FR 2723092 A1 19960202 FR 9509076 A 19950726 -- I -- La présente invention concerne un composé de for- mule I o I' dans laquelle le trait interrompu représente une double liaison (formule Ia) ou dans laquelle la double liaison n'est pas présente (formule Ib) et ses sels pharmaceutique- ment acceptables, stéréoisomères individuels, mélanges de stéréoisomères, dérivés N-oxyde et conjugués O-E-D- glucuronide. Plus précisément, la présente invention concerne la 2-(l'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6-hydroxy-2,4,5,6-tétra- hydro-lH-benz [de] isoquinoléine-l-one et la 2-(l'-aza- bicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6-hydroxy-2,3,3a,4,5,6-hexahydro- lH-benz[de] isoquinoléine-l-one et leurs stéréoisomères indi- viduels, leurs utilisations et les procédés pour leur prépa- ration. Un second aspect de la présente invention est une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeu- tiquement efficace d'un composé de formule I ou d'un isomère individuel, d'un mélange d'isomères, ou d'un sel ou de sels - 2 - phanmaceutiquement acceptables ou d'un dérivé N-oxyde de celui-ci, en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Un troisième aspect de la présente invention est l'utilisation des composés de formule I en tant que sub- tances pharmaceutiques, en particulier pour le traitement d'un état choisi parmi les vomissements, les troubles gastro-intestinaux, les troubles du système nerveux central, les troubles cardio-vasculaires ou la douleur, par adminis- tration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un com- posé de formule I ou d'un sel ou de sels pharmaceutiquement acceptables de celui-ci, ou d'un stéréoisomère individuel, mélange de stéréoisomères, dérivé N-oxyde ou conjugué O-0-D- glucuronide de celui-ci. Un quatrième aspect de la présente invention consiste en les procédés pour la préparation de composés de for- mule I. La sérotonine, un neurotransmetteur à diverses et complexes propriétés pharmacologiques, a été découverte en 1948 et a fait ultérieurement l'objet d'une importante recherche. La sérotonine, également dénommée "5-hydroxy- tryptamine" (5-HT), agit à la fois centralement et périphé- riquement sur des récepteurs 5-HT distincts. Le récepteur -HT est actuellement divisé en quatre sous-classes princi- pales - récepteurs 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 et 5-HT4 - qui peuvent chacune être également hétérogènes. Les récepteurs de la sous-classe 5-HT3 sont répandus dans les neurones autonomes et se révèlent régler la libération de divers neurotransmetteurs dans la système gastro-intestinal, le système cardio-vasculaire et le système nerveux central. Les récepteurs 5-HT3 sont localisés en forte densités sur les neurones associés au réflexe émétique, et les médi- caments qui inhibent les interactions de la sérotonine au niveau des récepteurs 5-HT3, c'est-à-dire qui sont des anta- gonistes des récepteurs 5-HT3, ont de fortes activités anti- - 3 - émétiques. Ces antagonistes font preuve d'une utilité pour s'opposer aux effets émétiques des traitements chimio- thérapiques et radiothérapiques du cancer (voir Drugs Acting on 5Hydroxytryptamine Receptors: The Lancet, 23 septembre 1989 et les références qui y sont citées). Les troubles fonctionnels intestinaux sont très répandus dans la majeure partie du monde industrialisé. Le reflux gastro-oesophagien chronique lui seul peut être pré- sent chez une proportion aussi élevée que 15 % de la popula- tion. L'utilisation d'agents procinétiques est l'une des méthodes les plus efficaces connues pour le traitement de tels troubles. Etant donné que de nombreux antagonistes de -HT3 ont des propriétés procinétiques et sont relativement exempts d'effets secondaires, ils sont particulièrement utiles dans le traitement d'affections gastro- intestinales (R.C. Reynolds, Prokinetics Agents: A Key in the Future of Gastroenterology, Gastroenterology Clinics of North America 1989, 18, 437-457). Les récepteurs 5-HT3 sont présents dans les zones du cerveau qui commandent l'humeur, les émotions, le sentiment de satisfaction et la mémoire. Les antagonistes des récep- teurs 5-HT3 réduisent les taux mésolimbiques de dopamine, une propriété nécessaire pour l'activité antipsychotique. Ces antagonistes augmentent également le tonus cholinergique dans la région cortico-limbique, ce qui peut expliquer leurs effets stimulateurs sur la connaissance. En outre, les anta- gonistes des récepteurs 5-HT3 ont des propriétés anxioly- tiques, font preuve d'un potentiel pour une utilisation dans le traitement de troubles de la dépendance, et sont à l'étude chez des patients atteints de schizophrénie (voir l'article dans The Lancet précité). Il y a des preuves que les récepteurs 5-HT3 médient l'apport nociceptif aux neurones afférents (voir S. Glaum, H.K. Proudfit et E.G. Anderson, Neurosci. Lett. 1988, 95:313). Les antagonistes des récepteurs 5-HT3 peuvent par - 4 - conséquent être utiles dans la lutte contre la douleur, en particulier la migraine (voir R. Peatfield, Drugs and the Treatment of Migraine, Trends Pharmacol. Sci. 1988, 9:141). L'antagoniste des récepteurs 5-HT3 ICS 205-930 inhibe les arythmies dans divers modèles animaux et fait preuve de propriétés anti- arythmiques mixtes de classe I et de classe III dans les myocytes ventriculaires (voir G. Schlltysik, Y. Imoto, A. Yatani et A.M. Brown, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 245:773 et les références qui y sont citées). Les antagonistes des récepteurs 5-HT3 peuvent par conséquent être utilisés dans le traitement ou la prévention d'arythmies. US-A-5 202 333 décrit certains composés tricycliques à propriétés d'antagonistes des récepteurs 5-HT3. Les anta- gonistes tricycliques des récepteurs 5-HT3 décrits dans US-A-5 202 333 sont la (1-azabicyclo[2.2.2]oct-3S-yl)- 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-benz [de] isoquinoléine-l-one et la 2-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3S-yl)-2,4,5,6-tétrahydro-lH-benz- [de]isoquinoléine-l-one, et il est connu à présent que la 2-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3S-yl)-6-hydroxy-2,3,3a,4,5,6- hexahydro-lH-benz [de] isoquinoléine-1-one et la 2-(1-aza- bicyclo[2.2.2]oct-3S-yl)-6-hydroxy-2,4,5,6-tétrahydro-lH- benz[de] isoquinoléine-l-one, respectivement, sont des méta- bolites humains de celles-ci. Définitions Comme on les utilise ici: L'expression "groupe partant" a la signification classiquement associée à celle-ci en chimie organique syn- thétique, à savoir celle d'un atome ou groupe pouvant être déplacé dans des conditions d'alkylation, et comprend les atomes d'halogène et des groupes hydroxy, alcoxy en C1_4 (par exemple méthoxy, éthoxy et similaires), aryloxy (par exemple phénoxy et similaires), alkyl(C1_4)thio (par exemple méthylthio, éthylthio et similaires), arylthio (par exemple phénylthio et similaires) et des groupes alcane- ou arène- -- 5 -- sulfonyloxy (par exemple mésyloxy, éthanesulfonyloxy, benzènesulfonyloxy, trifluorométhanesulfonyloxy, tosyloxy et similaires). "Halogène" signifie le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. L'expression "groupe protecteur" a la signification traditionnellement associée à celle-ci en chimie organique synthétique, à savoir celle d'un groupe qui bloque sélecti- vement un site réactif dans un composé multifonctionnel, de manière qu'une réaction chimique puisse s'effectuer sélecti- vement en un autre site réactif non protégé. Certains procé- dés de la présente invention reposent sur des groupes pro- tecteurs pour bloquer des groupes hydroxy réactifs présents sur les partenaires réactionnels. Des groupes protecteurs de fonction hydroxy acceptables comprennent des groupes méthyle substitués (par exemple méthoxyméthyle, méthylthiométhyle, benzyloxyméthyle, tert-butoxyméthyle, benzyle, etc.), des groupes éthyle substitués (par exemple 1éthoxyéthyle, l-méthyl-1-méthoxyéthyle, etc.), des groupes silyle (par exemple triméthylsilyle, triéthylsilyle, tert-butyldiphényl- silyle, etc.) et similaires. "Elimination des groupes protecteurs" est le proces- sus par lequel on élimine un groupe protecteur après avoir effectué la réaction sélective, pour obtenir avec un rende- ment raisonnable le produit non protégé recherché. Le terme "animal" comprend l'homme, les autres mammi- fères, par exemple le chien, le chat, le lapin, les bovins, les équidés, les ovins, caprins, porcins, les cervidés et les animaux non mammaliens, par exemple les oiseaux et simi- laires. Le terme "maladie" comprend spécifiquement tout état non sain d'un animal ou d'une partie de celui-ci, et com- prend tout état non sain qui peut être provoqué par un trai- tement médical ou vétérinaire appliqué à cet animal ou relève d'un tel traitement, c'est-à-dire les "effets secon- - 6 -- daires" d'un tel traitement. L'expression "pharmaceutiquement acceptable" signifie ce qui est utile dans la préparation d'une composition phar- maceutique qui est en général sans danger, non toxique et ni biologiquement ou autrement indésirable, et comprend ce qui est acceptable pour un usage vétérinaire ainsi que pour un usage pharmaceutique chez l'homme. L'expression "sels pharmaceutiquement acceptables" signifie les sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini plus haut, et qui ont l'activité pharmacolo- gique désirée. Les composés de formules I, II, III et IV comportent un atome d'azote basique capable de réagir avec des acides organiques ou minéraux, pour former des sels d'addition avec des acides. Les acides minéraux acceptables comprennent les acides chlorhydrioque, bromhydrique, sulfu- rique, nitrique, phosphorique et similaires. Les acides organiques acceptables comprennent les acides acétique, pro- pionique, hexanoique, heptanoique, cyclopentanepropionique, glycolique, pyruvique, lactique, malonique, succinique, malique, maléique, fumarique, tartrique, citrique, ben- zoique, o-(4-hydroxybenzoyl)benzoique, cinnamique, mandé- lique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, 1,2-éthane- disulfonique, 2-hydroxyéthanesulfonique, benzènesulfonique, pchlorobenzènesulfonique, 2-naphtalènesulfonique, p-toluènesulfonique, camphosulfonique, 4-méthylbicyclo- [2.2.2]oct-2-ène-l-carboxylique, glucoheptonique, 4,4'- méthylène-bis(3-hydroxy-2-ène-l-carboxylique), 3-phényl- propionique, triméthylacétique, tert-butylacétique, lauryl- sulfurique, gluconique, glutamique, hydroxynaphtoique, sali- cylique, stéarique, muconique et similaires. L'expression "dérivé N-oxyde" signifie un composé de formule I dans lequel l'atome d'azote dans le fragment l'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yle est en un état oxydé. Des dérivés N-oxyde peuvent être aisément préparés par des méthodes connues de l'homme de métier ordinaire. Par - 7 - exemple, on peut préparer les dérivés N-oxyde des composés de formule I par traitement d'une forme non oxydée du com- posé de formule I par un oxydant (par exemple l'acide tri- fluoroperacétique, l'acide permaléique, l'acide per- benzoique, l'acide peracétique, l'acide m-chloroperoxy- benzoique, etc.) dans un solvant approprié (par exemple un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène) aux environs de 0 C. On peut préparer des composés de formule I sous forme non oxydée, à partir de N-oxydes de composés de formule I, par traitement par un réducteur (par exemple le soufre, l'anhydride sulfureux, les triphénylphosphines, le borohydrure de lithium, le borohydrure de sodium, le tri- chlorure ou tribromure de phosphore, etc.) dans un solvant approprié (par exemple l'acétonitrile, l'éthanol, le dio- xanne aqueux, etc.) à 0-80 C. L'expression "conjugué O-i-D-glucuronide" signifie un composé de formule I dans lequel le groupe hydroxy en posi- tion 6 forme un conjugué avec l'acide glucuronique. Ces con- jugués sont hydrolysables in vivo et peuvent jouer le rôle de précurseurs de médicaments. Des conjugués O-B-D- glucuronide peuvent être aisément préparés par des procédés connus du spécialiste. Par exemple, on peut préparer les conjugués O-p-Dglucuronide des composés de formule I en faisant réagir une forme non conjuguée du composé de for- mule I avec du (bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-a-D-gluco- pyrannosyl)uronate de méthyle, et en éliminant ensuite le groupe protecteur par hydrolyse alcaline (voir G.N. Bollenback, J.W. Long, D.G. Benjamin, J.A. Lindquist, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 3310-3315). Une autre possibi- lité consiste à préparer les conjugués O-p-D-glucuronide des composés de formule I par synthèse à l'aide d'une enzymes, en utilisant une composition immobilisée de glutathion transférase microsomiale hépatique solubilisée (voir S.L. Pallante, C.A. Lisek, D.L. Dulik, C.F. Fenselau, Drug Metabolism end Disposition 1986, 14(3):313-318). - 8 "Eventuel" ou "éventuellement" signifie que l'événe- ment ou la circonstance décrits ensuite peuvent se produire ou non, et que la description comprend les cas o l'événe- ment ou la circonstance se produit et les cas o ils ne se produisent pas. Par exemple, "éventuellement conversion de la 2-(l'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6-hydroxy- 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-benz[de] isoquinoléine-l-one en un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable" signifie que la conversion en le sel d'addition avec un acide peut être effectuée ou non, pour que le procédé décrit rentre dans le cadre de l'invention, et que l'invention com- prend les processus dans lesquels la conversion se produit et les processus dans lesquels elle ne se produit pas. "Quantité thérapeutiquement efficace" signifie la quantité qui, administrée à un animal pour le traitement d'une maladie, est suffisante pour effectuer ce traitement de la maladie. Le "traitement" d'une maladie comprend: (1) la prévention de l'apparition de la maladie chez un animal qui peut être prédisposé pour la maladie mais n'a pas encore souffert ni présenté de symptômes de la maladie, (2) l'inhibition de la maladie, c'est-à-dire l'arrêt de son développement, ou (3) le soulagement de la maladie, c'est-à-dire la provocation de la régression de la maladie. L'isomérie est le phénomène dans lequel les composés ont des formules moléculaires identiques mais diffèrent par la nature ou la séquence de la liaison de leurs atomes ou par la disposition de leurs atomes dans l'espace. Les iso- mères qui diffèrent par la disposition de leurs atomes dans l'espace sont dénommés "stéréoisomères". Les stéréoisomères qui ne sont pas des images spéculaires l'un de l'autre sont dénommés "diastéréoisomères", et les stéréoisomères qui sont des images spéculaires non superposables sont dénommés "énantiomères" ou parfois "isomères optiques". Un atome de - 9 -- carbone lié à quatre substituants non identiques est dénommé "centre chiral". Un composé comportant un centre chiral présente deux formes énantiomères à chiralités opposées et peut exister sous forme soit d'un énantiomère individuel, soit d'un mélange d'énantiomères. Un mélange contenant des quantités égales de formes énantiomères individuelles à chiralités opposées est dénommé "mélange racémique". Un composé compor- tant plus d'un centre chiral a 2n l paires d'énantiomères, n étant le nombre des centres chiraux. Des composés comportant plus d'un centre chiral peuvent exister sous forme soit de diastéréoisomères individuels, soit d'un mélange de diastéréo- isomères, dénommé "mélange diastéréoisomère". Aux fins de la présente demande, un mélange de stéréoisomères contenant un ou plusieurs paires d'énantiomères est dénommé "énantiomère", et un mélange de stéréoisomères en l'absence de leurs énan- tiomères respectifs est dénommé "non énantiomère". Lorsqu'un centre chiral est présent, un stéréoisomère peut être caractérisé par la configuration absolue de ce centre chiral. La configuration absolue se réfère à la dis- position dans l'espace d'un substituant lié au centre chi- ral. Les substituants liés au centre chiral pris en considé- ration sont rangés conformément à la règle de séquence de Cahn, Ingold et Prelog, et le descripteur absolu R ou S est indiqué entre parenthèses, suivi d'un tiret et de la dénomi- nation chimique du composé [par exemple (S)-2-(l'-aza- bicyclo[2.2.21]oct-3-ylamine]. Aux fins de la présente demande, lorsque deux centres chiraux ou plus sont présents, le descripteur est cité immé- diatement après le numéro du centre chiral, tel qu'il appa- raît dans le nom du composé. Lorsqu'un centre chiral peut être de l'une ou l'autre configuration individuellement ou sous forme d'un mélange de celles-ci, en quantités égales ou non, ou lorsqu'un centre chiral ne peut exister que sous forme d'un mélange des deux configurations, en quantités - 10 - égales ou non, aucun descripteur n'apparaît. En conséquence, le composé de formule I dans lequel la liaison facultative n'est pas présente et chaque centre chiral est en une confi- guration S, à savoir le composé de formule suivante: HO & H O XIll, est dénommé "2-(l'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6S-hydroxy- 2,3,3aS,4,5,6-hexahydro-lH-benz[de]isoquinoléine-l-one". Bien que l'éventail des composés qui sont envisagés par l'invention soit indiqué dans le résumé de l'invention, on préfère certains composés. Par exemple, des composés pré- férés sont les composés de formule I dans lesquels la double liaison facultative n'est pas présente et qui encore mieux sont représentés par leurs diastéréoisomères (3aS,3'S), en particulier leur diastéréoisomère (6R,3aS,3'S), à savoir la 2-(l'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6R-hydroxy-2,3,3aS,4,5,6- hexahydro-lH-benz[de] isoquinoléine-l-one. L'affinité de liaison aux récepteurs 5-HT3 des compo- sés de la présente invention peut être aisément déterminée par un essai in vitro reconnu, qui mesure l'affinité du com- posé d'essai pour les récepteurs 5-HT3 dans des membranes préparées à partir de cellules NB 108-15. L'essai d'affinité de liaison aux récepteurs 5-HT3, tel qu'adapté pour l'essai des composés de formule I, est décrit dans l'exemple 9. En outre, l'activité d'antagoniste des récepteurs 5-HT3 présentée par les composés de la présente invention peut être déterminée par un essai in vivo reconnu dans la technique, qui mesure l'inhibition par un composé d'essai du réflexe de von Bezold-Jarisch chez des rats anesthésiés (voir par exemple A. Butler, J.M. Hill, S.H. Ireland, C.C. Hordon, M.B. Tylers, Brit. J. Pharmacol. 1988, 94:397- - il - 412; M.L. Cohen, W. Bloomquist, J.S. Gidda, W. Lacefield, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989, 248:199-201; J.R. Fozard, MDL 72222: Arch. Pharmacol. 1984, 326:36-44). L'essai d'antagonistes des récepteurs 5-HT3, tel qu'adapté à l'essai des composés de formule I, est décrit dans l'exemple 10. En tant qu'antagonistes des récepteurs 5-HT3, les composés de formule I peuvent être utilisés pour le traite- ment d'un large spectre de maladies chez des animaux, l'homme en particulier. Par exemple, les composés de for- mule I peuvent être utilisés pour le traitement de vomisse- ments, de troubles gastro-intestinaux, de troubles du sys- tème nerveux central (SNC), de troubles cardio-vasculaires ou de la douleur. Les vomissements qui peuvent être traités par les composés de formule I comprennent les vomissements provoqués par l'anesthésie chirurgicale, la tension phychologique, la grossesse, certains états pathologiques, la radiothérapie, des substances toxiques et l'empoisonnement par des radia- tions. Les états pathologiques qui sont reconnus provoquer des vomissements comprennent des états tels que l'occlusion intestinale, l'augmentation de la pression intracrânienne, l'infarctus aigu du myocarde, les migraines et la crise aiguâ de l'insuffisance surrénale. Les substances toxiques qui provoquent des vomissements comprennent des toxines sous la forme de métabolites anormaux ou l'accumulation anormale de substances existant dans la nature, associées à des états tels que le coma hépatique, l'insuffisance rénale, la céto- acidose diabétique, la crise d'hyperthyroidie, à la fois l'hypo- et l'hyperparathyroidie et la maladie d'Addison, ou des toxines ingérées telles que des entérotoxines dans des aliments contaminés par des staphylocoques ou des médica- ments administrés à des fins thérapeutiques, tels que la digitaline, l'émétine ou des agents chimiothérapeutiques. Les composés de formule I sont d'un intérêt particu- lier dans le traitement (en particulier la prévention) des - 12 - vomissements provoqués par un empoisonnement par des radia- tions, le traitement du cancer par radiothérapie ou chimio- thérapie avec des agents cytotoxiques ou une thérapie médi- camenteuse en général, dans laquelle un effet secondaire important consiste en vomissements [par exemple l'amphotéri- cine B dans le traitement de patients immunodéprimés, la zidovudine (AZT) dans le traitement du SIDA et l'inter- leukine dans le traitement du cancer]. Des maladies gastro-intestinales qui peuvent être traitées par les composés de formule I comprennent les mala- dies de l'estomac, de l'oesophage et à la fois du gros intestin et de l'intestin grêle. Comme exemples de maladies spécifiques on peut citer, mais sans se limiter à celles-ci, la dyspepsie (par exemple la dyspepsie non ulcéreuse), la stase gastrique, l'ulcère gastro-duodénal, le reflux oeso- phagien, le météorisme, le syndrome de reflux biliaire (qui peut provenir d'une diarrhée et d'une constipation chro- niques), la maladie diverticulaire, la dysmotricité biliaire (qui peut provenir d'un dysfonctionnement du sphincter d'Oddi et la présence de "boue biliaire" ou de cristaux microscopiques dans la vésicule biliaire), la gastroparésie (par exemple diabétique, post-chirurgicale ou idiopathique), le syndrome de l'intestin irritable et la vidange gastrique retardée. Les composés de formule I sont également utili- sables en tant que procinétiques à court terme, pour facili- ter la radiologie diagnostique et le tubage intestinal. En outre, les composés sont utiles pour le traitement de la diarrhée, en particulier de la diarrhée provoquée par le choléra et le syndrome carcinoide. Les maladies du système nerveux central qui peuvent être traitées par les composés de formule I comprennent les troubles cognitifs, les psychoses, le comportement obsessionnel/compulsif et d'anxiété/dépression. Les troubles cognitifs comprennent la déficience attentionnelle ou de la mémoire, la démence (y compris la démence sénile ou la mala- - 13 - die d'Alzheimer et le vieillissement), la déficience vascu- laire cérébrale et la maladie de Parkinson. Des psychoses qui peuvent être traitées au moyen des composés de formule I comprennent la paranoïa, la schizophrénie et l'autisme. Des états anxieux/dépressifs représentatifs qui peuvent être traités comprennent l'anxiété d'anticipation (par exemple avant une intervention chirurgicale, la chirurgie dentaire, etc.), la dépression, les manies, les convulsions et l'an- xiété provoquée par le sevrage de substances créant une accoutumance telles que les opiacés, les benzodiazépines, la nicotine, l'alcool, la cocaine et autres drogues. Les maladies cardio-vasculaires qui peuvent être traitées par les composés de formule I comprennent les ary- thmies et l'hypertension. La douleur qui peut être traitée par les composés de formule I comprend la douleur liée à des céphalées vasculaires, à des migraines, à la névralgie du trijumeau et à une douleur viscérale telle que celle provo- quée par un gonflement anormal d'organes viscéraux creux. L'activité anti-émétique des composés de la présente invention peut être déterminée par un essai reconnu dans la technique, qui mesure la réduction, provoquée par le composé d'essai, des vomissements provoqués par le cisplatine chez le furet (par exemple B. Costall, A.M. Domeney, R. J. Naylor et F.D. Tattersall, Neuropharmacology 1986, 25(8):959-961; W.D. Miner et G.J. Sanger, Brit. J. Pharmacol. 1986, 88:497- * 499). L'essai anti-émétique chez le furet, tel qu'adapté pour l'essai des composés de formule I est décrit dans l'exemple 11. L'activité anti-émétique des composés de la présente invention peut être déterminée par un essai, reconnu dans la technique, qui mesure la diminution, produite par le composé d'essai, des vomissements induits par le cisplatine chez le chien (par exemple W.L. Smith, R.L. Alphin, C. B. Jackson et L.F. Sancilio, J. Pharm. Pharmacol. 1989, 41:101-105; J. A. Gylys, Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1979, - 14 - 23(1):61-68). L'essai anti-émétique chez le chien, tel qu'adapté à l'essai des composés de formule I, est décrit dans l'exemple 12. L'activité procinétique des composés de la présente invention peut être déterminée par mesure de l'augmentation de la vitesse de la vidange gastrique chez le rat, après administration orale du composé d'essai. L'essai prociné- tique chez le rat est un modèle bien établi pour l'identifi- cation de composés qui ont une activité procinétique (voir par exemple D. Droppleman, R. Gregory, R.S. Alphin, J. Pharmacol. Methods 1980, 4(3):227-230) et est décrit dans l'exemple 13. Les propriétés d'amélioration de la connaissance, présentées par les composés de la présente invention, peuvent être déterminées au moyen de l'essai en labyrinthe aquatique de Morris, qui mesure des changements du comporte- ment cognitif de rats. L'essai en labyrinthe aquatique de Morris est un modèle bien établi pour mettre en évidence une activité de stimulation de la connaissance (voir par exemple R.G.M. Morris, P. Garrud, J.N.P. Rawlins, J. O'Keefe, Nature 1982, 297:681-683) et cet essai est décrit dans l'exemple 16. L'activité anxiolytique est déterminée au moyen du modèle d'exploration en deux compartiments de Crawley et Goodwin, reconnu dans la technique (voir par exemple T. Kilfoil, A. Michel, D. Montgomery, R.L. Whiting, Neuropharmacology 1989, 28(9):901-905). Brièvement, la méthode mesure le degré avec lequel un composé agit sur l'anxiété naturelle de souris dans une zone nouvelle, vive- ment éclairée. L'essai de l'activité anxiolytique est décrit dans l'exemple 14. L'activité anxiolytique au cours du sevrage de drogues est déterminée par l'essai d'anxiété de sevrage chez la souris, un essai accepté (voir par exemple E. Carboni, E. Acquas, P. Leone, L. Perezzani, G. Di Chiara, Eur. J. - 15 - Pharmacol. 1988, 151:159-160). Ce protocole utilise le modèled'exploration décrit ci-dessus, pour mesurer le degré avec lequel un composé améliore les symptômes de sevrage qui apparaissent après un traitement pendant une longue durée par une substance provoquant l'accoutumance, suivi d'une cessation brutale du traitement. L'essai d'anxiété due au sevrage est décrit dans l'exemple 15. En résumé, les composés de la présente invention sont utiles pour le traitement d'états qui peuvent être améliorés par un antagonisme des récepteurs 5-HT3. Ces états com- prennent les vomissements, des troubles du SNC, des troubles gastrointestinaux, des troubles cardio-vasculaires et la douleur. En général, les composés de l'invention seront admi- nistrés en quantités thérapeutiquement efficaces, par l'un quelconque des modes usuels et acceptables connus dans la technique, soit seuls, soit en association avec un autre composé de formule I ou avec un autre agent thérapeutique. La quantité thérapeutiquement efficace peut varier largement en fonction de la gravité de la maladie, de l'âge et de la santé relative du sujet, de l'activité du composé utilisé et d'autres facteurs. Une quantité thérapeutiquement efficace peut aller d'environ 0,01 mg par kg de poids corporel par jour à 10 mg/kg de poids corporel par jour. La quantité ira de préférence d'environ 0,1 à 1 mg/kg/jour. En conséquence, une quantité thérapeutiquement efficace pour un sujet humain de 70 kg peut aller de 0,7 à 700 mg/jour, de préférence de 7 à 70 mg/jour. Sans expérimentation excessive et en se basant sur ses connaissances et sur la description de la présente demande, l'homme de métier ordinaire sera à même de détermi- ner une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule I, pour une maladie donnée. En général, les composés de l'invention seront admi- nistrés sous forme de compositions pharmaceutiques par l'une - 16 - des voies suivantes: orale, générale (par exemple trans- dermique, intranasale ou par suppositoire) ou parentérale (par exemple intramusculaire, intraveineuse ou sous- cutanée). Les compositions peuvent prendre la forme de com- primés, pilules, gélules, compositions semi-solides, poudres, compositions retard, solutions, suspensions, éli- xirs, aérosols, ou toute autre composition appropriée, et sont composées, en général, d'un composé de formule I en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Les excipients acceptables sont non toxiques, facilitent l'administration et ne nuisent pas aux effets thérapeutiques du composé de formule I. Un tel excipient peut être un solide, liquide, semi-solide quelconque ou, dans le cas d'une composition pour aérosol, un excipient gazeux qui peut en général être accessible au spécialiste. Les excipients pharmaceutiques solides comprennent l'amidon, la cellulose, le talc, le glucose, le lactose, le saccharose, la gélatine, le malt, le riz, la farine, la craie, le gel de silice, le stéarate de magnésium, le stéa- rate de sodium, le monostéarate de glycérol, le chlorure de sodium, le lait écrémé en poudre et similaires. Les exci- pients liquides et les excipients semi-solides peuvent être choisis parmi l'eau, l'éthanol, le glycérol, le propylène- glycol et diverses huiles, y compris celles d'origine pétro- lière, animale, végétale ou synthétique (par exemple l'huile d'arachide, l'huile de soja, l'huile minérale, l'huile de sésame, etc.). Des véhicules liquides préférés, en particu- lier pour des solutions injectables, comprennent l'eau, le sérum physiologique, une solution aqueuse de D-glucose et des glycols. On peut utiliser des gaz comprimés pour disperser le composé de l'invention sous forme d'un aérosol. Des gaz inertes appropriés à cette fin sont l'azote, le dioxyde de carbone, l'oxyde nitreux, etc. D'autres véhicules pharmaceu- tiques convenables et leur utilisation dans des compositions - 17 - sont décrits par A.R. Alfonson dans Remington's Pharmaceu- tical Sciences 1985, 17e édition, Easton, Pa: Mack Publishing Company. La quantité d'un composé de l'invention dans la com- position peut varier dans de larges limites, en fonction du type de formule, de la taille de la dose unitaire, de la nature des excipients et d'autres facteurs connus du specia- liste. En général, la composition finale comprendra de 25 à % en poids, de préférence de 30 à 50 % en poids du com- posé de formule I, le reste étant constitué de l'excipient ou des excipients. La composition pharmaceutique est administrée de pré- férence sous forme d'une dose unitaire pour traitement con- tinu ou sous forme d'une dose unitaire ad libitum lorsqu'un soulagement de symptômes est spécifiquement requis. Des com- positions pharmaceutiques représentatives contenant un com- posé de formule I sont décrites dans l'exemple 8. Les composés de formule I peuvent être préparés par le procédé de l'invention, représenté dans le schéma de réaction suivant: - 18 - o VI t I m o/ V ,..".,.I.)aIX I a.b ib dans lequel L est un groupe partant et R est un groupe alkyle en C1_4. On prépare un mélange diastéréoisomère de 2-(l'-aza- bicyclo[2.2.2]oct-3'-yl)-6-hydroxy-2,3,3a,4,5,6-hexahydro- lH-benz [de] isoquinoléine-l-one (formule Ib) par hydrogéna- tion de la 2-(1'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'-yl)-6-hydroxy- 2,4,5,6-tétrahydro-l1H-benz [de] isoquinoléine-l-one (for- mule Ia). L'hydrogénation peut être effectuée par un moyen - 19 - quelconque effectuant l'hydrogénation en positions 3 et 3a sans déshydroxylation en position 6. Un tel moyen peut com- prendre l'hydrogénation en présence d'un catalyseur conve- nable [par exemple le charbon palladié à 10 % (Pd à 10 %/C), le sulfate de baryum palladié à 5 % (Pd à 5 %/BaSO4), l'alu- mine palladiée à 5 % (Pd à 5 %/A1203), le carbonate de strontium palladié à 10 % (Pd à 10 %/SrCO3), etc., de préfé- rence le Pd à 5 %/BaSO4] et dans un solvant organique conve- nable, normalement un éther, un alcool, un acide carboxy- lique, un ester, un amide ou un hydrocarbure aromatique, et de préférence un alcool [par exemple le tétrahydrofuranne (THF), l'éthanol, l'acide acétique, l'acétate d'éthyle, le N,N-diméthylformamide (DMF), le toluène, etc., de préférence l'éthanol], à 10-78 C, normalement à 15-30 C et de préfé- rence aux environs de 20 C, et sous une pression (mano- métrique) de 0 à 1 379 kPa, normalement de 0 à 689,5 kPa, et de préférence aux environs de la pression atmosphérique, et pendant une durée de 24 à 80 heures. La préparation d'un composé de formule Ib est décrite dans l'exemple 7. On prépare le composé de formule Ia en faisant réagir le N-(1'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-5-hydroxy-5,6,7,8- tétrahydro-l-naphtalènecarboxamide protégé (formule III) avec 1 à 20 équivalents molaires, normalement 1 à 10 équivalents molaires et de préférence environ 3 équivalents molaires, d'un dialkylformamide, normalement un dialkyl(C1_4)formamide et de préférence le DMF, puis en acidifiant et en éliminant le groupement protecteur. La réaction avec le formamide est effectuée en présence d'une base forte, normalement l'hy- drure de sodium ou une base de type alkyllithium, de préfé- rence le butyllithium (par exemple le sec-butyllithium, le nbutyllithium, etc., de préférence le sec-butyllithium) et dans un solvant convenable, normalement un éther (par exemple l'éther diéthylique, le diméthoxyéthane, le tétra- hydrofuranne (THF), de préférence le THF], sous une atmos- phère inerte (par exemple d'azote ou d'argon) à une tempéra- - 20 - ture de -20 à -75 C, normalement à une température de -65 à -75 C et de préférence aux environs de -74 C, et pendant une durée de 0,5 à 5 heures. Le mélange réactionnel est ensuite porté à une température comprise entre 0 et 30 C, normale- ment entre 15 et 25 C, et de préférence aux environs de C, puis on ajoute un excès molaire d'acide, normalement de 5 à 15 équivalents molaires d'acide, et de préférence environ 10 équivalents molaires d'acide chlorhydrique, et on agite pendant 2 à 5 heures le mélange acidifié. L'élimination du groupe protecteur peut être effec- tuée par tout moyen qui élimine le groupe protecteur, pour donner, avec un rendement raisonnable, le produit non pro- tégé recherché. Par exemple, une méthode commode d'élimina- tion de groupe protecteur, en particulier lorsque le groupe protecteur est le groupe tert-butyldiphénylsilyle, comprend la mise en réaction du composé protégé avec du fluorure de tétrabutylammonium dans un solvant convenable, normalement un éther, de préférence le THF. L'élimination du groupe pro- tecteur est effectuée dans un solvant organique approprié, à 0-50 C, normalement à 15-25 C et de préférence aux environs de 20 C, et pendant une durée de 1 à 24 heures. On trouvera une description détaillée des techniques applicables aux groupements protecteurs et à leur élimination dans T.W. Greene, Proctective Groups in Organic Synthesis 1981, John Wiley & Sons Inc. La préparation d'un composé de for- mule II est décrite dans l'exemple 5. On prépare le composé de formule III en faisant réa- gir un dérivé protégé d'acide 5-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydro- 1-naphtoique (formule V) avec la 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3- ylamine (formule IV). La réaction est effectuée sous une atmosphère d'azote, dans un solvant organique inerte appro- prié, normalement un hydrocarbure aromatique, un hydro- carbure halogéné ou un éther, de préférence un hydrocarbure aromatique (par exemple le toluène, le chlorure de méthy- lène, le THF, etc., de préférence le toluène), à 20-200 C, - 21 - normalement à 90-130 C et de préférence aux environs de C, et pendant une durée de 10 à 72 heures. La prépara- tion d'un composé de formule III est décrite dans l'exemple 4. La 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamine est disponible dans le commerce ou peut être aisément préparée par des méthodes connues du spécialiste. Le composé de formule V est préparé par réduction d'un dérivé d'acide 5-oxo-1,2,3,4- tétrahydro-1-naphtoique (formule VI), pour l'obtention d'un dérivé non protégé d'acide 5-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydro-1- naphtoique correspondant, et ensuite élimination du groupe protecteur. La réduction peut être effectuée avec un réduc- teur approprié, de préférence un borohydrure alcalin (par exemple le borohydrure de sodium, le borohydrure de lithium, etc., de préférence le borohydrure de sodium) dans un sol- vant convenable, normalement un alcool (par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, etc., de préférence l'éthanol), à une température dans la plage allant de -20 à 30 C, normalement à une température de -10 à 30 C et de préférence aux environs de 0 C, et pendant une durée de 1 à 5 heures. Un groupe protecteur approprié peut être créé par la réaction du dérivé d'acide 5-hydroxy- 1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtoique avec 1-5 équivalents molaires d'un agent protecteur approprié (par exemple le chlorure de tert-butyldiphénylsilyle, le chlorure de tert- butyldiméthylsilyle, etc., de préférence le chlorure de tertbutyldiphénylsilyle) dans un solvant approprié (par exemple le DMF, le chlorure de méthylène, etc., le DMF de préférence). Par exemple, on prépare un composé de formule V, dans lequel P est le groupe tert-butyldiphényl- silyle, en faisant réagir le dérivé non protégé d'acide -hydroxy-1,2,3,4tétrahydro-l-naphtoique avec du chlorure de tert-butyldiphénylsilyle en présence d'imidazole, dans du DMF. La réaction est effectuée à 0-600C, normalement à 0-40 C, et de préférence aux environs de 200C, et pendant - 22 - une durée de 1 à 30 heures. La préparation d'un composé de formule V est décrite dans l'exemple 3. On peut préparer les composés de formule VI, dans les- quels L est un groupe hydroxy ou alcoxy en C1_4, en faisant réagir la 2méthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2H-l-benzopyranne-5- one avec de l'acide propiolique ou un propiolate d'alkyle en C1-4, respectivement. La réaction est effectuée de préfé- rence avec le propiolate d'éthyle, à 20-150 C, normalement à -140 C et de préférence aux environs de 115 C, et demande 1 à 5 heures. On peut préparer d'autres groupes partant en traitant un composé de formule VI, dans lequel L est le groupe hydroxy, par un agent approprié (par exemple le chlo- rure de méthanesulfonyle, le chlorure de thionyle, le penta- chlorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, etc.). Par exemple, on peut préparer une composé de formule VI, dans lequel L est un atome de chlore, en faisant réagir l'acide 5-oxo-5,6,7,8-tétrahydro-l-naphtoique avec du chlo- rure de thionyle dans un solvant approprié, normalement un hydrocarbure aromatique ou un hydrocarbure halogéné (par exemple le toluène, le chlorure de méthylène, etc., de pré- férence le toluène), à 25-50 C, normalement à 40-50 C et de préférence aux environs de 50 C, et pendant une durée de 1 à 2 heures. La préparation d'un composé de formule VI est décrite dans l'exemple 2. On prépare la 2-méthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2H-1-benzo- pyranne-5-one en faisant réagir la 1,3-cyclohexanedione avec du crotonaldéhyde. La réaction est effectuée dans un solvant convenable (par exemple la pyridine, la méthylpyridine, la 2,4-lutidine, la pyrrolidine, etc., de préférence la pyri- dine) sous une atmosphère inerte (par exemple d'argon ou d'azote) à 100-130 C, normalement à 110-120 C et de préfé- rence aux environs de 1150 C, et demande 1 à 24 heures. La préparation de la 2-méthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2H-l-benzo- pyranne-5-one est décrite dans l'exemple 1. - 23 - En fonction des conditions réactionnelles, des tech- niques d'isolement/séparation et des produits de départ, les composés de formules I, II, III et IV peuvent être convertis ou préparés sous forme libre ou sous forme de leurs sels. Ainsi, les composés de formules I, II, III et IV peuvent être utilisés dans les procédés de la présente invention sous forme libre ou sous forme de sels, pour que le procédé décrit rentre dans le cadre de l'invention, et l'invention comprend les procédés dans lesquels les composés se trouvent sous forme libre et les procédés dans lesquels les composés se trouvent sous forme de sels. En conséquence, bien que certaines formes des composés de formules I,. II, III et IV soient préférées, à moins d'indication contraire, la des- cription ou la dénomination d'un composé particulier dans la présente description sont destinées à inclure à la fois la forme libre et les formes sels, pharmaceutiquement accep- tables ou autres, de ce composé. Les composés de formules I, II, III, IV et V con- tiennent chacun un ou plusieurs centres chiraux et peuvent être résolus en ou préparés sous forme de stéréoisomères individuels et/ou de mélanges de stéréoisomères. En consé- quence, bien que certains stéréoisomères ou mélanges de stéréoisomères des composés de formules I, II, III, IV et V soient préférés, à moins d'indication contraire, la descrip- tion ou la dénomination d'un composé chiral particulier dans la présente description est destinée à inclure les stéréo- isomères individuels et les mélanges, racémiques ou autres, de ceux-ci. Les stéréoisomères individuels du composé de for- mule 1 peuvent être obtenus à partir d'un mélange diastéréo- isomère non énantiomère du composé de formule I par chroma- tographie, par des techniques de séparation/résolution basée sur des différences de solubilités, par cristallisation directe ou sélective ou par toute autre méthode connue de l'homme de métier ordinaire. Par exemple, la 2-(l'-aza- - 24 - bicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6R-hydroxy-2,3,3aS,4,5,6-hexa- hydro-lH-benz[de] isoquinoléine-1-one est aisément préparée à partir d'un mélange diastéréoisomère de 2-(1'-azabicyclo- [2.2.2]oct-3'S-yl)-6R-hydroxy-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH- benz[de]isoquinoléine-1-one par chromatographie sur colonne de gel de silice, et est décrite dans l'exemple 6. On peut préparer un mélange diastéréoisomère non énantiomère d'un composé de formule I en faisant réagir un mélange diastéréoisomère énantiomère avec un acide optique- ment actif (par exemple l'acide tartrique, l'acide mandé- lique, l'acide malique, les acides 2-arylpropioniques en général, l'acide camphosulfonique, etc.), pour former des sels cristallins diastéréoisomères. Le mélange non énantio- mère de sels cristallins est ensuite scindé en diastéréo- isomères individuels par l'une quelconque des méthodes décrites plus haut, et on recueille les diastéréoisomères purs du composé de formule I, en même temps que l'acide optiquement actif, par tout moyen pratique n'entraînant pas une racémisation. On trouvera une description plus détaillée des techniques applicables à la préparation de stéréo- isomères dans Jean Jacques, André Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons Inc. (1981). On peut préparer un mélange diastéréoisomère non énantiomère du composé de formule I, contenant les dia- stéréoisomères (6R,3aR,3'S), (6S,3aS,3'S), (6R,3aS,3'S) et (6S,3aR,3'S) en procédant comme décrit plus haut et en sou- mettant à une hydrogénation un mélange diastéréoisomère de 2-(l'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6-hydroxy-2,4,5,6-tétra- hydro-lH-benz[de]isoquinoléine-1-one. On peut préparer un mélange diastéréoisomère des composés de formule I, conte- nant un mélange des diastéréoisomères (6S,3aR,3'S) et (6S,3aS,3'S) ou un mélange des diastéréoisomères (6R,3aR,3'S) et (6R,3aS,3'S) en procédant comme décrit plus haut et en soumettant à une hydrogénation la 2-(1'-aza- - 25 - bicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl) -6S-hydroxy-2,4,5,6-tétrahydro-lH- benz[de] isoquinoléine-l-one ou la 2-(l'-azabicyclo[2.2.2]- oct-3'S-yl) -6R-hydroxy-2,4,5,6-tétrahydro-l1H-benz [de] iso- quinoléine-l-one, respectivement. Les diastéréoisomères individuels des composés de formule I peuvent ensuite être séparés par l'une quelconque des techniques de séparation/ résolution indiquées plus haut. On peut préparer la 2-(l'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S- yl)-6-hydroxy-2,4,5,6-tétrahydro-lH-benz[de] isoquinoléine-1- one sous forme d'un mélange diastéréoisomère en procédant comme décrit ci-dessus et en faisant réagir un mélange dia- stéréoisomère de N-(l'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-5- hydroxy-5,6,7,8-tétrahydro-l-naphtalènecarboxamide protégé, avec un dialkylformamide en présence d'une base, puis en acidifiant et en éliminant ensuite le groupe protecteur. Les diastéréoisomères individuels de 2-(l'-azabicyclo[2.2.2]oct- 3'S-yl)-6-hydroxy-2,4,5,6-tétrahydro-lH-benz[de] iso- quinoléine-l-one peuvent être préparés à partir d'un mélange diastéréoisomère par l'une quelconque des techniques de séparation/résolution applicables indiquées plus haut, ou en * procédant comme décrit plus haut ou à partir du diastéréo- isomère individuel correspondant du N-(l'-azabicyclo[2.2.2]- oct-3'S-yl)-5-hydroxy-5,6,7,8-tétrahydro-l-naphtalène- carboxamide protégé. On peut préparer un mélange diastéréoisomère de N-(l'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-5-hydroxy-5,6,7,8-tétra- hydro-l-naphtalènecarboxamide protégé, en procédant comme décrit plus haut, et en faisant réagir un mélange énantio- mère du composé de formule V avec de la (S)-l-azabicyclo- [2.2.2]oct-3-ylamine. Les diastéréoisomères individuels du N-(l'-azabicyclo[2.2.2]1oct-3'S-yl)-5-hydroxy-5,6,7,8-tétra- hydro-l-naphtalènecarboxamide protégé peuvent être préparés à partir d'un mélange des diastéréoisomères, par l'une quel- conque des techniques de séparation/résolution indiquées plus haut, ou peuvent être préparés en procédant comme - 26 - décrit plus haut et en faisant réagir un énantiomère indivi- duel du composé de formule V avec la (S)-1-azabicyclo- [2.2.2]oct-3-ylamine. On peut préparer les énantiomères individuels des composés de formule V, à partir des énantiomères individuels du dérivé d'acide 5-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtoique non protégé correspondant. On peut préparer les énantiomères individuels du dérivé d'acide 5-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydro- l-naphtoique non protégé, en faisant réagir un mélange énan- tiomère avec une base optiquement active, pour former des sels cristallins diastéréoisomères, puis en séparant les sels diastéréoisomères par chromatographie, par des tech- niques de séparation/résolution basées sur des différences de solubilité, par cristallisation directe ou sélective ou par toute autre méthodes connue du spécialiste, et en recueillant ensuite les énantiomères purs, en même temps que la base optiquement active, par tout moyen pratique n'en- traînant pas une racémisation (voir par exemple Enantiomers, Racemates and Resolutions 1981, John Wiley & Sons Inc., cité plus haut). Ou encore, les énantiomères individuels du dérivé d'acide 5-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtoique non pro- tégé peuvent être préparés par une réduction énantio- sélective du composé de formule VI. La réduction énantio- sélective est effectuée en procédant comme décrit plus haut et en réduisant le composé de formule VI en présence d'un agent auxiliaire chiral approprié (par exemple l'azaoxa- borodine) ou d'un réducteur sélectif (par exemple le chloro- diisopinocamphéylborane, le borohydrure de tri-sec-butyle et de lithium, etc.). Par exemple, on peut préparer un dérivé d'acide 5-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtoique non pro- tégé, dans lequel l'atome de carbone chiral est en confi- guration (R), en procédant comme décrit plus haut et en réduisant le composé de formule VI avec du diborane en pré- sence de (S)-l-aza-2-boro-3-oxa-4,4-diphényl[3.3.0]bicyclo- - 27 - octane. De même, on peut préparer un dérivé d'acide -hydroxy-1,2,3,4tétrahydro-1-naphtoique non protégé, dans lequel l'atome de carbone chiral est en configuration (S), en procédant comme décrit plus haut et en réduisant le com- posé de formule VI en présence de (R)-1-aza-2-boro-3-oxa- 4,4-diphényl[3.3.0]bicyclooctane. Pour une description plus détaillée des techniques applicables à la réduction énantio- sélective de cétones asymétriques, voir V.K. Singh, Synthesis 1992, 7:605. On peut préparer la (S)-l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl- amine en séparant les énantiomères individuels, à partir d'un mélange énantiomère de l'amine, par l'une quelconque des techniques de séparation/résolution applicables décrites plus haut. Une autre possibilité consiste à préparer la (S)-l-azabicyclo[2.2.2]oct-3- ylamine en faisant réagir la l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-one avec une (R)-a-alkylbenzyl- amine, de préférence la (R)-1-phényléthylamine, pour obtenir la (R)-N-(aalkylbenzyl)-3-(1-azabicyclo[2.2.2]octane)imine correspondante, puis en réduisant l'imine pour obtenir la N-(1R-phénylalkyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3S-ylamine corres- pondante et en la soumettant ensuite à une hydrogénolyse. La réaction avec la (R)-a-alkylbenzylamine est effectuée en présence d'oxyde de lithium dans un solvant organique appro- prié, normalement un éther et de préférence le THF, à une température de 10 à 40 C, normalement de 15 à 30 C et de préférence aux environs de 20 C, et demande de 12 à 84 heures. La réduction de l'imine peut être effectuée par hydrogénation catalytique ou avec un réducteur chimique approprié. L'hydrogénation de l'imine est effectuée en présence d'un catalyseur approprié, de préférence du charbon platiné à 5 %, et dans un solvant organique convenable, normalement un alcool et de préférence l'éthanol, à une température de à 40 C, normalement de 15-30 C et de préférence aux envi- rons de 20 C, et sous une pression (manométrique) de 0 à - 28 - 689,5 kPa, normalement de 0 à 344,7 kPa et de préférence aux environs de 137,9 kPa, et pendant une durée de 1 à 48 heures. Une autre possibilité consiste à réduire l'imine à l'aide d'un réducteur chimique convenable, de préférence un borohydrure alcalin (par exemple le borohydrure de sodium, le borohydrure de lithium, etc., de préférence le borohydrure de sodium), dans un solvant organique approprié, normalement un alcool et de préférence l'éthanol, à une tem- pérature de -15 à 50 C, normalement de 15 à 30 C et de pré- férence aux environs de 20 C, et pendant une durée de minutes à 3 heures. L'hydrogénolyse est effectuée par hydrogénation de la N-(lR-phénylalkyl)-l-azabicyclo[2.2.2]oct-3S-ylamine en pré- sence d'un catalyseur approprié (par exemple Pd à 10 %/C, Pd à 20 %/C, etc., de préférence Pd à 10 %/C) et dans un sol- vant organique approprié, normalement un mélange d'alcool et d'eau, de préférence un mélange d'éthanol et d'eau 5:1 à 2:1, à 10-40 C, normalement à 15-30 C et de préférence aux environs de 20 C, et sous une pression (manométrique) de 0 à 689,5 kPa, normalement de 0 à 137,9 kPa et de préférence aux environs de 34,47 kPa, et pendant une durée de 5 à 48 heures. Les composés de formules I, II, III, IV et V peuvent donc exister sous forme de stéréoisomères individuels et/ou d'un mélange quelconque de stéréoisomères, pour que le pro- cédé décrit rentre dans le cadre de l'invention, et l'inven- tion comprend les procédés dans lesquels on utilise des stéréoisomères individuels et les procédés dans lesquels on utilise des mélanges de stéréoisomères. Un exemple de mise en oeuvre du procédé de la pré- sente invention comprend: (A) la mise en réaction d'un mélange énantiomère d'un com- posé de formule V avec de la (S)-l-azabicyclo[2.2.2]oct-3- ylamine, pour l'obtention d'un mélange diastéréoisomère d'un composé de formule III(a): - 29 - N III(a) dans laquelle P est un groupe protecteur; (B) la mise en réaction du mélange diastéréoisomère du com- posé de formule III(a) avec un dialkylformamide, en présence d'une base forte, l'acidification et ensuite l'élimination du groupe protecteur, pour l'obtention d'un mélange dia- stéréoisomère de 2-(l'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6- hydroxy-2,4,5,6-tétrahydro-lH-benz [de] isoquinoléine-l-one; (C) la résolution du mélange diastéréoisomère de 2-(l'-aza- bicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6-hydroxy-2,4,5,6-tétrahydro-lH- benz[de] isoquinoléine-l-one en les diastéréoisomères indivi- duels, pour l'obtention de la 2-(l'-azabicyclo[2.2.2]oct- 3'S-yl)-6R-hydroxy-2,4,5,6-tétrahydro-lH-benz [de] iso- quinoléine-l-one et de la 2-(l'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S- yl)-6S-hydroxy-2,4,5,6-tétrahydro-lH-benz [de] isoquinoléine- 1- one; (D) l'hydrogénation de la 2-(1'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S- yl)-6R-hydroxy-2,4,5,6-tétrahydro-lH-benz [de] isoquinoléine- 1-one ou de la 2-(l'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'R-yl)-6S- hydroxy-2,4,5,6-tétrahydro-lH-benz [de] isoquinoléine-l-one, pour l'obtention d'un mélange diastéréoisomère de 2-(1'-aza- bicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6R-hydroxy-2,3,3a,4,5,6-hexahydro- lH-benz[de] isoquinoléine-1-one ou de 2-(1'-azabicyclo- [2.2.2]oct-3'S-yl)-6S-hydroxy-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH- benz [de] isoquinoléine-l-one, respectivement; (E) la résolution du mélange diastéréoisomère de 2-(l'- azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6R-hydroxy-2,3,3a,4,5,6-hexa- hydro-lH-benz[de]isoquinoléine-l-one en les diastéréo- - 30 - isomères individuels, pour l'obtention de la 2-(1'-aza- bicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6S-hydroxy-2,3,3aR,4,5,6-hexa- hydro-lH-benz[de]isoquinoléine-l-one et de la 2-(1'-aza- bicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6R-hydroxy-2,3,3aS,4,5,6-hexa- hydro-lH-benz [de] isoquinoléine-1-one; (F) la résolution du mélange diastéréoisomère de 2-(l'-aza- bicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6S-hydroxy-2,3,3a,4,5,6-hexa- hydro-lH-benz[de]isoquinoléine-l-one en les diastéréo- isomères individuels, pour l'obtention de la 2-(1'-aza- bicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6S-hydroxy-2,3,3aR,4,5,6-hexa- hydro-lH-benz[de]isoquinoléine-l-one et de la 2-(1'-aza- bicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6S-hydroxy-2,3,3aS,4,5,6-hexa- hydro-lH-benz [de] isoquinoléine-l-one; et (G) la conversion d'un diastéréoisomère individuel de 2-(1'- azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6-hydroxy-2,3,3a,4,5,6-hexa- hydro-lH-benz[de]isoquinoléine-1-one en un sel pharmaceuti- quement acceptable. EXEMPLE 1 2-méthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2H-1-benzopyranne-l-one A 100 g (0, 892 mole) de 1,3-cyclohexanedione dans 500 ml de pyridine, on a ajouté une solution de 72,74 g (1,04 mole) de crotonaldéhyde dans 500 ml de pyridine, et on a chauffé le mélange au reflux, sous une atmosphère d'azote, pendant 1 heure. On a refroidi le mélange jusqu'à la tempé- rature ambiante et on l'a ensuite filtré à travers 328 g de sulfate de magnésium. On a concentré le filtrat à siccité et on a partagé le résidu entre de l'eau et de l'éther diéthy- lique. La phase aqueuse a été extraite avec de l'éther diéthylique et les phases d'éther diéthylique réunies ont été lavées avec 3 x 150 ml d'acide chlorhydrique à 10 %. La phase d'éther diéthylique a été ensuite lavée à neutralité avec de l'eau, séchée (MgSO4), filtrée, et le filtrat a été concentré à siccité. On a purifié le résidu par distillation en tube à boules Kugelrohr [Eb: 109-112 C (133,3-266,6 Pa)], pour obtenir 48,2 g (0,294 mole) de 2-méthyl-5,6,7,8-tétra- - 31 - hydro-2H-1-benzopyranne-5-one sous forme d'une huile. EXEMPLE 2 -oxo-5,6,7,8-tétrahydro-l-naphtoate d'éthyle On a chauffé à 115 C pendant environ 144 heures un mélange de 48,2 g (0,294 mole) de 2méthyl-5,6,7,8-tétra- hydro-2H-l1-benzopyranne-5-one, préparée comme dans l'exemple 1, et 144 ml de propiolate d'éthyle, et on a ensuite concentré le mélange sous vide. On a purifié le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice, en effectuant l'élution avec des mélanges d'acétate d'éthyle et d'hexane, pour obtenir 30,68 g (0,141 mole) de 5-oxo- ,6,7,8-tétrahydro-1-naphtoate d'éthyle; PF: 39-41 C. EXEMPLE 3 -tert-butyldiphénylsiloxy-5,6,7,8-tétrahydro-l-naphtoate d'éthyle On a agité pendant 1,5 heure à 0 C un mélange de ,67 g (0,141 mole) de 5-oxo-5,6,7,8-tétrahydro-1- naphtoate d'éthyle, préparé comme dans l'exemple 2, et 6 g de borohydrure de sodium dans 500 ml d'éthanol. On a concen- tré le mélange par évaporation et on a dissous le résidu dans de l'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle a été lavée avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué, du bicarbonate de sodium, de l'eau et ensuite une solution de chlorure de sodium, puis séchée (Na2SO4). Après concentra- tion par évaporation, on a obtenu 30,3 g (0,138 mole) de -hydroxy-5,6,7, 8-tétrahydro-l-naphtoate d'éthyle sous forme d'une huile. On a agité pendant environ 24 heures à la température ambiante un mélange de 30,3 g (0,138 mole) de 5-hydroxy- 5,6,7,8-tétrahydro-l-naphtoate d'éthyle, 45,4 g (0,165 mole) de tertbutylchlorodiphénylsilane et 13,7 g (0,201 mole) d'imidazole dans 429 ml de DMF. On a versé le mélange dans de l'eau et on l'a extrait avec 2 x 500 ml d'acétate d'éthyle. La phase d'acétate d'éthyle a été lavée avec de l'eau et ensuite avec une solution de chlorure de sodium, - 32 - séchée (Na2SO4), filtrée, puis concentrée par évaporation. On a purifié le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice, en effectuant l'élution avec des mélanges d'acétate d'éthyle et d'hexane, pour obtenir 63,3 g (0,138 mole) de 5-tert-butyldiphénylsiloxy-5,6,7, 8-tétra- hydro-l-naphtoate d'éthyle. EXEMPLE 4 N-(l'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-5-tert-butyldiphényl- siloxy-5,6,7,8-tétrahydro-1-naphtalènecarboxamide Sous une atmosphère d'azote, on a agité pendant 0,5 heure à la température ambiante un mélange de 10,43 g (0,083 mole) de (S)-l-azabicyclo[2.2. 2]oct-3-ylamine et 41 ml (2,0 M dans du toluène, 0,082 mole) de triméthyl- aluminium dans 250 ml de toluène. On a ajouté au mélange 31 g (0,068 mole) de 5-tert-butyldiphénylsiloxy-5,6,7,8- tétrahydro-l-naphtoate d'éthyle, préparé comme dans l'exemple 3, dans 110 ml de toluène, et on l'a chauffé pen- dant 48 heures à 110 C. On a refroidi le mélange jusqu'à 0 C et on y a ensuite ajouté 30 ml d'eau. On a agité le mélange pendant 1 heure à la température ambiante et on l'a ensuite filtré. Le filtrat a été concentré et le résidu a été cris- tallisé dans de l'acétate d'éthyle. Le produit cristallin a été séché sous un courant d'azote, pour donner 40,8 g (0,078 mole) de N-(l'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-5-tert- butyldiphénylsiloxy-5,6,7,8-tétrahydro-1-naphtalène- carboxamide; PF: 164-166 C. EXEMPLE 5 2-(l'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6-hydroxy-2,4,5,6-tétra- lH-benz[de]isoquinoléine-l-one Sous une atmosphère d'azote, on a refroidi jusqu'à -70 C une solution de 10 g (0,019 mole) de N-(l'-azabicyclo- [2.2.2]oct-3'S-yl)-5-tert-butyldiphénylsiloxy-5,6,7,8-tétra- hydro-l-naphtalènecarboxamide, préparé comme dans l'exemple 4, dans 400 ml de THF, et on y a ensuite ajouté lentement du sec-butyllithium (70 ml, 1,3 M dans du cyclo- - 33 - hexane, 0,091 mole) de manière que la température du mélange réactionnel reste inférieure à -65 C. On a agité le mélange pendant 10 minutes et on y a ensuite ajouté 8 ml (0,103 mole) de N,N-diméthylformamide. On a laissé le mélange revenir à la température ambiante et on l'a agité pendant 0,5 heure. On a ensuite refroidi le mélange jusqu'à 0 C, on l'a acidifié avec 200 ml d'acide chlorhydrique à %, et on l'a ensuite agité pendant 2 heures à la tempéra- ture ambiante. On a éliminé les solvants par évaporation et on a alcalinisé le résidu avec de l'hydroxyde de sodium. Le mélange alcalinisé a été extrait avec 4 x 250 ml d'acétate d'éthyle. Les phases d'acétate d'éthyle réunies ont été lavées avec une solution de chlorure de sodium, séchées (MgSO4), filtrées, puis concentrées à siccité. Après purifi- cation du résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice, en effectuant l'élution avec des mélanges de métha- nol et de chlorure de méthylène et une trace d'hydroxyde d'ammonium, on a obtenu 3,8 g (6,9 mmoles) de 2-(l'-aza- bicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl) -6-tert-butyldiphénylsiloxy- 2,4,5,6-tétrahydro-lH-benz [de] isoquinoléine-1-one. On a agité pendant environ 24 heures à la température ambiante un mélange de 3,8 g (6,9 mmoles) de 2-(l'-aza- bicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6-tert-butyldiphénylsiloxy- 2,4,5,6-tétrahydro-lH-benz[de]isoquinoléine-l-one et 12 ml de fluorure de tétrabutylammonium 1 M dans du THF (12 mmoles). Le solvant a été éliminé par évaporation et on a rendu basique le résidu. Le mélange rendu basique a été extrait avec de l'acétate d'éthyle (6 x 100 ml). Les phases d'acétate d'éthyle réunies ont été lavées avec une solution de chlorure de sodium, séchées (MgSO4), filtrées, puis concentrées. Le résidu a été cristallisé dans une solution méthanolique de chlorure d'hydrogène, pour donner un mélange diastéréoisomère de 2-(1'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6R- hydroxy-2,4,5,6-tétrahydro-lH-benz[de] isoquinoléine-1-one chlorhydrate et de 2-(1'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6S- - 34 - hydroxy-2,4,5,6-tétrahydro-lH-benz[de] isoquinoléine-1-one chlorhydrate (1,2 g, 3,9 mmoles). EXEMPLE 6 2-(1'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6R-hydroxy-2,4,5,6-tétra- hydro-lH-benz[de] isoquinoléine-1-one et 2-(1' -azabicyclo- [2.2.2]oct-3'S-yl)-6S-hydroxy-2,4,5,6-tétrahydro-lH-benz- [de]isoquinoléine-1-one On a converti en la forme libre un mélange diastéréo- isomère de 2-(1'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6R-hydroxy- 2,4,5,6-tétrahydro-lH-benz [de] isoquinoléine-1-one et de 2-(1'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6S-hydroxy-2,4,5,6-tétra- hydro-lH-benz[de]isoquinoléine-l-one (2,3 g, 7,48 mmoles), préparé comme dans l'exemple 5, et on l'a ensuite résolu en les diastéréoisomères individuels par chromatographie sur colonne de gel de silice, en effectuant l'élution avec un mélange de 1 % d'hydroxyde d'ammonium/10 % de méthanol/ chlorure de méthylène. On a isolé le diastéréoisomère le plus polaire, pour obtenir 0,55 g (1,79 mmole) de 2-(l'-aza- bicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6R-hydroxy-2,4,5,6-tétrahydro-lH- benz[de]isoquinoléine-l-one; PF: 205-206 C. On a isolé le diastéréoisomère le moins polaire, pour obtenir 0,48 g (1,55 mmole) de 2-(l'-azabicyclo[2.2.2]oct- 3'S-yl)-6S-hydroxy-2,4,5,6-tétrahydro-lH-benz[de]iso- quinoléine-1-one; PF: 205-206 C. EXEMPLE 7 2-(1'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6R-hydroxy-2,3,3aR,4,5,6- hexahydro-lH-benz[de] isoquinoléine-l-one et 2-(1'-aza- bicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6R-hydroxy-2,3,3aS,4,5,6-hexa- hydro-lH-benz [de] isoquinoléine-1-one Sous une atmosphère d'azote, on a agité pendant environ 78 heures à la température ambiante un mélange de 0,55 g (1,79 mmole) de 2-(l'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)- 6R-hydroxy-2,4,5,6-tétrahydro-lH-benz [de] isoquinoléine-l-one, préparé comme dans l'exemple 5, et 0,5 g de BaSO4 palladié à 5 %, dans 3 ml d'éthanol. On a filtré le mélange sur de la - 35 - Célite et on a lavé le filtre avec de l'éthanol. Après con- centration du filtrat par évaporation, on a obtenu un mélange diastéréoisomère de 2-(1'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S- yl) -6R-hydroxy-2,3,3aS,4,5,6-hexahydro-lH-benz [de] iso- quinoléine-1-one et de 2-(1'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)- 6R-hydroxy-2,3,3aR,4,5,6-hexahydro-lH-benz [de) isoquinoléine- 1-one, sous forme d'une huile. On a séparé les diastéréoisomères par chromatographie sur colonne de gel de silice, en effectuant l'élution avec un mélange de 1 % d'hydroxyde d'ammonium/10 % de méthanol/ chlorure de méthylène. On a isolé le diastéréoisomère le plus polaire, pour obtenir 83,8 mg (0,27 mmole) de 2-(1'- azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl) -6R-hydroxy-2,3,3aS,4,5,6-hexa- hydro-lH-benz [de) isoquinoléine-1-one, sous forme d'une huile. RMN-1H (CDC13): 6 = 7,99 (1H, d); 7,52 (1H, dd); 7,37 (1H, t); 4,85 (1H, s large); 4,77 (1H, t large); 3,65 (1H, dd); 3,35 (1H, dd); 3,38 (1H, dd); 2,7-3,2 (6H, m); 1,98 (1H, s large); 1,6-2,4 (9H, m). On a isolé le diastéréoisomère le moins polaire, pour obtenir 37,2 mg (0,12 mmole) de 2-(1'-azabicyclo[2.2.2]oct- 3'S-yl)-6R-hydroxy-2,3,3aR,4,5,6-hexahydro-l1H-benz[de] iso- quinoléine-l-one sous forme d'une huile. RMN- H (CDCl3): ô = 7,95 (1H, d); 7,45 (1H, t); 7,74 (1H, dd); 4,65-4,9 (2H, m); 3,6 (1H, dd); 3,2 (1H, m); 2,8-3,4 (7H, m); 2,05 (1H, m); 1,4-2,5 (9H, m). EXEMPLE 8 Compositions Les compositions suivantes sont des compositions pharmaceutiques représentatives contenant un composé de for- mule I. COMPOSITION ORALE Une solution représentative pour administration orale contient: - 36 - * Composé de formule I 100-1000 mg Acide citrique monohydraté 105 mg Hydroxyde de sodium 18 mg Arôme q.s. Eau complément à 100 ml COMPOSITION INTRAVEINEUSE Une solution représentative pour administration intraveineuse contient: Composé de formule I 10-100 mg D-glucose monohydraté q.s. pour rendre la solution isotonique Acide citrique monohydraté 1,05 mg Hydroxyde de sodium 0, 18 mg Eau pour injection complément à 1,0 ml COMPOSITION DE COMPRIME Une forme de comprimé représentative d'un composé de formule I peut contenir: Composé de formule I 1 % Cellulose microcristalline 73 % Acide stéarique 25 % Silice colloidale 1 EXEMPLE 9 Essai de liaison aux récepteurs 5-HT3 L'essai suivant est un essai in vitro pour la déter- mination de l'affinité de liaison aux récepteurs 5-HT3 des composés de formule I. La méthode mesure l'affinité des récepteurs 5-HT3 de membranes de cellules NG 108-15, radio- marquées au [3H]Granisetron. On a ensemencé avec des cellules NG 108-15 des fla- cons pour culture de tissus de 225 cm2, contenant 25 ml de milieu d'Eagle modifié par Dulbecco, complété avec 10 % de sérum de veau et lx hypoxanthine-aminoptérine-thymidine. On a mis les cellules à incuber pendant 3 jours à 37 C, dans une atmosphère de 10 % de dioxyde de carbone, et on les a ensuite alimentées. On a ensuite mis les cellules à incuber - 37 - pendant encore 6-7 jours à 37 C et on les a transférées tous les 3-4 jours après. On a versé le milieu et on a détaché les cellules de la paroi de chaque flacon en les mettant en contact avec 5 ml de trypsine pendant environ 1 minute, tout en tapotant doucement le flacon sur une surface plane. On a ajouté 30 ml de milieu de culture au mélange de cellules, et on a agité le mélange sur un agitateur à vortex puis on l'a centrifugé (200 q pendant 5 minutes), pour obtenir un culot de cellules. On a versé le surnageant et on a mis le culot de cellules en suspension dans 2-3 ml de milieu de culture, et on l'a transféré, à l'aide d'une pipette, dans des fla- cons pour basse température. Les suspensions de cellules ont été conservées dans de l'azote liquide jusqu'à l'emploi. On a mis en suspension des cellules NG 108-15, prove- nant de flacons de culture de tissus de 225 cm2 confluents, dans 20 volumes (p/v) d'un tampon d'homogénéisation (Tris mM; Na2EDTA 5 mM). Les cellules ont été homogénéisées à l'aide d'un désintégrateur de tissus Polytron P10 (réglage 5, 2 x 10 secondes). L'homogénat a été centrifugé pendant 15 minutes à 19 500 tours/minute, dans une centrifu- geuse RC5C munie d'un rotor SS34 (300 000 - 48 000 q). On a mis le culot en suspension dans le volume initial de tampon d'homogénéisation, à l'aide d'un désintégrateur Polytron P10 (réglage 5, 5 secondes) et on a centrifugé la suspension pendant 15 minutes à 19 500 tours/minute dans une centrifu- geuse RC5C munie d'un rotor SS34 (300 000 - 48 000 q). On a remis le culot en suspension dans le volume initial d'un tampon de remise en suspension (Tris 50 mM; EDTA 0,5 mM) et on a centrifugé la suspension pendant 15 minutes à 19 500 tours/minute dans une centrifugeuse RC5C munie d'un rotor SS34 (300 000 - 48 000 q). On a remis le culot en suspension dans un petit volume d'un tampon d'essai (NaCl 118 mM; KCl 4,5 mM; KH2PO4 1,2 mM; CaC12. 2H20 2,5 mM; MgC12 1 M; D-glucose 10 mM; Tris 25 mM) à l'aide d'un désintégrateur Polytron P10 (réglage 5, - 38 - secondes). On a divisé la suspension de membranes en par- ties aliquotes de 1 ml, et on les a conservées sous azote liquide jusqu'à l'emploi. Des membranes de cellules NG 108-15 congelées, en parties aliquotes de 1 ml, ont été décongelées à la tempéra- ture ambiante et ensuite diluées avec du tampon d'essai (le rapport de dilution optimale a été déterminé pour chaque lot de membrane, pour garantir la liaison de moins de 20 % du [3H]Granisetron, une liaison spécifique au moins 10 fois supérieure au bruit de fond de l'appareil de 23 dpm, et pour atteindre le meilleur rapport de la liaison spécifique à la liaison totale). Les membranes ont été homogénéisées à l'aide d'un désintégrateur de tissus Polytron P10 (réglage 5, 5 secondes) et les récepteurs 5-HT3 présents dans les membranes de cellules NG 108-15 ont été marqués avec 0,9-1,1 nM de [3H]Granisetron (activité spéci- fique: 84,5 Ci/mmole; New England Nuclear). Les membranes cellulaires radiomarquées ont été mises à incuber en pré- sence de concentrations de lx10-11 à lx10-5 M du composé d'essai, à 25 C, dans un volume final de 0,25 ml, pendant minutes, et le mélange d'essai a été ensuite filtré sur des filtres en fibres de verre prétraitées par 0,3 % de polyéthylène-imine, au moyen d'un collecteur de cellules Brandel. On a rincé les tubes à essai avec une solution froide de chlorure de sodium 0,1 M (3 x 8 s) et on les a séchés en faisant passer de l'air sur le filtre pendant secondes. La radioactivité retenue sur les filtres a été déterminée par comptage de scintillation de liquide. De la même façon, on a mesuré la liaison totale en l'absence du composé d'essai. On a utilisé du Zacopride 0,1 MM pour défi- nir la liaison non spécifique. Pour chaque composé d'essai, on a déterminé la concentration donnant une inhibition à % de la liaison (CI50), à l'aide de techniques d'adapta- tion répétée de courbes. - 39 - En procédant comme dans l'exemple 9, on a testé les composés de l'invention et on a constaté qu'ils avaient une affinité pour les récepteurs 5-HT3. EXEMPLE 10 Essai d'antagonistes des récepteurs 5-HT3 (réflexe de von Bezold- Jarisch) L'essai suivant est un essai in vivo pour la détermi- nation de l'activité antagoniste des récepteurs 5-HT3 mani- festée par les composés de formule I. On anesthésie à l'uréthanne (1,4 g/kg, i.p.) des rats Sprague-Dawley mâles (250-280 g). On pratique une trachéo- tomie et on insère un tube dans la trachée pour faciliter la respiration. On introduit une canule dans la veine jugulaire et dans la veine fémorale pour l'administration intra- veineuse du composé d'essai. On introduit une canule dans le duodénum pour l'administration intraduodénale d'un composé d'essai. La fréquence cardiaque est contrôlée au moyen d'am- plificateurs Gold ECG/Biotech. Après une période d'équili- brage d'au moins 30 minutes et avant l'administration du composé d'essai, on détermine les réponses témoins à l'admi- nistration intraveineuse de 2-méthyl-5-hydroxytryptamine (2-M-5-HT) et on choisit une dose minimale produisant une bradycardie constante et suffisante. Des injections intraveineuses de 2-M-5-HT sont faites toutes les 12 minutes. Chaque véhicule ou chaque composé d'essai est administré par voie intraveineuse 5 minutes avant chaque injection de 2-M-5-HT. Les réponses à la 2-M-5-HT sont représentées par une diminution des pics de la fréquence cardiaque. A chaque administration successive du composé d'essai, la dose est augmentée jusqu'à l'inhibition des réponses à la 2- M-5-HT. A partir d'une courbe de la réponse en fonction de la dose ainsi construite, on obtient la concentration du composé d'essai qui est nécessaire pour produire une inhibition à 50 % de la réponse provoquée par la 2-M-5-HT. - 40 - EXEMPLE 11 Essai anti-émétique chez le furet On décrit ci-après le mode opératoire pour la déter- mination des effets intraveineux (i.v.) de composés de for- mule I sur les vomissements induits par le cisplatine chez le furet. Des furets mâles adultes castrés ont libre accès à la nourriture et à l'eau à la fois avant et pendant toute la durée de l'essai. Chaque animal est choisi au hasard et anesthésié avec un mélange de métofane/oxygène, pesé et affecté à l'un de trois groupes d'essai. Sous anesthésie, on pratique une incision d'une longueur d'environ 2-4 cm le long de la région cervicale centrale. On dégage ensuite la veine jugulaire et on y introduit une canule avec un tube de polyéthylène PE- 50 bouché, rempli de sérum physiologique. La canule débouche à la base du crâne et on referme l'incision à l'aide d'agrafes. On remet ensuite les animaux dans leur cage et on les laisse récupérer de l'anesthésie, avant le début de l'étude. On administre le véhicule ou le composé d'essai par voie i.v., à 1,0 ml/kg et 1,0 mg/kg, respectivement. En l'espace de 2,0 minutes après l'administration du véhicule ou du composé d'essai, on injecte du cisplatine par voie i.v. à 10 mg/kg. On observe ensuite en continu les animaux pendant 5 heures, et on note les réponses émétiques (à savoir vomissements et/ou haut-le-coeur). Aux fins de cet exemple et de l'exemple 13, le vomissement est défini comme l'évacuation avec succès du contenu de l'estomac, et un accès individuel de haut-le-coeur est défini comme des efforts rapides et successifs pour vomir, apparaissant en l'espace de 1 minute. Les réponses émétiques sont représentées par (1) le temps jusqu'à l'apparition des vomissements, (2) le nombre total d'accès de vomissements et (3) le nombre total d'accès de haut-le-coeur. On compare les moyennes et écarts-types - 41 - des composés d'essai avec ceux des groupes de référence. On détermine la signification au moyen du test t de Student, lorsqu'on compare un groupe de traitement individuel avec le témoin véhicule ou par analyse comparative de Dunnett, lorsqu'on compare plus d'un groupe de traitement avec un seul témoin véhicule. En procédant comme dans l'exemple 12, mais en admi- nistrant les composés d'essai par la voie orale, on peut évaluer les effets anti-émétiques des composés de formule I. EXEMPLE 12 Essai anti-émétique chez le chien L'essai suivant décrit le mode opératoire pour déter- miner les effets intraveineux (i.v.) de composés de for- mule I sur les vomissements provoqués par le cisplatine chez le chien. On donne une tasse d'aliment sec pour chiens à des chiens mâles et des chiennes (6-15 kg). 1 heure après leur avoir donné cet aliment, on leur administre du cisplatine (6-diamminedichloroplatine) par voie i.v., à raison de 3 mg/kg. 60 minutes après l'administration du cisplatine, on injecte soit le véhicule, soit un composé d'essai, par voie i.v., à 0,1 ml/kg et 1,0 mg/kg, respectivement. On observe ensuite les chiens en continu pendant une période de heures, et on note les réponses émétiques (c'est-à-dire vomissements et/ou haut-le-coeur). Les réponses émétiques sont représentées par (1) le temps jusqu'au début des vomissements, (2) le nombre total d'accès de vomissements, (3) le nombre total d'accès de haut-le-coeur. On compare les moyennes et les écarts-types des groupes d'essai avec ceux des groupes de référence. La signification est déterminée à l'aide du test t de Student, lorsqu'on compare un groupe de traitement individuel avec le groupe témoin, ou par analyse comparative de Dunnett lorsque plus d'un groupe de traitement est comparé avec un seul groupe véhicule. - 42 - EXEMPLE 13 Essai procinétique L'essai suivant décrit une méthode in vivo de déter- mination de l'activité procinétique, par mesure du degré avec lequel le composé d'essai agit sur la vitesse de la vidange gastrique d'un repas expérimental chez le rat. La méthode est celle décrite par Droppleman et col., réf. cit. On prépare le repas expérimental en ajoutant lente- ment 20 g de gomme de cellulose (Hercules Inc., Wilmington, Delaware) à 200 ml d'eau distillée froide qui est mélangée dans un mélangeur Waring à environ 20 000 tours/minute. On poursuit le mélange jusqu'à l'obtention d'une dispersion totale et d'une hydratation totale de la gomme de cellulose (environ 5 minutes). On dissout 3 cubes de bouillon de boeuf dans 100 ml d'eau chaude, et on les mélange ensuite dans la solution de cellulose, puis on y ajoute 16 g de caséine purifiée (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA), 8 g de sucre en poudre, 8 g d'amidon de mais et 1 g de charbon de bois en poudre. Chaque composant est ajouté lentement et mélangé complètement, pour donner environ 325 ml d'une pâte homogène gris foncé à noire. On met ensuite l'aliment au réfrigérateur pendant une nuit, pendant laquelle l'air piégé s'échappe. Avant l'essai, on retire l'aliment du réfrigéra- teur et on le laisse revenir à la température ambiante. Des rats Sprague-Dawley mâles adultes (170-204 g) sont privés de nourriture pendant 24 heures, avec de l'eau à volonté. Le matin de l'étude, on pèse chaque animal et on l'affecte au hasard à des groupes de traitement constitués de 10 animaux par groupe. Chaque animal reçoit soit le véhi- cule, soit le composé d'essai ou le composé de référence métoclopramide, par injection intrapéritonéale. 0,5 heure après l'injection, on administre par voie orale 3,0 ml de l'aliment d'essai à chaque rat, à l'aide d'une seringue jetable de 5,0 ml. On pèse 5 échantillons d'aliment d'essai sur une balance analytique, et on fait la moyenne de ces - 43 - poids pour trouver un poids moyen de l'aliment d'essai. 1,5 heure après l'injection, on sacrifie chaque rat par asphyxie au dioxyde de carbone et on prélève l'estomac en ouvrant l'abdomen et en pinçant et en coupant avec précau- tion l'oesophage juste au-dessous du sphincter pylorique. En prenant soin de ne rien perdre de son contenu, on place chaque estomac sur une petite nacelle de pesée de 7 ml pesée au préalable et convenablement marquée, et on le pèse immé- diatement sur une balance analytique. On découpe ensuite chaque estomac le long de la plus faible courbure, on le rince à l'eau du robinet, on le sèche doucement sur un papier buvard pour éliminer l'excès d'humidité, et on le pèse. La quantité d'aliment d'essai restant dans l'estomac est représentée par la différence entre le poids de l'esto- mac plein et le poids de l'estomac vide. La différence entre la quantité de l'aliment d'essai restant et le poids moyen de l'aliment d'essai représente la quantité d'aliment d'es- sai qui est vidée pendant la période de 1,5 heure après l'injection. Les réponses sont exprimées en g d'aliment vidé ou en variation en pourcentage par rapport au témoin. On compare le moyennes et les écarts- types des groupes d'essai à ceux des groupes de référence. La signification estdéterminée par le test t de Dunnett (Statistical Association Journal, décembre 1955, 1096-1112). EXEMPLE 14 Essai de comportement anxiolytique L'essai suivant décrit une méthode in vivo pour la détermination de l'activité anxiolytique, par mesure du degré avec lequel le composé actif agit sur l'anxiété natu- relle de souris lorsqu'elles sont exposées à un environne- ment nouveau, vivement éclairé. Des souris C5BI/6J mâles axéniques, pesant 18-20 g, sont maintenues en groupes de 10 animaux dans des cages à sons, température et humidité réglés. La nourriture et l'eau - 44 - sont disponibles à volonté. On maintient les souris en un cycle de 12 heures d'éclairement et 12 heures d'obscurité, les lumières étant allumées de 6 heures à 18 heures. Tous les essais commencent au moins 7 jours avant l'arrivée sur le site. L'appareil automatique pour la détection de change- ments de l'exploration est obtenu auprès d'Omni-Tech Electronics Columbus, Ohio (USA), et est similaire à celui de Crawley et Goodwin (1980), comme décrit par Kilfoil et coll., réf. cit. En bref, la chambre consiste en une boîte en Plexiglass (44 x 21 x 21 cm) divisée en deux comparti- ments par une cloison en Plexiglass noir. La cloison sépa- rant les deux compartiments comporte une ouverture de 13 x 5 cm, par laquelle la souris peut aisément passer. Le compartiment sombre a des parois claires et un sol blanc. Un tube fluorescent (40 W) placé audessus du compartiment est la seule source d'éclairement. Le Digiscan Animal Activity Monitor System RXYZCM16 (Omni-Tech Electronics) enregistre l'activité d'exploration des souris dans les compartiments d'essai. Avant de commencer l'étude, on donne aux souris minutes pour s'acclimater à l'environnement du labora- toire. Après avoir reçu une injection intrapéritonéale (i.p.) du composé d'essai ou du véhicule, une souris est renvoyée à sa cage initiale pour une période de post- traitement de 15 minutes. On place ensuite la souris au centre du compartiment éclairé, et on l'observe pendant minutes. L'activité anxiolytique est reconnue comme une aug- mentation générale de l'activité d'exploration dans la zone éclairée. Une augmentation de l'activité d'exploration est reflétée par un temps de latence accru (le temps requis par la souris pour aller dans le compartiment sombre lorsqu'elle est d'abord placée au centre de la zone éclairée), une aug- mentation de l'activité de va-et-vient, une activité locomo- - 45 - trice (nombre de lignes de grillage traversées) accrue ou inaltérée, et une moindre durée passée dans le compartiment sombre. EXEMPLE 15 Essai d'anxiété de sevrage L'essai suivant décrit le mode opératoire in vivo pour la détermination de l'atténuation des symptômes provo- qués par le sevrage de substances provoquant une accoutu- mance, par mesure du degré avec lequel le composé actif agit sur l'anxiété qui apparaît chez la souris après un traite- ment de longue durée par une substance entraînant l'accoutu- mance, suivi d'une brusque interruption du traitement. Des souris mâles BKW axéniques (25-30 g) sont élevées en groupes de 10 animaux dans des cages à sons, température et humidité réglés. La nourriture et l'eau sont disponibles à volonté. Les souris sont maintenues en un cycle de 12 heures d'éclairement et 12 heures d'obscurité, les lumières étant allumées de 6 heures à 18 heures. Tous les essais commencent au moins 7 jours après l'arrivée sur le site. Les degrés d'anxiété sont déterminés au moyen du modèle d'exploration de deux compartiments de Crawley et Goodwin (voir exemple 14). L'activité anxiolytique est interprétée comme une augmentation générale de l'activité d'exploration dans la zone éclairée. Une augmentation de l'activité d'exploration est reflétée par un temps de latence accru (le temps requis par la souris pour aller dans le compartiment sombre lorsqu'elle est d'abord placée au centre de la zone éclairée), une activité locomotrice (nombre de lignes de grillage traversées) accrue ou inalté- rée, un nombre accru de reculs et un temps moindre passé dans le compartiment sombre. L'activité d'exploration accrue dans la zone éclairée est induite par traitement des souris pendant 14 jours à l'éthanol (8,0 % p/v dans l'eau de boisson), la nicotine - 46 - (0,1 mg/kg, i.p., 2 fois par jour) ou la cocaine (1,0 mg/kg, i.p., 2 fois par jour). L'activité anxiolytique est détermi- née 1, 3, 7 et 14 jours après le début du traitement par la drogue. On cesse brusquement le traitement et on détermine 8, 24 et 48 heures après l'activité d'exploration dans la zone éclairée. Le véhicule et les composés d'essai sont administrés par injection intrapéritonéale pendant la phase de sevrage. Les réponses sont exprimées par l'inhibition de la diminution du comportement anxiolytique après l'interrup- tion du traitement par l'éthanol, la cocaine ou la nicotine. EXEMPLE 16 Essai de stimulation cognitive L'essai suivant décrit un modèle pour la détermina- tion de l'activité de stimulation cognitive, par mesure du degré avec lequel le composé d'essai peut atténuer la défi- cience cognitive induite par l'atropine (30 mg/kg, i.p.), au moyen du labyrinthe aqueux de Morris. Des rats Sprague-Dawley (240-260 g) ont été maintenus en laboratoire pendant la nuit avant essai, et y sont restés pendant toute la durée de l'essai. Le labyrinthe aqueux de Morris consiste en un bassin circulaire en Plexiglass noir (122 cm de diamètre, 46 cm de hauteur, avec un bord de cm), rempli d'eau opaque juqu'à une hauteur de 35 cm. Une plate-forme cachée, constituée de Plexiglass noir, est pla- cée 1-2 cm au-dessous de la surface de l'eau. Le bassin est divisé en quatre quarts de cercle, correspondant arbitraire- ment au Nord, au Sud, à l'Est et à l'Ouest. La plate-forme est située dans le quart Sud, à environ 24 cm du bord. Des objets à contraste élevé sont disposés dans la pièce pour servir de repères spatiaux. Une caméra vidéo suit le chemi- nement de nage des rats, et les données ainsi obtenues sont examinées pour déterminer le temps en secondes pris par les rats pour trouver la plate-forme (temps de latence d'échap- pement). On commence les essais en plaçant un rat dans l'un des quatre quarts de cercle, face au mur. L'essai consiste - 47 - en une série de 6 épreuves (commençant d'abord dans le quart Nord, puis Est, Sud, Ouest, Nord et enfin Est) en 2 jours consécutifs. Au cours de chaque épreuve, on laisse aux rats secondes pour trouver la plate-forme. Dès que le rat a trouvé avec succès la plate-forme, on lui donne 30 secondes pour "étudier" les repères spatiaux. Lorsque le rat ne trouve pas la plate-forme en l'espace des 90 secondes, on lui donne une note de 90 secondes et on le place sur la plate-forme pendant 30 secondes. On a utilisé les groupes suivants de 8 rats chacun: 1) témoins traités par le véhicule; 2) témoins traités par l'atropine; 3) atropine + composé d'essai. Les études étaient donc conçues pour déterminer si le composé d'essai pouvait atténuer la déficience cognitive induite par l'atro- pine (30 mg/kg, i.p.). On a appliqué des tests statistiques pour tester l'hétérogénéité des courbes d'apprentissage et la séparation des courbes d'apprentissage. Il doit être bien entendu que la description qui pré- cède n'a été donnée qu'à titre illustratif et non limitatif et que toutes variantes ou modifications peuvent y être apportées sans sortir pour autant du cadre général de la présente invention, tel que défini dans les revendications ci-annexées. - 48 - REVENDICATIONS 1. Composé de formule I HO N O dans laquelle le trait interrompu représente une double liaison (formule Ia) ou dans laquelle la double liaison n'est pas présente (formule Ib), et sels pharmaceutiquement acceptables, stéréoisomères individuels, mélanges d'iso- mères, dérivés N-oxyde et conjugués 0--D-glucuronide de celui-ci. 2. Composé de formule I selon la revendication 1, qui est la 2-(l'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6-hydroxy- 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-benz[de] isoquinoléine-l-one ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. 3. Composé de formule Ib selon les revendications 1 et 2, qui est la 2-(l'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6R- hydroxy-2,3,3aR,4,5,6-hexahydro-lH-benz[de] isoquinoléine-l- one ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. 4. Composé de formule Ib selon les revendications 1 à 3, qui est la 2-(l'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6R- hydroxy-2,3,3aS,4,5,6-hexahydro-lH-benz[de] isoquinoléine-l- one chlorhydrate. 5. Composé de formule Ib selon les revendications 1 et 2, qui est la 2-(l'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6S- hydroxy-2,3,3aS,4,5,6-hexahydro-lH-benz[de] isoquinoléine-1- one ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. 6. Composé de formule Ib selon les revendications 1, 2 et 5, qui est la 2-(l'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6S- hydroxy-2,3,3aS,4,5,6-hexahydro-lH-benz[de] isoquinoléine-l- one chlorhydrate. - 49 - 7. Composé de formule Ib selon les revendications 1 et 2, qui est la 2-(l'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6R- hydroxy-2,3,3aR,4,5,6-hexahydro-lH-benz[de]isoquinoléine-1- one ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. 8. Composé de formule Ib selon les revendications 1, 2 et 7, qui est la 2-(1'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6R- hydroxy-2,3,3aR,4,5,6-hexahydro-lH-benz[de] isoquinoléine-1- one chlorhydrate. 9. Composé de formule Ib selon les revendications 1 et 2, qui est la 2-(1'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6S- hydroxy-2,3,3aR,4,5,6-hexahydro-lH-benz[de] isoquinoléine-1- one ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. 10. Composé de formule Ib selon les revendica- tions 1, et 2, qui est la 2-(1'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S- yl)-6S-hydroxy-2,3,3aR,4,5,6-hexahydro-lH-benz[de] iso- quinoléine-l-one chlorhydrate. 11. Composé de formule Ia selon la revendication 1, qui est la 2-(l'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6-hydroxy- 2,4,5,6-tétrahydro-lH-benz[de]isoquinoléine-l-one ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. 12. Composé de formule Ia selon les revendications 1 et 11, qui est la 2-(l'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6R- hydroxy-2,4,5,6-tétrahydro-lH-benz[de] isoquinoléine-l-one ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. 13. Composé de formule Ia selon les revendica- tions 1, 11 et 12, qui est la 2-(1'-azabicyclo[2.2.2]oct- 3'S-yl)-6R-hydroxy-2,4,5,6-tétrahydro-lH-benz[de] iso- quinoléine-1-one chlorhydrate. 14. Composé de formule Ia selon les revendica- tions 1 et 11, qui est la 2-(1'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S- yl)-6S-hydroxy-2,4,5,6-tétrahydro-lH-benz[de] isoquinoléine- 1-one ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. 15. Composé de formule Ia selon les revendica- tions 1, 11 et 14, qui est la 2-(1'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S- yl)-6S-hydroxy-2,4,5,6-tétrahydro-lH-benz[de] isoquinoléine- - 50 - 1-one chlorhydrate. 16. Composition pharmaceutique comprenant une quan- tité thérapeutiquement efficace d'un composé selon la reven- dication 1, en association avec un excipient pharmaceutique- ment acceptable. 17. Procédé pour la préparation de la 2-(1'-aza- bicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6-hydroxy-2,4,5,6-tétrahydro-lH- benz[de]isoquinoléine-l-one de formule Ia ou d'un sel phar- maceutiquement acceptable, stéréoisomère individuel, mélange de stéréoisomères, dérivé N-oxyde ou conjugué O-P-D- glucuronide de celle-ci, lequel procédé comprend: (A) la mise en réaction du composé de formule III(a) N t t 1III(a) dans laquelle P est un groupe protecteur; en présence d'une base forte, avec un composé de formule HCON(R)2 dans laquelle R est un groupe alkyle en C4, l'acidification et ensuite l'élimination du groupe protec- teur, pour l'obtention de la 2-(1'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S- yl)-6-hydroxy-2,4,5,6-tétrahydro-lH-benz[de]isoquinoléine-1- one; (B) éventuellement la résolution d'un mélange diastéréo- isomère de 2-(1'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6-hydroxy- 2,4,5,6-tétrahydro-lH-benz[de]isoquinoléine-l-one en les diastéréoisomères individuels; (C) éventuellement l'oxydation de la 2-(1'-azabicyclo- [2.2.2]oct-3'S-yl)-6-hydroxy-2,4,5,6-tétrahydro-lH-benz[de]- isoquinoléine-l-one, pour l'obtention d'un dérivé N-oxyde; - 51 - (D) éventuellement la réduction d'un dérivé N-oxyde de la 2-(1'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6-hydroxy-2,4,5,6-tétra- hydro-lH-benz[de] isoquinoléine-1-one en sa forme non oxydée; (E) éventuellement la conversion de la 2-(1'-azabicyclo- [2.2.2]oct-3'S-yl)-6-hydroxy-2,4,5,6-tétrahydro-lH-benz[de] isoquinoléine-1-one en un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable; (F) éventuellement la conversion d'une forme sel de la 2-(1'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6-hydroxy-2,4,5,6-tétra- hydro-lH-benz[de]isoquinoléine-l-one en sa forme libre; et (G) éventuellement la conversion de la 2-(l'-azabicyclo- [2.2.2]oct-3'S-yl)-6-hydroxy-2,4,5,6-tétrahydro-lH-benz[de] - isoquinoléine-1-one en un conjugué O-p-D-glucuronide. 18. Procédé pour la préparation de la 2-(1'-aza- bicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6-hydroxy-2,3,3a,4,5,6-hexahydro- lH-benz[de] isoquinoléine-l-one de formule Ib ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, stéréoisomère individuel, mélange de stéréoisomères, dérivé N-oxyde ou conjugué O-E-D- glucuronide de celle-ci, lequel procédé comprend: (A) l'hydrogénation de la 2-(l'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S- yl) -6-hydroxy-2,4,5,6-tétrahydro-lH-benz [de] isoquinoléine- 1-one de formule Ia, pour l'obtention de la 2-(1'-aza- bicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6-hydroxy-2,3,3a,4,5,6-hexahydro- IH-benz [de] isoquinoléine-1-one; (B) éventuellement la résolution d'un mélange diastéréo- isomère de 2-(1'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6-hydroxy- 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-l1H-benz [de] isoquinoléine-1-one en les diastéréoisomères individuels; (C) éventuellement l'oxydation de la 2-(1'-azabicyclo- [2.2.2]oct-3'S-yl)-6-hydroxy-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-l1H-benz- [de] isoquinoléine-l-one, pour l'obtention d'un dérivé N-oxyde; (D) éventuellement la réduction d'un dérivé N-oxyde de la 2-(1'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6-hydroxy-2,3,3a,4,5,6- hexahydro-lH-benz[de]isoquinoléine-l-one en sa forme non - 52 - oxydée; (E) éventuellement la conversion de la 2-(1'-azabicyclo- [2.2.2]oct-3'S-yl)-6-hydroxy-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-benz- [de]isoquinoléine-1-one en un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable; (F) éventuellement la conversion d'une forme sel de la 2-(1'-azabicyclo[2.2.2]oct-3'S-yl)-6-hydroxy-2,3,3a,4,5,6- hexahydro-lH-benz[de] isoquinoléine-1-one en sa forme libre; et (G) éventuellement la conversion de la 2-(1'-azabicyclo- [2.2.2]oct-3'S-yl)-6-hydroxy-2,4,5,6-tétrahydro-lH-benz[de] - isoquinoléine-l-one en un conjugué O-p-D-glucuronide. 19. Composés selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 15, lorsqu'ils sont préparés par les procédés selon les revendications 17 et 18 ou par des équivalents chimiques évidents de ceux-ci. 20. Composés selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 15, pour utilisation en tant que substances phar- maceutiquement actives, en particulier pour le traitement d'un état choisi parmi les vomissements, les troubles gastro-intestinaux pouvant être traités par des agents pro- cinétiques, des troubles cognitifs, des psychoses, des états anxieux/dépressifs, un comportement obsessionnel/compulsif, l'hypertension, l'arythmie et la douleur. 21. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, en tant que substances pharmaceu- tiquement actives, en particulier pour le traitement d'un état choisi parmi les vomissements, les troubles gastro- intestinaux pouvant être traités par des agents prociné- tiques, les troubles cognitifs, les psychoses, les états anxieux/dépressifs, le comportement obsessionnel/compulsif, l'hypertension, l'arythmie et la douleur ou pour la fabrica- tion de médicaments.