FR 2731708 A1 19960920 FR 9502863 A 19950313 1 2731708 La présente invention a pour objet des dérivés de pipéridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeu- tique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) NN N1 Ri NH zo N- (1) , ( X R3 R2 dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou un groupe méthylène, R1 représente un atome de chlore ou de fluor ou un groupe méthyle, méthoxy ou amino, et R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, des atomes d'hydrogène ou des groupes méthyle. Les composés de l'invention peuvent se présenter sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceu- tiquement acceptables. Certains composés de formule (I) comportent un atome de carbone asymétrique. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères. Ces énantiomères purs ou sous forme de mélanges, y compris de mélanges racémiques font partie de l'invention. Les formes mésomères des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (II) dans laquelle X, R1 et R2 sont définis comme dans la formule (I) et Y représente un atome d'halogène, en particulier un atome de chlore, avec un composé de formule (III) dans laquelle R3 est défini comme dans la formule (I), selon le schéma réactionnel suivant: 2 2731708 N -' N N - :-y + lN -. R1-[;N --NH x (Il) (1:1) (1) Le composé de formule (III) dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène est décrit dans Arch. Pharmaz., 306 (12), 934-942 (1973). Le composé de formule (III) dans laquelle R3 est un groupe méthyle peut être préparé selon le procédé décrit dans la demande de brevet européen 0 507650. Les composés de formule (II) dans laquelle Y est un atome de chlore et X, R1 et R2 sont définis comme dans la formule (I), peuvent être préparés par réduction puis réaction avec l'urée, d'un composé de formule (IV) NO2 H R N rR (IV) R2 R! x puis traitement du composé de formule (V) ainsi obtenu H N R1 o (y) N (V) x R2 par le chlorure de phosphoryle. Les composés de formule (IV) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (VI) H N R2 (VI) R1 x 3 2731708 avec le dicarbonate de bis(1,1-diméthyléthyle), nitration du composé de formule (VII) COOt-Bu R2 (VII) R1 et hydrolyse du composé de formule (VIII) NO2 COOt-Bu I Z I I N R2 R1 R1 X Certains composés de formule (IV) peuvent également être préparés à partir d'un composé de formule (IX) N02 R |O H N YR2 (IX) dans laquelle X et R1 sont définis comme dans la formule (I). En particulier, les composés de formule (IVa) NO2 |H N R2 Ny R2 ( (IVa) CI X peuvent être préparés par chloration des composés de formule (IX). La préparation du composé de formule (IX) dans laquelle R2 est un groupe méthyle et X un atome d'oxygène est décrite dans la demande de brevet FR 93 11771. Le composé de formule (IX) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène et X un atome d'oxygène peut être préparé par un procédé analogue. Les exemples suivants illustrent la préparation des composés selon la présente invention. Les microanalyses et les spectres RMN ont confirmé la structure des produits obtenus. Exemple 1: (S)-8-chloro-4-méthyl-2-[4-(5-méthyl-lH-imidazol- 4-yl)pipéridin-1-yll-4,5-dihydroimidazo1r.5.4-delr][1,4] benzoxazine 1.1. (S)-7-Chloro-3-méthyl-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1,4- benzoxazine On dissout 5,82 g (0,030 mol) de (S)-3-méthyl-5-nitro-3,4- dihydro-2H-1,4-benzodioxazine dans 135 ml d'acide acétique, à 45 C. On ajoute rapidement 5,16 g (0,038 mol) de N-chloro- succinimide, on agite le milieu réactionnel pendant 4 heures à 50 C puis on le verse dans de l'eau et on extrait 3 fois avec de l'éther diéthylique. On réunit les phases organiques, on les lave à l'eau puis avec une solution aqueuse d'hydro- xyde de sodium, on les sèche et on évapore le solvant à sec. On obtient 6,7 g de produit. Point de fusion: 95 C. 1.2. (S)-8-Chloro-4-méthyl-4,5-dihydroimidazo[1,5,4-de] [1,4]benzoxazin2(1H)-one On introduit dans un appareil de Parr, une suspension de 8,9 g (0,039 mol) de (S)-7-chloro-3-méthyl-5-nitro-3,4- dihydro-2H-1,4-benzoxazine dans 250 ml d'éthanol et une quantité catalytique de nickel de Raney. On hydrogène pendant 2 heures à température ambiante sous une pression de 98 Pa. On filtre ensuite le catalyseur, on le lave à l'éthanol, on récupère le filtrat et on évapore le solvant à sec. Au résidu ainsi obtenu, on ajoute 3,4 g (0,056 mole) d'urée et on chauffe au bain d'huile à 170-180 C pendant 1 heure. On reprend ensuite le solide obtenu dans un mélange 50/50 d'eau et d'éther diéthylique, on essore le précipité formé, on le lave à l'éther diéthylique puis à l'eau et on le sèche sous vide sur pentoxyde de phosphore. On obtient 6,3 g de produit que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange 97/3 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 5,2 g de produit. 1.3. (S)-2,8-Dichloro-4-méthyl-4,5-dihydroimidazo[1,5,4-de] [1, 4]benzoxazine On verse 100 ml de chlorure de phosphoryle sur 5,2 g (0, 023 mol) de (S)-8-chloro-4-méthyl-4,5-dihydroimidazo [1,5,4-de][1, 4]benzoxazin-2(lH)-one. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures puis on évapore le solvant à sec et on reprend le résidu par de l'eau glacée puis par une solu- tion d'ammoniaque concentrée. On extrait ensuite avec de l'éther diéthylique, on réunit les phases organiques, on les sèche et on évapore le solvant à sec. On obtient 4,5 g de résidu que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange 60/40 d'hexane et d'acétate d'éthyle. On obtient 4,1 g de produit sous forme d'huile. 1.4. (S)-8-Chloro-4-méthyl-2-[4-(5-méthyl-lH-imidazol-4- yl)pipéridin-l-yl]-4,5-dihydroimidazo[1,5,4-de][1,4] benzoxazine On chauffe à 120 C pendant 12 heures sous agitation, un mélange de 1,35 g (0,0082 mol) de 4-(5-méthyl-lH-imidazol-4- yl)pipéridine, 1 g (0,0041 mol) de (S)-2,8-dichloro-4-méthyl- 4,5-dihydroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazine et 4,5 ml d'alcool isoamylique. On évapore ensuite le solvant à sec et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange 95/5/0, 5 de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque. Après recristallisation dans l'acétone, on obtient 0,7 g de produit sous forme de base. Point de fusion: 208 C. []0 = _ 23,8 (c = 0,01; méthanol). Exemple 2: (S)-8-chloro-2-r4-(1H-imidazol-4-yl)pipéridin-1- yl]-4-méthyl-4.5-dihydroimidazor[1,5,4-del][1 rl,4]benzoxazine A partir d'un mélange de (S)-2,8-dichloro-4-méthyl-4,5-di hydroimidazo[1,5,4-de] [1,4]benzoxazine (obtenue à l'exemple 1.3.) et de 4-(lH-imidazol-4yl)pipéridine, traité dans les conditions de l'exemple 1.4., on obtient, après recristalli- sation dans l'acétone, 0,6 g de produit sous forme de base. Point de fusion: 215 C. []0 = _ 3,70 (c = 0,01; méthanol). Exemple 3: 8-fluoro-2-f4-(1H-imidazol-4-vl)pipéridin-l-yll- 4-méthyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[4.5,1-ij]quinoléine 3.1. 6-Fluoro-2-méthyl-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine-1- carboxylate de 1,1-diméthyléthyle On chauffe à 60 C pendant 3 jours, un mélange de 16,5 g (0,1 mol) de 6-fluoro-2-méthyl-l,2,3,4tétrahydroquinoléine et 32 g (0,146 mol) de dicarbonate de bis(1,1diméthyléthyle) dans 100 ml de tétrahydrofurane. On évapore ensuite le solvant à sec et on chasse à la pompe à palette le restant de dicarbonate. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec un mélange 90/10 d'hexane et d'acétate d'éthyle. On obtient 24,5 g de produit sous forme d'huile. 3.2. 6-Fluoro-2-méthyl-8-nitro-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine- 1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle On refroidit à - 78 C une solution de 18,4 g (0,0697 mol) de 6-fluoro-2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléinel-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle et 13,8 ml de N,N,N',N'-tétraméthyl- éthylènediamine anhydre dans 350 ml d'éther diéthylique anhydre. On ajoute ensuite en 30 mn, 64,2 ml d'une solution 1,3 N d'iodure de sec- butyle dans un mélange de cyclohexane et de pentane. On agite pendant 1 heure à 78 C puis on ajoute 12,3 g (0,103 mol) de nitrate d'isobutyle. On agite le milieu réactionnel pendant 1 h 30 mn à - 70 C, puis on le neutralise en le versant dans de l'eau glacée. On extrait avec de l'éther diéthylique, on réunit les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche, puis on évapore le solvant à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange 90/10 d'hexane et d'acétate d'éthyle. On obtient 8,1 g de produit. 3.3. 6-Fluoro-2-méthyl-8-nitro-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine On chauffe à la température de reflux pendant une journée, un mélange de 8,6 g (0,0261 mole) de 6-fluoro-2-méthyl-8-nitro- 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine-l-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle, 30 ml d'acide chlorhydrique concentré, 20 ml de toluène et 30 ml d'eau. On laisse ensuite revenir à la température ambiante, on décante et on extrait au toluène. On réunit les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche, puis on évapore le solvant à sec. On obtient 5,6 g de produit. Point de fusion: 56 C. 3.4. 8-Fluoro-4-méthyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1- ij]quinoléine-2(1H)-one On introduit dans un appareil de Parr, une suspension de 5,5 g (0,026 mol) de 6-fluoro-2-méthyl-8-nitro-l,2,3,4- tétrahydroquinoléine dans 150 ml d'éthanol et une quantité catalytique de nickel de Raney puis on hydrogène pendant 1 heure à température ambiante sous une pression de 294 Pa. On filtre ensuite le catalyseur, on le lave avec de l'étha- nol, on récupère le filtrat et on évapore le solvant à sec. On ajoute le résidu à 2,6 g (0,043 mol) d'urée et on chauffe au bain d'huile à 175 C pendant 1 h 30 mn. On reprend le solide obtenu par un mélange 50/50 d'eau et d'éther diéthy- lique, puis on essore le précipité formé, on le lave à l'éther diéthylique et à l'eau et on le sèche sous vide sur pentoxyde de phosphore. On obtient 4,2 g de produit. 3.5. 2-Chloro-8-fluoro-4-méthyl-5,6-dihydro-4H-imidazo [4,5,1ij]quinoléine On verse 100 ml de chlorure de phosphoryle sur 4,2 g (0,02 mol) de 8-fluoro-4-méthyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1- ij]quinoléine-2(1H)-one puis on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures. On évapore ensuite le solvant à sec et on reprend le résidu par de l'eau glacée puis par une solution d'ammoniaque concentrée. On extrait avec de l'éther diéthy- lique, on réunit les phases organiques, on les sèche, puis on évapore le solvant à sec. On purifie le résidu par chromato- graphie sur colonne de gel de silice avec un mélange 70/30 d'hexane et d'acétate d'éthyle. On obtient 2,4 g de produit. Point de fusion: 80 C. 3.6. 8-Fluoro-2-[4-(lH-imidazol-4-yl)pipéridin-l-yl]-4- méthyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinoléine On chauffe à 120 C pendant 18 heures sous agitation, un mélange de 0,94 g (0,00625 mol) de 4-(lH-imidazol-4-yl) pipéridine, 0,7 g (0,0031 mol) de 2-chloro-8-fluoro-4-méthyl- 5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinoléine et 3,5 ml d'alcool isoamylique. On évapore ensuite le solvant à sec et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange 95/5/0, 5 de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque. Après recristallisation dans l'acétone, on obtient 0,85 g de produit sous forme de base. Point de fusion: 175-177 C. Exemple 4: 8-fluoro-4-méthyl-2-[4-(5-méthyl-lH-imidazol-4- yl)pipéridin-l-yl]-5. 6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ijc]quinoléine A partir de 0,7 g (0,0031 mol) de 2-chloro-8-fluoro-4-méthyl- ,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinoléine et de 1 g (0,00623 mol) de 4(5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)pipéridine, traités dans les conditions de l'exemple 3.6., on obtient après recristallisation dans l'acétone, 0,7 g de produit sous forme de base. Point de fusion: 255 C. Le tableau suivant rassemble quelques composés selon l'invention, avec leurs caractéristiques physiques. qaelpAgJOIqo = IDH aseq S CHD úHD I- 8 ZHD 9 aseq LLI-gLT H CHD -8 ZHD (z:1) IDH túZ HO H ID-8 O (Z:I) IDH gLZ H H ID-8 O ú aseq L'ú - S Ig H CHD 13-8 O z aseq 8'ú ú- 80z HD CHD ID-8 O las/aseq 0[] (D) Eu soduo NH ( I) HN- N T N N nvqqgvl ETLEZ Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharma- cologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique. Ils ont en particulier été testés quant à leurs effets inhibiteurs de la liaison du [3H]-(S)-zacopride avec les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT3 du cortex de rat, selon la méthode décrite par N.M. Barnes et Coll., dans J. Pharm. Pharmacol., 40, 548-551 (1988). Des rats mâles Sprague-Dawley (OFA, Iffa credo) de 200 à 250 g sont euthanasies et leur cerveau est prélevé. On dissèque le cortex et on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Polytron (position 7,20 s) dans 20 volumes de tampon Tris mM (pH = 7,4, 22 C). On centrifuge l'homogénat pendant 10 mn à 45000xg (dans une centrifugeuse SORVALL munie d'un rotor SS34), puis le culot est remis en suspension dans volumes de tampon Tris et incubé à 37 C pendant 10 mn sous agitation. On dilue ensuite la suspension à 20 volumes à l'aide de tampon Tris et on centrifuge dans les mêmes condi- tions que précédemment. Le culot obtenu est remis en suspen- sion dans 5 volumes de tampon Tris puis réparti en fractions aliquotes de 5 ml qui sont congelées à - 80 C. Le jour de l'expérience, la préparation est décongelée à 4 C puis diluée 1,2 fois à l'aide du tampon d'incubation Tris-NaCl (Tris 25 mM, NaCl 150 mM, pH = 7,4, 22 C). La suspension membranaire (100 p1, 1 mg de protéines) est incubée à 25 C pendant 25 mn en présence de 0,5 nM de [3H]- (S)-zacopride (activité spécifique: 75-85 Ci/mmole, Amersham, Little Chalfont, Royaume Uni) dans un volume final de 500 Ml de tampon TrisNaCl, en l'absence ou en présence du composé à tester. On arrête l'incubation par filtration en utilisant des filtres Whatman GF/B préalablement traités avec de la polyéthylènimine (0,1 %). Chaque tube réactionnel est prédilué avec 4 ml de tampon Tris-NaCl puis rincé 3 fois avec 4,5 ml de tampon Tris-NaCl. Les filtres sont prédécoupés avant séchage dans l'étuve (120 C, 5mn). La radioactivité retenue sur les filtres est mesurée par scintigraphie liquide. La liaison non spécifique 1 2731708 il est déterminée en présence de 10 MM de MDL 72222. Pour chaque concentration de composé étudié, on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H]- (S)-zacopride, puis la concentration du composé inhibant 50 % de la liaison spécifique du [3H]-(S)-zacopride (CI50). Les CI50 des composés de l'invention se situent entre 0,001 et 1 MM. Les composés de l'invention ont également été étudiés quant à leur affinité vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 dans le striatum de cobaye, selon la méthode décrite par Grossman et coll., dans Br. J. Pharmacol., 109, 618-624 (1993). On euthanasie des cobayes (Hartley, Charles River) de 300 à 400 g et on prélève leur cerveau. On excise les striata et on les congèle à - 80 C. Le jour de l'expérience, on décongèle le tissu à + 4 C dans 33 volumes de tampon Hépès-NaOH 50 mM (pH = 7,4 à 20 C) et on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Polytron . On centrifuge l'homogénat pendant 10 mn à 48000xg, on récupère le culot, on le remet en suspension et on le centrifuge de nouveau dans les mêmes conditions. On suspend le culot final dans du tampon Hépès-NaOH (30 mg de tissu frais/ml). Cette suspension membranaire est utilisée telle quelle. On incube 100 4l de la suspension membranaire à 0 C pendant 120 minutes, en présence de 0,1 nM de [3H]GR113808 (activité spécifique: 80-85 Ci/mmole), dans un volume final de 1 ml de tampon Hépès-NaOH (50 mM, pH = 7,4), en l'absence ou en présence du composé à tester. On arrête l'incubation par filtration sur filtres Whatman GF/B , préalablement traités avec de la polyéthylèneimine 0,1 %, on rince chaque tube par 4 ml de tampon à 0 C et on filtre de nouveau. On mesure la radioactivité retenue sur les filtres, par scintigraphie liquide. On détermine la liaison non spécifique en présence de sérotonine 30.M. La liaison spécifique représente 90 % de la radioactivité totale récupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composé étudié, on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H]GR118808 puis la concentration du composé testé qui inhibe 50 % de la liaison spécifique (CI50) Les CI50 des composés de l'invention se situent entre 0,02 et 2 MM. Les résultats des tests biologiques montrent que les composés de l'invention sont des antagonistes des récepteurs sérotoninergiques 5-HT3 et 5-HT4. Ils peuvent donc être utilisés pour le traitement et la prévention des désordres dans lesquels les récepteurs 5-HT3 et 5-HT4 sont impliqués, tels que nausées et vomissements, par exemple consécutifs à un traitement antitumoral ou à l'administration d'un anesthésique; troubles du système nerveux central tels que la schizophrénie, la manie, l'anxiété et la dépression; troubles de la cognition tels que la démence sénile ou présénile d'Alzheimer; dyskinésie, douleurs, migraines et maux de tête; troubles de la dépen- dance ou du sevrage de l'alcool ou de drogues; troubles de la fonction gastrointestinale tels que dyspepsie, ulcère peptique, aigreurs d'estomac, flatulences; troubles du système cardiovasculaire et troubles respiratoires. Ils peuvent également être utilisés pour le traitement et la prévention des désordres tels que diarrhée, colon irritable, reflux oesophagien, troubles moteurs intestinaux, troubles de la sécrétion intestinale, fibrose kystique du pancréas, syndrome carcinoïde et incontinence. Les composés de l'invention, en association avec des exci- pients appropriés, peuvent être présentés sous toutes formes convenant à une administration orale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, et dosées pour permettre une administration de 0,005 à 5 mg/kg, 1 à 4 fois par jour. Revendications 1. Dérivés de pipéridine de formule générale (I) Ri tv NH ( I)R3 Xl OR2 dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou un groupe méthylène, R1 représente un atome de chlore ou de fluor ou un groupe méthyle, méthoxy ou amino, et R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, des atomes d'hydrogène ou des groupes méthyle, sous forme d'énantiomères purs ou de mélanges d'énantiomères, y compris de mélanges racémiques, ainsi que leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. La (S)-8-chloro-4-méthyl-2-[4-(5-méthyl-lH-imidazol-4- yl)pipéridin-l-yl]-4,5-dihydroimidazo[1,5,4-de][1,4] benzoxazine. 3. La (S)-8-chloro-4-méthyl-2-[4-(lH-imidazol-4-yl) pipéridin-l-yl]-4,5dihydroimidazo[1,5,4-de][1,4] benzoxazine. 4. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en que l'on fait réagir un composé de formule (II) R y (II) N R2 dans laquelle X, R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 1 et Y représente un atome d'halogène, en particulier un atome de chlore, avec un composé de formule (III) HN/__rN NENH (III) R3 dans laquelle R3 est défini comme dans la revendication 1. 5. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé de formule (I) selon la revendication 1. 6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle est constituée d'un composé de formule (I) selon la revendica- tion 1 en association avec des excipients appropriés.