FR 2758819 A1 19980731 FR 9700925 A 19970129 La présente invention a pour objets: - un nouveau sel de l'indométacine, - des compositions pharmaceutiques, renfermant, à titre de principe actif, ledit nouveau sel de l'indométacine; - un procédé de préparation dudit nouveau sel et notamment une variante optimisée de celui-ci. L'indométacine ou acide 1-(p-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2- méthylindole-3-acétique, répondant à la formule ci-après: TO-C1 "N CH3 CH303 CH3 O CH2COOH est un composé bien connu, depuis le début des années 1960, qui présente des propriétés pharmacologiques intéressantes. Un procédé de synthèse dudit composé a notamment été décrit dans le brevet US-A-3,161,654. Ledit composé est proposé, depuis de nombreuses années, comme antiinflammatoire. Il est inhibiteur des prostaglandines. Il présente toutefois un inconvénient majeur: sa gastro-toxicité. La Demanderessc a montré que le sel de calcium dudit composé, présente, par rapport à la forme acide, tout en conservant une activité pharmacologique équivalente: - par voie orale, unec toxicité diminuée; - par voie rectale, une meilleure tolérance locale. De tels résultats sont tout-à-fait surprenants dans la mesure o l'on pouvait s'attendre à l'hydrolyse ini vivo dudit sel de calcium (comme tel est le cas avec les sels de magnésium et de lithium, par exemple) et donc à la manifestation de la toxicité de l'indométacine acide. Ledit sel de calcium de l'indométacine ou indométacine calcique constitue le premier objet de la présente invention. L'amélioration remarquable du couple efficacité/tolérance de ce sel a conduit la Demanderesse à en développer un procédé de fabrication, particulièrement performant, qui constitue un autre objet de ladite présente invention. Selon son premier objet, la présente invention concerne donc l'indométacine calcique. Dans le cadre de ce premier objet, elle concemrne, plus particulièrement, ladite indométacine calcique sous forme hydratée et répondant, notamment: - à la formule brute, ci- après: C38H30C1,2NO8Ca,5H2O; - à la formule développée, ci-après: N 1CH2 C3 Ca2+, 5H20 H3CO CH2COO La masse relative de ce nouveau composé est Mr = 843,68. L'indométacine calcique se présente sous la forme d'une poudre cristalline jaune, inodore ou sensiblement inodore, pratiquement insoluble dans l'cau, dans le chloroforme, dans l'éther et dans l'acétonitrile, facilement soluble dans le diméthylformamide, soluble dans le tétrahydrofuranne. Le point de fusion, avec décomposition, de l'indométacine calcique est voisin de 240 C (celui de l'indométacine (acide) est: 158 à 162-C). Dans le cadre de son premier objet, la présente invention concerne plus particulièrement ladite indométacine calcique, renfermant une teneur inférieure ou égale à 0,5 % en poids d'indométacine libre (acide) et/ou une teneur inférieure ou égale à 0,2 % en poids de produit(s) de dégradation de l'indométacine. Il s'agit là de formes préférées du produit de l'invention. Des formes particulièrement préférées sont celles qui renferment, à la fois: - une teneur en indométacine libre inférieure ou égale à 0,5 % en poids; et - une teneur en produit(s) de dégradation de l'indométacine inférieure ou égale à 0,2 % en poids. Lesdites formes préférées et particulièrement préférées peuvent être obtenues directement à l'issue de variantes optimisées de mise en oeuvre du procédé de l'invention ou à l'issue d'une étape complémentaire de purification faisant suite à une mise en oeuvre non optimisée du procédé de l'invention. On précise ici, à toutes fins utiles, que les principaux produits de dégradation de l'indométacine consistent en l'acide parachlorobenzoïque et en l'acide 5-méthoxy-2-méthyl-3-indole acétique. Ceci est bien connu de l'homme du métier. Comme indiqué ci-dessus, l'indométacine calcique selon l'invention conserve toutes les propriétés pharmacologiques de l'indométacine (libre). Elle peut donc être utilisée dans les mêmes indications thérapeutiques. De surcroît, elle offre l'avantage de présenter une toxicité plus faible et une meilleure tolérance que ladite indométacine (libre). En effet, les comparaisons respectives des DE50 (dose efficace 50 %) et DL50 (dose léthale 50 %), chez le rat, de ladite indométacine calcique et de ladite indométacine libre sont nettement à l'avantage dc ladite indométacine calcique. On a indiqué les résultats obtenus, dans le tableau ci-après: Indométacine calcique Indométacine (mg/kg) (mg/kg) Art antérieur Invention DE50 3 2,5 DL50 28 45 Index thérapeutique: DE50 9,3 18 DL25 Selon son second objet, la présente invention concerne donc logiquement des compositions pharmaceutiques ou médicaments qui contiennent une quantité pharmacologiquement (thérapeutiquement) active d'indométacine calcique. Ladite indométacine calcique -principe actif- est avantageusement incorporée dans un excipient, support ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. Lesdites compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent notamment être formulées comme des préparations galéniques convenant pour l'administration par voie orale, par voie rectale, par voie injectable ou pour des applications locales, dermiques ou ophtalmiques. Il est clair que l'indométacine calcique de l'invention se substitue avantageusement à l'indométacine acide (libre) de l'art antérieur, dans toutes les indications thérapeutiques de cette dernière; indications thérapeutiques familières à l'homme du métier. Selon son troisième objet, la présente invention concerne un procédé pour la préparation de ladite indométacine calcique. Ledit procédé consiste en la salification de l'indométacine (acide- libre) par le carbonate de calcium; ladite salification, mise en oeuvre selon la réaction +H20 2 Indométacine + Ca C03 ((Indom.)2 Ca + CO- anhydre peut être une réaction quantitative. Les proportions molaires stochiométriques des réactifs (indométacine CaCO3) sont dc 2: 1. Au cours de sa formation, l'indométacine calcique se présente sous la forme d'une poudre jaune, qui est recueillic puis généralement séchée, en étuve ventilée, notamment dans les conditions ci-après: à 60 C, pendant 12 heures. La poudre jaune pâle sèche obtenue est ensuite généralcmcnt laissée à l'air ambiant jusqu'à ce que sa masse demeure constante. La réaction de salification est mise en ocuvre en milieu solvant, avantageusement en milicu aqucux. A l'issue dc la réaction de salification, comme indiqué ci-dessus, on récupère, après séchage, la poudre d'indométacine calcique obtenue. Ladite poudre est, si nécessaire, purifiée, par lavage avec des solvants organiques convenables (tel le chloroforme) afin de diminuer voire d'éliminer, autant que faire se peut, l'indométacine libre et le(s) produit(s) de dégradation de l'indométacine qu'elle renferme. On vise avantageusement, dans le cadre de la présente invention, à obtenir les formes préférées et particulièrement préférées de l'indométacine calcique; à savoir des formes, qui renferment: - une teneur en indométacine libre, inférieure ou égale à 0,5 % en poids, et/ou (avantageusement et) - une teneur en produit(s) de dégradation, inférieure ou égale à 0,2 % en poids. Pour atteindre ce but, il peut s'avérer nécessaire, comme indiqué ci-dessus, de faire suivre l'étape de salification (mise en oeuvre dans des conditions non optimisées) d'une étape de purification mais, selon une variante avantageuse du procédé de l'invention, on peut obtenir directement du produit répondant aux critères de pureté ci-dessus. Il convient, à cet effet, de mettre en oeuvre la salification dans des conditions contrôlées adéquates. La mise en oeuvre du procédé de l'invention, dans de telles conditions, explicitées ci-après, constitue une variante particulièrement préférée du procédé revendiqué. Selon ladite variante préférée, les réactifs indométacine (libre) et carbonate de calcium (CaCO3) sont mis à réagir: en milieu aqueux: l'intervention de l'eau, à titre de solvant, est largement préférée, pour des raisons (notamment économiques, écologiques, de neutralité réactionnelle, de non-toxicité et de pureté du produit attendu) que l'homme du métier comprend aisément; - dans une proportion molaire comprise entre 2: I et 2: 4, avantageusement dans la proportion stoechiométrique 2: 1: on fait intervenir le carbonate de calcium au minimum cn la quantité stoechiométrique voire en des quantités supérieures à celle-ci, de façon à salificr au maximum l'acide (indométacine libre) et donc à minimiser la présence dudit acide dans le produit final. Si la quantité d'intervention dudit carbonate de calcium est limitée à ladite quantité stochiométriquc, on se dispense, de la manipulation, par la suite, de l'excès de carbonate dc calcium. On minimise aussi le risque de formation des produits de dégradation de l'indomrnétacine, dans la mesure o ladite formation est favorisée en milieu alcalin. Si ledit carbonate de calcium intervient en une quantité supérieure à ladite quantité stochiométrique, on obtient l'indométacine calcique avec l'excès dudit carbonate de calcium (par rapport à la proportion stoechiométrique). Cct excès est positif dans la mesure o il permet une meilleure gestion du procédé (rendu moins sensible aux variations des paramètres-clés de la s réaction) et négatif pour la raison indiquée ci-dessus. Un compromis raisonnable s'impose. En fin de réaction, l'excès de CaCO3 n'est pas outre mesure gênant car ledit carbonate de calcium peut notamment convenir comme excipient pharmaceutiquement acceptable pour la formulation de l'indométacine calcique préparée; - à une température inférieure ou égale à 30'C: on préconise de mettre en oeuvre la salification par CaCO3 à une température comprise entre 15 et 30 C, avantageusement à une température comprise entre 20 et 25'C. La température de mise en oeuvre de la réaction correspond à un compromis entre la vitesse de ladite réaction et le risque de formation de(s) produit(s) de dégradation de l'indométacine. On préconise vivement de maintenir le réacteur en deçà de 30 C, pour assurer, dans le mélange réactionnel final, une tencur en produit(s) dc dégradation inférieure à 0,2 % en poids; - dans des conditions o l'accumulation, dans le milieu réactionnel. du CO- formé est minimisée, voire annulée: la salification est en effet quantitative à la condition d'agiter suffisamment le mélange réactionnel et d'éviter, dans celui-ci, l'accumulation du gaz carbonique. Dans une telle réaction, l'agitation du mélange réactionnel assurc, d'unc part, dc façon classique, l'homogénéité de la répartition des produits réactifs et clle a, d'autrc part, pour effct dc favoriser l'élimination du CO2 généré par la réaction. Lc procédé de l'invention est donc, dans le cadre de cette variante avantagcusc, mis cn ocuvre sous agitation efficace. Outrc l'agitation, pour le dégazagc du CO2 formé, on peut mettre avantageusement en ocuvre, indépendammcnt, voire conjointemcnt, les deux techniques ci-après: - soumission du rédacteur à un vide intermittent ou continu (de manière générale, dans les minutes qui suivent l'addition du CaCO3, la production du CO2 est importante ct tend à faire mousser le mélange réactionnel. On a donc jugé opportun d'appliqucr un vide, piloté, dc façon intermittente, cn fonction du niveau de moussage, en ce début dc réaction. Ledit vide se situc généralement entre 0,1 et 0,5 bar. Après cette phase initiale de mnoussage (qui peut se répéter si le CaCO3 est ajouté de façon fractionnée (voir ci-après), le vide appliqué est généralement maintenu entre 0,2 et 1 bar, de préférence entre 0,5 et 0,7 bar. Selon le type de réacteur (mélangeur) utilisé, un vide plus poussé peut être appliqué); - l'introduction, dans ledit réacteur, du réactif CaCO3, de façon fractionnée (de façon à limiter ainsi la concentration du CO2 dans le mélange réactionnel). Pour obtenir le premier effet escompté par l'agitation -à savoir une homogénéisation suffisante- on veille à faire intervenir selon le type de réacteur (mélangeur) et selon les quantités mises en oeuvre, les quantités adéquates de solvant (eau, avantageusement). Lcdit solvant (eau, avantageusement) intervient avantageusement dans les quantités ci- après: la proportion de solvant, exprimée en litres, du mélange réactionnel est comprise entre 2 et 10 fois, de préférence entre 2 et 7 fois, le poids d'indométacine libre (réactif), exprimé en kilogrammes. A l'issue de la mise en oeuvre, plus ou moins optimisée, du procédé de l'invention, on rappelle que l'on obtient une pâte qu'il convient généralement de sécher (notamment à l'étuve) puis de laisser, à l'air ambiant, jusqu'à ce que sa masse demeure constante. Comme le lecteur l'aura compris, ladite pâte peut éventuellement renfermer, outre le produit attendu (l'indométacine calcique), du carbonate de calcium (réactif en excès), de l'indométacine libre (avantageusement moins de 0,5 % en poids), des produits de dégradation de l'indométacine (avantageusement moins de 0,2 % en poids). Le procédé de l'invention décrit ci-dessus est particulièrement intéressant en ce que: - il peut être mis en oeuvre à différentes échelles dc quantités (laboratoire, pilote, production industrielle); son extrapolation ne soulève aucune difficulté particulière; - il peut être mis en oeuvre dans différents types de réacteurs (mélangeurs); - il offre des avantages, qui ne seraient pas obtenus ensemble, ni avec d'autres dérivés du calcium (tels que, par cxemplc, l'hydroxyde de calcium ou le glycérophosphate dc calcium), ni avec d'autres cations alcalino ou alcalino- terreux: à savoir: + une absence de produits tiers, résiduels, dans la mesure o le gaz carbonique (C02) peut être aisément éliminé; + une mise en oeuvre d'un nombre réduit de réactifs: l'indométacine (libre), le carbonate de calcium (CaCO3), le solvant (eau, avantageusement); + des conditions de réalisation et de prix de revient, compatibles avec une exploitation industrielle; + l'obtention (avantageusement directe) d'un produit dont la qualité, la stabilité, l'activité et la tolérance sont compatibles avec une utilisation pharmaceutique. L'homme du métier, à la lecture de ce qui précède, a déjà saisi tout l'intérêt de la présente invention, qui propose à la fois: - une forme originale d'un principe actif de l'art antérieur; forme originale qui a conservé les propriétés thérapeutiques dudit principe actif de l'art antérieur et ne présente plus sa toxicité; - un procédé, simple et performant, pour la préparation de ladite forme originale, tant à l'échelle du laboratoire, du pilote qu'à l'échelle industrielle. Selon son dernier objet, la présente invention concerne l'indométacine calcique susceptible d'être obtenue par les variantes avantageusement optimisées du procédé de l'invention et renfermant donc uneic teneur inférieure ou égale à 0,5 % en poids d'indométacine libre et/ou une teneur inférieure ou égale à 0,2 % en poids de produit(s) de dégradation de l'indoniémtacine. L'invcntion présentement rcvendiquéc cst illustrée, de façon nullement limitative, par les exemples ci-après. Elle est plus précisément illustrée par les résultats donnés dans le tableau 1 ci-après. La Demandercsse a mis cn oeuvre, dans différentes conditions, le procédé de l'invention, pour obtenir, à différents rendements et degrés de pureté, V'indométacine calcique. Ledit procédé de l'invention a été mis en oeuvre selon diverses variantes, tant à l'échelle du laboratoire (réactcur dc 1 1) qu'à l'échellc pilote (réacteur de 100 1). Quelle que soit la variante de mise cn oeuvre, on a introduit, dés le départ, les réactifs (indométacinc librc + CaCO3), en milieu aqueux, en différentes proportions, dans le réacteur utilisé. Ledit réacteur utilisé, de 1 I (échelle laboratoire) ou de 100 1 (échelle pilote) consiste en un mélangeur soit du type mélangeur à palettes, soit du type mélangeur pour produit pâteux (plus précisément, réacteur MOLTOMAT équipé de son système d'agitation). a) La synthèse de l'indométacine calcique a été mise en oeuvre dans des mélangeurs à palettes: - de 100 1, pour la production du lot A; - de 1 1, pour la production des lots B et C; dans les conditions ci-après: - a une température comprise entre 25 et 30C; - à la pression atmosphérique; - en milieu aqueux, dans les proportions ci-après: volume d'eau (en litres)/poids d'indométacine (en kg) = 10; - avec différents rapports molaires des réactifs: indométacine: CaCO3. Les résultats obtenus, quant à la pureté de l'indométacine produite, figurent dans la première partie du tableau 1 ci-après. b) La synthèse de l'indométacinc calcique a été mise en oeuvre dans des mélangeurs pour produit pâteux (réacteurs MOLTOMAT): - de 100 1, pour la production des lots D, E, F, I, J, K; - de 1 1, pour la production des lots G et H; dans les conditions ci-après: - sous un vide de 0,1 - 0,5 bar; - à une tcmpérature comprise entre 25 et 30'C, pour les lots I, J, K et sans contrôle de ladite température pour les lots D, E, F, G, H, (température qui cst montée jusqu'à 50-60'C, pour lesdits lots D, E ct F); - dans des conditions diverses d'agitation: faible agitation (lots D et E) forte agitation (lots F, G, H. I, J, K) - Cen milieux aqueux; dans les proportions ci-après + soit volume d'eau (en litres) / poids d'indométacinc (en kg) = 10 + soit volume d'eau (cn litres) / poids d'indométacine (en kg) compris entre 3 et 7; - avec différents rapports molaires des réactifs: indométacine: CaCO3. Les résultats obtenus, quant à la pureté de l'indométacine produite, figurent dans la seconde partic du tableau 1 ci-après. Tableau 1 Proportions Indométacine libre Produits de dégradations*** Indométacine: CaCO3 (% en poids sur sec) (ac. MMIA+ac.p.CB) (% en poids sur sec) En mélangeur à palettes 2: 3,57 (lot A) 0,12 0,10 2: 1 (stoechiom.)(lot B) 0,12 - 2: 0,5 (lot C) 45,7 t (ce qui correspond à - 50 % d'indométacine combiné sous forme d'indométacine calcique) En mélangeur pour produit pâteux sans refroidissement 2: 1 *(stoechiom.)(lot D) 7 2: 1 *(stoechiom.)(lot E) 3 2: 1**(stoechiom.)(lot F) 0, 15 0,27 2: 1,1*(lot G) 0,12 0,06 2: 1,5*(lot H) 0,16 0,03 - avec refroidissement * 2: 1 (stoechiom.)(lot 1) 0,19 0,13 2: 1 (stoechiom.)(lot J) 0,15 0,07 2:1 (stoechiom.)(lot K) 0,11 0,11 * Volume d'eau (en litres) / poids d'indométacine (en kg) = 10 * * Volume d'eau (en litres) / poids d'indométacine (en kg): > 3 et oeuvre sont restées faibles. Le procédé de l'invention, selon ses variantes optimisées, permet d'obtenir directement, à l'échelle industrielle, l'indométacinc calcique: - avec un taux d'indométacinc libre inférieur ou égal à 0,5 %, en poids; avec un taux dc produit(s) dc dégradation inférieur ou égal à 0,2 % en poids. Revendications 1. Indométacine calcique. 2. Indométacine calcique sous forme hydratée, répondant notamment à la formule développée ci-après: N 93CH3 Ca2+, 5H20 H20 H3CO CH2COO 3. Indométacine calcique selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle renferme une tencur inférieure ou égale à 0,5 % en poids d'indométacinc libre et/ou une tencur inférieure ou égale à 0,2 % en poids de produit(s) de dégradation de l'indométacine. 4. Compositions pharmaccutiques caractérisées en ce qu'elle contiennent une quantité phannrmacologiquement active d'indométacine calcique selon l'une quclconque des revendications 1 à 3, avantageuscment incorporée dans un excipient, support ou véhicule pharnmaceutiquement acceptable. 5. Compositions pham-accutiques selon la revendication 4, caractérisées en ce qu'elles consistent cn des préparations galéniques acceptables pour l'administration par voic orale, par voic rcctale, par voic injectable ou pour des applications localcs, dcrmiques ou ophtalmiqucs. 6. Procédé pour la préparation d'indomiétacine calciquc caractérisé cn ce qu'il comprcnd la réaction, en milieu solvant, avantageusement en milieu aqucux, d'indométacine (acide) avcc du carbonate de calcium. 7. Procédé selon la revcndication 6, caractérisé en ce qu'il comprend la récupération, après séchage, de la poudre d'indométacine calcique obtenue et si nécessaire la purification dc laditc poudrc, par lavage avec des solvants organiques convenables, pour diminuer les teneurs cn indométacine libre et cn produit(s) de dégradation dc laditc poudrc. 8. Procédé selon l'une des rcvendications 6 ou 7, caractérisé en ce que ladite réaction est mise en oeuvre: - cn milieu aqueux; - avec les réactifs indométacine (libre): carbonate de calcium dans une proportion molaire comprise entre 2: 1 et 2: 4, avantageusement dans une proportion molaire de 2: 1; - à une température inférieure à 30'C; - dans des conditions o l'accumulation, dans le milieu réactionnel, du CO2 formé est minimisée, voire annulée. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisé en ce qu'il est mis en ocuvre sous agitation; avec, avantageusement, application d'un vide intermittent ou continu et/ou introduction du carbonate de calcium dans le mélange réactionnel de façon fractionnéc. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisé en ce que la proportion de solvant, avantageusement la proportion d'eau, exprimée en litres, du mélange réactionncl est comprise entre 2 ct 10 fois, avantageusement entre 2 et 7 fois, le poids d'indométacine (libre), exprimé en kilogrammes. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 10, caractérisé en cc que la pâte obtenue à l'issue de la réaction est séchée puis laissée à l'air ambiant jusqu'à ce quc sa masse demeure constante. 12. Indométacine calcique susceptible d'êtrc obtenue directement par le procédé selon l'une quelconque des rcvendications 8 à 11, caractérisée en ce qu'elle renferme unc tencur inférieure ou égale à 0,5 % en poids d'indométacinc libre ct/ou une tencur inférieure ou égale à 0,2 % en poids de produit(s) de dégradation dc l'indométacine.