FR 2745288 A1 19970829 FR 9602377 A 19960227 - 1 - 2745288 La présente invention concerne des nouveaux dérivés d'acide boronique, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent ainsi que leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de trypsine-like serine proteases. L'une de ces serine proteases, la thrombine, est l'enzyme clé de la coagulation et joue un rôle central dans la pathologie des thromboses veineuses et artérielles comme l'ont montré F. Toti et coll. (Sang, Thrombose, Vaisseaux, 4, 483-494, 1992) et T.M. REILLY et coll. (Blood Coagulation and Fibrinolysis, 3, 513-517, 1992). Les approches anti-thrombotiques sont plus efficaces et sans risque par rapport aux traitements actuels. Des inhibiteurs directs de la thrombine, actuellement en développement clinique, présentent toute une série d'avantages sur l'héparine. Mais ces substances, l'hirudine et l'hirulog-1 ont le désavantage de ne pas être actives par voie orale. D'autre part, il est connu que des peptides contenant la séquence (D)PhePro-Arg sont des inhibiteurs du site catalytique de la thrombine (C. KETTNER et coll., J. Biol. Chem., 265 (30), 18289-18297, 1990). Des dérivés peptidiques de l'acide boronique, présentant une activité anti-thrombotique, ont déjà été décrits dans la littérature. C'est le cas plus particulièrement des composés décrits dans les brevets EP 293881 et EP 471651. M.A. HUSSAIN et coll. ont d'ailleurs démontré que l'acide Ac-(D)Phe-Pro-Arg boronique (DUP 714) est un inhibiteur de la thrombine (Peptides, 12, 1153-1154, 1991). Il était donc particulièrement intéressant de synthétiser de nouveaux inhibiteurs de serine proteases afin d'augmenter la puissance et la sélectivité des composés déjà décrits dans la littérature. De plus, ces composés, qui ne sont plus des dérivés peptidiques, présentent différents temps de coagulation augmentés ainsi qu'une activité par voie orale. Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I): - 2 - 2745288 R3 O- R5 A -(5C) -A, - NH- - Bu (I) (I)w OR6R Ri R2 (CH,) R4 dans laquelle R 1, R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou bien R1 et R2 forment avec l'atome de carbone qui les porte un groupement cycloalkyle (C3-C8), R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupement phényle éventuellement substitué ou un groupement benzyle éventuellement substitué, R4 représente: - un groupement amino substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, benzyle éventuellement substitué, aryle ou hétérocyclique, - un groupement amidino substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, benzyle éventuellement substitué, aryle ou hétérocyclique, - un groupement guanidino substitué éventuellement par un groupement alkyle (C 1-C6) linéaire ou ramifié, isothiouréïdo substitué éventuellement par un groupement alkyle (C1 -C6) linéaire ou ramifié, - mercapto substitué par un groupement hétérocyclique, - ou, un groupement hétérocyclique, R5, R6 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - 3 - 2745288 /OR6 ou B. OR5 forme un ester boronique de pinanediol, m représente un entier tel que 0 acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, -4- 2745288 pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, benzène sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... Par groupement aryle, on entend phényle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C7), bicycloalkyle (C5-Cl0), alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy ou trihalogénométhyle, ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C 1-C6) linéaire ou ramifié). O10 Par groupement hétérocycle, on entend un groupement mono ou bicyclique, saturé ou insaturé, de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que l'hétérocycle peut être éventuellement subsitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénométhyle ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié). Par groupement phényle ou benzyle éventuellement substitué, on entend substitué par un ou plusieurs, identiques ou différents, atomes d'halogène ou groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy Ci- C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, amino substitué ou non, trihalogénoalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (II): R3 | /OR'5 H2N -C-B\ (-) | OR'5 Br - (CH2), dans laquelle R3 et n ont la même signification que dans la formule (I), R'5 et R'6 représentent chacun un groupement alkyle (C 1- C6) linéaire ou ramifié ou -5- 2745288 /OR'5 B OR,' forme un ester boronique de pinanediol, OR6 avec un composé de formule (III) A - (C) -A - X (-) RI R2 dans laquelle A, Al, R1, R2 et m ont la même signification que dans la formule (I), s X représente un atome de ou un groupement hydroxy, pour conduire au composé de formule (IV): R3 /OR's A - (C)m - A -N- C - B (IV) 1 OR' 6 R1 R2 (CH)n I - Br dans laquelle A, A1, Rl, R2, R3, R'5, R'6, m et n ont la même signification que précédemment, composé de formule (IV) qui peut être transformé selon la nature du groupement R4 que l'on souhaite obtenir: - soit, en dérivé cyano correspondant par action du cyanure de cuivre puis, réaction en milieu alcoolique en présence d'acide suivi de l'action de l'ammoniaque, en dérivé amidino correspondant de (I/a), cas particulier des composés de formule (I): IR3 /OR'5 1 3 A- (C\)m- Ai- NH--B.OR, 6 (I/a) Rl R2 R IR2 (CH2)n C HN NH2 dans laquelle A, At, Rl, R2, R3, R'5, R'6, met n ont la même signification que précédemment, dont on substitue, si on le désire, la fonction amidino, - 6 - 2745288 - soit, en dérivé azido correspondant par action de l'azoture de sodium, puis par hydrogénation catalytique en dérivé amino correspondant de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (I): R3 OR' / 5 A- (C)m - Al- NH - BOR (b) Rl R2 I O6 RIR2 ((CH2)n NH2 dans laquelle A, Al, R1, R2, R3, R'5, R'6, m et n ont la même signification que précédemment, composé de formule (I/b) dont on substitue, si on le désire, la fonction amine, et dont on transforme, si on le désire, le groupement amino: - en groupement guanidino par réaction avec du cyanamide, pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I): R3 /OR'5 A - (C\)m - AA- NH - C - B1 (/c) 1 OR'6 RlR2 RI 2 (CH2)n Rb dans laquelle A, Al, RI, R2, R3, R'5, R'6, m et n ont la même signification que précédemment et Rb représente un groupement guanidino, dont on substitue, si on le désire, la fonction guanidino, ou, en groupement amidino par réaction avec du formimidate d'éthyle, pour conduire au composé de formule (I/d): R 3 |3 /OR'5 A- (C)m- A- NH - - B-OR'6 (/d) RIR2 (jH2)n HNC Il NH dans laquelle A, A1, RI, R2, R3, R'5, R'6, m et n ont la même signification que précédemment, dont on substitue, si on le désire, la fonction aminido, -7- 2745288 - soit, par réaction avec une thiourée éventuellement substituée, pour conduire au composé de formule (Ie), cas particulier des composés de formule (I) 1R3 /OR', A- (C) - Ai- NH -- B. (e) 1R 2 ( CH2)n Rc dans laquelle A, Al, Rl, R2, R3, R'5, R'6, m et n ont la même signification que précédemment, et Rc représente un groupement isothiouréïdo éventuellement substitué, - soit, par réaction avec un hétérocycle, convenablement protégé, une amine substituée par un hétérocycle convenablement protégé ou un thiol substitué par un hétérocycle convenablement protégé, pour conduire, après déprotection, au composé de formule (1/f), cas particulier des composés de formule (I): 1R3 /OR'5 A- (/\)m-AI- NH- - B (f) 1 OR'6 R. R2 (CH H2)n Rd dans laquelle A, Al, R1, R2, R3, R'5, R'6, m et n ont la même signification que précédemment, et Rd représente un hétérocycle, un groupement amino substitué par un hétérocycle ou un groupement mercapto substitué par un hétérocycle, composés de formule (1/a), (/b), (1/c), (1/d), (/e) ou (1/f), que l'on transforme, si on le souhaite, à l'aide de trichlorure de bore ou d'acide phénylboronique, en acide boronique correspondant de formule (/g): 3 /OH A -(C) - A- NH -. B.O (1/g) Rt R2 ( C(H2)n R4 R4 - 8 - 2745288 dans laquelle A, Al, RI, R2, R3, R4, met n ont la même signification que dans la formule (I). Les composés de formule (II) sont obtenus: - soit à partir du composé de formule (V) obtenu selon le procédé décrit par M.W. RATHKE et coll. (J. Organomet. Chem., 122, 145-149, 1976): Ci OR' \/ 5 CR3 - B (V) C OR'6 ci oR6 dans laquelle R3, R'5 et R'6 sont tels que définis plus haut, que l'on fait réagir sur un organomagnésium de formule (VI) Br(CH2)n - MgCl (VI) dans laquelle n, R3, R'5, R'6 sont tels que définis précédemment, que l'on met en réaction avec le 1,1,1,3,3,3- hexaméthyldisilazane (HMDS) en présence de n-butyllithium, pour conduire, après traitement en milieu acide, au composé de formule (II), - soit à partir d'un ester boronique ac-chloré de formule (VII), préparé selon le procédé décrit par D.S. MATTESON et coll. (Organometallics, 3, 1284-1288, 1984) et W. RATHKE et coll. (J. Biol. Chem., 265 (30), 18289-18297, 1990): Ci OR'5 \/5 CR - B (VII) (C / OR'6 R4- (CH2)4 dans laquelle R3, R'5, R'6 et n sont tels que définis plus haut, que l'on met en réaction avec le 1,1,1,3,3,3-hexaméthyldisilazane (HMDS) en présence de n-butyllithium pour conduire, après traitement en milieu acide, au composé de formule (II). -9- 2745288 Le composé de formule (II) peut également être obtenu selon le procédé décrit par D.S. MATTESON et coll. (Organometallics, 3, 1284-1288, 1984) et W. RATHKE et coll. (J. Biol. Chem., 265 (30), 18289-18297, 1990). Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes. Ce sont de puissants inhibiteurs de trypsine-like serine protéases qui présentent une importante sélectivité vis-à-vis de la thrombine par rapport à d'autres serine protéases de la coagulation et de la fibrinolyse. Ils possèdent d'autre part une meilleure activité par voie orale que le composé de référence DUP 714. Ces propriétés les rendent donc utiles dans le traitement des angines stables ou non, des maladies d'origine thrombotique et/ou donnant lieu à des complications thrombotiques ainsi que dans le traitement ou la prévention de l'infarctus du myocarde et des thromboses veineuses ou artérielles. Ils peuvent également être utilisés en association thérapeutique avec un thrombolytique. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc... La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que selon l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 1 à 500 mg par jour en une ou plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. -10- 2745288 Les produits de départ utilisés sont des produits de départ connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les préparations A à K conduisent à des intermédiaires de synthèse, utiles pour la préparation des composés de l'invention. Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse,...) Préparation A: Chlorure de l'acide 4-(4-nméthoxybicyclo[2.2.2]oct-1-yl)benzoique Stade A: Acide 4(4-méthoxybicyclo[2.2.2]oct-1-yl)benzoique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet EP 599 732. Point de fusion: 239 C Stade B: Chlorure de l'acide 4-(4méthoxybicyclo[2.2.2]oct-1-yl)benzoïque A 10 mmoles de l'acide obtenu au stade précédent en solution dans du tétrachlorure de carbone à 0 C, sont ajoutés 10 mmoles de pentachlorure de phosphore. Après retour à température ambiante et 18 heures d'agitation, la solution est évaporée. Le résidu est repris par du dichlorométhane. Le produit attendu est obtenu après évaporation et séchage. Microanalyse élémentaire: C% H% N% calculé 68,94 6,87 12,72 trouvé 68,38 6,94 12,91 Préparation B: Chlorure de l'acide 4-(4-chlorobicyclol2.2.2]oct- l-yl)henzoique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation A. Stade A: Acide 4-(4-chlorobicyclo[2.2.2]oct-1- yl)benzoique - 11 - 2745288 Point de fusion: > 260 C Stade B: Chlorure de l'acide 4-(4chlorobicyclo[2.2.2]oct-1-yl)benzoique Point de fusion: 128 C Préparation C: Chlorure de l'acide [4-(4-méthoxybicyclo[2.2.2Joct-lyllphéllylacétique Stade A: Acide [4-(4-méthoxybicyclo[2.2.2]oct-1yl]phénylacétique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet EP 599 732. Point de fusion: 220 C Microanalvse élémentaire: C% H% calculé 74,42 8,08 trouvé 74,49 8,13 Stade B: Chlorure de l'acide [4-(4-méthoxybicyclo[2.2.2]oct-1-yl]phénylacétique Le chlorure d'acide correspondant est obtenu selon le procédé décrit au stade B de la préparation A. Préparation D: Chlorure de l'acide 4-(4hydroxybicyclo[2.2.2]oct-1-yl)benzoique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation A. Stade A: Acide 4-(4hydroxybicyclo[2.2.2]oct-1-ylbenzoïque Stade B: Chlorure de l'acide 4-(4hydroxybicyclo[2.2.2]oct-1-yl)benzoïque Préparation E: Chlorure de l'acide 4-(2.4-diméthoxybicyclol2.2.2 loct- 1 -yl)benzoique -12- 2745288 Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation A. Stade A: Acide 4-(2,4-diméthoxybicyclo[2.2.2]oct-1- yl)benzoique Microanalvse élémentaire: C% H% calculé 70,32 70,27 trouvé 70,64 70,83 Stade B: Chlorure de l'acide 4-(2,4-diméthoxybicyclo[2.2.2]oct-1-yl)benzoique Microanalyse élémentaire: C% H% Cl % calculé 66,12 6,85 11,48 trouvé 65,58 6,75 12,23 Préparation F: Acide l-benzylaminocarbonylcyclopentanecarboxylique Stade A: Monoester éthylique de l'acide cyclopentane-l, 1-dicarboxylique A 480 mmoles de diisopropylamine dans 600 ml de tétrahydrofurane anhydre (THF), sous argon, à -70 C sont ajoutées 480 mmoles de butyllithium. après 15 minutes d'agitation à -70 C, 240 mmoles d'acide cyclopentane carboxylique sont ajoutées goutte à goutte. Après retour à température ambiante, l'ensemble est chauffé une heure à 50 C. Le milieu réactionnel est alors refroidi à -70 C et 260 mmoles de chloroformiate d'éthyle sont additionnées. La solution est agitée 20 minutes puis versée dans de l'eau glacée. Le milieu est acidifié par de l'acide chlorhydrique concentré puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est alors lavée à l'eau jusqu'à pH neutre puis par une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage et évaporation, on obtient le produit attendu sous forme d'huile. Infrarouge (nujol): VcO = 1702 cm-1 Stade B: Monoester éthylique de l'acide 1 -benzylaminocarbonylcyclopentanecarboxylique -13- 2745288 A une solution contenant 50 mmoles du composé obtenu au stade précédent, 59 mmoles de benzylamine et 59 mmoles de diisopropyléthylamine dans 100 ml de dichlorométhane anhydre, sont ajoutées 59 mmoles de tétrafluoroborate d'0-benzothiazol1l-yl-N,N,N',N'- tétraméthyluronium. Le milieu est maintenu sous agitation une nuit à température ambiante. Après évaporation du solvant, reprise par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée, séchée et évaporée et conduit au produit attendu sous forme d'huile. Stade C: Acide 1 -benzylaminocarbonylcyclopentanecarboxylique A une solution contenant 55 mmoles du composé obtenu au stade précédent dans 150 ml de THF sont ajoutées 110 ml de soude iN. Après 5 heures à température ambiante, le THF est évaporé. La phase aqueuse est acidifiée puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est alors séchée puis évaporée. Le produit attendu est alors obtenu par recristallisation du résidu dans de l'éther isopropylique. Point de fusion: 92-94 C Les préparations G à K ont été réalisées selon le procédé décrit dans la préparation F à partir des produits de départ correspondants: Préparation G Acide 1benzylaminocarboxylcyclobutanecarboxylique Point de fusion: 106-108 C Préparation H Acide 1-benzylaminocarbonylcyclohexanecarboxylique Point de fusion: 126-128 C Préparation I: Acide 1benzylaminocarbonylcyclopropanecarboxylique Infrarouge (nujol): VcO = 1710 cm-1 -14- 2745288 Préparation J Acide 2-benzylaminocarbonyl-2-méthylpropionique Point de usion: 112-114 C Préparation K Acide 2-benzylaminocarbonyl-2éthylbutyrique Point de fusion: 132-134 C Exemple 1: 1 -(R)- 1 4-(4Méthoxybicyclo[2.2.2 oct- 1 -yl)benzoylamino -4-aminobutyl boronate de (+ )(x-pinanediol, chiorhydrate Stade A: 1-(R)-[4-(4-Méthoxybicyclo[2.2. 2]oct-1-yl)benzoylamino]-4-bromobutyl boronate de (+)a-pinanediol A 20 mmoles du chlorure d'acide décrit dans la préparation A dans 130 ml de dichlorométhane anhydre, sont ajoutées 20 mmoles de 1-(R)-amino-4bromobutyl boronate de (+)ot-pinanediol décrit dans le brevet EP 615 978. Le milieu réactionnel est refroidi à -20 C et 44 mmoles de triéthylamine sont ajoutées goutte à goutte. Après retour à température ambiante et agitation pendant 18 heures, l'ensemble est évaporé. Le résidu est repris avec un mélange eau/acétate d'éthyle. La phase organique est récupérée puis séchée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, de l'eau, de l'acide citrique à 10 % puis d'une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage et évaporation, on obtient le produit attendu. Stade B: 1-(R)-[4-(4-Méthoxybicyclo[2.2.2]oct-1-yl)benzoylamino]-4azidobutyl boronate de (+)ft-pinanediol 15 mmoles du produit obtenu au stade précédent dans 30 ml de diméthylformamide anhydre sont placées à 100 C en présence de 30 mmoles d'azoture de sodium pendant 4 heures. Après 12 heures à température ambiante, l'ensemble est repris par un mélange acétate d'éthyle/eau, la phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau, séchée et évaporée et conduit au produit attendu. -15- 2745288 Stade C: 1 -(R)-[4-(4-Méthoxybicyclo[2.2.2]oct-1 -yl)benzoylamino]-4aminobutyl boronate de (+)ca-pinanediol, chlorhydrate 14 mmoles du composé obtenu au stade précédent dans 250 ml de méthanol anhydre sont hydrogénées en présence de 2 mmoles de chloroforme en utilisant 50 mg de palladium/C à 10 % comme catalyseur, pendant 2 heures. Après filtration du catalyseur, rinçage et évaporation, on obtient le produit attendu. Exemple 2: 1-(R)-[4-(4-Méthoxybicyclo[2.2.2]oct-1-yl)benzoylamino]4- guanidinobutyl boronate de (+)oc-pinanediol, chlorhydrate mmoles du composé obtenu dans l'exemple 1 et 100 mmoles de cyanamide sont portées à reflux dans 80 ml d'éthanol anhydre pendant 2 jours. Après évaporation de l'éthanol, passage sur résine sephadex en reprenant le résidu par du méthanol, on obtient le produit attendu. Exemple 3: Acide 1-(R)-[4-(4-méthoxybicyclo[2.2.2]oct-l yl)benzoylamino]-4- guanidino boronique, chlorhydrate A 10 mmoles du composé obtenu dans l'exemple 2 en suspension dans 150 ml d'éther 1s éthylique, sont ajoutées 48 mmoles d'acide phénylboronique et 150 ml d'acide chlorhydrique iN. Le milieu est fortement agité à température ambiante puis la phase aqueuse est décantée, lavée à l'éther puis amenée à sec. Le produit attendu est obtenu après purification du résidu par passage sur résine Bio-gel P2 en utilisant comme éluant un mélange acide chlorhydrique 0,001N/acétonitrile (1/1). Spectre de masse: FAB+: [M+H]+: m/z = 417 Exemple 4: 1-(R)-[4-(4Chlorobicyclo[2.2.2]oct-1-yl)benzoylamino]-4-aminobutyl boronate de (+ )cx-pinanediol, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans la préparation B. -16- 2745288 Exemple 5: 1-(R)-[4-(4-Chlorobicyclo[2.2.2]oct-l-yl)benzoylamino]-4guanidinobutyl boronate de (+)c-pinanediol, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2 à partir du composé décrit dans l'exemple 4. Exemple 6: Acide l-(R)-[4-(4-chlorobicyclo[2.2.2]oct-l-yl)benzoylamino]4- guanidinobutyl boronique, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3 à partir du composé décrit dans l'exemple 5. Spectre de masse: FAB+: [M+H]+: m/z = 421 Exemple 7: 1-(R)-{[4-(4-Méthoxybicyclol 2.2.2 oct-1 -yl phényl]acétylamino}-4- aminobutyl boronate de (+) Exemple 8: 1-(R)-{ [4-(4-Méthoxybicyclo[2.2.2]oct- lyl)phényl]acétylamino}-4- guanidinobutyl boronate de (+)c(x-pinanediol, chlorhvdrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2 à partir du composé décrit dans l'exemple 7. Exemple 9: Acide I -(R)-{ [4-(4-méthoxybicyclo[2.2.2]oct- 1yl)phényl]acétylamino}-4- guanidinobutyl boronique, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3 à partir du composé décrit dans l'exemple 8. -17- 2745288 Spectre de masse: FAB+: [M+H]+ m/z = 431 Exemple 10: 1 -(R)-[ 4-(4Hydroxybicyclol2.2.21oct-1 -yl)benzoylamino]-4-aminobutyl boronate de (+ )cx-pinanediol, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans la préparation D. Exemple 11: 1-(R)-[4-(4Hydroxybicyclo[2.2.2]oct- l -yl)benzoylamino]-4-guanidino butyl boronate de (+)cx-pinanediol, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2 à partir du composé décrit dans l'exemple 10. 1 o Exemple 12: Acide l-(R)-[4-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]oct-1yl)benzoylamino]-4- guanidino butyl boronique, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3 à partir du composé décrit dans l'exemple 11. Spectre de masse: FAB+: [M+H]+: m/z = 403 Exemple 13: 1-(R)- 2,4Diméthoxybicyclo[2.2.2 loct-l-yl)benzoylamino 1-4-aminobutyl boronate de (+)ax-pinanediol, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans la préparation E. Exemple 14: 1 -(R)-[2,4-Diméthoxybicyclol 2.2.2 loct- 1-yl >benzoylamino 1-4- guanidinobutyl boronate de (+)x-pinanediol, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 13. -18- 2745288 Exemple 15: Acide 1-(R)-[4-(2,4-diniéthoxybicyclo[2.2.2]oct- 1yl)benzoylamino]-4- guanidinobutyl boronique, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 14. Spectre de masse: FAB+: [M+H]+: m/z = 447 Exemple 16: l-(R)-[4-(4-Méthoxybicyclo[2.2.2]oct-l-yl)benzoylamino]-4-(N- méthylamino)butyl boronate de {+)ct-pinanediol, benzène sulfonate A 1 mmole du composé décrit dans l'exemple 1 dans 20 ml d'éthanol anhydre sont ajoutés ,7 g de tamis moléculaire 3A et 3,75 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 40 %. L'ensemble est agité une nuit à température ambiante. Après filtration, 1 mmole d'acide benzène sulfonique est ajoutée aux phases éthanoliques et l'ensemble est hydrogéné en présence de 100 mg de Pd/C à 10 % comme catalyseur pendant une nuit à température ambiante et pression atmosphérique. Le produit attendu est obtenu après filtration du catalyseur et purificiation sur résine Sephadex . Exemple 17: Acide 1-(R)-14-(4-méthoxybicyclo[2.2.2 oct- -yl)benzoylamino l-4-(N- méthylamino)butyl boronique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3 à partir du composé décrit dans l'exemple 16. Exemple 18: 1-(R)-[4-(4-Chlorobicyclo[2.2.2]oct- 1-yl)benzoylamino]-4- (isothiouréido)butyl boronate de (+)oc-pinanediol Stade A: 1-(R)-[4-(4Chlorobicyclo[2.2.2]oct-1 -yl)benzoylamino]-4-bromobutyl boronate de (+ )ot-pinanediol -19- 2745288 Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de l'exemple 1 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans la préparation B. Stade B: 1-(R)-[4-(4-Chlorobicyclo[2.2.2]oct-1-yl)benzoylamino]-4- (isothiouréido)butyl boronate de (+)at-pinanediol 2,4 mmoles du composé obtenu au stade précédent et 7,3 mmoles de thiourée dans 6 ml d'éthanol sont agitées 60 heures à température ambiante. Après évaporation du solvant, le produit attendu est obtenu après purification par passage sur résine "Sephadex " en utilisant le méthanol comme éluant. Exemple 19: Acide l-(R)-[4-(4-chlorobicyclo[2.2.2]oct-1-yl)benzoylamino4- (isothiouréido)butyl boronique, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3 à partir du composé décrit dans l'exemple 18. Spectre de masse: FAB+: [M+H]+: m/z = 438 Exemple 20: 1-(R)-( IBenzylaminocarbonylcylopentanecarboxamido)-4-aminobutyl boronate de (+)ct-pinanediol, benzène sulfonate Stade A: 1-(R)-( Benzylaminocarbonylcylopentanecarboxamido)-4-bromobutyl boronate de (+ )ct-pinanediol A 10 mmoles du composé décrit dans la préparation F dans 50 ml de THF anhydre sont ajoutées 10 mmoles de N-méthylmorpholine. L'ensemble est placé sous argon à -20 C, puis 10 mmoles de chloroformiate d'isobutyle sont ajoutées et l'ensemble est agité 20 minutes. mmoles de 1-(R)-amino-4-bromobutyl boronate de (+)at-pinanediol (décrit dans le brevet EP 615 978) dans 50 ml de THF anhydre sont alors ajoutées à -20 C puis goutte à goutte mmoles de triéthylamine. après une heure à -20 C, puis 12 heures à température ambiante, le THF est évaporé. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée, séchée et évaporée. Le produit attendu est obtenu sous forme d'huile après purification sur -20- 2745288 colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (8/2). Stade B: 1-(R)-(I-Benzylaminocarbonylcylopentanecarboxamido)-4- azidobutyl boronate de (+)cx-pinanediol Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit au stade précédent. Stade C: 1-(R)-(i-Benzylaminocarbonylcylopentanecarboxamido)-4- aminobutyl boronate de (+)a-pinanediol, benzène sulfonate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade C de l'exemple 1 à partir du composé décrit au stade précédent et en utilisant de l'acide benzène sulfonique à la place du chloroforme. Exemple 21: 1-(R)-(l-Benzylaminocarbonylcyclopentanecarboxamido)-4- guanidinobutyl boronate de (+)cz-pinanediol, benzène sulfonate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2 à partir du composé décrit dans l'exemple 20. Exemple 22: Acide 1-(R)-(l-benzylaminocarbonylcyclopentanecarboxamido)-4- guanidinobutyl boronique, benzène sulfonate 7 mmoles du composé obtenu dans l'exemple 21 dans un mélange eau/éther (1/1) en présence de 7 mmoles d'acide benzène sulfonique et 30 mmoles d'acide phényl boronique sont agitées pendant une nuit. La phase aqueuse est décantée, concentrée et le produit attendu est obtenu après purification sur résine BIOGEL en utilisant comme éluant un mélange acétonitrile/eau (1/1). Spectre de masse: FAB+: [M+H]+: m/z = 404 -21- 2745288 Exemple 23: 1-(R)-(l-Benzylaminocarbonylcyclobuttanecarboxanmido)-4aminobuttyl boronate de (+)y-pinanediol, benzène sulfonate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 20 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans la préparation G. Exemple 24: 1-(R)-(1-Benzylaminocarbonylcyclobutanecarboxamido)-4- guanidinobutyl boronate de (+)cx-pinanediol, benzène sulfonate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2 à partir du composé décrit dans l'exemple 23. Exemple 25: Acide l-(R)-(I-benzylaminocarbonylcyclobutanecarboxamido)-4- guanidinobutyl boronique, benzène sulfonate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 22 à partir du composé décrit dans l'exemple 24. Spectre de masse: FAB+: [M+H]+: m/z = 390 Exemple 26: 1-(R)-(IBenzylaminocarbonylcyclohexanecarboxamido)-4-aminobutyl boronate de (+)ct-pinanediol, benzène sulfonate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 20 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans la préparation H. Exemple 27: l-(R)-(I -Benzylaminocarbonylcyclohexanecarboxamido)-4- guanidinobutyl boronate de (+)x-pinanediol, benzène sulfonate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2 à partir du composé décrit dans l'exemple 26. -22- 2745288 Exemple 28: Acide 1-(R)-(l-benzylaminocarbonylcyclohexanecarboxamido)-4- guanidinobutyl boronique, benzène sulfonate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 22 à partir du composé décrit dans l'exemple 27. Spectre de masse: FAB+: [M+H]+: m/z = 418 Exemple 29: 1 -(R)-( I -Benzylaminocarbonylcyclopropanecarboxamido)-4- aminobutylboronate de (+)o-pinanediol. benzène sulfonate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 20 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans la préparation I. Exemple 30: 1 -(R)-(l-Benzylaminocarbonylcyclopropanecarboxamido)-4- guanidinobutyl boronate de (+ cx-pinanediol, benzène sulfonate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2 à partir du composé décrit dans l'exemple 29. Exemple 31: Acide 1-(Rl-(-benzylamniinocarbonylcyclopropanecatrboxamido)4- guanidinobutyl boronique, benzène sulfonate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3 à partir du composé décrit dans l'exemple 30. Spectre de masse: FAB+: [M+H]+: m/z = 376 Exemple 32: l-(R)-(2Benzylaminocarbonyl-2-méthylpropionamido)-4-aminobutyl boronate de (+)oxpinanediol, benzène sulfonate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 20 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans la préparation J. -23- 2745288 Exemple 33: 1 -(R)- 2-Benzylaminocarbonyl-2-méthylpropionamido)-4guanidinobutyl boronate de (+)a-pinanediol, benzène sulfonate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2 à partir du composé décrit dans l'exemple 32. Exemple 34: Acide l-(R)-(2-benzylaminocarbonyl-2-méthylpropionamido)-4guanidinobutyl boronique, benzène sulfonate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 22 à partir du composé décrit dans l'exemple 33. Spectre de masse: FAB+: [M+glycerol-2H20+H+]: m/z = 434 io Exemple 35: 1-(R)-(2-Benzylaminocarbonyl-2-éthylbutylamnlido)-4-aminobutyl boronate de (+)c-pinanediol, benzène sulfonate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 20 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans la préparation K. Exemple 36: 1 -(R)-(2Benzylaminocarbonyl-2-éthylbutylamido)-4-guanidinobutyl boronate de (+)(xct-pinanediol, benzène sulfonate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2 à partir du composé décrit dans l'exemple 35. Exemple 37: Acide 1-(R)-(2-benzylaminocarbonyl-2-éthylbuttylamido)-4- guanidinobutyl boronique, benzène sulfonate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 22 à partir du composé décrit dans l'exemple 36. -24- 2745288 Spectre de masse: FAB+: [M+H]+: m/z = 406 Exemple 38: Acide l-(R)-[4-(4-méthoxybicyclo[2.2.21oct- 1yl)benzoylamino]-4- aminobutyl boronique, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3, à partir du composé décrit dans l'exemple 1. Exemple 39: Acide 1-(R)-[4-(4-chlorobicyclo[2.2.2]oct-1yl)benzoylamino]-4-aminobutyl boronique, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3 à partir du composé décrit dans l'exemple 4. Exemple 40: Acide l-(R)-[4-(4-méthoxybicyclo[2.2.2]oct-1yl)benzoylamino]-4- * aminobutyl boronique, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3 à partir du composé décrit dans l'exemple 7. Exemple 41: Acide l-(R)-[4-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]oct-1yl)benzoylamino]-4- aminobutyl boronique, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3 à partir du composé décrit dans l'exemple 10. Exemple 42: Acide 1 -(R-i 4-(2,4-diméthoxybicyclol [2.2.2 oct- 1 -yl benzylamino 1-4- aminobutyl boronique, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3 à partir du composé décrit dans l'exemple 13. -25- 2745288 Exemple 43: 1-(R)-[4-(4-Méthoxybicyclo[2.2.2]oct- 1-yl)benzoylamino]-4- (isothiouréido)butyl boronate de (+)ct-pinanediol Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 18 à partir du composé décrit dans la préparation A. Exemple 44: Acide l-(R)-[4-(4méthloxybicyclo[2.2.2loct-l-yl)benzoylamino]-4- (isothiouréido)butyl boronique, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3 à partir du composé décrit dans l'exemple 43. Exemple 45: Activité anti-coagulante, mesure de temps de thrombine et temps de céphaline activée chez l'homme Afin d'évaluer l'activité anti-coagulante des composés de l'invention, le temps de thrombine (TT) et le temps de céphaline activée (TCA) ont été déterminés dans des échantillons de plasma humain. Un coagulomètre ST4 (Diagnostica Stago, France) a été utilisé. Chez des volontaires sains, des prélèvements de sang veineux au pli de coude ont été réalisés dans une 1s solution de citrate trisodique (0.109 M). Un plasma pauvre en plaquettes est obtenu par centrifugation des échantillons sanguins (3000 g, 15 minutes). Le TT est réalisé avec le réactif Thrombine Prest et le TCA avec le réactif Céphaline PTT Automate. L'inhibiteur ou le solvant (10 pl) est additionné au plasma (90 al), puis incubé 2 minutes à 37 C. 100 pl de Thrombine Prest (TT) ou de Céphaline PTT Automate (TCA) sont ajoutés en déclenchant le chronomètre. Dans ces conditions, le TT est de l'ordre de 18 secondes, le TCA est de l'ordre de 12 secondes. L'activité d'un antagoniste est évaluée par sa capacité de prolonger le TT et le TCA par rapport au témoin. L'effet des inhibiteurs est exprimé par la concentration en MM qui multiplie de 2 le temps de coagulation (Ctt2). Les composés de l'invention ont produit des prolongations des temps de coagulation très importantes et les Ctt2 sont par exemple pour les composés des exemples 3 et 22 les suivants: -26- 2745288 Produits TT Ctt2 ("M) TCA Ctt2 (PM) Ex. 3 0.32 1.25 Ex. 22 0.30 1.58 Exemple 46: Inhibition de la thrombine et de serines protéases de la fibrinolyse Pour évaluer in vitro l'activité inhibitrice des produits de l'invention sur la thrombine humaine (Sigma, activité spécifique 3230 UNIH/mg), le fibrinogène humain purifié (4 mM, Stago) (Fg) a été ajouté à une quantité donnée de thrombine (0.7 nM) préalablement incubée avec ou sans l'inhibiteur à tester (20 C, 10 minutes). Pour évaluer in vitro la sélectivité de ces produits vis-à-vis de différentes sérines protéases de la fibrinolyse, le même protocole a été appliqué à la plasmine humaine purifiée (2 nM, Stago), à l'activateur tissulaire du plasminogène (t-PA) (2 nM, Calbiochem) et à l'urokinase (u-PA) humaine purifié (2 nM, Sigma), en utilisant pour substrats différents peptides l0 paranitroanilidés: mM, S 2288, Kabi), Inhibiteurs, enzymes et substrats sont dilués dans le même tampon (tampon phosphate 0.01 mM, pH 7.4, contenant 0.12 M de chlorure de sodium et 0.05 % de sérum albumine bovine) puis distribués dans une microplaque en polystyrène sous un volume de 50 p.tl. La fibrine formée par le thrombine ou par le paranitroanilide libéré par l'action de la sérine protéase est mesurée spectrophotométriquement à 405 nm après 15 à 30 minutes de réaction à C. Le tableau ci-dessous donne la concentration des composés en nM inhibant 50 % de l'activité enzymatique (CI50) par rapport au contrôle sans produit. Les résultats obtenus démontrent que les composés de l'invention sont des inhibiteurs puissants de la thrombine humaine vis-à-vis du fibrinogène humain. Les composés possèdent une sélectivité très importante vis-à-vis des sérines protéases de la fibrinolyse. Le tableau ci-dessous montre les résultats obtenus par exemple pour les composés des exemples 3 et 22: -27- 2745288 C150 (nM) Produits Thrombine Plasmine t-PA u-PA Ex. 3 9.3 1960 810 > 33 000 Ex. 22 4.9 8630 1350 780 Exemple 47: Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg: Composé de l'exemple 1................................................... ............................... g Hydroxypropylcellulose.............DTD: ......................................................................... DTD: 2 g Amidon de blé....................................................... DTD: ............................................ g Lactose.................. DTD: ......................................................................... DTD: ................... 100 g Stéarate de magnésium......................... DTD: .............................................................. 3 g Talc...................................................................... .DTD: .............................................. 3 g..DTD: -282745288 REVENDICATIONS 1- Composé de formule (I): R3 /O - Rs A-( m - A- NH - - B 6 (I) Rl R2 (CH2)n R4 dans laquelle: R 1, R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle (C 1-C6) linéaire ou ramifié ou bien R1 et R2 forment avec l'atome de carbone qui les porte un groupement cycloalkyle (C3-C8), R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupement phényle éventuellement substitué ou un groupement benzyle éventuellement substitué, R4 représente: - un groupement amino substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, benzyle éventuellement substitué, aryle ou hétérocyclique, - un groupement amidino substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, benzyle éventuellement substitué, aryle ou hétérocyclique, un groupement guanidino substitué éventuellement par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - isothiouréïdo substitué éventuellement par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - mercapto substitué par un groupement hétérocyclique, - ou, un groupement hétérocyclique, R5, R6 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C 1-C6) linéaire ou ramifié, -29- 2745288 /OR6 ou. OR forme un ester boronique de pinanediol, m reprsente un entier tel que 0 5 m acceptable. 2- Composé de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un groupement bicycloalkyle (C5-Clo) phényle substitué éventuellement par un ou plusieurs, identiques ou différents, atomes d'halogène ou groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy ou amino (éventuellement substitué par un ou deux -30- 2745288 groupements, identiques ou différents, alkyle (C l-C6) linéaire ou ramifié, alkylsulfonyle (C -C6) linéaire ou ramifié ou arylsulfonyle), 3Composé de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente R8 A,- (CH2) p -N RR7 4- Composé de formule (I) selon la revendication 1 tels que n est égal à 3. - Composé de formule (I) selon la revendication 1 tels que R4 représente un groupement guanidino substitué éventuellement par un groupement alkyle (C 1-C6) linéaire ou ramifié. 6- Composé de formule (I) selon la revendication 1 tels que R5, R6 représentent chacun un atome d'hydrogène. 7- Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 3 tels que R1, R2 forment avec l'atome de carbone qui les porte un groupement cycloalkyle (C3-C8). 8- Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 tels que m est égal à 0. 9- Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 tels que RI, R2 représentent chacun un atome d'hydrogène et m est égal à 1. - Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est l'acide 1-(R)[4-(4- méthoxybicyclo[2.2.2]oct- 1-yl)benzoylamino]-4-guanidino boronique, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 11. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est l'acide l(R)-(l- benzylaminocarbonylcyclopentanecarboxamido)-4-guanidinobutyl boronique, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. -31- 2745288 12- Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (II): R3 1| /OR'5 H2N - C - B\ (II) I OR,5 Br - (CH2)n dans laquelle R3 et n ont la même signification que dans la formule (I), R'5 et R'6 représentent chacun un groupement alkyle (C 1- C6) linéaire ou ramifié ou OR'5 B -OR' forme un ester boronique de pinanediol, OR6 avec un composé de formule (III) A -(C) - Ai- X (I) RI R2 dans laquelle A, AI, R1, R2 et m ont la même signification que dans la formule (I), X représente un atome de chlore ou un groupement hydroxy, pour conduire au composé de formule (IV): R[3 /OR's "'OR'6 R1 R2I 6 R R2 (ClH2)n Br dans laquelle A, Al, RI, R2, R3, R'5, R'6, m et n ont la même signification que précédemment, composé de formule (IV) qui peut être transformé selon la nature du groupement R4 que l'on souhaite obtenir: soit, en dérivé cyano correspondant par action du cyanure de cuivre puis, réaction en milieu alcoolique en présence d'acide suivi de l'action de l'ammoniaque, en dérivé amidino correspondant de (I/a), cas particulier des composés de formule (I): - 32 - 2745288 R3 /OR' 1 5 A - (C) - A-NH - B (I/a) OR'16 RlR2 (CH2)n HN NH2 dans laquelle A, AI, R1, R2, R3, R'5, R'6, m et n ont la même signification que précédemment, dont on substitue, si on le désire, la fonction amidino, - soit, en dérivé azido correspondant par action de l'azoture de sodium, puis par hydrogénation catalytique en dérivé amino correspondant de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I): OR' I / A - (C)m - Ai- NH-T - BO R (I/b) IR'6 R R2 (CH) 1 -n NH2 dans laquelle A, AI, RI, R2, R3, R'5, R'6, m et n ont la même signification que précédemment, composé de formule (I/b) dont on substitue, si on le désire, la fonction amine, et dont on transforme, si on le désire, le groupement amino: - en groupement guanidino par réaction avec du cyanamide, pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I): 3 /OR' A - (C)M - Ai-Nti- 13B 1 (I/c) RI R2 (CH,), R. l R2 (fH2)n Rb dans laquelle A, AI, R1, R2, R3, R'5, R'6, m et n ont la même signification que précédemment et Rb représente un groupement guanidino, dont on substitue, si on le désire, la fonction guanidino, ou, en groupement amidino par réaction avec du formimidate d'éthyle, pour conduire au composé de formule (I/d): -33- 2745288 R3 1|3 /OR'5 A - (C)m - Al- NH - B-OR' (Id) J 6OR, RlR2 IH2) HNN C il NH dans laquelle A, AI, Rl, R2, R3, R'5, R'6, m et n ont la même signification que précédemment, dont on substitue, si on le désire, la fonction aminido, - soit, par réaction avec une thiourée éventuellement substituée, pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I): 3 /OR'5 A-(C) - AI- NH - B. (e) RICbR2 R.lRI f(CH2)n Rc dans laquelle A, Al, R1, R2, R3, R'5, R'6, m et n ont la même signification que précédemment, et Rc représente un groupement isothiouréido éventuellement substitué, - soit, par réaction avec un hétérocycle, convenablement protégé, une amine substituée par un hétérocycle convenablement protégé ou un thiol substitué par un hétérocycle convenablement protégé, pour conduire, après déprotection, au composé de formule (I/f), cas particulier des composés de formule (I): IR3 /OR'5 1 I / 5 A- (C)m- Ai- NH - -B (I/f) OR'6 R1R R26 RI 2 (ClH2) I -n C uci Rd dans laquelle A, A1, R1, R2, R3, R'5, R'6, m et n ont la même signification que précédemment, et Rd représente un hétérocycle, un groupement amino substitué par un hétérocycle ou un groupement mercapto substitué par un hétérocycle, -34- 2745288 composés de formule (I/a), (I/b), (I/c), (I/d), (I/e) ou (/tf), que l'on transforme, si on le souhaite, à l'aide de trichlorure de bore ou d'acide phénylboronique, en acide boronique correspondant de formule (/g): R21 R Rl R2 (ClH2)n R4 dans laquelle A, Al, R1, R2, R3, R4, met n ont la même signification que dans la formule (I). 13- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconques revendications 1 à 11, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 14- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 13 utiles en tant qu'inhibiteurs de trypsine-like serine proteases. - Compositions pharmaceutiques selon la revendication 14 utiles en tant qu'inhibiteurs de thrombine.