FR 2732964 A1 19961018 FR 9504503 A 19950414 L'invention concerne de nouveaux amides tricycliques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. L'invention décrit de nouveaux amides tricycliques qui s'avèrent être de puissants ligands des récepteurs mélatoninergiques. Le N-(4-méthyl-2,3-dihydro-1 H-phénalèn-2-yl)acétamide est déjà décrit dans la littérature (Waite D. et al. J. Chem. Soc. 1971, (9), pp 16071609) mais aucune activité pharmacologique n'est enseignée à son sujet. De nombreuses études ont mis en évidence ces dix dernières années, le rôle capital de la mélatonine (5-méthoxy N-acétyl tryptamine) dans le contrôle du rythme circadien et 1 des fonctions endocrines, et les récepteurs de la mélatonine ont été caractérisés et localisés. Outre leur action bénéfique sur les troubles du rythme circadien (J. Neurosurg 1985, 63, pp 321-341) et du sommeil (Psychopharmacology, 1990, 100, pp 222-226), les ligands du système mélatoninergique possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques sur le système nerveux central, notamment anxiolytiques et antipsychotiques (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp 264-272) et analgésiques (Pharmacopsychiat., 1987, , pp 222-223) ainsi que pour le traitement de la maladie de Parkinson (J. Neurosurg 1985, 2 2732964 63, pp 321-341) et d'Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, pp 170-174). De même, ces composés ont montré une activité sur certains cancers (Melatonin - clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, page 164-165), sur l'ovulation (Science 1987, 227, pp 714- 720), et sur le diabète (Clinical endocrinolgy, 1986, 24, pp 359-364). Des composés permettant d'agir sur le système mélatoninergique sont donc pour le clinicien d'excellents médicaments pour le traitement des pathologies mentionnées précédemment. L'invention concerne les composés de formule (I): R7N R8 N Y'n y)\9) n R1, R6 (1) R2 R5 R3 R4 dans laquelle: - R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un radical choisi parmi halogène, hydroxy, Ra et -O-Ra; avec Ra représentant un radical choisi parmi alkyl, alkyl substitué par un ou plusieurs halogènes, alcényl, alcynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aryl substitué, arylalkyl, et arylalkyl substitué; - Y représente un groupement - C(Rg)(R10)- dans lequel Rg et R10 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un alkyl, - n représente un nombre entier de 1 à 3; - R7 représente un hydrogène ou un radical R7 choisi parmi alkyl, aryl, arylalkyl, aryl substitué et arylalkyl substitué - et R8 représente: un groupement de formule -CO- R11 dans laquelle R11 représente soit un radical R12 avec R12 représentant un hydrogène ou un radical choisi parmi alkyle, alkyle substitué par un ou plusieurs halogènes, alcényle, alcynyle, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aryl substitué, arylalkyl, arylalkyl substitué, soit un radical -NH-R13, avec R13 représentant un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi alkyl, alkyl substitué par un ou plusieurs halogènes, 3 2732964 alcényl, alcynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aryl substitué, arylalkyl et arylalkyl substitué; ou un groupement de formule -CS-R11 dans lequel R11 est tel que défini précédemment avec la réserve que le composé de formule (1) ne peut représenter le N-(4-méthyl- 1 H-2,3-dihydro-4-méthylphénalèn-2-yl)acétamide, leurs énantiomères et diastéréoisomères et leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que: - les termes "alkyl" et "alkoxy" désignent des radicaux linéaires ou ramifiés de 1 à 6 atomes de carbone, - les termes "alcényl" et "alcynyl" représentent des radicaux insaturés, linéaires ou ramifiés, de 2 à 6 atomes de carbone, - le terme "cycloalkyl" désigne un groupement cyclique de 3 à 8 atomes de carbone, - le terme "aryl" désigne un naphtyl, un phényl ou un piridyl, - l'expression "substitué" associée aux termes "aryl" et "arylalkyl" signifie que ces groupements ou les groupements que Ra représente sont substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyl, alkyl substitué par un ou plusieurs halogènes, alkoxy et hydroxy. L'invention concerne particulièrement les composés de formule (I) dans laquelle, pris séparément ou ensemble le cas échéant, - R1, R2, R3, R4, R5, R6 représentent simultanément des hydrogènes, - un des radicaux R1, R2, R3, R4, R5 et R6 est un radical choisi parmi halogène, et les autres représentent des hydrogènes, - Y représente un groupement méthylène, nest égal à 1, - R7 représente un hydrogène, - R7 représente un alkyl, R8 représente un groupement -CO-R11, - R8 représente un groupement -CS-R1 1, - R1 1 représente un alkyl, - R11 représente un cycloalkyle, - R11 représente un groupement -NH-R13, - R13 représente un alkyl, - et R13 représente un cycloalkyl. Par exemple, l'invention concerne les composés particuliers de formule (I) correspondants aux formules (1) à (7) R7'1N111R 8R37,1N R8 N N R b Rc bR R3R4 (1) (2) R71R; R8 R7R NN XN -Ad - x Ra Rd Ra Rb Rc Rb Rc (3) (4) R RR RéWRb (5) (6) R;NR8 7 R NNN N RRa Ra Rb Rb (5) (6) R7 R N Ra (7) dans lesquelles R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8 sont tels que définis dans la formule (I) et Ra, Rb, Rc et Rd peuvent prendre les mêmes valeurs que celles définies pour R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8 à l'exception de l'hydrogène. Par exemple Ra, Rb, Rc et Rd sont choisis parmi halogène, alkyl et alkoxy. De façon particulière, les radicaux alkyls présents dans la formule (I) peuvent être choisis parmi méthyl, éthyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, ou hexyl. Les radicaux alkoxy présents dans la formule (I) peuvent être choisis parmi méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, secbutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, et hexyloxy. Les halogènes présents dans la formule (I) peuvent être choisis parmi le brome, le chlore, le fluor, et l'iode. Les cycloalkyles présents dans la formule (I) peuvent être choisis parmi cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl et cyclooctyl. 1 5 Les alcényls présents dans la formule (I) peuvent être choisis parmi vinyl, alkyl, propèn-1-yl, butènyl, pentènyl et hexènyl. Les alcynyls présents dans la formule (I) peuvent être choisis parmi éthynyl, propyn- 1-yl et propyn-2-yl, butynyle, pentynyl et hexynyl. Parmi les base pharmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour former un sel d'addition avec les composés de l'invention, on peut citer à titre d'exemples et de façon non limitative, les hydroxydes de sodium, de potassium, de calcium, ou d'aluminium, les carbonates de métaux alcalins ou alcalinoterreux, et les bases organiques comme la triéthylamine, la benzylamine, la diéthanolamine, la tert-butylamine, la dicyclohexylamine, et l'arginine. L'invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que on procéde à la cyclisation d'un composé de formule (11): o C-R HN y (CH2)n'-COOH Ri R6 R. R6 (Il) R2 R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R1 1 et Y sont tels que définis dans la formule (1), et n' représente O, 1 o 2, pour obtenir un composé de formule (111) jR" N=C-O y (CH2)n-C& R (I) R2 R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R1 1, n' et Y sont tels que définis précédemment, qui est ensuite mis en réaction avec un acide de Lewis pour obtenir un composé de formule (IV) o C-Rll NH Y (CH2)n' C=O R17 R6 (IV) R2 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R1 1, n et Y sont tels que définis précédemment, qui est alors réduit pour obtenir le composé de formule (I/a): C-R HNCRl Y)) R.i x R6 (Va) R2 R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R1 1 et Y sont tels que définis précédemment et n est tel que défini dans la formule (I), composé de formule (I/a) qui est soumis au réactif de Lawesson pour obtenir le composé de formule (I/b): S C-Rl Y) n R1i R6 (I/b) R R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R1 1, n et Y sont tels que définis précédemment, le composé de formule (I/a) ou (I/b) pouvant être mis en réaction avec un composé de formule (V): R7'-Hal (V) dans laquelle R7T est tel que défini dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir le composé correspondant de formule (I/c) x C-R11 R_2 y4n R 1 > R6 (I/c) RI R6 R3 R4 8 2732964 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R1 1, R7', n et Y sont tels que définis précédemment, et X représente un oxygène ou un soufre, les composés de formule (I/a), (I/b), (I/c) formant l'ensemble des composés de formule (1), les composés de formule (I) pouvant être: - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie, I'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou resine, - séparés, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels énantiomères ou diastéréoisomères, o - et salifiés par une base pharmaceutiquement acceptable. Par exemple l'invention concerne le procédé de préparation des composés de formule (I/d): R7T_ / R8 N R1 6 (Vd) R RN R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8 sont tels que définis dans la formule (1), caractérisé en ce que on procéde à la cyclisation d'un composé de formule (Il/d) o HC-R HN COOH R1i R6 (11d) Rl.. Rel R2 R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis précédemment et R11 est tel que défini dans la formule (1), pour obtenir un composé de formule (Ill-d): Rl /1 OC Né Co R. >à e R6 (llUd) Ri R61 R2 R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R1 1 sont tels que définis précédemment, qui est ensuite mis en réaction avec un acide de Lewis pour obtenir un composé de formule (IV/d): o C-R. HN. o R1 R6 (IV/d) R R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R11 sont tels que définis précédemment, qui est alors réduit pour obtenir le composé de formule (I/d1): o C-R" HN R R6 (I/d1) R R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R11 sont tels que définis précédemment, composé de formule (I-d1) qui est soumis au réactif de Lawesson pour obtenir un composé de formule (I/d2): s HNC-I R.1 G R6 (l/d2) RI R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R11 sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/d1) et (I/d2) pouvant être mis en réaction avec un composé de formule (V): R7'-Hal (V) dans laquelle R7 est tel que défini dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir un composé de formule (I/d3) X R7',. C-R11 N R. R6 (Vd3) R2 R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6 R11 et R7 sont tels que définis précédemment et X représente un oxygène ou un soufre, les composés de formule (I/d1), (I/d2) et (I/d3) formant l'ensemble des composés de formule (I/d), les composés de formule (I/d) pouvant être: - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purificaiton choisies parmi la cristallisation, la chromatographie, I'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, - séparés, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels énantiomères ou diastéréoisomères, - et salifiés par une base pharmaceutiquement acceptable. l l 2732964 L'invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que on fait réagir un composé de formule (VI): NH Y)n R1 RR (Vl) R2 R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6 R7, n et Y sont tels que définis dans la formule (1), soit avec un composé de formule (VII) ou (Vlla): Hal'-C-R12 (Vil) o R12 I-C-O-C-R12 (Vlla) 12 il il2 IlIl O O dans laquelle R12 est tel que défini dans la formule (1) et Hal' représente un halogène, pour obtenir un composé de formule (I/e): o R7, / C--R12 N y Y))n R1 R6 (l/e) R2 R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R12, n et Y sont tels que définis précédemment, qui est ensuite soumis au réactif de Lawesson pour obtenir un composé de formule (1/e'): 1 2 2732964 S \\ R7.C-R12 N Y R2 R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R12, Y et n sont tels que définis précédemment, - soit avec un composé de formule (VIII): X=C= N-R13 (VIII) dans laquelle R13 est tel que défini dans la formule (1) et X représente un oxygène ou un soufre, pour obtenir un composé de formule (I/f): X R7. N.C-NH-R.3 YJ) n R R6 -f) R2 R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R13, n, X et Y sont tels que définis io précédemment, les composés de formule (I/e), (I/e') et (I/f) formant l'ensemble des composés de formule (1), les composés de formule (I) ainsi obtenus pouvant être: - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie, I'extraction, la filtration, et le passage sur charbon 1 5 ou résine, - séparés, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels énantiomères ou diastéréoisomères, - et salifiés par une base pharmaceutiquement acceptable. 13 2732964 Par exemple, I'invention concerne le procédé de préparation des composés de formule (I/d): R7.NRB N Ri R 6 (Id) R R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, et R8 sont tels que définis dans la formule (I) caractérisé en ce que on fait réagir un composé de formule (VI/d): R7N NNH R1 R6 (VI/d) R R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, et R7, sont tels que définis dans la formule (I) - soit avec un composé de formule (VII) ou (Vlla): Hal'-C-R12 (VII) II o R,2'C-O-C-R12 (Vlla) Il Il 0 0 dans laquelle R12 est tel que défini dans la formule (I) et Hal' représente un halogène, pour obtenir un composé de formule (I/d4): 14 2732964 o R7\.N C-R12 N R R6 (l/d4) R R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R12 sont tels que définis précédemment, qui est ensuite soumis au réactif de Lawesson, pour obtenir un composé de formule (I/d4'): S \t R7..N./ C-R12 N R N 6 R2 R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R12 sont tels que définis précédemment, - soit avec un composé de formule (VIII): X=C=N-R13 (VIII) dans laquelle R13 est tel que défini dans la formule (I) et X représente un atome d'oxygène ou de soufre, pour obtenir un composé de formule (I/d5): X R7N. C NH-R13 N R R6 (1/d5) R R5 T T R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R13 et X sont tels que définis précédemment, 2732964 les composés de formule (I/d4), (1/d4') et (1/d5) formant l'ensemble des composés de formule (1), les composés de formule (I/d) ainsi obtenus pouvant être: - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur colonne de silice, I'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, - et séparés, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels énantiomères ou diastéréoisomères, De façon générale, les composés de formule (I) dans lesquels R7 est différent d'un hydrogène peuvent être obtenus par réaction du composé de formule (1) correspondant dans lequel R7 est un hydrogène avec un composé de formule (V): R7'-Hal (V) dans laquelle R7 est tel que défini dans la formule (1) et Hal représente un atome d'halogène. 1 5 Plus particulièrement, I'invention concerne les procédés de préparation des composés de formule (I) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent simultanément des hydrogènes ou dans laquelle l'un de ces substituants R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont un radical choisi parmi halogène, alkyle et alkoxy, par exemple alkoxy; les autres substituants étant des atomes d'hydrogène. Par exemple, I'invention concerne les procédés de préparation des composés de formule (I/d) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent simultanément des hydrogènes ou dans laquelle l'un de ces substituants R1, R2, R3, R4, R5 et R6 est un radical choisi parmi halogène, alkyle et alkoxy, par exemple alkoxy; les autres substituants étant des atomes d'hydrogène. L'invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I/i), cas particulier des composés de formule (1): R7 R8 N Y n Ra-0 (/i) Ra-O dans laquelle R7, R8, Ra, n et Y sont tels que définis dans la formule (I) par greffage d'un radical Ra sur un composé de formule (I/j): R7 R8 N Y n -. (I/j) HO dans laquelle R7, R8, Y et n sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/d) ainsi obtenus pouvant être: purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur colonne de silice, I'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, - et séparés, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels énantiomères ou diastéréoisomères, Par exemple, le greffage du radical Ra peut se faire par l'intermédiaire d'un composé de formule (IX): Ra-W (IX) dans laquelle Ra est tel que défini dans la formule (I) et W représente un halogène ou un groupement partant. Les composés de formule (I/j): R7 R8 N y)n (VIj) HO dans laquelle R7, R8, Y et n sont tels que définis dans la formule (I), sont accessibles à l'homme du métier par déalkylation d'un composé de formule (I/k): 17 2732964 R7. R8 N Yl)n (Vk) R-O dans laquelle R7, R8, n et Y sont tels que définis précédemment et R représente un radical (C1 -C6)alkyl. Par exemple, la déalkylation du composé (I/k) tel que défini ci-dessus peut être réalisée par l'intermédiaire du BBr3 ou d'un mélange AIX'3, R'-SH dans lequel X' représente un halogène et R' représente un radical (C1 -C6)alkyl. Chaque matière première ou intermédiaire de synthèse utilisé est purifié, si nécessaire, grâce aux méthodes de purification classiques. Les matières premières utilisées dans les procédés de préparation cidessus sont: - soit commerciales, - soit accessibles à l'homme du métier au vu de la littérature ou des exemples de préparations mentionnés ci-après. Les composés de formule (Il) sont ainsi accessibles par réaction d'un composé de formule (Il/a) y. Hal R1 R6 R s(Il/a) R2 R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6 et Y sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, avec un composé de formule (Il/b): O Il HNC-Rl IH (Ilb) ROOC (CH2)n'-COO-R ROOC 18 2732964 dans laquelle R1 1 est tel que défini dans la formule (I), n'est O, 1 ou 2, et R représente un (C1-C6) alkyl, pour obtenir un composé de formule (Il/c): NH-CO-Rll ROOC /il yC-(CH2)n'-COOR Ri R6 (IVc) R2 R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11, R, Y et n' sont tels que définis précédemment, qui est ensuite traité par de la soude pour obtenir le composé de formule (Il): NH-CO-R11 yCH-(CH2)n'-COOH R. R6 I I 11 (Il) R2 R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R1 1, Y et n' sont tels que définis précédemment. Par exemple, les composés de formule (Il/d) sont ainsi accessibles par réaction d'un composé de formule (Il/d1): Hal R1 R6 (Il/dl) R2 R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, avec un composé de formule (Il/d2): 19 2732964 o Il HNC-R(1 CH _(ICd2) ROOC COO-R dans laquelle R1 1 est tel que défini dans la formule (1), et R représente un (C1-C6)alkyl pour obtenir un composé de formule (Il/d3): NH-CO-Rl. ROOC /il C-COOR Ri R6 (Il/d3) R2 R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11 et R sont tels que définis précédemment, qui est ensuite traité par de la soude pour obtenir le composé de formule (Il/d): NH-CO-R1l C-COOH R1 R6 (llId) R2 R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R11 sont tels que définis précédemment. Les composés de formule (VI) tels que définis précédemment sont accessibles par déacylation d'un composé de formule (I/g), cas particulier des composés de formule (1): o R7 NC RR12 N Y)n R. R6 (I/g) R2 R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R12, n et Y sont tels que définis dans la formule (1), Par exemple, les composés de formule (VI/d) sont accessibles par déacétylation du composé de formule (I/h): 2732964 o C -CH3 HN3 Ri 2R6 (/h) R R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, et R6 sont tels que définis dans la formule (1). Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes pour le clinicien. Les composés de l'invention et les compositions pharmaceutiques les contenant s'avèrent être utiles pour le traitement des troubles du système mélatoninergique. * L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a en effet montré qu'ils n'étaient pas toxiques, doués d'une très haute affinité sélective pour les récepteurs de la mélatonine et possédaient d'importantes activités sur le système nerveux central et en particulier, on a 0 relevé des propriétés thérapeutiques sur les troubles du sommeil, des propriétés anxiolytiques, antipsychotiques, analgésiques ainsi que sur la microcirculation qui permettent d'établir que les produits de l'invention sont utiles dans le traitement du stress, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des dépressions saisonnières, des pathologies cardiovasculaires, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la :5 schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, du psoriasis, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que les troubles de la circulation cérébrale. Dans un autre domaine d'activité, il apparaît que les produits de l'invention possèdent des propriétés d'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et qu'ils sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement anticancéreux. Les composés seront utilisés de préférence dans les traitements des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité. Par exemple, les composés seront utilisés dans le traitement des dépressions saisonnières et des troubles du sommeil. 21 2732964 La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I) en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus s particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per. ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon le sexe, I'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g par 24 heures, plus particulièrement entre 1 à 100 mg, par exemple entre 1 à 10 mg. Les exemples suivants illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon. PREPARATION 1: ACIDE 2-ACETAMIDO-3-(NAPHT-1-YL)-PROPANOIQUE STADE A: 2-[(NAPHT-1-YL)-METHYL]-2-ACETAMIDO MALONATE DE DIETHYLE NHCOCH3 [ ô / aCO2Et neo CO2EStade A Mode opératoire: Le sodium (28 mmol; 0, 64g) est introduit dans 50 cm3 d'éthanol absolu, sous atmosphère inerte. A 0 C, on additionne le 1-acétamidomalonate de diéthyle (28 mmol); 6,08g) en solution dans 35 cm3 d'éthanol absolu, puis au goutte à goutte à la seringue le chlorure de (napht-1-yl)méthyle (28 mmol; 4,1 cm3). Le mélange est porté à reflux jusqu'à disparition du produit de départ (6h puis la nuit à température ambiante puis 2h à reflux). Le milieu réactionnel est versé sur un mélange KHSO4 (0,05M; 240 cm3) / hexane (120 cm3) et agité vivement. On récupère un précipité blanc qui est le dérivé malonique attendu. Rendement: 79 % 22 2732964 RMN 1H (CDCI3) 5 (ppm): 1,29 (t, 6H, J=7,1Hz, 2 CH2CH3); 1,87 (s, 3H, COCH3); 4,13 (s, 2H, CH2); 4,17-4,31 (m, 4H, 2 CH3CH2); 6,41 (s, 1H, NH); 7,16 (d, 1H, Har); 7,32- 7,41 (m, 3H, Har); 7,73-7,82 (m, 2H, Har); 7,96-8,01 (m, 1H, Har). STADE B: ACIDE 2-ACETAMIDO-3-(NAPHT-1-YL)PROPANOIQUE NHCOCH3 I CO2H Stade B Mode opératoire: Le dérivé malonique obtenu au stade précédent (7mmol; 2,5g) est mis en solution dans 13 cm3 d'éthanol. On ajoute la solution de soude 2N (18 mmol; 9 cm3; 2,5 eq.) et on porte à reflux durant 3 h 30 min. Le milieu est acidifié jusqu'à pH=1 avec une solution 0 KHSO4 (1N). Un précipité se forme, on le filtre et isole le composé du titre qui est recristallisé dans un mélange acétone/éther de pétrole. Rendement: 89 % Chromatographie Couche Mince (CCM) (silice): Rf = 0,18 (AcOH:MeOH:CH2CI2 0,5:4,5:95) F (température de fusion) = 171-173 C RMN 1H (CD3OD) ( (ppm): 1,68 (s, 3H, COCH3); 3,08-3,19 (q, 1H, AB d'un système ABX CHCH2); 3,53-3,63 (q, 1H, AB d'un système ABX CHCH2); 4,6-4,65 (m, 1H, CH); 7,19- 7,38 (m, 4H, Har); 7,58 (t, 1H, Har); 7,68 (dd, 1H, Har); 7,98 (d, 1 H, J=8,3 Hz, Har). PREPARATION 2: (2,3-DIHYDRO-1H-PHENALEN-2-YL)AMINE NH2 Mode opératoire: Le N-(2,3-dihydro-1 H-phénalèn-2-yl)acétamide (0,97mmol; 0,22g) est solubilisé dans 2 cm3 de dioxane et on ajoute 9 cm3 d'HCI à 10 %. On porte à 100 C pendant 3h puis à C toute la nuit. Après refroidissement on ajoute NaOH 10 % jusqu'à pH basique et l'amine est extraite avec du CH2CI2. La phase organique est séchée sur MgSO4 et évaporée sous pression réduite. On isole ainsi l'amine désirée sans autre purification. 23 2732964 Rendement: 90 % RMN 1H (CDCI3) 3 (ppm): 1,7 (sl, 2H, NH2); 2,85-3,0 (q, 2H, AB d'un système ABX CHCH2); 3,2-3,4 (q, 2H, AB d'un système ABX CHCH_); 3,42-3,6 (m, 1H, CH); 7,25 (d, 2H, Har); 7,35 (t, 2H, Har); 7,68 (d, 2H, Har). PREPARATION 3: ACIDE 2-ACETAMIDO-3-(2-METHOXY-NAPHT-1-YL) PROPANOIQUE STADE A: CHLORURE DE (2-METHOXY-NAPHT-1-YL)METHYLE OMe CH2CI N1 Stade A Mode opératoire: A une suspension d'hydrure d'aluminium et de lithium (96,66 mmol; 3,69g; 3eq.) dans le tétrahydrofurane (THF) anhydre on ajoute à 0 C, sous argon et au goutte à goutte la solution de (2-méthoxy-napht-1-yl)carbaldéhyde (32,22 mmol); 6g) dans 30 cm3 du même solvant. L'agitation est maintenue toute la nuit à température ambiante. On hydrolyse en ajoutant lentement à 0 C 4 cm3 d'eau puis 4 cm3 d'une solution NaOH à 15 % et enfin 12 cm3 d'eau. Le précipité formé est filtré; le filtrat est séché sur MgSO4 puis évaporé. On isole le 2-(2-méthoxy-napht-1-yl)éthanol pur par RMN. L'alcool ainsi obtenu (30,28 mmol; 5,7 g) est mis en solution dans 80 cm3 de toluène anhydre en présence de pyridine (30,28 mmol; 2,5 cm3). A 0 C on ajoute au goutte à goutte sous atmosphère d'argon, le chlorure de thionyle (72,67 mmol; 5,3 cm3; 2,4 eq.) en 2G solution dans 6 cm3 de toluène anhydre. L'agitation est maintenue toute la nuit à température ambiante puis le milieu réactionnel est versé sur de la glace et agité durant 1 h. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaHCO3, une solution saturée de NaCI puis une fois à l'eau. Elle est séchée sur MgSO4 puis évaporée. On isole le composé du titre pur par RMN. Rendement:82 % CCM (silice): Rf = 0,8 (CH2CI2: pentane) RMN 1H (CDCI3) 5 (ppm): 4,0 (s, 3H, OCH3); 5,2 (s, 2H, CICH2); 7,25 (d, 1H, Har); 7,43 (t, 1 H, Har); 7,6 (t, 1 H, Har); 7,88 (2d, 2H, Har); 8,08 (d, 1 H, Har). 24 2732964 STADE B: 2-[(2-METHOXY-NAPHT-1-YL)-METHYL]-2-ACETAMIDO MALONATE DE DIETHYLE OMe NHCOCH3 / CO2Et Stade B Mode opératoire: L'acétamidomalonate de diéthyle (44,5 mmol; 9,65 g; 1,2 eq.) est mis en solution dans 60 cm3 de diméthylformamide (DMF) anhydre préalablement distillé. A 0 C sous argon, on ajoute l'hydrure de sodium (NAH) (44,5 mmol; 1,78 g à 60 %; 1,2 eq.). Le chlorure obtenu au stade précédent (37 mmol; 7,66 g) en solution dans 30 cm3 de DMF anhydre est ensuite additionné au goutte à goutte puis on porte à reflux durant 20h. Le DMF est alors évaporé et le résidu, repris au dichlorométhane, est lavé plusieurs fois à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. La poudre de couleur marron clair obtenue est lavée à l'éther et filtrée. On isole ainsi le composé du titre. Rendement: 84 % CCM (silice): Rf = 0,15 (CH2CI2) F= 110 C RMN 1H (CDCI3) 8 (ppm) 1,22 (t, 6H, 2x CH2CH3); 1,63 (s, 3H, COCH3); 3, 78 (s, 3H, OCH3); 4,05 (s, 2H, CH2); 4,16 (q, 4H, 2x CH2CH3); 6,19, s, 1H, NH); 7,16 (d, 1H, Har); 7,24 (t, 1 H, Har); 7,36 (t, 1H, Har); 7,69 (2d, 2H, Har); 7,89 (d, 1H, Har). STADE C: ACIDE 2-(ACETAMIDO)-3-(2-METHOXY-NAPHT-1-YL)PROPANOIQUE OMe NHCOCH I CO 2H Stade C Mode opératoire: Le composé obtenu au stade précédent (21,38 mmol; 8,1 g) est solubilisé dans 44 cm3 d'éthanol auxquels on ajoute de la soude 2N (31 cm3). Le milieu réactionnel est porté à reflux durant 6h puis le solvant est évaporé de moitié. On extrait 1 fois avec de l'éther puis la phase aqueuse est acidifiée jusqu'à pH 1 avec une solution KHSO4 1N. Un dépôt brun apparait que l'on extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique lavée à l'eau est 2732964 ensuite séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. On isole le composé du titre pur sous forme d'une poudre blanche. Rendement 87 % F = 201 C RMN 1H (CD3OD) 6 (ppm): 1,88 (s, 3H, COCH3); 3,52-3,77 (m, 2H, AB d'un système ABX CH2CH); 4,04 (s, 3H, OCH3); 4,74-4,78 (q, 1H, CH); 7,36-7,45 (m, 2H, Har); 7,56 (t, 1H, Har); 7,87 (2d, 2H, Har); 8,12 (d, 1H, Har). PREPARATION 4: (4-METHOXY-2,3-DIHYDRO-1lH-PHENALEN-2-YL)AMINE OMe X NH2 Mode opératoire: Le N-(4-méthoxy-2,3-dihydro-1 H-phénalène-2- yl)acétamide (5,95 mmol; 1,52 g) est solubilisé dans 20 cm3 d'éthanol auxquels on ajoute 54 cm3 d'HCI à 10 %. On porte à 90 C pendant 20h. Après refroidissement on ajoute une solution de NaOH à 10 % jusqu'à pH basique et l'amine est extraite avec du CH2CI2. La phase organique est séchée sur MgSO4 et évaporée sous pression réduite. On isole ainsi l'amine du titre sans autre purification. Rendement: 79 % RMN 1H (CDCI3) 6 (ppm): 1,6 (sl, 2H, NH2); 2,6-2,95 (m, 2H, AB d'un système ABX CHCH); 3,05-3,45 (m, 3H, X et AB d'un système ABX CH2CH) 3,93 (s, 3H, OCH3); 7,1- 7,23 (m, 3H, Har); 7,55 (dd, 2H, Har); 7,65 (d, 1 H, Har). Le chlorhydrate correspondant de l'amine du titre est obtenu par addition d'éther à une solution de l'amine du titre dans un minimum d'éthanol en présence d'éthanol chlorhydrique. Rendement: 80% RMN 1H (CD3OD) 6 (ppm): 3,06-3,7 (m, 4H, 2 AB d'un système ABX CH2CH); 3,83- 3,9 (m, [CH2]2CH); 4,06 (s, 3H, OCH3); 7,36-7,39 (2d, 2H, Har); 7,49 (d, 1H, Har) 7,79 (t, 1 H, Har); 7,9 (d, 1 H, Har). Analyse élémentaire: 26 2732964 Formule: C14H16NOCI, M=249,77 Calculé C: 67,31% H: 6,45 % N: 5,60 % Trouvé C: 67,12 % H:6,54 % N: 5,66 % PREPARATIONS 5 A 20: En procédant comme dans la préparation 1, mais en utilisant au stade A le malonate de diéthyle convenablement substitué, on obtient les préparations suivantes: PREPARATION 5: ACIDE 2-PROPIONAMIDO-3-(NAPHT-1-YL)PROPANOIQUE PREPARATION 6: ACIDE 2-BUTYRAMIDO-3-(NAPHT-1-YL)PROPANOIQUE PREPARATION 7: ACIDE 2-PENTANAMIDO-3-(NAPHT-1-YL)PROPANOIQUE PREPARATION 8: ACIDE 2-HEXANAMIDO-3-(NAPHT-1-YL)PROPANOIQUE PREPARATION 9: ACIDE 2-HEPTANAMIDO-3-(NAPHT-1 -YL)PROPANOIQUE PREPARATION 10: ACIDE 2-(2-IODOACETAMIDO)-3-(NAPHT-1 -YL)PROPANOIQUE PREPARATION 11: ACIDE 2-(2-BROMOACETAMIDO)-3-(NAPHT-1 -YL)PROPANOIQUE PREPARATION 12: ACIDE 2-TRIFLUOROACETAMIDO-3-(NAPHT-1 -YL)PROPANOIQUE PREPARATION 13: ACIDE 2-ISOPENTANAMIDO-3-(NAPHT-1-YL)PROPANOIQUE PREPARATION 14: ACIDE 2-ISOBUTYRAMIDO-3-(NAPHT-1-YL)PROPANOIQUE PREPARATION 15: ACIDE 2-CYCLOPROPYLCARBOXAMIDO-3-(NAPHT-1-YL) PROPANOIQUE PREPARATION 16: ACIDE 2-CYCLOBUTYLCARBOXAMIDO-3-(NAPHT-1-YL) PROPANOIQUE PREPARATION 17: ACIDE 2-CYCLOHEXYLCARBOXAMIDO-3-(NAPHT-1-YL) PROPANOIQUE PREPARATION 18: ACIDE 2-CYCLOPROPYLACETAMIDO-3-(NAPHT-1 -YL) PROPANOIQUE PREPARATION 19: ACIDE 2-BENZYLCARBOXAMIDO-3-(NAPHT-1-YL) PROPANOIQUE PREPARATION 20: ACIDE 2-PHENYLCARBOXAMIDO-3-(NAPHT-1-YL)PROPANOIQUE PREPARATION 21: ACIDE 2-ACETAMIDO-3-(2,7-DIMETHOXY-NAPHT-1-YL)PROPA- NOIQUE PREPARATION 22: ACIDE 2-PROPIONAMIDO-3-(2,7-DIMETHOXY-NAPHT-1-YL)PROPA- NOIQUE PREPARATION 23: ACIDE 2-CYCLOPROPYLCARBOXAMIDO-3-(2,7-DIMETHOXY- NAPHT-1-YL)PROPANOIQUE PREPARATION 24: N-ETHYL N-(4-METHYL-2,3-DIHYDRO-1 H-PHENALEN-2-YL)AMINE (J. Chem. Soc 1971, (9), pp 1607-1609) PREPARATION 25: N-METHYL N-(2,3-DIHYDRO-1 H-PHENALEN-2-YL)AMINE (Chim. Ther. 1971, 6(3), pp 196-202) PREPARATION 26: (5-METHOXY-2,3-DIHYDRO-1H-PHENALEN-2-YL)AMINE (Tetrahydron Lett. 1988, 29(16), pp 1883-1886) EXEMPLE 1: N-(2,3-DIHYDRO-1H-PHENALEN-2-YL)ACETAMIDE NHCOCH3 STADE A: 2-METHYL4-[(NAPHT-1-YL)METHYL]-OXAZOLIN-5-ONE STADE A: 2-METHYL-4-[(NAPHT-1 -YL)M ETHYL]-OXAZOLIN-5-ONE 28 2732964 Nzc/CH3 I IN -C 3Stade A O Mode opératoire: Le composé obtenu dans la préparation 1 (28,76 mmol; 7,4 g) est solubilisé dans eq. d'Ac2O (287, 6 mmol; 27,18 cm3). On porte à reflux pendant 40 min et on évapore lI'acide acétique à sec. Le résidu est purifié par distillation au four à boules pour donner une huile jaune correspondant au composé du titre. Rendement: 89 % CCM (silice): Rf = 0,85 (MeOH: CH2CI2 2:98) Eb = 180190 C/5mmHg RMN 1H (CDCI3) 8 (ppm): 1,42 (s, 3H, CH3); 3,32-3,45 (q, 1H, AB d'un système ABX CHCH2); 3,72-3,85 (q, 1H, AB d'un système ABX CHCH2); 3,9-4,12 (m, 1H, CH); 7,4-7,58 (m, 5H, Har); 7,72-7,9 (m, 2H, Har); 8,1 (d, 1 H, Har) STADE B: N-(3-OXO-2,3-DIHYDRO-1 -H-PHENALEN-2-YL)ACETAMIDE NHCOCH3 Stade B 1 5 Mode opératoire: A une solution d'AICI3 (45,75 mmol; 6,1 g; 3 eq) dans 75 cm3 de CI2CHCHCI2, on ajoute au goutte à goutte le composé obtenu au stade précédent (15,25 mmol; 3,65 g) en solution dans 150 cm3 du même solvant. On porte 2h à 60 C et on laisse revenir à température ambiante. Le milieu réactionnel est versé sur un mélange glace (25 g) / HCI conc. (1,5 cm3) et agité pendant 1 h. La phase aqueuse est extraite deux fois au chloroforme puis les phases organiques réunies sont séchées sur MgSO4 et évaporées sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie -200 ptm), éluant: CH2CI2 puis CH2CI2: MeOH,98: 2,v/v. On isole ainsi le produit du titre. Rendement: 54 % CCM (silice): Rf = 0,68 (MeOH: CH2CI2,5:95) F = 185-186 C (CH2CI2/EP) 29 2732964 RMN 1H (CDCI3) 8 (ppm): 2,14 (s, 3H, COCH3); 3,09-3,23 (q, 1H, J AX=13Hz, J AB= -15Hz, AB d'un système ABX CHCH2); 4,02-4,13 (q, 1H,J BX=5,5Hz, J AB=15Hz, AB d'un système ABX CHCH2) 4,99-5,05 (m, 1H, CH); 6,48 (sl, 1H, NH); 7,5-7,65 (m, 3H, Har); 7,80-7,84 (m, 1H, Har); 8,1-8,17 (d et t, 2H, Har). RMN 13C (CDCI3) ( (ppm): 23,24 (COCH3); 35,19 (CH2); 55,47 (CHNH); 125, 52 (Car); 126,49 (Car); 126,62 (Car); 128,96 (Car); 131,04 (Car); 133 (Car); 134,54 (Car); 170,29 (COCH3); 195 (CO) Analyse élémentaire: Formule C15H13NO 2M=239,25 Calculé: C: 75, 29 % H: 5,47 % N: 5,85 % Trouvé: C: 75,03 % H: 5,73 % N: 5,79 % STADE C: N-(2,3-DIHYDRO-1-H-PHENALEN-2-YL)ACETAMIDE Mode opératoire: La cétone obtenue au stade précédent (2,08 mmol, 0,5 g) est solubilisée dans 35 cm3 d'acide acétique et après plusieurs purges à l'argon, on ajoute le Pd/C 10 % (0,25 g) et on place le milieu réactionnel sous atmosphère d'H2. On maintient l'agitation 5h à température ambiante et le palladium est filtré sur célite. L'acide acétique est évaporé à sec et le résidu chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 60-200 pm) éluant: CH2CI2: MeOH 98:2 v/v. On isole ainsi le composé du titre. Rendement: 30% (Le rendement est de 76 % après 21h de réaction dans les mêmes conditions) CCM (silice): Rf = 0,73 (MeOH: CH2CI2 5: 95) F = 180181 C (CH2CI2/éther de pétrole) RMN 1H (CDCI3) 8 (ppm): 1,86 (s, 3H, COCH3); 3,06-3,16 (q, 1H, J Ax=6Hz, J AB=-16Hz, AB d'un système ABX CHCH2); 3,32-3,42 (q, 1H, J BX=3,5Hz, J AB=-15,9 Hz, AB d'un système ABX CHCH2); 4,63-4,73 (m, 1 H, CH); 5,6 (sl, 1 H, NH); 7,24 (d, 2H, J=7Hz, Har) 7,41 (t, 2H, J = 7Hz, Har); 7,72 (d, 2H, J=8,3 Hz, Har). RMN 13C (CDCI3) 5 (ppm): 23,28 (COCH3); 36,31 (2 CH2); 43,95 (CHNH); 125, 27 (Car); ,68 (Car); 126,34 (Car); 132,41 (Car); 169,68 (COCH3). Analyse élémentaire: Formule: C15H15NO,M=225,27 2732964 Calculé C: 79,9 % H: 6,71 % N: 6,21 % Trouvé: C:78,54% H:6,85% N: 6,12% EXEMPLE 2: N-(4-METHOXY-2,3-DIHYDRO-1H-PHENALEN-2-YL)ACETAMIDE OCH3 O NH-C-CH3 STADE A: 2-METHYL-4-[(2-METHOXY-NAPHT-1-YL)METHYL]-OXAZOLIN-5-ONE Mode opératoire: Le composé obtenu dans la préparation 3 (11,11 mmol; 4g) est solubilisé dans 14 cm3 d'anhyride acétique et le milieu réactionnel est porté à reflux durant 40 min. L'excès d'anhydride est évaporé à sec à la pompe à palette afin d'isoler le composé du titre qui sera utilisé sans autre purification. RMN 1H (CDCI3) 8 (ppm): 2,1 (s, 3H, CH3); 3,55-3,60 (m, 2H, AB d'un système ABX CH2CH); 3,88 (s, 3H, OCH3); 4,42-4,51 (q, 1H, CH); 7,18-7,30 (m, 2H, Har); 7,42 (t, 1H, Har); 7,72 (2 d, 2H, Har); 7,83 (d, 1 H, Har). STADE B: N-(9-METHOXY-3-OXO-2,3-DIHYDRO-1H-PHENALEN-2-YL) 51 ACETAMIDE Mode opératoire: Dans un tricol placé sous atmosphère inerte, on introduit 50 cm3 de CI2CHCHCI2, le chlorure d'aluminium (42,35 mmol; 6g) puis au goutte à goutte le composé obtenu au stade précédent dissous dans 90 cm3 du même solvant. On porte à 60 C durant 2h puis le milieu réactionnel est versé sur un mélange eau (17 g)/HCI conc. (1,1 cm3) et agité durant 1h. La phase organique est récupérée et la phase aqueuse extraite plusieurs fois au CH2CI2. Les phases organiques réunies sont séchées sur MgSO4 puis évaporées. Le composé du titre est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (granulométrie 60-200 gm) éluant: EP:CH2CI2 60:30, CH2CI2 puis CH2CI2:MeOH 99:1 v/v. Rendement global: 25 % CCM (silice): Rf = 0,8 (CH2CI2: MeOH 95: 5) RMN 1H (CDCI3) 8 (ppm): 2,07 (s, 3H, COCH3); 2,61-2,76 (q, 1H, J AX=13,2Hz, J AB=16Hz, AB d'un système ABX CH2CH); 3,9 (s, 3H, OCH3); 4,2-4,32 (q, 1H, J BX=7Hz, J AB=16Hz, AB d'un système ABX CH2CH); 4,84-4,97 (m, 1H CH); 6,75 (d, 1 H, NH); 7,25 (d, 1H, J=9Hz, Har); 7,35 (t, 1H, J=8Hz, Har); 7,75 (2 d, 2H, J = 9Hz, Har); 8,02 (d, 1H, J=7Hz, Har). STADE C: N-(4-METHOXY-2,3-DIHYDRO-1 H-PHENALEN-2-YL)ACETAMIDE Mode opératoire: Le composé obtenu au stade précédent (3,71 mmol; lg) est solubilisée dans 85 cm3 d'acide acétique et après plusieurs purges à l'argon on ajoute le Pd/C 10 % (0,74 g) et on 0 place le milieu réactionnel sous atmosphère d'H2. On maintient l'agitation 28h à température ambiante et on filtre le palladium sur célite. L'acide acétique est évaporé à sec et le résidu purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (granulométrie 60-200 jrm); éluant: CH2CI2:MeOH 99:1 v/v. On isole le composé du titre pur sous forme d'une poudre blanche. Rendement: 76 % CCM (silice): Rf = 0,74 (CH2CI2: MeOH 95: 5) F = 196-197 C RMN 1H (CDCI3) 6 (ppm): 1,86 (s, 3H, COCH3); 3,01-3,34 (m, 4H, 2 AB des systèmes ABX CH2CH); 3,93 (s, 3H, OCH3); 4,62-4,71 (m, 1H, CH); 5,5 (d, 1H, NH); 7,19-7,3 (m, 3H, Har); 7,65 (d d, 2H, J=7Hz, Har); 7,73 (d, 1 H, J=9Hz, Har). Analyse élémentaire: Formule C16H17NO2,M 225,3 Calculé C: 75, 26 % H: 6,71% N: 5,48 % Trouvé C:75,14% H:6,72% N:5,53% EXEMPLE 3: N-(4-METHOXY-2,3-DIHYDRO-1H-PHENALEN-2-YL)PROPIONAMIDE Mode opératoire: Le composé obtenu lors de la préparation 4 (0,56 mmol; 0,120 g) est dissous dans cm3 de dichlorométhane en présence de triéthylamine (0,84 mmol; 0,118 cm3; 1,5 eq.). et de chlorure de propanoyle. L'agitation est maintenue 40 min à température ambiante. Le milieu est lavé 2 fois à l'eau puis la phase organique est séchée sur MgSO4 et évaporée. Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 60-200 I.m); (éluant CH2CI2 puis CH2CI2: MeOH 95:5 v/v) pour donner le composé du titre pur. Rendement: 66 % CCM (silice): Rf = 0,81 (MeOH: CH2CI2 5:95) F=184-186 C (CH2CI2/Et2O) RMN 1 H (CDCI3) 5 (ppm): 1,07 (t, 3H, J=7,6, CH3CH2); 2,03 (q, 2H, J=7,6 Hz, CH2CH3); 3,03-3,35 (m, 4H, 2 AB d'un système ABX CH_2CH); 3,93 (s, 3H, OCH3); 4,65-4,68 (m, 1 H, CH); 5,45 (d, 1H, NH); 7, 18-7,29 (m, 3H, Har); 7,65 (d, 1H, J=7,5 Hz, Har); 7,73 (d, 1H, J=9Hz, Har). RMN 13C (CDCI3) 8 (ppm): 9,79 (CH3CH2); 29,66 et 29,74 (CH2CH3 et C1) 36, 12 (C3); 43,28 (C2); 56,16 (OCH3); 112,91, 117,24, 123,44 125,72, 126,26, 127,28, 128,44, 130,2, 131,52,153,78 (Car), 177,22 (CO). Analyse élémentaire: Formule: C17H19NO2,M=269,32 Calculé C:75,8% H:7,11% N:5,19% Trouvé C: 75,72% H: 7,06 % N: 5,14 % EXEMPLE 4 A 19: En procédant comme dans l'exemple 1, mais en partant des préparations 5 à 20, on obtient les composés des exemples suivants: EXEMPLE 4: N-(2,3-DIHYDRO-1 H-PHENALEN-2-YL)PROPIONAMIDE EXEMPLE 5: N-(2,3-DIHYDRO-1 H-PHENALEN-2-YL)BUTYRAMIDE EXEMPLE 6: N-(2,3-DIHYDRO-1H-PHENALEN-2-YL)PENTANAMIDE EXEMPLE 7: N-(2,3-DIHYDRO-1 H-PHENALEN-2-YL)HEXANAMIDE EXEMPLE 8: N-(2,3-DIHYDRO-1 H-PHENALEN-2-YL)HEPTANAMIDE EXEMPLE 9: N-(2,3-DIHYDRO-1H-PHENALEN-2-YL)-2-IODOACETAMIDE EXEMPLE 10: N-(2,3-DIHYDRO-1H-PHENALEN-2-YL)-2-BROMOACETAMIDE EXEMPLE 11: N-(2,3-DIHYDRO-1H-PHENALEN-2-YL)TRIFLUOROACETAMIDE 33 2732964 EXEMPLE 12: N-(2,3-DIHYDRO-1H-PHENALEN-2-YL)ISOPENTANAMIDE EXEMPLE 13: N-(2,3-DIHYDRO-1H-PHENALEN-2-YL)ISOBUTYRAMIDE EXEMPLE 14: N-(2,3-DIHYDRO-1H-PHENALEN-2-YL)CYCLOPROPYLCARBOXAMIDE EXEMPLE 15: N-(2,3-DIHYDRO-1 H-PHENALEN-2-YL)CYCLOBUTYLCARBOXAMIDE EXEMPLE 16: N-(2,3-DIHYDRO-1H-PHENALEN-2-YL)CYCLOHEXYLCARBOXAMIDE EXEMPLE 17: N-(2,3-DIHYDRO-1H-PHENALEN-2-YL)CYCLOPROPYLACETAMIDE EXEMPLE 18: N-(2,3-DIHYDRO-1H-PHENALEN-2-YL)PHENYLCARBOXAMIDE EXEMPLE 19: N-(2,3-DIHYDRO-1H-PHENALEN-2-YL)BENZYLCARBOXAMIDE EXEMPLES 20 A 25: En procédant comme dans l'exemple 3, mais en utilisant le chlorure d'acyle approprié, on obtient les composés des exemples suivants: EXEMPLE 20: N-(4-METHOXY-2,3-DIHYDRO-1 H-PHENALEN-2-YL)PROPIONAMIDE EXEMPLE 21: N-(4-METHOXY-2,3-DIHYDRO-1 H-PHENALEN-2-YL)BUTYRAMIDE EXEMPLE 22: N-(4-METHOXY-2,3-DIHYDRO-1 H-PHENALEN-2-YL)HEXANAMIDE EXEMPLE 23: N-(4-METHOXY-2,3-DIHYDRO-1H-PHENALEN-2-YL)TRIFLUORO- ACETAMIDE EXEMPLE 24: N-(4-METHOXY-2,3-DIHYDRO-1 H-PHENALEN-2-YL)CYCLOBUTYL- CARBOXAMIDE EXEMPLE 25: N-(4-METHOXY-2,3-DIHYDRO-1 H-PHENALEN-2-YL)CYCLOPROPYL- CARBOXAMIDE EXEMPLES 26 A 36: En procédant comme dans l'exemple 3, mais en remplaçant le chlorure de propanoyle par I'isocyanate ou l'isothiocyanate approprié, on obtient les composés des exemples suivants: EXEMPLE 26: N-(4-METHOXY-2,3-DIHYDRO-1 H-PHENALEN-2-YL) N'-METHYLUREE EXEMPLE 27: N-(4-METHOXY-2,3-DIHYDRO-1 H-PHENALEN-2-YL) N'-ETHYLUREE EXEMPLE 28: N-(4-METHOXY-2,3-DIHYDRO-1 H-PHENALEN-2-YL) N'-PROPYLUREE EXEMPLE 29: N-(4-METHOXY-2,3-DIHYDRO-1 H-PHENALEN-2-YL) N'-BUTYLUREE EXEMPLE 30: N-(4-METHOXY-2,3-DIHYDRO-1 H-PHENALEN-2-YL) N'-HEXYLUREE EXEMPLE 31: N-(4-METHOXY-2,3-DIHYDRO-1H-PHENALEN-2-YL) N'-CYCLOPROPYLUREE EXEMPLE 32: N-(4-METHOXY-2,3-DIHYDRO-1H-PHENALEN-2-YL) N'-CYCLOBUTYLUREE EXEMPLE 33: N-(4-METHOXY-2,3-DIHYDRO-1H-PHENALEN-2-YL) N'-CYCLOHEXYLUREE EXEMPLE 34: N-(4-METHOXY-2,3-DIHYDRO-1H-PHENALEN-2-YL) N'-METHYLTHIOUREE EXEMPLE 35: N-(4-METHOXY-2,3-DIHYDRO-1 H-PHENALEN-2-YL) N'-PROPYLTHIOUREE EXEMPLE 36: N-(4-METHOXY-2,3-DIHYDRO-1 H-PHENALEN-2-YL) N'- CYCLOPROPYL THIOUREE EXEMPLE 37: N-(2,3-DIHYDRO-1H-PHENALEN-2-YL)PROPIONAMIDE (2ème procédé) En procédant comme dans l'exemple 3, mais en partant de la préparation 2, on obtient le composé du titre. 2732964 EXEMPLES 38 A 46: En procédant comme dans l'exemple 3, mais en partant des préparations 24 à 26 et en utilisant les chlorures d'acyle appropriés, on obtient les composés suivants: EXEMPLE 38: N-ETHYL N-(4-METHYL-2,3-DIHYDRO-1 H-PHENALEN-2-YL) ACETAMIDE EXEMPLE 39: N-ETHYL N-(4-METHYL-2,3-DIHYDRO-1 H-PHENALEN-2-YL) PROPIONAMIDE EXEMPLE 40: N-ETHYL N-(4-METHYL-2,3-DIHYDRO-1 H-PHENALEN-2-YL) CYCLOPROPYL CARBOXAMIDE EXEMPLE 41: N-METHYL N-(2,3-DIHYDRO-1H-PHENALEN-2-YL)ACETAMIDE EXEMPLE 42: N-METHYL N-(2,3-DIHYDRO-1 H-PHENALEN-2-YL)PROPIONAMIDE EXEMPLE 43: N-METHYL N-(2,3-DIHYDRO-1 H-PHENALEN-2-YL)CYCLOPROPYL CARBOXAMIDE EXEMPLE 44: N-(5-METHOXY-2,3-DIHYDRO-1 H-PHENALEN-2-YL)ACETAMIDE EXEMPLE 45: N-(5-METHOXY-2,3-DIHYDRO-1H-PHENALEN-2-YL)PROPIONAMIDE EXEMPLE 46: N-(5-METHOXY-2,3-DIHYDRO-1 H-PHENALEN-2-YL)CYCLOPROPYL *CARBOXAMIDE EXEMPLES 47 A 49: En procédant comme dans l'exemple 1 mais en partant des préparations 21 à 23, on obtient les composés des exemples suivants: EXEMPLE 47: N-(4,9-DIMETHOXY-2,3-DIHYDRO-1 H-PHENALEN-2-YL)ACETAMIDE EXEMPLE 48: N-(4,9-DIMETHOXY-2,3-DIHYDRO-1H-PHENALEN-2-YL)PROPIONAMIDE EXEMPLE 49: N-(4,9-DIMETHOXY-2,3-DIHYDRO-1H-PHENALEN-2-YL)CYCLOPROPYL- CARBOXAMIDE ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A: ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE La toxicité aigue a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 + 2 grammes). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. La DL50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée. La DL50 des produits testés est supérieure à 1 000 mg.kg-1 pour la plupart des composés étudiés, ce qui indique la faible toxicité des composés de l'invention. EXEMPLE B: ETUDE DE LIAISON AUX RECEPTEURS DE LA MELATONINE B1) Etude sur des cellules de la pars tuberalis de mouton Les études de liaison aux récepteurs de la mélatonine des composés de l'invention ont été réalisées selon les techniques classiques sur les cellules de la pars tuberalis de mouton. La pars tuberalis de l'adénohypophyse est en effet caractérisée, chez les mammifères, par une haute densité en récepteurs de la mélatonine (Journal of Neuroendocrinology 1989, vol. (1), pp 1-4). PROTOCOLE 1) Les membranes de pars tuberalis de mouton sont préparées et utilisées comme tissu cible dans des expériences de saturation pour déterminer les capacités et affinités de liaison pour la [1251]-iodomélatonine. 2) Les membranes de pars tuberalis de mouton sont utilisées comme tissu cible, avec les différents composés à tester, dans des expériences de liaison compétitive par rapport à la mélatonine. Chaque expérience est réalisée en triple et une gamme de concentrations différentes est testée pour chaque composé. Les résultats permettent de déterminer, après traitement statistique, les affinités de liaison du composé testé. 37 2732964 RESULTATS Il apparaît que les composés de l'invention possèdent une puissante affinité pour les récepteurs de la mélatonine supérieure à celle de la mélatonine ellemême. B2) Etude sur des membranes de cellules du cerveau de poulet (Gallue domesticus) Les animaux utilisés sont des poulets (Gallus domesticus) âgés de 12 jours. Ils sont sacrifiés entre 13 et 17 heures le jour de leur arrivée. Les cerveaux sont rapidement prélevés et congelés à -200 C puis conservés à -80 C. Les membranes sont préparées selon la méthode décrite par Yuan et Pang (Journal of Endocrinology 1991, 128, pp 475- 482). La [1251] mélatonine est incubée en présence des membranes dans une solution tamponnée à pH 7.4 pendant 60 min à 25 C. A l'issue de cette période, la suspension membranaire est filtrée (Whatman GF/C). La radioactivité retenue sur le filtre est déterminée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide Beckman LS 6000. Les produits utilisés sont: - 2-[1251] mélatonine - mélatonine - produits courants - composés testés En screening primaire, les molécules sont testées à 2 concentrations (107 et 10-5M). Chaque résultat est la moyenne de n=3 mesures indépendantes. Les composés testés font lI'objet d'une détermination quantitative de leur efficacité (IC50). Ils sont utilisés à 10 concentrations différentes. Ainsi, les valeurs d'lC50 trouvées pour les composés préférés de l'invention, qui correspondent aux valeurs de l'affinité, montrent que la liaison des composés testés est très puissante. EXEMPLE C: TEST DES QUATRE PLAQUES Les produits de l'invention sont administrés par voie oesophagienne à des lots de dix souris. Un lot reçoit du sirop de gomme. 30 min après administration des produits à étudier, les animaux sont placés dans des habitacles dont le plancher comprend quatre plaques métalliques. Chaque fois que l'animal passe d'un plaque à l'autre, il reçoit une légère décharge électrique (0,35 mA). Le nombre de passage est enregistré pendant une minute. 38 2732964 Après administration, les composés de l'invention augmentent de façon significative le nombre de passages ce qui montre l'activité anxiolytique des dérivés de l'invention. EXEMPLE D: COMPOSES DE L'INVENTION SUR LES RYTHMES CIRCADIENS D'ACTIVITE LOCOMOTRICE DU RAT L'implication de la mélatonine dans l'entraînement, par l'alternance jour/nuit, de la plupart des rythmes circadiens physiologiques, biochimiques et comportementaux a permis d'établir un modèle pharmacologique pour la recherche de ligands mélatoninergiques. Les effets des molécules sont testés sur de nombreux paramètres et, en particulier, sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice qui représentent un marqueur fiable de lI'activité de l'horloge circadienne endogène. Dans cette étude, on évalue les effets de telles molécules sur un modèle expérimental particulier, à savoir, le rat placé en isolement temporel (obscurité permanente). PROTOCOLE EXPERIMENTAL Des rats mâles Long Evans âgés de un mois sont soumis dès leur arrivée au laboratoire, à un cycle lumineux de 12 h de lumière par 24 h (LD 12: 12). Après 2 à 3 semaines d'adaptation, ils sont placés dans des cages équipées d'une roue reliée à un système d'enregistrement afin de détecter les phases d'activité locomotrice et de suivre ainsi les rythmes nycthéméraux (LD) ou circadiens (DD). Dès que les rythmes enregistrés témoignent d'un entraînement stable par le cycle lumineux LD 12: 12, les rats sont mis en obscurité permanente (DD). Deux à trois semaines plus tard, lorsque le libre-cours (rythme reflétant celui de l'horloge endogène) est clairement établi, les rats reçoivent une administration quotidienne de la molécule à tester. Les observations sont réalisées grâce à la visualisation des rythmes d'activité - entraînement des rythmes d'activité grâce au rythme lumineux, - disparition de l'entraînement des rythmes en obscurité permanente, entraînement par l'administration quotidienne de la molécule; effet transitoire ou durable. Un logiciel permet: - de mesurer la durée et l'intensité de l'activité, la période du rythme chez les animaux en libre-cours et pendant le traitement, - de mettre éventuellement en évidence, par analyse spectrale, I'existence de composants circadiens et non circadiens. RESULTATS: Il apparaît clairement que les composés de l'invention permettent d'agir de façon puissante sur le rythme circadien via le système mélatoninergique. EXEMPLE E: ACTIVITE DES PRODUITS DE L'INVENTION SUR LA MICROCIRCULATION ISCHEMIQUE L'étude expérimentale a été réalisée sur les muscles crémasters de rats mâles (Sprague-Dawley) après ligature de l'artère iliaque commune. Les muscles ont été placés dans une chambre transparente, perfusés par une solution de tampon bicarbonate équilibrée par un mélange gazeux CO2/N2 5/95 %. La vélocité des globules rouges et le diamètre des artérioles de premier ou second ordre irriguant le crémaster ont été mesurés, le flux sanguin artériolaire a été calculé. Des informations identiques ont été obtenues pour quatre types de veinules. On a effectué le même type de mesure simultanément: - sur le crémaster perfusé normalement, - sur le crémaster sous ligature, c'est à dire le crémaster ischémié 2, 7, 14 et 21 jours après ligature. Deux groupes d'animaux ont été étudiés: - un groupe témoin sans traitement, - un groupe traité per os par un poduit de l'invention, à raison de 0,1 mg.kg-1 par jour. On n'a constaté aucune différence dans la vélocité des globules ni dans le diamètre des vaisseaux dans les muscles crémasters normalement irrigués chez les animaux traités par rapport aux témoins. Par contre, au niveau du muscle crémaster ischémié, le diamètre moyen des artérioles était amélioré chez les animaux traités par rapport aux témoins. La vélocité des globules rouges était normalisée par un traitement de 21 jours. En fait, chez les animaux traités, la vélocité des globules rouges et le débit sanguin mesurés 7 jours après la ligature, ne présentent pas de différence significative avec les valeurs obtenues dans le crémaster non ischémié. Ces résultats sont obtenus sans modification de la pression artérielle. Ces résultats indiquent que le traitement chronique par un composé de l'invention améliore la microcirculation et l'irrigation sanguine des territoires ischémiés. EXEMPLE F: STIMULATION DES REPONSES IMMUNITAIRES A des groupes de six souris, on a administré des globules rouges de mouton. Ces groupes de souris ont ensuite été traités par voie souscutanée par les composés de l'invention pendant six jours et un groupe témoin a été traité par un placébo. Les souris sont ensuite laissées au repos pendant quatre semaines puis ont ensuite reçu une injection de rappel de globules rouges de mouton sans recevoir de nouvelles administrations de produit de l'invention. La réponse immunitaire a été évaluée 3 jours après l'injection de rappel. Elle est statistiquement accrue dans le groupe traité par les composés de l'invention. EXEMPLE G: INHIBITION DE L'OVULATION On utilise des rates femelles adultes avec des cycles réguliers de quatre jours. Des frottis vaginaux quotidiens ont été réalisés et des rates ont été sélectionnés après qu'elles ont montré au moins deux cycles consécutifs de quatre jours. Chaque cycle est constitué de deux jours de dioestrus, un jour de proestrus et un jour d'oestrus. L'après-midi du jour de proestrus, I'hormone lutéinisante est libérée dans le sang par l'hypophyse. Cette hormone induit l'ovulation qui se traduit par la présence d'oeufs au niveau de l'oviducte le jour de l'oestrus. Les composés de l'invention sont administrés par voie orale à midi le jour de l'oestrus. Les rates traitées et témoins sont sacrifiées le jour de l'oestrus. Les oviductes sont examinés. On remarque un pourcentage significatif de diminution du nombre des oeufs dans les oviductes de rates traitées. EXEMPLE H: ACTIVITE ANTIARRYTHMIQUE PROTOCOLE (ref: Lawson J.N. et al. J. Pharmacol. Exper. Therap. 1968, 160, pp 22-31) La substance testée est administrée en intrapéritonéal à un groupe de 3 souris 30 min avant l'exposition à une anesthésie par le chloroforme. Les animaux sont ensuite observés pendant 15 min. L'absence d'enregistrement d'arrythmies et de fréquences cardiaques supérieures à 200 battements/min (témoin: 400-480 battements/min) chez les animaux au moins indique une protection significative. EXEMPLE I: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE: COMPOSES 41 2732964 1000 comprimés dosés à 5 mg de N-(2,3-dihydro-1 H-phénalèn-2- yl)acétamide N-(2,3-dihydro-1H-phénalèn-2-yl)acétamide................... ............................5 g Amidon de blé............................ DTD: ...................................................................20 g Amidon de maïs......................................................... DTD: ...................................20 g Lactose....................... DTD: ......................................................................... DTD: .........30 g Stéaratedemagnésium....................................DTD: ............................................2 g Silice.................. DTD: ......................................................................... DTD: .................1 g Hydroxypropylcellulose............................. DTD: ....................................................2 g..DTD: REVENDICATIONS 1) Composés de formule (1): R7 / R8 N y)ón R1 R6 (1) R R5 R3 R4 dans laquelle: - R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un radical choisi parmi halogène, hydroxy, Ra et -O-Ra; avec Ra représentant un radical choisi parmi alkyl, alkyl substitué par un ou plusieurs halogènes, alcényl, alcynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aryl substitué, arylalkyl, et arylalkyl substitué; - Y représente un groupement - C(R9)(R10)- dans lequel Rg et R10 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un alkyl, - n représente un nombre entier de 1 à 3; - R7 représente un hydrogène ou un radical R7 choisi parmi alkyl, aryl, arylalkyl, aryl substitué et arylalkyl substitué - et R8 représente: un groupement de formule -CO-R11 dans laquelle R11 représente soit un radical R12 avec R12 représentant un hydrogène ou un radical choisi parmi alkyle, alkyle substitué par un ou plusieurs halogènes, alcényle, alcynyle, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aryl substitué, arylalkyl, arylalkyl substitué, soit un radical -NH-R13, avec R13 représentant un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi alkyl, alkyl substitué par un ou plusieurs halogènes, alcényl, alcynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aryl substitué, arylalkyl et arylalkyl substitué; ou un groupement de formule -CS-R11 dans lequel R11 est tel que défini précédemment 43 2732964 avec la réserve que le composé de formule (I) ne peut représenter le N(4-méthyl- 1 H-2,3-dihydro-4-méthylphénalèn-2-yl)acétamide, leurs énantiomères et diastéréoisomères et leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que: - les termes "alkyl" et "alkoxy" désignent des radicaux linéaires ou ramifiés de 1 à 6 atomes de carbone, - les termes "alcényl" et "alcynyl" représentent des radicaux insaturés, linéaires ou ramifiés, de 2 à 6 atomes de carbone, - le terme "cycloalkyl" désigne un groupement cyclique de 3 à 8 atomes de carbone, - le terme "aryl" désigne un naphtyl, un phényl ou un piridyl, - lI'expression "substitué" associée aux termes "aryl" et "arylalkyl" signifie que ces groupements ou les groupements que Ra représente sont substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyl, alkyl substitué par un ou plusieurs halogènes, alkoxy et hydroxy. 2) Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle, pris séparément ou ensemble le cas échéant, - R1, R2, R3, R4, R5, R6 représentent simultanément des hydrogènes, - un des radicaux R1, R2, R3, R4, R5 et R6 est un radical choisi parmi halogène, et les autres représentent des hydrogènes, - Y représente un groupement méthylène, nestégal à 1, - R7 représente un hydrogène, - R7 représente un alkyl, - R8 représente un groupement -CO-R 1 - R8 représente un groupement -CS-R1 1, R11 représente un alkyl, - R11 représente un cycloalkyle, - R11 représente un groupement - NH-R13, - R13 représente un alkyl, - et R13 représente un cycloalkyl. 3) Composés de formule (I) selon la revendication 1 correspondants aux formules (1) à (7): R7 N R8 R7 R8 N N R1 R6 R R5 R3 R4 (1) (2) R7- NR8 R7% - R8 N N Ra Rd Ra Rb Rc Rb Rc (3) (4) R7 N R8 R7_ R8 N N N Ra Rb Raa Rb (5)(6 R7% R8 N Ra (7) dans lesquelles R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8 sont tels que définis dans la revendication 1 et Ra, Rb, Rc et Rd peuvent prendre les mêmes valeurs que celles définies pour R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8 à l'exception de l'hydrogène. 2732964 4) Composé selon la revendication 1 qui est le N-(2,3-dihydro-1 Hphénalèn-2- yl)acétamide. ) Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que on procède à la cyclisation d'un composé de formule (11) 0o HC-R11 HN Y (CH2)n'-COOH R1 R6 (Il) R2 R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11 et Y sont tels que définis dans la revendication 1 et n' représente 0, 1 o 2, pour obtenir un composé de formule (111): /Rll N:C-O y (CH2)n'- CO R1 R6 (I R2 R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R1 1, n' et Y sont tels que définis précédemment, qui est ensuite mis en réaction avec un acide de Lewis pour obtenir un composé de formule (IV) ou /C -Rll NH Y (CH2)n C=O R1 R6 (IV) R2 R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11, n et Y sont tels que définis précédemment, qui est alors réduit pour obtenir le composé de formule (I/a) o C-R11 H NC- Rll Y")n R1, R6 (I/a) R2 R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11 et Y sont tels que définis précédemment et n est tel que défini dans la revendication 1, composé de formule (I/a) qui est soumis au réactif de Lawesson pour obtenir le composé de formule (I/b): S /. C-R11 H N Y' ')n R1 R6 (I/b) R2I - R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R1 1, n et Y sont tels que définis précédemment, le composé de formule (I/a) ou (I/b) pouvant être mis en réaction avec un composé de formule (V): R7'-Hal (V) dans laquelle R7 est tel que défini dans la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir le composé correspondant de formule (I/c) 47 2732964 x C-R11 R7'-- N Y')n R1 R6 (I/c) R2 R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11, R7', n et Y sont tels que définis précédemment, et X représente un oxygène ou un soufre, les composés de formule (I/a), (I/b), (I/c) formant l'ensemble des composés de formule (I) selon la revendication 1, les composés de formule (I) pouvant être: - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie, I'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, - séparés, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels énantiomères ou diastéréoisomères, - et salifiés par une base pharmaceutiquement acceptable. 6) Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que on fait réagir un composé de formule (Vl): R7, NH Y Ri R6 (Vl) R2 R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6 R7, n et Y sont tels que définis dans la revendication 1, - soit avec un composé de formule (VII) ou (Vlla): 48 2732964 Hal'-C-R12 (VII) o Rff-C--C- R12 (Vlla) Il Il O O dans laquelle R12 est tel que défini dans la revendication 1 et Hal' représente un halogène, pour obtenir un composé de formule (I/e): o R7 / C-R12 N Y')n R1 R6 (I/e) R2 R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R12, n et Y sont tels que définis précédemment, qui est ensuite soumis au réactif de Lawesson pour obtenir un composé de formule (I/e'): s A\ R7'N, C -R12 N Y)n R1 R6 (I/e R2 R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R12, Y et n sont tels que définis précédemment, - soit avec un composé de formule (VIII): X-=C. =N-R13 (VIII) dans laquelle R13 est tel que défini dans la revendication 1 et X représente un oxygène ou un soufre, pour obtenir un composé de formule (I/f): x X R7 XC-NH-R13 N Y)n R1, 3 R6 (I/f) R2 R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R13, n, X et Y sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/e), (I/e') et (I/f) formant l'ensemble des composés de formule (I) selon la revendication 1, les composés de formule (I) selon la revendication 1 ainsi obtenus pouvant être: - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie, I'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, - séparés, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels énantiomères ou diastéréoisomères, - et salifiés par une base pharmaceutiquement acceptable. 7) Procédé de préparation des composés de formule (I/i) cas particuliers des composés de formule (I) selon la revendication 1: R7% / R8 N 1I Ra- ' 2732964 R7% /R8 N y n A ïe- - (I/j) HO dans laquelle R7, R8, Y et n sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/i) pouvant être: - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purificaiton choisies parmi la cristallisation, la chromatographie, I'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, - séparés, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels énantiomères ou diastéréoisomères, - et salifiés par une base pharmaceutiquement acceptable. 8) Compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I) selon la revendication 1 en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 9) Compositions selon la revendication 8 utiles pour le traitement des troubles du système mélatoninergique. 10) Compositions selon la revendication 8 ou 9 utiles dans le traitement des dépressions saisonnières et des troubles du sommeil.