FR 2726558 A1 19960510 FR 9413087 A 19941103 L'invention concerne de nouvelles 5-(aryloxyméthyl)oxazolines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. On connaît dans la littérature des 5(trihalogénophényloxyméthyl)oxazolines décrits en tant qu'antidépresseurs: US 3,818,028. L'invention concerne de nouvelles 5-(aryloxyméthyl)oxazolines qui possèdent une puissante affinité pour les récepteurs de l'imidazoline 11 (récepteurs 11). De façon surprenante, cette affinité est sélective puisque les composés de l'invention ne possèdent pas d'affinité comparable pour les récepteurs de l'imidazoline 12 (récepteurs 12) ainsi que pour les récepteurs a1 et a2. Par conséquent, les composés de l'invention seront avantageusement utilisés en thérapeutique dans le traitement des pathologies liées aux récepteurs 11, en particulier dans l'hypertension. L'absence d'affinité pour les récepteurs a permet d'éviter les effets indésirables neuropharmacologiques centraux habituellement rencontrés dans ce type de traitement. L'invention concerne les composés de formule (I): N A-O-CH2 N/ o (\) \R2 dans laquelle: - R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un alkyl, - A représente un groupement de formule R5 R,(A1), R3 R6 N R v (A2) ou R8 R9.@ (A3), dans lesquels: - R3 représente un radical choisi parmi halogène, alkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxyl, alkoxycarbonyl et trifluorométhyl, - R4, R5, R6, R7 et R8 représentent chaucun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un radical choisi parmi halogène, alkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxyl, alkoxycarbonyl, cyano et trifluorométhyl, - R9 représente un nitro, avec la réserve que A ne peut pas représenter un groupement choisi parmi: dihalogénophényl, trihalogénophényl, 4-méthyl-phényl, 4- chlorophényl, 4-méthoxyphényl, 4-tertbutylphényl et 3- (diméthylamino)phényl, leurs énantiomères et diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que: les termes *alkyl et nalkoxy' représentent des radicaux linéaires ou ramifiés de 1 à 6 atomes de carbone. L'invention concerne particulièrement les composés de formule (I) dans laquelle A représente un groupement de formule (A1) telle que définie dans la formule (I). L'invention concerne particulièrement les composés de formule (I) dans laquelle A représente un groupement de formule (A2). L'invention concerne particulièrement les composés de formule (I) dans laquelle A représente un groupement de formule (A4): R5 (A4) Rs R3 dans laquelle R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (I). L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) dans laquelle A représente un groupement de formule (A6): \ "(A6) R3 dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (1). L'invention concerne par exemple les composés de formule (I) dans lesquels A représente un groupement de formule A6 et R3 est choisi parmi halogène, alkyl et alkoxy, en particulier alkyl. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour former un sel d'addition avec les composés de l'invention, on peut citer, à titre d'exemples et de façon non limitative, les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, tartrique, malique, maléique, fumarique, oxalique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, camphorique, et citrique. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour former un sel d'addition avec les composés de l'invention, on peut citer à titre d'exemples et de façon non limitative, les hydroxydes de sodium, de potassium, de calcium, ou d'aluminium, les carbonates de métaux alcalins ou alcalinoterreux, et les bases organiques comme la 4 2726558 triéthylamine, la benzylamine, la diéthanolamine, la tert-butylamine, la dicyclohexylamine, et l'arginine. De fac,çon particulière, les radicaux alkyls présents dans la formule (I) peuvent être choisis parmi méthyl, éthyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, ou hexyl. Les radicaux alkoxy présents dans la formule (I) peuvent être choisis parmi méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n- butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, et hexyloxy. Les halogènes présents dans la formule (I) peuvent être choisis parmi le brome, le chlore, le fluor, et l'iode. L'invention concemrne également le procédé de préparation des composés de formule (1), caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (Il): O A-O-CHi-CH-CH2 dans laquelle A est tel que défini dans la formule (I) avec le cyanamide de sodium afin d'obtenir un composé de formule (I/a): N A-O--CH2-O NH2 (Va) dans laquelle A est tel que défini précédemment, composé de formule (I/a) qui est ensuite mono ou dialkylé sur l'amine primaire afin d'obtenir le composé de formule (I/b) correspondant au composé de formule (I) dans lesquels R1 et/ou R2 représentent un alkyl, les composés de formule (I/a) et (I/b) formant l'ensemble des composés de formule (I), composés de formule (I) qui peuvent être, si on le désire, - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur gel de silice, l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, - séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels énantiomères ou diastéréoisomères, - ou salifiés par un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 2726558 Les matières premières utilisées dans le procédé de préparation des composés de formule (I) sont soit commerciales soit aisément accessibles à l'homme du métier. Par exemple, les composés de formule (Il) sont obtenus de manière classique à partir du phénol correspondant et de l'épichlorhydrine. Pour obtenir le cyanamide de sodium, on fait réagir l'éthylate de sodium sur le cyanamide dans l'éthanol. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes pour le clinicien et le médecin. Les composés de l'invention et les compositions pharmaceutiques les contenant s'avèrent être utiles pour le traitement des troubles liés aux récepteurs 11. Il est en effet connu que les récepteurs 11 sont les médiateurs d'une action hypotensive de type centrale, telle qu'elle a été montrée dans les études sur les effets de la rilménidine. Il est également connu que les récepteurs 11 interviennent dans la stimulation de la libération d'insuline par les cellules P du pancréas (Schulz et ai. NaunynSchmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1989, 340 (6): pp 712-714). Les récepteurs 11 sont également impliqués dans l'anémie, notamment l'anémie à hématies falciformes, et la prolifération cancéreuse. Or l'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a en effet montré qu'ils n'étaient pas toxiques, doués d'une très haute affinité sélective pour les récepteurs 11. Ceci permet d'établir que les produits de l'invention sont utiles dans le traitement des pathologies cardiovasculaires et notamment de l'hypertension en particulier de l'hypertension artérielle essentielle, ainsi que dans le traitement du diabète, de l'anémie, notamment l'anémie à hématies falciformes et du cancer. Les composés seront utilisés de préférence dans les traitements de l'hypertension artérielle essentielle. 6 2726558 La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I) ou le cas échéant un de leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per- ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon le sexe, I'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 100 mg par 24 heures en 1 ou 2 prises, plus particulièrement entre 1 et 10 mg, par exemple entre 1 et 2 mg. Les exemples suivants illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon. EXEMPLES 1 A 15: En procédant comme il est décrit dans le mode opératoire général et en utilisant l'époxyde convenablement substitué, on obtient les composés des exemples suivants: Mode opératoire général: Dans un réacteur, on introduit 0,2 mole de cyanamide de sodium et 200 cm3 de méthanol anhydre. Quand la dissolution est complète, on ajoute goutte à goutte 0, 2 mole d'époxyde; il convient de maintenir la température au-dessous de + 20 C. Après douze heures d'agitation, la 2-amino 2-oxazoline se sépare parfois à l'état solide. On la purifie par cristallisation fractionnée. Lorsque le milieu réactionnel demeure homogène, on évapore le méthanol. Le résidu solide est un mélange de 2-amino 2-oxazoline et de méthylate de sodium. Après élimination de ce demrnier par lavage à l'eau, on est ramené au cas précédent. La création de l'hétérocycle oxazoline procède par ouverture du cycle époxydique sous l'action du cyanamide de sodium. Cette réaction est réalisée dans le méthanol, ce qui offre l'avantage de rendre le milieu homogène et surtout de prévenir l'hydrolyse du cyanamide de sodium. Les rendements sont satisfaisants. o/ rX CH--NH 0 2 + NaNHC =-NA-0-CH-CH CENr A-O-CHi-CH-CH2 + NaNH-C2N ONa N A-O- CH2 0 NH2 EXEMPLE 1: 5-[2-(METHYL)PHENOXYMETHYL]-2-AMINO-2-OXAZOLINE \ 43N CH3 ClH14N202 (M=206) poudre blanche cristalline Point de fusion (F) = 130 C (heptane) pKa = 8,54 log Po/w = 1,69 moment dipolaire: benzène: 1,80 D dioxanne:2,07 D IR (cm-1) pastille KBr v(NH):3410; v (C-N):1680 RMN1 H CDCI3 référence interne TMS 7,0 (m, 4H, arom); 4,91 (m, 1H, CH-O); 4,88 (s, 2H, NH2); 3,86 (m, 4H, CH2); 2,3 (s, 3H, CH3) Analyse élémentaire: %C %H %N %0 Calculé: 64,08 6,80 13,59 15,53 Trouvé: 64,09 6, 84 13,52 15,82 Préparation: Epoxyde: Point d'ébullition (Eb.): 88 C. (53,31 Pa) 8 2726558 Rendement: 49 % Rendement (Oxazoline): 51 % EXEMPLE 2: 5-[3-(METHYL)PHENOXYMETHYL]-2-AMINO-2-OXAZOLINE H3C N H3-CH2 0oCH o NH2 Exemple 2 C11H14N202 (M=206) poudre blanche cristalline F = 130 C (C2HCI3) IR (cm-1) pastille KBr v (NH): 3420; v (C-N): 1685 RMN1H CDCI3 7,00 (m, 4H, arom); 4,90 (m, 1H, CH-O); 4,30 (s, 2H, NH2); 3,82 (m, 4H, CH2); 2,34 (s, 3H, CH3) Analyse élémentaire: %C %H %N %0 Calculé: 64,08 6,80 13,59 15,53 Trouvé: 64,07 6,77 13,44 15,72 Préparation: Epoxyde: Eb.: 100 C. (66,64 Pa) Rendement: 72% Rendement (Oxazoline): 43 % EXEMPLE 3: 5[2-(CHLORO)PHENOXYMETHYL]-2-AMINO-2-OXAZOLINE C10H 11 N202 CI (M--226,45) F = 142 C (C2HCI3) Rendement: 21 % EXEMPLE 4: 5-[3-(CHLORO)PHENOXYMETHYL]-2-AMINO-2-OXAZOLINE CloH 1 N202 Cl (M=226,45) F = 128 C (CCI4) Rendement: 24 % EXEMPLE 5: 5-[2-(METHOXY)PHENOXYMETHYL]-2-AMINO-2-OXAZOLINE C11H14N203 (M=222) F = 110 C (C2HCI3) Rendement: 13 % EXEMPLE 6: 5-[3-(METHOXY)PHENOXYMETHYL]-2-AMINO-2-OXAZOLINE Cll1H14N203 (M=222)10 F= 110 C Rendement: 28 % EXEMPLE 7: 5-[2-(ETHOXY)PHENOXYMETHYL]-2-AMINO-2-OXAZOLINE C12H1 6N203 (M=236) F = 130 C (CC14)15 Rendement: 21 % EXEMPLE 8: 5-[4-(ETHYL)PHENOXYMETHYL]-2-AMINO-2-OXAZOLINE C12H16N202 (M=220) F = 172 C (C2H5OH) Rendement: 45 % EXEMPLE 9: 5-[2,6-(DIMETHYL)PHENOXYMETHYL]-2-AMINO-2-OXAZOLINE C12Hl6N202 (M=220) F = 114 C (heptane) Rendement: 24 % EXEMPLE 10: 5-[2,4-(DIMETHYL)PHENOXYMETHYL]-2-AMINO-2-OXAZOLINE C12H16N202 (M=220) F = 116 C (heptane) Rendement: 31 % EXEMPLE 11: 5-[3,4-(DIMETHYL)PHENOXYMETHYL]-2-AMINO-2-OXAZOLINE C12H16N202 (M-=220)30 F = 144 C (C2HCI3) Rendement: 21 % 2726558 EXEMPLE 12: 5-[4-(1,1-DIMETHYLPROPYL)PHENOXYMETHYL]-2-AMINO-2- OXAZOUNE C15H22N202 (M=262) F = 104 C (heptane) Rendement: 11 % EXEMPLE 13: 5-[2,3-(DIMETHYL)PHENOXYMETHYL]-2-AMINO-2-OXAZOLINE EXEMPLE 14: 5-[3-(NITRO)PHENOXYMETHYL]-2-AMINO-2-OXAZOLINE EXEMPLE 15: 5-[4-(NITRO)PHENOXYMETHYL]-2-AMINO-2-OXAZOLINE ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A: PROFIL DE LIAISON AUX RECEPTEURS IMIDAZOLINES Il ET 12. (ETUDE IN VITRO) OBJECTIF: Mesurer, in vitro, l'affinité de liaison des composés de l'invention aux récepteurs Il et 12, en déterminant la capacité de ces composés à déplacer les radioligands spécifiques des récepteurs imidazolines Il et 12. RESULTATS: Les résultats obtenus, in vitro sur les récepteurs centraux ou périphériques et avec nos conditions expérimentales, montrent que, les composés de l'invention présentent une très haute affinité pour les sites Il (Ki=8,5 nM pour l'exemple 1), alors qu'ils se lient avec une faible affinité aux récepteurs 12 du cortex rénal de lapin. PROTOCOLE: Le tableau suivant indique le radioligand utilisé pour marquer le récepteur, le produit et la concentration retenue pour déterminer la fraction non spécifique et le tissu choisi. 11 2726558 Récepteur Radioligand non spécifique Structure ou site [3H]-Clonidine 10-5M Noyau reticule 11 + 10 pM de Clonidine froide latéral de boeuf Norépinéphrine [3H]-ldazoxan 10-5M cortex rénal de lapin 12 + 10 jiM de Idazoxan Norépinéphnrine EXEMPLE B: PROFIL DE LIAISON AUX RECEPTEURS CENTRAUX ADRENERGIQUES ALPHA 1 ET ALPHA 2. (ETUDE IN VITRO) OBJECTIF: Mesurer, in vitro, l'affinité de liaison des composés de l'invention aux récepteurs centraux alpha 1 (al) et alpha 2 (a2), en déterminant la capacité de ce produit à déplacer les radioligands spécifiques de ces récepteurs. RESULTATS: Les résultats obtenus, in vitro sur les récepteurs adrénergiques avec nos conditions expérimentales, montrent que, les composés de l'invention n'ont qu'une très basse affinité pour les récepteurs alpha 1- adrénergiques (Ki > 7 ILM) et alpha 2-adrénergiques (Ki > 10 M). PROTOCOLE: Le tableau suivant indique le radioligand utilisé pour marquer le récepteur, le produit et la concentration retenue pour déterminer la fraction non spécifique et le tissu choisi. Récepteur Radioligand non spécifique Structure ou site Alphal [3H]-Prazosin 10-5M Cortex frontal veau Phentolamine Alpha2 [3H]-RX 10- 5M cortex frontal veau 821002 Yohimbine 12 2726558 EXEMPLE C: COMPOSmON PHARMACEUTIQUE: COMPRIMES Comprimés dosés à 1 mg de 5-[2-(méthyl)phénoxyméthyl]-2-amino-2-oxazoline -[2(méthyl)phénoxyméthyl]-2-amino-2-oxazoline............................... .. 1g Amidonde blé....................................................... DTD: .................................. 20 g Amidonde mais........................................................... .DTD: .......................... 20 g Lactose...DTD: ......................................................................... DTD: ....................... 30 g Stéarate de magnésium.............................................................. .DTD: ............. 2 g Silice................................................. DTD: ........................................................ g Hydroxypropylcellulose............................DTD: ................................................. 2 g..DTD: 13 2726558 REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I): N R A-O-CH2 -N-R O X(1) R2 dans laquelle: - R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un alkyl, - A représente un groupement de formule: R5 (A1), RQ R6 (A2) ou R8 (A3), dans lesquels: - R3 représente un radical choisi parmi halogène, alkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxyl, alkoxycarbonyl et trifluorométhyl, - R4, R5, R6, R7 et R8 représentent chaucun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un radical choisi parmi halogène, alkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxyl, alkoxycarbonyl, cyano et trifluorométhyl, - R9 représente un nitro, avec la réserve que A ne peut pas représenter un groupement choisi parmi: dihalogénophényl, trihalogénophényl, 4-méthyl-phényl, 4- chlorophényl, 4-méthoxyphényl, 4-tertbutylphényl et 3- (diméthylamino)phényl, 1 4 2726558 leurs énantiomères et diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que: les termes alkyl et 'alkoxy' représentent des radicaux linéaires ou ramifiés de 1 à 6 atomes de carbone. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle A représente un groupement de formule (A4): R5 (A4) R3 dans laquelle R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1. 3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 ou la revendication 2 dans laquelle A représente un groupement de formule (A6): t " (A6) R3 dans laquelle R3 est tel que défini dans la revendication 1. 4. Composé selon la revendication 1 qui est la 5-[2(méthyl)phénoxyméthyl]-2-amino-2- oxazoline. 5. Composé selon la revendication 1 qui est la 5-[3(méthyl)phénoxyméthyl]-2-amino-2- oxazoline. 6. Composé selon la revendication 1 qui est la 5-[2(éthoxy)phénoxyméthyl]-2-amino-2- oxazoline. 7. Composé selon la revendication 1 qui est la 5-[2,6(diméthyl)phénoxyméthyl]-2- amino-2-oxazoline. 2726558 8. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (Il): O A-O-CH-CH-ÄÄH 2 dans laquelle A est tel que défini dans la revendication 1 avec le cyanamide de sodium afin d'obtenir un composé de formule (I/a): EN A- O- CH2---O NH2 (Va) dans laquelle A est tel que défini précédemment, composé de formule (I/a) qui est ensuite mono ou dialkylé sur l'amine primaire afin d'obtenir le composé de formule (I/b) correspondant au composé de formule (I) selon la revendication 1 dans lesquels R1 et/ou R2 représentent un alkyl, les composés de formule (I/a) et (I/b) formant l'ensemble des composés de formule (I), composés de formule (I) qui peuvent être, si on le désire, - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur gel de silice, l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, - séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels énantiomères ou diastéréoisomères, - ou salifiés par un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 9. Compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 7 ou le cas échéant un de leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 10. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 utiles pour le traitement des troubles liés aux récepteurs 11. 11. Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 8 ou 9 utiles dans les traitements de l'hypertension artérielle essentielle.