FR 2759698 A1 19980821 FR 9701992 A 19970220 La présente invention a pour objet des dérivés de 1,4-diphénylimidazole-5-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor ou un groupe méthyle ou méthoxy, Y représente un atome d'hydrogène ou de fluor ou un groupe méthyle, R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, ou bien forment ensemble, et avec l'atome d'azote qui les porte, un cycle pyrrolidine, 4-méthylpipérazinyle ou 2,3,4,5,6,7-hexahydroazépinyle, et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Les composés selon l'invention peuvent exister à ltétat de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par un procédé comprenant une seule étape. Selon que R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, on fait réagir un dérivé de formule générale (II) o un dérivé de formule générale (III) R4 g t x o (Il) o (III) NR R NR R dans laquelle Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, avec du nickel de Raney dans un solvant protique tel que l'éthanol, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, à une température de l'ordre de 600C. La préparation des imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamides de formule générale (II) est décrite dans la demande de brevet EP-0524055. Les imidazo[2,1-c][1,4]benzothiazines de formule générale (III) peuvent être préparées par le procédé illustré par le schéma qui suit. On part d'un dérivé de formule générale (IV), à savoir la 2-phényl-4H-imidazo[2,l-cJ [l,4]benzothiazine ou la 4-méthyl 2-phényî-411-imidazo[2, 1-c] l,4]benzothiazîne, cette dernière pouvant être préparée à partir de la précédente par réaction avec une base telle que le diisopropylamidure de lithium, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, puis par addition d'iodure de méthyle. La 2-phényl-4H-imidazo[2,1-c][1,4]benzothiazine elle même peut être préparée selon toutes méthodes décrites dans la littérature, par exemple Sulfur Letters (1988) 8 137-142. On fait réagir le composé de formule générale (IV) avec l'acide glyoxylique, dans un solvant protique tel que l'acide acétique, à une température de 20 à 1200C, pour former un dérivé d'acide a-hydroxyacétique de formule générale (V). On fait réagir ce dernier avec l'anhydride acétique en présence d'une base organique telle que la pyridine, à une température de 20 à 600C, pour former le dérivé d'acide a-acétyloxyacétique correspondant, que l'on traite lui-même au moyen de N,N-carbonyldiimidazole, dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré ou éthéré, par exemple le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, à une température de 20 à 500C, on traite in situ l'imidazolide intermédiaire ainsi obtenu avec une amine de formule générale HNR1R2 (dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus) à une température de 0 à 20OC. Schéma SÉN x (1V) yÀNM HCOCO2H CH3CO2H R N THF (V) OH 1. (CH3CO2)2O, pyridine 2 R 2. CDI R1R2NH, SÀçN/ x (VI) NR, R, NR R2 1) SOC12 2) Rongalite (III) On obtient un dérivé d'a-hydroxyacétamide de formule générale (VI) que l'on traite ensuite avec un polyhalogénure d'acide sulfurique ou phosphorique, tel que le chlorure de thionyle ou l'oxychlorure de phosphore ou tout autre agent équivalent, dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré ou éthéré, par exemple le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, à une température de 20 à 80 C, pour former un dérivé de a-halogénoacétamide. Finalement on fait réagir ce composé a-halogénoacétamide soit avec un agent réducteur tel qu'un hydrure alcalin simple ou complexe, par exemple le borohydrure de sodium ou de potassium, dans un solvant protique tel qu'un alcool aliphatique, par exemple le méthanol ou l'éthanoî, ou dans un solvant inerte miscible à l'eau, par exemple le dioxane ou le tétrahydrofurane, à une température de -40 à 40"C, soit avec un agent réducteur tel qu'un hyposulfite ou un dithionite alcalin, par exemple l'hyposulfite ou le dithionite de sodium, ou encore avec l'hydroxyméthylsuîfoxylate de sodium (Rongalite), dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré, par exemple le dichlorométhane, éventuellement en présence d'un cosolvant inerte miscible à l'eau, par exemple le N,N-diméthylformamide ou la N-méthylpyrrolidone, à une température de 20 à 400C. Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires, et les spectres I.R. et R.M.N. confirment les structures des composés obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau donné plus loin. Exemple 1 (Composé N"1) N,N-diméthyl-1,4-diphénylimidazole-5-acétamide. On lave plusieurs fois à l'éthanol 2 spatules de nickel de Raney, puis y ajoute 120 ml d'éthanol, 0,2 g de carbonate de sodium et 1,48 g (0,004 mole) de 2-(4-chlorophényl)-N,N diméthylimidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide et on chauffe le mélange à 600C. Après 40 mn de réaction, on ajoute 1 spatule de nickel de Raney et on prolonge le chauffage pendant 20 min. On filtre le mélange sur terre d'infusoires, on concentre le filtrat sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et du dichlorométhane, on lave la phase organique, on la sèche, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie flash sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 93/7 de dichlorométhane et de méthanol. Après cristallisation dans l'éther diéthylique on obtient 0,74 g de solide. Point de fusion : 130-132"C. Exemple 2 (Composé N07). N,N-diméthyl-l- (4-f luorophényl) -4-phénylimidazole-5-acéta- mide. On mélange 5 g (0,014 mole) de N,N-diméthyl-6-fluoro-2 phénylimidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide dans 200 ml de toluène et 50 ml d'éthanol, on y ajoute 4 spatules de nickel de Raney et on agite à température ambiante pendant 15 h. On filtre le mélange sur terre d'infusoires, on évapore le filtrat sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et du dichlorométhane, on lave la phase organique, on la sèche, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie flash sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 50/50 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. Après cristallisation dans l'éther diéthylique on obtient 1,58 g de solide. Point de fusion : 146,5-1480C. Exemple 3 (Composé N 11) 4- (4-méthylphényl) -1-phénylimidazole-5-acétamide. On lave plusieurs fois à l'éthanol 5 spatules de nickel de Raney, puis on y ajoute 300 ml d'éthanol, 5 g de carbonate de sodium et 3,2 g (0,1 mole) de 2-(4-méthylphényl)imidazo[2,1b]benzothiazole-3-acétamide et on chauffe le mélange au reflux. Au bout de 40 min de réaction, on ajoute 1 spatule de nickel de Raney et on prolonge le chauffage pendant 30 min. On filtre le mélange sur terre d'infusoires, on concentre le filtrat sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et du dichlorométhane, on lave la phase organique, on la sèche, on évapore le solvant sous pression réduite et on fait cristalliser Le composé dans l'éther diéthylique. On obtient 2,15 g de solide. Point de fusion : 206,5-207,50C. Exemple 4 (Composé N010) N-méthyl-4- (4-méthylphényl) -l-phénylimidazole-5-acétamide. On lave plusieurs fois à méthanol 2 spatules de nickel de Raney, puis on y ajoute 120 ml d'éthanol, 2 g de carbonate de sodium et 1,4 g (0,0042 mole) de N-méthyl-2-(4-méthylphé nyl)imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide et on chauffe le mélange au reflux. Au bout de 40 min de réaction, on ajoute 1 spatule de nickel de Raney et on prolonge le chauffage pendant 1 h 30. On filtre le mélange sur terre d'infusoires, on évapore le filtrat sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et du dichlorométhane, on lave la phase organique, on la sèche, on évapore le solvant sous pression réduite. Après cristallisation dans l'éther on obtient 1,1 g de solide. Point de fusion : 234,5-2350C. Exemples (Composé N02) N,N-diméthyl-4- (4-méthylphényl) -l-phénylimidazole-5-acéta- mide. On lave plusieurs fois à l'éthanol 2 spatules de nickel de Raney, on y ajoute 135 ml d'éthanol, 0,22 g de carbonate de sodium et 1,6 g (0,0046 mole) de N,N-diméthyl-2-(4 méthylphényl)imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide et on chauffe le mélange à 600C. Au bout de 40 mn de réaction on filtre le mélange sur terre d'infusoires, on évapore le filtrat sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et du dichlorométhane, on lave la phase organique, on la sèche, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie flash sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol. Après cristallisation dans l'éther diéthylique on obtient 1 g de composé. Point de fusion : 119-1200C. Exemple 6 (Composé N015) 1,4-diphényl-N,N-dipropyl-1H- imidazole-5-acétamide. Dans un ballon de 250 ml on introduit 80 ml de toluène, 20 ml d'éthanol absolu, 1 g (0,0025 mole) de 2-(4-méthyl phényl)imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide, 2 g de nickel de Raney et on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 4 h. On le filtre sur terre d'infusoires, on évapore le solvant sous pression réduite on dissout le résidu dans l'méthanol et on ajoute 20 ml d'éther saturé en acide chlorhydrique. Après évaporation des solvants sous pression réduite on recristallise le résidu dans 1'éthanol. On obtient 0,6 g de composé. Point de fusion : 220-2210C. Exemple 7 (Composé N016) 1-[(1,4-diphényl-1H- imidazol-5-yl)acétyl]-4-méthylpipérazine. Dans un ballon de 250 ml on introduit 80 ml de toluène, 20 ml d'éthanol, 1,05 g (0,0028 mole) de l-méthyl-4-[(2-phénylimi dazo[2,1-b]benzothiazol-3-yl)acétyl]pipérazine, 2 g de nickel de Raney. Après 4 h de chauffage à reflux, on filtre sur terre d'infusoires, on évapore les solvants sous pression réduite et on recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle. On obtient 0,85 g de composé. Point de fusion : 146-1470C. Exemple 8 (Composé N"19 N,N,2-triméthyl-1,4-diphénylimidazole-5-acétamide. A une solution de 2,5 g (0,00715 mole) de N,N-diméthyl-2 phénylimidazo2,l-c] [1,4]benzothiazine-l-acétamide dans 100 ml de toluène et 40 ml d'éthanol on ajoute, à 1000C, 6 spatules de Nickel de Raney et on agite le mélange réactionnel à 1000C pendant 4 h. On le refroidit, on le filtre, on évapore les solvants sous pression réduite, on dissout le résidu dans du dichloro méthane, on sèche la solution sur sulfate de sodium, on évapore le dichlorométhane sous pression réduite, on cristallise le résidu dans du pentane et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 96,5/3,5 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 1,5 g de composé. Point de fusion : 128-130,50C. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau NO X ~ Y R1 R2 R3 Sel P.F. 1 H H CH3 CH3 H - 130-132 2 4-CH3 H CH3 CH3 H - 119-120 3 4-Cl H CH3 CH3 H - 129-130,5 4 4-OCH3 H CH3 CH3 H - 158-159 5 4-F H CH3 CH3 H - 133-135 6 2-CH3 H CH3 CH3 H HCl 245,5-246,5 7 H 4-F CH3 CH3 H - 146,6-148 8 H 3-F CH3 CH3 H HCl 223-225 9 H H CH3 H H - 223-225 10 4-CH3 H CH3 H H - 234,5-235 11 4-CH3 H H H H - 206,5-207,5 12 H H H H H - 113,5-135,5 13 H 4-CH3 H H H - 207-208 14 H H CH3 CH2CH2C6H5 H HCl 178-179 15 H H CH2CH2CH3 CH2CH2CH3 H HCl 220-221 16 H H CH2CH2N(CH3)CH2CH2 H - 146-147 17 H H CH2CH2CH2CH2 H HCl 251-252 18 H H CH2CH2CH2CH2CH2CH2 H HCl 255-256 19 H H CH3 CH3 CH3 - 128-130,5 20 H H CH3 CH3 CH2CH3 143-144 Légende : dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état d base et "HCl" désigne un chlorhydrate. Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Etude des liaisons membranaires vis-à-vis des sites modulateurs 1 (benzodiazéDiniaues de type I) associés aux récepteurs GABAA contenant la sous-unité al. L'affinité des composés pour les récepteurs Ql du cervelet a été déterminée selon une variante de la méthode décrite par S.Z. Langer et S. Arbilla dans Fund. Clin. Pharmacol. (1988) 2 159-170, avec utilisation de [3H]flumazénil au lieu de [3H]diazépam comme radioligand. On homogénéise le tissu du cervelet pendant 60 s dans 120 volumes de tampon glacé (50 ml Tris/HCl, pH 7,4, NaCl 120 nM, KCl 5 mM) puis, après dilution à 1/3, on fait incuber la suspension avec du [3H]flumazénil (activité spécifique : 78 Ci/mmole ; New England Nuclear) à une concentration de 1 nM et avec les composés de l'invention, à différentes concentrations, dans un volume final de 525 yl. Après 30 min d'incubation à OOC on filtre les échantillons sous vide sur des filtres Whatman GF/Bw et on les lave immédiatement avec du tampon glacé. La liaison spécifique du [3H]flumazénil est déterminée en présence de diazépam 1 HM non marqué. On analyse les données selon les méthodes usuelles et on calcule la Ciao, concentration qui inhibe 50 % de la liaison du [3H]flumazénil. Les CI50 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 0,3 et 10 ssM. Etude des liaisons membranaires vis-à-vis des sites modulateurs oe2 (benzodiazéDiniaues de type II) associés aux récepteurs GABAA contenant maloritairement les sous-unités 2 et 3. L'affinité des composés pour les récepteurs oe2 de la moëlle épinière a été déterminée selon une variante de la méthode décrite par S.Z. Langer et S. Arbilla dans Fund. Clin. Pharmacol. (1988) 2 159-170, avec utilisation de [3H]flumazénil au lieu de [3H]diazépam comme radioligand. On homogénéise le tissu de la moelle épinière pendant 60 s dans 30 volumes de tampon glacé (50 ml Tris/HCl, pH 7,4, NaC1 120 mM, KCl 5 mM) puis, après dilution à 1/3, on fait incuber la suspension avec du [3H]flumazénil (activité spécifique 78 Ci/mmole ; New England Nuclear) à une concentration de 1 nM et avec les composés de l'invention, à différentes concentrations, dans un volume final de 525 pl. Après 30 min d'incubation à OOC on filtre les échantillons sous vide sur des filtres Whatman GF/BTU et on les lave immédiatement avec du tampon glacé. La liaison spécifique du [3H]flumazénil est déterminée en présence de diazépam 1 M non marqué. On analyse les données selon les méthodes usuelles et on calcule la CI50, concentration qui inhibe 50 % de la liaison du [3H]flumazénil. Les CI50 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 2 et 10 UM- Etude de la liaison membranaire vis-à-vis d'une population de sites modulateurs X (benzodiazépiniques) associés aux récepteurs GAB contenant la sous-unité a, Ces récepteurs peuvent être marqués sélectivement dans des membranes d'hippocampe de rat incubées en présence de [3H]flumazénil et de zolpidem 5 HM (afin de masquer les autres sous-types de récepteurs o). Les composés ont fait l'objet d'une étude in vitro quant à leur affinité pour ces récepteurs marqués par le [3H] flumazénil. Les animaux utilisés sont des rats mâles OFA (Iffa Credo) de 200 à 250 g. Après décapitation on prélève l'hippocampe et on le broie au moyen d'un appareil Ultra-Turraxw ou Poltron pendant 20 s à 6/10 de la vitesse maximale dans 80 volumes de tampon Tris 50 mM à un pH ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique, et contenant 120 mM de chlorure de sodium et 5 mM de chlorure de potassium (5 mM). La liaison avec le [3H]flumazénil (1 nM ; activité spécifique : 80-87 Ci/mmole ; Du Pont de Nemours / New England Nuclear) est déterminée par incubation de 200 /ll de suspens ion de membranes dans un volume final de 1 ml de tampon contenant 5 M de zolpidem et le composé à tester. Après une incubation de 45 min à 0 C on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/Bw qu'on lave deux fois avec 5 ml de tampon glacé. On mesure la quantité de radioactivité retenue par le filtre par scintigraphie liquide. La liaison spécifique du [3H] flumazénil est définie comme la quantité de radioactivité retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co-incubation avec le flunitrazépam 1 HM. Pour chaque concentration de composé étudiée on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison du [3H]flumazénil, puis la concentration CI50, concentration qui inhibe 50 % de la liaison spécifique. Les composés de l'invention dans cet essai ont une CI50 supérieure à 10 I1M. Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention montrent que, in vitro, ils déplacent le [3H]flumazénil de ses sites de liaison spécifiques au niveau du cervelet et de la moélle épinière ; par conséquent ils présentent une affinité pour les sites 1 (benzodiazépiniques de type 1) et les sites 2 (benzodiazépiniques de type 2) situés au sein du complexe macromoléculaire GABAA-sites modulateurs co-canal chlorure, c'est-à-dire pour les différents sous-types de récepteurs GABAA contenant respectivement les sous-unités a,, Q2 et 3. Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement d'affections liées aux désordres de la transmission GABAergique associés aux sous-types de récepteurs GABAA contenant respectivement les sous-unités a1, o et Q3, tels que l'anxiété, les troubles du sommeil, l'épilepsie, la spasticité, les contractures musculaires, les troubles cognitifs, les troubles de la vigilance, les troubles du sevrage d'alcool, de tabac ou de stupéfiants. Ils peuvent être utilisés également dans l'induction et/ou le maintien de l'anesthésie, seuls ou en association avec d'autres anesthésiques, des myorelaxants et/ou des analgésiques. Enfin ils peuvent être utilisés pour le traitement de la maladie de Parkinson ainsi que de tous types de syndromes extrapyramidaux. A cet effet, ils peuvent être présentés sous toutes formes galéniques, associés à des excipients appropriés, pour l'administration entérale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, etc, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. Revendications 1. Composé répondant à la formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor ou un groupe méthyle ou méthoxy, Y représente un atome d'hydrogène ou de fluor ou un groupe méthyle, R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, ou bien forment ensemble, et avec l'atome d'azote qui les porte, un cycle pyrrolidine, 4-méthylpipérazinyle ou 2,3,4,5,6,7-hexahydroazépinyle, et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, à l'état de base libres ou de sel d'addition à un acide. 2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que, selon que R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, on fait réagir un dérivé de formule générale (II) ou un dérivé de formule générale (III) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, avec du nickel de Raney dans un solvant protique en présence d'une base. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient.