FR 2741074 A1 19970516 FR 9513270 A 19951109 La présente invention a pour objet de nouveaux composés tétracycliques de la 1,4-oxazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Elle concerne plus spécialement les composés tétracycliques de la 1,4oxazine de formule I: DIlA [.,\NR (I) Eh%., (CHI)n dans laquelle: -A-D-Ereprésente: -C-(CH2) -CH-(CH2)-, -S-(CI-2)- ou -S-CHCH- il 1 il 2il O OH (O)m (O)m dans lesquels: p représente 2 ou 3 et 0. m représente zéro, 1 ou 2; X représente: un groupe CH2 et de plus, l iorsque -A-D-E- représente -C-(CH2)- ou -CH-(CH-)- X peut aussi -I I' O OH représenter un atome d'oxygène; * n représente: zéro ou 1 lorsque X représente le groupe CH2, et uniquement 1 lorsque X représente un atome d'oxygène; * R représente: un atome d'hydrogène ou 20. un radical (C1-CO10)alkyle, (C3-C10)alcényle ou (C3-C10)alcynyle, chacun en chaîne droite ou ramifiée et chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux cycloalkyles ayant de 3 à 8 atomes de carbone, ou par un radical aryle choisi parmi les radicaux phényle, thiényle et pyridyle chacun d'eux éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxy et les radicaux alkyle et alkoxy ayant chacun de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Les composés de l'invention possèdent la jonction de cycle trans entre le cycle 1,4-oxazine et le cycle qui lui est adjacent. La présence de carbones asymétriques implique que les composés de l'invention existent sous la forme de mélange racémique et d'isomères optiques également inclus dans la présente invention. De plus, les composés de formule I peuvent former, avec des acides organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables, des sels d'addition acides physiologiquement tolérables qui font aussi partie de la présente invention. L'état antérieur de la technique le plus proche de la présente invention est constitué par: - les composés du benzopyrane de formule: X'I dans laquelle: R2 n'inclut ni ne suggère le groupe A-D-E précédemment défini, et X' représente: un atome d'oxygène (cf. EP 0 246 633) ou un groupe CH2 (cf. EP 0 161 218) - ainsi que les composés de formule: R4 X" o éRi3 R'2 décrits dans la demande WO 93.24471. Ces substances exercent leur action au niveau du récepteur dopaminergique D2 auquel elles se lient très fortement. De ce fait, elles sont utilisables, lorsqu'elles sont des bloqueurs de ce récepteur D2, dans le traitement de la schizophrénie et, lorsqu'elles sont des activateurs de ce même récepteur, dans le traitement de la maladie de Parkinson. Toutefois, leur forte activité au niveau du récepteur D2 fait que leur utilisation entraîne des effets secondaires gênants tels que dyskinésie tardive, hyperprolactinémie et aménorrhée dans le cas des agents bloqueurs, effets cardio-vasculaires et moteurs dans le cas des activateurs. La découverte récente d'un nouveau récepteur à la dopamine, dénommé le récepteur D3, dont la concentration est très importante au niveau du système limbique mais très faible dans le noyau nigrostrié et dans les cellules lactotrophes, encourage la recherche de nouveaux médicaments agissant au niveau du système dopaminergique mais ayant pour cible préférentielle le récepteur D3 et de ce fait exempts des effets secondaires liés typiquement à l'activité sur le récepteur D2 comme mentionné précédemment. Des études réalisées in vitro (binding sur récepteurs clones D2 et D3) avec les composés de la présente invention montrent que ceux-ci se comportent comme des ligands très affins au niveau du récepteur dopaminergique D3 tout en ne présentant que peu d'affinité pour le récepteur dopaminergique D2. Cette sélectivité confere aux composés de la présente invention un intérêt tout particulier pour leur utilisation comme médicament agissant au niveau du système dopaminergique sans causer les effets indésirables des ligands D2. Cette activité des composés de la présente invention a été également mise en évidence in vivo grâce au test de réversion de l'hypothermie induite par l'agoniste prototypique D3 (7-OH- DPAT) selon la méthode de M.J. Millan, Eur. J. Pharmacol. (1994), 260, R3-R5. Les composés de la présente invention se différencient donc des produits de l'état antérieur de la technique non seulement par leur structure chimique mais aussi par leur activité pharmacologique qui leur permet d'exercer un effet bénéfique lors de leur utilisation dans le traitement de la maladie de Parkinson [J. Neur. Transm. (1993), 94, 11-19], des troubles de la mémoire [Nature (1990), 347, 146-151], de l'abus de drogue [Science (1993), 260, 1814], de la dépression et des psychoses. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule I caractérisé en ce que: * l'on fait réagir: une amine primaire de formule n: o A NH 2 E x/C(CH2)- dans laquelle: X et n ont les significations précédemment définies et -A'-D-E- représente: -(CH2)3-, -(CH2)4-, -S-(CH2)2- ou -S-CH=CH- avec un composé halogéné de formule III: Hal-C-R' (III) Il o dans laquelle: Hal représente un atome de chlore ou de brome et R' représente: un radical cycloalkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone; un radical aryle choisi parmi les radicaux phényle, thiényle et pyridyle chacun d'eux éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxy et les radicaux alkyle et alkoxy ayant chacun de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ou un radical (C1-C9)alkyle, (C2-C9)alcényle ou (C2-C9)alcynyle, chacun en chaîne droite ou ramifiée et chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux cycloalkyles ayant de 3 à 8 atomes de carbone, ou par un radical aryle choisi parmi les radicaux phényle, thiényle et pyridyle chacun d'eux éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxy et les radicaux alkyle et alkoxy ayant chacun de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, * pour obtenir un composé de formule IV: O H D CR (IV) E O(CH) dans laquelle A'-D-E, X, n et R' ont les significations précédemment définies, * lequel composé de formule IV est alors réduit, soit par l'hydrure double de lithium et d'aluminium vers - 78 C dans le tétrahydrofurane, soit par le borohydrure de sodium dans l'éthanol, * pour obtenir l'amido-alcool trans de formule V: OH H D7 1 C-R' (V) II II. E X/ (CH2)n O Es dans laquelle A'-D-E, X, n et R' ont les significations précédemment définies, * qui est alors réduit à température ambiante au moyen d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofurane * pour obtenir un amino-alcool trans de formule VI: OH H X A' NH%\, Ru (VI) E t,(CH,),, dans laquelle: A'-D-E, X et n ont les significations précédemment définies, et R" prend la signification de R à l'exception des valeurs hydrogène et méthyle; * lequel composé de formule VI est traité par un halogénure d'acide de formule VII: Hal-CH2-C-Hal' (VII) 0 dans laquelle Hal et Hal', identiques ou différents, représentent chacun un atome de chlore ou de brome, * pour obtenir un composé de formule VIII: OH R" D "' C-CH"-Hal (VIII) I II l E E X s(CH2)uO dans laquelle: A'-D-E, X, n et R" ont les significations précédemment définies; * que l'on traite par un hydrure de métal alcalin, tel que par exemple l'hydrure de sodium, * pour obtenir un composé de formule IX: o o I I0 DAt D I CH,2 E - C CH)n (XI) dans laquelle A'-D-E, X et n ont les significations précédemment définies, * pour obtenir un composé de formule XII: o D A' H E.-% \\ N H1 (XII) dans laquelle A'-D-E, X et n ont les significations précédemment définies, 7 2741074 lequel est à son tour traité par un agent de méthylation pour donner un composé de formule XIII: o0 A'. x. D CH3 E dans laquelle A'-D-E, X et n ont les significations précédemment définies, * et l'on oxyde les composés de formule X, XII et xmI qui, réunis, forment l'ensemble des composés de formule I': o0 D ' R I.A' I.,,, N..R (r) E / (CH2)" dans laquelle A'-D-E, X, n et R ont les significations précédemment définies, au moyen - soit du réactif de Jones ou de 2,3-dichloro-5,6dicyano-1l,4-benzoquinone dans acide acétique et eau, dans le cas o A'-D-E- prend les valeurs -(CH2)3- et -(CH2)4-, - soit de l'eau oxygénée ou l'acide métachloroperbenzoïque dans le cas o -A'-D-E- prend les valeurs -S-(CH2)2- et-S-CH=CH-, * pour obtenir les composés de formule I": o0 /A" 1,xNR D N IR 1 (I") E -x /(CH2). () dans laquelle: X, n et R ont les significations précédemment définies et -A"-D-E- représente les groupes: -S-C S(CH2), S-(CH2) et -S-CH=CH- O (O)m' (O)m' dans lesquels: p a la signification précédemment définie et m' représente 1 ou 2; et dans le cas o -A"-D-E- représente -C-(CH2)-, on réduit par le borohydrure de O sodium ou par l'hydrure double de lithium et d'aluminium, les composés correspondants [c'est à dire les composés correspondant plus spécifiquement à la formule I"a: I"a (CH 2)p n(Pa) C dans laquelle p. X, n et R ont les significations précédemment définies] * pour obtenir les composés de formule I"b: HO H C ' R (CH2)p.(._CH2) (I"b) dans laquelle p, X, n et R ont les significations précédemment définies. L'ensemble des composés de formule I' dans laquelle -A'-D-E- représente uniquement -S- (CH2)2 et -S-CH=CH- et des composés de formule I" et I"b forme l'ensemble des composés de formule I. Les formes optiquement actives des composés de formule I ont été obtenues soit à partir des formes optiquement actives des matières premières de formule II, soit par dédoublement des formes racémiques des composés de formule I, selon des méthodes connues de la littérature. Les sels des composés de formule I avec des acides pharmaceutiquement acceptables ont été obtenus selon des méthodes classiques comme indiqué dans les exemples ciaprès. Les matières premières de formule II sont soit des produits connus soit des produits obtenus à partir de substances connues, selon des procédés connus, comme décrit ci-après dans les préparations 1 et 2. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule I ou un de ses sels physiologiquement tolérable mélangé ou associé à un ou plusieurs excipients pharmaceutiques appropriés. 9 2741074 Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosée renfermant de 0,5 à 25 mg de principe actif. Elles peuvent, par exemple, revêtir la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables et être administrées par la voie orale, rectale ou parentérale selon les formes utilisées. La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration et les traitements associés et s'échelonne de 0,5 à 25 mg de principe actif, 1 à 3 fois par jour. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention. Les points de fusion ont été déterminés soit à la platine chauffante de Kofler (K), soit à la platine chauffante sous microscope (MK). Synthèse des matières premières Les matières premières utilisées dans les exemples suivants ont été préparées comme suit: Préparation 1: Chlorhydrate du 3-amino 4-oxo cyclopenta[g] 3,4-dihydro2H- benzopyrane o NH2 HCI Stade A: 3-(indan-5-yloxy)propionitrile A température ambiante, on mélange 40,2 g d'indan-5-ol, 3 ml d'une solution de Triton B à % dans le méthanol et 200 ml d'acrylonitrile fraîchement distillé. On porte à reflux pendant 48 heures, puis évapore au maximum l'acrylonitrile. Le résidu est repris à l'acétate d'éthyle, lavé à la soude N, à l'acide chlorhydrique N et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée, puis le résidu est recristallisé de l'éther isopropylique pour donner 40 g du composé désiré. PF (K): 66 C, Rendement: 71 %. Stade B: Acide 3-(indan-5-yloxy)propionique On porte à reflux pendant 4 heures, 20,9 g du composé précédent dans 33 ml d'acide sulfurique concentré et 44 ml d'eau. On ajoute alors 250 ml d'eau et refroidit dans un bain de glace. On filtre le solide formé, le rince à l'eau et le sèche sous vide, puis le recristallise de l'éther isopropylique pour obtenir 11,4 g du composé désiré. 2741074 PF (K): 146 C, Rendement: 50 %. Stade C: 4-oxo cyclopentargl 3.4-dihydro-2H-benzopyrane A 14,8 g du composé précédent dans 145 ml de chloroforme à 0 C, on ajoute 2 gouttes de diméthylformamide puis 9,4 ml de chlorure d'oxalyle goutte à goutte en 15 mn. On agite pendant 2 heures à température ambiante, puis ramène à 0 C et ajoute par fractions en 20 minutes 14,3 g de chlorure d'aluminium. On laisse sous agitation la nuit à température ambiante, puis hydrolyse en versant dans 500 ml d'acide chlorhydrique 3N glacé et extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont lavées à l'acide chlorhydrique N, à la soude N et à l'eau, puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est chromatographié sur silice (éluant: dichlorométhane) pour donner 12,4 g du composé désiré sous forme d'une huile. Rendement: 81%. Stade D: 4-hydroxyimino cyclopenta[gl 3.4-dihydro-2H-benzopyrane 16,2 g du composé précédent, 25,1 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 25,1 g d'acétate de sodium dans 172 ml d'éthanol sont portés à reflux pendant 1 heure. On évapore le solvant, reprend au dichlorométhane et lave à l'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium, évaporation, puis recristallisation de l'éthanol, on obtient 11,3 g du composé désiré. PF (K): 72-76 C, Rendement: 65 %. Stade E: 4-p-toluènesulfonyloxyimino cyclopenta[gl 3,.4-dihydro-2Hbenzopyrane A 11,2 g du composé précédent dans 55 ml de pyridine à 0 C, on ajoute par fractions 12,6 g de chlorure de tosyle. On agite ensuite 3 heures à 0 C, puis 20 heures à température ambiante. On verse alors dans 600 ml d'eau et extrait à l'éther. Les phases éthérées jointes sont lavées à l'eau, à l'acide sulfurique 0,5N et à l'eau, puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées pour donner 19,1 g du composé désiré. PF (K): 134 C, Rendement: 97 %. Stade F: Produit titre A de l'éthylate de sodium dans l'éthanol (préparé à partir de 1,4 g de sodium et 53 ml d'éthanol anhydre) à 0 C, on ajoute 19 g du composé précédent dans 69 ml de benzène. Après 6 heures sous agitation à température ambiante, puis repos la nuit au réfrigérateur, on filtre le solide formé et le rince au benzène. Les filtrats sont versés sur 120 ml d'acide chlorhydrique 4N sous agitation énergique. Le solide formé est filtré et séché sous vide pour donner 8, 55 g du composé désiré sous forme de chlorhydrate. PF (K) > 260 C, Rendement: 67 %. Il 2741074 Préparation 2: Chlorhydrate du 2,3,5,6,7,8-hexahydro-8oxo-7-aminonaphto [2,3-b]thiophène o S NH2 HCI Stade 1: 2.3.5.6.7.8-hexahydro-8-hydroxyiminonaphto[2.3-blthiophène Dans un ballon bicol de 250 ml muni d'une agitation mécanique, 10,2 g (50 mmol) de 2,3,5,6,7,8-hexahydro-8-oxonaphto[2,3-b]thiophène (préparé selon W. Carruthers et coll.; J. Chem. Soc., 1962, p 704-708), 14,6 g (210 mmol) de NH2OH/HCI et 14,6 g (177 mmol) d'acétate de sodium sont mis en solution dans 100 ml d'éthanol et le mélange est porté à reflux une heure. Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est repris par 100 ml de CH2C12 puis filtré. Le filtrat est concentré. Le résidu est repris par 200 ml de CH2Cl2 et ml d'eau. Les phases sont séparées, la phase organique est lavée quatre fois par 50 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide pour donner 9,96 g de produit attendu. Rendement: 91%. Stade 2: 2.3.5.6.7.8-hexahydro-8-p-toluènesulfonylhydroxyiminonaphto[2.3b]thiophène Dans un ballon bicol de 250 ml muni d'une agitation mécanique et d'une entrée d'azote, 9,9 g (45 mmol) du produit obtenu au stade 1 sont mis en solution dans 55 ml de pyridine. La solution est refroidie à 0 C et 12,9 g (68 mmol) de chlorure de tosyle sont additionnés par portion. Après 18 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est versé sur une solution aqueuse de NaHCO3 (200 ml) à 0 C. La phase aqueuse est extraite quatre fois par CH2C12. Les phases organiques sont rassemblées, lavées deux fois par HCI IN, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous vide pour donner 15,4 g de produit attendu. Rendement: 92 %. Stade 3: produit titre Dans un ballon tricol de 250 ml muni d'une agitation mécanique et d'une entrée d'azote, on ajoute, par portion, 0,58 g (25 mmol) de sodium à 21 ml d'éthanol sec. La solution d'éthylate de sodium ainsi obtenue est refroidie à 0-5 C et 7,8 g (21 mmol) du produit obtenu au stade 2 en solution dans 54 ml de benzène sont ajoutés. Après 18 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est versé sur une solution aqueuse de HCI 4N (100 ml) à 0 C. La solution ainsi obtenue est concentrée sous vide sans aller à sec et le solide brunâtre est filtré puis séché pour donner 3,3 g de produit attendu. Rendement 62 %. 12 2741074 Exemple 1: Trans-3,4,4a,llb-tétrahydro 10-oxo cyclopenta[g] 1,4oxazino[5,6-c] 4- propyl 5H-benzopyrane et son chlorhydrate 0 0,v N Stade A: 3propionylamino 4-oxo cyclopenta[g1 3,4-dihydro-2H-benzopyrane A 8,45 g du composé obtenu à la préparation 1 en suspension dans 260 ml d'acétate d'éthyle à température ambiante, on ajoute 260 ml d'une solution aqueuse à 5 % de carbonate de sodium, puis 4,6 ml de chlorure de propionyle. On agite la nuit à température ambiante, sépare les phases et réextrait la phase aqueuse au dichlorométhane. Les phases organiques jointes sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées pour donner 8,55 g du composé désiré. i0 PF (K): 159 C, Rendement: 94 %. Stade B: 3-propionylamino 4-hydroxy cyclopenta[gi 3,.4-dihydro-2Hbenzopyrane A 8,5 g du composé précédent dans 165 ml d'éthanol à température ambiante, on ajoute par fractions 1,3 g de borohydrure de sodium, maintient 24 heures sous agitation à température ambiante, puis évapore à sec. On reprend le résidu à l'eau et extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées pour donner 8,4 g du composé désiré (cis/trans: 25/75). Rendement: 98 %. Stade C: trans-3-propylamino 4-hydroxv cyclopenta[gl 3.4-dihydro-2Hbenzopyrane A 3,02 g d'aluminohydmrure de lithium dans 45 ml de tétrahydrofurane à température ambiante, on ajoute par fractions en 30 minutes 8,3 g du composé précédent en suspension dans 90 ml de tétrahydrofurane. On agite la nuit à température ambiante, puis 1 heure à reflux. On refroidit dans la glace et hydrolyse par 2,1 ml d'eau, puis, 1,67 ml de soude à 20 %, puis 7,6 ml d'eau, agite 3 heures à température ambiante, filtre les sels, les rince au tétrahydrofurane et concentre les filtrats. Le résidu ainsi obtenu est recristallisé 2 fois de l'acétate d'éthyle pour donner 3,6 g du composé désiré (100 % trans). PF (K): 152 C, Rendement: 46 %. Stade D: trans-3-(N-propyl N-chloroacétylamino) 4-hydroxy cyclopenta[g] 3.4-dihydro-2H- benzopyrane A 3,5 g du composé précédent en suspension dans 210 ml d'acétate d'éthyle à température ambiante, on ajoute 210 ml d'une solution aqueuse à 5 % de carbonate de sodium, puis 1,67 mi de chlorure de chloroacétyle. On agite la nuit à température ambiante, sépare les phases et réextrait la phase aqueuse au dichlorométhane. Les phases organiques jointes sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées pour donner 4,6 g du composé désiré. Rendement quantitatif. Stade E: trans-3,4.4a.l lb-tétrahydro 3-oxo cyclopenta[gl 1.4-oxazine[5. 6-c] 4-propyl 5H- benzopyrane A 0,84 g d'hydrure de sodium dans 25 ml de tétrahydrofurane à température ambiante, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes 4,5 g du composé précédent solubilisé dans 70 ml de tétrahydrofurane et 20 ml d'acétonitrile. On agite à température ambiante pendant 24 heures, puis à 0 C, détruit l'excès d'hydmrure de sodium par addition de 9 ml de méthanol. On évapore à sec, reprend au dichlorométhane, lave à l'eau, sépare les phases et réextrait la phase aqueuse au dichlorométhane. Les phases organiques jointes sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées pour donner 3,9 g du composé désiré. PF (K): 160 C, Rendement: 97 %. Stade F: trans-3.4.4a.1 lb-tétrahydro cyclopenta[gi 1.4-oxazino[5.6-cl 4propyl 5H- benzopyrane A 3,8 g du composé précédent dans 150 ml de tétrahydrofurane à température ambiante, on ajoute goutte à goutte 12,5 ml de borane- sulfure de diméthyle. On porte à reflux la nuit, refroidit et solvolyse par 26 ml de méthanol, puis porte de nouveau 3 heures à reflux avant d'évaporer à sec. Le résidu ainsi obtenu est chromatographié sur silice (éluant: dichlorométhane/acétate d'éthyle 94/6) pour donner 2,58 g du composé désiré. PF (K): 82 C, Rendement: 79 %. Stade G: Produit titre A 1,16 g du composé précédent solubilisé dans 150 ml d'acide acétique et 30 ml d'eau, on ajoute par fractions 2,86 g de 2, 3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone, puis porte à reflux heures. Après évaporation à sec, on reprend au dichlorométhane et filtre sur célite. Après évaporation, le résidu est chromatographié sur silice (éluant: dichlorométhane/acétate d'éthyle) pour donner 0,37 g de base libre. PF (MK): 122-123 C, après recristallisation de l'acétate d'éthyle. Ce produit est repris dans un mélange éther/tétrahydrofurane, on y ajoute 1,1 équivalent d'éther chlorhydrique 3,7N puis on filtre le solide formé, le rince à l'éther et le sèche sous vide pour obtenir 0,38 g du produit titre sous forme de chlorhydrate. PF(MK): 210-213 C, Rendement: 28 %. Exemple 2: Trans-3,4,4a,5,6,8,9,11b-octahydro-thiéno[2,3-b]-1,4oxazino[3,2-h]-4- propyl-2H-naphtalène et son chlorhydrate o% N attendu, Rendement: 90 %. Stade 2: trans-2.3.5.6.7.8-hexahydro-8-hydroxy-7-propionylaminonaphto[2. 3-blthiophène Dans un ballon tricol de 4 litres muni d'une agitation mécanique et d'une entrée d'azote 3,8 g (99,5 mmol) d'AILiH4 sont mis en suspension dans 850 ml de tétrahydrofurane sec. A -78 C, 22,8 g (253 mmol) du produit obtenu au stade 1 en solution dans 1 060 ml de tétrahydrofurane sec sont lentement additionnés en maintenant la température du mélange réactionnel en dessous de - 70 C. Après 2 heures d'agitation à - 78 C, 2,5 ml d'une solution aqueuse saturée de NH4CI sont lentement additionnés et le mélange réactionnel est ramené à température ambiante. Le précipité est filtré et copieusement rincé par du tétrahydrofurane. Le filtrat est concentré sous vide. Le résidu (meringue de couleur sombre) est purifié par chromatographie sur silice (CH2C12/acétate d'éthyle: 90/10) pour donner 15 g de produit attendu. Rendement: % Stade 3: trans-2.3.5.6.7.8-hexahydro-8-hydroxy-7-(Npropylamino)naphto[2.3-blthiophène Dans un ballon tricol de 500 ml muni d'une agitation magnétique et d'une entrée d'azote, 2,3 g (61 mmol) d'AlLiH4 sont mis en suspension dans 75 ml de tétrahydrofurane sec. 6,2 g (24,5 mmol) du produit obtenu au stade 2, en solution dans 97 ml de tétrahydrofurane sec sont lentement additionnés à température ambiante. Après 18 heures d'agitation à température ambiante, la réaction est stoppée par addition successive de 1,6 ml d'eau, 1,3 ml de NaOH à 20 % dans l'eau et enfin 5,8 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité 0,5 heure à température ambiante puis filtré. Le précipité est copieusement rincé par du tétrahydrofurane et le filtrat est concentré sous vide pour donner 1,37 g de produit attendu sous forme d'une meringue, Rendement: 97 %. 2741074 Stade 4: trans-2.3.5.6.7.8-hexahydro-8-hydroxy-7-(N-propyl Nchloroacétylamino)-naphto [2.3-blthiophène Dans un ballon tricol de 2 1 muni d'une agitation mécanique, 7,37 g (28 mmol) du produit obtenu au stade 3 sont mis en solution dans 420 ml d'acétate d'éthyle. 420 ml d'une solution aqueuse à 5 % de Na2CO3 et 3,34 ml (42 mmol) du chlorure de l'acide chloroacétique sont successivement additionnés à température ambiante. Après 0,5 heure d'agitation à température ambiante. Les phases organique et aqueuse sont séparées et la phase aqueuse est extraite 3 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (CH2C12/acétate d'éthyle: 90 /10) pour donner 6,69 g de produit attendu sous forme d'un solide, PF(K): 162-164 C, Rendement: 70 %. Stade 5: trans-3.4.4a.5.6.8.9. 11-b-octahydro-thiéno[2.3-bl-3-oxo-1.4oxazino[3,.2-hl-4- proplyl-2H-naphtalène Dans un ballon tricol de 500 ml muni d'une agitation magnétique et d'une entrée d'azote 2 g (49,3 mmol) de NaH (60 % dans l'huile, préalablement dégraissé par lavage au pentane) sont mis en suspension dans 37 ml de tétrahydrofurane sec. 6,96 g (19,7 mmol) du produit obtenu au stade 4 en solution dans 97 ml de tétrahydrofurane sec et 27 ml d'acétonitrile sec, sont lentement additionnés à température ambiante. Après 6 heures d'agitation à température ambiante, la réaction est stoppée par addition lente d'eau en refroidissant le mélange réactionnel avec un bain eau-glace. Le mélange réactionnel est repris par H20 (200 ml) et CH2CI2 (100 ml), les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite trois fois par CH2Cl2 (50 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées par de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées pour donner 5,86 g de produit attendu sous forme d'un solide, PF (K): 168-170 C, Rendement: 98 %. Stade 6: Produit titre Dans un ballon bicol de 500 ml muni d'une agitation magnétique, d'un réfrigérant et d'une entrée d'azote, 4,83 g (15,9 mmol)du produit obtenu au stade 5 sont mis en solution dans 182 ml de tétrahydrofurane sec. 15,9 ml (15,9 mmol) de borane-sulfure de diméthyle [BH3.S(CH3)2] sont lentement additionnés à température ambiante. Après 12 heures d'agitation à reflux, la réaction est stoppée par addition lente de méthanol en refroidissant le mélange réactionnel avec un bain eau-glace. Après 0,5 heure d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous vide. Le résidu est repris par 200 ml de méthanol et chauffé à reflux 1,5 heures en présente de 1 ml de HCl aqueux à 37 %, puis concentré sous vide. Le résidu solide est repris par 100 ml d'éther éthylique et 100 ml de soude 1N. La phase aqueuse est extraite quatre fois par 60 ml d'éther éthylique. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées pour donner 5, 14 g d'une huile épaisse. Ce résidu est repris par ml d'éther éthylique et le produit titre sous forme de chlorhydrate (4,67 g, Rendement %) est précipité par addition d'éther chlorhydrique. PF(K): > 260 C. RMN 1H 200 MHz (CDCl3/TMS), 5: 13,15 ppm(NH+, massif échangeable par D20); 7,3(s, lH); 6,9(s, lH); 5,25(d, 1H) 4,65(td,1H); 4,15(dd,1H); 3,5(d,lH); 3,2-3,4(m,5H); 2,7-3,1(m,5H); 2,3-2, 6(m,2H); 1,7- 2,1(m,2H); 1,05(t,3H). Exemple 3: Trans-3,4,4a,5,6,8,9,11b-octahydro-10-oxo-thiéno[2,3-b]-1,4oxazino[3,2-h]- O0 4-propyl-2H-naphtalène o o0 Il SN, N)N Dans un ballon bicol de 250 ml muni d'une agitation magnétique et d'un réfrigérant 3,56 g (10, 9 mmol) du produit titre de l'exemple 2 sous forme de chlorhydrate sont mis en solution dans 77 ml d'eau. A cette solution sont successivement additionnés 5,5 ml d'HCl aqueux 1N et 1,56 ml (13,75 mmol) de H202 à 30%. Le mélange est chauffé à 80 C et agité à cette température 0,5 heure. Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est alcalinisé par addition de soude 1N. La phase aqueuse est extraite trois fois par 50 ml d'éther éthylique. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées pour donner 3,57 g d'une huile épaisse. Ce résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant: CH2Cl2/méthanol; 97/3) pour donner 1,09 g du sulfoxyde le moins polaire et 1,39 g du sulfoxyde le plus polaire. Une recristallisation de chacun des sulfoxydes dans respectivement 22 ml et 28 ml d'acétate d'éthyle permet d'obtenir 0,62 g du sulfoxyde le moins polaire et 0,87 g du sulfoxyde le plus polaire, soit un rendement global de 62 %. -Sulfoxyde le moins polaire: PF(MK): 170-171 C. RMN 1H 400 MHz (DMSO d6/TMS), S: 7,75 (s,lH); 7,3(s,lH); 4,25(d,lH); 4,0-3,8(m,2H); 3,7-3,1(m,4H); 2,8(m,3H); 2,3(m,3H); 2,05(m,lH); 1,5(m, 4H); 0,9(t,3H). -Sulfoxyde le plus polaire: PF(MK): 169-170 C. RMN 1H 200 MHz (DMSO d6/TMS), 8: 7,75 (s,lH); 7,3(s,lH); 4,25(d,1H); 4,0-3,8(m,2H); 3,7-3,1(m,4H); 2,8(m,3H); 2,3(m,3H); 2,05(m,lH); 1,5(m, 4H); 0,9(t,3H). Exemple 4: Etude pharmacologique La sélectivité pour les récepteurs D3 vis à vis des récepteurs D2 a été démontrée: In vitro: par la technique du binding sur les récepteurs D2 et D3 In vivo: par la capacité des produits de l'invention à moduler l'hypothermie induite chez le rat par l'agoniste dopaminergique D3: 7-OH-DPAT. 1. Matériel et méthode 1.1 In vitro-Binding L'affinité des composés vis à vis des récepteurs D3 et D2 a été déterminée sur des préparations membranaires en utilisant le [125I]-iodosulpiride comme radioligand, le raclopride (10tM) déterminant la liaison non spécifique. Les résultats sont exprimés en IC50. 1.2 In vivo - Hypothermie chez le rat Les tests ont été réalisés sur des rats Wistar mâles de 200-250 g placés en cage individuelle avec libre accès à la nourriture et à l'eau. Les produits ont été solubilisés dans de l'eau distillée, à laquelle plusieurs gouttes d'acide lactique sont ajoutées. Les injections ont été effectuées dans un volume de 1,0 ml/kg par voie sous-cutanée. Les doses sont exprimées en terme de base. La température rectale des rats a été enregistrée en utilisant un thermistoprobe digital (Millan et al, J.P.E.T., 1993, 264, p 1364-1376). Dans un premier temps, les rats ont été injectés avec le composé à tester ou le véhicule, puis replacés dans leurs cages pendant 30 minutes. Puis, les rats ont subi une injection de 7-OH-DPAT (0,16 mg/kg) et ont été replacés dans leurs cages. Trente minutes plus tard, la température rectale a été mesurée et la différence a été déterminée par rapport aux valeurs basales (AT C). La Dose Inhibitrice (95 % Limites de Confiance) pour réduire à 50 % l'effet du 7-OH-DPAT a été calculée selon la méthode de Finney (Statistical Method in Biological Assays, 2nd ed, Hafner Publishing, New York, 1964). 2. Résultats 2.1 Binding Les affinités (IC50) des produits de l'invention pour le récepteur D3 sont comprises entre 10-9 M et 10-7 M, tandis que celles pour le récepteur D2 sont comprises entre 10-7 M et -5 M. 18 2741074 2.2 Hypothermie chez le rat L'effet des produits de l'invention au niveau du récepteur D3 in vivo est illustré par le comportement du composé de l'exemple 2 dans le modèle de l'hypothermie. Les valeurs obtenues au cours de ce test sont rapportées dans le tableau suivant: Injection 1 Injection 2 AT C (a) Véhicule Véhicule 0,53 + 0, 23 Véhicule 7-OH-DPAT (0,16 mg/kg) - 1,66 + 0,07 Produit de l'exemple 2 7-OH-DPAT (0,16 mg/kg) - 1,48 + 0,44 0,16 mg/kg Produit de l'exemple 2 7-OH-DPAT (0,16 mg/kg) -0,18* + 0,21 0,63 mg/kg Produit de l'exemple 2 7-OH- DPAT (0,16 mg/kg) 0,56* + 0,26 2,5 mg/kg (a) les valeurs sont les moyennes + S.E.M N>5 par valeur * p La dose inhibitrice 50 (ID50) (95 % LC = 95 % de Limites de Confiance) est de 0,41 (0,19- 0,87) mg/kg, sc. Ceci met clairement en évidence que les produits de l'invention, non seulement reconnaissent in vitro le récepteur D3 mais agissent, in vivo, par l'intermédiaire de ce même récepteur D3. 19 2741074 REVENDICATIONS 1) Les composés tétracycliques de la 1,4-oxazine de formule I: D AR o% D E X,(CH2)n dans laquelle: * -A-D-E- représente: H-ou -S-CH=CH- -C-(CH2)p, -CH-(CH2)I- - -(CH 2)2 ou O OH (O)m (O)m dans lesquels: p représente 2 ou 3 et m représente zéro, 1 ou 2; * X représente: un groupe CH2 et de plus, lorsque -A-D-E- représente -C-(CH2)-- ou -CH-(CH2)-, X peut aussi Il O OH représenter un atome d'oxygène; * n représente: 15. zéro ou 1 lorsque X représente le groupe CH2, et uniquement 1 lorsque X représente un atome d'oxygène; * R représente: un atome d'hydrogène ou un radical (C1-C10)alkyle, (C3-C10)alcényle ou (C3-C10)alcynyle, chacun en chaîne droite ou ramifiée et chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux cycloalkyles ayant de 3 à 8 atomes de carbone, ou par un radical aryle choisi parmi les radicaux phényle, thiényle et pyridyle chacun d'eux éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxy et les radicaux alkyle et alkoxy ayant chacun de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée; 2741074 lesquels composés possédant la jonction de cycle trans entre le cycle 1, 4-oxazine et le cycle qui lui est adjacent, sous forme racémique ou d'isomères optiques, ainsi que leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 2) Un composé de la revendication 1 qui est le trans-3,4,4a,5,6,8,9,1 lboctahydro-thiéno[2,3- b]-1,4-oxazino[3,2-h] 4-propyl-2H-naphtalène et son chlorhydrate. 3) Le procédé de préparation des composés de la revendication 1 carectérisé en ce que * l'on fait réagir: une amine primaire de formule II: o D -. A(II) E, CH- E10IA x' 1 0..x(C) dans laquelle X et n ont les significations définies dans la revendication 1 et -A'-D-E-représente: -(CH2)3-, -(CH2)4-, -S-(CH2)2- ou -S-CH=CH- avec un composé halogéné de formule III: Hal-C-R' (III) Il o dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome et R' représente: un radical cycloalkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone; un radical aryle choisi parmi les radicaux phényle, thiényle et pyridyle chacun d'eux éventuellement sybstitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxy et les radicaux alkyle et alkoxy ayant chacun de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ou un radical (C1-C9)alkyle, (C2-C9)alcényle ou (C2- C9)alcynyle, chacun en chaîne droite ou ramifiée et chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux cycloalkyles ayant de 3 à 8 atomes de carbone, ou par un radical aryle choisi parmi les radicaux phényle, thiényle et pyridyle chacun 21 2741074 d'eux éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxy et les radicaux alkyle et alkoxy ayant chacun de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, * pour obtenir un composé de formule IV: O H DNI, NCR' (IV) E X (CH2).O Es X dans laquelle A'-D-E, X, n et R' ont les significations précédemment définies, * lequel composé de formule IV est alors réduit, soit par l'hydrure double de lithium et d'aluminium vers - 78 C dans le tétrahydrofurane, soit par le borohydrure de sodium dans l'éthanol, * pour obtenir l'amido-alcool trans de formule V: OH H D' N c ' C-R'(V) I Ii E X x (CH2)n 0 x dans laquelle A'-D-E, X, n et R' ont les significations précédemment définies, * qui est alors réduit à température ambiante au moyen d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofurane * pour obtenir un amino-alcool trans de formule VI: OH H D RA (VI) E E X / (CH2)n dans laquelle: A'-D-E, X et n ont les significations précédemment définies, et R" prend la signification de R à l'exception des valeurs hydrogène et méthyle; * lequel composé de formule VI est traité par un halogénure d'acide de formule VII: 22 2741074 Hal-CHI2-C-Hal' (VII) O dans laquelle Hal et Hal', identiques ou différents, représentent chacun un atome de chlore ou de brome, * pour obtenir un composé de formule VIII: OH R" D E - C 0' X dans laquelle A'-D-E, X, n et R" ont les significations précédemment définies; * que l'on traite par un hydrure de métal alcalin, * pour obtenir un composé de formule IX: D A',> S \N R(IX) E - (CH) X dans laquelle A'-D-E, X, n et R" ont les significations prédécemment définies, * lequel composé de formule IX est ensuite traité par le borane-sulfure de diméthyle * pour donner un composé de formule X: D A' R (X) E, (CHI2) dans laquelle A'-D-E, X, n et R" ont les significations précédemment définies, * et dans le cas o R" représente un radical benzyle, on débenzyle le dérivé correspondant de formule XI: 23 2741074 o% A' N I E (CH A dans laquelle A'-D-E, X et n ont les significations précédemment définies, *pour obtenir un composé de formule XII: o0 DA'H D H E xn E ilx,./CH) dans laquelle A'-D-E, X et n ont les significations précédemment définies, lequel est à son tour traité par un agent de méthylation pour donner un composé de formule XIII: 0] D 'T ' CH3 E - n dans laquelle A'-D-E, X et n ont les significations précédemment définies, * et l'on oxyde les composés de formule X, XII et XIII qui, réunis, forment l'ensemble des composés de formule I': D A' R E n E 24 2741074 D N, D I* ^ \ NsR (I") E x (CH2)n dans laquelle: X, n et R ont les significations précédemment définies et -A"- D-E-représente les groupes: -C-(CH2p-, -(CH2) et -S-CH=CH- O (O)m' (O)m dans lesquels: p a la signification précédemment définie et m' représente 1 ou 2; et dans le cas o -A"-D-E- représente -C-(CH2)-, on réduit par le borohydrure de il - O sodium ou par l'hydrure double de lithium et d'aluminium, les composés correspondants [c'est à dire les composés correspondant plus spécifiquement à la formule I"a: O i.l oN C, R (CHe2) C II 2) (I"a) x dans laquelle p. X, n et R ont les significations précédemment définies] * pour obtenir les composés de formule I"b: HO H CN " R (CH2) CH2. (lHb) x dans laquelle p, X, n et R ont les significations précédemment définies; l'ensemble des composés de formule I' dans laquelle -A'-D-E- représente uniquement -S- (CH2)2 et -S-CH=CH- et des composés de formule I" et I"b formant l'ensemble des composés de formule I; 2741074 les formes optiquement actives des composés de formule I étant obtenues soit à partir des formes optiquement actives des matières premières de formule II, soit par dédoublement des formes racémiques des composés de formule I, et si on le désire, les composés de formule I ainsi obtenus sont traités par des acides pharmaceutiquement acceptables pour obtenir les sels d'addition acides correspondants. 4) Les compositions pharmaceutiques utilisables dans le traitement de la maladie de Parkinson, des troubles de la mémoire, des troubles liés à l'abus de drogue, de la dépression et des états psychotiques, contenant comme principe actif un composé selon une des revendications 1 et 2, avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques appropriés.