FR 2736054 A1 19970103 FR 9608099 A 19960628 PROCÉDÉ DE FABRICATION DE DÉRIVÉS CÉPHÈMES La présente invention porte sur un procédé de fabrication de dérivés céphèmes représentés par la formule (1) ci-après, ces dérivés ayant de remarquables activités antimicrobiennes à l'encontre des organismes gram-positifs et gram-négatifs: N, O CNH S NH2 s OOMe 0 X O 2H (1) o X représente un atome d'hydrogène, un groupe acétoxyméthyle ou un groupe 1,2,4-triazin-2-méthyl-6- hydroxy-3-thiométhyl-5-one. En règle générale, la synthèse de dérivés céphèmes (1) peut être effectuée par réaction de l'acide organique (2) et de l'acide 7-aminocéphalosporanique (7-ACA) (3) ou de ses dérivés: N 02H N H 2 S NH2 S M e O O 2H (2) (3) Etant donné que la réaction directe entre les deux composés (2) et (3) ne peut pas être conduite facilement, certaines recherches ont été faites pour activer le groupe acide dudit composé (2) en vue de son acylation. Des méthodes d'activation dudit groupe acide ont été décrites comme étant celles permettant de fabriquer un chlorure d'acide, un anhydride d'acide mixte, un ester réactif ou un amide réactif, etc. apparenté audit composé (2). Le procédé de fabrication du chlorure d'acide de l'acide organique (2) a été décrit dans les publications des brevets japonais N 77-102 293, No 78-34 795, No 78-68 796, N 79-52 096, N0 79-157 596 et le brevet britannique N 2 025 933. Conformément à ces procédés classiques, le chlorure d'acide était fabriqué par traitement de l'acide organique (2) par du chlorure de thionyle (SOC12), du pentachlorure de phosphore (PCl5) ou de l'oxychlorure de phosphore (POC13). Cependant, ces méthodes présentent certains inconvénients dans le fait que (a) leurs conditions de réaction sont très compliquées, (b) leur industrialisation est difficilement réalisable en raison de la nécessité d'opérer en milieu anhydre, et (c) leurs produits finals ont une couleur instable. De façon analogue, le procédé d'activation du groupe acide, basé sur la préparation de l'amide réactif et de l'anhydride acide mixte de l'acide organique (2), a l'inconvénient qu'après protection du groupe amine de l'acide organique (2), ledit groupe protecteur doit être éliminé après acylation. Les procédés de fabrication de l'ester réactif de l'acide organique ont été décrits dans les publications des brevets japonais Ne 79-95 593, N 77- 102 293 et No 81-152 488. Conformément à ces procédés, la fabrication du composé (1) est effectuée par acylation par des dérivés préparés au préalable de l'acide organique (2), à savoir le 2-pyridinethio ester, l'ester de 2-benzothiazole et l'ester de l-hydroxybenzotriazole. En ce qui concerne lesdits composés esters réactifs, le dicyclohexylcarbodiimide (DCC) peut être employé comme agent de condensation, lequel peut également être décrit dans la publication du brevet coréen N 87-1332. Cependant, dans le cas de la fabrication de dérivés céphèmes à une échelle industrielle à l'aide dudit procédé, les inconvénients suivants ont dû être résolus: (a) Etant donné que de la dicyclohexylurée (DCU), un sous-produit du dicyclohexylcarbodiimide, est produite par la condensation, la réaction suivante est requise pour l'élimination de la DCU: après isolement de l'ester réactif de l'acide organique (2) généré, une réaction avec le 7-ACA ou l'un de ses dérivés doit être effectuée. (b) De plus, la DCU est insoluble dans l'eau, mais peut être partiellement soluble dans certains solvants organiques comprenant les alcools inférieurs, ce par quoi son élimination complète dans des solvants organiques n'est pas réalisable. En plus de cela, à présent que de petites quantités de dicyclohexylurée (DCU) sont contenues en tant que sous-produit dans les dérivés céphèmes désirés (1), des dérivés céphèmes (1) de pureté élevée ne peuvent pas être obtenus facilement. Pour remédier aux inconvénients précités, les inventeurs ont effectué des études approfondies sur l'acylation à l'aide de diverses sortes d'agents de condensation. La présente invention repose sur l'utilisation du bis[4-(2,2-diméthyl-l,3- dioxolyl)méthyl]carbodiimide (BDC), exprimé par la formule (4) suivante, et du 1-hydroxy-6- trifluorométhylbenzotriazole (FOBT) exprimé par la formule (5) suivante: il a en effet été mis en évidence que l'utilisation de ces deux composés permettait la fabrication aisée de dérivés céphèmes (1) de pureté élevée. CF3 ( 4) (4) 'N (5) L'objectif de la présente invention est donc de proposer un nouveau procédé de fabrication de dérivés céphèmes, qui est plus avantageux pour la production à l'échelle industrielle sans présenter les inconvénients précités. Les schémas réactionnels de cette invention sont les suivants: CF3 N 0f 2H <> O N =C =N 2H N H 2S OMe $ H + (2) (5) (4) CF3 CF3 N H 2A X NH2H (6) (7) (8) (3) N H0 N H- r--KO X NH2 tétrahydrofuranne est particulièrement préféré. Le FOBT et le BDC sont de préférence utilisés chacun à raison de 1 à 1,5 équivalent. Par ailleurs, de la N,N-diméthylaniline ou de la 4diméthylaminopyridine est avantageusement utilisée en tant que catalyseur pour cette réaction; à cet effet, ces composés sont de préférence mis en oeuvre chacun à raison de 0,1 à 10 % en poids du composé (2). La réaction est habituellement conduite à une température de 5 à 60'C pendant 2 à 3 heures d'une manière quantitative. La solution réactionnelle sans isolement et/ou purification est immédiatement ajoutée goutte à goutte à la solution aqueuse du composé (3). Normalement l'acylation est réalisée à une température de 5 à 40*C pendant 1 à 3 heures. Ici, la base appropriée comprend le bicarbonate de sodium, le carbonate de sodium et la triéthylamine, mais le bicarbonate de sodium est utilisé de façon davantage préférée. Après l'achèvement de ladite acylation, le mélange réactionnel est extrait par de l'acétate d'éthyle, et la bis[4-(2,2-diméthy -1,3- dioxolyl)méthyl]urée (BDU), exprimée par la formule (8), formée en tant que sous-produit, est isolée sous la forme d'une couche organique. De l'acétate d'éthyle est ajouté à la couche aqueuse isolée et par ajustement du pH au point isoélectrique, le FOBT (5) est dissous dans la couche organique, puis les dérivés désirés (1) sont obtenus par précipitation. De petites quantités de BDU restant dans la couche aqueuse peuvent être facilement hydrolysées, comme illustré par le schéma réactionnel ci-après et converties en alcool de formule (9), qui est très soluble dans l'eau. De cette façon, les dérivés céphèmes, ainsi isolés, peuvent être obtenus avec une pureté élevée. 0 0 H HN acide H HH (8) (9) L'objectif de cette invention est de proposer un procédé de fabrication de dérivés céphèmes (1), conçu pour être économique et présentant une meilleure faisabilité industrielle par comparaison avec les procédés classiques, avec les étapes de procédé suivantes: sans protéger le groupe amino de l'acide organique (2), la conversion de ce dernier en les dérivés réactifs à la température ambiante est possible. De plus, sans séparation de ceux-ci à partir de la solution réactionnelle, l'acylation est effectuée à une température modérée entre le composé (3) et lesdits dérivés réactifs d'une manière quantitative, puis le produit final (1) avec une pureté élevée peut être isolé. La présente invention est expliquée plus en détail par les Exemples suivants, mais les revendications ne sont pas limitées à ces Exemples. EXEMPLE 1 Un mélange de FOBT (1,22 g), de BDC (1,62 g) et de 4diméthylaminopyridine (0,04 g) a été ajouté à une solution d'acide 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn- méthoxyiminoacétique (1,01 g) en suspension dans du THF (8 ml), et le mélange réactionnel a été agité à la température ambiante pendant 2,5 heures pour donner une solution jaunâtre pâle. Dans l ' intervalle, de l ' acide 7-aminocéphalosporanique (0,95 g) a été mis en suspension dans de l'eau (10 ml) et du bicarbonate de sodium (1,0 g) y a été dissous. La solution jaunâtre pâle, préalablement préparée, a été ajoutée goutte à goutte à ce mélange à la température ambiante, après agitation à la température ambiante pendant 2 heures, la réaction est achevée. La solution réactionnelle a été extraite par de l'acétate d'éthyle pour retirer la couche organique contenant du BDU. De l'acétate d'éthyle (15 ml) a été ajouté à la couche aqueuse, et par l'ajustement du pH à 2,6 à l'aide d'HCl 4N à 5 C, des précipités se sont formés. La solution a été agitée encore à 0 C pendant 1 heure, filtrée et séchée pour donner 1,39 g d'acide 7-[[2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-syn-méthoxyimino]acétamido]céphalosporanique [céfotaxime] (rendement: 87%). IR (KBr) cm-': 3420, 1760, 1730, 1650, 1620, 1540, 1180 RMN 'H (DMSO-d6) 6: 9,47 (d, 1H), 7,22 (s large, 2H), 6,70 (s, 1H), ,60 (dd, 1H), ,04 (d, 1H), 4,87 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,33 (q, 2H), 2,00 (s, 3H). EXEMPLE 2 Par le même opératoire que celui décrit à l'Exemple 1, excepté que les mêmes quantités d'acétate d'éthyle ont été utilisées à la place du THF, du céfotaxime a été obtenu. Rendement: 1,35 g (85%). EXEMPLE 3 Par le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 1, excepté que les mêmes quantités d'acétone ont été utilisées à la place du THF, du céfotaxime a été obtenu. Rendement: 1,37 g (86%). EXEMPLE 4 Par le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 1, excepté que les mêmes quantités de méthyl éthyl cétone ont été utilisées à la place du THF, du céfotaxime a été obtenu. Rendement: 1,35 g (85%). EXEMPLE 5 Par le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 1, excepté que les mêmes quantités d'acétonitrile ont été utilisées au lieu du THF, du céfotaxime a été obtenu. Rendement: 1,34 g (84%). EXEMPLE 6 Un mélange de FOBT (1,22 g), de BDC (1,62 g) et de 4diméthylaminopyridine (0,04 g) a été ajouté à une solution d'acide 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn- méthoxyiminoacétique (1,0 g) en suspension dans du THF (8 ml), et le mélange réactionnel a été agité à la température ambiante pendant 2,5 heures pour donner une solution jaunâtre pâle. Dans l'intervalle, de l'acide 7-amino-3-(2,5- dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazin-3- yl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique (1,3 g) a été mis en suspension dans de l'eau (10 ml) et du bicarbonate de sodium (1,0 g) y a été dissous. La solution jaunâtre pâle, préalablement préparée, a été ajoutée goutte à goutte audit mélange à la température ambiante; après agitation à la température ambiante pendant 3 heures, la réaction est achevée. La solution réactionnelle a été extraite par de l'acétate d'éthyle pour retirer la couche organique contenant la BDU. De l'acétate d'éthyle (10 ml) a été ajouté à la couche aqueuse, et, par ajustement du pH à 3,0 à l'aide d'HCl 4N à 5 C, des précipités se sont formés. La solution a été agitée encore à 0 C pendant 1 heure, filtrée et séchée pour donner 1,74 g d'acide 7-[[2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-syn-méthoxyamino]acétamido]-3-[(2,5-dihydro-6- hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thiométhyl]-3- céphème-4-carboxylique (rendement: 90%). IR (KBr) cm-1: 1780 RMN 'H (CH3OH-d4 + DMSO-d6) 6: 6,83 (s, 1H), , 75 (d, 1H), ,07 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,27 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,70 (d, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,50 (d, 1H). EXEMPLE 7 Un mélange de FOBT (2,5 g), de BDC (3,3 g) et de 4-diméthylaminopyridine (0,1 g) a été ajouté à une solution d'acide2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-synméthoxyiminoacétique (2,0 g) en suspension dans du THF (16 ml), et le mélange réactionnel a été agité à la température ambiante pendant 2,5 heures pour donner une solution jaunâtre pâle. Dans l'intervalle, de l'acide 7-amino-3-céphème- 4-carboxylique (1,4 g) a été mis en suspension dans de l'eau (20 ml), et du bicarbonate de sodium (2,0 g) y a été dissous. La solution jaunâtre pâle, préalablement préparée, a été ajoutée goutte à goutte audit mélange à la température ambiante, après agitation à la température ambiante pendant 3 heures, la réaction est achevée. La solution réactionnelle a été extraite par de l'acétate d'éthyle pour retirer la couche organique contenant la BDU. De l'acétate d'éthyle (15 ml) a été ajouté à la couche aqueuse. Le mélange résultant a été ajusté à pH 4,5 à l'aide d'HCl 4N et il a été refroidi. Après agitation pendant 30 minutes, les matières insolubles produites ont été retirées. La solution restante a été réajustée à pH 2,8, refroidie, agitée pendant 3 heures et filtrée. Ensuite, le filtrat a été séché pour donner 2,47 g d'acide 7-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn- méthoxyimino]acétamido]-3-céphème-4-carboxylique (rendement: 92%). IR (KBr) cm-': 1780, 1695 RMN 'H (DMSO-d6) 6: 9,65 (d, 1H), 7,26 (s large, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,52 (d, 1H), 5,80 (dd, 1H), ,12 (d, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,60 (s large, 2H). l1 REVENDICATIONS 1 - Procédé de fabrication de dérivés céphèmes représentés par la formule (1), caractérisé par le fait qu'un composé (2) est mis à réagir avec un agent de condensation constitué du composé (4) et du 1- hydroxy-6trifluorométhylbenzotriazole (5), et que le mélange réactionnel résultant est acylé par de l'acide 7- aminocéphosporanique (3) ou l'un de ses dérivés: s N -CONH NH kS? TOMe O O 2H H (1) NN H 20AXC O 2H(0 2H (3) (2) CF3 O / (4) (5) o X représente un atome d'hydrogène, un groupe acétoxyméthyle ou un groupe 1,2,4-triazin-6-hydroxy-2- méthyl-3-thiométhyl-5-one. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la condensation du composé (2) avec le composé (5) est effectuée dans un solvant choisi parmi les solvants suivants: tétrahydrofuranne, acétate d'éthyle, acétonitrile, acétone, méthyl éthyl cétone. 3 - Procédé selon la revendication i ou 2, caractérisé par le fait que la condensation du composé (2) avec le composé (5) est effectuée dans le tétrahydrofuranne. 4 - Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que la condensation du composé (2) avec le composé (5) est effectuée en présence d'un catalyseur choisi entre la 4-diméthylaminopyridine et la N, N-diméthylaniline. 5 - Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que la condensation du composé (2) avec le composé (5) est effectuée à une température de 5 à 60 C. 6 - Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que la condensation du composé (2) avec le composé (5) est effectuée, et, sans séparation, le produit de réaction est directement acylé. 7 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que ladite acylation est effectuée dans un cosolvant consistant en de l'eau et un solvant organique. 8 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que ladite acylation est effectuée à une température de 5 à 40 C pendant 1 à 3 heures.