FR 2735474 A1 19961220 FR 9506966 A 19950613 La présente invention concerne le chlorhydrate de zilpa- térol sous une forme cristallisée particulière, son procédé de préparation et les produits intermédiaires mis en oeuvre. L'invention a pour objet le chlorhydrate de zilpatérol anhydre sous forme cristallisée, caractérisé en ce qu'il comprend moins de 5 % de cristaux d'une taille inférieure à microns, le reste des cristaux ayant une taille inférieure à 250 microns. Le chlorhydrate de zilpatérol est un produit connu pour ses propriétés biologiques, qui peut être utilisé chez les animaux d'élevage comme il est indiqué par exemple dans le brevet français 2608046. Le chlorhydrate de zilpatérol permet d'améliorer la prise de poids et la qualité de la viande chez les animaux d'élevage, par exemple les bovins et les porcins. Le chlorhydrate de zilpatérol peut être additionné à la nourriture pour animaux. On peut de façon intéressante préparer un prémix qui est ensuite incorporé à la nourriture. Un procédé de préparation de prémix intéressant consiste à coller le chlorhydrate de zilpatérol sur des rafles de maïs, en utilisant par exemple le procédé décrit dans la demande de brevet européen 197188. Les particules de principe actif doivent être de taille inférieure à celle du support. Pour un collage sur des rafles de maïs qui ont une taille comprise entre 300 et 800 microns, il est souhaitable que la totalité des particules de principe actif ait une taille inférieure à 300 microns et que la majorité ait une30 taille comprise entre 50 et 200 microns. Il est aussi souhaitable que les particules de principe actif ne soient pas trop fines si l'on veut éviter les problèmes de poussière. Lorsque les particules de principe actif sont trop fines, et se présentent sous forme de poussière, il y a un problème d'hygiène pour les utilisateurs qui peuvent être gênés, voire intoxiqués, par exemple lorsque le principe actif pénètre dans les alvéoles pulmonaires. Il y a de plus des problèmes graves pour l'environnement. Il était donc souhaitable d'obtenir le chlorhydrate de zilpatérol sous une forme granulométrique appropriée répon- dant aux normes exposées ci-dessus. L'invention a également pour objet un procédé de prépa- ration, caractérisé en ce que l'on 1 - prépare une solution sursaturée de chlorhydrate de zilpa- térol dans l'eau, ou dans un mélange eau alcool éthylique à une température supérieure à 50 C, 2 - refroidit la solution ainsi obtenue et obtient la cristallisation du monohydrate, 3 - abaisse la température au-dessous de 20 C et obtient la cristallisation du trihydrate, 4 - sèche et obtient ainsi le produit microcristallisé sous sa forme anhydre. L'invention a également pour objet une variante du pro- cédé, caractérisée en ce que l'on dissout dans l'eau du chlo- rhydrate de zilpatérol anhydre au-dessous de 30 C, obtient une solution aqueuse saturée en chlorhydrate de zilpatérol qui recristallise spontanément sous forme de trihydrate.20 L'invention a en outre une variante du procédé précé- dent, caractérisé en ce que l'on dissout le chlorhydrate de zilpatérol dans un volume minimum d'eau à chaud, entre 60 et 100 C, verse cette solution sur une solution saturée du chlorhydrate de zilpatérol dans un mélange eau et alcool, agitée à une température inférieure à 20 C et préalablement ensemencée avec des germes de trihydrate et obtient ainsi le trihydrate que l'on sèche pour obtenir le produit recherché. La partie expérimentale exposée ci-après indique les conditions préférentielles du procédé de l'invention. Le monohydrate du chlorhydrate de zilpatérol est un produit nouveau et est en lui-même un objet de la présente invention. Le trihydrate du chlorhydrate de zilpatérol est également un produit nouveau et est ainsi en lui-même un objet de la présente invention. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Préparation 1 On introduit dans un réacteur en une fois 400 g de chlorhydrate de zilpatérol, 480 ml d'eau et 240 ml d'éthanol. On chauffe la suspension à 70 C et obtient après 15 mn la 5 dissolution totale. La solution est ensuite refroidie à 45 C, maintenue ainsi pendant 30 minutes à partir du début de la cristallisation de la forme monohydrate. On peut vérifier par un simple examen au microscope optique la cristallisation en aiguilles, caractéristique du monohydrate. La suspension est10 ensuite refroidie à 10 C régulièrement en 35 minutes. La suspension épaisse ainsi obtenue est ensemencée avec 0,2 g de forme trihydrate micronisée (H20 = 13 %, 97 % de particules La suspension est agitée à 10 C jusqu'à la fin de la transformation de la forme monohydrate en forme trihydrate. On peut vérifier à l'aide d'un microscope optique la cristal- lisation granulaire et l'absence de cristaux en aiguilles. La durée de la transformation varie de 5 à 17 heures. La suspen- sion est alors chauffée à 30 C pendant 16 heures puis refroi-20 die à 0 C régulièrement en 2 heures. Après un contact de 2 heures à 0 C, le produit est essoré et lavé avec 100 ml d'eau à 33 % d'éthanol. Les cristaux sont séchés pendant 16 heures à 20 C sous pression réduite (15 torr) puis à 60 C pendant 24 heures toujours sous pression réduite en présence de po- tasse en pastilles. Le produit sec est ensuite passé sur un tamis de 0, 6 mm. On obtient ainsi 358 g de chlorhydrate de zilpatérol microcristallisé (eau = 0,4 %, éthanol = 0,05 %, taille des particules: 3 % Préparation 2 On introduit dans un réacteur 200 ml d'eau que l'on chauffe à 30 C. On ajoute 160 g de chlorhydrate de zilpatérol anhydre en branche, rapidement. Il y a dissolution pratique- ment complète. Après environ 10 mn, la cristallisation se35 développe spontanément. L'observation des cristaux au micro- scope optique montre qu'il s'agit bien de la forme trihydra- tée (cristaux de forme granulaire). Après 1 heure trente de contact à 30 C, on refroidit la suspension à 0 C régulière- ment en 1 heure puis agite pendant 2 heures à 0 C. On essore le produit puis les liqueurs mères sont déplacées par un lavage avec 40 ml d'eau. Le produit est séché dans les condi- tions de la préparation 1. On obtient ainsi 144 g de chlorhy- 5 drate de zilpatérol microcristallisé que l'on tamise sur un jeu de tamis en acier inoxydable placé sur un vibreur tridi- mensionnel. On récupère 137 g au refus de tamis 50 p (eau = 0,65 %, taille des particules: 1 % 99 % Préparation 3 Dans un réacteur on dissout 30 g de chlorhydrate de zilpatérol dans 300 ml d'éthanol à 50 % d'eau. On refroidit la solution à + 15 C, ensemence avec 4 g de trihydrate broyé (H20 = 11,8 %, taille des particules: 60 % + 15 C, une solution de 210 g de chlorhydrate de zilpatérol dans 300 ml d'éthanol à 50 % d'eau maintenue à 85 C environ. Puis la suspension est chauffée à + 27 C et agitée pendant 20 heures à 27 C. On refroidit ensuite cette suspension à 0 C régulièrement en 1 heure 30 et agite à 0 C pendant 2 heures. La suspension est alors essorée et les liqueurs mères déplacées à 0 C avec 80 ml d'éthanol à 50 % d'eau. Les cristaux isolés sont séchés sous vide dans les conditions de la préparation 1. On récupère 215 g de chlorhydrate de zilpa-25 térol microcristallisé (eau = 1,3 %, taille des particules: 4 % Caractéristiques physico-chimiques Spectre infrarouae Tab. 1: Les bandes caractéristiques de chaque polymorphe sont les suivantes: Forme Anhydre Monohydrate Trihydrate 3280 3380 3470 3180 3230 3350 Nombre d'onde 1705 3180 3100 de la bande 1600 1690 1670 caractéristique 785 1610 1620 (cm-) 745 795 785 785 750 Analyse calorimétrique différentielle Chaque polymorphe a été caractérisé également par son compor- tement en analyse calorimétrique différentielle (ADC). Tab. 2: Caractéristiques DSC de chaque polymorphe Caractéristiques ADC Forme anhydre Monohydrate Trihydrate endotherme à 2190C endothermes à 1700C endothermes à 640C 219oC 103oC 232oC Diagramme de diffraction des poudres aux rayons X Les diagrammes ont été obtenus avec la radiation Ka du cuivre à une longueur d'onde 1 = 1,54 A. Dans le tableau ci- dessous, D et I/Il, représentent respectivement les espace-25 ments inter-réticulaires et les intensités relatives. Tab. 3: Caractéristiques RX de chaque polymorphe: Forme anhydre Monohydrate Trihydrate D I/I1 D I/I1 D I/I1 ,99 0,92 42,44 0,20 9,18 0,669 8,59 0,20 12,59 0,19 7,92 0,14 7,79 0,51 7,73 1,00 6,86 0,20 6,09 0,55 7,00 0,19 6,10 0,29 ,93 0,48 6,63 0,13 5,32 0,13 ,82 0,34 6,09 0,15 5,04 0,18 ,29 0,24 5,93 0,16 4,79 0,17 4,30 0,37 5,75 0,13 4,73 0,23 4,20 0,28 5,63 0,13 4,59 0,18 3,98 0,33 5,51 0,13 4,27 0,16 3,90 0,38 4,91 0,18 3,98 0,22 3,72 0,84 4,52 0,17 3,83 1,00 3,59 1,00 4,27 0,21 3,72 0,30 3,45 0,47 4,21 0,21 3,58 0,14 2,88 0,31 3,90 0,22 3,49 0,74 2,71 0,18 3,82 0,27 3,45 0,26 3,75 0,27 3,34 0,66 3,71 0,33 3,23 0,95 3,61 0,19 3,08 0,14 3,51 0,36 3,06 0,14 3,46 0,34 2,99 0,13 3,35 0,31 2,96 0,13 3,32 0,20 2,82 0,13 3,28 0,16 2,69 0,10 3,21 0,24 2,63 0,15 3,14 0,23 2,60 0,17 3,12 0,16 2,50 0,12 3,05 0,12 2,43 0,12 2,90 0,13 2,80 0,14 2,68 0,11 2,64 0,12 2,60 0, 13 2,50 0,14 2,45 0,10 Détermination de la structure du trihydrate par diffraction RX Il est très difficile d'obtenir des cristaux stabilisés à 3 molécules d'eau car déjà dans l'atmosphère du laboratoire le trihydrate perd naturellement son eau d'hydratation pour évoluer lentement vers la forme anhydre. Seule la préparation de monocristaux de la forme trihydratée a permis de confirmer grâce aux rayons X, la présence de 3 molécules d'eau par mole10 de CZ. Le système cristallin, les paramètres de maille, le groupe d'espace et les coordonnées atomiques ont pu être ainsi déterminés. système cristallin triclinique a (A) 8,080 b (A) 10,268 c (A) 11,884 alpha (degré) 113,51 beta (degré) 90,65 gamma (degré) 102,34 Groupe d'espace P1- Z 2 R 6,6 Coordonnées atomiques Atom x/a y/b z/c U(iso) N(3) 0.4065(4) 0.2628(4) -0.0120(3) 0.0193 C(7) 0.2882(5) 0.4401(5) 0.3820(4) 0.0201 C(17) 0.3973(5) 0.5156(5) 0.3268(4) 0.0215 C(15) 0.3405(5) 0.3057(5) 0.1118(4) 0.0211 C(9) 0.4474(5) 0.4538(4) 0.1967(4) 0.0206 C(8) 0.2511(5) 0.5136(5) 0.5029(4) 0.0231 N(4) 0.2008(5) 0.2939(4) 0.3449(3) 0.0247 0(2) 0.4486(4) 0.5546(3) 0.1403(3) 0.0235 C(11) 0.1122(6) 0.2777(5) 0.4390(4) 0.0280 C(14) 0.4657(6) 0.6642(5) 0.3992(4) 0.0268 C(18) 0.2821(6) 0.1423(5) -0.1169(4) 0.0276 C(12) 0.3426(7) 0.1890(5) 0.1599(4) 0.0273 C(21) 0.3124(6) 0.6610(5) 0.5710(4) 0.0297 N(10) 0.1406(5) 0.4126(4) 0.5330(4) 0.0289 C(13) 0.4260(6) 0.7355(5) 0.5177(4) 0.0305 C(23) 0.1943(7) 0.1669(5) 0.2302(5) 0.0319 C(19) 0.3766(7) 0.0613(6) -0.2193(5) 0.0372 0(5) 0.0251(5) 0.1608(4) 0.4340(3) 0.0375 C(20) 0.1591(7) 0.2100(7) -0.1595(6) 0.0431 CL(1) 0.2366(2) 0.8016(1) 0.9663(1) 0.0376 0(6) 0.2083(4) 0.7071(4) 1.1889(4) 0.0390 0(16) -0.1916(5) 0.5875(4) 0.0697(4) 0.0497 0(22) 0.0405(7) 0.5001(5) 0.7688(4) 0.0598 Conclusions: La granulométrie souhaitée a été obtenue. kg de prémix à 3 p. cent masse/masse ont été préparés selon le procédé du brevet européen N 0197188 à partir du produit préparé selon le procédé 1. Le premix obtenu a satisfait au test de Heubach, qui est un test bien connu, comme il est indiqué par D. Pickard dans "Feed Compounder" 1992, p. 18 et suivantes. Test Heubach: Générer les poussières au moyen de l'appareil Heubach modifié dans les conditions suivantes: Taille de l'échantillon: 50 g de premix Vitesse de rotation du tambour: 30 t/m Durée de la rotation: 5 mn15 Débit d'entrée d'air: 4 L/mn Porosité du filtre: 0,45 Mm. Le produit retenu sur le filtre est ensuite extrait par sonication dans du méthanol et dosé par HPLC. Résultat du test: Le test de Heubach montre que les cristaux obtenus sont parfaitement adaptés pour leur appliquer le procédé de prépa- ration du premix décrit dans la demande de brevet européen25 197188. Le premix obtenu a satisfait au test de Heubach, qui est un test bien connu, comme il est indiqué par D. Pickard dans "Feed Compounder" 1992, p. 18 et suivantes. REVENDICATIONS 1) Chlorhydrate de zilpatérol anhydre sous forme cristalli- sée, caractérisé en ce qu'il comprend moins de 5 % de cris- taux d'une taille inférieure à 15 microns, le reste des 5 cristaux ayant une taille inférieure à 250 microns. 2) Procédé de préparation du produit de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on 1 - prépare une solution sursaturée de chlorhydrate de zilpatérol dans l'eau, ou dans un mélange eau-alcool éthyli- que à une température supérieure à 500C, 2 - refroidit la solution ainsi obtenue et obtient la cristallisation du monohydrate, 3 - abaisse la température au-dessous de 20 C et obtient la cristallisation du trihydrate, 4 - sèche et obtient ainsi le produit de la revendication 1. 3) Variante du procédé de la revendication 2, caractérisée en ce que l'on dissout dans l'eau du chlorhydrate de zilpatérol anhydre au-dessous de 30 C, obtient une solution aqueuse saturée en chlorhydrate de zilpatérol qui recristallise20 spontanément sous forme de trihydrate. 4) Variante du procédé selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'on dissout le chlorhydrate de zilpatérol dans un volume minimum d'eau à chaud, entre 60 et 100 C, verse cette solution sur une solution saturée du chlorhydrate de zilpaté-25 rol dans un mélange eau et alcool, agitée à une température inférieure à 20 C et préalablement ensemencée avec des germes de trihydrate, obtient ainsi le trihydrate que l'on sèche pour obtenir le produit de la revendication 1. 5) A titre de produit chimique nouveau, le monohydrate du chlorhydrate de zilpatérol. 6) A titre de produit chimique nouveau, le trihydrate du chlorhydrate de zilpatérol.