FR 2729668 A1 19960726 FR 9500694 A 19950123 -1- 2729668 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de mrcapac yldipeptides inhibiteurs mixtes de l'endopeptidase neutre (NEP) et de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE), leur procédé de préparation et les compositions phamaceiuques qui les contiennent. Les nouveaux dipeptides selon l'invention présentent la remarquable propreté d'inhiber à la fois l'endopeptidase neutre (E.C. 3.4-24.11) qui provoque l'inactivation du peptide natriurétique auriculaire et la peptidyldipeptidase A (E.C. 3.4-15.1) qui génère rangioensine II. Ils se comportent donc comme des inhibiteurs mixtes de l'endopeptidase neutre (NEP) et de la peptidyldipeptidase A (ACE) capables de potentialiser les effets natriurétiques, diurétiques io et vasodilatateurs du peptide natriurétique auriculaire et de bloquer les effets hypertenseurs provoqués par l'angiotensine IL De nombreux produits possédant l'une ou l'autre de ces activités sont connus. Dans le brevet EP-B-38758 sont décrits des produits qui sont des inhibitelurs de l'endopeptidase neutre dénommée "enképhalinase", car l'enzyme dégrade les enképhalines qui sont des ligands endogènes des récepteurs morphiniques. Ces inhibiteurs sont, par conséquent, utiles comme analgésiques. Ainsi, dans Nature, 288, (1980), 286-288, B.P. Roques et aL ont montré que la (R,S)-(2- mercaptométhyl-3-phénylpropionyl)glycine (thiorphan) a un pouvoir inhibiteur à une concentration nanomolaire et se comporte comme un analgésique en poent'alisant l'action des enképhalines, peptides opiacés endogènes. D'autres inhibiteurs de l'enképhalinase, doués de propriétés analgésiques, font robjet, par exemple, des brevets FR-B-2 556 721 et EP-B-136 883. Dans les brevets US-A-4,053,651 et US-A-4,684,660 sont décrits des inhibiteurs de la peptidyldipeptidase A, utiles commne anti-hypertenseurs. Koehn et al., (J. BioL ChenLm., 262, (1987), 11623-11627) et SL Stephenson and AJ. RKenny, (Biochem. J., 243, (1987), 183-187) ont rapporté que le peptide natiurétique auriculaire libéré par le coeur, particulièrement en cas d'insuffisance cardiaque, et qui augmente la natriurese et diurèse et manifeste ainsi un effet vasodilatateur, est inactivé par l'enzyme E.C. 24.11 périphérique. Ainsi, l'inhibiteur d'endopeptidase neutre, le thiorphan et certains de ses dérivés, sont capables d'augmenter la demi-vie du peptide natriurétique auricula cire culant et -2 - d'abaisser la pression sanguine chez le rat (G. Olins et aL, MoL CeIL EndocrinoL, 61, (1989), 201-208; A.A. Seymour et aL, Hypertension, 14, (1989), 87-97). Cependant, aucun des inhibiteurs connus de l'endopeptidase neutre ne possède une activité anti-hypertensive intrinsèque et un inhibiteur de l'endopeptidase neutre tel que le thiorpan, dans des essais cliniques, produit une natrièse et une diurèse sans aucun effet hypotenseur significatif et sans diminution de surcharge cardiaque. Toutefois, dans le brevet US-A4,879,309 sont décrits des composés de formule: 1 4R j4 R. S-CHI- H-CON-A-COR3 (iH2)1 R2 qui sont utiles pour augmenter la natiurèse et la diurèse et pour réduire la pression sangui. io Des inhibiteurs mixtes de NEP et d'ACE sont décrits dans les brevets FR-B-2 682 952 et FR-A-2 679 564. Les composés décrits admettent pour fornmuales: - pour le brevet FR-B-2 682 952: R-S-CHi2-- CH CONH- CH-COOR Ri H3CC R1 - pour le brevet FR-A-2 679 564: R-S-CH-CONH-CH-CON-CH-COOR' I Ii I ACH CH R3 R4 1%R1 A Ri A2 La présente invention concerne de nouveaux dipeptides qui inhibent à la fois l'endopepudam neutre et la peptdyldipeptidase A à des concentrations très faibles. Les composés selon l'invention different des composés de l'art antérieur, en particulier des brevets US-A- 4,879,309 et FR-A-2 679 564, par le fait que tous les composés de la présente invention possèdent en partie C-terminale un imino-acide à 5 ou 6 chaînons substitué Rpectfivemet en position 5 ou 6 par un radical phényle ou phényle substitué. De plus, cet imino-acide, très encombrant, impose renchaiînement Gly-imino-acide pour qu'une excellente activité inhibitrice soit obtenue sur les deux enzymes. Ce type d'enchaînement conduit à des compose qui possèdent des pouvoirs inhibiteur très puissants sur les deux enzymes (KI de l'ordre de -9 M), des durées d'action très longues et des biodisponibilités adéquates pour bloquer à la fois l'enzyme de conversion qui se trouve m tairement dans les vaisseaux et 'endopeptidas neure qui dégrade le pepde natiurtique, pncipalement au niveau du tubule proximal rénal. Les nouveaux composés selon l'invention possèdent la double pmpilét d'inhiber à la fois l'endopeptidase neutre et la peptidyldipeptidase A. De ce fait, l'efflet hypotenseur obtenu avec ces inhibiteurs mixtes est plus important que celui obtenu avec les inhibiteurs de l'endopeptidase neutre et de la peptidyldipeptidase A, utilisés seuls ou en mélange. De plus, les composés de l'invention présentent une inhibition de l'endopeptidase neutre et de la peptidyldipeptidase A équilibrée. En effet, les valeurs d'lC50 obtenues pour un compos donné sont sensiblement identiques pour l'endopeptidase neutre et la peptidyldipepide A. Ceci montre la supériorité des composes de l'invention par rapport à ceux de l'art antérieur décrits dans les brevet US-A-4,879,309 et FR-A-2 679 564. Ainsi, les composés de la présente invention sont très efficaces dans le traitement des défaillances cardiaques congestives, et de divers types d'hypertensions, dans le traitement de l'athérosclérose, de l'ischémie cardique, des défaillances rénales chroniques, des accidents cardiaques liés à une affection pulmonaire. Ils sont également efficaces pour réduire les effts secondaires dus au traitement par la cyclosponrine. Plus particulièrement, la présente invention concerne des composés de formule générale (1): R2 * Il l u(H^) R-S-CH-C-N-CH2-1C-N-CH-C-O-R' I I II * II H O O Ri dans laquelle: - R est choisi parmi l'hydrogène, un radical acyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, le radical benzoyle, naphtoyle, adamantoyle et le radical - 4 -2729668 R2 * Iil /%). -S-CH-C-N-CH2-C-N-CH-C-O-R' I I Il * Il CH H O O Ri dans lequel R1, R2, R', X et n sont définis ci-après, - R1 et R2 identiques ou différents, sont choisis, 'indéamment l'un de l'autre, parmi l'hydrogène, le radical hydroxy, un radical alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, un radical alkoxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, un atome d'halogène, choisi parmi fluor, chlore, brome et iode, un groupement nitro, un groupement amino, le radical carboxy, un radical alkoxycarbonyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, radical benzyloxycarbonyloxy, le radical phosphonate, le radical sulfonate, le radical S02-NH2 et le radical S02-NH-alkyle. dan lequel le terme alkyle désigne un groupement hydrocar saturé contenant de 1 à 6 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, - R' est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle contenant de 1 à 20 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, un radical aralkyle et un radical cycloalkylalkyle, - X est choisi parmi l'oxygène, le soufre, le groupement CH2 et le groupement NILH, - n est choisi parmi les valeurs entières 1 et 2, étant entendu que: - "radical aralkyle" désigne un radical formé d'un groupement aryle, choisi parmi phényle et naphtyle, lié à un radical alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, - "radical cycloalkylalkyle" désigne un radical formé d'un groupement cycloalkyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone, lié à un radical alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ainsi que leurs formes stéréoisonmériques à 'rétat pur ou en mélange et leurs éventuels sels d'addition, pharmaceutiquement acceptables. La présente invention s'étend également au procédé de préparation des composs de formule (I), caractérisé en ce que le dipeptide de formule (11): R2 HN-CH--C-N-CH-C-O-R' Il Il 0 O dans laquelle R2, R', X et n sont tels que définis pour le composé de formule (I), est soumis à une réaction d'acylation au moyen d'un acide de formule (I): R-S-CH-C-OH 1 Il Ri dans laquelle R et R1 sont tels que définis pour le composé de formule (1), dans les conditions habituelles utilisées en synthèse peptidique et décrites, par exemple, par i0 Bodansky et aL, ("Peptide Synthesis", J. Wiley and Sons Edit). Les dipeptides de formule (11) sont obtenus par condensation du chlorure d'acyle de la Z- glycine de formule (IV): CH2-O-C-NH-CH2-C-CI il Il O O (IV) avec un ester de formule (V): R-2 N-CH-C-O-R' / Il H O dans l e R,etnsttsq déis(V) dans laquele R2, R', X et n sont tels que définis pent_ - 6 -2729668 suivie d'une hydrogénation catalytique. Le composé de formule (I peut être préparé à partir de l'a-amino acide CO ant par déamination halogénante selon Fisher et aL, (Ann., 357, (1907), 1-24), suivie d'une substitution nucl&phile de l'atome dhalogène. Les composés de formule (1) peuvent également être obtenus par condensation, par exemple à l'aide du réactif de Castro, des composés de formule (V) avec les pseudodipeptides de formule R-S-CH-C-NH-CHI-C-OH I il il ((VI): u-Es-C - H-oO R, dans laquelle R et R1 sont tels que définis pécé i0 Les pseudodipeptides de formule (VI) sont obtenus par couplage, selon des méthodes classiques utilisées en synthèse peptidique, des acides de formule (HI) avec rester tertio- butylique de la glycine, puis déprotection de la fonction acide par l'acide trifluoroacétique. Les composés de formule (V) sont obtenus selon les méthodes décrites, par exemple, par J.N. Barton et al., (J. McdL Chen, 30, (1990), 1606-1615). Les composés de formule (I) dans laquelle R' représente lhydrogène peuvent former des sels pharmaceutiquement acceptables avec des bases minérales ou organiques. Parmi les bases minérales ou organiques utilisées pour former ces sels, on citera plus paiculièrement, et de manière non limitative, les hydroxydes d'ammonium, de sodium ou de calcium, la N-méthyl- D-glycamine, la lysine, l'arginine ou la dicyclohexylamine. Les composés de la présente invention peuvent, le cas échéant, exister sous forme de stéréoisomères purs ou sous forme de mélanges de stéréoisomères. Les atomes de carbone marqués d'un astérisque (*) dans la formule (1) sont des centres d'asymétrie. Les composés préférés de la présente invention sont ceux pour lesquels: - l'atome de carbone portant le radical -CH2 adopte la configuration S, et Ri -7- - l'atome de carbone portant le radical -C-O-R' adopte la configuration S, et Il - les radicaux / d'une part et -C--O-R' d'autre part sont disposés par R2 O rapport au plan moyen du cycle en configuration cis. Les demanderesses ont découvert que les composés de rinvention sont doués de propriétés pharmacologiques très intessants. Les composés de la présente invention, lorsqu'ils sont administrés à des mammifères sont utiles dans le traitement et la prévention des défaillances cardiaques congestives, des hypertensions essentielles, des hypertensions liées à une augmentation du volume sanguin, de l'insuffisance cardiaque et/ou rénale, de l'angine de poitrine et possèdent un effet protecteur io sur l'épaississement de la paroi vasculaire. Ceci est dû à leur double action inhibitrice de l'endopeptidase neutre et de la peptidyldipeptidase A. De part leurs propriétés pharmacologiques, les composés de la présente invention sont également utiles dans le traitement et la prévention de l'athérosclérose, et de l'ischémie cardiaque. Ils sont également utiles dans la prévention de l'hypertrophie, de la fibrose ventriculaire gauche et du coeur pulmonaire. Des patients ayant subit des transplantations cardiaques et/ou rénales sont souvent traités à long terme par la cyclosporine. Celle-ci a pour effets secondaires une augmentation de la pression sanguine et une rétention de sel. Les composés de rl'invention possèdent des propriétés s'opposant à ces effets et sont donc utiles pour réduire les effets secondaires dus à la cyclosporine. Les inhibiteurs de la peptidyldipeptidase A sont des produits connus pou traiter certaines hypertensions: ils sont capables de bloquer l'augmentation de la pression sanguine provoquée par une augmentation de la résistance vasculaire et du volume sanguin due à la formation de l'angiotensine HI à partir de l'angiotensine I. Un autre peptide important impliqué dans la régulation de la pression artérielle est le peptide natriurétique auriculaire libéré par le coeur, qui est doté d'crune propriété vasodilatatrice, et qui est capable de contrôler la diurèse et la natriurèse. Le peptide natriurétique auriculaire est dégradé par l'endopeptidase neutre dans les tissus priphéiques. Les inhbilte d'endopeptidase neutre, tels que le thiorphan, induisent une diurèse et une natirèse significatives chez l'homme sans faire apparaître une augmentation des taux de rémine et d'aldostérone habituellement constatée avec les diurétiques géraL utilisés en association avec les inhibiteurs d'ACE. Cependant, kles effets sur la pression sanguine des inhibiteurs de l'endopeptidase neutre, utilisés seuls, sont faibles. - 8 - 2729668 Les inhibiteurs mixtes de l'endopeptidase neutre et de la peptidyldipeptidase A peuvent soulager les hypertensions humaines, de diverses origines et peuvent être utilisés sans co- administration de diurétiques, et sans apport de potassium Les nouveaux produits de la présente invention sont très efficaces de manière préventive et curative dans le traitement des défaillances cardiaques congestives et de divers types d'hypertensions, en particulier, les hypertensions liées à une augmentation du volume sanguin, les hypertensions essentielles, l'insuffisance cardiaque et/ou rénale, et de l'angine de poitrine, et possèdent un effet protecteur sur l'epaississement de la paroi vasculaire en protgent de leur inactivation la bradykinine et le peptide natriurétique auriculaire. Du fait de la double propriété des composés de l'invention d'inhiber à la fois rend id neutre et la peptidyldipeptidase A, l'effet hypotenseur obtenu avec ces inhbiteurs mixtes est plus important que celui obtenu avec les inbbiteurs de l'endopedas e e et la peptidyldipeptidase A, utilisés seuls ou en mélange. La présente invention a egalelnent pour objet les compositions pb_ utiqes cutenamt les composes de formule (1), ou leurs stereoisomeres purs ou en melange, sous forme de base ou de sels d'addition, pharmaceutiquement acceptables, en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes et non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus patièen celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, paquets, gélules, glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales. Le choix du support et le taux de substance active dans le support sont gonéalemmt déterminés en fonction de la solubilité et des propriétés chimiques du produit, du mode particulier d'administration et des dispositions de la pratique pharmaceutique. Par exemple, des excipients tels que le lactose, le citrate de sodium, le carbonate de calcium, le phosphate dicalcique et des agents de désintégration tels que l'amidon, les acides alginiques et certains silicates complexes associés à des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc peuvent être utilisés pour préparer des comprimés. Pour preparer une capsule, il est avantageux d'utiliser le lactose et des polyéthylèneglycols de poids moléculaire élevé. Lorsque des suspensions aqueuses sont utilisées, elles peuvent contenir des agents émulsifiants ou des agents facilitant la mise en suspension. Des diluants tels que l'éthanol, le propylneglycol, le glycérol et le chloroforme ou leurs mélanges peuvent également être utilisés. Pour l'administration parentérale, on utilise des suspensions ou des solutions des produits selon l'invention dans l'huile de sésame, l'huile d'arachide ou l'huile d'olive ou des solutions aqueuses de propylèneglycol ainsi que des solutions aqueuses stériles des sels pharmaceutiquement acceptables. Les solutions des sels des produits selon rinvention sont particulièrement utiles pour l'administration par injection intramsculaire ou sous-cutanée. Les solutions aqueuses, comprenant également les solutions des sels dans l'eau distillée pure, o10 sont utilisables pour ladministration intraveineuse sous réserve que leur pH soit convenablement ajusté et qu'elles soient judicieusement tampoes et rendues isotoniques par une quantité suffisante de glucose ou de chlorure de sodium et qu'elles soient stérilisées par chauffage ou micro-filtration. Les doses utilisées dans les méthodes selon l'invention sont celles qui conduisent à un maximum d'effet thérapeutique jusqu'à ce qu'une amélioration soit obtenue. En génial, les doses utilisées sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour abaisser la pessio sanguine lors du traitement de l'hypertension. En général les doses administrées par voie orale sont comprises entre 0,1 et 100 mg/kg, de préférence entre 1 et 10 mg/kg, et celles administrées par voie intra-veineuse sont comprises entre 0,01 et 10 mg/kg, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg, étant entendu que, dans chaque cas particulier, les doses seront déterminées en fonction des facteurs propres au sujet à traiter tels que l'âge, le poids, rétat de santé générale et d'autres caractéristiques qui peuvent influer sur l'efficacité du médic Les composés selon l'invention peuvent être adminisutrés aussi frquemment quil est nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à une dose plus ou moins forte et peuvent se satisfaire de doses de maintien beaucoup plus faibles. Pour d'autres malades, il peut être nécessaire d'avoir des traitements étalés à raison de 1 à 4 doses par jour en fonction des besoins physiologiqus de chaque malade particulier. Généralement, le produit actif peut être administr oralement 1 à 4 fois par jour. Pour d'autres malades, il sera nécessaire de ne pas prescrire plus d'une à deux doses par jour. Les composés selon l'invention peuvent être utilisés sous forme injectable dans des cas d'urgence d'hypertension aigus. Un tel traitement peut être suivi par une perfusion intra- veineuse du produit actif de façon à obtenir et à maintenir l'effet treutique rechercihé. 0lo 2729668 Dans la présente application, les abréviations utilisées correspondent aux produits suivants: -PyBrOP: hex afluorophosphate de bromoxy-ipyrrolidinophosphomum -Cbz: cabobnzoxy - Z: benzyloxycarxbonyle BOP: hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yl-oxy-tri s(diyL- inoy p ospbmiim - DCC: dicyclohexylcarbodiimide Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter en aucune façon. Les produits de départ sont connus ou préparés à partir de modes opératoires connus. PREPARATION A Ester terio-butyique de la N-(2-acêtylto-3-phylp oy) glycine A 5 g d'acide 2-acétylthio-3- phénylpropanodque en solution dans 40 ml de téahydrofurane sont ajoutées successivement une solution de 3,7 g de chlorhydrate de l'ester tertio- butylique de la glycine et de 3,8 ml de triéthylamine dans 40 ml de chloroforme, une solution de 3 g de 1 -hydroxybenzotriazole dans 30 ml de têtrahydrofurane et une solution de 6,9 g de DCC dans le trichlorométhane. Après agitation une nuit à température ambiante, le mélange réactionel est filtré et évaporé à sec. Le résidu, repris dans l'acétate éthyle, est successivement lavé par une solution à 10% d'acide citrique, de l'eau, une solution à 10% d'hydrogéncabonate de sodium, de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium puis est séché sur sulfate de sodium. Apres filtration et évaporation à sec, 7,5 g d'une huile sont obtenus. Rendement: 98 % Rf: 0,65 (n-hexane/Jacétate d'éthyle, 2:1) PREPARATMON B: N-(2-Acitio.3.phiayipopmoyl)glyc-ae 7,5 g du composé obtenu dans la préparation A sont dissous dans 10 ml de dicl ane 17 ml d'acide trifluoroacétique sont ajoutés à 0 C. Après 30 minutes à 0 C, le mélange est agité 3 heures à température ambiante, puis évaporé à sec. Le résidu est repis trois fois par un mélange 50:50 éther éthylique/n- hexane, pour fournir 6,2 g dune huile co'respodnt au produit attendu. Rendemnt: 97% Rf: 0,53 (dichlorométhaneméthanol, 9:1) - l] - PREPARATlION C: Acide 2-acêtylthio-3-(par-be.zylycb loxy)pimy myl- A 10 g d'acide 2-bromo 3(para-benyloxycarbonyloxy)plbnylpropanoique (préparé selon K. Koga et aL Chen. Pharm. BulL, 26, 178 (1978)), en solution dans l'hydroxyde de sodium 1M, est ajoutée une solution de thioacéte de potassium (préparé à partir de 2,5 ml d'acide thioacétique et 2 g de carbonate de potassium dans l'cau). Le mélange est agité pendant 2 jours à température ambiante. Après acidification par de l'acide chlorhydrique IN, la phase aqueuse est extraite trois fois par l'acétate d'éthyle, lavée par une solution saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation à sec, une huile jaune est obtenue qui est purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant: n-hexane/acétate d'éthyle/acide acétique, 8:2:0,5). 6,4 g d'un produit huileux sont obtenus. Rendemeilt: 65% Rf: 0,49 (n-hexane/acétate d'éthyle/acide acétique, 6:4:0,5). PREPARATION D: Ester te ltyUque de la N-[2-actylthio-3-(pra- bezyloy- carbonyoxy)pbénylprnoy yciane 1,6 g du composé obtenu dans la préparation C sont condensés dans les conditions de la préparation A avec 0,72 g de l'ester tertio-butyique de la glycine. 2 g d'une huile jaune pâle sont obtenus. Rendement: 96% Rf: 0,57 (hexane/acétate d'éthyle, 1:1) PREPARATION E: N-[2-Acétylthio-3-( benzylocarbouxyy)phybop glycine 2 g du composé obtenu dans la préparation D sont traités dans les conditions de la preparation B. Après chromatographie sur gel de silice dans le mélange xane/acéat d'éthyle/acide acétique, 4:6:0,5, 1,35 g d'une huile qui cristallise lentement sont obtenus. Rendement: 76% Rf: 0,25 (hexane/acétate d'éthyle/acide acétique, 4:6:0,5). PREPARATION F: Acide 2-actylth -3-(par-nitro)phmylpropnque A une solution de thioacétate de sodium (préparée à partir de 0,73 g d'hydrure de sodium et 1,05 ml d'acide thioacétique) dans le diméthylformamide sont ajoutés à 00C et sous azote, -12- 2729668 2,7 g d'acide 2-bromo-3-(para-nitro)pbénylpropanoïque (préparé à partir de la (para- nitro)pbénylalanine). Après agitation 48 h à températe ambiante, puis évapaion à sec et reprise du résidu à l'eau, le meélange est traité comme décrit dans la préparation C. 2,3 g d'une huile jaune pâile sont obtenus. Rndement: 88% Rf: 0,63 (dichlorométhane/méthanolacide acétique, 9:1:0,2) PREPARATION G: Ester mtyque de la N-ycyl--mahydroxy)pmyroline Etg a: Ester méthylique de la N-(N- Cbz)-glycyl]-5-(méra-hydroxy)phénylproline 0,6 g de Z-glycine en solution dans du dichlorométhane sont couplés avec 0,83 g d'ester o méthylique de la 5-(meta-hydroxy)phénylproline en présence de 2,06 g de PyBrOP et de 2,6 ml de diisopropyléthylamine. Après agitation 4 h à température ambiante, la phase organique est lavée (hydrogénocarbonate de sodium, eau, acide citrique, eau), séche sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le résidu huileux est chromographi sur gl de silice (n-hexane/acétale d'éthyle, 4:6). Un solide blanc conespondant au produit attendu est obtenu. Rendement: 33% Point de fusion: 173 C Rf: 0,17 (n-hexane/acétate d'éthyle, 4:6) Etage b: Ester méthylique de la N-glycyl-5-(métahydroxy)phénylproline 0,39 g du composé obtenu dans l'étape a sont hydrogénés à température et pression ordinaire en présence de palladium sur charbon 10% et de 1 équivalent d'acide chlorhydrique IN en solution dans le méthanol. Après agitation 3 h à température ambiante, le catalyseur est filtré et le solvant évaporé à sec. Rendement: 100% PREPARATION H: Ester méthylique de la N-[(N-Cbz)-gcyl54(pam-mhl) pényllproe 1 équivalent de Z-glycine en solution dans l'acétone est traité par le chlorure cyanurique en présence de triéthylamine. Après agitation 3 h à température ambiante, le mélange est évaporé à sec. Le résidu est repris dans du tétrachlomrure de carbone et 1 équivalent de rester -13- 2729668 méthylique de la [5-(par-méthyl)phényll:roline est ajouté en solution dans du dichlorométhane et en présence de triéthylamine. Après 3 h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel et évaporé à sec, repris par de l'acétate d'éthyle, lavé, séché, et à nouveau évaporé à sec. Le résidu huileux ainsi obtenu est ch o q dans le mélang n- hexane/acétate d'éthyle, 1:1, pour four*r un solide blanc. Rendement: 41% Rf: 0,18 (n-hexanelacétate d'éthyle, 1:1) PREPARATION I: Ester mméihylique de la N-[(N-Cbz)-gcyll-.4[(orth-mthyl)phbmyl] 1 0 Ce composé est obtenu à partir de la Z-glycine et de l'ester méthylique de la [5- méthyl)phényl]prline selon le procédé décrit dans la préptm on IL Le proit huileux aimi obtenu est purifié par chromatographie dans le melange n--exaneJacétae d'éthyle. 55:45. poer fournir une huile incolore. Rendement: 42% Rf: 0,21 (n-hexane/acétate d'éthyle, 1:1) EXEMPLE 1: Ester tertio-butylique de la N-[N-(Z-acétylho-3-pnmylpropnoyl) *CJI-5- Pbnypru A 6,1 g du composé obtenu dans la préparation B, en solution dans 40 ml de tétrahydrofurane, sont ajoutées successivement à 0 C, une solution de 5,4 g d'ester terriobutylique de la 5- phénylproline et 3,35 ml de triéthylamine dans 40 ml de trichlorométhane, une solution de 2,96 g de 1-hydroxybenzotriazole dans 30 ml de tétrahydrofurane et une solution de 6,76 g de DCC dans 30 ml de trichlorométhane. La réaction est traitée comme décrit dans la préparation A. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice avec le mélange hexane/acétate d'éthyle, 2:1 comme éluant. 6, 47 g d'un composé huileux sont obtenus. Rendement: 60% Rf: 0,49 (acétate d'éthyle/hexane, 1:1) iXEfrI: N-[N-(2. Acéylthio-3-phm).mylprolim A une solution de 3,2 g du composé obtenu dans l'exemple 1 dans 10 ml de dichloroméhae sont ajoutés, à 0 C, 5 ml d'acide trifluoroacétique. Le mélange est agité 30 min, à 0 C, puis 2 -14- 2729668 h 30 à température ambiante. Après évaporation à sec, le résidu huileux précipite dans un mélange étherlexane, 1:1. 1,66 g d'un solide blanc sont obtenus. Rendement: 58,5% Rf: 0,57 (dichlorométhane/méthanol, 9:1) EXEMPLE 3: N-[N-(2-Mercapto-3-pnylpropaoyl)glycyl]-5-phmylprone 0,700 g du composé obtenu dans l'exemple 2 sont dissous dans 10 mi de méthanol dégazé. ml d'une solution 1M d'hydroxyde de sodium dégazé sont ajoutés à 0 C et le mélange est agité 1 heure à 0 C puis 3 h à température ambiante. Le milieuest acidifié par de racide chlorhydrique IM jusqu'à pH 1 et est concentré sous vide. Le résidu est repris par de l'eau et la 0o phase aqueuse extraite par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation à sec, 610 mg d'une huile jaune pâle qui cristallise lentement sont obtenus. Rende nt: 96% Point de fusion: 75 C Rf: 0,24 (dichiorométhane/méthanol, 95:5) EMPLE 4: Ester méthylique de la N-[N-(2- acél3-phénylpropmoyl) glycyll-S--(orh ydroxy)pWhny ne 0,500 g du composé obtenu dans la préparation B et 0,400 g d'ester méthylique de la 5-(ordr- hydroxy)phénylproline sont condensés dans les conditions de l'exemple 1. Après chromatographie sur gel de silice avec le mélange hexane/acétate d'éthyle, 6:4, 0,32 g du produit attendu sous forme d'une huile sont obtenus. Rendement: 50% Rf: 0,2 (cyclohexane/acétate d'éthyle, 1:1) EXEMPLE 5: N42Me apténylpryl)*gll5-(ofthoxy) phépylproiy e 0,300 g du composé obtenu dans l'exemple 4 sont traités comme décrits dans l'exemple 3. 0,200 g du composé attendu sont obtenus. Rendement: 88% Rf: 0,69 (dichlorométhane/méthanol/acide acétique, 9:1:0, 5) - 15- 2729668 EXEMPLE 6: E ster méthylique de la N-4N424-acktth-3 m4pbw- crbomyly)p lprybgc 5-( o)p A une solution de 0,500 g du composé obtenu dans la préparation E dans le dic éthane, sont ajoutés, àl 0 C, 0,65 g d'esMt méthylique de la 5-(4ordhyoxy)ph/nylproline, 0,7 ml de s diLsopropyléthylamine et 1,27 g de BOP. L'agitation est maintenue à température ambiante pendant 48 h. Après traitement selon les conditions classiques, lhuile obtenue est purifiée par chromatographic dans le mélange hexane/acétate d'éthyle, 4:6. 0,35 g d'un produit huileux sont obtenus. Rendement: 47% Rf: 0,53 (cyclohexane/acétate d'éthyle/acide acétique, 3:7:0,2) EXEM PL 7: N4N-[2-Mer pt-3-(pm-hydroxy) P ny ropanlj- My [(o*o-hydroxy)phnyllprline A 0,200 g du composé obtenu dans rexemple 6, dans 1 ml de méthanol dégazé, sont ajoutés, à 0 C, 2 ml d'ydroxyde de sodium 1M dégazé. Après agitation pendant I h à 0{C puis 2h à température ambiante, la réaction est traitée comme décrit dans l'exemple 3. 0,125 g dun solide blanc sont obtenus. Rendement: 89% Rf: 0,34 (dichlorométhanc/méthanol/acide acétique, 9:1:0, 2) EXEMPLE 8: Ester tertio-butylique de la N-lN-[2actyho-3-(t4p bezylsy- carbonyloxy)pwmyprpanylycyl]-S--phulp 0,590 g du composé obtenu dans la préparation C sont condensés avec l'ester teruo-butylique du dipeptide Gly-(5-pbényl)-Pro dans les conditions de la prépation A. 1 g ducomposé attendu est obtenu. Rendemnt: 98% Rf: 0,46 (hexanc/acétate d'éthyle, 1:2) IXEM mLE: N-4N42-Acylthio-3-(par-hydroxy _ l}yycy!-5- ph&U"m 1 g du composé du composé obtenu dans l'exemple 8 est dissous dans un mélange de tris(trifluoroacétate) de bore et d'acide trifluoroacétique sous azote à 0 C. Le mélange est agité -16- 2729668 à la même tempérar pendant 20 min. Après évaporation à sec, le résidu est repris 3 fois dans le méthanol et évaporé à nouveau à sec. Le résidu huileux précipite alors dans réther éthylique conduisant ainsi à 710 mg d'une poudre jaune pâle. Rend nLt: 75% Rf: 0,71 (dichl!onthane/thano/acide acétique, 9:1:0,5) EXEMPLE 10: N4N[2-M ercapto-3-( ara9-hydnoy)pépl-5- -w 450 mg du composé obtenu dans l'exemple 9 sont dissous dans 5 ml de méthanol dégazé. 2 ml d'hydroxyde de sodium 1M sont ajoutés à 0 C, et la réaction est poursuivie comme décrit dans i0 l'exemple 3.400 mg du composé attendu sous forme d'un solide blanc sont obtenus. Rendement: 97% Rf: 0,83 (trichlormniéhane/mnthanol/acide acétique, 7:3:0, 5) EXEM LE 11: Esd" tero-butylque de la N4N42-acityldio-3- Par réaction entre 1 g du composé obtenu dans la préparation F et 1,15 g d'ester rtio- butylique de la N-glycyl-5-phénylproline dans les conditions décrites dans l'exemple 1, est obtenu un composé huileux qui est purifié par chromatographie sur gel de silice dans le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle, 1:1. 1,09 g d'une huile jaune pâle sont obtenus. Rendement: 53% XEMPLE 12: N4-[N-[2-Acétylthio-3pa-nitro)phénylpropaoyl]ycyll-5- A 0,72 g du composé obtenu dans l'exemple 11, dissous dans 2 ml de dichloromtha, sont ajoutés à 0 C, 2 ml d'acide trifluoroacétique. Après traitement dans les conditions décrites dans l'exemple 2, 0,58 g d'un solide blanc sont obtenus. Rendement: 90% Rf: 0,39 (dichlorométane/méthanol, 9:1) -17 - 2729668 E ELE: N-4N42-Actylthio-3pam-aino)phmylprmoy ycyi1-5- 300 mg du composé obtenu dans l'exemple 12 sont mis en solution dans 15 ml de méthanol et quelques gouttes d'acide acétique, puis sont hydrogénés sous pressio ordinaire en présence de palladium sur charbon. Après filtration du catalyseur et évaporation du solvant, 0,280 g d'un solide blanc sont obtenus. Rendement: 100% Rf: 0,31 (dichlmtane/ nthanol/acide acétique, 9:1:0,25) EXEMPLE 14: N-[N-[2-M erapo-3-(pam-amio)phmylpr l cyl-- Ph 0,150 g du compose obtenu dans l'rexemple 13 sont traités dans les conditions de l'exemple 3. Apres traitement habituel de la phase organique, 0,103 g d'un solide blanc sont obtenus. Rendement: 89% Rf: 0,36 (dichlorométhane/hmthanol/acide acétique, 9:1:0, 3) E5 XEMPLE 15: Ester méthyique de la N-[N4-[-ac thio-3-( bemy - carbonyloxy)phmnylpropayl]glycyJ-S.-(puamino ny roe Le composé de la préparation E est couplé avec l'ester méthylique de la 5-(para- amino)phénylproline selon les conditions décrites dans l'exemple 6. On obtient un produit huileux qui est chromatographié dans un mélange dichloromé ne éthanolYacide acétique, 15:0,4:0,1. Un produit mousseux blanc est obtenu. Rendement: 35% Rf: 0,25 (dichlorométhanméthanol/acide acétique, 9:1:0, 25) EL fLEi: N-N-[2-Mcapto-3-(ra-hydroxylpop yl eyl]-5- [(pavu-mmhin)phényl]proline. Le composé obtenu dans l'exemple 15 est traité selon les conditions de exemple 7. Un solide blanc correspondant au produit attendu est obtenu. Rendement: 60% Rf: 0.37 (dichlorométhan éthanl/ acide acétique, 9:1:0, 5) EXMPLE 17: Ester méthylique de la N-[N4-[2-actylthi-3-(pram-bezy y- carbonyloxy)phàylp.opy[Igycyl]-l54y(uét-hydry)là,ljprolin 0,35 g du composé obtenu dans la préparation C sont couplés avec 0,3 g du composé obtenu dans la préparation G selon le procédé décrit dans la préparation A. On obtient un produit huileux qui est chromatographié sur gel de silice dans un mélange hexane/acétate d'éthyle, 4:6. 0,24 g du produit attendu sont obtenus. Rendement: 40% Rf: 0,37 (n-hexaneacétate d'éthyle, 4:6) EMPLE 18: N-[N42-Mercapto-3-(-hydrox)ylpropanoyllycy*l]-- [( a-hydroxy)phéylprolie 0,24 g du composé obtenu dans l'exemple 17 sont dissous dans du méthanol dégazé puis traités par 4 equivalents d'une solution aqueuse dégazée dhydroxyde de sodium IN. Après agitation 30 min, à 0 C et 2 h à température ambiante, le milieu réactionnel est acidifié et extrait par l'acétate d'éthyle. Après évaporation à sec, 0,12 g d'un solide blanc sont obtenus. Rendement: 71% Rf: 0,34 (dichlorométhane/méthanol/acide acétique, 9:1:0, 5) EXEMPILE 19: Ester méthylique de la N-[N-(2-acétyltho-3-phylprop yl)glycyl- 51(mta-hyxroxy)phényl]proe Le composé obtenu dans la préparation G est couplé avec l'acide 2acétylthio-3- phénylpropanoique selon le procédé décrit dans la préparation A. On obtient un produit huileux qui est chromatographié dans un mélange n-hexane/acétate d'éthyle, 1:1. Rendement: 50% Rf: 0,28 (n-hexane/acétate d'éthyle, 4:6) EXEMPLE20: N4N(2-Merpto-3-pnylpryopanyl)glycylJ-54( 4)éta-hydroy) phényl]proline Le composé obtenu dans l'exemple 19 est traité selon le procédé de l'exemple 3. Un produit pâteux correspondant au composé attendu est obtenu. Rendement: 85% Rf: 0,29 (dichlorométhane/méthanol/acide acétique, 9:0, 5:0,25) -19- 2729668 EXEM PLE2: Ester méthylique de la N-[N42-acityNhi9-3- 234bum k - carbomyky)p opamyl] gIycy*-5 phydrox)phylJproIlae Le composé obtenu dans la préparation C est couplé avec l'ester méthylique de la N-glycyl-5- [(para-hydroxy)ph/nyl]proline, selon les procédés décris dans les étapes a et b de la préparation G. Un produit huileux correspondant au composé attendu est obtenu. Rendement: 50% Rf: 0,26 (cyclobexane/acétae d'éthyle/acide acétique, 5,5:4,5:0,5) XEMPLEZ2: N-[N -[2-.M po-3m 'a-hydroxyhéypropmoy *cyS-- [(pOeu-hydrozy)pWmyllproine Le composé dans l'exemple 21 est traité selon le procédé décrit dans l'exemple 3. On obtient *un produit pâteux. Rendement: 77% Rf: 0,24 (dichloroéthaneméthanol/acide acétique, 9:1:0,5) EXEYME 23: Ester méthylique de la N-[N42-améylthio-3m-chloro)pbhyl- propmyo*lly'yl]-S4(orno-hydroxy)phéyl]prine La condensation de l'acide 2acétylthio-3-(para-chloro)phénylopanoïque avec l'estr méthylique de la Nglycyl-5-[(orho-hydroxy)pbényllproline, obtenue à partir des mimes protocoles que ceux décrits dans la préparation G, conduit, après chromagraphie dans le mélange n-hexanelacétate d'éthyle, 1:1, au produit attendu sous forme d'huile. Rendement: 53% Rf: 0,38 (n-hexane/acétate d'éthyle, 4:6) EXEMNLE I24: N-[N-42-Mercapto-3pa-hwpr o poyglycyS- [(oio-bydroxy)phWnylproUin Le composé obtenu dans l'exemple 23 est traité selon le eprocédé décrit dans l'exemple 3. On obtient un solide blanc pâteux. Rendement:88% Rf: 0,26 (dichlorom éal/acide acétique, 9-0,5:0,25) MLE 25: Ester m- ylique de la N-1N42-acétymn-3 -mêdmu)xy)hmyI- prop.nyrlglycyll-s-t-[(ordw-hydroxy)pê lpmlme La condensation de l'acide 2-acétylthio-3-(para-méthoxy)phénylpropanoique avec rester méthylique de la N-gycyl-5-[(onho-hydmxy)plnyl]aoli, obtnue à par= des mnm protocoles que ceux décrits dans la prépapration G. conduit, après chome dans un mélange n-hexane/acétate d'éthyle, 4:6, au produit attendu sous forme dhuile. Rendement: 50% Rf: 0,28 (n-hexane/acétate d'éthyle, 4:6) EI0EfrPLE 26 N4[N42-MercaptouI--méthsx)phênylpopan"yllgycyll-5,- [(oetho-hydromy)phélyllrolme Par traitement du compose obtenu dans l'exemple 25 selon les conditions décrites dans l'exemple 3, on obtient un solide blanc. Rendement: 88% Rf: 0,42 (dichloronét emédthanol/acide acétique, 9:0,5:0, 25) is EXEMLE27: Ester méthylique de la N-[N-[2-acétthiy-3-oae- nméthoxy)péyl- prop yliglycy[l-5-[(orhmo-mnhoxypê ylprolie La condensation de l'acide 2-acétyltbio-3-(para-méthoxy)phénylpropancique avec l'ester méthylique de la la N-glycyl-5-[(ortho-méthoxy)phényl]prline, obtenue à partir des mêmes protocoles que ceux décrits dans la préparation G, conduit après comatograpie dans le mélange n-hexane/acétate d'éthyle, 1:1, au produit attendu sous forme d'un solide blanc. Rendement: 59% Rf: 0,26 (n-hexane/acétate d'éthyle, 4:6) EXNE LE 28: N-[N-2-Mercpto-3-(par-méthoxy)phâmylprapnelllcyll-5- [(ora métho)phényl]proline Le traitement du composé obtenu dans rexemple 27, selon les conditions de l'exemple 3, conduit à un solide blanc. Rendement: 89% Rf: 0,22 (cyclohexane/acétate d'éthyleacide acétique, 5:5. 0,5) -21 - 2729668 EXEMLE29: Est éthylique de la N4N-(2-ao 3-l glycyll-54 a(mlhyl)phênyl]prolie Le composé obtenu dans la préparation H est déprotégé selon le procédé décrit dans l'rétape b de la préparation G; le dipeptide obtenu est couplé avec l'acide 2acétylthio-3- s phénylpropanoïque selon le procédé décrit dans la préparation A Le produit huileux ainsi obtenu est chroatogrphié dans un mélange nhexane/acétate d'éthyle, 5,5:4,5, pour fourni un solide blanc. Rendemnt: 69% Rf: 0,55 (n-hexane/acétate d'éthyle, 4:6) 0o EXEMPLE 30: N4N-2 M 3-phény yl)lyclj-54(piwu-méthyl) -oe Le composé obtenu dans l'exemple 29 est traité selon le procédé décrit dans rexemple 3. On obtient un solide blanc. Rendement: 89% Rf: 0,59 (dichlorométhane/thanol/acide acétique, 90,5:0, 5) EXEMPIL 31: Ester méthylique de la N4N-[42t 3-(p a-hydroxy)pImy yl- propao glycyll-54(para-mahylh proe Le composé obtenu dans la préparation H est déprotégé selon le procédé décrit dans r'étape b de la préparation G; le dipeptide obtenu est couplé avec le composé obtenu dans la préparation C selon le procédé décrit dans la préparation A. Le produit huileux ainsi obtenu est chromatographié dans un mélange n- hexane/acétate d'éthyle, 1:1, pour foumrnir un solide blanc. Rendement: 52% Rf: 0,14 (n-hexane/acétate d'éthyle, 1:1) EEMPLE 32: N-[N42-M erapto-34pm-hydroxy)phImypropaoyl]glycyll-.- [(man-méthyl"phéyllproline Le composé obtenu dans l'exemple 31 est traité selon le procédé décrit dans l'exemple 3. On obtient un solide blanc. Rendement: 92% Rf: 0,60 (dichlorométhane/méthanol/acide acétique, 9:1:0,5) 22 - 2729668 EXE LE 33: Ester méthique de la N-[N42-actylthio-3- oar -hydry)pé yl pnopnyiglycyl,-S4(oro-mé dlhényproine Le composé obtenu dans la préparation I est déprotégé seon le procédé décrit dans l'étape b de la prparaion G et le dipeptide obtenu est couplé avec le composé obtenu dans la prépion C selon le procédé décrit dans la préparation A. Le produit huileux ainsi obtenu est purifié par chronatographie dans le mélange n-hexanc/acétate d'éthyle, 1:1 pour fournir ure huile. Rendement: 56% Rf: 0,28 (n-hexane/acétate d'éthyle, 4:6) EX LE 34: N-[N-[2-Mercato-3-pa hydroxy)pl opafoyl-Syc - [(oraho-méthyl)phylproe Le composé obtenu dans l'exemple 33 est traité selon le procédé de l'exemple 3. On obtient un solide blanc. Rendement: 87% Point de fusion: 130 C (décomposition) Rf: 0,24 (nhexane/acétate d'éthyle, 4:6) EXEM LE 35: Ester méthylique de la N-[N-(2-acétylthio-3phénylpropayl)ycyll- [(ortho-méthyl)pI yl]proline Le composé obtenu dans la préparation I est déprotégé selon le procédé décrit dans l'étape b de la préparation G et le dipeptide obtenu est couplé avec l'acide 2acétylthio-3- phénylpropandique selon le procédé de la préparation A. Le solide blanc ainsi obtenu est chromatographié dans un mélange n-hexane/acétate d'éthyle, 55:45. Rendement: 58% Point de fusion: 97 C Rf: 0,40 (n-hexane/acétate d'éthyle, 4:6) EMPLE 36: N-[N-(2-Mert 3-pénylprpanoyl)gll]-S-{(o d phényllproUme Le composé obtenu dans l'exemple 35 est traité selon le procédé de l'exemple 3. On obtient un solide blanc. Rendement: 63% Point de fusion: 110 C (décomposition) Rf: 0,15 (dichlorométhane/méthanol/acide acétique, 9:0,7:0,25) ahx q1 x oiq.mLo1.. xpLaq(q.(frLu,4 upiq-u.o o)] oz Z{I"IIP'+EN}N à. éV: gt WM PLtLLIENdJ4ENZ-M à.' é: mnbqỏSqú3-5-aujpmozwo Namz. V: " si bioJ-qguLuqdRlS.oJd-)qd] : sIalO mIos sorms adm(oZop ss'-osnoatI-M]-N 'm. V: Vap. n d;L;._qd(.oJLq pu)-S-33oudod + auN Np hmbgCq j A: Z%, INVM dhqPLxoipLquipuw)Jç-hL3L"[JLou.d.Jd"0qd1 *_a] NIN li ap Mnb&lCqluuLxaqopLú3 Jas IFT aup4ILX&xqd(LoPLu -usp)] -[ awZ "úojp-úVmZ}oW3N-eKN 6 M: Med snupo mmos séuuIms s'dmaxa sop ssodmoo St 's=Zlmmue smpoid s3p 1Ies1n us 9996Zzz -24- 24 - 2729668 ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPELE A: Effet inhibiteur in iro sur 'e neutre (NEP) et la peptidyldip e A (ACE) Les pouvoirs inhibiteurs des composés de l'invention sont mesures en utilisant la [3H]-D-Ala2-Leu-enképhaline pour l'endopeptidase neutre, selon le protocole décrit par Llorens et aL (BiochenL Biophys. Res. Commun., 96, (1980), 1710 sqq) et la Z-PIhe-Hs- Leu comme substrat dans le cas de la peptidyldipeptidase A selon le protocole décrit dans Biochentm Biophys. Acta, 206, (1970), 136-142. Les résultats sont rassemblés dans le tableau I dans lequel sont également donnés les résultats io obtenus avec la N-(2-mercaptméthyl-3phényl-1-oxoproupyl)glycine (thiorphan) qui, bien que de structure très voisine ne manifeste qu'une activité sur l'endopepudase neutre (NEP). Tablem Effet inhibiteur sur l'endopepfidase neutre (NEP) et l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) COMPOSE ICg (M) NEP IC"(nMACE Exemple 3 1,6+ 0,3 0,55 0,05 Exemple 5 1,1 0,3 0,50 + 0,10 Exemple 7 4,3 0,3 0,35 + 0,05 Exemple 10 3,4 + 0,8 4,2 + 0,4 Exemple 14 1,8 0,4 3,5 0,5 Exemple 16 26 3 23 + 3 Exemple 18 1,6 0,3 0,7 + 0,2 Exemple 20 2,4 0,8 1,4 0,7 Exemple 22 6 1 0,45 0,05 Exemple 24 1,2 + 0,4 0, 90 t 0,06 Exemple 26 2,3 0,3 0,40 0, 05 Exemple 28 2,5 0,6 2,20 0,20 Exemple 30 10 2 8,2 0,5 Exemple 32 5,0 + 0,5 - 3,2 0,4 Exemple 34 3,1 0,3 5,2 0,5 Exemple 36 4,0 _ 0,6 3,5 0,6 Thiorphan 2,0 0, 4 140+ 13 -25z - 2729668 EXEMkfLE1: Effet hb]teurn m eo smr!'enoidau re (NEP) et la 1 -A (ACE) L'effet anti-hypertenseur des composés de l'invention est déterminé M vvo chez le rat affecté d'une hypertension induite par l'administration de DOCA-sel (actate de désoxy- corticostérone) et chez le rat mâle sp anéme hypeendu (SHR), selon le protocole décrit par Trapani et aL (J. Cardiovasc. PharmacoL, 14, (1989), 419-424). Dans ce test, les composés de l'invention se sont montrés être de puissants anti-hypertenseurs et ne présentent aucune toxicité. A titre d'exemple, le composé décrit dans l'exemple 18 a foumrni les résultats présentés dans le tableau Il suivant: Tableau I Inhibition m vivo de la NEP rénale et de l'ACE pulmonaie (Composé de lExemple 18: dose administrée p.o.: 2,6.10-6 mol/kg soit 11,5 mg/klg) temps eco.m qprs d____ _ _ _ _____________ NEPrima ACE p.1.sar 1lh 75+3 90+ 1 2h 70 +5 86 3 4h 74+4 87 3 8h 60 + 10 73 + 3 16h 48+ 4 20 8 EXEDPLE Cq: Comprhnês Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg Composé de l'exemple 5................................................ ................10 g Latose.............................................. DTD: ............................................... 50g Stéarate de magnésium................................................................. .DTD: .. 10og Amidon de blé.................................................. DTD: ................................ 20 g Amidon de mais..................... DTD: .......................................................... l10 g Silice.................................................................... .DTD: ........................... 5g Hydroxypropylcéllulose................... DTD: ................................................5 g..DTD: -6- 2 2729668 REVENDICATIONS 1. Com x de formule (I): Ol (XCH,). R-S-CH-C-N-cH2-C-N-CH-C-O-R' I I III * II CH,H o o H O O Ri dans laquelle: - R est choisi parmi l'hydrogène, un radical acyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, le radical benzoyle, naphtoyle, adamantoyle et le radical R2 x -S * ilI - S-CH-C-N-CH2-C-N-CH-C-O-R' I I I * I' Ck1 H O O Ri dans lequel R1, R2, R', X et n sont définis ci-après - R1 et R2 identiques ou différents, sont choisis, ind n t run de l'autre, parmi l'hydrogène, le radical hydroxy, un radical alkyle contenant de I à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, un radical alkoxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, un atome dhalogène, choisi parmi fluor, chlore, brme et iode, un groupement nitro, un groupement amino, le radical carboxy, un radical alkoxycarbonyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, le radical benzyloxycarbonyloxy, le radical phosphonate, le radical sulfonate, le radical S02-NH2 et le radical SO2-NH-alkyle, dans lequel le terme alkyle déesigne un groupement hydrocarboné saturé contenant de 1 i 6 atomes de carbone, en chaîe dmit ou ramifiée, -27 - 2729668 - R' est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle contenant de 1 à 20 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, un radical aralkyle et un radical cycloalkylalkyle, - X est choisi parmi l'oxygène, le soufre, le groupement CH2 et le groupement NH, -n est choisi parmi les valeurs entières 1 et 2, étant entendu que: - "radical aralkyle" désigne un radical formé d'un groupement aykle, choisi parmi phényle et naphtyle, lié à un radical alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, - "radical cycloalkylalkyle" désigne un radical formé d'un groupement cycloaikyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone, lié à un radical alkyle contenant de I à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ainsi que leurs formes stéréoisomériques à rétat pur ou en mélange et leurs éventuels sels d'addition, pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1 pour lesquels n = 1 et X représente le groupement CH2, leurs formes stéréoisomériques à l'état pur ou en mélange et leurs éventuels sels pharmaceutiquement acceptables. 3. Composés selon la revendication 1 dans lesquels: - l'atome de carbone portant le radical -CH2- adopte la configuration S, et RI - l'atome de carbone portant le radical -C-O-R' adopte la configuration S, et II - les radicaux - &dune part et -C-0O-R' d&autre part sour diSlmSés par R2 O rapport au plan moyen du cycle en configurations cis, leurs formes stéréoisomeriques à l'état pur ou en mélange et leurs éventuels sels pharmaceutiquement acceptables. 4. Composé selon la revendication 1 qui est la N-[N-(5R)-[(2S)-2mercapto-3-(para- hydroxy)phénylpropanoyl]glycyl]-5-[(méta-hydroxy)phényl]-L-proline. -28- 5. Compose sdelon la revendication 1 qui est la N-[N-(5R)-[(2S)-(2mcao-3- phénylopanl)glycyl-5-plhényl]-L-proline. 6. Composeé selon la revendication 1 qui est la N-[N-(5R)-[(2S)-(2-rcapo3- phénylprpanoyl)glycyl]-5-(ort-hyroxy)pbénylL-prline. 7. Composé selon la revendication 1 qui est la N-[N-(5R)-[(2S)-[2-mercapo-3-(parachoro)phénylppanoyl]glycyl]-5-(ortho-hydroxy)phényl-L-proline. 8. Composé selon la revendication 1 qui est la N-[N-(5R)-[(2S)-[2mecapto-3-(/para- amino)phénylpropanoyl]glycyl]-5-phényl]-L-proline. 9. Procédé de préparation des composes selon la revendication 1, caractisé en ce que le dipeptide de formule (Il): x Ro >\/(XCyH2)m H2N-CH2-C-N-CH-C-O-R' Il Il o o dans laquelle R2, R', X et n sont tels que définis pour le composé de formule (I), est soumis à une réaction d'acylation au moyen d'un acide de formule (Im): R-S-CH-C-OH I Il CH2 0 (HI) Ri dans laquelle R et RI sont tels que définis pour le composé de formule (1), dans les conditions habituelles utilisées en synthèse peptidique, les dipeptides de formule (I) étant obtenus par condensation du chlorure d'acyle de la Z- glycine de formule (IV): 29' - 2729668 cH..--c-NH-cH2-c-aC Il Il o o (IV) avec un ester de formule (V): R2 m,(CH2). N-CH-C-O-R' / Il H dans laquelle R2, R', X et n sont tels que définis précédemment, suivie d'une hydrogénation catalytique. 10. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceiquement acceptables. 11. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10 exerçant une activité inhibitrice mixte de l'endopeptidase neutre (NEP) et de la peptidyldipeptidase A (ACE), utiles dans la prévention et le traitement des défaillances cardiaques congestives et des hype io essentielles, des hypertensions lices à une augmentation du volume sanguin, de l'athérosclérose, de l'ischémie cardiaque, de l'insuffisance cardiaque et/ou rénale, du coeur pulmonaire et de l'angine de poitrine, et utiles par leur effet pvoecteur sur l'épaississement de la paroi vasculaire, ainsi que par leur capacité à diminuer les effets secondaires dus aux traitements par la cyclosporine.