FR 2733498 A1 19961031 FR 9505052 A 19950427 -1- La présente invention concerne de nouveaux composés cyclohexaniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés de la présente invention trouvent une utilisation thérapeutique tout à fait intéressante grâice à leur pouvoir inhibiteur d'angiogenèse. L'angiogenèse (ou néovascularisation) est définie comme le développement et la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins capillaires. Le processus d'angiogenèse est essentiel dans de nombreuses situations physiologiques dont le développement de l'embryon, la cicatrisation normale de blessures et le développement de l'endometrium après menstruation. En dehors de ces situations, l'angiogenèse chez l'adulte normal est très rare et la mitose des cellules l0 endothéliales qui génère les parois des vaisseaux sanguins est très lente, avec des temps de renouvellement cellulaire mesurés en années. Une angiogenèse anormale (c'est-à-dire la stimulation de la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins due à un syndrome pathologique) est une caractéristique établie pour de nombreuses maladies, notamment la rétinopathie diabétique, l'arthrite rhumatoide, les hémangiomes et la croissance de tumeurs solides. L'angiogenèse peut également jouer un rôle important dans d'autres maladies comme la maladie artério-coronaire. Dans le domaine de l'oncologie, il a été montré que la croissance de tumeurs solides est tout à fait dépendante du développement constant de nouveaux vaisseaux sanguins et qu'il est corrélé, pour les métastases de certains cancers, avec la taille croissante de la tumeur primaire. (J. Folkman, New EngL. Med., 285 (1971), 1182-1185). Un traitement pharmaceutique (c'est-à-dire à l'aide d'un inhibiteur d'angiogenèse) peut donc stopper la croissance de tumeurs primaires, empêcher ou réduire la formation de métastases, empêcher l'apparition de croissances secondaires. De tels inhibiteurs d'angiogenèse sont également utiles dans le traitement de maladies non-néoplasiques mentionnées précédemment dans lesquelles apparaît une activité angiogénique. Les besoins de la thérapeutique exigent le développement constant de nouveaux composés inhibiteurs d'angiogenèse dans le but d'obtenir des principes actifs à la fois plus actifs, plus spécifiques et moins toxiques. La présente invention concerne de nouveaux composés possédant une structure cyclohexanique et présentant une originalité structurale et pharmacologique par rapport aux composés décrits dans l'art antérieur. -2- Plus particulièrement, la présente invention a pour objet les composés de formule générale (I): B A O 9 Ri Y D dans laquelle: * A représente le radical méthyle, et B représente le radical R1, ou bien A et B forment ensemble un cycle oxirane, avec les atomes qui les portent, * R est choisi parmi le radical le radical, et le radical o * C représente le radical hydroxy et D est choisi parmi l'hydrogène et le brome, ou bien C représente le radical -OR1 et D est choisi parmi l'hydrogène et le brome, lorsque R R2 R3 représente le radical ou bien C et D forment ensemble avec les atomes qui les portent et avec un atome d'oxygène, un cycle oxirane, ou bien forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent et le groupement -O-CO-O-, un hétérocycle dioxygéné, ou bien forment ensemble une liaison, * Y est choisi parmi -C- et -CH- Il I ORi H R1 représente le radical yR4 0 0 * R2 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle éventuellement substitué contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et le radical phényle éventuellement substitué, 3 -3- * R3 est choisi parmi l'hydrogène et un radical alkyle éventuellement substitué contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, * R4 est choisi parmi l'hydrogène, un radical aryle éventuellement substitué, un radical hétéroaryle éventuellement substitué, un radical alkyle éventuellement substitué contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, un radical amino, alkylamino, dialkylamino, et un radical alkényle éventuellement substitué contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et isomères optiques sous forme pure ou en mélange, étant entendu que: - le terme "alkyl", dans "alkylamino" et "dialkylamino", désigne une chaîne hydrocarbonée saturée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée et éventuellement substituée, - le terme "éventuellement substitué" associé aux radicaux alkyle, alkényle, phényle, aryle et hétéroaryle, signifie que ces radicaux peuvent être éventuellement substitués par une ou plusieurs entités chimiques choisies parmi: - hydroxy, - halogène, choisi parmi chlore, fluor, brome et iode, trihalogénométhyle, - nitro, - amino, alkylamino, dialkylamino, - alkoxy linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, - carboxy, alkoxycarbonyle linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, - acyle linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, - aryle, et - hétéroaryle, - le terme "aryle" désigne un radical choisi parmi phényle et naphtyle, - le terme "hétéroaryle" désigne un radical choisi parmi pyridyle, quinolyle, isoquinolyle, imidazolyle, indolyle et isoindolyle, -4- - et que, par radical alkényle, on entend plus particulièrement les radicaux vinyle et isopropényle. La présente invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que le composé de formule (I): O T o (Il) CH3 obtenu selon le mode opératoire décrit par EJ. Corey et J.P. Dittami, J.A.C.S., (1985), 107, 256-257, est soumis à l'action du composé de formule (III): R2 R/ ) (111) X dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) et X représente un atome d'halogène, en présence de tert-butyllithium, en solvant polaire anhydre, tel que le toluène ou l'éther, seuls ou en mélange, sous atmosphère inerte, à température comprise entre -78 C et 0 C, afin d'obtenir les composés de formules (IV 1) et (Va): R2 R 3 R2 R3 [ (IV1) (Va) Os. O 0 CH3 dans lesquelles R2 et R3 sont tels que définis précédemment, composé de formule (IV1) qui est traité par un agent de bromation, le N-bromosuccinimide par exemple, dans le méthanol, à froid, par exemple à 0 C, afin de conduire au composé de formule (IV2): R2 R3 O: - OH (IV2) Br H3C-0O. _H 3 dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, -5- qui est hydrolysé, par exemple par l'acide paratoluène sulfonique, en composé de formule (Vc): R2 R3 O H (VC) Br O dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, lequel composé de formule (Vc) étant éventuellement: - soit déhalogéné, par exemple à l'aide d'hydrure de tri-(n-butyl)étain, en composé de formule (Vb) O: - OH (Vb) O dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, puis éventuellement soumis à l'action d'un réducteur, tel que le borohydrure de sodium, pour obtenir l'alcool correspondant de formule (IVb): - RR3 O OH (IVb) OH dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, - soit directement réduit, par exemple sous l'action de borohydrure de sodium, pour obtenir le mélange des composés de formules (IVc) et (IVd): R2 R3 R2 _ 3 OH Br (IVc) (IVd) OH OH dans lesquelles R2 et R3 sont tels que définis précédemment, -6- - soit traité en milieu basique afin d'obtenir l'époxyde de formule (Vd): o3 3 R2 R3 O o (Vd) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, le composé de formule (Va) précédemment défini pouvant également être réduit, par exemple à l'aide de borohydrure de sodium, en composé de formule (IVa): R2 R3 0 O(IVa) OH dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formules (IVa), (IVb), (IVc) et (IVd) d'une part et des composés de formules (Va), (Vb), (Vc) et (Vd) d'autre part formant respectivement l'ensemble des composés de formules (IV) et (V): 2R3 2R3 - O D' Dl OH (IV) (V) dans lesquelles R2 et R3 sont tels que définis précédemment et C' représente le radical hydroxy et D' est choisi parmi l'hydrogène et le brome, ou bien C' et D' forment ensemble une liaison, ou bien C et D' forment ensemble et avec un atome d'oxygène et les atomes de carbone qui les portent, un cycle oxirane, le composé de formule (IV1) pouvant également être soumis à l'action d'un agent d'oxydation, tel que le diméthyl-dioxirane, de façon à obtenir le diol de formule (Ve): R2 R3 (Ve) -OH dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, -7- composé de formule (Ve) qui peut être réduit, par exemple sous l'action de borohydrure de sodium, en composé de formule (IVe): o 'P--R 3 O H (IVe) OH OH dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, chacun des composés de formule (IV), (IVe), (V) et (Ve) pouvant être soumis à hydrogénation catalytique, en présence d'une quantité catalytique d'un acide, de manière à obtenir les composés de formules respectives (IV'), (IV'e), (V') et (V'e): H3C P R3 HCR R3 C (IV') OH(IV) OH OH H C R2 R3 H3C % R Hov - - HO3 l' rc OH D' (VI) OH (V'e) O O dans lesquelles C', D', R2 et R3 sont tels que définis précédemment, i0 chacun des composés de formules (IV), (IVe), (IV'), (IV'e), (Ve), (V') et (V'e) pouvant être soumis à l'action d'un isocyanate de formule (VIl): R4-CONCO (VII) dans laquelle R4 est tel que défini pour la formule (I), de façon à obtenir respectivement les composés de formules (Villa), (VIb), (VMIc), (VMIId), (Vile), (VIf) et (VIg): -8- R2 R3 R2 R3 H3C R2 R3 C' OH ce D' (Vllla) OR1 (VIilb) D' (Vllic) OR1 OR1 OR1 H C _2 R3 R R3 H3 C R2 R3 Rio o Ri0 OR1 (Vlild) OR1 (Ville) D' (Villt OR1 O O H3C R2 R3 OOH OR, (VIlig) O dans lesquelles C', D', R2 et R3 sont tels que définis précédemment et R1 représente le radical -CO-NH-COR4, R4 étant tel que défini précédemment, l'ensemble des composés de formules (VlIib), (VIIId), (Ville) et (V[Ig) étant ensuite transformées, à l'aide de silice, en composés de formules respectives (VIII'b), (VII'd), (VIire) et (VIII'g): R2 R3 H3C R2 R3 R2 R3 H3C R2 R3 O - RO - O R10 o ≥O ≥O ≥O O≥O OR1 OR1 O O (VlIl'b) (Vill'd) (VIil'e) (VIll'g) l'ensemble des composés de formules (V), (VIla), (Vffc), (ViIIOE), (VIEib), (VIFd), (VII'e) et (VII'g) formant l'ensemble des composés de formule (IA): B 1 R A _. 4 - tC (IA) Y D dans laquelle A, B et Y, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (1) et C" et D" soit représentent respectivement C et D' tels que définis -9- précédemment, soit forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent et le groupement O-CO-O, un hétérocycle dioxygéné, composés de formule (IA) qui peuvent être: -soit soumis à l'action d'un agent d'oxydation, tel que l'acide métachloroperbenzoique, ou le diméthyldioxirane, de façon à obtenir les composés de formule (IB): B A o (lB) Y DZ dans laquelle A, B, C", D", R2, R3 et Y sont tels que définis précédemment, - soit soumis à hydrogénation catalytique, par exemple sous atmosphère d'hydrogène en présence de palladium de Lindlar, pour conduire aux composés de formule (IC): B A ô R2 R3 0(C) Y D" dans laquelle A, B, C", D", R2, R3 et Y sont tels que définis précédemment, composés de formule (Ic) qui, lorsque C" représente le radical hydroxy et D" représente l'hydrogène ou le brome, peuvent être éventuellement soumis à l'action de l'isocyanate de formule (VII) précédemment défini, de façon à obtenir les composés de formule (ID): B R R3 ô ?k NH R4 YDu dans laquelle A, B, D", Y, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formule (IA), (IB), (Ic) et (ID) formant l'ensemble des composés de formule (I) que l'on purifie le cas échéant par une technique classique de purification et dont on sépare, si on le souhaite, les isomères géométriques et les isomères optiques par une technique classique de séparation. - 10- Les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente l'hydrogène peuvent avantageusement être obtenus en faisant réagir sur le composé de formule (>) précédemment défini un alcyne de formule (I): H ----R3 (111') dans laquelle R3 est tel que défmini dans la formule (I), en présence de n-butyllithium, en solvant polaire anhydre, tel que le toluène ou l'éther, seuls ou en mélange,sous atmosphère inerte, à température comprise entre -78 C et 0 C, afin d'obtenir les composés de formule (IX) et (X): J R3 O R3 OH (lx) (X) CH3 0 Odans lesquelles R3 est tel que défini précédemment, composés homologues des composés de formules respectives (IV1) et (Va) précédemment définis, dont la triple liaison est hydrogénée, soit totalement, soit en double liaison, puis éventuellement oxydée en époxyde correspondant, ces opérations étant effectuées au moment jugé opportun par l'homme de l'art selon les natures des différents substituants des composés de formule (I) souhaités. D'une manière générale, les séparations des éventuels isomères seront effectuées aux moments jugés opportuns par l'homme de l'art au cours de la synthèse d'un composé selon la présente invention. Les composés de formule (I) possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. En effet, ces composés sont de puissants inhibiteurs d'angiogenèse qui ont l'avantage de présenter, par rapport aux composés de référence, une toxicité beaucoup moins importante. Ils présentent donc un index thérapeutique excellent. Ces composés trouvent ainsi une application en thérapeutique en tant qu'agents anti-tumoraux, dans l'inhibition de la formation et de la croissance des métastases, ainsi que dans le traitement de la rétinopathie diabétique, de l'arthrite rhumatoide, des hémangiomes et des maladies artério-coronaires, et plus généralement dans les affections dues ou reliées aux troubles de l'angiogenèse. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les composés de formule (I), leurs éventuels isomères géométriques et/ou isomères optiques sous il - forme pure ou en mélange, seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes et non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, rectale, perlinguale, transdermique, oculaire ou respiratoire, et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les patches, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales. La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique et des traitements éventuels associés et s'échelonne entre 0,01 et 1 g par jour, en une ou plusieurs administrations. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ sont connus ou préparés à partir de modes opératoires connus. EXEMPLE 1: 5-Bromo-6-chloroacétylcarbamoyloxy4-hydroxy4-(1méthylpropényl)-1- oxa-spiro[2.5]octane Etay A: 4-hydroxy-6-méthoxy-4-(1-méthylpropényl)- 1 -oxa-spiro[2.5]oct-5-ène A une solution de 4,62 ml de 2-bromo-2-butène (cis, trans) (45,41 mmoles) dans 140 ml de diéthyléther anhydre, refroidie à -78 C, sont ajoutés goutte-à-goutte et sous atmosphère d'azote 54 ml de tert-butyllithium (1,7 M dans le pentane soit 91,89 mmoles). L'ensemble est laissé sous agitation à -78 C pendant 5 minutes puis à 0 C pendant 1 heure. A cette solution est alors additionnée goutte-à-goutte une solution de 6-méthoxy-l-oxaspiro[2.5]oct-5-én-4- one, préparé suivant le mode opératoire décrit par E. J. Corey and J. P. Dittami, (J. A. C. S. 1985, 107, 256-257) (4 g; 25,94 mmoles) dans 40 ml de toluène anhydre refroidie à -78 C. Apres 1 heure d'agitation à -78 C, le mélange réactionnel est versé dans une solution aqueuse à 10% de chlorure d'ammonium (400 ml). L'ensemble est dilué à l'éther éthylique (400 ml) et le mélange réactionnel est extrait. Le traitement habituel de la phase organique fournit un résidu huileux qui est chromatographié sur gel de silice (éluant: pentane/acétate d'éthyle, 7:1), pour obtenir 3,4 g (16,17 mmoles) de produit attendu. Rendemnnt: 60% - 12- E B: 5-bromo-6,6-diméthoxy-4-hydroxy-4-(1-méthylpropényl)- 1l-oxa- spiro[2.5]octane A une solution de 3,4 g (16,17 mmoles) du composé obtenu à l'étape A dans 160 ml de méthanol refroidie à 0 C sont ajoutés 3,4 g (19,32 mmoles) de N-bromosuccinimide. Apres 15 minutes d'agitation à 0 C, le mélange réactionnel est évaporé. Le résidu huileux est repris par de l'acétate d'éthyle. Après traitement de la phase organique et purification sur gel de silice (éluant: pentane/acétate d'éthyle 8:1), 3,2 g (9,96 mmoles) de produit attendu sont obtenus. Rendement: 62% Et, C: 5-bromo-4-hydroxy-4-( 1 -méthylpropényl)- 1 -oxaspiro[2.5]octan-6-one A une solution de 3,2 g (9,96 mmoles) du composé obtenu à l'étape B dans 120 ml d'un mélange acétoneleau (3:2) à température ambiante sont ajoutés 1,9 g d'acide paratoluènesulfonique (9, 96 mmoles). Lorsque la réaction, suivie par chromatographie sur couche mince, est terminée, l'acétone est alors évaporé. La phase aqueuse restante est ensuite extraite avec de l'acétate d'éthyle (200 ml). Après traitement habituel de la phase organique, 2,23 g (8,1 mmoles) de produit attendu sont obtenus. Rendement: 81% Etap D: 5-bromo-4,6-hydroxy-4-( -méthylpropényl)- 1 -oxaspiro[2.5]octane A une solution de 1 g (3,63 mmoles) du composé obtenu à l'étape C dans 110 ml d'un mélange dichlorométhane/méthanol (10:1) à température ambiante sont ajoutés par petites portions 137 mg (3,6 mmoles) de borohydrure de sodium. Lorsque la réaction, suivie par chromatographie sur couche mince, est terminée, le milieu réactionnel est concentré, repris par du méthanol, puis reconcentré. Apres chromatographie sur gel de silice (éluant: pentane/acétate d'éthyle, 4:1), 0,46 g (1,66 mmoles) de produit attendu sont obtenus. Rendement: 46% E E: 5-bromo-6-chloroacétylcarbamoyloxy-4-hydroxy-4-( 1- méthylpropényl)1- oxa-spiro[2.5]octane A une solution de 0,46 g (1,66 mmoles) du composé obtenu à l'étape D dans 10 ml de dichlorométhane anhydre refroidie à 0 C sont ajoutés, goutte-à-goutte et sous atmosphère d'azote, 0,26 ml (3,087 mmoles) d'isocyanate de chloroacétyle. Apres 30 minutes d'agitation à 0 C, on verse 10 ml d'eau au mélange réactionnel et l'ensemble est laissé sous agitation pendant 1 heure. Après traitement habituel de la phase organique, 0,46 g (1,16 mmoles) du composé attendu sont obtenus sous forme de mousse. Rendement: 70% - 13- EXEMLEL2: 5-Bromo-6-chloroacétylcarbamoyloxy-4-hydroxy-4-(2,3-diméthyl-2- oxiranyl)-l-oxa-spiro[2.5]octane A une solution de 0,46 g (1,16 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 1 dans 30 ml de dichlorométhane sont ajoutés 1,12 g (4,74 mmoles) d'acide 3-chloroperbenzoique à 72%. Le mélange réactionnel est placé sous agitation à température ambiante pendant 5 heures. Le solide formé en cours de réaction est filtré. Apres traitement habituel de la phase organique et deux purifications par chromatographie sur gel de silice (éluant: hexane/acétate d'éthyle, 3:2), 0,146 mg (0,354 mmoles) du composé attendu sont obtenus sous forme de mousse. Rendement: 48% Analyse élémentaire: (Formule brute: C14H19BrCINO6 masse moléculaire: 412,66) C H N Br CI % trouvé 40,76 4,78 3,42 19,00 8, 00 % calculé 40,75 4,64 3,39 19,36 8,60 EXEMPLE 3: 5-Bromo-6-chloroacétylcarbamoyloxy-4-hydroxy-4-(propén-2-yl)- 1-oxa-spiro[2.5]octane Et, A: 4-hydroxy-6-méthoxy-4-(propén-2-yl)- 1-oxaspiro[2.5]-5-oct-5-ène En procédant selon le mode opératoire décrit à l'étape A de l'exemple 1, à partir de 9,2 ml (0,104 M) de 2-bromo-lpropène, de 115 ml de rert-butyllithium (1,7 M dans le pentane soit 0,196 M) dans 335 ml de diéthyléther anhydre et de 7,88 g (51,2 mmoles) de 6-méthoxy-1- oxa-spiro[2.5]oct-5-ène-4-one dans 80 ml de toluène anhydre, 0,94 g (4, 79 mmoles) d'isomère A et 5,82 g (19,24 mmoles) d'isomère B sont obtenus après chromatographie sur gel de silice (éluant: pentane/acétate d'éthyle, 7:1). Rendement: 67% O fO OH3 C3CH3 Isomère A Isomère B Etp B: 5-bromo-6,6-diméthoxy-4-hydroxy-4-(propén-2- yl)- 1 -oxa-spiro[2.5]octane En procédant selon le mode opératoire décrit à l'étape B de l'exemple 1, à partir de 8,37g (42,67 mmoles) d'isomère B obtenu à l'étape A et de 8,25 g (46,97 mmoles) de N- bromosuccinimide dans 420 ml de méthanol, 10,01 g (32,52 mmoles) de composé attendu - 14 - sont obtenus après deux chromatographies sur gel de silice (éluant: éther de pétrole/acétate d'éthyle, 9:1). Rendement: 76% Etape C: 5-bromo-4-hydroxy-4-(propén-2-yl)-l-oxa-spiro[2. 5]octan-6-one En procédant selon le mode opératoire décrit à l'étape C de l'exemple 1, à partir de 4,58 g (14,89 mmoles) de composé obtenu à l'étape B et de 4,25 g (22,33 mmoles) d'acide paratoluènesulfonique dans 400 ml d'un mélange acétone/eau (3:2), 3,54 g (13,56 mmoles) de composé attendu sont obtenus. Rendement: 91% oE D: 5-bromo4,6-hydroxy-4-(propén-2-yl)- 1 oxa-spiro[2.5]octane En procédant selon le mode opératoire décrit à l'étape D de l'exemple 1, à partir de 4,34 g (16 mmoles) de composé obtenu à l'étape C et de 0,64 g (16 mmoles) de borohydrure de sodium dans 550 ml d'un mélange dichlorométhane/méthanol (10:1), 3,2 g (12,16 mmoles) de composé attendu sont obtenus. Rendement:73% Eg E: 5-bromo-6-chloroacétylcarbamoyloxy-4-hydroxy-4-(propén-2-yl)- 1oxa- spiro[2.5]octane En procédant selon le mode opératoire décrit à l'étape E de l'exemple 1, à partir de 1,03 g (3,9 rnmmoles) de composé obtenu à l'étape D et de 0,62 ml (7,3 mmoles) d'isocyanate de chloroacétyle dans 20 ml de dichlorométhane anhydre, 2,14 g (5,6 mmoles) de composé attendu sont obtenus. EXEMPLE 4: 5-Bromo-6-chloroactylcarbamoyloxy-4-hydroxy-4-(2-méthyl-2- oxiranyl)-l-oxa-spiro[2.Soctane En procédant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2, à partir de 2,14 g (5,6 mmoles) de composé brut obtenu à l'exemple 3 et de 1,93 g (11,2 mmoles) d'acide 3chloroperbenzoique à 72% dans 55 ml de dichlorométhane, 0,9 g (2, 26mmoles) d'un mélange de deux diastéréoisomères attendus (73/27) sont obtenus après deux chromatographies sur gel de silice (éluant: hexane/acétate d'éthyle, 3:1) sous forme de mousse. Rendement: 84% -15- Analyseélément: (Formule brute: C13H17BrCINO6 masse moléculaire: 398,64) C H N Br Cl % trouvé 40,30 4,20 3,67 19,00 9,50 % calculé 39,17 4,30 3,51 20,04 8,89 EXEMPLE 5: 6-Chloroacétylcarbamoyloxy-4-hydroxy-4-(1-méthylpropényl)-1- oxaspiro[2.51octane Et A: 4,6-hydroxy-4-(l1-méthylpropényl)-l-oxaspiro[2.5]octane A une solution de 0,94 g (3,39 mmoles) de composé obtenu dans l'exemple 1 à l'étape D dans ml de toluène anhydre sont ajoutés 1,8 ml (6,78 mmoles) d'hydrure de tributylétain. Le mélange réactionnel est placé sous agitation et chauffé à reflux. Lorsque la réaction, suivie par chromatographie sur couche mince, est terminée, le mélange est refroidi puis évaporé. Le résidu huileux est repris par de l'acétate d'éthyle et 3 g de fluorure de potassium dans 15 ml d'eau sont additionnés. Apres 15 minutes d'agitation, le fluorure de tributylétain formé est filtré. Après traitement habituel de la phase organique et purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: pentane/acétate d'éthyle, 2:1), 0,32 g (1,61 mmoles) du composé trans et 0,31 g (1,56 mmoles) du composé cis attendus sont obtenus. Rendement: 94% Eta B: 6-chloroacétylcarbamoyloxy-4-hydroxy-4-( 1 -méthylpropényl)- 1 oxa- spiro[2.5]octane En procédant selon le mode opératoire décrit à l'étape E de l'exemple 1, à partir de 0,32 g (1,61 mmoles) de composé trans obtenu à l'étape A et de 0,245 ml (2,91 mmoles) d'isocyanate de chloroacétyle dans 10 ml de dichlorométhane anhydre, 0,5 g (1,57 mmoles) de composé attendu sont obtenus. Rendement: 97% EXEMPLE: 6-Chloroacétylcarbamoyloxy-4-hydroxy-4-(2,3-diméthyl-2oxiranyl)-l- oxa-spro[2.5]octane (isomère trans) 0- OH CH Ol à, CH3 ( ) LN-. O o o O yf N ans 0 0 - 16- En procédant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2, à partir de 0,5 g (1,57 mmoles) de composé obtenu à l'exemple 5 et de 0,38 g (3,14 mmoles) d'acide 3-chloroperbenzoique à 72% dans 25 ml de dichlorométhane, 0,33 g (0,99 mmoles) de composé attendu sont obtenus après chromatographie sur gel de silice (éluant: heptane/acétate d'éthyle, 1: 1). Rendement: 63% Analyse élémentaire: (Formule brute: C14H20CINO6 masse moléculaire: 333,77) C H N Cl % trouvé 50,88 6,45 4,01 10,45 % calculé 50,38 6, 04 4,20 10,62 EXFMPLE 7: 6-Chloroacétylcarbamoyloxy-4-hydroxy-4-(2,3-diméthyl-2oxiranyl)-1l. oxa-spiro[2.5]octane (isomère cis) 0 OH O O En procédant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 6 à partir de l'isomère cis obtenu à l'étape A de l'exemple 5, traité selon le mode opératoire décrit à l'étape B de l'exemple 5, 0,145 g (0,43 mmoles) de composé attendu sont obtenus. Rendement: 64% Analyse élémentaire: (Formule brute: C14H20C1NO6 masse moléculaire 333,77) C H N Ci % trouvé 50,73 6,40 4,13 10,76 % calculé 50,38 6,04 4,20 10,62 XEXrpLE 8J: 6Chloroacétylcarbamoyloxy-4-hydroxy-4-(propén-2-yl)-1-oxa-spiro[2.5] octane E A: 4,6-hydroxy-4-(propén-2-yl)- 1-oxa-spiro[2.5]octane En procédant selon le mode opératoire décrit à l'étape A de l'exemple 5, à partir de 2,16 g (8,2 mmoles) du composé obtenu à l'étape D de l'exemple 3 et de 4,4 mnl (16,4 mmoles) d'hydrure de tributylétain dans 85 ml de toluène anhydre, 1,74 g (9,44 mmoles) de composé brut attendu sont obtenus. -17 - Eape B: 6-Chloroacétylcarbamoyloxy-4-hydroxy-4-(propén-2-yl)- l oxa-spiro[2.5] octane En procédant selon le mode opératoire décrit à l'étape E de l'exemple 1, à partir de 1,74 g (9,44 mmoles) de composé brut obtenu à l'étape précédente et de 1,5 ml (17,6 mmoles) d'isocyanate de chloroacétyle dans 45 ml de dichlorométhane anhydre, 1, 87 g (6,15 mmoles) de composé attendu sont obtenus. EX1EMPLE: 6-Chloroacétylcarbamoyloxy-4-hydroxy-4-(2-méthyl-2-oxiranyl)-1oxa- spiro[2.5]octane En procédant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2, à partir de 1,66 g (5,5 mmoles) de 1o composé obtenu dans l'exemple 8 et de 1,9 g (11,0 mmoles) d'acide 3-chloro-perbenzoique à 72% dans 60 ml de dichlorométhane, 1,4 g (4,38 mmoles) de composé attendu sont obtenus après deux chromatographies sur gel de silice (éluant: hexane/acétate d'éthyle, 3:2) sous forme de mousse. Rendement: 80% Analyse élémentaire: (Formule brute: C13H18C1NO6 masse moléculaire: 319,74) C H N Cl % trouvé 48,73 5,79 4,42 11,53 % calculé 48,83 5, 67 4,38 11,09 EXEMPLE 10: 5-Bromo-6-chloroacétylcarbamoyloxy-4-hydroxy-4-(5phénylpentyl)-l- oxa-spiro[2.5]octane Etg A: 5-bromo-4-hydroxy-4-(5-phénylpentyl)- 1-oxaspiro[2.5]octan-6-one A une solution de 25 ml (0,157 moles) de 5-phénylpentyne dans 400 ml de diéthyléther anhydre refroidie à -78 C sont ajoutés goutte-à-goutte et sous atmosphère d'azote 74 ml (0,118 moles) de n-butyllithium (1,6 molaire dans l'hexane). L'ensemble est laissé sous agitation à -78 C pendant 15 minutes puis à 0 C pendant 75 minutes. A cette solution est alors additionnée goutte-à-goutte une solution de 6-méthoxy-1-oxa-spiro[2.5]oct-5-én-4-one (11 g; 71,33 mmoles) dans 80 ml de toluène anhydre refroidie à -78 C. Après 1 heure d'agitation à -78 C, le mélange réactionnel est versé dans une solution aqueuse à 10 % de chlorure d'ammonium (1000 ml). Le traitement habituel de la phase organique fournit 22 g - 18- (74 mmoles) de 4-hydroxy-6-méthoxy-4-(5-phénylpentén-l-yl)-l-oxa-spiro[2. 5]octène (2 iso- mères) sous la forme d'un résidu huileux que l'on utlise sans purification pour l'étape suivante. L'hydrogénation d'une solution de 22 g (74 mmoles) de ce mélange d'isonmères dans 610 ml de benzène en présence de 10 g de catalyseur de Lindlar pendant 7 heures conduit après filtration et évaporation à 22 g (73 mmoles) de 4-hydroxy-6-méthoxy-4-(5-phénylpentyl)-l-oxa- spiro[2. 5]oct-5-ène sous la forme d'un résidu huileux que l'on utilise sans purification pour l'étape suivante. A une solution de 22 g (73 mmoles) du mélange précédent dans 100 ml de méthanol, refroidie à 0 C, sont ajoutés 13,94 g (78,32 mmoles) de Nbromosuccinimide. Apres 30 minutes d'agitation à 0 C, le mélange réactionnel est évaporé. Le résidu huileux est repris par de l'acétate d'éthyle. Apres traitement habituel de la phase organique et purification sur gel de silice (éluant: heptane/acétate d'éthyle, 3:1), 5 isomères sont obtenus dans les proportions suivantes: 8,62 g (20,85 mmoles) d'isomère A, 5,19 g (12,55 mmoles) d'isomère B, 6,89 g (16,67 mmoles) d'un mélange d'isomères C et E et 3,1 g (7,5 mmoles) d'isomère D. 0 OH O OH O OH AA t BA " Br Br 'Br OCH3 0CH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 O: OH HC OH D t Br ",Br OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 En procédant selon le mode opératoire décrit à l'étape C de l'exemple 1, à partir de 8,62 g (20,9 mmoles) d'isomères A, B, C ou D et de 4 g (21 mmoles) d'acide paratoluènesulfonique dans 250 ml d'un mélange acétone/eau (3:2), 5,06 g (13,78 mmoles) de composé attendu sont obtenus. Rendement: 66% Etp B: 5-bromo-4,6-hydroxy-4-(5-phénylpentyl)- 1-oxa- spiro[2.5]octane En procédant selon le mode opératoire décrit à l'étape D de l'exemple 1, à partir de 5,06 g (13,78 mmoles) de composé obtenu à l'étape précédente et de 0,29 g (7,66 mmoles) de borohydrure de sodium dans 550 ml d'un mélange dichlorométhane/méthanol (10:1), 3,85 g (10, 42 mmoles) de composé attendu sont obtenus après chromatographie sur gel de silice (éluant: pentane/acétate d'éthyle, 4:1). Rendement: 76% -19 - Etpe C: 5-bromo-6-chloroacétylcarbamoyloxy-4-hydroxy-4-(5-phénylpentyl)1- oxa-spiro[2.5]octane En procédant selon le mode opératoire décrit à l'étape E de l'exemple 1, à partir de 1 g (2,7 mmoles) de composé obtenu à l'étape précédente et de 0,42 ml (5,03 mmoles) d'isocyanate de chloroacétyle dans 30 ml de dichlorométhane anhydre, 0,497 g (1,017 mmoles) de composé attendu sont obtenus après chromatographie sur gel de silice (éluant: heptane/acétate d'éthyle, 5:2). Rendement: 38% Analyse élémentaire: (Formule brute: C21H27BrClNO5) o0 C H N Ci Br % trouvé 53,07 5,58 2,93 6,00 8,00 % calculé 51,60 5,57 2,87 16,35 7,2 EXEMPLE 11: 6-Chloroacétylcarbamoyloxy-4-hydroxy-4-(5-phénylpentyl)-1oxa- spiro[2.5]octane Eta A: 4,6-hydroxy-4-(5-phénylpentyl)-l1-oxaspiro[2.5]octane En procédant selon le mode opératoire décrit à l'étape A de l'exemple 5, à partir de 1,02 g (2,77 mmoles) des isomères A, B, C ou D obtenus à l'étape A de l'exemple 10 et de 1,2 ml (4,52 mmoles) d'hydrure de tributylétain dans 25 ml de toluène anhydre, 0,54 g (1,86 mmoles) de composé attendu sont obtenus après chromatographie sur gel de silice (éluant pentane/acétate d'éthyle, 3:1). Rendement: 67% Etag B: 6-chloroacétylcarbamoyloxy-4-hydroxy-4-(5-phénylpentyl)-1-oxa- spiro[2.5]octane En procédant selon le mode opératoire décrit à l'étape E de l'exemple 1, à partir de 0,54 g (1,86 mmoles) de composé obtenu à l'étape précédente et de 0,29 ml (3,5 mmoles) d'isocyanate de chloroacétyle dans 18 ml de dichlorométhane anhydre, puis purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: heptane/acétate d'éthyle, 2:1), on obtient 0,24 g (0,59 mmnoles) de composé attendu et 0,38 g (0,72 mmoles) de composé de l'exemple 12. Rendement: 32% -20- Analyse élémentai: (Formule brute: C21H28ClN05 masse moléculaire: 409,91) C H N % trouvé 62,79 7,18 3,32 % calculé 61,53 6, 89 3,42 EXENWLEL: 4,6-Dichloroacétylcarbamoyloxy-4-(5- phénylpentyl)-l-oxa-spiro[2.5]octane Ce composé est obtenu en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 11. Rendement: 39 % Analyse élémentaire: (Formule brute: C24H30C12N207 masse moléculaire: 529,42) C H N % trouvé 54,25 5,94 5,47 % calculé 54,45 5, 71 5,29 EXEMPLE 13: 5-Bromo-6-chloroacétylcarbamoyloxy-4-hydroxy- 4-[(5-phényl) pentyloxiran-1-yl]-1-oxa-spiro[2.51octane Etp A: 5-bromo-4hydroxy-4-(5'-phényl-pentényl)- 1-oxa-spiro[2.5]-6-octanone L'hydrogénation d'une solution de 4-hydroxy-6-méthoxy-4-(5-phénylpentén1l-yl)-l-oxa- spiro[2.5]octène, mélange brut d'isomères, obtenus selon le mode opératoire décrit à l'étape A de l'exemple 10 (10,67 g; 35,52 mmoles) dans 300 ml de benzène en présence de 5 g de catalyseur de Lindlar pendant 1 heure conduit après filtration et évaporation à 10,67 g (35,5 mmoles) de 4-hydroxy-6-méthoxy-4-(5-phénylpentén-1-yl)- 1-oxa-spiro[2. 5]oct-5-ène (2 isomères) sous la forme d'un résidu huileux que l'on utilise sans purification pour l'étape suivante. A une solution de 10,67 g (35,5 mmoles) du mélange précédent dans 360 ml de méthanol refroidie à 0 C sont ajoutés 7,58 g (42,6 mmoles) de N-bromosuccinimide. Apres 15 minutes d'agitation à 0 C, le mélange réactionnel est évaporé. Le résidu huileux est repris par de l'acétate d'éthyle. Après traitement de la phase organique à l'eau et purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: heptane/acétate d'éthyle, 5:1), 2 isomères sont obtenus dans les proportions suivantes: 1,5 g (3,65 mmoles) d'isomère A et 3,14 g (7,63 mmoles) d'isomère B. -21 - 0: OH 0 o OHlt OCH3 OCH3 Isomère A Isomère B En procédant selon le mode opératoire décrit à l'étape C de l'exemple 1, à partir de 1,5 g (3,65 mmoles) d'isomère A obtenu précédemment et de 0,84 g (4,4 mmoles) d'acide paratoluènesulfonique dans 125 ml d'un mélange acétone/eau (3:2), 0,9 g (2,46 mmoles) de composé attendu sont obtenus après chromatographie sur gel de silice (éluant: toluène/acétate d'éthyle, 9:1). Rendement: 78% Etp B.: 5-bromo-4,6-hydroxy-4-(5-phénylpentényl)- 1-oxaspiro[2.5]octane En procédant selon le mode opératoire décrit à l'étape D de l'exemple 1, à partir de 0,9 g (2,46 l0 mmoles) de composé obtenu à l'étape A et de 45 mg (1,19 mmoles) de borohydrure de sodium dans 100 ml d'un mélange dichlorométhane/méthanol (10:1), 0,26 g (0,71 mmoles) de composé attendu sont obtenus après chromatographie sur gel de silice (éluant: pentane/acétate d'éthyle, 3:1). Rendement: 21% Etape C: 5-bromo-4,6-hydroxy-4-[(5-phényl)pentyloxiran- 1-yl]- 1-oxa- spiro[2.5]octane 0,26 g (0,71 mmoles) de composé obtenu à l'étape précédente sont mis en solution dans 30 ml de diméthyldioxirane refroidis à -20 C. Le mélange réactionnel est placé sous agitation pendant plusieurs heures de -20 C à température ambiante puis concentré. Le résidu huileux résultant est chromatographié sur gel de silice (éluant: pentane/acétate d'éthyle, 4:1). 26 mg (0,068 mmoles) de diastéréoisomère A et 93 mg (0,24 mmoles) de diastéréoisomère B sont obtenus. Rendement: 44% OH s m A OH oH OH Diaséréisomre OH iaséréosomre-Br OH Diastéréoisomere A OH Diastéréoisomère B -22- tae D: 5-bromo-6-chloroacétylcarbanoyloxy-4-hydroxy-4-[(5phényl)pentyloxiran- 1-yl]- 1-oxa-spiro[2.5]octane En procédant selon le mode opératoire décrit à l'étape E de l'exemple 1, à partir de 93 mg (0,24 mmoles) de composé obtenu à l'étape C précédente et de 40 ml (0,45 mmoles) d'isocyanate de chloroacétyle dans 5 ml de dichlorométhane anhydre, 50 mg (0,1 mmoles) de composé attendu sont obtenus après chromatographie sur gel de silice (éluant: heptane/acétate d'éthyle, 1,2:1). Rendement: 41% AnIalyse élémentaire: (Formule brute: C21H25BrCINO6 masse moléculaire: 502,79) C H N % trouvé 50,47 5,12 2,84 % calculé 50,17 5,01 2,79 EXEMPF LE14: 6-Chloroacétylcarbamoyloxy4-(g-styryl)-l-oxa- spiro[251oct4-e Etp A: 4-(-styryl)-l-oxa-spiro[2.5]oct-4-én-6-one !5 En procédant selon le mode opératoire décrit à l'étape A de l'exemple 1, à partir de 1,7 ml (13 mmoles) de 5-bromostyrène, de 15,3 ml de tert- butyllithium (1,7 M dans le pentane soit 26 mmoles) dans 40 ml de diéthyléther anhydre et de lg (6,5 mmoles) de 6méthoxy-1-oxa- spiro[2.5]oct-5-én-4-one dans 10 ml de toluène anhydre, 0,24 g (0,93 mmoles) d'isomère A, 0,42 g (1,63 mmoles) d'isomère B et 0,18 g (0,8 mmoles) de produit attendu sont obtenus après deux chromatographies sur gel de silice (éluants: pentane/acétate d'éthyle, 5:1 et toluène/acétate d'éthyle, 95:5). Rendement: 12% CO H '2 CH2. O CH2 OCH3 OCH3 Isomère A Isomère B Produit titre Etap B: 6-hydroxy4-(estyryl)- 1 -oxa-spiro[2.5]oct-4-ène En procédant selon le mode opératoire décrit à l'étape D de l'exemple 1, à partir de 0,16 g (0,71 mmoles) de composé obtenu à l'étape A et de 30 mg (0,75 mmoles) de borohydrure de -23 sodium dans 22 mi d'un mélange dichlorométhane/méthanol (10:1), 0,14 g (0,61 moles) de composé attendu sont obtenus après chromatographie sur gel de silice (éluant: heptane/acétate d'éthyle, 1: 1). Rendement: 87% Etap C: 6-chloroacétylcarbamoyloxy-4-(P-styryl)1l-oxa-spiro[2.5]oct-4-ène En procédant selon le mode opératoire décrit à l'étape E de l'exemple 1, à partir de 0,14 g (0,61 mmoles) de composé obtenu à l'étape B et de 0,1 ml (1,14 mnimoles) d'isocyanate de chloroacétyle dans 10 ml de dichlorométhane anhydre, 0,25 g (0,73 mmoles) de composé *attendu sont obtenus. io EXEMLE 15: 6-Chloroacétylcarbamoyloxy-4-(2-phényloxiran-2-yl)-1-oxaspiro[2.5] oct4-ène En procédant selon le mode opératoire décrit à l'étape C de l'exemple 13, à partir de 0,25 g (0,73 mmoles) de composé brut obtenu dans l'exemple 14 dans 25 ml de diméthyldioxirane, mg (0,25 mmoles) de composé attendu sont obtenus après chromatographie sur gel de silice (éluant: heptane/acétate d'éthyle, 2:1). Rendement: 39% Analv élémentaire: (Formule brute: C18Hl8CIN05 masse moléculaire: 363,80) C H N % trouvé 59,21 4,98 3,84 % calculé 59,43 4,99 3,85 EXEMPLE 16: 5-Chloroacétylcarbamoyloxy-1-isopropényl-2-(2-spirooxiranyl)-7- oxabicyclo[4.1.0]heptane Etape A: 5-hydroxy- 1-isopropényl-2-(2-spirooxiranyl)-7-oxabicyclo[4.1.0]heptane En procédant selon le mode opératoire décrit à l'étape D de l'exemple 1, à partir de 2 g (7,65 mmoles) de 5-bromo-4-hydroxy-4-isopropényl-1-oxa-spiro[2.5]octan-6-one (isomère A) obtenu comme dans l'étape C de l'exemple 3 et de 0,29 g (7, 66 mmoles) de borohydrure de sodium dans 220 ml d'un mélange dichlorométhane/méthanol (10:1), 0,69 g (3,79 mmoles) d'isomère 1 et 1,2 g (6,59 mmoles) d'isomère 2 attendus sont obtenus après chromatographie sur gel de silice (éluant: pentane/acétate d'éthyle, 4:1). -24- : CH3. 4 CH3 C^C H 2^ 'cH2 Isomère 1 - Isomère 2 OH OH Etp B: 5-chloroacétylcarbamoyloxy- 1-isopropényl-2-(2-spiro-oxiranyl)-7- oxabicyclo[4.1.0]heptane En procédant selon le mode opératoire décrit à l'étape E de l'exemple 1, à partir de 0,53 g (2,91 mmoles) d'isomère 1 obtenu à l'étape A précédente et de 0,46 ml (5,41 mmoles) d'isocyanate de chloroacétyle dans 30 ml de dichlorométhane anhydre, 0,77g (2,54 mmoles) de composé attendu sont obtenus après chromatographie sur gel de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle, 2:1). Rendement: 87% Analyse élémentare: (Formule brute: C13H16C1N05 masse moléculaire: 301,73) C H N Cl % trouvé 51,72 5,58 4,61 11,90 % calculé 51,75 5,35 4,64 11,75 Cette synthèse a été réalisée dans les mêmes conditions opératoires avec l'isomère 2 obtenu à l'étape A. EXEMPLEJ 1: 5-Chloroacétylcarbamoyloxy-1-(2-méthyl-.2-oxiranyl)-2-(2spiro-oxiranyl)- 7-oxabicyclo[4.1.0]heptane CH H OSOO OH OH Diastéréoisomère A Diastéréoisomère B En procédant selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, à partir de 0,61 g (2, 01 mmoles) de composé obtenu dans l'exemple 16 et de 1,96 g (16,1 mmoles) d'acide 3- chloroperbenzoique à 72% dans 50 ml de dichlorométhane, on obtient 0,13g (0,41 mmoles) de diastéréoisomère A et 0,08 g (0,25 mmoles) de diastéréoisomère B après chromatographie sur gel de silice (éluant: heptane/acétate d'éthyle, 1:1) et HPLC sur RP18 (éluant acétonitrile/eau, 20:80). Rendement: 32% -25- Analyse élémentaire des diastéréoisomères A et B: (Formule brute: C13H16CINO6 masse moléculaire: 317,73) Diastéréoisomère A C H N Ci % trouvé 49,10 5,04 4,36 11,21 % calculé 49,14 5,08 4,41 11,16 Diastéréoisomère B C H N Ci % trouvé 49,18 4,98 4,48 11,52 % calculé 49,14 5,08 4,41 11,16 Cette synthèse a été réalisée dans les mêmes conditions opératoires à partir de l'isomère 2 obtenu dans l'exemple 16. EXEMILE j1: 5-Chloroacétylcarbamoyloxy-2-(2-spiro-oxiranyl)-l-(5phénylpentyl)-7. oxabicyclo[4.1.0]heptane Eta, A: 5-hydroxy-2-(2-spiro- oxiranyl)1-(5-phénylpentyl)-7-oxabicyclo[4.1.0] heptane En procédant selon le mode opératoire décrit à l'étape D de l'exemple 1, à partir de 4,2 g (11,5 mmoles) de l'isomère C obtenu à l'étape A de l'exemple 10 et de 0,22 g (5,8 mmoles) de borohydrure de sodium dans 440 ml d'un mélange dichlorométhane/méthanol (10:1), 1,6 g (5,45 mmoles) de composé attendu sont obtenus. Et] B: 5-chloroacétylcarbamoyloxy-2-(2-spiro-oxiranyl)- 1-(5phénylpentyl)-7- oxabicyclo[4.1.0]heptane En procédant selon le mode opératoire décrit à l'étape E de l'exemple 1, à partir de 1,6 g (5,45 mmoles) du composé obtenu à l'étape A précédente et de 0,85 ml (10,14 mmoles) d'isocyanate de chloroacétyle, 0,16 g (0,39 mmoles) du composé attendu, après deux chromatographies sur gel de silice (éluant: heptane/acétate d'éthyle, 2:1), sont obtenus. Analyse élémentaire: (Formule brute: C21H26CIN05) C H N Cl % trouvé 61,81 6,48 3,34 8, 64 % calculé 61,84 6,42 3,43 8,69 - 26- EXEMPLE 19: 2,5-Dichloroacétylcarbamoylexy-2-méthyl-1-(5-phénylpentyl)-7- oxabicyclo[4.1.0]heptane Etag A: 2,5-dihydroxy-2-méthyl-l1-(5phénylpentyl)-7-oxabicyclo[4.1.0]Oheptane En procédant selon le mode opératoire décrit à l'étape D de l'exemple 1, à partir de 4,2 g (11,5 mrnmoles) de l'isomère E obtenu à l'étape A de l'exemple 10 et de 0,22 g (5,8 mmoles) de borohydrure de sodium dans 440 ml d'un mélange dichlorométhane/méthanol (10:1), 1,6 g (5,45 mmoles) de composé attendu sont obtenus. Etape B: 2,5-dichloroacétylcarbamoyloxy-2-méthyl- 1-(5-phénylpentyl)-7- oxabicyclo[4.1.0]heptane En procédant selon le mode opératoire décrit à l'étape E de l'exemple 1, à partir de 1,6 g (5,45 mmoles) du composé obtenu à l'étape A précédente et de 0,85 ml (10,14 mmoles) d'isocyanate de chloroacétyle, 0,17 g (0,32 mmoles) du composé attendu, après deux chromatographies sur gel de silice (éluant: heptane/acétate d'éthyle, 2:1), sont obtenus. Analyse élémentaire: (Formule brute: C24H30C12N207 masse moléculaire: 529,42) C H N Cl % trouvé 54,87 5,90 4,95 13,00 % calculé 54,45 5,71 5,29 13,39 EXEMPLE 20: 6Chloroacétylcarbamoyloxy-4-(4-méthylpentyl)-l-oxa-spiro[2.51oct-4ne Ep A: 4-(4-méthylpentyn- 1-yl)-1 -oxa-spiro[2.5]oct-4-én-6-one A une solution de 2 g (24,34 mmoles) de 4-méthylpentyne dans 80 ml de diéthyléther anhydre refroidie à -78'C sont ajoutés goutte-à-goutte et sous atmosphère d'azote 16 ml (25,5 mmoles) de n-butyllithium (1,6 M dans l'hexane). L'ensemble est laissé sous agitation à -78'C pendant minutes puis à 0*C pendant 50 minutes. A cette solution est alors additionnée goutte-à- goutte une solution de 6-méthoxy-1-oxa-spiro[2.5]oct-5-én-4-one (2,5 g; 16,21 mmoles) dans 30 ml de toluène anhydre refroidie à -78'C. Apres 1 heure d'agitation à -78 C, le mélange réactionnel est versé dans une solution aqueuse à 10% de chlorure d'ammonium. Le traitement habituel de la phase organique fournit après chromatographie sur gel de silice (éluant: pentane/acétate d'éthyle, 4:1) lg (4,25 mmoles) d'isomère 1 et lg (4,25 mmoles) d'un mélange d'isomère 2 et d'isomère 3 de réarrangement que l'on utilise sans purification pour l'étape suivante. -27- CH3 CH3 CH3 O OH O OH H3 CH3 H3 OCH3 CH3 Isomère 1 Isomère 2 Isomère 3 Etp B: 4-(4-méthylpentyl)-1-oxa-spiro[2.5]oct-4-én-6-one L'hydrogénation d'une solution de 1 g (4,25 mmoles) du mélange d'isomère 2 et d'isomère 3 obtenu à l'étape A dans 140 ml de benzène en présence de 0,28 g de catalyseur de Lindlar pendant 90 minutes conduit après filtration et évaporation à 0,4 g (1,92 mmoles) de composé attendu après chromatographie sur gel de silice (éluant: pentane/acétate d'éthyle: 7:1). Rendement: 45% Etae C: 6-hydroxy-4-(4-méthylpentyl)-1-oxa-spiro[2.5]oct4-ène En procédant selon le mode opératoire décrit à l'étape D de l'exemple 1, à partir de 0,36 g (1,75 mmoles) de composé obtenu à l'étape précédente et de 68 mg (1,8 mmoles) de borohydrure de sodium dans 55 ml d'un mélange dichlorométhane/méthanol (10:1), 0,17 g (0,82 mmoles) de composé attendu sont obtenus après chromatographie sur gel de silice (éluant: heptane/acétate d'éthyle, 3:1). Rendement: 76% Etp D: 6-chloroacétylcarbamoyloxy-4-(4- méthylpentyl)1-oxa-spiro[2.5]oct-4-ène En procédant selon le mode opératoire décrit à l'étape E de l'exemple 1, à partir de 0,17 g (0,82 mmoles) de composé obtenu à l'étape précédente et de 0,14 ml (1,55 mmoles) d'isocyanate de chloroacétyle dans 10 ml de dichlorométhane anhydre, 0,3 g (0,91 mmoles) de composé attendu sont obtenus. 21: 5-Chloroacétylcarbamoyloxy-2-(2-spiro-oxiranyl)-1-(4-méthylpentyl)-7- oxabicydco[4.1.O]heptane En procédant selon le mode opératoire décrit à l'étape C de l'exemple 13, à partir de 0,3 g (0,91 mmoles) de composé obtenu à l'exemple 20 dans 20 ml de diméthyldioxirane, 22 mg - 28 - (0,063 mmoles) de composé attendu sont obtenus après deux chromatographies sur gel de silice (éluant: toluène/acétate d'éthyle, 9:1). Rendement: 7% Analyse élémentaire: (Formule brute: C16H24CIN05 masse moléculaire: 345,82) C H N % trouvé 55,83 7,17 3,78 % calculé 55,57 7,00 4,05 EXEMPULE22: 6-Chloroacétylcarbamoyloxy-4-isopropényl-1-oxa-spiro[2. 5]hexahydro- benzo[l13]dioxol-2-one o aA: 4,5-dihydroxy-4-isopropényl-1-oxaspiro[2.5]octan-6-one En procédant selon le mode opératoire décrit à l'étape C de l'exemple 13, à partir de 1,8 g (9,2 mmoles) d'isomère B obtenu à l'étape A de l'exemple 3 dans 100 ml de diméthyldioxirane, 1,7 g (8,6 mmioles) de composé attendu sont obtenus après chromatographie sur gel de silice (éluant: pentane/acétate d'éthyle, 4:1). Rendement: 93% Ep B: 4,5,6-trihydroxy-4-isopropényl- 1 -oxa-spiro[2. 5]octane En procédant selon le mode opératoire décrit à l'étape D de l'exemple 1, à partir de 0,59 g (2,98 mmnoles) de composé obtenu à l'étape précédente et de 0,1lg (2,98 mmoles) de borohydrure de sodium dans 66 ml d'un mélange dichlorométhane/méthanol (10:1), 0,48 g (2,4 mmoles) de composé brut attendu sont obtenus. Rendement: 80% Eta, C: 5,6-dichloroacétylcarbamoyloxy-4-hydroxy-4isopropényl-1-oxa-spiro [2.5]octane En procédant selon le mode opératoire décrit à l'étape E de l'exemple 1, à partir de 0,48 g (2,4 mmoles) de composé brut obtenu à l'étape précédente et de 0,76 ml (8,89 mmoles) d'isocyanate de chloroacétyle dans 40 ml de dichlorométhane anhydre, 1,3 g (2,96 mmoles) de composé brut attendu sont obtenus. -29- Etae D: 6-chloroacétylcarbamoyloxy-4-isopropényl-1-oxa-spiro[2. 5]hexahydro- benzo[l.3]dioxol-2-one A une solution de 1,3 g (2,96 mmoles) de composé brut obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de dichlorométhane sont ajoutés 40 g de gel de silice. Après 2 jours d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré puis évaporé. Après chromatographie sur gel de silice (éluant: heptane/acétate d'éthyle, 2:1), 0,18 g (0,52 mmoles) de composé attendu sont obtenus. Rendement: 18% Analyse élémentaire: (Formule brute: C14H16CINO7 masse moléculaire: 345,74) C H N Cl % trouvé 49,08 4,99 3,82 10,06 % calculé 48,64 4,66 4,05 10,25 EXEfMPLE 23: 6-Chloroacétylcarbamoyloxy-4-(2-méthyl-2-oxiranyl)-1-oxa- spiro[2.8]benzo[1.3]dioxol-2-one i5 En procédant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2, à partir de 0,78 g (1,78 mmoles) de composé brut obtenu à l'étape C de l'exemple 22 et de 0,84 g (3,42 mmoles) d'acide 3- chloroperbenzodique à 72%, 0,lg (0,28 mmoles) de composé attendu sont obtenu après deux chromatographies sur gel de silice (éluant: hexane/acétate d'éthyle, 1:1) et HPLC sur RP 18 (éluant: acétonitrile/eau, 30:70). Rendement: 15% Analyse élémentaire: (Formule brute: C14H16CIN08 masse moléculaire: 361,74) C H N % trouvé 46,03 4,17 4,07 % calculé 46,49 4,46 3,87 EXEPLE 24: 4,6-Dichloroacétylcarbamoyloxy-4-hexyl-1-oxa- spiro[2.5]octane Composé obtenu selon un mode opératoire identique à celui décrit pour l'exemple 12. Analyse élé ntaire:(Formule brute: Cl9H28C12N207 masse moléculaire: 467, 35) C H N % trouvé 49,08 6,26 5,60 % calculé 48,83 6,04 5,99 -30- EXEMPLE 25: 4,6-Dichloroacétylcarbamoyloxy-4- isopropyl-1-oxa-spiro[2.S]octane Composé obtenu selon un mode opératoire identique à celui décrit pour l'exemple 12. Anlyse élémentaire: (Formule brute: C16H22C12N207 Masse moléculaire: 425, 27) C H N % trouvé 45,97 5,39 6,27 % calculé 45,19 5, 21 6,59 ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLELA: Cytotoxicité des composés et des produits de référence Trois lignées cellulaires ont été utilisées: - 1 leucémie murine, L1210, - 1 carcinome épidermoide humain, A431, - 1 culture primaire de cellules endothéliales d'aorte de porc, CEAP. Les cellules sont cultivées dans du milieu de culture RPMI 1640 complet contenant 10% de sérum de veau foetal, 2 mM de glutamine, 50 unités/ml de pénicilline, 50 gg/ml de streptomycine et 10 mM d'HEPES (pH = 7,4). Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques. Les cellules sont ensuite incubées pendant deux jours (L1210), 3 jours (CEAP) et 4 jours (A431). Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (Carmichael J., DeGraff W. G., Gazdar A. F., Minna J. D. and Mitchell J. R., Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated colorimetric assay assessment of chemosensitivity testing, Cancer Res., 47, 936-942, (1987)). Les composés de la présente invention ont montré un pouvoir cytotoxique très important sur ces trois lignées cellulaires. A titre d'exemple, les IC50 (concentrations en cytotoxique qui inhibent à 50 % la prolifération des cellules traitées) sont selon les lignées cellulaires, de 3 à 10 fois inférieures à celles de la fumagilline. -31 - EEMPLEB: Inhibition de la néovascularisation de la membrane chorioallantoi- dienne d'embryon de poulet Ce test est réalisé avec des embryons de poulet comme décrit précédemment (Crum R., Szabo S. and Folkman J., Science, (1985), 23Q, 1375-1378). Les oeufs fécondés (JO) sont incubés à 37 C. Une poche d'air est créée en prélevant 1 ml d'albumine (J3), puis une fenêtre est découpée dans la coquille (J4) et la membrane vitelline est enlevée pour dégager la membrane chorio-allantoidienne (MCA). Les produits à tester sont solubilisés dans de l'éthanol et déposés sur des disques de méthylcellulose qui sont séchés et déposés sur la MCA au jour 6. Entre 8 et 16 oeufs sont o10 utilisés par groupe. La zone située autour du disque est ensuite examinée 48 heures plus tard. Les oeufs présentant une zone avasculaire supérieure à 4 mm de diamètre sont dénombrés et les résultats sont exprimés en pourcentage d'oeufs présentant une zone avasculaire. Les résultats obtenus pour chacun des composés de l'invention sont voisins de celui observé pour la fumagilline. EXEMLE C: Composition pharmaceutique: comprimés Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 50 mg. Composé de l'exemple 12.................................................. 50 g Amidon de blé...................................................... DTD: ................ 15 g Amidon de maïs..................................... DTD: .............................. 15 g Lactose........................... DTD: ...................................................... 65 g Stéarate de magnésium........................................................ 2 g Silice.................................................................... .DTD: ............... 1 g Hydroxypropylcellulose.............................. DTD: ......................... 2 g -32 -..DTD: REVENDICATIONS 1. Composé de formule générale (I): B I A O Y D dans laquelle: * A représente le radical méthyle, et B représente le radical R1, ou bien A et B forment ensemble un cycle oxirane, avec les atomes qui les portent, R2 _R3, le ra * R est choisi parmi le radical le radical, et le radical o * C représente le radical hydroxy et D est choisi parmi l'hydrogène et le brome, ou bien C représente le radical - OR1 et D est choisi parmi l'hydrogène et le brome, lorsque R R2 R3 représente le radical ou bien C et D forment ensemble avec les atomes qui les portent et avec un atome d'oxygène, un cycle oxirane, ou bien forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent et le groupement -O-CO-O-, un hétérocycle dioxygéné, ou bien forment ensemble une liaison, Y est choisi parmi -C- et -CH- Il I OOR H * R1 représente le radical DR O O -33 - * R2 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle éventuellement substitué contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et le radical phényle éventuellement substitué, * R3 est choisi parmi l'hydrogène et un radical alkyle éventuellement substitué contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, * R4 est choisi parmi l'hydrogène, un radical aryle éventuellement substitué, un radical hétéroaryle éventuellement substitué, un radical alkyle éventuellement substitué contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, un radical amino, alkylamino, dialkylamino, et un radical alkényle éventuellement substitué contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et isomères optiques sous forme pure ou en mélange, étant entendu que: - le terme "alkyl", dans "alkylamino" et "dialkylamino", désigne une chaîne hydrocarbonée saturée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée et éventuellement substituée, - le terme "éventuellement substitué" associé aux radicaux alkyle, alkényle, phényle, aryle et hétéroaryle, signifie que ces radicaux peuvent être éventuellement substitués par une ou plusieurs entités chimiques choisies parmi: - hydroxy, - halogène, choisi parmi chlore, fluor, brome et iode, - trihalogénométhyle, - nitro, - amino, alkylamino, dialkylamino, - alkoxy linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, - carboxy, - alkoxycarbonyle linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, - acyle linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, - aryle, et - hétéroaryle, - le terme "aryle" désigne un radical choisi parmi phényle et naphtyle, -34- le terme "hétéroaryle" désigne un radical choisi parmi pyridyle, quinolyle, isoquinolyle, imidazolyle, indolyle et isoindolyle, - et que, par radical alkényle, on entend plus particulièrement les radicaux vinyle et isopropényle. 2. Composés selon la revendication 1 pour lesquels A et B forment ensemble un cycle oxirane, avec les atomes qui les portent, ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et isomères optiques sous forme pure ou en mélange. 3. Composé selon la revendication 1 qui est le 4,6dichloroacétylcarbamoyloxy-4-(5- phénylpentyl)- 1-oxa-spiro[2.5]octane, ainsi que ses isomères optiques sous forme pure ou en mélange. 4. Composé selon la revendication 1 qui est le 4,6dichloroacétylcarbamoyloxy-4-hexyl-1- oxa-spiro[2.5]octane, ainsi que ses isomères optiques sous forme pure ou en mélange. 5. Composé selon la revendication 1 qui est le 4,6dichloroacétylcarbamoyloxy-4-isopropyl- 1 -oxa-spiro[2.5]octane, ainsi que ses isomères optiques sous forme pure ou en mélange. 6. Composé selon la revendication 1 qui est le 5chloroacétylcarbamoyloxy-2-(2-spiro- oxiranyl)- 1-(4-méthylpentyl)-7-oxabicyclo[4. 1.O]heptane, ainsi que ses isomères optiques sous forme pure ou en mélange. 7. Composé selon la revendication 1 qui est le 5-bromo-6chloroacétylcarbamoyloxy-4- hydroxy-4-(5-phénylpentyl)- 1 -oxa-spiro[2.5]octane, ainsi que ses isomères optiques sous forme pure ou en mélange. 8. Procédé de préparation des composés de formule (1I), caractérisé en ce que le composé de formule (11): T CH3(Il) O"CH3 -35 - est soumis à l'action du composé de formule (III): R2 R3 x X dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) et X représente un atome d'halogène, en présence de tert-butyllithium, en solvant polaire anhydre, sous atmosphère inerte, à température comprise entre -78 C et 0 C, afin d'obtenir les composés de formules (IV1) et (Va): R2 R3 R2 R3 OH (IV1) (Va) o.. o CH3 dans lesquelles R2 et R3 sont tels que définis précédemment, composé de formule (IV 1) qui est traité par un agent de bromation, dans le méthanol, à froid, afin de conduire au composé de formule (IV2): R2 R3 OH (IV2) Br H3C"O O OCH3 dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, qui est hydrolysé, en composé de formule (Vc): R2 R3 O: - OH (Vc) Br O dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, lequel composé de formule (Vc) étant éventuellement: - soit déhalogéné, en composé de formule (Vb): -36 - R2 R3 O- - OH (Vb) O dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, puis éventuellement soumis à l'action d'un réducteur, pour obtenir l'alcool correspondant de formule (IVb): R2 R3 O H (IVb) OH dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, soit directement réduit, pour obtenir le mélange des composés de formules (IVc) et (IVd): R2 R3 R2 R3 HO Br (IVc) (IVd) OH OH dans lesquelles R2 et R3 sont tels que définis précédemment, - soit traité en milieu basique afin d'obtenir l'époxyde de formule (Vd): R2 R3 (Vd) O dans laquelle R2 et R3 sont tels que défminis précédemment, le composé de formule (Va) précédemment défini pouvant également être réduit, en composé de formule (IVa): -37 - R2 R3 I>1 (IVa) OH dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formules (IVa), (IVb), (IVc) et (IVd) d'une part et des composés de formules (Va), (Vb), (Vc) et (Vd) d'autre part formant respectivement l'ensemble des composés de formules (IV) et (V): R R3 R2 R3 OH (IVO (V) dans lesquelles R2 et R3 sont tels que définis précédemment et C représente le radical hydroxy et D' est choisi parmi l'hydrogène et le brome, ou bien C' et D' forment ensemble une liaison, ou bien C' et D' forment ensemble et avec un atome d'oxygène et les atomes de carbone qui les portent, un cycle oxirane, le composé de formule (IV1) pouvant également être soumis à l'action d'un agent d'oxydation, de façon à obtenir le diol de formule (Ve): R2 R3 0 - OH (Ve) OH dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, composé de formule (Ve) qui peut être réduit, en composé de formule (IVe): R2 R3 OIH (IVe) OH OH dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, -38 - chacun des composés de formule (IV),. (IVe), (V) et (Ve) pouvant être soumis à hydrogénation catalytique, en présence d'une quantité catalytique d'un acide, de manière à obtenir les composés de formules respectives (IV'), (IV'e), (V') et (V'e): H C R2 R3 H3CRP2 _ R3 HO - HO (IV') g O H (IV'e) OH OH H3C R R3 HCOR2 R3 HO HO 3 C' OH OH (V'e) O O dans lesquelles C', D', R2 et R3 sont tels que définis précédemment, chacun des composés de formules (IV), (IVe), (IV), (IV'e), (Ve), (V') et (V'e) pouvant être soumis à l'action d'un isocyanate de formule (VII): R4-CONCO (VII) dans laquelle R4 est tel que défini pour la formule (I), de façon à obtenir respectivement les composés de formules (ViIa), (VilIb), (VIIIc), (VMId), (VIIe), (VIf) et (VTIg): R2 R3 R2 R3 H3C R2 R3 H3 CR2 _R2 O O Rio RIO OH C. OH D' OR1 D' OR1 OR1 (Villa) OR, (Vlllb) OR, (VIIIc) OR1 (Villd) R2 R3 RD R R3 H C R2 R3 0 Rio 3 Rio 3 OH c' OH OR1 Dé OR1 o (Ville) o (VliIf) o (Vlllg) dans lesquelles C', D', R2 et R3 sont tels que définis précédemment et R1 représente le radical -CO-NH-COR4, R4 étant tel que défini précédemment, - 39 - l'ensemble des composés de formules (VIIb), (VMlld), (Ville) et (VIlg) étant ensuite transformées, en composés de formules respectives (VIIb), (VII'd), (VIire) et (Vl'g): R2 _ R3 H3CR2 F_ R3 H3C Ri 0o RIO ≥O 0 ≥OO== OR1 OR1 0 0 (VIII'b) (VIII'd) (VII'e) (VIII'g) l'ensemble des composés de formules (V), (V'ia), (V-c), (VILf), (VIb), (VIII'd), (VIl'e) et (VIIEg) formant l'ensemble des composés de formule (IA): B A R RI A O _ t ^^^^C^^ (IA) Y D' dans laquelle A, B et Y, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) et C" et D" soit représentent respectivement C' et D' tels que définis précédemment, soit forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent et le groupement 0-CO-0, un hétérocycle dioxygéné, composés de formule (IA) qui peuvent être: - soit soumis à l'action d'un agent d'oxydation, de façon à obtenir les composés de formule (1B) B o R2 R3 A ô j> 3 Y D" dans laquelle A, B, C", D", R2, R3 et Y sont tels que définis précédemment, - soit soumis à hydrogénation catalytique, par exemple sous atmosphère d'hydrogène en présence de palladium de Lindlar, pour conduire aux composés de formule (IC): B c. -40- dans laquelle A, B, C", D", R2, R3 et Y sont tels que définis précédemment, composés de formule (Ic) qui, lorsque C" représente le radical hydroxy et D" représente l'hydrogène ou le brome, peuvent être éventuellement soumis à l'action de l'isocyanate de formule (VII) précédemment défini, de façon à obtenir les composés de formule (ID): B R Av1 J 3 O NH R4 YDu dans laquelle A, B, D", Y, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formule (IA), (IB), (Ic) et (ID) formant l'ensemble des composés de formule (I) que l'on purifie le cas échéant par une technique classique de purification et dont on sépare, si on le souhaite, les isomères géométriques et les isomères optiques par une technique classique de séparation. 9. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. 10. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 exerçant une activité inhibitrice de l'angiogenèse, et utiles dans le traitement des affections dues ou reliées aux troubles de l'angiogenèse.