FR 2749305 A1 19971205 FR 9706476 A 19970527 La présente invention a trait à de nouveaux composés analogues de buprénorphine ayant des propriétés analgésiques améliorées et induisant moins de dépendance, ainsi qu'à leurs procédés de préparation comprenant des étapes réactionnelles de synthèse mettant en oeuvre la thébafne à titre de produit de départ. La buprénorphine présentant la formule suivante (A) a été synthétisée la première fois en 1966 et a été mise sur le marché depuis 1978. Elle a été considérée comme étant un excellent agent analgésique ayant une efficacité analgésique améliorée comparée à la morphine avec des propriétés antagonistes de dépendance à la morphine. HO No > i f N- CH2 (A MeO -M .. 'siII^^^ Me HO i t-Bu Il y a peu de recherches qui ont été réalisées sur les composés analogues de buprénorphine afin d'améliorer leur efficacité analgésique. La présente invention a pour objet de nouveaux composés analogues de buprénorphine analgésiques représentés par la formule suivante (I) et leurs sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique: HO. r 0N-CiH - i CH3O C--1"111 CiHb HO C R2 dans laquelle RI est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle, cyclopropyle ou cyclobutyle et R2 est un groupe cyclopropyle ou cyclobutyle. Parmi les composés analogues représentés par la formule (I), les composés préférés sont représentés par les formules suivantes (I)a, (I)b et (I)c. HO v N-CH3 (I)a CH30 HO/ C',llll CH3 I -10 o -CH: i N - CH: -3 CH30 O C-111nicH3 1( I)cb Ho | 1-0 C -11 N -CIIc HO C"IIH I) Les points de fusion de chacun des composés sont comme suit: composé (I)a: 262-265 C, composé (I)b: 238-239 C et composé (I)c: 253-255 C. L'invention est illustrée à titre d'exemple non limitatif en référence aux dessins annexés sur lesquels: La Figure I illustre l'effet analgésique du composé de formule (I)a lors du test de la plaque chauffante sur souris. La Figure 2 illustre les effets analgésiques du composé de formule (I)b (e) et de lo la buprénophine (o) dans le test de la plaque chauffante sur souris. La Figure 3 illustre les effets analgésiques du composé de formule (I)b (e) et de la buprénorphine (o) dans le test des convulsions dans l'acide acétique sur souris. Les nouveaux composés analogues de buprénorphine de la présente invention peuvent être obtenus selon le procédé de préparation suivant. Lorsque Ri représente un atome d'hydrogène, le procédé de préparation du composé de formule (I)' peut être illustré par les étapes de réaction suivantes: MeO x,,.Me MMeeO CH2=CH-COMe -CH3 Pd/C Me N CCHH, MeO A h:H R2Mgl3r M O MeM eO' r > 1'M MeO M M o/ Benzène/Et20O Ho2 I () U (V) Meo À- CHa O (IV) (V) HO O >,N *CH, KOH, Di&thylène glycol, 230C CH3 >_____ MeO Ci"" Me ou RSNa, DMF, reflux HO \ R2 (1)' Comme illustré dans le schéma réactionnel ci-dessus, on utilise la théba'me de formule (II) à titre de produit de départ. Le composé de formule (111) est préparé selon l0 la réaction de Diels-Alder en utilisant la thébaïne (II) et la méthylvinylcétone avec un rendement de 90-95 %. Puis on prépare le composé de formule (IV) par hydrogénation en présence de catalyseur du type palladium avec un rendement de 82- 88 %. En faisant réagir le réactif de Grignard (R2MgX) avec le composé de formule (IV), on obtient le composé de formule (V) avec un rendement de 60-65 %. On peut s finalement obtenir le composé de formule (I)' soit en chauffant le composé de formule (V) à 220-240 C en présence du solvant diéthylèneglycol et de la base KOH, soit en mettant au reflux le composé de formule (V) en présence du solvant DMF (diméthylformamide) et de l'un des composés constitués par le n- butylmercaptide de sodium, l'isopropylmercaptide de sodium et la base hydrosulfure de sodium. Lorsque RI est différent d'un atome d'hydrogène, le procédé de préparation nécessite quelques étapes supplémentaires en partant du composé de formule (V) comme illustré dans le schéma de réactions suivant: MeO nAl4eO0 tN-CH-3 BrCN N-CN MeO MeO M C-'" Me CHC13 Me C" Me HO/ \ HO/ \ R2 R2 (V) (Vl) % H202 N KOH MeO -- Cd,. Me Diéthylne glycol, 1701C Ho \ R2 (VII) (vu) MeO MeO O R1CH2Br d i...NCH2 Ri MeO M DMF MeO C .i" Me C.-# Me HO/\ u0 /\ R2 R2 (VII) (IX) KOH, Diéthylène glycol. 230tC 0 :, 1NCHz, Ri ou RSNa. DMF, reflux MeO C'"" Me HO/ \ (1) R2 Le composé de formule (VI) est préparé par substitution du groupe méthyle au niveau de l'atome N du composé de formule (V) par un groupe cyano. Le composé de type urée de formule (VII) est préparé par réaction du composé de fonrmule (VI) avec 28-32 % de peroxyde d'hydrogène en présence d'hydroxyde de sodium. Puis, le composé de formule (VIII) est préparée par chauffage du composé de formule (VII) à 165-175 C en présence du solvant diéthylèneglycol et de la base KOH. Le composé de formule (IX) est obtenu par alkylation du composé de formule 3o (VIII) avec RlCH2X. Enfmin, on peut obtenir le composé de formule (I) soit en chauffant le composé de formule (IX) à 220-240 C en présence du solvant diéthylèneglycol et de la base KOH, soit en mettant au reflux le composé de formule (IX) en présence du solvant DMF et de l'un des composés constitués par le n-butylmercaptide de sodium, l'isopropylmercaptide de sodium et la base hydrosulfure de sodium. Pour mesurer l'efficacité analgésique du composé de formule (1), on choisit à titre de produits d'essai le composé de formule (I)a et le composé de formule (I)b. Les méthodes et les résultats des tests sont décrits ci-dessous. 1. Test de la plaque chauffante pour mesurer l'activité analgésique. (1) Méthode On utilise des souris femelles ayant un poids de 18-22 g. La durée de la réaction est mesurée à compter du moment o la souris est placée sur la plaque (55 C + 0,5 C) jusqu'à l'apparition d'une réponse de comportement à la stimulation thermique nociceptive (léchage des pattes arrières, sauts, tapotement des pattes). Lorsqu'on o n'obtient pas de réaction au bout de 30 s, la souris est éliminée. La durée limite est de s. Les souris sont testées avant l'injection par voie sous- cutanée et 30 min après cette dernière. La dose efficace 50 % est calculée en utilisant des critères de quantification de l'analgésie. (2) Résultats Lors du test de la plaque chauffante, nous avons trouvé que le composé de formule (I)a exerce une action analgésique dépendante de la dose. Lorsque l'effet analgésique atteint 100 %, l'effet ne diminue pas lorsqu'on augmente la dose. Cette propriété permet de considérer ce produit comme un agoniste (Figure 1). Comme illustré au Tableau 1, la dose efficace 50 % du composé de formule (I)a est d'environ 1/100 de celle de la Morphine. Tableau I: Dose efficace 50 % du composé de formule (I)a dans le test de la plaque chauffante. Composés Dose efficace 50 % (intervalles de confiance de 95 %) Composé de formule (I)a 57,75 lag /kg (33,12- 100,71) Morphine 5,81 mg / kg (3,43-9,86) 2. Test des convulsions en présence d'acide acétique afin de mesurer l'analgésie. (1) Méthode On utilise dans ce test des souris mâles ayant un poids de 18-22 g. On injecte par voie intrapéritonéale l'acide acétique à 0,6 % (10 ml / kg). 5 min plus tard, on 3( enregistre la fréquence des convulsions au cours des 10 min suivantes. On injecte par voie sous-cutanée les composés étudiés et ils servent à titre de témoins. On exprime l'analgésie en termnes de pourcentages de réduction de la fréquence des convulsions. (2) Résultats Le composé de fori-mule (I)b est différent du composé de formule (I)a. Il n'a pas d'effet analgésique lors du test de la plaque chauffante, mais est efficace dans le test des convulsions en présence d'acide acétique, avec pratiquement la même activité que la buprénorphine (Figure 2). Cette absence d'effet suite à une stimulation de plus forte intensité est le fait peut-être d'un agoniste partiel (Tableau 2). Tableau 2: Dose efficace 50% du composé de formule (I)b dans le test des convulsions à l'acide acétique chez la souris Composés Dose efficace 50 % (intervalles de confiance de 95 %) Composé de formule (I)b 11,08 tg / kg (6,63-18,51) Buprénorphine 6,93 plg / kg (4,67-10,29) 3. Expériences anti-morphine (1) Méthode Lors de ces expériences on utilise le test de la plaque chauffante décrit ci- dessus. On injecte de la morphine (Mor) par voie sous-cutanée dans des souris à raison de 24 mg / kg avant d'injecter les composés objets de l'étude. Après 15 min, on injecte par voie sous-cutanée, le composé de formule (I)b (112,5-1800 tag / kg) ou la buprénorphine (Bup) (470-3600 pg / kg), le temps de réaction des souris étant mesuré. L'effet anti-Mor analgésique est exprimé en pourcentages d'inhibition. La dose inhibitrice 50 % (dose nécessaire pour inhiber l'analgésie Mor de 50 %) est calculée. (2) Résultats L'effet anti-Mor du composé de fori-mule (l)b est mis en évidence dans le test de la plaque chauffante. Les résultats montrent que le composé de formule (I)b présente un effet significatif vis-à-vis de la stimulation chimique nociceptive avec une activité voisine de celle de Bup, un agoniste partiel typique (Figure 3, Tableau 2). A l'instar de Bup, le composé de formule (I)b antagonise également l'analgésie Mor (Tableau 3). Tableau 3: Effet anti-morphine du composé de formule (I)b lors du test sur souris de la plaque chauffante. Composés Dose inhibitrice 50 % (intervalles de confiance de 95 %) Composé de formule (I)a 397,24 lig / kg (345,68-456,50) Buprénorphine 1,33 mg / kg (1,15-1, 56) La présente invention va être plus concrètement illustrée par les exemples suivants. Toutefois, la portée de la présente invention n'est pas limitée par les exemples suivants. Exemple 1: préparation de la 7ct-acétyl-6,14-endoéthénotétrahydrothébaïne (III) La thébaïne (II) (2 g, 6,43 mmoles) et la méthylvinylcétone (910 ml) sont chauffées et mises au reflux pendant 1 h. On élimine la cétone en excès par distillation sous pression réduite et le résidu est dissous dans du méthanol en ébullition (5 ml). La solution mélangée est agitée vigoureusement dans un bain de glace. On filtre le solide brun pâle cristallisé et on le lave avec du méthanol refroidi et on le sèche sous pression réduite. Le composé (III) est fminalement obtenu avec un rendement de 92 % (2,25 g). Exemple 2: préparation de la 7a-acétyl-6,14-endoéthénotétrahydrothébaifne (IV) La 7cc-acétyl-6,14-endoéthéno-tétrahydrothébaïne (III) (1,0 g, 2,6 mmoles) est dissoute dans 40 ml d'éthanol et est hydrogénée en présence de catalyseur au palladium à 5 % (0,2 g) pendant 30 h à température ambiante. On maintient la pression d'hydrogène à 41,4 103Pa. Le catalyseur est filtré et est éliminé du mélange réactionnel et le solution mélangée est concentrée. Le composé (IV) est fminalement obtenu avec un rendement de 80 % par recristallisation du produit formé dans l'éthanol. Exemple 3: préparation de la 6,14-endoéthano-7-(2-hydroxy-2-cyclopropyl 2- éthyl)-tétrahiydrothébaïne (V) Dans un flacon rond, l'air est remplacé par de l'azote gazeux et on étale le bromure de cyclopropylmagnésium (13,7 mmnoles). 10 ml de benzène sont ajoutés pour élever le point d'ébullition et le mélange est mis au reflux. Au cours du reflux, la solution dissoute avec le composé (IV) (1,05 g, 2,74 mmoles) dans 15 ml de benzène est ajoutée goutte à goutte au mélange. Après reflux pendant environ 1,5 h, le mélange est refioidi à la température ambiante, et on élimine le chlorure d'anmmonium saturé et le solvant sous pression réduite. A la fin, on obtient le composé (V) (691 mg, %) en purifiant le résidu par chromatographie éclair sur colonne. Exemple 4: préparation de la 6,14-endoéthano-7-(2-hydroxy 2-cyclopropyl 2- éthyl)-tétrahydro-oripavine (I)a. Le composé (V) (1,1 g, 2,6 mmoles) est étalé sur 15 ml de diéthylèneglycol dissous avec KOH (4,3 g, 77 mmoles) à environ 140 C. Le mélange est agité puis est chauffé à 210-230 C et est mis à réagir pendant 12 h. En fin de réaction, le mélange est refroidi à environ 0 C et on ajoute 10 ml d'eau glacée et d'une solution de chlorure d'ammonium saturée. On récupère le précipité solide obtenu et on l'extrait io en utilisant du chlorure de méthylène. Puis, le produit solide (60 %) est obtenu par séparation du précipité en utilisant la chromatographie éclair sur colonne. IH-RMN (CDC13): 6 6,68 (d, 1H; J = 8,0 Hz), 6,52 (d, 1H; J = 8,0 Hz), 5, 00 (s, 1H), 4,40 (s, IH), 3,51 (s, 3H), 3,11 (d, 1H; J = 18,48 Hz), 2,90 (m, 1H), 2,70 (d, 1H; J = 6,24 Hz), 2,46 (m, 1H), 2,32 (s, 4H), 2,35-2, 18 (m, 1H), 2,07 (ddd, 1H), 1,94 (t, 1H), 1,77 (t, 2H), 1,66 (dd, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,24 (q, 1H), 1,06 (m, 1H), 0,84 (m, 2H), 0,48 (dd, 2H), 0,28 (dd, 2H). 3C-RMN (CDC13): 6 145,76, 137,64, 132,26, 128,15, 119,59, 116,75, 97,39, ,39, 73,88, 61,50, 52,80, 47,52, 46,50, 43,65, 36,22, 35,54, 31,95, 29, 95, 22,77, 22,16, 20,84, 17,93, 0,86. Exemple 5: préparation de la N-cyano-6,14-endoéthano 7-(2-hydroxy 2- cyclopropyl 2-éthyl)-tétrahydrothébaïne (VI). Le composé (V) (2g, 4,8 mmoles) est dissous dans 20 ml de chloroforme, et on ajoute BrCN (1,6 g, 15 mmoles) à la solution mélangée. Après agitation du mélange pendant 4 h, on élimine le solvant. Le produit solide est obtenu par séchage sous vide. A la fin, on obtient un composé pur (VI) avec un rendement de 88 % par recristallisation du produit formé dans l'éthanol. Exemple 6: préparation de la 6,14-endoéthano-7-(2-hydroxy 2-cyclopropyl 2- éthyl)-tétrahydrothébaïne (VIII). Le composé (VI) (1,32 g, 32 mmoles) est dissous dans du 1,4-dioxène et on ajoute H202 à 30 % (14,4 ml, 12,8 mmoles). On ajoute au mélange goutte à goutte 8 ml d'une solution de NaOH 2N tout en agitant. Au cours de cette période, il se dégage de l'oxygène et de la chaleur. Après 40 min, il ne se dégage plus d'oxygène et la température s'est abaissée. A ce moment, on extrait le mélange réactionnel en utilisant du chloroformne et le composé de type urée (VII) est obtenu en séchant sous pression réduite. Ce composé de type urée (VII) (1,2 g, 2,72 mmoles) et KOH (0,88 lo I0 g, 16 mmoles) sont agités et mis à réagir en utilisant 40 ml de diéthylèneglycol à 170- C pendant 4 h. Après réaction, le mélange est refroidi à environ 0 C et on ajoute 60 ml d'eau distillée. A la fin, le composé (VIII) (0,96 g, 88 %) est obtenu par filtration, lavage et séchage du produit solide formé. Exemple 7: préparation de la N-cyclopropylméthyl-6,14-endoéthano 7-(2- hydroxy 2-cyclopropyl 2-éthyl)-tétrahychdonorthébamie (IX). On ajoute lentement du bromométhylcyclopropane (536 mg, 4 mmoles), du carbonate de potassium (91 g, 7,2 mmoles) et le composé (VIII) (1 g, 2,5 mmoles) à ml de dhnéthylformamide (DMF). Après ajout du mélange, on le chauffe à 130- 1o 140 C et on l'agite pendant 3 h. Le carbonate de potassium en excès est filtré et est éliminé et le DMF est éliminé par distillation sous vide. On obtient finalement le composé (IX) par filtration et séchage sous vide du produit solide formé. Exemple 8: préparation de la N-cyclopropylméthyl-6,14-endoéthano 7-(2- hydroxy 2-cyclopropyl 2-éthyl)-tétrahydronororipavine (I)b. Le composé (IX) (800 mg, 1,7 mmole) et NaOH (134 mg, 5,61 mmrnoles) sont mis en suspension dans 20 ml de DMF. On ajoute ensuite lentement du nbutylthiol (504 mg, 5,61 mmoles) et on met au reflux pendant 40 min. On refroidit ensuite le mélange à environ 0 C et on ajoute 20 ml d'eau distillée. Le composé (I)b est finalement obtenu par filtration et recristallisation du produit solide formé dans l'éthanol. IH-RMN (CDCI3): 6 6,69 (d, 1H; J = 7,8 Hz), 6,51 (d, 1H; J = 8,1 Hz), 5, 04 (s, 1H), 4,42 (s, 3H), 3,03-2,96 (m, 3H), 2,62 (dd, 1H), 2,37-2,20 (m, 4H), 2,07 (ddd, 1H), 1,96 (t, 1H), 1,78 (t, 2H), 1,67 (d, 1H), 1,32 (s, 2H), 1,23 (m, 1H), 0,80 (m, 2H), 0,52-0,47 (m, 3H), 0,36-0,32 (m, 2H), 0,11 (dd, 2H). 13C-RMN (CDC13): 6 145,76, 137,52, 132,65, 128,49, 119,67, 116,61, 97,68, ,57, 74,04, 60,03, 58,50, 52,89, 47,70, 47,33, 43,95, 36,14, 35,76, 31, 98, 30,09, 22,91, 22,73, 20,92, 18,00, 9,62, 4,38, 3,59, 0,97. Exemple 9: préparation de la 6,14-endoéthano-7-(2-hydroxy-2-cyclobutyl 2- éthyl)-tétrahydrothébaïne (V). Dans un flacon rond on remplace l'air par de l'azote gazeux et on étale du bromure de cyclobutylmagnésium (9,59 mmoles). On ajoute 7 ml de benzène pour élever le point d'ébullition et le mélange est mis au reflux. Au cours du reflux, la solution dissoute avec le composé (IV) (7, 35 mg, 1,92 mmole) dans 11 ml de benzène est ajoutée goutte à goutte au mélange. Apres la mise au reflux pendant environ 1,5 h, 3 5 le mélange est refiroidi à la température ambiante et le chlorure d'amnmonium saturé et le solvant sont éliminés sous pression réduite. On obtient finalement le composé (V) (523 mg, 62 %) par purification du résidu en utilisant la chromatographie éclair sur colonne. Exemple 10: préparation de la 6,14-endoéthano-7-(2-hydroxy 2-cyclobutyl 2- éthyl)-tétrahydro oripavine (I)c. Le composé (V) (686 mg, 1,56 mmole) est étalé sur 9 ml de diéthylèneglycol dissous avec KOH (2,58 g, 46,2 mmoles) à environ 140 C. Le mélange est agité et est chauffé à 210 C-230 C, et est mis à réagir pendant 12 h. A la fin de la réaction, le mélange est refroidi à environ 0 C, et 6 ml d'eau glacée et de solution saturée de lo chlorure d'ammnonium sont ajoutés. Le précipité solide produit est recueilli et est extrait en utilisant du chlorure de méthylène. Puis, le produit solide (60 %) est obtenu par séparation du précipité en utilisant la chromatographie éclair sur colonne. H-RMN (CDCI3): ô 6,70 (d, 1H; J = 8,07 Hz), 6,53 (d, 1H; J = 8,04 Hz), 5, 21 (s, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,11 (d, 1H; J = 18,51 Hz), 2,702,60 (m, 2H), s 2,48-2,24 (m, 2H), 2,31 (s, 1H), 2,20-2,08 (m, 1H), 1, 96 (ddd, 1H), 1,84-1,62 (m, 8H), 1,17 (s, 3H), 1,13-1,00 (m, 2H), 0,80 (m, 1H). 3C-RMN (CDCI3): 5 145,59, 137,51, 131,97, 127,84, 119,45, 116,69, 96,90, ,14, 75,30, 61,23, 52,60, 46,23, 45,19, 43,49, 43,25, 42,95, 35,90, 35, 31, 31,39, 29,69, 21,95, 21,52, 21,18, 20,03, 17,86, 16,57. REVENDICATIONS 1. Composés analogues de buprénorphine analgésiques représentés par la formule (I) et leurs sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique: - HO 0 N- CH2 --ni LU,| 9 (I) CH30 - HO i Pa dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle, cyclopropyle ou cyclobutyle et R2 est un groupe cyclopropyle ou cyclobutyle. 2. Composés analogues de buprénorphine analgésiques selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I)a: HO NC)3 N - CI-I. -CH30 -( I)a HO//C-ll C-lH3 HO 3. Composés analogues de buprénorphine analgésiques selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I)b: Ho I" > ( I)b o N - CHa CH30 C-',1I CCt HO 1 A 4. Composés analogues de buprénorphine analgésiques selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I)c: H. O _ > N -CI (It /U'11 J 11 CH30 T ôc.., C- h ( I)c / \