FR 2727015 A1 19960524 FR 9513722 A 19951120 La présente invention concerne une composition pharmaceutique contenant, comme ingrédient actif, la 1,2,3,9-tétra- h ydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1 H-imidazol-1-yl)-méthyl]-4H-carbazol- 4-one, en particulier une composition liquide pour administration orale. Dans le brevet britannique n 2153821B est décrite, entre autres, la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-lH-imidazol-1-yl)- méthyl]-4H-carbazol-4-one, aujourd'hui connue sous le nom d'ondansetron, qui peut être représentée par la formule (I) o I' * X N _ N CHH3 i et ses sels physiologiquement acceptables, produits de solvatation et équivalents physiologiquement acceptables. Dans la description mentionnée ci-dessus, les composés sont décrits comme antagonistes puissants et sélectifs de la 5-hydroxy- tryptamine (5HT) aux récepteurs "neuronaux" de 5HT du type situé sur les extrémités de nerfs afférents primaires, et qui sont également présents dans le système nerveux central. Les récepteurs de ce type sont aujourd'hui appelés récepteurs de 5HT3. Les composés sont décrits comme étant utilisés dans le traitement d'un sujet humain ou animal souffrant d'un état provoqué par un trouble du fonctionnement neuronal de 5HT, par exemple dans le traitement de la douleur migraineuse ou d'une maladie psychotique, comme la psychose délirante aiguë. Il est également dit que les composés peuvent être utiles dans le traitement des états comme l'anxiété, l'obésité et la manie. Selon la publication de demande de brevet européen n 226266 de la demanderesse, on a également trouvé que les composés sont des anti-émétiques, et peuvent être utilisés dans le traitement ou la prévention de la nausée et du vomissement. L'utilisation de ces composés pour le traitement du vomissement est également décrite dans le brevet européen n 201165, qui se réfère en outre à l'utilisation des composés pour le traitement du syndrome d'irritation intestinale. De nombreuses études cliniques ont mis en évidence l'efficacité de l'ondansetron pour le traitement du vomissement, en particulier la nausée et le vomissement associé à la chimiothérapie et à la radiothérapie du cancer, et ceux qui apparaissent après une opération. Jusqu'à présent, le médicament a toujours été administré par injection ou par voie orale. L'administration orale sous la forme d'un comprimé, d'une pilule ou d'une gélule classiques, constitue la voie généralement préférée d'administration dans les agents pharmaceutiques, car cette voie est généralement commode et acceptable pour les malades. Malheureusement, ces compositions peuvent être associées à certains inconvénients, en particulier dans le traitement des malades pédiatriques ou gériatriques, qui peuvent ne pas aimer ces compositions ou avoir des difficultés à les avaler, ou bien lorsque l'administration d'un comprimé, d'une pilule ou d'une gélule classiques n'est pas réalisable. Il est hautement souhaitable, en particulier dans le traitement des états aigus, que les compositions pharmaceutiques aient une apparition d'action rapide et cohérente combinée à une activité soutenue et à une bonne biodisponibilité. On peut obtenir une absorption rapide par injection parentérale, mais ceci est inacceptable pour certains malades, en particulier si le médicament doit être administré sans supervision médicale directe, c'est-à-dire auto- administré. D'autres voies d'administration de l'ondansetron sont proposées dans GB 2153821, y compris des formulations liquides pour administration orale. GB 2153821 décrit un certain nombre de formulations pharmaceutiques contenant l'ondansetron, sous la forme de son chlorhydrate dihydraté, et des formulations de sirop à base de saccharose et dépourvues de saccharose pour l'administration orale contenant du chlorhydrate d'ondansetron dihydraté, y sont spécifiquement décrites. L'invention fournit une composition pharmaceutique particulièrement avantageuse, non-spécifiquement décrite jusqu'à présent, qui est une composition liquide d'ondansetron appropriée à l'administration orale. La présente invention fournit donc sous un premier aspect une composition liquide pour administration orale comprenant de l'ondansetron ou un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, un édulcorant et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, caractérisée en ce que l'édulcorant comprend un ou plusieurs alcools polyhydriques et en ce que le pH de la composition se situe dans un intervalle allant de 2,0 à 5,0. L'expression dérivé pharmaceutiquement acceptable désigne tout sel ou produit de solvatation pharmaceutiquement acceptable de l'ondansetron, ou tout autre composé, qui lors de son administration au récepteur, est capable de fournir (directement ou indirectement) l'ondansetron ou un de ses métabolites actifs ou résidu. De préférence, les compositions selon l'invention comprennent l'ondansetron sous la forme de son chlorhydrate, plus particulièrement son chlorhydrate dihydraté. Les spécialistes apprécieront que l'ondansetron contient un centre chiral (représenté par un * dans la formule (I)) et que l'ondansetron existe donc sous forme d'isomères optiques (c'est-à-dire d'énantiomères). L'invention comprend tous les isomères de l'ondansetron et ses produits de solvatation pharmaceutiquement acceptables, y compris toutes les formes tautomères et optiques, et leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques. Contrairement aux compositions de la technique antérieure, l'édulcorant des compositions selon l'invention comprend un ou plusieurs alcools polyhydriques. Les demandeurs ont trouvé que l'utilisation d'un ou plusieurs alcools polyhydriques fournit une composition pharmaceutique étonnamment avantageuse en vertu de sa bonne stabilité et de son goût acceptable. Les spécialistes apprécieront que les alcools poly- hydriques mentionnés ci-dessus sont les alcools polyhydriques pharmaceutiquement acceptables ou leurs mélanges, par exemple le sorbitol, le mannitol, le xylitol et le maltitol. De préférence, l'adoucissant pour utilisation selon l'invention comprend le sorbitol; de préférence encore, l'édulcorant est le sorbitol et le xylitol; de préférence l'édulcorant est le sorbitol. La teneur totale en alcool polyhydrique de la composition liquide, exprimée en termes de solides d'alcool polyhydrique, se situe commodément dans un intervalle allant de 20 à 85% p/v (poids en volume), comme de 30 à 70% p/v, de préférence de 35 à 50% p/v, par exemple environ 40% p/v. Chaque alcool polyhydrique peut être utilisé sous forme solide ou sous la forme d'une solution. De préférence, on l'utilise sous la forme d'une solution, comme une solution aqueuse. Ainsi, on utilise commodément le sorbitol sous la forme d'une solution aqueuse, qui se caractérise en ce que la concentration de solides dans la solution se situe dans un intervalle de 64 à 72% p/p (poids/poids). La concentration d'ondansetron dans la composition liquide, exprimée sous la forme de la base libre, se situe commodément dans un intervalle allant de 0,005 à 1% p/v, comme de 0,01 à 5% p/v, de préférence de 0,02 à 0,2% p/v, par exemple environ 0,08% p/v. Le pH des compositions liquides selon l'invention se situe commodément dans un intervalle allant de 2,5 à 4,5, comme de 3,0 à 4,0, par exemple environ 3,5. Les compositions selon l'invention peuvent être sous forme de liquides, de suspensions ou de sirops. De préférence, les compositions sont formulées sous forme de liquides. Les excipients classiques que l'on peut employer dans les compositions selon l'invention comprennent des agents de conservation, des agents tampons, des agents accroissant la viscosité, des adjuvants de sapidité, des adjuvants colorants, des édulcorants additionnels, et leurs mélanges. Les agents de conservation appropriés comprennent un ou plusieurs hydroxybenzoates d'alkyle comme les hydroxybenzoates de méthyle, d'éthyle, de propyle et/ou de butyle; l'acide sorbique ou un de ses sels; l'acide benzoïque ou un de ses sels; et leurs mélanges. De préférence, les compositions selon l'invention comprennent du benzoate de sodium. Les systèmes tampons appropriés comprennent les combinaisons d'acide citrique et de ses sels et produits de solvatation, par exemple l'acide citrique (anhydre ou monohydraté) combiné avec du citrate de sodium dihydraté. De préférence, les compositions selon l'invention comprennent le système tampon acide citrique anhydre et citrate de sodium dihydraté. Les agents accroissant la viscosité appropriés comprennent les gommes (par exemple la gomme de xanthane); le glycérol; l'alcool polyvinylique; la polyvinylpyrrolidone; les dérivés de cellulose, comme la carboxyméthylcellulose ou un de ses sels, un alkyle en C 14- et/ou hydroxyalkyle en C1_4-éther de cellulose, comme la méthyl- cellulose, l'éthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropyl- cellulose, l'hydroxyéthylméthylcellulose, et l'hydroxypropylméthyl- cellulose; et leurs mélanges. Les compositions liquides selon l'invention ont commodément une viscosité qui se situe dans un intervalle allant de 1 à 100 cp, comme de 10 à 75 cp, par exemple d'environ 15 à 50 cp. Les adjuvants de sapidité appropriés comprennent les adjuvants de sapidité à goût de fraise, de cerise et de raisin, en particulier l'adjuvant de sapidité à goût de fraise. Les édulcorants additionnels comprennent, par exemple, les sucres comme le glucose; et le cyclamate et ses sels. De préférence, les compositions selon l'invention sont sensiblement dépourvues de fructose ou de saccharide contenant du fructose (par exemple le saccharose) par exemple contenant moins de 5% p/v de l'unité fructose, comme moins de 1% p/v de l'unité fructose. Dans un autre aspect préféré, l'invention fournit une composition liquide pour l'administration orale comprenant le chlorhydrate d'ondansetron dihydraté et le sorbitol. Dans un aspect encore préféré, l'invention fournit une composition liquide pour administration orale comprenant le chlor- hydrate d'ondansetron dihydraté, du sorbitol, du benzoate de sodium, de l'acide citrique anhydre, du citrate de sodium dihydraté et un adjuvant de sapidité à goût de fraise. Dans les aspects encore préférés de l'invention ci-dessus, on préfère en particulier une composition liquide ayant une concentration d'ondansetron, exprimée sous la forme de la base libre, de 0,02 à 0,2% p/v, par exemple d'environ 0,08% p/v; une teneur en sorbitol, exprimée en termes de sorbitol solide, de 30 à 50% p/v, par exemple environ 40% p/v; et un pH de 3,0 à 4,0, comme d'environ 3,5. On prépare commodément les compositions liquides pour administration orale de façon classique, par exemple en mélangeant une solution aqueuse de l'édulcorant avec une bouillie aqueuse du chlorhydrate d'ondansetron dihydraté et des excipients. Un autre aspect de l'invention fournit l'utilisation de l'ondansetron ou d'un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, d'un édulcorant et d'un ou plusieurs supports pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'une composition liquide pour administration orale en vue du traitement d'un état apparaissant par la médiation de l'action de 5HT aux récepteurs de 5HT3, caractérisée en ce que l'édulcorant comprend un ou plusieurs alcools polyhydriques et en ce que le pH de la composition se situe dans un intervalle de 2,0 à 5,0. On appréciera que la référence au traitement vise à inclure la prophylaxie ainsi que le soulagement des symptômes établis. Les états apparaissant par la médiation de 5HT aux récepteurs de 5HT3 comprennent les vomissements; les désordres cognitifs, comme la démence, en particulier la démence dégénérative (y compris la démence sénile, la maladie d'Alzheimer, la maladie d'Arnold Pick, la chorée de Huntington, la maladie de Parkinson, et la maladie de Creutzfeldt-Jakob), et la démence vasculaire (y compris à la démence à infarctus multiples), ainsi que la démence associée à des lésions occupant l'espace intracrânial, les traumatismes, les infections et les états apparentés (y compris l'infection par HIV), les maladies métaboliques, les toxines, l'anoxie, et la déficience en vitamines; et les atteintes cognitives légères associées au vieillissement, en particulier la perte de mémoire associée à l'âge; les maladies psychotiques, comme la psychose délirante aiguë et la manie; les maladies de l'anxiété, y compris la panique, l'agoraphobie, la phobie sociale, la phobie simple, les maladies compulsives obsessives, les états de stress post-traumatiques, le mélange d'anxiété et de dépression, et l'atteinte par anxiété généralisée; les syndromes d'irritation intestinale et la dépendance envers les médicaments et les drogues. D'autres conditions apparaissant par ce mécanisme comprennent le prurit, en particulier celui qui est induit par la cholestase; la stase gastrique; les symptômes de dysfonctionnement gastro-intestinal, comme ceux qui apparaissent avec l'ulcère gastro-duodénal, l'oesophagite à reflux, la flatulence et la dyspepsie; la migraine; l'obésité et les états tels que la boulimie; la douleur; et la dépression. Le vomissement, c'est-à-dire la nausée, les éructations et les vomissements, comprennent les vomissements aigus, les vomissements retardés et les vomissements anticipatoires. L'ondansetron est utile dans le traitement des vomissements, quelle que soit la façon dont ils sont induits. Ainsi, des vomissements peuvent être induits par des médicaments tels que les agents chimiothérapeutiques du cancer comme les agents alkylants, par exemple le cyclophosphamide, la carmustine, la lomustine et le chlorambucile; les antibiotiques cytotoxiques, par exemple la dactinomycine, la doxorubicine, la mitomycine-C et la bléomycine; les anti-métabolites, par exemple la cytarabine, le méthotrexate et le -fluorouracile; les alcaloïdes de la pervenche, par exemple l'étoposide, la vinblastine et la vincristine, et d'autres comme la cisplatine, la dacarbazine, la procarbazine et l'hydroxyurée; et leurs combinaisons; les maladies provoquées par les rayonnements; le traitement par les rayonnements, par exemple l'irradiation du thorax ou de l'abdomen, comme dans le traitement du cancer; les poisons; les toxines, comme les toxines apparaissant à la suite de maladies métaboliques ou par infection; par exemple une gastrite, ou libérées au cours d'une infection gastro- intestinale bactérienne ou virale; la grossesse; les maladies vestibulaires, comme le mal des transports, le vertige, l'étourdissement et le syndrome de Ménière; le syndrome post-opératoire; l'obstruction gastro-intestinale; la réduction de la motilité gastro-intestinale; la douleur viscérale, par exemple l'infarctus du myocarde ou la péritonite; la migraine; l'accroissement de la pression intercrâniale; la baisse de la pression intercrâniale (par exemple la maladie de l'altitude); les analgésiques opioides, comme la morphine; et la maladie du reflux gastro-oesophagien, l'indigestion acide, l'excès d'absorption d'aliments ou de boissons, l'acidité de l'estomac, l'amertume de l'estomac, le "waterbrash"/régurgitation, le pyrosis, comme le pyrosis épisodique, le pyrosis nocturne et le pyrosis induit par les repas, ainsi que la dyspepsie. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention ont une utilité particulière dans le traitement du vomissement, en particulier celui qui est associé à la chimiothérapie et à la radiothérapie du cancer, mais également celui qui apparaît après une opération. On appréciera que la dose thérapeutique précise de l'ingrédient actif dépend de l'âge et de l'état du malade, ainsi que de la nature de l'état à traiter et relève de l'appréciation finale du médecin traitant. Cependant, en général, les doses efficaces pour le traitement des états apparaissant par la médiation de l'action de 5HT aux récepteurs de 5HT3, par exemple les vomissements, se situent dans un intervalle de 0,05 à 100 mg, comme de 0,1 à 50 mg, de préférence de 0,5 à 25 mg, par exemple 1, 2, 4 ou 8 mg d'ingrédient actif par dose unitaire, pouvant être administrée en une seule dose ou en doses fractionnées, par exemple une à quatre fois par jour. Le volume d'une dose unitaire de la composition liquide se situe commodément dans un intervalle de 1 à 15 ml, comme de 2,5 à 10 ml, par exemple environ 5 mi. Les exemples non-limitatifs suivants précisent l'invention. EXEMPLE 1 mg/5 ml % p/v Ondansetron HCl.2H20 5,01 0,10 solution de sorbitol (USP, EP) 3000,02,3 60,00 acide citrique anhydre (USP, EP) 25,0 0,50 citrate de sodium dihydraté (USP, EP) 7,5 0,15 benzoate de sodium (USP, EP) 10,0 0,20 agent de sapidité à goût de fraise 15,0 0,30 eau purifiée, qsp 5 ml 100,00% 1 équivalant à 4 mg d'ondansetron, sous forme de la base libre 2 équivalant à 2,33 ml 3 équivalant à: 38,4% p/v de sorbitol solide, USP , 8 à 43,2 p/v de sorbitol solide, EP. On mélange la solution de sorbitol avec de l'eau et on ajoute au mélange l'acide citrique anhydre. On ajoute de l'eau au chlorhydrate d'ondansetron dihydraté pour former une bouillie aqueuse et on ajoute la bouillie au mélange, suivie par le citrate de sodium dihydraté. On dissout le benzoate de sodium dans l'eau et on ajoute la solution au mélange, suivie par l'agent de sapidité à goût de fraise. On complète le mélange au volume désiré avec de l'eau, on filtre et on le verse dans des flacons. EXEMPLE 2 On prépare une composition contenant 2,5 mg de chlorhydrate d'ondansetron dihydraté (2 mg d'ondansetron, sous la forme de la base libre) dans 5 ml comme il est dit ci-dessus dans l'exemple 1. EXEMPLE 3 mg/5 ml % p/v Ondansetron HC1.2H20 5,01 0,10 xylitol (USP) 3000,0 60,00 solution de sorbitol (USP) 500,0 10,00 acide citrique anhydre (USP) 25,0 0,50 citrate de sodium dihydraté (USP) 7,5 0,15 benzoate de sodium (USP) 10,0 0,20 agent de sapidité à goût defraise 15,0 0,30 eau purifiée, qsp 5 ml 100,00% 1 équivalant à 4 mg d'ondansetron, sous la forme de la base libre 2 équivalant à 0,39 ml On dissout l'acide citrique anhydre dans l'eau puis on ajoute le chlorhydrate d'ondansetron dihydraté, suivi par le citrate de sodium. On dissout le benzoate de sodium dans l'eau et on ajoute la solution au mélange. On ajoute du xylitol au mélange, puis la solution de sorbitol et enfin l'agent de sapidité à goût de fraise. On complète le mélange au volume désiré avec de l'eau, on filtre et on le verse dans des flacons. EXEMPLES 4 ET 5 On prépare des compositions contenant 1,25 et 10 mg de chlorhydrate d'ondansetron dihydraté (1 et 8 mg d'ondansetron, sous la forme de la base libre, respectivement) dans 5 ml, comme il est dit ci-dessus dans l'exemple 1. REVENDICATIONS 1. Composition liquide pour l'administration orale comprenant de l'ondansetron ou un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, un édulcorant et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, caractérisée en ce que l'édulcorant comprend un ou plusieurs alcools polyhydriques et en ce que le pH de la composition se situe dans un intervalle allant de 2,0 à ,0. 2. Composition selon la revendication 1, comprenant de l'ondansetron sous la forme de son chlorhydrate. 3. Composition selon la revendication 1, comprenant de l'ondansetron sous la forme de son chlorhydrate dihydraté. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle l'édulcorant comprend du sorbitol. 5. Composition selon la revendication 4, comprenant de l'ondansetron sous la forme de son chlorhydrate dihydraté et le sorbitol comme édulcorant. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle la concentration d'ondansetron dans la composition, exprimée sous la forme de la base libre, se situe dans un intervalle de 0,005 à 1% p/v. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle la teneur totale en alcool polyhydrique de la composition, exprimée en termes d'alcool polyhydrique solide, se situe dans un intervalle de 20 à 85% p/v. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle le pH se situe dans un intervalle de 2,5 à 4,5. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans laquelle la concentration d'ondansetron dans la composition, exprimée sous la forme de la base libre, se situe dans un intervalle allant de 0,005 à 1% p/v; la teneur totale en alcool polyhydrique de la composition, exprimée en termes d'alcool polyhydrique solide, se situe dans un intervalle de 20 à 85% p/v; et le pH se situe dans un intervalle de 2,5 à 4,5. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ayant une viscosité qui se situe dans un intervalle de 1 à 100 cp. 11. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, qui est sensiblement dépourvue de fructose ou de saccharide contenant du fructose. 12. Utilisation d'ondansetron ou d'un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, d'un édulcorant et d'un ou plusieurs supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'une composition liquide selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, en vue du traitement d'un état apparaissant par la médiation de l'action de 5HT aux récepteurs de 5HT3. 13. Utilisation selon la revendication 12, dans laquelle l'état à traiter est le vomissement.