FR 2728900 A1 19960705 FR 9415837 A 19941229 La présente invention a pour objet des dérivés de 3-phényl- isoquinoléin-1(2H)-one, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) O.R -1' 1 x - { ô I p dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, Y représente un atome d'hydrogène, Rl représente un groupe (C1-C4)alkyle, et R représente un groupe hydroxy, un groupe méthoxy, un groupe éthoxy, ou un groupe de formule générale NR2R3 dans laquelle R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Les composés préférés de l'invention sont ceux dans la formule desquels Rl représente un groupe méthyle et R repré- sente un groupe méthylamino. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma qui suit. On soumet une 3-phénylisoquinoléin-l(2H)-one de formule générale (II), dans laquelle X, Y et Rl sont tels que définis ci-dessus, à un traitement par l'oxychlorure de phosphore dans un solvant tel que le N,Ndiméthylformamide, à une température de 80 à 120 C, pour obtenir, après hydrolyse, l'aldéhyde de formule générale (III), puis on traite ce dernier avec le (diméthoxyphosphinyl)acétate de méthyle, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, à une température de 20 à 67 C, pour obtenir l'ester méthylique de formule générale (IV), puis on soumet ce dernier à une hydrogénation en présence de charbon palladié, pour aboutir Schéma o y x/ N POCL3, DHF CaD o (CH30)2PoCH2C02CI 0\.,. O.^Cl-I - Ai H (IV) o H2. Pd/C O of, (Ia) CH CH30H. CH2CI2 NaOH l-, ou H..- /.. o 0 Ait L iI- ( à l'ester de formule générale (Ia), laquelle correspond à la formule générale (I) lorsque R représente un groupe méthoxy. Si l'on désire un composé de formule générale (I) o R représente un groupe hydroxy, on soumet l'ester de formule générale (Ia) à une hydrolyse en milieu basique, dans un solvant tel que l'éthanol ou le méthanol, à une température de 60 à 80 C, pour obtenir un composé de formule générale (Ib) et, lorsque on désire un composé de formule générale (I) o R représente un groupe de formule NR2R3 on peut soit traiter l'ester de formule générale (Ia) avec une amine de formule générale HNR2R3, à température ambiante et dans un solvant tel qu'un mélange de méthanol et de dichlorométhane, soit traiter l'acide de formule générale (Ib) avec cette amine en passant par l'imidazolide intermédiaire préparé in situ au moyen de N,N'-carbonyldiimidazole. Pour préparer les composés de formule générale (I) o R représente un groupe éthoxy, on soumet l'acide de formule générale (Ib) à l'action du chlorure de thionyle dans l'éthanol, à une température de 20 à 650C. Les composés de départ, de formule générale (II), sont connus et peuvent être préparés par des méthodes analogues à celles décrites dans CA 79(15) 91351k et CA 76(1) 3666b. Les intermédiaires de formules générales (III) et (IV) sont connus et décrits dans la demande de brevet EP-0 424 929. Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémen- taires, et les spectres I.R. et R.M.N. confirment les struc- tures des composés obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la lère colonne du tableau 1 donné plus loin. Exemple 1 (Composé N 3) 2-Méthyl-l-oxo-3-phényl-l,2-dihydroisoquinoléine-4-propa- noate de méthyle. 1.1. 2-Méthyl-1-oxo-3-phényl-l,2-dihydroisoquinoléine- 4-carboxaldéhyde. On refroidit à 0 C, sous atmosphère d'argon, 80 ml de N,N- diméthylformamide sec, puis on ajoute, goutte à goutte, 6,8 ml (71,7 mmoles) d'oxychlorure de phosphore et on agite le mélange à température ambiante pendant lh. On ajoute 5 g (21,25 mmoles) de 2-méthyl-3-phénylisoquino- léin-l(2H)-one en solution du dichloro-l,2-éthane, on chauffe progressivement le mélange à 120 C et on le maintient à cette température pendant 4h. On le refroidit à température ambiante, on évapore le sol- vant sous pression réduite, on ajoute 200 ml d'éther diéthy- lique et de la glace au résidu, on ajoute de la soude 1N, on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 200 ml de dichlorométhane. On réunit les deux phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium, on les filtre et on évapore les solvants sous pression réduite. On purifie le produit obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et de dichlorométhane allant de 80/20 à 50/50, puis avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle allant de /0 à 70/30. Après recristallisation dans le cyclohexane on obtient 3,93 g (14,93 mmoles) de solide blanc. Point de fusion: 138-141 C. 1.2. (E)-3-(2-Méthyl-l-oxo-3-phényl-l,2-dihydroisoqui- noléin-4-yl)prop-2-énoate de méthyle. Dans un ballon de 500 ml placé sous atmosphère d'argon on introduit 0,9 g d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans l'huile (22,5 mmoles), on le lave au pentane et on le met en suspension dans 150 ml de tétrahydrofurane sec. On refroidit le mélange à 0"C avec un bain de glace, on ajoute, goutte à goutte, 3,4 g (18,7 mmoles) de (diméthoxy- phosphinyl)acétate de méthyle en solution dans 10 ml de tétrahydrofurane et on agite le mélange pendant 30 min à température ambiante. On ajoute ensuite 4 g (15,2 mmoles) de 2-méthyl-1-oxo-3-phé- nyl-1,2-dihydroisoquinoléine-4-carboxaldéhyde, on chauffe progressivement jusqu'au reflux du tétrahydrofurane et on maintient le mélange à cette température pendant 6h. On le refroidit à 0OC avec un bain de glace, on ajoute quel- ques gouttes de méthanol pour neutraliser l'excès d'hydrure, et on évapore les solvants sous pression réduite. On ajoute au résidu 250 ml de dichlorométhane et de l'eau glacée, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromato- graphie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle allant de /0 à 70/30. On recristallise le produit dans un mélange de cyclohexane et de dichlorométhane pour obtenir 3,84 g (12,02 mmoles) de solide blanc. Point de fusion: 184-185 C. 1.3. 2-Méthyl-l-oxo-3-phényl-l,2-dihydroisoquinoléine- 4-propanoate de méthyle. A une solution de 3,8 g (11,9 mmoles) de (E)-3-(2-méthyl- 1-oxo-3-phényl-l,2-dihydroisoquinoléin-4-yl)prop-2-énoate de méthyle dans 100 ml d'acide acétique on ajoute 0,25 g de charbon palladié à 5% et on soumet la suspension à une hydrogénation dans un appareil de Parr sous une pression d'environ 0,3 MPa pendant lh à température ambiante puis pendant 3h à environ 50 C. On élimine le catalyseur par filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite, on ajoute au résidu de l'eau glacée, 200 ml de dichlorométhane et 100 ml de soude 1N, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, et on évapore le solvant sous pres- sion réduite. On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichloromé- thane et d'acétate d'éthyle allant de 100/0 à 70/30. Après recristallisation dans un mélange de cyclohexane et de dichlorométhane on obtient 2,69 g (8,37 mmoles) de solide blanc. Point de fusion: 134-135 C. Exemple 2 (Composé N 1) Acide 2-méthyl-l-oxo-3-phényl-l,2-dihydroisoquinoléine- 4-propanoïque. Dans un ballon de 250 ml on dissout 1,2 g (3,7 mmoles) de 2-méthyl-l-oxo-3-phényl-1,2-dihydroisoquinoléine-4-propa- noate de méthyle dans 80 ml de méthanol, on ajoute 0,25 g (6,25 mmoles) de soude en pastilles et 1 ml d'eau, puis on agite le mélange à température ambiante pendant lh et au reflux pendant 2h. On refroidit le mélange, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec 50 ml d'eau et 50 ml d'éther diéthylique et on ajoute, goutte à goutte, de l'acide chlorhydrique à 36%. On collecte l'insoluble par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient 0,91 g (2,96 mmoles) de solide blanc. Point de fusion: 138-1400C. Exemple 3 (Composé N 5) N,2-Diméthyl-l-oxo-3-phényl-l,2-dihydroisoquinoléine-4-pro- panamide. Dans un ballon de 250 ml contenant une solution de 1,25 g (3,85 mmoles) de 2-méthyl-l-oxo-3-phényl-l,2-dihydroiso- quinoléine-4-propanoate de méthyle dans 20 ml de dichloro- méthane et 80 ml de méthanol, on fait passer un courant de méthylamine gazeuse jusqu'à saturation, et on laisse le mélange sous agitation à température ambiante pendant 3 jours. On évapore les solvants sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle allant de 100/0 à 80/20, puis avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol 95/5. Après recristallisation dans l'acétonitrile on obtient 0,85 g (2,65 mmoles) de solide cristallin blanc. Point de fusion: 185-186 C. Exemple 4 (Composé N 8) N,N,2-Triméthyl-1-oxo-3-phényl-l,2-dihydroisoquinoléine- 4-propanamide. Dans un ballon de 500 ml, placé sous atmosphère d'argon, on prépare une suspension de 0,9 g (2,93 mmoles) d'acide 2-méthyl-l-oxo-3-phényl-1,2-dihydroisoquinoléine-4-propa- noïque dans 150 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,7 g (4,3 mmoles) de N, N'-carbonyldiimidazole, on agite le mélange à température ambiante pendant 2h, on le sature pendant 1 min avec de la diméthylamine gazeuse et on poursuit l'agitation pendant 12h. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec 200 ml de dichlorométhane, 100 ml d'eau et de l'acide chlorhydrique 1M, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle allant de 100/0 à 70/30, puis avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol 95/5. Après recristallisation dans un mélange de dichlorométhane, méthanol et acétonitrile on obtient 0,72 g (2,15 mmoles) de solide blanc. Point de fusion: 165,5-166 C. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de formule géné- rale (I). Tableau o.:. R I (I o N X Y Ri R F ( C) 1 H H CH3 OH 138-140 2 H H CH2CH3 OH 298-303 3 H H CH3 OCH3 134-135 4 H H CH3OCH2CH3 109,5-111 H H | CH3 I NHCH3 185-186 6 H H CH2CH3 I NHCH3 1 152-153 7 H H (CH2)3CH3 NHCH3 205,5-207,5 8 H H CH3 |N (CH3) 2 165,5-166 9 H H CH2CH3 N (CH3) 2 195-197 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Etude de la liaison membranaire vis-à-vis d'une population de récepteurs > (benzodiazépiniques) associée aux récepteurs GABAA contenant la sous-unité a,. Ces récepteurs peuvent être marqués sélectivement dans des membranes d'hippocampe de rat incubées en présence de [3H]flumazénil et de zolpidem 5 pM (afin de masquer les autres sous-types de récepteurs ). Les composés ont fait l'objet d'une étude in vitro quant à leur affinité pour ces récepteurs marqués par le [3H]flumazé- nil. Les animaux utilisés sont des rats mâles OFA (Iffa Credo) de à 250 g. Après décapitation on prélève l'hippocampe et on le broie au moyen d'un appareil Ultra-TurraxT ou Poly- tronr pendant 20 s à 6/10 de la vitesse maximale dans 80 volumes de tampon Tris 50 mM à un pH ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique, et contenant 120 mM de chlorure de sodium et 5 mM de chlorure de potassium (5 mM). La liaison avec le [3H]flumazénil (1 nM; activité spéci- fique: 80-87 Ci/mmole; Du Pont de Nemours / New England Nuclear) est déterminée par incubation de 200 M1 de suspen- sion de membranes dans un volume final de 1 ml de tampon contenant 5 MM de zolpidem et le composé à tester. Après une incubation de 45 min à 0 C on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/BT qu'on lave deux fois avec 5 ml de tampon glacé. On mesure la quantité de radio- activité retenue par le filtre par scintigraphie liquide. La liaison spécifique du [3H]flumazénil est définie comme la quantité de radioactivité retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co-incubation avec le flunitrazepam 1 MM. Pour chaque concentration de composé étudiée on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison du [3H]flumazénil, puis la concentration CI*, concentration qui inhibe 50% de la liaison spécifique. Les composés de l'invention les plus actifs dans cet essai ont une CIo de l'ordre de 100 à 400 nM. Etude des liaisons membranaires vis-à-vis des récepteurs, (benzodiazépiniques de type II) associés aux récepteurs GABA^ contenant majoritairement les sous-unités a, et ag. L'affinité des composés pour les récepteurs w2 de la moëlle épinière a été déterminée selon une variante de la méthode décrite par S. Z. Langer et S. Arbilla dans Fund. Clin. Pharmacol. (1988) 2 159-170, avec utilisation de [3H]flumazé- nil au lieu de [3H]diazepam comme radioligand. On homogénéise le tissu de la moëlle épinière pendant 60 s dans 30 volumes de tampon glacé (50 ml Tris/HCl, pH 7,4, NaCl 120 mM, KCl 5 mM) puis, après dilution à 1/3, on fait incuber la suspension avec du [3H]flumazénil (activité spéci- fique: 78 Ci/mmole; New England Nuclear) à une concentra- tion de 1 nM et avec les composés de l'invention, à diffé- rentes concentrations, dans un volume final de 525 M1. Apres min d'incubation à 0 C on filtre les échantillons sous vide sur des filtres Whatman GF/BT et on les lave immédiate- ment avec du tampon glacé. La liaison spécifique du [3H]flu- mazénil est déterminée en présence de diazepam 1 gM non marqué. On analyse les données selon les méthodes usuelles et on calcule la CI*, concentration qui inhibe 50% de la liaison du [3H]flumazénil. Les CI des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 1 et 10 pM. ill Etude des liaisons membranaires vis-à-vis des récepteurs a, (benzodiazépiniques de type I) associés aux récepteurs GABA. contenant la sous-unité al. L'affinité des composés pour les récepteurs w, du cervelet a été déterminée selon une variante de la méthode décrite par S. Z. Langer et S. Arbilla dans Fund. Clin. Pharmacol. (1988) 2 159- 170, avec utilisation de [3H]flumazénil au lieu de [3H]diazepam comme radioligand. On homogénéise le tissu du cervelet pendant 60 s dans 120 volumes de tampon glacé (50 ml Tris/HCl, pH 7,4, NaCl mM, KC1 5 mM) puis, après dilution à 1/3, on fait incu- ber la suspension avec du [3H]flumazénil (activité spéci- fique: 78 Ci/mmole; New England Nuclear) à une concentra- tion de 1 nM et avec les composés de l'invention, à diffé- rentes concentrations, dans un volume final de 525 g1. Après min d'incubation à 0 C on filtre les échantillons sous vide sur des filtres Whatman GF/BT' et on les lave immédiate- ment avec du tampon glacé. La liaison spécifique du [3H]flu- mazenil est déterminée en présence de diazepam 1 MM non marqué. On analyse les données selon les méthodes usuelles et on calcule la CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison du [3H]flumazénil. Les CI50 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 1 et 10 MM. Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention montrent que in vitro, ils déplacent sélective- ment le [3H]flumazénil de ses sites de liaison membranaire vis-à-vis d'une population de récepteurs X (benzodiazépi- niques) associée aux récepteurs GABAA contenant la sous- unité a5, comparativement aux sous-types de récepteurs w, associés aux récepteurs GABAA contenant la sous-unité a,, et comparativement à une population de récepteurs 2 (benzodia- zépiniques de type II) associée aux récepteurs GABAA conte- nant majoritairement les sous-unités a2 et a3. En d'autres termes, les composés ont une affinité * forte pour les sites de liaison membranaire du [3H]flu- mazenil vis-à-vis d'une population de récepteurs w (benzo- diazépiniques) associée aux récepteurs GABAA contenant la sous-unité a5, * moyenne ou faible pour les sous-types de récepteurs wx (benzodiazépiniques de type I) associés aux récepteurs GABAA contenant la sous-unité al, * moyenne ou faible pour une population de récepteurs w (benzodiazépiniques de type II) associée aux récepteurs GABAA contenant majoritairement les sous-unités a2 et a3. La sélectivité représentée par le rapport CIw wl-cervelet / CI" w-hippocampe est comprise entre 5 et 25 et celle repré- sentée par le rapport CI50 w-moëlle / CI" w-hippocampe est également comprise entre 5 et 25. Les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement des affections liés aux désordres de la trans- mission GABAergique des récepteurs GABAA associés à la sous- unité a5. La distribution préférentielle des récepteurs w, associés à la sous-unité a5 du complexe récepteur GABAA, dans le bulbe olfactif, dans des structures limbiques comme l'hippocampe et l'hypothalamus, et dans la moelle épinière, suggère que les composés de l'invention peuvent être utili- sés dans le traitement des troubles de l'olfaction, des troubles cognitifs, des troubles hormonaux liés au dysfonc- tionnement de l'hypothalamus, certains troubles émotionnels et de perception de la douleur. Ils peuvent également être utilisés dans le traitement de la spasticité et des contrac- tures musculaires. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes galéniques, associés à des excipients appropriés, pour l'ad- ministration entérale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou sus- pensions buvables ou injectables, suppositoires, etc, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. Revendications 1. Composé répondant à la formule générale (I) X R oN.R o0 dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, Y représente un atome d'hydrogène, R, représente un groupe (C,-C4)alkyle, et R représente un groupe hydroxy, un groupe méthoxy, un groupe éthoxy, ou un groupe de formule générale NR2R3 dans laquelle R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un groupe méthyle et R représente un groupe méthylamino. 3. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet une 3-phénylisoquinoléin- l(2H)-one de formule générale (II) Il XY x- II) I...i o dans laquelle X, Y et R1 sont tels que définis dans la reven- dication 1, à un traitement par l'oxychlorure de phosphore pour obtenir l'aldéhyde de formule générale (III) o puis on traite ce dernier avec le (diméthoxyphosphinyl)acé- tate de méthyle pour obtenir l'ester méthylique de formule10 générale (IV) CH3 i....(IV) 'R1 puis on soumet ce dernier à une hydrogénation en présence de charbon palladié, pour aboutir à l'ester de formule générale (la) o n [ laquelle correspond à la formule générale (.) lorsque R représente un groupe méthoxy, puis, si l'on désire un composé de formule générale (I) o R représente un groupe hydroxy, on soumet l'ester de formule30 générale (la) à une hydrolyse pour obtenir un composé de formule générale (lb) x OH Il(Ib) et, l u é u moi pui, osiql'on désire un composé de formule générale (I) o R représente un groupe de formule NR2R3 * soit on traite l'ester de formule générale (Ia) avec une amine de formule générale HNR2R3, * soit on traite l'acide de formule générale (Ib) avec cette amine en passant par l'imidazolide intermédiaire préparé in situ au moyen de N,N'carbonyldiimidazole, et, lorsqu'on désire un composé de formule générale (I) o R représente un groupe éthoxy, on soumet l'acide de formule générale (Ib) à l'action du chlorure de thionyle dans l'éthanol. 4. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1 ou 2. 5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 ou 2, associé à un excipient.