FR 2754454 A1 19980417 FR 9612387 A 19961010 La présente invention a pour objet l'utilisation de glycols pour solubiliser la mélatonine ou ses analogues dans des compositions comprenant une phase aqueuse substantiellement exempte d'alcool. Elle concerne également de nouvelles compositions cosmétiques aqueuses exemptes d'alcool, comprenant de la mélatonine et au moins un glycol approprié comme agent de solubilisation. La mélatonine, ou N-acétyl-5méthoxytryptamine, surtout connue pour son activité sur le rythme circadien régulant la production d'hormones, est également décrite pour son activité antioxydante (Reiter R J, Verhandung der Deutschen Zoologischen Gesellschaft, 87 (2), 1994, 195-204; Reiter R J & al., Neuroendocrinoll Letter, 15 (1-3), 1993, 103-113; Reiter R J & al., J. Pineal Res., 18 (1), 1995, 1-11), en particulier son activité antiradicalaire (Reiter RJ & al., Brazilian Journal of Medical and Biological Research, 26 (22), 1993, 1141-1155). La plupart des études des propriétés antioxydantes de la mélatonine portent sur les phénomènes d'oxydation liés au vieillissement du cerveau (Poeggeler B & al., J. Pineal Res., 14 (4), 1993, 151-168; Cagnoli C M & al., J. Pineal Res., 18 (4), 1995, 222-226; Melchiorri D & al., FASEB J., 9 (12), 1995, 1205-1210; Sewerynek E & ai., Neuroscience Letters, 195 (3), 1995, 203-205. La mélatonine a également été décrite pour son utilisation en dermo- cosmétique pour améliorer l'apparence de la peau (JP 61 221 104; WO 86/05093), ou pour protéger la peau contre l'effet d'une irradiation aux rayonnements U.V. (EP 0 438 856; E. Bangha & al., Dermatology 191, [2], 176, 1995). Il est préconisé d'employer la mélatonine à des concentrations comprises entre 1 04 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition. Ainsi, la demande de brevet WO 86/05093, décrit une composition cosmétique comprenant de la mélatonine pour augmenter la sensibilité de la peau aux oestrogènes, en particulier pour le traitement de l'acné ou la prévention de la chute des cheveux. Les quantités de mélatonine préconisées dans cette demande sont comprises d'une manière générale entre 104 et plus de 1% en poids par rapport au poids total de la composition. De même, la demande de brevet EP 438 856, concernant des compositions pour la protection de la peau contre les effets des irradiations aux rayonnements U.V., préconise des quantités de mélatonine comprises entre 1 et % en poids pour des compostions topiques, le seul exemple de ce type de composition étant un onguent anhydre comprenant 10% de mélatonine. Pour avoir une bonne efficacité de la mélatonine appliquée par voie topique,-il est essentiel qu'elle soit bien solubilisée dans son support. Or, il a été constaté que la mélatonine, aux doses préconisées dans l'état de la technique n'était soluble ni dans l'eau, ni dans les huiles utilisées en cosmétique. Ainsi, la mélatonine est insoluble à 1 % en poids dans l'eau, les huiles minérales (huile de vaseline), les esters gras (palmitate d'éthyl-2 hexyle, benzoate de dodécyle, néopentanoate d'octyl-2 dodécyle), les ethers d'alcool gras (alcool myristilique polyoxypropyléné, alcool stéarique polyoxypropyléné, palmitate d'éthyl-2 hexyl glycéryl éther) ou les alcools gras (octyldodécanol, alcool isostéarique, alcool hexyl-2 décylique-1). Pour solubiliser la mélatonine ou ses analogues dans des compositions fluides telles que des crèmes, des gels ou des lotions, il est nécessaire d'employer de l'éthanol. Ainsi, la demande de brevet WO 86/05093 préconise d'employer entre et 30 % en poids d'éthanol. De même, la demande de brevet JP 61 221 104 décrit différentes solutions comprenant entre 104 % et 0,01 % en poids de mélatonine et entre 3 et 8 % en poids d'éthanol, le rapport pondéral mélatonine / éthanol étant compris entre 1/30000 et 1/500. De même, la demande de brevet EP 578 620 décrit différentes compositions sous formes de gels comprenant entre 5 et 30 % d'éthanol, le rapport mélatonine / alcool étant compris entre 1/450 et 1/10. En fait, pour des compositions telles que décrites dans la demande de brevet WO 86/05093, il est nécessaire d'incorporer plus de 35 % en poids d'éthanol pour obtenir une composition stable, sans recristallisation avec 0,5 % en poids de mélatonine. Plus la composition comprendra de mélatonine ou ses analogues, plus la quantité d'alcool nécessaire à l'obtention d'une composition stable sera importante. Or, I'emploi de telles quantités d'alcool n'est pas approprié pour la réalisation de compositions cosmétiques puisqu'elles provoquent un dessèchement de la peau et des phénomènes d'irritation, d'échauffement et de rougeurs. Si de tels phénomènes peuvent être acceptés pour des compositions pharmaceutiques o l'on recherche un équilibre entre l'effet bénéfique du principe actif (ici la mélatonine) et ses effets secondaires et/ou ceux de la composition, il en va différemment pour des compositions cosmétiques qui doivent être exemptes de tout effet secondaire inacceptable par l'utilisateur. La Demanderesse a maintenant démontré que des glycols appropriés permettent de solubiliser la mélatonine ou ses analogues dans des compositions aqueuses substantiellement exemptes d'éthanol. La possibilité d'utiliser les glycols pour solubiliser la mélatonine n'a jamais été décrite dans les demandes de brevet ci- dessus. La présente invention concerne donc l'utilisation d'une quantité appropriée d'au moins un glycol pour solubiliser la mélatonine ou ses analogues dans des compositions comprenant une phase aqueuse substantiellement exempte d'éthanol. Par quantité appropriée d'au moins un glycol, on entend selon l'invention une quantité suffisante pour permettre la solubilisation de la mélatonine ou ses analogues dans la phase aqueuse de la composition et l'obtention d'une composition stable, sans recristallisation de la mélatonine ou ses analogues. Par composition stable, on entend de préférence selon l'invention une composition dans laquelle la mélatonine ou ses analogues ne cristallisent pas lorsqu'on la laisse reposer au moins 4 semaines à 4 C. Bien entendu, la quantité de glycol appropriée pour solubiliser la mélatonine ou ses analogues dépendra de la quantité de mélatonine ou ses analogues employée dans la composition. Cette quantité dépendra également de la teneur en eau de la composition comprenant la mélatonine ou ses analogues. Il est apparu que le rapport pondéral melatonine/glycol approprié pour solubiliser la mélatonine ou ses analogues selon l'invention peut aller jusqu'à 1/5. Il est entendu que la limite inférieure de ce rapport dépendra du glycol employé, de son innocuité, de l'absence de problèmes d'irritation et de rougeurs lorsqu'ils sont employés à trop fortes doses. Dans le cas d'une composition purement aqueuse, c'est à dire substantiellement exempte de phase grasse, comme une lotion ou un gel aqueux, le rapport pondérai mélatonine / glycol est de préférence compris entre 1/60 et 1/15. Dans le cas d'une composition comprenant également une phase grasse, comme une émulsion de type huile dans eau (H/E) ou eau dans huile (E/H), le rapport pondérai mélatonine glycol est de préférence compris entre 1/15 et 1/5. Par composition substantiellement exempte d'éthanol, on entend selon la présente invention une composition qui ne comprend pas d'éthanol ou qui comprend des traces d'éthanol en quantité insuffisante pour solubiliser ou améliorer la solubilité de la mélatonine. D'une manière préférentielle, une composition substantiellement exempte d'éthanol ne comprend pas d'éthanol. D'une manière avantageuse les glycols utiles selon l'invention sont choisis parmi les hydrocarbures en C3-C10, linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés comprenant au moins deux fonctions hydroxyle libres, les polyalkylène glycols comprenant au moins 2 unités alkylène et les éthers de polyalkylène glycols. Par hydrocarbures en C3-Cl0 linéaires ou ramifiés comprenant au moins deux fonctions hydroxyle libres, on entend en particulier selon l'invention les hydrocarbures comprenant une fonction hydroxyle primaire et au moins une deuxième fonction hydroxyle en 3 de la première. Il s'agit notamment d'alkylène glycols en C3-Co10 linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés comme le propylène glycol ou le butylène glycol-1,3. Lorsque l'hydrocarbure est insaturé, il peut comprendre une, deux ou plusieurs insaturations, comme l'isoprène glycol. Par alkylène on entend de préférence selon l'invention les groupes alkylènes en C2-C4 linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés. Il s'agit en particulier des polyéthylène glycols comprenant 6 à 40 unités éthylène glycol, ou du dipropylène glycol. Par éther de polyalkylène glycol on entend de préférence selon l'invention les monoethers d'alklkyles en C1-C4 linéaires ou ramifiés des polyalkylène glycols définis ci-dessus, par exemple le monoéthyl éther de diéthylène glycol (transcutol). Parmi les analogues de la mélatonine, on peut notamment citer ses dérivés, tels que la 5-méthoxytryptamine, 5-méthoxytryptophane, 5- méthoxytryptophol, l'acide 5-méthoxyindole-3-acétique et la 6hydroxymélatonine. On peut également citer des agonistes mélatoninergiques, tels que ceux décrits dans les demandes de brevets WO 95/17405, EP 0 447 285, EP 0 527 687, EP 0 530 087 et EP 0 591 057. Ces composés sont d'origine naturelle ou synthétique. La composition peut comprendre de fortes teneurs en mélatonine ou ses analogues, jusqu'à 10 % en poids par rapport au poids total de la composition. La présente invention est particulièrement adaptée pour les compositions comprenant entre 10-4 % et 10 % en poids de mélatonine ou ses analogues, de préférence entre 0,1 % et 5 % en poids. Bien entendu, la présente invention concerne également des compositions comprenant moins de 10'4 % en poids de mélatonine ou ses analogues mais nécessitant l'utilisation d'un polyol approprié pour assurer sa solubilité dans la phase aqueuse. La présente invention concerne également une composition topique substantiellement exempte d'éthanol comprenant de la mélatonine ou ses analogues dans une phase aqueuse et une quantité appropriée d'au moins un glycol pour solubiliser la mélatonine ou ses analogues, le rapport pondérai mélatonine glycol étant compris entre 1/60 et 1/5. De manière avantageuse, la composition selon l'invention a une viscosité comprise entre 0,5 et 8 Pa.s. La composition topique dans laquelle se trouve la mélatonine ou ses analogues, est une composition cosmétique ou dermatologique et peut se présenter sous toutes les formes galéniques à usage topique normalement utilisées et le support physiologiquement acceptable peut être constitué par tout support usuel pour une composition cosmétique ou dermatologique. La composition peut avoir la forme notamment de solution aqueuse ou suspension huileuse ou de dispersion du type lotion ou sérum, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle du type crème ou gel aqueux, ou encore de microcapsules ou microparticules, ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. Les quantités des différents constituants des compositions sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés. Ces compositions constituent notamment des crèmes de nettoyage, de protection, de traitement ou de soin pour le visage, pour les mains, pour les grands plis anatomiques ou pour le corps (par exemple crèmes de jour, crèmes de nuit, crèmes démaquillantes, crèmes de fond de teint, crèmes anti-solaires), des fonds de teint fluides, des laits de démaquillage, des laits corporels de protection ou de soin, des laits anti-solaires, des lotions, gels ou mousses pour le soin de la peau, comme des lotions de nettoyage, des lotions anti-solaires, des lotions de bronzage artificiel, etc. Lorsque la composition est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 % à 80 % en poids, et de préférence de 5 % à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les cires, les émulsionnants et les coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine cosmétique. L'émulsionnant et le coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 % à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. L'émulsion peut, en outre, contenir des vésicules lipidiques. De façon connue, la composition cosmétique ou dermatologique peut contenir également des adjuvants habituels dans le domaine cosmétique ou dermatologique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les additifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans ces domaines, et par exemple de 0,01 % à 10 % du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse et/ou dans les sphérules lipidiques. Comme huiles ou cires utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles végétales (fraction liquide du beurre de karité, huile de tournesol), les huiles animales (perhydrosqualène), les huiles de synthèse (huile de Purcellin), les huiles ou cires siliconées (cyclométhicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers), les cires d'abeille, de carnauba ou paraffine. On peut ajouter à ces huiles des alcools gras et des acides gras (acide stéarique). Comme émulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple le stéarate de glycérol, le polysorbate 60 et le mélange de PEG6/PEG- 32/Glycol Stéarate vendu sous la dénomination de Tefose 63 par la société Gattefosse. Comme gélifiants hydrophiles utilisables dans l'invention, on peut citer les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides tels que l'hydroxypropylcellulose, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras comme les stéarates d'aluminium. Dans la mesure o ils n'interfèrent pas avec l'activité de la mélatonine, les compositions selon l'invention peuvent contenir d'autres actifs destinés notamment à la prévention et/ou au traitement des affections cutanées. Les compositions selon l'invention sont particulièrement appropriées pour prévenir ou traiter un stress oxydatif de la peau et/ou de ses annexes, en particulier lié aux U.V., au vieillissement, à l'inflammation, à l'alopécie, etc. Les exemples ci-après permettent d'illustrer l'invention, sans toutefois chercher à en limiter la portée. Dans les compositions, les proportions indiquées sont des pourcentages en poids par rapport au poids total de la composition. Exemple 1: Etude de stabilité des compositions La stabilité de la mélatonine dans différentes compositions a été étudiée. a) Stabilité dans une solution hydroalcoolique La stabilité d'une solution hydroalcoolique de 0,5 % de mélatonine a été étudiée à 4 C pour différentes concentrations d'éthanol. Les résultats sont reportés sur le tableau ci-dessous. Etahnol % 20 % 30 % 35 % 40 % Stabilité 4 semaines non non oui oui Stabilité 8 semaines non non non oui Il faut donc au moins 35 % d'éthanol pour obtenir une composition stable de 0,5 % de mélatonine. b) Stabilité dans une composition hydroglycolique La stabilité d'une solution hydroglycolique de 0,5 % de mélatonine a été étudiée à 4 C pour différentes concentrations d'isoprène glycol. Les résultats sont reportés sur le tableau ci-dessous. Isoprène glycol % 20 % 30 % 50 % Stabilité 4 semaines oui oui oui Stabilité 8 semaines oui oui oui L'utilisation d'isoprène glycol a permis d'obtenir des compositions à 0, 5 % en poids de mélatonine stables jusqu'à 8 semaines à 40C, pour des concentrations en glycol de 20 % dans l'eau. De même, I'emploi d'isoprène glycol, de butylène glycol, de dipropylène glycol ou de polyéthylène glycol-6, permet d'obtenir des compositions à 2 % en poids de mélatonine stables jusqu'à 8 semaines à 4 C, pour des concentrations en glycol de 50 % dans l'eau. Dans des conditions similaires, I'emploi de dipropylène glycol ou de polyéthylène glycol-6, permet d'obtenir des compositions à 5 % en poids de mélatonine stables jusqu'à 8 semaines à 4 C, pour des concentrations en glycol de % dans l'eau. Exemple 2: Compositions selon l'invention Les compositions a) à d) cidessous sont préparées selon les techniques usuelles. Elles se sont révélées stables au moins 4 semaines à 4 C. La mélatonine est compatible avec l'excipient. a) Lotion Butylène glycol 20,00 % Propylène glycol 15,00 % Acide citrique 0,02 % Citrate de sodium 0,05 % Mélatonine 2,00 % Parfum 0,05 % Conservateur 0,10 % Eau qsp 100 La composition est stable. Aucune cristallisation n'a été observée après 4 semaines à 4 C. b) Gel aqueux isoprène glycol 20,00 % Glycérine 5,00 % Acrylate/C10C30 alkyl acrylate crosspolymère (Pemulen TR2 commercialisé par Goodrich) 0,50 % Alcool phényl éthylique 0,50 % Mélatonine 0, 50 % Diazolidinyl uréa 0,10 % Eau qsp 100 La composition est stable. Aucune cristallisation n'a été observée après 4 semaines à 4 C. c) Emulsion E/H Diglycéryl di-isostéarate 2, 00 % Laurylméthicone copolyol (Dow Corning Q-2- 5200) 2,00 % Huile de vaseline 10,00 % Cyclométhicone 15,00 % PEG-4 15,00 % Butylène glycol 20,00 % Mélatonine 4,00 % Sulfate de magnésium 1,00 % Méthyl paraben 0,25% Chlorphenesine 0,30 % Eau qsp 100 La composittion est stable. Aucune cristallisation n'a été observée après 4 semaines à 4 C. d) Emulsion H/E Glycéryl stéarate 1, 00 % Glycéyl stéarate PEG 100 2,00 % Alcool behenylique 2,50 % Acide stéarique 1,50 % Cire d'abeille 4,00 % Caprique/caprylique triglycéride 7,00 % Hydrogenated polyisobutène (Parleam) 12,00 % Polyacrylamide / C13-14 isoparaffine / laureth 7 (Sepigel 305 commercialisé par Seppic) 0,05 % Isoprène glycol 20,00 % Mélatonine 3,00 % Chlorphenesine 0,30 % Méthyl paraben 0,20 % Eau qsp 100 La composittion est stable. Aucune cristallisation n'a été observée après 4 semaines à 4 C. Exemple 3 (comparatif L'émulsion H/E décrite en page 7, lignes 5 à 20 de la demande de brevet EP 578 620, a été reproduite. Dans cette composition à 0,08 % en poids de mélatonine, le rapport mélatonine I glycol est de 1/100. Aucune solubilisation de la mélatonine n'est observée. Elle reste cristalline dans l'émulsion. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'une quantité appropriée d'au moins un glycol pour solubiliser la mélatonine ou ses analogues dans des compositions comprenant une phase aqueuse substantiellement exempte d'éthanol. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le rapport pondérai melatonine / glycol est inférieur ou égal à 1/5. 3. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que la composition est substantiellement exempte de phase grasse. 4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que le rapport pondéral mélatonine / glycol est compris entre 1/60 et 1/15. 5. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que la composition comprend également une phase grasse. 6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que le rapport pondérai mélatonine glycol est compris entre 1/15 et 1/5. 7. Utilisation selon l'une des revendications I à 6, caractérisée en ce que le glycol est choisis parmi les hydrocarbures en C3-Cl0, linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés comprenant au moins deux fonctions hydroxyle libres, les polyalkylène glycols comprenant au moins 2 unités alkylène et les éthers de polyalkylène glycols. 8. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que le glycol est choisi parmi les hydrocarbures comprenant une fonction hydroxyle primaire et au moins une deuxième fonction hydroxyle en f3 de la première. 9. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que le glycol est choisi parmi les alkylène glycols en C3-Clo linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés. 10. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que le glycol est choisi parmi le propylène glycol, le butylène glycol-1,3 ou l'isoprène glycol. 11. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que le glycol est choisi parmi les polyéthylène glycols comprenant 6 à 40 unités éthylène glycol, ou le dipropylène glycol. 11. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que le glycol est choisi parmi les monoéthers d'alkyles en C1-C4 linéaires ou ramifiés des polyalkylène glycols, en particulier le monoéthyl éther de diéthylène glycol. 12. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que la quantité de mélatonine ou ses analogues dans la composition est inférieure ou égale à 10 % en poids par rapport au poids total de la composition. 13. Utilisation selon la revendication 12, caractérisée en ce que la quantité de mélatonine dans la composition est comprise entre 104 % et 10 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 0,1 % et 5 % en poids. 14. Composition topique substantiellement exempte d'éthanol comprenant de la mélatonine ou ses analogues dans une phase aqueuse caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité appropriée d'au moins un glycol pour solubiliser la mélatonine ou ses analogues, le rapport pondérai mélatonine glycol étant compris entre 1/60 et 1/5. 15. Composition selon la revendication 14, telle que définie dans les revendications 2 à 13.