FR 2761068 A1 19980925 FR 9703391 A 19970320 La présente invention a pour objet des dérivés de pipérazin- 4-ylthiéno[3,2-c]pyridin-4-yl-2-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) s o N N-R1 NR2 / (CH2) n dans laquelle R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo(C3-C6)alkyle, n est égal à 0, 1, 2 ou 3 et R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy, trifluorométhyle et phényle, soit un groupe benzocyclo(C4-C6)alkyle, 3, 4-méthylènedioxybenzène, 1,4-benzodioxane, naphtalène, indole, indoline, benzofurane, benzothiophène, benzimidazole, benzotriazine-l,2,3,4-one, 1, 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, quinoléin-2-one, 2,3-dihydro-5H-oxazolo[2,3-b]quinazolin-5- one, 2,4-(lH-3H)-quinazolinedione, 3,7-dihydro-l,3-diméthyl- l(H)-purine-2,6-dione, quinoléine, isoquinoléine, benzothiazine, 2,6pipéridinedione, 3,5-morpholinedione, 2-pyrrolidinone ou 2-imidazolinone, ainsi que leurs sels d'addition aux acides et aux bases pharmaceutiquement acceptables. Suivant la définition de R3, certains composés de formule (I) peuvent exister sous la forme de racémates, d'énantiomères purs ou de mélange d'énantiomères qui font également partie de l'invention. Selon l'invention les composés de formule (I) peuvent être synthétisés selon le schéma 1. On protège la 4-(pipérazin-l1-yl)thiéno[3,2-c]pyridine en la faisant réagir par exemple avec du dicarbonate de bis(l,l-diméthyléthyle) et on obtient un composé de formule (II) dans laquelle P représente un groupe protecteur, que l'on fait réagir avec une base forte à basse température, par exemple avec le lithiumdiisopropylamide, le sec-butyllithium, le tert-butyllithium ou du lithium-2,2,6,6-tétraméthyl- pipéridinide à - 70 C, dans un solvant aprotique anhydre comme le tétrahydrofurane pour obtenir un dianion que l'on fait réagir avec un agent électrophile comme par exemple un chloroformiate de formule (III) dans laquelle R4 représente soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe phényle substitué, à une température inférieure à 0 C et on obtient un composé de formule (IV) que l'on soumet à une aminolyse soit par l'ammoniac, soit par une amine de formule (V) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, à une température comprise entre 50 C et 140 C, de préférence entre 80 C et 100 C dans un solvant comme l'éthanol absolu. On obtient alors un composé de formule (VI) que l'on déprotège dans des conditions classiques pour obtenir un composé de formule (Ia) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et n est égal à 0. Si on veut préparer un composé de formule (Ib) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes (Cl-C4)alkyle, (Cl- C4)alcoxy, trifluorométhyle et phényle, soit un groupe benzocyclo(C4- C6)alkyle, 3,4-méthylènedioxybenzène, 1,4-benzodioxane, naphtalène, indole, benzofurane, benzothiophène, benzimidazole, benzotriazine-l,2,3, 4-one, 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, quinoléin-2-one, 2,3-dihydro-5H-oxazolo[2,3-b]quinazolin-5- one, 2,4-(1H-3H)-quinazolinedione, 3,7-dihydro-l,3-diméthyl- l(H)-purine-2,6-dione, quinoléine, isoquinoléine, Schéma 1 NN 1/ N N (II) HN Ri S R s O0 a) base N OR4 (V) N N-R CNDR2 K N) N N N b) 1 I Cl OR4 P P (III) (IV) X (VI) (CH2) n - S O / (CH2)> R3 (Ia) ( Ib) benzothiazine, 2, 6-pipéridinedione, 3,5-morpholinedione, 2pyrrolidinone ou 2-imidazolinone et n est égal à 1, 2 ou 3, alors on fait réagir le composé de formule (Ia) correspondant avec un composé de formule (VII) dans laquelle X représente un groupe partant tel qu'un atome de brome ou de chlore et R3 et n sont tels que définis précédemment, en présence d'une base comme le bicarbonate de sodium ou le carbonate de potassium dans un solvant aprotique polaire comme le diméthylformamide ou l'acétonitrile à une température comprise entre 50 C et 80 C. Dans une variante selon l'invention on peut préparer les composés de formule (Ib) selon le schéma 2. Schéma 2 /X S s (CH 2)V R3 (CH V) a) base (IX)N) b)) RX n Ci OR4 N 8ttn so(VIII) (III) NI / 1/ OR4 R c-RR QR --R1 N (Vil NR solvantiaprotique pi c l 7o tétrahd rNe puoerud nq lnfi égN R[ (CH) n 3(CH2) (IX) (Ib) On fait réagir la 4-(pipérazin-l-yl)thiéno[3,2-c]pyridine avec un composé de formule (VII) en présence d'une base comme le bicarbonate de sodium ou le carbonate de potassium dans un solvant aprotique polaire comme le diméthylformamide ou l'acétonitrile à une température comprise entre 50 OC et 80 OC et on obtient un composé de formule (VIII) que l'on traite par une base forte à basse température, par exemple avec le lithiumdiisopropylamide, le sec-butyllithium, le tert-butyllithium ou du lithium-2,2,6,6-tétraméthylpipéridi- nide à - 70 OC, dans un solvant aprotique anhydre comme le tétrahydrofurane pour obtenir un dianion que l'on fait réagir avec un agent électrophile comme un chloroformiate de formule (III) dans laquelle R4 représente un groupe (Cl-C4)alkyle à une température inférieure à 0 C et on obtient un composé de formule (IX) que l'on soumet à une aminolyse soit par l'ammoniac, soit par une amine de formule (V) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédem- ment, à une température comprise entre 50 C et 140 OC, de préférence entre 80 C et 100 OC dans un solvant comme l'éthanol absolu. Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Ainsi la 4-(pipérazin-1-yl)thiéno[3,2-c]pyridine est préparée selon les méthodes décrites par F. Eloy et coll., Helv.Chem. Acta, 53, p. 645 (1970), J. Het. Chem.,., p. 57 (1971) et Bull.Soc. Chem. Belges, 79, p.301 (1970), et par J. New et coll. J. Med. Chem., 32, pp. 1147-1156 (1989). Les exemples qui suivent illustrent l'invention. Les micro- analyses et les spectres IR, RMN et de masse confirment la structure des composés obtenus. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau, donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Le rapport (x:y) correspond au rapport (acide:base). Exemple 1 (composé n 1) 4-(pipérazin-l-yl)thiéno[3,2-c]pyridine-2carboxamide 1.1. 4-(thiéno[3,2-c]pyridin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de 2,2-diméthyléthyle A une solution de 6,65 g (30,3 mmoles) de 4-(pipérazin-1- yl)thiéno[3,2-c]pyridine et 0,25 g de 4-(diméthylamino) pyridine dans 150 ml de tétrahydrofurane anhydre on ajoute 7,86 g (36,0 mmoles) de dicarbonate de bis(l,1-diméthyl- éthyle) puis on chauffe au reflux pendant 24 heures. On évapore le mélange réactionnel à sec et on reprend le résidu par 300 ml de dichlorométhane. On lave cette solution deux fois avec 100 ml d'une solution aqueuse 1 M d'acide citrique, puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane:méthanol (98:2 puis 95:5). On obtient 8,80 g de produit sous forme d'un solide blanc cassé. Rendement = 91 % Point de fusion = 111 C 1.2. 4-[4-[(1,l-diméthyléthoxy)carbonyl]pipérazin-l- yl]thiéno[3,2-c]pyridine-2-carboxylate d'éthyle A une solution refroidie à -70 C de 3,30 g (10,35 mmoles) de 4-(thiéno[3,2-c]pyridin-4yl)pipérazine-l-carboxylate de 2,2-diméthyléthyle dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre, sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte 7,9 ml (11,90 mmoles) d'une solution de lithium diisopropylamide 1,5 M dans le cyclohexane. Après 45 minutes d'agitation à -70 C, on ajoute en une fois 11,9 ml (0,124 mole) de chloroformiate d'éthyle et on laisse remonter la température à 0 C en 4 heures. On verse alors le milieu réactionnel dans ml d'une solution aqueuse glacée saturée en chlorure d'ammonium. On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse deux fois à l'éther. On rassemble les phases organiques et on les sèche sur sulfate de magnésium, on5 filtre et on concentre. On purifie ensuite le résidu par chromatoflash sur silice en éluant d'abord avec du n-heptane, puis avec un mélange n-heptane/acétate d'éthyle (4:6 puis 1:9). On obtient 3,99 g de produit sous forme d'un solide jaune pâle. Rendement = 99 % Point de fusion = 110 C 1.3. 4[4-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]pipérazin-l-yl] thiéno[3,2c]pyridine-2-carboxamide Dans un autoclave on chauffe à 130 C pendant 72 heures une solution de 4,35 g (11,13 mmoles) de 4-[4-[(1,1-diméthyl- éthoxy)carbonyl]pipérazin-l-yl]thiéno[3,2-c]pyridine-2- carboxylate d'éthyle dans 100 ml d'éthanol absolu fraichement saturée en ammoniac gazeux. On évapore le milieu réactionnel à sec et on triture le solide sans de l'éther. On obtient 3,22 g de produit sous forme d'un solide blanc cassé. Rendement = 80 % Point de fusion = 198 C 1.4. 4-(pipérazin-lyl)thiéno[3,2-c]pyridine-2-carboxamide On agite pendant 18 heures à température ambiante une suspension de 2,65 g (7,32 mmoles) de 4-[4[(1,1-diméthyl- éthoxy) carbonyl]pipérazin-l-yl]thiéno[3,2-c]pyridine-2- carboxamide dans 50 ml d'acétate d'éthyle chlorhydrique 3 N. On essore le solide, on rince à l'acétate d'éthyle puis avec de l'éther diéthylique et on sèche sous vide à 40 C. On obtient 2,39 g de chlorhydrate sous forme d'un solide blanc. Rendement = 98 % Point de fusion > 260 C On reprend 2,39 g de chlorhydrate dans 30 ml d'eau. On ajoute 1,80 g (21,40 mmoles) de bicarbonate de sodium puis on évapore à sec sous vide. On extrait la base libre avec de l'éthanol absolu bouillant. On obtient 1,72 g de produit sous forme d'un solide blanc cassé. Rendement = 92 % Point de fusion = 200-202 C Exemple 2 (composé n 5) chlorhydrate de 4-[4-[2-(3-fluorophényl)éthyl]-pipérazin-1- yl]thiéno[3,2-c]pyridine-2-carboxamide (2:1) On chauffe à 70 C pendant 24 heures un mélange de 0,15 g (0,57 mmoles) de 4-(pipérazin-l-yl)thiéno[3,2-c]pyridine-2- carboxamide, 0,14 g (0,68 mmoles) de 3-(2-bromoéthyl)fluoro- benzène et 0,060 g (0,68 mmoles) de bicarbonate de sodium dans 12 ml d'un mélange acétonitrile:diméthylformamide (5:1). On évapore ensuite le mélange réactionnel à sec et on reprend le résidu dans 150 ml de dichlorométhane. On lave la solution avec de l'eau et on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le produit par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle:méthanol (95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,11 g de base sous forme d'un solide. Rendement = 50 % On prépare le chlorhydrate dans un mélange méthanol:éther chlorhydrique 2 N. Point de fusion = 215 C Exemple 3 (composé n 14) chlorhydrate de 4-[4-[2-(indan-1-yl)éthyl]-1-pipérazin-4- yl] thiéno[3,2-c]pyridine-2-carboxamide (2:1) 3.1. 1-(2- bromoéthyl)indane A 5,0 g (28,41 mmoles) d'acide 2-(indan-1- yl)acétique dans ml d'éthanol on ajoute 50 ml d'éthanol saturé en acide chlorhydrique gazeux et on chauffe la solution au reflux pendant 1,5 heures. On évapore le mélange réactionnel à sec, on reprend le résidu par 300 ml de dichlorométhane et on lave la solution avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium on filtre et on concentre. On obtient 5,0 g de produit sous forme d'une huile jaune foncée. Rendement = 86 % On reprend cette huile par 20 ml de tétrahydrofurane anhydre et on refroidit la solution à 0 C sous atmosphère d'azote. On ajoute goutte à goutte 49 ml (49 mmoles) d'une solution d'hydrure de lithium et d'aluminium à 1 M dans le tétrahydrofurane. Après l'addition, on agite le mélange à 0 C pendant 2 heures, puis on hydrolyse le milieu réactionnel par addition lente d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 N. On extrait plusieurs fois à l'éther et on sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium, on filtre puis on concentre. On obtient 3,90 g de produit sous forme d'un liquide épais. Rendement = 98 % On porte au reflux pendant 6 heures, 2,0 g (12,35 mmoles) de 1-(2-hydroxyéthyl)indane dans 25 ml d'acide bromohydrique à 47 %. On refroidit le mélange réactionnel à température ambiante et on dilue dans 300 ml de dichlorométhane. On lave la phase organique par une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, puis on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On obtient 2,58 g d'une huile qu'on utilise telle quelle. Rendement = 93 % 3.2. chlorhydrate de 4-[4-[2-(indan-1-yl)éthyl]-1-pipérazin- 4-yl]thiéno[3,2-c]pyridine-2-carboxamide (2:1) On chauffe à 70 C pendant 24 heures un mélange de 0,13 g (0,49 mmole) de 4-(pipérazin-lyl)thiéno[3,2-c]pyridine-2- carboxamide, 0,13 g (0,59 mmole) de 1-(2bromoéthyl)indane et 0,05 g (0,59 mmole) de bicarbonate de sodium dans 12 ml d'un mélange acétonitrile:diméthylformamide (5:1). On évapore ensuite le milieu réactionnel à sec et on reprend le résidu par 200 ml de dichlorométhane. On lave la solution par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore. On purifie le produit par chromatoflash sur silice en éluant d'abord avec un mélange acétate d'éthyle:méthanol (95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque, puis par un mélange de dichlorométhane:méthanol (9:1) également contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,07 g de base. On prépare le chlorhydrate dans un mélange méthanol:éther chlorhydrique 2 N. Rendement = 35 % Point de fusion = 220-222 C Exemple 4 (composé n 20) chlorhydrate de 4-[4-[2-(1-méthylindol-3-yl)éthyl]-1- pipérazin-4-yl]thiéno[3,2-c]pyridine-2-carboxamide (2:1) On chauffe à 80 C pendant 72 heures un mélange de 0,20 g (0,76 mmoles) de 4-(pipérazin-l-yl)thiéno[3,2-c]pyridine-2- carboxamide, 0,34 g (1,96 mmoles) de 3-(2-chloroéthyl)-1- méthylindole, 0,155 g (1,85 mmoles) de bicarbonate de sodium et 15 mg d'iodure de potassium dans 20 ml d'un mélange acétonitrile:diméthylformamide (1:1). On évapore le mélange réactionnel à sec et on reprend le résidu dans 150 ml de dichlorométhane. On lave la solution par une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant d'abord avec un mélange acétate d'éthyle:méthanol (95:5) contenant des traces d'ammoniaque, puis par un mélange dichlorométhane:méthanol (95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,12 g de base Rendement = 37 % On prépare le chlorhydrate dans un mélange méthanol:éther chlorydrique 2 N. Point de fusion = 235 C Exemple 5 (composé n 2) 4-(pipérazin-1-yl)thiéno[3,2-c]pyridine-2-(Nméthyl carboxamide) 5.1. 4-[4-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]pipérazin-1yl] thiéno[3,2-c]pyridine-2-(N-méthyl carboxamide) On chauffe à 130 C pendant 72 heures dans un autoclave une solution de 3,10 g (7,93 mmoles) de 4-[4-[(1,1-diméthyl- éthoxy)carbonyl]pipérazin-1-yl]thiéno[3,2-c]pyridine-2- carboxylate d'éthyle dans 50 ml d'une solution de méthylamine à 33 % dans l'éthanol. On évapore ensuite le milieu réactionnel à sec, on triture le solide dans de l'éther diéthylique et on sèche sous vide à 40 C. On obtient 2,20 g de produit sous forme d'un solide blanc cassé. Rendement = 74 % Point de fusion = 184 C 5.2. 4-(pipérazin-1yl)thiéno[3,2-c]pyridine-2-(N-méthyl carboxamide) On agite pendant 2 heures à température ambiante une suspension de 2,10 g (5,59 mmoles) de 4-[4-[(1,1-diméthyl- éthoxy)carbonyl]pipérazin-1-yl]thiéno[3,2,c]pyridine-2-(Nméthyl)carboxamide dans 50 ml d'acétate d'éthyle dans l'acide chlorhydrique 3 N. On essore ensuite le solide blanc cassé, on lave abondemment à l'éther et on sèche sous vide. On obtient 1,89 g de produit sous forme de chlorhydrate. Rendement = 97 % Point de fusion = 259-260 C On prépare la base dans des conditions classiques Point de fusion = 232 C Exemple 6 (composé n 19) chlorhydrate de 4-[4-[2-(3,4-méthylénedioxyphényl)éthyl] -1- pipérazin-4-yl] thiéno[3,2-c] pyridine-2-(N-méthyl-carboxamide) (2:1) On chauffe à 70 C pendant 96 heures un mélange de 0,20 g (0,724 mmoles) de 4-(pipérazin-1-yl)thiéno[3,2-c]pyridine-2- (N-méthylcarboxamide), 0,28 g (1,52 mmoles) de 2-chloroéthyl- 3,4-méthylènedioxybenzène et 0,14 g (1,67 mmoles) de bicarbonate de sodium dans 12 ml d'un mélange acétonitrile: diméthylformamide (3:1). On évapore ensuite le mélange réactionnel à sec et on reprend le résidu par 100 ml de dichlorométhane. On lave la solution 3 fois avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium puis on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le produit par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle:méthanol (98:2 puis 95:5). On obtient 0,17 g de base. Rendement = 54 % On prépare le chlorhydate dans un mélange méthanol:éther chlorhydrique 2 N. Point de fusion = 204 C Exemple 7 (composé n 30) chlorydrate de 4-[4-[2-[2,4-(lH,3H)-quinazolin-3- ylléthyl]-1pipérazin-4-yl]thiéno[3,2-c]lpyridine-2-(N- méthylcarboxamide (2:1) A une suspension de 0,15 g (0,54 mmoles) de 4-(pipérazin-1- yl)thiéno[3,2-c]pyridine-2-(N-méthylcarboxamide) et 0,14 g (1,67 mmoles) de bicarbonate de sodium dans 12 ml d'un mélange acétonitrile:diméthylformamide (5:1), on ajoute 0,25 g (1,11 mmoles) de 3-(2-chloroéthyl)-2,4-(1H,3H)- quinazolinedione et on chauffe à 65 C pendant 72 heures sous agitation. On concentre ensuite le mélange réactionnel à sec et on reprend le résidu par 200 ml de dichlorométhane. On lave la solution par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le produit par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle:méthanol (95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,09 g de base sous forme d'un solide. Rendement = 36 % On prépare le chlorhydrate dans un mélange méthanol:éther chlorhydrique 2 N. Point de fusion = 238 C Exemple 8 (composé n 8) chlorhydrate de 4-[4-[2-(4-méthylphényl)éthyl]-1-pipérazin-4- yl]thiéno[3,2-c]pyridine-2-carboxamide (2:1) 8.1. 4-[4-[2-(4méthylphényl)éthyl]-1-pipérazin-4-yl] thiéno[3,2-c]pyridine On chauffe à 60 C pendant 96 heures un mélange de 0,55 g (2,51 mmoles) de 4(pipérazin-l-yl)thiéno[3,2-c]pyridine, 0,745 (4,82 mmoles) de 4-(2chloroéthyl)méthylbenzène, 0,338 g (4,02 mmoles) de bicarbonate de sodium et 50 mg d'iodure de potassium dans 25 ml d'un mélange acétonitrile:diméthylformamide (9:1). On évapore ensuite le mélange réactionnel à sec et on reprend le résidu dans un mélange de 150 ml de dichlorométhane et 50 ml d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. On lave la phase organique à l'eau, puis on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le produit par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange dichloro- méthane:méthanol (95:5) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,512 g de produit sous forme d'une huile beige. Rendement = 61 % 8.2. 4-[4-(4-méthylphényl)éthyl]pipérazin-1yl]thiéno[3,2-c] pyridine-2-carboxylate d'éthyle A une solution refroidie à -70 C de 0,51 g (1,52 mmoles) de 4-[4-[2-(4méthylphényl)éthyl]-1-pipérazin-4-yl]thiéno[3,2-c] pyridine dans 15 ml de tétrahydrofurane anhydre sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte 1,16 ml (1,75 mmoles) d'une solution de lithium diisopropylamide 1,5 M dans le cyclohexane. Après 20 minutes d'agitation à -70 C, on ajoute en une fois 1,45 ml (15,2 mmoles) de chloroformiate d'éthyle et on laisse remonter la température à 0 C en une heure. On verse alors le mélange réactionnel sur 150 ml d'une solution aqueuse glacée saturée en chlorure d'ammonium. On extrait avec de l'éther et on sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le produit par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane:méthanol (97:3) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,53 g de produit sous forme d'une huile jaune pâle. Rendement = 86 % 8.3. chlorhydrate de 4-[4-[2-(4-méthylphényl)éthyl]-1- pipérazin-4-yl] thiéno[3,2-c] pyridine-2-carboxamide (2:1) Dans un tube scellé, on chauffe à 85 C pendant 42 heures un mélange de 0,52 g (1,27 mmoles) de 4-[4-(4-méthylphényl) éthyl]pipérazin-l-yll thiéno[3,2c]pyridine-2-carboxylate d'éthyle et 0,03 g de cyanure de sodium dans 15 ml de méthanol fraichement saturé en ammoniac gazeux. On évapore ensuite le milieu réactionnel à sec et on purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle:méthanol (95:5 puis 92:8) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,33 g de base. Rendement = 68 % On prépare le chlorhydrate dans un mélange méthanol:éther chlorhydrique 2 N. Point de fusion = 174 C (fusion avec décomposition) Légende du tableau - dans la colonne "Sel": HC1 représente un chlorhydrate et (x:y) le rapport (acide:base); l'absence de toute mention signifie que le composé est sous forme de base, - dans la colonne "Point de fusion": (d) correspond à une fusion avec décomposition Tableau s o N- R (CH2) n K3 Point de N R1 R2 R3 n Sel in fusion (OC) 1l -H -H -H 0 - 200 -202 2 -CH3 -H -H 0 232 ci HC1 3 -H -H 2 216 (2:1) -4 CD m o 0%' oe 0o %o r-t O4 oo0 H- H- 6 NH 0 |IDH||HDoJ3 IDH (P) PLI H- H- IDH 9 6X gOS}" STEH H- IDH IDH (Do) uoTsnN laSu zd oN ap JUTOd Point de NO R1 R2 R3 n Sel fusion (OC) HC1 -H -H 2 l 214 (d) 1 CH3-H-H 2 C d (2:1) OCH3 HCl il -CH3 -H 2 174 (d) (2:1) OCH3 - HC1 12 -CH3 -H 2 206 (2:1) CF3 HC1 13 -H -H 2 (21 167 (2:1) HC1 14 -H -H 2 220- 222 (2:1) o oC o0 Point de N R1 R2 R3 n Sel fusion (OC) -CH3 -H 1 214 (2:1) o 16 -H -H 1 *220 (2:1) o 17 -CH3 -H 21 201 0 (2: 1) 0 HC1 18 -H -H > 2 195-196 I (2:1) 0 HCl 19 -CH3 -H > 2 ( 204 HC1 H -H 2 2 235 N (2:1)o CH3 o (x) Point de N R1 R2 R3 n Sel on fusion ( C) - H C 1 21 -CH3-H I 2 Hc185 NCH3 (2:1) \ CH3 HCl 22 -H -H 2 208 N (3:1) 23 CH3 -H 0 2 234 N (2:1) C1 -4 X HC1 0 24 -H -H 2 230 (2:1) o O 0%m N oO CH3 Point de No R1 R2 R3 n Sel fusion ( C) F -H -H 2 278- 280 (2:1) N O F X HC1 26 -CH3 -H 2 (2: 218-220 N 0. (2:1) N O CH3 I HC 1 27 -H -H 2 228-230 N O (2:1) I CH3 -4 HC1 0 28 -CH3 -H 2 200-201 N O (2:1) O CH3 oo Sa4lewL.l sap duos 6E la 8Z 'Lg sasoduWoz sI: GON o (%o N a Z laHEHD- I 800 Z E I DHz / N. >X1 H- 'HD - OE 13H N l' -IH l ('4 CHD H 0 IH IDH N 0ú 1 | EHD úHD - ú IDH /N EZHD I IDH (Do) UOTsn_ las u oN 9p:UTOd Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés antagonistes de la sérotonine et leur intérêt comme substances à activité thérapeutique.5 Ainsi, les composés de l'invention ont été soumis à un test d'inhibition de l'effet vasopresseur de la sérotonine. On utilise des rats mâles (Sprague-Dawley, Charles River France) pesant 250 à 300 g, que l'on anesthésie au pentobarbital10 sadique (60 mg/kg/i.p.) et que l'on maintient sous respira- tion artificielle (Respirateur Harvard TM-fréquence de respiration de 70 ml par minute, volume d'air 1 ml par 100 g de poids corporel). On amyèle les animaux à l'aide d'une tige métallique, introduite par l'orbite de l'oeil droit descendue le long de la colonne vertébrale. On sectionne les nerfs vagues droit et gauche (bivagotomie), on ligature l'artère carotide droite, l'artère carotide gauche étant cathétérisée afin de mesurer la pression artérielle à l'aide d'une cellule de pression (type StathamTM P23Db). On cathétérise une veine20 fémorale en vue de l'administration de divers composés. On mesure les augmentations de pression artérielle moyenne induite par la sérotonine administrée par voie intraveineuse à la dose de 30 gg/kg. Les composés de l'invention ou le véhicule sont administrés 5 minutes (pour les études par voie i.v.) ou 75 minutes (pour les études par voie orale) avant l'administration de la sérotonine. Les composés de l'invention sont administrés à des doses allant de 0.001 à mg/kg. Le pourcentage d'inhibition de la réponse contrôle à la sérotonine est utilisé pour apprécier le potentiel antagoniste à la sérotonine des composés de l'invention. Les composés de l'invention ont également fait l'objet d'un essai d'inhibition de la liaison du [3H] spiropéridol aux récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 du cortex cérébral de rat. Pour cet essai, on prélève les cerveaux de rats, on en dissèque le cortex et on l'homogénéise à 0OC dans 20 volumes d'un mélange contenant, par litre, 50 mmoles de tampon Tris/HCl à pH = 7.4, 120 mmoles de NaCl et 5 mmoles de KCl. On centrifuge le mélange homogène à 40000 x g pendant minutes puis, à deux reprises, on récupère le culot, on le lave en le mettant en suspension dans le même mélange tampon, on l'homogénéise de nouveau et on le centrifuge. Pour terminer on dilue le culot final dans le même mélange tampon à raison de 500 mg de tissu humide pour 10 ml de tampon. On soumet alors le tissu à une incubation préalable de 10 minutes à 37 C en présence de 10 îm/l de pargyline, puis à une incubation de 20 minutes à 37 oC en présence de 3H-spiropéridol (activité spécifique: 19 Ci par mmole) à la concentration de 0,3 nM et de composé à étudier à des concentrations allant de 0.0001 à 100 MM. On prélève des aliquots de 1 ml que l'on filtre sous vide, on lave les filtres deux fois avec 5 ml de tampon froid, on les sèche et on mesure la radioactivité. Pour évaluer l'activité des composés, on établit la courbe du pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique de 3H-spiropéridol en fonction de la concentration en drogue déplaçante. On détermine graphiquement la CI50, concentration qui inhibe 50 % de la liaison spécifique. La liaison spécifique est définie comme étant la liaison déplacée par 100 MM de 5-HT. Les composés de l'invention ont également été testés dans un modèle de vasoconstriction au Sumatriptan de la veine saphène isolée de chien (activité antagoniste au niveau du récepteur -HTllike, selon HUMPHREY et al. dans Br. J. Pharmacol. 1988, 94, 1123). Des veines saphènes de chiens Beagles ou Anglopoitevins sont prélevées sous anesthésie au pentobarbital administré en injection intraveineuse. Le vaisseau est découpé en hélice de 0,4 cm de large puis divisé en segments de 0,5 cm de longueur. Chaque fragment, monté entre deux serrefines, est placé dans une cuve à organes isolés contenant 20 ml d'une solution physiologique de Krebs de composition suivante (mM) : NaCl 118; KCl 4,7; MgCl2 1,2; CaC12 2,6; NaHCO3 25; Glucose 11,1; acide ascorbique 0,11. L'organe, maintenu à 37 C sous un courant de carbogène (95 %02-5 % CO2) à pH 7,4 est relié à un capteur isométrique Hugo Sachs type 351 sous une tension basale de 2 g et connecté à un polygraphe Gould 2400S permettant l'enregistrement des variations tensionnelles. L'acquisition des données est automatisée par système micro- informatique. Après un repos de 90 minutes entrecoupé de fréquents rinçages pendant lequel la tension basale est5 réajustée, l'organe est stimulé par 3 MM de noradrénaline afin de vérifier sa viabilité. On construit alors une courbe concentration-réponse contractile au Sumatriptan de façon cumulative entre 10 nM et 10 MM. Lorsque la contraction maximale est obtenue (plateau de l'effet à deux concentrations consécutives de Sumatriptan), on rince abondamment la préparation en intercalant des périodes de repos pour permettre à l'organe de revenir à la tension initiale. Le composé à étudier est alors ajouté dans le bain à organes 15 minutes avant qu'une deuxième courbe concentration-réponse au Sumatriptan soit construite. Les réponses de contraction obtenues en présence du composé sont exprimées en pourcentage de la contraction maximale observée lors de la première courbe au Sumatriptan. Les courbes sont analysées par régression non-linéaire de façon à déterminer le Emax (réponse maximale) et la CE50 (concentration produisant 50 % de la réponse maximale). Le potentiel antagoniste des composés est estimé par calcul de la constante de dissociation KB selon l'équation KB = [concentration du composé en M] / (CR - 1) o CR représente le rapport des CE50 du Sumatriptan en présence et en absence * du composé. Le résultat est exprimé comme pA2 = - log KB. Les résultats de ces essais ont montré que les composés de l'invention présentent des propriétés antagonistes de la sérotonine. A ce titre, ils peuvent être utilisés dans le traitement et la prévention de diverses formes de pathologies impliquant la sérotonine, comme les hypertensions artérielle, veineuse, pulmonaire, portale, rénale ou oculaire, les ischémies cardiaque, rénale, oculaire, cérébrale, ou des membres inférieurs, l'insuffisance cardiaque, l'infarctus du myocarde, l'angor, les vasospasmes coronaires ou périphériques, les thromboses (seuls ou en adjuvants à la thrombolyse), les artérites, la claudication intermittente, les resténoses après angioplastie et différents états pathologiques associés à l'athérosclérose, aux troubles de la microcirculation ou aux dysfonctionnements pulmonaires. 5 Ils peuvent également être utilisés, seuls ou en association avec d'autres substances dans les interventions de greffe vasculaire. Les composés de l'invention peuvent être utilisés en association avec d'autres substances à activité cardiovasculaire ou cardiopulmonaire, telles que les antithrombotiques, les thrombolytiques, les 5-bloquants, les antagonistes calciques, les antagonistes de la thromboxane, les inhibiteurs de la thromboxane synthétase. Revendications 1. Composés de formule (I) S O NR N-R1 N / (CH2) n R3 2 dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo(C3-C6)alkyle, n est égal à 0, 1, 2 ou 3 et R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy, trifluorométhyle et phényle, soit un groupe benzocyclo(C4-C6)alkyle, 3,4- méthylènedioxybenzène, 1,4-benzodioxane, naphtalène, indole, indoline, benzofurane, benzothiophène, benzimidazole, benzotriazine-l,2,3,4-one, 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, quinoléin-2-one, 2,3-dihydro-5H-oxazolo[2,3-b]quinazolin-5- one, 2,4-(lH-3H)-quinazolinedione, 3,7-dihydro-l,3-diméthyl- l(H)-purine-2,6-dione, quinoléine, isoquinoléine, benzothiazine, 2,6pipéridinedione, 3,5-morpholinedione, 2-pyrrolidinone ou 2- imidazolinone, sous la forme de racémates, d'énantiomères purs ou de mélange d'énantiomères, ainsi que leurs sels d'addition aux acides et aux bases pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation des composés de formule (Ia) qui correspondent aux composé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et n est égal à 0, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) s N p N dans laquelle P représente un groupe protecteur, avec une base forte dans un solvant aprotique pour obtenir un dianion que l'on fait réagir avec un agent électrophile de formule Cl (III) Cl OR4 dans laquelle R4 représente soit un groupe (Cl- C4)alkyle, soit un groupe phényle substitué, et on obtient un composé de formule (IV) S 0 N CN. (IV) P N que l'on soumet à une aminolyse soit par l'ammoniac, soit par une amine de formule (V) HNR1R2 (v) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1 et on obtient un composé de formule (VI) s O N " N-R1 N R2 (VI) N que l'on déprotège pour obtenir un composé de formule (Ia) s o N' 1/ N- R1 (Ia) N. R2 3. Procédé de préparation des composés de formule (Ib) x O /N-R1 R2 (lb) N / (CH2) n K3 selon la revendication 1, dans laquelle R3 représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes (C1- C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy, trifluorométhyle et phényle, soit un groupe benzocyclo(C4-C6)alkyle, 3,4-méthylènedioxybenzène, 1,4-benzodioxane, naphtalène, indole, indoline, benzofurane, benzothiophène, benzimidazole, benzotriazine-l,2,3,4-one, 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, quinoléin-2-one, 2,3-dihydro-5H-oxazolo[2,3-b]quinazolin-5- one, 2,4-(lH-3H)-quinazolinedione, 3,7-dihydro-1,3-diméthyl- l(H)-purine-2,6-dione, quinoléine, isoquinoléine, benzothiazine, 2,6pipéridinedione, 3,5-morpholinedione, 2-pyrrolidinone ou 2-imidazolinone, et n est égal à 1, 2 ou 3, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule (Ia) correspondant avec un composé de formule (VII) R3-(CH2)n-X (VII) dans laquelle X représente un groupe partant, R3 représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes (Cl-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy, trifluorométhyle et phényle, soit un groupe benzocyclo(C4-C6)alkyle, 3,4-méthylènedioxybenzène, 1,4- benzodioxane, naphtalène, indole, indoline, benzofurane, benzothiophène, benzimidazole, benzotriazine-1,2,3,4-one, 1,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-one, quinoléin-2-one, 2,3-dihydro-5H-oxazolo[2,3-b]quinazolin-5- one, 2,4-(lH-3H)-quinazolinedione, 3,7-dihydro-l,3-diméthyl- l(H)-purine-2,6-dione, quinoléine, isoquinoléine, benzothiazine, 2,6pipéridinedione, 3,5-morpholinedione, 2-pyrrolidinone ou 2-imidazolinone et n est égal à 1, 2 ou 3, en présence d'une base dans un solvant aprotique polaire. 4. Procédé de préparation des composés de formule (Ib) caractérisé en ce que l'on fait réagir la 4-(pipérazin-1- yl)thiéno[3,2-c]pyridine avec un composé de formule (VII) en présence d'une base dans un solvant aprotique polaire et on obtient un composé de formule (VIII) s N N (VIII) (CH2)n R3 que l'on traite par une base forte dans un solvant aprotique anhydre pour obtenir un dianion que l'on fait réagir avec un agent électrophile de formule (III) L Cl OR4 (III) dans laquelle R4 représente soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe phényle substitué, et on obtient un composé de formule (IX) S 0 N OR OR4 CN N IND (IX) (CH) n 3 que l'on soumet à une aminolyse soit par l'ammoniac, soit par une amine de formule (V) HNR1R2 (V) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1. 5. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1. 6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable.