FR 2758562 A1 19980724 FR 9700526 A 19970120 - 1 - La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acides mixtes aminobenzyliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent, utiles en tant qu'inhibiteurs d'angiogenèse et dans les pathologies o l'angiogénèse intervient. L'angiogenèse (ou néovascularisation) est définie comme le développement et la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins capillaires. Le processus d'angiogenèse est essentiel dans de nombreuses situations physiologiques dont le développement de l'embryon, la cicatrisation normale de blessures et le développement de l'endometrium après menstruation. En dehors de ces situations, l'angiogenèse chez l'adulte normal est très rare et la mitose des cellules endothéliales qui génère les parois des vaisseaux sanguins est très lente, avec des temps de renouvellement cellulaire mesurés en années. Une angiogenèse anormale (c'est-à-dire la stimulation de la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins due à un syndrome pathologique) est une caractéristique établie pour de nombreuses maladies, notamment la rétinopathie diabétique, l'arthrite rhumatoide, les hémangiomes et la croissance de tumeurs solides ainsi que dans le développement des métastases. Dans le domaine de l'oncologie, il a été montré que la croissance de tumeurs solides est tout à fait dépendante du développement constant de nouveaux vaisseaux sanguins et qu'il est corrélé, pour les métastases de certains cancers, avec la taille croissante de la tumeur primaire (J. Folkman, New Engl. Med., 285 (1974), 1182-1185). Un traitement pharmaceutique à l'aide d'un inhibiteur d'angiogenèse peut donc stopper la croissance de tumeurs primaires, empêcher ou réduire la formation de métastases, empêcher l'apparition de tumeurs secondaires. De tels inhibiteurs d'angiogenèse sont également utiles dans le traitement de maladies non-néoplasiques mentionnées précédemment dans lesquelles apparaît une activité angiogénique. Les besoins de la thérapeutique exigent le développement constant de nouveaux composés inhibiteurs d'angiogenèse dans le but d'obtenir des principes actifs à la fois plus actifs, plus spécifiques et moins toxiques. Parmi les inhibiteurs d'angiogénèse, la suramine est un exemple bien connu. D'autre part, des dérivés de la suramine ont été étudiés dans la littérature, c'est le cas notamment des composés -2- décrits par K.D. Jentsch et coll (J. Gen. Virol., 68, 2183-2192. 1987) ou dans le brevet WO 90/15816. Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent l'avantage d'être inhibiteurs sélectifs de la prolifération des cellules endothéliales, à la différence de la suramine et de ses dérivés décrits dans l'Art Antérieur. De plus, les composés de l'invention présentent une activité non négligeable sur le cycle reproductif du virus du SIDA. L'invention concerne plus spécifiquement les composés de formule (I): Ri Ri R, R 4 r4LH sH-X-A S X-N dans laquelle: RI, R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy (CI- C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, un groupement nitro ou un groupement trihalogénométhyle, * R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement nitro, cyano, trihalogénométhyle, un groupement CORI2 (dans lequel R12 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou perfluoroalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié), un groupement COOR5 (dans lequel R5 représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou un atome d'hydrogène), un groupement de formule (II): O R60-P-A2 () OR7 dans laquelle: R(,, R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, -3A2 représente: * -(CH2),- dans lequel n est égal à 0, 1, 2, ou 3, * ou,-CH=CH-, ou un groupement de formule (III) R - Y ,B-A2 (III) R-Y dans laquelle A2 est tel que défini précédemment, Y représente un atome d'oxygène ou un groupement NR9 (dans lequel R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié), R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou les deux groupements YR8 forment, avec l'atome de bore qui les porte un système / \ y cyclique D B- o D représente un groupement alkylène (C2-C5) linéaire ou ramifié et Y Y Y est tel que défini précédemment, ou un système polycylique Ar B- o Y est tel que défini Y précédemment et Ar représente un groupement phénylène ou naphtylène éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (CI-C6) linéaire ou ramrifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, nitro, ou cyano, * R4, différent de R3 représente un groupement de formule (II) ou un groupement de formule (III, + X représente CO, SO2 ou CH2, * AI représente une chaîne alkylène (C1-C,20) linéaire ou ramifiée comportant de 0 à 6 doubles liaisons et dans laquelle un ou plusieurs groupements -CH2- de la chaîne sont éventuellement remplacés par l'un quelconque des groupements suivants: -4- - phénylène substitué ou non, - naphtylène substitué ou non, - anthracénylène substitué ou non, - cycloalkylène (C3-C7), A _5 - dans lequel A3 représente -(CH2)m (dans lequel m représente 0, 1 ou 2), -(CH = CH)- ou SO2, - - dans lequel Z représente O, S ou NRIo (dans lequel Ri0 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), Q(CH2)q0 - CH 2)q dans lequel q, q', identiques ou différents, (CH2)q' représentent 0, 1 ou 2, v dans lequel Z est tel que défini précédemment, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, méthane sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à- titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... Par groupement phénylène substitué ou non, naphtylène substitué ou non ou anthracénylène substitué ou non, on entend éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié. hydroxy, nitro, cyano ou amino (substitué -5 - éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié). L'invention s'étend également au procédé de préparation du composé de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ une amine de formule (IV): Ri R'3l (IV) RN H2 dans laquelle RI et R2 ont la même signification que dans la formule (I) et R'3 représente un atome d'hydrogène, un groupement cyano, trihalogénométhyle, un groupement CORt2 (dans lequel R12 représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou perfluoroalkyle (CI- C6) linéaire ou ramifié), un groupement nitro, un groupement COOR'5 (dans lequel R'5 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), un groupement de formule (I'): o O Il R'60-P-A2 (I2) OR'7 dans laquelle R'6, R'7, identiques ou différents, représentent un groupement alkyle (Ci- C6) linéaire ou ramifié, et A2 représente: * -(CH2),- dans lequel n est égal à 0, 1, 2, ou 3, * ou,-CH=CH-, ou un groupement de formule (Im): R'o B-A,2 (cr) R'-O dans laquelle A2 est tel que défini précédemment, R'8 représente un groupement alkyle (CI- C6) linéaire ou ramifié, ou les deux groupements O-R'8 forment, avec l'atome de bore qui les porte un -6- o système cyclique D B- o D représente un groupement alkylène (C2-C5) linéaire O O /%\ ou ramifié, ou un système polycyclique Ar B- o Ar représente un groupement o phénylène ou naphtylène éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié. trihalogénoalkyle(CI-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI- C6) linéaire ou ramifié. hydroxy.'nitro ou cyano, que l'on fait réagir en présence d'un agent de couplage sur un équivalent d'un composé de formule (V) HO-X'-Ai-X'-ORi i (V) dans laquelle X représente un groupement CO ou un groupement SO, Ai a la même signification que dans la formule (I), et Rll représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (VI): R, _ NH-X'-A-X'-OR, (VI) R 2 i 1 l dans laquelle Ri, R2, R'3, X', AI et Rl i sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à une hydrolyse pour obtenir le composé de formule (VII): iâ>R R' (V'I) , R. NH-X'-Ai-X'-OH R, dans laquelle RI, R2, R'3, X', et AI sont tels que définis précédemment, composé de formule (VII) qui peut être par ailleurs obtenu directement, lorsque X' représente un groupement CO, par action du composé (IV) sur un anhydride de formule (VIII): Dû (Vm) -7- dans laquelle At est tel que défini précédemment, composé de formule (VII) que l'on fait réagir, en présence d'un agent de couplage sur un composé de formule (IV') Ri R'4 (IV) CNH2 R, dans laquelle RI et R2 ont les même significations que précédemment et R'4, différent de R'3 représente un groupement de formule (II') ou un groupement de formule (III'), pour obtenir le dérivé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) Ri iRi ..& 3 NH-X,-A-_X-NH4 (La) R-2 I R 2 dans laquelle RI, R2, R'3, R'4, X', et AI sont tels que définis précédemment et R'3 est différent de R'4, que l'on transforme: * lorsque R'3 ou R'4 représente un groupement de formule (Ir), en monoester correspondant en milieu basique, cas particulier des composés de formule (I), ou en acide phosphonique correspondant en présence de bromure de triméthylsilyle, cas particulier des composés de formule (I), * lorsque R'3 ou R'4 représente un groupement COOR'5 (dans lequel R'5 représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié), en milieu basique, en acide correspondant, cas particulier des composés de formule (I), * lorsque R'3 ou R'4 représente un groupement de formule (III'), en acide boronique correspondant, cas particulier des composés de formule (I), acide boronique pouvant être monoestérifié par chauffage dans un alcool, ou sur lequel on condense les diamines de formule (IX) -8- NH-R9 Ar (IX) NH-R9 dans laquelle Ar et R9 ont la même signification que dans la formule (I) pour obtenir les composés de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I): R9 NR9 R.R Ri I \ xr / B A 24 "$R4 (I/b) N Ar B-A, I R N R NH-X'-A"X'-NX RI R9 dans laquelle Ri, R2, R4, R9, X', Al, A2 et Ar ont la même définition que précédemment, l'ensemble des composés (I/a) et (I/b), monoesters ou acides correspondants pouvant subir, lorsque X' représente un groupement CO, une réduction pour obtenir les composés aminés correspondants (I/c), cas particulier des composés de formule (I): RI Ri R 3" -- R'R4 (I/c) NH-HC-A-CH -NH R2 dans laquelle RI, R2, R3, R4 et A1 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés (V/a), (I/b), (I/c), monoesters ou acides correspondants formant l'ensemble des composés de formule (I) - qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification, - dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutique acceptable. Les composés de formule (IV) sont - soit commerciaux, - soit obtenus à partir de l'amine de formule (X): Ri Br (X) BrRNH2 -9- dans laquelle RI et R2 ont la même signification que dans la formule (1), que l'on protège à l'aide d'un groupement protecteur tel que le bromure de benzyle en milieu basique, pour conduire au composé de formule (XI): R Br-..p (XI) R., N Pl dans laquelle RI. et R2 ont la même signification que dans la formule (I), P représente un groupement protecteur et P' représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur P, que l'on fait réagir avec un dialkylphosphite en présence d'un catalyseur, pour conduire au composé de formule (XII): O RI R'6 (XII) R'70 ' Q NP P1 dans laquelle RI, R2, P et P' ont la même signification que dans la formule (XI) et R'6, R'7, identiques ou différents, représentent un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, dont on déprotège la fonction amine, pour conduire au composé de formule (IV) correspondant, soit obtenus à partir du composé de formule (XII): R,BA:(X/ R''O R. dans laquelle RI, R2 et A2 sont tels que définis dans la formule (I) et R'8 est tel que défini dans la formule (III') sur lequel on effectue une nitration puis une réduction pour obtenir le composé de formule (XIV): - 10- R'8o Ri B-A.H2 (XIV) R-O 8 R, dans laquelle RI, R2, R'8 et A2 sont tels que définis précédemment et le groupement NH2,_ est situé en ortho ou para du groupement A2-B(OR'8)2, les deux isomères étant séparables par une technique classique de chromatographie. Les substituants RI, R2 du composé de formule (I) sont obtenus soit en utilisant comme produits de départ les composés de formule (IV) et (IV') convenablement substitués, soit par introduction du substituant choisi à la fin de la synthèse selon les techniques classiques de substitution du noyau aromatique. Les composés de formule (I) comportant en A une double liaison peuvent subir, le cas échéant, une réduction pour conduire aux composés correspondants hydrogénés de formule (I). La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être orale, nasale, topique, rectale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 1 mg et 1000 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les préparations suivantes conduisent à des intermédiaires de synthèse utiles dans la préparation des composés de l'invention. -Il- Les structures des composés de l'invention ont été confirmées par les techniques spectroscopiques usuelles (résonance magnétique nucléaire, infrarouge, spectrométrie de masse,...). Préparation A: Ester 1,3propanediol de l'acide 3-aminophénylboronique oB rr NH, Le produit attendu est préparé par estérification de l'acide 3-aminophénylboronique commercial correspondant avec le 1,3-propanediol. Point de fusion: 69 C Microanalyse élémentaire: %C %H %N Calculé 61,07 6,83 7,91 Trouvé 61,09 7,04 7,34 Préparation B: Diéthylester de l'acide 4- aminophénylphosphonique Stade A: 4-Bromophényldibenzylamine A une solution de p-bromo aniline (50 g, 0,290 mol) dans l'acétonitrile (500 ml) à 5 C on ajoute la pyridine (56,3 ml, 0,698 mol) puis goutte à goutte le bromure de benzyle (84 ml, 0,698 mol). On agite une nuit à température ambiante puis 1 heure à reflux. L'acétonitrile est évaporé et le résidu est repris dans le dichlorométhane. La phase organique est lavée avec HCI IN puis NaCI saturé, séchée sur sulfate de sodium et évaporée pour donner 68,5 g d'un mélange de mono- et di-benzylé (50/50). Le mélange est séparé par chromatographie sur silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 70/30) et conduit au produit attendu. Point de fusion: 123 C % 2758562 - 12- Stade B: Diéthylester de l'acide 4-dibenzylaminophénvlphosphonique On chauffe au reflux et sous courant d'azote une solution de 50 ml de THF et 10 ml de DMF contenant 27 g du composé décrit au stade A, 23 ml (178 mmol) de diéthylphosphite, 25 mil (179 mmol) de triéthylarnine et 3,5 g (3,5 % molaire environ) de Pd(0)tétrakistri- phénylphosphine. Après 1 h de reflux, on rajoute 1,6 g de Pd(0)tétrakistriphénylphosphine et on poursuit le reflux 8 h. On rajoute 10 ml de THF, 10 ml de triéthylamine, et 1,5 g de Pd(0)tétrakistriphénylphosphine. On poursuit le chauffage au reflux pendant 24 h. On filtre un précipité jaune (catalyseur) du milieu réactionnel, on concentre le filtrat que l'on reprend dans l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec HC1 IN puis NaCI saturé et on sèche sur sulfate de magnésium. Le brut réactionnel (38 g) est chromatographié sur silice en éluant avec un mélange 50/50 cyclohexane/acétate d'éthyle puis acétate d'éthyle 100 % et conduit au produit attendu. Stade C: Diéthylester de l'acide 4-aminophénylphosphonique Le composé décrit au stade B précédent (10 g) est dissout dans 400 rnml d'éthanol et on hydrogène en présence de 2 g de Pd 10%/C humide sous 3 bars dans un appareil de Parr en chauffant à 60 C pendant 24 h. Le catalyseur est filtré et le filtrat évaporé à sec pour conduire à 7 g d'acide amino-4 phényl phosphonique diéthylester pur. Point de fusion: 112-116 C Microanalyse élémentaire: %C %H %N Calculé 52,40 7,04 6,11 Trouvé 52,61 7,06 5,97 Exemple 1: Acide 4-[9-(3-méthoxycarbonyl-phényl)carbamoyl-nonanoylamino]-phényl- phosphonique Stade A: Méthylester de l'acide 9-[4-(diéthoxy-phosphonvl)phénvl]carbamovl- nonanoique 17.4 mmoles de diéthylester de l'acide 4aminophénylphosphonique (Préparation B). 17.4 -13 - mmoles du monométhylester de l'acide sébacique, 17,4 mmoles d'O-[7azabenzotriazol-l-yl)- 1,I,3,3-tétraméthylamonium (HATU) et 43,5 mmoles de diisopropyléthylanmine sont mélangées dans 150 ml de dichlorométhane et laissées agiter pendant 48 heures. Le milieu réactionnel est ensuite dilué dans 50 ml dichlorométhane et lavé avec une solution d'HCI IN (3 x 100 ml), puis avec une solution de NaOH IN (1 x 100 ml), 100 ml d'eau, et 100 ml d'une solution saturée en NaCI. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée sous vide. Le produit du titre est obtenu sans purification supplémentaire. Stade B: Acide 9-[4-(diéthoxy-phosphonyl)phényl]-carbamoyl-nonanoique 9. 8 mmoles du composé obtenu au stade A sont mélangées à 20 mmoles de KOH, 20 ml d'H20 et 20 ml de méthanol, et agitées à température ambiante pendant 24 heures. Après évaporation sous pression réduite du méthanol, le résidu est traité par 20 ml d'une solution d'HCI IN. Le précipité est filtré, lavé à l'eau puis séché sur P205 sous pression réduite, permettant d'obtenir le composé du titre. Point de fusion: 119-120 C Stade C: Diéthylester de l'acide 4-[9-(3-méthoxy-carbonylphényl)carbamonyl-nonanoyl- aminol]-phényl-phosphonique 2 mmoles de l'acide obtenu au stade B sont mélangées à 2 mmoles du monométhylester de l'acide 3-aminobenzoique, 2 mmoles de HATU et 4 mmoles de diisopropyléthylamine dans 10 ml de dichlorométhane et agitées une nuit à température ambiante. Le mélange est ensuite dilué avec 10 ml de dichlorométhane et lavé successivement avec une solution de HCI IN (3 x ml), une solution de NaOH 1N (3 x 10 ml), 10 ml d'eau et 10 ml d'une solution saturée en NaCI. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée pour obtenir le composé du titre sous forme d'un solide blanc. Stade D: Acide 4-[9-(3-méthoxy-carbonyl-phényl)carbamoyl-nonanoyl-amino]phényl- phosphonique 0.91 mmoles du composé obtenu dans le stade C sont mélangées à 2,7 mmoles de bromodiméthylsilane dans 8 ml d'acétonitrile à 80 C pendant 45 minutes. Le mélange est concentré puis traité avec 5 ml de méthanol conduisant à un précipité blanc, qui est filtré et - 14 - lavé permettant d'obtenir le composé du titre sous forme d'un solide blanc. Point de fusion 197-200 C Microanalyse élémentaire: %C %H %N Calculé 58,77 6,37 5,71 Trouvé 58,46 6, 32 5,91 Exemple 2: Acide 4-[9.(4-éthoxy-carbonyl-phényl)carbamoyl-nonanoylamino]-phényl- phosphonique Stade A: Méthylester de l'acide 9-[4-(diéthoxy-phosphonyl)phényl]carbamoyl- nonanoique Même procédure que dans le stade A de l'exemple 1. Stade B: Acide 9-[4-(diéthoxy-phosphonyl)phényl]-carbamoyl-nonanoique Même procédure que dans le stade B de l'exemple 1. Stade C: Diéthylester de l'acide 4-[9-(4-éthoxy-carbonylphényl)carbamoyl-nonanoyl- amino]-phényl-phosphonique Même procédure que dans le stade C de l'exemple 1 en remplaçant le méthylester de l'acide 3- aminobenzoïque par l'éthylester de l'acide 4-aminobenzoique. Stade D: Acide 4-[9-(4-éthoxy-carbonyl-phényl)carbamoyl-nonanoyl-amino]phényl- phosphonique Même procédure que pour le stade D de l'exemple 1. Point de fusion: 216-218 C Microanalyse élémentaire: % C % H % N Calculé 59,52 6,59 5,55 Trouvé 59,54 6,65 5,64 -15 - ExemDle 3: Acide 4-[9-(3-nitro-phényl)carbamoyl- nonanoyl-aniino]-phényl-phosphonique Stade A: Méthyl ester de l'acide 9- (3-nirro-phényl)carbamoyl-nonanoique Même procédure que dans le stade A de l'exemple 1 en remplaçant le HATU par le TBTU. Produits de départ: 3-nitroaniline et méthylester de l'acide sébacique. Point de fusion 120 C Stade B: Acide 9-(3-nitro-phényl)carbamoylnonanoique 0,89 mmoles du composé obtenu au stade A sont dissoutes dans 20 ml de diméthylformamide et traitées avec 2 éq d'hydroxyde de potassium. Le mélange est chauffé à 80 C pendant 3 heures puis concentré. Le résidu est repris dans de l'eau (5 ml) et acidifié à pH = 4 avec une solution d'HCl IN. Le précipité blanc obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché sous vide pour conduire au composé du titre. Point de fusion: 11011 C Stade C: Diéthyl ester de l'acide 4-[9-(3-nitro-phényl)carbamoylnonanoyl-amino]- phényl-phosphonique Même procédure que pour le stade C de l'exemple 1 en remplaçant le méthylester de l'acide 3- aminobenzoique par le diéthylester de l'acide 4-aminophosphonique. Stade D: Acide 4-[9-(3-nitro-phényl)carbamoyl-nonanoyl-amino]-phénylphosphonique Même procédure que pour le stade D de l'exemple 1. Point de fusion: 204-206 C Microanalyse élémentaire %C %H %N Calculé 55,34 5,91 8,80 Trouvé 55,10 6, 02 8,66 - 16 - Exemple 4: Acide 4-{2-{4-[2-[(3-nitrophényl)carbamoyl]vinyl]napht-1-yl}vinylcarbamoyl- amino}phénylphosphonique 02N N NH>C PO(OH)2 Stade A: Méthyl ester de l'acide 2-{4-[2-(3nitrophénylcarbamoyl)vinyl]napht-1-ylj acryloi4ue 02N J N OMe Même procédure que dans le stade A de l'exemple 3. Produits de départ: 3-nitroaniline et mono méthyl ester du diacide 1,4divinylène naphtalènodique. Stade B: Acide 2-{4-[2-(3-nitrophénylcarbamoyl)vinyl]napht-1yljacryloïque o0 0 2N N2 OHO O Même procédure que dans le stade B de l'exemple 3. Stade C: Diéthyl ester de l'acide 4-{2-{4-[2-[(3nitrophényl)carbamoyl]vinyl]napht-1- yl]-vinylcarbamoyl-amino]phénylphosphonique Même procédure que dans le stade C de l'exemple 3. Stade D: Acide 4-(2-{4-[2-[(3-nitrophényl)carbamoyl]vinyl]napht- 1 -ylJvinylcarbamovl- aminoJphénylphosphonique Même procédure que dans le stade D de l'exemple 3. - 17 - Exemple 5: Diéthyl ester de l'acide 4-[9-phényl-carbamoyl-nonanoylamino]-phényl-méthyl- phosphonique Stade A: Ethyl ester de l'acide 9-phénylcarbamoyl- nonanoique Même procédure que dans le stade A de l'exemple 3. Produits de départ: Aniline et mono éthyl ester de l'acide sébacique. Point de fusion: 56-59 C Stade B: Acide 9-phénylcarbamoyl-nonanoique Même procédure que dans le stade B de l'exemple 1. Point de fusion: 119-120 C Stade C: Diéthyl ester de l'acide 4-[9-phényl-carbamoyl-nonanoyl-amino]phényl-méthyl- phosphonique Même procédure que dans le stade C de l'exemple 3. Point de fusion: 114-116 C Microanalvse élémentaire: %C %H %N Calculé 64,53 7,82 5,57 Trouvé 64,67 7, 91 6,18 Exemple 6: Acide 4-[9-phényl-carbamoyl-nonanoyl-aminol- phényl-méthyl-phosphonique Même procédure que dans le stade D de l'exemple 1 à partir du composé de l'exemple 5. Point de fusion: 200-202 C Microanalyse élémentaire: %C %H %N Calculé 61,97 6,66 11,56 Trouvé 61,67 6, 64 11,46 - 18 - Exemple 7: Acide 4-[10-phényl-amino-nonan-1-yl-amino]-phényl-méthylphosphonique s t) PO(OH)2 (CH 2)10 NH 1NHj Le composé du titre est obtenu par traitement du composé de l'exemple 6 avec BH,. Les exemples 8 à 11 sont obtenus par: 1) condensation directe de l'amine désirée sur l'anhydride obtenu à partir du diacide correspondant placé à reflux dans l'anhydride acétique pendant 8 heures. 2)Condensation, en présence de TBTU de la seconde amine selon le procédé utilisé dans le stade A de l'exemple 3. Exemple 8: Diéthyl ester de l'acide 2-{4-[9-(3-dihydroxyphénylboranecarbamoyl)- nonanoyl-amino]-phényl}éthyl phosphonique PO(OEt)2 (HO)2B NHCO(CH.2)8CONH Stade A: Acide 9-{4-[2-(diéthoxy-phosphonyl)éthyl]-phénylcarbamoyllnonanoique Produits de départ: anhydride 1,10 décanedioique et diéthylester de l'acide 4-armino-phényl- éthyl-phosphonique. Stade B Diéthyl ester de l'acide 2-{4-[9-(3-dihydroxyphénylboranecarbamoyl)-nonanoyl- amino]-phénylJ-éthyl phosphonique Point de fusion: 1 1 C Microanalyse élémentaire %C %H %N Calculé 59,77 7,52 4,94 Trouvé 60,01 7, 55 5.00 - 19- Exemple 9: Ester 1,3-propanediol de l'acide 3-[9-(3-nitrophényl)carbamoyl-nonanoyl- amino]-phénylboronique Stade A: Acide 9-(3.nitro-phényl-carbamoyl)nonanoique Produits de départ: anhydride 1,10 décanedioïque et 3-nitro aniline Point de fusion: 113 C Microanalvse élémentaire: %C %H %N Calculé 59,62 6,88 8,69 Trouvé 59,89 6, 92 8,77 Stade B: Ester 1,3-propanediol de l'acide 3-[9-(3-nitro-phényl)carbamoylnonanoyvl- amino]-acide phénylboronique Produits de départ: composé obtenu au stade A et préparation A. Le produit attendu précipite dans le milieu réactionnel et est isolé directement par filtration sans autre traitement. Point de fusion: 179 C Microanalvse élémentaire: %C %H %N Calculé 62,38 6,70 8,73 Trouvé 62,20 6, 81 8,76 Exemple 10: Acide 3-[9-(3-nitro-phényl)carbamoyl- nonanoyl-amino]-phénylboronique Le produit du titre est obtenu par hydrolyse basique (THF/NaOH IN) du composé de l'exemple 9. Point de fusion: 185 C Microanalyse élémentaire %C %H %N Calculé 58,38 6,52 9,28 Trouvé 58,28 6, 37 9,20 - 20 - Exemple 11: Diéthyl ester de l'acide 4-[14-(3-dihydroxyphénylboranecarbamoyl)-tétra- décanoyl-amino]-phényl phosphonique Stade A: Acide 14-[4-(diéthoxy-phosphonyl)-phénylcarbamoyl]-tétradécanoique Produits de départ Anhydride 1,15-pentadécanedioïque et diéthyl ester de l'acide 4-amino- phényl-phosphonique (Préparation B). Stade B: Diéthyl ester de l'acide 4-[14-(3-dihydroxyphénylboranecarbamoyl)-tétra- décanoyl-amino]-phénvl phosphonique Produits de départ: composé obtenu dans le stade A et préparation A. Point de fusion: 1 1 1-117 C Microanalyse élémentaire: %C %H %N Calculé 61,80 8,03 4,65 Trouvé 61,32 7,94 4,97 Exemple 12: N-([1,3,2]-benzo-[d]diazaborolin-2-yl-phényl)-9- (3-nitrophénylcarbamoyl) nonanamniide O O H 02N3NI i(CH2)8 NHX H - Le composé de l'exemple 10 (0,4 mmoles) est porté à reflux de benzène avec 0,9 mmoles d'orthophénylènediamine, l'eau formée étant éliminée par un système Dean-Stack. Le composé du titre est obtenu par filtration à température ambiante. -21 - Exemple 13: Ester 1,3-propanediol de l'acide 3-[8-(3-nitro-phényl-aminosulfonyl)octan-1- yl]-sulfonyl-amino-phényl-boronique I so, SO, I N' / \ -.o 0 O2N NH (CH,)8NH B ou Même procédure que dans les stades A, B et C de l'exemple 1. Produits de départ: méthyl ester de l'acide 1,8-octane-disulfonique et 3nitro-aniline. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION * Exemple A: Cytotoxicité des composés de l'invention Quatre lignées cellulaires ont été utilisées: - 1 leucémie murine, L 1210, - 1 carcinome épidermoide humain, A 431, - 1 culture primaire de cellules endothéliales d'aorte de porc, CEAP, - 1 sarcome murin réticulaire M 5076. Les cellules sont cultivées dans un milieu de culture RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau foetal, 2rmM de glutamnine, 50 unités/ml de pénicilline, 50 Pg/ml de streptomycine et 10 mM d'HEPES (pH = 7,4). Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés de l'invention. Les cellules sont ensuite incubées pendant deux jours (L 1210), 3 jours (CEAP), et 4 jours (A 431, M 5076). Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (Carmichael J., DeGraff W. G., Gazdar A.F., Minna J.D. and Mitchell J.R., Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated coorimetric assay assessment of chemosensitivity testing, Cancer Res., 47, 936-942, (1987)). Ce test a montré que les composés de l'invention n'ont pas de pouvoir cytotoxique significatif sur les trois lignées tumorales étudiées (L 1210, M 5076, A 431). -22 - Par contre, ils sont particulièrement puissants pour inhiber la prolifération des cellules endothéliales. Exemple B: Inhibition de la croissance tumorale in vivo dans le sarcome M 5076 chez la souris Les cellules malignes (106 / souris) sont inoculées au jour 0 par voie souscutanée pour former un nodule tumoral. Les souris sont ensuite distribuées au hasard en groupes traités/témoin (12 souris/groupe). Les composés de l'invention sont administrés par voie intrapéritonéale du jour I au jour 12. L'inhibition de la croissance tumorale (Icr) est évaluée le 13ème jour selon le calcul suivant: Volume tumoral médian des souris traitées % ICT = 100 - x 100 Volume tumoral médian des souris témoins Les composés de l'invention ont montré une excellente inhibition de la croissance tumorale sans effet toxique associé. Exemple C: Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg Composé de l'exemple 6...................... ................................................. 10 g Hydroxypropylcellulose.................................................... .DTD: ................... 2 g Amidon de blé................................... DTD: ......................................................10 g Lactose....... DTD: ......................................................................... DTD: ................... 100 g Stéarate de magnésium.......................... DTD: ................................................ 3 g Talc...........DTD: ........................................ 3 g..DTD: - 23 - REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I): R Ri _"NH'X- A,'X-NH (I) R I dans laquelle * Ri, R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, un groupement nitro ou un groupement trihalogénométhyle, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement nitro, cyano, trihalogénométhyle, un groupement COR12 (dans lequel R12 représente un groupement alkyle (Ci- C6) linéaire ou ramifié, ou perfluoroalcyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié), un groupement COOR5 (dans lequel R5 représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou un atome d'hydrogène), un groupement de formule (11): O OR 7 dans laquelle: R6, R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, A2 représente: * -(CH2)n- dans lequel n est égal à 0, 1, 2, ou 3, * ou,-CH=CH-, ou un groupement de formule (III): - 24 - R8 Y B- A, (Ii) Ri-Y dans laquelle A2 est tel que défini précédemment, Y représente un atome d'oxygène ou un groupement NR9 (dans lequel Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CI- C6) linéaire ou ramifié), R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou les deux groupements YR8 forment, avec l'atome de bore qui les porte un système y cyclique D B- o D représente un groupement alkylène (C,-C5) linéaire ou ramifié et Y Y Y est tel que défini précédemment, ou un système polycylique Ar B- o Y est tel que défini Y précédemment et Ar représente un groupement phénylène ou naphtylène éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, nitro, ou cyano, * R4, différent de R3 représente un groupement de formule (1I) ou un groupement de formule (m'), * X représente CO, SO2 ou CH2, * AI représente une chaîne alkylène (C1-C20) linéaire ou ramifiée comportant de 0 à 6 doubles liaisons et dans laquelle un ou plusieurs groupements -CH2de la chaine sont éventuellement remplacés par l'un quelconque des groupements suivants - phénylène substitué ou non, - naphtylène substitué ou non, - anthracénylène substitué ou non, - cycloalkylène (C3-C7), -25 A3 - 3} dans lequel A3 représente -(CH2)m (dans lequel m représente 0, 1 ou 2), -(CH = CH)- ou SO,. - È I dans lequel Z représente O. S ou NRWo (dans lequel Rm représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié), (CH2)q - C 2qé II dans lequel q, q', identiques ou différents, (CH2)q. représentent 0, 1 ou 2, - vdans lequel Z est tel que défini précédemment, z leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que X représente CO. 3. Composé de formule (I) selon la revendication I tel que X représente SO2. 4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que X représente CH2. 5. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que AI représente un groupement alkylène (C1-C20) linéaire ou ramifié. 6. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel AI représente une chaîne alkylène (C1-C20) linéaire ou ramifiée comportant 0 à 6 doubles liaisons et dans laquelle un ou plusieurs groupements -CH2- de la chaîne sont remplacés par un groupement phénylène, naphtylène, cycloalkylène (C3-C7), ou (dans lequel Z est tel que défini dans la revendication 1). z - 26 - 7. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel AI représente une chaîne alkylène (C1-C20) dans laquelle un groupement -CH2de la chaîne est remplacé par un groupement (dans lequel A est tel que défini dans la revendication 1). 8. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel A2 représente -(CH2)n- dans lequel n est égal à 0, 1, 2 ou 3. 9. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel A2 représente -CH=CH-. 10. Procédé de préparation du composé de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ une amine de formule (IV): Ri _- _'3 t $I..i2 (IV) R NH2 p2 2 dans laquelle RI et R2 ont la même signification que dans la formule (I) et R'3 représente un atome d'hydrogène, un groupement cyano, trihalogénométhyle, un groupement COR12 (dans lequel R12 représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou perfluoroalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié), un groupement nitro, un groupement COOR's (dans lequel R'5 représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié), un groupement de formule (I'): O il R'60-P-A, (r) OR'7 dans laquelle R'6, R'7, identiques ou différents, représentent un groupement alkyle (CI- C6) linéaire ou ramifié, et A2 représente * -(CH2)n- dans lequel n est égal à 0, 1, 2, ou 3, * ou,-CH=CH-, - 27 - ou un groupement de formule (II): B-A2 (III') R'r-O dans laquelle A2 est tel que défini précédemment, R'8 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou les deux groupements O-R'8 forment, avec l'atome de bore qui les porte un O système cyclique D B- o D représente un groupement alkylène (C,-C.) linéaire O 0 / \ ou ramifié, ou un système polycyclique Ar B- o Ar représente un groupement O phénylène ou naphtylène éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle(CI-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, nitro ou cyano, que l'on fait réagir en présence d'un agent de couplage sur un équivalent d'un composé de formule (V): HO-X'-AI -X'-OR11 (V) dans laquelle X' représente un groupement CO ou un groupement SO2, et At a la même signification que dans la formule (I), et RI, représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (VI): RI R'3(I R' NH-X'-A-X'-OR (VI) dans laquelle RI, R2, R'3, X', AI et RI1 sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à une hydrolyse pour obtenir le composé de formule (VII): - 28 - R 3 4 (VE) R, R 3- NHX,_AiX,_OH ( dans laquelle Ri, R2, R'3, X', et AI sont tels que définis précédemment, composé de formule (VII) qui peut être par ailleurs obtenu directement, lorsque X' représente un groupement CO, par action du composé (IV) sur un anhydride de formule (VIII): c;I) VI)A1 ccC -o-c 0 (vUm dans laquelle AI est tel que défini précédemment, composé de formule (VII) que l'on fait réagir, en présence d'un agent de couplage sur un composé de formule (IV') RI R'4 (IV) dans laquelle RI et R2 ont les même significations que précédemment et R'4, différent de R'3 représente un groupement de formule (II') ou un groupement de formule (lIT), pour obtenir le dérivé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I): RI RI R'3 R'4 (I/a) R2 NH-X'-Ai X- M4R (/ dans laquelle RI, R2, R'3, R'4, X', et AI sont tels que définis précédemment et R'3 est différent de R'4, que l'on transforme * lorsque R'3 ou R'4 représente un groupement de formule (11'), en monoester correspondant en milieu basique, cas particulier des composés de formule (I), ou en acide phosphonique correspondant en présence de bromure de triméthylsilyle, cas particulier des composés de formule (I), -29 - * lorsque R'3 ou R'4 représente un groupement COOR'5 (dans lequel R'5 représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié), en milieu basique, en acide correspondant, cas particulier des composés de formule (I), lorsque R'3 ou R'4 représente un groupement de formule (III'), en acide boronique correspondant, cas particulier des composés de formule (I), acide boronique pouvant être monoestérifié par chauffage dans un alcool, ou sur lequel on condense les diamines de formule (IX) NH-R9 Ar (IX) NH-R9 dans laquelle Ar et R9 ont la même signification que dans la formule (I) pour obtenir les composés de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I): R d 9A R l'ensemble des composés (I/a) et (I/b),mnetrouaiscrepndtsovntub, N Ar B-A, (R1 R NHX'-A-X'-NHv nI R2 R2 R 9 dans laquelle RI, R2, R4, Rg, X', A, A2et Ar ont la même définition que précédemment, l'ensemble des composés (I/a) et (1/b), monoesters ou acides correspondants pouvant subir, lorsque X' représente un groupement CO, une réduction pour obtenir les composés aminés correspondants (1/c), cas particulier des composés de formule (I): RI RI R3-- NH_ HCA7 CH- NH R,'R4 (1/c) R, 1 2 R, dans laquelle RI, R2, R3, R4 et A1 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés (1/a), (I/b), (F/c), monoesters ou acides correspondants formant l'ensemble des composés de formule (I) - qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification, - dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, - 30 - - que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutique acceptable. 11. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 12. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 utiles en tant qu'inhibiteurs d'angiogénèse dans la croissance des tumeurs solides, lors du développement des métastases ainsi que dans les rétinopathies diabétiques.