FR 2734816 A1 19961206 FR 9506433 A 19950531 - 1 - L'invention concerne de nouveaux aryl(alkyl)propylamides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. L'invention décrit de nouveaux aryl(alkyl)propylamides qui s'avèrent être de puissants ligands des récepteurs mélatoninergiques. De nombreuses études ont mis en évidence ces dix dernières années, le rôle capital de la mélatonine (5-méthoxy N-acétyl tryptamine) dans le contrôle du rythme circadien et des fonctions endocrines, et les récepteurs de la mélatonine ont été caractérisés et localisés. Outre leur action bénéfique sur les troubles du rythme circadien (J. Neurosurg 1985, 63, pp 321-341) et du sommeil (Psychopharmacology, 1990, 100, pp 222-226), les ligands du système mélatoninergique possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques sur le système nerveux central, notamment anxiolytiques et antipsychotiques (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp 264-272) et analgésiques (Pharmacopsychiat., 1987, , pp 222-223) ainsi que pour le traitement des maladies de Parkinson (J. Neurosurg 1985, 63, pp 321-341) et d'Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, pp 170-174). De même, ces composés ont montré une activité sur certains cancers (Melatonin - clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, page 164-165), sur l'ovulation (Science 1987, 227, pp 714- 720), et sur le diabète (Clinical endocrinology, 1986, 24, pp 359-364). -2- 2734816 Des composés permettant d'agir sur le système mélatoninergique sont donc pour le clinicien d'excellents médicaments pour le traitement des pathologies mentionnées précédemment. L'invention conceme les composés de formule (I): R2 (CH2)n-CHi--CH-CH-N- R3 R r t (I) d R. R'1 dans laquelle: - R1 représente un hydrogène, un hydroxy, un radical R6 ou un groupement -O-R6, R6 étant choisi parmi alkyle, alkyle substitué, cycloalkyle, cycloalkyle substitué, cycloalkylalkyle, cycloalkylalkyle substitué, alcényle, alcynyle, cycloalcényle, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, phénylalkyle substitué, dicycloalkylalkyle, dicycloalkylalkyle substitué, diphénylalkyle et diphénylalkyle substitué, - R'1 représente un hydrogène, un halogène, ou un groupement choisi parmi: - -R'6, - -O-R'6, - -OH, - -CO-R7, - -CH2-R7, - -O-CO-R7, R'6 étant choisi parmi les mêmes valeurs que R6, qui est tel que défini précédemment, les radicaux R6 et R'6 étant identiques ou différents, R7 représentant un radical choisi parmi (C1-C5)alkyle, (C1- C5)alkyle substitué, cycloalkyle, cycloalkyle substitué, cycloalkyl(C1- C5)alkyle, cycloalkyl(C1-C5)alkyle substitué, phényle, phényle substitué, phénylalkyle et phénylalkyle substitué, - A forme avec le noyau benzénique auquel il est lié un groupement cyclique choisi parmi tétrahydronaphtalène, dihydronaphtalène, naphtalène, benzothiophène, benzofurane et indole, - n représente zéro, 1, 2 ou 3, - R2 représente un hydrogène ou un alkyle, - R3 représente: * un groupement de formule (R31): -C-R4 (R31) X Il x 3 - 2734816 avec X représentant un soufre ou un oxygène et R4 représentant un hydrogène ou un radical choisi parmi alkyle, alkyle substitué, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalkyle substitué, cycloalkylalkyle et cycloalkylalkyle substitué, ou un groupement de formule (R32): -IlC-NH-R5 (R32) Xl avec X' représentant un soufre ou un oxygène et R5 représentant un hydrogène ou un radical non substitué ou substitué choisi parmi alkyle, cycloalkyle, et cycloalkylalkyle, étant entendu que: lorsque A forme avec le noyau benzénique auquel il est lié un groupement benzothiophène ou indole, n est égal à zéro, R'1 et R2 représentent des atomes d'hydrogène et R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, alors R3 ne peut pas être un groupement alkylcarbonyl, - le terme "alkyle" désigne un groupement linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - les termes "alcényle" et "alcynyle" désignent des groupements linéaires ou ramifiés contenant de 2 à 6 atomes, - le terme "cycloalkyle" désigne un groupement de 3 à 8 atomes de carbone, - le terme "cycloalcényle" désigne un groupement insaturé de 5 à 8 atomes de carbone, - le terme "substitué" associé au radical "alkyle" signifie que ce radical est substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi halogène, hydroxy et alkoxy, - le terme "substitué" associé aux radicaux cycloalkyle, cycloalkylalkyle, dicycoalkylalkyle signifie que ces radicaux sont substitués sur la partie cycloalkyle par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, alkyle, hydroxy, alkoxy et oxo, - le terme "substitué" associé aux radicaux phényle, phénylalkyle, diphénylalkyle signifie que ces radicaux sont substitués sur la partie phényle par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, hydroxy, alkyle, alkyle substitué par un ou plusieurs halogènes et alkoxy, leurs énantiomères et diastéréoisomères, et leurs sels d'addition avec une base pharmaceutiquement acceptable. -4- 4 - 2734816 L'invention concerne particulièrement les composés de formule (I) dans laquelle, pris séparément ou ensemble, - R1 représente un alkyle, - R1 représente un alkoxy, - A forme avec le noyau benzènique auquel il est lié un tétrahydronaphtalène, - A forme avec le noyau benzènique auquel il est lié un naphtalène, - A forme avec le noyau benzènique auquel il est lié un dihydronaphtalène, - A forme avec le noyau benzènique auquel il est lié un benzofurane, - A forme avec le noyau benzènique auquel il est lié un benzothiophène, - A forme avec le noyau benzènique auquel il est lié un indole, - R2 représente un hydrogène, - R2 représente un alkyle, - R3 représente un groupement R31 tel que défini dans la formule (I), - R3 représente un groupement R32 tel que défini dans la formule (I), - R4 représente un atome d'hydrogène, - R4 représente un alkyle, - R4 représente un cycloalkyle, - R4 représente un alcényle, - R5 représente un hydrogène, - R5 représente un alkyle, - R5 représente un cycloalkyle, - X représente un oxygène, - X représente un soufre, - X' représente un oxygène, - X' représente un soufre, - R'1 représente un hydrogène, - R'1 représente un alkyle, - R'1 représente un phénylalkyle, - n représente zéro, et n représente 1. Par exemple, I'invention concerne les composés particuliers de formule (I) répondant aux formules respectives (1) à (12): R2 R2 R1i I R'1 R1 R'1 d (1) (2) - 5 -2734816 R2 r., _ (CH2)n-CH2 CH- CH-N -R3. - CH2)n-CHi-CHi-CHi-N-R3 (3) (4) 2R R2 (CH2)n-CH- CH' CHi-N-R3 IR- /r'/""---- (CH2)n-CH2-CH2- CH2-N-R3 N R1 R1R' R',1 H (5) (6) R2 R2 CH-CHN-R. H- CH CH' N-- R3 a b R I R'1 i R'1 d (7) (8) R2 R r,.x rCHî-CHi-CH-N-R CHi-CHN-CHC-N--R3 R R- R1N R1-1 RJ R ''S ". R, '- O IR', (9) (10) R2 R2 CH CH- CHN-N-R 3 22 12 Ri Ri R'1 R. W\N R',R H (11) (12) dans lesquelles R1, R'1, R2, R3 et n sont tels que défini dans la formule (1). L'invention concerne particulièrement les composés de formule (I) dans laquelle R1 est: en position a du noyau benzènique, - en position b du noyau benzènique, 6- 6-2734816 en position c du noyau benzènique, ou en position d du noyau benzènique. L'invention concerne particulièrement les composé de formule (I) dans laquelle R'1 est un hydrogène. Par exemple, I'invention concerne les composés de formule (I) dans laquelle R1 est en position b du noyau benzénique. Par exemple, I'invention concerne les composés suivants: - N-[3-(7méthoxynapht-1 -yl)propyl]acétamide, - N-[3-(7-méthoxynapht-1 yl)propyl]pentanamide, - N-[3-(7-méthoxynapht-1 yl)propyl]cyclopropylcarboxamide, - N-propyl N'-[3-(7-méthoxynapht-1yl)propyl]urée, De façon particulière, les radicaux alkyles présents dans la formule (I) peuvent être choisis parmi méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert- butyle, pentyle, ou hexyle; les radicaux alcényles présents dans la formule (I) peuvent être choisis parmi vinyle, allyle, propényle, butényle, pentényle et hexényle; les radicaux alcynyles présents dans la formule (I) peuvent être choisis parmi éthynyle, propargyle, butynyle, pentynyle et hexynyle; les halogènes présents dans la formule (I) peuvent être choisis parmi le brome, le chlore, le fluor, et l'iode; les cycloalkyles présents dans la formule (I) peuvent être choisis parmi cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle; les cycloalcényles présents dans la formule (I) peuvent être choisis parmi cyclopropényle, cyclobutényle, cyclopentényle, cyclohexényle, cycloheptényle et cyclooctényle. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour former un sel d'addition avec les composés de l'invention, on peut citer à titre d'exemples et de façon non limitative, les hydroxydes de sodium, de potassium, de calcium, ou d'aluminium, 7 2734816 les carbonates de métaux alcalins ou alcalinoterreux, et les bases organiques comme la triéthylamine, la benzylamine, la diéthanolamine, la tert-butylamine, la dicyclohexylamine, et l'arginine. L'invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que on fait réagir un composé de formule (Il): R2 (CH2) -CHFCH--CHI-NH R1 I A (Il) R'1 dans laquelle R1, R'1, R2, n et A sont tels que définis dans la formule (I), - soit avec un composé de formule (Ila) ou (llb): Hal-C-R4 (Ila) Il o0 t0 R4 IC--O--C--R4 (111b) O O dans laquelle R4 est tel que défini dans la formule (I) et Hal représente un halogène, afin d'obtenir les composés de formule (I/a): R2 (CH2)r --CH-CH- -CH- N-C-R4 Ri A (va) R'1 dans laquelle R1, R'1, R2, R4, A, n sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/a) qui sont soumis à un agent de thionation, par exemple le réactif de Lawesson, pour obtenir les composés de formule (I/a'): R2 S a_.> 8- 8-2734816 - soit avec un composé de formule (IV): X'=C=N-R5 (IV) dans laquelle X' et R5 sont tels que définis dans la formule (I) afin d'obtenir les composés de formule (I/b): R2 - (CH2)n-CH-CH--CH-N-C-NH- Rs 2 il (I/b) R1i I, R'1 dans laquelle R1, R1, R2, R5, A, n, et X' sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/a), (1/a') et (I/b) formant l'ensemble des composés de formule (I), pouvant être, si on le désire, - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur gel de silice, l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels énantiomères ou diastéréoisomères, - ou salifiés par une base pharmaceutiquement acceptable. Par exemple, I'invention s'étend au procédé de préparation des composés de formule (I/c): R2 (CH2)rn-CH-CHi-CH'-N-R3 R1 (Uc) R'1 I dans laquelle R1, R'1, R2, R3 et n, sont tels que définis dans la formule (I), caractérisé en ce que: on fait réagir un composé de formule (Il/a): R2 (CH2)--CHF-CHi--CH' NH R1.i (l/a) IR' dans laquelle R1, R'1, R2 et n, sont tels que définis précédemment, - soit avec un composé de formule (Iila) ou (lllb) tels que définis précédemment, afin d'obtenir les composés de formule (I/d): R2 (CH2)r-CH- -CHi-CH-N-C-R 0 (Vd) R1 i, R'1 dans laquelle n, R1, R'1, R2, et R4 sont tels que définis précédemment, qui sont ensuite soumis à un agent de thionation, par exemple le réactif de Lawesson, pour obtenir les composés de formule (I/d'): R2 (CH2)n--- CH- CH'-CH- N- C- R4 2Il (1Vd') s R. X NZ RiR' dans laquelle n, R1, R'1, R2, et R4 sont tels que définis précédemment, - soit avec un composé de formule (IV) tel que défini précédemment, afin d'obtenir les composés de formule (I/e): R2 (CH2)n CH-CHi-CHi-N-C-NH-R5 (i/e) R1 a >N, x' R' dans laquelle n, R1, R'1, R2, R5 et X' sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/d), (I/d') et (I/e) formant l'ensemble des composés de formule (I/c), composés de formule (I/c) pouvant être si on le désire, purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur gel de silice, l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, - séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels énantiomères ou diastéréoisomères, - ou salifiés par une base pharmaceutiquement acceptable. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I/g), (I/h), (I/i) et (I/j), cas particuliers des composés de formule (I), caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (I/f): (CH2)nr CH-CHi-CH-N --R3 R2 (1/f) R. dans laquelle n, A, R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), avec un composé de formule (V): R7 Hal CJ (y(V) C Il o0 dans laquelle Hal est un atome d'halogène et R7 est tel que défini dans la formule (I), pour obtenir un composés de formule (I/g): (CH2)n-CH-CH-CH'--N--R3 R21 (vg) Ri A o C. 0 R. dans laquelle n, A, R1, R2, R3 et R7 sont tels que définis précédemment, qui peut être, si on le désire, - soit soumis à une oxydation par une réaction de Baeyer-Villiger pour obtenir un composé de formule (I/h) correspondant: (CH2)n-CH-CHi-CH-'N-R3 R1 (1/h) Ri I A O-C R7 dans laquelle n, A, R1, R2, R3 et R7 sont tels que définis précédemment, qui peut être soumis à une saponification en présence d'hydroxyde de sodium, pour obtenir un composé de formule (I/i) correspondant: 11- 2734816 (CH2)rn---CH-CH-CHI- N-R3 R. OH dans laquelle n, A, R1, R2, R3 sont tels que définis précédemment, soit soumis à une réduction par le mercure et le zinc, en présence de toluène et d'acide chlorhydrique, pour obtenir un composé de formule (If/]): (CH2)n-CH--CHi-CHi-N-R3 X R 2 Ri I A CH-R7 dans laquelle n, A, R1, R2, R3 et R7 sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/f), (I/g), (I/h), (I/i) et (1Ij) pouvant être si on le désire, - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur gel de silice, I'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, - séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels énantiomères ou diastéréoisomères, - ou salifiés par une base pharmaceutiquement acceptable. Les matières premières utilisées dans les procédés précédemment décrits sont soit commerciales, soit aisément accessibles à l'homme du métier d'après la littérature et les exemples de préparations données ci-après. Ainsi les composés de formule (Il) sont aisément accessibles à l'homme du métier par réaction d'un acide carboxylique de formule (Il/a): /. (CH2)nCH- COOH (IVa) Ri R' dans laquelle n, A, R1 et R'1 sont tels que définis dans la formule (1), 1) soit avec du méthanol pour conduire à un dérivé de formule (Il/b): -12- 2734816 JRt R ACH3 R1_.,, (CH2) n--CH2 CON (W R'1 dans laquelle n, A, R1 et R'1 sont tels que définis précédemment, qui est alors réduit en un dérivé de formule (Il/e): "'/ (CH2)n-CH2-CH2-- N-CH3 (Il/e) R, CH3 R'1 dans laquelle n, A, R1 et R'1 sont tels que définis précédemment, qui est soumis à l'action de iodure de méthyle pour conduire à un dérivé de formule (Il/f): - 1 3 - -13 - 2734816 CH3 (CH2)n-CH-CHI--N-CH3, Ri CH 3 R'1 dans laquelle n, A, R1 et R'1 sont tels que définis précédemment, composés de formule (Il/c) et (11/f), qui sont, I'un ou l'autre, mis en réaction avec du cyanure de potassium pour donner des dérivés de formule (11/g): (CH2 CH)n --CH---CN (IVg) R1 -.A R'1 dans laquelle n, A, R1 et R'1 sont tels que définis précédemment, qui est ensuite hydrogéné pour conduire à un composé de formule (11/h) (CH2)n-CH2-CHi--CH2- NH2 (l/h) RA I'1 dans laquelle n, A, R1 et R'1 sont tels que définis précédemment, qui est enfin éventuellement alkylé en un composé de formule (11i): (CH2)n-CHR--CH-- CH2--N (R) R.i X H R'1 dans laquelle n, A, R1 et R'1 sont tels que définis précédemment et R' est un groupement alkyle, les composés (11/h) et (Il/i) formant l'ensemble des composés de formule (Il') R2 (CH2)n- CH-2 CH'-CHi-- N (1 1') H R1 I A R'1 -14- 2734816 dans laquelle n, A, R1, R'1 et R2 sont tels que définis dans la formule (I), qui peuvent être séparés en leurs énantiomères ou diastéréoisomères et salifiés par un acide pharmaceutiquement acceptable. Par exemple, les composés de formule (Il') dans lesquels n est égal à zéro sont aisément accessibles à l'homme de métier, par le procédé de préparation exposé ci-dessus. Il est aussi possible de préparer les composés de formule (Il4fj): R2 CH-CH--CH--NH (I1/() R1 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la formule (I), par réaction d'un composé de formule (VI): Ri (Vl) dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, avec l'anhydride succinique pour obtenir un composé de formule (VII): R1 I (Vil) C- CH- CH- CC II " OH O OH dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, qui est réduit pour obtenir un composé de formule (VIII): x v CHR---CH-- CHiC, e (VIII) OH dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, qui est ensuite cyclisé pour obtenir un composé de formule (IX): O R1 I (IX) R1 -15- 2734816 dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, qui est mis en réaction avec du cyanoéthyl phosphonate diéthylique pour obtenir le composé de formule (X): CN I CH2 CH R. I(X) dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, qui est ensuite hydrogéné pour obtenir le composé de formule (Il/k): CHCH-CH-CH-NH2 R1 I (l/k) dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, composé de formule (Il/b) éventuellement alkylé sur la fonction amine pour obtenir un composé de formule (11/1): R' I CH- CH-CH-- NH R1 I2 R (I I) dans laquelle R1 est tel que défini précédemment et R' représente un groupement alkyle, les composés de formule (Il/k) et (11/f) formant l'ensemble des composés de formule (11/). L'aromatisation des composés à structure tétrahydronaphtalénique tels que décrits ci-dessus permet d'obtenir les composés utiles pour la préparation des composés de formule (I) dans lesquels A forme avec le noyau benzène auquel il est lié un groupement naphtalène. Inversement, la réduction des composés de formule (I/c) à structure naphtalénique permet d'obtenir les composés utiles pour la préparation des composés de formule (I) dans lesquels A forme avec le noyau benzène auquel il est lié un groupement dihydronaphtahlène ou tetrahydronaphtalène. Les composés intermédiaires de formule (Il/e): -16- 2734816 CH3 /(CH2)n-CH-CH- NH (e) R CH3 Ie R'1 dans laquelle A, n, R1 et R'1 sont tels que définis dans la formule (I), peuvent aussi être préparés par action du formaldéhyde sur des amines de formule (11/m): jl.( 2.(CH2)nCH- CHi NH2 (lm) R. R'1 dans laquelle A, n, R1 et R'1 sont tels que définis précédemment. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes pour le clinicien. Les composés de l'invention et les compositions pharmaceutiques les contenant s'avèrent être utiles pour le traitement des troubles du système mélatoninergique. L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a en effet montré qu'ils n'étaient pas toxiques, doués d'une très haute affinité sélective pour les récepteurs de la mélatonine et possédaient d'importantes activités sur le système nerveux central et en particulier, on a relevé des propriétés thérapeutiques sur les troubles du sommeil, des propriétés anxiolytiques, antipsychotiques, analgésiques ainsi que sur la microcirculation qui permettent d'établir que les produits de l'invention sont utiles dans le traitement du stress, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des dépressions saisonnières, des pathologies cardiovasculaires, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que les troubles de la circulation cérébrale. Dans un autre domaine d'activité, il apparaTt que les produits de l'invention possèdent des propriétés d'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et qu'ils sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement anticancéreux. -17- 2734816 Les composés seront utilisés de préférence dans les traitements des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité. Par exemple, les composés seront utilisés dans le traitement des dépressions saisonnières et des troubles du sommeil. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I) en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per. ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon le sexe, I'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou 2 prises, plus particulièrement entre 1 à 100 mg, par exemple entre 1 à 10 mg. Les exemples suivants illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon. PREPARATION 1: 3-(7-METHOXY NAPHT-1-YL)PROPYLAMINE CHLORHYDRATE VOIE 1: STADE A: (7-METHOXY NAPHT-1-YL)-N,N-DIMETHYLACETAMIDE c a CH3 8 X 2 4 Réactifs: Acide (7-méthoxy napht-1-yl)acétique: 0,032 mole (7 g) -18 - 2734816 Chlorure de thionyle: 0,128 mole (9,5 ml) Diméthylamine (solution aqueuse à 25 %): 0,390 mole (70 ml) Chlorofome 300 ml Ether anhydre:200 ml Solution aqueuse de soude à 5 % 20 ml Mode opératoire: Dans un ballon de 750 ml, dissoudre 7 g d'acide (7- méthoxy napht-1-yl)acétique dans ml de chloroforme. Porter à reflux puis ajouter lentement 9,5 mi de chlorure de thionyle dilué dans 150 ml de chloroforme. Laisser à reflux pendant 2 heures. Laisser refroidir, évaporer sous vide le solvant. Dissoudre le résidu huileux dans de l'éther anhydre. Placer le ballon dans un bain de glace à -5 C, et ajouter lentement 70 ml de diméthylamine en solution aqueuse à 25 %. Ajouter des pastilles de soude à la solution jusqu'à un pH de 10- 11. Extraire la phase aqueuse par 3 fois 50 ml d'éther. Rassembler les phases éthérées, les laver par une solution de soude à 5 %, puis par de l'eau, les sécher sur du chlorure de calcium. Puis, les évaporer sous pression réduite. Recristalliser l'huile brune obtenue. Caractéristiques: Masse molaire:243,31 g/mol pour C15H17NO2 Point de fusion: 86-88 C Solvant de recristallisation:hexane Rendement 31 % Solvant d'élution: Acétate d'éthyle Rf: 0,32 Aspect: cristaux blancs Analyse élémentaire: C% H% N% Calculé 74,04 7,04 5,76 Trouvé 74,14 7,24 5,84 Analyse spectroscopique dans l'infra-rouge: - 3000-2810 cm-1: v CH (alkyles) - 1650-1570 cm'1: v CO (amide) - 1260 cm-1: v OCH3 Analyse spectroscopique de RMN du proton (CDCI3, 6, 80 MHz): 3,00 ppm (singulet, 6H) Hc 19- 2734816 3,95 ppm (singulet, 3 H): Ha 4,10 ppm (singulet, 2H): Hb 7,10-7,40 ppm (massif, 4H): H2,3,6,8 7,60-7,90 ppm (massif, 2H): H4,5 STADE B: CHLORHYDRATE DE LA N-[2-(7-METHOXY NAPHT-1-YL)ETHYL]-N,N- DIMETHYLAMINE c d e a b N(CH3)2,HCI CH3 8 4 1) A partir de la (7-méthoxy napht-1 -yl) N.N-diméthylacétamide Réactifs: (7-méthoxy napht-1-yl) N,N-diméthylacétamide: 0,004 mole (1 g) Hydrure de lithium et d'aluminium: 0,053 mole (2 g) Ether anhydre:150 cm3 Mode opératoire: Dissoudre, dans une fiole de 100 cm3, 1 g de (7-méthoxy napht-1-yl) N,N- diméthylacétamide dans l'éther. Ajouter l'hydrure de lithium et d'aluminium. Porter à reflux pendant 3 heures. Ajouter goutte à goutte la quantité nécéssaire de solution aqueuse de soude à 10 % pour hydrolyser l'excès d'hydrure n'ayant pas réagi. Filtrer le milieu réactionnel. Extraire la phase éthérée par 2 fois 20 cm3 d'une solution de soude, la laver à l'eau, la sécher sur sulfate de sodium et l'évaporer sous pression réduite. Dissoudre le résidu dans l'éther anhydre et y ajouter de l'éther anhydre saturé en HCI, filtrer le précipité et le recristalliser. Rendement: 83 % 2) A partir du chlorhydrate de la 2-(7-méthoxy napht-1 yl)ethylamine Réactifs: Chlorhydrate de 2-(7-méthoxy napht-1yl)éthylamine: 0,042 mole (10 g) Formaldéhyde à 30 %: 0,084 mole (8,5 ml) Nickel de Raney:2 g Méthanol anhydre:200 cm3 Carbonate de sodium: 0, 042 mole (4,46 g) -20- 2734816 Mode opératoire: Dans une fiole de 250 cm3, dissoudre 10 g de chlorhydrate de la 2-(7-méthoxy napht-1-yl) éthylamine dans 100 cm3 d'eau, puis ajouter petit à petit 4,46 g de carbonate de sodium. Extraire la phase aqueuse par 4 fois 50 cm3 de chloroforme, laver les phases organiques, les sécher sur sulfate de magnésium et évaporer le solvant. Reprendre le résidu dans cm3 anhydre, ajouter 2 g de nickel de Raney, 8,5 cm3 de formaldéhyde à 30 %. Mettre l'autoclave sous pression d'hydrogène de 50 bars pendant 24 heures. Filtrer le milieu réactionnel. Evaporer le solvant. Reprendre le résidu par de l'acétate d'éthyle, laver cette phase organique par de l'eau, la sécher sur sulfate de magnésium puis l'évaporer. Dissoudre le résidu huileux dans l'éther et ajouter de l'éther anhydre saturé en HCI. Essorer le précipité obtenu et recristalliser. Rendement: 24 % Caractéristiques: Masse molaire: 265,78 g/mol pour C15H20NOCI Point de fusion: 142-144 C Solvant de recristallisation: acétone Solvant d'élution Acétone-Toluène-Cyclohexane (4- 4-2) + 1 ml de triéthylamine Rf: 0,41 Analyse spectroscopique dans l'infra-rouge: 3020-2820 cm-1: v CH (alkyles) - 2700-2300 cm-1: v NH+ (sel d'amine tertiaire) - 1610 et 1590 cm'1: v C=C (aromatiques) - 1250 cm-1: v OCH3 Analyse spectroscopique de RMN du proton (CDCI3, S, 80 MHz): 2,00 ppm(singulet,1 H): He, échangeable dans D20 2,90 ppm (doublet, 6H): Hd J = 4,71 Hz 3,30 ppm (multiplet, 2H): Hb 3,65 ppm (multiplet, 2H) Hc 4,05 ppm (singulet, 3H) Ha 7,05-7,40 ppm (massif, 4H): H2,3,6,8 7,40-7,80 ppm (massif, 2 H): H4,5 STADE C: IODURE DE N,N,N,-TRIMETHYL-N-2-(7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYLAMMONIUM -21 - 2734816 CGd a b fN(CH3)3 I) CH3 8 6 3 4 Réactifs: Chlorhydrate de la N-2-(7-méthoxy napht-1 -yl)éthyl-N,Ndiméthylamine: 0,008 mole (2,13 g) Iodure de méthyle:0,080 mole (11,4 g) Carbonate de sodium: 0,008 mole (0,8 g) Ethanol:100 cm3 Mode opératoire: Dissoudre 2,13 g du chlorhydrate de la N-2-(7-méthoxy napht1-yl)éthyl-N,N-diméthylamine dans de l'eau, ajouter petit à petit 0,8 g de carbonate de sodium. Extraire la phase aqueuse par 3 fois 50 cm3 de chloroforme, laver la phase organique par l'eau, la sécher sur sulfate de magnésium et évaporer. Reprendre le résidu dans l'éthanol (50 cm3) et ajouter l'amine à une solution éthanolique glacée contenant 11,4 g d'iodure de méthyle. Laisser dans un bain de glace pendant 24 heures. Filtrer le précipité obtenu et le recristalliser. Caractéristiques: Masse molaire: 371,26 g/mol pour C1 6H22NOI Point de fusion: 232-234 C Solvant de recristallisation: alcool 950 Rendement: 92 % Analyse spectroscopique dans l'infra-rouge: - 3020-2800 cm-1: v CH (alkyles) - 1610 et 1590 cm-1: v C=C (aromatiques) - 1250 cm-1:v OCH3 Analyse spectroscopique de RMN du proton (DMSO d6, b, 80 MHz): 3,30 ppm (singulet, 9H): Hd 3,60 ppm (massif, 4H): Hb,c 3,95 ppm (singulet, 3H): Ha 7,15-7,60 ppm (massif, 4H): H2,3,6,8 7,70-8,00 ppm (massif, 2H): H4,5 -22- 2734816 VOIE 2: STADE A': (7-METHOXY NAPTH-1-YL)ACETATE DE METHYLE c b COOCH3 a CH3 8 2 z A 2 69 W3 4 Réactifs: Acide (7-méthoxy napht-1-yl)acétique: 0,023 mole (5 g) Chlorure de thionyle: 0,092 mole (6,75 ml) Méthanol:150 cm3 Mode opératoire: Dans une fiole de 250 cm3, dissoudre 5 g d'acide (7-méthoxy napht-1-yl)acétique dans le méthanol. Refroidir dans un bain de glace à -10 C. Ajouter, sous agitation, goutte à goutte, à l'aide d'une ampoule à brome, 6,75 cm3 de chlorure de thionyle. Laisser sous agitation pendant 30 minutes. Evaporer le milieu réactionnel sous pression réduite. Dissoudre le résidu huileux dans de l'acétate d'éthyle, extraire la phase organique par 3 fois 50 cm3 d'une solution de carbonate de potassium à 10%, puis à l'eau, la sécher sur sulfate de sodium et l'évaporer. Recristalliser le résidu huileux obtenu qui se solidifie à température ambiante. Caractéristiques: Masse molaire: 230,26 g/mol pour C14H1403 Point de fusion: 51-52 C Solvant de recristallisation: n-hexane Rendement: 94% Solvant d'élution: Acétone-Toluène-Cyclohexane (4-4-2) Rf: 0,73 Analyse élémentaire: C% H% N% Calculé 73,03 6,13 20,85 Trouvé 72,86 6,18 20,75 Analyse spectroscopique dans l'infra-rouge: - 3040-2820 cm-1: v CH (alkyles) -23- 2734816 - 1730 cm-1: v CO (ester) - 1620 et 1600 cm-1: v C=C (aromatiques) - 1260 cm-1:v OCH3 Analyse spectroscopique de RMN du proton (CDCI3, 6, 80 MHz): 3,65 ppm (singulet, 3H): Hc 3,90 ppm (singulet, 3H): Ha 4,00 ppm (singulet, 2H): Hb 7,10-7,45 ppm (massif, 4H): H2,3,6,8 7,60-7,90 ppm (massif, 2H): H4,5 STADE B': 2-(7-METHOXY NAPTH-1-YL)ETHANOL c d ab - OH a CH3 2 6 3 4 Réactifs: (7-méthoxy napht-1-yl)acétate de méthyle: 0,022 mole (5 g) Hydrure de lithium et d'aluminium: 0,088 mole (3,34 g) Ether anhydre:100 cm3 Mode opératoire: Dans une fiole de 250 cm3, mettre 3,34 g d'hydrure de lithium et d'aluminium, ajouter doucement l'éther sous agitation. A l'aide d'une ampoule à brome, ajouter lentement 5 g de (7-méthoxy napht-1-yl)acétate de méthyle préalablement dissous dans 50 cm3 d'éther. Laisser agiter pendant 30 minutes. Verser le milieu réactionnel très lentement dans un mélange d'eau et de glace afin d'hydrolyser l'excès d'hydrure n'ayant pas réagi. Filtrer le milieu réactionnel. Extraire la phase aqueuse par 3 fois 50 cm3 d'éther, sécher les phases éthérées sur sulfate de magnésium et les évaporer. Recristalliser le solide blanc obtenu. Caractéristiques: Masse molaire: 202,25 g/mol pour C13H1402 Point de fusion: 80-82 C Solvant de recristallisation: cyclohexane Rendement: 82% Solvant d'élution: Acétone-Toluène-Cyclohexane (4-4-2) -24- 2734816 Rf: 0,34 Aspect: Poudre blanche Analyse élémentaire: C% H% 0% Calculé 77,20 6,98 15,82 Trouvé 76,91 7,13 15,71 Analyse spectroscopique dans l'infra-rouge: 3300-3100 cm1: v OH, large bande 3000-2800 cm-1: v CH (alkyles) 1610 et 1590 cm-1: v C=C (aromatiques) 1250 cm-1:v OCH3 1030 cm-1: v C-O (alcool) Analyse spectroscopique de RMN du proton (CDCI3, 8, 80 MHz): 1,60 ppm (singulet, 1 H): Hd, échangeable dans D20 3,30 ppm (triplet, 2H) Hb Jb-c = 7,14 Hz 3,90 ppm (singulet, 3H): Ha 4,00 ppm (triplet, 2H) Hc Jc-b = 7,14 Hz 7,00-7,40 ppm (massif, 4H) H2, 3,6,8 7,60-7,80 ppm (massif, 2H) H4,5 STADE C': MESYLATE DU 2-(7-METHOXY NAPHT-1-YL)ETHANOL c d a b) b OSO2CH3 CH3 8 6 3 4 Réactifs: 2-(7-méthoxy napht-1-yl)éthanol: 0,020 mole (4 g) Chlorure de mesyle: 0,024 mole (2,75 g) Triéthylamine:0,024 mole (3, 3 ml) Dichlorométhane:100 cm3 Mode opératoire: Dans une fiole de 250 cm3, dissoudre 4 g de 2-(7-méthoxy napht-1l-yl) éthanol dans cm3 de dichlorométhane et ajouter 3,3 cm3 de triéthylamine. Refroidir dans un bain de -25- 2734816 glace à -10 C, puis ajouter goutte à goutte et sous agitation 2,75 g de chlorure de mésyle. Laisser agiter pendant 30 minutes. Extraire la phase aqueuse par 3 fois 50 ml de dichlorométhane, laver la phase organique par 3 fois 20 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 1N, puis à l'eau, la sécher sur du carbonate de potassium et l'évaporer. Recristalliser le résidu huileux. Caractéristiques: Masse molaire 280,34 g/mol pour C14H1604S Point de fusion: 62-63 C Solvant de recristallisation: cyclohexane Rendement: 94% Solvant d'élution: Acétone-Toluène-Cyclohexane (4-4-2) Rf: 0,72 Aspect: poudre blanche Analyse élémentaire: C% H% 0% Calculé 59,98 5,76 22,83 Trouvé 59,83 5,60 22,59 Analyse spectroscopique dans l'infra-rouge: - 3000-2820 cm'1: v CH (alkyles) - 1620 et 1590 cm'1: v C=C (aromatiques) - 1330 cm-1: v SO2 asymétrique - 1240 cm'1:v OCH3 1150 cm-1: v SO2 symétrique Analyse spectroscopique de RMN du proton (CDCI3, b, 80 MHz): 2,85 ppm (singulet, 3H): Hd 3,50 ppm (triplet, 2H) Hb Jb-c = 8,00 Hz 3,95 ppm (singulet, 3H) Ha 4,55 ppm (triplet, 2H): Hc Jc-b = 8,00 Hz 7,10-7,40 ppm (massif, 4H): H2,3,6,8 7,60-7,80 ppm (massif, 2H) H4,5 STADE D: 3-(7-METHOXY NAPHT-1-YL)PROPIONITRILE -26- 2734816 c a a b "-CN CH3 8 2 - - 2 6 V3 4 1) A partir du sel d'ammonium quaternaire Réactifs: Iodure de triméthyl 2-(7-méthoxy napht-l-yl)éthylammonium: 0,002 mole (0, 74 g) Cyanure de potassium: 0,006 mole (0,4 g) Diméthylformamide:10 cm3 Mode opératoire: Dans une fiole de 100 ml, mettre 10 cm3 de diméthylformamide et 0,74 g de sel * d'ammonium quaternaire. Chauffer à 75 C. Puis ajouter 0,4 g de cyanure de potassium. Laisser à 75 C pendant 2 heures. Laisser refroidir. Verser le milieu dans un mélange d'eau et de glace. Filtrer le précipité obtenu et le recristalliser. Rendement: 10 % (produit brut) 2) A partir du mésylate Réactifs: Mésylate du 2-(7-méthoxy napht-1-yl) éthanol: 0,015 mole (4,2 g) Cyanure de potassium: 0,045 mole (2,93 g) Diméthylsufoxyde: 20 cm3 Mode opératoire: Dans une fiole de 100 cm3, dissoudre 4,2 g de mésylate du 2- (4-méthoxy napht-l-yl) éthanol dans 20 cm3 de diméthylsulfoxyde et ajouter 2,93 g de cyanure de potassium. Mettre à reflux pendant 2 heures. Laisser refroidir, verser le milieu dans un mélange eau- glace. Filtrer le nitrile qui a précipité et le recristalliser. Rendement: 95 % Caractéristiques: Masse molaire:211,26 g/mol pour C14H13NO Point de fusion: 62-64 C Solvant de recristallisation: hexane -27- 2734816 Solvant d'élution: Acétone-Toluène-Cyclohexane (4-4-2) Rf 0,80 Aspect poudre blanche Analyse élémentaire: C% H% 0% Calculé 79,60 6,20 7,57 Trouvé 79,67 6,20 7,72 Analyse spectroscopique dans l'infra- rouge: - 3020-2820 cm'1: v CH (alkyles) - 2220 cm-1 v CN (nitrile) - 1610 et 1590 cm-1 v C=C (aromatiques) - 1240 cm'1: v OCH3 Analyse spectroscopique de RMN du proton (CDCI3, 6, 80 MHz): 2,80 ppm (triplet, 2H) Hc Jb-c = 7,70 Hz 3,40 ppm (triplet, 2H) Hb Jb-c = 7,70 Hz 4,00 ppm (singulet, 3H) Ha 7,20-7,40 ppm (massif, 4H) H2,3,6,8 7,70-7,90 ppm (massif, 2H) H4,5 STADE E: CHLORHYDRATE DE LA 3-(7-METHOXY NAPHT-1-YL)PROPYLAMINE c b e a H NH2, HCI CH3 8 2H 62 3 4 Réactifs: 3-(7-méthoxy napht-1 -yl)propionitrile: 0,006 mole (1,51 g) Nickel de Raney 1 g Ethanol: 150 cm3 Mode opératoire: Dans un autoclave, verser 1,51 g du 3-(7-méthoxy napht-1-yl) propionitrile préalablement dissous dans 150 cm3 d'éthanol, ajouter 1 g de nickel de Raney. Saturer la solution en -28- 2734816 ammoniac. Mettre sous pression d'hydrogène (50 bars) et à 60 C. Laisser agiter pendant 12 heures. Laisser refroidir à température ambiante. Filtrer le milieu et évaporer le solvant. Redissoudre dans l'éther anhydre et ajouter de l'éther anhydre saturé en HCI. Essorer le chlorydrate obtenu puis le recristalliser. Caractéristiques: Masse molaire: 251,75 g/mol pour C14H18NOCI Point de fusion: 197-200 C Solvant de recristallisation: cyclohexane-éthanol (1- 1) Rendement:91 % o10 Solvant d'élution: Acétone-Toluène-Cyclohexane (4-4-2) Rf: 0,05 Aspect: solide blanc Analyse élémentaire: C% H% 0% N% Calculé 66,79 7,21 6,36 5,56 Trouvé 66,79 7,22 6,35 5,62 Analyse spectroscopique dans l'infra-rouge: - 3100-2640 cm1: v NH3+, large pic 1620 et 1590 cm1: v C=C (aromatiques) -1250 cm'1:v OCH3 Analyse spectroscopique de RMN du proton (DMSO d6, 6, 300 MHz) 2,00 ppm (multiplet, 2H): Hc 2,90 ppm (triplet, 2H): Hb Jb-c = 7,72 Hz 3,10 ppm (triplet, 2H): Hd Jd-c = 7,27 Hz 3,95 ppm (singulet, 3H): Ha 7,15-7, 40 ppm (massif, 4H): H2,3,6,8 7,74 ppm (doublet, 1 H): H4 Jortho = 7,78 Hz 7,85 ppm (doublet, 1H): H5 Jortho = 8,94 Hz 8,12 ppm (singulet, 3H): NH3+, échangeables dans D20 PREPARATION 2: 3-(7-ETHYL-1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHT-1-YL)PROPYLAMINE STADE A: ACIDE-4-OXO-4-(4-ETHYL-PHENYL)BUTYRIQUE -29- 2734816 a b CH5-CH2 3 - 2 3' s c d C-CH-CH'-COOH 2' I 2 o Réactifs: Ethyl benzène:0,05 mole (5 cm3) Chlorure d'aluminium: 0,02 mole (2,6 g) Anhydride succinique: 0,01 mole (1 g) Mode opératoire: Dans une fiole de 50 cm3, mélanger sous agitation magnétique 5 cm3 d'éthyl benzène et 2,6 g de chlorure d'aluminium. Refroidir la solution dans un bain de glace puis ajouter 1 g d'anhydride succinique. Agiter 1 h 30 à la température de 0 C puis 3 h à température ambiante. Verser le mélange réactionnel dans la glace. Acidifier par addition d'acide chlorhydrique 1N (pH 3-4). Extraire par 3 volumes d'éther. Les phases organiques sont lavées 3 fois par une solution de carbonate de potassium à 10 %. Les phases aqueuses sont rassemblées et acidifiées par addition d'acide chlorhydrique concentré. Le précipité obtenu est essoré puis recristallisé. 15. Caractéristiques: Masse molaire: 206,23 g/mole pour C12H1403 Aspect: poudre blanche Solvant de recristallisation: cyclohexane Rendement:57 % Température de fusion: 106-108 C Rf: 0,36 Eluant: Acétone-Toluène-Cyclohexane (2-2-1) Analyse spectroscopique dans l'infrarouge: 2960-2920 cm-1: u) CH alkyles 25.1710 cm- 1: CO cétone 1670 cm-1: u CO acide 1600 cm- 1: l C=C aromatiques Analyse spectroscopique de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6, 6): 1,2 ppm (triplet, 3H): CH3 (a) Ja-b = 6,60 Hz 2,6 ppm (multiplet, 4H): CH2 (b) et CH2 (d) Jb-a = Jd- c = 6,60 Hz 3,2 ppm (triplet, 2H): CH2 (c) Jc-d = 6, 60 Hz -30- 2734816 7,4 ppm (doublet, 2H): H3 et H5 Jortho = 8,80 Hz 7,9 ppm (doublet, 2H): H2 et H6 Jortho = 8,80 Hz 12,1 ppm (multiplet, 1H) COOH Analyse spectrométrique de masse: m/e 206:M+ m/e 207:(M + 1)+ STADE B: ACIDE 4-(4-ETHYL-PHENYL)BUTYRIQUE a b CH-CH2 CH3 CH- CH- COOH c d e Réactifs: Acide-4-oxo-4-(4-éthyl-phényl) butyrique (stade A): 0,012 mole (2,5 g) Triéthylsilane: 0,028 mole (3,2 g) Acide trifluoroacétique: 0,12 mole (19 cm3) Mode opératoire: Dans une fiole de 100 cm3, 2,5 g d'acide-4-oxo-4-(4-éthyl-phényl) butyrique sont dissous sous agitation magnétique dans 19 cm3 d'acide trifluoroacétique. Ajouter goutte à goutte 3,2 g de triéthylsilane. Agiter 86 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est versé dans la glace. Extraire par 3 volumes d'éther. Les phases organiques sont lavées 3 fois par une solution de carbonate de potassium à 10 %. Les phases aqueuses sont rassemblées puis acidifiées par addition d'acide chlorhydrique concentré, jusqu'à pH 3-4. Le précipité obtenu est essoré puis recristallisé. Caractéristiques: Masse molaire:192,25 g/mole pour C12H1602 Aspect: poudre blanche Solvant de recristallisation: eau Rendement:65 % Température de fusion: 71-73 C Rf: 0,67 Eluant: Acétone-Toluène- Cyclohexane (2-2-1) -31 - 2734816 Analyse spectroscopique dans l'infrarouge: 3280-2780 cm-1: t OH acide 2940-2850 cm'1: u) CH alkyles 1680 cm1: i) CO acide 1510 cm-1: t C=C aromatiques Analyse spectroscopique de RMN du proton (300 MHz, DMSO d6, 6): 1,14 ppm (triplet, 3H): CH3 (a) Ja-b = 7,63 Hz 1,76 ppm (multiplet, 2H): CH2 (d) 2,20 ppm (triplet, 2H): CH2 (e) Jd-e = 7,65 Hz 2,55 ppm (multiplet, 4H): CH2 (c) et CH2 (b) 7, 11 ppm (multiplet, 6H): H aromatiques OH acide non observé Analyse spectrométrique de masse: m/e 192:M+ m/e 193:(M + 1)+ STADE C: 7-ETHYL TETRALONE a b O CH- CH2 8 3 2 6 3 4 Réactifs: Acide-4-(4-ethyl phényl) butyrique (stade B): 0,013 mole (2,5 g) Acide polyphosphorique: 25 g Mode opératoire: Dans un ballon à col rodé de 100 cm3, verser 25 g d'acide polyphosphorique. Ajouter 2,5 g d'acide 4-(4-éthyl phényl) butyrique. Agiter 6 h à une température de 45 C. Le mélange réactionnel est versé dans la glace. Extraire par 3 volumes d'éther. Les phases organiques sont lavées 3 fois par une solution de carbonate de potassium à 10 %, séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne. -32- 2734816 Caractéristiques: Masse molaire:174,23 g/mole pour C12H1402 Aspect: huile incolore Rf:0,35 Eluant: toluène-cyclohexane (1-2) Rendement: 55 % Analyse spectroscopique dans l'infrarouge: 3010 cm-1: v CH aromatiques 2980-2860 cm-1: v CH alkyles 1680 cm'1: v CO acétone 1605 cm'1: v C=C aromatiques Analyse spectroscopique de RMN du proton (300 MHz, DMSO d6, $): 1,13 ppm (triplet, 3H): CH3 (a), Ja-b = 7,68 Hz 2,01 ppm (multiplet, 2H): CH2 (3) 2,59 ppm (multiplet, 4H): CH2 (b) et CH2 (4) 2,88 ppm (triplet, 2H): CH2 (2), J2-3 = 5,77 Hz 7,25 ppm (doublet,1 H): H5, Jortho = 8,59 Hz 7,39 ppm (doublet dédoublé, 1H): H6, Jortho = 8, 59 Hz, Jméta = 2,14 Hz 7,70 ppm (doublet,1 H): H8, Jméta = 2,14 Hz Analyse spectrométrique de masse: m/e 174: M+ m/e 175: (M+1)+ PREPARATION 3: 3-(5-ETHYL-BENZO[b]THIOPHEN-3-YL)PROPYLAMINE PREPARATION 4: 3-(7-METHYL-1,2,3,4-TETRAHYDRO-NAPHT-1-YL)PROPYLAMINE En procédant comme dans la préparation 2 mais en partant du toluène au lieu de l'éthylbenzène, on obtient le composé du titre. PREPARATION 5: 3-(7-PROPYL-1,2,3,4-TETRAHYDRO-NAPHT-1-YL) PROPYLAMINE En procédant comme dans la préparation 2, mais en remplaçant l'éthylbenzène par le propylbenzène, on obtient le composé du titre. - 33 - PREPARATION 6: 3-(7-BUTYL-1,2,3,4-TETRAHYDRO-NAPHT-1-YL)PROPYLAMINE En procédant comme dans la préparation 2, mais en remplaçant l'éthylbenzène par le butylbenzène, on obtient le composé du titre. PREPARATION 7: 3-(5-METHYL-BENZOFURAN-3-YL)PROPYLAMINE PREPARATION 8: 3-(5-ETHYL-BENZOFURAN-3-YL)PROPYLAMINE PREPARATION 9: 3-(7-METHOXY-1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHT-1-YL) PROPYLAMINE PREPARATION 10: 3-(5-METHOXY-BENZOFURAN-3-YL)PROPYLAMINE PREPARATION 11: 3-(NAPHT-1-YL)PROPYLAMINE PREPARATION 12: 3-(5-METHOXY-BENZOTHIOPHEN-3-YL)PROPYLAMINE PREPARATION 13: 3-(5-METHOXY-INDOL-3-YL)PROPYLAMINE Pol. J. Pharmacol. Pharm. 1979, 31(2), pp 149-156 PREPARATION 14: 3-(5-METHYL-BENZOTHIOPHEN-3-YL)PROPYLAMINE Monatsch. Chem. 1968, 99(5), pp 2095-9 PREPARATION 15: 4-(7-METHOXY NAPHT-1-YL)BUTYLAMINE Stade A: Acide 3-(7-méthoxy napht-1-yl)propanoique C d baCOOH a CH30O Réactifs: 3-(7-méthoxy napht-1-yl)propionitrile: 1 g (4,7 x 10-3 mole) Solution aqueuse de soude 6N: 10 cm3 (6 x 10-2 mole) Méthanol: 10 cm3 Mode opératoire: - 34- 2734816 Dissoudre le 3-(7-méthoxy napht-1 -yl) propionitrile dans 10 cm3 de méthanol dans une fiole de 100 cm3. Ajouter la solution aqueuse de soude et porter le milieu à reflux pendant une nuit. Laisser refroidir et acidifier le milieu par une solution aqueuse de HCI 6N puis filtrer le précipité formé. Le recristalliser. Caractéristiques: Masse molaire: 230,26 g pour C14H1403 Aspect: solide blanc Température de fusion: 154-155 C Rf 0,40 Eluant: Acétone/Toluène/Cyclohexane (ci-après ATC) (4/4/2) Rendement: 90 % Solvant de recristallisation: toluène Analyse élémentaire: C% H% 0% Calculé 73,03 6,13 20,85 Trouvé 73,14 6,20 20,25 Analyse spectroscopique dans l'infrarouge: 1700 cm-1: u CO acide 1620et1600 cm'1: C=C 1420 cm-1 u CH2COOH 1260 cm-1 u CH30 Analyse spectroscopique de RMN (80 MHz, DMSO, b): 2,65 ppm (triplet, 2H) Hb Jb-c = 7,60 Hz 3, 30 ppm (triplet, 2H) Hc Jc-b = 7,60 Hz 3,90 ppm (singulet, 3H): Ha 7,10-7,40 ppm (massif, 4H): H2,3,6,8 7,60-7, 95 ppm (massif, 2H): H4,5 12,20 ppm (signal,1 H): Hd échangeable dans D20 STADE B: 3-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)PROPANOATE DE METHYLE c d a b COOCH3 CH30 Réactifs: Acide 3-(7-méthoxy napht-1-yl)propanoique: 0,2 g (0,9 x 10-3 mole) Chlorure de thionyle: 0,25 cm3 (3,5 x 10-3) Méthanol: 20 cm3 Mode opératoire: Dans une fiole de 100 cm3 placé dans un bain de glace à - 5 C, dissoudre l'acide dans le méthanol. Ajouter goutte à goutte le chlorure de thionyle et laisser sous agitation pendant 1 h. Evaporer et reprendre le résidu par 10 cm3 d'éther. Laver la phase organique par une solution aqueuse de carbonate de potassium à 10 % et par de l'eau. Sécher sur CaCI2, filtrer et concentrer à l'évaporateur rotatif. Caractéristiques: Masse molaire: 244,29 g pour C15H1603 Aspect: huile Rf: 0,67 Eluant: ATC (4/4/2) Rendement: 89 % Analyse élémentaire: C% H% 0% Calculé 73,75 6,60 19,65 Trouvé 73,41 6,63 19,47 Analyse spectroscopique dans l'infrarouge: 3020- 2800 cm1) CH 1730 cm1: u CO ester 1620 et 1590 cm1: u C=C 1250 cm-1 CH30 Analyse spectroscopique de RMN (300 MHz,CDCI3, 6): 2, 75 ppm (triplet, 2H) Hb Jb-c = 7,95 Hz * 3,34 ppm (triplet, 2H) Hc Jc-b = 7,94 Hz 3,68 ppm (singulet, 3H) Hd 3,90 ppm (singulet, 3H): Ha 7,13-7,30 ppm (massif, 4H): H2,3,6,8 7,63 ppm (doublet, 1 H) H4 Jortho = 7,77 Hz 7,73 ppm (doublet, 1H): H5 Jortho = 8, 95 Hz -36- 2734816 STADE C: 3-(7-METHOXY NAPHT-1-YL)-PROPANOL c CH3d 0H30>>X OH e - À Réactifs: 3-(7-méthoxy napht-1-yl)- propanoate de méthyle: 0,5 g (2 x 10-3 mole) LiAIH4: 0,3 g (8 x 10-3 mole) Ether anhydre: 10 cm3 Mode opératoire: Dans une fiole de 50 cm3 placé dans un bain de glace à - 5 C, mettre LiAIH4 et l'éther puis ajouter goutte à goutte l'ester préalablement dilué dans de l'éther. Laisser agiter pendant 1 h et hydrolyser le milieu en le versant sur de l'eau glacée. Filtrer le milieu et l'extraire par de l'éther. Sécher la phase organique, la filtrer et l'évaporer. Caractéristiques: Masse molaire: 217,29 g C14H1602 Aspect: solide blanc Température de fusion: 38-39 C Rf: 0,13 Eluant: chloroforme Rendement 88 % Solvant de recristallisation cyclohexane Analyse élémentaire: C% H1% 0% Calculé 77,39 7,42 14,73 Trouvé 77,35 7,49 14,68 Analyse spectroscopique dans l'infrarouge: 3300 cm-1 u OH large bande 3040- 2800 cm-1:) CH 1620 et 1590 cm-1: C=C 1250 cm-1 u CH30 Analyse spectroscopique de RMN (300 MHz,CDCI3, 6): 2,00-2,10 ppm (multiplet, 2H): Hc 3,15 ppm (triplet, 2H) Hb Jb-c = 7,59 Hz - 37- 2734816 3,75 ppm (triplet, 2H) Hd Jd-c = 6,24 Hz 3,95 ppm (singulet, 3H): Ha 7,13-7,37 ppm (massif, 4H): H2,3,6,8 7,66 ppm (doublet, 1 H) H4 Jortho = 7,83 Hz 7,76 ppm (doublet, 1 H) H5 Jortho = 8,92 Hz STADE D: MESYLATE DU 3-(7-METHOXY NAPHT-1-YL)PROPAN-1-OL c b d a e CH301 OSO2CH3 Réactifs: 3-(7-méthoxy-napht-1-yl)propanol: 5,1 g (23,5 x 10-3 mole) CH3SO2CI: 3,3 g (28,2 x 10-3 mole) NEt3: 3,9 cm3 (28,2 x 10-3 mole) CH2Cl2: 100 cm3 Mode opératoire: Dans un ballon de 250 cm3, dissoudre le 3-(7-methoxy-napht-1-yl)propanol dans le CH2CI2. Ajouter la triéthylamine. Placer le ballon dans un bain de glace et de sel (-5 C). Ajouter goutte à goutte le chlorure de mésyle. Laisser sous agitation pendant 2 h. La phase organique est lavée par 3 x 20 cm3 HCI puis par de l'eau jusqu'a neutralité des eaux. Sécher sur CaCI2, filtrer et concentrer à l'évaporateur rotatif. Recristalliser le solide obtenu. Caractéristiques: Masse molaire 294,37 pour C15H1804S Température de fusion 52-54 C Rf 0,71 Rendement 71% Solvant de recristallisation toluène / cyclohexane (1/3) Analyse élémentaire: C% H% 0% Calculé 61,20 6,16 21,74 Trouvé 61,29 6,12 21,68 -38- 2734816 Analyse spectroscopique dans l'infrarouge: 3040-2820 cm-1: v CH alkyles 1610 et 1590 cm-1: v C=C 1330 cm-1: v SO2 asym 1260 cm-1: v OCH3 1170 cm-1: v SO2 sym Analyse spectroscopique de RMN (300 MHz, DMSO, 8): 2,08 ppm (multiplet, 2H): Hc 3,12 ppm (triplet, 2H): Hb Jb-c = 7,75 Hz 3,22 ppm (singulet, 3H): He 3,92 ppm (singulet, 3H): Ha 4, 32 ppm (triplet, 2H): Hd Jd-c = 6,20 Hz 7,19 ppm (doublet dédoublé, 1H): H6 Jortho = 8,93 Hz Jmeta = 2,38 Hz 7,26-7,37 ppm (massif, 3H): H2,3,8 7,72 ppm (doublet, 1H): H4 J = 7,88 Hz 7,85 ppm (doublet, 1H): H5 J = 8,96 Hz STADE E: 4-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)BUTYRONITRILE CH30 OCN Réactifs: Mésylate du 3-(7-méthoxy napht-1-yl)propan-1-ol: 3 g (10,2 x 10-3 mole) KCN: 2 g (30,6 x 10-3 mole) DMSO: 20 cm3 Mode opératoire: Dans une fiole de 100 cm3, dissoudre le mésylate du 3- (7-méthoxy napht-1-yl)propan-1-ol, obtenu au stade D, dans du DMSO. Ajouter KCN et porter a reflux pendant 2 h. Laisser refroidir. Verser dans un mélange eau / glace. Extraire à l'éther. Laver la phase organique avec de l'eau, la sécher sur CaCI2 et l'évaporer. Recristalliser le produit obtenu. Caractéristiques: Masse molaire: 225,29 g pour C15H15NO Température de fusion: 52-54 C - 39- 2734816 Rf: 0,39 Rendement: 90 % Solvant de recristallisation: alcool /eau (1/5) Analyse élémentaire: C% H% 0% N% Calculé 79,97 6,71 7,10 6,22 Trouvé 79,58 6,78 7,49 6,15 Analyse spectroscopique dans l'infrarouge: 3040-2820 cm-1: v CH alkyles 2240 cm-1: v CN 1620et1590 cm-1: vC=C 1250 cm-1: v OCH3 Analyse spectroscopique de RMN (300 MHz, CDCI3, 6): 2,09 ppm (multiplet, 2H) Hc 2,35 ppm (triplet, 2H) Hd Jd-c = 6,87 Hz 3,18 ppm (triplet, 2H) Hb Jb-c = 7,44 Hz 3,94 ppm (singulet, 3H) Ha 7, 16 ppm (doublet dédoublé, 1H):H6 Jortho = 8,91 Hz Jméta = 2,44 Hz 7,23-7,30 ppm (massif, 3H): H2,3,8 7,67 ppm (doublet dédoublé, 1H):H4 Jortho = 7,31 Hz Jméta = 1,77 Hz 7,76 ppm (doublet, 1H) H5 Jortho = 8,96 Hz STADE F: 3-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)BUTYLAMINE CH2)'- NH2 CH3 0 N Le composé obtenu au stade E est hydrogéné en présence de Nickel de Raney afin d'obtenir le produit du titre. PREPARATION 16: CHLORHYDRATE DE N-METHYL N-[3-(7-METHOXY NAPHT-1- YL)PROPYL]AMINE -40- 2734816 Le chlorhydrate de N-[3-(7-méthoxy napht-1-yl)propyl] amine obtenu à la préparation 1 est méthylé pour conduire à la formation de chlorhydrate de N-méthyl N-[3-(7méthoxy napth-1- yl)propyl)amine. PREPARATION 17: 3-(7-ETHOXY NAPHT-1-YL)PROPYLAMINE En procédant comme dans la préparation 1 mais en utilisant au départ l'acide (7-éthoxy napht-1-yl)acétique, on obtient le composé du titre. PREPARATION 18: 3-(7-PROPOXY NAPHT-1-YL)PROPYLAMINE En procédant comme dans la préparation 1 mais en utilisant au départ l'acide (7-propoxy napht-1-yl)acétique, on obtient le composé du titre. PREPARATION 19: 3-(7-BUTYLOXY NAPHT-1-YL)PROPYLAMINE En procédant comme dans la préparation 1 mais en utilisant au départ l'acide (7-butyloxy napht-l-yl)acétique, on obtient le composé du titre. PREPARATION 20: 3-(7-PENTOXY NAPHT-1-YL)PROPYLAMINE En procédant comme dans la préparation 1 mais en utilisant au départ l'acide (7-pentoxy napht-1-yl)acétique, on obtient le composé du titre. PREPARATION 21: 3-(7-HEXYLOXY NAPHT-1-YL)PROPYLAMINE En procédant comme dans la préparation 1 mais en utilisant au départ l'acide (7-hexyloxy napht-1-yl)acétique, on obtient le composé du titre. PREPARATION 22: 3-(7-CYCLOHEXYLOXY NAPHT-1-YL)PROPYLAMINE En procédant comme dans la préparation 1 mais en utilisant au départ l'acide (7- cyclohexyloxy napht-1 -yl)acétique, on obtient le composé du titre. PREPARATION 23: 3-(7-CYCLOPROPYLMETHOXY NAPHT-1-YL)PROPYLAMINE En procédant comme dans la préparation 1 mais en utilisant au départ l'acide (7- cyclopropylméthoxy napht-1 -yl)acétique, on obtient le composé du titre. -41- 2734816 PREPARATION 24: 3-(7-METHYL NAPHT-1-YL)PROPYLAMINE En procédant comme dans la préparation 1 mais en utilisant au départ l'acide (7-méthyl napht-1-yl)acétique, on obtient le composé du titre. PREPARATION 25: 3-(7-ETHYL NAPHT-1-YL)PROPYLAMINE En procédant comme dans la préparation 1 mais en utilisant au départ l'acide (7-éthyl napht- 1-yl)acétique, on obtient le composé du titre. PREPARATION 26: 3-(7-PROPYL NAPHT-1-YL)PROPYLAMINE En procédant comme dans la préparation 1 mais en utilisant au départ l'acide (7-propyl napht-1 -yl)acétique, on obtient le composé du titre. PREPARATION 27: 3-(7-BUTYL NAPHT-1-YL)PROPYLAMINE En procédant comme dans la préparation 1 mais en utilisant au départ l'acide (7-butyl napht- 1-yl)acétique, on obtient le composé du titre. PREPARATION 28: 3-(7-PENTYL NAPHT-1-YL)PROPYLAMINE En procédant comme dans la préparation 1 mais en utilisant au départ l'acide (7-pentyl napht-1-yl)acétique, on obtient le composé du titre. PREPARATION 29: 3-(7-HEXYL NAPHT-1-YL)PROPYLAMINE En procédant comme dans la préparation 1 mais en utilisant au départ l'acide (7-hexyl napht-l-yl)acétique, on obtient le composé du titre. PREPARATION 30: 6-(7-METHOXY NAPHT-1-YL)HEXYLAMINE EXEMPLE1: N-[3-(7-METHOXY NAPHT-1-YL)PROPYL]ACETAMIDE C a b e f CH3 8 NHCOCH3 3 4 -42- 2734816 Réactifs: Chlorhydrate de la 3-(7-méthoxy napht-1-yl)propylamine: 0,005 mole (1,26 g) (préparation 1) Carbonate de potassium: 0,015 mole Chlorure d'acétyle: 0,010 mole Chloroforme: 50 cm3 Mode opératoire: Après avoir dissous 0,005 mole (soit 1,26 g) de chlorhydrate de la 3-(7méthoxy napth-1- yl)propylamine dans 20 cm3 d'eau, ajouter 0,015 mole de carbonate de potassium. L'amine précipite. Ensuite, ajouter 50 cm3 de chloroforme et, goutte à goutte, 0,010 mole de chlorure d'acétyle. Laisser sous agitation pendant 2 heures. Acidifier le milieu par l'acide chlorydrique 2N, puis agiter 15 minutes. Extraire la phase aqueuse acide par 3 fois 50 cm3 de chloroforme. Laver les phases organiques par de l'eau, les sécher sur du chlorure de calcium et les évaporer. La purification des produits s'effectue soit par recristallisation soit par chromatographie sur colonne. Caractéristiques: Masse molaire 257,33 g/mole pour C16H19NO2 Point defusion: 66-68 C Solvant de recristallisation cyclohexane Rendement: 56 % Solvant d'élution Acétone-Toluène-Cyclohexane (4-4-2) Rf: 0,25 Analyse élémentaire: C% H% 0% N% Calculé 74,68 7,44 12,43 5,44 Trouvé 74,83 7,61 12,21 5,26 Analyse spectroscopique dans l'infrarouge: 3300 cm-1: v NH (amides) 3020-2800 cm-1: v CH (alkyles) 1630 cm-1: v CO (amide) 1590 cm-1: v C=C (aromatiques) 1250 cm-1: v OCH3 43- 2734816 Analyse spectroscopique de RMN du proton (DMSO d6, 8, 300 MHz): 1,70 ppm (multiplet, 2H) Hc 1,83 ppm (singulet, 3H): Hf 3, 00 ppm (triplet, 2H) Hb Jb-c = 7,70 Hz 3, 14 ppm (triplet, 2H) Hd Jd-c = 7,27 Hz 3,91 ppm (singulet, 3H) Ha 7,14-7,36 ppm (massif, 4H): H2, 3,6,8 7,70 ppm (doublet, 1 H) H4 Jortho = 7,83 Hz 7,84 ppm (doublet, 1H) H5 Jortho = 8,95 Hz 7,96 ppm (signal, 1H) He EXEMPLE 2: N-[3-(7-METHOXY NAPHT-1-YL)PROPYL]CYCLOPROPYL CARBOXAMIDE C d a b fb CH3 8 NCO h - 3 4 En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant le chlorure d'acétyle par le chlorure de l'acide cyclopropanecarboxylique, on obtient le composé du titre. Caractéristiques: Masse molaire: 283,37 g/mole pour C1 8H21 NO2 Point de fusion: 121-123 C Solvant de recristallisation: cyclohexane Rendement: 92 % Solvant d'élution: Acétone-Toluène-Cyclohexane (4-4-2) Rf: 0,59 Analyse élémentaire: C% H% 0% N% Calculé 76,30 7,47 11,29 4,94 Trouvé 76,25 7,93 11,19 4,85 - 44 - Analyse spectroscopique dans l'infrarouge: 3280 cm-1: v NH (amide) 3050-2800 cm-1: v CH (alkyles) 1620 cm-1 v CO (amide) 1590 cm-1: v C=C (aromatiques) 1250 cm-1: v OCH3 Analyse spectroscopique de RMN du proton (DMSO d6, 6, 300 MHz): 0,58-0,70 ppm (massif, 4H): Hg,h 1,55 ppm (multiplet, 1H): Hf 1,81 ppm (multiplet, 2H) Hc 3,00 ppm (triplet, 2H) Hb Jb-c = 7,67 Hz 3,16 ppm (multiplet, 2H) Hd 3,93 ppm (singulet, 3H) Ha 7,14-7,36 ppm (massif, 4H) H2,3,6,8 7,70 ppm (doublet, 1H) H4 Jortho = 7,90 Hz 7,84 ppm (doublet, 1H) H5 Jortho = 8,95 Hz 8,19 ppm (signal, 1H) He EXEMPLE 3: N-[3-(7-METHOXYNAPHT-1-YL)PROPYL]PENTANAMIDE C a b e f g h i CH3 8 NHCOCH2CH2CH2CH3 x - 2 6 " - 3 4 En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant le chlorure d'acétyle par le chlorure de pentanoyle, on obtient le composé du titre. Caractéristiques: Masse molaire: 299,41 g/mole pour C19H25NO2 Point de fusion: 75-76 C Solvant de recristallisation: cyclohexane Rendement: 56 % Solvant d'élution: Acetone-Toluène-Cyclohexane (4-4-2) Rf: 0,57 - 45 - Analyse élémentaire: C%/ H% 0% N% Calculé 76,22 8,42 10,69 4,68 Trouvé 75,67 8,81 10,59 4,57 Analyse spectroscopique dans l'infrarouge: 3280 cm-1: v NH (amide) 3040-2800 cm-1 v CH (alkyles) 1620 cm-1: v CO (amide) 1590 cm-1: v C=C (aromatiques) 1250 cm-1: v OCH3 Analyse spectroscopique de RMN du proton (DMSO d6, 6, 300 MHz): 0,87 ppm (triplet, 3H): Hi Ji-h = 7, 29 Hz 1,26 ppm (multiplet, 2H): Hh 1,50 ppm (multiplet, 2H): Hg 1,81 ppm (multiplet, 2H) Hc 2,09 ppm (triplet, 2H): Hf Jf-g = 7,39 Hz 3,00 ppm (triplet, 2H): Hb Jb-c = 7,68 Hz 3,16 ppm (multiplet, 2H): Hd 3,93 ppm (singulet, 3H): Ha 7,16-7,35 ppm (massif, 4H): H2, 3,6,8 7,70 ppm (doublet, 1H): H4 Jortho = 7,83 Hz 7,83 ppm (doublet, 1H) H5 Jortho = 8,94 Hz 7,90 ppm (signal, 1H): He EXEMPLE4: N-PROPYL N'-[3-(7-METHOXYNAPHT-1-YL)PROPYL]UREE CH3-O HN HN En partant de l'amine de la préparation 1 comme dans l'exemple 1 mais en la faisant réagir avec l'isocyanate de propyle au lieu du chlorure d'acétyle, on obtient le composé du titre. Point de fusion: 121 C EXEMPLES 5 A 19: -46- 2734816 En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant le chlorure d'acétyle par le chlorure d'acyle approprié, on obtient les composés des exemples suivants: EXEMPLE 5: N-[3-(7-METHOXY NAPTH-1-YL)PROPYL]PROPIONAMIDE EXEMPLE 6: N-[3-(7-METHOXY NAPTH-1-YL)PROPYL]BUTANAMIDE EXEMPLE 7: N-[3-(7-METHOXY NAPTH-1-YL)PROPYL]HEXANAMIDE EXEMPLE 8: N-[3-(7-METHOXY NAPTH-1-YL)PROPYL]HEPTANAMIDE EXEMPLE 9: N-[3-(7-METHOXY NAPTH-1-YL)PROPYL]ISOPROPYLCARBOXAMIDE EXEMPLE 10: N-[3-(7-METHOXY NAPTH-1-YL)PROPYL]BROMOACETAMIDE EXEMPLE 11: N-[3-(7-METHOXY NAPTH-1-YL)PROPYL]CYCLOBUTYL CARBOXAMIDE EXEMPLE 12: N-[3-(7-METHOXY NAPTH-1-YL)PROPYL]CYCLOPENTYL CARBOXAMIDE EXEMPLE 13: N-[3-(7-METHOXY NAPTH-1-YL)PROPYL]CYCLOHEXYL CARBOXAMIDE EXEMPLE 14: N-[3-(7-METHOXY NAPTH-1-YL)PROPYL]CYCLOPROPYL ACETAMIDE EXEMPLE 15: N-[3-(7-METHOXY NAPTH-1-YL)PROPYL]CYCLOBUTYLACETAMIDE EXEMPLE 16: N-[3-(7-METHOXY NAPTH-1-YL)PROPYL]VINYLCARBOXAMIDE EXEMPLE 17: N-[3-(7-METHOXY NAPTH-1-YL)PROPYL]ALLYLCARBOXAMIDE EXEMPLE 18: N-[3-(7-METHOXY NAPTH-1-YL)PROPYL]PROPARGYL CARBOXAMIDE EXEMPLE 19: N-[3-(7-METHOXY NAPTH-1-YL)PROPYL]CROTYLCARBOXAMIDE - 47 - EXEMPLES 20 A 24: En procédant comme dans l'exemple 4 mais en remplaçant I'isocyanate de propyle par I'isocyanate d'alkyle approprié, on obtient les composés suivants: EXEMPLE 20: N-METHYL N'-[3-(7-METHOXY NAPTH-1-YL)PROPYL]UREE * EXEMPLE21: N-ETHYLN'-[3-(7-METHOXYNAPTH-1-YL)PROPYL]UREE EXEMPLE22: N-BUTYL N'-[3-(7-METHOXY NAPTH-1-YL)PROPYL]UREE EXEMPLE23: N-PENTYL N'-[3-(7-METHOXY NAPTH-1-YL)PROPYL]UREE EXEMPLE24: N-CYCLOPROPYL N'-[3-(7-METHOXY NAPTH-1-YL)PROPYL]UREE EXEMPLES 25 A 27: Les composés des exemples 1, 2 et 3 sont mis à réagir avec le réactif de Lawesson afin d'obtenir respectivement les composés des exemples suivants: EXEMPLE 25: N-[3-(7-METHOXY NAPTH-1-YL)PROPYL]THIOACETAMIDE EXEMPLE 26: N-[3-(7-METHOXY NAPTH-1-YL)PROPYL]CYCLOPROPYL THIOCARBOXAMIDE EXEMPLE 27: N-[3-(7-METHOXY NAPTH-1-YL)PROPYL]THIOPENTANAMIDE EXEMPLES 28 A 30: En procédant comme dans l'exemple 4 mais en remplaçant l'isocyanate de propyle par l'isothiocyanate d'alkyle approprié, on obtient les produits suivants: EXEMPLE 28: N-METHYL N'-[3-(7-METHOXY NAPTH-1-YL)PROPYL]THIOUREE EXEMPLE 29: N-ETHYL N'-[3-(7-METHOXY NAPTH-1-YL)PROPYL]THIOUREE EXEMPLE 30: N-PROPYL N'-[3-(7-METHOXY NAPTH-1-YL)PROPYL]THIOUREE -48- 2734816 EXEMPLE 31: N-METHYL N-[3-(7-METHOXY NAPTH-1-YL)PROPYL]ACETAMIDE En procédant comme dans l'exemple 1 mais en utilisant au départ le chlorhydrate de N-méthyl N-[3-(7-méthoxy napht-1-yl)propyl]amine (préparation 16), on obtient le composé du titre. EXEMPLES 32 A 38: En procédant comme dans l'exemple 1 mais en utilisant au départ le chlorhydrate de la 3-(7- alkoxy napth-1-yl)propylamine appropriée obtenue aux préparations 17 à 23, on obtient respectivement les produits suivants: EXEMPLE 32: N-[3-(7-ETHOXY NAPTH-1-YL)PROPYL]ACETAMIDE EXEMPLE 33: N-[3-(7-PROPOXY NAPTH-1-YL)PROPYL]ACETAMIDE EXEMPLE 34: N-[3-(7-BUTYLOXY NAPTH-1-YL)PROPYL]ACETAMIDE EXEMPLE 35: N-[3-(7-PENTOXY NAPTH-1-YL)PROPYL]ACETAMIDE EXEMPLE 36: N-[3-(7-HEXYLOXY NAPTH-1-YL)PROPYL]ACETAMIDE EXEMPLE 37: N-[3-(7-CYCLOHEXYLOXY NAPTH-1-YL)PROPYL]ACETAMIDE i5 EXEMPLE 38: N-[3-(7-CYCLOPROPYLMETHOXY NAPTH-1-YL)PROPYL] ACETAMIDE EXEMPLES 39 A 44: En procédant comme dans l'exemple 1 mais en utilisant au départ le chorhydrate de la 3-(7- alkyl napht-1-yl)propylamine appropriée obtenue aux préparations 24 à 29, on obtient respectivement les produits suivants: EXEMPLE 39: N-[3-(7-METHYL NAPTH-1-YL)PROPYL] ACETAMIDE EXEMPLE 40: N-[3-(7-ETHYL NAPTH-1-YL)PROPYL] ACETAMIDE EXEMPLE 41: N-[3-(7-PROPYL NAPTH-1-YL)PROPYL] ACETAMIDE - 49 - EXEMPLE 42: N-[3-(7-BUTYL NAPTH-1-YL)PROPYL] ACETAMIDE EXEMPLE 43: N-[3-(7-PENTYL NAPTH-1-YL)PROPYL] ACETAMIDE EXEMPLE 44: N-[3-(7-HEXYL NAPTH-1-YL)PROPYL] ACETAMIDE EXEMPLES 45 A 56: En procédant comme dans l'exemple 1 mais en utilisant au départ les composés des préparations 2 à 13, on obtient respectivement les produits suivants: EXEMPLES 45: N-[3-(7-ETHYL-1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHT-1-YL)PROPYL] ACETAMIDE EXEMPLES 46: N-[3-(5-ETHYL-BENZOTHIOPHEN-3-YL)PROPYL]ACETAMIDE EXEMPLES 47: N-[3-(7-METHYL-1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHT-1-YL)PROPYL] ACETAMIDE EXEMPLES 48: N-[3-(7-PROPYL-1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHT-1-YL)PROPYL] ACETAMIDE EXEMPLES 49: N-[3-(7-BUTYL-1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHT-1-YL)PROPYL] ACETAMIDE EXEMPLE 50: N-[3-(5-METHYL-BENZOFURAN-3-YL)PROPYL]ACETAMIDE EXEMPLE 51: N-[3-(5-ETHYL-BENZOFURAN-3-YL)PROPYL]ACETAMIDE EXEMPLE 52: N-[3-(7-METHOXY-1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHT-1-YL)PROPYL] ACETAMIDE EXEMPLE 53: N-[3-(5-METHOXY-BENZOFURAN-3-YL)PROPYL]ACETAMIDE EXEMPLES 54: N-[3-(NAPHT-1-YL)PROPYL]ACETAMIDE EXEMPLE 55: N-[3-(5-METHOXY-BENZOTHIOPHEN-3-YL)PROPYL] ACETAMIDE -50- 2734816 EXEMPLE 56: N-[3-(5-METHOXY-INDOL-3-YL)PROPYL]ACETAMIDE EXEMPLE 57: N-[3-(5-METHYL-BENZOTHIOPHEN-3-YL)PROPYL] CYCLOPROPYLCARBOXAMIDE En procédant comme dans l'exemple 2 mais en utilisant au départ le composé obtenu à la préparation 14, on obtient le produit du titre. EXEMPLES 58 ET 59: En procédant comme dans l'exemple 4 mais en utilisant au départ les composés des préparations 2 et 3, on obtient respectivement les produits suivants: EXEMPLES 58: N-PROPYL N'-[3-(7-ETHYL-1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHT-1-YL) PROPYL]UREE EXEMPLES 59: N-PROPYL N'-[3-(5-ETHYL-BENZOTHIOPHEN-3-YL)PROPYL]UREE EXEMPLES 60 A 63: En procédant comme dans les exemples 1 à 4 mais en utilisant au départ le composé obtenu à la préparation 15, on obtient respectivement les produits suivants: EXEMPLE 60: N-[4-(7-METHOXY NAPHT-1-YL)BUTYL]ACETAMIDE EXEMPLE 61: N-[4-(7-METHOXY NAPHT-1-YL)BUTYL]CYCLOPROPYL CARBOXAMIDE EXEMPLE 62: N-[4-(7-METHOXY NAPHT-1-YL)BUTYL]PENTANAMIDE EXEMPLE 63: N-PROPYL N'-[4-(7-METHOXY NAPHT-1-YL)BUTYL]UREE EXEMPLE 64: N-[6-(7-METHOXY NAPHT-1-YL)HEXYL]ACETAMIDE En procédant comme dans l'exemple 1 mais en utilisant au départ le composé obtenu à la préparation 30, on obtient le produit du titre. -51 - 2734816 EXEMPLE 65: N-[3-(7-METHOXY 3-BENZOYL NAPHT-1-YL)PROPYL]ACETAMIDE En faisant réagir le N-[3-(7-méthoxy napht-1-yl)propyl]acétamide obtenu à l'exemple 1 avec du chlorure de benzoyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 66: N-[3-(7-METHOXY 3-BENZYL NAPHT-1-YL)PROPYL]ACETAMIDE Par réduction du composé de l'exemple 65 par le mercure et le zinc, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 67: N-[3-(7-METHOXY 3-ACETYL NAPHT-1-YL)PROPYL]ACETAMIDE En faisant réagir le N-[3-(7-méthoxy napht-1-yl)propyl]acétamide obtenu à l'exemple 1 avec du chlorure d'acétyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 68: N-[3-(7-METHOXY 3-ETHYL NAPHT-1-YL)PROPYL]ACETAMIDE Par réduction du composé de l'exemple 67 par le mercure et le zinc, on obtient le composé du titre. ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A: ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 + 2 grammes). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. La DL 50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée. La DL 50 des produits testés est supérieure à 1000 mg.kg-1 pour la plupart des composés étudiés ce qui indique la faible toxicité des composés de l'invention. EXEMPLE B: ETUDE DE LIAISON AUX RECEPTEURS DE LA MELATONINE B1) ETUDE SUR DES CELLULES DE LA PARS TUBERAUS DE MOUTON -52- 2734816 Les études de liaison aux récepteurs de la mélatonine des composés de l'invention ont été réalisées selon les techniques classiques sur les cellules de la pars tuberalis de mouton. La pars tuberalis de l'adénohypophyse est en effet caractérisée, chez les mammifères, par une haute densité en récepteurs de la mélatonine (Joumrnal of Neuroendocrinology vol. (1), pp 1-4 (1989)). PROTOCOLE 1) Les membranes de pars tuberalis de mouton sont préparées et utilisées comme tissu cible dans des expériences de saturation pour déterminer les capacités et affinités de liaison pour la [1251] - iodomélatonine. 2) Les membranes de pars tuberalis de mouton sont utilisées comme tissu cible, avec les différents composés à tester, dans des expériences de liaison compétitive par rapport à la mélatonine. Chaque expérience est réalisée en triple et une gamme de concentrations différentes est testée pour chaque compose. Les résultats permettent de déterminer, après traitement statistique, les affinités de liaison du composé testé. RESULTATS Il apparaît que les composés de l'invention possèdent une puissante affinité pour les récepteurs de la mélatonine supérieure à la mélatonine elle-même. B2) ETUDE SUR DES MEMBRANES DE CELLULES DU CERVEAU DE POULET (GALLUS DOMESTICUS) Les animaux utilisés sont des poulets (Gallus domesticus) âgés de 12 jours. Ils sont sacrifiés entre 13 et 17 heures le jour de leur arrivée. Les cerveaux sont rapidement prélevés et congelés à - 200 C puis conservés à - 80 C. Les membranes sont préparées selon la méthode décrite par Yuan et Pang (Joumrnal of Endocrinology 128, pages 475-482, 1991). La [1251] mélatonine est incubée en présence des membranes dans une solution tamponnée à pH 7.4 pendant 60 min à 25 C. A l'issue de cette période, la suspension membranaire est filtrée (Whatman GF/C). La radioactivité retenue sur le filtre est déterminée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide Beckman LS 6000. - 53- 2734816 Les produits utilisés sont: - 2[1251] mélatonine - mélatonine - produits courants - molécules originales En screening primaire, les molécules sont testées à 2 concentrations (10-7 et -5 M). Chaque résultat est la moyenne de 3 mesures indépendantes. Les molécules actives retenues d'après les résultats du screening primaire ont fait l'objet d'une détermination quantitative de leur efficacité (IC50). Elles sont utilisées à 10 concentrations différentes. Ainsi les valeurs d'lC50 trouvées pour les composés préférés de l'invention, qui correspondent aux valeurs de l'affinité montrent que la liaison des composés testés est très puissante. EXEMPLE C: TEST DES QUATRE PLAQUES Les produits de l'invention sont administrés par voie oesophagienne à des lots de dix souris. Un lot reçoit du sirop de gomme. 30 minutes après l'administration des produits à étudier, les animaux sont placés dans des habitacles dont le plancher comprend quatre plaques métalliques. Chaque fois que l'animal passe d'une plaque à l'autre, il reçoit une légère décharge électrique (0,35 mA). Le nombre de passages est enregistré pendant une minute. Après administration, les composés de l'invention augmentent de façon significative le nombre de passages ce qui montre l'activité anxiolytique des dérivés de l'invention. EXEMPLE D: COMPOSES DE L'INVENTION SUR LES RYTHMES CIRCADIENS D'ACTIVITE LOCOMOTRICE DU RAT L'implication de la mélatonine dans l'entraînement, par l'alternance jour/nuit, de la plupart des rythmes circadiens physiologiques, biochimiques et comportementaux a permis d'établir un modèle pharmacologique pour la recherche de ligands mélatoninergiques. Les effets des molécules sont testés sur de nombreux paramètres et en particulier sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice qui représentent un marqueur fiable de l'activité de l'horloge circadienne endogène. Dans cette étude, on évalue les effets de telles molécules sur un modèle expérimental particulier, à savoir le rat placé en isolement temporel (obscurité permanente). - 54- 2734816 PROTOCOLE EXPERIMENTAL Des rats mâles Long Evans âgés de un mois sont soumis dès leur arrivée au laboratoire à un cycle lumineux de 12h de lumière par 24h (LD 12: 12). Après 2 à 3 semaines d'adaptation, ils sont placés dans des cages équipées d'une roue reliée à un système d'enregistrement afin de détecter les phases d'activité locomotrice et de suivre ainsi les rythmes nycthéméraux (LD) ou circadiens (DD). Dès que les rythmes enregistrés témoignent d'un entraînement stable par le cycle lumineux LD 12: 12, les rats sont mis en obscurité permanente (DD). Deux à trois semaines plus tard, lorsque le libre-cours (rythme reflétant celui de l'horloge endogène) est clairement établi, les rats reçoivent une administration quotidienne de la molécule à tester. Les observations sont réalisées grâce à la visualisation des rythmes d'activité: - entraînement des rythmes d'activité par le rythme lumineux, - disparition de l'entraînement des rythmes en obscurité permanente, entraînement par l'administration quotidienne de la molécule; effet transitoire ou durable. Un logiciel permet: - de mesurer la durée et l'intensité de l'activité, la période du rythme chez les animaux en libre cours et pendant le traitement, - de mettre éventuellement en évidence par analyse spectrale l'existence de composants circadiens et non circadiens (ultradiens par exemple). RESULTATS: Il apparaît clairement que les composés de l'invention permettent d'agir de façon puissante sur le rythme circadien via le système mélatoninergique. EXEMPLE E: ACTIVITE ANTIARYTHMIQUE PROTOCOLE: (Ref: LAWSON J.W. et al. J. Pharmacol. Expert. Therap. 1968, 160, pp 2231) La substance testée est administrée en intrapéritonéal à un groupe de 3 souris 30 min avant l'exposition à une anesthésie par le chloroforme. Les animaux sont ensuite observés pendant 15 min. L'absence d'enregistrement d'arythmies et de fréquences - 55- 2734816 cardiaques supérieures à 200 battements / min (témoin: 400-480 battements / min) chez deux animaux au moins indique une protection significative. EXEMPLE F: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE: COMPRIMES 1000 comprimés dosés à 5 mg de N-[3-(7-méthoxy napht-1 yl)propyl]acétamide N-[3-(7-méthoxy napht-1 -yl)propyl]acétamide... ..........................................5 g Amidon de blé.............. DTD: ......................................................................... DTD: ........ 20 g Amidon de maïs.......................................DTD: ..................................................... 20 g Lactose................................................................... .DTD: ..................................... 30 g Stéarate de magnésium.....DTD: ......................................................................... DTD: .. 2 g Silice.................................DTD: ......................................................................... DTD: ... I g Hydroxypropylcellulose.......................................... DTD: ....................................... 2 g..DTD: -56- 2734816 REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I): R2 d R'1 a (CH2)r-CHî-CHi-CHi- N-R3 R,- dans laquelle: - R1 représente un hydrogène, un hydroxy, un radical R6 ou un groupement -O-R6, R6 étant choisi parmi alkyle, aikyle substitué, cycloalkyle, cycloalkyle substitué, cycloalkylalkyle, cycloalkylalkyle substitué, alcényle, alcynyle, cycloalcényle, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, phénylalkyle substitué, dicycloalkylalkyle, dicycloalkylalkyle substitué, diphénylalkyle et diphénylalkyle substitué, - R'1 représente un hydrogène, un halogène, ou un groupement choisi parmi: - -R'6, -O-R'6, - -OH, - -CO-R7, - -CH2-R7, - -O-CO-R7, R'6 étant choisi parmi les mêmes valeurs que R6, qui est tel que défini précédemment, les radicaux R6 et R'6 étant identiques ou différents, R7 représentant un radical choisi parmi (C1-C5)alkyle, (C1-C5)alkyle substitué, cycloalkyle, cycloalkyle substitué, cycloalkyl(C1-C5)alkyle, cycloalkyl(C1-C5)alkyle substitué, phényle, phényle substitué, phénylalkyle et phénylalkyle substitué, - A forme avec le noyau benzénique auquel il est lié un groupement cyclique choisi parmi tétrahydronaphtalène, dihydronaphtalène, naphtalène, benzothiophène, benzofurane et indole, - n représente zéro, 1, 2 ou 3, - R2 représente un hydrogène ou un alkyle, - R3 représente: * un groupement de formule (R31): -C-R4 (R31) x - 57- 2734816 avec X représentant un soufre ou un oxygène et R4 représentant un hydrogène ou un radical choisi parmi alkyle, alkyle substitué, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalkyle substitué, cycloalkylalkyle et cycloalkylalkyle substitué, ou un groupement de formule (R32): -IlC-NH-R5 (R32) XI avec X' représentant un soufre ou un oxygène et R5 représentant un hydrogène ou un radical non substitué ou substitué choisi parmi alkyle, cycloalkyle, et cycloalkylalkyle, étant entendu que: - lorsque A forme avec le noyau benzénique auquel il est lié un groupement benzothiophène ou indole, n est égal à zéro, R'1 et R2 représentent des atomes d'hydrogène et R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, alors R3 ne peut pas être un groupement alkylcarbonyl, - le terme "alkyle" désigne un groupement linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, les termes "alcényle" et "alcynyle" désignent des groupements linéaires ou ramifiés contenant de 2 à 6 atomes, - le terme "cycloalkyle" désigne un groupement de 3 à 8 atomes de carbone, - le terme "cycloalcényle" désigne un groupement insaturé de 5 à 8 atomes de carbone, - le terme "substitué" associé au radical "alkyle" signifie que ce radical est substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi halogène, hydroxy et alkoxy, - le terme "substitué" associé aux radicaux cycloalkyle, cycloalkylalkyle, dicycoalkylalkyle signifie que ces radicaux sont substitués sur la partie cycloalkyle par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, alkyle, hydroxy, alkoxy et oxo, - le terme "substitué" associé aux radicaux phényle, phénylalkyle, diphénylalkyle signifie que ces radicaux sont substitués sur la partie phényle par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, hydroxy, alkyle, alkyle substitué par un ou plusieurs halogènes et alkoxy, leurs énantiomères et diastéréoisomères, et leurs sels d'addition avec une base pharmaceutiquement acceptable. -58- 2734816 2. Composés de formule (1) à (12), cas particuliers des composés de formule (I) selon la revendication 1: R2 R2 fCH2)n-CH2-C 2CH2R Qc2nc22C2- R3 d (1)2 lR2 R2 ( CH2)n-CHi-CHi-CH- N -R3,CH2)n-CH- CH-CHj-N-R3 a v ' S ''R 1v ' O -- R R1 R'1 R1 R'1 d (3) (4) R2 R2 lR2 (CH2)n-CH2-CH-CH-N--R3 (C)(n-CH-CHCH-2)n-CH"CH2- CHH- N-R3 Ri I I R1, S RO R'1 R H (5) (6) R2 tH-CH- -R2 (CH)n-CHi-CH CHi-N-R3 b...,(CH)n-CHî-CH-CHî'N-R3 Rc I I R1' R'iR d N 1R'1 H (7) (6) R2 R 2 R __CCH-CH-CH-N-R3 "CH-CH-CH-N- R3 (9) (10) bx R1 R'1 R R'1 d (7) (8) R 2 R2 CH-CH-CH-N-R CiCiCiNR S R'1 O R'1 (9) (10) -59 - 2734816 Ri R2 CH-CHi-CH'N-R3 CHî-CHi- CH2-N-R3.- R Ri R1 R'1 N R'l H (11) (12) dans lesquelles R1, R'1, R2, R3 et n sont tels que défini dans la revendication 1. 3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R'1 est un hydrogène. 4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-[3-(7-méthoxynapht-1- yl)propyl]acétamide, 5. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-[3-(7méthoxynapht-1- yl)propyl]pentanamide, 6. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-[3-(7méthoxynapht-1- io yl)propyl]cyclopropylcarboxamide, 7. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N- propyl N'-[3-(7- méthoxynapht-1 -yl)propyl]urée, 8. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que on fait réagir un composé Ie formule (Il): R2 (CH2)-CH-CH-CH-HF-NH R. -60- 2734816 R4 -C-O--C-R4 (111b) Il Il 0 0 dans laquelle R4 est tel que défini dans la revendication 1 et Hal représente un halogène, afin d'obtenir les composés de formule (I/a): R2 R I (va) R._ (CH2)nCH2-- CH2--CH2-N--Cl--R4 R'1 dans laquelle R1, R'1, R2, R4, A, n sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/a) qui sont soumis à un agent de thionation, par exemple le réactif de Lawesson, pour obtenir les composés de formule (I/a'): R2 (CH2) r---CH7-CHI-CHF-N-C-R4 i)l s RA (va') R'1 dans laquelle R1, R2, R4 et A, n, sont tels que définis précédemment, - soit avec un composé de formule (IV): X'-C=N-Rs (IV) dans laquelle X' et R5 sont tels que définis dans la revendication 1 afin d'obtenir les composés de formule (I/b): RR2 A (CH2)n--CH-CH'-CH'- N--C-NH- R5 -R,; -' (I/b) R'1 dans laquelle R1, R1', R2, R5, A, n, et X' sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/a), (I/a') et (I/b) formant l'ensemble des composés de formule (I) selon la revendication 1 pouvant être, si on le désire, - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur gel de silice, l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, -61 - 2734816 séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels énantiomères ou diastéréoisomères, ou salifiés par une base pharmaceutiquement acceptable. 9. Compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I) selon la revendication 1 ou un de leurs sels d'addition avec une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 10. Compositions selon la revendication 8 utiles pour le traitement des troubles du système mélatoninergique.