FR 2734814 A1 19961206 FR 9506434 A 19950531 I1 2734814 L'invention concerne de nouveaux composés alkoxy-aryles, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. De nombreuses études ont mis en évidence ces dix dernières années, le rôle capital de la mélatonine (5-méthoxy N-acétyl tryptamine) dans le contrôle du rythme circadien et des fonctions endocrines, et les récepteurs de la mélatonine ont été caractérisés et localisés. Outre leur action bénéfique sur les troubles du rythme circadien (J. Neurosurg 1985, 63, pp 321-341) et du sommeil (Psychopharmacology, 1990, 100, pp 222-226), les ligands du système mélatoninergique possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques sur le système nerveux central, notamment anxiolytiques et antipsychotiques (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp 264-272) et analgésiques (Pharmacopsychiat., 1987, , pp 222-223) ainsi que pour le traitement des maladies de Parkinson (J. Neurosurg 1985, 63, pp 321-341) et d'Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, pp 170-174). De même, ces composés ont montré une activité sur certains cancers (Melatonin - clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, page 164-165), sur l'ovulation (Science 1987, 227, pp 714- 720), et sur le diabète (Clinical endocrinolgy, 1986, 24, pp 359-364). Des composés permettant d'agir sur le système mélatoninergique sont donc pour le clinicien d'excellents médicaments pour le traitement des pathologies mentionnées précédemment. 2 2734814 La demanderesse a découvert de nouveaux composés alkoxy-aryles, de structure originale, montrant une très haute affinité pour les récepteurs mélatoninergiques et présentant, in vitro et in vivo, un grand intérêt pharmacologique et thérapeutique. L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) A 2 R-O I R1-N-R3 (I) dans laquelle: - R1 représente une chaîne (C1-C4) alkylène non substituée ou substituée par un radical choisi parmi alkyle, hydroxy, alkoxycarbonyle et carboxyle; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle; - R3 représente: soit un groupement de formule R31 - C-(CH2)n-R5 (R31) O dans lequel n représente zéro ou un nombre entier de 1 à 3 et R5 représente un atome d'hydrogène, un alkyle non substitué ou substitué, un alcényle, un alcynyle, un cycloalkyle non substitué ou substitué, un dicycloalkylalkyle non substitué ou substitué, soit un groupement de formule R32: -C-NH-(CH2)m- R6 (R32) Il X dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre, m représente zéro ou un nombre entier de 1 à 3 et R6 représente un radical choisi parmi les même valeurs que R5; - A représente un radical choisi parmi un alkyle et un groupement A' choisi parmi un alkyle substitué, un alcényle ou un alcynyle, - R représente un groupement choisi parmi un alkyle non substitué ou substitué, un alcényle, un alcynyle, un cycloalkyle non substitué ou substitué, un cycloalkylalkyle non substitué ou substitué, un aryle non substitué ou substitué, un arylalkyle non substitué ou substitué, un diarylalkyle non substitué ou substitué, un cycloalcényle et un cycloalcénylalkyle, h Y forme avec le noyau benzo auquel il est lié un groupement y1 qui - soit représente un groupement choisi parmi naphtalène, benzofurane, benzothiophène et indole, dans le cas o A représente un groupement A', - soit représente un groupement naphtalène, dans le cas o A représente un radical alkyle, Y1 étant éventuellement partiellement hydrogéné, étant entendu que: - l'expression "substitué" affectant le terme "alkyle" signifie que ce groupement est substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, hydroxy, alkoxy et oxo, - I'expression "substitué" affectant les termes "cycloalkyle", "cycloalkylalkyle" et "dicycloalkylalkyle" signifie que ces groupements sont substitués sur la partie cycloalkyle par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, alkyle, alkoxy, hydroxy, I'expression "substitué" affectant les termes "aryle", "arylalkyle" et "diarylalkyle" signifie que ces groupements sont substitués sur le noyau aromatique par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle, alkoxy et hydroxy, - les termes "alkyle" et "alkoxy" désignent des radicaux linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 6 atomes de carbone, les termes "alcényle" et "alcynyle" désignent des radicaux linéaires ou ramifiés insaturés de 2 à 6 atomes de carbone, - le terme "cycloalkyle" désigne un groupement cyclique de 3 à 8 atomes de carbone, saturé, - le terme "cycloalcényle" désigne un groupement cyclique insaturé de 3 à 8 atomes de carbone, - le terme "aryle" désigne un groupement phényle ou naphtyle, leurs énantiomères et diastéréoisomères, et leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. Particulièrement, I'invention concerne: 3o - les composés de formule (I) dans laquelle R1 représente une chaîne éthylène, - les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, - les composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupement de formule R31, les composés de formule (I) dans laquelle R5 représente un alkyle, - les composés de formule (I) dans laquelle R5 représente un groupement cycloalkyle, 4 2734814 - les composés de formule (I) dans laquelle R6 représente un alkyle, - les composés de formule (I) dans laquelle R6 représente un cycloalkyle, - les composés de formule (I) dans laquelle X est un atome d'oxygène, - les composés de formule (I) dans laquelle X est un atome de soufre, - les composés de formule (I) dans laquelle A est un radical alkyle, - les composés de formule (I) dans laquelle A est un radical A', - les composés de formule (I) dans laquelle A' est un radical alcényle, - les composés de formule (I) dans laquelle A' est un radical alcynyle, - les composés de formule (I) dans laquelle R est un radical alkyle, - les composés de formule (I) dans laquelle R est un radical alcényle, - les composés de formule (1) dans laquelle R est un radical alcynyle, - les composés de formule (I) dans laquelle Y forme avec le noyau benzo auquel il est lié, un groupement naphtalène, - les composés de formule (I) dans laquelle Y forme avec le noyau benzo auquel il est lié, un groupement tétrahydronaphtalène, - les composés de formule (I) dans laquelle Y forme avec le noyau benzo auquel il est lié, un groupement indole. Plus particulièrement, I'invention concerne: - les composés de formule (11) A r2 R1 -N-R3 (11) dans laquelle A, R, R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), - les composés de formule (12) A' R1-N-R3 R-O (12) IN H dans laquelle A', R, R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I). et les composés de formule (13): 2734814 R A 3 R2 (1 3) dans laquelle A, R, R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (1) Par exemple, I'invention concerne les composés de formule (14) R2 I A CH-CH--N-R3 R-0-O (14) dans laquelle A, R, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (1), les composés de formule (15): A' R2 R-O CH2CH-N-R3 - 2 I I) (15) H dans laquelle A', R, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (1), et les composés de formule (16): R2 I A CH-CH-N-R3 R-O (16) dans laquelle A, R, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (1). De façon particulière, les radicaux alkyles présents dans la formule (I) peuvent être chosis parmi méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert- butyle, pentyle et hexyle, les radicaux alcényles présents dans la formule (1) peuvent être chosis parmi vinyle, allyle, propényle, butényle, pentényle et hexényle, les radicaux alcynyles présents dans la formule (I) peuvent être choisis parmi éthynyle, propargyle, butynyle, pentynyle et hexynyle, 6 2734814 les radicaux alkoxy présents dans la formule (I) peuvent être choisis parmi méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, secbutoxy, tert-butoxy, pentyloxy et hexyloxy, les halogènes présents dans la formule (I) peuvent être choisis parmi le brome, le chlore, le fluor et l'iode, les cycloalkyles présents dans la formule (I) peuvent être choisis parmi cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle, le cycloalcényles présents dans la formule (I) peuvent être choisis parmi cyclopropényle, cyclobutényle, cyclopentényle, cyclohexényle, cycloheptényle et cyclooctényle, et les groupements alkylène présents dans la formule (I) peuvent être choisis parmi méthylène, éthylène, triméthylène, tétraméthylène, pentaméthylène et hexaméthylène. Parmi les base pharmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour former un sel d'addition avec les composés de l'invention, on peut citer à titre d'exemples et de façon non limitative, les hydroxydes de sodium, de potassium, de calcium, ou d'aluminium, les carbonates de métaux alcalins ou alcalinoterreux, et les bases organiques comme la triéthylamine, la benzylamine, la diéthanolamine, la tert-butylamine, la dicyclohexylamine, et l'arginine. L'invention concerne le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (Il): R2 HO R-N-R (11) dans laquelle R1, R2 et R3 et Y sont tels que définis dans la formule (I), avec un composé de formule (Ill1/a): A-Z (Ill/a) o A a la même définition que dans la formule (I) et Z représente un groupement partant, par exemple un atome d'halogène ou un groupement tosyle, afin d'obtenir un composé de formule (IV): 7 2734814 R2 - A-- R- N- R3 (IV) dans laquelle A, R1, R2, R3 et Y sont tels que définis précédemment, ce composé de formule (IV) subissant sous reflux une réaction de transposition qui conduit au composé de formule (V): A R2 HO R -N- R3 (V) dans laquelle A, R1, R2, R3 et Y sont tels que définis précédemment, ce composé de formule (V) étant ensuite alkylé par un radical de formule R avec R tel que défini dans la formule (I), pour obtenir un composé de formule (I): RA R2 R-O-- R -N-R3 (I) dans laquelle A, R, R1, R2, R3 et Y sont tels que définis précédemment, composés de formule (I) pouvant être, si on le désire, - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur gel de silice, I'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, - séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels énantiomères ou diastéréoisomères, - ou salifiés par une base pharmaceutiquement acceptable. L'alkylation des composés de formule (V) par un groupement R peut se faire par exemple grâce à un composé de formule (Ill/b): R-Z (llIb) o R a la même définition que dans la formule (I) et Z représente un groupement partant, par exemple un atome d'halogène ou un groupement tosyle, ou grâce à un dialkylsulfate. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I): 8 2734814 A1 R2 1 3 R-O R- N-R3 (va) dans laquelle Y, R, R1, R2, R3 sont tels que définis dans la formule (I) et A1 est un radical alkyle, caractérisé en ce qu'un composé de formule (I/b): A2 R2 R-O t R N- R3 (Vb) dans laquelle Y, R, R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) et A2 est un radical alcényle, est hydrogéné. Les composés de formule (I) dans lesquels Y forme avec le noyau benzo auquel il est lié un groupement tétrahydronaphtalène peuvent être obtenus par hydrogénation des composés correspondants de formule (I) dans lesquels Y forme avec le noyau benzo auquel il est lié un groupement naphtalène. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (VI): A R2 R-O0 I R _NH (VI) dans laquelle A, R, R1, R2 et Y sont telles que définis dans la formule (I), a) avec un chlorure d'acyle de formule (VII): CI-C-(CH2)n- R5 (vil) o dans laquelle n et R5 sont tels que définis dans la formule (I), ou avec l'anhydride d'acide correspondant, b) ou bien avec un isocyanate de formule (VIII): X=C=N-(CH2)m-R6 (VIII) avec X, m et R6 tels que définis dans la formule (I) 9 2734814 afin d'obtenir, respectivement: a) le composé de formule (I/c): A 2 R-- O R1- N-C-(CH2)n-R5 (/c) O dans laquelle A, R, Y, R1, R2, R5 et n sont tels que définis précédemment, ou b) le composé de formule (I/d): A 2 R-0O R1 -N-C-NH-(CH2)m-R6 (Vd) Il x dans laquelle A, R, Y, R1, R2, R6, X et m sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/c) et (I/d) formant l'ensemble des composés de formule (1), les composés de formule (I/c) et (I/d) pouvant être, si on le désire, - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur gel de silice, I'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, - séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels énantiomères ou diastéréoisomères, - ou salifiés par une base pharmaceutiquement acceptable. Les matières premières utilisées dans les procédés précédemment décrits sont soit commerciales ou connues dans l'état de la technique, soit aisément accessibles à l'homme du métier selon des procédés bien connus dans la littérature. On se référera plus particulièrement, pour les composés de formule générale (Il), aux descriptions du brevet EP 447 285 et de la demande de brevet EP 530 087. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes pour le clinicien. 2734814 Les composés de l'invention et les compositions pharmaceutiques les contenant s'avèrent être utiles pour le traitement des troubles du système mélatoninergique. L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a en effet montré qu'ils n'étaient pas toxiques, doués d'une très haute affinité sélective pour les récepteurs de la mélatonine et possédaient d'importantes activités sur le système nerveux central et en particulier, on a relevé des propriétés thérapeutiques sur les troubles du sommeil, des propriétés anxiolytiques, antipsychotiques, analgésiques ainsi que sur la microcirculation qui permettent d'établir que les produits de l'invention sont utiles dans le traitement du stress, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des dépressions saisonnières, des pathologies cardiovasculaires, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, du psoriasis, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que les troubles de la circulation cérébrale. Dans un autre domaine d'activité, il apparaît que les produits de l'invention possèdent des propriétés d'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et qu'ils sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement anticancéreux. Les composés seront utilisés de préférence dans les traitements des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité. Par exemple, les composés seront utilisés dans le traitement des dépressions saisonnières et des troubles du sommeil. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I) ou le cas échéant un de leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per- ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques et les ampoules buvables ou injectables. l 2734814 La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou 2 prises, plus particulièrement 1 à 100 mg, par exemple 1 à 10 mg. Les exemples suivants illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon. PREPARATION 1: N-[2-(7-HYDROXY-NAPHT-1 -YL)ETHYL]ACETAMIDE Stade A: BROMHYDRATE DE 2-(7-HYDROXYNAPHT-1-YL)ETHYLAMINE 3 4 1 C NH2, HBr HO X" a Stade A Réactifs: Chlorhydrate de 2-(7-méthoxy napht-1 -yl)éthylamine: 58 mmol (13,8 g) Solution aqueuse de HBr à 47 % 390 mmol (46 cm3) Mode opératoire: Dans un ballon de 250 cm3, on introduit le chlorhydrate d'éthylamine et la solution de HBr à 47 %. Le mélange est porté à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré. Caractéristiques: Masse moléculaire:268,16 g pour C12H14BrNO aspect: solide blanc Point de fusion: 174-175 C Rf: 0,72 éluant: Méthanolammoniaque à 28 % (4-1) Rendement:80 % Solvant de recristallisation: acétate d'éthyle/hexane Analyse spectroscopique dans l'infra-rouge: 32403460 cm-1 v OH 3040-3100 cm-1 v C=C torsion 2950-3060 cm-1 v CH 2480-2720 cm-1 v NH3+ 12 2734814 Analyse spectroscopique de RMN (80 MHz, DMSO, 5): 3,0-3,4 ppm massif 4H H2, H3 7,0-7,9 ppm massif 6H H aromatiques 8,1 ppm singulet 3H H4 9,8 ppm singulet 1H H1 Analyse élémentaire: %C %H %N Calculé: 53,75 5,26 5,22 Trouvé: 53,84 5,30 5,32 Stade B: N-[2-(7-HYDROXY NAPHT-1- YL) ETHYL]ACETAMIDE 4 5 2" f NHCOCH3 HO Iq. Stade B Réactifs: Bromhydrate de la 2-(7-hydroxy napht-1 -yl)éthylamine: 3,8 mmol (1,02 g) Carbonate de sodium: 8,5 mmol (0,90 g) Chlorure d'acétyle: 3,8 mmol (0,30 g) Mode opératoire: Dans une fiole de 50 cm3, dissoudre dans 5 cm3 d'eau le carbonate de sodium et sous agitation, ajouter le bromhydrate. Ajouter 20 cm3 d'acétate d'éthyle à la suspension obtenue, puis verser goutte à goutte le chlorure d'acétyle. Maintenir l'agitation pendant 30 minutes (la solution est limpide). Extraire la phase organique par de l'eau, puis par une solution aqueuse de HCI 1 N, puis par de l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage. Sécher la phase organique sur du sulfate de magnésium, la filtrer et sécher sous vide réduit. Caractéristiques: Masse moléculaire: 229,27 g pour C14H15NO2 aspect: solide blanc Point de fusion: 125-1260C Rf: 0,32 éluant: Acétone-Toluène-Cyclohexane (4-4-2) Rendement:60 % Solvant de recristallisation: eau Analyse spectroscopique dans l'infrarouge: 3340 cm'1 v OH 2980 cm'1 v CH 1460 cm-1 v CH3 1640 cm-1 v CO amide Analyse spectroscopique de RMN (80 MHz, CDCI3, 8): 2,0 ppm singulet 3H H5 3,2 ppm triplet 2H H2 J2-3-7,1 Hz 3,6 ppm multiplet 2H 5,8 ppm signal 1H H4 7, 0-7,9 ppm massif 6H H aromatiques 9,8 ppm singulet 1H H1 Analyse élémentaire: %C %H %N Calculé: 73,34 6,59 6,11 Trouvé: 72,81 6, 57 6,29 PREPARATIONS 2 A 10: En procédant de façon analogue à celle décrite pour la préparation 1 mais en utilisant soit le chlorure d'acyle ou l'anhydride d'acide approprié, on obtient les préparations suivantes: PREPARATION 2: N-[2-(7-HYDROXY-NAPHT-1-YL)ETHYL]FORMAMIDE PREPARATION 3: N-[2-(7-HYDROXY-NAPHT-1-YL)ETHYL]PROPIONAMIDE PREPARATION 4: N-[2-(7-HYDROXY-NAPHT-1-YL)ETHYL]BUTYRAMIDE PREPARATION 5: N-[2-(7-HYDROXY-NAPHT-1-YL)ETHYL]PENTANAMIDE PREPARATION 6: N-[2-(7-HYDROXY-NAPHT-1-YL)ETHYL]HEXANAMIDE PREPARATION 7: N-[2-(7-HYDROXY-NAPHT-1-YL)ETHYL]CYCLOPROPYL- CARBOXAMIDE PREPARATION 8: N-[2-(7-HYDROXY-NAPHT-1-YL)ETHYL]CYCLOBUTYL- CARBOXAMIDE 3o PREPARATION 9: N-[2-(7-HYDROXY-NAPHT-1-YL)ETHYL]TRIFLUOROACETAMIDE PREPARATION 10: N-[2-(7-HYDROXY-NAPHT-1-YL)ETHYL]IODOACETAMIDE PREPARATION 11: N-[2-(7-HYDROXY-NAPHT-1-YL)ETHYL]N'-METHYLUREE 14 2734814 En faisant réagir le chlorhydrate de 2-(7-méthoxy napht-1-yl)éthylamine avec l'isocyanate de méthyle, on obtient le composé du titre. PREPARATIONS 12 A 29: En procédant comme dans la préparation 11 mais en utilisant l'iso(thio)cyanate approprié, on obtient les composés suivants: PREPARATION 12: N-[2-(7-HYDROXY-NAPHT-1-YL)ETHYL]UREE PREPARATION 13: N-[2-(7-HYDROXY-NAPHT-1-YL)ETHYL]N'-ETHYLUREE PREPARATION 14: N-[2-(7-HYDROXY-NAPHT-1-YL)ETHYL]N-'PROPYLUREE PREPARATION 15: N-[2-(7-HYDROXY-NAPHT-1-YL)ETHYL]N'-BUTYLUREE PREPARATION 16: N-[2-(7-HYDROXY-NAPHT-1-YL)ETHYL]N'-PENTYLUREE PREPARATION 17: N-[2-(7-HYDROXY-NAPHT-1-YL)ETHYL]N'-HEXYLUREE PREPARATION 18: N-[2-(7-HYDROXY-NAPHT-1-YL)ETHYL]N'-CYCLOPROPYLUREE PREPARATION 19: N-[2-(7-HYDROXY-NAPHT-1 -YL)ETHYL]N'-CYCLOBUTYLUREE PREPARATION 20: N-[2-(7-HYDROXY-NAPHT-1-YL)ETHYL]N'-CYCLOHEXYLUREE PREPARATION 21: N-[2-(7-HYDROXY-NAPHT-1-YL)ETHYL]THIOUREE PREPARATION 22: N-[2-(7-HYDROXY-NAPHT-1-YL)ETHYL]N'-METHYLTHIOUREE PREPARATION 23: N-[2-(7-HYDROXY-NAPHT-1-YL)ETHYL]N'-EHTYLTHIOUREE PREPARATION 24: N-[2-(7-HYDROXY-NAPHT-1-YL)ETHYL]N'-PROPYLTHIOUREE PREPARATION 25: N-[2-(7-HYDROXY-NAPHT-1-YL)ETHYL]N'-BUTYLTHIOUREE PREPARATION 26: N-[2-(7-HYDROXY-NAPHT-1-YL)ETHYL]N'-PENTYLTHIOUREE PREPARATION 27: N-[2-(7-HYDROXY-NAPHT-1-YL)ETHYL]N'-HEXYLTHIOUREE PREPARATION 28: N-[2-(7-HYDROXY-NAPHT-1-YL)ETHYL]N'-CYCLOPROPYL- THIOUREE PREPARATION 29: N-[2-(7-HYDROXY-NAPHT-1-YL)ETHYL]N'-CYCLOBUTYL- THIOUREE PREPARATION 30: N-[2-(5-HYDROXY-INDOL-3-YL)ETHYL]ACETAMIDE (J. Med. Chem. 1994, 37, pp 2828-2830) PREPARATION 40: N-[2-(5-HYDROXY-BENZOFUR-3-YL)ETHYL]ACETAMIDE PREPARATION 41: N-[2-(5-HYDROXY-BENZOTHIOPHEN-3-YL)ETHYL]ACETAMIDE (J. Med. Chem. 1970, 13, pp 1205-1208) EXEMPLE 1: N-[2-(7-METHOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]ACETAMIDE 2734814 9 de NHCOCH3 a H3C C Stade A: N-[2-(7-ALLYLOXY NAPHT-1-YL) ETHYL]ACETAMIDE b a d d f c e NHCOCH3 8 I1 O 6 2 Stade A 6N N 3 4 Réactifs: N-2-(7-hydroxy napht-1l-yl) éthylacétamide: 20 mmol (5 g) Carbonate de sodium: 50 mmol (6,63 g) Bromure d'allyle: 30 mmol (3,63 g) Mode opératoire: Dissoudre le composé obtenu à la préparation 1 dans 100 cm3 d'acétone anhydre. Ajouter le carbonate de sodium et laisser sous agitation à reflux pendant 30 minutes. Ajouter goutte à goutte le bromure d'allyle. Laisser à reflux et sous agitation pendant 3 heures. Après refroidissement, filtrer le milieu réactionnel et sécher sous vide réduit le filtrat. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne. Caractéristiques: Masse moléculaire: 269,33 g pour C17H19NO2 aspect: huile Rf: 0,19 éluant: Acétone-Toluène-Cyclohexane (2-3-5) Rendement:87 % Analyse spectroscopique dans l'infra-rouge: 3260 cm-1 v NH amide 2920-2840 cm-1 vCH 1635 cm-1 v CO amide 1590 cm-1 v C=C Analyse spectroscopique de RMN (300 MHz, CDCI3, 6): 1,90 ppm singulet 3H Hg 3,20 ppm triplet 2H He 16 2734814 3,60 ppm multiplet 2H Hd 4,70 ppm doublet 2H Hc Jc-b = 5,28 Hz ,30 ppm doublet 1H Ha cis Ja-b = 10,46 Hz ,50 ppm doublet 1 H Ha trans Ja-b = 17,30 Hz 5,60 ppm signal 1H Hf 6,15 ppm multiplet 1H Hb 7,15 ppm doublet dédoublé 1H H6 Jortho=8,9 Hz; Jméta=2,3 Hz 7,18-7,22 ppm massif 2H H2,3 7,40 ppm doublet 1H H8 Jméta=2,3 Hz 7,65 ppm multiplet 1H H4 7,75 ppm doublet 1H H5 Jortho=8,9 Hz Analyse élémentaire: %C %H %N Calculé: 75,80 7,11 5,20 Trouvé: 75,75 7,15 5,20 Stade B: N-[2-(7- HYDROXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL) ETHYL]ACETAMIDE b c f a1 h b-c d e NHCOCH3 HO a 2 Stade B 6 3 4 Réactifs: N-[2-(7-allyloxy napht-1 -yl) éthyl]acétamide: 7,4 mmol (2 g) N,N-diméthylaniline: 7,4 mmol (10 cm3) Mode opératoire: Dissoudre le N-2-(7-allyloxy napht-1-yl) éthylacétamide dans la N,N- diméthylaniline, porter le milieu réactionnel à reflux (200 C) pendant 2 heures. Après refroidissement, ajouter cm3 d'éther et extraire la phase organique par une solution aqueuse de soude 10 % puis par de l'eau. La phase aqueuse est ensuite acidifiée par une solution aqueuse HCI 6N et laissée sous agitation pendant quelques minutes. Filtrer le précipité obtenu. Caractéristiques: Masse moléculaire: 269,33 g pour C17H19NO2 17 2734814 aspect: solide jaune pâle Rf: 0,38 éluant: Acétone-Toluène-Cyclohexane (4-4-2) Rendement: 84 % Solvant de recristallisation: cyclohexane Analyse spectroscopique dans l'infra-rouge: 3280 cm-1 v NH amide 2860-3000 cm-1 v CH 1600 cm-1 v CO amide Analyse spectroscopique de RMN (300 MHz,DMSO, 8): 1,83 ppm singulet 3H Hh 3,20 ppm signal 2H He 3,25 ppm signal 2H Hf 3,90 ppm signal 2H Hd 4,65 ppm doublet 1H Hb trans Jb-c = 17, 2 Hz 4,95 ppm doublet 1H Hb cis Jb-c = 8,8 Hz 6, 05 ppm multiplet 1H Hc 7,17 ppm signal 1H H6 7,18 ppm signal 1H H3 J3-2 = 7,4 Hz;J3-4 4, 33Hz 7,21 ppm signal 1 H H2 J2-3 = 7,5 Hz 7, 65 ppm signal 1 H H4 J4-3 = 7,4 Hz 7,67 ppm signal 1H H5 J5-6 = 8,6 Hz 8,08 ppm signal 1 H Hg 9,60 ppm singulet 1 H Ha échangeable dans D20 Stade C: N-[2-(7-METHOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL) ETHYL]ACETAMIDE b c f' g h a h d e "NHCOCH3 H3C X Stade C Réactifs: N-[2-(7-hydroxy 8-allyl napht-1-yl) éthyl]acétamide 1 g (4 10-3 mole) Solution aqueuse de soude à 10 % 32 cm3 (0,08 mole) Diméthylsulfate 7,6 cm3 (0,08 mole) 18 2734814 Mode opératoire: Dissoudre le N-[2-(7-hydroxy 8-allyl napht-1yl)éthyl]acétamide dans la solution aqueuse de soude à 50 C, puis ajouter goutte à goutte le diméthylsulfate. Arrêter le chauffage au bout de 10 minutes et laisser refroidir sous agitation. Extraire la phase aqueuse par 3 fois 20 cm3 d'éther, laver la phase organique par une solution aqueuse de carbonate de potassium à 10 % puis par de l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage. Sécher la phase organique sur MgSO4, la filtrer et l'évaporer sous vide. Caractéristiques: 283,37 g/mole pour C18H21 NO2 aspect: solide blanchâtre Température de fusion: 98-99 C Rf: 0,38 éluant: AcétoneToluène-Cyclohexane (4-4-2) Rendement:81 % Solvant de recristallisation: toluène- cyclohexane Analyse spectroscopique dans l'lnfrarouge: 3260 et 3060 cm1: v NH amide 3000-2820 cm-1: v CH 1630 cm-1: v CO amide 1610 et 1590 cm-1: v C=C 1250 cm-1 v CH30 Analyse spectroscopique de RMN (300 MHz, CDCI3 5): 1,94 ppm singulet 3H Hh 3,37 ppm triplet 2H He Je-f = 7,06 Hz 3,54 ppm multiplet 2H Hf 3,94 ppm singulet 3H Ha 3,98 ppm doublet 2H Hd Jd-c = 4,6 Hz 4,73 ppm doublet 1 H Hb trans Jb-c = 17,27 Hz ,02 ppm doublet 1H Hb cis Jb-c = 10,20 Hz ,50 ppm signal 1H Hg 6,15 ppm multiplet 1H Hc 7,21-7,33 ppm massif 3H H2,3, 6 7,69 ppm doublet 1 H H4 Jortho = 7, 39 Hz 7,79 ppm doublet 1 H H5 Jortho = 8,96 Hz Analyse élémentaire: 19 2734814 %C %H %N Calculé: 76,30 7,47 4,94 Trouvé: 76,51 7,64 5,21 EXEMPLES 2 A 14: En procédant comme dans l'exemple 1, mais en substituant la fonction hydroxy par le radical approprié, on obtient les composés des exemples suivants: EXEMPLE 2: N-[2-(7-ETHOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]ACETAMIDE EXEMPLE 3: N-[2-(7-PROPOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]ACETAMIDE point de fusion: 130-131 C EXEMPLE 4: N-[2-(7-BUTYLOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]ACETAMIDE EXEMPLE 5: N-[2-(7-PENTYLOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]ACETAMIDE EXEMPLE 6: N-[2-(7-HEXYLOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]ACETAMIDE EXEMPLE 7: N-[2-(7-CYCLOPROPYLMETHOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL] ACETAMIDE EXEMPLE 8: N-[2-(7-CYCLOHEXYLOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]ACETAMIDE EXEMPLE 9: N-[2-(7-ALLYLOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]ACETAMIDE EXEMPLE 10: N-[2-(7-VINYLOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]ACETAMIDE EXEMPLE 11: N-[2-(7-PROPARGYLOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]ACETAMIDE EXEMPLE 12: N-[2-(7-BENZYLOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]ACETAMIDE EXEMPLE 13: N-[2-(7-BENZHYDRYLOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]ACETAMIDE EXEMPLE 14: N-[2-(7-CYCLOHEXEN-3-YLOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL] ACETAMIDE EXEMPLES 15 A 44: En procédant comme dans l'exemple 1, mais en utilisant les préparations appropriées, on obtient les composés des exemples suivants: EXEMPLE 15: N-[2-(7-METHOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]FORMAMIDE EXEMPLE 16: N-[2-(7-METHOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]PROPIONAMIDE Point de fusion: 90-92 C EXEMPLE 17: N-[2-(7-METHOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]BUTYRAMIDE Point de fusion: 75-77 C EXEMPLE 18: N-[2-(7-METHOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]PENTANAMIDE Point de fusion: 60-62 C 2734814 EXEMPLE 19: N-[2-(7-METHOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]HEXANAMIDE EXEMPLE 20: N-[2-(7-METHOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]HEPTANAMIDE EXEMPLE 21: N-[2-(7-METHOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]CYCLOPROPYL- CARBOXAMIDE Point de fusion: 112-114 C EXEMPLE 22: N-[2-(7-METHOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]CYCLOBUTYL- CARBOXAMIDE Point de fusion: 92-96 C EXEMPLE 23: N-[2-(7-METHOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]TRIFLUORO- ACETAMIDE EXEMPLE 24: N-[2-(7-METHOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]IODOACETAMIDE EXEMPLE 25: N-[2-(7-METHOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]UREE EXEMPLE 26: N-[2-(7-METHOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]N'-METHYLUREE EXEMPLE 27: N-[2-(7-METHOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]N'-ETHYLUREE EXEMPLE 28: N-[2-(7-METHOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]N'-PROPYLUREE * EXEMPLE 29: N-[2-(7-METHOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]N'-BUTYLUREE EXEMPLE 30: N-[2-(7-METHOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]N'-PENTYLUREE EXEMPLE 31: N-[2-(7-METHOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]N'-HEXYLUREE EXEMPLE32: N-[2-(7-METHOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]N'-CYCLOPROPYL- UREE EXEMPLE 33: N-[2-(7-METHOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]N'-CYCLOBUTYL- UREE EXEMPLE 34: N-[2-(7-METHOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]THIOUREE EXEMPLE 35: N-[2-(7-METHOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]N'-METHYL- THIOUREE EXEMPLE 36: N-[2-(7-METHOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]N'-ETHYLTHIOUREE EXEMPLE 37: N-[2-(7-METHOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]N'-PROPYL- THIOUREE EXEMPLE 38: N-[2-(7-METHOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]N'-BUTYLTHIOUREE 3o EXEMPLE 39: N-[2-(7-METHOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]N'- PENTYLTHIOUREE EXEMPLE 40: N-[2-(7-METHOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]N'-HEXYLTHIOUREE EXEMPLE41: N-[2-(7-METHOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]N'-CYCLOPROPYL- THIOUREE EXEMPLE 42: N-[2-(7-METHOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)ETHYL]N'-CYCLOBUTYL- THIOUREE EXEMPLE 43: N-[2-(5-METHOXY 4-ALLYL INDOL-3-YL)ETHYL]ACETAMIDE EXEMPLE 44: N-[2-(5-METHOXY 4-ALLYL BENZOFUR-3-YL)ETHYL]ACETAMIDE 21 2734814 EXEMPLE 45: N-[2-(5-METHOXY 4-ALLYL BENZOTHIOPHEN-3-YL)ETHYL] ACETAMIDE EXEMPLES 46 A 53: En procédant comme dans l'exemple 1, mais en utilisant les réactifs de formule (Ill/a) appropriés, on obtient les composés des exemples suivants: EXEMPLE 46: N-[2-(7-METHOXY 8-VINYL NAPHT-1-YL)ETHYL]ACETAMIDE EXEMPLE 47: N-[2-(7-METHOXY 8-(PROP-1-EN-1-YL) NAPHT-1-YL)ETHYL] ACETAMIDE EXEMPLE 48: N-[2-(7-METHOXY 8-ISOPROPENYL NAPHT-1-YL)ETHYL] ACETAMIDE EXEMPLE 49: N-[2-(7-METHOXY 8-(BUT-2-EN-1-YL) NAPHT-1-YL)ETHYL]ACETAMIDE EXEMPLE 50: N-[2-(7-METHOXY 8-(BUT-3-EN-1-YL)NAPHT-1-YL)ETHYL]ACETAMIDE EXEMPLE 51: N-[2-(7-METHOXY 8-(PENT-4-EN-1-YL) NAPHT-1-YL)ETHYL] ACETAMIDE EXEMPLE 52: N-[2-(7-METHOXY 8-(HEX-5-EN-1-YL) NAPHT-1-YL)ETHYL]ACETAMIDE EXEMPLE 53: N-[2-(7-METHOXY 8-PROPARGYL NAPHT-1-YL)ETHYL]ACETAMIDE EXEMPLE 54: N-[2-(7-METHOXY 8-PROPYL NAPHT-1-YL)ETHYL]ACETAMIDE b c d g h de NHCOCH3 H3C a Réactifs: N-[2-(7-méthoxy 8-allyl napht-1l-yl)éthyl]acétamide 0,8 g (2,8 10-3 mole) Hydrazine à 98 % 0,41 cm3 (8,4 10-3 mole) Sulfate de cuivre 0,05 g (2,8 10-4 mole) Ethanol 95 20cm3 Mode opératoire: Dans un bicol de 100 cm3, introduire le N-[2-(7-méthoxy 8-allyl napht-1- yl)éthyl]acétamide (exemple 1) dans 20 cm3 d'éthanol et faire buller de l'air (contenant 02) dans le milieu réactionnel. Ajouter l'hydrazine et le sulfate de cuivre sous agitation et sous air. Laisser sous agitation pendant 48 heures. Filtrer et évaporer le filtrat. Reprendre par 20 cm3 d'éther et laver la phase organique par une solution aqueuse HCI 2N puis par de l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage. Sécher sur CaCI2, filtrer et évaporer. 22 2734814 Caractéristiques: 285,39 g/mole pour C18H23NO2 aspect: solide blanc Température de fusion: 103-105 C Rf: 0,39 éluant: Acétone-ToluèneCyclohexane (4-4-2) Rendement: 45 % Solvant de recristallisation: alcooleau (3-1) Analyse spectroscopique dans l'lnfrarouge: 3300 et 3030 cm'1: v NH amide 3000-2820 cm-1: v CH 1660 cm-1: v CO amide 1600 et 1590 cm-1: v C=C 1250 cm-1: v CH30 Analyse spectroscopique de RMN (80 MHz, CDCI3 3): 1, 00 ppm triplet 3H Hb Jb-c = 6,80 Hz 1,60 ppm multiplet 2H Hc 1,95 ppm singulet 3H Hh 3,00-3,65 ppm massif 6H He,d,f 3,95 ppm singulet 3H Ha 5,40 ppm signal 1 H Hg 7,20-7,35 ppm massif 3H H2,3,6 7,60-7,80 ppm massif 2H H4,5 Analyse élémentaire: pour C18H23NO2, 0,25 H20 %C %H %N Calculé: 75,58 8,17 4,83 Trouvé: 74,54 8,07 4,83 EXEMPLES 55 A 59: En procédant comme dans l'exemple 54, mais en partant des composés des exemples appropriés, on obtient les composés des exemples suivants: EXEMPLE 55: N-[2-(7-METHOXY 8-ETHYL NAPHT-1-YL)ETHYLIACETAMIDE EXEMPLE 56: N-[2-(7-METHOXY 8-ISOPROPYL NAPHT-1-YL)ETHYL]ACETAMIDE 23 2734814 EXEMPLE 57: N-[2-(7-METHOXY 8-BUTYL NAPHT-1-YL)ETHYL]ACETAMIDE EXEMPLE 58: N-[2-(7-METHOXY 8-PENTYL NAPHT-1-YL)ETHYL]ACETAMIDE EXEMPLE 59: N-[2-(7-METHOXY 8-HEXYL NAPHT-1-YL)ETHYL]ACETAMIDE EXEMPLE 60: N-[2-(7-METHOXY 8-PROPYL 1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHT-1- YL) ETHYL]ACETAMIDE b c f g h a hd e NHCOCH3 H3C 2 6 3 4 Réactifs: N-[2-(7-méthoxy 8-allyl napht-1 -yl) éthyl]acétamide: 1 g (3,5. 10-3 mole) Pd/C: 1 g Ethanol 95 : 20 cm3 Mode opératoire: Dissoudre le N-[2-(7-méthoxy 8-allyl napht-1- yl)éthyl]acétamide (exemple 1) dans l'éthanol, ajouter le charbon palladié (Pd/C) et mettre le milieu réactionnel sous agitation, sous H2 à pression atmosphérique et température ambiante. La réaction est terminée au bout de 3 heures, le milieu est filtré et le filtrat est évaporé. Recristalliser le solide obtenu. Caractéristiques: 289,42 g/mole pour C18H27NO2 aspect: solide blanc Température de fusion: 110-112 C Rf: 0,15 éluant: Acétone-ToluèneCyclohexane (2-3-5) Rendement:87 % Solvant de recristallisation: alcooleau (1-5) Analyse spectroscopique dans l'lnfrarouge: 3260 et 3080 cm'1: v NH amide 3000-2820 cm1: v CH 1640 cm-1: v CO amide 1250 cm-1 v CH30 24 2734814 Analyse spectroscopique de RMN (80 MHz, CDCI3 8) 1,00 ppm triplet 3H Hb Jb-c = 7,30 Hz 1,20-1,90 ppm massif 8H Hc,e,2 et 3 2,00 ppm singulet 3H Hh 2,20-2,60 ppm massif 1 H H1 2,60-3,10 ppm massif 4H Hd,4 3,20-3,55 ppm massif 2H Hf 3,80 ppm singulet 3H Ha ,45 ppm signal 1H Hg 6,65 ppm doublet 1H H6 J6-5 = 8,75 Hz 6,90 ppm doublet 3H H5 J5-6 = 8,75 Hz Analyse élémentaire: %C %H %N Calculé: 74,70 9,40 4,84 Trouvé: 74,76 9,68 4,97 ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A: ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 + 2 grammes). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. La DL 50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée. La DL 50 des produits testés est supérieure à 1000 mg.kg'1 ce qui indique la faible toxicité des composés de l'invention. EXEMPLE B: ETUDE DE LIAISON AUX RECEPTEURS DE LA MELATONINE B1) ETUDE SUR DES CELLULES DE LA PARS TUBERALIS DE MOUTON Les études de liaison aux récepteurs de la mélatonine des composés de l'invention ont été réalisées selon les techniques classiques sur les cellules de la pars tuberalis de mouton. 2734814 La pars tuberalis de I'adénohypophyse est en effet caractérisée, chez les mammifères, par une haute densité en récepteurs de la mélatonine (Journal of Neuroendocrinology vol. (1), pp 1-4 (1989)). PROTOCOLE 1) Les membranes de pars Tuberalis de mouton sont préparées et utilisées comme tissu cible dans des expériences de saturation pour déterminer les capacités et affinités de liaison pour la 1251 - iodomélatonine. 2) Les membranes de Pars tuberalis de mouton sont utilisées comme tissu cible, avec les différents composés à tester, dans des expériences de liaison compétitive par rapport à la mélatonine. Chaque expérience est réalisée en triple et une gamme de concentrations différentes est testée pour chaque composé. Les résultats permettent de déterminer, après traitement statistique, les affinités de liaison du composé testé. RESULTATS Il apparaît que les composés de l'invention possèdent une puissante affinité pour les récepteurs de la mélatonine puisqu'ils se fixent avec une constante de dissociation de l'ordre de 10-11 M. B2) ETUDE SUR DES MEMBRANES DE CELLULES DU CERVEAU DE POULET (GALLUS DOMESTICUS) Les animaux utilisés sont des poulets (Gallus domesticus) ages de 12 jours. Ils sont sacrifiés entre 13 et 17 heures le jour de leur arrivée. Les cerveaux sont rapidement prélevés et congelés à - 200 C puis conservés à - 80 C. Les membranes sont préparées selon la méthode décrite par Yuan et Pang (Journal of Endocrinology 128, pages 475-482, 1991). La [1251] mélatonine est incubée en présence des membranes dans une solution tamponnée à pH 7.4 pendant 60 min à 25 C. A l'issue de cette période, la suspension membranaire est filtrée (Whatman GF/C). La radioactivité retenue sur le filtre est déterminée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide Beckman LS 6000. 26 2734814 Les produits utilisés sont: - 2[1251] mélatonine - mélatonine - produits courants - molécules originales En screening primaire, les molécules sont testées à 2 concentrations (10-7 et -5 M). Chaque résultat est la moyenne de 3 mesures indépendantes. Les molécules actives retenues d'après les résultats du screening primaire ont fait l'objet d'une détermination quantitative de leur efficacité (IC50). Elles sont utilisées à 10 concentrations différentes. Les composés de l'invention présentent une très forte affinité pour les récepteurs de la mélatonine. EXEMPLE C TEST DES QUATRE PLAQUES Les produits de l'invention sont administrés par voie oesophagienne à des lots de dix souris. Un lot reçoit du sirop de gomme. 30 minutes après l'administration des produits à étudier, les animaux sont placés dans des habitacles dont le plancher comprend quatre plaques métalliques. Chaque fois que l'animal passe d'une plaque à l'autre, il reçoit une légère décharge électrique (0,35 mA). Le nombre de passages est enregistré pendant une minute. Après administration, les composés de l'invention augmentent de façon significative le nombre de passages ce qui montre l'activité anxiolytique des dérivés de l'invention. EXEMPLE D: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE: COMPRIMES 1000 comprimés dosés à 5 mg de N-[2-(7-méthoxy 8-allyl napht-1yl)éthyl]acétamide N-[2-(7-méthoxy 8-allyl napht-1-yl)éthyl]acétamide.... .............................5 g Amidon de blé........................... DTD: .............................................................. 20 g Amidon de maïs........................................................... DTD: ........................... 20 g Lactose................................. DTD: .................................................................. 30 g Stéarate de magnésium................................................... .DTD: ........................ 2 g Silice...................................... DTD: ................................................................... 1 g Hydroxypropylcellulose.................................................. .DTD: .......................... 2 g..DTD: 27 2734814 REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I): A 2 r R-O R12-N-R3 () dans laquelle: - R1 représente une chaîne (C1-C4) alkylène non substituée ou substituée par un radical choisi parmi alkyle, hydroxy, alkoxycarbonyle et carboxyle; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle; - R3 représente: soit un groupement de formule R31 -C-(CH2)n-R5 (R31) O dans lequel n représente zéro ou un nombre entier de 1 à 3 et R5 représente un atome d'hydrogène, un alkyle non substitué ou substitué, un alcényle, un alcynyle, un cycloalkyle non substitué ou substitué, un dicycloalkylalkyle non substitué ou substitué, 15. soit un groupement de formule R32: -C-NH-(CH2)m- R6 (R32) Il X dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre, m représente zéro ou un nombre entier de 1 à 3 et R6 représente un radical choisi parmi les même valeurs que R5; A représente un radical choisi parmi un alkyle et un groupement A' choisi parmi un alkyle substitué, un alcényle ou un alcynyle, - R représente un groupement choisi parmi un alkyle non substitué ou substitué, un alcényle, un alcynyle, un cycloalkyle non substitué ou substitué, un cycloalkylalkyle non substitué ou substitué, un aryle non substitué ou substitué, un arylalkyle non substitué ou substitué, un diarylalkyle non substitué ou substitué, un cycloalcényle et un cycloalcénylalkyle, 28 2734814 Y forme avec le noyau benzo auquel il est lié un groupement y1 qui - soit représente un groupement choisi parmi naphtalène, benzofurane, benzothiophène et indole, dans le cas o A représente un groupement A', soit représente un groupement naphtalène, dans le cas o A représente un radical alkyle, Y1 étant éventuellement partiellement hydrogéné, étant entendu que: - I'expression "substitué" affectant le terme "alkyle" signifie que ce groupement est substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, hydroxy, alkoxy et oxo, - I'expression "substitué" affectant les termes "cycloalkyle", "cycloalkylalkyle" et "dicycloalkylalkyle" signifie que ces groupements sont substitués sur la partie cycloalkyle par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, alkyle, alkoxy, hydroxy, - I'expression "substitué" affectant les termes "aryle", "arylalkyle" et "diarylalkyle" signifie que ces groupements sont substitués sur le noyau aromatique par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle, alkoxy et hydroxy, - les termes "alkyle" et "alkoxy" désignent des radicaux linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 6 atomes de carbone, - les termes "alcényle" et "alcynyle" désignent des radicaux linéaires ou ramifiés insaturés de 2 à 6 atomes de carbone, - le terme "cycloalkyle" désigne un groupement cyclique de 3 à 8 atomes de carbone, saturé, - le terme "cycloalcényle" désigne un groupement cyclique insaturé de 3 à 8 atomes de carbone, - le terme "aryle" désigne un groupement phényle ou naphtyle, leurs énantiomères et diastéréoisomères, et leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 2. Composé selon la revendication 1 qui est le N-[2-(7-méthoxy 8- allyl napht-1- yl)éthyl]acétamide. 3. Composé selon la revendication 1 qui est le N-[2-(7-méthoxy 8- propyl 1,2,3,4- tétrahydronapht-1-yl)éthyl]acétamide et ses énantiomères. 2g 29 2734814 4. Composé selon la revendication 1 qui est le N-[2-(7-méthoxy 8- propyl napht-1- yl)éthyl]acétamide. 5. Composé selon la revendication 1 qui est le N-[2-(7-méthoxy 8- allyl napht-1- yl)éthyl]butyramide. 6. Composé selon la revendication 1 qui est le N-[2-(7-méthoxy 8-allyl napht-1- yl)éthyl]cyclopropylcarboxamide. 7. Composé selon la revendication 1 qui est le N-[2-(7-méthoxy 8- allyl napht-1- yl)éthyl]cyclobutylcarboxamide. 8. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (Il): R2 HO IR- N-R 3 l dans laquelle R1, R2 et R3 et Y sont tels que définis dans la revendication 1 avec un composé de formule (Ill/a): A-Z (Ill/a) o A a la même définition que dans la revendication 1 et Z représente un groupement partant, par exemple un atome d'halogène ou un groupement tosyle, afin d'obtenir un composé de formule (IV): R2 - A-OI R-N-R 3 (IV) dans laquelle A, R1, R2, R3 et Y sont tels que définis précédemment, ce composé de formule (IV) subissant sous reflux une réaction de transposition qui conduit au composé de formule (V): A R2 HO R- N--R 3 (V) dans laquelle A, R1, R2, R3 et Y sont tels que définis précédemment, ce composé de formule (V) étant ensuite alkylés par un radical de formule R avec R tel que défini dans la revendication 1, pour obtenir un composé de formule (I): 2734814 A R2 R-O- y R'-N-R3 (I) dans laquelle A, R, R1, R2, R3 et Y sont tels que définis précédemment, composés de formule (I) pouvant être, si on le désire, - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur gel de silice, I'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels énantiomères ou diastéréoisomères, - ou salifiés par une base pharmaceutiquement acceptable. 9. Compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I) selon la revendication 1 ou le cas échéant un de leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 10. Compositions selon la revendication 9 utiles dans le traitement des troubles du système mélatoninergique.