FR 2730489 A1 19960814 FR 9601552 A 19960208 DERIVES DE 1-[2-(VINYL-SUBSTITUES)1-5H-2,3-BENZODIAZEPINE La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de 1-[2-(vinylsubsti- tués)-5H-2,3-benzodiazépine; elle se rapporte également à un procédé de préparation de ces dérivés, aux compositions pharmaceutiques les contenant, à l'utilisation de ces dérivés de benzodiazépine pour le traitement de maladies et elle se rapporte en outre à la préparation de compositions pharmaceutiques convenant au traitement de mala- dies. Jusqu'à présent les dérivés de 5H-2,3-benzodiazépine contenant un substituant phényle, naphtyle, phényl-substitué, furyle, thiényle ou hydroxystyryle en position 1 du squelette de la molécule de base ont été décrits [brevets hongrois n 155 572, 179 018, 195 788, 191 702 et 206 719; J. Chem. Soc. Perkin I. 1973, 2543; 1980, 1718; 1984, 849; Il Farmaco-Ed. Sc. 40, 942 (1985); Chem. Ber. 107, 3883 (1974)]. Un groupe de ces composés connus affecte le système nerveux central, tandis que les dérivés de 5H-2,3-benzodiazépine appartenant à l'autre groupe présentent un effet inotrope positif et n'exercent aucune activité sur le système nerveux central. Les 2,3-benzodiazépine connues affectant le système nerveux central présen- tent des activités anxiolytiques et anti-agressives, mais -contrairement aux 1,4-ben- zodiazépines classiques- elles n'exercent aucun effet relaxant sur le muscle et de plus l'effet anxiolytique est complété par une activité neuroleptique. Le nérisopam connu appartenant à ce groupe exerce les activités tant anxiolytiques que neuroleptiques, mais il a également un effet secondaire cataleptique considérable. Le but de la pré- sente invention est de fournir de nouveaux dérivés de 2,3-benzodiazépine compa- rables aux 1,4- et 2,3-benzodiazépines connues jusqu'à présent relativement à l'activité anxiolytiques mais dénuées de tout effet secondaire cataleptogénique empê- chant une application thérapeutique. De plus, environ 20 % de la population du monde civilisé souffre d'anxiété, de sorte que le traitement de cette maladie est de grande importante. La plus grande majorité des médicaments appliqués à la thérapie de l'anxiété consistent en dérivés de la 1,4-benzodiazépine. Ces médicaments exercent cependant certains effets se- R \1341)1)3476 DOC - 27 janvier 1996 condaires indésirables tels que sédation, relaxation musculaire et somnolence [Patel, J.B. et Malich, J. B.; Neuropharmacological profile of an anxiolytic, in: Anxiolytics: Neurochemical behavioural and clinical perspectives. (Eds.: Malich, J.B., Enna, S.J. and Yamuamura, H.I., Raven Press, New York 1983, pages 173-191; File, S. L.: The contribution of behavioural studies to the neuropharmnacology of anxiety, Neu- ropharmacology 1987, 26, 877-866]. La présente invention se rapporte en outre à des dérivés de 2,3benzodiazépine nouveaux exerçant un effet anxiolytique remarquable, même à dose faible, mais - contrairement aux anxiolytiques connus- ne présentant pratiquement aucune in- fluence sur l'activité des animaux même à fortes doses. On a constaté que les composés selon la présente invention satisfont aux exi- gences précitées. La présente invention a pour objet des dérivés de 1-[2-(vinylsubstitué)]-5H- 2,3-benzodiazépine de formule générale (I): R3 R2 CH CH As v C = N/ (I) C = N I C_-H R R dans laquelle: A et B forment ensemble un groupe de formule =C=N- ou =CH-NH-; R1 représente un radical phényle portant éventuellement deux ou trois substituants hydroxy ou un à trois substituant(s) identique(s) ou différent(s) choisi(s) dans le groupe comprenant les atomes d'halogène et les radicaux trifluorométhyle, nitro, cyano, amino, (alkyl en C1 à C3)-amino, di-(alkyl en C1 à C3)-amino, (alkanoyl en C1 à C4)- amino, alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4, (alkoxy en C1 à C4)-carbonyloxy, carboxy, (alkoxy en C1 à C4)-carbonyl, et méthylè- nedioxy; naphtyle portant éventuellement un substituant choisi dans le groupe comprenant les groupes hydroxy ou les radicaux alkoxy en C1 à C4, et acyloxy en C1 à C4,; furyle, thiényle ou indolyle; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C4; R3 et R4 représentent chacun un radical alkoxy en C1 à C4 fixés en positions 7 et 8 du noyau benzodiazépine, ou bien R3 et R4 forment ensemble un radical 7,8- ou 8,9-méthylènedioxy, la présente invention se rapportant également aux sels d'addition d'acide pharma- ceutiquement acceptables dérivant des produits précités. R \13400\13476 DOC.27janvi 1996. A titre représentatif des composés de formule générale (I), on préfère employer ceux dans lesquels: A et B forment ensemble un groupe de formule =C=N-; R1 représente un radical phényle portant éventuellement un ou deux atomes de fluor ou des groupes cyano, trifluorométhyle, amino, di-(alkyl en C1 à C3)- amino, ou alkoxy en C1 à C4, à titre de substituants; R2 est un atome d'hydrogène; et R3 et R4 forment ensemble un radical 7,8-méthylènedioxy; ainsi que les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables dérivant de ces composés. A titre tout particulièrement représentatif des composés selon la présente in- vention, on peut citer les dérivés suivants: - 1-(4diméthylaminostyryl)-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-benzodiazépine, 1-(4-aminostyryl)-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-benzodiazépine, 1 5 - 1 -(3,4-diméthoxystyryl)-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-benzodiazépine, - 1 -(4-fluorostyryl)-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-benzodiazépine, ainsi que les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables dérivant de ces composés. Par le terme "inférieur" utilisé dans cette description et dans les revendications qui y sont attachées, on entend des radicaux comprenant 1 à 4 atome(s) de carbone. Par le terme "alkyle", on entend les radicaux linéaires ou ramifiés comprenant le nombre donné d'atomes de carbone tels que les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, etc. Par le terme "alkényle", on entend les radicaux linéaires ou ramifiés tels que les radicaux vinyle, 1-méthylvinyle, 2-méthylvinyle, 1-propényle, 2- propényle ou simi- laires. Par le terme "alkanoylamino", on entend les groupes amides d'acide carboxy- aliphatiques à chaîne linéaire ou ramifiée (tels que acétylamino, propanoylamino, etc). Par le terme "groupes alkoxycarbonyles", on entend les groupes carboxyles es- térifiés par les alcools aliphatiques à chaîne linéaire ou ramifiée comportant 1 à 4 atomes de carbone tels que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, etc. Par le terme "groupe acyloxy", on entend les groupes hydroxy acylés par des acides carboxy-ali- phatiques comprenant 1 à 4 atomes de carbone (tels que par exemple acétoxy, tert- butoxycarbonyloxy, etc). Par le terme "atome d'halogène", on entend les quatre atomes d'halogène tels que fluor, chlore, iode et brome. Les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables des composés de formule générale (I) peuvent être formés à partir d'acides minéraux (par exemple des hydracides tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou les perhaloacides tels que l'acide perchlorique), des acides carboxyliques organiques (tels que les acides fumarique, acétique, propionique, gly- R \13400\13476 DOC - 27janv-e 1996 colique, maléique, hydroxymaléique, ascorbique, citrique, malique, salicylique, lac- tique, cinnamique, benzoïque, phénylacétique, p-aminobenzoique, p- hy- droxybenzoïque, p-amninosalicylique, etc), les acides alkylsulfoniques (tels que les acides méthanesulfonique, éthanesulfonique), ou les acides arylsulfoniques (tels que les acides p-toluènesulfonique, pbromophénylsulfonique, naphtylsulfonique, sulfa- nylique). Selon un autre aspect de la présente invention, celle-ci a pour objet un procédé de préparation de dérivés de 1-[2-(vinyl-substitué)]-5H-2,3benzodiazépine de for- mule générale (I), dans laquelle A, B, R1, R2, R3 et R4 sont tels que mentionnés ci- dessus, lequel procédé comprend: a) la préparation de composés de formule générale (I) dans laquelle A et B for- ment ensemble un groupe de formule =C=N-, et R1, R2, R3 et R4 sont tels qu'indiqués ci-dessus, par réaction d'un perchlorate de 2-benzopyrilium de formule générale (II), R2 N C H3 -oG ca104G (II) R4 H-C R dans laquelle Rl, R2, R3 et R4 sont tels que mentionnés ci-dessus, avec un hydrate d'hydrazine ou b) pour la préparation de dérivés de 1-[2-(vinyl-substitué)]-5H-2,3benzo- diazépine de formule générale (I), dans laquelle: A et B forment ensemble un groupe de formule =C=N-, R3 et R4, indépendamment l'un de l'autre, sont des radicaux alkoxy en C1 à C4, fixés en positions 7 et 8 du noyau benzodiazépine, ou R3 et R4 for- ment ensemble un radical 7,8-méthylènedioxy, R1 étant un radical aminophényle, (alkyle en C1 à C3)-aminophényle, di- (alkyle en C1 à C3)-aminophényle ou (alkanoyle en C1 à C4)-aminophé- nyle, lesquels groupes portent éventuellement deux radicaux hydroxy ou un ou deux substituants identiques ou différents choisis dans le groupe comprenant les atomes d'halogène et les radicaux trifluorométhyle, nitro, cyano, amino, méthylènedioxy, alkyle en C1 à C4, (alkoxy en C1 à C4)- carbonyloxy, alkoxy en C1 à C4, carboxy ou (alkoxy en C1 à C4)-car- bonyle, et R2 est tel que mentionné ci-dessus, R.\13400\13476 DOC -27 janver 1996 par réduction d'un composé de formule générale (I), dans laquelle: RI est un radical nitrophényle portant éventuellement deux groupes hydroxy ou un ou deux substituants identiques ou différents choisis dans le groupe comprenant les atomes d'halogène et les radicaux trifluorométhyle, nitro, cyano, amino, méthylènedioxy, alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4, carboxy, (alkoxy en C1 à C4)-carbonyle, ou (alkoxy en C1 à C4)-carbonyloxy lequel hydrate d'hydrazine réagit en présence d'un catalyseur et éventuellement le composé amino ainsi obtenu étant soumis à une acylation ou à une alkyla- tion, ou c) la préparation des composés de formule générale (I), dans laquelle: A et B forment ensemble un groupe de formule =C=N-, dans laquelle RI est un radical phényle portant un atome de fluor ou un groupe trifluorométhyle ou cyano, R2 est un atome d'hydrogène, et R3 et R4 forment ensemble un radical 7,8- ou 8,9- méthylènedioxy, par réduction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle A et B en- semble forment un groupe de formule =C=N- et R1, R2, R3 et R4 sont tels que mentionnés ci-dessus, à l'aide d'un hydrure métallique complexe et/ou d'un complexe de borane, et, le cas échéant, la conversion de la base de formule générale (I) ainsi obtenue en un sel d'addition d'acide en dérivant. Selon une variante a) du procédé selon la présente invention, un perchlorate de 2-benzopyrilium de formule générale (II) réagit avec un hydrate d'hydrazine. La ré- action est de préférence mise en oeuvre dans un solvant mais elle peut également être mise en oeuvre en l'absence de tout solvant en présence d'un excès de l'hydrate d'hydrazine utilisé. En tant que solvant, on peut utiliser les solvants polaires ou apo- laires, de préférence l'eau, les alcools inférieurs, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane, le chloroforme, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, la pyridine ou leurs mélanges. La réaction est mise en oeuvre à une température com- prise entre 0 C et le point d'ébullition du mélange réactionnel, de préférence entre +10 C et +120 C. Il est préférable de mettre en oeuvre la réaction en présence d'hydrate d'hydrazine concentré (90 à 100 %) utilisé en excès de 1 à 3 moles. Selon un mode préféré de réalisation de la variante a) du procédé selon la pré- sente invention, le perchlorate de 2-benzopyrilium de formule générale (II) réagit avec 3 équivalents molaires d'hydrate d'hydrazine à 90 à 100 % dans un alcool infé- rieur, de préférence de l'éthanol, à la température ambiante, le produit brut étant sé- R 1 400\13476 DOC - 27janvi 1996 paré du mélange réactionnel, les produits secondaires de type salin sont séparés du produit par dissolution désiré dans de l'eau chaude, ce dernier produit étant séparé par filtration et éventuellement soit mis en suspension, soit recristallisé dans un sol- vant convenable, de préférence un alcool inférieur. Selon un autre mode préféré de réalisation de la variante a) du procédé selon la présente invention, le composé de formule générale (II) est mis en suspension dans un solvant, puis amené à réagir avec trois équivalents d'hydrate d'hydrazine à 90 à %, tout d'abord à température ambiante pendant 1 à 3 heures, puis soit à une température comprise entre 45 C et 50 C pendant 10 à 50 minutes, soit à une tempé- rature comprise entre 70 C et 100 C pendant 1/2 heure. Lorsque le composé de for- mule générale (II) est difficilement soluble à la température ambiante ou lorsque le composé de formule générale (I) commence à se séparer du mélange réactionnel du- rant la réaction, il est préférable d'opérer à température élevée à la fmin de la réaction. Selon un mode de réalisation de la variante a) du procédé selon la présente in- vention, le composé de formule générale (II) est ajouté à un mélange de trois équi- valents d'hydrate d'hydrazine à 90 à 100 % et de diméthylformamide, à une tempé- rature comprise entre 10 C et 15 C et le mélange réactionnel est maintenu à cette température. Le produit final est séparé de la solution après addition d'eau audit mé- lange. Les produits secondaires sont alors séparés par lavage à l'aide d'eau et le pro- duit final est éventuellement purifié par recristallisation ou ébullition dans un alcool. Selon la variante b) du procédé selon la présente invention, un dérivé de ben- zodiazépine de formule générale (I) portant substituant consistant en un radical aminophényle éventuellement substitué, mono- ou un di-(alkyl inférieur en C1 à C4)-aminophényle ou un (alkanoyle en C1 à C4)aminophényle, à titre de R1, est préparé par réduction du dérivé nitrophényle correspondant et éventuelle acylation ou alkylation du produit ainsi obtenu. Pour la réduction du groupe nitro, il convient de choisir une méthode de réduction sélective qui ne sature ni les liaisons =C=N- du noyau à 7 éléments, ni le groupe vinyle. Jusqu'à présent, aucune méthode n'a été dé- crite dans la littérature technique permettant la réduction de tels composés. On a constaté que l'hydrate d'hydrazine utilisé en présence d'un catalyseur convient pour la réduction sélective de composés d'un tel type. Jusqu'à présent, l'hydrate d'hydrazine en présence d'un catalyseur n'a été utilisé que pour la conversion de composé nitro ne contenant aucun autre groupe réductible en groupes amino [Chem. Rev. 65, 52, (1965); J. Am. Chem. Soc. 75, 4334 (1953): Chem. Lett. 1975, 259]. La réduction est de préférence mise en oeuvre dans un solvant organique. De préférence, les solvants suivants ou leurs mélanges peuvent être utilisés: alcools in- férieurs, dioxanne, tétrahydrofuranne, benzène, chloroforme, dichlorométhane, diméthylformamide, diméthylsulfoxyde et pyridine. Il est préférable de mettre en R \13400\13476DOC -27janvie 1996 oeuvre la réaction en présence d'un excès d'hydrate d'hydrazine à 90 à 100 %. En tant que catalyseur, on utilisera de préférence du palladium sur du charbon d'os, du platine ou du nickel de Raney. La réaction est mise en oeuvre à une température comprise entre 0 C et le point d'ébullition du solvant, de préférence à une tempéra- ture comprise entre 10 C et 100 C. Selon un autre mode de réalisation de la variante b) du procédé selon la pré- sente invention, le dérivé l-nitro-styryl-5H-2,3-benzodiazépine de formule générale (I) est mis en suspension dans le méthanol puis réagit avec 2 à 4 équivalents, de pré- férence 3 équivalents d'un hydrate d'hydrazine à 98 à 100 % en présence d'un cataly- seur consistant en nickel de Raney, à température ambiante, et en 1 à 2 heures. Le produit brut obtenu est séparé du mélange réactionnel par une méthode connue en soi. Lorsque le produit ainsi obtenu est difficilement soluble dans le méthanol et qu'il se produit une séparation partielle, il est préférable de laver le catalyseur à plusieurs reprises à l'aide d'un solvant dans lequel le produit peut aisément se dissoudre (en un solvant tel que le chloroforme). Le produit peut être purifié par recristallisation ou trituration dans un solvant. En tant que solvant, on peut utiliser un alcool, de l'eau, ou un mélange hydroalcoolique. Selon un autre mode de réalisation de la variante b) du procédé selon la pré- sente invention, le dérivé de 1-nitrostyryl-5H-2,3-benzodiazépine de formule géné- rale (I) réagit en une à deux heures avec 3 équivalents supplémentaires d'hydrate d'hydrazine à 100 % dans un alcool à température ambiante, en présence d'un cataly- seur et en outre de deux équivalents d'hydrate d'hydrazine à 100 % que l'on ajoute au mélange réactionnel; l'ensemble est agité durant quelques heures à température am- biante, puis le mélange est traité de la façon décrite ci-dessus. Les dérivés d'aminostyrylbenzodiazépine de formule générale (I) préparés tels que décrit ci-dessus sont éventuellement alkylés ou acylés. L'alkylation éventuelle peut être réalisée par des méthodes connues en soi, de préférence par action d'un halogénure d'alkyle dans un solvarit indifférent, en pré- sence d'un agent avide d'acide, à une température comprise entre la température am- biante et le point d'ébullition du solvant. En tant que solvant, on utilisera de préfé- rence les alcools aliphatiques, cétones, nitriles, tétrahydrofuranne, dioxanne, dimé- thylformamide ou diméthylsulfoxyde. En tant qu'agent avide d'acide, on utilisera de préférence un carbonate alcalin, un bicarbonate alcalin ou un ou deux équivalents d'une amine tertiaire inférieure. Les aminostyrylbenzodiazépines obtenues comme indiqué ci-dessus sont éven- tuellement acylées. L'acylation est mise en oeuvre par l'emploi de un ou deux équi- valents d'un halogénure d'acide ou d'un anhydride d'acide. La réaction est de préfé- rence mise en oeuvre en présence d'un agent fixant l'acide, de préférence dans une R 13J400\13476 DOC - 27.anvier 1996 amine tertiaire aliphatique inférieure ou une pyridine. Il est préférable de mettre en oeuvre la réaction dans un solvant (par exemple une cétone aliphatique, un nitrile, le tétrahydrofuranne, la dioxanne ou la pyridine), mais la réaction peut également être réalisée en l'absence de tout solvant, mais en présence d'un excès du réactif utilisé. Selon la variante c) du procédé selon la présente invention, une 5H-2,3benzo- diazépine de formule générale (II) dans laquelle: A et B, ensemble, forment un groupe de formule =C=N-, ou de formule =C=N-, R2 est un atome d'hydrogène, RI est un radical phényle portant un atome de fluor, un groupe trifluorométhyle ou un groupe cyano, et R3 et R4 forment, ensemble, un radical 7,8- ou 8,9-méthylènedioxy, est réduite par l'action d'un hydrure de métal complexe et/ou d'un complexe de bo- rane. Les agents réducteurs suivants peuvent être appliqués: borohydrure de sodium, hydrure d'aluminium-lithium, borane et complexes de borane. La réduction est de préférence mise en oeuvre dans un solvant. A cette fin, de l'eau, des alcools infé- rieurs, des acides carboxyliques inférieurs, des solvants de type éther, des hydrocar- bures aromatiques, des hydrocarbures aliphatiques chlorés, la pyridine ou leurs mé- langes peuvent être utilisés. Les solvants ou les mélanges de solvants utilisés dans un cas précis dépendent de l'agent réducteur utilisé. La réduction est mise en oeuvre à une température comprise entre 0 C et 1 00 C en présence de préférence de 1,1 à 25 équivalents molaires d'agent réducteur. Selon un autre mode de réalisation de la variante c) du procédé selon la pré- sente invention, la base de départ de formule générale (II) est dissoute ou mise en suspension dans le méthanol, puis un excès d'acide acétique ou d'acide chlorhydrique concentré est ajouté au mélange, puis on ajoute du borohydrure de sodium au chlor- hydrate ou à l'acétate ainsi obtenu. Après traitement du mélange réactionnel, le com- posé 3,4-dihydro recherché est obtenu par cristallisation. Selon un mode de réalisation préféré de la variante c) selon la présente inven- tion, on ajoute 1,5 à 2,0 équivalents d'éthérate de borotrifluorure à une solution ou une suspension de dérivés de 5H-2,3-benzodiazépine de formule générale (I) dans du dichlorométhane sec et, à la solution du complexe ainsi obtenue, on ajoute 1,1 équi- valent d'un complexe borane-triméthylamine. La phase organique est alors traitée par du carbonate de sodium, lavée à l'aide d'eau, séchée et évaporée; le produit recherché est cristallisé, filtré et éventuellement recristallisé dans un solvant convenable, par exemple un alcool inférieur, ou mis en suspension dans un solvant convenable. Selon un autre mode de réalisation préféré de la variante c) du procédé précité, le composé de formule générale (I) est dissout ou mis en suspension dans du tétrahy- R \13400\13476 DOC -27janvie 1996 drofuranne sec, refroidi à une température comprise entre 0 C et 5 C et on ajoute un équivalent molaire d'hydrure de lithium aluminium puis on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures. Le complexe est alors dé- composé et la phase organique est évaporée. Le résidu de l'évaporation est soumis à une cristallisation et à une chromatographie sur colonne afin d'obtenir les 2,3-benzo- diazépines recherchées. Les substances de départ de formule générale (II), dans laquelle: RI est un radical phényle portant un atome de fluor, un radical trifluorométhyle ou un groupe cyano; R2 est un atome d'hydrogène; et R3 et R4 ensemble forment un radical 7,8- ou 8,9-méthylènedioxy, n'ont pas jusqu'à présent été décrites dans la littérature. Tant les composés nouveaux que les composés connus peuvent être préparés selon des méthodes similaires à celles des méthodes de synthèse connues décrites dans Khim. Geterotsikl. Soedin. 1970, 1308 [C.A. 74, 7629 w (1971)]; 1973, 568, 1458 [C.A. 79, 18629 c (1973), , 70649 u (1974). Les nouveaux composés selon la présente invention présentent une activité in- téressante sur le système nerveux central, notamment une activité anxiolytique, anti- psychotique et anti-agressive. En même temps, ils sont dénués de tout effet se- condaire cataleptique. La majorité de ces composés se lient au site de liaison spéci- fique des homophtalazines (2,3-benzodiazépines) [FEBS Letters 308 (2), 215-217)] avec une affinité élevée, ce qui suggère que -s'ils présentent une absorption et un métabolisme similaires à ceux des 2,3benzodiazépines- ils exercent une activité in vivo considérable sur le système nerveux central. De façon surprenante, les composés de formule générale (I), dans laquelle: R1 est un radical phényle portant un atome de fluor, un groupe trifluorométhyle ou un groupe cyano; R2 représente un atome d'hydrogène; et R3 et R4 forment ensemble un radical 7,8- ou 8,9- méthylènedioxy, présentent une activité anxiolytique remarquable et en même temps ils sont prati- quement dénués de tout effet sédatif. Cette caractéristique est des plus avantageuse pour la thérapie des désordres de l'anxiété. Ces molécules ne se lient pas au site de liaison homophtalazine. L'activité de ces nouveaux composés est prouvée par les essais suivants. En tant que composés de référence, on utilise le chlorodiazépoxide (7chloro- 2-méthylamino-5-phényl-3H- 1,4-benzodiazépine-4-oxyde), le diazepam (7chloro- 2,3-dihydro- 1-méthyl-5-phényl- 1 H- 1,4-benzodiazépin-2-one) et la chloropromazine [CPZ, 2-chloro-10-(3-diméthylaminopropyl)-phenthiazine]. Le girisopam [1-(3- R \1400\1 3476 DOC - 27 anvier 1996 chlorophényl)-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-benzodiazépine] et le nérisopam [1- (4-aminophényl)-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-benzodiazépine] sont également utilisés en tant que substance de référence car ces composés se lient également a site de liaison homophtalazine et présentent une activité sur du système nerveux central. L'affinité de liaison de ces nouveaux composés vis à vis du site de liaison homophtalazine est déterminée par le déplacement de 5 nM de 3H-girisopam [1-(3- chlorophényl)-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-benzodiazépine] dans une prépara- tion de membrane striatée du cerveau de rat. Les valeurs Ki sont calculées selon l'équation suivante: Ki = IC50: (1 + [L]/KD) dans laquelle: KD est la constante de dissociation du complexe ligand-récepteur marqué, [L] est la concentration du ligand marqué, et IC50 est la moitié de la concentration inhibitrice maximum du composé testé. Les résultats sont consignés dans le tableau I suivant. TABLEAU I Composé Ki Composé Ki (n0 d'exemple) (nmole/litre) (n0 d'exemple) (nmole/litre) 3 11 59 16 4 11 18 18 18 21 8 6 11 28 12 9 18 33 12 9 36 10 12 17 39 14 14 16 65 17 13 67 5 16 11 73 11 41 16 74 14 42 11 77 10 15 78 11 48 19 84 5 49 10 85 14 51 19 70 13 11 71 5 57 18 girisopamn 40 58 19 nérisopam 16 Les effets sur le comportement de ces composés sont mesurés selon la méthode de Irwin [Phycopharmacology, 1, 222 (1968)]. Les résultats et les résultats de toxi- cité aiguë (nombre d'animaux morts par rapport au nombre d'animaux traités, repré- senté entre parenthèse) sont donnés dans le tableau II. R \13400\13476 DOC - 27janver 1996 ll TABLEAU 11 Comportement (toxicité aigue), dose (mg/kg) I Composé 1000 300 300 100 100 30 n d'ex. p.o. i.p. p.o. i.o. p.o. i.p. 3 ++(5/6) ++(5/6) +(0/6)a +(0/6) + + 4 ++(115) ++(1/5) ++ ++ ++ + ++(0/5) ++(0/5) ++ + + + - 6 +(0/6) +(0/6) +a + o +(0/6) +(0/6) +a + - o 37 ++(4/5) ++(0/5) ++(0/5) + - + - o 38 ++(1/5) ++(0/5) ++(0/5) + - O o 39 ++(3/5) ++(3/5) ++(0/5) ++(0/5) + + - ++(4/5) ++(0/5) +(0/5) + - O o 42 ++(0/5) ++(0/5) + + - + - o 46 (0/5) ++(0/5) O + - O + 48 (0/5) +(0/5) + - - 0 o 49 ++(3/5) ++(0/5) +(0/5) ++ + - 51 ++(0/6) +(0/6) +a 0 o 54 +(2/5) +(2/5) + -(0/5) 0(0/5) O o 58 + +(0/5) +(0/5) + ± O o 64 (0/5) +(0/5) + - + - 0 + ±-(5/5) ++(0/5) +(0/5) + - + - o 66 +(0/5) (0/5) + - + O o 67 +(0/6) +(0/6) ±a + - o 77 ++(0/5) ++(0/5) + ± O o 84 ++(1/5) ++(0/5) ++(0/5) + + + - +(0/5) +(0/5) + ± + o + (0/6) ++(2/6) +a +(0/6) + girisopam +(0/6) + - O nérisopam ++(5/6) ++(0/6) + Symboles: ++ fort, + modéré, + légèreréduction en SMA, O pas d'effet, a: effet de 500 mg/kg administré p.o. * D'après le tableau II précité, on voit que les composés selon la présente in- vention diminuent considérablement l'activité motrice spontanée (SMA) des souris après administration intrapéritonéale ou par voie orale. L'activité antipsychotique potentielle des nouveaux composés est testée selon la méthode de Puech et al. (Psychopharmacology, 7, 84, 1981) par mesure de leur effet inhibiteur sur la réaction d"'escalade" induite par l'apomorphine. Comme l'inhibition de l'activité motrice spontanée est une caractéristique importante des mé- R \ 13400\13476 DOC - 27 janvIer 1996 dicaments anti-psychotiques, les valeurs ID50 d'un certain nombre de composés sont déterminées selon la méthode de Borsy et al., (Arch. Int. Pharmacodyn., 124, 1, 196). Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau III. TABLEAU 111 Composé SMA ED50 Escalade par l'apomorphine (n d'exemple) mg/kg p.o. ED50 mg/kg p.o. 3 8,2 6,7 4 4,1 9,1 6 9,3 15 73 1,8 84 1l1 girisopam 10 12 nérisopam 2,5 0,9 CDO 56 inactif CPZ 2,0 1,1 D'après les résultats des tests précités, on peut établir que l'effet antipsycho- tique des dérivés les plus actifs est pratiquement aussi efficace que celui de la chlo- ropromazine. L'effet cataleptique des composés est mesuré à la fois chez les souris (Schlichtegroll: Arzneim. Forsch., 8, 489, 1958) et chez les rats (Morpurgo: Arch. Int. Pharmacodyn., 137, 87, 1962). Les résultats sont consignés dans le tableau IV. TABLEAU IV Composé Catalepsie des souris Catalepsie des rats (n d'exemple) MED mg/kg p.o. MED mg/kg p.o. > 3 100 > 100 4 >100 >100 6 >100 >100 > 100 > 100 21 > 100 > 100 51 100 > 100 57 >100 >100 67 > 100 > 100 > 100 >!00 nérisopam 40 60 CPZ 10 20 R \13400\13476 DOC -27janvie 1996 D'après les résultats des tests précités, on peut constater que les composés selon la présente invention ne possèdent pas une activité cataleptique qui limiterait leur application thérapeutique. Ce fait représente un avantage significatif sur la chloro- promazine et le nérisopam qui donnent lieu à des effets secondaires cataleptogènes. De plus, les composés nouveaux selon la présente invention présentent également des effets anxiolytiques et anti-agressifs significatifs. L'activité anxiolytique est étudiée chez des rats par le test dit de "léchage-agression" défini par Vogel et al. (Psychopharmacology, 21, 1, 1971) et le test du labyrinthe en crois décrit par Pellow (Pellow, J.: Neurosci. Meth. 14, 149 (1985). L'effet anti-agressif est déterminé sur des souris à l'aide de la méthode dite de "comportement de combat" de Tedeschi (J. Pharm. Exp. Ther., 125, 28, 1959). Les valeurs de la dose efficace minimale (MED) et les valeurs ED50 obtenues sont consignées dans le tableau V. TABLEAU V Composé MED (mg/kg) ED50 (mg/kg) n d'ex. lick Lick Labyrinthe en Comportement conflict conflict forme de + i.p. à la confrontation p.o. i.p. p.o. 3 0,1 4 0,3 1,25 5,0 7,4 5,0 1,25 15 6 I 3 57 1 73 2,5 2,5 6,4 0,3 CDO 5 3,75 2,5 9,2 girisopam 10 12,5 7,7 nérisopam 0,3 0,3 4,0 Selon les résultats des tests précités, l'activité anxiolytique de certains compo- sés testés dépasse celle du girisopam et du chlorodiazépoxyde d'un ordre de grandeur alors que l'effet anti-agressif des composés nouveaux présente un pouvoir similaire à celui des substances de référence. Ainsi qu'il a été mentionné, certains composés de formule générale (I) présen- tent des activités anxiolytiques remarquables et -par comparaison avec les 1,4- et 2,3-benzodiazépines connues- ils sont pratiquement dénués de tout effet sédatif. Cette caractéristique est avantageuse du point de vue de l'application thérapeutique. De plus, ces composés exercent une activité anti-convulsive faible. R \1 3400U13476 DOC - 27janvle 1996 L'activité anxiolytique des groupes de composés précités a été déterminée à l'aide du test du labyrinthe en croix. Des rats mâles appartenant à la souche Sprague Dawley et pesant 220 à 260 g sont utilisés en tant qu'animaux à tester. Le test est ef- fectué à l'aide d'un labyrinthe en forme de croix(+) en bois d'une hauteur de 50 cm et comportant deux branches fermées et deux branches ouvertes (de 50 cm de long et de 15 cm de large). Après 60 minutes de prétraitement, on fait passer les animaux dans le labyrinthe et les observé durant 5 minutes. L'effet du médicament est ex- primé en augmentation en % du temps qu'ils passent dans les branches ouvertes et le nombre d'entrée dans les branches ouvertes. La dose efficace minimum (MED) qui produit une augmentation significative du temps passé dans les branches ouvertes est calculée pour chaque substance [Pellow, S.; Chopin, P., File, S.E., Briley, M.: J. Neurosci. Methods 14. 149-167 (1985). Les résultats sont consignés dans le tableau VI. TABLEAU VI Dose efficace minimum Composé Dose (mg/kg p.o.) 86 0,003 87 0,1 89 0,3 92 I 0,3 Diazépam 1 D'après le tableau ci-dessus, on voit que certains composés selon la présente invention présentent une activité anxiolytique dépassant celle du diazépam. L'activité de la molécule la plus efficace est nettement supérieure à la substance de référence. L'effet des composés sur l'activité motrice spontanée est évaluée selon la mé- thode de Borsy et al.. Des groupes formés de trois souris sont traités par voie orale par différentes doses des composés à tester. Ensuite, les animaux sont placés dans une installation du système Dews à dix canaux dans lesquels le nombre d'interruption d'un faisceau rayons infra-rouge en 30 minutes est décompté. A partir de ces résul- tats, on détermine les doses inhibitrices à 50 % (IC50) à l'aide d'une régression li- néaire [Borsy, J., Csa'nyi, E., Lazar, I.: Arch. Int. Pharmacodyn. 124, 1 (1960)]. Les résultats sont consignées dans le tableau VII. R \13400\13476 DOC - 27 janvier 1996 TABLEAU VII Composé ID50 (mg/kg p.o.) 86 > 100 87 >100 88 > 100 91 > 100 Diazépam 23 D'après les données consignées dans le tableau ci-dessus, on voit que lorsqu'on les administre en dose orale de 100 mg/kg, les composés testés selon la présente in- vention n'ont pratiquement aucune influence sur l'activité motrice spontanée de sou- ris (des différences de l'ordre de + 12 % sont observées), contrairement à la sub- stance de référence qui présente une valeur ID50 orale de 23 mg/kg. Par conséquent, si l'on considère l'activité sédative, certains des composés selon la présente invention sont bien plus favorables que ne l'est le diazépam. L'effet inhibiteur sur des convulsions provoquées par le pentétrazole est défini par la méthode modifiée de Benziger et Hane. Des groupes de souris mâles et fe- melles appartenant à la souche NMRI et pesant 20 à 25 g sont utilisées. Les convul- sions d'extension tonique des membres postérieurs provoquées par l'administration intrapéritonéale de 125 mg/kg de pentétrazole sont enregistrées sur les groupes for- més de 6 à 12 animaux. Les composés testés et les vecteurs sont administrés 1 heure avant administration du pentétrazole [Benziger, R., Hane, D.: Arch. Int. Pharmaco- dyn. 167, 245 (1967)]. Les résultats sont consignés dans le tableau VIII. TABLEAU vm Composé Effet 100 mg/kg p.o. -57% 88 -44% 91 -44% Carbamazépine ID50 = 7,1 mg/kg, p.o. D'après les résultats des tests, les composés selon la présente invention présen- tent une activité anti-convulsive légère. Selon un autre aspect de la présente invention, celle-ci a pour objet des compo- sitions pharmaceutiques comprenant, en tant qu'ingrédient actif, un composé de for- R \3400\13476 DOC - 27janvier 1996 mule générale (I) ou un sel d'addition pharmaceutiquement acceptable en dérivant en association avec un support solide inerte ou liquide pharmaceutiquement convenable. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être préparées par des méthodes connues en soi par mélange de l'ingrédient actif avec des supports liquides ou solides inertes convenables et mise du mélange sous forme ga- lénique. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent conve- nir pour une administration orale, (par exemple comprimés, pilules, pilules enrobées, dragées, capsules de gélatine molle ou solide, solution, émulsion ou suspension), pour une administration parentérale (par exemple une solution pour injection), ou pour une administration rectale (par exemple suppositoire). En tant que support pour la préparation des comprimés, des comprimés enro- bés, des dragées et des capsules de gélatine solide, on peut utiliser, entre autres, lac- tose, amidon de maïfs, amidon de pomme de terre, talc, carbonate de magnésium, stéarate de magnésium, carbonate de calcium, acide stéarique ou leurs sels. En tant que support pour les capsules de gélatine molle, on peut utiliser des huiles végétales, des graisses, des cires ou des polyols de consistance convenable. En tant que support pour les solutions et les sirops, on peut utiliser l'eau, les polyols (polyéthylèneglycol), saccharose ou glucose. Les solutions pour injection peuvent contenir de l'eau, des alcools, des polyols, glycérol ou des huiles végétales en tant que support. Les suppositoires peuvent être préparés à l'aide d'huiles, de cires, de graisses ou de polyols de consistance convenable. De plus, les formulations pharmaceutiques peuvent comprendre les additifs gé- néralement utilisés dans l'industrie pharmaceutique, à savoir des agents d'humidification, des agents édulcorants, des arômes, des sels provoquant la modifi- cation de la pression osmotique, des tampons, etc. Les formulations peuvent en outre comprendre d'autres ingrédients également. La dose quotidienne des composés de formule générale (I) peut varier dans de larges limites en fonction de divers facteurs tels que l'activité de l'ingrédient actif, l'état et l'âge du patient, la sévérité de sa maladie. La dose orale préférée est en géné- ral comprise entre 0,1 et 500 mg/jour. Il faut remarquer que la dose précitée n'est donnée qu'à titre informatif et que la dose administrée doit toujours être déterminée par le thérapeute. Selon un autre aspect de la présente invention, celle-ci a pour objet l'utilisation des composés de formule générale (I) ou des sels d'addition d'acide pharmaceuti- quement acceptable en dérivant pour la préparation de compositions pharmaceu- tiques actives en particulier sur le système nerveux central. R \13400\13476 DOC -27 janvier 1996 Selon un autre aspect de la présente invention, celle-ci a pour objet un procédé pour le traitement de désordres du système nerveux central qui consiste à administrer à un patient une quantité efficace d'un composé de formule générale (I) ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable en dérivant. D'autres détails de la présente invention se trouveront dans les exemples don- nés ci-dessous sans que ceux-ci ne constituent une limitation de la protection confé- rée. Exemple 1 1 -(4-bromostyril)-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-benzodiazépine A une suspension de 4,6 g(9,47 mmoles) de perchlorate de 1-(4bromostyril)- 3-méthyl-6,7-diméthoxy-2-benzopyrilium pulvérulent (point de fusion: 274275 C avec décomposition) dans 46 ml d'une solution de 1,4 ml (28,4) mmoles) d'éthanol à 99,5%, on ajoute de l'hydrate d'hydrazine à 100%, puis agite le mélange jusqu'à complète dissolution. Ensuite, on laisse le mélange au repos à 25 C pendant une demi-heure, puis on évapore sous vide. Le résidu est solidifié dans 100 ml d'eau, fil- tré, lavé à trois reprises avec chaque fois 15 ml d'eau; le produit brut est ensuite maintenu en suspension, alors qu'il est encore chaud, dans 400 ml d'eau pendant 30 minutes, puis est filtré, lavé à trois reprises avec chaque fois 15 ml d'eau, et séché à -100 C. On obtient ainsi 2,8 g d'un produit bru. Afin de purifier le produit brut, on le porte à ébullition dans 15 ml d'éthanol, le refroidit, filtre, lave à trois reprises avec chaque fois 1 ml d'éthanol et sèche. On obtient ainsi 2,26 g (60%) du produit recherché, dont le point de fusion est de 156-158 C. Exemple 2 1 -(4-nitrostyril)-4-méthyl-5-éthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-benzodiazépine a une suspension de 1,58 g (3,3 mmoles) de perchlorate de 1-(4nitrostyril)-3- méthyl-4-éthyl-6,7-diméthoxy-2-benzopyrilium pulvérulent (point de fusion: 277- 278 C avec décomposition) dans 16 ml d'une solution d'éthanol à 99,5%, on ajoute 0,5 ml (10,0 mmoles) d'hydrate d'hydrazine à 100%, puis agite le mélange à 25 C pendant une heure. Après agitation pendant 10 à 15 minutes, le produit commence à se séparer de la solution sous forme cristallisé. Le mélange est agité durant une heure supplémentaire, le produit est filtré, lavé à trois reprises avec chaque fois 1 ml d'éthanol puis lavé à trois reprises avec chaque fois 5 ml d'eau et séché à une tempé- rature comprise entre 80 et 100 C. On obtient ainsi 1,1 g du produit recherché dont le point de fusion est de 218-220 c (avec décomposition). Afin de purifier le produit brut, on le porte à ébullition dans 5 ml d'éthanol, le refroidit, filtre, lave à trois reprises avec chaque fois 1 ml d'éthanol et sèche. on ob- tient ainsi 1,03 g (80%) du produit recherché, dont le point de fusion est de 220-221 c (avec décomposition). R \13400'13476 DOC - 27janvier 1996 Exemple 3 I -(3,4-diméthoxystyryl)-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-benzodiazépine Procédé A 4,0 g (8,56 mmoles) de perchlorate de 1-(3,4-diméthoxystyryl)-3-méthyl-6, 7- diméthoxy-2-benzopyrilium sont mis en suspension dans 80 ml d'éthanol, 1, 3 ml (25,7 mmoles) d'hydrazine à 100 % étant alors ajoutée à la suspension et le mélange réactionnel est maintenu au reflux pendant 5 minutes. La solution est alors évaporée sous vide. On suit alors la méthode décrite dans l'exemple 1, ce qui conduit à l'obtention de 1,5 g (46,6 %) du produit recherché dont le point de fusion est de 156- 158 C. Procédé B A un mélange de 0,32 ml (6,42 mmoles) d'hydrate d'hydrazine à 100 % et de ml de diméthylformamide, on ajoute 1,0 g (2,14 mmoles) du perchlorate de 2-ben- zopyrilium préparé ainsi que décrit ci-dessous, cette addition étant effectuée en 5 minutes sous refroidissement à l'aide d'eau du robinet. La solution ainsi obtenue est alors agitée durant 30 minutes, versée dans 100 ml d'une solution aqueuse à 15 % de chlorure de sodium, puis le produit brut séparé est extrait à l'aide de chloroforme. La phase chloroformique est séchée et évaporée sous vide. On obtient 86 g de produit brut. Afin de purifier le produit brut, on le recris- tallise dans 4 ml d'alcool, on le met en suspension dans 20 ml d'eau chaude, on filtre, on lave à l'aide d'eau chaude et on sèche. On obtient ainsi 0,59 g (71,9 %) du produit recherché sous forme pure et il présente un point de fusion de 156-158 C. Procédé C 1,0 g (2,14 mmoles) du perchlorate de 2-benzopyrilium préparé ainsi que dé- crit ci-dessus sont portés à ébullition dans un mélange de 20 ml de chloroforme et de 0,32 ml (6,42 mmoles) d'hydrate d'hydrazine à 100 % durant 30 minutes. On obtient ainsi une solution. Le solvant en est évaporé et le résidu est trituré dans 40 ml d'eau chaude; le produit brut est séché et recristallisé dans 3 ml d'éthanol. Il est ensuite mis en suspension dans 25 ml d'eau chaude, filtré, lavé à trois reprises avec chaque fois 1 ml d'eau chaude. On obtient ainsi 0,21 g (25,6 %) du composé en rubrique pur dont le point de fusion est de 156-158 C. Procédé D Un mélange de 2,0 g (4,28 mmoles) du perchlorate de 2benzopyrilium préparé ainsi que décrit ci-dessus, de 4 ml de pyridine et de 0,65 ml (12,8 mmoles) d'hydrate d'hydrazine à 100 % est agité à la température ambiante durant 1 heure. Le mélange réactionnel est alors versé dans 100 ml d'eau; le précipité qui se sépare est recueilli par filtration, lavé à trois reprises avec 10 ml d'eau chaude et le produit brut R \13400\13476 DOC -27janvi-r 1996 obtenu est alors séché et recristallisé dans 10 ml d'éthanol. On obtient ainsi 1,06 g (64,6 %) du produit recherché dont le point de fusion est de 156-158 C. Procédé E Un mélange de 2,0 g (4,28 mmoles) du perchlorate de benzopyrilium préparé ainsi que décrit ci-dessus, de 4 ml de tétrahydrofuranne et de 0,64 ml (12,84 mmoles) d'hydrate d'hydrazine à 100 % est porté au reflux durant 30 minutes. La suspension est ensuite refroidie à température ambiante, puis filtrée et le filtrat est versé dans 100 ml d'eau; le produit qui se sépare est extrait à l'aide de 15 ml de chlo- roforme, puis la méthode de purification décrite dans l'exemple 2 est mise en oeuvre. On obtient ainsi 0,37 g (22,6 %) du composé recherché, qui présente un point de fu- sion de 156-158 C. Procédé F Un mélange de 2,0 g (4,28 mmoles) du perchlorate de 2benzopyrilium préparé ainsi que décrit ci-dessus, de 20 ml de benzène et de 0,64 ml (12,84 mmoles) d'hydrate d'hydrazine à 100 % est porté au reflux durant 7 heures. I1 est alors filtré à C, le filtrat est ensuite évaporé et le résidu est porté à ébullition durant 30 mi- nutes dans 20 ml d'eau, puis il est décanté alors qu'il est encore chaud et le produit brut recueilli est recristallisé dans 5 ml d'éthanol. On obtient ainsi 0,83 g (50,6 %) du composé en rubrique dont le point de fusion est de 156-158 C). Procédé G En partant d'un mélange de 2,0 g (4,28 mmoles) du perchlorate de 2benzopy- rilium préparé ainsi que décrit ci-dessus, de 4 ml de diméthylsulfoxyde et de 0,64 ml (12,84 mmoles) d'hydrate d'hydrazine à 100 % et en opérant ainsi qu'indiqué dans le procédé B ci-dessus, on obtient 1,2 g (73,6 %) du composé recherché dont le point de fusionest de 156-158 C. Exemple 4 1-(4-diméthvlaminostyryl)-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-benzodiazépine Un mélange de 80,0 ml de diméthylformamide et de 5,7 ml (114,0 mmoles) d'hydrate d'hydrazine à 100 % est refroidi à l'aide d'eau du robinet, puis on lui ajoute 17,07 g (37,9 mmoles) de perchlorate de 1-(4-diméthylaminostyryl)-3méthyl-6,7- diméthoxy-2-benzopyrilium (point de fusion: 245-246 C, avec décomposition). La solution ainsi obtenue est alors agitée durant 40 minutes et versée dans 800 ml d'eau. Le produit brut sépare& est recueilli et filtré, lavé à trois reprises à l'aide de chaque fois 60 ml d'eau, puis séché à une température comprise entre 80 C et 100 C. On obtient ainsi 12,9 g du produit recherché. Afin de le purifier, le produit est porté à ébullition dans 100 ml d'une solution à 50 % d'éthanol durant 5 minutes puis la sus- pension formée est refroidie à température ambiante, filtrée, lavée à trois reprises à R \ 13400\13476 DOC - 27 janvler 1996 l'aide de chaque fois 15 ml d'éthanol à 50 % et séchée. On obtient ainsi 10,5 g (76,3 %) du composé recherché dont le point de fusion est de 170-172 C. Exemple 5 1-(2,4-diméthoxvstvryl)-4-méthyl-7.8-diméthoxv-5H-2,3-benzodiazépine Un mélange de 21,5 ml de diméthylformamide et de 2,3 ml (46,0 mmoles) d'hydrate d'hydrazine à 100 % est refroidi à l'aide d'eau du robinet, et on lui ajoute 7,15 g (15,3 mmoles) de perchlorate de 1-(2,4-diméthoxystyryl)-3-méthyl6,7-di- méthoxy-2-benzopyrilium (point de fusion 270-171 C, décomposition), cette addi- tion étant effectuée en 15 minutes. La solution jaunâtre ainsi obtenue est agitée du- rant 30 minutes supplémentaires puis on verse sur cette solution refroidie, 43 ml d'eau; on constate alors que le produit final commence à se séparer. La masse cris- talline ainsi obtenue est maintenue à 5 C durant 12 heures, puis elle est filtrée et la- vée à trois reprises à l'aide de 20 ml d'eau, puis séchée à une température comprise entre 80 C et 100 C. On obtient ainsi 5,18 g du produit recherché dont le point de fusionest de 148-150 C. Après recristallisation dans 26 ml d'éthanol, on recueille 5,01 g (86,1 %) de composé recherché dont le point de fusion est de 151-153 C. D'autres composés de formule générale (I) ont également été préparés selon les mé- thodes des exemples 1 à 5; ils sont résumés dans le tableau IX cidessous. Exemple 73 1-(4-aminostyrvl)-4-méthvl-7,8-diméthoxv-5H-2,3-benzodiazépine Procédé A 4,0 g (10,9 mmoles) de 1-(4-nitrosyryl)-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3ben- zodiazépine (le composé de l'exemple 48) sont mis en suspension dans 100 ml de méthanol; ensuite on ajoute à la suspension 0,4 g de nickel de Raney sec (ou environ 0,8 g à l'état humide) et 1,63 ml (32,7 mmoles) d'hydrate d'hydrazine à 100 %, puis on agite le mélange réactionnel durant 1 heure. On obtient ainsi une solution et on constate que la température interne de cette solution monte à 40-45 C. Le catalyseur est séparé par filtration et lavé à trois reprises avec chaque fois 15 ml de méthanol; les filtrats sont combinés et évaporés sous vide. Le produit brut est additionné de ml d'eau, filtré, lavé à trois reprises à l'aide chaque fois de 15 ml d'eau, puis sé- ché. On obtient ainsi 3,5 g du composé recherché. Afin de purifier le produit brut, on le recristallise dans 35 ml d'une solution à 50 % d'éthanol. On obtient ainsi 3,17 g (86,4 %) du composé recherché dont le point de fusion est de 196-198 C (avec dé- composition). R \13400\13476 DOC - 27janvier 1996 TABLEAU IX Ex. R' R2 R3 R4 Ex. Réf. Rendement Op. C (recristallisation) 6 3,4,5-triméthoxyphényle H OCH3 OCH3 1. 65,6 185-187 (EtOH) 7 2-nitrophényle H OCH3 OCH3 1. 70,5 178- 180 (EtOH) 8 3,4,5-triméthoxyphényle Et OCH3 OCH3 1. 60,0 135-136 (i-ProH) 9 4-méthoxyphényle H OCH3 OCH3 1. 65,0 140-142 (EtOH) 2-fluorophényle H OCH3 OCH3 1. 56,0 146-148 (EtOH) 11 4-nitrophényle H Et Et 1. 83,6 172-174 (EtOH) 12 4-nitrophényle H OCH3 OCH3 1. 65,3 166-168 (EtOIlI) 13 2,4dichlorophényle H OCH3 OCH3 I. 64, 0 180-182 (EtOH) 14 3-méthyl-4-méthoxyphényle H OCH3 OCH3 1. 68,1 160-161 (EtOH) 4-isopropoxyphényle H OCH3 OCH3 1. 40,2 125-128 (EtOH) 16 3-isopropoxyphényle H OCH3 OCH3 1. 42,2 140-142 (EtOH) 17 4-isopropoxyphényle H O-CH2-O 1. 55,1 200-202 (EtOH) 18 2-isopropoxyphényle H OCH3 OCH3 1. 45,2 125-127 (EtOH) 19 4-isopropoxyphényle Et OCH3 OCH3 1. 50,6 120-122 (50 % EtOH) 4éthoxyphényle H OCH3 OCH3 1. 61, 9 158-160 (décomp.) (DMF) 21 2-méthoxy-3,4- méthylènedioxyphényle H OCH3 OCH3 2. 46,6 160-164 (décomp.) (EtOH) 22 2,3-méthylènedioxy-4- méthoxyphényle H OCH3 OCH3 2. 50,0 204-205 (EtOH) 23 3,4-dihydroxyphényl H OCH3 OCH3 2. 72,2 231-232 (EtOH) O 24 I-naphtyle H OCH3 OCH3 2. 60,2 220-224 (décomp.) (EtOH) Ex. R1 R2 R3 R4 Ex. Réf. Rendement Op. C (recristallisation) 3-nitrophényle H OCH3 OCH3 2. 86,6 180-182 (décomp.) (DMF) 26 2-nitro-4,5- diméthoxyph6nyle H OCH3 OCH3 2. 70,0 194-195 (décomp.) (EtOH) 27 3,4-dichlorophényle H OCH3 OCH3 2. 82,0 168-169 (DMF 1-20 1/1) 28 4-fluorophényle H OCH3 OCH3 2. 70,0 155-157 (EtOH) 29 2-nitro-5-chlorophényle H OCH3 OCH3 2. 74,1 209-210 (décomp.) (EtOH) 2,6- dichlorophényle H OCH3 OCH3 2. 83, 1 158-160 (EtOH) 31 4-nitrophényle H O-CH2-O 4. 72,0 227-228 (décomp.) (DMF) 32 3-nitrophényle H O-CH2-O 4. 71,0 216-218 (décomp.) (DMF) N 33 phényle H OCH3 OCH3 4. 75,4 143-145 (EtOH) rN 34 3,4,5-triméthoxyphényle H O-CH2-O 4. 86,4 190-192 (EtOH) 3-nitro-4-chlorophényle H OCH3 OCH3 4. 72,0 197-198 (EtOH) 36 2-bromophényle H OCH3 4. 80,0 176-178 (EtOH) 37 4-diméthylaminophényle Et OCH3 OCH 4. 93,4 134-136 (EtOH) OCa3 38 3,4,5-triméthoxyphényle H Et Et 4. 70,1 148-150 (50 % EtOH) 39 4diméthylaminophényle H Et Et 4. 82,2 158-160 (50 % EtOH) 3-isopropyl-4méthoxyphényle H OCH3 OCH3 4. 87,0 156-158 (EtOH) r 41 3-propyl-4-méthoxyphényle H OCH3 OCH3 4. 68,9 115-117 (50 % EtOH),l 42 2-méthylphényleH OCH3 OCH3 4. 82,5 154-156 (décorp.) (EtOH)O 42 2-mdthylph6nyle H OCH3 OCH3 4. 82,5 154-156 (ddcomp.) (EtOH) Ex. RI R2 3 R4 Ex. Réf. Rendement Op. C (recristallisation) 43 3-isopropyl-4méthoxyphényle H O-CH2-O 4. 76,7 155-157 (EtOH) 44 3-isopropyl-4-méthoxyph6nyle H Et Et 4. 60,0 114-116 (50 % EtOH) 4-trifluorométhylphényle H OCH3 OCH3 4. 65,0 178-179 (EtOH) 46 3-chlorophényle H O-CH2-O 4. 57,3 135-137 (EtOH) 47 phényle Et OCH3 OCH3 4. 78,3 152-254 (EtOH) 48 3-chlorophényle Et OCH3 OCH3 4. 70,6 143-145 (EtOH) 49 4-diéthylaminophényle H OCH3 OCH3 4. 65,0 168-170 (EtOH) 4nitrophényle H OCH3 OCH3 5. 73, 0 224-226 (décomp.) (EtOH) 51 3-chlorophényle H OCH3 OCH3 5. 79,2 178- 180 (DMF/H20 1/1) w 52 3,4diméthoxyphényle H O-CH2-O 5. 89, 5 206-208 (EtOH) 53 2,3-diméthoxyphényle H OCH3 OCH3 5. 76,7 137- 138 (EtOH) 54 2-chlorophényle H OCH3 OCH3 5. 63,5 158-160 (EtOH) 3-chloro-4-méthoxyphényle H OCH3 OCH3 5. 92,7 205-207 (EtOH) 56 4- diméthylaminophényle H O-CH2-O 5. 87,1 219-222 (décomp.) (EtOH) 57 4-cyanophényle H OCH3 OCH3 5. 75,0 185-186 (EtOH) IX} 58 2,4,6-triméthoxyphényle H OCH3 OCH3 5. 84,7 191-193 (EtOH) 59 2,4,5-triméthoxyphényle H OCH3 OCH3 5. 78,4 148-150 (EtOH) Ex. R' R2 3 R4 Ex. Réf. Rendement Op. C (recristallisation) 3,4- méthylènedioxyphényle H O-CH2-O 5. 82,6 223-225 (décomp.) (EtOH) 61 2,3- diméthoxyphényle H O-CH2-O 5. 82,0 149-150 (EtOH) 62 2,4-diméthoxyphényle H O-CH2-O 5. 92,6 210- 221 (décomp.) (EtOH) 63 phényle H O-CH2-O 5. 77,8 153-154 (EtOH) 64 3,4-diméthoxyph6nyle Et OCH3 OCH3 5. 68,3 158-160 (EtOH) 3,4-diméthoxyphényle H Et Et 5. 73,1 126-127 (EtOH) 66 3,4dichlorophényle H O-CH2-O 5. 80, 0 175-176 (EtOH) 67 3,4-méthylènedioxyphényle H OCH3 OCH3 5. 86,5 158- 160 (EtOH) 68 2-hydroxy-1-naphtyle H OCH3 OCH3 5. 63,1 236-238 (EtOH) 69 4-éthoxycarbonylphényle H OCH3 OCH3 2. 67,6 196-200 (EtOH) 2- thiényle H OCH3 OCH3 2. 58,9 127-132 (EtOH) 71 3-indolyle H OCH3 OCH3 2. 67,6 214219 (EtOH) 72 2-furyle H OCH3 OCH3 2. 30,0 149-150 (EtOH) IX} o,,, On prépare le chlorhydrate de la façon suivante: 0,34 g de la base sont mis en suspension dans 4 ml d'eau chaude, et on ajoute 0,10 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis on refroidit rapidement la solution. On obtient ainsi 0,30 g (80,0 %) du chlorhydrate dont le point de fusion est de 227-228 C (avec décomposition). Procédé B 4,25 g (10 mmoles) de perchlorate de 1-(4-nitrostyryl)-3-méthyl-6,7-dimé- thoxybenzopyrilium (point de fusion: 273-274 C, avec décomposition) sont mis en suspension dans 150 ml de méthanol; on ajoute alors à la suspension 1,5 ml (30 mmoles) d'hydrate d'hydrazine à 100 % et on l'agite à température ambiante du- rant 2 heures. A partir de la solution ainsi obtenue, on constate que commencent à se séparer des cristaux jaunes (le composé de l'exemple 48) après environ 5 minutes. Ensuite, environ 0,4 g de nickel de Raney sec (soit environ 0,8 g à l'état humide) et 1,0 ml (20 mmoles) d'hydrate d'hydrazine à 100 % sont ajoutés au mélange réaction- nel et on agite durant 1 à 2 heures (jusqu'à ce que tout dégagement gazeux ait cessé). 1 5 Le catalyseur est ensuite séparé par filtration, et lavé à trois reprises avec chaque fois ml de méthanol; le filtrat es évaporé sous vide au bain-marie dont la température ne dépasse pas 25 C. Le résidu est ajouté à 50 ml d'eau, filtré et le produit brut est lavé à trois reprises à l'aide chaque fois de 15 ml d'eau puis séché à une température comprise entre 60 C et 70 C. On obtient ainsi 3,05 g du produit recherché dont le point de fusion est de 148-155 C. Afm de purifier le produit brut, on le recristallise dans 10 ml d'éthanol à 50 % et on le suspend tout d'abord dans 200 ml puis dans 150 ml d'eau chaude, on filtre d'un seul coup, on lave à trois reprises à l'aide chaque fois de 10 ml d'eau et on sèche à une température comprise entre 80 C et 100 C. Ainsi, on obtient 1,37 g (41 %) du composé en rubrique dont le point de fusion est de 196-198 C (avec décomposition). Les composés suivants de formule générale (I) résumés dans le tableau X ci-dessous * sont préparés selon le procédé A de l'exemple 73. Exemple 83 1-(4-acétylaminostyrvl)-4-méthyl-7,8-méthvlènedioxv-5H-2,3- benzodiazépine 4,0 g (12,5 mmoles) de 1-(4-aminostyryl)-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-5H- 2,3-benzodiazépine (le composé de l'exemple 68) sont mis en suspension dans 20 ml d'anhydride acétique. La suspension est agitée à température ambiante durant 1 heure. En même temps que le composé de départ se dissout, le produit recherché commence à se séparer et le mélange réactionnel s'épaissit. Le produit séparé est fil- tré, lavé à trois reprises à l'aide de chaque fois 25 ml d'éther diéthylique et séché à une température comprise entre 80 C et 100 C. On obtient ainsi 4,0 g du composé recherché. Afin de purifier le produit brut, on le porte à ébullition dans 15 ml d'éthanol à 50 % durant 15 minutes, puis on le refroidit, on le filtre, R \13400\13476DOC - 27janvr 1996 TABLEAU X Ex. RI R2 R3 R4 Solvant de lavage du ca- % Op. C (recristallisation) talyseur 74 3-aminophényle H Me Me CHCI3 73,5 155-157 (50 % EtOH) 4-aminophényle H CH2 CH2 MeOH 71,0 184-186 (EtOH) 76 3-aminophényle H CH2 CH2 MeOH 70,0 195-196 (EtOH) 2HCI sel: 225 (d&écomp.) 77 3-amino-4-chlorophényle H Me Me MeOH 78,0 180-182 (décomp.) (EtOH) 78 4-aminophényle H Et Et MeOH 69,5 128-130 (50 % EtOH) 79 2-aminophényle H Me Me MeOH 76,5 217-219 (décomp.) (EtOH) 2-amino-5-chlorophényle H Me Me CHCI3 65,0 213-215 (décomp.) (EtOH) 81 4-aminophényle Et Me Me MeOH 90,0 Monohydrate: 102-104 (EtOH/H2O) 78,0 2 HBr sel: 221-223 (décomp.)(i-PrOH) 82 2-amino-4,5- diméthoxyphé- H Me Me MeOH 43,6 200-201 (décomp.) (EtOH) nyle on le lave à trois reprises avec 5 ml chaque fois d'éthanol à 50 % et on le sèche à une température comprise entre 80 C et 100 C. On obtient ainsi 3,87 g (85,6 %) du pro- duit recherché dont le point de fusion est de 218-220 C (avec décomposition). Les nouveaux composés des exemples 84 et 85 suivants sont préparés selon la méthode décrite dans l'exemple 83. Exemple 84 1-(4-acétvlaminostvryl)-4-méthyl-7,8-diméthoxv-5H-2.3-benzodiazépine Rendement 88,9 %. Point de fusion: 208-210 C (avec décomposition) (50 % EtOH). Exemple 85 1-(3-acétvlamino-4-chlorostvryl)-4-méthyl-7,8-diméthox -5H-2.3benzodiazépine Rendement 87,7 %. Point de fusion: 202-204 C (avec décomposition) (50 % EtOH). Exemple 86 1-(4-fluorostvryl)-4-méthyl-7.8-méthylènedioxM-5H-2,3-benzodiazépine A une suspension de 15,1 g (37 mmoles) de perchlorate de 1-(4fluorostyryl)- 3-méthyl-6,7-méthylènedioxy-2-benzo-pyrilium pulvérulent dans 150 ml de métha- nol, on ajoute 4,1 ml (82 mmoles) d'hydrate d'hydrazine, puis on agite le mélange jusqu'à complète dissolution. Le mélange est conservé au repos durant 1 heure à 25 C, évaporé sous vide, puis le résidu est agité dans un mélange de 50 ml d'eau et ml d'acétate d'éthyle. La phase acétate d'éthyle est séparée, séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est alors évaporé sous vide. Le résidu est dissous dans 50 ml d'éthanol et le produit final est séparé de la solution éthanolique par addition d'eau. On obtient ainsi 8,9 g d'un produit brut que l'on recristallise dans l'éthanol. On ob- tient 8,1 g (68 %) de substance pure par TLC, substance dont le point de fusion est de 141-144 C. Exemple 87 1-(4-trifluorométhylstyryl)-4-méthyl-7,8-méthvlènedioxv-5H-2.3benzodiazépine A une suspension de 9,17 g (20 mmoles) de perchlorate de 1-[(4trifluoromé- thyl)-styryl]-3-méthyl-6,7-(méthylènedioxy)-2-benzopyrilium pulvérulent dans ml de méthanol, on ajoute 2,5 ml (50 mmoles) d'hydrate d'hydrazine et on pour- suit la réaction ainsi qu'elle est décrite dans l'exemple 86. On obtient ainsi 6,7 g de produit brut que l'on purifie par recristallisation dans l'éthanol. Ainsi, 6,1 g (82 %) de la substance recherchée sont obtenus pure par TLC, substance dont le point de fu- sion est de 188-191 C. R\13400\13476 DOC -29 janvier 1996 Exemple 88 1-(4-cvanostyryl)-4-méthyl-7,8-méthylènedioxv-5H-2,3-benzodiazépine A une suspension de 9,30 g (23,1 mmoles) de perchlorate 1-(4cyanostyryl)-3- méthyl-6,7-méthylènedioxy-2-benzopyrilium préparée selon la méthode décrite dans l'exemple 95, dans 100 ml de méthanol, on ajoute goutte à goutte 3,5 ml (70 mmoles) d'hydrate d'hydrazine sous agitation. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante durant 3 heures, puis filtré et on ajoute un peu d'eau au filtrat sous agitation. Les cristaux qui se séparent sont recueillis par filtration et recristalli- sés dans l'éthanol. On obtient 2,90 g (38 %) du composé recherché dont le point de fusion est de 197,5-202,5 C. Exemple 89 1-(3-fluorostvryl)-4-méthyl-7.8-méthylènedioxy-5H-2,3-benzodiazépine 8,17 g (0,02 mole) de perchlorate de 1-(3-fluorostyryl)-3-méthyl-6,7méthylè- nedioxy-2-benzopyrilium préparés selon la méthode décrite dans l'exemple 96 sont mis en suspension dans 100 ml de méthanol et on ajoute alors goutte à goutte 2,5 ml (0,05 mole) d'hydrate d'hydrazine à ladite suspension. Le mélange réactionnel est alors agité à la température ambiante durant 2 heures, filtré et le filtrat est évaporé. Le résidu est dissous dans un mélange de 50 ml d'eau et de 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à nou- veau. Le résidu est recristallisé dans de l'éthanol et recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 4,30 g (67 %) du produit recherché qui apparaît pur à la TLC. Point de fusion: 161-162 C. Exemple 90 1 -(2-fluorostrvl)-4-méthyl-7,8-méthvlènedioxy-5H-2,3-benzodiazépine 8,17 g (0,02 mole) de perchlorate de 1-(2-fluorostyryl)-3-méthyl-6,7méthylè- nedioxy-2-benzopyrilium préparés selon la méthode décrite dans l'exemple 97 sont agités dans 100 ml d'acétonitrile et on ajoute alors goutte à goutte au mélange 2,5 ml (0,05 mole) d'hydrate d'hydrazine. On agite le mélange durant 2 heures supplémen- taires à la température ambiante, on le filtre et on évapore le filtrat. Le résidu d'évaporation est dissout dans 50 ml d'eau et 50 ml d'acétate d'éthyle; la phase orga- nique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium et à nouveau évaporée. Le résidu est cristallisé dans l'éthanol et purifié par recristallisation dans l'éthanol. On obtient ainsi 3,79 g (59 %) du composé recherché, à l'état pur par TLC, son point de fusion est de 138 à 141 C. R \13400\13476DOC -29 janvi" 1996 Exemple 91 1-(4-fluorostyryl)-4-méthyl-8.9-méthvlènedioxy-5H-2,3-benzodiazépine 2,70 g (6,6 mmoles) de perchlorate de 1-(4-fluorostyryl)-3-méthyl-7,8méthy- lènedioxy-2-benzopyrilium préparés selon la méthode décrite dans l'exemple 98 sont agités dans 50 ml d'acétonitrile, et on ajoute alors goutte à goutte 0,80 ml (16,0 mole) d'hydrate d'hydrazine audit mélange. On agite alors durant 2 heures supplé- mentaires à la température ambiante, on filtre et on évapore le filtrat. Le résidu d'évaporation est dissout dans un mélange de 10 ml d'eau et de 10 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et à nouveau évaporée. Le produit est obtenu du résidu d'évaporation par purification sur une colonne de Kieselgel 60. On obtient ainsi 1,10 g (52 %) par TLC de la sub- stance pur recherchée, pure d'après la TLC. Exemple 92 1 -(4-fluorostvrvl)-4-méthyl-7,8-méthvlènedioxy-3,4-dihvdro-5H-2,3benzodiazépine A un mélange de 2,0 g (6,2 mmnoles) de 1-(4-fluorostyryl)-4-méthyl-7,8mé- thylènedioxy-5H-2,3-benzodiazépine préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 86 et de 10 ml d'acide acétique glacial, on ajoute par petites portions une solution de 3,0 g (79 mmoles) de borohydrure de sodium dans 10 ml d'eau tandis que la température du mélange réactionnel est maintenue en-dessous de 35 C. Le mé- lange est alors agité pendant 2 heures supplémentaires et rendu alcalin par addition d'une petite quantité d'une solution de carbonate de sodium. La solution alcaline su- bit trois extractions successives à l'aide de 20 ml d'acétate d'éthyle. Les phases acé- tate d'éthyle sont séchées, évaporées et le résidu d'évaporation est cristallisé dans l'éthanol. Le produit brut est purifié par recristallisation dans l'éthanol. On obtient ainsi 1,39 g (69 %) d'une substance, pure par TLC dont le point de fusion est de 170- 174 C. PREPARATION DE NOUVELLES MATIERES PREMIERES Exemple 93 Perchlorate de 1-(4-fluorostvrvl)-3-méthyl-67-méthylènedioxy-2-benzopyrilium Un mélange de 15,10 g (0,05 mole) de perchlorate de 1,3-diméthyl-6,7-mé- thylènedioxy-2-benzopyrilium, de 80 ml d'acide acétique glacial et de 6, 20 g (0,05 mole) de 4-fluorobenzaldéhyde est agité sur un bain d'huile à 150 C durant 3 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à 80 C, filtré, puis le précipité est lavé à deux re- prises à l'aide de chaque fois 10 ml d'acide acétique et à deux reprises à l'aide de 30 ml chaque fois d'acétate d'éthyle. On sèche ensuite à la température ambiante. On obtient ainsi 9,60 g (47 %) du produit recherché qui se décompose audessus de 203- R \13400\13476 DOC -29janvie- 1996 204 C. La substance peut être utilisée pour des réactions ultérieures sans nécessiter de purification supplémentaire. Exemple 94 Perchlorate de 1-(4-trifluorométhvlstyryl)-3-méthyl-6,7-méthylènedioxy-2benzopy- rilium Un mélange de 15,10 g (0,05 mole) de perchlorate de 1,3-diméthyl-6,7-mé- thylènedioxy-2-benzopyrilium, de 80 ml d'acide acétique glacial et de 8, 70 g (0,05 mole) de 4-trifluorométhylbenzaldéhyde est agité sur un bain d'huile à 150 C durant 3 heures. Le mélange réactionnel est alors traité de la façon décrite dans l'exemple 1. On obtient ainsi 13,30 g (58 %) du produit recherché qui se décompose à 197- 201 C, ce produit peut être utilisé pour des réactions ultérieures sans nécessiter de purification supplémentaire. Exemple 95 Perchlorate de 1-(4-cyanostyryl)-3-méthvl-6,7-méthylènedioxv-2benzopyrilium Un mélange de 9,33 g (0,031 mole) de perchlorate de 1,3-diméthyl-6,7-mé- thylènedioxy-2-benzopyrilium, de 50 ml d'acide acétique glacial et de 4, 0 g (0,032 mole) de 4-cyanobenzaldéhyde est agité sur un bain d'huile à 150 C durant 3 heures. Le mélange réactionnel est alors traité de la façon décrite dans l'exemple 86. On ob- tient ainsi 9,30 g (75 %) du produit recherché qui se décompose à 241247 C, Exemple 96 Perchlorate de 1-(3-fluorostvrvl)-3-méthyl-6,7-méthylènedioxv-2benzopgrilium Un mélange de 15,10 g (0,05 mole) de perchlorate de 1,3-diméthyl-6,7-mé- thylènedioxy-2-benzopyrilium, de 80 ml d'acide acétique glacial et de 6, 20 g (0,05 mole) de 3-fluororobenzaldéhyde est agité sur un bain d'huile à 150 C durant 3 heures. Le mélange réactionnel est alors traité de la façon décrite dans l'exemple 86. On obtient ainsi 11,20 g (55 %) du produit recherché qui se décompose à 186- C, Exemple 97 Perchlorate de 1-(2-fluorostyrvl)-3-méthyl-6.7-méthylènedioxy-2benzopyrilium Un mélange de 15,10 g (0,05 mole) de perchlorate de 1,3-diméthyl-6,7-mé- thylènedioxy-2-benzopyrilium, de 80 ml d'acide acétique glacial et de 6, 20 g (0,05 mole) de 2-fluorobenzaldéhyde est agité sur un bain d'huile à 150 C durant 3 heures. Le mélange réactionnel est alors traité de la façon décrite dans l'exemple 86. On ob- tient ainsi 10,0 g (49 %) du produit recherché qui se décompose à 235238 C; ce produit peut être utilisé pour des réactions ultérieures sans nécessiter de purification supplémentaire. R \13400\13476 DOC - 29 janvier 1996 Exemple 98 Perchlorate de 1-(4-fluorostyryl)-3-méthyl-7.,8-méthylènedioxy-2benzopvrilium Un mélange de 5,0 g (16,6 mmoles) de perchlorate de 1,3-diméthyl-7,8-mé- thylènedioxy-2-benzopyrilium, de 30 ml d'acide acétique glacial et de 2, 10 g (16,6 mmoles) de 4-fluorobenzaldéhyde est agité sur un bain d'huile à 150 C durant 1 heure. Le mélange réactionnel est alors traité de la façon décrite dans l'exemple 86. On obtient ainsi 2,70 g (40 %) du produit recherché qui se décompose à 205-209 C; ce produit peut être utilisé pour des réactions ultérieures sans nécessiter de purifica- tion supplémentaire. R \13400\13476 DOC -29janvier 1996- REVENDICATIONS 1.- Dérivés de 1-[2-(vinyl-substitué)]-5H-2,3-benzodiazépine de formule géné- rale (I): R3 R2 CH CH-A C N (I) R4 H1 R H-C_ 1 0 C-H R1 dans laquelle: A et B forment ensemble un groupe de formule =C=N-; Ri représente un radical phényle portant éventuellement deux ou trois substituants hydroxy ou un à trois substituant(s) identique(s) ou différent(s) choisi(s) dans le groupe comprenant les atomes d'halogène et les radicaux trifluorométhyle, nitro, cyano, amino, (alkyl en C1 à C3)-amino, di-(alkyl en C1 à C3)-amino, (alkanoyl en Ci à C4)-amino, alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4, (alkoxy en Ci à C4)-carbonyloxy, carboxy, (alkoxy en C1 à C4)-carbonyl, et méthylè- nedioxy; naphtyle portant éventuellement un substituant choisi dans le groupe comprenant les groupes hydroxy ou les radicaux alkoxy en C1 à C4, et acyloxy en C1 à C4,; furyle, thiényle ou indolyle; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C4; R3 etR4 représentent chacun un radical alkoxy en C1 à C4 fixé en positions 7 et 8 du noyau benzodiazépine, ou forment ensemble un radical 7,8- ou 8,9- méthylènedioxy, et les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables en dérivant. 2.- Dérivés de 1-[2-(vinyl-substitué)]-5H-2,3-benzodiazépine de formule géné- rale (I), dans laquelle: A et B forment ensemble un groupe de formule =-C=N-; RI représente un radical phényle portant éventuellement deux ou trois substituants hydroxy ou un à trois substituant(s) identique(s) ou différent(s) choisi(s) dans le groupe comprenant les atomes d'halogène et les radicaux trifluorométhyle, nitro, cyano, amino, (alkyl en C1 à C3)-amino, di-(alkyl en C1 à C3)-amino, R\13400\13476 DOC - 29janvie* 1996 (alkanoyl en C1 à C4)-amino, alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4, carboxy, (alkoxy en C 1 à C4)-carbonyl, (alkoxy en C1 à C4)-carbonyloxy et méthylène- dioxy; naphtyle portant éventuellement un substituant choisi dans le groupe comprenant les groupes hydroxy ou les radicaux alkoxy en C1 à C4, et acyloxy en C1 à C4,; furyle, thiényle ou indolyle; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1l à C4; R3 et R4 représentent chacun indépendamment un radical alkoxy en C1i à C4 fixé en positions 7 et 8 du noyau benzodiazépine, ou forment ensemble un radical 7,8- ou 8,9-méthylènedioxy, et les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables en dérivant. 3.- Dérivés de 1-[2-(vinyl-substitués)]-5H-2,3-benzodiazépine de formule gé- nérale (I), dans laquelle: A et B forment ensemble un groupe de formule =C=N- ou =CH-NH-; Ri représente un radical phényle portant un atome de fluor ou un radical trifluo- rométhyle ou un groupe cyano; R2 est un atome d'hydrogène; et R3 et R4 forment ensemble un radical 7,8- ou 8,9-méthylènedioxy, ainsi que les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables en dérivant. 4.- Dérivés de 1-[2-(vinyl-substitués)]-5H-2,3-benzodiazépine de formule gé- nérale (I) ainsi que revendiqués dans la revendication 2, dans laquelle: A et B forment ensemble un groupe de formule =C=N-; RI représente un radical phényle portant éventuellement un ou deux groupes amino, di-(alkyl en C1 à C3)-amino, ou alkoxy en C1 à C4; R2 est un atome d'hydrogène; et R3 et R4 forment ensemble un radical 7,8-méthylènedioxy, ainsi que les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables en dérivant. 5.- Les composés suivants de formule générale (I): - 1-(4diméthylaminostyryl)-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-benzodiazépine, 1-(4-aminostyryl)-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-benzodiazépine, - 1(3,4-diméthoxystyryl)-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-benzodiazépine, ainsi que les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables en dérivant. 6.- Le 1-(4-fluorostyryl)-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3- benzodiazépine, ainsi que les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables en dérivant. R \13400\1 3476 DOC - 29janvir 1996 7.- Un procédé de préparation de dérivés de 1-[2-(vinyl-substitués)]-5H2,3- benzodiazépine de formule générale (I), dans laquelle A, B, R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, lequel procédé comprend: a) pour la préparation de composés de formule générale (I) dans laquelle A et B forment ensemble un groupe de formule =C=N-, et R1, R2, R3 et R4 sont tels qu'indiqués ci-dessus, la réaction d'un perchlorate de 2-benzopyrilium de for- mule générale (II), R2 e s H3 R 4 4' G c 1 07@(I H-C _ R1 dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 sont tels que mentionnés ci-dessus, avec l'hydrate d'hydrazine ou b) pour la préparation de dérivés de 1-[2-(vinyl-substitué)]-5H-2,3benzodiazé- pine de formule générale (I), dans laquelle: A et B forment ensemble un groupe de formule =C=N-, R3 et R4, indépendamment l'un de l'autre, sont des radicaux alkoxy en C1 à C4, fixés en positions 7 et 8, du noyau benzodiazépine, ou R3 et R4 for- ment ensemble un radical 7,8-méthylènedioxy, Ri étant un radical aminophényle, (alkyle en C1 à C3)-aminophényle, di- (alkyle en C1 à C3)-aminophényle ou (alkanoyle en C1 à C4)-aminophé- nyle, lesquels groupes portent éventuellement deux radicaux hydroxy ou un ou deux substituants identiques ou différents choisis dans le groupe comprenant les atomes d'halogène et les radicaux trifluorométhyle, nitro, cyano, amino, méthylènedioxy, alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4, carboxy, (alkoxy en C1 à C4)-carbonyle ou (alkoxy en C1 à C4)-carbo- nyloxy et, R2 est tel que mentionné ci-dessus, par la réduction d'un composé de formule générale (I), dans laquelle: R\13400\13476 DOC 29janvier 1996 R1 est un radical nitrophényle portant éventuellement deux groupes hydroxy ou un ou deux substituants identiques ou différents choisis dans le groupe comprenant les atomes d'halogène et les radicaux trifluorométhyle, nitro, cyano, amino, méthylènedioxy, alkyle C1 à C4, alkoxy en C1 à C4, carboxy, (alkoxy en C1 à C4)-carbonyle ou (alkoxy en C1 à C4)-carbonyloxy par l'hydrate d'hydrazine, en présence d'un catalyseur et éventuellement le composé amino ainsi obtenu étant soumis à une acylation ou à une alkylation, ou c) par la préparation des composés de formule générale (I), dans laquelle: A et B forment ensemble un groupe de formule =C=N-, dans laquelle RI est un radical phényle portant un atome de fluor ou un groupe trifluorométhyle ou cyano, R2 est un atome d'hydrogène, et R3 et R4 forment ensemble un radical 7,8- ou 8,9-méthylènedioxy, la réduction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle A et B ensemble forment un groupe de formule =C=N- et RI, R2, R3 et R4 sont tels que mentionnés ci-dessus, à l'aide d'un hydrure mé- tallique complexe et/ou d'un complexe de borane, et, le cas échéant, la conversion de la base de formule générale (I) ainsi obtenue en un sel d'addition d'acide en dérivant. 8.- Un procédé de préparation de dérivés de 1-[2-(vinyl-substitués)]-5H2,3- benzodiazépine de formule générale (I), dans laquelle A, B, R1, R2, R3 et R4 sont tels que défminis dans la revendication 2, lequel procédé comprend: a) la réaction d'un perchlorate de 2-benzopyrilium de formule générale (II) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 2, avec de l'hydrate d'hydrazine, ou b) pour la préparation de dérivés de 1-[2-(vinyl-substitué)]-5H-2,3benzodiazé- pine de formule générale (I), dans laquelle R1 est un radical aminophényle, (alkyle en C1 à C3)-aminophényle, di-(alkyle en C1 à C3)-aminophényle ou (alkanoyle en C1 à C4)-aminophényle, lesquels groupes portent éventuelle- ment deux radicaux hydroxy ou un ou deux substituants identiques ou diffé- rents choisis dans le groupe comprenant les atomes d'halogène et les radicaux trifluorométhyle, nitro, cyano, amino, méthylènedioxy, alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4, carboxy, (alkoxy en C1 à C4)- carbonyle et (alkoxy en C1 à C4)-carbonyloxy, la réduction d'un composé de formule générale (I), dans la- R\13400\13476 DOC -29 janvir 1996 quelle RI est un radical nitrophényle portant éventuellement deux groupes hy- droxy ou un ou deux substituants identiques ou différents choisis dans le groupe comprenant les atomes d'halogène et les radicaux trifluorométhyle, ni- tro, cyano, amino, méthylènedioxy, alkyle C1 à C4, alkoxy en C1 à C4, car- boxy et (alkoxy en C1 à C4)-carbonyle, avec un hydrate d'hydrazine en pré- sence d'un catalyseur et éventuellement soumettre le composé amino ainsi ob- tenu à une acylation ou à une alkylation, et, le cas échéant, convertir la base de formule générale (I) ainsi obtenue en un sel d'addition d'acide en dérivant. 9.- Un procédé pour la préparation de dérivés de 1-[2-(vinylsubstitués)]-5H- 2,3-benzodiazépine de formule générale (I), dans laquelle: A et B forment ensemble un groupe de formule =CH-NH-, RI, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 3, lequel procédé consiste à réduire un composé de formule générale (I) dans laquelle A et B forment ensemble un groupe -C=N- et R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 3, avec un hydrure de métal complexe et/ou d'un complexe de borane, et le cas échéant à convertir la base de formule générale (I) ainsi obtenue en un sel d'addition d'acide en dérivant. 10.- Une composition pharmaceutique comprenant en tant qu'ingrédient actif au moins un composé de formule générale (I), dans laquelle A, B, RI, R2, R3 et R4 sont tels que définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable en dérivant, en mélange avec des supports pharmaceutiquement acceptables consistant en des liquides ou solides inertes appropriés. 1 i.- Une composition pharmaceutique comprenant en tant qu'ingrédient actif l'un ou l'autre des composés suivants: du 1-(4-diméthylaminostyryl)-4méthyl-7,8- diméthoxy-5H-2,3-benzodiazépine, du 1-(4-aminostyryl)-4-méthyl-7,8diméthoxy- H-2,3-benzodiazépine, du 1-(3,4-diméthoxystyryl)-4-méthyl-7,8-diméthoxy5H- 2,3-benzodiazépine, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable en dérivant. 12.- Une composition pharmaceutique comprenant en tant qu'ingrédient actif du 1-(4fluorostyryl)-4-méthyl-7,8-diméthoxy-SH-2,3-benzodiazépine, ou les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables en dérivant. 13.- Utilisation des composés de formule générale (I), dans laquelle A, B, RI, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou R\13400\13476 DOC -29janvie 1996 37 2730489 des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables en dérivant, pour la pré- paration de compositions pharmaceutiques convenant particulièrement au traitement des désordres du système nerveux central. 14.- Dérivés de perchlorate de 2-benzopyrilium de formule générale (II), dans laquelle A, B, R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 3. R \13400\13476 DOC - 29janver 1996