FR 2748209 A1 19971107 FR 9605606 A 19960506 La présente invention concerne une nouvelle matrice lipophile pour l'obtention de compositions pharmaceutiques permettant la libération contrôlée de principes actifs. Cette nouvelle composition est constituée essentiellement par une matrice lipophile stabilisée. L'obtention de compositions pharmaceutiques permettant la libération contrôlée de principes actifs a pour but essentiel d'obtenir chez l'homme une concentration sanguine du principe acif régulière par écrêtement du pic sanguin généralement obtenu avec les formes à libération immédiate et ainsi non seulement d'éviter les effets indésirables dus à ces pics sanguins, mais encore de diminuer le nombre de prises journalières du médicament, ce qui facilite la compliance du patient au traitement. Parmi les différentes formes à libération prolongée connues, les matrices lipophiles ont été décrites dans la littérature. Toutefois, le principal inconvénient de ces matrices lipophiles est une évolution de la cinétique de libération du principe actif lors du vieillissement. Les études de stabilité des formes à base de matrices lipophiles montrent une accélération de la cinétique de libération du principe actif, impliquant de ce fait une impossibilité d'obtenir une date de péremption déterminée pour la forme pharmaceutique considérée. Cette évolution de la cinétique de dissolution du principe actif s'explique par une modification de l'état interne de la matrice. Cette transformation de l'excipient gras a lieu à température ambiante et peut s'étendre sur plusieurs mois. La matrice lipophile selon l'invention, outre le fait qu'elle soit nouvelle, permet de résoudre le problème de stabilité rencontré avec les autres matrices décritent dans l'Art Antérieur. Elle associe de façon originale deux types de familles chimiques différentes permettant d'obtenir une stabilité complète de la forme pharmaceutique pendant toute la durée de conservation du médicament, ainsi qu'une libération parfaitement contrôlée du principe actif. La première famille de composés est constituée par des mono ou di ou triglycérides d'acides gras ou par des mono ou di ou triglycérides polyglycolysés saturés obtenus à partir d'huiles 2- - 2- 2748209 végétales hydrogénées et constitués de glycérides et d'esters de polyéthylène glycol. Une partie de cette famille est appelé Gélucire . Cette famille d'excipients est habituellement utilisée pour la réalisation de matrices lipophiles. La deuxième famille chimique qui permet la stabilisation de la cinétique de dissolution, est constituée d'éthers de cellulose tels la méthylhydroxypropylcellulose, la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose. Ainsi, cette matrice rendue lipophile par l'utilisation d'un dérivé de triglycérides est stabilisée de manière surprenante par l'adjonction d'un dérivé cellulosique. La matrice lipophile selon l'invention est donc composée de la façon suivante - un ou plusieurs dérivés de triglycérides d'acide gras ou polyglycolysé (substances grasses), - un ou plusieurs dérivés cellulosiques (stabilisants), - un ou plusieurs principes actifs, - et, éventuellement, un ou plusieurs excipients pouvant jouer le rôle de plastifiants, d'aromatisants ou d'édulcorants. La matrice lipophile selon l'invention pourra être avantageusement utilisée pour l'obtention de microsphères ou de microgranules qui seront utilisés pour la fabrication de gélules, de comprimés, d'implants, de gels, de crèmes, de systèmes transdermiques ou transmuqueux, de solutions buvables ou injectables. Une forme préférentielle est l'obtention de gélules. Parmi les principes actifs utilisés dans la composition pharmaceutique selon l'invention, on peut citer, à titre non limitatif: les antiinfectieux comme les pénicillines, les céphalosporines, les cyclines, les inhibiteurs de béta-lactamases, les aminosides, les quinolones, les nitroimidazolés, les sulfamides ou les antibactériens, les antihistaminiques, les antiallergiques, les anesthésiques, les antiinflammatoires stéroidiens ou non, les antalgiques d'action locale ou systémique, les antispasmodiques, les anticancéreux, les diurétiques, les béta-bloquants, les antihypertenseurs, les antiangoreux, les antiarythmiques, les vasodilatateurs, les bradycardisants, les inhibiteurs calciques, les sédatifs, les cardiotoniques, les antifungiques, les antiulcéreux, les veinotoniques, les vasculoprotecteurs, les antiischémiques, les antiémétiques, les anticoagulants, les antithrombotiques, les immunosuppresseurs, les immunomodulateurs, les antiviraux, les antidiabétiques, les hypolipidémiants, les antiobésités, les anticonvulsivants, les hypnotiques, les antiparkinsoniens, les antimigraineux, les neuroleptiques, les anxiolytiques, les antidépresseurs, les psychostimulants, les promnésiants, les bronchodilatateurs, les antitussifs, les antistéoporotiques, les hormones peptidiques, les -3- 2748209 stéroides, les enzymes, les inhibiteurs d'enzymes, les agonistes ou antagonistes mélatoninergiques. Les matrices lipophiles selon l'invention sont obtenues selon des techniques qui mettent en jeu la fusion, la nébulisation par air chaud ou froid ("spray drying" ou "spray congeling"), l'extrusion à chaud ou à froid, la sphéronisation, ou bien encore, la technique qui consiste à éjecter un liquide à travers une buse munie de nombreux orifices sur laquelle est appliquée une vibration ("prilling"). Un procédé préférentiel pour l'obtention de gélules est le suivant: Stade 1: Fusion de la ou des substance(s) grasse(s) dans un fondoir. Stade 2: Incorporation d'un ou des éther(s) de cellulose dans la masse fondue de la ou des substance(s) grasses(s). Puis, homogénéisation du mélange à l'aide d'un système approprié. Stade 3: Incorporation du principe actif et des autres excipients si il y a lieu. Puis, homogénéisation du mélange à l'aide d'un système approprié. Stade 4: Remplissage des gélules par le mélange obtenu au stade 3, maintenu en température et homogénéisé en continu afin de garantir une parfaite reproductibilité de la forme pharmaceutique. Les gélules ainsi obtenues sont éventuellemnt soumises à un traitement thermique. Les exemples suitants illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE 1: - Sans adjonction du composé stabilisant Une gélule à libération prolongée est préparée en utilisant la formule donnée dans le tableau qui suit, suivant le procédé de fabrication décrit dans les stades 1, 3 et 4 précédents sans addition d'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), le stabilisant. Nom des constituants Quantités(mg) Indapamide 5 Gélucire 50-02 295 Gélule terminée à 300 4 2748209 Les courbes de dissolution in vitro avant et après traitement thermique sont présentées en annexe dans la figure 1. On observe une augmentation de la cinétique de libération du principe actif lors du traitement thermique. - Avec adjonction du composé stabilisant Une gélule à libération prolongée est préparée en utilisant une formule identique à la précédente mais avec addition du stabilisant, HPMC. La formule exacte est donnée dans le tableau ci-dessous. Le procédé de fabrication est celui décrit dans les stades 1 à 4 précédents. Nom des constituants Quantités(mg) Indapamide 5 Gélucire 50/02 295 Hydroxypropylméthylcellulose 30 Gélule terminée à 330 Les courbes de dissolution in vitro avant et après traitement thermique sont présentées en annexe dans la figure 2. On n'observe aucune modification de la cinétique de libération du principe actif lors du traitement thermique. EXEMPLE 2: - Sans adjonction du composé stabilisant Une gélule à libération prolongée est préparée en utilisant la formule donnée dans le tableau qui suit, suivant le procédé de fabrication décrit dans les stades 1, 3 et 4 précédents sans addition d'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), le stabilisant. Nom des constituants Quantités(mg) Fenspiride 200 Gélucire 63-03 47 Gélucire 63-05 188 Gélule terminée à 435 Les courbes de dissolution in vitro avant et après traitement thermique sont présentées en annexe dans la figure 3. On observe une augmentation de la cinétique de libération du principe actif lors du traitement thermique. -5 - 2748209 - Avec adjonction du composé stabilisant Une gélule à libération prolongée est préparée en utilisant une formule identique à la précédente mais avec addition du stabilisant, HPMC. La formule exacte est donnée dans le tableau ci-dessous. Le procédé de fabrication est celui décrit dans les stades 1 à 4 précédents. Nom des constituants Quantités(mg) Fenspiride 200 Gélucire 63-03 47 Gélucire 63-05 188 Hydroxypropylméthylcellulose 45 Gélule terminée à 480 Les courbes de dissolution in vitro avant et après traitement thermique sont présentées en annexe dans la figure 4. On n'observe aucune modification de la cinétique de libération du principe actif lors du traitement thermique. EXEMPLE 3: Nom des constituants Quantités(mg) Gliclazide 80 Gélucire 50-02 220 Hydroxypropylméthylcellulose 30 Gélule terminée à 330 EXEMPLE 4: Nom des constituants Quantités(mg) Tianeptine 50 Akoline MCM 20 Akomed R 180 Hydroxypropylcellulose 15 Gélule terminée à 245 - 6 - 2748209 EXEMPLE 5: Nom des constituants Quantités(mg) Amineptine 200 Gélucire 50-02 200 Hydroxypropylméthylcellulose 40 Gélule terminée à 440 EXEMPLE 6: Nom des constituants Quantités(mg) Dexfenfluramine chlorhydrate 30 Gélucire 50-02 120 Hydroxypropylméthylcellulose 15 Gélule terminée à 165 -7- 2748209 Revendications 1- Matrice lipophile stabilisée pour la libération contrôlée de principes actifs. 2- Matrice lipophile stabilisée selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle est stabilisée par l'utilisation de dérivés de la cellulose. 3- Matrice lipophile stabilisée selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 caractérisée en ce que le pouvoir lipophile de la matrice est obtenu par l'utilisation de substances grasses dérivées de triglycérides d'acides gras ou polyglycolysés. 4- Matrice lipophile stabilisée selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 caractérisée en ce que le pouvoir lipophile de la matrice est obtenue par un ou des mono, di ou triglycérides polyglycolysés saturés obtenus à partir d'huiles végétales hydrogénées et constitués de glycérides et d'esters de polyéthylène glycols. - Matrice lipophile stabilisée selon l'une quelconque des revendications 2, 3 ou 4 caractérisée en ce que le stabilisant est de l'hydroxypropylméthylcellulose. 6- Matrice lipophile stabilisée selon l'une quelconques des revendications I à 5 caractérisée en ce qu'elle contient un ou plusieurs principes actifs et excipients pharmaceutiquement acceptables. 7- Matrice lipophile stabilisée selon la revendication 6 caractérisée en ce que le ou les principes actifs sont choisis parmi les antiinfectieux comme les pénicillines, les céphalosporines, les cyclines, les inhibiteurs de béta-lactamases, les aminosides, les quinolones, les nitroimidazolés, les sulfamides ou les antibactériens, les antihistaminiques, les antiallergiques, les anesthésiques, les antiinflammatoires stérofidiens ou non, les antalgiques d'action locale ou systémique, les antispasmodiques, les anticancéreux, les diurétiques, les béta-bloquants, les antihypertenseurs, les antiangoreux, les antiarythmiques, les vasodilatateurs, les bradycardisants, les inhibiteurs calciques, les sédatifs, les cardiotoniques, les antifungiques, les antiulcéreux, les veinotoniques, les vasculoprotecteurs, les antiischémiques, les antiémétiques, les anticoagulants, les antithrombotiques, les immunosuppresseurs, les immunomodulateurs, les antiviraux, les antidiabétiques, les hypolipidémiants, les antiobésités, les anticonvulsivants, les hypnotiques, les antiparkinsoniens, les antimigraineux, les neuroleptiques, les - 8 - 2748209 anxiolytiques, les antidépresseurs, les psychostimulants, les promnésiants, les bronchodilatateurs, les antitussifs, les antistéoporotiques, les hormones peptidiques, les stéroides, les enzymes, les inhibiteurs d'enzymes, les agonistes ou antagonistes mélatoninergiques. 8- Composition pharmaceutique contenant une matrice lipophile selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 9- Composition pharmaceutique selon la revendication 8 caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de gélules. - Procédé d'obtention de la matrice lipophile selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisée par les étapes suivantes: Stade A: fusion de la ou des substances grasses dans un fondoir, Stade B: incorporation du stabilisant dans la masse fondue obtenue au stade précédent puis homogénéisation, Stade C: incorporation du ou des principes actifs et des excipients puis homogénéisation. 11- Procédé d'obtention de la composition pharmaceutique selon la revendication 9 caractérisé en ce que les gélules sont remplies à l'aide de la matrice lipophile stabilisée obtenue selon la revendication 10, en maintenant la température et en homogénéisant afin d'obtenir une parfaite reproductibilité de la composition pharmaceutique.