FR 2755690 A1 19980515 FR 9613652 A 19961108 ai 2755690 Les récepteurs D4 sont localisés dans les structures cortico- limbiques (cortex frontal, accumbens et hippocampe) impliquées dans le contrôle de l'humeur et de la mémoire (Bloom and Kupfer, in Psychopharmacology "The fourth generation of progress" Raven Press, New York 1995; Meador-Woodruff et ai., "Dopamine receptor mRNA expression in human striatum and neocortex". Neuropsychopharmacology, 1996; 15: 17- 29). Dans ces structures, une sous-population est localisée sur les neurones de type gabaergique, qui jouent également un rôle clé dans la modulation de l'humeur et des fonctions cognitives (Bloom and Kupfer, 1995 (déjà cité)); Mrzkjak et ai., "Localisation of dopamine D4 receptors in GABAergic neurons of the primate brain". Nature, 1996; 381: 245-248). Certaines études ont montré une augmentation de la densité des récepteurs D4 chez les patients psychotiques tandis que la clozapine montre une affinité élevée pour les récepteurs D4 (Van Toi et ai., "Cloning of the gene for a human dopamine D4 receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine". Nature, 1991; 350: 610-614). En outre, la noradrénaline, un neurotransmetteur impliqué dans les états psychotiques, anxieux et dépressifs ainsi que les perturbations cognitives et attentionnelles (Bloom and Kupfer, 1995 (déjà cité)) possède une affinité élevée pour les récepteurs D4 (Lanau et ai., "Epinephrine and norepinephrine act as potent agonists at the human recombinant D4.4 receptor". Am. Soc. Neurosci., 1995; 21: 252.2). Ces résultats démontrent l'intérêt des produits de l'invention dans le traitement de la schizophrénie, I'anxiété, la dépression, I'abus des drogues, les états impulsifs (p.e., lI'agressivité) et les troubles mnémocognitifs. De plus, la forte concentration des récepteurs D4 dans la couche superficielle de la moêlle épinière (Matsumoto et ai., "Low levels of mRNA for dopamine D4 receptor in human cerebral cortex and striatum". J. Neurochem., 1996; 66: 915-919) laisse envisager un intérêt dans le traitement des états douloureux (p.e., neuropathique ou migraineux). Plus spécifiquement, la présente invention concerne les dérivés de formule générale (1): 1 a O-? N X" b A A CH- N Y- (CH2)n-Ar (I) d dans laquelle: R1: représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, ou encore R1 représente un groupement (CH2)m-N fAr1 dans laquelle m représente un entier compris inclusivement entre 1 et 4 et Ar1 représente ou bien un groupement CO-Ar2 o Ar2 représente un noyau phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, hydroxy, alkyle inférieur, trifluorométhyle ou alkoxy inférieur, 5. ou bien un groupement =C-(Ar2)2 ou Ar2 a la même signification que précédemment. n représente O ou 1 A représente un atome d'oxygène ou de soufre X représente un groupement CH2 ou une liaison simple Y représente un groupement CH ou un atome d'azote Ar représente un groupement phényle ou naphtyle éventuellement substitué par un, deux ou trois groupements choisis parmi halogène, hydroxy, alkoxy inférieur, alkyle inférieur, alkoxy inférieur-alkyle inférieur trifluorométhyle ou aminosulfonyle; ou Ar représente un groupement pyridyle, pyrimidinyle, ou 3-(benzo[b]-1,2-thiazolyle) encore appelé 3- benzisothiazolyle: S le cas échéant leurs isomères purs ou en mélange ainsi que leur sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou une base pharmaceutiquement acceptable lorsque R. = H étant entendu que, sauf indication contraire, - les termes "alkyle inférieur" et "alkoxy inférieur" correspondent à des groupements linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, sulfurique, tartrique, maléique, fumarique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, éthane sulfonique, citrique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables on peut citer à titre non limitatif les hydroxydes de sodium, potassium, calcium ainsi que les carbonates de sodium, potassium, calcium, etc... L'invention se rapporte préférentiellement aux composés de formule (I) pour lesquels pris ensemble ou séparément: 3 2755690 R1 est un atome d'hydrogène, un groupement méthyle ou un groupement (CH2)mN Ar, pour lequel m vaut 2 et Ar1 représente ou bien un groupement CO F ou encore un groupement =C) A est un atome de soufre et X représente une liaison simple; il s'agit alors de dérivés de la H 1 3 4 5 N benzothiazolinone de formule: OCi 6 2 S--.,., 1 7 A est un atome d'oxygène et X représente une liaison simple; il s'agit alors de dérivés H 1 3 4 N de la benzoxazolinone de formule O=C 6 2 0 1 7 A est un atome d'oxygène et X représente un groupement CH2; il s'agit de dérivés de H I 4 de la benzoxazinone de formule O=C l T 6 1 8 2 7 ]o. la chaîne latérale est greffée en position c n représente O Y représente un atome d'azote Ar représente un groupement phényle substitué par un atome de fluor ou encore par un atome de chlore ou encore par un groupement méthoxy, ainsi que leurs isomères purs ou en mélange ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ou une base pharmaceutiquement acceptable lorsque R1 est un atome d'hydrogène. Préférentiellement l'invention se rapporte à: - '2755690 la 3-méthyl-6-{[4-(2-méthoxy phényl)pipérazin-1yl]méthyl}benzoxazolinone, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, la 3-méthyl-6-{[4-(2-méthoxy phényl)pipérazin-1-yl]méthyl}benzothiazolinone, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, 5.la 3-méthyl-6-{[4(2-fluoro phényl)pipérazin-1-yl]méthyl}benzothiazolinone, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, la 4-méthyl-7{[4-(2-méthoxy phényl)pipérazin-1-yl]méthyl}benzoxazinone, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, la 3-méthyl-6{[4-(2-fluoro phényl)pipérazin-1-yl]méthyl}benzoxazolinone, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, la 4méthyl-7-{[4-(2-fluoro phényl)pipérazin-1-yl]méthyl}benzoxazinone ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, la 3méthyl-6-{[4-(4-chloro phényl)pipérazin-1-yl]méthyl}benzoxazolinone ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, 15.la 3-méthyl-6-{[4-(4-chloro phényl)pipérazin-1- yl]méthyl}benzothiazolinone ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, la 6-{[4-(2-fluoro phényl)pipérazin-1- yl]méthyl}benzoxazolinone ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables, la 6-{[4-(2-fluoro phényl)pipérazin-1-yl]méthyl}benzothiazolinone ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables, la 4- méthyl-7-{[4-(4-chloro phényl)pipérazin-1-yl]méthyl)benzoxazinone, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, la 3- {2-[4-(4-fluoro benzoyl)pipéridin-1-yl]éthyl}-6-{[4-(2fluorophényl)pipérazin-1-yl]méthyl} benzoxazolinone ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, 2755690 la 3-{2-(4-(4',4"-difluoro benzhydrylidenyl)pipéridin-1 -yl]éthyl}-6{[4-(2-fluorophényl) pipérazin-1-yl]méthyl}benzoxazolinone ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, la 3-{2-[4-(4fluoro benzoyl)pipéridin-1-yl]éthyl}-6-{[4-(2-fluorophényl)pipérazin-1yl]méthyl} benzothiazolinone ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, la 4-méthyl-7-{[4-(benzo-[b]-1,2-thiazolyl)pipérazin-1yl]méthyl}benzoxazinone, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, la 3-méthyl-6-{[4-(benzo-[b]-1,2thiazolyl)pipérazin-1-yl]méthyl}benzoxazolinone, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, la 3-méthyl-6-{[4(benzo-[b]-1,2-thiazolyl)pipérazin-1-yl]méthyl}benzothiazolinone, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, la 3méthyl-6-{[4-(4-aminosulfonylphényl)pipérazin-1- yl]méthyl}benzoxazolinone ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 15. la 3-méthyl-6-{[4-(4-aminosulfonylphényl)pipérazin-1yl]méthyl}benzothiazolinone ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, la 4-méthyl-7-{[4-(4aminosulfonylphény)pipérazin-1-yl]méthyl}benzoxazinone ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé d'une part, lorsque dans le composé de formule (I) que l'on veut obtenir le groupement Ri représente un groupement alkyle inférieur, en ce que l'on fait réagir un composé de formule (Il): R'1 0 (Il) N A dans laquelle A a la même signification que précédemment et R', représente un groupement alkyle inférieur avec l'hexaméthylène tétramine, préférentiellement en milieu acide pour conduire à un produit de formule (111): R'1 N D' O=C (111) A ( H o R'1 et A ont la même signification que précédemment que l'on traite par un agent d'hydrogénation pour conduire à un produit de formule (IV): R'1 N O ACd OH (IV) A --.fk..OH o R'1 et A ont la même signification que précédemment, d'autre part, lorsque dans le composé de formule (I) que l'on souhaite obtenir R1 est différent du groupement alkyle inférieur en ce que l'on traite un dérivé de formule (V): H 0 NI O=C\A -ORa (V) O o Ra représente un groupement alkyle inférieur et A a la même signification que précédemment, par un agent d'hydrogénation pour obtenir un dérivé de formule (IVb): H N O -C (IVb) A CH2OH o A a la même signification que précédemment 15. dérivé de formule (IV) ou (IVb) que l'on traite par un agent d'halogénation pour conduire à un produit de formule (VI): R" I1 O=C'4 3 Hal (VI) A z..,,,,, ,,,jHal A o R"1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur et A a la même signification que précédemment et Hal représente un atome d'halogène que l'on traite par une amine de formule (VII): HN Y-(CH2)n-Ar (VII) \ / o Y, n et Ar ont la même signification que dans la formule (I) pour obtenir un produit de formule (I/a) R"1 N IIa \A= N\VN. Y-(CH2)n Ar (/a) cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels X représente une liaison simple; R"1, A, Y, n et Ar ayant la même signification que précédemment qui, lorsque dans le produit de formule (I) que l'on souhaite obtenir X représente un groupement CH2, est traité par un agent alcalin pour conduire à un dérivé de formule (VIII): R"1 HN.. tO HA N /Y-(CH2)n Ar (VIII) oẢ o A, R", Y, Ar et n' ont la même signification que précédemment dérivé de formule VIII que l'on traite par le bromoacétate d'éthyle en milieu alcalin pour conduire à un produit de formule (I/b): it R"1 O=c" N KLA l N Y-(CH2)n Ar (I/b) cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels X représente un groupement CH2 et R1 un groupement alkyle inférieur ou un atome d'hydrogène et Y et Ar ont la même signification que précédemment dérivé de formule l/a ou I/b, qui, lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir R1 ne représente ni un atome d'hydrogène ni un groupement alkyle inférieur, est traité par un dérivé de formule (IX): Hal -(CH2)m- N Ar1 (IX) o Hal représente un atome d'halogène, et m et Ar1 ont la même définition que dans la formule (I) pour conduire à un dérivé de formule I/c: e>g 2755690 (CH2)m-N Ar, o=A X 1 '.A (C-)N Y-(CH 2)n Ar A' v (CH2) \X / cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement (CH2)m-N/ Art le dérivé de formule l/a, I/b ou I/c ainsi obtenu étant le cas échéant purifié par une ou plusieurs méthodes choisies parmi cristallisation, chromatographie, extraction, passage sur résine ou charbon séparé le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en ses isomères optiques, et si on le désire salifié par un acide, ou une base pharmaceutiquement acceptable lorsque R. représente un atome d'hydrogène. Les composés de formule III, IV, IVb et VI sont nouveaux et à ce titre font partie de l'invention au même titre que les dérivés de formule (I) dont ils constituent des intermédiaires de synthèse à l'exception du dérivé de formule III pour lequel A représente un atome d'oxygène et R', un groupement méthyle. (Renard et coil.; Bull. Soc. Pharm. Lille, 1979, 2-3, 125-138). Plus particulièrement parmi ces dérivés on préfère: la 3-méthyl-6-formyl benzothiazolinone, la 3-méthyl-6-hydroxyméthyl benzoxazolinone, la 3-méthyl-6-hydroxyméthyl benzothiazolinone, la 6hydroxyméthyl benzoxazolinone, 20. la 6-hydroxyméthyl benzothiazolinone, les 3-méthyl-6-halogénométhyl benzoxazolinones, 9 2755690 les 3-méthyl-6-halogénométhyl benzothiazolinones, les 6-halogénométhyl benzoxazolinones, les 6-halogénométhyl benzothiazolinones, Les dérivés de formule VIII sont également nouveaux et font également partie de l'invention au même titre que les dérivés de formule (I) dont ils constituent des intermédiaires de synthèse ainsi que leurs isomères éventuels et les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Les essais de binding ont montré que les composés de l'invention se comportent comme de très puissants ligands des récepteurs D4. Cette affinité est accompagnée d'une très grande sélectivité vis à vis des autres récepteurs notamment D2. Ceci est d'autant plus surprenant que les composés de l'art antérieur précédemment cités n'ont pas d'affinité pour le récepteur D4 mais possèdent par contre une haute affinité pour les récepteurs D2. Les composés de l'invention sont peu toxiques et de par leur profil réceptoriel devraient posséder une bonne activité dans la schizophrénie et dans diverses catégories de psychoses, dans la modulation de l'humeur et des fonctions cognitives, dans l'anxiété, la dépression, I'abus des drogues, les états impulsifs et les troubles mnémocognitifs ainsi que les états migraineux. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale (I) ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ou le cas échéant à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublingaux, les sachets, paquets, les gélules, glossettes, tablettes, suppositoires, crèmes, pommades, gels dermiques etc... 1VU 2755690 La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,05 mg et 30 mg pour les affections du comportement psychique de une à trois prises par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les spectres de résonance magnétique nucléaire 'H ont été réalisés en utilisant le TMS (tétraméthylsilane) comme référence interne. Les déplacements chimiques sont exprimés en partie par million (p.p.m.). Les spectres infrarouge ont été effectués sous forme de pastille de bromure de potassium renfermant environ 1 % du produit à analyser. Les préparations sauf indication contraire ne font pas partie de l'invention mais sont utiles pour réaliser la synthèse des dérivés de l'invention. Préparation 1 3-METHYL BENZOTHIAZOLINONE Dans 2000 cm3 d'eau, dissoudre 1 mole d'hydroxyde de sodium, ajouter 1 mole de benzothiazolinone puis, goutte à goutte, 1 mole de sulfate de méthyle. Agiter pendant 3 heures sous agitation magnétique, à température ambiante. Essorer, laver à l'eau, sécher et recristalliser le produit dans le propan-2-ol. Masse molaire: 165,21 g.mol'1 pour C8H7NOS Point de fusion: 74 C Rendement: 76 % Rf: 0,7 Eluant: cyclohexane/toluène/acétone (5/2/3) Spectrométrie dans l'infrarouge 2940-2910 cm' vCH 1680 cm' vCO-S 1580 cm"' vC=C y$4 2755690 Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (80 MHz, DMSO/d6) : 3,45 ppm singulet 3H N-CH3 6: 7,30 ppm massif 4 H aromatiques Préparation 2: 3-METHYL BENZOXAZOLINONE Dans 2000 cm3 d'eau, sous agitation magnétique, dissoudre 1 mole d'hydroxyde de sodium, 1 mole de benzoxazolinone puis ajouter goutte à goutte 1 mole de sulfate de méthyle. Poursuivre l'agitation pendant 3 heures. Filtrer le précipité obtenu, le laver avec une solution aqueuse (2 fois 200 cm3) d'hydroxyde de sodium à 1 % puis à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage. Sécher et recristalliser le produit dans l'alcool à 95 . Masse molaire: 149,15 g.mol' pour C8H7NO2 Point de fusion: 86 C Rendement: 76 % Rf: 0,9 Eluant: méthanol (saturé d'ammoniac) / chloroforme (1/9) Spectrométrie dans l'infrarouge 3050 cm1 vCH 1760 cm' vCO-O 1590 cm-1 vC=C Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (80 MHz, DMSO/d6) 6: 3,35 ppm singulet 3H N-CH3 6: 7,40 ppm massif 4H aromatiques Préparation 3: 3-METHYL 6- FORMYL BENZOTHIAZOLINONE Ecraser au mortier 0,010 mole de 3-méthyl benzothiazolinone et 0,015 mole d'hexaméthylène tétramine puis introduire successivement les deux produits dans un ballon contenant 50 g d'acide polyphosphorique à 130 C, sous agitation mécanique dans un bain d'huile. Chauffer à 130 C pendant 20 minutes. Après refroidissement, le mélange réactionnel est versé dans 300 cm3 d'eau glacée. Agiter pendant 1 heure. Essorer, laver à l'eau et sécher le précipité. Extraire le filtrat à 3 reprises par 30 cm3 de chloroforme. Les -12, 2755690 phases chloroformiques sont lavées à l'eau, séchées sur chlorure de calcium et évaporées sous pression réduite. Sécher et recristalliser le produit dans l'éthanol absolu. Masse molaire: 193,22 g.mol-1 pour C9H7NO2S Point de fusion: 135 C Rendement: 73 % Rf: 0,8 Eluant: cyclohexane/toluène/acétone (512/3) Spectrométrie dans l'infrarouge 1680 cm-' vCO-S et vCO 1590 cm'1 vC=C Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (80 MHz, DMSO/d6) : 3, 45 ppm singulet 3H N-CH3 a: 7,50 ppm doublet 1H H4 J4.-5 = 8,30 Hz a: 7,80 ppm doublet dédoublé 1 H H5 J54 = 8,30 Hz J5-7 = 1,30 Hz 8: 8,20 ppm doublet 1 H H7 J7- s = 1,30 Hz ô: 9,90 ppm singulet 1 H CHO Remarque: Ce composé (préparation 3) fait partie de l'invention au même titre que les dérivés de formule (I). Préparation 4: 3-METHYL 6-FORMYL BENZOXAZOLINONE Mélanger dans un mortier 0,10 mole de 3-méthyl benzoxazolinone et 0,15 mole d'hexaméthylène tétramine; introduire le mélange dans un ballon contenant 200 g d'acide polyphosphorique à 90 C, sous agitation dans un bain d'huile. Chauffer à 150 C pendant 10 minutes en agitant. Après refroidissement le mélange réactionnel est versé dans 500 cm3 d'eau glacée et agité pendant une heure. Essorer, laver à l'eau et sécher le précipité obtenu. Le filtrat est soumis à plusieurs extractions au chloroforme. Les phases chloroformiques réunies sont lavées à l'eau, séchées sur du chlorure de calcium et évaporées sous pression réduite. Le produit obtenu, joint au précipité précédent est recristallisé dans l'eau. Masse molaire: 177,16 g mol'1 pour C9H7NO3 Point de fusion: 146 C -3 1 2755690 Rendement: 74 % Rf: 0,8 Eluant: méthanol (saturé d'ammoniac)/chloroforme (1/9) Spectrométrie dans l'infrarouge 3040 cm-' vCH 1765 cm-1 vCO-O 1675 cm-' vCO 1600 cm' vC=C Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (300 MHz, DMSO/d6) 8: 3,40 ppm singulet 3H N-CH3 8: 7,50 ppm doublet 1H H4 J4.5 = 8,30Hz 8: 7,80 ppm doublet dédoublé 1H H5 J5-4 = 8, 30 Hz Js-7 = 1,30 Hz 8: 8,00 ppm doublet 1 H H7 J75 = 1, 30 Hz 8: 9,80 ppm singulet 1H CHO Préparation 5: 3-METHYL 6-HYDROXYMETHYL BENZOTHIAZOLINONE Dans 50 cm3 de méthanol, introduire 0,010 mole de 3-méthyl 6-formyl benzothiazolinone à température ambiante. Ajouter 0,015 mole de borohydrure de sodium par petites fractions sous agitation magnétique. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, le méthanol est évaporé sous pression réduite puis le résidu est repris par 50 cm3 d'eau. Le précipité est essoré, séché puis recristallisé dans le propan2-ol. Masse molaire: 195,24 g.mol' pour C9H9NO2S Point de fusion: 120 C Rendement: 79 % Rf: 0,5 Eluant: cyclohexane/toluène/acétone (5/2/3) Spectrométrie dans l'infrarouge 3350 cm' vOH 2960-2800 cm' vCH 1670 cm-' vCO-S 1600 cm1 vC=C Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (80 MHz, DMSO/d6) b: 3,40 ppm singulet 3H N-CH3 : 4,50 ppm singulet 2H CH2 : 5,25 ppm signal 1H OH échangeable avec D20 b: 7,30 ppm massif 2H H4, H5 b: 7,60 ppm singulet 1H H7 Remarque: Ce composé (préparation 5) fait partie de l'invention au même titre que les dérivés de formule (I). Préparation 6: 3-METHYL 6-HYDROXYMETHYL BENZOXAZOLINONE Dans 150 cm3 de méthanoi, introduire 0,10 mole de 3-méthyl 6-formyl benzoxazolinone. Ajouter, à température ambiante, 0,15 mole de borohydrure de sodium par petites fractions sous agitation magnétique. Après 2 heures le méthanol est évaporé sous pression réduite et le résidu repris par de l'eau. Essorer puis recristalliser le précipité dans l'eau. Masse molaire: 179,17 g.molr pour C9HgNO3 Point de fusion: 127 C Rendement: 73 % Rf: 0,5 Eluant: méthanol (saturé d'ammoniac)/chloroforme (1/9) Spectrométrie dans l'infrarouge 3500- 3200 cm-' vOH 3080-2880 cm' vCH 1755 cm-' vCO-O 1620 cm' vC=C Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (80 MHz, DMSO/d6) 5: 3,35 ppm singulet 3H N-CH3 : 4,55 ppm singulet 2H CH2 b: 5,25 ppm signal 1H OH échangeable avec D20 b: 7,20 ppm massif 2 H H4, H5 1s 2755690 : 7,25 ppm singulet 1H H7 Remarque: Ce composé (préparation 6) fait partie de l'invention au même titre que les dérivés de formule (I). Préparation 7: 6-HYDROXYMETHYL BENZOXAZOLINONE Dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne, refroidi dans un bain de glace, introduire 0,01 mole de 6-éthoxycarbonyl benzoxazolinone et 0,03 mole d'hydrure de lithium aluminium par petites fractions. Agiter à température ambiante pendant 1 heure. Hydrolyser dans 100 cm3 d'eau glacée acidifiée à pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique 6N. Extraire par 3 fois 50 cm3 de chloroforme, sécher puis évaporer la phase organique. Sécher et recristalliser le composé dans l'acétonitrile. Masse molaire: 165,14 g.mol-1 pour C8H7NO3 Point de fusion: 153 -154 C Rendement: 48 % Rf: 0,2 Eluant: méthanol (saturé d'ammoniac)/chloroforme (1/9) Spectrométrie dans l'infrarouge 3330 cm- 1 vOHetvNH 3100-2700 cm-' vCH 1740 cm'1 vCO-O 1620 cm' vC=C Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (80 MHz, DMSO/d6) a: 4,60 ppm singulet 2H CH2 a: 5,30 ppm signal 1H OH échangeable avec D20 a: 7,00 ppm massif 2H H4, H5 a: 7,30 ppm singulet 1H H7 5: 11,60 ppm singulet 1H NH échangeable avec D20 Remarque: Ce composé (préparation 7) fait partie l'invention au même titre que les dérivés de formule (I). Préparation 8: 3-METHYL 6-CHLOROMETHYL BENZOTHIAZOLINONE Dans 50 cm3 de chloroforme, introduire 0,01 mole de 3-méthyl 6-hydroxyméthyl benzothiazolinone. Ajouter goutte à goutte, à l'aide d'une ampoule à addition, 0,02 mole de chlorure de thionyle. Le mélange est porté à reflux pendant 4 heures. Le chloroforme est évaporé sous pression réduite puis le résidu est repris 3 fois par de l'éthanol absolu pour entraîner les traces de chlorure de thionyle. Sécher et recristalliser le produit dans le propan- 2-ol. Masse molaire: 213,68 g.mol-'1 pour C9H8CINOS Point de fusion: 128 C Rendement: 95 % Rf: 0,8 Eluant: cyclohexane/toluène/acétone (5/2/3) Spectrométrie dans l'infrarouge 1680 cm" vCO-S 1600 cm' vC=C Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (300 MHz, DMSO/d6) 6: 3,40 ppm singulet 3H N-CH3 8: 4,80 ppm singulet 2H CH2 8: 7,25 ppm doublet 1 H H4 J4.5 = 8,30 Hz 8: 7,45 ppm doublet dédoublé 1H H5 J54 = 8,30 Hz J5.7 = 1,30 Hz 5: 7,75 ppm doublet 1H H7 J7-5 = 1,30 Hz Remarque: Ce composé (préparation 8) fait partie de l'invention au même titre que les dérivés de formule (I). Préparation 9: 3-METHYL 6-CHLOROMETHYL BENZOXAZOLINONE Dans 100 cm3 de chloroforme, dissoudre 0,10 mole de 3-méthyl 6-hydroxyméthyl benzoxazolinone. Ajouter goutte à goutte, à l'aide d'une ampoule à addition, 0,20 mole de chlorure de thionyle. Le mélange est porté à reflux pendant 4 heures. Le chloroforme est évaporé sous pression réduite puis le résidu est repris 3 fois par de l'éthanol absolu pour - 1JI 2755690 entraîner les traces de chlorure de thionyle. Sécher puis recristalliser le produit dans le propanol-2-ol. Masse molaire: 197,62 g.mol-'1 pour C9H8CINO2 Point de fusion: 132,5 C Rendement: 84 % ' Rf: 0,8 Eluant: méthanol (saturé d'ammoniac)/chloroforme (1/9) Spectrométrie dans l'infrarouge 3040 cm- vCH 1755 cm' vCO-O 1610 cm"1 vC=C Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (80 MHz, DMSO/d6) 8: 3,35 ppm singulet 3H N-CH3 : 4,80 ppm singulet 2H CH2 8: 7,30 ppm massif 2H H4, H5 8: 7,45 ppm singulet 1H H7 Remarque: Ce composé (préparation 9) fait partie de l'invention au même titre que les dérivés de formule (I). Préparation 10: 6-CHLOROMETHYL BENZOXAZOLINONE Dans 50 cm3 de choroforme, introduire 0,01 mole de 6-hydroxyméthyl benzoxazolinone. Ajouter goutte à goutte, à l'aide d'une ampoule à addition, 0,02 mole de chlorure de thionyle. Le mélange est porté à reflux pendant 2 heures. Le chloroforme est évaporé sous pression réduite, puis le résidu est repris 3 fois par de l'éthanol absolu pour entraîner les traces de chlorure de thionyle. Sécher et recristalliser le produit dans le propan- 2-ol. Masse molaire: 183,59 g.mol"1 pour C8H6CINO2 Point de fusion: 186-187 C Rendement: 72 % Rf: 0,5 Eluant: méthanol (saturé d'ammoniac)/chloroforme (1/9) 1e9 2755690 Spectrométrie dans l'infrarouge 3200 cm' vNH 1760 cm1 vCO-O 1610 cm' vC=C Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (80 MHz, DMSO/d6) 3: 4, 80 ppm singulet 2H CH2 (: 7,20 ppm massif 3H H4, H5, H7 : 11,75 ppm singulet 1H NH échangeable avec D20 Remarque: Ce composé (préparation 10) fait partie de l'invention au même titre que les i0 dérivés de formule (I). Préparation 1 1: 6-HYDROXYMETHYL BENZOTHIAZOLINONE Dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne, refroidi dans un bain de glace, introduire 0,01 mole de 6-éthoxycarbonyl benzothiazolinone et 0,03 mole d'hydrure de lithium aluminium par petites fractions. Agiter à température ambiante pendant 30 minutes. Hydrolyser dans 100 cm3 d'eau glacée acidifiée à pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique 6N. Extraire par 3 fois 50 cm3 de chloroforme, sécher puis évaporer la phase organique. Sécher et recristalliser le composé dans l'acétonitrile. Masse molaire: 181,21 g.mor1 pour C8H7NO2S Point de fusion: 168-170 C Rendement: 40 % Rf: 0,2 Eluant: méthanol (saturé d'ammoniac)/chloroforme (1/9) Spectrométrie dans l'infrarouge 3300 cm1 vOH et vNH 3000-2800 cm" vCH 1650 cm'1 vCO-S Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (300 MHz, DMSO/d6) 3: 4, 50 ppm singulet 2H CH2 : 5,20 ppm signal 1H OH échangeable avec D20 - 92755690 6:7,10ppm doublet 1H H4 J4.5= 8,00 Hz : 7,25 ppm doublet 1H H5 J54 = 8,00 Hz 6: 7,50 ppm singulet 1H H7 8: 11,85 ppm singulet 1H NH échangeable avecD20 Remarque: Ce composé (préparation 11) fait partie de l'invention au même titre que les dérivés de formule (I). Préparation 12: 6-CHLOROMETHYL BENZOTHIAZOLINONE Dans 50 cm3 de chloroforme, introduire 0,01 mole de 6-hydroxyméthyl benzothiazolinone et ajouter goutte à goutte, à l'aide d'une ampoule à addition, 0,02 mole de chlorure de thionyle. Le mélange est porté à reflux pendant 2 heures. Le chloroforme est évaporé sous pression réduite, puis le résidu est repris 3 fois par de l'éthanol absolu pour entraîner les traces de chlorure de thionyle. Sécher et recristalliser le produit dans le toluène. Masse molaire: 199,66 g.molr1 pour C8H6CINOS Point de fusion: 183-184 C Rendement: 73 % Rf: 0,6 Eluant: méthanol (saturé d'ammoniac)/chloroforme (1/9) Spectrométrie dans l'infrarouge 3140 cm-' vNH 3080-2820 cm-' vCH 1660 cm1 vCO-S 1600 cm' vC=C Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (300 MHz, DMSO/d6) : 4,80 ppm singulet 2H CH2 5: 7,10 ppm doublet 1H H4 J4-5 = 8,25 Hz 8: 7,50 ppm doublet 1H H5 J5-4= 8,25 Hz 8: 7,65 ppm singulet 1H H7 8: 12,00 ppm singulet 1H NH échangeable avec D20 2755690 Remarque: Ce composé (préparation 12) fait partie de l'invention au même titre que les dérivés de formule (I). EXEMPLE 1: CHLORHYDRATE DE LA 3-METHYL-6-[(4-(ORTHOMETHOXYPHENYL) PIPERAZIN-1-YL)METHYL] BENZOTHIAZOLINONE Dans 20 cm3 de dioxanne, ajouter 0,01 mole de 3-méthyl-6-chlorométhyl benzothiazolinone, 0,012 mole du chlorhydrate de la Northométhoxyphénylpipérazine et 0,022 mole de triéthylamine. Chauffer à reflux, sous agitation magnétique, pendant 6 jours. Filtrer le résidu minéral puis évaporer sous pression réduite de dioxanne. Reprendre par cm3 d'eau le résidu puis le filtrer et le sécher. Dissoudre le produit dans le minimum d'éthanol absolu, ajouter 100 cm3 d'éthanol absolu saturé d'acide chlorhydrique gazeux. Filtrer, laver le précipité à l'éthanol absolu, le sécher puis le recristalliser dans le méthanol. Masse molaire: 405,95 g.mol'1 pour C20H24CIN302S Point de fusion: 168 C Rendement: 33 % Rf: 0,8 Eluant: cyclohexane/toluène/acétone (5/2/3) Spectrométrie dans l'infrarouge 3060-2840 cm-' vCH 2640-2060 cm-1 vNH+ 1670 cm' vCO-S 1600 cm-' vC=C Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (300 MHz, DMSO/d6) 8: 3, 00 ppm massif 4H pipérazine : 3,40 ppm massif 4H pipérazine : 3,45 ppm singulet 3H N-CH3 8: 3,80 ppm singulet 3H O-CH3 8: 4,40 ppm singulet 2H CH2 8: 7,00 ppm massif 4H phényl 8: 7,45 ppm doublet 1H H4 J4-5 = 8,30 Hz 8: 7,65 ppm doublet 1H H5 J54 = 8,30 Hz 6: 7,90 ppm singulet 1H H7 - Z"2 2755690 : 11,00 ppm signal 1H NH+ échangeable avec D20 EXEMPLE 2: CHLORHYDRATE DE LA 3-METHYL-6-[(4-(ORTHOMETHOXYPHENYL) PIPERAZIN-1-YL) METHYL]BENZOXAZOLINONE Dans 50 cm3 d'acétone, ajouter 0,010 mole de 3-méthyl-6-chlorométhyl benzoxazolinone, 0,020 mole de.triéthylamine, 0,012 mole de Northométhoxyphényl pipérazine et 0,001 mole d'iodure de potassium. Chauffer à reflux, sous agitation magnétique, pendant 4 jours. Filtrer le résidu minéral puis évaporer le filtrat à sec sous pression réduite. Ajouter 20 cm3 d'acide chlorhydrique 1N et 30 cm3 d'acétate d'éthyle. Laisser sous agitation pendant 30 minutes. Filtrer le précipité obtenu, le laver à plusieurs reprises avec de l'acétate d'éthyle, le sécher puis le recristalliser dans le méthanol. Masse molaire: 389,88 g.moli' pour C20H24CIN303 Point de fusion: > 260 C (forme chlorhydrate) Point de fusion: 149-150 C (forme base) Rendement: 52 % Rf: 0,8 Eluant: méthanol (saturé d'ammoniac)/chloroforme (1/9) Spectrométrie dans l'infrarouge 3060-2820 cm-' vCH 2700-2300 cm- ' vNH+ 1780 cm-1 vCO-O 1610 cm' vC=C 1590 cm-' vC=C Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (300 MHz, DMSO/d6) (: 3,05 ppm massif 4H pipérazine 8: 3,40 ppm massif 7H N-CH3, pipérazine 5: 3,80 ppm singulet 3H O-CH3 : 4,40 ppm singulet 2H CH2 8: 6,95 ppm massif 4H phényl : 7,40 ppm doublet 1H H4 J4-5 = 8,00 Hz : 7,50 ppm doublet 1H Hs J54 = 8,00 Hz 8: 7,65 ppm singulet 1H H7 2. 2755690 EXEMPLE 3: 3-METHYL-6-[(4-(ORTHOFLUOROMETHYLPHENYL)PIPERAZIN-1- YL)METHYL] BENZOTHIAZOLINONE Dans 20 cm3 de dioxanne, ajouter 0,01 mole de 3-méthyl-6-chlorométhyl benzothiazolinone, 0,01 mole de N-orthofluorophénylpipérazine et 0,01 mole de triéthylamine. Chauffer à reflux, sous agitation magnétique, pendant 3 jours. Filtrer le résidu minéral puis évaporer sous pression réduite de dioxanne. Reprendre par 50 cm3 d'eau le résidu puis le filtrer, le sécqher et le recristalliser dans le propan-1ol. Masse molaire: 357,45 g.mol' pour C19H20FN3OS Point de fusion: 152 C Rendement: 60 % Rf: 0,8 Eluant: cyclohexane/toluène/acétone (5/2/3) Spectrométrie dans l'infrarouge 2960-2760 cm-' vCH 1670 cm-' vCO-S 1600 cm-' vC=C Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (300 MHz, DMSO/d6) : 3,00 ppm massif 4H pipérazine : 3,35 ppm massif 4H pipérazine 8: 3,40 ppm singulet 3H N-CH3 : 3,55 ppm singulet 2H CH2 : 7,00 ppm massif 4H phényl 8: 7,25 ppm doublet 1H H4 J4-5= 8,25 Hz 8: 7,35 ppm doublet 1H H5 J5-4= 8,25 Hz â: 7,65 ppm singulet 1H H7 EXEMPLE 4: CHLORHYDRATE DE LA 3-METHYL-6-[(4- (ORTHOFLUOROPHENYL PIPERAZIN-1-YL)METHYL]BENZOXAZOLINONE as 2755690 Il est identique à celui décrit pour l'obtention de l'exemple 2 en remplaçant la N- orthométhoxyphénylpipérazine par la N-orthofluorophényl pipérazine. Temps de réaction: 3 jours Masse molaire: 377,84 g.mol'1 pour C19H21CIFN302 Point de fusion: > 260 C (forme chlorhydrate) Point de fusion: 134-135 C (forme base) Rendement: 50 % Solvant de recristallisation: méthanol Rf: 0,8 Eluant: méthanol (saturé d'ammoniac)/chloroforme (1/9) Spectrométrie dans l'infrarouge 3040- 2820 cm' vCH 2740-2320 cm1 vNH+ 1770 cm-' vCO-O 1610 cm-' vC=C Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (300 MHz, DMSO/d6) : 3,15 ppm massif 4H pipérazine 3: 3,20 ppm singulet 3H N-CH3 3: 3,50 ppm massif 4H pipérazine 3: 4,40 ppm singulet 2H CH2 3: 7,10 ppm massif 4H phényl â: 7,40 ppm multiplet 1H H4 3: 7,45 ppm multiplet 1H H5 3: 7,65 ppm singulet 1H H7 : 11,05 ppm signal 1 H NH+ échangeable avec D20 EXEMPLE 5: 3-METHYL-6-[(4-(PARACHLOROPHENYL)PIPERAZIN-1-YL)METHYL] BENZOTHIAZOLINONE Il est identique à celui décrit pour l'obtention de l'exemple 2 en remplaçant la N- orthométhoxyphényl pipérazine par la N-parachlorophényl pipérazine et la 3-méthyl 6- chlorométhyl benzoxazolinone par la 3-méthyl 6-chlorométhyl benzothiazolinone. Le produit 24 2755690 sous forme chlorhydrate est obtenu sous forme base dans l'acétate d'éthyle en présence de triéthylamine. Temps de réaction: 2 jours Masse molaire: 373,90 g.mol'1 pour C19H20CIN3OS Point de fusion: 162-163 C Rendement: 45 % Solvant de recristallisation: méthanol Rf: 0,7 Eluant: méthanol (saturé d'ammoniac)/chloroforme (1/9) Spectrométrie dans l'infrarouge 2960-2740 cm-' vCH 1660 cm-1 vCO-S 1590 cm-1 vC=C Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (300 MHz, DMSO/d6) 8: 2,50 ppm massif 4H pipérazine 5: 3,10 ppm massif 4H pipérazine : 3,40 ppm singulet 3H N-CH3 3: 3, 55 ppm singulet 2H CH2 : 6,90 ppm massif 2H H4, Hs : 7, 30 ppm massif 4H phényl 3: 7,60 ppm singulet 1H H7 EXEMPLE 6: 3-METHYL-6-[(4-(PARACHLOROPHENYL)PIPERAZIN-1-YL)METHYL] BENZOXAZOLINONE Il est identique à celui décrit pour l'obtention de l'exemple 2 en remplaçant la N- orthométhoxyphényl pipérazine par la N-parachlorophényl pipérazine. Le produit sous forme de chlorhydrate est transformé sous forme base dans l'acétate d'éthyle en présence de triéthylamine. Temps de réaction: 3 jours Masse molaire: 357,84 g.mol' pour C19H20 CIN302 Point de fusion: 165-166 C Rendement: 65 % iw2 2755690 Solvant de recristallisation: méthanol Rf: 0,8 Eluant: méthanol (saturé d'ammoniac)/chloroforme (1/9) Spectrométrie dans l'infrarouge 2960-2740 cm-' vCH 1760 cm-' vCO-O 1615 cm-1 vC=C 1590 cm1 vC=C Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (300 MHz, DMSO/d6) 3: 2, 50 ppm massif 4H pipérazine o0 3: 3,10 ppm massif 4H pipérazine 8: 3,35 ppm singulet 3H N-CH3 3: 3,55 ppm singulet 2H CH2 3: 6,90 ppm massif 2H H4, H5 3: 7,20 ppm massif 4H phényl 3: 7,30 ppm singulet 1H H7 EXEMPLE 7: 4-METHYL-7-[(4-(ORTHOMETHOXYPHENYL)PIPERAZIN-1-YL)-METHYL]- 3-OXO-3,4-DIHYDRO-[2H]-1,4-BENZOXAZINE Stade A: 5-[(4-(ORTHOMETHOXYPHENYL)PIPERAZIN-1-YL)METHYL]-2-(METHYL AMINO)PHENOL Remarque: Ce composé fait partie de l'invention au même titre que l'exemple 7. Dissoudre 0,08 mole d'hydroxyde de sodium dans 5 cm3 d'eau, puis ajouter 25 cm3 de méthanol et 0,01 mole du chlorhydrate de la 3- méthyl-6-[(4- (orthométhoxyphényl)pipérazin-1-yl)méthyl]benzoxazolinone. Chauffer à reflux, sous agitation magnétique, pendant 2 heures. Evaporer le méthanol sous pression réduite puis dissoudre le résidu dans 50 cm3 d'eau. Placer la solution dans un bain d'eau glacé, ajouter de l'acide chlorhydrique 6N jusqu'à pH=1, puis alcaliniser avec une solution aqueuse de carbonate de potassium à 10 % jusqu'à pH=8-9. Agiter 30 minutes. Filtrer le précipité obtenu, le laver à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, le sécher puis le recristalliser dans le toluène. - Z2755690 Masse molaire: 363,88 g. mol' pour C19H26CIN302 Point de fusion: 155156 C Rendement: 67 % Rf: 0,7 Eluant: méthanol (saturé d'ammoniac)/chloroforme (1/9) Spectrométrie dans l'infrarouge 3500 cm- ' vOH 3180 cm-' vNH 2980-2800 cm1 vCH 2720-2520 cm-' vNH+ o10 1620 cm-' vC=C 1590 cm-' vC=C Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (300 MHz, DMSO/d6) : 2,75 ppm singulet 3H N-CH3 3: 3,10 ppm massif 4H pipérazine 5: 3,40 ppm massif 4H pipérazine : 3,80 ppm singulet 3H O-CH3 6: 4,10 ppm singulet 2H CH2 8: 5,10 ppm signal 1H OH échangeable avec D2O 3: 6,40 ppm doublet 1H H3 J3- = 7,95 Hz 5: 6,95 ppm massif 6H H4, H6 et phényl 3: 9,60 ppm singulet 1H NH échangeable avec D20 : 10,80 ppm signal 1H NH+ échangeable avec D2O Stade B: 4-METHYL-7-[(4-(ORTHOMETHOXYPHENYL)PIPERAZIN-1-YL)METHYL]-3- OXO-3,4-DIHYDRO-[2H]-1,4-BENZOXAZINE Dissoudre 0,01 mole de sodium dans 40 cm3 d'éthanol absolu. Evaporer l'éthanol absolu, puis ajouter 20 cm3 de diméthylsulfoxyde et 0,01 mole de 5-[(4- (orthométhoxyphényl)pipérazin-1-yl) méthyl]-2-(méthylamino)phénol. Agiter 30 minutes, ajouter 0,01 mole de bromoacétate d'éthyle puis laisser 16 heures à température ambiante sous agitation magnétique. Hydrolyser dans 100 cm3 d'eau glacée, acidifier la solution par de lI'acide chlorhydrique 1N jusqu'à pH = 1 puis alcaliniser par une solution aqueuse de carbonate de potassium à 10 % jusqu'à pH = 8-9. Extraire à 3 reprises par 30 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium puis évaporée sous pression réduite. Laver le résidu à l'éther puis filtrer et évaporer l'éther sous pression réduite. Sécher et recristalliser le produit dans l'éthanol absolu. Masse molaire: 367,44 g.mol'1 pour C21H25N303 Point de fusion: 141- 143 C Rendement: 41 % Rf: 0,8 Eluant: méthanol (saturé d'ammoniac)/chloroforme (1/9) Spectrométrie dans l'infrarouge 2980- 2740cm ' vCH 1670 cm-' vCO 1585 cm-' vC=C Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (300 MHz, DMSO/d6) : 2, 50 ppm massif 4H pipérazine (: 2,95 ppm massif 4H pipérazine 5: 3,30 ppm singulet 3H N-CH3 8: 3,45 ppm singulet 2H CH2 : 3,75 ppm singulet 3H O-CH3 : 4,65 ppm singulet 2H H2 (benzoxazine) 8: 7,00 ppm massif 7H Hs, H6, H8, et phényl EXEMPLE 8: 4-METHYL-7-[(4-(ORTHOFLUOROPHENYL)PIPERAZIN-1-YL)METHYL]-3- OXO-3,4-DIHYDRO-[2H]-1,4-BENZOXAZINE Stade A: 5-[(4-(ORTHOFLUOROPHENYL)PtPERAZIN-1-YL)METHYL]-2-(METHYL AMINO)PHENOL Remarque: Ce composé fait partie de l'invention au même titre que le composé de lI'exemple 8. Il est identique à celui décrit pour l'exemple 7 stade A en remplaçant le chlorhydrate de la 3-méthyl-6-[(4-(orthométhoxyphényl)pipérazin-1yl)méthyl]benzoxazolinone par le chlorhydrate de la 3-méthyl-6-[(4-(orthofluorophényl)pipérazin-1yl)méthyl]benzoxazolinone. Temps de réaction: 2 heures Masse molaire: 315,39 g.mol-' pour C16H22FN3O Point de fusion: 170-171 C Rendement: 79 % Solvant de recristallisation: toluène Rf: 0,5 Eluant: méthanol (saturé d'ammoniac)/chloroforme (1/9) Spectrométrie dans l'infrarouge 3420 cm-1 vOH et vNH 3040-2780 cm-1 vCH 1610 cm1 vC=C Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (300 MHz, DMSO/d6) 6: 2, 50 ppm massif 4H pipérazine 6: 2,70 ppm singulet 3H N- CH3 6: 3,00 ppm massif 4H pipérazine a: 3,35 ppm multiplet 2H CH2 6: 4,70 ppm signal 1H OH échangeable avec D20 6: 6,35 ppm doublet 1H H3 J3-4= 8,15 Hz 6: 6,50 ppm doublet 1H H4J4-3= 8,15 Hz 6: 6,60 ppm singulet 1H H6 6: 7,00 ppm massif 4H phényl 6: 9,20 ppm singulet 1H NH échangeable avec D20 Stade B: 4-METHYL-7-[(4-(ORTHOFLUOROPHENYL)PIPERAZIN-1-YL)METHYL]-3- OXO-3,4-DIHYDRO-[2H]-1,4-BENZOXAZINE Il est identique à celui décrit pour l'obtention de l'exemple 7 stade B à partir de I'exemple 7 stade A en utilisant le composé obtenu exemple 8 stade A. Temps de réaction: 16 heures Masse molaire: 355,41 g.mol'1 pour C20H22FN302 Point de fusion: 126-128 C Rendement: 36 % Solvant de recristallisation: éthanol absolu Rf: 0,8 Eluant: méthanol (saturé d'ammoniac)/chloroforme (1/9) Spectrométrie dans l'infrarouge 3000-2740 cm1 vCH 1670 cm-' vCO 1605 cm' vC=C Spectrométrie de résonance mnagnétique nucléaire (300 MHz, DMSO/d6) 6: 2, 50 ppm massif 4H pipérazine 6: 3,00 ppm massif 4H pipérazine 6: 3,30 ppm singulet 3H N-CH3 6: 3,50 ppm singulet 2H CH2 â: 4,65 ppm singulet 2H H2 (benzoxazine) 6: 7,00 ppm massif 7H Hs, H6, H8, phényl EXEMPLE 9 CHLORHYDRATE DE LA 4-METHYL-7-[(4- (PARACHLOROPHENYL) PIPERAZIN-1-YL)METHYL]-3-OXO-3,4-DIHYDRO-[2H]-1,4-BENZOXAZINE Stade A: 5-[(4-(PARACHLOROPHENYL)PIPERAZIN-1-YL)METHYL]-2-(METHYLAMINO) PHENOL Ce produit fait partie de l'invention au même titre que l'exemple 9 dont il constitue un intermédiaire de synthèse. Il est identique à celui décrit pour l'obtention de l'exemple 8 stade A en utilisant comme matière première la 3-méthyl 6-[(4-(4- parachlorophényl)pipérazin-1- yl)méthyl]benzoxazolinone. Temps de réaction: 2 heures Masse molaire: 331,84 g.mol-1 pour C18H22CIN3O Point de fusion: 159 - 160 C Rendement: 76 % Solvant de recristallisation: toluène Rf: 0,4 Eluant: méthanol (saturé d'ammoniac)/chloroforme (1/9) Spectrométrie dans l'infrarouge 3380 cm-1 vOH et vNH 3aI 2755690 2940-2780 cm-' vCH 1610 cm-' vC=C 1590 cm-' vC=C Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (300 MHz, DMSO/d6) 5: 2,30 ppm massif 4H pipérazine 8: 2,70 ppm singulet 3H N-CH3 8: 3,10 ppm massif 4H pipérazine : 3,35 ppm singulet 2H CH2 8: 4,70 ppm signal 1H OH échangeable avec D20 0lo 5: 6,35 ppm doublet 1H H3 J34 = 7,90 Hz : 6,50 ppm doublet 1H H4 J4-3 = 7,90 Hz 8: 6,60 ppm singulet 1H H6 8: 6,90 ppm doublet 2H H1i, H5. (phényl) J1.-2 = J5,-4 = 8,65 Hz 8: 7,20 ppm doublet 2H H2, H4. (phényl) J2-1' = J4'-5' = 8,65 Hz 5: 9,20 ppm singulet 1H NH échangeable avec D20 Stade B: CHLORHYDRATE DE LA 4-METHYL-7-[(4-(PARACHLOROPHENYL) PI PERAZI N-1 -YL)METHYL]-3-OXO-3,4-DIHYDRO-[2H]-1,4-BENZOXAZI NE Il est identique à celui décrit pour l'obtention de l'exemple 7 stade B en utilisant comme matière première le produit obtenu au stade A exemple 9. Le produit est purifié sur une colonne de gel de silice avec l'éluant: dichlorométhane/méthanol (9,9/0,1). Solubiliser le composé dans le minimun d'acétone et ajouter 100 cm3 d'éther anhydre saturé d'acide chlorhydrique gazeux. Filtrer le précipité, le laver à l'éther, le sécher puis le recristalliser. Masse molaire: 408,32 g.mol'1 pour C20H23C12N302 Point de fusion: 243244 C Rendement: 32 % Solvant de recristallisation: éthanol à 95 Rf: 0,8 Eluant: méthanol (saturé d'ammoniac)/chloroforme (1/9) Spectrométrie dans l'infrarouge 2980-2820 cm' vCH 2720-2300 cm"' vNH+ 1685 cm1 vCO 1615 cm-' vC=C 1590 cm-' vC=C Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (300 MHz, DMSO/d6) 8: 3,30 ppm massif 11H N-CH3, et pipérazine a: 4,30 ppm singulet 2H "CH2 a: 4,70 ppm singulet 2H H2 (benzoxazine) a: 7, 00 ppm massif 2H Hs, H6 : 7,30 ppm massif 5H H8 et phényl o0 a: 11,60 ppm signal 1H NH+ échangeable avec D20 EXEMPLE 10: 6-[(4-(ORTHOFLUOROPHENYL)PIPERAZIN-1-YL)METHYL] BENZOXAZOLINONE Dans 50 cm3 d'acétone, ajouter 0,010 mole de 6-chlorométhyl benzoxazolinone, 0,012 mole de N-orthofluorophényl pipérazine, 0,020 mole de triéthylamine et 0,001 mole d'iodure de potassium. Chauffer à reflux pendant 2 jours, sous agitation magnétique. Filtrer le résidu minéral et évaporer l'acétone. Ajouter 30 cm3 d'acide chlorhydrique 1N et 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Laisser 30 minutes sous agitation magnétique. Filtrer le précipité obtenu, le laver à plusieurs reprises avec de l'acétate d'éthyle. Le produit sous forme chlorhydrate est obtenu sous forme base dans l'acétate d'éthyle en présence de triéthylamine. Sécher puis recristalliser le produit dans le toluène. Masse molaire: 327,36 g.mol'1 pour C18H18FN302 Point de fusion: 177- 179 C Rendement: 46 % Rf: 0,4 Eluant: méthanol (saturé d'ammoniac)/chloroforme (1/9) Spectrométrie dans l'infrarouge 3240 cm" vNH 2960-2740 cm-' vCH 1760 cm-' vCO-O 1610 cm' vC=C Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (300 MHz, DMSO/d6) : 2,50 ppm massif 4H pipérazine 6: 3,00 ppm massif 4H pipérazine 6: 3,50 ppm singulet 2H CH2 6: 7,00 ppm massif 6H H4, H5 et phényl 6: 7,20 ppm singulet 1H H7 6: 11,50 ppm singulet 1H NH échangeable avec D20 EXEMPLE 11: 3-[2-(4-(PARAFLUOROBENZOYL)PIPERIDIN-1-YL)ETHYL]-6-[(4- (ORTHOFLUOROPHENYL) PIPERAZIN-1-YL) METHYL] BENZO- -XAZOLINONE Dans 50 cm3 de diméthyformamide anhydre, introduire 0,010 mole de 6-[(4- (orthofluorophényl)pipérazin-1-yl)méthyl]benzoxazolinone et 0,060 mole de carbonate de potassium. Agiter pendant 30 minutes à reflux et ajouter 0,012 mole du chlorhydrate de la 1- (2-chloroéthyl)-4-(parafluorobenzoyl)pipéridine. Chauffer à reflux pendant 3 heures, sous agitation magnétique. Refroidir, filtrer le solide minéral et verser le filtrat dans 100 cm3 d'eau glacée. Filtrer le précipité formé, le laver à l'eau, le sécher puis le recristalliser dans l'éthanol absolu. Masse molaire: 560,64 g.moi-'1 pour C32H34F2N403 Point de fusion: 124-126 C Rendement: 82 % Rf: 0,7 Eluant: méthanol (saturé d'ammoniac)/chloroforme (1/9) Spectrométrie dans l'infrarouge 2960-2740 cm-' vCH 1775 cm-' vCO-O 1670 cm-' vCO 1600 cm' vC=C Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (300 MHz, DMSO/d6) 6: 1,45 ppm multiplet 2H pipéridine 6: 1,70 ppm multiplet 2H pipéridine 6: 2,15 ppm multiplet 2H pipéridine : 2,50 ppm massif 4H pipérazine PIPERAZIN-1-YL)METHYL] BENZOTHIAZOLINONE Dans 50 cm3 d'acétone, ajouter 0,010 mole de 6-chlorométhyl benzothiazolinone, 0,012 mole de N-orthofluorophényl pipérazine, 0,020 mole de triéthylamine et 0,001 mole d'iodure de potassium. Chauffer à reflux pendant 2 jours, sous agitation magnétique. Filtrer le résidu minéral et évaporer l'acétone. Ajouter 30 cm3 d'acide chlorhydrique 1N et 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Laisser 30 minutes sous agitation magnétique. Filtrer le précipité obtenu, le laver à plusieurs reprises avec de l'acétate d'éthyle. Sécher puis recristalliser le produit dans l'éthanol à 95 . Masse molaire: 379,88 g.mol-1 pour C18H1gCIFN3OS Point de fusion: > 260 C Rendement: 61 % Rf: 0,5 Eluant: méthanol (saturé d'ammoniac)/chloroforme (1/9) Spectrométrie dans l'infrarouge 3120 cm1 vNH 2940-2820 cm-1 vCH 2740-2540 cm' vNH+ 1670 cm1 vCO-S 1610 cm-' vC=C Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (300 MHz, DMSO/d6) S: 3,10 ppm massif 4H pipérazine 8: 3,50 ppm massif 4H pipérazine 8: 4,50 ppm singulet 2H CH2 : 7,10 ppm massif 5H H4 et phényl : 7, 50 ppm doublet 1H H5 J54 = 8,20 Hz 3: 7,80 ppm singulet 1H H7 : 9,70 ppm signal 1H NH+ échangeable D20 : 12,15 ppm singulet 1H NH échangeable D20 EXEMPLE 13: DICHLORHYDRATE DE LA 3-[2-(4- (PARAFLUOROBENZOYL) PIPERIDIN-1-YL)ETHYL]-6-[(4-(ORTHOFLUOROPHENYL) PIPERAZIN-1-YL) METHYL]BENZOTHIAZOLINONE Dans 50 cm3 de diméthylformamide anhydre, introduire 0,010 mole de 6-[(4- (orthofluorophényl)pipérazin-1-yl)méthyl]benzothiazolinone et 0,060 mole de carbonate de potassium. Agiter pendant 30 minutes à reflux et ajouter 0,012 mole du chlorhydrate de la 1- (2-chloroéthyl)-4-(parafluorobenzoyl)pipéridine. Chauffer à reflux pendant 1 heure, sous agitation magnétique. Refroidir, filtrer le solide minéral et verser le filtrat dans 100 cm3 d'eau glacée. Filtrer le précipité formé, le laver à l'eau puis le sécher. Solubiliser le produit dans le minimum d'acétone et ajouter 100 cm3 d'éther anhydre saturé d'acide chlorhydrique gazeux. Filtrer le précipité, le laver à l'éther, le sécher puis le recristalliser dans l'éthanol absolu. Masse molaire: 649,63 g.mol* pour C32H36CI2F2N402S Point de fusion: 251-253 C Rendement: 56 % Rf: 0,6 Eluant: méthanol (saturé d'ammoniac)/chloroforme (1/9) Spectrométrie dans l'infrarouge 3060-2800 cm-' vCH 2740-2280 cm-' vNH+ 1670 cm' vCO-S et vCO 1590 cm1 vC=C Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (300 MHz, DMSO/d6) 8: 2,00 ppm massif 4H pipéridine 8: 3,20 ppm massif 4H pipérazine : 3,45 ppm massif 11H pipérazine, pipéridine, CH2-pipéridine : 4,45 ppm massif 4H CH2- pipérazine, CH2-CH2pipéridine : 7,10 ppm massif 4H phénvl(pipérazine) : 7,40 ppm massif 2H H4, H5 a: 4,45 ppm massif 4H CH2-pipérazine : 7,80 ppm massif 2H benzoyl(pipéridine) 6: 8,00 ppm singulet 1H H7 : 8,10 ppm massif 2H benzovl(pipéridine) a: 11,25 ppm signal 1H NH+ échangeable avec D20 5: 11,70 ppm signal 1H NH+ échangeable avec D20 EXEMPLE 14: 3-METHYL-6-[(4-(3-BENZISOTHIAZOLYL)PIPERAZIN-1-YL) METHYL]BENZOTHIAZOLINONE Dans 50 cm3 d'acétone, ajouter 0,010 mole de 3-méthyl-6-chlorométhyl benzothiazolinone, 0,012 mole de 1-(3-benzisothiazolyl)pipérazine, 0,020 mole de triéthylamine et 0,001 mole d'iodure de potassium. Chauffer à reflux, sous agitation magnétique, pendant 2 jours. Filtrer le résidu minéral et évaporer l'acétone. Ajouter 30 cm3 d'acide chlorhydrique 1N et 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Laisser 30 minutes sous agitation magnétique. Filtrer le précipité obtenu, le laver à plusieurs reprises avec de l'acétate d'éthyle. Le produit sous forme chlorhydrate est passé sous forme base dans l'acétate d'éthyle en présence de triéthylamine. Sécher le produit puis le recristalliser dans le méthanol. Masse molaire: 396,53 g.mol'1 pour C20H20N4OS2 Point de fusion: 163-165 C Rendement: 31 % Rf: 0,8 Eluant: méthanol (saturé d'ammoniac)/chloroforme (1/9) Spectrométrie dans l'infrarouge 2980-2760 cm-' vCH 1665 cm"' vCO-S 1580 cm'1 v C=C Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (300 MHz, DMSO/d6) 36 2755690 8: 2,60 ppm massif 4H pipérazine 6: 3,40 ppm massif 7H N-CH3, et pipérazine : 3,60 ppm singulet 2H CH2 6: 7,30 ppm doublet 1 H H4 J4-5 = 8,00 Hz s 6: 7,40 ppm doublet 1H H5 J5-4 = 8,00 Hz 6: 7,50 ppm massif 2H benzisothiazole 6: 7,65 ppm singulet 1H H7 6: 8,05 ppm massif 2H benzisothiazole EXEMPLE 15: 3-METHYL-6-[(4-(3-BENZISOTHIAZOLYL)PIPERAZIN-1-YL) *METHYL]BENZOXAZOLINONE Dans 50 cm3 d'acétone, ajouter 0,010 mole de 3-méthyl-6-chlorométhyl benzoxazolinone, 0,012 mole de 1-(3-benzisothiazolyl)pipérazine, 0,020 mole de triéthylamine et 0,001 mole d'iodure de potassium. Chauffer à reflux, sous agitation magnétique, pendant 3 jours. Filtrer le résidu minéral et évaporer l'acétone. Ajouter 30 cm3 d'acide chlorhydrique 1N et 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Laisser 30 minutes sous agitation magnétique. Filtrer le précipité obtenu, le laver à plusieurs reprises avec de l'acétate d'éthyle. Le produit sous forme chlorhydrate est transformé sous forme base dans l'acétate d'éthyle en présence de triéthylamine. Sécher le produit puis le recristalliser dans l'éthanol absolu. Masse molaire: 380,47 g.mol1 pour C20H2oN402S Point de fusion: 193-194 C Rendement: 72 % Rf: 0,6 Eluant: méthanol (saturé d'ammoniac)/chloroforme (1/9) Spectrométrie dans l'infrarouge 3080- 2760 cm' vCH 1760 cm' vCO-O 1620 cm-1 v C=C 1590 cm' v C=C Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (300 MHz, DMSO/d6) 6: 2,60 ppm massif 4H pipérazine -Y,, 2755690 6: 3,35 ppm singulet 3H N-CH3 6: 3,50 ppm massif 4H pipérazine 6: 3,60 ppm singulet 2H CH2 6: 7,20 ppm massif 2H H4, H5 s 6: 7,30 ppm singulet 1H H7 6: 7,50 ppm massif 2H benzisothiazole 6: 8,05 ppm massif 2H benzisothiazole EXEMPLE 16: CHLORHYDRATE DE LA 4-METHYL-7-[(4-(3- BENZISOTHIAZOLYL) PIPERAZIN-1-YL)METHYL]-3-OXO-3,4-DIHYDRO-[2H]-1,4-BENZO- XAZINE Stade A: 5-[(4-(3-BENZISOTHIAZOLYL)PIPERAZIN-1-YL)METHYL]-2-(METHYL AMINO)PHENOL Ce produit fait partie de l'invention au même titre que l'exemple 16 dont il constitue un intermédiaire de synthèse. t5 Dissoudre 0,08 mole d'hydroxyde de sodium dans 5 cm3 d'eau, puis ajouter 25 cm3 de méthanol et 0,01 mole du chlorhydrate de la 3-méthyl-6-[(4-(3benzisothiazolyl)pipérazin- 1-yl)méthyl]benzoxazolinone. Chauffer à reflux, sous agitation magnétique, pendant 2 heures. Evaporer le méthanol sous pression réduite puis dissoudre le résidu dans 50 cm3 d'eau. Placer la solution dans un bain d'eau glacée, ajouter de l'acide chlorhydrique 6N jusqu'à pH = 1, puis alcaliniser avec une solution aqueuse de carbonate de potassium à % jusqu'à pH = 8-9. Agiter 30 minutes. Filtrer le précipité obtenu, le laver à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, le sécher puis le recristalliser dans le toluène. Masse molaire: 354,47 g.mol1 pour C19H22N4OS Point de fusion: 153-154 C Rendement: 55 % Solvant de recristallisation: toluène Rf: 0,4 Eluant: méthanol (saturé d'ammoniac)/chloroforme (1/9) Spectrométrie dans l'infrarouge 3320 cm1 vOH et vNH 3060-2760 cm'1 vCH 1610 cm1 vC=C 3E 2755690 1590 cm' v C=C Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (300 MHz, DMSO/d6) 6: 2,55 ppm massif 4H pipérazine 8: 2,70 ppm singulet 3H N-CH3 8: 3,40 ppm massif 6H CH2, pipérazine : 4,70 ppm signal 1H OH échangeable avec D20 6: 6,40 ppm doublet 1H H3 J3-4 = 7,50 Hz 8: 6,60 ppm doublet 1H H4 J4-3 = 7,50 Hz 8: 6,70 ppm singulet 1H H7 8: 7,50 ppm massif 2H benzisothiazole : 8,00 ppm massif 2H benzisothiasole 8: 9,20 ppm singulet 1H NH échangeable avec D20 Stade B: CHLORHYDRATE DE LA 4METHYL-7-[(4-(3-BENZISOTHIAZOLYL) PIPERAZIN-1 -YL)METHYL]-3-OXO-3,4-DIHYDRO-[2H]-1,4-BENZOXAZINE Dissoudre 0,01 mole de sodium dans 40 cm3 d'éthanol absolu. Evaporer l'éthanol absolu, puis ajouter 20 cm3 de diméthylsulfoxyde et 0,01 mole de 5-[(4(3- benzisothiazolyl)pipérazin-1-yl)méthyl]-2-(méthylamino)phénol. Agiter 30 minutes, ajouter 0,01 mole de bromoacétate d'éthyle puis laisser à température ambiante, sous agitation magnétique, pendant 16 heures. Hydrolyser dans 100 cm3 d'eau glacée, acidifier la solution par de l'acide chlorhydrique 1 N jusqu'à pH = 1 puis alcaliniser par une solution aqueuse de carbonate de potassium à 10 % jusqu'à pH = 8-9. Agiter pendant 1 heure. Filtrer le précipité, le laver à l'eau jusqu'à neutralité des eauxde lavage, le sécher puis le purifier sur une colonne de gel de silice avec l'éluant: dichlorométhane/méthanol (9,8/0, 2). Solubiliser le produit dans le minimum d'acétone et ajouter 100 cm3 d'éther saturé d'acide chlorhydrique gazeux. Agiter 30 minutes. Filtrer le précipité, le laver à l'éther, le sécher puis le recristalliser dans l'éthanol absolu. Masse molaire: 430,96 g.mol-'1 pour C21H23CIN402S Point de fusion: 248250 C Rendement: 63 % Rf: 0,6 Eluant: méthanol (saturé d'ammoniac)/chloroforme (1/9) Spectrométrie dans l'infrarouge 30602820cm1 v CH 2720-2420 cm-1 v NH+ 1680 cm-' vCO 1610 cm-1 v C=C 1590 cm1 v C=C Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (300 MHz, DMSO/d6) 6: 3,30 ppm singulet 3H N-CH3 6: 3,50 ppm massif 8H pipérazine 6: 4,40 ppm singulet 2H CH2 6: 4,70 ppm singulet 2H H2 (benzoxazine) 6: 7,25 ppm doublet 1H Hs J5-6 = 8,40 Hz â: 7,35 ppm massif 2H H6, H8 6: 7,60 ppm massif 2H benzisothiazole 6: 8,10 ppm massif 2H benzisothiazole â: 11,30 ppm signal 1H NH+ échangeable avec D20 EXEMPLE 17: DICHLORHYDRATE DE LA 3-{[2-(4-(4'. 4"-DIFLUORO BENZHYDRYLIDENYL)PIPERIDIN-1-YL]ETHYL}-6-[(4-(ORTHO FLUOROPHENYL)PIPERAZIN-1-YL)METHYL]BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 11 mais en remplaçant la 1-(2chloroéthyl)-4- (parafluorobenzoyl)pipéridine par la 1-(2-chloroéthyl)-4-(4',4"-difluoro benzhydrylidenyl) pipéridine, on obtient le produit du titre. En procédant de la même façon que dans les exemples 1 à 17 mais en utilisant les matières premières appropriées, on obtient: 25. la 3méthyl-6-{[4-(4-aminosulfonylphényl)pipérazin-1- yl]méthyl}benzoxazolinone ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, la 3-méthyl-6-{[4-(4aminosulfonylphényl)pipérazin-1-yl]méthyl}benzothiazolinone ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - 2755690 la 4-méthyl-7-{[4-(4-aminosulfonylphényl)pipérazin-1yl]méthyl}benzoxazinone ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION EXEMPLEA: TEST D'AFFINITE IN VITRO POUR LES RECEPTEURS D4, D2, D3 et 5-HT1A Les tests d'affinité in vitro pour les récepteurs 5-HTlA, D4 et D2 ont été réalisés selon des techniques classiques de binding. Les résultats de ces études montrent que les composés de l'invention possèdent un Ki de l'ordre de 10' M vis à vis des récepteurs 5-HTlA et D2, soit environ 100 fois moins affin que les composés de la demande EP 478446. L'affinité pour les récepteurs D4.4 a été déterminée par des expériences de compétition avec le [3H]spiperone (NEN, les Ulis, France). Les membranes préparées à partir de cellules CHO transfectées avec le récepteur humain D44 ont été achetées auprès de Receptor Biology Inc. (MD, USA). Les membranes (30 Ig de protéine membranaire) sont incubées en triple avec 0,5 nM de [3H]spiperone et le ligand froid dans un volume final de 0,5 ml, pendant 60 min à 25 C. Le tampon d'incubation contient 50 nM de TRIS-HCI (pH 7,4), 120 mM de NaCI, 5 mM de KCI, 5 mM de MgCI2 et lmM de EDTA. La fixation non- spécifique est déterminée avec 10 gM d'haloperidol. A la fin de l'incubation, le milieu d'incubation est filtré au travers de filtres WHATMAN GF/B imprégnés avec 0,1 % de polyéthylénimine et lavés trois fois avec 2 ml de tampon refroidi. La radioactivité retenue sur les filtres est déterminée par comptage du liquide de scintillation. Les isothermes de binding sont analysées par régression non-linéaire utilisant le logiciel 'PRISM' (GraphPad Software Inc., S. Diego, USA) pour déterminer des valeurs de IC50. Elles sont converties en constante de dissociation (Ki) par l'intermédiaire de l'équation de Cheng-Prusoff: Ki = IC50o / {(L / Kd)-1} dans laquelle L est la concentration de [3H]spiperone libre et Kd est la constante de dissociation de [3H]spiperone du récepteur humain D4.4 (70 pM). Pour les récepteurs D4.4 I'affinité Ki est de l'ordre de 10-8 - 10-9 alors que les composés de la demande EP 478446 n'avaient qu'une affinité de l'ordre de 10-6 M. gli 2755690 EXEMPLE B: DETERMINATION DE L'EFFICACITE AU NIVEAU DES RECEPTEURS HUMAINS D4.4 L'efficacité a été déterminée en mesurant l'activation des protéines G par la stimulation de la fixation du [35S]GTPyS (NEN, Les Ulis, France). Les membranes préparées à partir de cellules CHO transfectées avec le récepteur humain D4.4 ont été achetées auprès de Receptor Biology Inc. (MD, USA). Les membranes (50 pg de protéine membranaire) sont incubées en triple avec 0,1 nM de [35S] GTPyS et le ligand froid dans un volume final de 0,5 ml, pendant 20 min à 25 C. Le tampon d'incubation contient 20 mM de HEPES (pH 7,4), 3 gM de GDP, 3 mM de MgCI2 et 100 mM de NaCI. A la fin de l'incubation le milieu d'incubation est filtré au travers de filtres WHATMAN GF/B imprégnés d'eau et lavés trois fois avec 2 ml de tampon refroidi. La radioactivité retenue sur les filtres est déterminée par comptage du liquide de scintillation. Les isothermes de binding sont analysées par régression non-linéaire utilisant le logiciel 'PRISM' (GraphPad Software Inc., S. Diego, USA) pour déterminer des valeurs de EC50 et d'efficacité (Emax). L'efficacité est exprimée comme un pourcentage de la stimulation de la fixation du [35S]GTPyS induite par la dopamine. Pour les tests d'antagonisme, les membranes sont pré-incubées avec l'antagoniste et une concentration fixe de dopamine pendant 30 min avant d'ajouter le [35S]GTP'yS. Les valeurs de IC50 sont converties en constante de puissance antagoniste (Kb) par l'intermédiaire de l'équation suivante: Kb = IC5/{[Antagonistey/EC5o]+1} dans laquelle [Antagoniste] est la concentration d'antagoniste et EC50 est le EC50 déterminé dans l'absence d'antagoniste (dopamine seule). Pour l'exemple 1, le Kb est de 2.39 + 1.10 nM. Pour l'exemple 3, le Kb est de 16.1 5.0 nM. EXEMPLE C: TOXICITE AIGUE La toxicité aig e a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 _ 2 grammes) d'une dose de 650 mg.kg-'. Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. -42. 2755690 Il apparaît que la plupart des composés de l'invention sont totalement atoxiques. La plupart d'entre eux n'entraîne aucun décés après administration à une dose de 650 mg.kg-' et on ne constate généralement pas de troubles après administration de cette dose. COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES Comprimés destinés au traitement des affections psychiques dosés à 1 mg de 3-méthyl 6- [4-(2-fluorophényl)pipérazin-1-yl)méthyl]benzothiazolinone, chlorhydrate. Formule de préparation pour 1000 comprimés 3-méthyl 6-[4-(2fluorophényl)pipérazin-1-yl méthyl]benzoxathiazolinone, chlorhydrate1 g Amidon de blé 20 g i0 Amidon de maïs 20 g Lactose 65 g Stéarate de magnésium 2g Silice 1 g Hydroxypropylcellulose 2g f 2755690 REVENDICATIONS 1. Dérivés de formule générale (I): Ri X a OC --? N' b A CH--N Y-(CH2)n-Ar (I) d dans laquelle: R1: représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, ou encore Ri représente un groupement (CH2)m-N Ar1 dans laquelle m représente un entier compris inclusivement entre 1 et 4 et Ar, représente ou bien un groupement CO-Ar2 o Ar2 représente un noyau phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, hydroxy, alkyle inférieur, trifluorométhyle ou alkoxy inférieur, ou bien un groupement =C-(Ar2)2 ou Ar2 a la même signification que précédemment. n représente 0 ou 1 A représente un atome d'oxygène ou de soufre X représente un groupement CH2 ou une liaison simple Y représente un groupement CH ou un atome d'azote Ar représente un groupement phényle ou naphtyle éventuellement substitué par un, deux ou trois groupements choisis parmi halogène, hydroxy, alkoxy inférieur, alkyle inférieur, alkoxy inférieur-alkyle inférieur ou trifluorométhyle; ou aminosulfonyle ou Ar représente un groupement pyridyle, pyrimidinyle, ou 3-(benzo[b]-1,2-thiazolyle) encore appelé 3- benzisothiazolyle: N NIS le cas échéant leurs isomères purs ou en mélange ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou une base pharmaceutiquement acceptable lorsque R. = H étant entendu que, sauf indication contraire, - les termes "alkyle inférieur" et "alkoxy inférieur" correspondent à des groupements linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels pris ensemble ou séparément: R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou un groupement (CH2)mN Ar1 pour lequel m vaut 2 et Ar1 représente ou bien un groupement C O F ou encore un groupement =c F)2 A est un atome de soufre et X représente une liaison simple, A est un atome d'oxygène et X représente une liaison simple, A est un atome d'oxygène et X représente un groupement CH2, la chaîne latérale est greffée en position c 15. n représente O Y représente un atome d'azote Ar représente un groupement phényle substitué par un atome de fluor ou encore par un atome de chlore ou encore par un groupement méthoxy, ainsi que leurs isomères purs ou en mélange ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ou une base pharmaceutiquement acceptable lorsque R1 = H. 3. Dérivé de formule (I) selon la revendication 1 choisi parmi: la 3- méthyl-6-{[4-(2-méthoxy phényl)pipérazin-1-yl]méthyl}benzoxazolinone, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, la 3-méthyl-6-{[4-(2-méthoxy phényl)pipérazin-1- yl]méthyl}benzothiazolinone, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, la 3-méthyl-6-{[4-(2-fluoro phényl)pipérazin-1-yl]méthyl}benzothiazolinone, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, 5.la 4-méthyl-7-{[4- (2-méthoxy phényl)pipérazin-1-yl]méthyl}1,4-benzoxazinone, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, la 3-méthyl-6{[4-(2-fluoro phényl) pipérazin-1-yl]méthyl}benzoxazolinone, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, la 4méthyl-7-{[4-(2-fluoro phényl)-1l-pipérazin-1-yl]méthyl}1l,4benzoxazinone ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, la 3-méthyl-6-{[4-(4-chloro phényl)pipérazin-1-yl]méthyl}benzoxazolinone ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, la 3-méthyl-6-{[4(4-chloro phényl)pipérazin-1-yl]méthyl}benzothiazolinone ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, *la 6-{[4-(2fluoro phényl)pipérazin-1-yl]méthyl}benzoxazolinone ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables, la 6{[4-(2-fluoro phényl)pipérazin-1-yl]méthyl}benzothiazolinone ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables, la 4-méthyl-7-{[4-(4-chloro phényl)pipérazin-1- yl]méthyl)benzoxazinone, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, la 3-{2-[4-(4-fluoro benzoyl)pipéridino]éthyl}-6-{[4-(2-fluorophényl) pipérazin-1-yl]méthyl} benzoxazolinone ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, -s 2755690 la 3-{2-(4-(4',4"-difluoro benzhydrylidenyl)pipéridin-1 -yl]éthyl}-6-{[4-(2-fluorophényl) pipérazin- 1-yl]méthyl}benzoxazolinone ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, la 3-{2-[4-(4-fluoro benzoyl)pipéridin-1 -yl]éthyl}-6-{[4-(2fluorophényl) pipérazin-1 - yl]méthyl} benzothiazolinone ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, la 4-méthyl-7-{[4-(benzo-[b]-1,2thiazolyl)pipérazin-1-yl]méthyl}benzoxazinone, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, la 3-méthyl-6-{[4(benzo-[b]-1,2-thiazolyl)pipérazin-1-yl]méthyl}benzoxazolinone, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, la 3-méthyl-6-{[4-(benzo-[b]-1,2-thiazolyl)pipérazin-1yl]méthyl}benzothiazolinone, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, la 3-méthyl-6-{[4-(4aminosulfonylphényl)pipérazin-1-yl]méthyl}benzoxazolinone ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, 15. la 3méthyl-6-{[4-(4-aminosulfonylphényl)pipérazin-1yl]méthyl}benzothiazolinone ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, la 4-méthyl-7-{[4-(4aminosulfonylphényl)pipérazin-1-yl]méthyl}benzoxazinone ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, 4. Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé 20. d'une part, lorsque dans le composé de formule (I) que l'on veut obtenir le groupement R1 représente un groupement alkyle inférieur, en ce que l'on fait réagir un composé de formule (Il): R'1 1' N A dans laquelle A a la même signification que précédemment et R'1 représente un groupement alkyle inférieur avec l'hexaméthylène tétramine, préférentiellement en milieu acide pour conduire à un produit de formule (111): R'1 O AC (111) H o R'1 et A ont la même signification que précédemment que l'on traite par un agent d'hydrogénation pour conduire à un produit de formule (IV): R'1 ON \ O=C\ WNOH (IV) A o R', et A ont la même signification que précédemment, d'autre part, lorsque dans le composé de formule (I) que l'on souhaite obtenir R. est différent du groupement alkyle inférieur en ce que l'on traite un dérivé de formule (V): H N O CORa (V) A ç Il O o Ra représente un groupement alkyle inférieur et A a la même signification que précédemment, par un agent d'hydrogénation pour obtenir un dérivé de formule (IVb): H N N I 0C I (lVb) A CH20H o A a la même signification que précédemment dérivé de formule (IV) ou (IVb) que l'on traite par un agent d'halogénation pour conduire à un produit de formule (VI): R1 N C a a v, O=C\ N. Hal (I A -8 g2755690 o R", représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur et A a la même signification que précédemment et Hal représente un atome d'halogène que l'on traite par une amine de formule (VII): HN Y-(CH2)n-Ar (VII) \ / o Y, n et Ar ont la même signification que dans la formule (I) pour obtenir un produit de formule (I/a) R"i N I " O--C N Y- (CH2)n Ar (I/a) A cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels X représente une liaison simple; R"i, A, Y, n et Ar ayant la même signification que précédemment o0 qui, lorsque dans le produit de formule (I) que l'on souhaite obtenir X représente un groupement CH2, est traité par un agent alcalin pour conduire à un dérivé de formule (VIII): R"t HN - HA N N/Y-(CH2)n Ar (VIII) o A, R"1, Y, Ar et n ont la même signification que précédemment dérivé de formule VIIN que l'on traite par le bromoacétate d'éthyle en milieu alcalin pour conduire à un produit de formule (I/b): R" I1 K (I/b) A=c-N/N \Y-(CH2)n Ar (1/b) cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels X représente un groupement CH2 et R1 un groupement alkyle inférieur ou un atome d'hydrogène et Y et Ar ont la même signification que précédemment 9 2755690 dérivé de formule l/a ou I/b, qui, lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir R1 ne représente ni un atome d'hydrogène ni un groupement alkyle inférieur, est traité par un dérivé de formule (IX): Hal -(CH2)m- N Ar1 (IX) o Hal représente un atome d'halogène, et m et Ar1 ont la même définition que dans la formule (I) pour conduire à un dérivé de formule I/c: (CH2)m-N Arl O=C Nn (I/c) X A NCH2) -N -/Y-(CH2)n Ar (CH2) cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels Ri représente un groupement (CH2)m-N Ar1 le dérivé de formule I/a, I/b ou l/c ainsi obtenu étant le cas échéant purifié par une ou plusieurs méthodes choisies parmi cristallisation, chromatographie, extraction, passage sur résine ou charbon séparé le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en ses isomères 1 5 optiques, et si on le désire salifié par un acide, ou une base pharmaceutiquement acceptable lorsque R1 représente un atome d'hydrogène. 5. Composés de formule III, IV, IVb et VI selon la revendication 4 utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse des dérivés de formule (I) à l'exception du dérivé de formule III pour lequel A représente un atome d'oxygène et R'1 un groupement méthyle. 6. Composés selon la revendication 5 qui sont: la 3-méthyl-6-formyl benzothiazolinone, la 3méthyl-6-hydroxyméthyl benzoxazolinone, la 3-méthyl-6-hydroxyméthyl benzothiazolinone, la 6-hydroxyméthyl benzoxazolinone, la 6- hydroxyméthyl benzothiazolinone, les 3-méthyl-6-halogénométhyl benzoxazolinones, 5. les 3-méthyl-6-halogénométhyl benzothiazolinones, les 6-halogénométhyl benzoxazolinones, les 6-halogénométhyl benzothiazolinones. 7. Dérivés de formule VIII selon la revendication IV utile dans la synthèse des dérivés de formule (I) dont ils constituent des intermédiaires de synthèse ainsi que leurs isomères éventuels et les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 8. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 3 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules pharmaceutique acceptables. 9. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 utilisable dans le traitement des affections du comportement psychique et plus particulièrement dans les psychoses, la schizophrénie, la modulation de l'humeur et des fonctions cognitives, dans l'anxiété, la dépression, I'abus de drogues, les états impulsifs, les troubles mnémocognitifs et les états migraineux.