FR 2731217 A1 19960906 FR 9502480 A 19950303 L'invention a pour objet de nouveaux dérivés tricycli- ques, leur préparation, leur application à la préparation de la colchicine et de la thiocolchicine optiquement actives ou racémiques et d'analogues ou dérivés et des intermédiaires. 5 L'invention a ainsi pour objet les composés de for- mule (I): R10 R 1 (I) R 2 0 R30 dans laquelle: soit (a) R1 et R2 représentent tous les deux un groupement alkyle et R3 représente un atome d'hydrogène ou le groupement A-S02-, soit (b) R2 et R3 représentent tous les deux un atome d'hy-20 drogène ou tous les deux un groupement alkyle et R1 repré- sente un groupement A-SO2-, soit (c) R1, R2 et R3 représentent tous les trois un atome d'hydrogène ou tous les trois un groupement alkyle, soit (d) R1 représente le groupement A-SO2- ou un atome25 d'hydrogène et R2 et R3 forment ensemble avec les atomes d'oxygène auxquels ils sont liés un groupement de formule -O-X-O- dans laquelle X représente un groupement de formule -B(OR4)-, o R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe- ment alkyle, un groupement -C(O)-, ou un groupement de for- mule -CR5R6-, o R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 groupements choisis parmi les radicaux alkyle, hydroxy et alkyloxy, ou R5 et R6, ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, représentent un groupement carbocycli-35 que & 5 ou 6 chainons, soit (e) R3 représente le groupement A-SO2- et R1 et R2 forment ensemble avec les atomes d'oxygène auxquels ils sont liés, le groupement -O-X-O-, "A" représente un groupement alkyle, un groupement phényle non substitué ou substitué par 1 à 3 groupements alkyles ou un groupement naphtyle non substitué ou substitué par 1 à 5 groupements alkyles, les groupements alkyle ou alkyloxy étant 5 ramifiés ou non ramifiés, et renfermant de 1 à 6 atomes de carbone. Dans la formule (I) et dans ce qui suit, par alkyle on entend un radical linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, c'est-à-dire un radical méthyle, éthyle,10 propyle, butyle, pentyle ou hexyle, linéaire ou ramifié. Lorsque R1 et/ou R2 et/ou R3 représentent un radical alkyle, ceux-ci peuvent être identiques ou différents. Il en est de même pour R5 et R6. Par alkyloxy, on entend un radical linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, c'est-à-dire l'un des radicaux découlant des radicaux alkyle mentionnés plus haut. L'invention a notamment pour objet: - les composés de formule (I) telle que définie plus haut, caractérisés en ce que R1, R2 et R3 représentent tous les trois un atome d'hydrogène, ou tous les trois un groupement alkyle et plus particulièrement un composé caractérisé en ce que R1, R2 et R3 représentent tous les trois un radical méthyle, ou tous les trois un atome d'hydrogène; - les composés de formule (I) telle que définie plus haut, caractérisés en ce que R1 représente un groupement A-S02-, tel que défini plus haut, et R2 et R3 représentent tous les deux un groupement alkyle ou tous les deux un atome d'hy- drogène et plus particulièrement un composé caractérisé en ce que R1 représente un groupement tosyle et R2 et R3 représen-30 tent tous les deux un radical méthyle ou tous les deux un atome d'hydrogène; - les composés de formule (I) telle que définie plus haut, caractérisés en ce que R3 représente un groupement A-SO2- tel que défini plus haut et R1 et R2 représentent tous les deux35 un radical alkyle et plus particulièrement, un composé carac- térisé en ce que R3 représente un groupe tosyle et R1 et R2 représentent tous les deux un radical méthyle; - les composés de formule (I) telle que définie plus haut, caractérisés en ce que R1 et R2 représentent tous les deux un groupement alkyle et R3 représente un atome d'hydrogène et plus particulièrement un composé caractérisé en ce que R1 et R2 représentent un radical méthyle et R3 représente un atome 5 d'hydrogène. L'invention a encore pour objet un procédé de prépa- ration des composés de formule (I) telle que définie plus haut, caractérisé en ce que (i) l'on soumet un composé de formule (a): R 10 (a) Q R'30 R 3 dans laquelle R'1, R'2 et R'3 ont respectivement la même signification que les groupements R1, R2 et R3 tels que définis à la revendica- tion 1, à l'exception de la valeur hydrogène et pour R'3 de la valeur A-S02-, & l'action d'un agent d'halogénation, pour obtenir l'halogé- nure d'acyle correspondant, (ii) que l'on soumet a l'action d'un réactif de formule (b): Ra / (b) Rb dans laquelle Ra et Rb identiques ou différents, représentent un groupement alkyle, ou Ra et Rb ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, représentent un hétérocycle à 535 ou 6 chaînons comprenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi 0 et N; pour obtenir un composé de formule (c) R '10 (c) R' 20 R' 30 (iii) que l'on soumet à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir un composé de formule (d): R' 0 (d) R' 20 R' 3o R 1R 0O dans laquelle Hall représente un atome d'halogène; (iv) que l'on soumet à l'action d'un acide de Lewis, pour obtenir un composé de formule (e): R '30 J (e) R '20 R'1 correspondant aux composés de formule (I)(a) telle que défi- nie plus haut, dans laquelle R3 représente un groupement A-SO2-, aux composés de formule (I)(c) telle que définie plus haut, dans laquelle R1, R2 et R3 représentent tous les trois un radical alkyle, et aux composés de formule (I)(e), telle que définie plus haut et composé de formule (e), que, le cas échéant, (v) -oit si R'1 représente un groupement A-SO2- et R'2 et R'3 ne représentent pas ensemble le groupement -X-, l'on soumet à l'action d'un agent d'hydrolyse pour obtenir un composé de formule (f): R"30 o (f) R 20 OH dans laquelle R''2 et R''3 représentent tous les deux un radical alkyle; correspondant aux composés de formule (I)(a) telle que définie plus haut dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène;15 que, le cas échéant, (vi) l'on soumet à l'action d'un agent d'alkylation, pour obtenir un composé de la formule (g): "30 0 R "l 20 (g) a 1 C y 1 e correspondant aux composés de formule (I)(c) telle que défi- nie plus haut, dans laquelle R1, R2 et R3 représentent un radical alkyle, que le cas échéant, (vii) l'on soumet à une hydrolyse de l'ensemble des groupe- ments alkyloxy pour obtenir le composé de formule (h): HO0 h-- iN (h) O H O O H correspondant au composé de formule (I)(c) telle que définie plus haut, dans laquelle R1, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, (viii) soit soumet un composé de la formule (e) dans laquelle R'1, R'2 et R'3 représentent tous les trois un radical alkyle, à une hydrolyse de l'ensemble des groupements alkyloxy, pour obtenir le composé de formule (h) définie ci-dessus, (ix) que, le cas échéant, l'on traite par un réactif de protection des diols choisi parmi les composés de formules: B(OR4)3, C(O)R5R6, C(O)Y2 et CR5R6(Y)2, dans lesquelles R4, R5 et R6 sont tels que définis plus haut et Y représente un atome d'halogène ou un groupement de formule Ar-O-, dans laquelle Ar représente un groupement phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisi parmi les radicaux alkyle, alkyloxy, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino et nitro;20 ou bien par un réactif de formule CH2(Y)2, Y étant défini comme plus haut, en présence d'un réactif de formule P(Hal)5, dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, suivi d'une hydrolyse, pour obtenir un composé de formule (i): HO (i) X correspondant aux composés de formule (I)(d) telle que défi- nie plus haut, dans laquelle R1 représente un atome d'hydro- gène,35 que l'on traite par un agent de formule A-SO2Y, dans la- quellle A et Y sont définis comme plus haut, pour obtenir un composé de formule (j): A- 50 2 0O ! (J) 0 correspondant aux composés de formule (I)(d) telle que défi- nie plus haut, dans laquelle R1 représente le groupement10 A-SO2-, que, le cas échéant, (x) l'on soumet à l'action d'un réactif de déprotection du diol, pour obtenir un composé de formule (k): A -S A- O 0 G(k) HO C - - correspondant aux composés de formule (I)(b) telle que défi- nie plus haut, dans laquelle R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, que, le cas échéant, (xi) l'on soumet à l'action d'un agent d'alkylation pour obtenir un composé de formule (1): A-S02 0 - O al c o y le-0 correspondant aux composés de formule (I)(b) telle que défi- nie plus haut, dans laquelle R2 et R3 représentent un radical35 alkyle. L'agent d'halogénation que l'on fait agir sur le composé de formule (a) est par exemple le chlorure de thionyle, le chlorure d'oxalyle ou tout autre agent connu de l'homme du métier pour préparer un halogénure d'acide. Le réactif de formule (b) est préparé au départ de la cyclopentanone et d'une amine secondaire, par exemple la diéthylamine, la pipéridine, la pipérazine ou, de préférence, 5 la morpholine. On opère en présence d'un catalyseur acide fort, par exemple l'acide paratoluène sulfonique. L'action de l'énamine de formule (b) sur l'halogénure d'acide est réalisée de préférence en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine ou la pyridine.10 L'agent d'halogénation que l'on fait agir sur le composé de formule (c) peut être, par exemple, le chlorure de thio- nyle, le phosgène, l'oxychlorure de phosphore ou, de préfé- rence, le chlorure d'oxalyle. L'acide de Lewis utilisé pour cycliser le composé de formule (d) est par exemple le chlorure d'aluminium, le tétrachlorure de titane, ou de préférence le chlorure ferri- que, ou le tétrachlorure d'étain. La réaction, comme celles qui précèdent, peut être conduite, par exemple, dans un solvant halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloro-20 forme ou le dichloroéthane. L'hydrolyse conduisant au composé de formule (f) peut être effectuée par l'action de la soude, la potasse ou encore du carbonate de sodium ou de potassium, en présence d'un alcanol aqueux.25 L'hydrolyse conduisant au composé de formule (h) peut être effectuée par l'action d'un agent déméthylant tel que le tribromure de bore, le chlorure d'aluminium, l'acide chlo- rhydrique, ou encore un mercaptan tel que le thiophénol. L'agent d'alkylation que l'on fait agir sur les composés de formules (f) et (k) peut être tout agent classique connu de l'homme du métier pour alkyler les phénols. On peut citer par exemple un halogénure d'alkyle tel que l'iodure de mé- thyle ou d'éthyle, un sulfate d'alkyle tel que le sulfate de méthyle ou d'éthyle, ou encore le diazométhane. On peut le35 cas échéant opérer en présence d'une base telle qu'un hydro- xyde ou un carbonate alcalin, au sein d'un solvant organique, par exemple un solvant halogéné, et le cas échéant en présen- ce d'un agent de transfert de phase, par exemple un ammonium quaternaire tel que le bromure de tétra-n-butyl ammonium. Le réactif de protection des diols que l'on fait agir sur le composé de formule (h) peut être un dérivé du bore tel que l'acide borique, un borate de trialkyle, par exemple de 5 trim6thyle ou triéthyle, ou encore le borax, Il peut également être le formol ou une cétone, par exemple l'acétone ou la méthyléthylcétone. On opère alors en milieu acide fort et anhydre. Il peut encore être le phosgè- ne, utilisé en milieu alcalin anhydre, par exemple en pré-10 sence de triéthylamine ou de pyridine. Il peut encore être du RsN /0OC6H5_ type C ou C6H5 R6 0C6H5 OC6H5 et l'on opère alors en milieu acide fort anhydre, par exemple en présence d'un acide sulfonique. Il peut encore être du R5 /Hal type o et l'on opère alors en milieu R6 Hal 1 basique anhydre, par exemple en présence d'une amine tertiaire. Le réactif de formule A-SO2Y que l'on fait agir sur le composé de formule (i) est notamment un halogénure d'acide sulfonique ASO3H, dans lequel A représente par exemple un20 radical alkyle tel que méthyle ou éthyle, phényle éventuel- lement substitué par un à trois alkyles tel que tolyle, xylyle ou 2,4,6-triisopropylphényl, ou encore naphtyle. La déprotection du diol est réalisée soit par un agent d'hydrolyse acide, par exemple un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'APTS, ou par un oxy- dant, par exemple l'eau oxygénée dans le cas d'une protection par un dérivé du bore. Dans le cas d'une protection sous forme d'acétonide ou de carbonate, la déprotection est réa- lisée en milieu acide fort aqueux, par exemple par l'acide30 sulfurique, chlorhydrique ou encore l'APTS. L'invention a encore pour objet l'application des composés de formule (I), telle que définie plus haut, à la préparation des composés de formule (II): R 10 0 I NH - C - R R"'2 (II) R"130 XL 0 K dans laquelle R'''1, R'''2 et R'''3 ont les mêmes significa- tions que les groupements R1, R2 et R3 tels que définis plus haut, à l'exception de la valeur hydrogène, et, pour R2-R3,15 de la valeur X autre que -CR5R6- et, pour R1-R2, de la valeur X autre que -CR5R6-, Rl1 représente un radical alkyle, le trait ondulé indique que le groupement NH-C(O)Rll se trouve en position a ou Y, ou que le composé est sous la forme d'un mélange d'isomères a + ô, et K représente un radical alkyle,20 un radical benzyle éventuellement substitué sur le phényle par 1 à 3 radicaux alkyles, ou un radical -SO2-A', dans lequel A' est choisi indépendamment parmi les valeurs de A mentionnées plus haut, caractérisée en ce que: (i) soit l'on soumet un composé de formule (I), telle que définie plus haut, dans laquelle les groupements R1, R2 ou R3 ne représentent pas un atome d'hydrogène, à l'action d'un agent de formule (m): CHNRo H2N (m) sous forme racémique ou optiquement active, dans laquelle Rc et Rd, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy et n représente le chiffre O ou 1; puis traite l'intermédiaire imino ainsi obtenu par un agent réducteur pour obtenir un composé de formule (n): CH2Rc R" ' i R n (n) RR" dans laquelle Rc et Rd ont la définition indiquée ci-dessus, et le trait ondulé reliant NH au cycle symbolise, selon que15 l'on a utilisé un agent de formule (m) racémique ou optique- ment actif, respectivement un mélange d'isomères ou l'un ou l'autre isomère, composé (n) que l'on soumet à l'hydrogénolyse du groupement alkylamino, pour obtenir un composé de formule (o):20 R 0 R 0 "20 dans laquelle P représente un groupement protecteur bivalent, et le trait ondulé a la signification indiquée ci-dessus, (ii) soit l'on soumet un composé de la formule (I) telle que définie plus haut, à l'action d'un agent de formule R80-NH2, ou un sel de ce composé, dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, pour obtenir un composé de formule (q): R"'10 (q) R 20 R 3C dans laquelle le trait ondulé indique que le composé consiste en un mélange d'isomères syn et anti, (iii) soit l'on soumet un composé de formule (I) telle que définie plus haut, à l'action ou bien d'un agent réducteur chiral, ou bien d'un agent réducteur non chiral, pour obtenir l'alcool correspondant, de formule (r): 3 (r) R " 20 dans laquelle le trait ondulé entre l'atome d'azote et le cycle à 7 chaînons indique que ce produit consiste selon le réducteur utilisé, ou bien en un isomère a ou A, ou bien en un mélange d'isomères a + A, mélange que le cas échéant l'on35 dédouble, puis soumet l'alcool à l'action d'un agent de formule HN=P, dans laquelle P a la signification donnée précédemment, pour obtenir un composé de formule (p): N=P (p) R"'2 R 3 dans laquelle le trait ondulé entre l'atome d'azote et le cycle & 7 chaînons indique que ce produit consiste en un10 isomère a ou ô, ou à un mélange racémique d'isomères, soit soumet l'alcool à l'action d'un réatif de formule ASO2Hal, dans laquelle A est défini comme plus haut et Hal représente un atome d'halogène pour obtenir le composé de formule (r1):15 R 0 O (r1) R' 20 R"0 dans laquelle le trait ondulé et A ont les significations ci- dessus, que l'on fait agir avec l'ammoniac, pour obtenir le composé de formule (o) ci-dessus, dont on protège le groupe-25 ment amino avec un groupement protecteur bivalent, pour obtenir le composé de formule (p) ci-dessus, puis, (iv) l'on soumet un composé de formule (p) ou (q) à l'action d'un agent de bromation en présence d'un composé de formule R70H, dans laquelle R7 représente un atome d'hydrogène ou un30 radical alkyle, pour obtenir un composé de formule (s): R 10 (s) R' 0 R R0 dans laquelle le trait ondulé indique que la liaison peut se trouver en position alpha ou béta ou que ce produit peut consister en un mélange d'isomères et dans laquelle le grou- pement =Z représente un groupement de formule N vORó OU N-P H telles que définies dans les formules p et q, ci-dessus, (v) que l'on soumet à une déshydratation ou une désalcoxyla- tion en milieu acide anhydre pour obtenir un composé de formule (t):10 - ' ' 1 g} (t) R 2"' 20 R 3 À R" (vi) que l'on soumet en présence d'une base ou d'un métal réducteur, à l'action d'un agent de formule 0 0 I I (Hal)3C-C-Y ou (Hal)2CH-C-Y, dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Y est défini comme plus haut, pour obtenir un composé de formule25 (u) R 1 R" 20 (u) R 3 Hal E dans laquelle les traits ondulés indiquent que les atomes d'hydrogène se trouvent tous les deux en position alpha ou tous les deux en position béta; (vii) que l'on soumet à l'action d'un acide carboxylique en présence d'une base et en milieu aqueux, pour obtenir un composé de formule (v), lequel existe en équilibre avec son tautomère (v'): R ' 10 R"' OuH oOH C H O (v) (v') lequel composé, ou bien, (viii) si =Z représente un groupement de formule é* N=P H tel que défini plus haut, soit l'on soumet à une réaction de déprotection du groupement amino pour obtenir soit l'amine libre de formule (w), lequel existe en équilibre avec son tautomère (w'): R" 2 2 30 X OH R "'2 0 ____.__ OH (w) (w' (w) (w ') dans laquelle le trait ondulé indique que le groupement NH2 se trouve en position alpha ou béta, ou que le produit consiste en un mélange d'isomères, que l'on soumet à l'action d'un réactif de formule Rll-C(O)Y ou de formule (RllCO)20, dans laquelle le groupement Rll représente un groupement alkyle et Y est défini comme plus haut, pour obtenir un composé de formule (x): NRi'l R t3; O OH OH 0 (x) (x') dans laquelle le trait ondulé a la signification précédente, soit l'on soumet à une réaction de déprotection du groupement amino et à un agent d'hydrolyse du groupement R'''1 dans le cas o ce groupement représente la valeur A-SO2- telle que définie plus haut, pour obtenir un composé de formule (w1): HO NH- R" 20 OH OK OH (Wl) (w'1) que l'on soumet à l'action d'un composé de formule R11C(O)Y ou (RllCO)O telle que définie plus haut, pour obtenir un composé de formule (xl): HO i R M120 R 30O OH 0 O OH (Xl) (x'l) dont on protège la fonction OH par action d'un réactif de formule ASO2Y tel que défini plus haut, pour obtenir un composé correspondant de formule (x)/(x') telle que définie plus haut, ou bien,10 (ix) si =Z représente un groupement de formule =N-OR8, l'on soumet à l'action d'un agent protecteur de formule B(Hal)3 ou B(OR4)3 dans lesquelles R4 et Hal sont définis comme précé- demment, puis à l'action d'un agent réducteur, pour obtenir un composé de formule (y): NHz R*'20 R' 20 ô O, -X O-X1 (y) (Y') dans laquelle le trait ondulé indique que ce produit consiste en un mélange d'isomères, et X1 représente un groupement de20 formule -B(OR4)2- ou -B(Hal)2 que l'on soumet à l'action d'un composé de formule R11C(O)Y ou de formule (RllC0)20, telle que définie plus haut puis à l'action d'un réactif de dépro- tection du groupement alpha-hydroxy cétone, pour obtenir un composé de formule (x")/(x"l) correspondant au produit de 5 formule (x)/(x') telle que définie ci-dessus, dans laquelle le trait ondulé indique que le produit consiste en un mélange d'isomères; (x) lequel composé de formule (x) ou (x') l'on soumet à l'action d'un agent susceptible d'introduire le groupement K défini plus haut, pour obtenir un composé de formule (II): R 1011 l R I ' aO 3 > _N 11- -R RU2 (I20 R"'30 0 O il lequel existe en mélange avec son régioisomère de formule: R '0 N H--C--R R"2 (I ') K O O formules (II) et (II') dans lesquelles le trait ondulé indi- que que le groupement se trouve en position alpha ou béta, ou que ce produit consiste en un mélange d'isomères et les termes R'1 R'2, R''3, R11, K et alkyle ayant les signi- fications données précédemment, mélange dont on sépare les35 constituants. La formation de l'imine par action de l'agent (m) sur le composée (I) est effectuée notamment en présence de tétrachlo- rure de titane et d'une base, notamment une amine tertiaire, ou en présence d'un catalyseur acide, notamment un acide sulfonique tel que l'APTS. L'agent (m) préféré est l'a- méthylbenzylamine, mais on peut encore utiliser la noréphédrine ou la norpseudoéphé- drine. L'agent réducteur que l'on fait agir sur l'imine inter- médiaire est par exemple un hydrure tel que le borohydrure de sodium ou l'hydrure d'aluminium-lithium ou encore l'hydrure de diisobutylaluminium. On peut encore utiliser l'hydrogène10 en présence d'un catalyseur tel que le palladium ou le platine. L'hydrogénolyse du groupement alkylamino est effectuée par l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palla- dium ou le platine.15 Le groupement protecteur bivalent de l'amine est notam- ment un groupement phtalimido, obtenu par l'action de l'anhy- dride phtalique ou d'un dérivé d'acide orthophtalique de type r:i o CC ^^ C CCl 1 -C 0 O E t [il0 N-C00Et IOCH3 0C H 3 O sur le composé (o), au sein d'un solvant tel que le toluène, en présence d'une base, par exemple une base azotée telle que la triéthylamine. Le groupement protecteur peut encore être du type maléi- mide, notamment un groupement diphénylmaléimide. L'agent de formule R80-NH2 est l'hydroxylamine ou un dérivé alkylé, par exemple la méthylhydroxylamine, et est de préférence utilisé sous forme de sel, notamment le chlorhy- drate. L'agent réducteur permettant de préparer l'alcool (r) est notamment un hydrure tel que l'un de ceux mentionnés plus haut. L'alcool est alors obtenu sous forme d'un mélange d'isomères. Une réduction chirale peut être réalisée par action d'une oxazaborolidine chirale, selon la méthode dite de Corey. Le dédoublement de l'alcool peut être effectué par les méthodes classiques connues de l'homme du métier. On peut par exemple opérer par voie enzymatique, à l'aide d'une lipase en présence d'acétate de vinyle, au sein d'un solvant organique, par exemple un éther tel que le terbutyl méthyl éther. Le réactif de formule HN=P est notamment le phtalimide ou un maléimide tel que le diphénylmaléimide. On opère en présence de triphénylphosphine et d'un azodicarboxylate d'alkyle de formule R802C-N=N-CO2-R10, o R8 et R10 repré- sentent des alkyles identiques ou différents. Le réactif de formule ASO2Hal que l'on fait réagir avec l'alcool de formule (r) est de préférence le chlorure de méthane ou de p-toluène sulfonyle. Les composés de formule (o) et (p) sont obtenus dans une configuration inverse de celle de l'alcool de formule (r) de départ. L'agent de bromation est notamment le perbromure de pyridinium, le brome, le N-bromo succinimide ou la dibromo diméthylhydantoïne. Le composé de formule R7-OH est l'eau ou de préférence un alcanol inférieur, par exemple le méthanol ou l'éthanol. Le composé de formule (t) est obtenu par action d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide paratoluène sulfonique ou encore une résine sulfoni- que dans des conditions anhydres, sur le composé de formule (s). Le réactif de formule Hal3C-C(O)-Y ou Hal2CH-C(O)-Y est de préférence le chlorure ou le bromure de tri ou dichloro ou dibromo acétyle. On opère dans le cas de Hal2CH-C(O)-Y en présence d'une base, notamment une amine tertiaire, telle que la triéthylamine ou la pyridine, dans des conditions anhydres.35 Dans le cas de Hal3C-C(O)-Y, on opère en présence d'un métal réducteur tel que le zinc. On obtient un mélange de diastéréoisomères. Le réarrangement en tropolone est effectué par action d'un acide carboxylique en présence d'une base qui peut être une base aminée, par exemple la triéthylamine, ou un hydroxyde alcalin, en présence d'eau et d'un solvant miscible & l'eau, tel que l'acétone, le dioxanne ou le tétrahydrofu- ranne. On obtient un produit se présentant sous la forme d'un équilibre entre les deux tautomères. La déprotection de l'amine est effectuée par action de l'hydrazine utilisée de préférence sous forme d'hydrate. Le réactif de formule R11-C(O)Y ou (R11C0)20 est de préférence un dérivé de l'acide acétique, par exemple le chlorure ou bromure d'acétyle ou l'anhydride acétique. L'hydrolyse sélective du groupement R'''1 est effectuée de préférence par action d'un thioalcoolate alcalin tel que le thiométhylate de sodium, dans un solvant tel que le dimé- thylformamide ou le diméthylsulfoxyde. On peut encore utili- ser la soude ou la potasse, ou encore le carbonate de sodium ou potassium, dans un alcool, tel que le méthanol ou l'étha- nol.20 Le réactif de formule ASO2Y est de préférence un halo- génure tel que le chlorure ou bromure de mésyle ou de tosyle ou encore un dérivé benzylé tel que le mésylate ou tosylate de benzyle. Le réactif formant le groupement protecteur des fonc- tions hydroxy et cétone du composé (x1)/(x'l) est le trifluo- rure, le trichlorure ou le tribromure de bore, ou encore le borate de triméthyle ou triéthyle. L'agent réducteur que l'on fait agir sur l'oxime inter- médiaire est un métal tel que le zinc, en présence d'un acide sulfonique ou carboxylique, tel que l'acide méthane sulfoni- que ou l'acide acétique. La déprotection des fonctions hydroxy et cétone est effectuée par hydrolyse acide ou basique ou encore par un sel tel que l'acétate de sodium ou de potassium, ou le carbonate35 ou bicarbonate de sodium ou de potassium dans un alcool, tel que le méthanol ou l'éthanol et en présence d'eau. L'agent susceptible d'introduire le groupement K est par exemple un halogènure d'alkyle tel que l'iodure de méthyle ou éthyle, un sulfate d'alkyle, tel que le sulfate de méthyle ou d'éthyle, le diazométhane, un halogénure de benzyle tel que le chlorure ou le bromure de benzyle, le mésylate ou le tosylate de benzyle, ou l'un des réactifs de formule ASO2Y 5 cités précédemment. La séparation des constituants du mélange de composés (II) et (II') est effectuée par les méthodes connues de l'horme de métier, notamment par chromatographie. L'invention a encore pour objet une application telle que définie précédemment, caractérisée en ce que l'on soumet un composé deformule (v)/(v') telle que définie précédem- ment, dans laquelle Z représente un groupement N = P H à l'action d'un agent susceptible d'introduire le groupement K, tel que défini précédemment, pour obtenir un composé de formule (III): R 1 N=? R 2 T \(III) lequel existe en mélange avec son régioisomère de formule: R'10 N--F R"'120 R "20 R (III') -formules (III) et (II) dans lesquelles le trait ondulé formules (III) et (III') dans lesquelles le trait ondulé indique que le groupement se trouve en position alpha ou bêta, ou que ce produit consiste en un mélange d'isomères et les termes R'''i, R'''2, R'''3, Rll, K et alkyle ayant les significations données précédemment, mélange dont le cas 5échéant, on sépare les constituants, puis soumet le mélange ou les constituants séparés, à une réaction de déprotection de la fonction amino, pour obtenir soit le composé de formule (IV): R1 R,O (IV) sous forme de mélange avec son régioisomère de formule R" i NH2 R" 20 mélange que, le cas échéant, l'on sépare, soit l'un ou l'autre de ces régioisomères, puis soumet le mélange ou les constituants séparés, à l'action d'un composé de formule R11C(O)Y ou (RllCO)20, telle que définie plus haut, pour obtenir soit le composé de formule (II) telle que définie plus haut, en mélange avec son régioisomère de for- mule (II'), mélange que, le cas échéant, l'on sépare en ses constituants, soit l'un ou l'autre de ces régioisomères. Dans l'application ci-dessus, l'agent susceptible d'introduire le groupement K, le réactif de déprotection de la fonction amino et les composés de formule RllC(O)Y et (RllCO)20 sont les mêmes que ceux qui ont été définis plus haut. La séparation des divers régioisomères peut être effec- tuée par les méthodes connues de l'homme du métier, notamment 5 la chromatographie. L'invention a encore pour objet une application telle que définie précédemment, caractérisée en ce que l'on soumet un composé de formule (v)/(v') telle que définie précédem- ment, dans laquelle (z) représente un groupement =N-OR8, à10 l'action d'un agent susceptible d'introduire le groupement K, pour obtenir un composé de formule (V): R ''10 2 R0 0X: formules (V) et (y') dans lesquelles le trait ondulé, R8 et les termes R"''1, R'''2, R'''3, K et alkyle ont les signi- fications données précédemment, mélange dont le cas échéant, on sépare les constituants, puis soumet le mélange ou les35 constituants séparés, à l'action d'un agent réducteur, pour obtequel existe en mlange avoposé de formule (V1) R'1 0 R't 0 2 (vI) formules (V) et (VI) dans lesquelles le trait ondulé, R8 et les termes R''',, R'''2, R'''3, K et alkyle ont les signi- fications données précédemment, mélange dont le cas échéant, on sépare les constituants, puis soumet le mélange ou les35 constituants séparés, à l'action d'un agent réducteur, pour obtenir soit le composé de formule (IV,): R 10 R ''20 (iVl) R C^ sous forme de mélange avec son régioisomère de formule R 1 (IV'l R" 0 TIV' 1) R 3C le trait ondulé symbolisant un mélange d'isomères, mélange de régioisomères que, le cas échéant, l'on sépare, soit l'un ou l'autre de ces régioisomères, puis poursuit la synthèse comme décrit précédemment pour les composés de formule (IV)/(IV').25 Dans l'application ci- dessus, l'agent susceptible d'introduire le groupement K et l'agent réducteur de l'oxime sont les mêmes que ceux qui ont été définis plus haut. La séparation des régioisomères peut être effectuée par les méthodes connues de l'homme du métier, notamment la chroma- tographie. Le composé de formule (II) dans laquelle R'''1, R'''2 et R'''3 représentent un radical méthyle, K représente un radi- cal méthyle, R11 représente un radical méthyle et le trait ondulé symbolise l'un ou l'autre isomère ou un mélange d'iso- mères, correspond respectivement à la colchicine optiquement active ou à la colchicine racémique. L'invention a encore pour objet une application telle que définie précédemment, caractérisée en ce que en outre l'on soumet un produit de formule (II1) Ra0 R a H 3 C 0 0K dans laquelle K est défini comme précédemment, Ra représente un radical AS02- tel que défini précédemment et le trait ondulé symbolise l'un ou l'autre isomère ou un mélange d'iso- mères, à l'action d'un réactif de formule CH3S-Na+ pour15 obtenir un composé de formule (VI): R a 0 O[l 3 RaO TM-- -C H H 3 C 0 H3O(vI) dans laquelle Ra et le trait ondulé ont la signification précédente que l'on soumet à un réactif de déprotection du radical hydroxy pour obtenir le composé de formule (VII): HO H3C 0 1 n C: H3CO (VII) optiquement actif ou racémique. La réaction avec le sel de sodium du méthylmercaptan est de préférence effectuée dans le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde. Le réactif de déprotection du radical hydroxy est de préférence également le sel de sodium du méthylmercaptan les conditions utilisées correspondent alors à l'utilisation d'un excès de réactif. Le composé de formule (VII) est un composé connu sous le nom de wthio substance C" ou encore "desméthylthiocol- chicine".10 L'invention a encore pour objet une application telle que définie précédemment, caractérisée en ce que en outre l'on soumet un composé de formule (II2): RaO H 3 C 0 H3CO3C0 X L(ii2) O K dans laquelle Ra est défini comme précédemment, K1 représente un radical méthyle et le trait ondulé symbolise l'un ou l'autre isomère ou un mélange d'isomères, à l'action d'un25 agent de déprotection du radical hydroxy, pour obtenir le composé de formule (VIII): HO [I 3 H 3Co0 (VIII) H3C0 OC; optiquement actif ou racémique. Le réactif de déprotection du radical hydroxy est l'un de ceux qui ont été cités plus haut dans le cadre de l'obten- tion du composé de formule (f). * Le composé de formule (VIII) est un composé connu sous le nom de "substance C" ou encore "desméthylcolchicine". L'invention a encore pour objet une application telle que définie précédemment, caractérisée en ce que en outre l'on soumet un composé de formule (II3): H3CO N H---C H3CO (ii3) O dans laquelle K2 représente un radical benzyle éventuellement substitué sur le phényle par i à 3 radicaux alkyle, ou un radical - SO2A' tel que défini précédemment et le trait ondulé symbolise l'un ou l'autre isomère, ou un mélange d'isomères,20 à l'action d'un réactif de formule CH3S-Na+, pour obtenir le composé de formule (IX): H3 H3CO optiquement actif ou racémique. Les conditions de la réaction sont identiques à celles qui ont été mentionnées ci-dessus. Le composé de formule (IX) est un composé connu sous le nom de thiocolchicine (voir par exemple le brevet français 1099138). L'invention a encore pour objet une application telle que définie précédemment, caractérisée en ce que en outre l'on soumet un composé de formule (II4): RaO RbO 0 (4) R C i O I' dans laquelle Ra et K sont définis comme précédemment, Rb et Rc forment ensemble un groupement CR5R6 tel que défini précé- demment et le trait ondulé symbolise l'un ou l'autre isomère ou un mélange d'isomères, à l'action d'un réactif de dépro- tection du diol, pour obtenir un composé de formule (X): RaO HO dans laquelle Rai K et le trait ondulé ont la signification précédente que l'on traite par un agent de méthylation pour obtenir un composé de formule (II1) telle que définie précé- demment, puis poursuit la synthèse comme décrit précédemment au départ dudit composé de formule (II1). Le réactif de déprotection du diol peut être l'un de ceux qui ont été cités plus haut dans le cadre de l'obtention du composé de formule (k). L'invention a encore pour objet une application telle que définie précédemment, caractérisée en ce que en outre l'on soumet un composé de formule (II5): RcO N H--C-CH3 RO 05) 0K OK dans laquelle Rai, Rb, Rc, K et le trait ondulé sont définis comme dans la formule (II4), à l'action d'un agent de dépro- tection du diol, pour obtenir un composé de formule (XI): c 1\-)1 r N H CH 3 HO T (XI) o r: dans laquelle Ra, K et le trait ondulé ont la signification précédente, que l'on soumet à l'action d'un agent d'hydrolyse pour obtenir le composé de formule (XII): HO NH [ICX HO NO H 0H que l'on soumet à un agent de méthylation, pour obtenir la colchicine optiquement active ou racémique. L'invention a encore pour objet des composés intermé- diaires obtenus lors de la mise en oeuvre des procédés et applications ci-dessus. Ces composés sont les suivants: 1) Les composés de formule (F1) R' 10 (F1) R 20 R'30 PllO3 dans laquelle soit Q représente un radical oxo, soit le pointillé dans le cycle représente une seconde liaison et Q représente un atome d'halogène, R'1, R'2 et R'3 ont la signi- fication indiquée plus haut. 2) Les composés de formule (F2): R '10 Rd n (F2) R R 0 dans laquelle Rc et Rd ainsi que R'''1, R'''2 et R'''3 ont la signification indiquée plus haut, le trait pointillé symbo- lise soit une double liaison, soit une simple liaison et, dans ce cas, l'azote porte un atome d'hydrogène et le composé se présente sous la forme d'un mélange d'isomères (R,S) ou d'isomère (R) ou (S).30 3) Les composés de formule (F3): R 10 (F3) R 2 0 tl3 dans laquelle R'''1, R'''2 et R'''3 ont la signification indiquée plus haut, et: - soit Q1 représente un radical NH2 de configuration (R), (S) ou (R,S) et T représente un atome d'hydrogène; - soit Q1 représente un groupe N=P de configuration (R), (S) ou (R,S), P étant défini comme plus haut, et ou bien T repré- sente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy ou alcoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, de configuration (R), (S) ou (R,S), ou bien le trait pointillé représente une seconde liaison; - soit Q1 représente un groupe = vv 0- dans lequel R8 a la signification indiquée plus haut et le trait ondulé indique que la liaison peut être syn ou anti ou que le produit peut consister en un mélange d'isomères syn et anti et ou bien T15 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy ou alcoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, de configura- tion (R), (S) ou (R,S), ou bien le trait pointillé représente une seconde liaison; - soit Q1 représente un radical OH ou OS02A, A étant défini comme plus haut, de configuration (R), (S) ou (R,S) et T représente un atome d'hydrogène. 4) Les composés de formule (u): H 1 R" 2 0 (u) Hal H dans laquelle R'''1, R'''2, R'''3, Hal et Z sont tels que définis plus haut. ) Les composés de formule (F4): R "' 0 2 R"'20 (F4) R.,3 ainsi que leurs tautomères ou régioisomères de formule: R 0 R 220 (F'4) dans laquelle R'''1, R'''2 et R'''3 ont la signification indiquée plus haut et A" représente: - soit un groupe N ^^OR^ tel que défini plus haut et L représente un radical hydroxy, - soit un groupe ^N =p ou '--C-R11 dans lequel P et Rll ont la signification indiquée plus haut, le trait ondulé indique que ces groupes se trouvent dans la configuration (R), (S) ou (R,S) et L représente un radical hydroxy ou - OK tel que défini plus haut, - soit un groupe "NH2 de configuration (R), (S) ou (R,S) et L représente un radical hydroxy, - soit un groupe NNH2 configuration (R,S) et L forme avec l'oxygène de la cétone en position 9, un groupe O-Xl-O+ tel que défini plus haut, - soit un groupe 'WNH2 de configuration (R), (S) ou (R,S) et L représente un radical OK tel que défini plus haut, - soit un groupe N 0OR6 tel que défini plus haut et L représente un radical OK tel que défini plus haut. 6) Les composés de formule (F5): HO R" 720 (F5) R" 1 ^ C H ainsi que leurs tautomères de formule: HO R" O 2 OH dans laquelle R'''2 et R'''3 ont la signification indiquée plus haut et Q' 2 représente: - soit un groupe -CO-R dans lequel R a la signifi- - soit un groupe -NH--Co-Ri dans lequel Rll a la signifi- cation indiquée plus haut, - soit un groupe "MN H2de configuration (R), (S) ou (R,S). 7) Les composés de formule (F6): 1 N H -îl- H3 il0 c (F6) L dans laquelle le trait ondulé indique que le substituant se trouve dans la configuration (R), (S) ou (R,S) et15 - soit Ml, M2, M3 et L représentent un radical hydroxy, - soit M1 et M2 représentent un radical hydroxy, M3 repré- sente un radical Ra tel que défini plus haut et L représente un radical OK, K étant tel que défini plus haut, - soit M2 et M3 représentent un radical hydroxy, M1 repré- sente un radical Ra tel que défini ci-dessus et L représente un radical OK tel que défini ci-dessus, - soit M1 représente un radical Ra tel que défini ci-dessus, M2 et M3 représentent un radical méthyle et L représente un radical thiométhyle.25 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. UXB"LL 1: 2,3,5,6-tétrahydro-8,9,10-trihydroxy- bens[e]azulèn-4(1H)- one Stade A: Acide-3,4,5-triméthoxy-benzènepropanoïque30 On ajoute 6,8 g de carbonate de potassium à une solution de 21,44 g d'acide 3,4,5triméthoxyphénylepropénoïque et ml d'eau puis on hydrogène pendant une heure sous une pression de 1200-1300 mbar en présence de 1,8 g de charbon actif à 10 % de palladium, on absorbe ainsi 2,1 1 d'hydro- gène. On filtre, lave à l'eau et acidifie avec 50 ml d'acide chlo- rhydrique (2N). On essore, lave à l'eau et sèche sous pres- sion réduite à température ambiante. On obtient ainsi 19,8 g du produit attendu (P.F. = 102-103 C). Spectre I.R. (CHC13) Carbonyle: {1712 cm- 1 (max) aromatique: {1592 cm-1 5 {1740 cm-1 (ép) {1510 cm-1 Spectre R.M.N. (CDC13) Il 2,69(t)} =C-CH2-CH2-CO 3,83(s)} 3 H3CO-C- 2,91(t)} 3,85(s)} 6,43(S) 2H aromatiques 10,50(m) 1H mobile Stade B: Chlorure de 3,4,5-triméthoxy-benzenepropanoyle On sèche avec 1,5 g de sulfate de magnésium une solution de 6 g du produit obtenu au stade A dans 21 ml de chlorure de méthylène, après filtration on refroidit à 5 C et ajoute15 2,2 ml de chlorure de thionyle puis agite la solution 20 heures & température ambiante. On évapore à sec sous pression réduite en procédant à deux entraînements avec du cyclohexane on recueille ainsi 6,46 g du produit recherché. (P.F. = 60 C) Stade C: 2-[3-(3,4,5-triméthoxyphényl)-1-oxopropyl]-cyclo-20 pentanone A une solution refroidie à 50C de 2,4 ml de 1-(N-mor- pholinyl)cyclopentène obtenu comme décrit ci-après, 2,31 ml de triéthylamine et 15 ml de chlorure de méthylène on ajoute en i heure 30 à +5 C une solution de 4,27 g du produit obtenu25 au stade B dans 15 ml de chlorure de méthylène. On agite 1 heure à +5 C puis en laissant la température remonter on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique 2 N, agite 1 heure à température ambiante, décante, lave à l'eau puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, sèche, filtre et30 évapore à sec sous pression réduite. On obtient 5 g du pro- duit attendu. On purifie le produit brut par dissolution dans 10 volumes d'acétate d'éthyle, extrait avec une solution de soude N, lave la phase alcaline avec de l'acétate d'éthyle, on acidi-35 fie & pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré, extrait avec du chlorure de méthylène, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On recueille 2,75 g de produit purifié. Spectre I.R. (CHC13): Carbonyle: {1741 cm-1 aromatique: {1592 cm-1 {1709 cm-1 {1509 cm-1 Carbonyle: { 1658 cm-1 + C=C {-1610 cm-1 avec OH sous forme chélatée Spectre R.M.N. (CDC13) 6,41(s) 2H arom. (base d'intégration) 3, 81(s) 3,82(s)} 9H en tout 3,83(s) 3,85(s)} 4 types de CH30-C= i 1,86(m) CH2-CH2-CH2 -1,5H 1,95 à 2,95(m) -7,5H en tout dont =C-CH2 de plusieurs types 3,26(t) -0,4H CO-CH-CH2 I CO 11,2(m large) H mobile PréDaration de 1-(N-morpholinvl)-cyclopentène utilisé au stade C: On agite pendant 4 heures 30 au reflux, en éliminant l'eau formée, une solution de 100 ml de cyclohexane, 20 ml de cyclopentanone, 50 ml de morpholine et 100 mg d'acide parato- luène sulfonique. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on distille sous 12 - 13 mbar de pression et recueille 27,44 g de produit recherché (Eb. = 83 C). Stade D: 1- (2-chloro-1-cyclopenten-1-yl)-3-(3,4,5-trimé-25 thoxyphényl)-propan-lone A une solution de 23 g de produit obtenu au stade C et 230 ml de chloroforme, on ajoute à température ambiante 13 ml de chlorure d'oxalyle. On agite trois heures à température ambiante, on concentre à pression réduite en procédant à deux30 entraînements au cyclohexane. On obtient 28 g de produit brut que l'on recristallise dans un mélange de 50 ml de cyclo- hexane et 50 ml d'éther diisopropylique après concentration partielle. On essore, lave avec de l'éther diisopropylique et sèche sous pression réduite. On obtient 16,24 g du produit35 attendu. (P.F. = 93 C) Spectre I.R. (CHC13): 1659 cm-1: Carbonyle 1599 cm-1 1586 cm-1: C=C + aromatique 1508 cm-1 Spectre R.M.N. CDC13 1,93(m): CH2 central 2, 69(m)-2,81(m): C-CH2-C= du cyclopentène 2,85(t,j=7,5) - 3,08(t,j=7,5): les autres =C-CH2-C 2,44: CH3-C= 3,68 - 3,81: les OCH3 6,59-6,68(d,j=2): les CH= aromatiques couplés méta 7,31-7,80(d,j=8): les aromatiques. Stade E: 2,3,5,6-tétrahydro-8,9,10triméthoxy-benz[e]azulèn- 4(1H)-one On agite 20 heures à température ambiante 900 mg du pro- duit obtenu au stade D, 9 ml de 1,2-dichloroéthane et 0,9 ml de chlorure stannique. On ajoute ensuite 9 ml d'eau et glace et décante, lave à l'eau, réextrait une fois avec du chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et éva- pore à sec sous pression réduite, pour obtenir 1 g du produit attendu (brut) que l'on purifie par chromatographie sur20 silice en éluant avec du cyclohexane à 10 % d'acétate d'éthyle, puis à 25 % d'acétate d'éthyle. Après concentration on recueille 700 mg de produit que l'on cristallise dans 5 ml de nhexane, puis refroidit à 0 C, essore, lave avec le minimum de n-hexane, sèche sous pression réduite à tempéra-25 ture ambiante pour obtenir 630 mg de produit attendu. (P. F. = 101-102 C). Spectre RMN (CDC13) 1,86(m) le CH2 central 2, 65(dd) 2H} 3,84} 2,72(t) 2H} les autres CH2 3,86} Les OMe 2,84(dd) 2H} 3,90} 3,06 2H} 6,59(s) H aromatique Stade F: 2,3,5,6-tétrahydro-8,9,10-trihydroxybenz[e]azulèn- 4(1H)-one En opérant comme au stade F (c) de l'exemple 2 on obtient le produit déméthylé attendu. EXEMPLE 2. Synthèse alternative de: 2,3,5,6-tétrahydro- 8,9,10-trihydroxy-benz[e]azulèn-4(lH)-one Stade A: Acide 3,4-diméthoxy 5-[[(4-méthylphényl)-sulfo- nyl]oxy]-benzenepropanoïque On opère comme au stade A de l'exemple i en utilisant 29,76 g de l'acide 3,4-diméthoxy-5-[[[(4- méthylphényl)sulfonyl]oxy]phényl]-cinnamique dont la préparation est donnée ci-après, 43,5 g de carbonate de potassium, 60 ml de méthanol et 1,48 g de charbon actif palladié à 10 %. On obtient ainsi 28,23 g du produit recherché sous forme de10 cristaux incolores (P. F. = 148- 149 C). Spectre U.V. (EtOH) Pour M = 380,4 max 226nm c= 22100 infl 263nm 8= 200015 infl 269nm 8= 2400 max 274nm e= 2800 infl 279nm e= 2500 infl 307nm $= 450 Spectre R.M.N. (CDC13)20 2,45(s) CH3- 2,61(m) =C-CH2-CH2-C= 3,68(s) 2 CH30-C= 2,86(m) 3,81(s) 6,61(d,j=2) 7,32(dl) H3 H5 6,65(d,j=2) H4 H6 7,80(dl) H2 H6 Stade B: Chlorure de 3,4-diméthoxy 5- [[(4-méthylphényl)- sulfonyl]oxy]-benzenepropanoyle On opère comme au stade B de l'exemple i en utilisant 1,9 g du produit obtenu au stade A, 9,5 ml de chlorure de méthylène et 0,7 ml de chlorure de thionyle. On obtient 2,24 g du produit recherché utilisé tel quel pour le stade suivant. Stade C: 2-[3-[3,4-diméthoxy-5-[[(4-méthylphényl)- sulfonyl]oxy]phényl]-1-oxopropyl]-cyclopentanone On opère comme au stade C de l'exemple i à partir de 2,24 g du chlorure d'acide obtenu au stade B et en utilisant 770 mg de 1-(N-morpholinyl)-cyclopentène (préparé au stade C de l'exemple 1), 6 ml de chlorure de méthylène et 0,77 ml de triéthylamine. Après recristallisation dans l'éther diisopropylique on obtient 1,27 g du produit recherché (P. F. = 84 C). Spectre I.R. (CHCl3) Carbonyle: {1742 cm-1 O-SO2 {1374 cm-1 5 {1709 cm-1 {1178 cm-1 {1658 cm-1 C=C + aromatique {1608 cm-1 {1599 cm-1 {1586 cm1 {1508 cm-1 Spectre R.M.N (CDC13) 2,44(s) CH3-O 3,67(s)} 2 OCH3 3,79(s) 3,81(s)} 6,59 & 6,65(m) 2H arom. en ortho des O. 7,32(dl) H3 H5 7,89(dl) H2 H6 13, 58(m large) OH forme énol 1,8 a 3,4(m) 10 à 11 H autres protons Spectre U.V. 1 - EtOH (+ dioxane) pour M = 446,52 max 225nm e= 23000 max 282nm e= 7900 infl 270, 277, 290, 300, 313 nm25 2 - EtOH (NaOH 0,1N) max 310 nm e= 21600 infl 268, 272, 276 nm Stade D: 1-(2-chloro-1-cyclopenten-1yl)-3-[3,4-diméthoxy-5- [[(4-méthylphényl)sulfonyl]oxy]-phényl]-propan1-one On opère comme au stade D de l'exemple 1 en utilisant 8,7 g du produit obtenu au stade C, 70 ml de chloroforme et 3,5 ml de chlorure d'oxalyle. Après cristallisation dans l'éther diisopropylique on obtient 7,75 g du produit recher- ché (P. F. = 73 C). Ce produit est utilisé tel quel pour le35 stade suivant. Un échantillon analytique a été obtenu par recristalli- sation dans 2, 5 volumes de chlorure de méthylène et 5 volumes d'éther diisopropylique suivie par concentration à 3 volumes, essorage, lavage à l'éther diisopropylique et séchage sous pression réduite à température ambiante (P.F. = 77 - 78 C). Spectre I.R. (CHC13) Carbonyle: {1659 cm- 1 5 C=C aromatique: {1599 cm-1 {1586 cm-1 {1508 cm-1 Spectre U.V. (EtOH) max 227nm e= 2610010 infl 248nm E= 12800 infl 272nm c= 5300 infl 280nm e= 3200 infl 320nm Spectre R.M.N. (CDC13)15 1,93(m) -C- CH2-C- central} 2,69(m)} les C-CH2-C=} 2,81(m}}} 2,85(t,j=7,5)} les autres =C-CH2-C 3,08 (t, j=7,5)} 2,44 CE3-C= 3,68} les OCH3 3,81} 6,59(d,j=2) les CH aromatiques 6,68(d,j=2) couplés méta 7,31(d,j=8)} 7,80(d,j=8)} Stade E: 8,9-diméthoxy-10-[[(4-méthylphényl)sulfonyl]oxy]- 2,3,5,6-tétrahydro-benz[e]azulèn-4(1H)-one A une solution de 2,32 g du produit obtenu au stade C dans 50 ml de 1,2-dichloroéthane on ajoute à température ambiante 1,65 g de chlorure ferrique à 98 %. On agite 48 heures à température ambiante puis coule sur un mélange d'eau et glace, agite énergiquement pendant 15 mn et extrait avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau, puis avec une solu-35 tion aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage et évaporation à sec sous pression réduite on obtient 2,15 g du produit brut que l'on chromatographie en éluant avec du cyclohexane à 50 % d'acétate d'éthyle, on recueille 1,8 g de produit que l'on chromatographie à nouveau et recristallise dans le mélange chloroforme/éther diisopropylique pour obte- nir 720 mg du produit recherché (P.F. = 138 C). Spectre I.R. (CHCl3) 5 Carbonyle: {1650 cm-1 {1599 cm-1 C=C + {1556 cm-1 aromatique {1512 cm-1 {1498 cm-1 Spectre U.V. (EtOH) max 230nim e= 25300 infl 254nm e= 9400 max 323nm e= 10300 Spectre R.M.N. (CDCl3)15 -1,61(m) (2H) CH2 central -2,41 Ph-CH3 -2,50 à 2,80 CH2-C= I 3,88(s)} les OCH3 3,90(s)} 6,74 H4 7,21(d)} C-Ph-SO2 7,64(d)} Stade F (a): 8,9-diméthoxy-10-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro- benz[e]azulèn-4(1H)-one On chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de 350 g du produit obtenu au stade E ci-dessus, 1750 ml de méthanol, 350 ml d'eau déminéralisée et 350 ml de lessive de soude pure (concentrée).30 On refroidit le milieu réactionnel vers 2 C 2 C et introduit en 45 minutes 467 ml d'acide chlorhydrique concen- tré en maintenant la température à 2 C 2 C. On ajoute alors 1645 ml d'eau déminéralisée en 10 mn et en maintenant la température à 2 C 2 C, puis le milieu réactionnel est agité 30 minutes toujours à 2 C 20C. On essore les cristaux formés, lave par clairçages à 5 repri- ses avec à chaque fois 700 ml d'eau déminéralisée à 20 C puis sèche à 40 C sous pression réduite pour obtenir 199,1 g du produit recherché. Stade F (b): 2,3,5,6-tétrahydro-8,9,10-triméthoxy- benz[e]azulèn-4(1H)one On agite pendant 2 heures 30 à 20 C, 60 g du produit obtenu en (a), 600 ml de 1,2-dichloroéthane, 342 ml de soude 2N, 1,2 g de bromure de tétrabutylammonium et 33 ml du sulfate diméthylique. On introduit alors, 39 ml de triéthyl- amine afin de détruire l'excès de sulfate diméthylique et agite une heure à 20 C 2 C. On ajoute 342 ml d'eau déminé-10 ralisée, agite 15 minutes à 20 C 2 C, décante, réextrait la phase aqueuse deux fois avec à chaque fois 120 ml de 1,2- dichloroéthane. Les phases 1,2-dichloroéthane sont réunies et lavées par 4 x 240 ml d'eau déminéralisée, puis par i x 300 ml d'acide chlorhydrique N, puis par 3 x 240 ml d'eau15 déminéralisée (jusqu'à la neutralité). Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à pression ordinaire à 83 C jusqu'à un volume résiduel de 480 ml. Stade F (c): 2,3,5,6-tétrahydro-8,9,10- trihydroxy-20 benz[e]azulèn-4(lH)-one On chauffe au reflux, pendant une heure, 480 ml de la solution obtenue en (b) avec 102,3 g de chlorure d'aluminium anhydre. On refroidit le milieu à 0 C 20C puis ajoute en deux heures un mélange de 600 ml d'eau déminéralisée et25 192 ml d'acide sulfurique pur (concentré) préalablement refroidi vers 0 C en maintenant la température du milieu réactionnel inférieure à 20 C. On introduit, en 5 minutes à 200C 2 C, 300 ml d'eau déminéralisée et agite 16 heures a C 20C, essore, lave deux fois avec à chaque fois 60 ml de 1,2-dichloroéthane, puis à l'eau déminéralisée, sèche sous pression réduite et obtient 52,2 g du produit recherché. Préparation de l'Acide 3.4-diméthoxy 5-[r(4-méthvlDhénvl)- sulfonylloxv]-cinnamicue utilisé au départ de l'exemple 2. Stade A: 3,4-diméthoxy-5-[[(4-méthylphényl)-sulfonyl]oxy]- benzoate de méthyle. On ajoute en 10 minutes à température ambiante 303 ml de triéthylamine à un mélange agité de 200 g de gallate de méthyle et 2 litres de chlorure de méthylène. Après dissolu- tion on refroidit à 0-5 C puis ajoute en 1 heure à cette température 130 ml de dichlorodiméthylsilane, agite encore 30 minutes à cette température. En maintenant la température à 0-50C on ajoute en 25 minutes 303,2 ml de triéthylamine puis en 15 minutes 227,6 g de chlorure de tosyle. On agite encore une heure à 0-5 C, et ajoute en 10 minutes sous agitation et en laissant évoluer la température jusqu'à 20- 22 C, 200 ml d'acide acétique, puis 500 ml d'eau déminéralisée, on agite encore 15 minutes à 20 C. On distille le chlorure de méthy-10 lène à volume constant (3,3 1) sous pression réduite en remplaçant par de l'eau déminéralisée, on agite 2 heures à C, essore, lave avec de l'eau déminéralisée pour obtenir 523 g (poids humide) de 3,4-dihydroxy-5- [[(4-méthylphényl)sulfonyl]oxy]-benzoate de méthyle (3-tosylgallate de méthyle). Le produit humide obtenu est repris par 2,17 1 de soude (2N) et 2,17 1 de chlorure de méthylène. On agite à 20 C jusqu'à dissolution puis ajoute à 200C, 18 g de bromure de têtrabutylammonium puis, en 15 minutes à 20 C, 237 ml de20 sulfate diméthylique. Le milieu réactionnel est agité 1,5 heure à 20-220C. On ajoute, à 20-220C, 78 ml de triéthyl- amine et agite une nuit à 20-22 C, puis décante et lave avec 400 ml d'eau déminéralisée et ajoute 20 ml d'acide acétique pur à la phase organique agite 15minutes, ajoute 400 ml d'eau déminéralisée, puis décante. On concentre à sec les phases organiques réunies, d'abord à pression atmosphérique puis sous pression réduite à 40 mm Hg et 60 C extérieur. On entraîne avec 400 ml de méthanol puis, reprend l'extrait sec obtenu avec 600 ml de méthanol chauffe au reflux jusqu'à30 dissolution totale du produit, puis refroidit à 0-5 C agite une heure à cette température. On essore et lave par deux fois avec 200 ml de méthanol à -10 C et sèche à 40 C sous pression réduite on recueille ainsi 330,4 g de: 3,4-diméthoxy-5-[[(4-méthylphényl)-sulfonyl]oxy]- benzoate de méthyle.35 Le produit brut est purifié par recristallisation dans 330 ml de toluène. Après 2 heures d'agitation à - 10 C on essore, lave par deux fois 82 ml de toluène refroidi à -15 C et sèche sous pression réduite à 40 C pour obtenir 230,3 g du produit purifié recherché. Stade B: acide 3,4-diméthoxy 5-[[(4-méthylphényl)- sulfonyl]oxy]cinnamique a) On refroidit à 0 C, 600 ml de toluène et ajoute 202 ml 5 d'une solution de Vitride à 70 % dans le toluène à 0 C et ajoute en une heure 67,6 ml de morpholine à 0-2 C, on laisse remonter la température jusqu'à 18 C. On utilise la solution ainsi obtenue immédiatement pour l'étape suivante. b) On agite 10 minutes à 20-22 C, 200 g de 3,4-diméthoxy-5-10 [[(4-méthylphényl)-sulfonyl]oxy]- benzoate de méthyle obtenu au stade A et 1400 ml de toluène jusqu'à dissolution totale. On ajoute en une heure à 10 C la solution du réactif obtenue ci-dessus. On agite encore une heure en laissant la tempéra- ture remonter à 18 C.15 On introduit en une heure, à 10 C, une solution refroidie à C de 200 ml d'acide sulfurique concentré et 1000 ml d'eau déminéralisée. On agite 16 heures à 20 C puis décante la phase organique, lave par 5 x 200 ml d'eau déminéralisée, sèche, filtre et lave par 3 x 100 ml de chlorure de méthy-20 lène. La solution d'aldéhyde intermédiaire ainsi obtenue est utilisée telle quelle à l'étape suivante. c) On chauffe 16 heures à 70 C 2 C (en éliminant, à pres- sion ordinaire, le chlorure de méthylène) la solution d'aldé- hyde intermédiaire obtenue ci-dessus, 200 ml de 2-picoline,25 120 g d'acide malonique et 20 ml de pipéridine. On refroidit à 20-22 C, et en maintenant cette température on ajoute en 15 minutes une solution de 200 ml d'acide chlorhy- drique concentré et 400 ml d'eau déminéralisée. On agite 2 heures à 20-22 C, puis refroidit à 0 C, essore les cristaux30 formés, lave à l'eau déminéralisée, sèche sous pression réduite à 40 C pour obtenir 171,7 g de l'acide 3,4-diméthoxy -[[(4-méthylphényl)sulfonyl]oxy}phényl]-cinnamique attendu. EXEMPLE 3: 9,10-diméthoxy-8[[(4-méthylphényl)sulfonyl]oxy]- 2,3,5,6-tétrahydro-benz[e]azulèn-4(1H)one (a): 9,10-dihydroxy-8-[[(4-méthylphényl)sulfonyl]oxy]- 2,3,5,6-tétrahydro-benz[e]azulèn-4(1H)-one On agite pendant 1 heure 30 à 20 C + 2 C, 30 g de 2,3,5,6-tétrahydro-8,9,10-trihydroxy-benz[e]azulèn4(1H)-one obtenu selon l'exemple 1 ou 2, 300 ml de tétrahydrofuranne, ml de triéthylamine et 12,9 ml de triméthylborate. On ajoute 30 g de chlorure de tosyle et agite 16 heures à 20 C C puis en 10 minutes à 20 C 2 C verse le milieu réaction- nel sur un mélange agité de 900 ml d'eau déminéralisée et ml d'acide chlorhydrique concentré, puis on ajoute 90 ml de tétrahydrofuranne et 60 ml de chlorure de méthylène. On agite la solution obtenue une heure à 20 C, puis introduit 150 ml de chlorure de méthylène et agite encore 15 minutes, décante et réextrait par 2 x 75 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées avec 4 x 150 ml d'eau déminéralisée et réextraites par 75 ml de chlorure de méthylène, après concentration sous pression réduite de 20 mbars jusqu'à refus de distillation à 50 C pour obtenir 47,615 g du produit recherché. (b): 9,10-diméthoxy-8-[[(4-méthylphényl)sulfonyl]oxy]- 2,3,5,6-tétrahydro-benz[e]azulèn-4(1H)-one On agite 16 heures à 20 C, 47, 6 g du produit obtenu ci- dessus en (a), 300 ml de chlorure de méthylène, 300 ml de soude (2N), 0,6 g du bromure de tétrabutylammonium et 30 ml de sulfate diméthylique. On introduit alors 30 ml de trié- thylamine afin de détruire l'excès de sulfate diméthylique, le milieu réactionnel est agité encore une heure à 20 C 20C, puis ajoute 150 ml d'eau déminéralisée agite encore 15 minutes puis décante. La phase aqueuse était réextraite avec 2 x 75 ml de chlorure de méthylène et les phases organiques réunies sont lavées par 3 x 120 ml d'eau déminéralisée puis ml d'acide chlorhydrique N et 3 x 120 ml d'eau déminéra- lisée, les phases organiques sont réunies et séchées sur sul- fate de sodium, puis on ajoute en 1 heure 120 g de gel de silice (60 Mesh) à 200C 2 C sous agitation et agite encore une heure à 200C, filtre, lave avec du chlorure de méthylène et concentre à sec sous pression réduite à 500C pour obtenir 47,4 g du produit recherché. On purifie le produit brut par recristallisation dans 390 ml d'éthanol après distillation de 90 ml d'éthanol, on agite 3 heures à 0 C 2 C. On essore, lave avec 30 ml d'éthanol à 0 C, puis sèche sous pression réduite à 400C pour obtenir 41,1 g du produit recherché (P.F. = 129 C). Exemples 4-7: Synthèse Asymétrique de "Thiosubstance C" fSEKLB 4: (8) 2-[9,10-diméthoxy-8-[[(4-méthylphényl)- sulfonyl]oxy]-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-benzte]azuln-4-yl]-lH- 5 isoindole-1,3(2H)-dione Stade A: 4-méthylbenzenesulfonate de S (R*,R*) 9,10-dimé- thoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-4-[(1-phényléthyl)-amino]- benz [e] azulèn8-ol, éthanedïoate A une solution de 6,8 ml de S(-)-alpha méthyle benzyl- amine dans 45 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute en 30 minu- tes à 5- 9 C, 26,25 ml de chlorure de titane en solution 1M dans le 1,2- dichloroéthane agite 5 minutes puis introduit en une heure 9 g du produit de l'exemple 3 en solution dans 45 ml de 1,2-dichloroéthane et 14,7 ml de triéthylamine on agite 30 minutes vers 10 C puis 1 heure 30 en laissant la température évoluer. On refroidit vers 10 C et ajoute en 3 minutes 9 ml de méthanol puis 2, 52 g d'hydroborure de sodium en 40 minutes, on agite une heure a 10 C puis 16 heures à température20 ambiante. 840 mg d'hydroborure de sodium sont ajoutés et le milieu réactionnel agité encore 45 minutes, refroidi vers 3 C et hydrolysé par addition de 84 ml de soude N, après 10 minutes à 10 C on filtre, lave par 90 ml de chlorure de méthylène, décante, lave avec 40 ml d'eau et réextrait par25 40 ml de chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec sous pression réduite pour obtenir 18,3 g de produit brut. Première Purification On dissout le produit brut dans 33 ml de méthanol et 110 ml d'éther diisopropylique, puis 225 ml d'acide phospho- rique N, agite 5 minutes et décante, réextrait par un mélange de 84 ml d'acide phosphorique N et 16 ml de méthanol puis 30 ml d'eau, lave avec 90 ml d'éther diisopropylique. Les phases aqueuses acides sont réunies et alcalinisées par 22,5 g de bicarbonate de sodium en présence de 100 ml d'acé- tate d'éthyle, on lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec sous pression réduite pour obtenir 9,24 g du produit sous forme de résine. la]D= -124 à 0,63 % dans Méthanol). Le rapport des diasté- réoisomères S:R en position 4 (S étant l'isomère recherché) est estimé à 85/15 d'après le rapport de surface des pics à 6,63 et 6,72 ppm du spectre R.M.N. (correspondant aux protons H4). Deuxième Purification On ajoute en 20 minutes sous agitation, 7,15 g du pro- duit obtenu ci- dessus dans une solution de 1,69 g d'acide oxalique (2H20) 6,75 ml de méthanol. On agite encore 3010 minutes, essore, lave à l'éther à 5 % de méthanol, sèche sous pression réduite à température ambiante pour obtenir 6,12 g de l'oxalate du produit attendu. (P.F. = 172 C, [%]D= -170 à 0,44 % dans le méthanol) Stade B: 4-méthylbenzènesulfonate de (S) 4-amino-9, 10-dimé- thoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-benz[e]azulèn-8-ol On agite pendant 5 heures à température ambiante sous atmosphère d'hydrogène (400 mbar), 800 mg du produit obtenu au stade B, 32 ml d'un mélange méthanol-acide acétique 2-1 et 240 mg d'hydroxyde de palladium à 20 % sur charbon actif humide (50 % d'eau). On filtre et lave avec du méthanol, puis concentre à sec sous pression réduite à 40 C. L'huile obtenue est reprise avec 15 ml d'acétate d'éthyle et 15 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, décante, lave, sèche sur sulfate de sodium filtre et évapore à sec25 sous pression réduite pour obtenir 590 mg de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec CH2Cl2 à 10 % de méthanol. On receuille ainsi 330 mg du produit recherché. [a]D= -133 (à 0,45 % dans le méthanol). Spectre U.V. Dans l'EtOH max 223nm c= 30500 max 263nm e= 12400 Spectre R.M.N. (CDC13) 2,45(s) CH3Ph -3,48(m) H7 3,69(s) 3,70(s) 2 CH30-C= 1,61 à 2, 05(m) 6H} les CH2 et CH 2,30 à 2,75(m) 6H} 3,05(m) 1H} 6,75(s) H4 7,32 et 7,81 (AA'BB') aromatique Stade C: (S) 2-[9,10-diméthoxy-8-[[(4-méthylphényl)- sulfonyl]oxy]-l,2,3,4,5,6-hexahydro-benz[e]azulèn-4-yl]-lH- isoindole-1,3(2H)-dione A une solution de 4,3 g de produit obtenu comme au stade B dans 43 ml de toluène, on ajoute 2,63 g d'anhydride phtali- que et 1,4 ml de triéthylamine puis on chauffe pendant huit heures à reflux en éliminant l'eau formée. On refroidit à10 100C et ajoute 25 ml d'eau et 7 ml d'acide chlorhydrique (2N), décante et réextrait une fois avec de l'acétate d'éthyle, lave avec 10 ml de soude (N) puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore à sec sous pression réduite pour15 obtenir 6,4 g du produit brut, que l'on dissout dans 6,5 ml de chlorure de méthylène puis on introduit en 15 minutes 6,4 g d'oxyde d'aluminium après 5 minutes d'agitation on filtre, lave au chlorure de méthylène et concentre à sec sous pres- sion réduite, entraîne au méthanol, évapore à sec. Le résidu20 est recristallisé dans 25 ml de méthanol, on essore, lave avec 2 x 4 ml de méthanol et sèche sous pression réduite à C pour obtenir 4,42 g du produit recherché. (P.F. = -1390C) [a]D= -66 (c = 0,6 % dans CHCl3; Rendement = 79 %). ExemDle 5: Mélange tautomérique de: (S) 2-[1,2-diméthoxy- -hydroxy-3-[[(4-méthylphényl)sulfonyl]oxy] -9-oxo-5,6,7,9- t6trahydrobenzo[a]heptalèn-7-yl]-lH-isoindole-1,3(2H)-dione (Forme "Normale") et (8) 2-[1,2-diméthoxy-9-hydroxy-3-[[(4-méthylphényl)sulfonyl] oxy]-10oxo-5,6,7,10-tétrahydro-benzo[a]heptalèn-7-yl]-lH- isoindole-1,3(2H)dione (forme "iso") Stade A: (4S) 2-[1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-[[(4-méthylphényl)sulfonyl]oxy]-1,9,10-triméthoxy-benz[e]azulèn-4-yl]- lHisoindole-1,3(2H)-dione: Isomères (1R) et (1S)35 A une solution refroidie à 5 C, de 7,7 g du produit obtenu à l'exemple 4 dans 77 ml de chlorure de méthylène et 77 ml de méthanol on ajoute 4,45 ml de pyridine, puis en une fois 5,28 g de bromhydrate de perbromure de pyridinium, on agite le milieu réactionnel trois heures à 5 C. On verse dans l'eau glacée et acidifie par 55 ml d'acide chlorhydrique (N), extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau contenant un peu de thiosulfate de sodium (pour éliminer l'excès d'oxy- 5 dant), puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite pour obtenir 8,6 g du produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant avec du chlorure de méthylène à 5 % d'acétate d'éthyle on recueille ainsi 4,38 g du diastéréoisomère A ([a]D = -76 à10 0,5 % dans CHC13) et 666 mg du diastéréoisomère B (P.F. 168 C et [a]D = -37 à 0,7 % dans CHC13) après cristallisation chlorure de méthylène/éther diisopropylique. Diastéréoisomère A (produit majoritaire) Spectre R.M.N. (CDC13)15 1,93(m)} CH2 en 9 2,21(m) 1H en 6 2,16(m)} 2,50(m) 1H en 5 -2, 20(m) 1H} 2,81(m) 1H} CH2 en 8, et autres H en 5 et 6 2,93(m) 1H} 3, 18(m) 1H} 2,45(s) CH3-Ph 3,20(s) OCH3 en 10 3,73(s) OCH3 en 1 3,75(s) OCH3 en 2 4,84(m) H7 ,10(m) H10 6,84(s) H4 7,33 et 7,81 (AA'BB') -pPh- SO2 7,72 et 7,83(m) 4H phtalimide Diastéréoisomere B (produit minoritaire) Spectre R.M.N. (CDC13) 1,81(m)} CH2 en 9 2,22(m)} 2, 12(m)} CH2 en 6 2,19(m)} 2,24(m)} CH2 en 8 2,45(m)} 2,44(s) CH3-Ph 2, 61(dd,j= 7 et 14)} CH2 en 5 2,83(dd,j= 10 et 14)} 3,16(s) OCH3 en 10 3, 74(s) OCH3 en 2 3,77(s) OCH3 en 1 ,11(dd,j = 8,5 et 11,5) H7 ,24(m) Ho10 6,72(s) H4 7,30 et 7,79 (AA'BB') -pPh-SO2 7,69 et 7,78(m) 4H phtalimide Stade B: (S) 2-[9,10-diméthoxy-8-[[(4méthylphényl)sulfo- nyl]oxy]-3,4,5,6-tétrahydro-benz[e]azulèn-4yl]-lH-isoindole- 1,3(2H)dione On agite trois heures à température ambiante, 4,1 g produit (diastéréoisomère A) obtenu au stade A ci-dessus, 82 ml de chlorure de méthylène et 205 mg d'acide paratoluène sulfonique. On verse dans l'eau glacée, extrait avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite pour20 obtenir 4 g de produit que l'on chromatographie sur silice éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 2-1. On obtient 3,34 g du composé attendu. Spectre I.R. (CHC13) Carbonyle: {1775 cm-125 {1713 cm C=C: {1612 cm-1 aromatique {1599 cm-1 {1573 cm-1 Spectre U.V. (EtOH) max 221nm e= 71000 max 288nm e= 9900 infl 233, 240, 270, 277nm Spectre R.M.N. (CDC13) 2,31(m)(1H)} -2,67(m)(2H)} =C-CH2 2,71 à 3,35 ( 2,46(s)(3H) base d'intégration les Me-Ph 3,65(s) 3,68(s) 3,69(s) les PhOMe 3,74(s) 3,76(s) (6H en tout) ,08(t) (-1/5H)} H7 -5, 30(dt)(-1/2H)} 6,33(dd)} CH=CH-CH2 autre =CH ou 6,46(d)(1/SH)} Ph-CH-C= 6,60(s)} 6,79(s)} (1H en tout) les H4 6,82} 7,35(d)(2H)} para phényle -7,83} -7,73(m)(2H) et -7,84(2H) phtalyle Stade C: Mélange de: (7S) 2-[10,10dichloro-l,2-diméthoxy- 3-[[(4-méthylphényl)sulfonyl]oxy]-5,6,7,8,8a,9,10,10a-octa- hydro-9oxo-benzo[h]cyclobuta[a]azulèn-7-yl]-lH-isoindole- 1,3(2H)-dione et son diastéréoisomère au niveau de la conden- sation cyclobuta[a]azulène (voir schéma 4) (Diastéréoisomères A et B) A une solution de 2,27 g du produit obtenu au stade B ci-dessus dans un mélange de 36 ml de chlorure de méthylène et 18 ml de n-pentane, on ajoute rapidement à 5 C, 2,32 ml de chlorure de dichloroacétyle, puis en cinq minutes 3,4 ml de triéthylamine. On agite le milieu réactionnel trois heures à 200C, puis verse dans l'eau et extrait avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec sous pression réduite pour obtenir 4,7 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec cyclohexane/acétate d'éthyle (2-1). On recueille ainsi 2,3 g d'un mélange de deux diastéréoisomères que l'on chromato- graphie à nouveau sur silice en éluant avec cyclohexane/30 acétate d'éthyle (75/25). On obtient ainsi, 500 mg de l'iso- mère A, 942 mg de l'isomère B et 416 mg du mélange des deux isomères. Diastéréoisomère A [iD1= -75 (0,5 % dans CHC13) Spectre I.R. (CHCl3) Carbonyle: {1808 cm-1 aromatique + {1614 cm-1 {1775 cm-1 système conj. {1600 cm-1 {1714 cm-l(F) {1570 cm-1 Diastéréoisomère B laiD= -86 (0,5 % dans CHCl3) Spectre I.R. (CHCl3) Carbonyle: {1808 cm-1 aromatique + {1614 cm-1 5 {1774 cm-1 système conj. {1600 cm-1 {1714 cm-l(F) {1575 cm-1 Spectre R.M.N. (CDC13) 2,05 à 2,26 (2H)} les CH2 2,60 à 2,50 (4H)} 2,43(s) Ph-Me 3,72(s)} Les Ph-OMe 3,83(s)} 4,15(m)} CO-CH-CH2 5, 11(dd) H7 ,21(d)} | 6,84(s) H4 7,70 à 7,83 (6H)} Ph- SO2 7,29(d) (2H)} Stade D: Mélange tautomérique de: (S) 2-[1,2- diméthoxy-10- hydroxy-3-[ [ (4-méthylphényl)sulfonyl]oxy] -9-oxo-5,6,7,9- tétrahydrobenzo[a]heptalèn-7-yl]-lH-isoindole-1,3(2H)-dione20 (forme "normal") et (S) 2-[1,2-diméthoxy-9-hydroxy-3-[[(4-méthylphényl)sulfonyl] oxy]-10oxo-5,6,7,10-tétrahydro-benzo[a]heptalèn-7-yl]-1H- isoindole-1,3(2H)-dione (forme "iso") On agite 72 heures à température ambiante, 260 mg du diastéréoisomère A obtenu au stade C ci- dessus, 13 ml d'acé- tone à 20 % d'eau, 0,75 ml d'acide acétique glacial et 1,8 ml de triéthylamine. On verse le mélange réactionnel sur un mélange d'eau et glace, extrait avec du chlorure de méthylè- ne, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et30 concentre à sec sous pression réduite pour obtenir 244 mg du produit recherché. BXIEMPLE 6: (S) N-[1,2-diméthoxy-3,10-bis[[ (4-méthylphényl) sulfonyl]oxy]-9-oxo-5,6,7,9-tétrahydro-benzo[a]heptalèn-7- yll-aoetamide (forme "normale") et (8) N-[1,2-diméthoxy-3,9-bis [ [(4-méthylphényl)sulfonyl]oxy]- -oxo-5, 6,7,10-tétrahydro-benzo[a]heptalèn-7-yl]-acétamide (forme "iso"). Stade A: (S) 7-amino-1,2-diméthoxy-3-[ [ (4- méthylphényl)- sulfonyl]oxy]-10-hydroxy-5,6,7,9-tétrahydro-benzo(a]heptalèn- 9-one (forme "normale") + tautomère "iso" (voir Schéma 5) On agite pendant 5 jours au reflux 614 mg du produit obtenu au stade D de l'exemple 5 en solution dans un mélange de 10 ml de chloroforme, 10 ml de méthanol et 55 Al d'hydrate d'hydrazine. On évapore presque à sec, reprend avec du chlo- rure de méthylène, filtre et concentre le filtrat à sec sous pression réduite. On obtient 600 mg du produit recherché. Stade B: (S) N-[1,2diméthoxy-10-hydroxy-3-[[(4-méthylphé-10 nyl)sulfonyl]oxy]-9-oxo-5,6,7,9tétrahydro-benzo[a]heptalèn- 7-yl]-acétamide (Forme "Normale") + Tautomère "Iso" (voir Schéma 5) On dissout 600 mg du produit obtenu au stade A ci-dessus dans un mélange de 2,4 ml d'anhydride acétique et 3,4 ml de pyridine puis le milieu réactionnel est agité 16 heures à C. On ajoute de l'eau et agite 15 minutes, puis verse sur de l'acide chlorhydrique N et extrait avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec sous pression réduite pour obtenir 600 mg du20 produit recherché. Stade C: (S) N-[1,2-diméthoxy-3,10-bis[[(4- méthylphényl) sulfonyl]oxy]-9-oxo-5,6,7,9-tétrahydro-benzo[a]heptalèn-7- yl]- acétamide (forme "normal") et (S) N-[1,2-diméthoxy-3,9-bis[[(4méthylphényl)sulfonyl]oxy]- 10-oxo-5,6,7,10-tétrahydro-benzo[a]heptalèn-7-yl]-acétamide (forme "Iso") On agite pendant 2 heures 30 un mélange de 1,5 g de produit obtenu au stade B ci-dessus, 570 mg de chlorure de tosyle, 455 mg de bicarbonate de sodium, 15 ml de chlorure de30 méthylène, 15 ml d'eau et 75 mg d'hydrogénosulfate de tétra- butylammonium. On décante lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec sous pression réduite pour obtenir 2, 01 g de produit tosylé, dont les formes tautoméri- ques (formes "normale" et "iso") sont fixées par cette acyla-35 tion. Ce produit, qui consiste en un mélange des deux iso- mères tosylés (voir Schéma 5), est recristallisé par dissolu- tion dans 6 ml d'acétate d'éthyle et cristallisation par ajout de 6 ml d'éther diisopropylique, on essore et lave avec un mélange acétate d'éthyle - éther diisopropylique (1/1) après séchage sous pression réduite à température ambiante on obtient 1,76 g du produit attendu (mélange d'isomères rapport des formes "normale"/"iso": 68/32). 5 Séparation des isomères Dar chromatographie: On chromatographie sur silice 1,75 g du mélange des deux isomères obtenus ci-dessus en éluant avec du chlorure de méthylène à 15 % d'acétone. Les fractions contenant l'isomère "iso" sont concentrées à sec pour obtenir 515 mg de produit que l'on met en suspension dans 6 ml de mélange éther diiso- propylique/acétate d'éthyle (2:1), on essore, lave à l'éther diisopropylique, sèche sous pression réduite à température ambiante pour obtenir 499 mg du produit "Iso", sous forme de cristaux incolores (voir schéma 5 pour la structure de ce15 composé); (Déc.- 205 C). [a]D = -171 (à 0,28 % dans CHC13). Les fractions contenant l'isomère "Normal" sont concen- trées à sec pour obtenir 1,11 g de produit que l'on cristal- lise dans 12 ml d'éther diisopropylique/acétate d'éthyle20 (2:1), essore, lave à l'éther diisopropylique et sèche sous pression réduite à température ambiante pour obtenir 1,07 g du produit "normal" (Déc. 197 C). [a]D = -147 (à 0,39 % dans CHC13). Isolement de l'isomère " normal" par traitement alcalin: L'isomère "normal" recherché peut être obtenu par le traitement alcalin du mélange des deux tautomères tosylés "normal"/"iso", qui provoque la dégradation spécifique du produit "Iso" non-recherché. On agite pendant 1 heure 30, 3 g du mélange des deux isomères tosylés obtenus au stade C ci-dessus, en suspension dans 15 ml de méthanol et 4,4 ml de lithine 2N. On essore, lave par 2 x 7,5 ml puis 1 x 5 ml d'eau, sèche sous pression réduite à température ambiante pour obtenir 1,94 g de l'iso- mère "normal".35 []D = -145 (à 0,46 % dans CHC13). Contrôles de l'isomère "normal" obtenu par séparation chroma- tographique: Spectre I.R. (CHC13) -3440 cm-1 =C-NH 1684 cm-1 Carbonyle 1626 cm 1} autre Carbonyle 1599 cm-1} C=C aromatique 1585 cm 1} Amide II 1514 cm-1} 1496 cm-1} 1EXEMPLE 7: (S) N-[1,2-diméthoxy-3-hydroxy-10-méthylthio-9- oxo-5,6,7,9-tétrahydro-benzo[a]heptalèn-7-yl]-acétamide (Thiosubstance C) Préparation du mercaDtide de sodium On agite 47 heures à 35-40 C, 8 g de sodium, 360 ml de tétrahydrofuranne et 19,5 ml (216 mmoles) de diméthyle disul- fure. On siphone alors la suspension sous agitation modérée15 pour enlever l'excès de sodium, le solvant est évaporé sous pression réduite à 40 C, on obtient 27,2 g de produit que l'on cristallise dans l'éther diisopropylique, après séchage sous pression réduite on obtient 20,36 g du mercaptide de sodium.20 A un mélange de 520-mg de mercaptide de sodium et 5 ml de diméthylformamide on ajoute à 20 C en trois minutes, 1 g du produit obtenu au stade C de l'exemple 6 (isomère "normale") et agite une heure à température ambiante. On ajoute alors un mélange de 6 ml d'eau, 4 ml d'acide chlorhydrique 2N à 0OC25 puis 10 ml d'acétate d'éthyle, décante, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec sous pression réduite. Apres cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle-éther diisopropylique (2:1), on recueille 400 mg du produit recherché.30 [a]D = -334 (à 0,26 % dans EtOH). Endotherme de Fusion à 309 C Spectre I.R. (CHCl3) 3525 cm-1 -OH 3440 cm-1 =C-NH 1674 cm-1 Carbonyle 1614 cm-1} C=O 1586 cm-1} + 1550 cm-i} C=C aromatique 1521 cm1} Amide II 1498 cm-1} Spectre R.M.N. 2,00(s) NAc 2,44(s) SMe 1,83(m) 1H} CH2 en 5 et 6 2,15 & 2,55 3H} 3,65(s)} les OMe 4,01(s)} 4,65(m) H7 5,94(sl) OH 6,59(s) H4 6, 93(d) NH-C=O 7,07(d,j=10,5)} Hll et H12 7,28(d,j=10,5)} 7,32(s) H8 Exemples 8-12: Synthèse Racémique EXEMPLE 8: O-méthyloxime de 9,10diméthoxy-8-[[(4-méthyl- ph&nyl)sulfonyl]oxy]-2,3,5,6-tétrahydrobenz[e]azulèn-4(1H)- one20 A une solution de 3,5 g du produit obtenu au stade B de l'exemple 3 dans 17,5 ml de chlorure de méthylène et 35 ml de méthanol on ajoute à 20 C, 1,05 g de chlorhydrate de méthoxylamine à 98 % et 1,3 g de pyridine et agite le milieu réactionnel 16 heures à 20 C. On verse sur eau, glace et un25 excès d'acide chlorhydrique 0,1N, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, filtre et évapore à sec sous pression réduite pour obtenir 5 g du produit recherché (mélange d'isomères syn et anti de l'oxime). Le produit brut est chromatographié sur silice en éluant avec du chlorure de méthylène à 5 % d'éther diisopropylique. On concentre à sec et cristallise par concentration dans le mélange éther diiso- propylique-chlorure de méthylène on obtient 1,4 g d'isomère majoritaire pur (P.F. -110 C) et 1,2 g du mélange d'isomères svn ou anti au niveau du groupement O-méthyloxime.35 Spectre I.R. (CHC13) de l'isomère majoritaire: Absence de carbonyle 1599 cm-1} 1574 cm-1} C=C 1494 cm 1} C=N + 1481 cm-1} aromatique 1375 cm-1} -OS02 1178 cm- 1} Spectre R.M.N. (CDC13) de l'isomère majoritaire: 1,90(m) CH2 central 2,45(s) CH3-Ph 2,60 à 3,05 les autres CH2 3,66 et 3,69 1 et 2 -OCH3 3,88(s) =N-OMe 6,74(s) H4 -7,32} -pPh-SO2 -7,80} * EXEMPLE 9: Mélange tautomérique de: 7-0-méthyloxime de 1,2- dia6thoxy-10-hydroxy-3-[[(4-méthylphényl)sulfonyl]oxy]-5,6- dihydrobenzo[a]heptalène-7,9-dione (forme "normale") et 7-O-m&thyloxime de 1,2-diméthoxy-9-hydroxy-3-[[(4-méthyl- phényl) sulfonyl]oxy]-5,6-dihydro-benzo[a]heptalène-7,10- dione (forme "iso")20 Stade A: O-méthyloxime de 8-[[(4méthylphényl)sulfonyl] oxy]-2,3,5,6-tétrahydro-1,9,10-triméthoxybenz[e]azulèn- 4(1H)-one, (racémisé en position 1). A une solution de 1,14 g d'isomère majoritaire obtenu à l'exemple 8 dans 12,5 ml de chlorure de méthylène et 12,5 ml de méthanol, on ajoute à température ambiante, 0,8 ml de pyridine et 1 g de bromhydrate de perbromure de pyridinium. Après 24 heures d'agitation à 20 C, le milieu réactionnel est versé sur un mélange eau, glace et acide chlorhydrique (N) en excès, extrait avec du chlorure de méthylène, lavé à l'eau30 avec un peu de thiosulfate de sodium, puis à l'eau pure, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec sous pression réduite pour obtenir 1,2 g du produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant avec du chlorure de méthylène à 5 % d'éther diisopropylique, les fractions conte-35 nant uniquement le mélange racémique des deux isomères (de position 1) du produit recherché sont évaporées à sec. Le produit obtenu est cristallisé dans le mélange éther diiso- propylique/n-pentane pour obtenir 377 mg du produit recher- ché. (P.F. = 117 C) Spectre I.R. (CHC13) 1599 cm-1} Système conjugué et 1575 cm-1} aromatique Spectre R.M.N. (CDC13) 1, 79(m)} CH2 central 2,38(m)} 2,45 -pPh-Me 3,22(s) -C-OMe 3,71(s)(6H) =C-Me 3,89(s)(3H) =N-OMe -2,50 à 3,15 les =C-CH2 ,22(t) =C-CH-OR I CH2 6,72(s) H4 7,31(d)} -pPh- 7,78(d)} Stade B: O-méthyloxime de 5,6-dihydro-9,10-diméthoxy-8-[[(4- méthylphényl)sulfonyl]oxy]-benz[e]azulèn-4(1H)-one On agite deux heures à température ambiante 230 mg du produit obtenu au stade B ci-dessus, 6,25 ml de chlorure de méthylène, 23 mg d'acide paratoluène sulfonique. On verse sur un mélange d'eau, de glace et 2 ml d'une solution aqueuse25 saturée de bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le produit obtenu sur silice en éluant avec du chlorure de méthylène, on évapore à sec, le produit obtenu est utilisé30 tel quel pour le stade suivant. Stade C: Mélange racémique de: 7-O-méthyloxime de 10,10- dichloro-l,2-diméthoxy-5,6,8,8a,10,10a-hexahydro-3-[[(4méthylphényl)sulfonyl]oxy]-benzo[h]cyclobuta[a]azulène-7,9- dione et son diastéréoisomère au niveau de la condensation35 cyclobuta[a]azulène (voir Schéma 7) On dissout le produit obtenu au stade B dans 4 ml de chlorure de méthylène et 1 ml de n-pentane, puis on ajoute, en 5 minutes, une solution de 0,4 ml de chlorure de dichlo- roacétyle, 0,6 ml de triéthylamine et 4 ml de n-pentane. On agite 2 heures à température ambiante, verse sur eau et glace, extrait avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, traite avec du charbon actif, 5 filtre puis évapore à sec sous pression réduite pour obtenir 700 mg de produit brut, que l'on chromatographie sur silice en éluant au chlorure de méthylène. Les fractions ne conte- nant que le mélange des cycloadduits sont concentrées à sec, on cristallise le produit obtenu dans du méthanol contenant10 un peu d'éther diisopropylique. On essore les cristaux ainsi obtenus, lave avec leminimum de méthanol et sèche sous pression réduite à température ambiante pour obtenir 89 mg du produit recherché. (P.F. = 170 C) Spectre I.R. (CHCl3) 1807 cm-1 carbonyle 1599 cm-} aromatique + 1575 cm-1} C=C, C=N Spectre R.M.N. (CDCl3) 2,44(s) -pPh-Me -2,36(m)(1H)} les CH2-C= 2,53 à 2,71(2H)} 3,04 à 3,28(3H)} 4,29(m)(1H)} =C-CH-CH-C= 5,16 (1H)} l C=O 6,82(s) H4 7,30(d)} -pPh- 7,74(d)} 3,71(s)} les =C-OMe 3,78(s)} =N-OMe 3,88(s)} Stade D: Mélange tautomérique de: 7-O-méthyloxime de 1,2- diméthoxy-10-hydroxy-3-[[(4-méthylphényl)sulfonyl]oxy]-5,6- dihydro-benzo[a]heptalène-7,9-dione (forme "normal") et 7-O-méthyloxime de 1,2-diméthoxy-9-hydroxy-3-[[(4-méthyl- phényl) sulfonyl]oxy]-5,6-dihydro-benzo[a]heptalène-7,10- dione (forme "iso") A une solution de 166 mg du produit obtenu au stade C dans 8 ml d'acétone à 20 % d'eau, on ajoute à 20 C, 0,46 ml d'acide acétique et 1,12 ml de triéthylamine. On agite cinq jours à température ambiante puis verse sur de l'eau, extrait 5 au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, traite par charbon actif, filtre et concentre à sec sous pression réduite pour obtenir 170 mg du produit recherché. EXJPL_ 10: Mélange tautomérique de: N-[1,2-diméthoxy-3-10 [[(4m&thylphényl)sulfonyl]oxy]-9-oxo-5,6,7,9-tétrahydro-10- [[[2,4,6-tris(I-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]oxy]- benso[a]heptalèn-7yl]-acétamide (forme "normal"), racémique au niveau de la position 7 du noyau benzo[a]heptalèn et N-[1,2-dim6thoxy-3-[[(4méthylphényl)sulfonyl]oxy]-10-oxo-15 5,6,7,9-tétrahydro-9-[[[2,4,6tris(1-méthyléthyl)phényl] sulfonyl]oxy]-benzo[a]heptalèn-7-yl]- acétamide (forme "iso"), racémique au niveau de la position 7 du noyau benzo[a]heptalène Stade A: Mélange tautomérique de: (T-4)-[7méthoxyimino-20 1,2-diméthoxy-10-hydroxy-3-[[(4méthylphényl)sulfonyl]oxy]-9- oxo-5,6,7,9-tétrahydrobenzo[a]heptalènato]difluoro-bore et (T-4)-[7-méthoxyimino-l,2-diméthoxy-9-hydroxy-3-[[(4-méthylphényl)sulfonyl]oxy]-o10-oxo-5,6,7,10-tétrahydro-benzo[a]hep- talènato]difluoro-bore25 A une solution de 1,023 g du produit obtenu à l'exemple 9 dans 2 ml de chlorure de méthylène et 10 ml de méthanol, on ajoute, à 20 C, 0,5 ml de diéthyle étherate de trifluorobo- rure puis agite trois heures à température ambiante. On verse le mélange réactionnel sur un mélange d'eau et glace, extrait30 chlorure de méthylène, lave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, traite avec du charbon actif, filtre et évapore à sec sous pression réduite à pylique et 0,1 % de triéthylamine. On recueille 917 mg du produit recherché. Spectre I.R. (CHC13) 1608 cm-1} 1599 cm-1} C=O 1583 cm-1} C=N 1570 cm-1 (ép)} aromatique 1545 cm-1 (ép)} 1495 cm-1 (ép)} 1484 cm-1} 1152 cm-1} S02 1179 cm-1} Spectre U.V. 1 - Dans EtOH: pour M = 559,35 max 227nm E= 38000 max 339nm 6= 14500 infl 250, 380 nm15 2 - Dans EtOH-Acide chlorhydrique 0, 1N: max 228nm 6= 40700 max 339nim e= 16900 max 456nrm 6= 900 infl 250, 380 nm20 3 - Dans EtOH-NaOH 0,1N: max 258nm 6= 25100 max 356nm e= 23100 max 410nm 6= 10600 Spectre R.M.N. (CDC13)25 2,48(s) Me-Ph 3,43 3,79 3,93} les - OMe 3,39 3,67 3,81} (et 3,46 3,78)} 6,87 6,88 (et 6,95) H4 7,37} -Ph-SO2 7,84} 7,65 (et 7,67) 7,92(s) H8 -7,80} 8,11(d,j=10,5)} Hl, et H12 8,19(d,j=11,5)} (et 8,18; d,j=11,5)} Stade B: Mélange tautomérique de: (T-4)-[7-amino-1,2-dimé- thoxy-10-hydroxy-3-[[(4-méthylphényl)sulfonyl]oxy]-9-oxo- ,6,7,9-tétrahydro-benzo[a]heptalènato]difluoro-bore (Forme "Normale") racémique en position 7 et (T-4)-[7-amino-l,2-diméthoxy-9-hydroxy-3-[[(4méthylphényl) sulfonyl]oxy]-10-oxo-5,6,7,10-tétrahydro-benzo[a] heptalènato]difluoro-bore (Forme "Iso") - racémique en position 7 A une solution de 2,83 g du produit obtenu au stade A ci-dessus, dans 50 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 920 mg de zinc électrolytique (Vieille Montagne) et 3,4 ml d'acide méthane sulfonique et agite 72 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est versé dans le mélange d'eau, glace, bicarbonate de sodium et chlorure de méthylène, décante et réextrait deux autres fois au chlorure de méthylè-15 ne, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite pour obtenir 2,8 g du produit brut recherché. On chromatographie ce produit sur silice en éluant avec cylcohexane-acétate d'éthyle: (1:1) et 1 % triéthylamine. On recueille ainsi 1,67 g du produit recherché. Spectre R.M.N. (CDC13) 1,77(m)} 2,14(m)} les CH2 2,38(m)} 2,49(m)} 2, 49(s) Me-Ph 3,58 et 3,80 les OMe 3,94(dd) H7 6,86(s) H4 -7,33} - pPh-S02 -7,87} 7,73(d,j=11,5)} Hll et H12 8,05(d,j=11,5)} 8,82(s) H8 STADE C: Mélange tautomérique de: (T-4)-[7-acétylamino-1,2- diméthoxy-10-hydroxy-3-[[(4-méthylphényl)sulfonyl]oxy]-9-oxo- ,6,7,9-tétrahydro-benzo[a]heptalènato]difluoro-bore (forme "normale") racémique en position 7 et (T-4)-[7-acétylamino-l,2-diméthoxy-9-hydroxy3-[[(4-méthyl- phényl)sulfonyl]oxy]-10-oxo-5,6,7,10-tétrahydro- benzo[a] heptalènato]difluoro-bore (forme "iso") - racémique en position 7 5 On agite 48 heures à température ambiante, 475 mg du produit obtenu au stade B ci-dessus, 3 ml de pyridine et 2 ml d'anhydride acétique. On verse le milieu réactionnel sur 20 ml d'eau légèrement acidulée en présence de chlorure de méthylène et agite 20 minutes. On décante et réextrait deux fois au chlorure de méthylène, lave à l'acide chlorhydrique (2N) puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous pression réduite pour obtenir 540 mg d'extrait sec que l'on chromatographie sur silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle à 1 % de triéthylamine, pour obtenir 226 mg du pro-15 duit recherché. Spectre R.M.N. (CDC13) 2,00 à 2,65 CH2 en 5 et 6 2,06(sl) N-Ac 2,48(s) CH3-Ph 3,52 et 3,81 les =C-OMe 4,66(m) H7 6,77(d) NHC=O 6,94(s) H4 -7,38} -pPh-SO2 -7,86} 7,79(d,j=11) Hl1 et H12 8,18(d,j=11) Stade D: Mélange tautomérique de: N-[1,2-diméthoxy-10- hydroxy-3-[[(4-méthylphényl)sulfonyl]oxy]-9-oxo-5,6,7,9- tétrahydro-benzo[a]heptalèn-7-yl]-acétamide (forme "normale"), racémique au niveau de position 7 du noyau benzo[a]heptalène et [1,2-diméthoxy-9-hydroxy-3-[[(4-méthylphényl)sulfonyl]oxy]- -oxo-5,6,7,9-tétrahydro-benzo[a]heptalèn-7-yl]-acétamide (Forme "iso"), racémique au niveau de position 7 du noyau benzo[a]heptalène. On agite 16 heures à température ambiante, 200 mg du produit obtenu au stade C dans 4 ml de méthanol et 0,7 ml d'une solution aqueuse (2M) d'acétate de sodium. On verse dans l'eau, essore le précipité, lave à l'eau et sèche sous pression réduite à 20 C pour obtenir 146 mg du produit recherché. 5 Stade E: Mélange tautomérique de: N-[1,2-diméthoxy-3-[[(4méthylphényl)sulfonyl]oxy]-9-oxo-5,6,7,9-tétrahydro-10- [[[2,4,6-tris(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]oxy]- benzo[a]heptalèn-7yl]-acétamide (forme "normale"), racémique au niveau de position 7 du noyau benzo[a]heptalène et10 N-[1,2-diméthoxy3-[[(4-méthylphényl)sulfonyl]oxy]-10-oxo- ,6,7,9-tétrahydro-9-[[[2,4,6-tris(1-méthyléthyl)phényl]- sulfonyl] oxy]-benzo[a]heptalèn-7-yl]-acétamide (forme "iso"), racémique au niveau de position 7 du noyau benzo[a]heptalène A une solution de 79 mg du produit obtenu au stade D dans 1,5 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 1,5 ml d'eau, mg de bicarbonate de sodium, 94 mg de chlorure de [2,4,6- tris(1méthyléthyl)phényl]-sulfonyle et 8 mg d'hydrogéno- sulfate de tétrabutylammonium et on agite 16 heures à 20 C.20 Le milieu réactionnel est versé dans l'eau, extrait avec du chlorure de méthylène, lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnésium, filtre et concentre à sec sous pression réduite pour obtenir 164 mg d'un mélange de produit recherché (forme "normale") et son regioisomère (forme "iso"). Après chromato- graphie sur silice (éluant cyclohexane-acétate d'éthyle (1:1)). On obtient 38 mg de l'isomère "iso" et 67 mg du pro- duit recherché isomère forme "normale". Spectre I.R. (CHC13) -3440 cm-1 =C-NH 675 cm-1} carbonyle 1625 cm-1} 1599 cm-1} C=C 1586 cm-1} aromatique 1537 cm-1} amide II 1514 cm-1} 1496 cm-1} EXEMPLE 11: Mélange tautomérique de: 2-[10-hydroxy-9-oxo- ,6,7,9-tétrahydro-1,2,3-triméthoxy-benzo[a]heptalèn-7-yl]- 1K-isoindole1,3(2H)-dione, racémique en position 7 du noyau benso[a]heptalène et 2[9-hydroxy-10-oxo-5,6,7,10-tétrahydro-1,2,3-triméthoxybenzo[a]heptalèn-7-yl]-lH-isoindole-l,3(2H)-dione, racémique en position 7 du noyau benzo[a]heptalène. Stade A: 1,2,3,4,5,6-hexahydro8,9,10-triméthoxy-benz[e] azulèn-4-ol, mélange racémique au niveau de position 4. A une solution de 5,766 g du produit obtenu au stade E de l'exemple 1, dans 75 ml de méthanol et 5 ml de chlorure de méthylène, on ajoute en une fois 757 mg d'hydroborure de sodium et agite le milieu réactionnel pendant 16 heures à température ambiante. On verse dans l'eau, extrait deux fois au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec. On reprend le produit15 ainsi obtenu avec du chlorure de méthylène et de l'éther diisopropylique et concentre à petit volume, puis essore et lave à l'éther diisopropylique pour obtenir 5,55 g du produit recherché. Stade B: 2-[1,2,3,4,5,6-hexahydro-8,9,10-triméthoxy-20 benz[e]azulèn-4-yl]-1H-isoindole-1,3(2H)dione, mélange racé- mique en position 4 du noyau benz[ejazulène. A un mélange, sous agitation, de 5 g de triphénylphos- phine, 2,811 g de phtalimide et 80 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 5,55 g du produit obtenu au stade A ci-dessus et25 3,327 g de azodicarboxylate de diéthyle et 13,5 ml de tétra- hydrofuranne et agite le milieu réactionnel pendant 16 heures à température ambiante. Après ce temps on introduit à nouveau les mêmes quantités de triphénylphosphine, phtalimide et azo dicarboxylate de diéthyle on agite encore 16 heures puis on30 verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave deux fois à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec on obtient 30 g du produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (2:1), on recueille35 ainsi 6,16 g du produit recherché. Stade C: 2-[1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,8,9,10-tétraméthoxy- benz[e]azulèn-4-yl]-1H-isoindole-l,3(2H)dione, mélange racé- mique, en position 4, du noyau benz[e]azulène (stéréochimie en position 1 du noyau benz[e]azulène pas établie) On refroidit à 0 C une suspension de 6,16 g du produit obtenu au stade B, 62 ml de méthanol et 4,75 ml de pyridine puis on ajoute 5,64 g de bromhydrate de perbromure de pyridi- 5 nium en une fois, on laisse la température remonter et agite 2 heures à température ambiante, puis ajoute 25 ml de métha- nol et agite encore une heure, on ajoute à nouveau 0,94 g de bromhydrate de perbromure de pyridinium, agite encore 10 heures. On verse alors le milieu réactionnel dans de l'eau10 glacée en provoquant une précipitation du produit recherché, on ajoute du chlorure de méthylène et 29,4 ml d'acide chlo- rhydrique (2N), extrait deux fois au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concen- tre à sec pour obtenir 7,2 g du produit brut que l'on chroma-15 tographie sur silice en éluant avec du chlorure de méthylène à 5 % d'éther diisopropylique pour obtenir 2,9 g du produit que l'on dissout dans du chlorure de méthylène, puis après ajout d'éther diisopropylique la solution est concentrée à petit volume, glacée et essorée pour obtenir 2,54 g du pro-20 duit recherché. P.F. = 200 C. Stade D: 2-[10,10-dichloro-5,6,7,8,8a,9,10,10a-octahydro-9- oxo-1,2,3triméthoxy-benzo[h]cyclobuta[a]azulèn-7-yl]-lH- isoindole-1,3(2H)- dione, racémique en position 7 du noyau25 benzo[h]cyclobuta[a]azulène + son Diastéréoisomère au Niveau de la Condensation cyclobuta[a]azulène, (racémique en posi- tion 7 du noyau benzo[h]cyclobuta[a]azulène) et 2-[3,4,5,6-tétrahydro8,9,10-triméthoxy-benz[e]azulèn-4-yl]- 1H-isoindole-1,3(2H)dione, mélange racémique en position 4 du noyau benz[e]azulène (=diène intermédiaire non isolé) a) A une solution de i g du produit obtenu au stade C, dans ml de chlorure de méthylène, on ajoute, à 5 C, 50 mg d'acide paratoluène sulfonique et agite 30 minutes à tempé- rature ambiante.35 b) On refroidit à 5 et ajoute 10 ml d'eau et 1,62 ml de triéthylamine, puis 1,12 ml de chlorure de dichloroacétyle et agite une heure à température ambiante. On ajoute alors, 0,54 ml de triéthylamine et 0,37 ml de chlorure de dichloro- acétyle et agite encore 30 minutes, verse dans l'eau glacée, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec pour obtenir 2,58 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant avec du chlorure de méthylène à 5 % d'éther diisopro- pylique, et les fractions contenant l'ensemble des deux iso- mères du produit recherché sont concentrées à sec pour obtenir 640 mg du produit recherché. On chromatographie à nouveau ce produit en éluant avec du chlorure de méthylène-10 acétate d'éthyle (2:1), on recueille ainsi 59 mg de l'isomère minoritaire isomériquement pur, 124 mg de l'isomère majori- taire isomériquement pur et 419 mg d'un mélange des deux isomères. Stade E: Mélange tautomérique de 2-[10-hydroxy-9-oxo-15 5,6,7,9tétrahydro-l,2,3-triméthoxy-benzo[a]heptalèn-7-yl]- 1H-isoindole-l,3(2H)-dione, racémique en position 7 du noyau benzo[a]heptalène et de 2-[9-hydroxy-10-oxo-5,6,7,10-tétrahydro-1,2,3-triméthoxybenzo[a]heptalèn-7-yl]-lH-isoindole-1,3(2H)-dione, racémique20 en position 7 du noyau benzo[a]heptalène. On agite 3 heures à température ambiante 419 mg du mélange des deux isomères obtenus au stade D avec 8,5 ml d'acétone à 20 % d'eau, 0,553 ml d'acide acétique et 1,3 ml de triéthylamine, puis on verse le milieu réactionnel dans25 l'eau glacée, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'acide chlorhydrique (N) glacé puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec pour obtenir 365 mg du produit recherché. EXHMLE 12: 2-[9-oxo-5,6,7,9-tétrahydro-1,2,3triméthoxy-10- [[[2,4,6-tris(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]oxy]- benso[a]heptalèn-7-yl]-lH-isoindole-1,3(2H)-dione (Forme "Normale"), racémique en position 7 du noyau benzo[a]heptalène On agite 48 heures à température ambiante, 365 mg du produit obtenu au stade E de l'exemple 11 avec 7 ml de chlo- rure de méthylène, 7 ml d'eau, 129 mg de bicarbonate de sodium, 36,5 mg de l'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium et le chlorure de [2,4,6-tris(1-méthyléthyl)phényl]-sulfo- nyle. On coule le milieu réactionnel dans l'eau glacée, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec pour obtenir 965 mg du produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant avec du chlorure de méthylène à 5 % d'éther diisopro- pylique on obtient 151 mg du produit recherché que l'on chromatographie une seconde fois en éluant avec du chlorure de méthylène à 5 % d'éther diisopropylique, on recueille 75 mg du produit recherché. EXEMPLE 13: 4-méthylbenzènesulfonate de (S) 4-amino-8,9- diméthoxy-1,2, 3,4,5,6-hexahydro-benz[e]azulen-10-ol Stade A: (R) 8,9-diméthoxy-10-[[(4-méthylphényl)sulfonyl]- oxy]-2,3,5, 6-tétrahydro-benz[e]azulen-4(1H)-O-ol A une solution de 200 mg de 8,9-diméthoxy-10-[[(4- méthylphényl)sulfonyl]oxy]-2,3,5,6-tétrahydro-benz[e]azulen- 4(1H)-one (obtenu au stade E de l'exemple 2) dans 2 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 0,046 mmoles de complexe oxaza borolidine (dont la préparation est donnée ci-après) en solution dans 100 g1 de tétrahydrofuranne puis on ajoute, en20 15 minutes, 0,56 ml de complexe borane - tétrahydrofuranne (0,88 M) en laissant la température s'élever jusqu'à 30 C environ. On refroidit à 0 C et ajoute sans dépasser 10 C, ml d'eau glacée, on agite 30 minutes puis extrait avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On recueille 224 mg de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec du chloroforme à 3 % d'acétone. On obtient ainsi 197 mg du produit recherché. Spectre RMN 330 MHz (CDC13)30 1,6 à 2,8: les CH2 2,45: CH3- - 3,64 à 3,89: les O-CH3 4,27 (large): CH2-CH-OH 6,71: H4 en a de OSO2-0 7,31 à 7,79: les aromatiques PréDaration du complexe Oxazaborolinique utilisé au stade A: A une solution de 250 mg de (R)-(+)-aa-diphényle-2- pyrrolidine-méthanol dans 20 ml de toluène on ajoute goutte à goutte, à température ambiante, 90 M1 de triméthyl boroxine et on poursuit l'agitation 15 minutes. On élimine le toluène et le réactif en excès par distillation sous pression réduite pour obtenir le produit cristallisé que l'on utilise tel 5 quel. Stade B: 4méthylbenzènesulfonate de (S) 4-amino-8,9-dimé- thoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-benz[e]azulen-10-ol On refroidit à - 55 C une solution de 40 mg du produit obtenu au stade A, ci-dessus, dans 0,8 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte 44 M1 de triéthylamine, agite 10 minutes à -55 C puis on introduit lentement 20 M1 de chlorure de méthane sulfonyle en solution dans 50 M1 de chlorure de méthylène. On agite encore 10 minutes à -55 C et ajoute, sans dépasser -50 C, 0,5 ml d'ammoniac liquéfié. On15 agite 2 heures à - 500C, puis laisse la température remonter pour éliminer l'ammoniac en excès. On refroidit à 0+5 C, puis on introduit 2 ml d'eau glacée et agite 20 minutes à cette température, on extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, filtre et évapore à sec sous pression réduite pour20 obtenir 38,3 mg de produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange toluène-méthanol-ammoniaque (80-20-1). On recueille ainsi 24,2 mg du produit recherché. Spectre RMN 300 MHz (CDC13) 1,5 à 2,8: les CH2 2,44: CH3-0- 3,70 à 3,86: les O-CH3 3,74: CH-NH2 6,71: H4 en a de OS02-0 7,35 à 7,83: les aromatiques ZEMPLE 14: 4méthylbenzènesulfonate de (S) 4-acétyloxy-8,9- di athoxy-1,2,3,4,5,6hexahydro-benz[e]azulen-10o-ol Stade A: (R,S) 8,9-diméthoxy-10-[[(4méthylphényl)sulfonyl]- oxy]-2,3,5,6-tétrahydro-benz[e]azulen-4(1H)-ol En opérant comme au stade A de l'exemple 11 à partir de 8,9-diméthoxy-10-[[(4-méthylphényl)sulfonyl]oxy]-2,3,5,6- tétrahydro-benz[e]azulen-4(1H)-one (obtenu au stade E de l'exemple 2), on a obtenu le produit recherché. Stade B: 4-méthylbenzènesulfonate de (S) 4-acétyloxy-8,9- diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-benz[e]azulen-10-ol A un mélange de 150 mg du produit obtenu au stade A et 7,5 ml de terbutyl méthyl éther, on ajoute 0,81 ml d'acétate vinylique et 150 mg de Lipase PS Amano. On agite la suspen- sion pendant 27 heures à température ambiante. On filtre sur membrane pour éliminer la lipase puis évapore à sec sous pression réduite pour obtenir 138 mg de produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant avec du chloroforme à % d'acétone. On recueille 65,2 mg du produit recherché et 66,4 mg de produit non transformé. Spectre RMN 300 MHz (CDCl3) 1,6 à 2,8: les CH2 2,45: CH3-0- 3,64 & 3,89: les O-CH3 4,27 (large): CH2-CH-OH 6,71: H4 en a de OS02-0 7,30 à 7,79: les aromatiques. REVENDICATIONS 1) Les composés de formule (I): R10 0 (I) R20 R 30 dans laquelle: soit (a) R1 et R2 représentent tous les deux un groupement alkyle et R3 représente un atome d'hydrogène ou le groupement A-S02-,15 soit (b) R2 et R3 représentent tous les deux un atome d'hy- drogène ou tous les deux un groupement alkyle et R1 repré- sente un groupement A-S02-, soit (c) R1, R2 et R3 représentent tous les trois un atome d'hydrogène ou tous les trois un groupement alkyle, 20 soit (d) R1 représente le groupement A-SO2- ou un atome d'hydrogène et R2 et R3 forment ensemble avec les atomes d'oxygène auxquels ils sont liés un groupement de formule -O-X-O- dans laquelle X représente un groupement de formule -B(OR4)-, o R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe- ment alkyle, un groupement -C(O)-, ou un groupement de for- mule - CR5R6-, o R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou phényle éventuellement substitué par 1 & 3 groupements choisis parmi les radicaux alkyle, hydroxy et alkyloxy, ou R5 et R6, ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, représentent un groupement carbocycligue & 5 ou 6 chaînons, soit (e) R3 représente le groupement A-SO2- et R1 et R2 forment ensemble avec les atomes d'oxygène auxquels ils sont liés, le groupement -O-X-O-,35 "A" représente un groupement alkyle, un groupement phényle non substitué ou substitué par 1 à 3 groupements alkyles ou un groupement naphtyle non substitué ou substitué par 1 à 5 groupements alkyles, les groupements alkyles ou alkyloxy mentionnés ci-dessus, étant ramifiés ou non ramifiés, et renfermant de 1 à 6 atomes de carbone. 2) Les composés de formule (I) telle que définie à la reven- dication 1, caractérisés en ce que R1, R2 et R3 représentent tous les trois un atome d'hydrogène, ou tous les trois un groupement alkyle tel que défini à la revendication 1. 3) Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R1, R2 et R3 représentent tous les trois un radical méthyle, ou tous les trois un atome d'hydrogène. 4) Les composés de formule (I) telle que définie à la reven- dication 1, caractérisés en ce que R1 représente un groupe- ment A-S02-, tel que défini à la revendication 1, et R2 et R3 représentent tous les deux un groupement alkyle tel que15 défini à la revendication 1, ou tous les deux un atome d'hy- drogène. ) Un composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R1 représente un groupement tosyle et R2 et R3 représentent tous les deux un radical méthyle ou tous les deux un atome20 d'hydrogène. 6) Les composés de formule (I) telle que définie à la reven- dication 1, caractérisés en ce que R3 représente un groupe- ment A-S02- tel que défini à la revendication 1 et R1 et R2 représentent tous les deux un radical alkyle tel que défini à25 la revendication 1. 7) Un composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R3 représente un groupe tosyle et R1 et R2 représentent tous les deux un radical méthyle. 8) Les composés de formule (I) telle que définie à la reven- dication 1, caractérisés en ce que R1 et R2 représentent tous les deux un groupement alkyle et R3 représente un atome d'hydrogène. 9) Un composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R1 et R2 représentent tous les deux un radical méthyle. 10) Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que (i) l'on soumet un composé de formule (a): O H R 0 (a) R' O R '3 dans laquelle Ri1, R2' et R3' ont respectivement la même signification que les groupements R1, R2 et R3 tels que définis à la revendica- tion 1, à l'exception de la valeur hydrogène et pour R3' de la valeur A-S02-,15 & l'action d'un agent d'halogénation, pour obtenir l'halogé- nure d'acyle correspondant, (ii) que l'on soumet à l'action d'un réactif de formule (b) Ra (b) Rb dans laquelle Ra et Rb, identiques ou différents, représen- tent un groupement alkyle, ou Ra et Rb ensemble avec l'atome25 d'azote auquel ils sont liés, représentent un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comprenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi 0 et N; pour obtenir un composé de formule (c) R '10 (c) R' 20 30 (iii) que l'on soumet à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir un composé de formule (d): R' 10 (d) Hal1 R' 20 R' 30 dans laquelle Hall représente un atome d'halogène; (iv) que l'on soumet à l'action d'un acide de Lewis, pour obtenir un composé de formule (e) R 30 U (e) R '20 R' correspondant aux composés de formule (I)(a) telle que défi- nie à la revendication 1, dans laquelle R3 représente un groupement A-SO2-, aux composés de formule (I)(c) telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R1, R2 et R3 représentent tous les trois un radical alkyle, et aux compo-25 s6s de formule (I)(e), telle que définie à la revendication 1 et composé de formule (e), que, le cas échéant, (v) -soit si R'1 représente un groupement A-SO2- et R'2 et R'3 ne représentent pas ensemble le groupement -X-, l'on soumet à l'action d'un agent d'hydrolyse pour obtenir un30 composé de formule (f) R 3 O "20 dans laquelle R''2 et R''3 représentent tous les deux un radical alkyle; correspondant aux composés de formule (I)(a) telle que définie à la revendication 1 dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène; 5 que, le cas échéant, (vi) l'on soumet à l'action d'un agent d'alkylation, pour obtenir un composé de la formule (g): R 3 O R" 0 (g) correspondant aux composés de formule (I)(c) telle que défi- nie à la revendication 1, dans laquelle R1, R2 et R3 repré- sentent un radical alkyle, que le cas échéant,20 (vii) l'on soumet à une hydrolyse de l'ensemble des groupe- ments alkyloxy pour obtenir le composé de formule (h): H 0 (h) HO O H correspondant au composé de formule (I)(c) telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R1, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, (viii) soit soumet un composé de la formule (e) dans laquelle R'1, R'2 et R'3 représentent tous les trois un radical alkyle, à une hydrolyse de l'ensemble des groupements alkyloxy, pour obtenir le composé de formule (h) définie ci-dessus, (ix) que, le cas échéant, l'on traite par un réactif de protection des diols choisi parmi les composés de formules: B(OR4)3, C(O)R5R6, C(O)Y2 et CRsR6(Y)2, dans lesquelles R4, R5 et R6 sont tels que définis à la revendication i et Y représente un atome d'halogène ou un groupement de formule Ar-O-, dans laquelle Ar représente un groupement phényle éventuellement substitué par i à 3 substi- tuants choisi parmi les radicaux alkyle, alkyloxy, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino et nitro;10 ou bien par un réactif de formule CH2(Y)2, Y étant défini comme plus haut, en présence d'un réactif de formule P(Hal)5, dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, suivi d'une hydrolyse, pour obtenir un composé de formule (i): HO Ii tO) j(i) X - correspondant aux composés de formule (I)(d) telle que défi- nie à la revendication 1, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène,25 que l'on traite par un agent de formule A-SO2Y, dans laquelle A est défini comme à la revendication i et Y est défini comme plus haut, pour obtenir un composé de formule (j): 3A-S02 30. O / ' I I / X,' correspondant aux composés de formule (I)(d) telle que défi- nie à la revendication 1, dans laquelle R1 représente le groupement ASO2-, que, le cas échéant, (x) l'on soumet à l'action d'un réactif déprotection du diol, pour obtenir un composé de formule (k): A -S 0 2 0 (k) H O K correspondant aux composés de formule (I)(b) telle que défi- nie à la revendication 1, dans laquelle R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, que, le cas échéant, (xi) l'on soumet à l'action d'un agent d'alkylation pour obtenir un composé de formule (1): A-S 2 0 ( J a 1 c o y 1 e-O a 1c.1 correspondant aux composés de formule (I)(b) telle que défi- nie & la revendication 1, dans laquelle alkyle a la même signification qu'à la revendication 1. 11) Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que - l'agent d'halogénation utilisé au stade (i) est le chlorure de thionyle; - le réactif de formule (b) utilisé au stade (ii) est le 1-(N-morpholinyl)cyclopentène; - l'agent d'halogénation utilisé au stade (iii) est le chlorure d'oxalyle - (COCl)2; - l'acide de Lewis utilisé au stade (iv) est le chlorure ferrique ou le tétrachlorure d'étain; - le réactif de protection des diols utilisé au stade (ix) est le borate de triméthyle ou de triéthyle; - le réactif ASO2Y que l'on fait agir au stade (ix) et tel que A représente un radical alkyle ou phényle substitué par un à trois radicaux alkyles. 12) Application d'un composé de formule (I) telle que définie & la revendication 1, à la synthèse des composés de formule (II) R 1 11 NH--C--Rl R"' 20 (II) OK dans laquelle R'''1, R'''2 et R'''3 ont les mêmes significa- tions que les groupements R1, R2 et R3 tels que définis à la revendication 1, à l'exception de la valeur hydrogène, et pour R2-R3, de la valeur X autre que -CR5R6- et, pour R1-R2, de la valeur X autre que -CR5R6-, R11 représente un radical20 alkyle, le trait ondulé indique que le groupement NH-C(O)R11 se trouve en position a ou Y, ou que le composé est sous la forme d'un mélange d'isomères a + ô, et K représente un radical alkyle, un radical benzyle éventuellement substitué sur le phényle par 1 A 3 radicaux alkyles, ou un radical25 -S02-A', dans lequel A' est choisi indépendamment parmi les valeurs de A mentionnées plus haut, caractérisée en ce que: (i) soit l'on soumet un composé de formule (I), telle que définie plus haut, dans laquelle les groupements R1, R2 ou R3 ne représentent pas un atome d'hydrogène, à l'action d'un30 agent de formule (m): CH2R: H2N*tRJ] (m) ] H 2N of sous forme racémique ou optiquement active, dans laquelle Rc et Rd identiques ou différents représentent un atome d'hydro- gène ou un radical hydroxy et n représente le chiffre 0 ou 1; puis traite l'intermédiaire imino ainsi obtenu par un agent réducteur pour obtenir un composé de formule (n): CHRc R" i O Rl0 NH nr 2 t(n) RR"'2 dans laquelle Rc et Rd ont la signification indiquée ci- dessus, et le trait ondulé reliant NH au cycle symbolise, selon que l'on a utilisé un agent de formule (m) racémique ou20 optiquement actif,respectivement un mélange d'isomères ou l'un ou l'autre isomère, composé (n) que l'on soumet à l'hydrogénolyse du groupement alkylamino, pour obtenir un composé de formule (o): R, ' (o) R " 20 dans lequel le trait ondulé est défini comme ci-dessus, dont on protège le groupement amino avec un groupement pro- tecteur bivalent pour obtenir un composé de formule (p): R O N=? 1 0 1 = RI (P) R " '2 0 R 3 O dans laquelle le trait ondulé est défini comme ci-dessus et P représente le reste d'un groupement protecteur bivalent, (ii) soit l'on soumet un composé de la formule (I) telle que définie à la revendication 1 à l'action d'un agent de formule R80-NH2, ou un sel de ce composé, dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, pour obtenir un15 composé de formule (q): R iT 'V".O R 8 (q) R 20 a 'i dans laquelle le trait ondulé indique que le produit consiste en un mélange d'isomères syn et anti, (iii) soit l'on soumet un composé de formule (I) telle que définie à la revendication 1 à l'action ou bien d'un agent réducteur chiral, ou bien d'un agent réducteur non chiral, pour obtenir l'alcool correspondant, de formule (r):30 R 0 0 H (r) R" 2T R" 33 dans laquelle le trait ondulé entre l'atome d'azote et le cycle à 7 chaînons, indique que ce produit consiste selon le réducteur utilisé, ou bien en un isomère a ou P, ou bien en un mélange d'isomères a + p, mélange que le cas échéant l'on 5 dédouble, puis soit soumet l'alcool à l'action d'un agent de formule HN=P, dans laquelle P a la signification donnée précédemment, pour obtenir un composé de formule (p): R"'1 (p) R 2 3 dans laquelle le trait ondulé entre l'atome d'azote et le cycle à 7 chaînons indique que ce produit consiste en un isomère a ou P, ou en un mélange racémique d'isomères,20 soit soumet l'alcool à l'action d'un réatif de formule ASO2Hal, dans laquelle A est défini comme plus haut et Hal représente un atome d'halogène pour obtenir le composé de formule (rl): R 0 (rl) R 2 R'l dans laquelle le trait ondulé et A ont les significations ci- dessus, que l'on fait agir avec l'ammoniac, pour obtenir le35 composé de formule (o) ci-dessus, dont on protège le groupe- ment amino avec un groupement protecteur bivalent, pour obtenir le composé de formule (p) ci-dessus, puis, (iv) l'on soumet un composé de formule (p) ou (q) à l'action d'un agent de bromation en présence d'un composé de formule R7OH, dans laquelle R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, pour obtenir un composé de formule (s): 5 R 0 z oR 2 (s) R "'' 0 R 70 dans laquelle le trait ondulé indique que la liaison peut se trouver en position alpha ou béta ou que ce produit peut consister en un mélange d'isomères et dans laquelle le grou- pement =Z représente un groupement de formule N-O RR8, OU =P H telles que définies dans les formules p et q ci-dessus, (v) que l'on soumet à une déshydratation ou à une désalcoxy- lation en milieu acide anhydre pour obtenir un composé de formule (t): R 1 R" 2 0 (t) R"'20 (vi) que l'on soumet en présence d'une base ou d'un métal réducteur, à l'action d'un agent de formule O O !! (Hal)3C-C-Y, (Hal)2CH-C-Y, dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Y a la définition indiquée ci-dessus, pour obtenir un composé de formule (u): R"' O u. z R '20 (u) R 30 Hal H Haï U dans laquelle les traits ondulés indiquent que les atomes d'hydrogène se trouvent tous les deux en position alpha ou tous les deux en position béta; (vii) que l'on soumet à l'action d'un acide en présence d'une base et en milieu aqueux, pour obtenir un composé de formule (v), lequel existe en équilibre avec son tautomère (v'): RU1 R R'20 OH OH 0 (v) (v') lequel composé, ou bien, (viii) si =Z représente un groupement de formule N=P H tel que défini plus haut, soit l'on soumet à une réaction de déprotection du groupement amino pour obtenir soit l'amine libre de formule (w), lequel existe en équilibre avec son tautomère (w'): R '10 RH 20 OH R 0 OH (w) (w') dans laquelle le trait ondulé indique que le groupement NH2 se trouve en position alpha ou bêta, ou que le produit consiste en un mélange d'isomères,10 que l'on soumet à l'action d'un réactif de formule R11- C(O)Y ou de formule (R1lC0)20, dans laquelle le groupement Rll représente un groupement alkyle et Y est défini comme à la revendication 10, pour obtenir un composé de formule (x): R 10 R '20 RR'' 0 OH OH 0 (x) (x') dans laquelle le trait ondulé a la signification précédente, soit l'on soumet à une réaction de déprotection du groupement amino et à un agent d'hydrolyse du groupement R'''1 dans le cas o ce groupement représente la valeur A-SO2- telle que définie plus haut, pour obtenir un composé de formule (wl): HO NHú R'' 20 OH OH 0 (wl) (W'1) que l'on soumet à l'action d'un composé de formule R11C(O)Y ou (R11CO)O telle que définie plus haut, pour obtenir un composé de formule (x1): HO OH (xl) (x'1) dont on protège la fonction OH par action d'un réactif de formule ASO2Y tel que défini plus haut, pour obtenir un composé correspondant de formule (x)/(x') telle que définie plus haut, ou bien, (ix) si =Z représente un groupement de formule =N-OR8, l'on soumet à l'action d'un agent protecteur de formule B(Hal)3 ou B(OR4)3 dans lesquelles R4 et Hal sont définis comme précé- demment, puis à l'action d'un agent réducteur pour obtenir un composé de formule (y): R ''0 I N hE R' 20 R-30 O- -X1 --x, + (y) (Y') dans laquelle le trait ondulé indique que ce produit consiste en un mélange d'isomères, et X1 représente un groupement de formule - B(OR4)2- ou -B(Hal)2, que l'on soumet à l'action d'un composé de formule R11C(O)Y ou de formule (RllCO)20,10 telle que définie plus haut puis à l'action d'un réactif de déprotection du groupement alpha- hydroxy cétone, pour obtenir un composé de formule (x")/(x"1) correspondant au produit de formule (x)/(x') telle que définie ci- dessus, dans laquelle le trait ondulé indique que le produit consiste en un mélange15 d'isomères; (x) lequel composé de formule (x) ou (x') l'on soumet à l'action d'un agent susceptible d'introduire le groupement K défini plus haut, pour obtenir un composé de formule (II): R"0 10 1 lP "'- - -F.^ R"' 20 (I) P l30 ' 0o lequel existe en mélange avec son régioisomère de formule: R '0 i R'120 (II') R 11 v1z0 0 K 0 formules (II) et (II') dans lesquelles le trait ondulé indi- que que le groupement se trouve en position alpha ou béta, ou que ce produit consiste en un mélange d'isomères et15 les termes R'''i1, R'''2, R'''3, R1l, K et alkyle ayant les significations données précédemment, mélange dont on sépare les constituants. 13) Application selon la revendication 12, caractérisée en ce que l'amine de formule (m) utilisé au stade (i) est la (S)-a-méthylbenzylamine, la noréphédrine ou la norpseudo- éphédrine. 14) Application selon la revendication 12 ou 13, caractérisée en ce que le groupement protecteur du radical amino est un groupement phatlimido ou de type maléimido.25 15) Application selon la revendication 12 ou 13, caractérisée en ce que l'agent de formule R80- NH2 est la méthylhydroxyl- amine. 16) Application selon l'une quelconque des revendications 12 & 15, caractérisée en ce que le réactif R70H est le méthanol. 17) Application selon l'une quelconque des revendications 12 à 16, caractérisée en ce que le dérivé halogéné que l'on fait réagir avec le composé (t) est le chlorure de dichloro- acétyle. 18) Application selon l'une quelconque des revendications 12 à 17, caractérisée en ce que R1l représente un radical méthyle. 19) Application selon l'une quelconque des revendications 12 à 18, caractérisée en ce que le réactif ASO2Y que l'on fait agir sur le composé (x1)/(x'l) est le chlorure de mésyle ou tosyle. 20) Application selon l'une quelconque des revendications 12 à 19, caractérisée en ce que l'agent susceptible d'introduire le groupement K est le chlorure de mésyle, de tosyle ou de 2,4,6-triisopropyl sulfonyle. 21) Application selon l'une quelconque des revendications 12 à 20, caractérisée en ce que: - on fait réagir l'agent (m) avec le composé (I) en présence de tétrachlorure de titane et d'une base aminée tertiaire; - la protection du groupement amino est effectuée par action de l'anhydride phtalique sur le composé (o); - l'agent de formule HN=P est l'anhydride phtalique et la réaction avec le composé (r) est réalisée en présence de triphénylphosphine et d'un azobicarboxylate d'alkyle; - le réarrangement en tropolone est effectué par action de l'acide acétique sur le composé (u), en présence d'une base aminée; - la déprotection de l'amine est effectuée par l'hydrazine; - l'hydrolyse sélective du composé (x)/(x') est effectuée par action d'un thioalcoolate alcalin; - le réactif formant le groupement protecteur des fonctions hydroxy et cétone est le trifluorure de bore; - l'agent réducteur que l'on fait agir sur l'oxime issue du composé (v)/(v') est le zinc, en présence d'un acide sulfoni- que ou carboxylique. 22) Application selon la revendication 12, caractérisée en ce que l'on soumet un composé de formule (v)/(v') telle que définie à la revendication 12 dans laquelle Z représente un 1 N = P groupement à l'action d'un agent susceptible d'introduire le groupement tel que défini à la revendication 12, pour obtenir un composé de formule (III):35 R 0 R 1O N = P R"'20R (III) o ' lequel existe en mélange avec son régioisomère de formule: R 1 R20 R"'20 T(III') formules (III) et (III') dans lesquelles le trait ondulé indique que le groupement se trouve en position alpha ou béta, ou que ce produit consiste en un mélange d'isomères et les termes R'''1, R'''2, R'''3, Rl1 et K et alkyle ayant les significations données à la revendication 12, mélange dont le25 cas échéant, on sépare les constituants, puis soumet le mélange ou les constituants séparés, à une réaction de dépro- tection de la fonction amino, pour obtenir soit le composé de formule (IV): R R"'20 (IV) o t sous forme de mélange avec son régioisomère de formule R 2 O1NH2(V R"120 (IV') OK 0 mélange que, le cas échéant, l'on sépare, soit l'un ou l'autre de ces régioisomères, puis soumet le mélange ou les constituants séparés, à l'action d'un composé de formule R11C(O)Y ou (RllC0)20, telle que définie à la revendication 12, pour obtenir soit le composé de formule (II) telle que définie plus haut, en mélange avec son régio- isomère de formule (II'), mélange que, le cas échéant, l'on sépare en ses constituants, soit l'un ou l'autre de ces régioisomères.20 23) Application selon la revendication 22, caractérisée en ce que l'agent susceptible d'introduire le groupement K, le réactif de déprotection de la fonction amino et R11 sont tels que définis aux revendications 18, 20 et 21. 24) Application selon la revendication 12, caractérisée en ce que l'on soumet un composé de formule (v)/(v') telle que définie précédemment, dans laquelle (z) représente un groupe- ment =N-OR8, à l'action d'un agent susceptible d'introduire le groupement K, pour obtenir un composé de formule (V): R'T10 l C l PN OR6 R ''20 R H 2 (V) R" 30 t o i. lequel existe en mélange avec son régioisomère de formule R O " l'"OR R"20 (v') R 0 y formules (V) et (V') dans lesquelles le trait ondulé, R8 et les termes R'''1, R'''2, R'''3, K et alkyle ont les signi- fications données à la revendication 12, mélange dont le cas échéant, on sépare les constituants, puis soumet le mélange ou les constituants séparés, à l'action d'un agent réducteur, pour obtenir soit le composé de formule (IV1): R i O R 2 - (IV1) R sous forme de mélange avec son régioisomère de formule N2 R"1'20 (IV'1) ROC le trait ondulé symbolisant un mélange d'isomères, mélange de régioisomères que, le cas échéant, l'on sépare, soit l'un ou l'autre de ces régioisomères, puis poursuit la synthèse comme décrit à la revendication 12 pour les composés de formule (IV)/(IV'). 25) Application selon la revendication 24, caractérisée en ce que l'agent susceptible d'introduire le groupement K et l'agent réducteur de l'oxime sont tels que définis aux reven- dications 20 et 21. 26) Application selon la revendication 12, caractérisée en ce que en outre l'on soumet un produit de formule (II1): Rao NNH---C H H 3C0 (Ii1) 0 ô: dans laquelle K est défini comme à la revendication 12, Ra représente un radical ASO2- tel que défini à la revendication 12 et le trait ondulé symbolise l'un ou l'autre isomère ou un mélange d'isomères, à l'action d'un réactif de formule CH3S-Na+ pour obtenir un composé de formule (VI): Rao N u-c - H HJ3C0 C (VI) H3 -s r dans laquelle Ra et le trait ondulé ont la signification précédente que l'on soumet à un réactif de déprotection du radical hydroxy pour obtenir le composé de formule (VII): HO H3 C 0C H3CO (VII) H3CO H optiquement actif ou racémique. 27) Application selon la revendication 26, caractérisée en ce que l'on substitue le groupement OK et déprotège le radical hydroxy avec le même réactif CH3SNa. 28) Application selon la revendication 12, caractérisée en ce que en outre l'on soumet un composé de formule (II2): RaO O K I[ 3 C 0 dans laquelle Ra est défini comme à la revendication 12, K1 représente un radical méthyle et le trait ondulé symbolise l'un ou l'autre isomère ou un mélange d'isomères, à l'action d'un agent de déprotection du radical hydroxy, pour obtenir le composé de formule (VIII): HO H 3 C 0 (II H3CO HC OC c: optiquement actif ou racémique. 29) Application selon la revendication 12, caractérisée en ce que en outre l'on soumet un composé de formule (II3): H3CO N T-i -î-C H 3 H3CO O (II3) 0 F. dans laquelle K2 représente un radical benzyle éventuellement substitué sur le phényle par 1 à 3 radicaux alkyles, ou un15 radical SO2A' tel que défini précédemment et le trait ondulé symbolise l'un ou l'autre isomère, ou un mélange d'isomères, à l'action d'un réactif de formule CH3S-Na+, pour obtenir le composé de formule (IX): H3CO N l X-C H H3CO T A (IX) SC, optiquement actif ou racémique. ) Application selon la revendication 12, caractérisée en ce que en outre l'on soumet un composé de formule (II4): RaO R b 0 (II4) RbO (14) o v 0 dans laquelle Ra et K sont définis comme à la revendication 12, Rb et Rc forment ensemble un groupement CR5R6 tel que défini à la revendication 1 et le trait ondulé symbolise l'un ou l'autre isomère ou un mélange d'isomères, à l'action d'un 5 réactif de déprotection du diol, pour obtenir un composé de formule (X): RaO N H--C -C H HO OH 0 0} dans laquelle Ra, K et le trait ondulé ont la signification précédente que l'on traite par un agent de méthylation pour obtenir un composé de formule (II1) telle que définie à la20 revendication 26, puis poursuit la synthèse comme décrit à la revendication 26 au départ dudit composé de formule (II1). 31) Application selon la revendication 12, caractérisée en ce que en outre l'on soumet un composé de formule (II5): R O RbO (1 dans laquelle Rat Rb, Rc, K et le trait ondulé sont définis comme dans la formule (II4) à la revendication 30, à l'action d'un agent de déprotection du diol, pour obtenir un compose de formule (XI): HOC H C H3 H 0n H (XI) 0 K OK dans laquelle Ra, K et le trait ondulé ont la signification précédente, que l'on soumet à l'action d'un agent d'hydrolyse pour obtenir le composé de formule (XII): HO N --C-C H II H O XQ11 r-(XII) OH 8 0H que l'on soumet à un agent de méthylation, pour obtenir la colchicine optiquement active ou racémique. 3.) A titre de composés industriels nouveaux, les composés de formule (F1): R'iO (F1) Pl2 R20 R; 3 dans laquelle soit Q représente un radical oxo, soit le pointillé dans le cycle représente une seconde liaison et Q représente un atome d'halogène, R'1, R'2 et R'3 ont la signi- fication indiquée à la revendication 10. 33) A titre de composés industriels nouveaux, les composés de formule (F2): R"10CH Rd 2(F2) dans laquelle Rc et Rd ainsi que R'''1, R'''2 et R'''3 ont la signification indiquée à la revendication 12, le trait pointillé symbolise soit une double liaison, soit une simple liaison et, dans ce cas, l'azote porte un atome d'hydrogène15 et le composé se présente sous la forme d'un mélange d'iso- mères (R,S) ou d'isomère (R) ou (S). 34) A titre de composés industriels nouveaux, les composés de formule (F3): R" 10 25...... N d In (F3) rT dans laquelle R'''1, R'''2 et R'''3 ont lasignification indiquée à la revendication 12 et: - soit Q1 représente un radical NH2 de configuration (R), (S) ou (R,S) et T représente un atome d'hydrogène; - soit Q1 représente un groupe N=P de configuration (R), (S) ou (R,S), P étant défini comme à la revendication 12, et ou bien T représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy ou alcoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, de configu-35 ration (R), (S) ou (R,S), ou bien le trait pointillé repré- sente une seconde liaison; - soit Q1 représente un groupe Dû 8 dans lequel R8 a la signification indiquée à la revendication 12 et le trait ondulé indique que la liaison peut être syn ou anti ou que le produit peut consister en un mélange d'isomères syn et anti et ou bien T représente un atome d'hydrogène ou un radical 5 hydroxy ou alcoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, de configuration (R), (S) ou (R,S), ou bien le trait pointillé représente une seconde liaison; - soit Q1 représente un radical OH ou OS02A, A étant défini comme à la revendication 1, de configuration (R), (S) ou (R,S) et T représente un atome d'hydrogène. ) A titre de composés industriels nouveaux, les composés de formule (u): R 10 (u) Hal- 30 dans laquelle R'''1, R'''2, R'''3, Hal et Z sont tels que définis à la revendication 12.25 36) A titre de composés industriels nouveaux, les composés de formule (F4): E " 0 *R"''20 (F4) '30 X ainsi que leurs tautomères ou régioisomères de formule: R I R 2 0 T(F'4) L dans laquelle R'''1, R'''2 et R'''3 ont la signification indiquée à la revendication 12 et -'vw _ représente: - soit un groupe N'- Re tel que défini à la revendication 12 et L représente un radical hydroxy, /? - soit un groupe N ou - C---R11 dans lequel P et Rll ont la signification indiquée à la revendication 12, le trait ondulé indique que ces groupes se trouvent dans la configuration (R), (S) ou (R, S) et L représente un radical hydroxy ou -OK tel que défini à la revendication 12, - soit un groupe "NH de configuration (R), (S) ou (R, S) et L représente un radical hydroxy, - soit un groupe NNHr, configuration (R,S) et L forme avec l'oxygène de la cétone en position 9, un groupe 0-X1-O+ tel que défini à la revendication 12, - soit un groupe "NH- de configuration (R), (S) ou (R,S) et L représente un radical OK tel que défini à la revendica- tion 12, - soit un groupe -N CRe tel que défini à la revendication 12 et L représente un radical OK tel que défini à la revendi- cation 12. 37) A titre de composés industriels nouveaux, les composés de formule (F5): H 0 R "'2 R"120 Y(F5) R ainsi que leurs tautomères de formule: HO R '20 OH dans laquelle R'''2 et R'''3 ont la signification indiquée à la revendication 12 et aviv représente: - soit un groupe NH-C- dans lequel Rl1 a la signifi- cation indiquée à la revendication 12, - soit un groupe NH de configuration (R), (S) ou (R,S). 38) A titre de composés industriels nouveaux, les composés de formule (F6): Mlo ri n2 0 oXN*-aCH3(F6) r30 dans laquelle le trait ondulé indique que le substituant se trouve dans la configuration (R), (S) ou (R,S) et soit M1, M2, M3 et L représentent un radical hydroxy, - soit M1 et M2 représentent un radical hydroxy, M3 repré- sente un radical Ra tel que défini à la revendication 26 et L représente un radical OK, K étant tel que défini à la reven- dication 12, - soit M2 et M3 représentent un radical hydroxy, M1 repré- sente un radical Ra tel que défini ci-dessus et L représente un radical OK tel que défini ci-dessus, - soit M1 représente un radical Ra tel que défini ci-dessus, M2 et M3 représentent un radical méthyle et L représente un radical thiométhyle.