FR 2723096 A1 19960202 FR 9409348 A 19940728 Esters associant les acides phénylacétique, 3-phénylpropionique, 4- phénylbutyrique et n-butyrique au D-mannose, au xylitol et à leurs dérivés. Applications comme médicaments. La présente invention concerne des esters associant les acides phénylacétique, 3-phénylpropionique, 4-phénylbutyrique et n-butyrique au D-mannose, au xylitol et à leurs dérivés, ainsi que leurs applications comme médicaments. nl est connu que les acides phénylacétique, 4-phénylbutyrique et nbutyrique et leurs sels stimulent la synthèse de l'hémoglobine fcetale, notamment celle de la chaîne Y (E. FIBACH et coll., Blood (1993), 82 (7), 2203; S.P. PERRINE et coll., Biochem. Biophys. Res. Comm. (1987), 148 694). De plus ils induisent le gène y de l'hémoglobine fcetale humaine (J.W. ZHANG et coil., Developmental Genetics (1990),, 168; J.G. GLAUBER et coil., Molec. Cell. Biol. (1991), 11, 4690). Ces propriétés ont été mises à profit pour traiter des patients atteints d'anémie et de syndromes f-thalassémiques (S.P. PERRINE et coll., N. Engl. J. Med. (1993), 328 (2), 81). Il est connu également que ces acides et leurs sels inhibent la croissance et induisent la différenciation de cellules prémalignes et malignes (D. SAMID et colil., Cancer Res. (1992), 52, 1988; E. GINSBURG et col., Proc. Natl. Acad. Sci. (1973), 70, 2457; K. YAMADA et coll., J. Cell. Physiol. (1985), 125, 235; K.N. PRASAD, Life Sciences (1980), 7, 1351), notamment de cellules leucémiques (S. FISCKHOFF et coll., Leukemia (1990), 4, 302; D. SAMID et coll., Cancer Res. (1992), 52, 1988). Il est connu également que l'acide n-butyrique et ses sels ont une durée de vie plasmatique in vivo très brève (P. DANIEL et coll., Clin. Chim. Acta (1989), 81, 255). Il est connu également que des esters résultant de l'association par liaison covalente de cet acide au D-glucose, au Dgalactose, au glycérol et à leurs dérivés sont susceptibles, in vivo, sous l'action des systèmes enzymatiques chez l'Homme ou l'Animal, de libérer lentement l'acide n-butyrique avec comme résultat une durée de vie plasmatique beaucoup plus longue, procurant ainsi une meilleure biodisponibilité de la partie biologiquement active (F. PIERI et coll., Brevet FR 871294 (1987); Brevet FR 8809092 (1988); PCT 88004470 (1988); Brevet U.S. 071501 (1990)). Il est connu également, par les études biologiques des esters butyriques précédemment cités, que le composé le meilleur comme -1- médicament, est le monoester 3-O-n-butanoyl-1,2-O-isopropylidène- a-D-glucofuranose (P. POUILLARD, Thèse, Amiens, 1990; P. PLANCHON, Thlèse, Amiens, 1991). Cependant ce composé, du fait de sa structure présentant 2 groupements hydroxylés OH voisins du groupement O-n- butanoyle, subit une transestérification interne conduisant, en solution, au mélange des 3 isomères 3-O-butanoyle, 5-O-butanoyle et 6-O-butanoyle dans des proportions variables selon les conditions opératoires. De plus, l'isomérisation de ce composé se poursuit de manière non contrôlable lorsque l'échantillon est mis en solution notamment en milieu aqueux. Cette isomérisation est conforme aux lois de la Chimie, lorsque dans un composé, un groupement hydroxyle primaire est stériquement proche d'un groupement ester lié à un site secondaire et que ce groupement hydroxyle a une orientation stérique favorable à l'attaque du groupement acyle voisin (P.Y. GOUETH et coll., J. Carbohydr. Chem. (1994), 13 (2), 249). Dès lors, il est impossible d'obtenir ce composé avec une pureté supérieure à 95%. Un des buts de la présente invention est de préparer des esters associant les acides phénylacétique, 3-phénylpropionique, 4- phénylbutyrique et n-butyrique à des oses ou des itols Su(OH)n choisis de sorte que leur structure ou celle de leurs dérivés évite le processus de transestérification interne responsable de l'isomérisation, tout en permettant une bonne biodisponibilité de l'acide correspondant. Le but est atteint selon l'invention, par la synthèse, par exemple, d'esters de formule générale: OCO-R, Su R40 OR2 OR3 -dans laquelle l'ose ou l'itol Su(OH)n, précurseur des composés conformes à l'invention, est de préférence le D-mannose [Su(OH)5] portant le groupement ester sur l'atome de carbone anomérique ou encore un pentitol [Su(OH)s] comme, par exemple, le xylitol portant le groupement ester sur l'atome de carbone primaire C-1; -2- -dans laquelle R1-CO est le groupement phénylacétyle, 3-phénylpropanoyle, 4- phénylbutanoyle, n-butanoyle; -dans laquelle R2, R3, R4, R5 peuvent être l'atome d'hydrogène ou des groupements comportant ou non une chaîne hydrocarbonée, cycliques ou non, saturés ou non, ramifiés ou non, ou encore choisis de sorte que R2 et R3 et ou R4 et R5 appartiennent à un groupement acétal sous forme de dioxolane: -O R' C -O R avec le groupement R-C-R' choisi de préférence parmi le phénylméthylène, le méthylène, le cyclohexylidène ou mieux l'isopropylidène; -et dans laquelle la transestérification interne en solution, est évitée soit parce que les composés n'ont pas de groupement hydroxyle libre, soit parce que les composés ont, par rapport au groupement ester, des groupements hydroxyles libres éloignés et/ou mal orientés, et/ ou liés à un atome de carbone secondaire. Lorsque, par exemple, la préparation des esters, conforme à la présente invention, est réalisée à partir des di-O-acétals du D-mannose ou du xylitol, la synthèse peut se dérouler, par exemple, selon l'étape a suivie éventuellement des étapes b et/ou c, comme illustré par le schéma 1 pour les composés du D-mannose de type A et B, et par le schéma 2 pour les composés du xylitol de type C. -3- R O R') R O R 0 1x0 R R 1<>O-CO-R-R a-DAM-A p-DAM-B b ClC HO O-110 -HO HO C2 HO O 110 0 O-CO-Ri HO O -CO-R R c2 so li,Hl O H O _ _ _ __ _ _ ! O O -CO-RI O -R SOH, H+ a-MAM-A a-M-A,-MAM-B 5-M-B Y = CI; OH; R-CO--O; OR" (avcc R" = CH3; C2H5); RI = Phl-CH2; Ph-(CI12)2;' Pll-(Cl12)3; n-C3tt7 R-C-R' = PhI-Cll; C12; C61110; Ct113-C-C113. Schéma I -OH r- R 0 R' DAXyi a RI-CO--Y 0--CO-R1 -o R 0 >R' DAXyli-C b S4CI -OSCO----R O-CO-R1 O _R -OH c22 R' C o HO- j SOH, H+ -OH OH OH -OH MAXyli-C Xyli-C Y = Cl; OH; R1-CO---O; OR" (avecR" = CH3; C2H5) R1 = Ph CH2; Ph-(CH2)2; Ph (CH2)3; n-C3H7; R-C-R' = Ph-CH; CH2; C6Hm; CH3-C-CH3. Schéma 2 Etape a: Synthèse des esters a- et f-O-acyl-2,3:5,6-di-O-acétal- D-mannoside (a-DAM-A et p-DAM-B) et des esters 1-O-acyl-2,3:4,5-di- O-acétal-xylitol (DAXyli-C). Ces esters peuvent être préparés, par exemple, par addition d'un agent acylant R1-CO-Y, au diacétal DAMannose et DAXylitol respectivement, en opérant éventuellement dans un solvant et en présence d'une base. L'agent acylant peut être l'acide (Y = OH), l'anhydride d'acide (Y = OCO-R1), un ester (Y = OR", avec R" = CH3 ou C2Hs) ou mieux le chlorure d'acide (Y = Cl). Le solvant peut être polaire ou apolaire, aliphatique ou aromatique, seul ou un mélange de ces solvants. La base peut être une base faible minérale ou organique choisie, par exemple, parmi un carbonate alcalin, la pyridine ou mieux la triéthylamine. L'acylation du diacétal DAMannose conduit au mélange d'esters anomères "-DAM-A et >-DAM-B. Ces esters sont séparés, par exemple, par chromatographie liquide du mélange. Etape b: Préparation des esters monoacétaliques a- et [3-O-acyl- 2,3-O-acétal-D-mannoside (a-MAM-A et f-MAM-B) et des esters 1-O-acyl2,3-O-acétal-xylitol (MAXyli-C) par déprotection sélective des esters diacétaliques correspondants. La déprotection sélective d'un site acétalique selon l' étape b des schémas 1 et 2 est réalisée dans un solvant hydroxylé SOH, par acido- catalyse, soit en phase homogène, soit en phase hétérogène: Le solvant hydroxylé peut être l'eau, un alcanol, un mélange eau- alcanol, un mélange alcanol-alcanol, ou encore eau ou alcanol associés à un cosolvant non hydroxylé. L'alcanol peut être choisi, par exemple, parmi le méthanol, l'éthanol, le propanol. Le cosolvant peut être choisi, par exemple, parmi le dioxane, le tétrahydrofurane. L'acido-catalyse en phase homogène peut être réalisée par l'addition au milieu, d'acides organique ou minéral. L'acide organique peut être choisi parmi les acides carboxyliques ou sulfoniques, comme par exemple, les acides formique, acétique, trifluoroacétique, paratoluènesulfonique. L'acide minéral peut être choisi, par exemple, parmi les acides sulfurique, chlorhydrique, nitrique, phosphorique. Les esters ac-MAM-A, P-MAM-B et MAXyli-C obtenus, à l'état pur, après neutralisation du milieu par une base -6- organique ou minérale, filtration, évaporation du solvant et purification par chromatographie liquide, par exemple. L'acido-catalyse en phase hétérogène peut être réalisée par la présence, dans le milieu, d'une résine acide ou par percolation sur une colonne remplie de résine acide, de la solution d'ester dans le solvant hydroxylé (SOH) précédemment défini. Les esters a-MAM-A, [-MAM-B et MAXyli-C sont isolés à l'état pur après filtration, évaporation du solvant et purification par chromatographie liquide, par exemple. Les dérivés du D-mannose de type ac-MAM-A et [-MAM-B, ainsi que les dérivés du xylitol de type MAXyli-C qui, par rapport au groupement ester ont des groupements hydroxyles libres éloignés et/ou mal orientés, et/ou liés à un atome de carbone secondaire, ne peuvent donner lieu, en solution, à une transestérification interne. Etapes c1 et c2: Préparation des esters a- et f-O-acyl-D-mannoside (a-M- A et f-M-B) et des esters 1-O-acyl-xylitol (Xyli-C) par déprotection des esters monoacétaliques ou diacétaliques correspondants. La déprotection de l'ester diacétalique selon l'étape cl ou de l'ester monoacétalique selon l'étape c2 des schémas 1 et 2 peut être réalisée avec les mêmes solvants (SOH) et avec les mêmes acides que ceux définis pour l'étape b de la présente invention, en adaptant éventuellement la quantité d'acide, la température et la durée de la réaction. Les dérivés du D-mannose de type a-M-A et de type 5-M-B ainsi que les dérivés du xylitol de type Xyli-C qui, par rapport au groupement ester ont des groupements hydroxyles libres éloignés, et/ou mal orientés, et/ou liés à un atome de carbone secondaire, ne peuvent donner lieu, en solution, à une transestérification interne. Un autre but de l'invention est l'utilisation comme médicaments, des esters associant les acides phénylacétique, 3-phénylpropionique, 4phénylbutyrique et n-butyrique au D-mannose, au xylitol et à leurs dérivés, de formule générale: -7- R50 sOCO-R1 Su R40 R2 OR3 L'utilisation vise notamment, comme avec les acides et les sels correspondants, et sans que ce soit limitatif, les hémoglobinopathies comme, par exemple, les anémies, la 5-thalassémie, la drépanocytose ou encore les tumeurs prémalignes et malignes comme, par exemple, le cancer du sein, du colon, les leucémies aigués et chroniques. Les esters décrits dans la présente invention se distinguent aussi des sels et des esters correspondants par une vie plasmatique beaucoup plus longue, qui entraîne une biodisponibilité très supérieure, permettant d'envisager chez l'Homme des traitements à long terme. A titre d'exemples et sans que cela soit considéré comme limitatif, on décrit ci-après, la préparation d'esters du D-mannose, du xylitol et de leurs dérivés, conformes à la présente invention. Exemple n1- Préparation des a- et f3-O-acyl-2,3:5,6-di-O-isopropylidène- D-mannofuranosides (a-DAM-A et /3-DAM-B). a) Estérification du diacétonemannose par le chlorure de n-butanoyle. Dans un réacteur de 3L, thermostaté à 60 C, contenant 2,6 L de toluène, on dissout sous agitation 260 g (1 mol) de diacétonemannose (2,3:5,6di-O-isopropylidène-D-mannose). La solution est portée à ébullition sous pression réduite à 60 C pour éliminer, par distillation, les traces d'eau éventuelles sous forme d'azéotrope eau-toluène. Après avoir récupéré mL de distillat, le contrôle par la méthode de Karl-Fischer montre que la solution dans le réacteur est rigoureusement anhydre. On ramène alors le milieu à la pression atmosphérique, et à température ambiante, on verse -8- 106 g (1,05 mol) de triéthylamine (TEA) puis, goutte à goutte et sous agitation, 106,5 g (1 mol) de chlorure de n- butanoyle (durée de l'addition: 10 minutes). Un contrôle effectué par CPV (colonne OV17) indique la disparition totale du diacétonemannose après 60 minutes de réaction. La solution toluènique est filtrée afin d'éliminer le chlorhydrate de TEA. Le filtrat évaporé sous pression réduite donne 332 g de produit brut sirupeux. La composition déterminée par CPV (colonne OV 17) est de 90% d'anomère a et de 10% d'anomère f. b) Séparation des butyrates anomères oa-DAM-B et 3-DAM-B. Aux 332 g de produit brut précédent, on ajoute 500 mL d'acétone et 300 g de silice neutre 60 , 35-40 mesh. Ce mélange est évaporé sous pression réduite. Le magma est transféré sur une colonne (diamètre 40 mm) contenant 700 g de silice. L'élution est réalisée par le mélange hexane- acétone avec un gradient croissant en acétone. On isole successivement: -après passage de 10 L du mélange hexane- acétone (97:3, v/v), 290 g d'anomère at pur, liquide à la température ambiante; ["]D = +43,5 (c = 1,1; CHCI3); les spectres RMN 1H et 13C (tableau 1) sont conformes à la structure de l'anomère a; -après passage de 1 L du mélange hexane-acétone (96:4, v/v) 1,5 g de mélange cc, 5; - après passage de 4 L du mélange hexane-acétone (90:10, v/v), 28 g d'anomère 5 pur, liquide à la température ambiante; [a]2 = +23,2 (c = 1, 2; CHCl3); les spectres RMN iH et 13C (tableau 2) sont conformes à la structure de l'anomère p. La masse totale des esters récupérés est de 319,5 g, soit un rendement de 97% par rapport au diacétonemannose. Le rendement final en butyrates de diacétonemannose anomères purifiés est donc de 88% en ester c et de 9% en ester À. c) Préparation des a- et fP-O-acyl-2,3:5,6-di-O-isopropylidène-D- mannosides (a-DAM-A et fi-DAM-B), avec acyle = Ph-(CH2)n-O et n=1;2;3. Ces esters sont préparés dans les mêmes conditions que les n-butyrates correspondants (cf. a) mais avec des quantités dix fois plus faibles. Le tableau ci-après donne la durée de la réaction, la distribution at/1 -9des anomères, la composition de l'éluant de chromatographie pour isoler l'anomère cx, le rendement et les constantes physiques de ce dernier. _a-DAM-A n durée ac/p % Hex.-Ac. Rdt isolé [a]D dans CHC13 F Tableau (h) (v/v) (% (TCrc;c= %) ( C) RMN 1 2,5 81/19 95:5 75 +18,2 (25; 1,6) 79-82 3 2 2,5 83/17 95:5 75 +34,6 (26; 1,6)105,4-105,7 4 3 4,0 86/14 94:6 76 +33,3 (27; 1,1) liquide 5 Les spectres RMN 1H et 13C sont conformes à la structure des produits attendus. Exemple n>2- Préparation des a-O-acyl-2,3-O-isopropylidène-D- mannofuranosides (a-MAM-A). a) Déprotection sélective acidocatalysée du butyrate a-DAM-A. a.1) Conditions expérimentales et vitesse de déprotection sur résines acides. Dans un ballon thermostaté à 51 C, on met sous agitation, dans 135 mL d'éthanol à 96c, 20 g de résine acide Amberlite 15H+ wet et 15 g d'ester a. Le suivi cinétique par dosage HPLC (colonne RP 18) de prélèvements espacés montre que la constante de vitesse de déprotection selon la loi de pseudo-premier ordre est k = 1,10.10-2 min-1, ce qui correspond à un taux d'avancement de 93% après 4 heures de réaction. L'analyse HPLC (colonne RP 18) du prélèvement effectué après 4 heures montre la présence de 2 signaux d'intensités relatives 93/7. Le plus intense correspond à un produit plus polaire, identifié par les analyses décrites ci-après en 2-b, comme étant le O-n-butanoyl-2,3-O-isopropylidène- a-D-mannoside. Dans ces conditions expérimentales il y a déprotection hautement sélective du groupement 5,6-0-isopropylidène. a.2) Déprotection quantitative du butyrate a-DAM-A sur résines acides. On procède comme en a.1, avec 2,25 L d'éthanol à 96c, 187,5 g de résine acide et 250 g d'ester a-DAM-A. Après 4 heures de réaction, on filtre le mélange, on rince les résines avec 2 fois 200 mL d'éthanol à 96c. L'évaporation des solutions alcooliques rassemblées permet de récupérer 220 g de résidu solide. -10- a.3) Déprotection selective acidocatalysée du butyrate a-DAM-A en milieu homogène. La déprotection de l'ester a été également réalisée en solution homogène dans un ballon thermostaté à 30 C, contenant 100 mL d'éthanol à 96C, ou 100 mL de solvant dioxane-eau (80:20, v/v), avec H2SO4 0,2 N et g de butyrate a-DAM-A. Le taux de déprotection dépasse 90%, après 4 heures de réaction. L'extraction du produit implique la neutralisation par une solution aqueuse de lessive de soude. Pour éviter la désestérification du produit, l'ajout de la base doit être fait à basse température (0 à 10 C) et arrêté dès que le pH du milieu atteint 7 unités. Le produit brut est isolé après séparation du sulfate de sodium par filtration et évaporation du solvant sous pression réduite. b) Purification du butyrate a-MAM-A. Aux 220 g de résidu solide précédent, on ajoute 500 mL de toluène et 250 g de silice neutre 60A, 35-40 mesh. Ce mélange est évaporé sous pression réduite. Le magma est transféré sur une colonne (diamètre 40 mm) contenant 750 g de silice. L'élution est réalisée par le mélange hexane- acétone avec un gradient croissant en acétone. On isole successivement: -après passage de 4,5 L de mélange hexaneacétone (85:15, v/v), 15 g d'ester at-DAM-A; -après passage de 6 L de mélange hexane-acétone (70:30, v/v), 190 g de O-n-butanoyl-2,3-Oisopropylidène-a-D-mannoside-ac-MAM-A; ["]D = +54,6 (c = 1,2; CHCl3); F = 79 C; les spectres RMN 1H et 13C (tableau 6) sont conformes à la structure du produit attendu; -après passage de 1 L du mélange hexane-acétone (50:50, v/v), puis de 2 L d'acétone pure, 6 g de mélange contenant majoritairement le O-n-butanoyl-act-D-mannoside, puis 3 g de O-n- butanoyl-a-Dmannoside, pur, d'après l'analyse HPLC. c) Préparations des esters O-acyl-2,3-O-isopropylidène- a-D-manno- furanosides (a-MAM-A), avec acyle = Ph-(CH2)n-CO et n = 1; 2; 3. Ces esters sont préparés dans les mêmes conditions que les n- butyrates correspondants (cf. a.2) mais avec des quantités dix fois plus faibles. Le tableau ci-après donne la durée de la réaction, la composition de l'éluant de chromatographie, le rendement et les constantes physiques. - 11 - durée Hex.-Ac. Rdt isolé [a]D dans CHC13 F Tableau n (h) (v/v) (%) (TC;c=%) ( C) RMN I 4,0 75.:25 75 +32,2 (25; 1,6)liquide 7 2 4,5 70-30 77 +34,6 (26; 1,6)30,5-33,6 8 3 3,5 75:25 77 +33,3 (27; 1,1)70,2-72,6 9 Les spectres RMN 1H et 13C sont conformes à la nature des produits attendus. Exemple n '3- Préparation des 1-O-acyl-2,3.4,5-di-Oisopropylidène-xylitol (DAXyli-C). a) Estérification du diacétonexylitol par le chlorure de n-butanoyle. Dans un réacteur de 3L, thermostaté à 60 C, contenant 800 mL de toluène, on dissout sous agitation 100 g (0,43 mol) de diacétonexylitol (2,3:4,5di-O-isopropylidène-xylitol). La solution est portée à ébullition sous pression réduite à 60 C pour éliminer, par distillation, les traces d'eau éventuelles sous forme d'azéotrope eau-toluène. Après avoir récupéré 40 mL de distillat, le contrôle par la méthode de Karl- Fischer montre que la solution dans le réacteur est rigoureusement anhydre. On ramène alors le milieu à la pression atmosphérique, et à température ambiante, on verse 47,1 g (0,47 mol) de triéthylamine (TEA) puis, goutte à goutte et sous agitation, 45,9 g (0,43 mol) de chlorure de butanoyle (durée de l'addition 7 minutes). Un contrôle effectué par CPV (colonne OV17) indique la disparition totale du diacétonexylitol après 4 heures de réaction. La solution toluènique est filtrée afin d'éliminer le chlorhydrate de TEA. Le filtrat évaporé sous pression réduite donne 131 g de produit brut sirupeux. b) Purification du butyrate DAXyli-C. Aux 131 g de produit brut précédent, on ajoute 250 mL d'acétone et g de silice neutre 60 , 35-40 mesh. Ce mélange est évaporé sous pression réduite. Le magma est transféré sur une colonne (diamètre 40 mm) contenant 400 g de silice. L'élution est réalisée par le mélange hexane-acétone avec un gradient croissant en acétone. On isole, après passage du mélange hexane-acétone (98:2, v/v), 108,7 g d'ester pur, soit un rendement de 84% par rapport au diacétonexylitol; 12- [a] = _0,3 (c = 1,7; CHC13); les spectres RMN 1H et 13C (tableau 10) sont conformes à la structure de l'anomère a. c) Préparation des esters 1-O-acyl-2,3:4,5-di-O-isopropylidène-xylitol, avec acyle = Ph-(CH2)n-O et n = 1; 2; 3. Ces esters sont préparés sont préparés dans les mêmes conditions que les n-butyrates correspondants (cf. a), mais avec des quantités dix fois plus faibles. Ces composés sont liquides à la température ambiante. Le tableau ci- après donne la durée de la réaction, la composition de l'éluant de chromatographie, les rendements et les constantes physiques. durée Hex.-Ac. Rdt isolé [a]D dans CHCI3 Tableau n ( (hv) ( (%) (ro;c=%) RMN 1 5,0 90:.10 86 -1,6 (29; 1,0)il 2 3,0 95:5 91 -1, (29; 1,0) 12 3 4,0 90:.10 89 -1,7 (29; 1,1)13 Les spectres RMN 1H et 13C sont conformes à la structure des produits attendus. Exemple n 4- Préparation des 1-O-acyl-2,3-0O-isopropylidène-xylitol -MAXyli-C) et des 1-O-acyl-xylitol (Xyli-C). a) Déprotections sélective et totale acido-catalysées du butyrate de DAXyli-C. Dans un ballon thermostaté à 52 C, on met sous agitation, dans 800 mL d'éthanol à 96C, 200 g de résine acide Amberlyst 15HW wet et 100 g d'ester. Le suivi cinétique par dosage HPLC (colonne RP 18) de prélèvements espacés montre que l'on a un taux d'avancement de 98% après 4 heures de réaction. L'analyse HPLC du prélèvement montre la présence de 2 signaux d'intensités relatives 7/3. Le plus intense correspond à un produit plus polaire, identifié par les analyses décrites ci-après en 4b, comme étant le 1-O-n-butanoyl-xylitol. Après 4 heures de réaction, on filtre le mélange, on rince les résines avec 2 fois 200 mL d'éthanol à 96C. L'évaporation des solutions alcooliques rassemblées permet de récupérer 79 g de liquide sirupeux. -13- b) Séparation des butyrates MAXyli-C et Xyli-C. Aux 79 g de produit brut précédent, on ajoute 150 mL d'éthanol à 96C et 80 g de silice neutre 60 , 35-40 mesh. Ce mélange est évaporé sous pression réduite. Le magma est transféré sur une colonne (diamètre 30 mm) contenant 320 g de silice. L'élution est réalisée par le mélange acétone- hexane industriel avec un gradient croissant en acétone. On isole successivement: -après passage de 7 L du mélange hexane-acétone (75:25, v/v), 25 g d'ester MAXyli-C pur, liquide à la température ambiante; [ca]6 +0,30 (c = 1,2; CHCl3); les spectres RMN 1H et 13C (tableau 14) sont conformes à la structure du produit attendu; -après passage du mélange hexane-acétone (20:80, v/v), 46,8 g d'ester Xyli-C pur, liquide à la température ambiante; [a]26 = +1,3 (1,1; CHC13); les spectres RMN 1H et 13C (tableau 15) sont conformes à la structure du produit attendu. c) Préparation des esters 1-O-acyl-2,3-O-isopropylidène-xylitol (MAXyli-C) et 1-O-acyl-xylitol (Xyli-C), avec acyle = Ph-(CH2)n-O et n=1; 2;3. Ces esters sont préparés dans les mêmes conditions que les n- butyrates correspondants (cf. a), mais avec des quantités dix fois plus faibles. Le tableau ci-après donne la durée de la réaction, la distribution des esters MAXyli-C et Xyli-C, la composition de l'éluant pour isoler chacun d'eux, le rendement et les constantes physiques de ces composés. durée Hex.-Ac. Rdt isolé [cc]D dans MeOH F Tableau n Produit (h) (v/v) (%) (T C;c=%) ( C) RMN MAXyli-C 88:22 32 -4,1 (30; 1,2)liquide 16 1 2,5 _ 2 Xyli-C 40:60 56 -2,0 (30; 1,0)66,8-69,317 2 3,0 MAXyli-C 75:25 36 -5,5 (31; 1,0)liquide 18 Xyli-C 35:65 60 -1,7 (30; 1,1)liquide 19 32,5 MAXyli-C 75:25 36 -3,2 (31; 1,8)liquide 20 Xyli-C 25:75 62 -3,0o (30; 1, 0)39,5-42,821 Les spectres RMN 1H et 13C sont conformes à la structure des produits attendus. -14- Exemple n 5- Stabilité chimique des esters en milieu aqueux. Les esters a-O-acyl-2,3-O-isopropylidène-mannoside décrits dans l'exemple n 2 ainsi que les esters 1-O-acyl-2,3-O-isopropylidène-xylitol et 1-O-acyl-xylitol décrits dans l'exemple n 4 ont été soumis à un contrôle prolongé de stabilité en solution dans les conditions ci-après: 1. dans l'eau distillée (pH = 6,5) à 4 C et à 25 C; 2. dans le mélange eau-éthanol 50:50 (v/v) à 25 C; 3. dans l'eau distillée avec CO3HNa 0,2 mol.L-1 (pH = 8,1) à 25 C. Résultats - Dans les conditions 1. et 2., le contrôle éffectué par HPLC (colonne RP 18, éluant eau-acétone) montre que la perte d'ester par hydrolyse est inférieure à 1% après un mois en solution. En outre l'évaporation après un mois, suivie d'une chromatographie liquide permet de récupérer l'ester pur, d'après ses constantes physiques et spectroscopiques, dont la masse représente 98% de la masse de l'ester initialement dissous. - Dans les conditions 3., les contrôles effectués par HPLC comme pour 1. et 2. montrent une désestérification moins lente des esters que dans les conditions précédentes à cause de la basicité du milieu (pH = 8,1 contre 6,5 dans les conditions 1.). Cette désestérification a lieu à une vitesse voisine de celle observée pour le 3-O-n-butanoyl-1,2-O-isopropylidène-x-D-gluco- furanose dans les mêmes conditions (Goueth et coll., J. Carbohydr. Chem. (1994), 13 (2), 249), soit 20% en 95 heures contre 15 à 25% pour les esters étudiés. Cependant, pour chacun des esters décrits ici, la fraction d'ester récupérée après 95 heures a les mêmes constantes physiques et spectroscopiques que le produit initialement dissous, tandis que pour le 3-O-n-butanoyl-1,2-O-isopropylidène-a-D-glucofuranose, la fraction non désestérifiée se compose de 6% de l'ester initial, 90% de l'isomère 6-O-n-butanoyle et 4% de l'isomère 5-O-n-butanoyle. -15- Tableau 1: Spectres RMN 1H et 13C du O-n-butanoyl- 2,3:5,6-di-O-isopropylidène-a-D-mannoside. 0 6 2 CH3 3 2 1' 2 3 4 C (ppm) H S (ppm) J (Hz) C1 99,4 H1 5,94 s J1-2 = 0 C2 83,9 H2 4,50 d J2_3= 5,8 C3 78,2 H3 4,67 dd J3-4 = 3,7 C4 81,1 H4 3,82 m J4-5 = 4, 4 C5 71,8 H5 4,20 m J5-6a=6,2 C6 65,7 H6a 3,90 dd J6a-6b = 8,7 CiLo 112,0 H6b 3,82 m J5-6b= 7,6 Ciso 108,1 CH3 iso 1,29 s CH3 25,8 CH3 iso 1,26 s -- CH3 24,8 CH3 iso 1,18 s-- CH3 24,0 CH3 >so 1,15 s CH3 23,5 H2' 2,10 t J2'- 3'= 7,2 C1' 170,7 H3 1,46 q J3'-4= 7,4 C2' 34,9 H4. 0,76 t C3 17,1 c 12,4 (Solvant: CDCl3; déplacement chimique par rapport au signal du TMS). -16- Tableau 2: Spectres RMN 1H et 13C du O-n-butanoyl- 2,3:5,6-di-O-isopropylidène-13-D-mannoside. > 3 2 C 8 (ppm) H 8 (ppm) J (Hz) C1 95,4 H1 5,66 d J1-2 = 2,9 C2 77,8 H2 4,63 m J2-3= n.d. C3 78,4 H3 4,63 m J3-4 = 2,8 C4 77,4 H4 3,62 dd J4-5= 7,8 C5 72,1 H5 4,24 m J5-6a = n.d. C6 65,7 H6a 3,87 J6a-6b = n.d. Ciso 113,2 H6b Syst. AA'X J5-6b= n.d. Ciso 108,3 CH3iso 1,32 s CH3 25,9 CH3 iso 1,26 s -- CH3 24,6 CH3 iso 1,17 s -- CH3 24,3 CH3 iso 1,17 s -- CH3 24,2 H2' 2,16 t J2-3= 7,4 C1' 170,6 H3Y 1,48 q J3.4= 7,4 C2' 34,9 H4' 0,76 t - C3 17,0 C4 12,5 (Solvant: CDC13; déplacement chimique ô par rapport au signal du TMS). -17- * Tableau 3: Spectres RMN 1H et 13C du 0-phénylacétyl- 2,3:5,6-di-O-isopropylidène-a-D-mannoside. 0 2 4' 5' 3 2 4*5Y C | (ppm) H 8 (ppm) J (Hz) C1 100,9 H1 6,11 s J1-2 = 0 C2 84,9 H2 4,63 d J2-3= 5,8 C3 79,3 H3 4,78 dd J3-4 = 3,5 C4 82,4 H4 3,88 m J4-5 = 8, 0 C5 72,7 H5 4,35 m J56a 6,2 _6 66,6H6a 4,05 dd J6a-6b = 8,8 Ciso 113,2 H6b 3,93 m J5-6b 4,4 Cijo 109,2 CH3 iso 1,43 s CH3 26,8 CH3 iso 1,40 s -- 1CH3 25,9 CH3 iso 1,34 s -- CH3 25,1 CH3 iso 1,29 s -- CH3 24,6 H2' 2,13 s -- Ci' 169,7 H4 7,22 -- C2' 41,3 H5' à m - C3' 133,4 H6' 7,33 - C4' 129,0 Cs 128,6 C6' 127,2 (Solvant: CDC13; déplacement chimique 8 par rapport au signal du TMS). Tableau 4: Spectres RMN 1H et 13C du O-3'-phénylpropanoyl- 2,3:5,6-di-O-isopropylidène-a-D-mannoside. O0 6 o Y' 6' 3 2 56 C ô (ppm) H 8 (ppm) J (Hz) C1 100,9 H1 6,08 s J1-2= 0 C2 85,0 H2 4,54 d J2-3= 5,8 C3 79,2 H3 4,74 dd J3-4 = 3,6 C4 82,3 H4 3,91 m J4-5 = 7, 8 C5 72,8 H5 4,35 m J5-6a = 6,2 C6 66,2 H6a 4, 06 dd J6a-6b = 8,8 Ciso 113,1 H6b 3,97 m J5-6b= 4,5 Ciso 109,2 CH3 iso 1,44 s -- CH3 26,8 CH3 iso 1,42 s -- CH3 26,6 CH3 iso 1,34 s -- CH3 25,1 CH3 iso 1,29 s -- CH3 24,9 H2' 2,92 t J2'.3= 7,4 Cl 171,1 H3' 2,62 t - C2' 35,9 H5s 7,27 - C3 30,7 H6' à m -- C4. 140,0 H7 7,18 -- CS 128,4 C6" 128,1 C7 126,3 (Solvant: CDCI3; déplacement chimique 8 par rapport au signal du TMS). -19- Tableau 5: Spectres RMN 1H et 13C du O-4'-phénylbutanoyl- 2,3:5,6-di-O-isopropylidène-a-D-mannoside. O 6 6' 7' 3 2 6 7' C 8 (ppm) H 8 (ppm) J (Hz) Cl 100,7 H1 6,11 s Jl-2 = 0 C2 85,0 H2 4,66 d J2-3= 5,8 C3 79,3 H3 4,84 dd J3-4 = 3,6 C4 82,3 H4 4,01 m J4-5 = 7, 8 C5 72,8 H5 4,40 m J5-6a = 6,1 C6 66,7 H6a 4, 09 dd J6a-6b = 8,7 Cis 113,2 H6b 4,03 m J5-6b= 4,8 Ciso 109,2 CH3 iso 1,45 s CH3 26,8 CH3 iso 1,42 s -- CH3 26,0 CH3 iso 1,34 s CH3 25,1 CH3 iso 1,30 s CH3 24,6 H2' 2,62 t J2-.3.= 7,7 CI' 171,6 H3' 1,92 t J3.4= 7,4 C2' 34,9 H4' 2,29 - C3 33,4 H6' 7,29 - C4' 25,9 H7 à m - - C5' 141,0 H8' 7,13 -- C6 128,3 C7 128,3 Cg 126,0 (Solvant: CDC13; déplacement chimique par rapport au signal du TMS). -20 - Tableau 6: Spectres RMN 1H et 13C du O-n-butanoyl- 2,3-O-isopropylidène-a-D-mannoside. HO- 6 HO" 0-CH2-CH2-CH3 3 2 1' 2' 3 4 C 8 (ppm) H 8 (ppm) J (Hz) C1 99,4 Hl 6,05 s J1-2 = 0 C2 83,7 H2 4,58 d J2-3= 5,9 C3 78,7 H3 4,81 dd J3-4 = 3,4 C4 80,3 H4 3,94 dd J4-5 = 8,5 C5 68,8 H5 3,91 m J5-6a = 7,9 C6 63,1 H6a 3,73 dd J6a-6b = n.d. Ciso 112,2 H6b 3,59 dd J5-6b= n.d. CH3 24,9 CH3 iso 1,38 s -- CH3 23,7 CH3 iso 1,24 s -- CI' 171,1 H2' 2,17 t J2-3= 7,4 C2' 35,1 H3' 1,53 q J3.4.= 7,4 C3 17,2 H4. 0,83 t -- C4 12,5 OH 3,33 s -- OH 2,85 s -- (Solvant: CDC13; déplacement chimique par rapport au signal du TMS). - 21 - Tableau 7: Spectres RMN 1H et 13C du 0-phénylacétyl- 2,3-O-isopropylidène-a-D-mannoside. HO 6 HO-]6 . I 4' 5' 4' 5' C 86 (ppm) H 8 (ppm) J (Hz) C1 100,6 H1 6,15 s J1-2 = C2 84,6 H2 4,55 d J2.-3= 5,9 C3 79,6 H3 4,80 dd J3-4 = 2,5 C4 81,3 H4 4,00 m J4-5s = 7,7 Cs 69,8 H5 3,95 m J5-6a = 2,4 C6 64,1 H6a 3,83 dd J6a-6b = 11,5 Ciwo 113,1 H6b 3,62 m J5-6b= 4,7 CH3 26,0 CH3 iso 1,45 s -- CH3 24,7 CH3 iso 1,28 s -- C1' 171,5 H2 2,92 s -- C2' 41,3 H4' 7,25 - C3' 133,7 H5' à m - C4' 128,4 H6' 7,12 - C5' 128,2 OH5,6 2,80 m -- c6' 125,9 (Solvant: CDC13; déplacement chimique ô par rapport au signal du TMS). Tableau 8: Spectres RMN 1H et 13C du O-3'-phénylpropanoyl- 2,3-O-isopropylidène-a-D-mannoside. HOj6 HO-Is / \ 3 2 5' 6' C | S(pPm) | H | (ppm) J(Hz) C1 100,6 H1 6,10 s J1-2 = 0 C2 84,7 H2 4,50 d J2_3= 5,8 C3 79,7 H3 4,77 dd J3-4 = 2,6 C4 81,3 H4 3,94 m J4-5 = 7, 9 C5 69,9 H5 3,91 m J5-6a = 2,3 C6 64,0 H6a 3, 77 dd J6a-6b = 11,5 Ciso 113,2 H6b 3,61 m J5-6b= 4,6 CH3 25,9 CH3 iso 1,44 s-- CH3 24,7 CH3 iso 1,29 s -- Cî' 171,1 H2 2,90 t J2'-3'= 7,5 C2' 35,7 H3 2,60 t C3 30,6 H5R 7,27 C4 140,0 H6 à m Cs' 128,4 H7' 7,03 - C6 128,2 OH5,6 3,15 m C7 126,3 (Solvant: CDC13; déplacement chimique 6 par rapport au signal du TMS). -23- Tableau 9: Spectres RMN 1H et 13C du O-4'-phénylbutanoyl- 2,3-O-isopropylidène-ct-D-mannoside. HO-6 HO- O 3 2 6' 7' C | (ppm) H ô (ppm) J(Hz) C1 100,5 H1 6,16 s J1-2 = 0 C2 84,8 H2 4,64 d J2-3= 5,9 C3 79,7 H3 4,86 dd J3-4 = 3,5 C4 81,3 H4 4,03 m J4-5 = 8, 3 C5 69,9 H5 3,98 m J5-6a = 2,8 C6 64,0 H6a 3, 81 dd J6a-6b = 11,5 Ciso 113,2 H6b 4,62 m J5-6b= 5,3 CH3 26,0 CH3 iso 1,45 s CH3 24,7 CH3 iso 1,30 s C1' 171, 7 H2' 2,60 t J2.'-3'= 7,5 C2' 34,9 H3 1,91 t J3-.4.= 7,4 C3 33,4 H4 2,27 - C4 25,9 H6' 7,27 -- CS 141,0 H7 à m -- C6' 128,3 H8' 7,11 -- C7 128,3 OH5,6 3,35 m Cg 126,0 (Solvant CDC13; déplacement chimique 8 par rapport au signal du TMS). - 24 - Tableau 10: Spectres RMN 1H et 13C du 1-O-n-butanoyl- 2,3:4,5-di-O-isopropylidène-xylitol. 1B-CO-CH2'CH2.-C. 3 I2l01' 2' 3' 2t> 4 -O C 8 (pPm) H 8 (ppm) J(Hz) C1 63,9 Hila 4,28 dd Jla-21b= 11,0 C2 5,3 Hlb 4,07 dd Jla-2 2,6 C 2_____,3 Jlb-2= 5,5 C3 77,4 H2 4,12 m J23 = 7,3 C4 74,8 H3 3,85 dd J3-4 = 4,5 Cs 65, 4 H4 4,18 ddd J45a = 8,0 Cjso 109,9 H5a 4,03 dd J5a-5b = 7,7 Cis 109,6 H5b 3,83 dd J4.sib= 6,7 CH3 26,9 CH3 iso 1,37 s -- CH3 26,8 CH3 iso 1,35 s CH3 26,0 CH3 iso 1,35 s -- CH3 25,2 CH3 iso 1,30 s C1 173,0 H2' 2,28 t J2.- 3.= 7,4 C2' 35,8 H3Y 1,55 q J3'4'= 7,3 C3 18,2 H4 0,88 t -- C4'!13,4 (Solvant: CDC13; déplacement chimique par rapport au signal du TMS). -25- Tableau 11: Spectres RMN 1H et 13C du 1-0-phénylacétyl- 2,3:4,5-di-O-isopropylidène-xylitol. 4' 5' t 4' 5' tOX C 86 (ppm) H ô (ppm) J (Hz) C1 64,4 Hla 4,21 dd Jla- 21b= 11,0 C2 77,4 Hlb 4,01 dd Jîa-2 2,5 Jlb-2= 5,7 C3 75,1 H2 4,04 m J2-3 = 7,3 C4 74,7 H3 3,71 dd J3-4 = 3,9 C5 65,5 H4 4,08 ddd J4-5a = 8,1 Ciso 110,0 H5a 3,88 dd J5a-5b = 7,2 Ciso 109,7 H5b 3,73 dd J4- 5b= 6,7 CH3 26,9 CH3 iso 1,38 s - CH3 26,8 CH3 iso 1,36 s -- CH3 26,0 CH3 iso 1,33 s -- CH3 25,3 CH3 iso 1,32 s -- C1' 171,0 H2' 2,11 s -- C2' 41,1 H4' 7,29 -- C3' 133,6 H' à m - - C4' 129,2 H6' 7,15 - Cs 128,5 C6' 127,1 (Solvant: CDC13; déplacement chimique 8 par rapport au signal du TMS). -26 - Tableau 12: Spectres RMN 1H et 13C du 1-O-3'-phénylpropanoyl- 2,3:4,5-di-O-isopropylidène-xylitol. 51 6' ' 6' I 0-2I23,2S07. tOX lz:x C 8(ppm) H (ppm) J(Hz) C1 64,1 Hla 4,24 dd Jla-21b= 11,3 C2 77,3 Hlb 4,08 dd Jla_2= 2,7 Jlb-2= 6,5 C3 75,2 H2 4,10 m J2-3 = 7,9 C4 74,8 H3 3,78 dd J3-4 = 4,2 C5 65,4 H4 4,13 ddd J4-sa = 8,1 Ciso 110,0 HSa 3,99 dd J5a-5b = 7,1 Ciso 109,7 H5b 3, 79 dd 14-5b= 6,7 CH3 26,9 CH3iso 1,37 s CH3 26,9 CH3 iso 1,36 s -- CH3 26,0 CH3 iso 1,35 s -- CH3 25,3 CH3iso 1,31 s C' 172,4 H2' 2,92 t J2'- 3'= 7,6 C2' 35,6 H3' 2,65 q - C3y_ 30,8 H5' 7,27 t - C4' 140,2 H6. à q -- C5' 128,4 H7 7,14 t - CW 128,1 C7 126,2 (Solvant: CDCl3; déplacement chimique 5 par rapport au signal du TMS). -27- Tableau 13: Spectres RMN 1H et 13C du 1-O-4'-phénylbutanoyl- 2,3:4,5-di-O-isopropylidène-xylitol. 6' 7' 2 0 0OX C 8 (ppm) H 8 (ppm) J (Hz) C1 64,1 Hla 4,26 dd Jla-21b= 11,2 C2 77,4 Hlb 4,07 dd Jla2- 2,8 _____ Jlb-2= 5,7 C3 75,3 H2 4,13 m J2-3 = 8,0 C4 74,8 H3 3,84 dd J3-4 = 4,4 C5 65,5 H4 4,16 ddd J4-5a = 5,7 Ciso 110,0 H5a 4,02 dd J5a-5b = 7,8 Ciso 109,7 H5b 3,83 dd J4-5b = 6,7 CH3 26,9 CH3 iso 1,40 s -- CH3 26,3 CH3 iso 1,38 s -- CH3 26,0 CH3 iso 1,37 s -- CH3 25,3 CH3 iso 1,34 s -- C1' 172,9 H2' 2,62 t J2.-3'= 7,6 C2' 35,0 H3 1,93 q J3'4'= 7,5 C3' 33,3 H4' 2,34 t -- C4' 26,9 H6 7,27 -- C5' 141,1 H7' à m -- C6' 128,3 H8' 7,12 - C7 128,3 Cg 125,9 (Solvant: CDC13; déplacement chimique 5 par rapport au signal du TMS). - 28 - Tableau 14: Spectres RMN 1H et 13C du 1-O-n-butanoyl- 2,3-O-isopropylidène-xylitol. O-C4OC-CH2-CH2-CJ3 2 l ' 2' 3' 4i-OH s-OH C 8 (pPm) | H 8 (ppm) J(Hz) Ci 65,8 Hia 4,26 dd Jla-21b= 11,6 Jla-2- 3,5 C2 |77,2 Hlb 4,08 dd Jlb-2 4,3 C3 77,3 H2 4,20 ddd J2-3 = 7,9 C4 68,3 H3 3,83 dd J3-4 = 3,0 Cj 64,7 H4 3,65 ddd J15a = 3,9 Ciso 109,5 H5a 3,74 dd J5a_5b = 12,0 CH3 26,1 H5b 3,61 dd J4-5b= 4,0 CH3 25,9 CH3 iso 1,37 s C1I 172, 3 CH3 iso 1,36 s C2' 35,0 H2' 2,30 t J2'-3 = 7,3 C3 17,3 H3' 1,60 q J3 4 = 6,3 C4 12,6 H4' 0,89 t OH4,5 2,56 s -- (Solvant: CDC13; déplacement chimique 8 par rapport au signal du TMS). -29 - Tableau 15: Spectres RMN 1H et 13C du 1-O-n-butanoyl-xylitol. - O-0CO-CH2'C24. 3 1' 2' 3 2 OH HO 3 4 -OH OH C 8 (ppm) H 8 (ppm) J(Hz) C1 66,9 Hla 4,52 dd Jla-21b= 11,1 C2 72,3 Hlb 4,47 dd Jla-2 6,7 Jlb_2= 4,7 C3 74,0 H2 4,36 ddd J2-3 = 3,8 C4 71,4 H3 4,25 dd J3-4 = 5,5 C5 64,4 H4 4,21 m J4-5a = 3, 6 C1 173,0 H5a 4,09 dd J5a-Sb = n.d. C2' 36,2 H5b 4,09 dd J4S5b= 6,0 C3 18,7 H2' 1,88 t J2-3'= 7,3 C4 13,7 H3' 1,22 q J3'4.= 7,3 H4' 0,44 t - OH2.5 5,5-6,4 m - (Solvant: Cs DsN; déplacement chimique 6 par rapport au signal du TMS). -30 - Tableau 16: Spectres RMN 1H et 13C du 1-0-phénylacétyl- 2,3-O-isopropylidène-xylitol. 4- 5 0---,o--2 92 3- 6. 4 OH OH C 8 (ppm) H 8 (ppm) J (Hz) C1 64,5 Hla 4,28 dd Jla-21b= 11,5 C2 74,9 Hlb 4,12 dd ba22 34,5 Jlb.2= 4,5 C3 78,9 H2 4,19 m J2-3 = 7,9 C4 69,7 H3 3,78 dd J3-4 = 2,6 Cs5 64,0 H4 3,63 ddd J4-5a = n.d. Ciso 109,9 H5a 3,60 dd J5a-5b =8,0 CH3 26,9 H5b 3, 53 dd J4-5b= 3,9 CH3 26,8 CH3 iso 1,33 s -- Cl' 171,2 CH3 iso 1,35 s -- C2' 41,1 H2' 2,37 s -- C3 133,6 H4 7,30 -- C4' 129,2 H5' à m -- C5' 128,5 H6' 7,22 - C6' 127,1 OH4,5 2,7 m -- (Solvant: CDC13; déplacement chimique 5 par rapport au signal du TMS). - 31 - Tableau 17: Spectres RMN 1H et 13C du 1-O-phénylacétyl-xylitol. 4 5' 2 OH 4' 5' HO 3 4 OH -OH C 8 (ppm) H 8 (ppm) J(Hz) C1i 67,8 Hla 4,75 dd Jla-21b= 11,2 1 76 | Jlb-2= 4,8 C3 74,2 H2 4,56+ m J2-3 = 3,7 C4 71,6 H3 4,43 dd J3-4 = 4,8 Cs 64,8 H4 4,40 ddd J4-5a 3,1 C1' 172,1 H5a 4,26 dd J5a-5b = nd. C2' 41,7 H5b 4,21 dd J4-5b= 5,1 C3' 135,4 H2 1,94 s -- C4' 130,2 H4' 7,33 - C5' 129,2 H5' à m -- C6' 127,6 H6' 7,13 -- OH2,5 6,11 m -- (Solvant: Cs DsN; déplacement chimique ô par rapport au signal du TMS). -32 - Tableau 18: Spectres RMN 1H et 13C du 1-O-3'-phénylpropanoyl- 2,3-O-isopropylidène-xylitol. S 6' ' 6' E. oZc::J:7 4 OH S -OH C 8 (ppm) H] (ppm) J (Hz) Cl 64,5 Hla 4,29 dd Jla-21b= 11,2 C2 75,1 Hlb 4,16 dd Jla-2= 3,6 ____________ Jlb-2= 1,4 C3 77,9 H2 4,23 m J2-3 = 7,3 C4 69,8 H3 3, 82 dd J3-4 = 3,0 C5 63,7 H4 3,69 ddd J4-5a = 7,0 Cis o 110,0 H5a 3,71 dd JSa-5b = 7,9 CH3 26,8 H5b 3,63 dd J4-Sb= 4,3 CH3 26,4 CH3 iso 1,38 s -- C1' 172,4 CH3 iso 1,36 s -- C2' 35,5 H2' 2,91 t J2'-3= 7,7 C3 30,7 H3Y 2,64 t - - C4 140,2 H5' 7,27 - C5 128,4 H6' à m - C6 128,2 H7' 7,14 - C7 126,2 OH4,5 4,16 m -- (Solvant: CDC13; déplacement chimique 8 par rapport au signal du TMS). -33 - Tableau 19: Spectres RMN 1H et 13C du 1-O-3'-phénylpropanoyl-xylitol. ' 6' 2 OH 5' 6 HO 3 4 OH OH C 8 (ppm) H (ppm) J (Hz) C1 67,4 Hla 4,66 dd Jla-21b= 10,7 C2 72,6 Hlb 4,63 dd Jla-2- 7,2 Jlb-2= 4,5 3 74,3 H2 4,49 m J2-3 = 3,7 C4 71,7 H3 4,38 dd J3-4 = 4,9 ___ 64,8 H4 4,36 ddd J4-5a = 3,3 C1, 173,3 H5a 4,22 dd J5a-5b =.d. C2' 36,3 H5b 4,18 dd J4-5b 5,6 C3 30,9 H2' 2,87 t J2-..3= 7,7 C4' 141,6 H3' 2,60 t - C5 129,2 H5' 7,23 - C6' 129,0 H6' à m -- C7 126,9 H7T 7,09 -- OH2,5 6,04 m -- (Solvant: CsDsN; déplacement chimique 5 par rapport au signal du TMS). -34- Tableau 20: Spectres RMN 1H et 13C du 1-O-4'-phénylbutanoyl- 2,3-O-isopropylidène-xylitol. 6' 7' 2 6' 7' 4 -OH -OH C 8 (ppm) H | (ppm) J(Hz) C1 64,4 Hla 4,44 dd Jla-21b= 11,2 C2 75,2 Hlb 4,10 dd Jla-2= 3,5 C2 |75,2| 40 d | Jlb-2 5,3 C3 78,8 H2 4,21 m J2-3 = 8,0 C4 70,0 H3 3,84 dd J3-4 = 2,0 C5 63,8 H4 3,68 ddd J4-Sa = n.d. Ciso 110,0 H5a 3,68 dd J5a-5b = 3,2 CH3 26,8 H5b 3,65 dd JS5b= n.d. CH3 26,2 CH3 iso 1,38 s -- CI' 173,1 CH3 iso 1,36 s - C2' 35,0 H2' 2,60 t J2.-3'= 7,5 C3 33,3 H3 1,93 q J3 '4= 7,6 C4 26,9 H4' 2,32 t -- CS 141,1 H6' 7,26 - C6' 128,3 H7' à m - C7 128,3 H8' 7,11 -- Cg 125,9 OH4,5 4,15 m -- (Solvant: CDC13 déplacement chimique ô par rapport au signal du TMS). -35 - * Tableau 21: Spectres RMN 1H et 13C du 1-O4'-phénylbutanoyl-xylitol. 6' 7' o- o-5-{2-h2-c9421CQ 2 -OH 6' 7' HO-3 4 OH OH C 8 (pPm) H 8 (ppm) J (Hz) C1i 67,3 Hla 4,75 dd Jla-21b= 11,2 C2 72,6 H1 b 4,69 dd Jlba- 22 7,2 Jlb-2= 4,5 C3 74,3 H2 4,56 m J2-3 = 3,7 C4 71, 7 H3 4,43 dd J3-4 = 5,0 C5 64,8 H4 4,40 ddd J4- 5a =3,5 C1' 173,9 H5a 4,28 dd J5a-5b = n.d. C2' 35,6 H5b 4,22 dd J4-5b= 5,4A CT 34,6 H2' 2,52 t J2'-3.= 7,7 C4' 27,3 H3' 1,87 q J3'4.= 7,0 C5' 142,4 H4 2,30 t -- C6' 129,2 H6' 7,25 C7 129,1 H7' à m -- Cg 126,6 H8' 7,10 - OH2,5 5,92 m (Solvant: CsDsN; déplacement chimique ô par rapport au signal du TMS). -36- Revendications 1. Esters associant les acides phénylacétique, 3-phénylpropionique, 4phénylbutyrique et n-butyrique à des oses ou des itols Su(OH)n et de formule générale: R,50. OCOR Su R.0. O OR2 OR3 dans laquelle le précurseur Su(OH)n représente un ose ou un itol, choisi de sorte que sa structure ou celle de ses dérivés évite le processus de transestérification interne, soit parce que l'ester conforme à la formule générale ne possède pas de groupement hydroxyle libre, soit parce que par rapport au groupement ester, les groupements hydroxyles libres sont éloignés et/ou mal oriéntés et/ou liés à un atome de carbone secondaire, et dans laquelle l'ose ou l'itol Su(OH)n est de préférence le D-mannose [Su(OH)5] portant le groupement ester sur l'atome de carbone anomérique ou encore un pentitol [Su(OH)5], comme par exemple, le xylitol portant le groupement ester sur l'atome de carbone primaire C-1; dans laquelle R1-CO est le groupement phénylacétyle, 3- phénylpropanoyle, 4-phénylbutanoyle, n-butanoyle; dans laquelle R2, R3, R4, R5 peuvent être l'atome d'hydrogène ou des groupements comportant ou non une chaîne hydrocarbonée, cydcliques ou non, saturés ou non, ramifiés ou non, ou encore choisis de sorte que R2 et R3 et ou R4 et R5 appartiennent à un groupement acétal sous forme de dioxolane: -Ou R' C -O R -37- avec le groupement R-C-R' choisi de préférence parmi le phénylméthylène, le méthylène, le cyclohexylidène ou mieux l'isopropylidène. 2. Composés, selon la revendication 1, caractérisés en ce que le précurseur Su(OH)n est le D-mannose ou un pentitol, comme par exemple, le xylitol, associé aux acides phénylacétique, 3-phénylpropionique, 4-phénylbutyrique et n-butyrique sous forme d'esters. 3. Composés selon les revendications 1 et 2 caractérisés en ce que les esters dérivés du D-mannose et des acides phénylacétique, 3phénylpropionique, 4-phénylbutyrique et n-butyrique sont les c- et {-O-acyl-2,3:5,6-di-O-acétal-D-mannosides; les a- et [g-O-acyl-2,3-Oacétal- D-mannosides; les a- et [-O-acyl-D-mannosides. 4. Composés selon les revendications 1 et 2 caractérisés en ce que les esters dérivés du xylitol et des acides phénylacétique, 3phénylpropionique, 4-phénylbutyrique et n-butyrique sont les l-O-acyl2,3:4,5-di-O-acétal-xylitol; les 1-O-acyl-2,3--acétal-xylitol; les l-O-acyl-xylitol. 5. Le cc-O-n-butanoyl-D-mannoside et ses dérivés a-O-n-butanoyl- 2,3:5,6-di--isopropylidène-D-mannoside et cc-O-n-butanoyl-2,3-O-isopro- pylidène-D-mannoside. 6. Le c-O-phénylacétyl-D-mannoside et ses dérivés c-O-phénylacétyl- 2,3:5,6-di-O-isopropylidène-D-mannoside et a-O-phénylacétyl-2,3-O-isopro- pylidène-D-mannoside. 7. Le ct-O-3'-phénylpropanoyl-D-mannoside et ses dérivés a-O-3'-phénylpropanoyl-2,3:5,6-di-O-isopropylidène-D-mannoside et a-O- 3'phénylpropanoyl-2,3-O-isopropylidène-D-mannoside. 8. Le a-O-4'-phénylbutanoyl-D-mannoside et ses dérivés a-O-4'-phénylbutanoyl-2,3:5,6-di-O-isopropylidène-D-mannoside et c-O-4'- phénylbutanoyl-2,3-O-isopropylidène-D-mannoside. 9. Le l-O-n-butanoyl-xylitol et ses dérivés 1-O-n-butanoyl-2,3:4,5-di-O- isopropylidène-xylitol et 1-O-n-butanoyl-2,3-O-isopropylidène-xylitol. 10. Le 1-O-phénylacétyl-xylitol et ses dérivés 1-O-phénylacétyl-2,3:4,5- di-O-isopropylidène-xylitol et 1-O-phénylacétyl-2,3-O-isopropylidènexylitol. 11. Le 1-O-3'-phénylpropanoyl-xylitol et ses dérivés 1-O-3'-phényl- propanoyl-2,3:4,5-di-O-isopropylidène-xylitol et 1-O-3'-phénylpropanoyl2,3- 0O-isopropylidène-xylitol. 12. Le 1-O-4'-phénylbutanoyl-xylitol et ses dérivés 1-O-4'-phényl- butanoyl-2,3:4,5-di-O-isopropylidène-xylitol et 1-O-4'-phénylbutanoyl-2, 3-O- isopropylidène-xylitol. -38 - 13. Médicaments destinés au traitement des hémoglobinopathies, comme les anémies, la 5-thalassémie, la drépanocytose, comprenant les esters du D-mannose, du xylitol et de leurs dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, utilisés seuls ou en association avec d'autres composés. 14. Médicaments destinés au traitement des tumeurs prémalignes et malignes, comme les cancers du sein, du colon, les leucémies aiguës et chroniques, comprenant les esters du D-mannose, du xylitol et de leurs dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, utilisés seuls ou en association avec d'autres composés. -39 -