FR 2741534 A1 19970530 FR 9513933 A 19951123 La présente invention concerne une nouvelle composition pharmaceutique stable à base de tocophérol et d'acide acétyl- salicylique, et plus particulièrement une nouvelle composition présentant une excellente stabilité et permettant l'adminis- tration d'acide acétylsalicylique par voie orale en une seule prise quotidienne, comme médicament pour la prévention des maladies cardio-vasculaires et comme adjuvant en chimiothé- rapie des cancers. L'acide acétylsalicylique, ou aspirine, est un composé bien connu en thérapeutique o il est utilisé comme principe actif, isolément ou en combinaison, dans divers médicaments en raison de ses propriétés pharmacologiques, et notamment de ses propriétés antipyrétiques, analgésiques et anti-inflammatoi- res. On sait également que l'aspirine possède une activité antithrombotique utile dans la prévention de l'infarctus du myocarde si elle est administrée régulièrement à des doses de l'ordre de 100 mg à 1 g par jour. Toutefois, l'utilisation de l'aspirine s'accompagne souvent d'effets secondaires gênants tels que des irritations gastro-intestinales, des hémorragies ou des allergies. L'acide acétylsalicylique peut être préparé sous forme utilisable dans le domaine pharmaceutique par divers procédés connus, par exemple par les procédés décrits dans les brevets US-A-2.890.240 et US-A-3.235.583. Il peut être obtenu sous diverses formes, par exemple micropulvérisée, granulée, cris- tallisée cubique ou aciculaire, etc. Le tocophérol, et en particulier la vitamine E (x-toco- phérol) possède des propriétés antioxydantes bien connues. Les formes les plus courantes du tocophérol sont l'a, le À-, le y- et le 6-tocophérol, qui sont des dérivés tétra- ou triméthylés du chromanol ne différant que par la présence et la position de groupes méthyle sur le noyau chromanol de la molécule. Chacun de ces tocophérols peut se trouver sous les formes d, 1 ou dl. Ces tocophérols et leurs propriétés antioxydantes sont décrits par exemple dans le brevet US-A-2.486.541. On sait que divers essais ont été faits pour associer la vitamine E à l'acide acétylsalicylique afin de protéger l'or- ganisme et limiter ou masquer les effets secondaires de l'as- pirine. Ainsi, le brevet FR-A-2.314.722 décrit des esters constitués par des acétylsalicylates de tocophérol, présentés comme possédant une activité anti-agrégante plaquettaire. Le brevet US-A-4.454.112 décrit des propriétés de ces mêmes composés permettant d'envisager leur utilisation comme agents antisolaires. D'autre part, les effets de l'utilisation de substances antioxydantes liposolubles telles que la vitamine A et la vitamine E pour protéger la muqueuse gastrique contre l'action de l'acide acétylsalicylique, ont aussi été étudiés chez le rat [J. Tissue React. n 8, pp. 35-40 (1986)]. On sait par ailleurs que la vitamine E agit comme piège pour les radicaux libres et limite ainsi l'oxydation des protéines de basse densité (LDL) dont le rôle est important dans l'étiologie de l'athérosclérose. Enfin, le brevet EP-B-204.987 décrit l'uti- lisation de doses élevées de vitamine E pour améliorer les propriétés d'écoulement du sang en présence de diverses subs- tances, telles que des vitamines A, B ou C, des analgésiques, etc. L'acide acetylsalicylique peut être utilisé comme analgé- sique en association avec la vitamine E, les deux composés étant rigoureusement séparés dans une forme galénique adaptée. Cependant, aucune indication n'est donnée quant à la stabilité de cette association. Il est donc souhaitable de pouvoir mettre au point une composition associant de manière stable le tocophérol et l'acide acétylsalicylique de manière à en faciliter l'adminis- tration, de préférence par voie orale. Cependant, la mise au point d'une telle association se heurte à d'importantes difficultés techniques car l'acide acétylsalicylique et le tocophérol sont des composés très différents, tant par leurs propriétés chimiques que par leurs propriétés physiques. Plus particulièrement, l'acide acétyl- salicylique est un composé solide polaire et instable, tandis que l'acétate de tocophérol, utilisé en pharmacie de préfé- rence au tocophérol libre qui est instable, est un liquide huileux apolaire. En particulier, l'acide acétylsalicylique se dégrade rapidement en acide salicylique et acide acétique en présence d'eau. Ainsi, lorsque l'on veut administrer simultanément 125 mg d'acide acetylsalicylique et 250 mg d'acétate de tocopherol, suivant les techniques classiques, sous forme de gélules ou de comprimés, soit 375 mg de principes actifs au total, il est tout d'abord nécessaire de fixer l'acétate de tocophérol sur un support. Pour une capacité de fixation de 50% (m/m), ceci porte la masse totale à 625 mg, pour les deux principes actifs, et il faut encore incorporer à cette masse une charge d'excipient (dans le cas d'une forme pharmaceutique nécessi- tant une compression) représentant 30 à 40% en poids, d'o il résulte une masse de l'ensemble d'au moins 810 mg. Une telle quantité peut très difficilement être administrée sous forme de gélule ou de comprimé en une seule prise par voie orale. La présente invention a donc pour objet une nouvelle composition pharmaceutique stable à base d'acide acétylsalicy- lique et de tocophérol, adaptée à une administration par voie orale à raison d'une seule prise quotidienne, pour le traite- ment ou la prévention des maladies cardio-vasculaires ou pour le traitement d'appoint en chimiothérapie des cancers afin de limiter les effets secondaires des principes actifs utilisés dans le traitement. La composition conforme à la présente invention est adap- tée pour l'administration par voie orale, et se distingue en ce qu'elle comprend des capsules contenant de l'acide acétyl- salicylique sous une forme cristalline ou pulvérisée, en asso- ciation avec du tocophérol. L'invention a également pour objet l'utilisation de l'acide acetylsalicylique sous forme cristalline ou pulvéri- sée, pour la préparation d'un médicament à base d'acide acétylsalicylique et de tocophérol pour le traitement ou la prévention des maladies cardio-vasculaires ou pour un traite- ment d'appoint en chimiothérapie des cancers. La composition suivant la présente invention permet donc d'associer de manière stable un liquide huileux tel qu'un tocophérol, et de préférence l'acétate d'c-tocophérol, et un solide, l'aspirine, et présente l'avantage de permettre l'administration des deux composés qui peuvent être présents en quantités relativement importantes, par exemple 20 à 300 mg d'acide acétylsalicylique pour 20 à 600 mg de tocopherol par capsule, sans qu'il soit nécessaire de recourir à un support usuel pour fixer le tocophérol. La composition de l'invention est donc particulièrement avantageuse en ce qu'elle permet l'administration de l'aspirine et du tocophérol en une seule prise quotidienne. De plus, la composition présente une excellente stabilité à la conservation. On sait que l'acide acétylsalicylique se dégrade fortement au contact de la gélatine, principalement en milieu humide. Or, on a observé, de manière inattendue, que la stabilité de la composition de l'invention se trouvait encore améliorée par l'effet protecteur procuré par le tocophérol sous forme huileuse dans la capsule, en particulier dans le cas d'une capsule gélatineuse, même en présence de glycérol, comme indiqué ci-après. Le tocophérol utilisé dans la composition de l'invention peut être l'a, le A-, le y- ou le 6-tocophérol, sous forme d, 1 ou dl. En raison de l'instabilité bien connue du tocophérol libre, il est préférable d'utiliser un ester ou un sel pharma- ceutiquement acceptable, tel que l'acétate, le nicotinate, le succinate ou le PEG succinate, qui peuvent se présenter, selon les cas, sous forme d'huile (par exemple l'acétate) ou sous forme de cristaux. Dans la présente invention, on utilise de préférence l'acétate d'O-tocophérol, sous forme d, 1 ou dl. L'acide acétylsalicylique utilisé comme composant dans la composition de l'invention est sous forme cristalline ou pulvérisée, et la granulométrie des grains ou cristaux d'acide acétylsalicylique est de préférence inférieure à 500 Um. D'ex- cellents résultats ont été obtenus avec de l'acide acétylsali- cylique cristallisé avec une granulométrie d'environ 300 Mm, mais cette valeur ne constitue pas une limite, et de bons résultats sont également obtenus avec, par exemple, de l'acide acétylsalicylique pulvérisé ou micropulvérisé dont la granulo- métrie est inférieure à 90 gm. Suivant une forme préférentielle de réalisation de l'in- vention, les grains d'acide acétylsalicylique sont encapsulés dans un dérivé cellulosique, tel qu'un hydroxyalkyl éther ou un alkyl éther de cellulose de haut poids moléculaire, seul ou en combinaison, et de préférence l'éthyl cellulose. Les capsules contenant la composition suivant la présente invention sont des capsules dures ou des capsules molles d'un type connu dans la technique pharmaceutique, et de préférence des capsules molles à base de gélatine et d'autres excipients en proportions variables, tels que le glycérol ou le sorbitol, ou des dérivés de silicone, ou à base de cellulose ou d'amidon modifie.10 On peut ainsi disposer de capsules ne contenant que les deux principes actifs, c'est-à-dire l'acide acétylsalicylique et le tocophérol, sans additif ni support, et cette composi- tion présente une excellente stabilité, comme indiqué ci- après, malgré les différences de propriétés physico-chimiques15 des deux composants. Toutefois, afin de faciliter le remplissage des capsules, au cours de la fabrication, il peut être avantageux de dimi- nuer la viscosité de la masse en ajoutant des excipients pharmaceutiquement acceptables. Ces excipients ont pour but20 d'ajuster la viscosité de la composition pour faciliter le remplissage des capsules, et ils doivent être inertes vis-à- vis des principes actifs utilisés dans l'invention, et être miscibles avec le tocophérol lorsqu'il est utilisé sous forme d'acétate huileux. On peut utiliser en particulier des exci-25 pients choisis parmi des triglycérides saturés et des trigly- cérides à chaînes moyennes, par exemple le Migliol , ou des mélanges de paraffines aliphatiques ou ramifiées, de naphtènes et de dérivés aromatiques, par exemple des vaselines, ces excipients étant utilisés seuls ou en combinaison. Les études effectuées ont montré que la stabilité de la composition dans le temps n'est pas modifiée par l'addition de ces excipients, qui présentent en outre l'avantage d'éviter la sédimentation de l'acide acétylsalicylique et sa dégradation. Au contraire, dans le cas de capsules contenant uniquement de l'acide acétylsalicylique, ou de l'acide acétylsalicylique associé à des excipients, sans tocophérol, on observe rapide- ment une dégradation de l'acide acétylsalicylique qui se traduit par la formation d'acide salicylique et d'acide acéti- que. Ceci montre bien l'effet protecteur assuré par le toco- phérol dans la composition de l'invention. Il est important de noter que les capsules contenant la composition à base d'acide acétylsalicylique et de tocophérol suivant la présente invention présentent une excellente stabi- lité, même en l'absence d'excipient, et même lorsque la paroi des capsules est à base de gélatine, de glycérol ou de produit similaire susceptible de retenir ou de former des traces d'eau qui peuvent entraîner la dégradation de l'acide acétylsali-10 cylique. Des excipients usuels peuvent être utilisés, le cas échéant, pour la fabrication de la tunique de la capsule. On peut par exemple utiliser un mélange de gélatine et de plasti- fiant (tel que le glycérol ou le sorbitol) en proportions variables. Divers additifs usuels peuvent être ajoutés dans la paroi des capsules pour en modifier les caractéristiques physico- chimiques, tels que des silicones, des conservateurs, des colorants ou des agents opacifiants. On peut utiliser par exemple une silicone ou un polysiloxane tel que la diméthicone ou l'Anhydrisorb , pour opacifier la paroi. Les capsules sont de préférence conditionnées sous des emballages d'un type couramment utilisé dans le domaine phar- maceutique, et par exemple un composite aluminium / chlorure de polyvinyle (PVC) ou aluminium / PVDC-PVC / PVDC (chlorure de polyvinylidène), ou un polyéthylène haute densité, un poly- propylène en association avec l'aluminium. La composition selon la présente invention est peu toxi- que, sa toxicité étant au maximum celle de l'acide acétylsali- cylique, qui peut être limitée aux problèmes d'allergie et à la formation d'ulcères gastro-duodénaux. De plus, dans la composition suivant l'invention, l'association de l'aspirine avec le tocophérol permet de réduire la toxicité liée à l'ulcération des muqueuses digestives en raison de l'effet anti-oxydant du tocophérol (vitamine E). La composition suivant l'invention possède des propriétés anti-agrégantes plaquettaires analogues à celles de l'aspi- rine. De plus, ces propriétés sont potentialisées par l'action du tocophérol au niveau du métabolisme des prostaglandines des réticulocytes. On peut ainsi diminuer les doses d'acide acétylsalicylique nécessaires pour obtenir une même activité anti-agrégante plaquettaire par rapport à l'acide acétylsali- cylique seul, ce qui réduit encore la toxicité de la composi- tion de l'invention. Ainsi, la composition de l'invention peut être utilisée pour la prévention primaire, notamment dans la prophylaxie des affections cardiovasculaires, et en particulier pour la prévention de l'infarctus du myocarde. Elle peut être égale- ment utilisée pour la prévention secondaire, notamment des affections cardiaques, par exemple dans la prévention des récidives de l'infarctus du myocarde, mais aussi dans le trai- tement des cancers, par les effets anti-oxydants, piégeurs de radicaux libres, du tocophérol (vitamine E) qui peuvent corri- ger les effets secondaires de produits anticancéreux caracté- risés par leur cytotoxicité cellulaire. Des exemples non limitatifs de composition conforme à la présente invention sont donnés ci-après. Exemple 1 On prépare une composition contenant 125 mg d'acide acétylsalicylique et 250 mg d'acétate d'c-tocophérol par capsule comme indiqué ci-après. L'acide acétylsalicylique utilisé est sous forme cristal- lisée, de granulométrie moyenne égale à environ 300 gm, les cristaux étant enrobés par de l'éthylcellulose. La tunique des capsules est préparée suivant une techni- que classique, en solubilisant de la gélatine dans de l'eau (54% m/m) et en ajoutant les excipients (sorbitol + sorbi- tans: 33% m/m; diméthicone: 13% m/m) jusqu'à obtention d'une masse homogène. D'autre part, on prépare la composition de l'invention en mélangeant les principes actifs et les excipients suivants: acide acétylsalicylique cristallisé encapsulé 132,0 mg acétate d'a-(dl)-tocophérol 250,0 mg triglycérides saturés 85,0 mg triglycérides à chaîne moyenne 33,0 mg Les quantités indiquées ci-dessus correspondent à une capsule. La quantité de 132 mg d'acide acétylsalicylique enrobé d'éthylcellulose correspond à 125 mg d'acide. Après un lissage de la composition suivant les techniques usuelles pour améliorer l'homogénéité, on procède au remplis- sage en maintenant la masse de la composition sous agitation, pour éviter la sédimentation du produit et assurer l'unifor- mité des teneurs en principes actifs des capsules. Les capsules sont ensuite séchées et conditionnées. Pour effectuer des essais de stabilité à 25 C sous humi- dité ambiante, un premier lot est conditionné en utilisant un conditionnement aluminium/PVC (chlorure de polyvinyle), et un deuxième lot avec un conditionnement complexe aluminium/PVDC - PVC/PVDC (chlorure de polyvinylidène). Le tableau ci-après indique les valeurs moyennes des teneurs en acide salicylique et en acide acétylsalicylique au cours de l'essai de stabilité à 25 C. Temps A1./PVC A1./PVDC-PVC/PVDC en mois en mois Ac. acétylsal. Ac. salicyl. Ac. acétylsal. Ac. salicyl. 0 24,8 0,28 24,2 0,31 3 24,8 0,78 24,5 1,00 6 24,7 0,80 24,5 1,29 12 25,4 0,94 24,5 1,56 18 24,5 1,09 24,2 1,78 24 24,8 1,26 24,3 1,98 25,3 1,39 24,8 2,27 36 23,4 2,17 23,0 3,00 Ces résultats confirment l'excellente stabilité de la composition suivant la présente invention puisque le taux d'acide salicylique reste très faible, indiquant une faible dégradation de l'acide acétylsalicylique. En particulier, le taux de dégradation est nettement inférieur aux teneurs limites reconnues suivant les normes USP XXIII. De même, la dégradation de l'acétate de tocophérol en tocophérol libre est extrêmement faible, comme le montrent les résultats suivants, correspondant à l'analyse des mêmes lots conservés dans les mêmes conditions. D Temps A1./PVC A1./PVDC- PVC/PVDC en mois Acétate toco. Toco. libre Acétate toco. Toco. libre 0 50,0 0,20 49,7 0,20 3 50,9 0,24 51,5 0,22 6 49,4 0,24 49,2 0,25 12 50,0 0,40 50,6 0,57 18 50,0 0,39 50,0 0,48 24 49,6 0,39 49,5 0,51 50,5 0,53 51,0 0,63 36 48,0 0,84 48,1 0,82 Exemple 2 On procède comme dans l'Exemple 1, mais en remplaçant l'acide acétylsalicylique cristallisé par de l'acide acétyl- salicylique micropulvérisé (non enrobé) de granulométrie moyenne égale à 90 gm. Les essais de stabilité à trois ans, effectués dans les mêmes conditions que dans l'Exemple 1, procurent les résultats indiqués ci-après pour la stabilité de l'acide acétylsali-15 cylique. Temps A1./PVC A1./PVDC-PVC/PVDC en mois en mois Ac. acétylsal. Ac. salicyl. Ac. acétylsal. Ac. salicyl. 0 24,2 0,22 24,0 0,25 3 24,3 1,01 24,6 1,21 6 25,0 1,14 24,9 1,50 12 25,0 1,52 24,8 2,21 18 24,0 2,01 23,6 2,97 24 23,7 2,52 23,6 3,76 24,0 3,58 23,8 4,90 36 22,8 4,93 22,2 6,17 Ces résultats montrent une excellente stabilité, en particulier dans le cas du conditionnement aluminium / PVC. Les résultats en ce qui concerne la stabilité de l'acé- tate de tocophérol sont les suivants. Temps A1./PVC A1./PVDC-PVC/PVDC en mois en mois Acétate toco. Toco. libre Acétate toco. Toco. libre 0 49,6 0,19 49,9 0,19 3 51,2 0,24 49,8 0,24 6 48,9 0,24 49,6 0,27 12 50,1 0,40 49,8 0,53 18 50,7 0,44 50,3 0,59 24 50,0 0,51 49,1 0,72 50,4 0,71 50,1 0,91 36 47,7 1,17 47,0 1,12 Exemple 3 On prépare une composition contenant 30 mg d'acide acétylsalicylique et 30 mg d'acétate d'O-(dl)-tocophérol par capsule. L'acide acétylsalicylique utilisé est identique à celui de l'Exemple 1 (cristaux de granulométrie moyenne égale à 300 gm enrobés par de l'éthylcellulose). Pour améliorer la stabilité de la composition, les exci- pients précédemment décrits sont modifiés, et la composition est la suivante: acide acétylsalicylique cristallisé encapsulé 31,25 mg acétate d'O-(dl)-tocophérol 30,0 mg vaseline épaisse 60,0 mg huile de vaseline 38,75 mg Les valeurs indiquées ci-dessus correspondent à une capsule. La tunique de la capsule a une composition identique à celle de l'Exemple 1. Une étude de dégradation accélérée montre une excellente stabilité de la composition dans des conditions de conserva- tion pendant 11 semaines sous humidité ambiante, à une tempé- rature de 25 C, 37 C et 45 C, comme le montre le tableau ci- dessous. Les résultats sont exprimés en % du principe actif de départ. Les conditionnements utilisés pour cette étude sont identiques à ceux de l'Exemple 1.5 Température Produit de dégradation 25oC 37oC 45oC Acide salicylique 0,13 0,17 0,21 Tocophérol libre 0,08 0,11 0,10 Ces résultats démontrent l'excellente stabilité de la composition de l'invention en utilisant comme excipient le mélange de vaselines ci-dessus. Exemple 4 On procède comme dans l'Exemple 3, mais en remplaçant le mélange d'huile de vaseline fluide et de vaseline épaisse par un mélange de triglycérides à chaînes moyennes et de trigly- cérides saturés. Des résultats analogues à ceux de l'Exemple 3 sont obte- nus, avec des taux de dégradation comparables dans l'essai de dégradation à 25 C, légèrement supérieurs dans l'essai à 37 C, et nettement supérieurs dans l'essai à 45 C, tous ces taux restant cependant inférieurs aux limites admises. Dans les exemples ci-dessus, les opérations peuvent être mises en oeuvre sous azote pour diminuer encore la dégradation de l'acide acétylsalicylique. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique stable à base d'acide acetylsalicylique et de tocophérol, pour l'administration par voie orale, caractérisée en ce qu'elle comprend des capsules contenant de l'acide acétylsalicylique sous forme cristalline ou pulvérisée, en association avec du tocophérol ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composition selon la revendications 1, caractérisée en ce que le tocophérol utilisé est l'a, le È-, le y- ou le 6- tocophérol sous forme d, 1 ou dl. 3. Composition selon l'une quelconque des revendica- tions 1 et 2, caractérisée en ce que le sel de tocophérol est l'acétate de tocophérol. 4. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la granulométrie de l'acide acétylsalicylique sous forme cristalline ou pulvérisée est inférieure à 500 4m. 5. Composition selon l'une quelconque des revendica- tions 1 et 4, caractérisée en ce que les grains d'acide acétylsalicylique sont encapsulés dans un dérivé cellulosique. 6. Composition selon l'une quelconque des revendica- tions précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient entre et 300 mg d'acide acétylsalicylique et entre 20 et 600 mg de tocophérol par capsule. 7. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que les capsules contiennent au moins un excipient choisi parmi des triglycérides et des vaselines. 8. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la paroi des capsules est à base de gélatine et/ou de glycérol. 9. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que les capsules sont conditionnées dans un composite aluminium / chlorure de polyvinyle. 10. Utilisation de l'acide acétylsalicylique sous forme cristalline ou pulvérisée, pour la préparation d'un médicament à base d'acide acétylsalicylique et de tocophérol pour le traitement ou la prévention des maladies cardio-vasculaires ou pour un traitement d'appoint en chimiothérapie des cancers.