FR 2745180 A1 19970829 FR 9602267 A 19960223 La présente invention concerne des dispositifs à libération contrôlée et des procédés pour les fabriquer. De nombreux dispositifs ont été proposés pour la libération contrôlée de médicaments dans l'organisme humain ou animal. Par exemple, il a été proposé de fabriquer un dispositif d'administration de médicament à libération contrôlée en utilisant un tube d'élastomère de silicone vulcanisé, en bouchant une extrémité avec une composition de silicone vulcanisable, en chargeant le tube avec une10 composition contenant le médicament, en bouchant l'extrémité ouverte du tube avec une composition de silicone vulcanisable, puis en faisant réticuler la composition. Bien que les dispositifs fabriqués de cette manière soient efficaces comme système d'administration de médicaments, leur fabrication nécessite plusieurs étapes et demande un temps de vulcanisation prolongé, ce qui implique d'importantes dépenses de temps et de travail. En outre, la réaction de vulcanisation nécessaire pour réticuler la silicone est généralement une hydrosilylation qui est une20 réaction susceptible de subir une altération ou une forte inhibition en présence de certains groupements chimiques qui peuvent exister dans certains médicaments. La possibilité de remédier au retard à la vulcanisation par un chauffage supplémentaire n'est souvent pas réaliste car les substances médicamenteuses peuvent être affectées défavorablement par un chauffage à des températures supérieures à 25 C environ. Nous avons maintenant découvert que des dispositifs à libération contrôlée peuvent être fabriqués efficacement et de façon bien maîtrisée en formant d'abord une enveloppe creuse en utilisant une matière vulcanisable qui est une composition à base de silicone, en réticulant l'enveloppe, puis en introduisant le médicament en quantité dosée à l'intérieur de l'enveloppe. Sous un de ses aspects, la présente invention fournit un procédé de fabrication d'un dispositif à libération contrôlée comprenant un récipient fermé à l'intérieur duquel se trouve une charge de substance active devant être libérée du dispositif, au moins une partie de la paroi du récipient étant constituée d'une composition de silicone vulcanisée perméable à la substance active, lequel procédé comprend les étapes de formation d'une enveloppe creuse qui entoure un espace vide et dont une partie au moins est formée à partir d'une composition à base de silicone, vulcanisation de la composition de silicone pour constituer ladite partie de paroi réticulée, puis introduction de la substance active dans l'espace vide. Dans un procédé selon l'invention, nous préférons utiliser une ou plusieurs compositions de silicone pour constituer la totalité de l'enveloppe. Des matières appropriées comprennent, sans y être limitées, celles qui sont des liquides capables de s'écouler à la température ambiante, convenant pour être mises en oeuvre dans des machines de moulage classiques conçues pour mouler des matières plastiques par moulage par injection, moulage par soufflage, moulage par rotation, moulage par centrifugation, moulage sur noyau fusible ou d'autres techniques. L'enveloppe produite par un procédé selon la présente invention peut être formée par une opération de moulage, d'injection ou d'extrusion à la température ambiante ou à température élevée. La ou chaque composition peut être formulée de telle manière que, dans l'utilisation du dispositif, elle serve à permettre le transfert de l'ingrédient actif vers l'extérieur du dispositif, par exemple en agissant par diffusion, au moyen de micropores ou par osmose. Ainsi, on peut utiliser une matière qui est30 perméable aux fluides corporels ou une matière qui ne l'est pas. La composition est une matière devant être façonnée par les différents procédés décrits précédemment en une forme et une configuration souhaitées et peut être une matière qui est vulcanisée par réaction après mise en forme ou qui35 vulcanise simplement par refroidissement; on peut choisir n'importe lesquelles des matières qui sont reconnues comme appropriées pour l'introduction ou l'implantation dans le corps humain ou animal, par exemple des polymères et copolymères de monomères insaturés (par exemple les polyméthacrylates, le chlorure de polyvinyle, le polyéthylène, le polyacrylonitrile, l'acétate de polyvinyle, le polybutadiène), des polyesters, des polyamides, des polyuréthannes, des esters de cellulose et des silicones. Des exemples de matières préférées comprennent les matières à base de silicone couramment utilisées pour les dispositifs d'administration de médicaments à libération contrôlée. Ce sont de préférence des matières durcissables qui peuvent être moulées et sont capables de maintenir leur forme, c'est-à-dire de résister à l'écoulement après le moulage et avant que la réticulation se soit entièrement développée. La composition comprend de préférence un composé organosilicié pouvant être mis en oeuvre sous forme d'une masse fondue chaude ou, de préférence encore, capable de subir une réticulation en présence ou en l'absence d'agents de réticulation de manière à être durcissable en un état20 conservant sa forme, et de préférence élastomère. Cette réticulation peut être effectuée aux températures ambiantes ou à des températures élevées, de préférence de l'ordre allant jusqu'à 210 C. On peut utiliser des composés du type silicone formateurs d'élastomères, y compris des25 organopolysiloxanes ayant des groupes hydroxyle liés au silicium qui peuvent être réticulés en élastomères par l'addition d'un agent de réticulation et d'un catalyseur de condensation. Dans ces composés, l'organopolysiloxane est généralement un polydiorganosiloxane ayant des groupes30 silanol terminaux. L'agent de réticulation peut être, par exemple, un alcoxysilane ou un polysilicate d'alkyle, par exemple le méthyltriméthoxysilane ou un polysilicate d'éthyle, ou bien il peut s'agir d'un alkyl- hydrogénopolysiloxane, par exemple d'un polyméthyl-35 hydrogénosiloxane. Divers catalyseurs peuvent être utilisés et des exemples représentatifs en sont des composes métalliques organiques tels que l'octoate stanneux, le dilaurate de dibutylétain, les titanates d'alkyle et les chélates de titane. Ces composés formateurs d'élastomères sont bien connus dans la technologie et ils ont été décrits, 5 par exemple, dans les brevets britanniques N 841 825, 957 255 et 962 061. Des compositions de silicone génératrices d'élastomères préférées sont celles qui se réticulent, par exemple par chauffage, sans engendrer de sous-produits volatils. Parmi les avantages qu'offre10 l'utilisation des matières préférées, l'absence de sous- produits volatils assure l'absence de vides indésirables dans le produit moulé et permet d'employer un procédé de fabrication simple. On peut utiliser des compositions qui se réticulent par un mécanisme radicalaire lorsqu'elles sont15 irradiées ou chauffées ou des compositions thermoplastiques. Les compositions les plus appréciées sont les compositions de silicone qui se réticulent par une réaction d'hydrosilylation et qui comprennent un ou plusieurs organopolysiloxanes ayant, par molécule, au moins deux20 groupes liés au silicium comportant une insaturation aliphatique, un ou plusieurs composés organosiliciés ayant au moins deux atomes d'hydrogène liés au silicium et un catalyseur, par exemple un catalyseur à métal noble tel qu'un composé ou complexe du platine qui active la réaction25 entre les groupes insaturés et les atomes d'hydrogène liés au silicium. Les groupes à insaturation aliphatique ont de préférence une insaturation oléfinique. L'organopolysiloxane utilisé dans une telle composition est typiquement un polysiloxane de haut poids moléculaire et comprend des30 motifs de la formule générale QaQ'SiO(3_a)/2 et QbSiO(4_b)/2 ou Q représente un groupe hydrocarboné ou hydrocarboné substitué monovalent n'ayant pas plus de 8 atomes de carbone, par exemple un groupe méthyle ou un groupe phényle, Q' représente un groupe organique ayant une insaturation35 oléfinique, de préférence un groupe vinyle, allyle ou hexényle, au moins 80 % des autres substituants liés au silicium étant des groupes méthyle, la valeur de a est 1 ou 2 et la valeur de b est 0, 1, 2 ou 3. Le composé organosilicié utilisé dans une telle composition est typiquement un organohydrogénosiloxane ayant une viscosité d'au plus environ 50 mm2/s et ayant au moins deux atomes d'hydrogène liés au silicium par molécule, les autres substituants liés au silicium étant des groupes hydrocarbonés monovalents n'ayant pas plus de 8 atomes de carbone, de préférence des groupes méthyle. Le composé ou complexe contenant du platine peut être, par exemple, l'acide chloroplatinique, l'acétonylacétonate de platine ou un complexe d'halogénures de platine avec des composés insaturés tels que l'éthylène, le propylène, des organovinylsiloxanes ou le styrène. La composition comprend facultativement et, de préférence un inhibiteur de catalyseur, par exemple un composé alcynylé tel qu'un alcool secondaire ou tertiaire à insaturation acétylénique, par exemple l'éthynyl- cyclohexanol. Les compositions préférées comprennent une composition de silicone formulée de manière à offrir un "temps de travail" suffisant pour permettre l'exécution du procédé de mise en forme et capable d'opérer une vulcanisation complète avec élimination des matières volatiles par chauffage, de préférence à une température située dans l'intervalle allant jusqu'à 200 C. Des compositions de ce type sont bien connues dans la technologie et sont disponibles dans le commerce. La composition peut comprendre et, de préférence, comprend une charge finement divisée. Par exemple, les compositions contiennent normalement une ou plusieurs charges renforçantes ou diluantes finement divisées telles que des silices précipitées ou pyrogénées à grande surface spécifique, du quartz broyé, des terres de diatomées, du carbonate de calcium, du sulfate de baryum, de l'oxyde de35 fer, du bioxyde de titane et du noir de carbone. La proportion employée de ces charges dépend des propriétés souhaitées pour la composition formatrice d'élastomère et pour l'élastomère durci. Habituellement, la teneur en charge de la composition s'inscrit dans l'intervalle d'environ 5 à environ 100 parties en poids pour 100 parties en poids de polymère (A). Par l'expression "substance active", telle qu'employée ici, on entend un agent essentiel ou contribuant à l'entretien de la vie ou à la nutrition d'organismes vivants, et en particulier des agents thérapeutiques ou diagnostiques utilisables dans le traitement de l'organisme humain ou animal. Des exemples de ces substances comprennent celles qui sont destinées à être libérées par diffusion, perméation ou osmose dans les fluides corporels, ainsi qu'en contact avec un corps humain ou animal. Il peut s'agir de substances organiques ou minérales, hydrophiles ou lipophiles, qui sont des substances pharmaceutiquement actives et qu'il peut être utile d'administrer, par exemple, durant une longue période de temps. L'ingrédient actif peut être choisi selon la pratique pharmaceutique normale et son Ph est normalement adapté aux conditions régnant dans la région du corps o il doit être libéré. Le cas échéant, le Ph de la substance peut être tamponné afin de conserver l'activité de la substance. Les agents thérapeutiques que l'on peut utiliser comprennent, par exemple, des médicaments organiques et minéraux qui agissent sur le système nerveux central, des médicaments contraceptifs, hormono-supplétifs, cardio-vasculaires et ophtalmiques et des agents antiparasitaires, antifongiques et antiviraux. L'invention est de préférence mise en oeuvre de façon à produire une enveloppe creuse entièrement constituée de matière du type silicone par une opération de moulage, injection ou extrusion. L'enveloppe peut avoir n'importe quelle forme ou configuration souhaitée, par exemple un cylindre ou un anneau. Une forme préférée est un anneau pour35 l'insertion vaginale. De plus, l'enveloppe peut entourer plus d'un compartiment vide ou creux de sorte que des substances actives différentes puissent y être introduites pour être distribuées par un seul dispositif. En variante, l'enveloppe peut comporter une série de compartiments interconnectés contenant la substance active ou un excipient formulé pour engendrer une pression osmotique dans les compartiments contenant l'excipient, de manière à provoquer une libération assistée de la substance active à partir de l'enveloppe. Dans une forme préférée, l'enveloppe creuse vulcanisée est formée avec une cloison faisant corps avec l'enveloppe, pouvant être percée par une aiguille hypodermique et capable de se refermer d'elle-même lors du retrait de l'aiguille, de sorte que la substance active puisse être introduite à l'intérieur de l'enveloppe durcie sous forme d'un liquide au moyen d'une aiguille. Il est également possible d'introduire la substance active par injection dans la chambre creuse lorsque la substance active est liquide lorsqu'elle est injectée, et forme ensuite une matière de nature solide ou de haute viscosité, par exemple par refroidissement, réticulation ou autres formes de solidification. Une approche similaire est possible si la substance injectée est thixotrope. Dans un tel cas, il n'est pas nécessaire d'injecter la substance active à travers d'une paroi se refermant d'elle-même, qui n'est donc pas nécessaire pour les systèmes utilisant des substances actives de ce type. Dans une autre forme préférée, une fente est formée dans l'enveloppe durcie, à travers laquelle la substance active peut être introduite à l'intérieur l'enveloppe durcie, par exemple sous forme d'une poudre ou d'un solide. La concentration de l'agent actif employé, par exemple un agent thérapeutique, le volume du dispositif et la taille de son enveloppe, sont choisis de manière à offrir la vitesse de libération requise du ou des ingrédients actifs et la durée de vie utile requise du dispositif,35 c'est-à-dire le temps pendant lequel le dispositif est capable de libérer l'ingrédient actif à la vitesse requise. En utilisant un procédé selon l'invention, il est possible de fabriquer une enveloppe de matière durcie qui peut être stérilisée et de laquelle toutes les matières volatiles ont été éliminées avant que la substance active y 5 soit introduite, et l'on peut ensuite introduire une substance active sans aucune crainte qu'elle soit nuisiblement affectée par le chauffage dans une étape ultérieure de production ou qu'elle puisse gêner la réaction de réticulation du réseau silicone. Il est maintenant donné une description, à lire en regard des dessins annexés, d'un procédé selon l'invention et de ses produits. Toutes les parties sont exprimées en poids, sauf mention contraire, et toutes les mesures de viscosité ont été faites à 25 C. La Figure 1 est une coupe d'un dispositif annulaire, et la Figure 2 est une coupe d'un cordon d'implants creux. Le dispositif annulaire a été fabriqué à partir d'une première composition formée en mélangeant un élastomère durcissable de qualité médicale comprenant deux composants A et B. Le composant A comprenait 95 parties en poids d'un a,w-vinyldiméthylsiloxy-polydiméthylsiloxane ayant une viscosité moyenne à 25 C de 450 mPa.s, 4,4 parties25 en poids d'une silice et 0,5 partie en poids d'un catalyseur du type complexe de platine. Le composant B contient 78 parties en poids du polydiméthylsiloxane susmentionné et 22 parties en poids d'un copolymère méthylhydrogénosiloxane- diméthylsiloxane. Les composants A et B sont mélangés en un30 rapport en poids de 10/2 et 2,4 g du mélange ont été injectées dans un moule torique à l'aide d'une seringue. Le moule a été mis en rotation autour de son axe interne pour amener le mélange à s'écouler et à recouvrir toute la surface intérieure du moule. Le moule a ensuite été laissé35 au repos et on a laissé l'excès de silicone se collecter à la partie inférieure du moule pour combler le vide intérieur du moule, comme en (16). On a laissé la matière vulcaniser à la température ambiante. Aucune matière ne s'est échappée du moule pendant cette étape de durcissement. L'anneau creux (10) ainsi formé a été retiré du moule en séparant les deux moitiés du moule. L'anneau (10) ainsi formé comprenait une enveloppe annulaire (14) d'élastomère de silicone entourant un espace vide annulaire partiellement circulaire (12) ou compartiment creux. Un bouchon ou cloison unique (16) d'élastomère de silicone durci remplit l'épaisseur de10 l'anneau. Une substance active a été introduite dans l'espace vide par une aiguille hypodermique enfoncée à travers la cloison (16) et dans l'espace vide (12). Après la mise en place de la substance active dans l'espace vide, l'aiguille15 a été retirée en laissant la paroi (16) se refermer d'elle- même. Le cordon d'implants creux a été fabriqué en utilisant une seconde composition comprenant deux composants, A et B. Le composant A comprenait 70 parties en20 poids d'un polydiméthylsiloxane terminé par des motifs diméthylvinylsiloxy, ayant une viscosité d'environ 2100 mm2/s, 30 parties en poids de silice traitée par des groupes triméthylsilyloxy et 0,09 partie en poids du catalyseur au platine. Le composant B comprenait 88 parties25 en poids du polydiméthylsiloxane terminé par des motifs diméthylvinylsiloxy ayant une viscosité d'environ 2100 mm2/s et 12 parties en poids du copolymère méthyl- hydrogénosiloxane-diméthylsiloxane. On a mélangé 10 parties du composant A avec 2 parties du composant B à la30 température ambiante, puis le mélange a été dégazé et introduit dans une seringue. La silicone a été introduite dans le moule par la seringue en quantité suffisante pour occuper 50 % du volume d'un moule constitué d'une pipette ordinaire en matière plastique de 2 ml, 25 cm de longueur.35 La silicone tapissait la surface du moule à mesure qu'elle entrait dans le moule. On a injecté 0,1 ml d'air dans le moule pour mettre la silicone sous pression. On a ensuite injecté 0,01 g de la silicone dans le moule, et injecté ensuite 0,1 ml d'air. Cette séquence a été répétée successivement pour remplir le moule. On a laissé la composition vulcaniser à la température ambiante pour former un élastomère. Au démoulage, on a retiré du moule un cordon d'élastomère de silicone (20) présentant des sections creuses alternées (21) d'environ 28 mm de longueur renfermant un espace vide (22) à l'intérieur d'une paroi (24) ayant une épaisseur d'environ 350 gm, séparées par des bouchons (26) de silicone ayant environ 20 mm de longueur. Une substance active a été introduite dans chaque espace vide par une aiguille hypodermique enfoncée à travers le bouchon (26) et dans l'espace vide (22). Après la mise en15 place de la substance active dans l'espace vide, l'aiguille a été retirée en laissant le bouchon (26) se refermer de lui-même. REVENDICATIONS 1. Un procédé de fabrication d'un dispositif à libération contrôlée comprenant un récipient fermé à l'intérieur duquel se trouve une charge de substance active devant être libérée du dispositif, au moins une partie de la paroi du récipient étant constituée d'une composition perméable à la substance active, lequel procédé comprend les étapes de formation d'une enveloppe creuse entourant un espace vide, puis d'introduction de la substance active dans l'espace vide. 2. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel l'enveloppe creuse est constituée entièrement d'une matière du type silicone. 3. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel l'enveloppe creuse est constituée d'une matière de silicone coformulée avec des excipients facilitant la libération de la charge active. 4. Un procédé selon la revendication 1, comprenant également l'étape de vulcanisation de la composition pour constituer ladite partie de paroi. 5. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel l'enveloppe creuse est formée par une opération de moulage, injection ou extrusion. 6. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel l'enveloppe creuse durcie est formée avec une cloison faisant corps avec l'enveloppe, pouvant être percée par une aiguille hypodermique et capable de se refermer d'elle-même lors du retrait de l'aiguille. 7. Un procédé selon la revendication 6, dans lequel la substance active est introduite à l'intérieur de l'enveloppe sous forme d'un liquide au moyen d'une aiguille enfoncée à travers la cloison. 8. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel la substance active est introduite à l'intérieur de l'enveloppe sous forme d'une poudre ou d'un solide. 9. Un procédé selon la revendication 8, dans lequel une fente est formée dans l'enveloppe durcie, par laquelle la substance active est introduite à l'intérieur de l'enveloppe durcie. 10. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel le dispositif contient plus d'un compartiment creux, et des substances actives ou excipients différents sont introduits dans chacun d'eux.