FR 2731219 A1 19960906 FR 9502494 A 19950303 Procédé de synthèse d'acides acryliques à -substitués et leur application. La présente invention a trait à un procédé de synthèse d'acides acryliques 2-substitués et à leur application à la synthèse de dérivés N-(mercaptoacyl) amino-acides. Elle concerne plus particulièrement un nouveau procédé de synthèse d'acides acryliques.- substitués de formule générale (I) R1 ( n OH dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène; un groupe alkyle; un groupe cycloalkyle; un groupe phényle éventuellement mono- ou polysubstitué par un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro, un groupe cyano, un 2 2731219 groupe amino, un groupe diméthylamino, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy inférieur, un groupe phénoxy, un groupe benzyloxy, un groupe méthylthio, un groupe phényle, un groupe alkyle inférieur, un groupe phénylalkylène inférieur; un groupe alpha et bêta naphtyle; un groupement X A B-WR3 R4 ou A est un atome de carbone, un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un atome d'azote, B représente un des atomes précités pour la définition de A, n1 est égal à 0 ou 1, X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle, un groupe alkyle inférieur, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, R4 représente également un atome d'hydrogène ou l'un des groupes précités pour la définition de R3, R2 représente un atome d'hydrogène ou l'un des groupes précités pour la définition de R1 et n varie de 0 à 10. Les dérivés de formule (I) obtenus selon le procédé de l'invention sont, plus particulièrement, utiles dans la synthèse de N(mercaptoacyl)amino-acides de formule 3 2731219 (II). Ri vR2 (nf R R7 S N yOR6 (l Rs/.S n2 0 (II) O O dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I); R5 représente un atome d'hydrogène, un radical acyle aliphatique linéaire ou ramifié ou un radical acyle aromatique; R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical phényle ou un groupe phénylalkylène inférieur; R7 représente un atome d'hydrogène; un groupe alkyle inférieur; un groupe hydroxylalkylène inférieur; un groupe phényle; un groupe phénylalkylène inférieur; un groupe hydroxyphénylalkylène inférieur; un groupe aminoalkylène inférieur; un groupe guanidinoalkylène inférieur; un groupe mercaptoalkylene inférieur; un groupe alkyle inférieur thioalkylène inférieur; un groupe imidazolylalkylène inférieur; un groupe indolylalkylène inférieur; un groupe carbamylalkylène inférieur; un groupe carboxyalkylène inférieur; n et n2 varient de 0 à 10. Par groupe alkyle inférieur, on entend des groupes alkyles à chaîne linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 6 atomes de carbone et, de préférence, 1 à 4 atomes de carbone. 4 2731219 Par groupe alkylène inférieur, on entend des groupes alkylènes contenant de 1 à 6 atomes de carbone et, de préférence, 1 à 4 atomes de carbone. Par groupe alcoxy inférieur, on entend un groupe alcoxy contenant une chaîne linéaire ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone. Par groupe alkyle, on entend des groupes alkyles à chaîne linéaire ou ramifiée, contenant 1 à 20 atomes de carbone. Par groupe cycloalkyle, on entend un cycle saturé de 3 à 7 atomes de carbone. Les composés de formule (II) préférés sont les composés répondant aux formules suivantes: 1) Ph 0 sAu O s; H] Ph(Tu) (R) 0 0 ou le N-(RS)-[2-acétylthiométhyl-1l-oxo-3-phénylpropyl]- glycinate de benzyle; 2) Ph 0 X' S. n 0 1 Ph \ 350s 2731219 ou le N-(S)-[2-acétylthiométhyl-1-oxo-3-phénylpropyl]- glycinate de benzyle; 3) Ph 0 S NH0 O O ou le N-(R)-[2-acétylthioméhyl-1-oxo-3-phénylpropyl]- glycinate de benzyle; 4) o0 liO X(S) + NH S OPh (V) 0 0 CH3 ou le N-(S)-[2-acétylthiométhyl-1-oxo-3-(3,4-méthylene- dioxyphényl)propyl]-(S)-alaninate de benzyle. ) p1h O T1 sv NH,(Si)vo/ (ii) Ad (S) NHS-0 4 4(VII) o 0 CH3 ou le N-[(2S, 3R)-2-benzoylthiométhyl-l-oxo-3-phényl- butyl]-(S)-alanine. 6 2731219 Les composés de formule (II) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils exercent notamment une activité inhibitrice sur certaines enzymes, comme l'endopeptidase neutre (EC 3.4.24.11) et l'enzyme de conversion de l'angiotensine (EC 3.4.15. 1). L'administration des composés de formule (II) permet donc de réduire ou de supprimer l'activité de ces enzymes, responsables respectivement de l'inactivation des enképhalines, du facteur atrial natriurétique, et de la transformation de l'angiotensine I en angiotensine II. En thérapeutique, ces composés exercent des activités antisécrétoires intestinales ou antihypertensives et sont utilisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique. De plus, de tels composés peuvent être également utilisés dans le traitement de l'ostéoporose (PCT Int. Appl. WO. 94/21,242). Les composés de formule (II) et, plus particulièrement le composé de formule (III), leur préparation et leur utilisation en thérapeutique ont été décrits dans le brevet européen n 038 758. Les composés de formule (II) et, plus particulièrement les composés de formules (IV) et (V), leur préparation et leur utilisation en thérapeutique ont été décrits dans le brevet français n 2.623.498. Les composés de formule (II) et, plus particulièrement le composé de formule (VI), leur préparation et leur utilisation en thérapeutique ont été décrits dans le brevet européen n 0 419 327. Peu de procédés de synthèse industrielle spécifiques des dérivés de formule (I) ont été décrits. On connaît le brevet européen n 0 419 327 et la demande de brevet européen n 0 539 848, faisant intervenir une réaction de Mannich sur un monoacide malonique. Toutefois, cette voie ne conduit pas directement aux acides acryliques de formule (I), mais aux esters correspondants, et ceci avec 7 2731219 des rendements moyens. On connaît également la demande de brevet européen n' 0 539 848 faisant intervenir une réaction de Wittig entre du formol et l'anion d'un phosphono-ester alkylé pour accéder aux esters acryliques. Toutefois, cette voie nécessite la présence d'une base forte, telle que l'hydrure de sodium, et les rendements sont moyens. La demanderesse a présentement découvert un procédé de synthèse industrielle d'acides acryliques l-substitués de formule (I) particulièrement intéressant, en raison, d'une part de sa facilité de mise en oeuvre, et, d'autre part, du fait qu'il utilise des matières premières peu coûteuses, conduisant directement aux acides acryliques de formule (I) et ceci avec des rendements élevés. Selon une caractéristique essentielle du procédé conforme à l'invention, celui-ci utilise comme matières premières les esters d'acides maloniques alkylés de formule (VIII) Ri R! ([On R2 (z (VIII) R8x R8 0 0 dans laquelle n, R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I) et R8 représente une chaîne alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. Les esters maloniques alkylés de formule (VIII) peuvent être obtenus en faisant réagir un halogénure de formule (IX) R. R (IX) 8 2731219 dans laquelle n, R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I) et Y représente un atome d'halogène, avec un ester d'acide malonique de formule (X) R80 011( R8 (X) 0 0 dans laquelle R8 a la définition précitée, en présence d'une solution alcoolique d'un métal alcalin. L'halogènure de formule (IX) utilisé pour effectuer la synthèse malonique des composés de formule (VIII) est, de préférence, un dérivé chloré, brome ou iodé. La solution alcoolique d'un métal alcalin en présence de laquelle s'effectue la synthèse malonique des dérivés de formule (VIII) peut être par exemple une solution de sodium dans l'éthanol ou une solution de sodium dans le méthanol. Les esters maloniques de formule (VIII) peuvent être encore obtenus par une condensation de Knoevenagel d'un composé carbonylé de formule (XI) ou (XI') Ri 3 R2 (XI) R2 Rl (XI). 0o H 0 dans lesquelles R1 et R2 ont la même définition que dans 9 2731219 la formule (I) et n varie de 1 à 1O, avec un ester d'acide malonique de formule (X) en présence d'une base et d'un acide carboxylique, en effectuant un entraînement azéotropique dans un solvant organique tel que le toluène, pour former les esters de formule (XII) ou (XII') Ri R- ) n- iR R,-R (XII) (XII') R8s0 O6R8O OR6 O O O O o0 o) 0 dans lesquelles Ri, R2 et R8 ont les significations précitées et n varie de 1 à 10. La base utilisée pour la réaction de Knoevenagel est, de préférence, la pipéridine et l'acide carboxylique utilisé pour cette même réaction peut être par exemple l'acide acétique ou l'acide benzoique. On obtient les esters de formule (VIII) par hydrogénation catalytique des esters de formule (XII) ou (XII'). Le catalyseur d'hydrogénation peut être par exemple du charbon palladié. Le procédé de synthèse des acides acryliques de formule (I) conforme à l'invention consiste donc, tout d'abord, à préparer les esters maloniques de formule (VIII), soit en partant d'un halogénure de formule (IX), soit en partant d'un composé carbonylé de formule (XI) ou (XI') par une réaction de Knoevenagel, comme il a été précédemment indiqué. Les esters maloniques de formule (VIII) sont ensuite 2731219 saponifiés par une solution aqueuse basique, telle qu'une solution aqueuse de soude pour conduire aux diacides de formule (XIII) R R, HO OH (XIII) 0 dans laquelle n, R1 et R2 ont la même définition que dans la formule (I). Les diacides de formule (XIII) sont soumis à une réaction de Mannich avec une base organique et du formaldéhyde pour conduire aux acides acryliques de formule (I). La base utilisée pour effectuer la réaction de Mannich est, de préférence, choisie parmi la diéthylamine, la diméthylamine ou la pipéridine. Le procédé conforme à l'invention est plus particulièrement adapté à la préparation des acides acryliques de formule Ph (Ia) 0 0;COOH Cio> OH (1b) - Ph U1c) COOH Appliqué à la préparation de l'acide acrylique (Ia) ou (Ib) et si l'on procède à la préparation de l'ester malonique (VIII) en partant d'un composé carbonylé (XI), le procédé conforme à l'invention consiste: - à effectuer une condensation de Knoevenagel du benzaldéhyde (s'il s'agit de préparer l'acide (Ia)) ou du pipéronal (s'il s'agit de préparer l'acide (Ib)) avec un malonate de formule (X), en présence d'une base telle que la pipéridine et d'un acide organique tel que l'acide acétique dans un solvant tel que le toluène, - à soumettre l'ester formé à une hydrogénation catalytique, en présence par exemple de charbon palladié, à saponifier le diester obtenu avec une solution aqueuse alcaline par exemple une solution aqueuse de soude, - à libérer le diacide de formule (XIIIa) ou (XIIIb) Ph HOOC COOH (XIIIa) 12 2731219 0 0 (XIIIb) HOOC COOH par acidification, puis à les extraire par un solvant tel que l'acétate d'éthyle, - et à soumettre le diacide à l'action d'une base organique telle que la diéthylamine et du formaldéhyde pour former l'acide (Ia) ou (Ib). Appliqué à la préparation de l'acide acrylique (Ic) et si l'on procède à la préparation de l'ester malonique (VIII) en partant d'un halogénure de formule (IX), le procédé conforme à l'invention consiste: - à faire réagir un halogénure (IX) par exemple le 1- chloro-l-phényléthane avec un malonate de formule (X), en presence d'une solution alcoolique d'un métal alcalin, telle qu'une solution de sodium dans l'éthanol ou dans le méthanol, - à saponifier le diester obtenu avec une solution aqueuse alcaline, par exemple une solution aqueuse de soude, - à libérer par acidification le diacide de formule (XIIIc) OC (XIIIc) HOOC COOH puis à l'extraire par un solvant tel que l'acétate d'éthyle, - et à soumettre le diacide à l'action d'une base organique telle que la diéthylamine et du formaldéhyde pour former l'acide (Ic). Les acides acryliques de formule (I) obtenus par le 13 2731219 procédé conforme à la présente invention trouvent une utilisation particulièrement avantageuse dans la synthèse des N-(mercaptoacyl) aminoacides de formule (II). Ils sont particulièrement appropriés à la synthèse des dérivés d'amino-acides de formules (III), (IV), (V), (VI) et (VII). La préparation des N-(mercaptoacyl) amino-acides à partir des acides acryliques est connue et est par exemple décrite dans le brevet européen n 0 419 327. Les N-(mercaptoacyl) amino-acides peuvent être obtenus par cette succession d'étapes: - l'acide acrylique est soumis à une addition de Michael avec un dérivé soufré de formule R5-SH pour former l'acide de formule (XIV) Ri ( n R2 R5 $ OS (XIV) o ou R1, R2 et R5 ont les significations qui ont été données dans la formule (II) - l'acide de formule (XIV) est éventuellement dédoublé, l'acide de formule (XIV) sous forme racémique ou optiquement pure est couplé avec un amino-ester. de formule (XV) R7 2z-O (xv) on o R6 et R7 et n2 ont les significations qui ont été données dans la formule (II), en présence d'un agent de couplage tel que le dicyclohexylcarbodiimide, pour former les dérivés de formule (II) 14 2731219 RI R.S H R7 (II) 02 O O Il va être donné, ci-dessous, à titre non limitatif, quelques exemples illustrant la mise en oeuvre du procédé conforme à l'invention. Exemple 1: Acide benzylacrvlique (Ia) Voie A: Synthèse à partir du malonate de diéthyle Stade i: benzylidène malonate de diéthyle. Dans un erlenmeyer tricol d'un litre, on introduit g (565,39 mmol) de benzaldéhyde, 90,56 g (565,39 mmol) de malonate de diéthyle, 3,85 g (45,21 mmol) de pipéridine, 130 ml de toluène et 2,71 g (45,16 mmol) d'acide acétique. On équipe le tricol d'un Dean-Stark et d'un réfrigérant. On agite et on porte au reflux pendant 3h 30. On récupère 12,7 ml d'eau, puis on laisse le milieu réactionnel revenir à température ambiante. Stade 2: benzylmalonate de diéthyle La solution précédente est transvasée dans un hydrogénateur de 450 ml. On introduit 3 g de charbon palladié à 10% et on purge le montage 3 fois avec de l'hydrogène. On introduit de l'hydrogène jusqu'à une pression de 15 bars. La température initiale est de 27'C. Après lh 15 d'agitation, la température est de 39 C et la pression est à 8 bars. On augmente à nouveau la pression jusqu'à 12 bars avec de l'hydrogène et on chauffe à environ 55C pendant 2 heures. On refroidit ensuite jusqu'à température ambiante, 2731219 puis on décomprime. La solution est filtrée sur un verre fritté de porosité n 4. Stade 3: acide benzylmalonique (XIIIa) On transvase la solution précédente dans un erlenmeyer tricol d'un litre et on ajoute successivement 117 ml (1,412 moles) d'une solution aqueuse de soude à % et 117 ml d'eau. On agite énergiquement et on porte au reflux pendant 2h 45. On revient ensuite à température ambiante. Le mélange réactionnel est transféré dans une ampoule à décanter et la phase organique est éliminée. La phase aqueuse basique est refroidie à environ 10 C, agitée énergiquement et acidifiée avec 115 ml d'HCl à 35% (pH = 1). On l'extrait à l'acétate d'éthyle: 1 fois avec ml et 1 fois avec 70 ml. Ces deux phases sont réunies. Stade 4: acide benzylacrylique (Ia) La solution précédente est refroidie à environ 10'C. On ajoute, sous agitation, successivement 58,3 ml (564,63 mmol) de diéthylamine sans dépasser 30 C dans le milieu et 26,8 g (848,66 mmol) de paraformaldéhyde. On porte au reflux pendant 30 minutes. Le dégagement de CO2 est alors terminé et la solution est limpide. La température est de 61 C au début du reflux et atteint 72"C à la fin. On refroidit ensuite à environ C, on dilue avec 50 ml d'eau et on acidifie avec 50 ml d'HCl 35% (pH = 1) sans dépasser 20"C dans le milieu. On transfère le mélange dans une ampoule à décanter et on élimine la phase aqueuse. La phase acétate d'éthyle est concentrée à l'évaporateur rotatif jusqu'à l'obtention d'une huile. On ajoute alors 100 ml d'eau et on termine l'évaporation de 16 2731219 l'acétate d'éthyle. On observe une précipitation de l'acide. La suspension est agitée, refroidie à 10 C, filtrée et lavée deux fois avec 100 ml d'eau. Le sel est séché sur P205 et KOH jusqu'à masse constante. On obtient 77,3 g de sel blanc. Rendement global pour ces quatres stades: 84%. Point de fusion: 69 C (Kofler). RMN1H (CDC13): (200 MHz): 11,7 (singulet large, 1H); 7,4 à 7,15 (massif, 5H); 6,45 (singulet, 1H); 5,6 (doublet, 1H, J = 1,2 Hz); 3,65 (singulet, 2H). Voie B: Synthèse à partir du malonate de dimethyle Stade i: benzylidène malonate de diméthyle Dans un erlenmeyer tricol d'un litre, on introduit successivement 60 g (565,39 mmol) de benzaldéhyde, 77 g de malonate de diméthyle (565,32 mmol), 3,85 g de pipéridine (45,21 mmol), 130 ml de toluène et 2,71 g (45,16 mmol) d'acide acétique. On équipe le tricol d'un Dean-Stark et on porte à reflux, sous agitation, pendant 3 heures. On reccueille 15 ml d'eau, puis on laisse le milieu réactionnel revenir à température ambiante. Stade 2: benzylmalonate de diméthyle La solution précédente est transférée dans un hydrogénateur de 450 ml. On introduit 3 g de charbon palladié à 10% et on purge le montage 3 fois avec de l'hydrogène. On agite et on introduit de l'hydrogène jusqu'à une pression de 15 bars. La température initiale est de 22 C. Après 20 minutes d'agitation, la température atteint 56 C et la pression est à 6 bars. On augmente à nouveau la pression jusqu'à une pression de 15 bars avec de l'hydrogène et on maintient une température d'environ 17 2731219 'C pendant lh 30. On refroidit ensuite jusqu'à température ambiante, puis on décomprime. La solution est filtrée sur un verre fritté de porosité n 4. Stade 3: acide benzylmalonique (XIIIa) On transvase la solution précédente dans un erlenmeyer tricol d'un litre et on ajoute successivement 117 ml (1,412 moles) de NaOH a 35% et 117 ml d'eau. On agite de façon énergique et on porte au reflux pendant 3 heures. On revient à température ambiante et on verse le mélange dans une ampoule à décanter. La phase organique est éliminée et la phase aqueuse refroidie, agitée vivement et acidifiée avec 115 ml d'HCl 35% (pH = 1). On l'extrait à l'acétate d'éthyle: 1 fois avec 100 ml et 1 fois avec 70 ml. Ces deux phases sont réunies. Stade 4: acide benzylacrylique (Ia) La solution précédente est refroidie par un bain de glace-eau. On agite et on ajoute successivement 58,3 ml (564,63 mmol) de diéthylamine sans dépasser 30 C dans le milieu et 26,8 g (848,66 mmol) de paraformaldéhyde. On porte au reflux pendant 30 minutes. Le dégagement de C02 est alors terminé et le milieu est devenu limpide. On refroidit ensuite avec un bain de glace-eau, on dilue avec 50 ml d'eau et on acidifie avec 50 ml d'HCl 35% (pH = 1). On élimine la phase aqueuse acide et on concentre la phase organique à l'évaporateur rotatif jusqu'à l'obtention d'une huile. On ajoute alors 100 ml d'eau et on termine l'évaporation de l'acétate d'éthyle. On observe une précipitation de l'acide. La suspension est agitée, refroidie par un bain de glace-eau jusqu'à environ 15 C et filtrée. On lave le précipité deux fois avec 100 ml d'eau. Le précipité est séché sur P205 et KOH jusqu'à masse constante. On obtient 71,86 g de solide blanc. 18 2731219 Rendement global pour ces quatre stades: 78% Point de fusion: 69 C (Kofler) Exemple 2: acide piperonylacrylique (Ib) Stade i: pipéronylidène malonate de diéthyle Dans un erlenmeyer tricol d'un litre, on introduit g (333,04 mmol) de pipéronal, 53,34 g (333,04 mmol) de malonate de diethyle, 2,26 g (26,59 mmol) de pipéridine, 110 ml de toluène et 1,6 g (26,66 mmol) d'acide acétique. On équipe le tricol d'un Dean-Stark et d'un réfrigérant. On agite et on porte au reflux pendant 3h 30. On récupère 7 ml d'eau, puis on laisse le milieu réactionnel revenir à température ambiante. Stade 2: pipéronylmalonate de diéthyle La solution précédente est transvasée dans un hydrogénateur de 450 ml. On introduit 2,5 g de charbon palladié à 10%, et on purge le montage 3 fois avec de l'hydrogène. On agite et on introduit de l'hydrogène jusqu'à une pression de 15 bars. La température initiale est de 20 C. Après 1 h d'agitation, la température est de 29 C et la pression est à 10 bars. On augmente à nouveau la pression jusqu'à 15 bars avec de l'hydrogène et on chauffe à environ 55"C pendant 2h 30. On refroidit ensuite jusqu'à température ambiante, puis on décomprime. On filtre sur un verre fritté de porosité n 4 et on rince avec 20 ml de toluène. Stade 3: acide pipéronylmalonique (XIIIb) La solution précédente est transvasée dans un erlenmeyer tricol d'un litre et on ajoute successivement 69 ml de NaOH 35% (833,17 mmol) et 69 ml d'eau. On agite énergiquement et on porte au reflux pendant 19 2731219 3 heures. On revient ensuite à température ambiante et on verse le mélange dans une ampoule à décanter. On élimine la phase organique, on refroidit la phase aqueuse par un bain glace-eau et on l'agite énergiquement. On ajoute successivement 90 ml d'acétate d'éthyle et 70 ml d'HCl à % (pH = 1). On transfère dans une ampoule à décanter et on récupère la phase organique. La phase aqueuse est de nouveau extraite avec 60 ml d'acétate d'éthyle. Ces deux phases sont réunies. Stade 4: acide pipéronylacrylique (Ib) La solution précédente est introduite dans un erlenmeyer de 500 ml et agitée vivement. On ajoute successivement 34,3 ml (332,19 mmol) de diéthylamine (addition en 2 minutes), la température atteignant alors 500C, et 15,7 g (497,16 mmol) de paraformaldéhyde. On observe alors une précipitation du milieu. On porte au reflux pendant 30 minutes. Le dégagement de CO2 est alors terminé et le milieu est devenu limpide. La température est de 61 C au début du reflux et atteint 72 C à la fin. On refroidit avec un bain de glace, on dilue avec 40 ml d'eau et on acidifie avec 30 ml d'HCl 35%. On observe alors une précipitation. Le précipité est filtré et le filtrat est transféré dans une ampoule à décanter. Après avoir éliminé la phase aqueuse, on dilue la phase acétate d'éthyle avec 60 ml d'eau et on concentre sous vide à l'évaporateur rotatif. On observe alors une précipitation. La suspension est refroidie à environ 10 C et filtrée. On réunit les deux précipités qui sont lavés deux fois avec 100 ml d'eau. On obtient 77,06 g de solide que l'on sèche sous vide sur P205 et KOH jusqu'à masse constante. On obtient 58,51 g de solide blanc. 2731219 Rendement global pour ces quatre stades: 85 %. Point de fusion: 130 C (Kofler). RMN1H (CDC13): 200 MHz: 10 (singulet large, 1H); 6,8 à 6,6 (massif, 3H); 6,85 (doublet, 1H, J = 0,4 Hz); 5,9 (singulet, 2H); 5,6 (doublet, 1H, J = 1,5 Hz); 3,5 (singulet, 2H). Exemple 3: Acide 2-(1-phénylethyl) acrylique (Ic) Stade 1: (1-phényléthyl)malonate de diéthyle. On introduit dans un erlenmeyer tricol 58,7 g (417,79 mmol) de l-chlorol-phenylethane et 280 g (1,75 moles) de malonate de diéthyle. On ajoute sous agitation une solution préparée à partir de 25 g (1,086 moles) de sodium et de 640 ml d'éthanol, puis on porte ce mélange au reflux pendant 5 heures. On évapore l'éthanol à l'évaporeur rotatif, puis on reprend le résidu à l'eau (150 ml) et à l'éther éthylique (300 ml). On élimine la phase aqueuse et on lave la phase organique à l'eau jusqu'à pH neutre. La phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. * On obtient un résidu huileux que l'on distille à la pompe à palettes, afin d'éliminer l'excès de malonate de diéthyle (60-70 C sous 0,2 mm Hg). Le résidu de distillation contient le (1-phényléthyl) malonate de diéthyle. Masse = 102,5 g. Rendement = 92%. Stade 2: acide (1-phényléthyl) malonique (XIIIc) On ajoute à 92,44 g (350,15 mmol) de (1-phényléthyl) malonate de diéthyle (stade 1), 72,5 ml (875,43 mmol) d'une solution de soude à 35% et 290 ml d'eau. On porte au reflux pendant 3 heures. On laisse le milieu réactionnel revenir à température ambiante et on 21 2731219 distille l'éthanol à l'évaporateur rotatif. La phase aqueuse est refroidie et acidifiée avec de l'HCl concentré jusqu'à pH = 1. On l'extrait avec de l'éther éthylique (2 fois 200 ml). Les phases éthérées sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. On obtient ainsi l'acide (1-phényléthylmalonique) sous forme d'un solide blanc. Masse = 70,7 g Rendement = 97 % Fusion = 136 C (Kofler). Stade 3: acide 2-(1 phényléthyl) acrylique (Ic) A une solution de 70,7 g (339,90 mmol) provenant du stade 2 dans 450 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute successivement 35,1 ml (339,94 mmol) de diéthylamine et 16,1 g (509,83 mmol) de paraformaldéhyde. On porte au reflux pendant 30 minutes. Le dégagement de gaz carbonique est alors terminé et le milieu est devenu limpide. On refroidit avec un bain de glace, on dilue avec mi d'eau et on acidifie jusqu'à pH = 1 avec de l'HCl à %. La phase aqueuse est décantée et la phase organique diluée avec 60 ml d'eau et concentrée sous vide. Le précipité est filtré et lavé deux fois avec 100 ml d'eau. On obtient 59,17 g de solide que l'on sèche sous vide sur P205 jusqu'à masse constante. Masse = 53,77 g Rendement = 89% Fusion = 113 C RMN1H (CDC13) = 11,2 (singulet large, 1H); 7,45 à 7,15 (massif, 5H); 6,5 (singulet 1H); 5,75 (singulet, 1H); 4,05 (quadruplet, 1H, J = 7Hz); 1,5 (doublet, 3H, J = 7Hz). Exemples 4 à 9 En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, mais en 22 2731219 utilisant pour les exemples 6, 7 et 8 les malonates de diethyle commerciaux, on obtient les acides acryliques (I): Ri n R2 cOOH Exemple Rl R2 n Fusion ( C) Rendement (%) à partir des composés (VIII) 4 CH3 CH3 1 Huile 90 H 3 85 86 6 H H 1 Huile 91 7 H CH3 1 Huile 94 8 CH3 CH3 0 Huile 91 9 H H 11 Exemple 10: N-(RS)-r2-acétylthiométhv1-1-oxo-3- phénylpropyll- glycinate de benzvle (III) Stade i: acide 2acétylthiométhyl-3-phényl propanoique Dans un ballon muni d'un réfrigérant et d'une garde à CaC12, on place 10 g d'acide benzylacrylique Ia (61,7 mmol) et 7,1 ml d'acide thioacétique (1,6 eq). Le mélange est chauffé pendant 24 H à 70 C sous agitation. On évapore sous vide (1 mm, 60 C) l'excès d'acide thioacétique. Le résidu pâteux jaune est repris à trois reprises par 50 ml d'éther. A chaque fois l'éther est évaporé à 23 2731219 pression ordinaire, puis le résidu séché sous vide. Ces étapes ont pour but l'élimination des traces restantes d'acide thioacétique. On obtient 14 g d'une huile jaune très épaisse (Rdt = 95%). Stade 2: N-(RS)-[2-acétylthiométhyl-1-oxo-3- phénylpropyl]-glycinate de benzyle (III) Dans un ballon muni d'une garde à CaCl2 et d'un agitateur magnétique, on place 10 g d'acide acétylthio-3 benzyl-2 propanoique (42 mmol) en solution dans 70 ml de THF anhydre. On refroidit le ballon à environ 0-5 C par un bain de glace et on ajoute successivement le sel de para- toluènesulfonate du glycinate de benzyle (42 mmol) et 5,75 ml de triéthylamine (42 mmol) dans 80 ml de chloroforme, une solution de 6,3 g (42 mmol) d'hydroxybenzotriazole dans 60 ml de THF anhydre et une solution de 8,65 g (42 mmol) de dicyclohexylcarbodiimide dans 50 ml de CHCl3. On agite le mélange 1 H à 0'C, puis environ 6 H à température ambiante. Le précipité de DCU est filtré et on évapore à sec. Le résidu pâteux est repris par l'acétate d'éthyle (100 ml). Le DCU qui a à nouveau précipité, est filtré. La phase organique est successivement lavée par 1 fois ml d'eau, 3 fois 20 ml d'une solution saturée de NaHCO3, 1 fois 20 ml d'eau, 1 fois 20 ml d'une solution saturée de NaCl. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On obtient un résidu solide blanc, recristallisable dans l'éther. Exemple pour l'ester benzylique: Poids = 14,6 g Rdt = 90 % F = 89 C 24 2731219 CCM (gel de silice) Rf (CHC13/MeOH/eau: 9/1/sat) = 0,80 2 5 2731219 REVENDICATIONS 1. Procédé de synthèse d'acides acryliques substitués de formule (I) Rl n R2 (T) o COOH dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène; un groupe alkyle; un groupe cycloalkyle; un groupe phényle éventuellement mono- ou polysubstitué par un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe amino, un groupe diméthylamino, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy inférieur, un groupe phénoxy, un groupe benzyloxy, un groupe méthylthio, un groupe phényle, un groupe alkyle inférieur, un groupe phénylalkylène inférieur; un groupe alpha et bêta naphtyle; un groupement x A B R4 o A est un atome de carbone, un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un atome d'azote, B représente un des atomes précités pour la définition de A, n1 est égal à 0 ou 1, X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle, un groupe alkyle inférieur, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, R4 représente également un atome d'hydrogène ou l'un des groupes précités pour la définition de R3, R2 représente un atome d'hydrogène ou l'un des groupes précités pour la définition de Ri et n varie de 0 à 10, caractérisé a) en ce que l'on prépare les esters d'acides maloniques alkylés de formule (VIII) RI n R2 (VIII) R8 OIR8 0 0 dans laquelle n, R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I) et R8 représente une chaîne alkyle contenant de 1 à 4 atomes, les esters d'acides maloniques alkylés étant obtenus soit en faisant réagir un halogénure de formule (IX) Ri R2 (IX) (Ix) dans laquelle n, Ri et R2 ont la même signification que dans la formule (I) et Y représente un atome d'halogène, sur un ester d'acide malonique de formule (X) h 0 0\h( 0 OR8 (X) O O dans laquelle R8 a la définition précitée, en présence d'une solution alcoolique d'un métal alcalin. 15. soit par une condensation de Knoevenagel d'un composé carbonylé de formule ( XI) ou (XI') Rl i- R, (XI) R2 R1 (XI' O H O dans lesquelles Ri et R2 ont la même définition que dans la formule (I) et n varie de 1 à 10, avec un ester d'acide malonique de formule (X) en présence d'une base et d'un acide carboxylique, pour conduire aux esters de formule (XII) ou (XII') R R, )n-1 R R (XII) ( (XII') PgORgO Q RO OR8 O O O 28 2731219 dans lesquelles R1, R2 et R8 ont les significations précitées et n varie de 1 à 10, les esters de formule (XII) ou (XII') étant ensuite soumis à une hydrogénation catalytique pour former les esters de formule (VIII). b) en ce que l'on saponifie les esters de formule (VIII), en présence d'une solution aqueuse basique pour former les diacides de formule (XIII) Ri n R2 (XIII) HO OH O O dans laquelle n, R1 et R2 ont la même définition que dans la formule (I). c) en ce que l'on soumet les diacides de formule (XIII) à une réaction de Mannich avec une base organique et du formaldéhyde pour former les acides acryliques de formule (I). 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'halogénure de formule (IX) est un dérivé chloré, brome ou iodé. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la solution alcoolique d'un métal alcalin est une solution de sodium dans l'éthanol ou une solution de sodium dans le méthanol. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la base utilisée pour la réaction de Knoevenagel est la pipéridine. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'acide carboxylique utilisé pour la réaction de Knoevenagel est choisi parmi l'acide acétique et l'acide benzoique. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on effectue l'hydrogénation catalytique des composés de formules (XII) et (XII') en utilisant comme catalyseur du charbon palladié. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la solution aqueuse basique utilisée pour la saponification des diesters de formule (VIII) est une solution aqueuse de soude. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la base utilisée pour la réaction de Mannich est choisie parmi la diéthylamine, la diméthylamine et la pipéridine. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il consiste, lorsqu'il est appliqué à la préparation de l'acide acrylique de formule Ph (Ca) COOH à effectuer une condensation de Knoevenagel d'un composé carbonylé de formule (XI), le benzaldéhyde, avec un malonate de formule (X), en présence d'une base telle que la pipéridine et d'un acide carboxylique tel que l'acide acétique, dans un solvant tel que le toluène, - à soumettre à une hydrogénation catalytique les esters obtenus, - à saponifier les diesters par une solution aqueuse alcaline, telle qu'une solution aqueuse de soude, 2731219 - à libérer par acidification le diacide de formule (XIIIa) Ph HOOC COOH (XIIIa) et à l'extraire par un solvant organique tel que l'acétate d'éthyle, - et à soumettre la solution à l'action d'une base telle que la diéthylamine et du formaldéhyde pour donner l'acide de formule (Ia). 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il consiste, lorsqu'il est appliqué à la préparation de l'acide acrylique de formule 00> OH (Ib) on - à condenser un composé carbonylé de formule (XI), le pipéronal, selon une réaction de Knoevenagel avec un malonate de formule (X), en présence d'une base telle que la piperidine et d'un acide organique tel que l'acide acétique dans un solvant organique tel que le toluène, - à soumettre à une hydrogénation catalytique les esters formes, 31 2731219 - à saponifier les diesters par une solution aqueuse alcaline telle qu'une solution de soude, - à libérer par acidification le diacide de formule (XIIIb) 00 (XIIIb; HOOC COOH puis à l'extraire par un solvant organique tel que l'acétate d'éthyle, et à soumettre la solution à l'action d'une base telle que la diéthylamine et du formaldéhyde pour donner l'acide de formule (Ib). 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il consiste, lorsqu'il est appliqué à la préparation de l'acide acrylique de formule Ph (k) COOH - à faire réagir un halogènure de formule (IX) tel qu'un dérivé chloré dans lequel R1 est un groupement phényle, R2 est un groupement méthyle, Y désigne le chlore et n = 0, avec un ester malonique de formule (X) en présence d'une solution alcoolique d'un métal alcalin 32 2731219 telle qu'une solution de sodium dans l'éthanol ou dans le méthanol, - à saponifier le diester obtenu par une solution aqueuse alcaline, telle qu'une solution aqueuse de soude, - à libérer par acidification le diacide de formule (XIIIc) (XIIIc) HOOC COOH et à l'extraire par un solvant organique tel que l'acétate d'éthyle, - et à soumettre la solution à l'action d'une base telle que la diéthylamine et du formaldéhyde pour donner l'acide de formule (Ic). 12. Les acides acryliques à-substitués de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont obtenus par le procédé défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 11. 13. Utilisation des acides acryliques de formule (I) selon la revendication 12 pour la synthèse de N- (mercaptoacyl) amino-acides de formule (II) Rl ( R R7 H N OR6 R5 0 0 dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la formule 33 2731219 (I), n varie de 0 à 10, R5 représente un atome d'hydrogène, un radical acyle aliphatique linéaire ou ramifié ou un radical acyle aromatique, R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical phényle ou un groupe phénylalkylène inférieur, n2 varie de 0 à 10, R7 représente un atome d'hydrogène; un groupe alkyle inférieur; un groupe hydroxyalkylène inférieur; un groupe phényle; un groupe phénylalkylène inférieur; un groupe hydroxyphénylalkylène inférieur; un groupe aminoalkylène inférieur; un groupe guanidinoalkylène inférieur; un groupe mercaptoalkylène inférieur; un groupe alkyle inférieur thioalkylène inférieur; un groupe imidazolylalkylène inférieur; un groupe indolylalkylène inférieur; un groupe carbamylalkylène inférieur; un groupe carboxyalkylène inférieur. 14. Utilisation selon la revendication 13 de l'acide acrylique de formule (Ia) pour la synthèse des dérivés de formule (II). 15. Utilisation selon la revendication 14 de l'acide acrylique de formule (Ia) pour la synthèse du N-(RS)-[2- acétylthiométhyl-l-oxo-3-phénylpropyl]-glycinate de benzyle. 16. Utilisation selon la revendication 14 de l'acide acrylique de formule (Ia) pour la synthèse du N-(S)-[2- acétylthiométhyl-l-oxo-3-phénylpropyl]-glycinate de benzyle. 17. Utilisation selon la revendication 14 de l'acide acrylique de formule (Ia) pour la synthèse du N-(R)-[2- acétylthiométhyl-l-oxo-3-phénylpropyl]-glycinate de benzyle. 18. Utilisation selon la revendication 13 de l'acide 34 2731219 acrylique de formule (Ib) pour la synthèse des dérivés de formule (II). 19. Utilisation selon la revendication 18 de l'acide acrylique (Ib) pour la synthèse du N-(S)-[2- acétylthiométhyl-l-oxo-3 (3,4-méthylènedioxyphényl) propyl]-(S)-alaninate de benzyle. 20. Utilisation selon la revendication 13 de l'acide acrylique (Ic) pour la synthèse des dérivés de formule (II). 21. Utilisation selon la revendication 20 de l'acide acrylique (Ic) pour la synthèse du N-[(2S, 3R)-2- benzoythiométhyl-l-oxo-3-phénylbutyl]-(S)-alanine.