FR 2725985 A1 19960426 FR 9412581 A 19941021 L'invention concerne de nouveaux dérivés tricycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. De nombreuses études ont mis en évidence ces dix dernières années, le rôle capital de la mélatonine (5-méthoxy N-acétyl tryptamine) dans le contrôle du rythme circadien et des fonctions endocrines, et les récepteurs de la mélatonine ont été caractérisés et localisés. Outre leur action bénéfique sur les troubles du rythme circadien (J. Neurosurg 1985, 63, pp 321-341) et du sommeil (Psychopharmacology, 1990, 100, pp 222-226), les ligands du système mélatoninergique possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques sur le système nerveux central, notamment anxiolytiques et antipsychotiques (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp 264-272) et analgésiques (Pharmacopsychiat., 1987, , pp 2292-223) ainsi que pour le traitement de la maladie de Parkinson (J. Neurosurg 1985, 63, pp 321-341) et d'Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, pp 170-174). De même, ces composés ont montré une activité sur certains cancers (Melatonin - clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, page 164-165), sur l'ovulation (Science 1987, 227, pp 714- 720), et sur le diabète (Clinical endocrinolgy, 1986, 24, pp 359-364). Des composés permettant d'agir sur le système mélatoninergique sont donc pour le clinicien d'excellents médicaments pour le traitement des pathologies mentionnées précédemment. La demanderesse a découvert de nouveaux composés tricycliques, de structure originale, montrant une très haute affinité pour les récepteurs mélatoninergiques et présentant, in vitro et in vivo, un grand intérêt pharmacologique et thérapeutique. L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I): A r Rl--N- R3 (1) dans laquelle: - R1 représente une chaîne (C1-C4) alkylène non substituée ou substituée par un radical choisi parmi alkyle, hydroxy, alkoxycarbonyle et carboxyle; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle; R3 représente: soit un groupement de formule R31 -C-(CH2)n-R5 (R31) o dans lequel n représente zéro ou un nombre entier de 1 à 3 et R5 représente un atome d'hydrogène, un alkyle non substitué ou substitué, un alcényle non substitué ou substitué, un alcynyle non substitué ou substitué, un cycloalkyle non substitué ou substitué, un dicycloalkylalkyle non substitué ou substitué, soit un groupement de formule R32: -C-NH-(CH2)m- R6 (R32 X dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre, m représente zéro ou un nombre entier de 1 à 3 et R6 représente un radical choisi parmi les même valeurs que R5; - A représente une chaine de formule -O-A1- dans laquelle A1 est une chaine choisie parmi (C2-C5) alkylène, (C2-C5) alcénylène et (C2-C5) alcynylène; A1 étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi alkyle, alkoxy hydroxy et oxo, 3 2725985 Y formant avec le noyau benzo auquel il est lié un groupement y1 choisi parmi naphtalène, benzofurane, benzothiophène et indole, y1 étant éventuellement partiellement hydrogéné; étant entendu que: - l'expression "substituéS affectant les temes "alkyle", "alcényle", et 'alcynyle signifie que ces groupements sont substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle et alkoxy, - I'expression substitué affectant le terme "cycloalkyle" ou "dicycloalkylalkyle" signifie que ces groupements sont substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alkyl, alkoxy, hydroxy et le groupement oxo, - les termes 'alkyle' et 'alkoxy désignent des radicaux comportant de 1 à 6 atomes de carbone, les termes 'alcényle et 'alcynyle désignent des radicaux insaturés de 2 à 6 atomes de carbone, - le terme 'cycloalkyle' désigne un groupement de 3 à 8 atomes de carbone, saturé ou insaturé, leurs énantiomères et diastéréoisomères, et leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. Particulièrement, I'invention concemrne: - les composés de formule (I) dans laquelle R1 représente une chaîne éthylène, - les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, - les composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupement de formule R31, les composés de formule (I) dans laquelle R5 représente un alkyle, - les composés de formule (I) dans laquelle R5 représente un groupement cycloalkyle, - les composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupement R32, - les composés de formule (I) dans laquelle R6 représente un alkyle, - les composés de formule (I) dans laquelle R6 représente un cycloalkyle, - les composés de formule (I) dans laquelle X est un atome d'oxygène, - les composés de formule (I) dans laquelle X est un atome de soufre, - les composés de formule (I) dans laquelle A1 est une chaîne éthylène, - les composés de formule (I) dans laquelle A1 est une chaîne triméthylène, - les composés de formule (I) dans laquelle A1 est une chaîne tétraméthylène, - les composés de formule (I) dans laquelle A1 est une chaîne vinylène, - les composés de formule (I) dans laquelle A1 est une chaîne propenylène, 4 2725985 - les composés de formule (I) dans laquelle Y forme avec le noyau benzo auquel il est lié, un groupement naphtalène, - les composés de formule (I) dans laquelle Y forme avec le noyau benzo auquel il est lié, un groupement tétrahydronaphtalène, - les composés de formule (1) dans laquelle Y forme avec le noyau benzo auquel il est lié, un groupement indole. Plus particulièrement, I'invention concernme: - les composés de formule (11) A r2 R1 _N- R3 (11) dans laquelle A, R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (1) et les composés de formule (12) A r__ R - N- R3 (12) N H dans laquelle A, R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (1). Par exemple, I'invention concerne les composés de formule (13): R2 A CH-2N R3 (13) dans laquelle A, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (1) et les composés de formule (14) A R 2 (,_ CH2CHi-N-R3 H3 (14> N H 2725985 dans laquelle A, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I). Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour former un sel d'addition avec les composés de l'invention, on peut citer à titre d'exemples et de facçon non limitative, les hydroxydes de sodium, de potassium, de calcium, ou d'aluminium, les carbonates de métaux alcalins ou alcalinoterreux, et les bases organiques comme la triéthylamine, la benzylamine, la diéthanolamine, la tert-butylamine, la dicyclohexylamine, et l'arginine. De façon particulière, les radicaux alkyles présents dans la formule (I) peuvent être choisis parmi méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert- butyle, pentyle, ou hexyle. Les radicaux alkoxy présents dans la formule (I) peuvent être choisis parmi méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, secbutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, et hexyloxy. Les halogènes présents dans la formule (I) peuvent être choisis parmi le brome, le chlore, le fluor, et l'iode. Les cycloalkyles présents dans la formule (I) peuvent être choisis parmi cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle. Les groupements alkylène présents dans la formule (I) peuvent être choisis parmi éthylène, triméthylène, tétraméthylène et pentaméthylène. L'invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce qu'on cyclise un composé de formule (Il): Z1_ A 1_-O R2-N-R3 (11) dans laquelle R1, R2, R3, A1 et Y ont la même définition que dans la formule (I) et Z1 représente une fonction réactive, afin d'obtenir le composé de formule (I) correspondant, 6 2725985 A Ie R 1--N-R3 (1) dans laquelle R1, R2, R3 et Y sont tels que définis précédemment et A est tel que défini dans la formule (I), composés de formule (I) qui peuvent être, si on le désire, - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur gel de silice, l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, - séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels énantiomères ou diastéréoisomères, o10 - ou salifiés par une base pharmaceutiquement acceptable. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (111): A I R1_RNH (Ill) dans laquelle A, R1, R2 et Y sont telles que définis dans la formule (I), a) avec un chlorure d'acyle de formule (IV): CI-C-(CH2)n- R5 (IV) il o dans laquelle n et R5 sont tels que définis dans la formule (I), ou avec l'anhydride d'acide correspondant, b) ou bien avec un isocyanate de formule (V): X=C=N-(CH2)m-R6 (V) avec X, m et R6 tels que définis dans la formule (I) afin d'obtenir, respectivement: a) le composé de formule (I/b1): A R1- N-C-(CH)n-R. (Ub1) dans laquelle A, Y, R1, R2, R5 et n sont tels que définis précédemment, ou b) le composé de formule (I/b2): A I I r RlN- C-NH-(CH2)M-R6 (Vb2) X dans laquelle A, Y, R1, R2, R6, X et m sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/b1i) et (I/b2) formant l'ensemble des composés de formule (I), les composés de formule (I/b1) et (I/b2) pouvant être, si on le désire, purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur gel de silice, I'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, - séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels énantiomères ou diastéréoisomères, - ou salifiés par une base pharmaceutiquement acceptable. L'invention conceme également la préparation de composés de formule (I/cl): 1A3Nr (I/cl) Ot-y R1'N-- R3 dans laquelle R1, R2, R3 et Y sont tels que définis dans la formule (I) et A3 représente une chaine (C2-C5) alkylène substituée par un radical hydroxy ou une chaîne (C2-C5) alcénylène, caractérisé en ce que on réalise la réduction ménagée d'un composé de formule (I/cO): A2 O R1 _- N- R3 (cO) dans laquelle R1, R2, R3 et Y sont tels que définis précédemment et A2 représente une chaine (C2-C5) alkylène substituée par un groupement oxo, les composés de formule (I/cl) et (I/c2) pouvant être, si on le désire, - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur gel de silice, l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, - séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels énantiomères ou diastéréoisomères, - ou salifiés par une base pharmaceutiquement acceptable. L'invention conceme également un procédé de préparation des composés de formule (I/d) cas particulier des composés de formule (I): A5 oy R1-N-R3 (Ud) dans laquelle Y, R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) et A5 représente une chaîne (C2-C5) alkylène non substituée ou substituée par un radical (C1l-C6) alkyle caractérisé en ce que un composé de formule (VI): A R12 R3 HO y Ri -N-R3 (VI) dans laquelle Y, R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment et A6 représente un radical (C2-C5) alcényle non substitué ou substitué par un radical (C1-C6) alkyle est soumis à une réaction de cyclisation, les composés de formule (I/d) pouvant être, si on le désire, - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur gel de silice, I'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels énantiomères ou diastéréoisomères, - ou salifiés par une base pharmaceutiquement acceptable. L'invention concemrne également les composés de formule (VI): Ae 2 HO Ri1_ N- R3 (VI) dans laquelle R1, R2, R3 et Y sont tels que définis dans la formule (I) et A6 représente un radical (C2-C5) alcényle non substitué ou substitué par un radical (Cl-C6) alkyle, utiles comme intermédiaires de synthèse. Les composés de formule (Il) tels que décrits précédemment sont accessibles à l'homme du métier par réaction d'un composé de formule (Il/a): HO RI-N-R3 (IVa) dans laquelle R1, R2, R3 et Y sont tels que définis dans la formule (I), avec un composé de formule (Il/b): Z2-A1 -Z3 (I/b) dans laquelle A1 a la même définition que dans la formule (I), Z2 représente une fonction réactive éventuellement protégée et Z3 représente un groupement partant, par exemple un atome d'halogène ou un groupement tosyle. Par exemple Z2 représente une fonction hydroxyle, carboxyle, une liaison double ou une liaison triple. L'invention s'étend également aux composés de formule (Il): Z -A-O R1 I -NR3 (Il) dans laquelle R1, R2, R3 et A1 sont tels que définis dans la formule (I) et Z1 représente une fonction réactive, utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse. Les matières premières utilisées dans les procédés précédemment décrits sont soit commerciales ou connues dans l'état de la technique, soit aisément accessibles à l'homme du métier selon des procédés bien connus dans la littérature. On se référera plus particulièrement, pour les composés de formule générale (Il), aux descriptions du brevet EP 447 285 et de la demande de brevet EP 530 087. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes pour le clinicien. Les composés de l'invention et les compositions pharmaceutiques les contenant s'avèrent être utiles pour le traitement des troubles du système mélatoninergique. L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a en effet montré qu'ils n'étaient pas toxiques, doués d'une très haute affinité sélective pour les récepteurs de la mélatonine et possédaient d'importantes activités sur le système nerveux central et en particulier, on a relevé des propriétés thérapeutiques sur les troubles du sommeil, des propriétés anxiolytiques, antipsychotiques, analgésiques ainsi que sur la microcirculation qui permettent d'établir que les produits de l'invention sont utiles dans le traitement du stress, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des dépressions saisonnières, des pathologies cardiovasculaires, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que les troubles de la circulation cérébrale. Dans un autre domaine d'activité, il apparaît que les produits de l'invention possèdent des propriétés d'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et qu'ils sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement anticancéreux. Les composés seront utilisés de préférence dans les traitements des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité. Par exemple, les composés seront utilisés dans le traitement des dépressions saisonnières et des troubles du sommeil. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I) ou le cas échéant un de leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per- ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou 2 prises, plus particulièrement 1 à 100 mg, par exemple 1 à 10 mg. Les exemples suivants illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon. PREPARATION 1: N-{2-[7-(CARBOXYMETHYLOXY)NAPHT-1 -YL]ETHYL}ACETAMIDE Stade A: N-f2-[7-(éthoxycarbonylméthyloxy)napht-1-yl]éthyl}acétamide b c O a " NH-CO-CH3 CH3-CH2- 4 0 - 2 Préparation 1 CH3-CH-O- "," / T/]2 d(Stade A) 6 ' 3 4 N-[2-(7-hydroxy-napht-1 -yl)éthyl]acétamide: 7 mmol (1,60 g) Acétone anhydre: 30 cm3 Carbonate de potassium: 14 mmol (1,93 g) Bromoacétate d'éthyle: 10 mmol (1,67 g) Dissoudre le N-[2-(7hydroxy-napht-1-yl)éthyl]acétamide dans l'acétone anhydre, ajouter le carbonate de potassium et laisser sous agitation à reflux durant une demi-heure. Ajouter le bromoacétate d'éthyle goutte à goutte à l'aide d'une ampoule à brome et laisser sous agitation à reflux durant trois heures. Laisser refroidir, essorer le précipité, évaporer le filtrat à sec, et recristalliser. Rendement: 80 % Solvant de recristallisation: toluène/hexane Point de fusion 950-97 C Masse moléculaire: 315,355 pour C12H21 NO4 Microanalyse: %C %H %N Calculé: 68,55 6,71 4,49 Trouvé 68,26 6,57 4,71 Infra-rouge: 3300 cm-1 v N-H 2960-2860 cm'1 v C-H alkyles 1735 cm'1 v C=O ester 201620 cm'1 v C=O amide RMN (DMSO, d6) 300 MHz 1, 25 ppm triplet 3H Hf Jf-e = 7,10 Hz 1,85 ppm singulet 3H Hc 3,15 ppm triplet 2H Ha Ja-b = 6,80 Hz 3,35 ppmr multiplet 2H Hb 4,20 ppm quadruplet 2H He ,00 ppmr singulet 2H Hd 7,20-7,35 ppm massif 3H H2, H3, H6 7,55 ppm doublet 1H H8 J8- 6 =2,15 Hz 7,75 ppm doublet de doublet 1 H H4 J4-3 = 7,40 Hz; J4-2 = 2,60 Hz 7,85 ppm doublet 1 H H5 J5-6 = 9,00 Hz 8,05 ppm triplet 1H N-H amide Stade B: N-2-[7-(carboxyméthyloxy)napht-1-yl]éthyl}acétamide b c O a NH-CO-CH3 Jj 8 HO - - - 2 préparation 1 d I3 (stade B) 6. '3 4 N-{2-[7-(éthoxycarbonylméthyloxy)napht-1-yl)éthyl}acétamide: 5 mmol (1,57 g) Solution aqueuse de soude à 10 %: 10 mmol (40 cm3) Dans une fiole, introduire le N-{2-[7-(éthoxycarbonylméthyloxy)- napht-1-yl)éthyl} acétamide et une solution aqueuse de soude à 10 % et laisser sous agitation à température ambiante jusqu'à dissolution. Refroidir dans un bain de glace et acidifier avec une solution d'acide chlorhydrique concentré. Essorer le précipité, laver à l'eau, sécher et recristalliser. Rendement 70 % Solvant de recristallisation alcooVeau (2/1) Point de fusion 181 - 184 C Masse moléculaire 296,311 pour C16H17NO4 + 0,5 H20 Microanalyse: %C %H %N Calculé: 64,85 6,12 4,72 Trouvé: 64,84 5, 77 4,87 Infra-rouge: 3320 cm-1 v N-H amide 2920- 2860 cm'1 v C-H alkyles 2500 cm'1 vCO2H 1700 cm'1 v C=O acide 1610 cm'1 v C=O amide RMN (DMSO, d6) 300 MHz 1,80 ppm singulet 3H Hc 3,10 ppm triplet 2H Ha Ja-b =7,15 Hz 3,35 ppm quadruplet 2H Hb 4,90 ppm singulet 2H Hd 7, 30 ppm massif 3H H2, H3, H6 7,55 ppm singulet 1H H8 7,80 ppm doublet 1H H4 J4-3 = 7, 15 Hz 7,90 ppm doublet 1 H H5 J5-6 = 8,60 Hz 8,10 ppm signal 1H N-H 13,00 ppm signal 1 H O- H acide disparait avec D20 PREPARATION 2: N-{2-[7-(PROPARGYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL}ACETAMIDE b c a "NH-CO-CH e d 8 3 HC=C-CH-O 2 2 X 3 2 3Préparation 2 6 3... 4 N-[2-(7-hydroxy-napht-1 -yl)éthyl]acétamide:5 mmol (1,15 g) hydrure de sodium: 18,75 mmol (0,45 g) tosylate de l'alcool propargylique: 20 mmol diméthylformamide: 30 cm3 Dans un ballon tricol, introduire le N-[2(7-hydroxy-napht-1-yl)-éthyl]acétamide, le diméthylformamide, ajouter l'hydrure de sodium par petites fractions, laisser sous agitation durant deux heures sous azote à température ambiante. Additionner le tosylate de l'alcool propargylique goutte à goutte à l'aide d'une ampoule à brome; laisser sous agitation durant une demi-heure, sous azote. Verser le mélange réactionnel dans l'eau sous agitation, extraire à l'acétate d'éthyle, laver à l'eau, sécher sur du chlorure de calcium, filtrer, évaporer à sec et recristalliser le résidu. Rendement: 59 % Solvant de recristallisation: Hexane/toluène Point de fusion: 87 - 89 C Masse moléculaire: 267,313 pour C17H17NO2 Microanalyse: %C %H %N Calculé: 76,37 6,41 5,24 Trouvé: 76,12 6,30 5,33 Infra-rouge: 3270 cm-1 v N-H 3200 cm-1 v C-=C-H 2100 cm-1 v C-C 1620 cm-1 v C=O amide RMN (DMSO, d6) 300 MHz 1,85 ppm singulet 3H Hc 3,15 ppm triplet 2H Ha Ja-b = 6,70 Hz 3,30 ppm multiplet 2H Hb 3,60 ppm singulet 1H He ,00 ppm singulet 2H Hd 7, 20-7,35 ppm massif 3H H2, H3, H6 7,65 ppm singulet 1H H8 7,75 ppm doublet 1H H4 J4-3 = 7,40 Hz 7,85 ppm doublet 1H H5 J5-6 = 9,00 Hz 8,05 ppm signal 1 H NH amide En procédant de façon analogue, on obtient les préparations suivantes: PREPARATION 3: N-{2-[7-(CARBOXYMETHYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL} PROPIONAMIDE PREPARATION 4: N-{2-[7-(CARBOXYMETHYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL} BUTYRAMIDE PREPARATION 5: N-{2-[7-(CARBOXYMETHYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL} ISOBUTYRAMIDE PREPARATION 6: N-{2-[7-(CARBOXYMETHYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL} TRIFLUOROACETAMIDE PREPARATION 7: N-{2-[7-(CARBOXYMETHYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL} FORMAMIDE PREPARATION 8: N-{2-[7-(CARBOXYMETHYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL} PENTANAMIDE PREPARATION 9: N-{2-[7-(CARBOXYMETHYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL} IODOACETAMIDE PREPARATION 10: N-{2-[7-(CARBOXYMETHYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL} CYCLOPROPYLCARBOXAMIDE PREPARATION 11: N-{2-[7-(CARBOXYMETHYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL} CYCLOBUTYLCARBOXAMIDE PREPARATION 12: N-{2-[7-(CARBOXYMETHYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL} CYCLOPENTYLCARBOXAMIDE PREPARATION 13: N-{2-[7-(CARBOXYMETHYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL} CYCLOHEXYLCARBOXAMIDE PREPARATION 14: N-{2-[7-(CARBOXYMETHYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL} PROPEN-1-YL-CARBOXAMIDE PREPARATION 15: N-{2-[7-(CARBOXYMETHYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL} N'-METHYLUREE PREPARATION 16: N-{2-[7-(CARBOXYMETHYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL} N'-ETHYLUREE PREPARATION 17: N-{2-[7-(CARBOXYMETHYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL} N'-n-PROPYLUREE PREPARATION 18: N-{2-[7-(CARBOXYMETHYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL} N'-CYCLOPROPYLUREE PREPARATION 19: N-{2-[7-(CARBOXYMETHYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL} N'-n-PROPYLTHIOUREE PREPARATION 20: N-{2-[7-(CARBOXYMETHYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL} N'-CYCLOPROPYLTHIOUREE PREPARATION 21: N-{2-[7-(PROPARGYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL} PROPIONAMIDE PREPARATION 22: N-{2-[7(PROPARGYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL}BUTYRAMIDE PREPARATION 23: N-{2-[7-(PROPARGYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL}ISOBUTY- RAMIDE PREPARATION 24: N-{2-[7-(PROPARGYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL}TRIFLUORO- ACETAMIDE PREPARATION 25: N-{2-[7-(PROPARGYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL}FORMAMIDE PREPARATION 26: N-{2-[7-(PROPARGYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL} PENTANAMIDE PREPARATION 27: N-{2-[7-(PROPARGYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL} IODOACETAMIDE PREPARATION 28: N-{2-[7-(PROPARGYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL}CYCLO- PROPYLCARBOXAMIDE PREPARATION 29: N-{2-[7-(PROPARGYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL} CYCLOBUTYLCARBOXAMIDE PREPARATION 30: N-{2-[7-(PROPARGYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL} CYCLOPENTYLCARBOXAMIDE PREPARATION 31: N-{2-[7-(PROPARGYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL}CYCLO- HEXYLCARBOXAMIDE PREPARATION 32: N-{2-[7-(PROPARGYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL}PROPEN-1-YL- CARBOXAMIDE PREPARATION 33: N-{2-[7-(PROPARGYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL} N'-METHYL- UREE PREPARATION 34: N-{2-[7-(PROPARGYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL} N'-ETHYL- UREE PREPARATION 35: N-{2-[7-(PROPARGYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL} N'-PROPYL- UREE PREPARATION 36: N-{2-[7-(PROPARGYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL} N'-CYCLO- PROPYLUREE PREPARATION 37: N-{2-[7-(PROPARGYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL} N'-PROPYL- THIOUREE PREPARATION 38: N-{2-[7-(PROPARGYLOXY)NAPHT-1-YL]ETHYL} N'-CYCLO- PROPYLTHIOUREE PREPARATION 39: 2-[8,9-DIHYDROPYRANO[3,2-e]INDOLYL]ETHYLAMINE Ce composé est décrit dans J. Med. Chem. 1992, 35, p. 3625-3632. PREPARATION 40: N-[2-(8-ALLYL-7-HYDROXY-NAPHT-1-YL)ETHYL]ACETAMIDE Stade A: BROMHYDRATE DE 2-(7-HYDROXYNAPHT-1-YL)ETHYLAMINE 2 C/"NH2, HBr HO Stade A Réactifs: Chlorhydrate de 2-(7-méthoxy napht-1- yl)éthylamine: 58 mmol (13,8 g) Solution aqueuse de HBr à 47 %: 390 mmol (46 cm3) Mode opératoire: Dans un ballon de 250 cm3, on introduit le chlorhydrate d'éthylamine et la solution de HBr à 47 %. Le mélange est porté à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré. Caractéristiques: Masse moléculaire: 268,16 g pour C12H14BrNO aspect: solide blanc Point de fusion: 174-175 C 1 9 2725985 Rf: 0,72 éluant: Méthanol-ammoniaque à 28 % (4: 1) Rendement: 80 % Solvant de recristallisation: acétate d'éthyle/hexane Infra-rouge: 3240-3460 cm-1 v OH 3040-3100 cm'1 v C=C torsion 2950-3060 cm'1 v CH 2720-2480 cm-1 v NH3+ RMN (DMSO, 6) 80 MHz: 3,0-3,4 ppm massif 4H H2, H3 7,0-7,9 ppm massif 6H H aromatique 8,1 ppm singulet 3H H4 9,8 ppm singulet 1H H1 Microanalyse: %C %H %N Calculé: 53,75 5,26 5,22 Trouvé: 53,84 5,30 5,32 Stade B: N-2-(7-HYDROXY NAPHT-1-YL) ETHYLACETAMIDE 3 4 5 2 C NHCOCH3 HOStade B Réactifs: Bromhydrate de la 2-(7-hydroxy napht-1 yl)éthylamine: 3,8 mmol (1,02 g) Carbonate de sodium: 8,5 mmol (0, 90 g) Chlorure d'acétyle: 3,8 mmol (0,30 g) Mode opératoire: Dans une fiole de 50 cm3, dissoudre dans 5 cm3 d'eau le carbonate de sodium et sous agitation, ajouter le bromhydrate. Ajouter 20 cm3 d'acétate d'éthyle à la suspension obtenue, puis verser goutte à goutte le chlorure d'acétyle. Maintenir l'agitation pendant 30 minutes (la solution est limpide). Extraire la phase organique par de l'eau, puis par une 2725985 solution aqueuse de HCI 1 N, puis par de l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage. Sécher la phase organique sur du sulfate de magnésium, la filtrer et sécher sous vide réduit. Caractéristiques: Masse moléculaire: 229,27 g pour C14H15BrNO2 aspect: solide blanc Point de fusion: 125-126 C Rf: 0,32 éluant: Acétone/Toluène/Cyclohexane (4: 4: 2) Rendement: 60 % Solvant de recristallisation: eau Analyse spectroscopique dans l'infrarouge: 3340 cm-1 vOH 2980 cm'1 vCH 1460 cm-1 v CH3 1640 cm-1 v CO amide Analyse spectroscopique de RMN (80 MHz, CDCI3, 6): 2,0 ppm singulet 3H H5 3,2 ppm triplet 2H H2 J2_3-7,1 Hz 3,6 ppm quintuplet 2H H3 J3-2-7,1 Hz; J3_4-7,1 Hz ,8 ppm signal 1H H4 7,0-7,9 ppm massif 6H H aromatiques 9,8 ppm singulet 1H H1 Analyse élémentaire: %C %H %N Calculé: 73,34 6,59 6,11 Trouvé: 72,81 6,57 6,29 Stade C: N-2-(7-ALLYLOXY NAPHT-1-YL) ETHYLACETAMIDE a d c e e NHCOCH3 3 2 Stade C 6 3 4 Réactifs: N-2-(7-hydroxy napht-1-yl) éthylacétamide: 20 mmol (5 g) Carbonate de sodium: 50 mmol (6,63 g) Bromure d'allyle: 30 mmol (3,63 g) Mode opératoire: Dissoudre le composé obtenu au stade précédent dans 100 cm3 d'acétone anhydre. Ajouter le carbonate de sodium et laisser sous agitation à reflux pendant 30 minutes. Ajouter goutte à goutte le bromure d'allyle. Laisser à reflux et sous agitation pendant 3 heures. Après refroidissement, filtrer le milieu réactionnel et sécher sous vide réduit le filtrat. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne. Caractéristiques: Masse moléculaire: 269,33 g pour C17H19NO2 aspect: huileRf: 0,19 éluant: Acétone/Toluène/Cyclohexane (2: 3: 5) Rendement:87 % Infra-rouge: 3260 cm-1 v NH amide 2920-2840 cm-1 v CH 1635 cm-1 v CO amide 1590 cm-1 v C=C RMN (CDCI3, 6) 300 MHz: 1,90 ppm singulet 3H Hg 3,20 ppm triplet 2H Hd 3,60 ppm quintuplet 2H Hc 4,70 ppm doublet 2H Hc Jc-b = 5,28 Hz ,30 ppm doublet 1 H Ha trans Ja-b = 10,46 Hz ,50 ppm doublet 1H Ha cis Ja-b = 17,30 Hz ,60 ppm signal 1H Hf 6,15 ppm multiplet 1H Hb 7,15 ppm doublet de doublet 1 H H6 7,25 ppm multiplet 2H H2,4 7,40 ppm doublet 1 H H8 7,65 ppm multiplet 1 H H3 7,75 ppm doublet 1 H H5 22 2725985 Microanalyse: %C %H %N Calculé: 75,80 7,11 5,20 Trouvé: 75,75 7,15 5,20 Stade D: N-2-(8-ALLYL 7HYDROXY NAPHT-1-YL) ETHYLACETAMIDE b C f g h - "" d e NHCOCH3 HO a 2 Stade D H6 3 4 Réactifs: N-2-(7-allyloxy napht-1 -yl) éthylacétamide: 7,4 mmol (2 g) N,N-diméthylaniline: 7,4 mmol (10 cm3) o10 Mode opératoire: Dissoudre le N-2-(7-allyloxy napht-1-yl) éthylacétamide dans la N,N- diméthylaniline, porter le milieu réactionnel à reflux (200 C) pendant 2 heures. Après refroidissement, ajouter cm3 d'éther et extraire la phase organique par une solution aqueuse de soude 10 % puis par de l'eau. La phase aqueuse est ensuite acidifiée par une solution aqueuse HCI 6N et laissée sous agitation pendant quelques minutes. Filtrer le précipité obtenu. Caractéristiques: Masse moléculaire: 269,33 g pour C17H19NO2 aspect: solide jaune pâle Rf: 0,38 éluant: Acétone/Toluène/Cyclohexane (4: 4: 2) Rendement: 84% Solvant de recristallisation: cyclohexane Infra- rouge: 3280 cm-1 v NH amide 2860-3000 cm- 1 v CH 1600 cm-1 v CO amide RMN (DMSO, â) 300 MHz: 1,83 ppm singulet 3H Hh 3,20 ppm signal 2H He 3,25 ppm signal 2H Hf 3,90 ppm signal 2H Hd 4,65 ppm doublet 1H Hb trans Jb-c= 17,2 Hz 4,95 ppm doublet 1H Hb cis Jb-c = 8,8 Hz 6,05 ppm multiplet 1 H Hc 7,17 ppm signal 1H H6 7,18 ppm signal 1H H3 J3-2 = 7, 4 Hz; J3-4 = 4,33 Hz 7,21 ppm signal 1H H2 J2-3 = 7,5 Hz 7,65 ppm signal 1H H4 J4-3 = 7,4 Hz 7,67 ppm signal 1H H5 J5-6 = 8,6 Hz 8,08 ppm signal 1 H Hg 9,60 ppm singulet 1 H Ha échangeable dans D20 EXEMPLE 1: 2,3-DIHYDRO3-OXO-4-(2-ACETAMIDOETHYL)-1 -NAPHTO[1,2-b] FURANNE o 2.NH-CO-CH3 NIC CH Exemple 1 9. 6 8 7 N-[2-(7-carboxyméthyloxy-napht-1-yl)éthyl]acétamide (préparation 1):10 mmol (2,9 g) Acide polyphosphorique: 30 g Introduire dans un ballon de 100 cm3 à col rodé, le N-[2-(7carboxyméthyloxy-napht- 1-yl)-éthyl]acétamide et l'acide polyphosphorique, agiter à l'aide d'un agitateur mécanique à C durant deux heures et demie. Laisser sous agitation durant une heure. Verser dans de l'eau glacée. Extraire par l'acétate d'éthyle, laver la phase organique deux fois par une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10 %, puis laver à l'eau, sécher sur le chlorure de calcium, filtrer et évaporer à sec. Le produit est purifié sur colonne avec gel de silice 60 À en utilisant l'éluant acétone/toluène (1/1). Rendement: 32 % 24 2725985 Solvant de recristallisation Hexane/toluène Point de fusion 157 - 158 C Masse moléculaire 269,287 pour C1 6H15NO3 Microanalyse: %C %H %N Calculé: 71,35 5,61 5,20 Trouvé: 71,33 5,46 5,17 Infra-rouge: 3270 cm-1 v N-H amide 2920-2860 cm-1 v C-H alkyle 1685 cm-1 v C=O cétonique 1610 cm'1 v C=O amide RMN (DMSO, d6) 300 MHz 1,75 ppm singulet 3H Hc 3,25 ppm quadruplet 2H Hb 3,60 ppm triplet 2H HaJa-b = 6,60 Hz 7,45 ppm massif 3H H5, H6, Hg 7,75 ppm signal 1H N-H 7,85 ppm doublet 1H H7 J7-6 = 7,40 Hz 8,30 ppm doublet 1H H8 J8-9 = 9,00 Hz EXEMPLE 2: 2,3-DIHYDRO-3-HYDROXY-4-(2- ACETAMIDOETHYL)-1-NAPHTO[1,2-b] FURANNE OH 3 b cb 2 \ a NH-CO-CH3 1 0 5 Exemple 2 8 7 2,3-dihydro-3-oxo-4-(2-acétamidoéthyl)-1 -naphto[1,2-b]furanne (exemple 1):5 mmol (1,35 g) Méthanol:30 cm3 Borohydrure de sodium: 10 mmol (0,32 g) 2725985 Introduire dans une fiole à col rodé de 100 cm3, le 2,3-dihydro-3-oxo-4(2- acétamidoéthyl)-1-naphto[1,2-b]furanne et le méthanol, ajouter le borohydrure de sodium (5 mmol) par petites fractions et laisser sous agitation. Au bout de deux heures, ajouter (5 mmol) de borohydrure de sodium par petites fractions et laisser sous agitation toute la nuit à température ambiante. Evaporer à sec, reprendre par l'eau, acidifier par une solution d'acide chlorhydrique 6N. Essorer le précipité, le laver à l'eau jusqu'à neutralité de l'eau de lavage, le sécher et le recristalliser dans le toluène. Rendement: 51% Point de fusion: 153 - 156 C Masse moléculaire: 271,303 pour C16H17NO3 Microanalyse: %C %H %N Calculé: 70,82 6,31 5,16 Trouvé: 70,61 6, 28 5,04 Infra-rouge 3250 - cm-1 v O-H et N-H 1620 cm-1 v C=O amide RMN (DMSO, d6) 300 MHz 1,80 ppm singulet 3H Hc 3,00-3,65 ppm massif 4H Ha, Hb 4,50 ppm multiplet 2H H2 ,60 ppm doublet 1 H OH disparait avec D20 J = 7,00 ,70 ppm multiplet 1H H3 7,20-7,35 ppm massif 3H H5, H6, H9 7,75 ppm doublet 1H H7 J7-6 = 7,85 Hz 7,90 ppm doublet 1H H8 J8-9 = 8,80 Hz 8,05 ppm signal 1H N-H amide EXEMPLE 3: 4-(2-ACETAMIDOETHYL)-1-NAPHTO[1,2-b]FURANNE b 2 a NH-CO-CH3 *Exemple 3 8 7 8 7 2,3-dihydro-3-oxo-4-(2-acétamidoéthyl)-1 -naphto[1,2-b]furanne (exemple 1): 5 mmol (1,38 g) Méthanol:30 cm3 Borohydrure de sodium:20 mmol (0,76 g) Introduire dans un ballon de 100 cm3, le 2,3-dihydro-3-oxo4-(2-acétamidoéthyl)-l- naphto[1,2-b]furanne et le méthanol, ajouter 10 mmol de borohydrure de sodium par petites fractions sous agitation. Au bout de deux heures, ajouter (10 mmol) de borohydrure de sodium par petites fractions sous agitation. Laisser sous agitation à température ambiante, acidifier par une solution d'acide chlorhydrique 6N, évaporer le méthanol, reprendre par l'eau, essorer le précipité, le laver à l'eau jusqu'à neutralité de l'eau de lavage, le sécher et le recristalliser dans le toluène/hexane. Rendement: 85 % Point de fusion: 142 - 144 C Masse moléculaire 253, 287 pour C16H15N02 Microanalyse: %C %H %N Calculé: 75,80 5,96 5,53 Trouvé: 75,57 5, 97 5,47 Infra-rouge: 3240 cm-1 v N-H amide 1625 cm-1 v C=O amide RMN (DMSO, d6) 300 MHz 1,85 ppm singulet 3H Hc 3,40 ppm multiplet 4H Ha, Hb 7,50 ppm multiplet 2H H3, H9 7,80-7,95 ppm massif 4H H5, H6, H7, H8 8,20 ppm multiplet 2H H2, NH EXEMPLE 4: 5-(2-ACETAMIDOETHYL)-2H-1-NAPHTO[1,2-b]PYRANNE 27 2725985 2 "4 NH-CO-CH3 . -,J6 Exemple 4 - 9 8 N-{2-[7-(propargyloxy)-napht-1 -yl]éthyl}acétamide (préparation 2): 10 mmol (2,67 g) Triéthylène glycol: 40 cm3 Introduire dans un ballon à bicol le N-2-(7-propargyloxy-napht-1-yl)éthyl acétamide et le triéthylène glycol. Chauffer à 160 -170 C sous azote et sous agitation durant cinq heures. Verser le mélange réactionnel dans l'eau glacée, extraire à l'acétate d'éthyle, laver à l'eau, sécher sur le chlorure de calcium, filtrer et évaporer à sec. Le produit est purifé sur colonne avec silice 60 A avec un éluant acétone/toluène (1/1). Rendement 23 % Solvant de recristallisation: toluène/hexane Point de fusion se décompose à 113 C Masse moléculaire 267,313 pour C17H17NO2 Microanalyse: %C %H %N Calculé: 76,37 6,41 5,24 Trouvé: 76,16 6, 40 5,52 Infra-rouge: 3250 cm'1 v N-H 2960-2840 cm'1 v C-H alkyles 1630 cm'1 v C=O amide RMN (DMSO, d6) 300 MHz 1,80 ppm singulet 3H Hc 3,20 ppm triplet 2H Ha Ja-b = 6,80 Hz 3,40 ppm multiplet 2H Hb 4,65 ppm doublet 2H H2 J2-3 = 4,30 Hz ,90 ppm multiplet 1 H H3 7,10 ppm doublet 1H H4 J4-3 = 8,80 Hz 7,30 ppm massif 3H H6, H7, H10 7,70 ppm doublet 1H H8 J8-7 = 7,50 Hz 7,80 ppm doublet 1H Hg J9-10 = 9,80 Hz 8,10 ppm signal 1H N-H amide EXEMPLE 5: 3,4,5,6,7,8-HEXAHYDRO-5-(2ACETAMIDOETHYL)-2H-1-NAPHTO[1,2-b] PYRANNE 3 b c 2 4 a NH-CO-CH3 j-.T) 6 Exemple 5 7 9 8 -(2-acétamidoéthyl)-2H-1-naphto[1,2-b]pyranne (exemple 4):2 mmol (5,34 mg) Méthanol:25 cm3 Nickel de Raney: quelques mg Dissoudre le 5-(2acétamidoéthyl)-2H-1-naphto[1,2-b]pyranne dans le méthanol, ajouter le nickel de Raney et agiter sous atmosphère d'hydrogène à pression ordinaire à température ambiante durant six heures. Filtrer. Evaporer à sec et recristalliser. Rendement 55 % Solvant de recristallisation: toluène Pointdefusion: 117 118 C Masse moléculaire: 273, 361 pourC17H23NO2 Microanalyse: %C %H %N Calculé: 74,68 8,48 5,12 Trouvé: 74,46 8,39 5,16 Infra-rouge: 3240 cm-1 v N-H amide 2980-2800 cm-1 v C-H alkyles 1610 cm-1 v C=O amide 29 2725985 RMN (DMSO, d6) 80 MHz 1,30-2,15 ppm massif 11H Ha, Hc, H3, H6, H7 2,35-2,80 ppm massif 5H H4, H5, H8 3,20 ppm multiplet 2H Hb 4,00 ppm multiplet 2H H2 6,50 ppm doublet 1H H10 J109 = 9,20 Hz 6,75 ppm doublet 1H Hg J9-10 = 9,20 Hz 7,90 ppm signal 1H N-H amide EXEMPLE 6: 3,4-DIHYDRO-5-(2-ACETAMIDOETHYL)-2H-1-NAPHTO[1,2- b]PYRANNE 2r4 a NH-CO-CH3 10.... - 9 8 -(2-acétamidoéthyl)-2H-1-naphto[1,2-b]pyranne (exemple 4):2 mmol (534 mg) Méthanol:80 cm3 Magnésium:80 mmol (1,35 g) Dissoudre le 5-(2acétamidoéthyl)-2H-1-naphto[1,2-b]pyranne dans le méthanol, refroidir à l'aide d'un bain de glace-sel. Ajouter le magnésium par petites fractions et laisser sous agitation à température ambiante durant 16 heures. Ajouter 30 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 6N petit à petit, sous agitation. Laisser refroidir, extraire à l'éther, laver la phase organique à l'eau, sécher sur le sulfate de magnésium, filtrer et évaporer à sec. Rendement 42 % Solvant de recristallisation éther/étherde pétrole Point de fusion 137 - 139 C Masse moléculaire 291,849 pour C17H19NO2 + 1, 25 H20 Microanalyse: %C %H %N Calculé: 69,95 6,99 4,79 Trouvé: 70,00 6,63 4,75 Infra-rouge: 3240 cm'1 v N-H amide 2725985 2980-2800 cm-1 v C-H alkyles 1610 cm'1 v C=O amide RMN (DMSO, d6) 300 MHz: 1,50-2,10 ppm massif 5H H3, Hc 3,10-3,85 ppm massif 6H Ha, Hb, H4 3,95 ppm multiplet 2H H2 7,15-7, 30 ppm massif 3H H6, H7, H10 7,65 ppm doublet 1H H8 J8- 7 = 7,45 Hz 7,80 ppm doublet 1H Hg J9-10 = 9,90 Hz 8,10 ppm signal 1H N-H EXEMPLES 7 A 114: En procédant comme dans les exemples 1 à 6 mais en utilisant les préparations appropriées, on obtient les composés des exemples suivants. EXEMPLE 7: 2,3-DIHYDRO-3-OXO-4-(2-PROPIONAMIDOETHYL)-1-NAPHTO[1,2-b] FURANNE EXEMPLE 8: 2,3-DIHYDRO-3-OXO-4-(2-BUTYRAMIDOETHYL)-1-NAPHTO[1,2-b] FURANNE EXEMPLE 9: 2,3-DIHYDRO-3-OXO-4-(2-ISOBUTYRAMIDOETHYL)-1-NAPHTO[1,2-b] FURANNE EXEMPLE 10: 2,3-DIHYDRO-3-OXO-4-(2-TRIFLUOROACETAMIDOETHYL)-1-NAPHTO [1,2-b]FURANNE EXEMPLE 11: 2,3-DIHYDRO-3-OXO-4-(2-FORMAMIDOETHYL)-1NAPHTO[1,2-b] FURANNE EXEMPLE 12: 2,3-DIHYDRO-3-OXO-4-(2-PENTANAMIDOETHYL)-1 -NAPHTO[1,2-b] FURANNE EXEMPLE 13: 2,3-DIHYDRO-3-OXO-4-[2-(IODOACETAMIDO)ETHYL]-1-NAPHTO [1,2-b]FURANNE 31 2725985 EXEMPLE 14: 2,3-DIHYDRO-3-OXO-4-[2-(CYCLOPROPYLCARBOXAMIDO)ETHYL]-1 - NAPHTO[1,2-b]FURANNE EXEMPLE 15: 2,3-DIHYDRO-3-OXO-4-[2-(CYCLOBUTYLCARBOXAMIDO)ETHYL]-1- NAPHTO[1,2-b]FURANNE EXEMPLE 16: 2,3-DIHYDRO-3-OXO-4-[2-(CYCLOPENTYLCARBOXAMIDO)ETHYL]-1- NAPHTO[1,2-b]FURANNE EXEMPLE 17: 2,3-DIHYDRO-3-OXO-4-[2-(CYCLOHEXYLCARBOXAMIDO)ETHYL]-1- NAPHTO[1,2-b]FURANNE EXEMPLE 18: 2,3-DIHYDRO-3-OXO-4-[2-(PROPEN-1-YLCARBOXAMIDO)ETHYL]-1 - NAPHTO [1,2-b]FURANNE EXEMPLE 19: 2,3-DIHYDRO-3-HYDROXY-4-(2-PROPIONAMIDOETHYL)-1 -NAPHTO [1,2-b]FURANNE EXEMPLE 20: 2,3-DIHYDRO-3-HYDROXY-4-(2-BUTYRAMIDOETHYL)-1-NAPHTO [1,2-b]FURANNE EXEMPLE 21: 2,3-DIHYDRO-3-HYDROXY-4-(2-ISOBUTYRAMIDOETHYL)-1-NAPHTO [1,2-b]FURANNE EXEMPLE 22: 2,3-DIHYDRO-3-HYDROXY-4-(2-TRIFLUOROACETAMIDOETHYL)-1- NAPHTO[1,2-b]FURANNE EXEMPLE 23: 2,3-DIHYDRO-3-HYDROXY-4-(2FORMAMIDOETHYL)-1-NAPHTO[1,2-b] FURANNE EXEMPLE 24: 2,3-DIHYDRO-3-HYDROXY-4-(2-PENTANAMIDOETHYL)-1-NAPHTO [1,2-b]FURANNE EXEMPLE 25: 2,3-DIHYDRO-3-HYDROXY-4-[2-(IODOACETAMIDO)ETHYL)-1- NAPHTO[1,2-b]FURANNE EXEMPLE 26: 2,3-DIHYDRO-3-HYDROXY-4-[2-(CYCLOPROPYLCARBOXAMIDO) ETHYL)-1-NAPHTO[1,2-b]FURANNE 32 2725985 EXEMPLE 27: 2,3-DIHYDRO-3-HYDROXY-4-[2-(CYCLOBUTYLCARBOXAMIDO) ETHYL)-1-NAPHTO[1,2-b]FURANNE EXEMPLE 28: 2,3-DIHYDRO-3-HYDROXY-4-[2-CYCLOPENTYLCARBOXAMIDO) ETHYL)-1-NAPHTO[1,2-b]FURANNE EXEMPLE 29: 2,3-DIHYDRO-3-HYDROXY-4-[2-(CYCLOHEXYLCARBOXAMIDO) ETHYL)-1-NAPHTO[1,2-b]FURANNE EXEMPLE 30: 2,3-DIHYDRO-3-HYDROXY-4-[2-(PROPEN-1-YLCARBOXAMIDO) ETHYL)-1-NAPHTO[1,2-b]FURANNE EXEMPLE 31: 4-(2-PROPIONAMIDOETHYL)-1NAPHTO[1,2-b]FURANNE EXEMPLE 32: 4-(2-BUTYRAMIDOETHYL)-1-NAPHTO[1,2b]FURANNE EXEMPLE 33: 4-(2-ISOBUTYRAMIDOETHYL)-1-NAPHTO[1,2-b]FURANNE EXEMPLE 34: 4-(2-TRIFLUOROACETAMIDOETHYL)-1-NAPHTO[1,2-b]FURANNE EXEMPLE 35: 4-(2-FORMAMIDOETHYL)-1-NAPHTO[1,2-b]FURANNE EXEMPLE 36: 4-(2PENTANAMIDOETHYL)-1-NAPHTO[1,2-b]FURANNE EXEMPLE 37: 4-[2(IODOACETAMIDO)ETHYL]-1-NAPHTO[1,2-b]FURANNE EXEMPLE 38: 4-[2(CYCLOPROPYLCARBOXAMIDO)ETHYL]-1-NAPHTO[1,2-b] FURANNE EXEMPLE 39: 4-[2-(CYCLOBUTYLCARBOXAMIDO)ETHYL]-1-NAPHTO[1,2-b] FURANNE EXEMPLE 40: 4-[2-(CYCLOPENTYLCARBOXAMIDO)ETHYL]-1-NAPHTO[1,2-b] FURANNE EXEMPLE 41: 4-[2-(CYCLOHEXYLCARBOXAMIDO)ETHYL]-1-NAPHTO[1,2-b] FURANNE 3NNV:Ad[q-' Il] O.LHdVN-L-HZ-(IAH13OGIINVUl.l9-Z)--OGIIAHVX--H9'L'9'S't': 9S 3ldWn3X3 3NNVHAd[q-Z' I]O.LHdVN -I.-HZ-(lAH130. LlOOIWVNOIdOUd-Z)-S-OIIOAHVX)3H-9'L'9'S't": 9SS 31dWl3X3 oz 3NNVUAd [q- Z' I]OIHdVN-I-HZ-[1ÀH.L3(O0IflVXOIVD'1AN:3-I-dO:d)]-S: TS 3:1dW3X3 3NNVHAd [q-Z'I.]OLHdVN-I-HZ-['lH.3(_OOIWXO1dVO'lAX3HO'OAO)]-S: ú;' 3ldWl3X3 3NNVUAd [q-Z' I]O.LHdVN- L-H.-[I-AHJ.3(OaII'WVX O9iiVD-1A.N3dO- lAO)]-]9: ZS 3ldWl3X3 3NNVIdAd [q-Z' L]O.LHdVN-IL-HZ-[1AH. L3(OQIIOGIVXOg'VDAl.l3910AOk)]-S]: IS 3'dW3X3 3NNV'Ad [q-Z' L]O.LHdVN-LHZ-[1AHJ.3(OIWrnvXOEUVO1IAdOudO1OAOk]-S: OS 3ldWl3X3 o 3NV:Ad[q-Z' L]O. lHdVN- L-HZ-['AH!.3(OaIIV.L.-ovoaoI)-Z]-S:6t 3!dWl3X3 3NNVUAd[qZ'I]OlHdVN-L-HZ-('1AH.L30IIIWVNV.LN3d-Z)-S: t1 3ldWl3X3 3NNVElAd[q-Z' L]OJ.HdVN-I-HZ-(AH.LO3aIINWVWNuOd-)-S: L 3IdWl3X3 3NNVtUAd[q-Z' LOJJIOHdVN-I -HZ-('ÀAHJ30IlWV.LOVOIUO''1dI.1-Z)-S:9t, 3ldWl3X3 3NNVlAd[q-Z' LI]O.LHdVN-I-HZ-('lAH1.3OIaWVA.LnGOSI-.)-S:St ldW3X3 5 3NNVtlAd[q-Z' I]OJLHdVN-I.-HZ-('1A-L30LOIWVUdAlni-;)-S: t 31ldW3X3 3NNVI:Ad[q-Z' I]O. LHdVN- L-HZ-(1AH.L30(lWVNOIdOUdd-))-S: 1 3ldWl3X3 3NNVYUnId [q-'l]OLHdVNI-[lAH13(0alIVXOdEI:VOlA-l-N3dO:d)-Z]-:Zt1 IdW3X3 9969ZZZ p EXEMPLE 57: 3,4,5,6,7,8-HEXAHYDRO-5-(2-ISOBUTYRAMIDOETHYL)-2H-1-NAPHTO [1,2-b]PYRANNE EXEMPLE 58: 3,4,5,6,7,8-HEXAHYDRO-5-(2-TRIFLUOROACETAMIDOETHYL)-2H-1- NAPHTO[1,2-b]PYRANNE EXEMPLE 59: 3,4,5,6,7,8-HEXAHYDRO-5-(2-FORMAMIDOETHYL)-2H-1-NAPHTO [1,2-b]PYRANNE EXEMPLE 60: 3,4,5,6,7,8-HEXAHYDRO-5-(2-PENTANAMIDOETHYL)-2H-1-NAPHTO [1,2-b]PYRANNE EXEMPLE 61: 3,4,5,6,7,8-HEXAHYDRO-5-[2-(IODOACETAMIDO)ETHYL]-2H-1- NAPHTO[1,2-b]PYRANNE EXEMPLE 62: 3,4,5,6,7,8-HEXAHYDRO-5-[2-(CYCLOPROPYLCARBOXAMIDO) ETHYL]-2H-1-NAPHTO[1,2-b]PYRANNE EXEMPLE 63: 3,4,5,6,7,8-HEXAHYDRO-5-[2-(CYCLOBUTYLCARBOXAMIDO)ETHYL]- 2H-1-NAPHTO[1,2-b]PYRANNE EXEMPLE 64: 3,4,5,6,7,8-HEXAHYDRO-5-[2-(CYCLOPENTYLCARBOXAMIDO) ETHYL]-2H-1-NAPHTO[1,2-b]PYRANNE EXEMPLE 65: 3,4,5,6,7,8-HEXAHYDRO-5-[2-(CYCLOHEXYLCARBOXAMIDO)ETHYL]- 2H-1-NAPHTO[1,2-b]PYRANNE EXEMPLE 66: 3,4,5,6,7,8-HEXAHYDRO-5-[2-(PROPEN-1-YLCARBOXAMIDO)ETHYL]- 2H-1-NAPHTO[1,2-b]PYRANNE EXEMPLE 67: 3,4-DIHYDRO-5-(2PROPIONAMIDOETHYL]-2H-1-NAPHTO[1,2-b] PYRANNE EXEMPLE 68: 3,4-DIHYDRO5-(2-BUTYRAMIDOETHYL]-2H-1-NAPHTO[1,2-b] PYRANNE EXEMPLE 69: 3,4-DIHYDRO-5-(2-ISOBUTYRAMIDOETHYL]-2H-1-NAPHTO[1,2-b] PYRANNE EXEMPLE 70: 3,4-DIHYDRO-5-(2-TRIFLUOROACETAMIDOETHYL]-2H-1-NAPHTO [1,2-b]PYRANNE EXEMPLE 71: 3,4-DIHYDRO-5-(2-FORMAMIDOETHYL]-2H-1NAPHTO[1,2-b] PYRANNE EXEMPLE 72: 3,4-DIHYDRO-5-(2-PENTANAMIDOETHYL]-2H-1-NAPHTO[1,2-b] PYRANNE EXEMPLE 73: 3,4-DIHYDRO-5-[2-(IODOACETAMIDO)ETHYL]-2H-1-NAPHTO[1,2-b] PYRANNE EXEMPLE 74: 3,4-DIHYDRO-5-[2-(CYCLOPROPYLCARBOXAMIDO)ETHYL]-2H-1- NAPHTO[1,2-b]PYRANNE EXEMPLE 75: 3,4-DIHYDRO-5-[2-(CYCLOBUTYLCARBOXAMIDO)ETHYL]-2H-1- NAPHTO [1,2-b]PYRANNE EXEMPLE 76: 3,4-DIHYDRO-5-[2-(CYCLOPENTYLCARBOXAMIDO)ETHYL]-2H-1- NAPHTO[1,2-b]PYRANNE EXEMPLE 77: 3,4-DIHYDRO-5-[2-(CYCLOHEXYLCARBOXAMIDO)ETHYL]-2H-1- NAPHTO [1,2-b]PYRANNE EXEMPLE 78: 3,4-DIHYDRO-5-[2-(PROPEN-1-YLCARBOXAMIDO)ETHYL]-2H-1- NAPHTO[1,2-b] PYRANNE EXEMPLE 79: N-[2-(2,3-DIHYDRO-3-OXO-1-NAPHTO[1,2b]FURAN-4-YL)ETHYL] N'-METHYLUREE EXEMPLE 80: N-[2-(2,3-DIHYDRO-3-OXO-1-NAPHTO[1,2-b]FURAN-4-YL)ETHYL] N'-ETHYLUREE EXEMPLE 81: N-[2-(2,3-DIHYDRO-3-OXO-1-NAPHTO[1,2-b]FURAN-4-YL)ETHYL] N'n'-PROPYLUREE 36 2725985 EXEMPLE 82: N-[2-(2,3-DIHYDRO-3-OXO-1-NAPHTO[1,2-b]FURAN-4-YL)ETHYL] N'- CYCLOPROPYLUREE EXEMPLE 83: N-[2-(2,3-DIHYDRO-3-OXO-1-NAPHTO[1,2-b]FURAN-4-YL)ETHYL] N'n'-PROPYLTHIOUREE EXEMPLE 84: N-[2-(2,3-DIHYDRO-3-OXO-1-NAPHTO[1,2b]FURAN-4-YL)ETHYL] N'-CYCLOPROPYLTHIOUREE EXEMPLE 85: N-[2-(2,3-DIHYDRO-3-HYDROXY-1-NAPHTO[1,2-b]FURAN-4-YL) ETHYL] N'-METHYLUREE EXEMPLE 86: N-[2-(2,3-DIHYDRO-3-HYDROXY-1-NAPHTO[1,2-b]FURAN-4-YL) ETHYL] N'-ETHYLUREE EXEMPLE 87: N-[2-(2,3-DIHYDRO-3-HYDROXY-1-NAPHTO[1,2-b]FURAN-4-YL) ETHYL] N'-PROPYLUREE EXEMPLE 88: N-[2-(2,3-DIHYDRO-3-HYDROXY-1-NAPHTO[1,2-b]FURAN-4-YL) ETHYL] N'-CYCLOPROPYLUREE EXEMPLE 89: N-[2-(2,3-DIHYDRO-3-HYDROXY-1-NAPHTO[1,2-b]FURAN-4-YL) ETHYL] N'-PROPYLTHIOUREE EXEMPLE 90: N-[2-(2,3-DIHYDRO-3-HYDROXY-1-NAPHTO[1,2-b]FURAN-4-YL) ETHYL] N'-CYCLOPROPYLTHIOUREE EXEMPLE 91: N-[2-(1-NAPHTO[1,2-b]FURAN-4-YL)ETHYL] N'-METHYLUREE EXEMPLE 92: N-[2-(1-NAPHTO[1,2-b]FURAN-4-YL)ETHYL] N'-ETHYLUREE EXEMPLE 93: N-[2-(1-NAPHTO[1,2-b]FURAN-4-YL)ETHYL] N'-PROPYLUREE EXEMPLE 94: N[2-(1-NAPHTO[1,2-b]FURAN-4-YL)ETHYL]N'-CYCLOPROPYLUREE EXEMPLE 95: N-[2(1-NAPHTO[1,2-b]FURAN-4-YL)ETHYL] N'-PROPYLTHIOUREE EXEMPLE 96: N-[2-(1-NAPHTO[1,2-b]FURAN-4-YL)ETHYL] N'-CYCLOPROPYL- THIOUREE EXEMPLE 97: N-[2-(1-NAPHTO[1,2-b]PYRAN-5-YL)ETHYL] N'-METHYLUREE EXEMPLE 98: N-[2-(1-NAPHTO[1,2-b]PYRAN-5-YL)ETHYL] N'-ETHYLUREE EXEMPLE 99: N[2-(1-NAPHTO[1,2-b]PYRAN-5-YL)ETHYL] N'-n-PROPYLUREE EXEMPLE 100: N-[2-(1-NAPHTO[1,2-b]PYRAN-5-YL)ETHYL] N'-CYCLOPROPYL- UREE EXEMPLE 101: N-[2-(1-NAPHTO[1,2-b]PYRAN-5-YL)ETHYL] N'-nPROPYLTHIOUREE EXEMPLE 102: N-[2-(1-NAPHTO[1,2-b]PYRAN-5-YL)ETHYLI N'-CYCLOPROPYL- THIOUREE EXEMPLE 103: N-[2-(3,4,5,6,7,8-HEXAHYDRO-1-NAPHTO[1,2-b]PYRAN-5-YL) ETHYL] N'-METHYLUREE EXEMPLE 104: N-[2-(3,4,5,6,7,8-HEXAHYDRO-1-NAPHTO[1,2-b]PYRAN-5-YL) ETHYL] N'-ETHYLUREE EXEMPLE 105: N-[2-(3,4,5,6,7,8-HEXAHYDRO-1-NAPHTO[1,2-b]PYRAN-5-YL) ETHYL] N'-PROPYLUREE EXEMPLE 106: N-[2-(3,4,5,6,7,8-HEXAHYDRO-1-NAPHTO[1,2-b]PYRAN-5-YL) ETHYL] N'-CYCLOPROPYLUREE EXEMPLE 107: N-[2-(3,4,5,6,7,8-HEXAHYDRO-1-NAPHTO[1,2-b]PYRAN-5-YL) ETHYL] N'-PROPYLTHIOUREE EXEMPLE 108: N-[2-(3,4,5,6,7,8-HEXAHYDRO-1-NAPHTO[1,2-b]PYRAN-5-YL) ETHYL] N'-CYCLOPROPYLTHIOUREE EXEMPLE 109: N-[2-(3,4-DIHYDRO-1-NAPHTO[1,2-b]PYRAN-5-YL)ETHYL] N'-METHYLUREE 38 2725985 EXEMPLE 110: N-[2-(3,4-DIHYDRO-1-NAPHTO[1,2-b]PYRAN-5-YL)ETHYL] N'-ETHYLUREE EXEMPLE 111: N-[2-(3,4-DIHYDRO-1-NAPHTO[1,2-b]PYRAN-5-YL)ETHYL] N'-n'PROPYLUREE EXEMPLE 112: N-[2-(3,4-DIHYDRO-1-NAPHTO[1,2-b]PYRAN-5YL)ETHYL] N'-CYCLOPROPYLUREE EXEMPLE 113: N-[2-(3,4-DIHYDRO-1-NAPHTO[1,2-b]PYRAN-5-YL)ETHYL] N'-PROPYL THIOUREE EXEMPLE 114: N-[2-(3,4-DIHYDRO-1-NAPHTO[1,2-b]PYRAN-5-YL)ETHYL] N'-CYCLOPROPYLTHIOUREE EXEMPLE 115: N-[2-(8,9-DIHYDROPYRANO[3,2-e]INDOLYL)ETHYL]ACETAMIDE 8 NH-CO-CH3 6: Exemple 115 iN3 H En procédant à une réaction d'acylation du composé de la préparation 39 avec le chlorure d'acétyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLES 116A 118: En procédant comme dans l'exemple 115, mais en utilisant le chlorure d'acyle approprié, on obtient les composés des exemples suivants: EXEMPLE 116: N-[2-(8,9-DIHYDROPYRANO[3,2-e]INDOLYL)ETHYL] PROPIONAMIDE EXEMPLE 117: N-[2-(8,9-DIHYDROPYRANO[3,2-e]INDOLYL)ETHYL]CYCLO- PROPYLCARBOXAMIDE EXEMPLE 118: N-[2-(8,9-DIHYDROPYRANO[3,2-e]INDOLYL)ETHYL]CYCLOBUTYL- CARBOXAMIDE EXEMPLE 119: (2,3-DIHYDRO-2-METHYL-4-(2-ACETAMIDOETHYL) NAPHTO[1,2- b] FURANNE) a CH3 3c e f g 2b d NH-CO-CH3 9 6 8 7 Réactifs: - Préparation 40: 3,7 mmol (1 g) - CF3 COOH (99 %, d = 1,48): 32 mmol (2,33 cm3) Mode opératoire: Dans une fiole de 50 cm3, dissoudre le composé de la préparation 40 dans l'acide trifluoroacétique et porter le mélange à reflux pendant 8h. Laisser refroidir. Evaporer le milieu à sec. Reprendre par de l'eau et extraire à l'acétate d'éthyle (3 x 10 cm3). Laver la phase organique par 2 x 2 cm3 d'une solution aqueuse de soude à 10 % puis à l'eau. Sécher la phase organique sur MgSO4 et la porter à sec. Faire une colonne en utilisant comme éluant l'Acéton-Toluène-Cyclohexane. Caractéristiques: Masse moléculaire: 269,34 g pour C17 H19 NO2 aspect: solide blanchâtre Point de fusion: 156-139 C Rf: 0,32 éluant: Acétone/Toluène/Cyclohexane (4:4:2) Rendement: 73 % Solvant de recristallisation: Toluène/Cyclohexane Infra-rouge: 3240 et 3050 cm-1 v NH amide 2960-2840 cm-1 v CH alkyles 1630 cm'1 v CO amide 1000-1580 cm'1 v C=C aromatiques Analyse spectroscopique de RMN (300 MHz, CDCI3, 6): 1,54 ppm doublet 3H Ha Ja-b = 6,30 Hz 1,96 ppm singulet 3H Hg 3,29 ppm multiplet 2H Hd 3,40 ppm doublet de doublets 1 H Hc 'cis' J = 7,6 Hz 3,56 ppm multiplet 2H Hc 3,94 ppm doublet de doublets 1H Hc trans' J = 9,2 Hz ,05-5,07 ppm massif 1H Hb ,53 ppm signal 1H Hf 7,08-7,23 ppm massif 3H H aromatiques: H2,3,6 7,67-7,70 ppm massif 2H H aromatiques: H5,4 ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A: ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 + 2 grammes). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. La DL 50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée. La DL 50 des produits testés est supérieure à 1000 mg.kg-1 pour la plupart des composés étudiés ce qui indique la faible toxicité des composés de l'invention. EXEMPLE B: ETUDE DE LIAISON AUX RECEPTEURS DE LA MELATONINE B1) ETUDE SUR DES CELLULES DE LA PARS TUBERALIS DE MOUTON Les études de liaison aux récepteurs de la mélatonine des composés de l'invention ont été réalisées selon les techniques classiques sur les cellules de la pars tuberalis de mouton. La pars tuberalis de l'adénohypophyse est en effet caractérisée, chez les mammifères, par une haute densité en récepteurs de la mélatonine (Journal of Neuroendocrinology vol. (1), pp 1-4 (1989)). 41 2725985 PROTOCOLE 1) Les membranes de pars Tuberalis de mouton sont préparées et utilisées comme tissu cible dans des expériences de saturation pour déterminer les capacités et affinités de liaison pour la 1251 - iodomélatonine. 2) Les membranes de Pars tuberalis de mouton sont utilisées comme tissu cible, avec les différents composés à tester, dans des expériences de liaison compétitive par rapport à la mélatonine. Chaque expérience est réalisée en triple et une gamme de concentrations différentes est testée pour chaque composé. Les résultats permettent de déterminer, après traitement statistique, les affinités de liaison du composé testé. RESULTATS Il apparaTt que les composés de l'invention possèdent une puissante affinité pour les récepteurs de la mélatonine puisqu'ils se fixent avec une constante de dissociation de l'ordre de 10-11M. B2) ETUDE SUR DES MEMBRANES DE CELLULES DU CERVEAU DE POULET (GALLUS DOMESTICUS) Les animaux utilisés sont des poulets (Gallus domesticus) agés de 12 jours. Ils sont sacrifiés entre 13 et 17 heures le jour de leur arrivée. Les cerveaux sont rapidement prélevés et congelés à - 200 C puis conservés à - 80 C. Les membranes sont préparées selon la méthode décrite par Yuan et Pang (Journal of Endocrinology 128, pages 475-482, 1991). La [1251] mélatonine est incubée en présence des membranes dans une solution tamponnée à pH 7.4 pendant 60 min à 25 C. A l'issue de cette période, la suspension membranaire est filtrée (Whatman GF/C). La radioactivité retenue sur le filtre est déterminée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide Beckman LS 6000. Les produits utilisés sont: - 2[1251] mélatonine - mélatonine produits courants molécules originales En screening primaire, les molécules sont testées à 2 concentrations (10-7 et -5 M). Chaque résultat est la moyenne de n=3 mesures indépendantes. Les molécules actives retenues d'après les résultats du screening primaire ont fait l'objet d'une détermination quantitative de leur efficacité (IC50). Elles sont utilisées à 10 concentrations différentes. Ainsi les valeurs d'lC50 trouvées pour les composés préférés de l'invention, qui correspondent aux valeurs de l'affinité montrent que la liaison des composés testés est très puissante. EXEMPLE C TEST DES QUATRE PLAQUES Les produits de l'invention sont administrés par voie oesophagienne à des lots de dix souris. Un lot reçoit du sirop de gomme. 30 minutes après l'administration des produits à étudier, les animaux sont placés dans des habitacles dont le plancher comprend quatre plaques métalliques. Chaque fois que l'animal passe d'une plaque à l'autre, il reçoit une légère décharge électrique (0,35 mA). Le nombre de passages est enregistré pendant une minute. Après administration, les composés de l'invention augmentent de façon significative le nombre de passages ce qui montre l'activité anxiolytique des dérivés de l'invention. EXEMPLE D: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE: COMPRIMES 1000 comprimés dosés à 5 mg de 5-(2-acétamidoéthyl)-2H-1-naphto[1,2b]pyranne -(2-acétamidoéthyl)-2H-1-naphto[1,2-b]pyranne.................. ................. 5 g Amidon de blé...................................... DTD: ................................................... 20 g Amidon de mas... DTD: ......................................................................... DTD: .......... 20 g Lactose.................................................. DTD: ................................................. 30 g Stéarate de magnésium................................................................. .DTD: .......... 2 g Silice.................................................. DTD: ....................................................... 1 g Hydroxypropylcellulose.................................................... .DTD: ........................ 2 9..DTD: REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I): A r2 o R1-N-R3 (1) dans laquelle: - R1 représente une chaîne (C1-C4) alkylène non substituée ou substituée par un radical choisi parmi alkyle, hydroxy, alkoxycarbonyle et carboxyle; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle; - R3 représente: soit un groupement de formule R31 -C-(CH2)n-R5 (R31) o II O dans lequel n représente zéro ou un nombre entier de 1 à 3 et R5 représente un atome d'hydrogène, un alkyle non substitué ou substitué, un alcényle non substitué ou substitué, un alcynyle non substitué ou substitué, un cycloalkyle non substitué ou substitué, un dicycloalkylalkyle non substitué ou substitué, soit un groupement de formule R32: -C-NH-(CH2)mR6 (R32) X dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre, m représente zéro ou un nombre entier de 1 à 3 et R6 représente un radical choisi parmi les même valeurs que R5; - A représente une chaine de formule -O-A1- dans laquelle A1 est une chaine choisie parmi (C2-C5) alkylène, (C2-C5) alcénylène et (C2-C5) alcynylène; A1 étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi alkyle, alkoxy hydroxy et oxo, Y formant avec le noyau benzo auquel il est lié un groupement y1 choisi parmi naphtalène, benzofurane, benzothiophène et indole, y1 étant éventuellement partiellement hydrogéné; étant entendu que: - l'expression 'substitué affectant les temes "alkyle", "alcényle", et "alcynyle" signifie que ces groupements sont substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle et alkoxy, I'expression substituée affectant le terme "cycloalkyle' ou "dicycloalkylalkyle" signifie que ces groupements sont substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alkyl, alkoxy, hydroxy et le groupement oxo, - les termes 'alkyle et 'alkoxy" désignent des radicaux comportant de 1 à 6 atomes de carbone, - les termes alcényle" et alcynyle" désignent des radicaux insaturés de 2 à 6 atomes de carbone, - le terme cycloalkyle désigne un groupement de 3 à 8 atomes de carbone, saturé ou insaturé, leurs énantiomères et diastéréoisomères, et leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 2. Composé selon la revendication 1 qui est le 2,3-DIHYDRO-3-HYDROXY4-(2- ACETAMIDOETHYL)-1 -NAPHTO[1,2-b]FURANNE. 3. Composé selon la revendication 1 qui est le 5-(2-ACETAMIDOETHYL)- 2H-1NAPHTO[1,2-b]PYRANNE. 4. Composé selon la revendication 1 qui est le 3,4-DIHYDRO-5- (2ACETAMIDOETHYL)-2H-1 -NAPHTO[1,2-b]PYRANNE. 5. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication (I) caractérisé en ce qu'on cyclise un composé de formule (Il): ZlA1--O A ' R1- N-R3 (Il) dans laquelle R1, R2, R3, A1 et Y ont la même définition que dans la revendication 1 et Zl représente une fonction réactive, afin d'obtenir le composé de formule (I) correspondant, A I r2 R1-N-R3 (1) dans laquelle R1, R2, R3 et Y sont tels que définis précédemment et A est tel que défini dans la revendication 1, composés de formule (I) qui peuvent être, si on le désire, - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur gel de silice, I'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, - séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels énantiomères ou diastéréoisomères, - ou salifiés par une base pharmaceutiquement acceptable. 6. Composés de formule (Il): R, 2 Z --A O R1 r_ -R3 (Il) dans laquelle R1, R2, R3 et A1 sont tels que définis dans la revendication 1 et Z1 représente une fonction réactive, utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse selon la revendication 5. 7. Procédé de préparation des composés de formule (I/d) cas particulier des composes de formule (I): A5 W R1-_N-R3 (Rd) dans laquelle Y, R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1 et A5 représente une chaîne (C2-C5) alkylène non substituée ou substituée par un radical (Cl-C6) alkyle caractérisé en ce que un composé de formule (VI): g 2 HO R1-N- R3 (Vl) dans laquelle Y, R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment et A6 représente un radical (C2-C5) alcényle non substitué ou substitué par un radical (C1-C6) alkyle est soumis à une réaction de cyclisation, les composés de formule (I/d) pouvant être, si on le désire, - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur gel de silice, I'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels énantiomères ou diastéréoisomères, - ou salifiés par une base pharmaceutiquement acceptable. 8. Composés de formule (Vl): A 2 A RR1 - N-R3 (VI) dans laquelle, R1, R2 et R3 et Y sont tels que définis dans la revendication 1 et A6 représente un radical (C2-C5) alcényle non substitué ou substitué par un radical (C1- C6) alkyle, utiles comme intermédiaires de synthèse selon la revendication 7. 9. Compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I) selon la revendication 1 ou le cas échéant un de leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 10. Compositions selon la revendication 9 utiles dans le traitement des troubles mélatoninergiques.