FR 2727681 A1 19960607 FR 9414934 A 19941212 PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE PYRROLIZINE La présente invention porte sur de nouveaux procédés pour la préparation de dérivés de pyrrolizine substitués. Plus particulièrement, elle porte sur de nouveaux procédés pour préparer un 5-aroyl-2,3-dihydro- lHpyrrolizine-l,l-dicarboxylate représenté par la formule suivante (I) dans laquelle X, R et Ar sont tels que définis ci-après à partir du pyrrole: Ar N i1 R () I |CO Par hydrolyse et/ou mono-décarboxylation des composés de la formule (I), un agent anti-inflammatoire et un agent analgésique utile peuvent être préparés. L'acide 5-phényl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizine-1- carboxylique (désigné ci-après comme étant le cétorolac) a en premier été synthétisé et protégé aux Etats-Unis par le brevet US-A-4 089 969 au nom de Muchowsky en 1978. Le composé de la formule (II) suivante et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables sont maintenant à l'étude comme agents analgésiques, anti- inflammatoires et antipyrétiques pour l'homme. De plus, ils peuvent également être utilisés pour des relaxants musculaires. Ar COOH (Il) C N I! 0ii o Ar étant tel que défini ci-après. Le cétorolac est actuellement commercialisé comme agent antiinflammatoire et agent analgésique utile aux Etats-Unis, en Italie, aux Pays-Bas et dans d'autres pays. Divers procédés de préparation des dérivés de pyrrolizine comprenant le cétorolac ont été divulgués par les brevets américains US-A-4 347 186; 4 458 081; 4 347 187; 4 454 326; 4 347 185; 4 505 927; 4 456 759; 4 873 340; 4 496 741; 5 082 950 et 5 082 951. Dans le brevet américain US-A-4 347 186, une approche fondamentale pour la synthèse des 5-aroyl-2,3- dihydro-lH-pyrrolizine-l,l-dicarboxylates de la formule (I) a été décrite. Dans ce procédé, l'étape cruciale était le déplacement intramoléculaire de l'ion méthane sulfinate par des malonates de sodium. Cependant, ce procédé de préparation présente des inconvénients dus à une voie de synthèse longue et au faible rendement en produit final. Dans ce qui suit, on indique les schémas réactionnels de ce procédé: x ? N : N SCII3 H I Arr 1 I X o O x Il N SCH3Fl| ArSJ!IYT3SC113 H HI L O CH f N o X o o Ar-- [ CH3Ar CH2CHIc 0CH3 lIN SO2CH3 cH2CH X ro c O C3 CH2CHZCH(COOR3)2IC o 0 1 \ 0 C1l Crl',tl%-l%C)R'2x I N X X / Ar NA SO2CH3 CH2CH2CH(COOR3h x X Ar ArL N COOR3 0 [ COORJ o: - R3 et X représentent indépendamment hydrogène ou alkyle inférieur; et - Ar est une fraction choisie dans le groupe constitué par les dérivés de furyle ou de thiényle substitués par hydrogène, méthyle, chloro ou bromo; les dérivés de phényle substitués par hydrogène, alkyle inférieur, alcoxy inférieur - carbonyle, alkyle inférieur - carbonyle, fluoro, chloro ou bromo; et les dérivés de pyrrolyle substitués par hydrogène ou alkyle inférieur. Un autre procédé de préparation des composés de la formule (I) a été décrit dans le brevet américain US-A-5 082 950 au nom de Muchowsky, à l'aide de la réaction de double alkylation intermoléculaire. Cependant, il nécessite des réactifs en excès pour la réaction, même si la voie de synthèse devient courte. Les schémas réactionnels suivants sont ceux décrits dans le brevet américain US-A-5 082 950: N /l N EHs 0 Il " X=OC (O) R COOR Or N XOX=lou COOR H=X Ar AX COOR Il N o. COOR o. - R représente alkyle inférieur; - Ar représente une fraction choisie dans le groupe constitué par les dérivés de phényle substitués par alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, alkylsulfinyle inférieur, alkylsulfonyle inférieur, dialkylamine, hydrogène, hydroxy, phényle, phényloxy, benzyle, benzoyle et nitro, en n'importe quelle position disponible sur le noyau aromatique; - X est choisi dans le groupe constitué par alcoxycarbonyle, acyloxy et hydrogène. L'objectif de la présente invention est de proposer un procédé perfectionné pour préparer les composés de la formule (I): Ars > XX C N() OOR dans laquelle: - R représente alkyle inférieur; - X représente hydrogène ou alcoxy carbonyle; - Ar représente une fraction choisie dans le groupe constitué par R - R t]et 1 -R' o: - R2 représente hydrogène, méthyle, chloro, bromo, la substitution par R2 étant en position 3, 4 ou 5 du cycle; - R3 représente hydrogène, alkyle inférieur, alcoxy inférieur - carbonyle, alkyl inférieur - carbonyle, fluoro, chloro ou bromo, la substitution par R3 étant en n'importe quelle position disponible sur le cycle; - R4 représente hydrogène ou alkyle inférieur; - Y représente oxygène ou soufre, caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes consistant a: (i) préparer les composés de la formule (III) ci-après dans laquelle X et R sont tels que définis ci-dessus, par réaction entre le pyrrole et un diazomalonate de dialkyle ou un diazoacétate d'alkyle, en présence d'un métal de transition comme agent promoteur: N I ô+ COOR (ii) préparer les composés de la formule (IV) ci-après, dans laquelle X et R sont tels que définis ci-dessus, par réaction entre les composés de la formule (III) et un dihaloéthane, en présence de carbonate de potassium comme base, dans un solvant polaire aprotique: a% (OV COOR et (iii)préparer les composés de la formule (I) conformément à une aroylation de Vilsmeir-Haak, à l'aide de complexes arylmorpholide - chlorure d'acide ou de complexes dialkyl amine - chlorure d'acide. L'invention porte également sur un procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis ci- dessus, caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes consistant à: (i) préparer les composés de la formule (III) ci-après, dans laquelle X et R sont tels que définis ci-dessus, par réaction entre le pyrrole et un diazomalonate de dialkyle ou un diazoacétate d'alkyle, en présence de métal de transition comme agent promoteur: -1I7TL[ H (II) H COOR (ii) préparer les composés de la formule (V), dans laquelle X, R et Ar sont tels que définis ci-dessus, conformément à l'aroylation de VilsmeirHaak, à l'aide de complexes arylmorpholide - chlorure d'acide ou de complexes dialkyl amine - chlorure d'acide: Ar'37L T (V) Il N [{ I H COOR et (iii)préparer les composés de la formule (I) par réaction entre les composés de la formule (V) et un dihaloéthane, en présence de carbonate de potassium commue base, dans un solvant polaire aprotique. De plus, les composés intermédiaires de cette invention sont nouveaux. Par conséquent, la présente invention s'étend aux nouveaux intermédiaires mis en oeuvre dans les procédés ci-dessus. Le pyrrole est utilisé comme matière de départ. Un diazomalonate de dialkyle ou un diazoacétate d'alkyle est mis à réagir avec du pyrrole en présence d'un métal de transition comme agent promoteur. Comme agents promoteurs, on peut utiliser, de préférence, Cu, Cu(OSOzCF3)2, Cu{o[C(O)CH3]2>2, Cu{0[C(O)CF3]2}2 ou Rh2(OAc)4. Un carvène est formé de façon intermédiaire par la réaction entre le diazoacétate d'alkyle et le métal, et le carvène formé réagit avec le pyrrole. Puis l'intermédiaire utile: pyrrolylmalonate de dialkyle ou pyrrolyl acétate d'alkyle de la formule (III) est préparé. Au cours de la préparation des dérivés de pyrrole de la formule (III), le pyrrole en excès restant peut être facilement éliminé après réaction. De plus, la quantité d'agents promoteurs nécessaire pour cette réaction n'est que de 1% de la quantité des composés diazo en rapport équivalent. Par conséquent, le procédé de la présente invention est plus économique et conduit à de meilleurs rendements par comparaison à ceux des procédés connus. Les composés intermédiaires de la formule (III) peuvent être convertis suivant deux variantes de voie de synthèse: en les composés de la formule (IV) ou en les composés de la formule (V). Comme première voie de synthèse, pour synthétiser les composés de la formule (VI), on cyclise en présence d'une petite quantité de 1,2dihaloalcane et de carbonate de potassium (K2CO3) comme base dans un solvant polaire aprotique, par exemple le tétrahydrofuranne, le DMF (diméthylformamide). Les composés de la formule (I) peuvent être préparés conformément à l'aroylation de Vilsmeir-Haack, à l'aide de complexes arylmorpholide-chlorure d'acide ou de complexes dialkyl amine - chlorure d'acide. Comme autre voie de synthèse, les composés de formule (V) peuvent être préparés conformément à 1 'aroylation de Vilsmeir-Haack, à l'aide de complexes aryl morpholide - chlorure d'acide ou de complexes dialkyl amine - chlorure d'acide, à partir des composés de la formule (III). Le composé obtenu est cyclisé en présence d'une petite quantité de 1,2-dihaloalcane et de carbonate de potassium comme base dans un solvant polaire aprotique. Le produit final de la formule (I) est ainsi obtenu. Le cétorolac et ses sels ou esters pharmaceutiquement acceptables peuvent être facilement préparés par hydrolyse ou mono- décarboxylation à partir des composés de la formule (I). Les voies de synthèse de la présente invention peuvent être représentées schématiquement comme suit: N H N i I H COUR X=COOR oIH (:Voie A) / X (Voie A) (Voie B) (IV) (V) IIN COOR o I I | H COOiR X-COOR ou H Y -Ar X (I) CI R )l COOR Ar COOH o I $ o: oR représente alkyle inférieur: -R représente alkyle inférieur; X représente hydrogène ou alcoxycarbonyle; Ar représente une fraction choisie dans le groupe constitué par: v;Rz; R _ inférieur - carbonyle, alkyl inférieur - carbonyle, fluoro, chloro ou bromo, la substitution par R3 s'effectuant en n'importe quelle position disponible sur le cycle; - R4 représente hydrogène ou alkyle inférieur; - Y représente oxygène ou soufre. La présente invention peut être expliquée en détail par les exemples suivants, mais elle ne doit pas être interprétée comme étant limitée par les exemples. Exemple 1 Préparation du 2-pyrroyl malonate de diéthyle Du pyrrole (0,909 g, 13,5 mmoles) et Cu{O[C(O)CF3]2}2 (22,3 mg, 0,045 mmole) ont été placés dans un ballon et chauffés à 80 C dans un bain d'huile, avec agitation. Du diazomalonate de diéthyle (0,784 g, 4,5 mmoles) a été ajouté goutte à goutte dans le ballon, et le mélange a été chauffé pendant une heure. Le mélange réactionnel a été distillé à l'aide d'un appareil de distillation Kugelrohr sous une pression de 13, 33 Pa (0,1 torr) à 90 C. Finalement, un liquide jaune pâle constitué par le 2-pyrroyl malonate de diéthyle (0,779 g, 77%) a été obtenu. Le pyrrole en excès restant sans avoir réagi a été recueilli de façon quantitative. RMN 'H (CDC13): 8 9,07 (NH), 6,78 (dd, 1H), 6,13 (dd, 2H), 4,23 (s, 1H), 4,18 (q, 4H), 1,26 (t, 6H). Exemple 2 Préparation du 2.3-dihydro-lH-pyrrolizine-1,1-dicarboxylate de diéthyle Un mélange de 2-pyrroyl malonate de diéthyle (225 mg, 0,1 mmole), de dibromoéthane (188 mg, 0,5 mmole) et de carbonate de potassium (138 mg, 0,5 mmole) a été agité et mis à réagir dans 5 ml de DMF pendant 2 heures à 80'C. Apres élimination du solvant, le résidu de réaction a été purifié par chromatographie sur gel de silice, à l'aide d'un mélange acétate d'éthyle - hexane (1:9) comme solvant d'élution. Finalement, le 2,3-dihydro-l1H-pyrrolizine-1-dicarboxylate de diéthyle (239 mg, 95%) a été obtenu. RMN 'H (CDC13): 6 6,60 (m, 1H), 6,23-6,09 (m, 2H), 4,21 (q, 4H), 4,07 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 1,25 (t, 6H). Exemple 3 Préparation du (5-benzovlpyrrole-2-vl)méthane dicarboxylate de diéthyle Une solution de N,N-diméthylbenzamide (60 mg, 0,4 mmole) et de POC13 (61 mg, 0,4 mmole) dissous dans 2 ml de l,2-dichloroéthane a été portée au reflux pendant une heure. Une solution de 2-pyrroyl malonate de diéthyle (45 mg, 0,2 mmole), dissous dans 1 ml de 1,2- dichloroéthane, a été ajoutée et portée au reflux pendant 5 heures. La substance ayant réagi a été refroidie à la température ambiante et diluée par 4 ml de 1,2-dichloroéthane. Une solution de 500 mg de NaOAc dissous dans 2 ml d'eau a été ajoutée. Le mélange final a été porté au reflux pendant 2 heures, et la couche organique a été séparée. La couche organique a été lavée par une solution saturée de NaCl et séchée par MgSO4. Après traitement par du charbon actif, le solvant a été éliminé sous pression réduite. Le résidu a été isolé par chromatographie sur colonne de gel de silice à l'aide du mélange acétate d'éthyle - hexane (1:9) comme solvant d'élution, et 41 mg de (5- benzoylpyrrole-2-yl)méthane dicarboxylate de diéthyle (61%) a finalement été obtenu. RMN 'H (CDC13): 6 10,16 (s, 1H), 7,88-7,40 (m, 5H), 6,78 (dd, 1H), 6,27 (dd, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,25 (q. 4H), 1,25 (t, 6H). ExemDle 4 Préparation du 5-benzoyl-2,3-dihydro-l1H-pyrrolizine-1,1- dicarboxylate de diéthyle Un mélange de POCl3 (166 mg, 1,08 mmole) et de N-benzoylmorpholine (96 mg, 0,5 mmole) a été maintenu pendant 6 heures à 25 C. Une solution de 2,3-dihydro-lH-pyrrolizine- 1,1-dicarboxylate de diéthyle (126 mg, 0,5 mmole) dans du dichloroéthane (2 ml) a été ajoutée. Ensuite, le mélange a été laissé à 50 C pendant 3 jours. Dans le mélange ayant réagi, on a versé 2,5 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10%. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 10 heures, et porté au reflux pendant 2 heures. La couche organique a été séparée, et la couche aqueuse a été lavée avec du 1,2-dichloroéthane. La couche organique a été séchée à l'aide du carbonate de sodium, et le solvant a été éliminé. Finalement, le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice à l'aide d'un mélange acétate d'éthyle - hexane (1:9) comme solvant d' élution, et 178 mg de 5-benzoyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizine- 1,1-dicarboxylate de diéthyle (84%) ont été obtenus. Les propriétés spectrales en IR et RMN étaient identiques à celles d'un échantillon authentique. Exemple 5 PrépDaration du 5-benzoyl-2. 3-dihydro-l1H-pyrrolizine-1,1- dicarboxvylate de diéthyle Un mélange de (5-benzoylpyrrole-2- yl)méthane dicarboxylate de diéthyle (45 mg, 0,136 mmole), de dibromoéthane (0,058 mg, 0,68 mmole) et de carbonate de calcium (53 mg, 0,38 mmole) dissous dans 1,5 ml de DMF a été agité et mis à réagir pendant 2 heures à 80'C. Apres élimination du solvant, le résidu de réaction a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice à l'aide d'un mélange acétate d' éthyle - hexane comme solvant d'élution. Finalement, 45 mg de 5-benzoyl-2,3-dihydro-lH- pyrrolizine-l,l-dicarboxylate de diéthyle (95%) ont été obtenus. Les propriétés spectrales en IR et RMN étaient identiques à celles d'un échantillon authentique. EXEMPLE 6 Préparation de 1 'acide 5-benzoyl-2, 3-dihydro-lH-pyrrolizine- 1-carboxylique Un mélange de 5-benzoyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizine- 1,1-dicarboxylate de diéthyle (21 mg, 0,06 mmole) dissous dans 1 ml d'éther diéthylique et d'une solution à 20% d'hydroxyde de sodium (0,35 ml) a été agité et porté au reflux pendant 24 heures. La couche aqueuse a été lavée avec de l'éther (1 ml), et acidifiée par de l'acide chlorhydrique concentré. Ensuite, la couche aqueuse a été lavée par de l'acétate d'éthyle, et la substance extraite a été chauffée pendant 4 heures à 70 C. Finalement, la solution d'acétate d'éthyle a été concentrée sous pression réduite pour fournir de l'acide 5-benzoyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizine-l- carboxylique (4 mg, 93%) comme produit final sous la forme d'un solide pur. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation des composés représentés par la formule (I): Ar\ C II N Il COOR dans laquelle: - R représente alkyle inférieur; - X représente hydrogène ou alcoxycarbonyle; - Ar est une fraction choisie dans le groupe constitué par: [4:;R-FJ RO et [ yyI o: - R2 représente hydrogène, méthyle, chloro ou bromo, la substitution par R2 s'effectuant en position 3, 4 ou 5 sur le cycle; - R3 représente hydrogène, alkyle inférieur, alcoxy inférieur - carbonyle, alkyl inférieur - carbonyle, fluoro, chloro ou bromo, la substitution par R3 s'effectuant en n'importe quelle position disponible sur le cycle; - R4 représente hydrogène ou alkyle inférieur; - Y représente oxygène ou soufre, caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes consistant à: (i) préparer les composés de la formule (III) ci-après dans laquelle X et R sont tels que définis ci-dessus, par réaction entre le pyrrole et un diazomalonate de dialkyle ou un diazoacétate d'alkyle, en présence d'un métal de transition comme agent promoteur: I III7_IL ( H COOR (ii) préparer les composés de la formule (IV) ci-après, dans laquelle X et R sont tels que définis ci-dessus, par réaction entre les composés de la formule (III) et un dihaloéthane, en présence de carbonate de potassium comme base, dans un solvant polaire aprotique: X (O N |COOR et (iii) préparer les composés de la formule (I) en soumettant les composés de formule (IV) à une aroylation de Vilsmeir-Haak, à l'aide de complexes arylmorpholide - chlorure d'acide ou de complexes dialkyl amine - chlorure d'acide. 2 - Procédé de préparation des composés représentés par la formule (I): Ars jx C N dans laquelle: - R représente alkyle inférieur; - X représente hydrogène ou alcoxycarbonyle; Ar représente une fraction choisie dans le groupe constitué par: v77f R- HC4* R O et [73 yY R' o: - R2 représente hydrogène, méthyle, chloro ou bromo, la substitution par R2 s'effectuant en position 3, 4 ou 5 du cycle; - R3 représente hydrogène, alkyle inférieur, alcoxy inférieur - carbonyle, alkyle inférieur - carbonyle, fluoro, chloro ou bromo, la substitution par R3 s'effectuant en n'importe quelle position disponible sur le cycle; - R4 représente hydrogène ou alkyle inférieur; - Y représente oxygène ou soufre, caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes consistant a: (i) préparer les composés de la formule (III) ci-après, dans laquelle X et R sont tels que définis ci-dessus, par réaction entre le pyrrole et un diazomalonate de dialkyle ou un diazoacétate d'alkyle, en présence de métal de transition comme agent promoteur: N I H COOR (ii) préparer les composés de la formule (V), dans laquelle X, R et Ar sont tels que définis ci-dessus, en soumettant les composés de formule (III) à une aroylation de Vilsmeir-Haak, à l'aide de complexes arylmorpholide - chlorure d'acide ou de complexes dialkyl amine - chlorure d'acide: Ar. ClTJ - C(t) Il N o I I H COOR et (iii)préparer les composés de la formule (I) par réaction entre les composés de la formule (V) et un dihaloéthane, en présence de carbonate de potassium comme base, dans un solvant polaire aprotique. 3 - Procédé de préparation des composés de la formule (I) selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé par le fait que Ar représente phényle et R représente éthyle. 4 - Procédé de préparation des composés de la formule (I) selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé par le fait que ledit agent promoteur est choisi dans le groupe constitué par Cu, Cu(OSOz2CF3)2, Cu{O[C(O)CH3]2}2, Cu{O[C(O)CF3]212 et Rh2(OAc)4. - Procédé de préparation des composés de la formule (I), selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé par le fait que le solvant polaire aprotique est le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide. 6 - Procédé de préparation des composés de la formule (I), selon la revendication 4, caractérisé par le fait que la quantité requise d'agent promoteur est de 1% des composés diazo en rapport équivalent.