FR 2722988 A1 19960202 FR 9508598 A 19950717 COMPOSmON PHARMACEUTIQUE POUR ABAISSER LA PRESSION SANGUINE ET SON PROCEDE DE PREPARATION La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique et un pro- cédé de préparation de ladite composition. Plus particulièrement, la présente inven- tion a pour objet une solution de nifédipine pulvérisable qui comprend 1 à 5% en poids de nifédipine, 5 à 24% en poids de polyéthylèneglycol, 50 à 70% en poids d'éthanol, 10 à 30% en poids de propylèneglycol et 0,1 à 0,5% en poids d'additif, et également pour objet un procédé de préparation de la solution. On sait que la circulation sanguine est efficacement régulée par la 4-(2nitro- phényl)-2,6-diméthyl-3,5-diméthoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine désignée sous la dénomination internationale commerciale de nifédipine, qui est donc largement utili- sée dans divers types de composition pharmaceutique pour le traitement des états maladifs en relation avec la circulation sanguine. La faible solubilité de la nifédipine constitue un problème sérieux relatif à l'absorption des compositions pharmaceutiques solides ainsi que pour le maintien de la nifédipine à l'état dissous dans le cas des compositions pharmaceutiques liquides. On résout souvent les difficultés ci-dessus en ajoutant des quantités énormes d'agents tensioactifs aux compositions pharmaceutiques. Récemment, on a disposé de compositions pharmaceutiques solides de nifédi- pine qui produisent soit une action relativement prolongée, soit une action relative- ment rapide après administration. Cependant, le traitement des accès angineux ou des états d'urgence hypertonique exigent une méthode d'administration simple et ensuite une action immédiate. En principe, ces exigences sont mieux remplies par les compositions pharmaceutiques liquides, en particulier les solutions nébulisables. Dans DE-P-3 307 422, on décrit une solution qui peut être administrée soit par voie orale sous forme de gouttes, soit par perfusion intraveineuse. La solution connue renferme 0,5 à 10% en poids d'un dérivé de dihydropyridine, par exemple de nifédipine, 20 à 60% en poids d'un agent améliorant la solubilité, de préférence un ester de glycéryl-poly(éthylèneglycol) et 80 à 40% en poids d'un diluant consistant en eau, éthanol, propylèneglycol et/ou polyéthylèneglycol. L'inconvénient de la composition connue se situe dans la teneur relativement élevée en agent tensioactif qui peut conduire à des irritations de la muqueuse buccale en cas d'administration par voie orale. On connaît une solution pulvérisable d'après DE-P-3 544 692 o on dissout le dérivé de dihydropyridine tel que la nifédipine dans le polyéthylèneglycol et R:\1291O2975.DOC- Il juillei 1995- I7 l'éthanol, éventuellement en présence d'eau et de glycérol, avec 3 à 15% en poids de polyvinylpyrrolidone dans la solution. Selon la description, l'agent actif de la com- position pharmaceutique a une action rapide, cependant, cette composition connue présente l'inconvénient que la polyvinylpyrrolidone forme facilement un filmn solide de sorte que la buse de pulvérisation se trouve souvent colmatée lors du séchage du polyvinylpyrrolidone. Même si la buse de pulvérisation n'est pas totalement obs- truée, la dose de nifédipine pulvérisée devient indéterminée en présence de polyvi- nylpyrrolidone car la dose pulvérisée est inférieure à la quantité nécessaire jusqu'à ce que l'on ait éliminé par le solvant la polyvinylpyrrolidone soluble déposée dans la buse. Par conséquent, si la composition pharmaceutique connue est rarement utilisée, la dose pulvérisée sera toujours inférieure à la quantité prescrite. D'après EP-190 292, on connaît une composition pharmaceutique que l'on peut transformer en aérosol. La composition consiste en nifédipine en solution dans un solvant contenant du polyéthylèneglycol et/ou de l'oxystéarate de glycéryl-polyéthy- lèneglycol et dans lequel on atomise la solution à l'aide d'un propulseur ou d'une pompe dans un courant de gaz porteur. Selon les exemples de la description, le sol- vant consiste en éthanol qui peut contenir également de l'eau et du glycérol. Certains exemples décrivent une composition convenant à l'administration sublinguale. Selon nos constatations, l'action hypotensive des compositions pharmaceu- tiques connues n'est pas suffisante pour traiter efficacement les crises angineuses ou les états d'urgence hypertonique. L'objet de la présente invention est de mettre à dis- position une solution qui puisse être pulvérisée à l'aide d'une pompe, convenant éga- lement à l'administration sublinguale et qui soit capable d'abaisser même à faible dose la pression sanguine en un bref délai. On a constaté que l'on remplissait les exigences ci-dessus à l'aide d'une solu- tion de nifédipine contenant, outre les ingrédients classiques des solutions de nifédi- pine, 2 à 4% en masse d'oléate d'éthyle. Il est surprenant que l'action hypotensive de la nifédipine devienne notable- ment supérieure en présence de 2 à 4% en poids d'oléate d'éthyle, c'està-dire que l'on observe un synergisme entre la nifédipine et 2 à 4% en poids d'oléate d'éthyle (le pourcentage d'oléate d'éthyle est rapporté au poids de la composition totale). Le sy- nergisme évoqué ci-dessus a été prouvé par les essais suivants: Dans les tests, on a utilisé des rats mâles LATI et Charles River qui sont hy- pertoniques spontanément. Pour chaque dose, on utilise 8 animaux d'un poids du corps de 250 à 300 g chacun. On anesthésie les animaux par R:\129OO12975 DOC- I I juile 1995 - 2/7 administration i.p. de 90 mg/kg de chloralose et 600 mg/kg d'uréthane, puis on leur fait subir une trachéotomie et on introduit un cathéter dans l'artère fémorale gauche de chaque animal. On mesure la pression sanguine et on l'enregistre en continu à l'aide d'un tonomètre de type Statham P 23Gb. On laisse une période témoin de 10 minutes 30 minutes après l'intervention chirurgicale, puis on transfere l'échantillon à tester sur la muqueuse orale des animaux et on enregistre la pression sanguine pendant les 60 minutes qui suivent. Les échantillons examinés sont les suivants: - Solution de l'exemple 1. La dose appliquée sur la muqueuse orale contient 3 mg de nifédipine et 3% en poids d'oléate d'éthyle (ce pourcentage étant ex- primé par rapport au poids de la solution administrée); - à celle de l'exemple 1, renfermant cependant 2,5% en poids d'oléate d'éthyle. La dose appliquée sur la muqueuse orale contient 3 mg de nifédipine et 2, 5% en poids d'oléate d'éthyle (pourcentage exprimé par rapport au poids de la solution administrée); - Solution analogue à celle de l'exemple 1, mais renfermant 3,5% en poids d'oléate d'éthyle. La dose appliquée sur la muqueuse orale contient 3 mg de ni- fédipine et 3,5% en poids d'oléate d'éthyle (pourcentage exprimé par rapport au poids de la solution administrée); - Solution analogue à celle de l'exemple 1, mais sans oléate d'éthyle, la dose transférée à la muqueuse orale contient 3 mg de nifédipine; - Solution analogue à celle de l'exemple 1, mais sans nifédipine. La dose appli- quée à la muqueuse orale contient 3% en poids d'oléate d'éthyle (exprimé par rapport à la base de la solution). Lorsque l'on s'écarte de la composition de l'exemple 1, on augmente ou on di- minue la quantité de solvant selon la variation de la quantité de l'oléate d'éthyle et l'omission de la nifédipine respectivement. Dans chaque cas, on administre une quantité de solution comprenant 3 mg de nifédipine aux animaux. (On administre également la même quantité - 0,103 g - de solution sans nifédipine). La diminution de la pression sanguine obtenue avec les solutions essayées est consignée dans le tableau suivant. Les pressions sanguines ont été mesurées 10, 20, , 40, 50 et 60 minutes après l'administration de la solution examinée et on les a comparé à la pression sanguine mesurée avant l'administration de la solution pour obtenir les abaissements de pression consignés dans le tableau. R:I\129O102975.DOC- 12 juillet 1995-3/7 Tableau Diminution de la pression sanguine en mm Hg (minutes après traitement) Echantillon examiné 10 20 30 40 50 60 3 mg de nifédipine -27 -29 -31 -30 -29 -28 3% d'oléate d'éthyle -4 -5 -4 -4 -4 -3 3 mg de nifédipine + -38 43 -42 40 -41 -39 2,5% d'oléate d'éthyle 3 mg de nifédipine + -44 -44 -46 -47 -45 -42 3% d'oléate d'éthyle 3 mg de nifédipine + -40 - 47 -49 -48 -47 -45 3,5% d'oléate d'éthyle D'après les résultats ci-dessus, on constate que l'action hypotensive de la com- position de la présente invention est nettement supérieure à la somme des effets hy- potensifs des constituants évalués séparément. Donc, il existe un synergisme entre la nifédipine et l'oléate d'éthyle. La solution de nifédipine pulvérisable de la présente invention est préparée en formant une solution comprenant 1 à 5% en poids de nifédipine, 5 à 24% en poids de polyéthylèneglycol, 50 à 70% en poids d'éthanol, 10 à 30% en poids de propylène- glycol et 0,1 à 0,5% d'additif, d'une manière connue per se, et à laquelle on mélange 2 à 4% en poids d'oléate d'éthyle à la solution de nifédipine au cours de la prépara- tion. En général, on dissout la nifédipine dans un mélange de solvants organiques ou une partie et on ajoute le reste des constituants à la solution de nifédipine obtenue. On mélange l'oléate d'éthyle au mélange de solvants organiques et comprenant la nifédipine, soit avant, soit après l'addition des autres constituants. Un ou plusieurs des additifs peuvent être des agents aromatisants, des colo- rants, etc. La solution obtenue est de préférence filtrée et introduite dans des récipients d'aérosol. On dispose une pompe convenable dans chaque récipient, on ferme celui- ci et on le munit d'une buse de pulvérisation. Comme la nifédipine est assez sensible à la lumière, il est souhaitable de protéger la solution de nifédipine de la lumière. La composition de la présente invention est bien absorbée par voie sublinguale et présente un effet très considérable en un laps de temps très court, ce qui la rend convenable pour le traitement efficace des crises angineuses ou des états d'urgence hypertonique. On effectue la pulvérisation d'une façon mécanique à l'aide de la RlAI29O012975-DOC 12 juilil 1995 -4/7 2722988 pompe, par conséquent, l'environnement n'est pas contaminé par un quelconque pro- pulseur. L'invention sera mieux illustrée par les exemples suivants. EXEMPLE 1 On ajoute 2,9 parties en poids de nifédipine à un mélange de 10 parties en poids de polyéthylèneglycol (poids moléculaire 400) et 18,2 parties en poids de pro- pylèneglycol. On chauffe le mélange obtenu à 75 C sous agitation, puis on ajoute 3 parties en poids d'oléate d'éthyle et 65,8 parties en poids d'alcool éthylique et on poursuit l'agitation à 75 C. On refroidit la solution homogène à 35-40 C, on ajoute 0,1 partie en poids d'un agent aromatisant, on agite pendant 5 minutes supplémen- taires puis on filtre sur verre fritté présentant une porosité G4 sous azote. On intro- duit le filtrat dans des flacons d'aérosol d'une capacité de 20 g, on dispose un pulvé- risateur mécanique (c'est-à-dire une pompe) sur chaque flacon que l'on ferme et mu- nit d'une buse de pulvérisation. EXEMPLE 2 On dissout 5 parties en poids de nifédipine dans un mélange de 10 parties en poids de polyéthylèneglycol (poids moléculaire 400) et 64,5 parties en poids d'alcool éthylique à 55-60 C sous agitation. A cette solution ainsi obtenue, on ajoute 16,9 parties de propylèneglycol et 3,5 parties en poids d'oléate d'éthyle, on refroidit le mélange à 35 C et on ajoute sous agitation 0,1 partie en poids d'agent aromatisant. On poursuit ensuite comme dans l'exemple 1. EXEMPLE 3 On dissout 1 partie en poids de nifédipine dans 64,5 parties en poids d'alcool éthylique à 55-60 C sous agitation, puis on ajoute 12 parties en poids de polyéthylè- neglycol et 19 parties en poids de propylèneglycol sous agitation constante à la même température. A la solution ainsi obtenue, on ajoute 2,5 parties en poids d'oléate d'éthyle, on refroidit le mélange à 35 C et on ajoute 0,1 partie en poids d'un agent aromatisant. On poursuit ensuite selon le procédé de l'exemple 1. R:\1290ffi2975 DOC -12 juillet 1995 - 5S1 6 2722988 REVENDICATIONS 1.- Une solution pulvérisable qui comprend 1 à 5% en poids de nifédipine, 5 à 24% en poids de polyéthylèneglycol, 50 à 70% en poids d'éthanol, 10 à 30% en poids de propylèneglycol et 0,1 à 0,5% en poids d'additif(s), caractérisée en ce qu'elle contient en outre 2 à 4% en poids d'oléate d'éthyle. 2.- Procédé de préparation d'une solution pulvérisable de nifédipine en for- mant une solution homogène de 1 à 5% en poids de nifédipine, 5 à 24% en poids de polyéthylèneglycol, 50 à 70% en poids d'éthanol, 10 à 30% en poids de propylène- glycol et 0,1 à 0,5% en poids d'additif(s), caractérisé en ce que l'on ajoute 2 à 4% en poids d'oléate d'éthyle à la solution de nifédipine au cours de sa préparation. LAI 29OO12975.DOC- 12juillet 199S -6/7