FR 2751536 A1 19980130 FR 9609389 A 19960725 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la mélatonine présentant une activité antiradicaux libres (ARL) améliorée et les compositions dermo-cosmétiques les comprenant. Au cours du temps, il apparaît différents signes sur la peau et/ou sur le cuir chevelu et/ou sur les cheveux, très caractéristiques du vieillissement, se traduisant notamment par une modification de la structure et des fonctions cutanées. Les principaux signes cliniques du vieillissement cutané sont notamment l'apparition de ridules et de rides profondes, en augmentation avec I'âge. Par ailleurs, le teint de la peau est généralement modifié et il peut exister sur certaines zones de la peau des irritations diffuses et parfois des télangiectasies. Un autre signe clinique du vieillissement est l'aspect sec et rêche de la peau qui est dû essentiellement à une desquamation plus importante. On constate enfin une perte de fermeté et de tonicité de la peau qui, comme pour les rides et les ridules, s'explique du moins en partie par une atrophie dermique et épidermique ainsi qu'un applatissement de la formation. On constate donc que les signes cliniques du vieillissement cutané résultent essentiellement d'un dysfonctionnement des principaux mécanismes biologiques intervenant au niveau de la peau. Les radicaux libres sont connus parmi les facteurs responsables du vieillissement cellulaire, en particulier cutané. Ils proviennent en grande partie de l'oxygène moléculaire est sont induits par exemple par les polluants atmosphériques et/ou par le rayonnement ultraviolet. On citera notamment les radicaux suivants: - I'oxygène singulet, très oxydant, très toxique et d'une durée de vie très courte, produit de l'excitation de l'oxygène moléculaire par les photons de la lumière; - le radical anion superoxyde, produit de l'addition d'un électron sur l'oxygène et pouvant donner lieu à la production des radicaux hydroxyles très réactifs; - le radical hydroxyle, très oxydant et le plus toxique pour les cellules. On citera en outre les radicaux lipo-peroxydes qui sont les produits d'oxydation des lipides membranaires et le fer extracellulaire qui, en réagissant avec le peroxyde d'hydrogène et le radical anion superoxyde accumulés en dehors de la cellule, va favoriser la production de radical hydroxyle. Prévenir ou traiter les dommages causés par les radicaux libres sur la peau, le cuir chevelu ou les cheveux, en particulier le vieillissement cutané, qu'il soit intrinsèque ou extrinsèque, et les signes cliniques décrits auparavant, revient à maintenir ou améliorer l'apparence de la peau, du scalp ou des cheveux. Différents produits ont été décrits comme possédant des propriétés ARL, ainsi que leur emploi en cosmétique. Il s'agit de composés comme les tocophérols, tels que la vitamine E, connus pour posséder, à la fois, des propriétés antioxydantes vis-à-vis des phospholipides de la membrane cellulaire, et des propriétés antiradicalaires (ARL) (J.B. CHAZAN et M.SZULC, Cah. Nutr. Diet., 1987, 6 XXII - 1, 66-76) ou les superoxyde-dismutases, par exemple extraites d'érythrocytes de boeuf (Markovitz, J. Biol. Chem., 234, 1959, 40), d'Escherichia coli (Keele et Fridovich, J. Biol. Chem. , 245, 1970, 6176) ou de souches bactériennes marines (FR 73.13670), ou encore la mélatonine. La mélatonine, ou N-acétyl-5-méthoxytryptamine, surtout connue pour son activité circadienne régulant la production d'hormones, est également décrite pour son activité antioxydante (Reiter R J, Verhandung der Deutschen Zoologischen Gesellschaft, 87 (2), 1994, 195-204; Reiter R J & al., Neuroendocrinoll Letter, 15 (1-3), 1993, 103-113; Reiter R J & al., J. Pineal Res., 18 (1), 1995, 1-11), en particulier son activité ARL (Reiter RJ & ai., Brazilian Journal of Medical and Biological Research, 26 (22), 1993, 1141-1155). La mélatonine a également été décrite pour son utilisation en dermo-cosmétique pour améliorer l'apparence de la peau (JP 61 221 104; US 4 746 674), ou pour protéger la peau contre l'effet d'une irradiation aux rayonnements U.V. (EP 0 438 856; E. Bangha & ai., Dermatology 191, [2], 176, 1995). La plupart des études de la mélatonine portent sur les phénomènes d'oxydation liés au vieillissement du cerveau (Poeggeler B & al., J. PineaiRes., 14 (4), 1993, 151-168; Cagnoli C M & al., J. Pineal Res., 18 (4), 1995, 222- 226; Melchiorri D & ai., FASEB J., 9 (12), 1995, 1205-1210; Sewerynek E & al., Neuroscience Letters, 195 (3), 1995, 203- 205) et il apparaît que la mélatonine est plus efficace que des ARL usuels tels que la vitamine E (Pieri C. & al., Life Sciences, 55 (15), 1994, 271276). La demanderesse a maintenant découvert que certains dérivés de la mélatonine présentent une activité antiradicaux libres améliorée par rapport à la mélatonine. Il s'agit des dérivés de formule générale (I) R2 I R10 iN R3 RO NR3 HO H (I) dans laquelle R1 représente un radical alkyle inférieur, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle inférieur, le radical hydroxyle sur le noyau indole pouvant se situer en position 4, 6 ou 7, ses sels, solvates ou bioprécurseurs physiologiquement acceptables. D'une manière avantageuse, il s'agit des dérivés de formule générale (la) R2 I RO S HO H (la) dans laquelle R1, R2 et R3 sont définis ci-dessus et le radical hydroxyle est en position 6. Par alkyle inférieur, on entend de préférence les radicaux alkyles en C1 à C4, linéaires ou ramifies, éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes (F, Cl ou Br). Il s'agit en particulier des radicaux méthyle, éthyle, propyle ou butyle. Cette définition s'applique au restes alkyles des radicaux acyles. Par sel on entend tout sel d'addition d'un acide minéral ou organique physiologiquement acceptable, usuel pour des composés actifs en cosmétique ou en dermatologie, tels que des sels d'addition avec l'acide chlorhydrique, sulfurique, acétique, citrique, fumarique, hémisuccinique, maléique, etc. Par bioprécurseur physiologiquement acceptable, on entend les dérivés aptes à libérer les composés de formule générale (I) ci-dessus une fois administrés en particulier les esters, tels que les alkyl phosphates, alkyl sulfates ou acyles (par exemple acétate), ou les osides (en particulier glucosyl, mannosyl, fructosyl, N-acétylglucamine, galactosyl) du radical hydroxyle. D'une manière préférentielle, R1 représente un radical méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène, et R3 représente un radical acétyle. La présente invention concerne donc l'utilisation des dérivés de la mélatonine de formule générale (I) définie ci-dessus, à titre d'agent antiradicaux libres dans une composition cosmétique pour améliorer l'apparence de la peau, du scalp ou des cheveux. La composition est de préférence une composition cosmétique pour lutter contre les dommages causés par les radicaux libres sur la peau, le scalp ou les cheveux et la présente invention concerne également un procédé de traitement cosmétique consistant à améliorer l'apparence de la peau, du scalp ou des cheveux, qui consiste à appliquer par voie topique sur la peau et/ou sur le cuir chevelu et/ou sur les cheveux, une composition comprenant à titre d'agent antiradicaux libres un dérivé de la mélatonine tel que défini ci-dessus. Toutefois, cette composition peut également être une composition dermatologique et dans ce cas, la présente invention concerne aussi l'utilisation des dérivés de la mélatonine tels que définis ci-dessus pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement dermatologique des signes cliniques du vieillissement cutané liés aux dommages causés par les radicaux libres. La présente invention concerne enfin les compositions cosmétiques pour améliorer l'apparence de la peau, du scalp ou des cheveux comprenant au moins un dérivé de la mélatonine défini ci-dessus à titre d'agent antiradicaux libres et un support cosmétiquement acceptable. Dans ces compositions, les dérivés de la mélatonine selon l'invention peuvent être utilisés de préférence en une quantité inférieure à 10 % en poids par rapport au poids total de la composition. D'une manière générale, la quantité de dérivés de la mélatonine est comprise entre 0, 0001 % à 10 % en poids, en particulier en une quantité allant de 0,0005 % à 1 % en poids, plus particulièrement en une quantité inférieure à 0,1 %, de l'ordre de 0,01 %. On notera toutefois que les dérivés de la mélatonine sont actifs en des quantités inférieures à 10-4 % en poids, jusqu'à 10-14 % en poids. La composition dans laquelle se trouve les dérivés de la mélatonine, cosmétique ou dermatologique, peut se présenter sous toutes les formes galéniques à usage topique normalement utilisées. La composition peut avoir la forme notamment de solution aqueuse ou suspension huileuse ou de dispersion du type lotion ou sérum, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle du type crème ou gel aqueux ou anhydres, ou encore de microcapsules ou microparticules, ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. Les quantités des différents constituants des compositions sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés. Ces compositions constituent notamment des crèmes de nettoyage, de protection, de traitement ou de soin pour le visage, pour les mains, pour les pieds, pour les grands plis anatomiques ou pour le corps (par exemple crèmes de jour, crèmes de nuit, crèmes démaquillantes, crèmes de fond de teint, crèmes anti- solaires), des fonds de teint fluides, des laits de démaquillage, des laits corporels de protection ou de soin, des laits anti-solaires, des lotions, gels ou mousses pour le soin de la peau, comme des lotions de nettoyage, des lotions anti-solaires, des lotions de bronzage artificiel, des compositions pour le bain, des compositions désodorisantes comprenant un agent bactéricide, des gels ou lotions après-rasage, des crèmes épilatoires, etc. Les compositions selon l'invention peuvent également consister en des préparations solides constituant des savons ou des pains de nettoyage. Les compositions peuvent aussi être conditionnées sous forme de composition pour aérosol comprenant également un agent propulseur sous pression. Lorsque la composition est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 % à 80 % en poids, et de préférence de 5 % à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les cires, les émulsionnants et les coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine cosmétique. L'émulsionnant et le coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 % à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. L'émulsion peut, en outre, contenir des vésicules lipidiques. Lorsque la composition est une solution ou un gel huileux, la phase grasse peut représenter plus de 90 % du poids total de la composition. De façon connue, la composition cosmétique ou dermatologique peut contenir également des adjuvants habituels dans le domaine cosmétique ou dermatologique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les additifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans ces domaines, et par exemple de 0,01 % à 10 % du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse et/ou dans les sphérules lipidiques. Comme huiles ou cires utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles végétales (fraction liquide du beurre de karité, huile de tournesol), les huiles animales (perhydrosqualène), les huiles de synthèse (huile de Purcellin), les huiles ou cires siliconées (cyclométhicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers), les cires d'abeille, de carnauba ou paraffine. On peut ajouter à ces huiles des alcools gras et des acides gras (acide stéarique). Comme émulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple le stéarate de glycérol, le polysorbate 60 et le mélange de PEG6/PEG- 32/Glycol Stéarate vendu sous la dénomination de Tefose 63 par la société Gattefosse. Comme solvants utilisables dans l'invention, on peut citer les alcools inférieurs, notamment l'éthanol et l'isopropanol, le propylène glycol. Comme gélifiants hydrophiles utilisables dans l'invention, on peut citer les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides tels que l'hydroxypropylcellulose, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras comme les stéarates d'aluminium et la silice hydrophobe, éthylcellulose, polyéthylène. Dans la mesure o ils n'interfèrent pas avec l'activité de la mélatonine, les compositions selon l'invention peuvent contenir d'autres actifs destinés notamment à la prévention et/ou au traitement des affections cutanées. Activité in vitro L'activité de dérivés selon l'invention a été étudiée dans différents tests ARL, pour des solutions à 0,03 %, et comparée à celle de la mélatonine et celles d'antiradicaux libres de référence. Pour le test "Hp-Squalène" antioxygène singulet 102 (C. Vever-Bizet & al. , Photochemistry and Photobiology, Vol50 N 3, 1989, 321-325; L.P. Srivastava & al., Photobiochemistry and Photobiophysics, 11, 1986, 129137), la 6-hydroxymélatonine présente un pourcentage d'inhibition proche de 78%, suppérieur à celui obtenu pour la mélatonine et les autres inhibiteurs de l'oxygène singulet de référence. Les résultats de ce test anti 102 sont reportés sur le Tableau I ciaprès. Tableau I Test Hp-Squalène COMPOSE % D'INHIBITION 6-hydroxy-mélatonine 78 % quercetine 72 % cantaxanthine 67 % P-carotène 62 % rutine 51 % mélatonine 45 % astaxanthine 34 % Exemples de compositions Les exemples suivants de compositions illustrent l'invention sans la limiter aucunement. Dans les compositions, les proportions indiquées sont des pourcentages en poids. Exemple 1: Crème de soin du visage (émulsion huile dans eau) 6-hydroxymélatonine 0,01 Stéarate de glycérol 2,00 Polysorbate 60 (Tween 60 vendu par la société ICI) 1,00 Acide stéarique 1,40 Triéthanolamine 0,70 Carbomer 0,40 Fraction liquide du beurre de karité 12,00 Perhydrosqualène 12,00 Antioxydant 0,05 Parfum 0,5 Conservateur 0,30 Eau qsp 100 % Exemple 2: Gel pour le soin du visage 6-hydroxy-mélatonine 0,001 Hydroxypropylcellulose (Klucel H vendu par la société Hercules) 1,00 Antioxydant 0,05 Isopropanol 40,00 Conservateur 0,30 Eau qsp 100 % REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un dérivé de la mélatonine de formule générale (I) R2 I R10 XBN ' R3 HO H (I) dans laquelle R1 représente un radical alkyle inférieur, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle inférieur, le radical hydroxyle sur le noyau indole pouvant se situer en poisiton 4, 6 ou 7, ses sels, solvates ou bioprécurseurs physiologiquement acceptables, dans une composition cosmétique en tant qu'agent antiradicaux libres pour améliorer l'apparence de la peau, du scalp ou des cheveux. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le radical hydroxyle est en position 6. 3. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que R. représente un radical méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène, et R3 représente un radical acétyle. 4. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le dérivé de formule générale (I) est utilisé en en une quantité inférieure à 10 % en poids par rapport au poids total de la composition. 5. Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que la quantité de dérivés de la mélatonine est comprise entre 0,0001 % à 10 % en poids, en particulier en une quantité allant de 0,0005 % à 1 % en poids, plus particulièrement en une quantité inférieure à 0,1 %, de l'ordre de 0,01 %. 6. Procédé de traitement cosmétique améliorer l'apparence de la peau, du scalp ou des cheveux, caractérisé en ce qu'il consiste à appliquer par voie topique sur la peau et/ou sur le cuir chevelu et/ou sur les cheveux, une composition comprenant en tant qu'agent antiradicaux libres, un dérivé de la mélatonine de formule générale (I) définie dans les revendications 1 à 3. 7. Utilisation des dérivés de la mélatonine de formule générale (I) définie dans les revendications 1 à 3, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement dermatologique des signes cliniques du vieillissement cutané liés aux dommages causés par les radicaux libres. 8. Composition cosmétique pour améliorer l'apparence de la peau, du scalp ou des cheveux, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'agent anti-radicaux libres, au moins un dérivé de la mélatonine de formule générale (I) définie dans les revendications 1 à 3, et un support cosmétiquement acceptable. 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que la quantité de dérivés de la mélatonine est inférieure à 10 % en poids par rapport au poids total de la composition. 10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que la quantité de dérivés de la mélatonine est comprise entre 0,0001 % à 10 % en poids, en particulier en une quantité allant de 0,0005 % à 1 % en poids, plus particulièrement en une quantité inférieure à 0,1 %, de l'ordre de 0,01 %. 11. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que la quantité de dérivés de la mélatonine est inférieure à 10-4 % en poids par rapport au poids total de la composition, jusqu'à 10-14 % en poids.