FR 2723091 A1 19960202 FR 9409443 A 19940729 TETRAHYDROPYRIDINE-(6,4-HYDROXYPIPERIDINE)ALKYLAZOLES La présente invention concerne de nouveaux 4-aryl- tétrahydropyridines et 4-arylpipéridinols unis à des alkylazoles de formule générale (I) Ri R R2 Z4 6 R S iA% N-(CH2)n N 3I (I) et leurs sels physiologiquement acceptables, les procédés pour leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés objets de l'invention peuvent être également utilisés dans l'industrie pharmaceutique comme intermédiaires et pour la préparation de médicaments. Ces composés possèdent une puissante affinité pour- les récepteurs signa et/ou 5HTlA et sont donc potentiellement utiles dans le traitement de certains désordres psychiques et neurologiques des êtres humains et autres mammifères. Il existe des faits qui impliquent les récepteurs sigma dans le traitement de la psychose. De nombreux antipsychotiques atypiques comme le rimcazole (Schwarcz, G. et al., Drug Dev. Res., 1985, 5, 387), le remoxipride (Wadworth, A.N. et al., Drugs 1990, 40, 863) la thiospirone (Jain, A.K. et al, Int. Clin. Psychopharmacol. 1987, 2, 129) montrent une affinité significative pour les récepteurs signa. D'autre part, des études de la biologie et de la fonction des récepteurs signa indiquent que les coordinats du récepteur sigma peuvent être efficaces dans le traitement de certains désordres moteurs, en particulier la chorée de Huntington, la dystonie et le syndrome de Tourette. La présence de récepteurs sigma dans la substance noire permet leur utilisation dans le traitement de la maladie de Parkinson (Walker, J.M. et coll. Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Certains coordinats des récepteurs sigma sont en relation avec la modulation des effets produits par la médiation du récepteur NMDA et agissent comme agents anti-ischémiques dans des tests in vivo (Rao, T.S.. et al., Molecular Pharmacology, 1990, 37, 978), avec possibilité d'utilisation comme neuroprotecteurs et dans le traitement de l'épilepsie et de la convulsion (Kaiser C. Neurotransmissions VII, 1991). On a dit que les coordinats des récepteurs signa présentent des effets anti-amnésiques dans des modèles animaux (Early et al., Brain Research 1991, 546, 281). Les coordinats signa influent sur les niveaux d'acétylcholine dans des modèles animaux (Matsuno et- al., Brain Research 1992, 575, 315) et peuvent par conséquent être utilisés dans le traitement de la démence sénile, par exemple de type Alzheimer. Les coordinats des récepteurs 5-HTlA, en particulier agonistes ou agonistes partiels de 5-HTlA, montrent une activité anxiolytique et antidépressive prouvée (Glitz, D.A. Drugs, 1991, 41, 11). Par conséquent, les agents ayant une puissante affinité pour les récepteurs signa et/ou 5-HTlA peuvent être utilisés dans un ou plusieurs des traitements indiqués. Dans la bibliographie on trouve des exemples de 4- aryl-1,2,3,6-tétrahydropyridines et de 4-aryl-4- hydroxypipéridines; toutefois on ne trouve pas de description de composés dans lesquels ces sous- structures sont réunies à l'azote d'un noyau azole au moyen d'une chaine alkyle non substituée: Davis L. Temple et al., U.S. Patent 4,320,131; 16 Marzo 1982. Richard A. Glennon et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 3360-65. Jean-Luc Malleron et al., J. Med. Chem., 1991, 34; 8, 2477-83. Henning Bôttcher et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 4020-26. Zhuihua Sui et ai., Synthesis, 1993, 803-8. David I. Schuster et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 3923-28. David J. Wustrow et ai., BioMed. Chem. Lett., 1993, 3, 277-80. Shimazaki Norihiko et al., Can. Pat. App., CA 2053475 AA. Les inventeurs ont décrit antérieurement une série de N-alkylazoles réunis à l'azote de divers hétérocycles, utiles comme agents non benzodiazépiniques pour le traitement de l'anxiété (brevets européens N EP 382637; EP 497659 et EP 502786) et pour le traitement d'autres désordres du- comportement (brevets européens EP 429360 et EP 497658). Dans les brevets cités sont décrits des composés de formule générale (I), dans laquelle A représente dans tous les cas un atome d'azote, et il s'agit par conséquent d'un noyau pipérazine. Dans la présente invention on remplace le noyau pipérazine par une pipéridine ou une tétrahydropyridine. Les composés objets de l'invention répondent à la formule générale (I) R1 Z4 R6 R 'AN N-C(CH2)n N Z - (I) dans laquelle R,, R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical aryle ou aryle substitué ou un radical alcoxyle. De plus, deux radicaux adjacents peuvent former un cycle aromatique ou saturé. A représente un atome de carbone et la ligne pointillée représente une liaison additionnelle, ou bien A représente un atome de carbone lié à un groupe hydroxyle (C-OH) et la ligne pointillée représente un défaut de liaison additionnelle. n peut avoir des valeurs allant de 2 à 6 Z1 représente un atome d'azote ou un atome de carbone substitué qui peut être représenté par C-R4 Z2 représente un atome d'azote ou un atome de carbone substitué qui peut être représenté par C-R5 Z4 représente un atome d'azote ou un atome de carbone substitué qui peut être représenté par C-R7 R4, R5, R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical hydroxyle, un radical alcoxyle, un radical carboxylique, un radical carboxamide, un radical carboxylate d'alkyle, un radical aryle ou aryle substitué, ou bien deux radicaux adjacents peuvent faire partie d'un autre cycle, aromatique ou non. L'invention concerne également les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I), en particulier les sels des acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, lactique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, benzoïque, phénylacétique, cinnamique, salicylique, et des acides alkyl-, cycloalkyl- ou aryl- sulfoniques. On peut préparer les nouveaux dérivés de formule générale (I) selon les procédés suivants: Procédé A: Par réaction d'un dérivé spiranne de formule générale (II) R. R2 x- zA%N (CH2)m (Il) dans laquelle R1, R2, R3 et A ont la signification indiquée ci- dessus, m peut avoir des valeurs allant de 0 à 4 et X représente un groupe sortant, comme chloro, bromo,- mésyloxy ou tosyloxy, avec un hétérocycle azoté de formule générale (III) Z, R6 HN dans laquelle Z1, Z2, Z4 et R6 ont la signification indiquée ci- dessus. La réaction s'effectue dans une solution de diméthylsulfoxyde, diméthylformamide, un alcool comme l'éthanol, un hydrocarbure aromatique comme le toluène ou un hydrocarbure aliphatique comme l'hexane ou un éther comme le dioxanne. Cette réaction est conduite de préférence en présence d'une base comme le carbonate de potassium ou la triéthylamine. La température de réaction varie entre la température ambiante et la température de reflux du solvant utilisé. Les temps de réaction varient entre 1 et 24 heures. Procédé B: Par réaction simultanée Zone pot, entre un dérivé de formulé générale (IV), un agent alkylant de formule générale (V) et un hétérocycle azoté de formule générale (III). R, R Z4 A' NH X-(CH2)n-X HN R3 IV) (V) () o R1, R2, R3, A, X, n, Z1, Z2, Z4 et R6 ont la signification donnée ci-dessus. La réaction est conduite dans une solution de diméthylsulfoxyde, diméthylformamide, un alcool comme l'éthanol, un hydrocarbure aromatique comme le toluène ou un hydrocarbure aliphatique comme l'hexane ou un éther comme le dioxanne. Cette réaction est conduite de préférence en présence d'une base comme le carbonate de potassium ou la triéthylamine. La température de réaction varie entre la température ambiante et la température de reflux du solvant utilisé. Les temps de réaction varient entre 1 et 24 heures. Procédé C: La préparation des composés de formule général (I) peut s'effectuer par réaction dans des conditions d'alkylation des amines de formule générale (IV) R, dans laquelle R1, R2, R3 et A ont la signification donnée ci-dessus, avec les composés de formule générale (VI) ZR6 z-NZ4y X-(CH2)n N (VI) dans laquelle X, n, Zl, Z2, Z4 et R6 ont la signification indiquée ci- dessus. La réaction est conduite dans une solution de- diméthylsulfoxyde, diméthylformamide, un alcool comme l'éthanol, un hydrocarbure aromatique comme le toluène ou un hydrocarbure aliphatique comme l'hexane ou un éther comme le dioxanne. Cette réaction s'effectue de préférence en présence d'une base comme le carbonate de potassium ou la triéthylamine. La température de réaction varie entre la température ambiante et la température de reflux du solvant utilisé. Les temps de réaction varient entre 1 et 24 heures. Procédé D: On peut procéder à la préparation des composés de formule générale (I) par réaction dans des conditions d'alkylation d'un composé de formule générale (VII) Ri A N-(CH2)n-X \ / (Vil) dans laquelle R1, R2, R3, n et A ont la signification indiquée ci- dessus, avec un hétérocycle azoté de formule générale (III) Z4 Rt HN \ Z z:- dans laquelle Z1, Z2 Z4 et R6 ont la signification donnée ci- dessus. La réaction est conduite dans une solution de- diméthylsulfoxyde, diméthylformamide, un alcool comme l'éthanol, un hydrocarbure aromatique comme le toluène ou un hydrocarbure aliphatique comme l'hexane ou un éther comme le dioxanne. Cette réaction est conduite de préférence en présence d'une base commele carbonate de potassium ou la triéthylamine. La température de la réaction varie entre la température ambiante et la température de reflux du solvant utilisé. Les temps de réaction varient entre 1 et 24 heures. Procédé E: Par déshydratation de composés de formule générale (I) R R6 R2 a /,4 6 R. A'N- (CH2)n N (I) dans laquelle R1, R2, R3,n, Z1, Z2, Z4 et R6 ont la signification indiquée ci-dessus, A représente un atome de carbone uni à un groupe hydroxyle (C-OH) et la ligne pointillée représente un défaut de toute liaison additionnelle. La réaction s'effectue en milieu acide comme par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide trifluoroacétique, l'acide sulfurique ou phosphorique, ou par traitement avec du chlorure de thionyle dans le benzène. La température de réaction varie entre la température ambiante et 180 C. Les temps de réaction varient entre 1 et 14 heures. Procédé F: Par addition de réactifs organo-métalliques - par exemple phényl-lithium ou bromure de phénylmagnésium - à des composés de formule générale (VIII) / Z. Re O N-(CH2)n-Ns N\zZ ( Vi) dans laquelle n, Z1, Z2, Z4 et R6 ont la signification donnée ci- dessus. La réaction est conduite dans une solution de solvant inerte, généralement un éther comme par exemple le diméthoxyéthane, le tétrahydrofuranne ou l'éther éthylique. La température de réaction varie entre la température ambiante et la température de reflux du solvant utilisé. Les temps de réaction varient entre 5 minutes et 24 heures. Procédé G: Par réduction du carbonyle du groupe amide de composés de formule générale (IX) R, Z R, dn30 (IX)l dans laquelle RI, R2, R3, A, n,7 Z2, Z, Z4 et R6 ont la- signification indiquée ci-dessus. La réaction est conduite de préférence dans un solvant organique inerte comme l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne avec des agents réducteurs comme LiAlH4, AlH3 ou le diborane. La température de réaction varie entre la température ambiante et la température de reflux du solvant utilisé. Les temps de réaction varient entre 5 minutes et 24 heures. Procédé H: Par réaction d'un composé de formule générale (I) avec un acide minéral ou organique non toxique dans un solvant adéquat, qui peut être par exemple un alcool comme le méthanol, l'éthanol ou l'un quelconque des propanols ou butanols, un ester comme l'acétate d'éthyle ou un nitrile comme l'acétonitrile; et en utilisant les techniques habituelles de précipitation, cristallisation, etc, on obtient le sel correspondant. On choisit l'acide minéral, entre autres, parmi les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique; et l'acide organique parmi les acides mono-, di- ou tricarboxyliques comme par exemple les acides acétique, lactique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, benzoïque, phénylacétique, cinnamique, salicylique et les acides alkyl-, cycloalkyl- ou arylsulfoniques. On peut former les mono- ou disels de l'acide et ces sels peuvent être sous forme anhydre ou hydratée. L'invention est précisée par les exemples suivants, donnés à simple titre de précision, étant entendu qu'en aucune manière ils ne peuvent limiter les conditions- spécifiques du procédé ni la portée de l'invention. PROCEDE A Exemple 1. Préparation de 4-chloro-1-[4-(4-hydroxy- 4-phényl-1-pipéridinyl)butyl]-lH-pyrazole On chauffe à reflux pendant 20 heures un mélange de ,0 g (48 mmoles) de 8-hydroxy-8-phényl-5- azoniaspiro[4,5]décane, 5,4 g (53 mmoles) de 4- chloropyrazole et 13,2 g de carbonate de potassium dans ml de diméthylformamide. Ensuite on fait évaporer à siccité à pression réduite, on redissout dans le chloroforme et on lave de façon répétée avec de l'eau. On sèche la phase organique avec du sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer à pression réduite, obtenant un produit brut que l'on met en suspension dans l'éther éthylique, qu'on filtre à froid et qu'on lave à l'éther éthylique. On obtient 12,4 g (37,1 mmoles) de 4-chloro-l-[4-(4-hydroxy-4-phényl-1- pipéridinyl)butyl]-lH-pyrazole. Le point de fusion et les données spectroscopiques pour l'identification de ce produit sont fournis au tableau I. PROCEDE B Exemple 7. Préparation de 4-chloro-1-[4-[4-hydroxy- 4-(3-trifluorométhylphényl)-1-pipéridinyl]butyl]-lH- pyrazole. On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de 8,6 g (35 mmoles) de 4-hydroxy-4-(3- trifluorométhylphényl)-l-pipéridine, 7,68 g de 1,4- dibromobutane et 13,8 g de carbonate de potassium dans ml de diméthylformamide. Ensuite, on ajoute 3,59 g (35 mmoles) de 4chloropyrazole et on maintient à reflux pendant 14 heures. Ensuite on fait évaporer à siccité à pression réduite, on redissout dans le chloroforme et on lave de façon répétée avec de l'eau.- On sèche la phase organique avec du sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer à pression réduite, obtenant un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice. On obtient 9,7 g (24,2 mmoles) de 4-chloro-l-{4-[4-hydroxy-4-(3- trifluorométhylphényl)-l-pipéridinyl]butyl}-lH- pyrazole. Les données spectroscopiques pour l'identification de ce produit se trouvent au tableau I. PROCEDE C Exemple 35. Préparation de 1-{4-[4-phényl-1- (1,2,3,6-tétrahydropyridinyl)]butyl}indole. On chauffe à 90 C pendant 3 heures un mélange de 4,8 g (30 mmoles) de 4-phényl-l,2,3,6- tétrahydropyridine, 6,22 g de 1-(4-chlorobutyl)indole, 8,3 g de carbonate de potassium dans 100 ml de diméthylformamide. Ensuite on fait évaporer à siccité à pression réduite, on redissout dans le chloroforme et on lave de façon répétée avec de l'eau. On sèche la phase organique avec du sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer à pression réduite, obtenant un produit brut qu'on purifie par chromatographie sur gel de silice. On obtient 5,7 g (17,3 mmoles) de 1-{4-[4- phényl-l-(1,2,3,6-tétrahydropyridinyl)]butyl}indole. Les données spectroscopiques pour l'identification de ce produit se trouvent au tableau II. PROCEDE D Exemple 42. Préparation de 4-chloro-l-{4-[4-phényl- 1-(1,2,3,6-tétrahydropyridinyl)]propyl}-lH-pyrazole. A une suspension de 1,0 g de NaH dans le diméthylformamide on ajoute, goutte à goutte, une solution de 2,05 g (20 mmoles) de 4-chloropyrazole dans le diméthylformamide. On chauffe la suspension blanche pendant 30 minutes à 100 C. On refroidit et on ajoute-- 4,7 g (20 mmoles) de 1-(3-chloropropyl)-4-phényl- 1,2,3,6-tétrahydropyridine dissous dans le diméthylformamide. On chauffe à reflux pendant 2 heures. Ensuite on fait évaporer à siccité, on extrait le résidu avec du chloroforme, on lave avec de l'eau et on sèche avec du sulfate de sodium. On purifie le produit brut résultant par chromatographie sur gel de silice. On obtient 5,2 g (17,2 mmoles) de 4-chloro-1- {4-[4-phényl-1-(1,2,3,6-tétrahydropyridinyl)]propyl}- 1H-pyrazole. Les données spectroscopiques pour l'identification de ce produit sont fournies au tableau II. PROCEDE E Exemple 23. Préparation de 1-{4-[4-phényl-1- (1,2,3,6-tétrahydropyridinyl)]butyl}-lH-benzimidazole. On chaufffe à reflux pendant 6 heures une solution de 13,4 g (38,2 mmoles) de 1-[4-(4-hydroxy-4-phényl-1- pipéridinyl)butyl]-lH-benzimidazole, 150 ml d'HCl concentré et 75 ml d'éthanol. Ensuite on fait évaporer l'éthanol, on refroidit la solution aqueuse, on la rend basique avec NaOH dilué et on extrait avec du chloroforme. On sèche la phase organique avec du sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer à pression réduite, obtenant un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice. On obtient 9,1 g (27,5 mmoles) de 1-{4-[4-phényl-1- (1,2,3,6-tétrahydropyridinyl)]butyl}-lH-benzimidazole. Le point de fusion et les données spectroscopiques pour l'identification de ce produit sont fournis au tableau II. PROCEDE F Exemple 11. Préparation de 4,5-dichloro-1-{4-[4- hydroxy-4-(4-méthylphényl)-1-pipéridinyl]butyl}-2- méthyl-lH-imidazole. A une suspension de 1,08 g (11,4 mmoles) de MgCl2 dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre à -40 C et sous une atmosphère d'azote, on ajoute une solution de 1,0 g (3,3 mmoles) de 4,5-dichloro-2-méthyl-1-{4-[4-oxo-1- pipéridinyl]butyl}-1H-imidazole dans 10 ml de THF anhydre. On agite le mélange pendant 5 minutes puis, à -40 C, on ajoute 6,8 ml d'une solution 1,0 M de bromure de 4-méthylphénylmagnésium. On agite la suspension résultante pendant 15 minutes à -40 C et pendant 3 heures à la température ambiante. Ensuite on ajoute une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et on fait évaporer le tétrahydrofuranne. On extrait la phase aqueuse résultante avec du chloroforme. On lave la phase chloroformique avec de l'eau, on sèche avec du sulfate de sodium anhydre, et on fait évaporer à siccité, obtenant un produit brut qu'on purifie par chromatographie sur gel de silice, donnant 1,02 g (2,6 mmoles) de 4,5-dichloro-1-{4-[4-hydroxy-4-(4- méthylphényl)-1-pipéridinyl]butyl}-2-méthyl-1H- imidazole. Les données spectroscopiques pour l'identification de ce produit se trouvent au tableau I. PROCEDE G Exemple 37. Préparation de 1-{4-[4-phényl-1- (1,2,3,6-tétrahydropyridinyl)]butyl}-l1H-pyrazole. A une solution de 3,3 g (10 moles) de 1-{4-[4- phényl-1-(1,2,3,6-tétrahydropyridinyl)]-3-oxo-butyl}- lH-pyrazole dans 25 ml de THF on ajoute 2,0 g de LiAlH4 On fait refluer le mélange résultant durant 2 heures. On détruit l'excès de LiAlH4 par addition de NaOH concentré et d'eau. On filtre les sels inorganiques et on fait évaporer le THF sous vide, donnant 2,6 g (8,2 moles) de 1-{4-[4-phényl-l-(1,2,3,6- tétrahydropyridinyl)]butyl}-lH-pyrazole. Le point de fusion et les données spectroscopiques pour l'identification de ce produit se trouvent au tableau II. PROCEDE H Exemple 32. Préparation du chlorhydrate de 4,5- dichloro-2-méthyl-1-{4-[4-phényl-1-(1,2,3,6- tétrahydropyridinyl)]butyl}-lH-imidazole. A une solution de 7,4 g (20,3 mmoles) de 4,5- dichloro-2-méthyl-l-{4-[4-phényl-1-(1,2,3,6- tétrahydropyridinyl)]butyl}-lH-imidazole dans 15 ml d'éthanol absolu refroidi dans un bain de glace, on ajoute 2,5 ml d'une solution d'éthanol/acide chlorhydrique 8,4 N. Au bout de quelques minutes apparait un précipité que l'on filtre, qu'on lave à l'éthanol froid et qu'on sèche, obtenant 7,7 g (19,2 mmoles) de chlorhydrate de 4,5-dichloro-2-méthyl-1-{4- [4-phényl-l-(1,2,3,6-tétrahydropyridinyl)]butyl}-lH- imidazole. Le point de fusion et les données spectroscopiques pour l'identification de ce produit se trouvent au tableau II. TABLEAU I R R R -(CH)HONZ4 y R3 X (C2> _Z \ tZ R4 Rs Ex |R RJ Rj | R4|R Z Z| R6 Z4 I n P.P. IR cm' | 'H-RMN (300 MHz),â (solvant) _=...... . 3364 (b.a., OH), 1,56 (quinJ=7,lHz, 2H); 1,65 (b.a., 1H); 1,76 (dJ=12, 4Hz, 2950, 2810, 1375, 2H); 1,90 (quinJ=7,6Hz, 2H); 2,20 (m, 2H); 2,40-2, 55 IHHHH H N CH C CH 4 102-103C 11370, 991,969, (a.c., 4H); 2, 83 (d,J=9,5Hz, 2H); 4,11 (t,J=7Hz, 2H); 6, 696,_KBr 7,21-7,42 (a.c., 5H); 7,52 (dJ=8,5Hz, 2H) (CDCI,) KBr 3196 (b.a., OH), 1,59 (m,J=5,3 J'=6, 6, 2H); 1,70-1,32 (a.c., 4H); 2,16 2951, 2924, 2824, (d,t,J=13,0Hz J'=4, 4Hz, 2H); 2,37 (s, 3H); 2,41-2,55 (a.c., 2 H H H H H C-CH3 N Cl CCI 4 86-89QCF 1406, 1247, 1146, H); 2,79 (d,J=l 1,3Hz, 2H); 3,88 (t,J=7,5Hz, 2H); 7,27 762, 703 (t,J=7,2Hz, 1H); 7,36 (t, J=7,6Hz, 2H); 7,51 (d,J=7,3Hz, KBr 2H) (CDC13,) 3180 (b.a., OH), 1,51 (quinJ=7,4Hz, 2H); 1,73 (dl=12,7Hz, 2H); 1,87 2929,281467, 1459, 6, (quin,l=7,6Hz, 2H); 2,10 (dtJ=12,9Hz J'-=4,1Hz, 2H); 3 H H H H H CH N CH=CH-CH=CH-C 4 122-123C 1467, 1459,1445,,36-2,50 (a.c. , 4H); 2,70 (d,J=11,2Hz, 2H); 3,25 (b.a., 128, 1219, 1143, IH); 4,12 (t, J=7,lHz, 2H); 7,21-7,40 (a.c., 6H); 7,51 K769,743,707 (d,J=8,3Hz, 2H); 7,70-7,75 (a.c., 2H) (CDCI,) KBr 3180 (b.a., OH), 1,45 (quin,J=7,5Hz, 2H); 1,69 (dJ=12,9Hz, 2H); 1,85 2949, 2919, 2838, (quinJ=7,5Hz, 2H); 2, 07 (dtJ=13,OHz J'=4,1Hz, 2H); 4 H H H H H CH N H N 4 123oC 1276, 1145, 1135, 2,33-2,45 (a.c., 4H); 2,69 (dJ=1 1, 2Hz, 2H); 2,93 (b.a., 1006, 770, 707, iH); 4,10 (t,J=6,9Hz, 2H); 7,18 (tj=7Hz, 1iH; 7,27 76 (tj=7,8Hz, 2H); 7,46 (d,J=8,3Hz, 2H); 7, 80 (s, IH); 7,91 Br (s. IH) (CDCI3) o Ln o Ln o L TABLEAU I (suite) Ex Ri R2 R R4 R Z, Z R6 Z4 n P.F. IR cm' 'H-RMN (300 MHz), (solvant) 3145 (b.a., OH), 14 947, 2918, 283, 1,47 (quinj=7,5Hz, 2H); 1,69 (dJ=1 1,9Hz, 2H); 1,84 1318, 1147, 1083, (quin, J= 7,6Hz, 2H); 2,05 (dtJ=l3Hz, J'=4,4Hz, 2H); H H Cl H H N CH Cl CH 4 106QC 1112'990 817 2,34-2,50 (a.c., 5H); 2,72 (dJ=11,2Hz, 2H); 4,05 1112,990,817, (tJ=7.0Hz, 2H); 7,29 (syst. ABJ=8,6Hz, 2H); 7,36 _K._Br (s, 2H); 7,42 (Isyst AB,J=8,6Hz, 2H) (CDCI3) 3340 (b.a., OH), 2946, 2820, 1537, 14924 71,28201406 1,54 (m, 2H); 1,67-1,78 (a.c., 4H); 2,06 (dtj=13Hz, 1'=4,2Hz, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,38-2,45 (a.c., 5H); 2,73 6 H H Cl H H C-CH3 N CI CCI 4 huile 1376, 1247, 1135(dj2z2H 3, i: M A 1094 103, 28,(dJ=1l,2Hz, 2H); 3,86 (tJ=7,3H.z, 2H{); 7,28, syst AB, 1955 1188J=8,6Hz, 2H); 7,43 (syst ABJ=8,6Hz, 2H) (CDCI,) film 3360 (b.a., OH), 1,48 (quinJ=7,6Hz, 2H); 1, 71 (dJ=12,5Hz, 2H); 1,85 2948, 2823,1438, (quinJ=7,Hz, 2H); 2,06-2,21 (a. c., 3H); 2,36-2,43 7 H CF3 H H H N CH ci CH 4 huile 11378, 1330, 1212, (a.c., 4H); 2,76 (dJ=l 1,5Hz, 2H); 4,06 (tJ=7,lHz, 2H); 7 H CF HH H N CH Cl CH 4 huile 116, 9 1124,41047 7,35 (s, 2H); 7,43-7.51 (a.c., 2H); 7,66 (dJ=7,5Hz, 1H); 972l,4 7,79 (s, 1H) (CDC3I,) 3340 (b.a., OH), 948, 2823, 1408, 1, 57 (quinj=7,5Hz, 2H); 1,70-1,80 (a.c., 4H); 2,15 (di, 1330, 1165, 1126, J=12,9Hz J'=3,6Hz, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,40-2,52 (a.c., 4H); 8 H CF, H H H C-CH N Cl CCI 4 huile 1331075, 789, 763, 2,80(dJ=11, 7Hz,2H);3,88(tJ=7,0Hz,2H);7,42-7,57 704 (a.c., 2H); 7,69 (dJ=7, 5Hz, 1H); 7,82 (s, IH) (CDCI3) film O C1 0 LO n TABLEAU I (suite) _ = - = _ = = Ex R, R2 R3 R4 Rs Z5 Z2 R6 Z4 n P.F. IRcm' 'H-RMN (300MHz),8 (solvant) 3330 (b.a., OH), 1,58 (m, 2H); 1,64-1,81 (a.c., 4H); 2,14 (dtJ=12,9Hz 2946, 2818, 1509, '=3,6Hz 2H); 2, 32 (s, 3H); 2,43-2,60 (a.c., 4H); 2,84 9 H H F H H C-CH3 N Ci CCI4 huile 1406, 1247, 1222, (dj=l Hz, 2H); 3,87 (tJ=7, 1Hz, 2H); 4,18 (b.a., IH); 1160, 835 7,01 (tJ=8,8Hz, 2H); 7,46 (ddJ=8,8Hz J'=5,2Hz, 2H) film (CDCI3) 3190 (b.a., OH), 9 56, 2823, 1461, 1,57 (m, 2H); 1,73 (dJ=14Hz, 2H); 1,80 (b.a., 1H); 1,90 1446, 1319, 1303, (nm, 2H); 2,13 (dt,J=13Hz J'=4Hz, 2H); 2,32-2,46 (a.c., 4H); H H H H H CH CH CH=CH-CH=CH-C 4 109-111 C 218 114 32,76 (dJ=11,3Hz, 2H); 4,16 (tJ=7,1Hz, 2H); 6,50 8 1 7 (dJ=3,1Hz, 1H); 7,05-7,14 (a.c., 2H); 7,18-7,40 (a.c., 5H); m CBr03 7,50 (dJ=7,8Hz, 2H); 7,00 (dJ=7,3Hz, 1H) (CDCI,) KBr 360 (bA., OH) 1,53 (m, 2H); 1,66-1,84 (a.c., 4H); 2,09 (dtJ=12,9Hz, 2946, 2818, 1535, '=3,6Hz, 2H); 2,33 (s, 3H); 2,36 (s,3H); 2,39-2,50 il H H CH, H H C-CH, N Cl CCI 4 hui le 2147, 113406, 817, (a.c., 4H): 2,77 (dj=l 1,2Hz, 2H); 3,87 (tj,=7,0Hz, 2H); 13 7,15 (syst ABJ=7,8Hz, 2H); 7,33 (syst ABJ=7,8Hz, 7I55 2H) (CDCI,) 3137 (b.A., OH) 1,51 (quinJ=7,6Hz,2H); 1,73 (dJ=12,3Hz, 2H); 1,89 947, 2532, 1396, (quinJ=7,6Hz, 2H); 2,00-2,20 (a.c., 3H); 2,35-2,45 12 H H H H H N CH H CH 4 89-91 C 1378, 1119, 1046, (a.c., 4H); 2,76 (dJ=10,2Hz, 2H); 4,13 (tj,=7,1Hz, 2H); 56, 697 5, 21 (s, IH); 7,21 (m, IH); 7,30-7,37 (a.c., 3H); 7,44-7,52 KBr (a.c., 3H) (CDCI) O Ln o 3n O CD TABLEAU I (suite) Ex R, R2 R) R4 R5 Z. 2 R6 4 n P.F. IR cmi' 'H-RMN (300 MHz),8 (solvant) _. _ _ P I_Z. 3311 (b.a., OH) 1,53 (m, 2H); 1,71 (dJ=12,2Hz, 2H); 1,95 (m, 2H); 2,10 2953, 2803, 1465, (n, 2H); 2,29 (b.a., 1H); 2,35-2,47 (a.c., 4H); 2,71 (d,2H); 13 H H H H H N CH CH=CH-CH=CH-C 4 107- 109 C 1375, 1133, 1117, 4,39 (tJ=7,1Hz, 2H); 7,13 (t, 1H); 7,22-7,44 (a.c., 5H); 1043, 1017, 761, 7,50 (dJ=8Hz, 2H); 7,71 (dJ=8,3Hz, 1H); 7, 95 (s, 1H) 44, 704KBr (CDC13) 3295 (b.a., OH) 1,58 (m, 2H); 1,73 (dJ=13,SHz, 2H); 1,90-2,20 (a.c., 5H); 946, 2817, 1377, 2,38-2,47 (a.c., 4H); 2,75 (dJ=10,5Hz, 2H); 4,42 14 H H H H H N C-CH=CH- CH=CH CH 4 120-122QC 1126, 786, 735, (tJ=6,6Hz, 2H); 7,06 (t,J=7, 5Hz, 1H); 7,22-7,37 (a.c., 4H); 00 7,49 (d, J=7,8Hz, 2H); 7, 61-7,71 (a.c., 2H); 7,90 (s, 1H) KBr (CDCI1) 3122 (b.a., OH) 1,51 (quinJ=7,6Hz, 2H); 1,73 (d,J= 11,7Hz, 2H); 1,87 936, 1475, (quin, J=7,6Hz, 2H); 2,12 (dt,J=12,8Hz J'=4,4Hz, 2H); H H CH3 H H N CH CI CH 4 81-82 C 1434, 1378, 1319, 2,33 (s, 3H); 2,35-2,48 (a.c., 5H); 2,74 (d,J=11,2Hz, 2H); 989, 973,814 4,07 (t, J=7,1Hz, 2H); 7,15 (d,J=8Hz, 2H); 7,25-7,40 KBr (a.c., 4H) (CDC13) 3190 (b.a., OH) 1,49 (quinJ=7,6Hz, 2H); 1,72 (d,J=11,8Hz, 2H); 1,84 954, 2923, 2827, (quinj=7,4Hz, 2H); 2,00-2,14 (a.c. (dt+b.a.), 3H); 16 H i CHO H H N CH CI CH 4 122-123 C 1509, 1314, 1243, 2,34-2,47 (a.c., 4H); 2,72 (dJ= IHz, 2H); 3,77 (s, 3H1); 1178, 971 4,05 (tj=7,1Hz, 2H); 6,85 (dJ=9Hz, 2H); 7,24-7,42 (a.c., 4H) (CDCI,) 3220 (b.a., OH) 2944, 2817, 1473, 1,45 (quin,J=7,6Hz, 2H); 1,68-1,82 (a.c., 4H); 2,08 (drtJ= 1446, 1421, 1136, 13,OHz J'=4,1Hz, 2H); 2,29-2,42'(a.c., 4H); 2,51 (b.a.,IH); 17 H H H aH H CPh N H CH 4 108-110 C |1046,787,773, 2,67 (dj= 11,2Hz, 2H); 4,01 m(tj=7, 3Hz, 2H); 7,01(s,IH); 61,700 7,08 (s, 1H); 7,20-7,56 (a.c., 10H) (CDCI,) film W N N, ' O tn O tn O (in TABLEAU I (suite) Ex Ri R, R3 RP R5 Z, Z2 n P.F. IR cmn' 'H-RMN(300 NMHz),$ (solvant) 3260 (b.a., OH) 3260 (b.a., H 1,58 (quinj=7,6Hz, 2H); 1,74 (dJ=12Hz, 2H); 1,82 (b.a. , 2944, 2817, 1497, IH); 1,95 (quinj=7,6Hz, 2H); 2,11 (dt, 2H); 2,33 (s, 3H); 1459, 1381, 1287,1) 1,90250 (a.c.=76H, 2H); 2,11 (dt=,H, 2H); 2,33 (s,3H= 18 H H CH, HH CH N CH=CH-CH=CH-C 4 huile 1135, 1046, 817240-2,50 (a.c., 4H); 2,74 (dJ=1 1,5Hz, 2H); 4,20 (tJ= 745 7,lHz, 2H); 7,15 (d,J=8,3Hz, 2H); 7,22-7,35 (a.c,, 3H); îlm 7,37- 7,43 (a.c., 2H); 7,79 (m, 1H); 7,87 (s, 1H) (CDCI,) film. 3194 (b.a., O0 1,38 (m, 2H); 1,56 (m, 2H); 1,72 (dJ=12,4Hz, 2H); 2,09 2939, 2806, 1509, 299 HH, 773, 760, (dt, 2H); 2,25 (tJ=7,4Hz, 2H); 2,39 (m, 2H); 2,66 (rm, 2H); 19 H H H H H CH N Ph CPh 4 138-139 C 1446, 78 (t,=7,2Hz, 2H); 7,10-7,52 (a.c., 3,10 (o.a., 1H); 3,78 (tJ=7,2Hz, 2H); 7,10-7,52 (a.c., 758,696 _ _=KBr 16H); KBr Ex IRI, R, R,[ R R4 I Z, 7[ R 1 |7 nI P.F. IRcm" 'H-RMN(300MHz), (solvant) 3357 (b.a., OH), 3357 (b.a., OH), 1,44 (quinJ=7,3Hz, 2H); 1,77 (quinj=7,5Hz, 2H); 2946, 2833, 1434, 1379, 1315 1140,15-2,30 (a.c., 5H); 2,34 (t.J=7,5Hz, 2H); 2,57 (m, 2H); CH=CH-CH=CH H H H N CH Cl CH 4 huile 1123 97281 2,73 (dj=11,3Hz, 2H); 3,99 (tJ=7,1Hz, 2H); 7,26-7,46 13 12,97 8, (a.c., 6H); 7,73 (dj=8,1Hz, IH); 7,82 (m,IlH); 8,91 Br (nm, IH) (CDCII) KBr 3131 (b.a., OH), 1,55 (quinJ=7,5Hz, 2H); 1,70-1,97 (a.c., 5H); 2,29 2950, 2820, 1377, (dtJ=12,7Hz, J'=4,1Hz, 2H); 2,41-2,55 (a.c., 4H); 2,83 21 H CH=CH-CH=CH H H N CH Ci CH 4 142-143 C 1311, 971,829, (dJ=11,7Hz, 2H); 4,11 (tJ=7,0Hz, 2H); 7,39-7,50 761,613 (a.c., 4H); 7,64 (ddj=9,lHzJ'=1,5Hz, IH); 7,81-7,85 KBr (a.c., 3H); 7, 95 (s, IH) (CDCI,) TABLEAU I I óJ, R2 R, R z4 R3 N--(CH2)n-N/4--' \,Z2 R4 Rs ExR_ R, Ri R4 R, Z 3113, 2920, 2745, 1375, 1325, 1138, 1,56 (quinJ=7,6Hz,2H); 1,91 (quin,J=7,6Hz, 2H); 2,47 22 H H H H H N CH Ci CH 4 62-640C 65 837, 742, (tJ=7,4Hz, 2H); 2,58 (m, 2H); 2,65 (tJ=5,6Hz, 2H); 3,14 88 (m, 2H); 4,11 (t,J=7,1Hz, 2H); 6,06 (m,IH); 7,23-7,42 _ _ _ ___ KBr (a.c., 7H) (CDCI3) 933, 1495, 745, 1.55 (quinJ=7,6Hz, 2H); 1,92 (quinj=7,6Hz, 2H); 2,43 23 H H H H H CH N CH=CH-CH=C9-C 4 66-69QC 94, 1665 (tJ=7,3Hz, 2H); 2,52 (m, 2H); 2,61 (tJ=5,6Hz, 2H); 3,07 o N 4 6-9C 64(m, 2H); 4,14 (t,J=7,1Hz, 2H); 6,02 (m, IH); 7,20-7,40 _____ _ _ _______________h __ _(a.c., 8H); 7,80 (m, 1H); 7,86 (s, 1H) (CDCI,) 942, 1438, 1381 1,56 (m, 2H); 1,95 (m, 2H); 2,47 (t,J=7,1Hz, 2H); 2,56 2719, 1142, 1, (m, 2H); 2,66 (tj=5,3Hz, 2H); 3,11 (m, 2H); 4,19 24 H H I-{ H H CH NN H N4 63-64"C 536, 697, 6,(t,J=7,0Hz, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,21 (m, IH); 7,30 53 696Br, (t,J=7,6Hz, 2H); 7,36 (d, J=7,8Hz, 2H); 7,94 (s, IH); 8,06 _ _ _ __(s,IH) (CDCI3) 2939, 1493, 1436, 1,54 (m, 2H); 1,90 (m, 2-H); 2,45 (t,J=7,4Hz, 2H); 2,51 1381, 1306, 1122, (m, 2H); 2,65 (t,J=5,6Hz, 2H); 3,10 (m, 2H); 4,10 H H CI H H N CH CI CH 4 103-1049C 1097, 973, 843,(tJ=7,0Hz, 2H); 6,03 (m, IH); 7,26 (syst ABJ=8,6Hz, 824, 730 2H); 7,29 ( systABj=8,6Hz, 2H); 7,37 (s, 1iH); 7,41 K Br (s, IH) (CDC13) 2922, 1531, 1494, 1,59 (m,2H); 1,76 (m, 2H); 2,36 (s. 3H); 2,42-2,53 (a.c., 21469, 1403, 1380, H); 2,67 (tJ=5,3Hz, 2H); 3,12 (mi, 2H); 3,88 (tJ=7, 4Hz, 26 H H CI H H C-CH N Ci CCI 4 119-120QC 1366, 1245, 1094, 1010 2H); 6,04 (m, 1H); 7,27 (syst ABJ=9,1Hz, 2H); 7, 30 ___________ KBr (syst ABJ=9,lHz, 2H) (CDCI) TABLEAU II (suite) Ex R, R2 R3 R, Z1 Z2 R6 Z4 n P.F. IR cm"' 'H-RMNN (300 MHziz),5 (solvant) 294331, 1247 1165, 1,53, (quinJ=7,SHz, 2H); 1,89 (quinj=7,7Hz, 2H); 2,45 27 H CF, H H H N CH Cl CH 4 huile 1126, 1076 972,5 (tJ=7,3Hz, 2H); 2.54 (m, 2H); 2,66 (tj=5,5Hz, 2H); 3,10 (m, 2H); 4,08 (tj=7,lHz, 2H); 6,10 (m, 1H); 7,35-7,56 __._800, 698 (a.c., 5H); 7,59 (s, 1H) (CDCI,) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Film 931, 2815, 1533, 1,62 (quinJ=6,6Hz, 2H); 1,77 (quinJ=7,6Hz, 2H); 2,37 1405, 1331, 1246, (s, 3H); 2,51 (tJ=7,2Hz, 2H); 2,60 (m, 2H); 2,71 28 H CF3 H H H C-CH, N Cl CCI 4 huile 1165, 1125, 1076, (tJ=5,6Hz, 2H); 3,17 (m, 2H); 3,89 (tJ=7, 3Hz, 2H); 6,14 97, 699 (m, 1H); 7,40-7,50 (a.c., 2H); 7,55 (dJ=7, 5Hz, IH); 7,62 film (s, IH) (CDC3I,) 936, 1512, 1378 1,60 (quinJ=7,5Hz, 2H); 1,91 (quinhJ=7,5Hz, 2H); 6, 12,,50-2,82 (a.c., 41-1); 2,76 (tJ=5,6Hz, 2H); 3,19 (m, 2H); 1326, 1229, 988, c 29 H H F H H N CH Ci CH 4 86-87C 4,11 (tJ=6,9Hz, 2H); 5,97 (s, IH); 6,99 (tJ=8,8Hz, 2H); W 967 7,32 (ddJ=8,8Hz J'=5,4Hz, 2H); 7,38 (s, IH); 7,40 (s,IH) KBr (CDCI() 2934, 1531, 1512, 408, 1247, 1225 1,74 (m, 4H); 2,35 (s, 3H); 2,60-2,72 (a.c., 4H); 2,90 H H F H H C-CH, N Cl CCI 4 79-82 C 167, 1 (m,2H); 3,33 (nm 2H); 3,88 (m, 2H); 5,95 (s, IH); 6,99 _167,K1Br (tJ=8,6Hz, 2H); 7,31 (a.c., 2H) (CDCI,) Kr 929, 1533, 1405, 1,59 (mn, 2H); 1,76 (m, 2H); 2,37 (s, 3H); 2,49 (tJ=7,3Hz, 31 H H H H H C-CH, N ci CCI 4 huile 1246, 748 H); 2,58 (m, 2H); 2,69 (tJ=5,4Hz, 2H); 3,14 (ni. 2H); 31 H H H H H C-CH, N C1 CCI 4 hu i l e 46 7483,89 (tJ=7,4Hz, 2H); 6,06 (m, IH); 7,22-7,40 (a.c., 5HI) film(0) (CDCI3) 1,69 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,71 (dj=7,2Hz, HCI 930, 2576, 1407, IH); 2,91 (m, IH); 3,17 (a.c., 3H); 3,56 (m, IH); 3,75 32 H H H H H C-CH, N Ci CCI 4 1376, 1245, 750, (m, I H); 3,90-3,97 (a.c., 3H); 6,17 (s, IH); 7,25-7,40 203-204 C KBr (a.c., 3H); 7,47 (dJ=7,6Hz, 2H); 11,30 (b.a., IH) *__ ___ ________ ______ (_ DMSO-d,). W M.- . - C'tn tn o tLn TABLEAU II (suite) Ex R, R2 R| R4 R Z,1 Z2 R6 Z4 n P.F. IR cm' 'H-RMN(300MHz),â (solvant) 3569, 2941, 2692, 1,67 (m, 2H); 1,79 (m, 2H); 2,36 (s, 3H); 2,69 (dj= 2HCI 556 1601 1446 18,0Hz, 1H); 2,88 (m, 1H); 3,15 (a.c., 3H); 3,54 (m, IH); 33 H H H H H C-CH N Ci CCI 4 769, 753,698 3,72 (m, 1H); 3,85-3,98 (a.c., 3H); 6,15 (s, IH); 7,22-7,38 192-194QC 9 (a.c., 3H); 7,45 (dJ=7,3Hz, 2H); 9,93 (b.a., 1H); 11,36 _ __Br o (b.a., 1H) (DMSO-d6) 2937, 1510, 1464, 1,61 (quinJ=7,7Hz, 2H); 1,93 (quinJ=7,6Hz, 2H); 34 H H F H H CH CH CH=CH-CH=CH-C 4 huile 1230, 1161, 816, 2,42-2,58 (a.c., 4H); 2,66 (tJ=5,6Hz, 2H); 3,11 (n, 2H); 742 4,17 (tJ=7,0Hz, 2H); 5,98 (m, IH); 6.51 (dJ=3,9Hz, 1H); film 6,95-7,39 (a.c., 8H); 7,65 (dJ=7,8Hz, 1H) (CDCI,) 2938, 1510, 1485, 2938, 1510, 1485, 1,63 (quinj=7,4Hz, 2H); 1,94 (quinJ=7,4Hz, 2H); 2,49 M 1463, 1446, 1 376, (tJ=7,6Hz, 2H); 2,60 (m, 2H); 2,69 (tJ=5,3Hz, 2H); 3,14 H H H H H CH CH CH=CH-CH=CH-C 4 huile 1336,115 (M 2H); 4H); 2t671H, 2H)' 6,08 (m 1H; 6,53 (m. IH); (ni 2H); 4,19 (tJ=7,1Hz, 2H); 6,08 (m, 1H); 6,53 (m. 1H); ,695 7,08-7, 44 (a.c., 9H); 7,67 (dJ=8,1Hz, 1H) (CDCI,) 2939, 2916, 1529 1,59 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 2,32 (s. 3H); 2,36 (s. 3H); 1404, 1378, 1243 2,47 (tJ=7, 2Hz, 2H); 2,54 (n, 2H); 2,67 (tj=5,2Hz, 2H); 36 H H CH, H H C- CH, N Ci CCI 4 87-88 C 1166, 1131, 1016 3,11 (m, 2H); 3, 87 (tJ=7,3Hz, 2H); 6,01 (s, IH); 7,11 16,fiLi 3 11 (syst AB,J=8,1Hz, 2H); 7,27 (syst AB,J=8,lHz, _______________ _ _____l _ 2H) (CDCI,) 2941, 1396, 748, 1,54 (quinj=7,6Hz, 2H); 1,91 (quinJ=7, 6Hz, 2H); 2,45 37H H H HH N CH H CH 4 36-38 9C 695 (tJ=7,6Hz, 2H); 2,55 (m, 2H); 2,65 (tJ=5,6Hz, 2H); 3,11 37 H H H H H bHH C 4 3-8 (n,2H); 4,14 (,J=7,1Hz, 2H); 6,03 (m, 1H); 6,21 (m, 1H); _fili 7,20-7,39 (a.c., 6H); 7,49 (ni, 1H) (CDC3I,) 942, 1465, 1158, 1,61 (quin, 2H); 2,00 (quinj=7,5Hz, 2H); 2,43-2,58 (a.c., 4C4); 2, 68 (m, 2H); 3,14 (s, 2H); 4,43 ([J=6,6Hz, 2H); 6,02 38 H H H H H N CH CH=CH-CH=CH-C 4 50-52 C 832, 740, 691 (s, 1H); 7, 13 (t,l1,3Hz, 1H); 7,20-751(a.c 7H); 7,73 KBr (dsJ4=7,9Hz, IH); 7,99 (s 1H), a.c., 7H; 7(CDC73,) 1(dj=7,9Hz, IH); 7,99 (s, IH) (CDCl3) n - C) (.Ln TABLEAU II (suite) Ex R, R2 R3 R4 R3 Z, Z2 R. Z4 n P.F. IR cm' 'H-RMN (300 MHz),â (solvant) 3049, 2940, 2778, 1,60 (quinJ=7,6Hz, 2H); 2,09 (quinj=7,4Hz, 2H); 2,48 1467, 1371, 1158, (tJ=7,4Hz, 2H); 2.55 (m, 2H); 2,66 (tJ=5,6Hz, 2H); 3, 11 39. H H H H H N C-CH=CH-CH=CH CH 4 73-759C 1143, 1131, 757, (dJ=2,9Hz, 2H); 4,45 (tJ=7,1Hz, 2H); 6,03 (s, 1H); 7,07 42, 692 (tJ=7,5Hz, IH); 7,20-7,39 (a.c., 6H1); 7,63 (dJ--4,3Hz, IH); KBr 7,70 (dJ=8Hz, IH); 7,91 (s, IH) (CDCI3) 3115, 2938, 2740, 1,55 (quin, 2H); 1,90 (quinJ=7,5Hz, 2H); 2,33 (s. 3H); 1376, 1328, 1137, 2,46 (tJ=7,5sHz, 2H); 2,55 (m, 2H); 2,66 (tJ=6,4Hz, 2H); H H CH, H H N CH Cl CH 4 72-739C 86, 966, 844, 3,11 (m, 2H); 4,10 (tJ=7,0Hz, 2H); 6,01 (s, IH); 7,12 824, 797 ( syst AB,J=8Hz, 2H); 7,27 (syst ABJ=8Hz, 2H); KBr 7,37 (s, 1H); 7,41 (s, IH) (CDCI3) 1,54 (quin, 2H); 1,89 (quinj=7,6Hz, 2H); 2,44 (tJ=7, 4Hz, 923, 1533, 1405, 2H); 2,52 (m, 2H); 2,65 (tJ=5,3Hz, 2H); 3,10 (m, 2H); 41 H H CHO30 H H N CHl ci CH 4 104-1059C 1379, 1246, 7493,78 (s, 3H); 4,09 (tJ=7,0Hz, 2H); 5,95 (s, IH); 6,84 KBr (syst AB,J=8,5Hz, 2H); 7,31 ( syst AB,J=8,5Hz, 2H); 7,36 (s, IH); 7,40 (s, IH) (CDCI,3) 948, 2923, 2811, 774, 1446, 1382, 2,08 (quinJ=7,0Hz, 2H); 2,42 (tJ=7,0Hz, 2H); 2,58 42 H H H H H N CH CI CH 3 juuile 1316, 971,748, (n, 2H); 2,67 (tj=5,6Hz, 2H); 3,13 (m, 2H); 4,17 (tj=6,9Hz, 2H); 6,07 (m, 1IH); 7,23-7,45 (a.c., 7H) (CDCI,) rIf'llm 923, 1533 1405 1,95 (quinJ=7,2Hz, 2H); 2,39 (s, 3H); 2,46 (tj=7,0Hz, 2923,533, 405,2}t; 2,58 (m, 2}t; 2,69 (tj=4,9HIz, 2ID; 3,13 (m, 2H); 43 H H H H H CCH, N CI CCI 3 huile 1379, 1246, 7493, 96 (tJ=7,3Hz 2H); 6,07 (m, IH), 7,20-7,41 (a.., 5H) 3,96 (tJ=7,3Hz, 2Ht); 6,07 (ni, 1H); 7,20-7,41 (a.c., 5H!) fdmn ________ m_____ (CDC%3) 2940, 1496, 1474, 1,51 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 2,40 (tj=7,4Hz, 2H); 2,56 1445, 1379, 1275, (m, 2H); 2,63 (tj-=4,9Hz, 2H); 3,09 (m, 2H); 4,04 (tj= 44' H H H H H CPh N H CH 4 huile 44 H H H HHCPh N H CH 4 huile 774, 698,2Hz, 2H); 6,03 (mlH); 7,03 (mn, 1H); 7,13 (n, 1H); filnm,22-7,48 (a.c., 8H); 7,58 (m, 2H) (CDCI3) o Un CO n O L.n TABLEAU II (suite) Ex' R R2 Rs R4 R5 Z1 Z2 R6 Z7, n P.F. IR cm' 'H-RMN (300 MHiz), (solvant) 939, 2915, 1500,1,59 (m, 2H); 1,95 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,46 (tJ= 1461, 1377, 1365, 7,3Hz, 2H); 2,53 (m, 2H); 2,63 (tJ=5, 5Hz, 2H); 3,08 H H CH H H CH N CH=CH-CH=CH-C 4 9091C 750 (m, 2H); 4,20 (tJ=6,95Hz, 2H); 6,00 (s, 1H); 7,11 (dj= 7,8Hz, 2H); 7,27 (a.c., 4H); 7,40 (m, IH); 7,80 (m, 1H); rBr 7,89 (s, IH) (CDCI3) 3130, 2939, 2770, 1600, 1506, 1443, 1,46 __. ___ =_._._____. ______________________ 3057, 3043, 2942, 1,61 (quinJ=7,5Hz, 2H); 1,95 (quinj=7,6Hz, 2H); 2806, 2768, 1378, 2,51-2,57 (a.c., 4H); 2,76 (tJ=5,6Hz, 2H); 3,20 (m, 2H); 47 CH=CH-CH=CH H H H N CH Cl CH 4 huile 1365, 971, 801,4,14 (tJ=7,1Hz, 2H); 5,74 (m, IH); 7,26-7,50 (a.c., 6H); 778 7,75 (d,j=8Hz, IH); 7,84 (mni, IH); 8,02 (m, 1H); film (CDClI,) 3111,2920,2806, 1,57 (m,2H); 1,92 (m, 2H); 2,48 (m, 2H); 2,71 1374, 1326, 966, (a.c, 4H); 3,18 (m, 2H); 4,11 (m, 2H); 6,22 (ni, iH); 48 H CH=CH-CH-CH H H N CH Cl CH 4 95-96 C 826, 749, 612,,38- 7,50 (a.c., 4iH); 7,61 (m, IH); 7,75-7,84 (a.c., 4H) -Br (CDCI, ) ESSSAIS BIOLOGIQUES LIAISON AU RECEPTEUR DE SEROTONINE (5HT1A) On utilise un homogénéisat d'hippocampe de rat en suivant une modification du procédé de S.J. Peroutka, J. of Neurochem., 47(2), 529-540 (1986). Comme radiocoordinat on utilise [3H]8-OH-DPAT et pour mesurer l'union non spécifique on utilise de la sérotonine.Le temps d'incubation est de 15 minutes à une température de 37 C. On sépare le radiocoordinat uni à la protéine par filtration sur filtres de fibre de verre et on détermine la radioactivité retenue sur le filtre par scintillation liquide. On calcule les constantes d'inhibition (Ki, nM) par analyse de régression non linéaire en utilisant le programme EBDA/LIGAND (Munson et Rodbard, Analytical Biochemistry, 107, 220 (1980). LIAISON AU RECEPTEUR SIGMA On utilise un homogénéisat de cerveau (moins le cervelet) de cobaye en suivant une modification du procédé de L. Radesca et al., J. Med. Chem., 34, 3058- 3065 (1991). Comme radiocoordinat on utilise [3H] (+)- 3-PPP et pour mesurer l'union non spécifique on utilise de l'halopéridol. Le temps d'incubation est de 120 minutes à une température de 25 C. On sépare le radiocoordinat uni à la protéine par filtration sur filtres de fibre de verre et on détermine la radioactivité retenue sur le filtre par scintillation liquide. On calcule les constantes d'inhibition (Ki, nM) par analyse de régression non linéaire en utilisant le programme EBDA/LIGAND (Munson et Rodbard, Analytical Biochemistry, 107, 220(1980). TABLEAU III LIAISON Sigma 5-HTIA,^ Ki % Des Ki % Des Exemple (nM) (104M) (nM) (104M) 1 6,6 93 2 15 90 5 6,4 94 12 6 4,3 95 22 46 86 37 94 23 82 78 24 11 97 56 90 11 93 199 72 26 19 96 6,1 97 27 91 9,0 100 28 96 0,4 98 29 97 90 97 4,6 100 31 40 88 1,3 100 32 92 93 94 94 36 8,4 94 98 37 17 95 86 BMY 14802 733 La posologie quotidienne en médecine humaine est comprise entre 1 milligramme et 500 milligrammes de produit qui peut être administré en une ou plusieurs prises. On prépare les compositions sous des formules compatibles avec le mode d'administration utilisé, comme par exemple comprimés, dragées, capsules,- suppositoires, solutions ou suspensions. On prépare ces compositions par des procédés connus, et elles comprennent de 1 à 60% en poids de principe actif (composé de formule générale I) et de 40 à 99% en poids de véhicule pharmaceutique approprié et compatible avec le principe actif et la forme physique de la composition utilisée. A titre d'exemple on présente la formule d'un comprimé qui contient un produit de l'invention. Exemple de formule pour comprimé Exemple 32 5 mg Lactose 60 mg Cellulose cristalline 25 mg Povidone K 90 5mg Amidon prégélatinisé 3mg Dioxyde de silice colloidal 1 mg Stéarate de magnésium 1 mg Poids total 100 mg REVENDICATIONS 1. Les composés de formule générale (I) R, R1 R6 R27\ / 4t6 E A/ N-(CH2)n-N (l) et leurs sels physiologiquement acceptables, dans laquelle R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical aryle ou aryle substitué ou un radical alcoxyle, deux radicaux adjacents pouvant également former un cycle aromatique ou saturé, A représente un atome de carbone et la ligne pointillée représente une liaison additionnelle, ou bien A représente un atome de carbone lié à un groupe hydroxyle (C-OH) et la ligne pointillée représente un défaut de liaison additionnelle, n peut avoir des valeurs allant de 2 à 6 z1 représente un atome d'azote ou un atome de carbone substitué qui peut être représenté par C-R4 Z2 représente un atome d'azote ou un atome de carbone substitué qui peut être représenté par C- R5 Z4 représente un atome d'azote ou un atome de carbone substitué qui peut être représenté par C-R7 R4, R5, R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical hydroxyle, un radical alcoxyle, un radical carboxylique, un radical carboxamide, un radical carboxylate d'alkyle, un radical aryle ou aryle substitué, ou bien deux radicaux adjacents peuvent faire partie d'un autre cycle, aromatique ou non. 2. Les composés inclus dans la formule générale (I) selon la revendication 1, choisis dans le groupe suivant: 1. 4-chloro-l-[4-(4-hydroxy-4-phényl-l- pipéridinyl)butyl]-lH-pyrazole 2. 4,5-dichloro-1-[4-(4-hydroxy-4-phényl-1- pipéridinyl)butyl]-2-méthyl-lH-imidazole 3. 1-[4-(4-hydroxy-4-phényl-l-pipéridinyl)butyl]-lH- benzimidazole 4. 1-[4-hydroxy-4-phényl-l1-pipéridinyl)butyl]-lH-1,2,4- triazole 5. 4-chloro-l-{4-[4-(4-chlorophényl)-4-hydroxy-1- pipéridinyl]butyl}-lH-pyrazole 6. 4,5-dichloro-1-{4-[4-hydroxy-4-(4-chlorophényl)-l- pipéridinyl]butyl}-2-méthyl-lH-imidazole 7. 4-chloro-l-{4-[4-hydroxy-4-(3- trifluorométhylphényl)-1-pipéridinyl]butyl}-lH-pyrazole 8. 4,5-dichloro-1-{4-[4-hydroxy-4-(3- trifluorométhylphényl)-1-pipéridinyl]butyl}-2-méthyl- 1H-imidazole 9. 4,5-dichloro-l-{4-[4-(4-fluorophényl)-4-hydroxy-1- pipéridinyl]butyl}-2-méthyl-lH-imidazole 10. 1-[4-(4-hydroxy-4-phényl-lpipéridinyl)butyl}indole 11. 4,5-dichloro-1-(4-[4-hydroxy-4-(4-méthylphényl)-1- pipéridinyl]butyl}-2-méthyl-lH-imidazole 12. 1-[4-(4-hydroxy-4-phényl-1-pipéridinyl)butyl]-lH- pyrazole 13. 1-[4-(4-hydroxy-4-phényl-l-pipéridinyl)butyl]-lH-- indazole 14. 2- [4- (4-hydroxy-4-phényl-1-pipéridinyl)butyl] -2H- indazole 15. 4-chloro-1-{4-[4-hydroxy-4-(4-méthylphényl)-1- pipéridinyl l butyl} -l1H-pyrazole 16. 4-chloro-1-{ 4-[4-hydroxy4-(4-méthoxyphényl)-1- pipéridinyl] butyl} -lH-pyrazole 17. 1-[4-(4-hydroxy-4-phényl-1-pipéridinyl)butyl]-2- phényl-lH-imidazole 18. 1-{4-[4-hydroxy-4-(4-méthylphényl) -1- pipéridinyl] butyl} -lH-benzimidazole 19. 4,5-diphényl-1-[4-(4-hydroxy-4-phényl-1- pipéridinyl)butyl] -1H-imidazole 20. 4-chloro-1-{4-[4-hydroxy-4-(1-naphtyl)-1- pipéridinyl] butyl} -1H-pyrazole 21. 4-chloro-1-{4-[4-hydroxy-4-(2-naphtyl)-1- pipéridinyl] butyl} -1H-pyrazole 22. 4-chloro-1-{4-[4-phényl-1-(1,2,3,6- tétrahydropyridinyl)] butyl} -lH-pyrazole 23. 1-{4-[4-phényl-1-(1,2,3,6- tétrahydropyridinyl)]butyl}-l1H-benzimidazole 24. 1-{4-[4-phényl-1-(1,2,3,6- tétrahydropyridinyl)]butyl}-lH-1,2,4-triazole 25. 4-chloro-1-{4-[4-(4-chlorophényl)-1-(1,2,3,6- tétrahydropyridinyl)] butyl} - 1H-pyrazole 26. 4,5-dichloro-1-{4-[4-(4-chlorophényl)-1-(1,2,3,6- tétrahydropyridinyl)]butyl} -2-méthyl-l1H-imidazole 27. 4-chloro-1-{4-[4-(3-trifluorométhylphényl)-1- (1,2,3,6-tétrahydropyridinyl)]butyl}-l1H-pyrazole 28. 4,5-dichloro-2-méthyl-1-{4-[4-(3- trifluorométhylphényl)-1-(1,2,3,6- tétrahydropyridinyl)] butyl} -lH-imidazole 29. 4-chloro-1-{4-[4-(4-fluorophényl)-1-(1,2,3,6-- tétrahydropyridinyl)] butyl} -1H-pyrazole 30. 4,5-dichloro-1-{4-[4-(4-fluorophényl)-1-(1,2,3,6- tétrahydropyridinyl)]butyl} -2-méthyl-l1H-imidazole 31. 4,5-dichloro-1-{4-[4-phényl-1-(1,2,3,6- tétrahydropyridinyl)]butyl}-2-méthyl-l1H-imidazole 32. Chlorhydrate de 4,5-dichloro-1-{4-[4-phényl-1- (1,2,3,6-tétrahydropyridinyl)]butyl}-2-méthyl-lH- imidazole 33. Dichlorhydrate de 4,5-dichloro-1-{4-[4-phényl-1- (1,2,3,6-tétrahydropyridinyl)]butyl}-2-méthyl-l1H- imidazole 34. 1-{4-[4-(4-fluorophényl)-1-(1,2,3,6- tétrahydropyridinyl)] butyl} indole 35. 1-{4-[4-phényl-1-(1,2,3,6- tétrahydropyridinyl)] butyl} indole 36. 4,5-dichloro-2-méthyl-1-{4-[4-(4-méthylphényl)-1- ( 37. 1-(4-[4-phényl-1-(1,2,3,6- tétrahydropyridinyl)]butyl} -l1H-pyrazole 38. 1-{4-[4-phényl-1-(1,2,3,6- tétrahydropyridinyl)]butyl}-1H-indazole 39. 2-{4-[4-phényl-1-(1,2,3,6- tétrahydropyridinyl)] butyl} -2H-indazole 40. 4-chloro-1-{4-[4-(4-méthylphényl)-1-(1,2,3,6- tétrahydropyridinyl)] butyl} -1H-pyrazole 41. 4-chloro-1-{4-[4-(4-méthoxyphényl)-1-(1,2,3,6- tétrahydropyridinyl)]butyl} -1H-pyrazole 42. 4-chloro-1-{4-[4-phényl-1-(1,2,3,6- tétrahydropyridinyl)] propyl} -1H-pyrazole 43. 4,5-dichloro-1-{4-[4-phényl-1-(1,2,3,6- tétrahydropyridinyl)]propyl}-2-méthyl-l1H-imidazole 44. 2-phényl-1-{4-[4-phényl-1-(1,2,3,6- tétrahydropyridinyl)] butyl} -1H-imidazole 45. 1-{4-[4-(4-méthylphényl)-1-(1,2,3,6- tétrahydropyridinyl)] butyl} -1H-benzimidazole 46. 4,5-diphényl-1-[4-[4-phényl-1-(1,2,3,6- tétrahydropyridinyl)] butyl) -1H-imidazole 47. 4-chloro-1-{4-[4-(l-naphtyl)-l-(1,2,3,6- tétrahydropyridinyl] butyl -l1H-pyrazole 48. 4-chloro-1{4-[4-(2-naphtyl)-l-(1,2,3,6- tétrahydropyridinyl] butyl -1H-pyrazole 3. Procédés de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce qu'on effectue, au minimum, l'une des réactions suivantes: 3.1. Réaction d'un composé de spiranne de formule générale (II) R A% N+ (CH(2)m (Il) dans laquelle R1, R2, R3 et A ont la signification indiquée ci-dessus, m peut avoir des valeurs allant de 0 à 4 et X représente un groupe sortant, comme chloro, bromo, mésyloxy ou tosyloxy, avec un hétérocycle azoté de formule générale (III) z R6 HN ( 1U1) dans laquelle Z1, Z2, Z4 et R6 ont la signification indiquée ci-- dessus. ! 3.2. Réaction simultanée ('one pot") entre un dérivé de formule générale (IV), un agent alkylant de formule générale (V) et un hétérocycle azoté de formule générale (III). Ri A NH X-(CH2)n -X HN (IV) (V) (111) o R1, R2, R3, A, X, n, Z1, Z2, Z4 et R6 ont la signification indiquée ci-dessus. 3.3. Réaction dans des conditions d'alkylation des amines de formule générale (IV) R, A NH R3 (IV) dans laquelle R1, R2, R3 et A ont la signification indiquée ci- dessus, avec les dérivés de formule générale (VI) R Z R 6 X -(CH2)n N" Z2 (Vl) dans laquelle X, n, Zl, Z2, Z4 et R6 ont la signification indiquée ci-dessus. / 3.4. Réaction dans des conditions d'alkylation df'un composé de formule générale (VII) Ri R2H\ / A N -(CH2)n - X R3 (Vil) dans laquelle R1, R2, R3, n, X et A ont la signification indiquée ci-dessus, avec un hétérocycle azoté de formule générale (III) -Z4 tR6 HN dans laquelle Z1, Z2, Z4 et R6 ont la signification indiquée ci- dessus. 3.5. Déshydratation de composés de formule générale (I) R1 ZR6 R2 Z4 6 A' N-(CH2)n N (I) dans laquelle R1, R2, R3, n,Z1,Z2, Z4 et R6 ont la signification indiquée ci-dessus, A représente un atome de carbone uni à un groupe hydroxyle (C-OH) et la ligne pointillée représente un défaut de liaison additionnelle; 3.6. Addition de réactifs organo-métalliques - par exemple phényl-lithium ou bromure de phényl-magnésium - à des composés de formule générale (VIII) Z R O"-' N-(CH2)n - N -1Z1 ( VIII) dans laquelle n, Z1, Z2, Z4 et R6 ont la signification indiquée ci- dessus. 3.7. Réduction de composés de formule générale (IX) R 0 R6 R Il Z4 7 R 2 A,;,SA% N (CH>n- N \ y (IX> dans laquelle R1, R2, R3, A, n, Z1, Z2, Z4 et R6 ont la signification indiquée ci-dessus. 4. A titre de médicaments, les composés de formule générale (I) et leurs sels physiologiquement acceptables selon l'une des revendications 1 ou 2, en particulier comme médicaments à activité thérapeutique pour le traitement de l'anxiété, la psychose, l'épilepsie, la convulsion, les problèmes de motricité, l'amnésie, les maladies cérébrovasculaires, la démence sénile. 5. Compositions pharmaceutiques caractérisées par le fait qu'elles contiennent, outre un excipient- pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule générale (I) ou un de ses sels physiologiquement acceptables, selon l'une des revendications 1 ou 2.