FR 2723947 A1 19960301 FR 9410462 A 19940831 La présente invention concerne de nouveaux composés glucidiques possédant une structure de tétrahydropyranique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés de la présente invention trouvent une utilisation thérapeutique tout à fait intéressante grâce à leur pouvoir inhibiteur d'angiogenèse. L'angiogenèse (ou néovascularisation) est définie comme le développement et la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins capillaires. Le processus d'angiogenèse est essentiel dans de nombreuses situations physiologiques dont le développement de l'embryon, la cicatrisation normale de blessures et le développement de l'endometrium après menstruation. En dehors de ces situations, l'angiogenèse chez l'adulte normal est très rare et la mitose des cellules endothéliales qui génère les parois des vaisseaux sanguins est très lente, avec des temps de renouvellement cellulaires mesurés en années. Une angiogenèse anormale (c'est-à-dire la stimulation de la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins due à un syndrome pathologique) est une caractéristique établie pour de nombreuses maladies, notamment la rétinopathie diabétique, l'arthrite rhumatoide, les hémangiomes et la croissance de métastases de tumeurs solides. L'angiogenèse peut également jouer un rôle important dans d'autres maladies comme la maladie artério-coronaire. Dans le domaine de l'oncologie, il a été montré que la croissance de tumeurs solides est tout à fait dépendante du développement constant de nouveaux vaisseaux sanguins et qu'elle est en corrélation, pour les métastases de certains cancers, avec la taille croissante de la tumeur primaire. (J. Folkman, New Engl. Med., 285 (197), 1182-1185). Un traitement pharmaceutique (c'est-à-dire à l'aide d'un inhibiteur d'angiogenèse) peut donc stopper la croissance de tumeurs primaires, empêcher ou réduire la formation de métastases, empêcher l'apparition de croissances secondaires. De tels inhibiteurs d'angiogenèse sont également utiles dans le traitement de maladies non-néoplastiques mentionnées précédemment dans lesquelles apparaît une activité angiogénique, et sont également utiles pour comprendre la participation de l'angiogenèse dans des conditions chroniques. Les besoins de la thérapeutique exigent le développement constant de nouveaux composés inhibiteurs d'angiogenèse dans le but d'obtenir des principes actifs à la fois plus actifs, plus spécifiques et moins toxiques. La présente invention concerne de nouveaux composés possédant une structure tétrahydropyranique et présentant une originalité structurale et pharmacologique par rapport aux composés décrits dans l'art antérieur. 2- 2723947 Plus particulièrement, la présente invention a pour objet des composés de formule générale (1): A R5 R (I) R4 P- 2 R3 dans laquelle: A - soit représente -OR6 et B représente -CH2-X, - soit forme avec B et l'atome de carbone qui les porte un hétérocycle oxygéné choisi parmi l'oxirane et le 2,2-diméthyloxolane, 7R R8 R1 - soit représente le radical: -C-CH I I Y Z dans lequel Y et Z, soit forment ensemble une double liaison, soit forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle oxirane, et R2 est choisi parmi l'hydrogène, le radical hydroxy et le radical - OR9, R7 Rg 1 1 - soit le radical: -O-4CH2nr)C-CH I I Y Z dans lequel n prend les valeurs entières 1 à 4, bornes incluses, et Y et Z, soit forment ensemble une double liaison, soit forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle oxirane, et R2 représente l'hydrogène, R3 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué, le radical benzyle éventuellement substitué, le radical benzoyle éventuellement substitué, le radical formyle éventuellement substitué, un radical acyle linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé, comportant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué, le radical allyle, et le radical carbamoyle éventuellement mono- ou di-substitué, R4 - soit est choisi parmi le radical hydroxy, un radical alkoxy linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué, le radical carbamoyloxy éventuellement mono- ou di-substitué, le radical pipérazinyl- carbonyloxy substitué en position 4 par le radical R9 et le radical imidazol-l-yl- carbonyloxy, et R5 représente l'hydrogène, -soit forme avec R5 et l'atome de carbone qui les porte un groupement carbonyle, R6, R7 et R8 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué, et un radical phénylalkyle dans lequel le groupement phényle est éventuellement substitué et le groupement alkyle, linéaire ou ramifié et éventuellement substitué, comporte de 1 à 6 atomes de carbone, R9 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué, le radical formyle éventuellement substitué, un radical acyle linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé, comportant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué, un radical alkoxycarbonyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué, et le radical benzyle éventuellement substitué, X est choisi parmi le radical hydroxy, un atome d'halogène, un radical phénylsulfonyloxy éventuellement substitué et un radical alkylsulfonyloxy linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, leurs stéréoisomères, ainsi que leurs éventuels sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables, étant entendu que: - le terme "éventuellement mono- ou di-substitué" associé aux radicaux carbamoyle et carbamoyloxy ci-dessus définis signifie que un seul ou les deux atomes d'hydrogène portés par l'atome d'azote peut ou peuvent être substitués par (et de manière indépendante, lorsque les deux atomes d'hydrogène sont substitués): - un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, et éventuellement substitué, - le radical formyle éventuellement substitué, - un radical acyle linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement insaturé et éventuellement substitué, - le radical benzoyle, éventuellement substitué, - 4 - - le radical phényle, éventuellement substitué, - le radical naphtyle, éventuellement substitué, et - un radical amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles comportant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée et chacun d'eux pouvant être éventuellement substitués, - le terme "éventuellement substitué" associé aux radicaux alkyle, alkoxy, alkoxycarbonyle, formyle, acyle, benzyle, benzoyle, phényle et naphtyle signifie que ces radicaux peuvent être substitués par une ou plusieurs entités chimiques choisies parmi hydroxy, halogène, trihalogénométhyle, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, alkoxycarbonyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone et acyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme éventuellement substitué associé aux radicaux alkylsulfonyloxy et phénylsulfonyloxy signifie que ces radicaux peuvent être substitués par un ou plusieurs radicaux alkyles linéaires ou ramifiés et comportant de 1 à 6 atomes de carbone, - par radical acyle insaturé, on entend plus particulièrement les radicaux acryloyle et méthacryloyle. H I Dans la présente invention, est entendu par radical carbamoyle, le radical C'N" H H II1 IH O et par radical carbamoyloxy, le radical 0O-N-H O Parmi les acides utilisables pour la formation des sels pharmaceutiquement acceptables, on peut mentionner, à titre d'exemples non limitatifs, les acides chlorhydrique, phosphorique, sulfurique, tartrique, citrique, maléique, fumarique... La présente invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet le 1,2:4,5-diO-isopropylidène--D-fructopyranose de formule (II): oW o o" v 'OH pliEaC6 préparé selon le mode opératoire décrit par E.J. Prisbe et al. (J. Org. Chem., 41, (1976), 1836-1846). - s -2723947 soit: à un oxydant, tel que le dichromate de pyridinium, de manière à obtenir la cétone de formule (m): o O O on\ 0 (m) o qui est soumise à l'action d'un composé de formule (IVa) préparé à partir de l'halogénure s vinylique correspondant: Li R7 R8 (IVa) dans laquelle R7 et R8 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, et éventuellement substitué, et un radical phénylalkyle dans lequel le groupement phényle est éventuellement substitué et le groupement alkyle, linéaire ou ramifié et éventuellement substitué, comporte de 1 à 6 atomes de carbone, afin d'obtenir le composé de formule (Va 1): 0 -\ 0 R8 - 6- dans laquelle R7 et R8 sont tels que définis précédemment et R'9 est choisi parmi un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué, le radical formyle éventuellement substitué, un radical acyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué, le radical benzyle éventuellement substitué, et un radical alkoxycarbonyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué, l'ensemble des composés de formule (Val) et (Va2) formant le composé de formule (Va): 0 O0 (Va) \o":: dans laquelle R7 et R8 sont tels que définis précédemment et R9 est choisi parmi l'hydrogène et le radical R'9 tel que défini précédemment, soit: directement à l'action d'un composé de formule (IVb): Br-(CH2) -7 (IVb) dans laquelle R7 et R8 sont tels que définis précédemment, et n prend les valeurs entières 1 à 4, bornes incluses, afin d'obtenir le composé de formule (Vb): 0 R7 R 7 HO"' HO - -(C (VIb) OH R (Vla) OH R dans laquelle R7, R8, R9 et n sont tels que définis précédemment, composés de formules (Via) et (VIb) qui peuvent être régiosélectivement substitués en présence d'oxyde de dibutylétain de manière à obtenir respectivement les composés de formules (VIIa) et (VIIb): O H.1111/ H O: HO \N HO" O -(CH,) (V) OR 3 R (VIIa) OR'3 R 3R' dans lesquelles RI et R2 sont tels que définis précédemment et R'3 est choisi parmi un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué, le radical benzyle éventuellement substitué, le radical benzoyle éventuellement substitué, le radical formyle éventuellement substitué, un radical acyle, éventuellement insaturé, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué, le radical allyle, et le radical carbamoyle éventuellement mono- ou di- substitué, l'ensemble des composés de formules (VIa) et (VIIa) d'une part, et (VIb) et (VIIb) d'autre part pouvant éventuellement être soumis à un réactif d'époxydation tel que l'acide 3- chloroperbenzoique pour conduire respectivement aux composés de formules (Villa) et (VIIb): 7R R7 HO O HO" (CH2) (Vb) OR 3] (Vmla) ORH3 O OR3 RB - 8- 2723947 dans lesquelles R7, R8, R9 et n sont tels que définis précédemment, et R3 est choisi parmi l'hydrogène et le radical R'3 tel que défini précédemment, l'ensemble des composés de formules (VIa), (VIb), (Via), (VIlIb), (VIIIa) et (VIIIb) formant le composé de formule (VIII): o>5HO"s (VIII) OR3 R2 dans laquelle: R7 R8 iR I8 R1 - soit représente le radical: -C-CH I I Y z dans lequel Y et Z, soit forment ensemble une double liaison, soit forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle oxirane, et R7 et R8 sont tels que définis précédemment, et R2 est choisi parmi l'hydrogène, le radical hydroxy et le radical-OR9, R7R8 - soit le radical:-o-CH2)'- C-CH Y z dans lequel n prend les valeurs entières 1 à 4, bornes incluses, et R7, R8, Y et Z sont tels que définis précédemment, et R2 représente l'hydrogène, et R3 est tel que précédemment défini, le composé de formule (VIII) étant ensuite éventuellement soumis - à l'action d'un agent alkylant dans des conditions classiques, par exemple après formation d'un anion à l'aide d'hydrure de sodium, - à l'action de différents dérivés isocyaniques en présence ou non d'un activateur tel que la 4- diméthylaminopyrine, - o à l'action d'un agent carbonylant, le carbonyle diimidazole, conduisant au composé de formule (IXa): - 9 - ok o N R 2 dans laquelle RI1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, lui-même conduisant, sous l'action d'une pipérazine substituée en position 4 par le radical R9, au composé de formule (IXb): o>: o o o yalull ^ N ^^j O" 0 Ri (MX) RNJ Do1 R2 dans laquelle RI1, R2, R3 et R9 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formules (VIII), (IXa) et (IXb) formant le composé de formule (IX) \/ R o Ri o> 4R- R (IX) O - R3 dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment et R4 est choisi parmi le radical hydroxy, un radical alkoxy linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué, le radical carbamoyloxy éventuellement mono- ou di-substitué, le radical pipérazinylcarbonyloxy substitué en position 4 par le radical R9, et le radical imidazolylcarbonyloxy, le composé de formule (VIII) pouvant également être soumis à l'action d'un agent oxydant dans les conditions utilisées pour l'obtention du composé de formule (Im), de manière à obtenir le composé de formule (X): - 10 - -1- 2723947 R4 = t -(X) RO/ R2 R3 dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formules (IX) et formformant le composé de formule (XI) O O R5 R R (XI) R4 - =(XII dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, qui peut être: - soit: traité selon des méthodes classiques d'alcoolyse pour former le composé de formule (X (XI): 0OR'6.O Rs5 Ri 4R. - (XII) "O R2 R3 dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment et R'6 est choisi parmi un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué, et un radical phénylalkyle dans lequel le groupement phényle est éventuellement substitué et le groupement alkyle, linéaire ou ramifié et éventuellement substitué, comporte de 1 à 6 atomes de carbone, puis soumis à des réactions classiques de substitution de façon à obtenir le composé de formule (XM) il - OR'XI / R5,, Ri R4 - (XI) o R2 R3 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R'6 sont tels que définis précédemment et X' est choisi parmi un atome d'halogène, un radical phénylsulfonyloxy éventuellement substitué et un radical alkylsulfonyloxy linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, - soit: hydrolysé, sous l'action d'une résine acide par exemple, en diol de formule (XIV): OH OH o R i R4 (XIV) \ R3 dans laquelle RI1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, puis éventuellement soumis à des réactions classiques de substitution de façon à obtenir le composé de formule (XV): OH X' r -1111/ R5 Ri R --(XV) /o -R2 R3 dans laquelle RI1, R2, R3, R4, R5 et X' sont tels que définis précédemment, composé de formule (XV) qui, lorsque X' représente l'atome d'iode, peut être transformé, sous l'action d'oxyde d'argent, en époxyde de formule (XVI): O O R5 Ri - R(XVI) / o R2 R3 dans laquelle RI1, R2, R3, R4, et R5 sont tels que définis précédemment, -12 - 2723947 l'ensemble des composés de formules (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) et (XVI) formant l'ensemble des composés de formule (I) que l'on purifie le cas échéant par une technique classique de purification et dont on sépare, si on le souhaite, les stéréoisomères par une technique classique de séparation, et que l'on transforme éventuellement en leurs sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables. Le composé de formule (Val) dans lequel R7 représente l'hydrogène peut également être obtenu en faisant réagir un organolithien, préparé à partir du dérivé propargylique correspondant, de formule (IVa'): R8 Li (IVa') dans laquelle R8 est tel que défini précédemment, puis par hydrogénation catalytique de l'alcyne obtenu de formule (Va1'): OO O - R R8 o OH (Va 1') dans laquelle R8 est tel que défini précédemment. Le composé de formule (VIII) peut être protégé régiosélectivement en un dérivé silylé de formule (VIII') R Ans - (Viff) b | OR3 R2 R dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment et Ra, Rb et Rc représentent indépendamment l'un de l'autre un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle. De manière générale, les protections et déprotections des radicaux hydroxy portés par les dérivés pyranosiques, de même que les réactions d'époxydation au moyen d'acide 3- - 3- 13 - 2723947 chloroperbenzoique, peuvent être effectuées au moment jugé opportun par l'homme de l'art, au cours de la synthèse de chaque composé. Les composés de formule (I) possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. En effet, ces composés sont de puissants inhibiteurs d'angiogenèse qui ont l'avantage de présenter, par rapport aux composés de référence, une toxicité beaucoup moins importante. Ils présentent donc un index thérapeutique excellent. Ces composés trouvent ainsi une application en thérapeutique en tant qu'agents anti-tumoraux, dans l'inhibition de la formation et de la croissance des métastases, ainsi que dans le traitement de la rétinopathie diabétique, de l'arthrite rhumatoide, des hémangiomes et des maladies artério- coronaires, et plus généralement dans les affections dues ou reliées aux troubles de l'angiogenèse. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les composés de formule (I), leurs éventuels stéréoisomères ou leurs éventuels sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptables, seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes et non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, paquets, gélules, glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales. La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique et des traitements éventuels associés et s'échelonne entre 0,1 et 1 g par jour, en une ou plusieurs administrations. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ sont connus ou préparés à partir de modes opératoires connus. La nomenclature utilisée pour la dénomination des composés de l'invention est celle préconisée dans "Modem Carbohydrate Chemistry", de Roger W. Binkley, Editions Marcel Dekker Inc., New York (1988). -14- La numérotation et la stéréochimie du 5-D-psicopyranose employées dans les exemples suivants sont conformes à la formule: OH OH t HO ' OH OH - --D-psicopvranose- La numérotation et la stéréochimie du 3-D-fructopyranose employées dans les exemples suivants sont conformes à la formule: OH OH 6 0\ HO 4 OH OH - B-D-fructopyvranose - Exemple 1: 1,2-O-Isopropylidène-3-isopropényl-1g-D-psicopyranose Etape A: 1,2:4,5-di-O-isopropylidène-5-D-érythro-2,3-hexodiulo-2,6-pyranose A 1,00 g (3,84 mmoles) de 1,2:4,5-di-O-isopropylidène--D-fmructopyranose, préparé suivant le lo mode opératoire décrit par Prisbe E. J. et al. (J. Org. Chem., 41, (1976), 1836), dissous dans ml de dichlorométhane anhydre sont ajoutés 2,44 g de tamis moléculaire 0,3 nm. Le milieu réactionnel est refroidi à 10 C à l'aide d'un bain de glace et 1.38 g (6, 48 mmoles) de dichromate de pyridinium suivis de 0,3 ml (5,24 mmoles) d'acide acétique glacial sont ajoutés. Le mélange réactionnel est placé sous agitation pendant 5 heures à 10 C puis concentré (jusqu'à 5 ml) sous vide. 30 ml d'éther diéthylique sont ajoutés et l'ensemble est filtré. Le filtrat est alors évaporé et le résidu solide résultant est chromatographié sur gel de silice (éluant: acétate d'éthyle/pentane, 3:2). 0,81 g (3,14 mmoles) de produit attendu sous la forme d'un solide de couleur blanche sont isolés. Rendement: 81% Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) (ppm): 1, 30 (3H, s); 1,31 (3H, s); 1,35 (3H, s); 1,48 (3H, s); 3,90 (1H, d); 4,05 (1H, d); 4,25 (1H, d); 4,40 (1H, d); 4,61 (1H, dd); 4,82 (1H, d). -15 - - 15- 2723947 Etape B: 1,2:4,5-di-O-isopropylidène-3-isopropényl--D-psicopyranose A une solution de 1,03 ml 2-bromopropène (1,40 g; 11,59 mmoles) dans 8,5 ml de diéthyléther anhydre refroidie à -78 C, sont ajoutés goutte-à- goutte et sous atmosphère d'azote ,69 ml de tert-butyllithium (1,7 M dans le pentane soit 9,67 mmoles). L'ensemble est laissé sous agitation à -78 C pendant 5 minutes puis à 0 C pendant 1 heure. Cette solution est alors additionnée goutte-à-goutte à une solution du produit obtenu à l'Etape A (1 g; 3,87 mmoles) dans 15 ml de toluène anhydre refroidie à -78 C. Après 45 minutes d'agitation à -78 C le mélange réactionnel est versé dans une solution aqueuse à 10% de chlorure d'ammonium (40 ml) refroidie à 0 C. L'ensemble est dilué à l'éther diéthylique (100 ml) est le mélange 1o réactionnel est extrait. Le traitement habituel de la phase organique fournit un résidu huileux qui est chromatographié sur gel de silice (éluant: pentane/acétate d'éthyle, 8:1). 0,55 g (1,83 mmoles) de produit attendu sont obtenus sous forme d'une mousse blanche. Rendement: 47% Caractéristiques spectrales: 1H RIvIN (DMSO) 8 (ppm): de 1,25 à 1,50 (12H, m); 1,85 (3H, s); 3,40 (1H, s, échangeable par D20); 3,80 (1H, d); 4,00 (1H, d); 4,05 (2H, d); 4,34 (1H, dd); 4,45 (1H, d); 5,10 (1H, s); 5,25 (1H, s). Etape C: 1,2-O-isopropylidène-3-isopropényl-13-D-psicopyranose Une solution de 4 g (13,32 mmoles) de composé obtenu à l'Etape B dans 100 ml d'un mélange acide acétique/eau, 4:1 est placée sous agitation à température ambiante pendant 17 heures. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu repris dans 50 ml de toluène puis évaporé à nouveau. Cette opération est répétée 2 fois pour conduire après 24 heures de séchage sous vide poussé à 3.28 g (12,60 mmoles) de composé attendu (pureté >99% par chromatograhie en phase gazeuse) sous la forme d'une poudre de couleur blanche. Rendement: 96% Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) 8 (ppm): 1,30 (3H, s); 1,38 (3H, s); 1,85 (3H, s); 3,65 (1H, d); 3,75 (1H, d); 3,81 (1H, m); 3,82 (1H, m); 3,85 (1H, d); 4,10 (1H, d); 4,55 (1H, d, échangeable par D20); 5,05 (1H, s); 5.08 (1H, s, échangeable par D20); 5, 16 (1H, s); 5,60 (1H, d, échangeable par D20). -16 - 2723947 Exemple 2: 1,2-O-Isopropylidène-3-isopropényl-4-méthoxy-i-D- psicopyranose A une solution de 4 g (15,37 mmoles) du composé obtenu à lExemple 1 dans 120 ml de méthanol sont ajoutés 7,65 g (30,70 mmoles) d'oxyde de dibutylétain. Le mélange réactionnel hétérogène est placé sous agitation et chauffé à reflux jusqu'à obtention d'une solution limpide (soit environ 24 heures). Le mélange est refroidi puis le solvant évaporé sous pression réduite. Le résidu solide est repris dans 70 ml de dioxane et placé sous agitation et atmosphère d'azote. 6 ml (96.37 mmoles) d'iodure de méthyle sont ajoutés et l'ensemble est chauffé à reflux jusqu'à disparition complète du produit de départ (soit environ 60 heures). Le dioxane est alors évaporé sous vide et le résidu solide résultant est chromatographié sur gel de silice (éluant: pentane/acétate d'éthyle, 2:1 puis 1:1). 3,8 g (13,85 mmoles) de composé attendu sous la forme d'un solide blanc sont obtenus. Rendement: 90% Caractéristiques spectrales: IH RMN (DMSO) ô (ppm): 1,25 (3H, s); 1,32 (3H, s); 1,80 (3H, s); 3,28 (3H, s); 3,50 (1H, d); 3,70 (2H, d); 3,82 (1H, d); 4,08 (1H, d); 4,18 (1H, s élargi); 5,02 (1H, s); 5,15 (1H, s) ,38 (1H, s, échangeable par D20); 5,70 (1H, s élargi, échangeable par D20). Exemple 3: 5-O-Chloroacétylcarbamoyl-1,2-O-isopropylidène-3-isopropényl4- méthoxy-Jp-D-psicopyranose A une solution de 5,00 g (18,23 mmoles) du composé obtenu à l'Exemple 2 dans 90 ml de dichlorométhane anhydre refroidie à 0 C sont ajoutés, goutte-à-goutte et sous atmosphère d'azote, 2,39 ml (3,35 g; 28,05 mmoles) d'isocyanate de chloroacétyle. Après 40 minutes d'agitation à 0 C le mélange réactionnel est versé dans 50 ml d'eau glacée et l'ensemble est laissé sous agitation pendant 1 heure. Après traitement habituel de la phase organique et purification du produit brut par chromatographie sur gel de silice (éluant: éther diéthylique/ éther de pétrole, 4:1), 5,7 g (14,47 mmoles) du composé attendu sous la forme d'une mousse de couleur blanche sont obtenus. Rendement: 79% Caractéristiques spectrales: IH RMN (DMSO) 5 (ppm): 1,30 (3H, s); 1,40 (3H, s); 1,83 (3H, s); 3,29 (3H, s); 3,75 à 3,90 (3H, m); 4,00 (1H, d); 4,10 (1H, s, échangeable par D20); 4,12 (1H, d); 4,46 (2H, s) ,09 (1H, s élargi); 5,29 (lH, d); 5,41 (1H, s); 11,02 (1H, s, échangeable par D20). Analyse élémentaire: (Formule brute: C16H24CIN08) C H N Cl % trouvé 48,78 5,80 3, 82 9,03 % calculé 48,80 6,14 3,56 9,00 Exemple 4: 5-O-Chloroacétylcarbamoyl-1,2-O-isopropylidène-3-(1'méthyloxiranyl)-4- méthoxy-p-D-psicopyranose A une solution de 5,70 g (14,47 mmoles) du composé obtenu à l'Exemple 3 dans 140 ml de dichlorométhane sont ajoutés 5,00 g (21,15 mmoles) d'acide 3-chloroperbenzofque à 72%. Le mélange réactionnel est placé sous agitation à température ambiante pendant 15 heures. Le solide formé en cours de réaction est filtré puis le filtrat évaporé sous pression réduite. Le résidu solide est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: acétate d'éthyle/ pentane, 2:1). Le composé attendu (4,20 g; 10,25 mmoles) est obtenu sous la forme d'un solide de couleur blanche. Rendement: 70% Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) ô (ppm): 1,40 (6H, s); 1,40 (3H, s); 2,45 (1H, d); 2,80 (1H, d); 3,33 (3H, s); 3,75 à 3,81 (3H, m); 3,85 (1H, s, échangeable par D20); 4,00 (1H, d); 4,22 (1H, d) 4,46 (2H, s); 5,35 (1H, s élargi); 10,90 (1H, s, échangeable par D20). Analyse élémentaire: (Formule brute: C16H24C1N09) C H N Cl % trouvé 46,89 5,78 3,29 8,64 % calculé 46,89 5,90 3,42 8,65 Exemple 5: 1,2-O-Isopropylidène-3-isopropényl-4-méthoxy-5-Ométhylcarbamoyl-3- D-psicopyranose A une solution de 2,00 g (7,29 mmoles) du composé obtenu à l'Exemple 2 dans 40 ml de dichlorométhane anhydre refroidie à 0 C contenant 1,34 g (10,97 mmoles) de 4- diméthylaminopyridine sont ajoutés, goutte-à-goutte et sous atmosphère d'azote, 0,90 ml (0,83 g; 14,56 mmoles) d'isocyanate de méthyle. Après 1 heure d'agitation à 0 C le mélange réactionnel est versé dans 20 ml d'eau glacée et l'ensemble est laissé sous agitation pendant 1 heure. Après traitement habituel de la phase organique, puis purification du produit brut par chromatographie sur gel de silice (éluant: éther diéthylique), 2,3 g (6,94 mmoles) du composé attendu sous la forme d'une mousse de couleur blanche sont obtenus. Rendement: 95% Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) (ppm): 1,30 (3H, s); 1,40 3H, s); 1,80 (3H, s); 2,60 (3H, d); 3,25 (3H, s); 3,70 à 3,75 (3H, t); 3,89 (1H, s, échangeable par D20); 3,90 (1H, d); 4,12 (1H, d); ,02 (1H, s); 5,20 (1H, s); 5,25 (1H, s); 7,30 (1H, q, échangeable par D20). - 18 - 2723947 Exemple 6: 1,2-O-Isopropylidène-3-(1'-méthyloxiranyl)-4-méthoxy-5-Ométhyl- carbamoyl-p-D-psicopyranose Ce composé est obtenu de manière identique à celle décrite dans l'Exemple 4 à partir de 0,20 g (0,60 mmoles) du composé obtenu à l'exemple précédent, de 0,15 g (1,78 mmoles) de bicarbonate de sodium solide et 0,22 g (0.93 mmoles) d'acide 3- chloroperbenzoique à 72%. Rendement: 72% Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) 8 (ppm): 1,35 (9H, s); 2,40 (1H, d); 2,60 (3H, s); 2,75 (1H, d); 3,30 (3H, s); 3,65 (1H, s, échangeable par D20); 3,70 à 3,80 (3H, m); 3,90 (1H, d); 4,20 (1H, d) ; 5,20 (1H, s élargi); 7,20 (1H, q, échangeable par D20). Analyse élémentaire: (Formule brute: C 1 5H25NO8) C H N % trouvé 51,95 7,25 4,09 % calculé 51,87 7,25 4,03 Exemple 7: 5-O-Benzoylcarbamoyl-1,2-O-isopropylidène-3-isopropényl-4méthoxy-i- D-psicopyranose En procédant comme décrit pour la préparation de l'Exemple 5 à partir de 1,20 g (4,37 mmol) du composé obtenu à l'exemple 2 et 0,96 g (6,52 mmoles) d'isocyanate de benzoyle, et après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: éther diéthylique/dichlorométhane, 2:1), 1,30 g (3,08 mmoles) de produit attendu sont obtenus. Rendement: 70% Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) 8 (ppm): 1, 30 (3H, s); 1,40 (3H, s); 1,85 (3H, s); 3,31 (3H, s); 3,72 (1H, d); 3,80 (1H, d); 3,89 (1H, d); 4,05 (1H, d); 4,15 (1H, d); 4,40 (1H, s, échangeable par D20); 5,05 (1H, s élargi); 5,25 (1H, s élargi); 5,50 (1H, s élargi); 7,52 (2H, t); 7,62 (1H, t) 7,90 (2H, d); 11,12 (1H, s, échangeable par D20). Exemple 8: 5-O-Benzoylcarbamoyl-1,2-O-isopropylidène-3-(1'méthyloxiranyl)-4- méthoxy- -D-psicopyranose En procédant selon le mode opératoire décrit pour la préparation de l'Exemple 4, à partir de 0,25 g (0,59 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 7 et de 0,22 g (0,93 mmoles) d'acide 3chloroperbenzofque à 72%, puis purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: - 19- -19 - 2723947 éther diéthylique/heptane, 5:1), 0,10 g (0,23 mmoles) de composé attendu sous la forme d'une mousse de couleur blanche sont recueillis. Rendement: 39% Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) 8 (ppm): 1, 40 (9H, s); 2,41 (1H, d); 2,81 (1H, d); 3,35 (3H, s); 3,70 à 3,82 (3H, m); 4,00 (1H, d); 4,25 (1H, d); 4,30 (1H, s, échangeable par D20); 5,40 (1H, s élargi); 7,52 (2H, t); 7,61 (1H, t); 7,88 (2H, d); 10,96 (1H, s, échangeable par D20). Analyse élémentaire: (Formule brute: C21 H27NOg9) C H N % trouvé 57,84 6,27 3,04 % calculé 57,66 6,22 3,20 i0 Exemple 9: 3-Isopropényl-4-méthoxy-5-O-méthylcarbamoyl-53-D- psicopyranose A une suspension de 1,10 g (3,24 mmoles) du composé obtenu à l'Exemple 5 dans 40 ml d'eau sont ajoutés 20 g de résine acide (DOWEX 50X8-100). L'ensemble est chauffé à 60 C pendant 80 minutes puis laissé sous agitation à température ambiante pendant 1,5 heures. Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat évaporé pour donner 0,92 g (3,15 mmoles) du triol attendu sous la forme d'une mousse blanche. Rendement: 97% Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) ô (ppm): 1,80 (3H, s); 2,60 (3H, d); 3,20 (3H, s); 3,35 à 3,60 (4H, m, dont 1H échangeable par D20); 3,80 (1H, d); 4,00 (1H, m); 4,60 (1H, m, échangeable par D20); 4,89 (1H, s élargi); 5,15 (1H, s élargi); 5,22 (1H, s élargi); 5,50 (1H, s, échangeable par D20); 7,25 (1H, q, échangeable par D20). Exemple 10: 1-(para-Toluènesulfonyl)-3-isopropényl-4-méthoxy-5-O-méthyl- carbamoyl- 5D-psicopyranose A une solution de 3,90 g (13,39 mmoles) de triol obtenu à lExemple 9 dans 40 ml de pyridine anhydre sont ajoutés, à température ambiante et sous atmosphère d'azote, 8,94 g (46,89 mmoles) de chlorure de tosyle. Après 2 heures d'agitation à température ambiante le mélange réactionnel est versé dans 30 ml d'une solution aqueuse (10%) de chlorure d'ammonium refroidie à 0 C. Le mélange réactionnel est ensuite dilué dans 200 ml d'acétate d'éthyle puis les 2 phases sont séparées. Après traitement habituel de la phase organique et purification du produit brut par chromatographie sur gel de silice (éluant: éther diéthylique), 4,98 g (11,18 mmoles) de produit attendu sous la forme d'une mousse blanche sont obtenus. - 20 - 2723947 Rendement: 83% Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) 5 (ppm): 1,70 (3H, s); 2,40 (3H, s); 2,70 (3H, d); 3,25 (3H, s); 3,60 (1H, d); 3,75 (1H, s échangeable par D20); 3,80 (1H, d); 3,90 à 4,00 (3H, m); 4,85 (1H, s élargi); 5,05 (1H, s élargi); 5,20 (1H, s élargi); 6,60 (1H, s, échangeable par D20); 7,22 (1H, q, échangeable par D20); 7,48 (2H, d); 7,75 (2H, d). Exemple 11: 1-(para-Toluènesulfonyl)-3-(1'-méthyloxiranyl)-4-méthoxy-5-Ométhyl- carbamoyl-5-D-psicopyranose En procédant selon le mode opératoire décrit pour la préparation de l'Exemple 4, à partir de 0,25 g (0,56 mmoles) du composé obtenu à l'exemple précédent et de 0,21 g (0,89 mmoles) d'acide 3-chloroperbenzoïque à 72%, puis purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: pentane/acétate d'éthyle, 1:1), 0,16 g de produit attendu sous la forme d'une mousse de couleur blanche sont obtenus. Rendement: 61% Caractéristiques spectrales: !H RMN (DMSO) ô (ppm): 1, 80 (3H, s); 2,20 (lH,'d); 2,40 (3H, s); 2,50 (1H, m); 2,55 (3H, d); 3,25 (3H, s); 3,44 (1H, s échangeable par D20); 3,60 (1H, d); 3,80 à 3,85 (2H, m); 4,00 (1H, d); 4,10 (1H, d); 5,11 (1H, s élargi); 6,72 (1H, s, échangeable par D20); 7,05 (1H, q, échangeable par D20); 7,49 (2H, d); 7,80 (2H, d). Analyse élémentaire: (Formule brute: Ci9H27NO10S) C H N S % trouvé 49,83 6,34 3,15 6,64 % calculé 49,45 5,90 3,04 6,95 Exemple 12: 1-Bromo-3-isopropényl-4-méthoxy-5-O-méthylcarbamoyl-1-D- psicopyranose A une solution de 0,31 g (0,69 mmoles) du composé obtenu à l'Exemple 10, dans 15 ml d'acétone sont ajoutés, à température ambiante et en une seule portion, 0,29 g (3,34 mmoles) de bromure de lithium. Le mélange réactionnel est placé sous agitation puis chauffé à 75 C pendant 1,5 heures. 0,26 g (2,99 mmoles) de bromure de lithium supplémentaires sont alors ajoutés et l'ensemble est à nouveau chauffé à 75 C pendant 1 heure. L'acétone est évaporée sous pression réduite et le résidu repris dans 20 ml d'acétate d'éthyle. Le traitement habituel de la phase organique fournit 0,23 g (0,65 mmoles) de produit attendu sous la forme d'une mousse de couleur blanche. - 21 - - 21 - 2723947 Rendement: 94% Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) (ppm): 1,80 (3H, s); 2,60 (3H, d); 3,22 (3H, s); 3,52 (1H, d); 3,70 (1H, d); 3,78 (1H, d); 3,82 (1H,s échangeable par D20); 3,89 (1H, d); 4,05 (1H, d); 4, 95 (1H, sélargi); 5,20 (1H, s élargi); 5,23 (1H, s élargi); 6,20 (1H, s, échangeable par D20) 7,30 (1H, q, échangeable par D20). Exemple 13: 1-Bromo-3-(l'-méthyloxiranyl)-4-méthoxy-5-O-méthylcarbamoyl5-D- psicopyranose En procédant selon le mode opératoire décrit pour la préparation de l'Exemple 4, à partir de 0,23 g (0,65 mmoles) du composé obtenu à l'exemple précédent et de 0,23 g (0,97 mmoles) d'acide 3-chloroperbenzoïque à 72%, puis purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: éther diéthylique), 0,16 g (0,43 mmoles) de composé attendu sous la forme d'un solide de couleur blanche sont obtenus. Rendement: 66% Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) 8 (ppm): 1, 35 (3H, s); 2,32 (1H, d); 2,58 (3H, d); 2,72 (1H, d); 3,28 (3H, s); 3,45 (lH,s échangeable par D20); 3,62 (1H, d); 3,69 (2H, s); 3,90 (1H, d); 3, 99 (1H, d); 5,12 (1H, s élargi); 6,32 (1H, s, échangeable par D20); 7,10 (1H, q, échangeable par D20). Analyse élémentaire: (Formule brute: C12H20BrNO7) C H N Br % trouvé 38,72 5,18 3,83 21,64 % calculé 38,93 5,45 3,78 21,58 Exemple 14: 1,2-O-Isopropylidène-3- isopropényl-4,5-diméthoxy-15-D-psicopyranose A une suspension d'hydrure de sodium (60% dans l'huile; 1,10 g; 27,50 mmoles) dans 50 ml de N,N- diméthylformamide anhydre sont ajoutés, goutte-à-goutte et à température ambiante, 3,28 g (12,60 mmoles) du composé obtenu à l'Exemple 1, en solution dans 35 ml de N,N- diméthylformamide anhydre. Le mélange réactionnel est placé sous agitation à température ambiante pendant 30 minutes puis est refroidi à 0 C avant l'addition goutte-à-goutte de 2,35 ml (5,36 g; 37,75 mmoles) d'iodure de méthyle. Après 50 minutes d'agitation à 0 C le mélange réactionnel est versé dans 100 ml d'une solution (10%) aqueuse de chlorure d'ammonium refroidie à 0 C. Le traitement habituel de la phase organique conduit, après - 22 - -22 - 2723947 purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: pentane/acétate d'éthyle, 8:1 puis :1), à 2,93 g (10,16 mmoles) de produit attendu sous la forme d'une huile de couleur jaune. Rendement: 80% Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) 8 (ppm): 1,29 (3H, s); 1,35 (3H, s); 1,80 (3H, s); 3,30 (3H, s); 3,40 (3H, s); 3,65 (1H, d); 3, 72 (2H, m); 3,95 (1H, s); 3,97 (1H, d); 4,05 (1H, d); 4,49 (1H, s, échangeable par D20); 5,02 (1H, s élargi); 5,15 (1H,s élargi). Exemple 15: 1,2-O-Isopropylidène-3-(1'-méthyloxiranyl)-4,5-diméthoxy-13D- psicopyranose En procédant selon le mode opératoire décrit pour la préparation de l'Exemple 4, à partir de 0,44 g (1,52 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 14 et de 0,40 g (1,69 mmoles) d'acide 3- chloroperbenzoique à 72%, puis purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: pentane/acétate d'éthyle, 1,5:1), 0,27 g (0,89 mmoles) de composé attendu sous la forme d'un solide de couleur blanche sont obtenus. Rendement: 58% Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) ô (ppm): 1,40 (3H, s); 1,44 (6H, s); 2,22 (1H, d); 2,95 (1H, d); 3,35 (3H, s); 3,40 (3H, s); 3,60 (1H, d); 3,66 à 3,72 (2H, m); 3,92 (1H, d); 3,96 (1H, d); 4,40 (lH, s, échangeable par D20); 4,56 (1H, d). Analyse élémentaire: (Formule brute: C14H2407) C H % trouvé 55,92 7,99 % calculé 55,25 7,95 Exemple 16: 1, 2-O-Isopropylidène-3-(1'-méthyloxiranyl)4-méthoxy-13-D-psicopyranose En procédant selon le mode opératoire décrit pour la préparation de l'Exemple 4, à partir de 0,25 g (0,91 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 2 et de 0,34 g (1,44 mmoles) d'acide 3- chloroperbenzoique à 72%, puis purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: pentane/acétate d'éthyle, 2:1), 0,17 g (0,58 mmoles) de composé attendu sous la forme d'une mousse de couleur blanche sont obtenus. Rendement: 63% Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) (ppm): 1, 35 (9H, s); 2,42 (1H, d); 2,75 (1H, d); 3,20 (3H, s); 3,50 (1H, s); 3,65 à 3,85 (3H, m); 4,10 (1H, s élargi); 4,20 (1H, d); 4,95 (1H, s, échangeable par D20); 5,15 (1H, d, échangeable par D20). -23 - Analyse élémentaire: (Formule brute: C13H2207) C H % trouvé 54,14 7,73 % calculé 53,78 7,64 Exemple 17: 1,2-O-Isopropylidène-[3-D-rythro-2,5-hexodiulo-3-(l'méthyloxiranyl)-4- méthoxy-2,6-pyranose A une solution du composé obtenu à l'Exemple 16 (0,22 g; 0,76 mmoles) dans 5 ml de dichlorométhane anhydre contenant 0, 50 g de tamis moléculaire activé (0,4 nm) sont ajoutés 0,70 g (1,86 mmoles) de dichromate de pyridinium. L'ensemble est placé sous agitation, à température ambiante pendant 22 heures puis le mélange réactionnel est directement chromatographié sur gel de silice (éluant: acétate d'éthyle/pentane, 2:1) pour donner 0,13 g i0 (0,45 mmoles) de cétone attendue sous la forme d'un solide de couleur blanche. Rendement: 59% Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) ô (ppm): 1,45 (9H, s); 2,50 (1H, m); 2,80 (1H, d); 3,50 (3H, s); 3,85 (1H, d); 3,90 (1H, d); 4,20 (1H, d); 4,30 (1H, d); 4,50 (1H, s); 4,70 (1H, s, échangeable par D20). Analyse élémentaire: (Formule brute: C 1 3H2007) C H % trouvé 53,77 7,05 % calculé 54,16 6,99 Exemple 18: 5-O-(1-Imidazolylcarbonyl)-1,2-O-isopropylidène-3-(1'méthyloxiranyl)-4- * méthoxy-p-D-psicopyranose A une solution du composé obtenu à l'Exemple 16 (2,00 g; 6,89 mmoles) dans 40 ml de dichlorométhane anhydre sont ajoutés en une seule portion, sous atmosphère d'azote et à température ambiante, 3,35 g (20,66 mmoles) de carbonyle diimidazole. Le mélange réactionnel est placé sous agitation à température ambiante pendant 5 heures. Le solvant est alors évaporé sous pression réduite et le résidu solide résultant est chromatographié sur gel de silice (éluant: acétate d'éthyle/pentane, 2:1). 2,33 g (6,06 mmoles) de composé attendu sous la forme d'une mousse blanche sont ainsi obtenus. Rendement: 88% -24 - -24 - 2723947 Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) 8 (ppm): 1,40 (9H, 2s); 2,80 (1H, m); 2,84 (1H, d); 3,40 (3H, s); 3,82 (1H, d); 3,90 (1H, d); 4,02 (2H, m); 4,25 (1H, d); 4,45 (1H, s, échangeable par D20); 5,50 (1H, s élargi); 7,06 (1H, s); 7,65 (1H, s); 8,30 (1H, s). Analyse élémentaire: (Formule brute: C 17H24N208) C H N % trouvé 53,04 6,30 7,05 % calculé 53,12 6,29 7,29 Exemple 19: 5-O-{1-[4-((2,3,4-Triméthoxybenzyl)pipérazinyl)]carbonyl}-1, 2-O- isopropylidène-3-(1 '-méthyloxiranyl)-4-méthoxy-3-D-psicopyranose A une solution du composé obtenu à l'Exemple 18 (1,00 g; 2,60 mmoles) dans 6 ml de o10 dichlorométhane anhydre sont ajoutés, à température ambiante et sous atmosphère d'azote, 1,50 g (5,63 mmoles) de 4-[(2,3,4triméthoxybenzyl)pipérazine] (TRIMETAZIDINE ). Le mélange réactionnel est placé sous agitation à température ambiante pendant 17 heures puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu huileux de couleur jaune obtenu est purifié sur colonne de gel de silice (éluant: acétate d'éthyle). 1.15 g (1,97 mmoles) de produit attendu sous la forme d'une mousse blanche sont isolés. Rendement: 75% Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) 8 (ppm): 1,40 (9H, 2s); 2,25 (4H, s large); 2,43 (1H, m); 2,80 (1H, d); 3,35 (6H, m); 3,60 (1H, s, échangeable par D20); 3,70 (1H, m); 3,71 (3H, s); 3,75 (2H, m); 3,78 (9H, s); 3,90 (1H, d); 4,19 (1H, d); 5,15 (1H, d); 6,77 (1H, d); 6, 96 (1H, d). Analyse élémentaire: (Formule brute: C28H42N201 1) C H N % trouvé 57,69 7,16 4,72 % calculé 57,72 7,27 4,81 Exemple 20: 5-O-[1-(4-Chloroacétylpipérazinyl)carbonyl]-1,2-Oisopropylidène-3-(1'- méthyloxiranyl)-4-méthoxy-3-D-psicopyranose A une solution du composé obtenu à l'Exemple 19 (0,50 g; 0,86 mmoles) dans 12 ml d'un mélange acétonitrile/eau (2:1) sont ajoutés, à 0 C, 1,5 g (2,74 mmoles) de nitrate d'ammonium cérique. Le mélange réactionnel est placé sous agitation pendant 2,5 heures en laissant la température évoluer progressivement vers la température ambiante. Après évaporation des -25 - 2723947 solvants le résidu est chromatographié sur gel de silice (éluant: dichlorométhane/métha- nol/ammoniaque, 90:10:0,5). 0,16 g (0,40 mmoles) de composé débenzylé sont obtenus. A une solution de 0,15 g (0,37 mmoles) de ce dérivé dans 5 ml de dichlorométhane anhydre contenant 0,15 ml (0,11 g; 1,08 mmoles) de triéthylamine anhydre sont additionnés goutte-à- goutte, à 0 C et sous atmosphère d'azote, 0,045 ml (0,064 g; 0,56 mmoles) de chlorure d'acide chloroacétique. Le mélange réactionnel est placé sous agitation à 0 C pendant 1 heure minutes puis l'ensemble est versé dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium (10%) refroidie à 0 C. Après traitement habituel de la phase organique puis purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: acétate d'éthyle), 0,086 g (0,18 mmoles) de produit attendu sous la forme d'une mousse beige sont obtenus. Rendement global: 22% Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) ô (ppm): 1,40 (9H, 3s); 2,43 (1H, d); 2,80 (1H, d); 3,30 (3H, s); 3,40 (8H, s élargi); 3,80 (4H, m, dont 1 échangeable par D20); 3,92 (1H, d); 4,20 (1H, d); 4,40 (2H, s); 5,18 (1H, s élargi). Analyse élémentaire: (Formule brute: C20H31 C1N209) C H N Cl % trouvé 49,80 6,41 5,71 7,73 % calculé 50,16 6,52 5,85 7,40 Exemple 21: 5-O-[1-(4Formylpipérazinyl)carbonyl]-1,2-O-isopropylidène-3-(1'-méthyl oxiranyl)4-méthoxy-[-D-psicopyranose Cette synthèse a été réalisée dans les mêmes conditions opératoires que celles décrites pour la préparation de l'Exemple 19, à partir de 0,50 g du composé obtenu à l'Exemple 18 (1,30 mmoles) et de 0,40 ml (0,44 g; 3,88 mmoles) de N-formylpipérazine dans 5 ml de dichlorométhane anhydre. 0,36 g (0,84 mmoles) de produit attendu sous la forme d'une poudre de couleur blanche sont obtenus. Rendement: 64% Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) b (ppm): 1,40 (9H, s); 2,48 (1H, d); 2,80 (1H, d); 3,30 (3H, s); 3,35 (8H, m); 3,70 à 3,85 (4H, m, dont 1H échangeable par D20); 3,92 (1H, d); 4,21 (1H, d) , 20 (1H, s élargi); 8,06 (1 H, s). Analyse élémentaire: (Formule brute: C 19H30N209) C H N % trouvé 52,95 6,99 6,51 % calculé 53,02 7,02 6,51 26- 26-723947 Exemple 22: 4,5-di-O-Chloroacétylcarbamoyl-1,2-O-isopropylidène-3isopropényl-i- D-psicopyranose En procédant selon le mode opératoire décrit pour la préparation de l'Exemple 3, à partir de 0,50 g (1,82 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 1 et de 0,50 ml (0,70 g; 5,87 mmoles) d'isocyanate de chloroacétyle, puis purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: acétate d'éthyle/pentane, 1:1), 0,90 g (1,80 mmoles) de produit attendu sous la forme d'un solide de couleur blanche sont obtenus. Rendement: 98% Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) i (ppm): 1, 30 (3H, s); 1,40 (3H,s); 1,75 (3H, s); 3,85 (2H, m); 4,15 (2H, m); 4,25 (1H, s, échangeable par D20); 4,30 (2H, s); 4,50 (2H, s); 5,15 (1H, s); 5,25 (2H, s); 5,30 (1H, s); 11,10 (1H, s, échangeable par D20); 11,18 (1H, s, échangeable par D20). Analyse élémentaire: (Formule brute: C 18H24Cl2N2010) C H N Cl % trouvé 43,70 4, 84 5,56 14,24 % calculé 43,30 4,94 5,61 14, 20 Exemple 23: 4,5-di-O-Chloroacétylcarbamoyl-1,2-O-isopropylidène-3-(1 '-méthyl oxiranyl)- 5-D-psicopyranose En procédant selon le mode opératoire décrit pour la préparation de l'Exemple 4, à partir de 0,30 g (0,60 mmoles) du produit décrit exemple 22 et de 0,17 g ( 0,72 mmoles) d'acide 3- chloroperbenzoique à 72%, puis purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: éther diéthylique), 0,19 g (0,38 mmoles) de produit attendu sous la forme d'une mousse de couleur blanche sont obtenus. Rendement: 63% Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) È (ppm): 1, 35 (3H, s); 1,41 (6H, 2s); 2,50 (1H + DMSO, s élargi); 2,99 (1H, d); 3, 72 (1H, d); 3,85 (1H, s); 4,00 (1H, s, échangeable par D20); 4,12 (1H, d); 4,25 (1H, d); 4,40 (2H, s); 4,52 (2H, s); 5,20 (1H, s élargi); 5,30 (1H, s élargi); 11,06 (1H, s, échangeable par D20); 11,20 (1H, s, échangeable par D20). Analyse élémentaire: (Formule brute: C 18H24C12N201 1) C H N Cl % trouvé 41,78 4,83 5,26 14,04 % calculé 41,96 4,69 5,44 13,76 -27 - 2723947 Exemple 24: 5-O-Phénylcarbamoyl-1,2-O-isopropylidène-3-(1'méthyloxiranyl)-4- méthoxy-p-D-psicopyranose Composé obtenu à partir du composé décrit à l'Exemple 2, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 3, en remplaçant l'isocyanate de chloroacétyle par l'isocyanate de phényle, puis en procédant à l'oxydation décrite à l'Exemple 4. Analyse élémentaire: (Formule brute: C20H27NO8) C H N % trouvé 58,95 6,39 3,48 % caleulé 58,67 6,65 3,42 Exemple 25: 1,2-O-Isopropylidène-3-isopropényl-3,4-diméthoxy-5-v- psicopyranose Etape A: 5-O-tert-Butyldiméthysilyl- 1,2-O-isopropylidène-3isopropényl-3,4- diméthoxy-3-D-psicopyranose A une solution de 2,00 g (7,29 mmoles) du composé obtenu à l'Exemple 2 dans 10 ml de N,N- diméthylformamide anhydre refroidie à 0 C sont ajoutés successivement 1, 24 g (18,21 mmoles) d'imidazole et 1,92 g (12,73 mmoles) de chlorure de tertbutyldiméthylsilyle. L'ensemble est placé sous agitation en laissant la température évoluer vers la température ambiante pendant 72 heures. Le produit intermédiaire est isolé et purifié par chromatographié sur gel de silice (éluant: éther de pétrole/acétate d'éthyle, 4:1) pour donner 2,72 g (7, 00 mmoles) de composé attendu sous la forme d'un solide de couleur blanche. Une solution de ce produit (1,18 g; 3,04 mmoles) dans 5 ml de tétrahydrofurane anhydre est ajoutée à une suspension d'hydrure de sodium (0,22 g; 5,50 mmoles) dans 6 ml de tétrahydrofurane anhydre. L'ensemble est placé sous agitation et atmosphère d'azote à reflux du solvant pendant minutes et 1,15 ml (2,62 g; 18,47 mmoles) d'iodure de méthyle sont ajoutés. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux du tétrahydrofurane pendant 1,5 heures supplémentaires puis l'ensemble est versé dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium (10%) refroidie à 0 C. Après traitement habituel de la phase organique et purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: dichloro-méthane), 0,86 g (2,14 mmoles) de dérivé attendu sous la forme d'une mousse de couleur blanche sont obtenus. Rendement: 67% Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) 8 (ppm): 0,10 (6H, s); 0,30 (9H, s); 1,20 (3H, s); 1,30 (3H, s); 1,70 (3H,s); 3,30 (3H, s); 3,35 (3H, s,); 3,50 à 3,60 (2H, m); 3,65 (1H, d); 3,70 (1H, d); 4,10 (1H, d); 4,20 (1H, s élargi); 5,00 (1H, s élargi); 5,20 (1H, s). -28 - 2723947 Etape B: 1,2-O-Isopropylidène-3-isopropényl-3,4-diméthoxy-[-Dpsicopyranose A une solution du composé obtenu à l'Etape précédente (0, 85 g; 2,11 mmoles) dans 6 ml de têtrahydrofurane anhydre refroidie à 0 C sont ajoutés rapidement 6,5 ml d'une solution (1 M dans le tétrahydrofurane) de fluorure de tétrabutylammonium (6,50 mmoles). L'ensemble est placé sous agitation en laissant évoluer la température vers la température ambiante pendant 5 heures. Après traitement habituel de la phase organique et purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: pentane/éther diéthylique, 1:1), 0,60 g (2,09 mmoles) de composé attendu sous la forme d'une huile incolore sont obtenus. Rendement: 99% Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) 8 (ppm): 1, 30 (3H, s); 1,40 (3H, s); 1,90 (3H,s); 3,30 (3H, s); 3,40 (3H, s,); 3,65 à 3,75 (3H, m); 3,80 (1H, dxd); 4,20 (1H, m); 4,30 (2H, m, dont 1 échangeable par D20); 5,00 (1H, s élargi); 5,30 (1H,s élargi). Exemple 26: 5-O-Chloroacétylcarbamoyl- 1,2-O-isopropylidène-3isopropényl-3,4- diméthoxy-1-D-psicopyranose En procédant selon le mode opératoire décrit pour la préparation de l'Exemple 3, à partir de 0,10 g (0,35 mmoles) du composé obtenu à partir de l'Exemple 25 et de 0,05 ml (0,07 g; 0,59 mmoles) d'isocyanate de chloroacétyle, une purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: éther diéthylique), fournit 0, 14 g (0,34 mmoles) de produit attendu sous la forme d'une mousse de couleur blanche. Rendement: 97% Caractéristiques spectrales 1H RMN (DMSO) 8 (ppm): 1,30 (3H, s); 1,40 (3H, s); 1,90 (3H,s); 3,30 (3H, s); 3,40 (3H, s,); 3,75 (1H, d); 3,80 (1H, d); 3,95 (1H, d); 4,00 (1H, d); 4,25 (1H, d); 4,45 (2H, s) 5,05 (1H, s); 5,35 (lH,s); 5,40 (1H, s élargi); 11,10 (1H, s, échangeable par D20). Exemple 27: 1,2-O-Isopropylidène-3,4-diméthoxy-3-(1'-méthyloxyranyl)-,3D- psicopyranose En procédant selon le mode opératoire décrit pour la préparation de l'Exemple 4, à partir de 0,27 g (0,94 mmoles) du produit décrit Exemple 25 et de 0,81 g ( 3,38 mmoles) d'acide 3- chloroperbenzoique à 72%, puis purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: éther diéthylique), 0,25 g (0,82 mmoles) de produit attendu sous la forme d'un solide de couleur blanche sont obtenus. - 29 - 2723947 Rendement: 87% Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) 8 (ppm): 1,40 (9H, 2s); 2,45 (1H, d); 2,90 (1H, d); 3,35 (6H, 2s); 3,60 (1H, d); 3,65 (1H, dd); 3,85 (1H, d); 3,90 (1H, dd); 4,00 (1H, m); 4,40 (1H, d, échangeable par D20); 4,55 (1H, d). Exemple 28: 5-O-Chloroacétylcarbamoyl-1,2-O-isopropylidène-3,4-diméthoxy3-(1 '- méthyloxyranyl)-p3-o-psicopyranose En procédant selon le mode opératoire décrit pour la préparation de l'Exemple 3, à partir de 0,23 g (0,75 mmoles) du produit obtenu à l'Exemple 27 et de 0,08 ml (0,11 g; 0,94 mmoles) d'isocyanate de chloroacétyle, puis purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: dichlorométhane/acétate d'éthyle, 4:1), 0,25 g (0,59 mmoles) de produit attendu sous la forme d'une mousse de couleur blanche sont obtenus. Rendement: 78% Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) 8 (ppm): 1, 35 (9H, 2s); 2,50 (1H, d); 2,80 (1H, d); 3,35 (6H, 2s); 3,60 (1H, d); 3, 72 (2H, 2d); 4,00 (1H, d); 4,40 (2H, s); 4,55 (1H, d); 5,35 (1H, s élargi); 11,02 (1H, s, échangeable par D20). Analyse élémentaire: (Formule brute: C 17H26ClN09) C H N Cl % trouvé 49,84 6,41 3,23 8,26 % calculé 48,17 6,18 3,30 8,37 Exemple 29: 3-Isopropényl-4,5- diméthoxy-53-D-psicopyranose En procédant selon le mode opératoire décrit pour la préparation de l'Exemple 9, à partir de 1,00 g (3,47 mmoles) du composé obtenu à l'Exemple 14 et de 25 g de résine acide (DOWEX X8-100) chauffés dans 50 ml d'eau, puis purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: éther diéthylique puis acétate d'éthyle), 0,59 g (2,38 mmoles) de produit attendu sous la forme d'un solide de couleur blanche sont obtenus. Rendement: 68% Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) 8 (ppm): 1,75 (3H, s); 3,30 (3H, s); 3,35 (1H, m); 3,52 (3H, s); 3,55 (1H, dd); 3,70 à 3,90 (4H, m); 4,30 (1H, s, échangeable par D20); 4,50 (1H, t, échangeable par D20); 4,86 (1H, s); 5,10 (1H, s); 5,40 (1H, s, échangeable par D20). - 3o- - 2723947 Exemple 30: 1-para-Toluènesulfonyl-3-isopropényl-4,5-diméthoxy-5-Dpsicopyranose En procédant selon le mode opératoire décrit pour la préparation de l'Exemple 10, à partir de 0,80 g (3,22 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 29 et de 1,53 g de chlorure de tosyle dans 15 ml de pyridine anhydre, puis purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: éther diéthylique/pentane, 2:1), 0,92 g (2,28 mmoles) de produit attendu sous la forme d'une mousse de couleur blanche sont obtenus. Rendement: 70% Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) 8 (ppm): 1,62(3H, s); 2,40 (3H, s); 3,22 (3H, s); 3,34 (3H, s); 3,68 (1H, d); 3,753,85 (3H, m); 3,90 (1H, d); 3,98 (1H, d); 4,40 (1H, s, échangeable par D20); 4,81 (1H, s élargi); 4,95 (1H, d); 6,46 (1H, s, échangeable par D20); 7,45 (2H, d); 7,71 (2H, d). Exemple 31: 1-Iodo-3-isopropényl-4,5-diméthoxy-[p-D-psicopyranose En procédant selon le mode opératoire décrit pour la préparation de l'Exemple 12, à partir de 0,10 g (0,25 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 30 et de 0,18 g (1,20 mmol) d'iodure de sodium dans 3 ml d'acétone à température ambiante, puis purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: éther diéthylique/pentane, 1,5:1), 0,079 g (0, 22 mmoles) de produit attendu sous la forme d'un solide de couleur jaune pâle sont obtenus. Rendement: 88% Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) 8 (ppm): 1, 76 (3H, s); 3,25 (4H, s + d); 3,40 (3H, s); 3,64 (1H, d); 3,75 à 3,95 (4H, m); 4,50 (1H, s, échangeable par D20); 4,95 (1H, s élargi); 5,15 (1H, s élargi) ,98 (1H, s, échangeable par D20). Exemple 32: (1S,6R,7R, 8R)-8-Isopropényl-6,7-diméthoxy-1,4-dioxaspiro[2,5]octan-8-ol A une solution du composé obtenu à l'Exemple 31 (0,52 g; 1,45 mmol) dans 5 ml de dioxane sont ajoutés, par portions et en 48 heures, 2,20 g (9,49 mmol) d'oxyde d'argent (I). Le mélange réactionnel est alors filtré et le filtrat évaporé pour donner 0,32 g (1,39 mmol) de produit attendu sous la forme d'un solide blanc. Rendement: 93% Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) 8 (ppm): 1, 72 (3H, s); 2,71 (2H, s); 3,40 (6H, 2s); 3,70 (1H, dd); 3,79 à 3,90 (2H, m); 3,95 (1H, dd); 4,70 (1H, s, échangeable par D20); 5,00 (1H, s élargi); 5,20 (1H, s élargi). - 31 - -31 - 2723947 Analyse élémentaire: (Formule brute: C11H1805) C H % trouvé 57,20 7,89 % calculé 57,38 7,88 Exemple 33: 5-O-Chloroéthylcarbamoyl-1,2-O-isopropylidène-3-isopropényl4- méthoxy-p-o-psicopyranose En procédant selon le mode opératoire décrit pour la préparation de l'Exemple 3, à partir de 1,00 g (3,64 mmoles) du composé obtenu à l'Exemple 2 et de 0,46 ml (0,57 g; 5,40 mmoles) d'isocyanate de chloroéthyle, 1,35 g (3,55 mmoles) de produit attendu sous la forme d'un solide de couleur blanche sont obtenus. Rendement: 97% Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) 8 (ppm): 1, 30 (3H, s); 1,35 (3H,s); 1,80 (3H, s); 3,25 (3H, s); 3,32 (2H, m); 3,61 (2H, m); 3,72 (1H, d); 3,78 (2H, m); 3,90 (1H, s, échangeable par D20); 3,95 (1H, d); 4,12 (1H, d); 5,08 (1H, s); 5,25 (1H, s élargi); 5,28 (1H, s élargi); 7,75 (1H, t, échangeable par D20). Exemple 34: 5-O-Chloroéthylcarbamoyl-1,2-O-isopropylidène-3-(1'méthyloxyranyl)-4- méthoxy-1-D- psicopyranose En procédant selon le mode opératoire décrit pour la préparation de l'Exemple 4, à partir de 0,25 g (0,66 mmoles) du composé obtenu à l'Exemple 33 et de 0,17 g (0,71 mmoles) d'acide 3chloroperbenzoïque à 72%, puis purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: éther diéthylique), 0,16 g (0,40 mmoles) de composé attendu sous la forme d'une mousse de couleur blanche sont obtenus. Rendement: 60% Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) 5 (ppm): 1,40 (9H, s); 2,42 (1H, d); 2,81 (1H, d); 3,30 (5H, s); 3,60 à 3,75 (4H, m, dont 1H échangeable par D20); 3,80 (1H, d); 3,90 (1H, d); 4,20 (1H, d); 5,20 (1H, s élargi); 7,60 (1H, t, échangeable par D20). Analyse élémentaire: (Formule brute: C 16H26C1N08) C H N Cl % trouvé 48,34 6,43 3,68 9,27 % calculé 48,55 6,62 3,54 8,96 -32 - 2723947 Exemple 35: 5-O-(2',4'-Difluorophénylcarbamoyl)-1,2-O-isopropylidène-3isopropényl- 4-méthoxy- -D-psicopyranose En procédant selon le mode opératoire décrit pour la préparation de l'Exemple 3, à partir de 0,50 g (1,82 mmoles) du composé obtenu à l'Exemple 2 et de 0,43 ml (0,56 g; 3,63 mmoles) d'isocyanate de 2,4-difluorophényle, puis purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: pentane/éther diéthylique, 4:1), 0,75 g (1,75 mmoles) de produit attendu sous la forme d'un solide de couleur blanche sont obtenus. Rendement: 96% Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) 8 (ppm): 1, 30 (3H, s); 1,40 (3H,s); 1,85 (3H, s); 3,30 (3H, s); 3,80 (2H, s); 3,82 (1H, d); 4,00 (1H, d); 4,10 (1H, s, échangeable par D20); 4,15 (1H, d); 5,08 (1H, s élargi); 5,30 (1H, s élargi); 5,40 (1H, s élargi); 7,05 (1H, txd); 7,31 (1H, txd); 7,81 (1H, m); 9,70 (1H, s, échangeable par D20). Exemple 36: 5-O-(2',4'-Difluorophénylcarbamoyl)-1,2-O-isopropylidène-3(1'- méthyloxyranyl)-4-méthoxy-1-D-psicopyranose En procédant selon le mode opératoire décrit pour la préparation de l'Exemple 4, à partir de 0,72 g (1,67 mmoles) du composé obtenu à l'Exemple 35 et de 0,45 g (1,88 mmoles) d'acide 3-chloroperbenzoïque à 72%, puis purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: éther diéthylique/éther de pétrole, 1:1), 0,32 g (0,72 mmoles) de composé attendu sous la forme d'une mousse de couleur blanche sont obtenus. Rendement: 43% Caractéristiques spectrales 1H RMN (DMSO) 8 (ppm): 1,40 (9H, s); 2,45 (1H, d); 2,82 (1H, d); 3,36 (3H, s); 3,80 (1H, d); 3,82 (2H, s); 3,95 (1H, s, échangeable par D20); 4,00 (1H, d); 4,25 (1H, d); 5,30 (1H, s élargi); 7,05 (lH,txd); 7,30 (1H, txd); 7,80 (1H, m); 9,50 (1H, s, échangeable par D20). Analyse élémentaire: (Formule brute: C20H25F2NO8) C H N % trouvé 53,65 5,42 3,16 % calculé 53,93 5,66 3,14 Exemple 37: 5-O-(3'-Trifluorométhylphénylcarbamoyl)-1,2-O-isopropylidène3-(1'- méthyloxiranyl)-4-méthoxy-[-D-psicopyranose En procédant selon le mode opératoire décrit pour la préparation de l'Exemple 3, à partir de 0,25 g (0,86 mmoles) du composé obtenu à l'Exemple 2 et de 0,25 ml (0,34 g; 1, 82 mmoles) -33 - d'isocyanate de 3-trifluorométhylphényle, puis oxydation selon le mode opératoire décrit à l'exemple 4, et enfin purification par chromatographie sur gel de silice (éluant pentane/acétate d'éthyle, 4:1), 0,23 g (0,50 mmoles) de composé attendu sous la forme d'une mousse de couleur blanche sont obtenus. Rendement global: 58% Caractéristiques spctrales: 1H RMN (DMSO) 5 (ppm): 1,40 (9H, s); 2,45 (1H, d); 2,82 (1H, d); 3,40 (3H, s); 3,60 (1H, s, échangeable par D20); 3,80 (3H, d + s); 4,00 (1H, d); 4,25 (1H, d); 5,46 (1H, s élargi); 7,32 (1H, d); 7,53 (1H, t); 7,65 (1H, d); 7,92 (1H, s); 10,03 (1H, s, échangeable par D20). Analyse élémentaire: (Formule brute: C21H26F3NO8) C H N % trouvé 53,33 5,34 3,17 % calculé 52,83 5,49 2,93 Exemple 38: 5-O-(1 '-Naphtylcarbamoyl)-1,2-O-isopropylidène-3-(1 'méthyloxiranyl)-4- méthoxy-p-D- psicopyranose En procédant selon le mode opératoire décrit pour la préparation de l'Exemple 3, à partir de 0,25 g (0,86 mmoles) du composé obtenu à l'Exemple 2 et de 0,26 ml (0,30 g; 1,79 mmoles) d'isocyanate de l-naphtyle, puis oxydation selon le mode opératoire décrit à l'exemple 4, et enfin purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: dichlorométhane/acétate d'éthyle, 4:1), 0,18 g (0,39 mmoles) de composé attendu sous la forme d'un solide de couleur blanche sont obtenus. Rendement global: 45% Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) 8 (ppm): 1,42 (9H, s); 2,49 (1H, d); 2,85 (1H, d); 3,40 (3H, s); 3,85 (4H, m, dont 1H échangeable par D20); 4,00 (1H, d); 4,26 (1H, d); 5,36 (1H, s élargi); 7,45 à 7,60 (3H, m); 7,72 (2H, q); 7,95 (1H, m); 8,15 (1H, m); 9,62 (1H, s, échangeable par D20). Analyse élémentaire: (Formule brute: C24H29NO8) C H N % trouvé 62,23 6,30 3,20 % calculé 62,73 6,36 3,05 -34- 2723947 Exemple 39: 1,2-O-Isopropylidène-3-alyl-p-D-fructopyranose Etape A: 1, 2:4,5-di-O-isopropylidène-3-allyl-p-D-fructopyranose A une suspension d'hydrure de sodium (60% dans l'huile; 2,30 g; 57,50 mmoles) dans 60 ml de N,N-diméthylformamide anhydre sont ajoutés, goutte-à-goutte et à température ambiante, 10,00 g (38,42 mmoles) de 1,2:4,5-di-Oisopropylidène-[-D-fructopyranose, en solution dans ml de N,Ndiméthylformamide anhydre. Le mélange réactionnel est placé sous agitation à température ambiante pendant 2 heures et on y additionne goutte-à-goutte 6,70 ml (9,37 g; 77,45 mmoles) de bromure d'allyle. Après 75 minutes d'agitation à température ambiante le mélange réactionnel est versé dans 100 ml d'une solution (10%) aqueuse de chlorure d'ammonium refroidie à 0 C. Le traitement habituel de la phase organique, puis une purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: pentane/éther diéthylique, 8:1) fournit 9,88 g (32,89 mmoles) de produit attendu sous la forme d'une huile de couleur jaune. Rendement: 85% Etape B: 1,2-O-isopropylidène-3-allyl-5-D- fructopyranose En procédant selon le mode opératoire décrit pour la préparation de l'Exemple 1, Etape C, à partir de 9,30 g (30,96 mmoles) du composé obtenu à l'Etape précédente, puis purification par chromatographie sur gel de silice (éluant acétate d'éthyle/éther diéthylique, 2:1), 6,04 g (23,20 mnoles) de produit attendu sous la forme d'un solide de couleur blanche sont obtenus. Rendement: 75% Caractéristiques spectrales: iH RMN (DMSO) 5 (ppm): 1, 30 (3H, s); 1,35 (3H, s); 3,40 (1H, d); 3,50 (1H, d); 3,65 (2H, m); 3,70 (2H, d); 3,90 (1H, d); 4,03 (1H, dxd); 4,35 (1H, dxd); 4,70 (1H, d, échangeable par D20); 4,82 (1H, d, échangeable par D20); 5,10 (1H, d); 5, 25 (1H, d); 5,90 (1 H, txdxd). Exemple 40: 1,2-O-Isopropylidène-3-allyl-4-méthoxy-5-D-fructopyranose En procédant selon le mode opératoire décrit pour la préparation de l'Exemple 2, à partir de 1,00 g (3,84 mmoles) du composé obtenu à l'Exemple 39 et de 1,91 g de dibutylétain (7,67 mmoles) à reflux pendant 48 heures dans 30 ml de méthanol puis, en utilisant l'intermédiaire formé à l'issue de cette réaction et en le soumettant à l'action de 1,20 ml (2,74 g; 19,27 mmoles) d'iodure de méthyle à reflux du dioxane (20 ml) pendant 60 heures, 0,92 g (3,35 -35 - 2723947 mmoles) de composé attendu sous la forme d'une mousse de couleur blanche sont isolés après chromatographie sur gel de silice (éluant: pentane/acétate d'éthyle, 2:1). Rendement: 87% Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) & (ppm): 1, 28 (3H, s); 1,38 (3H, s); 3,30 (3H, s); 3,32 (1H, dxd); 3,52 (2H, d+s); 3,70 (1H, d); 3,80 (1H, d); 3,92 (2H, m); 4,00 (1H, d); 4,28 (1H, dxd); 4,73 (1H, d, échangeable par D20); 5,10 (1H, d); 5,21 (1H, d); 5,90 (1H, txdxd). Exemple 41: (2'SR)-1,2-O-Isopropylidène-3-(2':3'-époxypropyl)-4-méthoxyp3-D- fructopyranose En procédant selon le mode opératoire décrit pour la préparation de l'Exemple 4, à partir de 1,18 g (4,30 mmoles) du composé obtenu à lExemple 40 et de 1,90 g (8,03 mmoles) d'acide 3chloroperbenzoique à 72%, puis purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: éther diéthylique), 0,53 g (1,82 mmoles) du mélange diastéréoisomérique attendu est obtenu. Rendement: 42% (mélange des deux diastéréoisomères) Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) 8 (ppm): 1,30 (3H, s); 1,40 (3H, s); 2,50 (1H, m); 2,80 (1H, m); 3,10 (1H, m); 3,30 (7H, m); 3,40 (1H, m); 3,70 (2H, m); 3,80 (1H, m); 4,00 (1H, d); 4,70 (1H, d, échangeable par D20). Exemple 42: (2'S)- et (2'R)-5-O-Chloroacétylcarbamoyl-1,2-Oisopropylidène-3-(2':3'- époxypropyl)-4-méthoxy- -D-fructopyranoses y \, ó vc,o o. 0 M"/ o., il"/ HN 0 \0 > HN' kO "O O CH3 tX CH3 Diastéréoisomère A Diastéréoisomère B En procédant comme décrit pour la préparation de l'Exemple 3 à partir de 0,50 g (1,72 mmoles) du mélange de diastéréoisomères obtenus à l'Exemple 41 et de 0,25 ml (0,35 g; 2,93 mrnoles) d'isocyanate de chloroacétyle, puis purification par chromatographie (HPLC, colonne Kromasil 100-5C18, éluant: acétonitrile/eau, 3:7), 0,189 g (0,46 mmoles) de diastéréoisomère A attendu ainsi que 0,164 g (0,40 mmoles) de diastéréoisomère B, tous 2 sous la forme d'une mousse de couleur blanche sont obtenus. Rendement: diastéréoisomère A: 27% diastéréoisomère B: 23% - 36- 36- 2723947 Caractéristiques spectrales Diastéréoisomère A: 1H RMN (DMSO) ô (ppm): 1, 32 (3H, s); 1,40 (3H, s); 2,54 (1H, dxd); 2,72 (1H, t); 3,10 (1H, txd); 3,28 (3H, s); 3,29 (1H, m); 3,50 (1H, d); 3,60 (1H, dxd); 3,70 (1H, dxd); 3,85 (2H, d+s); 4,05 (2H, d+s);; 4,41 (2H, s); 5,29 (1H, s élargi); 11, 01 (1H, s, échangeable par D20). Caractéristiques spectrales Diastéréoisomère B: 1H RMN (DMSO) S (ppm): 1, 32 (3H, s); 1,41 (3H, s); 2,60 (1H, m); 2,70 (1H, m); 3,10 (1H, m); 3,29 (3H, s); 3,50 (1H, d); 3,58 (1H, dxd); 3,70 (1H,); 3,70 à 3,75 (2H, m); 3,80 à 3,85 (2H, m); 4,10 (1H, d); 4,42 (2H, s); 5,25 (1H, s élargi); 11, 00 (1H, s, échangeable par D20). Analyse élémentaire: (Formule brute: C 16H24C1N09) C H N Cl % calculé 46,89 5,90 3,42 8,65 Diastéréoisomère A % trouvé 46,85 5,90 3,27 8,83 Diastéréoisomère B % trouvé 47,33 5,96 3,32 8,59 Exemple 43: 1,2-O-Isopropylidène-3-[(5'-méthyl)hexyloxiran-l'-yl]4méthoxy-p-D- psicopyranose Etape A: 1,2:4,5-di-O-isopropylidène-3-[(5'- méthyl)hexen- 1 '-yl]-[3-D-psicopyranose A une solution de 6,55 ml de 5- méthylhex-1-yne (4,83 g; 50,26 mmoles) dans 30 ml de tétrahydrofurane anhydre refroidie à -78 C sont ajoutés goutte-à-goutte et sous atmosphère d'azote 18 ml de n-butyllithium (2,5 molaire dans l'hexane soit 45,00 mmoles). L'ensemble est laissé sous agitation à -78 C pendant 15 minutes puis à 0 C pendant 30 minutes. Cette solution est alors additionnée goutte-à-goutte, à une solution de 1,2:4, 5-di-O-isopropylidène- -D-érythro-2,3-hexodiulo-2,6-pyranose (décrit Exemple 1, Etape A; 6,50 g; 25,17 mmoles) dans 140 ml de toluène anhydre refroidie à -78 C. Après 2 heures d'agitation à -78 C le mélange réactionnel est versé dans une solution aqueuse à 10% de chlorure d'ammonium (150 ml) refroidie à 0 C. Le traitement habituel de la phase organique fournit 8,60 g de 1,2:4,5-di- O-isopropylidène-3-[(5'-méthyl)hexen-l'-yl]-1-D-psicopyranose sous la forme d'un résidu huileux que l'on utilise sans purification pour l'étape suivante. L'hydrogénation d'une solution de 3,07 g (8,66 nmmnoles) de ce composé dans 120 ml de benzène en présence de 0,82 g de catalyseur de Lindlar pendant 1,5 heures conduit après filtration, évaporation et chromatographie sur gel de silice (éluant: pentane/acétate d'éthyle, 20:1) au composé attendu (2,41 g; 6,76 mmoles) sous la forme d'une huile incolore. Rendement: 75% - 37 - Etape B: 1,2-O-isopropylidène-3-[(5'-méthyl)hexen- 1 '-yl]-p-Dpsicopyranose En procédant selon le mode opératoire décrit pour la préparation de lExemple 1 (Etape C), à partir de 2,25 g (6,31 mmoles) du composé obtenu à l'étape précédente, puis évaporation des ml du mélange acide acétique/eau, 4:1, 1,98 g (6,26 mmoles) de produit attendu sous la forme d'une huile incolore sont obtenus. Rendement: 99% Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) 8 (ppm): 0,85 (6H, d); 1,20 (2H, m); 1,30 (3H, s); 1,40 (3H, s); 1,51 (1H, o); 2,40 (2H txd); 3,50 (1H, dxd); 3,68 (1H, dxd); 3,81 (3H, m); 4,00 (1H, d); 4,58 (1H, d, échangeable par D20); 4,90 (1H, s, échangeable par D20); 5,15 (1H, d); 5, 45 (1H, m); 5,75 (1H, d, échangeable par D20). Exemple 44: 1,2-O-Isopropylidène-3-[(5'-méthyl)hexén-1'-yl]-4-méthoxy-3D-psicopyranose En procédant selon le mode opératoire décrit pour la préparation de l'Exemple 2, à partir de 1,98 g (6,26 mmoles) du composé obtenu à l'Exemple 43 et de 3,15 g de dibutylétain (12,65 mmoles) à reflux pendant 4 heures dans 60 ml de méthanol, puis en utilisant l'intermédiaire formé à l'issue de cette réaction et en le soumettant à l'action de 6,50 ml (14,82 g; 104,41 mmoles) d'iodure de méthyle à reflux du dioxane (50 ml) pendant 37 heures, et après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: pentane/éther diéthylique, 3:1), 1,37 g (4,15 mmoles) de composé attendu sous la forme d'une mousse de couleur blanche sont obtenus. Rendement: 66% Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) 8 (ppm): 0,85 (6H, d); 1,18 (2H, m); 1,30 (3H, s); 1,40 (3H, s); 1,50 (1H, o); 2,40 (2H, m); 3,16 (1H, d); 3,30 (3H, s); 3,72 (1H, dxd); 3,82 (2H, m); 3,95 (1H, d); 4,06 (1H, m); 5,15 (1H, s, échangeable par D20); 5,18 (1H, d); 5,45 (1H, m); 5,90 (1H, d, échangeable par D20). Exemple 45: (1'S,2'S)- et (1'R,2'R)-1,2-O-Isopropylidène-3-[(5'méthyl)hexyloxiran-1l'- yl]-4-méthoxy-[-i-psicopyranoses O O o o HO HO =OH H CH O CH3 CH3 Diastéréoisomère A Diastéréoisomère B -38 - 2723947 En procédant selon le mode opératoire décrit pour la préparation de l'Exemple 4, à partir de 1,31 g (3,96 mmoles) du composé obtenu à l'Exemple 44 et de 1,71 g ( 7,23 mmoles) d'acide 3-chloroperbenzoique, puis purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: éther diéthylique/pentane, 2:1), 0,69 g (1,99 mmoles) du diastéréoisomère A (Rf = 0,30) et 0,36 g (1,04 mmoles) du diastéréoisomère B (Rf = 0,10) tous 2 sous la forme d'une mousse de couleur blanche sont obtenus. Rendement: diastéréoisomère A: 50% diastéréoisomère B: 26% Caractéristiques spectrales Diastéréoisomère A: 1H RMN (DMSO) (ppm): 0,85 (6H, d); 1,28 (2H, m); 1,30 (3H, s); 1,40 (3H, s); 1,55 (1H, o); 1,80 (1H, m); 2,00 (1H, m); 2,80 (1H, txd); 2,90 (1H, d); 3,30 (1H, d); 3,35 (3H, s); 3,72 (1H, d); 3,75 (1H, m); 3,82 (1H, d); 4,10 (1H, s élargi); 4,40 (1H, d); 4,96 (1H, s, échangeable par D20); 5,93 (1H, d, échangeable par D20). Caractéristiques spectrales Diastéréoisomère B: 1H RMN (DMSO) S (ppm): 0,85 (6H, d); 1,30 (2H, m); 1,30 (3H, s); 1,40 (3H, s); 1,55 (1H, o); 1,66 (1H, m); 1,76 (1H, m); 2,72 (1H, m); 2,90 (1H, d); 3,40 (3H, s); 3,45 (1H, d) 3,70 (1H, dxd); 3,80 (1H, dxd); 3,81 (1H, d); 4,02 (1H, m); 4,10 (1H, d); 4,95 (1H, s, échangeable par D20); 5,45 (1H, d, échangeable par D20). Exemple 46: (1'S,2'S)- et (1'R,2'R)-5-O-Chloroacétylcarbamoyl-1,2-Oisopropylidène-3- [(5'-méthyl)hexyloxiran-l'-yl]-4-méthoxy-Jp-D-psicopyranoses O Omi 0 0H - H 0 O I = OH CH3 H O O CH 3 Diastéréoisomère A Diastéréoisomère B En procédant comme décrit pour la préparation de l'Exemple 3 à partir de 0, 144 g (0,41 mmol) du diastéréoisomère A obtenu à l'Exemple 45 et de 0,06 ml (0,08 g; 0,70 mmoles) d'isocyanate de chloroacétyle, puis purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: éther diéthylique/pentane, 1:1), 0,175 g (0,37 mmoles) du dérivé attendu sous la forme d'un solide de couleur blanche sont obtenus. Le diastéréoisomère B est obtenu selon la même procédure à partir du diastéréoisomère B obtenu à l'Exemple 45. Rendement: diastéréoisomère A: 90% diastéréoisomère B: 86% - 39 - Caractéristiques spectrales Diastéréoisomère A: 1H RMN (DMSO) 5 (ppm): 0, 85 (6H, d); 1,30 (5H, m); 1,40 (3H, s); 1,55 (1H, o); 1,80 (1H, m); 2,00 (1H, dxdxd); 2,80 (1H, m); 2,95 (1H, d); 3,30 (3H, s); 3,60 (1H, d); 3, 80 (1H, d); 3,88 (1H, s, échangeable par D20); 3,98 (1H, d); 4,41 (2H, d); 4,50 (2H, s); 5,30 (1H, s élargi); 11,10 (1H, s, échangeable par D20). Analyse élémentaire: (Formule brute: C20H32C1N09) C H N Ci % calculé 51,56 6,92 3,01 7,61 Diastéréoisomère A % trouvé 51,22 7,01 3,04 7,97 Diastéréoisomère B % trouvé 51,47 7,00 3,03 8,27 Exemple 47: (l'S*,2'S*)-5-O-Ethoxycarbonylcarbamoyl-1,2-O-isopropylidène3-[(5'- méthyl)hexyloxiran-1 ' -yl]-4-méthoxy-lS-D-psicopyranose En procédant selon le mode opératoire décrit pour la préparation de l'Exemple 3, à partir de 0,15 g (0,43 mmoles) du diastéréoisomère A obtenu à l'Exemple 45 et de 0,06 ml (0,08 g; 0,69 mmoles) d'isocyanate d'éthoxycarbonyle, puis purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: pentane/diéthyléther, 1:1), 0,19 g (0,41 mmoles) de composé attendu sous la forme d'un solide de couleur blanche sont obtenus. Rendement: 95% Caractéristiques spectrales: 1H RMIN (DMSO) (ppm): 0,86 (6H, d); 1,20 (3H, t); 1,32 (2H, m); 1,33 (3H, s); 1,35 (3H, s); 1,55 (1H, m); 1,70 à 2,10 (1H, m); 2,80 (1H, m); 2,95 (1H, dd); 3,35 (3H, s); 3,56 (1H, d); 3,76 (2H, m); 3,96 (3H, m, dont 1H échangeable par D20); 4, 08 (2H, q); 4,43 (1H, d); 5,28 (1H, m); 10,62 (1H, s, échangeable par D20). Analyse élémentaire: (Formule brute: C2 1H35NO10) C H N % trouvé 54,61 7,52 2,94 % calculé 54,65 7,64 3,03 Exemple 48: (1'S*,2'S*)-5-O-Ethylacétatecarbamoyl-1,2-O-isopropylidène-3[(5'- méthyl)hexyloxiran-l'-yl]-4-méthoxy-J-D-psicopyranose En procédant selon le mode opératoire décrit pour la préparation de l'Exemple 3, à partir de 0,15 g (0,43 mmoles) du diastéréoisomère A obtenu à lExemple 45 et de 0,06 ml (0,08 g; 0,66 mmoles) d'isocyanatoacétate d'éthyle, puis purification par chromatographie sur gel de - 40 - 2723947 silice (éluant: pentane/diéthyléther, 1:1), 0,17 g (0,36 mmoles) de composé attendu sous la forme d'un solide de couleur blanche sont obtenus. Rendement: 83% Caractéristiques spectrales: 1H RMN (DMSO) 8 (ppm): 0, 88 (6H, d); 1,21 (3H, t); 1,30 (2H, m); 1,35 (3H, s); 1,42 (3H, s); 1,56 (1H, m); 1,80 (1H, m); 1,95 (1H, m); 2,82 (1H, m); 2,98 (1H, d); 3,32 (3H, s) 3,55 (1H, d); 3,68 (2H, dd dont 1H échangeable par D20); 3,80 (3H, m); 3,94 (1H, d) 4,10 (2H, q); 4,43 (1H, d); 5,15 (1H, s élargi); 7,95 (1H, t, échangeable par D20). Analyse élémentaire: (Formule brute: C22H37NO10) C H N % trouvé 55,50 7,68 2,97 % calculé 55,57 7,84 2,95 Exemple 49: (1'S,2'S)- et (1'R,2'R)-5-O-Chloroacétylcarbamoyl-1,2-Oisopropylidène-3- [(5'-phényl)pentyloxiran-1'-yl]-4-méthoxy-P-D-psicopyranoses o o o ?d11/o o o% I =-OH I =OH H O O H Ox O CH3 CH3 Diastéréoisomère A Diastéréoisomère B Ces deux diastéréoisomères sont obtenus en suivant les modes opératoires décrits aux Exemples 43 à 46, en remplaçant, dans l'Exemple 43 le 5-méthylhex-1l-yne par le 5- phénylpent- 1 -yne. Caractéristiques spectrales Diastéréoisomère A: 1H RMN (DMSO) 8 (ppm): 1, 35 (3H, s); 1,45 (3H, s); 1,75 (2H, m); 1,90 (1H, m); 2,05 (1H, txd); 2, 60 (2H, t); 2,95 (1H, q); 3,00 (1H, s); 3,30 (3H, s); 3,60 (1H, d); 3,80 (2H, m, dont léchangeable par D20); 3,90 (1H, s); 4,00 (1H, d); 4,50 (3H, m); 5,30 (1H, s élargi) 7,30 (5H, m); 1 1,0l(1H, s, échangeable par D20). Caractéristiques spectrales Diastéréoisomère B: 1H RMN (DMSO) 5 (ppm): 1, 35 (3H, s); 1,45 (3H, s); 1,80 (3H, m); 2,00 (1H, m); 2,65 (2H, t); 2,85 (1H, m); 2,95 (1H, d); 3,35 (3H, s); 3,70 (1H, d); 3,80 (1H, d); 3,85 (1H, s) 4,00 (1H, d); 4,10 (2H, d, dont 1H échangeable par D20); 4,45 (2H, s); 5,25 (1H, s élargi); 7,30 (5H, m); 11,00 (1H, s, échangeable par D20). - 4l - Analyse élémentaire: (Formule brute: C24H32C1N09) C H N Cl % calculé 56,09 6,28 2,73 6,90 Diastéréoisomère A % trouvé 56,44 6,29 2,73 6, 84 Diastéréoisomère B % trouvé 56,55 6,49 2,53 6, 78 ETUDE PHARMACOLOGIQUE Exemple A: Cytotoxicité des composés et des produits de référence Trois lignées cellulaires ont été utilisées: - 1 leucémie murine, L1210, - 1 carcinome épidermoide humain, A431, * - 1 culture primaire de cellules endothéliales d'aorte de porc, CEAP. Les cellules sont cultivées dans du milieu de culture RPMI 1640 complet contenant 10% de sérum de veau foetal, 2 mM de glutamine, 50 unités/ml de pénicilline, 50 gg/ml de streptomycine et 10 mM d'hepes. Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques. Les cellules sont ensuite incubées pendant deux jours (L1210), 3 jours (CEAP) et 4 jours (A431). Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (Carmrnichael J., DeGraff W. G., Gazdar A. F., Minna J. D. and Mitchell J. R., Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated colorimetric assay assessment of chemosensitivity testing, Cancer Res., 47, 936-942, (1987)). Les composés de la présente invention ont montré un pouvoir cytotoxique très important sur ces trois lignées cellulaires. A titre d'exemple, les IC50 (concentrations en cytotoxique qui inhibent à 50 % la prolifération des cellules traitées) sont selon les lignées cellulaires, de 3 à 10 fois inférieures à celles de la fumagilline. - 42 - -42 - 2723947 Exemple B: Inhibition de la néovascularisation de la membrane chorioallantoidienne d'embryon de poulet Ce test est réalisé avec des embryons de poulet comme décrit précédemment (Crum R., Szabo S. and Folkman J., Science, (1985), 230, 1375-1378). Les oeufs fécondés (J0) sont incubés à 37 C. Une poche d'air est créée en prélevant 1 ml d'albumine (J3), puis une fenêtre est découpée dans la coquille (J4) et la membrane vitelline est enlevée pour dégager la membrane chorio-allantoidienne (MCA). Les produits à tester sont solubilisés dans de l'éthanol et déposés sur des disques de méthylcellulose qui sont séchés et déposés sur la MCA 48 h. plus tard (J6). Au moins 16 oeufs sont utilisés par groupe. La zone située autour du disque est ensuite examinée 48 heures plus tard. Les oeufs présentant une zone avasculaire supérieure à 4 mm de diamètre sont dénombrés et les résultats sont exprimés en pourcentage d'oeufs présentant une zone avasculaire. Les résultats obtenus pour chacun des composés de l'invention sont voisins de celui observé pour la fumagilline. 43 - 2723947 REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I): A rOlB R4 R. (I) R3 dans laquelle: A soit représente -OR6 et B représente - CH2-X, soit forme avec B et l'atome de carbone qui les porte un hétérocycle oxygéné choisi parmi l'oxirane et le 2,2-diméthyloxolane, R7R8 C - CH R1 - soit représente le radical:V Y Z dans lequel Y et Z, soit forment ensemble une double liaison, soit forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle oxirane, et R2 est choisi parmi l'hydrogène, le radical hydroxy et le radical -OR9, R7I - soit le radical -ÀO-CH2n'"C-CH I I Y Z dans lequel n prend les valeurs entières 1 à 4, bornes incluses, et Y et Z, soit forment ensemble une double liaison, soit forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle oxirane, et R2 représente l'hydrogène, R3 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué, le radical benzyle éventuellement substitué, le radical benzoyle éventuellement substitué, le radical formyle éventuellement substitué, un radical acyle, éventuellement insaturé, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué, le radical allyle, et le radical carbamoyle éventuellement mono- ou di-substitué, -44- R4 soit est choisi parmi le radical hydroxy, un radical alkoxy linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué, le radical carbamoyloxy éventuellement mono- ou di-substitué, le radical pipérazinyl- carbonyloxy substitué en position 4 par le radical R9 et le radical imidazol-1- yl-carbonyioxy, et R5 représente l'hydrogène, - soit forme avec R5 et l'atome de carbone qui les porte un groupement carbonyle, R6, R7 et R8 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué, et un radical phénylalkyle dans lequel le groupement phényle est éventuellement substitué et le groupement alkyle, linéaire ou ramifié et éventuellement substitué, comporte de 1 à 6 atomes de carbone, R9 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué, le radical formyle éventuellement substitué, un radical acyle, éventuellement insaturé, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué, un radical alkoxycarbonyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué, et le radical benzyle éventuellement substitué, X est choisi parmi le radical hydroxy, un atome d'halogène, un radical phénylsulfonyloxy éventuellement substitué et un radical alkylsulfonyloxy linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, leurs stéréoisomères, ainsi que leurs éventuels sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables, étant entendu que: - le terme "éventuellement mono- ou di-substitué" associé aux radicaux carbamoyle et carbamoyloxy ci-dessus définis signifie que un seul ou les deux atomes d'hydrogène portés par l'atome d'azote peut ou peuvent être substitués par (et de manière indépendante, lorsque les deux atomes d'hydrogène sont substitués): -45 - -45 - 2723947 - un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, et éventuellement substitué, - le radical formyle éventuellement substitué, - un radical acyle linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement insaturé et éventuellement substitué, le radical benzoyle, éventuellement substitué, - le radical phényle, éventuellement substitué, - le radical naphtyle, éventuellement substitué, et - un radical amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles comportant de I à 6 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée et chacun d'eux pouvant être éventuellement substitués, - le terme "éventuellement substitué" associé aux radicaux alkyle, alkoxy, alkoxycarbonyle, formyle, acyle, benzyle, benzoyle, phényle et naphtyle signifie que ces radicaux peuvent être substitués par une ou plusieurs entités chimiques choisies parmi hydroxy, halogène, trihalogénométhyle, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, alkoxycarbonyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone et acyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme éventuellement substitué associé aux radicaux alkylsulfonyloxy et phénylsulfonyloxy signifie que ces radicaux peuvent être substitués par un ou plusieurs radicaux alkyles linéaires ou ramifiés et comportant de 1 à 6 atomes de carbone, - par radical acyle insaturé, on entend plus particulièrement les radicaux acryloyle et méthacryloyle. 2. Composés selon la revendication I pour lesquels A et B forment ensemble, et avec l'atome de carbone qui les porte, le cycle 2,2-diméthyloxolane, leurs stéréoisomères, ainsi que leurs éventuels sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables. 3. Composés selon la revendication 1 pour lesquels A et B forment ensemble, et avec l'atome de carbone qui les porte, le cycle oxirane, leurs stéréoisomères, ainsi que leurs éventuels sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables. - 46 - - 46 - 2723947 4. Composé selon la revendication 1 qui est le 5-O- chloroacétylcarbamoyl1,2-O- isopropylidène-3-[(5'-phényl)pentyloxiran- l '-yl]-4-méthoxy-[5-Dpsicopyranose, et ses stéréoisomères. 5. Composé selon la revendication 1 qui est le (l'S*,2'S*)-5-Ochloroacétylcarbamoyl-1,2- O-isopropylidène-3-[(5'-phényl)pentyloxiran- 1 '-yl]-4-méthoxy-[-Dpsicopyranose. 6. Composé selon la revendication 1 qui est le (l 'R*,2'R*)-5-Ochloroacétylcarbamoyl- 1,2- O-isopropylidène-3-[(5'-phényl)pentyloxiran- 1 '-yl]-4-méthoxy-[p-Dpsicopyranose. 7. Composé selon la revendication 1 qui est le 5-O- chloroacétylcarbamoyl1,2-O- isopropylidène-3-( I '-méthyloxiranyl)-4-méthoxy-5-D-psicopyranose, et son stéréoisomère. 8. Composé selon la revendication 1 qui est le 1-bromo-3-(1'méthyloxiranyl)-4-méthoxy- -O-méthylcarbamoyl-p-D-psicopyranose, et son stéréoisomère. 9. Composé selon la revendication 1 qui est le 5-O-{1-[4-((2,3,4triméthoxy- benzyl)pipérazinyl)]carbonyl}- 1,2-O-isopropylidène-3-( 1 'méthyloxiranyl)-4-méthoxy- g-D-psicopyranose, son stéréoisomère, ainsi que leurs éventuels sels d'addition à un acide. pharmaceutiquement acceptables. 10. Composé selon la revendication 1 qui est le 4,5-di-(Ochloroacétylcarbamoyl)-1,2-O- isopropylidène-3-( 1 '-méthyloxiranyl)-3-D-psicopyranose, et son stéréoisomère. 11. Composé selon la revendication 1 qui est le (1S,6R,7R,8R)-8isopropényl-6,7- diméthoxy- 1,4-dioxaspiro[2,5]octan-8-ol. 12. Composé selon la revendication 1 qui est le 5-Ochloroacétylcarbamoyl- 1,2-O- isopropylidène-3-(2':3'-époxypropyl)-4-méthoxy-l-D-fructopyranose, et son stéréoisomère. 13. Composé selon la revendication 1 qui est le 5-Ochloroacétylcarbamoyl- 1,2-O- isopropylidène-3-[(5'-méthyl)hexyl-oxiran- 1 '-yl]-4-méthoxy-4-Dpsicopyranose, et ses stéréoisomères. -47 - 2723947 14. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet le 1,2:4,5-di-Oisopropylidène-j-D-fructopyranose de formule (II): 0X o (n1) o ":V OH _o préparé selon le mode opératoire décrit par E.J. Prisbe et al. (J. Org. Chem., 41, (1976), 1836-1846). soit à un oxydant, de manière à obtenir la cétone de formule (HI) 0 0 _o O qui est soumise à l'action d'un composé de formule (IVa) préparé à partir de l'halogénure vinylique correspondant: Li 0R7 R8 (IVa) dans laquelle R7 et R8 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, et éventuellement substitué, et un radical phénylalkyle dans lequel le groupement phényle est éventuellement substitué et le groupement alkyle, linéaire ou ramifié et éventuellement substitué, comporte de 1 à 6 atomes de carbone, afin d'obtenir le composé de formule (Val): OH ovzAR7 O OiH (Va1) dans laquelle R7 et R8 sont tels que définis précédemment, - 48 - 48 - 2723947 qui peut être éventuellement soumis à l'action d'un halogénure, d'alkyle, d'un halogénure d'acyle, d'un halogénure de benzyle ou d'un halogénoformiate d'alkyle afin de conduire au composé de formule (Va2): oo R7 Ox0 (Va2) -\ R8 dans laquelle R7 et R8 sont tels que définis précédemment et R'9 est choisi parmi un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué, le radical formyle éventuellement substitué, un radical acyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué, le radical benzyle éventuellement subtitué, et un radical alkoxycarbonyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué, l'ensemble des composés de formule (Val) et (Va2) formant le composé de formule (Va): o, 1111/ P7 0' (Va) dans laquelle R7 et R8 sont tels que définis précédemment et R9 est choisi parmi l'hydrogène et le radical R'9 tel que défini précédemment, soit: directement à l'action d'un composé de formule (IVb): R7 Br-(CH2)I- Q--R dans laquelle R7 et R8 sont tels que définis précédemment, et n prend les valeurs entières 1 à 4, bornes incluses, 49 - 2723947 afin d'obtenir le composé de formule (Vb): 0 \ 8 dans laquelle R7, R8 et n sont tels que définis précédemment, les composés de formules (Va) et (Vb) étant ensuite hydrolysés, en milieu acide, pour conduire respectivement aux diols de formule (Via) et (VIb): o HO R7 R7 HO -HO 0'-- -(CH2) (lb R H - OO (VIa) OH R8 dans laquelle R7, R8, R9 et n sont tels que définis précédemment, composés de formules (VIa) et (VIb) qui peuvent être régiosélectivement substitués en présence d'oxyde de dibutylétain de manière à obtenir respectivement les composés de formules (VHia) et (VIIb): 0/ HO -' - 5 " [ HO O-(CH) (Vllb) OR'3 R (VIa) OR'3 R8 dans lesquelles R 1 et R2 sont tels que définis précédemment et R'3 est choisi parmi un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué, le radical benzyle éventuellement substitué, le radical benzoyle éventuellement substitué, le radical formyle éventuellement substitué, un radical acyle, éventuellement insaturé, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes - 50 - - 50 - 2723947 de carbone et éventuellement substitué, le radical allyle, et le radical carbamoyle éventuellement mono- ou di-substitué, l'ensemble des composés de formules (VIa) et (VIIa) d'une part, et (VIb) et (VIIb) d'autre part pouvant éventuellement être soumis à un réactif d'époxydation pour conduire respectivement aux composés de formules (VIIIa) et (VIIb): 0 0 00 R7 R HO' " HO' O-(CH) (VImb) OR R (VIMa) OR3 R8 dans lesquelles R7, R8, R9 et n sont tels que définis précédemment, et R3 est choisi parmi l'hydrogène et le radical R'3 tel que défini précédemment, l'ensemble des composés de formules (VIa), (VIb), (VIIa), (VIIb), (Vlla) et (VIlb) formant le composé de formule (VII) OX (0A "0 HO (ViR) _\ _ (viii OR3 R2 dans laquelle: R7 IR8 R1 - soit représente le radical: -C-CH I I Y Z dans lequel Y et Z, soit forment ensemble une double liaison, soit forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle oxirane, et R7 et R8 sont tels que définis précédemment, et R2 est choisi parmi l'hydrogène, le radical hydroxy et le radical -OR9, R7 Rg I 1 - soit le radical: -O--CH2)-'--CH Y Z Y Z - 51 - dans lequel n prend les valeurs entières 1 à 4, bornes incluses, et R7, Rg, Y et Z sont tels que définis précédemment, et R2 représente l'hydrogène, et R3 est tel que précédemment défini, le composé de formule (VIII) étant ensuite éventuellement soumis: - à l'action d'un agent alkylant dans des conditions classiques, - à l'action de différents dérivés isocyaniques en présence ou non d'un activateur, - o à l'action d'un agent carbonylant, le carbonyle diimidazole, conduisant au composé de formule (IXa): N R3 R3 dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, luimême conduisant, sous l'action d'une pipérazine substituée en position 4 par le radical R9, au composé de formule (IXb): O 3 dans laquelle RI, R2, R3 et R9 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formules (VIII), (IXa) et (IXb) formant le composé de formule (IX): - 52 - -52 - 2723947 O H> R Ri (IX) 4: R3 R dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment et R4 est choisi parmi le radical hydroxy, un radical alkoxy linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué, le radical carbamoyloxy éventuellement mono- ou di- substitué, le radical pipérazinylcarbonyloxy substitué en position 4 par le radical R9, et le radical imidazolylcarbonyloxy, le composé de formule (VIII) pouvant également être soumis à l'action d'un agent oxydant dans les conditions utilisées pour l'obtention du composé de formule (III), de manière à obtenir le composé de formule (X): o. o _ _ (X) " R2 R dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formules (IX) et (X) formant le composé de formule (XI) O R, - - ' (XI) Ilo R2 R3 dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, qui peut être: - 53 - - soit traité selon des méthodes classiques d'alcoolyse pour former le composé de formule (XII): OR'6 OH R5 R'/- R R4 - (2 R3 dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment et R'6 est choisi parmi un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué, et un radical phénylalkyle dans lequel le groupement phényle est éventuellement substitué et le groupement alkyle, linéaire ou ramifié et éventuellement substitué, comporte de 1 à 6 atomes de carbone, puis soumis à des réactions classiques de substitution de façon à obtenir le composé de formule (XIII) OR'6 X' -fOd,,,/ R5 R (xm) R4 (XI A R2 R3 dans laquelle R 1, R2, R3, R4, R5 et R'6 sont tels que définis précédemment et X' est choisi parmi un atome d'halogène, un radical phénylsulfonyloxy éventuellement substitué et un radical alkylsulfonyloxy linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, -soit: hydrolysé, en diol de formule (XIV): OH OH ro 11/ R5 JR R4 _- (XIV) o R, R3 dans laquelle RI, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, puis éventuellement soumis à des réactions classiques de substitution de façon à obtenir le composé de formule (XV): OH XI 11 1 Rss!"",/ R R4 - R (XV) /o R. R3 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et X' sont tels que définis précédemment, s composé de formule (XV) qui, lorsque X' représente l'atome d'iode, peut être transformé, sous l'action d'oxyde d'argent, en époxyde de formule (XVI): 0 0 R545$Ri R5 (XVI) O R R3 dans laquelle RI1, R2, R3, R4, et R5 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formules (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) et (XVI) formant l'ensemble des composés de formule (I) que l'on purifie le cas échéant par une technique classique de purification et dont on sépare, si on le souhaite, les stéréoisomères par une technique classique de séparation, et que l'on transforme éventuellement en leurs sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables. 15. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. 16. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 15 exerçant une activité inhibitrice de l'angiogenèse, et utiles dans le traitement des affections dues ou reliées aux troubles de l'angiogenèse.