FR 2756560 A1 19980605 FR 9614844 A 19961204 L'invention concerne de nouveaux dérives de l'imidazoline, leur procédé de préparation ainsi que les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Sur le plan des structures chimiques, la littérature fournit de très nombreux exemples de dérivés de l'imidazoline. Par exemple les brevets JP-07010871 et EP-501074 revendiquent des composés comportant un motif imidazoline, proches de ceux de la présente invention, et utiles comme agents de réticulation de résines époxy. Les travaux de E. Uhlig et coll. (Z. Anorg. Alig. Chem., 534, (1986), 188-198) présentent des dérivés de l'imidazoline agissant comme complexants d'ions cuivriques. o10 Lorsqu'ils sont utilisés en thérapeutique, les dérivés de l'imidazoline sont également très largement décrits. Par exemple, le brevet JP-60209571 présente des tétrahydropyrimidines et imidazolines à propriétés analgésiques. Par ailleurs de très nombreuses publications (J.N. Sengupta et coll., Naunyn-Schniedeberg's Arch. Pharmacol., 335 (4), (1987), 391-396; H. Fuder et coll., Pharmacol. Adrenoreceptors, (1984), 335-336; R.R. Ruffolo, Eur. J. Pharmacol., 157 (2-3), (1988), 235-239) présentent des études pharmacologiques de dérivés d'imidazoline, ligands des récepteurs adrénergiques. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'imidazoline de structure originale présentant une très haute affinité pour les récepteurs aux imidazolines. De tels dérivés sont bien évidemment intéressants dans le traitement des maladies cardiovasculaires comme l'hypertension. Ainsi, on connaît la clonidine utilisée largement depuis de nombreuses années dans le traitement de l'hypertension artérielle. Il est également connu que les récepteurs aux imidazolines interviennent dans la stimulation de la libération d'insuline par les cellules 3 du pancréas (Schutz et coll., Naunyn- Schniedeberg's Arch. Pharmacol., (1989), 340(6), 712-714). - 2- On a également rapporté l'intérêt de ligands aux récepteurs des imidazolines dans le traitement des désordres psychiatriques et neurologiques comme la dépression, la maladie de Parkinson et l'anorexie (D.J. NUTT et coll., Annals New York Academy of Sciences, (1995), 125-139). Toutefois, la grande majorité des dérivés imidazoliniques connus à ce jour ont, outre leur affinité pour les récepteur imidazoliniques, une grande affinité pour les récepteurs adrenergiques ce qui entraîne l'apparition d'une forte composante cardiovasculaire. La demanderesse a présentement découvert de nouveaux dérivés à structure imidazolinique ligands puissants des récepteurs imidazoliniques mais dépourvus d'affinité pour les récepteurs adrenergiques. Ainsi les composés de l'invention trouvent une utilisation tout particulièrement intéressante en thérapeutique pour le traitement des pathologies liées aux récepteurs aux imidazolines de par leur haute affinité pour ces récepteurs, tout en étant dépourvus des effets secondaires d'origine centrale, du fait de leur très faible affinité pour les récepteurs adrénergiques. De ce fait les dérivés de l'invention sont intéressants dans le traitement des maladies cardiovasculaires, de l'hypertension mais également dans le traitement de la maladie diabétique ainsi que dans le traitement des désordres psychiatriques et neurologiques comme la dépression, la maladie de Parkinson et l'anorexie ce qui n'était pas le cas des imidazolines connues dans l'art antérieur. Plus particulièrement, la présente invention concerne les composés de formule (I): N R - N H dans laquelle R représente: * soit un radical phényle de formule (x): R2 R R3' (c) R4 R5s dans laquelle R. représente: - 3- + soit un radical Cl-C6 alkyle, et dans ce cas, R2 représente le radical cyano, et R3, R4 et Rs représentent chacun un atome d'hydrogène, À soit un atome d'halogène, et dans ce cas: 0 ou bien R3 représente lui aussi un atome d'halogène différent de Ri, et R2, R4 et Rs représentent chacun un atome d'hydrogène, 0 ou bien R3 représente un atome d'hydrogène ainsi que R2 et Rs, et R4 représente alors un radical Cl-C6 alkyle, * soit un atome d'hydrogène, et dans ce cas: 0 ou bien R2 et R3 représentent simultanément chacun un atome Io d'halogène différent l'un de l'autre, et R4 et Rs chacun un atome d'hydrogène, 0 ou bien R2 représente également un atome d'hydrogène de même que R4 et Rs, et dans ce cas R3 est choisi parmi un radical éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, trifluorométhyle, CI-Ce alkylthio, trifluoro méthoxy, phényle et phénoxy, * soit un radical naphtyle de formule (f3): OCH3 ((3) * soit un radical choisi parmi les radicaux - indol-5-yle N H 1-phényl-1-cyclohexylméthyle, - quinol-2-yle, - cycloheptyle, - 4(benzothiazol-2-yl)benzyle, et 1% -4- N - le radical IN N H N \ CH3 leurs isomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables, étant entendu que, par radical C1-C6 alkyle et radical C1-C6 alkylthio, on entend aussi bien les radicaux linéaires que les radicaux ramifiés. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour former un sel d'addition avec les composés de l'invention, on peut citer, à titre d'exemples et de façon non limitative, les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, tartrique, malique, maléique, fumarique, oxalique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, camphorique, et citrique. Les halogènes présents dans les composés de formule générale (I) sont choisis parmi le brome, le chlore, le fluor et l'iode. L'invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (1), caractérisé en ce que l'on opère une condensation d'un nitrile de formule (11): R-C-N (Il) dans laquelle R est tel que défini précédemment, avec l'éthylène diamine, en présence d'une quantité catalytique de pentasulfure de carbone, le composé brut ainsi obtenu pouvant être, si on le désire: - purifié suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur gel de silice, I'extraction, la filtration et le passage sur charbon ou sur résine, - séparé, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en ses éventuels isomères, selon des techniques classiques de séparation, - et/ou transformé par un acide, en sels pharmaceutiquement acceptables. Les matières premières utilisées dans le procédé de préparation des composés de formule (I) sont soit commerciales soit aisément accessibles à l'homme du métier. -5- Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes pour le clinicien et le médecin. Les composés de l'invention et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent s'avèrent être de puissants ligands des récepteurs aux imidazolines Il et/ou 12. Les récepteurs aux imidazolines sont également impliqués dans l'anémie, notamment l'anémie à hématies falciformes, et la prolifération cancéreuse. Par ailleurs, les études pharmacologiques des composés de l'invention ont démontré une absence totale de toxicité outre leur très haute affinité pour les récepteurs aux imidazolines déjà mentionnée. Ceci permet d'établir que les composés de l'invention et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent sont utiles dans le traitement des pathologies liées au système nerveux central et notamment de la dépression, la maladie de Parkison, I'anorexie, des pathologies cardio-vasculaires et notamment de l'hypertension, ainsi que dans le traitement du diabète, de l'obésité, de l'anémie, notamment l'anémie à hématies calciformes et du cancer. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I) ou le cas échéant un de leurs sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per- ou trans-cutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les ampoules buvables ou injectables et les aérosols. La posologie varie selon le sexe, I'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 100 mg par 24 heures en 1 ou 2 prises, plus particulièrement entre 1 et 10 mg, par exemple entre 1 et 2 mg. Les exemples suivants illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon. - 6- Exemples 1 à 22: Mode opératoire général: Un mélange constitué de 25 ml d'éthylène diamine, de 0,01 moles à 0,02 moles d'un nitrile et d'une quantité catalytique (0,5 g environ) de pentasulfure de carbone est chauffé à reflux, sous agitation pendant 4 à 8 heures. La disparition du nitrile est suivie par chromatographie sur couche mince' Le mélange refroidi est versé dans 50 ml d'eau froide. L'ensemble est alors extrait par deux fois 50 ml de dichlorométhane. Après évaporation de la fraction organique, le résidu est recristallisé dans le cyclohexane. En procédant comme il est décrit dans le mode opératoire général et en utilisant le nitrile approprié, les composés des exemples suivants sont obtenus: Exemple 1: 2-(4-Biphényl) A-2 Imidazoline Rendement: 91% Point de fusion: 200 C Exemple 2: 2-(4-Trifluorométhoxyphényl) A-2 imidazoline Rendement: 77% Point de fusion: 150 C Exemple 3: 2-(5- lndolyl) d-2 imidazoline Rendement: 60% Point de fusion: 181 C Exemple 4: 2-(1-Cyclohexyl-1-phénylméthyl) A-2 imidazoline Rendement: 41% Point de fusion: 178 C Exemple 5: 2-[4-(Benzothiazol-2-yl)benzyl] A- 2 imidazoline Rendement: 52% Point de fusion: 157 C -7- Exemple 6: 2[2-(6-Méthoxynaphtyl) A-2 imidazoline Rendement: 61% Point de fusion: 155 C Exemple 7: 2-Cycloheptyl A-2 imidazoline Rendement: 77% Point de fusion: 255 C Exemple 8: 2-(4-Ethylphényl) A-2 imidazoline Rendement: 98% Point de fusion: 135 C Exemple 9: 1-Méthyl-4,5-bis(A- 2 imidazolin-2-yl)imidazole Rendement: 84% Point de fusion: 162 C Exemple 10: 2-(4-n-Propylphényl) A-2 imidazoline Rendement: 70% Point de fusion: 126 C Exemple 11: 2-(4-isopropylphényl) A-2 imidazoline Rendement: 61% Point de fusion: 112 C Exemple 12: 2-(4-n-Butylphényl) A- 2 imidazoline ) Rendement: 61% Point de fusion: 98 C -8- Exemple 13: 2-(Quinol-2-yl) à-2 imidazoline Rendement: 80% Point de fusion: 129 C Exemple 14: 2-(3-Cyano-2-méthylphényl) à-2 imidazoline Rendement: 78% Point de fusion - 144 C Exemple 15: 2-(4-Phénoxyphényl) A- 2 imidazoline Rendement: 56% Point de fusion: 129 C Exemple 16: 2-(3- Chloro-4-fluorophényl) A-2 imidazoline Rendement: 41% Point de fusion: 109 C Exemple 17: 2-(2-Chloro-4-fluorophényl) A-2 imidazoline Rendement: 40% 'H RMN (Dopm): 2,97 et 3,16 (2m, 4H, 2CH2); 4,93 (s, 1H, NH) 6,46 (dd, 1H, J= 2,37 et 8,71 Hz, Hs); 6,59 (d, 1H, J= 2,37 Hz, H3); 7,35 (d, 1H, J= 8,71 Hz, H6). Exemple 18: 2-(2-Fluoro-5-méthylphényl) -2 imidazoline Rendement: 40% Point de fusion: 85 C Exemple 19: 2-(4-Ethylthiophényl) à-2 imidazoline Exemple 20: 2-(4-Méthylthiophényl) A-2 imidazoline Rendement: 72% Point de fusion: 158 0C -9* Exemple 21: 2-[1-(2- Méthoxynaphtyl)] d-2 imidazoline Rendement: 70% Point de fusion: 157 C Exemple 22: 2-(4-Trifluorométhylphényl) A-2 imidazoline Rendement: 81% Point de fusion - 180 C ETUDE PHARMACOLOGIQUE ExemDle A: Profil de liaison aux récepteurs imidazolines I, et 12 Objectif: Io Mesurer, in vitro, I'affinité de liaison des composés de l'invention aux récepteurs Il et 12, en déterminant la capacité de ces composés à déplacer les radioligands spécifiques des récepteurs aux imidazolines 11 et 12. Protocole: Le tableau suivant indique le radioligand utilisé pour marquer le récepteur, le produit et la concentration retenue pour déterminer la fraction non spécifique et le tissu choisi. Récepteur Radioligand non spécifique Structure ou site Il [3H]-Clonidine 1 0-5MNoyau réticulé latéral de boeuf + 10 g.M de Norépinéphrine Clonidine froide 12 [3H]-ldazoxan 10-5M cortex rénal de lapin + 10 I1M de Norépinéphrine Idazoxan Résultats: Les résultats obtenus in vitro sur les récepteurs centraux ou périphériques et avec nos conditions expérimentales, montrent que les composés de l'invention présentent une très haute affinité pour les sites 11 et/ou 12 du cortex rénal de lapin avec des Ki variant de quelques nM à quelques centaines de nM. - 10- Exemple B: Profil de liaison aux récepteurs centraux adrénergiques c, et (a2 Objectif: Mesurer, in vitro, I'affinité de liaison des composés de l'invention aux récepteurs centraux a1 et a2, en déterminant la capacité de ce produit à déplacer les radioligands spécifiques de ces récepteurs. Protocole: Le tableau suivant indique le radioligand utilisé pour marquer le récepteur, le produit et la concentration retenue pour déterminer la fraction non spécifique et le tissu choisi. Récepou siteur Radioligand non spécifique Structure ou site al [3H]-Prazosin 10-5M Cortex frontal veau Phentolamine a [ 3H]-RX 10-5M Cortex frontal veau c'2 821002 Yohimbine io Résultats: Les résultats obtenus, in vitro sur les récepteurs adrénergiques avec nos conditions expérimentales, montrent que les composés de l'invention n'ont qu'une très basse affinité pour les récepteurs al -adrénergiques (Ki > 7.M) et a2-adrénergiques (Ki > 10 SM). Exemple C: Composition pharmaceutique: Comprimés Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 1 mg de 2-(4-éthylphényl) A- 2 imidazoline: 2-(4-Ethylphényl) a-2 imidazoline......................... .................................. 1 g Amidon de blé..................... DTD: .................................................................... 20 g Amidon de maïs....................................................... .DTD: ............................. 20 g Lactose..........................DTD: ......................................................................... DTD: 30 g Stéarate de magnesium.............................................. DTD: .............................. 2 g Silice................................ DTD: ......................................................................... DTD: 1 g Hydroxypropylcellulose...........................................DTD: .................................. 2 g..DTD: - 11 - REVENDICATIONS 1. Composés de formule (1): N N H dans laquelle R représente: * soit un radical phényle de formule (a): R2 R1 R3- (a) R4 Rs dans laquelle R1 représente: * soit un radical C1-Ce alkyle, et dans ce cas, R2 représente le radical cyano, et R3, R4 et Rs représentent chacun un atome d'hydrogène, o * soit un atome d'halogène, et dans ce cas: 0 ou bien R3 représente lui aussi un atome d'halogène différent de Ri, et R2, R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, 0 ou bien R3 représente un atome d'hydrogène ainsi que R2 et Rs, et R4 représente alors un radical Ci-Cr alkyle, * soit un atome d'hydrogène, et dans ce cas: 0 ou bien R2 et R3 représentent simultanément chacun un atome d'halogène différent l'un de l'autre, et R4 et R5 chacun un atome d'hydrogène, 0 ou bien R2 représente également un atome d'hydrogène de même que R4 et Rs, et dans ce cas R3 est choisi parmi un radical éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, trifluorométhyle, C,-Ce alkylthio, trifluorométhoxy, phényle et phénoxy, * soit un radical naphtyle de formule (f): -12- OCH CH (q) soit un radical choisi parmi les radicaux indol-5-yle N H - 1-phényl-1-cyclohexylméthyle, s - quinol-2-yle, cycloheptyle, - 4-(benzothiazol-2-yl)benzyle, et N N - le radical 1 N H N CH3 leurs isomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement 1 o acceptables, étant entendu que, par radical Ci-C6 alkyle et radical Ci-C6 alkylthio, on entend aussi bien les radicaux linéaires que les radicaux ramifiés. 2. Composés selon la revendication 1, de formule (1'): 2 R1 R 3 ( ') - N R4 Rs H dans laquelle R1 représente un radical CI- C6 alkyle linéaire ou ramifié et R2 le radical cyano, R3, R4 et Rs représentant chacun un atome d'hydrogène, leurs isomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables. 3. Composé selon la revendication 1, de formule (I'): -13 - R2 R. R ()I R4 Rs H dans laquelle RI représente un atome d'halogène, R3 représente un atome d'halogène différent de R. et R2, R4 et Rs représentent chacun un atome d'hydrogène, et leurs sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables. 4. Composés selon la revendication 1, de formule (1'): R R( N - N j R4 R5 H dans laquelle R1 représente un atome d'halogène, R2, R3 et R5 représentent chacun o10 un atome d'hydrogène et R4 représente un radical C1-C6 alkyle linéaire ou ramifié, leurs isomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables. 5. Composés selon la revendication 1, de formule (1'): R2 R N N R4 R5 H dans laquelle RI, R4 et Rs représentent chacun un atome d'hydrogène, et R2 et R3 représentent chacun un atome d'halogène différent l'un de l'autre, et leurs sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables. 6. Composés selon la revendication 1, de formule (1'): - 14 - R2 R. N R4 Rs H dans laquelle Ri, R2, R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène et R3 est choisi parmi un radical éthyle, n-propyl, isopropyle, n-butyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, CI-Ce alkylthio linéaire ou ramifié, phényle et phénoxy, leurs isomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables. 7. Composés selon la revendication 1, dans laquelle R représente un radical méthoxynaphtyle de formule o CH3 et leurs sels d'addition à un acide, pharrnaceutiquement acceptables. 8. Composés selon la revendication 1, dans laquelle R est choisi parmi les radicaux: - indol-5-yle, H - 1-phényl-1-cyclohexylméthyle, - quinol2-yle, - cycloheptyle, - 4-(benzothiazol-2-yl)benzyle, et UN - le radical N \> H N CH3 leurs isomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables. - 15- 9. Composé selon la revendication 1 choisi parmi la 2-(4éthylphényl) A-2 imidazoline, et ses sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables, a la 2-(4-n-propylphényl) A-2 imidazoline, et ses sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables, a la 2-(4-isopropylphényl) A-2 imidazoline, et ses sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables, * la 2-(4-n-butylphényl) A-2 imidazoline, et ses sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables, a la 2(4-méthylthiophényl) d-2 imidazoline, et ses sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables, la 2-(4-trifluorométhylphényl) a-2 imidazoline, et ses sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables, la 2-(4-trifluorométhoxyphényl) A-2 imidazoline, et ses sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables, * la 2-(6-méthoxy-2-naphtyl) A-2 imidazoline, et ses sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables, a la 2-(5-indolyl) a-2 imidazoline, et ses sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables, a la 2-(2-quinolyl) A-2 imidazoline, et ses sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables, a la 2- cycloheptyl A-2 imidazoline, et ses sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables, - 16- la 2-(4-biphényl) A-2 imidazoline et ses sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables, * la 2-(1-phényl-1-cyclohexylméthyl) A-2 imidazoline, et ses sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables, * la 2-[4-(2- benzothiazolyl)benzyl] A-2 imidazoline, et ses sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables, et * la 1-méthyl-4,5-bis(A-2 imidazolin-2-yl)imidazole, et ses sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables. 10. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on opère une condensation d'un nitrile de formule (Il): R-C-N (Il) dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1, avec l'éthylènediamine, en présence d'une quantité catalytique de pentasulfure de carbone, le composé brut ainsi obtenu pouvant être, si on le désire: - purifié suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur gel de silice, l'extraction, la filtration et le passage sur charbon ou sur résine, - séparé, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en ses éventuels isomères, selon des techniques classiques de séparation, - et/ou transformé par un acide, en sels pharmaceutiquement acceptables. 11. Compositions pharmaceutiques contenant les composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 9 ou leurs sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 12. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11 utiles pour le traitement des pathologies liées aux récepteurs aux imidazolines. -17- J3. Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 11 ou 12, utiles dans le traitement des pathologies liées au système nerveux central, de la dépression, de la maladie de Parkinson, de l'anorexie, des pathologies cardio-vasculaires, de l'hypertension, du diabète, de l'obésité, de l'anémie et du cancer.