FR 2748025 A1 19971031 FR 9605247 A 19960425 -1- La présente invention a pour objet de nouveaux acides et esters de la diosmétine, et les compositions pharmaceutiques les contenant. Elle concemrne plus particulièrement les composés de formule (1): (I) dans laquelle: - R2, R4 et R6, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, ou un radical de formule: CH3 CH3 -CH2-CH=CH2, -CH-C=CH2, -CH-CH=C, -CH-CH-HC CH3 CH3 ON3 OCH ---i-CH2CH-CH2OH, -H2C 4, -A-COOR8 ou-COR9 R 2 - OH H3C CH3 o dans lesquelles: A représente une chaîne hydrocarbonée droite de contenant de I à 3 atomes de carbone éventuellement substituée par un radical méthyle, ou un radical hydroxy; R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de I à 5 atomes de carbone et - R9 représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical aryle; - 2748025 -R3 et R5, identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical de formule: CH3,CH3 -CH2-CH2-CH3, -CH2-CH=CH2, -CH-HC -C-CH=CH CH3 CH 3 3 CH3 -C-CH-CH3 -CH-C=CH2 ou -C-CH3 II CH3 CH3 0 - R1 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical de formule: CH3 CH3 -CH2-CH2-CH3, -CH2-CH=CH2, -CH-CH=C -C-CH CH3 CH3 CH3 -CHiCH-(CH 3 -CH3-C=CH2 ou-CHú-CH CH3 CH3 CH3 - à condition toutefois que: si 1 ou 2 des substituants R2, R4, R6 représentent le groupe -A-COOR8 dans lequel A et R8 ont les significations précédemment définies, - alors un au moins des substituants restants, parmi R. à R7, ne représente pas un atome d'hydrogène; ainsi que leurs sels physiologiquement tolérables avec des bases appropriées. L'état antérieur de la technique est illustré notamment par le brevet EP 0 319 412 qui concerne des dérivés flavonoïdes 2-pipérazinyl 2-oxo éthylène substitués, utilisables pour le traitement des affections vasculaires. Or la prolifération, sans cesse accrue, de ces affections justifie un accueil favorable à toute invention de médicaments dans ce domaine. C'est dans ce cadre que s'insère la présente invention qui concemrne une famille de produits de structures chimiques bien différenciées par rapport à celles des principes actifs antérieurement - 3- connus et qui présentent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques particulièrement intéressantes pour le traitement de ces dites affections. La présence d'une microangiopathie capillaire-veinulaire spécifique a été mise en évidence dans les insuffisances veineuses chroniques. Cette microangiopathie, qui est la conséquence de l'hypertension veineuse, entraîne des troubles de filtration capillaire-veinulaire (hyperméabilité) et donc des micro-oedèmes (Barbier et al., La Presse Médicale, 23, p. 213-224, 1994). L'amélioration des troubles micro circulatoires qui accompagnent l'insuffisance veineuse chronique (oedème, inflammation) doit faire partie du traitement médicamenteux de cette maladie (Chauveau, La Presse Médicale, 23, p. 243-249, 1994). Or, il a été trouvé, dans les services de la demanderesse, que les composés objet de la présente invention possèdent une activité antihyperperméabilité mise en évidence en utilisant des techniques modemrnes en microscopie afin d'évaluer les réponses de la micro circulation, cf Bjork et ai., Progr. Appl. Microcircul., 6, 41-53, (1984). Ainsi, les composés de la présente invention sont utilisables notamment dans le traitement de l'insuffisance veineuse chronique et dans toute autre maladie entraînant une activité d'hyperperméabilité et/ou d'inflammation. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule I ou un de ses sels physiologiquement tolérable, mélangé ou associé à un ou plusieurs excipients pharmaceutiques appropriés. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosées renfermant de 1 à 500 mg de principe actif. Elles peuvent, par exemple, revêtir la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables et être administrées par la voie orale, rectale ou parentérale. La posologie peut varier notablement selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de la maladie et les traitements associés et s'échelonne de 1 à 500 mg de principe actif, 1 à 6 fois par jour. Les composés de formule I sont tous préparés à partir de matières premières connues, en utilisant des méthodes classiques mettant en jeu par exemple, selon les -4- cas, des réactions choisies parmi les réactions d'alcoylation, réduction, transposition, réarrangement, hydrolyse et estérification, comme illustré dans les planches 1 à 6. - Les réactions d'alcoylation sont réalisées dans l'acétone ou le diméthylformamide, en utilisant comme base un carbonate ou un bicarbonate alcalin (de sodium ou de potassium par exemple), sauf dans le cas o l'alcoylation concerne le groupement OR4 dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène, o l'on utilise alors le tertiobutylate de potassium ou l'hydrure de sodium dans un mélange de diméthylformamide et d'hexarméthyl phosphortriamide. L'agent alcoylant utilisé est soit un halogénoester, soit le tosylate de glycérol-2,3-acétonide, soit un halogénure d'alkyle ou d'alkényle. - Les réactions de transposition sont réalisées en chauffant le produit à reflux dans un solvant à haut point d'ébullition comme le trichlorobenzène pour les transpositions en ortho-, ou comme la N,N-diméthylaniline pour les transpositions en para. - Les réactions de réarrangement sont réalisées en présence d'acide de Lewis comme le chlorure d'aluminium dans un solvant non réactif comme le nitrobenzène ou le chlorobenzène. - Les réactions de réduction sont réalisées sous pression d'hydrogène en présence de catalyseur tel que le palladium sur charbon. - Les réactions d'hydrolyse d'esters sont réalisées en saponifiant le composé en présence de soude dans un mélange eau/éthanol suivi d'une acidification par exemple à l'acide chlorhydrique dilué. - Les réactions d'hydrolyse d'acétonide sont réalisées en chauffant le composé dans un mélange eau/acide acétique. - Dans le cas o le composé contient à la fois une fonction ester et une fonction acétonide, on peut réaliser les deux hydrolyses successivement en commençant par la fonction ester, mais sans isoler le composé acide-acétonide intermédiaire. - Les réactions d'estérification sont réalisées en faisant réagir le phénol concerné avec un chlorure d'acide en présence d'une base comme la pyridine ou la triéthylamine. Les exemples suivants illustrent la présente invention Exemple 1: 7-carboxyméthoxy-5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-méthoxy-2-propylphényl)-4H-1 benzo- pyran-4-one [ 'OCH3 HOOC-CH2-O 0 J" CH2-CH2-CH3 OH O Stade A: 7-éthoxycarbonylméthoxy-5-hydroxy-2-(3-allyloxy-4-méthoxy phényl)-4H- 1-benzopyran-4-one a) Première méthode 386 g de 7-éthoxycarbonylméthoxy-5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-méthoxy phényl)- 4H-1-benzopyran-4-one (décrit dans EP 0 319 412) sont traités par 165 g de K2CO3 dans 2300 ml de diméthylformamide pendant 24 heures. On additionne ensuite au mélange 157 g de bromure d'allyle et porte le tout à 800 C pendant 24 heures. On laisse revenir à température ambiante, puis on filtre les minéraux formés et élimine le solvant et les parties volatiles par distillation sous pression réduite. L'huile résiduelle obtenue est reprise par l'éther éthylique. On élimine l'insoluble. La phase éthérée est amenée à sec par distillation et le résidu obtenu est recristallisé dans l'isopropanol. On obtient ainsi (avec un rendement de 66%) 281 g du produit titre du stade A avec une pureté >95% (P.F. d'un échantillon analytique: 171 C). de la même manière, ont été préparés les composés suivants: a) 7éthoxycarbonylméthoxy-5-hydroxy-2-[4-méthoxy-3-(3-méthylbut-2-ényloxy) phényl411 -benzpyrad-4-o, P.F.: 154C0, à partir de 7-é#hoxycabonyhnétxy5- -6- hydroxy-2-3-hydroxy4 méthoxy phényf 1 -benzopyran-4-one (cf: EP 0 319 412) et CH3 de Br-H2C-CH=C C CH3 b) 5,7-di-allyloxy-2-(3-éthoxycarbonylméthoxy-4-méthoxy phényl)-4H-1- benzopyran-4-one, P.F.: 105-107 C, à partir de 7-allyloxy-5-hydroxy-2-(3- éthoxycarbonylméthoxy-4-méthoxy phényl)-4H-1-benzopyran-4-one (décrit dans la présente demande) et de Br-CH2-CH--CH2 et NaH. c) 7-(2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl méthoxy)-5-hydroxy-2-(3- éthoxycarbonyl méthoxy-4-méthoxy phényl)-4H-1-benzopyran-4-one, P.F.: 104-105 C, à partir de 7-(2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl méthoxy)-5-hydroxy-2-(3hydroxy- 4-méthoxy phényl)-4H-1-benzopyran-4-one, (cf la demande de brevet EP 94.12783) et de Br-CH2-COOC2Hs. d) 7-(2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl méthoxy)-5-éthoxycarbonylméthoxy-2-(3- éthoxycarbonylméthoxy-4-méthoxy phényl)-4H- 1 -benzopyran-4-one, P.F.: 99 C, à partir de 7-(2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl méthoxy)-5-hydroxy-2(3- hydroxy-4-méthoxy phényl)-4H-1-benzopyran-4-one (cf la demande de brevet EP 94.12783) et de Br-CH2-COOC2H5 et NaH. e) 7-(2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl méthoxy)-5-hydroxy-2-(3- éthoxycarbonyl méthoxy-4-méthoxy-2-propyl phényl)-4H-1-benzopyran-4-one, P.F.: 76 C, à partir de 7-(2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl méthoxy)-5-hydroxy-2-(3- hydroxy-4-méthoxy-2-propyl phényl)-4H-1 -benzopyran-4-one (cf la demande de brevet EP 94.12783) et de Br-CH2-COOC2H5. f) 7-(2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl méthoxy)-5-éthoxycarbonylméthoxy-2-(3- éthoxycarbonylméthoxy-4-méthoxy-2-propyl phényl)-4H-1-benzopyran-4- one, (huile), à partir de 7-(2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl méthoxy)-5- hydroxy-2-(3-hydroxy-4-méthoxy-2-propyl phényl)-4H-1 -benzopyran-4- one, (cf la demande de brevet EP 94.12783) et de Br-CH2-COOC2H5 et NaH. 7- g) 6-allyl-7-(2,2-diméthyl-1,3- dioxol-4-yl méthoxy)-5éthoxycarbonylméthoxy-2- (2-allyl-3-éthoxycarbonylméthoxy-4-méthoxy phényl)-4H-1-benzopyran-4- one, (huile), à partir de 6-allyl-7-(2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl méthoxy)-5- hydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4-méthoxy phényl)-4H- 1 -benzopyran-4-one (cf la demande de brevet EP 94.12783) et de BrCH2COOC2H5 et NaH. h) 6-allyl-7-(2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl méthoxy)-5-hydroxy-2-(2-allyl3- éthoxycarbonylméthoxy-4-méthoxy phényl)-4H-1-benzopyran-4-one, (huile), à partir de 6-allyl-7-(2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl méthoxy)-5-hydroxy-2(2-allyl-3- hydroxy-4-méthoxy phényl)-4H-1-benzopyran-4-one, (cf la demande de lo brevet EP 94.12783) et de Br-CH2-COOC2H5. i) 7-allyloxy-5-hydroxy-2-(3-éthoxycarbonylméthoxy-4-méthoxy phényl)- 4H-1-benzopyran-4-one, P.F.: 151 C, à partir de 7-allyloxy-5-hydroxy-2- (3-hydroxy-4-méthoxy phényl)-4H-1-benzopyran-4-one (cf la demande de brevet EP 94.12783) et de Br-CH2-COOC2H5. j) 5,7-di-éthoxycarbonylméthoxy-2-(3-éthoxycarbonylméthoxy-4-méthoxy phényl)-4H-1-benzopyran-4-one, P.F.: 150 C, à partir de diométine et de Br-CH2-COOC2H5 et NaH. k) 7-allyloxy-5-éthoxycarbonylméthoxy-2-(3-éthoxycarbonylméthoxy-4- méthoxy phényl)-4H-1-benzopyran-4-one, P.F.: 149-150 C, à partir de 7- allyloxy-5-hydroxy-2-(3-éthoxycarbonylméthoxy-4-méthoxy phényl)-4H-1- benzopyran-4-one (cf la demande de brevet EP 94.12783) et de Br-CH2- COOC2H5 et NaH. ) Deuxième méthode Le composé titre du stade A a également été préparé de la manière suivante: 340 g de 5,7-dihydroxy-2-(3-allyloxy-4- méthoxy phényl)-4H-1-benzopyran-4-one (cf la demande de brevet EP 94. 12783) sont traités par 165 g de K2CO3 dans 5100 ml de diméthylformamide à 50 C pendant 10 heures. On ajoute ensuite g de bromoacétate d'éthyle et porte à 80 C pendant 15 heures. On laisse revenir à température ambiante et filtre les minéraux. Le filtrat est concentré à - 8- 2748025 sec par distillation des éléments volatils sous pression réduite. Le résidu est filtré sur silice en éluant au dichlorométhane. Le produit obtenu est recristallisé dans l'isopropanol pour donner, avec un rendement de 79%, 338 g du composé titre du stade A à l'état pur, P.F.: 171 C. De la même manière a été préparé le composé suivant: I) 5,7-di-éthoxycarbonylméthoxy-2-(3-allyloxy-4-méthoxy phényl)-4H-1- benzopyran-4-one, P.F.: 120 C, à partir de 5,7-dihydroxy-2-(3-allyloxy-4- méthoxy phényl)-4H-1-benzopyran-4-one, (cf la demande de brevet EP 94.12783) et de BrCH2COOC2H5 et NaH. to Stade B: 7-éthoxycarbonylméthoxy-5-hydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4méthoxy phényl)-4H- 1 -benzopyran-4-one 42,6 g de 7-éthoxycarbonylméthoxy-5-hydroxy-2-(3-allyloxy-4méthoxyphényl)-4H-1- benzopyran-4-one, (produit titre du stade A) sont portés à reflux dans 430 ml de i,2,4-trichlorobenzène pendant 1 heure 30, sous atmosphère d'azote. le milieu réactionnel est ensuite ramené à température ambiante et dilué avec 1000 ml d'éther de pétrole. Après une heure d'agitation le précipité est recueilli par filtration puis recristallisé dans l'isopropanol. On obtient ainsi 34 g du composé titre du stade B à l'état pur, P.F.: 155 C. De la même manière, ont été préparés les composés suivants: a) 5,7-di-éthoxycarbonylméthoxy-2-(3-hydroxy-4-méthoxy-2-allyl phényl) - 4H-1-benzopyran-4-one, P.F.: 125-127 C, à partir de 5,7-di-éthoxy- carbonylméthoxy-2-(3-allyloxy-4-méthoxyphényl)-4H- 1 -benzopyran-4-one (décrit dans la présente demande). b) 5-(2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl méthoxy)-7-éthoxycarbonylméthoxy-2-(2- allyl-3-hydroxy-4-méthoxy phényl)-4H-1-benzopyran-4-one, P.F.: 85 C, à partir de 5-(2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl méthoxy)-7-éthoxycarbonyl- méthoxy-2-(3-allyloxy-4-méthoxy phényl)-4H-1-benzopyran-4-one (décrit dans la présente demande). -9- La réaction de transposition peut également être effectuée en position para, par exemple pour préparer le composé suivant: c) 7-éthoxycarbonylméthoxy-5-hydroxy-2-[3-hydroxy-4-méthoxy-6-(3méthylbut- 2-ényl)phényl]-4H-1-benzopyran-4-one. 13 g de 7-éthoxycarbonyl- méthoxy-5-hydroxy-2-[4-méthoxy-3-(3-méthylbut-2-ényloxy) phényl]-4H-1- benzopyran-4-one, sont portés à reflux dans 130 ml de N,N- diméthylaniline pendant 2 heures. La plus grosse partie du solvant (90%) est éliminée par distillation sous pression réduite. L'huile résiduelle est traitée à température ambiante par HCI dilué et le mélange est extrait à l'éther éthylique. La phase éthérée, lavée à l'eau est séchée puis amenée à sec. Le résidu est chromatographié sur silice pour donner après élution au dichlorométhane, avec un rendement de 38%, 4,9 g du produit attendu sous forme d'huile pratiquement pure. Stade C: 7-éthoxycarbonylméthoxy-5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-méthoxy-2propyl 1s phényl)-4H- 1 -benzopyran-4-one 21,3 g de 7éthoxycarbonylméthoxy-5-hydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4-méthoxy phényl)4H-1-benzopyran-4-one sont dissous dans 300 ml de diméthylformamide. La solution est versée sur 2 g de charbon palladié à 10% de palladium. Le tout est hydrogéné à 50 C sous une pression de 63.104 Pa jusqu'à absorption de la quantité théorique d'hydrogène. Le mélange est ensuite filtré sur millipore et le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu brut (21 g) peut être utilisé tel quel. Un échantillon analytique, obtenu par recristallisation dans l'isopropanol fond à 138 C. de la même manière ont été obtenus les composés suivants: a) 7-éthoxycarbonylméthoxy-5-hydroxy-2-(4-méthoxy-3-propyloxy phényl) -4H-1 -benzopyran-4-one, P.F.: 157 C, à partir de 7-éthoxycarbonyl- méthoxy-5-hydroxy-2-(3-allyloxy-4-méthoxy phényl)-4H-1 -benzopyran-4- one (décrit dans la présente demande). b) 5,7-di-éthoxycarbonylméthoxy-2-(3-hydroxy-4-méthoxy-2-propyl phényl) -4H-1-benzopyran-4-one, P.F.: 72 C, à partir de 5,7-di-éthoxycarbonyl- méthoxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4-méthoxy phényl)-4H-1-benzopyran-4-one (décrit dans la présente demande). c) 7-éthoxycarbonylméthoxy-5-hydroxy-2-[3-hydroxy-4-méthoxy-6-(3- méthylbutyl)phényl]-4H-1-benzopyran-4-one, huile, à partir de 7- éthoxycarbonyl méthoxy-5-hydroxy-2-[3-hydroxy-4-méthoxy-6-(3-méthylbut-2- ényl)phényl] -4H-1 -benzopyran-4-one (décrit dans la présente demande). Stade D: Produit titre de l'exemple 1 10,7 g de 7éthoxycarbonylméthoxy-5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-méthoxy-2-propyl phényl)4H-1-benzopyran-4-one sont portés au reflux pendant 1 heure dans un mélange de 44 ml de soude N et de 88 ml d'éthanol. L'éthanol est ensuite éliminé par distillation et le mélange aqueux est filtré à chaud sur filtre millipore. Le filtrat basique est alors acidifié à pH = 1 avec une solution d'HCIN. Le précipité formé est recueilli par filtration, séché puis recristallisé dans un mélange eau/acétone. On obtient ainsi 9 g du composé titre de l'exemple 1 à l'état pur, P.F.: 251 C. De la même manière, ont été préparés les acides suivants, à partir des esters éthyliques correspondants tous inclus dans la présente demande: a) 7-carboxyméthoxy-5-hydroxy-2-(3-allyloxy-4-méthoxy phényl)-4H-1- benzopyran-4-one, P.F.: 253-255 C. b) 7-carboxyméthoxy-5-hydroxy-2-(4-méthoxy-3-propyloxy phényl)-4H-1- benzopyran-4-one, P.F.: 259 C. c) 7-carboxyméthoxy-5-hydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4-méthoxy phényl)- 4H-1-benzopyran-4-one, P.F.: 264 C. d) 5,7-dicarboxyméthoxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4-méthoxy phényl)-4H-1- benzopyran-4-one, P.F.: 247 C. 1]- 2748025 e) 5,7-dicarboxyméthoxy-2-(3-hydroxy-4-méthoxy-2-propyl phényl)-4H- 1-benzopyran-4-one, P.F.: 255 C. f) 7-carboxyméthoxy-5-hydroxy-2-[3-hydroxy-4-méthoxy-6-(3-méthybut-2- ényl)phényl]-4H-1-benzopyran-4-one, P.F.: 210 C. g) 5,7-dicarboxyméthoxy-2-(3-carboxyméthoxy-4-méthoxy phényl)-4H- 1-benzopyran-4-one, P F.: 300 C. h) 6,8-di-allyl-7-carboxyméthoxy-5-hydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4- méthoxy phényl)-4H-1-benzopyran-4-one, P.F.: 209 C. Ces acides peuvent être transformés en sel de sodium comme par exemple i) le sel de sodium de la 7-carboxyméthoxy-5-hydroxy-2-(2-allyl-3hydroxy- -méthoxy phényl)-4H- 1 -benzopyran-4-one: 3,98 g de 7-carboxyméthoxy-5hydroxy-2-(2-allyl-3-hydroxy-4-méthoxy phényl)-4H-1-benzopyran-4-one sont dissous dans 10 ml de soude N et 390 ml d'eau. La solution est rendue limpide par filtration sur filtre millipore. Le filtrat est amené à sec par distillation de l'eau sous pression réduite et le résidu est recristallisé dans un mélange eau/éthanol. On obtient ainsi 3,5 g du sel de sodium attendu, P.F. > 260 C. L'hydrolyse peut aussi concerner simultanément un ester et un acétonide, comme par exemple pour préparer le composé suivant: j) 7-(2,3-dihydroxypropyloxy)-5-hydroxy-2-(3-carboxyméthoxy-4-méthoxy- 2-propyl phényl)-4H-1-benzopyran-4-one: ,42 g de 7-(2,2-diméthyl-1,3dioxol-4-yl)méthoxy-5-hydroxy-2-(3-éthoxy- carbonylméthoxy-4-méthoxy-2propyl phényl)-4H-1 -benzopyran-4-one sont portés à reflux dans un mélange de 12 ml de soude N et 80 ml d'éthanol pendant 1 heure. On ajoute ensuite au mélange 10 ml d'eau et 32 ml d'acide acétique et chauffe à reflux jusqu'à dissolution complète (environ 15 à 30 minutes), puis on laisse revenir à température ambiante. - 12- - 1 2 - 2748025 Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau puis recristallisé dans l'acétone. On obtient ainsi 3 g du composé attendu à l'état pur, P.F. 135-145 C. De la même manière ont été préparés les composés suivants: k) 7-(2,3dihydroxypropyloxy)-5-hydroxy-2-(3-carboxyméthoxy-4-hydroxy phényl)-4H-1-benzopyran-4-one, P.F.: 217 C, à partir de 7-(2,2-diméthyl1,3-dioxol-4-yl méthoxy-5-hydroxy-2-(3-éthoxycarbonylméthoxy-4-méthoxy phényl)-4H-1-benzopyran-4-one (décrit dans la présente demande). I) 5-carboxyméthoxy-7-(2,3-dihydroxy propyloxy-2-(3-carboxyméthoxy-4- méthoxy phényl)-4H-1-benzopyran-4-one, P.F.: du dihydrate corres- pondant: 161 C, à partir de 7-(2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl méthoxy)-5- éthoxycarbonylméthoxy-2-(3-éthoxycarbonylméthoxy-4-méthoxy phényl)- 4H-1-benzopyran-4-one (décrit dans la présente demande). m) 5-carboxyméthoxy-7-(2,3-dihydroxy propyloxy)-2-(3-carboxyméthoxy-4- méthoxy-2-propyl phényl)-4H-1-benzopyran-4-one, P.F. > 250 C, à partir de 7-(2,3-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl-méthoxy)-5-éthoxycarbonylméthoxy-2- (3-éthoxycarbonylméthoxy-4-méthoxy-2-propyl phényl)-4H-1 -benzopyran- 4-one (décrit dans la présente demande). n) 6-allyl-7-(2,3-dihydroxy propyloxy)-5-hydroxy-2-(2-allyl-3carboxyméthoxy-4- méthoxy phényl)-4H-1-benzopyran-4-one, P.F.: 139-140 C, à partir de 6allyl- 7-(2,2-diméthyl-1,3-dioxol-4-yl-méthoxy)-5-hydroxy-2-(2-allyl-3éthoxycarbonyl méthoxy-4-méthoxy phényl)-4H-1-benzopyran-4-one (décrit dans la présente demande). o) 7-carboxyméthoxy-5-(2,3-dihydroxypropyloxy)-2-(2-allyl-3-hydroxy-4- méthoxy phényl)-4H-1-benzopyran-4-one, P.F.: 236 C, à partir de 5-(2,2- diméthyl-1,3-dioxol-4-yl méthoxy)-7-éthoxycarbonylméthoxy-2-(2-allyl-3- hydroxy-4-méthoxy phényl)-4H-1-benzopyran-4-one (décrit dans la présente demande). Ces acides peuvent également être convertis en sel de sodium, comme par exemple: - 13 - p) le sel de sodium de la 7-(2,3-dihydroxypropyloxy)-5-hydroxy-2-(3- carboxyméthoxy-4-méthoxy-2-propyl phényl)-4H-1-benzopyran-4-one: 4,74 g de 7-(2,3-dihydroxy propyloxy)-5-hydroxy-2-(3-carboxyméthoxy-4- méthoxy-2-propyl phényl)-4H-1-benzopyran-4-one sont dissous dans 10 ml de soude N et 200 ml d'eau. Le mélange est filtré sur filtre millipore. Le filtrat est amené à sec. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'acétone. On obtient ainsi 4 g de sel de sodium attendu, P.F.: 245-246 C. En opérant de la même manière, on peut obtenir un sel de calcium d'un diacide, comme par exemple: q) le sel de calcium de la 5-carboxyméthoxy-7-(2,3-dihydroxypropyloxy)-2- (3-carboxyméthoxy-4-hydroxy-2-propyl phényl)-4H-1 -benzopyran-4-one, qui recristallisé dans un mélange eau/acétone fond au-dessus de 250 C. Exemple 2: Etude pharmacologique 1/Activité anti-hyperpernméabilité Elle a été déterminée par l'effet des composés de l'invention sur l'extravasation de FITC-dextran dans la microcirculation du hamster cheek pouch. Le hamster cheek pouch est un modèle expérimental permettant d'étudier de façon quantitative la perméabilité de macromolécules en utilisant du dextran marqué à la fluorescéine (FITC-dextran). Les expériences ont été effectuées sur des hamsters mâles dont le poids est de 85 à g. Les animaux sont anesthésiés avec du pentobarbical sodique (60 mg/kg i.p.). Pendant l'expérience, I'anesthésie est maintenue par de l'r-choralose (100 mg/kg) introduite par un cathéter dans l'artère fémorale. Les animaux respirent spontanément par une canule trachéale et la température corporelle est maintenue à 37,5 C à l'aide d'un heating pad" contrôlé par un thermistor rectal. - 14- Après anesthésie initiale, le cheek pouch est préparé selon la méthode de Duling (Microvasc. Res., 5, 423-429, 1973) et Svensjô et ai (Uppsala. J. Med. Sci.,83, 71- 79, 1978). La préparation est montée dans une cuve expérimentale et superfusée à 6 ml/min par une solution physiologique contenant du Hepes. La température de la solution physiologique est maintenue à 36,5 C et un courant de gaz (5% CO2 - 95% N2) est appliqué au-dessus de la cuve expérimentale afin de maintenir le niveau de la P02 de la solution entre 12 et 15 mmHg et le pH à 7,4. Trente minutes après le montage de la préparation, le FITC-dextran (150, 000 dalton, 50 mg/ml) est administré par voie intraveineuse chez l'animal à la dose de 250 mg/kg. La préparation est observée par la méthode de "intravital microscopy" en lumière UV à l'aide d'un microscope Ortholux II de Leitz. Après l'injection de FITC-dextran, la préparation est soumise à une application locale d'un agent induisant la perméabilité, l'histamine à la concentration de 2 x 10-6 M. L'application de ces agents et de la période d'ischémie provoque des "fuites" (visibles comme des petites plaques fluorescentes) dans toute la préparation. Le nombre de fuites est déterminé à plusieurs intervalles après l'administration de l'histamine (de 2 à 30 mn) et exprimé en nombre de fuites par cm2. Les préparations sont exposés à plusieurs reprises (séparées d'au moins 30 minutes) à une application locale d'histamine. Deux types d'études ont été effectués afin de déterminer l'activité per os des composés de la présente invention. Les animaux sont traités par gavage, trente minutes avant l'anesthésie, à la dose de mg/kg d'un des composés de l'invention mis en suspension dans la gomme arabique. La dose du produit est contenue dans 0,2 ml. Les animaux contrôles reçoivent un gavage avec 0,2 ml de gomme arabique (placébo). Les composés de l'invention administrés à 100 mg/kg p.o. chez le hamster, diminuent de façon significative (t-test; *p - 15 - récapitulés dans le tableau 1. Ces résultats sont supérieurs à ceux obtenus dans les mêmes conditions opératoires, avec la substance de référence, la Troxérutine. Tableau 1 * Influence des composés de l'invention sur l'extravasation de FITC- dextran dans le hamster cheek pouch après traitement per os (100 mg/kg) Nombre de fuites par cm2 Produits Non traités 3 h après traitement Composé de l'exemple 1 343 251 Composé de l'exemple 1 394 295 Stade D, b) Composé de l'exemple 1 313 227 Stade D, c) - 16- REVENDICATIONS 1) Les acides et esters de la diosmétine de formule (1): R 7.T4 " 4OCH3 R4 dans laquelle: - R2, R4 et R6, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, ou un radical de formule: CH3 CH3 -CH2-CH=CH2, -CHi-C=CH2, -CH-CH=C, -CH-CH-HC 21 2 ' 2 2 CH3 CH3 CH3 o o, -CH-CH-CH2OH -H2C,-A-COOR8 ou -COR9 OH H3C CH3 dans lesquelles: A représente une chaîne hydrocarbonée droite de contenant de 1 à 3 atomes de carbone éventuellement substituée par un radical méthyle, ou un radical hydroxy; R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone et - Rg représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical aryle; - R3 et R5, identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical de formule: - 17- CH3,CH3 -CH2-CH2-CH3, -CH2-CH=CH2, -CHúHC -C-CH=CH CH3 CH3 3 3 CH3 -C-CH-CH3 -CH -C=CH2 ou -C-CH3 CH3 CH3 0 - Ri et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical de formule: CH3 CH3 -CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2, -CH-CH= C -C-CH CH3 CH3 CH3 -CH-CH'-CH-CH3 -CH'-C=CH2 ou-CH-CH CH3 CH3 CH3 - à condition toutefois que: si 1 ou 2 des substituants R2, R4, R6 représentent le groupe -A-COOR8 dans lequel A et R8 ont les significations précédemment définies, - alors un au moins des substituants restants, parmi R1 à R7, ne représente pas un atome d'hydrogène. ainsi que leurs sels physiologiquement tolérables avec des bases appropriées. 2) Un composé de la revendication 1 qui est la 7-carboxyméthoxy-5hydroxy-2-(3- hydroxy-4-méthoxy-2-propylphényl)-4H-1 -benzopyran-4-one. 3) Un composé de la revendication 1 qui est la 7-carboxyméthoxy-5hydroxy-2-(4- méthoxy-3-propyloxy phényl)-4H- 1-benzopyran-4-one. 4) Un composé de la revendication 1 qui est la 7-carboxyméthoxy-5hydroxy-2-(2- allyl-3-hydroxy-4-méthoxy phényl)-4H-1-benzopyran-4-one. - 18- ) Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications là 4, mélangé ou associé à un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement appropriés. 6) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 5 présentées sous une forme convenant dans le traitement de l'insuffisance chronique et dans toute autre maladie entraînant une activité d'hyperperméabilité et/ou d'inflammation.