FR 2732024 A1 19960927 FR 9603503 A 19960321 La présente invention concerne les cyclodextrines et plus spécifiquement un procédé de purification de cyclodextrines chimiquement modifiées utilisant du charbon actif dans une phase liquide. Il a été trouvé qu'une variété de cyclodextrines chimiquement modifiées, comme par exemple les dérivés hydroxypropylés, hydroxyéthylés et sulfatés, étaient très utiles à des fins pharmaceutiques. La pureté de ces produits constitue donc une caractéristique importante. Les cyclodextrines modifiées sont synthétisées par réaction d'une cyclodextrine non modifiée avec divers réactifs chimiques. Lors de la synthèse chimique, des impuretés organiques sont produites soit sous la forme de sous- produits, soit sous la forme de solvants réactionnels résiduels. Ces impuretés organiques sont classiquement éliminées par précipitation en utilisant un "solvant de purification" volatil tel qu'acétone, méthanol ou éthanol. Après séparation du produit précipité, le "solvant de purification" résiduel du produit est ensuite éliminé par distillation. Par exemple, afin de purifier les cyclodextrines hydroxypropylées, le mélange réactionnel est d'abord concentré par évaporation de l'eau, puis il est précipité en utilisant du méthanol et de l'acétone. Le précipité récupéré est lavé avec de l'acétone et le sous-produit, à savoir l'oligopropylèneglycol qui reste dans la phase liquide, est séparé du produit sous la forme d'une gomme précipitée. Toutefois, lorsque le degré de substitution (D.S.) du produit croît, le précipité de gomme devient de plus en plus collant en raison de sa solubilité accrue dans le mélange solvant. Lorsque le D.S. atteint 7 ou qu'il est supérieur à cette valeur, il devient extrêmement difficile de manipuler la gomme et on observe une perte significative de produit. On rencontre des problèmes similaires lors de la synthèse des dérivés hydroxyéthylés. Dans d'autres cas, lorsque des solvants organiques sont utilisés pour des réactions chimiques, tels que le N,N-diméthylformamide (DMF) utilisé dans la synthèse de cyclodextrines sulfatées, le procédé classique de lavage de solvant ne peut pas éliminer complètement le DMF résiduel. Le procédé classique de lavage de solvant présente donc une efficacité médiocre, un coût élevé et trop de risques. Du fait que l'on se préoccupe de facçon croissante de l'environnement, la réduction ou l'élimination des composés organiques volatils constitue une tâche de plus en plus urgente. Par conséquent, il est hautement nécessaire de mettre au point un autre procédé. Dans le passé, le charbon actif a été utilisé pour éliminer les impuretés des gaz et des liquides. Par exemple, on utilise le charbon actif pour épurer les eaux usées et l'eau potable. Le charbon actif est produit par distillation par voie sèche de diverses substances carbonées telles que le bois, les enveloppes de noix de coco, les os, la tourbe, les déchets de fabrication du papier (lignine), la houille, les résidus pétroliers et le lignite. Typiquement, le charbon actif est divisé en deux groupes en fonction de son utilisation, à savoir en un groupe o il est utilisé pour une séparation en phase liquide et en un groupe o il est utilisé pour une séparation en phase gazeuse. Classiquement, on utilise le plus souvent le lignite, la houille, les os, le bois, la tourbe et les déchets de fabrication du papier pour produire du charbon actif destiné à une utilisation en phase liquide, tandis qu'on utilise le plus souvent les enveloppes de noix de coco, la houille et les résidus pétroliers pour produire du charbon actif à adsorption en phase gazeuse. Il a maintenant été découvert que le charbon actif obtenu à partir de houille et d'enveloppes de noix de coco peut éliminer les impuretés d'une cyclodextrine modifiée en phase liquide. Ceci est à la fois surprenant et inattendu puisqu'il a été trouvé que le charbon actif provenant d'autres sources, par exemple du bois, n'était pas efficace pour éliminer les impuretés de cyclodextrines modifiées en phase liquide. Il a également été trouvé que la zéolite n'est pas efficace pour réaliser la purification de cyclodextrines modifiées en phase liquide. Cela renforce encore la nature surprenante et inattendue de l'invention. Le procédé de l'invention est également surprenant et inattendu en raison de la quantité de charbon actif nécessaire pour réaliser l'invention. De façon classique, la quantité de charbon actif utilisé pour éliminer les impuretés, c'est-à- dire les impuretés colorées, est inférieure à 5 % en masse du produit traité. Il a été trouvé selon la présente invention que la quantité de charbon actif devait être comprise entre 50 et 300 % en masse de la cyclodextrine modifiée. Il a été trouvé qu'à des quantités inférieures, par exemple de 5 %, le procédé selon l'invention n'est pas efficace. Plus spécifiquement, il a été découvert que les charbons actifs préparés à partir de houille ou d'enveloppes de noix de coco, lorsqu'ils sont utilisés en grande quantité (de 50 à 300 % en masse de produit), sont très efficaces pour éliminer les impuretés organiques de solutions aqueuses des cyclodextrines chimiquement modifiées. Le procédé de purification de l'invention peut être mis en oeuvre de facçon commode, soit en une opération discontinue, soit en une opération en colonne. Le charbon actif peut être recyclé soit chimiquement, soit thermiquement, pour une utilisation répétée. Par rapport au procédé classique de purification des cyclodextrines modifiées, le procédé selon l'invention est plus efficace, universel, peu coûteux et sans risques. Ainsi, le procédé d'élimination des impuretés d'une cyclodextrine chimiquement modifiée selon la présente invention comprend les étapes (a) de traitement d'une solution aqueuse de cyclodextrine chimiquement modifiée impure par du charbon actif préparé à partir de houille ou d'enveloppes de noix de coco, en une quantité de 50 à 300 % en masse de cyclodextrine impure, pendant une durée comprise entre 1 et 10 h, à une température comprise entre 30 et 50'C et (b) la récupération de la cyclodextrine chimiquement modifiée purifiée. On peut utiliser toute source de charbon actif provenant soit de la houille, soit d'enveloppes de noix de coco. On préfere toutefois utiliser du charbon actif d'activité moyenne. Plus spécifiquement, il a été trouvé que la Société Calgon Carbon Corporation of Pittsburgh, Pennsylvanie, vend du charbon actif provenant de houille ou d'enveloppes de noix de coco qui convient pour le procédé selon l'invention. La Société Calgon vend du charbon actif provenant de houille qui est commercialisé sous les désignations de CPG, APA et PWA, et du charbon actif provenant d'enveloppes de noix de coco qui est commercialisé sous les désignations de OLC et de PCB. On préfère un charbon actif d'activité moyenne vendu par la Société Calgon sous les désignations de OLC et CPG. Le charbon peut être sous forme granulaire ou pulvérulente, la forme granulaire étant celle qu'on préfère pour les séparations en colonne, tandis qu'il a été trouvé que la forme pulvérulente convenait pour les opérations discontinues. On préfère utiliser du charbon actif sous forme granulaire, ayant une dimension de particules de 1,68 mm (10 mesh). Plus spécifiquement, on préfere selon l'invention des particules de charbon granulaire ayant des dimensions de 1,40 x 0,550, 1,40 x 0,375 et 0,850 x 0,292 m x m (mesh US: 12x 30, 12 x 40 et 20x 50). Le charbon pulvérulent utilisé selon l'invention a de préférence une dimension de 0,044 mm (325 mesh US). On réalise le traitement à une température comprise entre 20'C et 50'C et de préférence à 25C. Il a été trouvé qu'à des températures plus élevées, par exemple de 60 C, l'efficacité du procédé selon l'invention est médiocre. La quantité de matière solide dans la solution aqueuse doit être comprise entre 25 et 50 % et mieux être de 35 %. De façon générale, plus la concentration est élevée, plus la durée de traitement est longue. Le pH de la solution aqueuse doit être compris entre 4 et 8 pendant le traitement et être de préférence de 7. Lors du traitement, le charbon actif se trouve en contact physique avec la solution aqueuse de cyclodextrine impure pendant 1 à 10 h et de préférence pendant 2 à 8 h. On a obtenu de bons résultats avec une durée de traitement de 5 h selon la présente invention. Naturellement, les durées de traitement varieront en fonction du type de l'opération, à savoir en discontinu ou en continu, du type de charbon utilisé et de la concentration de la solution aqueuse dans laquelle se trouve la cyclodextrine modifiée. On peut procéder à l'étape de traitement selon une opération discontinue ou selon une opération continue, d'une façon classique, en utilisant un équipement classique. On procède aux opérations discontinues en ajoutant du charbon actif à un récipient contenant de la cyclodextrine modifiée impure, puis en agitant doucement le contenu du récipient de façon à maintenir le charbon en suspension dans la solution. On peut utiliser dans une opération discontinue soit du charbon granulaire, soit du charbon pulvérulent. Dans une opération continue, on utilise une colonne. La colonne est garnie de charbon granulaire d'une façon classique et une solution aqueuse contenant des cyclodextrines modifiées impures est pompée dans la colonne d'une façon classique. Il a été trouvé que dans l'opération en colonne, le lavage préliminaire de la colonne avec de l'eau, pour éliminer les silices qui se trouvent dans le charbon actif, constitue ce qu'il y a de mieux. On procède au lavage en faisant passer de l'eau dans la colonne jusqu'à ce que l'eau résiduaire provenant de la colonne soit limpide. Une fois que le charbon est saturé d'impuretés, il est recyclé d'une façon classique en utilisant un équipement classique. On a obtenu de bons résultats par calcination (pyrolyse) des impuretés piégées par le charbon. Il a également été trouvé que le lavage par un acide éliminait le glycol du charbon. Ces aspects et d'autres aspects de la présente invention seront mieux compris à la lecture des exemples suivants. Exemple 1 Cet exemple illustre l'élimination de l'oligoëthylèneglycol de l'hydroxyéthyl-O-cyclodextrine. On a préparé une solution à 40 % à partir d'un échantillon d'hydroxyéthyl-e-cyclodextrine (HEBCD, 25 g), lequel contenait 1,84 %, par rapport à la masse sèche de HEBCD, d'oligoéthylèneglycol résiduel. On a agité 12,5 g de charbon actif granulaire provenant de houille (CPG-LS 12 x 40, Calgon Carbon Corp.) avec la solution de HEBCD à la température ambiante pendant min et on a filtré. On a répété une fois le mode opératoire et on a récupéré le produit par lyophilisation. On a déterminé que la teneur en oligoéthylèneglycol résiduel de la HEBCD traité était de 0,89 %. Lorsqu'on a répété l'expérience en utilisant du charbon en poudre provenant de charbon de bois à place du charbon granulaire, la teneur en oligoéthylèneglycol n'a pas été réduite. Exemple 2 Cet exemple illustre l'élimination de l'oligopropylèneglycol de l'hydroxypropyl-O-cyclodextrine. On a mélangé une solution à 46 % (masse/volume) d'hydroxypropyl- --cyclodextrine (25 ml, 11,5 g de produit sec), contenant 8,61 % d'oligopropylèneglycol, à 25'C avec 10 g de charbon actif granulaire provenant d'enveloppes de noix de coco (OLC 20 x 50, Calgon Carbon Corp. ) et on a agité pendant 5 h. On a récupéré le produit par filtration et par lyophilisation. On a déterminé que la teneur en oligopropylèneglycol résiduel du produit traité était de 0,15%. Exemple 3 Cet exemple illustre l'élimination de l'oligopropylèneglycol d'hydroxypropyl-y-cyclodextrine. Une colonne de 2,5 m (100 pouces) de longueur et de 15 cm (6 pouces) de diamètre interne était garnie de 18 kg de charbon actif granulaire provenant de houille (CPG-LS 12 x 40, Calgon Carbon Corp.). On a rincé la colonne par de l'eau distillée jusqu'à ce qu'on observe à l'oeil nu le caractère limpide de l'effluent. On a fait passer dans cette colonne 48 1 (13 gallons) d'une solution à 39 % d'hydroxypropyl-y-cyclodextrine, contenant 5,65 % d'oligopropylèneglycol, à raison de 5,4 1/h (1,44 gallons par heure) à 25'C (durée de traitement d'environ 3,4 h). On a ensuite pompé 191 (5 gallons) d'eau distillée dans la colonne contenant le charbon à la suite du mélange de produits. On a recueilli l'effluent et on l'a séché par pulvérisation pour produire 18 kg de produit purifié qui ne contenait pas d'oligopropylèneglycol résiduel détectable. On a lavé la colonne contenant le charbon avec de l'eau, une solution d'hydroxyde de sodium et/ou une solution d'acide chlorhydrique et de l'eau de sorte qu'elle était prête à être réutilisée. Exemple 4 Cet exemple illustre l'élimination du N,N-diméthylformamide à partir de la y-cyclodextrine sulfatée. On a trouvé qu'une solution à 35 % de y-cyclodextrine sulfatée (1,1 kg de produit sec) présentait une teneur en N,N-diméthylformamide (DMF) résiduel de 454 ppm par rapport à la masse sèche. On a pompé la solution à 25C à travers une cartouche du commerce (D8904, Bamrnstead/IThermolyne) garnie de charbon actif granulaire (durée de traitement d'environ 1 h). On a élué le produit avec de l'eau (1,3 l), puis on l'a séché par pulvérisation. On n'a pas détecté de DMF résiduel dans le produit traité. REVENDICATIONS 1. Procédé d'élimination des impuretés d'une cyclodextrine chimiquement modifiée, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes (a) de traitement d'une solution aqueuse de cyclodextrine chimiquement modifiée impure par du charbon actif préparé à partir de houille ou d'enveloppes de noix de coco, en une quantité de 50 à 300 % en masse de cyclodextrine impure, pendant une durée comprise entre 1 et 10 h et à une température comprise entre 20 et 50'C et (b) de récupération de la cyclodextrine chimiquement modifiée purifiée. 2. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1, caractérisé en ce que le charbon actif présente une activité moyenne. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le charbon actif se trouve sous forme pulvérulente ou granulaire. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la solution aqueuse de cyclodextrine chimiquement modifiée impure possède une concentration en matière solide comprise entre 25 et 50 %. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la solution aqueuse de cyclodextrine chimiquement modifiée impure a un pH compris entre 4 et 8. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ladite étape de traitement comprend le passage de ladite solution aqueuse de cyclodextrine chimiquement modifiée impure dans une colonne garnie dudit charbon actif, ledit charbon actif se trouvant sous forme granulaire. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que ladite étape de traitement comprend l'addition dudit charbon actif à un récipient contenant ladite solution aqueuse de cyclodextrine chimiquement modifiée impure et l'agitation du contenu dudit récipient.