FR 2724174 A1 19960308 FR 9410661 A 19940906 La présente invention concerne un procédé de préparation d'un dérivé stéroïde 17P-carboxy et les nouveaux intermé- diaires obtenus. L'invention a pour objet un procédé de préparation de l'acide de formule (I): COQ H (I) caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) (II) dans laquelle les cycles A et B représente un reste: I 0 U ou RI 1 dans lequel K représente un groupement protecteur du radical oxo de formule: 0 2 o n est égal à 2 ou 3, et R1 représente un reste éther ou ester, à l'action d'un halonitrile, en présence d'une base, pour obtenir un composé de formule (III): 0 CN ZZz I H (III) dans laquelle les cycles A ET B ont la signification indiquée précédemment et les traits ondulés symbolisent un mélange d'isomères, dont on libère la fonction cétone en position 3 pour obtenir un composé de formule (IV):25 -, (IV) dans laquelle les traits ondulés ont la signification indi- quée précédemment, que l'on traite par un hydracide de formule HX dans lequel X représente un atome d'halogène, en milieu anhydre, pour obtenir un composé de formule (V): OH (v (V) dans laquelle X et les traits ondulés ont la signification indiquée précédemment, dont on protège la fonction hydroxy sous forme d'ester pour obtenir un composé de formule (VI):15 O Z CN \ H (VI) X dans laquelle Z représente le reste d'un groupement ester protecteur du radical hydroxy et X et les traits ondulés ont la signification précédemment, que l'on soumet à l'action d'un agent de déshydrohalogénation pour obtenir le composé de formule (VII):30 CVN (VII) dans laquelle Z et les traits ondulés ont la signification indiquée précédemment, que 1l'on soumet à une hydrolyse alca- line puis à un traitement acide pour obtenir le composé de formule (I) attendu. 5 Lorsque R1 représente un éther, il peut s'agir de tout reste connu de l'homme du métier pour bloquer la position 3 sous cette forme et notamment il peut s'agir d'un radical alkyle renfermant de 1 & 6 atomes de carbone, d'un radical alkoxyalkoxyalkyle renfermant de 3 à 8 atomes de carbone,10 d'un radical aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone ou d'un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone. Lorsque R1 représente un radical alkyle, il s'agit par exemple d'un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n- butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou hexyle.15 Lorsque R1 représente un radical alkoxyalkoxyalkyle, il s'agit par exemple d'un radical méthoxyéthoxyméthyle. Lorsque R1 représente un radical aralkyle, il s'agit par exemple d'un radical benzyle ou phénéthyle. Lorsque R1 représente un radical aryle, il s'agit par exemple d'un radical phényle ou d'un radical phényl substi- tué, en particulier par un ou plusieurs radicaux alkyles. Lorsque R1 représente un reste éther, il peut encore s'agir d'un groupement silylé, par exemple d'un groupement trialkylsilyle tel que triméthylsilyle, tert-butyl, diméthyl-25 silyle ou encore par exemple d'un groupement triarylsilyle tel que triphénylsilyle ou diarylalkylsilyle tel que diphényl tert-butylsilyle. Lorsque R1 représente un reste ester, il peut s'agir de tout reste connu de l'homme du métier pour bloquer la posi- tion 3 sous cette forme et notamment il peut s'agir d'un reste -COR1, R1 étant un radical alkyle, aryle ou aralkyle tel que défini ci-dessus. L'invention a notamment pour objet un procédé tel que défini précédemment caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (II) dans laquelle les cycles A et B représentent un reste R D dans laquelle R1 est défini comme précédemment et particu- lièrement un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone. L'halonitrile que l'on fait agir sur le composé de formule (II) peut être le bromoacétonitrile ou particulière- ment le chloroacétonitrile. On opère en présence d'une base15 forte, de préférence non nucléophile, telle qu'un alcoolate, un hydrure, un amidure ou un hydroxyde de métal alcalin, ou encore un organolithien, par exemple le méthylate, l'éthy- late, le terbutylate ou le teramylate de sodium ou potassium, le disisopropylamidure de lithium, ou encore la soude ou la20 potasse. Il peut être avantageux d'opérer en phases hétérogènes en présence d'un catalyseur de transfert de phase, lequel peut être notamment un sel d'ammonium quaternaire, par exem- ple le bromure de tétrabutylammonium, le chlorure de trié-25 thylbenzylammonium ou le chorure de tricaprylméthylammonium, ou un sel de phosphonium. On utilise de préférence un alcoolate tel que le terbu- tylate ou le teramylate de potassium ou de sodium. La réaction est effectuée sur sein d'un solvant organi- que tel que le toluène, le dichlorométhane, le diméthoxy- éthane, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou d'un mélange de ces solvants, par exemple le mélange toluène/ tétrahydrofuranne ou encore d'un mélange terbutanol/tétra- hydrofuranne.35 La libération de la fonction cétone en position 3 est effectuée par des moyens appropriés à la nature du groupement protecteur. On utilise un agent acide en présence d'eau ou d'un mélange eau-alcanol, dans le cas d'un cétal. Il s'agit par exemple d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, perchlorique, nitri- que, paratoluène sulfonique, acétique, formique, oxalique ou d'un mélange d'acides, ou encore d'un résine acide, par 5 exemple une résine sulfonique. Dans le cas d'un thiocétal ou d'un cétal mixte, la déprotection de la fonction 3-oxo est réalisée par action de l'iode en présence d'une base par exemple un bicarbonate alcalin, ou par action de l'iode en quantité catalytique, en présence d'un agent oxydant, notam-10 ment l'eau oxygénée, par action de l'iodure de méthyle, de l'acide glyoxylique, ou encore de sels de métaux, tels le mercure ou le cadmium. On peut, en général, opérer dans un solvant tel qu'un alcanol inférieur, par exemple le méthanol ou l'éthanol, en mélange avec un solvant halogéné, par exem-15 ple le chlorure de méthylène, en présence d'eau. Dans le cas d'un cétal mixte, la déprotection est encore effectuée par exemple par un sel mercurique tel que le chlorure mercurique en présence d'un tampon acide acétique/acétate de potassium à 100:C environ, par le nickel de Raney dans les mêmes condi- tions que ci-dessus ou par le mélange acide chlorhydrique- acide acétique à chaud. Dans le cas o R1 représente un reste éther ou ester, on utilise également un traitement acide dans les conditions décrites ci-dessus pour le cétal. On peut utiliser par exem-25 ple l'acide acétique ou sulfurique ou un mélange de ces acides. L'hydracide que l'on utilise pour l'ouverture de la fonction époxyde peut être par exemple l'acide bromhydrique ou de préférence, l'acide chlorhydrique. La réaction est30 effectuée de préférence en milieu anhydre au sein d'un sol- vant organique de préférence peu ou non polaire comme par exemple le diméthoxyéthane, l'éther éthylique, l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane ou encore le toluène, ces deux derniers étant préférés. 35 On opère avantageusement en présence d'une amine ter- tiaire telle que la pyridine ou la triéthylamine. La protection de la fonction hydroxy en position 20 sous forme d'ester peut être réalisée selon les méthodes usuelles en utilisant un dérivé d'acide carboxylique et notamment un halogénure ou un anhydride d'acide alcanoique ou aromatique, en opérant de préférence en présence d'une base azotée. On peut utiliser par exemple l'ahydride acétique, propionique, 5 valérique ou benzoique, en présence de pyridine. La déshydrohologénation est effectuée par action d'une base telle que par exemple une amine tertiaire comme la trié- thylamine ou la pyridine, ou encore d'une base non nucléo- phile telle que le carbonate de lithium-bromure de lithium,10 la soude ou la potasse. La réaction est effectuée au sein d'un solvant organique non hydrophile tel que par exemple le dichlorométhane, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou, de préférence, le toluène. On opère avantageusement au reflux du milieu reactionnel.15 L'hydrolyse alcaline est effectuée au moyen d'une base forte notamment l'hydroxyde de baryum, l'hydroxyde de potas- sium, la carbonate de sodium, ou de préférence l'hydroxyde de sodium. On opère en présence d'eau ou d'un mélange eau-alcool qui stabilise le sel de base formé, le cas échéant en système20 double phase, avec le solvant dans lequel l'étape précédente a été effectuée. L'isolement de l'acide oxoétiocholénique est réalisé par traitement acide du sel de base selon les méthodes usuelles, par exemple au moyen d'un acide minéral tel que l'acide25 sulfurique ou l'acide chlorhydrique. L'invention a notamment pour objet un procédé tel que défini précédemment, caractérisé en ce que l'on opère sans isoler intermédiairement les composés de formule (IV) et suivantes.30 L'invention a aussi pour objet à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre d'intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé de l'invention: - les composés de formule (Fl): C N (Fl) dans laquelle les cycles Al et Bi ont la signification indi- quée précédemment pour les cycles A et B, ou représentent le reste et les traits ondulés ont la signification indiquée précé- demment, - les composés de formule (F2) r' (F2) dans laquelle X et les traits ondulés ont la signification indiquée précédemmment et Z' représente un atome d'hydrogène35 ou un groupement ester protecteur du radical hydroxy, - les composés de formule (VII): CN 0 z (VII) dans laquelle z et les traits ondulés ont la signification indiquée précédemment. Le composé de formule (II) est décrit dans le brevet français 1.563. 607. L'acide de formule (I) ou acide oxoétiocholénique est un produit connu notamment comme intermédiaire de synthèse et décrit, par exemple, dans la demande européenne 562.849. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. EXEMPLE 1: 170-carboxy 3-oxo androst-4-ène: acide oxoetio-20 chol&nique STADE A: 17,20-époxy 3-méthoxy 17a-pregna 3,5-diène-21- nitrile On refroidit à -45 C, sous gaz inerte, 15 g de 3-méthoxy androsta-3,5-dièn-17-one dans 120 cm3 de tétrahydrofuranne et 5,5 g de terbutanol puis ajoute 9 g de terbutylate de potas- sium puis, en 4 heures à environ -45 C, 4,8 g de chloro- acétonitrile en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne. On introduit le mélange réactionnel sous gaz inerte, dans une solution refroidie à 0 C comprenant 2 g de chlorure d'ammonium dans 300 cm3 d'eau puis maintient 30 minutes sous agitation. On filtre, lave au méthanol à 20 % d'eau, reprend le résidu dans 15 cm3 d'un mélange isopropanol/éther isopro- pylique 1-2, essore, lave de nouveau avec 30 cm3 du mélange ci-dessus. On essore, sèche sous pression réduite et obtient35 13,4 g de produit attendu. F = 180 C. Spectre IR (CHC13) C=C conj. 1654-1629 cm-1 C-N 2248 cm-1 Spectre RMN (CDCl3 ppm) 0,94 CH3 en 18 0,98 CH3 en 19 3,49 CH en 20 53,58 CH3 en 3 ,14 (d) CH en 4 ,25 (d) CH en 6 STADE B: 170-carboxy 3-oxo androst-4-ène: acide oxoetio- cholénique10 1) Hydrolyse de l'éther d'énol en position 3 A 12,85 g de 17,20-époxy 3- méthoxy 17a-pregna 3,5-diène 21-nitrile préparé comme indiqué au stade A. On ajoute sous atmosphère inerte, 64 cm3 d'acide acétique, 13 cm3 d'eau et 13 cm3 d'acide sulfurique dilué (2N). On agite 1 heure et demie à température ambiante, ajoute en 10 minutes, 64 cm3 de toluène et 64 cm3 d'eau, décante, lave la phase toluénique à l'eau, puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 2 %, et distille le toluène sous 150/100 mbars jusqu'à un volume d'environ20 25 cm3 2) Ouverture de l'époxyde On ajoute sous atmosphère inerte 100 cm3 de dichloro- méthane et 6 cm3 de pyridine au milieu réactionnel ci-dessus, refroidit à -5 C, introduit de l'acide chlorhydrique gazeux25 pendant 3 heures environ, maintient sous agitation pendant 1 heure à -5 C et neutralise l'excès d'acide chlorhydrique par addition de 21,5 cm3 de pyridine. 3) Acétylation de la chlorhydrine On laisse revenir la température de la suspension pré- parée ci-dessus à + 10 C environ, puis ajoute en 30 minutes 7,8 cm3 d'anhydride acétique et 6 cm3 de pyridine. On agite 16 heures à température ambiante, lave à l'eau, décante, distille le résidu de 400 à 150 mbars jusqu'à l'obtention d'un produit brut cristallisé.35 4) Elimination 17-20 du dérivé acetate On ajoute sous atmosphère inerte 50 cm3 de toluène et cm3 de triéthylamine au produit obtenu précédemment, chauffe au reflux pendant 3 heures et demie et laisse revenir à température ambiante. ) Hydrolyse de l'acétate d'énol On ajoute sous atmosphère inerte 50 cm3 d'eau et 25 cm3 de soude au milieu réactionnel préparé précédemment et agite 20 heures, ajoute 250 cm3 d'eau et décante la phase aqueuse. 6) Acidification du sel de sodium/préparation de l'acide On refroidit à + 10 /+15 C sous atmosphère d'azote la phase aqueuse obtenue précédemment et ajoute 80 cm3 d'acide sulfurique dilué (4N) sous agitation. On chasse l'acide10 cyanhydrique gazeux par balayage de gaz inerte, essore le précipité formé, le lave à l'eau, le sèche sous pression réduite et obtient 9,33 g de produit attendu. F = 255-256 C. Spectre IR (CHCl3)15 C=O 1702 cm-1 A4-3-one 1662-1615 cm- Spectre RMN (CDC13 ppm) 0,79 CH3 en 18 1, 19 CH3 en 19 5,74 CH en 4 EXEMPLE 2: 17p-carboxy 3-oxo androst-4-ène: acide oxoetio- cholénique STADE A: 17,20-époxy 3-oxo 17a-pregn-4-ène-21-nitrile On mélange 3 heures à 20 C sous gaz inerte 1,017 g du produit obtenu au stade A de l'exemple 1, dans 10 cm3 d'acide acétique et 5 cm3 d'eau, ajoute 4 cm3 de tétrahydrofuranne et agite 2 heures. On évapore les solvants sous pression réduite, chromato- graphie le résidu sur silice (éluant toluene-acetate d'éthyle 8-2) et obtient 691 mg de produit attendu. Spectre IR (CHCl3) C-N 2240 cm-1 C=O 1662 cm-1 C=C 1617 cm-135 Spectre RMN (CDCl3 ppm) 0,95 CH3 en 18 1,20 CH3 en 19 3,32-3, 48 CH en 20 ,75 CH en 4. STADE B1: 17a-chloro 20-hydroxy 3-oxo pregn-4-ène-21-nitrile A 2 cm3 d'une solution 4,7 N d'acide chlorhydrique gazeux dans le diméthoxy éthane 4,7 N, refroidie à +50/+100C, on ajoute 1 g du produit obtenu comme indiqué au stade A, agite 3 heures, ajoute de nouveau 1 cm3 de réactif, agite 1 heure en maintenant la température à 100C et utilise le milieu réactionnel tel quel pour le stade suivant. STADE B2: 17a-chloro 20-acétoxy 3-oxo pregn-4-ène-21-nitrile10 On agite sous atmosphère inerte 0,25 g d'époxyde préparé au stade A, en solution dans 10 cm3 de dichlorométhane et 0,1 cm3 de pyridine. On introduit lentement à 20 C environ pendant 1 heure, un courant d'acide chlorhydrique gazeux et élimine l'excès d'acide chlorhydrique par un balayage de gaz inerte. La moitié du milieu réactionnel est lavée à l'eau; on le sèche, évapore le solvant sous pression réduite, reprend le résidu dans 2 cm3 d'un mélange éthanol-eau (1-1), triture, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite et obtient20 0,1 g de produit attendu. F = 230 - 240 C (décomp.). Spectre RMN (CDCl3 ppm) 0,97-0,98 CH3 en 18 1,21 CH3 en 19 3,05-3,22 OH en 20 4,56-4,77 CH en 20 , 75 CH en 4. STADE C: 20-acétoxy 17a- chloro 3-oxo pregn-4-ène-21-nitrile On ajoute au milieu réactionnel obtenu au stade B1, refroidi à 10 C, 3 cm3 de diméthoxyéthane puis ajoute en quelques minutes 1,7 cm3 de pyridine et 1 cm3 d'anhydride acétique. On laisse revenir à température ambiante en 1 heure, ajoute 0, 8 cm3 de pyridine et 5 cm3 d'eau, abandonne à +40C pendant 16 heures, essore le précipité formé, le lave au diméthoxyéthane, le sèche sous pression réduite et recueille 0,364 g de produit attendu. F = 238 C. Spectre IR (CHC13) OAc 1757 cm-1 A4-3-one 1665-1616 cm-1 Spectre RMN (CDC13 ppm) 1,04 CH3 en 18 1,21 CH3 en 19 2,22 O-Ac 5,74 CH en 4 et en 20. STADE D: (E+Z) 20-acétoxy 3-oxo pregn-4,17(20)- diène-21- nitrile A 100 mg de produit obtenu au stade C, sous atmosphère inerte, on ajoute 0,5 cm3 de toluène et 0,2 cm3 de triéthyl- amine. On chauffe au reflux pendant 5 heures, refroidit vers C, essore le précipité, le lave au toluène puis à l'eau, le sèche sous pression réduite et recueille 91 mg de produit attendu. F = 185-190 C. Spectre IR (CHC13)15 C-N (conj) 2223 cm-1 OAc 1773 cm=1 A4-3-one 1662-1616 cm-1 Spectre RMN (CDCl3 ppm) 0,97 CH3 en 18 1,19 CH3 en 19 2,20 O-Ac ,74 CH3 en 4. STADE E: 17P- carboxy 3-oxo androst-4-ène: acide oxoetio- cholénique25 En opérant comme aux stades B5 et B6 de l'exemple 1, en utilisant au départ le produit obtenu au stade D ci-dessus, on obtient l'acide oxoetiocholénique attendu. REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation de l'acide oxoétiocholénique de formule (I): 0 C0 on caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) (Il) dans laquelle les cycles A et B représente un reste: K O U R dans lequel K représente un groupement protecteur du radical oxo de formule: 0 CNI (III) dans laquelle les cycles A et B ont la signification indiquée précédemment et les traits ondulés symbolisent un mélange d'isomères, dont on libère la fonction cétone en position 3 pour obtenir un composé de formule (IV):25 XH (IV) dans laquelle les traits ondulés ont la signification indi- quée précédemment, que l'on traite par un hydracide de formule HX dans lequel X représente un atome d'halogène, en milieu anhydre, pour obtenir un composé de formule (V): O H C N (V) o dans laquelle X et les traits ondulés ont la signification indiquée précédemment, dont on protège la fonction hydroxy sous forme d'ester pour obtenir un composé de formule (VI): 7 CN (VI) dans laquelle Z représente le reste d'un groupement ester protecteur du radical hydroxy et X et les traits ondulés ont25 la signification indiquée précédemment, que l'on soumet à l'action d'un agent de déshydrohalogénation pour obtenir le composé de formule (VII): CN (VII) dans laquelle Z et les traits ondulés ont la signification indiquée précédemment, que l'on soumet à une hydrolyse alcaline puis à un traitement acide pour obtenir le composé de formule (I) attendu. 2) Procédé selon la revendication i caractérisé en ce que dans le composé de formule (II), les cycles A et B représen- tent un reste R dans laquelle R1 est défini comme à la revendication 1. 3) Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que R1 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone. 4) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'on fait agir sur le composé de for- mule (II) le chloroacétonitrile, en présence d'un alcoolate20 de métal alcalin. ) Procédé selon l'une quelconque des revendications i à 4 caractérisé en ce que l'hydracide utilisé pour l'ouverture de la fonction époxyde est l'acide chlorhydrique et que l'on opère en milieu anhydre, au sein d'un solvant organique non25 polaire. 6) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on opère en présence d'une amine tertiaire. 7) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que la protection de la fraction hydroxy en position 20 est effectuée sous forme d'ester d'un acide alcanoique ou aromatique. 8) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que la déshydrohalogénation est effectuée par action d'une amine tertiaire.35 9) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'hydrolyse alcaline est effectuée au moyen d'une base forte en présence d'eau ou d'un mélange eau- alcool. ) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'on opère sans isoler intermédiaire- ment les composés de formule (IV) et suivantes. 11) A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule (F1): 0 CN (Fl) dans laquelle les cycles A1 et B1 ont la signification indi- quée a la revendication 1 pour les cycles A et B, ou repré- sentent le reste et les traits ondulés ont la signification indiquée à la revendication 1. 12) A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule (F2): z' CN (F2) o dans laquelle X et les traits ondulés ont la signification indiquée à la revendication 1 et Z' représente un atome d'hy- drogène ou un groupement ester protecteur du radical hydroxy. 13) A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule (F3): CN oz 0Z (F3) dans laquelle Z et les traits ondulés ont la signification indiquée à la revendication 1.