FR 2734815 A1 19961206 FR 9506435 A 19950531 L'invention concerne de nouveaux composés arylalkyl(thio)carboxamides, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. L'invention décrit de nouveaux composés arylalkyl(thio)carboxamides qui s'avèrent être de puissants ligands des récepteurs mélatoninergiques. De nombreuses études ont mis en évidence ces dix dernières années, le rôle capital de la mélatonine (5-méthoxy N-acétyl tryptamine) dans le contrôle du rythme circadien et des fonctions endocrines, et les récepteurs de la mélatonine ont été caractérisés et localisés. Outre leur action bénéfique sur les troubles du rythme circadien (J. Neurosurg 1985, 63, pp 321-341) et du sommeil (Psychopharmacology, 1990, 100, pp 222-226), les ligands du système mélatoninergique possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques sur le système nerveux central, notamment anxiolytiques et antipsychotiques (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp 264-272) et analgésiques (Pharmacopsychiat., 1987, , pp 222-223) ainsi que pour le traitement des maladies de Parkinson (J. Neurosurg 1985, 63, pp 321-341) et d'Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, pp 170-174). De même, ces composés ont montré une activité sur certains cancers (Melatonin - clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, page 164-165), sur l'ovulation (Science 1987, 227, pp 714- 720), et sur le diabète (Clinical endocrinolgy, 1986, 24, pp 359-364). 2 2734815 Des composés permettant d'agir sur le système mélatoninergique sont donc pour le clinicien d'excellents médicaments pour le traitement des pathologies liées aux troubles du système mélatoninergique. L'invention concerne les composés de formule (I): A-B-C-NH-R1 (I) Il X dans laquelle: - A représente un groupement de formule: Rb Rc dans laquelle: - Y forme avec le noyau benzo qui le porte un cycle choisi parmi naphtalène, dihydronaphtalène, tétrahydronaphtalène, benzofurane, dihydrobenzo- furane, benzothiophène, dihydrobenzothiophène, indole et indane; -Ra, Rb et Rc, chacun indépendamment l'un de l'autre, représentent un hydrogène ou un radical choisi parmi halogène, hydroxy, -Rd et -O-Rd; avec Rd étant choisi parmi alkyle, alkyle substitué par un ou plusieurs halogènes, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, arylalkyle, aryle substitué, arylalkyle substitué; Ra pouvant également former avec Rb et les 2 atomes de carbone adjacents qui les portent, un cycle A1 choisi parmi furane, dihydrofurane, pyrane et dihydropyrane, A1 étant éventuellement substitué par 1 ou plusieurs radicaux ou groupements choisis parmi hydroxy, alkyle, alkoxy et oxo; - B représente une chaîne alkylène de 1 à 6 atomes de carbone non substituée ou substituée par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alkyle, alkoxy, hydroxy, carboxy, alkoxycarbonyle, carboxyalkyle et alkoxycarbonylalkyle; avec la réserve que Ra, Rb et Rc ne peuvent représenter simultanément un hydrogène lorsque Y forme avec le noyau benzo auquel il est lié un indole et B représente un chaînon éthylène, - X représente un oxygène ou un soufre; - et R1 représente un radical choisi parmi alkyle, alkyle substitué par un ou plusieurs halogènes, alcényle, alcynyle, cycloalkyle et cycloalkylalkyle, étant entendu que: - les termes "alkyle" et "alkoxy" désignent des groupements linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone, les termes "alcényle" et "alcynyle" désignent des groupements insaturés linéaires ou ramifiés contenant de 2 à 6 atomes, - le terme "cycloalkyle" désigne un groupement de 3 à 8 atomes de carbone, - le terme "aryle" désigne un radical phényle, naphtyle ou pyridyle, - le terme "substitué" affecté aux expressions "aryle" et "arylalkyle" signifie que ces groupements peuvent être substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle, alkoxy, hydroxy et alkyle substitué par un ou plusieurs halogènes; leurs énantiomères et diastéréoisomères, et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. L'invention concerne particulièrement les composés de formule (I) dans laquelle, pris séparément ou ensemble: - A représente un naphtyle substitué, - A représente un naphtyle substitué partiellement hydrogéné, par exemple un 1,2- dihydronaphtyle substitué ou 1,2,3,4-tétrahydronaphtyl substitué, - A représente un benzofuryle substitué, - A représente un benzothiényle substitué, - A représente un indolyle substitué, - A est substitué par un radical alkoxy, - A est substitué par un halogène, - A est substitué par un alkyle, - B représente une chaîne méthylène, - B représente une chaîne éthylène, - B représente une chaîne -(CH2)3, - X représente un soufre, - X représente un oxygène, - R1 représente un alkyle, - R1 représente un alkyle substitué par un ou plusieurs halogènes, - R1 représente un cycloalkyle, - et R1 représente un cycloalkyalkyle. Par exemple, I'invention concerne les composés particuliers de formule (I) répondant aux formules (1) à (11) suivantes: a\CO-NH-R1 CO-NH-R1 a R2 I R2 b cN f *f de d e (1) (2) a ba,r__O//H"RiaCO--NH-R /CONHR. R2 R1 dd (3) (4) CO-NH-R1 a bé-CHCO-NH-R1R2 c N R cNN d H (5) (6) CO-NH-R1 CO-NH-R1 R R2- R2a-z R2{a5e bC-NH--R1 (7) (8) -- - -CO-NH-R1CO-NH-R1 N2 R (9) (10) R2 R2 '-- N.I. H :2734815 dans lesquelles R2 représente un radical choisi parmi halogène, hydroxy, -Rd et -O-Rd avec Rd tel que défini dans la formule (I). Par exemple R2 représente un radical choisi parmi halogène, alkyle et alkoxy. L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) dans laquelle le radical R2 est en position b du naphtyle ou du tétrahydronaphtyle et les composés de formule (I) dans laquelle R2 est en position b du cycle benzofuryle ou indolyle. De façon particulière, les radicaux alkyles présents dans la formule (I) peuvent être choisis parmi méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, nbutyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle et hexyle, les radicaux alkoxy présents dans la formule (I) peuvent être choisis parmi méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec- butoxy, tert-butoxy, pentyloxy et hexyloxy, les halogènes présents dans la formule (I) peuvent être choisis parmi le brome, le chlore, le fluor et l'iode, les cycloalkyles présents dans la formule (I) peuvent être choisis parmi cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle, et les groupements alkylènes présents dans la formule (I) peuvent être choisis parmi méthylène, éthylène, triméthylène, tétraméthylène, pentaméthylène et hexaméthylène. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour former un sel d'addition avec les composés de l'invention, on peut citer, à titre d'exemples et de façon non limitative, les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, tartrique, malique, maléique, fumarique, oxalique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, camphorique, et citrique. Parmi les base pharmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour former un sel d'addition avec les composés de l'invention, on peut citer à titre d'exemples et de façon non limitative, les hydroxydes de sodium, de potassium, de calcium, ou d'aluminium, les carbonates de métaux alcalins ou alcalinoterreux, et les bases organiques comme la triéthylamine, la benzylamine, la diéthanolamine, la tert-butylamine, la dicyclohexylamine, et l'arginine. 6 2734815 L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que on fait réagir un acide de formule (Il) ou son dérivé: A-B-COOH (Il) dans laquelle A et B sont tels que définis dans la formule (I), avec une amine de formule (111): H2N-R1 (111) dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I), pour obtenir le composé de formule (I/a): A-B-C-NH-R1 (Va) II o dans laquelle A, B et R1 sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/a) qui, traité par un réactif de thionation, par exemple le réactif de Lawesson, donne le composé de formule (I/b): A-B-C- NH-R1 (I/b) II S dans laquelle A, B et R1 sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/a) et (I/b) formant l'ensemble des composés de formule (I) qui peuvent être, si on le désire, - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie, I'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, - séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels énantiomères ou diastéréoisomères, - et/ou salifiés par un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. L'invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I/c): Rb Rc B-C-NH-R1 Rd-O X (Uc) dans laquelle B, X, Y, R1, Rb, Rc et Rd sont tels que définis dans la formule (I) caractérisé en ce que l'on greffe le radical Rd sur un composé de formule (I/d): Rb Rc B-C-NH-R1 HO (I/d) dans laquelle B, X, Y, R1, Rb et Rc sont tels que définis précédemment. composés de formule (I/c) qui peuvent être, si on le désire, - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie, l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, - séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels énantiomères ou diastéréoisomères, - et/ou salifiés par un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. Le greffage du radical Rd peut par exemple être réalisé par l'intermédiaire d'un composé de formule (IV) Rd-W (IV) dans laquelle Rd est tel que défini dans la formule (I) et W représente un halogène ou un groupement partant. Les composés de formule (I/d): Rb Rc B-C-NH-R1 HO (I/d) dans laquelle B, X, Y, R1, Rb et Rc sont tels que définis dans la formule (I) sont accessibles à l'homme du métier par déalkylation d'un composé de formule (I/e): Rb Rc B- C-NH-R1 RO X (Ve) dans laquelle B, X, Y, R1, Rb et Rc sont tels que définis précédemment et R représente un (C1 -C6)alkyl. 8 2734815 Par exemple, la déalkylation du composé de formule (I/e) peut être réalisé grâce au BBr3 ou à un mélange AIX'3, R'-SH dans lequel X' est un halogène et R' est un (Cl-C6)alkyl. L'invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (1/f): A c B-C-NH-R1 il X Qt dans laquelle B, X, Y, R1, Rc et A1 sont tels que définis dans la formule (I) par cyclisation d'un composé de formule (I/g): Rc B-C-NH-R1 il Z NoX (Ug) dans laquelle B, X, Y, R1, et Rc sont tels que définis précédemment, A2 représente une chaîne choisie parmi (C2-C3)alkylène et (C2-C3)alcénylène, A2 étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi hydroxy, alkyl, alkoxy et oxo, et Zl étant une fonction réactive, composés de formule (I/f) qui peuvent être, si on le désire, - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie, I'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, - séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels énantiomères ou diastéréoisomères, - et/ou salifiés par un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. L'invention concerne également le procédé de préparation d'un composé de formule (I/h): (ARc B-C-NH-R1 o Ilx (I/h) dans laquelle B, X, Y, R1, et Rc sont tels que définis dans la formule (I) et A3 représente une chaîne (C2-C3)alkylène non substituée ou substituée par un radical (C1-C6)alkyl caractérisé en ce qu'on cyclise un composé de formule (I/i): A4 Rc B-C-NH-R1 HO Y) dans laquelle B, X, Y, R1, et Rc sont tels que définis précédemment et A4 représente un radical (C2-C3) alcényl non substitué ou substitué par un radical (C1 -C6) alkyl, composés de formule (I/h) qui peuvent être, si on le désire, - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie, I'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, - séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels énantiomères ou diastéréoisomères, et/ou salifiés par un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes pour le clinicien. Les composés de l'invention et les compositions pharmaceutiques les contenant s'avèrent être utiles pour le traitement des troubles du système mélatoninergique. L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a en effet montré qu'ils n'étaient pas toxiques, doués d'une très haute affinité sélective pour les récepteurs de la mélatonine et possédaient d'importantes activités sur le système nerveux central et en particulier, qui permettent d'établir que les composés de l'invention sont utiles dans le traitement du stress, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des dépressions saisonnières, des pathologies cardiovasculaires, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, du psoriasis, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que les troubles de la circulation cérébrale. Dans un autre domaine d'activité, il apparaît que les produits de l'invention possèdent des propriétés d'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et qu'ils sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement anticancéreux. Les composés seront utilisés de préférence dans les traitements des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité. 2734815 Par exemple, les composés seront utilisés dans le traitement des dépressions saisonnières et des troubles du sommeil. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I) en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per. ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou 2 prises, plus particulièrement entre 1 à 100 mg, par exemple entre 1 à 10 mg. Les exemples suivants illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon. PREPARATION 1: ACIDE 3-(7-METHOXY NAPHT-1-YL)-PROPANOIQUE c d a b CcOOH H3CO Préparation 1 Réactifs: 3-(7-méthoxy napht-1l-yl)propionitrile: I g (4,7 x 10-3 mole) Solution aqueuse de soude 6N: 10 cm3 (6 x 10-2 mole) Méthanol: 10 cm3 Mode opératoire: Dissoudre le 3-(7-méthoxy napht-1-yl) propionitrile dans 10 cm3 de méthanol dans une fiole de 100 cm3. Ajouter la solution aqueuse de soude et porter le milieu à reflux pendant une nuit. Laisser refroidir et acidifier le milieu par une solution aqueuse de HCI 6N puis filtrer le précipité formé. Le recristalliser. 11il 2734815 Caractéristiques: Masse molaire: 230,26 g Aspect: solide blanc Température de fusion: 154-155 C Rf = 0,40 Eluant: Acétone/Toluène/Cyclohexane (ci-après ATC) (4/4/2) Rendement: 90 % Solvant de recristallisation: toluène Analyse spectroscopique dans l'infrarouge: 1700 cm-1 u CO acide 1620et1600 cm-1: C=C 1420 cm-1) CH2COOH 1260 cm-1: CH30 Analyse spectroscopique de RMN (80 MHz, DMSO, 8): 2,65 ppm (triplet, 2H) Hb Jb-c = 7, 60 Hz 3,30 ppm (triplet, 2H) Hc Jc-b = 7,60 Hz 3,90 ppm (singulet, 3H): Ha 7,10-7,40 ppm (massif, 4H): H2,3,6,8 7,60-7, 95 ppm (massif, 2H): H4,5 12,20 ppm (signal,1 H): Hd échangeable dans D20 PREPARATION 2: ACIDE 4-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)-BUTYRIQUE STADE A: 3-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)-PROPANOATE DE METHYLE c d a b"" COOCH3 H3 CO Préparation 2 Réactifs: Acide 3-(7-méthoxy napht-1 -yl)propanoique: 0,2 g (0,9 x 10-3 mole) Chlorure de thionyle: 0,25 cm3 (3,5 x 10-3) Méthanol: 20cm3 12 2734815 Mode opératoire: Dans un fiole de 100 cm3 placé dans un bain de glace à 5 C, dissoudre l'acide dans le méthanol. Ajouter goutte à goutte le chlorure de thionyle et laisser sous agitation pendant 1 h. Evaporer et reprendre le résidu par 10 cm3 d'éther. Laver la phase organique par une solution aqueuse de carbonate de potassium 10 % et par de l'eau. Sécher sur CaCI2, filtrer et évaporer. Caractéristiques: Masse molaire: 244,29 g Aspect: huile Rf = 0,67 Eluant: ATC (4/4/2) Rendement: 89 % Analyse spectroscopique dans l'infrarouge: 3020 - 2800 cm'1: CH 1730 cm-1 u) CO ester 1620 et 1590 cm-1: u C=C 1250 cm-1: u CH30 Analyse spectroscopique de RMN (300 MHz,CDCI3, 6): 2,75 ppm (triplet, 2H) Hb Jb-c = 7,95 Hz 3,34 ppm (triplet, 2H):Hc Jc-b = 7,94 Hz 3,68 ppm (singulet, 3H): Hd 3,90 ppm (singulet, 3H): Ha 7,13- 7,30 ppm (massif, 4H): H2,3,6,8 7,63 ppm (doublet,1 H): H4 Jortho = 7,77 Hz 7,73 ppm (doublet,1 H): H5 Jortho = 8,95 Hz STADE B: 3-(7-METHOXY NAPHT-1-YL)-PROPAN-1-OL C H;oad OHe H3CO Réactifs: 3-(7-méthoxy napht-1 -yl)- propanoate de méthyle: 0,5 g (2 x 10-3 mole) LiAIH4: 0,3 g (8 x 10-3 mole) 13 2734815 Ether anhydre: 10 cm3 Mode opératoire: Dans un fiole de 50 cm3 placé dans un bain de glace à - 5 C, mettre LiAIH4 et l'éther puis ajouter goutte à goutte l'ester préalablement dilué dans de l'éther. Laisser agiter pendant 1h et hydrolyser le milieu en le versant sur de l'eau glacée. Filtrer le milieu et l'extraire par de l'éther. Sécher la phase organique, la filtrer et l'évaporer. Caractéristiques: Masse molaire: 217,29 g Aspect: solide blanc Température de fusion: 38-39 C Rf: 0,13 Eluant: chloroforme Rendement: 88 % Solvant de recristallisation cyclohexane Analyse spectroscopique dans l'infrarouge: 3300 cm-1: u OH large bande 3040-2800 cm-1: CH 1620et 1590 cm-1:) C=C 1250 cm-1 u CH30 Analyse spectroscopique de RMN (300 MHz,CDCI3, 8): 2,00-2,10 ppm (multiplet, 2H): Hc 3,15 ppm (triplet, 2H) Hb Jb-c = 7,59 Hz 3,75 ppm (triplet, 2H) Hd Jd-c = 6,24 Hz 3, 95 ppm (singulet, 3H): Ha 7,13-7,37 ppm (massif, 4H): H2,3,6,8 7,66 ppm (doublet, 1H) H4 Jortho = 7, 83 Hz 7,76 ppm (doublet,1 H) H Jortho = 8,92 Hz STADE C: MESILATE DU 3-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)PROPAN-1-OL c b d a e H3C0 OSO2CH3 lN 1 Réactifs: 3-(7-methoxy-napht-1-yl)propanol: 5,1 g (23,5 x 10-3 mole) CH3SO2CI: 3,3 g (28,2 x 10-3 mole) NEt3: 3,9 cm3 (28,2 x 10-3 mole) CH2CI2: 100 cm3 Mode opératoire: Dans un ballon de 250 cm3, dissoudre le 3-(7-methoxy-napht-1-y!)propanol dans le CH2CI2. Ajouter la triéthylamine. Placer le ballon dans un bain de glace et de sel (-5 C). Ajouter goutte à goutte le chlorure de mésyle. Laisser sous agitation pendant 2 h. La phase organique est lavée par 3 x 20 cm3 HCI puis par de l'eau jusqu'a neutralité des eaux. Sécher sur CaCI2, filtrer et évaporer. Recristalliser le solide obtenu. Caractéristiques: Masse molaire: 294,37 Température de fusion: 52- 54 C Rf: 0,71 Eluant: CHCI3 / MeOH (19/1) Rendement: 71 % Solvant de recristallisation: toluène / cyclohexane (1/3) Analyse spectroscopique dans l'infrarouge: 3040-2820 cm-1: vCH alkyles 1610 et 1590 cm-1: vC=C 1330 cm-1: vSO2 asym 1260 cm-1: vOCH3 1170 cm-1: vSO2 sym Analyse spectroscopique de RMN (300 MHz, DMSO, 8) 2,08 ppm (multiplet, 2H): Hc 3,12 ppm (triplet, 2H) Hb Jb-c = 7,75 Hz 3,22 ppm (singulet, 3H): He 3,92 ppm (singulet, 3H): Ha 4,32 ppm (triplet, 2H) Hd Jd-c = 6,20 Hz 7,19 ppm (doublet dédoublé, 1H): H6 Jortho = 8,93 Hz Jmeta = 2,38 Hz 7,26-7,37 ppm (massif, 3H): H2,3,8 7,72 ppm (doublet,1 H): H4 J = 7,88 Hz 2734815 7,85 ppm (doublet, 1H): H5 J = 8,96 Hz STADE D: [4-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL) BUTYRONITRILE c a b d a H3CO ON Réactifs: Mésylate du 3-(7-methoxy-napht-1 -yl) propan-1-ol: 3 g (10,2 x 10-3 mole) KCN: 2 g (30,6 x 10-3 mole) DMSO: 20 cm3 Mode opératoire: Dans une fiole de 100 cm3, dissoudre le mésylate du 3-(7-methoxy-napht-1-yl) propan-1-ol dans le DMSO. Ajouter KCN et mettre à reflux pendant 2h. Laisser refroidir. Verser dans un mélange eau / glace. Extraire à l'éther. Laver la phase organique avec de l'eau, la sécher sur CaCI2 et 1' évaporer. Recristalliser le produit obtenu. Caractéristiques: Masse molaire: 225,29 g Température de fusion: 52- 54 C Rf: 0,39 Eluant: ATC (2/3/5) Rendement: 90 % Solvant de recristallisation: alcool /eau (1/5) Analyse spectroscopique dans l'infrarouge: 3040-2820 cm-1: vCH alkyles 2240 cm-1: vCN 1620 et 1590 cm-1: vC = C 1250 cm-1: vOCH3 Analyse spectroscopique de RMN (300 MHz, CDCI3, 8) 2,09 ppm (multiplet, 2H) Hc 2,35 ppm (triplet, 2H) Hd Jd-c = 6,87 Hz 3,18 ppm (triplet, 2H) Hb Jb-c = 7,44 Hz 16 2734815 3,94 ppm (singulet, 3H): Ha 7,16 ppm (doublet dédoublé, 1H): H6 Jortho = 8,91 Hz Jméta = 2,44 Hz 7,23-7,30 ppm (massif, 3H): H2,3,8 7,67 ppm (doublet dédoublé, 1H): H4 Jortho = 7,31 Hz Jméta = 1,77 Hz 7,76 ppm (doublet, 1H): H5 Jortho = 8,96 Hz STADE E: ACIDE 4-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)BUTYRIQUE c b d a e H3COC OOH C15H1603 Réactifs: 4-(7-méthoxy-napht-1 -yl)butyronitrile: 1,8 g (8 x 10-3 mole) NaOH 10 %: 3,5 cm3 (8 x 10-2 mole) Méthanol: 35 cm3 HCI 1N Mode opératoire: Dans un fiole de 100 cm3, dissoudre le nitrile dans le méthanol. Ajouter la soude. Mettre à reflux pendant 16 h. Laisser refroidir et acidifier grâce à HCI 1N. Filtrer et recristalliser le produit obtenu. Caractéristiques: Masse molaire: 244,29 g Température de fusion: 104-106 C Rf: 0,54 Eluant: ATC (4/4/2) Rendement: 94 % Solvant de recristallisation: toluène / cyclohexane (1/4) Analyse spectroscopique dans l'infrarouge: 3000-2860 cm-1: vCH alkyle 1700 cm-1: vCO acide 17 2734815 1620 et 1590 cm-1: vC = C 1240 cm-1: vOCH3 Analyse spectroscopique de RMN (300 MHz, CDCI3, 6): 2,11 ppm (multiplet, 2H) Hc 2,51 ppm (triplet, 2H) Hd Jd-c = 6,98 Hz 3,09 ppm (triplet, 2H): Hb Jb-c = 7,84 Hz 3,95 ppm (singulet, 3H): Ha 7,15 ppm (doublet dédoublé, 1H): H6 Jortho = 8,94 Hz Jméta = 2,36 Hz 7,23-7,39 ppm (massif, 3H): H2,3,8 7, 66 ppm (doublet dédoublé, 1H): H4 Jortho = 7,44 Hz Jméta = 1, 65 Hz 7,76 ppm (doublet, 1H): H5 Jortho = 8,96 Hz H acide invisible dans CDCI3 PREPARATION 3: ACIDE 4-(5-FLUORO-INDOL-3-YL)BUTYRIQUE (J. Med. Chem. 1992, 35(22), pp 4020-4026) PREPARATION 4: ACIDE 3-(5-METHYL-BENZOTHIOPHEN-3-YL)PROPANOIQUE (Monatsh. Chem. 1968, 99(2), pp 715-720) PREPARATION 5: ACIDE 3-(5-BENZYLOXY-BENZOTHIOPHEN-3-YL)PROPANOIQUE (J. Pharm. Pharmacol. 1973, 25(10), pp 847-848) PREPARATION 6: ACIDE 3-(5-METHYL-INDOL-3-YL)PROPANOIQUE (J. Karnatak Univ. 1972, 17, pp 33-42) PREPARATION 7: ACIDE 3-(5-TRIFLUOROMETHYL-INDOL-3-YL)PROPANOIQUE (J. Amer. Chem. Soc. 1970, 92(10), pp en) PREPARATION 8: ACIDE 3-(6-METHOXY-BENZOFUR-3-YL)PROPANOIQUE (C.R. Acad-Sci. Ser. C, 1970, 270(11), pp 1027-1029) PREPARATION 9: ACIDE 4-(5-METHOXY-BENZOFUR-3-YL)BUTYRIQUE (Bull. Chem. Soc. Jpn 1976, 49(3), pp 737-740) PREPARATION 10: ACIDE 4-(6-METHOXY-INDOL-3-YL)BUTYRIQUE 18 2734815 (J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1972, (8), pp 461-462) PREPARATION 11: ACIDE 3-(5-ETHOXY-INDOL-3-YL)PROPANOIQUE (J. Karnatak Univ. 1972, 17, pp 33-42) PREPARATION 12: ACIDE 4-(4,6-DIMETHOXY-INDOL-3-YL)BUTYRIQUE (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1978, (8), pp 733-742) PREPARATION 13: ACIDE 3-(5-HYDROXY-BENZOFUR-3-YL)PROPANOIQUE (Bull. Chem. Soc. Jpn 1982, 55(3), pp 865-869) EXEMPLE 1: N-METHYL-2-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)ACETAMIDE c d b CO-NH-CH3 a H3CO HC.1 1Exemple 1 Réactifs: Acide (7méthoxy-napht-1-yl)acétique: 2 g (9,3 x 10-3 mole) SOCI2: 6,75 cm3 (93 x 10-3 mole) NH2CH3: 3,18 cm3 (37,2 x 10-3 mole) Mode opératoire: Porter à reflux l'acide et le chlorure de thionyle pendant 1 h. Evaporer l'excès de SOCI2. Reprendre par du CHCI3 anhydre. Mettre le milieu dans un bain de glace et ajouter goutte à goutte l'amine. Laisser sous agitation pendant 2 h. Extraire la phase organique par de l'eau, du K2CO3 10 %, de l'eau et de l'acide chlorhydrique 6N puis de l'eau. Sécher sur CaCI2, évaporer. Recristalliser le résidu. Caractéristiques: Masse molaire: 229,28 g Aspect: solide Température de fusion: 192-193 C Rf: 0,48 Eluant: ATC (4/4/2) Rendement: 33% Solvant de recristallisation: alcool / eau 19 2734815 Analyse spectroscopique dans l'infrarouge: 3280-3060 cm-1: vNH amide 2920-2820 cm-1: vCH 1640 cm-1: vCO amide 1600 et 1590 cm-1: vC = C 1260 cm-1: vOCH3 Analyse spectroscopique de RMN (300 MHz, CDCI3, 6): 2,74 ppm (doublet, 3H) Hd 4,03 ppm (singulet, 3H) Ha 4,40 ppm (singulet, 2H) Hb ,30 ppm (singulet, 1H) Hc 7,27-7,40 ppm (massif, 4H): H2,3,6,8 7,78-7,84 ppm (massif, 2H): H4,5 EXEMPLE 2: N-METHYL-3-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)PROPIONAMIDE C d e baCO-NH CH3 H3CO I Exemple 2 C15H17NO2 Réactifs: Acide 3-(7-methoxy-napht-1 -yl)-propanoïque: 1,3 x 10-3 mole 0,3 g SOCI2 (118,97,d = 1,631): 2 x 1,95 x 10-2 mole 2,86 ml Méthylamine aqueuse 40 % (31,06,d = 0, 902): 3,9 x 10-3 mole 0,34 ml Mode opératoire: Dans une fiole de 100cm3, mettre 0,3 g de l'acide 3-(7-méthoxy-napht-1-yl) propanolique et ajouter sous agitation SOCI2. Laisser agiter 1 h. Evaporer l'excès de SOCI2, ajouter du cyclohexane et laisser sous agitation 30 min. Filtrer et évaporer le filtrat. Ajouter la méthylamine d'un seul trait. Laisser sous agitation pendant 1 h. Extraire la phase aqueuse par 3 x 20 cm3 de toluène. Laver la phase organique par 3 x 10cm3 de K2CO3 10% puis par 3 x 10 cm3 d'HCI 1N et laver à l'eau. Sécher sur CaCI2 et évaporer à pression réduite. Recristalliser le solide obtenu. Caractéristiques: Masse molaire: 243, 31 g 2734815 Température de fusion: 98-100 C Rf: 0,27 Eluant: ATC (4/4/2) Rendement: 78% Solvant de recristallisation: cyclohexane Analyse spectroscopique dans l'infrarouge: 3060-3280 cm-1: vNH amide 2880- 2980 cm-1: vCH alkyles 1630 cm-1: vC = O amide 1590 cm-1: vC = C aromatique 1550 cm-1: vNH 1250 cm-1: vOCH3 Analyse spectroscopique de RMN (300 MHz, CDCI3, $): 2,60 ppm (triplet, 2H): Hc Jb-c = 7,68 Hz 2,75 ppm (doublet, 3H): He Jc-d = 4,77 Hz 3,40 ppm (triplet, 2H): Hb Jb-c = 7,69 Hz 3,95 ppm (singulet, 3H) Ha ,30 ppm (singulet,1 H): pic large, NH 7,13-7, 35 ppm (massif, 4H): H2,3,6,8 7,62 ppm (doublet,1 H): H4 J ortho= 7,49 Hz 7,79 ppm (triplet, 2H) H5 J orho = 8,89 Hz EXEMPLE 3: N-METHYL 4-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)BUTYRAMIDE c a d e f H3CO CO-NH-CH3 -.. - Exemple 4 C16H19NO2 Réactifs: Acide 4-(7-méthoxy-napht-1-yl)-butyrique: 1 g (4,1 x 10-3 mole) NH2CH3: 6,36 (82 x 10-3 mole) SOCI2 (118,97 d = 1,631): 3 cm3 (41 x 10-3 mole) cyclohexane anhydre: 30 cm3 21 2734815 Mode opératoire: Dans un ballon de 50 cm3, mettre l'acide, ajouter SOCI2et laisser sous agitation pendant 45 minutes. Ajouter 20 cm3 de cyclohexane et laisser agiter pendant 30 minutes puis filtrer et évaporer à sec le milieu. Reprendre par 10 cm3 de cyclohexane et ajouter NH2CH3 d'un seul tenant. Laisser sous agitation jusqu'à refroidissement du milieu puis filtrer le précipité blanc formé. Le résidu est recristallisé. Caractéristiques: Masse molaire: 257,33 g Température de fusion: 96-98 C Rf: 0,33 Eluant: ATC (4/4/2) Rendement: 93 % Solvant de recristallisation: cyclohexane (puis eau / alcool) Analyse spectroscopique dans l'infrarouge: 3300 cm-1: vNH amide 1630 cm-1: vCO amide 1605 et 1590 cm-1: vC = C 1270 cm-1: vOCH3 Analyse spectroscopique de RMN (300 MHz, CDCI3, 8): 2,05 ppm (multiplet, 2H): Hc 2,30 ppm (triplet, 2H): Hd Jd-c = 7,58 2,80 ppm (doublet, 3H): Hf Jf-e = 3,89 3,51 ppm (triplet, 2H): Hb Jb-c = 7,68 4,03 ppm (singulet, 3H) Ha 5,61 ppm(signal, 1H): He échangeable dans D20 7,23-7,35 ppm (massif, 1H): H2,3,6,8 7,66 ppm (doublet, 1H): H4 Jortho = 7,91 7,78 ppm (doublet, 1H): H5 Jortho = 9,00 EXEMPLE 4: N-PROPYL-4-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)BUTYRAMIDE c a b"] e f g h H3C0 CO-NH-CH2-CHîCH3 l, J Exemple 5 Réactifs: Acide 4-(7-méthoxy-napht-1- yl)-butyrique: 1 g (4,1 x 10-3 mole) SOCI2: 3 cm3 (41 x 10-3 mole) NH2C3H7: 6,74 cm3 (8,2 x 10-3 mole) Mode opératoire: En procédant comme dans l'exemple 3 mais en remplaçant la méthylamine par le propylamine, on obtient le composé du titre. Caractéristiques: Masse molaire: 285,39 g Température de fusion: 109-112 C Rf: 0,51 Eluant: ATC (4/4/2) Rendement: 38 % Solvant de recristallisation: eau / alcool (2/1) (puis cyclohexane) Analyse spectroscopique dans l'infrarouge: 3300-3040 cm-1: vNH amide 2940- 2820 cm-1: vCH alkyle 1630 cm-1: vCO amide 1610 et 1590 cm-1: vC = C aromatique 1260 cm-1: vOCH3 Analyse spectroscopique de RMN (300 MHz, CDCI3, 8): 0,91 ppm (triplet, 3H): Hh Jn-g = 7,41 Hz 1,50 ppm (multiplet, 2H): Hg 2,05 ppm (multiplet, 2H) Hc 2,27 ppm (triplet,2H) Hd Jd-c = 7,63 Hz 3,20 ppm (triplet, 2H): Hf Jf.g = 7,19 Hz 3,50 ppm (triplet, 2H): Hb Jb-c = 7,71 Hz 4,02 ppm (singulet, 3H) Ha ,61 ppm (signal, 1H): He échangeable dans D20 7,23-7,35 ppm (massif, 4H): H2,3,6,8 7,67 ppm (doubletdédoublé, 1H): H4 Jortho = 7,99 Jméta = 1,35 7,77 ppm (doublet, 1H): H5 Jortho = 8,99 EXEMPLES 5 A 15: En procédant comme dans l'exemple 1, mais en utilisant l'amine appropriée, on obtient les composés du titre: EXEMPLE 5: N-ETHYL-2-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)ACETAMIDE EXEMPLE 6: N-PROPYL-2-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)ACETAMIDE EXEMPLE 7: N-BUTYL-2-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)ACETAMIDE EXEMPLE 8: N-PENTYL-2-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)ACETAMIDE EXEMPLE 9: N-HEXYL-2-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)ACETAMIDE EXEMPLE 10: N-ISOPROPYL-2-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)ACETAMIDE EXEMPLE 11: N-ISOBUTYL-2-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)ACETAMIDE EXEMPLE 12: N-(CYCLOPROPYLMETHYL)-2-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL) ACETAMIDE EXEMPLE 13: N-(CYCLOBUTYL)-2-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)ACETAMIDE EXEMPLE 14: N-(CYCLOHEXYL)-2-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)ACETAMIDE EXEMPLE 15: N-ALLYL-2-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL) ACETAMIDE EXEMPLES 16 A 26: En procédant comme dans l'exemple 2, mais en utilisant l'amine appropriée, on obtient les composés du titre: EXEMPLE 16: N-ETHYL-3-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)PROPIONAMIDE EXEMPLE 17: N-PROPYL-3-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)PROPIONAMIDE 24 2734815 EXEMPLE 18: N-BUTYL-3-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)PROPIONAMIDE EXEMPLE 19: N-PENTYL-3-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)PROPIONAMIDE EXEMPLE 20: N-HEXYL-3-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)PROPIONAMIDE EXEMPLE 21: N-ISOPROPYL-3-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)PROPIONAMIDE EXEMPLE 22: N-ISOBUTYL-3-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)PROPIONAMIDE EXEMPLE 23: N-(CYCLOPROPYLMETHYL)-3-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL) PROPIONAMIDE EXEMPLE 24: N-(CYCLOBUTYL)-3-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)PROPIONAMIDE EXEMPLE 25: N-(CYCLOHEXYL)-3-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)PROPIONAMIDE EXEMPLE 26: N-ALLYL-3-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL) PROPIONAMIDE EXEMPLES 27 A 36: En procédant comme dans l'exemple 3, mais en utilisant l'amine appropriée, on obtient les composés du titre: EXEMPLE 27: N-ETHYL-4-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)BUTYRAMIDE EXEMPLE 28: N-BUTYL-4-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)BUTYRAMIDE EXEMPLE 29: N-PENTYL-4-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)BUTYRAMIDE EXEMPLE 30: N-HEXYL-4-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)BUTYRAMIDE EXEMPLE 31: N-ISOPROPYL-4-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)BUTYRAMIDE EXEMPLE 32: N-ISOBUTYL-4-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)BUTYRAMIDE 2734815 EXEMPLE 33: N-(CYCLOPROPYLMETHYL)-4-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL) BUTYRAMIDE EXEMPLE 34: N-(CYCLOBUTYL)-4-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)BUTYRAMIDE EXEMPLE 35: N-(CYCLOHEXYL)-4-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL)BUTYRAMIDE EXEMPLE 36: N-ALLYL-4-(7-METHOXY-NAPHT-1-YL) BUTYRAMIDE EXEMPLE 37 A 58: En procédant comme dans l'exemple 1, mais en utilisant les préparations 3 à 14, on obtient les composés des exemples suivants: EXEMPLE 37: N-METHYL 4-(5-FLUORO-INDOL-3-YL)BUTYRAMIDE EXEMPLE 38: N-METHYL 3-(5-METHYL-BENZOTHIOPHEN-3-YL)PROPIONAMIDE * EXEMPLE 39: N-METHYL 3-(5-BENZYLOXY-BENZOTHIOPHEN-3-YL) PROPIONAMIDE EXEMPLE40: N-METHYL 3-(5-METHYL-INDOL-3-YL) PROPIONAMIDE EXEMPLE 41: N-METHYL 3-(5-TRIFLUOROMETHYL-INDOL-3-YL)PROPIONAMIDE EXEMPLE 42: N-METHYL 3-(6-METHOXY-BENZOFUR-3-YL)PROPIONAMIDE EXEMPLE 43: N-METHYL 4-(5-METHOXY-BENZOFUR-3-YL)BUTYRAMIDE EXEMPLE 44: N-METHYL 4-(6-METHOXY-INDOL-3-YL)BUTYRAMIDE EXEMPLE 45: N-METHYL 3-(5-ETHOXY-INDOL-3-YL)PROPIONAMIDE EXEMPLE 46: N-METHYL 4-(4,6-DIMETHOXY-INDOL-3-YL)BUTYRAMIDE EXEMPLE 47: N-METHYL 3-(5-HYDROXY-BENZOFUR-3-YL)PROPIONAMIDE *26 2734815 EXEMPLE 48: N-METHYL 3-(7-METHOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)PROPIONAMIDE Stade A: N-METHYL 4-(7-ALLYLOXY NAPHT-1-YL)BUTYRAMIDE Température de fusion: 119-122 C Stade B: N-METHYL 4-(7-HYDROXY 8-ALLYL NAPHT-1YL)BUTYRAMIDE Stade C: N-METHYL 4-(7-METHOXY 8-ALLYL NAPHT-1YL)BUTYRAMIDE Température de fusion: 84-86 C EXEMPLE 49: N-METHYL 4-(7-PROPOXY 8-ALLYL NAPHT-1-YL)BUTYRAMIDE O CO -NH-CH3 Exemple 49 Température de fusion: 69-71 C EXEMPLE 50: N-METHYL 4-(7-PROPOXY NAPHT-1-YL)BUTYRAMIDE Température de fusion: 102-105 C EXEMPLE 51: N-METHYL 4-(2,3-DIHYDRO-3OXO-1-NAPHTO[1, 2-b] FURANNE)BUTYRAMIDE EXEMPLE 52: N-METHYL 4-(2,3-DIHYDRO-3-HYDROXY-1-NAPHTO[1, 2-b] FURANNE)BUTYRAMIDE EXEMPLE 53: N-METHYL 4-(1-NAPHTO[1, 2-b] FURANNE)BUTYRAMIDE EXEMPLE 54: N-METHYL 4-(2H-1-NAPHTO[1, 2-b] PYRANNE)BUTYRAMIDE EXEMPLE 55: N-PROPYL 4-(2,3-DIHYDRO-3-OXO-1-NAPHTO[1, 2-b] FURANNE)BUTYRAMIDE EXEMPLE 56: N-PROPYL 4-(2,3-DIHYDRO-3-HYDROXY-1-NAPHTO[1, 2-b] FURANNE)BUTYRAMIDE EXEMPLE 57: N-PROPYL 4-(1-NAPHTO[1, 2-b] FURANNE)BUTYRAMIDE 27 2734815 EXEMPLE 58: N-PROPYL 4-(2H-1-NAPHTO[1, 2-b] PYRANNE)BUTYRAMIDE ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A: ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE La toxicité aig e a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 + 2 grammes). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. La DL50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée. La DL50 des produits testés est supérieure à 1 000 mg.kg-1 pour la plupart des composés étudiés, ce qui indique la faible toxicité des composés de l'invention. EXEMPLE B: ETUDE DE LIAISON AUX RECEPTEURS DE LA MELATONINE B1) Etude sur des cellules de la pars tuberalis de mouton Les études de liaison aux récepteurs de la mélatonine des composés de l'invention ont été réalisées selon les techniques classiques sur les cellules de la pars tuberalis de mouton. La pars tuberalis de l'adénohypophyse est en effet caractérisée, chez les mammifères, par une haute densité en récepteurs de la mélatonine (Journal of Neuroendocrinology 1989, vol. (1), pp 1-4). PROTOCOLE 1) Les membranes de pars tuberalis de mouton sont préparées et utilisées comme tissu cible dans des expériences de saturation pour déterminer les capacités et affinités de liaison pour la [1251]-iodomélatonine. 2) Les membranes de pars tuberalis de mouton sont utilisées comme tissu cible, avec les différents composés à tester, dans des expériences de liaison compétitive par rapport à la mélatonine. Chaque expérience est réalisée en triple et une gamme de concentrations différentes est testée pour chaque composé. Les résultats permettent de déterminer, après traitement statistique, les affinités de liaison du composé testé. 1L2 28 2734815 RESULTATS Il apparaît que les composés de l'invention possèdent une puissante affinité pour les récepteurs de la mélatonine supérieure à celle de la mélatonine ellemême. B2) Etude sur des membranes de cellules du cerveau de poulet (Gallus domesticus) Les animaux utilisés sont des poulets (Gallus domesticus) âgés de 12 jours. Ils sont sacrifiés entre 13 et 17 heures le jour de leur arrivée. Les cerveaux sont rapidement prélevés et congelés à -200 C puis conservés à -80 C. Les membranes sont préparées selon la méthode décrite par Yuan et Pang (Journal of Endocrinology 1991, 128, pp 475- 482). La [1251] mélatonine est incubée en présence des membranes dans une solution tamponnée à pH 7.4 pendant 60 min à 25 C. A l'issue de cette période, la suspension membranaire est filtrée (Whatman GF/C). La radioactivité retenue sur le filtre est déterminée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide Beckman LS 6000. Les produits utilisés sont: - 2-[1251] mélatonine - mélatonine - produits courants - composés testés En screening primaire, les molécules sont testées à 2 concentrations (107 et 10-5M). Chaque résultat est la moyenne de n=3 mesures indépendantes. Les composés testés font lI'objet d'une détermination quantitative de leur efficacité (IC50). Ils sont utilisés à 10 concentrations différentes. Ainsi, les valeurs d'lC50 trouvées pour les composés préférés de l'invention, qui correspondent aux valeurs de l'affinité, montrent que la liaison des composés testés est très puissante. EXEMPLE C: TEST DES QUATRE PLAQUES Les produits de l'invention sont administrés par voie oesophagienne à des lots de dix souris. Un lot reçoit du sirop de gomme. 30 min après administration des produits à étudier, les animaux sont placés dans des habitacles dont le plancher comprend quatre plaques métalliques. Chaque fois que l'animal passe d'un plaque à l'autre, il reçoit une légère 29 2734815 décharge électrique (0,35 mA). Le nombre de passage est enregistré pendant une minute. Après administration, les composés de l'invention augmentent de façon significative le nombre de passages ce qui montre l'activité anxiolytique des dérivés de l'invention. EXEMPLE D: COMPOSES DE L'INVENTION SUR LES RYTHMES CIRCADIENS D'ACTIVITE LOCOMOTRICE DU RAT L'implication de la mélatonine dans l'entraînement, par l'alternance jour/nuit, de la plupart des rythmes circadiens physiologiques, biochimiques et comportementaux a permis d'établir un modèle pharmacologique pour la recherche de ligands mélatoninergiques. Les effets des molécules sont testés sur de nombreux paramètres et, en particulier, sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice qui représentent un marqueur fiable de l'activité de l'horloge circadienne endogène. Dans cette étude, on évalue les effets de telles molécules sur un modèle expérimental particulier, à savoir, le rat placé en isolement temporel (obscurité permanente). PROTOCOLE EXPERIMENTAL Des rats mâles Long Evans âgés de un mois sont soumis dès leur arrivée au laboratoire, à un cycle lumineux de 12 h de lumière par 24 h (LD 12: 12). Après 2 à 3 semaines d'adaptation, ils sont placés dans des cages équipées d'une roue reliée à un système d'enregistrement afin de détecter les phases d'activité locomotrice et de suivre ainsi les rythmes nycthéméraux (LD) ou circadiens (DD). Dès que les rythmes enregistrés témoignent d'un entraînement stable par le cycle lumineux LD 12: 12, les rats sont mis en obscurité permanente (DD). Deux à trois semaines plus tard, lorsque le libre-cours (rythme reflétant celui de l'horloge endogène) est clairement établi, les rats reçoivent une administration quotidienne de la molécule à tester. Les observations sont réalisées grâce à la visualisation des rythmes d'activité: - entraînement des rythmes d'activité grâce au rythme lumineux, - disparition de l'entraînement des rythmes en obscurité permanente, - entraînement par l'administration quotidienne de la molécule; effet transitoire ou durable. Un logiciel permet: - de mesurer la durée et l'intensité de l'activité, la période du rythme chez les animaux en libre-cours et pendant le traitement, - de mettre éventuellement en évidence, par analyse spectrale, I'existence de composants circadiens et non circadiens. RESULTATS: Il apparaît clairement que les composés de l'invention permettent d'agir de façon puissante sur le rythme circadien via le système mélatoninergique. EXEMPLE E: ACTIVITE DES PRODUITS DE L'INVENTION SUR LA MICROCIRCULATION ISCHEMIQUE L'étude expérimentale a été réalisée sur les muscles crémasters de rats mâles (Sprague-Dawley) après ligature de l'artère iliaque commune. Les muscles ont été placés dans une chambre transparente, perfusés par une solution de tampon bicarbonate équilibrée par un mélange gazeux CO2/N2 5/95 %. La vélocité des globules rouges et le diamètre des artérioles de premier ou second ordre irriguant le crémaster ont été mesurés, le flux sanguin artériolaire a été calculé. Des informations identiques ont été obtenues pour quatre types de veinules. On a effectué le même type de mesure simultanément: - sur le crémaster perfusé normalement, - sur le crémaster sous ligature, c'est à dire le crémaster ischémié 2, 7, 14 et 21 jours après ligature. Deux groupes d'animaux ont été étudiés: - un groupe témoin sans traitement, - un groupe traité per os par un produit de l'invention, à raison de 0,1 mg.kg-1 par jour. On n'a constaté aucune différence dans la vélocité des globules ni dans le diamètre des vaisseaux dans les muscles crémasters normalement irrigués chez les animaux traités par rapport aux témoins. Par contre, au niveau du muscle crémaster ischémié, le diamètre moyen des artérioles était amélioré chez les animaux traités par rapport aux témoins. La vélocité des globules rouges était normalisée par un traitement de 21 jours. 31 2734815 En fait, chez les animaux traités, la vélocité des globules rouges et le débit sanguin mesurés 7 jours après la ligature, ne présentent pas de différence significative avec les valeurs obtenues dans le crémaster non ischémié. Ces résultats sont obtenus sans modification de la pression artérielle. Ces résultats indiquent que le traitement chronique par un composé de l'invention améliore la microcirculation et l'irrigation sanguine des territoires ischémiés. EXEMPLE F: STIMULATION DES REPONSES IMMUNITAIRES A des groupes de six souris, on a administré des globules rouges de mouton. Ces groupes de souris ont ensuite été traités par voie sous cutanée par les composés de l'invention pendant six jours et un groupe témoin a été traité par un placébo. Les souris sont ensuite laissées au repos pendant quatre semaines puis ont ensuite reçu une injection de rappel de globules rouges de mouton sans recevoir de nouvelles administrations de produit de l'invention. La réponse immunitaire a été évaluée 3 jours après l'injection de rappel. Elle est statistiquement accrue dans le groupe traité par les composés de l'invention. EXEMPLE G: INHIBITION DE L'OVULATION On utilise des rates femelles adultes avec des cycles réguliers de quatre jours. Des frottis vaginaux quotidiens ont été réalisés et des rates ont été sélectionnés après qu'elles ont montré au moins deux cycles consécutifs de quatre jours. Chaque cycle est constitué de deux jours de dioestrus, un jour de proestrus et un jour d'oestrus. L'après-midi du jour de proestrus, I'hormone lutéinisante est libérée dans le sang par l'hypophyse. Cette hormone induit l'ovulation qui se traduit par la présence d'oeufs au niveau de l'oviducte le jour de l'oestrus. Les composés de l'invention sont administrés par voie orale à midi le jour de l'oestrus. Les rates traitées et témoins sont sacrifiées le jour de l'oestrus. Les oviductes sont examinés. On remarque un pourcentage significatif de diminution du nombre des oeufs dans les oviductes de rates traitées. EXEMPLE H: ACTIVITE ANTIARRYTHMIQUE PROTOCOLE (ref: Lawson J.N. et al. J. Pharmacol. Exper. Therap. 1968, 160, pp 22-31) La substance testée est administrée en intrapéritonéal à un groupe de 3 souris 30 min avant l'exposition à une anesthésie par le chloroforme. Les animaux sont ensuite observés pendant 15 min. L'absence d'enregistrement d'arrythmies et de fréquences cardiaques supérieures à 200 battements/min (témoin: 400-480 battements/min) chez les animaux indique une protection significative. EXEMPLE 1: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE: COMPRIMES 1000 comprimés dosés à 5 mg de N-méthyl-4-(7-méthoxy-napht-1 yl)butyramide N-méthyl-4-(7-méthoxy-napht-1-yl)butyramide.......... ..................................5 g Amidon de blé...................... DTD: ......................................................................... DTD: 20 g Amidon de maïs................................................... DTD: ......................................... 20 g Lactose...............DTD: ......................................................................... DTD: ................. 30 g Stéarate de magnésium........................... DTD: ..................................................... 2 g Silice.............................................................DTD: ............................................... I g Hydroxypropylcellulose.................................................... .DTD: ............................ 2 g..DTD: REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I): A-B-C-NH- Ri (I) Il x X dans laquelle: - A représente un groupement de formule: Rb Rc Re dans laquelle: - Y forme avec le noyau benzo qui le porte un cycle choisi parmi naphtalène, dihydronaphtalène, tétrahydronaphtalène, benzofurane, dihydrobenzo- furane, benzothiophène, dihydrobenzothiophène, indole et indane; -Ra, Rb et Rc, chacun indépendamment l'un de l'autre, représentent un hydrogène ou un radical choisi parmi halogène, hydroxy, - Rd et -O-Rd; avec Rd étant choisi parmi alkyle, alkyle substitué par un ou plusieurs halogènes, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, arylalkyle, aryle substitué, arylalkyle substitué; Ra pouvant également former avec Rb et les 2 atomes de carbone adjacents qui les portent, un cycle A1 choisi parmi furane, dihydrofurane, pyrane et dihydropyrane, A1 étant éventuellement substitué par 1 ou plusieurs radicaux ou groupements choisis parmi hydroxy, alkyle, alkoxy et oxo;, - B représente une chaîne alkylène de 1 à 6 atomes de carbone non substituée ou substituée par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alkyle, alkoxy, hydroxy, carboxyl, alkoxycarbonyle, carboxyalkyle et alkoxycarbonylalkyle; avec la réserve que Ra, Rb et Rc ne peuvent représenter simultanément un hydrogène lorsque Y forme avec le noyau benzo auquel il est lié un indole et B représente un chaînon éthylène, - X représente un oxygène ou un soufre; - et R1 représente un radical choisi parmi alkyle, alkyle substitué par un ou plusieurs halogènes, alcényle, alcynyle, cycloalkyle et cycloalkylalkyle, étant entendu que: - les termes "alkyle" et "alkoxy" désignent des groupements linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone, les termes "alcényle" et "alcynyle" désignent des groupements insaturés linéaires ou ramifiés contenant de 2 à 6 atomes, le terme 'cycloalkyle" désigne un groupement de 3 à 8 atomes de carbone, le terme "aryle" désigne un radical phényle, naphtyle ou pyridyle, - le terme "substitué" affecté aux expressions "aryle" et "arylalkyle" signifie que ces groupements peuvent être substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle, alkoxy, hydroxy et alkyle substitué par un ou plusieurs halogènes; leurs énantiomères et diastéréoisomères, et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 2. Composés de formule (1) selon la revendication 1 dans laquelle, pris séparément ou ensemble: - A représente un naphtyle substitué, - A représente un naphtyle substitué partiellement hydrogéné, par exemple un 1,2- dihydronaphtyle substitué ou 1,2,3,4-tétrahydronaphtyl substitué, - A représente un benzofuryle substitué, - A représente un benzothiényle substitué, - A représente un indolyle substitué, - A est substitué par un radical alkoxy, - A est substitué par un halogène, - A est substitué par un alkyle, - B représente une chaîne méthylène, - B représente une chaîne éthylène, - B représente une chaîne triméthylène, - X représente un soufre, - X représente un oxygène, - R1 représente un alkyle, - R1 représente un alkyle substitué par un ou plusieurs halogènes, - R1 représente un cycloalkyle, - et R1 représente un cycloalkyalkyle. 3. Composés de formule (1) à (11), cas particuliers des composés de formule (I) selon la revendication 1: aCO-NH-R1 aCO-NH-R1 aa b g g R2 IR2 c f cf d e d e (1) (2) aa b t ' CO-NH-R- Rb bCO-NH-R1 R2 I R2I d N d S (3) (4) CO-NH-R1 a R2 b CO-NH-CO-NH-R1 N cR N R2 C NN d H (5) (6) CO-NH-R1 CO-NH-R1 - CO- N H-R R2 R2 I (7) (8) "'CO-NH-R1 CO-NH-R1 R2 R- I (9) (10) j R2 CO-NH-R1 R H (11) dans lesquelles R1 est tel que défini dans la revendication 1, et R2 représente un radical choisi parmi halogène, hydroxy, -Rd et -O-Rd avec Rd tel que défini dans la revendication 1. 36 2734815 4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le NMETHYL-2-(7- METHOXY-NAPTH-1-YL)ACETAMIDE. 5. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le NMETHYL-3-(7- METHOXY-NAPHT-1-YL)PROPIONAMIDE 6. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le NPROPYL-4-(7- METHOXY-NAPHT-1 -YL)BUTYRAMIDE. 7. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que on fait réagir un acide de formule (Il) ou son dérivé: A-B-COOH (Il) dans laquelle A et B sont tels que définis dans la revendication 1, avec une amine de formule (I11): H2N-R1 (I) dans laquelle R1 est tel que défini dans la revendication 1, pour obtenir le composé de formule (I/a): A-B-C-NH- R1 (Va) ]5o dans laquelle A, B et R1 sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/a) qui, traité par un réactif de thionation, par exemple le réactif de Lawesson, donne le composé de formule (I/b): A-B-C-NH-R1 (I/b) S dans laquelle A, B et R1 sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/a) et (I/b) formant l'ensemble des composés de formule (I) selon la revendication 1 qui peuvent être, si on le désire, - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie, I'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels énantiomères ou diastéréoisomères, et/ou salifiés par un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 8. Compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I) selon la revendication 1 ou un de leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 9. Compositions selon la revendication 8 utiles pour le traitement des troubles du système mélatoninergique. 10. Compositions selon l'une des revendications 8 ou 9 utiles dans le traitement des pathologies cardiovasculaires.