FR 2744124 A1 19970801 FR 9601073 A 19960130 DERIVES SUBSTITUES DES PER(3,6-ANHYDRO)CYCLODEXTRINES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION POUR LA SEPARATION D'IONS DESCRIPTION La présente invention a pour objet des dérivés substitués de cyclodextrines, utilisables en particulier par la complexation sélective d'ions. De façon plus précise, elle concerne la modification chimique de per(3,6-anhydro)cyclodextrines pour modifier leurs propriétés, en particulier leur sélectivité dans la complexation d'ions. Les cyclodextrines ou cyclomaltooligosaccharides sont des composés d'origine naturelle formés par l'enchaînement d'unités glucose liés en a-(1,4). De nombreux travaux ont montré que ces composés pouvaient former des complexes d'inclusion avec des molécules hydrophobes permettant ainsi leur solubilisation dans des milieux aqueux. De nombreuses applications ont été proposées pour tirer profit de ce phénomène, en particulier dans le domaine pharmaceutique, comme il est décrit par D. Duchêne "Pharmaceutical application of cyclodextrins" dans "Cyclodextrins and their industrial uses". D. Duchêne Ed., Editions de Santé, Paris, 1987, pp 213-257. Des spécialités pharmaceutiques ont déjà été commercialisées au Japon, en Italie et plus récemment en France, sous forme de complexes dans les cyclodextrines. En France, le premier principe actif mis sur le marché sous la forme d'un complexe d'inclusion dans une cyclodextrine est le piroxicam, anti-inflammatoire commercialisé par Pierre Fabre Médicament, sous le nom de BREXIN . Parmi les très nombreux dérivés modifiés de ces cyclodextrines, ceux pour lesquels la cavité est retournée sur elle-même présentent des propriétés intéressantes même si leur capacité à inclure des molécules organiques est perdue ou très limitée. Des composés de ce type sont les per(3,6- anhydro)cyclodextrines. La synthèse de ces peranhydrocyclodextrines a été décrite dès 1991 (Gadelle A. et Defaye J., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., (1991), 30, 78-79; Ashton P.R., Ellwood P., Staton I. and Stoddart J.F., Angew. Chem. Int. ed. Engl., (1991)30, 80-81), et il a été montré que ces dérivés présentent des solubilités intéressantes aussi bien dans l'eau que dans les solvants organiques. Quelques études ultérieures, (Yamamura H. and Fujita K. Chem. Pharm. Bull., (1991) 39, 2505-2508; Yamamura H., Ezuka T., Kawase Y., Kawai M., Butsugan Y. and Fujita K., J. Chem. Soc., Chem. Com., (1993) 636-637; Yamamura H. Nagaoka H., Kawai M. and Butsugan Y., Tetrahedron Lett. (1995) 36, 1093-1094) ont de plus montré que ces dérivés peranhydro pouvaient complexer des ions avec une sélectivité non négligeable. Ashton et al dans J. Org. Chem., 60, 1995, p. 3898-3903 ont décrit la synthèse d'un dérivé de peranhydrocyclodextrine substitué en position 2 par un groupe méthyle. Toutefois, cette modification chimique n'a pas été. effectuée en vue d'optimiser les propriétés de complexation ou de sélectivité des peranhydrocylodextrines. La présente invention a précisément pour objet de nouveaux dérivés de peranhydrocyclodextrines dans lesquels une modification chimique a été effectuée pour modifier leurs propriétés, en particulier leur sélectivité vis-à-vis des ions qu'elles sont susceptibles de complexer. Selon l'invention, cette modification porte sur les groupes hydroxyle présents sur cette molécule ainsi que sur la configuration du carbone C2 qui peut être inversée pour conduire à des dérivés de type L-mannose. Selon l'invention, le dérivé substitué de per(3,6 anhydro)cyclodextrine répond à l'une des formules suivantes: (1et R1 dans lesquelles les R1 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe répondant à l'une des formules: OH, OR2, OM, SH, SR2, OCOR2, NH2, NR2R3, CONR2R3, CO NH2 CN, COOR2, COOH, 0S02R2, N3 et R2, dans lesquelles R2 représente un groupe hydrocarboné, aliphatique ou aromatique, saturé ou insaturé, pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné, aliphatique ou aromatique, saturé ou insaturé, pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N, et M représente un métal ou un cation monovalent, et n est égal à 5,6 ou 7, à condition que l'un au moins des R1 ne soit pas le groupe OH et que R1 ne soit pas le groupe méthoxy. Dans ce dérivé, les groupes hydrocarbonés aliphatiques ou aromatiques, susceptibles d'être utilisés pour R2 et R3 peuvent être de divers types. Ils sont constitués par une chaine carbonée dans laquelle certains atomes de carbone peuvent être remplacés par un ou plusieurs hétéroatomes tels que 0, S et N, et ils peuvent comporter une ou plusieurs insaturations éthyléniques ou acétyléniques. Par ailleurs, le groupe hydrocarboné peut comporter différents substituants, en particulier des groupes fonctionnels ou des atomes d'halogènes. Les groupes hydrocarbonés aromatiques peuvent être constitués par le groupe phényle et le groupe tosyle, éventuellement substitués, par exemple par des groupes alkyle de 1 à atomes de carbone. Selon un premier mode de réalisation de l'invention tous les R1 représentent OCOR2 avec R2 représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 20 atomes de carbone, ou OR2 avec R2 représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbone. Selon un second mode de réalisation de l'invention, le dérivé substitué comporte au moins un groupe R1 constitué par un groupe partant tel qu'un atome d'halogène comme I, Cl, Br ou F, un groupe 0S02R2, N3 ou OM avec M ayant la signification donnée ci-dessus. Les dérivés correspondant à ce second mode de réalisation de l'invention sont des produits intermédiaires, utilisables en particulier pour apporter d'autres substituants, qui ne sont pas liés par un atome d'oxygène au cycle glucose ou maltose de la cyclodextrine. Avantageusement, le groupe partant R1 répond à la formule 0S02R2 avec R2 représentant CF3 ou --3:--CH 3 Les dérivés de cyclodextrine de l'invention peuvent être préparés par différents procédés. Lorsque le dérivé de cyclodextrine répond à la formule (I) ou (II) donnée ci-dessus dans laquelle au moins l'un des R1 représente un groupe de formule OR2 ou OCOR2 avec R2 ayant la signification donnée ci- dessus, les autres R1 représentant OH et n étant égal à , 6 ou 7, ceux- ci peuvent être préparés par un procédé consistant à faire réagir une peranhydrocyclodextrine de formule: OH dans lesquelles n est égal à 5, 6 ou 7, avec un composé de formule R2X, R2COX ou (R2CO)20 dans lequel R2 a la signification donnée ci-dessus et X représente un atome d'halogène. Pour effectuer cette réaction, on utilise la quantité de réactif R2X, R2COX ou (R2CO)20 correspondant à la quantité stoechiométrique nécessaire pour modifier un ou plusieurs des groupe OH de la cyclodextrine. Lorsque l'on veut préparer un dérivé de cyclodextrine dans lequel l'un au moins des Rl représente un atome d'halogène ou un groupe de formule SH, SR2, NH2, NR2R3, CONR2R3, CONH2, CN, COOR2, COOH, 0S02R2, N3 ou R2, avec R2, R3 et M ayant les significations données ci-dessus, et n est égal est égal à 5, 6 ou 7, on peut effectuer les étapes suivantes: 1) faire réagir une peranhydrocyclodextrine de formule: 01R ou e ao OH dans lesquelles n est égal à 5, 6 ou 7, avec un hydrure de métal alcalin pour convertir le(s) groupe(s) OH en groupe(s) OM avec M représentant un métal alcalin; 2) faire réagir la peranhydrocyclodextrine modifiée obtenue en 1) avec un chlorure de formule ClSO2R2 avec R2 ayant la signification donnée ci- dessus, pour obtenir le dérivé de formule (I) ou (II) dans laquelle l'un au moins des R1 est un groupe de formule 0S02R2; et 3) lorsque R1 doit être différent de OS02R2, faire réagir le dérivé obtenu dans la deuxième étape avec un ou plusieurs réactifs appropriés pour remplacer 0S02R2 par le groupe R1 voulu. Dans ce procédé on transforme tout d'abord la per(3,6anhydro)cyclodextrine en alcoolate par action d'hydrure de métal alcalin, puis on convertit cet alcoolate en dérivé comportant un groupe partant de formule 0S02R2, que l'on fait réagir ensuite en une ou plusieurs étapes avec un ou plusieurs réactifs appropriés pour remplacer ce groupe partant par le groupe R1 voulu. Ainsi, dans le cas o Rl doit représenter N3, on peut faire réagir N3M et le composé défini en 2). Le composé ainsi obtenu appelé azide peut subir une hydrogénation catalytique ou être traité en présence d'ammoniac NH3, on obtient ainsi le produit o R1 doit représenter NH2. Le produit o R1 doit représenter NR2R3 est obtenu en faisant réagir le composé défini en 2) sur le composé NHR2R3. Dans le cas o R1 doit représenter un atome d'halogène X, on peut faire réagir le composé défini en 2) avec X-. Le composé ainsi obtenu (R1 = X) peut réagir avec HS- ou R2S- pour donner un composé o Rl représentera SH ou SR2. Le composé o R1 représente un halogène peut réagir avec R'LiCu (R1 représente un groupe hydrocarboné) pour donner un composé final o R1 représente alors un groupe hydrocarboné. De même, le composé o R1 représente un halogène peut réagir avec CN- pour donner un composé final o R1 représentera CN. De même, le composé o R1 représente CN peut par hydrolyse ménagée donner un composé o R1 représentera CONH2. Le composé o R1 représente CN peut par hydrolyse complète donner un composé o R1 représentera COOH. Le composé o Rl représente COOH peut par estérification donner un composé o R1 représentera COOR2. Le composé o R1 représente COOH peut réagir sur NHR2R3 en présence de DCC (dicyclohexylcarbodiimine) pour donner un composé o R1 représentera NR2R3. Pour préparer les dérivés de formule (I) ou (II) dans laquelle l'un au moins des R1 représente un atome d'hydrogène, on peut soumettre une peranhydrocyclodextrine de formule (III) ou (IV) à une réduction, par exemple au moyen de AlLiH4 pour remplacer les groupes OH par H. Pour préparer les dérivés de formule (I) ou (II) dans laquelle l'un au moins des R1 représente OH, on peut faire réagir une peranhydrocyclodextrine de formule (III) ou (IV) avec am hydrure métallique HM. Les dérivés de cyclodextrine de l'invention présentent de nombreux avantages. En particulier lorsqu'ils sont persubstitués, c'est-à-dire lorsque tous les R1 sont différents du groupe OH, on a des dérivés qui présentent une bonne solubilité dans les solvants organiques tels que le chloroforme, l'acétone, le tétrahydrofurane etc. Cette solubilité est intéressante pour des applications en séparation ionique car elle permet de réaliser la séparation par des procédés d'échanges liquide-liquide qui sont bien connus dans la technique. Par ailleurs, la possibilité d'introduire un ou plusieurs groupes chimiques particuliers permet de construire sur mesure des agents complexants pour des ions très divers. Cette facilité est de plus amplifiée par le fait que les trois cyclodextrines naturelles qui peuvent être utilisées comme matière de base, ont des diamètre de cavité différents qui peuvent apporter une sélection supplémentaire en rapport avec la taille des ions à séparer. Les produits de départ de formules (III) ou (IV) utilisés dans l'invention peuvent être préparés par des procédés classiques tels que ceux décrits dans les articles précités de Gadelle A. et al. et de Ashthon P. R. et al. L'invention a encore pour objet un procédé de séparation d'ions présents dans une solution aqueuse, qui consiste à mettre en contact la solution avec un dérivé de cyclodextrine conforme à l'invention pour complexer cet ion et le séparer de la solution sous forme de complexe de cyclodextrine. Pour réaliser la mise en contact, on peut dissoudre le dérivé de cyclodextrine dans un solvant organique immiscible avec la solution aqueuse, par exemple dans du chloroforme. Les ions susceptibles d'être séparés de cette façon sont en particulier les ions de métaux alcalins, les actinides, les lanthanides et certains métaux polluants tels que le plomb, le mercure, le cobalt ou le strontium. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront mieux à la lecture des exemples qui suivent, donnés à titre illustratif et non limitatif, en référence au dessin annexé sur lequel: - les figures la, lb, lc et ld sont des spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) du proton du dérivé de l'exemple 1 seul (a) ou en présence de 10 mmol/L de NaCl(b) NH4Cl(c) ou KCl (d); - la figure 2 est un spectre RMN du proton du dérivé de cyclodextrine préparé dans l'exemple 2; et - la figure 3 est une représentation schématique des taux de complexation (en %) de différents ions par la peranhydrocyclodextrine de départ et par le dérivé de l'exemple 1. EXEMPLE 1 Synthèse de l'hexakis(3,6 anhydro-2-O-acétyl)- cyclomaltohexaose Ce dérivé répond à la formule (I) donnée ci- dessus dans laquelle tous les Rl représentent OCOCH3 et n est égal à 6. On dissout 200 mg (0,23 mmol) d'hexakis(3,6- anhydro)cyclomaltohexaose dans 2 mL de pyridine et 2 mL d'anhydride acétique, et on chauffe à 70 C pendant 10 heures. La réaction est contrôlée par des prélèvements analysés par RMN (200 MHz). A la fin de la réaction, le solvant est évaporé et le résidu es: dissous dans l'eau et filtré. Le produit est chromatographié sur colonne p-Bondapack C18 en utilisant un mélange méthanol-eau (50-50), et il est caractérisé par spectrométrie de masse et par RMN. Ses solubilités sont de 39 mmol/L dans l'eau et 51 mmol/L dans CHC13, à 25 C. - La figure l(a) illustre le spectre partiel RMN 1H(500 MHz, 298K) dans D20 du composé à une concentration de 3 mmol/L; - la figure l(b) illustre le spectre partiel RMN 1H, du composé dans les mêmes conditions, en présence de 10 mmol/L de chlorure de sodium; - la figure l(c) illustre le spectre partiel RMN 1H dans D20 du composé, dans les mêmes conditions, en présence de 10 mmol/L de NH4C1; et - la figure l(d) illustre le spectre partiel RMN1H du composé dans les mêmes conditions, en présence de 10 mmol/L de chlorure de potassium. Une comparaison des spectres des figures la, lb, lc et ld montre une importante sélectivité de complexation du potassium, en particulier par rapport au sodium. Cette sélectivité se déduit des variations de déplacements chimiques observées en présence des différents sels. EXEMPLE 2 Synthèse du mono-2-tosyl-3,6-anhydro- cyclomaltohexaose Ce composé répond à la formule (I) dans laquelle un seul R1 représente OS les autres R1 représentent OH et n = ô. On disperse 300 mg (0,342 mrr.) 1 d'hexakis (3,6anhydro)cyclomaltohexaose lyophilisés dans 80 mL de diméthylformamide (DMF) sec à 70 2 pendant 15 minutes. La solution est refroidie jusqu'à température ambiante, prélevée à la seringue puis ajoutée à 43 mg d'hydrure de sodium (NaH) dispersés dans l'huile. La solution devient limpide après 20 minutes d'agitation. Le chlorure de tosyle (65,2 mg soit 0,342 mmol) dilué dans 3 mL de DMF sec est alors additionné à l'aide d'une seringue à la solution précédente. Le solvant est évaporé et le produit brut est chromatographié en HPLC sur colonne p-Bondapack C18 en utilisant un gradient d'élution de 0 à 100 % de méthanol dans l'eau (Waters, colonne semi-préparative). La solution méthanolique est prélevée au temps de rétention 34 minutes. Le produit est caractérisé par spectrométrie de masse et par RMN. La figure 2 illustre le spectre RMN1H (500 MHz, 303K) dans D20 du mono-2-tosyl-hexakis(3,6- anhydro)cyclomaltohexaose. Ce spectre a été totalement attribué par RMN 1D et 2D et indique une pureté supérieure à 99 %. L'intégration digitale des signaux des protons aromatiques du groupe tosyle et des protons anomériques confirme la monosubstitution. EXEMPLE 3 Mise en évidence de la complexation d'ions par le composé de l'exemple 1, par chromatographie sur plaques échangeuses d'ions L'utilisation de plaques de chromatographie sur couches minces chargées en ions permet une évaluation rapide de la complexation de ces ions par les espèces à évaluer. Dans le cas présent, des plaques de type Polygram Ionex 25-SA- Na (Macherey-Nagel, réf.: 80613) chargées en divers contre-ions ont été utilisées. Ainsi, on utilise des plaques de chromatographie sur lesquelles sont fixés, respectivement, des ions Li+, Na+, K+, Cs+, NH4+, Pb2+, Hg2+, Sr2+, Co2+, Dy3+. Dans chaque essai, on introduit sur la plaque le composé de l'exemple 1 qui, s'il complexe les ions, sera retenu sur la plaque. On développe ensuite les plaques quatre fois dans l'eau, en raison de la faible migration des dérivés de cyclodextrine, puis on détermine le degré de complexation (en %) par la formule suivante (1 - Rf) x 100, o Rf représente le rapport: distance parcourue par le dérivé de cyclodextrine/distance parcourue par le solvant. Les résultats obtenus sont présentés sur la figure 3 (colonnes en blanc). Sur cette figure, on a donné, à titre comparatif, les résultats (colonnes en gris) obtenus dans les mêmes conditions avec le dérivé non substitué: hexakis(3,6-anhydro)cyclomaltohexaose. On constate ainsi que dans la série des ions alcalins, les deux composés montrent une forte sélectivité pour le potassium et le césium. L'ion ammonium est également complexé par ces deux composés. Ces résultats sont en parfait accord avec les données précédentes obtenues par RMN. La complexation des ions Co2+ et Dy3+ est, par contre, fort modeste. Un aspect particulièrement important concerne la comparaison de la complexation du plomb et du mercure. Une remarquable modification de sélectivité est observée vis-à-vis de ces deux métaux en comparant les deux dérivés testés. Cette observation est de toute première importance pour des applications potentielles en décontamination humaine. Les dérivés substitués de l'invention sont donc très intéressants pour diverses applications. En effet, en choisissant les substituants de façon appropriée, on peut leur conférer une sélectivité de complexation vis-à- vis de certains ions par rapport à d'autres ions, ce qui conduit à des applications intéressantes, par exemple dans le domaine médical pour la décontamination humaine, ou encore, pour la séparation des actinides et des lanthanides. REVENDICATIONS 1. Dérivé substitué de per(3,6 anhydro)cyclodextrine répondant à l'une des formules suivantes: o o (I()et OQ RR dans lesquelles les Ri qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe répondant à l'une des formules: OH, OR2, OM, SH, SR2, OCOR2, NH2, NR2R3, CONR2R3, CO NH2, CN, COOR2, COOH, OSO2R2, N3 et R2, dans lesquelles R2 représente un groupe hydrocarboné, aliphatique ou aromatique, saturé ou insaturé, pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N. R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné, aliphatique ou aromatique, saturé ou insaturé, pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N, et M représente un métal ou un cation monovalent, et n est égal à 5,6 ou 7, à condition que l'un au moins des R1 ne soit pas le groupe OH et que R1 ne soit pas le groupe méthoxy. 2. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que tous les R1 représentent OCOR2 avec R2 représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 20 atomes de carbon, ou OR2 avec R2 représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbone. 3. Dérivé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (I) dans laquelle n est égal à 7 et tous les R1 représentent OCOCH3. 4. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'un au moins des R1 représente OSO2R2, un atome d'halogène, N3 ou OM. 5. Dérivé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'un au moins des R1 représente OSO2R2 avec R2 représentant CF3 ou CH3 6. Dérivé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (I) dans laquelle l'un des R1 représente OS3-,3 - CH3 les autres R1 représentent OH et n est égal à 7. 7. Procédé de préparation d'un dérivé répondant à l'une des formules (I) et (II): (I) et) dans laquelle au moins l'un des R1 représente un groupe de formule OR2 ou OCOR2 avec R2 ayant la signification donnée dans la revendication 1, les autres R1 représentent OH et n est égal à 5, 6 ou 7, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une peranhydro- cyclodextrine de formule: Fa >(M) ou r) L dans lesquelles n est égal à 5, 6 ou 7, avec un composé de formule R2X, R2COX ou (R2CO)20 dans lequel R2 a la signification donnée ci-dessus et X représente un atome d'halogène. 8. Procédé de préparation d'un dérivé répondant à l'une des formules: o o (I) et, (e RR dans lesquelles, l'un au moins des R1 représente un atome d'halogène ou un groupe de formule SH, SR2, NH2, NR2R3, CONR2R3, CONH2, CN, COOR2, COOH, OSO2R2, N3 ou R2, avec R2, R3 et M ayant les significations données dans la revendication 1, les autres R1 représentant OH, et n est égal à 5, 6 ou 7, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: 1) faire réagir une peranhydrocyclodextrine de formule: o o (I)ou O (IQV) OHn dans lesquelles n est égal à 5, 6 ou 7, avec un hydrure de métal alcalin pour convertir le(s) groupe(s) OH en groupe(s) OM avec M représentant un métal alcalin; 2) faire réagir la peranhydrocyclodextrine modifiée obtenue en 1) avec un chlorure de formule ClOSO2R2 avec R2 ayant la signification donnée dans la revendication 1, pour obtenir le dérivé de formule (I) ou (II) dans laquelle l'un au moins des R1 est un groupe de formule OSO2R2; et 3) lorsque R1 doit être différent de OSO2R2, faire réagir le dérivé obtenu dans la deuxième étape avec un ou plusieurs réactifs appropriés pour remplacer OSO2R2 par le groupe R1 voulu. 9. Procédé de séparation d'ions présents dans une solution aqueuse, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre en contact la solution avec un dérivé de cyclodextrine selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour complexer cet ion et le séparer de la solution sous forme de complexe de cyclodextrine. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le dérivé de cyclodextrine est dissous dans un solvant organique immiscible avec la solution aqueuse. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 et 10, caractérisé en ce que les ions à séparer sont choisis parmi les ions de métaux alcalins, les actinides et les lanthanides.