FR 2731154 A1 19960906 FR 9502482 A 19950303 Compositions pharmaceutiques comprenant des dérivés de dinor6burnan&nine L'invention concerne de nouvelles compositions pharma- ceutiques comprenant comme principe actif des dérivés substi- tués de 20,21-dinoréburnaménine. Comme principe actif on utilise préférentiellement des produits décrits dans le brevet US 5,093,337. Ces produits ainsi que leurs sels d'addition présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques, et notamment des propriétés nootropes, anti-dépressives, protectrices neuro- nales, anti-anoxiques ou anti-ischémiques. Certains produits présentent une affinité pour les récepteurs alpha 2 adrénergiques. Ils peuvent être utilisés pour le traitement de la maladie d'Alzheimer. Ces principes actifs sont des composés instables et très sensibles à l'humidité et à l'oxydation. De plus, le principe actif s'est montré incompatible avec la plupart des exci- pients normalement utilisés dans la formulation des composi-20 tions pharmaceutiques. L'invention a pour objet une nouvelle formulation pour ces principes actifs, qui montre une meilleure stabilité. Selon l'invention on prépare une association de type suspension ou solution du principe actif avec une ou plu- sieurs matières du groupe formé par les huiles minérales. L'invention concerne préférentiellement une capsule, plus spécifiquement une capsule de gélatine molle constituée d'une enveloppe de capsule et d'un mélange de remplissage de capsule.30 L'enveloppe de capsule est constituée de gélatine, éventuellement d'un plastifiant et d'autres additifs comme des colorants ou des sucres. L'enveloppe peut contenir une petite quantité d'eau. On peut utiliser aussi des huiles de silicone et/ou de glycérol dans cette enveloppe.35 Le mélange de remplissage de capsule comporte le prin- cipe actif, l'huile minérale ainsi éventuellement que d'autres additifs. L'invention concerne aussi un procédé pour préparer de telles capsules de gélatine molle avec le principe actif. En principe, la préparation de capsules de gélatine est bien connue. Elle est par exemple décrite en détail dans une publication de Leon Lachmann de 1976 (The Theory and Practice 5 of Industrial Pharmacy (Théorie et pratique de la pharmacie industrielle) Lea et Febiger, Philadelphie, 2e édition, P. 404 - 420, 1976). Ce document enseigne que la nature des matériaux pour le remplissage de capsules molles est limitée essentiellement à trois catégories, à savoir a) les supports non miscibles à l'eau, b) les supports non volatils ou c) les supports légèrement volatils comme les huiles, les graisses, les huiles éthérées, les hydrocarbures chlorés, les esters, les éthers, les alcools et acides organiques supérieurs. DE-A-33 07 353 décrit un procédé pour préparer des capsules de gélatine molle contenant du polyéthylèneglycol, o le polyéthylèneglycol ne peut être encapsulé de façon fiable que si l'on fixe des paramètres bien définis concer- nant à la fois l'enveloppe des capsules et les matières de mélange de remplissage des capsules. Les problèmes concernant25 l'encapsulage peuvent être expliqués par le fait que les charges contenant du polyéthylèneglycol ont des effets pro- noncés d'échanges avec l'enveloppe des capsules et on ne peut garantir ainsi la stabilité au stockage des capsules. Le brevet US 2 580 683 (délivré en 1952) décrit des capsules de gélatine qui sont remplies de solutions très concentrées de matières hygroscopiques, comme du sirop de glucose, o le mélange de remplissage des capsules est si concentré en matière hygroscopique que le mélange de remplis- sage des capsules ne peut plus détruire l'enveloppe des35 capsules. La demande EP-A 120 248 décrit des capsules de gélatine molle comportant du polyéthylèneglycol et des procédés pour les préparer. On utilise alors des enveloppes habituelles de capsules. Le mélange de remplissage des capsules est consti- tué de solutions ou de suspensions de la matière active dans du polyéthylèneglycol. Selon la présente invention on utilise comme principe actif préférentiellement un composé de formule (I) ou un sel d'addition dudit composé de formule: R R2 Rz position 11 du système hétérocyclique. Selon l'invention on prépare une solution ou suspension du principe actif avec une ou plusieurs huiles minérales. Préférentiellement, on prépare des capsules molles cons- tituées d'une enveloppe de capsule et d'un mélange de rem- plissage de capsule, caractérisées en ce que a) l'enveloppe de capsule contient de la gélatine, éventuel- lement un plastifiant et d'autres additifs, b) le mélange de remplissage de capsule contient un composé de formule (I) ou un sel d'addition dudit composé, et c) le mélange de remplissage de capsule comporte aussi une ou plusieurs matières du groupe formé par les huiles miné- rales. 5 De préférence, l'enveloppe de capsule contient de la gélatine et un plastifiant. Plus particulièrement l'invention a pour objet une capsule molle, qui contient un composé de formule (II) ou un sel d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharma-10 ceutiquement acceptables dudit composé: Ds H c (II) H Comme sels d'addition le fumarate ou le maléate du composé (II) ((3- alpha)-11-méthyl-20,21-dinoréburnaménine) sont préférés. La posologie usuelle, variable selon le principe actif utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple de 0,1 à 200 mg, préférentiellement de 0,5 à mg, par jour par voie orale. Une capsule molle contient par exemple de 0,5 à 50 mg du principe actif. La préparation du principe actif est décrite en détail dans le brevet US 5,093,337. Comme composition pharmaceutique selon l'invention on préfère une capsule orale, qui comprend une enveloppe de capsule contenant par exemple de la gélati- ne, éventuellement un plastifiant et d'autres additifs, et un mélange de remplissage de capsule qui contient le principe actif de formule (I) ou (II) et de plus une ou plusieurs matières du groupe formé par les huiles minérales. Le mélange de remplissage ne contient pas d'eau, ni d'autres solvants qui pourraient altérer le principe actif. Comme huiles minérales on préfère un mélange de vaseline avec de l'huile de vaseline. Les capsules de gélatine molle ont une importance particulière car elles sont notamment utilisées dans le secteur pharmaceutique pour être avalées sans mâcher. Il est aussi possible de préparer des capsules 5 molles destinées à être mâchées. Cependant, il est aussi possible en principe, au moyen des additifs pour les envelop- pes de capsules, de préparer des capsules de gélatine dure stables, qui sont stables pendant longtemps au stockage malgré leurs mélanges de remplissages sensibles. Des moyens10 pour stabiliser l'enveloppe de la capsule molle sont décrits par exemple dans le brevet US 4,804,542. L'enveloppe peut aussi contenir du glycérol et/ou de l'huile de silicone. L'invention concerne aussi la combinaison d'une enve- loppe stabilisée par l'ajout d'additifs (comme les amidons) avec un mélange de remplissage qui contient le principe actif et l'huile minérale. On a ainsi constaté que l'effet d'échange entre les enveloppes de capsule et l'environnement est considérablement limité. Les nouvelles capsules sont considérablement moins exposées à un collage et à un ramolis-20 sement, ce qui peut s'expliquer par une plus faible reprise d'humidité en provenance de l'environnement. Pour mettre en oeuvre le procédé de l'invention de façon à produire des capsules de gélatine avec le produit actif, les agents sont ajoutés à la décoction de gélatine sous forme d'une suspension ou d'une solution. Après le remplissage avec la suspension ou solution de principe actif dans l'huile minérale et le séchage habituels des capsules, on obtient des produits qui sont immédiatement utilisables.30 Des exemples de préparation de la capsule molle avec le produit de formule (I) sont donnés ci-après. aEmple 1 Préoaration d'une capsule molle avec le maléate de ((3-alDhal 11-méthyl-20.21-dinoréburnaménine A) Le liquide médicamenteux (mélange de remplissage) avec 1 pour-cent de principe actif est réalisé de la façon suivante: ,0 g du maléate de ((3-alpha) 11-méthyl-20,21- dinoréburnaménine sont dispersés mécaniquement ou par un autre moyen approprié dans un mélangeur et forment un mélange homogène dans 295 g de vaseline (voir Pharmacopée Française, X, 1990) 5 et 200 g d'huile de vaseline fluide (voir Pharmacopée Euro- péenne, 2nd Ed. et Pharmacopée Française, X, 1990). B) Parallèlement 263,5 g de gélatine (voir Pharmacopée Européenne, 2nd Ed.) sont préalablement intimement mélangés & 102 g de glycérol et 59, 5 g d'huile de silicone (par exemple des Dimethicones 1000 de Rhône Poulenc Rorer). C) Les capsules sont réalisées selon le procédé par injec- tion et soudure simultanées. Le réservoir de mélange de gélatine maintenu à une température de 60 à 700C dépose sur des tambours rotatifs et refroidis intérieurement un film de15 gélatine qui se solidifie. Les deux films formés symétriquement passent entre deux matrices alvéolées en demi capsule ou le liquide médicamen- teux (constituant le mélange de remplissage) est injecté & l'aide d'une pompe volumétrique ajustée précisément à 11720 microlitres (correspondant à 100 mg) pour des capsules ova- les. Le liquide repousse le film de gélatine dans les alvéo- les. La pression exercée par les deux cylindres combinée & une température de chauffage adéquate est telle que la géla- tine est soudée et découpée autour de chaque alvéole.25 Les capsules sont séchées en étuve ventilée ou tout autre moyen approprié. Exesple 2 Préparation d'une capsule molle avec le maléate de "(3- alpha)30 11-miéthyl-20.21-dinoréburnaménine A) Le liquide médicamenteux (constituant le mélange de rem- plissage) avec 20 pour-cent de principe actif est réalisé de la façon suivante: ,0 g du maléate de ((3-alpha) 11-méthyl-20,21-dinoréburna- ménine sont dispersés mécaniquement ou par un autre moyen approprié dans un mélangeur et forment un mélange homogène avec 200 g de vaseline (voir Pharmacopée Française, X, 1990) et de 200 g d'huile de vaseline fluide (voir Pharmacopée Européenne, 2nd Ed. et Pharmacopée Française, X, 1990). B) Parallèlement 263,5 g de gélatine (voir Pharmacopée Européenne, 2nd Ed.) sont préalablement intimement mélangés & 102 g de glycérol et 59, 5 g d'huile de silicone (par exemple des Dimethicones 1000 de Rhône Poulenc Rorer). C) Les capsules sont réalisées selon le procédé par injec- tion et soudure simultanées. Le réservoir de mélange de gélatine maintenu à une tempéra- ture de 600C dépose sur des tambours rotatifs et refroidis10 intérieurement un film de gélatine qui se solidifie. Les deux films formés symétriquement passent entre deux matrices alvéolées en demi capsule ou le liquide médicamen- teux (le mélange de remplissage) est injecté à l'aide d'une pompe volumétrique ajustée précisément à 117 microlitres15 (correspondant à 100 mg) pour des capsules ovales. Le liquide repousse le film de gélatine dans les alvéoles. La pression exercée par les deux cylindres combinée à une température de chauffage adéquate est telle que la gélatine est soudée et découpée autour de chaque alvéole. Les capsules sont séchées20 en étuve. La stabilité des capsules molles de tailles et formes diffé- rentes selon les exemples 1 et 2 a été testée à des tempéra- tures différentes.25 Après 1 an à température de 25 C aucune altération significative des capsules molles ni du principe actif (au seuil de détection 0,2 %) n'a été mise en évidence. REVENDICATIONS 1. Capsules molles constituées d'une enveloppe de capsule et d'un mélange de remplissage de capsule, caractérisées en ce que 5 a) l'enveloppe de capsule contient de la gélatine et éven- tuellement un plastifiant et d'autres additifs, b) le mélange de remplissage de capsule contient un composé de formule (I) ou un sel d'addition dudit composé de formule R R2 R N 3 dans laquelle R1, R2 et R3, identiques ou différents, repré- sentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical20 alkyle ou alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxy, trifluorométhyle, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino dans lequel le radical alkyle renferme de i & 5 atomes de carbone, un radical acylamino dans lequel le radi- cal acyle représente le reste d'un acide aliphatique renfer-25 mant jusqu'à 6 atomes de carbone, et c) le mélange de remplissage de capsule comporte aussi une ou plusieurs matières du groupe formé par les huiles minéra- les. 2. Capsules molles selon la revendication 1, caractérisées en ce que le mélange de remplissage de capsule contient un composé de formule (I) ou un sel d'addition dudit composé de formule (I) dans laquelle R1 et R2 désignent des atomes d'hydrogène et R3 représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone.35 3. Capsules molles selon la revendication 1, caractérisées en ce que le mélange de remplissage de capsule contient un composé de formule (I) ou un sel d'addition dudit composé de formule (I) dans laquelle R1 et R2 désignent des atomes d'hydrogène et R3 représente un radical méthyle. 4. Capsules molles selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisées en ce que le mélange de remplissage de capsule comporte un composé de formule (I) et une ou plusieurs 5 matières du groupe formé par la vaseline, l'huile de vaseline et l'huile de silicone. 5. Capsules molles selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisées en ce que le mélange de remplissage de capsule comporte un composé de formule (I) et une combinaison de10 vaseline avec de l'huile de vaseline. 6. Procédé de préparation d'une capsule molle constituée d'une enveloppe de capsule et d'un mélange de remplissage de capsule, caractérisé en ce que a) l'on prépare un mélange pour l'enveloppe de capsule qui15 contient de la gélatine et éventuellement d'autres additifs, b) l'on prépare le mélange de remplissage de capsule qui contient un composé de la formule (I) ou un sel d'addition dudit composé de formule R2 (1) R N dans laquelle R1, R2 et R3, identiques ou différents, repré- sentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un30 radical hydroxy, trifluorométhyle, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino dans lequel le radical alkyle renferme de 1 à 5 atomes de carbone, un radical acylamino dans lequel le radi- cal acyle représente le reste d'un acide aliphatique renfer- mant jusqu'à 6 atomes de carbone, et qui comporte aussi une35 ou plusieurs matières du groupe formé par les huiles miné- rales, et c) l'on forme et remplit l'enveloppe avec le mélange de remplissage.