FR 2747919 A1 19971031 FR 9705214 A 19970428 Domaine de l'invention. L'invention concerne l'utilisation d'esters de copolymères sélectionnés comme phases de support pour la pro- duction de microsphères pour la libération retardée dans le temps de principes actifs à partir de leur intérieur. Etat de la technique. Les microsphères qui contiennent dans leur inté- rieur un ou plusieurs principes actifs et qui délivrent ceux- ci d'une manière retardée dans le temps à l'environnement ex- térieur, en règle générale le corps humain, sont connus à partir de l'état de la technique. Habituellement, il est né- cessaire pour la production de ces microsphères qu'un poly- mère soit mis en solution dans un solvant ou tout au moins soit mis en suspension. Ainsi, il existe le risque qu'au cours de la production des produits, une quantité même faible de solvant, adhère. Il est par conséquent aussitôt clair que pour le choix des solvants qui sont pris en considération, qui sont désignés dans ce qui suit comme " phases de sup- port ", ou " huiles de support ", des critères stricts en ce qui concerne leur tolérance toxicologique doivent être impo- sés. Un autre problème consiste en ce que la production de ces microsphères comprend aussi, en général, l'extrusion et le broyage fin des particules tandis qu'il peut facilement s'ajouter à cela que les particules se forment avec des sur- faces irrégulières qui sont déclarées désavantageuses pour la libération retardée dans le temps, contrôlée, de principes actifs. A côté de l'innocuité toxicologique, les phases de support qui entrent en considération, doivent assurer en ou- tre la production de microsphères avec une structure de sur- face régulière de sorte que le principe actif qui doit être libéré se trouve exclusivement à l'intérieur des sphères et non pas à leur surface. On connaît de l'état de la technique des procédés pour la production de particules sans utilisation d'un sol- vant et sans mise en oeuvre de méthodes d'extrusion et de broyage fin. C'est ainsi qu'on a décrit par exemple dans le document WO 92/21 326 la transformation d'un mélange formé d'un produit médicamenteux et de polymères biocompatibles en une phase intermédiaire liquide par chauffage. Ensuite, la phase liquide susmentionnée est transformée par refroidisse- ment en une phase de matières solides et la masse de base est séparée par lavage de la phase de matières solides. Cette dernière se présente de cette manière sous une forme qui pos- sède les traces de structure cristalline de la masse de base temporaire. En conséquence, les particules ont une surface externe irrégulière, elles sont évidemment tout à fait non sphériques et ne possèdent par conséquent aucune des proprié- tés nécessaires pour une libération contrôlée du principe ac- tif. Dans un article de E. Mathiowitz et R.Langer dans J. Controll.Rel.5, 13 (1987), on a décrit un mélange à base d'un produit médicamenteux et d'un polymère fondu ainsi que la mise en suspension de ce mélange dans un solvant, mélange dans lequel le polymère sélectionné et le produit médicamen- teux spécial ne sont pas miscibles l'un avec l'autre. Après stabilisation de l'émulsion ainsi produite, on refroidit le mélange jusqu'à solidification. Selon ce procédé, il s'agit pour le polymère d'une substance avec un bas point de fusion ou d'un mélange de substances qui a également un bas point de fusion, de sorte que le procédé doit être exécuté à basse température. De cette façon on ne peut pas produire de micro- sphères qui contiennent exclusivement des polymères à haut point de fusion et des principes actifs, d'autant plus que l'exécution du procédé à températures plus élevées pourrait conduire à un collage non désiré des ingrédients. Finalement, les sphères obtenues selon ce procédé possèdent non seulement une surface extrêmement granuleuse et par conséquent défavo- rable pour les raisons déjà citées, mais le point de fusion bas des polymères peut en outre aussi exercer une influence défavorable sur la stabilité au stockage des microsphères. On connaît de la demande de brevet britannique GB-A-2 246 514 un procédé dans lequel on produit des micro- sphères dans un gel et pour cela on a recours aux méthodes connues de l'extrusion et du broyage fin. Le procédé a cepen- dant dans l'ensemble l'inconvénient qu'une grande proportion du principe actif précieux disparaît et que la production des microsphères n'est pas possible avec une capacité de charge de plus de 15 % en poids. On connaît des deux documents de brevets français FR-B 2 665 360 et FR-B 2 705 323 (SCRAS) des procédés de pro- duction de microsphères, dans lesquels on met en dispersion des polymères biocompatibles dans une phase de support en huile de silicone et ensuite on incorpore le principe actif. On obtient en fait des particules sphériques régulières qui renferment dans leur intérieur le principe actif, en rapport avec les propriétés toxicologiques à problèmes des huiles de silicone, l'utilisation de ces phases de support ne vient plus désormais en considération. Le problème de l'invention a donc consisté en ce- la de rendre dans le procédé du document cité ci-dessus FR- B 2 705 323 disponible une substance de remplacement pour la phase de support en huile de silicone, qui soit inoffensive sur le plan toxicologique et qui, d'une manière au moins égale, autorise la production de microsphères régulières. Description de l'invention. L'objet de l'invention est l'utilisation de pro- duits d'estérification de copolymères à partir d'oléfines a et d'acides dicarboxyliques c, A, non saturés avec des al- cools primaires ramifiés en tant que phases de support, pour la production de microsphères en vue de la libération retar- dée dans le temps de principes actifs de leur intérieur. D'une manière surprenante, on a trouvé que les esters de copolymères qui doivent être mis en oeuvre confor- mément à l'invention dans la production de microsphères cons- tituent des substances de remplacement idéales pour des phases de support en huiles de silicone. On a obtenu des par- ticules régulièrement sphériques qui renferment les principes actifs exclusivement dans leur intérieur. En même temps, les esters de copolymères possèdent par rapport aux phases de support connues de l'état de la technique, une tolérances du point de vue toxicologique, améliorée. Esters de copolvmère. Pour les esters de copolymères à mettre en oeuvre conformément à l'invention, il s'agit de substances connues de l'état de la technique qui dérivent de préférence d'une part d'oléfines a ayant de 4 à 20, et en particulier de 6 à 16 atomes de carbone, et d'autre part d'acides 1,4- dicarboxyliques non saturés. Des exemples typiques sont les copolymères de butène-1, de pentène-1, d'hexène-1, d'heptène- 1, d'octène-l, de nonène-l, de décène-l, d'un undécène-l, de dodécène-1, de tétradécène-l, d'hexadécène-1, d'octadécène-1 ainsi que de leurs mélanges industriels avec l'acide maléi- que, l'acide fumarique et/ou l'acide itaconique. Comme compo- sants d'estérification sont pris en considération de préférence des alcools ramifiés ayant de 3 à 22 et en parti- culier de 8 à 18 atomes de carbone. Des exemples typiques sont le 2éthylhexanol, l'alcool isotridécylique, l'alcool isopalmitique et l'alcool isostérarique ainsi que des alcools de Guerbet à base d'alcools linéaires ayant de 6 à 10 atomes de carbone. On préfère en particulier les produits d'estérification du 2-éthylhexanol avec des copolymères à base d'oléfines a et d'acides 1,4-dicarboxyliques a, f, non saturés qui sont accessibles dans le commerce sous la marque Ketjenlube(R) de la société AKZO Amersfoort/NL et qui possè- dent un point de fusion en dessous de -10 C, un point d'ébullition audessus de 250 C et manifestent à 20 C une viscosité au-dessus de 20.000 mPas. Microsphères. Dans le sens de l'invention, sont pris en consi- dération pour la production des microsphères, des polymères biocompatibles, pour lesquels il s'agit de préférence d'acides polyhydroxycarboxyliques et de polylactames. Des exemples typiques de polymères biocompatibles appropriés sont les acides polylactiques, les acides polyglycoliques, les acides polyricinoliques, les acides polyhydroxystéariques, ainsi que leurs mélanges ou des copolymères correspondants. On préfère en particulier des copolymères d'acides lactique et d'acide glycolique dans un rapport en poids allant de 75:25 à 25:75 et en particulier environ 50:50. Des exemples typiques de lactames appropriés sont les poly-E- caprolactames. En outre, sont pris en considération comme po- lymères appropriés, aussi des polysaccharides comme les hy- droxyméthylcelluloses, les hydroxypropylméthylcelluloses ou la polyvinylpyrrolidone. Le poids moléculaire moyen des poly- mères peut se situer dans la zone de 5.000 à 1.000.000, de préférence de 10.000 à 500.000 et en particulier de 50.000 à 250.000. Il est recommandé encore de broyer les polymères avant l'utilisation à une taille de particules de 100 à 500 et de préférence à environ 200 im. Il est cependant aussi possible de mettre en oeuvre des polymères ayant un diamètre de particules allant jusqu'à 5 mm. La température de transi- tion vitreuse des polymères devrait se situer de préférence dans la zone allant de 25 à 2000C et en particulier de 35 à 1500C. Principes actifs. Comme principes actifs appropriés sont pris en considération des principes actifs pharmaceutiques ou des co- lorants. Au premier groupe comptent par exemple tous les mé- dicaments actifs ou les mélanges qui sont administrés aux humains ou aux animaux pour faire un diagnostic, pour le traitement, le soulagement ou la prévention d'une maladie. Des exemples typiques sont des hormones, des principes actifs antimicrobiens, et en particulier des principes actifs pour la lutte contre les cellules cancéreuses. Les principes ac- tifs peuvent se présenter à température de l'environnement sous forme solide ou liquide, cette dernière en vérité seule- ment donc quand ils ne sont pas solubles dans la matrice po- lymère. Procédé de fabrication. Pour la fabrication des microsphères le polymère est introduit dans la phase de support et une phase homogène est produite par agitation intensive ou par ultra sonorisa- tion. D'une manière avantageuse ceci réussit en réchauffant par exemple de 70 à 90 et de préférence de 75 à 80 C. En- suite on enfourne le principe actif pour lequel des tempéra- tures au-dessus de 100 C, de préférence dans la zone de 110 à 130 C, accélèrent non seulement l'emmagasinage du principe actif dans les microsphères, mais en même temps amènent aussi une stérilisation. La phase de support est ensuite lavée com- plètement, pour laquelle la nature du produit de lavage s'oriente selon la polarité du principe actif. Pour les prin- cipes actifs hydrophobes on met en oeuvre de préférence un produit de lavage hydrophile, par exemple l'éthanol. Si le principe actif est en sens inverse, hydrophile, conviennent par exemple des esters d'acide gras hydrophobes pour la récu- pération des microsphères, de la phase de support. A la der- nière étape on filtre les produits sur un filtre adéquat, ayant une ouverture de pores dans la zone de 0,2 à 1 et de préférence de 0,3 à 0, 8 Mm.10 Application dans le domaine industriel. Les microsphères que l'on obtient dans le sens de l'invention en utilisant les phases de support nouvelles, en particulier compatibles, possèdent une structure régulière sphérique, et peuvent par conséquent tout à fait inclure les principes actifs les plus différents et les relâcher d'une manière contrôlée à nouveau dans l'environnement. Elles con- viennent par conséquent comme préparations pharmaceutiques pour la production de produits de diagnostic et de médica- ments.20 EXEMPLES Exemple 1. Dans un réacteur on a introduit 500 ml d'un pro- duit d'estérification d'un copolymère oléfine a acide 1,4- dicarboxylique a, Y, insaturé avec le 2-éthylhexanol (Ketjenlube(R) 2700, AKZO Nobel Chemicals, Amerfoort/NL) et on a additionné sous agitation intensive avec 5 g d'un polyester à base d'acide lactique et d'acide glycolique (1:1), qui pos- sédait une taille moyenne de particules de 200 Mm. Le polyes- ter a été finement dispersé dans la phase huileuse, et le mélange a été chauffé à 90 C. Ensuite, on a ajouté tout en poursuivant l'agitation 0,175 g du principe actif D-Trp6- Palmitate-LHRH (taille des particules 5 à 10 Mm). Le mélange a été en premier lieu agité 20 minutes à 90 C et ensuite chauffé à 125 C. Après cela on a refroidi le mélange à 25 C, on l'a lavé avec 100 ml de myristate d'isopropyle et on l'a filtré à travers un filtre de 3 Mm. On a obtenu 4,5 g de pro- duit. Exemple 2. L'exemple 1 a été répété en utilisant 500 ml de Ketjenlube(R) 2700, 5 g d'acide polylactique/acide glycolique et 0,170 g de D-Trp -acétate-LHRH. Après filtration, on a ob- tenu 4,8 g de produit. Exemple 3. L'exemple 1 a été répété en utilisant 500 ml de Ketjenlube(R) 2700, 10 g de poly-E-caprolactame et 2,44 g de progestérone. Après lavage à l'éthanol et filtration sur un filtre de 8 um, on a obtenu 8,7 g de produit. Exemple 4. L'exemple 1 a été répété en utilisant 500 ml de Ketjenlube(R) 2700, 5 g d'acide polylactique/acide glycolique et 1,23 g de Tiliquinol. Après filtration on a obtenu 4,8 g de produit. Exemple 5. L'exemple 1 a été répété en utilisant 500 ml de Ketjenlube(R) 2700, 5 g d'acide polylactique/acide glycolique, et 1 g d'un colorant bleu (Bleu Patenté V). Après filtration on a obtenu 4,8 g de produit. Le produit a été mis en disper- sion dans 200 ml d'eau et on n'a pas constaté de coloration bleue. Ceci montre que la totalité du colorant se présentait inclus à l'intérieur des microsphères. Exemples de comparaison Vl à V3. L'exemple 5 a été répété, cependant à la place de la phase de support d'esters de copolymère conforme à l'invention, on a mis en oeuvre: - un produit d'ouverture de cycle d'époxyde d'huile de soja avec de l'eau (Sovermol (R) POL 1068, Henkel KGaA), - un produit d'ouverture de cycle d'époxyde d'huile de soja avec du méthanol (Sovermol(R) POL 1090, Henkel KGaA), - un polyester contenant des groupes hydroxyle (Desmophen(R) VP-L 2315, Bayer AG). Déjà lors du lavage avec du myristate d'isopropyle on a constaté une forte migration du colorant qui montre que le colorant n'était pas complètement inclus à l'intérieur des microsphères. R E V E N D I C A T IONS 1 ) Utilisation de produits d'estérification de copolymères en oléfines c et acides dicarboxyliques a, a, non saturés, avec des alcools primaires ramifiés comme phases de support, en vue de la production de microsphères pour la libération retardée dans le temps de principes actifs, de leur inté- rieur. 2 ) Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce qu' on met en oeuvre des produits d'estérification qui dérivent d'oléfines a ayant de 4 à 20 atomes de carbone. 3 ) Utilisation selon les revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu' on met en oeuvre des produits d'estérification qui dérivent d'acides 1,4-dicarboxyliques non saturés. 4 ) Utilisation selon les revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu' on met en oeuvre des produits d'estérification qui dérivent d'alcools ramifiés ayant de 3 à 22 atomes de carbone. ) Utilisation selon les revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'on met en oeuvre des produits d'estérification du 2-éthylhexanol avec des copolymères en oléfines ac et en acides 1,4-dicarboxyliques a, A, non satu- rés. 6 ) Utilisation selon les revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu' on met en oeuvre des microsphères qui sont formées de polymè- res bio-compatibles. 7 ) Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce qu' on met en oeuvre des polymères bio-compatibles qui sont choi- sis dans le groupe formé d'acides polyhydroxycarboxyliques, de polylactames, de polysaccharides et de polyvinylpyrrolido- nes. ) Utilisation selon les revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu' on met en oeuvre des microsphères qui renferment des princi- pes actifs pharmaceutiques ou des colorants.