FR 2726469 A1 19960510 FR 9413336 A 19941108 - l1- La présente invention a pour objet une nouvelle composition pharmaceutique destinée à une administration orale de flavonoides extraits de rutacées et plus particulièrement de diosmine. La diosmine est une molécule utilisée dans le traitement de la maladie veineuse, comme veinotonique et vasculo-protecteur. A ce titre, elle est administrée à des doses allant de 150 à 1000 mg par prise, et ce, en 2 à 4 administrations journalières afin de traiter les manifestations de l'insuffisance veineuse chronique des membres inférieurs, fonctionnelle et organique, ainsi que pour le traitement des signes fonctionnels liés à la crise hémorroidaire. La diosmine est habituellement administrée sous forme de comprimés dosés entre 150 et 450 mg. Une forme sachet dosée à 300 mg existe également sous le marché. La diosmine est un flavonoide extrait de rutacées qu'il est difficile de séparer d'autres flavonoides. Les fractions flavonoiques purifiées utilisées dans l'invention contiennent 90 % de diosmine pure et 10 % d'autres flavonoides. Des travaux récents ont montré l'intérêt d'administrer des doses élevées de diosmine. Ce nombre de doses et de prises journalières est relativement élevé du fait d'une forte métabolisation du principe actif dans le tractus gastro-intestinal. De ceci résulte une des principales difficultés d'emploi de la diosmine, à savoir une dose élevée de principe actif à administrer. Il est donc nécessaire d'administrer des quantités importantes de diosmine par voie orale, et ce, sous une forme facile à ingérer, les traitements par la diosmine étant souvent des traitements au long cours. Or la taille des comprimés ou des gélules à avaler ne peut être augmentée au- delà d'une certaine limite. C'est pourquoi les granulés effervescents de diosmrnine, objets de cette invention, présentés sous forme de comprimés effervescents ou de sachets de granulé effervescent sont une alternative tout à fait intéressante. Il est facile par ce moyen d'administrer des quantités de poudre relativement importante, ces poudres peuvent être facilement dispersées dans un verre d'eau. L'état antérieur de la technique est notamment illustrée par la demande de brevet EP 541874 qui décrit une préparation pulvérulante de diosmine, à remettre en suspension dans de l'eau au moment de l'emploi. Cette préparation contient plus particulièrement de la diosmine de -2 - granulométrie comprise entre 100 et 400 micromètres et un agent mouillant tensio-actif non- ionique. Il est important en effet que la diosmine puisse être mouillée facilement afin de pouvoir se disperser correctement dans l'eau. Plus la dispersion est fine, plus l'administration est aisée, et mieux s'effectuera l'absorption du principe actif. En effet, la diosmine est un composé très peu soluble dans l'eau, et un des moyens d'accroître sa solubilité, est d'augmenter la surface de contact entre l'eau et la diosmine. Parmi les moyens d'accroître cette surface, le broyage et la micronisation peuvent être cités. Par mnicronisation, on entend habituellement une opération de réduction de la taille des particules, par exemple au moyen d'un microniseur à jet d'air, jusqu'à ce que la granulométrie moyenne des poudres se situe entre 0,1 et 10 micromètres. Le principe retenu dans la présente invention est une micronisation de la diosmine et la présentation de cette diosmine dans un granulé effervescent. La diosmine finement micronisée est associée à une formule de granulé effervescent. Il est apparu en effet de façon surprenante que grâce à la dispersion créée brutalement par l'effervescence, la mise en suspension de la diosmine était très facile, même si la granulométrie de cette même diosmine était très faible, ce qui est en général un obstacle à une dispersion dans l'eau des produits peu ou pas solubles dans ce solvant. Ce procédé original évite également le recours à un agent tensioactif, produit pas toujours bien toléré par l'organisme, et qui donne en général un goût désagréable aux préparations. La formule de l'invention décrite associe à la diosmine un acide carboxylique et un ou des carbonates pour créer l'effervescence, un agent édulcorant, et un aromatisant. Sont également inclus dans la formule des excipients pharrnaceutiquement acceptables tels un colorant, de manière à donner un aspect agréable à la suspension reconstituée (la diosmine possède une couleur naturelle peu agréable à l'oeil), comme par exemple le jaune orangé S, un édulcorant de synthèse, de manière à diminuer la quantité de sucre utilisée, comme par exemple le saccharinate de sodium, l'aspartam ou la néohespéridine dihydrochalcone, un composé destiné à limiter la mousse formée par le couple effervescent, comme par exemple la polyvidone ou une maltodextrine, des lubrifiants, comme par exemple le stéarate de magnésium ou le benzoate de sodium, des agents d'écoulement, comme par exemple la silice colloïdale anhydre. D'autre part, le procédé de préparation de ces granulés effervescents, objet également de l'invention, présente une caractéristique tout à fait surprenante. En effet, la diosmine est un -3 - produit hygroscopique qui contient en général entre 4 et 6 % d'eau. Cette eau constitue une gène au niveau de la stabilité du granulé effervescent en ce qu'elle peut provoquer l'effervescence spontanée du granulé. L'utilisation simultanée de bicarbonate et de carbonate de sodium permet de piéger une partie de l'humidité interne du granulé, mais n'est pas suffisante pour conduire à une bonne stabilité. Une des possibilités habituellement utilisée pour éviter cet inconvénient, est d'avoir recours à une double granulation, à savoir une séparation de l'acide carboxylique et du bicarbonate de sodium dans deux granulés différents, réunis en final dans le sachet. Ceci est une forte contrainte au niveau de la production industrielle de tels sachets. Le procédé de fabrication selon l'invention est un procédé monophasique original. Il consiste à utiliser l'eau interne de la diosmine pour débuter la granulation, cette eau interne provoquant un début d'effervescence qui est contrôlée pendant la phase de granulation. L'ajout d'une quantité minimale d'alcool éthylique permet de terminer la granulation. Après séchage, l'humidité finale du granulé est inférieure à 0,5 %. Dans ces conditions, le granulé effervescent est stable. Ce granulé peut être ensuite réparti en sachet ou peut être comprimé. Ainsi, la composition pharmaceutique selon l'invention est un granulé effervescent présenté sous forme de comprimés ou de sachets permettant une remise en suspension fine de diosmine micronisée, dont le diamètre moyen est compris entre 0,1 et 10 micromètres. Cette composition pharmaceutique ne contient pas d'agent tensioactif ni d'agent épaississant. La composition pharmaceutique selon l'invention contient un agent édulcorant qui peut être du saccharose ou un autre sucre tel le mannitol ou le lactose. Le procédé de fabrication de la composition pharmaceutique selon l'invention est un procédé de granulation monophasique utilisant l'eau interne de la diosmine pour débuter la granulation. Enfin, les compositions pharmaceutiques ainsi réalisées contiennent entre 0,1 et 5 g de diosmine micronisée par prise unitaire. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. -4t- EXEMPLE 1: Formule de granulé effervescent au saccharose Constituants Quantités (mg) Fraction flavonoique purifiée micronisée comprenant: 1000 Diosmine 90 % Flavonoides exprimés en hespéridine 10 % Acide citrique anhydre 570 Arôme orange 150 Carbonate de sodium anhydre 50 Bicarbonate de sodium 450 Jaune orangé S 3 Saccharinate de sodium 2 Saccharose 2715 Silice colloïdale hydrophobe 20 Pour un sachet terminé à 5000 mg EXEMPLE 2: Formule de granulé effervescent au mannitol Constituants Quantités (mg) Fraction flavonoique purifiée micronisée comprenant: 1000 Diosmine 90 % Flavonoides exprimés en hespéridine 10 % Acide citrique anhydre 570 Arôme orange 150 Bicarbonate de sodium 450 Carbonate de sodium anhydre 50 Jaune orangé S 3 Mannitol 2461 Polyvidone 250 Saccharinate de sodium 6 Silice colloidale hydrophobe 20 Pour un sachet terminé à 5000 mg EXEMPLE 3: Formule de granulé effervescent au lactose Constituants Quantités (mg) Fraction flavonoique purifiée micronisée comprenant: 1000 Diosmine 90 % Flavonoïdes exprimés en hespéridine 10 % Acide citrique anhydre 570 Arôme orange 150 Bicarbonate de sodium 450 Carbonate de sodium anhydre 50 Jaune orangé S 3 Lactose 2332 Polyvidone 375 Saccharinate de sodium 10 Silice colloïdale hydrophobe 20 Pour un sachet terminé à 5000 mg EXEMPLE 4: Formule de comprimé effervescent Constituants Quantités (mg) Fraction flavonoique purifiée mnicronisée comprenant: 1000 Diosmine 90 % Flavonoides exprimés en hespéridine 10 % Acide citrique anhydre 600 Arôme orange 60 Benzoate de sodium 15 Bicarbonate de sodium 450 Carbonate de sodium anhydre 50 Jaune orangé S 1 Polyvidone 100 Saccharinate de sodium 1 Sorbitol 723 Pour un sachet terminé à 3000 mg -6- REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique pour l'administration orale de flavonoïdes extraits de rutacées et plus particulièrement de diosmine caractérisée en ce que cette composition est un granulé effervescent présenté sous forme de comprimé ou de sachet contenant de la diosmine micronisée. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce que la diosmine sous forme micronisée présente une granulométrie comprise entre 0,1 et 10 micromètres. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce que le granulé est rendu effervescent par l'utilisation d'un acide carboxylique et d'un ou de plusieurs carbonates. 4. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce que le granulé effervescent contient un agent édulcorant, un aromatisant et des excipients pharmaceutiquement acceptables. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle contient de 0,1 à 5 g de diosmine micronisée. 6. Procédé de préparation de la composition pharmaceutique selon la revendication I caractérisée en ce qu'il s'agit d'un procédé de granulation monophasique qui utilise l'eau interne de la diosmine pour débuter la granulation.