FR 2733236 A1 19961025 FR 9504585 A 19950418 PROCEDE DE PREPARATION DE STREPTOGRAMINES La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de streptogramines de formule générale dans laquelle - soit le radical R1 représente un groupe méthyle ou éthyle, le radical R2 représente un atome d'hydrogène et X et Y forment ensemble un radical oxo, - soit R1 représente un radical éthyle, R2 et X représentent un atome d'hydrogène et Y représente un atome d'hydrogene ou un radical hydroxy, - soit R1 représente un radical éthyle R2 représente un radical hydroxy et X et Y forment ensemble un radical oxo, à partir d'un dérivé de synergistine de formule générale dans laquelle les radicaux R1, R2, X et Y sont définis comme cidessus. Les streptogramines sont une classe de composés connue comprenant des composantes du groupe B [auquel appartient les produits de formule générale (I)] qui associés à des composants du groupe A, provoquent une synergie de l'action antimicrobienne. Le produit de formule générale (I) pour lequel R1 est éthyle et R2 est hydrogène est connu sous le nom de pristinamycine IB. Le produit de formule générale (I) pour lequel R1 est méthyle et R2 est hydrogène est connu sous le nom de vernamycine B6. Le produit de formule générale (II) pour lequel R1 est éthyle et R2 est hydrogène est connu sous le nom de pristinamycine IA. Le produit de formule générale (II) pour lequel R1 est méthyle et R2 est hydrogène est connu sous le nom de pristinamycine IC ou vernamycine By. Le produit de formule générale (II) pour lequel R1 est éthyle et R2 est hydroxy est connu sous le nom de pristinamycine ID. Des méthodes générales de déméthylation étaient déjà connues comme par exemple les méthodes décrites dans Tet. Lett., 18, 1567 (1977) J. Org. Chem., 49, 2795 (1984) ; J. C. S. Chem. Comm., 905 (1989), Tet. Lett., 33, 6991 (1992), cependant ces méthodes n'étaient pas adaptables à des produits fragiles comme les streptogramines, soit parce que la réaction n'intervenait pas, soit parce que les conditions opératoires étaient dégradantes vis à vis de ces produits. D'autres encore faisaient intervenir des réactifs toxiques et non totalement éliminables du produit final, ce qui est inacceptable du point de vue pharmaceutique. Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les streptogramines de formule générale (I) pouvaient être obtenues par déméthylation du dérivé correspondant de formule générale (II) par traitement par un periodate en milieu acétique suivi d'un traitement en milieu acide aqueux ou d'un traitement par un agent capable de consommer le formaldéhyde in situ. Le periodate utilisé est avantageusement le periodate de tétra Nbutyl ammonium ou un periodate alcalin (periodate de sodium). La réaction s'effectue dans un solvant tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane, chloroforme, dichloréthane, trichloréthane par exemple), un ester (acétate d'éthyle par exemple), un nitrile (acétonitrile par exemple) ou dans le tétrahydrofuranne, la N-méthyl pyrrolidone ou éventuellement un mélange de ces solvants en présence ou non d'éthylène glycol. La réaction s'effectue à une température comprise entre 20 et 400C. Le traitement subséquent en milieu acide s'effectue soit en milieu acide fort, soit par un acide faible, en milieu aqueux. Il est possible d'opérer en milieu homogène ou biphasique; notamment on peut opérer dans un mélange dichlorométhane/eau. Les acides utilisés peuvent être notamment choisis parmi l'acide trifluoracétique, l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide méthane sulfonique, l'acide p.toluène sulfonique ou l'acide formique. Le traitement en milieu acide s'effectue à une température comprise entre 0 et 400C. Lorsque l'on effectue le traitement subséquent par un agent capable de consommer le formaldéhyde in situ, cet agent est choisi avantageusement parmi l'hydroxylamine, un bisulfite (bisulfite de sodium par exemple), ou l'eau oxygénée en milieu aqueux. On opère notamment en milieu biphasique à une température comprise entre 0 et 400C, à un pH compris entre 1 et 7, de préférence on opère dans un mélange dichlorométhane/ eau. Les produits de formule générale (I) ainsi obtenus peuvent être purifiés, le cas échéant, par les méthodes habituelles comme la cristallisation, la précipitation, la chromatographie flash ou la CLHP. Les produits de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical éthyle, R2 et X représentent un atome d'hydrogène et Y représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy sont des produits nouveaux de la famille des streptogramines. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif, illustrent le procédé selon l'invention. Exemple 1 On place dans un tricol, 540 g de pristinamycine I brute [pristinamycine IA 72,2 % (433 g), pristinamycine 1B 4,2 % (25 g), pristinamycine IC 2,67 % (16 g), pristinamycine ID 3,17 % (19 g)] en solution dans un mélange de 1460 cm3 de dichlorométhane, 500 cm3 d'acide acétique et de 40 cm3 d'éthylène glycol. On ajoute 97,5 g de périodate de tétra N-butyl ammonium en maintenant la température à 300C. Après 3 heures d'agitation à 300C, la réaction est arrêtée par addition, sous agitation, de 2000 cm3 d'eau déminéralisée. La phase aqueuse est décantée et la phase organique lavée à nouveau par 2000 cm3 d'eau déminéralisée. La phase aqueuse est décantée et la phase organique concentrée jusqu'à un volume de 800 cm3.On ajoute au concentrat 1000 cm3 de méthyl éthyl cétone et le mélange est concentré sous pression réduite (1,5 kPa) à un volume de 1300 cm3. On ajoute de la méthyl éthyl cétone jusqu'à un volume total de 2400 cm3 et le mélange est refroidi à OOC. Le solide précipité est filtré, lavé par 3 fois 250 cm3 de méthyl éthyl cétone puis séché à 400C sous pression réduite (1,5 kPa). On obtient ainsi 441 g d'un solide blanc qui est mis en solution dans 8800 cm3 d'acide chlorhydrique 0,25 N et agité pendant 1 heure puis extrait par 3500 cm3 de dichlorométhane en ajustant le pH de la phase aqueuse à 4 avec de la soude à 30 %. La phase organique est décantée, lavée par 3500 cm3 d'eau puis concentrée à sec sous pression réduite (50 kPa à 300C) jusqu'à un volume de 1100 cm3 environ. A cette solution on ajoute 2200 cm3 d'éthanol et on poursuit l'évaporation sous pression réduite jusqu'à 1800 cm3. On ajoute alors 3500 cm3 d'éthanol. Les cristaux obtenus sont filtrés à 100C, filtrés puis rincés par 3 fois 330 cm3 d'éthanol froid, puis séchés à 40"C sous pression réduite (1,5 kPa). On obtient ainsi 360 g de pristinamycine Ig sous forme de cristaux blancs, pure à 80,7 %, soit contenant 290,4 g de pristinamycine 1B Par ailleurs il a été obtenu 1,1 % de vernamycine Bô soit un rendement de transformation de 41,2 %, et 2% de pristinamycine de formule générale (I) dans laquelle R1 est éthyle et R2 est hydroxy soit un rendement de transformation de 63 % (dosage CLHP). Exemple 2 On place dans un tricol, 20 g de pristinamycine I [pristinamycine IA 76,5 % (15,3 g), pristinamycine 1B 7 % (1,4 g)] en solution dans un mélange de 28 cm3 de dichloro-1,2-éthane, 70 cm3 d'acide acétique et de 2 cm3 d'éthylène glycol. On ajoute 4,9 g de périodate de sodium en maintenant la température à 250C. Après 6 heures d'agitation, la réaction est arrêtée par addition, sous agitation, de 100 cm3 d'eau déminéralisée. La phase aqueuse est décantée et la phase organique lavée à nouveau par 50 cm3 d'eau déminéralisée. La phase aqueuse est décantée et la phase organique concentrée à sec sous pression réduite. Le solide est repris par 400 cm3 de méthyl isobutyl cétone et le produit extrait par 2 fois 320 cm3 puis 80 cm3 d'acide sulfurique 0,2 N. Les phases aqueuses sont réunies puis extraites par 400 cm3 de dichlorométhane.La phase organique est décantée, concentrée à sec sous pression réduite (30 kPa) à 300C puis séchée sous pression réduite (150 Pa) à 400C pour donner 12,5 g d'un solide blanc contenant 72 % (9 g) de pristinamycine 1B et 5,6 % (0,7 g) de pristinamycine TA Rendement de la conversion 84,9 %. Exemple 3 On place dans un tricol, 540 g de pristinamycine I brute (pristinamycine IA 433 g, pristinamycine 1B 25 g, pristinamycine IC 16 g, pristinamycine ID 19 g) en solution dans un mélange de 1460 cm3 de dichlorométhane, 500 cm3 d'acide acétique et de 40 cm3 d'éthylène glycol. On ajoute 97,5 g de périodate de tétra N-butyl ammonium en maintenant la température à 300C. Après 3 heures d'agitation à 300C, la réaction est arrétée par addition sous agitation de 2000 cm3 d'eau déminéralisée contenant 34,7 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. La phase aqueuse est décantée puis séparée. La phase organique est lavée par 2000 cm3 d'eau. Après décantation et séparation, la phase organique est concentrée jusqu'à un miel. On verse sur ce concentrat 2500 cm3 d'acétate d'éthyle, puis on concentre jusqu'à un volume final de 1300 cm3. On filtre la suspension à 50C. Les cristaux sont lavés par 3 fois 400 cm3 d'acétate d'éthyle frais et séchés à 400C sous 1500 Pa de pression résiduelle. On obtient ainsi, 331 g de produit blanc titrant 91% en pristinamycine IB. REVENDICATIONS 1 - Un procédé de préparation de streptogramines de formule générale dans laquelle - soit le radical R1 représente un groupe méthyle ou éthyle, le radical R2 représente un atome d'hydrogène et X et Y forment ensemble un radical oxo, - soit R1 représente un radical éthyle, R2 et X représentent un atome d'hydrogène et Y représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, - soit R1 représente un radical éthyle R2 représente un radical hydroxy et X et Y forment ensemble un radical oxo, par déméthylation d'un dérivé de synergistine de formule générale dans laquelle les radicaux R1, R2, X et Y sont définis comme cidessus, par traitement par un periodate en milieu acétique suivi d'un traitement en milieu acide aqueux ou d'un traitement par un agent capable de consommer le formaldéhyde in situ. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le periodate est choisi parmi le periodate de tétra N-butyl ammonium ou un periodate alcalin. 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le periodate alcalin est le periodate de sodium. 4 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le traitement subséquent en milieu acide s'effectue soit en milieu acide fort, soit par un acide faible, en milieu aqueux. 5 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le traitement subséquent par un agent capable de consommer le formaldéhyde in situ s'effectue au moyen de l'hydroxylamine, d'un bisulfite ou de l'eau oxygénée en milieu aqueux. 6 - Un dérivé de streptogramine caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle R1 représente un radical éthyle, R2 et X représentent un atome d'hydrogène et Y représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy.