FR 2766182 A1 19990122 FR 9709057 A 19970717 MEDICAMENTS CONTENANT DES DERIVES DE POLYHYDROXYALKYLPYRAZINE, LES NOUVEAUX DERIVES DE POLYHYDROXYALKYLPYRAZINE ET LEUR PREPARATION La présente invention concerne les médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule: (I) R3"N R R2N ou un de ses stéréoisomères ou un de ses sels avec un acide minéral ou organique, les nouveaux composés de formule (I), leurs stéréoisomères, leurs sels avec un acide minéral ou organique et leur préparation. Dans la formule (I) Ri représente une chaîne -(CHOH)n-CH2OH dans laquelle n est égal à 1, 2 ou 4, et soit R2 représente une chaîne -CH2- CH2OH, -CH2-(CHOH)m-CH2OH dans laquelle m est égal à 1 ou 3 ou -(CHOH)p- CH2OH dans laquelle p est égal à 1, 2 ou 4 et R3 représente un atome d'hydrogène, R1 et R2 ayant le même nombre d'atomes de carbone, soit R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente une chaîne -CH2-CH2OH ou -CH2-(CHOH)q-CH2OH dans laquelle q est égal à 1 ou 3, R1 et R3 ayant le même nombre d'atomes de carbone. Les composés de formule (I) comportant plusieurs carbones asymétriques, présentent des formes stéréoisomères. Ces différents stéréoisomères font partie de l'invention. Autrement dit, les médicaments selon l'invention contiennent au moins un des composés suivants: 1-[5(2-hydroxy-éthyl)-pyrazin-2-yl]-éthane- 1,2diol, 1 -[5- (2,3,-dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane- 1,2,3-triol, 1-[5-(2,3,4,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1,2,3,4,5pentaol, 1-[5-(1,2-dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]éthane- 1,2-diol, 1-[5(1,2,3,-trihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane- 1,2,3-triol, 1-[5-(1,2, 3,4,5-pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1,2,3,4,5-pentaol, 1 [6(2-hydroxy-éthyl)-pyrazin-2-yl]-éthane-1,2-diol, 1-[6-(2,3,dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1,2,3-triol, i -[6-(2,3,4,5tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane- 1,2,3,4,5-pentaol, ou un de leurs stéréoisomères et un de leurs sels avec un acide minéral ou organique. Les médicaments selon l'invention préférés sont ceux qui contiennent comme ingrédient actif au moins un composé de formule (I) choisi parmi: 1 -[5-(1 S,2S,3,-trihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane- 1 S,2S,3-triol, 1 -[5-(1 S,2R,3,-trihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]- propane-1 S,2R,3-triol, 1 -[5-(2S,3,-dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]- propane-1 R,2R,3-triol, i -[5-(2R,3,-dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]- propane-1 R,2S,3-triol, 1 -[5-(2S,3,-dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]- propane-1 S,2R,3-triol, 1-[5-(2R,3,-dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]- propane-1 S,2S,3-triol, 1-[6-(2R,3,-dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]- propane-1 R,2S,3-triol, 1-[6-(2S,3,-dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]- propane-1 S,2R,3-triol, 1-[5-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2R,3R,4R, 5- pentaol, 1-[5-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 S,2R,3R,4R, 5- pentaol, 1-[5-(2S,3R,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 S,2S,3S,4R, 5- npnt'onl 1-[5-(2S,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2S,3R,4R, 5- pentaol, 1-[6-(2R,3S,4S,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2R,3R,4S, 5- pentaol, 1-[6-(2S,3R,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane- 1 R,2S,3S,4R,5- pentaol, 1-[6-(2S,3S,4S,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2S,3R,4S, 5- pentaol, 1-[6-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2R,3R,4R, 5- pentaol, 1 -[6-(2S,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2S,3R, 4R,5- pentaol, 1 -[6-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 S,2R,3R, 4R,5- pentaol, 1 -[6-(2R,3R,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 S,2R,3S, 4R,5- pentaol et leurs sels avec un acide minéral ou organique. Les composés de formules: OH HO -ó N N OH OH N OH OH NNr HO "N OH OH N-_ OH sont décrits dans Nippon Shokuhin Kogyo Gakkaishi, 37 (2), 154 (1990); Agric. Biol. Chem., 44(5), 1189 (1980); Agric. Biol. Chem., 40 (6), 1241 (1976), Carbohydr. Res, 31 (2), 405 (1973), Carbohydr. Res, 67 (2), 549 (1978) et J. Anal. Appl. Pyrolysis, 13 (3), 191 (1988). Les composés de formules: OH N OH OH, OH HOvN- OH OHN OH OH N N" OH OHOH OH NOH HO. N,, OH sont décrits dans Carbohydr. Res, 67 (2), 549 (1978) et J. Anal. Appl. Pyrolysis, 13 (3), 191 (1988). Les composés de formule: OH N OH HO N OH N -,OH HO,,.N7 v OH N OH OH HO N.:> OH N_) sont décrits dans Dev. Food Sci., 13, 85 (1986). Aucune activité pharmacologique n'est décrite pour tous ces dérivés. Les composés de formule (I), leurs stéréoisomères et leurs sels avec un acide minéral ou organique à l'exception de ceux mentionnés ci-dessus sont nouveaux et font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) préférés sont les composés suivants: 1-[5-(1 S,2S,3,-trihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 S,2S,3-triol, 1-[5-(1 S,2R,3,-trihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 S,2R,3-triol, 1 [5-(2S,3,-d ihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 R,2R,3-triol, 1-[5(2R,3,-dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 R,2S,3-triol, 1-[5-(2S, 3,-dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 S,2R,3-triol, 1 -[5-(2R,3,dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 S,2S,3-triol, 1 -[6-(2R,3,dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 R,2S,3-triol, 1-[6-(2S,3,dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 S,2R,3-triol, 1-[5-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2R,3R,4R, 5- pentaol, 1 -[5-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 S,2R,3R, 4R,5- pentaol, 1 -[5-(2S,3R,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 S,2S,3S, 4R,5- pentaol, 1-[5-(2S,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2S,3R,4R, 5- pentaol, 1-[6-(2R,3S,4S,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2R,3R,4S, 5- pentaol, 1-[6-(2S,3R,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2S,3S,4R, 5- pentaol, 1-[6-(2S,3S,4S,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane- 1 R,2S,3R,4S,5- pentaol, 1-[6-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2R,3R,4R, 5- pentaol, 1-[6-(2S,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2S,3R,4R, 5- pentaol, 1 -[6-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 S,2R,3R, 4R,5- pentaol, 1 -[6-(2R,3R,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane- 1 S,2R,3S, 4R,5- pentaol et leurs sels avec un acide minéral ou organique. Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente une chaîne (CHOH)n-CH2OH dans laquelle n est égal à 1, 2 ou 4, R2 représente une chaîine -(CHOH)p-CH2OH dans laquelle p est égal à 1, 2 ou 4, R3 représente un atome d'hydrogène, R1 et R2 ayant le même nombre d'atomes de carbone peuvent être préparés par action d'ammoniaque sur un amino- aldose de formule: R1-CH(NH2)-CHO (Il) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I) ou un de ses stéréoisomères. Cette réaction s'effectue à une température comprise entre 15 C et 25 C. De préférence on utilise une solution aqueuse d'ammoniaque à 28%. Les amino-aldoses de formule R1-CH(NH2)-CHO et leurs stéréoisomères sont commercialisés ou peuvent être préparés par application ou adaptation des méthodes décrites par exemple dans: (a) Methods Carbohydr. Chem., 7, 29 (1976) qui consistent à transformer la fonction aldéhyde de l'aldose correspondant en un groupement nitroéthylénique à l'aide du nitrométhane en milieu basique (éthylate de sodium par exemple) puis à traiter le produit obtenu successivement par une solution saturée d'ammoniaque, à une température comprise entre 20 C et C, par de l'hydroxyde de baryum en solution aqueuse, à une température comprise entre 20 C et 30 C et enfin de l'acide sulfurique dilué (10 à 15%), à une température comprise entre 20 C et 30 C, (b) "The Amino Sugar", éditeur: R. W. Jeanloz, Academic Press, New-York, 1969, page 1 ou "The Carbohydrates", éditeurs: W. Pigman et D. Horton, Academic Press, New- York, Volume lB, 1980, page 664 qui consistent à transformer la fonction aldéhyde de l'aldose correspondant en un groupement imino à partir d'une amine primaire aromatique (aniline par exemple), de faire ensuite successivement réagir l'acide cyanhydrique, à une température comprise entre 0 C et 20 C et de l'hydrogène en présence de palladium dans un solvant tel qu'un éther (tétrahydrofuranne par exemple) ou un alcool aliphatique (l'éthanol ou le méthanol par exemple), à une température comprise entre 20 C et 50 C. Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente une chaîne (CHOH)n-CH2OH dans laquelle n est égal à 1, 2 ou 4, R2 représente une chaîne -CH2-CH2OH, -CH2-(CHOH)m-CH2OH dans laquelle m est égal à 1 ou 3, R3 représente un atome d'hydrogène, R1 et R2 ayant le même nombre d'atomes de carbone peuvent être préparés par action d'acide acétique sur un dérivé de formule (Il) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I) ou un de ses stéréoisomères. Cette réaction s'effectue généralement à une température comprise entre 15 C et 1000C. Les composés de formule (1) pour lesquels R1 représente une chaîne (CHOH)n-CH20H dans laquelle n est égal à 1, 2 ou 4, R2 représente une CH2-CH20H, -CH2-(CHOH)m-CH20H dans laquelle m est égal à 1 ou 3, R3 représente un atome d'hydrogène, R1 et R2 ayant le même nombre d'atomes de carbone peuvent également être préparés par action de formiate d'ammonium sur un cétose de formule: R1-CO-CH2OH (111) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I) ou un de ses stéréoisomères. Cette réaction s'effectue généralement en milieu aqueux, à une température comprise entre 20 C et 100 C. Les cétoses R1-CO-CH2OH et ses stérêoisomères sont commercialisés ou peuvent être préparés par application ou adaptation des méthodes décrites par exemple dans: a) Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63 (1958) qui consistent à faire réagir l'aldose correspondant soit avec une base telle l'hydroxyde de calcium, la soude, la pyridine, la quinoléine, soit avec un acide tel que l'acide sulfurique en solution aqueuse ou en phase pure, à une température comprise entre 20 et C b) Tetrahedron Asymmetry, 7(8), 2185, (1996), J. Am. Chem; Soc., 118(33), 7653 (1996), J. Org. Chem., 60(13), 4294 (1995), Tetrahedron Lett., 33(36), 5157 (1992), J. Am. Chem. Soc., 113(17), 6678 (1991), Angew. Chem., (5), 737, (1988), J. Org. Chem., 57, 5899 (1992) qui consistent par exemple à condenser soit l'hydroxypyruvaldéhyde, la 1,3-dihydroxyacétone, le 1,3- dihydroxyacétone monophosphate ou l'acide hydroxypyruvique sur un 2- hydroxy-acétaldéhyde substitué en position 2, éventuellement optiquement pur, en présence éventuellement d'une enzyme telle qu'une transcétolase. Cette réaction s'éffectue généralement en solution aqueuse, à une température comprise entre 20 et 50 C, éventuellement en présence d'une base (la soude par exemple), de chlorure de barium, de chlorure de magnésium ou de chlorure de zinc. Les dérivés possédant un groupement 2hydroxy-acétaldéhyde sont commercialisés ou peuvent être préparés à partir d'aldoses par application ou adaptation des méthodes décrites dans P. Collins, R. Ferrier, Monosaccharides, Their Chemistry and their roles in Natural Products, éditeur J. Wiley (1995), M. Bols, Carbohydrate Building Bloks, éditeur J. Wiley (1996). Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente une chaîne (CHOH)n-CH2OH dans laquelle n est égal à 1, 2 ou 4, R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente une chaîne -CH2-CH2OH ou -CH2- (CHOH)q-CH2OH dans laquelle q est égal à 1 ou 3, R1 et R2 ayant le même nombre d'atomes de carbone peuvent être préparés par action de formiate d'ammonium sur un aldose de formule: R1-CHOH-CHO (IV) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I) ou un de ses stéréoisomères. Cette réaction s'effectue généralement en milieu aqueux, à une température comprise entre 20 C et 100 C. Les aldoses R1-CHOH-CHO et leurs stéréoisomères sont commercialisés ou peuvent être préparés à partir: a) d'aldoses commercialement disponibles: -par des réactions d'épimérisation par application ou adaptation des méthodes décrites dans Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63, (1958) notamment en milieu basique au moyen d'une solution aqueuse diluée de soude (0,03 à 0.05%), à une température comprise entre 20 et 40 C, -par des réactions d'allongement de chaîne par application ou adaptation des méthodes décrites dans "The Carbohydrates", éditeurs: W. Pigman et D. Horton, Academic Press, New-York, Volume IA, 133 (1972) et notamment en formant la cyanhydrine de l'aldose de départ (par exemple par action du cyanure de sodium en solution aqueuse, à une température comprise entre et 30 C et en présence de soude, à un pH voisin de 9) puis hydrolyse de la fonction nitrile ainsi formée en acide correspondant par application ou adaptation des méthodes décrites dans Organic Synthesis volume I page 436 et volume III page 85 (par exemple à l'aide d'acide chlorhydrique ou d'acide sulfurique concentré, en solution aqueuse, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel), puis réduction de la fonction acide carboxylique en aldéhyde correspondant par application ou adaptation des méthodes décrites dans J. Am. Chem. Soc. 71, 122 (1949) notamment à l'aide d'un borohydrure d'un métal alcalin (le borohydrure de sodium par exemple), en solution aqueuse à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, - par des réactions de racourcissement de chaînes par application ou adaptation des méthodes décrites dans "The Carbohydrates,, , éditeurs: W. Pigman et D. Horton, Academic Press, New-York, Volume lB, 1980, page 929 ou Chem. Ber., 83, 559 (1950) et notamment en transformant la fonction aldéhyde de l'aldose en hydroxylamine correspondant par application ou adaptation des méthodes décrites dans Organic Synthesis volume Il page 314 (par exemple à l'aide de chlorhydrate d'hydroxylamine, en solution aqueuse et en présence d'une base telle que le carbonate de sodium à une température comprise entre 20 et 50 C), puis action du 3,4-dinitro- fluorobenzène en présence de dioxyde de carbone et d'une base telle le d'hydrogénocarbonate de sodium en solution aqueuse et d'un alcool aliphatique (alcool isopropylique par exemple), à une température comprise entre 50 et 80 C, b) d'alcools allyliques correspondants par application ou adaptation des méthodes décrites dans Science, 220, 949 (1983) et notamment à l'aide d'hydroperoxyde de terbutyle en présence d'un complexe de titane (IV) tel que le complexe isopropylate de titane (IV) et tartrate de dialkyle optiquement pur (le tartrate de diéthyle par exemple), suivi de l'action successive de thiophénolate de sodium, d'acide para-chloroperbenzoïque dans l'anhydride acétique et d'hydrure de diisopropylaluminium. Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précé- demment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, chromatographie, cristallisation par exemple) ou chimiques (formation de sels par exemple). Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Ces sels font également partie de l'invention. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, mé- thanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylènebis-p- oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate. Les exemples suivants illustrent l'invention: EXEMPLE 1 Dans un ballon contenant 4 cm3 d'acide acétique à 60 C sont ajoutés 2,0 g de D-lyxosylamine (85%) par portions. Après 10 minutes la solution marron est portée à 100 C et maintenue à cette température pendant 30 minutes puis refroidie à température ambiante. Le mélange est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. Le résidu est repris successivement par un minimum d'eau et concentré, puis trois fois par du toluène pour donner, après évaporation une gomme noire qui est purifiée par chromatographie sur une colonne de silice (0,04-0,063 mm) en éluant avec un mélange éthanol/n- butanol/ammoniaque à 28%/eau 8/2/2/1 en volumes. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite (2, 7 kPa) à une température voisine de C. Le produit est repris par du méthanol et filtré pour éliminer un précipité noir qui se forme. Les filtrats sont réunis et le solvant est évaporé. L'huile rouge foncé obtenue est mise dans de l'éthanol et laissée pendant 3 jours. Le précipité formé est filtré et le filtrat concentré. L'huile orange est chromatographiée sur une colonne de silice (0,04-0,063 mm) en éluant avec un mélange éthanol/n-butanol/ammoniaque à 28% (8/2/1 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont regroupées et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. Le produit est cristallisé dans le méthanol pour donner 40 mg de 1-[5-(2S,3-dihydroxy- butyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1S,2R-triol sous forme d'une poudre beige qui fond à 95 C [Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm): 2,71 (dd, J = 13 et 9 Hz, 1H: 1H du CH2 5a); 2,95 (dd, J = 13 et 3,5 Hz, 1H: l'autre H du CH2 5a); de 3,25 à 3,45 (mt, 3H: 1 H du CH20 2y et CH20 5y); 3,55 (mt, 1H: l'autre H du CH20 27y); 3,73 (mt, 1 H: CH 2ó); 3,85 (mt, 1 H: CH 515); 4,52 (d, J = 6Hz, 1H: OH en 2ó); 4,62 (t, J = 6Hz, 1H: OH en 2y); 4,66 (t, J = 6 Hz, 1H: OH en 57); de 4,65 à 4,75 (mt, 2H: CH 2a et OH en 5ó); ,34 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 2a); 8,36 (s, 1H: =CH en 6); 8,55 (s, 1H: =CH en 3); cJ&: -144,7 + 2,4 (c=0,2%/ MeOH)] EXEMPLE 2 A une solution de 1 g de D-mannoheptulose dans 2,8 cm3 d'eau distillée est ajouté 1,5 g de formiate d'ammonium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux sous agitation à une température d'environ 100 C pendant 30 minutes. Après refroidissement à une température d'environ 25 C, le mélange est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50 C. Le résidu est repris 5 fois dans l'éthanol puis reconcentré dans les mêmes conditions. On obtient ainsi 1,8 g de 1-[5-(2R,3S,4R,5tétrahydroxy- pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1R,2R,3R,4R,5-pentaol brut sous forme d'une pâte marron. Le produit est chromatographié sur une colonne de 93 g de silice (0,02-0,05 mm) éluée avec un mélange eau/éthanol 1:9 en volumes sous pression atmosphérique et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. Le produit obtenu est repris dans l'éther diéthylique, filtré sur verre fritté et essoré. Le solide est repris dans un mélange de 10 cm3 d'éthanol et 2 cm3 d'eau et dissous à une température d'environ 80 C. Le mélange est filtré à cette température sur filtre en papier puis recristallisé. Le précipité obtenu est filtré sur verre fritté, lavé avec de l'éthanol froid puis de l'éther diéthylique, essoré puis séché sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 25 C. On isole ainsi 0,25g de 1-[5-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)pyrazin- 2-yll]-pentane-1 R,2R,3R,4R,5-pentaol sous forme de cristaux blancs fondant à 187 C [Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, à en ppm): 2,87 (dd, J = 14 et 5 Hz, 1H: 1H du CH2 5a); 2,95 (dd, J = 14 et 9 Hz, 1H: I'autre H du CH2 5ca); 3,20 (t large, J = 7,5 Hz, 1 H: CH 5y); de 3, 30 à 3,75 (mt, 7H: CH 2y- CH 28- CH 5- CH20 2 etCH20 5e); 3,97 (t, J = 8Hz, CH 2(); 4,14 (mt, 1H: CH 5ó); 4,20 (d, J = 8 Hz, 1H: OH en 2ó); de 4,25 à 4,40 (mt, 4H: OH en 25 - OH en 2e - OH en 5( et OH en 5e); 4, 46 (d, J = 5,5 Hz, 1H: OH en 2y); 4,52 (d, J = 5 Hz, 1 H: OH en 55); 4, 56 (d, J = 7,5 Hz, 1 H: OH en 5y); 4,60 (dd, J = 8 et 4 Hz, 1 H: CH 2a); 5,42 (d, J = 4 Hz, 1 H: OH en 2a); 8,45 (s, 1H: =CH en 6); 8,55 (s,1 H: =CH en 3); aJo= 0 (c=0,5/ eau)]. Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ce sont des hypoglycémiants. L'activité hypoglycémiante des composés de formule (I) a été déterminée sur la réponse hyperglycémique à l'administration de glucose par la voie orale chez la souris normoglycémique, selon le protocole suivant: Des souris Swiss albinos pesant entre 22 et 26 g sont laissées à jeun pendant 2 heures. A la fin de cette période, la glycémie est mesurée et, immédiatement après, une dose de glucose (2 g/kg) est administrée par voie orale. Trente minutes plus tard, la glycémie est mesurée encore une fois. Les souris qui répondent par une hyperglycémie supérieure à 170 mg/dl sont sélectionnées et utilisées pour détecter l'activité hypoglycémiante des composés selon l'invention. Les souris ainsi choisies sont réparties en groupes d'au moins 10 animaux. Des groupes distincts reçoivent un volume de 0,4 ml de produit ou de son véhicule une fois par jour par tubage gastrique. Le traitement dure 4 jours. Au 4 ème jour, après le dernier traitement, les animaux reçoivent une dose de glucose (2 g/kg) et la glycémie est mesurée 20 à 40 minutes plus tard. Le pourcentage d'inhibition de la réponse hyperglycémique à l'administration de glucose est calculée par rapport à la réponse mesurée dans le groupe traité par le véhicule. Dans ce test, les composés selon l'invention présentent un pourcentage d'inhibition de la glycémie supérieur ou égal à 10%. Les composés de formule générale (I) selon l'invention présentent une faible toxicité. Leur DL50 est supérieure à 2000 mg/kg par voie orale chez la souris. En thérapeutique humaine, ces produits sont utiles dans la prévention et le traitement du diabète et notamment du diabète de type Il (NID diabète), du diabète de l'obèse, du diabète de la cinquantaine, du diabète métapléthorique, du diabète du sujet âgé et du diabète léger. Ils peuvent être utilisés en complément de l'insulinothérapie dans le diabète insulino dépen- dant o ils permettent de diminuer progressivement la dose d'insuline, le dia- bète instable, le diabète insulinorésistant, en complément des sulfamides hypoglycémiants quand ceux-ci ne déterminent pas de baisse suffisante de la glycémie. Ces produits peuvent être utilisés également dans les complications du diabète telles que les hyperlipémies, les troubles du métabolisme lipidique, les dyslipémies, I'obésité. Ils sont aussi utiles dans la prévention et le traitement des lésions d'athérosclérose et leurs complications (coronopathies, infarctus du myocarde, cardiomyopathies, évolution de ces trois complications vers l'insuffisance ventriculaire gauche, artériopathies diverses, artérites des membres inférieurs avec claudication et évolution vers les ulcères et la gangrène, insuffisance vasculaire cérébrale et ses complications, impuissance sexuelle d'origine vasculaire), la rétinopathie diabétique et de toutes ses manifestations (augmentation de la perméabilité capillaire, dilatation et thrombose capillaire, microanévrismes, shunt artérioveineux, dilatation veineuse, hémorragies ponctiformes et maculaires, exudats, oedèmes maculaires, manifestations de la rétinopathie proliférante: néovaisseaux, cicatrices de rétinite proliférante, hémorragies du vitrée, décollement de la rétine), la cataracte diabétique, la neuropathie diabétique dans ses diverses formes (polyneuropathies périphériques et ses manifestations telles que paresthésies, hyperesthésies et douleurs, mononeuropathies, radiculopathies, neuropathies autonomes, amyotrophies diabétiques), les manifestations du pied diabétique (ulcéres des extrémités inférieures et du pied), la néphropathie diabétique dans ses deux formes diffuse et nodulaire, I'athéromatose (élévation des HDL lipoproteines favorisant l'élimination du cholestérol à partir des plaques d'athérome, baisse des LDL lipoproteines, baisse du rapport LDL/HDL, inhibition de l'oxydation des LDL, diminution de l'adhésivité plaquettaire), des hyperlipémies et des dyslipémies (hypercholestérolémies, hypertriglycéridémies, normalisation du taux des acides gras, normalisation de l'uricémie, normalisation des apoprotéines A et B), de la cataracte, de l'hypertension artérielle et ses conséquences. Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé selon l'invention ou une combinaison de ces produits, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, sac- charose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharma- ceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces com- positions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le pro- pylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de composi- tions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi- synthétiques ou despolyéthy- lèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre mg et 600 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 50 mg à 200 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Produit actif..... ................................................................. 50 mg Cellulose............................................................ .DTD: .................. 18 mg Lactose....................................... DTD: ........................................... 55 mg - Silice colloïdale.... DTD: .................................................................. 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique.......................................... .DTD: .. 10 mg Talc..................................................DTD: ..................................... 10 mg - Stéarate de magnésium...... DTD: .................................................. 1 mg..DTD: EXEMPLEB On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Produit actif............. ........................................................ 50 mg Lactose................................................................... .DTD: .............. 104 mg - Cellulose...........................DTD: .................................................... 40 mg Polyvidone................................................................ .DTD: ............ 10 mg - Carboxyméthylamidon sodique........................ DTD: ..................... 22 mg -Talc...........................DTD: ........................................................... 10 mg Stéarate de magnésium..................................................... .DTD: .. 2 mg - Silice colloïdale.........................DTD: ............................................. 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg..DTD: EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Produit actif........................ ............................................. 50 mg - Acide benzoïque... DTD: ................................................................. 80 mg - Alcool benzylique.................................................... .DTD: ............. 0,06 ml - Benzoate de sodium............................... DTD: .............................. 80 mg - Ethanol à 95 %....DTD: .................................................................. 0,4 m l - Hydroxyde de sodium................................................. .DTD: .......... 24 mg - Propylène glycol...............................DTD: ..................................... 1,6 ml - Eau...................... DTD: ....................................................q.s.p. 4ml L'invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale (I), leursstéréoisomèreset leurssels avec un acide minéral ou organique pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour..DTD: le traitement ou la prévention du diabète et les complications du diabète. REVENDICATIONS 1 - Médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule: R N Ra xNsr1 (1) R2 N-- dans laquelle R1 représente une chaîne -(CHOH)n-CH2OH dans laquelle n est égal à 1, 2 ou 4, et soit R2 représente une chaîne -CH2-CH2OH, -CH2(CHOH)m-CH2OH dans laquelle m est égal à 1 ou 3 ou -(CHOH)p-CH2OH dans laquelle p est égal à 1, 2 ou 4 et R3 représente un atome d'hydrogène, RI et R2 ayant le même nombre d'atomes de carbone, soit R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente une chaîne -CH2-CH2OH ou -CH2-(CHOH)qCH2OH dans laquelle q est égal à 1 ou 3, R1 et R3 ayant le même nombre d'atomes de carbone, ou un de ses stéréoisomères ou un de ses sels avec un acide minéral ou organique. 2 - Médicaments selon la revendication 1 contenant en tant que principe actif au moins un composé choisi parmi les suivants: 1 -[5(2-hydroxyéthyl)-pyrazin-2-yl]-éthane- 1,2-diol, 1 -[5-(2,3,-dihydroxy-propyl)pyrazin-2-yl]-propane- 1,2,3-triol, 1-[5-(2,3,4,5-tétrahydroxypentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1,2,3,4,5-pentaol, 1-[5-(1,2-dihydroxypropyl)-pyrazin-2-yl]éthane- 1,2-diol, 1-[5-(1,2,3,-trihydroxy-propyl)pyrazin-2-yl]-propane- 1,2,3-triol, 1-[5-(1,2,3,4,5-pentahydroxy-pentyl)pyrazin-2-yl]-pentane-1,2,3,4,5-pentaol, 1 -[6(2-hydroxy-éthyl)-pyrazin2-yl]-éthane- 1,2-diol, 1 -[6-(2,3,-dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]propane- 1,2,3-triol, 1 -[6-(2,3,4,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]pentane- 1,2,3,4,5-pentaol, ou un de leurs stéréoisomères et un de leurs sels avec un acide minéral ou organique. 3 - Médicaments selon la revendication 1 contenant en tant que principe actif au moins un composé choisi parmi les suivants: 1 -[5-(1 S,2S,3,-trihydroxy-propyl)-pyrazin-2yl]-propane-1 S,2S,3-triol, 1 -[5-(1 S,2R,3,-trihydroxy-propyl)-pyrazin2-yl]-propane-1 S,2R,3-triol, 1-[5-(2S,3,-dihydroxy-propyl)-pyrazin-2yl]-propane-1 R,2R,3-triol, 1-[5-(2R,3,-dihydroxy-propyl)-pyrazin-2yl]-propane-1 R,2S,3-triol, 1 -[5-(2S,3,-dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]propane-1 S,2R,3-triol, i -[5-(2R,3,-dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]propane-1 S,2S,3-triol, 1 -[6-(2R,3,-dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]propane-1 R,2S,3-triol, 1 -[6-(2S,3,-dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]propane-1 S,2R,3-triol, 1 -[5-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane- 1 R,2R,3R, 4R,5- pentaol, i -[5-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 S,2R,3R, 4R,5- pentaol, i -[5-(2S,3R,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 S,2S,3S, 4R,5- pentaol, 1-[5-(2S,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2S,3R,4R, 5- pentaol, 1-[6-(2R,3S,4S,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2R,3R,4S, 5- pentaol, 1-[6-(2S,3R,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2S,3S,4R, 5- pentaol, 1-[6-(2S,3S,4S,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2S,3R,4S, 5- pentaol, 1-[6-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2R,3R,4R, 5- pentaol, 1 -[6-(2S,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane- 1 R,2S,3R, 4R,5- pentaol, 1-[6-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 S,2R,3R,4R, 5- pentaol, 1-[6-(2R,3R,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane- 1 S,2R,3S,4R,5- pentaol ou un de leurs sels avec un acide minéral ou organique. 4 - Composés de formule: R3 N 2 N dans laquelle R1 représente une chaîne -(CHOH)n-CH2OH dans laquelle n est égal à 1, 2 ou 4, et soit R2 représente une chaîne -CH2-CH2OH, -CH2(CHOH)m-CH20H dans laquelle m est égal à 1 ou 3 ou -(CHOH)p-CH2OH dans laquelle p est égal à 1, 2 ou 4 et R3 représente un atome d'hydrogène, R1 et R2 ayant le même nombre d'atomes de carbone, soit R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente une chaîne -CH2-CH2OH ou -CH2-(CHOH)qCH2OH dans laquelle q est égal à 1 ou 3, R1 et R3 ayant le même nombre d'atomes de carbone, ou un de ses stéréoisomères ou un de ses sels avec un acide minéral ou organique. à l'exception des composés de formules: OH N HO N OH OH -NJ OH OH HO-N(ó OH OH OH Ne OH OH N OH LNJ OH OH HO' N N OH OH I-// OH Nf H OH HO H N OH OH OH N OH OH OH FN'LoH OH N OH HO! N OH OH N.OH N HO N OH N OH OH HO, óN OH OH HO t vN OH N - Composés de formule (I) selon la revendication 4 choisis parmi: i -[5-(1 S,2S,3,-trihydroxy-propyl)- pyrazin-2-yl]-propane-1 S,2S,3-triol, 1 -[5-(1 S,2R,3,-trihydroxy- propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 S,2R,3-triol, i -[5-(2S,3,-dihydroxy- propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 R,2R,3-triol, 1 -[5-(2R,3,-dihydroxy- propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 R,2S,3-trio l, 1-[5-(2S,3,-dihydroxy- propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 S,2R,3-triol, 1 -[5-(2R,3,-dihydroxy- propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 S,2S,3-triol, 1 -[6-(2R,3,-dihydroxy- propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 R,2S,3-triol, 1 -[6-(2S,3,-dihydroxy- propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 S,2R,3-triol, 1-[5-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2R,3R,4R, 5- pentaol, 1 -[5-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 S,2R,3R, 4R,5- pentaol, 1 -[5-(2S,3R,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 S,2S,3S, 4R,5- pentaol, 1-[5-(2S,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2S,3R,4R, 5- pentaol, 1-[6-(2R,3S,4S,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2R,3R,4S, 5- pentaol, 1-[6-(2S,3R,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane- 1 R,2S,3S,4R,5- pentaol, 1-[6-(2S,3S,4S,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2S,3R,4S, 5- pentaol, 1-[6-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2R,3R,4R, 5- pentaol, 1 -[6-(2S,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2S,3R, 4R,5- pentaol, 1 -[6-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 S,2R,3R, 4R,5- pentaol, 1 -[6-(2R,3R,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 S,2R,3S, 4R,5- pentaol ou un sel de ces composés avec un acide minéral ou organique. 6 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 4 pour lesquels R1 représente une chaîne -(CHOH)n-CH2OH dans laquelle n est égal à 1, 2 ou 4, R2 représente une chaîne -(CHOH)p- CH2OH dans laquelle p est égal à 1, 2 ou 4, R3 représente un atome d'hydrogène, R1 et R2 ayant le même nombre d'atomes de carbone caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'ammoniaque sur un amino- aldose de formule: R1-CH(NH2)-CHO (Il) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans revendication 4 ou un de ses stéréoisomères, isole le produit et le transforme éventuellement en sel avec un acide minéral ou organique. 7 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 4 pour lesquels R1 représente une chaîne -(CHOH)n-CH20H dans laquelle n est égal à 1, 2 ou 4, R2 représente une chaîne -CH2- CH20H, -CH2-(CHOH)m-CH20H dans laquelle m est égal à 1 ou 3, R3 représente un atome d'hydrogène, R1 et R2 ayant le même nombre d'atomes de carbone caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acide acétique sur un amino-aldose de formule: R1-CH(NH2)-CHO (Il) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la revendication 4 ou un de ses stéréoisomères, isole le produit et le transforme éventuellement en sel avec un acide minéral ou organique. 8 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 4 pour lesquels R1 représente une chaîne -(CHOH)n-CH20H dans laquelle n est égal à 1, 2 ou 4, R2 représente une -CH2-CH20H, CH2-(CHOH)m-CH20H dans laquelle m est égal à 1 ou 3, R3 représente un atome d'hydrogène, R1 et R2 ayant le même nombre d'atomes de carbone caractérisé en ce que l'on fait réagir du formiate d'ammonium sur un cétose de formule: R1-CO-CH20H (111) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans revendication 4 ou un de ses stéréoisomères, isole le produit et le transforme éventuellement en sel avec un acide minéral ou organique. 9 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 4 pour lesquels R1 représente une chaîne -(CHOH)n-CH20H dans laquelle n est égal à 1, 2 ou 4, R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente une chaîne -CH2-CH20H ou -CH2-(CHOH)q-CH20H dans laquelle q est égal à 1 ou 3, R1 et R2 ayant le même nombre d'atomes de carbone caractérisé en ce que l'on fait réagir du formiate d'ammonium sur un aldose de formule: Ri-CHOH-CHO (IV) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la revendication 4, isole le produit et le transforme éventuellement en sel avec un acide minéral ou organique. - Utilisation des composes de formule: R R2 N- R3 ó.N. _ dans laquelle R1 représente une chaîne -(CHOH)n-CH2OH dans laquelle n est égal à 1, 2 ou 4, et soit R2 représente une chaîne -CH2-CH2OH, -CH2(CHOH)m-CH2OH dans laquelle m est égal à 1 ou 3 ou -(CHOH)p-CH20H dans laquelle p est égal à 1, 2 ou 4 et R3 représente un atome d'hydrogène, R1 et R2 ayant le même nombre d'atomes de carbone, soit R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente une chaîne -CH2-CH2OH ou -CH2(CHOH)q-CH20H dans laquelle q est égal à 1 ou 3, R1 et R3 ayant le même nombre d'atomes de carbone, ou un de ses stéréoisomères ou un de leurs sels avec un acide minéral ou organique pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement ou la prévention du diabète et les complications du diabète.