FR 2727969 A1 19960614 FR 9414807 A 19941209 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur applica- tion comme médicaments. L'invention a pour objet les composés de formule (I): dans lesquels R et R1 représentent un radical hydroxyle ou O-acyle renfermant de 2 à 20 atomes de carbone, R2 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R3 est: soit un radical -(CH2)mR4 dans lequel m est un nombre entier25 variant de 1 à 6, A B soit un radical -(CH2)n-C=C-(CH2)pR4 dans lequel n et p identiques ou différents représentent un nombre entier variant de 0 à 6, et ou bien A et B identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, la géométrie de la35 double liaison étant E ou Z ou un mélange E + Z, ou bien A et B forment avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés une triple liaison, soit un radical -N-(CH2)qR4 dans lequel q représente un nombre entier variant de O à 6, Ré étant un radical hétéro- cyclique mono ou polycyclique éventuellement substitué, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Comme exemple de sels d'addition des présents dérivés avec les acides minéraux ou organiques, on peut citer les sels formés avec les acides acétique, propionique, trifluo- roacétique, maléique, tartrique, méthanesulfonique, benzène- sulfonique, p-toluènesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique et spécialement les10 acides stéariques, éthylsuccinique ou laurylsulfonique. Le radical acyle est de préférence un radical acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, n-valéryle, isovaléryle, tert-valéryle, pivalyle ou phénylméthylcarbonyle. Le radical hétérocyclique comporte un ou plusieurs hétéroatomes choisis de préférence parmi l'oxygène, le soufre et l'azote. Le radical hétérocyclique peut être un radical à 5 chaînons, de préférence le radical thiényle, furyle, pyro- lyle, thiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, thiadiazolyle,20 pyrazolyle, isoxazolyle ou triazolyle, le radical hétérocyclique peut être un radical à 6 chaînons, de préférence un radical pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle ou pyrazinyle, le radical hétérocyclique peut être également un radical25 condensé comme par exemple le radical benzimidazolyle, indo- lyle, benzofurannyle, benzothiazyle ou quinoléinyle. Lorsque le radical hétérocyclique est substitué, il l'est de préférence par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy, alkyle,30 alkyloxy, aryle, aryloxy renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus, dans lesquels R et R1 représentent un radical hydroxyle, ceux dans35 lesquels R2 représente un radical méthyle, ceux dans lesquels R3 représente un radical (CH2)mR4, m et R4 conservant leur signification précédente. L'invention a également pour objet les composés de formule (II) dans lesquels R3 est un radical N(CH2)qR4, q et R4 conservant leur signification précédente. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) dans lesquels R4 renferme au moins un atome d'azote et notamment ceux dans lesquels le radical hétérocyclique est un radical imidazolyle, quinoléinyle ou azabenzimidazolyle, éventuellement substitué. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) dont la préparation est donnée ci- après dans la partie expérimentale et tout spécialement les produits des exemples 1, 2, 3 et 4. L'invention a également pour objet un procédé de prépa- ration des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II):15 2 0 [ R3NH2 (III) dans laquelle R3 conserve sa signification précédente pour obtenir les composés de formule (IV): (IV) que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de clivage de la fonction ester en 2' pour obtenir le composé de formule (I) dans lequel R1 est un radical OH, puis soumet si désiré le composé ainsi obtenu à l'action d'un agent de réduction pour effectuer le clivage du groupement benzyloxy carbonyle en 4" et obtenir le produit de formule (I) dans lequel R représente un radical OH puis, si désiré, soumet le compose de formule (I) correspondant à l'action d'un acide pour en25 former le sel. Les composés de formule (II) utilisés comme produits de départ sont des produits connus décrits dans le brevet 0 248 279. Les amines de formule (III) sont connus d'une façon générale et peuvent être préparés selon les procédés décrits dans J. Med. Chem. (1982) vol. 25, p. 947 et suivantes ou encore Tetrahedron Letters vol. 32 n 14, p. 1699, 1702 (1991). Le clivage de l'acétate en 2' est réalisé à l'aide du méthanol ou de l'acide chlorhydrique aqueux. Le clivage du groupe benzyloxycarbonyle en 4" est réa- lisé par réduction par exemple par l'hydrogène en présence d'un catalyseur au palladium. La salification est réalisée au moyen d'acide selon les procédés classiques. Les composés de formule (I) dans lesquels R3 est un radical -N(CH2)qR4 peuvent être préparés par action de l'hy- drate d'hydrazine sur le produit de formule (II) pour obtenir le composé de formule (P), c'est-à-dire un produit de formule (I), dans lequel R3 représente NH2, que l'on soumet à l'action d'un aldéhyde R4(CH2)q_1CHO, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant. Le composé de formule (P) est10 un produit de l'invention. Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram 5 telles que les staphylocoques, les streptocoques, les pneumocoques. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés comme médicaments dans le traitement des infections à germes sensibles et notamment, dans celui des staphylococcies, telles que les septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, furoncles, anthrax, phlegmons,20 érysipèles et acné, staphylococcies telles que les angines aiguës primitives ou post- grippales, bronchopneumonies, suppuration pulmonaires, les streptococcies telles que les angines aiguës, les otites, les sinusites, la scarlatine, les pneumococcies telles que les pneumonies, les bronchites; la25 brucellose, la diphtérie, la gonococcie. Les produits de la présente invention sont également actifs contre les infections dues à des germes comme Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma,30 Toxoplasma ou à des germes du genre Mycobactérium. La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibioti- ques, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou35 organiques pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibiotiques, les produits préférés de formule (I) définis précédemment à savoir les produits des exemples 1, 2, 3 et 4, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments défini ci- dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en applica- tion topique sur la peau et les muqueuses, mais la voie d'administration préférée est la voie buccale.10 Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en méde- cine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les15 gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stearate de magnésium, le beurre de20 cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 50 mg et 300 mg par jour par voie orale, chez l'adulte pour le produit de l'exemple 4 ou 2. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. EXEMPLE 1: 11,12-didéoxy 6-0-méthyl 12,11-(oxycarbonyl-((4- (4-phényl-1H-imidazol-2-yl) butyl) imino)) érythromycine a) Condensation On agite pendant 5 minutes à la température ambiante puis une nuit à 800 C, 3 g de 2'-acetate 12-(lH-imidazole-l- carboxylate) 4"-(phénylméthylcarbonate) de 10,11-didéhydro- 11-déoxy-6O-méthyl érythromycine, en solution dans 8,5 ml d'acétonitrile et 0,85 ml d'eau avec 2,5 g de 4-(4-phényl-lH- imidazol-2-yl) butyl amine. On dilue au chlorure de méthy- lène, lave la phase organique à l'eau, sèche, filtre et évapore à sec le filtrat. On obtient 2,4 g de produit de condensation. b) Désacétylation10 On maintient sous agitation pendant une nuit, 2, 4 g du produit obtenu au stade A dans 50 ml de méthanol. On évapore à sec et obtient 2 g du produit désacétylé en position 2'. c) Hydrogénolyse Le produit du stade b est repris dans 60 ml de méthanol et hydrogénolysé en présence de 500 mg de palladium à 10 % sur charbon. On filtre, rince au méthanol et concentre. On obtient 1,9 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange acétate d'éthyle-triéthylamine (95-5). On obtient 988 mg de produit recherché. Microanalyse Calculé Trouvé C % 64, 31 64,2 H% ",51 8,4 N % 5, 77 5,7 Spectre de masse 971+ = MH+ 158 = désosamine IR: CHCl3 Région OH 3610 - 3548 cm1 C=O 1732 - 1710 cm1 Système conjugué 1605 - 1553 - 1500 cm-1 + Aromatique RMN: CDC13 300 MHz ppm CH3-CH2 0,81 (t)35 les CH3-CH 1,01 (d)-l,11 (d)-l,14 (d) - 1,22 (m)-1,30 (d) les CH3-C- 1,26 (s)-1, 40 (s) x 2 N(CH3)2 2,28 (s) H'3 - 2,40 (m) H8 2,60 (m) H2 2,92 (m) O-CH3 en 6 3,01 (s) H"4 - 3,0510 H10 3,11 (ql) H' 2 3,18 (dd) O-CH3 en 3" 3,33 (s) H'5 3,48 (m) Hll 3,63 (s) H3, H5 et CH2NC=O 3,60 à 3,85 H"5 - 4,00 (m) CH2NC= 4,02 (t) H1 4,43 (d) H"1' 4,90 (d)20 H13 4,95 (dd) H en para 7,20 H en méta 7,34 phényle H en ortho 7,76 H2 7,52 (d) imidazole H5 7,26 (d) EXEMPLE 2: 11,12-didéoxy 6-O- méthyl 12,11-(oxycarbonyl-((4- (4-quinoléinyl) butyl) imino)) érythromycine (produit A) et EXEMPLE 3: 11,12-didéoxy 6-O-méthyl 12,11-(oxycarbonyl-(4-30 (1,2,3,4-tétrahydro) 4quinoléinyl) butyl) imino)) érythro- mycine (produit B) On agite pendant 5 minutes à la température ambiante, puis pendant 24 heures à 80 C, un mélange de 3 g de 2'-acé- tate 12-(lH-imidazole-1-carboxylate) 4"-(phénylméthylcarbo-35 nate) de 10,11-didéhydro-ll-déoxy-6-O-méthyl érythromycine, dans 8,5 ml d'acétonitrile et 0,85 ml d'eau et 2,4 g de 4-(4- quinoléinyl) butylamine. On dilue au chlorure de méthylène, lave, sèche, filtre et évapore à sec. On obtient 4 g de produit que l'on purifie par chromatographie en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-méthanol (98-2). On obtient ainsi 2 g de produit de condensation dans lequel R3 est un radical (4-4-quinoléinyl) butyl amino. 5 b) Désacétylation On reprend les 2 g du produit obtenu au stade A dans ml de méthanol. On laisse sous agitation pendant une nuit, on évapore à sec pour obtenir un brut avec un Rd quasi quantitatif.10 c) Hydroqénolyse On hydrogénolyse la solution du stade b, en présence de 1 g de palladium à 10 % sur charbon actif. On filtre, rince au méthanol et amène à sec. On chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-méthanol, ammo- niaque (95-5-03). On récupère 2 fractions. Fraction A - 712 mg de produit que l'on cristallise dans le mélange méthanol-eau. On essore, lave avec le mélange méthanol-eau et sèche à 60 C. On obtient 490,6 mg de produit attendu A: F = 230 C.20 Microanalyse Calculé Trouvé C % 65,32 65,1 H % 3,54 8,7 N % 4,39 4,4 Spectre de masse25 956,3 = MH- RMN: CDCl3 300 MHz ppm Absence de OCH24 donc de II Structure III possible pour le produit principal CH3-CH2 0,78 (t)30 les CH3-CH 1,01 (d)-1,11 (d)-l,13 (d) 1,23 (d x 2)-1,32 (d) les CH3-C- 1,27 (s)-1,39 (s x 2) N(Me)2 2,29 (s) H'3 - 2,38 H8 2,58 (m) 6-OMe 2,96 (s) H1o, H'2, H"4, CH2C= 3,00 à 3,25 3"-OMe 3,33 (s) H'5 (en excès) 3,48 (m) H11l 3,63 (s) H3, H5 et CH2NC=O 3,6 à 3,85 H"5 4,01 (m) H'1 4,43 (d) H13 4,93 (dd) H"1 - 4,9610 H6 et H7 7,53-7,67 (dt) H3 - 7,26 quinoléine H5 et H8 - 8,07 (d) H2 8,78 (d) Fraction B - On obtient ainsi d'autre part 320 mg de produit15 B brut que l'on met en suspension dans 30 ml de méthanol, on filtre, lave au méthanol et sèche à 50 C. On obtient 113,8 mg de produit que l'on dissout dans le chlorure de méthylène, filtre puis amène à sec. On obtient 70 mg de produit attendu B. F > 260 C.20 Microanalyse Calculé Trouvé C % 65,04 65,0 H% 8,92 9,1 N % 4,38 4,2 Spectre de masse25 960,8 = MH+ RMN: CDCl3 300 MHz ppm CH3-CH2 0,83 (tl) les CH3- CH 1,02 (d)-1,11 (d)-1,13 (d) - 1,23-1,31 (d) les CH3-C- 1,26-1,39-1,40 N(Me)2 2,29 (s) H3 - 2,39 (m) H8 2,59 (m) H2, Ho10, H'2 2,65 à 3,35 les 6-OMe 3,02 et 3,03 3"-OMe 3,33 (s) H'5 3,49 (m) Hll 3,64 (s) H3, H5 et CH2NC=O 3,60 à 3,80 H"5 4,00 (m) 5 H'1 4,43 (d) H"1 4,91 (d, dédoublé) H13 4,98 (dd, dédoublé) H5 6,46 (d) H8 7,04 (d)10 H6 et H7 6,60 (m) et 7,94 (t) EXEMPLE 4: 11,12-didéoxy 6-O-méthyl 12, 11-(oxycarbonyl-(2- (3-(4-quinoléinyl) propyl) hydrazono) érythromycine STADE A: Préparation de 11,i2-didéoxy 6-0-méthyl 12,11-(oxy- carbonyl (2-hydrazono)) érythromycine (produit P)15 a) Condensation on plonge dans un bain à 80OC durant 10 mn, un mélange de 3 g de 2'acetate 12-(lH-imidazole-1-carboxylate 4"-(phé- nylméthylcarbonate) de 10,11-didéhydro 11-déoxy 6-O-méthyl érythromycine, 3 ml d'hydrate d'hydrazine, 30 ml d'acétoni- trile et 492 mg de carbonate de césium. On concentre à sec, reprend au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, filtre et amène à sec. b) Désacétylation On dissout le produit obtenu (3 g) dans 30 ml de métha- nol et agite à la température ambiante pendant 15 heures et concentre à sec. On obtient 2,7 g de produit désacétylé. c) Hydroqénolyse On dissout le produit obtenu au stade B dans 100 ml de méthanol. On hydrogénolyse en présence de 600 mg de palladium à 10 % sur charbon actif. On filtre, rince au méthanol et au chlorure de méthylène puis concentre à sec le filtrat. On obtient 2,52 g d'un produit que l'on purifie en éluant avec le mélange éther isopropylique-méthanol-triéthylamine (80-10- 10). On obtient 941, 8 mg d'un produit que l'on chromatogra- phie à nouveau en éluant avec le mélange éther isopropylique- méthanol-triéthylamine (80-10-10). On obtient ainsi 761 mg de 6-O-méthyl-12,11-(oxycarbonyl) (2-hydrazono)) érythromycine. Microanalyse Calculé Trouvé C% 59,45 58,8 H 8, 83 8,5 N% 5,33 5,2 Spectre de masse 788+ = MHt 810+ = MNa+ RMN: CDCl3 300 MHz ppm CH3-CH2 0,84 (t)10 les CH3-CH 1,08 (d)-l,11 (d)-1,14 (d) 1,16 (d)-1,21 (d)-1,23 (d) les CH3-C- 1,26 (s)-1,38 (s)-1,41 (s) N(Me)2 2,28 (s) Ht3 - 2,40 (m) H2 2,38 (m) H8 2,66 (m) H"4 - 3,0020 les 6-OMe 3,02 (s) H1I0 - 3,08 H 2 3,18 (dd) 3"-OMe 3, 3 (s) H'5 3,48 (m) Hll 3,60 (s) H3 et H5 3,65 (d) H"5 4,00 (m) H 1 4,43 (d) H12 4,50 (s) H'"1 4,91 (d) H13 5,02 (dd) STADE B: 11,12-didéoxy 6-O-methyl 12,11- (oxycarbonyl-(2-(3- (4-quinoléinyl) propyl) hydrazono) érythromycine On agite 15 heures à la température ambiante un mélange de 230 mg du produit obtenu au stade A ci-dessus, 5 ml de méthanol, 0,3 g de quinoléine 4-propanal, 0,055 ml d'acide acétique. On ajoute 0,065 g de cyanoborohydrure de sodium. On agite à la température ambiante pendant 24 heures. On évapore le méthanol, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'aide d'une solution de soude puis à l'eau, sèche, filtre et évapore à sec. On obtient 220 mg d'un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange acétate d'éthyle-triéthylamine (95-5). On obtient 80 mg du produit recherché. Microanalyse Calculé Trouvé C % 663,99 64,1 H% 8,42 8,310 N % 5,85 5,7 Spectre de masse 158+ = OH en 2' 957+ = (M+H)' 979 = (M Na) RMN: CDCl3 400 MHz ppm CH3-15 0o8 (t) CH3-10 1,07 (d) CH3-4 1, 11 (d) CH3-8 1,16 (d)20 CH3-5' et CH3-2 1,22 (d) CH3-5" 1,32 (d) les CH3-C- 1,26 (s)-1,38 (s)-1,40 (s) CH2-14 1,52 (m)- - 1,90 (m) CH2-2" 1,62 (dd, J = 15 et 5) 2,38 (d, J = 15) H4 - 1,87 (m) OH-4" 2,20 (d large, mobile)30 N(CH3)2 2,29 (s) H'3 2,42 (m) H8 2,65 (m) H2 2,94 (m) OCH3-6 2,99 (s)35 H"4 3,03 (m) H10 et H'2 - 3,17 (m) OCH3-3" 3,33 (s) CH2-O et CH2-N 2,90 à 3,35 (m) H'5 3,49 (m) H5 3,67 (d, J = 7) H3 3,70 (d, J = 10) H11l 3,76 (s) H"5 4,01 (m) H'1 4,43 (d, J = 7) H"1 4,94 (dl, J = 5) H13 4,98 (dd, J = 11 et 2) NH-CH2 5,63 (m, mobile)10 H3 7,30 (d, J = 4) H2 8,78 (d, J = 4) H6, H7 7,52 (dt)-7,66 (dt) H5, H8 8,07 (dl)-8,12 (dl) EXEMPLE 5: 11,12-didéoxy 6-O-méthyl 12,11- (oxycarbonyl-((4-15 (3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl) butyl) imino)) érythromycine a) Condensation On agite 5 minutes à la température ambiante puis une nuit à 80 C, un mélange de 3 g de 2'-acétate 12-(1H-imida- zole-1-carboxylate) 3'-phényl méthylcarbonate) de 10,11-20 didéhydro 11déoxy-6-O-méthyl érythromycine et 2,2 g de 4- (3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl butylamine dans 8,42 ml d'acé- tonitrile et 0,85 ml d'eau. On dilue le milieu réactionnel dans 50 ml de chlorure de méthylène, lave à l'eau salée, filtre et évapore à sec. On obtient 4,1 g de produit que l'on25 chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-méthanol- ammoniaque (95-5-0,4). b) Désacétylation On agite à température ambiante pendant 16 h, le produit du stade a avec 50 ml de méthanol. Après évaporation à sec, on obtient 2,26 g de produit désacétylé. c) Hydrogénolyse On reprend le produit du stade b par 100 ml de méthanol et hydrogénolyse en présence de 1 g de palladium à 10 % sur charbon actif. On filtre, rince et amène à sec. On obtient35 1,58 g de produit que l'on chromatographie sur silice, éluant chlorure de méthylène-méthanol-ammoniaque (95-5-0, 5). On obtient 1,3 g de produit recherché. rf = 0,14. IR dans CHC13 OH - 3610 cm-1 - 3550 cm-1 C=O 1740-1709 cm-1 / Hétéroatome 1601-1584-1501 cm1 Spectre de masse 946+/ = (M+H) + 952+/ = (M+Li)+ RMN: CDC13 300 MHz ppm CH3-CH2 0, 83 (t) les CH3-CH 1,00 (d)-1,10 (d)-1,13 (d)10 1,23 (d)x 2 -1,32 (d) I les CH3-C- 1,27 (s)-1,39 (s x 2) N(Me)2 2,28 (s) H'3 - 2,39 (m) H8 - 2,59 (m) H2 2,89 (m) les 6-OMe 2,92 (s) Ho10 et H"4 - 3,0620 H'2 3,18 (dd) 3"-OMe 3,33 (s) H'5 - 3,48 (m) HIll 3,62 (s) H3, H5 et CH2-NC=O 3,6 à 3,8525 H"5 4,01 (m) CH2-NC= - 4,37 (m) H"1 et H13 - 4,93 H5 7,21 (dd) H4 8,04 (dd)30 H6 38,38 (dd) H2 8,12 (s) EXEMPLE 6: 11,12-didéoxy 6-O-méthyl 12,11-(oxycarbonyl-((4- (1Himidazol-1-yl) butyl) imino)) érythromycine a) Condensation On chauffe à 500C pendant 15 heures un mélange de 2'- acétate 12-(1Himidazole 1-carboxylate) 4"-(phénylméthylcar- bonate) de 10,11-déhydro 11-déoxy-6-O-méthyl érythromycine et 1,2 g de 4(1H-imidazol-l-yl) butylamine dans 10 ml d'acéto- nitrile et 1 ml d'eau. On dilue au chlorure de méthylène, lave à l'eau salée, sèche et évapore à sec. On obtient 5,2 g 5 d'un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange acétate d'éthyle méthanol (95-5). On obtient 1,19 g du produit. b) Désacétylation et hydrogénolyse On dissout 1,1 g de produit obtenu précédemment dans 110 ml de méthanol préalablement dégazé à l'aide d'un barbo- tage d'azote. On ajoute 550 mg de palladium à 10 % sur char- bon et la suspension obtenue est vigoureusement agitée sous 1600 mb de pression d'hydrogène. Apres 35 minutes on filtre sur clarcel, rince au méthanol et évapore à sec. On obtient 930 mg de produit que l'on reprend dans le méthanol et aban- donné 16 heures à température ambiante. On évapore à sec et chromatographie sur silice en éluant avec CH2Cl2 95, MeOH 5, NH4OH 0,5. On obtient 587 mg de produit purifié qui est repris dans le chlorure de méthylène. La solution est filtrée20 puis le solvant est évaporé sous vide et le produit obtenu est séché. Rf = 0,2 (acétate d'éthyle 90, MeOH 5, TEA 5). Microanalvse Calculé Trouvé C % 61,72 61,425 H % 8,78 9,0 N % 6, 26 6,0 RMN CDCl3 300 MHz ppm CH3-CH2 0, 83 (t) les CH3-CH 1,00 (d)-l,1l1 (d)-1,13 (d)30 1,23 (d)x 2 -1,32 (d) I les CH3-C- 1,26 -1,39 -1,41 N(Me)2 2,28 (s) H'3 - 2,38 (m) H8 - 2,60 (m) H2 2,92 (m) les 6-OMe 3,00 (s) H"4 - 3,03 (t) H10 3,03 (ql) H'2 3,19 (dd) 3"-OMe 3, 323 (s) H1l 3,62 (s) H3, H5, H'5 et CH2-NC=O 3,55 à 3,80 CH2-NC= 3,99 (t) H"5 4,04 (m) H' 1 4,43 (d)10 H"'1 et H13 4,93 (m) H4 et H5 6,93 (t) -7,02 (sl) imidazole H2 7,48 (sl) EXEMPLES DE COMPOSITIONS PHARMACEUTIOUES On a préparé des composés renfermant: Produit de l'exemple 1.................... 150 mg Excipient q.s.p........................... 1 g Détail de l'excipient: amidon, talc, stéarate de magnésium Produit de l'exemple 2A................... 150 mg20 Excipient q.s.p.............. ........... 1 g Détail de l'excipient: amidon, talc, stéarate de magnésium Produit de l'exemple 4.................... 150 mg Excipient q.s.p........................... 1 g25 Détail de l'excipient: amidon, talc, stéarate de magnésium ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES PRODUITS DE L'INVENTION Méthode des dilutions en milieu liquide On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à..DTD: étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre heures à l'étuve à 37 c, l'inhibition de la croissance est appréciée par trans- illumination de ce qui permet de déterminer les concentra- tions minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en micro- grammes/cm3. Les résultats suivants ont été obtenus: Souches bactériennes à GRAM Produits Ex. 1 Ex. 2 Ex. 3 Ex. 4 Staphylococcus aureus 011UC4 0,15 0,15 0,6 0,3 Streptococcus pyogenes 0,04 0,04 0,04 0,08 groupe A 02AlUC1 Streptococcus agalactiae REVENDICATIONS 1) Les composés de formule (I): (I) dans lesquels R et R1 représentent un radical hydroxyle ou O- acyle renfermant de 2 à 20 atomes de carbone,20 R2 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R3 est: soit un radical -(CH2)mR4 dans lequel m est un nombre entier variant de 1 à 6, A B soit un radical -(CH2)n-C=C-(CH2)pR4 dans lequel n et p identiques ou différents représentent un nombre entier variant de 0 à 6,30 et ou bien A et B identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, la géométrie de la double liaison étant E ou Z ou un mélange E + Z, ou bien A et B forment avec les atomes de carbone auxquels35 ils sont liés une triple liaison, soit un radical -N- (CH2)qR4 dans lequel q représente un nombre entier variant de 0 à 6, R4 étant un radical hétérocyclique mono ou polycyclique éventuellement substitué, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 2) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendi- cation 1, dans lesquels R1 est un radical hydroxyle. 3) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendi- cation 1 ou 2, dans lesquels R2 est un radical méthyle. 4) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendi- cation 1, 2 ou 3, dans lesquels R3 est un radical (CH2)mR4 ou N(CH2)qR4, m, q et R4 conservant leur signification précé- dente.10 5) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendicaitons 1 à 4, dans lesquels R3 repré- sente un radical -N(CH2)qR4, q et R4 conservant leur signifi- cation précédente. 6) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lesquels le radical hétérocyclique renferme au moins un atome d'azote. 7) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendi- cation 5 ou 6, dans lesquels le radical hétérocyclique est choisi dans le groupe constitué par les radicaux imidazolyle,20 quinoléinyle ou azabenzimidazolyle, éventuellement substitués. 8) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendi- cation 7, dans lesquels R3 représente un radical 4-phényl-lH- imidazolyle) ou 4-quinoléinyle.25 9) Les composés de formule (I) dont noms suivent: - 11,12-didéoxy 6-0-méthyl 12,11-(oxycarbonyl-((4-(4-phényl- 1H-imidazol-2-yl) butyl) imino)) érythromycine, - 11,12-didéoxy 6-Ométhyl 12,11-(oxycarbonyl-((4-(4-quino- léinyl) butyl) imino)) érythromycine, - 11,12-didéoxy 6-O-méthyl 12,11-(oxycarbonyl-(4-(1,2,3, 4tétrahydro) 4-quinoléinyl) butyl) imino)) érythromycine, - 11,12-didéoxy 6-O-méthyl 12,11-(oxycarbonyl-(2-(3-(4-quino- léinyl) propyl) hydrazono) érythromycine. ) Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6, ca- ractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II): Y (II) =-; I dans laquelle R2 conserve sa signification précédente, Bn représente un radical benzyloxycarbonyle et Ac un radical acyle, à l'action d'un composé de formule (III): R3NH2 (III) dans laquelle R3 conserve sa signification précédente pour obtenir le composé de formule (IV): , F g(IV) que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de clivage de la fonction ester en 2' pour obtenir le composé de formule (I) dans lequel R1 est un radical OH, puis soumet si désiré le composé ainsi obtenu à l'action d'un agent de réduction pour effectuer le clivage du groupement benzyloxy carbonyle en 4", l'hydroxyle du groupe OBn et obtenir le produit de formule (I) dans lequel R représente un radical OH puis si désiré soumet le composé de formule (I) correspondant à l'action d'un acide pour en former le sel.10 11) A titre de produit chimique nouveau, la 11, 12-didéoxy 6- O-méthyl 12,11(oxycarbonyl) (2-hydrazono) érythromycine. 12) A titre de médicaments les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1. 13) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme prin- cipe actif au moins un médicament défini à la revendica- tion 9.