FR 2766829 A1 19990205 FR 9710037 A 19970731 COMPOSITIONS GENERATRICES DE POLYURETHANE NON CYTOTOXIQUE L'invention a pour objet des produits non cytotoxiques après stérilisation ou désinfection par un procédé oxydant, à base de compositions génératrices de polyuréthane, et plus particulièrement des masses d'empotage pour échangeurs médicaux à membranes planes ou à fibres creuses. L'invention a également pour objet un procédé de préparation de ces produits en polyuréthane permettant d'en limiter fortement la cytotoxicité résultant de la stérilisation ou de la désinfection par un procédé oxydant tel que les rayonnements ionisants (irradiation gamma, faisceau d'électrons), les peroxydes gazeux (stérilisation dite par plasma froid), les peroxydes liquides ou tout autre procédé physique ou chimique faisant intervenir une réaction d'oxydation susceptible de dénaturer le matériau stérilisé. Selon le cas, les masses d'empotage en polyuréthane sont destinées à former: une cloison cylindrique de séparation des deux compartiments d'un échangeur médical dont la membrane est constituée par un faisceau de fibres creuses semi-perméables. L'opération consistant à réaliser une telle cloison de séparation est usuellement désignée sous le vocable "d'empotage" ou un joint étanche dans un échangeur médical comprenant une membrane plane semi-perméable. L'opération consistant à réaliser un tel joint est usuellement désignée sous le vocable de "garnissage d'étanchéité". Néanmoins, afin de simplifier la présente description, cette opération sera également désignée sous le vocable "d'empotage". Dans un souci de clarté de la présente description, le vocable de "joint" sera utilisé pour désigner indifféremment un joint étanche dans des échangeurs médicaux à membranes planes semi-perméables ou une cloison cylindrique de séparation dans des échangeurs médicaux dont la membrane est constituée par un faisceau de fibres creuses semi- perméables. La présente invention est utile pour la fabrication des échangeurs pour des applications médicales sous la forme, par exemple, de dialyseurs, hémofiltres et oxygénateurs. Il est de pratique courante de fabriquer des échangeurs pour des applications médicales en suivant les étapes générales qui suivent: préparer une membrane semi-perméable à partir d'une membrane plane ou conformer un faisceau de fibres creuses semi-perméables à partir de fibres creuses; - monter la membrane semi-perméable ou bien le faisceau de fibres creuses dans un boîtier et former, selon le cas, un joint étanche ou une cloison cylindrique de séparation des deux compartiments, à l'aide d'une composition adhésive génératrice de polyuréthane - le cas échéant, fixer des embouts au boîtier, et - stériliser l'appareil médical obtenu. Les compositions adhésives génératrices de polyuréthane utilisées pour préparer un joint dans un échangeur médical, comprennent, d'une manière générale, avant polymérisation, un ou plusieurs polyisocyanates, un ou plusieurs polyols et, éventuellement, un ou plusieurs agents réticulants polyfonctionnels et/ou un ou plusieurs catalyseurs. Le polyuréthane, une fois qu'il est durci, a pour fonction essentielle de former un joint étanche afin qu'il n'y ait pas d'infiltration entre les deux compartiments des échangeurs ou avec l'extérieur. Le risque d'infiltration doit, en particulier, être évité entre le compartiment à sang et le compartiment à dialysat des échangeurs médicaux pour le traitement du sang. Pour ce faire, la composition adhésive de polyuréthane doit présenter une adhérence satisfaisante avec les membranes semi- perméables des échangeurs, quelle que soit la nature chimique des matières qui les constituent. Egalement, cette composition doit présenter une adhérence satisfaisante avec les éléments des échangeurs avec lesquels elle est mise en contact tels que le boîtier. Une autre qualité importante exigée des échangeurs à usage biomédical est la biocompatibilité des masses d'empotage en polyuréthane, durcies et stérilisées, plus spécialement leur non cytotoxicité. Or, I'étape de stérilisation ou de désinfection par un procédé oxydant, surtout lorsqu'il s'agit d'une stérilisation par irradiation, peut rendre le polyuréthane cytotoxique. En effet, la stérilisation, en particulier la stérilisation par irradiation, peut provoquer des ruptures radicalaires de certaines liaisons chimiques présentes dans le polyuréthane et peut ainsi conduire à la formation de quantités non négligeables de composés toxiques et exsudables comme des hydroperoxydes et des peroxydes. Antérieurement, afin de former des masses d'empotage non cytotoxiques, diverses solutions ont été proposées, ainsi: - dans le brevet américain US-4,332,927 il a été proposé des compositions génératrices de polyuréthane comprenant au moins un prépolymère à terminaisons isocyanato(-NCO), au moins un polyol et une quantité catalytique d'un composé d'étain dialcoyle dicarboxylé; - dans les brevets européens n 0393545 et n 0413265 et le brevet américain US-5,306,798, diverses compositions adhésives génératrices de polyuréthane à base de diphényl méthane diisocyanates (MDI) ou de dérivé de MDI, et de polyols spécifiques ont été proposées. D'une manière différente et surprenante, la demanderesse a trouvé qu'il est possible de fabriquer des produits en polyuréthane stérilisés ou désinfectés par un procédé oxydant, et non cytotoxiques, en particulier des masses d'empotage en polyuréthane, qui sont en outre suffisamment adhérentes avec les membranes semi-perméables des échangeurs mais non cytotoxiques après stérilisation ou désinfection par un procédé oxydant. Conformément à l'invention, on part d'une composition génératrice de polyuréthane contenant: - au moins un polyisocyanate, de préférence non aromatique, à l'état de monomère ou de prépolymère - au moins un polyol; et - au moins un composé organique contenant une ou plusieurs fonctions phosphites à raison d'au moins 1% en poids rapporté au poids total du ou des polyols, ce composé organique étant en outre non aromatique et porteur d'au moins un groupement hydroxy(-OH) libre et capable de réagir avec un groupement isocyanato(-NCO) - de préférence, au moins un catalyseur de la réaction de polymérisation d'un polyisocyanate et d'un polyol. La présente invention a également pour objet un procédé permettant de réduire la cytotoxicité des produits en polyuréthane, en particulier des masses d'empotage en polyuréthane, susceptible d'apparaître après stérilisation ou désinfection par un procédé oxydant, caractérisé en ce que l'on prépare une composition génératrice de polyuréthane à partir de au moins un polyisocyanate, de préférence non aromatique, à l'état de monomère ou de prépolymère - au moins un polyol; - au moins un composé organique contenant une ou plusieurs fonctions phosphites à raison d'au moins 1 % en poids rapporté au poids total du ou des polyols, ce composé organique étant en outre non aromatique et porteur d'au moins un groupement hydroxy(-OH) libre et capable de réagir avec un groupement isocyanato(-NCO); et - le cas échéant, au moins un catalyseur de la réaction de polymérisation d'un polyisocyanate et d'un polyol. Ainsi, le composé organique contenant une ou plusieurs fonctions phosphites peut être lié par liaison chimique dans le réseau polyuréthane. Dans le cadre de la présente invention, les produits en polyuréthane non cytotoxiques sont des produits conduisant à un pourcentage d'inhibition de croissance cellulaire (% ICG) fortement réduit grâce à la présence d'au moins un composé organique contenant une ou plusieurs fonctions phosphites, ce pourcentage d'ICG étant de préférence au plus égal à 30% en moyenne sur au moins 3 échantillons, quand ces produits en polyuréthane sont soumis aux essais biologiques des matériaux et dispositifs médicaux et dentaires, partie 5: méthodes in vitro, de la norme ISO 10-993, complétée par les conditions de mesure de la cytotoxicité utilisées par la demanderesse. Ces conditions spécifiques de mesure de la cytotoxicité sont énoncées ci-après, avec les exemples. o10 Une caractéristique essentielle de l'invention réside dans l'utilisation d'au moins un composé organique particulier contenant une ou plusieurs fonctions phosphites pour préparer des produits en polyuréthane non cytotoxiques et plus spécialement des masses d'empotage pour échangeurs médicaux à membranes planes ou à fibres creuses. La formule générale (I) des composés organiques contenant une ou plusieurs fonctions phosphites convenant à l'invention est la suivante OR2 R.O-P OR3 dans laquelle - R1, R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié, acyclique ou cyclique, mais sont exempts de groupements aromatiques; - au moins un radical R1, R2 ou R3 comprend au moins un groupement hydroxy(- OH) - éventuellement, au moins un radical R1, R2 ou R3 comprend un radical phosphite selon la formule générale (I). Dans la suite de la description, par souci de simplification, les composés organiques (I) seront appelés "phosphites". Grâce à la présence d'au moins un groupement hydroxy, les phosphites sont avantageusement hydrophiles. De préférence, le ou les groupements hydroxy des phosphites sont primaires ou secondaires. De préférence encore, les phosphites utilisés contiennent au moins deux fonctions phosphites. Avantageusement, on choisit des phosphites dont le point de fusion est inférieur ou égal à 40 C et, encore mieux, qui sont liquides à température ambiante, c'est-à-dire à une température de l'ordre de 20-25 C. A titre d'exemples de phosphite convenant à l'invention, on peut citer l'heptakis(dipropylèneglycol)triphosphite (nom abrégé PTP) et le tris(dipropylèneglycol)phosphite. Le composé phosphite préféré est le PTP. La quantité de phosphite à prévoir dans une composition génératrice de polyuréthane pour atteindre des résultats satisfaisants au test de toxicité (i.e. de préférence au plus 30% d'inhibition de croissance cellulaire, en moyenne sur au moins 3 échantillons) est au moins égale à 1 % en poids rapporté au poids total du ou des polyols. Il est préférable que la quantité de phosphite n'excède pas 10 % en poids (rapporté au poids total des polyols), afin de limiter une compétition avec le polyol réticulant. De préférence, la quantité de phosphite est comprise entre 1,5 % et 8 % en poids rapporté au poids total du ou des polyols. A titre d'exemples de polyols susceptibles de convenir à la préparation des produits non cytotoxiques en polyuréthane selon l'invention, on peut utiliser: I'huile de ricin; les esters de polyol et de l'acide ricinoléique; des polyéther polyols tels que le polyoxypropylène glycol et des polytétraméthylène éther glycols; des homopolymères ou copolymères de butadiène porteurs d'au moins deux groupements hydroxy; des esters de polyol et d'acide gras tel que l'huile de soja ou de l'huile de ricin, ou des esters de diacide saturé ou non, et d'éthylène glycol comme l'adipate de polyéthylène glycol; la N,N,N',N'- tétrakis (hydroxy-propyl) éthylènediamine; des polycaprolactone polyols; des oligomères polyols, en particulier des dimères diols cycloaliphatiques formés par condensation et réduction complète de deux acides gras insaturés ou par condensation, réduction partielle et estérification de deux acides gras insaturés; des mélanges de deux ou plus des polyols précités. A titre d'exemple de mélanges de polyols convenant à l'invention, on peut citer: - un premier mélange comprenant 20. environ 45 % en poids d'un polyol à base d'ester de polyol tel que le produit commercialisé par HENKEL sous le nom SOVERMOL 1080; environ 25 % en poids d'huile de ricin environ 30 % en poids de polycaprolactone polyol tel qu'un mélange 50/50 des polyols commercialisés par SOLVAY sous les noms CAPA 305 et CAPA 301. -un second mélange comprenant environ 70 % en poids d'un dimérate d'éthylène glycol tel que le produit commercialisé par UNICHEMA sous le nom PRIPLAST 3193; environ 15 % d'huile de ricin 5. environ 15 % de N,N,N',N'-tétrakis (2-hydroxy- propyll)éthylène diamine. Les polyisocyanates convenant à l'invention sont de préférence non aromatiques, c'est-à-dire exempts d'un ou plusieurs noyaux benzéniques, naphtalèniques, anthracéniques, etc. A titre d'exemples de polyisocyanates non aromatiques, à l'état de monomères ou de prépolymères, susceptibles de convenir à l'invention, on peut citer les polyisocyanates aliphatiques ou cycloaliphatiques, tels que le dicyclohexylméthyl-4,4'-diisocyanate (HMDI), I'isophorone-diisocyanate (IPDI) correspondant au 3-isocyanate méthyl-3,5,5- triméthylcyclohexylisocyanate, le triméthyl hexaméthylène diisocyanate, I'hexaméthylène diisocyanate (HDI) et ses dérivés de condensation tels que le biuret de HDI et l'isocyanurate de HDI. Des polyisocyanates aromatiques peuvent également être utilisés. La quantité de polyisocyanate mise à réagir avec le polyol devra être suffisante pour fournir au moins un groupement isocyanate par groupement hydroxy de polyol. Un rapport NCO/OH égal ou supérieur à 1, de préférence égal ou supérieur à 1,1 est avantageux. Bien entendu, les compositions de polyuréthane selon l'invention peuvent renfermer divers additifs classiquement utilisés dans le domaine technique en cause, tels que - au moins un catalyseur pour accélérer la réticulation, de préférence à raison de 0,01 à 2 % en poids de la composition totale. A titre d'exemple de catalyseur convenant à la présente invention, on peut citer les carboxylates d'étain tels que le dibutyl dilaurate d'étain (DBTL). La présence d'un catalyseur est recommandée lorsque les polyisocyanates sont non aromatiques; - au moins un promoteur d'adhésion pour conférer au polyuréthane durci une adhérence améliorée aux fibres creuses ou membranes planes semi- perméables, en particulier quand l'échangeur médical est constitué d'une membrane semi-perméable chargée négativement [i.e. une membrane contenant des charges négatives en excès détectable, en particulier par des mesures d'écoulement (potentiel Zéta)]. De préférence, on choisit une PEI de masse moléculaire moyenne comprise entre environ 600 et environ 10 000, plus aisée à mettre en oeuvre du fait de leur viscosité plus faible à température ambiante. La PEI peut être mise en oeuvre selon deux procédés différents (a) ou (b) qui suivent: a) la PEI peut servir à traiter la surface extérieure des membranes semi- perméables. Elle est alors appliquée sur la surface extérieure des fibres ou des canaux formés par les membranes semi-perméables planes; b) la PEI peut être incorporée dans la composition adhésive génératrice de polyuréthane. Elle est alors mélangée avec l'un ou plusieurs des composants servants à préparer une composition adhésive génératrice de polyuréthane. Un brevet représentatif de la technique de l'utilisation de PEI comme promoteur d'adhésion des masses d'empotage est la demande de brevet européen n 0710683. Divers procédés de préparation des compositions génératrices de polyuréthane selon l'invention peuvent être utilisés. Conformément à un mode de réalisation préféré, on prépare la composition de polyuréthane à partir de deux composants qui sont o10 conservés séparément, respectivement un premier composant constitué d'au moins un polyisocyanate à l'état de monomère ou de prépolymère et un second composant constitué d'au moins un polyol et d'au moins un composé phosphite, non aromatique et porteur d'au moins un groupement OH libre, à raison d'au moins 1 % en poids de phosphite rapporté au poids du ou des polyols et, le cas échéant, d'au moins un catalyseur et/ou d'au moins un promoteur d'adhésion. On mélange ces deux composants jusqu'à l'obtention d'un mélange homogène au moment de la fabrication du joint étanche en polyuréthane. Egalement, la composition adhésive selon l'invention peut être présentée, avant utilisation, en trois composants, respectivement un premier composant constitué d'au moins un polyisocyanate, à l'état de monomère ou de prépolymère, un second composant constitué d'au moins un polyol et, éventuellement, d'au moins un catalyseur et/ou au moins un promoteur d'adhésion, et un troisième composant constitué d'au moins un composé phosphite non aromatique et porteur d'au moins un groupement OH libre, à raison d'au moins 1 % en poids de phosphite rapporté au poids du ou des polyols. Les compositions adhésives génératrices de polyuréthane selon l'invention sont particulièrement bien adaptées aux membranes semi- perméables chargées négativement et sont conformées dans un seul type de matériau qui comprend notamment un homo- ou copolymère de l'acrylonitrile sous forme d'une membrane plane ou d'un faisceau de fibres creuses. Un tel matériau, quand il est constitué d'un ou de plusieurs copolymères d'acrylonitrile, peut comprendre: (1) un copolymère de l'acrylonitrile et d'au moins un monomère anionique ou anionisable, renfermant, le cas échéant, des unités provenant d'au moins un autre monomère à insaturation oléfinique capable d'être copolymérisé avec I'acrylonitrile, ou (2) un copolymère de l'acrylonitrile et d'au moins un monomère anionique ou anionisable et d'au moins un monomère non ionique et non ionisable. Certains de ces composés macromoléculaires, ainsi que les divers monomères susceptibles d'être retenus comme matières premières de leur fabrication, sont plus amplement décrits dans le brevet américain n 4,545,910 redélivré sous le n Re.34239. Parmi ces composés macromoléculaires, ceux avec lesquels les compositions adhésives génératrices de polyuréthane selon l'invention sont particulièrement bien adaptées sont définis sous (1) ci-avant, surtout quand la membrane semi-perméable est à l'état d'hydrogel. En particulier, I'invention convient particulièrement bien à ceux pour lesquels le comonomère anionique ou anionisable est oléfiniquement insaturé et porteur de groupements anioniques choisis parmi les groupes sulfonate, carboxyle, phosphate, phosphonate et sulfate, et plus particulièrement encore, quand ce comonomère est le méthallylsulfonate de sodium. Bien entendu, la nature précise du contre-ion des groupements anioniques n'est pas essentielle au bon fonctionnement de l'invention. Parmi les monomères à insaturation oléfinique capables d'être copolymérisés avec l'acrylonitrile, on peut citer les acrylates d'alkyle et, en particulier, I'acrylate de méthyle. Les exemples ci-après illustrent l'invention sans aucunement en limiter la portée. EXEMPLES Préparation, en deux composants, d'une composition adhésive de polyuréthane (PUR) incorporant ou non un composé phosphite. Dans une cuve munie d'un agitateur, on introduit une quantité déterminée de polyol. On pèse une quantité déterminée de polyéthylèneimine (PEI) de masse moléculaire moyenne de l'ordre de 600 et on introduit cette quantité dans la cuve. Le cas échéant, on pèse une quantité déterminée de composé phosphite et on introduit cette quantité à son tour dans la cuve. On agite alors, sous atmosphère d'azote ou d'air sec jusqu'à homogénéisation. Le mélange est ensuite dégazé sous vide, à température ambiante ou à chaud (maximum 40 C), avant son utilisation pour la préparation du polyuréthane par mélange avec un polyisocyanate, lui- même dégazé sous vide (pour éviter la présence de bulles). Le taux de catalyseur est ajusté suivant le temps de gel désiré. Pour environ la moitié de sa composition (premier composant), le PUR contient une partie dite isocyanate. L'autre partie du PUR (second composant) contient le mélange stable de polyol, de PEI, de catalyseur précité et le cas échéant, de composé phosphite. Les proportions de la partie isocyanate et de la partie polyol sont calculées en fonction du poids équivalent de groupement isocyanato (NCO) et du poids équivalent de s groupements hydroxy (OH) afin d'avoir un ratio NCO/OH égal à 1,1. Pour les exemples la, lb, 2a et 2b, la nature chimique et la quantité des polyols, du phosphite, du polyisocyanate et du catalyseur figurent au tableau ci-après. Nature chimique des composants Exemple Exemple Exemple Exemple 1la lb 2a 2b Quantité de chaque composant (en % en poids) Comoosant isocvanate à base d'hexaméthylène 48,7 48,7 O O diisocyanate (HDI) Composant Polvol à base de (% en poids): 51,3 51,3 O O - 45% d'un produit renfermant un polyester/polyether de polyol commercialisé sous le nom SOVERMOL 1080 par HENKEL (nombre de OH en mg KOH/g de produit = ) - 25% d'huile de ricin 15% de polycaprolactone polyol commercialisé sous le nom CAPA 305 par SOLVAY (poids moléculaire = 540; nombre de OH en mg KOH/g de produit = 310) - 15% de polycaprolactone polyol commercialisé sous le nom CAPA 301 par SOLVAY (poids moléculaire = 300; nombre de OH en mg KOH/g de produit = 560) - 0,1% ( - 15% de N,N,N',N'-tétrakis(2-hydroxy- propyl)éthylène diamine - 0,15% (*) de PEI - 0,5% (*) de DBTL. Comoosé phosphite aiouté au composant polvol 0 3 (*) O 5 (*) Heptakis(dipropylèneglycol)triphosphite (*) pourcentage en sus par rapport à la masse de polyol. (1) La partie dimérate est issue d'un dimère diacide issu de l'estérification du dimère diol en C36 commercialisé sous le nom PRIPOL 2033 par s UNICHEMA et de diacides, tels que l'acide téréphtalique et isophtalique. Empotage des fibres creuses L'empotage avec une composition adhésive de polyuréthane ou PUR o10 nécessite, au préalable, un séchage, au minimum, des extrémités du faisceau de fibres qui seront en contact avec le PUR. Ensuite, on prépare la composition adhésive de polyuréthane en mélangeant les premier et second composants mentionnés au paragraphe précédent pour les besoins des exemples. Aussitôt après, on coule la composition dans un réservoir muni de tubulures reliées aux deux extrémités d'un boîtier tubulaire o un faisceau de fibres creuses a été introduit et o il doit être empoté à ses deux extrémités. Préalablement à cette opération, le boîtier a été muni de bouchons à ses extrémités pour contenir la colle lors de l'empotage proprement dit. On met en rotation le boîtier contenant le faisceau de fibres autour d'un axe perpendiculaire à l'axe longitudinal du faisceau et passant à mi- longueur du dispositif. Sous l'effet de la force centrifuge, le PUR est déplacé aux extrémités du faisceau de fibres et vient enrober celles-ci. Le PUR pénètre également à l'intérieur des fibres mais cette pénétration est limitée par la compression de l'air prisonnier à l'intérieur des fibres. En outre, cette pénétration est maîtrisée en jouant sur deux paramètres: la force centrifuge (i.e. la vitesse de rotation du dispositif) et la température de l'air. Après polymérisation du PUR, les bouchons sont enlevés et l'empotage est tranché à un niveau au-delà de la pénétration du PUR dans les fibres de façon à ce que les fibres soient ouvertes pour permettre la circulation de fluide à l'intérieur des fibres. Une fois l'assemblage terminé, le produit obtenu est ensaché hermétiquement pour être protégé de toute contamination microbiologique après stérilisation. Le mode de stérilisation choisi est l'irradiation gamma à une dose d'irradiation au moins égale à 25 kGy garantissant une probabilité négligeable de contamination microbiologique après stérilisation. Selon l'intensité du rayonnement de l'irradiateur, la durée de stérilisation, pour atteindre au moins 25 kGy en tous points de la charge (conditionnement par palette ou par carton) peut s'étendre sur plusieurs heures (rayonnement gamma) ou sur quelques minutes (rayonnement par faisceau d'électrons accéléré, dit rayonnement béta). L'interaction du rayonnement avec le polyuréthane peut entraîner des ruptures homolytiques des liaisons entre atomes. Selon la structure chimique de la macromolécule: ramification, liaison éther, double liaison, noyau aromatique, les liaisons C-C, C-H ou C-N sont plus ou moins fragiles. La rupture homolytique de liaison C-C, C-H ou C-N entraîne la formation de radicaux libres porteurs d'un électron célibataire (R'), instables et très réactifs. Selon la liberté de mouvement des chaînes de polymère (inversement proportionnelle au degré de réticulation du polyuréthane), les radicaux libres vont pouvoir se réassocier ou réagir avec l'oxygène qui diffuse dans le matériau et ainsi peuvent conduire à la formation de peroxydes ou d'hydroperoxydes cytotoxiques, plus ou moins extractibles selon leur poids moléculaire. Protocole de mesure de la cytotoxicité d'un polyuréthane (PUR). Dans les exemples, on a mesuré la cytotoxicité des compositions adhésives de polyuréthane (PUR) durcies conformément aux recommandations de la norme ISO 10-993, partie 5, complétées de la façon suivante par la société HOSPAL A J1 (1er jour), dans des conditions aseptiques, une lignée de cellules fibroblastiques de souris (L929) est ensemencée à faible densité au fond de puits de culture (- 5000 cellules par puits de 0,32 cm2). Les cellules cultivées dans un milieu de culture additionné de 10 % de sérum de veau foetal (contenant des facteurs de croissance) adhèrent au plastique avant de se diviser. A J2 (2ème jour), au moment o les cellules entrent en phase de croissance logarithmique, les cellules sont mises en contact avec l'éluat aqueux du PUR étudié, susceptible de contenir des substances extractibles. Les conditions de préparation de l'éluat aqueux du PUR étudié, notamment les rapports surface/volume et température/durée sont décrites dans la norme ISO 10-993, partie 12. L'extrait aqueux du PUR est dilué au demi avec un milieu de culture 2x (deux fois concentré). Une dilution de l'éluat au Y4 a aussi été testée après dilution au demi dans un milieu de culture lx de la solution précédente. A J5 (5ème jour), les puits de culture sont vidés, le tapis cellulaire est lavé et la densité et la viabilité des cellules sont quantifiées à l'aide d'une solution d'un colorant vital (le rouge neutre) capté par les cellules vivantes. Environ trois heures après, le colorant en excès est éliminé par lavage et le colorant capté est extrait par un volume déterminé d'une solution d'acide acétique et d'éthanol. La cytotoxicité est déterminée par rapport à un témoin de croissance absolue o le milieu de culture 2x a été dilué au demi avec de l'eau pour préparation injectable (i.e. de l'eau déminéralisée et bidistilée) dans lequel les cellules sont laissées cinq jours pour arriver à subconfluence, c'est-à- dire à forte densité. Un témoin positif est systématiquement effectué à l'aide d'une substance toxique de référence (HgCI2,...). La préparation du témoin positif implique de diluer au demi un milieu de culture 2x avec de l'eau pour préparation injectable, d'additionner 6 psg/ml de HgCI2 et de laisser les cellules cinq jours dans ce milieu dilué et toxique. La cytotoxicité relative pour chaque éluat est exprimée par différence avec le témoin de croissance absolue en pourcentage d'inhibition de croissance cellulaire (% ICG). La coloration de la solution d'acide acétique et d'éthanol est fonction de la concentration en cellules vivantes et est mesurée à l'aide d'un lecteur de plaques dans l'UV visible, selon la procédure suivante ICG (%) = 100 (D-d)/D o D représente la densité optique du témoin de croissance absolue, d représente la densité optique de l'échantillon. En outre, les résultats reportés dans le tableau ci-après correspondent à la moyenne de trois échantillons testés. Dans le tableau ci-après sont reportés les résultats des mesures de cytotoxicité des PUR des exemples la, lb, 2a et 2b. EXEMPLE N % ICG de l'éluat (37 0C/48h - 12cm2/1ml) Eluat dilué au 1/2 Eluat dilué au 1/4 la 67 8 lb 26 10 2a 78 36 2b 25 9 Au vu de ces résultats, il apparaît nettement que la formulation PUR incluant le composé phosphite PTP conduit aux valeurs les plus faibles de cytotoxicité. REVENDICATIONS 1- Compositions génératrices de polyuréthane, caractérisées en ce que ces compositions comprennent - au moins un polyisocyanate de préférence non aromatique, à l'état de monomère ou de prépolymère - au moins un polyol et au moins un composé organique contenant une ou plusieurs fonctions phosphites à raison d'au moins 1% en poids rapporté au poids total du ou des polyols, ce composé organique étant en outre non aromatique et porteur d'au moins un groupement hydroxy libre et capable de réagir avec un groupement isocyanato; - le cas échéant, au moins un catalyseur de la réaction de polymérisation d'un polyisocyanate et d'un polyol. 2- Compositions selon la revendication 1, caractérisées en ce que le composé organique contenant une ou plusieurs fonctions phosphites a la formule générale (I): OR2 R10O-P OR3 dans laquelle - R1, R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié, acyclique ou cyclique, mais sont exempts de groupements aromatiques; - au moins un radical R1, R2 ou R3 comprend au moins un groupement hydroxy(- OH); - éventuellement, au moins un radical R1, R2 ou R3 comprend une radical phosphite selon la formule générale (1). 3- Compositions selon la revendication 2, caractérisées en ce que le ou les groupements hydroxy présents dans le ou les radicaux R1, R2 et R3 sont primaires ou secondaires. 4- Compositions selon la revendication 2, caractérisées en ce que le composé organique comprend au moins deux fonctions phosphites. - Compositions selon la revendication 3 ou 4, caractérisées en ce que le point de fusion du composé organique est inférieur ou égal à 40 C. 6- Compositions selon la revendication 5, caractérisées en ce que le composé organique est liquide à température ambiante. 7- Compositions selon la revendication 6, caractérisées en ce que le composé organique est choisi parmi le groupe contenant l'heptakis (dipropylèneglycol)triphosphite et le tris(dipropylèneglycol)phosphite. 8- Compositions selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce que la quantité de composé organique phosphite n'excède pas 10 % en poids rapporté au poids total du ou des polyols. 9- Compositions selon la revendication 8, caractérisées en ce que la quantité de composé organique phosphite est comprise entre 1,5 et 8 % en poids rapporté au poids total des polyols. - Procédé permettant de réduire la cytotoxicité des produits en polyuréthane susceptible d'apparaître après stérilisation ou désinfection par un procédé oxydant, caractérisé en ce que l'on prépare une composition génératrice de polyuréthane à partir d'au moins un polyisocyanate, de préférence non aromatique, à l'état de monomère ou de prépolymère, d'au moins un polyol, d'au moins un composé organique contenant une ou plusieurs fonctions phosphites, à raison d'au moins 1 % en poids rapporté au poids total du ou des polyols, ce composé organique étant en outre non aromatique et porteur d'au moins un groupement hydroxy libre et capable de réagir avec un groupement isocyanato et, le cas échéant, d'au moins un catalyseur de la réaction de polymérisation d'un polyisocyanate et d'un polyol. 11- Polyols utiles à la préparation des compositions génératrices de polyuréthane définies dans l'une des revendications 1 à 9, caractérisés en ce qu'ils sont constitués de la combinaison suivante: - environ 45 % en poids d'un polyol à base d'ester de polyol et d'éther de polyol; - environ 25 % d'huile de ricin - environ 30 % de polycaprolactone polyol. o10 12- Polyols utiles à la préparation des compositions génératrices de polyuréthane définies dans l'une des revendications 1 à 9, caractérisés en ce qu'ils sont constitués de la combinaison suivante: - environ 70 % en poids d'un dimérate d'éthylène glycol - environ 15 % d'huile de ricin; environ 15 % de N,N,N',N'-tétrakis (2-hydroxy-propyl)éthylène diamine. 13Masses d'empotage en polyuréthane pour échangeurs médicaux à membranes planes ou à fibres creuses préparées à partir des compositions génératrices de polyuréthane définies dans l'une des revendications 1 à 9.