière se -17- 2763335 colore en rouge lors du reflux d'une durée de 18 heures. Le milieu réactionnel est alors dilué à l'acétate d'éthyle, lavé successivement avec une solution de soude IN (20 ml) puis une solution d'acide chlorhydrique IN (20 ml). Les phases organiques concentrées sont purifiées sur colonne de silice flash éluée par un mélange AcOEt / EP (0,1/1). Point de fusion: 134 C PREPARATION 3: 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxine-2carbonitrile 1.45 g (15,5 mmol) de 2-chloroacrylonitrile et 6 g (43,5 mmol) de carbonate de potassium sec sont successivement additionnés à 6, 6 g (60 mmol) de catéchol en solution dans 80 ml d'acétone anhydre. L'opération est répétée 4 fois en une heure puis le mélange est porté à ébullition. Après 18 heures à reflux sous argon, le milieu réactionnel est refroidi puis filtré sur célite. Après évaporation du solvant, le résidu est repris avec un mélange eau/acétate d'éthyle (50:50) puis la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée, est évaporée sous pression réduite. Le nitrile du titre est obtenu pur sous forme d'un solide blanc après purification sur colonne de silice (éluant AcOEt/EP 30/70). Point de fusion: 58 C PREPARATION 4: 2,3-Dihydro- 1,4-benzodioxine-2carboxylate d'éthyle 26 g (1()0 mmol) de 2,3-dibromopropionate d'éthyle et 36,4 g (264 mmol) de carbonate de potassium anhydre sont additionnés à 40 g (181 mmol) de catéchol en solution dans 200 ml d'acétone anhydre. L'opération est répétée 4 fois en une heure puis le mélange réactionnel est porté à ébullition. Après 18 heures à reflux sous argon, le milieu est refroidi puis filtré sur célite. Après concentration du filtrat sous vide, le résidu est hydrolysé puis la phase aqueuse est extraite à l'éther. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous vide. L'ester du titre est obtenu pur par distillation sous pression réduite (15 mm Hg P.E. = 155 C). -18- 2763335 PREPARATION 5: 1,4-Benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle Stade A: 2,3Dibromo-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle 6 g (28,88rnmol) de l'ester 2,3-dihydrobenzodioxinique obtenu dans la Préparation 4 et 1 1.25 g (63.38 mmol) de N-bromosuccinimide sont ajoutés à 100 ml de tétrachlorure de carbone anhydre contenant une pointe de spatule d'AIBN puis le mélange est porté à reflux. sous atmosphère inerte, pendant 4 heures. Le succinimide formé est ensuite filtré puis le solvant est évaporé sous pression réduite pour conduire à l'ester dibromé du titre sous forme d'un solide orange. Point de fusion: 92 C Stade B: 1,4-Benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle 12 g (32,78 mmol) du composé dibromé obtenu au Stade A sont dissous dans 60) ml d'acétone anhydre puis 18 g (120 mmol) d'iodure de sodium sont ajoutés à la solution. Après 4 heures d'agitation à température ambiante et sous argon, le solvant est évaporé sous vide puis le résidu est repris avec de l'eau. La phase aqueuse est ensuite extraite avec de l'acétate d'éthyle puis la phase organique est décolorée à l'aide d'une solution de thiosulfate de sodium saturée. Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP 3()/7()) pour conduire à l'ester du titre sous forme d'un solide marron. Point de fusion: 42 C PREPARATION 6: 7-Acétyloxy-2,3-dihydro- 1,4benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle Stade A: (6 et 7)-Acétyl-2,3-dihydro1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle 9 g (1 15.4 mmol) de chlorure d'acétyle sont ajoutés à une solution de 16 g (77 mmol) de l'ester obtenu dans la Préparation 4 dans 120 ml de sulfure de carbone anhydre. La température est abaissée à 0 C puis 25,70) g (192,8 mmol) de chlorure d'aluminium sont ajoutés très lentement au milieu réactionnel. Après 4 heures d'agitation sous atmosphère inerte, le milieu est hydrolysé avec une solution glacée d'acide chlorhydrique 2 N puis extrait au dichlorométhane. -19 - 2763335 La phase organique est ensuite lavée avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée puis séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant sous vide, les deux esters du titre sont obtenus sous forme d'une huile jaune après passage sur colonne de silice (éluant: Et2O/EP: 40/60). Stade B 7-Acétyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxamide 16 g (75.4 mmol) du mélange des deux esters obtenus au Stade A sont dissous dans 150 mi d'un mélange éthanol / eau (3:1). Après addition de 5() ml d'une solution d'ammoniaque à 2X8/c, le milieu réactionnel est agité pendant 3 jours à température ambiante. L'amide du titre précipite dans le milieu alors que l'isomère acylé en 6 reste en solution. Après filtration du précipité et plusieurs lavages à l'éthanol, le solide obtenu est recristallisé 2 à 3 fois dans un mélange eau / éthanol (70/30). Point de fusion 220 C Stade C 7-Acétyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2carboxylate d'éthyle ml d'éthanol sont saturés en acide chlorhydrique puis 6 g (27,12 mmol) de l'amide obtenu au Stade B sont ajoutés au milieu. Après 18 heures de reflux, le mélange est refroidi puis filtré. Le filtrat est concentré sous vide, le résidu est repris avec de l'eau puis la phase aqueuse est neutralisée avec de l'hydrogénocarbonate de sodium solide. Après extraction au dichlorométhane. la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. filtrée puis concentrée sous vide. L'ester du titre est obtenu sous forme d'un solide blanc après passage sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP: 30/70). Point de fusion: 57 C Stade D: 7-Acétyloxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine2-carboxylate d'éthyle 4 g (16 mmol) de l'ester obtenu au stade C sont dissous dans 60) mi de dichlorométhane anhydre puis 6.1 g (35,4 mmol) d'acide métachloroperbenzoïque sont ajoutés au milieu. Après 18 heures de reflux sous atmosphère inerte, le milieu est refroidi puis hydrolyse avec de l'eau glacée. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane puis la phase organique est lavée plusieurs fois avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée. Après séchage sur sulfate de magnésium et évaporation du solvant sous vide. le résidu obtenu est purifié sur -20- 2763335 colonne de silice (éluant: AcOEt/EP: 30/70) pour conduire à l'ester du titre sous forme d'un silrop. PREPARATION 7: 2-(1,4-Benzodioxin-2-yi)-1éthanamine Stade A: 2-Bromo-1,4-benzodioxine Une solution de 6 g (44,1 mmol) de 2,3-dihydro-l,4-benzodioxine et 18.8 g (105,6 rmmol) de Nbromosuccinimide dans 80 ml de tétrachlorure de carbone anhydre est portée à reflux sous atmosphère inerte après avoir ajouté une pointe de spatule d'AIBN. Après 2 heures, le succinimide fonrmé est filtré puis le solvant est évaporé sous vide. Le produit dibromé brut est ensuite repris dans 90 ml d'éther anhydre puis 9,9 g (88,2 mmol) de tertiobutylate de potassium sont ajoutés lentement à cette solution. Après 8 heures d'agitation sous argon et à température ambiante les sels sont filtrés sur célite puis le solvant est évapore sous vide. Le produit bromé du titre est obtenu pur sous forme d'une huile claire après passage sur colonne de silice (éluant: EP). Stade B: 2-(1,4-Benzodioxin-2-yl)- 1 -éthanol 3.73 g (17,5 mmol) du composé obtenu au Stade A sont dissous dans 90 ml de tétrahydrofurane anhydre puis le milieu est refroidi à -78 C. 16.4 ml (26.25 mmol) de nbutyl lithium (1.6 M / hexane) sont ensuite additionnés lentement à la solution puis le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures sous argon à la même température. 2,2 ml (17.5 mmol) d'étherate de trifluorure de bore et un excès d'oxyde d'éthylène sont successivement ajoutés à la solution. Après 30 minutes d'agitation à -78 C le mélange réactionnel est hydrolysé avec une solution de chlorure d'ammonium saturée puis la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique, séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée, est concentrée sous vide. L'alcool du titre est obtenu pur sous forme d'une huile claire après passage sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP: 20/80). -21 - 2763335 Stade C: 2-(1,4-Benzodioxin-2-yl)-éthyl-4-méthyl-1-benzènesulfonate 2,27 g (12,77 mmol) de l'alcool obtenu au Stade B sont dissous dans 50 ml de dichlorométhane anhydre. 3,65 g (18,35 mmol) de chlorure de tosyle et 5. 3 ml (38.1 mmol) de triéthylamine sont successivement additionnés au milieu puis la solution est agitée pendant 1 8 heures à température ambiante et sous atmosphère inerte. Après évaporation du solvant sous vide, le tosylate du titre est obtenu pur sous forme d'un solide blanc après passage sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP: 15/85) avec un rendement quantitatif. Point de fusion: 103-105 C Stade D: 2-(2-Iodoéthyl)-1,4-benzodioxine 1, 33 g (4 mmol) du tosylate obtenu au Stade C est dissous dans 50 ml d'acétone anhydre. 1.2 g (8 mmol) d'iodure de sodium sont ensuite ajoutés au milieu puis la solution est portée à reflux pendant 3 heures sous argon. Après refroidissement du milieu, le solvant est évaporé sous vide puis le résidu est repris dans de l'eau. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. La phase organique, séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée, est concentrée sous vide. Le dérivé iodé est obtenu pur sous forme d'une huile claire après passage sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP: 20/80). Stade E: 2-[2-(1,4-Benzodioxin-2-yl)éthyl]-1,3-isoindolinedione I g (3, 47 mmol) du dérivé iodé obtenu au Stade D et 0,964 g (5.2 mmol) de phtalimidure de potassium sont dissous dans 20) ml de N,Ndiméthylformamide anhydre puis le mélange réactionnel est chauffé à 60 C pendant 22 heures sous argon. Après refroidissement du milieu. le solvant est évaporé sous vide puis le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle. Après lavage à l'eau et extraction de la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium. Le solvant est ensuite évaporé sous vide puis le phtalimide du titre est obtenu pur sous forme d'un solide blanc après passage sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP: 30/70). Point de fusion: 122-123 C -22- 2763335 Stade F: 2-(1,4-Benzodioxin-2-yl)- 1 -éthanamine 0,837 g (2,37 mmol) du phtalimide obtenu au Stade E et 0,358 g (7.16 mmol) d'hydrazine monohydratée sont dissous dans 20 ml de tétrahydrofurane puis le mélange est porté à reflux pendant 5 heures. Après filtration du solide, le filtrat est concentré sous vide puis le résidu est repris dans du dichlorométhane et séché sur sulfate de magnésium. La phase organique. filtrée, est concentrée sous vide pour conduire à l'amine sous forme d'une huile jaune. PREPARATION 8: 2-[7-Méthoxy-1,4-benzodioxin-2-yl] acétate d'éthyle Stade A: 2-[7-(Acétyloxy)-1,4-benzodioxin-2-yl]acétate d'éthyle 6 g (22,6 mmol) de l'ester obtenu dans la Préparation 6 sont dissous dans 120 ml de tétrachlorure de carbone anhydre puis 8,8 g (49,6 mmol) de Nbromosuccinimide sont ajoutés au milieu. Après avoir ajouté une pointe de spatule d'AIBN, le mélange réactionnel est portilé à reflux pendant 6 heures sous atmosphère inerte. Le succinimide formé est ensuite filtré puis le filtrat est concentré sous vide pour conduire quantitativement au produit dibromé. 10 g (23.6 mmol) du produit dibromé et 14,4 g (82,6 mmol) d'iodure de sodium en solution dans 170 ml d'acétone anhydre sont agités pendant 4 heures sous atmosphère inerte. Après évaporation du solvant sous vide. le résidu est repris dans de l'eau puis la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est décolorée à l'aide d'une solution de thiosulfate de sodium saturée. Après séchage sur sulfate de magnésium et évaporation du solvant sous vide, le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP: 30/70) pour conduire à l'ester du titre sous forme d'un solide blanc. Point de fusion: 66 C Stade B: 2-[7-Hydroxy-l,4-benzodioxin-2-yl] acétate d'éthyle 0,84 g (3,78 mmol) de l'ester obtenu au Stade A sont dissous dans 20) ml d'éthanol anhydre puis le milieu est ramené à pH basique à l'aide d'une solution molaire d'éthanolate de sodium (()0.5 ml). Après 18 heures d'agitation sous atmosphère inerte et à température ambiante, le mélange réactionnel est neutralisé avec de la résine DOWEX X-8 forme acide. Le solide est ensuite filtré puis le filtrat est concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de -23- 2763335 silice (éluant: AcOEt/EP: 50/50) pour conduire au composé du titre sous forme d'un solide blanc. Point de fusion: 160 C Stade C: 2-[7-Méthoxy-1, 4-benzodioxin-2-yl] acétate d'éthyle 2.8 g (12,75 mmol) de l'ester obtenu au stade B sont dissous dans 30 ml de N.N- diméthylformamide anhydre. 0,61 g (16 mmol) d'hydrure de sodium sont ensuite additionnés lentement au mélange réactionnel préalablement refroidi à 0 C. Après 30 minutes d'agitation sous argon et à 0 C. 2,28 g (16 mmol) d'iodométhane sont ajoutés au milieu réactionnel. Après 4 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé sous vide puis le résidu obtenu est repris avec de l'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique, séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée, est concentrée sous pression réduite. L'ester du titre est obtenu pur sous forme d'un solide blanc après passage sur colonne de silice (éluant acétate d'éthyle / éther de pétrole: 30/70). Point de fusion: 64 C PREPARATION 9: 3-Phényl-1,4-benzodioxine-2carboxylate de méthyle Stade A: Acide 1,4-benzodioxine-2-carboxylique 4 g (19,4 mmol) de l'ester obtenu dans la Préparation 5 sont dissous dans 70 ml d'éthanol puis la solution est refroidie à 0 C. 30 ml d'une solution de soude à 15%Cc sont lentement additionnés au milieu. Après 30 minutes d'agitation à 0 C, le solvant est évaporé sous vide puis le résidu est acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique (IN). La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. L'évaporation du solvant sous vide conduit à l'acide du titre sous forme d'un solide brun. Point de fusion: 183-184 C Stade B: 3-(1,1,1-Tributylstannyl)-1,4benzodioxine-2-carboxylate de méthyle Une solution de 32,5 ml (65 mmol) de diisopropylamidure de lithium (2M / heptane) dans 40) mi de THF anhydre est refroidie à -78 C. 3,3 g (18,5 mmol) de l'acide obtenu au Stade A en -24- 2763335 solution dans 20 ml de THF anhydre sont lentement additionnés au milieu. Après 5 heures d'agitation à -78 C, 19,6 ml (65 mmol) de chlorure de tributylétain sont ajoutés au milieu. Après I heure, on procède à une hydrolyse avec une solution de chlorure d'ammonium saturée puis la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous vide. L'acide stannylé ainsi formé est dissous dans 40 ml de N,N-diméthylacétamide puis 14,31 g (170) mmol) d'hydrogénocarbonate de sodium ainsi que 5,31 ml (85 mmol) d'iodométhane sont ajoutés à cette solution. Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 40 heures sous argon et à l'abri de la lumière. Après évaporation du solvant sous vide le résidu est repris avec de l'eau puis la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. La phase organique, séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée, est concentrée sous pression réduite. L'ester stannylé du titre est alors purifié par passage sur colonne de silice (éluant: AcOEt/CH2CI2/EP: 2,5/2,5/95). Stade C: 3-Phényl-1,4-benzodioxine-2-carboxylate de méthyle 9.4 y (19.3 mmol) de l'ester stannylé obtenu au Stade B sont dissous dans 70 ml de 1.4- dioxane puis 0,74 g (0,69 mmol) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium, 5,9 g (28,9 mmol) d'iodobenzène et 0,26 g (1,38 mmol) d'iodure cuivreux sont successivement ajoutés au milieu. Le mélange réactionnel est ensuite porté à reflux pendant 2 heures sous atmosphère inerte. Après filtration du catalyseur résiduel sur célite, le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice (éluant: AcOEt/CH2CI2/EP: 2,5/2.5/95) pour conduire à l'ester du titre sous forme d'un solide brun avec un rendement global de 67%/ sur les 3 dernières étapes. Point de fusion: 73 C PREPARATION 10: 7-Méthoxy-3-phényl-1,4benzodioxine-2-carboxylate de méthyle Stade A: Acide 7-méthoxy-1,4benzodioxine-2-carboxylique 3 g (12,7 mmol) de l'ester obtenu dans la Préparation 8 sont dissous dans 40) ml d'un mélange 3:1 éthanol / têtrahydrofurane puis la solution est refroidie à 0 C. Le milieu est ensuite alcalinisé avec une solution de soude à 8% puis l'agitation est maintenue 30) minutes supplémentaires à 0 C. Après évaporation des solvants sous pression réduite, la phase aqueuse -25 - 2763335 est extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique, séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée. est concentrée sous vide pour conduire à l'acide du titre sous forme d'un solide blanc. Point de fusion: 197 C Stade B: 7-Méthoxy-3-(1,1,1 -tributylstannyl)- 1, 4-benzodioxine-2-carboxylate de méthyle L'acide obtenu au Stade A est stannylé selon la même procédure que dans le Stade B de la Préparation 9. 3,67 g (7,40 mmol) de l'acide stannylé brut ainsi obtenu sont dissous dans 25 ml de N,N-diméthylacétamide puis 2,3 ml (37 mmol) d'iodométhane et 6,21 g (74 rtmmol) d'hydrogénocarbonate de sodium sont successivement ajoutés au milieu. Après 4 jours d'agitation à température ambiante et à l'abri de la lumière, le solvant est évaporé sous pression réduite puis le résidu obtenu est repris avec de l'eau. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. La phase organique, séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée, est concentrée sous vide. Une chromatographie sur gel de silice (éluant: AcOEt/EP: 2,5/97.5) permet de conduire à l'ester du titre sous forme d'une huile claire. Stade C: 7-Méthoxy-3-phényl-1,4-benzodioxine-2-carboxylate de méthyle ()0,244 g (0,22 mmol) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium et 0,084 g (0.44 mmol) d'iodure cuivreux sont ajoutés à une solution de 2,15 g (4, 36 mmol) de l'ester obtenu au Stade B et de 1,33 g (6,54 mmol) d'iodobenzène dans 25 ml de 1,4-dioxane. Le mélange réactionnel est ensuite porté à reflux sous atmosphère inerte pendant 2 heures puis laissé refroidir. Après filtration du catalyseur résiduel sur célite, le solvant est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP: 15/85) pour conduire à l'ester du titre * sous forme d'une huile qui cristallise lentement. Point de fusion: 82-83 C PREPARATION 11: 6-Méthoxy-2H-3-chromène carbonitrile Une solution de 0,61 g (4 mmol) de 2-hydroxy-5-méthoxy benzaldéhyde et 0,112 g (1 mmol) de 1.4-diazabicyclo[2.2.2]octane dans 18 ml d'acrylonitrile est portée à reflux pendant 24 heures sous argon. Après refroidissement, le milieu est dilué avec du chloroforme puis lavé avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée. La phase organique est ensuite -26- 2763335 acidifiée avec une solution d'acide chlorhydrique (IN) puis la phase aqueuse est extraite au chloroforme. Les phases organiques, séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées, sont concentrées sous pression réduite. Le nitrile du titre est obtenu pur sous forme d'un solide jaune après passage sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP: 25/75). Point de fusion: 70-71 C PREPARATION 12: (6-Méthoxy-2H-3chroményl)méthanol Stade A: Acide 6-méthoxy-2H-3-chromène carboxylique 3, 18 g (I 7 mmol) de nitrile obtenu dans la Préparation 1 1 sont additionnés à 50 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 10 %c puis le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 4 heures. Apres refroidissement du milieu le solvant est évaporé sous vide puis le résidu obtenu est acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique (IN). La phase aqueuse est ensuite extraite à l'acétate d'éthyle puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. L'évaporation du solvant sous pression réduite conduit à l'acide du titre pur sous forme d'un solide jaune. Point de fusion: 199 C Stade B: (6-Méthoxy-2H-3-chroményl) méthanol Une solution de 2,5 g (12,13 mmol) de l'acide obtenu au Stade A dans 30 ml de tétrahydrofurane anhydre est refroidie à -16 C puis 2,5 ml (18,2 mmol) de triéthylamine sont ajoutés goutte-à-goutte au milieu. Après 10 minutes d'agitation, 1,98 g (18,2 mmol) de chioroformiate d'éthyle sont lentement ajoutés au mélange réactionnel. La solution est agitée sous argon pendant 3 heures, les sels sont filtrés puis le filtrat est refroidi à - I 6 C. 1,84 g (48.5 tmmol) de borohydrure de sodium sont ajoutés en une seule fois au milieu puis 10 ml de méthanol sont additionnés très lentement à la solution. Après 2 heures d'agitation à - 16 C. le mélange réactionnel est hydrolysé avec une solution de chlorure d'ammonium saturée puis la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique, séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée, est concentrée sous pression réduite. L'alcool allylique du titre est obtenu pur sous forme d'une huile jaune après passage sur colonne de silice (éluant AcOEt/EP: 30/7() puis 50/50). -27- 2763335 EXEMPLE 1: N-[(3,4-Dihydro-2H-6,7-éthylènedioxy-chromèn-3yl)méthyl]acétanmide Stade A: 2H-6,7-Ethylènedioxy-chromène-3carbonitrile Dans un ballon de 250 ml sont introduits 1 g (5,55 mmol) du composé obtenu dans la Préparation 1, 10 ml d'acrylonitrile et 0,150 g (1,2 mmol) de 1.4-diazobicyclo[2,2.2]octane. Le mélange est laissé sous agitation à 50 C sous atmosphère inerte pendant 20 h. puis refroidi. Le produit est hydrolysé puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur MgSO4. Le produit est purifié sur colonne de silice (éluant EP / AcOEt, 1/1). Point de fusion: 146 C Stade B: 3,4-Dihydro-2H-6,7-éthylènedioxychromène-3-carbonitrile mg (0),93 mmol) du produit obtenu au Stade A sont introduits dans l'appareil de Parr de l'hydrogénateur avec 15 ml d'éthanol et 20) mg de palladium sur charbon à 10()%C. Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène pendant 24 h. On filtre sur célite puis on évapore l'éthanol. Le produit du titre est purifié sur colonne de silice (éluant: EP/AcOEt, 1/1). Stade C: 3,4-Dihydro-2H-6,7-éthylènedioxy-chromèn-3-yl-méthylamine mg du produit obtenu au Stade B sont dissout dans 10 ml d'éther distillé. A cette solution, on ajoute 77 mg de LiAIH4. On laisse la réaction 24 h à température ambiante. On hydrolyse ensuite le mélange avec 0,08 ml d'eau, 0,08 ml de NaOH 15 % et enfin 0,25 ml d'eau. On filtre sur célite, on lave à l'acétate d'éthyle que l'on évapore. Le produit du titre est purlifié sur colonne de silice (éluant CH2CI2/MeOH: 90/10). Stade D: N-[(3,4-Dihydro-2H-6,7-éthylènedioxy-chromèn-3yl)méthyllacétamide Dans un ballon. le produit obtenu au Stade C est dissous dans 5 ml de CH2CI2. On additionne. à () C dans la glace. 0,2 ml de pyridine et 0,2 ml d'anhydride acétique. On laisse agir pendant 2 h. Le produit est ensuite hydrolysé puis extrait au dichlorométhane. On concentre la phase organique séchée sur MgSO4, puis on évapore avec du toluène le reste de pyridine. Le produit du titre est purifié sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/MeOH) puis recristallisé dans l'éthanol et le cyclohexane. -28- 2763335 Point de fusion: 178 C Microanalyse Elémentaire C H N % Calculé 63,87 6,51 5,32 c/ Trouvé 63,91 6,43 5,18 EXEMPLE 2: N-(3,4-Dihydro-2H.6,7- éthylènedioxy-chromèn-3-yl)acétamide Stade A: 3-Nitro-2H-6,7- éthylènedioxy-chromène Dans un tricol muni d'un Dean-Stark et d'un réfrigérant, on dissout 1.3 g (7.216 mmol) du produit obtenu dans la Préparation 1 dans 30 ml de toluène, 0,5 éq de di-n-butylamine et 2.2 éq d'anhydride phtalique sont ajoutés. Le mélange est chauffé à reflux et 4 éq de 2- nitroéthanol sont additionnés en quatre fois. Après 20 heures de réaction, le milieu réactionnel est refroidi puis le solvant est évaporé. Le résidu brut est purifié sur colonne de silice (éluant: EP/AcOEt 7/3) et le produit de départ restant est éliminé par lavages en milieu basique (NaOH 10 %). Ceci conduit au composé final sous forme de cristaux oranges. Point de fusion: I 68 C Stade B: 3-Nitro-3,4-dihydro-2H-6,7éthylènedioxy-chromène Dans un ballon, on dissout I g (42,52 mmol) du produit insaturé obtenu au Stade A dans 20) ml de CHCI3 et 6 ml d'isopropanol. On additionne 4 g de silice (270-400 rnesh) et 4 éq de NaBH4 avec l'acide acétique (quelques gouttes). Le précipité est filtré et rincé au CH2CI2. On coévapore le solvant avec du toluène. La purification du produit du titre est réalisée sur colonne de silice (éluant: EP/AcOEt 7/3). On obtient le produit pur sous forme de cristaux jaunes. Point de fusion: 150-151 C Stade C: 3,4-Dihydro-2H-6,7éthylènedioxy-chromèn-3-ylamine )() mg (().425 mmol) du dérivé obtenu au Stade B sont dissous dans 4 ml d'éthanol par chauffage à 45 C, 0,05 g de Nickel de Raney sont introduits dans le milieu réactionnel. puis -29- 2763335 (),3 ml d'hydrate d'hydrazine à 98% sont ajoutés par fractions sur la période d'une heure. L'agitation est poursuivie à 45 C durant encore 30 minutes. On laisse le milieu réactionnel refroidir, on filtre sur célite et on lave le catalyseur résiduel à l'éthanol. Après évaporation sous vide, la purification est effectuée sur colonne de silice (éluant: CH2C12 puis CH2C12 / MeOH 95/5 puis CH2CI2/MeOH 9/1) et le produit est obtenu sous forme d'huile. Stade D: N-(3,4-Dihydro-2H-6,7-éthylènedioxy-chromèn-3-yl)acétamide Le composé obtenu au Stade C (100 mg; 0,5 mmol) est dissous dans 6 ml de dichlorométhane. On ajoute 0,4 ml de pyridine et 0,3 ml d'anhydride acétique. On agite sous atmosphère inerte pendant 2 heures. On hydrolyse à l'eau, puis on extrait au dichlorométhane. On évapore le solvant et on coévapore avec du toluène la pyridine restante. Le produit purifié sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/MeOH: 95/5). On le recristallise dans le cyclohexane et l'éthanol. Point de fusion: 174-175 C Microanalyse Elémentaire C H N %/ Calculé 62,64 6,07 5,62 %c Trouvé 62,34 6,06 5,57 EXEMPLE 3: N-(3,4-Dihydro-2H-6,7- éthylènedioxy-chromèn-3-yl)benzamide On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant dans le Stade D l'anhydride acétique par l'anhydride benzoïque. EXEMPLE 4: N-[(9-Méthoxy-2,3-dihydro-lH-benzo[flchromèn-2yl)méthyl]acétamide Stade A: 9-Méthoxy-2,3-dihydro- 1H-benzo[ftlchromène2-carbonitrile On utilise la même procédure que dans le Stade B de l'Exemple 1. à partir du composé obtenu dans la Préparation 2. - 2763335 Stade B: N-[(9-Méthoxy-2,3-dihydro- IH-benzo[flchromèn-2yl)méthyllacétamide On utilise la même procédure que dans les Stades C et D de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans le Stade A. Point de fusion: 138 C Microanalyse Elémentaire C H N c Calculé 71,56 6,71 4,91 % Trouvé 71,50 6,79 4.86 EXEMPLE 5: N-(9-Méthoxy-2,3-dihydro-lH- benzo[flchromèn-2-yl)acétamide Stade A: Acide 9-méthoxy-3H- benzo[tlchromène-2-carboxylique Un mélange du dérivé cyané obtenu dans la Préparation 2 (I g: 4.21 mmol) et d'une solution de soude à 10% (34 ml: 84,3 mmol: 20 éq.) est porté à reflux durant 5 heures. Le milieu réactionnel refroidi est extrait à pH basique à l'acétate d'éthyle. La précipitation de l'acide est effectuée à froid par acidification de la phase aqueuse résiduelle à l'aide d'acide chlorhydrique 2N puis 3N. Le solide recueilli par filtration est séché sous vide en présence de pentoxyde de phosphore. Point de fusion: 226 C Stade B: Acide 9-méthoxy2,3-dihydro- lH-benzo[flchromène-2-carboxylique L'acide insaturé obtenu au Stade A (750 mg: 2,9 mmol) est solubilisé dans un mélange éthanol/diméthylformamide (20 ml: 3 ml) dans le réacteur de l'appareil de Paar. Après l'ajout du catalyseur, le palladium sur charbon à 10% (75 mg: 10 % en masse), le tout est agité à température ambiante sous une pression de 45 psi durant 4 heures. Les solvants sont éliminés, puis l'huile résiduelle est précipitée et lavée à l'éther diéthylique. Point de fusion: 165 C -31 - 2763335 Stade C: N-(9-Méthoxy-2,3-dihydro- I H-benzo[f]chromèn-2-yl)acétamide L'acide obtenu au Stade B (50 mg: 0,19 mmol) étant en solution dans l'acétone (2 ml) sous atmosphère inerte, la triéthylamine distillée (0, 07 ml: 0,52 mmol: 2,7 éq.) ainsi que le chloroformiate d'éthyle distillé (0,06 ml: 0,68 mmol: 3,5 éq.) sont introduits successivement et lentement à 0 C. Après 30 minutes d'agitation l'azoture de sodium (57 mg: 0),87 mmol: 4.5 éq.) en solution dans 1 ml d'eau est ajouté. Un laps de temps similaire s'étant écoulé, le milieu réactionnel est extrait au dichlorométhane. La phase organique résultante est concentrée. reprise dans I ml de toluène et portée à reflux pendant 30 minutes. L'acide acétique glacial (I ml) est alors introduit à chaud puis le chauffage est prolongé pendant I heure 30 minutes. A température ambiante, les produits sont extraits à l'acétate d'éthyle puis purifiés sur colonne de silice flash CHCI3 / AcOEt 7/3. Le composé du titre est lavé à l'éther diéthylique. Point de fusion: 186 C Microanalyse Elémentaire C H N % Calculé 70,83 6,32 5,16 % Trouvé 70,75 6,29 4,95 EXEMPLE 6: N-[(9-Méthoxy-2,3-dihydro-lH-benzo[flchromèn-2-yl)méthyl]-2cyclo- propylacétamide Le composé du titre est obtenu par le même procédé que pour l'Exemple 4 en remplaçant dans la dernière étape l'anhydride acétique par l'anhydride cyclopropane carboxylique. EXEMPLE 7: N-(9-Méthoxy-2,3-dihydro-1H-benzo[fjdiromèn-2-yl)-lcydohexylcarboxamide L'exemple du titre est obtenu comme dans l'Exemple 5, en utilisant l'acide cyclohexane carboxylique en lieu et place de l'acide acétique. -32- 2763335 EXEMPLE 8: N-Méthyl-9-méthoxy-2,3-dihydro-lH-benzo[flchromène-2carboxamide La méthylamine, condensée sur l'acide obtenu dans le Stade B de l'Exemple 5. permet d'obtenir le composé du titre. EXEMPLE 9: N-Méthyl-9-méthoxy-3H-benzo[flchromène-2-carboxamide La méthylamine condensée sur le composé obtenu dans le Stade A de l'Exemple 5. conduit au dérivé du titre. EXEMPLE 10): N-[2-(3,4-Dihydro-2H-4-chroményl)éthyl]acétamide Stade A: 2(3,4-Dihydro-2H-4-chroményliden)acétonitrile Le cyanométhylphosphonate de diéthyle (1,15 éq.) est additionné lentement à une suspension d'hydrure de sodium (1,15 éq.) dans le têtrahydrofurane anhydre à O C. Le milieu réactionnel est agité durant 10 minutes à O C puis refroidi à - 78 C. La 4-chromanone en solution dans le tétrahydrofurane est ajoutée. La température est alors ramenée lentement à 20-25 C durant 2 heures 30. Après élimination du solvant les composés sont extraits à l'acétate d'éthyle. La phase organique est abondamment lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium. Cette dernière concentrée est purifiée sur colonne de silice (AcOEt / EP 3/7) (Mélange Z/E). Stade B: 2-(3,4-Dihydro-2H-4-chroményl)acétonitrile Le composé insaturé obtenu au Stade A (mélange Z + E) solubilisé dans l'éthanol (20 ml) est introduit dans le réacteur de l'appareil de Paar. Le palladium sur charbon à 10 % (en masse) est alors additionné. La double liaison est hydrogénée sous une pression de 45 psi durant 12 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration puis le solvant est évaporé. L'huile résiduelle est purifiée sur colonne de silice éluée par un mélange AcOEt / EP 3/7. Huile incolore. 33 2763335 Stade C: N-[2-(3,4-Dihydro-2H-4-chroményl)éthyl]acétamide Le dérivé cyané saturé obtenu au Stade B est solubilisé dans le réacteur de l'appareil de Paar à l'aide d'anhydride acétique. L'acétate de sodium (1, 5 éq.) ainsi que le nickel de Raney (6 mg pour 50 mg de produit) sont alors introduits dans le milieu réactionnel. Le tout est chauffé à ) C sous une pression d'hydrogène de 40 psi durant 12 heures. Le solvant étant éliminé après retour à des conditions normales de température et de pression, l'extraction s'effectue au moyen d'acétate d'éthyle. Une purification par flash chromatographie (CHCI3 / AcOEt 7/3) de la phase organique concentrée aboutit à l'amide recherché. Gomme incolore. EXEMPLE 11: N-[2-(3,4-Dihydro-2H-4-chroményl)éthyl]éthanethioacétamide Le composé obtenu dans l'Exemple 10, soumis au réactif de Lawesson permet d'obtenir le composé du titre. EXEMPLE 12: N-[2-(6-Méthoxy-3,4-dihydro-2H-4-chroményl)éthyl]acétamide Stade A: 2-(4-Méthoxyphénoxy)cyanoéthane Un mélange du 4-méthoxyphénol (10 g: 80,5 mmol) et de triton B (2,29 ml: 14.5 mmol (),18 éq.) dans l'acrylonitrile (50 ml) est porté à reflux durant 48 heures. Le solvant étant partiellement éliminé, les produits sont extraits à l'acétate d'éthyle, lavés à l'eau puis avec une solution d'acide chlorhydrique 6N. L'huile marron résiduelle est purifiée sur une colonne de silice flash éluée par un gradient AcOEt / EP. Point de fusion: 58 C (solide jaune pâle) Stade B: Acide 3-(4méthoxyphénoxy)propanoique L'hydrolyse du dérivé cyané obtenu au Stade A (3 g: 16,93 mmol) s'effectue à l'aide d'acide chlorhydrique concentré à 37% (8,3 ml: 84,3 mmol: 5 éq.) à reflux. Après dissolution du produit de départ le composé désiré précipite au bout de 2 heures de chauffage. Le milieu 34 2763335 réactionnel étant refroidi, le solide est filtré, lavé avec un mélange glace-eau. introduit dans une solution de 10 ml d'eau contenant 1 g d'hydrogénocarbonate de sodium. Cette dernière est agitée vivement durant 1 heure puis filtrée. Le filtrat résultant conduit à l'acide pur après acidification à froid (acide chlorhydrique 3N) et filtration. Point de fusion: 104 C (solide blanc) Stade C: 6-Méthoxy-4-chromanone La cyclisation est effectuée sur le chlorure d'acide généré à partir de l'acide. Le chauffage à reflux de toluène (20 ml) de l'acide obtenu au Stade B (500 mg: 2.55 mmol) durant 3 heures en présence de chlorure de thionyle (0,56 ml: 7,65 mmol: 3 éq.) permet d'accéder aisément à ce dernier. Le solvant ainsi que l'excès de réactif sont éliminés par concentration sous pression réduite de la solution jaune obtenue. Le résidu sec est alors repris dans 20 ml de dichlorométhane anhydre puis le chlorure d'aluminium (465,9 mg: 3,49 mmol: 1,5 éq.) est introduit précautionneusement. Le mélange réactionnel est hydrolysé à froid après I heure d'agitation à température ambiante. Le produit est extrait, lavé à l'eau puis purifié par une colonne de silice (AcOEt / EP 3/7). Point de fusion: 43 C (solide jaune pâle) Stade D: 2-(6-Méthoxy-3,4dihydro-2H-4-chroményliden)acétonitrile On procède comme dans le Stade A de l'Exemple 10 à partir du composé obtenu au Stade C. Stade E: 2-(6Méthoxy-3,4-dihydro-2H-4-chroményl)acétonitrile On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 10 à partir du composé obtenu au Stade D. Huile incolore. Stade F: N-[2-(6-Méthoxy-3,4-dihydro-2H-4-chroményl)éthyl]acétamide On procède comme dans le Stade C de l'Exemple 10 à partir du composé obtenu au Stade E. Point de fusion: 138 C 2763335 Microanalyse Elémentaire: C H N % Calculé 67,45 7,68 5,62 %c Trouvé 66,90 7,74 5,49 EXEMPLE 13: N-[2-(6-Méthoxy-3,4-dihydro- 2H-4-chroményl)éthyl]butanamide Le dérivé cyané (500 mg 2,46 mmol) obtenu au Stade E de l'Exemple 12 est solubilisé dans le réacteur de Paar avec du méthanol (50 ml). Le nickel de Raney (6 mg pour 50 mg de produit) est alors ajouté. Le mélange est chauffé à 50 C sous une pression d'hydrogène de 40 psi pendant 16 heures. Le nickel est ensuite filtré sur célite. et le méthanol évaporé. Le mélange brut est dissous dans du dichlorométhane (10 ml) anhydre, puis la solution est refroidie à 0 C. Le chlorure de butyryle (1,4 éq.; 3,36 mmol; 348 pll). puis la triéthylamine (3 éq.: 7.2 mmol; 1,013 ml) sont ajoutés au milieu. Au bout d'une heure d'agitation, le mélange réactionnel est acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique (1IN). Après extraction au dichlorométhane, la phase organique est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash avec comme éluant: EP / AcOEt (6/4) puis (1/1) puis (4/6). Le produit est obtenu sous forme de cristaux blancs après lavage à l'éther et au pentane. Point de fusion: 63-64 C Microanalyse Elémentaire: C H N ck Calculé 69,29 8,36 5,05 % Trouvé 69,30 8,31 5,05 EXEMPLE 14: N-[2-(6-Méthoxy-3,4-dihydro- 2H-4-thiochroményl)éthyl]acétamide On procède comme dans l'Exemple 12 en prenant comme produit de départ le 4-méthoxy- benzènethiol. -36 - 22763335 EXEMPLE 15: N-[2-(6-Méthoxy-3,4-dihydro-2H-4-chroményl)éthyl]-2phénylacétamnide On procède comme dans les Stades A, B, C, D et E de l'Exemple 12. puis on réalise une réduction du nitrile dans les conditions du Stade C de l'Exemple 1. puis la condensation du chlorure de phénylacétyle permet d'obtenir le composé du titre. EXEMPLE 16: N-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)méthyl]acétamide I g (6, 2 mmol) du nitrile obtenu dans la Préparation 3 est ajouté à une suspension de 0).77 g (9,3 mmol) d'acétate de sodium et 0,55 g (9,3 mmol) de nickel de Raney dans 15 ml d'anhydride acétique. Le milieu réactionnel est soumis à une pression d'hydrogène de 50) psi à une température de 50 C pendant 15 heures. Après filtration des sels sur célite. le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est ensuite repris avec de l'acétate d'éthyle puis la phase organique est lavée avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée. Après séchage sur sulfate de magnésium et évaporation du solvant sous vide, l'amide du titre est obtenu pur sous forme d'un solide blanc après passage sur colonne de silice (éluant: AcOEt). Point de fusion: 86 C Microanalyse Elémentaire: C H N %C Calculé 63,76 6,32 6,76 % Trouvé 63,44 6,39 6,54 EXEMPLE 17: N-[(1,4-Benzodioxin-2- yl)méthyl]acétamide Stade A: 1.4-Benzodioxine-2-carbonitrile 2 g (12,42 mmol) du nitrile obtenu dans la Préparation 3. 5.34 g (30 mmol) de N- bromosuccinimide et une pointe de spatule d'AIBN (2,2'-Azobis[2méthylpropanenitrilel) au sein de 40) ml de tétrachlorure de carbone anhydre sont portés à reflux sous atmosphère inerte pendant 6 heures. Apres refroidissement du milieu et filtration du succinimide formé, le nitrile dibromé est obtenu pur après évaporation du solvant sous vide avec un rendement quantitatif. Le produit dibromé et 6,52 g (43,5 mmol) d'iodure de sodium au sein de 40 ml 37 2763335 d'acétone anhydre sont agités pendant 3 heures à température ambiante et sous atmosphère d'argon. Le milieu réactionnel est concentré sous vide puis le résidu est replis dans de l'eau. La phase aqueuse est ensuite extraite à l'acétate d'éthyle puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant sous vide, le nitrile insaturé du titre est obtenu pur sous forme d'un solide blanc après passage sur colonne de silice (éluant AcOEt/EP: 30(/70). Point de fusion: 86-87 C Stade B: (1,4-Benzodioxin-2-yl)méthanamine I g (6,29 rmmol) du nitrile obtenu au Stade A est dissous dans 50 ml d'éther anhydre puis 0,31 g (8.17 mmol) d'hydrure de lithium et d'aluminium sont ajoutés très lentement à la solution. Après 3 heures de reflux sous argon, le milieu réactionnel est ramené à température ambiante puis hydrolysé avec successivement 0,31 ml d'eau, 0, 31 ml d'une solution de soude à 15% et ().93 ml d'eau. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante. les sels sont filtrés puis le tiltrat est séché sur sulfate de magnésium. La phase organique, filtrée, est concentrée sous vide pour conduire à l'amine du titre sous forme d'une huile jaune. Stade C: N-[(1,4-Benzodioxin-2-yl)méthyl]acétamide Une solution de 0,66 g (4,05 mmol) de l'amine obtenue au Stade B dans 5 ml de pyridine anhydre est refroidie à 0 C. 0,46 ml (4,86 mmol) d'anhydride acétique est ensuite ajouté au milieu. Après 30 minutes d'agitation à 0 C et sous argon. le solvant est évaporé sous vide puis le résidu est repris avec du dichlorométhane. La phase organique est alors acidifiée avec une solution d'acide chlorhydrique (IN) puis la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration, la phase organique est évaporée sous vide. L'amide du titre est obtenu pur sous forme d'un solide blanc après passage sur colonne de silice (éluant: AcOEt). Point de fusion: I 12 C Microanalyse Elémentaire: C H N % Calculé 64,38 5,40 6,83 % Trouvé 64,04 5,54 6,59 -38 - 2763335 EXEMPLE 18: N-[(2,3-Dihydro- 1,4-benzodithiin-2-yl)méthyl]acétamide Le composé du titre est obtenu de façon analogue au composé de l'Exemple 16 en utilisant comme produit de départ le 1,2-benzènedithiol. EXEMPLE 19: N-[(1,4-Benzodithiin-2-yl)méthyl]acétamide Le composé du titre est otenu suivant une procédure analogue au composé de l'Exemple 17 en prenant comme produit de départ le 1,2-benzènedithiol. EXEMPLE 20:) N-[3-(2,3-Dihydro- 1,4-benzodioxin-2-yl)propyl]acétamide Stade A: (1.4-Benzodioxin-2-yl)méthanol 0,342 g (9 mmol) d'hydrure de lithium et d'aluminium sont ajoutés à une solution de 1,21 g (6 mmol) de l'ester obtenu dans la Préparation 5 dans 20 ml d'éther anhydre puis le milieu est agité pendant 30 minutes à température ambiante et sous atmosphère inerte. Le mélange réactionnel est ensuite hydrolysé avec, successivement, 0,342 ml d'eau,)0.342 ml d'une solution de soude à 15 % et 1,026 ml d'eau. Après 30) minutes d'agitation, les sels sont tfiltrés puis le filtrat est concentré sous vide. Une chromatographie sur colonne de silice (éluant: EP/AcOEt: 60/40) a permis d'aboutir à l'alcool du titre sous forme d'une huile qui cristallise lentement. Point de fusion: 54-55 C Stade B: 1,4-Benzodioxine-2-carbaldéhyde Une solution de 1,2 ml (14 mmol) de chlorure d'oxalyle dans 30 ml de dichlorométhane anhydre est refroidie à -60 C sous atmosphère inerte puis 2 ml (28 mmol) de diméthyl sulfoxyde anhydre sont ajoutés au milieu. Après 5 minutes d'agitation, 1,53 g (9.33 mmol) de l'alcool obtenu au Stade A dans 15 ml de dichlorométhane sont lentement additionnés à la solution. 15 minutes après, 6,5 ml (47 mmol) de triéthylamine sont ajoutés au milieu. Après être revenu à température ambiante, la solution est acidifiée avec une solution d'acide 39 2763335 chlorhydrique (IN) puis la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Les phases organiques, séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées, sont concentrées sous vide. L'aldéhyde du titre est obtenu pur sous forme d'un solide blanc après passage sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP: 10/90). Point de fusion: 77-78 C Stade C: (E)-2-(1,4-Benzodioxin-2-yl)-2propènenitrile Une suspension de 0,046 g (1,15 mmol à 60% dans l'huile) d'hydrure de sodium dans 10) ml de tétrahydrofurane anhydre est refroidie à 0 C puis 0,186 ml (1 mmol) de cyanométhyl du phosphonate de diéthyle est ajouté au milieu. Après 10 minutes d'agitation sous atmosphère inerte, la température est abaissée à -78 C puis 0,162 g (I mmol) d'aldéhyde obtenu au Stade B dans 10) ml de tétrahydrofurane sont lentement ajoutés au milieu. Après 3 heures d'agitation à cette température. le mélange est hydrolysé avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques. séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées, sont concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (éluant: AcOEt/EP: 10/90) conduit au nitrile insaturé du titre sous forme d'un solide jaune. Point de fusion: 133 C Stade D: 3-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2yl)propanenitrile 0),55 g (2,96 mmol) du nitrile obtenu au Stade C est ajouté à une suspension de 0,11 g de palladium sur charbon à 10% dans 10 ml d'éthanol anhydre puis le mélange est soumis à une pression de 50 psi d'hydrogène pendant 12 heures. La catalyseur résiduel est filtré sur célite puis le solvant est évaporé sous pression réduite. le résidu obtenu est passé sur colonne de silice (éluant: EP/AcOEt: 75/25) pour conduire au nitrile du titre sous forme d'un sirop manrron. Stade E: N[3-(2,3-Dihydro- 1,4-benzodioxin-2-yl)propyl]acétamide 0.53 g (2,82 mmol) du nitrile obtenu au Stade D sont ajoutés à une suspension de 0). 25 g (4.23 nmmol) de nickel de Raney et 0,34 g (4,23 mmol) d'acétate de sodium dans 8 ml d'anhydride acétique. Le mélange réactionnel est soumis à une pression de 50 psi d'hydrogène à 50() C - 2763335 pendant 6 heures. Le catalyseur résiduel est ensuite filtré sur célite puis le solvant est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est repris dans de l'eau puis le milieu réactionnel est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice (éluant: acétate d'éthyle) pour aboutir à l'amide du titre sous forme d'un sirop clair. EXEMPLE 21: N-Butyl-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)propanamide Après hydrolyse du nitrile obtenu au Stade D de l'Exemple 20, le composé du titre est obtenu par condensation de la N-butylamine en présence d'agents de couplage tels que l'hydroxybenzotriazole et le chlorhydrate du 1-(3-diméthylaminopropyl)-3éthylcarbodiimide. EXEMPLE 22: N-[2-(7-Méthoxy-2,3-dihydro- 1,4-benzodioxin-2yl)éthyl]acétamide Stade A: (7-Méthoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2yl)méthanol 1,2 g (4,5 mmol) de l'ester obtenu dans la Préparation 6 sont dissous dans 25 ml d'éthanol anhydre. Après addition de 0,5 ml d'une solution molaire d'éthanolate de sodium. le milieu réactionnel est agité. sous argon et à température ambiante, pendant 3 jours puis ramené à pH 6-7 à l'aide d'une résine DOWEX-X-8 forme acide. Après filtration de la résine et évaporation du solvant sous vide, le résidu est repris dans 20 ml de NN-diméthylformamide puis la solution est refroidie à 0 C. 0,21 g (5,62 mmol) d'hydrure de sodium à 6)0% dans l'huile sont alors ajoutés lentement au mélange réactionnel. Après 30 minutes d'agitation à 0 C, 0.86 g (6 mmol) d'iodométhane sont additionnés à la solution. Le milieu est agité pendant 6 heures à température ambiante puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans de l'eau puis la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique. séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée, est concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est réduit à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium. L'alcool du titre est obtenu pur sous forme d'une huile claire après passage sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP: 3(0/70 puis 50/50). -41 - 2763335 Stade B: [(7-Méthoxy-2,3-dihydro- 1,4-benzodioxin-2-yl)méthyl 14-méthyl- 1 -benzène- sulfonate 2,67 g (1 3,6 mmol) de l'alcool obtenu au Stade A et 3,88 g (20,35 mmol) de chlorure de tosyle sont dissous dans 40 ml de dichlorométhane anhydre puis 5,7 ml (41 mmol) de triéthylamine sont ajoutés à cette solution. Le milieu est agité pendant 22 h sous argon et à température ambiante puis le solvant est évaporé sous vide. Le tosylate du titre est obtenu pur sous forme d'un solide blanc après chromatographie sur gel de silice (éluant: AcOEt/EP: 15/85). Point de fusion: 89 C Stade C: 2-(Iodométhyl)-7-méthoxy-2,3-dihydro-1,4benzodioxine 4.67 g (13,36 mmol) du tosylate obtenu au Stade B et 4 g (26,7 mmol) d'iodure de sodium sont dissous dans 60 ml d'acétone anhydre puis le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 48 heures sous argon. Après refroidissement du milieu et évaporation du solvant sous vide, le dérivé iodé du titre est obtenu pur sous forme d'une huile claire après passage sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP: 25/75). Stade D: 2-(7-Méthoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)acétonlitrile 1. 35 g (4,43 mmol) du dérivé iodé obtenu au Stade C et 1,37 g (26.6 mmol) de cyanure de potassium sont dissous dans 15 ml d'hexaméthylphosphotriamide anhydre puis le mélange réactionnel est agité pendant 2 jours sous argon et à température ambiante. La solution est alors hydrolysée avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium puis la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. La phase organique, séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée, est concentrée sous pression réduite. Le nitrile du titre est obtenu pur sous formne d'une huile claire après une chromatographie sur gel de silice (éluant: EP puis AcOEt/EP: 15/85). Stade E: N-[2-(7-Méthoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2- yl)éthyllacétamide 0,52 g (2.5 mmol) du nitrile obtenu au Stade D et 0, 31 g (3,75 mmol) d'acétate de sodium sont dissous dans 15 ml d'anhydride acétique. 0,22 g (3,75 mmol) de nickel de Raney préalablement lavé à l'éthanol puis à l'anhydride acétique sont alors ajoutés à la solution puis le milieu est chauffé à 50 C sous atmosphère d'hydrogène (1 atm) pendant 22 heures. Après -42- 2763335 filtration des sels, le filtrat est concentré sous pression réduite puis le résidu obtenu est replis avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée puis séchée sur sulfate de magnésium. Le solvant est ensuite évaporé sous vide. L'amide du titre est obtenu pur sous forme d'un sirop clair après passage sur colonne de silice (éluant: MeOH/CH2CI2: 2,5/97,5 puis 10/90). EXEMPLE 23: N-Phényl-2-(7-méthoxy-2,3-dihydro- 1,4-benzodioxin-2yl)acétamide Le composé du titre est obtenu après hydrolyse du nitrile obtenu dans le Stade D de l'Exemple 22 puis condensation, en présence d'agents de couplage tels que l'hydroxybenlzotriazole et le chlorhydrate du 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, de l'aniline. EXEMPLE 24: N-[(7-Méthoxy- 1,4-benzodioxin-2-yl)méthyl]acétamide Stade A: 7-Méthoxy-1,4-benzodioxine-2-carboxamide 2.9 g (12,35 mmol) du composé obtenu dans la Préparation 8 sont dissous dans 50) ml d'éthanol puis 50) ml d'une solution d'ammoniaque à 28% sont ajoutés au milieu réactionnel. Après 40 heures d'agitation à température ambiante, les solvants sont évaporés sous vide puis l'amide du titre est obtenu pur sous forme d'un solide blanc après passage sur colonne de silice (éluant: MeOH/CH2CI2: 10/90). Point de fusion: 176 C Stade B: 7-Méthoxy-1,4-benzodioxine-2- carbonitrile 1.76 g (8,52 rmmol) de l'amide obtenu au Stade A et 4,62 g (30) mmol) d'oxychlorure de phosphore sont dissous dans 40 ml de pyridine anhydre. Le milieu réactionnel est ensuite porté à reflux pendant 1 heure sous atmosphère inerte puis le solvant est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est hydrolysé lentement avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée puis la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. La phase organique. séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée, est concentrée sous vide. Le nitrile du titre est obtenu pur sous forme d'un solide blanc après passage sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP: 40/60). 43 2763335 Point de fusion 92 C Stade C (7-Méthoxy-1,4-benzodioxin-2- yl)méthanamine On utilise la même procédure que dans le Stade B de l'Exemple 17 à partir du composé obtenu au Stade B. Stade D: N-[(7Méthoxy-1,4-benzodioxin-2-yl)méthyl]acétamide L'amine obtenu au Stade C brute est dissoute dans 1(0 ml de pyridine anhydre puis le milieu est refroidi à 0 C. 0,41 g (4 mmol) d'anhydride acétique sont ajoutés à cette solution puis l'agitation est maintenue pendant 30 minutes. Le solvant est ensuite évaporé sous vide puis le résidu est repris dans du dichlorométhane. La phase organique est alors acidifiée avec une solution d'acide chlorhydrique (IN) puis la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de magnésium et évaporation du solvant sous vide, l'amide du titre est obtenu pur sous forme d'un solide blanc après passage sur colonne de silice (éluant MeOH/CH2CI2: 10/90). Point de fusion 106 C EXEMPLE 25: N-[(7-Méthoxy-1,4-benzodioxin-2yl)méthyl]-l-cyclopropanecarboxamide L'amine obtenue dans le Stade C de l'Exemple 24 est dissoute dans 16 ml de dichlorométhane anhydre puis le mélange est refroidi à 0 C. 2,5 ml (18 mmol) de triéthylamine et 0,467 g (4.48 mmol) du chlorure de l'acide cyclopropanoîque sont lentement additionnés au milieu. Après minutes d'agitation sous atmosphère d'argon, la solution est acidifiée avec une solution d'acide chlorhydrique (IN) puis la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. La phase organique, séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée, est concentrée sous vide. L'amide du titre est obtenu pur après passage sur colonne de silice (éluant MeOH/CH2CI2: 2/98) sous foirme d'un solide blanc. Point de fusion: 137 C 44 2763335 EXEMPLE 26: N-[(7-Méthoxy-1,4-benzodioxin-2-yl)méthyl]-N'-propylurée L'amine obtenue dans le Stade C de l'Exemple 24 est dissoute dans 16 ml de toluène anhydre puis 0,78 g (9,17 mmol) d'isocyanate de n-propyle sont additionnés au milieu. Après 4 heures d'agitation sous atmosphère inerte et à température ambiante, l'excès d'isocyanate est neutralisé avec quelques gouttes d'eau. Le solvant est ensuite évaporé sous vide. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice (éluant: MeOH/CH2CI2: 10/90) pour conduire à l'urée du titre sous forme d'un solide blanc. Point de fusion: 141-142 C EXEMPLE 27: N-[(1,4-Benzodioxin-2yl)méthyl]acétamide L'amine obtenue dans la Préparation 7 est reprise dans 5 ml de pyridine anhydre puis la température est abaissée à 0 C. 0, 484 g (4,74 mmol) d'anhydride acétique sont ajoutés au milieu. Après 30 minutes d'agitation sous atmosphère inerte, le solvant est évaporé sous vide puis le résidu est repris dans du dichlorométhane. La phase organique est acidifiée avec une solution d'acide chlorhydrique (IN), puis la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. La phase organique, séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée, est concentrée sous vide. L'amide du titre est obtenu pur sous forme d'un sirop marron après passage sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP: 80/20). EXEMPLE 28: N-[(1,4-Benzodioxin-2-yl)méthyl]-l -cyclopropane carboxamide L'amine obtenue dans la Préparation 7 est reprise dans 10 ml de dichlorométhane anhydre puis le milieu est refroidi à 0 C. 0,383 g (3,66 mmol) du chlorure d'acide cyclopropanoïque et ()0,74 g (7.32 rmmol) de triéthylamine sont ensuite ajoutés au milieu. Après 3(0 minutes d'agitation à () C et sous atmosphère inerte, le mélange réactionnel est acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique (IN) puis la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. La phase organique, séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée, est concentrée sous vide. L'amide du titre est obtenu pur sous forme d'un solide blanc après passage sur colonne de silice (éluant AcOEt/EP: 70(/30). Point de fusion: 109 C -45 - 2763335 Microanalyse Elémentaire: C H N % Calculé 68,56 6,16 5,71 %c Trouvé 68, 41 6,21 5,51 EXEMPLE 29: N-[2-(1,4-Benzodioxin-2- yl)éthyl]-N'-propylurée L'amine obtenue dans la Préparation 7 est reprise dans 25 ml de toluène anhydre puis 0.3 g (3,55 mmol) d'isocyanate de n-propyle sont ajoutés à cette solution. Après 2 heures d'agitation sous argon et à température ambiante, l'excès d'isocyanate est neutralisé à l'aide de l'eau puis le solvant est évaporé sous vide. L'urée du titre est obtenue pure sous forme d'un solide blanc après passage sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP: 70/30). Point de fusion: 121-122 C Microanalyse Elémentaire: C H N % Calculé 64,11 6,92 10,68 % Trouvé 65,00 6,99 10,24 EXEMPLE 30: N-[2-(1,4-Benzodioxin-2- yl)éthyl]-N'-propylthiourée Le composé du titre est obtenu par traitement du dérivé obtenu dans l'Exemple 29 par le réactif de Lawesson. EXEMPLE 31: N-[2-(1,4-Benzodioxin-2-yl)éthyl]-N-butylacétamide Le composé du titre est obtenu par alkylation du dérivé obtenu dans l'Exemple 27 au moyen d'iodure de butyle en milieu basique au sein du DMF. 46 - 2763335 EXEMPLE 32: N-[(3-Phényl-1,4-benzodioxin-2-yl)méthyl]acétamide Stade A: 3-Phényl-1,4-benzodioxine-2-carboxamide 2,96 g (11 mmol) de l'ester obtenu dans la Préparation 9 sont dissous dans 70 ml d'éthanol puis 7(0 ml d'une solution d'ammoniaque à 28% sont ajoutés au milieu. Après 6 jours d'agitation à température ambiante le solvant est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice (éluant: MeOHICH2CI2: 5/95) pour conduire à l'amide du titre. Point de fusion: 135 C Stade B: 3-Phényl-1,4-benzodioxine-2-carbonitrile 3,59 ml (30 mmol) d'oxychlorure de phosphore sont lentement additionnés à une solution de 1,52 g (6 mmol) de l'amide obtenu au Stade A dans 15 ml depyridine anhydre. Le milieu est ensuite porté à reflux pendant 2 heures sous argon puis laissé refroidir. Après évaporation du solvant sous vide, le résidu obtenu est dilué avec du dichlorométhane puis la phase organique est hydrolysée à l'aide d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée. La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite. Une chromatographie sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP: 40/60) permet d'obtenir le nitrile du titre sous forme d'un solide blanc. Point de fusion: 85-86 C Stade C: (3-Phényl-1,4-benzodioxin-2yl)méthanamine On utilise la même procédure que dans la Stade C de l'Exemple I à partir du composé obtenu dans le Stade B. Huile jaune. Stade D: N-[(3-Phényl- 1,4-benzodioxin-2-yl)méthyllacétamide 0.416 ml (4. 4 mmol) d'anhydride acétique sont lentement ajoutés à une solution de 0, 88 g (3.67 mmol) de l'amine obtenue au Stade C dans 10 ml de pyridine anhydre préalablement refroidie à ( C. Après I heure d'agitation sous argon, le milieu est dilué avec du 47 -2763335 dichlorométhane puis acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique (IN). La phase aqueuse est ensuite extraite avec du dichlorométhane puis les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé sous vide puis le résidu obtenu est passé sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP: 60/40) pour conduire à l'amide du titre sous forme d'un solide blanc. Point de fusion: 182 C Microanalyse Elémentaire C H N % Calculé 72,58 5,37 4,98 %c Trouvé 72,38 5,57 5,18 EXEMPLE 33: N-[(3-Méthyl-1,4-benzodioxin- 2-yl)méthyl]acétamide Le composé du titre est obtenu après lithiation de l'ester obtenu dans la Préparation 5 grâce au diisopropylamidure de lithium, et condensation d'iodure de méthyle. On procède ensuite comme dans les Stades A, B, C et D de l'Exemple 32. EXEMPLE 34 N-[(7-Méthoxy-3-phényl- 1,4-benzodioxin-2-yl)méthyl]acétamide Stade A 7-Méthoxy-3-phényl-1,4-benzodioxine-2-carboxamide ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 28% sont ajoutés à une solution de 0.94 g (3,15 mmol) de l'ester obtenu dans la Préparation 10 dans 35 ml d'éthanol. Après 4 jours d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé sous vide. Une chromatographie sur colonne de silice (éluant: méthanol / dichlorométhane: 5/95) conduit à l'amide du titre sous forme d'un solide blanc. Point de fusion 193 C Stade B 7-Méthoxy-3-phényl-1,4-benzodioxine-2carbonitrile ().9 ml (7,5 mmol) d'oxychlorure de phosphore sont lentement additionnés à une solution de 0.24 g (1,5 mmol) de l'amide obtenu au Stade A dans 5 ml de pyridine anhydre. Le milieu -48- 2763335 réactionnel est porté à reflux pendant 1 heure sous atmosphère inerte puis laissé refroidir. Après évaporation du solvant sous vide, le résidu est repris dans du dichlorométhane puis hydrolysé avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée. La phase aqueuse est ensuite extraite au dichlorométhane. La phase organique, séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée, est concentrée sous vide. Le résidu obtenu est passé sur colonne de silice (éluant AcOEt/EP: 25/75) pour conduire au nitrile du titre sous forme d'un solide blanc. Point de fusion: 94-95 C Stade C: (7-Méthoxy-3-phényl- 1,4-benzodioxin-2yl)méthanamine On utilise la même procédure que dans le Stade C de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans le Stade B. Huile jaune. Stade D: N-[(7-Méthoxy-3-phényl- 1,4-benzodioxin-2-yl)méthyl]acétamide 0),2 g (()0.74 mmol) de l'amine obtenue dans le Stade C sont dissous dans 3 ml de pyridine anhydre puis la solution est refroidie à 0 C. Après addition de 0,085 ml (0),89 mmol) d'anhydride acétique le milieu réactionnel est agité pendant I heure à 0 C. La solution est ensuite diluée avec du dichlorométhane puis acidifiée avec une solution d'acide chlorhydrique (IN). La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant sous vide, le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP: 60/40) pour conduire à l'amide du titre sous formnne d'un solide blanc. Point de fusion: 173 C Microanalyse Elémentaire C H N % Calculé 69,44 5,50 4,50 %c Trouvé 68,94 5,77 4,66 EXEMPLE 35: N-[(3-Benzyl-7-méthoxy-1,4- benzodioxin-2-yl)méthyl]acétamide Le composé du titre est obtenu après lithiation grâce au LDA de l'ester obtenu dans la Préparation 8 et condensation d'iodure de benzyle. 49 2763335 On procède ensuite comme dans les Stades A, B, C et D de l'Exemple 32. EXEMPLE 36: N-[(6-Méthoxy-3,4-dihydro-2H-3-chroményl)méthyl]acétamide )0, 935 g (5 mmol) du nitrile obtenu dans la Préparation 11 et 0,623 g (7,5 mmol) d'acétate de sodium sont ajoutés à une suspension de 0,44 g de nickel de Raney dans 20 ml d'anhydride acétique puis le mélange est soumis à une pression de 50 psi d'hydrogène à une température de C pendant 24 heures. Après refroidissement, les sels sont filtrés puis le solvant est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est repris dans de l'acétate d'éthyle puis la phase organique est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration, le filtrat est concentré sous vide. Une chromatographie sur colonne de silice (éluant: AcOEt) permet de conduire à l'amide du titre sous forme d'un solide blanc. Point de fusion: 1 10 C Microanalyse Elémentaire C H N % Calculé 66,36 7,28 5,95 %c Trouvé 66, 54 7,40 5,90 EXEMPLE 37: N-[(6-Méthoxy-3,4-dihydro-2H-3-chroményl)méthyl]-1cyclobutane- carboxamide On procède comme dans le Stade C de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 11, puis l'anhydride cyclobutane carboxylique est condensé pour conduire au composé du titre. EXEMPLE 38: N-[(6-Méthoxy-3,4-dihydro-2H-3-chroményl)éthyl]acétamide Stade A: (6-Méthoxy-3,4-dihydro-2H-3-chroményl)méthanol 2 g (10.5 mmol) de l'alcool obtenu dans la Préparation 12 sont dissous dans 60 mi d'éthanol puis 0,616 g (1)0,5 mmol) de nickel de Raney préalablement lavé à l'éthanol sont ajoutés à *- 2763335 cette solution. Le milieu réactionnel est soumis à une pression d'hydrogène de 50) psi pendant 22 heures. Le catalyseur résiduel est filtré puis le solvant est évaporé sous vide. Une chromatographie sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP: 50/50) permet d'aboutir à l'alcool du titre pur sous forme d'un solide blanc. Point de fusion: 56-57 C Stade B: [(6-Méthoxy-3,4-dihydro-2H-3chroményl)méthyl]4-méthyl- 1 -benzènesulfonate 1,83 g (9,44 mmol) de l'alcool obtenu au Stade A sont dissous dans 40) ml de dichlorométhane anhydre puis 3,15 g (16,5 mmol) de chlorure de paratoluène sulfonyle et 4.6 mi (33 rmmol) de triéthylamine sont successivement additionnés au milieu. Après 21 heures d'agitation à température ambiante et sous argon, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le tosylate du titre est obtenu pur sous forme d'une huile claire après passage sur colonne de silice (éluant : AcOEt/EP: 15/85 puis 30/70). Stade C: 2-(6-Méthoxy-3,4-dihydro-2H-3-chroményl)acétonitrile 1,6 g (4,56 mmol) du tosylate obtenu au Stade B est dissous dans 25 ml de N.N- diméthylformamide anhydre puis 0,724 g (11,5 mmol) de cyanure de potassium sont ajoutés à la solution. Après 4 heures de reflux sous argon, le solvant est évaporé sous vide puis le résidu est repris avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase aqueuse est ensuite extraite au dichlorométhane. Les phases organiques, séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées, sont concentrées sous pression réduite. Le nitrile du titre est obtenu putr sous forme d'une huile qui cristallise lentement après une chromatographie sur gel de silice (éluant: AcOEt/EP: 25/75). Point de fusion: 54-55 C Stade D: N-[(6-Méthoxy-3,4-dihydro-2H-3chroményl)éthyl]acétamide 0(),812 g (4 mmol) du nitrile obtenu au Stade C sont ajoutés à une suspension de 0,35 g (6 mmol) de nickel de Raney et 0,5 g (6 mmol) d'acétate de sodium dans 40 ml d'anhydride acétique. Le milieu réactionnel est ensuite soumis à une pression d'hydrogène de 50 psi à une température de 50 C pendant 5 heures. Après refroidissement du milieu. les sels sont filtrés et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est ensuite repris avec de -51 - 2763335 l'acétate d'éthyle puis la phase organique est lavée avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée. Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration. le solvant est évaporé sous vide. Une chromatographie sur colonne de silice (éluant: AcOEt) permet d'aboutir à l'amide du titre sous forme d'un solide blanc. Point de fusion: 1 14 C Microanalyse Elémentaire C H N %c Calculé 67,45 7,68 5,62 %c Trouvé 67,72 7,71 5,62 EXEMPLE 39: N-Méthyl-N-phényl-2-(6- mithoxy-3,4-dihydro-2H-3-chroményl)acétamide Le composé du titre est obtenu après hydrolyse du nitrile obtenu au Stade C de l'Exemple 38. transformation en chlorure d'acide correspondant et condensation de la NMéthyl-N- Phénylamine. EXEMPLE 40: N-[(6-Méthoxy-2H-3-chroményl)méthyl]acétamide Stade A: 3-(Bromométhyl)-6-méthoxy-2H-chromène 1.34 g (7 mmol) de l'alcool obtenu dans la Préparation 12 sont dissous dans 15 ml d'acétonitrile puis 2,95 g (7 mmol) de dibromotriphénylphosphorane sont ajoutés à cette solution. Après 15 minutes d'agitation à température ambiante et sous atmosphère inerte. le solvant est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est ensuite repris dans 50) ml d'un mélange éther / hexane / 1:1 puis le milieu est agité pendant une heure. Les sels sont filtrés puis lavés plusieurs fois avec le mélange éther / hexane 1:1. Les phases organiques sont concentrées sous vide pour conduire au dérivé bromé du titre sous forme d'un solide brun. Stade B: (6-Méthoxy-2H-3-chroményl)méthanamine 1.17 g (4,59 mmol) du dérivé bromé obtenu au Stade A sont dissous dans 10 ml de N,N- diméthylformamide anhydre puis 1,275 g (6,9 mmol) de phtalimidure de potassium sont -52- 2763335 ajoutés au milieu. Apres 10 heures d'agitation sous argon, le solvant est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est repris dans du dichlorométhane puis la phase organique est lavée à l'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium, le solvant est évaporé sous vide. Une chromatographie sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP: 15/85) permet d'accéder au phtalimide correspondant sous forme d'un solide blanc. Point de fusion: 141 C 0,72 g (14,35 mmol) d'hydrazine monohydratée sont ajoutés à une solution de 1,15 g (3.58 mmol) de ce phtalimide dans 20 ml de THF puis le milieu est porté à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement du milieu et filtration du solide, le filtrat est concentré sous vide pour aboutir à l'amine du titre pure sous forme d'un solide jaune. Stade C: N-[(6-Méthoxy-2H-3-chroményl)méthyl]acétamide On procède comme dans le Stade D de l'Exemple 1 à partir de l'amine obtenue au Stade B. Point de fusion: 128 C Microanalyse Elémentaire: C H N %c Calculé 66,94 6,48 6,00 %c Trouvé 66,41 6,65 5,95 EXEMPLE 41: N-[(6-Méthoxy-2H-3- chroményl)méthyl]butanamide Une solution de 0,49 g (2,57 mmol) de l'amine obtenue dans le Stade B de l'Exemple 40) dans 1 () ml de dichlorométhane est refroidie à 0 C puis 1 ml (7,7 mmol) de triéthylamine ainsi que ()0,41 g (3,85 mmol) de chlorure de butyryle sont successivement ajoutés au milieu. Après 3)30 minutes d'agitation sous atmosphère inerte, le mélange réactionnel est acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique (IN) puis la phase aqueuse est extraite à l'aide du dichlorométhane. La phase organique, séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée, est concentrée sous vide. Une chromatographie sur colonne de silice (éluant: EP/AcOEt: 40/60) conduit à l'amide du titre sous forme d'un solide blanc. Point de fusion: 90 C 53 2763335 Microanalyse Elémentaire C H N % Calculé 68,94 7,33 5,36 % Trouvé 68,85 7,35 5,33 EXEMPLE 42: N-[(6-Méthoxy-2-phényl-2H-3- chroményl)méthyl]acétamide Stade A: (6-Méthoxy-2-phényl-2H-3- chroményl)méthanol 3,8 g (25 mmol) de 2-hydroxy-5-méthoxybenzaldéhyde sont ajoutés à une solution de 3.63 g (27,5 mmol) de cinnamaldéhyde au sein de 25 ml de N,N-diméthylformamide puis 3.,8 g (27,5 rmmol) de carbonate de potassium sont ajoutés au milieu. Après 10 minutes de reflux, le mélange réactionnel est concentré sous vide puis le résidu est repris dans de l'eau. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant sous vide, le produit brut est dissous dans 30 ml d'éthanol anhydre puis 0,95 g (25 mmol) de borohydrure de sodium sont ajoutés au milieu. La solution est agitée sous argon pendant 15 minutes puis le solvant est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est dissous dans de l'eau puis hydrolysé à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant sous vide, une chromatographie sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP: 30/70 puis 40/60) conduit à l'alcool du titre sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 47%. Point de fusion: 120 C Stade B: 3-(Bromométhyl)-2-phényl-6-méthoxy-2Hchromène 4.79 g (8.95 mmol) de dibromotriphénylphosphorane sont ajoutés à une solution de 2,4 g (8.95 rnmol) de l'alcool obtenu au Stade A dans 80 ml d'acétonitrile. Après 15 minutes d'agitation sous argon, le solvant est évaporé sous vide puis le résidu obtenu est repris dans un mélange éther/hexane (1/1). Le solide formé est filtré puis le filtrat est concentré sous pression réduite pour conduire au dérivé bromé du titre sous forme d'un sirop marron. 54 2763335 Stade C: (6-Méthoxy-2-phényl-2H-3-chroményl)méthanamine 2,36 g (12.76 mmol) de phtalimidure de potassium sont ajoutés à une solution de 2,82 g (8,5 rmmol) du dérivé bromEé obtenu au Stade B, puis le milieu est agité pendant 10) heures. Le solvant est évaporé sous vide puis le résidu obtenu est repris dans de l'eau. La phase aqueuse est extraite à l'aide de dichlorométhane. La phase organique, séchée sur sulfate de magnésium, est concentrée sous vide. Le produit brut est purifié sur colonne de silice (éluant AcOEt/CH2CI2/EP: 15/15/70)) pour conduire au phtalimide correspondant sous forme d'un solide blanc (Point de fusion: 150 C) qui est remis en solution avec)0,74 ml (15,12 rennol) d'hydrazine monohydratée au sein de 20 ml de THF et chauffé à reflux pendant 4 heures. Le milieu est laissé refroidir puis le solide formé est filtré. L'évaporation du filtrat sous vide conduit à l'amine du titre sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 98%. Point de fusion 97-98 C Stade D N- [(6-Méthoxy-2-phényl-2H-3chroményl)méthyl]acétamide Une solution de 0,42 g (1,57 mmol) de l'amine obtenue au Stade C au sein de 5 ml de pyridine anhydre est refroidie à 0 C puis 0,18 ml (1,97 mmol) d'anhydride acétique sont ajoutés au milieu. Après 30) minutes d'agitation sous argon, le milieu est dilué avec du dichlorométhale puis ramené à pH acide à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique IN. La phase aqueuse est extraite à l'aide du dichloromnéthane puis la phase organique est lavée à l'aide d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée. Le résidu obtenu, après évaporation du solvant sous vide, est purifié sur colonnlme de silice (éluant: AcOEt/EPÀ 70/30) pour conduire à l'amide du titre sous forme d'un solide blanc. Point de fusion: 147-148 C Microanalyse Elémentaire: C H N % Calculé 73,77 6,19 4,53 %C Trouvé 73,17 6,46 4,49 EXEMPLE 43: N-[(6-Méthoxy-2-phényl-2H-3- chroményl)méthyl]butanamide Une solution de 0,45 g (1,7 mmol) de l'amine obtenue au Stade C de l'Exemple 42 au sein de ml de dichlorométhane anhydre est refroidie à 0 C puis 0,7 ml (5,1 mmol) de triéthylamine - 2763335 ainsi que 0,26 ml (2,55 mmol) de chlorure de butyryle sont ajoutés au milieu. L'agitation est maintenue pendant 30 minutes puis le mélange réactionnel est ramené à pH acide à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique IN. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane puis la phase organique est lavée avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée. Le résidu obtenu après évaporation du solvant sous vide est passé sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP: 60/40) pour conduire à l'amide du titre sous forme d'un solide blanc. Point de fusion: 136-137 C Microanalyse Elémentaire: C H N %c Calculé 74,75 6,87 4,15 c% Trouvé 74,68 7,12 4,17 ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A: Etude de la toxicité aiguë La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 + 2 grammes). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. La DL 50). entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité de la plupart des composés de l'invention. EXEMPLE B: Etude de liaison aux récepteurs de la mélatonine 1) Etude sur des cellules de la pars tuberalis de mouton Les études de liaison aux récepteurs de la mélatonine des composés de l'invention ont été réalisées selon les techniques classiques sur les cellules de la pars tuberalis de mouton. La pars tuberalis de l'adénohypophyse est en effet caractérisée, chez les mammifères. par une haute densité en récepteurs de la mélatonine (Journal of Neuroendocrinology, 1, pp 1-4. 1989). Protocole 1) Les membranes de pars tuberalis de mouton sont préparées et utilisées comme tissu cible dans des expériences de saturation pour déterminer les capacités et affinités de liaison pour la 2-1 12511 - iodomélatonine. -56- 2763335 2) Les membranes de pars tuberalis de mouton sont utilisées comme tissu cible, avec les différents composés à tester, dans des expériences de liaison compétitive par rapport à la mélatonine. Chaque expérience est réalisée en triple et une gamme de concentrations différentes est testée pour chaque composé. Les résultats permettent de déterminer, après traitement statistique. les affinités de liaison du composé testé. Résultats Il apparaît que les composés de l'invention possèdent une puissante affinité pour les récepteurs de la mélatonine. 2) Etude sur des membranes d'homogénat de cerveau de poulet (Gallus Donmesticus) Les animaux utilisés sont des poulets (Gallus domesticus) âgés de 12 jours. Ils sont sacrifiés entre 13 et 17 heures le jour de leur arrivée. Les cerveaux sont rapidement prélevés et congelés à - 200 C puis conservés à - 80 C. Les membranes sont préparées selon la méthode décrite par Yuan et Pang (Journal of Endocrinology, 128, pp 475- 482. 1991). La 2-112511 iodomélatonine est incubée en présence des membranes dans une solution tamponnée à pH 7,4 pendant 60) min à 25 C. A l'issue de cette période. la suspension membranaire est filtrée (Whatman GF/C). La radioactivité retenue sur le filtre est déterminée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide Beckman LS 6000. Les produits utilisés sont: - 2112511 mélatonine - mélatonine - produits courants - molécules originales En screening primaire, les molécules sont testées à 2 concentrations (1 (-7 et 1()-5 M). Chaque résultat est la moyenne de 3 mesures indépendantes. Les molécules actives retenues d'après les résultats du screening primaire ont fait l'objet d'une détermination quantitative de leur efficacité (IC50). Elles sont utilisées à 10 concentrations différentes. Ainsi les valeurs d'IC50 trouvées pour les composés préférés de l'invention montrent que la liaison des composés testés est très puissante. 57 2763335 EXEMPLE C: Test des quatre plaques Les produits de l'invention sont administrés par voie oesophagienne à des lots de dix souris. Un lot reçoit du sirop de gomme. Trente minutes après l'administration des produits à étudier. les animaux sont placés dans des habitacles dont le plancher comprend quatre plaques métalliques. Chaque fois que l'animal passe d'une plaque à l'autre, il reçoit une légère décharge électrique (0,35 mA). Le nombre de passages est enregistré pendant une minute. Après administration, les composés de l'invention augmentent de façon significative le nombre de passages ce qui montre l'activité anxiolytique des dérivés de l'invention. EXEMPLE D: Action des composes de l'invention sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice du rat L'implication de la mélatonine dans l'entraînement, par l'alternance jour/nuit, de la plupart des rythmes circadiens physiologiques, biochimiques et comportementaux a permis d'établir un modèle pharmacologique pour la recherche de ligands mélatoninergiques. Les effets des molécules sont testés sur de nombreux paramètres et. en particulier, sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice qui représentent un marqueur fiable de l'activité de l'horloge circadienne endogène. Dans cette étude, on évalue les eftfets de telles molécules sur un modèle expérimental particulier, à savoir le rat placé en isolement temporel (obscurité permanente). Protocole expérimental Des rats mâles Long Evans âgés de un mois sont soumis dès leur artivée au laboratoire à un cycle lumineux de 12h de lumière par 24h (L/D 12: 12). Après 2 à 3 semaines d'adaptation, ils sont placés dans des cages équipées d'une roue reliée à un système d'enregistrement afin de détecter les phases d'activité locomotrice et de suivre ainsi les rythmes circadiens. Dès que les rythmes enregistrés témoignent d'un entraînement stable par le cycle lumineux L/D 12: 12, les rats sont mis en obscurité permanente (D/D). Deux à trois semaines plus tard, lorsque le libre-cours (rythme reflétant celui de l'horloge endogène) est clairement établi, les rats reçoivent une administration quotidienne de la molécule à tester. Les observations sont réalisées grâce à la visualisation des rythmes d'activité - entraînement des rythmes d'activité par le cycle lumière/obscurité (L/D), -58- 2763335 - disparition de l'entraînement des rythmes en obscurité permanente. - entraînement de l'activité par l'administration quotidienne de la molécule; effet transitoire ou durable. Un logiciel permet: - de mesurer la durée et l'intensité de l'activité, la période du rythme chez les animaux en libre cours et pendant le traitement, - de mettre éventuellement en évidence par analyse spectrale l'existence de composants circadiens et non circadiens (ultradiens par exemple). Résultats: Il apparaît clairement que les composés de l'invention permettent d'agir de façon puissante sur le rythme circadien via le système mélatoninergique. EXEMPLE E: Activité Antiarythmique Protocole (Ref: LAWSON J.W. et al. J. Pharmacol. Expert. Therap., 1968, 160. pp 22-31) La substance testée est administrée en intrapéritonéal à un groupe de 3 souris 30 min avant l'exposition à une anesthésie par le chloroforme. Les animaux sont ensuite observés pendant min. L'absence d'enregistrement d'arythmies et de fréquences cardiaques supérieures à 200 battements / min (témoin: 400- 480 battements / min) chez deux animaux au moins indique une protection significative. EXEMPLE F: Composition pharmaceutique: comprimés () comprimés dosés à 5 mg de N-(9-Méthoxy-2,3-dihydro- lH-benzo[fl chromèn-2-yl)acétamide (Exemple 5)............................................................. 5 g Amidon de blé....................................................... ......................................... 20 g Amidon de maïs........... DTD: ......................................................................... DTD: ........... 20 g Lactose................................................ DTD: ............................................................. 30) g Stéarate de magnésium..................................................... .DTD: .............................. 2 g Silice............................... DTD: ......................................................................... DTD: ........ 1 g Hydroxypropylcellulose.................................... DTD: ............................................... 2 g..DTD: 59 2763335 REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I): Rt X(CH2).-A (I) R2. R3 R-R dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alcényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alcynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3- C8), cycloalkyl (C3-C8) alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement OR4 dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alcényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alcynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié. aryle, arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyl (C3-Cg) alkyle (C,- C6) linéaire ou ramifié, R2 représente un atome d'hydrogène, ou R et R2, situés sur deux carbones adjacents, forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, un groupement aryle, ou un cycle à 6 chaînons, pouvant contenir jusqu'à deux atomes d'oxygène, X et Y. identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupement CH2, SO ou SO2, étant entendu que X et Y ne peuvent représenter simultanément un groupement CH2. * R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement aryle, arylalkyle (C,-C6,) linéaire ou ramifié, ou alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, * nvaut 0, 1, 2, 3.4ou5 * A représente -60o- 2763335 un groupement NR 5R6 dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, R5 représente un groupement C-R7 dans lequel Z représente un atome il Z d'oxygène ou un atome de soufre, et R7 représente un atome d'hydrogène, un groupement R8 représentant un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non. cycloalkyl (C3-CX) alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié substitué ou non. alcényle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué alcynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, aryle, arylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, ou un groupement NR8R9 dans lequel R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié et Rs est tel que défini précédemment, * ou un groupement C-NR 8R9 dans lequel Z, R8 et R9 sont tels que définis il z précédemment, la représentation signifie que les liaisons peuvent être simples ou doubles. étant entendu que deux liaisons adjacentes ne peuvent être simultanément doubles et que la valence des atomes est respectée, étant entendu que - le terme "aryle" désigne un groupement phényle ou naphtyle éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupements OH. alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, cyano. nitro. amino. trihalogénoalkyle, -61- 2763335 - le terme "substitué" affecté aux termes "alkyle", "alcényle" et "alcynyle" signifie que ce groupement est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupements OH ou alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié. - le terme "substitué" aftfecté aux termes "cycloalkyle" et "cycloalkylalkyle" signifie que la partie cyclique est substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène. ou un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy OU OXO. étant entendu que: - lorsque A représente un groupement CONHR8 alors n est différent de 0, - lorsque A représente un groupement NHCOR7 et R2 représente un atome d'hydrogène. alors n est différent de 0, - lorsque A représente un groupement NHCOR7 en position 2 d'un hétérocycle o X et Y représentent simultanément un atome d'oxygène et o les liaisons sont simples. R. R2. R- représentent simultanément un atome d'hydrogène et n égal 1, alors R7 ne peut représenter un groupement éthyle, 3,4,5triméthoxy- phényle, 2,6-diméthoxyéthyle, phényléthyle, benzyle, phényle, chlorométhyle. trifluo- rométhyle. et n égal 2, alors R7 ne peut représenter un groupement 3,4,5triméthoxyphényle, - lorsque A représente un groupement CONHR8 en position 2 d'un hétérocycle o X et Y représentent simultanément un atome d'oxygène et o les liaisons sont simples. RI. R2. R représentent simultanément un atome d'hydrogène et n égal 1. alors R7 ne peut représenter un groupement méthyle. éthyle. n-butyle. 2- hydroxypropyle, 3-méthoxypropyle, et n égal 2, alors R7 ne peut représenter un groupement 2-hydroxypropyle. méthyle, 3- hydroxypropyle, -62- 2763335 - lorsque A représente un groupement NHCOR7 en position 2 d'un hétérocycle o X représente un groupement CH2, Y représente un atome d'oxygène et o les liaisons sont simples, et n égal 1, alors R7 est différent d'un cycloalkyle, - lorsque A représente un groupement CONH en position 4 d'un hétérocycle o X représente un groupement CH2, Y représente un atome d'oxygène et o les liaisons sont simples, et n égal 1, alors R7 ne peut représenter un groupement benzyle. l-phényl-2hydroxyéthyle. - lorsque A représente un groupement NHCSNHR8 et n vaut 2, alors R8 ne peut représenter un groupement aryle, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R et R2 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement phényle substitué ou non. 3. Composés de formule (I) selon la revendication I dans laquelle R et R2 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle à 6 chainons pouvant contenir jusqu'à deux atomes d'oxygène. 4. Composés de formule (I) selon la revendication I dans laquelle Rl représente un groupement OR4. 5. Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle X représente un groupement CH2 et Y représente un atome d'oxygène ou de soufre. 6. Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle X et Y représentent simultanément un atome d'oxygène ou de soufre. 7. Composés de formule (I) selon la revendication I dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène. -63 - 2763335 8. Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R3 représente un groupement aryle. 9. Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle A représente un groupement de formule NR R6. 10. Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-(9Méthoxy-2,3-dihydro- I H-benzo[ flchromèn-2-yl)acétamide. 11. Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-[2-(6Méthoxy-3,4- dihydro-2H-chroményl)éthyl]acétamide. 12. Composés de formule (I) selon la revendication I qui est le N-[(6Méthoxy-2H-3- chroményl)méthyl]butanamide. 13. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication I caractérisé en ce que l'on prend comme produit de départ un composé de formule (II): R' (CH2),'-C-N ( x (11) R2 R dans laquelle RI, R2, R3. X et Y sont tels que définis précédemment. et n' peut prendre les valeurs de 0 à 4, que l'on soumet: * à un agent réducteur pour conduire au composé de formule (III): R (CH2)n.- CH2-NH2 I2 3 y R2R dans laquelle Rl, R2, R3, X, Y et n' sont tels que définis précédemment. les composés de formule (III) pouvant par ailleurs etre obtenus -64 - 2763335 - par réduction du composé de formule (IV): R X (CHH2)-NO2 ySI 1(H)- (IV) R2 R dans laquelle Rl, R2, R3, X, Y et n sont tels que définis précédemment, ou à partir du composé de formule (V): Rl R 'é X (CH2)n-Hal YR 3 (V) R' dans laquelle Rz, R2, R3, X, Y et n sont tels que définis précédemment et Hal représente un atome d'halogène, que l'on substitue par un groupement phtalimide puis que l'on soumet à une hydrazinolyse, composé de fonrmule (III) sur lequel on condense: - soit un chlorure d'acyle CICOR8 ou l'anhydride d'acide (mixte ou symétrique) correspondant pour lesquels R8 est tel que défini précédemment, pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I): Rl (CH 2),-NHCOR' (I/a) R2 R dans laquelle Rl, R2, R3, Rs, X, Y et n sont tels que définis précédemment. qui peut être soumis à un agent de thionation comme le réactif de Lawesson pour obtenir le composé de formule (I/b). cas particulier des composés de formule (1) R1 R1 (CH2) NH-CR $ (i/b) R2 R - 2763335 - 65 - dans laquelle R1, R2, R3. Rs, X, Y et n sont tels que définis précédemment, - soit un composé de formule (VI): Z=C=N-R8 (VI) dans laquelle Z et R8 sont tels que définis précédemment, afin d'obtenir le composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (1) R X (CH2) -NH-C-NH-Ró -y- XR3 (I/c) R2 R3 R2 dans laquelle Rl, R2, R3, R8, X, Y, Z et n sont tels que définis précédemment. l'ensemble des composés de formule (VIa), (I/b) et (I/c) formant le composé de formule (I/d). cas particulier des composés de formule (I): R x (CH2)n-NH-G R2 y R3 (i/d) dans laquelle R', R2, R 3, X, Y et n sont tels que définis précédemment. et G représente un groupement COR#, CSR8 ou CZNHR8 dans lesquels Z et R8 sont tels que définis précédemment, que l'on peut alkyler selon une technique classique d'alkylation grâce à un composé de foaimule (VII): Alk-W (VII) dans laquelle Alk représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié et W représente un groupe partant comme un atome d'halogène ou un groupement tosyle, ou grâce à un dialkylsulfate, pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I): -66- 2763335 R (CCH 2)n-NGAlk R2 '' R3 (1/e) dans laquelle Rl, R2, R3, X, Y, G, Alk et n sont tels que définis précédemment, ou à une hydrolyse en milieu acide ou basique pour conduire au composé de formule (VI): R1 R c(CH 2)n'-COOH R2 y R3 (VIn) R/ i 2 3 dans laquelle R, R2, R3, X, Y et n' sont tels que définis précédemment. qui est soumis, après activation sous forme de chlorure d'acide ou en présence d'agent de couplage, à l'action d'une amine H2NR8 o R8 est tel que défini précédemment. pour conduire au composé de formule (1/f), cas particulier des composés de formule (1) RA X (CH2)n,-C-NHR R2 R3(i/t) R" dans laquelle R', R2, R3, Rs, X, Y et n' sont tels que définis précédemment. qui peut être soumis à un agent de thionation comme le réactif de Lawesson pour obtenir le composé (I/g), cas particulier des composés de formule (I): R I X (CH2)n,-C-NHR R2 R3 (I/g) dans laquelle R, R2, R3, Rs, X, Y et n' sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés (Itf) et (I/g) formant le composé de formule (1/h): R ' x(CH2)n'-C-NHR' R2 YR3 (1/h) dans laquelle 2 R3, R, X, Y Z et n' sont tels ue dfinis prcdemment dans laquelle R, R,2R', R', X, Y, Z et n' sont tels que définis précédemment, -67- 2763335 qui peut être alkylé selon une technique classique d'alkylation pour conduire au composé de formule (I/i): AIk R X (CH2)d-C-NR R2 R3(/) dans laquelle R1, R2. R3, R8, X, Y, Z, Alk et n' sont tels que définis précédemment. les composés de formule (I/a) à (I/i) formant l'ensemble des composés de formule (I) qui peuvent être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme. si on le souhaite en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation. 14. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications I à 12 ou un de ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 15. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 14 utiles pour le traitement des troubles du système mélatoninergique.