FR 2730933 A1 19960830 FR 9601680 A 19960212 Capsules de gélatine molle. La présente invention concemrne des capsules de gélatine molle qui consistent en l'enveloppe de capsule et le contenu de la capsule. L'administration de substances actives dans des capsules de gélatine molle constitue une pratique générale: cf. par exemple R. Voigt, Lehrbuch der pharmazeutischen technologie, VCH, Weinheim 1987, pp. 230 et suivantes ou EP-A-337 509. A cet égard, la forme physique des substances contenues dans la capsule a une influence importante aussi bien sur la fabrication que sur la stabilité et l'activité des capsules de gélatine molle. En général, à la fabrication des capsules de gélatine molle, on encapsule des substances liquides ou semi-solides. Lorsque les substances actives sont à l'état solide, il faut les dissoudre ou les mettre en suspension dans un liquide véhicule approprié ou bien les triturer en pâte à l'aide d'agents épaississants. Dans de nombreux cas, les substances actives, par exemple les substances actives solides insolubles dans l'eau, en particulier les rétinoides, les carotérnoides ou les vitamines, n'ont pas une solubilité suffisante dans les liquides véhicules prévus. On forme donc des dispersions dans lesquelles les substances actives sédimentent facilement, de sorte que ces dispersions ne sont plus pompables. Les pates préparées à l'aide d'agents épaississants ont également l'inconvénient d'être mal pompables. Un autre critère important pour ce qui concerne l'utilisation des capsules de gélatine molle réside dans l'activité des substances encapsulées. La biodisponibilité des substances actives est importante à l'égard de l'activité et l'on s'efforce de parvenir à une biodisponibilité aussi haute que possible. La présente invention vise à la mise au point de capsules de gélatine molle qui permettraient l'encapsulage de substance actives solides, insolubles dans l'eau, à biodisponibilité aussi bonne que possible, sans problème de sédimentation à la fabrication et avec un garnissage de capsule qui reste pompable. 2 2730933 Ce but a été atteint dans des capsules de gélatine molle consistant en rl'enveloppe de capsule et le contenu de la capsule, ce dernier contenant lui- même une ou plusieurs substances actives insolubles dans l'eau à 20 C à l'état de produit pulvérulent, avec la répartition suivante des dimensions de grains: 400 mm. Cela signifie que moins de 10 % des particules du produit pulvérulent ont une dimension inférieure à 5!lm et moins de 1 % des particules ont une dimension supérieure à 400 Im. On a alors constaté avec surprise que des capsules de gélatine molle selon o lI'invention pouvaient être fabriquées sans sédimentation de la dispersion de substance active lorsque cette dernière était à l'état de dispersion d'un produit pulvérulent à la répartition indiquée des dimensions de grains, ce qui permet d'utiliser des substances actives à haute biodisponibilité permanente. La répartition des dimensions de grains du produit pulvérulent est de préférence la suivante: 350!rm, plus spécialement 320 j.m. La maximum de la répartition des dimensions de grains peut se situer entre 40 et 100 pm. Le produit pulvérulent contient de préférence, outre la substance active solide insoluble dans l'eau à la répartition indiquée des dimensions de grains, un colloïde. La préparation de tels produits pulvérulents est connue en soi et décrite par exemple dans l'EP-B-065 193, auquel on renvoie expressément. On peut utiliser en tant que colloides des colloides gonflables, par exemple de la gélatine, de l'amidon, de la dextrine, de la pectine, de la gomme arabique, de la caséine, un caséinate, de la protéine de soya ou leurs mélanges. On peut également utiliser l'alcool polyvinylique, la polyvinylpyrrolidone, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, I'hydroxypropylcellulose et des alginates. Pour des détails plus complets, on pourra consulter R.A Morton, Fat Soluble Vitamins, inter. Encyclopedia of Food and Nutrition, volume 9, Pergamon Press 1970, pp. 128 à 131. Pour accroTtre la stabilité mécanique du produit pulvérulent, il y a avantage à ajouter aux colloides un plastifiant tel qu'un sucre ou un alcool de sucre, par exemple du saccharose, du glucose, du lactose, du sucre inverti, du sorbitol, du mannitol ou du glycérol. En général, on 3 2730933 choisit les proportions colloide/substance active/plastifiant de manière à obtenir un produit pulvérulent qui contient 0,5 à 25 %, de préférence I à 20 % en poids de la substance active, 10 à 50 % en poids du colloide et 20 à 70 % en poids du plastifiant, par rapport à la masse sèche de la poudre. Pour accroître la stabilité de la substance active à l'égard des dégradations oxydatives, il y a avantage à ajouter aux produits pulvérulents des stabilisants tels que l'alpha-tocophérol, le tert-butylhydroxytoluène, le tertbutylhydro- xyanisole ou l'étoxyquine. Parmi les colloides qui ont donné des résultats particulièrement satisfaisants, on citera une gangue de protéine de soja-hydrate de carbone ou de gélatine- hydrate de carbone dans laquelle la substance active solide est enrobée. Lorsque la substance active solide est un rétinoide, un caroténoide ou une vitamine, le produit pulvérulent donne des dispersions en fines particules dans l'eau froide par exemple. Les caroténoîdes qui peuvent être contenus dans les capsules de gélatine molle sont les représentants connus, naturels ou synthétiques, de cette classe de composés, qui peuvent être trouvés dans le commerce et qui peuvent également être utilisés en tant qu'agents colorants; on citera par exemple le carotène, le lycopène, la bixine, la zéaxanthine, la cryptoxanthine, la citranaxanthine, la lutéine, la canthaxanthine, I'astaxanthine, le bétaapo-4'- caroténal, la bêta-apo-8'-caroténal, le bêta-apo-12'-caroténal, I'acide béta-apo- 2 8'-caroténoTque et les esters des composés de ce groupe qui contiennent des groupes hydroxy et carboxy, par exemple les esters alkyliques inférieurs et de préférence les esters méthyliques et éthyliques. On apprécie tout particulièrement les composés dont l'approvisionnement industriel est facile, comme le bêta-carotène, la canthaxanthine, le bêta-apo-8'-caroténal et les esters bêta-apo-8'- caroténoiques. On apprécie tout particulièrement les capsules de gélatine molle contenant en tant que substance active, dans le produit pulvérulent, du bêta-carotène. Lorsqu'on parle de rétinoïdes, on designe surtout par là l'acide tout- transrétinoique, l'acide 1 3-cis-rétinoique et les esters et amides de ces acides. On trouvera les formules détaillées de ces rétinoides dans D.L. Newton, W.R. Henderson et M.B. Spom, Cancer Research, 40. 3413-3425, qu'on pourra consulter. Parmi les vitamines qu'on peut introduire dans les produits pulvérulents des capsules de gélatine molle selon l'invention, on citera surtout la vitamine A, la vitamine E (par exemple à l'état d'acétate) la vitamine B1, la vitamine B2, la vitamine B6 et/ou B12. Les produits pulvérulents sont également désignés ci-après sous le nom de poudres sèches. Outre les produits pulvérulents, les capsules de gélatine molle peuvent encore contenir d'autres substances actives prises par exemple dans les groupes des caroténoîdes, des rétinoTdes et/ou des vitamines mentionnés ci-dessus en détail, plus spécialement la vitamine C et/ou la vitamine E dans une formulation courante. Les capsules de gélatine molle sont préparées de manière connue en soi, comme décrit par exemple dans l'ouvrage précité de R. Voigt. En détail, on peut opérer de la manière suivante: le moulage, le remplissage et la fermeture des capsules sont réalisés avantageusement en une seule opération: toutefois, le contenu de la capsule et la masse de gélatine pour l'enveloppe de capsule sont formés séparément au préalable. Pour des opérations correctes de pesée et de remplissage, surtout des constituants du garnissage de capsule, il est indispensable que celui-ci soit fluide et pompable et, à cet égard, il ne faut pas dépasser certaines viscosités ni tolérer d'hétérogénéité due par exemple à une sédimentation. Ces precautions sont assurées pour les capsules de gélatine molle selon l'invention grâce à l'utilisation des produits pulvérulents ayant la répartition des dimensions de grains indiqués ci-dessus. L'invention concemrne donc également l'utilisation de produits pulvérulents à base de rétinoides, de caroténoïdes et/ou de vitamines, à une répartition des dimensions de grains telle que spécifiée ci- dessus, pour la préparation de capsules de gélatine molle. $ Pour former une dispersion ou en tant que produits auxiliaires de dispersion, on utilise dans les capsules de gélatine molle selon l'invention, avec les produits pulvérulents, les substances usuelles, par exemple des huiles s végétales, des lécithines, des cires, des produits auxiliaires émulsionnants ou dispersants. La composition de la masse de gélatine servant à l'enveloppe de capsule est connue en soi; outre la gélatine (environ 60 à 70 % en poids) la masse contient i0 des plastifiants tels que le glycérol ou le sorbitol (environ 30 à 40 % en poids) et le cas échéant des conservateurs, des arômes, des colorants ettou d'autres produits auxiliaires tels que décrits dans l'EP-A-337 509. Les capsules sont de préférence fabriquées par une technique appelée Rotary Die Process: des bandes sans fin de gélatine (40 % de gélatine, 30 % de glycérol, 30 % d'eau) passent entre deux cylindres de moulage tournant l'un contre l'autre. Ces cylindres découpent les formes des capsules dans les bandes de gélatine. Simultanément, la matière à encapsuler est injectée entre les deux petites feuilles d'emboutissage dont les bords sont soudés entre eux sous l'action de la chaleur. La capsule finie est alors évacuée, refroidie et, après lavage par exemple à l'aide d'un solvant organique, séchée en air climatisé à environ 30 % d'humidité relative et à 20 C. On peut réaliser des capsules à des formes très variées (rondes, ovales, oblongues, en cachets, en gouttes ou en ampoules) sans difficulté. Les capsules peuvent être colorées en une ou deux teintes. Cette technique est décrite en détail dans l'ouvrage de R. Voigt (loc. cit., p. 232). EXEMPLE On prépare un garnissage de capsules par mélange des constituants suivants: parties en poids d'un produit pulvérulent contenant 5 parties en poids de bêta-carotène et 45 parties en poids d'un mélange gélatinehydrates de carbone, 50 parties en poids de vitamine C pour usage pharmaceutique, 3 parties en poids de lécithine de soja, 12 parties en poids d'acétate de D,L- alpha-tocophérol, 50 parties en poids de triglycérides à chaînes moyennes pour usage pharmaceutique et 32 parties en poids de graisse hydrogénée pour usage pharmaceutique. Le produit pulvérulent mélangé au préalable avec la lécithine de soja et les triglycérides est pompable et le mélange ne donne lieu à aucune sédimentation des composants solides. La matière d'enveloppe de capsules est préparée séparément par mélange des constituants suivants: 200 parties en poids de gélatine, 55 parties en poids de glycérol, 60 parties en poids d'une solution aqueuse de sorbitol à 70 %. Pour colorer la matière d'enveloppe, on ajoute encore une partie en poids cd'un mélange de TiO2 et d'une dispersion de bêta- carotène à 20 % dans une matière grasse. A partir de la masse de garnissage des capsules et de la matière d'enveloppe, on fabrique ensuite des capsules de gélatine molle de forme oblonge par la technique "Rotary Die Process" décrite ci-dessus. Le poids total de chaque capsule est de 950 mg. La biodisponibilité de la substance active utilisée, le bêta-carotène en poudre sèche, ressort de l'essai suivant: Essai d'alimentation de ieunes veaux Les produits soumis à l'essai sont administrés à 10 veaux de même race et de même poids, nourris au lait, à une dose quotidienne de 6 mg de bêta-carotène par kg de poids corporel. Après l'administration, et pendant les onze jours suivants, on détermine par analyse la teneur en bêta-carotène du sang et on en trace une courbe. La biodisponibilité est appréciée par comparaison des aires situées sous les courbes. Biodisponibilité relative chez le veau (dispersion = 100 %) dispersion de bêta-carotène à 30 % 100 poudre sèche de bêta-carotène à 10 % 819 REVENDICATIONS 1.- Capsules de gélatine molle consistant en une enveloppe de capsule et un garnissage de la capsule, caractérisées par le fait que le garnissage de la capsule contient une ou plusieurs substances actives insolubles dans l'eau sous forme d'un produit pulvérulent ayant la répartition suivante des dimensions de grains: 400 jlm et 400 rm. 2.- Capsules de gélatine molle selon la revendication 1, caractérisées par le 1o fait que le produit pulvérulent a la répartition suivante des dimensions de grains: 350 p.m. 3.- Capsules de gélatine molle selon la revendication 1, caractérisées par le fait que le produit pulvérulent contient la ou les substances actives insolubles is dans l'eau et un colloîde. 4.- Capsules de gélatine molle selon la revendication 1, caractérisées par le fait que la ou les substances actives insolubles dans l'eau sont choisies dans le groupe des rétinoides, des caroténoides et/ou des vitamines. 5.- Capsules de gélatine molle selon la revendication 3, caractérisées par le fait que le colloide est une gangue de gélatine-hydrate de carbone. 6.-Capsules de gélatine molle selon la revendication 4, caractérisées par le fait que le caroténoîde est le bêta-carotène. 7.- Capsules de gélatine molle selon la revendication 1, caractérisées par le fait que, en plus du produit pulvérulent, elles contiennent d'autres substances actives sous une forme usuelle, en particulier des vitamines, surtout la vitamine C et/ou la vitamine E. 8.- Utilisation de produits pulvérulents à base de rétinoïdes, de caroténoides et/ou de vitamines, à une répartition de dimensions de grains selon la revendication 1, pour la préparation de capsules de gélatine molle.