FR 2739855 A1 19970418 FR 9512044 A 19951013 La présente invention a pour objet de nouvelles amines hétérocycliques tertiaires. leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Elle concerne plus spécialement les amines hétérocycliques tertiaires de formule 1 /CHz-CH--CH, D Y-Z I E CH, (I) dans laquelle: * -A-D-E- représente -C-(CH,)p,-CH-(CH,)p. -S-CH,).- ou -S-CH=CH- dans lesquels Il I Il -- Il O OH (O)m (O)m p représente 2 ou 3 et m représente zéro, I ou 2; * X représente: un groupe -CH2- et de plus, lorsque -A-D-E- représente -C-oCH,)p- ou -CH- (CH,)p- X peut aussi Il [ O OH représenter un atome d'oxygène À * n représente À zéro ou 1 lorsque X représente le groupe CH2. et uniquement lorsque X représente un atome d'oxygène * Y représente une liaison simple ou un groupe -CH2-, et * Z représente À un radical alkyle, alcényle ou alcynyle chacun contenant jusqu'à 10 atomes de carbone inclus, en chaîne droite ou ramifiée, et chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux cycloalkyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone inclus, ou - R, un radical choisi parmi (CH,) (CH,)I R, o et H -(CH2)u NHC--- R dans lesquels u représente un nombre entier de 1 à 6 inclus; Rl représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical hydroxy ou un radical alkyl ou alkoxy contenant chacun de 1 à 6 atomes de carbone inclus en chaîne droite ou ramifiée; R2 représente un atome d'halogène, un radical hydroxy, un radical alkyle ou alkoxy contenant chacun de I à 6 atomes de carbone inclus en chaîne droite ou ramifiée, ou un radical phényle et R3 représente un atome d'halogène ou un radical phényle. p-aminophényle ou p- acétylphényle; sous forme racémique ou d'isomères optiques, et leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable. L'état antérieur de la technique est illustré notamment par les brevets EP 0 286 515 et 0 286 516 qui concernent, entre autres, des dérivés aminés du 5,6,7,8-tétrahydronaphto [2,.3-b] furane se comportant comme des substances dopamrninergiques et présentant une activité antidépressive, anti -agressive et psychostimulante. Des recherches effectuées dans les services de la demanderesse ont montré qu'en modifiant d'une part les substituants de la fonction amine, et d'autre part la nature de l'enchainement A-D-E, on parvient à renforcer les propriétés dopaminergiques de ces produits tout en les rendant plus spécifiques et sélectives, ce qui permet aux dits produits de présenter moins d'effets secondaires. Actuellement, les substances utilisées en thérapeutique pour le traitement des affections dans lesquelles est impliqué le système dopaminergique, ne présentent pas de sélectivité et se lient toutes très fortement au récepteur Dr. qu'il s'agisse des bloqueurs dopaminergiques (utilisés dans les troubles liés à l'hyperactivité de ce neurotransmetteur tels qu'ils se présentent, par exemple, dans la schizophrénie) ou d'activateurs dopaminergiques (utilisés dans les troubles liés à l'hypoactivité tels qu'ils se présentent dans la maladie de Parkinson par exemple). Toutefois, ces bloqueurs ou activateurs dopaminergiques D2 présentent de nombreux effets secondaires: dyskinésie tardive, hyperprolactinémie, aménorrhée pour les premiers, effets cardio-vasculaires et moteurs pour les derniers. La découverte récente d'un nouveau récepteur à la dopamine, dénommé le récepteur D3, dont la concentration est très importante au niveau du système limbique. mais très faible dans le noyau nigrostrié et dans les cellules lactotrophes, encourage la recherche de nouveaux médicaments agissant au niveau du système dopaminergique. mais en ayant pour cible préférentielle le récepteur D3 et donc exempts des effets secondaires liés typiquement au récepteur Di comme mentionné précédemment. Les modifications de structures des produits de l'état antérieur de la technique précédemment cité ont abouti aux composés objets de la présente invention qui se différencient des produits des brevets EP 0 286 515 et 0 286 516 à la fois par leur structure chimique et par leurs propriétés pharmacologiques et thérapeutiques. En effet, des études réalisée in vitro (binding sur récepteurs clonés Det D3) avec les composés de la présente invention montrent que ceux-ci se comportent comme des ligands très affins au niveau des récepteurs dopaminergiques D3 tout en ne présentant que peu d'affinité pour les récepteurs dopaminergiques D2, ce qui n'est pas le cas des composés objets des brevets EP 0 286 515 et 0 286 516. Cette sélectivité confere aux composés de la présente invention un intérêt tout particulier pour leur utilisation comme médicament agissant au niveau du système dopaminergique dans la maladie de Parkinson (J. Neur. Transm., 1993, 94, 11-19), les troubles de la mémoire (Nature, 1990, 347, 146-151), l'abus de drogue (Science, 1993, 260, 1814), la dépression et comme antipsychotique. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule I caractérisé en ce que: * l'on fait réagir: une amine secondaire de formule II: /CH,-CHW-CH. DA' iN'- D H Etx (CH,)n (Il) X dans laquelle: X et n ont les significations précédemment définies et A'D-E représente: (CH2)3, (CH2)4, -S-(CH2)2- ou -S-CH=CH-, avec un composé halogéné de formule 111: Hal-Y-Z (III1 dans laquelle: Y et Z ont les significations précédemment définies et Hal représente un atome d'halogène * et l'on oxyde les composés de formule IV ainsi obtenus: NCH'-CH-CH D Y-Z E CH)n (IV) dans laquelle: -A'-D-E, X, n, Y et Z ont les significations précédemment définies au moyen: - soit du réactif de Jones ou de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l.4- benzoquinone dans acide acétique et eau, dans le cas o -A'-D-E- prend les valeurs (CH2)3 et (CH2)4, - soit de l'eau oxygénée, dans le cas o - A'-D-E- prend les valeurs -S-(CH2)2- ou -S-CH=CH-, * pour obtenir les composés de formule la: CH,-CH.-CH D..A i N -_z D Y-Z E x(CH:)n (la) dans laquelle: X, n, Y et Z ont les significations précédemment définies et A"-D-E représente un enchaînement choisi parmi: -C-(CH,)p -S-(CHi,)- et -S-CH=CH- dans lesquels m' Il - Il - Il O (0)m (O)m représente 1 ou 2; * et dans le cas o A"-D-E représente -C-(CH,)p on réduit les composés de formule la cor- O respondants [c'est-à-dire les composés répondant plus spécifiquement à la formule l'a O Il CH-. CH-CH (CH,) II I t_ -x(CH. )n tl'a) x dans laquelle p. X, n. Y et Z ont les significations précédemment définies] * pour obtenir les composés de formule lb: HO H \ / /CH_;-CH}CH3 (CH,) I Y-zi Hx/ (CH:)n (lb) X - dans laquelle p. X, n, Y et Z ont les significations précédemment définies. L'ensemble des composés de formule IV dans laquelle la signification de A'-D-E est uniquement -S-(CH2)2- et -S-CH=CH-. et des composés de formule la et lb forme l'ensemble des composés de formule I. La condensation des composés de formule II et III s'effectue avantageusement en présence de K2CO3, CH3CN ou Na2CO3 dans l'acétone. La réduction des composés de formule l'a est réalisée de façon particulièrement convenable en utilisant comme agent réducteur: LiAIH4, NaBH4 ou ZnBH4. De plus, les composés de formule I dans laquelle Y prend uniquement la valeur CH2, c'est-à- 1 > dire les composés répondant plus spécifiquement à la formule 1': CH, CH,-CH A N, DA CHi, Z E cH)n (I) dans laquelle A-D-E, X, n et Z ont les mêmes significations que dans la formule 1, ont également été préparés selon le procédé spécifique ci-après. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule I': CH -CHz-'CH A. iN. - D CH,-Z E T E x/CH,)n (t') dans laquelle A-D-E, X, n et Z ont les significations précédemment définies, - caractérisé en ce que l'on fait réagir l'amine secondaire de formule II précédemment définie. avec: soit un composé de formule V: H-C-Z (V) Il o dans laquelle Z a la signification précédemment définie, en operant en milieu réducteur, par exemple en présence de triacétoxy borohydrure de sodium dans l'acide acétique; soit un composé de formule VI: CI-C-Z ou il O dans laquelle Z a la signification précédemment définie, et l'on réduit le composé obtenu de formule VII: CH_-CH- CH, A'. N 1..N D C-Z I ilI I IVIl E x CH:)n O dans laquelle A'-D-E, X, n et Z ont les significations précédemment définies, - afin d'obtenir, quelle que soit la voie réactionnelle utilisée, un composé de formule VIII: CH'-CH:-CH, A' N 1- - D I N E xo(cH2) (VIII)- E. X CH:)n (VIII) dans laquelle A'-D-E, X. n et Z ont les significations précédemment définies - lequel composé de formule VIII est alors transformé (comme l'a été précédemment le composé de formule IV) par oxydation au moyen: soit du réactif de Jones ou de 2.3dichloro-5.6-dicyano-1.4-benzoquinone dans acide acétique et eau, dans le cas o A'-D-E prend les valeurs (CH2)3 et (CH2)4, soit de l'eau oxygénée, dans le cas o -A'-D-E- prend les valeurs -S-(CH2)2- ou -S-CH=CH, - pour obtenir les composés de formule 'I"a: CH"-CH-CH, A" _ / jN, - D CH.-Z E 4. X(CH)n I"a) dans laquelle A"-D-E, X, n et Z ont les significations précédemment définies, - et dans le cas o A"-D-E représente -C-(CH2)p, on réduit les composés de formule 'I"a il O correspondants [c'est-à-dire les composés correspondant plus spécifiquement à la formule I'a: Il NCH.-CH.CH, C '.N, - CHI-Z (CH,) a (CH')- X/CHn t'a) dans laquelle p, X, n et Z ont les significations précédemment définies] pour obtenir les composés de formule I'b: HO H HO H /CH-CH--CH; NC. ( '.NI. C C -Z (CH>._... yIICH) n LI'b, CH) Ib dans laquelle p. X, n et Z ont les significations précédemment définies. L'ensemble des composés de formule VIII dans laquelle la signification de A'-D-E est uniquement -S-(CH2)2- et -S-CH=CH-. et des composés de formule I"a et l'b forme l'ensemble des composés de formule 1'. La condensation des composés de formule II et VI s'effectue avantageusement en présence de Na2C03, H-O et CH3-COOC2Hs. La réduction des composés de formule VII est réalisée de façon adéquate par le borane-sulfure de diméthyle [BH3. S(CH3)2] dans le tétrahydrofurane. Les formes optiquement actives des composés de formule I ont été obtenues soit à partir des formes optiquement actives des matières premières de formule II, soit par dédoublement des I( formes racémiques des composés de formule I, selon des méthodes connues de la littérature. Les sels des composés de formule I avec des acides pharmaceutiquement acceptables ont été obtenus selon des méthodes classiques comme indiqué dans les exemples ciaprès. Les matières premières de formule II sont obtenues selon les méthodes ciaprès décrites pour la préparation des matières premières des produits exemplifiés. 1i La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule I ou un de ses sels physiologiquement tolérable mélangé ou associé à un ou plusieurs excipients pharmaceutiques appropriés. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosée renfermant de 0,5 à 25 mg de principe actif. Elles peuvent, par exemple, revêtir la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables et être administrées par la voie orale, rectale ou parentérale. La posologie peut varier selon l'âge et le poids du patient. la voie d'administration, la nature de la maladie et les traitements associés et s'échelonne de 0,5 à 25 mg de principe actif, 1 à 3 fois par jour. Les exemples suivants, donnés à titre non-limitatif, illustrent la présente invention. Les points de fusion ont été déterminés soit à la platine chauffante de Kofler (K), soit à la platine chauffante sous microscope (MK). Les spectres de résonnance magnétique nucléaire du proton (RMN) ont été réalisés à MHz. Synthèse des matières premières Les matières premières utilisées dans les exemples suivants ont été préparées comme suit Préparation 1 Chlorhydrate de 3-N-propylamino cyclopenta[g]3,4-dihydro2H-benzopyrane H HCI Stade A: 3 nitro cyclopenta[g]2H-benzopyrane NO, A température ambiante, on mélange 34,7 g (214 mmole) de 6-hydroxyindan 5- carboxaldéhyde [décrit dans J.A.C.S 1955, 77, 2466-75], 36.7 g (342,3 mmole) de nitroéthanol technique (à 85 %c), 17,7 g (107 mmole) de chlorhydrate de di-n-butylamine et 430 ml d'acétate d'isoamyle. On porte à reflux 24 h, puis laisse refroidir. On filtre le solide qui s'est formé, le rince à l'acétate d'éthyle, joint les filtrats et évapore à sec. Le résidu est repris par 500 ml de dichlorométhane et lavé par 200 ml d'eau. 200 ml de soude N (2 fois) et 200 ml d'eau, puis séché sur sulfate de magnésium. Après évaporation, puis flash-chromatographie sur 1,5 Kg de silice (éluant: dichlorométhane). on obtient 11.3 g du dérivé souhaité sous forme d'un solide orange. PF (K): 156 C. Rendement: 24 %. Stade B: 3-nitro cyclopenta[g]3,4-dihydro-2H-benzopyrane z- NO, A 11,3 g (51,6 mmole) du composé précédent solubilisé dans un mélange de 330 ml de chloroforme et 110 ml d'isopropanol. sous agitation énergique, on ajoute d'un trait 24,5 g de IlO silice (Merck 230-400 mesh), puis par fractions en 15 mn. 4,7 g (1'24,'2 mmole) de borohydrure de sodium. On agite 30 mn à température ambiante, puis bloque la réaction par addition de 8,5 ml d'acide acétique. On agite encore 15 mn, puis filtre sur verre fritté et rince abondamment au dichlorométhane. Les filtrats joints sont évaporés pour obtenir 11,8 g du dérivé nitro attendu sous forme d'un solide jaune. PF (K): 141 C. Rendement quantitatif. Stade C: 3-amino cyclopenta[g]3,4-dihydro-2H-benzopyrane NH, A 11,8 g (53,8 mmole) du composé précédent dissout dans 270 ml d'acide acétique, on ajoute io 35.2 g (538 mmole) de zinc en poudre. On porte à 100 C pendant 45 mn, puis refroidit, filtre le zinc et le rince abondamment au dichlorométhane. Après évaporation des filtrats, le résidu est repris par 250 ml de dichlorométhane. On extrait par 60 ml d'acide chlorhydrique N (3 fois), joint les phases aqueuses acides et les basifie à froid par de la soude concentrée, puis extrait par 100 ml de dichlorométhane (2 fois). Les phases organiques jointes sont séchées sur sulfate de magnésium, puis concentrées pour donner 3.45 g de l'amine attendue sous forme d'un solide beige. PF (K): 61-63 C. Rendement:34 %. Pendant le passage acide-base, un insoluble blanc s'est formé. Il a été filtré et séché, puis caractérisé comme étant le chlorhydrate de l'amine attendue. Stade D: 3-propionamido cyclopenta[g]3,4-dihydro-2H-benzopyrane N, - H A 8,5 g (45 mmole) de l'amine obtenue au stade précédent dans 215 ml d'acétate d'éthyle, à température ambiante, on ajoute 215 ml d'une solution aqueuse à 10 %c de carbonate de sodium puis 5,85 ml (67 mmole) de chlorure de propionyle goutte à goutte; puis on maintient la nuit sous agitation à température ambiante. Le solide blanc formé est filtré sur verre fritté, rincé à l'eau et séché sous vide pour donner 7,16 g de l'amide attendu. PF (K): 162 C. Rendement: 65 %. Stade E: produit titre On solubilise dans 80 ml de tétrahydrofurane, 7 g (28,6 mmole) du composé obtenu au stade D. On coule goutte à goutte 13, 56 ml de borane-diméthylsulfure (143 mmole) et porte h à reflux. On refroidit puis ajoute 30 ml de CH3OH et porte de nouveau 3 h à reflux. On évapore les solvants et reprend le résidu par 150 ml d'HCI IN et 150 ml d'éther. On filtre le précipité et le lave à l'éther. On obtient 6, 05 g de produit attendu. PF (K):> 260 C. Rendement: 80 %. Préparation 2 Chlorhydrate de 3.N-propylamino cyclohexa[g]3,4-dihvdro-2Hbenzopyvrane N H HCI En procédant comme décrit pour la préparation 1, stades A à E mais en utilisant au stade A le ,6,7,8-tétrahydro 3hydroxynaphtalèn 2-carboxaldéhyde (cf. J.A.C.S, 1958, 80, 3294-3300) à la place du 6-hydroxyindan 5-carboxaldéhyde, on obtient le chlorhydrate attendu. PF(K) > 260 C. Préparation 3 3-(N-propylamino) 6-oxocyclopenta[g]3,4-dihydro-2Hbenzopyrane o -NH lg (3,7 mmole) du composé titre de la préparation 1 est mis en suspension dans 15 ml d'acétone à 0 C. On ajoute goutte à goutte 3,7 ml de réactif de Jones en maintenant à une température inférieure à 4 C, puis on agite 4 h à température ambiante. On refroidit à nouveau à 0 C, ajoute 2 ml d'isopropanol et laisse la nuit sous agitation à température ambiante. Les sels sont filtrés et la phase organique est évaporée. Le résidu est repris par ml d'HCI 0,5N et lavé deux fois par 30 ml d'éther. La phase aqueuse acide est basifiée par NaOH concentrée puis extraite à l'éther. Après lavage et séchage de la phase organique, on obtient 500 mg du composé désiré. PF (K): 84 C. Rendement: 78 %. RMN (CDC13/TMS): 7,5 (s, lH); 6,8 (s, lH); 4,25 (dd, lH); 4.0 (s.IH); 4. 0 (s, l H): 3.15 (m, lH); 3,0 (d,2H); 2,8 à 2,6 (m,6H); 1,7 (massif échangeable par D2O) 1,5 (m,2H) 0.95 (t,3H). Préparation 4 Chlorhydrate de 7(R,S)-(N-propylamino)-2,3,5,6,7,8-hexahydronaphto[2,3- bJthiophène S/ - H HCI Stade I: 2,3,5,6,7,8-hexahydro 7-hydroxyimino 8-oxonaphto[2,3b]thiophène o SHNOH Dans un ballon tricol de 4 litres muni d'une agitation mécanique et d'une entrée d'azote, 53.2 g (474 mmole) de tert-butylate de potassium sont mis en suspension dans 724 ml d'éther éthylique sec. A cette solution sont successivement additionnés à température ambiante 95 ml d'alcool tert-butylique et 95 ml d'alcool éthylique. La solution ainsi obtenue est portée à reflux 1 h puis refroidie à 3 C. A cette température le nitrite d'isoamyle 95 ml et le 2,3.5,6,7,8- hexahydro-8-oxonaphto[2,3-b]thiophène [préparé selon W. Carruthers et coll.; J Chem. Soc., 1962, p 704-708] (77,38 g, 379 mmole) en solution dans le mélange ether éthylique/tétrahydrofurane (1500 ml/200 ml) sont successivement additionnés. Après 0.5 h d'agitation à 3 - 5 C, le mélange réactionnel est rapidement filtré sous azote. Le précipité est rincé une fois par de l'éther éthylique anhydre et rapidement additionné par portion à une solution aqueuse d'HCI IN refroidie à l'aide d'un bain eau-glace tout en agitant vigoureusement. Le précipité est filtré, rincé à l'eau et séché sous vide pour donner une poudre de couleur sombre: 59,3 g. Rendement: 67 %. Stade 2:2,3,5,6,7,8-hexahydro 7-(N-propionamido) 8-oxonaphto[2.3b]thiophène S Ni.H K N N Dans un ballon tricot de 3 litres muni d'une agitation mécanique, 59 g (82,9 mmole) de l'oxime précédente sont mis en solution dans 800 ml d'un mélange 1/1 acide propionique/anhydride propionique. Après 20 mn d'agitation à température ambiante, 67 g de zinc sont ajoutés par portion (1 h). 30 mn après la fin de l'addition. le mélange réactionnel est dilué par 250 ml de CH2CI2 puis filtré. Le précipité est lavé par 250 ml de CH2CI2 puis filtré et le filtrat est concentré sous vide pour donner 137 g d'un solide rouge sombre. La purificaton de ce dernier par chromatographie sur silice (CH2CI2/acétate d'éthvle: 90/10) permet d'obtenir 35 g du produit attendu. PF(K): 158-160 C. Rendement: 50 %. Stade 3: 2,3,5,6,7,8-hexahydro 7-(N-propionamido) 8-hydroxynaphto[2.3b]thiophène OH0-Z S ! H Dans un ballon tricol de 4 litres muni d'une agitation mécanique et d'une entrée d'azote, 3.8 g (99,5 mmole) d'AILiH4 sont mis en suspension dans 850 ml de tétrahydrofurane sec. à -78 C, 22.8 g (253 mmole) du produit obtenu précédemment en solution dans 1060 ml de tétrahydrofurane sec sont lentement additionnés en maintenant la température du mélange réactionnel en dessous de -70 C. Après 2 h d'agitation à -78 C. 2.5 ml d'une solution aqueuse saturée de NH4CI sont lentement additionnés et le mélange réactionnel est ramené à température ambiante. Le précipité est filtré et copieusement rincé par du tétrahydrofurane. Le filtrat est concentré sous vide. Le résidu (meringue de couleur sombre) est purifié par chromatographie sur silice (éluant: CH2C12/acétate d'éthyle: 90/10) pour donner 15 g du produit attendu. Rendement: 65 %. Stade 4: 2.3,5,6,7,8-hexahydro 7-(N-propionamido)naphto[2.3-b]thiophène Oq S N X H Dans un ballon tricol de 500 ml muni d'une agitation mécanique. d'un réfrigérant et d'une entrée d'azote, 3 g (10,8 mmole) du produit préparé précédemment sont mis en suspension dans 72 ml de CCI4, 72 ml d'hydrure de triéthylsilane puis 35 ml d'acide trifluoroacétique sont additionnés et le mélange réactionnel est porté à reflux. Après 18 h d'agitation à reflux, le mélange réactionnel est concentré sous vide. Le résidu est repris par 100 ml d'acétonitrile et ml d'hexane. La phase hexane est extraite trois fois par 50 ml d'acétonitrile. Les phases acétonitrile sont rassemblées, lavées une fois par 50 ml d'hexane et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant: CH2CI1/acétate d'éthyle: 90/10) pour donner 2,19 g du produit attendu. PF(K): 150-152 C. Rendement: 83 %. o0 Stade 5: produit titre Dans un ballon bicol de 250 ml muni d'une agitation magnétique. d'un réfrigérant et d'une entrée d'azote, 2,16 g (8,27 mrnmole) de l'amide précédente sont mis en solution dans 95 ml de tétrahydrofurane sec. 8,3 g (8,3 mmole) de borane diméthylsulfure sont lentement additionnés à température ambiante. Après 18 h d'agitation à reflux, la réaction est stoppée par addition lente de méthanol en refroidissant le mélange réactionnel avec un bain eau-glace. Après 0,5 h d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous vide. Le résidu est repris par 150 ml de méthanol et chauffé à reflux 2 h en présence de 0.5 ml de HCI aqueux à 37 %7c. Cette solution méthanolique est concentrée sous vide pour donner 2,48 g du produit attendu. PF (K): 240-250 C avec décomposition. Rendement quantitatif. Exemple 1 3(R,S)-(N,N-dipropylamino) 6-oxocyclopenta[g]3,4-dihydro-2H-benzopyrane et son chlorhydrate o N Stade 1: 3(R,S)-(N,Ndipropylamino)cyclopenta[g]3,4-dihydro-2H-benzopyrane N N O A 0.9 g (3,89 mmole) de la base libre correspondant au chlorhydrate obtenu dans la préparation 1, en solution dans 20 ml d'acétonitrile. on ajoute 1.39 g de K2CO3. On coule ensuite 0,5 ml (5,05 mmole) de liodopropane. puis porte 24 h à reflux. On filtre et évapore le solvant. On reprend par de la soude concentrée et extrait au chlorure de méthylène pour obtenir 0,7 g de produit attendu sous forme d'huile. Rendement: 64 %. Stade 2: Produit titre A 5.3 g (19,4 mmole) de l'amine précédente dans 70 ml d'acétone. à 0 C, on ajoute goutte à goutte 19,4 ml de réactif de Jones. puis agite pendant 20 h à température ambiante. On ramène à 0 C, ajoute goutte à goutte 10 ml d'isopropanol, puis agite 6 h à température ambiante. On filtre les sels de chrome sur verre fritté, rince à l'acétone et concentre les filtrats. Le résidu est repris par 130 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N, on lave par 140 ml d'éther (2 fois), puis basifie à froid par de la soude concentrée. On extrait à l'éther, lave les phases organiques jointes à l'eau, les sèche sur sulfate de magnésium et concentre pour obtenir 3,44 g de l'amine attendue. Rendement 62 c%. 0,23 g de cette amine est solubilisé dans un mélange ether/tétrahydrofurane. On ajoute 0,25 ml (1.1 éq.) d'éther chlorhydrique 2,5N, filtre le solide formé, le rince à l'éther et le sèche sous vide pour obtenir 0,23 g du chlorhydrate. PF (MK): 161-164 C. Rendement: 89 %. RMN (DMSO-d6/TMS): 10,95 (massif échangeable par D20); 7,5 (s, lH); 7,0 (s,lH); 4,65 (m.lH); 4,5 (m, 1H); 3,9 (m, lH); 3,4 (m,2H): 2.9 à 3,2 (m, 6H); 2.6 (t,2H); 1,75 (m,4H) 0,9 (t,6H). Exemple 2 3(R,S)-(N-propyl N-isopentylamino) 6-oxocyclopenta[g]3,4-dihydro-2Hbenzopyrane et son chlorhydrate o HCI En procédant comme décrit à l'exemple 1 mais en utilisant au stade 1 le 1-iodo 4-méthyl butane à la place du 1-iodopropane, on obtient le chlorhydrate du produit titre. PF(MK): 88- 91 C. RMN (DMSO-d6/TMS): 11,05 (massif échangeable par D-O): 7,5 (s,IH); 7,0 (s,lH) 4,7 (m,lH); 4,5 (m,lH); 3,9 (m,IlH); 3,0 à 3,5 (m,8H); 2,65 (t, 2H); 1,5 à 1,9 (m,5H) 0,9 (d+t,9H). Exemple 3 3 (R,S) - (N,N-dipropylamino) 6-oxocyclohexa [g] 3,4-dihydro-2Hbenzopyrane et son chlorhydrate. o N En procédant comme décrit à l'exemple I mais en utilisant le produit obtenu à la préparation 2, on obtient le chlorhydrate du produit titre. PF(MK): 181-184 C. l0 RMN(DMSO-d6/TMS): 10,85 (massif échangeable par D2O); 7,75 (s, lH); 6,8 (s,lH); 4,65 (dd,lH); 4,4 (dd,IlH); 3,85 (m,lH); 3,0 à 3,4 (m.6H); 2, 9 (t,2H); 2,5 (t,2H); 2,0 (m,2H) 1,75 (m,4H); 0,9 (t,6H). Exemple 4 7(R,S)-(N,N-dipropylamino) 2,3,5,6,7,8-hexahydronaphto[2,3-blthiophène et son chlorhydrate S I Stade 1: 7( R,S)-( N-propyl N-propionamido) 2.3,5,6,7.8hexahydronaptho[2,3-b]thiophène S N N O Y- Dans un ballon tricol de 250 ml muni d'une agitation mécanique, 2.4 g (8, 46 mmole) du chlorhydrate d'amine obtenu à la préparation 4 sont mis en suspension dans 63 ml d'acétate d'éthyle. 63 ml d'une solution aqueuse à 5 % de Na2CO3 sont additionnés à température ambiante et le mélange biphasique est vigoureusement agité jusqu'à dissolution totale. A cette solution biphasique, 1,1 ml (12,7 mmole) de chlorure de propionyle sont ajoutés à température ambiante. Après 5 h d'agitation à température ambiante. les phases organique et aqueuse sont séparées et la phase aqueuse est extraite trois fois par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées pour donner 2,51 g de l'amide attendue. Rendement: 97 %. Stade 2: produit titre Dans un ballon bicol de 500 ml muni d'une agitation magnétique. d'un réfrigérant et d'une entrée d'azote, 2,51 g (8,28 mmole) de l'amide précédente sont mis en solution dans 95 ml de tétrahydrofurane sec. 8,28 ml (83 mmole) de borane-sulfure de diméthyle sont lentement additionnés à température ambiante. Après 24 h d'agitation à reflux, la réaction est stoppée par addition lente de méthanol en refroidissant le mélange réactionnel avec un bain eau-glace. Après 0,5 h d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous vide. Le résidu est repris par 100 ml de méthanol et chauffé à reflux 2 h en présence de 0,5 ml de HCI aqueux à 37 %. La solution méthanolique est concentrée sous vide et le résidu est partagé entre 100 ml d'éther éthylique et 100 ml de NaOH aqueux IN. La phase aqueuse est extraite quatre fois par 60 ml d'éther éthylique. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées pour donner 0,8 g d'amine. L'addition d'éther chlorhydrique à une solution de cette dernière dans 10 ml d'éther éthylique permet d'obtenir le chlorhydrate du produit titre. PF(MK): 180-183 C. Rendement: 30 %. RMN 1H (DMSOd6/TMS),6: 10,6 (NH+), 7,05 (2s,2H); 3,6 (m.IlH): 3,3-2.7 (m, IOH); 2,3 (m, lH); 1.8 (m,5H); 0,9 (t,6H). Exemple 5 3(R,S)-N-[2-(p-hydroxyphenyl)éthyl] N-propylamino 6-oxocyclopenta[g] 3,4-dihydro-2H- benzopyrane et son chlorhydrate l8 N O -[àOH 2 g (8,1 mmole) du composé obtenu à la préparation 3 et 2,03 g (10,1 mmole) de l-bromo 2- (p-hydroxyphényl)éthane sont introduits dans une suspension de 2,6 g (24, 3 mmole) de carbonate de sodium dans 50 ml d'acétone. On porte à reflux 24 h puis on rajoute de nouveau 2,03 g de l-bromo 2-(p- hydroxyphényl)éthane et porte encore 48 h à reflux. Après évaporation à sec, on reprend par 100 ml de CH2CI2 et lave par deux fois 30 ml d'eau puis sèche sur MgSO4. Le résidu est chromatographié sur silice (éluant CH2CI2/CH3OH: 99/1) pour donner 1,37 g de base libre, transformée en chlorhydrate par addition d'une solution 2N d'éther chlorhydrique. On obtient 0,97 g du chlorhydrate attendu. PF(MK): 122-128 C. Rendement: 29 % RMN 1H (DMSO d6/TMS) 5: 11,15 (massif échangeable par D20): 9,35 (IH,échangeable par D20); 7,5 (s,lH); 7,1 (d,2H); 7,05 (s. lH): 6,7 (d,2H); 4,7 et 4,5 (2m,2H): 4.0 (m,IH); 3,5 à 2,9 (m,10H); 2,6 (t,2H); 1,8 (m,2H) À 0,9 (t,3H). Exemple 6 Etude pharmacologique ETUDES DE LA LIAISON DES COMPOSES DE L'INVENTION AUX RECEPTEURS D2 ET D3 Les résultats sont exprimés sous la forme de pKi (pKi = - logKi). La valeur de Ki est dérivée de la formule Ki = IC50/(1 + L/KD) o L est la concentration de [125i]-Iodosulpride utilisée dans l'expérience et Kd sa constante de dissociation. L'IC50 représentant la concentration donnant 50 %c d'inhibition de la liaison du radioligand est calculée par régression non linéaire (méthode Simplex). Les produits de la présente invention montrent, pour le récepteur D3, des affinités dont le pKi est compris entre 7 et 9. De plus, tous les produits de l'invention présentent des affinités pour le récepteur D2 de 10 à fois inférieures à celles présentées pour le récepteur D3. Les produits de la présente invention se comportent donc comme des ligands beaucoup plus sélectifs que les aminotétralines de référence (+) AJ 76 et (+) UH 232, dont les sélectivités ne sont respectivement que de 2 et 5. REVENDICATIONS 1) Les amines hétérocycliques tertiaires de formule 1: CH_-CH?-CH. DA iN'"__ D Y-Z E x/(CH:)n (1) dans laquelle: * -A-D-E- représente -C-(CH2)p -CH-(CH,)p -S--(CH,),- ou -S-CH=CH- dans lesquels 0 O O OH (O)m ({Om p représente 2 ou 3 et m représente zéro, 1 ou 2; * X représente: un groupe -CH2- et de plus, lorsque -A-D-E- représente -C-(CH:)p- ou -CH-(CH)p-. X représente aussi il -I - O OH un atome d'oxygène; * n représente: zéro ou 1 lorsque X représente le groupe CH2, et uniquement I lorsque X représente un atome d'oxygène: * Y représente une liaison simple ou un groupe -CHi-, et * Z représente: un radical alkyle, alcényle ou alcynyle chacun contenant jusqu'à 10 atomes de carbone inclus, en chaîne droite ou ramifiée, et chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux cycloalkyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone inclus, ou Ri un radical choisi parmi-(CH)u R (CH,) R, N 0 et H -(CH,)u-NH--C - R, danslesquels u représente un nombre entier de I à 6 inclus; R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène. un radical hydroxy ou un radical alkyl ou alkoxy contenant chacun de 1 à 6 atomes de carbone inclus en chaîne droite ou ramifiée; R2 représente un atome d'halogène, un radical hydroxy, un radical alkyle ou alkoxy contenant chacun de I à 6 atomes de carbone inclus en chaîne droite ou ramifiée, ou un radical phényle et R3 représente un atome d'halogène ou un radical phényle, p-aminophényle ou p- acétylphényle; sous forme racémique ou d'isomères optiques, et leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 2) Un composé de la revendication 1 qui est le 7(R,S)-(N,N- dipropylamino) 2.3,5,6,7,8- hexahydronaptho[2,3-b]thiophène et son chlorhydrate. 3) Un composé de la revendication I qui est le 3(R,S)-N-[2-(phydroxyphenyl)éthyl] N- propylamino 6-oxocyclopenta[g] 3,4-dihydro-2H-benzopyrane et son chlorhydrate 4) Le procédé de préparation des composés de la revendication I caractérisé en ce que * l'on fait réagir: une amine secondaire de formule I[: CHr-CH-CH, A' iN. E,(CH.)n (Il x dans laquelle: X et n ont les significations définies dans la revendication 1 et A'-D-E représente: (CH2)3, (CH2)4, -S-(CH2)2- ou -S-CH=CH-. avec un composé halogéné de formule III: Hal-Y-Z (III) dans laquelle: Y et Z ont les significations définies dans la revendication I et Hal représente un atome d'halogène * et l'on oxyde les composés de formule IV ainsi obtenus: CH;-CHCH, A' N - - D Y-Z E X..tCH)n dans laquelle: -A'-D-E. X, n, Y et Z ont les significations précédemment définies au moyen: - soit du réactif de Jones ou de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone dans l'acide acétique, dans le cas o -A'-D-E- prend les valeurs (CH2)3 et (CH2)4, - soit de l'eau oxygénée, dans le cas o -A'-D-E- prend les valeurs -S-(CH2)2- ou -S-CH=CH-, * pour obtenir les composés de formule Ia: jCH.-CH?-CH, D YA"N y-Z I j E (CH,)n ( la) dans laquelle: X, n. Y et Z ont les significations précédemment définies et A"-D-E représente un enchaînement choisi parmi: -C-(CH.}p -S--(CH,- et -S-CH=CH- dans lesquels m' Il - il -- Il O (O)m ()m représente 1 ou 2; * et dans le cas o A"-D-E représente -C-(CH,)p, on réduit les composés de formule la cor- O respondants [c'est-à-dire les composés répondant plus spécifiquement à la formule l'a: O Il,H-CHr - CH CH /C N, - z (CHH, I 'a) x dans laquelle p. X, n, Y et Z ont les significations précédemment définies] * pour obtenir les composés de formule lb: HO H C N/ /, CH,-CHCH, /C.. N. Y-Z CH) EC (CHi)n (lb) dans laquelle p. X, n. Y et Z ont les significations précédemment définies. ) Le procédé de préparation des composés de la revendication 1 correspondant à la formule I' CH;- CHI--CH D N, - - - D CHW-Z v E, X (CH.)n (I') dans laquelle A-D-E. X, n et Z ont les significations définies dans la revendication 4. - caractérise en ce que l'on fait réagir l'amine secondaire de formule II définie dans la revendication 4, avec soit un composé de formule V: H-C-Z (V) Il O dans laquelle Z a la signification définie dans la revendication 4, en operant en milieu réducteur; 15. soit un composé de formule VI: CI-C-Z (VI) O dans laquelle Z a la signification définie dans la revendication 4; et l'on réduit le composé obtenu de formule VII: N CH;CH.-CH, D C-Z II Il E XCH,)n 0 (VII) x dans laquelle A'-D-E. X, n et Z ont les significations définies dans la revendication 4, - afin d'obtenir, quelle que soit la voie réactionnelle utilisée, un composé de formule VIII: CH:-CH.-CH, D CH'-Z { E I X. ( H) E - CH,)n (VIII) X dans laquelle A'-D-E, X, n et Z ont les significations précédemment définies; - lequel composé de formule VIII est alors transformé par oxydation au moyen: soit du réactif de Jones ou de 2.3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone dans l'acide acétique, dans le cas o A'-D-E prend les valeurs (CHf)3 et (CH2)4, 0.* soit de l'eau oxygénée, dans le cas o -A'-D-E- prend les valeurs -S-(CH2)2- ou -S-CH=CH, - pour obtenir les composés de formule I"a: NCHr-CHZ-CH, A" A A.N, - D CH.-Z E (l"a) E - A(CH:)n (H,) I -' (CH,)n (I a) dans laquelle p. X, n et Z ont les significations précédemment définies] pour obtenir les composés de formule L'b: HO H H / NCH z-CH-CH, CHW-Z "if,(C-V)V (lb) dans laquelle p, X, n et Z ont les significations précédemment définies. 6) Les compositions pharmaceutiques utilisables dans le traitement de la maladie de Parkinson, des troubles de la mémoire, des troubles liés à l'abus de drogue, de la dépression et des états psychotiques, contenant comme principe actif un composé selon une des revendications 1 à 3, avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques appropriés.