FR 2728571 A1 19960628 FR 9415431 A 19941222 La présente invention concemrne de nouveaux éthers d'oximes tricycliques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les corntiennent On connalt dans la littérature quelques exemples d'éthers d'oximes mono ou polycycliques prmi lesquels on peut notamment citer les brevets BAYER EP 544168 et EP 544169 qui revendiquent des éthers croximes répondant aux formules générales suivantes: E \ O E s A NA N BA B E i NI 0'o N 'O..R Ces composés sont décrits comme étant inhibiteurs de transcriptase reverse utilisables pour le traitement des affections à retrovirus comme le SIDA. La demanderesse a découvert de nouveaux éthers d'oximes à structure tricyclique entièrement originale qui se caractérisent de manière inattendue par une trés forte affinité pour les récepteurs HT2C et/ou 5HT3 ainsi que pour les sites de recapture de la sérotonine. Cette haute affinité est associée à une remarquable sélectivité vis à vis des autres récepteurs sérotoninergiques. Le potentiel et rintérêt thérapeutique de composés se liant fortement aux récepteurs 5HT2C et/ou HT3 sont bien connus et ron peut à ce sujet se référer utilement aux revues suivantes: - G.J. KILPATRICK 5HT3 receptors- (Medicinal Research Reviews, 1990, 10(4), p 441-475). - D.HOYER et al VlI International Union of Pharmacology Classification of Receptor for 5- hydroxytryptamine (Serotonin)' (Pharmacological Reviews, 1994,46 (2) pp 157-203). Il en est de même pour les composés inhibant la recapture de la sérotonine, voire à ce sujet la revue de S.Z LANGER et D. GRAHAM intitulée Inhibitors of serotonin uptake tirée de rouvrage SEROTONIN from cell biology to phamacology and therapeutics- (P.M. VANHOUTTE et al. (eds.) 1993 IKlurver Academic Publisher. Pays Bas). L'intérêt des composés de la présente invention est crd'autant plus grand qu'ils agissent puissammnt et simultanément au niveau de ces différents sites crd'action ce qui leur confère un grand intért en thérapeutique. La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I): A N IX,R3 N'-O-(CH2)X- CH- (CH2)y-- N R2 dans laquelle * R1 représente un hydrogène ou groupement choisi parmi: - aikyle - alényle cydoa e - cycoalkylalkyle dont la chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comporte de 1i à 4 atomes de carbone - hydroxy - alkoxy - phenyle éventuellement substitué - phénylalkyle éventuellement substitué dont la chaîne alkyle linéaire ou ram e comporte de 1 à 4 atomes de carbone phénoxy éventuellement substitué - phénylalkoxy éventuellement substitué dont la chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comrnporte de 1 à 4 atomes de carbone, , R3 oubien R1 formeavec R2 etlachaîne -CH-(CH2)y-N qui les porte un système cyclique azoté comportant de 5 à 8 sommets. * R2 et R3 représentent chacun indépendamment run de rautre un groupement choisi parmi: - hydrogène - 2- - aikyle - aK"le - cyCkYle - cycylalkl dont la chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comporte de 1 à 4 atomes de carbone - phényle éventuellemrnent substitué - phénylalkyl éventuelement substitué dont la chaiîne aikyle linéaire ou ramifiée comporte de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R2 et R3 forment ensemble avec ratome d'azote qui les porte un systrme hétérocyclique choisi parmi: )rnN> -Nôj ou -N Y' avec: m nombre entier pouvant prendre les valeurs 0,1,2,3,4 n nombre entier pouvant prendre les valeurs 0,1, 2 Y' représentant un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupement N- R4 R4 représentant un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi: - alkyle - -(CH2),- phényle éventuellement substitué avec a nombre entier pouvant prendre les valeurs 0,1,2,3,4. ò x et y sont des nombres entiers identiques ou différents pouvant prendre chacun indépendamment l'un de l'autre les valeurs 0,1,2,3,4, * A représente: * soit un groupement de formule (a): R5 (a) R S -3- et forme avec le système héMrocydique qui le porte un 'énoh,3-dy.lo1,2-a]yrole de formule générale (l") R5s I J - (la) R; s- N,w O -(CH2)x- CH- (CH2)i- N I \R R R2 dans laquelle R1, R2, R3, x, y sont les que définis précédemment et R5 et R6, ikenkqUes ou différents représentent indépendamment l'un de l'autre un groupement choisi parmi - hydrogère - alkyle - hydroxy - alkoxy - halogène - trifluorométhyle - alkoxycarbonyl - -(CH2)p- phényle éventuellement substitué avec p nombre entier pouvant prendre les valeurs 0,1,2,3,4 -O-(CH2)p'- phényle éventuellement substitué avec p' nombre entier pouvant prendre les valeurs 0,1,2,3,4. * soit un groupement de formule (0: Rs"s )C ( O R6 et forme avec le système hétérocyclique qui le porte un thiéno[3,2d]pyrrol1,2-apyrrole de formule générale (g) R5 S i i ((l) N'O -(CH2)x- CH- (CH2)- N R1 R2 dans laquelle R1l,R2,R3.R5,R6, x et y sont tels que définis précédemmentr - 4- * soit un groupement de formule (): R5 (y) et forme avec le système hétérocyclique qui le porte un pyrrolo[1,2-a]indole de formule générale (1y): R. N\ /% R6 R1 R2 dans laquelle R1, R2, R3, R5, R6, x et y sont tels que définis pcdemment, - leurs isomères cis ou trans au niveau de l'éther d'oxime, - leur énantiomères ou diastéréolsomères, et leurs sels d'addition et/ou hydrates à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables, étant entendu que, sauf précision contraire - les termes 'alkyle' et 'alkoxy représentent des groupements linéaires ou ramifiés possédant de 1 à 6 atomes de carbone, le terme 'akcényle' représente un groupement carboné insaturé linéaire ou ramifié possédant de 2 à 6 atomes de carbone, - le terme 'cycloalkyle représente un système carboné cyclique comportant de 3 à 8 sormnwmts, les expressions 'phényle éventuellement substitué', 'phénoxy éventuellement substitu", phénylalkyle éventuellement substitué' '-(CH2)a-phényle éventuellement subs"ué, '-(CH2) phényle éventuellement substitué', '-O-(CH2)-phényle éventuellement substitu et phénylalkoxy éventuellement substitué' signifient que le phenyle peut étre éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi alkyle, alkoxy, hydroxy, halogène, trifluorométhyle, nitrile et nitro. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptable que ron peut utiliser pour former un sel crd'addition avec les composés de l'invention, on peut citer, à titre d'exemple et de façon non limitatfive, les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, tartrique, malique, maléique, succinique, fumarique, oxalique, méthanesulfonique, éthanesuffonique, camphorique, et citrique. -5- La présente invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formnule générale (1), caractérisé en ce que ron cyclise avec de l'oxychlorure de phosphore en présence ou en absence d'un solvant comme la N,N-dimréthyl formamide (DMF) un composé de formule (11): NO/ C--R' Il o dans laquelle A est tel que défini dans la formule (I) et R' représente un radical hydroxy, alkoxy ou R" -N R' avec R" et R' différents de H, pouvant être des alkyles ou former ensemble avec ratomrne d'azote qui les porte une amine cyclique choisie parmi pyrrolidine, pipéridine ou morpholine, de maniere à obtenir après cyclisation une cétone tricyclique de formule (111): 0 ' o dans laquelle A est tel que défini précedemment, que ron fait ensuite réagir avec de rl'hydroxylamine de manière à obtenir l'oximrne de formule (IV): AIN (IV) NOH dans laquelle A est tel que défini précédemment et que ron peut, si nécessaire et si on le désire, séparer en ses isomère E et Z. avant de le faire réagir avec un composé de formule (V): /R3 CH- ('2>rN (V) X'-(CH2)X ?CH-(CH2)y N\ R. R -6- dans laquelle R1 R2, R3, x et y sont tels que définis dans la formule (1) et X e un groupement partant pouvant être un halogène ou un tosylate, de manière à accéder au composé de formule ( I): A I I R3 N-O-(CH2)x- CH- (CH2)- N (I) R R2 dans laqueile A, R1, R2, R3, x et y sont tels que définis pr nt et que ron peut si nécessaire et si on le désire séparer en ses isomères Z et E et en ses éventuels émanionars ou diastéréoisomères, et/ou salifier avec un acide ou avec une base pharmaceutiquement acceptables. La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule ( I) caractérisé en ce que ron cyclise avec de l'oxychlorure de phosphore en présence ou en absence d'un solvant comme la DMF un composé de formule ( Il): (11) No/ C-R' Il o dans laquelle A est tel que défini dans la formule (I) et R' représente un radical hydroxy, alkoxy ou -N RI avec R' et R' différents de H pouvant être des alkyles ou former ensemble, avec ratome d'azote qui les porte une amine cyclique choisie parmi pyrrolidine, pipéridine ou morpholine, de manière à obtenir après cyclisation une cétone tricyclique de formule (111): A î (II) o dans laquelle A est tel que défini précédemment que l'on fait ensuite réagir avec une amine de formule (VI): - 7- H2N-O-(CH2)x- CH- (CH2)iC (VI) R.1 dans laquelle R1, x et y sont tels que définis dans la formule ( I) et X' représente un groupement partant comme un halogène ou un tosylate, de manière à obtenir un composé de formule (Vll): A N"-O- (CH2)x-- CH(CH2)i-X (Vil) R1 Ri dans laquelle A, R1, X, x et y sont tels que définis précédemment que ron peut: a) soit faire réagir avec une amine de formule (VIII): HN R3 (VIII) I R2 dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la formule ( I) de manière à accéder au composé de formule (I): A,RN NO--(CH)x- CH- (CH2)- N ( I) R, R2 dans laquelle A, R1, R2, R3, x et y sont tels que définis précédemment et que ron peut si nécessaire et si on le désire séparer en ses isomères Z et E et en ses éventuels énantiomères ou diastéréoisomères et/ou salifier avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, b) soit faire réagir avec du phtalimidure de potassium de manière à obtenir le phtaimide de formule (IX): A N R1 -NJ7jJ A I N"O-(CH2)x- CH- (CH2)y-NH2 (IA) R. dans laquelle A, R1, x et y sont tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule (I) pour lesquels R2--R3=H, que l'on peut si nécessaire et si on le désire séparer en ses isornmères Z et E et en ses éventuels énantiomères ou diastéréoisomères, et/ou salifier avec un acide ou une base pharmaceutiquem ent acceptable, composé de formule (IA) que ron peut si on le désire allyler avec un composé de formule (X): )C-Rs (X) dans laquelle X' est tel que défini précédemment et R5 possède la même signification que R2 avec la réserve que R5 ne peut représenter ni un hydrogène ni un phényl éventuelemet substitué, de manière à accéder au composé de formule (lB): A N N-O-(CH2)x- CH- (CH2)>-NH-Rs ( IB) R1 dans laquelle A, R1, R5, x et y sont tels que définis précédemment, cas particuier des composés de formule (I) que ron peut si nécessaire et si on le désire séparer en ses isomrées Z et E et en ses éventuels enantiomères ou diastéréoisomères et/ou salifier avec un acide ou avec une base pharmaceutiquement acceptables. La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule (IC): A J R N-O-CH2--CH-CH-N ( IC) OH R -9- cas particulier des composés de formule générale (I) pour lesquels A, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule ( I) avec x--y=1 et R1 représentant un groupement hydroxy, caractérisé en ce que ron cyclise avec de roxychlorure de phosphore en présence ou en absence rd'un solvant comme la DMF un composé de formule (Il): No/ A i (Il) C-R' Il o dans laquelle A est tel que défini précédemment et R' représente un radical hydroxy, aikoxy ou Fr -N R' avec R' et R' différents de H pouvant être des alkyles ou former ensemble, avec ratome crd'azote qui les porte, une amine cyclique choisie parmi pyrrolidine, pipéridine ou morpholine, de manière à obtenir après cyclisation une cétone tricyclique de formule générale (111): A " (Nll O dans laquelle A est tel que défini précédemment, que ron fait ensuite réagir avec de l'hydroxylamine de manière à obtenir I'oxime de formule générale (IV): A (IINV) N "O NOH dans laquelle A est tel que défini précédemment et que l'on peut, si nécessaire et si on le désire, séparer en ses isomères E et Z avant de le faire réagir, après métallation par un hydrure métallique comme rhydrure de sodium avec une épihalohydrine de formule générale (Xl): Hal-CH--CH-CH2 (Xl) o dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir après réaction du comnposé intermédiaire ainsi formé avec une amine de formule générale (VIII): HN' R3 (VIII) M2 dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, un composé de formule (IC) tel que défini précédemment, que l'on peut si nécessaire et si on le désire séparer en ses isomères Z et E et en ses éventuels énantiomères ou diastéréoisomrnes, et/ou salifier avec un acide minéral ou avec une base pharrnaceutiquement acceptable. Les composés de formule générale (1), (IA), (lB), (Ic) ainsi que les intermédiaires de synthèses utilisés dans les procédés précédemment décrits peuvent si nécessaire être purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parrmi la cristallisation, la chromatographie sur colonne de silice, la HPLC sur phase chirale ou non, rextraction, la filtration et le passage sur charbon et/ou résine. Les matières premieres utilisées dans les procédés précédemment décrits sont soit commerciales, soit aisément accessibles à l'homme de métier selon des procédés décrits dans la 1 5 littérature ou explicités dans les préparations décrites ci- après. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes. La demanderesse a découvert que les composés de rinvention possédaient et de manière très sélective une très forte affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT3 et/ou 5HT2C ainsi que pour les sites de recapture de la sérotonine. Outre cette très haute affinité clairement établie in vitro par des études de liaison aux récepteurs (determination de raffinité), l'activité des composés de la présente invention a été également établie in vivo dans des modèles animaux comportementaux (exemple B et C de la présente demande). Les composés de l'invention sont donc susceptibles crd'être utilisés dans la prévention et le traitement de l'anxiété, de la dépression, du stress, des psychoses, des troubles obsessinnRels compulsifs de la schizophrénie, des troubles du système nerveux central, de la migraine, des troubles de la mémoire, des troubles du comportement alimentaire, de l'alcoolisme, de la douleur, ainsi que dans la prévention et le traitement du vomissement et des désordres de la vidange gastrique. L'invention sétend aussi aux compositiorns pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des composés de formule (I) sous forme pure ou sous forme d'un mélange d'somères ou un de ses sels d'addition avec un acide ou une base minérais ou organiques pharmaceutiquement acceptables en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions selon l'invention, on pourra citer, à titre d'exemples et de façon non limitative, celles qui conviennent pour radministration orale, parentérale, oculaire, per ou trans- cutanée, nasale, rectale, perlinguale, ou respiratoire, et notamment les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les comprimés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les capsules, les tablettes, les glossettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades. et les gels. Les préparations ainsi obtenues se présenterit généralement sous forme dosée et peuvent contenir selon les affections traitées, rage, et le sexe du malade de 0.01 à 100 mg de principe actif en prises de une à trois fois par jour, de préférence de 0.01 à 5 mg de principe actif, particulièrement de 0.1 à 5 mg, par exemple 1 mg. Les exemples qui suivent illustrent invention et ne la limitent en aucune façon. Prpration 1:.: 3-(pyrrol-1-yl) thiophèn-2-carboxylate de méthyle Ajouter à température ambiante par petites portions 20 g (0,127 moles) de 3-anino thiophèn-2- carboxylate de méthyle à une solution de 16,80 g (0,127 moles) de 2,5diméthoxy tétrahydrofurane dans 100 ml d'acide acétique. Apres 30 minutes d'agitation à température ambiante puis 90 minutes à 90 C racide acétique est éliminé sous pression réduite et le résidu repris par 100 mi de soude 2N et extrait à réther éthylique. Après lavage à reau et décoloration sur charbon animal la phase étherée est mise à sec pour foumrnir le composé du titre Rendement: 68 % Point de fusion: 60 c Infra rouge: v cm-1 (KBr): 1700 (CO) -12- Pgratio 2: acide 3-(pyrrol-1-yl) thiophen-2-carboxylique Une solution de 20 g (0, 096 moles) de 3-(pyrro-1-yl) thiophèn-2-carboxylate de méthyle dans un mélange de 150 ml de méthanol et 100 ml d'une solution acqueuse de soude 6N est chauffée au reflux sous agilation pendant 3 heures. Le méthanol est éliminé sous pression réduite et le milieu réactionnel dilué avec 100 ml crd'eau acidifiée et extrait par 500 ml crd'éther. La phase éthérée est décantée, séchée puis concentrée sous vide, et le composé du titre recristallisé dans l'éther éthylique. Rendement: 74 % Point de fusion: 170 c Infra rouge v cm-1 (KBr): 1675 (CO), 2980 et 2520 (OH) Pàpaf 3: 4-méthyl 3-(pyrrol-1-yl)-thiophèn-2-carboxylate de méthyle. 43,8 g (0,292 mole) de chlorhydrate de 4-chloro pyridine et 38,59 g (0, 292 mole) de 2,5-diméthoxy tetrahydrofurane sont agités 10 minutes a température ordinaire dans 600 mi de dioxane. 50 g (0,292 mole) de 4éthyl 3-arnino thiophèn-2-carboxylate de mréhyle sont ajoutés et la suspension est portée au reflux 3 heures. Le dioxane est éliminé sous pression réduite, le résidu est repris par 1 litre d'eau puis extrait par 1 litre d'éther éthylique. La phase étherée est lavée à l'eau, décantée, séchée sur MgSO4, décolorée au charbon animal et concentrée sous pression réduite, pour donner le composé du titre. Rendement: 91 % Point de fusion: 760c Infra rouge v cm-1 (KBr): 1715 (CO) Préparations 4 à 8: En procédant de la même façon que pour les préparations 1 et 3 mais en utilisant les thiophène carboxylates de méthyle convenablement substitués, on obtient les composés correspondant aux préparations 4 à 8. R,S CO2CH3 R5 - 13 - P1int de endet SoI de préparationR6 R5 vcml1(lKBr) in dreMoan 4 H 1710 CO 104c 76% Elther hyque H 1700 CO 91 Oc 82% Eherd6hylqe 6H 1720 CO 178c 85% Elbanoi 7 H F 1720 CO 140c 70% Ethaol 8 H 1710 CO 173 c 92% Acéne Préparation 9: 4,5-diméthyl 2-(pyrrol-1-yl)thiophèn-3- carboxylate d'éthyle En procédant cornme pour la preparation 1 on obtient le composé du titre sous formne d'huile. Rendement: 91 % Infra rouge v cm'1 (KBr): 1720 (C--O) 3' CH3 S N CH3 4 COI CH2-CH3 RMN 1H ô (ppm) (DMSO d6): 1,47 triplet (3H, CH2CiH), 2,57 singulet (3H, CH3 4), 2,67 singulet (3H, CH3 5), 4,47 quadruplet (2H, CH2) 6,50 doublet de doublet (2H, H3H4,), 7,20 doublet de doublet (2H, HZ H5,) -14PrearainJ. 10: Acide 4,5-diméthyl 2-(pyrroi-1-yl)thiopn-3boxyique En procédant comme pour la préparation 2, on obtient le composé du titre. Rendement: 84 % Point de fusion; 156 C Infra rouge v cm'1(KBr): 2530 (OH), 1670 (C--O) CH3 S , "COH lI O RMN IH 8 (ppm) (DMSO d6): 2,28 singulet (3H, CH3 4), 2,50 singulet (3H, CH3 5), 6,13 doublet de doublet (2H, H3,H5,), 6,84 doublet de doublet (2H, HzH5,). Préatjnion 1: N3-[pyrrol-1-yI)thephèn-2-yI-carbonyq pyrrolidine Porter au reflux pendant 7 heures une suspension de 10 g (0,048 mole) de 3- l'éther éthylique. Rendement: 88 % Point de fusion: 1 10 c (éther éthylique) Infra rouge: v cm'1 (KBr): 1600 (C-O) ffireprbn 12: N-[3-(pyrro-1-yl) thiophèn-2-yl-carbonyl morpholine En procédant de la même façon que pour la préparation 11, mais en utilisant la norpholine à la place de la pyrrolidine, on obtient l composé du ttre sous forme de cristaux blancs. Rendement 84 % Point de fusion: 100 c (éther éthylique) Infra rouge: v cm-1 (KBr): 1615 (C-O) - 15- P_*r'on l: N-[{3-(pyrroi-1-yl) thiophèn-2yl-ca yq pipéridine En procédant de la même façon que pour la préparation 1 1, mais en utilisant la pipéridine à la place de la pyrrolidine, on obtient le composé du titre sous forme de cristaux jaunes. Rendement 80 % Point de fusion: 1260c (éther éthylique) Infra rouge: v cm-1 (KBr):1625 (C=-O) PErpamion 14: N-[3-(pyrroi-1-yl) 4-mhyl thiophn-2-yl-carbonyr pyrrolidine. En procédant de la même façon que pour la préparation 11 mais en utilisant le 4-méthyl 3-(pyrrol- 1-yl) thiophène-2-carboxylate de méthyle on obtient le composé du titre sous forme de cristaux blanc. Rendement: 83 % Point de fusion: 1780C Infra rouge v cm-1(KBr): 1610 (C-O) Préparation 15 à 19: En procédant de la mrnême façon que pour la préparation 11 mais en remplaçant le 3-(pyrrol-1-yi) thiophène-2carboxylate de méthyle par les esters correspondant aux préparations 4 à 8, on obtient les composés correspondants aux préparations 15 à 19. R S CO-N/ R5 16- - 16 - Point de rndewd Sov de Prénaration R S R 5 vml1(or) lmumion f ma'lO,,,Wme C H)H 1625 CO 139c 80 % Eher éthylqu 16 0H 1620 CO 154'c 60% Acénk 17 H 1620 CO 20rc 60% Acéoni 18 H 1620 CO0 144c 70 % E"ial 19 H 1610 Co 209 c 58% Acélo Pfbaraton 20: N-[4,5-diméhyl 2-(pyrrol-1l-yl)thiophèn-3yi-carbonyA pyrrolidine Stade A: Chlorure de 4,5-diméthyl 2-(pyrrol-1-yl)thiophèn-3-carbonyle. 4,45 g (20,1 mml) d'acide 4,5-dirméthyl 2-(pyrrol-1-yl)thiophèn-3carboxylique (préparation 10) sont dissous dans 150 ml de benzène à 10 c puis 5,85 g (28,1 mmol) de PCI5 sont ajoutés doucement. Apres une heure d'agitation à 10 c puis 2 heures à température ambiante le milieu réacionnel est filtré et le benzène éliminé sous pression réduite. Le residu est repris par 500 ml de n-hexane puis filtré et le n-hexane éliminé sous pression réduite. Le chlorure d'acide obtenu est engagé directement dans le stade B. Stade B: N-[4,5-diméthyl 2-{pyrrol-1-yl)thiophèn-3-yl carbonylipyrrolidine Le chlorure d'acide obtenu au stade A est dissous dans 25 ml de benzène a Oc puis 2,92 ml de triéthylamine et 13,5 ml de pyrrolidine sont additionnés successivement goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité une heure puis diluée avec 50 ml crd'eau, acidifié avec de racide chlorhydrique 10 N et extrait avec 300 ml d'éther éthylique. -17- La phase éthérée est lavée à reau, séchée sur MgSO4 décolorée au charbon animal et concentré sous pression réduite pour donner le composé du titre. Rendement 74% Point de fusion: 100(c Infra rouge v cm1l(KBr): 1615 (C=O) O r Il D CH3 C-N CH- S Nôs 4' RMN 1 H 6 (ppm) (DMSO ds): 1,70 multiplet (4H, H3. H4- ), 2,00 singulet (3H, CH3 4), 2,33 singulet (3H, CH3 5); 3,33 multiplet (4H H2., H3.), 6,20 triplet (2H, H3,H4); 6,87 tripet (2H, H2aHs1) - Prparation 21; N-[2-(pyrrol-1-yl) thiophèn-3-y-a lpyrrolidine Ajouter goutte à goutte 50 ml de pyrrolidine à une solution d'azoture de 2-(pyrrol-1-yihen-3-y carbonyl (Heterocycles (1983) 2Q 477) dans 500ml de dichlorométhane à température atbiante. Le milieu réactionnel est agité 12 heures à température ambiante puis lavé par trois fois 150 mnl d'acide chlorhydrique 1 N puis 150 ml d'eau. La phase organique est ensuite séchée sur chlorure de calcium puis mise à sec pour fournir le composé du titre sous forme d'huile Rendement: 73 % Infra rouge v cm-1 (KBr): 1610 (C=O) RMN 1H 6 (ppm) (DMSO d6): 1,66 multiplet (4H), 2,80 multiplet (2H), 3,30 multiplet (2H); 6,20 multiplet (2H, H3, H4.) 6,90 multiplet (2H, HzH5); 7,03 doublet (1H, H4) 7,31 doublet (1H, H5) Pr ration 22: Acide 5-chloro 2- (pyrrol-1-yl)benzoique 18,6 ml (0,143 mol) de 2,5-diméthoxy têtrahydrofurane sont agités 10 minutes avec 21,5 g (0,143 mol) de chlorhydrate de 4-chloropyridine dans 600 ml de 1,4-dioxane. 24, 6 g (0,143 mol) d'acide 2- amino 4-chloro benzoique sont ajoutés et le mélange est porté au reflux 4 heures. Après élmirnaon du dioxane sous pression réduite, le résidu est repris par 1 I d'eau et extrait par 800 mi d'éther éthylique. La phase éthérée est lavée à l'eau puis extraite avec 500 ml d'une solution aqueuse saturée en NaHCO3. La phase aqueuse est acidifiée par de l'acide chlorhydrique 10 N puis extraite avec 800 ml d'éther éthylique. La phase éthérée est lavée à reau, décantée, séchée sur Mg S04, décolorée au charbon animal et concentrée sous pression réduite pour fournir le composé du titre sous forme d'une poudre grise. - 18- Rendement: 95% Point de fusion: 178 c Infra rouge v cm'1(KBr): 3000 (COOH), 1680 (C-=O) Prpration 23: N-[5-chloro 2-(pyrrol-yl)benzoyqpyrrolidine Stade A: Chnorure de 5-chloro 2-(pyrrol1-yl)benzoyte g (45,1 mmol) d'acide 5-chloro 2-pyrrol-1-yl benzoique sont dissous dans 300 mi de benzène à c puis 13,15 g (63,1 mmol; 1,4 éq. ) de PC15 sont ajoutés doucement. Apres 1 heure d'agitalion à C puis 2 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré et le benzène éliminé sous pression réduite. Le résidu est repris par 500 ml de n-hexane puis filtré et le n-hexane éliminé sous pression réduite. On obtient le chlorure d'acide sous forme crd'une huile rouge engagée directement dans le stade B. Infra rouge v cm'1: 3100 (CH), 1755 (C--O) Stade B: N-[5-chloro 2-(pyrrol- 1-yl)benzoylqpyrrolidine Le chlorure d'acide obtenu au stade A est dissous dans 50 ml de benzène à 0 c et 6,5 ml de triéthylamine puis 30 ml de pyrrolidine sont additionnés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité 1 heure puis dilué avec 100 ml creau, acidifié à pH=4 avec de racide chlorhydrique 10 N. et extrait avec 300 mi d'éther éthylique. La phase éthérée est lavée à reau, séchée sur MgSO4, décolorée au charbon animal et concentrée sous pression réduite pour donner le composé du titre sous forme d'huile. Rendement: 79 % Infra rouge: v cm-1 (KBr): 3100 (=--C-H), 1620 (C--O) Prévaation 24: Acide 5-éthyl 2-(pyrrol-1-yl)benzoique. En procédant de la même façon que pour la préparation 22, mais en utilisant les réactifs apprlopriés, on obtient le composé du titre Rendement: 77 % Point de fusion: 124 c Infra rouge: v cm'1 (KBr): 3430 (OH), 1675 (C--O) PrnaUon 25: N-[5-éty 2-(pyrrol-1-yl)benzoyl]pyrrolidine. En procédant de la même façon que pour la préparation 23, stades A et B mais en partant de racide 5-méthyl 2-(pyrrol-1-yl) benzoique on obtient le composé du titre. Rendement: 42% sur deux étapes Point de fusion: 69 C -19- Infra rouge v cmr1: 2930-2880 (--C-H), 1630(C--O) P rf 26: Acide 2-(pyrrol-1 -yl) benzoique - Mhode A: En procédant de la même façon que pour lespréparations 22 et 24 mais en utilisant les réactifs appropriés, on obtient le composé du titre. Rendement: 91,8 % Point de fusion: 980C Infra rouge v cm-1 (KBr): 3460 (OH), 1680 (C--O) - Méthode B: Stade A 2-(pyrrol-1-yo benzoate de rméhyie 17,14 mol de 2,5- dimnéthoxy tétrahydrofurane, 19,84 g de chlrorhydrate de 4-choropyridine dans 600 rnml de 1,4-dioxane sont agités 10 minutes à 25 C, puis 17,12 moi d'cranthranilate de méthyle sont ajoutés et la suspension chauffée au reflux pendant 3 heures. Après élimination du dioxane sous pression réduite, le résidu est repris dans 1 litre d'eau et extrait à I'éther éthylique. La phase éthérée est lavée à reau, décantée, séchée sur sulfate de magnésium, décolorée sur charbon animal puis concentrée sous pression réduite pour donner le produit du titre sous forme d'huile. Rendement: 92,7 % Infra rouge v cm-1 (KBr): 2940 (=--C-H), 1710(CO2CH3) Stade B: acide 2-(pyrrol-1-yi)benzoique 24 g de rl'ester obtenu au stade précédant sont dissous dans un mélange de 75 ml de méthanol et ml d'une solution aqueuse de soude à 30 %. Après 5 heures de chauffage au reflux, le méthanol est éliminé sous pression réduite et le résidu repris à l'eau, acidifié avec de l'acide chlorhydrique 10 N et le précipité isolé par filtration. Le précipité est repris dans de réther éthylique puis la phase éthérée est lavée à reau, séchée sur MgSO4, décolorée sur charbon animal puis concentré sous pression réduite pour fournir le composé du titre avec un rendement de 65%. Rendement global: 60% Préoeagn 27: Acide 4-chloro 2-(pyrrol-1- yl) benzoique En procédant de la même façon que pour les préparations 22 et 24 mais en utilisant les réactifs appropriés, on obtient le composé du titre. Rendement: 88,2 % Point de fusion: 139 C -20- Infra rouge v cmr1 (KBr) 1670 (C=O) pfiaoo 28: 8H-thixno2,3 yrroo [1,2-a ro-oe s N 7 6 Une suspension de 0,04 moles de N-[3-(pyrrol -yl)thiophèn-2-yl cabonylyrlne (préparation 11) dans 90 ml d'oxychlorure de phosphore est portée au reflux pendant 1 heure. Apres refroidissement, le sel crd'imrminium formé est isolé par filtration, lavé à réther de pétole puis à l'éther éthylique, séché puis dissous dans l'eau. La phase aqueuse est alcalinisée avec de la soude 2N goutte à goutte puis après 1 heure dragitation le précipité formé est isolé par filtration, lavé à l'eau, séché puis recristalisé dans réther éthylique. Rendement: 77 % Point de fusion: 112C Infra rouge v cm1'(KBr): 1670 (C=O) Ce compose peut également être obtenu en partant des N-[3-(pyrrol-1 ythiophèn-2-yl carbonyfJ morpholine (préparation 12) et N-[3-(pyrrol-1-yl) thiophèn-2-yl carbonylpripédine (préparation 13). Preoarations 29 à 34 En procédant de la même façon que pour la préparation 28, mais en remplaçant la N-[3-(pyrrol-1- yl)thiophèn-2-yl carbonylQpyrrolidine par l'amide appropriée, on obtient les composés correspondants aux préparations 29 à 34. R I R5 -21 - 1t Point de endun Soavut de Prai6o RS ns vcm'l(Klr> fusio amlhion 29 H CH3 CO 1660 134c 72% éther éthyque H CO 1650 196c 60 % acéonibile 31 cH-{ H CO1660 132c 70% éther éThylique 32 H CO 1675 186c 78% acétoni 33 H FCO 1670 148 c 60 % éthanol 34 H CO 1670 164c 62 % éthanol gratign 35: 8-hydroxyimino thiéno[2,3-d]pyrrolo [1,2-alpyrrole Chauffer à reflux pendant 90 minutes une solution de 0,011 mole de 8Hthiéno(2,3-dlpyrrolo[1,2- a]pyrrol-8-one (préparation 28) et 0,0132 mole de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 50 mil de pyridine. Apres refroidissement et élimination de la pyridine sous pression réduite, le résidu est repris par ml d'eau et extrait à l'éther éthylique. La solution éthérée est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite pour founir le composé du titre sous forme d'un mélange 70% de forme Z, 30% de forme E. Rendement 82,8% Point de fusion: 172"C Infra rouge v cm'1 (KBr): 3360 (OH) Préaratin 3:3-méthyl 8hydroxyimino thiéno[2,3-d]pyrnol1,2-alpyrrole En procédant comme pour la préparation 35 on obtient le composé du titre sous forme crd'un mélange 70% de forme Z, 30% de forme E. - 22- Rendement: 92% Point de fusion: 198 C (mélange 70%Z, 30%E) Infra rouge v cm1 (KBr): 1635 (C=N) Le 3-néthyt 8-hydroxyimino thiéno [2,3d ro1,2-a]pyrrole peut être obtenu sous forme disomère Z pur par recristallisation du mélange d'isomère Z et E dans I'acétonitrile. Rendement: 33% Point de fusion: 204 C (isomère Z pur) RMN1H (DMS0d6) 34, on obtient les composés des preparations 37 à 41. N -OH R N Préparation R6 R5 Point de Rd t Sovt fuson ecdammmm -37 H 210 C 82% Acétonil % Z % Z 38 c - H 1 88 c 76 %.aU:Ii 20% 39 H 210 C 80 % Ac 70%Z %E H F - 228 C 72 % Acétoniile 100 % Z 41 H 226c 70 % Acétoniile 100%Z -23- Préparaio 42: 7-chloro pyrilo [1,2-a indoi-9-one Une solution de 8,5 g (30,9 mmol) de N-[5-chloro 2-(pyrrol-1-yl) bernzoyl pyrrolidne (p1rparaion 23) dans 70 ml de POCl3 est chauffée à 100'C pendant 35 minutes. Après refrodlssement le précipité formé est isolé par filtaton, lavé avec de réther de pétrole pour éliminer rexcès de POCl3, puis redissous dans 30 ml d'eau. La solution aqueuse est alcalinisée avec de la soude à 10% goutte à goutte et le précipité formé fitré et extrait par 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à reau, séchée sur MgS04, décolorée au charbon animal et concentrée sous pression réduite pour fournir 1,76 g du produit du titre. Rendement: 27 % Point de fusion: 920C Infra rouge v cm1l(KBr): 3090 (CH), 1675 (C--O) 4 3 a X 2 oc RMN 8(ppm) (DMSO d6): 6,33 doublet de doublet (1H,H2); 6,80 doublet de doublet (1H, H1); 7,53- 7,47-7,40 multiplet (4H, H3, H5, H6, H8) Préaration 43: 7-méhyl pyrrolob[1,2-a]indol-9-one. Ajouter à 0 C 1,36 ml (14,9 mmol) d'oxychlorure de phosphore à 1,14 mol (14,9mmol) de diméthylformamide puis additionner une solution de 3 g (14, 9 mmol) crd'acide 5-méthy 2-pyrrl-1-yl benzoique (préparation 25) dans 30 ml de DMF. Après une nuit d'agitation à température ambiante, hydrolyser le milieu réactionnel en le versant sur ml d'eau, extraire avec 200 ml d'éther éthylique et laver la phase éthérée successivement avec de l'eau, une solution aqueuse saturée en bicarbonate puis avec de reau. Après séchage sur MgSO4 et décoloration sur charbon animal, la phase éthérée est mise à sec pour fournir le composé du titre. Rendement 35% Point de fusion: 85 C Infra rouge v cm'1(KBr): 1670 (C--O) Préoarations 44 et 45 En procédant de la même façon que pour la préparation 43 on obtient: -24- PrÉpawâwin 44: pyrrolo [1,2-a] indoi-9one Rendement: 50% Point de fusion: 126 C Infra rouge v cm1 (KBr): 1670 (C-=O) P-Epa-am.n 45: 6choro pyrrolo [1,2-a]indol-9-one Rendement: 35 % Point de fusion: 181 C Infra rouge v cm'1(KBr): 1670 (C-- O) Pration 46: 7-chloro 9-hydroxyimirno pyrrolo [1,2-a]indole Ajouter 3,9 g (56,1 mmol) de chlorhydrate d'hydroxylamine à une solution de 4,6 g (22,6 mmol) de 7- chloro pyrrob[1,2-a] indol-9-one dans 80 ml de pyridine puis chauffer le milieu réactionnel au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, la pyridine est éliminée sous pression réduite et le résidu repris dans reau et extrait par 300 ml d'éther éthylique. La phase éthérée est lavée avec 100 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N, puis avec de reau, séchée sur MgSO4, décolorée au charbon animal puis concentré sous pression réduite pourfourrir4,18g du produit du titre. Rendement: 84,6 % Point de fusion: 21 1 C Infra rouge v cm-1 (KBr): 3180, 3060, 2880, 1490 N N %, OH RMN 8(ppm) (DMSO d6): 6,40 doublet de doublet (1H, H2); 6,70 doublet de doublet (1H, H1); 7,65- 7,55 multiplet (4H, H3, C6H3); 12,27 singulet (1H, OH) Pr=oaraions 47 à 49 En procédant comme pour la préparation 46 mais en partant des composés des préparations 43, 44 et 45, on obtient les composés des préparations 47, 48 et 49 -25- R N N OH Prépration R5 R6 Point de Rendmnent l Pmm) m11mdS) _--.1_ __)(fuDion_ 47 H CH3 18rc 77% 2,35(s,3H); 6,33 (ddlH) 6,65(dd,1H); 7,43-7,25 (m,4H) 11,.43 (s.OH) 48 H H 1860c 80% 6,35 (dd.1H); 6,65 (dd. 1H) 7,50-7,23- 7,13(m,5H); 11,97 (m lH) 49 Ci H 195 c 84% 6,38 (dd,lH); 6,67(dd,1H) 7,17(dd,1H); 7,57 (m, 2H) 7,77 (d,lH); 12,10 (s, 1H) P[Éparaon 50: 1,2-dinéithyl-8H-thieno [3,2-dlpyrrolo(1,2- apyrroi-8one Une solution de 7,6 g de N-[4,5-diréthyl 2-(pyrrol-1- yl)thphenycarbony yrroldne (préparation 20) dans 50 cm3 de POCI3 est chauffée à 100 c pendant 35 minutes. Après refroidissement, le précipité formé est isolé par filtration, lavé avec de réther de pétrole pour éliminer l'excès de POCI3 puis redissous dans 25 ml d'eau. La solution acqueuse est alcalinisée avec de la soude à 10% et le précipité formé filtré et extrait par ml d'acétate d'céthyle. La phase organique est lavée à reau, séchée sur MgSO4, décolorée au charbon animal et concentrée sous pression réduite pour foumrnir 2,8 g du produit du titre. Rendement: 49,7 % Point de fusion: 95 c (décomposition) Infra rouge v cm1 (KBr): 1670 (C=O) 2 4N 6 i 7 O RMN 1H:(ppm) (DMS0 d6): 2,03 singulet (3H, CH3 1); 2.20 singulet (3H, CH3 2), 6,05 doublet de doublet (1H, H6); 6,93 doublet de doublet (1H, H47); 7,20 doublet de doublet (1H, H5) -26- Pr 51g: 8thiéno[3,2-d]pyrrolo(1,2-a]pyrroil-8-one En procédant comme pour la préparation 50 mais en utilisant la N-[2(pyrrol-1-y ophen-3- carbonylpyrrolidine (préparation 21) on obtient le composé du titre. Ptigon. 52: 1,2-dimétrhyl 8-hydroxyimrino thiéno[3,2-]pyrmro[1,2a]pyrrole En procédant comrnme pour la préparation 46 mais en partant de la 1,2- dim3éno3,2- * d]pyrrolo(1,2-a]py ol-8-oe (préparation 50) on obtient le comnposé du titre. Rendement: 83 % Point de fusion: d iton à partir de 180 c CH3 S CH1 7- NOH RMN 1H 6(ppm) (DMS0 d6): 2,17 singulet (3H, CH3 1); 2,30 singulet (3H, CH3 2), 6,13 doublet de doublet (1H, H6); 6,53 doublet de doublet (1H, H7); 7,15 doublet de doublet (1H, H5) Praraftion 53: 8- hydroxyimino thiéno[3,2-dpyrrolo[1,2-apyrrole En procédant comme pour la préparation 52 mais en partant de la -8Hthino[2,3-bpyrrolo[2,1- e]pyrrole-8-one (préparation 51) on obtient le composé du titre Rendement 90 % Point de fusion: 250 c isomère E c isomère Z Infra rouge v cm' l(KBr): 1635 (C=N) s 2 6 N OH RMN1H 6 (ppm) (DMSO d6) Isomère E 6,15 (1H, H6), 6,60 (1H, H7) 7,03 (2H, H1, H2) 7,27 (1H, H5) Isomère Z 6,12 (1H, H6); 6,37 (1H, H7); 7,05 (1H, H2); 7,21 (1H, H1) 7,26 (1H, H5) -27- EXEMPLE 1: 8- 4(34propymino 2-hydroxynpropl--y-oxy)imino] th..wo[32 1 111-2- ayrrole OH 'ICH ""=0--CH2--CH- C1-2- NH- CH>ecH. N"' CH3 N 7 6 Stade A: 8-(2,3exy prl-yt)oxy ino thiéno]2,d 'yokZ 1-a> yrrokeZ Ajouter 0,8 g d'hydrure de sodium à une solution de 4 g (0,021 mole) de 8-hydroxyiminothiéno [2,3- d] pyrrob[1,2-apyrole dans 50 mi de toluène et 10 mi de diméthorrnaride. Attendre 15 minutes puis ajouter 2,85 g (0,021 mole) d'épibromhydrine. Après 7 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est versé dans 200 ml d'eau, décanté, séché puis mis à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est recristallisé dans le cyclohexane pour donner 'isomère Z Rendement: 35 % Point de fusion: 1000c Infra rouge v cm-1 (KBr):1600-(C=N) Stade B: 8-[3-isopropylarmino 2-hydroxy prop- 1-yloxy)irnothiéno[2,3-dryrrolo1,2-apyrroe 2 g de 8-[(2,3-époxy prop-1yl)oxyimino]thiéno [2,3-dipyrrolo [1,2-alpyrrole (Z) sont additionnés à 5 ml d'une solution aqueuse d'isopropylamine puis agités 10 heures à température ambiante. Après hydrolyse et extraction à l'éther éthylique, l'huile résiduelle obtenue est dissoute dans 30 ml d'isopropanol à 40 c. Apres addition d'1 équivalent d'acide oxalique, le précipité formé est essoré, lavé à l'éther et recristallisé dans un mélange isopropanol, propanol (60,40) Rendement: 65% (oxalate) Point de fusion: oxalate 196 c (mélange 50/50 Z/E) Infra rouge vcm-1 (KBr): oxalate 3120-2600 (NH2+), 1700 (C-- O) EXEMPLE 2: 8-(3-cycloheptylino 2-hydroxy prop-1-yloxy)imino"ié 2dpyo [1,2-.]pyrrole En procédant comme pour r'exemple 1 mais en remplaçant dans le stade B risopropylamine par la cyloheptylaine on obtient le composé du titre Rendement: 51% Point de fusion: base 1 1 8 c: (mélange 50/50 Z/E) oxalate 186 c: (mélange 50/50 Z/E) -28 - EXEMPLE 3: 8- 'dy.o [1,2-eymy (Z) A 6,99 g de carbonate de sodium dans 200 ml d'acétone anhydre sont ajoutés 1,32 g d'eau puis 3,91 g de chlorhydrate de 1-chloro 2-(N,N-diméthylamino)éthane et 5 g de 8-hydroxyino 3-méyl th'iéno[2,3-yolo12-a]pyrrole (Z) (préparation 36). Le milieu réactionnel est porté au reflux 40 heures puis racétone éliminée, le résidu repris par 100 ml d'eau puis extrait par 200 ml d'éther éthylique. La phase éthérée est lavée à reau, décantée puis séchée sur sulfate de magnésium puis mis à sec pour donner le produit du titre sous forme d'huile. Rendement: 77% Pràgaration du sel d'oxalate 4,9 g de rhuile précédemment obtenue sont dissous dans 50 ml d'isopropanol à 40 c puis on additionne 1,68 g d'acide oxalique et ron porte à reflux pendant 30 minutes. Apres refroidissement le précipité est isolé par filtration, lavé à réther éthylique puis séché pour donner le produit du titre sous formne d'oxalate. Rendement: 68% Point de fusion: 200 c Infra rouge v cm-1 (KBr): 3006, 2700,2540,2500, 1725, 1610 CH3N -CH-CH2--O CH3 N I 7 6 RMN 8(ppm) (DMSO d6): 2,36 singulet (3H, CH3); 2,80 singulet (6H, 2xCH3); 3,43, multiplet (2H, CH2); 4,60 multiplet (2H, CH2); 6,20 doublet dédoublé (1H, H6); 6,53 doublet dédoublé (1H, H7); 7,30 doublet dédoublé (1H, H5); 7,56 singulet (1H, H2); 10,40 singulet (1H NHO) En partant de 8-hydroxyirnino thiéno(2,3-dyrmio1,2-a]pyrrole sous forme d'un mélange 70% Z/30%E on obtient le composé du titre sous forme d'un mélange d'isomère en proportions équivalentes aux proportions de départ. EXEMPLES 4 à 38: En procédant de la même façon que pour l'exemple 3 mais en utilisant ramiohalogénoakyle et le 8- hydroxyimino thiéno[2,3-dpyrrolo1,2-a]pyrrole approprié, on obtient les composés des exemples suivants: -29- S N-0-R3 \ -e Exemple R6 R5 R3 Sm e "Wmlàd.ntIn.klt de Fusion *. roug 4 H H o-(Qcel-a.'ct 60% ZVE 16ec 163o0(CGN> C. aemo (acéb.) 2480, 26M0 M+) H H -Ct--cH--.N"' Hi 50% ZAE 142C 1600 (CNd) CH, CH, 9..10 (acibonM) 2500.600 (M+) 6 H H -(CH,)-N' CH. naate 20% Z/E 13ec 1D (C=N) CH, 6( --N' Ic>mhnnante35 % Z/E cC 1620 (C-N) C,H, 9Wo (AC(maeEhi 2600 (MNH+) 9 H H o-xelatie nd 60% Z 1E 160c 1630 (C-N) 9Yto (acéobntir) 260O NH+) H H - sHA- N3 ooa-eI 40% ZAE 18wc 16o (C=N 9Y1O (acéxntMe) 2660(NH+) 11 H H -e N oxoate 35 % ZE 201-c 1610 (C=N) - 8020 (a-) 2680 mi+) 12 H H -() N olate 55% Z/E 181tc 1600 -N'fnae 0% Z 8e1c 1600 (C=N) CH, (ac:onbe) 2500.s0 (NH+) H CH3 -_(ay-N'cM fum hnnanne60% VIE 130c 1610 (C=N) cHî, 80 (acétx*) 25o,266 (NH+) 16 H CH3 - N. CA nmCH;-nrate60 % Z 200c 1600 (C-N) (acéonMe) 25002640 (NH+) -30- 17 H CF3 cxawa 52% Z 190c 1610O(C-N) (_e) 2500,2M NH+) 18 H CH3 -fH-N3 Oiiab 50 % Z/E 14rc 1620 (C d) 8o/20 (aeb>n) 2s)2 0 4NH+) 19 H CH3 -(CH,);-. fnubmram 39% Z 16rc 1600 (CN -, __ 250026 00.+) H CH3 -(CH 4 xnra funate30% Z 190crc 1630F(C.N CH, (acbkft) 2500,260 (M+) 21 H 3 H oxalate 12% Z/E 1232rc 120(CN) 71 6(y40 (:___m 2500o2 (M-k) Ca, 22 H CH3 Qoa"B 58% Z 166c 1610 (C-N o.2-o (NH+) 23 H C-- i C.coxalte 66 % Z 147'c 1610 (C-N> CH, C, 2500.0 (NH+) 24 > H H-(Ic o-NxH axawe45 % Z/E 201c 1600o (C.M H - CH, 820 (acékmme) 2500;640 (NH+) 26 H -c oX--N3 ouate 55% ZE 3wc M600 (c.Ni 8oC20 (aconeéi) 252020 (NH+) 27 H-S, oxalate 35% ZE 210rc 1630 (C=N N 70730 (a:r,*Ue) 2500.O0M (NH+) CH, 28 0 > H -(CI %)-N' Co atwe_ 50% ZIE 191-c 1600(CN) c 640 (acMéoniMe) 2540.20 (NH+) cli 29 oH _(C,_-NMCoXlate 15 % Z 9crc 1600 (C-) -moHd 'N (250,20O pMH+) H (CHNC,2H oe 65% Z/IE 180c 1600o (C-N 6o/40 (acéobne) 25002640 (N+) CA 31 3 H -c2>-N3 oxab=a 45% Z/E 198c 1610 (C-i 69Y0 (acWbik) 250 (N+) 32 o.H o,- uate 45 % ZE 189c t00o(C-) oO (acén) 250 40M NH4+) 33 3 H --(c>,%-O oxate 55% Z/E lW9c 1615 (C-) H, 50o5o (acébni) 2500. 220 (N) H3% 34 3 H C-(c*i,-NOXlio;M60% Z/E 212'c 1600 (C-il 6940 (a:céoare) 2S402700 (NH+) -31 - H -oQît-N ' es czawe40% Z/E 165C 1630 (C44 CH, V50 éa 27W0,2640(NF,) -A- (-- I 36 H a -N c Om, axm 30% ZE 180c 16DI (C. CM 50 (--é-O) 2700,250 (II) 37 H Moei -C,-N'o 48% Z/E 170hc 1610 CF% 5OS (ai) 270025 00 (M4.) 38 H,- aae 50% VIE 2Ec 1 hydroxyimino thiéno [2,3-d>ynob [1,2-a]pyrrole (Z) (préparation 36) dans 50 mi de benzène. Après 1 heure de chauffage à reflux, ajouter 1,15 g (4,89 mmole) de chlorhydrate de N,N-dirnédhy 3- chloro 3-phényl propylamine et maintenir le reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, le précipité est filtré et le filtrat concentré sous pression réduite puis extrait à I'éther éthylique. Après lavage à reau et séchage, la phase organique est mise à sec pour fournir le composé du litre sous forme de base qui est ensuite salifiée dans l'isopropanol par de l'acide oxalique. Rendement: 6 % Point de fusion: (oxalate): 210 c (décomposition) Infra rouge v cm-1 (KBr) (oxalate):1710 (C--O) CH31 N-CH2-CH2-CH-O CH3/, CH3 S N \,S HO -c-c-oH Il Il CH33 4N 7 0 6 -32- RMN 1H 6 (ppm) (DMSO d6) 6: 2,33 multiplet (5H, CH2 et CH3); 2,70 singulet (6H, N(CH3)2); 3,00 triplet (2H, CH2-N); 5,30 multiplet (3H, CH, OH, NH+); 6,10 doublet de doublet (1H,. H6); 6,40 doublet de doublet (1H, H7); 7,30 multiplet (6H, H9 et C6H5); 7,50 singulet (1H, H2) Méthode B: Porter au reflux 26 heures 1 g de 3-méthyl 8-hydroxyirnino thiéno [2,3-dbyrrolo[1,2-abTyrrole (Z), 1,15 g de chlorhydrate de N,N- diméthyl 3-chloro 3-phenyl propylamine et 0,8 g d'hydroxyde de sodium dans ml de méthanol. Après refroidissement et élimination du méthanol sous pression réduite, le résidu est extrait à rléher éthylique puis traité conmme pour la méthode A. Rendement: 15 % EXEMPLE 40: 3- hyl 8-(2- mminoéthyloxy)imino] thinm [2,-dyrrolo1,2-ma]prole glacial et 1,6 ml de pyridine à une suspension de 1,43 g de 3-méI8th'no[2,3-d]yrro1,2- a]pyrrol-2-one (préparation 29) dans 70 mi d'éthanol. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 3 heures puis l'éthanoi est éliminé sous pression réduite et le résidu extrait par 100 ml d'éther éthylique. Après lavage à reau, séchage, mise à sec et réempatage dans un mélange éther éthylique/éther de pétrole 1/1, on obtient le produit du titre sous forme d'une poudre. Rendement: 23 % Point de fusion: 92 c Infra rouge vcm-1 (KBr): 2950, 2900, 1490 Stade B: 3-rnéthyl 8-[(2-phtalimidoéhyloxy)imninol thieno[2,3dlpyrrolo[ 1,2-a]pyrrole (Z) Ajouter 0,98 g de phtalimidure de potassium à une solution de 1,64 g de 8-[(2-bromo éthyloxy)imino] thiéno[2,3d]pyrrolo[1,2-a]pyrrole (Z) dans 30 ml de DMF, puis chauffer le mélange au reflux pendant 2 heures. Apres refroidissement, le milieu reactionnel est versé sur 200 mi d'eau puis extrait par 300 ml d'racéate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4, décolorée au charbon animal puis concentrée et le résidu repris par un minimum crd'éther éthylique puis filtré et séché. Rendement: 55 % Point de fusion: 157"c (acétonitrileisopropanol 8/2) -33Infra rouge v cm'1 (KBr): 1710 (C--O) Stade C: 3-méthyl 8-[(2-arruno éthyloxy)imino] th'mno(2,3-d]pyrroM 2-akyrrole (Z) Ajouter 0,3 mi (6,1 mmol) d'hydrate d'hydrazine à une solution de 0,85 g (2,2 mmol) de 3-méthyl 8-[(2- phtalimidoéthyloxy)imino] th'éno(2,3-dlpyrrolob[1,2-a]yrrole (Z) dans 50 mi d'un mélange éhanomVsopropanol (1/1). Le milieu réactionnel est porté au reflux. Après 30 minutes de reflux, ajouter 0,3 mi dthydrate d'hydrazine et reporter 90 minutes au reflux. Rajouter 0,5 ml d'hydrate d'hydrazine pendant les 90 minutes de reflux. Après refroidissement du milieu réactionnel, le précipité formé est éliminé par filtration et le filtrat :t concentré sous pression réduite. Le résidu est extrait à réther éthylique et la phase éthéée lavée à reau, séchée sur MgSO4, traitée au charbon animal et concentrée pour foumir 200 mg du produit du titre sous forme d'huile (base). PrÉoration du sel d'oxalate: Reprendre rhuile précédemment obtenue dans 40 ml d'isopropanol puis ajouter 90 mg d'acide oxalique et chauffer à reflux pendant 15 minutes. Après refroidissement, isoler le précipité formé par filtration, et le laver avec de risopropanol puis de réther éthylique anhydre. Rendement: 18% Point de fusion (oxalate): 2000c d=décomposition (acétonitrile) Infra rouge v cm'1 (KBr): 1720 cm'1 (C=O) H2N-CH2-CH1'O _$ N HO -C-C-OH Il Il CH33 NNO c RMN 1H 8 (ppm) (DMSO d6): 2,37 singulet (3H, CH3); 3,20 triplet (2H, CH2N); 4,37 triplet(2HO- CH2); 6,20 multiplet (5H, H6. NH3+ et OH); 6,50 doublet de doublet (1 H, H7); 7,23 doublet de doublet (1H, H9); 7,50 singulet (1H. H2). EXEMPLE 41: 3-niéthyl 8- Additionner successivement I g (3,2 mmole) de 3-méthyl 8-[(2-bromo éthyloxy)imino] thiéno [2,3- d]pyrrolo [1,2-a] pyrrole (Z), 0,53 g (3,8 mmole) de carbonate de potassium et 0,51 g (4,8 mmole) de benzylamine dans 20 ml de N,N-diméthyd formamide. -34- Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 3 heures puis après Iwod isu versé sur 100 ml dcreau et extrait à réther éthylique. La phase éthérée est lavée à reau, séchée sur MgSO4, décolorée au charbon animal puis concentrée sous pression réduite pour fournir 0,7 g du pmduit du titre sous forme crhuile (base). P'rea5bo du sel croxalate Reprendre rhuile précédemment obtenue dans 80 ml crd'isopropanol puis ajouter 0,2 g d'acide oxalique et porter le milieu réactionnel au reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement isoler le précipité formé par filtration et le laver avec de l'isopropanol puis de réther éthylique anhydre. Rendement: 25 % Point de fusion (oxalate): 190 C décomposition (acétonitrile) Infra-rouge v cm'1 (KBr): 1715 (C=O) S N CH3N9 RMN ô (ppm) (DMSO d6); 2,43 singulet (3H, CH3); 3,47 triplet (2H, CH_2 NH); 4,30 singulet (2H, C5-I[); 4,60 triplet (2H, OCH2); 6,27 doublet de doublet (1H, 1-16); 6,57 doublet de doublet (1H, H7); 6, 77 multiplet (3H, NH2+, OH); 7,30 doublet de doublet (1H, H5); 7,47 multiplet (6H, H2, C6H5) EXEMPLE 42: 8-(N,N-dmétylmino)éthyloxy]imino} thimno [3,2-d] pyrrolo [1,2-.] pylrrle (Z) En procédant comme pour rexemple 3 rnais en remplaçant le 8-hydroxyimino 3-méthyl thiéno [2,3-d pyrrolo [1,2-a] pyrrole (Z) par le 8-hydroxyimino thiéno [3,2-dl pyrrolo [1,2-a] pyrrole (préparation 53) on obtient le composé du titre sous forme d'oxalate avec un rendement de 70 %. Point de fusion (oxalate): > 260 C décomposition (acétonitrile) Infrarouge vcm1 (KBr) (oxalate): 1725 (C=O), 1635 (C=N), 1500, 1090, 960,900, 835 -35- N-CH3I CH.2O C ' t J N HO -C-C-OH 2 S 0N \ s 4 O RMN ô (ppm) (DMSO d6): 2,75 singulet (6H, 2xCH3); 3,4 multiplet (2H, CH2); 4,6 mulliplet (2H, CH2); 6,12 doublet de doublet (1H, H7); 6, 35 doublet de doublet (1H, H8); 7,05 doublet (1H, H2); 7,20 doublet (1H, H1); 7,25 doublet de doublet (1H, H6) 10,4 singulet (1H, OH). EXEMPLE43: 8-J(N nétylno)éthyloxyunin l o}1,2l 3- dyrrolo [1,2-]pyrrol En procédant comme pour l'exemple 42 mais en partant du 1,2-dimhyl 8hydroxyirnno thië"3,2- dlipyrrolo[1,2-aJpynole (préparation 52) on obtient le composé du titre sous forme d'oxalate avec un rendement de 38% Point de fusion (oxalate): 176 c (acétonitrile) Infra-rouge v cm'1 (KBr) 3380, 1710 C,O- CH2-CH2--NcH 3 C CH N CH3 3 3 CH 3 S 4 N7 a RMN 1H 6 (ppm) (DMSO d6): 2,13 singulet (3H,CH3 1); 2,30 singulet (3H, CH3 2); 2,77 singulet (6H, N(CH3)2); 3,40 triplet (2H, CH4_N); 4,53 triplet (2H, OCH2); 6,20 doublet de doublet (1H, H6); 6,40 multiplet (2H, OH, NH+); 7,67 doublet de doublet (1H, H7); 7,27 doublet de doublet (1H, H5). EXEMPLES 44 à 47 En procédant comme pour rexemple 42 on obtient: EXEMPLE 44:8-[(2-ophoino éthyloxy)iminol thilno [3,2-dpyrolo [1,2-]pyrrole EXEMPLE 45: 8-[3-(N,Ndiméthylamino)1-phényl n prop-1-yloxylmino} ',x,[3,2-dbyrrolo [1,2-e]pyrrole EXEMPLE 46: 8-[(2-amino éhyloxy)imino] thiéno [3, 2-d]pynolo [1,2-apyrrole EXEMPLE 47: 1,2-dinéhyl 8-(2-mino éthyloxy)imino] thién [3,2-dipyrrobo [1,2-e]pyn'ole -36- EXEMPLE 48: 8[(3-isopropybino 2-hydroxy n prop-1-yloxy)ino] thiéno [3-dpyrrolo [1Z1, e Proe En procédant comme pour rexemple 1, on obtient le composé du titre EXEMPLE 49: 7-choro 9-2(N néObino)éh]'xymno} p lrob[1,2-] l Additionner successivemerit 5 mi d'eau, 0,94 g (6,5 mmol) de chlorhydrate de 1-chloro 2-(N,Ndirnéthylamino)éthane et 1,19 g (5,44 mmol) de 7-chloro 9-hydroxyimino pyrrolo [1,2-a] indole (préparation 46) à une solution de 1,56 g (14,7 mmnol) de Na2CO3 dans 100 ml d'acétone, puis chauffer le milieu réactionnel à reflux pendant 36 heures. L'acétone est éliminée sous pression réduite et le résidu repris par 50 ml d'eau et extrait à réther éthylique. La phase éthérée est lavée à reau, séchée sur MgSO4, décolorée au charbon animal puis mise à sec pour donner le produit du titre sous forme d'une huile (base). Pnrparation du sel d'oxalate: L'huile précédemment obtenue est reprise par 50 ml drisopropanol puis 1 équivalent d'acide oxalique est ajouté et le milieu chauffé 15 minutes à 40 c. Après refroidisserment, le précipité formé est isolé par filtration puis séché pour foumrnir le sel d'oxalate du composé du titre. Rendement global (oxalate): 23% Point de fusion (oxalate): 176 c (acétonitrile) Infra rouge v cm-1 (KBr): 3410 (OH); 3030 (CH); 1710 (C--O) 4 3 NCH3 O-CHi-CHNSCH RMN 1 H 6 (ppm) (DMSO d6): 2,80 singulet (6H, 2 x CH3); 3,45 multiplet (2H, CH2-N); 4,62 mutiple (2H, O- CH2); 6,38 doublet de doublet (1H, H2); 6,82 doublet de doublet (1H, H1); 7,55 multiplet (4H, H3, C6H3); 10,28 (m, 2H, CO2H) EXEMPLES 50 A 57 En procédant de la même façon que pour rexemple 49 mnais en utilisant raminohalogéno alcyle et le 9- hydroxyimino pyrrolo [1,2-a] indole approprié on obbtient les composés des exemples suivants: -37- RR N N% a ai3 (m, lH),-621B..- 1H);6,63(dd,1H)7,38- 7,23(m,4H) 54 H H -.CH2N a oaae 27% 183'c 3430 (OH)2.80(s,6H);3,43( 4.60 CHS (acélrilie) 1610 (C=N)(t,2H);-,33(dd,1H);6,75(dd,1 H);7,63-7,15(m,'l) H H -C CH-N ' oxae 41% 142 c 3400 (OH)1,37(d. 3HIM2,78(".);3,75- -013CH-1_ ZN:H CH3 (acébor*e) 1610 (C--N)3.5(_m,1H);,455(,S542 (m2.-6, 784.37(m.) 7.58-7,15(mn5") 1CH3 56 H H N oxae 28 % 157rc 3410 (OH)3,28-1.90(m,toH)31 - CH2--, (acénilfr) 1620 (C=) (t,2H);4,17(7mJ6 6,33(dd,1H>)6,73dd,1H) 7,53-7, 10(mH) 57 a H -CH2o-CH-N H U2 xaale 46% 16oec 3420 (OH)1,33(d,3H);2,77(sH; 3.73 IH3 0C.1 H20 (acé:r*l) 1600 (C=N)3,27(m,1H);453(n;640 (dd, lH);,78(ddtl);7, (mn3H);78-7,53(m2 7,77(d, 1H) -38- EXEMPLE 58: 6-chloro 9-{[3.N,N-dhl)l-phényl nprop-1-yloxy] nko}r pyolo [1,2- a] bkmdl En procédant comme pour rexemple 39 mais en rermplaçant le 3-mé 8-hydroxyino iéno(2,3-d] pyrrolo[1,2-a]pyrrole (Z) par le 6-chioro 9hydroxyiino pyrrolo[1,2-a]inxdole, on obtient le composé du titre dont le sel doxalate est préparé avec un rendement global de 23 %. Point de fusion (oxalate): 120'c décomposition Infra rouge v cm'1 (KBr):1705 (C--O) 2 HO..C-C-c-OH 9 1 0 0 N I C -' l-CHCH2-N- C'H3 -- -- CH3 RMN 1H 8 (ppm) (DMSO d6): 2,50 triplet (2H, CH2-N); 2,73 singulet (6H, N(CH3)2); 3,13 quadruplet (2H, CH2); 5,07 multiplet (2H, OH, NH+); 5,40 multiplet (1H, CH); 6,43 doublet de doublet (1H, H2); 7,87 doublet de doublet (1H, H1); 7,60-7,33 multiplet (8H, C6H3 et C6H5); 7,77 doublet de doublet (1 H, H3) EXEMPLE 59: 9-[(2-amino éthyloxy)imino] pyrrolo [1,2-a]indole Stade A: 9[(2-bromoéthyloxy)imino] pyrroi[1,2-a]indole En procédant comme pour le stade A de rexemple 40 mais en remplaçant la 3-mt-8H no [3,2- b]pyrrolo2,1-epyrrol-2-one par la pyrrolo1,2-a]indol-9-one, on obtient le 9-[(2-b yoxy)imino] pyrrolo[1,2-a]indole avec un rendement de 89 %. Point de fusion: 650c Stade B: 9-[(2-phtalimidoéiyloxy)imino] pyrrolo[1, 2-aindole En procédant comme pour le stade B de l'exemple 40 mais en remplaçant le 3-mèthyl 8-(2- bromoéthyloxy)imino]thiéno[3,2-bpyrrolo[2,1-e]pyrrole (Z) par le 9 -[(2bromoeyloxy)imino] -39- pyrroio[1,2-a]ndole on obtient le 9-[(2-bronoé xy)imrino]pyrroblo[1,2-a] indole on obtient le 9-[(2- phtalimido éthyloxy)mmno] pyrrolo [1,2-aindole avec un rendement de 55%. Point de fusion: 1950c Stade C: 9-{(2-arrnno éhyloxy)iilno]pyrrolo[1,2apndole En procédant cornme pour le stade C de rexemple 40 mais en rempçant le 3-nméyl 8-[(2- phtalimidé oxy)ininol thiéno[3,2b]pyrrolo[2,1-e]pyrro( par le 9-[(2-pihtarmidothyloxy)iino] pyrrolo[1,2-a]indole on obtient le produit du titre dont on prépare ensuite le sel crd'oxalate. Rendement global en oxalate: 48% Point de fusion (oxalate): 165 c décomposition (acétonitrile) Infra rouge vcm-1 (KBr) 3280, 3090, 2940, 1710, 1620 EXEMPLE 60: 9-.2.(N-ibnzylamino)éhyloxy]unino} pyrrolo[1,2-ekxindole En procédant comme pour l'exempte 41 on obtient le composé du titre sous forme de base puis après salification avec de racide oxalique sous forme d'oxalate. Rendement global en oxalate: 16 % Point de fusion (oxalate): 230 c décomposition (acétonitrile) Infra rouge v cm-1 (KBr): 3200, 2830. 1710, 1620, 1480 54 3 N -s N CH2-CHI-NH CH2 RMN 1H ô (ppm) (DMSO d6): 3,33 multiplet (2H, CHdNH); 4,20 singulet (2H, CH2-4);4,57 multiplet (2H, CH2O); 6,33 doublet de doublet (1H. H2); 6,77 doublet de doublet (1H, H1); 7,06 multiplet (2H. NH+, OH); 7,40 multiplet (10H, C6H5, H3, H5, H6, H7,H8) EXEMPLES 61 A 63 En procédant comme pour rexemple 59 on obtient: Exemple 61: 6-chloro 9[(2-minoéthyloxy)inino] pyrolo[1,2-]kindole Exemple 62: 7-chloro 9-[(2amino éthyloxy)imino] pynrrolo[1,2-]indole -40- Exemple 63: 7-méyl 9{[(2-mnno éthybxy)imno] pyrrolo[1,2-eindole Exemple 64 ià 67: En procédant commrnre pour rexemple 49 on obtient Exemple 64: 9-[(2-mop hoom éMyloxy)immno] pyrr l-1,2e]indoe Exemple 65: 9-[(2-pipidno élhybxy)immol pyrrovl,2]x>dole Exemple 66: 7-chloro 9-(N,N- dhylamino)hyloxy]imino} pyrrolo [1,2-aJldole Exemple 67: 7-méthyl 9-[3- (N,N-dmhn)2m yl nprop-1-yloxyl]nimino} pyrrolo [1,>] bhdole Exemple 68 et 69 En procédant comme pour rexemple 1 on obtient: Exemple 68: 9- [(3 olmino 2-hydroxy nprop-1-yloxy)im.o] pynol[1,2-]indole Exemple 69: 7-niéthyl 9-[(3-sopropybmino 2-hydroxy nprop-1-yloxy)hnino] py lo1,2-J indole ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION EXEMPLE A: ETUDE DE LIAISON AUX RECEPTEURS DES COMPOSES DE LINVENTION A-1: Etude de liaison des cornposés de rinvention aux récepteurs sérotoninergiques 5-HT3 La liaison des composés de l'invention aux récepteurs 5-HT3 a été déterminée pour chaque composé par la mesure du déplacement du 3H zacopride (figand spécifique des récepteurs 5-FHT3) dans des homogénats d'area postrema de rat. -41 - PROTOCOLE: Des aliquotes (50-100 pi) d'une suspension membranaire (2,5-5,0 mg de protéines/cm3) sont mises à incuber pendant 30 min à 25 c dans un tampon Tris-HaCI, 25 mM, p.H. 7.4, en présence de 0,3-0,4 nM de 3H zacopride (83 ci/mmol) (volume total: 0,5 cm3). L'incubation est arrêtée par filation des échantillons au travers de filtres Whatman GF/B qui sont ensuite lavés et séchés. La radioactivité retenue sur les filtres est finalement comptée par spectrométrie en milieu liquide (Aquasol). La liaison non spécifique est estimée dans les mêmes conditions à partir crd'échantillons contenant en plus 1 IMl d'ondarnse (antagoniste 5-HT3). Les courbes de déplacement obtenues en ajoutant des ncenations croissantes drun composé à tester dans le milieu crd'incubation sont analysées pour déterminer raffinité des composés à tester pour les récepteurs 5HT3. A-2: Etude de la liaison des composés de l'invention au site de recapture de la sérotonine ainsi qu'aux récepteurs sérotoninergiques 5- HT1, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1 D, 5-HT2, 5-HT2c, 5HT4 La liaison des composés de r'invention est mesurée, selon les méthodes conventionelles. - pour le site de recapture de la sérotonine par le déplacement de 31-paroxétine dans le cerveau de rat dont on a enlevé le cervelet, - pour les récepteurs 5-HT1 par le déplacement de 5-OH tryptamine dans le cortex frontal et le striatum de porc, - pour les récepteurs 5-HT1A, par le déplacement de 8-OH-DPAT dans des homogénats d'hippocampe de rat, - pour les récepteurs 5-HT1B, par le déplacement de 5-hydroxytyptamine des homnogénats de cortex, striatum, et globus pallidus de rat, - pour les récepteurs 5-HT1D, par le déplacement de 5- OH-tryptarnine dans des homogénats de cortex, de striatum et de globus pallidus du rat, - pour les récepteurs 5-HT2, par le déplacement craminoiodo kétansérine dans des ho énats de cortex frontal de rat, - pour les récepteurs 5-HT2C, par le déplacement de Nbty mésulergine dans des ho énats de cortex frontal et d'hippocampe de rat, - pour les récepteurs 5-HT4 par le déplacement de GR 113808 dans le striatum ou rhippocampe de cobaye. CONCLUSION Il apparaît que les composés de rinvention possèdent une très forte affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT3 et/ou 5HT2C ainsi que pour les sites de recapture de la sérotonine. -42- Cette forte affinité se double d'une haute sélectivité par rapport aux autres récepteurs sérotoninergiques. EXEMPLE B: ETUDE DE L'ACTVITE ANXIOLYTIQUE - TEST DIT DES CAGES CLAIRE/OBSCURE CHEZ LA SOURIS Les effets anxiolytiques des composés de rinvention ont été étudiés selon le test dit des cages claires/obscures chez la souris (Crawley et al. (1981), Pharmacol. Biochem. Behav. 15 pp 695-699) PROTOCOLE Il s'agit de deux cages de taille égale (20x20x14 cm) en PVC. L'une est fortement éclairée par une lampe de 100 W (lumière froide), rautre est obscurcie. Les deux cages sont séparées rune de rautre au moyen d'un petit tunnel opaque (5x7 cm). Les souris sont individuellement introduites au niveau du tunnel et, dès qu'elles ont pénétré pour la première fois dans la cage obscure, on enregistre, au moyen de claviers reliés à un oridinateur, durant 5 minutes, le temps passé par les animaux dans la cage éclairée ainsi que le nombre des transitions entre la cage obscure et la cage éclairée. Chaque groupe expérimental comprend au minimum 15 animaux. RESULTATS Les composés de rinvention administrés par voie intrapéritonéale entraînent par rapport au témoin une augmentation du temps passé par la souris dans la cage éclairée ainsi qu'une augmentation du nombre de transitions entre la cage obscure et la cage éclairée. Cette augmentation significative des deux paramètres étudiés montre la remarquable activité anxiolytique des composés de l'invention. EXEMPLE C: ETUDE DE L'ACTIVITE ANTIDEPRESSIVE TEST DIT DE LA NAGE FORCEE CHEZ LA SOURIS. Les effets antidépresseurs des composés de rinvention ont été étudiés selon le test de la nage forcée chez la souris. (Behavioural despair in mice: a primary screening test for antidepressants Porsolt R.D. et al Arch. Int. Pharmacodyn. (1977) 229 pp 327-336). BPROTOQCOLE Les animaux sont placés pendant 6 minutes dans un cylindre contenant de reau, et duquel i ne peuvent pas s'échapper. -43- La durée dirnmobiité des animaux est mesurée pendant les 4 dernières minutes du test. Les composés à tester sont administrés en une seule prise avant le test (rimipramine étnt utilséen tant que composé de référence). RESULTATS Limmobilité de la souris dans reau reflète un état dépressif dû à la situation dans laquelle ele se trouve (situation d'aversion qu'elle ne peut changer). Les composés de lInvention diminuent très significativement par rapport aux témoins la durée d'immobilité des animaux ce qui, dans ce test, est révélateur de propriétés antidépressives. IEXEMPE D: COMPRIMES DOSES A 5 MG D'OXALATE DE 3-METHYL S- DIMETHYLAMINO)ETHYLOXYIIMINO) THENO [3,2-b]PYRROLO [1,2-a] PYRROLE Formule de préparation pour 1000 comprimés oxalate de 3-méthyl 8-{[2-(N, N-dmhl ino)éthyloxyl imino} thi'no[2,3-d1fynrolob[1,2-a]pyrrole (Z)...... .....................................................................5 g Amidon de mais..............................7..................DTD: ..................................................................... 70 g Amidon de blé........................................................ .DTD: ................................................................70 g Lactose................................................................... .DTD: .............................................................300 g Stéarate de magnésium..................................................... .DTD: .....................................................1 g Silice.......... DTD: ......................................................................... DTD: ......................................................S g Hydroxypropyl cellulose................................................... .DTD: ........................................................2 g -44-..DTD: REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale ( I): A I N"O-(CH2)x --CH-(CH2)y-N R. R2 dans laquelle * R1 représente un hydrogène ou groupement choisi parmi: alkyle - akényb - cycoalkyle - cycloalkylalkyle dont la chaîne alkyle linéaire ou ranmifiée comporte de 1 à 4 atomes de carbone - hydroxy alkoxy - phenyle éventuellement substitué - phénylaikyle éventuellement substitué dont la chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comporte de 1 à 4 atomes de carbone - phénoxy éventuel ent substitué - phénylalkoxy éventuellement substitué dont la chaine alkyle linéaire ou ramifiée comporte de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R1 forme avec R2 et la chaîne -CH - (CH2)9-N qui les porte un système cyclique azoté comportant de 5 à 8 sommets. * R2 et R3 représentent chacun indépendamment run de l'autre un groupement choisi parmi: - hydrogène - alkyle -45- - alcényle - cydoakye cyioalkylakyle dont la chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comporte de 1 à 4 atomes de carbone - phényle éventuellement substitué - phényalkyle éventuellement substitué dont la chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comporte de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un système héocyie choisi pami: N ou -N Y' avec: m nombre entier pouvant prendre les valeurs 0,1,2,3,4 n nombre entier pouvant prendre les valeurs 0,1, 2 Y' représentant un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupement N-R4 R4 représentant un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi: - alkyle - -(CH2)ophényle éventuellement substitué avec a nombre entier pouvant prendre les valeurs 0,1,2,3,4. * x et y sont des nombres entiers identiques ou différents pouvant prendre chacun imdpendamment l'un de l'autre les valeurs 0,1,2, 3,4, * A représente: * soit un groupement de formule (a): Rs (a) R6e S et forme avec le système hétérocyclique qui le porte un thiéno [2,3- dpyrrolo [1,2-a] pyrrole de formule générale (l.) -46- R; s- R6 S,R3 N'wO-(CH2)x- CH- (CH2)- N R. R2 dans laquelle R1, R2, R3, x, y sont les que définis précédemment et R5 et R6, klentiques ou cdifférents représentent indépendamment run de l'autre un groupement choisi parmi - hydrogène - alcyte - hydroxy - alkoxy halogène - trifluoromthryle - alkoxycarbony - -(CH2)p- phényle éventuellement substitué avec p nombre entier pouvant prendre les valeurs 0,1,2,3,4. - --(CH2)p-phényle éventuellement substitué avec p' nornbre entier pouvant prendre les valeurs 0,1,2,3,4. * soit un groupement de formule (p): Rs SN TS ( P) R6 et forme avec le systèmrne hétérocyclique qui le porte un thiéno[3,2d] pyrrolo [1,2-a] pyrrole de formule générale (1p): R5 (S R6 R3 NN- O-(CH2)x- CH- (CH2)' N R1 R2 dans laquelle R1,R2,R3,R5,R6, x et y sont tels que définis prcdmment, * soit un groupement de formule (7): -47- R5 et forme avec le système hétérocyclique qui le porte un pyrrolo [1,2-a]indole de formule générale (1y): R5 N R6 i 9(l N*O-(CH2)X- CH- (CH2)y-N R1 dans laquelle R1, R2, R3, R5, R6, x et y sont tels que définis précédemment, - leurs isomères acis ou trans au niveau de l'éther d'oxime, - leur énantiornres ou diastérécisornères, - leurs sels d'addition et/ou hydrates à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, étant entendu que, sauf précision contraire - les termes alkyle','alkoxy représentent des groupements linéaires ou ramifiés possédant de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme 'alcényl' représente un groupement carboné insaturé linéaire ou rarmifié possédant de 2 à 6 atomes de carbone, - le terme 'cycloalkyle' représente un système carboné cyclique comportant de 3 à 8 sommets, - les expressions 'phényle éventuellement substitué', 'phé ventuelleent siubsié, 'phénylalkyle éventuellement substitué' '(CH2)a-phényle éventuellement substitué, '-(CH2)p- phényle éventuellement substitué', '-O-(CH2)p'-phényle éventuellement subsitué' et phenylalkoxy éventuellement substitué' signifient que le phényle peut être éventuellemt substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi alkyle, alcoxy, hydroxy, halogène, trifluorométhyle, nitrile ou nitro. 2. Composés selon la revendication 1 pour lesquels A représente un groupement de formule (a): Rs (a) R6 S -48- et forme avec le systèmrne hétéroclique qui le porte un thiéno [2,3dfpyrrolo [1,2-a] pyrrole de formule général (la): I | (la) R6 S 1R3 N'O-(CH2)x- CH- (CH2)- N Rs N R. RF dans laquelle R1, R2, R3, x, y sont tels que définis dans la revendication 1 et R5 et R6, identiques ou différents représentent indépendmment l'un de rautre un groupement choisi parmi - hydrogène - alkyle - hydroxy - alkoxy - haogène - trifluororéyle - alkoxycarbonyl - -(CH2)p- phényle éventuellement substitué avec p nombre entier pouvant prendre les valeurs 0,1,2,3,4. - -O-(CH2)p'- phényle éventuellement substitué avec p' nombre entier pouvant prendre les valeurs 0,1,2.3,4. - leurs isomères cis ou trans au niveau de l'éther d'oxime, - leur énantiomères ou diastéréoisomeres, - leurs sels d'addition et/ou hydrates à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, étant entendu que, sauf precision contraire - les termes 'alkyle', alkoxy représentent des groupements linéaires ou ramifiés possédant de 1 à 6 atomnes de carbone, - les expressions '-(CH2)p-phényle éventuellement substitué' et *'-O-(CH2)p-phényle éventuellement substitué', signifient que le phényle peut étre éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi alkyle, alkoxy, hydroxy, halogène, trifluororéthyle, nitrile ou nitro. 3. Composés selon la revendication 1 pour lesquels A représente un groupement de formule (): R5 S RsCS ( P) R6 - 49 - et forme avec le système hétérocyclique qui le porte un thiéno[3,2-d] pyrrolo [1,2-a] pyrrole de formule générale (iN): RS S i i (l) R A/R NO-(CH2)x- CH- (CH2)- N R. R2 dans laquelle R1, R2, R3, x, y sont tels que définis dans la revendication 1 et R5 et R6, identiques ou différents représentent indépendemment l'un de rautre un groupement choisi pamui - hydrogène - alkyle - hydroxy alkoxy - halogène - trifluorométhyle - alkoxycarbonryl - -(CH2)p- phényle éventuellement substitué avec p nombre entier pouvant prendre les valeurs 0,1,2,3,4, - -O-(CH2)p'- phényle éventuellement substitué avec p' nombre entier pouvant prendre ies valeurs 0,1,2,3,4, - leurs isomères cis ou trans au niveau de l'éther d'oxime, - leur énantiomères ou diastéréoisomères, leurs sels d'addition et/ou hydrates à un acide ou à une base pharrmaceutiquement acceptables, étant entendu que, sauf précision contraire - les termes 'alkyle", alkoxy représentent des groupements linéaires ou ramifiés possédant de 1 à 6 atomes de carbone, - les expressions -(CH2)p-phényle éventuellement substitué et -O-(CH2)p- phényl éventuellement substitué', signifient que le phényle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmrni alkyle, alkoxy, hydroxy, halogène, trifluorométhyle nitrile ou nitro. 4. Composés selon la revendication 1 pour lesquels A représente un groupement de formule (y): R5 R.- (T) -50- et forme avec le système hétérocyclique qui le porte un pyrrolo [1, 2-ajindole de formule générale (1y): R, N O--(CH2)x- CH- (CH2)- N R. R dans laquelle R1, R2, R3, x, y sont tels que définis dans la revendication 1 et R5 et R6, identiques ou différents représentent indépendemment l'un de l'autre un groupement choisi parmiri - hydrogène - alkyle - hydroxy alkoxy - haogène - trifluorométhyle - alkoxycarbony - -(CH2)p- phényle éventuellement substitué avec p nombre entier pouvant prendre les valeurs 0,1,2,3,4 - O-(CH2)p'- phényle éventuellement substitué avec p' nombre entier pouvant prendre les valeurs 0,1,2,3,4 - leurs isomères cis ou trans au niveau de l'éther d'oxime, - leur énantiomères ou diastéréoisomres, leurs sels d'addition et/ou hydrates à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, étant entendu que, sauf précision contraire - les termes "alkyle, alkoxy représentent des groupements inéaires ou ramifiés possédant de 1 à 6 atomes de carbone, - les expressions "-(CH2)p-phényle éventuellement subsfitué et "-O-(CH2)p-phénye éventuellement substitué" signifient que le phényle peut être éventuellement subsftitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parrni alkyle, alkoxy, hydroxy, halogène, trifluorométhyle nitrile ou nitro. 5. Composé selon les revendications 1 et 2 qui est le 3-méthyl 8-3-(N, N-diméyan)1-phéyl n prop-1-yloxy]imino}thiéno[2,3-dpyrrolo[1,2-a]pyrrole dont la formule est représentée ci-apes, aiesi - 51 - que ses isomères Z et E et ses énantiomères isolés ou sous forme de mélange et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. O- CH-CH2-CH-N' CH CH3 N 6. Composé selon les revendications 1 et 2 qui est le 3- méy 8-[2-(N- benzylamrino)éMh yloxy]irmnoino}th[2,3-dprrolo[1,2-alpyrrole dont la formule est représentée ci-après, ainsi que ses isomères Z et E isolés ou sous forme de mélange et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. /0-CH2-CH2-NH-CH2' CH3 N 7. Composé selon les revendication 1 et 2 qui est le 3-méyl 8-2-(N,Ndiméthylarrino)nprop-1- yloxy]imino} thiéno[2,3- o1,2-a]pyrrole dont la formule est représentée ci-après ainsi que ses isomère Z et E et ses énantiomères isolés ou sous forme de mélange et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. CH3 /0-CH2-CH-Nc. N I CH3 SCH CH3 8. Composés selon les revendications 1 et 3 qui est le 8-{2(N,N- dimnét ylamino)éthyoxyjmino} thiéno[3,2-dyrnrolo[1 2-a]pyrrole dont la formule est représenté ci- après ainsi que ses isomères Z et E isolés ou sous forme de mélange et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. /0 CHz CH--N.CI N CH3 I - S N\ - 52 - 9. Composés selon les revendications I et 4 qui est le 9-{2-(N,N- dirn io)npxop-1- yloxy]imino} pyrrolo[1,2-a]indole dont la formule est représentée ciaprès, ainsi que ses isomères Z et E et ses énantiomères isolés ou sous forme de mélange et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. /0 CH2-i CH-N N CH= [ 10. Procédé de préparation des composés de formule (1) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on cyclise avec de rl'oxychlorure de phosphore en présence ou en absence d'un solvant conre la DMF, un composé de formule (Il): C-R' II O dans laquelle A est tel que défini la revendication 1 et R' représente un radical hydroxy, alkoxy ou R" -N Re' avec R" et R'" différents de H pouvant être des alkyles ou former ensemble avec ratome d'crazote qui les porte une amine cyclique choisie parmi pyrrolidine, pipéridine ou morpholine, de manière à obtenir après cyclisation une cétone tricyclique de formule (111): A (Ill) dans laquelle A est tel que défini précedemment, que l'on fait ensuite réagir avec de rhydroxylanine de manière à obtenir l'oxime de formule (IV): A N(IV) NOH -53- dans laquelle A est tel que défini précédemment et que ron peut, si nécessaire et si on le désire, séparer en ses isomère E et Z, avant de le faire réagir avec un composé de formule (V): /R3 X'(CH2) CH (CH2)-N () R1 R2 dans laquelle R1, R2, R3, x et y sont tels que définis la revendication 1 et X représente un groupement partant pouvant être un halogène ou un tosylate, de rnanière à accéder au composé de formule ( I): A N R3 N - O -(CH2)x- CH-(CH2)- N ( I) R1 P 2 dans laquelle A, R1, R2, R3, x et y sont tels que définis précédemment et que ron peut si nécessaire et si on le désire séparer en ses isomères Z et E et en ses éventuels énantiomères ou diastéréoisomnres, et/ou salifier avec un acide ou avec une base pharmaceutiquement acceptables. 11. Procédé de préparation des composés de formule (1) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on cyclise avec de l'oxychlorure de phosphore en présence ou en absence d'un solvant comme la DMF un composé de formule ( Il): No/ A1 (11) C-R'() il o dans laquelle A est tel que défini dans la revendication 1 et R' représente un radical hydroxy, alkoxy ou N FR avec R' et Ré différents de H pouvant être des alkyles ou former ensemble, avec ratome drazote qui les porte une amine cyclique choisie parmi pyrrolidine, pipéridine ou morpholine, de manière à obtenir après cyclisation une cétone tricyclique de formule (Ill): - 54 - A i (Ill) o dans laquelle A est tel que défini précédemment que l'on fait ensuite réagir avec une amine de formule générale (VI): H2N-O - (CH2)x- C H-(C-2)X (VI) Ré ( Vl) R1 dans laquelle R1 x et y sont tels que définis la revendication 1 et X représente un groupement parlant comme un haloène ou un tosylate, de manière à obtenir un composé de formule (VII): A N NO-- (CH2x- CH- (CH2)y TX ( Vil) R1 dans laquelle A, R1. X, x et y sont tels que définis précédemment que ron peut: a) soit faire réagir avec une amine de formule générale (VIII): HN/R3 (VIII) 1I R2 dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis la revendication 1 de manière à accéder au composé de formule (I): A A X,R3 NO-- (CH2)x- CH- (CH2)i- N () dans laquelle A, R1, R2, R3, x et y sont tels que définis précédemment et que ron peut si nécessaire et si on le désire séparer en ses isomères Z et E et en ses éventuels énantiomères ou diastéréoisomères et/ou salifier avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, b) soit faire réagir avec du phtalimidure de potassium de manière à obtenir le phtaiimide de formule (IX): -55- ^ N0-0O(CH2)x ICH- (CH2)y-N>Q3( o UN- O- (CH2)x-- CH-- (CH- 2)y -rd (Do R1 dans laquelle A, R1, x et y sont tels que définis précedemment que l'on hydrolyse ensuite en présence d'hydrazine pour accéder au composé de formule (IA): A i N \ AS N- O-(CH2)x- CH- (CH2)i-NH2 ( IA) R., dans laquelle A, R1, x et y sont tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule (I) pour lesquels R2=R3=H, que l'on peut si nécessaire et si on le désire séparer en ses isomères Z et E et en ses éventuels énantiomères ou diastéreoisomères, et/ou salifer avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, composé de formule générale (IA) que l'on peut si on le désire alkyler avec un composé de formule (X): X-R% (X) dans laquelle X est tels que défini précédemment et R5 possède la nmême signification que R2 avec la réserve que R5 ne peut représenter ni un hydrogène ni un phényle éventuellement substitué, de manière à accéder au composé de formule (lB): AS N-O-(CH2)x- CH- (CH2)' NHRs ( IB) R1 dans laquelle A, R1, R5, x et y sont tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule (I) que ron peut si nécessaire et si on le désire séparer en ses isomères Z et E et en ses éventuels enantiomères ou diastéréoisomères et/ou salifier avec un acide ou une base pharmaceutiquemrnent acceptables. -56- 12. Procédé de préparation des composés de formule (Ic)- AN I (Ic) N'O-0-CH;-.-- iCH--CHi--N *Ra 1 OH R2 cas particulier des composés de formule générale (1) selon la revendication I pour lesquels A, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication I avec x--y=1 et R, représentant un groupement hydroxy, caractérisé en ce que ron cyclise avec de roxychlorue de phosphore en présence ou en absence d'un solvant comme la DMF un composé de formule (ln): NC/>(l A 1 C- R' il O dans laquelle A est tel que défini précédemment et R' représente un radical hydroxy, alcoxy ou RI -N' R' 1 0 avec R' et R"' différents de H pouvant être des aikyles ou former ensemble, avec ratome crazote qui les porte, une amine cyclique choisie parmi pyrrolidine, pipéridine ou morpholine, de manière à obtenir après cyclisation une cétone tricyclique de formule (111)À A N dans laquelle A est tel que défini précédemment, que l'on fait ensuite réagir avec de 'hydroxylamne de 1 5 manière à obtenir roxime de formule générale (IV)À A (IV) A I N\X N., -7OH - 57'- dans laquelle A est tel que défini précédemment et que ron peut, si nécessaire et si on le désire, séparer en ses isomères E et Z avant de le faire réagir, après métalation par un hydrure métaique comme rhydrure de sodium avec une épihalohydrine de formule (Xl): Hal-CH2--CWI-CH2 (Xl) o dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir après réaction du composé intermédiaire ainsi formé avec une amine de formule (VIII): HNR3 (VIII) R2 dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, un composé de formule (IC) telle que définie précédemment, que l'on peut si nécessaire et si on le désire séparer en ses isomères Z et E et en ses éventuels énantiomères ou diastéréoisomères, et/ou salifier avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables. 13. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un des composés de formule ( I) selon la revendication 1, sous forme pure ou sous forme d'un mélange d'isonmes ou un des sels d'addition avec un acide ou une base minerals ou organiques pharmaceutiquement 1 5 acceptables, en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules pha m acceptables. 14. Composition pharmaceutique selon la revendication 13 utiles dans la prévention et le traitement de ranxiété, de la dépression, du stress, des psychoses, des troubles obsessionnel compulsifs de la schizophrénie, des troubles du système nerveux central, de la migraine, des troubles de la mémoire, des troubles du comportement alimentaire, de ralcoolisme, de la douleur, ainsi que dans la prévention et le traitement du vomissement et des désordres de la vidange gastrique. -58-