FR 2725625 A1 19960419 FR 9412369 A 19941017 La présente invention concerne un nouveau ciment osseux, utile comme matériau de comblement composite, durcissable par polymérisation et colonisable progressivement par l'os. Les ciments osseux connus dans l'état de la technique, comprennent généralement une poudre polymère et un agent de réticulation destiné à assurer le durcissement du ciment, (EP-A-0 430 705, EP-A-0 361 408), éventuellement additionné d'une charge minérale (EP-A-0 225 706, WO-A-82/01990). Ces ciments osseux sont généralement préparés en mélangeant d'une part une poudre comprenant le polymère et éventuellement la charge minérale et d'autre part un liquide comprenant des monomères et des initiateurs de polymérisation de manière à réagir avec la poudre polymère, en formant une résine qui durcit en séchant. Dans la réalisation d'un ciment osseux, il est par ailleurs important de considérer l'évolution de ce dernier, avec la résorption progressive de la résine polymère et son remplacement par le tissu osseux. Il est donc important de prévoir une résine polymère qui favorise la prise du tissu osseux et dont la résorption ne vient pas diminuer les propriétés mécaniques du ciment osseux. La présente invention concerne donc un nouveau ciment osseux constitué par: - une charge minérale pulvérulente bio-compatible (a) assurant la solidité mécanique du ciment; - une charge organique pulvérulente biocompatible (b) comprenant le mélange d'une part de particules polymères poreuses assurant la pénétration des fluides dans le ciment (bl) et d'autre part de particule polymères biodécomposables destinées à laisser des pores de grand diamètre dans le ciment obtenu pour avoir une ostéoconduction (b2); et - un agent liant (c). D'une manière générale, l'agent liant est employé sous la forme d'un liquide, mélangé extemporanément avec une poudre (particule pulvérulente résineuse prépolymérisée) pour former une pâte. La présente invention concerne donc également un mélange pulvérulent constitué par la charge minérale (a) et la charge organique (b) définies plus haut, utile pour préparer le ciment selon l'invention, en la mélangeant par la suite avec un agent liant approprié, sous forme de poudre ou de pâte préformée. La charge minérale pulvérulente biocompatible (a) est constituée par un matériau assurant la solidité mécanique du ciment et présentant une bonne bio- compatibilité au regard du milieu dans lequel le ciment sera intégré. Il doit être compatible chimiquement avec les autres constituants de ce dernier pour ne pas entraîner de phénomènes de désagrégation. Par ailleurs, il ne doit pas provoquer d'irritations et autres infections du milieu dans lequel il est intégré. La charge minérale pulvérulente (a) est généralement constituée par une matière silicatée, naturelle ou synthétique, en particulier par de la poudre de verre, de céramique, d'argile cuite, ainsi que par de la poudre d'alumino-silicates, comme par exemple le kaolin ou par un composé phospho calcique. Les particules de charge minérale sont sensiblement sphériques et ont un diamètre moyen inférieur à 50.tm, avantageusement compris entre 5 et 20 p.m, encore plus avantageusement de 0lp.m environ. Par diamètre moyen, on entend selon l'invention les dimensions des mailles d'un tamis dans lesquelles s'écoulent les particules par gravité. Pour favoriser sa compatibilité chimique avec les autres constituants du ciment selon l'invention, les particules de charge minérale seront avantageusement silanées, c'est-à-dire enrobées par un silane compatibilisant, par exemple du méthacryloxypropyl-triméthoxy-silane La charge organique pulvérulente biocompatible (b) est elle constituée d'un mélange de deux types de particules de polymères, d'une part de particules polymères poreuses (bl) et d'autre part de particules polymères biodécomposables (b2). Les particules poreuses (bl) sont destinées à favoriser la pénétration de fluides dans le ciment afin de favoriser le développement du tissu osseux, pour qu'il remplace progressivement le ciment. les particules (bl) sont essentiellement sous la forme de billes ou sphères poreuses, dont le diamètre moyen est supérieur ou égal à 500itm et la porosité moyenne est comprise entre 30 et 70% (mesurée au porosimètre à mercure). Elles sont constituées par une matière polymère biocompatible, c'est-àdire présentant des propriétés d'innocuité vis-à-vis du milieu dans lequel le ciment sera utilisé, également compatible chimiquement avec les autres constituants du ciment. La matière polymère sera également biodégradable, c'est-à-dire résorbable par l'organisme dans lequel le ciment est employé, la vitesse de résorption étant toutefois suffisamment lente pour permettre le maintien du ciment et de sa cohésion pendant le développement du tissu osseux par pénétration des fluides physiologiques par les pores Il s'agit notamment de biopolymères usuels biocompatibles, en particulier des copolymères réticulés de glycol (méth)acrylate et de divinyl benzène. Ces copolymères sont avantageusement obtenus par copolymérisation en émulsion, suspension aqueuse biphasique constituée d'une part d'un mélange de glycol (méta)acrylate, de divinylbenzène et de toluène en proportions pondérales respectives comprises entre 8/1/10 et 4/1/6, de préférence 6/1/8. L'amorçage de la copolymérisation se fait par un amorceur de polymérisations radicalaires soluble dans la phase organique ci-dessus mais insoluble dans l'eau. L'amorceur est utilisé en proportions comprises entre 0,1 et 1% en poids. La deuxième phase la phase biphasique aqueuse renferme d'autre part de la gomme arabique, en particulier de la gomme arabique d'accacias (titrant de 0,5 à 1,5%) et un agent tensioactif comme le laurylsulfate de métal alcalin, en particulier de sodium. Dans cette phase aqueuse, la phase organique se divise en gouttelettes qui se solidifient par polymérisation donnant les billes macroporeuses. Les particules de polymère biodécomposables (b2) sont elles constituées par une matière polymère rapidement biodécomposable pour laisser place à des pores dans le ciment, contrairement à la matière constituant les particules poreuses (bl) dont la résorption doit être lente et contrôlée. Elles sont également essentiellement sous la forme de billes, ou sphères, dont le diamètre moyen est compris entre 150 et 400.tm, de manière à laisser dans le ciment des pores d'un même diamètre créant l'ostéoconduction. Les particules (b2) sont constituées par des (co)polymères hydrophiles biodécomposables usuels, en particulier des (co)polymères comprenant des motifs dérivés de l'acide (méth)acrylique et/ou de l'acide lactique et/ou de l'acide glycolique, ou de l'acide polyacryloide. D'une manière avantageuse, il s'agit de (co)polymères de l'acide obtenus par polymérisation en masse des monomères de formule générale CH2=CH-COR 1 pour laquelle R1 représente un halogène, en particulier un chlore ou breome, un sucre, ou un radical de formule -O-CH(R2)-CH2(R3) dans laquelle R2 représente un groupe hydroxy carbonyle, un groupe alkoxy carbonyle inférieur en C l-C4, par exemple éthoxy carbonyle, ou un groupe hydroxy, R3 représente un atome d' hydrogène ou un groupe hydroxy, ou encore R2 et R3, ensembles, forment une liaison -O-CH2-O-. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le polymère biodécomposable est un copolymère d'acide lactique et d'acide glycolique comprenant des monomères L et D de l'acide lactique, en particulier des copolymères obtenus par la polymérisation du L- lactide, du glycolide et du D-lactide dans un rapport pondéral voisin de 3:4:3, respectivement. Enfin, l'agent liant (c) est constitué par une résine polymère, formée extemporanément en mélangeant des monomères et/ou un polymère de faible poids moléculaire et un initiateur de polymérisation. Cette résine polymère doit, bien entendu, être compatible chimiquement avec les autres constituants du ciment selon l'invention. Elle doit également présenter les caractéristiques de biocompatibilité communes à l'ensemble de ces constituants compte tenu de leur usage médical. D'une manière générale, la résine polymère de l'agent liant (c) est une résine bis-GMA. D'une manière avantageuse, la résine polymère est obtenue par polymérisation du diméthacrylate d'éthylène glycol. Le ciment selon l'invention est préparé en mélangeant et malaxant le mélange pulvérulent (a et b) selon l'invention avec une solution ou une pâte comprenant l'agent liant (c), dans des proportions appropriées. Selon un autre mode de réalisation de l'invention le ciment est obtenu en mélangeant le mélange pulvérulent avec une poudre constituée par des monomères et/ou polymères de faible poids moléculaire, précurseurs de la résine polymère, puis en ajoutant au mélange obtenu une solution aqueuse comprenant un initiateur de polymérisation, comme le peroxyde de benzoyle, et le cas échéant un agent retardant la polymérisation. D'une manière avantageuse, la charge minérale pulvérulente (a) représente entre 60 et 80% en poids du mélange pulvérulent (a et b), de préférence environ 70% en poids. Par ailleurs, le rapport pondéral (bl) / (b2) entre les deux constituants de la charge organique pulvérulente (b) est avantageusement compris entre 0, 20 et 0,35. Enfin, le rapport pondérai entre les constituants du mélange pulvérulent (a et b) et l'agent liant (c) est avantageusement compris entre 4 et 5,5. D'autres caractéristiques de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples ci-après. EXEMPLE 1: Préparation de billes poreuses (bl) Leur fabrication a été mise au point avec la collaboration du Professeur CAMPS à Marseille, laboratoire des polymères artificiels, Faculté des Sciences St CHARLES. Les quantités données ci-dessous ont été déterminées après 4 essais, qui ont permis d'adapter le diamètre des sphères obtenues ainsi que leur degré de porosité et leur résistance mécanique. a) Préparation de la phase acqueuse (solution A) dans un bécher de 2 litres, on mélange: - 167 cc de solution de gomme arabique (constituée à partir de 3,4 g de gomme d'accacia) - 170 cc d'eau permutée, jusqu'à homogénéisation et on monte la phase aqueuse à une température de 65 à 75 . La gomme arabique sert à enrober les gouttelettes de polymère obtenues; c'est un colloide protecteur. b) Préparation de la phase organique (solution B) dans un Erlen, on mélange les constituants suivants: - agent de réticulation: 5 g de divinyl benzène - matrice organique: 30 g d'éthylène glycol diméthacrylate (CMA) agent porogène: 40 ml de toluène - amorceur de la réaction radicalaire: 0,45 g de peroxyde de benzoyle à 18% d'eau. le mélange GMA + divinyl benzène + toluène avec l'amorceur de réaction (peroxyde de benzoyle) se fait au dernier moment, pour éviter une polymérisation immédiate. c) Mélange des deux phases On incorpore les différents constituants de la phse B dans la phase A à température quand le peroxyde de benzoyle est dissout. On augmente la vitesse de rotation de l'agitateur à palettes afin de bien brasser le mélange (10 min). d) Emulsion (solution C) -10 cc de solution de lauryl sulfate à 45 mg pour 10 cc quand la quantité de surfacteurs augmente, le diamètre des sphères diminue. Avec cette quantité de lauryl sulfate, la vitesse de rotation de l'agitateur à palettes doit être de 800 tours/minute pour le diamètre souhaité. Durée 5 heures. e) Précipitation et affinage des macrophiles On ajoute le mélange de phases A + B et l'émulsion C à 200 ml d'eau permutée. On agite pendant 12 heures à 400 tours/minute, sans chauffage, pour affiner la forme des billes. f) Filtrage On élimine le lauryl sulfate et la gomme arabique par un lavage à l'eau ordinaire. On élimine la phase organique par un lavage au méthanol. g) Evaporation du toluène On élimine l'agent porogène dans un Soxhlet. h) Séchage sous vide à 100 Les billes poreuses ainsi obtenues sont séchées sous vide à 100 C. EXEMPLE 2: Préparation des billes biodécomposables (b2) Préparation de microbilles de 150 y à 400 p de diamètre, afin de créer des pores du même diamètre dans le ciment. Le polymère qui a été choisi est un copolymère d'acide lactique et d'acide glycolique (PLa 30 Ga 40). Il comprend 30% de L lactide, 40% de glycolide et 30% de D lactide, mais est appelé PLa 30 Ga 40 car la nomenclature veut que seules les quantités de L lactide et de glycolide soient mentionnées. a) Préparation de la phase aqueuse Dans un bécher de 2 litres, on mélange: -8 g d'alcool polyvinylique - 1 litre d'eau distillée -10 g de chlorure de sodium que l'on agite pendant 2 heures pour obtenir une phase claire et homogène. b) Préparation de la phase organique Dans un Erlen bouché de 50 ml, on mélange: -4 g de copolymère, -25 ml de dichlorométhane que l'on agitejusqu'à homogénéité, 10 minutes environ. On enlève les bulles présentes dans la phase par un passage sur un vibreur. c) Mélange des deux phases On mélange les phases obtenues précédemment que l'on agite par un agitateur à palette pendant 4 heures à 600 tours/minute sous une hotte. d) Filtration On rince la solution obtenue et on la filtre dans un frité sur une fiolle à vide après 10 minutes de décantation. On récupère les microsphères de biopolymère (b2). e) Rinca2e à l'eau distillée On rince ensuite pour enlever les dernières traces de solvant. f) Séchage dans un dessicateur On laisse sécher un minimum de 15 jours, à une température de 40 C. g) Tamisage Les billes obtenues sont ensuite posées sur un tamis de 400.tm. EXEMPLE 3: Préparation d'un mélange pulvérulent Le mélange pulvérulent est constitué des matières suivantes, pour 100 g de poudre: - 48,4 g de charges minérales silanées, à base de quartz, de verre de baryum et de silice, d'une granulométrie d'environ 10tm; - 10,9 g de billes poreuses (bl) obtenues selon le protocole décrit en exemple 1; - 39,9 g de billes de polymère biodégradable (b2) obtenues selon le protocole décrit en exemple 2. Les constituants sont mélangés par malaxage. EXEMPLE 4: Préparation d'un ciment osseux On ajoute 100 g du mélange pulvérulent obtenu précédemment à 21,06 g d'une matrice organique résineuse de bis-GMA pulvérulente. Au mélange pulvérulent obtenu, on ajoute une solution aqueuse comprenant un initiateur de polymérisation, en particulier du peroxyde de benzoyle et un agent retardant approprié de manière à réguler le temps de prise du ciment selon l'invention. Le ciment obtenu peut comprendre en outre un colorant approprié. Les propriétés physicomécaniques du produit final seront au moins égales à celle données par la norme ISO 5833 relatives aux ciments osseux à base de PMMA. REVENDICATIONS 1. Ciment osseux composite, caractérisé en ce qu'il est constitué par: une charge minérale pulvérulente biocompatible (a) assurant la solidité mécanique du ciment; - une charge organique pulvérulente biocompatible (b) comprenant le mélange d'une part de particules polymères poreuses assurant la pénétration des fluides dans le ciment (bl) et d'autre part de particules polymères biodécomposables destinées à laisser des pores de grand diamètre dans le ciment obtenu assurant l'ostéoconductivité (b2); et - un agent liant (c). 2. Ciment selon la revendication 1, caractérisé en ce que la charge minérale pulvérulente (a) est constituée par des particules d'une matière silicatée, naturelle ou synthétique, en particulier par de la poudre de verre, de céramique, d'argile cuite, ainsi que par de la poudre d'alumino-silicates, comme par exemple le kaolin ou encore un composé phosphocalcique. 3. Ciment selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que les particules de charge minérale sont sensiblement sphériques et ont un diamètre moyen inférieur à 50,m, avantageusement compris entre 5 et km, encore plus avantageusement de 10 1am environ. 4. Ciment selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que les particules sont enrobées-par un silane compatibilisant, par exemple du méthacryloxypropyl-triméthoxy-silane. 5. Ciment selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que les particules polymères poreuses (bl) sont essentiellement sous la forme de billes ou sphères poreuses, dont le diamètre moyen est supérieur ou égal à 500 jim et la porosité moyenne est comprise entre 30 et 70 % en volume. 6. Ciment selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que les particules polymères poreuses (bl) sont constituées par une résine de copolymère réticulé de glycol (méth)acrylate et de divinylbenzène. 7. Ciment selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que les particules polymères biodécomposables (b2) sont sous la forme de billes, ou sphères, dont le diamètre moyen est compris entre 150 et 400 lm. 8. Ciment selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que les particules polymères biodécomposables (b2) sont constituées par des (co)polymères hydrophiles biodécomposables usuels, en particulier des (co)polymères comprenant des motifs dérivés de l'acide (méth)acrylique et/ou de l'acide lactique et/ou de l'acide glycolique et/ou de l'acide polyacryloïde. 9. Ciment selon la revendication 8, caractérisé en ce que les S particules (b2) sont constituées de (co)polymères obtenus par polymérisation en masse des monomères de formule: -CH2=CH-COR1 pour laquelle R1 représente un groupe hydrophile choisi parmi un halogène, en particulier un chlore ou un brome, un sucre, ou un radical de formule -O-CH(R2)-CH2(R3) dans laquelle R2 représente un groupe hydroxy carbonyle, un groupe alkoxy carbonyle inférieur en C 1-C4, par exemple éthoxy carbonyle, ou un groupe hydroxy, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, ou encore R2 et R3, ensemble, forment une liaison -O-CH2-O-. 10. Ciment selon la revendication 8, caractérisé en ce que les particules (b2) sont constituées par un copolymère d'acide lactique et d'acide glycolique comprenant des monomères L et D de l'acide lactique, en particulier des copolymères obtenus par la polymérisation du L-lactide, du glycolide et du D-lactide dans un rapport pondéral voisin de 3:4:3, respectivement. 11. Ciment selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'agent liant (c) est constitué par une résine polymère, formée extemporanément en mélangeant des monomères et/ou des polymères de faible poids moléculaire et un initiateur de polymérisation. 12. Ciment selon la revendication 11, caractérisé en ce que la résine polymère de l'agent liant (c) est une résine bis-GMNIA. 13. Ciment selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que la charge minérale pulvérulente (a) représente entre 60 et 80 % en poids du mélange pulvérulent (a et b), de préférence environ 70 % en poids. 14. Ciment selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que le rapport pondéral (bl) / (b2) entre les deux constituants de la charge organique pulvérulente (b) est avantageusement compris entre 0,20 et 0, 35. 15. Ciment selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que le rapport pondéral entre les constituants du mélange pulvérulent (a et b) et l'agent liant (c) est avantageusement compris entre 4 et 5,5. 16. Mélange pulvérulent, utile notamment pour la préparation d'un ciment osseux, caractérisé en ce qu'il comprend une charge minérale biocompatible (a) et une charge organique biocompatible (b), telles que définies dans les revendications 1 à 14.