FR 2754260 A1 19980410 FR 9612111 A 19961004 La présente invention concerne de nouveaux dérivés substitués de biphényle ou de phénylpyridine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Ces composés sont des inhibiteurs de phosphodiestérases du groupe 4 et de ce fait présentent des applications thérapeutiques particulièrement intéressantes. Les fonctions de la plupart des tissus organiques sont modulées par des substances endogènes (hormones, neurotransmetteurs, autacoides) ou exogènes. Pour certaines de ces substances, l'effet biologique est relayé au niveau intracellulaire par des effecteurs enzymatiques tels que l'adénylate cyclase ou la guanylate cyclase. La stimulation de ces enzymes responsables de la synthèse de nucléotides cycliques tels que l'adenosine-3',5'-monophosphate cyclique (AMPc) et la guanosine-3',5'monophosphate cyclique (GMPc) entraîne une élévation du taux intracellulaire de ces seconds messagers impliqués dans la régulation de nombreuses fonctions biologiques (E. W. SUTHERLAND et T. W. RALL, Pharmacol. Rev., Vol. 12, p. 265, 1960). La dégradation des nucléotides cycliques est assurée par une famille d'enzymes, appelées phosphodiestérases (PDE), classées actuellement en 7 groupes. La reconnaissance d'isoformes différentes à l'intérieur de chacun de ces groupes, et de la distribution tissu- ou cellule- spécifique de certaines isoformes, a stimulé la recherche d'inhibiteurs de plus en plus spécifiques de tel ou tel type d'isoenzyme (J. A. BEAVO, Physiological Rev., Vol 75, n 4, pp 725-749, 1995). Parmi les différentes familles de PDE, la PDE IV a été identifiée dans de très nombreux tissus ou cellules con-une le cerveau, le coeur, l'endothélium vasculaire, le muscle lisse vasculaire et trachéobronchique, les cellules hématopoiétiques. L'inhibition des phosphodiestérases ralentit l'hydrolyse des nucléotides cycliques et entraine une augmentation de la teneur en AMPc et/ou GMPc. Les inhibiteurs de PDE4, responsables d'une augmentation des taux d'AMPc, possèdent des activités anti-inflammatoires et des effets relaxants sur le muscle lisse trachéobronchique d'o leur intérêt thérapeutique dans le domaine de la pathologie respiratoire ou des pathologies associées à un processus inflammatoire. (M. N. PALFREYMAN, Drugs of the Future, Vol. , n 8, pp 793-804, 1995; J. P. BARNES, Eur. Respir. J., Vol. 8, pp 457462, 1995; S. B. CHRISTENSEN et T. J. TORPHY, Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. 29, pp 185- 194, 1994, Academic Press). -2 - Ces composés qui sont des inhibiteurs de phosphodiestérases du groupe IV seront particulièrement intéressants dans les applications thérapeutiques concernant l'inflammation et la relaxation bronchique et plus précisément dans l'asthme et les bronchopathies chroniques obstructives (A. J. DUPLANTIER et J. B. CHENG, Annu. Rep. Med. Chem., Vol. 29, p. 73- 81, 1994), (C. D. NICHOLSON et M. SHAHID, Pulmonary Pharmacol., Vol. 7, p. 1-17, 1994), (T. J. TORPHY, G. P. LIVI et S. B. CHRISTENSEN, Drug News Perspect., Vol. 6, p. 03-214, 1993), (J. A. LOWE et J. B. CHENG, Drugs Future, Vol. 17, p. 799-807, 1992), mais aussi dans toutes les affections telles que les rhinites (I. RADERER, E. HAEN, C. SCHUDT et B. PRZYBILLA, Wien. Med. Wochenschr., Vol. 145, p. 456-8, 1995), le syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) (C. R. TURNER, K. M. ESSER et E. B. WHEELDON, Circulatory Shock, Vol. 39, p. 237-45, 1993), les allergies et les dermatites (J. M. HANIFIN et S. C. CHAN, J. Invest. Dermatol., Vol. 105, p. 84S-88S, 1995), (J. M. HANIFIN, J. Dermatol. Sci. , Vol. 1, p. 1-6, 1990), le psoriasis (E. TOUITOU, N. SHACO-EZRA, N. DAYAN, M. JUSHYNSKI, R. RAFAELOFF et R. AZOURY, J. Pharmn. Sci., Vol. 81, p. 131-4, 1992), (F. LEVI-SCHAFFER et E. TOU1TOU, Skin Pharmacol., Vol. 4, p. 286-90, 1991), l'arthrite rhumatoide (J. M. ANAYA et L. R. ESPINOZA, J. Rheumatol., Vol. 22, p. 595-9, 1995), les maladies autoimmunes, (C. P. GENAIN et al. Proc. Natl. Acad. Sci., Vol. 92, p. 3601-5, 1995), les scléroses multiples (N. SOMMER et al., Nat. Med., Vol. 1, p. 244-8, 1995), les dyskinésies (T. KITATANI, S. HAYASHI et T. SAKAGUCHI, Nippon. Yakurigaku. Zasshi, Vol. 86, p. 353-8, 1985), les glomérulonéphrites (M. HECHT, M. MULLER, M. L. LOHMANN-MATTHES et A. EMMENDORFFER, J. Leukoc. Biol., Vol. 57, p. 242-9, 1995), l'ostéoarthrite et le choc septique (A. M. BADGER, D. L. OLIVERA et K. M. ESSER Circ. Shock, Vol. 44, p. 188-95, 1994; L. SEKUT et al., Clin. Exp. Immunol., Vol. 100, p. 126-32, 1995), le sida (T. F. GRETEN, S. ENDRES et aI., Aids, Vol. 9 p. 1137-44, 1995), la dépression (N. A. SACCOMANO et al., J. Med. Chem., Vol. 34, p. 291-8, 1991), et toute maladie neurodégénérative s'accompagnant de phénomènes inflammatoires comme les maladies d'Alzheimer, de Parkinson, de Huntington, de Down et la sclérose latérale amyotrophique (G. Z. FEUERSTEIN et al., Ann. N. Y. Acad. Sci., Vol. 765, p. 62-71, 1995). Ces indications thérapeutiques ne sont pas limitatives dans la mesure o la diminution de la concentration d'AMPc cellulaire, quelqu'en soient la cause et la localisation tissulaire, aboutit à une dysfonction cellulaire, source de phénomènes pathologiques, et peut constituer une cible thérapeutique majeure des produits décrits. -3- L'état de l'Art le plus proche est notamment représenté par les composés décrits dans le brevet WO 96/03396 qui décrit des dérivés de dihydrobenzofurane en tant qu'agents anti- inflammatoires. Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I): RI - A RR2 X - R3 B SRb Ra dans laquelle: RI représente un groupement cycloalkyle (C3-C7) substitué ou non, un groupement phényle substitué ou non, un groupement naphtyle substitué ou non, un groupement hétérocyclique, saturé ou insaturé, substitué ou non, mono ou bicyclique contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié substitué ou non, ou un groupement alkényle (Ci-C6) linéaire ou ramifié substitué ou non; A représente une liaison (à la condition que dans ce cas RI soit différent d'un groupement alkyle C1 ou C2), un groupement - C - ou un groupement - - ' (dans lequel Ra Il ORa représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle (C3-C7)); R2 représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, formyl, carboxy, alkoxycarbonyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyloxycarbonyle (C3-C7), carbamoyl (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C7), alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou formant ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un cycle contenant de 4 à 7 chaînons), amrino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci- C6) linéaire ou ramifié, acyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, -4- cycloalkyle (C3-C7) ou formant ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un cycle contenant de 4 à 7 chaînons), cyano, amidino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C7), ou formant ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un cycle contenant de 4 à 7 chaînons), hydroxyimino, alkoxyamino (Ci-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyloxyimino (C3-C7), ou un groupement -CH=N(O)R (dans lequel R représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou cycloalkyle (C3-C7)); R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle (C3-C7) ou un groupement acyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou bien forment ensemble le cycle, X-R3 X représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement NR' (dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3- C7) ou acyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié), le cycle B représente un cycle phényle ou pyridyle, Ra, Rb, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (CI- C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, carboxy, trihalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, cyano, nitro, alkoxycarbonyle (Cl-C6) linéaire ou ramnifié, cycloalkyloxycarbonyle (C3C7), amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, acyle (CI-C6) linéaire ou ramifié ou cycloalkyle (C3-C7)), ou carbamoyl (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3- C7) ou alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié), leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, - pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmnaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... Parmi les composés préférés de la présente invention, on peut citer les composés tels que X représentent un atome d'oxygène, ceux dans lesquels B représente un cycle phényle ou ceux tels que Rl représente un cycle phényle substitué ou non, ou pyridyle. Parmi les groupements hétérocycliques saturés ou insaturés, mono ou bicycliques contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre, on peut citer à titre préférentiel les groupements furyle, thiényle, pyridyle ou imidazolyle. Par groupement alkyle substitué, alkényle substitué ou cycloalkyle substitué, on entend substitué par un ou plusieurs groupements phényle substitué ou non, naphtyle substitué ou non ou hétérocyclique substitué ou non (comme par exemple un groupement pyridyle). Un groupement aikyle substitué préféré est le groupement benzyle substitué ou non. Par groupement phényle substitué, naphtyle substitué ou hétérocyclique substitué ou benzyle substitué, on entend substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (C l-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou trihalogénométhyle. La présente invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (1I): Rl - A( N X OCH3 dans laquelle RI, A et X ont la même signification que dans la formule (I), que l'on soumet à l'action du tribromure de bore en milieu dichlorométhane, pour conduire au composé de formule (I): -6- R, -A x OH dans laquelle Ri, A et X ont la même signification que dans la formule (I), que l'on soumet à l'action de l'anhydride trifluorométhanesulfonique dans de la pyridine, pour conduire au composé de formule (IV): RAx Ri - A X (IV) OS02CF3 dans laquelle RI, A et X ont la même signification que dans la formule (I), qui subit l'action d'un acide borique de formule (V): Ra B BB(OH)2 (V) Rb dans laquelle B, Ra et Rb sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I): R1-A R'AX (1/a) Ra Rb dans laquelle RI, A, Ra, Rb, B et X ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (I/a), qui subit, si on le désire, une coupure oxydative, pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I): RI - A CHO XH Ra Rb dans laquelle RI, A, Ra, Rb, B et X ont la même signification que dans la formule (1), composé de formule (I/b) qui peut subir: -7- a soit l'action du composé de formule (VI) en milieu basique: RcO - NH2 (VI) dans laquelle Rc représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou cycloalkyle (C3- C7), pour conduire au composé de formule( I/c), cas particulier des composés de formule (I): NORc Ri - A 1 R1-1 XXH W(I/c) Ra Rb dans laquelle RI, A, Ra, Rb, B, X et Rc sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/c), que l'on transforme, éventuellement, en milieu acide, en composé de formule (I/d): R, -A NHCORc XH (I/d) Ra Rb dans laquelle Ri, A, Ra, Rb, B, X et Rc ont la même signification que précédemment, b soit l'action, en milieu alcoolique, d'une hydroxylamine de formule RNH - OH dans laquelle R représente un groupement alkyle (C 1-C6) linéaire ou ramifié, ou cycloalkyle (C3-C7), pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I): RNO Rl - A I XH (1/e) Ra Rb dans laquelle Ri, A, B, Ra, Rb, X et R ont la même signification que précédemment, c soit l'action d'un ylure de phosphore de formule RcCH2P+(C6Hs)3Br- (dans laquelle Rc est tel que défini précédemment), en présence de n.butyllithium, pour conduire au composé de formule (1/f): Rc R -A XH (I/f) Ra Rb dans laquelle Rl, A, Ra, Rb, B, X et Rc ont la même signification que précédemment, qui subit, si on le souhaite, une réduction, pour conduire au composé de formule (I/g), cas particulier des composés de formule (I): Ri - A (CH2)2 - Rc XH (1I/g) Ra Rb dans laquelle Ri, A, Ra, Rb, B, X et Rc ont la même signification que précédemment, d soit une réaction en milieu oxydant, pour conduire au composé de formule (I/h): Rl - A CO, 2H XH (I/h) Ra Rb dans laquelle Ri, A, Ra, R, B et X ont la même signification que dans la formule (I), -9- composé de formule (I/h) dont on transforme, si on le souhaite, la fonction acide en chlorure d'acide correspondant, qui peut alors être transformé en ester, en amide ou en amine correspondants selon les réactions classiques de la chimie organique, e soit, enfin, l'action du chlorhydrate d'hydroxylamine en milieu approprié, pour conduire au composé de formule (li), cas particulier des composés de formule (I): R - A CN XH (i) Ra Rb dans laquelle Ri, A, Ra, Rb, B et X ont la même signification que précédemment, que l'on fait réagir en milieu alcoolique avec de l'acide chlorhydrique, puis avec une amine Rd-NH-Re (dans laquelle Rd, Re, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou cycloalkyle ou formant ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un cycle de 4 à 7 chaînons), pour conduire au composé de formule (I/j), cas particulier des composés de formule (I): Rd Re N Ri - A> C N NH XH) Ra Rb dans laquelle RI, A, Ra,.Rb, X, B, Rd et Re sont tels que définis précédemment, composé de formule (Ia), (I/b), (I/c), (i/d), (i/e), (/f), (I/g), (1h), (Yi) ou leurs dérivés: - que l'on soumet éventuellement à l'action d'un dialkylsulfate ou d'un halogénure d'alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié ou d'acyle (CI-C6) linéaire ou ramifié ou de cycloalkyle (C3-C7), - 10- pour conduire au composé de formule (I/k), cas particulier des composés de formule (1): R -A R2 _X R'3 (I/k) Ra Rb dans laquelle RIl, Al, R, Ra, Rb, R2 et X ont la même signification que précédemment, et R'3 représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, acyle (Cli-C6) linéaire ou ramifié ou cycloalkyle (C3-C7), composé de formule (I/a) à (I/k) ou leurs dérivés: qui peut être, le cas échéant, purifié selon une technique classique de purification - dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (I) sont généralement préparés à partir d'un aldéhyde de formule (VU): Br ' CHO 1 (VII) XH OCH3 dans laquelle X a la même signification que dans la formule (I), que l'on fait réagir avec le 2-bromo-1,1-diméthoxyéthane en milieu approprié, pour conduire au composé de formule (VII): Br CHO C OCH (VMII) X - CH, - CH/ OCH OCH3 OCH3 dans laquelle X a la même signification que dans la formule (I), que l'on cyclise en milieu acide, pour conduire au composé de formule (IX): Br x Ad x OCH3 dans laquelle X a la même signification que dans la formule (I), composé de formule (IX), qui subit: - soit, l'action d'un organozincique de formule Ri - CH2 - ZnBr (dans laquelle Ri a la même signification que dans la formule (I), - soit, après réaction préalable avec de l'hexabutyldiétain, l'action d'un chlorure d'acide de formule Rl - CO - CI (dans laquelle Rl a la même signification que dans la formule (I), - soit, après réaction préalable d'un dérivé éthylénique de formule Ri - = CH, R'1 (dans laquelle Ri a la même signification que dans la formule (I) et R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linaire ou ramifié) avec le 9-borabicyclo[3.3. 1]nonane, puis réaction en présence d'un catalyseur palladié, pour conduire au composé de formule (I/). La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, les aérosols, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle- ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 10 et 5000 mg pour un traitement en I à 3 prises par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. - 12- Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse...). EXEMPLE 1: 5-Benzyl-7-(3-nitrophényl)benzo[b]furane Stade A: 5-Bromo-2(2,2-diméthoxyéthoxy)-3-méthoxybenzaldéhyde Une solution hétérogène de 31 g (0,134 mol) de 5-bromo-2-hydroxy-3-méthoxybenzaldéhyde, 28 g (0,166 mol) de 2-bromo-1,1-diméthoxyéthane et de 49 g (0,150 mol) de carbonate de césium dans 150 ml de diméthylformamide est portée à 160 C pendant 3 heures. Apres retour à température ambiante, le mélange est filtré. Le filtrat est ensuite évaporé sous pression réduite. Le solide ainsi obtenu est repris par 250 ml de dichlorométhane et à nouveau filtré. La solution homogène est alors lavée par deux fois 200 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N puis par ml d'une solution de chlorure de sodium saturée. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium puis évaporée sous pression réduite et conduit au produit attendu. Stade B: 5-Bromo-7-méthoxybenzo[b]furane Le produit obtenu au stade précédent est solubilisé dans 1000 ml d'acide sulfurique à 20% et porté à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement à température ambiante, la solution est neutralisée au carbonate de potassium puis extraite par deux fois 300 ml d'acétate d'éthyle. Les phase organiques sont ensuite réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane / heptane (1/1) et conduit au produit attendu sous forme d'huile incolore qui cristallise au froid. Stade C: 5-Benzyl-7-méthoxybenzo[b]furane - 13- 12,3 g (0,188 At-g) de zinc en poudre sont recouverts par 15 ml de tétrahydrofurane auquel on ajoute quelques gouttes de dibromoéthane et le tout est placé sous atmosphère d'argon. On chauffe rapidement la solution et coule quelques gouttes d'une solution de 29,4 g (0,171 mol) de bromure de benzyle dans 135 ml de tetrahydrofurane. Lorsque la réaction est amorcée, le mélange réactionnel est refroidi à + 4 C, et l'addition du restant de bromure de benzyle en solution s'opère à cette température (temps d'addition environ I heure). Le mélange est ensuite agité à + 4oC pendant 2 à 3 heures. Cette solution est ensuite additionnée goutte à goutte à un mélange de 19,5 g (0,086 mol) du composé obtenu au stade précédent et de 5,18 g (4, 47. 10-3 mol) de tétrakistriphényl phosphine Palladium (O) dans 150 ml de tétrahydrofurane sous atmosphère d'argon. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 15 heures. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué par 300 ml d'acétate d'ethyle puis lavé successivement par 200 ml d'eau et 200 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. Le traitement habituel de la phase organique livre une huile qui est purifiée par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane / heptane (1/1) et conduit au produit attendu sous forme d'huile. Stade D: 5-Benzyl-7-hydroxybenzo[b]furane Une solution de 18 g (0,0755 mol) du composé obtenu au stade précédent et de 150 ml de dichlorométhane est additionnée, sous atmosphère d'argon, à une solution de 155 ml de tribromure de bore 1 M dans le dichlorométhane à -78 C. Le mélange réactionnel est graduellement remonté jusqu'à une température de -5 C (environ 15 heures). A cette température, 150 ml d'eau sont coulés et la phase organique est séparée. La phase aqueuse est saturée avec du chlorure de sodium et réextraite à l'aide de 100 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont alors réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant cornme éluant un mélange le dichlorométhane et conduit au produit attendu sous forme d'huile. Stade E: 5-Benzyl-7-trifluorométhanesulfonyloxybenzo[b]furane Sous atmosphère inerte et à 0 C, 18,3 g (0,0649 mol) d'anhydride trifluorométhanesulfonique sont coulés goutte à goutte à une solution de 9,1 g (0,04057 mol) du composé obtenu au stade - 14- précédent dans 60 ml de pyridine. Après 2 heures, la solution est concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris à l'aide de 100 ml de dichlorométhane et lavé successivement par ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2 N, 150 ml d'une solution de bicarbonate de sodium saturée et enfin 150 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée. Le traitement habituel de la phase organique conduit au produit attendu sous forme semi-solide. Stade F: 5-Benzyl-7-(3-nitrophénvl)benzo[blfurane Sous atmosphère inerte, un mélange de 11,1 g (0,08 mol) de carbonate de potassium, 13 g (0,0364 mol) du composé décrit au stade précedent, 8,6 g (0,05 mol) d'acide 3nitrophénylborique et de 1,49 g (1,82.10'3 mol) chlorure de bis (diphénylphosphino)férrocène palladium (II) dans 250 ml de diméthylformamide est porté à C pendant 18 heures. Après concentration sous pression réduite du solvant, le résidu est repris par 200 ml d'acétate d'éthyle et lavé par 200 ml d'eau puis 200 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. Un traitement habituel de la phase organique suivi d'une purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant: toluène - heptane 6/4 puis 8/1) permet d'obtenir 10,11 g (0,0307 mol) d'une huile jaune pâle. Microanalyse élémentaire: C% H% N% calculé 77,07 4,82 4,13 trouvé 76,58 4, 59 4,25 EXEMPLE 2: 5-(4-Fluorobenzyl)-7-(3- nitrophényl)benzo[b]furane Les stades A et B sont identiques aux stades A et B de l'exemple 1. Stade C: 5-(4-Fluorobenzyl)-7-méthoxybenzo[b]furane Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le bromure de 4-fluorobenzyle. Point de fusion: 76-78 C Les stades D, E et F sont identiques aux stades D, E et F de l'exemple 1. - 15- Stade D: 5-(4-Fluorobenzyl)-7-hydroxybenzo[b]furane Stade E 5-(4Fluorobenzyl)-7-trifluorométhanesulfonyloxybenzo[b]furane Stade F 5-(4Fluorobenzyl)-7-(3-nitrophényl)benzo[b]furane Microanalvse élémentaire: C% H% N% calculé 72,62 4,06 4,03 trouvé 72,47 4, 14 4,11 EXEMPLE 3: 5-(2,6-Dichloro-4-pyridylméthyl)-7-(3- nitrophényl)benzo[b]furane Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le bromure de 2,6-dichloro-4-pyridylméthyle. EXEMPLE 4: 5-(2-Furoyl)-7-(3-nitrophényl)benzo[b]furane Stade A: 5Tributylstannyl-7-méthoxybenzo[b]furane Une solution de 10 g (0,044 mol) de 5-bromo-7-méthoxybenzo[b]furane décrit au stade B de l'exemple 1, 51, 10 g (0,088 mol) d'hexabutyldiétain et de 2,55 g (0,0022 mol) de tétrakistriphénylphosphine Palladium (O) dans 200 ml de toluène est chauffée à 100 C, sous atmosphère d'argon pendant 4 heures. Après retour à l'ambiante, la solution est agitée toute la nuit avec une solution de 80 ml de fluorure de potassium méthanolique. Le mélange hétérogène est alors filtré sur célite. Le méthanol est ensuite évaporé et la solution toluénique restante est lavée à l'aide de 100 ml d'eau puis 100 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée. Le traitement habituel de la phase organique livre une huile qui est purifiée par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange toluène / heptane (4/6) et conduit au produit attendu sous forme d'huile. Stade B: 5-(2-Furoyl)-7-méthoxybenzo[b]furane - 16- Une solution de 5 g (0,0114 mol) du dérivé de l'étain décrit au stade précédent, 1,49 g (0, 0114 mol) de chlorure de 2-furoyle et de 0,12 g (0,000134 mol) de tris(dibenzylidèneacétone) dipalladium (O) dans 50 ml de toluène est portée à 75-80 C pendant lheure 30. Après retour à température ambiante, la solution est filtrée sur célite puis lavée par 50 ml d'eau puis 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. Le traitement habituel de la phase organique livre une huile qui est purifiée par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant le dichlorométhane. Point de fusion: 121-123 C Stade C: 5-(2-Furoyl)-7-hydroxybenzo[b]furane Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade D de l'exemple 1 à partir du composé obtenu au stade précédent. Point de fusion: 140-142 C Stade D: 5-(2-Furoyl)-7trifluorométhanesulfonyloxybenzo[b]furane Le produit est obtenu selon le procédé décrit au stade E de l'exemple 1 à partir du composé obtenu au stade précédent. Stade E: 5-(2-Furoyl)-7-(3-nitrophényl)benzol[b]furane Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade F de l'exemple I à partir du composé obtenu au stade précédent. Point de fusion: 148-150 C Microanalvse élémentaire: C% H% N% calculé 68,47 3,33 4,20 trouvé 68,42 3, 56 4,48 EXEMPLE 5: 7-(3-Nitrophényl)-5-pentylbenzo[b]furane Stade A: 7-Méthoxy-5-pentylbenzo[b]furane - 17 - Sous atmosphère inerte et à 0 C, une solution de 58,2 ml de 9-BBN 0,5 molaire est additionnée goutte à goutte à une solution de 2,04 g (0,029 mol) de pentène dans 12 ml tétrahydrofurane. En fin d'addition, le bain de glace est enlevé et la solution est agitée pendant 3 heures. Cette solution est ensuite coulée goutte à goutte à une solution de 6 g (0, 0264mol) de 5-bromo-7-méthoxybenzo[b]furane, 0,65 g (0,000796 mol) de complexe de palladium, décrit au stade F de l'exemple 1, 24 ml de soude 3 N dans 84 ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est chauffé à 65 C pendant 15 heures. Après retour à température ambiante, la solution est diluée par 150 ml d'acétate d'éthyle et lavée à l'eau puis par 150 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N et enfin 100 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée. Le traitement habituel de la phase organique donne une huile qui est purifiée par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange toluène / cyclohexane (4/6). Stade B: 7-Hydroxy-5-pentylbenzo[b]furane Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade D de l'exemple 1 à partir du composé obtenu au stade précédent. Stade C: 5-Pentyl-7-trifluorométhanesulfonyloxybenzo[b]furane Le produit est obtenu selon le procédé décrit au stade E de l'exemple 1 à partir du composé obtenu au stade précédent. Stade D: 7-(3-Nitrophényl)-5-pentylbenzo[b]furane Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade F de l'exemple 1 à partir du composé obtenu au stade précédent. Microanalvse élémentaire: C% H% N% calculé 73,77 6,19 4,53 trouvé 74,43 6, 28 4,65 EXEMPLES 6 et 7: - 18EXEMPLE 6: 5-Allyl-7-(3- nitrophényl)benzo[b]furane EXEMPLE 7: (E)-7-(3-Nitrophényl)-5-(prop-1- ényl)benzo[b]furane Stade A: 5-Allyl-7-méthoxybenzo[b]furane Une solution de 10 g (0,044 mol) de 5-bromo-7-méthoxybenzo[b]furane, 17,5 g (0,053 mol) d'allyltributylétain et de 1,02 g (0,00088 mol) de tétrakistriphénylphosphine Palladium (O) dans 80 ml de diméthylformamide est chauffée à 90 C pendant 15 heures sous atmosphère inerte. Après retour à température ambiante, la diméthylformamide est évaporée sous vide. La masse réactionnelle est reprise par 200 ml d'éther diéthylique et lavée successivement par 100 ml d'eau et 100 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée. Le traitement habituel de la phase organique donne une huile qui est purifiée par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane / heptane (6/4). Stade B: Mélange de 5-Allyl-7-trifluorométhanesulfonyloxybenzo[b]furane (Bi) et de (R,S)-5-(2-Bromoprop-1-yl)-7trifluorométhanesulfonyloxybenzo[b]furane (B2) Le mélange de ces deux composés est obtenu en réalisant successivement les procédés décrits aux stades D et E de l'exemple 1 à partir du composé décrit au stade précédent. Les composés BI et B2 sont séparés par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange toluène I heptane (2/8). -Allyl-7-(3-nitrophényl)benzo[b]furane Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade F de l'exemple 1 à partir du composé B i obtenu au stade précédent. Microanalvse élémentaire: C% H% N% calculé 73,11 4,69 5,01 trouvé 73,60 4,93 5,07 -19(E)-7-(3-Nitrophényl).5-(prop- 1-ényl)benzo[b]furane Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade F de l'exemple I à partir du composé B2 obtenu au stade précédent. Point de fusion: 103-105 C Microanalyse élémentaire: C% H% N% calculé 73,11 4,69 5,01 trouvé 73,31 4,95 4,99 EXEMPLE 8: 5-Benzyl-2-hydroxy-3-(3-nitrophényl)benzaldéhyde Un bullage d'ozone est pratiqué dans une solution de 3,4 g (0,01 mol) du composé décrit dans l'exemple 1 dans 150 ml de dichlorométhane colorée au " Sudan Red " à -78 C. La décoloration (3 heures) signifie la fin de réaction. On ajoute alors 4,65 g (0,075 mol) de diméthylsulfure et la solution est agitée toute la nuit à température ambiante. La solution est ensuite lavée par 50 ml d'eau puis 50 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée. Le traitement habituel de la phase organique suivi d'une purification par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane heptane (8/2) donne le produit attendu sous forme d'huile incolore. Microanalvse élémentaire: C% H% N% calculé 72,06 4,54 4,20 trouvé 71,17 4,71 4,28 EXEMPLE 9: 5-(4-Fluorobenzyl)-2-hydroxy-3-(3- nitrophényl)benzaldéhyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 8 à partir du composé décrit dans l'exemple 2. EXEMPLE 10: 5-(2,6.Dichloro-4-pyridylméthyl)-2-hydroxy-3-(3-nitrophényl) benzaldéhyde -20- Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 8 à partir du composé décrit dans l'exemple 3. EXEMPLE 11: S-Benzyl-7-(pyrid-4-yl)benzo[b]furane Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple I en remplaçant au stade F l'acide 3-nitrophénylborique par l'acide 4-pyridylborique. EXEMPLE 12: 2-Hydroxy-3-(3-nitrophényl) 5-pentylbenzaldéhyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 8 à partir du composé décrit dans l'exemple 5. EXEMPLE 13: S-Benzyl-7-(3-nitrophényl)indole Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple I en remplaçant au stade A le 5-bromo-2-hydroxy-3-méthoxybenzaldéhyde par le 2-amino-5-bromo-3- méthoxy benzaldéhyde. Point de fusion: 155-157 OC Microanalvse élémentaire: C% H% N% calculé 76,81 4,91 8,53 trouvé 76,97 4,86 8,38 EXEMPLE 14: 2-Amino-5-benzyl-3-(3-nitrophényl)benzaldéhyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 8 à partir du composé décrit dans l'exemple 13. EXEMPLE 15: (E)-5-Benzyl-2-hydroxy-3-(3-nitrophényl)benzaldéhyde-oxime Une solution de 0,9 g (0,0027 mol) du composé décrit dans l'exemple 8 et de 0,2 g (0,0028 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 8 ml de pyridine est chauffée à reflux pendant lheure 30. Le solvant est évaporé et le solide est repris par 30 ml de dichlorométhane. -21 - La solution est ensuite lavée par 10 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,5 N puis 10 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée. Le traitement habituel de la phase organique donne le produit attendu sous forme solide. Point de fusion: 143-145 C (éther de pétrole). EXEMPLE 16: (E)-5-(4-Fluorobenzyl)-2-hydroxy-3-(3nitrophényl)benzaldéhyde.oxime Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 15 à partir du composé décrit dans l'exemple 9. Point de fusion: 157-159 C (toluène) Microanalvse élémentaire: C% H% N% calculé 65,57 4,13 7,65 trouvé 65,35 4,43 7,63 EXEMPLE 17: (E)-2-Hydroxy-3-(3-nitrophényl)-5- pentylbenzaldéhyde-oxime Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 15 à partir du composé décrit dans l'exemple 12. Point de fusion: 106-108 C (éthanol-eau) EXEMPLE 18: 3-Benzyl-6-méthoxy5-(3-nitrophényl)benzaldéhyde Une solution de 0,2 g (0,0006 mol) du composé décrit dans l'exemple 8, 0,26 g (0,0008 mol) de carbonate de césium et de 0,113 g (0,0009 mol) de diméthylsulfate dans 5 ml d'acétone est chauffée à reflux pendant 1 heure. Après retour à température ambiante, la solution est filtrée et évaporée sous vide. Le solide est repris dans 10 ml d'éther éthylique et la solution est lavée à l'eau. Un traitement habituel de la phase organique suivi d'une purification par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane / heptane (7/3) donne le produit attendu sous forme d'huile. Microanalvse élémentaire: C H N calculé 72,61 4,93 4,03 trouvé 73,36 5,56 3,68 -22 - EXEMPLE 19: 5-Benzyl-2-hydroxy-3-(3- nitrophényl)benzaldéhyde-méthyloxime Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 15 en remplaçant le chlorhydrate d'hydroxylamine par le chlorhydrate de la Ométhylhydroxylamine. Microanalvse élémentaire: C H N calculé 69,60 5,01 7,73 trouvé 70,00 5,12 7,73 EXEMPLE 20: 5-Benzyl-2-méthoxy-3-(3-nitrophényl)benzaldéhyde- méthyloxime Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 19 à partir du composé décrit dans l'exemple 18. Microanalyse élémentaire: C H N calculé 70,20 5,36 7,44 trouvé 70,30 5,51 7,34 EXEMPLE 21: 5-Benzyl-2-hydroxy-3-(3-nitrophényl)benzonitrile Une solution de 0,133 ml (0,00145 mol) d'oxychlorure de phosphore est additionnée goutte à goutte à une solution de 0,5 g (0,00143 mol) du composé décrit dans l'exemple 15 dans 0,3 ml de diméthylacétamide et 0,9 ml d'acétonitrile. La température interne du milieu réactionnel ne devant en aucun cas dépasser 30 C lors de l'addition. Après une demi- heure d'agitation, la solution est neutralisée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium saturée et extraite à l'éther diéthylique. Le traitement habituel de la phase organique suivi par une chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane / acétate d'éthyle (98/2) donne le produit attendu sous forme d'un solide blanc. Point de fusion: 148-149 C (éther de pétrole) Microanalyse élémentaire: C% H% N% calculé 72,72 4,27 8,48 trouvé 72,41 4,37 8,31 -23 - EXEMPLE 22: 5-Benzyl.-2-méthoxy-3-(3- nitrophényl)benzonitrile Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 18 à partir du composé obtenu dans l'exemple 21. EXEMPLE 23: N-oxide de [5-(4-fluorobenzyl)-2-hydroxy-3-(3-nitrophényl) benzylidènel-méthylamine, chlorhydrate A une solution chaude de 3 ml d'éthanol contenant 0,1 g (0,000284 mol) du composé décrit dans l'exemple 9 et quelques grains de tamis moléculaire, est ajouté en une seule fois 0,024 g (0,000284 mol) de chlorhydrate de N- méthylhydroxylamine. La solution est ensuite portée à reflux pendant 5 heures. Apres élimination du solvant sous pression réduite, le mélange réactionnel brut est déposé sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane / acétate d'éthyle (9/1) et conduit au produit attendu sous forme de base que l'on transforme en chlorhydrate correspondant. Point de fusion: 92-95 C (ether éthylique) EXEMPLE 24: Acide 5-(4fluorobenzyl)-2-hydroxy-3-(3-nitrophényl)benzoïque A une solution de 0,2 g (0,00057 mol) du composé décrit dans l'exemple 9 dans 6,5 ml de dioxane est additionnée 0,267 g (0,00222 mol) d'hydrogénophosphate de sodium et 0,082 g (0,000837 mol) d'acide sulfarnique dissout dans 2,2 ml d'eau. Le mélange réactionnel est refroidi à 10 C, puis une solution de 0,067 g (0,00074 mol) de chlorite de sodium dissout dans 0,3 ml d'eau est additionnée goutte à goutte pendant 20 minutes. La solution est maintenue à C pendant 1 heure puis lentement rechauffée jusqu'à température ambiante. Après 2 heures, 0,0848 g (0,00067 mol) de sulfite de sodium est additionnée en une seule fois et l'agitation est maintenue pendant 15 minutes. De l'acide chlorhydrique IN est ajoutée jusqu'à obtention d'un pH = 2. Le dioxane est ensuite évaporé sous pression réduite et la solution aqueuse est abandonnée au réfrigérateur pendant 15 heures. Le solide, filtré et séché sous vide, conduit au produit attendu. Point de fusion: 210-212 C (toluène) 2754260. -24 - EXEMPLE 25: Furan-2-yl-[7-(3-nitrophényl)benzo[b]furan-5yllméthanone-oxime Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 15 à partir du composé décrit dans l'exemple 4. Point de fusion: 223-225 C Microanalvse élémentaire: C% H% N% calculé 65,52 3,47 8,04 trouvé 65,19 3,66 7,94 EXEMPLE 26: 7-(3-Acétylaminophényl)-S-(4-fluorobenzyl)- benzo[b]furane Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2 en remplaçant au stade F l'acide 3-nitrophénylborique par l'acide 3-acétylaminophénylborique EXEMPLE 27: 5-(4-F!uorobenzyl)-7(3-trifluorométhylphényl)benzo[b]furane Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2 en remplaçant au stade F l'acide 3-nitrophénylborique par l'acide 3trifluorométhylphénylborique. EXEMPLE 28: 5-(4-Fluorobenzyl)-7-(3,5ditrifluorométhylphényl)benzo[b]furane Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2 en remplaçant au stade F l'acide 3-nitrophénylborique par l'acide 3,5di(trifluorométhyl)phénylborique. EXEMPLE 29: 7-(3-Nitrophényl)-5-(2-thénoyl)-benzo[b]furane Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 4 en remplaçant au stade B le chlorure de 2-furoyle par le chlorure de 2-thénoyle. EXEMPLE 30: S-Benzyl-1-méthyl-7-(3-nitrophényl)indole Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 18 à partir du composé décrit dans l'exemple 13. -25 - Microanalyse élémentaire: C% H% N% calculé 77,17 5,30 8,18 trouvé 77,21 5,47 7,97 Etude pharmacologique des dérivés de l'invention EXEMPLE 31: Mesure de l'activité PDE Les cellules U937 sont cultivées dans un milieu de culture (RPMI) contenant 10 % de sérum de veau foetal. Brièvement, les cellules sont lysées puis ensuite centrifugées (100 000 g, min, 4 C) et le surnageant est récupéré en vue d'une séparation par HPLC des différentes formes de PDE (C. LUGNIER et V.B. SCHINI, Biochem. Pharmacol. Vol. 39, p. 75-84, 1990). L'activité PDE est mesurée par l'apparition de [3H]5' AMP résultant de l'hydrolyse du [3H]AMP cyclique. La PDE et le [3H]AMP cyclique (lpCi/mL) sont incubés 30 minutes à C. La radioactivité est mesurée au moyen d'un compteur à scintillation liquide (Beckman LS 1701). La PDE IV est caractérisée par: - l'hydrolyse de l'AMP cyclique, l'absence d'inhibition par le GMP cyclique de l'hydrolyse d'AMP cyclique, - l'inhibition par le rolipram, molécule de référence. Les composés sont étudiés à deux concentrations (10-7M et 10-5M) en duplicate. Les résultats sont exprimés en % d'inhibition de l'activité phosphodiestérasique. Les meilleurs composés de la dite invention présentent une inhibition à 10-7M égale ou supérieure à 80 %. EXEMPLE 32: Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg Composé de l'exemple 15......................... ................................................................. 10 g Hydroxypropylcellulose.................................................... .DTD: ............................................ 2 g Amidon de blé........... DTD: ......................................................................... DTD: .......................... 10 g Lactose.................................. DTD: ......................................................................... DTD: ............ 100 g Stéarate de magnésium................................. DTD: ................................................................. 3 g Talc...................................................................... .DTD: ......................................................... 3g -26 -..DTD: REVENDICATIONS 1- Composé de formule (1): RI-A R, X-R3 B 7Rb Ra dans laquelle: Ri représente un groupement cycloalkyle (C3C7) substitué ou non, un groupement phényle substitué ou non, un groupement naphtyle substitué ou non, un groupement hétérocyclique, saturé ou insaturé, substitué ou non, mono ou bicyclique contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre, un groupement alkyle (C i-C6) linéaire ou ramifié substitué ou non, ou un groupement aikényle (CI-C6) linéaire ou ramifié substitué ou non; A représente une liaison (à la condition que dans ce cas Ri soit différent d'un groupement alkyle C1 ou C2), un groupement - C - ou un groupement - - (dans lequel Ra Ol Na ORa représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloallcyle (C3-C7)); R2 représente un groupement alkyle (Ci- C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, formyl, carboxy, alkoxycarbonyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyloxycarbonyle (C3-C7), carbamoyl (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C7), alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou formant ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un cycle contenant de 4 à 7 chaînons), amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C i-C6) linéaire ou ramifié, acyle (C i-C6) linéaire ou ramrnifié, cycloalkyle (C3-C7) ou formant ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un cycle contenant de 4 à 7 chaînons), cyano, amidino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C7), ou formant -27 ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un cycle contenant de 4 à 7 chaînons), hydroxyimino, alkoxyamino (Ci-C6) linéaire ou rarmifié, cycloalkyloxyimino (C3-C7), ou un groupement -CH=N(O)R (dans lequel R représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié ou cycloalkyle (C3-C7)); R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle (C3-C7) ou un groupement acyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou iR2 ou bien Xforment ensemble le cycle X- R3 X représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement NR' (dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ct-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3- C7) ou acyle (CI-C6) linéaire ou ramifié), le cycle B représente un cycle phényle ou pyridyle, Ra, Rb, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (CI- C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C-CQ6) linéaire ou ramifié, carboxy, trihalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, cyano, nitro, alkoxycarbonyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyloxycarbonyle (C3C7), amino (éventuellement subsitué par un ou deux groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, acyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou cycloalkyle (C3-C7)), ou carbamoyl (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3- C7) ou alkoxy (C -C6) linéaire ou ramifié), leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 2- Composés de formule (I) selon la revendication I tels que le cycle B représente un cycle phényle. 3- Composés de formule (I) selon la revendication I tels que le le cycle B représente un cycle pyridyle. -28 4- Composés de formule (I) selon la revendication I tels que X représente un atome d'oxygène. - Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que Ri représente un groupement alkyle substitué par un groupement phényle substitué ou non. 6- Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R1 représente un groupement alkyle substitué par un groupement hétérocyclique, saturé ou insaturé, substitué ou non, contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre. 7- Composés de formule (I) selon la revendication 6 tels que Ri représente un groupement alkyle substitué par un groupement pyridyle substitué ou non. 8- Composés de formule (I) selon la revendication 6 tels que Ri représente un groupement hétérocyclique, saturé ou insaturé, substitué ou non, contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou 9Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R2 représente un groupement aikyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (Ct-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, formyl, carboxy, alkoxycarbonyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyloxycarbonyle (C3-C7), carbamoyl (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C7), alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un cycle contenant de 4 à 7 chaînons), amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (CI- C6) linéaire ou ramifié, acyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C7) ou forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un cycle contenant de 4 à 7 chaînons), cyano, amidino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C i-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C7), ou forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un cycle contenant de 4 à 7 chaînons), hydroxyimino, alkoxyamino (CI-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyloxyimino (C3-C7), ou un groupement -CH=N(O)R (dans lequel R représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié ou cycloalkyle (C3-C7)). -29 - -.R2 - Composés de formule (I) selon la revendication I tels que forment ensemble X - R3 le cycle X -R3 X 11- Composés de formule (1) selon la revendication 10 tels que X représente un atome d'oxygène. 12- Composés de formule (D) selon la revendication 1 qui est le (E)-5Benzyl-2-hydroxy-3-(3- nitrophényl)benzaldéhyde-oxime. 13- Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 5-(4fluorobenzyl)-7-(3- nitrophényl)benzo[b]furane. 14- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (11): R, - A (Il) R X OCH3 dans laquelle Rl, A et X ont la même signification que dans la formule (I), que l'on soumet à l'action du tribromure de bore en milieu dichlorométhane, pour conduire au composé de formule (id): R-A Rt ' A>X (11I) OH dans laquelle Ri, A et X ont la même signification que dans la formule (I), que l'on soumet à l'action de l'anhydride trifluorométhanesulfonique dans de la pyridine, pour conduire au composé de formule (IV): Ri - A> R. - AiX (IV) OSO2CF3 dans laquelle RI, A et X ont la même signification que dans la formule (I), -30- qui subit l'action d'un acide borique de formule (V): Ra B(OH)2 (V) Rb dans laquelle B, Ra et Rb sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I): Ri - A > (YIa) Ra Rb dans laquelle Ri, A, Ra, Rb, B et X ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (I/a), qui subit, si on le désire, une coupure oxydative, pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I): Ri - A CHO N XII (I/b) Ra Rb dans laquelle RI, A, Ra, Rb, B et X ont la même signification que dans la formule (1), composé de formule (I/b) qui peut subir: a soit l'action du composé de formule (VI) en milieu basique: RcO NH2 (VI) dans laquelle Rc représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CJ-C6) linéaire ou ramifié, ou cycloalkcyle (C3- C7), -31 - pour conduire au composé de formule( I/c), cas particulier des composés de formule (I): NORc R - A XH ((/c) Ra Rb dans laquelle Ri, A, Ra, Rb, B, X et Rc sont tels que définis précédemmnent, composé de formule (I/c), que l'on transforme, éventuellement, en milieu acide, en composé de formule (I/d): Ri - A NHCORc X H (I/d) Ra Rb dans laquelle RI, A, Ra, Rb, B, X et Rc ont la même signification que précédemment, b soit l'action, en milieu alcoolique, d'une hydroxylamine de formule RNH - OH dans laquelle R représente un groupement alkyle (CI- C6) linéaire ou ramifié, ou cycloalkyle (C3-C7), pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I): N RI - A > XH (I/e) Ra Rb dans laquelle Rl, A, B, Ra, Rb, X et R ont la même signification que précédemment, e soit l'action d'un ylure de phosphore de formule RcCH2P+(C6Hs)3Br- (dans laquelle Rc est tel que défini précédemment), en présence de n.butyllithium, -32- pour conduire au composé de formule (I/f): Rc R1-A XH (1f) Ra Rb dans laquelle RI, A, Ra, Rb, B, X et Rc ont la même signification que précédemment, qui subit, si on le souhaite, une réduction, pour conduire au composé de formule (Y/g), cas particulier des composés de formule (I): R - A (CH2)2 - Rc XH (1/g) Ra Rb dans laquelle Ri, A, Ra, Rb, B, X et Rc ont la même signification que précédemment, il soit une réaction en milieu oxydant, pour conduire au composé de formule (I/h): Ri - A CO2H XH (I/h) Ra Rb dans laquelle Rl, A, Ra, R, B et X ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (I/h) dont on transforme, si on le souhaite, la fonction acide en chlorure d'acide correspondant, qui peut alors être transformé en ester, en amide ou en amine correspondants selon les réactions classiques de la chimie organique, -33- e soit, enfin, l'action du chlorhydrate d'hydroxylamine en milieu approprié, pour conduire au composé de formule (Vi), cas particulier des composés de formule (1): R - A CN XH (/i) Ra Rb dans laquelle Rl, A, Ra, Rb, B et X ont la même signification que précédemment, que l'on fait réagir en milieu alcoolique avec de l'acide chlorhydrique, puis avec une amine Rd-NH-Re (dans laquelle Rd, Re, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou cycloalkyle ou formant ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un cycle de 4 à 7 chaînons), pour conduire au composé de formule (/j), cas particulier des composés de formule (I): Rd Re N I Ri -A u C, Rl - AC NH XH (T/j) _ XH Ra Rb dans laquelle Ri, A, Ra, Rb, X, B, Rd et Re sont tels que définis précédemment, composé de formule (la), (T/b), (T/c), (/d), (I/e), (/f), (T/g), (I/h), (I/) ou leurs dérivés: - que l'on soumet éventuellement à l'action d'un dialkylsulfate ou d'un halogénure d'alkyle (Ci- C6) linéaire ou ramifié ou d'acyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié ou de cycloalkyle (C3-C7), pour conduire au composé de formule (1/k), cas particulier des composés de formule (I): -34 - Ri -A R2 X- R' (I/k) Ra Rb dans laquelle Ri, AI, R, Ra, Rb, R2 et X ont la même signification que précédemment, et R'3 représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, acyle (CI-C6) linéaire ou ramifié ou cycloalkyle (C3-C7), composé de formule (V/a) à (I/k) ou leurs dérivés: - qui peut être, le cas échéant, purifié selon une technique classique de purification - dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. - Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 16- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 15 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 utiles comme inhibiteurs de phosphodiestérases du groupe 4.