FR 2722984 A1 19960202 FR 9409227 A 19940726 PROCEDE DE PREPARATION DE FORMES PHARMACEUTIQUES SECHES ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES AINSI REALISEES s La présente invention se rapporte au domaine de la chimie thérapeutique et plus particulièrement à celui de la pharmacotechnie. L'invention a pour objet un procédé de préparation de formes pharmaceutiques dont la résorption du principe actif par voie digestive est améliorée. Elle a plus particulièrement pour objet, un procédé de préparation de formes pharmaceutiques sèches destinées à l'administration par la voie digestive dont la résorption est plus rapide ou plus importante. Elle a spécifiquement pour objet un procédé de préparation de dispersions solides d'agents médicamenteux dans un agent transporteur hydrophile assurant une meilleure solubilité dans les milieux aqueux et une meilleure résorption dans le tractus digestif, dans lequel le ou les principes actifs sont dissous dans un solvant organique contenant un amide cyclique très hydrophile et en ce que la solution organique ainsi obtenue est évaporée à sec puis broyée et tamisée ou éventuellement, utilisée telle quelle. Lorsque la solution organique amenée à sec est broyée, le produit pulvérulent en résultant peut être dilué avec des excipients ou des véhicules pharmaceutiques ou bien soumis à un enrobage par lit d'air fluidisé. Les formes pharmaceutiques sèches ainsi réalisées peuvent être conditionnées en comprimés, dragées, pilules, gélules, capsules ou sachets selon les techniques habituelles de la galénique industrielle. Il est également possible de former, par enrobage en lit d'air fluidisé, un granulé que l'on peut briser, tamiser et comprimer ou bien garder intact et répartir en sachets étanches prêts à l'administration. On sait que, depuis quelques années, à côté de l'exploration classique des propriétés pharmacologiques et toxicologiques des médicaments, on se soucie de plus en plus de l'aspect quantitatif de la résorption du principe actif. Celle-ci devient de plus en plus l'objet d'études systématiques parce que l'intensité, et parfois la nature de la réponse, sont fonction de la concentration atteinte au niveau du site d'action. L'importance des études pharmacocinétiques et de biodisponibilité a mis en évidence l'intérêt des modifications apportées lors de la préparation des formes galéniques, notamment celles adaptées pour l'administration par voie digestive. Les médicaments peu solubles dans l'eau ou difficilement salifiables lors du passage dans l'estomac ne sont que partiellement résorbés. Les références io antérieures ont montré que la résorption digestive pouvait être modifiée dans un sens favorable par l'étude de la dimension des particules, par l'adjonction d'agents tensioactifs non ioniques ou bien par adjonction d'un agent solubilisant. La micronisation qui augmente la surface spécifique externe d'un produit pulvérulent constitue déjà une approche du problème, mais ne convient que pour quelques formes pharmaceutiques comme les suspensions ou les gélules. Elle ne peut être une solution générale à ce problème. L'adjonction d'agents tensioactifs peut augmenter la solubilité du principe actif et par là même, améliorer la cinétique de résorption, mais ne permet pas nécessairement d'obtenir des taux sanguins plus importants. Il est en outre, souvent nécessaire, d'ajouter des quantités très importantes (25 à 50%) d'agent tensioactifs pour obtenir un résultat certain. Cette amélioration du passage par voie digestive paraît résulter d'une diminution de la tension superficielle entraînant un accroissement de la perméabilité de la muqueuse digestive. L'effet bénéfique obtenu par adjonction d'un agent émulsionnant et notamment d'un ester d'acide gras de glucide, découle d'un principe différent. Cet ester augmente la lipophilie de la molécule et rend la barrière intestinale plus aisément franchissable. Néanmoins, ce type de procédé ne donne de résultat qu'avec des molécules très lipophiles et requiert des concentrations élevées en esters d'acide gras et de glucide. On sait aussi que, pour des substances actives dont l'absorption au niveau du tractus gastro-intestinal est limitée par leur faible solubilité dans les liquides biologiques, une des possibilités offertes aux galénistes pour l'amélioration de leur cinétique de dissolution est la préparation de dispersions solides. Ces 3 2722984 dispersions solides (définies par CHIOU W.L et RIEGELMAN S. dans J. Pharm. Sci. 60, 1281-1302, 1971) constituent des systèmes qui, selon le procédé utilisé pour leur fabrication, peuvent présenter des structures diverses (voir FORD J.L, Pharm. Acta. Helv. 61, 3, 69-88, 1986) (BLOCH D. W et SPEISER P.P dans Pharm. Acta. Helv. 62, 23-27, 1987), correspondant à des états cristallographiques différents. L'état vitreux, bien qu'étant un état solide, se rapproche par son désordre structurel de l'état liquide. C'est un état peu ordonné, facile à rompre et qui améliore notablement la vitesse de dissolution des composants les moins solubles. Néanmoins, malgré le grand nombre de publications relatives à la préparation de dispersions solides, notamment dans les macrogols ou les poloxamères, cette technique n'a pas connu de développement important en raison de son manque de généralité. Dans certains cas, la vitesse de dissolution est grande. Dans d'autres cas, la vitesse de dissolution est plus faible et tend vers une valeur asymptotique. Pour un même médicament et pour une même concentration, on constate des variations très importantes dans les vitesses de solubilité en fonction de la nature de l'agent co-fondant et même dans certains cas, l'impossibilité d'obtenir une solubilisation complète du principe actif, même après un temps de contact prolongé. Or, il se trouve que la résorption dans le tube digestif se produit pendant un temps court et sur un espace réduit. Il est donc important que dans la formulation selon l'invention, le principe actif soit amené rapidement et complètement sous une forme solubilisée. Le taux d'absorption en dépend. Il s'est avéré que les meilleures cinétiques d'absorption sont obtenues avec des dispersions dans des polymères très hydrophiles et notamment dans une vinylpyrrolidinone sous forme de co-précipité. On obtient un taux de dissolution d'au moins 80% en moins de 10 minutes. Les études de la Demanderesse ont montré que la vitesse de dissolution était encore augmentée si le solvant organique contenait, en plus, un agent de surface qui améliore davantage la mouillabilité du principe actif et limite éventuellement le phénomène de croissance de cristaux qui s'opère au cours de la conservation des dispersions solides et qui aboutit à une diminution des cinétiques de dissolution en fonction du temps. Depuis 1961, date à laquelle SEKIGUCHI et OBI (8) ont proposé pour la première fois l'utilisation de dispersions solides, environ 300 publications portant sur le mode de préparation de ces systèmes ainsi que leurs caractéristiques physico- chimiques, galéniques et pharmaceutiques ont paru dans la presse. Cette technique pharmaceutique, largement décrite dans la littérature, concerne plus d'une centaine de principes actifs dispersés dans au moins un trentaine de transporteurs hydrophiles différents et a fait, par ailleurs, I'objet d'un certain nombre d'articles de synthèse (1) (2) (3) (4) (6) (7). Les dispersions solides sont des systèmes dans lesquels un ou plusieurs principes actifs sont dispersés à l'état solide (microparticulaire, voire moléculaire) dans un véhicule inerte solide (2). Ces dispersions solides sont à distinguer des simples mélanges de poudres désignés communément sous le nom de mélanges physiques. Deux méthodes sont couramment employées pour la préparation des dispersions solides: la méthode par fusion-solidification qui conduit à la formation de cofondus, et la méthode par dissolution-évaporation qui conduit à la formation de coprécipités. Une méthode mixte, résultant de la combinaison des 2 méthodes précédentes, est parfois citée, mais se trouve rarement employée. Le procédé selon l'invention utilise la formation de co-précipités par dissolution- évaporation. Le polymère très hydrophile dissout dans le solvant organique est de préférence une polyvinylpyrrolidone de poids moléculaire variant de 10 000 à 000, une (N-méthylpyrrolidone) ou une (N-méthylpipéridinone-2). Ces lactames cycliques choisis sont très solubles dans l'eau et réalisent des co- précipités facilement et complètement solubles dans l'eau. Le solvant organique utilisé est un solvant qui dissout à la fois le principe actif et le polymère très hydrophile tout en ayant un degré de volatilité suffisamment grand pour pouvoir être éliminé après dissolution de l'ensemble sans avoir recours à des moyens physiques tels que chaleur ou vide, très puissants. De tels solvants sont par exemple des solvants oxygénés comme l'éthanol, I'isopropanol, le tétrahydrofuranne, I'éther isopropylique, I'acétone, la méthyl éthyl cétone, le tétrahydropyranne, ou bien des solvants chlorés comme le chlorure de méthylène ou bien encore des mélanges en proportions variables de ces mêmes solvants. 2722984 L'agent tensioactif ajouté éventuelilement est de préférence un agent tensioactif non ionique, choisi parmi les esters polyoxyéthyléniques de sorbitane et d'acide gras saturés ou non saturés, ayant au moins 8 atomes de carbone, les éthers polyoxyéthyléniques d'alcool gras ayant au moins 8 atomes de carbone et, les esters polyoxyéthyléniques d'acide stéarique. L'agent tensioactif non ionique est choisi parmi ceux qui sont de caractère amphiphile, mais à prédominance hydrophile, d'un HLB > 12 comme par exemple io les esters polyoxyéthyléniques de sorbitane et d'acide gras comme les Tween 20 à 80, les éthers polyoxyéthyléniques d'alcool gras comme les Brij. 56-5878-96- 97-98-99, G3816 et 3820, G3910 et 3920 ou Ethylan D254 à 257 ou Renex ou Cremophor ou encore du type Pluronic (copolymères en bloc oxyde d'éthylène/oxyde de propylène comme les Pluronic F68 ou F87 ou le poloxamère 188). Parmi les principes actifs peu solubles dans l'eau dont l'incorporation dans les formes pharmaceutiques selon l'invention peut être retenue, on citera plus particulièrement: - des ANTI-INFLAMMATOIRES et ANTALGIQUES salsalate benorylate oxametacine piroxicam nimesulide floctafénine ethenzamide - des IMMUNO-SUPPRESSEURS cyclosporine - des ANTI-HISTAMINIQUES terfénadine brompheniramine chlorpheniramine - des ANTI-FONGIQUES et ANTI-TRICHOMONAS métronidazole ornidazole dapsone itraconazole - des ANTI-VIRAUX cytarabine o - des ANTI- PSYCHOTIQUES sulpiride sultopride - des HORMONES estradiol et esters estrone estriol progestérone et ses dérivés - des agents CARDIO- VASCULAIRES dobutamine diltiazem nifédipine et analogues - des agents ANTI-ULCEREUX pirenzépine des agents ANTIBACTERIENS érythromycine fluméquine oxytetracycline pipéracilline céfuroxime 7 2722984 - des agents ANTI-ARYTHMIQUES propafénone amiodarone cordarone flécainide gallopamil verapamil dipyridamol diisopyramide - des agents ANTI-MIGRAINEUX flunarizine dérivés de l'ergot de seigle - des ANTIDEPRESSEURS fluvoxamine fluanisone - des ANTI-HORMONES flutamide - des BRONCHO-DILATATEURS tulobuterol talinolol prénaltérol - des ANXIOLYTIQUES thiothixène trazodone doxépine - des VASO-DILATATEURS ethaverine pentoxyphylline ebumamonine - des DIURETIQUES furosémide triamtérène torasémide - des agents ANTI- SPASMODIQUES flavoxate trimébutine o0 - des agents inhibant l'excrétion du calcium clodronate pamidronate - des ANTI-COAGULANTS pindione tromexan - et/ou des HYPOCHLOLESTEROMIANTS, et en particulier, les dérivés de l'acide CHLOFIBRIQUE, comme par exemple: le clofibrate le clofibride le fénofibrate le gemfibrozil le bezafibrate et tout particulièrement le métronidazole, I'itraconazole, la cyclosporine, la pipéracilline et le céfuroxime En principe, la teneur en principe actif dans les compositions selon l'invention est du même ordre de grandeur qu'avec les compositions pharmaceutiques classiques. Un intérêt tout particulier s'attache aux produits peu ou mal résorbés dans l'intestin comme la progestérone et ses dérivés. On sait qu'en particulier une substitution en 17c- est nOécessaire pour que les agents progestéroniques soient actifs par voie buccale (cyprotérone acétate, Demegestone, Promegestone, Noréthynodiol diacétate, Médroxyprogestérone) mais cette substitution a pour effet de faire apparaître en même temps des effets secondaires (action 9 2722984 androgène ou antiandrogène, effet estrogène..) qui ne sont pas nécessairement recherchés. Il est donc hautement souhaitable d'utiliser la progestérone native ou un dérivé de progestérone (Dydrogestérone, 177a-hydroxy progestérone, par exemple) qui ne porte pas ces substituants supplémentaires en 17"-. On facilite la résorption de telles molécules en les incorporant sous forme des dispersions solides selon l'invention, en présence ou en l'absence d'agents tensioactifs. Dans un tel milieu, le dérivé progestéronique se dissout aisément et rapidement en présence d'eau. Dans le cas de dérivés progestéroniques, on peut réaliser des coprécipités renfermant de 10 à 60% en poids de principe actif. La quantité d'agent tensioactif s'échelonne de 0,5 à 20% rapporté à la masse totale. Les teneurs préférées s'échelonnent de 15 à 35% en dérivé progestéronique et de 1 à 10% d'agent i5 tensioactif rapporté à la masse totale. On obtient ainsi des co-précipités de dérivés progestéroniques qui se dissolvent pratiquement intégralement dans l'eau ou dans un milieu aqueux en 10 à 20 minutes sous agitation selon la teneur en dérivé progestéronique. Les essais effectués par la Demanderesse ont montré: - que la présence d'agent tensioactifs comme le polysorbate 80 améliore, de façon notable, la vitesse de libération du dérivé progestéronique quel que soit le coprécipité. Cette amélioration est d'autant plus importante que la teneur en principe actif augmente dans l'échantillon. C'est ainsi, par exemple, que les taux moyens de dissolution de dérivé progestéronique pour les co-précipités à 30 et % poids/poids avec polysorbate, sont respectivement de 95 et 60% en 10 minutes par rapport à 55 et 18% pour ces mêmes échantillons préparés sans polysorbate. - que la vitesse de dissolution du dérivé progestéronique est indépendante de la teneur en polysorbate 80 dans les coprécipités à 20 et 30% poids/poids de principe actif, car les cinétiques sont pratiquement superposables. En revanche, cette vitesse de dissolution est dépendante du pourcentage pondéral de polysorbate 80 pour les coprécipités à 50% poids/poids. La meilleure cinétique est obtenue avec l'échantillon contenant 10% poids/poids de polysorbate 80. Ce n 2722984 résultat montre qu'une quantité plus importante d'agent de surface est nécessaire pour faciliter le mouillage et la dissolution de dérivé progestéronique lorsque sa teneur est élevée dans le coprécipité. Toutefois, au cours de leur conservation, les dispersions solides quoique susceptibles d'évoluer vers des états thermodynamiquement plus stables, par recristallisation ou grossissement de la taille des particules dispersées, les facteurs temps et température ayant un retentissement considérable sur cette transformation, il a paru nécessaire d'étudier le devenir des coprécipités de o progestérone/PVP et progestérone/PVP/polysorbate 80 après 6 mois de conservation à différentes températures. Les résultats d'essais ont montré que la cinétique de dissolution du dérivé progestéronique à partir de coprécipités conservés 6 mois à 4 C, 20 C et 37 C ne présente pas de différence significative vis-à-vis de celle établie sur les produits fraîchement préparés, quelle que soit la température de mise en conservation et quelle que soit la concentration en principe actif. Les coprécipités préparés selon l'invention offrent donc les garanties les plus complètes de stabilité. Les exemples suivants qui s'appliquent au cas plus particulier de la progestérone, sont fournis à titre d'illustration de l'invention sans toutefois la limiter: EXEMPLES Les essais effectués ont donc eu pour objectif l'amélioration des cinétiques de dissolution de la progestérone en vue d'une amélioration de la biodisponibilité de cette hormone après administration par voie orale. Dans une première partie, on a préparé un certain nombre de dispersions solides par la méthode de fusion-solidification et/ou par la méthode de dissolution- évaporation, en utilisant 5 excipients hydrophiles: le distéarate de saccharose, le polyoxyéthylène glycol 4000, la polyvinylpyrrolidone, I'acide citrique et des phospholipides. Les techniques mises au point ont permis d'obtenir de manière reproductible, des produits présentant une nette amélioration des cinétiques de dissolution de la progestérone. L'excipient optimal pour la poursuite de l'étude a été la polyvinylpyrrolidone avec laquelle un coprécipité contenant 20% poids/poids de progestérone présente un taux de dissolution de 80% en 10 minutes. Dans une seconde partie, on a essayé encore d'optimiser la formulation des coprécipités de progestérone/PVP en modifiant, d'une part la concentration en principe actif dans les échantillons et/ou les conditions d'évaporation du solvant, et en étudiant, d'autre part l'influence d'un agent de surface incorporé dans la formulation à différentes concentrations. On a constaté que le polysorbate 80 o0 améliorait, de façon très significative, la vitesse de dissolution de la progestérone. Les meilleurs résultats sont obtenus avec les coprécipités les plus fortement concentrés. Dans une troisième partie, on a montré que les cinétiques de dissolution de la i5 progestérone après 6 mois de conservation à 4 C, 20 C et 37 C n'étaient pas significativement modifiées par rapport à celles enregistrées sur les produits fraîchement préparés lorsque les échantillons contenaient du polysorbate 80. Toutefois, en ce qui concerne les échantillons préparés sans polysorbate 80, l'élévation de la température peut être un facteur défavorable à la bonne conservation des échantillons, même si la modification observée a pour effet une amélioration des cinétiques de dissolution de la progestérone. On peut donc supposer que pour des températures proches de 37 C, des modifications des caractéristiques physiques des coprécipités apparaissent, comme par exemple, une transition vitreuse, qui favorisent ainsi la libération du principe actif. Compte tenu de l'ensemble de ces résultats, il semble que le coprécipité à 30% poids/poids de progestérone contenant 5% poids/poids de polysorbate 80 dans la PVP, présente de bonnes caractéristiques galéniques. En effet, les cinétiques de dissolution de l'hormone après conservation sont superposables à celles obtenues sur le produit fraîchement préparé d'une part, et d'autre part fournissent un taux de dissolution supérieur à 95% en moins de 10 minutes. Un autre avantage du procédé selon l'invention réside dans le fait que les coprécipités renferment une teneur élevée en principe actif et que, de ce fait, on peut réaliser des formulations pharmaceutiques peu volumineuses et, en particulier, des gélules de petit format. I1- PREPARATION DES DISPERSIONS SOLIDES SELON L'INVENTION A - Préparation des mélanges physiques Des mélanges physiques contenant 20, 30 et 50% poids/poids de progestérone dans la polyvinylpyrrolidone (Kollidon 30 BASF) sont préparés par agitation, pendant 10 minutes au mélangeur TURBULA. Pour chaque échantillon, la quantité totale par lot de fabrication est de 5 grammes. B - Préparation des coprecipités de progestérone Les mélanges physiques contenant des proportions variables de progestérone sont dissous dans une quantité suffisante d'alcool absolu. Les dispersions solides sont obtenues par évaporation du solvant dans les conditions suivantes: - la vitesse de rotation du ballon est de 100 tours/minute - la température du bain-marie est portée à 90 C - la pression à l'intérieur du ballon est amenée progressivement à 200 millibars pour éviter une trop forte ébullition de l'alcool, puis, lorsque la solution présente un aspect visqueux, la pression est à nouveau descendue jusqu'à 50 millibars. L'alcool résiduel se trouve ainsi rapidement éliminé et le coprécipité qui présente l'aspect d'une mousse blanche très stable est facilement récupérable en grattant le fond du ballon à l'aide d'une spatule. Les échantillons ainsi obtenus sont placés 48 heures dans un dessiccateur, avant d'être broyés et tamisés (granulométrie C- Préparation des coprécipités de progestérone-polyvinylpyrrolidone polysorbate 80 Des mélanges physiques contenant 20, 30 et 50% poids/poids de progestérone ont été préparés avec la polyvinylpyrrolidone, (Kollidon 30 BASF) en remplaçant respectivement 1, 5 ou 10% poids/poids de PVP par une quantité correspondante de polysorbate 80. Le procédé de fabrication de ces coprécipités est identique à celui utilisé pour la préparation des échantillons sans agent de surface, mais le mélange physique est dissout dans une quantité suffisante d'alcool absolu contenant le polysorbate 80 en solution. 13 2722984 Les conditions d'évaporation du solvant sont identiques à celles citées précédemment et les coprécipités présentent également l'aspect d'une mousse blanche friable et facilement récupérable. Solution de Progestérone Polyvinyl polysorbate 80 Alcool pyrrolidone dans alcool (5g/1) absolu avec 1% de polysorbate 80 1 g 3,95 g 10 ml 80 ml avec 5% de polysorbate 80 1 g 3,75 g 50 ml 40 ml avec 10% de polysorbate 1 9 3,50 9 100 ml O Tableau 1: préparation des coprécipités 20% poids/poids avec polysorbate 80 Solution de Progestérone Polyvinyl polysorbate 80 Alcool pyrrolidone dans alcool (5g/I) absolu avec 1% de polysorbate 80 1,5 g 3,45 g 10 ml 100 ml avec 5% de polysorbate 80 1,5 g 3,25 g 50 ml 60 ml avec 10% de polysorbate 1,5 g 3,00 g 100 ml 10 ml Tableau 2: préparation des coprécipités 30% poids/poids avec polysorbate 80 14 2722984 Solution de Progestérone Polyvinyl polysorbate 80 Alcool pyrrolidone dans alcool (5g/1) absolu avec 1% de polysorbate 80 2,5 g 2,45 g 10 ml 120 ml avec 5% de polysorbate 80 2,5 g 2,25 g 50 ml 70 ml avec 10%/ de polysorbate 2,5 g 2,00 9 100 ml 20 ml Tableau 3: préparation des coprécipités 50% poids/poids avec polysorbate 80 Il - ETUDE DES CINETIQUES DE DISSOLUTION A. Technique expérimentale La chaîne de mesure utilisée pour le contrôle galénique des dispersions solides io se compose de 3 éléments: - un appareil de dissolution DISSOLUTEST DT6 ERWEKA - une pompe péristaltique 502 SR WATSON-MARLOW - un spectrophotomètre couplé à un automate de dissolution SAFAS Chaque essai de dissolution est effectué dans un litre d'eau distillée dégazée à 37 C et de pH voisin de la neutralité. Une prise d'essai correspondant à 5 mg de progestérone (soit 25 mg de cofondu ou de coprécipité) est introduite dans chacun des six réacteurs au temps To. La vitesse d'agitation des palettes est de 100 tours/mn. Les dosages par absorption dans l'ultra-violet (à 250 nm) sont effectués en continu et en circuit fermé par l'intermédiaire de la pompe péristaltique multicanaux reliant les béchers du Dissolutest aux cuves du spectrophotomètre. Ce dernier, couplé à un enregistreur et à une imprimante, permet de mesurer à intervalles réguliers (toutes les 3 minutes), les variations de la densité optique, elles-mêmes proportionnelles aux variations de concentration du principe actif dans le milieu de dissolution. 2722984 B. Résultats B.1 Cinétiques de dissolution des coDrécipités de Drogestérone/PVP Les cinétiques de dissolution de la progestérone à partir de dispersions solides contenant 20, 30 et 50% poids/poids de principe actif sont représentées au tableau 1. Les résultats montrent que la vitesse de libération de l'hormone est dépendante de la teneur en principe actif dans le coprécipité. On observe, en effet, un taux de io dissolution voisin de 95% en 10 minutes pour le coprécipité à 20% poids/poids contre respectivement 55 et 18% pour les coprécipités à 30 et 50% poids/poids. Ce résultat montre que les meilleurs cinétiques sont obtenues avec les dispersions solides les plus faiblement concentrées, ce qui est probablement en relation avec une plus grande dispersion du principe actif au sein du coprécipité i5 lorsque sa teneur est faible dans l'échantillon. Par ailleurs, il est intéressant de noter que les cinétiques de dissolution des coprécipités à 20% poids/poids sont plus rapides que celles enregistrées lors de l'étude préliminaire avec les échantillons de même concentration. Ce résultat est dû aux modifications des conditions de préparation, car en diminuant la pression et en augmentant la température du bain-marie, on facilite l'évaporation du solvant et on empêche la cristallisation du principe actif qui reste mal cristallisé ou dans un état plus ou moins amorphe et donc plus soluble. B.2 Cinétiques de dissolution des coprécioités progestérone/PVP/ Polysorbate 80 Les cinétiques de dissolution de la progestérone à partir des dispersions solides contenant 20, 30 et 50% poids/poids de principe actif avec des proportions variables (1, 5 et 10% poids/poids de polysorbate 80) sont représentés aux tableaux 11, III et IV. TABLEAU I Temps COPRECIPITES PROGESTERONE-PVP (minutes) après fabrication % 30% 50% 0 0 0 0 3 77.22 33.49 5.55 6 88.65 45.79 9.76 9 92.93 52.38 17.06 12 95.31 57.61 18.73 96.74 62.85 22.30 18 97.77 65.71 23.73 21 98.38 68.01 27.38 24 99.03 71.11 30.39 27 99.82 74.68 33.01 99.90 77.79 35.07 33 99.90 80.39 37.46 36 99.90 83.17 39.12 39 99.90 85.26 41.34 42 99.90 87.46 43.14 99.90 88.01 44.82 48 99.90 89.28 46.58 51 99.90 91.26 48.80 54 99.90 92.46 50.55 57 99.90 94.20 51.11 99.90 94.92 52.06 17 2722984 TABLEAU Il Temps COPRECIPITES PROGESTERONE-PVP 20% (minutes) après fabrication avec polysorbate 80 1% 5% 10% 0 0 0 0 3 87.30 86.54 80.26 6 94.20 94.55 92.09 9 97.15 98.90 97.40 12 99.50 99.60 100 99.80 100 100 18 100 100 100 21 100 100 100 24 100 100 100 27 100 100 100 100 100 100 TABLEAU m Temps COPRECIPITES PROGESTERONE-PVP 30% (minutes) après fabrication avec polysorbate 80 1% 5% 10% 0 0 0 0 3 79.59 83.44 78.66 6 88.88 93.60 91.04 9 92.85 96.94 96.01 12 96.74 98.40 98 98.23 99.40 99.70 18 99.86 99.70 100 21 100 100 100 24 100 100 100 27 100 100 100 100 100 100 18 2722984 TABLEAU IV Temps COPRECIPITES PROGESTERONE-PVP 50% (minutes) après fabrication avec polysorbate 80 % 30% 50% 0 0 0 0 3 22.38 36.82 44.91 6 37.93 51.90 60.10 9 46.42 61.50 69.70 12 54.12 67.22 74.40 58.65 71.98 78.90 18 62.38 76.36 83.50 21 65.15 80.47 89.84 24 68.49 81.66 93.96 27 70.63 83.04 95.55 72.38 84.52 96.79 33 74.28 86.31 98.25 36 75.39 87.49 99.49 39 77.14 88.49 100 42 78.65 89.12 10080.23 90.71 100 48 81.57 91.76 100 51 82.38 92.58 100 54 82.93 92.93 100 57 83.88 93.17 100 85.15 93.92 100 111i - ETUDE DES CINETIQUES DE DISSOLUTION APRES CONSERVATION A. Cinétiques de dissolution des coprecipités de progestérone-PVP Les cinétiques de dissolution de la progestérone à partir des dispersions solides contenant 20, 30 et 50% poids/poids de principe actif après 6 mois de conservation à 4, 20 et 37 C sont représentées sur les tableaux V, VI et VII. Comme précédemment, on observe que la vitesse de libération de l'hormone est 1o dépendante de sa teneur dans le coprécipité. Toutefois, la comparaison des cinétiques de dissolution après 6 mois de conservation, par rapport à celles mesurées avec ces mêmes produits fraîchement préparés, montre que l'augmentation de la température de conservation semble améliorer la vitesse de dissolution de la progestérone dans les coprécipités les plus fortement i5 concentrés. Le résultat le plus significatif est obtenu avec le coprécipité à 50% poids/poids conservé à 37 C pour lequel on obtient un taux de dissolution de 95% après une heure contre 52% pour ce même produit fraîchement préparé. B. Cinétiques de dissolution des coprécipités de progestérone-PVP- Polysorbate 80 Les cinétiques de dissolution de la progestérone à partir des dispersions solides contenant des proportions variables de polysorbate 80 et après 6 mois de conservation à 4, 20 et 37 C sont représentées sur les tableaux VIII et IX. Ces résultats montrent que la cinétique de libération de l'hormone à partir des coprécipités conservés 6 mois à 4, 20 et 37 C ne présente pas de différence significative et est pratiquement superposable à celle enregistrée sur les produits fraîchement préparés. La température ne semble donc pas jouer un rôle déterminant dans la conservation des échantillons contenant du polysorbate 80, au cours des 6 premiers mois. 2722984 TABLEAU V Temps COPRECIPITES PROGESTERONE-PVP (minutes) après conservation 6 mois à 4 C % 30% 50% 0 0 O 0 3 78.87 32.22 8.01 6 86.80 42.77 15 9 89.90 48.65 20.79 12 91 52.30 25.39 92.90 56.26 29.76 18 94.60 58.49 33.33 21 96 60.71 37.14 24 97.80 63.17 40.24 27 98.80 65.28 42.93 100 68.41 46.03 33 100 70.23 47.93 36 100 71.82 51.11 39 100 73.96 52.14 42 100 75.07 54.20 100 78.88 56.35 48 100 79.93 57.62 51 100 80.95 59.84 54 100 82.06 60.95 57 100 83.09 62.54 100 83.80 64.20 21 2722984 TABLEAU VI * Temps COPRECIPITES PROGESTERONE-PVP (minutes) après conservation 6 mois à température ambiante % 30% 50% 0 0 0 O 3 83.33 30.87 12.40 6 90.79 42.14 22.69 9 93.25 47.62 30.47 12 95.30 53.57 37.77 96.90 55.95 42.85 18 97.90 60.79 47.69 21 98.80 62.30 52.22 24 99.80 64.20 55.70 27 100 67.90 58.48 100 70.48 61.98 33 100 71.98 64.68 36 100 75.16 66.81 39 100 76.90 69.67 42 100 78.57 71.58 100 80.32 72.93 48 100 81.83 75.63 51 100 82.78 77.23 54 100 83.01 78.48 57 100 83.65 79.99 100 85.32 81.35 22 2722984 TABLEAU VII Temps COPRECIPITES PROGESTERONE-PVP (minutes) après conservation 6 mois a 37 C % 30% 50% 0 0 0 0 3 82.69 43.73 18.02 6 90.55 65.63 32.30 9 96.42 71.50 42.54 12 97.69 74.92 51.67 98.96 77.22 58.10 18 99.44 78.09 64.21 21 100 80.01 68.33 24 100 81.77 71.91 27 100 83.09 76.03 100 83.96 79.13 33 100 84.28 80.79 36 100 85.58 83.89 39 100 86.22 85.72 42 100 87.34 86.75 100 88.65 88.76 48 100 89.20 90.86 51 100 89.84 91.26 54 100 90.46 92.26 57 100 91.19 93.56 100 91.98 94.66 23 2722984 TABLEAU VIII Temps COPRECIPITES PROGESTERONE-PVP 20 % (minutes) avec polysorbate 80 après 6 mois à 4 C 1% 5% 10% 0 0 0 0 3 78.65 84.85 69.95 6 90.70 93.70 87.10 9 93.40 96.50 93 12 95 98.20 95.80 96.70 99.30 97.50 18 97.70 100 98.40 21 98.20 100 99.30 24 99.20 100 100 27 99.90 100 100 100 100 100 24 2722984 TABLEAU IX Temps COPRECIPITES PROGESTERONE-PVP 50% (minutes) avec polysorbate 80 après 6 mois à 37 C 1% 5% 10% 0 0 0 0 3 31.78 33.41 29.10 6 49.18 47.39 48.29 9 55.12 56.66 57.80 12 62.27 62.35 65.36 65.20 68.12 71.13 18 68.53 70.64 75.12 21 71.05 75.36 79.34 24 72.52 78.12 81.13 27 75.12 80.23 82.50 76.42 81.86 84.14 33 77.31 83.57 85.77 36 78.29 84.46 86.01 39 79.75 86.74 87.43 42 80.73 88.53 88.86 82.27 89.42 90.08 48 82.60 89.67 90.80 51 83.08 91.29 91.38 54 85.04 91.70 92.35 57 85.12 92.35 92.84 85.60 93.81 93.41 1. BLOCH D.W- SPEISER P.P Solid dispersions. Fundamentals and examples Pharm. Acta Helv. 62, 1, 1, 23-27 (1987) 2. CHIOU C.l - RIEGELMAN S. Pharmaceutical applications of solid dispersion systems J. Pharm. Sci. 60, 9, 1281-1302 (1971) I(I 3. DUCHIENE D. Les dispersions solides. Stabilité et conservation STP Pharma. 1. (11) 1064-1073 (1985) i 4. DUCHENE D. Les dispersions solides: intérêt et limites Les entretiens du Carla, Tome VII, 99-107 (1986) 5. DUCLOS R. Amélioration de la biodisponibilité de la progestérone naturelle par utilisation de dispersions solides dans le polyoxyéthylène glycol 6000. Thèse de doctorat d'Etat es Sciences Pharmaceutiques, Université de ROUEN (1989) 6. FORD J.L The current status of solid dispersions Pharm. Acta. Helv. 6, 3, 69-88 (1986) 7. PUISIEUX F - HENRY S. Les dispersions solides Labo. Pharma Prob. et Tech. 305, 11-20 (1981) 8. SEKIGUCHI K.- OBI N. Studies on absorption of eutectic mixtures. A comparison of the behavior of eutectic mixture of sulfathiazole and that of ordinary sulfathiazole in man. Chem, Pharm. Bull. 9, 866-872 (1961) REVENDICATIONS 1. Procédé d'obtention de dispersions solides d'agents médicamenteux dans un agent transporteur hydrophile assurant une meilleure solubilité dans les milieux aqueux et une meilleure résorption dans le tube digestif caractérisé en ce que l'on dissout le principe actif médicamenteux dans un solvant organique volatil contenant un amide cyclique très hydrophile puis en ce que la solution organique ainsi réalisée est évaporée à sec, le coprécipité est broyé, tamisé, dilué avec un excipient ou un véhicule pharmaceutiquement-acceptable, ou 2. Procédé selon la revendication 1 dans lequel l'évaporation à sec de la solution organique est effectuée par lit d'air fluidisé. i 3. Procédé selon la revendication 1 ou la revendication 2" dans lequel le solvant organique volatil est un solvant oxygéné ou un solvant chloré. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 dans lequel le solvant organique volatil est un alcanol. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 dans lequel le solvant organique volatil est le chlorure de méthylène. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 dans lequel le solvant volatil est l'éthanol, I'isopropanol ou le terbutanol. 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 dans lequel l'amide cyclique très hydrophile est choisi dans le groupe constitué par les polyvinylpyrrolidones, les N-méthylpyrrolidones, le N-méthyl caprolactame et les N-néthyl pipéridinones-2. 8. Procédé selon l'une des revendications 1 a 6' dans lequel les polyvinylpyrrolidones ont un poids moléculaire de l'ordre de 10 000 à 50 000. i. 9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 dans lequel le mélange solvant est additionné d'un agent tensioactif. 2 7 2722984 ;Procèdé selon la revendication 9" dans lequel l'agent tensioactif est un agent tensioactif non ionique. 11.Procédé selon la revendication 9 ou la revendication 10 dans lequel l'agent tensioactif non ionique est choisi parmi les esters polyoxyéthyléniques de sorbitane et d'acides gras, saturés ou non saturés, ayant au moins 8 atomes de carbone, les éthers polyoxyéthyléniques d'alcool gras ayant au moins 8 atomes de carbone et, les esters polyoxyéthyléniques d'acide stéarique. I 12.Procédé selon l'une des revendications 9 à 11 dans lequel l'agent tensioactlf est un polysorbate. 13.Dispersions solides obenues selon l'une des revendications 1 a 12 dans lesquelles le principe actif est choisi parmi la progestérone, le métronidazole, la pipéracilline, le cefuroxime, la cyclosporine et l'itraconazole. 14.Une dispersion solide selon la revendication 13 dans laquelle le principe actif est la progestérone à une concentration variant de 20 à 60% en poids/poids. 2. 15.Une dispersion solide selon la revendication 13" et la revendication 14 dans laquelle l'agent tensioactif est présent à une concentration variant de 0,5 à % en poids_ 16.Compositions pharmaceutiques renfermant les dispersions solides selon l'une 2s5 des revendications 13 à 15 caractérisées en ce que la dispersion solide de principe actif est mélangée à un excipient ou un diluant inerte, non toxique pharmaceutiquement-acceptable.